Brevet FR2115153A1 — publié le 19720707

La présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux dérivés imidazoliques à effet pharmacologique de la formule générale I (voir la feuille de formules) dans laquelle. R1 constitue un groupe alcoyle, cycloalcoyle, aralcoyle ou aryl éventuellement substitué ou un reste hétérocyclique éventuellement substitué, R2, R3 et R4 représentant un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, cycloalcoyle, aralcoyle ou aryle éventuellement substitué ou un reste hétérocyclique éventuellement substitué et X représentant le groupe carbonylique ou sulfonylique. Il est connu que les amides d'acide dont l'azote amidé est le constituant d'un noyau hétérocyclique pentagonal insaturé, se distinguent par une réactivité accrue. A ces amides appartier nent également les N-acylimidazoles. Dans de tels composés, la liaison C-N du groupement amidé est tellement labile qu'il se produit déjà au bout de quelques minutes une dissociation sous l'influence de l'eau de conductivité. Ce n'est pas seulement à cause de cette instabilité qu'il n'y avait jusqu'à ce jour aucun procédé satisfaisant de préparation de N-acylimidazoles, même les essais d'acyler les imidazoles, substitués d'une manière différente, suivant la réaction de Schotten-Baumann n'ont pas réussi. Par suite de la rupture du noyau, on a pu obtenir dans ce cas, à part l'acide formique, les diacyl-1,2-aminoéthylènes respectifs. Des synthèses utilisables pour les N-acylimidazoles n'ont été développées que depuis peu de temps. Cependant, avec ces procédés de préparation ou bien on n'est parvenu qu'à la synthèse d'imidazoles substitués par des restes acyliques aliphatiques ou bien on n'a obtenu que des produits d'acylation de la substance de base de cette catégorie de matière, c'est-à-dire de l'imidazole lui-même. Un effet pharimacologicue des N-acylimidazoles n'a pas été décrit jusqu'à présent. L'invention a pour but de trouver un procédé simple et économiquement favorable de la préparation de nouveauxdérivés imidazoliques. Le problème posé consiste à préparer es nouveaux dérivés imidazoliques à effet phErmacologique. On a trouvé que les composés de la formule générale I dans laquelle les restes R1, R2, R3 et R4 de meme que X ont la signification mentionnée ci-dessus, montrent des propriété8 pharmacologiques précieuses, notamment une considérable efficacité antivirale.Conformément à l'invention, on obtient les composés de la formule générale I de façon à faire réagir, en présence de diluants, des dérivés imidazoliques de la formule générale II (voir la feuille de formules), dans laquelle 22, R3 et R4 ont les significations déjà mentionnées, avec des com- posés de la formule générale III (voir la feuille de formules) dans laquelle RI et I ont les significations mentionnées cidessus et Z représente un atome d'halogène, de préférence un atone de chlore, ou, dans le cas où X signifie le groupe carbonyle, un reste carboxyle (R1-CO-O). Lorsque dans les composés de la formule générale III, dans laquelle R1 et X ont la signification déjà mentionnée, Z représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, on utilise comme diluant un solvant organique inerte, de préférence le benzène, l'éther ditso- propylique ou mole l'acétone. Lorsque dans les composés de la formule générale III, dans laquelle R a la signification mentionnée ci-dessus 4" représente le groupe carbonyle et Z un reste carboxyle (R1-C-O) on utilise comme diluant de préférence le composé de la formule générale III en excès. les combinaisons de la formule générale I, dans laquelle R1, R3, R4 et I ont les significations déjà mentionnées et R2 représente un atome d'hydrogène, peuvent également être prepa- rées de manière à faire réagir, en présence de diluants, de préférence de la formamide en excès, et à des températures com- prises entre 1400 et 2000, de préférence entre 1800 et 1850, des composés de la formule générale IV (voir la feuille de formoles) dans laquelle R , R3, R et X ont les significations mentionnées ci-dessus. La présente invention concerne également la préparation de sels des dérivés imidazoliques de la formule générale I avec des acides inorganiques ou organiques. Les exemples décrits ci-après expliquent l'invention en détail sans la limiter. Les températures sont indiquées en degrés centigrade EXEMPLE 1 On chauffe, pendant deux heures à 1400, 2,37 g (0,01 mole) de (bromo-4-phényle) 4-méthyl-5-imidazôle avec 10 cm3- (9,68 g 0,0612 mole) d'anhydride butyrique et avec deux gouttes d'acide sulfurique concentré et l'on élimine ensuite l'anhydride butyrique en excès de même que l'acide butyrique produit par distillation sous vide. après dessiccation sur porcelaine poreuse, le butyryl-1 (bromo-4-phényle)-4-méthyl-5-imidazole (B 557) résiduaire est recristallisé dans de l'isopropanol, en utilisant du charbon actifs Rendement : 2,3 g (75,0 % de la théorie) point de fusion 1280 à 1290 C14H15BrN20 (307,2) calculé C 54,73 H 4,93 N 9,12 trouvé C 54,58 H 4,70 N 8,83 EXEMPLE 2 On chauffe au reflux, pendant deux heures, 2,73 g (0,01 mole) de [morpholinométhyl-(4)-7-2-(méthoxy 4 phényl)4-imidazole dans 80 cm3 d'acétone avec 1,15 g (0,005 mole) de chlorure de dinitro 3,5 benzoyle. Le chlorhydrate de / morpholinométhyl-(4) 7 -2-(méthoxy-4-phényl)-4-imidazole précipité est séparé par essorage et extrait à chaud avec 500 cm3 d'acétone.Les solutions réunies sont traitées à la température d'ébullition par du charbon actif, fortement concentrées sous vide et refroidies par un mélange de glace et de sel. Le (dinitro-3-5-benzoyl)-1-[morphi- nométhyl-(4)]-2-(méthoxy-4-phényl)-4-imidazole (3 524) est séparé par essorage et recristallisé dans de l'acétone, en utilisant du charbon actif. Rendement : 1,65 g (70,7 % de la théorie) point de fusion 1850 à 1870 C22H21N507 (467,5) calculé C 56,53 H 4,53 N 14,98 trouvé C 56,48 H 4,66 N 15,00 EXEMPLE 3 On chauffe pendant une heure à 1850, dans un ballon à deux tubulures comportant un thermomètre intérieur et un tube ascendant, 180 g (0,878 mole) de l'acétyl-3-amino phényl-4-butanone (2) avec 360 cm3 (407,5 g : 9,05 mole) de formamide. après refroidissement à 00, la solution réactionnelle est alcalinisée avec de la lessive de soude diluée, l'huile se séparant est absorbée dans de l'éther, lavée avec de l'eau, desséchée à travers le chlorure de calcium après quoi on introduit de l'acide chlorhydrique sec. in ajoutant de l'acétone, le chlorhydrate d'acétyl-1-méth;yl-4-benzyl-5-imidazole (B 389) précipite, il est séparé par aspiration et, en utilisant du charbon actif, recristallisé à plusieurs reprises dans de l'6thanol-éther. Rendement : 57,4 g (26,0 % de la théorie) point de fusion 1750 à 1760 C13H14N2O.HCl (250,7) calculé C 62,27 H 6,03 Cl 14114 trouvé C 62,26 H 6,04 Cl 14,65 Picrate d'acéty-1-méthyl-4-benzyl-5-imidazole: C13H14N2C.C6H3N3O7 (443,4) point de fusion 165 à 167 (eaujméthanol) calculé C 51,47 H 3,87 N 15,80 trouvé C 51,51 H 3,60 N 16,10 Formules Dési- R R R R4 X Formule bru- Préparation gnation te (poids analogue à moléculaire) l'exemple B 511 Méthyle H Nitro-3- H CO C11H9N3O3 1 @@@@@ phényle (231,2) B 508 Ethyle H Nitro-3- H CO C12H11N3O3 1 pnényle (245,2) B 509 Propyle H Nitro-3- H CO C13H13N3O3 1 phényle (259,3) B 513 Phényle H Nitro-3- H CO C16H11N3O3 2 phényle (293,3) B 512 Nitro-4- H Nitro-3- H CO C16H10N4O5 2 phényle phényle (338,3) B 510 Tolyle-4 H Nitro-3- H SO2 C16H13H3O4S 2 pnényle (343.4) B 526 Méthyle H Méthoxy-4- H CO C12H12N202 1 phényle (216,2) B 527 Ethyle H Méthoxy-4- H CO C13H14N2O2 1 phényle (230,3) B 528 Propyle H Méthoxy-4- H CO C14H16N2O2 1 phényle (244,3) B 553 Naphtyl- H Méthoxy-4- H CO C22H18N2O2 2 méthyle(1) phényle (342,4) B 551 Phényle H Méthoxy-4 H CO C17H14N2O2 2 phényle (278,3) B 550 Nitro-4- H Méthoxy-4- H H CO C17H13N304 2 phényle phényle (323,3) B 545 Tolyle-4 H Méthoxy-4 H SO2 C17H16N2O3S 2 phényle (328,4) Rapport Durée de Rendement Point de A n a i y s e molOcu- réaction (%) fusion laire températu- p.f.[oc] C H N S re solvant épuration dans 1:11,8 2 h 1400 86,5 179 à 181 57,14 3,93 18,17 Anhydride acé- Isopropanol 57,18 3,87 18,31 tique 1::7,8 2 h 1300 81,7 181 à 183 58,76 4,53 17,13 Anhydride pro- Isopropanol 59,10 4,32 16,94 pionique 1:6,1 2 h 1300 85,0 138,5 à 139 60,21 5,05 16,21 Anhydride buty- Isopropanol 60,55 5,05 16,45 rique - 2 h 560 83,7 127 à 128 65,53 3,78 14,32 Acétone Ether acéti- 65,66 3,67 14,65 que ~ 2 h 560 62,2 190 à 191 56,80 2,99 16,56 acétone Ether acéti- 56,67 2,86 16,70 que 2 2 h 560 64,1 169 à 169,5 55,96 3,82 12,24 9,34 Acétone Isopropanol 55,67 3,51 12,15 9,35 1:10,6 2 h 1400 81,0 182 à 183 66,65 5,59 12,95 Anhydride acé- Isopropanol 66,49 5,55 12,91 tique 1:7,8 2 h 1670 56,6 168 à 169 67,80 6,13 12,17 Anhydride pro- Isopropanol 68,13-5,92 12,27 pionique 1::6,1 2 h 1980 57,4 162 à 163 68,83 6,60 11,47 Anhydride buty- Isopropanol 69,13 6,52 11,50 rique - 1,5 h 800 78,8 160 à 161 77,17 5,30 8,18 Benzène Isopropanol 76,77 5,17 8,10 - 2 h 680 43,2 117 à 119 73,36 5,07 10,07 Ether diiso- Ether diiso- 73,92 5,13 10,27 propylique propylique 2 2 h 680 83,6 174 à 175 63,15 4,05 13,00 Benzène Isopropanol 63,32 3,92 12,90 2 2 h 560 73,2 173 à 175 62,17 4,91 8,53 9,77 Acétone Isopropanol 62,07 4,79 8,34 9,84 Dési- R1 R2 R3 R4 X Formule brute gna- (poids molécution laire) B 544 Tolyle-4 Morpholino- Méthoxy-4 H SO2 C22H25N3O4S méthyle-(4) phényle (427.5) B 498 Méthyle Phényle Phényle H CO C17H14N2O (262,3) B 500 Propyle Phényle Phényle H CO C19H18N20 (290,4) B 502 Tolyle-4 Phényle Phényle H S02 C22H18N2O2S (374,5) B 505 Méthyle H Beromo-4- H CO C11H9BrN2O phényle (265,1) B 504 Ethyle H Bromo-4- H CO C12H11BrN2O phényle (279,2) B 506 Propyle H Bromo-4- H CO C13h13BrN2O phényle (293,2) B 556 Naphthyl- H Bromo-4- H CO C21H15BrN2O méthyle(1) phényle (391,3) B 522 Nitro-4 H Bromo-4- H CO C16H10BrN3O3 phényle phényle (372,2) B 507 Phényle H Bromo-4- H CO C16H11BrN2O phényle (327,2) B 521 Dinitro H Bromo-4- H CO C16H9BrN4O5 3,5 phé- phény-le (417,2) nyle B 503 Tolye-4 H Bromo-4- H SO2 O16H13Brn2O2S phényle (377,3) Prépa- Rap- Durée dé Ren- Point de ration port réaction de- fusion A n a 1 y s e analo- molé- tempéra- mant p-f-[c] C H N gue à culai- ture sol- (%) épural'exem- re vant tion ple dans 2 - 2 h 560 70,3 161é162 61,80 5,89 9,83 S 7,50 Acétone Isopropa- 61,47 5,5210,02 7,42 nol 1 1:53,0 2 h 1400 34,4 88 à 89 77,83 5,3810,68 Anbydride éther dii- 77,62 5,23 0,72 acétique sopropyli que 1 1:24,5 2 h 1300 75,8 87,5 à 88 78,59 6,25 9,65 Anhydride Ether dii- 78,56 5,91 8,88 butyrique sopropyli que 2 - 2 h 77 72,4 193 à 195 70,56 4,85 7,48 Ester scé- Isoprpa- 70,77 5,26 8,02 tique nol 1 1:52,9 2 h 140 94,4 192 à 193 49,83 3,4210,56 Anhydride Isopropa- 49,61 3,3910,69 acétique nol 1 1:7,8 1 h 1670 89,6 181 à 182 51,63 3,9710,04 Anhydride pr Isopropa- 51,25 3,5610,06 pionique mol 1 1::6,1 2 h 1400 92,2 178 à 180 53,26 4,47 9,55 Anhydride bu- Isopropa- 53,24 4,59 9,91 tyrique nol a - 2 h 800 92,1 184 à 186 64,45 3,87 7,17 Br 20,43 Benzène Benzène 64,33 3,79 7,39 20,49 2 - 2 h 560 96,8 19Q à 191 51,63 2,71 11,29 Acétone Acétone 51,51 2,59 10,78 2 - 2 h BO- 85,7 148 à 150 58,73 3,39 8,56 Benzène Isopropa- 58,79 3,24 8,48 nol 2 - 2 h 56 89,2 180 à 182 46,06 2,18 13,43 Acétone Acétone 45,88 2,19 13,67 2 - 2 h 80 92.8 198,5 A 199 50,93 3,48 7,42 S 8,50 Benzène Benzène 51,35 356 7,53 8,53 Dési- R R R R4 X Formule Préparation gna- brute analogue à tion l'exemple B 491 Méthyle H Phényle Méthyle CO C12H12N2O 1 (200,2) B 493 Ethyle H Phényle Méthyle CO C13H14N2O 1 (214,3) B 490 Propyle H Phényle Méthyle CO C14H16N20 1 (228,3) B 554 Naphtyl- H Phényle Méthyle CO C22H18N2O 2 méthyle (326,4) (1) B 495 Phényle H Phényle Méthyle CO C17H14N2O 2 (262,3) B 497 Dinitro H Phényle Méthyle CO C17H12N4O5 2 3,5-phé- (352,@) nyle B 496 Tolyle-4 H Phényle Méthyle SO2 C17H16N2O2S 2 (312,4) B 552 Méthyle H Bromo-4 Méthyle CO C12H17BrN2O 1 Phényl3 B 514 Tolyle-4 H bromo-4 Méthyle SO2 C17H15BrN2O2S 2 phényle (391,3) B 515 Méthyle H Dimétho- Méthyle CO C14H16N2O3 1 phényle (260,3) B 516 Ethyle H dimétho- Méthyle CO C15H18N2O3 1 xy-3,4 @@@ phényle B 517 Propyle H Dimétho- Méthyle CO C16H20N2O3 1 xy-3,4 @@@@ phényle (288,4) B 520 Nitro-4 H Dimétho- Méthyle CO C19H17N3O5 2 phényle xy-3,4 phényle Rapport Durée de Rende- Point de molécn- réaction ment fusion A n a l y s e laire tempéra- (%) p.f[oc] C H N ture sol vant 1::42,3 2 h 1400 75,0 78 à 80 71,97 6,04 13,99 Anhydride Ether dii- 71,67 5,88 13,65 acétique sopropylique 1:23,3 2 h 1670 67,7 111,5 à112,5 72,89 6,58 13,07 Anhydride Ether dli- 72,68 6,51 13,32 propioni- sopropylique que 1:9,2 2 h 1980 83,3 123,5 à 124 73,66 7,06 12,27 Anhydride Ether dii- 73,39 7,06 12,06 butyrique sopropylique 2 2 h 800 79,7 155 à 157 80,95 5,56 8,58 Benzène Benzène 80,65 5,21 8,45 - 1 h 68 61,1 77,5 à 78,5 77,84 5,38 10,68 Ether dli- Ether diiso-77,83 5,25 10,69 sopropyli- propylique que - 2 h 800 54,0 200 à 202 57,95 3,44 15,90 Benzène Benzène 57,94 3,57 15,97 - 2 h 800 83,4 113 à 114 65,36 5,16 8,97 S 10,26 Benzène Ether diiso- 65,17 4,94 8,81 10,28 propylique 1: :10,6 2 h 140 96,9 132 à 133 51,63 3,97 10,03Er 28,62 Anhydride Isopropanel 52,01 3,92 9,83 23,34 acétique 2 h 80 81,9 159 à 160 52,18 3,87 7,16 S 8,19 Benzène Isopropanol 52,44 3,69 6,82 8,23 1:10,6 2 h 1300 76,9 132 à 133 64,59 6,19 10,76 Anhydride Isopropanol 64,96 6,00 10,77 acétique 1:7,8 2 h 1300 73,0 131 à 132 65,67 6,61 10,21 Anhydride Isopropanol 65,97 6,35 10,61 propionique 1:6,1 2 h 130 83,4 102 à 103 66,64 6,99 9,72 Anhvdride bu- Ether diiso- 66,49 6,78 10,15 tyrique propylique - 2 h 560 59,8 175 à 177 62,12 4,67 11,44 Acétone Isopropanol 62,48 4,79 11,60 Benzène (5::1) Dési- R1 R2 R3 R4 X Formule bru- Préparation ganation te (poids anslogue à melécyulaire) l'exemple B 519 dimitro H diméthoxy Méthyle CO C19H16N4O7 2 3,5 phé- 3,4-phé- (412,4) nyle nyle B 488 Méthyle H Phényle Phényle CO C17H14N2O 1 (262,3) B 489 Ethyle H Phényle Phényle GO C18H16N2O 1 (276,3) B 492 Propyle H Phényle Phényle GO C19H18N20 1 (290,4) B 494 Phényle H Phényle - Phényle CO C22H16N20 2 (324,4) B 391 Méthyle H Phényle H CC C11H10N2O.HCl 3 (222,7) C11H10N2O (186,2) B 486 Ethyle H Phényle H CO C12H12N20 1 (200,2) B 487 Propyle H Phényle H GO C13H14N2O 1 (214,3) B 485 Naphthyl-H Phényle H CO C21H16N2O 2 méthyl-(1) (312,40 B 373 Phényle H Phényle H GO C16H12N2O.HCl 3 (284,8) C16h12N2O (248,3) B 501 Nitro-4 H Phényle H Co C16H11N3O3 2 phényle (293,3) B 484 Tolyle-4 H Phényle H S 2 C16H14N2O2S 2 (298,4) Rapport Durée de Rende- Point de molécn- réaction ment fusion A n a y s e laire températn- (%) p.f[oc] C H N re solvent épuration dans 2 h 56 68,0 228 à 230 55,33 3,91 13,59 Acétone Acétone 55,72 4,08 13,96 1:42,3 2 h 1400 68,7 151 à 152 77,83 5,38 10,68 Anhydride Ether dii- 78,00 5,33 10,49 acétique sopropyli que 1:23,3 2 h 167 79,7 154 à 154,5 78,23 5,83 10,14 Anhydride Ether dii- 78,37 5,63 10,06 Pronionioue sopropyli que 1:18,3 2 h 198 63,0 147,5 à 148 78,59 6,25 9,65 Anhydride Ether dii- 78,97 6,19 9.77 butyrique sopropyli que - 3 h 68 16.0 193 à 194,5 31,45 4,97 8,64 Ether dii- Ether dii- 81,83 4,95 8,92 sopropyli- sopropyli que que 1: :22,3 2 h 180 13,9 242 à 244 59,33 4,98 12,58 Formiamide Ether acé0- 59,08 5,20 12,97 tique mé thanol - - - 155 à 157 70,95 5,41 Acétone 71,24 5,70 1:31,2 1 h 1675 65,0 154 à 155,5 71,97 6,04 13,99 Anthydride 72,47 6,04 14,02 Propionique 1:24,5 1 h 198 88,8 164 à 165 72,87 6,58 13,08 Anhydride 72,73 6,22 13.15 butyrique - 2 h 800 71,0 142 à 144 80,74 5,16 8,97 Benzène Ether acé- 80,81 5,01 9,38 tique 1:2,7 1 h 180 13,4 269 à271,5 67,48 4,60 9,84 Cl 12,45 Formiamide Ean/ 67,19 4,82 10,44 12,30 Méthanol - - - 161 à 163 77,40 4,87 11,28 Chlorure de 77,13 5,13 11,58 méthylène - 2 h 800 45,7 220 à 222 65,53 3,78 14,32 Benzène Benzène 65,39 3,57 14,36 1 h 80 83,9 171,5 à 172 64,40 4,73 9,39 S 10,74 Benzène Benzène 64,79 4,62 9,43 10,81 REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de nouveaux dérivés imidazoliques à effet pharmacologique, de la formule générale I (voir la feuille de formules) dans laquelle -1 constitue un groupe alcoyle, cycloalcoyle, aralcoyle ou aryle éventuellement substitué ou un reste hétérocyclique éventuellement substitué, R2, R3 et R représentant un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, cycloalcoyle, aralcoyle ou aryle éventuellement substitué att un reste hétérocyclique éventuellement substitué et I représen- tant le groupe carbonylique ou sulfonylique, de même que, le cas échéant, leurs sels, caractérisé en ce qu'il est prévu, ou bien a) de faire réagir, en présence de diluants, des dérivés imidazoliques de la formule générale II (voir la feuille de formules), dans laquelle 22, R3, et R4 ont les significations déjà mentionnées, avec des composés de la formule générale III (voir la feuille de formules) dans laquelle R1 et X ont les signifi- cations mentionnées ci-dessus et Z représente un atome d'halogène, de préférence un atone de chlore, ou, dans le cas où x signifie le groupe carbonylique. un reste carboxyle (r1-CO-O) et, le cas échéant, de transformer les produits de réaction obtenus avec des acides en sels d'addition ou bien b) de faire réa gir, en présence de diluants et à des températures comprises entre 1400 et 2000, de préférence entre 1800 et 185e, des cotpo- ses de la formule générale IV (voir la feuille de formules) dans laquelle R, R3, R4 et X ont les significations déjà nen- tionnées, avec de la formamide et, le cas échéant, de transformer les produits de réaction obtenus avec des acides en sels d'addition. 2 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que les substituants R1 à R4 dans la formule générale I contiennent, comme substituants additionnels uniques ou multiples, de préférence un halogène, l'alcoyle, le groupe nitro, alcoxy ou lino, le groupe amino pouvant également être composant d'un noyau hétérocylique qui comporte plusieurs atomes hétérogènes m8ue de nature différente ou, lorsque R1 à R4 ne signifient pas l'alcoyle, qu'ils sont en plus benzo-condensés 3 - Procédé suivant l'une des revendications I et 2, caractérisé en ce qu'aux cas où dans la formule générale III R1 et X ont les significations mentionnées ci-dessus et Z représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, on utilise comme diluant un solvant organique inerte, de préférence le benzène, l'éther diisopropylique ou même l'acétone. 4 - Procédé suivant l'une des revendications O , 2 et 3, caractérisé en ce que la réaction s'effectue en présence d'un accepteur d'acide, de préférence en présence du composé de la formule générale III en excès. 5 - Procédé suivant ltune des revendications - et 2, caractérisé en ce qu'aux cas où dans la formule générale III R a les significations déjà indiquées, X représentant le groupe carbonyle et Z un reste carboxyle (R1-CO-O), on utilise comme diluant de préférence le composé de la formule générale III en excès. 6 - Procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on utilise comme diluant de préférence de la formamide en excès.