Brevet FR2134485A1 — publié le 19721208

La pro sente invention concerne des composés de formules et leurs sels d'addition d'acides, formules dans lesquelles Ph désigne un groupe phényle, X est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, cyano ou carbéthoxy, R est un atome d'hydrogène, un groupe acétyle ou propionyle et R1 est un groupe méthyle ou éthyle Ces composés exercent des effets tranquillisants lorsqu'on les administre par voie orale ou par voie intrapéritonéale à des animaux à sang chaud, à une dose de 100 mg par kg de poids corporel. tes cétones de formule A peuvent être préparées par réaction d'un phénylpipérid-lcyclohexère portant un substituant X, avec au moins une quantité équimolaire d'acroléine dans un solvant inerte à la température ambiante ou au-dessous de cette température. On obtient de bons résultats lorsqu'on utilise un léger excès molaire d'acroléine, en conduisant la réaction à une température d'environ 10 C en présence de benzène anhydre. Lorsque la réaction est terminée, on chasse le solvant et on dissout le résidu dans de l'éther avant de l'extraire avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. ta phase aqueuse est ensuite séparée, alcalinisée avec un sel de métal alcalin et extraite à ltéther. La bicycloaminocétone désirée est isolée par filtration, concentration du filtrat et recristallisation du résidu dans un solvant approprié tel que l'éther de pétrole. La réaction de la base libre ainsi obtenue avec Hol, l'acide maléique ou IDBr dans l'acétors entraîne la formation de sels d'addition d'acides correspondants. tes alcools de formule B sont préparés par chauffage au reflux d'une solution dans 11 éther de l'une des cétones de formule A avec un excès molaire d'un composé organométallique tel que le méthyl-lithium ou l'étriyl-lfthium. te cas échéant, on peut remplacer le composé organométallique par un halogénure de méthylmagnésium ou un halogénure d'éthylmagnésium. On traite le mélange réactionnel avec une solution aqueuse dilué de gaz chlorhydrique et on l'extrait au chloroforme pour obtenir le chlorhydrate brut de l'alcool désiré de formule B que l'on peut transformer en base libre avec une solution aqueuse de carbonate de métal alcalin.La réaction de la base libre d'une manière classique avec un acide approprié, donne le sel d'addition d'acide que lton cherche à obtenir. tes phénylpipéridyl-cyclohexènes portant un substituant X, que l'on utilise comme l'un des corps réactionnels dans la présente invention, sont connus ou peuvent être aisément préparés par réaction de cyclohexanone avec une pipéridine portant un substituant X, dans un solvant inerte à la température am- biante. te produit désiré est finalement isolé par élimination du solvant et recristallisation du résidu ou par distillation du résidu sous vide. L'invention est illustrée par les exemples suivants Exemple 1 Dans la formule A, X désigne un groupe OH. On ajoute goutte à goutte 14,0 g (0,25 mole) d'acroléine dissoute dans 50 ml de benzène à une solution de 39,1 g (0,15 mole) de 1-(4-hydroxy-4-phényl-1-pipéridyl)cyclohexène (point de fusion 73 C) dans 300 ml de benzène refroidi à 100C. On maintient le mélange réactionnel à 10 C et en agitant constamment pendant 3 heures, puis on le laisse se réchauffer à la température ambiante pendant environ 16 heures. On chasse ensuite le benzène et on dissout le résidu dans de l'éther, avant de lrextraire avec une solution aqueuse à 10 % de HCl. On sépare la phase aqueuse, on l'alcalinise avec du carbonate de sodium solide et on l'extrait à l'éther. On sèche la phase d'extraction à l'éther, on la filtre et on la concentre sous vide, après quoi on cristallise le résidu dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole pour obtenir la 2-(2-hydrox-4-phényl- 1-pipéridhyl)bicyclo[3.3.1]nonane-9-one désirée sous la forme d'une substance solide jaune ayant un point de fusion de 156oC, dont l'analyse mestre qu'elle contient 1,56 @ d'asote, compera- tivement à la valeur calculée de 4,47 % d'a@oto pour C20H27RO2. La base libre ainsi formée est discoute dans du 2-propanul et traitée avec du gas chlorlgdrique pour précipiter le chlorhydrate qu'on recueille par filtration et qu'on sèche, ce qui donne trois grammes d'une sibstance solide blanche fondant à 223 C. Exemple 2 X est un groupe carbéthoxy dans la formule A. En remplaçant par le 1-(4-carbéthoxy-4-phényl-1-pipéri- dyl)cyclohexène bouillant à 130-150 C sous pression de 0,5 mm, le composé de cyclohexène de l'exemple 1 et en suivant le mode opératoire décrit ci-dessus, on obtient la 2-(4-carbéthoxy4-phényl-1-pipéridylbicyclo[3.3.1]-nonane-9-one sous la forme de la base libre fondant à 1010C et contenant 2,80 % d'azote, dont la quantité calculée est de 2,88 %. La réaction de la base libre avec l'acide maléique dans l'acétone donne le maléate correspondant qui, après recristallisation dans l'acétate éthylique, fond à 1710C. Exemple 3 X est un groupe cyano dans la formule A. On ajoute goutte à goutte 2,4 g (0,043 mole) d'acroléine dans 50 ml de benzène anhydre, à 10 C, à une solution sous agitation de 10,9 g (0,041 mole) de 1-(4-cyano-4-phényl-1-pipé- ridyl)cyclohexène dans 100 ml de benzène anhydre. On agite le mélange pendant deva jours, puis on chasse le benzène sous vide. On chauffe le résidu à 75 C pendant 12 heures dans un mélange de 100 ml de diméthylformamide et 4 g de triéthylatine, sous atmosphère d'azote. On chasse ensuite le solvant et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice on obtient 4,4 g de 2-(4-cyano-4-phényl-1-pipéridyl)bicyclo [3.3.1]-nonane-9-one que l'on caractérise par son spectre infrarouge. Exemple 4 R est un groupe acétyle et R est un groupe méthyle dans la formule B. On chauffe au reflux sous agitation pendant 12 heures, sous atmosphère d'azote, un mela > e de 4, g (0,013 mole) de 2-(4-cyano-4-phényl-1-pipéridyl)-bicyclo[3.3.1]-nonamo-9-one et de 5,5 g (0,23 mole) de méthyl-lithium dans 600 ml d'éther. Lorsque la réaction est terminée, on chauffe le mélange au reflux avec 150 ml d'acide ohlorhydrique en solution aqueuse à 5 j0' et on l'extrait au chloroforme pour obtenir le cElorhy- drate sous la forcie d'une huile qu'on transforme en base libre avec une solution aqueuse de carbonate de potassium.On isole la base libre par extraction à l'acétate d'éthyle, on déshydrate l'extrait 7Xu carbonate de potassium, on filtre et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir 2,2 g de la base sous la forme d'un liquide huileux qu'on transforme en chlorhydrate avec une solution 2-propanolique de gaz chlorhydrique et de l'éther. te chlorhydrate de 2-(4-phényl-4 acétyl- pipéridyl)-9-méthylbicyclo[3.3.1]-nonane-9-ol fond à 2560C et contient 3,41 % d'azote, la valeur calculée étant égale à 3,57 %. De mime, la réaction de l'acroléine avec le 1-(4-phényl1-pipéridyl)cyclohexène donne la 2- (4-phényl-1 -pipéridyl)-bi cycle[3.3.1]-nonane-9-one qui, lorsqu'on la chauffe au reflux avec l'éthyl-lithium, forme le 2-(4-phényl-4-pipéridyl)-9éthylbicyclo[3.3.1]-nonane-9-ol. De même la réaction de la 2-(4-cyano-4-phényl-1-pipe- ridyl)bicyclo[3.3.1]-nonane-9-one avec l'éthyl-lithium produit le composé de formule B, dans laquelle R est un radical pro phényle et R1 est un radical éthyle, ce composé ayant un poids moléculaire de 588. Comme indiqué ci-dessus, les composés de l'invention sont utilisés comme agents tranquillisants. Dans des essais pratiques, une dose intrapéritonéale de 100 mg/kg de cnlorhydrate de 2-(4-hydroxy-4-phényl-1-pipé- ridyl)bicyclo[3.3.1]-nonane-9-one dissous dans une solution aqueuse de sel, administrée à des souris, a produit un état de dépression du système nerveux central, caractérisé par une réduction de la vivacité, de l'activité spontanée et de l'activité exploratrice, et une réduction du réflexe coxnéen. La toxicité aigus des composés décrits dans le présent moire est faible et leur dose DL50 par voie intrapéritonéale chez la souris va de 500 à 560 mg/kg. REVENDICATIONS 1. nouveau composé caractérisé par le fait qu'il répond à l'une des formules suivantes (dans lesquelles Ph est un groupe phényle, X est choisi entre un atome d'hydrogène et un groupe hydroxy, cyano ou carbéthoxv, R est choisi entre un atome d'hydrogène et un groupe acétyle ou propionyle et R est choisi entre un groupe méthyle et éthyle), ce composé se présentant également sous la forme de ses sels d'addition d'acides. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il consiste en l'un des composés suivants 2-(4-hydroxy-4-phényl-1-pipéridyl)-bicyclo[3.3.1]-nonane9-one, 2-(4-carbéthoxy-4-phényl-1-pipéridyl)-bicyclo[3.3.1]-nonane-9-one, 2-(4-cyano-4-phényl-1-pipéridyl)-bicyolo[3.3.1]nonane9-one, 2-(4-phényl-1-pipéridyl)bicyolo[3.3.1]-nonane-9-one, 2-(4-phényl-4-acéthyl-pipéridyl)-9-méthylbicyclo[3.3.1]nonane-9-ol, et leurs sels d'addition d'acides. 5. édicament, caractérisé par le fait qu'il consiste en l'un quelconque des composés suivant ltune des revendications 1 et 2 4. Procédé de préparation dtlm composé de formule (dans laquelle Ph est un groupe phényle et X désigne un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, cyano ou carbéthoxy), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir dans un solvant inerte à une température d'environ 10 à 250C un phénylpipéridylcyclohexène porter-t un substituant X, avec au moins une quantité équimolaire d'acroléine, puis à séparer du mélange réactionnel le produit formé. 5. Procédé suivant la revendication 4, pour la préparation de 2-(4-hydroxy-4-phényl-1-pipéridyl)bicyolo[3.3.1]nonane-9-one, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir des quantités au moins équimolaires d'acroléine et de 1-(4-hydroxy--4- phényl-1-pipéridyl)-cyclohexène dans un solvant inerte,à environ 10oC. 6. Procédé suivant la revendication 4 pour la préparation de 2-(4-carbéthoxy-4-phényl-1-pipéridyl)bicyolo]3.3.1]nonane-9one, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir des quantités au moins équimolaires dtacroléine et de 1-(4carbéthoxy-4-phényl-1-pipéridyl)cyclohoxène dans un solvant inerte à environ 1 00C. 7. Procédé suivant la revendication 4, pour la préparation de 2-(4-eyano-4-phényl-1-pipéridyl)-bieyelo[3.3.1]nonane-9- one, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir des quantités au moins équimolaires d'acroléine et de 1-(4- cyano-4-phényl-1-pipéridyl)-cyclohexène dans un solvant inerte à environ 10 C. 8. Procédé de préparation d'un composé de formule (dans laquelle Ph est un radical phényle, R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle ou propionyle et R est un groupe méthyle ou éthyle), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à chauffer au reflux dans un solvant inerte une cé-l;one de formule : (dans laquelle Ph est un radical phényle et X est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, cyano ou carbéthoxy) avec un grand excès molaire d'un composé organométallique choisi entre le méthyl-lithium et ltéthyl-lithium, puis à séparer du mélange réactionnel le produit résultant. 9. Procédé de préparation de 2-(4-phényl-4-acétylpipéridyl)-9-méthylbicyclo[3.3.1]nonane-9-ol, caractérisé par le fait qu'il consiste à chauffer au reflux la 2-(4-cyano-4phényl-1-pipéridyl)bicyclo[3.3.1]nonane-9-one et un excès molaire de méthyl-lithium dans un solvant inerte.