Brevet FR2138498A1 — publié le 19730105

L'invention concerne de nouveaux composés présentant une grande valeur comme agents antibactériens, comme suppléments dans les aliments pour animaux, et comme agents thérapeutiques de grande utilité en clinique et dans l'art vétérinaire, particulièrement dans le traitement des infections causées par des organismes grampositifs et gram-négatifs; elle concerne aussi un procédé de préparation de ces composés et un médicament les contenant à titre de principe actif. L'invention fournit de nouveaux dérivés de l'alpha-aminobenzylpénicilline, solubles ou insolubles dans l'eau, doués d'une efficacité thérapeutique supérieure à celle de l'antibiotique pénicilline de départ, par suite d'une absorption meilleure et de ce qu'ils permettent des niveaux sanguins plus réguliers et thérapeutiquement efficaces pendant un temps plus long. Les nouveaux sels ou composés d'addition entre l'alpha-amino- benzylpénicilline et un acide n-alcoylsulfamique de l'invention répondent à la formule générale où R est un radical alcoyle linéaire de 1 à 18 atomes de carbone. Parmi les diverses configurations possibles de l'alpha-aminobenzylpénicilline, la forme D-(-) est celle que l'on utilise de préférence dans la mise en oeuvre de l'invention. Depuis son introduction en thérapeutique, la pénicilline est un des antibiotiques les plus utilisés compte tenu de son activité nette et décisive vis-à-vis des germes gram-positifs. De plus, du fait de sa faible toxicité, elle constitue un produit pharmaceutique très maniable et très sûr. Par la suite, dans le groupe des pénicillines semi-synthétiques, la D-(-)-alpha-aminobenzylpénicilline ou Ampicilline a représenté un progrès important en élargissant le spectre d'activité à un grand nombre de germes gram-négatifs comme les salmonelles, les shigelles, Escherichia coli, certaines klebsielles, etc; on a notablement accru le nombre des maladies sur lesquelles peut agir cet antibiotique, tout en conservant ou en améliorant m8me ses caractéristiques de non-toxicité. L'absorption de l'Ampicilline par voie orale sous la forme de trihydrate s'effectue de façon satisfaisante mais on se heurte cependant à cet inconvénient que la teneur en antibiotique du sang, qui passe rapidement par un maximum, décroît également de façon rapide, de sorte qu'il est nécessaire de répéter la dose avec une fréquence de quatre à six heures pour maintenir les niveaux sanguins appropriés, puisque, pour diverses raisons, parmi lesquelles une destruction partielle du principe actif par le suc gastrique, une grande partie de la dose administrée par voie orale est perdue. Par voie intramusculaire, l'Ampicilline sodique est également bien absorbée, mais les teneurs en antibiotique diminuent rapidement, ce qui oblige également à des administrations répétées pour maintenir des niveaux efficaces. Les produits faisant l'objet de l'invention se caractérisent par leur absorption rapide lors de l'administration, d'où il résulte notamment des teneurs en alpha-aminobenzylpénicilline et notamment en Ampicilline plus élevées et plus durables qu'avec, dans ce dernier cas, le trihydrate d'Ampicilline ou l'Ampicilline sodique, respectivement, permettant d'espacer davantage les administrations pour obtenir la même efficacité thérapeutique, ce qui est particulièrement intéressant dans le cas de l'administration intramusculaire, pour laquelle la fréquence excessive des injections est toujours gênante pour le malade. Les acides n-alcoylsulfamiques inférieurs, ctest-à-dire à channe alcoylique courte (de 1 à 8 atomes de carbone notamment), dont quelques-uns sont décrits dans la littérature technique et les brevets, sont des substances très solubles ou un peu solubles dans l'eau, suivant la longueur de la chaine, mais ce sont tous des composés tensio-actifs, particulièrement sous la forme de sels, le radical aliphatique leur conférant un caractère lipophile. Ces acides, s'unissant avec des molécules à caractère basique, leur communiquent les propriétés indiquées, comme il a été vérifié avec divers dérivés d'antibiotiques. Par combinaison avec l'alpha-aminobenzylpénicilline et notamment l'Ampicilline, les n-alcoy4nf. sulfamates obtenus présentent par conséquent des propriétés utiles de tensio-activité et de caractère lipophile qui se traduisent par une meilleure absorption par voie orale. D'autre part, les niveaux sanguins plus élevés et plus constants obtenus par injection démontrent que ces dérivés sont mieux utilisés que l'Ampicilline sodique, c'est-à-dire qu'il se produit une perte ou une destruction de l'antibiotique beaucoup plus faible, pouvant s'interpréter par une stabilité de ces nouveaux sels d'Ampicilline à groupes acidessupérieure à celle de l'Ampicilline sodique, puisqu'il est prouvé que cette pénicilline est plus stable à pH légèrement acide qu'à pH alcalin (J. Pharm. Sciences, 2, 447, 1969). Les acides alcoylsulfamiques à chaine courte présentent une acidité intermédiaire entre celle des acides forts et celle des acides faibles, ce qui les rend adéquats pour l'obtention de sels de cet antibiotique présentant un pH en solution aqueuse légèrement acide, améliorant en définitive sa stabilité. En dehors du fait qu'elle permet d'interpréter le comportement dans l'organisme, la stabilité chimique de ces nouveaux sels offre un avantage appréciable lorsqu'on cherche à obtenir les produits sous forme lyophilisée pour leur administration par injection. On a vérifié que par ce procédé, les nouveaux produits ne perdent pas notablement de leur puissance biologique, tandis qu'en soumettant au mAme procédé une solution d'Ampicilline sodique, il se produit une dégradation importante. Les acides n-alcoylsulfamiques supérieurs, c'est-à-dire à chaîne alcoylée longue (de 10 à 18 atomes de carbone notamment), sont des substances insolubles dans l'eau, de caractère tensioactif, en particulier sous la forme de sels et qui, unie6 à des molécules organiques portant des groupes basiques, leur confèrent une insolubilité marquée dans l'eau, et un caractère liposoluble. L'obtention de ces acides est décrite dans la littérature technique et dans des brevets, et certains d'entre eux sont disponibles commercialement. Les dérivés obtenus avec ces acides n-alcoyl(sup-sulfamiques, se caractérisent par leur faible solubilité dans l'eau et par leur solubilité dans les solvants organiques; ils se comportent ainsi comme des composés liposolubles ou lipophiles, ce qui permet leur absorption totale et sans difficultés par voie orale, puisqu'il est vérifié que par cette voie, l'absorption est favorisée par l'aug- mentation de la liposolubilité des produits pharmaceutiques. D'autre part, ces nouveaux dérivés sont très peu solubles dans les acides minéraux, particulièrement lorsqu'ils sont dilués. La solubilité dans l'acide chlorhydrique 0,1 N est pratiquement nulle, ce qui fait que la dose ingérée atteint intégralement l'intestin où elle est absorbée sans avoir subi une destruction partielle dans le suc gastrique. En conséquence, les niveaux sanguins de ces nouveaux composés sont plus élevés et plus durables,à dose équivalente, que ceux de l'antibiotique de départ, par exemple le trihydrate d'Ampicilline, grâce à quoi on peut espacer davantage les doses, avec une activité supérieure, puisque la teneur en antibiotique du sang est supérieure. Enfin, les nouveaux dérivés de l'invention présentent un spectre d'activité identique à celui de l'antibiotique de départ, par exemple de l'Ampicilline, comme on pouvait le prévoir étant donné qu'ils modifient seulement ses propriétés physico-chimiques et par conséquent son rythme d'absorption et sa stabilité, mais sans affecter essentiellement la structure moléculaire active, en conservant en même temps la faible toxicité typique de l'antibiotique de base. Pour toutes ces raisons, et comme il sera indiqué ultérieurement en détails dans les essais pharmacologiques et cliniques, on peut affirmer que les nouveaux n-alcoylsulfamates de l'invention sont d'une grande utilité thérapeutique et apportent par rapport à l'antibiotique de départ des avantages notables, parmi lesquels celui de permettre d'espacer davantage les doses, ou de les diminuer en conservant les mimes intervalles, en assurant toujours une plus grande stabilité chimique donnant lieu tant à une meilleure utilisation du médicament dans l'organisme qu'à l'obtention, avec les n-alcoyl(inf. > sulfamates, des produits lyophilisés de qualité injectable avec une perte minime de puissance. Les nouveaux composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale, parentérale, rectale ou,locale. MAme les dérivés dans lesquels est présent un groupe alcoyle supérieur sont très bien tolérés lorsqu'ils sont injectés par voie parentérale, notamment intramusculaire; ils forment à l'endroit de l'injection un dép8t de type lipoïde, qui est lentement absorbé, comme il sera indiqué en détail dans les essais pharmacologiques qui seront exposés plus loin. Selon la présente invention, le procédé de préparation des nouveaux dérivés de formule (I) consiste à faire réagir l'alphaaminobenzylpénicilline, sous forme acide anhydre ou hydratée, avec un acide n-alcoyl-sulfamique ayant de 1 à 18 atomes de carbone dans le radical alcoyle, dans un rapport molaire stoechiométrique en milieu alcoolique, l'alcool étant de préférence un alcool inférieur, en laissant les produits en contact sous agitation, le produit désiré étant isolé par évaporation du solvant ou par précipitation du n-alcoylsulfamate d'alpha-aminobenzylpénicilline formé en solution, par addition du milieu réactionnel anhydre à un liquide dans lequel le produit désiré est peu soluble ou pratiquement insoluble. L'alpha-aminobenzylpénicilline de départ peut être anhydre ou contenir une ou plusieurs molécules d'eau de cristallisation. On utilise de préférence le trihydrate, qui est la forme la plus stable et la plus courante sur le marché. Parmi les alcools inférieurs utilisés comme milieu de réaction, on choisit de préférence le méthanol et méthanol. Pour isoler le produit du milieu réactionnel, on peut utiliser de façon satisfaisante l'évaporation du solvant, par des procédés courants tels qu'évaporation sous vide dans un appareil rotatif ou au moyen d'un courant d'air chaud sur une dispersion fine de particules de la solution, ou précipitation du produit formé au moyen d'un liquide peu polaire, comme l'éther éthylique, le n-hexane et leurs mélanges, après déshydratation préalable du milieu réactionnel. Dans ce dernier cas, on termine par une filtration ou une centrifugation du produit, on lave et finalement on sèche. Les produits obtenus peuvent être, quand ils sont solubles dans l'eau comme les n-alcoyl(inf.)sulfamates, soumis à une opération ultérieure de lyophilisation, la solution aqueuse étant au préalable filtrée au moyen de filtres stérilisants et dépyrogénants, de façon à obtenir la qualité injectable. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. EXEMPLE 1. On met en suspension 403,4 g (1 mole) de trihydrate d'Âmpicil- line dans 7,5 1 d'éthanol absolu et, sous forte agitation, on ajoute 153,2 g (1 mole) d'acide n-butylsulfamique. On poursuit l'agitation pendant quinze minutes, on filtre pour éliminer les impuretés, et la solution limpide obtenue est évaporée à siccité sur un évaporateur rotatif sous pression réduite et à une température de bain ne dépassant pas 3O0C. On triture le produit obtenu et on le sèche en étuve à vide à température ambiante pendant trois heures. On obtient ainsi 492,3 g (rendement 98 (;o) de n-butylsulfamate d'Ampicilline, poudre blanche ou d'un léger ton ivoire suivant la couleur initiale du trihydrate utilisé, pratiquement inodore, soluble dans l'eau, dans le méthanol, le n-butanol et le diméthylformamide, peu soluble dans le chloroforme et insoluble dans l'éther éthylique, le n-hexane et l'éther de pétrole. Point de fusion: 150-1550C décomp. (Kofler).La solution à 1 % dans l'eau exempte de gaz carbonique, a un pH de 2,3-2,5 Le spectre infra-rouge (pastille de BrK) présente les bandes propres à l'Ampicilline à 1780 (lactame) et 1690 cm et celles de l'acide n-butylsulfamique, légèrement déplacées, à savoir à 2920, 2850, 1180 (bande large) et -1 1035 cm Analyse élémentaire : Trouvé :N = 11,21 % ; S = 12,83 % Calculé pour C20H30N407S2 : N = 11,15 % ; S = 12,75 % Puissance bactériologique (rapporté à l'Ampicilline anhydre) Méthode par diffusion : 675, 660, 682 mcg/mg Valeur théorique : 695 mcg/mg Teneur en eau (Karl Fisher) : 1,1 * Le produit obtenu suivant le procédé indiqué présente des caractéristiques de pureté adéquates pour son utilisation par voie orale. EXEMPLE 2. On met en suspension 80,68 g (0,2 mole) de trihydrate d'Ampicilline dans 400 ml de méthanol et on ajoute sous agitation intense, 30,64 g (0,2 mole) d'acide n-butylsulfamique. On continue à agiter dix minutes, on sèche avec du sulfate de sodium anhydre, on filtre et on ajoute lentement la solution obtenue à un mélange de 250 ml d'éther éthylique et de 250 ml de n-hexane, en agitant. On filtre le précipité formé, on lave avec 50 ml supplémentaires du mélange précédent, et on sèche en étuve à vide. On obtient 223 g (rendement 89 ) de n-butylsulfamate d'Ampicilline, dont les caractéristiques sont semblables à celles du produit obtenu suivant l'exemple 1. EXEMPLE 3. On dissout dans 3 1 d'eau bidistillée 452,3 g de n-butylsulfamate d'Ampicilline obtenu suivant les exemples précédents, on filtre sur filtre stérilisateur et dépyrogénant, par exemple SEITZ EKS, et on lyophilise la solution obtenue dans des bacs ou en flacons. Du fait des pertes inhérentes aux opérations du procédé (filtrations, pertes mécaniques, etc), on obtient 443,2 g (rendement 98 ) de n-butylsulfamate d'Ampicilline, avec des caractéristiques physico-chimiques et analytiques similaires à celles indiquées pour le produit de qualité pour voie orale, à l'exception d'une plus grande rapidité de dissolution dans l'eau du fait de sa structure poreuse. Le produit ainsi obtenu est apte à l'utilisation par voie injectable. On peut utiliser le même procédé pour préparer les formula tions dans lesquelles le principe actif se trouve associé à des excipients et/ou stabilisants dans des flacons contenant le mélange lyophilisé que l'on dissout dans le solvant adéquat au moment de son utilisation. Divers exemples de formulations injectables seront données ultérieurement. EXEMPLE 4. A une suspension de 201,7 g (0,5 mole) de trihydrate d'Ampicilline dans 3,5 1 d'éthanol absolu, on ajoute en agitant énergiquement, 90,65 g (0,5 mole) d'acide n-hexylsulfamique. On maintient l'agitation pendant vingt minutes, on filtre et on évapore la solution limpide dans un évaporateur sous pression réduite à une température de bain ne dépassant pas 350C. On obtient par ce moyen 254 g (rendement 96 *) de n-hexylsulfamate d'Ampicilline, de couleur blanche ou légèrement ivoire, prati quement inodore, peu soluble dans l'eau froide et soluble à chaud, soluble dans le méthanol, l'éthanol et le diméthyl-formamide et insoluble dans l'éther éthylique, le n-hexane et l'éther de pétrole. Point de fusion : 150-1600C, décomp. (Kofler). Le spectre infrarouge présente des bandes pratiquement identiques à celles de son homologue décrit dans l'exemple 1. Analyse élémentaire : Trouvé : N = 10,72 qb ; S = 12,15 * Calculé pour C22H34N407S2 : N = 10,65 7 ; S = 12,06% Puissance bactériologique (par rapport à l'Ampicilline acide anhydre) Méthode par diffusion : 652, 645 mcg/mg Puissance théorique : 658 mcg/mg Le produit ainsi obtenu convient pour l'utilisation par voie orale. En opérant d'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 3, on obtient le produit de qualité injectable lyophilisé. EXEMPLE 5. On met en suspension 656 g (1,63 mole) de trihydrate d'Ampicilline dans 10 l de méthanol et on ajoute par portions, sous agitation intense, 432 g (1,63 mole) d'acide n-dodécylsulfamique (obtenu suivant B.J. Magerlein, J. Pharm. Sciences, 54, 1065-67, 1965). On maintient l'agitation pendant vingt minutes, on filtre sur une plaque de verre poreuse et on évapore à sec la solution limpide sur un évaporateur rotatif sous pression réduite, en maintenant la température du bain à 300C environ. On gratte et triture le produit obtenu et on sèche en étuve à vide pendant une période supplémentaire de deux heures à température ambiante. On obtient ainsi 980 g (rendement 98 a/s) de n-dodécylsulfamate d'Ampicilline, poudre blanche ou légèrement paille, d'odeur légère caractéristique, soluble dans le méthanol, ltéthanol, le n-butanol, le diméthylformamide, un peu soluble dans la méthylisobutylcétone, et insoluble dans l'éther, l'hexane et l'eau. Point de fusion : 1551600C, décomp. (Kofler)0 Le spectre infra-rouge (pastille de BrK) présente les bandes propres à l'Ampicilline à 1780 (lactame) et à -1 1690 cm , et les bandes propres à l'acide n-dodécylsulfamique, à savoir : 2920, 2850, 1180 (bande large) et 1040 cm , ces deux dernières déplacées par rapport à celles de l'acide libre. Analyse élémentaire : Trouvé : N = 9,03 % ; S = 10,2 ffi Calculé pour C28H46N407S2 : N = 9,12 % ; S = 10,4 % Puissance bactériologique (par rapport à l'Ampicilline acide anhydre) Méthode par diffusion : 551 mcg/mg Puissance théorique : 568,5 mcg/mg. EXEMPLE 6. A une suspension de 403,4 g (1 mole) de trihydrate d'Ampicilline dans 6,5 1 d'alcool éthylique absolu, on ajoute en agitant énergiquement, 265,4 g (1 mole) d'acide n-dodécylsulfamique. Au bout de vingt-cinq minutes d'agitation, on ajoute du sulfate de sodium anhydre, on filtre et-on ajoute lentement la solution obtenue à un mélange agité de 8 litres d'éther éthylique et 5 litres de nhexane. Le précipité formé est recueilli par filtration, on le lave deux fois avec 1 litre du mélange précédent et on le sèche sous vide à température ambiante pendant quatre heures. On obtient ainsi 566 g (rendement 92 %) de n-dodécylsulfamate d'Ampicilline, présentant des caractéristiques similaires à celles décrites pour le produit obtenu suivant l'exemple 5. EXEMPLE 7. A une suspension de 80,68 g (0,2 mole) de trihydrate d'Ampicilline dans 420 ml d'alcool éthylique, on ajoute en agitant énergiquement 64,31 g (0,2 mole) d'acide cétylsulfamique. Au bout de vingt minutes d'agitation, on filtre et on évapore à sec la solution obtenue dans un appareil rotatif sous pression réduite à une température de bain ne dépassant pas 35 C. Une fois trituré, le produit est finalement desséché sous vide pendant quatre heures à température ambiante. On obtient ainsi 130 g (rendement 97 %) de n-hexadécylsulfamate d'Ampicilline, poudre blanche ou ivoire, pratiquement inodore, très insoluble dans l'eau, soluble dans le méthanol, méthanol, le n-butanol, le diméthylformamide, peu soluble dans le chloroforme et insoluble dans l'éther éthylique et le n-hexane0 Point de fusion 126-1300C décomp. (Kofler). Le spectre infra-rouge (pastille de BrK) présente des bandes très semblables à celles de son homologue n-dodécylique. Analyse élémentaire : Trouvé : N = 8,20 * ; S = 9,63 % Calculé pour C32H54N407SS : N = 8,35 % ; S = 9,56 ffi Puissance bactériologique (par rapport à l'Ampicilline acide anhydre) Méthode par diffusion : 510 mcg/mg Puissance théorique : 520,8 mcg/mg. Dans ce qui suit, on exposera à titre purement illustratif et non limitatif des essais pharmacologiques effectués sur quelques composés représentatifs de l'invention. 1 - TOXICITE. a) - Toxicité aiguë. On a déterminé la DL50 pour le n-butylsulfamate d'Ampicilline et pour le n-hexylsulfamate d'Ampicilline par voie orale, en utilisant des souris mâles d'un poids de 20 - 2 g, en déterminant en même temps la DL50 pour le trihydrate d'Ampicilline et l'Ampicilline sodique. Tant pour les mpicillines témoin que pour les deux nouveaux dérivés essayés, la DL50 exprimée en activité d'Ampicilline, se révèle supérieure à 5 g/kg. Par voie intraveineuse, la DL50 du n-butylsulfamate d'Ampicilline est de 1,22 g/kg. Avec ce même dérivé, on a réalisé des essais de sécurité sur des rats Wistar et sur des lapins albinos, tant par voie orale que par voie intraveineuse. Par voie orale, on a confirmé l'atoxicité du produit, après administration à un lot de dix rats mâles de 150 + 10 g d'une dose de 7,2 g (équivalant à 5 g d'Ampicilline acide/kg) ayant pour résultat une mortalité nulle, pendant une période d'observation de cinq jours. De même, on soumet un lot de six lapins de 2 à 3 kg au traitement par voie orale avec cette même dose, avec un résultat identique : aucun animal ne meurt pendant les cinq jours d'observation. Par voie intraveineuse, on traite dix rats à des doses de 1 g/kg (en Ampicilline acide), sans observer aucune issue fatale dans les quarante-huit heures qui suivent. De même, trois lapins reçoivent la même dose, avec un résultat identique. On a -déterminé la DL50 pour le dodécylsulfamate d'Ampicilline par voie orale, en utilisant des ratsmâlesde 20 à 25 g. L'administration s'effectue par sondage gastrique d'une suspension du produit dans la carboxyméthylcellulose à 0,8 %. Par la même voie, et avec le même animal, on a essayé la toxicité du trihydrate d'Ampicilline et de l'Ampicilline sodique. Les valeurs de la DL50, toutes exprimées en Ampicilline anhydre, se révèlent supérieures à 5 g/kg pour les trois produits essayés. b) - Toxicité subaiguë. On a administré par voie orale pendant un mois du dodécylsulfamate d'Ampicilline à deux lots distincts de dix rats chacun aux doses quotidiennes (très supérieures aux doses thérapeutiques) de 1 g/kg et 2 g/kg respectivement, les deux valeurs étant exprimées en activité d'Ampicilline acide anhydre. Chaque lot est constitué de cinq mâles et de cinq femelles, et le poids des animaux est de 100 + 5 g. L'administration s'effectue suivant la même technique que celle décrite au paragraphe antérieur. A la fin de ltexpérience, la mortalité est nulle. Trois semaines après le début du traitement, on sacrifie trois animaux de chaque lot et trois animaux témoins non traités, sur lesquels on effectue des analyses du sang et du sérum, dont les résultats sont résumés dans le tableau I ci-après. TABLEAU I. Toxicité subaigue du dodécylsulfamate d'Ampicilline. Déterminations sanguines sur le rat (trois semaines de traitement). Lots traités, valeurs moyennes de trois animaux. Lot témoin, valeurs moyennes de cinq animaux. M = mâles - F = femelles. DOSES Essais Lot témoin 1 g/kg/jour 2 g/kg/jour M 7.094.000 6.370.000 6.240.000 Hématies/mmc F 6.728.000 50930.000 6.170.000 M 14.680 13.100 12.100 Leucocytes/msc F 8.760 8.900 11.300 Formule leucocytaire : M F M F M F Neutrophiles polynucléaires 12 20 9 18 7 12 Neutrophiles en bandes 1 1 - - 1 2 Eosinophiles 1 3 1 - - - Lymphocytes 84 75 89 81 92 86 Monocytes 2 1 1 1 - - Hémoglobine M 13,1 16,4 16,6 g/100 ml F 14,2 15,4 16,1 Glycémie M 102 89 121 mg/100 mi F 108 74,5 Urée sanguine M 36,5 26 27,4 mg/100 ml (sérum) -F 30,6 30 29,1 Protéines totales M 6,9 6,1 5,7 g/100 ml (sérum) F 6,7 6,1 Cholestérol M 68,5 59 74 mg/100 mi (sérum) F 72,7 95 90 Transaminases GOT M 42,5 62 44 mU/ml (sérum) F 19,3 45 29,4 Transaminases GPT M 10,9 12,5 12,7 mU/ml (sérum) F 5,5 9,3 14,5 Phosphatases alcalines M 30,2 89 118 mU/ml (sérum) F 27,9 20,5 61,5 On peut conclure des résultats obtenus que le dodécylsulfamate d'Ampicilline,composé représentatif des nouveaux dérivés de l'invention dans lesquels R est un groupe alcoyle de 10 à 18 C, ne produit pas d'altérations des taux sanguins. L'augmentation de quelques valeurs de transaminases GOT et de phosphatases alcalines est en parfait accord avec les descriptions de la littérature concernant les Ampicillines. Enfin, au bout de trente jours, on sacrifie le reste des animaux de chaque lot et on effectue un examen histopathologique des organes suivants : coeur, poumon, estomac, intestin grêle, gros intestin, foie, rein, rate, glandes surrénales et gonades. L'examen macro et microscopique de ceux-ci ne révèle aucune altération notable. c) - Toxicité chronique. Pour déterminer la toxicité chronique, on a utilisé des rats Wistar qui ont été traités quotidiennement pendant trois mois par du n-butylsulfamate d'Ampicilline (BSA), en contrôlant périodiquement les constantes hématologiques et biocflimiques et en effectuant au bout de ce délai une étude macro et microscopique des principaux organes. Les animaux en expérimentation sont répartis en lots constitués de trente mâles et de trente femelles, et maintenus pendant toute l'expérience dans les mêmes conditions ambiantes, avec le même type de nourriture, et de l'eau à volonté. Le produit etudié est administré à deux lots différents de rats aux doses indiquées ci-après. On administre à ltautre lot de l'Ampicilline sodique. Pour les trois lots, on administre à la moitié des animaux les produits par voie orale et à l'autre moitié par vqie intramusculaire. Un quatrième lot sert de témoin. Les doses utilisées sont les suivantes Lot I - dose ee BSA de 2 g/kg/jour (calculée en Ampicilline acide) Lot II - dose de BSA de 1 g/kg/jour (calculée en Ampicilline acide) Lot III - Ampicilline sodique : dose de 1 g/kg/jour (calculée en Ampicilline acide) Lot IV - témoin, eau distillée. A la fin de la période de traitement, on sacrifie les deuxtiers des animaux de chaque lot, en laissant les autres en observa tion, c'est-à-dire sans traitement, pendant trois autres mois. Avant de sacrifier les animaux, on en extrait le sang pour effectuer diverses analyses, et une fois -morts, on en pratique l'au- topsie, pout étudier les divers organes. De même, on effectue un contrôle de poids, dont on déduit que l'augmentation de poids n'a pas été modifiée par le produit étudié. L'étude hématologique ne révèle pas non plus d'altérations importantes des essais réalisés : vérification des hématies, taux d'hémoglobine, vérification des leucocytes et formule leucocytaire. Les analyses biochimiques sur le sérum sanguin ou sur le sang total sont résumées dans le tableau II ci-après pour les animaux traités par voie orale. TABLEAU II. Voie orale (M = mâles; F = femelles) Lot I II III IV Produit BSA BSA Amp.Na témoin Dose 2 g/kg/jr 1 g/kg/jr 1 g/kg/jr Glycémie à jeun M 110,5 95,7 108,4 108,4 (mg/100 ml) F 98,2 103,4 90,2 84,3 Urée M 24,9 30,2 32,4 27,4 (mg/100 ml) F 35,4 37,0 29,7 33,2 Protéines totales M 6,2 7,4 7,3 6,8 (g/100 ml) F 6,8 6,9 7,1 6,9 Cholestérol M 67,2 74,3 85,4 77,6 (g/100 ml) F 87,0 78,2 90,2 87,5 Transaminases M 85 54 74 44 GOT (mU/ml) F 74 72 63 39 Transaminases M 20 27 17 25 GPT (mU/ml) F 19 28 26 18 Le tableau III ci-dessous résume les mêmes essais effectués sur les animaux traités par voie intramusculaire. TABLEAU III. Voie intramusculaire (M = mâles; F = femelles) Lot I II III IV Produit BSA BSA Amp.Na témoin Dose 2 g/kg/jr 1 g/kg/jr 1 g/kg/jr Glycémie à jeun M 112,4 87,5 89.,0 107,4 (mu/100 ml) F 97,6 95,4 113,2 98,0 Urée M 29,2 30,2 29,7 27,7 (mg/100 ml) F 34,7 27,4 30,0 35,4 Protéines totales M 8,1 6,7 7,4 8,0 (g/100 ml) F 7,4 6,9 6,5 7,2 Cholestérol M 94,0 67,8 84,7 90,7 (mg/100 ml) F 78,2 69,4 77,2 85,2 Transaminases M 74 67 75 38 GOT (mU/ml) F 82 67 58 42 Transaminases M 15 23 24 27 GPT (mU/ml) F 19 18 25 25 D'après les résultats ci-dessus, on peut conclure que le butyl -sulfamate d'Ampicilline ne produit pas d'altérations notables des taux sanguins, à l'exception des transaminases sériques, qui augmentent par rapport aux témoins, tandis que d'autre part elles augmentent également dans l'Ampicilline sodique, ce qui concorde avec ce qui est décrit dans la littérature en ce qui concerne la tendance des Ampicillines à provoquer des augmentations de l'activité transaminasique. Enfin, l'examen anatomique et histologique des organes suivants : coeur, poumon, foie, rate, rein, glandes surrénales, thyroide et testicules, considérés du point de vue grosseur, forme, couleur, constitution et examen microscopique, ne révèle aucune modification significative. 2 - TOLERANCE LOCALE. En dehors des examens effectués dans l'épreuve précédente sur les animaux traités par voie intramusculaire, on réalise un autre essai indépendant, selon la technique suivante a) - On prépare des solutions des composés à essayer où le groupe alcoyle contient de 1 à 8 C, à une concentration équivalant à 200 mg/ml (calculée en Ampicilline acide), la concentration la plus élevée à utiliser chez l'homme. On prépare également des solutions des composé s à essayer, ou le groupe alcoyle contient de 9 à 18 C; contenant 250 mg d'activité d'Ampicilline dans 5 ml de solvant. b) - On injecte 0,2 ml par animal (rats Wistar, mâles, de 150 à 180 g dans le premier cas et de 200 à 250 g dans le second cas) à raison de dix animaux par composé. L'injection s'effectue dans l'abdomen par voie sous-cutanée. c) - On sacrifie cinq animaux de chaque lot quatre heures après l'injection, et les cinq autres vingt-quatre heures après l'injection. d) - On dissèque la peau de l'abdomen et on effectue une étude macroscopique du tissu sous-cutané. Pour quantifier sous une forme adéquate les résultats observés, on applique à chaque type de lésion un facteur, à savoir 1 - congestion vasculaire, 2 - oedème local, 3 - hémorragie, 4 - nécrose tissulaire. Chaque type de lésion reçoit, selon son intensité, une valeur de O à 3 pour chaque rat, et cette valeur est multipliée par le facteur correspondant à la lésion considérée. On additionne les résultats des quatre lésions observées, et le chiffre obtenu, rapporté à la valeur maximale possible (1 x 3 + 2 x 3 + 3 x 3 + 4 x 3 = 30) donne une idée de la tolérance ou de l'intolérance au produit essayé. Dans cette étude, on a comparé, d'une part, le butylsulfamate d'Ampicilline à l'Ampicilline sodique et, d'autre part, le dodécylsulfamate d'Ampicilline à la benzathine-Ampicilline et à l'Ampicilline sodique à la même dose. Les formules utilisées sont les suivantes 1) - n-butylsulfamate d'Ampicilline 1,00 g (en activité d'Ampicilline) propylène glycol 2,00 ml glycine 0,15 g chlorhydrate de lidocalne 0,05 g eau distillée, q.s. pour 5 ml 2) - Ampicilline sodique 1,00 g (en activité d'Ampicilline) eau bidistillée, q.s. pour 3 mi 3) - dodécylsulfamate d'Ampicilline 440 mg (équivalant à 250 mg d'Ampicilline acide) mannitol 200 mg nicotinamide 200 mg N,N-diméthylacétamide 1,2 ml alcool benzylique 0,1 ml eau bidistillée, q.s. pour 5 ml 4) - Benzathine-Ampicilline 250 mg (en activité d'Ampicilline) eau bidistillée, q.s. pour 5 ml 5) - Ampicilline sodique 250 mg (en activité d'Ampicilline) eau bidistillée, q.s. pour 5 ml Les résultats obtenus en utilisant les paramètres d'évaluation indiqués, sont résumés dans le tableau IV ci-dessous. TABLEAU IV. Tolérance (valeur maximale 30) (Valeurs moyennes pour cinq animaux) Formule 4 heures 24 heures Moyenne totale 1 2,4 3,0 2,7 2 2,4 2,8 2,6 3 1,6 1,0 1,3 4 2,2 1,6 1,9 5 1,0 1,8 1,4 La tolérance locale du butylsulfamate d'Ampicilline et du dodécylsulfamate d'Ampicilline peut donc être considérée comme bonne, du même ordre que celle de l'Ampicilline sodique et de la benzathine-Ampicilline. Par ailleurs, on a observé qualitativement dans le même essai le dépôt que les substances produisent à l'endroit de l'injection dans les temps indiqués. Le dodécylsulfamate d'Ampicilline produit un dépôt moins intense que la benzathine-Ampicilline, mais plus fort que celui de l'Ampicilline sodique, ce qui permet de classer ce nouveau dérivé de l'Ampicilline comme de type "retard" ou à action prolongée, avec une intensité intermédiaire entre celle du dérivé de benzathine, dont l'absorption est excessivement lente, et celle de l'Ampicilline sodique dont l'absorption est rapide. 3 - SPECTRE DtACTIVITE. On a déterminé par la méthode de dilution le spectre d'activité inhibitrice des composés de l'invention sur un grand nombre (592) de souches microbiennes distinctes tant gram-positives que gram-négatives, comparativement au trihydrate d'Ampicilline et à l'Ampicilline sodique. De ces études, on déduit que le spectre d'activité des nouveaux composés est parfaitement superposable à celui de l'Ampicilline. 4 - ABSORPTION CHEZ L'ANIMAL (concentrations sanguines). a) - Voie orale. A trois groupes de cinq lots, constitués chacun de dix rats Wistar, de 180 - 15 g, on a administré à jeun, respectivement, du n-butylsulfamate d'Ampicilline, du n-hexylsulfamate d'Ampicilline et de l'Ampicilline sodique, tous à une dose (exprimée en activité d'Ampicilline) de 100 mg/kg. L'administration aux animaux s'effectue par sondage gastrique en utilisant les produits dissous dans l'eau distillée. On sacrifie un lot de chaque groupe, une deux trois, quatre et six heures après l'administration. On détermine les taux sanguins par la méthode de diffusion en plaque, en utilisant comme microorganisme le Bacillus Pumillus NCTC 8241, en diluant préalablement le plasma par un tampon au phosphate à pH 6, dans la proportion de 1 : 2. Comme témoin, on utilise le trihydrate d'Ampicilline et on exprime les résultats en activité d'Ampicilline acide anhydre. Les valeurs observées sont résumées dans le tableau V. TABLEAU V. Concentrations sanguines chez les rats : voie orale. Dose : 100 mg/kg (+) Valeurs en mcg/ml (+) (Chaque résultat est la moyenne de dix animaux) HEURES Produit 1 2 3 4 6 Ampicilline sodique 4,09 1,60 1,04 0,45 0,21 Butylsulfamate d'Ampicilline 3,85 2,44 1,85 0,S3 0,37 Hexylsulfamate d'Ampicilline 3,80 2,38 1,35 0,69 0,31 On a également administré à jeun à des lots de dix rats Wistar de 180 g - 15 g, du trihydrate d'Ampicilline et du dodécylsulfamate d'Ampicilline, tous deux à une dose (exprimée en Ampicilline anhydre) de 100 mg/kg. L'administration aux animaux s'effectue par sondage gastrique en utilisant des suspensions des substances d'essai dans la carboxyméthylcellulose à 0,8 % dans l'eau. On sacrifie un lot pour chaque produit une, deux, trois, quatre et six heures après l'administration. On détermine les teneurs sanguines par la méthode de diffusion en plaque, en utilisant comme microorganisme le Bacillus Pumillus NCTC 8241, en diluant au préalable le plasma avec un tampon au phosphate à pH 6 dans la proportion de 1 : 2. On utilise comme témoin du trihydrate d'Ampicilline, et on exprime les résultats en activité d'Ampicilline acide anhydre. Les valeurs trouvées sont résnmées dans le tableau VI. TABLEAU VI. Dose : 100 mg/kg (+) Concentration en mcg/ml (+) ( Chaque valeur est la moyenne de dix animaux). HEURES Produit t 2 3 4 6 Trihydrate d'Ampicilline 2,55 0,81 0,59 0,32 0,19 Dodécylsulfamate d'Ampicilline 2,48 1,40 0,90 0,60 0,27 (+) toutes les valeurs sont exprimées en Ampicilline acide anhydre. Cet essai montre que les taux sanguins sont plus élevés à partir de la deuxième heure pour le nouveau dérivé de l'invention. Pour mieux étudier la persistance des taux sanguins, on a répété l'essai précédent en utilisant la même technique, mais en augmentant la dose à 200 mg (en activité d'Ampicilline anhydre) et en déterminant les taux pour les deux substances une, deux, trois, quatre, six, huit et dix heures après l'administration. Les résultats, qui montrent un net effet d'action prolongée ou "retard" pour le dodécylsulfamate d'Ampicilline, sont résumés dans le tableau VII. TABLEAU VII. Dose : 200 mg/kg (+) Concentration en mcg/ml (+) (Chaque valeur est la moyenne de dix animaux). HEURES Produit 1 2 3 4 6 8 10 Trihydrate d'Ampicilline 3,19 1,85 0,86 0,48 0,21 0,10 Dodécylsulfamate d'Ampicilline 4,26 3,33 1,80 0,96 0,67 0,25 0,19 (+) toutes les valeurs sont exprimées en Ampicilline acide anhydre. Enfin, on effectue un dernier essai à la dose de 400 mg (en activité de l'Agpicilline anhydre), et à trois, six, huit et dix heures. Les résultats, qui complètent et confirment les précédents, sont réunis dans le tableau VIII. TABLEAU VIII. Dose : 400 mg/kg (+) Concentration en mcg/ml (+) (Chaque valeur est la moyenne sur dix animaux) HEURES Produit i 6 8 10 Trihydrate d'Ampicilline 3,23 1,01 0,33 0,19 Dodécylsulfamate d'Ampicilline 4,64 2,51 1,13 0,37 (+) valeurs exprimées dans tous les cas en Ampicilline acide anhydre. b) - Voie intramusculaire. En utilisant des rats semblables à ceux des essais précédents, on administre respectivement à deux groupes de cinq lots, également de dix animaux chacun, du n-butylsulfamate d'Ampicilline et de l'- Ampicilline sodique, tous deux à la dose de 50 mg/kg (en Ampicilline acide), par voie intramusculaire, en effectuant la piqûre dans le muscle quatriceps. Les solutions utilisées sont les mêmes que celles indiquées pour l'utilisation des mêmes produits par voie orale de même que les heures auxquelles sont sacrifiés chacun des cinq lots des deux groupes, et la technique d'évaluation utilisée. Les résultats sont donnés dans le tableau IX. TABLEAU IX. Concentrations sanguines chez le rat : voie intramusculaire. Dose : 50 mg/kg (+) Valeurs en mcg/ml (+) (Chaque résultat est la moyenne de dix animaux) HEURES Produit 1 2 3 4 6 Ampicilline sodique 3,14 0,98 0,44 0,15 0,10 Butylsulfamate d'Ampicilline 7,02 2,87 0,89 0,31 0,23 Les deux essais précédents démontrent que le butylsulfamate d'Ampicilline, produit représentatif des composés de l'invention dans lesquels le radical alcoyle a de 1 à 8 atomes de carbone, est mieux absorbé tant par voie orale que par voie intramusculaire que l'Ampicilline sodique, donnant lieu à des teneurs plus élevées et plus efficaces six heures après l'administration. 5 - ABSORPTION CHEZ L'HOMME (concentrations sanguines). On donnera maintenant à titre d'exemple étude des niveaux sanguins du butylsulfamate d'Ampicilline chez lthomme. Pour cela, on a administré à dix jeunes gens volontaires, cinq du sexe féminin et cinq du sexe masculin, une dose unique de 500 mg (calculée en Ampicilline acide) par voie orale et on a effectué des prélèvements de sang, une, deux, trois, quatre et six heures après les prises. Sur chaque échantillon de sang, on détermine par la technique précédemment signalée la concentration d'Ampicilline par ml de plasma. Les dix volontaires sont divisés en deux groupes auxquels on administre à l'un le butylsulfamate d'Ampicilline et à l'autre du trihydrate d'Ampicilline, et au bout de sept jours, on effectue 1'essai croisé, de façon que tous les individus prennent les deux produits. Le tableau X rassemble les résultats obtenus. Seule est donnée la valeur moyenne des dix déterminations pour chaque heure et chaque produit. Comme on le voit par ceux-ci, les niveaux obtenus après l'administration du produit de l'insention sont supérieurs, à égalité de temps, à ceux obtenus pour le trihydrate d'Ampicilline. TABLEAU X. Concentrations sanguines chez lthomme : : voie orale. Valeurs en mcg/ml (exprimées en Ampicilline acide). HEURES Produit 1 2 3 4 6 Trihydrate d'Ampicilline 1,71 2,46 1,94 1,56 0,65 Butylsulfamate d'Ampicilline 2,25 3,10 2,48 1,90 1,02 Les nouveaux dérivés de l'invention peuvent être associés à des véhicules et excipients appropriés pour l'administration par voie orale et parentérale, et peuvent se préparer sous forme de capsules, suspensions, dragées, produits injectables, etc. Dans ce qui suit, on donne à titre non limitatif, diverses formulations pharmaceutiques du nouveau médicament de l'invention, étant entendu que les autres dérivés de la série peuvent être préparés au moyen de formulations similaires à celles indiquées, avec des variantes appropriées des excipients ou des diluants facilement compréhensibles pour un spécialiste. 1 - Gapsules. Butylsulfamate d'Ampicilline 360 mg (équivalant à 250 mg d'Ampicilline acide) Amidon 50 mg Stéarate de magnésium 6 mg Talc 4 mg 2 - Capsules. Butylsulfamate d'Ampicilline 360 mg Amidon 50 mg Aérosil 10 mg Stéarate de magnésium 6 mg Talc 4 mg 3 - Capsules. Hexylsulfamate d'Ampicilline 380 mg (équivalant à 250 mg d'Ampicilline acide) Amidon 75 mg Aérosil 10 mg Stéarate de magnésium 6 mg Talc 4 mg 4 - Capsules. Dodécylsufamate d'Ampicilline 440 mg (équivalant à 250 mg d'Ampicilline acide anhydre) Aerosil Compositum 100 mg 5 - Capsules. Dodécylsulfamate d'Ampicilline 440 mg Tween 80 (oléate de sorbitol polyoxyéthyléné) 10 mg Aerosil Compositum 90 mg 6 - Capsules. Dodécylsulfamate d'Ampicilline 440 mg Laurylsulfate de sodium 10 mg Aerosil Compositum 90 mg 7 - Capsules. Dodécylsulfamate d'Ampicilline 440 mg Dioctylsulfosuccinate de sodium 5 mg Aerosil Compositum 95 mg 8 - Capsules. Dodécylsulfamate d'Ampicilline 440 mg Amidon de mas 50 mg Acide alginique 30 mg Stéarate de magnésium 2 mg Talc 5 mg 9 - Suspension. Dodécylsulfamate d'Ampicilline 2,640 g (équiyalant à 1,500 g d'Ampicilline acide anhydre) Benzoate de sodium 0,060 g Chlorure de sodium o,ogo g Silicone antimousse 0,003 g Saccharose 40,0 g Parfum de framboise 0,150 g Eau extemporanée, q.s. pour 60 ml 10 - Suspension. Dodécylsulfamate d'Ampicilline 2,640 g Benzoate de sodium o,o60 g Chlorure de sodium Q,O90 g Aerosil Compositum 0,300 g Antimousse (silicone) 0,003 g Saccharose 40,0 g Parfum d'abricot 0,100 g Parfum de crème anglaise 0,100 g Eau extemporanée, q.s. pour 60 ml 11 - Préparation injectable 250. Flacon Butylsulfamate d'Ampicilline 360 mg Ampoule 2,5 ml de l'un quelconque des solvants indiqués ci-après Solvant A. Eau bidistillée et apyrogène Solvant B. Chlorhydrate de lidocaine 1,00 g Eau bidistillée et apyrogène, q.s. pour 100 ml Solvant C. Citrate trisodique dihydraté 2,50 g Chlorhydrate de lidocaine 1,00 g Propylène glycol 40,00 g Eau bidistillée et apyrogène, q.s. pour 100 ml Solvant D. Nicotinamide 4,00 g Ethylènediaminotétracétate disodique 0,020 g Propylène glycol 40,00 g Eau bidistillée et apyrogène, q.s. pour 100 Solvant E. Nicotinamide 4, g Ethylènediaminotétracétate disodique 0,020 g Chlorhydrate de lidocalne 1,00 g Tétraglycol (tétrahydrofurfuryl éthylène glycol éther) 40,00 g Eau bidistillée et apyrogène, q.s. pour 100 ml 12 - Préparation injectable 500. Flacon Butylsulfamate d'Ampicilline 720 mg Ampoule 5 ml de l'un quelconque des solvants A, B, C, D, E détaillés dans la formule 11. 13 - Préparation injectable 1000. Flacon Butylsulfamate d'Ampicilline 1440 mg Ampoule 5 ml de l'un quelconque des solvants A, n, C, D, E détaillés dans la formule 11. 14 - Préparation injectable 500. Flacon. Dodécylsulfamate d'Ampicilline 0,880 g (équivalant à 500 mg d'Ampicilline acide anhydre) Mannit ol 0,100 g Nicotinamide 0,200 g Ampoule. On peut utiliser l'une quelconque des variantes suivantes Solvant D. Glycérylformol 1,2 ml Propylène glycol 1,2 ml Chlorhydrate de lidocalne 0,040 g Eau bidistillée et apyrogène, q.s. pour 4 ml Solvant E. N,N-diméthylacétamide 1,2 ml Propylène glycol 1,6 ml Eau bidistillée et apyrogène, q.s. pour 4 ml Solvant F. N,N-diméthylacétamide 0,8 ml Tétraglycol 0,8 ml Propylène glycol 1,2 ml Eau bidistillée et apyrogène, q.s. pour 4 ml 15 - Preparation injectable 500. Flacon. Dodécylsulfamate d'Ampicilline 0,880 g Antipyrine 0,200 g Nicotinamide 0,200 g Ampoule. L'un quelconque des solvants de la formule 14. 16 - Préparation injectable 500. Flacon. Dodécylsulfamate d'Ampicilline 0,880 g Antipyrine 0,200 g Mannitol 0,100 g Ampoule. L'un quelconque des solvants de la formule 14. - REVENDICATIONS. 1 - Des n-alcoylsulfamates d'alpha-aminobenzylpénicilline, dans lesquels le radical alcoyle contient de 1 à 18 atomes de carbone. 2 - Composés suivant la revendication 1, dans lesquels l'alpha -aminobenzylpénicilline est la D-(-) -alpha-aminobenzylpénicilline . 3 - Composés suivant la revendication 1 ou 2, dans lesquels le radical alcoyle contient de 1 à 8 atomes de carbone. 4 - Composés suivant la revendication 1 ou 2, dans lesquels le radical alcoyle contient de 10 à 18 atomes de carbone. 5 - Le n-butylsulfamate de D-(-)-alpha-aminobenzylpénicilline. 6 - Le n-hexylsulfamate de D-(-)-alpha-aminobenzylpénicilline. 7 - Le n-dodécylsulfamate de D-(-)-alpha-aminobenzylpénicilline. 8 - Le n-hexadécylsulfamate de D-(-)-alpha-aminobenzylpénicilline. 9 - Un procédé de préparation de n-alcoylsulfamates de l'alphaaminobenzylpénicilline suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'alpha-aminobenzylpénicilline avec un acide n-alcoylsulfamique contenant au maximum 18 atomes de carbone dans le radical alcoyle, en milieu alcoolique, l'alcool étant de préférence un alcool inférieur, en laissant les produits en contact sous agitation, et on isole le produit désiré par évaporation du solvant ou par précipitation en mélangeant le milieu réactionnel avec un liquide dans lequel le produit formé est peu soluble, la solution étant au préalable déshydratée. 10 - Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que l'alpha-aminobenzylpénicilline utilisée présente la configuration D-(-)- sous sa forme de trihydrate. il - Procédé suivant la revendication 9 ou 10, caractérisé en ce que l'alcool inférieur utilisé comme milieu réactionnel est le méthanol ou méthanol. 12 - Procédé suivant l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisé en ce qu'on utilise l'alpha-aminobenzylpénicilline et l'acide n-alcoylsulfamique dans un rapport molaire stoechiométrique 13 - Procédé suivant l'une quelconque des revendications 9 à 12, caractérisé en ce qu'on évapore le solvant au moyen d'un appareil rotatif sous pression réduite ou au moyen d'un courant d'air chaud sur une fine dispersion de gouttelettes de la solution. 14 - Procédé suivant l'une quelconque des revendications 9 à 12, caractérisé en ce qu'on utilise comme liquide de précipitation de l'éther éthylique, du n-hexane ou un mélange de ceux-ci. 15 - Un médicament antibiotique caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un n-alcoylsulfamate d'alpha aminobenzylpénicilîine suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, et un ou plusieurs excipients ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables. 16 - Un médicament suivant la revendication 15, caractérisé en ce qu'il est présenté sous forme de doses unitaires contenant chacune de 250 à 1000 mg d'un n-alcoylsulfamate de D-(-)-alpha-aminobenzylpénicilline dans lequel le radical alcoyle contient de 1 à 8 atomes de carbone, exprimés en activité d'Ampicilline acide anhydre, le n-alcoylsulfamate étant notamment le n-butylsulfamate de D-(-)alpha-aminobenzylpénicilline ou le n-hexylsulfamate de D-(-)-alphaaminobenzylpénicilline. 17 - Un médicament suivant la revendication 15, caractérisé en ce qu'il est présenté sous forme de doses unitaires contenant chacune de 250 à 2000 mg d'un n-alcoylsulfamate de D-(-)-alpha-amino benzylpéniciline, dans lequel le radical alcoyle contient de 10 à 18 atomes de carbone, exprimés en activité d'Ampicilline acide anhydre, le n-alcoylsulfamate étant notamment le n-dodécylsulfamate de D-(-)-alpha-aminobenzylpénicilline ou le n-hexadécyLsulfamate de D-(-)-alpha-aminobenzylpénicilline.