Brevet FR2131897A1 — publié le 19721117

la présente invention concerne des préparations sous forme â,aérosol pour l'application topique d'un médicament et en particulier, concerne une préparation "auto-propulsée" contenant de la phényléphrine comme agent actif thérapeutique» 5 On a mis au point de nombreuses préparations d'aéro sols pour projeter un agent thérapeutique contre une surface exposée telle que la peau et les yeux ou dans un orifice corporel comme la bouche, les poumons et le nez. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 014 844 décrit par exemple diverses 10 compositions d'aérosols mais toutes contiennent un agent ten-sio-actif comme le trioléate de sorbitane, pour maintenir le médicament en suspension,, Plusieurs des exemples incorporent un vasoconstricteur comme médicament. Bien qu'elles puissent rendre service, les compositions 15 du brevet précité s'offrent toutes à l'objection selon laquelle l'agent tensio-actif est irritant pour des surfaces et tissus corporels sensibles. Gela est vrai, alors même que ce précédent brevet n'utilise qu'une quantité relativement faible d'agent tensio-actif. Pour diminuer cette irritation, le Brevet des 20 Etats-Unis d'Amérique N° 2 868 691 indique l'utilisation d'éthanol comme agent solvant ou agent de mise en suspension pour le médicament mais, comme des quantités relativement importantes de cet alcool sont nécessaires pour atteindre au but envisagé, ces compositions aussi se sont avérées être irritan-25 tes. Un effort pour amoindrir cette irritation tout en conservant toujours un mélange intime constant dans le récipient d'aérosol, de façon que toutes les doses individuelles distribuées puissent avoir une quantité uniforme du médicament en 30 leur sein, est indiqué par le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 282 781. Oe brevet diminue la quantité d'éthanol qui est nécessaire en incorporant un glycol dans la composition. le glycol remplit la fonction supplémentaire de provoquer une dispersion du médicament dans les poumons lors d'une inhalation. 35 Le problème de la préparation d'une composition d'aé rosol dans laquelle le médicament est un vasoconstricteur a été particulièrement tracassant. Ces vasoconstricteurs sont appli 71 11569 2 2131897 qués habituellement à l'orifice nasal dans les cas de rhumes de cerveau et d'allergies, époque à laquelle les muqueuses sont déjà sous un état enflammé et irrité» Cela demande une composition d'aérosol qui soit spécialement non-irritante. 5 Or, conformément à la présente invention, la Demande resse a déterminé que le propylène glycol non seulement est non irritant mais agit aussi comme un excellent co-solvant avec les agents propulseurs classiques d'aérosols, pour conserver le vasoconstricteur en solution. Cette fonction permet-10 tant de dissoudre conjointement le médicament avec les propulseurs volatils donne lieu à une composition en phase liquide unique dans les conditions de pression régnant dans le récipient. On obtient ainsi un débit précis de sorte que de la première à la dernière pulvérisation, il y a uniformité de dose 15 dans le contenu pulvérisé, qui ne varie seulement qu'en proportion du propulseur liquide qui s'évapore dans la cavité de la tête. La composition est an tous points une solution vraie et par conséquent elle est en totalité exceptionnellement 20 uniforme, et il ne se produit pas de zones localisées au sein du récipient dans lesquelles la concentration est plus faible ou plus forte. Si on la place dans un récipient de verre supportant la pression, il est possible de voir qu'elle a la limpidité de l'eau et cela témoigne de son uniformité et du 25 . libre passage par la buse de pulvérisation. Un autre avantage de cette composition est que la pulvérisation est un brouillard extrêmement fin qui pénètre bien et qui n'irrite pas. Ces avantages sont atteints parce qu'il n'y a pas de particules solides de substance médicamen-30 teuse pour provoquer de fortes concentrations locales et parce que le glycol est un émolient. Le glycol peut également fournir un effet réservoir pour une action soutenue. L'agent de propulsion peut être l'un quelconque de ceux qui sont décrits dans les brevets sus-mentionnés, et ces 35 agents de propulsion ne sont cités ici qu'à titre de référence. Ce sont des hydrocarbures halogénés et bien qu'on puisse n'utiliser qu'un seul composant, on a trouvé que des mélanges 71 11569 3 2131397 d'hydrocarbures halogénés sont particulièrement efficaces en ce qu'ils fournissent une action solvante meilleure et donnent des plus faibles pressions, ce qui est désirable» Ces mélanges sont décrits dans les brevets précédents et aussi dans les 5 brevets des Etats-Unis d'Amérique n° 3 320 et 3 282 791 « De préférence le dipropylène glycol doit constituer environ 60 ^ en poids de la composition totale mais elle peut être comprise entre 50 et 70 c/o0 le complément sera l'agent propulseur sauf en ce qui concerne le vasoconstricteur qui 10 constitue 1 au plus de la composition» On prépare la composition selon des techniques classiques bien connues de la pratique. Des exemples représentatifs sont les suivants : EXEMPLE 1 • Chlorhydrate de phényléphrine 0,60 $ en poids • Dipropylène glycol 59,40 fo 11 o Propulseur 40,00 * ir . Dichlorofluorométhane 30 % t! . Dichlorotétrafluoro-éthane 70 * M EXEMPLE 2 • Chlorhydrate de phényléphrine 0,60 1° en poids • Dipropylène glycol (approximativement) 50 1o II • Propulseur (le même) 50 i> II EXEMPLE 3 • Chlorhydrate de phényléphrine 0,60 1o en poids o Dipropylène glycol (approximativement) 70 $ i» • Propulseur (le même) 30 1" H EXEMPLE 4 • Chlorhydrate de phényléphrine 0,60 1° en poids • Dipropylène glycol 59,40 1o ri • Propulseur 40,00 1o ti . Dichlorofluorométhane 40 * tt . Dichlorotétrafluoro-éthane 60 1o IT Dans les exemples précédents, le propulseur est un 35 mélange d'hydrocarbures halogénés spécifiques mais, bien que ce mélange soit un agent propulseur préféré, la composition de la présente invention n'entend pas y être limitée. Comme il a été 71 11569 4 2131897 dit précédemment les divers propulseurs formés d'hydrocarbures halogénés sont connus de la technique et sont indiqués par exemple dans les brevets mentionnés ci-dessus ; ces propulseurs sont compris présentement à titre de référence* la caractéris-5 tique essentielle de la présente invention est la combinaison du dipropylène glycol et de la phényléphrine dans un agent propulseur pour aérosol en ce sens que ce glycol particulier agit comme co-solvant pour ce vasoconstricteur particulier. Donc le propulseur d'aérosol peut être du type non toxique 10 décrit aux lignes 15 à 51 de la colonne 4 du brevet n° 3 014844 précité. la présente invention englobe également l'inclusion dans la composition d'autres agents à activité thérapeutique qui y sont complètement solubles. 71 11569 5 2131897 REVENDICATION Composition d'aérosol conservée en récipient fermé par une valve et contenant jusqu'à 1 $ de phényléphrine comme composant actif et un propulseur non toxique à base d'au moins un hydrocarbure halogéné, caractérisée en ce qu'elle contient du dipropylène glycol à raison de 50 à 70 % en poids comme co-solvant pour solubiliser la phényléphrine.