Brevet FR2115305A1 — publié le 19720707

La présente invention concerne certains cyclobutanes utiles comme anesthésiques, leur procédé de préparation et les compositions anesthésiques les contenant. Dans la recherche continuelle d'anesthésiques par inhalation sûrs et efficaces qui a commencé par l'introduction du chloroforme dans le milieu du siècle dernier, un nombre étonnamment petit de composés se sont qualifiés pour ce rle crucial, mais délicat. Cet échec provient en paaie et des propriétés chimiques et physiologiques et du comportement imprévisibles de composés plausibles, tels que les halogénoalcanes inférieurs, ainsi que de la méconnaissance du mode d'action des anesthésiques en général.Bien que certains paramètres superficiels entrent en jeu pour évaluer quelques-unes des propriétés nécessaires d'un bon anesthésique par inhalation, par exemple un certain coefficient de distribution huile-eau et l'influence négative du fluor par opposition à celle du chlore, la découverte d'un anesthésique utile reste au-delà du cadre de la recherche de routine à la fois du chimiste et du physiologiste. Par exemple, tandis que le cyclopropane est reconnu comme un anesthésique efficace, bien qu'inflammableS un de ses homologues supérieurs insolubles dans l'eau, le cyclopentane est sans utilisation médicale.Quant aux cyclobutanes, une étude récente (Larsen Fluorine Chemistry Reviews, 1969 3, p. 1 et 34) se borne à constater que, sur trois cyclobutanes fluorés voisins, l'un possède des propriétés anesthésiques (dihydro-l,2 hexafluoro) tandis que les autres sont toxique (dichloro-l,2 hexafluoro) et inactif (octafluoro) respectivement. La demanderesse a découvert selon l'invention que les s cyclobutanes de formule générale dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène,de fluor, de chlore ou de brome, ont des propriétés d'anesthésiques par inhalation et ne provoquent pas des convulsions et la mort lorsqu'on les administre à des concentrations comprises dans la gamme utile du point de vue anesthésique. Le procédé de l'invention pour la préparation du trifluoro-1,2,2 cyclobutane ou du bromo-l trifluoro-1,2,2 cyclobutane consiste à faire réagir un composé de formule générale H2C=CZ2, dans laquelle les substituants Z sont tous deux des atomes d'hydrogène ou de fluor, avec un composé de formule générale YFC=CZ2, dans laquelle Y est tel que défini ci-dessus et les substituants Z sont tous deux respectivement des atomes de fluor ou d'hydrogène et ensuite, lorsque Y est un atome de chlore, à réduire le produit de réaction pour obtenir le trifluoro-1,2,2 cyclobutane. On peut mettre en oeuvre la réaction selon Coffman et Coll., J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, p. 490. Avantageusement, on chauffe les composés éthyléniques dans un autoclave à une température appropriée, par exemple environ 200"C, pendant environ 7 h sous pression autogène. Lorsque la réaction est terminée, on refroidit l'autoclave et on élimine les substances gazeuses à travers un piège froid. On distille le résidu et on le prépare par chromatographie en phase vapeur à l'échelle préparative ou par d'autres techniques appropriées. On obrient i cette manière des composés de pureté suffisamment élevée pour l'utilisation comme anesthésiques. Les composés éthyléniques appropriés pour l'utilisation dans le procédé sont énumérés dans le tableau I ci-après avec quelques-unes des propriétés physiques des produits. La structure cyclique ainsi que le nombre et le type de substituants sur le cycle sont confirmés par les spectres de RMN. TABLEAU I Composé Réactif Densité Point dFébul- (dZ) ~~~~~~~~ (d4t > lition 24 I bromo-l trifluoro-l,2,2 BrFC=CF2 1,686 96,50C cyclobutane + éthylène II chloro-l triSuoro-1,2,2 ClFC=CF2 1347 78"C cyclobutane + éthylène III trifluoro-l,l,2 CF2=CFC1 1,198 66,5"C cyclobutane + éthylène t * Cyclisation suivie de réduction par lthydrure de lithium aluminium dans le tétrahydrofuranne et l'éther éthylique. Les composés anesthésiques du tableau I sont des liquides clairs à la température ambiante. On peut les conserver dans des récipients du type couramment utilisé pour les anesthésiques classiques de point d'ébullition comparable, par exemple, le bromochlorotrifluoroéthane (Halothane) et on peut les administrer au moyen des appareils ou machines destinés à vaporiser les anesthésiques liquides et à les mélanger avec l'air, l'oxygène ou d'autres combinaisons gazeuses en quantité permettant d'entretenir la respiration. L'invention concerne également l'utilisation des composés en mélange avec des diluants pharmaceutiquement acceptables et des stabilisants tels que le thymol ou en combinaison avec un ou plusieurs des anesthésiques d'inhalation connus par exemple protoxyde d'azote, éther, Halothane, chloroforme et dichloro-2,2 difluoro-l,l méthoxy-l éthane (Méthoxyfluorane). L'invention a également pour objet des compositions anesthésiques comprenant un composé de formule générale I et un autre composé anesthésique et/ou de l'oxygène en quantité capable d'entretenir la respiration. Elles peuvent contenir 0,1-12% en volume du composé de formule générale I, par exemple 0,1-6%, 0,1-8 et 1-12% en volume du composé I, II ou III respectivement, les teneurs inférieures donnent une anesthésie légère et les teneurs supérieures donnent une anesthésie profonde. On met en évidence les effets physiologiques des composés chez les souris en utilisant un essai normalisé d'évaluation des anesthésiques par inhalation semblable à celui décrit par Robbins, dans Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1946, 86, p. 197. Dans cet essai, on soumet des souris aux composés pendant 10 mn dans un tambour tournant. On observe ensuite le réflexe au pincement, le réflexe cornéen et le retour du réflexe de redressement. On utilise au moins 4 doses pour déterminer la concentration minimale nécessaire poue anesthésier 50% des souris (CA50) et la concentra tion minimale nécessaire pour en tuer 50% (CL50). On calcule ensuite à partir 50 de ces concentrations minimales l'indice anesthésique lA. Les valeurs obtenues sont indiquées dans le tableau II ci-après. TABLEAU II Composé CA50 CL50 IA 50 ~~~~~~~~~~~ ~~~~~ (% volume) ~~~~~~~ I 0,5% 3,5% 7+ Il 1% 4-6% t 4+ III 4% 8% 2+ * Lorsque deux pourcentages sont indiqués, la concentration réelle de la vapeur est comprise entre ces deux valeurs. Les résultats montrent que les composés sont des anesthésiques puissants ayant des marges de sécurité différentes. Il sont tous capables de provoquer un état d'anesthésie chez les animaux respirant dans l'air, état qui peut cesser pourvu que les concentrations létales (CL50) des vapeurs anesthésiques ne soient pas atteintes. R E V E N D I C A TI O N S 1 - Nouveaux dérivés du cyclobutane, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle Y est un atome d'hydrogène ou de brome. 2 - Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que lton fait réagir un composé de formule générale H2C=CZ2 dans laquelle les substituants Z sont tous deux des atomes d'hydrogène ou tous deux des atomes de fluor,avec un composé de formule générale YFC=CZ2 dans laquelle Y est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome et les substituants Z sont respectivement tous deux des atomes de fluor ou tous deux des atomes d'hydrogène et ensuite lorsque Y est un atome de chlore on réduit le produit de réaction pour obtenir le 1,2,2-trifluorocyclobutane. 3 - Nouveaux anesthésiques de la série des halogénecyclobutanes caractérisés en ce qu'ils consistent en composés de formule générale I dans laquelle Y est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome. 4 - Compositions anesthétiques, caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé selon la revendication 3, éventuellement associé à un autre composé anesthésique ou à l'oxygène. 5 - Composés de formule générale I, caractérisés en ce qubn les prépare par un procédé selon la revendication 2.