Brevet FR2137672A1 — publié le 19721229

i 2137672 La présente invention concerne de nouveaux cycloalkyl-lactamimides substitués et des compositions pharmaceutiques les contenant. Plus particulièrement, l'invention concerne ces composés et compositions possédant une ou plusieurs activités hypoglycémique, hypotensive, antl-5 coagulante et diurétique. Les nouveaux composés de l'invention ont pour formule : R Y Z « \/ 10 q CH—N=C (CH„) (I) dans laquelle Y représente un radical thiényle, cycloalkyle comportant de 5 à 7 atomes de carbone, phényle ou phényle substitué dont les substituants 15 sont choisis parmi les radicaux halogéno tels que les radicaux fluoro, chloro, bromo ou iodo, alkyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone et alcoxy inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone; Z représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy; R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone : R''' représente 20 un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical halogéno tel qu'un radical chloro, fluoro, bromo ou iodo; m est un nombre entier de 3 à 6 et n un nombre entier de 3 à 11. Les sels résultant de l'addition d'acidësde ces composés ainsi que les isomères géométriques et optiques séparés éventuels entrent également dans le cadre 25 de l'invention. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant ces nouveaux composés. Les composés de l'invention sont de nouveaux composés possédant une ou plusieurs activités biologiques qui les rendent utiles en pharmacie. Le composé le plus proche de l'art antérieur est la méthyl-1 J_ (trans-phényl-2 30 cyclopropyl) imino_/-2 pyrrolidine décrite dans l'exemple n° 10 du brevet français n° 1.576.111. Ce brevet ne décrit qu'un procédé de préparation du composé indiqué et de composés voisins sans décrire l'utilisation de ce composé. Par souci de simplicité et d'uniformité on a représenté et 35 dénommé tous les composés de l'invention comme des composés imino-2 perhydro-azacarbocycliques substitués correspondant à la formule I. On sait également que les composés de ce type, lorsqu'ils sont sous forme de sels résultant de 72 16532 2 2137672 l'addition d'acide peuvent également être représentés par la forme tautomère illustrée par la formule II suivante : R , © , @ anion v \ H ^ N C CH—N-C (CH ) l m 2 n (II) 1 R Cette tau î:omérie a été étudiée par R. Kwok et P. Pranc, J. Org. Chem. _32, 740 10 (1967). On peut nommer de façon différente les structures correspondant à cette, formule. En solution dans les conditions d'utilisation thérapeutique, la proportion de chaque forme tautomère ou la délocalisation de la charge entre les deux atomes d'azote dépendent de nombreux facteurs tels que la nature des substituants, le pH du milieu et similaires. On peut représenter 15 l'équilibre par la formule III suivante : R i \ / H . \C (CH2)n 20 " "(CVm z m- R1 La présente description concerne les procédés représentés ou dénommés sous l'une ou l'autre des formes tautomères. 25 Les composés préférés de l'invention sont des composés de type suivant : H Y ' Z ' \/ ^ 30 C CH—N=Ç (CH„) (IV) . ■ 2 n GHo) , 2 m' dans lequel Y' représente un radical thiényle, cyclohexyle, ou phényle, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, m1 est un nombre 35 entier de 3 à 5 et n' un nombre entier de 4 à 7. Des exemples de radicaux cycloalkyle que peut représenter le symbole Y dans chacune des formules I, II ou III précédentes sont les radicaux cyclopentyle, cyclohexyle et cyclohêptyle. 72 16532 3 2137672 Des exemples des radicaux alkyle inférieurs que peuvent représenter R et R ainsi que des radicaux alkyle inférieurs pouvant constituer des substituants des radicaux phényle substitués que peut représenter le symbole Y sont les radicaux méthyle, éthyle, propyle et butyle. Egalement des exemples 5 de radicaux alkoxy inférieurs pouvant substituer les radicaux phényle que peut représenter le symbole Y sont les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy et butoxy. On peut citer comme exemples de composés de l'invention : le chlorhydrate d'hexahydro/_(trans-phény1-2 cyclopentyl)imino/-2 azépine, 10 le chlorhydrate de t_ (p-chlorophényl)-2 cyclopentylimino/-2 hexahydroazépine, le chlorhydrate de tert.-butyl-5 hexahydro_/ (cis-phényl-2 cyclopenty1)imino/-2 azépine, le chlorhydrate d'hexahydro_/ (o-tolyl)-2 cyclohexylimimj/-2 azépine,et le chlorhydrate de !_ (m-anisyl)-2 cyclohexy limiru)/-2 hexahydroazépine. 15 Des exemples de composés préférés de l'invention sont : le chlorhydrate d'hexahydro/^ (phényl-2 cyclopentyDiminci/-2 azépine, le chlorhydrate d'hexahydro./ (phényl-2 cycloheptyl)imin£/-2 azépine, le chlorhydrate de l_ (cyclohexyl-2 cyclopentyl)iminc>7-2 hexahydroazépine, et de préférence l'isomère cis, 20 le chlorhydrate de J_ (phényl-2 cyclopentyl)imino/-2 pipéridine, le chlorhydrate d'octahydro_/ (phényl-2 cyclopentyl)imin La demanderesse a découvert que les nouveaux composés de l'invention y compris les sels résultant de l'addition d'acides et éventuellaaent les isomères optiques séparés possèdent une ou plusieurs activités hypoglycémiante, diurétique, anticoagulante et hypotensive et qu'on peut les utiliser sous 40 forme de préparations pharmaceutiques les contenant convenant à l'administration 72 16532 4 2137672 orale ou parentérale. La quantité de composé dans la dose unitaire peut varier dans une gamme étendue de façon à apporter environ 1,0 mg/kg à environ 100 mg/kg de poids corporel du malade par dose pour obtenir l'effet désiré. On peut obtenir l'effet désiré par exemple chez un sujet de 70 kg en 5 administrant de 25 à 500 mg d'ingrédient actif une à quatre fois par jour. L'utilité des composés de l'invention est illustrée par les faits suivants. Le composé de l'exemple 3 provoque in vitro une inhibition à 89% de l'agrégation des plaquettes provoquée par l'adénosine diphosphate dans un plasma humain riche en plaquettes lorsqu'on ajoute 100 yug du composé par 10 millilitre de plasma. Lorsqu'on administre par voie orale 25 mg/kg de poids corporel du composé de l'exemple 1 à des rats, le pourcentage d'excrétion urinaire exprimé en ml augmente de 118% en 5 h par rapport à un groupe témoin. Lorsqu'on administre le composé de l'exemple 9 par voie orale à des rats à la dose de 100 mg/kg de poids corporel on obtient une diminution de 34% du 15 glucose plasmatique par rapport au témoin. Dans un test de formation d'abcès à la carraghénine où l'on administre par voie orale 500 mg/kg de poids corporel du composé de l'exemple 22 à des rats, on observe une diminution du poids des abcès de 60%. On prépare les composés de l'invention en faisant réagir un excès 20 d'un lactime-éther de formule t 25 alkyle inférieur 0 C (CH^)^ R1 avec une aminé primaire de formule suivante : 30 X " ~CMl2 comme décrit par R.E. Benson et T.L. Gairns, J. Am. Chem. Soc. 70, 2115-8 (1948). Les divers symboles,c'est-à-dire n, r\ Y, Z et m ont les signification précédem-35 ment indiquées et le radical alkyle inférieur peut être un radical méthyle, éthyle ou similaires. On peut conduire la réaction en présence ou non d'un solvant. Lorsqu'on utilise un solvant, on préfère un alcool inférieur tel que 72 16532 5 2137672 le méthanol, l'éthanol ou similaires, cependant, on peut utiliser d'autres solvants tels que le benzène, le toluène et similaires. On peut ajouter au mélange réactionnel un catalyseur basique ou acide tel qu'une aminé tertiaire ou de l'acide chiorhydrique. On préfère en général 5 utiliser dans la réaction le chlorhydrate de 1'aminé. La température de la réaction peut varier entre -40°C et 180"C et l'on préfère que la température soit d'environ 15 à environ 25°C. La durée réactionnelle varie d'environ 1 h à environ 60 j selon la température de la réaction, 1'aminé primaire réagissante et plus particulièrement le degré d'empêchement stérique de l1aminé car les 10 aminés à empêchement stérique élevé réagissent très lentement. On peut préparer les lactime-éthers utiles dans cette réaction à partir des lactames correspondants du commerce selon des procédés connus dans l'art. Par exemple, en faisant réagir un lactame approprié avec le sulfate de diméthyle dans un solvant tel que le benzène, le toluène, le xylène ou 15 similaires à la température de reflux du solvant pendant 2 à 24 h on obtient 1'O-méthyllactime-éther correspondant. On peut préparer les aminés utiles dans l'invention selon plusieurs procédés connus. On peut préparer les cycloalkylamines substituées à partir du dérivé nitro correspondant ou de l'oxime ]_ C .Kaiser et coll., J. Med. 20 Pharm. Chem. _5, 1243 (1962) / par réduction. Ou on peut obtenir les dérivés de cyclohexyl-cycloalkylamine par hydrogénation du dérivé de phénylcycloalkyl-amine correspondant. Egalement, selon la réaction de Leuckart, on chauffe la cycloalcanone convenablement substituée aVèc du formiate d'ammonium à une température de 180 à 200°C pendant 2 à 12 h pour obtenir la cycloalkylamine 25 substituée désirée. On peut obtenir les dérivés de cycloalcanone substitués par une réaction de Grignard d'un halogénure d'aryle ou de cycloalkyl-magnésium approprié avec une cycloalcanone appropriée pour obtenir le cycloalcalène Substitué correspondant qu'on traite ensuite avec du peroxyde d'hydrogène selon des procédés connus dans l'art. 30 On peut également préparer les composés de l'invention en utilisant un complexe d'un lactame approprié avec de l'oxyclorure de phosphore, du phosgène, un éthérat de trifluorure de bore, du sulfate de diméthyle, un hydracide halogéné ou une combinaison de deux ou plusieurs de ces composés réagissants. On fait réagir le complexe formé avec une aminé primaire appropriée 35 précédemment décrite dans un solvant hydrocarboné aromatique tel que le benzène, le toluène ou le xylène ou un polyhalogénure d'alkyle tel que le tétrachlorure de carbone, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le dichloro£thane, le 72 16532 6 2137672 tétrachloroéthylène ou similaires. La température réactionnelle est limitée par le point d'ébullition du solvant, cependant, dans certains cas, on a avantage à conduire la réaction à la température ordinaire ou en refroidissant entre 0 et -40°C selon les composés réagissants. 5 D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux coiupvi s à la lecture de la description ui va suivre de plusieurs exemples VXEMPLK 1 1orhydrate d'hexahydro/ (cis-phényl-2 cyclopentyl)imlno/-2 azépine. 10 On laisse reposer à la température ordinaire pendant 6 jours, en agitant de temps en temps,un mélange de 4,0 g de chlorhydrate de cis-phényl-2 cyclopentylamine, F. 205-206°C et 5,0 ml d'O-méthylcaprolaetime. On ajoute quelques gouttes d'éthanol pour permettre l'agitation de la suspension après quoi on refroidit le mélange. On lave le solide obtenu à l'éther, on le 15 recristallise dans un mélange d'acétone et de méthanol pour obtenir le produit désiré, F. 181,5-183,5°C (décomposition). EXEMPLE 2 Chlorhydrate d'hexahydro/ (trans-phényl-2 cyclopentyl)imino/~2 azépine. En reprenant le mode opératoire de l'exemple 1, en remplaçant le 20 chlorhydrate de cis-phényl-2 cyclopentylamine par la quantité molaire-équivalente de chlorhydrate de trans-phényl-2 cyclopentylamine, F. 147-149°C, on obtient le produit désiré, F. 192-195°C. EXEMPLE 3 Chlorhydrate de / (cis-cyclohexyl-2 cyclopentyl)imino/-2 hexahydroazépine. 25 (A) En utilisant un catalyseur au rhodium sur chacune dans un agitateur de Paar, on hydrogène 12,6 g de chlorhydrate de cis-phényl-2 cyclopentylamine, F. 204-206°C, dans 100 ml d'eau. Après 20 h lorsque la quantité théorique d'hydrogène a été fixée, on sépare le catalyseur par filtration, on alcalinise le filtrat avec une solution d'hydroxyde de sodium et on extrait le précipité 30 obtenu à l'éther. Après évaporation de l'éther, on distille le résidu, E. 100-102°C (6,0 mm Hg). On prépare le chlorhydrate et on le recristallise dans un mélange d'isopropanol et d'éther en obtenant 4,4 g de chlorhydrate de cis-cyclohexyl—2 cyclopentylamine, F. 174-176°C. (B) En reprenant le mode opératoire de l'exemple l,en utilisant une 35 durée réactionnelle de 29 jours et en remplaçant le chlorhydrate de cis-phényl-2 cyclopentylamine par une quantité appropriée de chlorhydrate de «is-cyclohexyl-2 cyclopentylamine on obtient le produit désiré, F. 179-180°C. 72 16532 7 2137672 EXEMPLE 4 Chlorhydrate de / (trans-cyclohexyl-2 cyclopentyl)imlno/-2 hexahydroazépine. En reprenant le mode opératoire de l'exemple 3 (A) en remplaçant le chlorhydrate de cis-phényl-2 cyclopentylamine par une quantité appropriée 5 de chlorhydrate de trans-phényl-2 cyclopentylamine, F. 142-143°C, on obtient le chlorhydrate de trans-cyclohexyl-2 cyclopentylamine, F. 199-200°C. En reprenant le mode opératoire de l'exemple 1, en remplaçant le chlorhydrate de cis-phényl-2 cyclopentylamine par une quantité appropriée de chlorhydrate de trans-cyclohexyl-2 cyclopentylamine et en utilisant une durée réactionnelle 10 de 38 jours on obtient le produit désiré, F. 208-210°C. EXEMPLE 5 Chlorhydrate de / (p-chlorophényl)-2 cyclopentyliraino/-2 hexahydroazépine. A partir de 575 g de bromure de p-chlorophényle et 78 g de tournures de magnésium dans 2,6 1 d'éther anhydre on prépare du bromure de 15 p-chlorophényl-magnésium auquel on ajoute goutte à goutte une solution de 252 g de cyclopentanone dans 1 litre d'éther. On agite le mélange pendant une nuit et on le décompose en ajoutant avec précaution de l'acide chlorhy-drique dilué. On sépare la phase organique, on la lave et on la sèche et on évapore le solvant. On recristallise le solide obtenu dans l'éthanol en 20 obtenant 316g de (p-chlorophényl)-l cyclopentène, F. 71-73°C qu'on dissout dans 2,9 1 d'acide acétique contenant 6 ml d'acide sulfurique concentré. A cette solution on ajoute goutte à goutte 133 g de peroxyde d'hydrogène à 50% en maintenant la température de réaction entre 30 et 35°C. On agite le mélange réactionnel pendant une nuit après quoi on ajoute de l'eau et on 25 extrait le produit à l'éther. On lave l'extrait, on le sèche et on évapore le solvant en obtenant la (p-chlorophényl)-2 cyclopentanone brute qu'on distille en obtenant 140 g de produit, F. 135-154°C, 0,1 mm Hg. On réduit l'oxime, F. 154-155°C en utilisant du nickel de Raney dans une solution alcoolique d'anmoniac pour obtenir la (p-chlorophényl)-2 cyclopentylamine qu'on transforme 30 ensuite en chlorhydrate, F. 226-228°C. En reprenant le mode opératoire de lfexemple 1, en remplaçant le chlorhydrate de cis-phényl-2 cyclopentylamine par une quantité appropriée de chlorhydrate de (p-chlorophényl)-2 cyclopentylamine, on obtient le produit désiré, F. 253-255°C. EXEMPLE 6 35 En reprenant le mode opératoire de l'exemple 1, en remplaçant 1'O-méthylcaprolactime par une quantité appropriée d'O-méthylénanthalactirae, d'O-méthylcapiylolactimé, d'0-méthylvalérolactime ou d'0-méthyl-tert.-butyl-5 72 16532 8 2137672 caprolactime on obtient les composés suivants : chlorhydrate d'octahydro J_ (cis-phényl-2 cyclopentyl)imino_/-2 azocine, chlorhydrate d'octahydro j_ (cis-phényl-2 cyclopentyl)imino_/-2 azonine, F. 207-209°C, chlorhydrate de _/ (cis-phényl-2 cyclopentyl)iminc)/-2 pipéridine, F. 173-176°C, chlorhydrate de tert .-butyl-5 hexahydro/_ (cis-phényl-2 cyclopentyl).imino_/-2 azépine, F. 291-293°C. EXEMPLE 7 Chlorhydrate d'hexahydro/ (trans-phényl-2 cyclohexyl)imino/-2 azépine. En reprenant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorhydrate de cis-phényl-2 cyclopentylamine par une quantité appropriée de chlorhydrate de trans-phényl-2 cyclohexylamine, F. 251-257°C en utilisant une durée réactionnelle de 38 jours, on obtient le produit désiré F. 236-239°C. EXEMPLES 8 à 18 En reprenant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorhydrate de cis-phényl-2 cyclopentylamine par une quantité appropriée de chlorhydrate d'une amirie figurant dans le tableau I ci-après, on obtient les produits figurant dans ce tableau. Les aminés utilisées dans les exemples 8 à 12 sont décrites par W.F. Trager et coll. dans J. Org. Chem. 27, 3006-10 (1962), et celles utilisées dans les exemples 13 et 14 par M. Mousseron et M. Mousseron-Canet, C.R. Acad. Sci. 239, 502 (1954). Les aminés utilisées dans les exemples 15 et 16 sont obtenues par réduction de la (m-anisyl)-2 cyclohexanone-oxime et de la (p-anisyl)-2 cyclohexanone-oxime j_ W.C. et R.B. Wildman, J. Org. Chem. 17, 581, (1952 )_/ et celles utilisées dans les exemples 17 et 18 sont obtenues par réduction de la cyclopentyl-2 cyclopentanone-oxime (H. Cristol et coll. Bull. Soc. Chim. France 1958, 556). TABLEAU I Exemple n° Aminé Produit final 8 (o-tolyl)-2 cyclohexylamine 9 (p-tolyl)-2 cyclohexylamine 10 (o-chlorophényl)-2 cyclohexylamine 11 (m-chlorophényl)-2 cyclohexylamine 12 (p-chlorophényl)-2 cyclohexylamine chlorhydrate d'hexahydro/_(o-tolyl) -2 hexylimino/-2 azépine. chlorhydrate d'hexahydro/^ (p-tolyl)-2 cyclohexylimino/-2 azépine chlorhydrate de l_ (o-chlorophényl) -2 hexylimino_/-2 hexahydroazépine. chlorhydrate de / (m-chlorophényl)-2 cyclohexylimino/-2 hexahydroazépine. chlorhydrate de [_ (p-chlorophényl)-2 cyclohexy1imino_A- 2 hexahydroazépine. 72 16532 9 2137672 TABLEAU I (suite) Exemple n° Aminé Produit final 5 13 cis-cyclopentyl-2 cyclohexylamine chlorhydrate de /(cis-cyclopentyl-2)-2 cyclohexylimino/-2 hexahydroazépine. 14 trans-cyclopentyl-2 cyclohexyl amine chlorhydrate de / (trans-cyclopentyl-2)-2 cyclohexylimino/-2 hexahydroazépine. 15 (m-anisyl)-2 cyclohexylamine chlorhydrate de j_ (m-anisyl)-2 cyclohexylimino^-2 hexahydroazépine. 10 16 (p-anisyl)-2 cyclohexylamine chlorhydrate de j_ (p-anisyl)-2 cyclohexylimino/-2 hexahydroazépine. 17 cis-(cyclopentyl)-2 cyclopentylamine chlorhydrate de ]_ ^cis-cyclopentyl-2)-2 cyclopentylimino _/-2 hexahydroazépine. 15 18 trans-(cyclopentyl)-2 cyclopentylamine chlorhydrate de j_(trans-cyclopentyl-2)-2 cyclopentylimint)/-2 hexahydroazépine. EXEMPLE 19 _ _ Chlorhydrate d'hexahydro/ (thiényl-2)-2 cyclopentylimino/-2 azépine. En reprenant le mode opératoire décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 2.520 516, on prépare le chlorhydrate de (thiényl)-2 cyclopentylamine, F. 168-172°C par lequel on remplace le chlorhydrate de cis-phényl-2 cyclopentylamine de l'exemple 1 pour obtenir le produit désiré, F. 144-151°C. EXEMPLE 20 Chlorhydrate de cis- et de trans-hexahydro/ (phényl-2 cycloheptyl)imino/-2 En reprenant le mode opératoire de l'exemple 1 et en remplaçant le chlorhydrate de cis-phényl-2 cyclopentylamine par une quantité appropriée de chlorhydrate de cis ou de trans-phényl-2 cycloheptylamine ayant respectivement un F. de 229-230°C et de 199-201°C et en utilisant respectivement des durées réactionnelles de 20 et 21 jours, on obtient les produits désirés, cie-, F. 234-235°C; trans-, F. 207-211°C. EXEMPLE 21 _ _ Chlorhydrate de / (cis-cyclohexyl-2 cyclopentyDimino/-2 pipéridine. En reprenant le mode opératoire de l'exemple 1 et en remplaçant le chlorhydrate de cis-phényl-2 cyclopentylamine et 1'O-méthylcaprolactime 35 par les quantités appropriées de chlorhydrate de cis(cyclohexyl)-2 cyclopentylamine et d'O-méthylvalérolactime, on obtient le produit désiré, F. 195,5-197°C . azépine. 72 16532 2137672 10 EXEMPLE 22 Chlorhydrate de / (cis-phényl-2 cyclopentyl)imino/-2 azacyclotridécane. A 2-,, g ri azacyclotridécanone-2 dans 200 ml de benzène anhydre, on ajoute goutre à goutte 15,3 g d'oxyehlorure de phosphore. On agite le 5 mélange h ft-r peinture ordinaire pendant 4 h après quoi on ajoute 19,8 g de chlorhydrate aa cis phényl-2 cyclopentylamine. On agite le mélange réactionne 1 à la csn.perature ordinaire pendant 2 h et on le chauffe à reflux pendant 2- h. On i ' e la solution homogène obtenue avec de 1'hydroxy& de sodium 2N, de l'acide chlorhydrique 2N et une solution saturée de chlorure de sodium, 10 om sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant. On cristallise le produit huileux obtenu dans l'acétone et on le recristallise dans un mélange de méthanol et d'acétone pour obtenir le produit désiré, F. 156-159°C. EXEMPLE 23 En reprenant le mode opératoire de l'exemple 22, mais en remplaçant 15 1'azacyclotridécanone-2 par une quantité appropriée de N-méthylpyrrolidone-2 ou de chloro-3 caprolactame, on prépare les produits suivants : chlorhydrate de N-méthyl_/ (cis-phényl-2 cyclopentyl)imino_/-2 pyrrolidone, chlorhydrate de chloro-3/ (cis-phényl-2 cyclopentyl)imino_/-2 hexahydroazépine, EXEMPLE 24 20 O-méthylvalérolactime. A une solution à reflux de 100 g de valérolactame dans 350 ml de benzène anhydre, on ajoute goutte à goutte 125 g de sulfate de diméthyle. Après chauffage à reflux pendant une nuit on traite le mélange avec une solution saturée de carbonate de potassium. On sèche et on évapore le solvant. 25 On distille le produit sous 20 mm Hg, E. 55-57°C. EXEMPLE 25 En reprenant le mode opératoire de l'exemple 24, mais en remplaçant le valérolactame par une quantité appropriée d'énantholactame, de caprylo-lactame, de tert.-butyl-5 caprolactame ou de caprolactame, on prépare les 30 composés suivants : 0-méthylénantholactime, E. 48-53°C (2,0 mn Hg), 0-méthylcaprylolactime, E. 44-46°C (0,5 mm Hg) 0-méthyl-tert.-butyl-5 caprolactime, E. 76-79°C (0,4-2,3 mm Hg), 0-méthylcaprolactime, E. 60-65°C (13,0 mm Hg). 35 EXEMPLE 26 Chlorhydrate d'(hexahydroazépinylidèneamino-2)-2 phényl-1 cyclopentanol. On ajoute une solution de 73,5 g (0,75 mole) de cyclopentanedione-1,2 dans 400 ml d'éther à 1,5 mole de lithium-phényle dans 1,2 1 d'éther et on 72 16532 u 2137672 agite le mélange sous atmosphère d'azote pendant 30 mn. Après avoir ajouté de l'eau avec précaution on sépare la couche éthérée, on la sèche sur sulfate de magnésium, et on évapore le solvant. On distille le résidu sous pression réduite en obtenant 77,2 g d'hydroxy-«2 phényl-2 cyclopentanone, E. 122-126°C 25 5 (1,5 mm Hg), rip = 1,5551. On prépare l'oxime selon des procédés connus, F. 110-112°C puis on réduit par hydrogénation sur nickel de Raney dans l'ammoniac en solution alcoolique à 20%. On sépare le catalyseur, on évapore le solvant et on ajoute de l'acide chlorhydrique en obtenant le chlorhydrate d'hydroxy-2 phényl-2 cyclopentylamine, F. 198-199°C. 10 En reprenant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, mais en rempla çant le chlorhydrate de cis-phényl-2 cyclopentylamine par une quantité appropriée de chlorhydrate d'hydroxy-2 phényl-2 cyâl&pentylamine et en utilisant une durée réactionnelle de 47 jours, on obtient le produit désiré F. 261-262°C. EXEMPLE 27 15 Un exemple de composition pour comprimés est le suivant : Pour 1 comprimé (a) chlorhydrate de /(cyclohexyl-2 cyclopentyl)- imino_/-2 hexahydroazépine 100 mg (b) amidon de maïs 15 mg (c) lactose 33,5 mg (d) stéarate de magnésium 1,5 mg On prépare des granulés en mélangeant le lactose et l'amidon et 25 on sèche les granulés d'amidon, on tamise et on mélange avec l'ingrédient actif et le stéarate de magnésium. On comprime le mélange en comprimés de 150 mg. On prépare d'autres compositions de façon semblable en remplaçant le chlorhydrate de j_ (cyclohexyl-2, cyclopentyl)imino_/-2 hexahydroazépine 30 utilisé dans cet exemple par d'autres composés de l'invention. Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrit uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. 72 16532 2137672 12 REVENDICATIONS 1 - Composé de formule : R 5 1 Y C- R 10 dans laquelle Y représenté un groupe thiényle, cycloalkyle comportant de 5 à 7 atomes de carbone, phényle ou phényle substitué dont les substituants sont choisis parmi les radicaux halogéno, alkyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou alkoxy inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone; Z représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy; R représente un 15 atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone; R^ représente un atome d'hydrogène, un radical halogéno, ou alkyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone; m est un nombre entier de 3 à 6 et n un nombre entier de 3 à 11, ainsi que leurs sels résultant de l'addition d'acides convenant en pharmacie. 20 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Y repré sente un radical thiényle, cyclohexyle ou phényle, m est un nombre entier de 3 à 5, n est un nombre entier de 4 à 7 et R et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène. 3 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que Z repré- 25 sente un atome d'hydrogène. 4 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est 1'hexahydro/(phényl-2 cyclopentyl)imino/-2 azépine ou un de ses sels résultant de l'addition d'un acide convenant en pharmacie. 5 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est 30 1'hexahydro/Tphényl-2 cycloheptyl)imino/-2 azépine ou un de ses sels résultant de l'addition d'un acide convenant en pharmacie. 6 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est la j_ (cyclohexyl-2 cyclopentyl)imino_/-2 hexahydroazépine ou un de ses sels résultant de l'addition d'un acide convenant en pharmacie. 35 7 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est la j_ (cis-cyclohexyl-2 cyclopentyl)imino/-2 hexahydroazépine ou un de ses sels résultant de l'addition d'un acide convenant en pharmacie. 72 16532 13 2137672 8 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est la j_ (phényl-2 cyclopentyl)imino_/-2 pipéridine ou un de ses sels résultant de l'addition d'un acide convenant en pharmacie. 9 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est 5 l'octahydro/ (phényl-2 cyclopentyl)imino_/-2 azonine ou un de ses sels résultant de l'addition d'un acide convenant en pharmacie. 10 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est l'hexahydro/ (thiényl-2)-2 cyclopentylimino7-2 azépine ou un de ses sels résultant de l'addition d'un acide convenant en pharmacie. 10 11 - Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est la ]_ (cyclohexyl-2 cyclopentyl)imino/-2 pipéridine ou un de ses sels résultant de l'addition d'un acide convenant en pharmacie. 12 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que Z représente un radical hydroxy. 15 13 - Composé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il est constitué du ]_ hexahydroazépinylidèneamino-2)-2 phényl-1 cyclopentanol ou un de ses sels résultant de l'addition d'un acide convenant en pharmacie. 14 - Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un excès d'un lactime-éther 20 de formule /s-\ alkyle inférieur-0-C (C^) 25 30 R1 1 dans laquelle R et n ont la même définition que dans le produit désiré avec une aminé primaire de formule Z Y -C CH-NH 2 "(CH ) 2 m ^ 35 dans laquelle Y, Z et m ont la même définition que dans le produit désiré ou un de ses sels. 72 16532 14 2137672 15 - Nouveaux médicaments utiles notamment comme hypoglycémiants, hypotenseurs, anticoagulants et .diurétiques caractérisés en ce qu'ils consistent en ut. composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13. 16 - •'■imposition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle contient 5 comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 15, 17 - Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication'16 pour l'administration orale ou parentérale, la dose journalière d'administration de l'ingrédient actif étant compris entre 10 environ 1,0 mg/kg et environ 100 mg/kg de poids corporel.