Brevet FR2112119A1 — publié le 19720616

Cette invention concerne des méthodes pour favoriser la cicatrisation des plaies, par exemple des tissus de mammifères endommagés, des ulcères ouverts, etc.., ainsi que des compositions correspondantes. La médecine s'intéresse depuis longtemps à l'amélioration de la cicatrisation des plaies. Les patients souffrant de diabète ou soumis à un traitement extensif à la cortisone présentent des vitesses de cicatrisation extrêmement faibles pour toute blessure qui leur est infligée. Ainsi, l'opération chirurgicale de tels patients implique des risques supplémentaires, inexistants avec les autres patients. En outre, la cicatrisation rapide des plaies est particulièrement souhaitée pour les patients des pays tropicaux où le risque d'infection est grand. Une cicatrisation rapide est également souhaitée dans le cas de soldats qui ont été blessés dans une zone de combat et qui ne peuvent en être évacués facilement et rapidement. L'accélération de la cicatrisation des plaies est fort souhaitable dans le cas de patients qui ne peuvent être facilement immobilisés, tels que les animaux de ferme. Pour évaluer l'aptitude d'une substance à favoriser la cicatrisation des plaies, un essai reproductible est nécessaire pour donner des résultats comparatifs. Une telle méthode d'essai a été décrite par Prudden et al dans : "The Acceleration of Wound Healing with Cartilage", Surqery, Gynecoloqy and Obstetrics, 105:283 (1957). Dans cette méthode, on essaie des rats par paires, chaque paire recevant une incision chirurgicale identique, seuil llun des rats de la paire recevant une dose mesurée de la substance dont on veut déterminer les propriétés de cicatrisation de plaies. On maintient ensuite la paire dans la meme cage et on détermine la résistance à la traction des blessures des deux rats en millimètres de mercure.On exprime la différence entre la résistance à la traction du rat traité et celle du rat témoin en pourcentage d'amélioration obtenu. Compte tenu des variations biologiques on pense que seules des différences d'environ 10% ou plus sont significatives. Plusieurs développements régents ont été signalés au sujet de substances qui favorisent la cicatrisation des plaies. A ce sujet le brevet E.U.A. NO 3.232.836 décrit l'administration parentérale de N-acétylglucosamine comme substance de cicatrisation de plaies. Quand on a utilisé la méthode d'essai de Prudden et al dont il est question au paragraphe précédent, la N-acétylglucosamine a présenté une amélioration de résistance à la traction d'environ lo% seulement alors que Prudden et ses collaborateurs ont fait état d'augmentations nettement plus grandes de la vitesse de cicatrisation des plaies par emploi de préparations à base de cartilage de divers animaux.Suivant l'age et l'espèce de l'animal et la finesse de la poudre de cartilage, des améliorations allant de 20 à 40% de la résistance des plaies àla traction ont été signaléespcr Pniddh. Les Brevets E.U.A. 3.194.732 et 3.196.075 décrivent l'utilisation de membranes de coquilles d'oeufs, sous forme fibreuse ou non fibreuse, comme agents efficaces pour stimuler et favoriser les processus de cicatrisation dans les tissus de mammifères endommagés. Selon les descriptions de ces brevets, on obtient les membranes de coquilles d'oeufs par une séparation assez compliquée de cette substance et des coquilles d'oeufs par des moyens mécaniques ou bien par une combinaison de moyens mécaniques et chimiques. Après cette séparation, on jette les coquilles d'oeufs dépourvues de leur membrane et on utilise les membranes de coquilles d'oeufs comme substances de cicatrisation de plaies. Jusqu'à présent, on n'a pas essayé d'utiliser les coquilles d'oeufs débarrassées de leur membrane ou les coquilles d'oeufs avec leurs membranes comme accélérateurs ou stimulants pour favoriser le processus de cicatrisation des tissus de mammifères endommagés. On supposait qu'aucun effet thérapeutique n'était à attendre des ccZpulles d'oeufs car les coquilles d'oeufs se composent principalement de composés de calcium "inertes",c'est-à-dire d'environ 90 à 97% de calcium Selon l'invention, on a découvert avec surprise que les coquilles d'oeufs finement divisées, avec ou sans leur membrane adhérente, étaient efficaces comme accélérateurs pour la cicatrisNion des plaies. Tel qu'il est utilisé ici,le terme "coquilles d'oeufs débarrassées de leur membrane' désigne la partie calcaire des coquilles d'oeufs dont la membrane a été enlevée. Les coquilles d'oeufs convenant à l'emploi dans la présente invention peuvent être obtenues des poulets ou d'autres oiseaux et volailles, des canards par exemple. En utilisant des coquilles d'oeufs finement divisées, on a obtenu des améliorations de résistance à la traction, suivant la méthode de Prudden et al, au moins égales aux résultats signalés par Prudden et ses collaborateurs en utilisant des substances à base de cartilage. Ainsi qu'on l'a déjà indiqué, on peut utiliser les coquille d'oeufs isolément ou en combinaison avec la membrane de la coquille d'oeuf. On peut séparer la partie calcaire de l'oeuf de la membrane de la coquille d'oeuf de manière purement mécanique, par exemple en faisant rouler et en détachant la membrane de la coquille d'oeuf lavée après avoir enlevé le jaune et l'albumen des oeufs frais ou non cuits. On peut aussi utiliser des oeufs cuits pour obtenir les coquilles d'oeufs débarrassées de leur membrane. Au lieu d'employer des moyens mécaniques pour effectuer la séparation de la coquille d'oeuf de sa membrane, on peut utiliser une combinaison de moyens chimiques et mécaniques de la manière décrite dans le Brevet E.U.A. 3.196.075. I1 vaut mieux appliquer localement les coquilles d'oeufs débarrassées de leur membrane et finement divisées directement sur la surface de la plaie. Les substances finement divisées de cicatrisation de plaies, utilisées selon l'invention, ont une finesse qui peut atteindre environ 200 microns, et située de préférence dans l'intervalle d'environ 40 à 70 microns. Les coquilles d'oeuf finement divisées, avec ou sans leur membrane adhérente, peuvent être appliquées sur la plaie en les saupoudrant sur la surface ouverte de la plaie ou bien en les incorporant à un excipient approprié, à un onguent par exemple. Autrement, on peut préparer avec des coquilles d'oeuf des dispersions ou des solutions colloïdales, de préférence en solution saline isotonique, et on peut les appliquer par voie parentérale au voisinage de la plaie. On peut aussi effectuer une application locale en insufflant une quantité mesurée de la substance sur la plaie en utilisant un atomiseur à main. Autrement, l'application peut se faire en p1.çant la substance en compagnie d'un gaz inerte sous pression (c'est-àdire sous une pression supérieure à la pression atmosphérique) dans un récipient de pression. Dans ce dernier mode d'application, appelé application en aérosol, la poudre de coquilles d'oeufs finement divisées peut être emballée sous la forme d'une poudre sèche d'aé rosol, comme décrit dans le Brevet Hollandais 6.url5 6.415.252 publié le 5 Juillet 1965, ou bien sous la forme d'une mousse d'aérosol. Les compositions contenant des coquilles d'oeufs de la présente invention peuvent être utilisées isolément, ou bien avec des agents à action thérapeutique tels que l'acide ascorbique, le palmitate d'ascorbyle, des sels de zinc pharmaceutiquement acceptables, par exemple l'oxyde de zinc, le citrate de zinc ou le stéarate de zinc ; des antiseptiques tels que la lidocaine ou la procaine, des antiseptiques tels que la lidocaine ou la procaine, des antibiotiques tels que la néomycine, le chloramphénicol, le sulfanilamide, ou la tétracycline, etc..; des enzymes appropriées au débridement de la plaie. On peut aussi combiner les accélérateurs de cicatrisation de plaies à d'autres agents de cicatrisation de plaies, par exemple à du cartilage, de la chitine, etc... Dans les exemples suivants, on détermine l'efficacité de cicatrisation de plaies des diverses substances de la présente invention en utilisant la méthode de Prudden et al telle qu'elle est décrite ci-dessus. En général, on utilise au moins dix paires de rats pour obtenir une moyenne significative pour chaque substance essayée. Dans chacun de ces exemples on utilise un insufflateur de poudre pour appliquer 2 à 10 mg de la substance essayée par cm2 de surface de plaie. Exemple 1 On lave les coquilles de 12 oeufs de poule frais, avec leur membrane adhérente mais sans le jaune et l'albumen, avec une solution saline isotonique puis à l'eau distillée. On sèche les coquilles d'oeufs en atmosphère stérile à la température ambiante. On place les coquilles d'oeufs séchées avec leur membrane adhérente dans un broyeur à billes de laboratoire contenant des billes d'alundum, et on les broye jusqu'à une finesse comprise environ entre 40 et 70 microns. Le produit obtenu est une poudre sensiblement non fibreuse et finement divisée. Cette poudre est un mélange de coquilles d'oeufs finement divisées (partie calcaire) et de membranes de coquilles d'oeufs. On applique ensuite localement le produit pulvérisé obtenu, en utilisant un insufflateur de poudre, aux onze rats d'essai de ll paires de rats et on l'essaye conformément à la méthode d'essai de Prudden décrite ci-dessus. On a appliqué une quantité de poudre allant d'environ 2 à 10 mg par cm2 de surface de plaie. Le pourcentage de cicatrisation de plaies des rats traités, en se basant sur 100% pour les rats témoins, est d'environ 135%. Ce produit résulte donc dans un progrès moyen de 35% de la cicatrisa- tion des plaies par rapport aux anixacX témoins non twestés. Exemple 2 On débarrasse de leur membrane adhérente les coquilles de 12 oeufs de poule par des moyens mécaniques, comme décrit dans le Brevet E.U.A. 3.194.732. On place ensuite les coquilles d'oeufs débarrassées de leur membrane dans un broyeur à billes de laboratoire et on les broye jusqu'à une finesse d'environ 40 microns de la manière décrite à l'Exemple 1. On a appliqué localement la poudre obtenue de coquilles d'oeufs débarrassées de leur membrane, de la manière décrite à l'Exemple 1, aux 40 rats d'essai de 40 paires de rats. On a effectué les essais selon la méthode d'essai de Prudden et on a obtenu un progrès moyen de 35% de la cicatrisation des plaies par rapport aux animaux témoins non traités. Exemple 3 On a traité les coquilles de 12 oeufs de poule bouillis pour former une poudre finement divisée, de la manière décrite à l'Exemple 1. Cette poudre contient à la fois les coquilles d'oeufs (partie calcaire) et la membrane des coquilles.- On a appliqué localement cette poudre aux 10 rats d'essai de 10 paires de rats, de la manière décrite dans les Exemples précédents. En employant la méthode d'essai de Prudden, on a obtenu un progrès moyen de 20% par rapports -Rnx animaux témoins non traités. Exemple 4 On a lavé les coquilles de 12 oeufs de poule frais, avec leur membrane adhérente, débarrassés du jaune et de l'albumen, avec une solution saline isotonique puis à l'eau distillée, et ensuite on les a plongées dans de l'isopropanol. On a retiré les coquilles d'oeufs de l'isopropanol et on les a séchées en atmosphère stérile. On a placé les coquilles d'oeufs séchées dans un broyeur à billes de laboratoire et on les a broyées jusqu'à une finesse comprise entre 40 et 70 microns. On applique localement le produit pulvérisé aux 18 rats d'essai de 18 paires de rats et on l'essaye de la manière qui a éte précédemment décrite. On a observé un progrès moyen d'environ 20 % sapporc de la cicatrisation des plaies praraPZauxanimaux témoins non traités. Une. comparaison des résultats obtenus dans cet exemple avec ceux de l'Exemple 1 donne à penser que l'utilisation de l'isopropanol pour stériliser la substance réduit l'activité du constituant actif des coquilles d'oeufs. Une poudre finement divisée ou une dispersion de la substance de cicatrisation de plaies de cette invention peuvent aussi être utilisées conjointement à des produits servant de bandages ou de pansements, tels que les fibres de coton ou de cellulose, et être déposées sous la forme d'un revêtement ou de revêtéments sur des matières de base telles que la cellulose, l'acétate de cellulose, le nylon, la cellulose régénérée, ou une matière plastique, qu'elles soient tissées ou non tissées, sous forme de feuilles, perforées ou non perforées. En outre, la coquille d'oeuf finement divisée peut être liée à une matière de base appropriée, par exemple à de la gaze de coton, à une feuille de matière plastique, etc..., en utilisant une formulation d'adhésif appropriée, par exemple la pectine, la gélatine, l'amidon, ou une gomme végétale inoffensive. Les articles manufacturés précédents peuvent être obtenus selon la méthode décrite dans les Exemples du Brevet E.U.A.3.194.732. L'utilisation de coquilles d'oeufs dépourvues de leur membrane ou de coquilles d'oeufs avec leur membrane adhérente comme accélérateurs de cicatrisation de plaies, procure de nombreux avantages sur l'utilisation de membranes de coquilles d'oeufs isolées telle qu'elle est décrite dans les Brevets E.U.A. 3.196.075 et 3.194.732. En premier lieu, les membranes de coquilles d'oeufs sont relativement difficiles à séparer des oeufs, comme il est reconnu dans la colonne 2 du Brevet E.U.A. 3.196.075. Selon la présente invention, il n'y a pas de raison de séparer la membrane de la coquille de l'oeuf pour obtenir un accélérateur de cicatrisation de plaies très efficace. Par conséquent, on réalise des économies substantielles que ce soit en ce qui concerne le temps, le matériel ou les substances, car il n'est plus nécessaire de séparer la coquille d'oeuf de la membrane. De plus, la production d'oeufs de poule est très substantielle. Par conséquent, la quantité disponible de coquilles d'oeuf est également importante par rapport à celle de la membrane adhérente, qui ne représente qu'une très petite proportion de la partie de l'oeuf qui n'est pas utilisée à des fins alimentaires ou industrielles. Ainsi, la quantité de membranes de coquilles d'oeufs disponible à des fins thérapeutiques est limitée en comparaison de la quantité de coquilles d'oeufs débarrassées de leur membrane ou de coquilles d'oeufs avec leur membrane adhérente. REVENDICATIONS 1. Composition destinée à faciliter la cicatrisation d'une plaie, qui comprend des coquilles d'oeufs débarrassées de leur membrane ou bien un mélange de coquilles d'oeufs et de membranes de coquilles d'oeufs séparées du contenu de l'oeuf, ladite compo sitìon ayant une taille moyenne de particules qui va jusqu'à 200 microns et étant maintenue en dispersion colloïdale dans un porteur liquide ou bien dispersée dans un onguent. 2 Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la taille moyenne des particules va de 40 à 70 microns. 3. Composition selon la revendication 1 ou.2, caractérisée en ce qu'elle renferme un autre agent à effet thérapeutique. 4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que l'agent à effet thérapeutique est un agent de cicatrisation de plaies.