Brevet FR2132838A1 — publié le 19721124

L'invention a pour objet de nouvelles pyrido[3,2-d]pyrimi- dines de formule générale I dans laquelle -R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre, représentent des radicaux morpholino, thiomorpholino. 1-oxydothiomorpholino, 1,1-dioxydotiomorpholino ou pipéridino, substitués le cas échéant par un radical alcoyle inférieur, des radicaux pipérazino. substitués le cas échéant en position 4 par un radical acyle, car,bamoyle ou alcoyle inférieur, ou des groupes dialcanolamino ou alcoylènediamino, et -R3 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle. Elle vise en outre les sels d'addition avec des acides organi ques ou minéraux et les procédés de fabrication des composés susdéfinis. Les composés de formule générale I présentent des proprié tés pharmacologiques de grande valeur, notamment un très bon effet inhibiteur de l'agré@ation ou agglutination et de l'adhe- sivité des thrombocytes. On peut fabriquer les nouvelles pyrido[3,2-d]pyrimidines selon les procédés suivants a) Par réaction d'un composé de formule générale II dans laquelle R3 a les significations susindiquées et dans laquelle l'un des substituants Z ou Z2 représente un radical échangeable tel qu'un atome d'halogène ou l'un des groupes hydroxy, mercapto, sulfinyle ou sulfonyle substitués par un radical alcoyle. aryle ou alcoyle. alors que l'autre substituant Z1 ou Z2 a les significations indiquées plus haut pour R1 ou R2, avec une amine des formules générales III H - R1 ou H - R2 (III), dans lesquelles R1 et R2 ont les significations sus indiquées On effectue la réaction, en fonction de la réactivité du substituant échangeable, à des températures comprises entre 0 et 2500C, le cas échéant en présence d'un agent fixant les acides et, avantageusement, dans un solvant, comme le dioxanne ou l'éther diméthylique de glycol, ou dans un excès de l'amine utilisée de formule générale III. Lorsque Z1 représente un atome d'halogène ou un groupe sulfinyle ou sulfonyle substitués par un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle, on effectue la réaction de préférence à des températures comprises entre 80 et 110 C, mais lorsque Z1 représente un groupe hydroxy ou mercapto substitués par un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle, on effectue la réaction de préférence à des-températures comprises entre 150 et 2000C et, le cas échéant, dans un autoclave. Lorsque Z2 représente un atome d'halogène ou un groupe sulfinyle ou sulfonyle substitués par un radical alcoyle, aryle ou alcoyle. on effectue la réaction de,préférence à des températures comprises entre O et 40"C, mais lorsque Z2 représente un groupe hydroxy ou mercapto substitués par un radical alcoyle. aryle ou alcoyle, on effectue la réaction de préférence à des températures comprises entre 80 et 150 C. Toutefois, pour fabriquer des composés de formule générale I, dans laquelle R1 et R2 sont identiques. on peut aussi utiliser un composé initial de formule générale Il, dans laquelle les substituants Z1 et Z2 constituent tous les deux des radicaux échangeables ; la réaction s'effectue dans ce cas par étapes. Ainsi, dans la réaction de la 2,4-dichloro-6-méthyl pyrido[3, 2-dpyrimidine par exemple, le remljhcement de l'atome de chL re en position 4 a lieu déja à des températures comprises entre O et 40"C, alors que celui de l'atome de chlore.en position 2 ne s'effectue que subséquemment et à des températures plus élevées. b) Pour fabriquer des composés de formule générale I, dans laquelle l'un des substituants R1 ou R2 représente un radical pipérazino libre et l'autre substituant R1 ou R2 a les signi- fications indiquées plus haut pour R1 ou R2, à l'exception de celle d'un radical pipérazino substitué en position 4 par un radical acyle, on désacyle un composé de formule générale IV dans laquelle R3 a les significations susindiquées et l'un des substituants R4 ou R5 représente un radical pipérazino substitué en position 4 par un radical acyle, alors que l'autre substituant R4 ou R5 a les significations indiquées plus haut pour R1 ou R2. L'élimination d'un radical acyle s'effectue de préférence par hydrolyse en présence d'une base telle que l'hydroxyde de potassium ou d'un acide tel que l'acide chlorhydrique. avantageusement dans un solvant, par exemple l'eau ou l'isopropanol, et à des températures pouvant atteindre la température d'ébullition du solvant utilisé. c) Pour fabriquer des composés de formule générale I, dans laquelle l'un des substituants R1 ou R2 représente un radical 1-oxydothiomorpholino ou 1,1-dioxydothiomorpholino, substitués le cas échéant par un radical alcoyle inférieur, alors que l'autre substituant R1 ou R2 a les significations indiquées plus haut pour R1 ou R2, à l'exception de celle d'un radical thiomorpholino. substitué le cas échéant par un radical alcoyle inférieur, on oxyde un composé de formule générale V dans laquelle R3 a les significations susindiquées et dans laquelle l'un des substituants R6 ou R7 représente un radical thiomorpholino, substitué le cas échéant par un radical alcoyle inférieur, alors que l'autre substituant R6 ou R7 a les significations indiquées plus haut pour R1 ou R2. Il est avantageux d'effectuer l'oxydation au moyen d'un composé peroxydé, comme l'eau oxygénée, l'acide peracétique ou le periodate de sodium, au mieux dans un solvant, par exemple dans de l'acide acétique cristallisable ou dans du méthanol, et de préférence à des températures comprises entre O et 500C. d) Par réaction d'un composé de formule générale VI dans laquelle R1 et R2 ont les significations susindiquées, avec du crotonaldéhyde. de l'acroléine ou de la glycérine en présence d'un oxydant et d'un agent de condensation acide. On effectue la réaction en présence d'un oxydant et d'un agent de condensation acide, tel que l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, à des températures comprises entre 25 et 1500C, de préférence toutefois à la température de 1000C. Parmi les oxydants entrant en ligne de compte, on peut citer le nitrobenzène, le pentoxyde d'arsenic, l'acide picrique. l'acide nitro benzènesulfonique, l'oxyde de fer-(III) et le chlorure de fer (III) (voir J. Amer Chem. Soc. 70, 254 (1948) et Organic Réactions, Vol. 7 > pages 59-98, éditeur: J.Wiley and Sons, New York (1953).) Les composés de formule générale I. fabriqués selon les procédés a) - d), dans lesquels R1 et/ou R2 représentent des radicaux pipérazino libres, sont susceptibles, si cela parait sou habitable. d'une acylation ultérieure. On effectue cette acylation ultérieure de préférence au moyen de l'halogénure ou de l'anhydride de l'acide correspondant, ou au moyen de l'acide correspondant sous un séparateur d'eau ou en présence d'un agent déshydratant tel que le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide ; pour introduire le radical carbamoyle, on effectue avantageusement la réaction avec un cyanate d'alcali dans un solvant faiblement acide. Les produits initiaux des formules générales Il-Vil utilisés dans les procédés a) - d), sont accessibles suivant des procédés décrits dans la littérature scientifique. Ainsi, la réaction de la 2,4-dichloropyrido[3,2-d]pyrimidine (voir J. Amer. Chem. Soc. 78, 973 (1956 > , J. Chem. Soc. 1956, 1045 et J. Chem. Soc. 1956. 4433) avec une amine correspondante à des températures peu élevées, par exemple de O à 400C, conduit à un composé 2-chloro-4-amino-substitué de formule générale II (voir aussi W. J. Irwin et D. G. Wibberley dans Advances in Heterocyclic Chemistry 10. 149 (1969)). Par hydrolyse ménagée de la 2,4-dichloropyrido312-d]pyri midine par exemple au moyen d'un équivalent d'un hydroxyde alcalin à des températures peu élevées, on obtient la 2-chloro4-hydroxy-pyrido[3,2-d]pyrimidine qu'on fait réagir ensuite à des températures plus élevées avec une amine correspondante on convertit ensuite le composé 2-amino-4-hydroxy-substitué résultant en le composé 2-amino-4-halogéno-substitué correspondant de formule générale Il. Un composé halogéné de formule générale II est convertible au moyen d'un composé correspondant renfermant le radical mercapto ou hydroxy en un composé correspondant de formule générale II substitué par le radical mercapto ou hydroxy et un composé de formule générale II a' substituant mercapto est convertible en outre par oxydation en un composé correspondant à substituant sulfinyle ou sulfonyle. Pour préparer les composés initiaux des formules IV et V, on utilise avantageusement le procédé a) de l'invention. On produit un composé initial de formule générale VI à partir de la 2,4-dichloro-5-nitropyrimidine connue par la littérature scientifique (voir J. Chem. Soc. 1951, 1568) par remplacement, par étapes, des atomes d'halogène en position 4 et 2 par une amine correspondante de formule H-R1 ou H-R2. suivi de réduction du groupe nitro. On peut convertir, si on le désire, les composés ainsi obtenus de formule générale I en leurs sels avec des acides physiologiquement supportables. Parmi les acides qui se sont révélés appropriés à cet effet. on peut citer par exemple les acides chlorhydrique. bromhydrique, sulfurique. phosphorique, lactique, citrique, tartrique et maléique. Comme on lla déjà signalé au préambule, les nouveaux composés de formule générale I présentent des propriétés pharmacologiques de grande valeur, notamment un très fort effet inhibiteur de l'agrégation ou agglutination et de l'adhésivité des trombocytes. Certains de ces composés, comme par exemple la 4-pipérazino-2-(1-oxydothiomorpholino)-pyrido[392-d]pyrimidine. la 4-pipérazino-2-thisomorpholino-pyrido[3,2dgpyrimidine et la 2~pipérazino-4-(1-oxydothiomorpholino)pyrimidineC3Z2-d]pyri- midine, présentent en outre un effet hypotensif. On peut vérifier l'effet inhibiteur de l'agrégation des trombocytes par exemple par la méthode de Horn et Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964))ou par celle de K. Breddin (Schweiz. Med. Wschr. 95. 655-660 1965)), l'effet sur l'adhésivité par l'essai dit de retentions par exemple suivant Morris (E. Deutsch, E. Gerlach et K. Moser : 1. Internationales Symposium über Stoffwechsel und Membranpermeabilitat von Erythrocyten und Thrombocyten, Vienne 1969 ; édition Georg Thieme, Stuttgart) et l'effet sur la prolongation du temps de saignement selon la méthode de Duke (J. Amer. Med. Assoc. 15, 1185 (1910)). On a effectué les essais relatifs à l'activation de la circulation en utilisant des chats ou des chiens anesthésiés (Eckenhoff. Amer. J. Physiol. 148, 582 (1947)). On a déterminé, à titre d'exemples. l'effet inhibiteur de l'agrégation de thrombocytes des composés suivants selon la méthode de Morris et leur effet sur la prolongation du temps de saignement selon Duke A = maléinate de 2-pipérazino-4-thiomorpholino-pyrido[3,2-d] pyrimidine. B = dichlorhydrate de 2-(N-méthylpipérazino)-4-thiomorpholino pyrido[3,2-d]pyrimidine, C = dichlorhydrate de 2-pipérazino-4(1-oxydothiomorpholino)- pyrido[3,2-d]pyrimidine, D = dichlorhydrate de 2-(N-méthylpipérazino)-4-(1-oxydothiomor- pholino)-pyridot3.2-dpyrimidine. E = chlorhydrate de 2-(dipropanolamino)-4-(1-oxydothiomorpho- lino)-pyrido[3,2-d]pyrimidine, F = chlorhydrate de 2-(éthanol-hexanolamino)-4-(1-oxydothiomor- pholino)-pyrido[3,2-d]pyrimidine, G = dichlorhydrate de 2-pipérazino-4-(1-oxydo-2-méthyl-thiomor- pholino)-pyrido[3,2-d]-pyrimidine, H = dichlorhydrate de 2-pipérazino-4-morpholino-pyrido[3,2-d] pyrimidine, I = dichlorhydrate de 2-(N-méthylpipérazino)-4-morpholino-pyri do[3, 2-d]pyrimidine, J = dichlorhydrate de 2-dipropanolamino-4-morpholino-pyrido [3, 2-d]pyrimidine, K = dichlorhydrate de 2-pipérazino-4-pipéridino-pyrido[3,2-d] pyrimidine. L = chlorhydrate de 2-dipropanolamino-4-pipéridino-pyrido [3, 2-d] pyrimidine, M = dichlorhydrate de 2-pipérazino-4-(1,1-dioxydothiomorpholino) pyrido[3,2-d]pyrimidine. N = dichlorhydrate de 2-thiomorpholino-4-pipérazino-pyrido [3,2-dgpyrimidine. O = dichlorhydrate de 2-(1-oxydothiomorpholino)-4-pipérazino pyrido[3,2-d]pyrimidine. P = dichlorhydrate de 2-pipérazino-4-(1-oxydothiomorpholino)-6- méthyl-pyrido[3,2-d]pyrimidine, Q = dichlorhydrate de 2-thiomorpholino-4-pipérazino-6-méthyl- pyrido[3, 2-d]pyrimidine. 1.) Pour la détermination de lteffet inhibiteur exercé par les substances à examiner sur l'agglutination de thrombocytes, on transfère à la pipette dans des petits tubes à essai du sang humain à raison de 1 ml par tube et on ajoute la substance à examiner jusqu'à une concentration finale de 5.10 moles/litre. On incube les tubes durant 10 minutes à la température de 37"C. On introduit ensuite dans la moitié des tubes des perles de verre (Glass-Beads for gaschromatography de la firme BDH, Poole, Great Britain) à raison de 1 g de perles par tube, puis on fixe les tubes fermés sur un disque tournant autour d'un axe horizontal qu'on met en rotation durant 1 minute. On réalise ainsi un bon contact entre les perles de verre et le sang. On laisse ensuite le sang au repos dans les mêmes tubes à la température ambiante durant 1 heure, temps suffisant pour une bonne sédimentation des érythrocytes. Après ce laps de temps, on prélève 0,01 ml du plasma surnageant qu'on dilue avec la solution pour celloscopie dans la proportion de 1 : 8000 et on compte les plaquettes dans le celloscope. On détermine la diminution pour cent, par rapport aux tubes à essai a perles de verre, de la "stickiness" (adhésivité) sous l'influence de la substance à examiner (les valeurs indiquées représentent la moyenne d'un nombre de 4 - 6 essais). 2.) Pour déterminer le temps de saignement, on administre la substance à examiner par voie buccale à des souris non anesthésiées à des doses de 10 mg/kg. Après un délai d'une heure, on sectionne de I'extrémité de la queue de chaque animal une longueur d'environ 0,5 mm et on prélève à des intervalles de 30 secondes le sang suintant en touchant la plaie légèrement avec du papier filtre. Le nombre des gouttelettes de sang ainsi prélevées, comparativement à celles obtenues d'animaux non traités, sert de mesure pour le temps de saignement (pour chaque essai, on utilise 5 animaux). 3.) On a déterminé la toxicité aiguë en administrant à des souris quelques'unes des substances susindiquées, en partie à titre d'orientation et en partie pour calculer la DL50 à partir du pourcentage d'animaux morts, après administration des différentes doses, dans le délai d'observation (15 jours) (voir J. Pharmacol. Exper. Therap. 96, 99 (1949)). Le tableau suivant représente les résultats de ces essais Substance Diminution de Prolongation du DL @ mg/kg par l'adhésivité temps de saigne- vote buccale en X ment en A 99 171 413 B 53 118 C 99 --- 872 D 87 88 E 88 40 -- F 71 35 G 96 55 H 96 55 I. 70 40 J 50 45 K 39 1 138 L 20 103 M 88 98 250 (mortalité parmi 10 animau @ 0) N 77 98 250 (mortalité O 98 35 parmi 10 animaux 0) 250 (mortalité parmi 10 animaux P 89 98 Q 34 -- Les exemples suivants , non limitatifs, décriront l'invention d'une façon plus détaillée :: Exemple A La 2-Méthylmercapto-4-thiomorpholino-pyrido /,Z-d7pyrimidine Dans une solution de 1,3 g (O,ofob mole) ae sodium dans 50ml de méthanol, on fait passer 3,1 g de méthylmercaptan, puis on ajoute 10 g (0,039 mole) de 2-chloro-4-thiomorpholino-pyrido /,2-d7pyrimidine et on fait bouillir le mélange à reflux durant 8 heures. Après refroidissement, on dilue avec de l'eau, on esso re le produit de réaction, on le lave avec de l'eau et une faible quantité d'éthanol et on le recristallise dans de l'acétate d'é thyle. Rendement : 7 g (64% de la théorie) ; P.F: 107-1090C. Exemble B La 2-éthylmercapto-4-thiomorpholino-pyrido/,2-d7pyrimidine On chauffe durant 28 heures dans un bain d'huile à 150 C un mélange de 8,0 g de 2,4-bis-éthylmercapto-pyrido[3,2-d]pyrimidine (P.F: 470C) et de 3,5 g de thiomorpholine. Après refroidissement, on partage le produit de réaction entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on évapore la phase organique et on recristallise le résidu dans du méthanol. Rendement: 4,4 g (47,5% de la théorie), P.F: 83-850C. Exemple C La 2-Méthansulfonyl-4-(1,1-dioxydothio-morpholino)-pyrido/,2-d7- pyrimidine A une suspension de 2,5 g (9 m moles) de 2-méthylmercapto 4-thiomorpholino-pyrido/,2-d7pyrimidine dans 15 ml d'acide chlorhydrique 2 N et 100 ml d'eau, on ajoute goutte à goutte, à une température comprise entre O et SOC, une solution de 2,9 g (18 moles) de permanganate de potassium dans un mélange de 10 ml d'acide chlorhydrique 2 N et de 100 ml d'eau. On continue à agi ter le mélange durant 1 heure à la température ambiante, puis on ajoute, jusqu'à dissolution complète du dioxyde de manganèse précipité, une solution de bisulfite de sodium, on essore le~préci- pité résiduaire, et on le lave avec de l'eau et avec de l'éthanol. Rendement : 2,0 g (65% de la théorie); P.F: 268-2700C. Exemple D La 2-Phénoxy-4-thiomorpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidine A une solution de 1,5 g (16 m moles) de phénol dans 15 ml de diméthylformamide, on ajoute 1,4 g (12,5 mmoles) de tert.butylate de potassium et ensuite 2,5 g (10 mmoles) de 2-chloro 4-thiomorpholino-pyrido/3,2-d7 pyrimidine. On chauffe le mélange durant 2 heures à 1500 C, puis on refroidit, on ajoute 15 ml d'hydroxyde de sodium 2 N, on essore le produit de réaction formé et on le recristallise dans de l'acétate d'éthyle. Rendement 2,6 g (81% de la théorie); P.F: 166,5-1680C. Exemple E La 2-(N-CarbéthOxypipérazino)-4-chloro-pyrido/ ,2-d7pyrimidine On fait bouillir 5 g de 2-(N-carbéthoxypipérazino)-pyrido /3,2-d7-pyrimidine-3H-4-one (P.F:237-238 C) dans 35 ml d'oxychlorure de phosphore. On évapore la solution limpide sous vide et on partage le résidu entre une solution aqueuse de bicarbonate et du chloroforme. On sépare la phase organique, on évapore le solvant sous vide, on fait bouillir le résidu avec 100 ml de cyclohexane, on filtre et on évapore le filtrat. Traité avec une faible quantité de cyclohexane, le produit de réaction se sépare sous forme de cristaux. Rendement : 3,2 g (60% de la théorie); P.F: 138 1400C. Exemple F La 2-Pipérazino-4-éthylmercapto-pyrido/,2-d7pyrimidine a) La 2-Chloro-4-éthylmercapto-pyridor-ts2-d/pyrimidine A une suspension de 15 g (0,075 mole) de 2,4-dichloro-pyrido/3,2-d7pyrimidine dans 100 ml d'acétone, on ajoute à la température de -40 C une solution de 3,2 g (0,08 mole) d'hydroxyde de sodium et de 4,9 g = 5,8 ml d'éthylmercaptan dans 25 ml d'eau. On laisse reposer le mélange durant 2 heures à la température ambiante, puis on précipite le produit de réaction par addition de 200 ml d'eau et on le recristallise dans de éther de pétrole. Rendement : 11, O g (65% de la théorie); P.F: 101-103 C. b) La Pipérazino-4-éthylmercapto-pyrido/,2-d7pyrimidine On fait bouillir dans 20 ml de dioxanne un mélange de 5 g (0,022 mole) du composé formé selon a) et de 4,7 g (0,055 mole) de pipérazine anhydre, puis on évapore, on reprend le résidu dans de l'acide acétique 2 N et on filtre. Dans le filtrat, on précipite le produit de réaction au moyen d'hydroxyde de sodium 4 N et on le recristallise dans un mélange benzène/cyclohexane. Rendement : 3,6 g (59% de la théorie); P.F: 98-1010C. Exemple G La 2-chloro-4-thiomorpholino-5-nitro-pyrimidine A une solution de 50,4 g (0,26 mole) de 2,4-dichloro-5-nitro-pyrimidine dans 500 ml d'acétone, refroidie jusqu'à une température comprise entre -30 à -40"C, on ajoute goutte à goutte dans l'espace de 20 minutes, en se servant de 2 ampoules à brome, une solution de 26,8 g (0,26 mole) de thiomorpholine dans 30 ml d'eau et une solution de 36,3 g (0,273 mole) de carbonate de potassium dans 70 ml d'eau. On agite le mélange durant 1 heure à la température de 10"C, puis on essore les cristaux précipités, on les lave une fois avec 50 ml d'acétone, ensuite trois fois avec chaque fois 50 ml d'eau et finalement encore deux fois avec chaque fois 30 ml d'acétone.On sèche les cristaux, on les recristallise dans 350 ml d'acétate d'éthyle et on obtient ainsi 44,7 g (66% de la théorie) de 2-chloro-4-thiomorpholino-5-nitropyrimidine de P.F: 148-149 C. Exemple H La 2-(N-Formelpipérazino)-4-thiomorpholino-5-nitro-PYrimidine A une solution de 44,0 g (0,168 mole) de 2-chloro-4-thio morpholino-5-nitropyrimidine dans 400 ml de dioxanne absolu, on ajoute, en agitant, 45,2 g (0,397 mole) de N-formylpipérazine. Après 2 heures d'agitation, on essore le produit de réaction précipité et on le fait digérer plusieurs fois avec de l'eau et une fois avec de l'éthanol. Rendement : 50,1 g (88% de la théorie); P.F: 19019?0 C. On produit le même composé avec un rendement de 81% en faisant bouillir, sous un séparateur d'eau, de la 2-pipérazino-4thiomorpholino-5-nitropyrimidine (P.F: 152-153 C) avec de l'acide formique et du toluène. Exemple I La 2-(N-Formylpipérazino)-4-thiomorpholino-5-amino-pYrimidine On hydrogène, dans l'espace de 2,5 heures à la température de 500C sous une pression d'hydrogène de 50 atmosphères et en présence de nickel Raney, une suspension de 22,5 g (0,066 mole) de 2- ( N-formylpipérazino) -4-thiomorpholino-5-nitropyrimidine dans 500 ml de méthanol. On élimine ensuite par essorage le catalyseur et on évapore le filtrat. On recristallise le résidu dans du méthanol. Rendement : 15,9 g (78% de la théorie); P.F: 165-167 C. Exemple 1 La 2-Pipérazino-4-thiomorpholino-pyrido/,2-d7pyrimidine Dans une solution bouillante de 30,6 g (0,356 mole) de pipérazine anhydre dans 150 ml de dioxanne, on fait passer par extraction 18,0 g (0,0715 mole) de 2-chloro-4-thiomorpholino-pyrido /3,2-d7pyrimidine (P.F: 162-164eC) contenue dans une cartouche, opération qui dure environ 5 heures. Ensuite, on évapore et on partage le résidu entre de l'eau et du benzène. On dissout le résidu d'évaporation de la phase organique dans 300 ml de méthanol, on filtre la solution et on l'évapore à nouveau. On recristallise le résidu dans 600 ml de cyclohexane. En récupérant les quantités dissoutes dans la liqueur-mère, on obtient finalement 17,3 g (76,5% de la théorie) de la substance désirée de P.F: 144-145 C. P.F. du dichlorhydrate hydraté, recristallisé dans de l'éthanol: 114-115 C (avec décomposition). P.F. du maléinate, recristallisé dans du méthanol: 190-191 C. On fabrique le même composé en partant des mêmes produits initiaux par ébullition durant 1 heure dans du 1,2-diméthoxyéthane. Rendement : 72% de la théorie ; P.F:143-1440C. Exemple 2 La 2(-Carbéthoxypipérazino) -4-thiomorpholino-pyrido/, 2-d7pyri midine Fabriqué conformément à exemple 1 à partir de 2-Chloro-4thiomorpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidine (P.F: 162-164"C) et de carbéthoxypipérazine. P.F: 153-1540C (recristallisée dans de l'éthanol). Rendement 83% de la théorie. Exemple 3 La 2-(N-Benzoylpipérazino)-4-thiomorpholino-pyrido/3,2-d7pyrimi- dine Fabriqué conformément à l'exemple 1 à partir de 2-chloro-4thiomorpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidine (P.F: 162-1640C) et de benzoylpipérazine. P.F: 168-1700C (recristallisée dans de l'isopropanol).Rendement 85% de la théorie. Exemple 4 La 2- (N-p-Toluènesulfonylpipérazino ) -4-thiomorpholino-pyrido /,2-d7pyrimidine Fabriqué conformément à l'exemple 1 à partir de 2-chloro-4thiomorpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidine (P.F: 162-164 C) et de p-Toluènesulfonyl-pipérazine. P.F: 195 - 1960C (recristallisée dans un mélange benzène/éther de pétrole). Rendement : 76% de la théorie. Exemple 5 La 2-(N-Méthylpipérazino)-4-thiomorpholino-pyrido/N,2-d7pyrimidine Fabriqué conformément à l'exemple 1 à partir de 2-Chloro-4 thiomorpholino-pyrido/,2-d7pyrimidine (P.F: 162 - 164"C) et de N-Méthyl-pipérazine. P.F: 133 - 135"C (recristallisée dans de l'acétate d'éthyle). P.F. du dichlorhydrate : 272 - 274"C (après recristallisation de l'éthanol). Rendement : 69% de la théorie. Exemple 6 La 2-Dipropanolamino-4-thiomorpholino-pyrido/,2-d7pyrimidine Fabriqué conformément à l'exemple 1 à partir de 2-Chloro-4 thiomorpholino-pyrido/,2-d7pyrimidine (P.F: 162 - 164 C) et de Dipropanolamine. P.F: 115 - 1160 C (recristallisée dans de l'acétate d'éthyle). P.F. du chlorhydrate : 186 - 188 C (recristallisée dans du npropanol). Rendement : 50% de la théorie. Exemple 7 La 2-Diéthanolamino-4-thiomorpholino-pyrido/,2-d7pyrimidine Fabriqué conformément à l'exemple 1 à partir de 2-chloro-4 thiomorpholino-pyrido/,2-d7pyrimidine (P.F: 162 - 1640C) et de diéthanolamine. P.F: 114 - 1150 C (recristallisée dans de l'acétate d'éthyle) P.F. du chlorhydrate : 212 - 2130 C (avec décomposition) (recristallisée dans du méthanol). Rendement : 72% de la théorie. Exemple 8 La 2-pipérazino-4-(1-oxydothiomorpholino)-pyrido/3,2-d7pyrimidine Dans une solution bouillante de 36,6 g (0,425 mole) de pipérazine anhydre dans 240 ml de dioxanne (ou de 1,2-diméthoxyéthane) on introduit, dans l'espace d'une heure, 24,0 g (0,085 mole) de 2-chloro-4-(1-oxydothiomorpholino)-pyrido/3,2-d7pyrimidine (P.F: 198-2000C avec décomposition). On continue à chauffer à reflux durant 2,5 heures, puis on évapore. On dissout le résidu dans 180 ml d'eau chaude et on élimine la faible quantité d'insoluble par filtration. On extrait le filtrat 8 fois avec chaque fois 50 ml d'un mélange chloroforme/méthanol = 4 : 1. et on lave chaque extrait séparément 2 fois avec chaque fois 50 ml d'eau.Après avoir ainsi éliminé l'excès de pipérazine des phases organiques, on réunit ces dernières, on les sèche et on les évapore. On fait digérer le résidu avec du benzène, puis on l'essore et on le recristallise dans de l'acétate d'éthyle. Rendement : 23, 8 g (84% de la théorie) ; P.F: 200-2020C. P.F. du dichlorhydrate : 305-3070C (avec décomposition) (après recristallisation dans de l'éthanol à 80%). Exemple 9 La 2-(N-méthylpipérazino)-4-(1-oxydothiomorpholino)-pyrido/, 2-d7- pyrimidine Fabriqué conformément à l'exemple 1 à partir de 2-chloro-4 (1-oxydothiomorpholino)-pyndo/, 2-d7pyrimidine (P.F: 198 ~ 2O00C avec décomposition) et de N-méthylpipérazine. P.F: 192 - 1940C (recristallisée dans du benzène) P.F du dichlorhydrate : 260 - 2610 C (avec décomposition) (recristallisée dans de l'éthanol). Rendement : 82% de la théorie. Exemple 10 La 2-dipropanolamino-4-(1-oxidothiomorpholino)-pyrido/,2-d7 pyrimidine Fabriqué conformément à l'exemple 1 à partir de 2-chloro-4 (1-oxydothiomorpholino)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (P.F: 198 - 2000C avec décomposition) et de dipropanolamine. P.F: 146 - 148 C (recristallisée dans du benzène). Rendement : 73% de la théorie. P.F. du chlorhydrate : 202 - 2030 C (recristallisée dans un mélange éthanol/éther). Exemple il La 2-(éthanol-hexanolamino)-4-(1-oxydo-thiomorpholino-pyrido /3,2-d7-pyrimidine Fabriqué conformément à l'exemple 1 à partir de 2-chloro-4 (1-oxydothiomorpholino)-pyrido/, 2-d7pyrimidine (P.F: 198 - 200 C avec décomposition) et d'éthanol-hexanolamine. P.F. du chlorhydrate : 192 - 1930 C (recristallisée dans un mélange éthanol/éther) Rendement : 71% de la théorie. Exemple 12 La 2-morpholino-4-(1-oxydothiomorpholino)-pyrido/,2-d7pyrimidine Fabriqué conformément à l'exemple 1 à partir de 2-chloro-4-(1oxydothiomorpholino)-pyrido/3,2-d7pyrimidine (P.F: 198 - 2000C avec décomposition) et de morpholine. P.F: 218 - 220"C. Rendement : 83% de la théorie. P.F. du chlorhydrate : 262 - 263"C (avec décomposition) (recristallisée dans de l'éthanol). Exemple 13 La 2-éthylènediamino-4-(1-oxydothiomorpholino)-pyrido/N,2-d7pyri- midine Fabriqué conformément à l'exemple 8 à partir de 2-chloro-4-(1 oxydothiomorpholino)-pyrido/ ,2-d7pyrimidine (P.F: 198 - 2000 C (avec décomposition)) et d'éthylènediamine. P.F. du dichlorhydrate : 299 - 3000C (avec décomposition) (recristallisé dans un mélange méthanol/eau = 9 : 12). Rendement : 17,5 % de la théorie. Exemple 14 La 2-pipérazino-4-(1-oxydo-2-méthyl-thiomorpholino)-pyrido/,2-d7- pyrimidine Fabriqué conformément à l'exemple 8 à partir de 2-chloro-4-(1 oxydo-2-méthylthiomorpholino)-pyrido/,2-d7pyrimidine C P.F 196 - 199 C) et de pipérazine. P.F : 165 - 167 C (recristallisée dans le mélange benzène/cyclohexane). Rendement : 48% de la théorie. Exemple 15 La 2-pipérazino-4-morpholino-pyrido/,2-d7pyrimidine Fabriqué conformément à exemple 1 à partir de 2-chloro-4 morpholino-pyrido-/,2-d7pyrimidine (P.F: 174 - 1750 C) et de pipérazine hexahydratée dans de l'éther diméthylique de glycol. P.F: 167 - 1680 C (recristallisée du benzène). Rendement : 74% de la théorie. P.F. du dichlorhydrate hydraté : 281 - 283 C (recristallisé dans de l'éthanol). Exemple 16 La 2-(N-méthylpipérazino)-4-morpholino-pyrido/,2-d7pyrimidine On chauffe à îîO0C durant 3,5 heures 4.5 g de 2-chloro-4morpholino-pyrido[ 3,2-d]pyridine (P.F.: 174-175 C) dans 15 ml de méthypipérazine. Après refroidissement. on dilue le mélange avec de l'eau, on essore le produit de réaction, on le sèche et on le fait bouillir avec 200 ml de cyclohexane. puis on filtre et on concentre le filtrat dans lequel 3,7 g (66 % de la théorie) de la substance désirée de P.F: 142-143 C se séparent par cristallisation. Son dichlorhydrate, recristallisé dans de l'éthanol, présente le p.t: 264-267 C.~ Exemple 17 La 2-diéthanolamino-4-morpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidine. Fabriquée conformément à l'exemple 16 à partir de 2-chloro4-morpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidine(P.F: 174-175 C) et de diéthanolamine P.F: 143-1450C (recristallisée dans du benzène ou dans de l'acétate d'éthyle) Rendement : 38.6 % de la théorie. Exemple 18 La 2-dipropanolamino-4-morpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidine. Fabriquée conformément à l'exemple 1 à partir de 2-chloro4-morpholino-pyrido-[3,2-d]pyrimidine (P.F: 174-175) et de dipropanolamine P.F : 112-113 C (recristallisée dans du tétrachlorure de carbone). Exemple 19 La 2-éthanol-hexanol-amino-4-morpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidine. Fabriquée conformément à l'exemple 1 à partir de 2-chloro4-morpholino-pyrido-[3,2-d]pyrimidine (P.F. 174-175 C) et d'éthanol-hexanol-amine. P.F : îOO-1020C (recristallisée dans de l'acétate d'éthyle) Rendement : 53 % de la théorie. Exemple 20 La (+)-2-pipérazino-4-(2-méthylmorpholino)-pyrido[3,2-d]pyrimidine. Fabriquée conformément à l'exemple 1 à partir de (+)-2 chloro-4-(2-méthylmorpholino)-pyrido[3,2-dgpyrimidine (P.F: 9698 C) et de pipérazine. P.F: 135-1370C (recristallisé dans du cyclohexane) Rendement : 70 % de la théorie. 20 [@]D = + @@ (metnanoi, @ = 1,0) P.F du sémihydrate du dichlorhydrate : 1720C (recristallisé dans de l'éthanol) [&alpha;]D20 = + 42 (eau, c = 0,91). Exemple 21 La (-)-2-pipérazino-4-(2-méthylmorpholino)-pyrido[3,2-d]pyrimidine. Fabriquée conformément à l'exemple 1 à partir de (-)-2chloro-4-(2-méthylmorpholino)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (P.F 99 C) et de pipérazine. P.F: 134-136 C (recristallisée dans du cyclohexane) 20 = 435c (méthanol, c = 1,0) Rendement 73 % de la théorie P.F du semihydrate du chlorhydrate : 170-172 C (recristallisé dans de l'éthanol) [&alpha;]D20 = 39f5 (eau, c = 0,75). Exemple 22 La 2-pipérazino-4-pipéridino-pyrido[3,2-d]pyrimidine. Fabriquée conformément à l'exemple 1 à partir de 2-chloro4-pipéridino-pyrido-[3,2-d]pyrimidine (P.F: 115-118 C) et de pipérazine dans de l'éther diméthylique de glycol. P.F: 113-114,50C (recristallisé dans du cyclohexane) Rendement : 72 % de la théorie. Exemple 23 La 2-dipropanolamino-4-pipéridino-pyrido[3,2-d]pYrimidine. Fabriquée conformément à l'exemple 1 à partir de 2-chloro4-pipéridino-pyrido-[3,2-d]pyrimidine (P.F: 115-118 C) et de dipropanolamine. P.F : 58-100 C (recristallisée dans un mélange acétate d'éthyle/ éther de pétrole = 2/1) Rendement : 66 % de la théorie. Exemple 24 La 2-pipérazino-4-(1,1-dioxydothiomorpholino)-pyrido[3,2-d]pyrimidine. Fabriquée conformément à l'exemple 1 à partir de 2-chloro 4-(1,1-dioxydothiomorpholino)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (P.F : 256-258 C) et de pipérazine. P.F:208-210 C (recristallisée dans de l'éthanol) Rendement : 75 % de la théorie P.F du dichlorhydrate : 328-330 C (avec décomposition) (recristallisé dans son mélange éthanol/eau = 8/2. Exemple 25 La 2-thiomorpholino-4-(N-carbéthoxy-piRérazino)pyrido[3,2-d pyrimidine. Fabriquée conformément à l'exemple 1 à partir de 2-chloro 4-(N-carbéthoxy-pipérazino)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (P.F : 120 123 C) et de thiomorpholine. P.F: 171,50-172,50C (recristallisée dans de l'acétate d'éthyle) Rendement : 80 % de la théorie. Exemple 26 La 2-pipérazino-44hiomorpholino-pYridoC392-d]perimidine. On chauffe à 2000C dans un tube scellé durant 20 heures un mélange de 2 g de 2-méthylmercapto-4-thiomorpholino-pyrido C3s2-d]pyrimidine (P.F: 107-109 C) et de 3,1 g de pipérazine anhydre. Après refroidissement, on partage le contenu du tube entre de l'eau et du chloroforme, on lave la phase chloroformique avec de l'eau. on la sèche et on l'évapore. On reprend le résidu dans 20 ml de méthanol et on filtre. On concentre le filtrat et on précipite la base sous forme de maléate de P.F: 190-1910C. Rendement : 2,0 g (64 % de la théorie). Exemple 27 La 2-pipérazino-4-thiomorpholino-pyridot3s2-d]pyrimidine. Fabriquée conformément à l'exemple 26 à partir de 2-éthyl mercapto-4-thiomorpholino-pyrido[3.2-d]pyrimidine (P.F : 83-85v) et de pipérazine à 2000C. P.F. du maléinate : 190 - 1910C. Rendement : 63 % de la théorie. Exemple 28 La 2-pipérazino-4-(1-oxedothiomorpholino)-pyrido[3,2-d]DYrìmi- dine. Fabriquée conformément à l'exemple 8 à partir de 2-méthylsulfinyl-4-(1-oxydo-thiomorpholino)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (P.F: 218-221-C (avec decomposition) et de pipérazine par ébullition durant 2 heures dans du dioxanne. P.F: du dichlorhydrate : 307-3900 C avec décomposition. Rendement : 54 % de la théorie. Exemple 29 La 2-pipérazino-4-(1,1-dioxydothiomorpholino)-pyrido[3,2-d] pyrimidine. Fabriquée conformément à l'exemple 1 à partir de 2-méthansulfonyl-4-(1,1-dioxydothiomorpholino)-pyrido[3,2-d]pyrimidine P.F: 268-2700C) et de pipérazine par ébullition durant 6 heures dans du dioxanne. P.F: 208-210 C P.F. du dichlorhydrate : 328-3300C (avec décomposition). Rendement : 64 % de la théorie. Exemple 30 La 2-pipérazino-4-thiomorpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidine. On chauffe à 2000C dans un tube scellé durant 8 heures un mélange de 2,5 g de 2-phénoxy-4-thiomorpholino-pyrido[3,2-d] pyrimidine (P.F: 166,51680C) et de 4,4 g de pipérazine anhydre. On répartir le contenu du tube entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle et on élimine l'insoluble par filtration. On élimine le phénol de la phase organique en la lavant avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium, puis on la sèche et on l'évapore. Par recristallisation du résidu dans un mélange benzène/cyclohexane, on obtient 6CO mg (25 % de la théorie) de cristaux de P.F: 137,5-1400C. P.F. du maléinate, recristallisé dans du méthanol:190-191 C. Exemple 31 La 2-(N-carbéthoxypiPerazino)-4-thiomorPholino-pyrido[3s2-dup rimidine On dissout 100 mg (3.1 mmoles) de 2-(N-carbéthoxypipérazino)-4-chloro-pyrido[3,2-d]pyrimidine (P.F: 138-1400C) dans 1 ml d'éthanol et on ajoute 100 mg (10 mmoles) de thiomorpholine, puis, après un délai de 2 heures, on précipite le produit de réaction par addition d'eau et on le recristallise dans de l'éthanol. Rendement : 100 mg (83 % de la théorie) ; P.F : 153-154 C. Exemple 32 La 2-(N-carbéthoxypipérazino)-4-thiomorPholino-pYridoC392-d] pyrimidine. On chauffe durant 7 heures dans un bain d'huile à 150 C un mélange de 500 mg de 2-(N-carbéthoxypipérazino)-4-éthylmercap pyrido[3,2-d]pyrimidine (P.F : 101-1020C) et de 730 mg de thiomorpholine, puis on partage le produit de réaction entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle et on chromatographie la partie dissoute dans l'acétate d'éthyle sur 2C g de silicagel. On obtient ainsi, après élution avec de l'acétate d'éthyle. 120 mg (22 % de la théorie) de substance de P.F: 153-154 C. Exemple 33 La 2-(N-carbéthoxypiperazino)-4-thiomorpholino-pyrido[3,2-d] pyrimidine. Dans 1 ml de dioxanne, on chauffe à 800C durant 5 heures un mélange de 70 mg de 2-(N-carbéthoxypipérazino)-4-éthanesulfonyl- pyrido[3,2-d]pyrimidine (P.F: 1560C (avec décomposition))et de 100 mg de thiomorpholine. Après évaporation et partage du résidu entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. on chromatographie la partie dissoute dans l'acétate d'éthyle sur 15 g de silicagel et on élue avec de l'acétate d'éthyle. Cn obtient ainsi 20 mg (30 % de la théorie) de substance de p.F: 153-154 C. Exemple 34. La 2-pipérazino-4-(1-oxydo-thiomorpholino)-pyrido[3,2-d]pyrimidine. Fabriquée conformément à l'exemple 32 à partir de 2-pipé razino-4-éthylmercapto-pyrido[3,2-d]pyrimidine (P.F: 98-1010C) et de thiomorpholine-1-oxyd,e dans du dioxanne par chauffage durant 8 heures à 150 C. P.F: 200-2020C; rendement: 23 X de la théorie. Exemple 35 La 2-thiomorpholino-4-pipérazino-pyrido[3,2-d]pyrimidine. Fabriquée conformément à l'exemple 31 à partir de 2-thiomorpholino-4-chloro-pyrido[3,2-d]pyrimidine (P.F: 138-140 C) et de pipérazine dans du méthanol à la température ambiante. P.F, après recristallisation dans du méthanol: 155-1560C; rendement : 63 % de la théorie. Exemple 36 La 2-thiomorpholino-4-pipéridino-pyrido[3,2-d] pyrimidine. Fabriquée conformément à l'exemple 26 à partir de 2-thiomorpholino-4-éthylmercapto-pyrido[3,2-d]pyrimidine (P.F:119 1200C) et de pipérazine à 2000C. P.F. du dichlorhydrate, recristallisé dans du n-propanol: 278-2800C. Rendement: il % de la théorie. Exemple 37 La 2-(1-oxydothiomorpholino)-4-pipérazino-pyrido[3,2-d]pyrimi- dine. Fabriquée conformément à l'exemple 26 à partir de 2-(1 oxydothiomorpholino)-4-éthylmercapto-pyrido[3.2-d]pyrimidine (P.F: 199-2000C) et de pipérazine à 200 C. P.F. du dichlorhydrate: 294-2960C. Rendement : 18 % de la théorie. Exemple 38 La 2-thiomorpholino-4-pipérazino-pyrido[3,2-d]pyrimidine. On dissout à la température de l'ébullition 9 g d'hydroxyde de potassium finement pulvérisé dans 120 ml d'isopropanol. puis on ajoute 12,6 g de 2-thiomorpholino-4-(N-carbéthoxypipérazino)- pyrido[3,2-dgpyrimidine et on fait bouillir à reflux durant 8 heures. Ensuite, on évapore, on ajoute de l'eau au résidu et on extrait avec du chloroforme. On lave l'extrait chloroformique, on le sèche et on l'évapore. On dissout le résidu dans du benzène chaud, on élimine par filtration la substance brune insoluble et on évapore le filtrat. Par recristallisation du résidu dans une faible quantité de méthanol, on obtient 6,1 g (60 % de la théorie) de substance de P.F: 156-1580C. P.F. du dichlorhydrate précipité dans de l'éthanol et recristallisé dans du npropanol: 283-2850CL. Exemple 39 La 2-pipérazino-4-thiomorpholino-pyrido[3.2-d]perimidine. Fabriquée conformément à l'exemple 38 à partir de 2-(Ncarbéthoxypipérazino)-4-thiomorpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidine. P.F: 142-144 C. Rendement : 48 % de la théorie. Exemple 40 La 2-pipérazino-4-thiomorpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidine. Fabriquée conformément à l'exemple 38 à partir de 2-(N-ben zOylpipérazino)-4-thiomorpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidine (P.F: 168-170 C). P.F: 140-1420C. Rendement : 66 % de la théorie. Exemple 41 La 2-pipérazino-4-thiomorpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidine. Fabriquée conformément à l'exemple 38 par ébullition durant 18 heures de 2-(N-p-toluènesulfonylpipérazino)-4-thiomorpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidine (P.F: 195-1960C) dans une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 40 X. P.F: 144-1450C. Rendement: 20 % de la théorie. Exemple 42 La 2- (N-benzolpipérazino)-4-(1-oxydothiomorpholinpyrido [3,2-d]-pyrimidine. Fabriquée conformément à l'exemple 1 à partir de 2-chloro4-(1-oxydothiomorpholino)-pyrido[3,2-d]pyrimidine [P.F: 198200 C (avec décomposition)) et de N-benzoylpipérazine. P.F., après recristallisation dans de l'acétate méthyle: 256-2580C. Exemple 43 La 2-pipérazino-4-(1-oxydothiomorpholino)-pyrido[3,2-d]pyrimi dine. Fabriquée conformément à l'exemple 38 à partir de 2-(N-ben zoylpipérazino)-4-(1-oxydothiomorpholino)-pyrido[3,2-d]pyrimidi- ne et d'hydroxyde de potassium dans de l'isopropanol. P.F. :200202 C. Exemple 44 La 2-(N-carbéthoxypipérazino)-4-(1-oxydothiomorpholino)-pyrido [3,2-d]pyrimidine. Fabriquée conformément à l'exemple 1 à partir de 2-chloro 4-(1-oxydothiomorpholino)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (P.F: 1982000C) et de N-carbéthoxypipérazine. P.F: 206-2070C (après recristallisation dans de l'éthanol). Exemple 45 La 2-pipérazino-4-(1-oxydothiomorpholino)-pyrido[3,2-d]pyrimidine. Fabriquée conformément à l'exemple 38 à partir de 2-(N-car béthoxypipérazino)-4-(1-oxydothiomorpholino)-pyrido[3.2-d] py- rimidine (P.F:206-207,C),P.F: 197-200 C. Rendement: 58 % de la théorie. Exemple 46 La 2-pipérazino-4-(1-oxydothiomorpholino)-pyrido[3,2-d]pyrimidine. A une solution de 5,3 g (16,7 mmoles) de 2-pipérazino-4thiomorpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidine (P.F: 144-145 C) dans 20 ml d'acide acétique cristallisable, on ajoute dans l'espace de 10 minutes, goutte à goutte, en agitant, et en refroidissant avec de la glace, 1,90 g d'eau oxygénée à 30 %, puis on laisse reposer le mélange durant 14 heures à la température ambiante. Ensuite, on évapore, on chromatographie le résidu sur 250 g de silicagel, on élue avec un mélange méthanol/ammoniaque concentrée = 10 : 1 et on obtient, après élimination des produits de tête, 4*5 g (80 X de la théorie) de substance désirée de P.F: 195-1980C. P.F. du dichlorhydrate, recristallisé dans du méthanol:301303 C. Exemple 47 La 2-(1-oxydothiomorpholino)-4-pipérazino-pyrido[3,2-d]pyrimidine. Fabriquée conformément à l'exemple 46 à partir de 2-thio morpnolino-4-pipérazino-pyrido[3,2-dgpyrimidine et de perhydrol dans de l'acide acétique cristallisable. P.F. après recristallisation dans du benzène : 212-2140C. Rendement: 73 % de la théorie. F.F. du dichlorhydrate, recristallisé dans de l'éthanol: 295-29600. Exemple 48 La 2,4-bis-thiomorpholino-pyrido[3,24]pyrimidine. Fabriquée conformément à l'exemple 1 à partir de 2-chloro 4-thiomorpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidine et de thiomorpholine. Rendement: 49 % de la théorie. P.F.1 après recristallisation dans de l'éthanol: 134-135 C. Exemple 49 La 2,4-bis-(N-carbéthoxypipérazino)-pyrido[3,2-d]pyrimidine. On ajoute à une solution de 2,0 g (îOrtmoles) de 2,4-dichloropyrido[3,2-d]pyrimidine dans 10 ml de dioxanne 7,1 g (45 mmoles) de carbéthoxypipérazine et on agite le mélange durant 30 minutes à la température ambiante, puis on le fait bouillir, sans isolation préalable de la 2-chloro-4-(N-carbéthoxypipéra zino)-pyrido[3,2-dgpyrimidine formée, durant 4 heures avec reflux. Ensuite, on évapore et on ajoute de l'eau au résidu; le produit de réaction se sépare alors lentement par cristallisation. Après essorage et séchage, on le fait bouillir avec une grande quantité d'éther de pétrole. On obtient ainsi 2,2 g de cristaux (50 % de la théorie) de P.F: 120-1220C. Exemple 50 La 2-pipérazino-4-thiomorpholino-psrido[3,2-dgpyrimidine. On chauffe à 1000C un mélange de 3,0 g (0,01 mole) de 2~(N-formylpipérazino)-4-thiomorpholino-5-aminopyrimidine. de 2,84 g (0,0109 mole) d'hydrate de diarsénopentoxyde (3.As203. 5H20) et de 10 ml d'acide phosphorique à 85 % et on ajoute, à cette température, goutte à goutte et en agitant 0,85 g (0,015 mole) d'acroléine. Après chauffage durant 30 minutes, on refroidit, on dilue avec de l'eau, on alcalinise et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique, on l'évapore et on purifie le résidu en le chromatographiant avec un mélange m(thanol/ammoniaque concentrée = 20 : 1 sur 100 g de silicagel (granulométrie: 0,0 (-0,2 mm).On évapore les fractions de R f d'environ 0,5 (plaques de silicagel prêtes à l'usage F 254 de la firme oelm; éluant: éthanolsammoniaque concentrée = 20 : 1) et on convertit le résidu en le dichlorhy drate monohydraté qu'on recristallise dans de l''thanol. Rendement: 80 mg (2 % de la théorie); P.F: 222-2250C (avec décomposition). P.F. du sulfate trihydraté : 285-286 C (avec décomposition suintement à partir de 1100C). P.F. de l'acétate, recristallisé dans de l'éthanol: 163-1650C P.F. du fumarate : 197-1980C. Exemple 51 La 4-pipérazino-2-thiomorpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidine. Fabriquée à partir de 4-pipérazino-2-thiomorpholino-5-aminopyrimidine et d'acroléine, conformément à l'exemple 50. P.F. du dichlorhydrate : 278-2b00C. Exemple 52 La 4-pipérazino-2-(1-oxydo-thiomorpholino)-pyrido[3,2-d]pyri@ midine. Fabriquée à partir de 5-pipérazino-2-(1-oxydothiomorpholino)-5-aminopyrimidine et d'acroléine, conformément à l'exem- ple 50. P.F. du dichlorhydrate: 2942960C. Exemple 53 La 2-pipérazino-4-(1-oxydothiomorpholino)-pyrido[3,2-d]pyrimidine. Fabriquée à partir de 2-pipérazino-4-(1-oxydothiomorpho- lino)-5-aminopyrimidine et d'acroléine, conformément à l'exemple-50. P.F. : 200-2020C. Exemple 54 La 2-(N-acétylpipérazino)-4-thiomorpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidine. A 6,3 g (20 mmoles) de 2-pipérazino-4-thiomorpholinopyrido[3,2-d]pyrimidine, dissoute dans 40 ml de dioxanne, on ajoute 2,9 ml (30 mmoles) d'anhydride acétique, puis, goutte à goutte, 3,0 g (30 mmoles) de triéthylamine. Cn agite le mélange durant 3 heures à la température ambiante, puis on le dilue avec de l'eau, on essore le produit de réaction précipité et on le recristallise dans de l'isopropanol. Rendement: 4,6 g (65 % de la théorie) ; P.F: 158-159 C. Exemple 55 La 2-(N-méthanesulfonylpipérazino)-4-thiomorpholino-pyrido [3, 2-d]-pyrimidine. Fabriquée conformément à l'exemple 54 à partir de 2-pipé razino-4-thiomorpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidine et de chlorure de méthanesulfonyle dans du dioxanne en présence de pyridine. Rendement: 66 % de la théorie; P.F.. après recristallisation dans du benzène : 218-219 C. Exemple 56 La 2-(N-formylpipérazino)-4-thiomorpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidine. On fait bouillir sous un séparateur d'eau durant 90 minutes un mélange de 9,5 g de 2-pipérazino-4-thiomorpholino-pyrido [3,2-d3pyrimidine, de 7.5 g d'acide formique et de 120 ml de toluène, puis on évapore le toluène sous vide et on chauffe le résidu à reflux avec de l'acétate d'éthyle. On élimine ensuite l'insoluble par filtration et on ajoute de l'éther de pétrole ; le produit de réaction se sépare alors à l'état cristallin. On le purifie par recristallisation dans de l'isopropanol. Rendement: 7,3 g (71 % de la théorie); P.F: 129,5-131 C. Exemple 57 La 2~(N-formylpipérazino)-4-(1-oxydothiomorpholino)-pyrido [3, 2-d1primidine On chauffe à reflux durant 4 heures dans du dioxanne un mélange de 5,6 g (20 mmoles) de 2-chloro-4-(1-oxydothiomorpho- lino)-pyrido-[3.2-d]pyrimidine et de 4,8 g (42 mmoles) de N-formulpipérazine, puis on évapore le solvant sous vide et on ajoute de l'eau au résidu. On extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène, on lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche, on la filtre et on évapore le filtrat sous vide.En recristallisant le résidu de l'évaporation dans 35 ml d'acétate d'éthyle. on obtient 5.6 g (77,8 % de la théorie) de la substance désirée de P.F: 161-1630C Après une nouvelle recristallisation dans de l'isopropanol, la substance présente un P.F. de 165-1660C. Exemple 58 La 2- (N-aminocarbonylpipérazino) -4- (1-oxydothiomorpholino) - pyrido-[3,2-d]pyrimidine. A une solution de 8,0 g (20 mmoles) de dichlorhydrate de 2-pipérazine-4-(1-oxydothiomorpholino)-pyrido[3,2-d]pyrimidine dans 40 ml d'eau. on ajoute 1,9 g (23 mmoles) de cyanate de potassium, on laisse le mélange reposer durant 15 heures à la température ambiante, puis on le chauffe durant 30 minutes à 400C. On l'alcalinise ensuite avec une solution d'hydroxyde de sodium et on essore le produit de réaction. On obtient ainsi 5,8 g de la substance désirée de P.F: 230-2310C. En la traitant avec une solution éthanolique de gaz chlorhydrique, on forme le chlorhydrate qu'on recristallise dans un mélange éthanol/eau = 9 : 1. Rendement : 6 g (73 % de la théorie); P.F: 190-192"C (avec décomposition). Exemple 59 La 2-diéthanolamino-4-(1-oxydothiomorpholino)-pyrido[3,2-d]pYri- midine. On chauffe à reflex durant 6 heures dans 40 ml de dioxanne un mélange de 5,6 g (20 mmoles) de 2-chloro-4-(1-oxydothiomorpholino)-pyrido[3,2-d]pyrimidine et de 5,2 g (50 mmoles) de diéthanolamine, puis on évapore sous vide, on ajoute de l'eau au résidu et on extrait le produit de réaction à l'aide de chloroforme. Le chlorhydrate cristallise dans de l'éthanol-. Rendement: 5,8 g (75 % de la théorie); P.F: 232-233"C. Exemple 60 La 2-pipérazino-4-(1-oxydothiomorpholino)-6-méthyl-pyrido [3, 2-djpyrimidine. On extrait, dans l'espace de 2,5 heures, 2,6 g (9,5 mmoles) de 2-chloro-4-(1-oxydothiomorpholino)-6-méthyl-pyrido[3,2-d] pyrimidine (P.F: 228-2290C), contenue dans une cartouche, au moyen d'une solution de 3,9 g (45 mmoles) de pipérazine anhydre dans 30 ml de dioxanne bouillant à reflux. Ensuite, on évapore, on reprend le résidu dans de l'eau et on élimine le précipité par filtration. On extrait le filtrat 1C fois avec chaque fois 20 ml d'un mélange chloroforme/méthanol = 3 : 1 et on lave chaque extrait séparément 2 fois avec chaque fois 20 ml d'eau. On sèche les extraits, on les réunit et on les évapore. On obtient ainsi 2,8 g (68 % de la théorie) de la substance désirée de P.F: 192-1940C. En la dissolvant dans de l'isopropanol et en ajoutant une solution isopropanolique de gaz chlorhydrique, on forme le dichlorhydrate qui fond à 222-2240C (avec décomposition). Exemple 61 La 2-(N-benzovlpipérazino)-4-(1-oxydothiomorpholino)-6-méthyl- pyrido[3,2-d]pyrimidine. On chauffe à reflux durant 3 heures dans 20 ml de dioxanne un mélange de 2,96 g (10 mmoles) de 2-chloro-4-(l-oxydothiomor- pholino)-pyrido[3,2-d]pyrimidine et de 5,70 g (30 mmoles) de N-benzoylpipérazine, puis on dilue le mélange avec 40 ml d'eau, on essore le produit de- réaction et on le recristallise dans de l'éthanol. Rendement: 88 % de la théorie; P.F: 230-2310C. Exemple 62 La 2-pipérazino-4-thiomorpholino-6-méthyl-pyrido[3,2-d]pyrimidine. Fabriquée à partir de 2-chloro-4-thiomorpholino-6-méthylpyrido[3,2-d]pyrimidine (@.F: 150-151 C) et d'hexhydrate de pipérazine à une température comprise entre 60 et 100 C, conformément à l'exemple 60. Rendement: 26 % de la théorie ; P.F du chlorhydrate hydraté, recristallisé dans du méthanol: 304-306 C. Exemple 63 La 2-(N-carbéthoxypipérazino)-4-thiomorpholino-6-méthyl-pyrido [3,2-d]-pyrimidine. Fabriquée à partir de 2-chloro-4-thiomorpholino-6-méthyl pyrido[3, 2-d]pyrimidine (P.F:150-151 C) et de N-carbéthoxypipérazine dans du dioxanne, conformément à l'exemple 61. Rendement: 71 % de la théorie ; P.F., après recristallisation dans du cyclohexane: 115-1160C. Exemple 64 La 2-pipérazino-4-(1,1-dioxedothiomorpholino)-6-méthyl-pyrido [3,2-d]-pyrimidine. Fabriquée à partir de 2-chloro-4-(1,1-dioxydothiomorpho- lino)-6-méthyl-pyrido[3,2-d]pyrimidine (P.F: 286-288 C) et de pipérazine dans de l'éther diméthylique de glycol, conformément à l'exemple 60. Rendement: 75 % de la théorie ; P.F., après recristallisation dans de l'eau : 190-192 C. P.F. du dichlorhydrate, recristallisé dans un mélange éthanol/eau = 85 / 15: 235 C (avec décomposition). Exemple 65 La 2-thiomorpholino-4-(N-carbéthoxypipérazino)-6-méthyl-pyrido [3,2-d]-pyrimidine. Fabriquée à partir de 2-chloro-4-(N-carbéthoxypipérazine) -6-méthyl-pyrido[3,2-d]pyrimidine (P.F: 1721730C) et de thiomorpholine dans du dioxanne bouillant, conformément à l'exem- ple 61. Rendement: 90 % de la théorie ; P.F., après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle: 1571580C. Exemple 66 La 2-pipérazino-4-morpholino-6-méthyl-Pyrido[3X2-dJpyrimidine- Fabriquée à partir de 2-chloro-4-morpholino-6-méthyl pyrido[3,2-d]pyrimidine (P.F: 146-1490C) et de pipérazine dans du dioxanne bouillant, conformément à l'exemple 6C. Rendement: 65,5 % de la théorie ; P.F. du dichlorhydrate, recristallisé dans de l'éthanol: 320-322 C. Exemple 67 La 2-(N-méthylpipérazino)-4-morpholino-6-méthyl-pyrido[3,2-d] pyrimidine. Fabriquée à partir de 2-chloro-4-morpholino-6-méthyl-pyri do[3,2-djpyrimidine (P.F: 146-1490C) par chauffage à 100 C dans un excès de N-méthylpipérazine, conformément à l'exemple 61. Rendement: 66 % de la théorie ; P.F., après recristallisation dans de l'éther de pétrole: 128-130 C. P.F. du dichlorhydrate, recristallisé dans de l'isopropanol: 202-2040C (avec décomposition). Exemple 68 La 2,4-Bis-thiomorpholino-6-méthyl-pyrido[3,2-d]pyrimidine. A 1 g (3,6 mole) de 2,4-dichloro-6-méthyl-pyrido[3.2-d] pyrimidine (P.F: 152-1540C [P.F. indiqué dans la littérature 138 C]) dans 10 ml de dioxanne, on ajoute 1,8 g (18 mmoles) de thiomorpholine, on laisse reposer le lange durant environ 14 heures à la température ambiante, puis on le chauffe à reflux durant 5 minutes. Après dilution avec de l'eau, on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle, on évapore le solvant et on recris tallise le résidu dans de l'éther de pétrole et ensuite dans de l'éthanol. Rendement: 600 mg (50 % de la théorie); P.F: 112 114 C. Exemple 69 La 2-pipérazino-4-(1-oxydothiomorpholino)-6-méthyl-pyrido[3,2-d] pyrimidine. On chauffe à 20000 durant environ 14 heures un mélange de 450 mg (1,28 mmole) de 2-phénoxy-4-(1-oxydothiomorpholino)-6- méthyl-pyrido[3,2-d3pyrimidine (P.F: 172-1730C) et de 430 mg (5 mmoles) de pipérazine anhydre, puis on partage le produit de réaction entre de l'eau et du chlorure de méthylène, on lave la phase organique avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, on la sèche, on l'évapore et on convertit le produit de réaction en le dichlorhydrate hydraté de point de décomposition: 218-2220C. Rendement: 42 % de la théorie. Exemple 70 La 2-pipérazino-4-thiomorpholino-6-méthyl-pyridor3,2-d]pyrimi dine. Fabriquée conformément à l'exemple 69 par chauffage durant 20 heures à 200 C de 2-étaylmercapto-4-thiomorpholino-6-méthyl pyrido[3,2-djpyrimidine (.F: 100-1010C) avec un excès 5 molaire de pipérazine anhydre. Rendement: 48 ss de ld théorie 302-304 C. Exemple 71 La 2-pipérazino-4-(1,1-dioxydothiomorpholino)-6-méthyl-pyrido [3,2-d]-pyrimidine. Fabriquée à partir de 2-méthanesulfonyl-4-(1,1-dioxydothio- morpholino)-6-méthyl-pyrido[3,2-d]pyrimidine (P.F: 208-209 C) et de pipérazine anhydre par chauffage durant 5 heures dans du diméthylformamide, conformément à l'exemple 61. Rendement: 61 % de la théorie; P.F., après recristallisation dans de i'eau: 191-193 C. Exemple 72 La 2-thiomorpholino-4-pipérazino-6-méthyl-pyrido[3,2-d]pyrimidine. On chauffe à reflux durant 20 heures un mélange de 6,0 g de 2-thiomorpholino-4-(N-carbéthoxypipérazino)-6-méthyl-pyrido [3,2-d]-pyrimidine, de 6 g d'hydroxyde de potassium et de 120 ml d'isopropanol, puis an évapore le mélange et on partage le résidu entre du chloroforme et de l'eaux On évapore la phase organique, on dissout le résidu huileux dans de l'éthanol et on précipite, à l'aide d'une solution isopropanolique de gaz chlorhydrique, le dichlorhydrate qu'on recristallise dans un mélange isopropanol/éthanol = 1 : 1. Rendement : 27 % de la théorie P.F. du dichlorhydrate: 295-297 C (avec décomposition). Exemple 73 La 2-pipérazino-4-thiomorpholino-6-méthyl-pyridoU3,2-dJpyrimi~ dine. Fabriquée conformément à l'exemple 72 à partir de 2-(N-car béthoxypipérazino)-4-thiomorpholino-6-méthyl-pyrido[3.-2-d] py- rimidine et d'hydroxyde de potassium dans de l'isopropanol. Rendement: 41 % de la théorie; P.F. du dichlorhydrate hydraté: 300-304 C. Exemple 74 La 2-pipérazino-4-(1-oxydothiomorpholino)-6-méthyl-pyrido[3,2-d] pyrimidine. Fabriquée à partir de 2-(N-benzoylpipérazino)-4-(l-oxydo- thiomorpholino)-6-méthyl-pyrido[3,2-d]pyrimidine par chauffage durant 18 heures avec de l'hydroxyde de potassium dans de l'isopropanol, conformément à l'exemple 72. Rendement: 18 % de la théorie; P.F: 190-192 C. On peut faire entrer selon des méthodes en elles-mêmes connues. les composés de formule I et leurs sels, le cds aussi avec d'autres substances actives, dans les modes de préparation pharmaceutiques habituels. l.a dose mitaire pour adultes est de 5 - 100 mg, de préférence de 1() - 50 mg, la dose jourria hère est comprise entre 100 et 200 m. Les exemples suivants décriront la fabrication de quelques modes de présentation pharmaceutique Exemple I. Tablettes contenant 30 mq de 2-pipérazino-4-thiomorpholino- pyrido[3,2-d]pyrimidine. Composition 1 tablette contient substance active 30,0 mg lactose 18,0 mg fécule de pommes de terre 2( > ,0 mg polyvinylpyrrolidone 5,w mq stéarate de magnésium 1.O mg 100,0 mg Procédé de fabrication On humecte le mélange de la substance active avec le lactose et la fécule de pommes de terre uniformément d'une solution éthanolique de la polyvinylpyrrolidone à 20 %, on le fait passer ensuite à--travers-un--tamis de 1,5-mm ci'ouverture de maille, on sèche le produit résultant à 45 C et on le fait passer à travers un tamis de 1,0 mm d'ouverture de maille. On mélange le granulé formé avec le stéarate de magnésium et on transforme le lange en tablettes par compression. Poids d'une tablette: 100 mg; poinçon: 7 mm, plat. exemple Il Dragées contenant 15 mg de 2-pipérazino-4-thiomorpholino-pyrido [3,2-d]pyrimidine. Composition 1 noyau de dragée contient substance active 15,C mg lactose 14,0 mg amidon de mais 8,0 mg polyvinylpyrrolidone 2,5 mg stéarate de magnésium 0,5 mq 40,0 mg Procédé e fabrication Cn humecte le mélange de la substance active avec le lactose et l'amidon de mais uniformément d'une solution éthanolique ae la polyvinylpyrrolidone à GO %, on le fait passer ensuite à travers un tamis de 1,5 mm d'ouverture de maille, on sèche le produit résultant à 45 C et on le fait passer à travers un tamis de 1,0 mm d'ouverture de maille. On mélange le granulé formé avec le stéarate de magnésium et on transforme le mélange par compression en noyaux de dragées. Poids d'un noyau de dragée: 40.0 mg; poinçon: 5,0mm, concave. On recouvre selon la technique connue les noyaux de dragées ainsi formés d'un enrobage consistant essentiellement en sucre et talc et on polit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles-. Poids d'une dragée: 7C,O mg. Exemple III Ampoules contenant 10 mq de dichlorhydrate de 2-pipérazino-4thiomorpholino-pyrido[3,2-d]-pyrimidine. Composition 1 ampoule contient substance active 10,0 mg polyéthylèneglycol 600 100,0 mg eau distillée q.s.p.f. G,C ml Procédé de fabrication On dissout sous une nappe d'azote le polyéthylèneglycol et la substance active dans de l'eau distillée, bouillie et refroidie sous une atmosphère d'azote. puis on ajoute de l'eau, trai comme ci-dessus, jusqu'au volume indiquée et on filtre sous des conditions stériles. foutes les opérations sont à effectuer sous lumière diffuse. onditionnement sous une atmosphère d'azote dans des ampoules brunes de ; ml. Stérilisation: 20 minutes à 1200C. Exemple IV Solution pour gouttes contenant par ml 100 mg de dichlorhydrate 2-pipérazino-4-thiomorpholino-pyrido[3,2-d]-pyrimidine. Composition 1 ml de solution pour gouttes contient substance active 10,0 mg glucose 350,0 mg acide sorbique 1,0 mg essence de cacao 50.0 mg alcool éthylique 0,2 ml polyéthylèneglycol 600 0.1 ml eau distillée q.s.p.f. 1,0 ml Procédé de fabrication On dissout la substance active dans la solution de l'acide sorbique dans l'alcool additionnée d'un égal volume d'eau (solution 1). On dissout le sucre dans le reste de l'eau (solution 2). On introduit, en agitant, la solution 2, le polyéthylèneglycol 600 et l'essence de cacao dans la solution 1 et on filtre la solution ainsi formée à travers un filtre approprié. 1 ml de la solution pour gouttes contient 10 mg de substance active. La préparation, le conditionnement et le stockage de la solution sont à effectuer sous une atmosphère d'azote et à l'abri de la lumière. Exemple V Tablettes contenant 30 mg de 2-pipérazino-4-(1-oxydothiomorpho lino)-pyrido[3,2-d]pyrimidine. Composition 1 tablette contient substance active 30,0 mg lactose 38,0 mg fécule de pommes de terre 26,0 mg polyvinylpyrrolidone 5,0 mg stéarate de magnésium 1,0 mq 100,0 mg Procédé de fabrication: On humecte le mélange de la substance active avec le lactose et la fécule de pommes de terre uniformément d'une solution éthanolique de la polyvinylpyrrolidone à 20 %, on le fait passer ensuite à travers un tamis de 1,5 mm d'ouverture de maille, on sèche le produit résultant à 45 C et on le fait passer à travers un tamis de 1,0 mm d'ouverture de maille. On mélange le granulé formé avec le stéarate de magnésium et on transforme le mélange en tablettes par compression. Exemple VI Ampoules contenant 10 mg de dichlorhydrate de 2-pipérazino-4 (1-oxydothiomorpholino)-pYrido[3.2-d]perimidine. Composition 1 ampoule contient substance active 10,0 mg polyéthylèneglycol 600 lCO,O mg eau distillée q.s.p.f. 2,0 ml Procédé de fabrication On dissout sous une nappe d'azote le polyéthylèneglycol et la substance active dans de liteau distillée, bouillie et refroidie sous une atmosphère d'azote, puis on ajoute de l'eau, traitée comme ci-dessus, jusqu'au volume indiquée et on filtre sous des conditions stériles. Toutes les opérations sont à effectuer sous lumière diffuse. Conditionnement sous une atmosphère d'azote dans des ampoules brunes de 2 ml. Stérilisation: 20 minutes à 1200C. Exemple VII Solution pour gouttes contenant par ml 10 mg de dichlorhydrate de 2-pipérazino-4-(1-oxydothiomorpholino)-pyrido[3,2-d]pyrimidine Composition 1 ml de solution pour gouttes contient substance active 10,0 mg glucose 350e0 mg acide sorbique 1,0 mg essence de cacao 50,0 mg alcool éthylique 0,2 ml polyéthylèneglycol 600 0,1 ml eau distillée q.s.p.f. 1,0 ml Procédé de fabrication On dissout la substance active dans la solution de l'acide sorbique dans l'alcool additionnée d'un égal volume d'eau (solution 1). On dissout le sucre dans le reste de l'eau (solution 2). On introduit, en agitant, la solution 2, le polyéthylène glycol 600 et l'essence de cacao dans la solution 1 et on filtre la solution ainsi formée à travers un filtre approprié. 1 ml de la solution pour gouttes contient 10 mg de substance active. La préparation, le conditionnement et le stockage de la solution sont à effectuer sous une atmosphère d'azote et à l'abri de la lumière. Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisation qui ont été plus spécialement envisagés- ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. REVENDICATIONS 1. Nouvelles pyrido[3,2-djpyrimidinesde formule générale I y compris leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques physiologiquement supportables, dans laquelle for mule -R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre, représentent des radicaux morpholino, thiomorpholino, 1-oxydothiomorpholino, 1, 1-dioxydothiomorpholino ou pipéridino, substitués le cas échéant par un radical alcoyle inférieur, des radicaux pipérazino, substitués le cas échéant en position 4 par un radical acyle, carbamoyle ou alcoyle inférieur, ou des groupes dialcanolamino ou alcoylènediamino, et -R3 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle. 2. Nouvelles pyrido[3,2-djpyrimidines de formule générale I susindiquée, y compris leurs sels avec des acides minéraux ou organiques physiologiquement supportables, dans laquelle l'un des substituants R1 ou R2 représente le radical pipérazino, alors que l'autre substituant R1 ou R2 représente un radical thiomorpholino, 1-oxydothiomorpholino ou 1, 1-dioxydothiomorpho lino, substitués le cas échéant par un radical alcoyle inférieur, et R3 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle. 3. La L-pipérazino-4-thiomorpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidine et ses sels d'addition avec des acides. 4. La 4-pipérazino-2-thiomorpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidine et ses sels d'addition avec des acides. 5. La 2-pipérazino-4-(1-oxydothiomorpholino)-pyrido[3,2-d] pyrimidine et ses sels d'addition avec des acides. 6. La 4-piprazino-2-(l-ox~dotiomornolino)-p -d] pyrimidine et ses sels d'addition avec des acides. 7. La L-pipérazino-4-(1-oxydothiomorpholino)-6-méthyl-pyrido [3,2-d]pyrimidine et ses sels d'addition avec des acides. 8. La 2thiomorpholino-4pipérazino-6-méthyl-pyrido[ 3' 2-d] pyrimidine et ses sels d'addition avec des acides. 9. Médicaments contenant au moins l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 associé à un ou, le cas échéant, à plusieurs excipients ou diluants. 10. Procédés de fabrication de nouvelles pyrido[3,2-d]pyrimidines de formule générale I dans laquelle - R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre, représentent des radicaux morpholinoi thiomorpholino, 1-oxydothiomorpholino, 1, 1-dioxydothiomorpholino ou pipéridino, substitués le cas échéant par un radical alcoyle inférieur, des radicaux pipérazino, substitués le cas échéant en position 4 par un radical acyle, carbamoyle ou alcoyle inférieur, ou des groupes dialcanolamino ou alcoylènediamino, et - R3 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, ainsi que de leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques physiologiquement supportables, lesquels procédés sont caractérisés en ce que : a) On fait réagir, à des températures comprises entre O et 250"C, un composé de formule générale II dans laquelle R3 a les significations sus indiquées et dans laquelle l'un des substituants Z1 ou 32 représente un radical échangeable tel qu'un atome c'halogène ou l'un des groupes hydroxy, mercapto, sulfinyle ou sulfonyle substitués par un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle, alors que l'autre substituant Z1 ou Z2 a les significations indiquées plus haut pour R1 ou R2, avec une amine des formules générales III H - R1 ou H - R2 (III), dans lesquelles R1 et R2 ont les significations susindiquées. b) Pour fabriquer les composés de formule générale I, dans laquelle l'un des substituants R1 ou R2 représente un- radical pipérazino libre et l'autre substituant R1 ou R2 a les significations indiquées plus haut pour R1 ou R2, à l'exception de celle d'un radical pipérazino substitué en position 4 par un radical acyle, on désacyle un composé de formule générale IV dans laquelle R3 a les significations susindiquées et l'un des substituants R4 ou R5 représente un radical pipérazino substitué en position 4 par un radical acyle, alors que l'autre substituant R4 ou R5 a les-significations indiquées plus haut pour R1 ou R2. c) Pour fabriquer des composés de formule générale I, dans laquelle l'un des substituants R1 ou R2 représente un radical 1-oxydothiomorpholino ou 1, 1-dioxydothiomorpholino, substitués le cas échéant par un radical alcoyle inférieur, alors que l'autre substituant R1 ou R2 a les significations indiquées plus haut pour R1 ou R2, à l'exception de celle d'un radical thiomorpholino, substitué le cas échéant par un radical alcoyle inférieur, on oxyde un composé de formule générale V dans laquelle R3 a les significations sus indiquées et dans laquelle l'un des substituants R6 ou R7 représente un radical thiomorpholino, substitué le cas échéant par un radical alcoyle inférieur > -alors que l'autre substituant R6 ou R7 a les significations indiquées plus haut pour R1 ou R2. d) on fait réagir un composé de formule générale VI dans laquelle R1 et R2 ont les significations susindiquées, avec du crotonaldéhyde, de l'acroléine ou de la glycérine en présence d'un oxydant et d'un agent de condensation acide, et lorsque R1 et/ou R2 dans un composé de formule générale I, fa- briqué selon les procédés a) - d > 1 constituent des radicaux pipérazino libres, on acyle ceux-ci si on le désire et on convertit, si on le désire, un composé de formule générale I, fabriqué selon les procédés de l'invention, en ses sels avec des acides minéraux ou organiques physiologiquement supportables.