Brevet FR2110357A1 — publié le 19720602

La présente invention concerne une composition pharmaceutique nouvelle et une méthode de traitement. Plus précisément elle concerne une. composition et mne méthode pour inhiber la indole-amne-H-méthyl-transférase par administration de dif-5 férents produite chimiques. les N~diméthyl-indole~amines sont des agents généralement psychotomimétiques et certaines d'entre elles (par exemple la diia t hyI-s éro t onine et la diméthyl-tryptamine) sont connues pour être produites en quantités excessives par des ma-10 lades ayant des aberrations mentales (par exemple de la schizophrénie). La indole-amine-N-méthyl-transférase catalyse les phases de méthylation dans la biosynthèse de ces composés. Par conséquent des inhibiteurs de cette enzyme ont une valeur thérapeutique dans l'élaboration de la chimie du corps des malades 15 ayant des aberrations mentales, de façon à soulager certains symptômes de cette maladie. L'invention a donc pour objet une composition qui inhibe la indole-amine-N-méthyl-transférase. Elle a également pour objet une méthode pour inhiber la transférase à l'aide d'un 20 groupe de produits relativement non-toxiques. D'autres objets apparaîtront au cours de la description qui suit. A cet effet, suivant l'invention, on inhibe la indole-amine-îf-méthyl-transférase en administrant à un patient une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé choisi dans le 25 groupe comprenant la 2,3-dimercaptoquinoxaline, la 2,3,4-,6,7,8-hexahydropyrrolo[l,2-a]pyrimidine, la quinuclidine, la 1-pyrro-lidinecarboxamidine, la 3,4,6,7,8,9-hexahydro-2H-pyrido[l,2-a]-pyrimidine, la "1 -mé thy 1 -2 -t r ans -s tyryl -1,4-,!? ,6-tétrahydropyri-midine, le disulfure de 2,4—dihydroxy-5-pyrimidyle, la 2,3-30 diméthoxy-5-méthyl-6-bromobenzoquinone et leurs sels pharmaceu-tiquement acceptables. Dans une forme d'exécution préférée de la présente invention, le composé est la 2,3,4-,6,7,8-hexahydropyrrolo[l ,2-a]-pyrimidine, la quinuclidine ou la 3A,6,7,8,9-hexahydro-2H-35 pyrido[l,2-a]pyrimidine. Les composés appliqués conformément à l'invention ont les formules de structure suivantes : 71 36445 2110357 2j 3-dimercaptoquinoxaline quinuclidine \ M \ " N-C-M2 1-pyrrolidiaecarboxamidine 3,4-, 6,7,8,9-liexahydro-2H-pyrido[l,2-a]pyrimidine 71 36445 -3- 2110357 10 15 O GH CH - 1-mé thyl-2-brans-s tyry1-1,4,5,6-bétrahydropyrimidine 0 0 H H disulfure de 2,4-dihydroxy-5-pyrimidyle 20 30 35 0 Br 0CH- GH. 0GH7 3 0 2,3-diméthoxy-5-méthyl-6-bromobenzoquinone Les composés utilisables dans la composition et dans la méthode de traitement selon l'invention sont connus. On peut les obtenir dans le commerce ou on peut les préparer par des méthodes bien connues, par exemple par.' les procédés décrits dans Chem. Abstracts, volume 52 (1958) 18428 et 18429; Chem. Abstracts, Volume 5^ (1960) 14278; Journal of Chemical Society (1954) pp. 4206-4210; Journal of the American Chemical Society, Volume 77 (1955) PP* 960-963; Journal of the American Chemical Society,. Volume 78 (1956) PP* 401-402; Chem. Abstracts, Volume 7136445 2110357 69 ("1968) 67320; Journal of Médicinal Chenisbry, Volume 12 (1969) pp. 106S-1079 ou Biochimica & Biophysica, Volume 52 (1961.) pp. 119-129. En général, la dose quotidienne peut varier d'environ 0,005 mg/kg à environ 300 mg/kg et, de préféi'ence, de 0,05 mg/ kg à 100 ing/kg, en tenant compte, bien entendu, du poids du malade, de son état général, de son métabolisme, de son âge et d'autres facteurs qui peuvent influencer la réponse au médicament. L'invention concerne aussi la présentation de compositions pharmaceutiques sous forme de doses unitaires qui comprennent d'environ 1 mg à 500 mg d'un des composés des formules ci-dessus. Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous une forme convenant à l'administration par voie orale par exemple sous la forme de comprimés, solutions, suspensions aqueuses ou huileuses, poudres dispersables ou granules, émulsions, capsules dures ou molles, ou sirops ou élixirs. Les compositions destinées à l'administration par voie orale peuvent être préparées par toute méthode connue pour la préparation de compositions pharmaceutiques et elles peuvent contenir un ou plusieurs agents choisis parmi les agents édulcorants, aromatisants, colorants et agents de préservation pour fournir une préparation pharmaceutiquement élégante et agréable au goût. Les comprimés contiennent le corps actif en mélange avec des excipients pharmaceutiquement acceptables qui conviennent pour la préparation de comprimés. Ces excipients peuvent par exemple être des diluants inertes, par exemple du carbonate de calcium, du carbonate de sodium, du lactose, du phosphate de calcium ou du phosphate de sodium; des agents de granulation et désintégration, par exemple de l'amidon de maïs ou de l'acide alginique; des agents liants, par exemple de l'amidon, de la gélatine ou de la gomme d'acacia, des agents lubrifiants, par exemple du stéarate de magnésium, de l'acide stéarique ou du talc. Les comprimés peuvent être enrobés ou non d'un enduit par des techniques connues pour retarder la désintégration et l'absorption dans le tract gastro-intestinal et procurer ainsi une action prolongée sur des périodes plus longues. 71 36kk5 5 2110357 Lés formulations destinées à l'administration par voie orale peuvent aussi être présentées sous ferme de capsules de gélatine dure dans lesquelles le corps actif est mélangé avec un'diluant solide inerte, par exemple du carbonate 5 de calcium, du phosphate de calcium ou du kaolin, ou des capsules de gélatine molle dans lesquelles le coi'ps actif est dissous ou mélangé avec une huile ou un milieu aqueux, par exemple de l'huile d'arachide, de la paraffine liquide, de l'huile d'olive ou de l'eau. 10 Les suspensions aqueuses ou solutions aqueuses conte nant le corps actif en mélange avec des excipients conviennent pour la préparation de suspensions aqueuses. De tels excipients sont des agents de suspension, par exemple la carboxyméthyl-cellulose sodique, la méthylcellulose, 1'hydroxypropylméthyl-15 cellulose, l'alginate de sodium, la polyvinylpyrrolidone, la gomme adraganthe et la gomme d'acacia, des agents de dispersion ou mouillants sont les phosphatides de provenance naturelle, par exemple la lécithine; ou des produits de condensation d'oxydes d'alcoylène avec des acides gras, par exemple le stéa-20 rate de polyoxyéthylène, ou des produits de condensation d'oxyde d'éthylène avec des alcools aliphatiques à longue chaîne, par exemple l'heptadécaéthylèneoxy-cétanal ou des produits de condensation d'oxyde d'éthylène avec des esters partiels dérivant d'acides gras et un hexitol, par exemple le mono-oléate 25 de polyoxyéthylène-sorbitol, ou des produits de condensation d'oxyde d'éthylène avec des esters partiels dérivés d'acides gras et d'anhydrides d'hexitols, par exemple le mono-oléate de polyoxyéthylène^-sorbitane. Ces suspensions aqueuses peuvent aussi contenir un ou plusieurs agents de préservation, comme 30 le p-hydroxybenzoate d'éthyle ou de n-propyle, un ou plusieurs agents colorants et un ou plusieurs agents édulcorants tels que le sucrose, la saccharine, ou le cyclamate de sodium ou de calcium. On peut formuler les suspensions huileuses en mettant 35 le corps actif en suspension dans une huile végétale, par exemple de l'huile d'arachide, de l'huile d'olive, de l'huile de sésame ou de l'huile de noix de.coco, ou dans une huile minérale- comme la paraffine liquide. Les suspensions huileuses 71 36445 6 2110357 peuvent contenir un agent épaississant, par exemple de la cire d'abeilles, de la paraffine dure ou de l'alcool cétylique. Des agents édulcorants, tels que ceux énumérés ci-dessus et des agents aromatisants peuvent être ajoutés pour procurer des pré-5 paratioiis d'un goût agréable, Ces compositions peuvent être conservées par addition d'un antioxydant tel que l'acide ascorbique. Des poudres dispersables et des granules convenant à la préparation de suspensions aqueuses par addition d'eau sont 10 obtenues en mélangeant/le corps actif avec un agent de dispersion ou un mouillant, un agent de suspension et un ou plusieurs agents préservatifs. Des agents de dispersion de suspension et des mouillants sont par exemple ceux qui sont mentionnés ci-dessus. Des adjuvants additionnels, par exemple des agents édul-15 corants, aromatisants ou colorants peuvent aussi être présents. les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent aussi être sous forme d'émulsions huile dans eau. La phase huileuse peut être une huile végétale, par exemple l'huile d'olive ou l'huile d'arachide, ou une huile minérale, par exemple de la 20 paraffine liquide ou un de leurs mélanges. Des agents émulsi- fiants convenables peuvent être les gommes naturelles par exemple la gomme d'acacia ou la gomme adraganthe, des phosphatides naturels, par exemple la lécithine de soja, et des esters d'esters partiels dérivant des acides gras et d'anhydrides d'hexi-25 tols, par exemple le mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitane. Les émulsions peuvent aussi contenir des agents édulcorants et aromati s ants. On peut formuler les sirops et les élixirs avec des agents édulcorants, par exemple la glycérine, le sorbitol ou 30 le sucrose. De telles formulations peuvent aussi contenir un émollient, des agents de préservation, d'aromatisation et des colorants. La composition pharmaceutique peut aussi être sous forme d'une préparation injectable stérile, par exemple d'une solution ou d'une suspension aqueuse injectable stérile. Le 35 milieu aqueux peut être formulé suivant les techniques connues en utilisant les agents de dispersion et de suspension et des mouillants mentionnés ci-dessus. La préparation injectable stérile peut aussi être une solution ou suspension injectable sté 71 36kU5 ~7~ 2110357 rile dans un diluant ou une suspension dans un diluant ou solvant acceptable par voie parentérale, par exemple une solution dans le 1,3-butancdiol. les compositions pharmaceutiques peuvent être mises 5 sous forme de comprimés ou autres présentations de sorte que, pour chaque 100 parties on poids de la composition, entre 5 et 95 parties en poids du corps actif et de préférence 25 à 85 parties en poids sout présentes. La forme de dosage unitaire contiendra généralement entre environ 0,05 mg et environ 500 mg 10 de corps actif des formules indiquées ci-dessus. Comme il ressort de la discussion ci-dessus sur les formulations, les compositions de la présente invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale. le terme "paren-téral" est utilisé ici pour désigneras injections sous-cutanées, 15 intraveineuses, intramusculaires et intrasternales ou des techniques d'infusion. De plus, les composés peuvent être administrés par voie rectale sous forme de suppositoires ou topiquement avec des pénétrants. les exemples suivants illustrent l'invention. 20 Exemple 1 On granule un mélange de 250 parties de 2,3-dimercapto-quinoxaline et 25 parties de lactose avec la quantité suffisante d'eau et on ajoute 100 parties d'amidon de maïs. On passe la masse à travers un tamis de 1,2 mm d'ouverture de mailles, les 25 granules sont séchées à une température inférieure à 60°C. les granules sèches sont passées à travers un tamis de 1,2 mm d'ouverture de mailles et sont mélangées avec 3,8 parties de stéarate de magnésium. Elles sont alors pressées en comprimés pour l'administration par voie orale. 30 Exemple 2 On broie dans un broyeur à galets un mélange de 50 parties de 2,3,4-,6,758-hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrimidine, 3 parties du sel de calcium de l'acide lignine-suifonique et 237 parties d'eau jusqu'à ce que la taille des particules soit inférieure 35 à 10 microns. On dilue avec une solution contenant.3 parties de carboxyméthylcellulose sodique et 0,9 partie de p-hydroxy-benzoate de butyle dans 300 parties d'eau. On obtient une suspension aqueuse convenant à l'administration par voie orale. -8- 71 36445 2110357 Exemple 3 On mélange 250 parties de sulfate de 1-pyrrolidine-carboxainide, 200 parties d'amidon de maïs et 30 parties d'acide alginique avec une quantité suffisante d'un empois aqueux à 10 % d'amidoa de maïs et on granule. On sèche les granules dans un courant d'air chaud et on fait passer les granules à travers un tamis de 1,2 mm d'ouverture de mailles; -on mélange avec 6 parties de stéarate de magnésium et on presse en comprimés convenant à l'administration par voie orale. Exemple 4 On granule un mélange de 500 parties de disulfure de 2,4-dihydroxy-5-pyrimidyle, 60 parties d'amidon de maïs et 20 parties de gomme d'acacia avec la quantité suffisante d'eau. On presse la masse à travers un tamis de 1,7 mm d'ouverture de mailles et on sèche les granules dans un courant d'air chaud. On fait passer les granules sèches à travers un tamis de 1,2 mm d'ouverture de mailles, on mélange avec 5 parties de stéarate de magnésium et on presse en comprimés convenant à l'administration par voie orale. La 3,4,6,7,8,9-hexahydro-2H-pyrido[l,2-a]pyrimidine et la 2,3-diméthoxy-5-méthyl-6-bromobenzoquinone sont formulées de la même manière que celle qui a été décrite pour les composés ci-dessus. Exemple 5 Dans un petit cylindre on mesure 0,02 ml de 2,3,4,6,7,8-hexahydropyrrolo[l,2-a]pyrimidine qui est dissoute dans 1,0 ml d'une solution saline tamponnée au phosphate (solution standard tampon). La solution résultante convient à l'injection et représente une dose de 20 mg. A la lecture de ce qui précède l'homme de l'art trouvera de nombreuses autres modifications équivalentes de l'invention sans sortir du concept de l'invention. -9- 71 36445 2110357 - REVENDICATIONS - 1 - Une composition pharmaceutique comprenant un composé choisi dans le groupe comprenant la 2,3-dimercaptoquino-xaline; la 2,3,4,6,7 ,8-hexahydropyrrolot_1,2-a]pyrimidine; la quinuclidine; la "1-pyrrolidinecarhoxaaiidine; la 3,4,6,7,8,9-hexahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidine; le disulfure de 2,4-dihydroxy-5-pyriœidyle; la 2,3-diméthoxy-5-méthyl-6-bromobenzo-quinone; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. 2 - Une composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé est la 2,3,4,6,7,8-hexahydropyrrolo[l,2-a]pyrimidine. 3 - Une composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé est la quinuclidine 4 - Une composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé est la 3,4,6,7,8,9-hexahydro-2H-pyrido[l,2-a]pyrimidine. 5 - Une composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé est la 2,3-dimétho-xy-5-méthyl-6-bromobenzoquinone. 6 - Application d'un composé choisi dans le groupe formé par la 2,3-dimercaptoquinoxaline; la 2,3,4,6,7,8-hexa-hydropyrrolo[1,2-a]pyrimidine; la quinuclidine; la 1-pyrroli-dinecarboxamidine; la 3,4,6,7,8,9-hexahydro-2H-pyrido[l,2-a]-pyrimidine; le disulfure de 2,4-dihydro'xy-5-pyrimidyle; la 2,3-diméthoxy-5-méthyl-6-bromobenzoquinone; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à l'inhibition de 1'indole-amine-R-méthyl-transf érase , par administration au patient d'une quantité thérapeutiquement active dudit composé. 7 - Application selon la revendication 6, caractérisée en ce que le composé est la 2,3,4,6,7,8-hexahydropyrrolo[l,2-a] pyrimidine. 8 - Application selon la revendication 6, caractérisée en ce que le composé est la quinuclidine. 9 - Application selon la revendication 6, caractérisée en ce que le composé est la 3,4,6,7,8,9-bexahydro-2H-pyrido- [1,2-a]pyrimidine. tO - Application selon la revendication 6, caractérisée en ce que le composé est la 2,3-diméthoxy-5-méthyl-6-bromobenzo quinone.