Brevet FR2113760A1 — publié le 19720630

Lr présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé konsieur CLEMENCE François et Mademoiselle LE MARTRET Odile, a pour objet de nouveaux dérivés de l'acide thiophène acétique, ainsi qu'un procédé de préparation de ces composés et leur appui cation comme médicament. L'invention a plus particulièrement pour objet de nouveaux composés, dérivés de l'acide méthyl thiophène acétique, racémiques ou optiquement actifs, de formule générale I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxy, un radical ss-dialcoylaminoalcoyle, ou un radical N-hétrocyclique alcoyle et Ar repr6sente un radiocal phényle, éventuellement mono ou poly substitué peer un atome d'halogène, un radical alcoyle, un groupement trihalogéno méthyle, un radical alcoxy, ou un groupe carboxylique, un radical cyclochexyle ou un reste hétérocyclique tel que thhénvle, furyle, tétrahydrofuryle, ou pyridyle, fi représente un radical méthyle en l'ne des deux positions B par rapport à l'atome de soufre du noyau thiophénique. Il va de soi que la mention "racémiques ou optiquement actifs ne peut s'appliquer qu'à ceux des composés I, qui comportent au moins un croone esymétrique. L'invention s'étend à l'application, comme médicaments, des composés thérapeutiquement actifs englobés dans la formule générale I, et plus s particulièrement des composés suivants - l'acide &alpha;-méthyl (méthyl-3 benzoyl-5 thiényl-2) acétique ; - l'acide &alpha;-méthyl-4 benzoyl-5 thiényl-2) acétique ; - l'acide &alpha;-méthyl (méthyl-3 parachlorobenzoyl-5 thiényl-2~ acétique ; - l'acide &alpha;-méthyl-4 parachlorobepzoyl-5 thiényl-2) acétique ; - l'acide &alpha;-méthyl (méthyl-3 hexahydrotenzoyl-5 thiényl-2) acétique ; - l'acide &alpha;-méthyl-(méthyl- hexchydrobennoyl-5 thiényl-2) acétique ; - l'acide &alpha;-méthyl (méthyl-3 &alpha;;-thénoyl-5 thiényl-2~ acétique ; - l'acide &alpha;-méthyl-4 &alpha;-thino-ll-5-thiényl-2) soétique ; - l'acide &alpha;-méthyl (méthyle; métatrifluorométholkenzoyl-5 triényl-2) noir que ; - l'acide &alpha;-(méthyl-4 métatrifluorométhylbenzoyl-5 thiényl-2) acétique ; - l'acide &alpha;-méthyl (méthyl-3 2', 3'-dichlorobenzoly-5 thiényl-2) acétique - l'acide a-(méthyl-4 2'4'-dichlorobenzoyl-5 thiényl-2) acétique - l'acide a-méthyl (méthyl-3 3',4',5'-triméthoxybenzoyl-5 thiényl-2) acétique - l'acide &alpha;;-(méthyl-4 3',4',5'-triméthoxybenzoyl-5 thiényl-2) acétique - l'acide a-méthyl (méthyl-3 4'-méthoxybenzoyl-5 thiényl-2) acétique - l'acide a-(méthyl-4 4'-méthoxybenzoyl-5 thiényl-2) acétique - l'acide &alpha;-méthyl (méthyl-3 2'-carboxybenzoyl-5 thiényl-2) acétique - l'acide a-(méthyl-4 2'-corboxybenzoyl-5 thiényl-2) acétique - les esters méthyliques et éthyliques des acides précédemment cités - l'&alpha;-méthyl (méthyl-3 benzoyl-5 thiényl-2) acétate d'a-glycéryle - l'a-méthyl (méthyl-3 benzoyl-5 thiényl-2) acétate diéthylaminoéthyle. Les composés I, présentent une parenté chimique avec les composés décrits dans la demande de Brevet français déposée le 12 novembre 1969, et intitulée "Nouveaux composés du type de l'acide thiophène acétique, leur préparation et leur application comme médicament". La présence d'un groupement méthyle supplémentaire sur le cycle thiophénique a conféré, aux composés I, une activité analgésique nettement plus élevée que celle des composés de la précédente demande alors que leur activité anti-inflammatoire demeure du même ordre de grandeur. Les composés I, possèdent de ce fait un domaine d'application nettement différent. tes propriétés analgésiques et/ou anti-inflammatoires des composés de 1'invention, les rendent aptes à être utilisés pour le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, douleurs dentaires, zonas, migraines, traumatismes, séquelles de fractures, suites opératoires douloureuses, algies du decubitus, états fébriles ou infectieux et lumbagos. Ils sont utilisés soit par voies bucale, transcutanée, rectale, soit par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. es rroduits peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples, de comprimés, de comprimés enrpbés,de capsules, de sirops, de suppositoires et de pommades. La posologie utile de ces composés s'échelonne entre 0,05 g et 0,75 g par jour, chez l'adulte, en fonction de la voie d'administration et de l'indication thérapeutique. leurs formes d'utilisation pharmaceutique telles que solutions ou suspensions injectables, comprimés, comprimés enrobés, capsules, sirops, suppositoires et pommades, sont préparées selon les procédés usuels en pharmacotechnie. L'invention comprend également un procédé de préparation des composés de formule générale, I, illustré par le schéma annexé et essentiellement caractérisé en ce que l'on fait réagir, en présence d'un acide de lewis, un agent d'acylation dérivé d'un acide Ar-COOH où Âr représente ici et dans ce qui suit, un radical phényle éventuellement mone ou poly substitué par un atome d'halogène, un radical alcoyle, un groupement trihalogéno méthyle, ou un radical alcoxy, un radical cyclohexyle ou un reste hétérocyclique tel que thiényle, furyle, tétrahydrofuryle, pyridyle, sur un composé de formule générale Il dans laquelle R1 représente ici et dans ce qui suit, un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R3 représente ici et dans ce qui suit un radical méthyle en l'une des deux positions B par rapport à l'atome de soufre du noyau thiophénique, pour obtenir un composé de formule générale I dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, que l'on peut éventuellement dédoubler ou estérifier par les méthodes usuelles, pour obtenir le composé de formule générale, I, dans laquelle R2 possède une signification autre qu'un atome d'hydrogène. Dans un mode opératoire actuellement préféré, on utilise comme acide de lexis le chlorure d'aluminium ; d'autre réactifs du même type peuvent, bien entendu être utilisés. On citera d'une façon non limitative, le chlorure stannique, le chlorure de zinc, le trifluorure de bore, l'acide fluorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'oxychlorure de phosphore. La réaction de l'agent d'acylation sur le composé de formule générale, II, peut s'effectuer avantageusement en présence d'un solvant organique anhydre inerte tel que l'éther de pétrole, le nitrobenzène, le chlorure de méthylène ou le chloroforme. le dérivé de l'acide Ar-COOH, choisi comme agent d'acylation, est de préférence le chlorure d'acide ; on pourra également utiliser d'autres dérivés de cet acide tels que l'anhydride d'acide ou un autre halogénure ou encore un ester d'alcoyle. L'estérification peut être aisément effectuée en traitant l'acide de formule générale, I, dnns laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un de ses dérivés fonctionnels par un alcool approprié. les alcools préférés sont les alcools inférieurs, tels que les alcools méthylique, éthylique, propylique, t-butylique, les alcools aminoalcoyliques tels que le diéthylaminoéthanol, le diéthylaminopropanol. Par estérification, on englobe, bien entendu, le fait de soumettre à une transestérification les esters d'alcoyle inférieur des acides de formule générale, I, dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène. C'est ainsi que pour préparer les esters d'a-. glycéryle, on peut soumettre l'ester méthylique desdits composés, à l'action de l'acétonide du glycérol en présence d'un agent alcalin tel que le sodium ou l'amidure de sodium, puis hydrolyser 1'acétonEb intermédiairement formé sans qu'il soit d'ailleuz nécessaire d'iso- ler ce dernier. Dans le ces où les acides de formule générale, I, possèdent un carbone asymétrique, on pourra dédoubler Xes racémates, par les méthodes décrites dans la littérature, comme par'exemple, au moyen d'un base optiquement active. L'acide a-méthyl(méthyl-3 thiényl-2) acétique peut être préparé au départ de l'acide (méthyl-3' thiényl-2')-2 glyoxylique par action sur ce composé de l'iodure de méthyl magnésium, puis réduction de l'acide -méthyl (méthyl-3' thiényl-2')- 2 hydroxy-2 acétique, résultant par le chlorure stanneux en présence d'acide chlorhydrique. L'acide a-(méthyl-4 thiényl-2) acétique peut être préparé au départ du chlorure de l'acide méthyl-4 thiophène-2 carboxylique, par action du diazométhane sur ce composé, puis transformation par action du benzoate d'argent en présence de triéthylamine et d'éthanol, de l'a-diazométhyl-4 acétothiénone résultante en a-(méthyl- thiényl-2) acétate d'éthyle que l'on saponifie ensuite. Ces préparations sont données plus loin à titre indicatif dans la partie expérimentale. l'acide &alpha;-méthyl (méthyl-3 thiényl-2) acétique, ainsi que les intermédiaires obtenus dans les procédés décrits précédemment, à savoir, l'acide a-méthyl (méthyl-3' thiényl-2')-2 hydroxy-2 acétique, l'&alpha;-diazométhyl-4 acétothiénone et l'&alpha;-(méthyl-4 thiényl-2) acétate d'éthyle sont des composés nouveaux et font partie de l'invention. les exemples suivants illustrent l'invention sans lui conférer, toutefois, aucun caractère limitatif. Préparations. 1) Acide &alpha;-méthyl (méthyl-3 thiényl-2) acétique Stade A : Acide &alpha;méthyl méthyl-3' thiényl-2') -2 hydroxy-2 acétique On mélaslge sous agitation 115 cm3 d'une solution éthérée d'iodure de méthyl magnésium 0,72 M avec une solution de 5,87 g d'acide méthyl-3 thiophène-2 glyoxylique dans 145 cm3 d'éther (obtenu selon le procédé décrit dans Beil 18, p. 409), agite pendant une heure et laisse reposer pendant une nuit; on verse dans un mélange de 200 g de glace et 48-cm3 d'acide chlorhydrique concentré, extrait à l'éther, lave les phases éthérées à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, traite au noir, filtre et évapore à sec sous vide, on dissout le résidu dans 35 cm3 d'une solution aqueuse à 10% de carbonate de potassium, extrait à l'éther, traite les phases aqueuses au noir, élimine les traces d'éther sous vide, filtre et amène la solution à pH = 1 par addition d'acide chlorhydrique au 1/2, on extrait à l'éther, lave les phases éthérées à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, traite au noir, filtre et évapore à sec sous vide; on obtient 5,91 g d'acide -méthyl (méthyl-3' thiényl-2')-2 hydroxy-2 acétique, sous forme d'un produit solide légèrement ocre, soluble dans l'eau, l'éther et le benzène, fondant à 860C - 87 C. Analyste : C8H1003S = 186,23 Soufre : 99,9 Spectre I.. : Bandes à 3 00, 3 000, 1 730, 1 460, 1 260, 1 140 et 720 cm-1 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade B : Acide &alpha;-méthyl (méthyl-3 thiényl-2) acétique On mélange 28,2 g de chlorure stanneux à une solution de 11,2 g d'acide a-méthyl(méthyl-3' thiényl-29 2-hydroxy .2-acétique, dans 300 cm3 d'acide acétique, agite la suspension, refroidit et fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux pendant deux heures, on évapore à sec, ajoute 300 cm3 d'éther que l'on évapore, reprend le résidu par 60 cm3 d'eau, agite et refroidit; on essore le précipité, le lave à veau, et le dissout dans 300 cm3 d'éther, on lave les phases éthérées à l'eau, sèche au sulfate de magnésium, traite au noir, filtre et évapore à sec sous vide; on dissout le résidu dans 50 cm3 d'une solution aqueuse à 10 % de carbonate de potassium, traite au noir, filtre et amène la solution à pH = 1 par addition d'acide chlorhydrique au 1/2, on extrait à l'éther, lave les phases éthérées à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore à sec sous vide on broie le résidu dans 25 cm3 d'hexane, essore, lave à l'hexane et sèche, on obtient 6,46 g d'acide a-méthyl (méthyl-3 thiényl-2) acétique sous forme d'un produit solide, incolore, soluble dans l'éther, le benzène, l'éthanol et le chloroforme, peu soluble dans l'eau, insoluble dans l'hexane, fondant à 800C - 810 C. Analyse : C8H1002S = 170,23 Soufre : 97,4 % - 97,35 % de la théorie Spectre I.R. Bandes à 3 100, 2 980, 2 940, 1 700, 1 450, 1 380, 1 240, 1 160, 9t0 et 715 m 5. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 2) Acide métksl-4 thiényl-2 acétique Stade A : chlorure de l'acide méthyl-4 thiophène-2 carboxylique On ajoute progressivement 220 cm3 de chlorure de thionyle à 50 g d'acide méthyl-4 thiophène-2 carboxylique (obtenu selon le procédé décrit dans Deil. 18, p. 294) et porte au reflux pendant une heure, on évapore l'excès de chlorure de thionyle sous vide et distille le résidu sous vide, on obtient 51 g de chlorure de l'acide méthyl-4 thiophène-2 carboxylique que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. Le produit se présente sous forme d'un liquide jaune pale, soluble dans l'éther, bouillant à 1120C - 114 O, sous 18 mm de mercure. Analyse : C6H50SCl = 160,50 Calculé : Cl 22,1 5% 20 Trouvé : 22,05-22,07 19,71-19,80 Stade B : &alpha;-diazométhyl-4 acétothiénone On refroidit à-5 C, 0 C, une solution chlorométhylénique de 0,427 mole de diazométhane, ajoute une solution de 27,2 g de chlorure de l'acide méthyl-4 thkhène-2 carboxylique dans 230 cm3 de chlorure de méthylène, agite pendant trente minutes et laisse le mélange réactionnel pendant une nuit, à température ambiante, on détruit l'excès de diazométhane par addition d'une solution aqueuse d'acide acétique à 50 % et évapore à sec sous vide, on obtient 32,5 g de a-diazométhyl-4 acétothiénone que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. le produit se présente sous forme de cristaux jaunes, solubles dans le chlorure de méthylène et l'éthanol, insolubles dans l'éther, fondant à 1230C - 125 C. Pour autant que l'on sache ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade C : méthyl-4 thiényl-2 acétate d'éthyle A une solution de 32,5 g de a-diazométhyl-4 acétothiénone, on ajoute sous agitation une solution de 18,32 g de benzoate d'argent dans 230 cm3 de triéthylamine et agite pendant une heure, on traite au noir, porte à l'ébullition pendant quelques minutes et filtre; on évapore à sec sous vide, reprend le résidu par 1 200 cm3 d'éther, filtre, lave les phases éthérées à l'eau, puis avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 % et enfin à l'eau pour obtenir pH = 5, on sèche sur sulfate de magnésium, traite au noir, filtre et évapore à sec sous vide.Après distillation du résidu huileux, on obtient le méthyl-4 thiényl-2 acétate d'éthyle avec un rendement de 44 %, on l'utilise tel quel dans le stade suivant. le produit se présente sous forme d'un liquide jaune, soluble dans l'éther et l'éthanol, insoluble dans l'eau, bouillant à 740C - 1020C sous 0,4 mm de mercure. Analyse : CgH1202S = 184,26 Soufre : 97 % 97,6 % de la théorie Spectre I.R. Bandes à 3 100, 2 980, 1 720, 1 650, 1 420,/I 030, 850, 735 et cm-1 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade D : acide méthyl-4 thiényl-2 acétique On mélange une solution de 16,25 g de méthyl-4 thiényl-2 acétate d'éthyle dans 35 cm3 d'éthanol et 132 cm3 d'une solution éthanolique de potasse N et laisse en contact pendant une heure; on essore, lave le précipité à l'alcool, puis à l'éther, on recueille 8,3 g de produit brut, le filtrat additionné de 300 cm3 d'éther fournit un 2ème jet de 3,2 g. On dissout les 11,5 g de produit brut dans 55 cm3 d'eau, traite au noir, filtre, amène le filtrat à pH = 1 par addition d'acide chlorhydrique au 1/2, refroidit et extrait à l'éther, on lave les phases éthérées à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, traite au noir, filtre et évapore à sec sous vide.Après recristallisation dans l'éther de pétrole, on obtient 6,78 g d'acide méthyl-4 thiényl-2 acétique sous forme d'un produit solide ocre soluble dans l'eau, le benzène, l'éthanol et le chloroforme, fondant à 490C. Analyse : C7H802S = 156,20 Calculé : 0% 53,82 H% 5,16 5% 20,53 Trouvé : 54,0 Spectre U.V. mas. à 236-nm pm Spectre I.R. Bandes 100, 2 900, 2 650, 1 7 00, 1 230, 920, 730 et 585 cm-1. Ce composé est identique à celui décrit par B. GESTBLOM et coll. Acta chem. Scand. 18 1905 (1964). Exemple 1 : acide &alpha;-méthyl (méthyl-3 benzoyl-5 thiényl-2) acétique On introduit 12,9 g de chlorure d'aluminium dans 60 cm3 de dichloréthane, ajoute sous agitation une solution de 6,1 g d'acide &alpha;-méthyl (méthyl-3 thiényl-2) acétique, agite pendant quinze minutes et refroidit à 1500. On ajoute 5,05 g de chlorure de benzoyle, agite pendant trois heures à température ambiante et verse dans un mélange de 150 g de glace et 25 cm3 d'acide chlorhydrique, on ajoute 150 cm3 de dichloréthane, décante, extrait les phases aqueuses avec du dichloréthane, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, traite au noir, filtre et évapore à sec sous vide.On reprend le résidu avec 75 cm3 d'une solution aqueuse à 10 % de carbonate de potassium, extrait à l'éther, traite les phases aqueuses au noir et élimine les traces d'éther sous vide ; on essore, amène la solution à pH = 1 par addition d'acide chlorhydrique au 1/2, extrait à l'éther, lave les phases éthérées à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de magnésium, traite au noir, filtre et évapore à sec sous vide: on obtient 7,78g d'acide -méthyl (méthyl-3 benzoyl-5 thiényl-2) acétique sous forme d'un produit solide, incolore, soluble dons l'éther, l'éthanol et le benzène, insoluble dans l'eau, fondant à 10000 - 101 Spectre I.R. Bandes à 3 160, 3 070, 2 940, 1 720, 1 610, 1 450, 1 30G, 855 et 720 cm-1 Four autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. De la m8me façon au départ de l'acide &alpha;-méthyl (méthyl-3 thién-l-2) acétique, par action du chlorure de parachlorobenzoyl, du chlorure d'hexahydrobenzoyl, du chlorure d'&alpha;-thénoyl, du chlorure de métatrifluorométhylbenzoyl, du chlorure de 2,4'-dichlorobenzoyl, du chlorure de 3', 4', 5'-triméthoxybenzoyl, du chlorure de 4'méthoxyberzoyl, du chlorure de 2-carboxybenzoyl, on obtient respectivement l'acide &alpha;-méthyl (méthyl-3 parachlorobenzoyl-5 thiényl-2) acétique, l'acide a-méthyl (méthyl-3 hexahydrobenzoyl-5 thiényl-2) acétique, l'acide -méthyl (méthyl-3 a-thénoyl-5 thiényl-2) acétique, l'acide &alpha;;-méthyl (méthyl-3 métatrifluorométhylbenzoyl-5 thiényl-2~ acétique, l'acide a-méthyl (méthyl-3 2',4'-dichlorobenzoyl-5 thiényl-2) acétique, l'acide a-méthyl (méthyl-3 3',4',5' trimétroxybenzoyl-5 thiényl-2~ acétique, l'acide &alpha;-méthyl (méthyl-3 4'méthoxybenzoyl-5 thiényl-2~ acetique, l'acide &alpha;-méthyl(méthyl-3 2'-carboxybenzoyl-5 thienyl-2) acétique. Pour autant que l'on sache ces composés ne sont pas décrits dans la littérature. Exemple 2 : acide a-(méthyl-4 benzoyl-5 thiényl-2) acétique. En opérant comme dans l'exemple 1, au départ de 6,65 g d'acide méthyl-4 thiényl-2 acétique et 5;96 g de chlorure de benzoyle, on obtient 4,87 g d'acide &alpha;-(méthyl-4 benzoyl-5 thiényl-2) acétique, sous forme d'un produit solide, incolore, soluble dans le benzène, l'éther, l'éthanol, le chloroforme et l'acétone, insoluble dans l'eau, fondant à 860C. Analyse : C14H12O3S = 260,31 Soufre : 98,65 % - 98,85 % de la théorie. Recherche de chlore : Spectre U.V. Max. à 300 et 252 nm Spectre I.R. Bandes à 3 080, 2 920, 2 600, 2 700, 1 700, 1 620, 1 420, 1 380, 1 260, 1 20, 895, 716 et 688 cm-î our mutant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. De la même façon, au départ de l'acide a-(méthyl-4 thiényl-2) acétique, par action des mêmes chlorures d'acide on obtient respec tivement, l'acide o*(méthyl-4 parachlorobenzoyl-5 thiényl-2) acétique, l'acide a-(méthyl-4 hexahydrobenzoyl-5 thiényl-2) acétique, l'acide a-(méthy-4 a-thénoyl-5 thiényl-2) acétique, l'acide a-(méthyl-4 métatrifluorométhylbenzoyl-5 thiényl-2) acétique, l'acide &alpha;-(méthyl-4 2', 4'-dichlorobenzoyl-5 thiényl-2) acétique, l'acide &alpha;-(méthyl-4 3', 4', 5'-triméthoxybenzoyl-5 thiényl-2) acétique, l'acide a- (méthyl-4 4'-méthoxybenzoyl-5 thiényl-2) acétique, l'acide a-méthyl (méthyl-3 2'-carboxybenzoyl-5 thiényl-2) acétique. Pour autant que l'on sache ces composés ne sont pas décrits dans la littérature. Exemple 3 : a-méthyl (méthyl-3 benzoyl-5 thiényl-2) acétate d'éthyle On dissout 10 g d'acide a-méthyl (méthyl-3 benzoyl-5 thiényl-2) acétique dans 100 cm3 d'éthanol sature la solution d'acide chlorhydrique gazeux, porte au reflux, maintient le reflux pendant deux heures, refroidit. élimine le solvant par distillation sous pression réduite, rectifie le résidu sous vide et obtient l'a-méthyl (méthyl-3 benzoyl-5 thiényl-2 acétate d'éthyle. De façon analogue on prépare les esters éthyliques des acides obtenus dans l'exemple 1. En remplaçant 1 'éthanol par le méthanol, on obtient de façon analogue, les esters méthyliques de ces acides. Par action du diméthyl-2,2 hydroxyméthyl-4 dioxolane-1 , 3, en milieu méthanolique, en présence de méthyle de sodium sur l'a-méthyl(méthyl-3 benzoyl-5 thiényl-2) acétate de méthyle, puis hydrolyse acide de l'a-méthyl (méthyl-3 benzoyl-5 thiényl-2) acétate de diméthyl-2,2 dioxolane-1,3 méthyl-4, résultant, on obtient l'a-méthyl (méthyl-3 benzoyl-5 thiényl-2) acétate d'a glycéryle. Par action sur l'acide a-méthyl (méthyl-3 benzoyl-5 thiényl-2) acétique du chlorure de thionyle puis du diéthylaminoéthanol, on obtient l'a-méthyl (méthyl-3 benzoyl-5 thiényl-2) acétate de diéthylaminoéthyle. Pour autant que l'on sache ces composés ne sont pas décrits dans la littérature. Etude pharmacologique des composés. objet de l'invention 1) Détermination de la toxicité aiguë les essFis de toxicité aiguë ont été effectués sur des lots de dix souris mâles pesant 20 g environ. Les produits ont été administrés par voie intrapéritonéale su par voie orale en suspension dans l'eau gommée à 5 %, à des doses croissantes. La dose létale moyenne (1 > 150) est déterminée par voie graphique selon la méthode de Dragstedt et Lang après huit jours d'observation. voie voie Produits intrapéritoné ale sous-outanée Acide a-méthyl (méthyl-3 benzoyl-5 thiényl-2) acétique 384 mg/kg 556 mg/kg Acide méthyl-4 benzoyl-5 thiényl-2 acétique 250 mg/kg 250 mg/kg 2) Etude de l'activité anti-inflammatoire : l'activité anti-inflammatoire a été déterminée sur le test de l'arthrite provoquée par la carraghénine chez le rat. On administre, à des rats mes pesant de 130gà 150 g, 0,05 cm3 d'une suspension stérile à 1 % de carraghénine dans l'articulation tibio-tarsienne d'une patte postérieure. Simultanément, on injecte le produit à étudier en suspension dans l'eau gommée à 5 % par voie intrapéritonéale ou par voie orale. le volume de la patte est mesuré avant l'injection, puis deux heures, quatre heures, six heures, huit heures et vingt-quatre heures après. L'intensité de l'inflammation est maxima quatre à six heures après l'injection de carraghénine. La différence du volume des pattes des animaux traités et des témoins met en évidence l'action anti-inflammatoire du médicament. les tableaux suivants rassemblent les résultats obtenus en fonction de la dose administrée. a) Voie intrapéritonéale Volume de la patte en ml Doses avent in Lots adminis- Avant in- 3H 4 H 5 H trées @@@@@@@@@ carra- après injection de ghénine carraghénine Témoins O 1,02 1,48 1,57 1,59 Acide &alpha;;-méthyl 15 mg/kg 1,02 1,33 1,32 1,36 méthyl-3 benzoyl-5 (-33%) (-45%) (-40%) thiényl-2 ac6tique 75 mg/kg 1,03 1,25 1,25 1,29 (-52%) (-60%) (-54%) Témoins O 1,0 1,67 1,71 1,63 20 mg/kg 1,01 1,58 1,65 1,62 Acide 4-méthyl (-15%) (-10%) (-3 %) 5-benzoyl thiényl 50 mg/kg 1,02 1,57 1,61 1,58 2-acétique (-18%) (-17%) (-11%) b) Voie orale Volume de la patte en ml Doses Lots adminis- Avant in- 3H 4H 5H trées jection de après injection de carra- après injectn de GNENINE @@@@@@@@@@@@@@ Témoine 0 0,91 1,42 1,50 1,61 2 mg/kg 0,90 1,19 1,38 1,49 cidee &alpha;;-méthyl (-43%) (-19%) (-16%) éthyl-3 benzoyl-45 hiényl-2 acétique 5 mg/kg 0,92 1,26 1,35 1,42 (-33%) (-27%) (-29%) Ces résultats nontrent que l'acide a-méthyl (méthyl-3 benzoyl-5 thiontl-2) acétique possède une importante activité anti-inflammatoire aussi bien par voie intrapéritonéale que par voie orale. l'acide méthyl-4 benzoyl-5 thiényl-2 acétique a une activité nette à la dose de 2 mg/kg mais plus durable à la dose de 5 mg/kg. 3) Effet analgésique : le test employé est basé sur le fait signalé par R. KOSTER et coll, (Fed. Proc., 1959, 17, 412) selon lequel l'injection intrapéritonéale d'acide acétique provoque, chez la souris, des mouvements répétés caractéristiques d'étirements et'de torsions pouvant persister plus de six heures. les analgésiques préviennent ou suppriment ce syndrome qui de ce fait, peut être considéré comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse. On emploie une solution d'acide acétique à 3 % dans l'eau additionnée de 10 Xb de gomme arabique. La dose déclenchant le syndrome dans ces conditions est de 0,02 cm3/g, soit 600 mg/kg d'acide acétique. les analgésiques sont administrés par voie souscutanée, une demi-heure avant l'injection intrapéritonéale d'acide acétique, les souris étant a jeun depuis la veille de l'expérience. Pour chaque dose et pour les témoins que comporte obligatoirement chaque essai, on utilise un groupe de cinq animaux. les étirements sont observés et comptés pour chaque souris, puis additionnés par groupe de cinq, pendant une période d'observation de quinze minutes commençant aussitSt après l'injection d'acide acétique. les tableaux suivants réunissent les résultats obtenus Produit Doses Pourcentage administrées de protection 5,5 mg/kg 39 Acide a-méthyl (méthyl-3 benzoyl-5 11 mg/kg 60 thiényl-2) acétique 22 mg/kg 65 111 mg/kg 62 Produit Doses Pourcentage administrées de protection 5 mg/kg 40 Acide méthyl-4 benzoyl-5 20 mg/kg 55 thi ényl-2 acétique 50 mg/kg 94 On constate, d'après ces résultats que les deux produits étudiés possèdent une importante activité analgésique dès la dose de 5 mg/kg. REVENDICAT IONS 1. les composés de formule générale I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxy, un radical p-dialcoylaminoalcoyle ou un radical Nhétérocyclique alcoyle et Ar représente un radical phényle, éventuellement mono ou poly substitué par un atome d'halogène, un radical alcoyle, un groupement trihalogéno méthyle, un radical alcoxy ou un groupe carboxylique, un radical cyclohexyle ou un reste hétérocyclique tel que thiényle, furyle, tétrahydrofuryle ou pyridyle, R3 représente un radical méthyle en l'une des deux posi tions P par rapport à l'atome de soufre du noyau thiophénique. 2. les dérivés de l'acide thiophène acétique de formule générale selon la revendication 1., comportant au moins un carbone asymétrique, racémiques ou optiquement actifs. 3. les composés selon la revendication 1., dont les noms suivent - l'acide a-méthyl (méthyl-3 benzoyl-5 thiényl-2) acétique - acide a-(méthyl-4 benzoyl-5 thiényl-2) acétique - l'acide a-méthyl (méthyl-3 parachlorobenzoyl-5 thiényl-2) acétique - l'acide a-(méthyl-4 parachlorobenzoyl-5 thiényl-2) acétique - l'acide &alpha;-méthyl (méthyl-3 hexahydrobenzoyl-5 thiényl-2) acétique - l'acide à-(méthyl-4 1ishydrobenzoyl-5 thiényl-2) acétique - l'acide a-méthyl (méthyl-3 a-thénoyl-5 thiényl-2) acétique - l'acide a-(méthyl-4 a-thénoyl-5 thiényl-2) acétique - l'acide a-méthyl (méthyl-3 métatrifluorométhylbenzoyl-5 thiényl-2) acétique - l'acide a-(méthyl-4 métatrifluorométhylbenzoyl-5 thiényl-2) acétique ;; - l'acide a-méthyl (méthyl-3 2',4'-dichlorobenzoyl-5 thiényl-2) acétique - l'acide a-(méthyl-4 2',4'-diohlorobenzoyl-5 thiényl-2) acétique - l'acide a-méthyl (méthyl-3 3',4',5'-triméthoxybenzoyl-5 thiényl-2) acétique - l'acide a-(rnéthyl-4 3', 4', 5'- triméthoxybenzoyl-5 thiényl-2) acétique - l'acide &alpha;-méthyl (méthyl-3 4'-méthoxybenzoyl-5 thiényl-2) acétique - l'acidea-(méthyl-4 4'méthoxybenzoyl-5 thiényl-2) acétique - l'acide a-méthyl (méthyl-3 21-carboxybenzoyl-5 thiényl-2) acétique - l'acide > (méthyl-4 2'-carboxybenzoyl-5 thiényl-2) acétique - les esters méthyliques et éthyliques des acides précédemment cités - l'a-méthyl (méthyl-3 benzoyl-5 thiényl-2) acétate d'a-glycéryle - l'&alpha;;-méthyl (méthyl-3 benzoyl-5 thiényl-2) acétate de diéthylaminoéthyle. 4. A titre de médicaments, les composés thérapeutiquement actifs selon les revendications 1., 2. et 3. 5. Les compositions pharmaceutiques contenant un au moins des composés selon la revendication 4. et un excipient pharmaceutiquement inerte. 6. Procédé de préparation des composés selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'on fait réagir, en présence d'un acide de Lewis, un agent d'acylation dérivé d'un acide Ar-COOH où Ar représente ici et dans ce qui suit, un radical phényle éventuellement mono ou poly substitué parunatome l'halogène, un radical alcoyle, un groupement trihalogéno méthyle ou un radical alcoxy, un radical cyclohexyle ou un reste hétérocyclique tel que thiényle, furyle, tétrahydrofuryle, pyridyle sur un composé de formule générale II dans laquelle R1 représente ici et dans ce qui suit, un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R3 représente ici et dans ce qui suit, un radical méthyle en l'une des deux positions S par rapport à l'atome de soufre du noyau thiophénique, pour obtenir un composé de formule générale I : dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, que l'on peut éventuellement dédoubler ou estérifier par les méthodes usuelles pour obtenir le composé de formule générale I, dans laquelle R2 possède une signification autre qu'un atome d'hydrogène. 7. Procédé selon la revendication 6., caractérisé en ce que l'acide de Lewis en présence duquel s1 effectue la réaction de l'agent d'acylation sur le composé de formule générale II, est le chlorure d'aluminium. 8. Procédé selon la revendication 6., caractérisé en ce que la réaction de 11 agent d'acylation sur le composé de formule générale II, s'effectue en présence d'un solvant organique anhydre inerte. 9. Les produits industriels nouveaux dont les noms suivent - l'acide a-méthyl (méthyl-3 thiényl-2) acétique - l'acide a-méthyl (méthyl-3' thiényl-2') 2-hydroxy 2-acétique - Il a-diazométhyl-4 acétothiénone - la-(méthyl-4 thiényl-2) acétate d'éthyle.