Brevet FR2121442A1 — publié le 19720825

La présente invention a pour objet de nouveaux esters dérivés de l'hydroxyméthyl-5 phényl-3oxazolidinone-2, leur procédé de préparstion et leur application en thérapeutique. Les nouveaux esters selon l'invention répondent à la formule: dans laquelle: R représente un radical alkyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone, un reste phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoxy de faible poids moléculaire ou par un ou plusieurs halogènes, ou par un ou plusieurs groupes trifluoromAthyle,une chaine benzyle ou un noyau nicotinyle, et X représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène. Le procédé selon l'invention consiste à faire réagir un chlorure d'acide de formule: R - COCl (il) dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I) sur une hydr(-- xyméthyl-5 phényl-3 oxazolidinone-2 de formule: dans laquelle X a la même signification que dans la formule (I). L'hydroxyméthyl-5 phényl-3 oxazolidinone-2 de formule (III), connue d'après le brevet belge no 747128 est elle-meme préparée en cyclisant, par action du carbonate d'éthyle, un phénylamino-l propanédiol-2,3 de formule: dans laquelle X a la même signifisation que dans la formule (L). Les préparations suivantes sont donnés à titre d'exemples pour illustrex l'invention. Exemple 1 -Acétyloxméthyl-5 #. fluorophényl-3 oxazolidinone-2 Numéro de code : 7056 On dissout 53 g d'hydroxyméthyl-5 m. m. fluorophényl-3 oxazolidinone-2 dans 250 ml de benzène anhydre, y ajoute 38 g de diéthylaniline, agissant comme accepteur d'acide chlorhydrique, et introduit enfin 21 g de rhlorure d'acétyle au reflux du benzène. On maintient le chanffage pendant 3 heures. près refroidissement, la solution organique est lavée d'abord avec ec l'acide chlorhydrique dilué, puis avec une solution aqueusl de bicartonate de sodium. près évaporation du benzène, on obtient une buile épaisse qui est cristallisée dans l'éthanol à 90@. foint de @usion : 77 C Readement : 81 Z Formale brute : C12H12F NO4 @nalyse élémentbires : C R N Calculé : 36,91 4,76 5,53 Trouvé : 56,71 4,66 5,53 Exemple 2 -Phénylcarbonyioxyméthyl-5 m. flaorophényl-3 oxazolidinone-2 Numéro de code : 69010 On dissout dans 200 ml de pyridine, 42 g d'hydroxyméthyl-3 m. iluorophényl-3 oxasolidinone-2, puis on ajoute progressivement 31 g de chlorure de ben- zoyle, Après 3 h de chaufrage à reflux, on dilue par l'eau le mélange réactionnel : il se formo un précipité qui est ossoré, Après séchage, ce produit brut est purifié par recristallisation dans l'acétone. Point de fusion : 124 C Reudement : 79% Formule brute : C17H14F N O4 Analyse élémentaire : C t N Calculé : 64,76 4,48 4,44 Trouvé : 64,56 4,28 4,60 Les composés répertoriés dans ie tableau I sulvant ont été préparés seiou les exempies précédents. TABLEAU I Numéro Formule Masse Point de @ende- Analyse élémentaire de @ R brute molaire @usion ment Calculé Trouvé code en C en % C H N C H N 69311 @ # C20H2@N O; @87,37 174 C 45% 62,01 5,46 3,62 61,90 5,37 3,71 69317 m.F # C20H20F N O7 405,37 125 C 70% 59,25 4,97 @,46 59,45 4,72 3, 69348 m.F # C17H13Cl F N O4 349,74 150 C 50% 58,38 3,75 4,01 58,52 4,00 4,06 TABLEAU I (Suite) Nu@éro Formule Masse Point de Rende- Analyse élémentaire de X R brute molaire @usion ment Calculé Trouvé code en C en % C H N C H N 69349 m.F # C17H13F2N O4 333,28 138 C 67% 61,26 3,93 4,20 61,24 4,03 4,40 69351 m.F -CH2-CH3 C13H14F N O4 267,25 62 C 75% 58,42 5,28 5,24 58,42 5,37 5,04 7019 m.F # C18H13F4N O4 383,29 105 C 67% 56,40 3,42 3,65 56,52 3,62 3,70 7036 m.F # C18H16F N O4 329,31 69 C 70% 65,65 4,90 4,25 65,49 4,84 4,45 7048 m.F # C16H13F N2O4 316,28 160 C 68% 60,76 4,14 8,86 60,96 4,16 8,79 Les composés de formule I ont été essayés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriérés antidépressives, anticonvulsivantes, tranquillisantes, myorelaxantes, antiulcéreuses et analgésiques. 10) Propriétés antidépressives Les composés de formule I,administrés préventivement, par voie orale, chez le rat, sont capables de s'opposer à la ptose provoquée par l'injection de réserpine. A titre d'exemple, la réduction de la ptose atteint 45% pour une dose de 200 mg/ Kg/PO du composé n 7056. 20) Propriétés anticonvulsivantes, tranquillisantes et myorelaxantes Les composés de formule I,administrés préventivement, par voie orale, chez la souris, réduisent la mortalité provoquée par l'injection sous cutanée-de cardiazol et de strychnine et les convulsions toniques provoquées par l'électrochoc. Les résultats obtenus avec plusieurs composés de formule I sont répertoriés dans le tableau II suivant. TABLEAU II Numéro Protection vis à vis de la Protection contre de léthalité due l'électrochoc code au cardiazol à la strychuine supramaximal 69.351 60% 69.310 40% 40% 69.349 40% 69.348 60% 7019 50% 7036 40% 7048 50% Les effets indiqués dans ce tableau II correspondent à une dose d'administration de 20C mg/Kg/PO. 30) Propriétés antiulcéreuses Les composés de formule I réduisent les ulcères gastriques provoqués chez le rat par l'injection intrapéritonéale de réserpine à la dose de 5mg/Kg, le composé testé étant administré simultanément par voie orale. A titre d'exemple, à la dose de 200 mg/Kg/PO, la réduction des ulcères est de 5% pour le composé n 69.351 et de 50% pour les composés nO 69.343 et 69.349. 4 ) propriétés analgésiques Ces propriétés se traduisent par la réduction des étirements douloureux provoqués chez la souris par l'injection intrapéritonéale d'un agent algogène tel que la phénylbenzoquinone, à la suite de l'administration par la voie orale des composés de formule I. A titre d'exemple, à la dose de 200mg/Kg/PO, le composé n 7056 réduit de 55% les étirements douloureux provoqués par la phénylbenzoqinone. Comme il ressort des résultats qui viennent d'être exprimés et de ceux rapportés dans le tableau III suivant, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisemment grand pour permettre l'utilisotjon des composés de formule I en thérapeutique. TABLEAU III Numéro Dose administrée Pourcentage de de mg/Kg/P0 (souris) Mortalité code 7056 2 100 50 69351 2 000 50 69310 4 000 0 69349 4 000 0 69348 4 000 0 7019 4 000 0 7036 4 000 0 7048 4 000 0 Les composés de formule I sont indiqués dans le traitement des dépressions, de l'anxiété, des contractures, de l'épilepsie, des ulcères gastro-duodénaux et des douleurs d'origines diverses. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées et gélules contenant de 50 à 400 mg de principe actif (1 à 3 prises par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 50 à 400 mg de principe actif (1 à 2 par jour) REVENDICATICNS 1- ! titre de produits industriels nouveaux, les esters dérivés de l'hydroxyméthyl-5 phényl-3 oxazolidinone-2 de formule dans laquelle: R représente un radical alkyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone, un reste phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoxy de faible poids moléculaire ou par uu ou plusieurs halogènes, ou par uu ou plusieurs groupes trifluorométhyle, une chaine benzyle ou un noyau nicotinyle, et X représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène. 2- A titre de produits industriels nouveaux, les esters selon la revendication 1, caractérisés en ce que le radical R de la formule I représente un groupe méthyle. 3- A titre de produits industriels nouveaux, les esters selon la revendication 1, caractérisés en ce que le radical R de la formule I représente un groupe éthyle. 4 - A titre de produits industriels nouveaux, les esters selon la revendication 1, caractérisés en ce que le radical R de la ormule I représente un groupe phényle substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy. 5- A titre de produits industriels nouveaux, les esters selon la revendication 1, caractérisés en ce que le radical R de la formule I représente un groupe phényle substitué par un atome de chlore. 6- A titre de produits industriels nouveaux, les esters selon la revendication 1, caractérisés en ce que le radical R de la formule I eprésente un groupe phényle substitué par un atome de fluor. 7- A titre de produits industriels nouveaux, les esters selon l'une quelcnque des reverdications 1 à 6, caractérisés en ce que le radical il est un atome de Zluer. 8- @ titre de médisaments plus particulièrement utilisables dans la traitament des dépressions, de l'anxiété, des contractures, de l'épilepsie, des ulcères gastro-duodénaux et des douleurs d'origines diverses, les esters selon l'une quelconque des revendication 1 à 7. 9- Procédé de préparation des esters seion la revendication @, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un chlorare acide de formule: R - COCT (Il) dans laquelle R a la mamie sigaification que dans la formule I sur une hydroxymé- thyl-5 phényle oxazolidinone-@ de formule: dans laquelle X a la même signification que dans le formule I.