Brevet FR2118081A1 — publié le 19720728

La présente invention concerne d'une manière générale un procédé de production d'une pénicilline semi-synthétique et elle concerne plus particulièrement un nouveau procédé de production d'une pénicilline semi-synthétique représentée par la formule dans laquelle Rlt représente un groupe résiduel organique et R"' représente un atome d'hydrogène, un atome d'un métal alcalin ou un groupe capable d'tre facilement éliminé dans le sang, qui consiste à estérifier la pénicilline représentée par la formule dans laquelle RCO représente un groupe organique acylé de péni- cilline naturelle et M représente un atome d'hydrogène ou un atome d'un métal alcalin, pour obtenir l'ester de pénicilline représenté par la formule dans laquelle R-CO a la même signification que ci-dessus et R' représente un groupe protecteur pour le groupe carboxyle suscep tible d'être éliminé chimiquement sous une condition douce, sans destruction du noyau de pénicilline, ou susceptible d'être facile 't @ éliminé par le sang, à faire réagir l'ester de pénicilline ave- un halogènure de phosphore dans un solvant inerte pour fournir un composé iminohalogènure, à faire réagir le composé iminohalogènure avec un alcool inférieur pour donner un composé iminoéther, à condenser le composé iminoéther avec un acide carboxylique représenté par la formule R" - COOH (III) dans laquelle R" a la même signification que ci-dessus ou un dérivé réactif de celui-ci, à traiter alors le produit avec de l'eau ou un alcool et, lorsque le groupe protecteur R' dù groupe carboxyle est un groupe capable d'être éliminé chimiquement sous une condition douce sans destruction du noyau de pénicilline,à éliminer chimiquement le groupe protecteur Rt sous une condition douce. La pénicilline semi-synthétique est généralement un médit cament préparé â partir de pénicilline naturelle et présente des caractéristiques excellentes qui diffèrent de'la pénicilline naturelle, du fait que le noyau de pénicilline n'est pas détruit par la pénicilline et également qu'elle est efficace contre les bactéries gram-négatives et gram-positives. La pénicilline semi-synthétique englobe l'ampicilline, la carbénicilline, ltoxacilline, la cloxacilline et leurs esters. Des éxemples de tels esters sont ltester pivaloyloxyméthylique d' ampicilline, l'ester 4t-acétoxybenzylique d'ampicilline, etc, chacun de ceux-ci présentant l'intérêt d'être rapidement absorbé lorsqu'il est administré par voie orale, la liaison ester étant de plus rompue dans le sang pour fournir facilement et rapidement une concentration élevée en pénicilline semi-synthétique dans le sang. Comme procédé pour produire la pénicilline semi-synthétique, on a décrit dans les demandes de brevet japonaises publiées N 1432/64 et 8353/65, dans le brevet -sud-africain N 2927/67, dans le brevet anglais N 873.049 et dans le brevet français N01.393.250 des procédés dans lesquels de l'acide 6-aminopénicillanique est tout d'abord transformé par désacylation biologique d'une péni- cilline naturelle ou désacylation chimique d'un ester de pénicilline naturelle, l'acide 6-aminopénicillanique étant ensuite acylé. Cependant, les procédés connus tels qu'illustrés ci-dessus présentent des inconvénients tels que le fait que l'acide 6-aminopénicil- lanique qui est difficile â manipuler en raison de son défaut de stabilité et de sa faible solubilité dans ùn solvant-organique, doit etre formé comme-produit intermédiaire, le fait que le taux de réaction de l'acylation de l'acide 6-aminopenicillanique est généralement faible et le fait que de plus l'isolation du produit recherché n'èst pas facile. Ainsi, pour-remédiér a' de tels inconvénients, on a lis au point le procédé tel que décrit dans les brevets belges NO 684.288 et 710.202, procédé dans lequel un ester de pénicilline naturelle est désacylé biologiquement (enzymologiquement) pour fournir l' ester de l'acide 6-aminopénicillanique ou dans lequel un ester de pénicilline naturelle est mis en réaction avec un halogènure de phosphore pour fournir un iminohalogènure le composé iminohalogéné étant alors amené à réagir avec un alcool pour fournir un iminoéther et ensuite l'iminoéther est désacylé chimiquement, par hydrolyse de l'iminoéther, pour former l'ester de l'acide 6awninopénicillanique, l'ester est acylé et ensuite le produit acylé est hydrolysé pour fournir une pénicilline semi-synthétique. Quoique les procédés améliorés puissent remédier aux difficultés ci-dessus mentionnées du fait que de l'acide 6-aminopénicillanique nTest pas formé au cours du procédé, la désacylation biologique utilisée dans les procédés ci-dessus présente les inconvénients que 1) des bactéries indésirables diverses se trouvent mélangées au produit, c'est-à-dire qu'il faut empêcher la destruction du noyau de pénicilline par la pénicillinase; 2) on doit prendre soin de maintenir l'activité de 1' enzyme pendant la totalité du procédé;; 3) le matériau de départ doit Qtre utilisé sous une concentration faible et, de ce fait, il faut une longue durée pour mener à bonne fin le procédé et 4) une petite quantité de protéine reste dans la pénicilline synthétique produite par chacun de ces procédés, laquelle devient un allergène qui provoque des post-effets nocifs. De plus, les procédés conventionnels indiqués ci-dessus pour produire une pénicilline semi-synthétique par l'intermédiaire de l'ester de l'acide 6-aminopénicillanique formé par-un procédé chimique nécessitent plusieurs stades gênants comportant un stade d'isolation du produit intermédiaire sur la totalité du procédé et, de ce fait, ne sont pas des procédés intéressants industriellement. A la suite de recherches, on a toutefois réussi à obtenir une pénicilline semi-synthétique sans quril soit nécessaire d' isoler le produit intermédiaire, à partir de l'ester de pénicilline ci-dessus mentionné répondant à la formule Il, en estérifiant la pénicilline naturelle de formule I comme indiqué ci-dessus pour obtenir l'ester de celle-ci répondant à la formule II, en faisant réagir l'ester avec un halogènure de phosphore en présence d'une amine tertiaire dans un solvant inerte pour obtenir le composé imino-halogènure, en faisant réagir le composé imino-halogènure avec un alcool inférieur pour -obtenir le composé iminoéther, en faisant réagir le composé iminoéther avec l'acide répondant à la formule R"COOH ou un dérivé réactif de cet acides en traitant le produit avec de l'eau ou un alcool et ensuite en récupérant le produit en lsétat lorsque le groupe protecteur R' mentionné cidessus peut être éliminé facilement dans le sang, mais en récupérant le produit après avoir éliminé chimiquement le groupe protecteur R' lorsque le groupe protecteur R peut être éliminé facilew ment par voie chimique, sous une condition douce, sans détruire le noyau de pénicilline. Il n'avait pas jusqu'ici été indiqué qutun composé amide était obtenu par réaction d'un iminoéther et d'un agent d'acylation et il avait seulement été indiqué qu'un composé diacylé était formé par une telle réaction ,(voir par exemple H.W. Wheeler et P.T. Walden; "Americain Chemical Journal" 19 129-139 (1897) ). Les caractéristiques de l'invention ci-dessus indiquée résident dans les faits que, parce que la pénicilline semi-synthétique est produite sans formation ni d'acide 6-aminopénicillanique, ni de l'ester de l'acide 6-aminopénicillanique, les stades d'sol lement et de purification du produit intermédiaire, comme dans le procédé connu ci-dessus mentionné, sont inutiles, et, de ce fait, la pénicilline semi-synthétique recherchée peut être produite à partir de l'ester de pénicilline naturelle dans un seul bain de réaction. I1 en résulte, du fait que l'opération mise en oeuvre dans le procédé est très simple et que le produit recherché peut être obtenu par un processus court, que le procédé de la présente invention est très intéressant aussi bien économiquement qu'indus- triellement. De même, dans le procédé de la présente invention, le produit recherché peut être obtenu avec un rendement et une pureté très élevés. Le groupe RCO de la pénicilline répondant à la formule I ci-dessus mentionnée utilisée comme matériau de départ dans la présente invention est un groupe organique acylé formant une pénicilline naturelle.connue et le groupe R englobe un groupe alcoyle, un groupe aryle, un groupe aralcoyle, un groupe cycloalcoyle, un groupe hétérocyclique et leurs substituants. Des exemples-typiques du groupe R sont le groupe heptyle, le groupe phénoxyméthyle, le groupe 2~thiénylméthyle, le groupe 2-furylm6thyle et similaires. Habituellement, comme matériau de départ pour le procédé de la présente invention, on utilise de préférence des pénicillines naturelles disponibles à bas prix, répondant à la formule I, dans lesquelles R est un groupe benzyle ou un groupe phénoxyméthyle, telles que la pénicilline G ou la pénicilline V. De même le groupe susceptible d'être éliminé chimiquement sous une condition douce sans détruire le noyau de pénicilline utilisé dans la présente invention pour constituer le groupe protecteur R' pour le groupe carboxyle, est choisi parmi un groupe triphénylméthyle, un groupe bis(p-méthoxyphényl)-méthyle, un groupe 3, 5-di-tert-butyl-4 hydroxybenzyle, un groupe phtalimidométhyle, un groupe p-toluènesulfonyléthyle, un groupe phénacyle et un groupe benzyle substitué avec un groupe nitro ou un atome d'halogène.Un tel groupe est facilement éliminé du groupe carboxyle par une hydrolyse acide ou une décomposition par- addition d'un matériau basique. De même des exemples d'un groupe capable d'être facilement éliminé par l'estérase dans le sang sont constituw par le groupe pivaloyloxyméthyle, le groupe 4t-acétoxybenzyle, le groupe cyclohexylcarbonyloxyméthyle, le groupe 1'-méthylcyclohexyl- carbonyloxyméthyle et similaires. Le groupe R"C0 de la formule III est un groupe organique acylé qui diffère du groupe RC0 de la formule I et Rt' est un groupe résiduel organique dans lequel l'atome de carbone lié directement à C=O à 0 ou 1 atome de carbone, tel qu'un groupe hydrocarbure aliphatique ou un groupe hydrocarbure aromatique. Comme exemple, on peut citer le groupe a-azidobenzyle, le groupe 2,6-diméthoxyphényle, le groupe éthylxanthogénométhyle, le groupe 1-(lH-4,5s6t7-tétrahydro-1,3-diazépin-2-ylthio)méthyle, le groupe 1-amino-1-(3-éthynyl)-méthyle, le groupe 1-amino-( 1, 4-hexadiényl )- méthyle, le groupe a-carboxybenzyle, le groupe 1-carboxy-1-(3- thiényl )mé thyle, le groupe a-aminobenzyle, le groupe a-amino-p- hydroxybenzyle, le groupe 2-éthoxynaphtyle, le groupe 1-amino-3cyclopentényle, le groupe 1-aminocyclohexyle-, le groupe a-sulfonyl- benzyle, le groupe 3-(2,6-dichlorophényl)-5-méthyl-4-isothiazolyle, le groupe 1-méthylthio-2-(o-chlorophényl)-vinyle, le groupe &alpha;-(o-chlorobenzylidéneiminooxy)-benzyle, le groupe p-guanidino phényle, le groupe 1-guanidino-1-(3-thiényl)-méthyle, le groupe N-benzyl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-1-yle et similaires. La réaction du procédé conforme à l'invention doit se produire théoriquement comme illustré dans l'équation suivante (I) (Dans la formule X représente un groupe halogène) PXg + amine tertiaire Alc-OH (Alc correspond à un groupe alcoyle inférieur). 1) R"-COOH (III) 2) traitement par l'eau ou un alcool 3) lorsque R' est un groupe capable d'être éliminé sous une condition douce, sans destruction du noyau de pénicilline, R' est éliminé sous une telle condition. (dans les formules M, RCO, R', R" et R"' ont la même signification que ci-dessus). Dans la mise en oeuvre du procédé objet de l'invention, li estérification de la pénicilline correspondant à la formule I,qui est le matériau de départ, est effectuée en faisant réagir un sel d'un métal alcalin de la pénicilline avec, par exemple, un halogènure de triphénylméthyle, un halogènure de bis(p-méthoxyphényl); méthyle, un halogènure de 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyle, un halogènure de pivaloyloxyméthyle, un halogènure de 4'-acyloxy- benzyle, etc. (voir par exemple le brevet belge N 721.515). De même, un autre ester de pénicilline connu, par exemple l'ester phénacylique de la pénicilline, peut être produit par le procédé décrit dans le brevet belge N 684.288 et de même le phtalimidoester de la pénicilline peut être obtenu par le procédé décrit dans le brevet britannique Ne 1.164.457. Alors, l'ester de pénicilline correspondant à la formule Il ainsi obtenu est mis en réaction avec un halogènure de phosphore dans un solvant inerte en présence d'une amine tertiaire. Comme solvant inerte utilisé dans la réaction, on peut indiquer à titre d'illustration les solvants organiques inactifs dans la réaction, comme le toluène, le chloroforme, le dichloroéthane, le dichlorométhane, le trichloréthylène, etc.De même, comme amine tertiaire, on peut utiliser d'une façon générale les amines tertiaires telles que la pyridine, la N,N-diméthylanålinet et la triéthylamine mais il est préférable d'utiliser une amine tertiaire aromatique telle que la N,N-diméthylaniline. Comme halogènure de phosphore, on peut indiquer à titre d'exemple le pentachlorure de phosphore, le pentabromure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, le trichlorure de phosphore, etc., mais l'utilisation de pentachlorure de phosphore est particulièrement intéressante. Lorsque le pentachlorure de phosphore est utilisé, la réaction est effectuée sous refroidissement, de préférence à des températures comprises entre O et -3O0C. L'amine tertiaire utilisée dans la réaction contribue à empêcher la destruction du noyau de pénicilline par un acide fort étant donné quMBecapte l'acide chlorhydrique formé comme sous produit lorsque la réaction se développe. Il est préférable que la quantité de l'addition de l'amine tertiaire soit de 3 à 5 moles par mole d'halogènure de phosphore tel que le pentachlorure de phosphore. De même il est préférable utiliser l'halogènure de phosphore sous une quantité qui soit légèrement en excès par rapport au matériau de départ. Ensuite, le composé iminohalogènure ainsi obtenu est,sans être isolé du liquide réactionnel,åmené à réagir avec un alcool inférieur pour produire un composé iminoéther, Comme alcool infé riveur, les alcools aliphatiques inférieur tels que le méthanol, méthanol, le n-propanol, etc. sont habituellement utilisés. I1 est préférable d'utiliser l'alcool inférieur sous une quantité en excès par rapport au matériau brut. Il est également préférable que la réaction soit effectuée sensiblement à la même température que celle de la réaction de production du composé iminohalogènure. Le composé iminoéther contenu dans la mélange réactionnel obtenu ci-dessus est acylé, sans être soumis à un traitement de réparation de l'iminoéther, ctest-à-dire à un traitement de libéré ration du groupe amino en position 6 par hydrolyse du composé iminoéther, en le faisant réagir avec un acide carboxylique de formule R"COOH ou un dérivé réactif de cet acide, tel qu'un halogènure d'acide, un anhydride d'acide, un anhydride mixte, un ester actif et un N-carboxy anhydride. Par exemple, lorsqu'un chlorhydrate d'un chlorure d'acide est utilisé comme agent d'acylation, il est préférable que la quantité dudit chlorhydrate de chlorure d'acide soit en quantité équimoléculaire ou légèrement en excès par rapport à la quantité molaire du matériau de départ et également que la réaction soit effectuée à une température basse sensiblement la même que celle de la réaction précédente. De plus, il est en outre préférable, pour faire évoluer de façon régulière la réaction, d'ajouter une amine tertiaire telle que la pyridine et la N,N-diméthylaniline, comme agent de fixation de I'acide, comme dans le cas ci-dessus mentionne. Par la réaction ci-dessus, un composé d'addition N-acylé est formé et le composé est décomposé èn l'ester de pénicilline semi-synthétique correspondant à la formule IV par un traitement à l'eau ou par l'alcool inférieur restant lorsqutune quantité en excès de l'alcool inférieur est utilisée pour la formation de 1' iminoéther. Dans le cas de la décomposition du composé ci-dessus par traitement à l'eau, l'isolation de l'ester de pénicilline semisynthétique de formule IV peut être effectuée de façon simultanée. Par exemple, le liquide réactionnel contenant le solvant organique, obtenu au cours du stade de réaction précédent, est brassé vigoureusement ensemble avec une solution aqueuse de chlorure de sodium ou, après avoir ajouté de l'eau au liquide réactionnel, une quantité saturée de chlorure de sodium est ajoutée au mélange après quoi on procède à un brassage énergique, ce par quoi les impuretés solubles à l'eau sont éliminées de la phase du solvant organique. La phase en solvant organique ainsi obtenue est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et ensuite avec une solution diluée d'acide chlorhydrique saturée avec du chlorure de sodium et, après séchage, le solvant organique est chassé par distillation. Le résidu obtenu est dissous dans lteau, lavé avec un solvant organique qui ne dissout pas le composé de formule IV, tel que du benzène et, après que la solution aqueuse ait été saturée avec du chlorure de sodium, le composé IV est extrait avec un solvant organique qui peut dissoudre le composant IV, tel que de l'acétate d'éthyle. Alors, lorsque le groupe protecteur pour le groupe carboxyle de l'ester de pénicilline semi-synthétique ainsi obtenu, est un groupe qui peut être libéré chimiquement du groupe carboxyle sous une condition douce, sans destruction du noyau de pénicilline, le groupe protecteur est finalement libéré sous cette condition douce. Le groupe protecteur peut entre libéré facilement et la libération du groupe protecteur est généralement effectuée par une hydrolyse acide ou par décomposition avec un matériau basique. Par exemple, i lorsque le groupe protecteur est ùn groupe triméthylsilyle ou un groupe triphénylméthyle, une partie en est libérée au cours du stade de formation du composé iminoéther mais une telle libération partielle du groupe protecteur ntentraine aucun inconvénient pour les réactions ultérieures. L'hydrolyse pour la libération du groupé protecteur est effectuée en brassant vigoureusement le liquide réactionnel sous condition acide avec un pH inférieur à 7, c'est à-dire après avoir ajouté une solution aqueuse acidifiée à celuici Qu après avoir ajouté de l'eau lorsque le liquide réactionnel est à l'état acide. De même lorsque le groupe protecteur est un groupe bis(p-méthoxyphényl)-méthyle, l'hydrolyse est effectuée en brassant vigoureusement un mélange du liquide réactionnel et une solution aqueuse diluée d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique après, de préférences avoir lavé le liquide réactionnel avec une solution aqueuse alcaline diluée telle qu'une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium, pour éliminer les impuretés indésirables. Dans ce cas,le pH de la phase aqueuse du mélange est de préférencé-de 1 à 3,5, de préférence d'environ 2. De plus, lorsque le~groupe protecteur est un groupe 3,5-di-tert butyl-4-hydroxybenzyle, l'hydrolyse est effectuée en ajoutant un composé basique au liquide réactionnel après, de préférence, avoir lavé le liquide réactionnel avec de l'eau ou de liteau acidifiée. Comme matériau basique utilisé dans une telle hydrolyse, on peut indiquer à titre illustratif les amines primaires ou secondaires et les sels d'un métal alcalin des thiophénols. De meme, on peut citer à titre d'exemple d'un tel matériau basique, un sel de métal alcalin du thiocrésol, un hydrure d'un métal alcalin, un alcoolate de métal alcalin, tel qu'un éthylate de sodium, un phénolate de métal alcalin, un composé d'un alcoyle ou aryle avec un metal alcalin tel que du sodium-éthyle et du sodium-phényle et un sel de métal alcalin d'un acide gras tel que du palmitate de sodium, du 2-éthylhexanate de sodium ou du butyrate de sodium. Dans le cas où lton effectue la réaction en utilisant une amine primaire ou une amine secondaire comme matériau basique, il est préférable d'ajouter une amine aliphatique primaire zut ou secondaire telle que la diéthylamine, la dibutylamine, l'éthylamine ou la propylamine ou une amine alicyclique telle que la cyclohexylamine ou la dichlorocyclohexyl ami ne au liquide réactionnel sous une quantité équimoléculaire ou en excès par rapport au matériau brut sous une condition anhydre. Lorsqu'un autre matériau basique est utilisé, la réaction peut être effectuée sensiblement sous les mêmes conditions que ci-dessus.De plus, lorsqu'un sel d'un métal alcalin du thiophénol, un alcoolate d'un métal alcalin ou un hydrure de sodium est utilisé comme matériau de base, le groupe protecteur peut être libéré en utilisant un solvant qui peut dissoudre le matériau de base, tel que le diméthylformamide, l'acétone, le dioxane, le tétrahydrofuranne, la méthylisobutylcétone, ou l'éther comme solvant après que l'ester de pénicilline ait été séparé. Lorsque le groupe protecteur est un groupe phtalimidométhyle, un groupe phénacyle ou un groupe benzyle substitué par un groupe halogène ou nitro, le groupe protecteur peut être libéré par un procédé conventionnel, par exemple en le traitant avec un sel de métal alcalin du thiophénol dans un solvant tel que le diméthyl formamide. La pénicilline semi-synthétique ainsi formée peut être isolée du produit réactionnel par une opération utilisée de façon conventionnelle dans la synthèse de la pénicilline. Par exemple, le produit peut être extrait avec de liteau acidifiée, le pH de la solution aqueuse ainsi obtenue est réglé au point isoélectrique- de la pénicilline synthétique, et est ensuite concentré pour déposer le produit sous forme de cristaux. De même, après avoir extrait le produit avec de l'éther, on peut ajouter un sel de métal alcalin, tel qu'un sel de sodium d'un acide organo-carboxylique tel, que 1' acide 2-éthylhexanique, ce par quoi la pénicilline synthétique est isolée sous forme du sel d'un métal alcalin de celle-ci.Ou, de plus, après avoir extrait le produit à l'acétate d'éthyle, la pénicilline synthétique est isolée sous forme du sel alcalin comme dans le processus précédent. On expliquera maintenant l'invention avec référence aux exemples suivants, EXEMPLE 1: Dans 45ml de dichloroéthane, on a dissous 4,5g de l'ester pivaîoyloxyméthylique de la benzylpénicilline et après avoir ajouté à la solution 4,12ml de N,N-diméthylåniline, le mélange a été refroidi jusqu'à -250C. Ensuite 2,3g de pentachlorure de phosphore ont été ajoutés au mélange et le mélange en résultant a été brassé pendant trie heure et demie à -250C +50C. Ensuite, 35ml de méthanol ont été ajoutés au mélange à la mdme température et le-système a été de plus brassé pendant deux heures et demie, cepar quoi on a obtenu une solution de l'iminoéther. A la solution, on a ajouté 6,86m1 de N,N-diméthylaniline et, tout en brassant le mélange sous refroidissement à -250C t50C, on a ajouté petit à petit, en une durée d'une heure, 2,59 de chlorhydrate du chlorure de D()-a-phénylglycyle. Ensuite après avoir brassé le mélange pendant 3 heures à la même température, le mélange a été laissé au repos pendant 16 heures à une température comprise entre -200C et -250C. Après avoir ajouté 30ml d'eau glacée au liquide réactionnel puis avoir vigoureusement brassé pendant 10 minutes à une température entre 0 C et -15 0C, la phase aqueuse formée a été séparée de la phase dichloroéthane. La phase dichloroéthane a été lavée avec 30ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,2 N saturée avec du chlorure de sodium et ensuite avec 30ml drune solution de chlorure de sodium aqueuse saturée, la phase a été séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et ensuite concentrée sous pression réduite à basse température, ce qui a donné un résidu huileux.Le résidu a été parfaitement lavé avec 50ml d'éther de pétrole et ensuite une petite quantité d'alcool isopropylique a été ajoutée après quoi on a procédé à un brassage, ce par quoi un cristal a précipité. Après avoir ajouté 20ml d'éther et avoir brassé, le cristal a été récu- péré par filtration, lavé avec une petite quantité d'éther et séché pour fournir 3,89 de chlorhydrate 1/2 hydraté de lester pivaloyloxyméthylique d'ampicilline avec un rendement de 74,4%. Le point de fusion du produit était de 155-1570C. (décomposition). 20 = + 202 (C = 1, eau) Analyse élémentaire pour C22H30N3O6SCl.1/2H2O : C (%) H (%) N (%) Calculée : 51,91 6,14 8,26 Trouvée : 51,31 6,13 8,05 EXEMPLE 2: En suivant le même processus que dans exemple 1 et en utilisant 20ml d'une solution de dichloroéthane contenant 2,8g de chlorure de l'acide 2-(p-chlorophénoxy@)-2-méthylpropionique au lieu de 2,5g de chlorhydrate du chlorure de D(-)-a-phénylglycyle, on a obtenu, avec un rendement de 66,2%, 3,59 de l'ester pivaloyloxyméthylique de l'acide de 6- C2'- (p-chlorophénoxy ) -2 '1. methylpropionamidol-pénicillanique sous forme cristalline blanche avec un point de fusion de 101 - 1020C. Analyse élémentaire pour C24H31N2O7SCl : C (%) H (%) N (%) Calculée : 54,70 5,93 5,32 Trouvée : 54,71 6,05 5,47 EXEMPLE 3: Dans 400ml de diméthylformamide, on a mis en suspension 37,29 (0,1 mole) du sel de potassium de la benzylpénicilline et 2g de bicarbonate de potassium et, après avoir ajouté à la suspension 27,99 (0,1 mole) de chlorure de triphénylméthyle, le mélange a été brassé pendant 24 heures à la température ambiante. Le liquide réactionnel obtenu a été mélangé avec un litre d'éther et un litre d'eau et, après brassage suffisant du mélange, la couche d'éther ainsi formée a été séparée du mélange. La solution dans l'éther a été lavée avec 300ml d'une solution aqueuse à 1% de bicarbonate de sodium et ensuite avec 300ml d'eau puis a été séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Ensuite, l'éther a été chassé par distillation et le résidu huileux ainsi obtenu a été traité avec de l'éther de pétrole pour former un cristal qui a été récupéré par filtration, lavé avec de l'éther de pétrole et séché pour fournir 54g d'ester triphénylméthylique de benzylpéni cilline sous forme d'une poudre incolore ayant un point de fusion de 143-1440C (décomposition) avec un rendement de 93,5S. EXEMPLE 4: Dans 58ml de dichloroéthane, on a dissous 5,89 de l'ester triphénylméthylique de la benzylpénicilline et,après avoir ajouté à la solution 4,12ml de N,N-diméthylaniline, le mélange a été refroidi à -250C. Ensuite, on y a ajouté 2,3g de pentachlorure de phosphore et le mélange résultant a été brassé pendant une heure et demie à -250C +50C. Ensuite en ajoutant goutte à goutte 40ml de méthanol au mélange, à la même température et en brassant le mé- lange pendant 2 heures et demie supplémentaires, on a obtenu une solution d'iminoéther.A la solution ont été ajoutés 6,86m1 de N,N-diméthylaniline et, tout en brassant le mélange sous refroidissement à -250C ±50C, on a ajouté petit à petit au mélange, en une durée d'une heure, 2,5g de chlorhydrate de chlorure de D(-)- -phénylglycyle. Ensuite, le mélange a été brassé pendant deux heures à la même température et, apres avoir ajouté à celuici 50ml d'eau glacée, le mélange a été brassé vigoureusement pendant 20 minutes entre 0 et -50C. De la "Perlite" (fabriquée par la Société TOKO Perlite K.K.) a été ajoutée au liquide réactionnel après quoi on a filtré.La Perlite a été lavée avec lOml d'eau, l'eau de lavage a été combinée avec le filtrat et le mélange a été laissé au repos pour former une phase aqueuse et une phase dichloroéthane, après quoi la première a été séparée de la seconde. La phase dichlorpéthane ainsi obtenue a été extraite trois fois avec, à chaque fois, 20ml d'eau. L'extrait a été combiné avec la phase aqueuse séparée ci-dessus et le mélange a été lavé deux- - fois, chaque fois avec 50ml de méthylisobutylcétone pour fournir une solution aqueuse transparente incolore ayant un pH de 3,5. Le résultat de l'essai par la méthode au disque de papier en utilisant le B.Subtilis a montré que la quantité totale d' ampicilline formée dans la solution aqueuse était de 2,729 (rendement de formation : 77,5). La solution aqueuse a été mélangée ave@ 105ml d'une solution de ligroine contenant 35ml d'un liquide échangeur d'ions "LA-2" et le mélange a été secoué suffisamment. Après lavage du système, la phase aqueuse ainsi formée a été séparé et lavée avec 50ml de ligroîne. Le pH de la solution aqueuse ainsi obtenue était d'environ 4. Après réglage du pH de la solution t aqueuse avec de l'ammoniaque à 1/0 la solution a-été lavée avec 50mlde méthylisobutylcétone. Lorsque la solution aqueuse a été concentrée sous pression réduite a une température inférieure à 4O0C, des cristaux se sont formés. Le mélange réactionnel a été concentré, la suspension obtenue a été laissée pour se refroidir dans une chambre froide et ensuite-les cristaux ont été récupérés par filtration.Lorsque les cristaux ont été lavés avec de petites quantités de méthylisobutylcétone et ensuite de l'eau et séchés, on a obtenu 2069 (rendement 64,3S) de cristaux aciculaires blancs de trihydrate d'ampicilline ayant un point de fusion de 200 - 2030C (décomposition). [&alpha;]D20 = + 255 (C = 1, eau) Le résultat d'une analyse quantitative biologique, en utilisant le B.Subtilis, a confirmé que la pureté du produit était de 450mcg/mg. EXEMPLE 5: Dans 37ml de diméthylformamide, on a mis en suspension 17,1g du sel de potassium de la benzylpénicilline et, apres avoir ajouté à la suspension 129 de chlorure de bis(p-méthoxyphényl)- méthyle, le mélange a été brassé pendant 4 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été mélangé avec 800ml d'éther et 300ml d'eau, après quoi on l'a secoué suffisamment et après avoir laissé le mélange au repos, la couche de solution dans 1'- éther ainsi formée a été séparée de la phase en solution aqueuse, La solution dans l'éther ainsi séparée a été lavée avec une solution aqueuse diluée de carbonate de sodium et ensuite de l'eau et séchée sur du sulfate de sodium anhydre.Ensuite, l'éther a été chassé par distillation et le résidu a été traité avec un solvant benzène-éther de pétrole, ce par quoi des cristaux se sont formés. Lorsque les cristaux ont été récupérés par filtration et séchés sous pression réduite, on a obtenu 24g (rendement 93S) d'une poudre incolore d'ester bis(p-méthoxyphényl)-méthylique de benzylpénicil line présentant un point de fusion de 130 -1320C (décomposition) Analyse élémentaire pour C31H32N206S C (%) H (%) N (%) Calculée : 66,41 5,75 5,00 Trouvée : 66-,30 5,81 4,98 EXEMPLE 6: Dans 28ml de dichloroéthane, on a dissous 2,8g de lester bis(p-méthoxyphényl)-méthylique de benzylpénicilline et, après avoir ajouté à la solution 2,1 ml de diméthylaniline, le mélange a été refroidi à -250C -+50C. Ensuite, 1,2g de pentachlorure de phosphore a été ajouté au mélange et le mélange en résultant a de plus été brassé pendant une heure et demie à la méme température. Après avoir ajouté 18ml de méthanol à -250C +5 C, le mélange a été brassé pendant deux heures et demie. Le liquide réactionnel a été mélangé avec 3,4ml de diméthylaniline et, tout en brassant le mélange à -250C +50C, on a ajouté au mélange en cinq stades, toutes les 15 minutes, 1,25g de chlorhydrate de chlorure de D(-)-a-phénylglycyle. Ensuite, en brassant le système pendant une heure à la même température, on a obtenu une solution transparente. Le liquide réactionnel a été laissé au repos pendant 16 heures dans une chambre froide à -200C. Ensuite, on a ajouté au liquide réactionnel, tout en brassant, à une température de 0 C +50C, 70 ml d1 acide chlorhydrique 0,1 N et le mélange a été brassé vigoureusement pendant 4 heures à la même température. La phase aqueuse ainsi formée a été séparée de la phase dichloroéthane et la phase dichloroéthane ainsi obtenue a été extraite deux fois, chaque fois avec 20ml d'eau. L'extrait a été combiné avec la phase aqueuse cidessus obtenue et le mélange a été lavé deux fois, chaque fois avec 30ml de méthylisobutylcétone pour fournir une solution aqueuse incolore et transparente ayant un pH de 3.Le résultat de la méthode au disque de papier en utilisant le B.Subtilis a confirmé que la solution aqueuse ci-dessus obtenue contenait 1,45g dsampicilli- ne (rendement 83,2). Le pH de la solution aqueuse obtenue ci-dessus a été réglé à environ 6 par addition de bicarbonate de sodium et la solution a été concentrée sous pression réduite jusqutà environ lOml, à une température inférieure à 400C. Après avoir réglé le pH du concentré à 5 avec de l'acide chlorhydrique dilué, le concentré a été laissé à refroidir dans une chambre froide de manière à former des cristaux qui ont été récupérés par filtration. Par lavage des cristaux avec une petite quantité d'eau,suivi par un séchage, on a obtenu 1,1g (rendement 54,5) de cristaux aciculaires blancs de trihydrate d'ampicilline. Le résultat d'une analyse quantitative biologique a confirmé que lawpureté du produit était de 945mcg/mg. Point de fusion 200 -2020C (décomposition). 20 = = + 2560C (C = 1, eau) D EXEMPLE 7: Dans- 930ml de diméthylformamide, on a mis en suspension 93g de sel de potassium de la benzylpénicilline et ensuite 10g de 2,6-di-tert-butylphénol et 25g de bicarbonate de potassium ont été ajoutés à la suspension. La suspension a été refroidie jusqu'à -100C à -150C et on a ajouté petit à petit à la suspension, en une durée de cinq heures et sous brassage, 1009 de bromure@de 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy l benzyle. Après brassage pendant une heure supplémentaire, à la même température, le mélange réactionnel a été dispersé dans 2kg d'eau glacée et on a ajouté ensuite un litre d'éther au mélange puis on l'a brassé. La phase éther ainsi formée a été séparée de la phase aqueuse et la phase aqueuse a été extraite deux fois avec, chaque fois, 300ml d'éther. L'extrait a été combiné avec la solution à l'éther, le mélange a été lavé avec 500ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 1% et ensuite avec 500ml d'eau puis séché sur du sulfate de sodium anhydre. La solution dans l'éther a été concentrée jusqu'à environ 300ml et le concentré a été mélangé avec 400ml d'éther de pétrole et ensuite brassé sous refroidissement à la glace, ce par quoi des cristaux ont été formés. Après avoir laissé le système au repos pendant quelques heures sous refroidissement, les cristaux ont été récupérés par filtration. Lorsque les cristaux ont été lavés avec une petite quantité d'éther de pétrole et séchés, on a obtenu 127g (rendement 91,5%) d'ester 3',5'-di-tert-butyl-4'-hydroxybenzylique sous forme de cristaux aciculaires blancs. Point de fusion 100 - 1020C 20 [a = + 2130C (C = 1, éthanol) Analyse élémentaire pour C31H4005N2S C () H (%) N (%) S (%) Calculée : 67,36 7,29 5,07 5,80 Trouvée : 67,12 7,35 5,02 5,72 EXEMPLE 8: Dans 55ml de dichloroethane, on a dissous 5,53g d'ester 3',5'-di-tert-butyl-4'-hydroxybenzylique de benzylpénicilline et, après avoir ajouté à la solution 4,12ml de N,N-diméthylaniline, le mélange a été refroidi jusqu'à -250C +50C. Ensuite, après avoir ajouté 2,39 de pentachlorure de phosphore, le mélange a été brassé pendant une heure à 250C +50C. Ensuite, tout en refroidissant le me lange à -250C +50C, on a ajouté goutte à goutte au mélange 40ml de méthanol et le mélange résultant a été brassé encore pendant une heure et demie. Le liquide réactionnel ainsi obtenu a été mélangé avec 6,86ml de N,N-diméthylaniline et, tout en refroidissant- le mélange à -250C +50C, on a ajouté au mélange petit à petit, en une durée d'une heure et sous brassage, 2,59 de chlorhydrate de chlorure de D(-)-a~phénylglycyle. Ensuite, après avoir brassé le mélange pendant 2 heures à la même température, le mélange a été versé dans 200g d'eau glacée acidifiée avec de l'acide chlorhydrique (pH 2 - 3). Le mélange en résultant a été brassé suffisamment et laissé au repos pour former une phase aqueuse et une phase dichloroéthane et, ensuite, la première phase a été séparée de la seconde.La solution aqueuse ainsi récupérée a été extraite deux fois, à chaque fois avec 20ml de dichloroéthane. L'extrait a été combiné avec la solution de dichloroéthane obtenue ci-dessus et le mélange a été lavé trois fois, à chaque fois avec 50ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique ayant un pH de 3, et ensuite séché sur du sulfate de magnésium anhydre. La solution de dichloroéthane a été refroidie à 0 Cwet, tout en brassant la solution à 0 C on a ajouté 3ml de diéthylamine puis on a brassé ensuite pendant une heure et demie à OOC, On a ajouté ensuite 20ml d'eau à la solution et ensuite le pH de la phase aqueuse a été réglé à environ 2 avec de l'acide chlorhydrique dilué sous brassage.La couche aqueuse a-été séparée de la couche de dichloroéthane formée et la solution dans le dichloroéthane a été extraite deux fois avec, à chaque fois, lOml d'eau. Un mélange de l'extrait et de la solution aqueuse récupérée ci-dessus, a été lavé deux fois avec, à chaque fois, 20ml de methylisobutylcétone et le mélange a été réglé à 50ml. Lorsque la solution aqueuse a été soumise à électrophorèse sur filtre à haut potentiel, on a seulement détecté une tache positive de réaction à la ninhydrine dans la position correspondant à l'ampicilline. De même, le résultat de l'analyse par la méthode au disque de papier en utilisant le B.Subtilis a confirmé que la solution aqueuse obtenue contenait 2,89 d'ampicilline (rendement 80,5%). Après avoir réglé le pH de la solution aqueuse à 5 avec de l'ammoniaque, la solution a été concentrée jusqu'à environ 10ml, sous pression réduite et à -température basse, et le concentré a été laissé au repos dans une chambre froide, ce par quoi des cristaux se sont formés. Les cristaux ontvété récupérés par filtration, lavés avec une petite quantité d'eau glacée et séchés pour fournir 2,19 (rendement 52%) de cristaux aciculaires blancs de trihydrate d'ampicilline ayant un point de fusion de 200 - 2030C (Décomposi tion). 20 [a] = + 2560 (C = 1, eau) D Le résultat de l'analyse quantitative biologique a montré que la pureté du produit était de 960mcg/mg. EXEMPLE g: Dans 400ml de diméthylformamide, on a mis en suspension 38,8g (0,1 mole) du sel de potassium de la phénoxyméthylpénicilline et 29 de bicarbonate de potassium et, après avoir ajouté à la suspension 27,9g (0,1 mole) de chlorure de triphénylméthyle, le mélange a été brassé pendant 24 heures à la température ambiante0 Au liquide réactionnel, on a ajouté un litre d'éther et un litre d'eau et, après avoir brassé suffisamment le mélange puis l'avoir laissé au repos, la couche d'éther formée a été récu- pérée. La solution dans éther a été lavée avec 300ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 1% et ensuite 300ml d'eau et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre.L'éther a été chassé par distillation et lorsque le résidu huileux ainsi obtenu a été traité avec de l'éther de pétrole, des cristaux se sont formés qui ont été récupérés par-filtration, lavés avec de l'éther de pétrole et séchés pour fournir 54,6g (rendement 92%) d'une poudre amorphe de l'ester triphénylméthylique de la phénoxyméthyl pénicilline ayant un point de fusion de 55 - 570C (décomposition). EXEMPLE 10: Dans 58ml de dichloroéthane, on a dissous 5,8g de l'ester triphénylméthylique de la benzylpénicilline et, après avoir ajouté à la solution 4,12ml de N,N-diméthylaniline, le mélange a été refroidi à -250C. Ensuite, on a ajouté à celui-ci 2,39 de pentachlorure de phosphore et le mélange résultant a été brassé pendant une heure et demie à -250C ±50C. Tout en maintenant le mélange à -250C +5 C, on a ajouté goutte à goutte au mélange 40ml de méthanol et ensuite le mélange en résultant a été brassé pendant deux heures et demie à 250C +50C, ce par quoi on a obtenu une solution d'imino- éther.Le liquide réactionnel a été mélangé avec 6,86ml de N,N-diméthylaniline et, tout en brassant le mélange à -250C #5 C, 20ml d'une solution dans le dichloroéthane contenant 2,24g dechlo' rure de 1' acide DL-&alpha;-phénoxybutyrique ont été ajoutés goutte à goutte au mélange, en une durée de 15 minutes. Le mélange a été ensuite brassé pendant 3 heures à -250C +50C et laissé au repos pendant 16 heures dans une chambre froide, à des températures comprises entre -200C et -250C. Le liquide réactionnel a été versé dans 100ml d'eau sous refroidissement à 0 à -50C et, après avoir brassé le mélange et l' avoir laissé au repos, la phase aqueuse formée a été séparée de la phase dichloroéthane, Après lavage de la solution dans le dichloroéthane avec 50ml d'eau froide, la solution a été extraite deux fois avec, à chaque fois, 50ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 2%. Les extraits ont été combinés et lavés avec 30ml de dichloroéthane. Après avoir séparé la phase aqueuse et avoir placé 50ml d1 éther sous forme d'une couche sur la solution aqueuse et tout en brassant sous refroidissement, le pH de la solution aqueuse a été réglé à 2 en ajoutant goutte à goutte de ltacide phosphorique à 10%. Après brassage suffisant du mélange et mise au repos de celui-ci, la phase éther formée a été séparée de la phase aqueuse. La solution aqueuse séparée a de plus été extraite avec 20ml d1 éther, ltextrait a été combiné avec la phase éther séparée ci-dessus et la solution dans éther ainsi obtenue a été lavée avec 20ml d'eau froide et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Lorsque 3,6g d'une solution dans le n-butanol de 2-éthylhexanate de potassium à 50% (poids/poids) ont été ajoutés goutte à goutte à la solution, sous brassage et refroidissement à la glace, des cristaux se sont formés qui ont été récupérés par filtration, lavés avec une petite quantité de méthylisobutylcétone et d'éther et séchés pour fournir une poudre cristalline blanche du sel de potassium de lta-phénoxypropylpénicilline. Le produit a été purifié par recristallisation en utilisant du 2-éthylhexanate de potassium. La-quantité du produit était de 2,8g (rendement 67s4So) Point de fusion 194 - 1960C (décomposition). Par bioautographie, en utilisant le B.Subtilis, on a confirmé que le produit obtenu était le même que le produit standard. EXEMPLES 11 - 30: Le même processus que dans l'exemple 10 a été suivi en utilisant chacun des acides (R"-COOH) donnés dans le Tableau suivant au lieu du chlorure de l'acide DL- -phénoxybutyrique et le produit recherché correspondant représenté par la formule a été obtenu. Exemple Dérivé réactif de R"-COOH R''' Rendement Point de Remarques N (%) fusion C (Décomposition) 11 Chlorure de 2-(p-chlorophénoxy)- K (a) 71 210-212 2-méthylpropionyle 12 Chlorure de 2-bis phénylyl Na (b) 52,8 obtenu sous forme de carbonyle monohydrate 13 Chlorure de 5-méthyl-3- Na (b) 63,5 187-188 " phénylisoxazole-4-carbonyle (monohydrate d'oxacilline) 14 Anhydride 2,3-quinoxalinedicarboxylique Na (b) 63,3 250-255 obtenu sous forme de dihydrate 15 Chlorure d'&alpha;;-azidophénylacétyle K 55,6 192-194 sel de potassium formé en utilisant du bicarbonate de potassium 16 Chlorure de 2,6-diméthoxybenzoyle Na (b) 54,7 195-197 obtenu sous forme de monohydrate (monohydrate de méthicilline) 17 Chlorure de cyclogéranyle Na (c) 56,7 192-193 18 Chlorure d'éthoxythiocarbonylthioacétyle K (a) 64,7 218-221 19 Chlorure d'&alpha;-carboxyphénylacétyle Na (d) 58,7 20 Chlorure d'&alpha;carboxy-&alpha; (3-thiényl)acétyle Na (d) 47,9 21 Chlorure d'&alpha;-méthylthio-Ochlorocinnamoyle Na (b) 55,6 - obtenu sous forme de monohydrate 22 Chlorhydrate du chlorure de 1H-4,5,6,7-tétrahydro-1,3- diazépin-2-ylthio)acétyle H 32,1 110-115 23 Chlorhydrate du chlorure de (-)-&alpha;;-(3-thiényl)glycyle H 26,2 213-215 obtenu sous forme de trihydrate 24 2,5-oxazolidindione-4-spiro (3-cyclopentène) H 41,7 obtenu sous forme de monohydrate 25 Chlorure de 2-éthoxynaphtoyle K (a) 59,5 120-125 Nafcilline 26 Chlorure de DL-&alpha;-phénoxybutyryle K (a) 58 194-196 l'ester triphénylméthylique de phénoxyméthylpénicilline a été utilisé comme matériau de départ (Propicilline) 27 Chlorure de DL-&alpha;-phénoxybutyryle K (a) 45,6 194-196 du toluène a été utilisé comme solvant pour la réaction au lieu du dichloroéthane et de la pyridine a été utilisée comme matériau basique au lieu de la N,N-diméthylaniline 28 Chlorhydrate du chlorure de D-1,4-cyclohexadiénylglycyle H 51,3 200-202 obtenu sous forme de 1/2 hydrate 29 Acétate de D-(-)éthoxycarbonyl &alpha;-(2-éthoxycarbonyl-1-méthyl- obtenu sous forme d'&alpha;;-aminovinylamino)phényle H 47,2 200-203 benzylpénicilline 30 acétate de (-)éthoxycarbonyl H 44,2 le groupe benzyloxycarbonyle a &alpha;-benzyloxycarbonylamino-(pété éliminé pendant l'hydrogehydroxy)phényle nation catalytique et le produit réactionnel a été obtenu sous forme du trihydrate d 1' acide 6-[(-)-&alpha;-amino-(p-hydroxy) phénylacétoamido] pénicillanique (a) sel de potassium forme en utilisant l'acide potassium 2-ethylhexanique (b) sel de sodium formé en utilisant l'acide sodium 2-éthylhexanique (c) sel de sodium formé en utilisant du bicarbonate de sodium (d) sel de sodium formé en utilisant de carbonate de sodium. EXEMPLE 31: Dans 30ml de dichloroéthane, on a dissous 2,6g d'ester bis(p-méthoxyphényl)méthylique de benzylpénicilline et après avoir ajouté à la solution 1,65ml de N,N-diméthylaniline, le mélange a été refroidi à -250C. Ensuite, on a ajouté au mélange 0,92g de pentachlorure de phosphore et le mélange en résultant a été brassé pendant une heure et demie à -250C +50C. Ensuite, tout en maintenant le mélange à -25 C +50C1 on a ajouté goutte à goutte au mélange 16ml de méthanol et le mélange a été en outre brassé pendant deux heures et demie à 250C +50C, ce par quoi on a obtenu une solution dtiminoéther Le liquide réactionnel a été mélangé avec îoemî d'eau glacée contenant 5% de bicarbonate de sodium et le mélange a été brassé suffisamment. Le mélange a été ensuite laissé au repos pour former une phase dichloroéthane et une phase aqueuse et ensuite la première a été séparée de la seconde.La solution dans le dichloroéthane a été lavée avec 30ml d'eau-glacée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et ensuite le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite à basse température. On a alors ajouté au résidu huileux 30ml d'eau glacée puis on a brassé et ensuite les matières insolubles ont été éliminées par décanta- tion. Les matières insolubles ont été dissoutes dans 30ml d'-éther et les matériaux insolubles restant encore ont été éliminés par filtration. Le filtrat a été concentré sous pression réduite à basse température pour fournir 1,lg d'une poudre amorphe jaune. Le produit a été dissous dans un mélange de 2ml d'acide chlorhydrique N et 8ml d'acétone et la solution a été brassée pendant 2 heures sous refroidissement à la glace. Le liquide réactionnel a été versé dans 30ml d'eau glacée, le produit a été extrait trois fois avec, à chaque fois, 25ml d' éther et les extraits ont été combinés puis lavés avec 30ml d'eau glacée. La solution dans ltéther a été séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et une solution dans le n-butanol de 2-éthylhexanate de potassium à 50% (poids/poids) a été ajoutée goutte à goutte à la solution d'éther tout en brassant sous refroidissement à la glace, jusqu'à achèvement de la précipitation des cristaux. Les cristaux ont été récupérés par filtration, lavés avec de peti tes quantités d'acétone et ensuite de i'éther et séchés pour fournir des cristaux en poudre blanche du sel de potassium de 1' &alpha;-phénoxypropylpénicilline. Le produit a été purifié en utilisant du 2-éthylhexanate de potassium. La quantité du produit était de 0,66g (rendement 39,6%) et le point de fusion était de 192 - 1950C (décomposition) EXEMPLES 32 - 33: Le même processus que dans l'exemple 31 a été suivi en utilisant l'acide (R"-COOH) indiqué dans le Tableau ci-après au lieu du chlorure d'aciae DL-&alpha;-phénoxybutyrique et le matériau recherché correspondant représenté par la formule a été obtenu. TABLEAU 2 Exemple Dérivé réactif de'R"-COOH R''' Rendement Point(de) N fusion ( C) 32* Chlorure de l'acide 2-(p-chloro phénoxy)-2-méthylpropionique K 63,2% 210 - 212 33 Anhydride N-carboxy de l'acide 1-aminocyclohexane-1-carboxyli que. H 30,7 166 - 170 * : L'ester bis(p-méthoxyphényl)-méthylique de phénoxyméthyl pénicilline a été utilisé comme matériau de départ. EXEMPLE 34: Dans 55ml de dichloroéthane, on a dissous 5,52g de l'ester 3',5'-di-tert-butyl-4'-hydroxybenzylique de benzylpénicilline et, après avoir ajouté à la solution 4,12ml de N,N-diméthylaniline, le mélange a été refroidi à 250C. 2,3g de pentachlorure de phosphore ont été ensuite ajoutés à la solution et le mélange a été brassé pendant une heure et demie à -250C #5 C. En brassant le mélange pendant deux heures et demie supplémentaires à -250C #5 C, on a obtenu une solution d'iminoéther. Le liquide réactionnel a été mélangé avec 6,86m1 de N,-diméthylaniline et on a ensuite ajouté goutte à goutte au mélange, sous brassage à -250C +50C, 20ml d'une'solution dans le dichloroéthane contenant 2,24g du chlorure de l'acide DL-CL-phénoxybutyrique. Ensuite le mélange a été brassé pendant deux heures à -250C +50C et laissé au repos pendant 16 heures dans une chambre froide à des températures comprises entre -200C et -250C. Le liquide réactionnel a été versé dans loeml d'eau acidifiée avec de l'acide phosphorique (pH 2 - 3) sous refroidisse~ ment de 0 à -50C, tout en brassant suffisamment, et ensuite le mélange a été laissé au repos pour former une phase aqueuse et une phase dichloroéthane. La phase dichloroéthane a été séparée de la phase aqueuse, lavée avec 50ml d'une solution aqueuse à 1% de bicarbonate de sodium et ensuite avec 50ml d'eau glacée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et ensuite concentrée sous pression réduite à basse température. 80mI d'ether de pétrole ont été ajoutés au résidu et, après brassage et maintien au repos du mélange, le liquide surnageant formé a été séparé par décantation. En séchant le résidu visqueux sous pression réduite, on a obtenu un matériau poudreux amorphe Le produit a été dissous dans 50ml d'éther et la solution a été filtrée. Tout en brassant le filtrat sous refroidissement à la glace, on a ajouté à celui-ci 3,6g d'une solution dans le n-butanol contenant du 2-Ethylhexanate de potassium à 50% (poids/poids). Ensuite le mélange a été brassé pendan-t 4 heures à la température ambiante et le précipité formé a été récupéré par filtration. Le précipité a été lavé avec de petites quantités de méthylisobutylcétone et d'éther et séché pour fournir des cristaux en poudre blanche du sel de potassium de l'CL-phénoxypropyl pénicilline. Le produit a été purifié par reprécipitation en utilisant du 2-éthylhexanate de potassium. La quantité du produit était de 2,36g (rendement 56,8%) et le point de fusion était de 194 - 196 C (décomposition). EXEMPLES 35 à 49: En suivant le même processus que dans l'exemple 34, en utilisant l'acide (R"-COOH) donné dans le Tableau ci-après au lieu du chlorure de l'acide DL-&alpha;-phénoxybutyrique le produit recherché correspondant à la formule a été obtenu Exemple Dérivé réactif de R'-COOH R''' Rende- Point de Remarques N ment fusion C (%) (décomposition) 35 Chlorure de 2(p-chlorophénoxy)- K (a) 59,2 208-211 2-méthylpropionyle 36 Chlorure de 2-biphénylcarbonyle 3',5'-di- 61,8 134-137 tert-butyl4-hydroxybenzyle Na (b) 84,5 181-186 le groupe 3',5'-di-tert-butyl (Rende- 4-hydroxybenzyle est éliminé ment avec l'acide sodium 2-éthylglobal hexanique. 52,2) 37 Chlorure de 5-méthyl-3phénylisoxazole-4-carbonyle 3',5'-di- 76 181-182 tert-butyl4-hydroxybenzyle 38 " Na (b) 94 189-190 le groupe 3',5'-di-tert-butyl (Rende- 4-hydroxybenzyle est éliminé ment avec l'acide sodium hexanique. global Lorsque du sodium thiophénol 71,5) a été utilisé au lieu de l'acide sodium hexanique le rendement a été de 80,8%. 39 Anhydride 2,3-quinoxalinedicarboxylique Na (b) 55,6 250-255 40 Chlorure de DL-&alpha;-phénoxybutyryle Na 77* @ *non encore purifié 41 Chlorure de 5-méthyl-3-phényl- Na 82,1* *non encore purifié isoxazole-4-carbonyle 42 Chlorure de 3-0-chlorophényl-5- 3',5'-di- 74 170-171 méthylisoxazole-4-carbonyle tert-butyl4-hydroxybenzyle 43 Chlorure d'&alpha;-sulfophénylacétyle Na (b) 96 168-171 Le groupe 3',5'-di-tert-butyl (rende- 4-hydroxybenzyle est éliminé ment avec de l'acide sodium global 2-éthylhexanique 71) Na (c) 55,6 44 Chlorure de D(-)-&alpha;-(O-chlorobenzylideniminoxy)phénylacétyle H 26,7 obtenu sous forme du sel d' isopropylamine 45 Chlorhydrate du chlorure de D(-)-&alpha;-guanidino-&alpha; ;-(3-thiényl) H 22,7 224-228 acétyle 46 Chlorhydrate du chlorure de p-guanidinophénylacétyle H 26,9 195-200 47 Chlorure de 3-(2,6-dichlorophényl)-5-méthylisoxazole-4- Na (b) 60,8 180-184 obtenu sous forme de monocarbonyle hydrate 48 Chlorhydrate du chlorure de Cyclacilline obtenue sous 1-aminocyclohexane-1-carbonyle H 56 168-173 forme de monohydrate 49 éthoxycarbonyl-N-benzyl1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine- H 34,4 1-carbonate (a) sel de potassium formé en utilisant l'acide potassium 2éthylhexanique (b) sel de sodium formé en utilisant l'acide sodium 2-éthylhexanique (c) sel de sodium formé en utilisant le bicarbonate de sodium (d) sel de sodium formé en utilisant le carbonate de sodium. EXEMPLE 50: Dans 50ml de dichloroéthane, on a dissous 5,12g de l'ester N-phtalimidométhylique de phénoxyméthylpénicilline et après avoir ajouté à la solution 4,12ml de N,N-diméthylaniline, le mélange a été refroidi à -250C. Ensuite, 2,3g de pentachlorure de phosphore ont été ajoutés au mélange, le mélange en résultant a été brassé pendant une heure et demie à -250C +50C, Ensuite 40ml de méthanol ont été ajoutés goutte à goutte au mélange à -250C +50C et de plus le mélange a été brassé pendant deux heures et demie à 250C t50C, ce par quoi on a obtenu une solution dtiminqéther. Le liquide réactionnel a été mélangé avec 6,86ml de N,N-diméthylaniline et ensuite 20ml d'une solution dans le dichloroéthane contenant 2 24g de chlorure de l'acide DL-&alpha;-phénoxy- butyrique ont été ajoutés goutte à goutte à la solution sous brassage et refroidissement à 250C #5 C. Ensuite, après brassage pendant deux heures supplémentaires à -250C +5 C le mélange a été laissé au repos pendant 16 heures dans une chambre froide à des températures comprises-entre -20 C et -25 C. Le liquide réactionnel a été versé dans 100ml d'eau acide fiée avec de l'acide phosphorique (pH 2 - 3) sous refroidissement à des températures comprises entre 0 et -50C. La phase aqueuse for mêé a été séparée de la phase dichloroéthane. La solution de dichloroéthane a été lavée avec 50ml d'une solution aqueuse à 1% de bicarbonate de sodium et ensuite avec 50ml d'eau glacée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et ensuite concentrée sous pression réduite à basse température. Le résidu a été mélangé avec 80ml d'éther de pétrole, puis brassé,et ensuite le liquide surnageant ainsi formé a été séparé par décantation. Le résidu visqueux formé a été séché sous pression réduite pour fournir un matériau poudreux amorphe.Le matériau a été dissous dans 20ml de diméthylformamide et après avoir ajouté 1,05g d'un sel de sodium du thiol phénol à la solution, sous refroidissement à 0 C,suivi par un brassage suffisant, le mélange a été laissé au repos pendant quatre heures à la température ambiante. Le liquide réactionnel a été dispersé dans 200ml d'acétone froide et le précipité ainsi formé a été récupéré par filtration. Le précipité a été lavé avec de petites quantités de methylisobutylcétone et d'éther et séché pour fournir des cristaux en poudre blancs du sel de potassium de l'a-phénoxypropyl- pénicilline. Le produit a été purifié par reprécipitation en utilisant du 2-éthylhexanate de potassium. La quantité du produit était de 1,709 (rendement 40,9) et le point de fusion était de 194 - 1960C (décomposition). EXEMPLE 51: Dans 20ml de diméthylformamide, on a mis en suspension 18g du sel de potassium de la benzylpénicilline et, après avoir ajouté llg de bromure de p-acétoxybenzyle à la solution sous brassage à la température ambiante, le mélange a été brassé pendant une nuit à la température ambiante. Après achèvement de la réaction, le produit réactionnel a été extrait avec de l'acétate d'éthyle et après avoir lavé l'extrait avec de l'eau et lavoir séché sur du sulfate de magnésium anhydre, le solvant a été chassé par dis tilla- tion pour fournir 239 d'une huile jaune d'ester p-acétoxybenzylique de benzylpénicilline. EXEMPLE 52: Dans 98ml de dichloroéthane, on a dissous 9,649 d'ester 4'-acétoxybenzylique de benzylpénicilline et, après avoir ajouté 8,24ml de N,N-diméthylaniline, le mélange a été refroidi à 250C. Ensuite, 4,69 de pentachlorure de phosphore ont été ajoutés au mélange et le mélange en résultant a été brassé pendant une heure et 45 minutes à -250C +5 C. Ensuite, on a ajouté goutte à goutte au mélange et à la même température, 80ml de méthanol et le mélange en résultant a été brassé pendant 3 heures supplémentaires, ce par quoi on a obtenu une solution dtiminoéther. Le liquide réactionnel a été mélangé avec 13,72ml de N,N-diméthylaniline et ensuite 5,0g de chlorure de D(-)-a-phényl- glycyle ont été ajoutés au mélange en cinq stades toutes les 20 minutes, tout en brassant sous refroidissement à -250C +50C. Ensuite le mélange a été brassé pendant une heure supplémentaire, à la même température, et laissé au repos pendant 16 heures à des températurés comprises entre -20 C et -25 C. Le liquide réactionnel ainsi obtenu a été mélangé avec 40ml dtune solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et, après avoir brassé le mélange pendant 50 minutes à des températures allant de 0 à 100C, de la "Perlite" (marque de la Société Toko Perlite K.K.) a été ajoutée à la solution puis on a filtré. Le filtrat a été laissé au repos pour former une phase aqueuse et une phase dichloroéthane. La solution aqueuse ainsi obtenue a été mélangée avec 5g d'une solution aqueuse de chlorure de sodium et après avoir brassé parfaitement le mélange, le produit a été extrait deux fois, chaque fois avec 20ml de dichloroéthane. Les extraits au dichloroéthane ont été combinés avec la solution dans le dichloroéthane récupérée ci-dessus et, apres avoir lavé le mélange deux fois avec, à chaque fois, 20ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, la solution a été séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite à basse température pour fournir un résidu huileux Après avoir ajouté 50ml de toluène et 70ml d'eau froide au résidu puis avoir brassé, la couche aqueuse formée a été séparée. Après lavage de la solution aqueuse ainsi récupérée avec 20ml de toluène, on a ajouté à la solution 0,5g de charbon actif et on a filtré.Sur le filtrat ont été placés, sous forme d'une couche, 50ml d'acétate d'éthyle et, après avoir ajouté 10g de chlorure de sodium au système et avoir brassé, la couche d'acétate d'éthyle formée a été récupérée. La solution dans l'acétate d'éthyle obtenue a été lavée.deux fois, chaque fois, avec 20ml d'une solution aqueuse saturée froide de chlorure de sodium et, après séchage sur du sulfate de sodium anhydride, la solution a été concentrée sous pression réduite à basse température. Lorsqu'on a ajouté au résidu huileux lOOml de n-hexane, on a obtenu un matériau visqueux. Après avoir éliminé le n-hexane par décantation, le matériau visqueux a été dissous dans 30ml d' acétate d'éthyle et 1SOml de n-llexane ont été ajoutés à la solution, sous brassage, pour précipiter des cristaux. Les cristaux ont été récupérés par filtration, lavés avec une petite quantité d'éther et séchés pour fournir 9,lg (rendement 85%) de cristaux blancs du chlorhydrate de lester 4'-acétoxybenzylique d'ampicilline ayant un point de fusion de 134 - 1360C (décomposition). Analyse élémentaire pour C25H28N306SCl C () H (%) N (%) S (%) Calculée : 56,23 5,28 7,87 6,00 Trouvée : 56,10 5,32 7,81 6 23 EXEMPLE 53: Dans 200ml d'acétone, on a mis en suspension 19g du sel de potassium de la benzylpénicilline et, après avoir ajouté à la suspension 9,0g de chlorure de cyclohexylcarbonyloxyméthyle et 5ml d'une solution aqueuse à 25% d'iodure de potassium, le mélange a été chauffé au reflux pendant deux heures et demie. Après refroidissement, 300ml d'eau glacée ont été ajoutés au liquide réactionnel sous brassage et le matériau huileux formé a été extrait deux fois, à chaque fois, avec 200ml d'éther.Les extraits à 1' éther ont été combinés et, après lavage de la solution à l'éther avec 100ml d'une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium et ensuite deux fois avec, chaque fois, 200ml d'eau la solution a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite à basse température. Le résidu huileux obtenu a été dissous dans une petite quantité d'éther et ensuite de l'éther de pétrole a été ajouté à la solution puis on a brassé, ce par quoi des cristaux ont été formés. Les cristaux ont été récupérés par filtration, lavés avec une petite quantité d'éther de pétrole et ensuite séchés pour fournir 22,4g d'ester cyclohexylcarbonyloxyméthylique de la benzylpénicilline ayant un point de fusion de 86 - 880C, avec un rendement de 92,2%. EXEMPLE 54: Dans 48ml de dichloroéthane, on a dissous 4,759 d'ester cyclohexylcarbonyloxyméthylique de la benzylpénicilline et, après avoir ajouté 4,12ml de N,N-diméthylaniline à la solution, le mélange a été refroidi à -250C. Ensuite, 40ml de méthanol ont été ajoutés goutte à goutte au mélange, à la même température, et le mélange résultant a été brassé pendant deux heures et demie supplé- mentaires, ce par quoi on a obtenu la solution d'iminoéther.A la solution, on a ajouté 6,86ml de N ,N-diméthylaniline et ensuite petit à petit, au mélange, en une durée d'une heure avec brassage à 250C +50C, 2,59 de chlorhydrate du chlorure de D(-}-a-phényl- glycyle. Le mélange a été ensuite brassé pendant deux heures à la même température et laissé au repos pendant 16 heures à des tem- pératures comprises entre -200C et -250C. Le liquide réactionnel obtenu a été-mélangé avec 30ml dl une solution aqueuse saturée froide de chlorure de sodium et après avoir brassé vigoureusement le mélange pendant 10 minutes à 0 - 50C, la couche aqueuse ainsi formée a été séparée de la couche de dichloroéthane. La solution dans le dichloroéthane obtenue a été lavée avec 30ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,5 N saturée. avec du chlorure de sodium et ensuite avec-30ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et ensuite concentrée sous pression réduite à basse température pour fournir un résidu huileux. Le résidu a été dissous sous brassage dans un mélange de 50ml d'eau froide et 20ml de benzène et ensuite la couche aqueuse formée a été récupérée. Après lavage de la solution aqueuse avec 20ml de benzène, lg de charbon actif a été ajouté à la solution puis on a filtré. Sur le filtrat ont été placés, sous forme d'une couche, 30ml d'acétate d'éthyle et ensuite 10g de chlorure de sodium ont été ajoutés puis on a brassé La phase dans l'acétate d'éthyle ainsi formée a été séparée de la phase aqueuse et la solution aqueuse a de plus été extraite deux fois, à chaque fois avec 20ml dtacétate d'éthyle. Les extraits à l'acétate d'éthyle ont été combinés avec la phase dans l'acétate d'éthyle et le mélange a été lavé deux fois, chaque fois avec 20ml d'une solution aqueuse saturée froide de chlorure de sodium.Après séchage de la solution dans l'acétate d'éthyle sur du sulfate de sodium anhydre, la solution a été concentrée sous pression réduite à basse température. Lorsque le résidu huileux a été mélangé sous brassage avec 50ml d'éther un précipité s'est formé. Le précipité a été récupéré par filtration, lavé avec une petite quantité d' éther et séché pour fournir 3,7g d'une poudre blanche d'ester cyclohexylcarbonyloxyméthylique d'ampicilline ayant un point de fusion supérieur-à 1200C (décomposition) avec un rendement de 70,45t. EXEMPLE 55: Dans 200ml de diméthylformamide, on-a mis en suspension 37,2g du sel de potassium de benzylpénicilline et 2g de -carbonate de potassium et après avoir de plus aJouté îo,lg de chlorure de 1méthyl-cyclohexylcarbonylméthoxyméthyle, goutte à goutte, à la suspension, sous brassage et à la température ambiante, en une durée de 20 minutes, le mélange a été brassé pendant cinq heures supplémentaires. Au liquide -réactionnel ont été ajoutés 300m1 d'éther et 500ml d'eau glacée et, après brassage suffisant, la phase éther ainsi formée a été récupérée. La phase aqueuse a été extraite avec 200m1 d'éther et l'extrait à l'éther a été combiné avec la solution à l'éther récupérée .ci-dessus. La solution a été lavée avec îoeml d'une solution aqueuse à 1S de bicarbonate de sodium et ensuite, deux fois avec, a' chaque fois, 200ml d'eau et ensuite séchée sur du sulfate de magnésium anhydre.Ensuite, en chassant l'éther par distillation sous pression réduite à basse température, on a obtenu, avec un rendement de 92,5, 45g d'une huile jaune d' ester 1'-méthyl-cyclohexylcarbonyloxyméthylique de benzylpénicilline. EXEMPIt 56: Dans 48ml de dichloroéthane, on a dissous 4,8g d'ester 1'-méthylcyclohexylcarbonyloxyméthylique de benzylpénicilline et après avoir ajouté 4,12ml de N,N-diméthylaniline à la solution, le mélange a été refroidi à -250C. Ensuite, on a ajouté à la solution 2 > 3g de pentachlorure de phosphore et le mélange a été brasse pendant une heure et demie à -250C #5 C. Ensuite, on a ajouté goutte à goutte au mélange et à la même température, 40ml de méthanol et le mélange résultant a été brassé pendant deux heures et demie supplémentaires, ce par quoi on a obtenu une solution d' iminoéther.La solution a'été mélangée avec 6,86ml de N,N-diméthyl- aniline et 2,5a de chlorhydrate du chlorure de D(-)-&alpha;-phénylglycyle ont été ajoutés petit à petit en brassant à -250C +50C en une durée d'une heure. Le mélange a été ensuite brassé pendant deux heures à la même température et laissé au repos pendant 16 heures à des températures comprises entre -20 et -250C. Au liquide réactionnel, on a ajouté 30ml d'une solution saturée froide de chlorure de sodium et, apres avoir brassé vigoureusement le mélange pendant 10 minutes à 0 - 50C, la phase aqueuse ainsi formée a été séparée de la phase dichloroéthane. La solution dans le dichloroéthane ainsi récupérée a été lavée avec 3Oml d'acide chlorhydrique 0,5 N saturé avec du chlorure de sodium et ensuite avec 30ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrée pour fournir un résidu huileux. Le résidu a été dissous dans 50ml d'eau froide et 20ml de benzène sous brassage et ensuite la phase aqueuse a été récupérée. Après lavage de la solution aqueuse avec 20ml de benzène, environ lg de charbon actif a été ajouté à la solution puis on a procédé à une filtration. Sur le filtrat, on a placé, sous forme d'une couche, 38ml d'acétate d' éthyle et après avoir ajouté 10g de chlorure de sodium, le système a été brassé. La phase acétate d'éthyle formée a été séparée de la phase aqueuse et la phase aqueuse a de plus leté extraite deux fois > à chaque fois, avec 20ml d'acétate d'éthyle. Les extraits à 1' acétate d'éthyle ont été combinés avec la phase acétate d'éthyle récupérée ci-dessus et le mélange a été lavé deux fois, à chaque fois avec 20ml d'une solution aqueuse saturée froide de chlorure de sodium, la solution dans l'acétate d'éthyle a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre, la solution a été concentrée sous pression réduite à basse température. Lorsque le résidu huileux a été brassé avec 50ml d'éther, des cristaux se sont formés. Les cristaux ont été récupérés par filtration, lavés avec une petite quantité d'éther et ensuite séchés pour fournir 4 > lg de cristaux fins jaune pâle du chlorhydrate de l'ester l1méthyl-cyclohexylcarbonyl oxyméthylique d'ampicilline ayant un point de fusion de 1350C (décomposition) avec un rendement de 77,5, REVENDICATION 1.- Un procédé pour la production d'une pénicilline semi-synthétique représentée par la formule dans laquelle R" représente un groupe résiduel organique et R"' représente un atome d'hydrogène, un atome d'un métal alcalin ou un groupe capable d'être libéré facilement dans le sang caractérisé en ce que l'on estérifie la pénicilline naturelle représen-té par la formule dans laquelle RCO représente un groupe organowacyle formant la pénicilline naturelle et M représente un atome d'hydrogène ou un atome d'un métal alcalin, pour obtenir l'ester de pénicilline représenté par la formule dans laquelle RCO a la même signification que ci-dessus et R' représente un groupe protecteur pour le groupe carboxyle, le dit groupe protecteur étant susceptible d'être éliminé chimiquement sous des conditions douces sans détruire le noyau de pénicilline ou étant susceptible d'étire libéré facilement dans le sangs à faire réagir lester avec un halogènure de phosphore dans un sol- 4 vant inerte pour obtenir un composé iminohalogènure, à faire réagir le composé iminohalogènure avec un alcool inférieur pour obtenir un composé iminoéther, à condenser le composé iminoéther avec un acide carboxylique représenté par la formule : : R" - CH dans laquelle R" a la même signification que ci-dessus ou un dérivé réactif de celui-ci et à traiter le produit de condensation avec de l'eau ou un alcool et, lorsque R' est un groupe capai ble d'etre éliminé chimiquement sous une condition douce sans détruire le noyau de pénicilline, à éliminer chimiquement le groupe protecteur R' pour le groupe carboxyle sous une condition douce.