Brevet FR2120069A1 — publié le 19720811

La présente invention concerne des compositions et des procédés pour provoquer le relâchement des muscles du squelette. Plus particulièrement, l'invention concerne une association avantageuse de cyclobenzaprine et de diazepam dans 5 le traitement de l'hyperactivité des muscles du squelette. Les spasmes musculaires et les troubles du même genre affectant les muscles du squelette atteignent une fraction importante de la population et sont associés à des conditions telles que l'hernie du disque invertébral, des entorses 10 et foulures de muscles et de ligaments, des lésions en coup de fouet, des fractures, des luxations, l'arthrite, des crampes, de la sciatique, des troubles au bas du dos, des accidents cérébrovasculaires, la maladie de Parkinson, etc. Actuellement, on utilise divers médicaments pour essayer d'atténuer le spasme 15 musculaire et la douleur associée, mais malheureusement l'utilisation de ces diverses matières s'accompagne d'effets secondaires et d'une toxicité qui limitent l'utilité des matières. En conséquence, on continue à rechercher une médication ayant un effet très spécifique sur le spasme musculaire quand elle 20 est administrée par voie orale ou par voie parentérale et ayant en même temps un minimum d'effets secondaires ou de oontre-indications. Coaime dans le cas de la plupart des agents thérapeutiques d'origine synthétique, le pharmacologiste expérimental 25 et le clinicien cherchent des moyens par lesquels les doses, si basses qu'elles soient actuellement, pourraient être réduites sans gêner 1*effet physiologique désiré. On conduit contamment des études sur une grande variété de médicaments en pensant à cet objectif. Quand elles sont couronnées de succès, ces études 30 peuvent conduire évidemment à une diminution notable des risques de réaction au médicament en ce qui concerne les individus qui ont une idiosyncrasie particulière envers des substances synthétiques. La cyclobenzaprine, ou un sel pharmaceutiquement 35 acceptable de ce composé, s'est révélée utile comme agent de relâchement des muscles du squelette et fait l'objet de la demande de brevet canadien n° 87 562 déposée le 7 Juillet 1970 71 46999 2 2120069 au nom de la Demanderesse. la cyclobenzaprine est très efficace dans le traitement du spasme musculaire et d'autres troubles musculaires similaires associés à des lésions ou provoqués par des lésions ou se produisant spontanément sans cause connue. 5 Le diazepam est'un agent thérapeutique connu et est accepté comme intéressant dans le soulagement symtomatique des états de tension ou d'anxiété résultant de circonstances agressives ou chaque fois que des souffrances somatiques sont associées à des facteurs émotionnels. De plus, le diazepam est un 10 additif utile pour atténuer le spasme des muscles du squelette dû à un spasme de réflexe à une pathologie locale (comme l'inflammation des -nuscles ou des articulations, ou conséquence d'un trauma) ; la spasmodicité causée par des troubles des neurones moteurs supérieurs (corn-rie l'encéphalopathie et la para-15 plégie) ; l'athétose ; le "stiff-man syndrome1' et le tétanos. Bien que la cyclobenzaprine et le diapezam soient tous deux des agents "lissifs", le lieu d'action de chaque constituant est différent. Par exemple, la cyclobenzaprine agit périphériquement à la jonction myoneurale et/ou sur les muscles 20 du squelette proprement dits tandis que le diazepam agit centra-lement. Ainsi, l'administration simultanée de deux agents qui „ agissent à des niveaux différents du système neuromusculaire permet une réduction plus complète du spasme musculaire avec soulagement de la douleur et mobilité accrue des muscles concer-25 nés. Le résultat est une disparition plus rapide du spasme musculaire douloureux avec de plus courtes périodes d'indisponibilité. L'un des principaux inconvénients du diazepam comme agent thérapeutique est l'existence fréquente d'effets secon-30 daires quand il est administré aux doees recommandées. Les effets secondaires indésirables qui sont associés au médicament comprennent l'hypotension, la faiblesse musculaire, la somnolence, la fatigue et l'ataxie. Les constituants de la composition sont mutuellement 35 complémentaires dans leur relation et dans leur action pharmaco-logique. Un point d'une importance particulière est que, selon l'invention, des doses des deux constituants inférieures aux 71 46999 3 2120069 doses cliniques peuvent être utilisées dans le traitement de l'hyperactivité du squelette se manifestant par le spasme, la spasmodicité et la rigidité. Ainsi, il est possible de réduire notablement la dose usuelle de chaque constituant,de moitié au 5 moins, et de conserver cependant les avantages thérapeutiques complets, par exemple pour la cyclobenzaprine de 25 mg-10 mg trois fois par jour à 12,5 mg-5 ag trois fois par jour; pour le diazepam, de 10 mg-2 mg trois fois par jour à 5 mg-1 mg trois fois par jour. Ce fait est particulièrement important 10 parce qu'il a pour effet d'augmenter la sécurité pour certaines populations de patients qui sont extrêmement sensibles au traitement par les médicaments comme les personnes âgées et en état de débilité. En plus de la réduction des doses, 1*intégration 15 avantageuse de la cyclobenzaprine et du diazeman réduit notablement les effets secondaires indésirables qui sont associés à l'utilisation clinique classique du diazepam. Comme la cyclobenzaprine, de même que le diazepam, est une substance active, il est évidemment très souhaitable 20 d'utiliser la dose la plus basse possible pour obtenir l'effet thérapeutique avantageux désiré. Selon la présente invention, on peut maintenant réduire sensiblement les doses des deux médicaments impliqués de manière que les effets secondaires indésirables soient éliminés ou réduits au minimum. En consé-25 quence, on obtient une action pharmacologique plus efficace avec une réduction des effets secondaires toxiques, car il faut moins de chacun des constituants pour traiter le patient. Un autre avantage intéressant qui est obtenu par la combinaison de l'invention est qu'il est maintenant possible 30 de relâcher la tension psychique qui est souvent un facteur important et compliquant chez les patients souffrant de troubles musculaires du squelette sans réactions paradoxiques associées telles que l'hyperexcitabilité, les hallucinations, la confusion, la dépression, l'insomnie, et les états mania-35 ques. Pour produire le relâchement des muscles du squelette, les composés de l'invention peuvent être administrés ora n kém 20069 lement ou par voie parentér&ie ou , ls Jt:w :compositions contenant des supports, adju^Vit. véni-,.••• -xiques pharmaceutiquement acceptables classiques, Le i-, . "parentéral" tel qu'il est utilisé ici, comprend les techniques iktraveineu-5 ses ou intramusculaires. En plus du traitement d'animaux à sang chaud comme les souris, les rats, les chevaux, les chiens, les ohats, etc, la combinaison de l'invention est efficace dans le traitement des humains. Il y a lieu de noter que la cyclobenzaprine et le diazepam peuvent être administrés en combinaison» 10 c'est-à-dire en combinaison physique dans une seule forme de dosage unitaire ; simultanément, chacun dans une forme de dosa-go séparée ; successivement, c'est-à-dire une forme de dosage de cyclobenzaprine suivie d'une forme de dosage de diazepam par la même voie d'administration ou par une voie différente. 15 Comme indiqué précédemment, il est maintenant possi ble selon l'invention de réduire la dose usuelle de chaque constituant et de conserver cependant les avantages thérapeutiques complets. La cyclobenzaprine seule serait utilisée de manière classique comme agent de relâchement des muscles à des 20 doses orales de 0,05 à 0,55 mg par kg de poids du corps et par jour. Les doses optimales pour un humain adulte varieraient d'environ 10 mg à 25 mg trois fois par jour. Toutefois, quand elle est combinée avec du diazepam, la quantité de cyclobenzaprine peut être réduite à au moins 5 mg à 12,5 mg trois fois 25 par jour. On obtient des avantages similaires pour le diazepam qui est administré de manière classique à raison de 2 mg à 10 mg trois fois par jour et peut maintenant, corn-ie résultat de la présente invention, être administré à raison d'environ 1 mg à 5 mg trois fois par jour. L'activité pharmacologique accrue 30 de la combinaison est évidente sur une assez large plage de proportions des deux ingrédients principaux. En général, les rapports de parties en poids peuvent varier de 12,5 à 1 partie de cyclobenzaprine pour une partie en poids de diazepam ; de préférence, de 8 à 4 parties de la première par partie en poids 35 de ce dernier. On utilise des doses comparatives en cas d'administration parentérale ou rectale. bad original 71 46999 2120069 lia quantité d'ingrédient actif qui peut être combinée avec les matières jouant le rôle de véhicule pour produire une forme de dosage unitaire unique variera suivant l'hôte traité et le mode particulier d'administration. Par exemple, une com-5 position prévue pour administration orale à des humains peut contenir de 2 mg à 25 mg de cyclobenzaprine combinés avec 0,250 mg à 20 mg de diazepam mélangés avec une quantité appropriée et commode de matière jouant le rôle de véhicule qui peut varier d'environ 5 à environ 95 pour cent de la composition totale» 10 £es compositions pharmaceutiques contenant l'ingré dient actif peuvent être sous une forme appropriée pour utilisation orale, par exemple sous la forme de comprimés, de suspensions aqueuses ou huileuses, de poudres dispersables ou de granules, d'émulsions, de capsules dures ou molles ou de sirops 15 ou élixirs. Les compositions prévues pour utilisation orale peuvent être préparées selon un procédé quelconque connu de l'homme de l'art pour la préparation de compositions pharmaceutiques et ces compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents choisis parmi les édulcorants, les parfums, les colorants 20 et les agents de conservation de manière à donner une préparation pharmaceutiquement excellente et agréable au goût. Les comprimés contiennent l'ingrédient actif en mélange avec des excipients non toxiques pharmaceutiquement acceptables qui conviennent pour la préparation de comprimés. Ces excipients peu-25 vent être, par exemple, des diluants inertes, comme du carbonate de calcium, du carbonate de sodium, du lactose, du phosphate de calcium ou du phosphate de sodium ; des agents de granulation et de désagrégation, par exemple, de l'amidon de maïs ou de l'acide alginique ; des liants, par exemple de l'amidon, de la 30 gélatine ou de la gomme arabique et des agents lubrifiants, par exemple du stéarate de magnésium, de l'acide stéarique ou du talc. Les comprimés peuvent être non revêtus ou ils peuvent être revêtus par des techniques connues pour retarder la désagrégation et l'absorpiion dans le conduit gastro—intestinal et fournir 35 ainsi une action prolongée pendant une période plus longue. Par exemple, on peut utiliser une matière retardatrice comme du monostéarate de glycéryle ou du distéarate de glycéryle sur ou avec une cire. 71 46999 6 2120069 Des préparations pour utilisation orale peuvent aussi être présentées sous la forme de capsules en gélatine dure dans lesquelles l'ingrédient actif est mélangé avec un diluant solide inerte, par exemple du carbonate de calcium, 5 du phosphate de calcium ou' du kaolin, ou bous la forme de capsules en gélatine molle dans lesquelles l'ingrédient actif est mélangé avec de l'eau ou avec un milieu d'huile, par exemple de l'huile d'arachide, de l'huile de cacahuètes, de la paraffine liquide ou de l'huile d'olive. 10 les suspensions aqueuses contiennent les matières actives en mélange avec des excipients appropriés pour la préparation de suspensions aqueuses. De tels excipients sont des agents de mise en suspension, par exemple de la carboxyméthyl-cellulose sodique, de la méthylcellulose, de l'hydroxypropyl-15 méthylcellulose, de l'alginate de sodium, de la polyvinylpyr-rolidone, de la gomme adragante et de la; gomme arabique ; des agents dispersants ou mouillants qui peuvent être un phosphati-de existant dans la nature, par exemple de la lécithine, ou des produits de condensation d'un oxyde d'alcoylène avec des acides 20- gras, par exemple du stéarate de polyoxyéthylène, ou des produits de condensation de l'oxyde d'éthylène avec des alcools aliphatiques à chaîne longue, par exemple de 1'heptadécaéthy-lèneoxycétanol, ou des produits de condensation de l'oxyde d'éthylène avec des esters partiels dérivés d'acides gras et 25 d'un hexitol comme le mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitol, ou des produits de condensation de l'oxyde d'éthylène avec des esters partiels dérivés d'acides gras et d'anhydrides d'hexi-tols, par exemple le mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitanne. Ces suspensions aqueuses peuvent contenir aussi un ou plusieurs 30 agents de conservation, par exemple du p-hydroxybenzoate d'éthy-le ou de n-propyle, un ou plusieurs agents colorants, un ou plusieurs parfums et un ou plusieurs édulcorants, comme du saccharose ou du cyclamate de sodium ou de calcium. On peut préparer des suspensions huileuses en mettant 35 en suspension l'ingrédient actif dans une huile végétale, par exemple de l'huile d'arachide, de l'huile d'olive, de l'huile de sésame ou de l'huile de.noix de coco, ou dans une huile minérale 71 46999 7 2120069 comme de la paraffine liquide. Les suspensions huileuses peuvent contenir un agent épaississant, par exemple de la cire d'abeilles, de la paraffine dure ou de l'alcool cétylique. Des édulcorants, tels que ceux spécifiés ci-dessus, et des parfums peuvent 5 être ajoutés pour donner une préparation orale d'un goût agréable. Ces compositions peuvent être préservées par l'addition d'un anti-oxydant tel que l'acide ascorbique. Des poudres dispersables et des granules utilisables pour la préparation d'une suspension aqueuse par l'addition 10 d'eau contiennent l'ingrédient actif en mélange avec un agent dispersant ou mouillant, un agent de mise en suspension et un ou plusieurs agents de conservation. Des exemples appropriés d'agents dispersants ou mouillants et d'agents de mise en suspension sont ceux déjà mentionnés ci-dessus. Des excipients 15 supplémentaires, par exemple des édulcorants, des parfums et des colorants, peuvent aussi être présents. Les compositions -pharmaceutiques de l'invention peuvent aussi être sous la forme d'énulsions d'huile dans l'eau. La phase huileuse peut être une huile végétale, psr exemple de 20 l'huile d'olive ou de l'huile d'arachide, ou une huile minérale, par exemple de la paraffine liquide ou des mélanges de ces huiles. Comme a^ent émulsionnant approprié, on peut utiliser des gommes existant dans la nature, par exemple de la gomme arabique ou de la gomme adragante, des phosphatides existant dans la 25 nature, par exemple de la lécithine de soja, et des esters ou esters partiels dérivés d'acides gras et d'anhydrides d'hexitols par exemple du mono-oléate de sorbitanne, et des produits de condensation de ces esters partiels avec l'oxyde d'éthylène, par exemple du mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitanne. Les émul-30 sions peuvent aussi contenir des édulcorants et des parfums. Des sirops et élixirs peuvent être préparés avec des édulcorants, par exemple du glycérol, du sorbitol ou dusaccha-rose. Ces compositions peuvent contenir aussi un adoucissant, un agent de conservation et des parfums et colorants. 35 Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous la forme d'une préparation stérile injectable, par exemple sous la forme d'une solution injectable stérile aqueuse ou oléagi- 71 46999 8 2120069 neuse. Cette suspension peut être préparée selon la technique connue en utilisant les agents dispersants ou mouillants ou agents de mise en suspension appropriés qui ont été mentionnés ci-dessus. La préparation injectable stérile peut être aussi 5 une solution ou suspension"injectable stérile dans un diluant ou solvant non toxique acceptable pour voie parentérale, par exemple une solution dans du 1:3-butane diol. Parmi les véhicules et solvants acceptables qui peuvent être mentionnés, se trouvent l'eau, la solution de Ringer et une solution isoto-10 nique de chlorure de sodium. De plus, des huiles fixe stériles sont utilisées de manière classique comme solvant ou milieu de mise en suspension. On peut utiliser à cet effet n'importe queXfe huile fixe douce, y compris des mono- ou diglycérides synthétiques. De plus, des acides gras comme l'acide oléique 15 sont utiles dans la préparation de compositions injectables. Pour administration prrentérale, on peut préparer des formes de dosage unitaire liquides aqueuses. Pour préparer la forme parentérale, on place une quantité mesurée d'ingrédient actif dans un flacon et le flacon et son contenu sont 20 stérilisés et le flacon est fermé d'une manière étanche. Un flacon annexé d'eau stérile est prévu cornue véhicule pour former une suspension avant l'administration. Avantageusement, l'eau stérile peut contenir à l'état dissous un anesthésique local et un tampon. On peut préparer des solutions aqueuses 25 parentérales en préparant un sel pharmaceutiquement acceptable approprié de l'ingrédient actif tel que l'acétate, le citrate, le tartrate, le malëate, le lactate, etc. En variante, on peut préparer une suspension parentérale en mettant en suspension l'ingrédient actif dans une 30 huile végétale acceptable pour administration parentérale avec ou sans des adjuvants supplémentaires et en stérilisant après remplissage de flacons. Pour utilisation orale vétérinaire, l'ingrédient actif est préparé commodément sous la forme d'un prémélange 35 alimentaire. Le prémélange alimentaire peut comprendre l'ingrédient actif en mélange avec un diluant pharmaceutique comestible du type mentionné précédemment comme de l'amidon, de 71 46999 9 2120069 la farine d'avoine, de la farine, du carbonate de calcium, du talc, de la farine de poisson séché, etc. le prémélange préparé est ensuite ajouté commodément à la nourriture normale, de façon à fournir une médication pour Iklimal lorsqu'il mange. 5 les composés de l'invention peuvent aussi être administrés sous la forme de suppositoires pour administration rectale du médicament. On peut préparer ces compositions en mélangeant le médicament avec un excipient non irritant approprié qui est solide aux températures ordinaires, mais liquide 10 à la température rectale et qui fondra donc dans le rectum pour libérer le médicament. De telles matières sont du beurre de cacao et des polyéthylène-glycols. L'expression "forme de dosage unitaire", telle qu'elle est utilisée ici, désigne des unités physiquement 15 discrètes utilisables comme doses unitaires pour dès êtres .humains et des animaux, chaque unité contenant une quantité prédéterminée de matière active calculée de manière à produire l'effet thérapeutique désiré en association avec le diluant, support ou véhicule pharmaceutique requis. Les spécifications. 20 pour les nouvelles formes de dosage unitaire de la présente invention sont dictées par et sont sous la dépendance directe de a) les caractéristiques exceptionnelles de la matière active et l'effet thérapeutique particulier à obtenir et 25 b) les limitations inhérentes à la technique de mélange de cette matière active pour utilisation thérapeutique pour des humains et des animaux, comme décrit en détail ici, ceci étant des particularités de la présénte invention. Des exemples de formes de dosage unitaire appropriées selon la 30 présente invention sont des comprimés, des capsules, des pilules,- des paquets de poudre, des granules, des éléments multiples divisés de l'une quelconque des formes précédentes et d'autres formes telles que décrites ici. On comprendra, toutefois, que les doses particuliè-35 res pour un patient particulier quelconque dépendront de divers facteurs comprenant l'activité du composé particulier utilisé, l'âge, le poids du corps,.la santé générale, le sexe, le régime, 71 1*6999 2120069 la durée de l'administration, la voie d'administration, la vitesse d'élimination, les médicaments combinés et la sévérité de la maladie particulière traitée. En général, le régime de dosage dans la mise en oeuvre des procédés de la présente inven-5 tion est celui qui assure, la réponse thérapeutique maximale jusqu'à ce qu'on obtienne une amélioration et ensuite le niveau effectif minimal qui continue à fournir un soulagement. Les exemples non limitatifs suivants montreront bien comment l'invention peut être mise en oeuvre. 10 . EXEMPLE 1 Par comprimé, mg Cyclobenza prine . 10,000 Diazepam 3>000 Lactose 79,000 15 Amidon de maïs 5,000 Acétate phtalate de cellulose (à 2fo dans l'acétone) ' 2,000 100,000 Ajouter : 20 Amidon de maïs 5»00 Somme du Guar 5»00 Stéarate de magnésium 2,00 112,00 La cyclobenzaprine, le diazepam, le lactose et 25 l'amidon de mats sont réduits à l'état d'une poudre fine par broyage et remélange. Le mélange est granulé avec la solution d'acétate phtalate de cellulose. La masse mouillée est passée à travers un tamis .en acier inoxydable N0 10 et séchée dans l'obscurité à 43,3°C. Lés granules séchée" sont passés à tra-30 vers un tamis en acier inoxydable N® 20 et on ajoute la quantité supplémentaire d'amidon de maïs, la gomme de Guar et le stéarate de magnésium. On comprime le mélange en utilisant un poinçon à courbure normale de 6,35 mm pour former des comprimés et le comprimé peut être revêtu d'une pellicule protectrice 35 classique. 71 46999 n 2120069 EXEMPLE 3 Par comprimé, mg Cyclobenzaprine 8,0 Diazepam 4,0 5 Phosphate de calcium, dibasique 50,0 Lactose 45,0 Ethyl-cellulose (à 5$ dans l'éthanol) 2,0 109,0 Ajouter : 10 Amidon de maïs 5,0 Stéarate de magnésium 1,0 115,0 La cyclobenzaprine, le diazepam, le phosphate de calcium et le lactose sont mélangés en une poudre fine, c'est 15 à-dire passant à travers un tamis de 0,25 mm d'ouverture de maille. La poudre est granulée avec la solution d'éthyl-cellu lose et la masse humide est passée à travers un tamis îf° 10, séchée à 43,3°C et passée de nouveau à travers un tamis en acier inoxydable N° 20. On ajoute ltamidon de maïs et le stéa 20 rate de magnésium et on comprime le mélange de manière à former des comprimés avec un poinçon de 6,35 mai. Ces comprimés peuvent être revêtus d*une pellicule protectrice. EXEMPLE 3 Par comprimé, mg 25 Cyclobenzaprine 10,0 Diazepam 3,0 Lactose 87,17 Amidon de maïs 3,00 Acétate phtalate de cellulose 30 (2 Amidon de maïs 5,00 Gomme de G-uar 5,00 Stéarate de magnésium 2,00 35 Les comprimés sont préparés comme décrit dans l'exemple 1. 71 46999 2120069 EXEMPLE 4 Par comprimé, mg Cyclobenzaprine 8,0 Diazepam 4,0 5 Phosphate de calcium, dibasique 80,0 Stéarate de magnésium 1,0 Ajouter : Amidon de maïs 5,0 Stérate de magnésium 1,0 10 Les comprimés sont préparés coïivne décrit dans l'exemple 1 sxsy-gig g Par comprimé, mg Cyclobenzaprine 5,0 Diazepam 1,0 15 Phosphate de calcium, dibasique 80,0 Stéarate de magnésium 1,0 Ajouter : Amidon de maïs 5,0 Stéarate de magnésium 1,0 20 Les comprimés sont préparés comme dans l'exemple 1. On donne ci-après des exemples de capsules contenant de la cyclobenzaprine et du diazepam : EXEMPLE 6 Par capsule, mg 25 Cyclobenzaprine 2,0 Diazepam 0,25 Lactose 415,25 Stéarate de magnésium 2,00 La poudre mélangée est encapsulée. 30 EXEMPLE 7 Par capsule, mg Cyclobenzaprine - 4,0 Diazepam 1,0 Lactose 250,00 35 Stéarate de magnésium 1,00 Les constituants pulvérisés sont mélangés et placés dans une capsule en gélatine opaque 3. 71 46999 13 2120069 EXEMPLE 8 On donne ici un exemple des suspensions aqueuses stériles des mélanges thérapeutiques décrits ci-dessus : le monostéarate de glycéryle et le Polysorbate 80 sont dispersés à 65°C dans de l'eau contenant le chlorure de sodium et le parahydroxybenzoate de méthyle. le mélange résultant est 15 stérilisé par passage à l'autoclave. Après refroidissement du véhicule à la température ambiante, on y disperse la cyclobenzaprine et le diazepam stériles. La suspension résultante est subdivisée et introduite dans des fioles ambrées avec protection contre la lumière pendant la subdivision. •3 Par cm , mg 5 Cyclobenzaprine Diazepam Monostéarate de glycéryle Polysorbate 80 Chlorure de sodium 4,00 1,00 10,000 0,050 0,500 0,150 1,000 10 Parahydroxybenzoate de-méthyle Eau exempte de pyrogènes, complément à 71 46999 H 2120069 REVENDICATIONS 1, Une composition sous la forme d'unités de dosage ayant une activité de relâchement des muscles du squelette comprenant une quantité thérapeutiquement efficace de cyclobenzaprine 5 ou de ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceu tiquement acceptables et de diazepam,, 2. Une composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que pour chaque partie en poids de diazepam, elle contient environ 12,5 à 1 partie en poids de cyclobenzaprine. 10 3» Un procédé pour provoquer le relâchement des muscles du squelette chez des patients, qui comprend l'administration à ces patients d'une quantité thérapeutiquement efficace de cyclobenzaprine ou de ses sels d'addition d,acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables et de diazepam. 15 4. Un procédé selon la revendication 3» caractérisé en ce que le rapport de la cyclobenzaprine au diazepam est compris entre environ 12,5 et 1 partie en poids de la première partie en poids de ce dernier.