Brevet FR2139740A1 — publié le 19730112

La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé Nonsieur CLEMENCE François et Nademoiselle LE tARTRET Odile a pour objet de nouveaux dérivés du -amino 2-butanol, leur préparation et leur application comme médicaments. L'invention a plus précisément pour objet les 3-acyloxy 1-amino 3-méthyl 2-butanol, de formule générale I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore de brome ou d'iode, un radical trihalogénométhyle, un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoyloxyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 6 atomes de carbone, R3 représente un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 6 atomes de carbone1 un groupe ment dialcoylamino dans lequel les groupements alcoyles comportent de 1 à 4 atomes de carbone, un radical phényle éventuellement substitué, un radical cycloalcoyle comportant de 3 à 7 atomes de carbone, ou R2 et R3 forment avec l'atome d'azote un héterocycle azoté, comportant éventuellement un autre hétéro atome,ceJ hétéro- cycle pouvant éventuellement être substitué, ainsi que les sels que ces composés forment avec les acides organiques ou minéraux. Dans les composés, I, R1 représente notamment un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle ou un radical méthoxyle, éthoxyle, propoxyle, isopropoxyle, R2 représente notamment un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle,tert-butyle, R3 représente notamment un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle, un groupement diméthylamino, diéthylamino, dipropylamino, un radical phényle éventuellement substitué notamment par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux alcoyle, par un ou plusieurs radicaux alcoyloxyle, un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, ou cyclohexyle et R2 et R3 représentent notamment avec l'atome d'azote auquel ils son liés, un radical pipérazinyle, N-phénylpipérazinyle, morphoUnyle pyrazolyle, isoxazolidine, thiazolidine ou tétrahydrothiazépinyle. Ces composés peuvent exister sous forme racémique ou optiquement active. Comme composés selon l'invention on citera notamment - le 1-méthylamino 3-méthyl 3 p-chlorophénoxy 2-butanol et son chlorhydrate - le 1-isopropylamino 3-méthyl 3 p-chlorophénoxy 2-butanol et son chlorhydrate - le 1 tert-butylamino 3-méthyl 3 p-chlorophénoxy 2-butanol et son chlorhydrate - le 1-(N',N-diméthylhydrazino) 3 p-chlorophénoxy 3-méthyl 2-butanol et son chlorhydrate - le 1-(N-phénylpipérazyl) 3 p-chlorophénoxy 3-méthyl 2-butanol et son chlorhydrate - le 1-diméthylamino 7 p-chlorophénoxy 3-méthyl 2-butan.ol et son chlorhydrate - le 1-pipéridino 3 p-cblorophénoxy 3-méthyl 2-butanol et son chlorhydrate -le 1-cyclohexylamino 3 p-chlorophénoxy 3-méthyl 2-butanol et son chlorhydrate - le 1-isopropylamino ,-phé,.ota 3-méthyl 2-butanol et son chlorhydrafe - le 1 -phénylamino 3-méthyl 3 p-chlorophénoxy 2-butanol et on chlorhydrate. tes composés, I, possèdent la propriété de préenir et ae di minuer l'agrégabilité des plaquettes sanguines. De ce fait, ils trouvent leur emploi en thérapeutique dans la prévention et le traitement des accidents thrombo-emboliques post oratoires et post gravidiques, des thromboses chez les sujets ayant tendance à l'infarctus, des thrombophlébites, des thromboses veineuses. Contrairement à des produits de structure proche ils ne sont cas des bloqueurs des récepteurs adrenergiques. Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie transcutanée, buccale, rectale ou perlinguale. A cet effet, ils seront présentés sous forme de solutions ou suspensions injectables conditionnées en ampoule, en seringues aubo-injectables ou en flacons multi-doses, sous forme de comprimés nus ou enrobés, de gélules, de comprimés sublinguaux, de sirops ou d'émulsions, de granulés ou de poudre aromatisée. Pour l'administration par voie rectale, ils seront présentés sous forme de suppositoires. Bes formes pharmaceutiques peuvent contenir en outre un ou plusieurs autres principes actifs d'action spasmolytique ou sédative La posologie journalière des composés de formule, I, s'échelonne entre 1 et 10 mg par voie injectable et 10 à 100 mg pour les autres voies et la posologie unitaire est comprise entre 0,5 mg et 50 mg. Il va de soi que la posologie variera en fonction de l'âge et du poids du sujet et de la nature de l'affection que lton traite. L'invention comprend également un procédé de préparation des composés, I, illustré par le schéma annexé ét caractérisé en ce que l'on fait réagir un agent de bromation sur une aryloxyisopropylméthylcétone de formule générale Il pour obtenir une a-bromocétone de formule générale III sur laquelle on fait agir un agent réducteur, pour obtenir la bromhydrine de formule générale IV : traite celle-ci par une base pour obtenir le 1,2-époxy 3-méthyl 3-aryloxybutane, de formule générale V soumet ce composé à l'action d'un dérivé aminé de formule dans laquelle R2 et R3 sont définis comme précédemment, puis salifie éventuellement par les méthodes usuelles, le composé I résultant. L'agent de bromuration du dérivé cétonique II est de préférence le brone. La bromuration du dérivé cétonique II est effectuée au sein d'un solvant organique tel que le dichloréthane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone ou l'acide acétique. On ne sort pas du cadre de l'invention si,au lieu du dérivé a-bromé, on utilise le dérivé a-chloré ou a-iodé. L'agent réducteur que l'on fait réagir sur le dérivé cétonique a-bromé, III, est de préférence un hydroborure alcalin. Cette réduction est effectuée au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool comme le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol. Elle s'accompagne de l'hydrolyse partielle du brome ce qui conduit à l'obtention d'un mélange d'alcool a-bromé, IV, et de dérivé époxydé. La réduction du dérivé cétonique a-bromé, III, peut également être effectuée par la réaction de Nerwein Pondorff, notamment par action de l'isopropylate d'aluminium et de l'isopropanol. La base à l'action de laquelle on soumet l'alcool & bromé, IV, est de préférence un hydroxyde alcalin tel que la soude ou la potasse. La condensation du 1,2-époxy 3-méthylbutane substitué en 3, V, et de l'amine VI, peut être effectuée soit en l'absence, soit en présence d'un tiers solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol. La salification du composé I peut être effectuée notamment par action d'un acide minéral ou organique sur l'amine, I. Cette salification peut être effectuée avantageusement au sein d'un alcanol tel que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol. les composés intermédiaires nouveaux obtenus au.cours du procédé précédemment décrit font, bien entendu, partie de l'invention ce sont - les composés de formule générale III et notamment la 1-bromo 3-phénoxy 3-méthylbutane-2-one, la 1-bromo 3-méthyl 3 p-chlorophénoxybutane-2-one, - les composés de formule générale IV et notamment le 1 brome 3-phénoxy 3-méthylbutane-2-ol et le 1-bromo 3-méthyl 3 p-chlorophénoxybutane-2-ol, - les composés de formule générale V et notamment le 1,2-époxy 3-phénoxy 3-méthylbutane et le 1,2-époxy 3-méthyl 3 p-chlorophénoxybutane. La 3-phénoxy 3-méthylbutane-2-one peut être obtenue selon la méthode de M. KOPP-MAYER, C.R. acad. des Sciences 244 1 522 (1957). La 3 p-chlorophénoxy 3-méthylbutane-2-one peut être préparée par la méthode décrite par M. JULIA Bull. Soc. chim. (1956), 776. Les autres composés II peuvent être préparés par des méthodes analogues à celles indiquées ci-dessus. Les exemples suivant illustrent l'invention sans lui conférer toutefois aucun caractère limitatif. Exemple 1 : chlorhydrate de 1 ter-butylamino 3-méthyl 3 p-chlorophénoxy 2-butanol Stade A : 1-bromo 3-phénoxy 3-méthylbutane-2-one Dans une solution de 60 g de 3-phénoxy 3-méthylbutane-2-one (composé/préparé par M. KOPP-MAYER C.R. acad. des Sciences 244 1522 (1957), dans 360 cm3 de tétrachlorure de carbone on introduit à OC en une heure et trente minutes, une solution de 54 g de brome dans 360 cm de tétrachlorure de carbone, agite encore pendant une heure, à 20 C, élimine le solvant par distillation sous pression réduite, dissout le résidu dans l'éther, lave la solution éthérée, la sèche, la concentre à sec par distillation sous pression réduite, rectifie le résidu et obtient 64 g de 1-bromo 3-phénoxy 3-méthylbltane-2-one Eb. = 104 C sous 0,2 mm de mercure. De manière analogue au départ de 99 g de 3 p-chlorophénoxy 3-méthylbutane-2-one, on obtient 99 g de 1-bromo 3-méthyl 3 p-chlorophénoxybutane-2-one. Stade B : 1-bromo 3-phénoxy 3-méthylbutane-2-ol Dans une solution de 62 g de 1-bromo 3-phénoxy 3-méthylbutane-2-one dans 700cm3 de méthanol, on introduit en trente minutes, 8,7 g de borohydrure de sodium, agite encore pendant deux heures, laisse une nuit au repos, élimine le méthanol par distiflition sous pression réduite, dissout le résidu dans l'éther, lave la solution éthérée, la sèche la concentre à sec par distillation sous pression réduite et obtient 52 g de 1-bromo 3-phénoxy 3-méthylbutane-2-ol contenant du 1,2-époxy 3-phénoxy 3-méthylbutane. Ce mélange brut est utilisé tel quel pour le stade suivant. De manière analogue au départ de 99 g de 1-bromo 3-méthyl 3 p-chloro-ohénoxybutane-2-one, on obtient 80,5 g d'un mélange contenant le l-bromo 3-méthyl 3 p-chlorophénoxybutane-2-ol et le 1,2-époxy 3-méthyl 3 p-chlorophénoxybutane, que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. Stade C : 1,2-époxy 3-phénoxy- 3-méthylbutane Les 52 g de mélange brut obtenu au Stade B, sont introduit dans une solution de 8,2 g de potasse dans 153 cm3 d'éthanol,/aglue pendant vingt minutes, élimine par filtration le précipité formé, concentre le filtrat à sec par distillation sous pression réduite dissout le résidu dans l'éther, lave la solution éthérée, la sèche, la concentre à sec par distillation sous pression réduite, rectifie le résidu sous pression réduite et obtient 27,6 g de 1,2-époxy 3-phénoxy 3-méthylbutane Eb. = 70 C, sous 0,1 mm de mercure. De manière analogue au départ des 80,5 g de mélange de 1-bromo 3-méthyl 3 p-chlorophénotrybutane-2-ol et de 1 ,2-époxy 3-méthyl 3 p-chlorophénoxybutane, on obvent 41 g de 1,2-époxy 7-méthyl 3 p-chlorophénoxybutane. Stade D : obtention de l'amine libre Dans 25 cm3 de terbutylamine on introduit 5 g de 1 ,2-époxy 3-méthyl 3 p-chlorophénoxybutane, porte le mélange réactionnel a reflux, l'y maintient pendant vingt heures, élimine l'excès de terbutylamine par distillation sous pression réduite et obtient 6,2 g de 1-terbutylamino 3-méthyl 3 p-chlorophénoxy 2-butanol. Stade E : obtention du chlorhydrate On dissout les 6,2 g d'amine obtenue au stade D dans 10 cm3 d'éthanol, ajoute 10 cm3 de solution éthanolique 3,15 N d'acide chlorhydrique, élimine les fractions volatiles par distillation sou pression réduite, ajoute de l'éther, isole par essorage les cristaux formés, les recristallise dans l'acétate d'éthyle et obtient 2,15 g de chlorhydrate de 1-terbutylamino 3-méthyl 3 p-chlorophénoxy 2-butanol F. = 150 C. Analyse : C15H25O2NCl2 = 322,27 Calculé : C% 55,9 H% 7,82 Cl% 22,00 N% 4,35 Trouvé : 55,8 7,8 21,8 4,6 Exemple 2 : chlorhydrate de 1-phénylamino 3-méthyl 3 p-chlorophénoxy 2-butanol Stade A : obtention de l'amine libre Dans 30 cm3 d'aniline on introduit 6 g de 1,2-époxy 3-méthyl 3 p-chlorophénoxybutane, obtenu au Stade C de l'exemple 1, porte le mélange réactionnel au reflux, l'y maintient pendant six heures, élimine l'excès d'aniline par distillation sous pression réduite, cristallise le résidu dans l'hexane et obtient 7,35 g de 1-phénylamino 3-méthyl 3 p-chlorophénoxy 2-butanol F. = 92 C. Stade B : obtention du chlorhydrate Dans 100 cm3 d'éthanol on dissout les 7,35 g d'amine libre obtenus au stade A, ajoute une solution éthanolique d'acide chlorhydrique en quantité correspondant à la théorie, agite à température ambiante, élimine les fractions volatiles par distillation sous pression réduite, ajoute de l'éther, isole par essorage les cristaux formés, y ajoute 20 cm3 d'eau, 20 cm3 de solution aqueuse à 20 % de carbonate de potassium et 60 cm3 d'éther, agite, sépare par décantation la phase éthérée, extrait la phase aqueuse à l'éther, lave à l'eau les extraits éthérés; le.q sèche, y ajoute du noir, agite élimine le noir par filtration, concentre le filtrat à sec par distillation sous pression réduite, cristallise le résidu dans l'hexane et obtient 5,4 g d'amine libre F. =930-C. les 5,4 g d'amine libre sont transformés en chlorhydrate par addition d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique et l'on obtient 5,7 g de chlorhydrate de 1-phénylamino 3-méthyl 3 p-chlorophénoxy 2-butanol, F. = 118 C. Analyse : aa 7H20Clo2NJHCl = 342,27 Calculé : C% 59,66 H% 6,18 Cl% 20,71 N% 4,09 Trouvé : 59,3 6,1 20,8 4,4 Exemple 3 : chlorhydrate de 1-isopropylamino 3-méthyl 3 p-chlorophénoxy 2-butanol Stade A : obtention de l'amine libre Dans 40 cm3 d'isopropylamine on introduit 8,5 g de 1,2-époxy 3-méthyl 3 p-chlorophénoxybutane, obtenu au stade C de l'exemple 1, porte le mélange réactionnel au reflux, l'y maintient pendant vingt heures, élimine l'excès d'isopropylamine par distillation sous pression réduite, et obtient 10,5 g de 1-isopropylamino 3-méthyl 3 p-chlorophénoxy 2-butanol. Stade B : obtention du chlorhydrate Aux10,5 g d'amine libre, on ajoute 20 cm3 d'éthanol, ajoute une solution éthanolique d'acide chlorhydrique en quantité correspondant à la théorie, refroidit, agite, isole par essorage le précipité formé, le lave à l'éther, le cristallise dans l'acétate d'éthyle et obtient 7,25 g de chlorhydrate de 1-isopropylamino 3-méthyl 3 p-chlorophénoxy 2-butanol F. = 175 c. Exemple 4 : chlorhvdrate de 1-(N',N'-diméthylhydrazino) 3 p-chloro phénoxv 3-méthyl 2-butanol Stade A : obtention de l'amine libre Dans 20 cm3 d'éthanol on introduit 4,5 g de 1,2-époxy 3-méthyl 3 p-chlorophénoxybutane obtenu au stade C de l'exemple 1, et 1 ,5 g de diméthylhydrazine, porte le mélange réactionnel à 60oC, maintient pendant six heures a cette température, élimine les fractions volatiles par distillation sous pression réduite et obtient 5,8 g de 1-(N',N-diméthylhydrazino) 3 p-chlorophénoxy 3-méthyl 2-butanol. Stade B : obtention du chlorhydrate On dissout les 5,8 g d'amine libre dans 20 cm3 d'éthanol, ajoute 6,6 cm3 de solution éthanolique 3,15 N d'acide chlorhydrique, élimine les fractions volatiles par distillation sous pression réduite, ajoute de l'éther, isole par essorage le précipité formé, le cristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'isopropanol (7 - 3), et obtient 3,5 g de chlorhydrate de 1-(N',N'-diméthylhydrazino) 3 p-chlorophénoxy 3-méthyl 2-butanol F. = 156OC. Analyse : C13H22Cl202N2 - 309,18 Calculé : CL/C 50,49 II 7,17 Cl 22,53 Nafs- 9,06 Trouvé : 5û,5 7,1 22,8 9,1 De manière analogue au départ du 1,2-époxy 3-méthyl 3 p-chlorophénoxybutane obtenu au stade C de l'exemple 1, après condensation avec la N-phénylpipérazine on obtient le-1-(N-phénylpipérazyl) 3 p-chlorophénoxy 3-méthyl 2-butanol, F. = 91 C, puis son chlorhydrate F. = 182oC. Après condensation avec la diméthylamine, on obtient le 1 -diméthylamino 3 p-chlorophénoxy 3-méthyl 2-butanol F. = 62 C, puis son chlorhydrate, F. = 134 C.Après condensation avec la pipéridine, on obtient le 1-pipéridino 3 p-chlorophénoxy 3-mêthyl 2-butanol F. = 80 C, puis son chlorhydrate F. = 1760-C Après condensation avec la cyclohexylamine,on obtient le 1-cyclohexy1- amino 3 p-chlorophénoxy 2-butanol F. = 110 C, puis son chlorhydrate F. = 126 C. De manière analogue, également, au départ du 1,2-époxy 3-phénoxy 3-méthylbutane, après condensation avec l'isopropylamine, on obtient le 1-isopropylamino 3-phénoxy 3-méthyl 2-butanol, puis son chlorhydrate F. = 163 C. De la même manière, au départ du 1,2-époxy 3 p-chlorophénoxy 3-méthylbutane, après condensation avec la méthylamine on obtient le 1-méthylamino 3-méthyl 3 p-chlorophényloxy 2-butanol fondant à 110 C puis son chlorhydrate fondant à 176 C. Exemple 5 : étude de l'action du chlorhYdrate de 1-isopropylamino 3-méthyl 3 p-chlorophénoxy 2-butanol sur l'agrégabilité oplaquettair A : Principe de la méthode On utilise un plasma humain riche en plaquettes (entre 200 00V3 et 300 000 plaquettes par mm3). Le principe de la méthode consiste à mesurer l'effet inhibitour du produit à tester, sur l'agrégation des plaquettes déclenchée soit par l'adénosine diphosphate (A.D.P.) soit par l'adrénaline, soit par le collagène. L'agrégation des plaquettes engendrée par un des trois agents précédents a pour effet de faire diminuer la densité optique du plasma. On détermine le point 0 de la densité optique en utilisant du plasma déplaquetté et le point 100 de la densité optique en utilisant le plasma normal riche en plaquettes. L'intensité de l'effet inhihiteur du produit à tester sur l'agrégation des plaquettes est mesurée par le pourcentage de variation de la densité optique du plasma Ad.o.additionné du produit provoquant l'agrégation et du produit à tester. Une variation nulle correspond à un maximum de densité optique c'est-à-dire à un plasma non agrégé. Une variation de 100 % correspond à un plasma où les plaquettes sont complètement agrégées (densité optique nulle) La variation de la densité optique est mesurée à l'aide d'un spectrophotomètre assisté d'un enregistreur mécanique qui transcrit les variations de densité optiques sous forme de courbe. Pour effectuer pratiquement la mesure on mélange le plasma riche en plaquettes avec une dilution du produit à étudier. Au bout de cinq minutes d'incubation, on introduit le tube réactionnel dans le spectrophotomètre, puis introduit la solution agrégante a la trentieme seconde. Le mélange est assuré par un retournement rapide du tube. On suit la variation de densité optique en fonction du temps. les résultats expérimentaux obtenus avec le chlorhydrate de 1-isopropylamino 3-méthyl 3 p-chlorophénoxy 2-butanol composé M, sont indiqués dans les tableaux suivants -Tableau A (agrégation induite par l'A.D.P.) La concentration d'A.D.P. choisie est N5 en concentration finale dans le milieu plasmatique. Concentration 100 50 10 1 0,5 de la solu concentration mg/ml mg/ml mg/ml mg/ml mg/ml plasmatique M-2 M-4 M-3 M-5 variation de a densité 0 0 0 5% 20% 25% optique .o I désagrégation +++ ±+ ++ @ + t i Conclusion : le composé M entraîne une inhibition totale de l'agrégation induite par l'A.D.P. jusqu'à la concentration @ finale de 1,5M-4. les dilutions suivantes montrent encore une action la variation de densité optique et gur la rapidité et l'intensité de la désagrégation. Tableau B (agrégation induite par l'adrénaline) oncentration 100 50 10 1 0,5 0,25 0,125 témo e la solu- mg/ml mg/ml mg/ml mg/ml mg/ml mg/ml mg/ml ion oncentration 3M-2 1,5 3M-3 3M-4 1,5 7,5 3,7 lasmatique M-2 M-4 M-5 M-5 variation de a densité 0 0 0 0 5% 10% 20% 35% optique d.o désagrégation ++ ++ + + Conclusion : le composé h, se révèle inhibiteur total vis-a vis de l'adrénaline jusqu'a la concentration de 3M-4. 4.A de plus faibles concentrations l'agrégation induite par l'adrénaline réapparaît mais la désagrégation est très rapide. Tableau C (agrégation induite par le collagène) Dans le cas du collagène le temps de latencede la réaction est nettement plus long qu'avec l'A.D.P. ou l'adrénaline. I1 est de l'ordre de une à trois minutes (au lieu de trente secondes environ pour l'A.D.P. et l'adrénaline) car le collagène n'a pas d'action propre sur les plaquettes, mais agit en libérant l'A.D.N. plaquettaire endogène. Dans le tableau C, en plus des densités optiques, sont indiqués les temps de latence "r". Concentration de la solu- 100 50 10 0,5 0,1 0,050 tion mg/ml mg/ml mg/ml mg/ml mg/ml mg/ml concentration 3M-2 1,5 3M-3 1,5 3M-5 1,5 plasmatique M-2 M-4 temps de latence "r" /10mn /10mn /10mn /10mn 5mn 3mn 2mn30 variation de la densité 0 0 0 0 80 % 80 % 80 % optique#d.o Conclusion : jusqu'à la concentration de 1,5M-4, le composé M inhibe totalement l'agrégation induite par le collagène et le temps de latence est supérieur à dix minutes. Le produit testé inhibe l'action agrégante de l'A.D.P. de l'adrénaline et du collagène jusqu'à une concentration molaire de l'ordre de 7,5 (soit une concentration de vingt microgrammes Far ml de plasma, alors que l'A.D.P. exerce son action agrégante jusqu'a' une concentration de M 5 environ. Cette activité antiagrégante est immédiate et de même qualité vis-a-vis des trois agents agrégants : A.D.P., adrénaline et collagène. A des concentrations plus faibles le pouvoir anti-agrégant se manifeste encore partiellement. D.ter,mination de la toxicité La toxicité aiguè des composés de l'invention a été déterminée sur des souris de race Swiss pesant entre 18 g et 22 g auxquelles le produit a été administré, soit par voie intraveineuse, soit par voie intrapéritonéale, les animaux sont gardés en observation pendant huit jours, les mortalités sont notées et la dose léthale moyenne déterminée graphiquement. - chlorhydrate de cyclohexylamino-1 méthyl-3 p-chlorophénoxy-3 butanol-2 DL50 par voie I.V. 25 mg/kg DL50 par voie I.P. 68 mg/kg REVENDICATIONS 1. Les composés de formule générale I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, de brome ou d'iode, un radical trihalogénométhyle, un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoyloxyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 6 atomes de carbone, R3 représente un radical alcoyle inférieur, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupement dialcoylamino dans lequel les groupements alcoyles comportent de 1 à 4 atomes de carbone, un radical phényle éventuel- lemmes substitué, un radical cycloalcoyle comportant de 3 à 7 atome de carbone, ou R2 et R3 forment avec 11 atome d'azote un hétérooyel azoté, comportant éventuellement un autre hétéro atome, cethététo- cycle pouvant éventuellement être substitué, ainsi que les sels que ces composés forment avec les acides organiques ou minéraux. 2. Le 1-isopropylamino 3-méthyl 3-p-chlorophénoxy 2-bu-tallol et chlorhydrate. 3. Les composés dont les noms suivent - le 1-méthylamino 3-méthyl 3 p-chlorophénoxy 2-butanol - le 1 tert-butylamino 3-méthyl 3 p-chlorophénoxy 2-butanol - le 1-(N',N'-diméthylhydrazino) 3 p-chlorophénoxy 3-méthyl 2-butanol - le 1-(N-phénylpipérazyl) 3 p-chlorophénoxy 3-méthyl 2-butanol - le 1-diméthylamino 3 p-chlorophénoxy 3-méthyl 2-butanol - le 1 -piréridino 3 p-chlorophénoxy 3-méthyl 2-butanol - le 1-cyclohexylamino 3 p-chlorophénoxy 3-méthyl 2-butanol - le 1-isopropylamino 3-phénoxy 3-méthyl 2-butanol - le 1-phénylamino 3-méthyl 3 p-chlorophénoxy 2-butanol ainsi que leurs chlorhydrates. la revendication/ 4.Un procédé de préparation des composés selon/1., caractérisé en ce que l'on fait réagir un agent de bromation sur une aryloxy isopropylméthylcetone de formule générale II pour obtenir une a-bromocétone de formule générale III: sur laquelle on fait agir un agent réducteur, pour obtenir la bromhydrine de formule générale IV traite celle-ci par une taste pour obtenir le 1,2-époxy 3-méthyl 3-aryloxybutane, de formule générale V soumet ce composé à l'action d'un dérivé aminé de formule dans laquelle R2 et R3 sont définis comme précédemment, puis salif éventuellement par les méthodes usuelles, le compo I résultant, 5.Un procédé de préparation du 1-isopropylamino 3-méthyl 3 p-chler- phénoxy 2-butanol caractérisé en ce que l'on fait réagir le 1.2- époxy 3-méthyl 3 p-chlorophénoxybutane sur l'isopropylamine pour obtenir le 1-isopropylamino 3-méthyl 3 p-chlorophénoxy 2-butanol que l'on salifie si désiré, par action de l'acide chlorhydrique au sein de l'éthanol. 6. A titre de médicament, les composés thérapeutiquement actifs selon les revendications 1., 2. ou 3. 7. Les compositions pharmaceutiques contenant un au moins des la revendication/ composés selon/6. et un excipient pharmaceutique inerte. la revendication/ 8. Les compositions selon/7. présentées sous une forme appropriée pour l'administration par oe parentérale, buccale, perlinguale ou rectale. la revendication/ 9. Une composition selon/7. renfermant en outre un agent fibrinolytique. 10. les composés de formule générale III et notamment la 1-bromo 3-phénoxy 3-méthylbutane-2-one, la 1-bromo 3-méthyl 3 p-chlorophénoxybutane-2-one. - les composés de formule générale IV et notamment le 1-bromo 3-phénoxy 3-méthylbutane-2-ol et le i -bromo 3-méthyl 3 p-chlorophénoxybutane-2-ol - les composés de formule générale V : et notamment le 1,2-époxy 3-phénoxy 3-méthylbutane et le 1,2-époxy 3-méthyl3 p-chlorophénoxybutane.