Brevet FR2125388A1 — publié le 19720929

La présente invention concerne des N-oligoholosideamides et lea composés analogues renfermant du soufre A la place de l'oxygène. Elle concerne également la préparation de ces composés ainsi que les médicaments qui en renferment. On sait que la faible solubilité de certains agents chimiothérapiques dans les solvants usuels empêche souvent l'application clinique de ces agents, même s'ils ont fait preuve d'une bonne activité in vitro. Il est donc souhaitable de fixer, sur ces substances, des radicaux qui leur confbrent une grande solubilité dans les solvants lipophiles ou hydrophiles. Dans ce but, il est particulièrement indiqué de taire appel à des oligoholosides qui, lorsqu'ils sont acyles à llo y gène, rendent lipophile une substance et qui, lorsque leurs groupes Iiydroxy sont libres, rendent hydrophile la substance. Or, la Demanderesse a trouvé que l'on peut faire réagir des éthers énoliques d'amides et de thio-amides secondaires ainsi que de leurs dérivés, tels que des urées, des uréthannes, des semicarbazones et également des composés dans lesquels des groupes carbonyles ou thiocarbonyles sont reliés à l'atome d'azote par l'intermédiaire d'une ou de plusieurs liaisons multiples carbone-carbone, sans difficulté, avec des dérivés d'oligoholosides appropriés et obtenir ainsi, avec des rendements élevés, les N-oligoholoside-amides et -thioamides ou leurs dérivés correspondants, Si l'on effectue la réaction en présence d'un acide de Lewis. Le cas échéant on peut éliminer de façon connue les groupes protecteurs présents dans le radical introduit. L'invention concerne donc un procédé de préparation de N-oligoholoside-amides et de leurs thio-analogues repondant à la formule I dans laquelle Z représente un radical d'oligoholosile libre ou dont la jonction avec l'atome d'azote est réaliste de préférence par une liaison ss-hétérosidique, x représente un atome d'oxygène ou de soufre, n désigne le nombre O ou 1, R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un radical organique quelconque et ils peuvent ega- lement entre reliés l'un à l'autre en forant un cycle et R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou Un radical alkyle, alcoxycarbonyle, alkylamino-carbonyle ou carboxy ou encore peuvent former ensemble l'un des radicaux bivalents suivants lesquels peuvent également être substitués et/ou hydrogénés, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé O-acylé, O-alkylé ou halogéné en position 1 de l'oligoholoside protégé avec un composé répondant à la formule générale II dans laquelle R1, R2, R3, R4, X et n ont les memes significations que drns la formule I, Y désigne un radical alkyle ou un radical trialkyl-silyle, de préférence le radical triméthyl-silyle,en présence d'un acide de Lewis, de manière a' obtenir un N-oligoholoside (I) et éventuellement on élimine les groupes protecteurs de manière connue. Le radical bivalent formé par l'union de R3 et R4 peut porter par exemple les substituants suivants : les radicaux alkyles, trifluorométhyle, acyles, hydroxy, ancoxy, acyloxy, clrboxy, alcoxyc.rbonyles, dialkylaminocarbonyles, amino, nitro ou oxo ou des atomes dthalogènes. Les oligoholosides Z sont de préférence le maltose, le cellobiose, le lactose, le rutinose, le maltotriose, le cellotriose, le cellotétraose, etc. Il est bon que tous les groupes hydroxy libres de l'oligoholoside soient protégés. Les groupes protecteurs peuvent être ceux auxquels on a or dinairenent recours dans la chimie des glucides, par exemple les radicaux acétyle, benzoyle, p-chlorobenzoyle, p-nitrobenzoyle, p-toluyle et benzyle. Si l'on veut obtenir comme produits finals des composés renfermant des radicaux d'oligoholosides protégés par des restes O-acyles- on peut, en plus des groupes protecteurs déåà cités, utiliser également, entre autres, les radicaux des acides suivants : acide propionique, acide butyrique, acide valérique acide caprolque, acide oenanthique, acide undécylique, acide oléique, acide pivalique acide cyclopentylpropionique, acide phénylacétique et acide adamantane-carboxylique. Comme acides de Lewis on peut envisager, pour la réaction, surtout ceux qui sont solubles dans les solvants au sein desquels la réaction est effectuée ; il s'agira par exemple du tétrachlerure d'étain, du tétrachlorure de titane, du chlorure de zinc, du tétrachlorure de silicium, du trifluorure de bore-éthérate et/ou de mélanges de ces corps. On peut en outre envisager, comme acide de Lewis, le perchlorate d'argent. Lorsqu'on utilise ce dernier il est bon d'effectuer la réaction avec le 1-halogéno-holoside protégé.La réaction peut être réalisée dans les solvants organiques usuels au sein desquels le composé alkylé ou silylé , éventuellement après addition de l'acide de Lewis, est soluble, par exemple dans le chlorure de méthylène, le chloroformes le chlorure d'éthylène, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le nitrométhane, le diméthylformamide, l'acétonitrile, le benzène, le toluène, le sulfure de carbone, le chlorobenzène ou encore dans le sulfolan ou la diméthylsulfone fondue. La réaction peut être exécutée à la température ambiante ou à une température plus élevée ou plus basse, de préférence entre 10 et 1000. Les corps devant participer à la réaction sont généralement mis en jeu dans des proportions à peu près équimolaires ; toutefois on utilise fréquemment l'éther d'énol en un léger excès afin d'atteindre un taux de conversion aussi total que possible de la composante glucidique. Pour préparer les composés à groupes hydroxy libres on peut éliminer les groupes protecteurs de la manière habituelle, par exemple au moyen de solutions alcooliques d'ammoniac, d'amines ou d'alcoolates, ou encore à l'aide de lessives alcalines aqueuses ou alcooliques. Il n'était pas possible de prévoir la manière dont se déroulerait le présent procédé, lequel est extrêmement surprenant car, on le sait, les diholosides sont coupés dans des conditions acides (voir J. Amer. Chem. Soc. 47,(1925), page 2052). La synthèse d'un nucléoside dSholoside-pyrimidine à liaison (1H 6),en plusieurs étapes,est decrite par Stevens,Lorbach et Tipson ("Synthetic Procedures in Nucleic Acid ChemXstry", Tome 1, page 317, Interscience Publishers lu)68). On fait tout d'abord la synthèse d'un nucléoside protégé, on élimine sélectivement le regroupe protecteur qui se trouve à la position 6 de l'ose par la méthode de Rbnig-Knorr et og fait réagir le composé obtenu avec un ose halogéné afin d'obtenir le diholoside-nucléoside à liaison Dans ce procédé les rendements sont inférieurs à 10 %, alors que dans le procédé de l'invention on atteint des rendements de 70 à 90 %. Les composés préparés par le nouveau procédé ont l'activité biologique des corps de départ. En raison de la solubilité spécifique ils peuvent, suivant le substituant choisi, titre administrés soit par la vote genérale sous la forme d'une solution aqueuse ou alcoolique, et l'on atteint alors des taux de subs- tance active bien supérieurs à ceux que l'on obtenait jus- qu'alors, soit par la voie locale sous la formes de pommades ou de gelées. Suivant le corps dont on est parti, les composés obtenus peuvent avoir par exemple une activite inhibitrice d'enzymes , antibactérienne, antivirale, cytostatique, antipsoriasique ou antiinflammatoire. L'invention concerne également les nouveaux composés (I) que l'on peut obtenir par le présent procédé. Parmi les composés finals que l'on peut obtenir on apprécie tout particulièrement ceux qui répondent à la formule générale I dans laquelle n est égal à O et les symboles R1 et R2 représentent ensemble, avec le groupement des dérivés de la triazine répondant à la formule suivante dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome dlhalo- gène, un groupe eyano ou un radical alcoxycarbonyl méthyle, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, représente un atome d'oxygène ou le groupe N-S (le symbole B désignant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant de I à 4 atomes de carbone) et Z représente un radical d'oligoholoside libre ou protégé Les exemples suivants illustrent la présente invention. Les températures y sont exprimées en degrés Celsius. EXEMPLE 1: [Hepta-O-acétyl-ss-D-maltosyl]-2 méthyl-6 dioxo-3,5 tétrahydro-2,3,4,5 triazine-1,2,4. Dans 100 ml de chlorure d'éthylène absolu on dissout 3,39 g d'octa-acétyl-ss-maltose (soit 5 millimoles) et 5,5 millimoles du dérivé bis-triméthylsilylé en 2,4 du méthyl-5 aza-6 uracile Après avoir ajouté 0,42 ml de SnCl4 (3,6 millimoles) on agite pendant la nuit à la température ambiante. On dilue ensuite avec 50 ml de chlorure de.méthylène et on secoue dans l'ampoule à décantation avec 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, solution qui est refroidie par de la glace. On fait absorber la phase organique par du kieselguhr, on la sèche sur Na2SO* et on la concentre sous pression réduite. La cristallisation se produit lorsqu'on dissout le résidu incolore dans de l'éthanol. On obtient 3,01 g du composé cherché, soit 80,8 % de la quantité théorique. Son point de fusion est de 120-122 (cristallisltion effectuée dans l'éthanol). C30H39N3O19 (745,66) C H N Calculé ; 48,32 5,27 5,64 % Trouvé : 48,25 5,36 5,53. EXEMPLE 2: [Hepta-O-acétyl-ss-D-cellobiosyl]-2 méthyl-6 dioxo-3,5 tétrahydro-2,3,4,5 triazine-1,2,4. Dans 100 ml de.chlorure d'éthylène absolu on dissout 3,39 g d'octa-acétyl-&alpha;-cellobiose (5 millimoles) et 5,5 millimoles du composé bis-triméthylsilylé en 2,4 du méthyl-5 aza-6 uracile. Après avoir ajouté 0,42 ml de SnCl4 (0,36 millimole) on agite pendant la nuit à la température ambiante. On effectue le traitement complémentaire de la manière décrite à l'exemple 1. Le résidu d'évaporation, qui se présente sous la forme d'une mousse incolore, cristallise dans l'éthanol. On recueille 2,80 g du produit, soit 75,5 % de la quantité théorique. F = 147-150 (éthanol). C30H391N3019 (745,66) C H N Calculé : 4Q,32 5,27 5,64 % Trouvé : 48,03 5,41 5,49. EXEMPLE 3 : CHepta-O-acétyl-eD-cellobiosgl;J-2 dioxo -3,5 tétrahydro-2,3,4,5 triazine-1,2,4. On dissout dans 100 ml de chlorure d'éthylène absolu 3,39 g d'octa-acétyl-a-cellobiose (5 millimoles) et 5,5 millimoles du composé bis-triméthylsilylé en 2,4 de l'aza-6 uracile. Après avoir ajouté 0,84 ml de SnCl4 (7,2 millimoles) on agite pendant 6 heures à 600, puis à la température ambiante pendant la nuit. On effectue le traitement complémentaire comme décrit à l'exemple 1. Le résidu d'évaporation, qui est légèrement coloré en jaune, est soumis à une chromatographie sur une colonne de gel de silice. Comme éluant on utilise du toluène auquel on ajoute des quantités croissantes a' acétate d'éthyle. Le nucléoside est recristallisé dans méthanol. Il fond à 241-2420 On en obtient 2,49g (soit 66,7 % de la quantité théorique). C29H37N3 19 (731,64) C H N Calculé : 47,61 5,10 5,74 % Trouvé : 47,32 5,24 5,65. EXEMPLE 4 : [Hepta-O-acétyl-ss-D-maltosyl]-2 méthyl-6 thio-3 oxo-5 tétrahydro-2,3,4,5 triazine-1,2,4. Dans 100 ml de chlorure d'éthylène absolu on dissout 3,39g d'octa-acétyl-ss-maltose (5 millimoles) et 5,5 millimoles du dérivé bis-triméthylsilylé en 2,4 du thio-2 méthyl-5 aza-6 uracile. Après avoir ajouté 0,42 ml de SnCl4 (3,6 millimoles) on fait bouillir à reflux pendant 90 minutes. On effectue le traitement complémentaire comme décrit à l'exemple 1. Le résidu d'évaporation est une mousse jaune que l'on soumet à une chromatographie sur une colonne de gel de silice. Comme éluant on utilise du toluène auquel on ajoute des quantités croissantes d'acétate d'éthyle. Le nucléoside cristallise dans méthanol. il fond à 181-182 C. On en recueille 3,32 g (87,3 % de la quantité théorique). C30H39N3O18S (761,73) C H N S Calculé : 47,31 5,16 5,51 4,21 % Trouvé : 47,22 5,20 5,41 4,16. EXEMPLE 5 : [Hepta-O-acétyl-ss-D-maltosyl]-2 dioxo-3,5 tétra hydro-2,3,4,5 triazine-1,2,4. Dans 100 mi de chlorure d'éthylène absolu on dissout 3,;79 g d'octa-acétyl-ss-maltose (5 millimoles) et 5,5 millimoles du dérivé bis-triméthylsilylé en 2,4 de l'aza-6 uracile. Après avoir ajouté 0,42 ml de SnCl4 (3,6 millimoles) on chauffe à reflux pendant 90 minutes; au cours de ce chauffage la solution prend une teinte jaune. Après refroidissement on effectue le traitement complémentaire qui a été décrit à l'exemple 1. Le résidu d'évaporation incolore est soumis à une chromatographie sur une colonne de gel de silice. Comme éluant on utilise du toluène auquel on ajoute des quantités croissantes d'acétate d'éthyle. On fait cristalliser le nucléoside dans l'éthanol. Il fond à 130-132 C. On en recueille 2,45 g (soit 67,3 % de la quantité théorique). C29H37N3O19 (731,64) C H N Calculé : 47,61 5,10 5,74 % Trouvé : 47,40 5,23 5,61. EXEMPLE 6 : CHepta-O-acétyl-eDlactosylf-2 dioxo-3, 5 tétra hydro-2,3,4,5 triazine-1 ,2,4. Dans 100 mi de chlorure d'éthylène absolu on dissout 3,39g d'octa-acétyl-$lactose (5 millimoles) et 5,5 millimoles du dérivé de bis-triméthylsilylé en 2,4 de l'aza-6 uracile Après avoir ajouté 0,42 ml de SnC14 (3,6 millimoles) on chauffe à reflux pendant 2 heures. La solution jaune est soumise au traitement complémentaire décrit à l'exemple 1 et le résidu, qui se présente sous la forme d'une mousse jaunâtre, est soumis à une chromatographie sur une colonne de gel de silice. Comme éluant on utilise le toluène auquel on ajoute des quantités croissantes d'acétate d'éthyle. Le nucléoside est obtenu sous la forme d'une mousse presque incolore, qui se solidifie à l'état amorphe lorsqu'on essaye de la faire cristalliser dans un mélange d'éthanol et d'isopropanol. On en recueille 2,71 g, soit 74,3 % de la quantité théorique. C29H37N3019 (731,64) C H N Calculé : 47,61 5,10 5,74 % Trouvé: 47,36 5,22 5,63. EXEMPLE 7 : [Hepta-O-acétyl-ss-D-lactosyl]-2 méthyl-6 thio-3 oxo-5 tétrahydro-2,3,4,5 triazine-1,2,4. Dans 100 ml de chlorure d'éthylène absolu on dissout 3,39 g d'octa-acétyl-ss-lactose (5 millimoles) et 5,5 millimoles du dérivé bis-triméthylsilylé en 3,5 du thio-2 méthyl-5 aza-6 uracile. Après avoir ajouté 0,42 ml de SnC14 (3,6 millimoles) on chauffe à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement on traite la solution jaune comme indiqué à l'exemple 1. Le résidu d'évaporation jaunâtre est soumis à une chromatographie sur une colonne de gel de silice. Comme éluant on utilise du toluène auquel on ajoute des quantités croissantes d'acétate d'éthyle. Le produit est obtenu sous la forme d'une mousse jaunâtre qui, lorsqu'on essaie de la faire cristalliser dans l'isopropanol, se solidifie à l'état amorphe. On en recueille 3,13 g, soit 83,7 56 de la quantité théorique. C30H39N3018S (761,79) C H N S Calculé : 47,31 5,16 5,51 4,21 % Trouvé 47,19 5,25 5,43 4,15. EXEMPLE 8 : [Déca-O-acétyl-ss-D-cellotriosyl]-2 dioxo-3,5 tétrahydro-2,3,4,5 triazine-1,2,4. Dans 50 ml de chlorure d'éthylène absolu on dissout 1,93 g d'hendéca-O-acétyl-&alpha;-cellotriose (2 millimoles) et 2,2 millimoles du dérivé bis-triméthylsilylé en 2,4 de l'aza-6 uracile. Après avoir ajouté 0,21 ml de SnCl4 (1,8 millimole) on fait bouillir à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement on effectue le traitement complémentaire décrit à l'exemple 1. le-résidu d'évaporation incolore est soumis à une chromatographie sur une colonne de gel de silice. Comme éluant on utilise du toluène auquel on ajoute des quantités croissantes d'acétate d'éthyle. Le-nucléoside est obtenu sous la forme d'une mousse Incolore. On en recueille 1,45 g (71,2 96 de la quantité théorique). C41H53H3027 (1019,88) c Calculé : 48,28 5, . 4,i2 96 Trouvé : 48,01 5,r3; 4,05. EXEMPLE 9 : [Tridéca-O-acétyl-ss-D-cellotétra-osyl]-2 dioxo-3,5 tétrahydro-2,3,4,5 triazine-1,2,4. Dans 50 ml de chlorure d'éthylène absolu on dissout 2,51 g de tétradéca-0-acétyl-cellotétraose (2 millimoles) et 2,2 millimoles du dérivé bis-triméthylsilylé en 2,4 de l'aza-6 uracile. Après avoir ajouté 0,21 ml de SnCl4 (1,8 millimole ) on fait bouillir à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement on effectue le traitement complémentaire décrit à l'exemple 1. Le résidu d'évaporation incolore est soumis à une chromatographie sur une colonne de gel de silice. Comme éluant on utilise du toluène auquel on ajoute des quantités croissantes d'acétate d'éthyle. Le nucléoside est obtenu sous la forme d'une mousse incolore. On en recueille 1,78 g, soit 68,5 % de la quantité théorique. C53H69N3O35 (1308,16) C H N Calculé t 48,66 5,32 3,21 56 Trouvé : 48,54 5,41 3,17. EXEMPLE 10 : [ss-D-Maltosyl]-2 méthyl-6 dioxo-3,5 tétrahydro-2,3,4,5 triazine-1 ,2,4. Dans 20 mi de méthanol absolu on dissout 3,16 g d' Chepta-O-acétyl-eD-maltosylf-2 méthyl-6 dioxo-3,5 tétrahydro-2,3,4,5 triazine-1,2,4 (4,4 millimoles). Après avoir ajouté 20,2 ml d'une solution 0,435N de NaOCH3 (8,8 millimoles) on agite pendant la nuit à la température ambiante. Il se forme alors un précipité. On neutralise la solution par addition d'un. échangeur d'ions humide Do.wex 50WX2 (H+) : au cours de la neutralisation le précipité passe en solution. On élimine un produit résineux par filtration et on le lave bien avec du méthanol et de l'eau. On réunit le filtrat et le liquide de lavage et on concentre le tout à siccité sous pression réduite. On soumet le résidu à un partage entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On concentre la phase aqueuse à siccité sous pression réduite. Le nucléoside cristallise dans méthanol. Il fond à 174-175 . On en obtient 1,82 g, soit 91,6 % de la quantité théorique. C16H25N3O12 (451,40) C H N Calculé : 42,57 5,59 9,31 56 Trouvé : 42,28 5,70 9,22. EXEMPLES 11 : [ss-D-Cellobiosyl]-2 méthyl-6 dioxo-3,5 tétrahydro 2,3,4,5 triazine-1,2,4. On dissout dans 20 ml de méthanol absolu 3,28 g d'[hepta-O-acétyl-ss-D-cellobiosyl]-2 méthyl-6 dioxo-3,5 tétrahydro-2,3,4,5 triazine-1,2,4 (4,4 millimoles). Après avoir ajouté 20,2 ml d'une solution 0,435N de NaOCH3 (8,8 millimoles) on agite pendant la nuit à la température ambiante il se forme alors un précipité. On effectue le traitement complémentaire comme décrit à l'exemple 10. Le nucléoside cristallise dans l'éthanol. Il fond à 2600(avec décomposition). La quantité recueillie est de 1,87 g (94,3 % de la quantité théorique). C16H25N3012 (451,40) C H N Calculé : 42,57 5,59 5,31 % Trouvé : 42,31 5,68 9,24. EXEMPLE 12 [ss-D-Maltosyl]-2 dioxo-3,5 tétrahydro- 2,3,4,5 triazine-1,2,4. On dissout dans 20 ml de méthanol absolu 5,22 g d'[hepta-O-acétyl-ss-maltosyl]-2 dioxo-3,5 tétrahydro2,3,4,5 triazine-1,2,4 (4,4 millimoles). Après avoir ajouté 20,2 ml d'une solution 0,435N de NaOCH3 (8,8 millimoles) on agite pendant la nuit à la température ambiante : il se forme alors un précipité. On effectue le traitement complémentaire comme décrit à l'exemple 10. Le nucléoside cristallise dans l'éthanol humide. Il fond à 188 - îa0. On en recueille 1,72 g, soit 89,4 56 de la quantité théorique. C15H23N3O12 (437,33). C H N. Calculé : 41,19 5,30 9,61 % Trouvé : 40,90 5,42 9,52. EXEMPLE 13 : [ss-D-Cellobiosyl]-2 dioxo-3,5 tétrahydro-2,3,4,5 triazine-1,2,4. On dissout dans 20 ml de méthanol absolu 2,6 g d'Chepta-0-acétyl-B-D-cellobiosyll-2 dioxo-3, 5 tétrahydro2,3,4,5 triazine-1,2,4 (3,55 millimoles). Après avoir ajouté 16,3 ml d'une solution à 0,435N de NaOCH3 (7,1 millimoles) on agite pendant la nuit à la température ambiante : il se forme alors un précipité. Le traitement complémentaire est effectué comme décrit à l'exemple 10. Le nucléoside cristallise dans l'éthanol humide. Il fond à 202-205 . On en recueille 1,42 g , soit 91,5 % de la quantité théorique. C15H23N3O12 (437,38) C H N Calculé : 41,19 5,30 9,61 % Trouvé : 40,97 5,41 9,53. EXEMPLE 14 : [ss-D-Maltosyl]-2 méthyl-6 thio-3 oxo-5 tétrahydro 2,3,4,5 triazine-1,2,4. On dissout dans 20 ml de méthanol absolu 3,41 g d'[hepta-O-acétyl-maltosyl]-2 méthyl-6 thio-3 oxo-5 tétrahydro-2,3,4,5 triazine-1,2,4 (4,48 millimoles). Après avoir ajouté 20,6 ml d'une solution 0,435N de NaOCH3 (8,96 millimoles) on agite pendant la nuit à la température ambiante. On effectue le traitement complémentaire comme décrit à l'exemple 10. On fait cristalliser le nucléoside dans de l'éthanol humide. Il fond à 207-209 . On en recueille 1,85 g (soit 3S,4 56 de la quantité théorique). C16H25N3011S (467,47) Calculé : 41,11 5,39 d,99 6,86 56 Trouvé : 40,79 5,51 8,90 6,77. EXEMPLE 15 : [ss-D-Lactosyl]-2 dioxo-3,5 tétrahydro-2,3,4,5 triazine-1,2,4. On dissout dans 20 ml de méthanol absolu 3,0 g d'[hepta-O-acétyl-ss-D-lactosyl]-2 dioxo-3,5 tétrahydro-2,3,4,5 triazine-1,2,4 (4,1 millimoles). Après avoir ajouté 18,9 ml d'une solution 0,435N de NaOCH3 (8,2 millimoles) on agite pendant la nuit à la température ambiante. Le traitement complémentaire est effectué comme dans l'exemple 10. On fait cristalliser le nucléoside dans de l'éthanol humide. Son point de fusion est de 292 - 2940. On en recueille 1,64 g, soit 91,5 lo de la quantité théorique. C15H25N3012 (437,38) C H N Calculé : 41,19 5,30 9,61 % Trouvé : 40,88 5,40 9,49. EXEMPLE 16 [ss-D-Lactosyl]-2 méthyl-6 thio-3 oxo-5 tétrahydro 2,3,4,5 triazine-1,2,4. On dissout dans 20 ml de méthanol absolu 3,2 g d'[hepta-O-acétyl-ss-D-lactosyl]-2 méthyl-6 thio-3 oxo-5 tétrahydro-2,3,4,5 triazine-1,2,4 (4,35 millimoles). Après avoir ajouté 19,9 ml d'une solution O,435N de NaOCH3 on agite pendant la nuit à la température ambiante. Le traitement complémentaire est effectué comme à l'exemple 10. On fait cristalliser le nucléoside dans de méthanol humide. Il fond à 218-221 . On en recueille 1,87 g, soit 92,3 % de la quantité théorique. C16H25N3O11S (467,47) C H N S Calculé : 41,11 5,39 8,99 6,86 % Trouvé : 41,84 5,50 8,88 6,73. EXEMPLE 17: [ss-D-Cellotriosyl]-2 dioxo-3,5 tétrahydro-2,3,4,5 triazine-1,2,4. On dissout dans 20 ml de méthanol absolu 1,53 g de [déca-O-acétyl-ss-D-cellotriosyl]-2 dioxo-3 , 5 tétrahydro2,3,4,5 triazine-1,2,4 (1,5 millimole). Après avoir ajouté 6,9 ml d'une solution O,435N de NaOCH3 on agite pendant la nuit à la température ambiante. Le traitement complémentaire est effectué comme décrit à l'exemple 10. Le nucléoside est obtenu sous la forme d'une mousse incolore. On en recueille O,78U g, soit 87,5 % de la quantité théorique. 21H33293 17 (599,31) C H N Calculé : 42,09 5,52 7,01 % Trouvé : 41,84 5,65 6,90. EXEMPLE 18 : [ss-D-Cellotétraosyl]-2 dioxo-3,5 tétrahydro-2,3,4,5 triazine-1,2,3. On dissout dans 20 ml de méthanol absolu 1,95 g de [tridéca-O-acétyl-ss-D-cellotétraosyl]-2 dioxo-3 , 5 tétrahydro-2,3,4,5 triazine-1,2,4 (1,49 millimole). Après avoir ajouté 6,85 ml d'une solution 0,435N de NaOCH3 on agite -pendant la nuit à la température ambiante. Le traitement complémentaire est effectué comme décrit à l'exemple 10. Le nucléoside est obtenu sous la forme d'une mousse incolore. On en recueille 1,01 g, soit 89,0 % de la quantité théorique. C27H43N3O22 (761,65) C H N Calculé : 42,56 5,69 5,52 96 Trouvé : 42,27 5,82 5,43. EXEMPLE 19 : [Hepta-O-acétyl-ss-D-cellobiosyl]-1 éthyl-5 dioxo-2,4 tétrahydro-1,2,3,4 diazine-1,3. On dissout dans 100 ml de chlorure d'éthylène absolu 3,39 g d'octa-acétyl-&alpha;-cellobiose (5 millimoles) et 5,5 millinoles du dérivé bis-triméthylsilylé en 2,4 de l'éthyl-2 uracile. Après avoir ajouté 0,84 ml de SnCl4 (7,2 millimoles) on agite à 600 pendant 6 heures, puis pendant la nuit à la température ambiante. Le traitement complémentaire est effectué comme décrit à l'exemple 1. Le résidu d'évaporation, légèrement jaune, est soumis à une chromatographie sur une colonne de gel de silice. Comme éluant on utilise du toluène auquel on ajoute des quantités croissantes d'acétate d'éthyle. Le nucléoside est obtenu sous la forme d'une mousse incolore. On en recueille 2,5 g, soit 68,3 % de la quantité théorique. C32H42H2O19 (758,71) C H N Calculé : 50,66 5,58 3,69 % Trouvé : 50,37 5,74 3,58. EXEMPLE 20 : [ss-D-Cellobiosyl]-1 éthyl-5 dioxo-2,4 tétrahydro 1,2,3,4 diazine-1,3. Dans 50 ml de méthanol absolu qui a été saturé à par NH5 on dissout 1,52 g d'[hepta-O-acétyl-ss-D-cellobiosyl]-1 éthyl-5 dioxo-2,4 tétrahydro-1,2,3,4 diazine-1,3 (2 millimoles). On agite d'abord pendant 3 heures à 00, puis pendant la nuit à la température ambiante. On chasse le solvant sous pression réduite. Le résidu est soumis à un partage entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On concentre la phase aaueuse à siccité sous pression réduite. Le nucléoside est obtenu sous la forme d'une mousse blanche. On en recueille 0,812 g, soit 87,5 % de la quantité théorique. C18H28N2012 (464,42) C H N Calculé : 46,55 6,08 6,03 % Trouvé : 46,34 6,23 5,96. EXEMPLE 21 : [Hepta-O-acétyl-ss-D-cellobiosyl]-1 thio-2 amino-4 dihydro-1,2 diazine-1,3. Dans 100 mi de chlorure d'éthylène absolu on dissout 3,39 g d'octa-acétyl-a-cellobiose (5 millimoles) et 5,5 millimoles du dérivé bis-triméthylsilylé en 2,4 de la thio-2 cytosine. Après avoir ajouté 0,84 ml de SnCl4 (7,2 millimoles) on agite pendant la nuit à la température ambiante. On effectue le traitement complémentaire comme décrit à l'exemple 1. Le résidu d'évaporation est soumis à une chromatographie sur une colonne de gel de silice. Comme éluant on utilise du toluène auquel on ajoute des quantités croissantes d'acétate d'éthyle. Le nucléoside est obtenu sous la forme d'une mousse incolore. On en recueille 2,73 g, soit 73,3 % de la quantité théorique. C30E3'jN3017S (745,72) C H N S Calculé : 48,32 5,27 5,64 4,30 % Trouvé : 48,17 5,40 5,52 4,19. EXEMPLE 22 : E(3D-Cellobiosyl]-1 thio-2 amino-4 dihydro-1,2 diazine-I ,3. On dissout dans 20 ml de méthanol absolu 1,49 g d'[hepta-O-acétyl-ss-D-cellobiosyl]-1 thio-2 amino-4 dihydro-1 , 2 diazine-1,3 (2 millimoles). Après avoir ajouté 9,2 ml d'une solution 0,435N de NaOCH3 on agite pendant la nuit à la température ambiante. Le traitement complémentaire est effectué comme décrit à l'exemple 10. Le nucléoside est obtenu sous la forme d'une mousse jaunâtre. On en recueille 0,833 g, soit 92,3 * de la quantité théorique. C16H25N3010S (451,45) C H N S Calculé : 42,57 5,58 9,31 7,10 % Trouvé : 42,41 5,71 9,25 6,99. EXEMPLE 23 : [Hepta-O-acétyl-ss-D-cellobiosyl]-2 méthyl-6 dioxo-3,5 tétrahydro-2,3,4,5 triazine-1,2,4. On dissout 3,5 g d'acétobromo-cellobiose (5 millimoles) dans 100 ml de toluène absolu et on ajoute 5,5 millimoles du dérivé bis-triméthylsilylé en 2,4 du méthyl-5 aza-6 uracile. Tout en refroidissant par de la glace on ajoute par portions une solution de 1,037 g de ÂgClO4 (5 millimoles) dans 100 ml de toluène absolu et on agite pendant la nuit à la température ambiante. On lave ensuite avec des solutions saturées de bicarbonate de sodium, de chlorure de sodium et avec de l'eau. On sèche la solution toluénique sur Na2S04 et on la concentre à siccité sous pression réduite. On fait cristalliser le résidu dans de l'éthanol. On recueille 2,63 g du composé cherché, soit 70,5 % de la quantité théorique. Point de fusion : F = 147 - 1500 (éthanol). EXEMPLE 24 : [Hepta-O-acétyl-ss-D-maltosyl]-2 méthyl-6 dioxo-3,5 tétrahydro-2,3,4,5 triazine-1,2,4. Dans 100 ml de chlorure d'éthylène absolu on dissout 3,39 g d'octa-acétyl-ss-maltose (5 millimoles) et 5,5 millimoles du dérivé bis-triméthylsilylé en 2,4 du méthyl-5 aza-6 uracile. Après avoir ajouté 0,44 ml de TiCl4 (4 millimoles) on agite pendant la nuit à la température ambiante. le traitement complémentaire est effectué comme décrit à l'exemple 1. Le nucléoside cristallise dans l'éthanol. On en recueille 2,87 g (77,0 % de la quantité théorique) F = 120 - 1220 (éthanol). EXEMPLE 25 CHepta-O-acétyl-l-B-D-maltosyll-l oxo-2 dihydro-1 , 2 pyridine. Dans 60 ml- de chlorure d'éthylène absolu on dissout 3,39 g d'octa-acétylmaltose (5 millimoles) et 0,924 g de triméthylsilyloxy-2 pyridine (5,5 millimoles). Après avoir ajouté 0,84 ml de SnCl4 (7,2 millimoles) dans 10 ml de chlorure d'éthylène absolu on agite pendant la nuit à la température ambiante. Le traitement complémentaire est effectué comme décrit à l'exemple 1. Le résidu est soumis à une chromatographie sur une colonne de gel de silice. On obtient le produit sous la forme d'une mousse incolore. On en recueille 2,)4 g, soit 73,4 % de la quantité théorique. C28Hn1016N (537,6) C H N Calculé : 52,75 4,90 2,20 % Trouvé : 52,93 5,03 2,18. EXEMPLE 26 CHepta-O-acétyl-B-D-cellobiosyll-2 méthyl-6 thio-3 oxo-5 tétrahydro-2,3,4,5 triazine-1,2,4. Dans 100 ml de chlorure d'éthylène absolu on dissout 3,39 g d'octa-acétyl--cellobiose (5 moles) et 5,5 mmoles du dérivé bis-triméthylsilylé en 2,4 du thio-2 méthyl-5. aza-6 uracile. Après avoir ajouté 0,42 ml de SnCl4 (3,6 mmoles) on fait bouillir à reflux pendant 90 minutes. Le traitement complémentaire est effectué comme décrit à l'exemple 1. On soumet le résidu d'évaporation, qui se présente sous la forme d'une mousse jaune,à une chromatographie sur une colonne d'alumine neutre III. Comme éluant on utilise de l'acétate d'éthyle auquel on ajoute des quantités croissantes de méthanol. Le nucléoside est obtenu sous la forme d'une mousse légère åaunatre. On en recueille 3,18,soit c33,6 Vo de la quantité théorique. C30H39N3O18S (761,73). C H N S Calculé : 47,31 5,16 5,51 4,21 % Trouvé : 47,06 5,24 5,4) 4,13. EXEMPLE 27 : [ss-D-Cellobiosyl]-2 méthyl-6 thio-3 oxo-5 tétrahydro 2,3,4,5 triazine-1,2,4. Dans 20 ml de méthanol absolu on met en suspension 3,35gd'[hepta-O-acétyl-ss-D-cellobiosyl]-2 méthyl-6 thio-3 oxo-5 tétrahydro-2,3,4,j triazine-î,2,4 (4,4 mmoles). après avoir ajouté 20,2 ml d'une solution O,435N de NaOCH3 (8,8 mmoles) on agite pendant la nuit à la température ambiante: il se forme alors un précipité. Le traitement complémentaire est effectué comme décrit à exemple O. On fait cristalliser le nucléoside dans de l'éthanol humide. On en recueille 1,82 , soit 88,7 % de la quantité théorique. F = 274-275 (avec décomposition). C16H25N3011S (467,47). C H N S Calculé : 41,11 5,39 8,99 6,87 % Trouvé : 40,84 5,52 8,86 6,77. EXEMPLE 28 : [Hepta-O-acétyl-ss-D-lactosyl]-2 méthyl-6 dioxo-3,5 tétrahydro-2,3,4,5 triazine-1,2,4. Dans 100 ml de chlorure d'éthylène absolu on dissout 3,39 g d'octa-acétyl-ss-lactose (5 mmoles) et 5,5 mmoles du dérivé bis-triméthyl-silylé en 2,4 du méthyl-5 aza-6 uracile. Après avoir ajouté 0,42 mi de SnCl4 (3,6 mmoles) on fait bouillir à reflux pendant 90 minutes. On effectue le traitement complémentaire comme décrit à l'exemple 1. Le résidu d'évaporation est une mousse jaunâtre que l'on soumet à une chromatographie sur une colonne d'alumine neutre d'activité III. L'éluant utilisé est l'acétate d'éthyle additionné de quantité croissante de méthanol. Le nucléoside est obtenu sous la forme d'une mousse incolore. On en recueille 2,82 g, soit 75,6 % de la quantité théorique. C30H39N3O19 (745,66). C H N Calculé : 48,32 5,27 5,64 % Trouvé : 48,11 5,42 5,58. EXEMPLE 29 [ss-D-Lactosyl]-2 méthyl-6 dioxo-3,5 tétrahydro-2,3,4,5 triazine-1,2,4. tans 20 mi de méthanol absolu on dissout d'[hepta-O-acétyl-ss-D-lactosyl]-méthyl-6 dioxo-3,5 tétrahydro-2,3,4,5 triazine-1,2,4 (4,4 mmoles). Après avoir ajouté 20,2 ml d'une solution 0,435N de NaOCH, (8,8 mmoles) on agite pendant la nuit à la température ambiante. On effectue le traitement complémentaire comme décrit à l'exemple 10. Le nucléoside cristallise dans l'éthanol. On en recueille 1,78 g , soit 89,7 % de la quantité théorique. F = 256-2590 (avec décomposition). C16H25N3O12 (451,40). C H N Calculé : 42,57 5,59 9,31 % Trouvé : 42,32 5,72 9,22. R E V E N D I C A T I O N S 1.- Procédé de préparation de N-oligoholoside-amides et des composés correspondant à atomes de soufre (thiô- analogues), qui répondent à la formule générale I dans laquelle Z désigne un radical d'oligoholoside libre ou protégé, qui est uni de préférence par une liaison hétérosidique ss à l'atome d'azote, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, n désigne le nombre O ou 1, R1 et R2 représentent des radicaux organiques quelconques identiques ou différents, qui peuvent entre reliés l'un à l'autre et former ainsi un cycle, et R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alcoxycarbonyle, alkylamino-carbonyle ou carboxy, et peuvent aussi former ensemble l'un des radicaux bivalents suivants radicaux qui peuvent également être substitués et/ou hydrogénés, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé O-acylé en 1, O-akylé en 1 ou halogéné en 1 de l'oligoholoside protégé avec un composé répondant à la formule générale II dans laquelle R1, R2, R3, R4, X et n ont les significations qui viennent d'être données et Y représente un radical aikyle ou un radical trialkyl-silyle, de préférence le radical triméthyl-silyle, en présence d'un acide de Lewis, de manière à obtenir le commposé (I) correspondant porteur d'un radical d'cligoholoside sur l'azote, et éventuellement on élimine les groupes protecteurs. 2.- Procédé selon la revendication , caractérise en ce qu'on utilise, comme acides de Lewis,le tétrachlorure d'étain, le tétrachlorure de titane, le chlorure de zinc, le tétrachlorure de silicium ou le trifluorure de boreéthérate et/ou des mélanges de ces corps. 3.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme acide de Lewis, le perchlorate d'argent et, comme composante glucidique, un dérivé halogéné en 1 de l'oligoholoside protégé. 4.-Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise, comme solvant, le chlorure de méthylène, le chloroforme, le chlorure d'éthylène, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, le nitrométhane, le diméthyl formamide, le benzène, le toluène, le sulfure de carbone, le chlorobenzène, le sulfolan ou la diméthylsulfone fondue. 5.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction. dans un intervalle de température allant de 10 à 1000. 6.- Cpmposés triaziniques répondant â la formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupe cyano ou un radical alcoxycarbonyl méthyle, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, W représente un atome d'oxygène ou un radical N-B (le symbole B désignant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone) et Z désigne un radical d'oligoholoside libre ou protégé. 7.- Composé triazinique selon la reendication 6, pris dans l'ensemble comprenant l'[hepta-O-acétyl-ss-D-maltosyl]-2 méthyl-6 dioxo-3,5 tétrahydro-2,3,4,5 triazine-1,2,4, la [ss-D-maltosyl]-2 méthyl-6 dioxo-3,5 tétrahydro-2,3,4,5 triazine-1 ,2,4, l'[hepta-O-acétyl-ss-D-cellobiosyl]-2 méthyl-6 dioxo-3,5 tétrahydro-2,3,4,5 triazine-1,2,4, la [ss-D-Cellobiosyl]-2 méthyl-6 dioxo-3,5 tétrahydro-2,3,4,5 triazine-1 ,2,4, l'[hepta-O-acétyl-ss-D-cellobiosyl]-2 dioxo-3,5 tétrahydro-2,3,4,5 triazine-î,2 '4, la [ss-D-cellobiosyl]-2 dioxo-3,5 tétrahydro-2,3,4,5 triazine-1,2,4, l'[hepta-O-acétyl-ss-D-maltosyl]-2 dioxo-3,5 tétrahydro 2,3,4,5 triazine-1,2,4, la [ss-D-maltosyl]-2 dioxo-3,5 tétrahydro-2,3,4,5 triazine-1,2,4, l'[hepta-O-acétyl-ss-D-lactosyl]-2 dioxo-3,5 tétrahydro2,3,4,5 triazine-1,2,4, la [ss-D-lactosyl]-2 dioxo-3,5 tétrahydro-2,3,4,5 triazine-1,2,4, l'[hepta-O-acétyl-ss-D-lactosyl]-2 méthyl-6 thio-3 oxo-5 tétrahydro-2,3,4,5 triazine-1,2,4, la [ss-D-lactosyl]-2 méthyl-6 thio-3 oxo-5 tétranydro- 2,3,4,5 triazine-1,2,4, la [deca-O-acétyl-ss-D-cellotriosyl]-2 dioxo-3,5 tétrahydro-2,3,4,5 triazine-1,2,4, la E(3-D-cellotriosyl]-2 dioxo-3,5 tétrahydro-2,3,4,5 triazine-1,2,4, 1' Chepta-O-acétyl-P-D-maltosyl-2 méthyl-6 thio-3 oxo-5 tétrahydro-2,3,4,5 triazine-1,2,4, la [ss-D-maltosyl]-2 méthyl-6 thio-3 oxo-5 tétrahydro2,3,4,5 triazine-1,2,4, la Ctridéca-O-acétyl-B-D-cellotétraosyll-2 dioxo-3,5 tétrahydro-2,3,4,5 triazine-1,2,4, la E'3-D-cellotétraosyl ]-2 dioxo-3,5 tétrahydro-2,3,4,5 triazine-1,2,4, l'[hepta-O-acétyl-ss-D-cellobiosyl]-2 méthyl-6 thio-3 oxo-5 tétrahydro-2,3,4,5 triazine-1,2,4, la [ss-D-cellobiosyl]-2 méthyl-6 thio-3 oxo-5 tétrahydro2,3,4,5 triazine-1,2,4, 1' [hepta-O-acétyl-ss-D-lactosyl]-2 méthyl-6 dioxo-3,5 tétrahydro-2,3,4,5 triazine-1,2,4, la [ss-D-lactosyl]-2 méthyl-6 dioxo-3,5 tétrahydro-2,3,4,5 triazine-1,2,4, 8.-L'[hepta-O-acétyl-ss-D-cellobiosyl]-1 éthyl-5 dioxo-2,4 tétrahydro-1,2,3,4 diazine-1,3. 9.- La [ss-D-cellobiosyl]-1 éthyl-5 dioxo-214 tétrahydro-1,2,3,4 diazine-1,3. 10.-L'[hepta-O-acétyl-ss-D-cellobiosyl]-1 thio-2 amino-4 dihydro-1,2 diazine-1,3. 11.- La [ss-D-cellobiosyl]-1 thio-2 amino-4 dihydro-1,2 diazine-î,3. 12.-L'[hepta-O-acétyl-ss-D-maltosyl]-1 oxo-2 dihydro-1,2 pyridine. 13.-Médicaments renfermant au moins un des composés selon la revendication 6.