Brevet FR2118118A1 — publié le 19720728

' 2118118 I»a présente invention concerne des composés de la série du prég-nane ayant une activité anesthésique intéressante. On sait, depuis longtemps, qu'un certain nombre de stéroïdes provoquent une profonde dépression du système nerveux central et 5 agissent,pharmacodynamiqueœent, comme des anesthésiques ou hypnotiques. Ces composés ont fait l'objet d'études considérables pour tenter de découvrir des anesthésiques permettant de remplacer des substances telles que la thiopentone sodium, normalement utilisée mais dont on sait bien qu'elle est accompagnée d'un certain degré de ris-10 queset d'inconvénients. La littérature montre que de très nombreux stéroïdes ont été étudiés à cet égard. On trouvera des revues et descriptions de quelques uns des travaux effectués, par exemple, dans 11ouvrage "Methods in Hormone Research" (Publié par Ralph I.Dorfman, Toi«III,;.Partie A, Academic Press, Londres et New York, 1964, pages 15 415-^475)? dans le» ouvrages et articles de: H. Vitzel, Z. Yitamin Hormon-i'ermentforsch 1959, 10. 46-74j H. Selye, Endocrinology, 1942, 30. 437—453j S.K. Figdor et al., J. Pharmacol. Exptl. Therap., 1957, 119» 299-309 et Atkinson et al», J. Med. Chem. 1965, ,8, 426-432. Une étude très complète de la littérature indique que, d'une fa-20 çon générale, les stéroîdes anesthésiques possèdent une médiocre activité et/ou de longues périodes d'induction. On a également, avec ces composés, remarqué divers effets secondaires indésirables tels que paresthésies et détérioration des veines. Les stéroïdes possédant une activité stéroïde qui ont été décrits à ce jour sont, d'une 25 façon générale, des dérivés du prégnane relativement simples, souvent hydroxylés en position 3, la tendance générale ayant été, dans ce dernier cas, d'étudier les composés 3^-hydroxyliques plutôt que les composés 3&-hydroxyliques* La Demanderesse a maintenant découvert que certains nouveaux 30 composés de la série du prégnane possédant, entre autres, une structure jje 21 - êther oxygéné en 3 qui sont plus parti culièrement décrits ci-après ont des propriétés anesthésiques remarquables» Les 21 - ëthers oxygénés en 3 oc précités 35 peuvent être caractérisés, d'une façon générale, comme étant des stéroïdes de la série du prégnane ayant des propriétés anesthésiques et peuvent être caractérisés, en outre, comme possédant un groupe hydroxy ou acyloxy én configuration et à la position 3; un groupe oxo 71 45226 2 2118118 en position 20 et de préférence également en position 11; un atome d'hydrogène en position 17 \ ; un groupe céto en position 20 et un groupe hydroxy éthérifié en position 21. Le groupe hydroxy éthérifié en position 20 est de préférence un 5 groupe hydrocarbyloxy aliphatique, cycloaliphatique, araliphatique aromatique ou hétérocyclique, saturé ou insaturé, qui peut éventuellement être substitué. L'expression "de la série du prégnane", telle qu'elle est utilisée ici, englobe non seulement les composés ayant la structure clas-10 sique du prégnane(5"à ou 5^ , particulièrement la première), possédant éventuellement une insaturation, mais encore les composés 19—nor correspondants, la présence ou l'absence d'un groupe méthyle en position 10 ayant peu d'influence sur les propriétés anesthésiques. Les anesthésiques de type 21-éther de prégnane oxygéné en 3c( défi-15 nis ci—dessus se sont avérés provoquer l'anesthésie avec des périodes d'induction habituellement courtes, l'action anesthésique, aux doses appropriées, étant,d'une façon générale, instantanée; c'est ainsi que les composés sont d'excellents anesthésiques pour provoquer une anes-thésie qui doit être maintenue, par exemple par un anesthésique pour 20 inhalation tel que l'éther, l'halothane, le protoxyde d'azote, le trichloréthylène, etc.. Toutefois, les composés sont susceptibles de maintenir l'anesthésie et l'analgésie à un degré suffisant pour permettre d'effectuer diverses opérations chirurgicales sans l'aide d' un anesthésique pour inhalation, le degré d'anesthésie nécessaire 25 étant maintenu, le cas échéant, par administration répétée (ou même par administration continue). En outre, d'une façon générale, ces anesthésiques selon l'invention provoquent des effets secondaires minimes, par comparaison avec les anesthésiques stéroïdiens précédemment décrits. 30 Certains des nouveaux composés selon l'invention peuvent également ser vir d'agents solubilisants pour la 3o(—hydroxy-5 X-pr égnane-11 , 20-dione, un anesthésique stéroïdien, de manière analogue aux composés 21-acyl-oxy décrits dans le brevet belge n° 752 165 de la Demanderesse. C'est ainsi que la Demanderesse a découvert qu'il est possible, 35 dans certains cas, de préparer des solutions de 3A-hvdroxy-5 ^-prégna-ne-tl, 20-dione dans, par exemple, des solutions aqueuses d'agentsten-sio-actifs acceptables par voie parentérale, contenant, comme promo 71 45226 3 2118118 teur de solubilité, de la 3Â-hydroxy-21-propoxy-5^.-prégnane-11,20-dione. De cette manière la solubilité de la 31-hydroxy-5'*-prégnane-11,20-dione peut être accrue de plusieurs fois. L'invention vise en outre les 3x-esters des 21-éthers de 3X-5 hydroxy-pr égnane définis cî avec un composé 3^-hydroxylique correspondant. Tant les composés 3&-hydroxy que les 3-esters correspondants peuvent être considérés com-15 me des dépresseurs du système nerveux et ainsi, en doses appropriées, peuvent également être utilisés comme hypnotiques ou sédatifs. Les composés de 3£(-hydroxy— 21-éther prégnane définis ci-dessus ainsi que les 3 Les anesthésiques de type 21-éther de prégnane oxygéné en 3 OC. vent contenir d'autres substitutions, par exemple à la position 16. Comme exemples de substituants pouvant être présents en position 16 on citera un ou deux groupes alcoyle, en particulier des groupes al-25 coyle inférieur (contenant par exemple de 1 à 6 atomes de carbone), par exemple des groupes méthyle. Les composés selon l'invention peuvent également être substitués à la position 2/° 71 45226 4 2118113 groupes amino ou amino substitués),groupes aroyloxy (par exemple benzoyloxy) ou aralcanoyloxy (par exemple phénylacétoxy). Les substituants éther, qui peuvent être saturés ou insaturés, comprennent des groupes alcoxy inférieurs (de à C^), groupes alcényloxy infé-5 rieurs (par exemple allyloxy), cycloalcoxy (par exemple cyclohexyl-oxy), aryloxy (par exemple phénoxy) et aralcoxy (par exemple benzyl-oxy). Les groupes thioéther correspondant aux groupes éther précités sont représentatifs des substituants 2^-thioéther. Ou bien, le substituant en 2(*• peut être un groupe azido, sulfo-10 nyloxy (par exemple tosyloxy) ou acylthio. Comme exemples de groupes 2/>-alcoyle on citera particulièrement des groupes alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone tels que les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, isobutyle et t.butyle. Comme exemple de groupe cycloalcoyle on citera le groupe cyclohexyle. 15 Comme exemples de substituants alcanoyloxy en 2fi on citera les groupes acétoxy, propionyloxy, butyryloxy, pipéridinoacétoxy, mor-pholinoacétoxy, diéthylaminoacétoxy et chloroacétoxy. Comme exemples de groupes alcoxy inférieur on citera les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy et t.butoxy et les composés„thio 20 correspondants sont représentatifs des substituants alcoylthfô. Les substituants alcoxy inférieur et alcoylthio inférieur en position 2(% peuvent eux—mêmes présenter une substitution, par exemple par un ou plusieurs atoms(s) d'halogène (par exemple de chlore), groupes alcoxy inférieur, carboxyle estérifié (par exemple éthoxy-25 carbonyle), hydroxy, amino ou amino substitué (par exemple morpholi-no), ou acyloxy substitué ou insubstitué (par exemple morpholinoacé-toxy, chloroacétoxy ou diéthylaminoacétoxy) ou groupes hétérocycli-ques (par exemple tétrahydrofuranyle). Les groupes alcoyle, cycloalcoyle et aryle peuvent également présenter une substitution. 30 La position 2/^ peut également porter des substituants amino, notamment" des groupes amino ou amino substitués(par exemple mono-ou dialcoylamino) ou bien des groupes amino hétérocycliques aromatiques, saturés ou insaturés (par exemple morpholino). Sont des composés anesthésiques particulièrement intéressants, 35 selon l'invention, les 21—éthers de la 3c*.,21 —dihydroxy—5X— prégnane— 11,20-dione. Le substituant 21-éther est de préférence un groupe alcoxy, cycloalcoxy, aralcoxy ou aryloxy qui peut porter des substituants tels 71 45226 5 2118113 que des groupes amino primaires, secondaires ou tertiaires, y compris des groupes hétérocycliques, ou des groupes carboxyle ou carboxyle estérifiés, des groupes cyano et des atomes d'halogène (par exemple de chlore). 5 De manière appropriée, le substituant amino est un groupe de 12 12 formule -NR R danti laquelle R et R , qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur (de C1 à C,) ou bien, considérés ensemble et avec 1' 12, . atome d'azote adjacent, R et R représentent un groupe hétérocycli-10 que à 5 ou 6 chaînons, par exemple un groupe pipéridino, pipérazino ou morpholino qui peut éventuellement être substitué par au moins un groupe alcoyle; comme exemples de ces groupes on citera: un groupe amino, un groupe méthylamino, un groupe diméthylamino, un groupe éthylamino, un groupe diéthylamino ou un groupe N-méthylpipérazino. 15 Un groupe particulièrement préféré des composés ci-dessus est celui des composés dans lesquels le groupe 21-éther est un groupe alcoxy inférieur (de à C^) qui peut être substitué, par exemple par un groupe alcoxy inférieur (de à C^); comme exemples de ces groupes, on citera les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropo-20 xy et méthoxyéthoxy. Comme autres composés selon l'invention on citera les composés dans lesquels le groupe 21-éther est un groupe phénoxy, cyclopentyloxy ou benzyloxy. Un groupe de composés préférés selon l'invention est celui des composés portant au moins un groupe amino primaire, secondaire ou 25 tertiaire ou au moins un groupe carboxyle, l'invention englobant les sels non toxiques de ces composés. Par l'expression "non toxique" telle qu'appliquée aux composés selon l'invention, on veut désigner les dérivés qui sont physiologiquement acceptables à la dose à laquelle ils sont administrés. Comme on le comprendra bien, les substitu-30 ants amino et carboxy du type qu'on vient de citer pour permettre la formation de sels tendent à améliorer 1'hydrosolubilité du stéroxde. Ces sels comprennent, dans le cas de composés à substitution amino, les chlorhydrates, bromhydrates, phosphates, sulfates, p-toluène sul-fonates, méthanesulfonates, citrates et tartrates. Dans le cas de 35 composés à substitution carboxy, les sels sont, par exemple, les sels de sodium ou de potassium ainsi que les sels d'ammonium et autres sels formés avec des aminés physiologiquement compatibles. 71 45226 6 2118118 Comme exemples de groupes 21-éther à substitution amino ou carboxy, on citera les groupes p-aminophénoxy, carboxyphénoxy, diéthyl aminoéthoxy, morpholinoétlioxy, carboxyéthoxy et N-méthyl-pipérazino-éthoxy. 5 Des composés particulièrement préférés, en vertu de leurs excel lentes propriétés anesthésiques, sont: la 3i-hydroxy-21-n—propoxy— 5 x-prégnane-11,20-dione, la 3x-hydroxy-21-méthoxy-5 x-prégnane-11,20-dione, la 21 -éthoxy-3 x-hydroxy-^-prégnane-11 ,20-dione, la 3x-hydro-xy-21-(2-méthoxyéthoxy)-5'X-prégnane-11,20-dione, la 21-(2-chloroétho-10 xyJ-S ^hydroxy-Jx-prégnane-l 1,20-dione, la 21 ( (3-chloropropoxy)-3j(-hydroxy-5x-prégnane-11 ,20-dione, la 21-cyclopentyloxy-3c^-hydroxy-5o(-prégnane-11 ,20-dione et la 3x-hydroxy-21 -méthoxy-16x-méthyl-5o4-prég-nane-11,20-dione. Les anesthésiques de type 21-éther de prépana oxygéné de 3 (englobant les pratiques médicales en médecine humaine et vétérinaire) à l'aide d'un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques. Aux fins d'anesthésie, les stéroïdes sont administrés par injection 20 et c'est ainsi que, selon un de ses aspects, l'invention vise une composition anesthésique à administrer par voie parenterale, comprenant un anesthésique de type 21-éther de prégnane oxygéné en 3«c tel que défini ci-dessus, dans un véhicule acceptable par voie parentérale. Beaucoup dés anesthésiques de type 21-éther de prégnane oxygéné en 25 3 oC décrits ci-dessus sont peu solubles dans l'eau. Toutefois, la Demanderesse a découvert qu'on peut les préparer aux fins d'administration par voie parentérale dans une solution aqueuse d'un agent tensio-actif non-ionique acceptable par voie parentérale. Ces agents tensio—actifs peuvent également être utilisés lorsque le stéroïde est 30 suffisamment hydrosoluble, car ils peuvent réduire le risque de thromhophlébite. Les agents tensio-actifs non-ioniques utilisés pour les buts visés par l'invention sont, d'une façon générale, ceux de type hydro-zoluble ayant de façon appropriée une valeur d'EHL (équilibre hydro-35 jhile/lipophile) d'au moins 9, de préférence d'au moins 12 environ et avantageusement d'au moins 13 environ. Il est préférable que lavaleur d'EHL de l'agent tensio-actif ne soit pas supérieure à 15 environ bien qu'elle puisse, par exemple, être aussi élevée que 18. Il va de 71 45226 7 2118118 soi que l'agent tensio-actif doit être physiologiquenent compatible, c'est-à-dire qu'il ne doit, par lui-même, ne provoquer aucun effet secondaire physiologiquement inacceptable aux doses utilisées chez l'espèce qu'on veut traiter (homme ou animal). Les agents tensio-5 actifs utilisables selon l'invention se trouvent, par exemple, parmi les agents tensio-actifs et classes d'agents tensio-actifs suivants: -Dérivés polyoxyéthylés d'huiles glycéridiques grasses (de à, C^^) par exemple l'huile de ricin, contenant de 35 à 45 ou même jusqu'à 60 groupes oxyéthylène par mole d'huile grasse. 10 -Ethers polyoxyéthylénés (contenant de 10 à 30 groupes polyoxyéthy-lène) d'alcools à longue chaîne (contenant par exemple de 12 à 18 atomes de carbone). -Ether de polyoxyéthylène-polyoxypropylène contenant de 15 à 35 groupes oxyéthylène et de 15 à 30 groupes oxypropylène. 15 -Ethers polyoxyéthylénés (contenant de 6 à 12 groupes oxyéthylène) d' alcoyl phénols dont les groupes alcoyle contiennent de préférence de 6 à 10 atomes de carbone. -Esters polyoxyéthylés (contenant de 15 à 30 groupes oxyéthylène) d' esters d'acides gras (par exemple de C10 à C „) d'anhydrides d'alcools IL lu 20 & sucre, par exemple de sorbitan ou de mannitan. -Alcanoyl(à longue chaîne (par exemple de C^q à C^))mono- et diétha-nolamides (dont les fractions alcanuylâaues contiennent par exemple de 1 à 5 atomes de carbone^ par exemple les lauroyl mono- et diétha-nolamides. 25 -Esters polyéthylène glycoliques (contenant de 6 à 40 motifs oxyde d' éthylène) d'acides gras à longue chaîne (contenant par exemple de 12 à 18 atomes de carbone), par exemple le mono-oléate de polyéthylène glycol (contenant par exemple 8 motifs oxyde d'éthylène). Comme exemples d'agents tensio-actifs non-ioniques des types 30 précités, utilisables selon l'invention, on citera: le Cremophor EL, huile de ricin polyoxyéthylée contenant environ 40 motifs oxyde d' éthylène par motif triglycéride; le Tween 80, monooléate de sorbitan polyoxyéthyléné contenant environ 20 motifs oxyde d'éthylène; le Tween 60, monostéarate de sorbitan polyoxyéthyléné contenant environ 35 20 motifs oxyde d'éthylène et le Tween 40, monopalmitate de sorbitan polyoxyéthyléné contenant environ 20 motifs oxyde d*éthylène . On utilise ici l'expression "solutions" pour désigner des liquides ayant l'aspect de solutions vraies et sont ainsi optiquement 71 45226 8 2118118 transparents et peuvent passer, par exemple, à travers un filtre microporeux, que ces solutions soient ou non des solutions vraies dans le sens chimique classique et qu'elles soient stables ou raétastables. C'est ainsi que le stéroîde peut être associé à des micelles. Quel— 5 le que soit leur nature physique précise, les solutions selon l'invention se comportent comme des solutions vraies dans le but pratique de l'injection intraveineuse. La proportion d'agent tensio-actif à utiliser dans les compositions selon l'invention dépend de sa nature et de la concentration 10 en stéroîde désirée dans la composition finale. Dans les compositions préférées selon l'invention, la proportion d'agent tensio-actif est de préférence d'au moins 5fc, en poids et avantageusement supérieure à 10fo en poids. Une proportion de 20l/o en poids s'est avérée très appropriée, mais on peut utiliser une propor— 15 tion de 30c/o , et, même, jusqu'à 50^. Les proportions d'agent tensio-actif sont exprimées en pourcentage en poids par rapport au volume total de la composition. Comme il va de soi, la proportion de stéroîde qui est dissoute dans la solution aqueuse selon l'invention dépend de la nature de l1 20 agent tensio-actif et de la quantité utilisée. D'une façon générale, la composition contient au moins 1 mg/ml de stéroîde et on peut préparer des solutions contenant, par exemple, jusqu'à 7 mg/ml de stéroîde ou même 10 mg/ml. Selon un procédé de préparation des solutions selon l'invention, 25 on dissout tout d'abord le stéroîde dans l'agent tensio-actif choisi, par exemple en chauffant, et on dissout la solution ainsi obtenue dans de l'eau. Ou bien, on peut dissoudre le stéroîde dans un solvant organique volatil, ayant avantageusement un point d'ébullition inférieur à 80°C environ, qui est miscible avec l'agent tensio-actif, par 30 exemple une cétone aliphatique inférieure volatile telle que l'acétone ou la méthyl éthyl cétone, ou un hydrocarbure halogéné volatil tel que le chloroforme ou le chlorure de méthylène. On ajoute ensuite 1' agent tensio-actif à cette solution, on élimine le solvant organique par évaporation, par exemple en faisant passer un courant de gaz 35 inerte tel que l'azote dans la solution, et on mélange avec de l'eau la solution ainsi obtenue de stéroîde dans l'agent tensio-actif. On peut également préparer les solutions en secouant le stéroîde avec une solution aqueuse de l'agent tensio-actif. 71 45226 9 2118118 Dans tous les cas, de simples essais permettent de déterminer les proportions relatives d'agent tensio-actif nécessaires. Les solutions anesthésiques selon l'invention sont, d'une façon générale, administrées par injection intraveineuse bien que, comme 5 on le sait bien dans la technique de l'anesthésie, l'injection intramusculaire puisse être préférable dans certains cas, par exemple chez les jeunes enfants. Comme il est habituel, lorsqu'il s'agit d1anesthésiques, la quantité de stéroîde utilisée pour provoquer l'anesthésie dépend du poids 10 du sujet à anesthésier. Pour l'administration par voie intraveineuse, chez l'homme moyen, une dose de 0,5 à 30 mg/kg s'avère de façon générale satisfaisante pour provoquer l'anesthésie, la dose préférée étant comprise entre 0,7 et 20 mg/kg. Il va de soi que la dose varie quelque peu suivant l'état physique du malade et suivant le degré d'anes-15 thésie requis, comme bien connu dans la technique. C'est ainsi qu'il est possible, en ajustant la dose, d'obtenir des durées d'anesthésie variant d'environ 10 minutes jusqu'à une heure, ou plus. Si on désire entretenir une anesthésie prolongée, on peut utiliser des doses répétées des solutions selon l'invention, ces doses répétées étant du mê-20 me ordre que la dose initiale, ou plus faibles. Ou bien,on peut entreprendre une administration continue, par exemple à raison de 0,09 à 14 mg/kg/min. Lorsque les solutions anesthésiques sont administrées par voie intramusculaire, des doses plus élevées sont, d'une façon générale, 25 nécessaires. Les nouveaux composés selon l'invention peuvent être préparés, en principe, par réaction d'un 21-hydroxy-prégnane présentant une substitution appropriée, ou d'un de ses dérivés réactifs, avec un alcool ou phénol (ou dérivé réactif de ceux-ci) afin de former le 30 groupe éther désiré. On comprendra bien que la formation de la liaison éther en position 21 peut être effectuée à titre de stade final de la synthèse du composé désiré, ou bien à un stade intermédiaire quelconque au cours de l'élaboration de la molécule désirée, les stades ultérieurs concernant, par exemple, l'introduction d'une substi-35 tution supplémentaire, par exemple en position . On peut obtenir la liaison éther en position 21 de manière classique, des procédés généraux de formation d'éthers étant décrits, par exemple, dans l'ouvrage "Chemistry of the Ether Linkage" par Saul 71 45226 10 2118113 Patai ( Interscience Publishers, Londres, New York et Sydney, 1967). Selon un mode de mise en oeuvre du procédé précité, on fait réagir le 21-hydroxy stéroîde ou ledit alcool avec un dérivé diazoï-que de l'autre réactif, afin d'obtenir l'éther désiré. 5 C'est ainsi, par exemple, qu'on peut faire réagir une 21-diazo- prégnane-20-one sur l'alcool approprié, de manière classique, éventuellement en présence d'un catalyseur, par exemple d'oxyde cuivrique ou de trifluorure de bore.Cette réaction, qui convient particulièrement à la préparation d'éthers aliphatiques et araliphatiques est, 10 de manière appropriée, effectuée dans un milieu solvant qui peut être un excès de l'alcool éthérifiant ou un autre co-solvant, par exemple un éther tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dio-xanne, ou un hydrocarbure halogéné, par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc.., en milieu anhydre. 15 D'une façon générale, on effectue la réaction à température éle vée, par exemple au point d'ébullition du solvant utilisé. Les diazocétones à utiliser comme substances de départ sont, de façon appropriée, préparées de manière classique, à partir des stéro-ïdes 17,^-chlorocarbonyliques correspondants, (de préférence en présen-20 ce d'une base organique tertiaire telle que la triéthylamin^, avec un diazoalcane. Au cours de la formation des chlorures d'acides, de la conversion en les diazocétones ultérieures et la réaction suivante pour former l'éther, il peut être désirable de protéger le groupe 3oi-hy-25 droxy. On peut réaliser la protection des groupes 3o(-hydroxy de manière classique, avec formation d'un groupe protecteur aisément éliminable, par exemple d'un groupe nitrate, silyle ou acyle. Le groupe protecteur en position 3 peut être éliminé de manière classique, comme on 30 le désire, par exemple par hydrolyse ou réduction, suivant le mode opératoire qui convient pour le groupe protecteur particulier, comme bien connu dans la technique. Selon un autre mode de mise en oeuvre du procédé précité de préparation des éthers selon 1'invention,onpeutfaire réagir le 21-hydroxy-35 prégnane approprié avec un composé diazoïque, paT exemple un diazoalcane tel que le diazométhane, de manière classique. D'une façon générale, on effectue cette réaction de manière similaire à la réaction décrite ci-dessus d'un 21-diazo-20-cétone stéroîde, en utilisant ,1e 71 45226 n 2118118 cas échéant, un catalyseur tel que le trifluorure de bore. Selon un autre mode de mise en oeuvré, on peut faire réagir un 21-halo-prégnane, par exemple un composé 21-bromo- ou 21-iodo, sur un dérivé métallique du composé hydroxylique éthérifiant. Les déri-5 vés métalliques appropriés sont les dérivés de métaux alcalins, par exemple de sodium ou de potassium,la réaction étant particulièrement applicable à la formation d'éthersà partir de composés hydroxyliques aromatiques tels que le phénol et les phénols substitués . De manière similaire, on peut faire réagir un 21-hydroxy-prégnane sur un 10 halogénure dérivant d'un alcool (c'eét-à-dire un dérivé dans lequel le groupe hydroxyle a été remplacé par un halogène), en présence d'oxyde d'argent. On peut effectuer cette réaction dans un milieu solvant, par exemple dans une cétone aliphatique telle que l'acétone ou la méthyl 15 éthyl cétone, par exemple à une température de 0 à 100°C. Il va de soi que lorsqu'on désire préparer des 21-éthers selon l'invention, ayant un groupe hydrosoluble, il peut être désirable de préparer tout d'abord un éther ayant un groupe convertible en un groupe de la nature qu'on vient de citer; par exemple, dans la pré-20 paration de composés ayant en position 21 un groupement portant un substituant amino primaire, par exemple un éther aminophénylique, il convient de tout d'abord former le composé nitro correspondant, qu'on peut ensuite aisément réduire de manière classique, par exemple par hydrogénation ou par un procédé chimique, notamment par réduc-25 tion en faisant appel à un système métal/acide. Par exemple, on peut préparer les 21-éthers de 3x-hydroxy-prég-nane selon l'invention à partir des 21-éthers de 3/>-hydrocarbo-sulfo-nyloxy-prégnane correspondants, par réaction avec un sel d'un acide carboxylique, d'une manière analogue à celle décrite par Nagato £t al_ 30 (Helv. Chim. Acta., 1959, 42, 1399), éventuellement suivie d'hydrolyse des 3-X-esters ainsi obtenus, pour libérer le groupe 3 H-hydroxy. Les composés selon l'invention ayant un groupe 3 o^-hydroxy et un atome d'hydrogène en 5^( peuvent être préparés à partir des 21-éthers de 3-oxo-prégnane correspondants, par réduction stéréospécifique à 1' 35 aide d'acide chloroiridique. Il est préférable d'effectuer la réduction iridique en préformant tout d'abord un système réducteur comprenant un catalyseur iridique, à partir d'un sel ou acide iridique (par exemple l'acide chloroiridique), d'un ester d'acide phosphoreux (par 71 45226 12 2118118 exemple le phosphite de triméthyle), d'eau et d'un milieu réaction-nel organique (par exemple un alcool tel que 1'isopropanol). Il est préférable d'ensuite neutraliser ce système réducteur à l'aide d'une base organique (par exemple la triéthylamine) et de faire réagir avec 5 le stéroîde. Comme autre procédé de préparation des 21—ethers selon l'invention, on citera celui consistant à faire réagir un 20^,21-époxyde sur un alcool ou phénol, de préférence en présence d'un catalyseur acide, de façon appropriée d'un acide minéral tel que l'acide sulfu-10 rique ou d'un acide de Lewis tel que le trifluorure de bore (sous forme d'éthérate), afin d'obtenir un 20/î-ol-21-éther ; on peut ensuite l'oxyder en faisant appel à tout réactif servant à oxyder un alcool secondaire en une cétone, par exemple un agent oxydant chromi-que qui peut être, notamment, un agent acide (par exemple de l'acide 15 chromique en solution acétonique) ou basique (par exemple en utilisant un complexe pyridine-trioxyde de chrome dans un solvant tel que la pyridine, le benzène ou le chlorure de méthylène). Au cours de l'oxydation ci-dessus, normalement, le groupe 3o(— hydroxy est oxydé en un groupe 3-oxo, mais on peut le régénérer par 20 réduction stéréospécifique; par exemple, dans la série 5 à l'aide d'acide chloroiridique et, dans la série 5/? , à l'aide d'un borohy-drure. Ou bien, on peut protéger le groupe 3'^i-hydroxy, par exemple par conversion en un groupe ester ou éther pouvant être clivé sélectivement, par exemple un groupe nitro-oxy ou un groupe ester d'un 25 type désirable dans le produit final, par exemple un groupe acétyle. On peut aisément éliminer le groupe nitro-oxy, finalement, par hydrolyse acide ou plus sélectivement, par réduction, notamment par hydrogénation en utilisant un catalyseur palladié ou un système réducteur zinc/acide acétique. Cette réduction peut déshalogéner tous 30 substituants haloalcoyle présents et, si ces substituants sont nécessaires dans le produit final, il est préférable de faire appel à un autre procédé. On peut préparer les 20/3,21-époxydes, de manière appropriée, à partir de 20-cétones correspondantes ayant en position 21 un substi-35 tuant aisément éliminable (tel qu'un atome de chlore, de brome ou d' iode ou un groupe hydrocarbo-sulfonyloxy , par exemple p-toluène-sulfonyloxy ou méthanesulfonyloxy), par réduction du groupe 20-céto (par exemple à l'aide d'un borohydrure comme agent réducteur, no 71 45226 13 2118118 tamment le borohydrure de calcium, de sodium ou de potassium, le 20fi-ol ainsi obtenu étant ensuite converti en le 20^,21-époxyde en milieu basique. Lorsqu'un groupe 11-oxo est présent, la réduction effectuée dans des conditions douces ne provoque, normalement, pa* d'attaque 5 de ce groupement, mais si la réduction en 11^-ol est effectuée dans des conditions plus rigoureuses, la réoxydation peut s'effectuer simultanément à l'oxydation du groupe 20/3-hydroxy. C'est ainsi que le composé de départ peut porter un groupe 11-hydroxy susceptible de subir une telle oxydation au stade final. 10 Les conditions basiques nécessaires à la formation de l'époxyde peuvent être réalisées en ajoutant une base forte, notamment uniiydro-xyde demétalalcalin tel que l'hydroxyde de sodium aqueux, par exemple, de façon appropriée dans un solvant organique tel que le tétrahydro-furanne ou le dioxanne. La réaction est souvent presque quantitative. 15 II n'est pas nécessaire d'isoler les produits de réduction 20-ol initialement obtenus mais, lorsqu'on désire éviter de réduire un groupe 11-céto, le mieux est de détruire tout borohydrure résiduel, par exemple par addition d'un acide tel que l'acide acétique, avant d'ajouter la base. Dans certains cas, la quantité de borohydrure uti-20 lisé comme réactif crée des conditions suffisamment basiques pour la formation de l'époxyde, sans addition de base. Un peu de 20^-ol peut se former lors de la réduction, et conduire à un 20^,21-époxyde; mais, par réaction avec l'alcool ou le phénol, il donne des produits susceptibles de s'oxyder ensuite en 20-25 one. En conséquence, il n'est pas nécessaire de séparer les mélanges de 20ji-et 20/3-ol avant traitement par une base. On remarquera que la position 3, dans le composé 20-céto de départ, peut porter un groupe 3cx-hydroxyle protégé (qui reste tout au long de la réaction)., un groupe 3*— ou, en fait, un groupe 3/^-hydroxy (qui sera oxydé en 3-cétone 30 simultanément au 20-ol) ou un groupe 3-oxo (qui sera réduit en 3fi-hydroxyle par l'agent réducteur, mais réoxydé simultanément au 20 -ol). Comme indiqué ci-dessus, les 3-cétones peuvent ensuite être réduites stéréospécifiquement en 3x-ols. On peut protéger le groupe 3A-hydroxy de manière appropriée par 35 nitration, par exemple en utilisant de l'acide nitrique fumant dans de l'anhydride acétique et la Demanderesse a découvert que cette réaction se poursuit aisément et avec un rendement élevé sur les 21— bromo-20-cétones, par exemple. 71 45226 14 2118118 On notera que le procédé précité, dans lequel le groupe 20-céto est réduit à un stade de début, réduit au minimum la tendance à 1* isomérisation en 17 provoquée par 1'énolisation à la position 20. - Comme indiqué ci-dessus, le substituant 21-éther peut avantageu-5 sement porter un substituant basique. Celui-ci peut être introduit,de manière appropriée, en faisant réagir avec de l'ammoniac , ou une aminé appropriée, un 21-éther correspondant portant, dans le groupe éther, un substituant aisément éliminable (par exemple un atome d' halogène tel que le chlore ou le brome). Un mode opératoire convenant 10 particulièrement à la préparation du 21-éther utilisé comme substance de départ consiste à faire réagir les 20,21-époxydes décrits ci-dessus avec l'alcool ou le phénol approprié, portant le substituant éliminable. La Demanderesse a découvert que l'éthérate de trifluorure de bore est un catalyseur particulièrement efficace dans ce cas, parti-15 culièrement en ce qui concerne les réactions avec 1'éthylène chlorhy-drine et le 3-chloropropanol. Il s'avère qu'on peut aisément adopter la protection du groupe 3^-hydroxy sous forme de nitrate, car l'élimination ultérieure, par réduction à l'aide de zinc et d'acide acétique, n'attaque pas le 20 groupe amino. Ou bien, comme indiqué ci-dessus, on peut laisser le groupe 3^-hydroxy s'oxyder en 3-cétone, mais il s'avère préférable, ensuite, d'effectuer la réduction stéréospécifique en le 3*-hydroxy stéroîde désiré avant réaction finale avec l'ammoniac ou une aminé. Afin d'introduire un groupe 21-éther portant un groupe carboxyle 25 ou carboxyle estérifié, on peut solvolyser un composé correspondant dans lequel le groupe 21-éther porte un groupe cyano. IJ est préférable d'effectuer la réaction en présence d'un alcool, par -,exemple à 1* aide de chlorure d'hydrogène éthanolique, afin d'obtenir un groupe carboxyle estérifié qu'on peut ensuite éventuellement convertir en un 30 groupe carboxyle, par exemple par hydrolyse basique. On peut introduire le groupement cyano-éther, de façon appropriée, en faisant réagir un 20,21-époxyde correspondant sur un cyano-alcool, avantageusement en présence d'éthérate de trifluorure de bore comme catalyseur. Comme précédemment, le groupe 3'^-hydroxy peut être protégé ou rester non 35 protégé, ou bien, on peut utiliser un 3/?-ol ou une 3-cétone comme substance de départ. On prépare les sels des nouveaux 21-éthers acides et basiques par des procédés classiques. Les composés contenant un 71 45226 15 2118118 substituant basique peuvent être convertis en leurs sels d'addition avec des acides, par exemple par réaction de la base libre sur 1' acide organique ou minéral approprié, et notamment en solution dans un solvant organique. La préparation de sels de 21-éthers qui conti-5 ennent un substituant carboxy peut être effectuée, par exemple, par réaction de l'acide libre, de façon appropriée dans un solvant, sur une base appropriée. On peut réaliser la substitution sur la molécule de stéroîde, de manière classique, avant ou après formation du groupe éther en 10 position 21. La substitution en position 2 peut être réalisée, par exemple, par la voie du composé 2»,3*-époxy correspondant. Le composé époxy lui-même peut être préparé en déshydratant tout d'abord un 2 composé 3-)(-hydroxy afin d'obtenir le composé correspondant (par exemple en tosylant tout d'abord le groupe hydroxy puis en détosylant 15 le produit), puis en traitant le composé par un peracide, afin d' obtenir le cycle 2 *, 3?(-époxyde. Un substituant en 2^, Z , peut être introduit ensuite et le groupe 3w>-hydroxy peut être régénéré en faisant réagir le composé 2c*,3ot-époxy sur un composé de formule ZH ou un composé fournissant un anion Z et un cation,réaction suivie, lors-20 qu'on obtient tout d'abord un dérivé métallique du groupe 3à-hydroxy, par traitement avec une source de protons. Les 3ot-acyloxy-prégnanes anesthésiques peuvent être préparés à partir des 3'x-hydroxy-prégnanes correspondants, par acylation par exemple, de manière connue. D'une façon générale, l'acylation en mi-25 lieu basique est préférable, afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. L'agent acylant peut, par exemple, être l'anhydride ou un halo-génure (de préférence le chlorure) de l'acide carboxylique correspondant. D'une façon générale, on effectue l'acylation en présence d' 30 une base organique tertiaire telle que la pyridine, la 4-méthylpyri-dine ou la N-méthylmorpholine. D'une façon générale, on effectue l'acylation dans un solvant, de préférence un solvant aprotique qui peut, par exemple, être un excès de l'agent acylant et/ou un excès d'une base organique tertiai-35 re, éventuellement en présence d'un co-solvant, par exemple de tétra-hydrofuranne. On peut également réaliser la substitution en position 16 de manière classique, divers procédés pour ce faire étant bien connus 71 45226 16 2118118 dans la technique. Les composés dans lesquels la position 16 porte un groupe 16c*— alcoyle peuvent être préparés à partir de 16,17-déhydro-20-oxo-sté-roïdes par réaction avec un cuprate de lithium dialcoyle; un 16,17-5 déhydro-2o(,3X-époxyde réagit avec ce réactif en donnant un dérivé 2^, 16%-dialcoylique, les deux réactions étant effectuées simultanément. Les 21-bromo stéroïdes utilisés comme intermédiaires dans le procédé selon la présente invention peuvent être préparés, de façon 10 appropriée, par halogénation d'un 20-céto prégnane correspondant, insubstitué en 21, par exemple à l'aide de brome moléculaire, dans un solvant alcoolique, avantageusement en présence d'un catalyseur tel que le chlorure d'acétyle ou le bromure d'hydrogène. On peut obtenir des 21-hydroxy stéroïdes par oxydation par le tétraacylate de 15 plomb de ces 20-céto-prégnanes insubstitués en 21, introduisant ainsi un groupe 21-acyloxy, oxydation suivie d'hydrolyse basique pour donner un groupe 21-hydroxy. Dans ces réactions, le groupe 3o(r-hydroxy est de préférence protégé; le groupe nitrooxy s'est avéré particulièrement utile et résiste aux conditions d'hydrolyse basique pour 20 la séparation du groupe 21-acyloxy. Les 21-iodo stéroïdes peuvent être obtenus à partir'de 21-chlorostéroïdes, par échange d'halogène, par exemple par réaction avec l'iodure de sodium. Les Préparations et Exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. 25 Toutes les températures sont en °C. "Pétrole'' désigne l'éther de pétrole (eb. 60-80°). Tous les pouvoirs rotatoires ont été déterminés dans le chloroforme, a une concentration d'environ 1% pds/vol, sauf autre indication. 30 On prépare les solutions d'acide chloroiridique "de réserve" en chauffant au reflux un mélange d'acide chloroiridique (0,09 g), d' alcool isopropylique contenant 10?fa d'eau (200 ml) et de phosphite de triméthyle (16 ml), pendant 16 heures. On neutralise la solution à l'aide de triéthylaminé, immédiatement avant utilisation. 35 Par "réactif de Jones" on désigne une solution de trioxyde de chrome (267 g) dans un mélange d'acide sulfurique concentré (230 ml), et d'eau complété à un litre avec de l'eau (8N sur la base de l'oxygène). 71 45226 17 2118118 Les analyses par chromatographie préparative en couche mince (CCM)préparative) ont été effectuées sur gel de silice. Préparation 1 21-Hydroxv-3x-nitro-oxy-5'j(-prégnane-11.20-dione 5 On ajoute 5 g de 3^-hydroxy-21-acétoxy-5X-prégnane-11,20-dione dans 25 ml de chloroforme, en agitant, à une solution d'acide nitrique fumant (13 ml) dans l'anhydride acétique (50 ml) à -5°C. On agite le mélange réactionnel à -5°C pendant une heure, on le verse, en agitant, sur une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (un litre) et 10 on extrait par le chloroforme. On lave l'extrait à l'aide d'une solution aqueuse de carbonate acide de sodium et à l'eau, on sèche (Na2S0^) et on évapore jusqu'à obtention d'une écume blanche. On la dissout dans du méthanol (500 ml), on purge la solution à l'azote et on agite avec une solution aqueuse de carbonate acide de potassium 15 à îOfo (17,5 ml) pendant quatre heures. On ajoute de l'acide acétique cristallisable (3 ml), on évapore la solution à petit volume, on verse sur de l'eau (1 litre) et on extrait par le chloroforme, lave à l'eau, sèche (Na2S0^) et évapore jusqu'à obtention d'une écume blanche. Par cristallisation dans un mélange acétone/éther on obtient 20 le composé nommé dans le titre (4,31 g) sous la forme de prismes ir-réguliers incolores, p.f. 174-181°. Préparation 2 21-Méthoxy-3^-nitro-oxv-5x-pré^nane-11,20-dione On traite une solution de 21-hydroxy-3*-nitro-oxy-5 sous forme d'une mousse blanche, + 92°. Préparation 3 Acide 3:x-nitro-oxy-11 -oxo-5 x-androstane-1 lP>-carboxylique On agite une solution de 3 v-ni tro-oxy-21-hydroxy-5'>—prégnane-35 11,20-dione (3 g) dans du méthanol (30 ml) et du tétrahydrofuramie avec du métaperiodate de sodium (1,8 g) dans l'eau (10 ml), pendant cinq jours. On dilue la solution au chloroforme, on lave à l'acide chlorhydrique 2N et à l'eau, on sèche (Ka^SO^) et on évapore jusqu'à 71 45226 18 2118118 obtention d'un résidu. Par cristallisation dans le benzène et le chloroforme, on obtient le composé nommé dans le titre (1,58 g) sous forme de bâtonnets incolores, p.f. 214-216° (déc.); L*J-q +72°. Préparation 4 5 21-Diazo-3x-nitro-oxy-5a.-prégnane-11 ,20-dione On chauffe une solution d'acide 3'X-nitr o-oxy-11-oxo-5:*-andros-tane-17/?-carboxylique (3,5 g) dans le benzène sec (100 ml) et le tétrahydrofuranne sec (50 ml), au reflux, avec 12 ml de chlorure d' oxalyle, pendant 1,5 heure. On évapore la solution, obtenant ainsi 10 la 17/^-chlorocarbonyl-3x-nitro-oxy-5x-androstane-11 -one sous la forme d'une mousse qu'on sèche sous vide. On ajoute une solution de cette mousse dans le benzène (100 ml) à un excès d'une solution de diazométhane dans l'éther à -10°. On laisse le mélange s'échauffer jusqu'à la température ambiante. Au bout d'une heure, on élimine 15 tout excès de diazométhane en faisant barboter de l'azote dans le mélange. On évapore la solution jusqu'à obtention d'une mousse jaune. La purification par CCM préparative, suivie de cristallisation dans l'acétone, l'éther et le pétrole, donne 82 mg du composé nommé dans le titre, sous forme de plaques jaunes; p.f. 155-160° (déc.); 20 pj + 145°. Préparation 5 21 -Bromo-3x-hydr oxy-5;x'-pr égnane-11.20-dione On traite 1 g de 3of-hydroxy-5>(-prégnane-11,20-dione dans 7 ml de méthanol, sous agitation, à 30°, par 1 goutte de chlorure d'acé-25 tyle. Au bout de deux minutes on ajoute, goutte à goutte, 0,19 ml de brome dans 4,5 ml de méthanol, en laissant décolorer 1^ solution entre l'addition de chaque goutte. On obtient ainsi une solution limpide qu'on verse sur du chloroforme (100 ml), lave à l'eau (3 x 50 ml), sèche (Na2S0^) et évapore jusqu'à obtention d'une écume blanche 30 (1,40 g). Par CCM préparative on obtient 715 mg du composé nommé dans le titre qui cristallise dans un mélange chloroforme/éther sous forme d ' amas d'aiguilles incolores, p.f. 160-163°; + 109° {c_ 0,82). Préparation 6 3^-Hydroxy-1 6^-méthyl-5~X-prégnane-11,20-dione 35 A une suspension agitée d'iodure cuivreux (950 mg) dans l'éther sec (75 ml), sous azote sec, à 0°, on ajoute une solution de lithium méthyle dans l'éther ( c_ 1,6 M; 6 ml) jusqu'à ce que le précipité jaune initialement formé se redissolve juste en donnant une solution 71 45226 19 2118118 limpide. A la solution agitée, à 0°, on ajoute une solution de 3'X-hydroxy-5o(-prégn-1 6-ène-11 ,20-dione (600 mg) dans 50 ml de tétrahy-drofuranne sec. Un précipité jaune vif se forme au cours de l'addition. On agite le mélange à 0° pendant 30 minutes, puis on le verse 5 sur une solution saturée froide de chlorure d'ammonium (200 ml). On ajoute encore 200 ml d'éther, on sépare la couche organique, on lave à l'aide d'une solution saturée de chlorure d'ammonium (200 ml) et à l'eau (200 ml), on sèche sur sulfate de sodium et purifie par CCM préparative dans l'acétate d'éthyle, obtenant ainsi un produit 10 qu'on purifie ensuite par CCM préparative dans un mélange acétate d' éthyle/chloroforme 1/1, ce qui donne un solide blanc (380 mg) qu'on recristallise dans un mélange éther/pétrole, obtenant ainsi 248 mg du composé nommé dans le titre, sous forme de plaques incolores,p.f. 138-140% HÛ-q + 99° (ç 0,95). 15 Préparation 7 20 A 21 -Epoxy-3>-hydroxy-5'X-pr égnane-11.20-dione On agite 404 mg de 21 -bromo-3o(-hydroxy-5;^-prégnane-11 ,20-dione, dans 25 ml de méthanol, à température ambiante, avec 39 mg de borohydrure de sodium dans 5 ml d'eau. Au bout de 30 minutes on ajoute 20 0,1 ml d'acide acétique, on évapore les solvants et on répartit le résidu entre de l'eau et du chloroforme. On sèche la couche organique (MgSO^) et on l'évaporé jusqu'à obtention d'une écume (443 mg). On la reprend dans 25 ml de tétrahydrofuramie et on agite sous azote, avec 2 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 2N. Au bout de 5 heures, on 25 répartit la solution entre de l'éther et de l'eau. On lave la phase organique à l'eau, on sèche (^2^0^) et on évapore jusqu'à obtention d'un solide cristallin (300 mg). Par recristallisation dans un mélange chloroforme/éther on obtient 202 mg du composé nommé dans le titre sous forme de bâtonnets incolores, p.f. 235-242° j +18° (ç^ 1,06) 30 Préparation 8 21-Bromo-3j(-nitro-oxv-5X.-prégnane-11.20-dione On ajoute une solution de 21 -bromo-3j(-hydroxy-5'X-prégnane-11 ,20-dione (311 mg) dans le chloroforme (3 ml), lentement, en agitant, à de l'acide nitrique fumant ((0,8 ml) et de l'anhydride acétique (3 35 ml), en maintenant la température entre -5° et -10° pendant une heure On verse ensuite la solution sur une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (15 ml dë NaOH 2N dans 50 ml d'eau), en agitant, obtenant ainsi une solution à pH 4 qu'on extrait par le chloroforme, lave à 1' 71 45226 20 2118118 aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, à l'eau, sèche (Na2S0^) et évapore jusqu'à obtention d'un solide blanc (324 mg). Par recristallisation de ce solide dans l'acétone et le pétrole on obtient 243 mg du composé nommé dans le titre, sous forme de prismes 5 irréguliers jaune citron, p.f. 121-128°; LtLJ-q + 108° (£ 0,94). Préparation 9 21 -Bromo-20A-hydroxy-3 On agite une solution de 21 -bromo-3ol-nitrooxy-5x-prégnane-11,20-dione (2,87 g) dans le méthanol (60 ml) et le tétrahydrofuranne sec 10 (20 ml) avec du borohydrure de sodium (240 mg) dans l'eau (10 ml). Au bout de 15 minutes, on ajoute 0,3 ml d'acide acétique cristallisa-ble et on isole une fraction (9 ml) du mélange réactionnel. On évapore cette fraction à sec et on lave à l'eau une solution du résidu dans l'éther (50 ml), on sèche (Na^SO^) et évapore jusqu'à obtention 15 d'une mousse blanche (261 mg). Par cristallisation de cette mousse dans le chloroforme et l'éther on obtient 110 mg du composé nommé dans le titre (110 mg) sous forme de btaonnets blancs; p.f. 170-174° Préparation 10 20 fi, 21 -Epoxy-3;x-nitro-oxy-5tÀ-pr égnane-11-one 20 On agite une solution de 21-bromo-3w.-nitro-oxy-5,x-prégnane-11 , 20-dione (1,01 g) dans le méthanol (20 ml) et le tétrahydrofuranne sec (20 ml) avec du borohydrure de sodium (84 mg) dans l'eau (4 ml), à température ambiante. Au bout d'une heure, on ajoute 0,i ml d'acide acétique cristallisable et on agite la solution ainsi obtenue, 25 sous azote, avec 4 ml d' hydroxyde de sodEium 2N. Au bout d'une demi-heure, on évapore le solvant, on agite le résidu avec de l'eau (200 ml) pendant trente minutes, on filtre, lave à l'eau et sèche (756 mg) Par recristallisation du produit brut dans l'éther on obtient 275 mg du composé nommé dans le titre, sous forme de bâtonnets blancs, p.f. 30 147-159°; PJ-Sl + 23,5° (ç 1,02). Préparation 11 20 fl-Hydr oxy-21-méthoxy-3*-nitro-oxy-5'A-pr égnane-11 -one On traite une solution de 20/3,21 —époxy—3x—nitro-oxy—5^-prégnane— 11-one (513 mg) dans le méthanol sec (25 ml) par l'acide sulfurique 35 concentré (2 gouttes) à température ambiante. Au bout d'une heure, on neutralise la solution à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on évapore le solvant. On lave à l'eau une solution du résidu dans le chloroforme (150 ml), on la sèche (Na2S0^) et 71 45226 21 2118118 on l'évaporé jusqu'à obtention d'une mousse blanche (554 mg) dont on purifie 209 mg par CCM préparative (acétate d'éthyle/benzène 1/2), obtenant ainsi une mousse blanche (162 mg). far cristallisation de cette mousse dans l'acétate d'élhyle et le pétrole on obtient 90 mg 5 du composé nommé dans le titre, sous forme de bâtonnets blancs, p.f. 1 30-155°; ZÂ7d + 38° (c 1,29). Préparation 12 21 -Méthoxy-3c On agite, à 0°, une solution de 20/3-hydroxy-21 -méthoxy-3o(-10 nitro-oxy-5dl-prégnane-11 -one (310 mg) dans l'acétone (20 ml), et on traite par le réactif de Jones jusqu'à oxydation complète. On répartit le mélange entre de l'éther et de l'eau, on lave l'extrait éthé-ré à l'eau, on sèche (Na2S0^) et on évapore jusqu'à obtention d'un solide blanc (222 mg). On purifie ce solide par CCM préparative 15 (acétate d'éthyle/benzène 1/2) et on cristallise le constituant majeur obtenu dans l'acétate d'éthyle et le pétrole, obtenant ainsi 63 mg du composé nommé dans le titre, sous forme d'aiguilles blanches, p.f. 156-162°; Z"Î7d + 97°, (c 0,97). Préparation 13 20 3x-Hydroxv-21-bromo-16o(-méthyl-5^-prégnane-11,20-dione On dissout 5 g de 3oî-hydroxy-1 6 i-méthyl-5'X-prégnane-11,20-dione dans 350 ml de méthanol sec et on traite, à 0°, par une solution de brome (1 ml) dans du méthanol sec (24 ml), à une vitesse telle que la coloration jaune disparaisse avant qu'on poursuive l'addition. Une 25 fois l'addition terminée, on verse le mélange sur de l'eau. On sèche le produit qui a précipité et on le dissout dans du chloroforme (20 ml), puis on fait passer sur une colonne de gel de silice MPC (700 g). L'élution à l'aide d'un mélange benzène-acétate d'éthyle 2,5/1 fournit 3,6 g du composé nommé dans le titre, sous forme d'une 30 mousse, + 112,4°. Exemple 1 3-yL—Hydroxy— 21 —méthoxy—5x—prégnane-11, 20—dione On chauffe une solution de 21 -diazo-3'i-nitro-oxy-5*-prégnane-11, 20-dione (3 g) dans le chlorure de méthylène sec (40 ml) et le métha-35 nol sec (100 ml) au reflux, avec 10 ml d'un complexe méthanolique de trifluorure de bore à 14 %, pendant 25 minutes. On évapore le mélange à petit volume, on dilue à l'éther, lave à l'eau, à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et à nouveau à l'eau, on 71 45226 22 2118118 sèche (^2^0^ ) et évapore, obtenant ainsi la 21 -méthoxy-3 \-nitro-oxy-5\-pr égnane-11 ,20-dione sous la forme d'un résidu solide. On agite une solution de ce résidu dans l'acide acétique cristallisable (90 ml) avec de la poudre de zinc (10,6 g), pendant 1,5 5 heure. On filtre le mélange et lave le zinc au chloroforme. On réunit les filtrats, on les lave à l'eau, à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et à nouveau à l'eau, on sèche (^^2^^^) et on évapore jusqu'à obtention d'une mousse. La purification par CCM préparative suivie de cristallisation, dans l'éther donne 530 mg ) du composé nommé dans le titre, sous forme de prismes irréguliers incolores, p.f. 144-146°, /oiTjj + 98°. Exemple 2 21-Ethoxv-3,x-hvdroxy-5 *-prégnane-11.20-dione On chauffe une solution de 21-diazo^x-nitro-oxy-S^-prégnane-5 11,20-dione (2 g) dans l'éthanol sec (150 ml), au reflux, avec de 1' éthérate de trifluorure de bore (5 ml), pendant 20 minutes. On évapore la solution à petit volume, on dilue à l'éther, lave à l'eau, à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et à nouveau à l'eau, on sèche (Na2S0^) et on évapore, obtenant ainsi la 21-éthoxv D -3i-nitrooxy-5x-prégnane-11.20-dione sous la forme d'une mousse. On agite une solution de la mousse dans l'acide acétique cristallisable (50 ml) avec de la poudre de zinc (5,4 g) pendant 1,25 heure. On filtre le mélange et on lave le zinc au chloroforme. On réunit les filtrats, on les lave à l'eau, sèche (^2^0^) et évapore jusqu'à obten-5 tion d'une mousse. La purification par CCM préparative suivie de cristallisation dans l'acétate d'éthyle et le pétrole donne 200 mg du composé nommé dans le titre, sous la forme de plaques incolores, p.f. 129-131°, Z!L7d + 98,5°. Exemple 3 D 3x-Hydroxy-21-propoxy-5^-prégnane-11.20-dione On traite une solution de 21-diazo-3oi-nitr o-oxy-5 X-prégnane-11, 20-dione (900 mg) dans le propanol sec (50 ml) par 1'éthérate de trifluorure de bore (1 ml ) et on chauffe au reflux pendant dix minutes. On évapore le mélange à petit volume, on le dilue à l'éther, le lave 5 à l'eau, à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et à nouveau à l'eau, on sèche (Na2S0^) et on évapore jusqu'à obtention d'une mousse. La purification par CCM préparative donne la 3^-nitro-oxy-21-propoxy-5'X-prégnane-11,20-dione sous forme d'une mousse: On 71 45226 23 2118118 agite une solution de cette mousse, dans 20 ml d'acide acétique cristallisable, avec de la poudre de zinc (2,3 g) pendant 1,5 heure. On filtre le mélange et on lave le zinc au chloroforme. On réunit les filtrats et les lave à l'eau, les sèche (Na2S0^) et évapore, obte-5 nant ainsi 480 mg du composé nommé dans le titre sous forme d'une mousse blanche, ^ + 91,5°. Exemple 4 3 ^r-Hydroxv-21-isopropoxv-5X-prégnane-11,20-dione On traite une solution de 21-diazo-3"X-nitro-oxy~5À-pr égnane-11, 10 20-dione (860 mg) dans 1'isopropanol sec (60 ml) par l'éthérate de trifluorure de bore (1 ml) et on chauffe au reflux pendant 20 minutes. On évapore le mélange à petit volume, on dilue à l'éther, on lave à l'eau, à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et à nouveau à l'eau, on sèche (Na^SO^) et on évapore jusqu'à 15 formation d'un résidu. Par cristallisation dans l'acétate d'éthyle et le pétrole on obtient 456 mg de 3^-nitro-oxy-21-isopropoxy-5^-prégnane-1 1.20-dione sous forme de bâtonnets d'un blanc teinté, p.f. 135-139°, /ÂJ-q + 92°. On agite une solution du nitrate (350 mg) dans l'acide acétique 20 cristallisable (10 ml) avec de la poudre de zinc (1,2 g) pendant 1,25 heure. On filtre le mélange et on lave le zinc au chloroforme. On réunit les filtrats, on les lave à l'eau, à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et à nouveau à l'eau, on sèche (Na^-SO^) et on évapore jusqu'à obtention d'un résidu. La purification 25 par CCM préparative suivie de cristallisation dans l'acétate d'éthyle et le pétrole donne 189 mg du composé nommé dans le titre, sous forme de bâtonnets incolores, p.f. 121-125°, + 75,4°. Exemple 5 3at-Hydroxy-21-(2 '-méthoxvéthoxy)-5*-prégnane-11,20-dione 30 On traite une solution de 21-diazo-3^-nitro-oxy-5^-prégnane-11, 20-dione (500 mg) dans le 2-méthoxyéthanol sec (10 ml), par l'éthérate de trifluorure de bore (1 ml) à 65°. Au bout de 10 minutes, on dilue la solution à l'éther, on lave à l'eau, à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et à nouveau à l'eau, on sèche 35 (Na2S0^) et on évapore, obtenant ainsi 460 mg de 21-(2'-méthoxyétho-xy)-3o6-nitro-oxy-5^-prégnane-11,20-dione sous la forme d'une mousse. On agite une solution de cette mousse dans l'acide acétique cristallisable (10 ml) avec 1 g de poudre de zinc, pendant 1,5 heure. On 71 45226 24 2118118 filtre le mélange et lave le zinc au chloroforme. On réunit les filtrats, on les lave à l'eau, à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et à nouveau à l'eau, on sèche (Na2S0^) et on évapore jusqu'à obtention d'un résidu. La purification par CCM préparative 5 suivie de cristallisation dans l'éther donne 133 mg du composé nommé dans le titre, p.f. 115-121°, [_ A/j) + 76,7°. Exemple 6 21-p-Aminophénoxy-3 ^-hydrox.y-5o^-prégnane-1 1,20-dione On traite une solution de p-nitrophénol (3,12 g) dans l'éthanol 10 (10 ml) et l'eau (10 ml) par une solution d'hydroxyde de sodium 0,2N (105 ml) puis on évapore jusqu'à obtention d'un résidu qu'on sèche sous vide. On chauffe une solution de ce résidu dans l'acétone (200 ml), au reflux, avec une solution de 21 -bromo-3c*-hydroxy-5'i—prégnane-11,20-dione (1,8 g) dans l'acétone (150 ml) pendant 30 minutes. On 15 évapore le mélange à petit volume, on dilue au chloroforme, lave à 1' eau, à l'aide d'une solution de carbonate de sodium 2N et à nouveau à l'eau, on sèche (Na2S0^) et on évapore jusqu'à obtention d'un résidu. On triture ce résidu avec du pétrole, puis on le cristallise dans l'acétate d'éthyle et le pétrole, obtenant ainsi 1,49 g de 3 J.-20 hydroxy-21-p-nitro-phénoxy-5sî-pr égnane-11 ,20-dione. p.f. 186-187°, Z~*7d + 58,5°. On secoue une solution de ce produit (1 g) dans l'acétate d* éthyle (100 ml), sous hydrogène, sur charbon palladié à 5% (100 mg). Au bout de quatre heures, on filtre le mélange et on l'évaporé jusqu1 25 à obtention d'une mousse. La purification par CCM préparative suivie de cristallisation dans l'acétate d'éthyle et le pétrole donne 212 mg du composé nommé dans le titre, sous forme de plaques d'un blanc teinté, p.f. 179-180°, /ÂJB + 42,5°. Exemple 7 30 3^-Hydroxy-21-méthoxy-16oc-méthyl-5oC-prégnane-11,20-dione On agite le composé bromé de la préparation 13 (3 g) dans le méthanol (70 ml) et le tétrahydrofuranne sec (15 ml), avec 300 mg de borohydrure de sodium et 10 ml d'eau, pendant 30 minutes. On ajoute ensuite 0,3 ml d'acide acétique cristallisable et on agite le mélange 35 avec 18 ml d'hydroxyde de sodium 2N, pendant une heure. On verse le mélange sur de l'eau, on agite et on recueille le précipité par fil-tration et le sèche à la pompe , obtenant ainsi 2,7 g de 20,3,21-époxy-3*-hydroxy-1 63t'-méthyl-5 j'-prégnène-11-one qu'on traite 71 45226 25 2118118 par le méthanol (125 ml) et 1'éthérate de trifluorure de bore (2 ml), en agitant, pendant 4 heures. On neutralise la solution à l'aide d' une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on évapore. On dissout le résidu dans le chloroforme (250 ml), on lave à l'eau 5 (3 x 200 ml), on sèche (Xa.2^0 ) et on évapore, obtenant ainsi 2,4 g de 3 x, 20/,-dihydroxy-21-méthoxy-1 6>—méthyl-5 Exemple 8 3^-Hvdroxv-21-méthoxy-5/-prégnane-20-one 20 On traite une solution agitée de 3^-hydroxy-5*-prégnane-20-one (5 g; 15,7 mmoles) dans du méthanol AR (350 ml ) , à 0°, par une solution de brome (1 ml) dans le mé+hanol (23 ml) , à une vitesse telle que la coloration jaune disparaisse avant q.u' on poursuive l'addition. On obtient ainsi une suspension qu' on 25 verse sur de l'eau et agite pendant 30 minutes, on recueille le précipité par filtration et on sèche sous vide. On purifie le produit par chromatographie sur une colonne de gel de silice MFC (700 g). L'élution à l'aide d'un mélange benzène/acétate d'éthyle 1/1 donne 5,2 g de 21-bromo-3oU-hydroxy-5cfc-prégnane-20-one , + 105,5°. 30 On agite le produit total (5,2 g), dans du méthanol (200 ml) et du tétrahydrofuramie sec (50 ml), avec du borohydrure de sodium (440 mg) et de l'eau (20 ml). Au bout d'une heure, on ajoute de 1' acide acétique cristallisable (0,4 ml) puis de l'hydroxyde de sodium 2N (25 ml) et on continue à agiter pendant encore 2 heures. On verse 35 ensuite la solution sur un litre d'eau et on agite pendant 30 minutes, on recueille le précipité de 20$ 21-époxy-3->-hydroxy-5^-prégna-ne (4,9 g) par filtration et on sèche sous vide (4,9 g). On le traite par du méthanol A.it. (225 ml) dans du diéthyl éthérate de trifluo- 71 45226 26 2118118 rure de bore (2 ml), en agitant pendant 15 heures, i'uis on neutralise la solution ;i l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, et on r'vapore. On dissout le résidu dans le chloroforme (500 ml), on lave à l'eau (3 x 300 ml), sèche (Xa^SO^) et évapore, obte-5 nant ainsi 3,7 g de 3*j20j-dihydroxy-21-méthoxy-5 v-prégnane. On dissout ce produit dans l'acétone (250 ml) et on traite par un excès de réactif de Jones jusqu'à complète oxydation. On répartit le mélange réactionnel entre de l'eau et de l'éther, on lave la couche éthérée à l'eau (3 x 300 ml), on sèche (Na^SO^) et on évapore. On recristal-10 lise le produit dans un mélange acétone/éther de pétrole, obtenant ainsi 1,85 g de 21-méthoxy-5^prégnane-3,20-dione sous forme d'aiguilles blanches, p.f. 156° , /j*J^ + 141° 0,16). On dissout le produit brut total ( 1 ,85 g) dans la solution chloroiridique (90 ml) de "réserve", et on chauffe cette solution au 15 reflux pendant 16 heures. On laisse refroidir la solution et on la répartit entre de l'eau et de l'éther. On lave la couche éthérée à l1 eau (3 x 300 ml), on sèche -(Na2S0^) et on évapore. On sèche le résidu cristallin sous vide, et on recristallise dans un mélange acétone /éther de pétrole, obtenant ainsi 0,84 g de 3 cx-hydr oxy-21—méthoxy— 20 5^-prégnane—20-one, p.f. 163—164°, + 85,4°. Exemple 9 3*-Acétoxy-21-méthoxy-5^-prégnane-11.20-dione On traite une solution de 3^-hydroxy-21-méthoxy-5x-prégnane-11 , 20-dione (0,2 g) dans .la pyridine (1,0 ml) par l'anhydride acétique 25 (0,2 ml) à température ambiante, pendant 16 heures. Puis on répartit le mélange entre de l'éther et de l'acide chlorhydrique^ 2N, on lave la couche organique à l'eau, on sèche (Na^SO^) et on évapore. On recristallise le résidu dans un mélange acétone/éther de pétrole, obtenant ainsi 0,17 g de 3*-acétoxv-21-méthoxy-5^prégnane-1 1,20-dione 30 sous la forme d'aiguilles blanches, p.f. 93°, j_^J+ 107° (ç_ 0,7). Exemple 10 3 *-Hvdroxy-2/\ 21 -diméthoxv-5^-prégnane-11 .20-dione On traite 1 ,5 g de 3*-hydroxy-21-méthoxy-5X-prégnane-11 ,20-dione dans 7,5 ml de pyridine sèche, par 1,5 g de chlorure de p-toluène 35 sulfonyle, à température ambiante, pendant une nuit. On répartit ensuite le mélange réactionnel entre de l'acide chlorliydr iquo 2N et du chloroforme, on lave à l'eau, sèche (Na^SO^) et évapore, obtenant ainsi 1,55 g de 21-méthoxy-3X-(p-toluènesulfonyloxy)-5 '--pr égnane-11 , 71 45226 27 2118118 20-dione, sous forme de mousse. Le produit brut total, dans du benzène, est laissé.en contact avec de l'alumine (qualité H; 150 g) pendant 24 heures, et l'élution au benzène donne 0,7 g de 21-métlioxy-5X-prégn-2-ène-11, 20-dione sous 5 forme d'une huile. On dissout le produit total dans 25 ml de chloroforme et on ajoute 0,51 g d'acide m-chloroperbenzoi'que, on agite la solution à température ambiante, pendant une nuit, on dilue au chloroforme, on lave à l'aide d'une solution diluée de bicarbonate de sodium, on sè-10 che (^£80^) et on évapore, obtenant ainsi 0,7 g de 2ol,3x-époxy-21-méthoxy-5^-prégnane-11,20-dione sous la forme d'une huile. On agite cette huile dans du méthanol sec (40 ml) et on traite par l'acide sulfurique concentré (0,1 ml) pendant 30 minutes. On répartit le produit entre.de l'eau et du chloroforme. 15 On sépare le solvant de l'extrait chloroformique et on soumet le résidu à une CCM préparative dans un mélange acétate d'éthyle-éther de pétrole, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre (0,1 g), sous forme d'aiguilles blanches, p.f. 168-170°, + 105° (c 0,9). 20 Exemple 11 3-Nitrate de 21-(2-chloroéthoxv)-3*-hydroxy-5x-prégnane-11 .20-dione On traite une solution de 3-nitrate de 20/?,21 -époxy-3x-hydroxy-5oL-prégnane-11-one (1,0),dans l'éthylène chlorhydrine (25 ml), par le diéthyl éthérate de trifluorure de bore (3 gouttes), à température ambiante, 25 pendant 1,5 heure. On répartit ensuite la solution entre de l'eau et de l'éther, on lave la couche organique à l'eau, on sèche (Na2S0^) et on évapore. On dissout le résidu, 1,0 g de 3-nitrate de 21-(2'-chloroéthoxy) -33(}20^-dihydroxy-5o(-prégnane-11-one brut , dans 75 ml d'acétone et on 30 traite par 1,5 ml de réactif de Jones, à 0°, pendant 5 minutes. On répartit ensuite le mélange entre de l'eau et de l'éther, on lave la couche organique à l'eau, on sèche (Na2>30^) et on évapore. On soumet une partie (260 mg) à une CCM préparative (pétrole/EtOAc 2/1), obtenant ainsi 0,2 g du composé nommé dans le titre, sous la forme d'une 35 mousse blanche, + 80° (ç_ 1,2). Exemple 12 3 «-pr égnane-11.20-dione On chauffe une solution de 3-nitrate de 21-(2'-chloroéthoxy)- 71 45226 28 2118118 3c On traite, en agitant, une solution du nitrate (0,4 g) dans 1' acide acétique(lO ml) par du zinc pulvérulent (1,0 g), à température 10 ambiante, pendant 30 minutes; on verse sur de l'eau, neutralise à 1' aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 40^ et on extrait par l'éther. On lave l'extrait à l'eau, on sèche (Na^SO^) et on évapore. On soumet le résidu à une CCM préparative (EtOAc/CHCl^/ (CH3)2C0 1/1/1) et on recristallise dans l'acétone, obtenant ainsi 15 0,2 g du composé nommé dans le titre, sous forme de prismes légèrement roses, p.f. 112-113°, + 72° (j: 0,9). Exemple 13 3(X-Hydroxy-21 -/ 2 '-(N-méthylpipérazino)éthoxy7-5o(-prégnane-11.20-dione 20 On chauffe une solution de 3-nitrate de 21-(2'-chloroéthoxy)- 3 ii-hydroxy-5'X.-prégnane-11 ,20-dione (0,5 g) dans la N-méthyl pipéra-zine (10 ml) sur un bain de vapeur, pendant 2 heures, on refroidit et on répartit entre de l'eau et de l'éther. On lave la couche organique à l'eau, on sèche (^2^0^ ) et on évapore. 25 On traite une solution du résidu, du 3-nitrate de 3si-hydroxy- 212*-(N-méthylpipérazino)éthox27~5À-prégnane-11,20-dione brut (0,25 g), dans l'acide acétique (10 ml) par du zinc pulvérulent (1,0 g), à température ambiante, pendant 45 minutes. On sépare le zinc par filtration et on le lave à l'acide acétique. On verse le filtrat 30 et les lavages sur de l'eau, on neutralise à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 40^ et on extrait par l'éther. On lave l'extrait à l'eau, on sèche (Na2S0^) et on évapore. On soumet le résidu à une CCM préparative (EtOAc/CIICl^/(CH^ ) 2^0 1/1/3), obtenant ainsi 0,2 g du composé nommé dans le titre, sous la forme d'une mous-35 se blanche, L*JD + 33° (ç., 3,0). Exemple 14 3aU-Hydroxv-21-méthoxy-5A-pr égnane-11 ,20-dione On ajoute 690 mg d'oxyde d'argent fraîchement préparé à une so- 71 45226 29 2118118 /i lution de 3>^acétoxy-21-hydroxy-5/ -prégnane-11,20-dione (68,3 mg) dans l'iodure de méthyle (1,5 ml), et on chauffe le mélange ainsi obtenu, au reflux, pendant une heure, on laisse ensuite reposer pendant une nuit après quoi on chauffe encore au reflux pendant 3 heu— 5 res. On répartit le mélange réactionnel entre de l'eau et du chloroforme, on lave la couche chloroformique à l'eau, on sèche (Na2$0^) et on évapore, obtenant ainsi 69 mg de 3.*.-acét oxy-21-méthoxy-5^-prégnane —11,20-dione sous la forme d'une mousse. On dissout cette mousse dans 1,25 ml de méthanol et on chauffe au reflux avec 0,6 ml de solution 10 aqueuse de bicarbonate de potassium à 1Qfy> pendant 2,5 heures. On laisse refroidir le mélange réactionnel et on le répartit entre de 1' eau et dé l'éther. On lave la couche éthérée à l'eau, on sèche (NagSO^) et on évapore. On purifie le produit par CCM préparative (acétate d' éthyle/chloroforme 1/1), obtenant ainsi le composé nommé dans le ti-15 tre, sous la forme d'une mousse, + > (£ 2,36). Exemple 15 21-(2'-Cvanoéthoxy)-3x-hydroxy-5,>C-prégnane-11 ,20-dione a) On traite une solution de 3-nitrate de 20/3,21 -époxy-3.:*-hydroxy~ 5^-prégnane-11-one (1,0 g) dans l'éther (40 ml) par 1'éthylène cyan -20 hydrine (10 ml) et le diéthyl éthérate de trifluorure de bore (1 0 gouttes ) à température ambiante, pendant 2 heures. On répartit ensuite le mélange entre de l'eau et de l'éther, on lave la couche organique à 1' eau, on sèche (^2^0^) et on évapore. On dissout le résidu, 1,3 g de 3-nitrate de 21-(2'-cyanoéthoxy)-25 3 o(,20/'i-dihydroxy-5e(-prégnane-11-one brut, dans 50 ml d'acétone, on traite par le réactif de Jones (1 ml) à température ambiante, pendant 5 minutes et on verse sur de l'eau. On recueille le précipité solide par filtration, on lave à l'eau et dissout dans le chloroforme. On sèche la solution ainsi obtenue (NagSO ) et on évapore. 30 On dissout le produit le moins polaire, le 3-nitrate de 21-(2'- cyanoéthoxy)-3X-hydroxy-5X-prégnane-11-one brut (0,3 g), dans 8,0 ml d'acide acétique, et on traite par le zinc pulvérulent (0,8 g), à température ambiante, pendant 30 minutes. Puis on sépare le zinc par filtration et on lave à l'acide acétique. On verse le filtrat et les 35 lavages sur de l'eau, on neutralise à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 40ç,o et on extrait par l'éther. On lave l'extrait à l'eau, on sèche (Mg SO^) et on évapore, obtenant ainsi 0,2 g du composé nommé dans le titre, sous la forme d'une mousse blanche, 71 45226 ■ 2118113 Z~i7D + st° (c 1,4). b) On traite une solution de. 20/';,21-époxy-3-x-hydroxy-r>/-prégnane-11-one (1,0 g) dans l'éther (40 ml) par l'éthylène cyanhvdrine (10 ml) et le diéthyl éthérate de trifluorure de bore (10 gouttes), à 5 température ambiante, pendant 2 heures. Puis on répartit le mélange entre de l'eau et de l'éther, on lave la couche organique à l'eau, on sèche (Na^SO^) et on évapore. On dissout le résidu, 0,83 g de 21 -(2'-cyanoéthoxy)-3■*,20,3-dihydroxy-5;X-pr égnane-11 -one brute, dans l'acétone (60 ml) et on traite par le réactif de Jones (1,2 ml), à 10 température ambiante pendant 5 minutes. On répartit ensuite le mélange entre de l'eau et de l'éther, on lave la couche organique à 1' eau, on sèche (NagSO^) et on évapore. On traite le produit, 0,80 g de 21-(2'-cyanoéthoxy)-5^-prégnane-3,11,20-trione brute, par 24 ml de solution d'acide chloroiridique. 15 On chauffe le mélange au reflux pendant 24 heures, on refroidit et on répartit entre de l'eau et de l'éther. On lave la couche organique à l'aide d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, à 1' eau, on sèche (Na2S0^) et on évapore. On soumet le résidu à une CCM préparative (EtOAc/pétroie 1/1), obtenant ainsi 0,2 g du composé 2) nommé dans le titre, sous la forme d'une mousse blanche, +85° (c 1,1). Exemple 16 21-/ 2'-(Ethoxycarbonyl)éthoxy 7-3^-hydroxy-5^-prégnane-11.20-dione On traite une solution de 21-(2'-cyanoéthoxy)-3A-hydroxy-5^-25 prégnane-11,20-dione (0,25 g), dans l'éthanol (10 ml ) par le chlorure d'hydrogène sec, à température ambiante, pendant 2 heures. Puis on répartit la solution entre de l'eau et de l'éther, on lave la couche organique à l'eau, on sèche (Na2S04) et on évapore. On soumet le résidu à une CCM préparative (EtOAc/pétrole 2/1), obtenant ainsi 30 0,093 g du composé nommé dans le titre, sous la forme d'une huile, Z^7d + 57° (c 1,2). Exemple 17 21-(2'-Chloroéthoxy)-3'x-hydroxy-5*-prégnane-11 « 20-dione On traite une solution de 20/3,21-époxy-3*-hydroxy-5*-prégnane-35 11-one (1,0 g) dans l'éthylène chlorhydrine (25 ml) par le diéthyl éthérate de trifluorure de bore (3 gouttes), à température ambiante, pendant 1,5 heure. Puis on répartit la solution entre de l'eau et de l'éther et on lave la couche organique à l'eau, on sèche (X^SO^) et 71 45226 31 2118118 on évapore. On dissout le produit le plus polaire, la 21-(2'-chloro-éthoxy )-3 X, 20/ï-dihydr oxy-5 à-pr égnane-11-one brute (1,3 g\ dans 98 ml d'acétone et on traite par le réactif de Jones (1,8 ml), à 0° pendant 5 minutes. On répartit le mélange résultant entre de l'eau et de 1' 5 éther et on lave la couche organique à l'eau, on sèche (Na2S0^) et on évapore. On traite le produit le moins polaire, la 21-(2'-chloroéthoxy )-5!X-pr égnane-3 , 11,20-trione (1,2 g) par 36 ml de la solution d'acide chloroiridique de "réserve". On obtient ainsi une solution qu'on chauffe au reflux pendant 24 heures, refroidit et répartit en-10 tre de l'eau et de l'éther. On lave la couche organique à l'aide d* une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et à l'eau, on sèche (^2*30^ ) et on évapore. On soumet le résidu à une CCM préparative (EtOAc/pétrole 1/1), obtenant ainsi 0,674 g du composé nommé dans le titre, sous la forme d'une mousse blanche+ 62° (ç^ 0,9) 15 Exemple 18 21-(3 '-Chloropropoxv)-3'X-hydroxv-5Â-prégnane-11.20-dione On traite une solution de 20/3,21-époxy-3*-hydroxy-5^-prégnane-11-one (1,0 g) dans le 3-chloropropanol (5 ml) par le diéthyléthérate de trifluorure de bore (6 gouttes), à température ambiante, pendant 20 5 heures. On ajoute encore 6 gouttes de diéthyl éthérate de trifluorure de bore et on abandonne le mélange à température ambiante pendant encore 1,5 heure. On verse ensuite le mélange sur de l'eau et on recueille le précipité gommeux par filtratitn et on le lave à l'eau. On sèche (Na2S0^) une solution chloroformique du précipité, et on 25 évapore. On dissout le produit le plus polaire, la 21-(31-chloropropoxy)-3^,20^>-dihydroxy-5'3(.-prégnane-11 -one (1,25 g) brute, dans l'acétone (63 ml) et on traite par le réactif de Jones (1,4 ml), à température ambiante, pendant 3 minutes. On répartit le mélange entre de l'eau 30 et de l'éther, on lave la couche organique à l'eau, on sèche (NagSO^) et on évapore. On traite le résidu le moins polaire, la 21-(3'-chloropropoxy)-5%-prégnane-3,11,20-trione brute (1,1 g)par lasolutiond'acide chloroiridique de "réserve". On chauffe ensuite le mélange au reflux pendant 35 une heure, on refroidit et répartit entre de l'eau et de l'éther. On lave la couche organique à l'eau, on sèche (N^SO^) et on évapore. On soumet le résidu à une CCM préparative (EtOAc/pétrole 1/1), obtenant ainsi 0,54 g du produit nommé dans le titre, sous la forme d'une 71 45226 • 2118118 mousse blanche, + 73°, (£1,3). Exemple 19 21-Benzyloxy-3x-hvdroxy-5X-prégnane-11 .20-dione On traite une solution de 20^,21— époxy—3'V-hydroxy-5o(-prégnane— 5 11-one (0,75 g) dans l'alcool benzylique (20 ml) par le diéthyl éthérate de trifluorure de bore (0,3 ml), à température ambiante, pendant 24 heures. On répartit ensuite la solution entre de l'eau et de l'éther et on lave la couche organique à l'eau, on sèche (Na^SO^) et on évapore. 10 On traite une solution du résidu, la 21 -benzyloxy-3"x,20/:i-di- hydroxy-5o(-prégnane-11-one, dans l'acétone (20 ml) par un excès de réactif de Jones (environ 1,7 ml). Puis on répartit le mélange entre de l'eau et de l'éther, on lave la couche organique à l'eau, on sèche (Na2S04) et on évapore. On purifie le résidu par CCM préparative 15 (EtOAc/pétrole 1 /l), obtenant ainsi la 21-benzoyloxy-5'X-prégnane-3, 11,20-trione sous la forme d'une mousse blanche qu'on traite par 30 ml de solution chloroiridique "de réserve". On obtient ainsi une solution qu'on chauffe au reflux pendant 16 heures, refroidit et répartit entre de l'eau et de l'éther. On lave la couche organique à l'eau, 20 on sèche (Na^SO^) et on évapore. On soumet le résidu à une CCM préparative en couche mince (CHC'I^), obtenant ainsi 0,2 g du composé nommé dans le titre, + ^0° (c_ 1,4); >. inf. 230 nm (t 900). Exemple 20 21-Cyclopentyloxy-3o 11-one (0,75 g) dans le cyclopentanol (20 ml) par le diéthyl éthérate de trifluorure de bore (0,3 ml), à température ambiante, pendant 24 heures. On répartit ensuite la solution entre de l'eau et de 1' éther, on lave la couche organique à l'eau, on sèche (Na^SO^) et on 30 évapore. On traite une solution du résidu, la 21-cyclopentyloxy -3«,20/3-dihydroxy-5Cv-prégnane-11-one, dans l'acétone (20 ml) par un léger excès de réactif de Jones (environ 1,8 ml). Puis on répartit le mélange entre de l'eau et de l'éther, on lave la couche organique a l'eau, on 35 sèche (Na^SO^) et on évapore. On purifie le résidu par CCM préparative (EtOAc/pétrole 1 /1 ), obtenant ainsi la 21-cyclopentyloxy-5;x-prég-nane-3,11 ,-20-trione sous la forme d'une mousse blanche. On la traite par 30 ml de solution d'acide chloroiridique de "réserve". On obtient 71 k5226 33 2118118 ainsi une solution qu'on chauffe au reflux pendant 16 heures, refroidit et répartit entre de l'eau et de l'éther. On lave la couche organique à l'eau, on sèche (^2^0^) et on éva.-ore. On soumet le résidu à une CCM préparative (CIICl^ ),obtenant ainsi 0,3 g du composé 5 nommé dans le titre, Z'^Tj) + 80° (c. 1,1 )• Exemple pharmaceutique A On dissout 0,04 g de 21-propoxy—3/-hydroxy—5o(—prégnane—11, 20-dione dans 2 ml d'acétone à 20°C. On ajoute la solution ainsi obtenue à 1 g de Cremophor EL à 20°C et on agite jusqu'à homogénéité. On 10 élimine l'acétone û l'aide d'un fort courant d'azote. On dilue la solution à l'aide d'eau distillée stérile contenant 0,0125 g de chlorure de sodium, jusqu'à obtention d'un volume final de 5 ml. Exemple pharmaceutique B On dissout 0,045 g de 3x-hydroxy-5A-prégnane-11,20-dione et 15 0,015 g de 21—propoxy-3x-hydroxy-5 x-prégnane-11,20-dione dans 2 ml d* acétone à 20°C. On ajoute la solution ainsi obtenue à 1 g de Cremophor EL à 20°C et on agite jusqu'à homogénéité. On dilue la solution à l'eau distillée stérile contenant 0,0125 g de chlorure de sodium, jusqu'à obtention d'un volume final de 5 ml. 71 45226 34 2118118 ItEVEKDICATIONS 1. Un procédé de préparation de 21-éthers de prégnane oxygéné en 3- 10 2. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu' on fait réagir soit l'alcool ou le phénol soit le 2 1-hydroxy stéroîde sous forme hydroxylique avec le dérivé diazoïque de, respectivement, le 21-hydroxy stéroîde ou lesdits alcool ou phénol. 3. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que 15 le dérivé réactif du 21-hydroxy stéroîde est le 21-halo stéroîde correspondant et le dérivé réactif de l'alcool ou du phénol est un alcoolate ou phénolate métallique. 4. Un procédé de préparation de 21-éthers de 3o(-hydroxy-20-céto-5i-prégnane tels que définis à la revendication 1, caractérisé 20 en ce qu'on fait subir une réduction stéréospécifique à un 3-céto prégnane correspondant, en utilisant un ester d'acide du phosphore ou un composé d'iridium comme agent réducteur, obtenant ainsi le 3-hydroxy stéroîde désiré. 5. Un procédé de préparation de 21-éthers de 3o(-acyloxy-20—céto 25 prégnane tels que définis à la revendication 1, caractérisé en ce qu' on fait réagir un 3/^-hydrocarbo-sulfonate correspondant avec un sel d'acide carboxylique, afin d'obtenir le 3'X-ester désiré. 6. Un procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'alcool ou le phénol porte un grou- 30 pe nitro et le 21-nitroéther ainsi obtenu est ensuite réduit pour donner un groupe amino insubstitué. 7. Un procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé , lorsque la position 3^ du produit porte un groupe hydroxyle protégé, en ce que le groupe hydroxyle libre est li- 35 béré par réduction, hydrogénation ou hydrolyse. 8. Un procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'alcool est un alcanol, un cycloal-canol ou un arvlalcanol. 71 45226 35 2118118 9. Un procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'alcool ou le phénol porte au moins un groupe amino primaire, secondaire, tertiaire ou hétérocyc]ique, un groupe carboxyle ou carboxyle estérifié, un groupe alcoxy, un 5 groupe cyano ou un atome d'halogène. 10. Un procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que, lorsque le 21-éther produit porte un substituant basique, celui-ci est converti en un sel d'addition avec un acide par réaction avec un acide ou, lorsque le 21-éther por- 10 te un groupe carboxyle, on fait réagir celui-ci avec une base afin d'obtenir un sel de celle-ci. 11. Un procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le stéroîde de départ porte des atomes d'hydrogène ou un groupe céto en position 11, des atomes d'hydro- 15 gène ou un ou deux groupes alcoyle en position 16, et/ou un atome d' halogène ou d'hydrogène ou un groupe acyloxy, éther, thioéther, alcoyle, cycloalcoyle, aryle, aralcoyle, hydroxy, thiocyanato ou nitro-oxy en position 2fi . 12. Un procédé de préparation de 21-éthers de prégnane oxygéné en 20 3c/L tels que définis à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 20,21-époxyde ayant en position 3 un groupe 3o( ou 3/i-hydroxyle, un groupe 3o(-hydroxyle protégé ou un groupe 3-céto sur un alcool ou phénol, afin d'obtenir un 20-ol-21-éther qu'on soumet ensuite à une oxydation avec un réactif servant à oxyder un alcool se- 25 condaire en une cétone, obtenant ainsi le 20—céto-21—éther désiré, oxydation suivie, lorsqu'un groupe 3-céto est présent, par une réduction stéréospécifique , formant ainsi un groupe 3^c-hydroxy. 13. Un procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce qu' on obtient le 20,21-époxyde par réduction u'un 20-céto stéroîde cor- 30 respondant ayant un groupe facilement éliminable en position 21, réduction suivie de formation d'un époxyde en milieu basique. 14. Un procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'alcool ou le phénol porte un substituant facilement éliminable et on fait réagir le 21-éther initial 35 avec de l'ammoniac ou une aminé, obtenant ainsi un 21-éther portant un groupe amino primaire, secondaire, tertiaire ou hétérocyclique. 15. Un procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le prégnane de départ est un 11-oxo- s \ i fs i i ;• 71 ^5226 2118118 53-prégnane. 16. Les 21-éthers deprégnane oxygéné en , possédant un groupe hydroxy en position 3~k, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle en position 10, un atome d'hydrogène en position 17'X, un groupe céto 5 en position 20 et un groupe hydroxyle éthérifié en position 21. 17. Des éthers suivant la revendication 16, possédant des atomes d'hydrogène ou un groupe céto en position 11, des atomes d'hydrogène ou un ou deux groupes alcoyle en position 16 et/ou un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe acyloxy, éther, thioéther, alcoyle, 10 cycloalcoyle, aryle, aralcoyle, hydroxy, thiocyanato ou nitrooxy en position 2 fl. 18.Des éthers suivant la revendication 16 ou 17, caractérisée en ce que le groupe 21—éther est un groupe alcoxy, cycloalcoxy, aralcoxy ou aryloxy éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes 15 amino primaires, secondaires ou tertiaires, groupes carboxyle, groupes carboxyle estérifiés, groupes alcoxy, groupes cyano ou atomes d'halogène. 19. Des éthers suivant l'une quelconque des revendications 16 à 18, caractérisés en ce qu'ils portent des groupes acides ou basiques, 20 ces éthers étant sous la forme de leurs sels avec des acides ou des bases. 20. Des éthers suivant l'une quèlconque des revendications 16 à 19, caractérisés en ce qu'ils sont sous la forme de leurs 3(X-esters. 21. Des éthers suivant l'une quelconque des revendications 16 à 25 20, caractérisés en ce qu'ils appartiennent à la série du 5i\-prégnane et possèdent un groupe 11-oxo. 22. Des composés suivant la revendication 16 qui sont la 3o 30 dione, la 3tJT -hydroxy-21-(2-méthoxyéthoxy)-53( -prégnane-11,20-dione, la 21 (2-chloroéthoxy)-3^-hydroxy-5'X-prégnane-1 1 ,20-dione, la 21-(3-chloro-propoxy)-3 35 23. Une composition pharmaceutique présentant notamment des propriétés anesthésiques comprenant un ou plusieurs composés suivant la revendication 16, et un véhicule ou excipient pharmaceutique. 71 45226 37 2118118 24. Des l'X-hydroxy prégnane s ayant un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle en position 10, un atome d'hydrogène en position 17-