Brevet FR2111862A1 — publié le 19720609

-1- 2111862 25 30 35 La présente invention a pour objet une nouvelle application de dérivés N(6)-substitués de l'adénosine, connus en eux-mêmes, ainsi que de leurs sels pharmacologiquement assimilables, lesquels dérivés répondent à la formule générale I ci-après : A-X-B 10 (I) 15 20 40 HO OH dans laquelle : représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou bien une fonction hydroxyle ou aminé, Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée, A représente un trait de valence, un radical alcoylidène saturé ou non, à chaîne droite, ramifiée ou cyclique, qui est éventuellement substitué par un groupement hydroxyle, acyloxy- ou carboxy-, X représente un trait de valence et dans le cas où A représente un groupement alcoylidène, X peut également représenter un atome d'oxygène, de'soufre, ou une fonction imine qui est éventuellement alcoylée ou acylée, et B représente un groupement aryle qui est éventuellement substitué une à trois fois par des atomes d'halogène ou des radicaux alcoyle, halogènalcoyle , alcoxy-, aryloxy-, acyloxy-, alcoylmercapto-, carboxy- ou hydroxy-, deux substituants pouvant également représenter conjointement un pont dioxométhylène. La Demanderesse a à présent eu la surprise de trouver que ces dérivés de l'adénosine possèdent, à coté de leur action connue sur le coeur et sur la circulation, une action antilipolytique et antihyperliï>émique. Ces dérivés de l'adénosine provoquent une importante réduction de la concentration des acides gras libres et des triglycérides dans le sérum, tout-à-fait indépendamment de leur action sur le coeur et sur la circulation, que l'on observe néan 71 38539 -2- 2111862 i moins dans tous les cas. Cette nouvelle propriété surprenante est mise en évidence de la façon la plus simple chez des rats à l'état de veille. Selon la substance administrée, une dose de 0,5 mg/kg par voie intrapé-5 ritonéale, provoque, une heure après son administration, un abaissement de 40 à 80 % de la concentration en acides gras libres du sérum. C'est la raison pour laquelle les composés conformes à la présente invention permettent de mettre à la disposition des méde-10 cins et des patients, des médicaments qui possèdent, à côté de leur action sur le coeur et sur la circulation, en même temps une action d'abaissement du taux d'acides gras et du taux de triglycérides. Par le choix de substances déterminées, ou en mélangeant de façon appropriée deux substances, l'on peut en outre établir n'im-15 porte quel rapport entre l'action sur le coeur et la circulation et l'action d'abaissement des taux d'acides gras et de triglycéri-- des, ce qui met à la disposition du médecin un nouveau moyen efficace de lutte contre ces nuisances dues à la civilisation. La préparation de ces composés conformes à la présente 20 invention, qui sont revendiqués dans le cadre de la présente demande, a déjà été décrite dans les brevets déposés en France au nom de la Demanderesse sous les numéros 1 538 356, 1550 512, 1 558 462 et 1 587 68l. Parmi les nomoreux composés décrits dans ces brevets, l'on mentionnera, à titre d'exemples, les composés suivants qui sont des composés préférés : Ka m 0 1—1 = N(6 -sec.-butyl-adénosine Ka vo OJ OJ = N(6 -3-méthyl-pentyl-(2)-adénosine Ka 227 = N(6 -5-méthyl-hexyl-(2)-adénosine Ka 228 = N(6 -4-mé thy1-hexyl-(2)-adénos ine Ka 229 = N(6 -4-méthyl-pentyl-(2)-adénosine Ka 0 CV) = N(6 -6-méthyl-heptyl-(2)-adénosine Th 444 = N(6 -pentyl-(2)-adénosine Ka 208 = N(6 -(2-méthyl-phénéthyl)-adénosine EF 1144 = N(6 -I-(2-hydroxy-phényl)-propyl-(2)-adénosine Kb 173 = N(6 -/D(+) -1- (3-méthoxy-phényl ) -propyl- (2_}7-adénosine Kb 174 = N(6 -/L- ( - ) -1- (3-méthoxy-phényl ) -propyl- ( 2_}7-adénosine Kb 192 = N(6 -/J. ( - ) -1- (j-hydroxy-phényl ) -propyl- (2^7-adénosine Ka 425 = N(6 -2-hydroxy-2-(o-méthylphényl)-éthyl-adénosine Th 466 = N(6 -1-(3-fluoro-4-méthoxy-phényl)-1-hydroxy-propyl-(2)- adénosine 71 38539 2111862 Th 494 = N(6)-D-érythro-l/5-fluoro-4-méthoxy-phényl7-l-hydroxy- propyl-(2)-adénosine Th 495 = N(6)-D,L-thréo-l/3-fluoro-4-méthoxy-phényl7-l-hydroxy-propyl-(2)-adénosine 5 Ka 147 = N(6)-2.-l-phénoxypropyl-(2)-adénosine Ka 176 = N(6)-D,L-l(m-chlorophénoxy)propyl-(2)-adénosine EF IO63 = N(6)-3(2,4-dichlorophénoxy)-2-hydroxy-propyl-adénosine EF 1067 = N(6)-2-hydroxy-3-(p-chloro-m-méthylphénoxy)-propyl-adénosine 10 EF 1069 = N(6)-2-hydroxy-3-p-chlorophénoxy-propyl-adénosine Ka 40 = N(6)-2-hydroxy-3-of-naphtoxypropyl-adénosine Ka 195 = N(6)-cyclopentyl-2-chloro-adénosine Ka 191 = N(6)-/d,£-trans-2-phényl-cyclopentyl7-2-chloro-adénosine Ka 250 = N(6)-/d,-£-cis-2-phényl-cyclopentyl7~2-ehloro-adénosine 15 Ka 196 = N(6)-cyolohexyl-2-chloro-adénosine Ka 206 = N(6)-(£-l-hydroxybutyl-2)-2-ehloro-adénosine Ka 198 = N(6)-(o-trifluorométhyl-phényl)-2-ehloro-adénosine Ka 278 = N(6)-(2,5-diméthylbenzyl)-2-chloro-adénosine Ka 251 = N(6)-d,£-cis-2-phénylcyclopentyl-adénosine 20 Ka 291 = N(6)-d,P-cis-2-phényleyclohexyl-adénosine Ka 232 = N(6)-/d,£-trans-2(m-méthoxyphényl)cyclohexyl7-adénosine Ka 350 = N(6)-/d,£-trans-2(m-méthoxyphényl)cyclopentyl7-adénosine Ka 423 = N(6)-/d,-P-trans-2(o-méthylphényl)cyclohexyl7-adénosine Ka 351 = N(6)-/d,^-trans-2-phénylcyclohex-4-ényl7-adénosine 25 Ka 349 = N(6)-/d,^-exo-3-phényl-norbornanyl-2-endc>7-adénosine Kb 194 = N(6)-3-carboxyphényl-adénosine Ef II67 = N(6)-3-méthoxy-4-méthylphényl-adénosine Ka 9 = N(6)-(D,L-érythro-l-hydroxy-l-phényl-propyl-2)-N(6)-méthyl-adénosine 30 Ka 10 = N(6)-(D-(-)-érythro-l-hydroxy-l-phényl-propyl-2)-N(6)~ méthyl-adénosine Ka 11 = N(6)-(D,L-threo-l-hydroxy-l-phényl-propyl-2)-N(6)-méthyl-adénosine EF IO76 = N(6)-/2-hydroxy-3-(2J3-dichlorophénoxy)-propyl7-adénosine 35 EF1086 = N(6)-/2-hydroxy-3-(2-propoxyphénoxy)-propyl/-adénosine EF 1079 = N(6)-/2-hydroxy-3(-3-nitrophénoxy)-propyl/-adénosine EF 1064 = N(6)-/2-hydroxy-3-(2-propène-(2)-yl-phénoxy)-propyl/-adénosine EF 1087 = N(6)-/2-hydroxy-3-(2-propène-(2)-yl-oxy-phénoxy)-propyl/-40 adénosine 71 38539 -4- 2111862 , L'activité conforme à la présente invention sera décrite de façon plus détaillée dans le protocole d'essais dont il sera rendu compte ci-après et dans les quelques exemples sélectionnés plus loin. 5 II doit être bien entendu toutefois que ce protocole d'essais, de même que les exemples, sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'invention et n'ont aucun caractère limitatif. PROTOCOLE D'ESSAIS Technique expérimentale 10 L'on a réparti des rats mâles de race Sprague-Dawley, dont le poids est compris entre 180 et 200 g environ, et qui sont à jeun depuis 16 à 18 heures, en groupes de 5 animaux. L'on a utilisé pour chacune des substances un groupe de cinq animaux comme témoin, pour les comparer avec les animaux auxquels la substance conforme 15 à l'invention avait été administrée. Les substances on été administrées par voie intrapéritonéale sous forme de solutions à pH physiologique, tandis que les témoins ont absorbé le solvant utilisé,, en quantité identique. Tous les animaux utilisés dans l'expérimentation ont été sacrifiés une heure après l'administration des substances, en 20 leur dominant un coup sur la nuque, et l'on a recueilli leur sang veineux. L'on a alors'dosé les acides gras libres présents dans le sérum, en utilisant la méthode de Duncombe /Clin. Chim. Acta £, page 122 (1964)/. L'on a administré de l'acide nicotinique également par voie intrapéritonéale, en doses de 5 à 20 mg, à titre 25 comparatif. Il ressort du Tableau ci-après, qui donne dans chaque cas les valeurs moyennes d'un groupe de cinq animaux, que l'acide nicotinique ne conduit à un effet comparable d'abaissement des acides gras libres, dans les mêmes conditions d'expérimentation, qu'à des doses sensiblement plus élevées. Les différentes substances 30 ont été désignées dans le Tableau par les chiffres qui ont été mentionnés plus haut. Les triglycérides ont été dosés par voie enzymatique, par la méthode de Kreutz et Eggstein. 71 38539 -5-TABLEAU 2111862 i Substance Dose en mg/kg Concentration en acides gras libres dans le sérum en mM/L Dimim en c, 5 Témoins Substance Ka 105 0,5 1,054 0,485 -54 Ka 226 0,5 1,054 0,591 -.44 Ka 227 0,5 1,054 0,465 -56 10 Ka 228 0,5 1,054 0,486 -54 Ka 229 0,5 1,054 0,560 -47 Ka 230 0,5 1,054 0,530 -50 Th 444 0,5 1,054 0,498 -53 Ka 208 0,5 1,158 0,697 -40 EF 1144 0,5 1,313 - 0,628 -52 15 Kb 173 0,5 1,313 0,576 -56 Kb 174 0,5 0,870 0,210 -76 Kb 192 0,5 1,158 0,467 -60 Ka 425 0,5 1,313 0,636 -52 Th 466 0,5 1,313 0,490 -63 20 Th 494 0,5 1,158 0,658 -43 Th 495 0,5 1,158 0,538 -53 Ka 147 0,5 1,158 0,578 -50 Ka 176 0,5 1,158 0,478 -59 EF 1063 0,5 1,158 0,633 -45 25 EF 1076 0,5 1,071 0,519 -52 EF 1086 5,0 1,127 0,241 -79 EF 1067 0,5 1,198 0,700 -42 EF 1069 0,5 1,198 0,315 -74 Ka 40 0,5 1,198 0,413 -66 30 EF 1079 0,125 1,275 0,803 -37 EF 1079 0,5 1,275 0,337 -74 EF 1064 5,0 1,078 0,302 -72 EF IO87 0,5 1,127 0,188 -83 Ka 195 0,5 1,198 ■ 0,346 -71 35 Ka 191 0,5 1,198 0,467 -61 Ka 250 0,5 1,198 0,360 -70 Ka 196 0,5 1,198 0,436 -64 Ka 206 0,5 0,870 0,188 -78 71 38539 -6- TABLEAU (suite) 2111862 i 5 Substance Dose en mg/kg Concentration en acides gras libres dans le sérum en mM/L Diminution en % Témoins Substance Ka 198 0,5 0,870 0,456 -48 Ka 278 0,5 0,870 0,228 -74 10 Ka 251 0,5 0,870 0,234 -73 Ka 291 0,5 0,870 0,426 -51 Ka 232 0,5 0,870 0,242 -72 Ka 350 0,5 0,870 0,270 -69 Ka 423 0,5 0,870 0,480 -45 15 Ka 351 0,5 0,870 0,228 -74 Ka 349 0,5 1,198 0,498 -58 Kb 194 0,5 0,831 0,467 -44 EF 1167 0,5 0,846 0,485 -43 20 acide nicotinique 5 10 1,183 1,183 1,040 0,858 0 -28 20 1,183 0,734 -38 Substance Dose en Concentration en Diminution mg/kg triglycérides du sérum en % 25 Témoins (mg %) Substance Ka 9 0,5 52 25 52 Ka 10 0,5 52 37 28 30 Ka 11 0,5 52 31 40 71 38539 -7- 2131862 La présente invention a également pour objet des médicaments doués d'une activité antilipolytique ou antihyperlipémique, caractérisés en ce qu'ils contiennent des dérivés N(6)-substitués de l'adénosine, qui répondent à la formule I ci-dessus. 5 Les médicaments conformes à la présente invention compren nent toutes les formes d'administration usuelles par voies orale et parentérale, par exemple les comprimés, les capsules, les dragées, les sirops, les solutions, les suspensions, les gouttes, les suppositoires, etc... Dans ce but, l'on mélange le constituant ac-10 tif avec des véhicules solides ou liquides et l'on met ensuite le mélange sous la forme voulue. Comme exemples de véhicules solides, l'on peut citer le lactose, le mannitol, l'amidon, le talc, la méthylcellulose, l'acide silicique, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium et l'agar-agar, la gélatine, auxquels l'on J-5 peut ajouter, si on le désire, des colorants et des agents aromatisants. Les véhicules liquides utilisés pour les solutions injectables doivent être stériles et sont placés de préférence dans des ampoules. L'on obtient les sels pharmacologiquement assimilables, en 20 procédant à la manière usuelle par neutralisation de la base libre de formule I à l'aide d'acides organiques ou minéraux non-toxiques, tels que, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide bromhydrique, l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide citrique, l'acide oxalique, l'acide malique, 25 l'acide salicylique, l'acide malonique, l'acide maléique ou l'acide succinique. Les substances actives conformément à la présente invention, sont administrées une ou plusieurs fois par jour, suivant un dosage de 2 à 10 mg s'il s'agit de la voie parentérale ou à raison d'un 30 dosage de 10 à 150 mg s'il s'agit de la voie orale, pour obtenir une action antilipolytique ou antihyperlipémique suffisante. Une administration par voie intraveineuse n'est préférée que dans les cas rares dans lesquels il importe d'avoir une diminution particulièrement rapide des lipides du sérum, ou dans lesquels une administra-35 tion de médicaments par voie orale est cortre-indiquée pour d'autres raisons. La préparation des médicaments conformes à la présente invention sera décrite de façon plus détaillée dans les exemples qui vont suivre, qui utilisent le composé Ka 9, c'est-à-dire la N(6)-40 (D,L-érythro-l-hydroxy-l-phényl-propyl-2)-N(6)-méthyl-adénosine. 71 38539 -8- 2111862 EXEMPLE 1 Composition pour ampoules L'on dissout 2 mg de N(6)-(D,L-érychro-l-hydroxy-l-phényl-propyl-2)-N(6)-méthyl-adénosine dans 1 ml d'eau bidistillée, puis 5 on place cette solution dans des ampoules blanches et l'on stérilise durant 20 minutes à 120°C. EXEMPLE 2 Composition pour ampoules L'on dissout 10 mg de N(6)-(D,L-érythro-l-hydroxy-l-phényl-10 propyl-2)-N(6)-méthyl-adénosine, l'on remplit des ampoules Hanches de cette solution et l'on stérilise durant 20 minutes à 120°C. EXEMPLE 3 Composition pour comprimés N(6)-(D,L-érythro-l-hydroxy-l-phényl-15 propy1-2)-N(6)-méthyl-adénosine 10 mg Lactose 52,5 mg Amidon de maïs 52,5 mg Méthylcellulose 7,0 mg Talc 7,0 mg 20 Stéarate de magnésium 1,0 mg 130,0 mg Mise en oeuvre L'on mélange la substance avec le lactose et l'amidon de maïs et on. granule ce mélange avec de l'empois d'amidon de maïs 25 à 10 L'on tamise le granulat terminé à travers un tamis dont la largeur de mailles est de 0,8 mm, puis l'on ajoute au granulat, la méthylcellulose, le talc et le stéarate de magnésium. L'on homogénéise le mélange et l'on en fait des comprimés de 7,0 mm de diamètre, dont le poids est de 130 mg. 30 EXEMPLE 4 Composition pour comprimés N(6)-(D,L-érythro-l-hydroxy-l-phényl-propyl-2)-N(6)-méthyl-adénosine 50 mg Lactose 75 mg 35 Amidon de maïs 75 mg Méthylcellulose 14 mg Talc 14 mg Stéarate de magnésium 2 mg 230 mg 71 38539 -9- 2111862 ? Mise en oeuvre Les constituants mis en oeuvre conformément à l'Exemple 3 sont homogénéisés et mis sous forme de comprimés de 10,0 mm de diamètre, qui pèsent 230 mg. EXEMPLE 5 Composition pour sirop N(6)-(D,L-érythro-l-hydroxy-l-phényl- propyl-2)-N(6)-méthyl-adénosine 3,0 g Sirop d'amidon 65,0 g Kaolin "Suprême" 5,0 g Saccharinate de sodium 0,3 g Essence d'orange 0,1 ml Butylester de l'acide p-hydroxybenzoïque 0,030 g Eau déminéralisée jusqu'à ±00,0 ml Une cuillère à thé (5 g) du sirop obtenu de cette manière contient environ 150 mg du constituant actif. 71 38539 -10- 2111862 10 15 REVENDICATIONS 1 - Application de dérivés N(6)-substitués de l'adénosine, qui répondent à la formule I ci-dessous, et de leurs sels pharmaco-logiquement assimilables, à la préparation de médicaments doués d'une action d'abaissement du taux d'acides gras et de triglycérides du sérum : A-X-B (I) HO OH 20 25 30 35 40 dans laquelle : R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou bien une fonction hydroxyle ou aminé, Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle à chaîne droite'ou ramifiée, A représente Un trait de valence, un radical alcoylidène saturé ou non à chaîne droite, ramifiée ou cyclique, qui est éventuellement substitué . par un groupement hydroxyle, acyloxy- ou carboxy-, X représente un trait de valence et dans le cas où A représente un groupement alcoylidène, X peut également représenter un atome d'oxygène, de soufre ou une fonction imine qui est éventuellement alcoylée ou acylée, et B représente un groupement aryle qui est éventuellement substitué une à trois fois par des atomes d'halogène ou des radicaux alcoyle, halogènalcoyle, alcoxy-, aryloxy-, acylaxy-alcoylmercapto-, carboxy- ou hydroxy-, deux de ces substituants pouvant également représenter conjointement un pont dioxométhylène. 2 - Médicaments doués d'une action d'abaissement du taux d'acides gras et de triglycérides du sérum, caractérisés en ce qu'ils contiennent des dérivés N(6)-substitués de l'adénosine qui répondent à la formule I ci-dessus, ou les sels pharmacologiquement assimilables de ces dérivés.