Brevet FR2116448A1 — publié le 19720713

La présente invention a pour objet les dérivés de l'acide isonipécotique de formule générale I: X I Y 5 COOR dans laquelle : - A représente un pont choisi parmi les radicaux : -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2-5- et -Cl^-D-, - X et Y représentent chacun simultanément ou alternativement un atome d'hydrogène, un atome d'halogène tel que, par exemple, un atome de chlore, de fluoré, de brome ou un radical alcoxy infé-10 rieur, contenant de 1 à 5 atomes de carbone ; et - R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone. Les dérivés de formule générale I sont nouveaux et sont préparés selon un procédé qui consiste à condenser un dérivé halo-15 géné de formule générale II : dans laquelle A, X et Y ont les significations ci-dessus énoncées et Hal représente un atome de chlore ou de brome, avec un isonipéto-tate d'alkyle de formule générale III : dans laquelle R représente un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone, de manière à obtenir un dérivé de formule générale I dans laquelle R représente un radical alkyle inférieur, puis à hydrogéner 1'ester,ainsi obtenu en milieu hydro-alcoolique 25 pour former le dérivé correspondant de formule générale I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. à condenser les dérivés II et III dans un solvant organique approprié tel que, par exemple, le nitrométhane, 1'acétonitrile ou la 30 diméthylformamide. II 20 III La mise en oeuvre la plus adéquate de ce procédé consiste 71 43019 2 2116448 Les dérivés de formule générale I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène donnent des sels avec les bases minérales telles que les bases des métaux alcalins ou alcalino-terreux, tels que, les hydroxydes, carbonates ou bicarbonates de sodium, potassium 5 ou calcium, et les bases organiques. De plus, les dérivés de formule générale I dans laquelle X et Y sont différents d'un atome d'hydrogène, de même que ceux pour lesquels A est un pont asymétrique, peuvent exister sous forme d'isomères optiques et font, à ce titre, partie de l'invention. 1 □ Les dérivés de formule générale I dans laquelle R est un radical alkyle inférieur sont des produits blancs, bien cristallisés à point de fusion bien déterminé. Les dérivés de formule générale I dans laquelle R est un atome d'hydrogène sont généralement des solides dont les points de fusion sont, en réalité, des points de décom-15 position dont la détermination est imprécise. Les exemples suivants illustrent l'invention, les points de fusion étant déterminés au bloc Kofler. EXEMPLE 1 Acide N-Çdiméthoxv-2. 3 dibenzo (a,d) c ycloheptadién yl-!iD 48g (0,165 mole) de diméthoxy-2,3 chloro-5 dibenzo (a,d) cycloheptadiène dans 450 ml de nitrométhane sont versés, en une seule fois, dans une solution de 52 g (0,330 mole) d'isonipécotate 25 d'éthyle et 50 ml de nitrométhane. La réaction est légèrement exothermique et le mélange est chauffé à 60°C, au bain-marie, pendant une heure. Le solvant est évaporé sous vide, puis le résidu est repris par le chloroforme et l'eau. La phase organique est séparée, lavée à neutralité, séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous 30 vide. On obtient 64,7 g de produit pur qui, après recristallisation dans l'éthanol anhydre, donnent 60 g de l\l-[diméthoxy-2 , 3 dibenzo (a,d) cycloheptadiényl-53iscnipécotate d'éthyle, fondant à 108-110°C. 64 g (0,156 mole) de cet ester sont traités avec 165 ml d'une solution normale aqueuse d'hydroxyde de sodium et 150 ml d1é-35 thanol. Le mélange est chauffé à reflux pendant 30 minutes et l'étha nol est ensuite évaporé sous vide. La phase résiduaire aqueuse est 71 43019 2116448 acidifiée avec de l'acide acétique et laissée au repos pendant une nuit à D°C. L'acide organique ainsi obtenu est essoré et séché sous vide sur anhydride phosphorique et hydroxyde de potassium. On obtient 53 g d'acide pur, lesquels recristallisés dans le méthanol et 5 séchés à l'étuve à 105°C sous vide donnent 34,8 g d'acide I\i-[dimé-thoxy-2,3 dibenzo (a,d) cycloheptadiényl-5J isonipécotique, fondant à 140°C, avec décomposition. EXEMPLES 2-6 Les dérivés suivants ont été préparés selon la méthode 10 décrite dans l'exemple 1. 2. Acide l\l-[ méthoxy-2 dibenzo (a,d) cycloheptadiényl-5j isonipécotique, P.F. 190°C avec décomposition, à partir de méthoxy-2 chloro-5 dibenzo (a,d) cycloheptadiène et d'isonipécotate d'éthyle. 3. N-[dibenzo (a,d) cycloheptadiényl-5J isonipécotate de sodium, 15 cristallisé avec 1,5 H^D, à partir de chloro-5 dibenzo (a,d) cycloheptadiène et d'isonipécotate d'éthyle. 4. Acide l\l- [ dibenzo (a,d) cycloheptatriényl-5j iscni pécotique , P.F. 167°C, P.F. de 1'isonipécotate d'éthyle correspondant : B4-85aC, à partir de chloro-5 dibenzo (a,d) cycloheptatriène et d'isonipécotate 20 d'éthyle. 5. Acide N-[diméthoxy-2,3 dibenzo (b,e) thiépinyl-11J isonipécotique P.F. 170°C avec décomposition, P.F. de 1'isonipécotate d'éthyle correspondant : 12B-130°C, à partir de diméthoxy-2,3 chloro-11 dibenzo (b,e) thiépine et d'isonipécotate d'éthyle. 25 6. Acide l\l-[ chloro-3 dibenzo (b,e) thiépinyl-1 ij isonipécotique, P. F. 190°C avec décomposition, à partir de dichloro-3,11 dibenzo (b,e) thiépine et d'isonipécotate d'éthyle. Les dérivés de formule générale I et leurs sels physiolo- giquement tolérables possèdent des propriétés pharmacologiques et 30 thérapeutiques intéressantes notamment des propriétés antisécrétoire gastrique et antiulcéreuse. Leur toxicité est faible et la DL,-,-, chez la souris varie bll de 250 à 500 mg/kg par voie intrapéritonéale et de 630 à^?1000mg/kg par voie orale. 35 L'activité des nouveaux dérivés sur la sécrétion gastrique a été démontrée par la méthode de H. Shay et Al. (Gastroent. ji, 43, 1945). Une diminution de 50 % du volume et de l'acidité de la sécrétion a été observée avec 10 à 50 mg/kg des dérivés, administrés par voie intraduodénale ou intrapéritonéale. 40 Les dérivés de l'invention exercent une activité.protec 71 43019 4 2116446 trice très importante sur l'ulcère de contrainte et l'ulcère provoqué par la phényl butazone. La se situe entre 44 et 150 mg/kg pour l'administration orale ou I.P.. La faible toxicité et les propriétés pharmacologiques ci-5 dessus décrites permettent l'utilisation des nouveaux dérivés en thérapeutique et notamment dans le traitement des ulcères gastroduo dénaux et de l'hypersécrétion gastrique. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques comprenant un dérivé de formule générale I ou 0 un de ses sels physiolagiquement compatible en mélange ou en association avec un support pharmaceutique approprié. Les compositions peuvent être administrées par voie orale, rectale ou parentérale. Les supports pharmaceutiques appropriés sont par exemple, l'eau dis tillée, l'amidon, le talc, le glucose, le lactose ou le beurre de 5 cacao pour obtenir les formes pharmaceutiques désirées comme, par exemple, comprimés, dragées, gélules, suppositoires ou solutions injectables. Les doses utilisées peuvent varier de 50 à 500 mg/kg, de préférence de 100 à 300 mg/kg, administrées 1 à 5 fois par jour. 71 43019 2116448 REVENDICATIONS 1 . A titre de produits industriels nouveaux et notamment comme médicaments, les dérivés de l'acide isonipécotique de formule générale I X COOR dans laquelle : 5 - A représente un pont choisi parmi les radicaux : -CH2-CH2-,-CH=CH-, -CH2-S- et -CH2-0- ; - X et Y représentent chacun simultanément ou alternativement un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoxy inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone ; et 10 - R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone. 2. Les sels d'addition des dérivés de formule générale I dans laquel le R représente un atome d'hydrogène avec des bases minérales ou organiques . 15 3. L'acide N-£diméthoxy-2,3 dibenzo (a,d) cycloheptadiényl-53 isonipécotique. 4. L'acide N-[dibenzo (a,d) cycloheptatriényl-5 } isonipécotique. 5. L'acide N-fchloro-3 dibenzo (b,e) thiépinyl-1 1 "J isonipécotique. 6. Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif 20 au moins un des dérivés selon 1 à 5 avec les supports pharmaceutiques appropriés. 7. Le procédé de préparation des dérivés selon 1 à 5 caractérisé en ce que l'on condense un dérivé halogène de formule générale II ,X . . - - II 25 dans laquelle A, X et Y ont les' significations énoncées dans la revendication 1 et Hal représente un atome de chlore ou de brome, avec un isonipécotate d'alkyle de formule générale III l\ COOR III 71 43019 6 2116448 dans laquelle R représente un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone, afin d'obtenir un dérivé de formule générale I dans laquelle R représente un radical alkyle inférieur, puis l'on hydrolyse l'ester ainsi obtenu pour former le dérivé corres-5 pondant de formule générale I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. G. L'administration par voie orale, rectale ou parentérale, à la dose de 50 à 500 mg d'un médicament selon 1 à 6 notamment pour le traitement des ulcères gastroduodénaux et de l'hypersécrétion gas-1 0 trique.