Brevet FR2133810A1 — publié le 19721201

La présente invention a pour objet des acides aeylamino-eéphalosporaniques répondant à la formule générale I R1-N v V4 Q C-A-X-CH2-C0-NH 5 R2-N CH2-0-C0-CH3 (I) COOH dans laquelle i P R , R et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un 10 radical alkyle inférieur, R** et R2 pouvant former ensemble un radical alkylène éventuellement substitué, A représente un radical phénylène ou thiénylène éventuellement substitué et 15 X représente un atome d'oxygène ou une liaison s impie. Cette invention a également pour objet un procédé de préparation des acides aeylamino-eéphalosporaniques répondant à la formule générale I et de leurs sels, procédé selon lequel 20 on fait réagir un acide J-aroino-céphalosporanique, ou l'un de ses sels, avec un acide carboxylique répondant à la formule générale II R1-N^ \>A-X-CHp-C00H (II) 25 R2-N l3 R-5 1 2 "5 dans laquelle R , R , R , A et X ont les significations données ci-dessus, en particulier sous la forme d'un dérivé capable de réagir avec un groupe amino, ou d'un sel d'un tel composé. i O "2 30 Les radicaux alkyles R , R et/ou R-^ sont linéaires ou ramifiés et ils contiennent chacun de 1 à 5 atomes de carbone; il est bon que la somme des atomes de carbone contenus dans les radicaux mentionnés ne dépasse pas le nombre 6. Comme radicaux alkylènes conviennent surtout 35 ceux qui ont de 2 à 4 atomes de carbone. Comme substituants du radical alkylène on mentionnera par exemple des radicaux alkyles à bas poids moléculaire contenant de 1 à 4 atomes de carbone, radicaux qui peuvent eux-mêmes participer à la formation d'un cycle éventuellement interrompu par un hétéro-atome, de 4-0 préférence un atome d'oxygène. Les substituants alkyliques du 72 13390 2 2133810 radical alkylène qui ne forment pas un cycle peuvent, eux aussi, contenir un hétéro-atome, de préférence un atome d'oxygène. Le symbole A, désigne plus spécialement un radical 1,4-phénylène ou 2,5-thiénylène, ces radicaux pouvant 5 porter eux-mêmes des substituants, par exemple un alkyle à bas poids moléculaire (de 1 à 4 atomes de carbone), un alcoxy ou un atome d'halogène, de préférence de chlore. Comme matières de départ utilisables dans le présent procédé on mentionnera par exemple les composés de la 10 formule II suivants : acide 4-amidino-phényl-acétique, acide 4-(N-méthy1-amidino)-phényl-acétlque, acide 4-(N,N-diméthyl-amidino)-phényl-acétique, acide 4-(N,N'-diméthyl-amidino)-phényl-acétique, 15 acide 4-(N,N,N'-triméthyl-amidino)-phényl-acétique, acide 4-(N-éthyl-amidino)-phényl-acétique, ac ide 4-(N, N'-d ipropy1-amid ino)-phény1-acét ique, ac ide 4-(N-isopenty1-amid ino)-phény1-acét ique, ac ide 4-(N,N-d iméthy1-N'-éthy1-amidino)-phény1-acét ique, 20 acide 4-(2-imidazolinyl)-phényl-acétique, acide 4-(1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidyl)-phény1-acétique, acide 4-(1-méthyl-1,4,5,6~tétrahydro-2-pyrimidyl)-phényl-acétique, acide 4-/~5,5-bis-(2-méthoxy-éthyl)-1,4,5,6-tétrahydro- 25 2-pyrimidyl7-phényl-acétique, ac ide 4-(1,5-d iméthyl-2-imidazolinyl)-phény1-acét ique, acide 4-(1-méthyl-5-butyl-2-imidazolinyl)-phényl-acétique, acide 4-(5,5-diméthyl-1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidyl)-phény1-acétique, 30 * acide 4-(1,4,6,T,8,9-hexahydro-5H-cyclopentyl/~â/pyrimidyl- 2)-phényl-acétique, acide 4-(9-oxa-2,4-diazaspiroj/~!5,57'undécène-2-yl-3)-phényl-acétique, acide 4-(2,4-diazaspiro/~5^5Zundécène-2-yl-3)-phényl-35 acétique, acide 4-(2,4~diazaspiro/~5*ii7âécène-2-yl-3 )-phény 1-acét ique, acide 4-(N,N'-tétraméthylène-amidino)-phényl-acétique, acide 3-amidino-phényl-acétique,. acide 4-amidlno-2-méthyl-phényl-acétique, 72 13390 3 2133810 acide 4-amidino-2-méthoxy-phényl-acétique, acide 4-amidino-2-butoxy-phényl-acétique, acide 4-amidino-2-chloro-phényl-acétique et les acides phénoxy, thiényl- ou thiényloxy-acétiques 5 correspondants. La préparation des acides carboxyliques (il) s'effectue de manière connue à partir d'esters 4-cyano-phényl-acétiques, 4-cyano-phénoxy-acétiques, 5-cyano-thiényl-acétiques ou 5-cyano-thiényloxy-acétiques. Après conversion du groupe 10 cyano en un groupe carboximidate on fait réagir avec l'ammoniac ou une aminé ou une diamine pour obtenir l'amidine et on saponifie ensuite le groupe ester carboxylique ou un groupe carbamoyle provenant du groupe ester. Une manière particulièrement avantageuse 15 d'obtenir les nouveaux dérivés acyliques de l'acide 7-amino-céphalosporanique consiste à faire réagir un sel de l'acide 7-amino-céphalosporanique, par exemple un sel de métal alcalin ou un sel d'aminé tertiaire, tel que le sel de sodium, de potassium ou de la triéthylamine, avec un dérivé réactif de 20 l'acide carboxylique de la formule générale II, dans un intervalle de pH aussi proche que possible de la neutralité, de préférence à un pH allant de 6 à 9. Les sels de l'acide 7-amino-céphalosporanique peuvent être mis en jeu tout formés, mais ils peuvent aussi 25 être créés dans la solution utilisée pour la réaction, à partir de l'acide 7-araitt0-céphalosporanique et, par exemple, de 1'hydrogénocarbonate de sodium, de 1'hydrogénophosphate de disodium ou de la triéthylamine. En général, on effectue la réaction conforme 30 à l'invention dans de l'eau. Elle peut également être effectuée en présence de solvants miscibles à l'eau, tels que l'acétone, le diméthylformamide, le diméthyl-acétamide, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne. Pour l'acylation de l'acide 7-amino-céphalo-35 sporanique selon l'invention on s'adressera surtout aux chlorures des acides carboxyliques (il). Ces chlorures peuvent être préparés de manière connue à partir des acides carboxyliques par action du chlorure de thionyle dans un solvant inerte, par exemple un hydrocarbure aromatique. Ils sont obtenus sous la 40 forme des chlorhydrates que l'on peut utiliser directement pour 72 13390 4 2133810 continuer la réaction. A côté des chlorures d'acides on peut également mettre en oeuvre d'autres dérivés réactifs des acides carboxyliques (il), tels que des bromures d'acides., des esters activés, notamment les esters p-nitro-phényliques, 5 les thio-esters p-nltro-phényliques ou les esters oyanométhyliques, des azides ou des anhydrides symétriques ou mixtes. Il y a avantage à effectuer l'acylation de l'acide 7-amino-céphalosporanique de la façon suivante : à la solution d'un sel de l'acide 7-amino-céphalosporanique dans 10 de l'eau ou dans un mélange d'eau et de solvants miscibles à l'eau on ajoute des quantités équimolaires ou un léger excès d'un composé (il) sous la forme de son dérivé réactif. On a constaté qu'il est particulièrement avantageux d'introduire le chlorhydrate du chlorure d'acide à l'état 15 solide. Pour fixer le chlorure d'hydrogène* on ajoute à la solution, au préalable, deux équivalents d'une base, telle que l'hydrogénocarbonate de sodium ou la triéthylamine. On effectue la réaction à la température ambiante ou à une température faiblement réduite, de préférence allant de -5° à +5°C. Le pH 20 qui est d'abord faiblement alcalin baisse pendant la réaction à 7 environ. Pour finir on l'ajuste avec un acide, de préférence de l'acide chlorhydrique dilué, à 5 environ, de sorte que l'acide acylamino-céphalosporanique à groupe amidino qui s'est formé se trouve à l'état de sel interne. Dans certains cas il cristal-25 lise directement sous cette forme dans la solution réactionnelle et peut être essoré. Lorsque l'acide ne cristallise pas on peut également évaporer la solution à siccité pour isoler la nouvelle céphalosporine, ce que l'on effectue avantageusement par la méthode de la lyophilisation; 30 On obtient ainsi un produit qui, à côté de la céphalosporine, contient les sels qui se sont formés lors de la réaction. Lorsqu'on a mis en oeuvre les produits de départ dans un rapport molaire, ce qui est préférable, il n'y a pratiquement comme impuretés que les sels de métal alcalin ou d'aminé 35 formés au cours de la réaction. Lorsqu'on utilise de l'hydrogénocarbonate de sodium pour la préparation du sel de l'acide 7-amino-céphalosporanique et qu'on se sert d'un chlorure d'acide, la céphalosporine brute ne contient, essentiellement, que du chlorure de sodium. Etant donné que la réaction se fait bien, les 40 mélanges céphalosporine/sel sont déjà si purs qu'on peut les 72 13390 5 2133810 utiliser directement à des fins thérapeutiques. Mais on peut continuer leur traitement pour obtenir les céphalosporines pures. On peut par exemple dissoudre dans de l'eau, 5 à une concentration très élevée, le mélange de céphalosporine et de sels ainsi obtenu. En général, la céphalosporine cristallise dans la solution obtenue. Par essorage et lavage avec de l'eau glacée on peut la débarrasser presque entièrement des sels. 10 Les nouveaux acides acylamino-céphalospQraniques de la formule I contiennent dans leur molécule un groupe amidino éventuellement substitué et ont,de ce fait, un caractère ampho-tère. Ils forment des sels internes et se dissolvent bien dans l'eau à un pH de 5 environ. Les composés montrent dans le — i 15 spectre infrarouge les bandes d'absorption à 1770 cm" caractéristiques du cycle p-lactame. On peut caractériser les produits également par chromatographie sur couche mince. On peut déterminer la teneur de la manière habituelle par iodométrie. Les produits conformes à l'invention peuvent 20 être utilisés tels quels ou sous la forme de leurs sels physio-logiquement acceptables ou, le cas échéant, aussi sous la forme des produits bruts décrits ci-dessus. Comme agents formant des sels et physiologiquement acceptables on mentionnera par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide 25 amido-sulfonique, l'acide citrique, l'acide acétique, ainsi que des bases convenables, telles que l'hydroxyde de sodium, l'ammoniac ou l'éthanolamine. La formation du sel s'effectue, par exemple, par mélange de quantités équivalentes en solution et par évaporation. 30 Les nouveaux acides aeylamino-eéphalosporaniques ont d'excellentes propriétés antibactériennes. Leur spectre d'activité s'étend sur des bactéries Gram-positives et des bactéries Gram-négatives. On constate à ce sujet, en comparant les nouveaux composés avec d'autres céphalosporines utilisées 35 en thérapeutique, des différences très nettes en ce qui concerne la sensibilité des divers germes. Dans certains cas, les céphalosporines connues sont considérablement surpassées par .les produits nouveaux contenant un groupe amidino éventuellement substitué de sorte que ceux-ci ont des avantages théra-40 peutiques décisifs dans le traitement d'infections causées par de 72 13390 6 2133810 telles bactéries. Le tableau I montre une comparaison de quelques-unes des nouvelles céphalosporines avec une qui est connue. Les valeurs indiquées sont les concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) contre des streptocoques (groupe 5 sérologique A) dans le test de dilution en série pour un 5 ensemencement de 10 germes par tube. Le tableau II indique les résultats de tests chimiothérapiques comparatifs sur la souris infectée par des streptocoques. On administre les substances aux animaux trois 10 fois en 24 heures par la voie sous-cutanée ou orale. On a pris des lots de 4 souris pour chaque dose. Les nombres du tableau se réfèrent aux animaux survivants au deuxième et au dixième jour après l'infection. TABLEAU I 15 Concentration minimale inhibitrice en JJg/ml Germe : streptocoque, groupe sérologique A Substance C.M.I. a 0,OO78 20 b 0,0156 c 0,0078 d 0,0125 e 0,0156 céphalotine 0,05 25 a = acide 7-(4-amidino-phénoxy-acétylamino)-céphalosporanique b = acide 7-/.""4~(1 -méthyl-1,4,5*6-tétrahydro-2-pyrimidyl)- phényl-acétylaminoT-oéphalosporanique c = acide 7-(^-a®idino-phényl-acétylamino)-céphalosporanique 30 d = acide 7-/ 4-(5,5-dlméthyl-1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidyl)-phénoxy-acétylamino/-céphalosporanique e = acide 7-(5-amidino-2~thiényl-acétylamino)-céphalosporanique. 72 13390 7 2133810 TABLEAU II Essai chimiothérapeutique Animal : souris Infection : Streptocoque de la série A 5 Substance Voie sous- cutanée Voie orale dose survivants au dose survivants au pg/kg 2ème 10ème j. /-tg/kg 2ème 10ème j. a 3 x 62,5 4 4 3 x 2,5 4 4 3 x 1,25 4 1 10 b 3 x 500 4 4 3 x 25 4 4 3 x 250 2 2 3x5 4 3 c 3 x 100 4 4 3 x 1,5 4 4 3 x 50 3 3 3 x 0,75 2 2 céphalo- 3 x 1500 4 4 3 x 50 4 4 15 tine 3 x 750 1 1 3 x 25 3 3 Les tableaux mettent en relief les propriétés précieuses et l'effet supérieur des nouvelles céphalosporines dans le cas d'infections déterminées. 20 Les produits conformes à l'invention sont donc des agents thérapeutiques de valeur qui conviennent très bien pour le traitement d'infections bactériennes. Ils peuvent être administrés tels quels ou avec des adjuvants habituellement utilisés en thérapeutique, par exemple l'adragante, le 25 lactose, le talc, la gélose etc... sous la forme de préparations galéniques, par exemple de comprimés, de dragées, de capsules ainsi que sous la forme de solutions ou de suspensions,qui contiennent la substance active à raison de 500 à 1000 mg environ, de préférence de 100 - 500 mg, par unité de prise. Pour 30 l'administration parentérale on utilise avantageusement des suspensions ou des solutions dans l'eau. Mais on peut également ajouter des solvants organiques physiologiquement acceptables, tels que l'éthanol, des polyglycols et des solvants auxiliaires. On peut également faire une combinaison avec d'autres substances 35 actives. 72 13390 8 2133810 Les exemples suivants illustrent la présente invention. Dans ces exemples, on a caractérisé les nouvelles céphalosporines par la valeur du chromatogramme sur couche mince. La couche utilisée est du gel de silice (de Merck) 5 et l'éluant est une solution aqueuse décinormale d'acétate d'ammonium. On développe les plaques par l'action de vapeurs d'iode. La valeur Rf de l'acide 7-amino-céphalosporanique est de 0,75 dans ces conditions. EXEMPLE 1 : 10 Acide 7-(4-amidino-phénylacétylamino)-céphalo- sporanique. a) On met en suspension 5*35 g d'acide 4-amidino-phény1-acétique (point de fusion 295 - 297°C avec décomposition) dans 45 caP de benzène anhydre. On ajoute deux gouttes 15 de diméthylformamide et 17*9 S b) On dissout 588 mg de bicarbonate de sodium et 544 mg d'acide 7-amino-céphalosporanique dans un mélange de 20 cm^ d'eau et de 2 cirP d'acétone. On introduit alors à 0°G environ,en 10 minutes environ, 513 mg de chlorhydrate du chlorure d'acide 4-amidino-phényl-acétique, on continue d'agiter pendant 45 minutes à 0°C et on filtre. On ajuste le filtrat limpide à pH 5 avec de l'acide chlorhydrique binormal, ce qui entraîne la cristallisation. On laisse reposer le mélange pendant un certain temps, puis on essore et on lave avec peu 25 d'eau glacée, d'acétone et d'éther. On obtient 350 mg d'acide 7-(4-amidino-phényl-acétylamino)-céphalosporanique qui commence à fondre à 230°C en se décomposant et présente une valeur Rf de 0,47. On obtient d'une manière analogue : 30 1'acide 7-(5-amidino-2-thiényl-acétylamino)-céphalosporanique qui fond à partir de 230°C (avec décomposition) et a une valeur Rf de 0,40. 72 13390 9 2133810 EXEMPLE 2 : Acide 7-(4-amidino-phénoxy-acétylamino)-céphalosporanique. Dans un mélange de 10 citr^ d'eau et de 1 cm? 5 d'acétone on dissout, à 0°C, 294 mg de bicarbonate de sodium et 272,2 mg d'acide 7-amino-céphalosporanique. En 10 minutes environ on introduit 298 mg de chlorhydrate du chlorure de l'acide 4-amidino-phénoxy-acétique, on agite à 0°C pendant encore 45 minutes et on filtre. On ajuste le filtrat clair à 10 un pH de 5,0 avec de l'acide chlorhydrique 0,1N et on élimine le solvant par lyophilisation. Le lyophilisât meuble (420 mg) contient, à côté de la nouvelle céphalosporine, le chlorure de sodium formé lors de la réaction. La teneur en acide 7-(4-amidino-phénoxy-acétylamino)-céphalosporanique déterminée 15 par iodométrie est de 68 $ et correspond ainsi à la valeur Rf théorique de 0,49. On obtient d1 une manière analogue : - l'acide 7-/""'4-(5,5-diméthyl-1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidyl)-phénoxy-acétyl-amino/-céphalosporanique ; valeur Rf =0,22 ; 20 - l'acide 7-/~4-(9-oxa-2,4-diazaspiro/~5,f57undécène-2-yl-3)~ phénoxy-acétyl-amino/-eéphalosporanique; valeur Rf =0,18 ; - l'acide 7-/P^-(1-méthyl-1,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidyl)-phénylacétyl-amino7-céphalosporanique; valeur Rf = 0,18 ; - l'acide 7-/7*4-(2-imidazoliriyl)-phénoxy-acétylaminoT-céphalo-2^ sporanique ; valeur Rf = 0,41. 72 13390 10 2133810 REVENDICATIONS 1. - Acides aeylamino-eéphalosporaniques répondant à la formule générale I R1 - N R2 - \\ Q C-A-X-CH2-CO-NH-j / J N/i-CH2-0-C0-CH^ (I) 1 COOH R^ dans laquelle 1 2 "5 10 R' , R et R-^ représentent chacun un atome d hydrogène 1 2 ou un radical alkyle inférieur, R et R pouvant également former ensemble un radical alkylène éventuellement substitué, A représente un radical phénylène ou thiénylène 15 éventuellement substitué et X représente un atome d'oxygène ou une liaison simple, et leurs sels physiologiquement acceptables. 2.- Acide acylamino-céphalosporanique selon la 20 revendication 1, pris dans l'ensemble comprenant : 1'acide 7-(4-amidino-phényl-acétylamino)-céphalosporanique, 1'acide 7-(4-amidino-phénoxy-acétylamino)-céphalosporanique, 1'acide 7-(5-amidino-2-thiényl-acétylamino)-céphalosporanique 1'acide 7-/4-(l-méthyl-l.,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidyl)-phényl 25 acétylamino7-céphalosporanique, 1'acide 7-/~4-(5.»5-diméthyl-l,4,5,6-tétrahydro-2-pyrimidyl)-phénoxy-a c éty1am ino/-céphalo sporanique, l'acide 7-/4-(9-oxa-2,4-diazaspiro/5,5.7 undécène-2-yl-3)- phénoxy-acétylamino7-céphalosporanique et 30 l'acide 7-/^-(2-imidazolinyl)-phénoxy-acétylamino7-céphalo- sporanique. 3.- Procédé de préparation d'acides aeylamino-eéphalosporaniques et de leurs sels selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide 7-aroino-céphalo- 35 sporanique, ou un sel de celui-ci, avec un acide carboxylique répondant à la formule générale II 72 13390 n 2133810 C-A-X-CH2-C00H (II) 12 3 5 dans laquelle R , R , R , A et X ont les significations données à la revendication 1, en particulier sous la forme d'un dérivé capable de réagir avec un groupe amino ou d'un sel d'un tel composé, et on convertit éventuellement le composé ainsi obtenu en un sel physiologiquement acceptable. tions bactériennes, médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent ion acide acylamino-céphalosporanique selon la revendication 1 ou l'un de ses sels physiologiquement acceptables. 15 revendication 4, procédé caractérisé en ce que l'on met un acide acylamino-céphalosporanique selon la revendication 1, ou l'un de ses sels physiologiquement acceptables, sous une forme de présentation galénique convenable, éventuellement avec des adjuvants et excipients généralement utilisés en pharmacie, 20 6.- Médicaments selon la revendication 4, caractérisés en ce qu'ils contiennent, par unité de prise, de 50 à 1000 mg, de préférence de 100 à 500 mg, de composés selon la revendication 1 et/ou de leurs sels physiologiquement acceptables. 10 4.- Médicaments agissant notamment contre des infec- 5.- Procédé de préparation de médicaments selon la