Brevet FR2128523A1 — publié le 19721020

La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de l'indole et à leurs sels ainsi qu'à un procédé de préparation de ces composés. Tout particulièrement, la présente invention se rapporte 5 à de nouveaux dérivés du pyrrolo-indole et du pyrido-indole représentés par la formule R dans laquelle X et Y sont chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, 15 ou un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur ; R est un atome "d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; et n est le nombre 1 ou 2, et aux sels de ces dérivés, ainsi qu'un procédé de préparation de ces composés. Dans les composés représentés par la formule générale I, 20 le terme "alkyle" désigne des radicaux hydrocarbonés aliphatiaues à chaîne droite ou ramifiée, et le groupe alkyle inférieur inclut, par exemple, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, et butyle tertiaire ; le groupe alcoxy inférieur inclut, par exemple, les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, 25 isopropoxy, n-butoxy et butoxy tertiaire ; et l'halogène inclut le chlore, le brome, le fluor et l''iode. les composés de la formule I, qui comprennent des composés nouveaux, ont des propriétés pharmacologiques remarquables, en particulier des effets anti-inflammatoires et analgésiques et ils 30 sont également utiles comme produits intermédiaires pour la synthèse d'autres médicaments. les nouveaux dérivés de l'indole suivant l'invention et les sels correspondants sont efficaces pour prévenir et éviter la formation de granulomes. Ils sont précieux dans le traitement des 35 désordres arthritiques et dermatologiques et des états pathologiques similaires qui relèvent du traitement par les agents anti-inflammatoires. En outre, les composés suivant l'invention ont, à un 72 0721 1, 21,28523 degré utile, des activités antipyrétiques et analgésiques. Dans tous ces buts, lesdits composés sont administrés sous forme de compositions pharmaceutiques, normalement par la voie orale, par exemple sous forme de comprimés ou de capsules, la dose convenable 5 dépendant, bien entendu, du composé particulier employé et du degré de sévérité de l'état pathologique traité. Bien que la dose convenable des composés suivant l'invention à utiliser de cette manière dépende du composé employé et du type particulier d'état pathologique à traiter, les quantités utiles des composés par voie orale 10 sont dans la gamme de 1,0 à 2 000 mg par jour, suivant l'activité du composé spécifique employé et la sensibilité et les' réactions au médicament du patient Un but de la présente invention est de fournir de nouveaux dérivés de 1-indole ayant d'excellents effets anti-inflammatoires. 15 Un autre but de la présente invention est*de fournir un procédé nouveau et utile de préparation de ces composés précieux. Un autre but de l'invention est de fournir une nouvelle composition pharmaceutique contenant ces composés.comme ingrédient efficace. D'autres buts encore ressortiront de la description ci-après. 20 Suivant la présente invention, on peut produire les nouveaux dérivés de l'indole de la formule I en réduisant un dérivé du 2-oxyindole représenté par la formule 25 (II) dans laquelle I, I, R et n ont les significations sus-indiquées, 30 et, si nécessaire, en vonvertissant lé dérivé.de l'indole résultant en un sel correspondant d'addition d'acide. les dérivés du 2-oxyindole mentionnés ci-dessus de la formule II sont aussi des composés nouveaux et on les obtient, par exemple, en faisant réagir le chloracétronitrile avec le dérivé corres-35 pondant du 2-oxyindole, dans le cas où n est 1, et en faisant réagir l'acrylonitrile avec le dérivé correspondant du 2-oxyindole, dans le cas où n est 2. 72 0721 1. 3 2128523 On met en oeuvre la présente invention en réduisant un dérivé du 2-oxyindole représenté par la formule II sus-indiquée dans un solvant organique convenable. Le choix du solvant dépend d_e l'agent réducteur employé et il est effectué parmi l'éther, le té-5 trahydrofuranne, le dioxanne, le méthanol, l'éthanol et similaire. Les agents réducteurs pouvant être utilisés dans le procédé suivant l'invention comprennent les hydrures métalliques complexes tels que l'hydrure de lithium et d'aluminium et le sodium et les alcools, et similaires. 10 La température de réaction est de préférence comprise dans une gamme allant de la température ambiante au point d'ébullition du solvant utilisé. Les dérivés de l'indole de la formule I obtenus comme produits de réduction peuvent être convertis en sels correspondants par traitement par un acide. Les acides, qui peuvent être 15 employés, comprennent, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phospliorique, l'acide citrique, l'acide succini-que, l'acide tartrique, l'acide adipique, l'acide maléique, etc.. Par le procédé suivant la présente invention, on peut obtenir les composés suivants : 20 Chlorhydrate de 9-phényl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-pyrido /"2,5-b 7- indole ~Chlorhydrate de 4a-méthyl-9-phényl-2,3}4,4a,9,9a-hexahydro- 1H-pyrido / 2,3-b_7indole Chlorhydrate de 4a-méthyl-6-rnéthoxy~9-(p-méthoxyphényl)-2,3, 25 4,4a,9,9a-hexahydro-1H-pyrido / 2,3-b_7indole Chlorhydrate de 4a-méthyl-6-chloro-9~phényl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-pyrido / 2,3-b_7indole Chlorhydrate de 3a-méthyl-8-phényl-2,3,3a,8,8a-pentahydro-1H-pyrrolo / 2,3-b_7indole 30 Chlorhydrate de 8-phényl-2,3,3a,8,8a-pentahydro-1H-pyrrolo- / 2,3-b_7indole Chlorhydrate de 3a-niéthyl-5-méthoxy-8-phényl-2,3 » 3a, 8, 8a-pentahydro-1H-pyrrolo / 2,3-b_7indole Chlorhydrate de 3a-méthyl-5-ir»cthyl-8-phényl-2,3, 3a-, 8, 8a-35 pentahydro-1H-pyrrolo / 2,3-b_7indole• Les nouveaux dérivés de l'indole suivant la présente invention ont d'excellents effets anti-inflammatoires dans les essais 72 0721V 4 2128523 ( r. sur les animaux ainsi qu'une faible toxicité. A titre d'illustration, f i le chlorhydrate de 4a-méthyl-9-phényl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H- ; pyrido/~2,3-b 7in(l0le a une action inhibitrice remarquable sur ! l'oedème induit par la carraghénine chez le rat. ■ 5 L'exemple suivant est destiné à illustrer d'une façon plus j détaillée la présente invention, mais celle-ci n'y est aucunement limitée. j Exemple 1 i A line suspension de 4 g d'hydrure de lithium et d'aluminium 10 dans 50 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte une solution de 12,6 g de 1-phényl-3-méthyl-3-(2'-cyanoéthyl)-2-oxy-indole dans 100 ml de tétrahydrofuranne-. On agite le mélange à la température ambiante pendant 20 heures. On ajoute avec précaution: de l'eau au mélange réactionnel. On sépare par filtration le préci- . 15 pité résultant et on concentre le filtrat sous pression réduite. On dissout le résidu dans du toluène, puis on le soumet à une extraction par l'acide chlorhydrique 2N. On alcalinise la solution aqueuse d'acide chlorhydrique avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, puis on la soumet à une extraction par le 20 dichloréthane. L'extrait dans le dichloréthane est séché sur sulfate de sodium et on chasse par distillation le dichloréthane pour obtenir 12 g d'une substance huileuse*' On dissout cette substance dans du toluène et on provoque ensuite la séparation de cristaux par l'ad-25 dition d'acide chlorhydrique. On recueille par filtration le précipité formé et on le fait recristalliser dans 1'isopropanol pour obtenir le chlorhydrate de 4a-méthy1-9-phény1-2,3}4,4a,9,9a-hexa-hydro-1H-pyrido/ 2,3-b /indole ayant un point de fusion de 222°-223°C (avec décomposition). 30 72 07211 5 2128523 REVENDICATIONS 1 Nouveau dérivé de l'indole de formule R .|JY-'0nHai) (I) "N^N-CHp H dans laquelleX et Y représentent chacun un atome d'hydrogène ou 10 d'halogène, ou un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur ; R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; et n est le nombre 1 ou 2, et les sels correspondants.- 2.- 4a-méthy1-9-phény1-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-pyrido / 2,3-b_7indole et les sels correspondants. 15 3.- Procédé de préparation des dérivés de l'indole de la formule R 20 30 X ctiCnH2n ) n-gh2 7 H (I) dans laquelle X et Y sont chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur R est un atome 25 d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; et n. est le nombre 1 ou 2, ou des sels de ces dérivés, caractérisé en ce qu'on réduit un dérivé du 2-oxyindole de formule R (ii) dans laquelle X, Y, R et n ont les significations sus-indiquées, 35 et, si nécessaire, en ce qu'on traite le dérivé de l'indole résul- 72 07211 6 2128523 tant par un acide. 4.- Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on'effectue la réduction du dérivé du 2-oxyindole en présence d'un solvant organique. 5 5.- Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que le solvant organique est, choisi parmi l'éther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le méthanol et l'éthanol. 6.- Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que l'agent réducteur est choisi parmi les hydrures métalliques 10 'complexes, le sodium et les alcools. 7.- Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction du dérivé du 2-oxyindole à une température allant de la température ambiante au point d'ébullition du solvant utilisé. 1 15 8.- Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que l'hydrure métallique est l'hydrure de lithium et d'aluminium. 9.- Composition pharmaceutique comprenant un support inerte et, comme ingrédient actif essentiel;, un composé tel que revendiqué dans la revendication 1.