Brevet FR2125203A1 — publié le 19720929

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'aminométhyl- 4' spiro Çdibenzo (a-d) cycloheptatriène-5:2'-dioxolane (l',3') , leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux composés selon l'invention répondent à la formule générale: dans laquelle R et R' représentent des groupes alkyles ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou bien forment avec le noyau d'azote, auquel ils sont rattachés, un hétérocycle choisi parmi les suivants : pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylèneimino, morpholino. Le procédé selon l'invention consiste, dans un premier temps, à préparer le bromométhyl-4'[spiro dibenzo (a-d) cycloheptatriène-5:2'-dioxolane (1',3')] de formule en condensant en présence de tétrachlorure d'étain, dans le chloroforme, l'épi bromohydrine de formule : et la dibenzo (a-d) cycloheptatriénone de formule et, dans un second temps, à condenser en milieu benzénique, une amine secondaire de formule dans laquelle R et R' ont la même signification que dans la formule (1), sur le dérivé de formule (II;. Les composés de formule (I) sont ensuite transformés en maléates. La préparation du maléate de pyrrolidinométhyl-4' spiro [dibenzo(a-d) cycloheptatriène 5:2' dioxolane (1',3')) est donnée à titre d'exemple pour illustrer l'invention. ler stade Préparation du bromométhyl-4' spiro (dibenzo(a-d) cyclohéptatriène 5:2' dioxolane (1',3')] N de code : 70 296 Dans un réacteur de 250 ml muni d'un agitateur, d'un réfrigérant, d'un thermomètre, d'une garde à chlorure de calcium et d'une ampoule d'introduction, on dissout 0,1 mole de dibenzocycloiieptatriénone dans 100 ml de chloroforme et ajoute 3,7 g de SnCl4. Enfin, on introduit, en 4 h 30, 30 ml (0,122 mole) d'épibromohydrine, à une température comprise entre 18 et 20 C. On hydrolyse par une solution de 6,65 g de NaOH dans 16,6 ml d'eau. Le produit attendu est extrait de la phase organique, lavé et séché. I1 est ensuite évaporé, recristallisé dans l'acétone, lavé au méthanol et séché. Point de fusion : 1380 C Rendement : 62 % Formule brute : C18H15Br 02 Analyse élémentaire : C H Calculé % 62,08 4,41 Trouvé % 62,93 4,45 2ème stade Préparation du pyrrolidinométhyl-4' spiro tdibenzo(a-d) cycloheptatriène 5:2' dioxolane (1',3')) N de code : 70 301 Dans un réacteur de 500 ml, muni d'un agitateur, d'un réfrigérant à reflux et d'un thermomètre, on dissout 0,1 mole du dérivé bromé obtenu au premier stade et 0,5 mole de pyrrolidine dans 100 mi de benzène. On maintient 8 h au reflux. On évapore à sec, traite le résidu par 50 ml de soude 2 N et 150 ml d'acétate d'éthyle. On lave à l'eau, sèche et évapore.Le produit d'évaporation cristallisé est traité par l'acide chlorhydrique dilué (2 X) et par 250 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est alcalinisée par de la soude 2 N et le produit attendu relargué est extrait à l'acétate d'éthyle. On le sèche, évapore et le recristallise dans l'alcool isopropylique. Point de fusion : 104,5 C Rendement : 70 % Formule brute : C22H23N O2 Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 79,25 6,95 4,20 Trouvé 7 : 78,98 6,91 4,29 3ème stade Préparation du maléate de pyrrolidinométhyl-4' spiro [dibenzo (a-d) cycloheptatriène 5:2' dioxolane (l',3')J Le composé préparé au deuxième stade est traité par l'équivalent d'acide maléique en milieu éther-acétone. On filtre le précipité formé, le sèche et le recristallise dans l'éthanol absolu. Point de fusion : 149,5 C Rendement : 66 % Formule brute : C26H27N 6 Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 69,47 6,05 3,12 Trouvé % : 69,37 6,22 3,29 Les composés répertoriés dans le tableau I suivant ont été préparés selon le même mode opératoire. TABLEAU I numéro R Formule Masse Point Rende- Analyse élémentaire de -N Forme brute molaire de ment Calculé Trouvé code R@ fusion (%) C H N C H N ( C) CH3 base C20H21N O2 307,38 132 75 78,15 6,89 4,56 78,27 6,92 4,69 70312 -N CH3 maléate C24H25N O6 423,45 153,5 96 68,07 5,95 3,31 67,91 5,81 3,46 C3H7 70307 -N base C24H29N O2 363,48 # 42 79,30 8,04 3,85 79,04 7,99 4,05 C3H7 70315 -N# base C23H25N O2 347,44 104 70 79,50 7,25 4,03 79,37 7,01 4,15 maléate C27H29N O6 463,51 145 72 69,96 6,31 3,02 70,02 6,32 3,12 70302 -N# base C22H23N O3 349,41 136 85 75,62 6,64 4,01 75,42 6,56 4,10 maléate C26H27N O7 465,48 133 94 67,08 5,85 3,01 67,10 5,89 3,21 70303 -N# base C24H27N O2 361,46 96 65 79,74 7,53 3,88 79,48 7,53 4,00 maléate C28H31N O6 477,54 140 97 70,42 6,54 2,93 70,23 6,43 3,06 # Point d'ébullition : 225 C sous 0,1 mm Hg Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés analgésiques, sédatives, antihistaminiques, antisérotonine, antiinflammatoires, anticonvulsivantes et antidépressives. 1 - Propriétés analgésiques Les composés de formule (I),administrés par voie orale chez la souris, sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injec- tion intrapéritonéale de phényl benzoquinone. Les résultats obtenus avec un certain nombre de composés de formule (I) sont exprimés dans le tableau II suivant TABLEAU II Numéro de code i D E 50 analgésique du composé testé 70 312 37 mg/kg/P.O. 70 301 50 mg/kg/P.O. 70 315 90 mg/kg/P.O. 70 303 80 mg/kg/P.O. 70 302 110 mg/kg/P.O. 2 - Propriétés sédatives Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris, réduisent le nombre d'explorations dans l'enceinte de l'évasion et en actimètre à faisceaux lumineux et à cellules photoélectriques. Les résultats obtenus-avec un certain nombre de ces composés sont rapportés dans le tableau III ci-après TABLEAU III D E 50 sédative Numéro de code en enceinte en du composé testé d'évasion actimètre 70312 90mg/kg/P.O. 65 mg/kg/P.O. 70301 115mg/kg/P.O. 70 mg/kg/P.O. 70315 120mg/kg/P.O. 65 mg/kg/P.O. 70303 75 mg/kg/P.O. 3 - Propriétés antihistaminiques Les composés de formule (I), administrés par voie intraveineuse, sont capables de s'opposer aux effets bronchoconstricteurs de l'histamine en injection intraveineuse, ces effets étant appréciés par le test de Konzett et Rossler. Les résultats obtenus avec un certain nombre de ces composés sont répertoriés dans le tableau IV suivant TABLEAU IV Numéro de code D E 50 antihistaminique du composé testé 70 312 0,35 mg/kg/ I.V. 70 301 0,8 mg/kg/I.V. 70 315 1,7 mg/kg/I.V. 70 302 2,5 mg/kg/I.V. 40 - Propriétés anti-sérotonine Les composés de formule (I),administrés par voie intraveineuse, sont capables de s'opposer aux effets bronchoconstricteurs de la sérotonine en injection intraveineuse, ces effets étant appréciés par le test de Konzett et Rossler. Les résultats obtenus avec un certain nombre de ces composés sont exposés dans le tableau V suivant TABLEAU V Numéro de code D E 50 anti-sérotonine du composé testé 70 312 - 0,35 mg/kg/I.V. 70 301 0,40 mg/kg/I.V. 70 315 1,40 mg/kg/I.V. 70 302 0,25 mg/kg/I.V. 5 - Propriétés antiinflammatoires Ces propriétés se traduisent par une diminution de l'oedème local provoqué par l'injection sous-plantaire d'un agent phlogogène, tel que la carraghénine, chez le rat à la suite de l'administration orale des composés de formule (I). Les résultats obtenus avec un certain nombre de ces composés sont exprimés dans le tableau VI suivant, la dose administrée étant de 150 mg/kg/P.0. TABLEAU VI Numéro de code Pourcentage de réduction du composé testé de l'oedème 70 312 55 70 301 45 7 70 315 45 % 70 303 50 % 6 - Propriétés anticonvulsivantes Les composés de formule (I), administrés préventivement par voie orale chez la souris, réduisent la mortalité provoquée par l'injection sous-cutanée de nicotine, d'ésérine et les convulsions toniques provoquées par l'électrochoc. Les résultats obtenus avec un certain nombre de ces composés sont indiqués dans le tableau VII suivant TABLEAU VII Numéro Dose Protection vis-à-vis de : de code administrée '- - du composé testé 70 312 75 mg/kg/P.0. 100 % 100 % 70 301 75 mg/kg/P.0. 100 % 50 % 90 % 70 315 75 mg/kg/P.0. 100 % 70 303 75 mg/kg/P.0. 90 % 70 302 1150 mg/kg/P.O. 100 % 7 - Propriétés antidépressives Les composés de formule (I), administrés préventivement par voie orale chez le rat, sont capables de s'opposer à la ptose provoquée par l'injection de réserpine. Ainsi, les composés n 70 312 et n 70 315 réduisent respectivement la ptose de 65 % et de 45 %, pour une dose d'administration de 75 mg/kg!P.0. Comme il ressort des résultats précédents et de ceux consignés dans le tableau VIII ci-après, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisamment grand pour permettre l'utilisation des composés de formule (I) en thérapeutique. TABLEAU VIII Numéro de code Toxicité du composé testé D L 50 approchée (souris) voie orale voie intraveineuse 70 312 360 mg/kg 32 mg/kg 70 301 425 mg/kg 26 mg/kg 70 315 700 mg/kg 24 mg/kg 70 303 800 mg/kg 70 302 > 2400 mg/kg 99 mg/kg Les composés de formule (I) sont indiqués dans le traitement des cas de douleurs migraineuses, viscérales, inflammatoires et autres, ainsi que dans les cas d'épilepsie, de nervosisme, d'irritabilité et dans ceux de dépressions. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant de 10 à 400 mg de principe actif (1 à 5 par jour), par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 10 à 200 mg de principe actif (1 à 2 par jour) et par voie parentérale sous forme d'ampoules contenant 5 à 100 mg de principe actif (1 à 2 par jour). REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés de l'a'aino- methyl-4' spiro [dibenzo (a-d) cycloheptatriène-5:2'- dioxo]ane (1',3')] de formule générale dans laquelle R et R' représentent des groupes alkyles ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou bien forment avec l'atome d'azote, auquel ils sont rattachés, un hétérocycle choisi parmi les suivants : pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylene- imino, morpholino. 2.- Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que les radicaux R et R' sont des radicaux méthyle ou propyle. 3.- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement des cas de douleurs migraineuses, viscérales, inflammatoires et autres, ainsi que dans les cas d'épilepsie, de nervosisme, d'irritabilité et dans ceux de dépressions, les dérivés selon la revendication 1 ou 2 4.- Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1 qui consiste à condenser, en milieu benzénique, le bromométhyl-4' spiro (dibenzo (a-d) cycloheptatriène-5: 2'-dioxolane (1', 3')) de formule et une amine secondaire de formule dans laquelle R et Ri ont la même signification que dans la formule (I).