Brevet FR2109005A1 — publié le 19720526

La présente invention, faite dans les services de la Française des Matières Colorantes S.A., a pour objet de nou- veaux composés chimiques, utilisables comme médicaments diurétiques et antiuriqùes. Ils sont constitués par des acides (quinoxalyl-2')-4-phénoxyacétique de formule générale dans laquelle X et Y peuvent représenter des atomes d'hydrogène, des groupes alkyle de faible poids moléculaire ou des atomes d'halogène, les produits selon l'invention peuvent être préparés, par exemple, par action de l'orthophénylènediamine sur un acide paraglyoxyloylphénoxyacétique de formule dans laquelle X et Y ont les mimes significations que cidessus. Un tel acide peut être obtenu par oxydation au moyen de l'anhydride sélénieux de l'acide para-acétylphénoxyacétique correspondant. les exemples suivants, dans lesquels les.parties s'entendent en poids, sauf mention contraire, illustrent l'invention sans la limiter Exemple 1. Préparation de l'acide (quinoxalyl-2')-4 phénoxy acétique. a) Préparation de l'acide glvoxyl-4 phénoxyacétique A 800 parties en volume de dioxanne pur et 80 parties d'eau, on ajoute 97 parties d'acide acétyl-4 phénoxy acétique et 55,5 parties d'anhydride sélénieux. On chauffe le tout 13 heures à reflux. On refroidit, filtre le sélénium formé, puis élimine le solvant sous vide. Le résidu est repris par 600 parties d'eau et le mélange chauffé une demi-heure à reflux. On filtre à chaud et laisse cristalliser le produit cherché par refroidissement à 0-50C de la solution. Après une recristallisation dans l'eau, on obtient 92 parties d'un composé de degré d'hydratation variable , voisin du monohydrate du produit cherché. Analyse : Acide glyoxyloyl-4 phénoxyacétique monohydraté Calcuié Trouvé C % ............ 53,09 52,55 H % ............ 4,45 4,39 b) Préparation de l'acide (quinoxalyl-2')-4 phénoxyacétique 27 parties d'orthophénylène-diamine sont dissoutes à chaud dans 100 parties en volume dialcool éthylique. 52 parties d'acide glyoxyloyl-4 phénoxyacétique sont dissoutes d'autre part dans 250 parties en volume d'alcool éthylique bouillant. les deux solutions sont mélangées et chauffées une demi-heure à relfux aprés refroidissement, le produit cherché précipite. il est filtré et recristallisé deux fois dans le mélange diméthylformamide-eau. On obtient ainsi 41,5 parties d'acide (quinoxalyl-23)-4 phénoxyacétique de point de fusion (bloc Maquenne) : 2620C. Analyse : Calculé Trouvé 68,56 68,35 H"',0 4,31 4,69 998 .o0.^. 9,98 9,99 Exemple 2. Acide méthyl-2 (quinoxalyl-2')-4 phénoxyacétique a) préparation de l'acide méthyul-2-acétyl-4 ph6noxyacétique A 637 parties en volume de sulfure de carbone, on ajoute 512 parties de chlorure d'aluminium.On ajouté ensuite, par fractions, 212 parties d'acide méthyl-2 phénoxyacétique on coule en une demi-heure 125 parties de chlorure d'acétyle, en maintenant la température en dessous de 250C ; on agite le tout une heure à la température ambiante puis chauffe 3 heures à reflux ; on coule ensuite sur un mélange comprenant 1600 parties-de glace et 450 parties d'acide chlorhydrique concentré et filtre. auprès une purification au bicarbonate et deux recristallisations dans un mélange alcool-eau à 50%, on obtient 220 parties du produit cherché, de point de fusion (bloc maquenne): 155 C Analyse :Calculé trouvé C % ........ 63,45 63,39 H % ........ 5,80 5,63 b) Préparation de l'acide méthyl-2 glyoxyloyl-4 phénoxyacétique On opère comme à l'exemple ta avec les quantités de produits suivantes Acide méthyl-2 acétyl-4 phénoxyacétique : 104 parties Anhydride sélénieux : 55,5 Lioxanne : 1.000 " (en Eau : 100 volume) Le produit obtenu se présente sous la forme d'une huile non purifiable.Il est utilisé tel quel dans l'opéra- tion suivante c) Préparation de l'acide méthyl-2 (quinoxalyl-22).-4 phénoxyavétique On opère comme à l'exemple lb avec les quantités de produits - suivantes Ortho-phénylène-diamine : 27 parties Acide méthyl-2 glyoxyloyl-4 phénoxyacétique : 56 Alcool éthylique : 350 " en volume Le procédé donne 40 parties du produit cherché de point de fusion (Kofler) : 2030C. Analyse : Calculé Trouvé 0% ...... 69S30 69,17 4,79 4,56 9,51 9,73 Exemple 3. acide dimethyl-293 (quinoxalyl-2')-4 phénoxyacétique a) Préparation de l'acide diméthyl-2.3 acétyl-4 phénoxy acétique. On opère comme à l'exemple 2a. On utilise les quan tités de produits suivantes Acide diméthyl-2,3 phénoxyacétique : 180 parties Chlorure d'aluminium : 400 Sulfure de carbone : 500 " (en Chlorure d'acétyle : 98,2 " volume) Le procédé donne 113 parties d'acide diméthyl-2,3 acétyl-4 phénoxyacétique de point de fusion : 15500 (bloc Maquenne). Un spectre RMN confirme la structure du composé, en particulier la position du groupement acétyle en para de l'acide phénoxyacétique. Analyse : Calculé Trouvé C% ....... 64,85 64,90 H% ....... 6,35 6,36 b) Préparation de l'acide diméthyl-2,3 glyoxyloyl-4 phénoxyacétique. On opère comme à l'exemple la avec les quantités de produits suivantes Acide diméthyl-2,3 acétyl-4 phénoxyacétique. : 111 parties Anhydride sélénieux : 55,5 Dioxanne : 800 @ (en Eau : 80 Le produit se présente sous la forme d'une huile non purifiable. Il est utilisé tel quel dans L'opération suivante c).Préparation de l'acide diméthyl-2,3 quinoxalyl-2')-4 phénoxyacétique La méthode de préparation est celle utilisée dans l'exemple lb, avec les quantités de produits suivantes Orthophénylène diamine : 27 parties Acide diméthyl-2,3 gryoxyloyl phénoxyacétique : 59 Alcool éthylique : 350 " en volume Le procédé donne 42 parties du produit cherché de point de fusion (Kofler) : 2060C. Analyse ç Calculé Trouvé C% ......... 70,11 69,78 H% ......... 5,23 5,22 N% ......... 9,08 9,15 Le tableau suivant rassemble les analyses élémantaires et les points de fusion (Kofler) d'autres produits de formule (I) Exemple X Y Théorie % Trouvé % PF 4 CH3-3 H C 69,30 69,19 250 C H 4,79 4,79 N 9,51 9,26 C 61,05 60,80 5 Cl-2 H H 3,52 3,94 261 C N 8,90 8,80 Cl 11,26 10,95 C 61,05 61,03 6 Cl-3 H H 3,52 4,03 226 C N 8,90 8,71 Cl 11,26 11,84 PROPRIETES TOXICOLOGIQUES ET PHARMACOLOGIQUES les propriétés des composés de formule I sont illustrées, par exemple, par celles de l'acide (quinoxalyl-2')-4 phénoxyacétique. Ce produit présente une faible toxicité. administré par voie orale à des souris de race Swiss Albinos à la dose de 900 mg par kg de poids d'animal, aucune mortalité n'a été constatée. Ses principales propriétés pharmacologiques sont représentées par son action diurétique et son action antiurique. L effet diurétique du produit a été déterminé de la manière suivante : L'essai est effectué chez le rat mâle ou femelle Charles RIVER, soumis au jeûne total solide et liquide, 18 pleures avant l'essai et pesé immédiatement avant ce dernier. Les produits sont aaministrés à 2 cu s doses à raison de 5 rats par dose sous un volume unitaire de 5 ml/kg de poids corporel- En même temps, tous les animaux reçoivent une charge hydrique de 25 ml/kg p.o. Ils sont ensuite placés dans des nages à métabolisme individuelles d'où l'urine s'écoule dans des éprouvettes graduées en /10 de ml. Vingt-quatre heures après les administrations, on relève les diurèses in- dividuelles et compare les volumes urinaires, exprimés en ml/100 g de rat, des animaux traités et des témoins.On consi dere co@me soumis à une action diurétique tout animal qui présente une augmentation de diurèse relative de 50 par rapport à la diurèse moyenne relative des témoins. Dans ces conditions, la LE. 50 d'un produit est la dose de ce produit qui, en 24 heures, provoque chez 50% des animaux une augmentation de 50% de la diurèse exprimée en ml/100 g de poids corporel par rapport à la diurèse relative moyenne des témoins. Dans ce test, le produit selon 1 invention présente une DE.50 de 22 mg par kilogramme de poids d'animal, alors que le Furosémide testé comme produit de référence et qui est nettement plus toxique, présente une DE 50 d'environ 17 mglkg. D'autre part le produit selon l'invention possède des propriétés antiuriques qui ont pu être mises en évidence, par son action inhibitrice sur la xanthine-oxdsse suivant le protocole suivant 10) Préparation de la solution d'enzyme On utilise une suspension de xanthine-oxydase dans une solution saturée de sulfate d'ammonium ; l'activité enzymatique est d environ 3 U/ml. On dissout 0,1 ml de cette suspension dens 1 ml d'une solution tampon de pH 7,5. 20) Préparation de l'essai témoin sans inhibiteur 5 ml d'une solution de xanthine à 38 mgjl (pH : 7.9 sont additionnés de 0,1 ml de la solution d'enzyme. 30 > Préparation de l'essai avec inhibiteur 2,5 mi d'une solution de xanthine à 76 mg/l (pH:7,5) sont additionnés successivement d'une solution de l'ihhibiteur (pH 7,5) et de 0,1 ml de la solution d'enzyme. Pendant toute la durée de l'expérience les essais sont maintenus à 250G et l'acide urique est déterminé à des intervalles de temps réguliers par la néthode de FLBURY (Ann Pliarm Franç@, 23, 579-583 (1965). Pour exprimer cette activité, on calcule le coefflcient : A30 = UT qui représente le rapport des taux de transformation en acte urique de l'essai témoin (UT) et de l'essai en présence d'inhibiteur (UE), trente minutes après le début de la réaction. Quand l'activité est nulle ou très faible le coefficient A est voisin de lo Il est d:autant plus grand que le pouvoir inhibiteur est élevé. Dans ces conditions, le coefficient d'activité A30, à la concentration de 10-3M est de 4,2. APPLICATION THERAPEUTIQUE les produits selon l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique humaine avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, en particulier conne diurétiques et antiuriques, par exemple sous forme de comprimés, gélules, cachets ou d'ampoules injectables dosés de 50 à 400 ng de produit actif, REVENDICATIONS 10) les composés de formule suivante, utilisables comme médi caments diurétiques et antiuriques dans laquelle Xet Y peuvent représenter des atomes d'hydrogène, des groupes alkyle de faible poids molécu laire ou des atomes dthalogèneO 20) Procédé pour la préparation des composés définis sous 10) qui consiste à condenser 1' 1'@.phénylène-diamine avec un acide p.glyoxyloylphénoxyacétique de formule dans laquelle x et Y ont les memes significations que cidessus.