Brevet FR2111769A1 — publié le 19720609

La présente invention concerne des 2,4-diamino-5-benzyl-pyrimidines qui ont une action antipaludéenne et/ou antibactérienne. Antérieurement il était généralement admis que 5 les 2,4-diamino-5-benzyl~pyrimidines n'avaient une action antipaludique intéressante que si elles portaient des substituants accepteurs d'électrons aux positions para et/ou méta et/ou si la position 6 du cycle de pyrimidine était occupée par un radical alkylique inférieur (voir Roth et ^ al., Journal of Médicinal and Pharmaceutical Chemistry, page 1103, 1Ç62). Par exemple, la 2,4-diamino-5-(4-chloro-benzyl)-6-méthyl-pyrimidine a une bien plus grande action antipaludique que la 2,4-diamino-5-'benzyl-pyrimidine non substituée. Les recherches en vue d'accroître l'action anti-paludique de 2,4-diamino-5-benzyl-pyrimidines par une substitution du noyau phénylique avec des radicaux alkyliques n'ont pas eu jusqu'à présent beaucoup de résultats. De plus, l'activité antibactérienne s'est avérée être maximale pour des 2,4-diamino-5-benzyl-20 pyrimidines sans substituant à la position 6 et qui ont des radicaux alcoxy aux positions 3 et 4 ou 3, 4 et 5 du cycle benzénique, la triméthoprime, ou 2,4—diamino-5-(3,4,5-triméthoxy-benzyl)pyrimidine, (brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 2 909 522), étant à noter particulièrement 25 à cet égard. Or, la Demanderesse a trouvé une nouvelle classe de composés ayant au moins deux radicaux alkyliques sur le cycle benzénique, et qui ont des propriétés antipaludéennes et antibactériennes supérieures. 30 ûinsi, la présente invention a pour objet les composés qui sont caractérisés par la formule générale I ci-dessous : 35 CI) dans laquelle les radicaux R^ et R^, qui peuvent être identiques 40 ou différents, sont des radicaux alkyliques ayant de 2 à 4 71 37870 2 2111769 2 atomes de carbone, et R représente un radical alkylique ou alcoxy pouvant avoir de 1 à 12 atomes de carbone, ainsi que les sels de ces composés qui sont appropriés pour des usages pharmaceutiques. 5 Les radicaux alkyliques ayant de 2 à 4 atomes de carbone sont les radicaux éthylique, n-propylique, iso- propylique, n-butylique, sec.-butylique, isobutylique et t-butylique, et par conséquent, R et R peuvent être chacun l'un quelconque de ces radicaux, mais le radical éthylique 10 est le plus intéressant. Il est préférable aussi que les 1 3 substituants R et R soient identiques et-, par exemple, les dérivés 3,5-diéthyliques sont particulièrement préférés. p Quant au radical R , il aura de préférence de 1 à 8 atomes 2 de carbone et mieux encore de 1 à 4, les radicaux R 15 particulièrement préférés étant les radicaux méthoxy, éthoxy, éthylique, propylique et butylique. Le radical R peut être aussi le radical méthyliqi Les composés selon l'invention auxquels on donne une préférence toute spéciale, qui ont des propriétés 20 antipaludéennes et antibactériennes très avantageuses, sont la 2,4-diamino-5-(3,4,5-triéthylbenzyl)-pyrimidine et la 2,4—diamino-5-(3,5-diéthyl~4-méthoxybenzyl)-pyrimidine. Cette invention comprend aussi un procédé de préparation des composés de formule générale I, selon ^5 lequel on fait réagir la guanidine avec tin composé de formule générale II R CN 30 R ^ y CH2 -C (II) l \ p3 X R CH /\ Y Z Dans cette formule II, si X et Y représentent 35 ensemble une liaison supplémentaire, Z représente ou bien ; 4 5 1) un groupe NR R , qui est un groupe amino aliphatique, hétérocyclique ou aromatique, de préférence un groupe /j, R anilino ou morpholino, avec la condition que R et.R ne soient pas tous les deux l'hydrogène, des conditions appro-40 priées pour cette réaction avec la guanidine étant celles qui 71 37870 3 2111769 sont décrites dans le brevet "belge N° 746 846 ou encore dans le demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique déposée le 4 mars 1970 sous le N°16606, ou bien 5 2) un groupe alcoxy, de préférence le groupe méthoxy, ou bien un groupe alkylthio, des conditions appropriées pour la réaction avec la guanidine étant alors celles qui sont décrites dans le brevet britannique N° 957 797» Si, dans la formule II, X est un atome 10 d'hydrogène, Y et Z sont chacun un groupe alcoxy, de préférence le groupe méthoxy, ou bien forment ensemble un groupe alkylène-dioxy, c'est-à-dire que si X est un atome d'hydrogène, le groupe -CHYZ est un groupe dialkyl-acétal ou alkylène-acétal, de préférence tin groupe diméthyl-acétal. 15 On notera que le groupe dialkyl-acétal a une structure acyclique,alors que le groupe alkylène-acétal a une structure cyclique. Des conditions appropriées pour la réaction avec la guanidine sont alors celles qui sont spécifiées par exemple dans les brevet britannique ÎT° 1 142 654 et ÎP 1 133 766. 20 La réaction avec la guanidine peut être commodément effectuée dans un alcanol à bas poids moléculaire comme solvant, tel que par exemple le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol, à chaud. Il est particulièrement avantageux d'exécuter 25 cette réaction à la température de reflux du mélange réactionnel, mais des vitesses de réaction satisfaisantes ont été obtenues à des températures plus basses et jusqu'à la température ordinaire. On a trouvé que la réaction avec la guanidine des composés de formule II dans lesquels 30 X et Y représentent ensemble une liaison supplémentaire 4 5 et Z est un groupe NR R , pouvait aussi se faire avec la guanidine sous forme de carbonate dans un solvant aprotique polaire, par exemple le diméthylsulfoxyde ou le l'hexaméthyl-phosphoramide. Toutefois, on fera normalement 35 réagir la guanidine sous la forme d'un sel ©vec un acide fort tel que le chlorhydrate, en présence d'au moins un équivalent d'une base suffisant pour libérer la guanidine. Les composés de formule II sont - aussi 40 des composés nouveaux, qui font donc également partie 71 3787Q 4 2111769 de cette invention. La préparation de ces nouveaux produits intermédiaires de formule II peut se faire suivant les méthodes et dans les conditions spécifiées dans les brevets 5 ayant été indiqués ci-dessus. Si, dans la formule II, X et Y représentent à eux deux une liaison supplémentaire et que Z soit un groupe alcoxy ou alkylthio, ce composé de formule II peut être préparé par exemple par réaction du benzaldéhyde 10 correspondant avec le propionitrile ^-substitué approprié j il se forme un mélange de l'isomère benzylidénique et de l'isomère benzylique recherché. Si Z est un groupe MR^R^, tel qu'il a été défini précédemment, le composé de formule II peut être préparé par réaction du benzaldéhyde approprié 1^ avec un j3-aminopropionitrile, tandis que si X est un atome d'hydrogène et que Y et Z soient chacun un groupe alcoxy ou alkylène-dioxy, le composé de formule II peut être préparé par réactioii du benzaldéhyde approprié avec un p-alcoxy-propionitrile en présence d'ion alcanol et d'un 20 - alcoxyde de métal alcalin, ou encore par réduction de 1 ' ct-benzylidène-p, p-dialcoxy-propionitrile corre spondant. Le benzaldéhyde approprié peut être obtenu par des réactions connues,qui sont décrites dans la littérature. Par exemple, les 4-alcoxy-*benzaldéhydes ayant des substi-^ tuants alkyliques en positions 3 et 5 peuvent être préparés par réaction d*alkyl-phénoUs appropriés avec le diméthyl-formamide et 11oxychlorure de phosphore (réaction de Vilsmeier et Haach), ou avec l'hexaméthylène-tétramine (Organic Synthesis, Collective vol. IV, p. 866, ou 30 Chemical Abstracts 56, 11471b, 57, 149811 et 57, I6459i), réaction qui est suivie de l'alkylation du groupe phénolique avec des agents alkylants comme un halogénure d'alkyle ou un sulfate de dialkyle. Si l'on veut obtenir des composés de formule II 35 ayant un substituant alkylique à chacune des positions 3, 4 et 5, on peut commodément les préparer à partir du benzoate correspondant par le procédé qui est décrit dans le brevet néerlandais N°70 07108. Dans ce procédé on fait réagir le benzoate avec la diméthyl-sulfone ou 40 la diméthyl-sulfinone puis on réduit en un groupe alcool 71 37870 2111769 le groupe carbonyle du produit formé. On peut ensuite faire réagir la (|3-hydroxy-|3-phényléthyl)iriéthyl-sulfone ainsi obtenue avec un (3-amino-propionitrile, pour former le composé de formule II. 5 Une méthode préférée pour préparer les benzoates ~ 1 3 ci-dessus dans lesquels S et R sont des radicaux alkyliques identiques consiste : 1) à alkyler une acétophénone ayant le substituant voulu à la position para, par exemple la para-éthyl- 10 acétophénone, aux positions 3 et 5 du cycle benzénique, par une réaction de Friedel et Crafts avec un halogénure d'alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, 2) à oxyder 1'alkyl-acétophénone ainsi formée en acide benzoïque correspondant, puis 15 3) à estérifier l'acide benzoïque. L'alkylation par la réaction de Friedel et Crafts se fait étonnament bien avec des 4—alkyl-acétophénones. Si l'on veut obtenir des benzoates dans lesquels 1 3 R et R sont différents, on peut préparer une mono-20 alkyl-acétophénone substituée à la position para par une réaction douce de Friedel et Crafts, par exemple, et la soumettre à une autre alkylation par réaction de Friedel et Crafts avec un halogénure d'alkyle différent. Par exemple, si l'on veut obtenir un composé 3,4—dialkyl-5-éthylique 25 dont les radicaux alkyliques ne soient pas des radicaux éthylique, on peut alkyler la para-alkyl-acétophénone avec un halogénure d'alkyle par réaction de Friedel et Crafts, pour former la 3,4—dialkyl-acétophénone, laquelle est séparée des autres sous-produits par des méthodes connues, 30 par exemple par distillation fractionnée, puis soumise à une nouvelle alkylation avec le bromure d'éthyle pour obtenir la 3,4—dialkyl-5-éthyl-acétophénone, qui peut ensuite être convertie en benzoate correspondant, de la manière qui a été précédemment décrite. 35 L'oxydation des acétophénones substituées en acides benzoïques se fait de préférence avec des sels de l'acide hypochloreux ou de l'acide hypobromeux, les hypochlorites, par exemple l'hypochlorite de sodium, étant avantageux par leur faible prix et aussi parce que 4-0 la réaction se fait mieux avec ces sels. 71 37870 6 2111769 L1alkylation de Friedel et Crafts peut aussi être exécutée sur 1'acétophénone non-substituée mais on a trouvé que 1'alkylation en 3,4,5-trialkyl-acétophénones se faisait étonnament bien avec les 4-alkyl-acétophénones, 5 en particulier dans le cas de l'éthylation de la 4—éthyl-acétophénone . L'acide benzoïque substitué formé dans le stade de la méthode ci-dessus peut être transformé en aldéhyde correspondant par réaction avec le chlorure de thionyle 10 suivie d'une réduction de Rosenmund. Une autre méthode de préparation des composés de formule I consiste à aminer un composé de formule III ,1 15 >—ïf ors -i 2 dans laquelle les symboles Q. et Q représentent chacun un atome d'halogène, par exemple de chlore, ou bien l'un d'eux représente un atome d'halogène et l'autre un groupe 2 amino. Les composés de formule III dans lesquels Q est atome d'halogène et Q un groupe amino peuvent être préparés ^ par exemple par réaction de l'ester hydrocinnamique formylé approprié avec la guanidine, suivie de l'halogénation du groupe 4- »-hydroxylique, par exemple dans les conditions qui sont décrites dans le brevet britannique N° 875 562, l'ester hydrocinnamique pouvant lui-même être obtenu à partir du benzaldéhyde correspondant, par la réaction de Perkin. Une méthode moins intéressante pour préparer les composés de formule I consiste à réduire un composé de formule VI 35 >i NHM 1 40 JKHM2 (VI) 71 37870 7 2111769 1 2 dans laquelle M et M sont soit l'hydrogène soit des radicaux protecteurs des groupes amino, par exemple des radicaux acyles, de préférence acétyles, et dans ce dernier cas, une élimination de ces radicaux par hydrolyse, ultérieur 5 ou simultanée, est nécessaire pour reformer les groupes amino libres. Les cétones de formule VI peuvent être préparées par réaction d'éthoxy-méthylène-aroylacétate d'éthyle avec la thio-urée pour former des 5-aroyl-2-thio-uraciles, 10 réaction qui est suivie d'une oxydation du groupe thio en groupe oxo, d'une chloration et d'une amination, comme cela est décrit dans les "Abstracts of the ïhird International Congress of Heterocyclic Chemistry", Sendai, Japon, août 1971* 15 Les composés de formule I dans lesquels R2 est un radical alcoxy ayant de 1 à 12 atomes de carbone peuvent aussi être préparés par réaction d'un composé de formule IV 20 (IV) 25 dans laquelle le symbole L désigne l'hydrogène ou bien ion radical alkylthio ou aralkylthio, tel que le radical benzylthio, pouvant avoir jusqu'à 12 atomes de carbone, 2 2 avec un agent d'alkylation de formule R Q , R étant le jq radical alkylique approprié et Q un atome ou un groupe réactif, puis, dans le cas où L est un radical alkylthio ou aralkylthio, élimination de ce radical par hydrogénolyse. Des conditions de réaction et des réactifs appropriés pour 1'alkylation du groupe hydroxylique 25 en position 4' sont décrites dans le brevet britannique N° 1 128 234. Dans le cas où L est un radical alkylthio ou aralkylthio, des conditions appropriées pour éliminer ce radical sont décrites dans la demande de brevet britannique N° 9640/71• . 71 37870 8 2111769 10 On peut utiliser par exemple un grand excès de nickel de Raney. Les composés de formule IV dans lesquels L est l'hydrogène peuvent être obtenus par réaction d'une base de Mannich de formule V (V) dans laquelle X représente un groupe amino tertiaire, par exemple un groupe dialkylamino, avec la 2,4-diamino-pyrimidine en milieu basique, dans des conditions telles 15 que celles qui sont décrites dans le brevet britannique N° 1 128 234. Si L est un radical alkylthio ou aralkylthio, le composé de formule IV peut être obtenu par réaction de la base de Mannich de formule V avec une 2,4-diamino-6-20 alkylthio-pyrimidine ou une 2,4-diamino-6-aralkylthio- pyrimidine dans des conditions telles que celles qui sont spécifiées dans la demande de brevet britannique au nom de la Demanderesse N° 9640/71* Une troisième méthode de préparation des composés 25 de formule IV consiste à faire réagir un phénol substitué de formule VII R1 H° —/Q\ (VII) 30 ^ B? avec la 2,4-diamino~5-hydroxyméthyl-pyrimidine en présence d'un acide, des conditions appropriées pour cette réaction étant par exemple celles qui sont décrites dans la 35 demande de brevet anglais au nom de la Demanderesse N° 47492/71 déposé le 12 octobre 197^» La présente invention comprend aussi les produits intermédiaires de formules II, III, IV et VI, 40 qui sont des composés nouveaux. Si l'on veut utiliser des sels des benzyl— 71 37870 ? 2T1Ï769 pyrimidines tri-substitués de formule I, on choisira des anions dépourvus de toxicité propre et pouvant ainsi être utilisés pour des usages pharmaceutiques. On donne la préférence aux sels des acides chlorhydrique, phosphorique 5 lactique, citrique, pyruvique, acétique, succinique, fumarique et oxalo-acétique . Toutefois, des sels toxiques des présentes benzyl-pyrimidines peuvent aussi être intéres santé car ils peuvent être convertis en sels non-toxiques, par exemple par double décomposition avec tin sel dont 10 l'anion n'est pas toxique. D'une manière générale les sels peuvent être préparés par réaction des pyrimidines avec les acides. La présente invention a aussi pour objet un médicament comprenant un composé de formule I avec un 15 véhicule pour usages pharmaceutiques, éventuellement sous forme d'unités de prise efficaces, en entendant par là une quantité déterminée de produit, suffisante pour être efficace contre l'organisme in vivo, dans la lutte antipaludéenne ou antibactérienne. Les véhicules pour 20 usages pharmaceutiques sont des matières recommandées pour l'administration des médicaments, matières qui peuvent être liquides, solides ou gazeuses, qui sont par ailleurs inertes, c'est-à-dire médicalement acceptables, et qui sont compatibles avec les ingrédients actifs. 25 Les présents médicaments peuvent être donnés par la voie parentérale, orale ou rectale, appliqués sous forme de solutions ophtalmiques ou collyres, ou encore appliqués localement sous forme de pommades, de crèmes ou de poudres» 71 37870 10 2T11769 Pour l'administration par la voie orale, on peut utiliser de fines poudres ou des granules pouvant contenir des agents diluants, dispersants et/ou tensio-actifs, et qui peuvent être présentés en potions, dans 5 de l'eau ou dans un sirop, en capsules ou sachets à l'état sec ou en suspensions non-aqueuses, éventuellement avec des agents de mise en suspension, ou encore sous forme de comprimés, éventuellement avec des liants et des lubrifiants, ou en suspension dans de l'eau 10 ou dans un sirop. Si cela est souhaitable ou nécessaire, on peut ajouter des agents aromatisants, des agents de conservation, de mise en suspension, des épaississants ou des émulsionnants. Pour l'administration par la voie parentérale 15 les composés actifs peuvent être présentés sous forme de solutions aqueuses injectables qui peuvent contenir des anti-oxydants ou des agents de tamponnage. Comme il a été dit, la base libre ou un sel de la base peuvent être administrés à l'état pur, non-20 associés avec d'autres additifs, auquel cas une capsule ou un sachet constituent une forme préférée. On peut aussi présenter le corps actif à l'état pur sous forme d'unités de prise, par exemple de comprimés. 71 97870 11 2111769 Il peut être avantageux que les médicaments comprennent d'autres ingrédients actifs avec les composés de formule I, par exemple des compétiteurs de l'acide para-amino-azoïque (antimétabolites ou corps ayant une 5 structure analogue à celle de cet acide), tels que les sulfonamides. Parmi les compétiteurs connus de l'acide para-amino-benzoïque, les sulfamides suivants, ou leurs sels acceptables pour les usages thérapeutiques, sont intéressants: 10 ûulfanilamide, sulfadiazine, sulfaméthisazole, suifapyridine, sulfathiazole, sulfamérazine, sulfaméthazine, sulfisoxazole, suiforméthoxine, 2-(p-amino-benzène)-sulfonamido-3-méthoxy-pyrazine (Eelfizina),p,p» -diaminodiphényl-sulfone, oc-amino-p-toluène-sulfonamide, 5-sulfanilamido-2,4-diméthyl-15 pyrimidine, 4-(H"'-acétyl-sulfanilamido)-5}6-diméthoxy-pyrimidine, 3-s ulfanilamido-4,5-diméthyl-isoxazole, 4-sulfanilamido-5-nié thoxy-6-dé cyloxy-pyrimidine, suifamono-méthoxine, 4-p-(8-hydroxy-quinolinyl-(4)-azo)-phényl-sulfanilamido-5» 5-diméthoxy-pyrimidine, sulfadiméthoxine, 20 suifathiodiméthoxine, sulfaméthoxazole, sulfaquinoxaline et p-(2-méthyl-8-hydroxy-quinolinyl-(5)-azo)-phényl~sulfanil-amido-5,6-diméthoxy-pyrimidine. Toutefois, les associations préférées sont celles qui comprennent la sulfadiazine, le sulfaméthoxazole, 25 la sulfadoxine, la sulfaquinoxaline ou la suifaguanidine. D'autres substances qui peuvent être ajoutées aux présents médicaments sont par exemple des ingrédients médicalement inertes, tels que des diluants solides ou liquides comme le lactose, le glucose, l'amidon ou le . 30 phosphate de calcium pour des comprimés ou des capsules, l'huile d'olive ou l'oléate d'éthyle pour des capsules molles et de l'eau ou une huile végétale pour des suspensions ou des émulsions, des agents lubrifiants comme le talc ou le stéarate de magnésium, des agents 35 gélifiants comme les argiles colloïdales, des épaississants comme la gomme adragante ou 11alginate de sodium, ainsi que d'autres ingrédients auxiliaire^acceptables pour les usages thérapeutiques, par exemple des humidifiants, des agents de conservation, des agents de tamponnage et des 40 anti-oxydants. 71 37870 12 2111769 Des comprimés ou d'autres formes de présentation en unités de prise individuelles peuvent avantageusement contenir une dose d'ingrédient actif efficace à elle seule ou à plusieurs doses, par exemple de 2,5 à 500 mg, 5 en général de 30 à 100 mg environ. Les composés de formule I et leurs sels, ainsi que les compositions qui les contiennent, peuvent être utilisés pour le traitement d'infections bactériennes et de protozoaires chez les mammifères. 10 Comme il a été dit , les benzyl-pyrimidines tri-substituées de formule I sont d'une manière générale intéressantes pour traiter de telles infections par des applications locales dans le cas d'infections de surface ou bien par administration orale ou par injection pour le 15 traitement d'infections internes telles que celles provoquées par E. coli, B. proteus, K. pneumoniae et S. aureus. Ces substances sont extrêmement actives contre P. berghei chez la souris. De préférence, on administre la 2,4-diamino-5-(3}4-,5-triéthylbenzyl)-pyrimidine ou la 2,4-diamino-5-20 (3,5-diéthyl-4—méthoxybenzyl)-pyrimidine par la voie orale, en comprimés ou en capsules, à une dose de 1 mg/kg à 30 mg/kg par jour. Pour l'homme adulte, la dose quotidienne est en général de 25 à 1.000 mg, de préférence de 50 à 300 mg et le plus souvent de l'ordre de 150 à 200 mg. 25 Les exemples suivants, qui ne sont donnés que pour décrire plus en détail la présente invention, ne limitent pas la portée de celle-ci. EXEiJPLE 1 Ï On estérifie l'acide 3,4,5-triéthyl-benzoïque 30 en son ester méthylique par chauffage au reflux avec du méthanol contenant du chlorure d'hydrogène. On chauffe par ailleurs à 55°C pendant 1 heure, tout en agitant, une suspension à 67 % en poids d'hydrure de sodium (1 g) dans de l'huile minérale avec 3,& g de diméthyl-sulfone et 35 18 ml de diméthyl-sulfinone et après refroidissement à 50°C, on ajoute 4,6 g de 3,4,5-triéthyl-benzoate de méthyle puis on chauffe le mélange à 60°C pendant 1 heure et demie. On le verse ensuite sur de la glace et on acidifie , ce qui donne 5,5 S de méthyl-3,4,5-triéthylbenzoylméthyl-sulfone 71 37870 2111769 brute, point de fusion 125-126°C après recristallisation dans de 1'éthanol. On agite une suspension de 4,5 g de cette sulfone dans 3 ml d'éthanol et 10 ml d'eau, à la température ordinaire, tout en ajoutant, en 15 ran environ, 0,2 g de boro-hydrure de sodium dans 4 ml d'eau. On continue ensuite à agiter le mélange pendant encore 1 heure et demie puis on le refroidit à +2°G, on filtre et on lave la matière solide recueillie avec de l'eau glacée, ce qui donne 3>7 g de méthylH3-hydroxy-|3-(3,4,5-triéthylphényl)éthyl-sulfone brute, qui fond à 101-102°C après avoir été recristallisée dans de l'acétate d'éthyle. On chauffe à 40°C pendant 1 heure et demie un mélange de 2,83 g de cette sulfone, 1,65 g de p-anilinopropionitrile, 4 ml de diméthyl-sulfinone et 1,13 g de butoxyde tertiaire de jbotassium. dans 8,3 ml de butanol tertiaire puis on verse le mélange dans de l'eau glacée, ce qui donne 5»7 g d'a-(5,4,5-triéthylbenzyl)-(3-anilino-acrylonitrile, fondant à 154-156°C après avoir été recristallisé dans de 1'éthanol. On chauffe au reflux pendant 25 heures un mélange de 3}2 g de ce nitrile, 2,9 g de chlorhydrate de guanidine et 2,2 g de méthylate de sodium dans 40 ml d'éthanol. Environ le tiers du solvant est éliminé par ébullition et le reste du mélange est refroidi, la matière solide formée est séparée par filtration et elle est recristallisée dans de l'acétone, ce qui donne 1,1 g de 2,4-diamino-5-(3}4,5-triéthylbenzyl)pyrimidine} point de fusion 175-176° C. EXEiuPLE 2 : On traite l'acide 3,4,5-triéthyl-benzoïque avec un excès de chlorure de thionyle puis on effectue une réduction de Hosenmund en 3}4,5-triéthylbenzaldéhyde, que l'on condense avec le (3-méthoxy-propionitrile dans du méthanol contenant un excès de méthoxyde de sodium, ce qui donne 1 ' oc—(3,4,5-triéthylbenzyl)-@, (3-diméthoxy-propionitrile. Celui-ci est ensuite chauffé au reflux avec du chlorhydrate de guanidine dans une solution méthanolique de méthylate de sodium, ce qui forme la 2,4-diamino-5-(3,4,5-triéthyl-benzyl)pyrimidine• 71 37870 14 2111769 ESELiELE J ! On condense le 3,4,5-triéthyl-benzaldéhyde avec le p-anilino-propionitrile dans du diméthylsulfoxyde contenant du butoxyde de potassium tertiaire dans du butanol 5 tertiaire, aux environs de 55°C, en poursuivant la réaction pendant 2 heures environ, ce qui donne l'cc-(3,4,5-triéthyl-benzyl)-3-anilino-acrylonitrile, que l'on transforme en 2.4-diamino-5-(3>4,5-triéthylbenzyl)-pyrimidine comme dans 11 exemple 1. 10 EXEMPLE 4 ï On alkyle la p-méthyl-acétophénone avec le bromure d'éthyle par une réaction de Friedel et Crafts pour former la 4-méthyl-3,5-diéthyl-acétophénone, que l'on oxyde en acide 4-méthyl-3}5-diéthyl-benzoïque au moyen 15 d'hypochlorite de sodium. On estérifie ensuite l'acide dans les conditions de Fischer et on convertit l'ester en 2,4-diamino-5-(4-méthyl-3,5-diéthylbenzyl)-pyrimidine comme dans l'exemple 1. EXEÉiPLE 5 : 20 On prépare le 2,6-diéthyl-4-(N,N-diméthyl- aminométhyl)-phénol en faisant réagir le 2,6-diéthyl-phénol (lui-même préparé par hydrolyse du sel de diazonium de la 2.5-diéthylaniline) avec le formaldéhyde et la diméthylamine. A une solution agitée de 0,64 g de méthylate de 25 sodium dans 225 ml d'éthylène-glycol on ajoute 24,5 g de 2.6-diéthyl-4-(N,IT-diméthylaminométhyl)-phénol et 19,5 g de 2,4-amino-6-méthylthio-pyrimidine, on chauffe le mélange à 140-150°C pendant 3 heures puis on le refroidit et on l'ajoute à de l'eau. Il se sépare une matière gommeuse jaune que l'on 30 dissout dans de l'acétone, on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique et on chauffe au bain-marie. Il se sépare une matière solide que l'on extrait avec de l'acétate d'éthyle et de l'éther puis que l'on recristallise dans un mélange d'acétone et de méthanol, après avoir ajouté du. 35 charbon actif. On obtient ainsi avec un rendement de 60 % le chlorhydrate de 2,4-diamino-5-(3 j 5-diéthy1-4-hydroxy-benzyl)-6-méthylthio-pyrimidine, qui fond à 210-212°C en se décomposant. 71 37870 15 2111769 On refroidit dans un bain glacé une solution de 3 g de cette pyrimidine et de 0,91 g de méthylate de sodium dans 32 ml de diméthylsulfoxyde puis on ajoute 0,58 ml d'iodure de méthyle, on bouche le récipient et on le maintient à la 5 température ordinaire pendant 24 heures, après quoi on élimine le solvant. On soumet la matière gommeuse à une extraction avec de l'hydroxyde de sodium pour éliminer toute substance phénolique puis on la dissout dans de 1'éthanol et on la convertit en chlorhydrate en ajoutant de l'acide chlorhydrique. 10 On recristallise le chlorhydrate dans de 1'éthanol, ce qui donne 1,5 g du chlorhydrate de 2,4-diamino-5-(3,5- On chauffe au reflux 1 g de ce produit dans 75 nil 15 d'éthanol, on ajoute 7,5 g de nickel Raney fraîchement activé, en une période de 2 heures et demie, puis on continue à agiter et à chauffer pendant encore 9 heures, après quoi on sépare le nickel par filtration et on le lave avec de 1'éthanol. On évapore la solution à siccité et on recristallise la matière 20 restante dans un mélange d'éthanol et d'éther après avoir ajouté du charbon actif, ce qui donne 0,2 g de 2,4-diamino-5-(3,5-diéthyl-4-aéthoxybenzyl)-pyrimidine sous forme de petites tablettes blanches fondant à 153-154°C et dont l'analyse élémentaire est conforme à la structure. Les maxima 25 dans l'ultraviolet se trouvent à 270 nm pour le cation et à 287 nm pour le corps neutre. EXEMPLE 6 : D'une manière semblable à celle qui a été décrite dans l'exemple 5, on traite un mélange de 23,5 g de 30 diméthyl-3,5-di-isopropyl-4-hydroxybenzylamine [Coffield et al., J. Âm. Ghem. Soc. 29, 5019 (1957)3, 15,6 g de 2,4-diamino-6-méthylthio-pyrimidine, 0,60 g de méthoxyde de sodium et 125 ml d'éthylène-glycol, pour former la 2,4-diamino-5-(3,5-di-isopropyl-5-hydroxybenzyl)-S-méthylthio-pyrimidine, 35 dont on obtient 29 g à l'état brut, soit un rendement de 85 %• On purifie ce produit en le transformant en chlorhydrate avec de l'acide chlorhydrique dans de 1'éthanol et en recristallisant le chlorhydrate dans 1*éthanol. Les maxima dans l'ultraviolet sont à 295 et 211 nm à pH 12 et à 302 et 200 nm 40 à pH 2. 71 37870 16 2111769 Analyse : Valeurs calculées pour la formule °18H26VS> H 01 . C 56,45; H 7,11î N 14,63; Valeurs trouvées : G 56,25; H 7,05; N 14,57* On traite 25 g de ce produit avec 10,6 g 5 d'iodure de méthyle en suivant la méthode de l'exemple 5, ce qui donne 13 g de chlorhydrate de 2,4-diamino-5-(3,5-di-isopropyl-4-méthoxybenzyl)-6-méthylthio-pyrimidine fondant à 280°C en se décomposant. Analyse : Valeurs calculées pour la formule C^gHggN^OS.HCl : 10 C 57,^8; H 7,36; N 14,11 Valeurs trouvées : C 57,70; H 7,39; N 14,19. On dissout 3 g de ce produit dans 50 ml d'éthanol chaud et on chauffe au reflux pendant 10 heures avec environ 30 g de nickel Raney activé, en suivant le cours de la 15 réaction par l'observation du changement du maximum dans l'ultraviolet en milieu acide, de 307 à 272 nm. On sépare ensuite le nickel de la solution chaude et on concentre le filtrat, ce qui donne 1 g, soit tin rendement de 43 %, de 2,4-diamino-5-(3,5-di-isopropyl-4-méthoxy-20 benzyl)-pyrimidine, qui fond à 205-207°C après avoir été recristallisée dans de 1'éthanol» Analyse : Valeurs calculées pour °18H26N4° ! 0 68,76; H 8,34; N 17,82 Valeurs trouvées: C 68,76; H 8,43; H 17,67» 25 EXEMPLE 7 : On fait réagir 5,6 g de N,N-diméthyl-3,5-di-t-butyl 4-hydroxybenzylamine [Coffield et al., J. Am. Cham. Soc., 79 « 5019 (1957)3 avec 3 g de 2,4-diamino-6-méthylthio-pyrimidine par la méthode de l'exemple 5, pour former la 2,4-diamino-5-. 30 (3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-6-méthylthio-pyrimidine, dont on obtient 5,3 g, soit un rendement de 67 %• On purifie ce produit sous forme de chlorhydrate par recristallisation dans de 1'éthanol ; point de fusion 218-221,5°C. On traite ce produit avec de l'iodure de méthyle 35 comme dans l'exemple 5 pour former le chlorhydrate de 2,4-diamino-5-(3,5-di-t-butyl-4-méthoxybenzyl)-6-méthylthio-pyrimidine, qui fond à 215-216°C après avoir été recristallisée dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle. 71 JJ87Q 17 2Î11769 Analyse : Valeurs calculées pour ^21^32^4-©S.HC1 : C 59,33; H 7,82; . N 13,18 Valeurs trouvées : C 59,70; H 7S85; N 13,14. On élimine ensuite le groupe méthylthio de 5 cette pyrimidine par traitement avec le nickel Raney comme dans l'exemple 5, ce qui fournit la 2,4-diamino-5-(3,5-di-t-butyl-4-méthoxybenzyl)-pyrimidine avec un rendement de 56 %. Après purification à l'état de chlorhydrate par recristallisation dans de 1'éthanol, cette substance fond 10 à 272-275°0. Analyse : Valeurs calculées pour C20H3o\°-HC1 1 0 63,39; H 8,25; N 14,78 Valeurs trouvées : G 63,39; H 8,35; N 14,70. EXEmPLE 8 : 15 On traite le 2,6-di-n-propyl-phénol (Claisen, Ann., 418, 92) avec la formaline et de la diméthylamine dans de 1'éthanol par le procédé de Coffield et al. [J. Am. Chem. Soc., 79, 5019 (1957)3 pour le dérivé isopropylique analogue, pour obtenir la N,N-diméthyl-3,5-di-n-propyl-4-20 hydroxy-benzylamine• On chauffe à 150°C pendant 3 heures, dans de l'éthylène-glycol et sous me atmosphère d'azote, un mélange de 2,4-diamino-^-méthylthio-pyrimidine, d'une quantité équivalente de H,N-diméthyl-3,5-di-n-propyl-4-hydroxy-25 benzyl-amine et de 0,1 équivalent de méthylate de sodium, puis on élimine la majeure partie du glycol sous pression réduite, on dilue la matière restante avec plusieurs volumes d'eau et on neutralise avec de l'acide acétique. On obtient ainsi la 2,4-diamino-5-(3,5-di-n-propyl-4-hydroxybenzyl)-30 6-méthylthio-pyrimidine, qui peut être purifiée par conversion en son chlorhydrate, que l'on recristallise dans de 1'éthanol. On dissout le chlorhydrate dans du diméthylsulfoxyde, on ajoute 2 équivalents de méthylate de sodium pour former le sel sodique du phénol puis 1 équivalent d'iodure de méthyle, 35 on laisse reposer la solution pendant 48 heures dans un flacon bouché et on élimine ensuite le diméthylsulfoxyde sous pression réduite. On soumet la matière restante à une 71 37870 18 2111769 extraction avec de l'hydroxyde de sodium dilué et chaud pour éliminer toute substance phénolique, on isole la matière solide insoluble et on la lave bien à l'eau. On dissout ce produit, qui est la 2,4-diamino-5-(3,5-di-n-propyl-4-5 méthoxybenzyl)-6-méthylthio-pyrimidine, dans de 1'éthanol chaud, on ajoute du nickel Raney activé à raison de 6 à 10 fois le poids de la pyrimidine, on agite le mélange et on le chauffe au reflux pendant plusieurs heures , en observant le cours de la réaction de déthiation par le 10 changement du spectre d'absorption dans l'ultraviolet, qui est caractérisé par une diminution du maximum à 307 nm. Lorsque la réaction est terminée on sépare le nickel par filtration, on concentre à un faible volume et on refroidit, ce qui donne la 2,4-diamino-5-(3,5-di-:il-propyl-4-méthoxy-15 benzyl)-pyrimidine, que l'on peut purifier par transformation en son chlorhydrate et cristallisation de celui-ci dans 1'éthanol. EXEMPLE 9 : 20 On alkyle la 2,4-diamino-5-(3,5-diéthyl-4-hydroxy- benzyl)-6-méthylthio-pyrimidine (voir l'exemple 5) avec le bromure de n-octyle dans du diméthylsulfoxyde, d'une manière semblable à celle qui a été décrite dans l'exemple 5 sauf que le mélange de réaction est chauffé sur un bain-25 marie pendant une nuit. On obtient la 2,4-diamino-5-(3,5-diéthyl-4-octyloxybenzyl)-méthylthio-pyrimidine, dont on élimine le groupe méthylthio au moyen de nickel Raney selon la méthode de l'exemple 5, pour obtenir la 2,4-diamino-5-(3,5-diéthyl-4-octyloxybenzyl)-pyrimidine. 71 37870 19 2111769 EXEMPLE 10 : On met la 2-amino-4-hydroxy-5-(3,5-diSthyl-4-méthoxybenzyl)-pyrimidine en suspension dans du chlorure de phosphoryle, on chauffe au reflux pendant environ 4 heure::; 5 puis on refroidit la solution et on élimine l'excès de chlorure de phosphoryle sous pression réduite. On verse la matière sirupeuse restante sur de la glace à laquelle on ajoute de l'hydroxyde d'ammonium par petites quantités pour maintenir une réaction neutre ou légèrement alcaline. 10 On recueille le produit formé, c'est-à-dire la 2-amino-4- chloro-5-(3,5-diéthyl-4-méthoxybenzyl)-pyrimidin:? on le met en suspension dans une solution éthanolique d'ammoniac saturée à 0°C et on chauffe le mélange à 175°C pendant environ 3 heures dans un récipient scellé. Après 15 refroidissement on évapore à siccité sur un bain-marie, on met la matière restante en suspension dans de l'eau et on acidifie avec de l'acide acétique cristallisable, puis on fait bouillir la solution, on la traite avec du charbon actif et on filtre. Après refroidissement on ajoute de 20 l'hydroxyde de sodium concentré au filtrat pour précipiter la 2,4-diamino-5-(3,5-diéthyl-4-méthoxybenzyl)-pyrimidine. EXEMPLE 11 : On chauffe au bain-marie 1,4 g (0,01 mole) de 2,zf-diamino-5-hydroxyméthyl-pyrimidine avec 1,6 g (0,01 mole 25 de 2,6-diéthylphénol dans 1C0 ml d'acide acétique cristallisable contenant 3 ml d'acide chlorhydrique concentré, le précipité initial se dissolvant lentement. Au bout de 5 heures on refroidit le mélange et on l'évaporé à siccité sur un évaporateur rotatif, puis on traite la matière restante 30 avec 50 ml d'acétone, en la triturant, ce qui donne une matière solide granulaire. On sépare cette matière solide par filtration et on la recristallise dans de l'eau, ce qui donne le produit sous la forme de chlorhydrate, point de fusion 277-279°C» 35 On peut aussi dissoudre la matière solide brute ou le chlorhydrate dans de l'eau chaude et neutraliser avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium pour former la base libre. Une recristallisation dans de 1'éthanol aqueux donne des aiguilles incolores de 2,4-diamino~5-(3,5-40 diéthyl-4-hydroxybenzyl)-pyrimidine fondant à 204-205oC„ 71 37870 20 2111769 On dissout cette hydroxybe nzy1-pyrimidine dans du diméthyl-sulfoxyde anhydre, on ajoute du méthoxyde de sodium puis de l'iodure de méthyle et on conserve le récipient bouché à l'obscurité pendant 4 jours. 5 On verse ensuite la solution dans de l'eau et on sépare le produit par filtration ou par extraction avec de l'acétate d'éthyle et évaporation. Une recristallisation dans de l'éthanol aqueux donne la 2,4-diamino-5-0,5-diéthyl-4-méthoxybenzyl)-pyrimidine. 10 EXEMPLE 12 : On répète le procédé de l'exemple 11, sauf que l'on alkyle la 4-hydroxy-pyrimidine avec l'iodure d'éthyle au lieu de l'iodure de méthyle, ce qui donne la 2,4-diamino-5-(3,5-diéthyl-4-éthoxybenzyl)pyrimidine qui 15 fond à 166-167°C. EXEMPLE 13 î On répète le procédé de l'exemple 11, sauf que l'on remplace le 2,6-diéthyl-phénol par le 2,6-di-isopropyl-phénol, ce qui donne la 2,4—di amino-5-(3>5-di-20 isopa?opyl-4-méthoxybenzyl)pyrimidine. EXEMPLE 13a : A un mélange de 2 g de 2,4-diamino-5-(3,5-diéthyl-4~hydroxybenzyl)pyrimidine et de 0,40 g de méthylate de sodium dans 50 ml d'éthanol absolu on ajoute 1,83 g 25 d'iodure de n-dodécylej puis on laisse reposer le mélange pendant 18 heures à la température ordinaire et on le chauffe ensuite pendant 4 heures au bain-marie. Il se sépare par refroidissement 1,35 g d'un précipité cristallisé Après recristallisation dans de 1'éthanol le produit ainsi 30 obtenu, qui est la 2,4-diamino-5-(3,5~diéthyl-4-n-dodécyloxy benzyl)pyrimidine, fond à 140,5-141°C« EXEMPLE 13b : A un mélange de 2 g de 2,4-diamino-5-(3,5-diéthyl-4-hydroxybenzyl)pyrimidine dans 40 ml de diméthyl-35 suifoxyde on ajoute 0,5 g de méthylate de sodium puis 1,78 g d'iodure de 2-éthylhexyle, on chauffe le mélange à 100°C pendant 2 heures puis on le laisse reposer à la température ordinaire pendant environ 16 heures. On élimine ensuite le diméthylsulfoxyda par évaporation à 140°C sous 40 pression réduite et on élimine le diméthylsulfoxyde résiduel 71 37870 2111769 par lavage de la matière solide restante, en triturant celle-ci à plusieurs reprises, avec de l'eau. On la dissout ensuite dans un mélange de 3 : 1 de chloroforme et de méthanol et on soumet la solution à une extraction avec de 5 l'hydroxyde de sodium normal pour éliminer la substance phénolique de départ qui n'a pas réagi. On purifie le produit restant par chromâtographie sur une colonne de gel de silice, avec un mélange 9 : 1 de chloroforme et de méthanol comme éluant. L'évaporation du solvant laisse la 10 2,4-diamino-5-[3,5-diéthyl-4-(2-éthylhexyloxy-henzyl)Jpyrimi-dine, qui, après avoir été recristallisée dans de 1'éthanol à 85 %, fond à 121,5-122°C. EXEMPLE 14 : On prépare avec les matières suivantes des 15 comprimés pour le traitement d'infections paludéennes ï 1.- 2,4-diamino-5-(3,4,5-triéthylhenzyl)pyrimidine 50 mg 2.- Amidon du codex 20 mg 3«- Lactose du codex 125 mg 2q 4.- Gélatine du codex 5 mg 5»- Stéarate de magnésium du codex 2,5 mg. On mélange les matières 1, 2 et 3 puis on les granule avec une solution à 10 % de la gélatine dans de l'alcool aqueux à 50 %, on ajoute le stéarate de magnésium 2^ aux granules séchês et on comprime le mélange pour former les comprimés. EXEMPLE 15 : On prépare avec les ingrédients suivants des capsules pour le traitement d'infections "bactériennes : jq 1.- 2,4-diariino-5- (3,4,5-tri éthylbenzyl )pyrimidine 150 mg 2.- Amidon du codex 75 mg 3.- Lactose du codex 75 mg. 35 On mélange intimement ces ingrédients et on remplit avec le mélange des capsules de gélatine dure. EXEMPLE 16 : On prépare avec les ingrédients suivants des comprimés pour le traitement des infections paludéennes : 71 37870 2111769 1 » 2,4—diamino-5-(3,5-diéthyl-4- méthoxybenzyl) pyrimidine 2$ . mg 2. Amidon du Codex 15- mg 3. Lactose du Codex 55 mg 5 Povidone du Codex 3 mg 5« Stéarate de magnésium 1,5 mg On mélange les ingrédients 1, 2 et 3 puis on granule le mélange avec une solution à 5 % de la Povidone du Codex dans de l'alcool isopropylique, on ajoute le stéarate 10 de magnésium aux granules séchés et on comprime le mélange pour former les comprimés. EXEMPLE 1? : Avec les ingrédients suivants on prépare des comprimés pour le traitement d'infections bactériennes : 15 1* 2,4--di amino-5- ( 3,5-diéthyl-4—mé thoxyb enzyl ) pyrimidine 50 mg 2. Sulfadiazine 400 mg 3« Cellulose microcristalline 150 mg 4. Méthylcellulose du Codex 20 mg 20 5* Stéarate de magnésium du Codex 7 mg On mélange les ingrédients 1, 2 et 3» on granule le mélange avec une solution aqueuse de la méthylcellulose puis on ajoute le stéarate de magnésium aux granules séchés et on comprime le mélange pour former les comprimés. 25 EXEMPLE 18 : Avec les ingrédients suivants on prépare les comprimés pour le traitement d'infections paludéennes : 1. 2,4-diamino-5-(3,5-diéthyl-4-méthoxybenzyl) pyrimidine 15 mg 30 2. Sulfafurazole 250 mg 3. Amidon du Codex 75 mg 4. Gélatine du Codex 3,5 mg 5. Stéarate de magnésium du Codex 5 mg 71 37870 2111769 On mélange les ingrédients 1, 2 et 3 puis on granule le mélange avec une solution à 10 % de la gélatine dans de l'alcool à 50 %. On ajoute ensuite le stéarate de magnésium aux granules séchés et on comprime le mélange pour 5 former les comprimés. EXELaELS 19 : On prépare une solution ophtalmique avec les ingrédients suivants : 1* 2,4-diamino-5-(3,5-diéthyl-4--méthoxybenzyl) 0,5 % poids/ 10 pyrimidine volume 2. Sulfacétamide sodique 5 % p/v 3. Métabisulfite de sodium 0,1 % p/v 4. Nitrate phényl mercurique 0,002 % p/v 5» -Eau purifiée pour 100 % 15 On dissout les ingrédients 1,2, 3 et 4 dans l'eau purifiée, on stérilise la solution par filtration puis on la répartit dans des récipients préalablement stérilisés, prêts à l'emploi. 71 37870 24 2111769 REVENDICATIONS 1Les composés caractérisés par la formule générale I ci-dessous HH- (I) 13 dans laquelle les radicaux R et R , qui peuvent être iden-10 tiques ou différents, sont des radicaux alkyliques ayant 2 chacun de 2 à 4 atomes de carbone, et R représente un radical alkylique ou alcoxy pouvant avoir de 1 à 12 atomes de carbone. 2.- Composés selon la revendication 1, carac-2 15 térisés en ce que R est un radical alkyle ou alcoxy pouvant avoir de 1 à 8 atomes de carbone, plus particulièrement de 1 à 4 et notamment le radical méthoxy ou éthoxy. 3«- Composés selon la revendication 1 ou 2, s pe 20 identiques. 1 3 caractérisés par le fait que R et R^ sont des radicaux 4.- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que R et/ou R^sont des radicaux éthyliques. 5«- Composé selon la revendication 1, 1 3 25 caractérisé par le fait que R et R sont des radicaux 2 éthyliques et R est le radical méthoxy. 6.- Composés selon l'une quelconque des 2 revendications 1 à 4, caractérisés par le fait que R est le radical éthylique. 30 7.- Composé selon la revendication 1, 12 3 caractérisé par le fait que R , R et R sont chacun le radical éthylique. 8.- Médicament comprenant comme ingrédient actif un composé selon l'une quelconque des revendications 35 précédentes ou un sel d'un tel composé approprié pour des usages pharmaceutiques, éventuellement associé avec un véhicule médicalement acceptable, et contenant le cas échéant un compétiteur (antimétabolite) de l'acide 71 37870 2111769 25 para-amino-benzoïque, tel qu'un sulfonamide. 9.- Un procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir la guanidine avec un composé de formule générale II (II) 10 dans laquelle ou bien : (a) Z et Y représentent ensemble une liaison supplémentaire si Z représente : 4- 5 (A) le groupe NR R , qui est un groupe amino aliphatique,hétérocyclique ou aromatique, R et R ne pouvant 15 être tous les deux un atome d'hydrogène, ou (B) un radical alcoxy ou alkylthio, ou bien : (b) X est un atome d'hydrogène si Y et Z représentent chacun un radical alcoxy ou représentent ensemble tin radical alkylène-dioxy. 20 10.- Un procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on aminé un composé de formule générale III (III) 1 2 dans laquelle Q et Q représentent chacun un atome d'halogène ou bien l'un représente un atome d'halogène et l'autre un groupe amino. 11.- Un procédé de préparation des composés 30 selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on réduit un composé de formule générale VI Of. 71 37870 2111769 15 W MM2 (VI) dans laquelle M*"' et M2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou "bien un radical protecteur du groupe amino tel qu'un radical acyle, auquel cas on procède à une hydrolyse simultanée ou ultérieure de ce groupe protecteur pour 10 obtenir le composé cherché de formule I. 12.- Un procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir tin composé de formule IV *2 (IV) 20 dans laquelle le symbole L représente un atome d'hydrogène ou bien un radical alkylthio ou aralkylthio tel que le radical benzylthio, pouvant avoir jusqu'à 12 atomes de p 2 carbone, avec un agent alkylant de formule E Q, E étant le radical alkylique approprié et Q tin atome ou tin groupe 25 réactif, puis, dans le cas où L est un radical alkylthio ou aralkylthio, on élimine ce radical par hydrogénolyse, 2 pour former un composé de formule I dans lequel E est un radical alcoxy. 13.- Procédé selon la revendication 10, 30 caractérisé par le fait que l'on fait réagir la guanidine avec le composé de formule II en présence, comme solvant, d'un alcanol pouvant avoir de 1 à 4 atomes de carbone. 14.- Procédé selon la revendication 13, caractérisé par le fait que dans le composé de formule II, 35 I et Y forment ensemble une liaison supplémentaire et Z est un radical morphilino ou anilino. 71 37870 27 2111769 15«- Les composés caractérisés par les formules respectives II, III, IV et VT, gui ont été définies respectivement dans les revendications 9, 10, 12 et 11.