Brevet FR2134626A1 — publié le 19721208

La présente invention est relative à de nouveaux composés organiques et concerne plus particulièrement de nouvelles 6-phényl-4H-s-triazolo[4/3-aI[l/4]benzodiazépines substituées en position 1 , ainsi qu'un procédé pour les préparer. Le substituant en position 1 est/c&ns le présent cas, choisi parmi les radicaux thio, alkyl-inférieur thio, amino, nitro et fluoro. Les nouveaux composés et leur procédé de préparation peuvent être illustrés de la manière suivante : 35 72 1511V 2 2134626 10 15 20 25 cf3co3h \!aNOa 4BF4 Dans ces formules/ R* est un alkyle en représente de l'hydrogène ou un alkyle en C -C , et R.( R , R. et R_ sont choisis JL 3 z 3 4 D dans le groupe comprenant l'hydrogène, les alkyles en C-J_"~C3' ^-es halogènes, les radicaux nitro, cyano , trifluorométhyle, ainsi que 30 les radicaux alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle et 'Silkylsulfonyle, dans lesquels les fragments carbonés comportent de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement. On peut illustrer de façon condensée les nouveaux composés XI, III, IV, V et VI par la formule VII suivante : 35 COpy 72 15119 2134626 10 VI I R3 dans laquelle R est choisi dans le groupe comprenant les radicaux thio, alkylthio (le groupe alkyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone ),amino, nitro et.fluoro, R^ représente de l'hydrogène ou 15 un alkyle tel que défini ci-dessus, et R„, R , R - et R sont choi- sis dans le groupe comprenant l'hydrogène, les alkyles en C -C , 1 3 les halogènes, les radicaux nitro, cyano, trifluorométhyle, ainsi que les radicaux alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle et alkylsulfo-nyle, dans lesquels les fragments carbonés comportent de 1 à 3 20 atomes de carbone inclusivement. Le procédé de la présente invention comprend le traitement.d'une 5-phényl-3H-l,4-benzodiazépin-2-yl hydrazine I avec une base organique et du thiophosgène à une température de -20 à 10°C, et ensuite le chauffage de ce mélange depuis la température ambian-25 te jusqu'à 100°C pour achever la réaction, ce qui donne-alors le composé II correspondant. Ce composé II donne le composé IV, avec de l'hydroxyde de sodium ou de potassium et un-halogénure d'alkyle R'X, où R* est un alkyle de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement et X représente le 30 chlore, le brome ou l'iode. D'autre part, le traitement du composé I à une température de -10 à +10°C avec du carbonate de sodium ou de potassium et ensuite avec du bromure de cyanogène, avec finalement chauffage du mélange jusqu'à 25-50°C, donne la l-amino-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a] 35 [l,4]benzodiazépine III correspondante. Le composé III, lorsqu'il est oxydé avec de l'acide per-oxytrifluordacétique dans un solvant organique inerte à une température comprise entre 0 et 50°C, donne le composé nitro V. COPYj 7-2 15119 4 2134626 Le composé III donne, avec de l'acide fluoroborique et. du nitrite de sodium en solution aqueuse à 0-3°C, le fluoroborate de diazonium qui, par chauffage, se décompose pour donner le composé VI. Les groupes d'alkyles inférieurs de 1 à 3 atomes de car-5 bone inclusivement sont exemplifiés par le méthyle, l'éthyle, le propyle et 1®isopropyle. Le fragment carboné des radicaux alkoxy, alkylthio , al-kylsulfinyle et alkylsulfonyle est constitué par un alkyle de 1 à 3 atomes de carbone , tel quedéfini ci-dessus. 10 , Le terme "halogène" englobe dans le présent cas le fluor, le chlore, le brome et l'iode. Les nouveaux composés de la formule VII,ainsi que leurs sels d'addition d'acide, ont des effets sédatifs , des effets tranquillisants et des effets de relaxation des muscles chez les mammi-15 fères et les oiseaux. Les sels d'addition d8acide des composés de la formule VI, que l'on envisage dans le cadre de la présente invention, sont les chlorhydrates, les bromhydrates, les iodhydrates , les sulfates, les phosphates, les cyclohexanesulfamates, les métlianesulfo-20 nates, etc, que l'on prépare par réaction d'un composé de la for--mule VII avec un excès de l'acide choisi, acceptable du point de vue pharmacologique. Les effets sédatifs du 8-chloro-S-phényl-4H-s-triazolo [4,3-a][l,4] benzodiazépine-l-thiol sont illustrés par les essais 25 suivants pratiqués sur des souris. Essai à la cheminée : [Med. Exp. 4_, 11 (1961) ] Le dosage efficace dans le péritoine pour 50% des souris (ED^q) est de 5,0 mgr/kg de 8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo [4,3-a][l,4]benzodiazépine-l-thiol. Cet essai détermine l'aptitude 30 des souris à grimper dans un cylindre vertical de verre et à en sortir en 30 secondes. Au dosage efficace, 50% de souris ne parviennent pas à le faire. Essai en vase : Des souris placées dan^'des vases de Pétri (diamètre de 35 10 cm, hauteur de 5 cm, partiellement garnis de copeaux de bois) grimpent dans ces vases et en sortent en un temps trè^fcourt,lorsqu'elles sont non traitées. Des souris restant dans le vase pendant plus de 3 minutes prouvent qu'il y a un effet"tranquillisant. 72 15119 s 2134626 La valeur ed^q est égale à la dose du composé essayé, à laquelle 50% des souris restent dans le vase. La valeur EDg0 (administration dans le péritoine) dans cet essai est de 2,2 mgr/kg pour le 8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine-l-thiol. 5 Essai sur colonne : Une souris non traitée quitte la colonne en moins d'une minute pour redescendre sur le fond de sa cage. Des souris ayant reçu un tranquillisant resteront sur la colonne pendant plus d'une minute. La valeur EDgo Administrâtion dans le péritoine) pour le 10 8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4 ]bsnzodiazépine-l-thiol est de 4 mgr/kg. Essai d'antagonisme contre la nicotine : On injecte à des souris d'un groupe de six, le composé d'essai à savoir le 8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] 15 benzodiazépine-l-thiol. Après une période de 30 minutes, les souris ,y compris les souris témoins (non traitées) ,reçoivent une injection de salicylate de nicotine (2 mgr/kg). Les souris témoins montrent une stimulation excessive ,c'est-à-dire (1) des convulsions continues, suivies par (2) des contractions des extenseurs 20 toniques ,puis par (3) la mort. Un dosage dans le péritoine de 0,8 mgr/kg du composé d'essai protège 50% des souris contre les cas (2j et (3). Antagonisme contre la strychnine (sous forme de sulfate) : Le dosage efficace 8-chloro-6-phényl-4H-s-tria- 25 zolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine-l-thiol est de 14 ngr/kg par voie orale pour les souris. L'essai consiste à administrer par voie orale à des groupes de six souris le composé d'essai susdit, et à leur administrer dans le péritoine , 30 minutes plus tard, 3 mgr/ kg de sulfate de strychnine. Les souris qui survivent après 4 heures 30 reflètent l'activité du composé à titre d'agent de relaxation des muscles et d'agent antispasmodique. Un dosage de 3 mgr/kg de sulfate de strychnine est habituellement fatal à toutes les souris témoins. Les composés suivants ont (lors d'une injection dans le 35 peritoine) une valeur ED^Q telle que donnée dans le tableau ci-après: 6 2134626 ED , en mgr/kg 5Q Ch _V C Ni 8-chloro-l- (méthylthio)-6-phényl-4H-s-tria- zolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine 2,5 18 18 1,4 5 8-chloro-l-amino~6-phényl-4H~s~triazolo [4,3-a][1,4] benzodiazépine 36 4,5 18 2 Ch = essai à la cheminée V = essai en vase C = essai sur colonne 10 Ni = essai d'antagonisme, à la nicotine (3) Les formes pharmaceutiques envisagées dans le cadre de la présente invention sont des compositions pharmaceutiques convenant pour une utilisation orale, parentérale ou rectale, par exemple des tablettes, des sachets de poudre, des cachets, de dra-15 gées, des capsules, des solutions, des suspensions, des formes injectables stériles, des suppositoires, des bougies, etc. Des diluants ou véhicules appropriés, tels que des hydrates de carbone (lactose), des protéines , des lipides, du phosphate de calcium, de l'amidon de maîs , de l'acide stéarique, de la méthylcellulose, 20 etc,peuvent être utilisés à titre de véhicules proprement ditsou pour des besoins d'enrobage. On peut utiliser l4huile, par exemple de l'huile de copra, de l'huile de sésame, de l'huile de tournesol, de l'huile de coton, de lshuile d'arachide , etc, pour la préparation de solutions ou suspensions du médicament actif. On peut 25 aussi ajouter des agents adoucissants, colorants et aromatisants. Pour leçfaammifères et les oiseaux, on peut préparer des prémélanges alimentaires avec de l*amidon, de la farine d'avoine, du poisson séché, de la farine de poisson , de la farine de blé, etc. 30 Comme tranquillisants, on peut utiliser les composés de la formule VII en des dosages de 1 mgrà 50 mgr/kg dans des préparations à administration par voie orale ou dans des préparations injectables ,pour soulager la tension et l'anxiété chez les mammifères ou les oiseaux, par exemple dans le cas où des animaux doi-35 vent voyager. On peut préparer d'autres sels d'addition d'acide des composés de la formule VII, comme les sels d'addition d'acide fluosilicique, qui sont des composés miticides intéressants, ou les trichloroacétates , qui sont utiles comme herbicides contre le 72 15119 Composé 7 2134626 75 15119 sorgho d'Alep, l'herbe des Bermudes , le Vulpin jaune et le Vulpin vert, ainsi que le chiendent ordinaire. On prépare les matières premières de la formule I suivant l'invention, de la façon décrite dans la Préparation 1. 5 Dans la mise en oeuvre du procédé de l'invention, on trai te avec du thiophosgène une 5-phényl-3H-l,4-benzodiazépin-2~yl hydrazine (I) choisie dans un solvant organique inerte et avec une base organique. Des solvants organiques inertes appropriés sont le toluène, l'éthylbenzène, les xylènes, le dioxane, le tétrahydrofu-10 ranne, l'éther dipropylique, etc. On réalise de préférence l'addition à une température comprise entre -20 et 5°C et on chauffe ensuite le mélange jusqu'à 25-100°C, généralement jusqu'à la température de reflux du mélange, lorsqu'il se trouve dans du tétra-hydrofuranne, durant une période de 1 à 8 heures. On récupère le 15 produit , à savoir un 6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodia-zépine-l-thiol (II) par des procédés classiques, par exemple extraction, évaporat ion, cristallisation, chromatographie, etc. On convertit le composé II en le dérivé alkylé IV, à savoir une l-alkylthio-6~phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodia-20 zépine,par traitement d'une suspension du composé II dans un hydro-xyde alcalin aqueux, avec un halogénure d'alkyle R'X (R* désignant un alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, tandis que JÇdésigne le chlore, le brome ou de préférence l'iode). Dans la forme de réalisation préférée de l'invention, la réaction est menée à une température 25 comprise entre 20 et 50°C et sur une période de 15 à 60 minutes. On isole et purifie le produit par des procédés courants, par exemple extraction,évaporation, cristallisation, chromatographie, etc. On peut aussi convertir le composé I en le composé III à 30 savoir une l-amino-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépi-ne, par traitement d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et d'une solution du composé I dans du dioxane, préalablement refroidie , avec du bromure de cyanogène dans un solvaçit organique inerte ,miscible à l'eau, par exemple du dioxane ou du tétrahydro-35 furanne. Durant l'addition du bromure de cyanogène, on maintient le mélange à 0-5°C, puis on chauffe ce mélange jusqu'à 25-50°C et on le maintient à cette température pendant une période de 1 à 5 heures. On isole et on purifie le produit par des procédés habituels, 72 15119 8 2134626 par exemple extraction, cristallisation, chromatographie, etc. On peut convertir le composé III en le composé nitro V par oxydation de ce composé III avec de l'acide peroxytrifluoro-acétique dans un solvant organique inerte, tel que du chlorure de 5 méthylène, du chloroforme, du chlorure d'éthylène, du benzène, etc. L'addition du peracide est réalisée à 10-60°C et on laisse ensuite le mélange au reflux pendant une période de 30 minutes à 4 heures. On isole le produit et. •. le purifie par des procédés classiques, par exemple une extraction, une chromatographie, une cristallisa-10 tion, etc. On peut de plus convertir le composé III en un composé VI, à savoir une l-fluoro-6phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]ben-zodiazépine. Cette conversion suppose la dissolution du composé III dans de l'acide fluoroborique, le traitement de la solution 15 avec du nitrite de sodium à froid (0-10°C), et ensuite le chauffage du mélange jusqu'à une température de 30-45°C pour décomposer le composé de diazonium intermédiaire. On isole le produit VI désiré et on le purifie par des procédés classiques, par exemple par une neutralisation du mélange de réaction, une extraction, 20 une chromatographie, une cristallisation, etc. Les Préparations et Exemples suivants illustrent le procédé et les produits de la présente invention, mais ne constituent nullement une limitation quelconque de celle-ci. Préparation 1 25 7-Chloro-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépin-2-yl hydrazine On traite un mélange soumis à agitation de 7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione (50 gr;0,174 mole) et de méthanol (1700 ml) avec de l'hydrate d'hydrazine (34,9 gr) et on laisse reposer à la température ambiante pendant 1 heure 45 30 minutes. On fait barboter un lent courant d'azote à travers le mélange durant cette période. On concentre la solution résultante sous vide à 25-30°C. On mélange le résidu ainsi obtenu avec de l'eau et on extrait au chloroforme. On sèche l'extrait sur du carbonate de potassium anhydre et on le concentre sous pressiotffcédui-35 te à l'évaporateur rotatif de manière telle que le chloroforme soit remplacé par de l'acétate d'éthyle. Le mélange résultant est cristallisé à 4°C pour donner 26,6 gr de 7-chloro-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépin-2-yl hydrazine d'un point de fusion de 184-186°C et 5 2134626 72 15119 3,05 gr de ce même produit d*un point de fusion de 204-211°C (60% }. Ce composé se décompose par chauffage dans des solvants en un produit inconnu, d'un point de fusion de 261-262°C. L'échantillon analytique est cristallisé dans de l'acétate d'éthyle et il a un 5 point de fusion de 217,5-219°C. Analysé : Calculé pour C,„H_ _C1N, lb 13 4 C: 63,27; H: 4,60; Cl: 12,45; N: 19,68 Trouvé : C: 63,30; H: 4,52; Cl: 12,46; N: 18,86 Les thiones de départ suivant l'invention , à savoir les 10 1,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépine~2-thiones/substituées ou non, sont décrites par G.A. Archer et L.H. Sternbach [J. Org. Chem. 29, 231 (1964) et dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.422.091] . On prépare ces composés.par la réaction des 1,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-ones substituées ou non 15 connues, par chauffage avec du pentasulfure de phosphore dans de la pyridine pendant environ 45 minutes (Archer et consort,ibidem). Comme dans le cas de la Préparation 1, susdite, on peut produire d'autres composés d'hydrazine de formule X par traitemext aux environs de la température ambiante d'une l,3-dihydro-5-phé-20 nyl-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione avec de l'hydrate d'hydrazine dans du méthanol ou de l'éthanol. Des exemples de 5-phényl-3H-l,4-benzodiazépin-2-yl hydrazines (I) ainsi obtenues sont : 5-phényl-3H-l,4-benzodiazépin-2-yl hydrazine; 6-chloro-5" (m-bromopheny] )-5H-lJ1}-benzodîaze'pîn-2-yl hydra- 25 zine; 7"ch1oro-5- (o-f luorophe'nyl )-j5H-l.,4-benzodiazep in-2-yl -.hydrazine; 8-chloro-5-phény1-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl hydrazine; 30 7-bromo-5-phenyl-3H-l,4-benzodîaze'pîn-2~y1 hydrazine; 7-chloro-5~ (JjVdimethylphényl )-3H-l,^-benzodîazepi n-2-yl hydrazine; 5- (2-methyl-5-methoxypheny 1 )-3H-l,]J--benzodîazepin-2-yl 35 hydrazins; 9-bromo-5-pheny 1 -j5H~l, 4-benzod i azep i n-2-y 1 hydraz i ne ; 7-methyl-5~phenyl-3H-l,4-benzodiazepîn-2-yl hydrazi ne ; 10 2134626 72 15119 7-nitro-5-pheny1-3H-1,^-benzodiazepî n-2-yl hydrazine ; 7~f luoro-5-phe'nyl -5H-lj4-benzod iazepin-2-y 1 hydrazine; 7"tri f luorome'thy 1 -5-pheny l-5H-l,4-bènzodiazepin-2-y 1 5 hydrazine; 9"tri fluoromethyl-5-(o-nitrophenyl)-5H-lj4-benzodiazepin- 2-yl hydrazine; 7-cyano-5"phény 1 -j5H-l,4-benzod iazep i n-2-y 1 hydrazi ne; 10 8-cyano~5- [p- (tri f luoromethyl )phe'ny 1 ]-3H-lj^-benzod iazé-pin-2-yl hydrazine; 7-ch lcro-5- (o-ch 1 oropheny 1 )~3H-1,4-benzodîaze'pin-2-y 1 hydrazine; ^5 6-e'thy 1 thio-5~ (o-bromophény 1 )-3H-lJ4-benzodiazepin-2-yl hydrazine; • 6,8-d i ch1oro-5"(o-fluorophényl,^-benzodiazep i n-2-y1 hydraz i ne ; 20- 8-propoxy-7-bromo-5"[m-(éthylsu 1fî ny1)pheny1]-3H-134-ben-zodiazepin-2-yl hydrazine; 9_n i tro-7_methy 1 -5" [m- (propy Isu 1 fonyl )phe'ny 1 ] - j5H-l, 4-benzo-diazepin-2-yl hydrazine; 25 7-bromo-5-(o-fluorophényl)-3H-lJ4-benzodiazepin-2-yl hydrazine; 3_méthyl-5-(o-fluorophényl)-3H-l,4-benzodlazepin-2-yï hydrazine; 30 7-fluoro-5- (o-f luorophêny 1 4-benzodiaze'pin-2-y 1 hydrazine; 3-methyl-5- (p-f luorophényl )-3H-l,if-benzodiaze'pîn-2-y 1 hydrazine; 35 7~nitro-5-(o-ch1oropheny1)-3H-l,4-benzodiazépin-2-y1 hydrazine; 72 1511-9 11 2134626 8-nitro~5" (o-ch 1 oropheny 1 )-3H-l,4-benzodiazepin-2-y1. • hydrazine; 7-bromo-5- (o-bromopheny 1 )-3H-l,i!--benzodîaze'pi n-2-yl 5 hydrazine; ; • 7-methylsul fi nyl -5~ (o-f luorophe'ny 1 )-^H-l^-benzod iazep in-2-yl hydrazine; 7-methyl-5" (o-chlorophe'nyl )-3H-l>2l-benzodiaze/pîn-2-yl 10 hydrazine; 7-méthy Ithi 0-5-phenyl 4-benzodiaze'pî n-2-yl hydraz ine 7-cyano~5~(o-chlorophenyl)-3H-l,^-benzodiazepin-2-yl hydrazine; 15 5,6,8-triméthyl-5_(o-chlorophenyl)-3H-l,4-benzodiazépin-2-yl hydrazine; * 9-propy 1 su 1 fony l~7"methy 1 -S'phe'ny 1 -5H-l,4-benzod iazepi n-2-yl hydrazine; 20 7-trîfluoromethyl-5-(o-ch1oropheny!J-^H-lj^-benzodiaze-pin-2-yl hydrazine; 7-fluoro-5"(p-ethoxypheny1J-^H-lj^-benzodiazep i n-2-yl hydrazine; 25 7-f1uoro-5-(o-methylphenyl)-3H-l,^-benzodïazepln-2-yl hydrazine; 7,8-dicyano-5-[p- (méthy Isu l'fonyl )phenyl]-3H-l,4-benzodi-aze'pin-2-yl hydrazine; 30 6,9-dichloro-5-(p-isopropylphenyl)-3H-l^-benzodiazepin- 2-y1 hydrazine; 6,8-diethyl-5- (m-éthylphenyl)-5H-lJ^-benzodiaze/pin-2-yl hydrazine; 35 6-nitro-5"(o-cyanopheny1)-JH-l,4-benzodiazépin-2-y1 hydrazine; etc. 72 15119 12 2134626 EXEMPLE 1 8-Chloro-6-phényl-4H~s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine-l-thiol On refr—oidit dans un bain de sel et de glace une solution de 7-chloro-5-phényl~3H-l,4-benzodiazépin-2-yl hydrazine 5 (2,85 gr; 0,01 mole) et de triéthylamine (3,05 ml; 0,022 mole) dans du tétrahydrofuranne sec (40 ml) et on la traite durant 25 minutes avec une solution de thiophosgène (SCCl^) (0,838 ml ; 0,011 mole) dans du tétrahydrofuranne. On maintient le mélange à la température ambiante pendant 17 heures, on le soumet à reflux pendant 1 heu-10 re et on le concentre sous vide. On met le résidu en suspension dans de l'eau, on neutralise avec du bicarbonate de sodium et on extrait au chloroforme. On lave l'extrait à l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on le concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice (150 gr) avec 1% de méthanol-15 99% de chloroforme. Le produit obtenu de la colonne est dissous dans de l'acétate d'éthyle, décoloré avec du Darco G60 (charbon activé) et cristallisé pour donner : 0,698 gr à point de fusion de 239,5-240,5°C; 0,097 gr à point de fusion de 239-240°C ; et 0,291 gr à point de fusion de 237-239°C de 8-chloro-6-phényl-4H-s-tria-20 zolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine-l-thiol. L'échantillon analytique' a un point de fusion de 240,5-241,5°C. Analyse ; Calculé pour C:58,80 ; H:3,39; Cl:10,85; N:17,14; S:9,81 Trouvé ; C: 58,82 ; H:3,33; Cl:10,90; N:17,46; S:9,49 25 Au cours de l'expérience ultérieure, on a obtenu un polymorphe à point de fusion supérieur de 8-chloro-6-phényl-4H-s-triazol[4,3-a][1,4]benzodiazépine-l-thiol, d'un point de fusion de 255-258°C. EXEMPLE 2 30 8-Nitro~6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine-l-thiol De la même manière que suivant l'exemple 1, on traite de la 7-nitro-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépin-2-yl hydrazine avec de la triéthylamine et du thiophosgène pour obtenir le 8-nitro-6-phé-nyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine-l-thiol. 35 EXEMPLE 3 87Chloro-6- (o-chlorophényl)-4H-s-triazolo[4,3«»a][1,4]benzodiazépi-ne-l-thiol De la manière développée dans l'exemple 1, on traite de 72 15119 13 2134626 la 7-chloro-5-(o-chlorophényl)-3H-l,4-benzodiazépin-2-yl hydrazine avec de la triêthylamine et du thiophosgène pour obtenir le 8-chloro-6- (o-chlorophënyl) -4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazépine-1-thiol. 5 EXEMPLE 4 8-ehloro-6-(2,6-difluorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodia-zépine-l-thiol De la manière décrite dans l'exemple 1, on traite de la 7-chloro-5- (2,6-difluorophényl)-3H-l,4-benzodiazépin-2-yl hydra-10 zine avec de la triêthylamine et du thiophosgène pour obtenir le 8-chloro-6-(2,6-difluorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzo-diazépine-l-thiol. EXEMPLE 5 6-(o-Chlorophényl)-4H-s-triàzolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine-l-thiol 15 De la manière décrite dans l'exemple 1, on traite de la 5-(o-chlorophényl)-3H-l,4-benzodiazépin-2-yl hydrazine avec de la triêthylamine et du thiophosgène pour obtenir le 6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine-l-thiol. EXEMPLE 6 20 8-Méthylsulfinyl-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine-1-thiol De la manière décrite dans l'exemple 1, on traite de la 7-méthylsulfinyl-5-phényl-3H-l,4-benzodiazêpin-2-yl hydrazine avec de la triêthylamine et du thiophosgène pour obtenir le 8-méthyl- 25 sylfinyl-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazêpine-l-thiol. EXEMPLE 7 8,9-Dicyano-6-(p-isopropylphényl)-4H-s-triâzolo[4,3-a][l,4]ben-zodiazêpine-l-thiol De la manière décrite dans l'exemple 1, on traite de la 30 7,8-dicyano-5-(p-isopropylphényl)-3H-l,4-benzodiazépin-2-yl hydrazine avec de la triêthylamine et du thiophosgène pour obtenir le 8,9-dicyano-6-(p-isopropylphényl)-4H-s-triàzolo[4,3-a][l,4]benzo-diazépine-l-thiol. EXEMPLE 8 35 4,7,9-Triméthyl-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]ben-zod iazépine-1-thiol De la manière décrite dans l'exemple 1, on traite de la 3,6,8-triméthyl-5- (o-chlorophényl)-3H-l,4-benzodiazépin-2-yl hy- 72 15119 14 2134626 drazine avec de la triêthylamine et du thiophosgène pour obtenir le 4, 7,9-triméthyl-6- (o-chlorophényl) -4H-s-triazolo [4,3-a] [lf4]benzo-diazépine-l-thiol. exemple 9 5 7,9-Diéthyl-6-(m-éthylphényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazé-pine-l-thiol De la manière décrite dans l'exemple 1, on traite de la 6,8-diéthyl-5~(m-éthylphényl)-3H-l,4-benzodiazépin-2-yl hydrazine avec de la triêthylamine et du thiophosgène pour obtenir le di-10 éthyl-6-(m-éthylphényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine-1-thiol. exemple 10 10-Propylsulfinyl-8-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]ben-zodiazépine-l-thiol 15 De la manière décrite dans l'exemple 1, on traite de la 9-propylsulfonyl-7-méthyl-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépin-2-yl hydrazine avec de la triêthylamine et du thiophosgène pour obtenir le 10-propylsulfonyl-8-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]ben-zodiazépine-l-thiol. 20. exemple 11 8-Chloro-l- (méthylthio)-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzo-diazépine On traite une suspension soumise à agitation de 8-chloro-phényl-4H-s-triazolo[ 4,3-a][l,4]benzodiazépine-l-thiol (1,54 gr; 25 0,00471 mole) dans de l'hydroxyde de sodium 1,5N (94 ml)avec de l'iodure de méthyle (70,8 ml) et on maintient à température ambiante pendant 25 minutes. On extrait ce mélange avec du chlorure de méthylène et on sèche l'extrait sur du sulfate de sodium , puis on concentre sous vide. On cristallise le résidu dans de l'acétate 30 d'éthyle pour obtenir 0,54 gr à point de fusion de 220-223°C et 0,56 gr à pointde fusion de 219-220,5°C (rendement de 68,8%) de 8-chloro-1-(méthylthio)-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazé-pine. L'échantillon analytique a un point de fusion de 220-221°C. Analyse : Calculé pour C^H^ CIN^S 35 C: 59,90: H:3,84? Cl:l0,40; N:16,44; S:9,41 Trouvé : C:59,89; H:4,20; 01:10,43; N:16,22; S: 9,03 EXEMPLE 12 8-Nitro-l-(propylthio)-6-phényl-4H-s-tr iazolo[4,3-a][1,4]benzodia-zépine 72 15119 15 2134626 De la manière décrite dans l'exemple 11, on fait réagir une suspension de 8-nitro-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzo-diazépine-l-thiol dans de l'hydroxyde de sodium avec de l'iodure de propyle pour obtenir la 8-nitro-l-(propylthio)-6-phényl-4H-s-5 triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine. EXEMPLE 13 8-Chloro-l- (éthylthio)-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazépine De la manière décrite dans l'exemple 11, on fait réagir 10 une suspension de 8-chloro-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a] [l$4]benzodiazépine-l-thioldans de l'hydroxyde de sodium avec du bromure d'éthyle pour obtenir la 8-chloro-l-(éthylthio)-6- (o-chlorophényl )-4H-s-tr iazolo[4,3-a][l,4]benzod iazépine. EXEMPLE 14 15 8-Chloro-l- (méthylthio)-6-(2,6-difluorophényl)-4H-s-triazol[4,3-a] [1/4]benzodiazépine De la manière décrite dans l'exemple 11, on fait réagir une suspension de 8-chloro-6-(2,6-difluorophényl)-4H-s-triazolo [4,3-a][l,4]benzodiazépine-l-thiol dans de l'hydroxyde de potas-20 sium avec du bromure de méthyle pour obtenir la 8-chloro-l- (méthylthio) -6-(2,6-difluorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépi-ne. EXEMPLE 15 1-(Isopropylthio)-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] 25 benzodiazépine De la manière décrite dans l'exemple 11, on fait réagir une suspension de 6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]ben-zodiazépine-l-thiol dans de l'hydroxyde de sodium avec de l'iodure d'isopropyle pour obtenir la 1-(isopropylthio)-6-(o-chlorophényl) 30 4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine. EXEMPLE 16 8-Méthylsylf inyl-1- (éthylthio) -6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-ra] [1,4] benzod iazépine De la manière développée dans l'exemple 11, on fait 35 réagir une suspension de 8-méthylsulfinyl-6-phényl-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4]benzodiazépine-l-thiol dans de l'hydroxyde de potassium avec du bromure d'éthyle pour obtenir la 8-méthylsylfinyl-1-(éthylthio]-6-phény1-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine. 72 15119 2134626 EXEMPLE 17 8, 9-Dicyano-l- (propylthio) -6- (isopropylphényl) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4]benzodiazépine De la manière développée dans l'exemple 11, on fait 5 réagir une suspension de 8,9-dicyano-6-(isopropylphényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine-1-thiol dans de l'hydroxyde de potassium avec du chlorure de propyle, pour obtenir la 8,9-dicyano-1-(propylthio)-6-(isopropylphényl)-4h-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzo-diazépine. 10 EXEMPLE 18 4,7,9-Tirméthyl-l-(méthylthio)-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo [4,3-a][l,4]benzodiaépine. De la manière (Écrite dans l'exemple 11, on fait réagir une suspension de 4,7,9-triméthy1-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo 15 [4,3-a][1,4]benzodiazépine-1-thiol dans de l'hydroxyde de sodium avec de l'iodure de méthyle pour obtenir la 4,7,9-triméthy1-1-(méthylthio)-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodia-. zépine. EXEMPLE 19 20 7,9-diéthyl-l-(éthylthio)-6-(m-éthylphényl)-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazépine De la manière décrite dans l'exemple. 11, on fait réagir une suspension de 7,9-diéthyl-6-(m-éthylphényl)-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazépine-1-thiol dans de l'hydroxyde de sodium avec de 25 l'iodure d'éthyle pour obtenir la 7,9-diéthyl-l-(éthylthio)-6-(m-méthylphényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine. EXEMPLE 20 10-Propylsulfonyl-8-méthyl-l-(propylthio)-6-phényl-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4[benzodiazépine 30 De la manière décrite dans l'exemple 11, on fait réagir une suspension de 10-propylsulfonyl-8-méthyl-6-phényl-4H-s-tria-zolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine-l-thiol dans de l'hydroxyde de sodium avec de l'iodure de propyle pour obtenir la 10-propylsulfonyl-8-méthyl-l-(propylthio)-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodia-35 zépine. EXEMPLE 21 1-Amino-8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine On refroidit un mélange soumis à agitation de 7-chloro- 72 15119 17 2134626 5-phényl-3H-l,4~benzodiazépin-2-yl hydrazine (2,85 gr; 0,01 mole) et de dioxane (25 ml) dans un bain de glace et on traite avec une solution de carbonate de sodium (1,06 gr; 0,01mole) dans de l'eau (6 ml). On ajoute une solution de bromure de cyanogène (1,06 gr; 5 0,01 mole) dans du dioxane (10 ml) à ce mélange sur une période de 5 minutes, en maintenant la température à 3-4°. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la*température ambiante sur une période de 20 minutes et on le maintient à cette température pendant 3 heures 45 minutes. On le déverse ensuite dans de l'eau glacée. 10 On récolte le solide par filtration, on le lave à l'eau, on sèche et on recristallise dans du méthanol pour obtenir 2,08 gr de 1-amino-8-chloro-6-phényl-4H-s-tria; >lo[4,3-a][1,4]benzodiazépine d'un poin^âe fusion de 311-312°C. On cristallise l'échantillon analytique dans du chlorure de méthylène-mëthanol ,cet échantillon 15 ayant un point de fusion de 280°C. Analyse ; Calculé pour cj5Hi2C^N5 C:62,04; H:3,91 ; 01:11,45; N:22,61 Trouvé : C:62,15; H:3,89; Cl:ll,73; N:22,79 EXEMPLE 22 20 1-Amino-8-nitro-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzod iazépine De la manière décrite dans l'exemple^21, on traite de la 7-nitro-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépin-2-yl hydrazine dans une solution aqueuse de carbonate de sodium dans du dioxane , avec du bromure de cyanogène dans du dioxane à 3-5°C, et ensuite à la 25 température ambiante, pour obtenir la l-amino-8-nitro-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][l;4]benzodiazépine. EXEMPLE 23 -1-Amino-8-chloro-6-(o-chlorophényl)-4H-s~triazolo[4,3~a][l,4]ben-zodiazépine 30 De la manière décrite dans l'exemple 21, on traite la 7- chloro-5- (o-chlorophényl)-3H-l,4-benzodiazépin-2-yl hydrazine dans une solution aqueuse de carbonate de sodium dans du dioxane,avec du bromure de cyanogène dans du dioxane à 3-5°C, et ensuite à la température ambiante, pour obtenir la l-amino-8-chloro-6-£>-chloro-35 phényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine. EXEMPLE 24 l-Amino-8-chloro-6-(2,6-difluorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazépine 1c 119 i Z. I —' 1 1 ' 18 2134626 De la manière décrite dans l'exemple 21, on traite de la 7-chloro-5-(2,6-difluorophényl)-3H-1,4-benzodiazépin-2-yl hydrazine dans une solution aqueuse de carbonate de potassium dans du dioxane ,avec du bromure de cyanogène dans du dioxane à 3-5°C, et 5 ensuite à la température ambiante, pour obtenir la l-amino-8-chloro-6-(2,6-difluorophényl)-4H-s-triazolol4,3-a][1,4 ]benzodiazépine. EXEMPLE 25 l-Amino-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine 10 De la manière développée dans l'exemple 21, on traite de la 5-(o-chlorophényl)-3H-l,4-benzodiazépin-2-yl hydrazine dans une solution aqueuse de carbonate de sodium dans du dioxane ,avec du bromure de cyanogène dans du dioxane à 3-5°C, et ensuite à ia température ambiante , pour -obtenir la l-amino-6-(o-chlorophényl)-4H-15 s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine. EXEMPLE 26 1-Amino-8-méthylsulfinyl-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzo-diazépine . De la manière décrite dans l'exemple 21, on traite de la 20 7-méthylsulfinyl-5-phényl-3H-l,4-bënzodiazépin-2-yl hydrazine dans une solution aqueuse de carbonate de sodium dans du dioxane, avec du bromure de cyanogène dans du dioxane à 3-5°C, et ensuite à la température ambiante, pour obtenir la l-amino-8-méthylsulfinyl-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4[benzodiazépine. 25 EXEMPLE 27 1-Amino-8,9-dicyano-6-(p-isopropylphényl)-4H-s-triazolo[4,3-a] II,4]benzodiazépine De la manière décrite dans l'exemple 21, on traite de la 7,8-dicyano-5-(p-isopropylphényl)-3H-l,4-benzodiazépin-2-yl hydra-30 zine dans une solution aqueuse de carbonate de potassium dans du dioxane, avec du bromure de cyanogène dans du dioxane à 3-5°C ,et ensuite à la température ambiante, pour obtenir la l-amino-8,9-dicyano-6-(p-isopropylphényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodia -zépine. 35 EXEMPLE 28 1-Amino-8-méthoxy-6-(p-propoxyphényl)-4H-s-tr iazolo[4,3-a][1,4] benzod iazépine De la manière écrite dans l'exemple 21, on traite de la 11 15119 19 2134626 7-méthoxy-5-(p-propoxyphényl)-3H-l,4-benzodiazépin-2-yl hydrazine dans une solution aqueuse de carbonate de sodium dans du dioxane^ avec du bromure de cyanogène dans du dioxane à 3-5°C , et ensuite à la température ambiante, pour obtenir la l-amino-8-méthoxy-6- 5 (p-propoxyphényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine. EXEMPLE 29 1-Amino-10-propylsulfonyl-8-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazépine De la manière développée dans l'exemple 21, on traite 10 de la 9-propylsulfonyl-7-méthyl-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépin-2-yl hydrazine dans une solution aqueuse de carbonate de sodium dans du dioxane, avec du bromure de cyanogène dans le dioxane à 3-5°C" et ensuite à la température ambiante , pour obtenir la 1-amino-l0-propylsulfonyl-8-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]ben-15 zodiazépine. EXEMPLE 30 l-Amino-7,9-diéthyl-6-r- (m-éthylphényl) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine De la manière décrite dans l'exemple 21, on traite de la 20 6,8-diéthyl-5-(m-éthylphényl)-3H-l,4-benzodiazépin-2-yl hydrazine dans une solution aqueuse de carbonate de sodium dans du dioxane, avec du bromure de cyanogène dans du dioxane à 3-5°C , et ensuite à la température ambiante, pour obtenir la l-amino-7,9-jdiéthyl-6-(m-éthylphény1)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzod iazépine. 25 EXEMPLE 31 8-Chloro-l-nitro-6-phény1-4H-s-tr iazolo[4,3-a][l,4 ]benzod iazépine On.ajoute une solution de l-amino-8-chloro-6-phényl-4H- 's-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine (3,1 gr; 0,01 mole) dans du chlorure de méthylène (20 ml) sur une période de 30 minutes à une 30 solution d'acide peroxytrifluoroacétique [préparé en utilisant du peroxyde d'hydrogène à 90% (0,04 M) et de l'anhydride trifluoro-acétique (0,041M) ] dans 25 ml de chlorure de méthylène. On laisse le mélange au reflux pendant 1 heure, on refroidit et on déverse dans de l'eau froide. On neutralise ce mélange avec du carbonate 35 de sodium aqueux et on extrait a/ec du chlorure de méthylène. On sèche les extraits sur du carbonate de potassium anhydre et on concentre. On cristallise le résidu résultant dans de l'acétate d'éthyle -hexanes Skellysolve B pour obtenir de la 8-chloro-l-nitro- 72 15119 10 2134626 6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-aJj [l ,4j benzodiazépine. EXEMPLE 32 1.8-Dinitro-6- (o-chlorophényl) -4H-s-tr iazolo [4,3-a] [l,4]benzodia- 5 De la manière décrite dans l'exemple 31, on oxyde de la l-amino-8-nitro-6- (o-chlorophényl) -4'H-s-triazolo [4,3-a] [1,4]ben-zodiazépine dans du chlorure de méthylène ,avec de l'acide peroxy-trifluoroacétique pour obtenir la 1,8-dinitro-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine. 1° EXEMPLE 33 8-Chloro-l-nitro-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzo-diazépine De la manière décrite dans l'exemple 31, on oxyde de la l-amino-8-chloro-6- (o-chlor'ophényl)-4Ii-s-triazolo [4,3-a] [l,4]ben-15 zodiazépine dans du chlorure de méthylène avec de l'acide peroxy-trifluoroacétique pour obtenir la 8-chloro-l-nitro-6-(o-chlorophényl) -4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine. EXEMPLE 34 8-Chloro-l-nitro-6-(2,6-difluorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] 20 benzodiazépine De la manière décrite dans l'exemple 31, on oxyde de la l-amino-8-chloro-6-(2,6-difluorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4] benzodiazépine dans du chlorure de méthylène avec de l'acide pero-xytrifluoroacétique pour obtenir la 8-chloro-l~nitro-6-(2,6-di-25 fluorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine. EXEMPLE 35 l-Nitro-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine De la manière décrite dans l'exemple 31, on oxyde de la l-amino-6- (o-chlorophényl) -4H- s-tr iazolo [4,3-a] [1,4 ]benzodiazépiçie 30 dans du chlorure de méthylène avec de l'acide peroxytrifluoroacétique pour obtenir la l-nitro-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4]benzodiazépine. EXEMPLE 36 8.9-Dicyano-l-nitro-6-(p-isopropylphényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] 35 benzodiazépine De la manière décrite dans l'exemple 31, on oxyde de la l-amino-8,9-dicyano-6-(p-isopropylphényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazépine dans du chlorure de méthylène avec de l'acide peroxy- 72 15119 21 2134626 trifluoroacétique pour obtenir la 8,9-dicyano-l-nitro-6-(p-isopropylphényl) -4H-s-tr iazolo[4,3-a][1,4]benzod iazépine. EXEMPLE 37 8-Chloro-l-fluoro-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine 5 On traite lentement une solution refroidie à la glace de 1- amino- 8-chloro-6-phény 1-4H-S-tr iazo lo[4,3-a][l,4 ']benzod iazépine (3,1 gr; 0,01 mole) dans 13 ml d'acide fluoroborique à 40%, avec 0,69 gr de nitrite de sodium à une allure telfe que la température reste en dessous de 10°C. On maintient le mélange à 10°C 10 pendant 1 heure et on le réchauffe ensuite lentement jusqu'à 37°C. On neutralise le mélange avec du carbonate de sodium et on extrait au chloroforme; on sèche les extraits sur du carbonate de potassium anhydre et on concentre jusqu'à siccité. On cristallise le résidu résultant dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir la 8-chloro-l-15 fluoro-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine pure. EXEMPLE 38 8-Nitro-l-fluoro-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine De la manière décrite dans l'exemple 37, on traite de la l-amino-8-nitro-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine 20 dissoute dans de l'acide fluoroborique, à environ 5°C, avec du ni- • 'trite de sodium ,puis on chauffe pour (^composer l'intermédiaire de diazonium et pour obtenir- de la sorte la 8-nitro-l-fluoro-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine. EXEMPLE 39 25 8-Chloro-l-fluoro-6-(ochlorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4benzodiazépine De la manière décrite dans l'exemple 37, on traite de la l-amino-8-chloro-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzo-diazépine, dissoute dans de l'acide fluoroborique, à environ 5°C 30 avec du nitrite de sodium, puis on chauffe pour décomposer l'intermédiaire de diazonium et pour obtenir de la sorte la 8-chloro-l-fluoro-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépineQ EXEMPLE 40 8-Chloro-l-fluoro-6-(2,6-difluoroph-~ényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] 35 benzodiazépine De la manière décrite dans l'exemple 37, on traite de la l-amino-8-chloro-6-(2,6-difluorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazépine dissoute dans de l'acide fluoroborique , à environ 72 15119 22 2134626 5°C avec du nitrite de sodium ,puis on chauffe pour décomposer l1 intermédiaire de diazonium et pour obtenir de la sorte la 8-chloro-1-fluoro-6-(2,6-difluorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4benzodiazépine. 5 EXEMPLE 41 l-Fluoro-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine De la manière décrite dans l'exemple 37, on traite de la l-amino-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine dissoute dans de l'acide fluoroborique, à environ 5°Cciwec du nitri-10 te de sodium, puis on chauffe pour décomposer.l'intermédiaire de diazonium et pour obtenir de la sorte la 1-fluoro-6-(o-chlorophényl) -4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine. EXEMPLE 42 7,9-Diéthyl-1-f luoro-6- (m-éthylphényl) -4H-s-triazolo.[4,3-a] [1,4] 15 benzodiazépine De la manière décrite dans l'exemple 37, on traite de la l-amino-7,9-diéthy1-6-(m-éthylphényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazépine, dissoute dans de l'acide fluoroborique, à environ 5°C avec du nitrite de sodium, puis on chauffe pour décomposer 1* 20 intermédiaire diazonium et pour obtenir de la sorte la 7,9-diéthyl-1-fluoro-6-(m-éthylphényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine. De la manière décrite dans les exemples précédentes , on peut produire d'autres 6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodia-zépines substituées en position 1 de la formule VII. Des exemples 25 de composés ainsi obtenus sont : 8-(méthyIsulfi nyl)-1-fluoro-6-(o-nitrophenyl)-4H-s-tri- azolo[4,3-a][1,4]benzod iazépine; 7"(éthyIsu1fony1)-l-n itro-6-(o-cyanopheny1)-4H-s-tr i azolo-30 [4J5_a][li4]benzodiazepine; 4-propy1-6-[m-(methylth io)pheny1]-4H-s-triazolo[4,3~a]-[l,4]benzodiaze/pine-l-thiol ; 10-fluoro-7-ch1oro-1-(ethylthio)-6-[p-(trifluoromethyl)-35 phenyl ]-4H-s-tr iazolo[4,3"a] [1,4]benzod i azep i ne ; 7.,9-di ethoxy-1-(methyIthi o)-6-(m-ethoxyphény1J-^H-s-tri-azol o[4,;5-a] [lJi!-]benzod iazep ine ; 72 15119 " 2134626 7-(propyl£hlo)-6-(m-iodophenyl)-4H-s-tria2o!o[!î,3-a][l,4J- benzodîazépine-1-thiol; 8-(methyIsu1fïny])-l-nî tro-6-(o-n itrophenyIJ-^H-s-triazolo-5 [4,3~a][1,4]benzod]azepine ; 7~ (e'thylsul fonyl )-1-f luoro-6- (o-cyanopheny 1 )-4H-s~triazolo- [4,3_a] 4]benzodiaze'pine; 10 4-propy1-1- ( îsopropy lth i o )-6- [m- (methy 1 th î o)phe'ny 1 ] -4H-s- triazolo[4,3*a][1,4Jbenzodiazépine; 1,10-di fluor0-7-ch1or0-6-[p-(tri fluoromethyl)phényl] ^Fis-tri azolo[ 4,3-a] [1,4]benzodiazepine; 15 T"(propylthi o)-1-fluoro-6-(m-iodophenyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]benzôdîazepine; 4-propy1-1-(propylthio)-6-(o-iodophenyl)-4H-s-triazolo-[4,3"a.) [ 1,4]benzod i azep i ne ; 20 4-éthy1-1-methylth i0-6-[o-(ethylth io)phenylJ-4H-s-triazolo-[4,3-a] [l,4]benzodiaze'pine; 4-méthy1-1-fluoro~7,10-di chloro-6-(m-i sopropoxypheny1)-4h-' s-triazolo[4,3~a][1,4]benzodi azepi né ; 25 4-isopropyl-l-fluoro-7,9"di iodo-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]benzodiazépine; 8-chloro-l-ni tro-6-(3>4-d iméthylphenyl)-4h-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepine; 30 l-nitro-6- (2-me'thy 1 -4-rre thoxyphe"ny 1 )-4H;-s-triazolo[4,3-a]- i. [1,4]benzodiazepine; 8-méthy 1 th i o-l-methylth i o-6-phe'ny 1 -4h-s- tr iazol o[4,3-a] -[ 1,4]benzod i aze'pine ; 35 8-méthoxy-1-fluoro-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3~a][1,4]benzod iazep ine; etc. 72 15119 24 2134626 bevsroicmioie 1. nouvelles 6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][l ,4]benzodiazé-pines substituées en position 1, ainsi que leurs sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmacologique, caractérisées 5 par le fait qu'elles répondent à la formule : dans laquelle R est choisi dans le groupe comprenant les radicaux thio, alkylthio (le groupe alkyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement), amino, nitro et fluoro, désigne 1*hydrogène ou un alkyle en 0^-C^, et R^, R^ et R,- sont choisis 10 dans le groupe comprenant l'hydrogène, les alkyles en 0^-C^, les halogènes, les radicaux nitro, cyano, trifluorométhyle, ainsi que les radicaux alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle et alkylsulfonyle, dans lesquels les fragments carbonés comportent de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement. 15 2. le 8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazé- pine-1-thiol ou la 8-chloro-1-méthylthio-6-phényl-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4]benzodiazépine. 3. La 8-chloro~1-amino-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3~a][l,4]-benzodiazépine. 15 4. la 8~chloro-1-fluoro-6-phényl-4H~s-triazolo[4,3-a][l,4] benzodiazépine. 5. La 8-chloro-1-nitro-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4] benzodiazépine « 72 15119 25 2134626 6.Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule : dans laquelle R est le radical thio, R^ est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène et les alkyles en C^-C^, et R^> R^ et R^ sont choisis dans le groupe comprenant l'hydrogène, les 5 alkyles en C^-0^, les halogènes, les radicaux nitro, cyano, tri-fluorométhyle, ainsi que les radicaux alkoxy, alkylthio, alkylsul-finyle et alkylsulfonyle, dans lesquels les fragments carbonés sont de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, caractérisé en ce qu'il comprend le traitement d'un composé d'hydrazine répondant 10 à la formule : h n-nh2 72 15119 26 2134626 dans laquelle e^ on~fc définition donnée ci- dessus, dans un solvant organique inerte, avec du thiophosgène et une base organique à mie température de -20 à 5°C, et le chauffage ensuite du mélange de réaction à une température comprise entre 5 la température ambiante et 100°C pour obtenir le composé thio répondant à l'avant-dernière formule donnée. 7. Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule : - dans laquelle R représente un radical alkylthio (le groupe alkyle 10 étant de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement), R^ est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène et les alkyles en C^-C^, et R g, R^, R^ et R,- sont choisis dans le groupe comprenant l'hydrogène, les alkyles en C^-C^, les halogènes, les radicaux nitro, cyano, trifluorométhyle, ainsi que les radicaux alkoxy, alkylthio, alkyl-15 sulfinyle et alkylsulfonyle dans lesquels les fragments carbonés sont de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, caractérisé en ce qu'il comprend le traitement d'un composé d'hydrazine de la formule : h n-nha 7? 15119 27 2134626 dans laquelle , R^} R^, R^ et R^ ont la définition donnée ci-dessus, dans un solvant organique inerte, avec du thiophosgène et une base organique à une température de -20 à 5°0, le chauffage ensuite du mélange de réaction à une température comprise entre 5 la température ambiante et 100°C pour obtenir le composé thiol correspondant, et le traitement du thiol résultant à une température comprise entre 20 et 50°C avec de l'hydroxyde de sodium ou de potassium aqueux et ensuite avec un halogénure dlalkyle R'X, où R' est un alkyle en et X représente le chlore, le brome ou 10 l'iode, pour donner le composé de la formule VII précédente. 8. Procédé de production dlune 1-amino-6~phényl-4H-s-triazolo[4»3-a][1,4]benzodiazépine, caractérisé en ce qu'il comprend le traitement d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium dans du dioxanne et d'une 5-phényl-3H-1,4-benzodiazépin-2~yl-15 hydrazine répondant à la formule : dans laquelle R^ désigné l'hydrogène ou un alkyle en et R9, R , R et R,_ sont choisis dans le groupe comprenant l'hydrogè-ne, les alkyles en C^-C^, les halogènes, les radicaux nitro, cyano, trifluorométhyle, ainsi que les radicaux alkoxy, alkylsulfinyle et 20 alkylsulfonyle dans lesquels les fragments carbonés sont de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, avec du bromure de cyanogène dans un solvant organique inerte, miscible à l'eau, à une température de 0-5°C, en laissant ensuite le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante pour obtenir la 1-amino-6-phényl-4H-s-tria-25 zolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine correspondante. 72 15119 28 2134626 9. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que la 1-amino-6-phényl-4H~s-triazolo[4,3-a][l ,4]benzodiazépine est oxydée avec de l'acide peroxytrifluoroacétique dans un solvant organique inerte à 10-60°C pour obtenir la 1-nitro-6-phényl-4H-s- 5 triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine correspondante. 10. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'on traite la 1~amino-6~phényl-4H-s-triazolo[4j3-a][l,4]benzo-diazépine à me température de 0 à 10°C avec de l'acide fluoroborique et du nitrite de sodium, et on chauffe ensuite à une tem- 10 pérature de 30-40°C pour obtenir la 1-fluoro-6~phényl-4H-s-tria-zolo[4>3-a][l,4]benzodiazépine correspondante.