Brevet FR2124560A1 — publié le 19720922

la présente invention concerne de nouveaux dérivés d'alcanolamines doués d1 activité de blocage (3-adr énergique. 1* invent ion concerne un dérivé nouveau d1 alcanolamine répondant à la formule ; •] 5 (dans laquelle R désigne de l'hydrogène ou un groupe alkyle ou hydroxyalkyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, ou un radical cycloalkyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, A est un radical alkylène en à Cg et n est un nombre entier égal à 0 ou 1) , ou un sel d'addition d'acide de ce composé. 10 II y a lieu de remarquer que le dérivé d'alcanolamine de l'invention présente au moins un atome asymétrique de carbone, à savoir l'atome de carbone du groupe -CH0H-dans la chaîne latérale d'alcanolamine, et qu'il peut donc être dédoublé en énantiomorphes doués d'activité optique. 15 L'un au moins de ces énant iomorp~h.es et peut-être même les deux, possèdent une activité de blocage {3-adrénergique » Par conséquent, il y a lieu de remarquer que la présente invention concerne également la forme racémique du dérivé d'alcanolamine et tout énantiomorphe de ce dérivé qui est doué d'activité de 20 blocage p-adrénergique. On remarquera que l'activité de blocage (3-adrénergique prédomine habituellement chez l'énantiomorphe dont le groupe -CH0H- est en configuration absolue "S", Lorsque R^ est un radical alkyle ou hydroxyalkyle, il représente avantageusement, par exemple, le radical éthyle, n-propyle, 25 isopropyle, n-butyle, s-butyle, tertiobutyle, 2-hydroxy~1- méthyléthyle ou 2-hydroxy-1,1-diméthyléthyle. De préférence, 1 le radical alkyle ou hydroxyalkyle R contient trois ou quatre atomes de carbone et il est ramifié au niveau de l'atome alpha de carbone, 30 Lorsque R^ est un radical cycloalkyle, il est intéressant 72 04138 2124560 qu'il représente par exemple le radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. A représente avantageusement, par exemplejle radical éthy-lène, triméthylène ou 1-méthyléthylène. Il y a lieu de remarquer 5 que lorsque n est égal à 1, le second radical hydroxy n'est pas attaché à l'atome de carbone du radical alkylène A auquel un atome d'oxygène est déjà fixé. Un sel convenable d'addition d'acide du dérivé d'alcanolamine de l'invention est par exemple un sel qui dérive d'un 10 acide minéral, tel que le chlorhydrate, le bromhydrate, le phosphate ou le sulfate ou un sel qui dérive d'un acide organique, par exemple un oxalate, un lactate, un tartrate, un acétate, un salicylate, un citrate, un benzoate, un p-naphtoate, un adipate ou un 1,1-méthylène-bis-(2-hydro:xy-3-naphtoate), ou 15 un sel qui dérive d'une résine acide synthétique, par exemple une résine polystyrène sulfonée telle que la résine "Zeo-Earb" 225 ("Zeo-Karb" est une marque déposée). A titre d'exemples particuliers de dérivés d'alcanolamine de l'invention, on mentionne le 1-(2-P-hydroxyéthoxyphénoxy)-20 3-isopropylamino-, le 3-tertiobutylamino-,le 3-cyclopentylamino-ou le 3-(2-hydroxy-1,1-diméthyléthylamino)-2-propanol ; le 1-(2- ou 4-gamma-hydroxypropoxyphénoxy)-3-isopropylamino- 2-propanol ou le 1-[2- ou 4-(2,3-dihydroxypropoxy)phénoxy]- 3-isopropylamino-2-propanol ou l'un de leurs sels d'addition 25 d'acides. le dérivé d'alcanolamine de l'invention peut être produit au moyen de tout procédé chimique connu comme étant intéressant pour la préparation de composés analogues du point de vue chimique. 30 Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne un procédé de préparation du dérivé d'alcanolamine de l'invention, procédé qui consiste à assembler successivement, par synthèse chimique, les cinq radicaux suivants : (i) Un radical alkyle hydroxylé de formule : b2o-a~ ! ( 72 04138- 3 2124560 2 3 (dans laquelle E et R , qui peuvent être identiques ou différents, désignent de l'hydrogène ou des groupes protecteurs et A et n ont les définitions données ci-dessus) ; (ii) un radical phénoxy oxygéné de formule : 5 (iii) un radical oxygéné en de formule : j)R4 -CH2.CH.CH2- (dans laquelle R4 désigne de l'hydrogène ou un groupe protecteur ; (iv) un radical imino de formule -NR*'-, dans laquelle 5 • 10 Rv désigne de l'hydrogène ou un groupe protecteur ; et 1 1 (v) un radical de formule -R dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus ; 2 3 4 5 ensuite, si un ou plusieurs des radicaux R , R , R et R désignent un groupe protecteur, ce ou ces groupes protecteurs 15 sont éliminés. les divers stades d'assemblage peuvent être mis en oeuvre dans un ordre quelconque. Ainsi, par exemple : (a) rua hydroxyalkoxyphénol de formule î 2 3 (dans laquelle R , R , A et n ont les définitions données ci-20 dessus) peut être amené tout d'abord à réagir avec un dérivé 72 04138 2124560 oxygéné en , par exemple un composé de formule : 0 or4 X \ I CHg - CH.CH2Z ou YG^.CH.CI^Z (dans laquelle R4 a la définition donnée ci-dessus et Y et Z, qui peuvent être identiques ou différents, désignent des radicaux qui peuvent être déplacés). Le produit résultant, qui est un composé de formule : R20-A-0 och2x 2 *5 (dans laquelle R , R , A -et n ont les définitions données /\ 10 ci-dessus et X est un groupe -CH - CH2 ou le groupe de formule : OR4 -CH.CH^Y dans lequel R4 et Y ont les définitions données ci-dessus) 15 ou qui représente, lorsque R4 est un atome d'hydrogène, un mélange de ces composés dans lesquels X a l'une ou l'autre des définitions données ci-dessus, est ensuite amené 1 Ç~ A à réagir avec une aminé de formule R R Kïï (dans laquelle R et R ont les définitions données ci-dessus) ou avec un pré-20 curseur de cette aminé; (b de formule (b) un dérivé oxygéné en C^, par exemple un composé 0 OR4 /\ CH2 - CH.CI^Z ou YCI^.CH.CI^Z 25 (dans laquelle R4, Y et Z ont les définitions données ci-dessus) 1 R est amené à réagir avec une aminé de formule R R MH (dans laquelle 72 04138 5 2124560 1 *5 R et R ont les définitions données ci-dessus) ou avec un précurseur de cette aminé, le produit résultant, qui est un composé de formule XCHg.ER^R"' (dans laquelle R1, R^ et X ont les définitions données ci-dessus) ou qui consiste, 5 lorsque R4 représente de l'hydrogène, en un mélange de ces composés dans lesquels X a l'une ou l'autre des définitions données, est ensuite amené à réagir avec un hydroxyalkoxy-phénol de formule : 2 3 (dans laquelle R , R , A et n ont les définitions données 10 ci-dessus). le radical déplaçable T ou Z représente avantageusement, par exemple, un atome d'halogène tel que chlore ou brome, ou un radical sulfonyloxy, par exemple un radical alcane-sulfonyloxy ayant jusqu'à 6 atomes de carbone ou un radical 15 arènesuifonyloxy ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, par exemple le radical méthanesulf onyloxy-, - benzène suif onyloxy ou toluène-p-sulfonyloxy. La réaction impliquant un phénol peut être conduite en présence d'un accepteur d'acide, par exemple un hydroxyde 20 de métal alcalin, tel que lfhydroxyde de sodium, ou d'une base organique, par exemple la pipéridine. A titre de variante, un dérivé de métal alcalin du phénol réactionnel, par exemple le dérivé de sodium ou de potassium,peut être utilisé comme matière première. La réaction peut être conduite dans un 25 diluant ou un solvant, par exemple le méthanol ou l'éthanol, et elle peut être accélérée ou achevée par l'application de chaleur, par exemple en chauffant au point d'ébullition du diluant ou du solvant. 1 5 La réaction impliquant une aminé de formule R R M peut 30 être conduite à la température ambiante, ou bien elle peut 72 04138 6 2124560 être accélérée ou achevée par l'application de chaleur, par exemple par chauffage à une température de 90 à 110°C ; on peut la conduire à la pression atmosphérique ou à une pression élevée, par exemple par chauffage dans un récipient 5 clos j on peut aussi la conduire dans un diluant ou un solvant inerte, par exemple le méthanol ou l'éthanol, ou bien on peut utiliser comme diluant ou solvant un excès de 15 -15 l'aminé de formule R R NH dans laquelle R et R ont les définitions données ci-dessus. 15 10 Un précurseur convenable de l'amine de formule R RM 1 *5 1 *5 est, par exemple,une urée de formule R R N.C0.NR R dans laquelle 15 R et R ont les définitions données ci-dessus. La réaction impliquant une urée peut être conduite dans un diluant ou un solvant de haut point d'ébullition, par exemple la tétraline, 15 la décaline ou le benzonitrile et on peut la conduire à une température comprise entre 150 et 220°C. (c) la série de réactions décrites en (a) ou (b) ci-dessus peut être conduite à la différence qu'on utilise un hydroxyphénol à la place de l'hydroxyalkoxyphénol, Le produit 20 résultant, qui est un composé phénolique de formule : (dans laquelle R^, R4 et R'* ont les définitions données ci-dessus) est ensuite amené à réagir avec un composé de formule ; r20-a-ï IJ 2 3 25 dans laquelle R , R , A, n et Y ont les définitions données ci-dessus. La réaction mentionnée en dernier lieu peut être conduite en présence d'un accepteur d'acide. A titre de variante, un 72 04138 7 2124560 sel métallique du composé phénolique, par exemple un sel de métal alcalin tel que le sel de sodium ou le sel de thallium, peut être utilisé, la réaction peut être conduite dans un diluant ou un solvant, par exemple l'éthanol ou le diméthyl-5 formamide et on peut l'accélérer ou l'achever par l'application de chaleur, par exemple par chauffage à une température att e ignant 150 °C. (d) la série de réactions décrites en (a), (b) ou (c) ci-dessus peut être conduite à.la différence qu'une aminé de 10 formule est utilisée à la place d'une aminé R^R^ÏIH, étant entendu que lorsque R^ désigne un atome d'hydrogène, •j llaminé est l'ammoniac, le radical R peut ensuite être inséré dans une étape séparée, par exemple soit par réaction du produit final de la série de réactions décrites en (a) ou 15 (b) ou (c) ci-dessus, avec un composé de formule R Y (dans laquelle R^ et Y ont les définitions données ci-dessus) ou bien, lorsque R désigne de l'hydrogène, par réaction dans des conditions réductrices du produit final de la série . de réactions décrites en (a) ou (b) ou (c) ci-dessus, avec 20 un composé carbonylique de formule R^.CO.R^ (dans laquelle S 7 R désigne un radical alkyle et R est un radical alkyle ou 6 7 hydroxyalkyle, ou bien R et R sont associés avec l'atome adjacent de carbone pour former un radical cycloalkyle, 6 7 en sorte que le radical -CHR R a la même définition que 1 25 celle qui a été donnée ci-dessus pour R . le bromure d'isopropyle est un composé dè formule R^Y particulièrement convenable, la réaction impliquant un composé de formule R^Y peut être conduite avantageusement en présence d'une base, par exemple le carbonate de sodium ou 30 de potassium, dans un diluant ou un solvant,-par exemple l'éthanol ou 1'isopropanol, à une température élevée, par exemple au point d'ébullition du diluant ou du solvant. Des conditions réductrices convenables pour la réaction impliquant le composé carbonylique sont établies en présence 35 d'hydrogène et d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple le palladium ou le platine, dans vin diluant ou un solvant inerte, par exemple dans un ou plusieurs solvants choisis entre l'eau, l'éthanol et un excès du composé carbonylique 72 04138 8 2124560 utilisé comme matière première ; ou bien par la présence d'un borohydrure de métal alcalin, par exemple le borohydrure de ou le sodium /cyanoborohydrure de lithium, dans un diluant ou un solvant, par exemple dans un ou plusieurs solvants choisis 5 entre l'eau, l'éthanol, le méthanol et un excès du composé carbonylique utilisé comme matière première. . (e) un composé dans lequel un ou plusieurs des symboles R2, R^, R4 et R^ désignent un groupe protecteur peut être préparé par la -série de réactions décrites en (a) 10 ou (b) ou- (c) ou (d) ci-dessus. A titre de variante, un groupe protecteur convenable peut être introduit par des moyens classiques dans un composé intermédiaire à tout stade qui précède l'opération finale. 2 3 4 lorsque R , R ou R désigne un groupe protecteur, 15 il peut s'agir avantageusement, par exemple, d'un radical susceptible d'une hydrogénolyse tel qu'un radical alpha- arylalkyle, alpha-arylalkoxycarbonyle ou alpha-arylalkoxy- méthyle,par exemple le radical benzyle, benzyloxycarbonyle ou benzyloxyméthyle, ou un radical acyle, par exemple un radical 20 alcanoyle ayant jusqu'à 20 atomes de carbone ou un radical aroyle ayant jusqu'à 10 atomes de carbone ou un radical a-alkoxyalkyle (c'est-à-dire un radical qui forme un radical acétal avec le radical oxygéné en CL), par exemple le radical R tétrahydropyrannyle. Lorsque R est un groupe protecteur, 25 il représente avantageusement, par exemple, un radical susceptible d'hydrogénolyse ou un radical acyle, comme défini 2 pour R ou un radical carbamoyle, par exemple un radical 1 1 de formule -COEUR , dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus. 4 5 30 A titre.de variante, R et R peuvent s'associer de. manière qu'un groupe protecteur puisse protéger à la fois l'atome d'oxygène et l'atome d'azote. Ce groupe protecteur peut être par exemple le radical carbonyle -C0-, de manière à former;en association avec les atomes adjacents d'oxygène 35 et d'azote et deux atomes de carbone du radical en C^, vin noyau d'oxazolidinone, ou bien il peut s'agir d'un radical 8 8 de formule -CHR - dans laquelle R est un atome d'hydrogène, 72 04138 9 2124560 ou bien un radical alkyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, ou encore un radical aryle, par exemple le radical phényle, de manière à former,en association avec les atomes adjacents d'oxygène et d'azote et deux atomes de carbone du radical 5 en C,, un noyau d'oxazolidine. 2 3 4-5 le groupe protecteur R , R , R ou R susceptible d'hydrogénolyse peut être éliminé, par exemple par une hydrogénation catalytique .telle qu'une hydrogénation en présence d'un catalyseur au palladium fixé sur du charbon, dans un diluant 10 ou un solvant inerte, par exemple l'éthanol ou s^èolution aqueuse. Le procédé peut être accéléré ou achevé par la présence d'un catalyseur acide, par exemple l'acide chlorhydrique ou oxalique. Le groupe R2, R^, R4 ou R^ protégeant le radical acyle ou le groupe R protégeant le radical carbamoyle ou le groupe 15 protégeant le radical carbonyle formé par l'association de A R R et R , peut être éliminé par hydrolyse en présence d'une base, par exemple un hydroxyde de métal alcalin, dans un diluant ou un solvant, par exemple l'eau, le méthanol, l'éthanol ou un mélange de -ces composés. 20 Le groupe R^, I?, R4 ou R^ protégeant le radical 8 4- a-alkoxyalkyle ou le groupe protecteur R CH- formé par R et R? pris en association, peut être éliminé par hydrolyse en présence d'un acide, par exemple":m acide minéral tel qu'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, et l'hydrolyse peut 25 être conduite à une température atteignant 100°G. Un procédé préféré de préparation du dérivé d'alcanolamine de l'invention consiste à faire réagir un composé de formule : -A OCH2.CK - CH2 ho-a-o (oh) \ y och2.choh.ch2ci 72 04138 10 2124560 (dans laquelle A et n ont les définitions données ci-dessus) (ces deux composés pouvant être obtenus par réaction du phénol correspondant avec l'épichlorhydrine) avec une aminé 1 1 de formule R Mïï^ dans laquelle R a la définition donnée 5 ci-dessus. les énantiomorphes optiquement actifs des dérivés d'alcanolamine de l'invention peuvent être obtenus par dédoublement du racémique correspondant du dérivé d1alcanolamine de l'invention, par des moyens classiques. 10 Cè dédoublement peut être effectué par réaction du racémique du dérivé d'alcanolamine avec un acide optiquement actif, suivie d'une cristallisation fractionnée du mélange diastéréoisomèr.e des sels ainsi obtenus, dans un diluant ou un solvant, par exemple l'éthanol, puis le dérivé optiquement 15 actif d1alcanolamine est libéré du sel par traitement avec une base, l'acide (+) ou (-)-0,0-di-p-toluoyltartrique est un exemple convenable d'acide optiquement actif, le processus de dédoublement peut être facilité par traitement du dérivé d'alcanolamine partiellement dédoublé sous la forme de la 20 base libre obtenue après une seule cristallisation fractionnée du mélange diastéréoisomère de sels, avec un agent solubilisant, par exemple une aminé primaire telle que 1'allylamine, dans un diluant ou un solvant relativement non polaire tel que l'éther de pétrole. 25 le dérivé d'alcanolamine de l'invention sous la forme base libre peut être transformé en son sel d'addition d'acide par réaction classique avec un acide. Comme indiqué ci-dessus, le dérivé d'alcanolamine de l'invention est doué d'activité de blocage p-adrénergique. 30 Cette activité peut être mise en évidence par l'inversion de la tachycardie provoquée chez des rats ou des chats par 1'isoprénaline, essai normalisé de détermination de l'activité de blocage P-adrénergique. Suivant les valeurs de R , A et n, l'activité de blocage p-adrénergique d'un composé de l'invention 35 se situe entre une valeur légèrement supérieure à celle du propranolol et le cinquième de cette même valeur. A des doses d'un composé de l'invention produisant -un blocage P-adréner.gique 72 04138 n 2124560 efficace chez les rats ou les chats, il n*apparaît pas de symptômes de toxicité. le dérivé d'alcanolamine de l'invention peut être administré à des animaux à sang chaud, y compris les êtres 5 humains, sous la forme d'une composition pharmaceutique renfermant comme ingrédient actif au moins un dérivé d1alcanolamine de l'invention, ou un sel d'addition d'acide de ce dérivé, en association avec un diluant ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique. 10 Une composition convenable se présent^ar exemple sous la forme d'un comprimé, d'une capsule, d'une solution ou suspension aqueuse ou huileuse, d'une émulsion, d'une solution ou suspension injectable aqueuse ou huileuse, d'une poudre dispersible, d'une formulation pulvérisable ou d'une 15 formulation en aérosol. La composition pharmaceutique peut contenir, outre le dérivé d'alcanolamine de l'invention, un ou plusieurs médicaments choisis entre des sédatifs, par exemple la phénobarbitone, le méprobamate et la chlorpromazine ; des vasodilatateurs, par 20 exemple le trinitrate de glycéryle, le tétranitrate de penta-érythritol et le dinitrate d'isosorbide ; des diurétiques, par exemple le chlorothiazide, des agents hypotensifs, par exemple la réserpine, la béthanidine- et.la guanéthidine ; des médicaments abaissant l'activité fonctionnelle du myocarde, 25 par exemple la quinidine ; et des agents utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson, par exemple le benzhexol ; des agents cardiotoniques tels que les préparations à base de digitaline ; et des bronchodilatateurs sympathomimétiques, par exemple l'isoprénaline, l'orciprénaline, l'adrénaline 30 et l'éphédrine. Pour le traitement d'affections cardiaques telles que l'angine de poitrine et les arrhythmies cardiaques, ou pour le traitement de l'hypertension en médecine humaine, le dérivé d'alcanolamine doit être administré à l'homme à une dose totale par voie orale comprise entre 20 et 600. mg par jour, 35 par intervalles de six à huit heures, ou à une dose intraveineuse comprise entre un et vingt milligrammes. Les formes poso-logiques orales préférées sont les comprimés ou les capsules 72 04138 12 2124560 qui contiennent entre 10 et 100 mg et, de préférence, 10 ou 40 mg d'ingrédient actif. Les formes posologiques intraveineuses préférées sont des solutions aqueuses stériles du dérivé d'alcanolamine ou de l'un de ses sels non toxiques d'addition 5 d'acides, contenant entre 0,05 et 1 fo en poids/volume d'ingrédient actif et notamment 0,1 /» en poids/volume de cet ingrédient. L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. 10 Exemple T On chauffe au reflux pendant 8 heures un mélange de 6 g de 1-(2-(3-hydroxyéthoxyph.énoxy)-2,3-époxypropane, 25 ml d'isopropylamine et 25 ml de n-propanol, puis on l'évaporé à sec sous pression réduite. On dissout le résidu 15 dans 25 ml d'acide chlorhydrique 2ïf aqueux, on traite la solution avec du carbone et on la filtre, puis on alcalinise le filtrat. On verse par décantation la phase aqueuse surnageante, on dissout le résidu dans 25 ml d'acétate éthylique et on déshydrate la solution sur du sulfate anhydre de magnésium. 20 On filtre le mélange et on ajoute au filtrat un excès de solution de gaz chlorhydrique dans l'éther. On filtre le mélange et on cristallise le résidu solide dans un mélange d'iSopropanol et d'acétate éthylique. On obtient ainsi l'hydrate du chlorhydrate de 1-(2-P-hydroxyéthoxyphénoxy)-3-isopropyl-25 amino-2-propanol fondant à 88-90°C. Le 1-(2-p-hydroxyéthoxyphénoxy)-2,3-époxypropane utilisé comme matière première peut être obtenu de la façon suivante : On agite à la température ambiante pendant 18 heures un mélange de 4,5 g de 2-p-hydroxyéthoxyphénol, 2,4g d'hydroxyde 30 de sodium, 50 ml d'eau et 7,2 ml d'épichlorhydrine. On extrait le mélange avec 25 ml de chloroforme et on sépare la phase chloroformique, puis on la déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium. On filtre le mélange et on évapore le filtrat à sec sous pression réduite. Le résidu consiste en 1 — (2—p— 35 hydroxyéthoxyphénoxy)-2,3-époxypropane que l'on utilise sans autre purification. Exemple 2 On maintient à la température ambiante pendant 64 heures 72 .04138 , 2124560 un mélange de 10 g de 1 -(2-gamma-hydroxypropoxyphénoxy)-2,3-époxypropane et de 25 ml d'isopropylamine. On évapore le mélange à sec sous pression réduite et on dissout le résidu dans 25 ml d'acide chlorhydrique aqueux 2ÏÏ. On traite le mélange 5 au carbone et on le filtre, puis on alcalinise le filtrat avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1113". On verse par décantation la phase aqueuse surnageante, on dissout le résidu dans 50 ml d'acétate éthylique et on déshydrate la solution sur du sulfate anhydre de sodium. On filtre le mélange et on 10 évapore le filtrat à sec sous pression réduite. On dissout le résidu dans 50 ml d'acétone et on ajoute la solution à une solution'de 7,8 g d'acide oxalique dans 50 ml d'acétone. On filtre le mélange et on cristallise le résidu solide dans de l'isopropanol. On obtient ainsi l'oxalate de 1-(2-gamma-15 hydroxypropoxyphénoxy)-3-isopropylamino-2-propanol fondant à 124-126°C en se décomposant. Le 1 -(2-gamma-hydroxypropoxyphénoxy)-2,3-époxypropane utilisé comme matière première peut être obtenu de la façon suivante. 20 On agite à la température ambiante pendant 5 heures un mélange de 9,3 g de 2-gamma-hydroxypropoxyphénol, 300 ml d'eau, 4,8 g d'hydroxyde de sodium et 14,4 ml d'épichlorhydrine. On extrait le mélange deux fois,-avec 50 ml de chloroforme à chaque fois et on déshydrate sur du sulfate anhydre de magné-25 sium les extraits chloroformiques rassemblés. On filtre le mélange et on évapore le filtrat à sec sous pression réduite. Le résidu consiste en 1-(2-gamma-hydroxypropoxyphénoxy)-2,3-époxypropane et on l'utilise sans autre purification. Exemple 3 30 On chauffe au reflux pendant 18 heures tin mélange de 4 g de 1-(2-P-hydroxyéthoxyphénoxy)-2,3—époxypropane, 20 ml de cyclopentylamine et 25 ml de n-propanol, puis on évapore à sec sous pression réduite. On agite le résidu avec 50 ml de solution aqueuse d'acide chlorhydrique 21T et on extrait 35 le mélange deux fois avec 50 ml d'éther à chaque fois. On alcalinise la phase acide aqueuse avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 18 N et on l'extrait deux fois avec 72 04138 14 2124560 à chaque fois 50 ml d'acétate éthylique. Les phases rassemblées d'extraction à l'acétate éthylique sont déshydratées sur du sulfate anhydre de magnésium et évaporées à sec sous pression réduite. Le résidu est soumis à une chromatographie en couche 5 épaisse sur une plaque de gel de silice de 2 mm x 20 cm.x 40 cm (gel de silice ^254 âe ^irme Merck, contenant du gypse) en utilisant un mélange à 1 s 99 en volume/volume d'hydroxyde d'ammonium (de densité 0,89) et de méthanol, comme solvant d'élution. La substance de égale à 0,5 est extraite au 10 méthanol et l'extrait méthanolique est évaporé à sec. On obtient ainsi un résidu huileux de 3-cyclopentyl-amino-1-. (2-P-hydroxyéthoxyphénoxy)-2-propanol. Exemple 4 On répète le mode opératoire de l'exemple 3, à la diffé-15 rence qu'on utilise comme matières premières le 2,3-époxy-1-(hy-droxyalkoxyphénoxy)propane approprié et 1'aminé appropriée. On obtient ainsi les composés indiqués sur le tableau suivant. 20 R1 Groupe H0-A-0- I OH Position dans le noyau benzénique Valeur de R-p t-butyle p-hydroxyéthoxy 0- 0,5 25 2-hydroxy-1,1-dimé-thyléthyle (3-hydroxyéthoxy 0- 0,5 isopropyle 2,3-dihydroxy-propoxy 0- 0,65 isopropyle 2,3-dihydroxy-propoxy P- 0,65 30 Exemple 5 On chauffe au reflux pendant 18 heures -un mélange 72 04138 15 2124560 de 3 g de 3-chloro-1-(4-gamma-hyâroxypropoxyphénoxy)~2-propanol, 30 ml d'isopropylamine et 30 ml de n-propanol, puis on l'évaporé à sec sous pression réduite. On dissout le résidu dans 25 ml d'acide chlorhydrique aqueux 5 2N et on extrait la solution deux fois avec 25 ml d'éther à chaque fois. la phase acide aqueuse est alcalinisée avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 18IT et extraite deux fois avec 50 ml d'acétate éthylique à chaque fois. Les phases combinées d'extraction à l'acétate éthylique sont déshydratées 10 sur du sulfate anhydre de magnésium et évaporées à sec sous pression réduite. Le résidu est soumis à une chromatographie en couche épaisse, comme décrit dans l'exemple 3, et la substance ayant une valeur de de 0,6 est extraite au méthanol. L'extrait méthanolique est évaporé à sec et on obtient ainsi 15 un résidu huileux de 1-(4-gamma-hydroxypropoxyphénoxy)-3-isopropylami no-2-propanol. Le 3-chloro-1-(4-gamma-hydroxypropoxyphénoxy)-2-propanol utilisé comme matière première peut être obtenu de la façon suivante: 20 On chauffe a 90°C pendant 18 heures un mélange de 3 g de 4-gamma-hydroxypropoxyphénol, 30 ml d'épichlorhydrine et 0,25 ml de pipéridine et on évapore le mélange à sec sous pression réduite. Le résidu consiste "en - 3-chloro-1-(4-gamma-hydroxypropoxyphénoxy)-2-propanol que l'on utilise sans autre 25 purification. 72 04138 16 2124560 REVENDICATIONS 1. Nouveau dérivé d'alcanolamine, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : HO-A-O (OH) OCH2>CHOH.CH2NHR 1 n (dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène ou un radical 5 alkyle ou hydroxyalkyle ayant au maximum 6 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle ayafit jusqu'à 8 atomes de carbone, A est un radical alkylène eh C2 à Cg et n est un nombre entier égal à 0 ou 1), ce dérivé existant également sous la forme d'un sel d'addition d'acide. 10 2. Dérivé d'alcanolamine suivant la revendication 1 •] caractérisé par le fait que R désigne un radical alkyle ou hydroxyalkyle ayant 3 ou 4 atomes de carbone, ramifié au niveau de l'atome a de carbone. 3. Dérivé d'alcanolamine suivant la revendication 1 1 15 caractérisé par le fait que R désigne de l'hydrogène ou m radical éthyle, n-propyle, isopropyle, n-ubtyle, sec.-butyle, tertiobutyle, 2-hydroxy-1-méthyléthyle, 2-hydroxy-1,1 -diméthyléthyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle et A représente le radical éthylène, triméthylène 20 ou 1-méthyléthylène. 2-propanol ou le 1-(2-gamma-hydroxypropoxyphénoxy)-3-isopropyl-amino-2-propanol ou l'un de ses sels d'addition d'acide. 25 amino- , 3-cyclopentylamino- ou 3-(2-hydroxy-1,1-diméthyléthyl-amino)-2-propanol ou le 1-(4-gamma-hydroxypropoxyphénoxy)-3~ isopropylamino-2-propanol ou le 1-[2- ou 4-(2,3-dihydroxy-propoxy)-phénosy]-3-isopropylamino-2-propanol ou l'un de ses sels d'addition d'acide. 4. le 1—(2—P-hydroxyéthoxyphéno xy)-3-isopropylamino 5. le 1-(2-P-hydroxyéthoxyphénoxy)-3~tertiobutyl- 72 04138 17 2124560 6. Sel d'addition d'acide suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé par le fait qu'il est le chlorhydrate, le bromhydrate, le phosphate, le sulfate, l'oxalate, le lactate, le tartrate, l'acétate, le salicylate, 5 le citrate, le benzoate, le (3-naphtoate, l'adipate ou le 1,1-méthylène-bis-(2-hydroxy-3-naphtoate) ou un sel dérivé d'une résine polystyrène sulfonée. 7. Procédé de préparation du dérivé d'alcanolamine ou de l'un de ses sels d'addition d'acides suivant l'une quel- 10 conque des revendications 1 à 6, caractérisé par le fait qu'il consiste à assembler successivement , par synthèse chimique, les cinq radicaux suivants : (i) Un radical alkyle hydroxylé de formule î R20-A- . (OR5) v 'n 15 2 3 (dans laquelle R et R^ qui peuvent être identiques ou différents, désignent de l'hydrogène ou des groupes protecteurs et A et n ont les définitions données ci-dessus) ; (ii) tua radical phénoxy oxygéné de formule : 20 (iii) un radical oxygéné en de formule î OR4 I -CH2.CH.CH2- (dans laquelle R4 désigne de l'hydrogène ou un groupe protecteur ? 25 (iv) un radical imino de formule -MR"*- dans g laquelle R désigne de l'hydrogène ou un groupe protecteur ; et i I 72 04138 18 2124560 1 1 (v) un radical de formule -R dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus), après quoi, si un ou plusieurs des radicaux R2, R5, R4 et R^ désignent un groupe protecteur, le ou les groupes protecteurs sont éliminés ; 5 puis on peut dédoubler un dérivé racémique d'alcanolamine en ses énantiomorphes optiquement actifs par des moyens classiques,et on peut ensuite transformer un dérivé d'alcanolamine sous la forme de la base libre en l'un de ses sels d'addition d'acides par réaction avec un acide par des moyens classiques. 10 • ■ 8. Procédé de préparation du dérivé d 'alcanolamine ou de son sel d'addition d'acide suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir, un composé de formule î '0CVCH " 2 ou 15 (dans laquelle A et n ont les définitions données dans la 1 revendication 1 ou 3) avec une aminé de formule R ÎEL (dans 1 , d — laquelle R a la définition donnée dans les revendications 1, 2 ou 3)f puis on peut transformer un dérivé d1 alcanolamine sous la forme de la base libre en l'un de ses sels d'addition 20 d'acides par réaction avec un acide par un procédé classique. 9. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient, comme ingrédient actif; au moins un dérivé d'alcanolamine ou un sel d'addition d'acide de ce dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6,. 25 en association avec un diluant ou véhicule acceptable du point 72 04138 19 2124560 ' de vue pharmaceutique. 10. Composition suivant la revendication 9, caractérisée par le fait qu'elle contient, en plus du dérivé d1alcanolamine, un ou plusieurs médicaments choisis entre des sédatifs, des vasodilatateurs, des diurétiques, des agents hypotensifs, des agents réduisant l'activité fonctionnelle du myocarde, des agents utilisés dans"le traitement de la maladie de Parkinson, des agents .cardiotoniques et des bronchodilatateur s sympathomimétiques.