Brevet FR2119843A1 — publié le 19720811

1. 2119843 10 15 La présente invention est relative aux phénoxyalcoylamines, à leurs procédés de préparation et à leurs applications, notamment en médecine humaine. On connaît déjà un médicament utilisable en particulier comme vasodilatateur coronatien et comme antispasmodique, qui comprend, à titre de principe actif, une phénoxyalcoylamine de formule : dans laquelle n est O ou 1, R est l'hydrogène ou un groupe hydroxy, est un groupe alcoyle et Rg est l'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe alcoyle, R2 n'étant pas hydroxy quand n est égal à zéro, ou un produit résultant de l'hydrogénation du groupe cétoni-que C0R.J de celle-ci en tm groupe alcool CHOHR^ . Les propriétés vasodilatatrices et spasmolytiques de ces phénoxyalcoylamines antérieures se sont révélées tout à fait remarquables. Or, on a maintenant trouvé de nouvelles phénoxyalcoylamines qui, tout en présentant des propriétés vasodilatatrices et spasmolytiques encore meilleures que celles, pourtant déjà exceptionnelles, des phénoxyalcoylamines antérieures, ont un coefficient thérapeutique meilleur que celles-ci. On a préparé des phénoxyalcoylamines qui ne sont toxiques qu'à des doses supérieures à 500 mg et atteignant parfois 1500 mg dans les mêmes conditions d'expériraenta- Ces nouvelles phénoxyalcoylamines suivant l'invention ont pour formule : COR 1 tion que celles évoquées ci-dessus (I) R 2 O - Cil - Cil - ( CI! ) - NH - CII - CII„ 2 2 il 3 COPV 70 46875 2. 2119843 dans laquelle n est égal à zéro ou à 1, R est de l'hydrogène ou un groupe hydroxy, R^ est de l'hydrogène, un groupe hydroxy ou alcoyle, Rg n'étant pas un groupe hydroxy quand n est égal à zéro, A est un H groupe - G - R^ ou - C - R^, R^ étant de l'hydrogène, un groupe 0 OH 5 cycloalcoyle ou un groupe aryle. Dans la définition ci-dessus, les radicaux alcoyle sont avantageusement des radicaux inférieurs, ayant notamment de 1 à 12 atomes de carbone, et mieux de 1 à 6 atomes de carbone. Quand est un groupe aryle, c'est avantageusement un groupe 10 phényle, tandis que le noyau cycloalcoyle préféré est le cyclo— hexyle. Les phénoxyalcoylamines suivant l'invention peuvent également se présenter sous la forme de leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques et notamment sous la forme de leurs halohy— 15 drates, en particulier chlorhydrates et bromhydrates, nitrates, sulfates, méthanesulfonates, lactates, citrates, maléates, tartrates, acétylsalicylates, acétates, oxalates, etc, sels qu'on prépare aisément en faisant réagir les composés (l) sous forme de base libre avec des quantités stoechiométriquement équivalentes du ou des aci-20 des choisis. La formule (l) comporte toujours au moins un atome de carbone asymétrique. L'invention englobe, bien entendu, les formes optiquement actives et racémiques des phénoxyalcoylamines de formule (l). Pour préparer ces phénoxyalcoylamines, on condense, avec hydro— 25 génation subséquente du produit de condensation obtenu lorsqu'il comporte une double liaison sur la chaîne, une aminé de formule CH„ R I 3 I , xx H2N - CH- CH — ç ^ (IX ) sur un intermédiaire phénoxylé de formule : ■o (XXI) dans laquelle X est un halogène, Q est de l'hydrogène ou un alcoyle, ou bien X et Q forment ensemble avec le groupe - CH — (CH^)n — sur 70 46875 3. 2119843 lequel ils sont fixés, un groupe - CH - CIL ou - C - R , R„ étant \ ✓ ' - " -> -> O O alcoyle, puis on réduit éventuellement le produit obtenu, R, A et n ayant les significations indiquées ci-dessus. 5 Le stade de réduction ultime permet de transformer les phénoxy alcoylamines cétoniques (a = - c - r1) en les phénoxyalcoylamines rt ' H 0 w alcooliques (A = - C - R ) si on le désire. i 1 OH 10 On parvient aux phénoxyalcoylamines (l) dans lesquelles R^ est de l'hydrogène quand Q est de l'hydrogène, et aux phénoxyalcoylamines (l) dans lesquelles R^ est alcoyle quand Q est un alcoyle ou quand il représente avec le groupe - CH — (CH„) X un groupe - C - R_, i 0 15 étant entendu que dans ce dernier cas il convient de réduire de manière appropriée la double liaison qui se forme sur la chaîne. Lorsque le groupe - CH - (CII^^X représente le groupe Q - CH - CIi„, la réaction de condensation donne naissance à des phéno- \ / 20 0 xyalcoylamines hydroxylées sur leur chaîne. Il est en général avantageux d'effectuer la condensation au reflux dans un solvant alcoolique, par exemple dans l'éthanol en présence de triéthylamine ou d'autres agents basiques. Quand l'intermé-25 diaire (lll) possède une fonction cétonique sur la chaîne latérale, on préfère faire appel à un solvant benzénique et éliminer l'eau qui se forme lors de la condensation. Dans ce dernier cas, on peut ensuite saturer la double liaison formée sur la chaîne par une réduction douce, par exemple par voie catalytique en présence de palla-30 dium sur carbone pour obtenir les composés (l) dans lesquels A est cétonique. Que ces composés cétoniques aient été obtenus directement par condensation ou proviennent d'une condensation suivie d'une réduction comme expliqué ci-dessus, ils peuvent être réduits en leurs 35 H homologues alcooliques (A = - C - R.. ) par voie catalytique, notam- i 1 OH ment en présence d'oxyde de platine ou d'autres catalyseurs métalliques ou, mieux, à l'aide de borohydrure métallique, par exemple à l'aide de borohydrure de sodium ou de potassium, dans un solvant al 70 46875 k. 2119843 coolique tel que le méthanol. Lorsqu'on réduit par un borohydrure les produits de condensation non saturés sur la chaîne, on réduit non seulement la double liaison, mais également la fonction cétonique incluse dans A, de 5 sorte qu'on obtient directement les phénoxyalcoylamines alcooliques. On obtient les intermédiaires (ill) par action sur tin composé phénolique de formule : A — (IV) v\ OH d'un composé halogène : Y - CH2 - CH - (CH2)n - X (V) Q 10 Y étant tm halogène et les autres symboles ayant les significations indiquées précédemment. On effectue de préférence cette réaction au reflux dans l'eau en présence d'une quantité stoéchiométrique d'un hydroxyde métallique, notamment d'hydroxyde de sodium qui fixe l'acide halohydrique 15 libéré. Les exemples suivants illustrent l'invention : EXEMPLE 1. [(méthyl-cX -phénéthylamino)-2 éthoxy]-4'-cyclohexanophénone A = C0R1 = - CO - C6H1 1 ; R = R = II ; n = O 20 (a) On prépare tout d'abord la (bromo-2 éthoxy)-h'-cyclohexano phénone : 0,5 mole de para-hydroxy cyclohexanophénone est dissous 3 dans 700 cm d'eau contenant 0,5 mole de soude. On ajoute à la solution au reflux 0,6 mole de dibromo-1,2 éthane. Après vingt heures de reflux, on laisse refroidir. On extrait 25 à l'éther sulfurique. On lave à la soude diluée, puis à l'eau. La phase éthérée est séchée, concentrée, puis le résidu est distillé : Eb^ = 202-206°C F = 58-60°€ Rendement : 60 $ On prépare comme ci-dessus la (bromo-2 éthoxy)-2' cyclohexano-30 phénone : Eb~ _ = 190—195°C Rendement : 25 $ 70 46875 5. 2119843 (b) On chauffe quarante-huit heures à reflux une mole de méthyl- >X -phénéthylaminé, une mole de (bromo-2 éthoxy)-4'-cyclo- ' ✓ O hexanophénone, 3 moles de triéthylamine en solution dans 600 cnJ d'éthanol. On chasse le solvant sous vide. On dissout le résidu dans 5 tin solvant organique (éther sulfurique ou acétate d'éthyle). On ajoute sous bonne agitation une solution d'acide chlorhydrique à 10 c,'o. On essore les cristaux. On recristallise ensuite dans l'étha-nol (Rendement 75 'p) > le chlorhydrate de [ (méthyl-—phénéthyl-amino)-2 éthoxy]-4*-cyclohexanophénone, F = 177-179°C. 10 Avec le dérivé ortho, on procède comme ci-dessus pour obtenir : la [(méthyl- -phénéthylamino)-2 éthoxy ]-2 '-cyclohexanophénone F = 160-162°C Rendement : 60 fo EXEMPLE 2. A = - CO - CglI., 1 ; R = OH ; R2 = H ; n = 0 15 La [(hydroxy- -méthyl- —phénéthylamino)-2 éthoxvj-4' -cyclo hexanophénone et son chlorhydrate sont préparés comme ci-dessus en remplaçant, toutefois, la méthyl- -phénéthylamine par la hydroxy- j3 -métliyl- 20 EXEMPLE 3. [(cyclohexyl-1 hydroxy-1) méthylJ-1'-[(méthyl- °( - phénéthylamino)-2 éthoxy]-4'-benzène et son chlorhy-drat e : A = - CH - C,H.1;R=R„=H ; n = 0 \ 6 11 2 25 OH On ajoute doucement 0,12 mole de borohydrure de potassium à 0,1 mole de [(méthyl- -phénéthylamino)-2 éthoxy]-4'-cyclohexano- O 4 phénone dissous dans 150 cm de méthanol à 90 5°» à une température inférieure à 0°C. 30 Au bout de quinze heures, on chasse le méthanol à 20-30°C sous vide. Le résidu est repris par l'eau et 1*éther. On lave bien la phase organique à l'eau. La phase éthérée séchée est évaporée. Le résidu est transformé en chlorhydrate de la manière habituelle. Les cristaux blancs recristallisent dans le mélange alcool-35 éther. F = r/4-175°C Rendement = 90 $ 70 46875 6. 2119843 EXEMPLE 4. [(méthyl- -phénéthylamino)-2 éthoxyJ-4'-benzophénone. A = COR1 = CO - C^H5 ;R=R2=H ; n = O (a) On prépare tout d'abord la (bromo-2 éthoxy)-4'-benzophéno-5 ne à partir de la para-hydroxy benzophénone et du dibromo-1,2 éthane en procédant de la même manière qu'à l'exemple 1. Eb_ ,, = 185-190°C F = 52°C °,5 (b) On chauffe quarante-huit heures à reflux 1 mole de méthyl--phénéthylamino, 1 mole de (bromo-2 éthoxy)-4■-benzophénone, O 10 3 moles de triéthylamine en solution dans 600 cm d'éthanol. Par traitement, comme à l'exemple 1, on obtient le chlorhydrate de [ (méthyl- -phénéthylamino )-2 éthoxy]-4'-benzophénone (68 F = 174-176°C EXEMPLE 5. 15 [hydroxy- -benzyl]-1 ' [(méthyl- c*( —phénéthylamino)-2 éthoxy]-4'-benzène et son chlorhydrate. A = CH - R = - CH - C^Hr ; R = R = II ; n = 0 , 1 t o j d. OH OH On réduit de la manière habituelle au borohydrure de potassium, 20 la [(méthyl- -phénéthylamino)-2-éthoxy]-4'-benzophénone. Après traitement, comme à l'exemple 1, on obtient le chlorhydrate de [hydroxy- cK -benzyl]-1'-[(méthyl--phénéthylamino)-2 éthoxy]-4'-benzène (92 °p) ; F = 165-168°C. EXEMPLE 6. 25 [hydroxy-2-(méthyl- -phénéthylamino)-3 propioxy]-4'- cyclohexanophénone A = CO - C6H11 ; n = 1 ; R2 = OH ; R = H On prépare tout d'abord la (époxy-2,3-propoxy)-4*-cyclohexanophénone. Pour cela, on dissout 0,1 mole de para—hydroxy cyclohexano-30 phénone dans 0,1 mole de soude à 5 à la solution agitée, on ajoute en une heure, 0,11 mole de chloro-1 époxy-2,3 propane. Au bout de vingt-quatre heures, on essore les cristaux formés, on lave à l'eau et on sèche. Le résidu est distillé : Ebn K - 180-186°C; Rendement : 70 'jL. u, J 35 On chauffe ensuite quatre heures à reflux O,1 mole de méthyl- o4 -phénéthylamine, 0,1 mole de la (époxy-2,3 propoxy)-4 cyclo- 3 hexanophénone dans 100 cmJ d'alcool à 90° . On chasse le solvant sous vide. On reprend le résidu par de 1'éther sulfurique. On ajoute de l'acide chlorhydrique à 5 Après avoir bien agité, il se 70 46875 7. 2119843 dépose le chlorhydrate de [hydroxy-2-(méthyl- -phénéthylamino)-3 propoxy]-4'-cyclohexanophénone qui recristallise dans l'éthanol. F = 174-177°C. EXEMPLE 7. 5 La fonction cétonique du produit décrit ci-dessus (exemple 6) est réduite au borohydrure dans les conditions habituelles. On obtient le chlorhydrate de [(cyclohexyl-1 hydroxy-1)méthyl] -11[hydroxy-2-(méthyl--phénéthylamino)-3 propoxy]-4'-benzène. F = 130-136°C. 10 EXEMPLE 8. [(méthyl- -phénéthylamino)-2 propoxyJ-'+ '—cyclohexanophénone . A = CO - ; R2 = CH3 ; n = 0 ; R = H On dissout 0,1 mole de para-hydroxy cyclohexanophénone et 0,1 q 15 mole de soude dans 100 cm d'alcool à 80 fo. A cette solution, on ajoute goutte à goutte, 0,12 mole de chloracétone. Au bout de sept heures de reflux, on concentre sous vide. On extrait à l'éther et on lave à la soude 5 puis à l'eau. 20 Le résidu est ensuite distillé : Eb„ _ = 182-187°C. Rendement : 0,5 72 1o. On chauffe ensuite 0,02 mole de (oxo-2 propoxy)-4'-cyclohexanophénone et 0,02 mole de méthyl- -phé.néthylaminé, dans une solution benzénique. On élimine l'eau formée par un appareil de Dean-25 Stark. Le solvant est chassé sous vide et le résidu est hydrogéné en présence de Pd/C à 5 $ en solution alcoolique à la température ambiante, sous 2 kg de pression d'hydrogène. On chasse l'alcool. Le résidu est repris à 1*éther, lavé abon-30 damment à l'eau. La phase éthérée est séchée, puis concentrée. On fait ensuite le chlorhydrate. F = 130-134°C. EXEMPLE 9. IIydroxyméthyl-1 '[ (méthyl- -phénéthylamino )-2 éthoxy]-h'-benzène. 35 A = - CÏI20II : R2 = R = II ; n = 0 On prépare tout d'abord le (bromo-2 éthoxy)-h'-hydroxyméthyl-1'-benzène à partir de hydroxyméthyl-4'-phénol et du dibromo-1,2 éthane en procédant comme pour l'exemple 1. Ce dérivé bromé est ensuite condensé sur la méthyl- -phénéthylamine. On obtient ainsi 70 46875 s. 2119843 le chlorhydrate de Iiydroxyméthyl-1 '-[ (méthyl- -phénéthylamino)-2 éthoxy-benzène avec 50 de rendement. F = 136-13&00. On donnera ci-dessous les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques démontrant l'innocuité et l'activité des 5 phénoxyalcoylamines suivant l'invention. I - TOXICITE AIGUË. Les toxicités aiguës de ces produits ont été étudiées par voie orale, chez la souris Swiss et le rat Sprague Dawley. Les animaux mis à jeun dix-huit heures avant l'administration 10 unique du produit sont gardés en surveillance pendant quatorze jours durant lesquels le comportement et la mortalité ont été observés. Les DL 50 de ces produits étudiées chez les deux espèces et calculées par la méthode de Litchfield et VilcoxOn sont de l'ordre 15 de 500 à 1500 mg/kg. II - ACTION CORONARODILATATRICE. 1 - Sur le coeur isolé - Méthode de Langendorff. Les essais ont été pratiqués sur des coeurs de lapin, Fauve de Bourgogne (2 kg environ) prélevés rapidement et gardés en survie par perfusion d'un liquide physiologique (type tyrode) chauffé à 37°C et oxygéné sous une pression constante de 50 à 60 cm d'eau. Le coeur étant perfusé à contre-courant, on mesure le débit coronarien, volumetriquement, toutes les trente secondes. Après stabilisation du débit de base, les produits dissous dans du sérym physiologique, sont injectés sous le volume de 0,05 à 0,2 ml. Les produits exercent une augmentation nette du débit coronarien, se manifestant à la dose de 10 ; une augmentation de 50 fu du débit initial est obtenu, selon les produits étudiés, pour une dose variant de 15 à 100 . 2 - Sur l'animal entier. Les essais ont été pratiqués sur des chiens des deux sexes d'un poids compris entre 10 et 15 kg. 70 46875 9. 2119843 Après anesthésie au chloralose, les animaux sont placés sous respiration artificielle. On enregistre la pression artérielle carotidienne ainsi que la fréquence cardiaque et 1'électrocardiogramme. 5 Le flux coronaire est étudié à l'aide d'un nycotron. Les produits ont été dissous dans du sérum physiologique et administrés par voie intraveineuse. .Une augmentation du flux coronaire est observée à des doses allant de 0,5 à 2 mg/kg. 10 III - ACTION SUR LA FORCE CONTRACTILE. Les essais sont pratiqués, soit sur l'animal entier, soit sur le coeur isolé. Des chiens des deux sexes de 13 à 15 kg sont anesthésiés au chloralO se. 15 La pression artérielle générale est enregistrée à la carotide avec un capteur électrique. La force contractile du coeur a été mesurée à l'aide d'une jauge de contrainte fixée sur la paroi du ventricule droit. Les produits en solution dans du sérum physiologique sont ad- 20 ministrés par voie intraveineuse (saphène externe). Les phénoxyalcoylamines de l'invention entraînent une augmenta tion de la force contractile du coeur, qui s'accentue avec le temps Cette action dure en général plus de cent minutes. L'action cardiotonique se manifeste pour des doses allant de 0,5 à 2 mg/kg. 25 Les produits ont été testés sur le coeur isolé de lapin mainte nu en survie par la méthode de Langendorff. On mesure la force contractile par l'intermédiaire d'une jauge de contrainte fixée sur le ventricule droit. La stimulation cardiaque se manifeste à des doses de 200 environ. 30 IV - ACTION SPASMOLYTXQUE. L'action spasmolytique a été étudiée in vitro sur un fragment de duodénum de rat maintenu en survie dans un liquide physiologique oxygéné. On a étudié l'inhibition de 50 '-o de la contraction due à l'effusion d'une dose donnée d'acétylcholine et de baryum. la DL 50 35 des produits étudiés s'échelonne de 20 à 65 sur le contraction à 1'acétylcholine et de 15 à S0 Y sur la contraction due au baryum Il découle de ces essais que les phénoxyalcoylamines de l'invention et leurs sels non toxiques sont utilisables en thérapeutique humaine pour Ie traitement curatif ou préventif des cardio 70 46875 10. 2119843 pathies, comme médicament vasodilatateur coronarien cardiotonique et spasmolytique. Dans ces indications, le médicament est avantageusement administré par voie orale à raison de 150 à 750 mg de principe actif par vingt-quatre heures. Toutes les formulations appropriées à cette voie d'administration peuvent être utilisées, le principe actif étant associé à un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. A titre d'exemple -d'une telle formulation, on citera : Comprimés à : 50 mg (dose moyenne) 100 mg (fose forte) Excipients : Talc Lactose Stéarate de Mg q.s.p. 1 comprimé. 70 46875 1 1 . 2119843 - REVENDICATIONS. -1 - Phénoxyalcoylamines de formule : (D dans laquelle n est égal à zéro ou à 1, R est de l'hydrogène ou un groupe hydroxy, es^ de l'hydrogène, un groupe hydroxy ou alcoyle, 5 R2 n'étant pas un groupe hydroxy quand n est égal à zéro, A est tin groupe - C - R-, ou II , R étant de l'hydrogène, un groupe I! I 0 - C - R î OH cycloalcoyle ou un groupe aryle. 10 2 - Phénoxyalcoylamines suivant la revendication 1, caractéri sées en ce que leurs groupes alcoyle ont de 1 à 12 atomes de carbone. 3 - Phénoxyalcoylamines suivant la revendication 1, qui sont : la [(méthyl--phénéthylamino)-2 éthoxy ]-4'. cyclohexanophénone, 15 la [(méthyl- 0( -phénéthylamino)-2 éthoxy]—2' cyclohexanophénone, la [(hydroxy- /3 -méthyl- °( -phéné i îiyl amino )-2 éth.oxy]-4' cyclohexanophénone, le [(cycloliexyl-1 hydroxy-1 )-méthyl]-1 ' [(méthyl-£ 20 [ (méthyl- -phéné thylamino ) -2 éthoxy ]-4'* benzène, la [hydroxy-2 (méthyl- cK. -phénéthylamino)-3 propioxy]-4' cyclohexanophénone, le [(cyclohexyl-1 hydroxy-1) méthyl]-1' [hydroxy-2 (méthyl- cL ~ phénéthylamino)-3 propoxy]-4' benzène, la [(méthyl-c?( -phénéthylamino )-2 propoxy]-4' cyclohexanophénone, l'hydroxyméthyl-1* 2p [(méthyl- -phénéthylamino)-2 éthoxy]-4' benzène et leurs sels d'addition avec des acides. 4 - Procédé de préparation des phénoxyalcoylamines suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on condense, avec hydrogénation subséquente du produit de condensation obtenu lorsqu'il com- 30 porte une double liaison sur la chaîne, une aminé de formule : 70 46875 2119843 Cil 3 R II^N - Cil - Cil (II) sur un intermédiaire phénoxylé de formule : A Q t O - CH2 - CH - (CIl2)n- X (III) dans laquelle X est un halogène, Q est de l'hydrogène ou un alcoyle ou bien X et Q forment ensemble avec le groupe - CII - ( CII„ ) - sur v 2 'n lequel ils sont fixés un groupe - CII - CII ou - C - R„, R„ étant „ J J 5 alcoyle, puis on réduit éventuellement le produit obtenu, R, A et n ayant les significations indiquées-à la revendication 1. 5 - Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on effectue la condensation au reflux dans un solvant, qui est de préférence alcoolique, par exemple de l'éthanol, avec présence d'un 10 agent basique, notamment de triéthylamine, quand l'intermédiaire phénoxylé ne comporte pas de fonction cétone sur la chaîne latérale et qui est de préférence benzénique, avec présence d'un agent de fi xation de l'eau, quand l'intermédiaire phénoxylé comporte une fonction cétone sur la chaîne latérale. on effectue la réduction, subséquente à la condensation, d'une double liaison sur la chaîne du produit de condensation dans un sol-van^ notamment alcoolique, soit catalytiquement, en présence de palladium sur carbone pour obtenir les phénoxyalcoylamines dans 20 lesquelles le symbole A contient une fonction cétone, soit par voie catalytique, notamment en présence d'oxyde de platine, ou à l'aide de borohydrures métalliques, tels le borohydrure de sodium ou de potassium, pour obtenir les phénoxyalcoylamines dans lesquelles le symbole A contient une fonction alcool. 25 7 - Un médicament utile notamment pour le traitement curatif ou préventif des cardiopathies et ayant en particulier des propriétés vasodilatatrices des coronaires, cardiotoniques et spasmolytiques, caractérisé en ce qu'il comprend à titre de.principe actif une phénoxyalcoylamine suivant l'une quelconque des revendications 0 0 / 6 - Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'- 30 1 à 3. 70 46875 '3' 2119843 g - Un médicament suivant la revendicationcaractérisé en ce qu'il est formulé en doses unitaires comprenant chacune de 50 à 100 mg de principe actif.