Brevet FR2121554A1 — publié le 19720825

La présente invention concerne rua implant pour perfusion dirigée de substances actives et, plus particulièrement, pour perfusion locale de substances médicamenteuses. Elle concerne également un procédé de réalisation de l'implant ainsi qu'une forme de mise 5 en oeuvre de ce procédé. On a déjà proposé pour le traitement de maladies tumorales non opérables, divers procédés pour l'introduction de médicaments dans les foyers desdites maladies. L'un de ces procédés est basé sur la mise en place d'un implant contenant les substances actives, 10 au voisinage immédiat du tissu tumoral. La substance active libérée par diffusion lente agit ainsi à concentration relativement élevée, essentiellement' aux endroits où elle a été introduite lors de l'opération chirurgicale, de sorte qu'elle ne peut causer dans les autres parties de l'organisme que des dommages relativement minimes. 15 II est bien connu que, dans ce procédé, l'introduction des substances actives est difficile à régler et que leur diffusion se réduit spontanément à mesure que leur teneur diminue dans l'implant. Les inconvénients mentionnés sont supprimés avec un implant conforme à la présente invention, pour perfusion dirigée de subs-20 tances actives, cet implant étant creux et constitué par un élément dont une face est formée par une mince membrane perméable dont les bords sont noyés dans les parois latérales de l'élément. Les autres parois de l'élément sont relativement épaisses, et l'intérieur de l'élément est constitué par une chambre, avec laquelle au moins un 25 canal est en liaison. L'implant est, de préférence, constitué par un matériau phy-siologiquement inerte et augmentant de volume au contact de l'eau. Comme matériau inerte gonflant au contact de l'eau, on utilise une substance hydrophile présentant dans ces conditions une dilatation 30 linéaire de 10 à 45 $>• On utilise avec avantage un copolymère de l3 acrylate ou du méthacrylate de glycol, avec au plus 2 % en poids de di-acrylate ou de di-méthacrylate de glycol, et au plus 3 en poids d'acide acrylique ou d'acide méthacrylique. On peut remplacer ce copolymère par d'autres matériaux hydrophiles à propriétés voisines» 35 par exemple, à base d'acrylamides, éventuellement mono- ou disubs-tituées à l'azote, et leurs copolymères. Le terme général de "glycol" utilisé à propos des acrylates et méthacrylates de glycols, s'applique, non seulement à l'éthylène glycol simple, mais aussi au di-éthylène glycol, au tri-éthylène 40 glycol, au propylène glycol, au butylène glycol, etc... c'est-à-dire 72 00088 212155k à tout âiol hydrophile. Si un matériau hydrophobe est utilisé pour l'élément formant l'implant, il est préférable de recouvrir la surface dudit élément d'une couche superficielle hydrophile bien tolérée par 1' 5 organisme, par exemple, de déposer sur la surface d'un polymétha-crylate de méthyle une couche d'acide polyméthacrylique réticulé. la nature de la membrane doit être adaptée à celle de la substance à diffuser. Cette substance est, en général, un matériau physiologiquement inerte, hydrophile et même plus hydrophile que 10 les autres parties de l'implant. Cependant, pour la perfusion de substances hydrophobes, le caractère hydrophile de la membrane peut être atténué, et elle peut être constituée par un matériau totalement différent de celui de l'implant proprement dit. La membrane peut aussi avantageusement être renforcée par un matériau 15 textile. Pour la fabrication de l'implant suivant l'invention, on con-factionne d'abord la membrane en un gel hydrophile. Cette membrane est ensuite conformée suivant la forme d'une coupe, puis séohée la forme en coupe étant fixée au refroidissement. Ladite coupe 20 est alors fixée au fond d'un moule, dans lequel on coule un noyau fusible ou/et soluble ayant la forme de la chambre prévue à l'intérieur de l'implant. Pour obtenir le canal ou les canaux nécessaires au raccordement avec cette chambre, on introduit dans la chambre au moins une tige métallique ou une tige, avant de remplir 25 le moule avec un mélange monomère, qui est ensuite polymérisé dans le moule. La membrane est de préférence renforcée, par exemple, par un tissu. Si les compositions de l'élément formant l'implant et de la membrane sont identiques, le procédé peut être simpligié comme 30 suit: Un élément de tissu est conformé suivant une coupe. Cette coupe est pressée contre le fond d'un moule à l'aide d'au moins une tige métallique ou d'une baguette devant servir à former les canaux nécessaires à la communication avec la chambre prévue dans 35 l'implant, et d'un noyau fusible ou/et soluble correspondant à cette chambre. Le moule est alors rempli d'un mélange monomère, puis dégazé par mise sous vide, et le mélange monomère est polymérisé dans le moule. Le moule pour la mise en oeuvre du procédé décrit ci-dessus 40 est constitué, suivant l'invention, par une enveloppe dont la ou 72 00008 3 2121554 les parois sont traversées par au moins une tige métallique ou une baguette. L'enveloppe est fermée par un couvercle amovible portant une ouverture tandis que le fond de 1'enveloppe, de préférence également séparable, supporte une membrane en forme de coupe. Cette 5 membrane est constituée, soit par un hydrogel solidifié, renforcé de préférence par un tissu, soit simplement par un élément textile ayant la forme d'une coupe. Dans la membrane ou dans l'élément textile en forme de coupe, on introduit un noyau d'un matériau fusible ou/et soluble de façon qu'il soit en contact avec la tige ou 10 la baguette» La forme extérieure de l'implant n'est pas forcément circulaire, mais peut être elliptique, rectangulaire, etc... L'implant est caractérisé en ce que la face par laquelle il doit être chirurgicalement fixé à la surface des tissus intéres-15 sés, est beaucoup plus mince que les autres parois, relativement épaisses, de l'implant. Comme la vitesse de diffusion est sensiblement proportionnelle à l'inverse du carré de l'épaisseur de la paroi, un rapport de 1 à 10 des épaisseurs conduit à une diffusion pratiquement limitée à une direction unique, 1 fo seulement de la 20 substance active diffusant à travers la paroi épaisse. L'implant comporte un ou deux tubes de petite section pour l'arrivée et le départ de la substance active. La circulation du contenu de l'implant est en principe possible avec un seul tube si l'implant est constitué par un matériau de hautie élasticité, car il est alors pos-25 sible, en exerçant une dépression sur la chambre, d'aspirer hors de celle-ci la totalité du liquide contenu et, par introduction d' une solution neuve, éventuellement en répétant plusieurs fois l'aspiration et l'introduction, de remplacer le contenu de l'implant par une solution de concentration ou de composition différente. 30 Par application de l'invention, il est possible de réaliser des implants permettant, à l'aide de canules montées sur l'implant, de maintenir à une valeur constante la vitesse d'introduction de la substance, ou de la modifier à volonté. Il est également possible d'interrompre périodiquement l'introduction, ou d'administrer 35 diverses substances dans un ordre réglé, possibilités qui sont, d'après des travaux récents, particulièrement intéressantes pour le traitement des tumeurs malignes. L'invention va être plus complètement expliquée par quelques exemples, à l'aide des dessins annexés. 40 Sur ces dessins: 72 QÛQ88 2121554 - La figure 1 représente en coupe un moule pour la confection d'un implant, et la figure 2 un implant terminé. EXEMPLE 1 Le moule de la figure 1 est formé d'une enveloppe munie d'un 5 couvercle séparât)le 8. Sur le fond de l'enveloppe, constitué de préférence par un verre porte-objet 1, est disposée une membrane 2, moulée en forme de coupe. Le noyau 3» en un matériau fusible ou/et soluble et reproduisant la forme de la chambre prëvùe.à l'intérieur de l'implant, est placé dans la membrane. Dans les parois de l'en-10 veloppe sont enfoncées des tiges métalliques inoxydables 5, coudées de façon à reposer par une de leurs extrémités en des points 7 du noyau 3. La membrane diffusante est obtenue en remplissant au moyen d* un polymère, les ouvertures d'un réseau à fines mailles ou d'un 15 tissu, de polyester ou de polyamide, ou de tout autre matériau phy-siologiquement inerte. Oeci peut être réalisé par un procédé connu, par exemple, en plongeant le tissu, entre deux plaques de verre, dans un mélange monomère, qui est ensuite polymérisé. On choisit à cet effet, un polymère assurant une diffusion suffisamment rapide 20 des substances solubles et, de préférence, un gel hydrophile comme un polymère très partiellement réticulé, d'esters glycoliques de 1* acide méthacrylique. En utilisant une matrice cylindrique, on donne facilement à la membrane encore humide la forme de coupe cherchée. Le séchage est effectué, de préférence, à une température supérieu-25 re au point de ramollissement'du gel solidifié, avec ensuite refroidissement pour fixation de la forme obtenue. La coupe est ensuite fixée, au moyen d'un peu de paraffine fondue, par toute sa face plane inférieure sur le verre porte-objet 1. On introduit dans la coupe le noyau de paraffine 3 de forme correspondante à celle de la 30 chambre 10 de l'implant. Par un court réchauffage du verre porte-objet 1 accompagné d'une pression modérée, on applique complètement le noyau sur toute la face supérieure de la coupe 2. On place sur le porte-objet un cylindre creux 4 en polytétrafluoréthylène et on fixe celui-ci par sa périphérie sur le verre au moyen de paraffine. 35 On introduit dans des ouvertures dirigées radialement du cylindre 4, des tiges inoxydables 5 coudées de façon que les extrémités de celles-ci s'appuient sur le noyau de paraffine 3. Ces tiges sont fixées au noyau aux points 7 par un bref contact avec une baguette chauffée. Le moule est ensuite fermé par le couvercle 8, et on ver-40 se la solution monomère par l'ouverture centrale du couvercle. On 72 00088 2121554 utilise avec avantage des solutions monomères qui, après polymérisation et gonflement jusqu'à l'équilibre dans une solution physiologique, reproduisent fidèlement les dimensions originales du moule. Ce résultat est obtenu, par exemple, en utilisant un mélange ayant 5 la composition suivante: 60 parties de monométhacrylate d'éthylène glycol contenant 0,25 % en poids de diméthacrylate d'éthylène glycol. 20 parties d'une solution à 0,25 f° de dipersulfate d'ammonium dans l'eau. 10 20 parties d'une solution à 0,25 % de pyrosulfite de sodium dans l'éthanol aqueux à 25 %•Ce mélange se polymérise spontanément dès la température de 30° et de telle sorte qu'au bout de 30 minutes, la température s'élève au-dessus du point de fusion de la paraffine, ce qui permet de séparer les diverses parties du moule 15 les unes des autres, et du bloc polymérisé. Pour obtenir la forme définitive, il est avantageux de rectifier par un 'moyen mécanique le bloc solidifié, en éliminant la carotte et les bavures et en arrondissant les bords du bloc. Après une nouvelle mise en équilibre par gonflement dans une solution physiologique, l'implant prend 20 sa forme définitive, représentée par la figure 2. A l'intérieur de la partie principale 9 à parois épaisses se trouve la chambre 10, fermée par la membrane diffusante 11 dont les bords sont noyés dans l'épaisseur de la partie 9 de l'implant. Dans la chambre 10 débouchent les canaux 12 pour la fixation des canules de raccordement. 25 Dans le cas où le matériau de la membrane est le même que ce lui du reste de l'implant, on peut adopter un procédé simplifié, selon lequel le garnissage par le monomère de l'étoffe constituant la membrane s'effectue en même temps que le remplissage du moule.Dans ce cas, le matériau textile proprement dit est d'abord mis à chaud 30 sous la forme.d'une coupe, qui est introduite dans le moule et pressée contre le fond de celui-ci par un noyau 3 fusible ou soluble. Le reste de l'opération s'effectue comme dans le procédé correspondant à la figure 1. La forme décrite de mise en oeuvre peut être modifiée de di-35 verses façons. Au lieu des deux canaux précédemment indiqués, on peut n'en prévoir qu'un. Si l'implant présente des dimensions importantes, la position de la membrane, alors relativement large peut, selon une modification très simple, être assurée par des entretoises obtenues grâce à une ou plusieurs ouvertures dans le bloc 40 de paraffine correspondant à la chambre interne de 1'implant. Un 72 QQ088 2121554 tissu épais peut être noyé dans les parois épaisses de l1 implant, pour diminuer encore davantage la diffusion suivant les directions non désiréeso On peut aussi entourer la périphérie de l'implant d'une pièce de textile, par exemple, un cordon enroulé ou une bande de tissu permettant d'immobiliser en toute sécurité l'implant dans sa position chirurgicaleo Etant donnée l'excellente compatibilité physiologique des gels hydrophiles, ceux-ci peuvent être utilisés comme matériaux pour la membrane aussi bien que pour l'élément principal de l'implant. Ceci n'exclut d'ailleurs nullement l'utilisation, de matériaux différents pour la réalisation des implants. On peut utiliser, par exemple, un polyméthacrylate, des caoutchoucs de silico-ne ou de polyuréthane. On doit, bien entendu, utiliser un matériau auxiliaire différent pour la formation de la chambre interne, ce matériau devant être insoluble dans les monomères de ces caoutchoucs hydrophiles. On doit, par exemple, constituer les noyaux par des sels minéraux fondus, ou appliquer d'autres procédés connus sur le plan général. 72 00088 2121554 REVENDICATIONS 1.- Implant pour perfusion dirigée de substances actives,caractérisé en ce qu'il est creux et constitué par un élément dont une paroi est formée par une membrane mince et perméable dont les 5 bords sont incorporés aux parois latérales de l'élément, les parois autres que ladite membrane étant relativement épaisses, et l'intérieur de l'élément formé par une chambre avec laquelle au moins un canal est en liaison. 2.- Implant suivant la revendication 1, caractérisé en ce 10 qu'il est formé d'un matériau physiologiquement inerte et se gonflant dans 1'eau. 3.- Implant suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le matériau physiologiquement inerte et se gonflant dans l'eau est un matériau hydrophile dont le gonflement linéaire 15 est compris entre 10 et 45 ?°* 4.- Implant suivant une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le matériau hydrophile est un copolymère de 1'acrylate ou du méthacrylate de glycol avec au plus 2 % en poids de di-acrylate ou de di-méthacrylate de glycol, et au plus 20 3 # d'acide acrylique ou méthacrylique. 5.- Implant suivant une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la membrane est renforcée par un élément textile. 6.- Implant suivant une quelconque des revendications 1 à 25 5, caractérisé en ce que la membrane est constituée par un matériau hydrophile physiologiquement inerte. 7.- Implant suivant une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que la membrane est formée d'un matériau différent de celui formant le reste de l'implant» 30 8.- Implant suivant une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que la surface de l'élément constitué par un matériau hydrophobe est formée d'une couche hydrophile. 9.- Procédé pour la réalisation d'un implant suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on confectionne d'abord une 35 membrane en un gel hydrophile, cette membrane étant ensuite conformée suivant la forme d'une coupe, puis séchée et fixée par refroidissement suivant ladite forme, et ensuite matériellement fixée au fond d'un moule, en ce que l'on introduit dans la coupe ainsi formée un noyau fusible ou/et soluble reproduisant la forme de la 40 chambre intérieure prévue pour l'implant, en ce que, pour former 72 00088 8 2121554 les canaux nécessaires de liaison avec la chambre interne, au moins line tige mince ou une baguette est introduite dans le moule, qui est ensuite rempli d'un mélange monomère que l'on polymé-rise dans le moule» 5 10»- Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que la membrane constituée par un gel hydrophile, est renforcée, par exemple au moyen d'un élément textile. 11»- Procédé pour la réalisation d'un implant suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare par conformation 10 d'un élément textile une coupe qui, avec utilisation d'au moins une tige mince ou une baguette pour la formation des canatix nécessaires à la liaison avec la chambre interne de l'implant, est pressée contre le fond d'un moule par un noyau fusible ou/et soluble reproduisant la forme prévue pour la chambre interne de l'im-15 plant, le moule étant ensuite rempli d'un mélange monomère et dégazé par mise sous vide, et le mélange monomère étant alors poly-mérisé dans le moule 12.- Moule pour la mise en oeuvre du procédé suivant une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisé en ce qu'il est 20 formé d'une enveloppe dont les parois sont traversées par au moins une tige mince ou une baguette et qui est fermée par un couvercle séparable muni d'une ouverture, avec à l'intérieur du moule, sur le fond, de préférence séparable de l'enveloppe, soit une membrane en forme de coupe obtenue à partir d'un gel solidifié 25 et, de préférence, renforcée par un tissu, soit un élément textile conformé en forme de coupe, avec, dans ladite membrane ou dans ledit élément textile, un noyau en un matériau fusible ou/et soluble, en contact avec la tige mince ou la baguette»