Brevet FR2128234A1 — publié le 19721020

La présente invention est relative à un médicament à base d'un dérivé du benzothiophène à activité thérapeutique. Le médicament suivant l'invention nrésente notamment des activités antalgique, sédative, antitussive et diurétique. I1 est caractérisé en ce ou il contient, à titre de principe actif, l'amide de l'acide 2-amino-4,5,6,7-tétrahydro-benzo (b) thiophène-3-carboxylique ou un sel o un dérivé d'ammonium qliaternaire physiologiouement acceptable de celui-ci. L'amide de 2-amino-4,5,6,7-tétrahydro-benzo (b)-thiophène-3-carboxylique, dont la synthèse a été décrite par Gewald,Schinke & Bottcher (Chem. Ber, 1966, 99, (1), q4 - IOO), répond à la formule Parmi les sels utilisables de ce composé, on citera particulièrement les sels hydrosolubles formés avec des acides minéraux ou organiques tels nue le chlorhydrate, phosphate, sulfate, acétate, benzoate, lactate, succincte, citrate, tartrate, fumarate, malonate, maléate, etc. Les résultats des essais toxicologiques, pharmacologiques et cliniques, qui sont rapportés ci-dessous, montrent que ledit dérivé, principe actif du médicament de l'invention, présente un intérêt certain pour son utilisation en thér-apeutique humaine et vétérinaire, en raison de ses propriétés antalgique, sédative, antitussive et diurétique. L'étude toxicologique a porté sur la toxicité aiguë, la toxicité subchronique, la toxicité chronique, la toxicité retardée, la tolérance locale et générale et les effets tératogènes. Cette étude a permis de constater que le dérivé de formule (I) présente une faible toxicité. A titre indicatif, la DL50/24 h/kg déterminée chez la souris par la voie intraveineuse, est de 130 mg. En outre, il bénéficie d une excellente tolérance et ne provoque aucune réaction locale ou générale. L'étude phanrnacelgique a mis en évidence les différents effets du composé. 1n) Action antalgique : elle a été étudiée selon trois méthodes: (a) méthode de la stimulation chimique par injection intrapéritonéale d'une solution d'acide acétique selon la technique de KOSTER, ANDERSON & DE BEER ( Feder. Proceedings I8 supp. Pharmaco logy 1959, 4I2 - 426). L'administration orale de I50 mg du produit à tester diminue le nombre d'étirements provoqués par la douleur et permet ainsi de déterminer le pourcentage moyen d'ar.talgie obtenu qui est de 63 . (b) méthode de la stimulation mécanique (HAFFNER Deutsch. Wisch. 1959, 55, 73I - 733). La pose d'une pince hémostatique à la base de la queue provoque une réaction chez la souris quoi, sous l'effet de la douleur, essaie par des morsures de se débarrasser de la pince. L'administration orale du dérivé de formule (1), à la dose de 150 mg/kg, produit une antalgie se traduisant par une diminution du nombre des morsures. Le pourcentage moyen d'antalgie ainsi déterminé est de 54 dq. (c) méthode de la stimulation thermique (JACOB, Arch. Int. Pharm. I962, 90, 301 - 319). Les souris sont disposées sur un plancher métallique maintenu à 57 C. L'administration orale de I50 mg/ kg du dérivé de l'invention allonge considérablement le temps pendant lequel la souris résiste avant de se lécher les pattes. Par comparaison avec un lot témoin, on détermine le pourcentage d'antalgie ainsi obtenu, aui pst de 58 2") Action sédative L'administration orale de 30 mg/kg du dérivé de formule (I) a' la souris et au rat, produit une nette diminution de l'activité motrice, du tonus musculaire, de l'état d'alerte et de la réaction au bruit et à l'environnement. Dans le test de potentialisation de l'action hypnotique des barbituriques, il provoaue l'endormissement de plus de 75 % des animaux d'expérience. 3 ) Action antitussive Les essais effectués selon la méthode de SALLE - BRUNAUD (Arch. Int. Pharmacodyn, 1 - 2, I20 - 126, I960) ont permis de mettre en évidence la nette action sédative du dérivé qui, à la dose orale de 30 mg/kg, produit, chez le cobaye, une diminution significative des mouvements de la toux provoqués par l'agent tussigène (aérosol d'ammoniaque au 1/3). 40) Action diurétique L'administration orale de 100 mgXkg à des rats du dérivé selon la technique de KAGAWA et KALM (Arch. Int. Pharmacodyn, I37 - 24I, 1962) produit une nette action diurétique et natriurétique. Les résultats de ces études toxicologique et pharmacologique, montrent que le dérivé formant le principe actif du médicament de l'invention bénéficie d'une faible toxicité et d'une bonne tolérance et produit des actions antalgique, sédative, antitussive et diurétique. Le médicament peut être utilisé en thérapeutique, pour l'administration par voie orale sous forme de comprimés, comprimés dragéifis, capsules et sirop. Il peut être aussi présenté pour l'admi nistration par voie rectale sous forme de suppositoires, et pour l'administration par voie parentérale sous forme de soluté injectable. Chaque dose unitaire peut contenir de 20 à 500 mg de principe actif associé aux véhicules ou excipients usuels appropriés au mode d'administration, les doses journalières administrées pouvant varier de 20 à 1000 mg. On donnera ci-dessous quelques exemples non limitatifs de formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. Formule N 1 - Comprimés. Amide de l'acide 2-amino-4,5,6,7-tétrahydro- benzo (b) thiophène-3-carboxyli.1ue 0,050 g Saccharose 0,020 g Talc 0,010 g Fécule de pomme de terre 0,010 g Polwinyl pyrrolidone 0,005 g Formule N 2 - Comprimés dragéifiés. (a) noyau Amide de l'acide 2-amino-4,5,6,7-tétrahydro- benzo (b) thiophène-3-carboxylique 0,050 g Kaolin 0,020 g Talc 0,005 g Amidon de blé 0,005 g Gomme arabique 0,003 g (b) enrobage Talc 0,003 g Cire Trace s Gélatine Traces Gomme laque 0,003 g Colophane Traces Amidon de mais 0,003 g Sucre cristallisé q.s.p. 1 comp. dragéifié Formule N 3 - Capsules. Amide de l'acide 2-amino-4,5,6,7-tétrahydro benzo (b) thiophène-3-carboxylique 0,100 g Stéarate de magnésium 0,010 g Formule N 4 - Sirop. Amide de l'acide 2-amino-4,5,6,7-tétrahydro- benzo (b) thiophène-3-carboxylique 2,5 g Excipient édulcorant et aromatisant 100 ml Formule N 5 - Suppositoires. Amide de l'acide 2-amino-4,5,6,7-tétrahydro benzo (b) thiophène-3-carboxylique 0,050 g Glycérides semi-synthétiques q.s.p. 1 suppositoire Formule N 6 - Soluté injectable. Amide de l'acide 2-amino-4,5,6,7-tétrahydro- benzo (b) thiophène-3-carboxylique 0,075 g Solvant isotonique 3 ml ENJ9E CLINIQUE. Le médicament de l'invention peut être utilement employé en thérapeutique humaine et vétérinaire. Par son effet antalgique, il agit rapidement en atténuant ou en entrainrnt la disparition de tous les phénomènes douloureux. Par son action sédative, il régularise les troubles de l'hypertonicité nerveuse en produisant une sensation de calme et de détente. il agit en outre rapidement en produisant la sédation de la toux et en accroissant sensiblement la diurèse. On rapporte ci-après, à titre d'exemples, quelques observations cliniques faites sur le médicament de l'invention. 0I3SUZVATî0N O 1. Monsieur Louis M..., âgé de 61 ans, consulte pour insuffisance cardiaque avec dyspnée d'effort et de repos. A l'examen, on constate en outre un oedème mou malléolaire et une congestion pulmonaire des bases. IJn premier traitement par la digitale améliore la dyspnée, mais agit peu sur l'oedème. On lui prescrit alors un traitement par le médicament de la formule N 3 précitée à raison d'une capsule matin et soir pendant trois jours, puis une capsule tous les deux jours. Rapidement la diurèse passe de 750 ml par jour à 1,500 1. Tous les oedèmes disparaissent avec une amélioration parallèle des signes fonctionnels. Tolérance et résultats excellents. OBSERVATION NO 2. Monsieur Gérard L..., âgé de 15 ans, consulte pour instabilité psychomotrice se traduisant par une agitation incessante, des insomnies fréquentes et de mauvais résultats scolaires. Tous ces troubles sont en rapport avec des problèmes familiaux anciens. Son état général est peu satisfaisant : maigreur, anorexie, mauvaises digestions. On lui prescrit un traitement par le médicament de la formule NO 5 précitée à la dose d'un suppositoire le matin et un suppositoire le soir au coucher. Les résultats cliniques sont rapidement satisfaisants. L'enfant est bien plus calme et moins coléreux, les nuits sont meilleures et l'appétit reprend progressivement. Tolérance et résultats excellents. OBSERVATION N 3. Madame Jeanne Il..., âgée de 59 ans, consulte pour une coxarthrose de la hanche gauche avec limitation douloureuse des mouvements de flexion et d'abduction et irradiation douloureuse dans la cuisse. En association à la physiothérapie, on lui prescrit un traitement par le médicament de la formule N0 1 précitée, à la dose journalière de trois comprimés pendant un mois. On assiste à une disparition rapide des douleurs spontanées qui permettent à la malade un meilleur sommeil. Les contractures réflexes douloureuses sont diminuées autorisant une certaine récupération fonctionnelle. Résultat et tolérance excellents. OBSERVATION NO 4. L'enfant Daniel R..., âgé de 6 ans, consulte pour trachéobronchite avec toux fréquente, spasmodique, surtout nocturne. Il y a absence de fièvre et de signes pulmonaires. On lui administre le sirop de la formule NO 1S précitée à la dose de trois cuillerées à café par jour. Les résultats sont favorables sur la fréquence et l'intensité des quintes de toux qui diminuent de 50 C7b' en quarante-huit heures, puis disparaissent progressivement. L'amélioration est surtout spectaculaire sur la toux nocturne, enfant retrouvant un sommeil normal dès la première nuit. Résultat et tolérance excellents. OBSERVATION NO 5. L'enfant Jacques B..., âgé de 4 ans, souffre d'une coqueluche. Les quintes sont très fréquentes (seize par jour) et émétisantes, très pénibles pour l'enfant et se produisant aussi bien le jour que la nuit. On lui prescrit. le sirop de la formule NO 4 précitée à la dose de deux cuillerées à café par jour. A la fin du premier jour de traitement, il se produit une grosse diminution du nombre des quintes de toux qui ne sont plus émétisantes. Tolérance et résultat excellents. OBSERVATION NTO 6. Madame Henriette M..., âgée de 58 ans, consulte pour un état de tension nerveuse se caractérisant par de l'insomnie, des palpitations et une certaine instabilité avec des crises de colère violentes. Cette personne a maigri depuis plusieurs mois et abuse de café; à l'examen clinique, il existe un certain tremblement et une légère tachycardie, alors qu'il n'y a pas de goitre et que le métabolisme basal est normal. On lui prescrit le médicament de la formule N 2 précitée à la dosc de deux comprimés dragéifiés par jour, pendant un mois. Au bout de trois jours, la patiente est nettement plus calme, le tremblement a disparu et le sommeil est plus complet. Résultat et tolérance excellents. Les résultats de la présente étude clinique montrent que le médicament de l'invention bénéficie d'une bonne tolérance clinique et biologique et qu'il produit d'excellents résultats thérapeuti que s. Il est indiqué - en tant que sédatif dans les états de tension nerveuse, surmenage, angoisse, instabilité, états névrotiques, insomnies; - en tant qu'antalgique, dans les algies rhumatismales, traumatiques, les douleurs dentaires, neurologiques ou viscérales; - en tant qu'antitussif, dans les toux rhinopharyngées, les toux rebelles et persistantes des affections pleuro-pulmonaires aiguës et chroniques, dans la coqueluche; - en tant que diurétique, dans les cardiopathies décompensées avec des oedèmes périphériques ou viscéraux, dans les oedèmes cardio-rénaux, dans l'hypertension, dans les cirrhoses ascitiques, dans les oedèmes ncuro-ljormonaux. - REVENDICATIONS. 1 - Un médicament présentant notamment des activités antalgique, sédative, antitussive et diurétique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'amide de l'acide 2-amino > 4,5,6,7-tétrahydro-benzo (b) thiophène-3-carboxylique ou un sel ou un dérivé d'ammonium quaternaire physiologiquement acceptable de celui-ci. 2 - Un médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce que ledit sel est un sel hydrosoluble formé par addition avec un acide minéral ou organique. 3 - Un médicament suivant la revendication 2, caractérisé en ce que ledit sel est un chlorhydrate, phosphate, sulfate, acétate, benzoate, lactate, succinate, citrate, tartrate, fumarate, malonate, ou maléate. 4 - Un médicament suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est présenté pour l'adminis- tration orale, parentérale, ou rectale, le principe actif étant associé aux véhicules ou excipients appropriés à ces formes pharmaceutiques. 5 - Un médicament suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'il est présenté sous forme de doses unitaires. 6 - Un médicament suivant la revendication 5, caractérisé en ce que chaque dose unitaire contient de 20 à 500 mg de principe actif.