Brevet FR2113976A1 — publié le 19720630

La présente invention concerne des agents anti-inflammatoires et, plus particulièrement, elle concerne certains produits de coprécipitation de lignosulfonates et d'agents anti-inflammatoires, tels que l'aspirine, la phénylbutazone et 1'indométhacine possédant une activité ànti-inflammatoire 5 élevée et qui évitent l'irritation gastrique, des compositions thérapeutiques contenant ces produits de coprécipitation comme ingrédients actifs et des procédés de préparation des produits de coprécipitation. On sait depuis longtemps que les agents anti-inflammatoires, tels que l'aspirine, administrés - par \cdfi orale, provoquent souvent une 10 irritation gastrique et, dans certains cas, des saignements et des ulfeérations. Les particules non dispersées de comprimés peuvent se loger dans les plis du • tissu stomacal ou des agglomérats de médicament, ayant en général une faible solubilité, peuvent adhérer à la surface des tissus ou il peuty avoir une quantité insuffisante de liquide pour permettre la mise en 15 suspension des médicaments. Ces conditiais peuvent conduire rapidement à des lésions gastriques et à des saignements. Ces médicaments peuvent être particulièrement nocifs chez des individus nécessitant des doses élevées et des traitements s'étendant sur de longues durées. On a déjà essayé " de réduire l'irritation gastrique en combinant l'aspirine avec des composés 20 d'aluminium et de magnésium ou d'autres substances tampons, mais l'efficacité de telles combinaisons n'a pas encore été totalement déterminée et fait encore l'objet de discussions médicales. On a obtenu une irritation gastrique réduite en utilisant de 1'aspirine-caséinate, selon Feinblatt, T. M. et Ferguson, E. A., "Aspirin-Caseinate in Patients With Gastric Sensitivity 25 to Plain Aspirin", New York State Journal of Medicine, Vol. 63 (19), Oct. 1, 1963, p. 2805-2807. L'invention est basée sur la découverte du fait que l'on peut préparer facilement des produits de coprécipitation de lignosulfonates et d'agents anti-inflammatoires, tels que l'aspirine, la phénylbutazone 30 et 1'indométhacine, que l'activité thérapeutique des agents anti-inflammatoires n'est pas diminuée et que ces produits de copréipitation sont particulièrement efficaces pour éviter l'irritation gastrique et le saignement de la muqueuse gastrique. La demanderesse a en outre découvert que ces effets bénéfiques n'existaient que pour les produits de coprécipitation 35 et que de simples mélanges mécaniques des lignosulfonates et des agents anti-inflammatoires ne présentaient pas d'effets importants en ce qui concerne la prévsition de l'irritation gastrique et des saignements. 71 40790 2 2113976 C'est pourquoi l'invention a pour objet des produits de coprécipitation de lignosulfonates et d'agents anti-inflammatoires. L'invention a en outre pour objet des produits de coprécipitation de lignosulfonates et dkgents anti-inflammatoires utiles pour soulager 5 les douleurs provoquées par les tissus irrités. L'invention a également pour objet des produits de coprécipitation de lignosulfonates et d'agents anti-inflammatoires utiles pour soulager les douleurs provoquées pa les tissus itrités et ayant des effets secondaires minimaux. L'invention a encore pour objet des procédés selon lesquels on peut facilement préparer 10 des produits de coprécipitation de lignosulfonates et d'agents anti-inflam-matoires utiles dans le traitement des tissus irrités. D'autres objets apparaîtront de façon évidente à l'homme de l'art et d'autres encore » apparaîtront dans ce qui suit. On réalise les buts de l'invention en préparant des 15 produits de coprécipitation de lignosulfonates et d'agents anti-inflammatoires tels que l'aspirine, la phénylbutazone et 1'indométhacine. Ces produits de coprécipitation sont particulièrement intéressants car ils ■c ons ervent l'activité thérapeutique intéressante de l'agent antiinflammatoire en ne provoquant que de faibles effets secondaires > 20 par leur administration. La fraction de lignosulfonates des produits de coprécipitation varie entre 2 et 10 %. Le terme "acide lignosulfonique" concerne une substance généralement disponible à partir des procédés de mise en pâte au sulfite, au sulfate, à la soude-ammoniaque et à partir d'autres procédés usuels.' 25 Le terme lignosulfonate" concerne un sel d'acide lignosulfonique. Les acides lignosulfoniques sont disponibles sous diverses formes, généralement sous forme d'un sel ou d'un mélange de sels, et, dans le mesure où il n'est rien précisé d'autre, le terme acide lignosulfonique utilisé dans la présente demande concerne l'acide libre et n'importe quel sel de cet 30 acide possédant les propriétés et l'activité désirées de l'acide. Ainsi, les acides lignosulfoniques libres et leurs sels font partie de l'invention. TM Le terme "ammonium-Péritan" concerne le Péritan NH. , c'est-à- 4 dire un lignosulfonate d'ammonium isolé à partir des liqueurs sulfitiques résiduaires de la mise en pâte au bisulfite acide des bois de conifèrœ selon 35 le procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 2.838.483. On donne dans ce qui suit une analyse typique d'ammonium-Péritan. PERITAN NH.™ 4 (Lignosulfonate d'ammonium) Teneur total en solides (15 h, 103°C) 92,63 % Teneur en humidité (Fischer) 6,59 % 71 40790 3 2113976 Teneur en matières insolubles dans l'eau . . 0,10 % pH (d'une sj lut ion à 1 %) 5,80 Densité (g/cm"*) »- 0,573 Lignosulfonate d'ammonium (méthode d'absorption ultraviolette).... 90,00 % 5 à poids moléculaire élevé 34,8 % à bas poids moléculaire 65,2 % Teneur totale en solides (%) Sucres réducteurs (en glucose) 0,20 Teneur totale en soufre (s) 7,02 10 SO2 titrable 0,62' SO2 organiquement combiné 2,59 Groupes méthoxy 11,42 Carbone (C) 53,20 Hydrogène (H) 6,40 15 Teneur totale en azote (en NH^) 3,68 Teneur en NH^ plus (en NH^) 3,55 Teneur en azote orgaiquement combiné (en NH^) 0,13 Cendres sulfatées 2,16 * Na2S0^ 12,80 % des cendres sulfatées 20 CaSO, . 83,50 % des cendres sulfatées 4 C^O^ 0,91 % des cendres sulfatées Fe-0 0,16 % des cendres sulfatées TM Le terme sodium-Péritan représente le Péritan Na , c'est-à-dire un lignosulfonate préparé par le procédé décrit dans le brevet des 25 Etats-Unis d'Amérique n° 2.838.483. Dn donne dans ce qui suit une analyse typique de sodium-Péritan. TM PERITAN Na (Lignosulfonate de sodium) Teneur total en solides (15 h, 103°C) 92,70 % 30 Teneur en îimiidité (Fischer) 7,23 % Teneur en matières insolubles dans l'eau 0,10 % pH (d'une solution à 1 %) . 8,84 Densité (g/cm^) ....... ; "... 0,617 Lignosulfonate de sodium (méthode d'absorption ultraviolette) ... 90,0 % 35 à poids moléculaire élevé 39,0 % à bas poids moléculaire 61,0 % 1 40790 4 2113976 Teneur totale en solides (%) Sucres réducteurs (en glucose) 0,14 Teneur totale en soufre (S) 6,67 SO2 titrable 0,75 5 SO2organiquement combiné 1,18 Groupes méthoxy 11,07 Carbone (C) 50,50 Hydrogène (H) 5,40 Teneur totale en azote (en NH^) 0,32 10 Cendres sulfatées 18,70 Na2S0^ 93,5 % des cendres sulfatées CaSO. 3,46 % des cendres sulfatées 4 Cr2°3 0,25 % desœndres sulfatées 0,023 % des cendres sulfatées. 15 On peut préparer d'autres substances lignosulfoniques utiles selon l'invention à partir des liqueurs résiduaires sulfitiques par le TM procédé de Markham et Col., J. Am. Chem. Soc. TL, 3599 (1949). Le Norlig TM et le Marasperse sont des lignosulfonates du commerce que l'on peut utiliser; on donne dans ce qui suit des analyses typiques de ces composés. 20 Analyse typique (en l'absence d'humidité) N TM Marasperse ™ Marasperse™ °r 18 CB N22 ; U pH d'une solution à 3 % 4,4 8,5-9,0 7,0-7,5 25 Teneur totale en soufre (S), % 5,40 2,60 5,30 Teneur en soufre sous forme de 0,30 0,10 1,20 sulfate (S), 7. Teneur en soufre sous forme de 0,05 — 0,06 sulfite (S), % 30 CaO, 7. 6,34 0,03 0,63 MgO, 7o 0,37 traces 0,95 Na20, 7. — 9,90 10,00 Cr2°3' % 4 °'°7 °'03 °'28 Sucres réducteurs, % 18,50 néant néant 35 0CH3, 7. 8,20 12,7 11,20 71 40790 5 2113976 Caractéristiques physiques Forme usuelle 5 Teneur en humidité (maximum de % de H^O) Couleur 3 Densité (g/cm ) Solubilité dans l'eau (%) Solubilité dans les huiles et la plupart 10 des solvants organiques (%) Tension de surface d'une solution à 1 % (en dynes/cm) Un autre lignosulfonate utile selon l'invention est le lignosulfo- m 15 nate de calcium connu sous le nom de Lignosol BD dont on donne dans ce qui suit une analyse typique. Analyse typique Humidité ..........4 7o , Chaux CaO 7,0 20 Substances réductrices 20,0 Soufre 5,0 Fer (maximum) 0,05 pH d'une solution à 50 % 4,6 Groupes méthoxy 7,6 25 Soufre sous forme de sulfonate 3,5 Cendres 10,0 On prépare également des produits de coprécipitation de lignosulfonates et d'agents anti-inflammatoires en utilisant un lignosulfonate de potassium, un lignosulfonate de lithium et un lignosulfonate de magnésium. 30 La demanderesse a également découvert que l'on peut fractionner de façon appropriée les lignosulfonates par extraction au méthanol pour préparer la fraction préférée selon l'invention. Les lignosulfonates solubles dans le méthanol sont pratiquement exempts de minéraux lourds indésirables tels que le fer et le manganèse. On peut encore enlever les traces de 35 minéraux lourds restant dans la fraction soluble dans le méthanol du lignosulfonate en faisant passer une solution aqueuse du lignosulfonate à travers une colonne contenant une résine échangeuse de cations appropriée. Norlig Poudre 4,5 Brune XM XM . TM Marasperse Marasperse CB N22 Poudre 7,0 Brune 100 100 Poudre 6,0 Brun foncé 0,53-0,56 0,56-0,64 0,56-0,64 100 51,4 52,8 1 40790 6 2113976 La quantité de lignosulfonate présent dans le produit de coprécipitation varie entre 8 et 10 % lorsque le lignosulfonate utilisé pour former le produit de coprécipitation est un produit commercial. Lorsque l'on utilise un lignosulfonate soluble dans le méthanol pour former 5 le produit de coprécipitation, la quantité de lignosulfonate présent dans le produit de coprécipitation varie entre 3,0 et 6,0 %. Comme on le montre plus en détail ci-après, l'efficacité thérapeutique du produit de coprécipitation est conservée lorsque la quantité de lignosulfonate présent dans le produit de coprécipitation varie entre 3,0 et 10,0 %. 10 On donne dans ce qui suit> un mode opératoire général de préparation des produits de coprécipitation selon l'in\aition. On prépare une solution aqueuse d'un lignosulfonate et on filtre pour éliminer les insolubles. On prépare une solution aqueuse basique diluée d'un agent anti-inflammatoire comme, par exemple, l'aspirine, et on réunit les deux 15 solutions, en agitant. On acidifie la solution homogène agitée, à l'aide d'un acide minéral dilué, par exemple l'acide chlorhydrique, et on recueille le produit de coprécipitation formé par acidification, on le lave à l'eau et on le sèche. On met en oeuvre ce procédé à une température de 5 à 25°C environ, et de préférence de 15 à 20°C. On dose les quantités 20 respectives de lignosulfonate et d'aspirine dans le produit de coprécipitation séché. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 25 On filtre une solution de 500 g d'ammonium-Péritan dans 1200 ml d'eau. On lave à l'eau la faible quantité de résidu, on réunit les filtrats et on ajoute de l'eau pour obtenir un volume final de 1500 ml. On ajoute à la solution d'ammonium-Péritan, en agitant, une solution de 50 g de carbonate de sodium et 125 g d'aspirine dans un litre d'eau et on acidifie 30 la solution résultante avec 500 ml d'acide chlorhydrique 2N. On refroidit le mélange et on le filtre, puis on lave le produit de coprécipitation avec 500 ml d'acide acétique dilué puis avec 200 ml d'hexane. On sèche à l'air le produit de coprécipitation, à température ambiante, puis on le sèche à 50°C. Le produit de coprécipitation pèse 63 g. On dose le produit de *5 coprécipitation séché et on trouve qu'il contient 89 % en poids d'aspirine et 9,8 % en poids de lignosulfonate. EXEMPLE 2 On traite une solution agitée de 50 g de sodium-Péritan dans 250 ml d'eau avec une solution de 10 g de carbonate de sodium et 25 g 71 40790 7 2113976 d'aspirine dans 200 ml d'eau. On acidifie le mélange agité avec 100 ml d'acide chlorhydrique 2N, on refroidit jusqu'à environ KfC et on filtre. On lave le produit de coprécipitation avec de l'eau distillée jusqu'à ce que le filtrat soit clair puis on le lave avec 200 ml d'hexane. Le 5 produit séché à l'air pèse 12 g. On dose le produit de coprécipitation et on trouve qu'il contient 91 % en poids d'aspirine et 9 % en poids de lignosulfonate. EXEMPLE 3 On traite une solution agitée de 125 g d'hydrate de citrate de 10 sodium dans 250 ml d'eau avec 25 g d'aspirine. On ajoute du sodium-Péritan (25 g) et on agite le mélange j-usqu'à dissolution des matières solides. On filtre la solution et on acidifie le filtrat avec environ 600 ml d'acide chlorhydrique 2N. On filtre le produit de coprécipitation et on le lave à l'eau jusqu'à ce que le filtrat devienne clair, piàs on le lave avec 200 ni 15 de n-hexane. Le produit pèse 17,5 g après séchage à l'air. On dose le - produit de coprécipiteition et on trouve qu'il contient 90 % en poids d'as pirine et 8,5 % en poids de lignosulfonate. EXEMPLE 4 • On filtre sur papier Whatman n° 1 une solution de 1000 g 20 d'ammonium-Péritan dans 2,5 1 d'eau distillée. On ajoute une solution de 200 g de bicarbonate de sodium et 250 g d'aspirine dans 2,5 1 d'eau distillée et on agite la solution résultante pendant environ 5 mn. On ajoute 80 ml d'acide sulfurique concentré, ce qui porte le pH de la solution à 1,0. On recueille le précipité sur un filtre en toile de porosité moyenne et 25 on le lave trois fois à l'eau distillée. On sèche le produit dans un séchoir à lit fluidisé, sans chauffer, pendant 1 h, puis pendant 10 mn à 40-50°C. Le produit de coprécipitation séché pèse 165 g. On dose le produit de coprécipitation et on trouve qu'il contient 90 % en poids d'aspirine et 8,5 % en poids de lignosulfonate. 30 EXEMPLE 5 A une solution agitée de 30 g de carbonate de sodium et 100 g d'aspirine dans 2 1 d'eau, on ajoute 200 g d'ammonium-Péritan sec. Lorsque les matières solides ont été dissoutes, on acidifie la solution avec 180 ml d'acide sulfurique 2N. On recueille le produit de coprécipitation et on le 35 lave à l'eau. On met en suspension le produit de coprécipitation dans 1 1 d'une solution tampon de pH 2,6 (phtalate acide de potassium dans de l'acide chlorhydrique) et on sèche la suspension par pulvérisation à 230-250°C. On dose le produit de coprécipitation et on trouve qu'il contient 89 % en 71 40790 8 2113976 poids d'aspirine et 5,7 7» en poids de lignosulfonate. EXEMPLE 6 On agite pendant 15 mn un mélange de 800 g d'ammonium-Péritan et 4 1 de méthanol, on laisse déposer la substance insoluble dans le méthanol 5 puis on décante la couche surnageante limpide et on l'évaporé dans un évaporateur à couche mince. On redissout la substance solide séchée dans 4 1 de méthanol, on filtre le mélange sur un papier Whatman n° 1 et on évapore le filtrat dans le méthanol. On ajoute une solution de 200 g du lignosulfonate soluble dans le méthanol dans 1 1 d'eau à une solution de 10 100 g d'aspirine et 30 g de carbonate ,de sodium dans 2 1 d'eau. On a cLdifie le mélange avec 180 ml d'acide sulfurique 2N et on recueille le produit de coprécipitation, puis on le lave à l'eau. On sèche le produit de coprécipitation à température ambiante, pendant une nuit ; ce produit pèse 65 g. EXEMPLE 7 15 On agite pendant 15 mn un mélange de 400 g d'ammonium-Péritan et 2 1 de méthanol, on laisse déposer la substance insoluble et on filtre le liquide surnageant sur un papier filtre n° 1. On évapore le filtrat dans le méthanol à sec et on dissout 100 g du solide séché dans 400 ml d'eau. On fait passer la solution aqueuse à travers une résine échangeuse 20 de cations puis on fait passer 300 ml d'eau de lavage. On ajoute la solution à une solution de 50 g d'aspirine et 14,8 g de carbonate de sodium dans 1 1 d'eau. On ajoute 50 ml d'acide sulfurique 2N, ce qui réduit le pH de la solution aqueuse à 3,0-2,1. On filtre le produit de coprécipitation, on le lave à l'eau et on le sèche à l'air pendant une nuit. Le produit de 25 coprécipitation pèse 24 g. On dose ce produit et on trouve qu'il contient 96 % en poids d'aspirine et 2,9 % en poids de lignosulfonate. EXEMPLE 8 On dissout 200 g d'ammonium-Péritan soluble dans le méthanol dans 700 ml d'eau et on fait passer la solution dans une colonne contenant 30 une résine échangeuse de cations IRP-69. Après lavage à l'eau de la colonne, on complète le volume de l'effluent global à 1 1. On mélange avec la solution obtenue après passage sur la résine une solution de 29,6 g de carbonate de sodium et 100 g d'aspirine dans 2 1 d'eau et on acidifie le mélange avec 280 ml d'acide sulfurique 2N. On recueille le produit de coprécipitation 35 sur un filtre et on le lave à l'eau. On met en suspension le produit de coprécipitation dans 1 1 d'eau distillée et on sèche le mélange par pulvérisation à 160-165°C. Le produit de coprécipitation séché pèse 6,50 g. On dose ce produit et on trouve qu'il contient 94 % en poids d'aspirine et 4,6 % en poids de lignosulfonate. 71 40790 9 2113976 EXEMPLE 9 A une solution agitée de 50 g d'aspirine et 14,8 .g de carbonate de sodium dans 1 1 d'eau distillée, oh ajoute une solution de 5 g d'ammonium-Péritan soluble dans le méthanol dans 140 ml d'acide sulfurique 2N. 5 On sèche le mélange par pulvérisation. Le produit séché pèse 33,0 g. On le dose et on trouve qu'il contient 66,4 % en poids d'aspirine et 5,9 % en poids de lignosulfonate. EXEMPLE 10 On mélange soigneusement 20 g d'aspirine et 10 g d'ammonium-10 Péritan et on fait passer deux fois à travers un tamis d'ouverture 0,250 mm pour mélanger plus complètement. On prépare des comprimés avec des portions de 490 mg dans une machine Stokes F. EXEMPLE 11 On refroidit à 8°C une solution de 7,8 g de carbonate de sodium 15 dans 500 ml d'eau et on ajoute 25 g d'aspirine. On ajoute à cette première solution une solution froide de 50 g de Lignoaol BD (lignosulfonate de calcium) dans 250 ml d'eau et 70 ml d'acide sulfurique 2,0 N et on recueille sur un entonnoir Buchner le coprécipité résultant que l'on lave à l'eau • distillée froide. On sèche le produit par lyophilisation à une température 20 de 93°G pendant 25 mn, puis on poursuit la lyophilisation pendant 20 h à température ambiante. Le produit pèse 14,7 g ; on le dose et on tmive qu'il contient 8,27 % de lignosulfonate, 1,25 % d'humidité et 0,069 % d'acide salicylique. EXEMPLE 12 25 On prépare une solution de réserve de 14,8 g de carbonate de sodium et 50 g d'aspirine dans 900 ml d'eau et on refroidit cette solution à une température légèrement inférieure à 8°C. On prépare à moins de 8°C, en agitant, huit mélanges séparés en utilisant 100 ml de la solution précédente et en utilisant dans chaque cas des quantités différentes 30 d'ammonium-Péritan soluble dans le méthanol, ajouté sous forme d'une solution à 20 % dans l'eau et 14 ml d'acide sulfurique 2N. On recueille le produit de coprécipitation obtenu à partir de chaque mélange sur un filtre, on le lave et on le sèche à température ambiante ; on dose la quantité de lignosulfonate présent dans le produit de coprécipitation. Les résultats 35 sont rassemblés dans ce qui suit : 71 40790 - io 21 13976 Mélange Poids d'aspirine Poids d' 'ammonium-Péritan % .de lignosulfonate en g en g dans le produit de coprécipitation 5 1 5 1,0 2,43 2 5 1,25 2,63 3 5 2,5 3,46 4 5 5,0 4,23 5 5 7,5 4,54 10 6 5 ' 10,0 4,57 7 5 12,5 4,57 8 5 15,0 4,61 EXEMPLE _ 13 A une solution agitée de 5 g de phénylbutazone dans 300 ml 15 dteau, on ajoute 3 g de carbonate de sodium et 2,5 g d'ammonium-Péritan. On continue à agiter pendant 15 mn, puis on ajoute lentement 20 ml diacide sulfurique 2N. On laisse le mélange reposer pendant 1 h pour laisser dégager le dioxyde de carbone gazeux. On recueille le produit de coprécipitation sur un Buchner et on le lave deux fois à l'eau, puis on le laisse sécher 20 pendant ùne nuit à température ambiante. EXEMPLE 14 On prépare une solution de 5 g d'hydroxyde de sodium dans 200 ml d'eau distillée et on dissout 10 g de phénylbutazone dans cette solution basique diluée. On ajoute lentement à la solution agitée 10 g d'ammonium-25 Péritan, puis on refmidit la solution dans un réfrigérateur. Après refroidissement à environ 15°C, on ajoute 30 ml d'acide chlorhydrique à 18 % pour former le produit de coprécipitation. On laisse le mélange reposer pendant une nuit, puis on filtre et on lave le produit à l'eau distillée, et enfin on le sèche dans une étuve à 50°C. On obtient 5,0 g de produit de coprécipi-30 tation ; ce produit contient 93 °U en poids de phénylbutazone et 7,0 % en poids de lignosulfonate. EXEMPLE 15 On mélange 1 g d1indométhacine dans 80 ml d'eau avec 15 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 5 °L. A la solution agitée, on 35 ajoute 2,0 g de lignosulfonate de sodium. Au bout de 5 mn d'agitation pour obtenir une solution limpide, on ajoute■lentement 20 ml d'acide sulfurique 2,0 N pour former le produit de coprécipitation. Après avoir laissé au repos à température ambiante pendant une nuit, on recueille le produit de coprécipitation et on le sèche. COPY 71 40790 u 2113976 Formulation et administration Les compositions anti-inflammatoires selon l'invention peuvent Stre facilement formulées en comprimés pressés ou recouverts, ou peuvent Stre encapsuléss ou ndses sous d'autres formes de dosage pharmaceutique. 5 On peut utiliser dans la préparation de ces comprimés n'importe quels adjuvants que l'on trouve habituellement dans les comprimés pharmaceutiques usuels. Ces adjuvants comprennent, par exemple, les charges telles qu'amidon de blé, lactose, agents déshydratants et phosphate dicalcique ; ils peuvent t également comprendre les agents de désintégration tels que l'amidon de 10 mal's, les lubrifiants tels que le talc, le stéarate de calcium, etc. Les méthodes et techniques les mieux appropriées pour la formulation des compositions selon l'invention en comprimés apparaîtront facilement à l'homme de l'art. Les dosages oraux des compositions selon l'invention peuvent 15 varier dans d'assez larges limites. Par exemple, dans le cas de compriaés contenant 340 mg d'un produit de coprécipitation aspirine-lignosulfonate, la dose orale pour un adulte sera de deux tablettes au maximum toutes les quatre heures, si nécessaire. Dans le cas de comprimés contenant environ « 680 mg du produit de coprécipitation d'aspirine et de lignosulfonate, 20 la dose orale pour un adulte sera d'un comprimé au maximum toutes les quatre heures, si nécessaire. Dans le cas d'enfants âgés de 6 à 12 ans ou dans le cas de patients affaiblis, des doses inférieures seront naturellement mieux appropriées. D'autiepart, dans le cas de patients subissant des douleurs plus vives, on peut prescrire des administrations 25 plus fréquentes des préparations. C'est pourquoi, il est bien entendu que les doses typiques mentionnées dans la présente demande ne sont données qu'à titre d'exemple et ne limitent en aucun cas l'invention. Pharmacologie On mélange les produits de coprécipitation préparés comme il 30 est décrit aans les exemples ci-dessus avec 10 7. d'amidon de maïs de 2 désintégration et on applique les mélanges sur des zones de 5 cm de muqueuse gastrique de chats anesthésiés et on laisse ces mélanges en place pendant une durée déterminée à l'avance. On applique également sur une surface égale de la muqueuse gastrique des mêmes chats des témoins, 35 en utilisant de l'amidon. Les tissus subissent dans chaque cas un examen macroscopique et microscopique pour ce qui concerne l'érosion, l'ulcération et les saignements. *> COPY 40790 12 2113976 Les produits de coprécipitation préparés dans les exemples 1 à.5 sont comparés in situ à de l'aspirine et les résultats sont rassemblés dans le tableau IdL-apiès ; ces résultats montrent que les produits de coprécipitation réalisent un degré de protection élevé. 5 Le pourcentage d'animaux présentant un certain taux de saignements est représenté en fonction du temps dans la figure annexée ; dans ce cas, également, on observe un degré de protection fortement favorable. Le tableau II ci-après montre les effets topiques des produits de coprécipitation pour un certain nombre d'animaux présentant des saignements, 10 des érosions et des ulcérations, en- comparaison avec l'aspirine. Le tableau III ci-après donne une comparaison des résultats obtenus dans des essais similaires en utilisant une substance de départ dans laquelle on essaie de l'aspirine, des mélanges d'aspirine, et de lignosulfonates et des produits de coprécipitation d'aspirine et de ligno- 15 sulfonates. Même, dans le cas de doses d'aspirine extrêmement faibles, les saignements sont réduits de 50 à 75 L On étudie de la même façon lteffet du produit de coprécipitation lignosulfonate-phénylbutazone de l'exemple 14.sur la muqueuse gastrique de chats anesthésiés par rapport à l'effet produit par de la phénylbutazone 20 et de l'aspirine. On mélange 10 % d'amidon avec chaque agent. Dans un 2 essai, on applique 10 mg de chaque sur des zones séparées de 5 cm de muqueuse d'un chat pendant 85 mn, après quoi on fait subir à la muqueuse un examen macroscopique et microecopique. Les résultats sont donnés dans ce qui suit : , . Produit de copré- 25 Aspirine Phénylbutazone cipitation de 1"exemple 14 Saignement excessif quelques saignements les tissus sont Erosion importante des tissus quelques érosions des pratiquement tissus Dénudaient considérable de la muquaBe un certain dénudement norinaux- des tissus 30 Dans un autre essai sur la muquase gastrique d'un chat, on applique 10 mg de phénylbutazone sur deux zones et on applique 10 mg du produit de coprécipitation lignosulfonate-phénylbutazone sur une autre zone. On donne dans ce qui suit les observations que l'on a pu faire au bout de 4 h d'exposition : 35 Phénylbutazone I Phénylbutazone II Produit de coprécipitation de qua tr e sites de un seul site de sai- t—x®nple pas de sites de saignement, saignement gnement faible muquase normale 7-1 40790 13 2113976 Dans d'autres essais effectués sur des muqueuses de chats, 2 en utilisant deux témoins de phénylbutazone, à raison de 10 mg/5 cm , on peut faire les observations suivantes : Temps d'exposition Phénylbutazone I Phénylbutazone II Produit de copréci- tation de l'exemple 14 60 240 10 quelques zones boursouflées quatre sites de saignement quelques zones boursouflées un site de saignement tissus pratiquement normaux pas de saignement, muqueuse normale TABLEAU I Effets topiques de l'aspirine et des produits de copgécipitation sur la muqueuse stomacale de chats, in situ Nombre Exemple Quantité, mg . Temps d'expo- Indice Pourcentage de Pourcentage de réduction de chats N° , 2 par 5 cm sition moyen, mn d'ulcération (a) protection des saignements 4 Aspirine 36 35 62 Ex. 1 36 35 45 28 100 5 Aspirine 10 70 70 Ex, 1 10 70 20 72 83 4 Aspirine 36 56 57 Ex. 2 et 3 36 56 11 81 72 10 Aspirine 320 150 82 Ex. 4 320 150 43 48 82 4 Aspirine 10 45 53 Ex. 5 10 45 22 59 54 (a) Indice d'ulcération : l'indice maximal avec le système est 160, Hémorragie maximale (sites de saignement sombres sous la muqueuse) maximum 40 Erosions (escarres sur les tissus) maximum 40 Ulcération (pénétration profonde à travers la muqueuse) maximum 80 TABLEAU II * Effets topiques de l'aspirine et des produits de coprécipitation sur la muqueuse gastrique de chats, in situ Ensemble des résultats obtenus avec les substances des exemples 1 à 5 Composé O --4 vO O Nombre de chats Quantité mg/5 cm Temps d'exposition moyen, mn Muqueuse gastrique Saignement (a) Erosions Ulcération (a) Aspirine Produit de coprécipitation Aspirine Produit de coprécipita tion Aspirine Produit de coprécipitation 18 15 8 8 9 9 10 10 36 36 320 320 65 65 45 45 150 150 Total pour l'aspirine Total pour les produits de coprécipi ta tion 17/18 11/15 6/8 2/8 5/9 2/9 28/35 15/32 18/18 5/15 5/8 3/8 7/9 7/9 30/35 15/32 1/18 0/15 5/8 1/8 6/9 4/9 12/35 5/32 (a) Rapport nombre de chats présentant ces effets/nombre de chats subissant l'essai K> U> vO *-«4 cr- TABLEAU III Effets topiques des produits de coprécjpLtation aspirine-llgnosulfonates comparés à ceux de l'aspirine seule ou Composé de mélanges mécaniques d'aspirine et de lignosulfonates % de lignosulfonate O -»J vO O Aspirine 0 Ex.., 10 33 Aspirine 0 Ex. 10- 33 Aspirine 0 Fraction soluble dans 10 le méthanol du mélange Produit de coprécipitation (Ex. 9) 10 Aspirine 0 Fraction soluble dans 10 le méthanol du mélange Produit de coprécipitatiibn 10 (Ex. 9) Quantité d'aspirine ou d'aspirine plus lignosulfonate mg/5 cm 320 320 jôO 160 10 10 10 10 10 Temps d'exposition Indice d'ulcération mn 10 120 120 60 60 60 60 60 60 60 60 40 40 120 80 60 70 20 60 60 20 Pourcentage de protection 0 33 0 66 Pourcentage de réduction des saignements 0 0 0 75 70 75 N> UJ -O cr- 1 40790 17 211.3976 REVENDICATIONS 1. Produit de coprécipitation d'un agent anti-inflammatoire et d'un lignosulfonate, caractérisé en ce qu'on le forme par acidification 5 d'une solution aqueuse basique d'un agent anti-inflammatoire et d'un .lignosulfonate et isolement de ce produit de coprécipitation par une méthode appropriée. 2. Produit de coprécipitation selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on l'isole par filtration. 10 3. Produit de coprécipitation selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on l'isole par séchage par pulvérisation. 4, Produit de coprécipitation selon la revendication 1, caractérisé en ce que la quantité de lignosulfonate dans le produit de coprécipitation varie entre 8,5 et 9,8 X. 15 5. Produit de coprécipitation selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent anti-inflammatoire est de l'aspirine et le lignosulfonate est un lignosulfonate de sodium. 6. Produit de coprécipitation selon la revendication 1, caractérisé . en ce que l'agent anti-inflammatoire est de l'aspirine et le lignosulfonate 20 et un lingosulfonate d'ammonium» 7. Produit de coprécipitation d'un agent anti-inflammatoire et d'un lignosulfonate soluble dans le méthanol, caractérisé en ce qu'on forme ce produit de coprécipitation par acidification d'une solution basique aqueuse d'un agent anti-inflammatoire et d'un lignosulfonate soluble dans 25 le méthanol et on isole ce produit de coprécipitation par une méthode appropriée. 8. Produit de coprécipitation selon la revendication 7, caractérisé en ce que la quantité de lignosulfonate dans le produit de coprécipitation varie entre 2,9 et 5,7 %. 30 9. Produit de coprécipitation selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'agent anti-inflammatoire est l'aspirine et le lignosulfonate est un lignosulfonate de sodium soluble dans le méthanol. 10. Produit de coprécipitation selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'agent anti-inflammatoire est l'aspirine et le lignosulfonate 35 est un lignosulfonate d'ammonium soluble dans le méthanol. 11. Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents antiinflammatoires, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon les revendications 1 à 10. 40790 18 2113976 12. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif un médicament selon la revendication 11. 13. Formes pharmaceutiques appropriées à l'administration des compositions selon la revendication 12, ces formes consistant notanment en comprimés dosés à 340 mg ou 680 mg d'un produit de coprécipitation aspirine-lignosulfonate administrés à raison de deux ou d'un comprimé respectivement toutes les quatres heures.