Brevet FR2110295A1 — publié le 19720602

la présente invention concerne de nouveaux composés du type quinazolinone. l'invention a plus particulièrement trait à la 2,3-dihydro-9H-isoxazolo(3}2-b)quinazoline-9-one, ainsi qu'à des 2,5-dihydro-9H-isoxazolo(3,2-b)quinazoline-9-ones subs-5 tituées, qui sont douées de propriétés pharmacologiques intéressantes. Les composés de la présente invention sont doués d'activités thérapeutiques intéressantes qui permettent des les utiliser comme agents antiinflammatoires, antipyrétiques et diurétiques. En 10 outre, les produits de lrinvention ont également d'importantes activités antisérotonine- et antibradykinine et sont capables de prolonger la durée des attaques de l*hippocampe chez des animaux de laboratoire, dans des conditions normalisées. L'invention concerne la production d'un composé nouveau, 15 à savoir la 2,5-dihydro-9H-isoxazolo(3,2-b)qùinazoline-9-one, ainsi que de- nouvelles 2,^-dihydro-9H-isoxazolo(3*2-b)quinazoline-9-ones substituées qui sont'intéressantes du point de vue pharma-cologique, en raison de leurs types dTactivité.mentionnés ci-dessus. ' . 20 D'autres .caractéristiques et avantages de la présente inven tion ressortiront de la description détaillée qui va suivre. Les composés de'la présente invention répondent à la formule générale suivante : (dans laquelle X et Y, qui peuvent être semblables ou différents, 25 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un halogène, un groupe àlkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur ou un groupe sulfonamido et et Rg, peuvent être 7136108- ^ 2110295 semblables ou différents, représentent de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur)..les expressions "alkyle inférieur" et "alkoxy inférieur" utilisées dans le présent mémoire désignent des. radicaux alkyle et alkoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone. 5 les composés de' la présente invention peuvent être préparés . conformément à l'un quelconque des procédés suivants (ces procédés de préparation et les exemples sont donnés à titre non limitatif). PROCEDE A On fait réagir un anhydride isatoïque, préparé à partir 10 d'acide anthranilique et de phosgène, avec le sel de sodium ou de potassium d'une 3-isoxazolidinone appropriée, préparée au moyen de procédés connus, dans l'eau ou dans.-un solvant organique tel que le diméthylformamide, la pyridine, l'acétonitrile, le xylène, le chloroforme ou un mélange d'eau et d'un solvant organique, 15 comme décrit ci-dessus, conformément au schéma réactionnel suivant : " dans lequel X, Y, R^ et Rg ont les définitions données ci-dessus. PROCEDE B On fait réagir in situ une 3-isoxâzolidirione appropriée, 20 préparée à partir d'un halogénure d'acide 3-halogénalcanoïque et d'hydroxylamine en présence d'une base alcaline en milieu aqueux, avec un anhydride isatoïque approprié, en présence/en l'absence d'un solvant organique, du type utilisé dans le procédé A, conformément à un schéma réactionnel analogue à celui du procédé A. 25 PROCEDE C On fait réagir un ester d'acide o-(3-chloropropionamido)— COPY 71 36108 3 2110295 benzoïque, préparé par exemple" à partir d'un ester d'acide anthra-nilique et d'un halogénure d'acide 3-chloralcanoïque, avec l'hy— droxylamine en présence d'une base alcaline dans l'eau et/ou en présence d'un alcanol inférieur,, conformément au schéma réactionnel suivant î COO alkyle HgNOH -> NHC0CHC.HC1 I t R2R1 (dans lequel X, T, et ont les définitions données ci-dessus). PROCEDE D . ' On fait réagir un acide o-aminobenzohydroxamique avec un halogénure d'acide 3-halogénalcanoïque en présence d'une base 10 alcaline en milieu aqueux et/ou en présence d'un alcool, conformément au schéma réactionnel suivant : CONHOH + ClCHCHCOCl base \ I NHs ' R1R2 (dans lequel X, Y, R1 et R~ ont les définitions données ci-dessus). COPY 71 36108 2110295 l'invention est illustrée de façon plus détaillée par les exemples suivants j Exemple 1 Préparation de la 2,3-dihydro-9H-isoxazolo(3»2-b)quinazoline~9-5 .one. En suivant le mode opératoire du procédé A, on ajuste à un pH égal à 8 avec de l'acide -chlorhydrique une solution de 10 g du sel de sodium de la 3-isoxazolidinone dans 200 ml d'eau et on ajoute par portions 8,1 g d'anhydride isatoïque. On agite lé 10 mélange pendant environ 16 heures à la température ambiante,puis on l'extrait avec trois portions de 100 ml de chloroforme. On rassemble les solutions chloroformiques, on les déshydrate et on les évapore à sec. le produit brut (6,4 g) est recristallisé dans le xylène en donnant 4,5 g de 2,3-dihydro-9H-isoxazolo-15 (3,2-b)quinazoline—9-one purifiée « Exemple 2 2,3-dihydro-9H-isoxazolo(3,2-b)quinazoline-9-one préparée d'après le mode opératoire du procédé 0 ci-dessus. A) On ajoute goutte à goutte 10,1 g de chlorure de 3-chloro— 20 propionyle à Une solution refroidie de 12 g dtanthranilate de méthyle dans la pyridine. On agite le mélange pendant deux heures en refroidissant,puis on lrévapore sous pression réduite. On dissout 1*huile dans du chloroforme, on lave la solution avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la déshydrate et 25 on l'évaporé à sec sous pression réduite, l'huile qui cristallise au repos est recristallisée, d'abord dans l'éther éthylique, puia. dans lTéther d'isopropyle. le produit obtenu, à savoir le o-(3— chloropropionamido)benzoate de méthyle, fond à 87-90°0 et donne,, à l'analyse, les résultats suivants : 30 C fo H fo 01 fo K" tfo Calculé pour C^H^GIUO^ : 54,67 5,01 14,67 5,80 Trouvé: 54,86 5,08 14,71 5,78 B) .On ajoute, à-un mélange de glace et d'eau, 1,6 g de solution aqueuse à 50 i° d'hydroxyde de sodium, 0,7 g de çhlorhy-35 drate dfhydroxylamine et une solution de 2,4 g de o-(3-chloro-prôpionamido)benzoate de méthyle dans l'éthanol. On filtre le mélange et on concentre le filtrat pour chasser l'alcool. On extrait 71 36106 . s 2110295 la solution aqueuse au chloroforme et on concentre la solution chloroformique par évaporation. On recristallise le résidu dans un mélange d'éther éthylique et dtacétate dTéthyle pour obtenir* la 2,3-dihydro~9H-isoxazolo(3,2-b)quinazoline-9-one. 5 Exemple 3 Préparation de la 7~chloro-2,3-dihydro-9H-isoxazolo(3»2-b)quina-zoline-9-one. En suivant le mode opératoire décrit dans le procédé A, on agite et on chauffe à 80-90°C pendant deux heures une sus-10 pension de 8,0 g de sel de sodium de 3-isoxazalidinone et de 15,8 g d'anhydride 5-chlorisatoïque dans 150 ml de diméthyl-formamide. On filtre le mélange et on évapore le filtrat à sèc. On dissout le résidu dans du chloroforme et on lave la solution chlorofounique avec de l*eau, puis on la déshydrate. Après 15 évaporation du solvant, on recristallise le résidu, à savoir la 7-chloro-2,3-dihydro-9H-isoxazolo(3,2-b)quinazoline-9-one, dans ltéthanol« Exemple 4 3-méthyl-2,3-dihydro-9H-isoxazolo ( 3,2-b ) quinazoline.-9-one préparée 20 draprès le mode opératoire du procédé B ci-dessus. On refroidit à 0°C, 600 ml de solution aqueuse contenant 31,2 g dthydroxyde dé sodium et on ajoute 27,2 g de chlorhydrate, d'hydroxylamine. On ajoute goutte à goutte à la solution résultante, .en refroidissant et en agitant-, 49,3 g de ehlorure 3-chlor-25 isobutyrylique. On agite le mélange à la température ambiante pendant deux heures-. On ajoute 32 g de solution aqueuse à 50 f° . d'hydroxyde de sodium puis on chauffe le mélange à 6'5°C penàant une heure, on le laisse refroidir à la température ambiante et on le traite avec 40 g d'anhydride isatoïque. On ajoute 200 ml de 30 chloroforme et on agite le mélange pendant environ 16 heures. On sépare les deux phases et on lave là phase aqueuse au chloroforme. On rassemble les solutions chloroformiques, on les déshydrate et on les évapore à sec pour obtenir 51 g d'une huile. On traite l'huile avec de l'éthanol absolu contenant du gaz 35 chlorhydrique et on sépare la matière solide, on la traite avec de l'hydroxyde d'ammonium dilué .et on l'extrait au chloroforme. On lave la solution chloroformique avec une solution saturée de 71 36108 6 2110295 chlorure de sodium, on la déshydrate et on l'évaporé à sec pour obtenir 12 g de 3-méthyl-2,3-dihydro-9H-isoxazolo(3,2-"^-quinazo-line-9-one ayant un point de fusion de 143-146°C. Exemple 5 5 En procédant conformément au modes opératoires du procédé D ci-dessus, on prépare la 3-méthyl-2,3-dihydro-9H-isoxazolo(3,2-b)-quinazoline-9-one de la façon suivante :. On ajoute goutte à goutte 2,8 g de chlorure de 3-chlor-isobutyryle à une solution de 3,1 g d'acide o-aminobenzohydroxa-10 mique dans 50 ml de pyridine et on agite la solution à la température ambiante pendant 16 heures. On chasse la pyridine sous vide et on traite le résidu avec de l'eau et de 1'éther, puis on ajuste à 4 le pH du mélange résultant. On sépare la solution dans l'éther, on la déshydrate et on l'évaporé à sec. On chauffe 15 le résidu au bain-marle bouillant pendant une demi-heure avec une solution aqueuse contenant un équivalent d'hydroxyde de sodium. On refroidit le mélange et on l'extrait au chloroforme, et on déshydrate la solution chloroformique puis on 1*évapore sous pression réduite. On recristallise le résidu solide dans de l'acé-20 tate d*éthyle. et on obtient la 3-méthy1-2,3-dihydro~9H-isoxazolo-(3,2-b)quinazoline-9-one fondant à 143-146°C. Exemple 6. Préparation de la 2-méthy1-2,3-dihydro-9H-isoxazolo(3,2-b)qulnazo-line—9-one conformément aux modes opératoires indiqués dans le 15 procédé B ci-dessus. En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 4, et en utilisant 64 g de chlorure de 3-chlorobutyryle et 60 g d'anhydride Isatoïque au lieu de 49,3 g de chlorure de 3—chlor-• isobutyryle et 40 g d'anhydride isatoïque respectivement, on obtient 30 29,3 g de 2-méthyl-2,3-dlhydro-9H-isoxazolo(3,2-b)quinazollne—9-one. les composés actifs de la présente invention peuvent être utilisés sous la forme de la base libre ou sous la foime d'un .sel dTaddition de cette base avec un acide acceptable du point de 35 vue pharmacologique« l'expression "acide acceptable du point de vue pharmacologique" utilisée dans le présent mémoire désigne des acides organiques et minéraux tels que les acides chlorhydrique, 71 36108 ^ 2110295 phosphorique, suifurique, citrique, acétique, tartrique, etc. Les exemples suivants illustrent la préparation de sels d'addition d'acides intéressants aux fins- de la présente invention. 5 Exemple 7 Préparation du chlorhydrate de 2,3-dihydro-9H-isoxazolo(3*2-b)— quinazoline-9-one. On traite au gaz chlorhydrique anhydre une solution de 2,3-dihydro-9H-isoxazolo(3,2-h)quinazoline-9-one dans le 10 chlorure de méthylène. La substance solide ainsi formée est séparée par filtration et recristallisée dans l'éthanol en donnant le chlorhydrate de 2,3-dihydro-9H-isoxazolo(3,2-b)quinazoline-9-one. L'analyse du produit, qui a un point de fusion de 195 à, 210°C, donne les résultats suivants i 15 GfZ' 'H# Cl# N& Calculé pour-C10H901N202 » 53,47 4,04 15,78 12,47' Trouvé : - 53,33 3,86 15,93 12,25 Exemple 8 Préparation du phosphate de 2,3-dihydro-9H-isoxazolo(3,2-b)quina— 20 zoline-9-one. On chauffe et on traite avec 4 g d'acide phosphorique à 85 %t "une solution de' 6,2 g de 2,3-dihydro-9H-isoxazolo-(3,2-b)quinazoline-9-one dans 300 ml d'isopropanol. On filtre le mélange à chaud et on le laisse ensuite-refroidir. Oh sépare 25 les cristaux par filtration et on les recristallise dan's de ltisopropanol pour obtenir comme produit 6,6 g de cristaux blancs brillants. Le produit qui a un point de fusion de 21 û à 213°C, donne à l'analyse les résultats suivants t G 30 Calculé pour C^QE^IT^OgP i 41,96 3,88 9,79 10,82 Trouvé : 41,97 ' 3,86 9,67 10,77 Exemple 9 On obtient le sulfate de 2,3-dihydro-9H-isoxazolo(3,2-b) quinazoline-9-one par recristallisâtion dans l'éthanol de la 35 substance solide formée dans un mélange de 2,3-dihydro-9H-iso-xazolo(3,2-b)quinazoliïxé-9-one et d'acide sulfurique concentré. Le sulfate de 2,3-dihydro~9H-isoxazolo(3,2-b)quinazoline-9-one a 71 36108 . 2110295 0 via point de fusion de 213-215°C et son analyse donne les résultats suivants : 0 fo H fo N f0 S fo Calculé pour C10H10ïr20gS.H20 : 39,48 3,98 9,21 10,52 5 .Trouvé i ' 39,61 ' 3,80 9,03 10,48 On déshydrate le produit sous vide sur du pentoxyde de phosphore à 100°C. Le point de fusion reste inchangé et l'analyse du produit donne les résultats suivants : G fo H fo ^ fo S fo 10 Calculé pour Cl0H10N206S : 41,94 3,52 9,79 11,29 Trouvé i 41,14 3,60 9,83 11,03 Exemple 10 On obtient le tartrate de 2,3-dihydro~9H-isoxazolo(3,2—b) quinazoline-9-one comme substance solide formée dans le mélange 15 cLe 2,3~dihydro~9H-isoxazolo(3,2-b)quinazoline-9-one et d'acide tartrique dans 1'isopropanol. Le tartrate de 2,3-àihydro-9H-isoxazolo(3,2-b)quinazoline-9~one solide a un point de fusion de 162 à 164°C et son analyse donne les résultats suivants x G f H fo N fo 20 Calculé pour C2^H22ïï"^010 î 54,76 4,21 .10,64 Trouvé î 54,66 5,52 10,40 Le tableau I suivant donne les constantes physiques et les valeurs analytiques de plusieurs composés de la présente invention, préparés comme décrit dans les exemples précédents, 25 ainsi que d'autres composés préparés par des procédés sensiblement analogues à ceux qui sont décrits en particulier dans le . . présent mémoire. Les composés intermédiaires non décrits antérieurement, utilisés pour préparer les 2,3-dihydro-9H-isoxazolo(3,2-b)quina-30 zoline-9-ones du tableau I, sont l'anhydride 5-méthoxyisatQÏque ' et l'anhydride 5-chloro-4-méthylisatoïque. Ces composés intermédiaires se préparent conformément aux procédés suivants : A) Anhydride 5 -mé th o xyi s at o l'qu e On dissout 17,3 g d'acide 5-méthoxyanthranilique (N.B. 35 Smith et Collaborateurs,•"J. Am. Chem. Soc." 68 j 1301, 1946) dans une solution de 11 g de carbonate de sodium dans 400 ml d'eau et on traite la solution avec 12 ml de phosgène. Une substance solide se sépare. On lave cette substance avec de l'eau et on la 71 36108 9 2110295 sèche à l'air. Elle pèse 17,2 g et ne fond pas avant 280°C. Cet anhydride est utilisé pour préparer le composé 9 du tableau I. B) Anhydride 5-chloro-4-méthyliaatolque On traite 10 g d'anhydride 4-méthylisatoïque dans 300 ml 5 d'acide acétique avec 10 g de chlorure de sulfuryle. On chauffe le mélange à environ 60°C pendant plusieurs heures. La substance solide est séparée par filtration, lavée à l'eau et séchée à l'air. La substance solide pèse 11,3 g et fond en se décomposant à 288-289°C î son analyse est la suivante t 10 0 fo ' E fo 01 fo N fo Calculé pour CgH6ClN03 : - 51,08 ' 2,86 16,75 6,62 _ Trouvé : 50,89 2,86 Î6r60 6,59 Cet anhydride est utilisé pour préparer le composé 10 du tableau X. TABLEAU I Numé X Y 1 2 H R Pro Solvant de re- Point de fusion, - Formule • Carbone ■ Hvdroefene Azote Autres éléments ro du cédé cristal- °C Cal- Trou- Cal- Trou- Cal- , Trou- Cal- Trou- • com lisa- culé vé culé vé culé vé culé vé posé tion M LkI o\ o co l H H H II » A,B,C Xylene ou. EtaO-EtOAo 153-154 CioHeNaOg 63,82 63,69 4,29 4,16 14,89 14,65 17, 00^ 17,102: z 7-Cl H H H A EtGH 211-218 C10H7ClHaOa 53,95 53,77 3,16 3,00 12,58 12,36 . 15,92- 15,78^ 3 5-Cl 7- Cl H H A ■ Xylene 199-201 _ C^oHeClaNaOa 46,69' 46,78 2,34 2,28 10,89 10,78 27,63^ 27,52- 4 H H H CIÎ3 B.C.D EtOAc 143-146 o^a^a 65,33 65,26 4,98 4,97 13,66 13,74 15, 83^ 15,53^ 5. 7-CHa H H H A, B EtOAc 214-215,5 CxiHjoNaOa 65,33 65,46 4, 98. 5,08 13,86 13,70 6 H' H CHa H B EtaO-CHaCH 148-150 GnH^o^aOa 65,33 65,51 4,98 5,02 13,66 13,82 15,83^ 15,97- 7 6-Cl H H ' H A THF 226-228 • c10h7cin3o2 53,95 53,72 3,16 . 3,09 12,53 12,30 ■ 15,92- 15,83^' a 6-Cl 7- •H2NS0a H 'H A EtOH 273-274 C10H0CIN3O4S 39,80 39,94 2,65 2,76 13,93 13,81 11,77- 11, 81— 9 7-CHaO H H H A, B EtOH 190-195 CnHioNaOa 60,54 60,28 4,,62 4,52 12,84 12,62 22,00^ 21,73â 10 7-Cl G- •CIÎ3 H H A EtOH 213-216 CuKoClNaOa 55,83 55,63 3,83 3,75 11,84 11,64 14,93^ 15,05^ o INJ M' b-± O ro vo ui £ = oxygène b = chlore O O 13 71 36108 2110295 Un composé ou un mélange des composés de l'invention, sous la forme libre ou la forme de-leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique, peut être administré à des animaux à sang chaud sous diverses formes posologiques 5 unitaires, par exemple comprimés, capsules ou solutions injectables. En général, les composés de la présente invention sont formulés avec des véhicules pharmaceutiques liquides ou solides convenables tels que l'eau, le propylène-glycol, le polyéthylène-glycol, une solution isotonique de chlorure de sodium, la gomme 10 arabique, l'amidon, le glucose, le lactose, le saccharose, la gélatine, des mélanges de ces véhicules, etc., pour obtenir des formes posologiques unitaires qui conviennent pour l'administration par injection ou pour l'administration par voie orale. les composés de la présente invention déploient une 15 activité anti-inflammatoire intéressante, comme mis en évidence par leur aptitude à inhiber la formation d'un oedème local, caractéristique d'états inflammatoires,lorsqu'ils sont administrés d^açon systémique à des animaux d'essai dans des conditions normalisées. 4es 00Jff0rfs ' . 20 Pour établir ltefficacité/de la présente invention dans l'oedème de la patte postérieure provoqué par la carraghénine chez le rat, on utilise le mode opératoire décrit,ci-dessous (Winters et Collaborateurs, "Proc. Soc. Exp. Biol. Med." volume III, page 544, 1962). Ce mode opératoire est considéré comme, convenable 25 pour démontrer l'activité anti—inflammatoire de médicaments chez les animaux de laboratoire. . Des rats du sex^éiâle, de souche Sprague-Dawley (Charles River Laboratories) pesant 100 +20 g, sont utilisés dana cette expérience. 50 On utilise six animaux pour .chaque dose de médicament. Les médicaments sont mis en suspension dans une solution aqueuse à 1$î de gomme arabique, et on administre à chaque rat 10 ml/kg de la suspension de. médicament à la concentration appropriée, par intubation orale ; on administre à des rats témoins un volume 35 analogue du véhicule. Une heure plus tard, un oedème de la patte postérieure droite est provoqué par injection subplantaire de 0,05 ml de solution à 1 c/> de sel de calcium de carraghénine dans CO PY 71 36108 12 2110295 le chlorure de sodium 0,1 5ÎT* On détermine le volume du pied par immersion dans l'eau au niveau de la malléole latérale et on détermine le volume d'eau déplacé par le pied. Le volume du pied est déterminé immédiatement après l'injection de carraghénine, 5 puis trois heures plus tard • La différence représente le volume de l'oedème. La dose peut être définie comme étant la dose à laquelle la formation de l'oedème est inhibée à au moins 25 f° chez 50 f des rats, comparativement à la valeur moyenne des témoins. 10 Le tableau II suivant illustre l'activité anti-inflamma toire de composés de la présente invention. TABLEAU II Numéro du DEp;o - ®car't "tyP® composé (venant •3 15 du tableau I) mg/kg 1 6 2 30 3 100 4 19 20 5 100 6 . 12 7 40 8 300 9 100 25 10 70 L'activité antipyrétique des composés de la présente ' * invention a été déterminée conformément à une modification de la méthode de Smith et Hambourger ("J.Pharm. Exp. Ther."Volume 54, pages 345-351, 1935). 30 On provoque un accès de fièvre chez deux groupes de rats adulteg&u sexe mâle, de souche Charles River, par injection sous-cutanée de 1 ml/100 g d'une suspension de levure de bière à. 15 f dans la gomme arabique à 2 fo. L'un des "groupes atteints de fièvre reçoit le médicament par administration orale, aux doses groupe 35 indiquées sur le tableau III. Un troisième/de rats est utilisé comme groupe témoin, non atteint de fièvre. CbPY 71 36108 15 2110295 l'activité antipyrétique des composés est observée au bout de 0,2 et 4 heures. Le tableau III suivant reproduit les résultats d'un essai typique effectué en utilisant, comme agent antipyrétique,la 2,3-dihydro-9H-iso2:azolo(3,2-b)quinazoline-9-one. COPY TABIEATJ III (Température moyenne) TE MEE RATURE Groupe 0 heure oc - \ 2 heures oC 4 heures °C » I Témoin (état fiévreux) 39,05 ± 0,11 38,89 ± 0,11 38,89 ± 0,11 II Traité avec la 2,3-àihydro- ■ 9—isoxazolo(3, 2-b) line-9-one 12 mg/kg, 39,05 ± 0,11 36,83 ±0,16 37,33 ± 0,11 6 mg/kg 39,05 ± 0,11 38,00 ± 0,11 38,11 ±0,11 3 mg/kg 39,00 ± 0,11 38,67 ± 0,22 38,55 ±0,22 III Témoin (état non fiévreux) 36,83 ±0,11 37,00 ± 0,16 37,11 ± 0,11 — Température de base. 71 3610Q 15 2110295 10 15 20 25 30 35 L'activité diurétique de la 2,3-dihydro-9H-isoxazolo(3,2-b)-quinazolin.e-9-one est également déterminée au moyen' de la méthode dont l'essentiel est décrit par Cummings et Collaborateurs, "J. Hiarm. Exp. Ther." volume 128, page 414, 1960. Des groupes de/rats du sexe mâle de souche Charles River, recevant une nourriture et une boisson normales, pesant 120-150 g chacun, sont traités avec une seule injection par voie intrapéri-tonéale, de 2,3-dihydro-9H-isoxazolo(3,2-b)quinazoline-9-one en suspension dans de la gomme arabique fraîchement préparée, à 5 On ajuste la concentration du composé d'essai, de manière que la dose désirée soit contenue dans ua volume de 1,0 ml par 100 g de -poids corporel. Immédiatement après l'inoculation, les rats sont mis en cage par paire, sans nourriture ni eau, et les cages sont équipées de moyens permettant d'évaluer les métabolismes, On recueille l'urine pendant une période de 6 heures à partir de la mise en cage des animaux d'essai. Au bout'de cette période de temps-, l'urine qui est restée.dans la vessie de chaque rat est chassée à la main par pression suprapubienne. On détermine la concentration en chlorure sur des échantillons prélevés ën double, et on calcule pour chaque cage le total des micro-équivalents de chlorure de l'urine excrétée. On rassemble les résultats pour déterminer les valeurs moyennes et les écarts types au bout de six heures pour-chaque groupe. ' Les résultats obtenus sont donnés sur le tableau IY. TABLEAU IY Médicament Dose, mg/kg Néant (témoins) 2,3-dihydro-9H-isoxazolo(3,2— b)qUinazoline-9-one Débit urinairè, ml/rat 1,95 ± 0,3 Excrétion totale de chlorure, micro-équivalents 289, 3 ± 54,1 100 5,85 + 0,6 543,8. + 50,4 . 71 36108 16 ; 2110-295 Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre explicatif, maia nullement limitatif, et qutelle est susceptible de diverses variantes sans sortir de son cadre. 71 36108 17 2110295 KETTEHDICAflONS 1. Nouveau composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule t (dans laquelle X et I désignent chacun un atome d'hydrogène, 5 un groupe hydroxy, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou sulfonamido j et et désignent chacun . un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur), ce composé se présentant également sous-la forme de ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue physiologique. 10 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que X est un halogène et T, R.j et R^ sont des atomes d'hydrogène.. 3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que X et Y désignent des halogènes et R^ et R^ désignent 15 des atomes d'hydrogène. . 4* Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que X, T et R^ sont des atomes d'hydrogène ët R£ est un groupe alkyle. 20 fait que X est un groupe alkyle, et R^ , R^ et T sont des atomes d'hydrogène. 6. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le-fait que X, T et désignent des atomes d'hydrogène et R^ est un groupe alkyle. 25 ' 7. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que X est un groupe alkoxy, et Y, Rj et R^ sont des atomes d'hydrogène. 8. Composé suivant la revendication 1, caractérisé 'par le fait que'X est un atome d'halogène, Y est un groupe alkyle et R^ X O 5. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le 71 36108 2110295 et R.2 sont des atomes d'hydrogène. 9. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que X est un halogène, Y' est un groupe sulfonamldo et et R^ sont des atomes d'hydrogène. 5 10. A titre de* produits industriels, nouveaux, des composés choisis entre la 2,3-dihydro-92-isoxazolo(3,2-b)quinazoline-9-one, la 7-chloro-2,3-dihydro^9H-isoxazolo(3,2-b)quinazoline-9-one, la 6-chloro-i2,3-dihydro-9H-isoxazolo(3,2-b)quinazoline-9-one, la 5»7-dichloro-2,3-dihydro-9H-isoxazolo(3,2-b)quinazoline-10 9-oné, la 3—méthy1-2,3—dihydro-9H-isoxazolo(3,2-b)quinazoline—9-one , la 7-méthyl-2,3-dihydro-9H-isoxazolo(3,2-b)quinazoline-9-onet la 2-méthyl-2t3-dihydro-9H-isoxazolo(3,2-b)qulnazoline-9-one, • la 7-méthoxy-2,3-dihydro—9H—isoxazolo(3,2-b)quinazoline—9-one, la 7-chloro-6-méthyl-2,3-dihydro-9H-isoxazolo(3,2-b)quinazoline-15 9-one et la 6-chloro-7-sulfamyl-2,3-dihydro-9H-isoxazolo(3,2-b)-quinazoline-9-one. ■ 11. A titre de médicament nouveau, un composé selon l'une • quelconque des revendications précédentes. î ï: CQ?i