Brevet FR2124611A1 — publié le 19720922

-1- 2124611 La présente invention concerne des compositions et des procédés pour provoquer la relaxation des muscles striés (muscles du squelette). Plus particulièrement, l'invention concerne une association avantageuse de cyclobenzaprine et d'aspirine 5 (acide acétylsalicylique) dans le traitement de l'liyperactivité des muscles striés. Le spasme musculaire et troubles y associés affectant les muscles striés atteignent une grande partie de la population et sont liés aux conditions telles que la hernie des disques 10 intervertébraux, les entorses et foulures des muscles et ligaments, coups de fouet, fractures, déplacements, arthrites, crampes, sciatique, troubles lombaires, accidents cérébrovasculaires maladie de Parkinson et analogues. À l'heure actuelle, divers médicaments sont utilisés en vue d'essayer de soulager le spasme 15 musculaire et les douleurs qui y sont associées, mais l'usage de ces divers produits s'accompagne malheureusement d'effets secondaires concomitants et de toxicité qui limitent les possibilités d'emploi de ces produits, iin conséquence, il existe une recherche continuelle a'une médication qui ait un puissant effet 20 spécifique sur le spasme musculaire, par administration soit-buccale soit parentérale, et qui, en même temps, ait un minimum d'effets secondaires ou de contre-indications. Comme c'est le cas pour la plupart des agents thérapeutiques d'origine synthétique , les chercheurs pharmacolo-25 gistes et praticiens recherchent des voies et moyens par lesquels les dosages (sans tenir compte du fait qu'ils soient actuellement plus ou moins bas) puissent être réduits sans affecter l'effet physiologique désiré. Des études sont constamment poursuivies sur une grande diversité de médicaments bien connus, j>0 avec ce but en tête. Lorsqu'elles sont couronnées de succès, de telles recherches peuvent évidemment conduire à un abaissement important des risques de réactiondu médicament en ce qui concerne ceux des sujets individuels qui présentent une idiosyncra-tie particulière vis-à-vis des produits synthétiques. 55 La cyclobenzaprine (ou l'un de ses sels pharmaceutique ment acceptable) a été reconnue comme efficace à titre d'agent relaxateur des muscles striés, et constitue l'objet d'une demande de Brevet du Canada, n° de série 87.562, déposée le 72 04459 -2- 2124611 7 juillet 1970 et concernant cette découverte. La cyclobenzaprine est d'une haute efficacité dans le traitement du spasme musculaire et autres troubles musculaires analogues associés à ou causés par des traumatismes ou prenant naissance spontanément, 5 sans cause connue. L'aspirine est un agent thérapeutique à usages très variés et est couramment employée pour ses effets analgésiques et anti-inflammatoires dans le traitement des symptômes des états rhumatismaux chroniques ou aigus. 10 La présente invention concerne une association béné fique de la cyclobenzaprine avec l'aspirine dans le traitement des troubles aigus ou chroniques des muscles du squelette dans lesquels l'inflammation, la douleur, les spasmes et la spastici-té font partie du complexe de symptômes. Ces syndromes concernent 15 les inflammations périostites, synoviales, tendo-synoviales, fibreuses (myosite, fibromyosite, lombago), entorses et foulures, traumatismes musculaires, torticolis et exacerbations de l'arthrite rhumatismale. L'un des principaux inconvénients de l'aspirine comme 20 agent thérapeutique est la fréquente apparition d'effets secondaires lorsqu'elle est administrée aux doses recommandées. Les effets indésirables qui sont associés à ce médicament comprennent les troubles épigastriques, les nausées, vomissements et tinnitus et, ce qui est plus important, l'érosion de la paroi gastrique, 25 l'exacerbation des symptômes d'ulcère à l'estomac, perforation et hémorragie. Les constituants de la composition selon la présente invention se complètent mutuellement dans leur effet réciproque et leur action pharmacologique. Un fait particulièrement impor-50 tant est que, conformément à la présente invention, des doses inférieures aux doses thérapeutiques usuelles de chacun des constituants peuvent être employées dans le traitement de l'hyperacti-vité des muscles du squelette se manifestant par des douleurs, spasmes, spasticité et inflammation. Il est ainsi possible de ré-35 duire fortement d'au moins moitié la dose usuelle de chacun des constituants, et ceci tout en conservant tout le bénéfice thérapeutique, et par exemple d'abaisser les doses tri-quotidiennes de 25-10 mg à 12,5-5 mg pour la benzaprine et de 2000-4000 mg à 900- 72 04459 -3- 2124611 1800 mg pour l'aspirine. Ceci est de particulière importance du fait qu'il en résulte une sécurité accrue chez certains groupes de malades qui sont extrêmement sensibles au traitement par les médicaments, tels que les personnes âgées ou affaiblies. 5 Dans un complexe de symptômes comportant douleur et spasme, chacun des constituants du complexe peut déclencher l'autre; ainsi : douleur spasme. L'élimination de l.'un des constituants est bénéfique, mais l'élimination des deux est optimale. Conformément à ceci, la présente invention présente les caracté-10 ristiques suivantes : emploi de médicaments complémentaires pour rompre simultanément le cycle douleurl—* spasme, et, en outre, possibilité d'employer chacun des composants à un dosage quotidien qui réduise au minimum ou élimine les effets secondaires qui peuvent se produire avec les doses unitaires thérapeutiques usu-15 elles. En conséquence, en plus de la réduction du dosage, l'association bénéfique de la cyclobenzaprine et de l'aspirine réduit de façon importante les effets secondaires indésirables associés à l'usage classique de l'aspirine. Du fait que la cyclobenzaprine, de même que l'aspirine, 20 est un produit de haute puissance, il est évidemment hautement désirable d'utiliser les doses les plus basses possibles permettant d'obtenir lfeffet thérapeutique bénéfique désiré. Conformément à la présente invention, on peut maintenant réduire notablement le taux de dosage des deux médicaments en question, de sor-25 te que les effets secondaires indésirables sont supprimés ou très fortement réduits. En conséquence, on obtient une action pharmacologique plus efficace, avec une diminution des effets toxiques secondaires, du fait qu'une dose plus faible de chacun des constituants est nécessaire pour traiter le malade. 30 Un autre avantage assuré par la combinaison selon la présente invention est qu'il est maintenant possible de rompre le cycle douleur c > spasme qui constitue souvent un facteur important de complication chez les malades atteints de troubles musculo-osseux. 35 Dans le but de provoquer la relaxation des muscles striés, les composés selon la présente invention peuvent être administrés par voie buccale, parentérale ou rectale dans des compositions contenant des excipients, adjuvants et véhicules 72 04459 -4- 2124611 non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, classiques. Le terme "parentéral", tel qu'il est utilisé ici, englobe les techniques intraveineuses et intramusculaires. En plus du traitement des animaux à sang chaud, tels que souris, rats, chevaux, chiens, 5 chats, etc, l'association selon la présente invention est efficace pour le traitement des êtres humains. Il convient de noter que la benzaprine et l'aspirine peuvent être administrées en association, c'est-à-dire en combinaison purement physique, sous une forme de dosage unitaire unique, simultanément sous chacune 10 une forme de dosage séparée, ou successivement, c'est-à-dire qu'une dose de cyclobenzaprine est suivie d'une dose d'aspirine par une voie d'administration identique ou différente. Comme indiqué précédemment, il est maintenant possible, conformément à la présente invention, de réduire la dose usuelle 15 de chacun des composants, et ceci tout en conservant entièrement le bénéfice de l'effet thérapeutique. La cyclobenzaprine par elle-même est classiquement employée comme agent relaxateur musculaire à des taux d'administration buccale quotidienne de 0,05 à 0,55 mg par kilogramme. La dose optimale pour un homme adulte 20 peut varier d'environ 50 mg à 75 mg par jour. Par contre, lorsque la benzaprine est associée à l'aspirine sa dose peut être réduite à au moins 10 à 40 mg par jour. Des avantages analogues sont réalisés pour l'aspirine, laquelle est classiquement administrée à des doses de 3000 à 5000 mg par jour et peut maintenant, en 25 résultat de la présente Invention, être administrée à des doses d'environ 600 à 2400 mg par jour. L'activité pharmacologique accrue de l'association en question se manifeste dans un assez large domaine de proportions .des deux constituants principaux. En général, le domaine des rapports des parties en poids peut 30 aller de 15 à 240 parties d'aspirine pour une partie en poids de cyclobenzaprine, et, de préférence, de 40 à 80 parties en poids de la première pour une partie en poids de la deuxième. Des dosages correspondants sont utilisés dans l'administration parentérale ou rectale. 55 Les quantités de composant actif qui peuvent être as sociées avec le support ou excipient pour obtenir une forme de dosage unitaire peuvent varier dans une large mesure en fonction du groupe traité et du mode particulier d'administration. Par 72 04459 -5- 2124611 exemple, une formule conçue pour l'administration "buccale chez l'homme, peut contenir de 2 à 25 mg de benzaprine et associée à 100 à 1000 mg d'aspirine, mélangés avec une quantité appropriée d'un excipient qui peut varier d'environ 5 à environ 95 % de la 5 composition totale. Des exemples de formules pouvant être administrées sur une base bi-, tri- ou quadri-quotidienne sont : cyclobenzaprine 5 mg, aspirine 300 mg et cyclobenzaprine 10 mg, aspirine 600 mg. Les compositions pharmaceutiques contenant le produit 10 actif peuvent être sous une forme convenant pour l'administration buccale, par exemple sous forme de comprimés, suspensions aqueuses ou huileuses, granulés ou poudres dispersibles, émulsions, capsules dures ou molles, sirops ou élixirs. Les compositions destinées à l'administration buccale peuvent être préparées se-15 Ion toute méthode connue dans l'art pharmaceutique pour la fabrication de compositions médicamenteuses, et de telles compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents du groupe des édulcorants, aromatisants, colorants et agents de conservation, en vue d'assurer une préparation pharmaceutique agréable à la vue et au 20 goût. Les comprimés contiennent le constituant actif en mélange avec des excipients non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, qui soient appropriés à la fabrication de comprimés. Ces excipients peuvent être, par exemple : des diluants inertes tels que carbonate de calcium, carbonate de sodium, lactose, phosphate de 25 calcium ou phosphate de sodium; des agents de granulation et de désintégration, amidon de maïs ou acide alginique par exemple; des liants, amidon, gélatine ou gomme arabique, par exemple; des lubrifiants, stéarate de magnésium, acide stéarique ou talc, par exemple. Les comprimés peuvent être sans revêtement, ou peuvent 30 être revêtus selon des techniques connues afin de retarder la désintégration et l'absorption dans le tube digestif et d'assurer ainsi une action prolongée pendant une plus longue période. Par exemple, on peut utiliser un produit retardateur tel que le mono- ou di-stéarate de glycéryle, recouvrant une cire ou mélan-35 gée à celle-ci. Les formulations pour usage buccal peuvent également être présentées sous forme de capsules de gélatine dure, dans lesquelles le constituant actif est mélangé avec un diluant so- 72 04459 -6- 2124611 lide inerte (par exemple, carbonate de calcium, phosphate de calcium ou kaolin) ou de capsules de gélatine molle, dans lesquelles le constituant actif est mélangé avec de l'eau ou un milieu huileux, par exemple huile d'arachide, huile de coprah, 5 huile de paraffine ou huile d'olive. Les suspensions aqueuses contiennent le produit actif en mélange avec des excipients convenant à la fabrication de suspensions de ce type. De tels excipients sont des agents de mise en suspension, par exemple carboxyméthyl-cellulose sodique (cellu-10 lose-glycolate de sodium), méthylcellulose, hydroxypropylméthyl-cellulose, alginate de sodium, polyvinylpyrrolidone, gomme adra-gante et gomme arabique; les agents de dispersion ou mouillants peuvent être un phosphatide naturel, lécithine par exemple, ou des produits de condensation d'un oxyde d'alcoylène avec les 15 acides gras, stéarate de polyoxyéthylène par exemple, ou des produits de condensation de l'oxyde d'éthylène avec des alcools aliphatiques à chaîne longue, heptadéca-éthylène-oxycétanol par exemple, ou des produits de condensation de l'oxyde d'éthylène avec des esters partiels dérivant d'acides gras et d'un hexitol 20 tels que le mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitol, ou encore des produits de condensation de l'oxyde d'éthylène avec des esters partiels dérivant d'acides gras et d'anhydrides d'hexitols, mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitan par exemple. Lesdites suspensions aqueuses peuvent également contenir un ou plusieurs 25 agents de conservation, p.hydroxybenzoate d'éthyle ou de n.pro-pyle par exemple, un ou plusieurs colorants, un ou plusieurs aromatisants et un ou plusieurs édulcorants tels que saccharose, saccharine ou cyclamate de sodium ou de calcium. Les suspensions huileuses peuvent être réalisées en 30 mettant en suspension le constituant actif dans une huile végétale (huile d'arachide, d'olive, de sésame ou de coprah, par exemple) ou dans une huile minérale telle qu'une huile de paraffine. Les suspensions huileuses peuvent contenir un agent épaississant, par exemple cire d'abeille, cire de paraffine ou alcool 35 cétylicue. Des agents édulcorants, tels que ceux indiqués ci-dessus, et des agents aromatisants peuvent être ajoutés afin de donner une préparation ingérable agréable au goût. Ces compositions peuvent être protégées par addition d'un anti-oxydant tel que l'acide ascorbique. 72 04459 -7- 2124611 Les poudres dispersables et les granulés convenant à la préparation de suspensions aqueuses par addition d'eau apportent le composant actif en mélange avec un agent dispersif ou mouillant, un agent de mise en suspension et un ou plusieurs 5 agents de. conservation. Des exemples d'agents dispersants, mouillants et agents de mise en suspension sont constitués par ceux déjà mentionnés plus haut. Des excipients supplémentaires, par exemple des agents édulcorants, aromatisants et colorants, peuvent également être présents. 10 Les compositions pharmaceutiques conformes à la pré sente invention peuvent également se présenter sous forme d'é-mulsions huile-dans-l'eau. La phase huileuse peut être une huile végétale, huile d'olive ou d'arachide par exemple, ou une huile minérale, huile de paraffine par exemple, ou un mélange de celles-15 ci. Des agents émulsifs appropriés peuvent être des gommes naturelles, gomme arabique ou gomme adragante par exemple, des phos-phatides naturels, lécithine de soja par exemple, ou des esters ou esters partiels dérivant d'acides gras et d'hexitols, mono-stéarate de sorbitan par exemple, ou encore des produits de con-^0 densation desdits esters partiels avec l'oxyde d'éthylène, mono-oléate de polyoxyméthylène-sorbitan par exemple. Les émulsions peuvent également contenir des agents édulcorants et aromatisants. Les sirops et élixirs peuvent être formulés avec des 25 agents édulcorants, glycérine, sorbite ou saccharose, par exemple. De telles formulations peuvent également contenir un désé-mulsifiant, et des agents de conservation et/ou d'aromatisation, ainsi que des colorants. Les compositions pharmaceutiques selon la présente 50 invention peuvent également se présenter sous la forme d'une préparation injectable stérile, et par exemple sous forme de suspension injectable stérile aqueuse ou huileuse. Cette suspension peut être formulée conformément à l'art pharmaceutique comme, en utilisant les agents dispersants, mouillants et de 55 mise en suspension qui ont été mentionnés plus haut. La préparation injectable stérile peut également être une solution ou suspension injectable stérile dans un diluant ou solvant non toxique acceptable par voie parentérale, et par exemple une so 72 04459 -8- 2124611 lution dans le 1,3-butane-diol. Parmi les véhicules et solvants acceptables pouvant être utilisés figurent l'eau, la solution de Einger et la solution isotonique de chlorure de sodium. En outre, des huiles stériles, stabilisées, sont employées selon 5 l'usage comme solvant ou agent de mise en suspension. Dans ce but, toute huile douce stabilisée peut être utilisée, y compris les mono- et di-glycérides synthétiques. En outre, les acides gras tels que l'acide oléique trouvent un emploi dans la préparation des produits injectables. 10 Pour l'administration parentérale, on peut préparer des formes de doses unitaires liquides aqueuses. Dans la préparation de formes d'administration parentérale, on introduit une quantité mesurée de constituant actif dans une ampoule, et cette ampoule avec son contenu est stérilisée et scellée. On accom-15 pagne cette ampoule d'une ampoule d'eau stérile à titre de véhicule permettant de constituer une suspension avant administration. L'eau stérile peut avantageusement contenir en solution un anesthésique local et un tampon. Des solutions aqueuses pour administration parentérale peuvent être obtenues en préparant un 20 sel approprié,pharmaceutiquement acceptable, du composant actif, tel qu'acétate, citrate, tartrate, maléate, lactate et analogues. En variante, on peut préparer une suspension pour usage parentéral en mettant le produit actif en suspension dans une huile végétale acceptable par voie parentérale, avec ou sans ad-25 juvants supplémentaires, et en stérilisant après introduction dans des ampoules. Pour l'usage vétérinaire par ingestion, le constituant actif est avantageusement conditionné sous forme de pré-mélange pour aliments. Ce pré-mélange alimentaire peut comporter le com-30 posant actif en mélange avec un diluant pharmaceutique comestible du type précédemment mentionné tel qu'amidon ou fécule, farine d'avoine, de blé, etc, carbonate de calcium, talc, farine de poisson séchée, et analogues. Le pré-mélange ainsi préparé est ajouté de manière appropriée à la nourriture normale, appor-35 tant ainsi la médication à l'animal au cours de son alimentation. Les composés selon la présente invention peuvent également être administrés sous forme de suppositoires pour l'administration rectale du médicament. Ces compositions peuvent 72 04459 -9- 2124611 être préparées en mélangeant le médicament avec un excipient non irritant approprié, qui soit solide à la température ordinaire mais liquide à la température rectale et fondra donc dans le rectum afin de libérer le médicament. De tels produits sont le 5 beurre de cacao et les polyéthylène-glycols. Le terme "forme de dosage unitaire", tel qu'il est utilisé ici dans la description et les Revendications, concerne des unités physiquement séparées convenant comme doses unitaires pour les malades humains et pour les animaux, chaque unité con-10 tenant une quantité prédéterminée de produit actif, calculée de manière à produire l'effet thérapeutique désiré, en association avec le diluant, excipient ou véhicule pharmaceutique nécessaire. Les spécifications pour les nouvelles formes de dosage unitaire conformes à la présente invention sont dictées par et dépendent 15 directement de : (a) les caractéristiques spéciales du produit actif et l'effet thérapeutique particulier à réaliser, et (b) les limitations inhérentes dans la technique de mélangeage d'un tel produit actif en vue de son emploi thérapeutique chez l'homme et chez les animaux, comme exposé en détail dans cette des-dO cription, ceci constituant des éléments caractéristiques de la présente invention. Des exemples de formes de dosage unitaire appropriées conformes à la présente invention sont les comprimés, capsules, pilules, poudres en sachets, granulés, les multiples séparés de 25 l'un quelconque de ceux-ci, ou autres formes telles que décrites ici. Il doit être entendu, toutefois, que le niveau de dosage spécifique pour chaque patient particulier dépendra de divers facteurs, comprenant l'activité du composé particulier 30 employé, l'âge, le poids, l'état de santé général, le sexe, le régime alimentaire, la durée et le mode d'administration, la vitesse d'élimination, l'association médicamenteuse et la gravité de la maladie particulière soumise au traitement. En général, le régime de dosage, dans la mise en oeuvre de la présente in-55 vention, est celui qui assure l'effet thérapeutique maximum jusqu'à obtention d'une nette amélioration, et qui constitue ensuite le niveau efficace minimum pouvant continuer à assurer le soulagement . 72 04459 —10— 2124611 La présente invention est illustrée par les exemples suivants : Exemple 1 Par comprimé, en milligrammes 5 Cyclobenzaprine 10,000 Aspirine 300,000 Lactose 79,000 Amidon de maïs 5,000 Acéto-phtalate de cellu-10 lose (en solution acéto- nique à 2 %) 2,000 Aj outer : Amidon de maïs 5»00 Gomme de guar (gomme de 15 Cyanopsis tetragonoloba) 5,00 Stéarate de magnésium 2,00 La cyclobenzaprine, l'aspirine, le lactose et l'amidon de maïs sont finement pulvérisés, et re-mélangés. Le mélange est granulé avec la solution d1acéto-phtalate de cellulose. La 20 masse humide est passée dans un tamis n° 10, en acier inoxydable, et séchée à 43°C dans l'obscurité. Les granulés séchés sont passés dans un tamis n° 20, en acier inoxydable, puis on ajoute les quantités additionnelles d'amidon demaïs, gomme de guar et stéarate de magnésium. Le mélange est mis sous forme de comprimés en 25 utilisant un poinçon concave de 6,5 mm; les comprimés peuvent être revêtus d'un film de protection classique. Exemple 2 Par comprimé, en milligrammes Cyclobenzaprine 5,0 30 Aspirine 400,0 Phosphate dicalcique 50,0 Lactose 45,0 Ethylcellulose (en solution éthanolique à 5 %) 2,0 35 Ajouter : Amidon de maïs 5,0 Stéarate de magnésium 1,G Le mélange de cyclobenzaprine, aspirine, phosphate di- 72 04459 -n 2124611 calcique et lactose est amené à l*état de poudre fine, c'est-à-dire passant au tamis de 0,25 mm. La poudre est granulée avec la solution d'éthylcellulose; la masse humide est passée au tamis n° 10, séchée à 4-3°0 et tamisée à nouveau avec un tamis n° 20, 5 en acier inoxydable. On ajoute l'amidon de maïs et le stéarate de magnésium, et on presse le mélange en comprimés en utilisant un poinçon de 6,5 mm. Ces comprimés peuvent être revêtus d'un film protecteur. 10 Exemple 3 Par comprimé, en milligrammes Cyclobenzaprine 10,00 Aspi ri ne 600,00 Lactose 87,1? 15 Amidon de maïs 5»00 Acéto-phtalate de cellulose (en solution acéto- nique à 2 %) 2,00 Ajouter : 20 Amidon de maïs 5»00 Gomme de guar 5»00 Stéarate de magnésium 2,00 Les comprimés sont fabriqués comme décrit dans l'Exemple 1. 25 Exemple 4- Par comprimé, en milligrammes Cyclobenzaprine 8,0 Aspirine 500,0 Phosphate dicalcique 80,0 30 Stéarate de magnésium 1,0 Ajouter : Amidon de maïs 5»0 Stéarate de magnésium 1,0 Les comprimés sont fabriqués comme dans l'Exemple 1. 25 Les exemples suivants concernent des capsules conte nant de la cyclobenzaprine et de l'aspirine : 72 04459 -12- 2124611 Exemple 6 Par capsule, en milligrammes Cyclobenzaprine 2,00 Aspirine 100,00 5 Lactose 415,25 Stéarate de magnésium 2,00 La poudre mélangée est mise en capsules. Exemple 7 Par capsule, en milligrammes 10 Cyclobenzaprine 10,0 Aspirine 300,0 Lactose 250,0 Stéarate de magnésium 1,0 Les constituants pulvérisés sont mélangés et intro-15 duits dans une capsule de gélatine opaque n° 3. Exemple 8 La composition suivante constitue un exemple de suspension aqueuse des mélanges thérapeutiques décrits plus haut. Par centimètre cube, 20 en milligrammes Cyclobenzaprine 4,000 Aspi ri ne 400,000 konostéarate de glycéryle 10,000 Polysorbate 80 0,050 25 Chlorure de sodium 0,500 Parahydroxybenzoate de méthyle 0,150 Eau exempte de pyrogènes, q.s. pour 1,000 Le monostéarate de glycéryle et le polysorbate 80 sont dispersés, à 65°C, dans de l'eau contenant le chlorure de 30 sodium et le parahydroxybenzoate de méthyle. Le mélange ainsi obtenu est stérilisé en autoclave. Lorsque ce véhicule a été refroidi à la température ordinaire, on y disperse le cyclobenzaprine et l'aspirine stérilisées. La suspension ainsi obtenue est répartie en ampoules jaune ambre, en la maintenant à 55 l'abri de la lumière au cours de cette opération. Les personnes compétentes en la matière comprendront aisément que les analgésiques bien connus tels que les salicy- 72 04459 --13- 2124611 lates (acide salicylique,. salicylamide, salicylate de sodium, salicylate d'ammonium), les para-aminophénols (acétanilide, phénacétine, acétaminophène) et les pyrazolones (antipyrine, aminopyrine) peuvent être employés, dans la mise en oeuvre de la présente invention, au lieu de l'aspirine donnée en exemple plus haut. 72 04459 -14- 2124611 - REVENDICATIONS - 1 - Procédé permettant de provoquer la relaxation des muscles du squelette chez les malades, caractérisé en ce qu'il comporte l'administration auxdits malades d'une quantité théra- 5 peutiquement efficace de cyclobenzaprine, ou de ses sels d'addition acide non toxiques pharmaceutiquement acceptables, et d'aspirine. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le rapport entre la benzaprine et l'aspirine est d'envi- 10 ron 15 à 240 parties en poids de cette dernière par partie en poids de la première. 3 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le rapport de la cyclobenzaprine à l'aspirine est de 40 à 80 parties de cette dernière par partie en poids de la 15 première. 4 - Composition, sous forme de dosage unitaire, présentant une activité de relaxateur des muscles du squelette, caractérisée en ce qu'elle comporte une quantité thérapeutiquement efficace de cyclobenzaprine, ou de ses sels d'addition acide 20 non toxiques pharmaceutiquement acceptables, et de l'aspirine. 5 - Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que sont présentes, pour chaque partie en poids de cyclobenzaprine, environ 15 à 240 parties en poids d'aspirine. 6 - Composition selon la revendication 5, caractérisée 25 en ce que le rapport de la cyclobenzaprine à l'aspirine est de 40 à 80 parties de cette dernière par partie en poids de la première.