Brevet FR2113889A1 — publié le 19720630

-1- 2113889 15 50 La présente invention est relative au nouveau composé constitué par la N(6)-(2,5-diinéthylbenzyl)-£-chloro-adénosine qui répond à la formule I ci-après : / w (I) 10 20 OH OH ainsi qu'à sa préparation et à son utilisation pour la fabrication de médicaments. La présente invention a également pour objet des médicaments contenant la N(6)-(2,5-diméthylbenzyl)-2-chloro-adénosine.. La Demanderesse a trouvé que ce composé se distingue par un rapport particulièrement favorable entre l'activité circulatoire dans le sens d'une vasodilatation et d'une augmentation de l'irrigation sanguine, d'une part, et l'abaissement des lipides du sérum, d'autre part. Le nouveau composé de formule I constitue ainsi un agent extrêmement efficace et précieux de traitement des affections athérosclérotiques, tant causal, par son action d'abaissement du taux des lipides du sérum, que symptomatique, en raison de l'amélioration qu'il provoque de l'irrigation sanguine gênée par l'athérosclérose. L'on prépare le composé'de formule I d'une manière connue en elle-même, en faisane réagir de la triacétyl-2,6-dicnloro-9-(yS -D-ribofuranosyi)-purine avec de la 2,5-diméthylbenzylamine, en présence d'une base faiole relie qu'une aminé tertiaire de préférence, après quoi l'on saponifie le composé triacétyle obtenu de la sorte. La saponification peut etre entreprise, par exemple, dans de l'alcool en solution ammoniacale. Parmi préparations qi d C 3. ^ o 3 H. o l'ù sèr-im, l'on compte toutes les farines d'îi-iministi voie orale et par voie parentsrale, :1î capsules, les dragées, .es sircpn, 1-js soi ..tic ru :aux de lipides di ,ic,: usuelles par comprimés, 1-s COPY 71 40243 2113889 sions etc... Pour obtenir de telles préparations, l'on mélange le constituant actif avec des véhicules solides ou liquides que l'on met ensuite sous la forœe désirée. L'on peut donner comae exemples de véhicules solides, le mannitol, le lactose, l'amidon, le talc, 5 la méthylcellulose, le stéarate de magnésium et la gélatine, auxquels l'on ajoute des matières colorantes et des agents aromatisants, si on le désire. Les véhicules liquides destinés aux solutions d'injection doivent être stériles et sont de préférence introduits dans des ampoules. 10 La N(6)-(2,5-diméthylbenzyl)-2-chloro-adénosine est admi nistrée à l'homme à raison de 0,1-1 mg par voie parentérale, et à raison de 0,5-2 mg par voie orale. A ces doses, l'on obtient, à coté d'une stimulation de la circulation, un abaissement important du taux de lipides du sérum. 15 EXEMPLE N(6)-(2,5-diméthyIbenzy1)-2-chloro-adénosine L'on fait bouillir à reflux durant deux heures, dans 50 ml d*isopropanol, 6,8 g de triacétyl-2,6-diGhloro-9-(/6-D-ribofuranosyl) purine, 3,2 g de 2,5-dIméthylbenzylamine et 3,0 g de triéthylamine. 20 Puis l'on concentre sous vide, l'on reprend le résidu par de l'é-ther et de l'eau et on lave la phase éthérée encore à deux reprises à l'aide d'eau, après quoi l'on sèche et l'on concentre. L'on ajoute 40 ml de méthanol saturé d'ammoniaque, au résidu. Après l'avoir abandonnée pendant une nuit à la température ambiante, l'on traite 25 la solution par du charbon actif et on la concentre sous vide. Le résidu cristallise par addition d'alcool. Après recristallisation dans un mélange d'eau et d'acétone, l'on obtient 4,9 g de N(6)-(2,5-diméthylbenzyl)-2-chloro-adénosine, qui fond à l65-l67°Cj le rendement est de 77.»6 % de la théorie. 30 COMPTE-RENDU DE L'ACTIVITE PHARMAC0L0GIQUE DE LA N(6)-(2,5-DIMETHYLBENZYL)-2-CHLORO-ADENOSINE L'activité thérapeutique du composé conforme à la présente invention, c'est-à-dire son effet sur la circulation sanguine coronaire et sur l'abaissement du taux d'acides gras libres dans 35 le sérum sanguin, a été étudiée. Il est connu que l'adénosine et les dérivés de l'adénosine administrés par voie intraveineuse, influencent à différentes doses la formation d'impulsions et le système d'excitation des impulsions chez les hommes et les animaux. En général, chez les hommes et chez 40 les cobayes, l'excitation des impulsions est ralentie par l'adminis 71 40243 -3- 2113889 tration de tels composés et peut provoquer un bloc auriculo-ventri-culaire. C'est ainsi que l'administration d'un dérivé de l'adénosine dans le but d'inhiber la lipolyse ou de réaliser la vasodilatation coronaire, conformément à la présente invention, est 5 fonction d'une marge appropriée entre la dose thérapeutiquement nécessaire pour réaliser l'inhibition de la lipolyse et la dose qui provoque un ralentissement de l'excitation des impulsions ou qui provoque un bloc auriculo-ventriculaire. L'on a utilisé la méthode suivante pour déterminer l'effi-10 cacité circulatoire du composé conforme à la présente invention : le composé conforme à l'invention a été administré par perfusion intraveineuse à des cobayes anesthésiés, à une vitesse de perfusion constante, de telle manière que l'on a déterminé de façon continue la fréquence des battements cardiaques, par lecture d'un 15 électrocardiogramme. Si la fréquence descendait au-dessous de 120 battements/minute et persistait à cette vitesse pendant plus de cinq secondes si l'on arrêtait la perfusion, l'on considérait qu'il s'était produit un bloc artério-veineux auriculo-ventriculaire total. 20 La dose du composé soumis à l'expérimentation, administrée par perfusion jusqu'à ce moment-là, est désignée sous le nom de "dose de bloc". Elle représente un paramètre toxicologique caractéristique de la substance et doit être compatible avec ce que l'on désigne sous le nom de "dose thérapeutique". Les résultats 25 obtenus sont réunis dans le Tableau I ci-dessous. L'efficacité du nouveau composé conforme à la présente invention sur l'abaissement du taux d'acides gras libres dans le sérum sanguin, a été déterminée en mettant en oeuvre le processus de DUNCOMBE et Alla ^Clin. Chim. Acta 9, 122 (196^)J. Ce processus 50 a été réalisé en utilisant pour les composés utilisés dans l'expérimentation, cinq rats de race Sprague-Dawley pesant environ 200 g chacun, par composé. Les animaux ont été maintenus à jeun pendant les 18 heures qui ont précédé l'administration. Les composés ont. été administrés per os (p.o.) ou par voie parentérale (par voie 35 intrapéritonéale ( i.p.) ou par voie intraveineuse (i.v.), comme indiqué ci-dessous, dans une solution saline isotonique. Les animaux ont été sacrifiés et vidœ de leur sang, une heure après l'ad-œinistration des composés (ou de la solution saline isotonique seule en vue d'établir des valeurs témoins) VI I-* TABLEAU I Composé soumis à 1'expérimentation Abaissement de la déplétion de l'C>2 coronaire (au moment de l'effet maximum) en volumes $ par com- Abaissement du taux d'acides gras en % Bloc auriculo-ventriculaire (chez les cobayes) -P-O ro N(6)-tert-butyl-adénosine (comparaison) 0,4 mg/kg i. v. 0,9 0,25 i.P. 0,25 p.o. 0,25 p.o. (mg/kg) 64,3 62,1 62,0 0,4 mg/kg i.v. N ( 6)- (2,5-diméthyl-benzyl)-2-chloro-adénosine 0,6 mg/kg i. v. 6,0 0,3. i.P» (mg/kg) 60,0 3,8 mg/kg t * ■ Espèce animale ' Chien Rat Cobaye 4=* I K> \-± V>f 00 00 vo 71 40243 -5- 2113889 Il ressort des résultats expérimentaux réunis dans le Tableau I ci-dessus, qu'en utilisant le composé mis en oeuvre à titre comparatif, à une dose de 0,25 mg/kg, l'on obtient une diminution du taux d'acides gras libres de l'ordre de 60 La "dose 5 de bloc" correspondante est de 0,4 mg/kg i.v. En conséquence, le rapport entre la dose d'inhibition de la lipolyse et la "dose de bloc" est de 1:1,6. En utilisant le composé conforme à la présente invention, la dose qui réalise une diminution maximale du taux d'acides gras 10 s'est avérée être 0,3 mg/kg (la diminution du taux d'acides gras libres étant de 60 % dans ce cas également), mais la"dose de bloc" s'est avérée être de 3,8 mg/kg. En conséquence, dans le cas du composé conforme à la présente invention le rapport entre les deux dcses est de 1:12,6, c'est-à-dirâ^B^esque 13 fois la dose maximale 15 requise pour obtenir une diminution maximale du taux d'acides gras, sont nécessaires pour provoquer un bloc artério-veineux total. En conséquence, le composé conforme à la présente invention donne une marge beaucoup plus grande de sécurité que ne le fait le composé connu utilisé à titre comparatif. Exprimé différemment, 20 les fourchettes de dosage thérapeutique du comppsé conforme à la présente invention sont environ huit fois plus élevées que les fourchettes de dosage thérapeutique du composé utilisé à titre comparatif (c'est-à-dire qu'on l'exprime par le rapport 12,6:1,6), ce qui rend le composé conforme à la présente invention plus propre 21; à l'usage thérapeutique. Conformément au mode de traitement décrit dans la présente invention, le composé peut être administré par voie orale, Toutefois, il peut également être administré par voie parentérale, sous forme de solution ou de suspension. Le composé conforme à l'invention 30 peut être administré seul et/ou de préférence en combinaison avec un véhicula pharmaceijtiquement acceptable, et une telle administration peut être réalisée aussi bien en dosesuniques que multiples. Plus particulièrement, le composé conforme à la présente invention peut être administré à des dcses variables dans des limites étendues, 3r et sous toutes sortes de formes d'adminlstratior et de dosage, dans lesquelles il est combiné avec des véhicules inertes pharmaceutique-ment acceptables, de toutes sortes pour donner lieu à des comprimés, des capsules, des dragées, des poudres, des suspensions aqueuses, des solutions et analogues, rérai ces véhicules, l'on compte 40 des diluants ou des charges solides; des milieux aqueux liquides 71 40243 -6- 2113889 et différents solvants organiques non-toxiques, etc... En général, les composés thérapeutiquement actifs sont présents dans ces formes d'administration , à des taux de concentration compris entre 0,01 et 90 % environ en poids de la composition totale, c'est-à-dire en 5 quantités suffisantes pour assurer le dosage unitaire voulu. En doses unitaires, le composé est utilisé à raison de 0,1 à 50 mg, et les compositions sont de préférence réalisées de telle sorte que 0,5 à 5 mg de composé actif sont présents par dose unitaire pour l'administration par voie parentérale, alors que 2 à 10 10 mg de composé actif sont - présents par dose unitaire pour l'administration par voie orale. L'on comprendra aisément que la description et les exemples qui précèdent sont donnés uniquement à titre d'illustration, de l'objet de l'invention et n'ont aucun caractère limitatif, d'autres .15 modes de réalisation pouvant venir à l'esprit des techniciens en la matière tout en demeurant dans le cadre et dans la portée de la présente invention. COPY 71 40243 2113889 REVENDICATIONS 1. Nouveau composé constitué par la N(6}-(2,5-diméthylbenzyl)-2-chloro-adénosine qui répond à la formule I ci-après : 15 OH OH 2. Procédé pour la préparation de la N(6)-(2,5-diméthyl-benzyl)-2-chloro-adénosine, caractérisé en ce que l'on fait réagir, d'une manière connue en elle-même, la triacétyl-2,6-diehloro-9-(y3-D-ribofuranosyl)-purine avec la 2,5-diméthylbenzylamine, en 20 présence d'une base faible telle qu'une aminé tertiaire de préférence, après quoi l'on saponifie le composé triacétyle obtenu de la sorte. 3." Utilisation de la N(6)-(2,5-diméthylbenzyl)-2-chloro-25 adénosine pour la fabrication de médicaments doués d'une activité d'abaissement du taux de lipides du sérum. 4. Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent la N(6)-(2,5-diméthylbenzyl)-2-chloro-adénosine. COPY