Brevet FR2116272A1 — publié le 19720713

La présente invention concerne un procédé de préparation des 10-pipérazino-10,11-dihydrodibenzo/b,f/ thiépines ayant formule générale I: et de leurs sels, et concerne également les produits obtenus par la mise en oeuvre de ce procédé. Des préparations de substance répondant à la formule générale I sont déjà connus, mais certains dérivés monosubstitués sont extremement difficiles à préparer. L'objet de la présente invention est de procurer un procédé permettant de préparer facilement des composés possédant la formule générale I. A ceteffet l'invention concerne un procédé de préparation des 10-pipérazino-10,11-dihydrodibenzo/ b,f/thiépines de formule générale I et de leurs -sels, R1 signifiant dans la formule générale I un produit choisi dans le groupe.constitué par un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, le trifluorométhyle, un reste d'alcoyle, un alcoxyle, un groupement thio-alcoyle, un groupement alcanesulfonylepossédant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupement nitro-, un groupement cyano-, R2 signifiant un atome d'hydrogène, un reste d'alcoyle, un hydroxyalcoyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone, un alcényle, un alcinile possédant de 2 à 4 atomes de carbone, un cycloalcoyle possédant de 3 à 8 atomes de carbone, le benzyle, le méthoxybenzyle, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir les 10-/bis-/2-halogénoéthyle/amino/-10,11-dihydrodibenzo-/b,f/thiépines de formule générale II avec les substances de formule générale III R2 - NH2 /III/ l'expression Hal dans la formule générale II signifiant un atome de chlore, un atome de brome, Rt dans la formule II aussi bien que R2 dans la formule générale III ayant la même signification que dans la formule générale I, et enfin en ce que l'on transforme éventuellement les bases obtenues en sels correspondants par neutralisation à l'aide d'acides organiques et minéraux. Sa réaction se déroule notamment dans un milieu d'alcools possédant de 1 à 4 atomes de carbone à des températures de 800 à 100 C, éventuellement en autoclave si on fait usage de composants volatils de formule générale III tels que méthylamine, cyclopropylamine et similaires. En cas de besoin, la réaction se déroule en présence d'agents de condensation notamment des carbonates des métaux alcalins; la présence d'agents de condensation accélère la réaction 'les produits de départ de formule générale II n'ont pas été décrits dans la littérature; on peut les préparer par la réaction des 10-halogène-10,11-dihydrodibenzo/b,f/ thiépines avec la daethanolamine et par l'action subséquente du chlorure de thionyle ou du bromure de thionyle. Les produits finaux sont des substances de nature basique qui fournissent les sels stables et cri.s- tallins par la neutralisation à l'aide d'acides,soit organiques, soit inorganiques. Plusieurs sels sont peu solubles dans liteau, notamment les chlorhydrates et les maléates; d'autres sels sont très bien solubles dans 11 eau, notamment les sulfonates forméniques. L'invention concerne également les produits conformes à ceux obtenus par le présent procédé ou procédé similaire. L'invention est decrite en détail, à titre non limitatif, dans les exemples ci-après Exemple 1 On chauffe dans l'autoclave le mélange de 8,0 gr de 8-chlore-10[bis/2-chloréthyle/amino]-10,11- dihydrodibenzo/b,f/thiépine, de 70 ml d'alcool éthylique et de 1,29 gr de cyclopropylamine pendant 5 heures à 150 C. Puis on évapore le solvant t Jn dilue le résidu par 100 ml de benzène et on l'épuise avec 80 ml de HCl 3N.On essore le chlorhydrate éliminé du produit, on libère la base par alcalinisation à l'aide d'ammo- niaque et on l'isole par extraction au benzène C'est par dessication et évaporation de l'extrait qu'on obtient la base brute de la 8-chlore-10/4-cyclopropylepipérazino/-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiépine, qu'on neutralise à l'aide d'un équivalent molaire d'acide maléique dans l'alcool éthylique. Csest par addition d'éther que le maléate cristallin s'élimine. a formule est : C25H27ClK204S; son point de fusion : 1759 - 176 C. On peut préparer la 8-chlore10-[bis/2-chloréthyle/amino]-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiépine de départ de la façon suivante On chauffe le,mélange de 110 gr de 8,10-dichlore-10,11-dShydrodibenzo/b,f/thiépine et de 104 gr de diéthanolamine pendant 5 heures sous réfrigérant à reflux au bain-marie chauffé à 125 - 130 C.Le mélange réactionnel, une fois refroidi, est divisé entre 1 1 d'eau et 1 1 de benzène par agitation; on sépare la solution benzénique, on la lave dans liteau et on l'épuise avec 650 ml de RCl.3N. On sépare la couche huileuse contenant le chlorhydrate de la couche aqueuse acide, on libère la base par alcalinisation à l'aide d'ammoniaque et on l'isole par extraction au benzène C'est par dessiccation de l'extrait à l'aide de sulfate de magnésium et par évaporation qu'on obtierft 72 gr de la base brute de 8-chlore-10-[bis/2-hydroxyéthyle/-amino]- 10,11-dihydrodibenzo/b,f/-thiépine. On purifie cette base av mieux par sa transformation en maléate et par sa recristallisation dans le mélange alcool éthylique-acétone.Le maléate acide pur qu'on vient d'obtenir recristallise avec une molécule d'acétone et fond à 122 -124 C. C'est par la décomposition de ce sel par alcalinisation à 11 aide d'ammoniaque et par extraction au benzène qu'on obtient la base pure. Point de fusion: 95 - 96OC après la recristallisation dans le mélange cyclohexane-benzène. On ajoute lentement 8,5 gr de la base de 8-chlore-10-[bis/2-hydroxyéthyle/amino]-10,11-dihydro- dibenzo/b,f/thiépine à 30 ml de chlorure de thionyle; on chauffe le mélange réactionnel sous réfrigérant à reflux pendant 2,5 heures au bain-marie à la température de 850 - 90 C. Te chlorure de thionyle en excès est évaporé@sous pression réduite, on décompose le résidu par 150 ml d'eau, on alcalinise par 35 ml de l'ammoniaque et on extrait au benzène. On lave l'extrait dans l'eau, on le dessèche par sulfate de sodium et on l'évapore. C'est ainsi qu'on obtient la base demandée de la 8-chlore-10[bis/2-chloréthyle/amino]-10,11- dihydrodibenzo/b,f/thiépine; la base cristallise vite par repos. Elle est analytiquement pure après la recristallisation dans le cyclohexane et fond à 97Q - 98 C. C'est une base très faible, dont les sels se dissocient en base et acide pendant la cristallisation. On obtient le chlorhydrate correspondant par la réaction de l'acide chlorhydrique anhydre avec la solution de la base dans l'éther. Point de fusion : 118O - 123 C. Le chlorhydrate se transforme en base par la recristallisation dans l'alcool éthylique. Exemple 2 On chauffe au bain-marie en agitant le mélange de 7,7 gr de la 8-chlore-10-/Eis/2-chloréthyle/ amino]-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiépine, de 1,98 gr de cyclohexylamine, de 4,15 gr de carbonate de potassium anhydre et de 90 ml d'alcool 1-butylique pendant 10 heures à la température de 1200 - 125 C. Le mélange réactionnel une fois refroidi, on essore les sels minéraux et on évapore le filtrat sous pression réduite. On verse sur le résidu 75 ml du benzène, on ajoute 75 ml de HC13N et on agite énergiquement le mélange réactionnel. On essore le chlorhydrate éliminé, on le décompose par alcalinisation à l'aide d'ammoniaque et on isole la base par extraction au benzène. C'est par évaporation de l'extrait qu'on obtient la base de la 8-chlore10-/4-cyclohexylepipérazino/-10,11-dihydrodilbenzo/b,f/thiépine qui ne cristallise pas et qui se transforme en maléate cristallin par neutralisation à l'aide d'acide maléfique. On purifie le maléate par recristallisation dans l'alcool éthylique. Point de fusion 1804 - 185 C. Le maléate correspond analytiquement à la formule brute supposée : C28H330lN204s. C'est de façon analogue qu'on peut obtenir d'autres substances de formule générale I, mentionnées au tableau subséquent dont chaque ligne correspond à un exemple de mise en oeuvre Exemple Point de numéro R1 R2 Forme fusion C 3 H H Base 108 Maléate 188-190 4 H CH3 Base 135-136 Maléate 157-158 5 H C2H5 Base 85-86 Maléate 150-151 6 H CH2CH20H Base 108-110 Maléate 129-130 7 H CH2CH2CH2OH Base 138 Maléate 156 8 H CH2C6H5 Base 148-149 Maléate 210-211 9 F CH3 Base 144 Maléate 175-177 10 Cl H Base 113-115 Maléate acide 190 Il Cl CH3 Base 99-101 Dichlorhydrate 190 12 Cl CH2CH2OH Maléate 165-166 13 Cl CH2CH2CH2 H Base 109-112 Dimaléate acide 139-140 14 Cl /CH2/4OH Base 116-117 Dimaléate acide 136-138 15 Cl CH2CH2@CHCH3 Maléate 155-160 OH 16 Cl CH2CH=CH2 Base 44-47 Maléate 192-193 Exemple Point de numéro R1 R2 Forme fusion C 17 Cl CH2C=CH Base 120-122 Maléate 172-174 18 Cl CH2 Base/solvate 60-63 avec C2H5OH/ Maléate 153-155 19 Cl CH2C6H5 Base 150-151 Maléate 204-205 20 Cl CH2--OCHq Base 150-151 Maléate 204-205 21 Br CH3 Base 118-119 Maléate 203-204 22 CF) CH3 Maléate 137-138 23 CH3 CH3 Dimaléate acide 160-162 24 C/CH3/3 CH3 Dimaléate acide 92-94 25 OCH3 H Dimaléate acide 155-157 26 OCH3 CH3 Base 80-82 Maléate 207-209 27 OCH3 CH2CH2CHOH Dimaléate acide 113-114 28 SCH3 H Base 94-96 Maléate 162-163 29 SCH3 CH3 Base 88-89 Maléate 162-164 30 SCH3 CH2CH2CH2OH Base 93-95 Dichlorhydrate 223-226 31 SO2 CH3 CH3 Maléate 141-143 32 NO2 CH3 Base 160-163 Maléate 187-189 33 CN CH3 Base 171-173 Maléate 187-189 Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples ci-dessus décrits et représentés, à partir desquels on pourra procéder à des variantes de réalisation sans pour cela sortir du cadre de l'invention. REVENDICAT IONS 1 ) Procédé de préparation des 10-pipérazino 10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiépines de formule générale I et de leurs sels, R1 signifiant dans la formule générale I un produit choisi dans le groupe constitué par : un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, le trifluorométhyle, un reste d'alcoyle, un alcoxyle, un groupement thio-alcoyle-, un groupement alcanesulfonyle- possédant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupement nitro-, un groupement cyano-, R2 signifiant un atome d'hydrogène, un reste d'alcoyle, un hydroxyalcoyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone, un alcényle, un alcinile possédant de 2 à 4 atomes de carbone, un cycloalcoyle possédant de 3 à 8 atomes de carbone, le benzyle, le méthoxybenzyle, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir les 10-nis-/2-halogénoéthyle/amino7-10,11-dihydrodibenzo- /b,f/thiépines de formule générale Il avec les substances de formule générale III R2 - NH2 /IIIl l'expression Hal dans la formule générale II signifiant un atome de chlore, un atome de brome, R1 dans la formule II aussi bien que R2 dans la formule générale III ayant la même signification que dans la formule générale I, et enfin en ce que l'on transforme éventuellement les bases obtenues en sels correspondants par neutralisation à l'aide d'acides organiques et minéraux.. 20) Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un milieu d'alcools possédant de 1 à 4 atomes de carbone à des tempé- ratures de 802 à 100 C. 3") Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en autoclave dans le cas de la mise en oeuvre des composants volatils de formule générale III. 4 ) Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction se déroule en présence d'agents de condensation alcalins, notamment en présence des carbonates des métaux alcalins. 5") Produits obtenus par le procédé conforme à l'une des revendications 1 à 4 ou procédé similaire.