Brevet FR2111927A1 — publié le 19720609

La présente invention concerne des 3-amino-4,5-déhydro-cardénolides, leur préparation et les médicaments qui en contiennent. Ces composés répondent à la formule générale ,0 I^HN 15 dans laquelle R l1 Rg et Rv R Rj-, Rg et R, 7 R, 8 désigne un atome d'hydrogène ou un reste acyle aliphatique inférieur, désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ou ils désignent ensemble une autre liaison C-C ou un groupe époxy en oc ou (3. désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy éventuellement estérifié - le groupe OH représenté par Rg pouvant être aussi éthérifié -, désigne un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy. La présente invention concerne également les sels que ces composés forment avec des acides organiques ou minéraux, lorsque R^ désigne un atome d'hydrogène. Selon le procédé de l'invention pour préparer ces composés, on fait réagir des 3-°xo-4,5-déhydro-cardénolides répondant à la formule mentionnée ci-dessus, dans laquelle le groupe 3-&mino est remplacé par un groupe 3-oxo et R^ à Rg ont les significations données ci-dessus, avec l'hydroxyl-anine ou un de ses sels puis on réduit les oximes en 3 de cardénolides obtenus au moyen de zinc en présence d'acides carboxyliques aliphatiques inférieurs pour obtenir les 71 38994 2 2111927 3-amino-4,5-déhydro-cardénolides que l'on acyle éventuellement ensuite avec des acides carboxyliques aliphatiques inférieurs ou leurs dérivés que l'on transforme en leurs sels d'addition avec des acides organiques ou minéraux. réduit de préférence au noyau de 17@ -buténolide est très étonnant. De plus on ne pouvait s'attendre à ce que des doubles liaisons isolées ou des groupes époxy également présents ne soient pas réduits non plus. Des groupes hydroxy 10 sous la forme libre ou éthérifiée en position 1, 5, 11 > 12, 14-.» 15, 16 et 19 ne sont également pas modifiés pendant la réduction. A titre de composés de départ on mentionnera, par exemple, les 3-oxo-4,5-déhydro-cardénolides suivants que l'on 15 peut obtenir soit par synthèse partielle soit par oxydation des 3-hydroxy-4,5-déhydro-cardénolides correspondants suivant des méthodes bien connues : la canarigénone, la 19-hydroxy-canarigénone, la 19-méthoxy-canarigénone, la 19-oxo-canarigénone, le 3-oxo-14°C- ou 14 20 carda-4,20(22)-diénolide, le 14,15(3 -époxy-carda-4,20(22)-diénolide et le 3-oxo-carda-4,I4,20(22)-triénolide. Pour transformer les 3-oxo-cardénolides en leurs oximes en 3 on utilisera 1'hydroxy-aminé telle quelle ou sous la forme de ses sels, par exemple les sels qu'elles 25 donnent avec l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide acétique ou 1'acide oxalique. Pour réduire le groupe oxime en 3 en groupe amino on utilisera du zinc en présence d'acide carboxylique ali-phatique, avantageusement un mélange de zinc et d'acide 30 acétique glacial en présence d'un solvant organique, tel qu'un alcool ; on peut cependant opérer aussi dans un mélange d'acide acétique glacial et d'anhydride acétique. En plus de l'acide acétique glacial, on peut utiliser aussi l'acide formique ou propionique. 35 Pour transformer les 3-oxo-cardénolides en leurs oximes en 3 on a recours à des méthodes usuelles. Par exemple, on dissout ou met en suspension, par exemple, 5 Le fait que le groupe oxime en position 3 est 71 38994 3 2111927 le 3-°xo-4,5-déhydro-cardénolide dans un alcool,'par exemple, le méthanol, on ajoute 1'hydroxy-aminé en excès sous la forme d'un de ses sels, par exemple le chlorhydrate, ainsi que de l'eau et une base faible, par exemple l'acétate de 5 sodium, pour neutraliser l'acide, et on fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant 1 à 5 heures. Après un traitement complémentaire usuel on isole les oximes en 3 de cardénolides obtenus sous forme cristallisée. Pour transformer les oximes en 3 de cardénolides en 10 3-amino-4(5)-déhydro-cardénolides correspondants, on dissout avantageusement l'oxime en 3 du 4(5)-déhydro-cardénolide dans un mélange d'éthanol et d'acide acétique glacial et on y ajoute, par portions, du zinc en excès. Pour terminer la réaction on agite le mélange réactionnel pendant 1 à 24 15 heures à 0-30°C ou on chauffe pendant une demi-heure à 6 heures, à partir de 30°C jusqu'aux points d'ébullition des solvants utilisés. On effectue ensuite le traitement complémentaire usuel en transformant les 3-acylamino-4(5)-déhydro-cardénolides bruts obtenus en dérivés 3-aminés libres 20 par addition d'ammoniaque aqueux. Lorsqu'on utilise les autres réducteurs mentionnés ci-dessus, le traitement est analogue. On isole les 3~amino-4(5)-déhydro-eardénolides bruts obtenus, en général, sous forme libre, à l'état pur, 25 par recristallisation dans des solvants organiques inertes convenables. On peut aussi purifier les produits bruts en les transformant en leurs sels de 3-araino-cardénolides par réaction avec des acides organiques ou minéraux, par exemple l'acide chlorhydrique, bromhydrique ou iodhydrique, 30 l'acide sulfurique, l'acide oxalique, l'acide acétique, l'acide formique, l'acide propionique, l'acide phtalique, l'acide picrique, l'acide ascorbique, dans des solvants inertes, par exemple l'éther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'éthanol, le méthanol, on purifie ces sels soit 35 par recristallisation dans des solvants inertes, soit par d'autres méthodes de purification généralement connues, et on transforme enfin les sels de 3-amino-4(5)-déhydro-cardénolides purifiés et ainsi obtenus en 3-amino-cardénolides libres par réaction avec des bases minérales faibles, telles que le 40 carbonate ou l'hydrogéno-carbonate de sodium, et on 71 38^94 4 2111927 recristallise ceux-ci, s'il est nécessaire. On peut transformer aussi les 3-amino-4(5)-déhydro-cardénolides libres en 3-acyl-amino-4(5)-déhydro-cardénolides d'une manière usuelle au moyen d'halogénures ou d'anhydrides 5 d'acyles, en présence de bases tertiaires, par exemple la pyridine, et éventuellement avec addition de solvants inertes. Comme restes acyles on utilisera, de préférence, des restes d'acides carboxyliques aliphatiques inférieurs ayant de 1 à 3 atomes de carbone-. On peut utiliser les dérivés acyliques 10 tels quels à dés fins thérapeutiques. On peut aussi effectuer l'acylation seulement pour purifier les produits de l'invention obtenus. On peut recristallis^r ensuite les composés acylés, les saponifier avec des agents basiques et les retransformer en dérivés 15 3-aminés libres. Les produits conformes à l'invention possèdent, sous la forme de leurs bases aminées libres, de leurs sels ou de leurs dérivés N-acylés, des propriétés pharmacologi-que? intéressantes. Ils possèdent des activités cardio-20 toniques (par exemple une activité inotrope positive ou négative), qui, chose étonnante, sont en relation différente des composés 3-hydroxyliques qui leur servent de base. De plus, il est étonnant que même les produits et intermédiaires conformes à l'invention qui ne portent, en position 14, 25 aucun groupe oxo (par exemple des structures ayant un atome d'hydrogène en 14 ou des doubles liaisons en 14(15)) possèdent des composantes d'activité très cardiotoniques, bien qu'il soit connu que leurs analogues qui portent un atome d'oxygène en position 3 ne présentent pas des 30 activités correspondantes. De plus, quelques-uns des produits ou précurseurs conformes à l'invention mentionnés ci-dessus ont des propriétés cardio-vasculaires et/ou adrénergiques intéressantes. 71 38994 5 2111927 Les essais sur des animaux qui ont été effectués sont les essais d'excrétion du potassium et sur l'oreillette du coeur isolé du cobaye. Dans ces essais, les 3-aniino-4,5- déhydro-cardénolides montrent donc une activité inotrope 5 positive qui est comparable à celle des hétérosides cardiaques, mais ils ont souvent un taux d'absorption plus élevé que ces hétérosides après administration par la voie orale. De plus, ils ont une influence positive sur des paramètres pharmacolo- giques importants, tels que la durée de l'action, l'adhésion /et l'accumulation,/ 10 sur les récepteurs de la cellule myocardique / par suite de l'introduction du groupe amino dans le stéroîde. Par rapport aux substances de départ, les produits conformes à l'invention se signalent aussi par une solubilité très améliorée dans les lipides. 15 Les nouveaux composés sont des agents thérapeu tiques intéressants pour le traitement des faiblesses du coeur. La dose individuelle à administrer à l'homme est d'environ 0,1 à 1 mg par unité de prise. Les nouveaux composés sont administrés, particulièrement par la voie . 20 orale, sous la forme de dragées, comprimés ou capsules, en association avec les véhicules pharmaceutiques usuels, par exemple l'amidon, le lactose, la gomme adragante, le stéarate de magnésium et le talc. Pour des injections intraveineuses on utilise de l'eau ou une solution physio-25 logique du chlorure de sodium comme solvant du contenu des ampoules. 71 38994 6 2111927 Les exemples suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 : a) On ajoute 2,1 g de chlorhydrate d'hydroxylamine 5 à une solution de 2 g de 3-oxo-l4 cc-carda-4,20(22)-diénolide dans 200 ml de méthanol et, après addition de 5 g d'acétate de sodium dans 21 ml d'eau, on fait bouillir le mélange à reflux pendant 2 heures. On concentre ensuite sous vide, on verse le mélange réactionnel sur de l'eau, on filtre le produit 10 cristallisé qui a précipité, on le lave et on le sèche (sur P20^). On obtient 2,07 g de 1'oxime en 3 du 3-oxo-14 a-carda-4,20(22)-diénolide qui fond au-dessus de 260°C. Bandes caractéristiques dans l'infrarouge (KBr) : 3^50 - 3350 (large), 1780, 1750 à 1740, 1620 cm"1. 15 b) On introduit en agitant, par portions, 176 g de zinc en poudre dans une solution de J,6 g de 1'oxime en 3 du 3-oxo-14 a-carda-4,20(22)-diénolide dans 448 ml d'éthanol et 960 ml d'acide acétique glacial, en 10 minutes. On fait bouillir ensuite le mélange réactionnel à reflux pendant 2 heures 20 Après refroidissement on sépare le zinc par filtration, on concentre le filtrat limpide sous vide et on triture le résidu obtenu avec de l'éther. Après un repos de 24 heures on décante l'éther et on fait digérer le résidu de nouveau avec de l'éther. Après décantation de l'éther on dissout le résidu dans de l'eau 25 et on rend la solution alcaline au moyen d'une solution aqueuse d'ammoniaque et addition d'une petite quantité de bicarbonate de sodium. On extrait ensuite, par épuisement au moyen de chlorur de méthylène, on sépare celui-ci par distillation sous vide et on triture le résidu obtenu avec de l'éther, à la suite de quoi 30 il se forme une pâte cristallisée visqueuse. On sépare ensuite le produit cristallisé par filtration et on le recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther. On obtient le 3-amino-l4 a-carda-4,20(22)-diénolide qui fond à 220 - 221°C (bloc de Kofler). 35 Bandes caractéristiques dans l'infrarouge (KBr) : 3350, 3280, 3060, 1770 (souvent séparées), 1730, 1620, 1585 cm-1. c) Suivant un autre mode opératoire, on dissout le produit brut obtenu suivant b) après trituration avec de l'éther, 40 dans du tétrahydrofuranne absolu et on acidifie la solution avec 71 38994 7 2111927 de l'acide chlorhydrique éthéré jusqu'à ce qu'un pH d'environ 2 soit atteint, à la suite de quoi il se sépare un .précipité cristallisé. On élimine ensuite le solvant sous vide, on dissout le résidu dans 270 ml d'eau, on chauffe brièvement au 5 bain-marie, on sépare une petite quantité,qui n'est pas dissoute par filtration et on ajoute, au filtrat limpide, une solution aqueuse de carbonate de sodium jusqu'à ce qu'on atteingne un pH d'environ 8 à 10, à la suite de quoi il se sépare un précipité blanchâtre. On extrait ensuite une fois 10 à l'éther et deux fois avec du chlorure de méthylène exempt d'acide. Après élimination du solvant des extraits dans le chlorure de méthylène il reste un résidu que l'on fait cristalliser dans de l'éther. Après recristallisation dans de l'éthanol on obtient le produit réactionnel ayant les mêmes caractéristi-15 ques que celles qui sont mentionnées sous b). EXEMPLE 2 : a) On fait réagir, de la manière décrite à l'exemple 1^, une solution de 2 g de 3-oxo-carda-4, 14,20(22)-triénolide dans 200 ml de méthanol avec 2,1 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 20 on soumet le produit réactionnel au traitement complémentaire décrit. On obtient 2,04 g de l'oxime en 3 du 3-oxo-carda-4,14, 20(22)-triénolide qui fond au-dessus de 260°C. Bandes caractéristiques dans l'infrarouge (KBr) : 3450 - 3350 (large), 1775, 17^5, 1620 cm"1. 25 b) On fait réagir et traite de la manière décrite à l'exemple 1b) ou 1c) une solution de 3,8 g de l'oxime en 3 du 3-oxo-carda-4,14,20(22)-triénolide dans 224 ml d'éthanol et 480 ml d'acide acétique glacial avec 88 g de zinc ën poudre. Après recristallisation dans de l'éthanol, on obtient le 3-amino-30 carda-4,14,20(22)-triénolide qui fond à 224 - 227°C. Bandes caractéristiques dans l'infrarouge (KBr) : 3340, 3270, 3060, 1770, 1730, 1620, 1580 cm-1. EXEMPLE 3 : a) On fait réagir et traite, de la manière décrite 35 à l'exemple 1a), une solution de 2 g de 3-oxo-l4,15 (3 -époxy-carda-4,20(22) diénolide dans 200 ml de méthanol avec 2,1 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. On.obtient 2,02 g de l'oxime en 3 du 3-oxo-14, 15 (3 -époxy-carda-4,20(22)-diénolide. Bandes caractéristiques dans l'infrarouge (KBr) : 40 3450 - 3350 (large), 1780, 1750, 1620 cm'1. 71 38994 8 2111927 b) On fait réagir et traite, de la manière décrite à l'exemple 1b) ou c), une solution de 3,8 g de 1'oxime en 3 du 3-oxo-14, 15 (3 -époxy-carda-4,20(22)-diénolide dans 224 ml d'éthanol et 480 ml d'acide acétique glacial avec 88 g de zinc 5 en poudre. Après recri&allisation dans de l'éthanol on obtient le 3-amino-l4,1513 -époxy-4,20(22)-diénolide qui fond à 192 - 197 Bandes caractéristiques dans l'infrarouge (KBr) : 33^5, 3280, 3060, 1770, 1730, 1620, 1585 cm"1. EXEMPLE 4 : 10 a) On fait réagir et traite , de la manière décrite à l'exemple 1 a), une solution de 2 g de 3-oxo-l4,15 a-époxy-carda-4,20(22)-diénolide dans 200 ml de méthanol avec 2,1 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. On obtient 2,04 g de 1'oxime en 3 du 3-oxo-l4,15a-époxy-carda-4,20(22)-diénolide. 15 Bandes caractéristiques dans l'infrarouge (KBr) : 3450 - 3350 (large), 1775, 17^5, 1620 cm-1. b) On fait réagir et traite, de la manière décrite à l'exemple 1b ou c), une solution de 3,8 g de l'oxime en 3 du 3-oxo-l4,15 a-époxy-carda-4,20(22)-diénolide dans 224 ml d'étha-20 nol et 480 ml d'acide acétique glacial avec 88 g de zinc en poudre. Après recristallisation dans de l'éthanol on obtient le 3-amino-l4,15 a-époxy-carda-4,20(22)-diénolide qui fond à 220 - 222°C. Bandes caractéristiques dans l'infrarouge (KBr) : 25 33^0, 3275, 3060, 1770, 1730, 1620, 1580 cm"1. EXEMPLE 5 : On dissout 140 mg du 3-amino-l4a -carda-4,20(22)-diénolide obtenu suivant l'exemple 1b), dans 4 ml de pyridine et on ajoute 0,5 ml d'anhydride acétique. Après un repos de 30 18 heures à 23°C on verse le mélange réactionnel sur 40 ml d'eau contenant du chlorure de sodium, après quoi il se sépare un précipité. On filtre le précipité, on le lave à l'eau, on le sèche et on le fait digérer avec de l'éther diéthylique. Après filtration on obtient le 3-acétylamino-l4 a-carda-4,20(22)-35 diénolide qui fond à 275 - 28o°C. Bandes caractéristiques dans l'infrarouge (KBr) : 3300, 1780, 1745, 1655 (épaulement), 1625, 1530 cm"1. 71 38994 9 2111927 REVENDICATIONS 1.- 3-amino-4,5-déhydro-cardénolides répondant à la formule générale 15 dans laquelle R^ désigne un atome d'hydrogène ou un reste acyle aliphatique inférieur, R_ et R, désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe 2 3 hydroxy ou ensemble ils désignent une autre liaison 20 C-C ou un groupe époxy en a ou (3 , R^, Rj-, Rg et R^. désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy pouvant être estérifié - le groupe OH représenté par Rg pouvant aussi être éthérifié - 25 Rg désigne un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, ainsi que leurs sels d'addition à des acides organiques ou minéraux, lorsque R^ désigne un atome d'hydrogène. 2.- Procédé de préparation des 3-amino-4,5-déhydro-cardénolides spécifiés dans la revendication 1, procédé carac-30 térisé en ce qu'on fait réagir des 3-oxo-4,5-déhydro-cardé- nolides répondant à la formule mentionnée dans la revendication 1 et dans laquelle à la place du groupe 3-amino se trouve le groupe 3-oxo et R^ à Rg ont les significations données ci-dessus, avec de 1'hydroxylamine ou un de ses sels,puis on réduit les 35 oximes en 3 de cardénolides avec du zinc en présence d'acides -carboxyliques aliphatiques inférieurs pour obtenir les 3-amino-4,5-déhydro-cardénolides que l'on peut acyler ensuite avec des acides carboxyliques aliphatiques inférieurs ou leurs dérivés ou qu'on peut transformer en leurs sels d'addition à des acidee 40 organiques ou minéraux. 71 38994 10 2111927 3.- Le 3-amino-l4 a-carda-4,20(22)-diénolide.' 4.- Le 3-amino-carda-4,l4,20(22)-triénolide. 5.- Le 3-amino-l4,15P-époxy-carda-4,20(22)-diénolide. 6.- Le 3-amino-14,15 a-époxy-carda-4,20(22)-diénolide. 5 7.- Le 3-acétylamino-1%-carda-4,20(22)-diénolide. 8.- Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques ayant une activité cardiotonique , procédé caractérisé en ce qu'on présente un composé tel que spécifié dans la revendication 1, éventuellement en association avec des véhicules 10 et/ou stabilisants pharmaceutiques appropriés, sous une forme de prise pharmaceutiquement acceptable. 9.- Compositions pharmaceutiques ayant une activité cardiotonique caractériséespar le fait qu'elles contiennent un composé tel que spécifié dans la revendication 1.