Brevet FR2130095A1 — publié le 19721103

-1- 2130095 La présente invention a pour objet un nouveau groupe de di-éthers aromatiques doués notamment de propriétés thérapeutiques intéressantes. On peut représenter ce groupe par la formule générale : O - CH2 - CH - CH2 - R OH 0 - CH2 - Cjï - CH2 - R OH dans laquelle les substituants R sont des radicaux aminés choisis entre les radicaux diéthylamine, méthyl-pipérazine, hydroxypropyl-pipérazine, morpholine et pyrrolidine, et peuvent participer ensemble à un radical diaminé unique tel que la pipêrazine et l'éthy-1ène-diaminé. On prépare ces composés par un processus en deux étapes, comportant, dans une première étaoe la réaction d'un dihydroxyben-zène de formule : sur 11épichlorhydrine, pour obtenir un bis-époxyéther que l'on fait réagir sur au moins une molécule de 1'aminé correspondante pour obtenir le composé recherché. On donne ci-après plusieurs exemples d'application de cette technique : Exemple 1 On porte au reflux pendant 4 heures un mélange de 33 g 20 (0,15 mole) de bis (ëpoxy-2-3-propoxy) 1-4 benzène, 40g de N-méthyl pipêrazine (0,4 mole) dans 180 ml d'alcool éthylique. On chasse le solvant au bain-marie. Il y a formation d'un précipité blanc que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle. 72 04605 -2- 2130095 On obtient 30g (47%) de la diaminé recherchée. (P.F. = 110-112°C) Exemple 2 On porte au reflux pendant 4 heures un mélange de 55g 5 (0,25 mole) de bis (époxy 2-3 propoxy) 1-4 benzène, de 35,5g (0,5 mole) de pyrrolidine et de 300 ml d'alcool éthylique. On chasse le solvant au bain-marie et on obtient un produit pâteux qui cristallise au refroidissement. On reprend ce produit dans le minimum d'alcool absolu. 10 On traite la solution 1/4 heure au reflux en présence de charbon actif. On filtre, on évapore le solvant et le produit cristallise . On obtient 5 9 g (65 %) de la diaminé recherchée. (P.F. = 15 94°C). Exemple 3 On porte au reflux pendant 4 heures un mélange de 3 3g (0,15 mole) de bis (époxy 2-3 propoxy) 1-4 benzène, de 12,91 g (0,15 mole) de pipêrazine anhydre dans 180 ml d'alcool éthylique 20 absolu. On refroidit et filtre le précipité blanc obtenu. On lave à 1'êther sur le filtre et recristallise le produit dans l'acétate d'éthyle. On obtient 35 g (76 %) d'amine cyclisée. (P.F. = 216°C)~ . 25 On a réuni au Tableau 1 ci-après les caractéristiques de ces trois produits, ainsi que d'autres, également obtenus par le même procédé et appartenant à 1'invention. TABLEAU 1 30 Composé n° 1 (exemple 1) Position des substituants 1,4 AA N N \ / - CH. Point de fusion (°C) 110 - 112 2 (exem-35 pie 2) 1,4 r N 94 3 (exemple 3) 1,4 2R \_V N 216 72 04605 -3- 2130095 1/3 N^C2H5^2 gomme (dichlo- rhydrate) 1,4 " 60 1,3 N N - CH3 72 1,3 N - CH2- CHOH - CH3 113 - 115 / \ N 711 N / 8 1,4 " 147 - 148 9 1/3 l \ 94 10 1,4 " 206-208 (di- chlorhydrate) 11 1,3 1 \ 127 (dichlo- rhydrate) 12 1,3 2R =Ï N N 92 10 13 1,4 2R = NH - CH2 - CH2 - NH 131-133 Il doit être bien entendu qu'aux exemples 3, 12 et 13, les deux substituants R participent au même radical diaminé. Tous les composés appartenant à ce groupe possèdent à des degrés relatifs divers un ensemble d'actions les rendant particu-15 lièrement intéressants en médecine. Ces actions pharmacologiaues s'accompagnent d'une faible toxicité, comme il ressort du tableau 11 ci-après : 72 Ô4605 -4- 2130095 TABLEAU 2 DL 50 (en mg/kg) par voie COMPOSE N° i. v. i .p. v.o. 1 29 195 400 2 15,8 43 172 3 67 270 > 1200 4 81,5 330 980 5 63 114 580 6 7 22,5 > 400 7 8 69 305 > 1000 72,5 348 > 600 9 312 1000 > 1200 10 290 800 11 23,5 50 345 12 15 40 > 1000 13 3,65 8,50 * 520 Les caractéristiques pharmacologiques les plus intéressantes de ces produits sont leur : - activité sédative - activité bêta-bloquante - activité anti-inflammatoire - activité anti-hypertensive. Les produits selon l'invention sont actifs par voie orale à des doses de 50 à 300 mg administrés deux à trois fois par jour. Le composé n° 2 est notamment actif à ces doses pour ses effets sédatif, diurétique et anti-hypertensif, tandis que le composé n° 3 est actif comme anti-inflammatoire. 72 04605 -5- 2130095 REVENDICATIONS 1 - Nouveaux composes chimiques à activité sédative, béta-bloquan-te, anti-inflammatoire et anti-hypertensive, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale O - CH„ - CH - CH» - R 2 I 2 OH 10 0 - CH0 - CH - CH„ - R ZI z. OH dans laquelle les substituants R sont des radicaux aminés choisis entre les radicaux diéthylamine, méthyl-pipérazine, hydroxypropyl-pipérazine, morpholine et pyrrolidine, et peuvent participer ensemble à un radical diaminé unique tel que la pipêrazine et l'éthy-lène-diamine. 2 -Composé selon 1 caractérisé en ce qu'il consiste dans 1' un quelconque des composés 1 à 13 de la spécification. 3 - Procédé pour la préparation de composés selon 1 et 2 caractérisé en ce que, dans une première étape on fait réagir un dihydroxybenzène de formule : OH sur 1'épichlorhydrine, pour obtenir un bis-époxyëther que l'on 15 fait réagir dans une seconde étape sur au moins une molécule de 1'aminé correspondant à la signification de R pour obtenir le composé recherché. 4 - Application des composés selon 1 et 2.