Brevet FR2117069A1 — publié le 19720721

La présente invention a trait à un procédé pour la préparation de dopa. Dans la préparation de L-dopa ( L—3— (3, 4-dihydroxyphén3rl )-alanine) la L-dopa pharmaceutiquement intéressante est fréquemment 5 obtenue en mélange avec la L-tyrosine; par exemple dans la préparation par fermentation de la L-dopa à partir de la L-tyrosine [J.Am. Chem.Soc., 91 (1969), page 6204]. Un isolement à peu près quantitatif de l-dopa. à partir de ces mélanges occasionnait jusqu'à présent des efforts considérables (par exemple, par chromatographie préparait) tive sur des colonnes échangeuses d'ions ou par formation de dérivés) et des dépenses élevées. On avait donc besoin d'une méthode simple pour l'isolement de L-dopa à partir de mélanges contenant la L-tyrosine comme impureté. Selon cette invention on a maintenant trouvé que la dopa 15 peut être facilement isolée de mélanges contenant la tyrosine lors-qu' on forme un complexe avec de la dopa et de l'acide borique ou un borate. En d'autres termes, on a trouvé qu'à un pH environ égal à 7 ou supérieur l'acide borique et ses sels forment un complexe soluble avec les 2 groupes hydroxy phénoliques présents en position 20 ortho l'un par rapport à l'autre dans ladopa , alors que la tyrosine, qui ne contient pas les groupes o-dihydroxy phénoliques, ne peut pas former de complexe avec l'acide borique ou ses sels dans ces conditions. Lorsqu'elles sont présentes en mélange avec la dopa, d'autres impuretés difficilement solubles à un pH environ égal à 7 ou supé-25 rieur et ne formant pas de complexessolubles avec l'acide borique ou les borates à ce niveau du pH ( par exemple la phénylalanine) peuvent aussi être séparées de la dopa de la même manière que la tyrosine . Le procédé de la préseiîte invention a dcr.c trait à la produc-50 tion de dopa à partir de mélanges contenant des impuretés difficilement solubles dans l'eau ou dans des solutions aqueuses en présence d'acide borique ou de borates à un pli environ égal à 7 ou supérieur et est caractérisé en ce qu'on traite un tel mélange dans un 71 38779 2 2117069 milieu aqueux avec de l'acide borique ou un borate à un pH environ égal à 7 ou supérieur et, le cas échéant, en ce qu'on abaisse le pH du mélange par traitement avec un agent acide jusqu'à une valeur d'environ 7 ou une valeur supérieure, valeur à laquelle les impure-5 tés sont difficilement solubles, après quoi le complexe d'acide borique-dopa formé présent dans la solution est séparé des fractions insolubles et soumis ensuite à une hydrolyse acide. Le présent procédé, qui est particulièrement important pour la préparation de L-dopa intéressante en pharmacie, fournit d'une 10 manière simple et bon marché de la dopa ne contenant pratiquement pas les impuretés susmentionnées. Un autre avantage réside dans le fait que la dopa est bien protégée contre l'action de l'oxygène atmosphérique par la formation de complexe. La dégradation par oxydation est ainsi réduite à un minimum. 15 Conformément à l'invention le mélange impur contenant la dopa est d'abord traité avec une solution d'acide borique ou d'un borate. La valeur du pH doit être au moins environ 7, étant donné que le complexe dopa-acide borique est dégradé à une valeur inférieure. Le traitement avec de l'acide borique ou avec un borate est effec-20 tué de préférence à un pH élevé; c'est-à-dire, à un pH pour lequel la dopa et les fractions essentielles des impuretés à séparer ( en particulier la tyrosine) restent en solution. Lorsque la tyrosine représente la fraction principale des impuretés, le traitement peut, par exemple, être effectué à un pH entre 10 et 12, ou à un pH supé-25 rieur. Ceci a l'avantage que le traitement de la dopa avec de l'acide borique ou un borate se fait aussi complètement que possible. D'autre part, on peut aussi effectuer le traitement du mélange initial avec l'acide borique ou un borate à un pH entre environ 7 et un piï supérieur pour lequel les impuretés sent difficile-JC ment solubles. La tyrosine, par exemple, est difficilement soluble au- de s s ous d ' un pH 1 ' e rvviron 3,5. Lorsque le traitement esc effectué à un pH pour lequel les fractions essentielles des impuretés restent dissoutes, il faut 71 38779 3 2117069 réduire le pH de telle manière que les impuretés précipitent. La tyrosine précipite à un pH d'environ 8,5 ou inférieur. Cependant, le pH ne doit pas être inférieur à environ 7, étant donné qu'à un tel pH le complexe dopa-acide borique soluble est dégradé et la 5 dopa précipite. Le borax est utilisé de préférence dans le processus suivant cette invention. Comme autres sels d'acide borique pouvant être employés, on peut citer, par exemple, les métaborates et les pentaborates de métal alcalin, tel que le métaborate de sodium et 10 le pentaborate de potassium. L'acide borique et le borate sont utilisés de préférence en excès. Le traitement est effectué dans une solution aqueuse et d'une manière appropriée à une température entre environ 0° et 70°. On utilise de préférence un alcali caustique tel que la soude caustique ou la potasse caustique pour éle-15 ver la valeur du pli. Pour abaisser la valeur du pH, on utilise un agent acide, tel qu'un acide inorganique (par exemple l'acide chlor- . hydrique, l'acide sulfurique ou l'acide carbonique) eu un acide organique (par exemple l'acide acétique, l'acide oxalique ou l'acide tartrique). 20 Les impuretés qui ne forment pas un complexe d'acide borique soluble après le traitement susmentionné (par exemple la tyrosine ou la phénylalanine) précipitent au pH de la solution ou restent non-dissoutes. Une précipitation aussi complète eue possible des impuretés peut être réalisée d'une manière conventionnelle, par 25 exemple par refroidissement du mélange presqu'à 0°, de même que par repos prolongé à cette température (par exemple pendant 48 heures ou plus longtemps). Le précipité obtenu, qui consiste essentiellement en impuretés, telle que la tyrosine, peut être séparé de la solution contenant le complexe dopa-acide borique d'une manière conven-30 tionnelle, par exemple par décantation ou filtration. Le filtrat obtenu est ensuite soumis à une hydrolyse acide. Le filtrat est amené de préférence à un pli entre environ 1 et 5, de préférence 3 à 5 à l'aide d'un agent acide. Le complexe dopa-acide borique est ainsi clivé et la dopa cristallise. Comme agents 35 acides on utilise de préférence des acides minéraux, tels que l'aci- 71 38779 2117069 de sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique etc. Cependant, on peut aussi utiliser des acides organiques, tels que des acides alcane inférieur - carboxyliques mono- ou polybasiques, tels que, par exemple, l'acide fornique, l'acide acétique, l'acide 5 citrique, l'acide tartrique, l'acide oxalique, l'acide trichloro-acétique ou l'acide trifluoroacétique. La température à laquelle l'hydrolyse est effectuée, se situe de préférence, entre environ 0° et 70° L'isolement de la dopa sous forme cristalline peut se faire 10 d'une manière conventionelle, par exemple par refroidissement h une température voisine de 0° de même que par repos prolongé à cette température ( par exemple pendant 48 heures ou plus longtemps ). La dopa cristalline peut être isolée d'une manière habituelle par exemple, par filtration et lavage des cristaux avec un solvant 15 inerte, de préférence avec de l'eau, suivis de dessication de la manière habituelle (par exemple avec le mélange éthanol/éthcr). Le cas échéant, la dopa ainsi produite peut être recristallisée à partir d'un solvant inerte, de préférence à partir de l'eau. Exemple 50 g (0,258 mol) de L-Dopa et 50 g (0,275 mol) de L-tyrosine 20 de même que 450 ml de soude caustique aqueuse 2-N sont ajoutés à la température ambiante sous une atmosphère d'argon à une solution de 24,5 g (0,C64 mol) de borax dans 600 ml d'eau. Le dioxyde de carbone est introduit dans la solution brur.e claire jusqu'à ce que le pH s'abaisse à 7,8. La L-tyrosine commence déjà à cristalliser durant 2 5 l'introduction. Le mélange est alors refroidi à 4° pendant 12 heures, Les cristaux précipités sont filtrés et lavés successivement avec 100 ml d'eau, 3 fois avec 10C ml d'étr.anol et 2 fois avec .100 ml d'éther, puis desséchés à poids constant à 70°/12 ïorr. 48,5 g (97$) do L-tyrosine sont obtenus sous forme de cristaux inco-50 lores contenant moins le 1,3 de 1-dopn; point de fusion à 301° - 304° (décomposition) : = -10,6 (c = 1;3 dans l'acide chlorhydrique aqueux 1-N). 71 38779 5 2117069 Le filtrat, combiné avec l'eau de lavage, est amené au pH 4,8 avec de l'acide chlorhydrique aqueux concentré et refroidi à 4° pendant 16 heures. Les cristaux précipités sont séparés par filtration et lavés successivement avec 100 ml d'eau, 2 fois avec 100 5 ml d1éthanol et 2 fois avec 100 ml d'éther, puis desséchés à poids constant à 70°/Torr.42,2 g de L-dopa sont obtenus sous forme de cristaux gris fondant à 287° - 289° ; [a]^= -11° (c = lf° dans l'acide chlorhydrique aqueux 1-N). Une autre portion de 2 g de L-dopa identique à la portion principale peut être isolée de la liqueur-mère. Le 10 rendement total est de QQ%. La dopa ainsi isolée contient environ de L-tyrosine. 71 38779 6 2117069 Revendications 1. Un procédé pour la préparation de dopa à partir de mélanges contenant des impuretés difficilement solubles dans l'eau ou dans des solutions aqueuses en présence d'acide borique ou de borates à un pH d'environ 7 ou supérieur, lequel procédé est caractérisé en 5 ce qu'on traite un tel mélange dans un milieu aqueux avec de l'acide borique ou un borate à un pH d'environ 7 ou supérieur et, le cas ! échéant, en ce qu'on abaisse le pH du milieu par traitement avec un agent acide à une valeur environ égale à 7 ou supérieure, à laquelle valeur les impuretés sont difficilement solubles, après quoi 10 le complexe dopa-acide borique formé présent dans la solution est séparé des fractions insolubles et soumis ensuite à une hydrolyse acide. 2. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le mélange initial est traité avec de l'acide borique ou un bo- 15 rate initialement à un pH basique au-dessous duquel les impuretés sont difficilement solubles et en ce que le pH du mélange résultant est ensuite abaissé, par addition d'un agent acide, à une valeur située entre environ 7 et une valeur supérieure, à laquelle valeur les impuretés sont difficilement solubles. 20 3. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'un mélange initial contenant la tyrosine est traité avec de l'acide borique ou un borate à un pH entre environ 7 et environ 8,5 ou au-dessus de 8,5 et en ce que la valeur du pH du mélange, dans la mesure où elle est supérieure à 8,5, est abaissée psr addition d'un 25 agent acide à un pH entre environ 7 et environ 8,5. 4. Un procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'un mélange initial contenait la tyrosine est traité avec de l'acide borique ou un borate à un pH entre environ 1C et 12 et en ce que le pH du mélange est abaissé par traitement avec un agent 30 acide à une valeur située entre c-r.viron 7 et environ 8,5, 71 38779 7 2117069 5. Un procédé suivant l'une des revendications 1 à 4-, caractérisé en ce que la dopa dans le mélange initial est la L-dopa. 6. Les produits obtenus suivant le procédé d'une des 5 revendications 1 à 5.