Brevet FR2135297A1 — publié le 19721215

La présente invention concerne un procédé de production d'une composition pharmaceutique pour combattre une réaction inflammatoire, caractérisé en ce que l'on amène sous une forme d'administration adaptée aux besoins pharmaceutiques des isoquinoléines choisies dans le groupe constitué des 3-trifluorométhyl-s-triazolo /J,4-a7-isoquinoléine, 3-(N-morpholinylméthyl)-s-triazolo [3,4-a]-isoquinoléine, 5-chloro-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine, 7-nitro-s-triazolo-[3,4-1]-isoquinoléine, 6-méthy-s-triazolo [3,4-a]-isoquinoléine, 6-cyano-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine, 5-méthoxy-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine, 6-carbamido-s-triazolo [3,4-a]-isoquinoléine, 6-méthoxy-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine, 7-nitro-3-trifluorométhyl-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine, 3,6dichloro-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine, 3-styryl-s-triazolo [3,4-a]-isoquinoléine, 3-méthylthio-s-triazolo-[3,4-a]-isoquino léine, 3-éthylthio-s-triazoîo-/3, 4-a7-isoquinoléine, 8-méthoxy-striazolo-[3,4-a]-isoquinoléine, 3-phényl-s-triazolo-[3,4-a]isoquinoléine, s-triazolo-/3,4-a7-isoquinoléine, 3-oxo-s-triazolo [3,4-a]-isoquinoléine, 3-thioxo-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine, 3-(alkyl inférieur)-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine, 3-(alkyl inférieur)-6-halo-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine, 3-halo-striazolo-[3,4-a]-isoquinoléine, 6-halo-s-triazolo-[3,4-a]-isoquino léine, 7-halo-s-triazolo-C3,4-al-isoquinoléine, et leurs sels d'addition d'acide non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. La préparation de diverses s-triazolo-/3,4-a7-isoquinoléines est décrite par (1) S. Naqui et al., Indian J. Chem., 3,162-4 (1965); (2) G.S.Sidhy et al., Jour.Heterocvcîic Chem., 3,158-164 (1966), (3) J.E Francis, Brevet E.U.A. 3.354.164 (1967); (4) H.K. Reimlinger et al., Brevet francais 1.573.135 (1969) et (5) H.K.Reimlinger et al., Chem Ber. 103,1960-1981 (1970, Les références (1), (2), (4) et (5) citées précédemment ne décrivent ni les compositions pharmaceutiques ni l'utilisation de telles compositions.Francis (3) expose que la s-triazolo-[3,4-a]-isoqui- noléine non substituée et ses dérivés substitués en position 3 par un groupement alkyl inférieur sont des vasodilatateurs des coronaires. L'invention concerne en particulier le traitement des désordres inflammatoires, parmi lesquels les états connus sous le nom d'arthrite. Le terme "arthrite" s'applique à une catégorie de désordres des articulations, de même type, qui sont caractérisés par de la douleur, de l'inflammation et de la raideur. Certains types d'arthrite sont dus à des agents infectieux spécifiques, mais on ne connait pas de cause spécifique du type le plus courant, connu sous le nom de rhumatisme articulaire (arthrite rhumatoide). Tandis que celui-ci est essentiellement une maladie inflammatoire des articulations, il s'accompagne parfois d'oedème du pied, c'est-à-dire d'une acculumation de fluide dans les tissus du pied. Le traitement de cette maladie comporte l'administration d'agents qui se sont révélés efficaces pour réduire la douleur et l'in flanination. Ces agents sont généralement connus sous le nom d'agents anti-inflammatoires. Comme composés utiles comme agents anti-inflammatoires pur le traitement des désordres arthritiques et apparentés chez l'homme et les autres mammifères on connait des composés chimiques ayant des structures de complexité variable, allant de la structure simple de l'aspirine à celle da composés stéroïdes relativement complexes. Parmi ces agents nti-inflammatoires reconnus, outre l'aspirine, on trouve les agents suivants auxquels on peut se reporter commodémment dans le Merck Index, 8th Ed., Merek & Co., Rahway, N.J. (1968) : dexaméthasone (p. 334), hydrocortisone (p. 542), indométhacine (p. 566), acide méfénamique (p. 648) et phénylbutazone (p. 815).Parmi les composés auxquels on a reconnu jusqu'ici une activité anti-inflammatoire il ne se trouve aucune s-triazolo-/3,4-a7-isoquinoléine. La détection de l'activité anti-inflammatoire est une chose relativement difficile. On a effectué de nombreuses tentatives demeurées sans succès pour produire, chez des animaux expérimentaux, une maladie analogue au rhumatisme articulaire. Plusieurs méthodes, utilisant des désordres provoqués chez les animaux ont été mises au point pour évaluer l'activité anti-inflammatoire sur une base comparative. Parmi les méthodes établies dans ce but, se trouvent les suivantes 1. Inhibition de l'oedéme du pied provoqué par la carraghénine -- Winter et al., Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 111: 544 (1962). Après avoir administré le médicament on injecte une solution de carraghénine dans la patte arrière gauche de l'animal d'essai, et on calcule le volume de l'oedème d'après l'augmentation de volume de la patte. 2. Inhibition du granulome provoqué par une pastille de coton -- Meier et al., Experentia 6: 469 (1950). On implante sous la peau d'un rat un disque de coton stérile, tout en lui administrant par voie orale le médicament deux fois par jour pendant quatre jours. L'inflammation due à la présence du coton provoque la formation d'un granulome. Cinq jours après l'implantation on retire la pastille et le granulome. On prend l'augmentation de poids sec comme mesure de la formation de granulome. 3. Inhibition de l'oedème thermique -- Rocha e Silva et al., Med. Exp. 3: 371 (1960). On administre le médicament par voie orale à un rat avant d'immerger la patte arrière gauche dans l'eau à 550C pendant 30 secondes. L'oedème provoqué par la chaleur augmente le volume de la patte, que l'on mesure à divers intervalles. 4. Recherches avec l'adjuvant de Freund -- (Voir Newbould, Brut, J. Pharmacol. 21: 127 (1963). On administre le médicament par voie orale, selon la mode opératoire décrit ci-après, pour combattre le syndrome de type arthrite produit par injection de Mycobactnrium butyricum (adjuvant de Freund). De meme que l'inflammation dans le rhumatisme articulaire s 'accompagne de douleur, on a noté que l'activité anti-inflammatoire est fréquemment étroitement associée à l'activité analgésique (allégeant la douleur). En complément aux méthodes d'essai esquissées précédemment, on a également mis au point un groupe correspondant d'essais sur animaux pour déterminer la valeur de l'activité analgésique. ces essais comprennant les suivants 1. Méthode de la douleur due à la pression -- Randali and Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn. 111: 409 (1957). On injecte une suspension de levure de bière à des rats dans ia pattue arrière gauche. Ceci provoque une inflammation qui accroît la sensibilité à la douleur causée par une pression sur le pied. Cette sensibilité peut etre mofifiée par les agents analgésiques. 2. Anti-contorsions --Vander Wende et al., Fed Proc. 15: 494 (1956). L'injection intraperitonéale de phényl-p-quinone à des souris provoque une douleur abdominale aiguë caractérisée par de nombreux épisodes de contorsion ( contraction et torsion de l'abdomen). L'administration d'un analgésique avant l'administration de la phényl-p-quinone modifie le nombre d'épisodes de contorsion qui se fait dans un intervalle de temps de référence, et on utilise ceci comme indication du pouvoir analgésique. 3. Agitationdelaqueue du rat -- D'Amour and Smith, J. Pharmacol. Exptl. Therap. 72: 74 (1941).On utilise les différences de sensibilité d'une queue de rat à la chaleur avant et après administration du médicament comme indication du pouvoir analgésique. Parmi les divers objectifs de l'invention on peut noter qu'elle fournit des compositions pharmaceutiques utiles ainsi que des méthodes pour combattre une réaction inflammatoire chez un mammifère sensible; qu'elle fournit des compositions et des méthodes qui concernent l'utilisation de certains composés qui sont des s-triazolo-/3,4-a7-isoquinoléines;qu'elle fournit des compositions ayant la propriété indiquée de manifester une activité anti-inflammatoire/analgésique et, dans certains cas, de manifester en outre une activité anti-secrétrice; et qu'elle fournit des compositions qui sont adaptées à étire administrées par voie orale ou parentérale à des mammifères sensibles aux réactions inflammatoires. D'autres objectifs et caractéristiques de l'invention d'une part apparaitront et d'autre part seront dégagés ci-après. La présente invention est donc orientée vers une méthode destinée à combattre une réaction inflammatoire chez un mammifère sensible, laquelle consiste à administrer audit mammifère une quantité efficace de composé s-triazolo-/3,4-a7-isoquinoléine appartenant au groupe spécifiquement mentionné ci-après. L'invention est également orientée vers des compositions pharmaceutiques comportant un de ces composés et un porteur pharmaceutique. La Figure 1 est une représentation graphique montrant l'effet de la 3-trifluorométhyl-s-triazolo-/3, 4-a7-isoquinoléine sur la polyarthrite induite par l'adjuvant; et La Figure 2 est une représentation graphique montrant llac- tivité analgésique de la 3-trifluorométhyl-s-triazolo-/3,4,a-2- isoquinoléine et d'autres agents sur les pattes de rats présentant de l'inflammation par la levure. Selon la présente invention, on a trouvé que certains composés qui sont des s-triazolo-/3,4,a-/-isoquinoléines sont utiles comme agents anti-inflammatoires. Dans cette série de composés, on a trouvé que l'activité anti-inflammatoire était tout à fait sélective. En d'autres termes, la présence ou l'absence de cette activité, et son importance lorsqu'elle existe, dépend beaucoup de la position et du type de substitution sur la struc tre s-triazolo-C3,4,a=7-isoquinoléine de base. Les dérivés de s-triazolo-/3,4,a-7-isoquinoléine spécifiques que l'on a trouvés posséder une activité anti-inflammatoire sont les suivants 3-trifluorométhyl-s-triazolo-/3,4-a7-isoquinoléine 6-chloro-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléino 3-(N-morpholinylméthyl)-s-triazolo-/3,4-a7-isoquinoléine 5-chloro-s-triazolo-/3, 4-a7-isoquinoléine 7-nitro-s-triazolo-/3,4-a7-isoquinoléine 6-méthyl-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine 6-cyano-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine 5-méthoxy-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine 6-carbamido-s-triazolo-/-3, 4-a7-isoquinoléine 7-chloro-s-triazolo-/3, 4-a/-isoquinoléine 6-bromo-s-triazolo/[3,4-a]-isoquinoléine 6-méthoxy-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine 7-nitro-3-trifluorométhyl-s-triazolo-,4-a7-isoquinoléine 3-chloro-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine 3,6-dichloro-s-triazolo-/3,4-a7-isoquinoléine 3-styryl-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine 3-méthylthio-s-triazolo-/3,4-a7-isoquinoléine 3-méthyl-6-chloro-s-triazolo-/3,4-a7-isoquinoléine 3-éthylthio-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine 8-méthoxy-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine 6-chloro-3-isopropyl-s-triazolo-/3,4-a7-isoquinoléine 3-méthyl-6-bromo-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine 7-bromo-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine 3-bromo-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine 3-phényl-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine 3-méthyl-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine s-triazolo-/3, 4-a7-isoquinoléine 3-oxo-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine (s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine-3(2H)-one) 3-thioxo-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine (s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine-3(2H)-thione) ainsi que leurs sels d'addition d'acide non toxique, pharmaceutiquement acceptables. On peut préparer ces sels d'addition d'acide avec l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide phosphorique, l'acide méthanesulfonique, etc. Les composés homclogues, tels que 3-éthyl-s-triazolo-/3,4-a7 isoquinoléine, 6-chloro-3-ethyl-s-triazolo-/3,4-a7-isoquinoléine et 6-bromo-3-isobutyl-X-triazolo-/3,4-a7-isoquinoléine ainsi que leurs sels précités, possèdent également une activité anti-inflammatoire. Dans beaucoup des composés précités, une activité analgésique est, comme on le souhaite, associée à l'activité anti-inflammatoire, ce qui est en accord avec ce que l'on savait déjà. En outre, certains des composés (par exemple 3-trifluorométhyl-s-triazolo /3, 4-a/-isoquinoléine, 6-chloro-s-triazolo-/3,4-a7-isoquinoléine, 7-nitro-s-triazolo-g3,4-a/-isoquinoléine, 3-méthylthio-s-triazolo /3, 4-a/-isoquinoléine et 3-éthylthio-s-triazolo-/3,4-a7-isoquino- léine) ont l'avantage de présenter une activité-anti-secrétrice plutôt que les propriétés ulcérogènes présentées par certains agents anti-inflammatoires de la technique antérieure, comme les corticostéroides. Dans le mode de réalisation préféré de l'invention, on utilise la 3-trifluorométhyl-s-triazolo-/3,4-a7-isoquincléine comme agent anti-inflammatoire. Comme on le verra dans les résultats détaillés des essais, exposés ci-après, ce composé est un agent anti-inflammatoire/analgésique efficace, actif dans une variété de modes opératoires pharmacologiques. Pour résumer ses propriétés, on peut dire que ce composé est efficace contre l'oedéme du pied provoqué par la carraghénine chez les cobayes et les xats intacts ou ayant subi une surrénalectomie.En ce qui concerne les autres essais, le composé présente une activité dans l'essai du granulome provoqué par la pastille de coton à la fois chez les rats intacts et les rats ayant subi une surrénalectomie, il est capable d'inhiber la formation d'un oedème par voie thermique, et il est actif localement tout en étant dépourvu d'effets contre-irritants. Le composé inhibe nettement la polyarthrite provoquée par l'adjuvant. I1 ne produit pas de thymolyse, d'hypertrophie des surrénales ou d'irritation gastrique. En outre, il abaisse la fièvre provoquée par la levure chez les rats, les contorsions provoquées par la phénylquinone chez les souris, et élève le seuil de la douleur provoquée par la levure chez les rats. Le composé provoque des symptomes pharmacologieues macroscopiques faibles ou nuls chez les espèces supérieures (chien, singe) et semble dépourvu d'effets sérieux sur les systèmes autonome et cardiovasculaire. Dans les études de mortalité, le composé présente une marge de sécurité thérapeutique supérieure à celle de tous les agents de référence classique essayés. Finalement, le composé se révèle comme non-anticholinergique et abaisse nettement la secrétion de l'acide gastrique quand On l'administre par plusieurs voies en utilisant le procédé de la ligature au niveau du pylore chez le rat. Selon l'invention, il est fourni des compositions pharmaceutiques thérapeutiquement utiles pour combattre les réactions inflammatoires chez des mammifères sensibles et ces compositions comprennent un composé de s-triazolo-g3,4-a7-isoquinoléine précité et un porteur pharmaceutique qui peut etre soit liquide soit solide. Ces compositions peuvent etre administrées par voie orale ou parentérale sous les formes pharmaceutiques habituelles parmi lesquelles capsules, comprimés, solutions, suspensions, etc. Par exemple, on peut formuler le composé de s-triazolo-/3,4-a7- isoquinoléine avec des porteurs tels que stéarate de magnésium et lactose et en emplir des capsules de gélatine. Des exemples d'autres porteurs pharmaceutiques solides, tels que charges, liants et lubrifiants, comprennent le phosphate bicalcique, le sulfate de calcium dihydraté, la cellulose microcristalline, le carbonate de calcium et le talc. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent également etre sous la forme de solutions parentérales stériles, le composé de s-triazolo-/3,4-a7-isoquinoléine étant dissous dans un solvant stérile de voie parentérale, tel que polyéthylène glycol, propylène glycol, eau ou mélanges de solvants, ou bien les compositions peuvent être sous la forme de suspensions. Dans les cas où le composé de s-triazolo-g,4-a7-isoquinoléine est insoluble dans l'eau (par exemple 3-trifluorométhyl-s-triazolo /3,4-a/-isoquinoléine), il est préférable que le composé soit formulé dans la composition pharmaceutique de l'invention sous une forme finement pulvérisée, comme par broyage-du composé par des méthodes classiques. Tout particulièrement, il est préférable que le composé soit finement pulvérisé à une granulométrie d'approxima- tivement 1-10 microns. Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1 On a broyé de la 3-trifluorométhyl-s-triazolo-/3,4-a/-isoqui- oléine (désignée ci-après par NC-1140) (Brevet français NO 1.573.135) pour qu'elle passe au tamis U.S. NO 325, c'est-à-dire d'ouverture de maille égale à 44 microns. On a mélangé intimement le produit broyé (100 g) avec du stéarate de magnésium (2 g) et du lactose (298 g). On a rempli 1000 capsules de gélatine de taille No 1 avec le mélange. Cette capsule contenait 1000 mg de NC-1140. On a de meme préparé des capsules contenant 10, 25, 37,5, 50 et 200 mg de NC-1140, respectivement. Dans la formule indiquée précédemment, on peut remplacer totalement ou partiellement le lactose par l'un des produits suivants : phosphate bicalcique, sulfate de calcium dihydraté, cellulose microcristalline, carbonate de calcium, ou talc. Pour faire les études sur la souris, le rat et le cobaye on a préparé des suspensions aqueuses contenant la dose voulue de NC-1140 finement broyé ( ( 44 microns) et 0,25% de méthylcellulose. On a fait une préparation similaire contenant de la NC-1140 (20 mg/ml) et de la méthylcellulose (0,5% P/V) et on l'a utilisée sur des singes pour faire les recherches. Le composé NC-1140 est une substance blanche, cristalline qui est insoluble dans l'eau. A la différence d'une majorité d'agents anti-inflammatoires non stéroïdes, le composé NC-1140 n'a pas de fonction acide. Pour la plupart des études sur animaux décrites ci-après, on a utilisé le composé sous une forme finement pulvérisée (granulométrie 1-10,:) et on l'a administrée sous forme d'une suspension finement divisée dans une solution de méthylcellulose à 0,25% à des souria, des rats, et des cobayes. On a fait jedner des rats (mules Wistar, 100 à 175 grammes) et des chiens bâtards des deux sexes pendant approximativement 18 heures avant de les utiliser. On a administré le composé par voie orale dans des capsules à des chiens. On a donné l'agent à des singes en faisant une intubation avec un véhicule constitué de méthylcellulose à 0,5%. Pour les recherches pharmacodynamiques et autonomes chez les chats et les chiens, on a dissous le composé NC-1140 dans du polyéthylène glycol 200 ou 400. EXEMPLE 2 Activité anti-inflammatoire de NC-1140 A, Inhibition de l'oedème du pied provoqué Par la carrashénine (rats) Le mode opératoire utilisé pour mesurer l'inhibition de l'oedème provoqué par la carraghénine est une variante de la méthode de Winter et al., Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 111: 544 (1962). Le dispositif utilisé pour mesurer le volume de la patte est une adaptation du mode opératoire par déplacement d'eau décrit par Adamkiewicz et al., Can. J. Biochem. Physiol. 33: 332 (1955). On a étudié le composé NC-1140 et on l'a comparé à des médicaments anti-inflammatoires choisis pour la prévention de l'oedème provoqué par injection intraplantaire de 0,05 ml d'une solution stérile à 1,0% de carraghénine. On a administré (par voie orale ou intrapéritonéale), tous les médicaments une heure avant l'injection de la substance à action inflammatoire dans la patte arrière gauche des rats. Au moment (au bout de 3 heures) où le gonflement présente un pic, on a calculé le volume de l'oedème d'après la différence de volumes de la patte. On a déterminé la valeur de la DE50 pour chaque médicament et on la définit comme la dose qui réduit la formation d'oedème de 25% ou plus par comparaison avec la réponse moyenne du témoin (essai parallèle) dans 50% des animaux.On a obtenu les résultats suivants TABLEAU 1 Effet d'aqents anti-inflammatoires choisis sur l'oedéme de la patte induit par la carraghénine (rats) DE50, mg/kg.(limites de confiance,95%) Médicament Ora I P Aspirine 224 (102 - 490 ) 16 (10 - 26 Phénylbutazone 30 ( 14 - 62 ) 9,8 (5,4 - 17,6) Hydrocortisone 26 ( 13 - 55 ) 9,3 (5,6 - 15,5) (Acétate) NC-lI40 21 ( 11 - 40 ) 11,2 (6,1 - 20,7) Indométhacine 2,4 ( 1,1 - 4,9 ) 0,5 (0,4 - 0,7) Dexaméthasone 0,18 ( 0,16 - 0,20) 0,11 (0,07 - 0,18) Le composé NC-1140 est donc à peu près aussi actif, sur une base exprimée en mgXkg,gue la phénylbutazone et l'acétate d'hydrocortisone par les deux voies d'administration orale et intrapéritonéale. B. Effet de NC-1140 pour réduire l'oedéme installé On a également fait des recherches pour déterminer les effets de NC-1140 et de plusieuss agents de référence classiquespour réduire l'oedéme de la patte de rat provoqué par la carraghénine et installé antérieurement. Cet essai particulier est une thérapie plutôt qu'une prévention. Dans ce mode opératoire on n'a pas administré les médicaments avant que l'oedème maximal se soit manisfesté dans la patte (3 heures après administration de carraghénine). A partir de ce moment là on a fait des mesures des volumes des pattes 1 et 3 heures après administration du médicament. TABLEAU 2 Effet de divers agents réduisant l'oedème installé Dose orale Réduction de l'oedème installé (%) Médicament (mg/kg) 1 heure 3 heures Aspirine 25 0 0 50 0 26 100 0 42 ## 200 0 64 ## NC-1140 25 33 ## 56 ## 50 39 ## 70 ## 100 37 ## 69 ## 200 29 # 66 ## Phénylbutazone 10 17 # @ 20 16 17 40 15 19 80 24 # 32 ## Hydrocortisone 5 0 0 (Acétate) 10 1 10 20 3 17 # 40 12 28 ## Dexaméthasone 0,5 0 3 1 0 0 2 0 12 4 0 16 # # p # 0,05 ## p # 0,01 TABLEAU 2 (Suite) Effet de divers agents réduisant l'oedème installé Dose orale Réduction de l'oedème installé (%) Médicament (mg/kg) 1 heure 3 heures Acide méfénamique 10 3 0 20 0 0 40 15 # 6 80 0 0 Indométhacine 0,3 0 0 1 0 0 3 0 0 10 0 0 # p # 0,05 ## p # 0,01 Les données montrent que le composé NC-1140, l'aspirine, la phénylbutazone, l'acétate d'hydrocortisone, et, à un degré moindre, la dexaméthasone ont été capables de réduire l'oedème de la patte arrière du rat installé antérieurement et provoqué par la carraghénine. L'acide méfénamique et l'indométhacine ont présenté peu ou pas du tout d'activité dans ce mode opératoire. Le composé NC-1140, à toutes les doses essayées, apparat de beaucoup plus efficace, pour les deux mesures faites après une et trois heures, que tous les autres agents étudiés. C. Inhibition de l'oedème produit par la carraghénine (cobayes) Pour démontrer l'activité anti-inflammatoire dans une autre espèce, on a également étudié lrinhibition de l'oedéme du pied produit par la carraghénine chez les cobayes à des doses choisies avec plusieurs composés représentatifs. Les résultats donnés dans le Tableau suivant montrent que le composé NC-1140, la phénylbutazone, et, à un moindre degré, l'indométhacine, aux doses étudiées, étaient actifs dans cette espèce. TABLEAU 3 Inhibition de l'oedéme du pied, provoqué par la carraghénine (Cobayes) Dose orale Oedème de la Réduction de Médicament (mg/kg) patte l'oedéme (mil) Méthylcellulose (Témoins) 0,62 Aspirine 200 0,51 18% NC-1140 100 0,31 50%$ Phénylbutazone 100 0,17 73%## Indométhacine 10 0,37 40% Dexaméthasone 1 0,54 13% 9 P e C, 05 ## P # 0,05 D. Granulome avec la pastille de coton On a déterminé l'inhibition de la formation de granulome par une variante de la méthode de Meier et al., Experentia 6:469 (1950).Elle a essentiellement consisté à faire l'implantation sous-cutanée d'un disque de coton stérile à des rats soit intacts soit ayant subi une surrénalectomie, avec administration orale concomitante de médicament deux fois par jour pendant quatre jours. On a procédé à l'enlèvement des pastilles en meme temps que des granulomes après cinq jours et on a considéré l'accroissement de poids sec comme la mesure des granulomes formés. En se basant sur plusieurs études, on a considéré qu'une réduction de 40% des granulomes formés était significative. Le Tableau 4 donne les valeurs des DE50 obtenues avec le composé NC-1140 et plusieurs agents de référence étalons. Les résultats montrent qu'une activité anti-inflammatoire peut se manifester à la fois chez les rats normaux et les rats ayant subi une surrénalectomie. Ceci implique que 1 t activité anti-inflammatoire de NC-1140 n'est pas causée par la libération de stéroldes endogènes cortico-surrénaux. TABLEAU 4 Effet de divers agents anti-inflammatoires dans la méthode du granulome causé par la pastille de coton DE50 pour la pastille de coton Médicament (mg/kg) -limites de confiance, 95% Rats intacts Aspirine 141 (67 - 297 NC-1140 63 (28 - 138 Phénylbutazone 15 ( 9 - 25 Hydrocortisone 2,3 ( 0,6 - 8,7 (Acétate) Indométhacine 0,31 ( 0,15 - 0,62 Dexaméthasone 0,28 ( 0,08 - 0,93 Rats avec surrénalectomie NC-1140 97 (54 - 175 Phénylbutazone 13 ( 5 - 33 Indométhacine 3,9 ( 2,2 - 6,8 E. Oedème thermique On a étudié l'inhibition de l'oedème induit par voie thermique Ot et on a opéré d'après la méthode de Rocha e Silva et al., Med. Exp. 3: 371 (1960).On a administré les médicaments par voie orale à des rats trente minutes avant d'immerger la patte arrière gauche dans l'eau à 550C pendant 3Q secondes. On a mesuré le volume de l'oedéme résultant une et quatre heures après l'immersion. TABLEAU 5 Effet de divers agents anti-inflammatoires sur l'oedème induit par voie thermique 1 heure 4 heures Médicament Dose orale ml % ml % (mg/kg) oedème Inhibition oedème Inhibition Méthylcellulose 1,44 - 1,60 (Témoins) Aspirine 100 1,00 31 1,57 2 NC-1140 100 1,11 23 1,67 0 Indométhacine 5 1,36 6 1,69 0 Avec la méthode expérimentale utilisée il est apparu que les deux composés aspirine et NC-1140 étaient capables de retarder le démarrage de l'oedéme induit par voie thermique (1 heure) mais qu'ils n'empechaient pasou ntinhibaient pas le gonflement massif final de la patte (4 heures). L'indométhacine ne s'est montrée efficace dans l'inhibition de l'oedème à aucun moment après immersion de la patte. F. Etudes avec L'adjuvant de Freund (poLyarthrite) On a utilisé le composé NC-1140 pour combattre le syndrome arthritique produit par l'injection de Mscobacterium butvricum (adjuvant de Freund). 1. Mode opératoire a) On a utilisé quatre groupes comportant chacun 10 rats. Groupe 1 - Ces rats n'ont reçu aucune injection d'adju vant et ont reçu quotidiennement une dose orale d'agent de mise en suspension représenté par la méthylcellulose. Ces animaux témoins ont servi à montrer l'accroissement de la taille de la patte tout au long de la croissance normale de l'organisme pendant la période expérimentale de 31 jours. Groupe 2 - Ce groupe a reçu une injection d'adjuvant dans la queue et a reçu une dose quotidienne orale de méthylcellulose. Avec ce groupe le but était de montrer le progrès de l'état arthritique sans tentative de modifier le syndrome. Groupe 3 - Ces animaux ont reçu l'injection d'adjuvant le premier jour et ont reçu une dose orale de méthyl cellulose pendant les 14 premiers jours de l'expérience. Le 15èmejouSles animaux ont reçu une dose orale de SC-1140 (25 mg/kg) et il en a été de meme pendant les 15 autres jours. On a fait ce traitement pour tenter d'inverser ou d'arreter les mécanismes responsables de la production du syndrome arthritique, lesquels étaient admis comme étant devenus évident à ce point de l'expérience. Groupe 4 - Ce groupe a reçu une injection d'adjuvant le premier jour et a reçu une dose orale de 25 mg/kg/jour de NC-1140 pendant 30 jours. Ce groupe constituait une tentative pour empocher le développement du syndrome arthritique. Les mesures sur la partie dorso-ventrale des pattes arrières et les mesures sur la partie latérale des articulations tibiotarsiennes ont été faites l'aide de palmers de précision les ler, 15dme et 31ème jours. On a considéré 1'augmentation de l'épaisseur de ces zones par rapport aux témoins n'ayant reçu ni adjuvant, ni médicament (Groupe 1) comme une manifestation du syndrome polyarthritique. En outre, on a examiné à l'oeil nu, le dernier jour, si des lésions secondaires étaient apparues sur la queue et à la surface de la peau sur les pattes. Les autres paramètres mesurés le dernier jour étaient le gain de poids corporel, le poids des glandes surrénales, le poids du thymus et en outre on a examiné macroscopiquement les muqueuses gastriques pour y déceler une éventuelle ulcérogènese. 2. Résultats La Figure 1 illustre les résultats obtenus avec les deux mesures de l'épaisseur de la patte et de l'articulation, sur cette Figure chaque point (o) est la valeur moyenne (# écart type) pour 9 ou 10 rats. Le premier jour ltépaisseur des deux régions, la région dorso-ventrale et la région tibio tarsienne, présentait peu d'écart entre les Groupes ce qui indique des valeurs de base similaires pour chacun de ces deux paramètres. Le 15ème jour il n'y avait aucune modification siginficative par rapport à la croissance normale donc aucune preuve indiquant le démarrage de l'état arthritique. Cependant, le 31ème jour les mesures de l'épaisseur de la patte et de l'articulation dans le Groupe 2 (adjuvant et pas de médicament) étaient supérieures, de manière significative (P0,05) à celles du Groupe 1 (ni adjuvant ni médicament) ce qui indiquait qu'il se produisait un gonflement. Les mesures dans les Groupes 3 et 4 (ayant reçu le composé NC-1140) étaient nettement inférieures à celles du Groupe 2, ce qui indiquait que le médicament manifestait une activité à la fois pour empêcher et inhiber l'état de type arthritique. On n'a pas observé de toxicité interne. EXEMPLE 3 Activité analgésique du composé NC-1140 A, Méthode de la douleur par pression L'injection intraplantaire de levure de bière dans une patte arrière des rats provoque une inflammation qui augmente la sensibilité à la douleur. Cette sensibilité accrue est capable de subir une modification par des agents analgésiques connus. Le mode opératoire utilisé est basé sur la méthode décrite par Randall and Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn. 111: 409 (1957). On injecte à des rats, dans la patte arrière gauche, 0,1 ml de suspension de levure de bière à 20%. Une heure plus tard on administre des médicaments par voie orale à l'aide d'une sonde gastrique. On mesure le seuil de la douleur une heure après administration du médicament en appliquant à la patte enflammée une pression constamment croissante de 16 grammes/seconde. On définit le point final (seuil de la douleur) comme la pression nécessaire pour que l'animal se débatte et/ou crie. On obtient les doses analgésiques efficaces en déterminant la quantité de médicament nécessaire pour provoquer une augmentation de 50% du seuil de douleur moyen par rapport à celui des groupes parallèles d'animaux témoins. On obtient les valeurs suivantes TABLEAU 6 Activité analgésique des agents anti-inflammatoires Méthode de la douleur a la pression Dose analgésique Médicament (mq/kq) Aspirine 185 NC-1140 72 Phénylbutazone 8,2 Indométhacine 1,1 Les résultats obtenus après plusieurs doses séparées des agents ci-des-sus sont donnés par la Figure 2. B. Anti-contorsinn L'injection intrapéritonéale de 0,2 ml de phényl-p-quinone (P.P.Q.) à 0,02% à des souris provoque une douleur abdominale aiguë qui est caractérisée par un grand nombre d'épisodes de contorsions (contraction et torsion de l'abdomen). La méthode utilisée est une variante du procédé décrit par Vander Wende et al., Fed. Proc. 15: 494 (1956). On administre le médicament par voie orale à des souris trente minutes avant l'injection intrapéritonéale de P. P.Q. L'apparition du maximum de contorsion a lieu cinq minutes après l'injection de la substance irritante. A ce moment 1à, on observe les animaux pendant 3 minutes et on compte les nombres d'épisodes de contorsion distincts. On détermine les valeurs de la DE50 pour l'aspirine, le composé NC-1140, la phénylbutazone et l'indométhacine. (La DE50 est définie comme la dose nécessaire pour réduire le nombre total de contorsions de 50% par rapport aux témoins). TABLEAU 7 Activité anti-contorsions des agents anti-inflammatoires DE50 pour les contorsions Médicament @@ (mg/kg) Aspirine 41 NC-1140 20 Phénylbutazone 49 Indométhacine 0,44 C. Agitation de la queue de rat On a utilisé la méthode de D'Amour and Smith, J. Pharmacol. Exptl. Therap. 72: 74 (1941) comme supplément à l'étude des propriétés analgésiques des médicaments. En bref, on place les queues des rats dans un dispositif qui déclenche automatiquement une minuterie et met en route une résistance chauffante qui transmet un stimulus douloureux à la surface ventrale de la queue. Au point finale, l'animal "agite" sa queue pour la retirer du dispositif. On fait des mesures soit une demi-heure et une heure après l'administration du médicament soit un heure et deux heures après administration du médicament, et on fait la moyenne. L'"anaîgésie" peut etre considérée comme un accroissement net de la période de latence de la perception de la douleur et/ou des tempsde réaction. La méthode est efficace pour déceler lespropriétés analgésiquubde la catégorie de médicaments narcotiques (morphine, codéine, mépéridine, etc.). Les propriétés analgésiques des médicaments non narcotiques (aspirine, phénylbutazone, indométhacine, etc.) ne sont habituellement pas mises en évidence par cette méthode. Le test peut donc être utilisé pour faire une différenciation entre une activité analgésique possible de produits narcotiques et de produits non narcotiques. Lorsque la valeur du temps de réaction est doublée par rapport aux animaux témoins (pas de médicament)opeut1ansidérer comme significative. On a obtenu les résultats suivants avec des doses orales choisies d'analgésiques narcotiques représentatifs et avec des doses élevées de certains analgésiques non narcotiques. TABLEAU 8 Effet de divers analgésigues dans la méthode de l'agitation de la queue du rat Temps moyen Dose orale de réponse Médicament (mg/kg) (secondes) Méthylcellulose - 3,5 (témoins) Morphine 32 7,0 Catégorie de narcotiques Codéine 80 11,8 (tous à activité Mépéridine 32 9,2 significative) Aspirine 500 3,4 Catégorie des non narcotiques NC-1140 400 4,2 (aucun à activité Phénylbutazone 160 5,6 significative) Indométhacine 16 2,9 Le composé NC-1140 se montre donc analogue à l'aspirine et aux autres analgésiques non narcotiques apparentés. EXEMPLE 4 Propriétés anti-secrétrices du composé NC-1140 Le but de ces expériences était de déterminer si le composé NC-1140 stimulait la secrétion gastrique ou provoquait des changements importants de la teneur en acides libres ou totaux des sucs gastriques. Un volume de fluide particulièrement élevé ou une stimulation de la secrétion d'acide serait l'indication de propriétés ulcérogènes possibles. On a ligaturé des estomacs de rats au niveau du pylore (mode opératoire sur rat de Shay) puis immédiatement après on a fait une injection intrapéritonéale de lXTC-1140 (200 mg/kg), ou d'aspirine (200 mg/kg), ou de méthylcellulose à 0,25% (témoins). Quatre heures plus tard on a sacrifié les animaux, on en a retiré les estomacs et on a mesuré le volume total de fluide. En outre, on a déterminé la teneur des sucs gastriques en acide libre et en acide total. TABLEAU 9 Activité anti-secrétrice de NC-1140 (I.P.) comparativement à l'aspirine Traitement Volume Teneur en acide (mg/ml HCl) (I.P.) total de fluide (ml) libre total Méthylcellulose 4,5 3,0 3,7 (témoins) Aspirine 4,4 1,3 2,2 (200 mg/kg) NC-1140 2,4 1,0 2,5 (200 mg/kg) I1 ressort de ces données que le composé NC-1140 était non seulement dépourvu de propriétés stimulatrices de la secrétion gastrique mais encore provoquait une diminution importante(47%) du volume total de fluide.L'aspirine était inactive de ce point de =rue. En outre, le composé NC-1140 et l'aspirine provoquaient tous deux une diminution de la teneur en acide libre et en acide total des sucs gastriques Le fait que le composé NC-1140 possède des propriétés anti-secrétrices a entrainé une étude analogue pour déterminer si une activité anti-secrétricZ était également présente après administration orale. On a répété le procédé expérimental identique, si ce n'est que l'on a administré le composé NC-1140 par voie orale une heure avant de faire la ligature. TABLEAU 10 Activité anti-secrétrice de NC-1140 par voie orale Traitement Volume Diminution (%) (oral) total de fluide (ml) par rapport au témoin Méthylcellulose 3,4 (témoin) NC-1140 1,9 44 (100 mg/kg) NC-1140 1,3 62 (200 mg/kg) Du fait que le composé NC-1140 présentait des propriétés anti-secrétrices après administration orale ou intrapéritonéale, on a entrepris des études supplémentaires pour comparer ce composé à plusieurs agents de référence classiques ayant une activité antiinflammatoire ou anti-secrétrice connue. Dans ces expériences, on a ligaturé les estomacs des rats (à jeun pendant 48 heures) au niveau du pylore, puis immédiatement après on a fait une injection sous-cutanée de diverses doses de mddicaments choisis.Après 4 heures Oil a sacrifié les animaux et on a déterminé le volume total de li que ou la teneur en acide libre et en acide total, et le pH des sucs gastriques. TABLEAU 11 Effet de divers médicaments à action anti-inflammatoire et anti-secrétrice sur les secrétions gastriques chez le rat Dose Volume S.C. Nombre de liquide Teneur en acide (mg/ml HCl) Médicament (mg/kg) de rats (ml) libre total pH Méthylcellulose (témoins) 53 4,3 3,9 5,1 1,44 NC-1140 12,5 8 2,7(-) 2,8(-) 4,1(-) 1,52(+) 25 8 2,6(-) 2,9(-) 4,3(-) 1,50 50 8 1,3(-) 1,6(-) 3,6(-) 1,56(+) Phénylbutazone 12,5 8 3,9 4,6 5,4 1,50 25 8 4,3 4,7(+) 5,6 1,46 50 8 3,3 4,7(+) 5,4 1,45 Aspirine 12,5 7 4,0 4,8(+) 6,1(+) 1,46 25 7 3,4 4,4 5,9(+) 1,44 50 7 3,6 4,1 5,6 1,43 Indométhacine 1,25 8 4,8 4,5 5,5 1,47 2,5 8 4,1 3,1 4,9 1,43 5 8 3,3 3,7 5,1 1,47 Dimenhydrinate 12,5 8 4,5 4,3 5,4 1,45 25 8 3,5 4,0 4,9 1,42 (Dramamine #) 50 8 2,6(-) 3,6 4,5(-) 1,50 TABLEAU 11 (suite) Effet de divers médicaments à action anti-inflammatoire et anti-secrétrice sur les secrétions gastriques chez le rat Dose Volume S.C. Nombre de liquide Teneur en acide (mg/ml HCl) Médicaments (mg/kg) de rats (ml) libre total pH Propanthéline 0,05 8 3,4 3,3 4,9 1,37 (Pro-Banthine #) 0,1 8 2,6(-) 3,5 5,1 1,37 0,2 8 1,6(-) 3,7 4,7 1,55(+) Trihexyphénidyl 12,5 8 2,9(-) 3,8 4,8 1,49 (Artane #) 25 8 2,5(-) 3,5 4,4(-) 1,59(+) 50 8 1,5(-) 3,3 3,8(-) 1,63(+) (-) = Diminution significative (p # 0,01) par rapport à la valeur moyenne témoin (+) = Augmentation significative (p # 0,01) par rapport à la valeur moyenne témoin Le composé NC-l140 présente donc une activité anti-secrétrice prononcée par les trois voies d'administration (p.o., i.p., et s.c.) La phénylbutazone, l'aspirine et l'indométhacine ne parviennent pas à diminuer de manière significative les secrétions gastriques.En outre, la phénylbutazone et l'aspirine semblent augmenter la teneur en acide libre et/ou total des sucs gastriques après injection sous-cutanée, tandis que le composé NC-1140 conduit à des diminutions notables de ces paramètres. Le composé NC-1140 augmente égale,nent de manière significative (action tampon) le pH des sucs gastriques. On observe cette activité avec la propanthéline et le trihexyphénidyl, deux médicaments d'usage courant ayant des indications thérapeutiques analogues à celles de l'atropine. EXEMPLE 5 Evaluation toxicologique du composé NC-1140 A. Mortalité Une détermination comparative de la mortalité aiguë (48 heures) et de la mortalité retardée (5 jours) après des doses simples de NC-1140 et d'autres agents anti-inflammatoires à des rats et des souris conduit auxrésultaX suivants pour la dose létale 50% (DL50,. TABLEAU 12 Détermination comparative des mortalités aiguë et retardée Orale (DL50) (mg/kg) I.P. (DL50) (mg/kg) Rats Souris Rats Souris Médicament 48 hr. 5 jours 48 hr. 5 jours 48 hr. 5 jours 48 hr. 5 jours NC-1140 1497 1368 1707 1531 487 487 616 440 Aspirine 1857 1857 > 1900 > 1900 1129 801 352 294 Phénylbutazone 618 599 1078 1078 264 212 283 277 Indométhacine > 240 17 > 160 45 > 100 39 > 80 32 Aprèsune seukeadministration orale à la fois à des rats et des souris, le composé NC-1140, se montre raisonnablement exempt de toxicité.En administration orale ou intrapéritonéale à des rats ou des souris, le composé se montre comparativement non toxique ou plus sur que les autres agents de référence étudiés A la différence de l'indométhacine, le composé NC-1140 n entraîne pas d'apparition importante de morts retardées (5 jours) B.Indice de sécurité thérapeutique Le calcul de l'indice thérapeutique, défini comme la valeur obtenue en divisant la valeur de la DL50 orale pour les rats après 5 jours par la valeur de la DE50 pour l'odème provoqué par la carraghénine, conduit au résultat suivant TABLEAU 13 Indices thérapeutiques par voie orale Médicament Indice thérapeutique NC-1140 65 Phénylbutazone 20 Aspirine 8,3 Indométhacine 7,1 Le compcsé NC-1140 a donc une marge de sécurité qui est plus de 3 fois celle de la phénylbutazone et 8 à 9 fois celle de l'aspirine et de l'indométhacine. EXEMPLE 6 En utilisant le procédé exposé dans l'Exemple 2A, on a déterminé l'activité anti-inflammatoire d'un certain nombre de composés de s-triazolo-/3,4-a7-isoquinoléine. Les résultats sont exposés dans le Tableau suivant. TABLEAU 14 Activité anti-inflammatoire déterminée par la méthode de l'oedème induit par la carraghénine Composé DE50 mg/kg 6-chloro-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine approx. 20 Dichlorhydrate de 3-(N-morpholinylméthyl)- s-triazolo-g3,4-a/-isoquinoléine approx. 100 7-nitro-s-triazolo-/3,4-a7-isoquinoléine 62 6-méthyl-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine 44 6-cyano-s-trioazolo-[3,4-a]-isoquinoléine 107 6-carbamido-s-triazolo-g3,4-a7-isoquinoléine approx. 30 6-bromo-s-triazolo-/3,4-a/-isoquinoléine 27,5 6-méthoxy-s-triazolo-/3, 4-a7-isoquinoléine 18 TABLEAU 14 (suite) Composé DE50 mg/kg 3-chloro-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine approx. 60 3,6-dichloro-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine approx. 60 Chlorhydrate de 3-styryl-s-triazolo-~3,4-al- isoquinoléine approx. 160 3-méthylthio-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine 31 3-méthyl-6-chloro-s-triazolo/[3,4-a]isoquinoléine 78 3-éthylthio-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine 100 8-méthoxy-s-triazololo-[3,4-a]-isoquinoléine 25 3-méthyl-6-bromo-s-triazolo-[3,4-a]isoquinoléine approx. 160 7-bromo-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine approx. 30 3-bromo-s-triazolo-/3,4-a/-isoquinoléine approx. 100 3-phényl-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine 99 3-méthyl-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine approx. 72 s-triazolo-/3,4-a?-isoquinoléine approx. 35,5 3-oxo-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine approx. 43 Chlorhydrate de 3-trifluorométhyl-s triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine 34 EXEMPLE 7 En utilisant le procédé exposé dans l'Exemple 4, on a déterminé l'activité anti-secrétrice d'un certain nombre de composés de s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine. Les résultats sont exposés dans le tableau suivant. TABLEAU 15 Diminution (%) de lactvit.é 4 Composé anti-secrétrice 6-chloro-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine 61 7-nitro-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine 40 6-méthyl-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine 27 6-bromo-s-triazolo-/3,4-a7-isoquinoléine approx. 50 à à 30 mg/kg) 6-méthoxy-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine 26 3-méthylthio-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine 49 3-éthylthio-s-triazolo-[3,5-a]-isoquinoléine 40 8-méthoxy-s-triazolo-[3,4,-a]-isoquinoléine 75 3-méthyl-6-chloro-s-triazolo-[3,4-a]isoquinoléine 71 + Diminution (%) de la secrétion gastrique (m1/100 g) après administration sous-cutanée à des rats à jeun 50 mg/kg sauf spécification contraire). Eu égard à ce qui précède, on verra que les divers objectifs de l'invention sont atteints et que d'autres résultats avantageux sont obtenus. Etant donné que l'on peut effectuer diverses modifications dans les méthodes précédentes sans s'écarter du champ de l'invention, il est entendu que tout ce qui est contenu dans la description précédente ou bien représenté dans les Figures annexées doit être interprété dans un sens illustratif et non limitatif. REVENDICATIONS 1. Composition phermaceutique pour combattre une réaction inflammatoire chez un mammifère, et chez l'homme, dans laquelle le composé actif est un dérivé de l'isoquinoléine choisi dans le groupe constitué de la 3-trifluorométhyl-s-triazolo-/3,4-a7isoquinoléine, la 3-(N-morpholinylméthyl)-s-triazolo-[3,4-a]isoquinoléine, la 5-chloro-s-triazolo-[3,4,-a]-isoquinoléine, la 7-nitro-J-triazolo-L3,4-al-isoquinoléine la 6-méthyl-s-triazolo /3, 4-a?-isoquinoléine, la 6-cyano-s-triazolo-/3, 4-a7-isoquinoléine, la 5-méthoxy-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine. la 6-carbamido-striazolo-[3,4-a]-isoquinoléine, la 6-méthoxy-s-triazolo-[3,4-a]isoquinoléine, la 7-intro-3-trifluorométhyl-s-triazolo-[3,4-a]isoquinoléine, la 3,6-dichloro-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine, la 3-styryl-s-triazolo-[3,4,-a]-isoquinoléine, la 3-méthylthio-striazolo-/3,4-a7-isoquinoléine, la 3-éthylthio-s-triazolo-/3,4-a7- isoquinoléine, la 8-méthoxy-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine, la 3-phényl-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine, la s-triazolo-/3,4-a7 isoquinoléine, la 3-oxo-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine, la la 3-thioxo- s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine, la 3-alkyl inférieur-s-triazolo [3,4-a]-isoquinol6ine, la 3-alkyl inférieur-6-halo-s-triazolo- [3,4-a]-isoquinoléine, la 3-halo-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine, la 6-halo-s-triazolo-[3,4-a]-isoquinoléine, la 7-halo-s-triazolo /3,4-a7-isoquinoléineJ etleurs sels d'addition d'acide non toxique, pharmaceutiquement acceptables. 2. La composition pharmaceutique de la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient un potur pharmaceutiquement acceptable. 3. La composition pharmaceutique de la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'isoquinoléine est sous une forme finement pulvérisée ayant une granulométrie comprise entre approximativement 1 et approximativement 10 microns.