Brevet FR2130184A1 — publié le 19721103

La présente invention a pour objet les pyrimidinyl pipéra-zines de formule générale I X - CH2 - CH = CH2 N ^ /—\ CH2 = CH - CH2 - X-Ll_ & i\, _ R dans laquelle : 5 - X représente un atome d'oxygène ou un radical imino, et - R représente : 1)un radical de formule générale " (CH2'„ " dans laquelle : 10 - n es"t 0 ou un nombre entier de 1 à 3, - R' représente un atome d'hydrogène ou un radical phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène tel que, par exemple, un atome de chlore ou un atome de fluor, un radical alkyle ou alkoxy inférieur contenant chacun de 1 à 5 atomes de 15 carbone ou un radical rnéthylènediaxy, et - Y représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène tel que, par exemple,un atome de chlore ou un atome de fluor, un radical alkyle ou alkoxy inférieur contenant chacun de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical méthylènedioxy ; ou 20 2}un radical de formule générale R1 Il -I—R- -cH2-—\0 ^ J 2 dans laquelle : - R.j représente un atome d'hydrogène 'ou un radie cal méthyle, et 25 - R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène tel que, par exemple, un atome de chlore ou un atome de fluor, un radical alkyle ou alkoxy inférieur contenant chacun de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical hydroxy, nitro ou amino. Les dérivés de formule générale I dans laquelle R a la signification (2) et R.j représente un radical méthyle peuvent exister sous les formes cis et trans qui font également partie de la présente invention. Les dérivés de formule générale I sont nouveaux et peuvent 3D 72 08734 2130184 être préparés en condensant la chloropyrimidine de formule générale II X - CH7 - CH = CH X II CH2 = CH - CH2 - X-^^^-Cl • dans laquelle X prend les significations définies ci-dessus, 5 avec une pipérazine N-monosubstituée de formule générale III HN N - R III dans laquelle R prend les significations précédentes. La condensation peut être effectuée dans un solvant polaire principalement dans une amide aliphatique tertiaire telle que, 10 par exemple, la diméthylformamide ou la diméthylacétamide. Il est préférable d'effectuer la réaction à une température comprise entre 120 et 150°C,: en présence d'un accepteur de l'acide chlorhydrique formé pendant la réaction. Cet accepteur peut être un sel alcalin ou alcalino-terreux de l'acide carbonique tel que, par exemple, le 1 5 bicarbonate ou le carbonate de sodium ou de potassium ou le carbonate de calcium, une base organique tertiaire telle que, par exemple, la diméthylaniline, la pyridine ou la triéthylamine, ou un excès de la pipérazine N-monosubstituée de formule III. Les dérivés de formule générale I peuvent également être 20 préparés en condensant une pipérazinyl pyrimidine de formule générale IV Cl A r ClJX;^jj_l/ N - R IV dans laquelle R prend les significations précédemment définies, sur un dérivé du propène de formule générale V 25 HX - CH2 - CH = CH2 V dans laquelle X prend les significiations précédemment définies. La condensation s'e~ffectue dans un autoclave à une température comprise entre 120 et 140°C. De plus, dans le cas où le dérivé V est l'allylamine (X=NH), la condensation s'effectue dans un 3Q important excès d'allylamine qui sert à la fois de solvant et d'accepteur de l'écide dhlorhydrique formé au cours de la réaction. Lorsque le dérivé (V) est l'alcool allylique (X=0) la condensation s'effectue généralement dans un excès d'une quantité stoechiométri^ que de son sel de sodium qui est préparé extenpacanément et qui sert 2130184 72 08734 d'accepteur de l'acide chlorhyarique formé au cours de la réaction. Les dérivés ainsi obtenus sont des bases faibles qui peuvent être transformées en sels d'addition acides qui font, à ce titre, partie de l'invention. Les sels d'addition peuvent être obtenus 5 par action des dérivés de formule générale I sur des acides dans des solvants appropriés comme, par exemple, l'eau ou les acools miscibles à l'eau. Comme acides utilisés pour la formation de ces sels, on peut citer dans la série minérale les acides chlorhydrique, brom-hydrique, sulfurique et phosphorique et, dans la série organique les 10 acides acétique, propionique, maléïque, fumarique, tartrique, citri que, oxalique, benzoïque, méthanesulfonique, méthanedisulfonique et iséthionique. Les dérivés de la présente invention peuvent être purifiés par des méthodes physiques telles que, par exemple, cristallisation 15 dut chromatographie ou par des méthodes chimiques telles que, par exemple, formation de sels d'addition avec des acides et décomposition de ces sels par des agents alcalins. Les nouveaux dérivés de formule générale I et leurs sels d'addition acides physiologiquement tolérables possèdent des proprié 20 -|és pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes qui permettent de les utiliser comme médicament notamment comme analeptique respiratoire . Leur toxicité aiguë a été déterminée chez la souris par voie intrapéritonéale et la DL^q se situe entre 50 et 300 mg/kg. 25 L'activité de ces nouveaux dérivés sur la respiration a été étudiée chez le chien par voie intra veineuse. On a observé qu'une dose de 1mg/kg de ces dérivés augmente le volume respiratoire de 100 % à 300 %, améliorant ainsi considérablement la ventilation pulmonaire. Cette activité est de longue du-30 rée et peut atteindre une heure. Les dérivés de la présente invention peuvent être utilisés en thérapeutique notamment dans le traitement de l'insuffisance respiratoire. La présente invention comprend également les compositions 35 pharmaceutiques contenant un dérivé de formule générale I ou un de ses sels physiologiquement tolérable avec un excipient pharmaceutique convenable tel que, par exemple, eau distillée, glucose, lactose, talc, amidon ou beurre de cacao. Ces compositions pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme de tablettes, dragées, capsules 40 suppositoires ou solutions afin d'être administrées par voie orale, 72 08734 ' 2,30184 rectale ou parentérale aux doses de 20 à 200 mg, une à cinq fois par jour. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les points de fusion sont déterminés au tube capillaire, sauf indication contraire. EXEMPLE 1 (bis allylamino-2 , 6 pvrimidinyl-4 )-1 bis para f luorobenzhydr.yl-4 pipérazine NH - CH,-, - CH = CH_, y—— w CH„ = CH - CH„ - NH-L 2 2 ^ / 10 On chauffe à 150°C, pendant 8 heures, en présence de 19,0g de carbonate de potassium, un mélange de 15g de bis allylamino-2,6 chloro-4 pyrimidine et 16,5g de N-bis para fluorobenzhydryl pipérazine, [ P.F. (Kofler) 88-90°C] en solution dans 300 ml de diméthyl-formamide. Au bout de ce temps, les sels ainsi obtenus sont filtrés 15 et le solvant est évaporé sous vide. On reprend le résidu huileux par 250 ml d'une solution normale d'acide méthanesulfonique. On extrait à l'éther les parties neutres et on alcalinise la solution acide avec un excès de carbonate de potassium. La base résineuse ainsi obtenue est extraite à l'éther. 20 Après évaporation de l'éther, on dissout le résidu huileux (20g) dans 40 ml d'isopropanol. On observe une cristallisation et on obtient 8g de (bis allylamino-2,6 pyrimidinyl-4)-1 bis para fluoro-benzhydryl-4 pipérazine, fondant à 167-168°C. La bis allylamino-2,6 chloro-4 pyrimiding utilisée comme 25 matière première (P.F. de son chlorhydrate 14Q-142°C) a été préparée en faisant réagir un excès d'allylamine avec la trichloro-2,4,6 pyrimidine dans l'éthanol à 70°C. EXEMPLES 2 à 10 Les dérivés suivants ont été préparés selon la méthode dé-30 crite dans l'exemple 1 : 2. (bis allylamino-2,6 pyrimidinyl-4)-1 benzhydryl-4 pipérazine,P.F. 157-158°C (éthanol), à partir de bis allylamino-2,6 chloro-4 pyrimidine et de N-benzhydryl pipérazine. 3. (bis-allylamino-2,6 pyrimidinyl-4)-1 (méthylènedioxy-3,4 benzyl) 35 -4 pipérazine, P.F. de son fumarate : 143-145°C (isopropanol), à partir de bis allylamino-2,6 chloro-4 pyrimidine et de l\l-( méthylène>-dioxy-3,4 benzyl) pipérazine. 5 2130184 72 08734 4. (bis allylamino-2,6 pyrimidinyl-4)-1 (benzodioxanyl-2 méthyl)-4 pipérazine Eb/0,05 mm/Hg = 140-143°C, à partir de bis allylamino-2,6 chloro-4 pyrimidine et de N—(benzodioxanyl-2 mithyl) pipérazine. 5. (bis allyloxy-2,6 pyrimidinyl-4 )-1 bis para f l'uorobenzhydryl-4 5 pipérazine, P.F. 69-70°C (isopropanol) à partir de bis allyloxy-2,6 chloro-4 pyrimidine et de N-bis para fluorobenzhydryl pipérazine. 6. (bis allylamino-2,6 pyrimidinyl-4)-1 para fluorobenzhydryl-4 pipé razine, P.F. 161-162°C (éthanol), à partir de bis allylamino-2,6 chloro-4 pyrimidine et de N-para fluorobenzhydryl pipérazine. 10 7. (bis allylamino-2,6 pyrimidinyl-4)-1 (nitro-7 benzodioxanyl-2 mé-thyl)-4 pipérazine, P.F. de son bis méthanesulfonate : 210-215°C (éthanol), à partir de bis-allylamino-2,6 chloro-4 pyrimidine et de N-(nitro-7 benzodioxanyl-2 méthyl) pipérazine. B. (bis allylamino-2,6 pyrimidinyl-4)-1 para fluorobenzyl-4 pipéra-15 zine, à partir de bis allylamino-2,6 chloro-4 pyrimidine et de N-para fluorobenzyl pipérazine. 9. (bis allylamino-2,-6 pyrimidinyl-4) -1 bis para ehlorabenzhydryl-4 pipérazine, à partir de bis allylamino-2,6 chloro-4 pyrimidine et de N-bis para chlorobenzhydryl pipérazine. 20 10. (bis allylamino-2,6 pyrimidinyl-4)-1 bis para fluorophényl-4,4 butyl-4 pipérazine, à partir de bis allylamino-2,6 chloro-4 pyrimidine et de N-(bis para fluorophényl-4,4 butyl) pipérazine. EXEMPLE 11 (bis allylamino-2.6 pyrimidinvl-4)-1 bis para fluorobertzhydryl-4 pi-25 pérazine On chauffe à 120°C, pendant 18 heures, dans une bombe en acier inoxydable un mélange de 3g de (dichloro-2,6 pyrimidinyl-4M bis para fluorobenzhydryl-4 pipérazine, P.F. (Kofler) 179-181 °C, et 50 ml d1allylamine. Au bout de ce temps, on évapore le solvant sous vide. 30 On reprend le résidu cristallisé par 50 ml d'eau et on filtre la solution. On obtient 3g de produit brut qui, après recristallisation dans 70 ml d'isopropanol, donnent 2g de (bis allylamino-2,6 pyrimidi nyl-4)-1 bis para fluorobenzhydryl-4 pipérazine, fondant à 167-16B°C La (dichloro-2,6 pyrimidinyl-4)-1 bis para fluorobenzhyiiyi 35 -4 pipérazine utilisée comme matière première a été préparée en faisant réagir la N-bis para fluorobenzhydryl pipérazine avec la tri-chloro-2,4,6 pyrimidine dans la méthyléthylcétone à -5D C en présence de bicarbonate de sodium. EXEMPLES 12 à 21 : 40 Les dérivés suivants ont été préparés selon la méthode 6 2130184 72 08734 décrite dans l'exemple 11 : 12. (bis allyloxy-2,6 pyrimidinyl-4)-1 bis para fluorobenzhydryl-4 pipérazine P.F. 69-70°C (isopropanol) à partir de (dichoro-2,6 pyrimidinyl-4 ) -1 bis para fluorobenzhydryl-4 pipérazine et d'allylate 5 de sodium, dans un excès d'alcool allylique. 13. (bis allylamino-2,6 pyrimidinyl-4)-1 (nitro-7 benzodioxanyl-2 méthyl)-4 pipérazine, P.F. de son bis méthanesulfonate : 210-215°C (éthanol), à partir de (dichloro-2,6 pyrimidinyl-4)-1 (nitro-7 benzo dioxanyl-2 méthyl)-4 pipérazine et d'allylamine. 10 14. (bis allylamino-2,6 pyrimidinyl-4)-1 (méthyl-3 benzodioxanyl-2 méthyl)-4 pipérazine, à partir de (dichloro-2,6 pyrimidinyl-4)-1 (méthyl-3 benzodioxanyl-2 méthyl)-4 pipérazine et d'allylamine. 15. (bis allylamino-2,6 pyrimidinyl-4)-1 (amino-7 benzodioxanyl-2 méthyl)-4 pipérazine, P.F. de son trichlorhydrate monohydrate :212- 15 220°C, à partir de (dichloro-2,6 pyrimidinyl-4)-1 (amino-7 benzodioxanyl-2 méthyl)-4 pipérazine et d'allylamine. 16. (his allylamino-2,6 pyrimidinyl-4)-1 (hydroxy-7 benzodioxanyl-2 méthyl)-4 pipérazine, à partir de (dichloro-2,6 pyrimidinyl-4)-1 (hydroxy-7 benzodioxanyl-2 méthyl)-4 pipérazine et d'allylamine. 20 17. (bis allylamino-2,6- pyrimidinyl-4)-1 (méthoxy-7 benzodioxanyl-2 méthyl)-4 pipérazine, à partir de (dichloro-2,6 pyrimidinyl-4)-1 (méthoxy-7 benzodioxanyl-2 méthyl)-4 pipérazine et d'allylamine. 18. (bis allylamino-2,6 pyrimidinyl-4)-1 (chloro-7 benzodioxanyl-2 méthyl)-4 pipérazine, à partir de (dichloro-2,6 pyrimidinyl-4)-1 25 (chloro-7 benzodioxanyl-2 méthyl)-4 pipérazine et d'allylamine. 19. (bis allylamino-2,6 pyrimidinyl-4)-1 (méthyl-7 benzodioxanyl-2 méthyl)-4 pipérazine, à partir de (dichloro-2,6 pyrimidinyl-4)-1 (méthyl-7 benzodioxanyl-2 méthyl)-4 pipérazine et d'allylamine. 20. (bis allylamino-2,6 pyrimidinyl-4)-1 (méthylènedioxy-3,4 benzyl) 30 -4 pipérazine, P.F. de son fumarate : 143-154°C (isopropanol), à partir de ( dichloro-2 , 6 pyrimidinyl-4 )-1 ( méthylène.dioxy-3 ,4 benzyl) -4 pipérazine et d'allylamine. 21. (bis allylamino-2 , 6 pyrim.idinyl-4 )-1 (benzodioxanyl-2 méthyl)-4 pipérazine, Eb/0,05 mm/Hg = 14D-143°C, à partir de (dichloro-2,6 py- 35 rimidinyl-4)-1 (benzodioxanyl-2 méthyl)-4 pipérazine et d'allylamine 72 08734 2130184 REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux et notamment comme médicament, les pyrimidinyl pipérazines de formule générale I X - CH„ - CH = CH-, ' " CH^ » CH - CH, - X-L ]L /l \« - R I dans laquelle : - X représente un atome d'oxygène ou radical imino, et - R représente : 1) un radical de formule générale 2 n | \ / i \ — / - ( CH-, ) _ - CH. R ' dans laquelle : 1(0 - n est 0 ou un nombre entier de 1 à 3, - R' représente un atome d'hydrogène ou un radical phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un radical alkyle ou alkoxy inférieur contenant chacun de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical méthylènedioxy, et 15 - Y représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou alkoxy inférieur contenant chacun de 1 à 5 atomes de carnone ou un radical méthylènedioxy ; ou 2) un radical de formule générale n R. 20 dans laquelle î - R., représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyla, et - R-, représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou alkoxy inférieur contenant chacun 25 de * 5 K-t^mBS de caraone ou un radical hydroxy, nitro ou amino. 2. Les sels ri'-:riditior des dérivés selon 1 avec des acides compatibles. " . L:-3 (bis aliyl-:-mi-o-2 ,6 pyrimidinyl-4 5-1 bis para fluorobenzhy- 72 08734 2130184 tiryl-4 pipérazine. 4. La (bis allylamino-2, 6 pyrimidinyl-4 )-1 (rnô thyl-jnocioxy-3 ,4 cjrcn-zyl)-4 pipérazine. 5. La (bis allylamino-2 , 6 pyrimidinyl-4 )-1 (bnnzodioxanyl-2 métnyl) 5 -4 pipérazine. 6. Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un des dérivés selon 1 à 5 avec des supports pharmaceutiques appropriés. 7. Le procédé de préparation ces dérivés selon 1 à 5 caractérisé en 10 ce que l'on condense une chloropyrimidine de formule générale II X - CH- - CH = CHn Y 2 2 II H2C = CH - CH2 - X-Us^iL Cl dans laquelle X prend les valeurs définies dans la reven- dicationl, avec une pipérazine N-monosubstituée de formule générale III 15 HN N - R III dans laquelle R a la signification énoncée dans la revendication 1 . 8. Le procédé de préparation des dérivés selon 1 à 5 caractérisé en ce que l'on condense une pipérazinyl pyrimidine de formule générale 20 IV Cl , cil JLN n - R IV dans laquelle R a la signification énoncée dans la revendication 1 , avec un dérivé du propène de formule générale V 25 HX - CH2 - CH = CH2 V dans laquelle X prend les valeurs définies dans la revendication 1 . 9. L'administration par voie orale, rectale ou parentérale à la dose de 20 à 2DDmg d'un médicament selon 1 à 6 notamment pour le .traite — 30 ment de l'insuffisance respiratoire.