Brevet FR2132822A1 — publié le 19721124

La présente invention concerne de nouvelles pipérazines d'intérêt thérapeutique répondant à la formule générale : ÇHCH2CH2-^ \-(CH2)n-Het (1) dans laquelle Y représente un groupe -CI^-O-, -C^-S-, -CH2-SO2-, -CH=CH-, -GCCH^)2~ou "S"J et ^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène (F, Cl ou Br) ou un groupe alkyle en C^-C^ (par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou tertiobutyle), méthoxy aiméthylthio, Het représente un groupe furyle, pyridyle ou thiényle et n est égal à 0, 1, 2 ou 3. 15 On peut préparer les composés de formule (1) en faisant réagir un composé de formule : „1 HCH2CH2-Xi (II) avec un composé de formule X2-(CH ) -Het (III) 2. n 1 2 dans laquelle l'un des groupements X et X représente un atome ou un 25 radical réactif tel qu'un atome d'halogène (Clj Br ou I)c^iun groupe méthyl-sulfonyloxy, phénylsulfonyloxy ou p-tolylsulfonyloxy, et l'autre représente le groupe pipérazino. La réaction est avantageusement mise en oeuvre dans un solvant à une température allant de la température ambiante à la température de 30 reflux pendant plusieurs heures à un peu plus de dix heures. On peut choisir le solvant parmi le benzène, le toluène, le xylène, l'éthanol, le dioxanne, la pyridine, l'acétone, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde et l'eau, et leurs mélanges. On peut mettre en oeuvre la réaction en présence d'un agent 35 de condensation ou d'un accepteur d'acides, tel que l'hydroxyde de sodium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, la triéthylamine, la pyridine ou l'iodurede potassium. 72 12502 2 2132822 On peut, préparer les composés de départ (II) à partir d'un composé de formule : 0 (IV) selon le procédé décrit dans le Journal of Organic Chemistry, Vol. 27, p. 4134 (1962) et dans le brevet canadien n° 717.977 /Chemical Abstracts, Vol. 64, 3443b (1966)/. 10 On peut obtenir les composés de départ de formule (II) sous forme d'un mélange de deux isomères (cis et trans). On peut séparer ces Isomères par un procédé usuel. Cependant, cette séparation n'est pas nécessaire, car les composés de formule (I) sont thérapeutiquement actifs également sous forme d'un mélange des deux isomères correspondants. 15 On peut transformer les composés de formule (I) en sels d'addition d'acides selon un procédé usuel par traitement avec divers acides inorganiques et organiques comme, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide maléique, l'acide fumarique et l'acide tartrique. Les composés de formule (I). et leurs sels d'addition d'acides 20 pharmaceutiquement acceptables ont un effet anticonvulsif, un effet anti- " métrazole, un effet antimescaline et un effet de suppression du comportement agressif excellents, comme le montrent par exemple les essais suivants. (1) Effet anticonvulsif On administre par voie intrapéritonéale le composé d'essai à un 25 groupe de six souris mâles de souche dd pesant chacune 20-25 g. Au bout d'une heure, on met en contact avec la cornée une électrode d'argent d'un appareil de production d'électrochocs (conçu par L.A. Woodbury et col. : voir Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Thérapie, Vol. 42, p. 72-102 (1952)) et on applique un courant alternatif (2000 V, 12,5 mA) pendant 30 0,2 s pour provoquer des convulsions. On détermine d'après la courbe reliant la dose à l'effet obtenu la DE^Q, c'est-à-dire la dose nécessaire pour abaisser le taux d'attaque de 50 % par rapport à une souris servant de témoin. (2) Effet antimétrazole On administre par voie sous-cutanée du métrazole (pentylènetétrazole) 35 (150 mg/kg) à des groupes constitués chacun de six souris, 15 mn après administration par voie intrapéritonéale du composé d'essai. On compte le nombre de souris mortes 30 mn après l'administration du métrazole, puis on détermine la c'est-à-dire la dose nécessaire pour diminuer le taux de mortalité de moitié. .if--' -, 72 12502 3 2132822 in 1 5 20 2 ï 30 3 5 ( 3 ) Suppreslon du comportement. agressi f Oïl provoque des phases ugrpssi"es n nditi«RS. On détermine graphiquement la c'est-à-dire la dose nécessaire pour réduire de inoitio le nombre de paires agressives. (4 ) Effet, anti mes câline On utilise une variante de la wéth'-de de R.A. T«irner /Screening Method in Pharmar.ology, éditée par R.A. Fumer, I». 73, Académie Press ( 1965)/ pour étudier la suppression des phases de démangeais.>nsprovoquées par la taesca^ine. On administre les composés d'essai à des groupes de. 6 souris femelles chacun , par voie orale, 60 ren avant le. traitement au sulfate de mescaline (30 ;>ig/kg par voie intrapéritonéale'. Dik. min'jtes après, .-n» observe pendant 10 nm l'effet des composés d'essai sur les phases de déœa.igeaiscns. La DE^Q représente la dose nécessaire pour supprimer les démangeaisons chez 50 % des animaux. Résultats : Coirpnsé A B C D E F Composé Effet anticonvulsif, mg/kg (par voie intrapéritonéale.) 40 90 40 2.3 28 17 Effet antimétrazole, DE^ œg/kg (par v: i-intrapéritonéale) A B C D E 15 20 42 17 45 i 0 BAD ORIGINAL 72 12502 4 2132822 Composé Suppression du comportement agressif DE^ mg/'kg (par voie orale) A 150 B 44 C 28 D 23 E 6 F 40 Composé Effet antimescaline DE^q mg/kg (par voie orale) 10 A 0,3 B 4,2 C 5,0 D 20,0 E 6,0 F 6,0 , Les composés A à F sont comme suit : A : hydrate de trichlorhydrate de /Jpyridyl-3)-méthyl-4 pipérazino)-3 propyli-dène/-ll dihydro-6,11 dibenzo/b,e7oxépine B : dimaléate de /X(pyridyl-2)-méthyl-4 pipérazino)-3 propylidène/-ll 20 dihydro-6,11 dibenzo/b,e7oxépine C : hydrate de trichlorhydrate de /l(pyridyl-4)-méthyl-4 pipérazino)-3 propyli- dène/-ll dihydro-6,11 dibenzo/b,e7oxépine — — • D : hydrate, de trichlorhydrate de /X((pyridyl-4)-2 éthyl)~4 pipérazino)-3 propylidène/-5 dihydro-10,11 dibenzo/a,d/cycloheptène 25 E : semihydrate de trichlorhydrate de /\(pyridyl-2)-méthyl-4 pipérazino)-3 propylidène/-5 dihydro-JjO, 11 dibenzo/a,d7cycloheptène F : semihydrate de trichlorhydrate de / ((pyridyl-3)-méthyl-4 pipérazino)-3 propylidène/-5 dibenzo/a,d7cycloheptène. D'après les résultats obtenus au cours des divers essais comprenant 30 ceux mentionnés^ci-dessus, on constate que l'on peut administrer de façon sûre les composés selon l'invention de formule (l),et leurs sels d'addition d'acides pha r maceutiqueie nt acceptables, comm e agents psychotropes pourle traitement de névroses, schizophrénie, manies, dépression et épilepsie, sous forme d'une préparation pharmaceutique 35 avec un excipient ou adjuvant approprié et usuel, administrable par voie orale, sans danger pour les patients. 72 12502 5 2132822 Les préparations pharmaceutiques peuvent prendre toute forme usualle, telle que comprimés, capsules ou poudres. 30 Exemples de formulation On prépare des comprimés à 10 mg de composition suivante 5 Composé A 10 mg Lactose 68 mg Amidon 20 mg Cellulose microcristalline 20 mg Méthylcellulose 1 mg 10 Stéarate de magnésium 1 mg 120 mg On prépare des comprimés à 25 mg de composition suivante Composé A 25 mg Lactose 53 15 Amidon 35 Cellulose microcristalline 35 Méthylcellulose k 1 Stéarate de magnésium -* 1 150 mg 20 On prépare des poudres à 10 "L de composition suivante : Composé A 10 % Lactose 70 # Amidon 19 Méthylcellulose 1 25 100 % La dose journalière orale d'un composé (1} oucfel'un de ses pour des adultes humains est comprise habituellement entre 30 et 150 mg environ, en une ou plusieurs prises, mais elle peut varier en fonction de l'âge des patients et/ou des symptômes qu'ils présentent. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 On chauffe à 110-120°C, en agitant et pendant 7 h, un mélange de 7 g de(bromo-3 propylidène)-ll dihydro-6,11 dibenzo/b,e/oxépine, 4,9 g 35 de (thiényl-2)-l pipérazine, 4,5 g de carbonate de potassium, 30 ml de toluène et 30 ml de diméthylformamide. Après refroidissement, on ajoute de l'eau au mélange réactionnel, on extrait l'ensemble au toluène et oîr lave à l'eau la couche de toluène. On ajoute à la couche de toluène de l'acide * 72 12502 6 2132822 chlorhydrique concentré en léger excès par rapport à la quantité stoechiomé-trique et on agite l'ensemble. Il se libère une substance gélatineuse. On élimine par décantation la liqueur toluénique et on ajoute au gel de l'alcool isopropylique pour provoquer la cristallisation. Par recristal-5 ' lisation dans du méthanol à 80 %, on obtient 6,5 g de dichlnrhydrate de /((thiényl-2)-4 pipérazino)-3^propylidène7-ll dihydro-6,11 dibenzc/b,e?oxépine fondant à 257-258°C (décomposition). EXEMPLE 2 On chauffe au reflux pendant 3 h un mélange de 6.2 g de 10 (pipérazino-3 propylidène)-ll dihydro-6,11 dibenzo/b.e?oxépine, 3 g de chlorure de thiényle-2, 3,5 g de carbonate de potassium et 70 ml d'acétone. On sépare l'acétone par distillation, on ajoute de l'eau et en extrait le ■ mélange au toluène. En opérant comme il est décrit dans l'exemple 1, on obtient 5,5 g de dichlorhydrate de /'t(thiériyl-2)-4 pipérazino)-3 propylidène7-15 11 dihydro-6,11 dibenzo/ b,e7oxépine fondant à 257-258l"C (décomposition). EXEMPLE 3 On chauffe à 110-120°C, en agitant et pendant 7 h, un mélange de 8 g de (bromo-3 propylidène)-ll dihydro-6,11 dibenzo/b,e7oxépine, U g de (pyridyl-3)-méthyl-l pipérazine, 4 g de carbonate de pctassium, 30 ml 20 de toluène et 30 ml de diméthylformamide. Après refroidissement, on ajoute de 4'eau au mélange réactionnel et on extrait l'ensemble au toluène. ÎJft laîvë$» . à l'eau l'extrait et on extrait à l'acide chlorhydrique dilué. On alcalinise l'extrait aqueux à l'aide de carbonate de potassium et on extrait au chloroforme l'huile libérée. On élimine le chloroforme et on dissout le 25 résidu huileux dans de l'acide chlorhydrique éthanolique à 30 %. Après élimination de l'éthanol par distillation, on ajoute à la solution de l'alcool isopropyliqu'e et une petite quantité d'eau pour provoquer la cristallisation. Par recristallisation du produit dans de l'éthanol à 80 %s on obtient 6 g de monohydrate de trichlorhydrate de /î(pyridyl-3)-méthyl-4 30 pipérazino)-3 propylidène7-H dihydro-6,11 dibenzo/b,e7oxépine fondant à 237°C (décomposition). En utilisant le mode opératoire décrit dans les exemples ci-dessus, mais en remplaçant les composés de départ par des quantités équivalentes de composés de départ appropriés, on obtient également les composés suivants : 72 12502 7 2132822 CHCH CH-.-N N - ( CH "i -Het " 2 2 \_V Exemple 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 11 ~CH2-0--CH2-Û- -ch2-O--ch2-0- -CH.,-0--CH2-0--CH2-0--CH2"0-CH2O-ch2-o- -C[12-s- -CH2-S- -CH2-SO.,--CH.2-CH2--CH2-CH2- -CH.-CH,- i i. -CH2-CH9--CH2-CH2--CH=CH--CH=CH--C(CH3)2--0- -s- H H H H fi H H H H H H H H H H fi -H H H H H H R H fi H C. I - 1 ■ . ï t' > H n- 2 i Cl -2 H H H H I ! H i Cl--i ! S î z1" -i '-"j- 3 H r) H if H CH30-2 ca s:2 2 2 2 2 0 1 2 2 1 1 i 1 2 1 2 1 1 1 Hfet St-i et F f C > furyl-2 pyridyj- 4 pvridy1-2 pyridy!- 2 pyri dv i•3 pv r i - i v i -pyridy .:-i [ t pyridy 1 - h pvridyl 4 pyridyl-4 pyridy1-2 thiénv1-2 pyridyl- 4 pyridy1-4 pyridy1-2 pyridy1-4 py r i dy 1-2 pyridyl-4 pyridy1-4 pyridyl-3 pyri dy1.-4 thiéayl-2 pyridyl- 4 pyridyl-4 ("111,0. 184-186 4 ■* HC!, H20 240 (d*) C, H,'"> KO! 172 (d*' 264 265 (d*) HCÏ ZV3-26? fd*) HC1 , H,0 2n-. ii*i H01,;.'2H,0 i?7 180 (d i II:"!. H,0 ! 9 8-200 (dXj i t!-. i . H O ] H-i 1 Us (d*) HC : , H^O ILï-zl-, (d*) ' , i :. ', l ,Jt ^ (d ) 2 S' : x. HCi -, :r>- • 14b (.i" s:,ti,0, 147-149 H'.: * -4 , 1/2 H20 23 5 (d*1 - - ^ n , : / \ 9 ti.A) £.-* ... \ u i HC!, HO 23? t d ) HC1 236 (d s. HC1. H„0 192 (d ) ^ * HC], 1/2 H20 249 (d ) C. H, 0, 158 (d*.) '-»■ -4 4 HOI 267 (d*) C.H.O, 125 \ .t 4 HO î. H20 22 5 (d ) composition 72 12502 2132822 REVENDICATIONS 1. Nouvelles pipérazines disuhstituées en 1,4 caractérisées en ce qutelles répondent à la formule 10 dans laquelle Y représente un groupe -CH,-0~ , -CH0 - S- ,-CH0 - S0.,-, -CH -CIL-, ^ 2 i. L /. c -CH=CR~, -C(CH3)2~j "0" pu ~s~, r et R représentent chacun an atc.îie d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle en œéth^xy ou piéthylthio, n est égal à 0, 1, 2 ou 3 et llet représente un groupe furyle, pyrldvle ou thiényle, !5 2. Composé selon la revendication i, caractérisé en ce qu'il consiste en / ((pyridyl-3)-tcjéthyl - 4 -pipérazino)-3 gropylld^ne?-11 dihydro-6,11 dibenzo/b,e7oxépine. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en /{(pyridyl-2)-méthyl-4 pipérazlno)-3 propylidène/-!1 dihydro-6,11 20 dibenzo/b,e/oxépine. 4- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en / 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il 25 consiste en /t((pyridyl-4)-2 éthyl)-4 pipérazino)-3 propylidène/-1) dihydro-10.11 dibenzo/â,d/cycloheptène. 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en /X(pyridyl-2)-méthyl-4 pipérazino)-! propylidène?-5 dibydro-10,1i dibenzo/a,d7cycloheptène. 30 7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en /X(pyridyl-3)-méthyl-4 pipérazino)-3 propylidène?-!) dibenzo/a,d7 cycloheptène. 8. Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents- psychotropes, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon l'une quelconque 35 des revendications 1 à 7 et en leurs sels d'addition d'acides pharmaceu-tiquement acceptables. 9. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif un médicament selon la revendication 8. 72 12502 9 2132822 10. Formes pharmaceutiques appropriées à l'administration des compositions selon la revendication 9, la d;:se. journalière orale pour un adulte étant d'environ 30 à 150 mg d•ingrédient actiV-