Brevet FR2133801A1 — publié le 19721201

i 2133801 30 L'invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycli-ques de formule générale '( CHRn ) o n I» 10 dans laquelle - et Rg» qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre» représentent chacun un atome d'hydrogène» un atome d'halogène» de préférence de fluor» de chlore ou de bromes un 15 radical alcoyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone» un radical alcoxy» comportant 1 ou 2 atomes de carbone» ou un radical cyano ou trifluorométhyle - R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy et - ri désigne les nombres 0» 1 ou 2. 20 Elle vise en outre les sels d'addition avec des acides et les procédés de fabrication des composés susindiqués. On peut fabriquer les composés de formule I par mise en oeuvre de différents procédés parmi lesquels les suivants se sont révélés particulièrement avantageux ï 25 a) Condensation deune 2-phénylamino-imidazoline-(2) de formule générale II « dans laquelle R^ et Rg ont les significations susindiquées» 35 avec un composé bifonctionnel de formule générale X - CH0 - (CHR,) - CH0 - Y III, £ 4 n £■ dans laquelle - ri a la signification susindiquée» 40 - X et Y, qui peuvent être identiques ou différents l'un de 72 13330 2 2133801 l'autre» représentent chacun un atome d'halogène» de préférence de chlore ou de brome et - représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle ou le groupement OZ> dans lequel Z désigne un groupe de protection éliminable par hydrolyse ou hydrogénolyse» en passant par des produits intermédiaires de formules ou 20 "NH N. N CH-Y I 2 Wn ^ch2 IV b 25 R- avec formation d'un composé de formule dans laquelle R^» R2» Rj et ri ont les significations susindi-quées» suivie» le cas échéant» de l'élimination du groupe de 40 protection Z. 72 13330 3 2133801 10 On effectue les condensations généralement dans des solvants protoniques ou aprotiques ou encore en faisant réagir les composants» en l'absence de tout solvant» à l'état fondu à des températures supérieures à l'ambiante» de préférence à des températures comprises entre 100 et 200°c. On peut utiliser dans ces réactions aussi des agents fixant les acides» comme le carbonate ou le bicarbonate de sodium ou le carbonate de calcium» mais leur mise en oeuvre n'est pas indispensable. En général» on n'isole pas les produits intermédiaires des formules IVa et IVb formés au cours de la condensation ; ils se cyclisent facilement avec formation des composés de formule générale V. b) Réaction de composés de formule générale 15 20 25 VI» dans laquelle R^» R2» et ri ont les significations susindi-quées» avec des composés bifonctionnels de formule générale x - ch2 - ch2 vii i dans laquelle X et Y ont les significations susindiquées» avec formation de composés de formule générale V» suivie» le cas 30 échéant» de l'élimination du groupe de protection. On peut effectuer les réactions dans des solvants protoniques ou aprotiques ainsi qu'en l'absence de tout solvant à des températures supérieures à 1'ambiante » de préférence à des températures comprises entre 60 et 180°c. L'addition d'agents 35 fixant les acides est possible, mais non indispensable. On peut convertir les composés selon 1 * invention de formule générale I de façon habituelle en leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables. Parmi les acides convenant à la salification» on peut citer par exemple 40 des acides minéraux» comme les acides chlorhydrique» bromhydri- 72 13330 4 2133801 que» iodhydrique» fluorhydrique, sulfurique» phosphorique et nitrique» et des acides organiques» comme les acides acétique» propionique» butyrique» caproïque» caprique» valérique» oxalique» malonique» succinique» maléïque» fumarique» lactique» tar-5 trique» citrique» malique» benzoïque» p-hydroxybenzoïque» p-aminobenzoïque» phtalique» cinnamique» salicylique» ascorbique» méthanesulfonique» la 8-chlorothéophylline et des acides analogues. Les composés selon l'invention de formule générale I et 10 leurs sels d'addition avec des acides se distinguent par des propriétés thérapeutiques très précieuses. Il présentent en particulier un effet hypotensif» auquel peut s'ajouter un effet analgésique» sédatif ou inhibiteur de la sécrétion du suc gastrique • 15 On peut administrer les composés de formule générale I et leurs sels d'addition avec des acides par voie buccale» en-térale ou parentérale. La dose pour l'administration par voie buccale est d'environ 0,1 à 100 mg» de préférence de 0»5 à 50 mg. On peut combiner aussi les composés de formule générale I et 20 leurs sels d'addition avec des acides avec des substances actives d'une nature différente. Parmi les modes d'utilisation ga-léniques appropriés» on peut citer par exemple les tablettes, capsules» suppositoires» solutions» émulsionsou poudres. On peut fabriquer ces modes d'application galéniques à l'aide des 25 adjuvants» excipients» désintégrants» produits facilitant le glissement ou substances à effet de dépôt habituels selon les techniques de préparation connues. Les exemples de fabrication suivants» non limitatifs» décrivent l'invention d'une façon plus détaillée. 30 Exemple 1 (procédé a). La 8- On chauffe dans un bain d'huile un mélange de 4,6 g (0,02 mole) de l-(2,6-dichlorophénylamino)-2-imidazoline et de 1,42 g 35 (0,011 mole) de 1,3-dichloro-2-propanol jusqu'à la température de 140°C, à laquelle il se produit une réaction exothermique entraînant un accroissement de la température jusqu'à 180°C. On maintient ensuite le mélange» en agitant à l'aide d'un agitateur mécanique» encore durant 30 minutes à la température de. 40 140°C. 72 13330 5 2133801- Après refroidissement» on dissout la masse solidifiée dans de l'acide chlorhydrique dilué et» après neutralisation de la solution jusqu'à un pH de 6—7» on l'extrait avec de l'éther. Les impuretés et les produits initiaux inaltérés se dissolvent 5 alors dans l'éther. On sépare ensuite dans la phase aqueuse» par relargage avec du chlorure de sodium» 1'imidazo[1» 2-a]pyri-midine formée» on l'essore» on la lave avec une faible quantité d'eau glacée et on la sèche. Rendement: 1»0 g = 17,5 % de la théorie. P.F: 237-239°C. 10 Le nitrate, fabriqué de façon en soi connue» fond à 151- 153°C. A l'essai chromatographique en couche mince, la substance se révèle pure. Elle se dissout dans l'eau et dans 1*alcool. Exemple 2 (procédé a). La 8-(2,6-dichlorophényl)-2,3, 5,6,7»8-hexahydro—imidazoÇl» 2-a]-° 15 pyrimidine. On chauffe dans un bain d'huile un mélange de 6,9 g (0»03 mole) de 2-(2,6-dichlorophénylamino)-2-imidazoline et de 4,7g (0,03 mole) de l-chloro-3-bromopropane jusqu'à la température de 120°C» à laquelle il se produit une réaction exothermique 20 entraînant un accroissement de la température jusqu'à 165°C. On maintient le mélange réactionnel encore durant environ 15 minutes à la température de 150°C, puis on le laisse refroidir» On dissout la masse solidifiée dans de l'acide chlorhydrique 1 N et» après neutralisation de la solution jusqu'à un pH de 25 6 - 7» on l'extrait plusieurs fois avec de l'éther. Les impuretés et les produits initiaux non altérés se dissolvent dans l'éther. On alcalinise ensuite la phase aqueuse jusqu'à un pH >7 et» après relargage avec du chlorure de sodium» on l'extrait avec de l'éther. On sèche les extraits éthérés réunis sur de 30 la driérite» on filtre et on ajoute au filtrat de l'acide nitrique jusqu'à réaction faiblement acide au-rouge Congo. Le nitrate de la nouvelle imidazo[l,2-a]pyrimidine précipite alors à l'état cristallin. Après essorage» lavage sur filtre avec de l'éther et séchage, on l'obtient avec un rendement de 4,25 g -35 42,5 % de la théorie. P.F: 165—168°C. Après recristallisation dans un mélange méthanol/éther, la substance fond à 171-172°C. Dans l'essai chromatographique en couche mince (éluant: acétate d'éthyle : isopropanol : ammoniaque concentrée « 70 : 50 : 20) elle se révèle pure. (Caracté-40 risation ï Iodoplatinate de potassium). 72 13330 6 2133801 10 15 20 25 30 35 Exemple 3. (procédé a). La 9-(21 6-dichlorophényl)-6,7-dihydroxy-2,3 >5 » 6 » 7 »8-hexahydro-imidazo[1» 2-aj-diazépine. On chauffe à reflux durant 5 heures un mélange de 9» 2 g (Oi04 mole) de 2-(2, 6-dichlorophrénylamino)-2-imidazoline de 10 g de l,4-dibromobutanediol-2,3, de 5»5 g de carbonate de potassium anhydre et de 100 ml d'alcool amylique, puis on.évapore le mélange réactionnel sous vide jusqu'à siccité et on dissout le résidu dans de l'acide chlorhydrique IN. Après extraction de la solution acide avec de l'éther et élimination de la phase éthé-rée> on alcalinise la phase aqueuse avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium et> après relargage avec du chlorure de sodium» on l'extrait 3 fois avec de l'éther et plusieurs fois avec du chloroforme. On réunit les phases organiques provenant de l'extraction de la solution alcaline» on les sèche sur de la driérite» on essore à travers du charbon actif et on évapore le filtrat sous vide jusqu'à siccité. On fcuTt cristalliser le résidu en le traitant avec de l'acétone» on essore les cristaux» on les lave avec de l'acétone et on les sèche. Rendement: 2)3 g = 22>1 % de la théorie. P.F : 214-215°C. La substance est chroma-tographiquement (en couche mince) pure et se dissout dans l'eau et dans l'alcool. Exemple 4. Ld 7- ( 2 » 6-dichlorophényl )-2 » 3 a 5 » 61-tétrahyciro-.inidazo[ 1. 2-a]-imidazol. On cftauffe durant 9 heures au bain-marie bouillant dans un tube scellé un mélange de 4,6 g (0,02 .-noie) de 2-(2,5-dichlo-rophénylamino)-2-imidazoline» de 7,5 g de 1»2-dibromoéthane =t de 25 ml d'éther monométhylique de glycol. Après le laps de temps sasindiqué» on évapore le mélange réactionnel sous vide jusqu'à siccité et on dissout le résidu dans de l'acide chlorhydrique dilué, puis on 3épare 1'imidazo-imidazol formé par des extractions successives a différentes valeurs de pH qu'on réalise par neutralisation progressive à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium diluée. On réunit les extraits contenant le nouveau composé (vérification par chrcmatographie en couche mince)» on les sèche sur du MgSO^ et» après filtration, on ajoute au filtrat de l'acide nitrique jusqu'au virage du rouge Congo. On fait cristalliser le nitrate qui se sépare alors en le traitant avec de l'acétone. On l'essore» on le lave et on le COPV 72 13330 7 2133801 sèche. Rendement: 0,6 g = 9,4 % de la théorie. P.F: 122-124°C, En opérant d'une façon analogue à celle décrite dans les exemples 1 à 4 , on peut encore synthétiser les composés . sentés dans le tableau suivant :. 5 Exemple N* R1 R2 R3 " n P.F.°C Rendemen % de la rie 5 2—Cl 3—Cl OH 1 191-192,5 178-179 (nitrate) 22,7 10 6 3—Cl H H 2 huile 8,0 7 2-C1 4-CH3 OH 1 185-188 4,7 8 2-C2H5 H H 1 huile 16,7 9 2-C1 4-C1 OH 1 ■ 156-158 (nitrate) 21,5 15 10 2-C2H5 H OH 1 150-152 (nitrate) 19,4 11 H H 0H 1 125-126 •16,7 12 H H H 1 138-140 (nitrate) 10,0 13 2-C1 4-C1 OH 2 213-214 10,6 20 14 4C=N H OH 1 216-217 12,1 15 2-0CH3 5-0CH3 OH 1 164-166 67,8 16 3-Br H OH 1 159-160 15,2 17 2-CH3 4-Br OH 1 205-207 154-156 (nitrate) 35,6 25 18 2-CF3 H OH 1 177 (nitrate) 35,1 19 4—F ' H OH 1 153 26,6 30 20 2-C1 5—Cl OH 1 191-193 161,5-163,5 (nitrate) 36,1 21 2-C1 4-CH3 — 0 100-103 (maléinate) 4,3 Exemple 22 (procédé b). 35 Le 7— ( 2, 6-dichlorophényl ) —2 , 3 » 5 , 6-tétrahydro-imidazo-Çl » 2-a] imidazol. On chauffe au bain d'huile à une température de 165 à 175°Ci durant 15 minutes et en agitant» un mélange de 3,6 g (0,0157 mole) de 1-(2,6-dichlorophényl)-2-imino~imidazolidine et de BAD ORIGINAL 72 13330 8 2133801 4,5 g (150%) de bromure d'éthylène. Après refroidissement, on dissout le mélange réactionnel dans de l'acide chlorhydrique diulé, on clarifie la solution à l'aide de charbon actif et on l'extrait plusieurs fois avec de l'éther. Après élimination des 5 extraits éthérés, on alcalinise la phase aqueuse avec une solution d'hydroxyde de sodium diluée et on l'extrait avec de l'éther» On réunit les extraits éthérés de la solution alcaline, on les sèche sur du MgSO^» on évapore l'éther sous vide et on chromatographie le résidu sur du AL^O-j en utilisant le chlo-10 roforme comme éluant. On réunit les fractions contenant le nouveau composé à l'état pur (contrôle par comparaison par chromatographie en couche mince avec de la substance authentique) et on élimine le solvant. Le résidu consiste en 0,2S g d'imida-zo[l,2-a]imidazol pur à l'état d'huile qui, après trituration 15 avec de l'éther, se transforme en une masse cristalline. Rendement: 0,18 g = 4,4 % de la théorie. P.F: 128-130°C. Le point de fusion à l'épreuve de mélange avec de la substance authentique ne présente pas de dépression. Exemple 23 (procédé b). 20 Le 7-(2,6-dichlorophényl)-2,3,5,6-tétrahydro-imidazo[l,2-a] imidazol. On dissout 5,5 g (0,02 mole) de l-(2-hydroxyéthyl)-2-(2,6-dichlorophénylamino)-2-imidazoline dans 17 ml de chloroforme et on ajoute à la solution -lentement, goutte à goutte et en 25 agitant» 4,8 g de chlorure de thionyle. Ensuite, on chauffe le mélange réactionnel à reflux durant environ 3 heures» puis on l'évaporé sous vide jusqu'à siccité. On fait bouillir à reflux durant 2 heures dans 50 ml de méthanol absolu le résidu additionné de 3,4 g de K0H pulvérisé. Après refroidissement, on 30 élimine par essorage le chlorure de potassium qui s'est séparé et on évapore le filtrat jusqu'à siccité. On purifie l'imidazo [1,2-a]imidazol formé en le dissolvant dans de l'acide chlorhydrique dilué et en traitant la solution avec du charbon actif. Après filtration et addition au filtrat d'une solution 35 d'hydroxyde de potassium à 50 %t le nouveau composé se sépare à l'état d'huile qui se transforme assez rapidement en une bouillie cristalline. On essore les cristaux» on les lave avec une faible quantité d'eau glacée et on les sèche. Rendement: 3,5 g = 68,5 % de la théorie. P.F: 124-126°C. 40 Le point de fusion à l'épreuve de mélange avec de la substan- 72 13330 9 2133801 ce authentique ne présente pas de dépression. Le chromatogramme en couche mince» spectre dans 1'infra-rouge et spectre de résonance magnétique nucléaire de la substance sont identiques à ceux du 7-(2»6-dichlorophényl)-2»3,5»6-tétrahydroimidaso[l»2-a] 5 imidazol fabriqué selon des procédés différents. Les exemples suivants décriront la,fabrication de préparations pharmaceutiques contenant» comme substance active» un composé selon l'invention : 5 Exemple A : Tablettes nitrate de 8-(2,6-dichlorophényl}-2 » 3 > 5 » S 5 7 s8-he- xahydro-imidazo[l»2-a]-pyrimidine 10 mg lactose 35 mg amidon de maïs 30 mg 15 silice colloïdale 1 mg stéarate de magnésium 1 mg 75 mg Fabrication ï On malaxe avec l'empois d'amidon le mélange de la substance 20 active avec une partie des adjuvants et on granule la masse do façon habituelle à l'aide d'un tamis. On mélange le gratnulé avec le reste des adjuvants et on transforme le mélange par compression en tablettes de 75 mg chacune. 25 Exemple B î Dragées nitrate de 8-(2»6-dichlorophényl)-2»3,5 » 6»7»8-he- xahydro-imidazo[l»2-a]-pyrimidine 15 mg lactose 33 mg amidon de maïs 30 mg 30 silice colloïdale 1 mg stéarate de magnésium 1 mg 75 mg Fabrication : A partir du lactose» de l'amidon de maïs et de l'acide 35 silicique colloïdal» on prépare à l'aide d'empois d'amidon un granulé qu'on mélange avec la substance active et le stéarate de magnésium et on transforme ce mélange par compression en tablettes qu'on dragéifié de façon habituelle à l'aide de talc et de gomme arabique. 72 1333Q 10 2133801 Les essais pharmacologiques relatifs à la diminution de la tension ont été réalisés à l'aide de ces substances sur de jeunes lapins. La mesure de la pression sanguine dans l'artère carotide à l'aide d'un manomètre à mercure montre que les compo-5 sés des exemples 2, 4 et 21 exercentune action essentiellement plus forte que celle des guanéthidines. Le rapport de la diminution de la pression sanguine à la sédation et à l'arrêt des sécrétions gastriques obtenu avec les composés selon l'invention est supérieur à celui obtenu avec la 2-(2,6-dichlorophényl-10 amino)-imidazoline (2). Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisation qui ont été plus spécialement envisagés ; elle en embrasse, au contraire, toutes les 15 variantes. 72 13330 2133801 REVENDICATIONS 35 (CHRn) j n 10 dans laquelle - R^ et R2» qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre» représentent chacun un atome d'hydrogène» un atome d'halogène» de préférence de fluor» de chlore ou de brome» un radical alcoyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone» un ra- 15 dical alcoxy» comportant 1 ou 2 atomes de carbone» ou un radical cyano ou trifluorométhyle - R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy et - n désigne les nombres 0» 1 ou 2,. et sels d'addition de ces composés avec des acides. 20 2. Procédés de fabrication de composés de formule générale I et de leurs sels d'addition avec des acides» lesquels procédés sont caractérisé par le fait que ; a) On condense une 2-phénylamino-imidazoline-(2) de formule générale 25 II1 30 dans laquelle R^ et Rg ont les significations susindiquées» avec un composé bifonctionnel de formule générale X - CH0 - (CHR,) - CH- - Y III» 2. 4 n dans laquelle - n a la signification susindiquée» - X et Y, qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre» représentent chacun un atome d'halogène» de préférence 40 de chlore ou de brome et 72 13330 12 2133801 -R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle ou le groupement OZ» dans lequel Z désigne un groupe de protection éliminable par hydrolyse ou hydrogénolyse» en passant par des produits intermédiaires de formules 10 ^H2 N \ N. (ÇHR4>n NH CH2X 4- IV a 15 ou 20 25 30 N. "jîH N CH-Y ! * (CHR.) I 4 n >H 2 avec formation d'un composé de formule C TCHR„) N. I 4 n CH0 N IV b 35 R. dans laquelle R^» R2» R4 et ri ont les significations susindi-quées, et on élimine» le cas échéant» le groupe de protection Z; ou 72 13330 13 213380î b) on fait réagir des composés de formule générale 5 HN VI, 10 R 1 R, 2 dans laquelle R^» R2» et n ont les significations susindiquées » avec des composés bifonctionnels de formule générale dams laquelle X et Y ont les significations susindiquées» avec formation de composés de formule générale V» on élimine le cas échéant le groupe de protection et on convertit» si on le désire» les composés fabriqués selon 1* un des procédés susindi-qués en leurs sels d»addition avec des acides. 20 3. La 8-(2,6-dichlorophényl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro-imidazo Q,2- 4. Le 7- ( 2 , 6-dichlorophényl ) -2,3, 5, 6-tétrahydro-imidazo JjL, 2-aj -imidazol. 5. Le maléinate du 7-(2-chloro,4-méthyl,phényl) 2,3,5,6-25 tétrahydro-imidazojjL» 2-a] -imidazol. 6. Préparations pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles contiennent, en tant que substance active, un ou plusieurs des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou leurs sels d'addition avec des acides. 30 7. Médicament pour le traitement de l'hypertonie, caractérisé par le fait qu'il contient une quantité de 0,1 à 100 mg, de préférence de 0,5 à 50 mg d'au moins l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. X - CH2 - CH2 - Y VII, 15 /