Brevet FR2133868A1 — publié le 19721201

la 'presente invention concerne de nouveaux sulfamides et des procédés permettant de les obtenir. Elle concerne, en particulier, de nouveaux benzènesulfamides substitués sur l'atome d'azote et substitués en positions 3,5. Ces nouveaux composés sont doués d'activité contre des parasites et des vers, et sont doués d'une activité particulière contre la douve du foie chez les ovins et les bovins. 12 invention concerne également des compositions contenant ces benzènesulfamides, destinées à être administrées à des animaux atteints de la douve du foie à 12 état de maturité ou à ltétat immature.Ces compositions peuvent aussi contenir autres ingrédients actifs, tels que des anthelmintiques ou des fasciolicides connus. Dtautres caractéristiques et avantages de 12 invention ressortiront de la description détaillée qui va suivre. les sulfamides en général, de même que les composés du type de bensènesulfamide , sont connus et préparés par synthèse depuis de nombreuses années. Ils ont généralement été préparés et étudiés pour leur activité en tant qu'agents antibactériens et diurétiques et de nombreux renseignements ont été publiés sur l'activité bactériostatique et diurétique des sulfamides. Leur activité contre la douve du foie à 12 état imaginal et immature ntétait pas encore connue. les nouveaux sulfamides sont représentés par la formule générale dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe amino, X1 et X2 désignent chacun un atome d2halogène, un groupe trifluorométhyle ou nitro et R1 et R2 désignent de lthydrogène, des groupes alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs ou alkyle inférieurs substitués dont les substituants sont des radicaux alkoxy inférieurs,(alkyle inférieur) -thio, (alkyle inférieur) -s ulfinyle, (alkyle inférieur) sulfonyle, cyano, halogéno, ou bien R1 et R2 peuvent s'associer dont l'atome pour former un noyau hétérocyclique comprenant 7 à 6 chaSnons/d'azote du groupe sulfamido fait partie intégrante.R1 et R2 peuvent être identiques ou différents dans tout composé particulier, excepté, naturellement, lorsqu'ils s'associent pour former un noyau hétérocyclique, et ils sont de préférence différents lorsque l'un d'eux est un atome d'hydrogène. les expressions nalkyle inférieur" et "alkoxy inférieur" désignent des groupes renfermant 1 à 5 atomes de carbone, à channe droite ou à haine ramifiée. Des exemples de ces groupes comprennent les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, isopropyle, tertio-butyle, méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, sec.-butoxy, néo-pentoxy, etc. les expressions "(alkyle inférieur)-thio11, "(alkyle inférieur)sulfinyle" et (alkyle inférieur)-sulfonyle" désignent également des radicaux en C1 à C5, à channe droite ou à chaîne ramifiée. le terme "halogéno" ou "halogène" utilisé dans le présent mémoire désigne le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. Des exemples de groupes hétérocycliques préférés, substitués sur le groupe sulfamide, et renfermant l'atome d'azote de la fonction sulfamide, comprennent les hétérocycles saturés contenant un atome d'azote, tels qutaziridinyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, etc. les nouveaux composés sont intéressants à utiliser contre les parasites et les vers. On les utilise de préférence dans le traitement de la douve du foie chez les ovins et les bovins et lorsqu'on les utilise à cette fin, on les associe àvec des véhicules non toxiques pour l'usage oral ou parentéral. Ces compositions destinées à être utilisées dans le traitement des infestations par la douve du foie, constituent donc un autre aspect de la présente invention. les composés préférés de la présente invention sont représentis par la formule (I) dans laquelle X1 et X2 désignent des halogènes et représentent en particulier le brome ; ce sont également les composés de formule (I) dans laquelle X1 et X2 dés i- gnent chacun un groupe trifluorométhyle ou un radical bromo et R1 et R2 sont des groupes alkyle inférieurs substitués avec un radical alkoxy inférieur, alkylthio inférieur (alkyle inférieur)sulfinyle ou (alkyle inférieur)-sulfonyle. Des exemples des composés préférés de la présente invention sont donnés ci-après 4-amino-3,5-dibromobenzènesulfamide, 4-amino-3,5-dibromo-N-méthylbenzènesulfamide, 4-amino-3, 5-dichloro-N-éthylbenzènesulfamide, 3, 5-dibromobenzènesulfamide, 3,5-dibromo-N-méthylbenzènesulfamide, 3,5-dibromo-N-éthylbenzènesulfamide, 3,5-dichloro-N,N-diméthylbenzènesulfamide, 3,5-bis-trifluorométhylbenzènesulfamide, 4-amino-3,5-bis-trifluorométhylbenzènesulfamide, 3-bromo-5-trifluorométhylbenzènesulfamide, 4-amino-3-nitro-5-trifluorométhylbenzènesulfamide, 3,5-bis-trifluorométhyl-N-méthylbenzènesulfamide, 4-amino-3-bromo-5-trifluorométhyl-N-isopropylbenzènesulfamide, 4-amino-3-chloro-5-trifluorométhylbenzènesulfamide, 4-amino-3-bromo-5-nitrobenzènesulfamide, 3-bromo-5-nitrobenzènesulfamide, 4-amino-3-chloro-5-nitro-N-méthylbenzènesulfamide N,N-bis-)2-méthoxyéthyl)-3,5-dibromobenzènesulfamide, N,N-bis-(2-méthylthioéthyl)-3,5-dibromobenzènesulfamide, N-(2-méthylsulfinyléthyl)-3,5-bis-(trifluorométhyl)-benzènesul famide, N-(2-méthylsulfonyléthyl)-3-bromo-5-trifluorométhylbenzène sulfamide, 4-amine-N, T-biss-(2-éthylsuffonyléthyl)-3,5-di-(trifluorométhyl)- benzènesulfamide, 4-amino-N-(2-éthoxypropyl)-3,5-dibromobenzènesulfamide, 4-amino-N-(2-propylthiopentyl)-3,5-di-(trifluorométhyl) benzènesulfamide, 3-bromo-5-trifluorométhyl-N-(cyanométhyl)-benzènesulfamide, 3-bromo-5-nitro-N-(ss-chloréthyl)-benzènesulfamide, 4-amino-5-nitro-3-trifluorométhyl-N-(ss-chloréthyl)-benzènesulfamide. les composés de la présente invention sont intéressants à utiliser pour le traitement d'animaux. Ce sont des anthelminthiques efficaces qui agissent en particulier contre la douve du foie à l'état imaginal et immature, des espèces fasciela gigantica et Fasciola hepatica, c'est-à-dire la douve commune du foie chez les ovins et les bovins. les doses préférées dépendent du type de composé que l'on doit utiliser, du type d'animal que l'on doit traiter, du ver particulier que l'on doit combattre et de la gravité de l'infestation par les vers. Cénéralement, on parvient à supprimer efficacement la douve en administrant les composés par voie orale à des doses d'environ 1 à 300 mg/kg de poids corporel de l'animal et, de préférence, d'environ 10 à 100 mg/kg. les composés de la présente invention peuvent être administrés de diverses façons, en fonction de l'animal particulier, du type de traitement anthelminthique normalement'administré à cet animal, des substances utilisées et des vers particuliers à combattre. Il est préférable de les administrer en quantités efficaces du point de vue anthelminthique en une dose unitaire administrée par voie orale ou parentérale, de préférence par voie orale, au moment où l'infection due à la douve se manifeste. ou est suspectée chez l'animal. Outre les ingrédients inactifs renfermés par la composition, cette dernière peut contenir un ou plusieurs autres ingrédients actifs qui peuvent être choisis parmi les composés de formule (I) ou parmi d'autres agents anthelminthiques connus.Les résultats bénéfiques sont obtenus lorsque les composés de formule (I) sont associés avec un agent anthelminthique tel que le thiabendazole [2-(4- thiazolyl)benzimidazole], le tétramisole-(dl-2,3,5,6-tétrahydro6-phénylimidazo[2,1-b]thiazole), le Rafoxanide [3,5-diiodo-3'-chloro4'-(p-chlorophénoxy)salicylanilide], le Parbendazole (5-n-butyl benzimidazo-2-méthylcarbamate) et la phénothiazine, qui sont des agents anthelminthiques connues. En général, on utilise des compositions qui contiennent le composé anthelminthique actif.les quantités d'ingrédient anthelmintique contenues dans la composition,de mdme que celles des autres constituants, varient conformément au type de traitement que l'on doit utiliser, à l'animal-hôte et à ltinfestation helminthique particulière que l'on traite. Toutefois, généralement, il convient d'utiliser des compositions destinées à l'administration par voie orale, contenant le ou les composés actifs, au total, dans la gamme de 0,01 à 95 Xo en poids, le reste de la composition étant consti tué par tout support ou véhicule convenable.On peut utiliser plu a sieurs modes de traitement, chacun déterminant/un certain degré la nature générale de la composition. Par exemple, les composés anthelminthiques peuvent être administrés à des animaux domestiques sous une forme posologique unitaire orale, par exemple comprimé, bol, capsule ou potion ; une forme liquide à base d'huile qui convient pour l'administration parentérale, ou un mélange préalable qui peut autre ajouté ultérieurement à la nourriture des animaux. Lorsque les compositions doivent se présenter sous des formes posologiques unitaires solides, par exemple en comprimés, capsules ou bols, les ingrédients autres que les ingrédients actifs peuvent consister en tout véhicule non toxique qui convient pour la préparation de ces formes, avec de préférence des matières acceptables du point de vue nutritif telles que l'amidons le lactose, le talc, le stéarate de magnésium, les gommes végétales, etc.De plus, lorsqu'on utilise des capsules, le composé actif peut se présenter sous une forme essentiellement non diluée, la seule substance étrangère étant celle qui constitue la capsule proprement dite, qui peut être en gélatine dure ou molle ou qui peut consister en toute autre matière acceptable pour la formation de capsules. lorsque la forme posologique doit être utilisée pour l'administration parentérale, la substance active est avantageusement mélangée avec une huile de base acceptable comme véhicule, de préférence du type d'une huile végétale telle que l'huile d'arachide, l'huile de graines de coton, etc. Dans toutes ces formes, c'est-à-dire comprimés, bols, capsules et formulations à base d'huile, la quantité du composé actif est avantageusement comprise dans la gamme d'environ 5 à 80 % en poids de la composition totale. Lorsque les composés sont utilisés sous la forme d'une potion, les agents ant-helminthiques peuvent entre mélangés avec la des substances ou adsorbés sur des substances qui favorisent ensuite/ mise en suspension des composés actifs dans lteau, par exemple la bentonite, des argiles, la silice, les amidons hydrosolubles, des dérivés cellulosiques, des gommes, des agents tensio-actifs, etc., pour former une composition sèche destinée à etre-ajoutée à l'eau de boisson, juste avant sa consommation. Dans la formulation destinée à être ajoutée à 11 eau de boisson., outre agent de mise en suspension, on peut utiliser des ingrédients tels que des agents de conservation, des composés anti-mousse ou d'autres diluants ou solvants convenables.Ce produit en poudre peut contenir jusqu'à 95 % en poids du composé actif, le reste étant constitué par'l'excipient. De préférence, la composition solide contient 30-à 95 Xo en poids du composé actif. On doit ajouter une quantité suffisante d'eau au produit solide pour ajuster la dose appropriée, avec une quantité convenable de liquide pour une simple dose orale. La quantité ordinairement utilisé en pratique est d'environ 30 ml de matière et, par conséquent, ce volume de 30 ml de potion doit contenir une quantité suffisante du composé anthelminthique pour ajuster un taux efficace de dose. Des potions contenant 10 à . 50 % en poids d'ingrédients secs sont généralement convenables, la gamme préférée allant de 15 à 25 % en poids. Lorsque les compositions sont destinées à être utilisées dans la nourriture ou dans des suppléments ou mélanges préalables devant être ajoutés à la nourriture, on les mélange avec des ingrédients convenables de la ration alimentaire des animaux. Des supports solides pouvant entre ingérés par voie orale, normalement utilisés à cette fin, par exemple des grains séchés de distillerie, de la farine de maïs, de la farine d'agrumes, des résidus de fermentation, des coquilles dahuStres . broyées, de l'attapulgite, des résidus de meunerie, des extraits solubles de mélasses, de la farine d'épis de mais, des substances végétales, de la farine grillée de soja décortiqué, de la farine de graines de soja, des mycéliums antibiotiques, du gruau de soja, du calcaire broyé, etc., sont tous convenables. les composés actifs sont intimement dispersés ou mélangés dans la masse du support solide actif, par des procédés tels que broyage, fusion mélange au tonneau. Par le choix d'un diluant convenable et en faisant varier le rapport du support à l'ingrédient actif, on peut préparer des compositions contenant toute concentration désirée. Il est particulièrement convenable d'ajouter à la nourriture des formulations de suppléments contenant environ 10 à 30 % d'ingrédient actif. le composé actif est normalement dispersé ou mélangé uniformément dans le diluant, mais dans quelques cas, il peut être adsorbé sur le support. Ces suppléments sont ajoutés à la nourriture prête à être consommée par l'animal en quantité qui convient pour ajuster la concentration finale désirée pour l'inhibition ou le traitement de l'infection helminthique, au moyen de la ration alimentaire de animal. Bien que le taux préféré dans la nourriture dépende des composés que l'on utilise, les composés actifs de l'inven- tion sont normalement ingérés à des taux de 0,01 à 3 % en poids. Comme indiqué ci-dessus, les animaux sont de préférence traités au moment où l'infestation se manifeste ou au moment oU elle est suspectée, et le procédé de traitement auquel on attribue la plus grands préférence consiste à administrer des doses orales individuelles. Ainsi, l'administration de nourriture additionnée de médicament n'est pas préférable, mais put être utilisée. De même, les quantités de médicament présentes dans la nourriture peuvent être réduites à des taux de l'ordre de 0,01 à 0,5 % en poids2 sur la base du poids de la nourriture, et la nourriture additionnée de substance active peut être administrée pendant des périodes prolongées de temps. Ceci pourrait constituer une mesure préventive ou prophylactique.On peut aussi administrer les composés de l'invention à des animaux dont la nourriture se présente sous la forme avantageuse de pastilles, par exemple pour les ovins, en incorporant directement ces composés dans les pastilles. Par exem- ple, les composés anthelminthiques sont faciles à incorporer dans des pastilles de luzerne qui conviennent pour l'alimentation, à des taux de 4,4 à 22,2 g par kilogramme peur l'usage thérapeutique et à des taux inférieurs pour l'usage prophylactique, et en faisant absorber ces pastilles aux animaux. Des exemples de compositions qui conviennent pour l'admi- nistration aux animaux sont indiqués ci-après Exemple de composition en bel 4-amino-3,5-dibromobenzènesulfamide 6,0 g phosphate dicalcique 1,0 g amidon 0,7 g gomme guar 0,16 g talc 0,11 g stéarate de magnésium 0,028 g Autre exemple de composition en bol N,mT-bis-(2-méthoxyméthyl)-3,5-dibromobenzènesulfamide 7,0 g phosphate dicalcique 1,0 g amidon 0,7 g gomme guar 0,16 g talc 0,11 g stéarate de magnésium 0,028 g Composition sous la forme de potion 3,5-dibromobenzènesulfamide 4,5 g chlorure de benzalkonium 0,6 mi émulsion anti-mousse 0,06 g hydroxyéthyl-cellulose 0,3 g phosphate de sodium monobasique 0,3 ml eau . quantité suffisante pour * 30 mi Autre exemple de composition sous forme de potion N-(R-méthylsu]fonyléthyl)-3-bromo-5-trifluorométhyl- benzènesulfamide 5,0 g chlorure de benzalkonium 0,6 mi émulsion anti-mousse 0,06 g hydroxyéthyl-cellulose 0,3 g phosphate de sodium monobasique 0,3 ml eau quantité suffisante pour 30 mi Exemples de suppléments en mélange préalable destinés aux aliments A) 4-amino-3,5-ditrifluorométhylbenzènesulfamide 4,5 kg farine de maïs 40,5 kg B) 4-amino-3-bromo-5-nitrobenzènesulfamide 9,0 kg graines de soja broyées 36,0 kg C) N-(2-méthylsulfonyléthyl)-3,5-dibromobenzène sulfamide 10,75 kg résidus de meunerie 38,25 kg D) 4-amino-N,N-bis-(2-méthylthioéthyl)-3,5-dibromo benzènesulfamide 4,5 kg graines de soja broyées 40,5 kg les suppléments en melangesípréalableCindiqués ci-dessus sont ajoutés à la nourriture régulière des animaux, mélangés intimement avec cette nourriture de manière que la concentration finale de l'ingrédient actif soit comprise entre 0,01 et 5 % en poids. "activité fasciolicide des composés de la présente invention est illustrée par les données niologiques suivantes, qui sont les résultats du traitement d'infestations par la douve immature du foie chez des ovins, avec les composés actifs de l'invention. les résultats ont été obtenus par autopsie, à la suite du traitement des moutons infectés. Dose Douves Douves (mE/kR) vivantes mortes 1. 4-amino-3,5-dibromobenzènesulfamide 100 0 26 100 0 36 100 0 34 2. 3,5-dibromobenzènesulfamide 100 0 15 100 0 5 100 0 40 50 o 35 50 o 29 50 o 38 Les composés de la présente invention peuvent être préparés conformément au procédé illustré par le schéma réactionnel suivant : dans lequel R, R1, R2, X1 et X2 ont les définitions données cidessus. le chlorure de benzènesulfonyle (II) est transformé en benzènesulfamide (I) par traitement avec l'ammoniac ou une amine primaire ou secondaire pour former le benzènesulfamide non substitué, monosubstitué ou respectivement disubstitué. La réaction du chlorure de benzènesulfonyle avec l'ammoniac est habituellement conduite en présence .d'ammoniac liquide, bien quton ait utilisé avec succès des solutions aqueuses d1am- moniac. On utilise un grand excès molaire d'ammoniac (5 à 50 fois la quantité nécessaire) à des températures inférieures à la température de reflux de l'ammoniac liquide. On préfère la température de la neige carbonique. Dans le cas de solutions aqueuses d'ammoniac, on préfère utiliser des solutions concentrées de 20 allant à 40 % en poids, à une température / de 0 C à la température ambiante. On isole le benzènesulfamide par des techniques et des modes opératoires connus des spécialistes en ce domaine. Lorsquton traite le chlorure de benzènesulfonyle avec une amine primaire ou secondaire, on conduit la réaction de préférence dans un solvant. Des solvants inertes vis-à-vis de la réaction qu'il convient d'utiliser comprennent ceux qui dissolvent à la fois l'amine et le chlorure de benzènesulfonyle. Toutefois, on doit choisir des solvants qui ne réagissent pas avec le groupe chlorure de sulfonyle. le benzène, le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrahydrofuranne, le toluène, etc., sont satis- est faisants. Pendant la réaction, une mole de gaz chlorhydrique/libérée et on préfère qutau moins une mole de base soit présente pour neutraliser cet acide. Il convient d'utiliser des bases telles que les amines tertiaires, parmi lesquelles on préfère la triéthylamine et la pyridine.L'amine tertiaire peut aussi être utilisée en grand excès et peut servir de solvant. Un autre procédé donnant le même résultat consiste à utiliser un grand excès de l'amine primairc ou secondaire que l'en fait réagir avec le chlorure de sulfonyle. Ceci est particulièrement avantageux lorsque l'amine réactierinelle est facile à obtenir et ntest pas coûteuse. A titre de variante, on peut mettre une base minérale telle qutun carbonate ou un bicarbonate de métal alcalin en suspension dans le solvant organique pour neutraliser l'acide libéré. les réactions indiquées dessus, n'utilisant pas l'ammo- niac liquide, sont conduites à une température allant de la température ambiante à la température de reflux du mélange réactionnel. Lorsque l'ammoniac liquide est le corps réactionnel, la température choisie est la température de reflux de l'ammoniac liquide. Ta réaction est généralement conduite pendant 1 à 76 heures en fonction de la température utilisée, la durée de réaction étant inversement proportionnelle à la température. Généralement, la réaction est terminée après agitation à la température ambiante pendant environ 10 heures. les chlorures de benzènesulfonyle intermédiaires peuvent autre préparés par divers procédés. Un composé benzénique non substitué dans la position dans laquelle le groupe sulfamide est dé sré, peut être sulfoné en utilisant par exemple l'acide sulfurique fumant pour former l'acide benzènesulfonique que l'on peut transformer en chlorure de benzènesulfonyle avec un agent de chloration tel que le pentachlorure de phosphore. On peut aussi procéder en une seule étape en traitant le dérivé benzénique indiqué ci-dessus avec l'acide chlorosulfonique. Des dérivés d'aniline peuvent être utilisés pour préparer le chlorure de benzènesulfonyle désiré, par diazotation du groupe amino et traitement du sel de. diazonium avec le chlorure cuivrique et l'anhydride sulfureux. Lorsqu'on dispose du précurseur benzénique, dont le substituant chlore est activé par un groupe attirant fortement les électrons, par exemple un groupe nitro en position ortho ou para par rapport au substituant chloro, le dérivé thiophénol peut être préparé à partir de ce précurseur, puis trans-formé en chlorure de' sulfonyle le thioptlénol est ainsi préparé par traitement du dérivé chlorobenzénique avec le sulfure de so doum, puis traitement du produit résultant avec du chlore gazeux en solution aqueuse dans 11 acide acétique. Dans la synthèse des composés de formule (I), il est souvent nécessaire de protéger certains groupes qui risquent d'être attaqués par de réactifs utilisés dans certaines des étapes de syn- thèse indiquées ci-dessus. le groupe amino est sensible à de nombreux réactifs et peut aisément etre protégé par préparation du dérivé acétamido ou en utilisant des matières premières qui présentent un groupe nitre, et réduction subséquente du groupe nitro en amine. le dérivé acétamido est facile à préparer à partir de l'amine et d'un halogénure ou d'un anhydride d'acide carboxylique. l'amine peut être libérée par hydrolyse catalysée par un acide ou une hase. l'amine peut être préparée à partir du groupe nitro par réduction catalytique ou chimique. les chlorures de benzène-sulfonyle utilisés comme matières premières sont préparés au moyen de divers procédés illustrés par le schéma réactionnel suivant VII Dans ce schéma, X1 , X2 et R ont les définitions données ci-dessus. Dans la séquence réactionnelle on traite le benzènesulfamide avec de l'acide chloresulfonique à une température de 50 à 1500C pendant 10 mn à 5 heures. On isole le chlorure de sulfonyle résultant en versant le mélange réactionnel refroidi dans de l'eau glacée et en séparant le produit par des techniques connues des spécialistes dans ce domaine. Dans la séquence réactionnelle l'atome de chlore du chlorobenzéne convenablement substitué est remplacé par un groupe mercapto,par traitement avec le sulfure de sodium, et le groupe mercapto, par traitement avec du chlore gazeux dans l'acide acétique, donne le chlorure de benzènesulfonyle.La réaction est généralement terminée en 0,5 à 5 heures à une température de 10 à 500C, la température ambiante (250C) étant préférable. le chlorure de benzènesulfonyle désiré est isolé par des techniques et des modes opératoires connus des spécialistes en ce domaine. Dans la séquence réactionnelle le composé amino VI est transformé en chlorure de sulfonyle par diazotation de l'amine en présence de CUCUL et de SO2. l'amine, en milieu acide, par traitement avec un nitrite de métal alcalin, de préférence le nitrite de sodium, forme un composé de diazenium que liron n'isole pas, mais qu'on traite avec le chlorure cuivrique et l'anhydride sulfureux en milieu aqueux acide.Lorsqu'une autre fonction amine est présente sur la molécule, on doit la protéger, par exemple en formant son dérivé acylique2 si une diazotatien n'est pas désirable sur les deux fonctions amine. le dérivé acylique est formé par des modes opératoires. connus des spécialistes en ce domaine et on peut ltéliminer par hydrolyse catalysée par un acide ou une base, dans un milieu aqueux. Dans la séquence réactionnelle le dérivé benzénique VII est traité avec un agent de sulfonation, généralement l'acide sulfurique fumant, pour former le composé acide benzènesulfcnique VIII qui, par traitement avec un agent de chloration tel que le pentachlerure de phosphore, donne le chlorure de sulfonyle. L'étape de sulfonation est généralement conduite en l'absence de solvant, l'acide sulfurique fumant se comportant comme son propre solvant, à une température de 25 à 75 C, la gamme de 75 à 500C étant préférable, pendant 10 minutes à 5 heures. La réaction de chloration requiert généralement un chauffage à une température de 50 à 1000C pendant 10 minutes à 2 heures. le procédé décrit ci-dessus peut être conduit en une seule étape lorsqu'on utilise l'acide chloresulfonique. La réaction est conduite à une température d'environ O à 1O00C pendant environ 0,5 à 5 heures. Etant donné que la température de la réaction est inversement proportionnelle à sa durée, des températures élevées requièrent une plus courte période de chauffage. Généralement, la réaction est terminée à une température de 50 à 750C en 1 à 2 heures. Certains des composés de formule (I) sont préparés par des réactions dans lesquelles le processus ne constitue pas l'étape finale. les dérivés alkylsulfinyle alkyliques et alkylsulfonyle alkyliques à radicaux alkyle inférieurs du groupe sulfamide sont préparés par oxydation du dérivé alkylthioalkylique à radicaux alkyle inférieurs. Généralement, on utilise des agents oxydants tels que acide m-chloroperbenzoïque ou une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène. l'opération d'halogénation est souvent effectuée après la préparation du sulfamide ou du chlorure de sulfonyle. On a constaté que l'halogénation, si elle ne risque pas dtinterférer avec d'au- tres substituants ou d'autres réactions, est souvent conduite de préférence comme étape finale. On la met en oeuvre en utilisant une source d'halogène moléculaire, par exemple du brome liquide ou du chlore gazeux dans un solvant inerte. Il n'est pas nécessaire de préparer le dérivé N-alkoxyalkyle à groupes alkoxy et alkyle inférieurs directement à partir du chlorure de benzènesulfonyle, mais plutôt à partir du benzène sulfamide qui en dérive, par traitement à l'ammoniac. Le sel de sodium du benzènesulfamide préparé à partir 'de ce dernier composé est l'hydrure de sodium, traité avec un éther halogénalkyalkylique à groupes alkyle inférieurs, donne le dérivé N-alkoxyalkyllique à groupes alkoxy et alkyle inférieurs. Le dérivé N-(alkoxy inférieur) est préparé à partir de chlorure de sulfonyle en utilisant une o-(alkyle inférieur)-hydro- xylamine dans des conditions analogues à celles que l'on utilise pour faire réagir le chlorure de sulfonyle avec une amine. les dérivés des composés de formule I peuvent entre préparés par des réactions qui portent sur les groupes substituants X1, X2 et R. Ces réactions peuvent consister à protéger un groupe sen- sible tel qu'une amine. le groupe amine est protégé par formation du dérivé acylique. Cette réaction est particulièrement importante lorsqu'en désire le chlorure de 4-aminobenzènesulfonyle substitué intermédiaire. En protégeant la fonction amine avec un groupe acyle, on met cette fonction à l'abri dsune attaque. lorsqu'en désire libérer l'amine, il suffit d'effectuer une hydrolyse catalysée par un acide ou une base. Toutefois, on a constaté que lorsque le composé 4-amino est également substitué en positions 3 et 5 avec un groupe velu- mineux, par exemple le brome, la protection de l'amine n'est pas nécessaire parce que les groupes volumineux protègent la fonction amine d'une attaque aussi efficacement que le ferait un groupe acyle protecteur. le groupe trifluorométhyle est habituellement présent dans la matière première initiale à cause de sa stabilité et de la difficulté relative aveo laquelle on en fait la synthèse. le groupe nitro est obtenu par synthèse, par des réactions normales de ni tration, habituellement à un stade précoce du schéma de synthèse. le substituant particulier désiré dans un composé de formule I détermine souvent la succession des réactions utilisées pour préparer ce composé. l'étape d'halogénation peut habituellement être mise en oeuvre en tout point de la séquence réactionnelle, pour autant que la présence des atomes d'halogènes ne nuit pas à d'autres groupes de la molécule. les divers schémas réactionnels de ladite réaction sont illustrés par les exemples détaillés donnés ci-après. l'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. EXEMPLE 1 4-amino-3-bromo-5-trifluorométhylbenzènesulfamide A. 4-nitro-3-trifluorométhylbenzènethiol On traite une solution sous agitation de 65,4 g (0,270 mole) de sulfure de sodium monohydraté dans 1 litre d'eau avec 50 g (0,222 nole) de 4-chloro-2-trifluorométhylnitrobenzène dans 500 ml d'acétone pendant 1,5 heure. On agite le mélange réactionnel pendant 14,5 heures et on traite la solution résultante avec 25 ml d'acide chlorhydrique concentré. Une huile se sépare du mélange réactionnel ; on dissout cette huile dans 200 ml d'éther, on lave la solution à l'eau et on l'extrait avec une solution d'hydroxyde de sodium 2,5 N.On lave la solution aqueuse avec de l'éther et on l'acidifie avec 25 mi d'acide chlorhydrique. l'huile résultante est extraite à l'éther et la solution dans l'éther est lavée avec de l'eau, ce qui donne 47 g de 4-nitro-3-trifluorométhylbenzène- thiol que l'on utilise dans l'étape suivante. B. chlorure de 4-nitro-3-trifluorométhylbenzènesulfonyle On ajoute goutte à goutte une solution de 47 g de 4-nitre- 3-trifluorométhylebenzènethiol dans 100 mi d'acide acétique cristallisable à 1 litre d'eau de chlore saturée, en agitant continuellement à 0-10 C. Pendant l'addition, on maintient la concentration du chlore par barbotage dans la solution d'une quantité suppléments taire de chlore gazeux. On 'continue d'agiter pendant 1,5 heure et on filtre la gomme solide précipitée, on la lave à l'eau et on la déshydrate à la température ambiante, ce qui donne 22,3 g de gomme solide.On reprend la substance solide dans du chlorure de méthy lne et on la déshydrate sur du sulfate de magnésium, et on obtient après filtration et évaporation une huile qu'on utilise sans purifioation dans les étayes subséquentes. C. 4-amino-3-trifluorométhylbenzènesulfamide On ajoute goutte à goutte sous agitation 22,3 g de chlorure de 4-nitro-3-trifluorométhylbenzènesulfonyle à 125 ml d'ammoniac liquide dans un bain de neige carbonique. on retire le bain de neige carbonique et on agite la solution foncoe résultante, en chassant l'excès d'ammoniac par évaporation spontanée. On traite le résidu avec de l'eau et de acide acétique peur neutraliser l'ammoniac résiduel. La matière solide ainsi obtenue est lavée à l'eau et séchée, ce qui donne 17,8 g du produit brut.On recristallise ce produit dans du toluène en utilisant du charbon de bois, et on obtient 10 g de 4-nitro-3-trifluorométhylbenzènesulfamideee fondant à 187-1900C. On hydrogène 1,0 g de 4-nitro-3-trifluorométhylbenzènesul- famide sur du ruthénium à 5 % fixé sur du charbon, dans 20 ml d'éthanol absolu à la température ambiante sous pression d'hydrogène de 2,8 bars pendant 5 heures. L'absorption d'hydrogène est égale à 100 mode la théorie. On filtre le mélange, on l'évapore et on le sèche, ce qui donne 0,87 g de matière solide brute. On recristallise cette substance dans du toluène, ce qui donne 0,75 g de 4-amino-3-trifluorométhylbenzènesulfamide fondant à 150-151 0C. D. 4-amino- 3-bromo- 5-trifluoromé thylb enz ène sulfamide On traite goutte à goutte une suspension de 0,69 g (0,029 mole) de 3-trifluorométhyl-4-aminobenzènesulfamide dans 7 mi d:eau et 7 mi d'acide bromhydrique à 48 % avec 0,16 ml de brome liquide et on agite pendant 3 heures à la température ambiante. On filtre le mélange réactionnel, on lave la matière solide avec une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium, de l'eau, puis on sèche. La substance solide séchée est recristallisée dans du to-luène, ce qui donne 0,76 g de 4-amino-3-bromo-5-trifluorométhylbenzènesulfamide fondant à 248-2520C. EXEMPLE 2 chlorure de 3,5-bis-trifluorométhylbenzènesulfonyle On traite à la température ambiante une solution de 11,4 g (0,05 mole) de 3,5-bis-trifluorométhylaniline dans 40 mi d'acide acétique cristallisable avec 8,1 mi d'acide chlorhydrique concentré. On refroidit la solution entre -5 et 0 C et on la traite avec une solution de 3,50 g (0,051 mole) de nitrite de sodium dans 7,0 ml d'eau , en 10 minutes. On agite la suspension aqueuse résultante à 0 C pendant une heure.On ajoute cette solution à une suspension de 50 ml d'acide acétique cristallisable et de 1,0 g de chlorure cuivrique, saturée d'anhydride sulfureux à OOC. Pendant l'addition, un gaz se dégage du mélange réactionnel et lorsque le dégagement de gaz a cessé, on sature encore le mélange réactionnel d'anhydride sulfureux à la température ambiante, en faisant barboter l'anhydride sulflzeux dans le mélange réactionnel pendant environ 20 minutes. On arrete le barbotage de l'anhydride sulfu reux et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1 heure. On verse la solution sur de la glace, on la filtre et on sèche la substance solide, ce qui donne 12,45 g de chlorure de 3,5-bis-trifluorométhylbenzènesulfonyle.Sa pureté est suffisante pour qu'on l'utilise tel quel dans étape suivante. EXEMPLE 2 3,5-bis-trifluorométhylbenzènesulfamide On traite par portions sous agitation environ 60 à 70 ml d'ammoniac liquide au bain de neige carbonique avec 12,4 g de chlorure de 3,5-bis-trifluorométhylbenzènesulfonyle. On laisse la solution foncée résultante s'évaporer spontanément sous agitation. On place le résidu sous le vide de la trompe à eau pour éliminer tout excès d'ammoniac et on traite le mélange réactionnel avec un mélange d'eau et d'une petite quantité d'acide acétique cristallisable. On filtre la suspension et on sèche la substance solide,ce qui donne 10,09 g de produit brut. lie produit brut est recristallisé dans du toluène en présence de charbon, et on obtient 8,73 g de 3,5-bis-trifluorométhylbenzènesulfamide fondant à 183185 C. EXEMPLE 4 4-acétylamino-3,5-bis-trifluorométhylaniline A. 4-acétylamino-3,5-bis-trifluorométhylnitrobenzène On chauffe pendant 48 heures -au bain-marie bouillant un mélange de 8,2 g de 4-nitro-2,6 bis-trifluorométhylaniline, 3,6 g dtanhydride acétique et 20 ml de pyridine. On verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée et on filtre la substance solide, on la sèche et on la recristallise dans de l'isopropanol, ce qui donne le 4-acétylamino-3,5-lris-trif1uorométhylnitrobenzène. B. 4-acétylamino-3,5-bis-trifluorométhylaniline On hydrogène une solution de 7,9 g de 4-acétylamino-3,5- bis-trifluorométhylnitrobenzène dans 200 ml d'éthanol sous pression d'hydrogène de 2,8 bars avec 1 g de palladium à 5 % fixé sur le calculée charbon, comme catalyseur. Lorsque la quantité / d'hydrogène a été consommée, la solution est filtrée et concentrée sous vide, ce qui donne la 4-acétylamino-3,5-bis-trifluorométhylaniline. EXEMPLE 5 4-amino-3,5-bis-trifluorométhylbenzènesulfamide On dissout 5,7 g de 4-acétylamino-3,5-bis-trifluorométhyl- aniline dans 16 ml d'acide acétique et on refroidit la solution à 10 C, on ajoute 3,2 mi d'acide chlorhydrique concentré et on refroidit le mélange à 0-50C sous agitation. On ajoute goutte à goutte une solution de 1,4 g de nitrite de sodium dans 4 ml d'eau, sous agitation énergique, et on agite le mélange résultant pendant une demi-heure. On ajoute ensuite la solution aqueuse de sel de diazonium à une solution de 0,4 g de chlorure cuivrique dans 50 mi d'acide acétique préalablement saturée à 200C avec de l'anhydride sulfureux. On agite le mélange réactionnel pendant 10 minutes, en y faisant barboter de l'anhydride sulfureux, qu'on fait encore barboter pendant 20 minutes.On verse le mélange réactionnel sur on de la glace, / l'extrait au chlorure de méthylène, on lave l'extrait avec de l'eau, on le sèche et on évapore sous vide. -Le chlorure de 4-acétylamino-3,5-bis-trifluorométhylbenzènesulfonyle résiduel est de nouveau dissous dans du chlorure de méthylène et la solution est ajoutée à un excès d'ammoniac liquide. On laisse ensuite s'évaporer le contenu du ballon à la température ambiante pendant environ 16 heures, ce qui donne le 4-acétylamino-3,5-bistrifluorométhylbenzènesulfamide. On le reprend avec 25 mi d'acide chlorhydrique 6 N et on traite la solution au bain-marie bouillant pendant 3 heures. On refroidit à la glace et on laisse cristalliser. On recueille le résidu par filtration, on le lave à l'eau et on le cristallise dans une solution aqueuse d'éthanol, ce qui donne le 4-amino-3,5-trifluorométhylbenzènesulfamide pur. EXEMPLE 6 4-amino-3-nitro-5-trifluorométhylbenzènesulfamide A. chlorure de 4-acétylamino-3-trifluorométhylbenzènesulfamide On chauffe 2,0 g dta,a,-trifluoro-o-acétotoluidine et 5,0 ml d'acide ehlorosulfonique au bain-marie bouillant pendant 45 minutes. On verse le mélange réactionnel lentement dans un mélange de glace et dteau. Ensuite, on extrait la suspension aqueuse avec du chlorure de méthylène, on lave l'extrait avec de l'eau, on le sèche et on le concentre sous vide, ce qui donne 2,0 g de chlo- rure de '4-acètylam1-no-3 -trifluoro méthylbenz ène sulfonyle qu'on uti- lise tel quel pour l'étape suivante. B. Chlorure de 4-acétylamino-3-nitro-5-trifluorométhyl benzenesulfonyle On dissout 3,0 g de chlorure de 4-acétylamino-3-trifluorométhylbenzènesulfonyle dans 15 ml d'acide sulfurique concentré. On ajoute goutte à goutte en 15 mn 0,9 mole diacide nitrique, en maintenant la température au-dessous de 350C. lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures. On verse le mélange réactionnel sur 150 ml d'eau glacée et on filtre le précipité, on le lave à lteau et on le sèche, ce qui, donne le chlorure de 4-acétylamino-3-nitro-5-trifluorométhylbenzènesulfonyle que l'on utilise directement dans l'étape suivante. C. 4-amino~)-nitro-5-trifluorométhylben .ène-sulfamide On ajoute 1 , 3 g de chlorure de 4-acétylamine-3-nitro- 5-trifluorométhylbenzènesulfonyle à 13 ml de solution aqueuse concentrée d'ammoniac et on agite à la température ambiante pendant 5 heures. On concentre la solution résultante au tiers du volume initial et on laisse vieillir le précipité pendant 1 heure. On filtre la suspension, on la lave à l'eau et on la sèche, ce qui donne un mélange de 4-acétylamino-5-nitro-5- trifluorométhylbenzènesulfamide et de 4-amino-3-nitro-5- trifluorométhylbenzènesulfamide . On chauffe le mélange brut (750 mg) au reflux avec 7,5 ml d'acide chlorhydrique 6N pondant 2 heures.On refroidit ensuite la solution résultante au bain de glace et on filtre le précipité résultant, on le lave à liteau, on le recristallise dans une solution aqueuse nol et on obtient le 4-amino-3-nitro-5-trifluorométhylbenzène- sulfamide pur. EXEMPLE 7 4-amino-3-bromo-5-nitrobenzènesulfamide A. Chlorure de 4-acétylamino-3-nitrobenzènesulfonyle On dissout 116,8 g (0,50 mole) de chlorure d'acétyl- aminobenzènesulfonyle dans 600 ml d'acide sulfurique concentré et oil refroidit la solution à 50C. On ajoute goutte à goutte un mélange préalablement préparé de 45 ml d'acide nitrique concentré et de 50 ml d'acide sulfurique concentré à une vitesse telle que la température soit maintenue entre 3 et 60C. Lorsque l'addition est terminée, on continue d'agiter pendant 75 mn à 50C. On verse le mélange réactionnel sur 2,5 1 de glace, avec précaution. On verse la liqueur surnageante par décantation et on dissout la substance résiduelle dans du benzène chaud, on élimine la petite quantité d'eau, on refroidit et on sèche sur du sulfate de sodium. On filtre la solution benzénique et on évapore le filtrat à sec. On triture le résidu avec de l'éther et on filtre la matière solide, puis on l'utilise telle quelle dans l'étape suivante. B. 4-acét;ylamino-3-nitrobenzènesulfamide On met en suspension 13,1 g de chlorure de 4-acétylamino-3-nitrobenzènesulfonyle dans 1 30 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré et on agite à la température ambiante pendant 1,5 heure. On concentre le mélange réactionnel au tiers du volume initial. par ébullition, puis on refroidit et on filtre. On recristallise la substance solide dans un mélange de 70 % d'éthanol et d'eau, ce qui donne 7,5 g de 4-acétylamino-5-nitro- benzènesulfamide fondant à 182-1830C. C. 4-amino-3-nitrobenzènesulfamide On dissout 7,5 g de 4-acétylamino-3-nitrobenzènesulfamide dans 60 mi d'acide chlorhydrique 6N et on chauffe la solution au reflux pendant 2 heures. On refroidit le mélange réactionnel, on le filtre et on lave la substance solide avec de l'eau, puis on la sèche. le 4-amino-3-nitrobenzènesulfamide séché a un point de fusion de 208-2100C et sa pureté est suffisante pour qu'on l'utilise dans l'étape suivante. D. 4-amino-3-bromo-5-nitrobenzènesulfamide On met en suspension 7,0 g de 4-amino-3-nitrobenzène- sulfamide dans 150 ml de méthanol à la température ambiante et on brome la suspension avec 5,2 g de brome liquide ajouté gou-tte à goutte en 15 mn. On filtre le mélange réactionnel et on recristallise la substance solide dans l'isopropanol, ce qui donne le 4-amino-3-bromo-5-nitrobenzènesulfamide fondant à 216-2180C. EXEMPLE 8 3,5-dibromo-N-isopropylbenzènesulfamide On ajoute 3,0 g de chlorure de 3,5-dibromobenzènesulfonyle à une solution de 17,7 g d'isopropylamine dans 25 ml d'eau à la température ambiante. Ta dissolution est totale on agite la solution pendant 2 heures et on la verse sur 250 ml d'eau. On filtre le précipité, on le lave à 11 eau et on le sèche, ce qui donne le 3,5-dibromo-N-isopropylbenzènesulfamide fondant à 105-1070C. EXEMPLE 9 4-amino-3,5-dibromo-N-isopropylbenzènesulfamide On ajoute 4,0 g de chlorure de 4-amino-3,5-dibromobenzènesulfonyle à une solution de 34 ml d'isopropylamine dans 30 ml d'eau. On agite la solution résultante pendant environ 16 heures à la température ambiante et on la verse sur 250 ml d'un mélange de glace et d'eau. On filtre le précipité, on le lave à l'eau et on le sèche. On cristallise le filtrat séché dans de l2isopropanol, ce qui donne le 4-amino-3,5-dibromo N-isopropylbenzènesulfamide pur, fondant à 181-1830C. EXEMPLE 10 Chlorure de 4-amino-3 5-dibromob enzènesulfonyle On chauffe une solution de 15 g de 4-amino-3,5-dibromobenzènesulfamide dans 45 mi d'acide chlorosulfonique au bainmarie bouillant à 950C pendant 2 heures. On refroidit le mélange réactionnel et on le verse sur 400 ml dtun mélange de glace et d'eau. On filtre le précipité résultant, on le dissout dans du chlorure de méthylène et on sèche la solution chlorométhy- lénique, on la filtre et on évapore à sec, ce qui donne le chlorure de 4-amino-3,5-dibromobenzènesulfonyle, fondant à 153-1 550C. EXEMPLE 11 Chlorure de 4-amino-3,5-dibromonbenzènesulfonyle On chauffe une solution de 15'g de 4-amino-3,5-dibromo- benzènesulfamide dans 45 mi d'acide clilorosulfonique au bainmarie bouillant à 950C pendant deux heures, On refroidit le mélange réactionnel et on le verve sur 400 ml d'un mélange de glace et d'eau. On filtre le précipité résultant, on le dissout dans du chlorure de méthylène et on sèche la solution chlorométhylénique, on la filtre et on l'évapore à sec, ce qui donne le chlorure de 4-amino-3,5-dibromobenzènesulfonyle, fondant à 153-1 550C. EXEMPLE 12 4-amino-D . 5-dibromo-N-(ss-chloréthyl)-benzènesulfamia e On met en suspension 1,89 g (0,015 mole) de chlorhydrate de 2-chloréthylamine dans 30 ml d'acétone et on ajoute à la suspension 3,3 g (0,03 mole) de triéthylamine. On ajoute cette solution à une solution refroidie de 5,10 g (0,015 mole) de chlorure de 4-amino-3,5-dibromobenzènesulfonyle dans 45 ml d'acétone. On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 3 heures, après quoi, on ajoute en refroidissant 5 volumes d'eau. On filtre la suspension et on lave le précipité avec de l'eau puis on le sèche. le précipité séché est recristallisé dans du benzène, ce qui donne le 4-amino-3,5-dibromo-N-(p-chlor- éthyl)benzènesulfamide. Lorsqu'on utilise dans le procédé décrit ci-dessus, la 2-brométhylamine à la place de la 2-chloréthylamine, on obtient le 4-amino-3,5-dibromo-N-(ss-brométhyl)-benzènesulfamide. EXEMPLE 13 Chlorure de 4-nitro-3-trifluorométhylbenzènesulfonyle A. 4-nitro-4-trifluorométhylbenzènethiol On traite une solution sous agitation de 65,4 g (0,276 mole) de slSure de sodium monohydraté dans 1 1 d'eau avec 50 g (0,222 mone) de 4-chloro-2-trifluorométhylbenzène dans 500 mi d'acétone pendant 1,5 heure. On agite le mélange réactionnel pendant 14, 5 heures et on traite la solution résul tante avec 25 mi d'acide chlorhydrique concentré. Une huile se sépare du mélange réactionnel ; on dissout cette huile dans 200 ini d'éther, on lave la solution avec de l'eau et on l'extrait avec une solution d'hydroxyde de sodium 2,5N.On lave la solution aqueuse avec de l'éther et on l'acidifie avec 25 ml d'acide chlorhydrique. L'huile résultante est extraite à l'éther et la solution dans l'éther est lavée avec de l'eau. ce qui donne 47 g de 4-nitro-3-trifluorométhylbenzènethiol qu'on utilise dans l'étape suivante. 13. Chlorure de 4-nitro-3-trifluorométhylbenzène sulfonyle On ajoute goutte à goutte une solution de 47 g de 4-nitro-3-trifluorométhylbenzènethiol dans 100 ml d'acide acétique cristallisable à 1 1 d'eau de chlore saturée en agitant continuellement à 0-10 C. Pendant l'addition, on maintient la concentration du chlore par barbotage de chlore gazeux fraî- chement préparé dans la solution. On continue d'agiter pendant 1,5 heure et on filtre le précipité solide à consistance de gomme, on le lave à l'eau et on le sèche à la température ambiante, ce qui donne 22,3 g d'une gomme solide.On reprend la substance solide dans du chlorure de méthylène et on déshydrate la solution sur du sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évapore, ce qui donne une huile qu'on utilise sans purification dans les étapes subséquentes. EXEMPLE 14 4-nitro-3-trifluorométhyl-N-(ss-chloroéthyl)-benzène sulfamide On ajoute 0,63 g (0,005 mole) de chlorhydrate de 2-chloréthylamine et 0,01 mole de pyridine à 10 ml d'acétone. On refroidit la solution et on l'ajoute à une solution refroidie de 0,005 mole de chlorure de 4-nitro-3-trifluorométhylbenzylsulfonyle dans 15 ml d'acétone. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3 heures. On le dilue avec cinq volumes d'eau et on filtre le précipité résultant, on le lave deux- fois avec de lteau, on le déshydrate et on le recristallise dans de I éthanol, ce qui donne le 4-nitro-3-trifluorométhyl-N-(ss-chloroéthyl)-benzènesulfamide. - 4-amino-3-trifluorométhyl-N-(ss-chloroéthyl)-benzène e ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ On ajoute 1,22 g (0,0037 mole) de 4-nitro-3-trifluoro- méthyl-N-(ss-chloroéthyl)benzènesulfamide et 0,50 g de ruthénium à 5 % fixé sur du carbone, à 20 ml d'éthanol anhydre à la tempe' rature ambiante. On hydrogène le mélange réactionnel sous pression d'hydrogène de 2,8 bars pendant 5 heures, période pendant laquelle l'absorption d'hydrogène atteint 100 0 de la théorie. On filtre le mélange réactionnel, on évapore le solvant sous vide et on recristallise le résidu dans du toluène, ce qui donne le 4-amino3-trifluorométhyl-N-(p-chloréthyl)-benzènesulfamide. EXEMPLE 16 4-amino-5-bromo-3-trifluorométhyl-N-(ss-chloréthyl) benzène sulfamide On ajoute 0,880 g (0,0029 mole) de 4-amino-3-trifluorométhyl-N-(p-chloréthyl)-benzènesulfamide à 7 ml d'eau et 7 mi d'acide bromhydrique à 48 %. On agite le mélange à la température ambiante et on ajoute goutte à goutte pendant 3 heures 0,47 g (0,16 ml) de brome liquide. On filtre la suspension et on lave la substance solide avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de liteau puis on la sèche. La poudre séchée est recristallisée dans du toluène et on obtient le 4-amino-5-bromo3-trifluorométhyl-N-(ss-chloréthyl)benzènesulfamide. EXEMPLE 17 3,5-dibromo-N-(ss-méthylthioéthyl)benzènesulfamide A. Chlorure de 3,5-dibromobenzènesulfonyle On mélange 69,0 g de 3,5-dibromobenzènesulfamide et 210 ml d'acide chlorosulfonique et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 2 heures. On refroidit le mélange réactionnel et on le verse avec précaution dans 1500 g d'un mélange de glace et d'eau. On filtre la suspension résultante, on la lave à l'eau et on la sèche. le chlorure de 3,5-dibromobenzènesulfonyle séché a une pureté suffisante pour qu'on l'utilise dans les étapes subséquentes sans autre purification il fond à 55-580C. B. 3,5-dibromo-N-(ss-méthylthioéthyl)-benzènesulfamide On dissout 3,34 g de chlorure de 3,5-dibromobenzènesulfonyle dans 15,0 ml d'acétone. On ajoute à la première solutien, en une seule portion, une solution de 2,5 g de 2-méthyl thioéthylamine dans 15 ml d'acétone. On observe initialement une réaction fortement exothermique et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1 heure. On dilue le mélange réactionnel avec un volume égal d'eau, on le filtre et on lave à l'eau la substance solide. On dissout la substance solide dans du chlorure dc méthylène, on déshydrate la solution sur du sulfate de magnésium et on évapore à sec sous vide.On recristallise le résidu dans de l'éthanol et on obtient 1 , 93 g de 3,5-dibromo-N-(ss-méthylthioéthyl)benzène- sulfamide, fondant à 89-910C. EXEMPLE 18 3 5-aibromo-N-(ss-méthvlsulfonyléthylwbenzènesulfamide On dissout 0,896 g d'acide m-chloroperbenzoîque de pureté égale à 85 % dans 20 mi de chloroforme et on ajoute goutte à goutte cette solution, sous agitation, à une solution de 0,778 g de 3,5-dibromo-N-(ss-méthylthioéthyl)benzènesulfamide dans 30 ml de chloroforme. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures lorsque l'addition est terminée. On lave la solution une fois avec la solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et deux fois avec de l'eau et on la déshydrate sur du sulfate de sodium. On évapore ensuite la solution sous vide et on recristallise le résidu dans de 1' éthanol, ce qui donne le 3,5dibromo-N-(ss-méthylsulfonyléthyl)benzènesulfamide, fondant à 138-1400C. EXEMPLE 19 3,5-dibbromo-N-(ss-méthylsulfinyléthyl)benzènesulfamide On dissout 0,424 g d'acide m-chloroperbcnzoique de pureté égale à 85 % dans 8 rnl de chloroforme et on ajoute la solution en 10 mn à une solution de 0,778 g (0,002 mole) de 3,5-dibromo- N-(ss-méthylthioéthyl)-benzènesulfamide dans 12 ml de chloroforme.On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures et on filtre le précipité. On le lave une fois avec du chloroforme et on le sèche. le filtrats chloroformiques rassemblés sont traités comme dans l'exemple 18 et ajoutés au précipité mentionné ci-dessus, et le résidu est recristallisé dans de l'éthanol, ce qui donne le 3,5-dibromo-N-(ss-méthyl sulfinyléthyl)-benzènesulfamide, fondant à 170-171 C. EXEMPLE 20 Chlorure de 3. 5-bis-trifluorométhylbenzènesulfonyle On traite une solution de 3,5-bis-trifluorométhylaniline (11,4 g ou 0,05 mole) dans 40 ml d'acide acétique cristallisable, à la température ambiante, avec 8,1 mi d'acide chlorhydrique concentré. On refroidit la solution entre -5 et 00C et on la traite avec une solution de 3,50 g (0,051 mole) de nitrite de sodium dans 7,0 mi d'eau en 10 mn. On agite la suspension résultante à 0 C pendant 1 heure. On ajoute cette solution à une suspension de 50 ml d'acide acétique cristallisable et de 1,0 g de chlorure cuivrique, saturée d'anhydride sulfureux à OOC. Pendant l'addition, an gaz se dégage du mélange réactionnel et lorsque le dégagement de gaz a cessé, on sature encore le mélange réactionnel d'anhydride sulfureux à la température ambiante, en faisant barboter l'anhydride sulfureux dans le mélange réactionnel pendant environ 20 mn. On arrête le barbotage d'anhydride sulfureux et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1 heure. On verse la solution sur de la glace, on filtre et on obtient après séchage de la substance solide 12,45 g de chlorure de 3,5-bis-trifluoromethyl- benzènesulfonyle. Sa pureté est suffisante pour qu'on l'utilise tel quel. EXEMPLE 21 Chlorure de 3,5-bis-trifluorométhyl-N-(ss-cyanéthyl) benzène sulfonyle On met en suspension 3,38 g (0,01 mole) de bisulfate d'amino-acétonitrile dans 20 ml de pyridine et on refroidit la suspension à 0 C. On y ajoute par portions 3,34 g (0,01 mole) de chlorure de 3,5-bis-(trifluorométhyl)-benzènesulfonyle, sans solvant. On agite ie mélange réactionnel à la température ambiante pendant environ 16 heures et on le verse sur un mélange de glace et d'eau. On extrait lthuîle résultante de la solution aqueuse avec de l'éther et on sèche la solution dans l'éther sur du sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le fii- trat à sec sous vide. On recristallise le résidu dans de l'é- thanol, ce qui donne le chlorure de 3,5-bis-trifluorométhyl N-(ss-cyanéthyl)benzènesulfonyle pur. EXEMPLE 22 3,5-dibromo-N-(ss-chloréthyl)-benzènesulfamide On met en suspension 0,63 g. (0,005 mole) de chlorhydrate de 2-chloréthylamine dans 10 mi d'acétone et on ajoute à la suspension 1,1 g (0,01 mole) de triéthylamine. On ajoute cette solution à une solution refroidie de 1,67 g (0,005 mole) de chlorure de 3,5-dibromobenzènesulfonyle dans 15 ml d'acétone. On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 2 heures et on ajoute en refroidissant 5 volumes d'eau. On filtre la suspension résultante et on lave le précipité deux fois avec de l'eau, puis on le sèche. On recristallise le précipité séché dans du benzène, ce qui donne le 3,5-dibromo-N-(ss-chloréthyl)- benzènesulfamide fondant à 123-1250C. Lorsqu'on utilise, dans le mode opératoire décrit cidessus, la bis-2-chloréthylamine à la place de la 2-chloréthylamine, on obtient le 3,5-dibromo-N,N-bis-(ss-chloréthyl)-benzène- sulfamide. EXEMPLE 27 3,4-dibromo-N-(cyanométhyl)-benzènesulfamide On On refroidit à OOC une suspension de 1,69 g (0,011 mole) de bisulfate d'aminoacétonitrile dans 10 ml de pyridine et on ajoute par portions 1,67 g (0,005 mole) de chlorure de 3,5 dibromobenzènesulfonyle. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant environ 16 heures et on le verse sur un mélange de glace et d'eau, ce qui donne un précipité huileux. On extrait l'huile avec de l'éther et on sèche la solution dans l'éther sur du sulfate de magnésium, puis on l'évapore à sec. On recristallise le résidu dans de l'éthanol, ce qui donne le 3,5-dibromo -N-(cyanométhyl)-benzènesulfamide, fondant à 129-131 0C. Lorsqu'on utilise dans le mode opératoire décrit cidessus le chlorure de 3-bromo-5-nitro-benzènesulfonyle, le chlorure de 3-bromo-5-trifluorométhylbenzènesulfonyle ou le chlorure de 3-nitro-5-trifluorométhylbenzènesulfonyle à la place du chlorure de 3,5-dibromobenzènesulfonyle, on obtient le 3-bromo-N- (cyanométhyl)-5-nitrobenzènesulfamide, le 3-bromo } (cyanométhyl)-5-trifluorométhylbenzènesulfamide et respe ctivement le N-(cyanométhyl)-3-nitro-5-trifluorométhylbenzène sulfamide. EXEMPLE 24 4-amino-3,5-dibromo-N,N-bis-(méthoxyméthyl)benzène- sulfamide On dissout 3,3 g (0,01 mole) de 4-amino-3,5-dibromobenzènesulfamide dans 15 ml de diméthylformamide et on ajoute en une seule portion 0,468 g de dispersion d'hydrure de sodium à 54 % dans une huile minérale. On observe un violent dégagement dthydrogène à mesure qu'on agite le mélange pendant 15 mn à la température ambiante. On refroidit la solution résultante et on la traite par addition goutte à goutte de 0,638 g d'éther chlorométhylméthylique dans 5 ml de diméthylformamide. Il se forme immédiatement un précipité. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1 heure et on le verse sur 150 ml d'eau glacée. On obtient une suspension laiteuse trouble qu'on agite pendant 1 heure à 0 C. La substance gom- meuse (matière première) est filtrée et le filtrat est évaporé à sec. le résidu est lavé à l'éther et la solution dans l'éther est évaporée à sec. le résidu est recristallisé dans de ltétha- nol et on obtient le 4-amino-3,5-dibromo-N;N-bis-(méthoxy méthyl)-benzènesulfamide fondant- à 115-11 70C. EXEMPLE 25 Chlorure de 4-acétamido-3-nitrobenzènesulfonyle On dissout 116,8 g (0,50 mole) de chlorure de 4-acétamidobenzènesulfonyle dans 600 ml d'acide sulfurique concentré et on refroidit la solution à 50C. On ajoute goutte à goutte un mélange préalablement formé de 45 mi dtacide nitrique concentré et de 50 ml d'acide sulfurique concentré à une vitesse telle que la température soit maintenue entre 3 et 60C. Lorsque l'addition est terminée, on continue d'agiter pendant 75 mn à TOC. On verse le mélange réactionnel dans 2,5 1 de glace avec précaution. On verse la liqueur surnageante par décantation et on dissout la substance résiduelle dans du benzène chaud, on élimine l'eau résiduelle, pn refroidit et on déshydrate sur du sulfate de sodium. On filtre la solution benzénique et on évapore le filtrat à sec. On triture le résidu avec de l'é- ther et on filtre la substance solide ; on l'utilise telle quelle dans l'étape suivante. EXEMPLE 26 4-acétamido-3-nitro-N-(ss-méthylthioéthyl)benzènesulfamide On ajoute en une seule portion une solution de 2,5 g de 2-méthylthioéthylamine dans 20 mi d'acétone à une solution de 2,78 g de chlorure de 4-acétamido-3-nitrobenzènesulfonyle dans 20 mi d'acétone. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1 heure et on le dilue avec 50 ml d'eau. On filtre la suspension aqueuse et on lave la matière solide avec de 11 eau, puis on la sèche. On recristallise la matière solide dans de l'éthanol, ce qui donne le 4-acétamido-3-nitro N-(ss-méthylthioéthyl)-benzènesulfamide pur. EXEMPLE 27 4-amino-3-nitro-N- ( -méthvlthioéthvl )benzènesulfamide On mélange 7,5 g de 4-acétamide-3-nitro-N-(ss-méthyl- thioéthyl)benzènesulfamide et 60 ml d'acide chlorhydrique 6N et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures. On refroidit le mélange réactionnel au bain de glace, on le filtre et on lave la substance solide avec de l'eau froide. On laisse sécher le produit à l'air, et on obtient le 4-amino-3-nitro N-(ss-méthylthioéthyl)benzènesulfamide de pureté suffisante pour qu'on l'utilise tel quel dans l'étape suivante. EXEMPLE 28 4-amino-3-bromo-5-nitro-N -méthylsulfonyléthyl) benzènesulfamide En suivant le mode opératoire de l'exemple 18, on oxyde 0,58 g de 4-amino-3-nitro-N-(ss-méthylthioéthyl)benzène sulfamide en utilisant 0,896 g d'acide m-chloroperbenzoique dans 50 mi de chloroforme, pour former le 4-amino-3-nitro-N- (ss-méthylsulfonyléthyl)benzènesulfamide. On lange 1,0 g du composé indiqué ci-dessus avec 15 ml de méthanol à la température ambiante et on le brome avec 0,52 g de brome liquide. On filtre le précipité solide et on lo reclistallisc- dans l'éthanol ; on obtient le 4-amino- 3-bromo-5-nitro-N-(ss-méthylsulfonyléthyl)-benzènesulfamide. EXEMPLE 29 3,5-dibromo-N,N-éthylènebenzènesulfamide On met en suspension 1,67 g (0,005 mole) de chlorure de 3,5-dibromobenzènesulfonyle dans 10 ml de méthanol et on refroidit à OOC. On ajoute à cette suspension une solution de 0,215 g (0,0065 mole) d'aziridine dissoute dans 0,5 mi de méthanol. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1 heure On filtre le précipité solide et on le recristallise dans l'isopropanol, ce qui donne 0,31 g de 3,5-dibromo N,N-éthylènebenzènesulfamide fondant à 128-1310C. Lorsqu'on utilise dans le mode opératoire décrit cidessus, l'azétidine, la pyrrolidine ou la pipéridine à la place de l'aziridine, on obtient le 3,5-dibromo-N,N-triméthylbenzène sulfamide, le 3,5-dibromo-N,N-tétraméthylènebenzènesulfamide et respectivement le 3,5-dibromo-N,N-pentaméthylènebenzène- sulfamide. EXEMPLE 30 4-amino-3,5-dibromo-N-méthoxybenzènesulfamide A. 4-amino-N-méthoxybenzènesulfamide On refroidit à 100C une solution de 6,1 g de chlorhydrate de o-méthyllzydroxylamine dans 40 ml de pyridine et on la traite par portions avec 17,1 g de chlorure de 4-acétamidobenzènesulfonyle. On maintient la température à 10-140C pendant l'addition. On agite le mélange réactionnel pendant environ 16 heures à la température ambiante et on le verse sur 500 mi d'un mélange de glace et d'eau, puis on le filtre. On sèche la matière solide et on la met en suspension dans 200 ml d'acide chlorhydrique dilué, préparé par mélange de 35,4 mi d'acide chlorhydrique concentré et de 165 mi d'eau.On chauffe la suspension au reflux pendant 1 heure, on refroidit la solution résultante et on la traite avec 65 g d'acétate de sodium à un pTI égal à 6. On filtre le précipité, on le lave à liteau et on le recristallise dans de l'eau bouillante. le 4-amino-N-méthoxybenzènesulfamide résultant a un point de fusion de 135-1370C. B. 4-amino-3,5-dibromo-N-méthoxybenzènesulfamide On dissout 2,02 g de 4-amino-N-méthoxybenzènesulfamide dans 3,5 ml dc solution aqueuse à 48 % d'acide bromhydrique et on procède à la bromation avec 1,1 ml de brome liquide. On agite le mélange réactionnel pendant 10 mn, on le filtre, on le lave à lleau, on le sèche et on le recristallise dans l'étha- nol ; on obtient le 4-amino-3,5-dibromo-N-méthoxy-benzène- sulfamide fondant à 208-2100C. REVET)ICAT IONS 1. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule dans laquelle R est un atome.d'hydrogène ou un groupe amino X1 et X2 désignent chacun un halogène, un groupe trifluorométhyle ou nitro ; et R1 et R2 désignent des atomes d'hydrogène, des groupes alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs ou alkyle inférieurs substitués dont les substituants sont des radicaux alkoxy inférieurs, alkylthio inférieurs, (alkyle inférieur)sulfinyle, (alkyle inférieur)-sulfonyle, cyano, halogéno, ou bien R1 et R2 peuvent s'associer pour former un noyau hétérocyclique ayant 3 à 6 chaînons, renfermant l'atome d'azote du groupe sulfamide- comme partie intégrante du noyau hétérocyclique. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que R est un atome d'hydrogène ou un groupe amino, X1 et X2 désignent chacun un atome d'halogène, un groupe tri fluorométhyle ou nitro ; et R1 et R2 désignent de l'hydrogène, des groupes alkoxy inférieurs ou alkyle inférieurs substitués dont les substituants sont des groupes alkoxy inférieurs, (alkyle inférieur)-thio, (alkyle inférieur)-sulfinyle, (alkyle inférieurrsulfonyle, cyano, halogéno, ou bien R1 et R2 peuvent s'associer pour former un noyau hétérocyclique ayan-t 3 à 6 chaînons, dont l'atome d'azote du groupe sulfamide fait partie intégrante, à condition que l'un ou l'autre de R1 et R2 désigne autre chose que de l'hydrogène. 3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe amino, R1 et R2 désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, X1 est un groupe trifluorométhyle et X2 est un groupe trifluorométhyle, un halogène ou un groupe nitro. 4. Composé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait que R est un atome d'hydrogène ou un groupe amino, et X1 et X2 désignent chacun un groupe trifluorométhyle ou chacun un atome d'halogène, de préférence le brome, ou bien X1 est le brome et X2 est un groupe trifluorométhyle. 5. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe amino, R1 et R2 désignent chacun un atome d thydrogène ou un groupe alkyle inférieur. X1 est un halogène et, X2 est un groupe nitro. 6. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est l'un des composés suivanetes : 3,5-bistrifluorométhylbenzènesulfamide, 3-bromo-5-trifluorométhylbenzènesulfamide, 3-nitro-5-trifluorométhylbenzènesulfamide, 4-amino-3,5-bis-trifluorométhylbenzènesulfamide, 4-amino 3-bromo-5-trifluorométhylbenzènesulfamide, 4-amino-3-nitro5-trifluorométhylbenzènesulfamide, 3-bromo-5-nitro-benzènesulfamide, 4-amino-3-bromo-5-nitro-benzènesulfamide, N-(2cloréthyl)3,5-dibromobenzènesulfamide, N-(ss-méthylthioéthyl)3,5-dibromobenzènesulfamide, N-(2-méthylsulfinyléthyl)-3,5dibromobenzènesulfamide, N-(2-méthylsulfonyléthyl)-3,5-dibromobenzènesulfamide, N-cyanométhyl-3,5-dibromobenzènesulfamide et N,N-bis-(méthoxyméthyl)-4-amino-3,5-dibromobenzènesulfamide. 7. Composition intéressante notamment pour le traitement d'un animal infecté par la douve du foie à l'état imaginal ou immature, caractérisée par le fait quelle contient une quantité efficace d'un composé de formule (dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe amino X1 et X2 désignent chacun un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle ou nitro ; et R1 et R2 désignent de l'hydrogène, des groupes alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs ou alkyle inférieurs substitués dont les substituants sont des radicaux alkoxy inférieurs, (alkyle inférieur)-thio, (alkyle inférieur) sulfinyle, (alkyle infcrieur)-sulfonyle, cyano, halogéno, ou bien R1 et R2 peuvent former en association un noyau hétéro- cyclique à 3-6 chaînons dont l'atome d'azote du groupe sul fainide fait partie intégrante), la quantité de ce composé étant de préférence de 1 à 300 mg/kg et avantageusement de 10 à 100 mg par kg de poids-corporel de l'animal à traiter. 8. Composition selon la revendication 7, caractérisée par le fait que le composé est le 3,5-dibromobenzenesulfamide ou le 4-amino-3,5-dibromobenzènesulfamide. 9. Composition selon la revendication 7, caractérisée composé par le fait qu'elle contient un support inerte dans lequel le/ est présent en quantité de 0,01 à 95 % de la composition. 10. Composition suivant la revendication 9, caractérisée par le fait qu'elle peut être ingérée par voie orale et qu'elle contient 10 à 95 % en poids d'ingrédients actifs. 11. Composition suivant la revendication 9, caractérisée par le fait qu'elle consiste en un mélange préalable destiné à l'alimentation, pouvant être ingéré par voie orale, contenant 10 à 30 ffi en poids d'ingrédients actifs. 12. Composition suivant la revendication 9, caractétérisée par le fait qu'elle consiste en un aliment fini, pouvant être ingéré par voie orale, contenant 0,01 à 9 ffi en poids d'ingrédients actifs. 13. Composition suivant la revendication 9, caractérisée par-le fait qu'elle est destinée à l'administration parentérale et quelle contient 5 à 80 % en poids d'ingrédients actifs par rapport à la composition totale. 14. Procédé de préparation d'un composé de formule (dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe amino X1 et X2 désignent chacun un halogène, un groupe trifluorométhyle ou nitro ; et R1 et R2 désignent de l'hydrogène, des groupes alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs ou alkyle inférieurs substitués dont les substituants sont des radicaux alkoxy inférieurs, (alkyle inférieur) -thio, (alkyle inférieur)-sulfinyle, (alkyle inférieur)-sulfonyle, cyano, halogéno, ou bien R1 et R2 peuvent s'associer pour former un noyau hétérocyclique ayant 3-6 charnons, dont l'atoeae d'azote du groupe sulfamido fait partie intégrante), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à traiter un composé de formule dans laquelle R, X1 et X2 ont les définitions données ci-dessus) avec un composé de formule H-NR1-R2 dans laquelle R1 et R2 ont les définitions données ci-dessus.