Brevet FR2133556A1 — publié le 19721201

La présente invention concerne un composé thérapeutiquement actif et un procédé pour sa préparation. Plus spécifiquement, l'invention concerne un dérivé de l'acide i- p-chlorobenzoyl -5-méthoxy-2-méthyl-3-indolyl-acétique, un acide techniquement connu sous le nom de Indométhazine. Il est connu que ltIndométhazine a une activité appréciable anti-inflammatoire, myorelaxante et analgésique. Toutefois l'acide présente l'inconvénient de ne pas être hydrosoluble de manière à permettre la préparation de compositions liquides pour usage oral ou parenteral. Le but principal de la présente invention est la réalisation d'un dérivé de l'Indométhazine extrèmement hydrosoluble ayant les mêmes applications de l'Indométhazine elle-même, ayant une toxicité inférieure, ayant une meilleure activité et dans le cas d1ad- ministration parentérale ne donnant lieu à des nécroses ou des faits inflammatoires locaux dignes d'être remarqués. Le but de l'invention est réalisé par le sel de 1'acide i p- chlorobenzoyl -5-méthoxy-2-méthyl-3-indolyl-acétique avec la N méthyl-l)- glucamine. Le sel suivant l'invention est exprimable par la formule générale suivante A la différence de l'acide de départ, le sel est extremement hydrosoluble et permet donc de faire des préparations liquides pour usage oral et parentéral. On a constaté en outre avec surprise que la solution aqueuse du sel présente un pH se rapprochant de celui des tissus et pour cela elle peut être injectée sans risque de précipitations au niveau des dits tissus.En outre il faut mentionner que les solutions injectables sont indolores et que le sel permet d'obtenir des concentrations hématiques d'indométhazine, lesquelles, par voie parentérale, s'instaurent rapidement, sont très élevées et se maintiennent pendant de longues périodes. Le sel, en cercle, s'hydrolise en libérant I'indométhazine et pour cette raison il présente les mêmes indications thérapeutiques que celle-ci. Le procédé suivant l'invention est caractérisé essentiellement par le fait que l'indométhazine est salifié dans une ambiance anhydre avec de la N-méthyl-D-glucamine. L'invention sera mieux comprise à la suite de la description qui suit, donnée simplement à titre indicatif et donc non limitatif, par quelques exemples Exemple 1 26 gr (0,0726 mol) d'acide 1- p-chlorobenzoyl -5-méthoxy-2-méthylindol-3-acétique sont dissous sous agitation en ambiance parfaitement anhydre, dans 200 ml d'éthanol anhydre A la solution obtenue on ajoute une solution de 22,3 gr (0,i14 mol) de N-méthyl-D-gluca- mine dans l'éthanol anhydre. On continue l'agitation à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange de réaction est ensuite fortement refroidi. Dans le temps de 12 heures on sépare le sel sous forme d'une masse cristalline. On filtre, on lave avec de l'éthanol anhydre et on sèche sur P205. Le sel de l'acide 1- p-chlorobenzoyl -5-méthoxy-2-méthylindol3-acétique avec de la N-mxthyl-glucamine ainsi obtenu est très soluble dans l'eau (50% P/V), soluble dans l'éthanol, benzène et chloroforme. Point de fusion : 94-950 cristallisé de l'éthanol. Analyse : C Ho calculé pour C26H33O9N2Cl 56,47 6,02 5,06 trouvé 55,19 6,71 5,28 Des expériences toxycologiques de comparaison avec de l'Indométhazine ont montré une toxicité inférieure du nouveau composé à parité d'un contenu serique en indométhazine. Le tableau qui suit montre les valeurs du DL50 dans le rats et dans le lapin dans le cas d'administration du nouveau sel, et, à titre de comparaison, dans le cas d'administration d'indométhazine. DL50 dans le rat Substance a d m i n i s t r a t i o n (mg/Kg) orale (mg/Kg) intra- (mg/Kg) sous peritoneale cutanée . . nouveau sel 25 + 4 22,6 + 1,5 21,2 + 2,4 Indométhazine 15 + 3,2 8 + 1,6 9,4 + 1,6 DL50 dans le lapin Substance a d m i n i s t r a t i o n (mg/Kg) (mg/Kg) voie voie orale intraveineuse Nouveau sel 425 + 12 246 -+ 1,5 Indométhazine 135 + 7,2 95 + 6,4 Le nouveau sel a été administré aux lapins par voie intraveineuse pendant 12 semaines à la dose de 31 mg/Kg par jour, sans trouver à l'examen anatomique histologique du foie, du rein, de la surrénale et de la rate, aucune variation significative ni des variations de la crasse sanguine, de l'azotémie, de la glycémie et de la fonction hépatique. Le nouveau sel administré par voie sous-cutanée par des doses de 7 mg dans0,25 ml, 0,50 ml et 1 ml à des rats de poids de 330 g, a eté bien tolére. Les examens faits dans les heures successives et dans des temps de 2 à 4 jours n'ont pas mis en évi pence de dommage local de nécrose, ni des réactions inflammatoires dignes d'être mentionnées. Le nouveau sel montre une activité anti-inflammatoire dans l'oedème causé par l'albumine d'oeufs, par dextran et de la carragénine dans le rat à des doses de 0,7 mg/Kg. Si administré par voie intramusculaire à des rats à la dose de 1,54 mg/Kg, il montre une activité analgésique d'une durée de plus de deux heures dans la proportion de deux animaux sur six ; à la dose 3 mg/Kg l'activité analgésique est complète pour quatre animaux sur six; à la dose de 7,7 mg/Kg, l'activité analgésique est évidente pour six animaux sur six, et la dite activité persiste après la 4ème heure. Sur la figure annexée, on a reportd deux courbes, une representée par une ligne continue, indicative du niveau sérique d'indométhazine en fonction du temps obtenu chez des hommes adultes après l'administration par voie intramusculaire de 77 mg du nouveau sel correspondant à 50 mg d'indométhazine. L'autre courbe est référée au niveau sérique dtindométhazine obtenu chez des hommes adultes après l'administration par voie intramusculaire de 50 mg d'indométhazine. Sur les abscisses est reporté le temps (en minutes) et sur les ordonnées le niveau de sérum en V ml. On relève par l'examen des deux courbes que la concentration hématique dans l'administration du nouveau sel non seulement est supérieure, mais la durée est plus longue. Exemple 2 Préparation d'ampoules lyophilisées contenant le sel suivant l'invention. A une solution tampon à pH 6,8 stérile et stabilisée avec du merthyolate de sodium préparé avec du KH2P04 (0,394 %) et Na 2HP04. 2H20 (0,516 %) on joint, sous agitation, 500 mg/ml de mannitol pour des préparations injectables comme support de liophylisation et 77 mg/ml du sel de N-méthyl-D-glucamine de l'acide 1-p-chlorobenzoyl-3-méthoxy-2-méthyl-indol-3-acétique cristallisé et très pur. On filtre la solution sur membrane filtrante en ambiance stérile. On l'introduit dans une ampoule en verre sodium-calcium pour lyophilisation. Chaque ampoule contient dans 1 ml de solution 77 mg du sel de N-glucamine de l'acide 1-p-chlorobenzoyl-5-méthoxy2 méthyl-indol-3acétique équivalent à 50 mg d'indométhazine. Les ampoules sont lyophylisées dans un lyophylisateur pendant 36 heures, en refroidissant lentement pour éviter la précipitation de quelques composants. La température de congélation doit être de -15 C et les ampoules doivent être tenues à la dite température pendant 90' en no insérant la pompe à diffusion pendant un temps inférieur à 4 heu- res. La température pendant la lyophilisation ne doit pas dépasser 150C. On reconstitue la solution au moment de l'emploi avec 2 ml d'eau bi-distillée apyrogène ; le pH de la dite solution est com pris entre 7,6 et 7,9. Exemple 3 Préparation d'une solution pour administration orale du nouveau sel. Le sel de N-méthyl-D-glucamine de l'indométhazine peut être convenablement employé pour des préparations pour administration orale à la condition que l'on ait soin d'en éviter une longue permanence en solution pour éviter une hydrolise partielle. Dans ce but on prépare une solution extemporanée, en employant des flacons contenant une solution sirupeuse décrite ci-après et le bouchon réservoir contenant le principe actif à l'état sec. De préférence, on établit 100 ml de solution contenant 70 ml de sirop simple de saccharose et 30 ml de tampon de citrate à pH 6,8 (contenant 0,478 g % d'acide citrique et 2,751 g ffi de Na2HPO4 .2H 20) ; le tout est convenablement aromatisé avec de l'arome de citrus-menthe, édulcoré par du saccharinate de sodium 0,050 % et stabilisé avec du p-oxybenzoatesde méthyletpropyle 0,1%. Le sel de N-méthyl-D-glucamine d'indométhazine (0,772 g) est micronisé dans un moulin microniseur et placé dans le bouchonréservoir. Toutes les opérations de manipulation du sel de Nméthyl-D-glucamine de l'indométhazine (micronisation et scellement des tampons) sont effectuées en ambiance à humidité controlée. La solution reconstituée contient le sel de N-méthyl-D-glucamine de l'indométhazine en concentration de 0,772 g par 100 ml et est administrée en doses de 5 ml correspondant à l'administration de 38,6 mg par dose du sel de N-méthyl-D-glucamine de ltin- dométhazine équivalent à 25 mg de l'indométhazine. La solution reconstituée se maintient stable pendant au moins 30 jours. Propriétés thérapeutiques du sel de N-méthyl-D-glucamine de l'indométhazine L'activité thérapeutique du sel de de N-méthyl-D-glucamine de l'indométhazine administré par voie parenterale (intramusculaire et intraveineuse) a été évaluée cliniquement sur plus de 390 patients des deux sexes atteints d'affections rhumatologiques articulaires et extra-articulaires. Les formes morbides comprenaient : arthrite rhumatolde, spondyl-arthrite ankylosante, oste,arthrites, arthrite goutteuse, des formes extraarticulaires Vrhumatisme musculaire, bursite, tendinite). L'évaluation clinique de l'activité anti-inflammatoire du médicament expérimenté a été conduite par l'observation de la disparition ou de la réduction des manifestations inflammatoires et des tuméfactions articulaires ou des régions intéressées. Les essais objectifs plus fréquearuent employés concernaient 1) la tuméfaction des têtes articulaires 2) la tuméfaction înterphalangienne 3) la force de prise en mm de Hg suivant la méthode Lansbury 4) "Joint cousit" (nombre des articulations intéressées). L'activité analgésique du médicament a été contrôlée par observation sujective (réduction de douleur) et objective (temps en minutes de la disparition de la rigidité du matin après le repos nocturne, reprise fonctionnelle). L'activité antipyrétique du sel de l'indométhazine administré par voie parentérale a été évaluée sur des patients atteints de formes graves d'hétéroplastiqu (épithélioma, sarcomes, lymphogranulomes) associées avec une hyperpyrexie de degré élevé. Les paramètres pris en considération dans ces formes hyperpyrexiques comprenaient 1) le temps nécessaire après l'administration du médicament pour obtenir la défervescence, 2) durée en heures ou en jours de l'apyrexie, 3) quantité de médicament pour obtenir la défervescence. Outre ses nombreuses caractéristiques chimiques, on a attentivement évalué également : le temps de latence nécessaire pour l'induction de l'effet pharmacologique et la durée d'action du médicament après l'administration de 50 mg du sel de l'indométhazine comparés avec ceux obtenus par une dose égale d'indométhazine administrée par voie orale. Une attention particulière a été faite à l'évaluation de la tolérance locale (au niveau de la région fessière après l'administration intramusculaire) et générale (apparition de céphalées, confusion mentale, irritation de l'appareil gastro-entérique) après l'administration du médicament. Pour la tolérance locale, on a examiné les apparitions éventuelles de douleur au lieu d'injection, de congestions, d'infiltrats inflammatoires. Pour la tolérance générale, on a procédé à l'examen qualitatif et quantitatif des signes principaux d'intolérance (céphalée, pyrosis gastrique, nausée) dépendant de l'administration paren térale d'indométhazine sous forme de sel en comparaison de groupes de patients qui avaient eu l'administration de l'indométha- zine par voie orale. De l'analyse des résultats obtenus, on peut déduire que 1) le sel de N-méthyl-D-glucamine de l'îndométhazine administré par voie parentérale à la dose par jour comprise entre 50 et 150 mg pendant une période de 10 jours, manifeste a) une activité anti-inflammatoire rapide et efficace compara ble à celle obtenue par une dose égale d'indométhazine ad ministrée par voie orale b) une activité analgésique similaire à celle obtenue au moyen d'une dose égale d'indométhazine administrée par voie ora le c) une activité antipyréthique prompte et puissante supérieu re à celle obtenue par une dose égale d'indométhazine ad ministrée par voie orale. 2) Le temps de latence pour l'induction de l'effet pharmacologi que et la durée de l'action du sel de l'indométhazine sont respectivement plus courts et supérieurs à ceux évalués après l'administration orale de lt indométhazine. 3) La tolérance locale à l'injection intramusculaire du sel de l'îndométhazine est excellente. Sur plus de 150 patients qui avaient reçu une injection de 50 mg par jour pendant une période de 10 jours environ, seu lement 3 patients ont montré des signes d'irritation (rougeur, douleur). 4) La tolérance générale a été optimum en ce qui concerne l'in surgence d'irritations gastro-intestinales, et bonne (supé rieure à celle obtenue par l'administration orale de l'indo méthazine) en ce qui concerne l'apparition de céphalée, verti ges, é,tourdissement. REVENDICATIONS 1. Composé thérapeutiquement actif caractérisé en ce qu'il est constitué par un sel de l'acide 1-p-chlorobenzoyl-5-méthoxy-2- méthyl-3-indolyl-acétique avec de la N-méthyl-Dglucamine. 2. Procédé pour obtenir le composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide 1-p-chlorobenzoyl-5-méthoxy-2-méthyl3-indolyl-acétique est salifié en ambiance anhydre avec de la N méthyl-D-glucamine. 3. Composition thérapeutique sous forme d'ampoules lyophilisées pour administration parentérale, caractérisée en ce qu'elle comprend le sel de l'acide 1-p-chlorobenzoyl--5-méthoxy-2-méthyl 3-indolyl-acdtique avec de la N-mé thyl-l)-glucamine avec un support de lyophilisation. 4. Composition thérapeutique sous forme de solution pour administration orale, caractérisée en ce qu'elle comprend le sel de l'acide 1-p-chlorobenzoyl-5-méthoxy-2-méthyl-3-indolil-acétique avec de la N-méthyl-D-glucamine en solution avec des produits thérapeutiquement inertes.