Brevet FR2136891A1 — publié le 19721229

La présente invention concerne les procédés pour l'obtention des hormones stéroïdes et vise de façon plus précise un procédé pour l'obtention de l'oestradiol-3,17 / racémique qui trouve des applications comme produit médicamenteux pour le traitement des maladies de la sphère génitale , pour la thérapie des tumeurs qui sont sous la dépendance d'hormones, ainsi qu'en qualité d'ingrédient des remèdes anticonceptionnels. On connatt déjà un procédé pour l'obtention de ltoestradiol- 3,17/3 racémique qui consiste en ce qui suit. On ajoute à une suspension de magnésium métallique dans du tétrahydrofuranne anhydre, sous refroidissement, du bromure de vinyle dans du tétrahydrofuranne, on porte la température à 200C, puis on fait bouillir à la température de 4000. On dilue le mélange avec de l'éther, on refroidit, on ajoute de la 6-méthoxytétralone dans du tétrahydrofuranne absolu, on brasse pendant 1,5 h à la température de 200G, on maintient pendant 12 h à une température de O à +20C, puis on fait bouillir pendant 2h.Après avoir refroidi la masse réactionnelle jusqu'à la température de +1000, on la déverse dans un mélange de glace et de chlorure d'ammonium, on extrait au moyen de l'éther le produit obtenu, on lave l'extrait avec de l'eau, on séche, on chasse le solvant par distillation et on obtient le 1-vinyl-6-méthoxytétralol-1. On condenSe ce dernier sur la 2-méthylcyclopentane dione-1,3 en les faisant bouillir au sein de méthanol en présence de méthylate de sodium comme catalyseur, avec extraction ultérieure de la 3-méthoxy- n 135(10)9(11) ~ 8,14-séco-oestratétraène dione14,17, suivie du lavage de'l'extrait par une solution aqueuse à 5% d'alcali, de l'élimination du solvant par évaporation et de la cristallisation.Le produit obtenu est cyclisé au moyen d'acide toluène-sulfonique par bouillage au sein de benzène, suivi d'un lavage à l'eau, de l'élimination du solvant par évaporation etae e la cristallisation de l'éther 3-méthylique de la iS 8,14 -bisdéshydrooestrone qui en résulte, ou bien on effectue la cyclisation par l'acide acétique glacial à la température de chambre, avec isolement ultérieur du produit par extraction, lavage à l'eau, concentration par évaporation, et cristallisation de l'éther 3-méthylique de la 8,14 bisdéshydrooestrone qui en résulte, ou bien on effectue la cyclisation par l'acide acétique glacial à la température de chambre, avec isolement ultérieur du produit par extraction, lavage à l'eau, concentration par évaporation, et cristallisation de l'éther 3-méthylique de la t 8S14-bisdéshydrooestrone. On soumet ensuite l'éther 3-méthylique de la ss 8S14-bisdé- shydrooestrone à l'hydrogénation au sein de tétrahydrofuranne en présence d'un catalyseur au palladium. On obtient l'éther 3-méthylique de la ss 8(9)-déshydrooestrone que l'on réduit par des métaux alcalins dans l'ammoniac liquide, à une température de -50 à -600C, au sein de tétrahydrofuranne et d'éther. On obtient l'éther 3-méthylique de l'oestradiol-17/5. On oxyde le produit obtenu par l'anhydride chromique au sein de pyridine, après quoi on soumet l'éther 3-méthylique de l'oestrone qui en résulte à la déméthylation par le bromhydrate de pyridine à une température de 220 à 2300C. On obtient ltoestrone que l'on réduit par l'aluminohydrure de lithium au sein de tétrahydrofuranne anhydre à la température de 200C, avec extraction ultérieure du produit visé, élimination du solvant par évaporation, et cristallisation du produit visé: l'oestradiol- 3,17 /3 . te rendement est de 12 à 14 en masse, en calculant en 6-méthoxytétralone. tes inconvénients du procédé décrit résident dans le bas rendement en produit visé, la difficulté de la mise en oeuvre et ia complexité de l'appareillage employé. Ainsi, par exemple, le stade de déméthylation par le bromhydrate de pyridine s'opère à des températures élevées (220 à 230 C), ce qui implique l'utilisation d'un appareillage approprié. C'est à cette étape que l'on constate les plus grandes pertes du produit visé. te stade de réduction par les métaux alcalins dans l'ammoniac liquide à une température de -50 à -600C exige un matériel frigorifique, une consommation importante d'ammoniac de haute pureté, le recours à des solvants inflammables (éther, tétrahydrofuranne). Le rendement à ce stade est peu élevé, il n'est que de 505S en masse. On connaît un autre procédé pour l'obtention de l'oestradiol 3,17/3 racémique, qui consiste en ce qui suit. On chauffe à une température de 220 à 2250C un mélange hétérogène de pyridine bromhydratée et de 6-méthoxytétralone, on refroidit, on dissout ensuite dans l'acide chlorhydrique à 10% et on extrait au moyen d'éther. On lave l'extrait éthéré par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on sèche, on chasse le solvant par distillation et on cristallise le résidu dans l'eau additionnée d'hydrosulfite de sodium.On traite la 6-oxytétralone qui en résulte par le bromure de vinyl-magnésium dissous dans le tétrahydrofuranne absolu et 11 éther à la température de -200C, puis on maintient pendant 12 heures à la température de OOG et on fait bouillir pendant 2 heures à la température de 4000. On refroidit le mélange réactionnel jusqu la température de +1000 et on le déverse dans un mélange de glace et de chlorure d'ammonium.On décante la couche organique, puis on épuise la couche aqueuse à maintes reprises avec de éther. Après lavage, séchage et concentration de 11 extrait par évaporation, on lave le résidu par de ltéther froid et on obtient le 1-vinyl-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène diol-1 ,6 que l'on condense sur la 2-méthylcyclopentane dione-1,3 en présence d'hydroxyde de triméthylbenzylammonium comme catalyseur, en faisant bouillir les réactifs au serin d'alcool butylique tertiaire pendant une heure.Ensuite, on extrait le produit ainsi obtenu avec de l'éther, on lave l'extrait avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau, on sèche, on élimine le solvant par évaporation et on lave le résidu avec de l'éther. On obtient la a 1,3,5(10), 9(11) - 8,14-séco-oestratétraénol- 3-dione-14,17. On traite le produit obtenu par de l'acide chlorhydrique, avec un rapport entre les réactifs égal à 1:1, en opérant pendant 12 heures au sein de tétrahydrofuranne à la température de 200C. Ensuite, on extrait avec de l'éther, on lave par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis par de l'eau, on sèche, on élimine le solvant par évaporation et on cristallise le produit ainsi obtenu qui est la 1,3,5(10), 8(9), 14(15) oestrapentaénol-3-one-17. le produit isolé subit l'hydrogénation par l'hydrogène gazeux au sein de tétrahydrofuranne, en présence de palladium à 10% porté sur le carbonate de calcium. Après filtration, élimination du solvant par évaporation, et cristallisation du résidu, on obtient Ia t 1,3,5(10), 8(9) -oestratétraénol-3 - one-17. On isomérise cette dernière par de l'acide chlorhydrique engagé en proportion de 1:1, en opérant un sein de tétrahydrofuranne en ébullition pendant 1 heure. Après neutralisation du mélange réactionnel par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, extraction au chloroforme, lavage à l'eau, séchage, concentration par évaporation, cristallisation dans le méthanol, on obtient la #1,3,5(10),9(11)-oestratétraénol- 3-one-17.On soumet le produit ainsi obtenu à l'hydrogénation par l'hydrogène gazeux au sein de tétrahydrofuranne, en présence de palladium à 10% porté sur le carbonate de calcium, sépare le produit du catalyseur par filtration, on élimine le solvant par évaporation, on cristallise le résidu et on obtient l'oestrone racémique. On réduit l'oestrone par le borohydrure de sodium ou bien par l'aluminohydrure de lithium, et on isole par des procédés connus l'oestradiol-3,17)3 racémique. te rendement en produit final est de 4 à 5% en masse, en calculant en 6-méthoxytétralone /"Stéroids", 4(1), 31 (1964)/. Un inconvénient du procédé décrit est son bas rendement en produit final. Selon le procédé en question, le stade de déméthylation par la pyridine bromhydratée s' opère à une température élevée (22000), ce qui implique le recours à un appareillage spécial. le rendement à ce stade manque de stabilité. Avec l'augmentation des quantités de produits de départ engagées, à partir de 5 g, le rendement va décroissant, ce qui entrave l'industrialisation du procédé. te stade d'obtention du 1 -vinyl-I,2,3,4-tétrahydronaphtalène diol-1 ,6 s'opère à une basse température (-200C), le rendement est peu élevé (70% en masse au-maximum). te stade dtisomérisation acide de la 1,3,5(10), 8(9) en en 1,3,5 (10), 9(11) #1,3,5 (10), 9(11) -oestratétraénol-3-one-17 est difficile réaliser en raison des solubilités voisines desdits composés, aussi l'isolement du dernier d'entre eux exige-t-il une cristallisation soigneuse à trois reprises, jusqu'à l'obtention d'un point de fusion constant du produit obtenu. te rendement de ce stade est d'environ 36% en masse. Un autre inconvénient du procédé en question réside dans la nécessité de recourir à un stade d'hydrogénation catalytique qui est insuffisamment stéréospé cifique, de sorte que le rendement en oestrone ne s'élève qu?à 50 à 55 % en masse. La présente invention est destiné à supprimer les inconvénients précités. L'invention permet en modifiant les opérations technologiques d'augmenter le rendement en produit final et de simplifier le pro cessus au point de vue technologique. Ce problème a été résolu du fait que dans le procédé pour l'obtention de l'oestradiol-3,17 racémique par déméthylation de 6-méthoxytétralone, réaction de la 6-oxytétralone qui en résulte avec le bromure de vinyl-magnésium, condensation du 1-vinyl-1,2,3,4- tétrahydronaphtalène diol-1,6 ainsi obtenu sur la 2-méthylcyclopen tane dione-1,3, cyclisation de la #1,3,5(10), 9(11)-8,14-séco oestratétraénol-3-dione-14,17 qui en résulte, avec hydrogénation ultérieure du produit obtenu et réduction de la d 1,3,5(10), 8(9) oestratétratétraénol-3-one-17 qui résulte de cette hydrogénation, réduction conduisant au produit final, selon l'invention on effectuée la déméthylation de la 6-méthoxytétralone par l'acide bromhydrique au sein d'acide acétique en ébullition, on effectue la réduction de la #1,3,5(10),8(9)-oestratétraénol-3-one-17 par le borohydrure de sodium, avec réduction ionique ultérieure du a '3'5( )' (9)-oes- tratétraène diol-3,17ssqui en résulte par le triéthylsilane et l'acide trifluoracétique au sein d'un solvant organique, après quoi on isole le produit final. En tant que solvant organique pour la réduction ionique iVest avantageux d'utiliser le benzène. Il est préférable d'effectuer la réduction ionique avec un rapport molaire entre le #1,3,5(10),8(9)-oestratétraène diol-3,17 le , le triéthylsilane et l'acide trifluoracétique égal à 1 : 20 : 20 respectivement. Afin d'augmenter le rendement en produit final, la réaction de la 6-oxytétralone avec le bromure de vinyl-magnésium est opérée à une température de 18 à 20 C. On a intérêt à effecteur l'iso lement du produit final par extraction de celui-ci à partir du mélange réactionnel avec du benzène, concentration par évaporation de l'extrait obtenu, traitement par le borohydrure de sodium au sein de méthanol à une température de 40 à 450C, puis par l'acide acétique sous refroidissement, et séparation du produit cristallisé. te procédé faisant l'objet de l'invention est mis en oeuvre de la manière suivante. On déméthyle la 6-méthoxytétralone par bouillage dans un mélange d'acide acétique glacial et d'acide bromhydrique à 48%. On extrait le produit qui en résulte avec de l'acétate d'éthyle, on lave et on élimine le solvant par évaporation. On obtient la 6-oxytétralone que l'on traite par du bromure de vinylmagnésium au sein de tétrahydrofuranne et d'éther à la température de 200C, puis à l'ébullitim du mélange à la température de 4000. On refroidit le mélange réactionnel jusqu'à la température de +1000 et on le déverse dans un mélange de glace et de chlorure d'ammonium, après quoi on extrait au moyen d'éther le 1 -vinyl-1 ,2,3,4-tétrahydronaphtalène diol-1 ,6 formé avec élimination ultérieure du solvant par distillation. On condense le 1-vinyl-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène diol-1 ,6 ainsi obtenu sur la 2-méthylcyclopentane dione-1,3. Ia i\ 135(10) 9(1 )-8,14-séco-oestratétraénol-3-dione-14,17 qui résulte de la condensation est soumise à la cyclisation suivie de l'hydro- génation et de l'isolement de la d 117,5(10), (9)-oestrate- traénol-3-one-17. On réduit le produit isolé par du borohydrure de sodium au sein d'une solution à 5% d'hydroxyde de potassium dans le méthanol à une température de O à +50C, on neutralise le mélange, on extrait avec de l'acétate d'éthyle et, après l'élimination du solvant par évaporation et la cristallisation du résidu, on obtient le lys 1,3,5(10), 8(9) 0estratétraène diol-3,1),ss On soumet ce dernier à la réduction ionique par un mélange d'acide trifluoracétique et de triéthylsilane au sein d'un solvant organique (chlorure de méthylène, benzène, etc...) à la température de 200C. On déverse par portions le mélange réactionnel sur de la glace, on extrait au moyen de benzène, on lave.l'extrait avec une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau et on élimine le solvant par évaporation. On traite le résidu par du borohydrure de sodium au sein de méthanol à la température de 400C, on déverse le mélange, sous refroidissement, dans de l'acide acétique à 5% et on sépare par filtration lioestradiol-3,17 /3 racémicue cristallisé. Le rendement en produit final est de 30 te procédé objet de l'invention permet de simplifier le processus au point de vue technologique. te stade de déméthylation est effectué dans un milieu homogène, ce qui permet d'augmenter le rendement à ce stade jusqu'à 98% en masse et de simplifier l'appareillage utilisé. Le stade a'obtention du 1-vinyl-1,2,3, 4-tétrahydronaphtalène diol-1,6 est opéré à la température ambiante. Au lieu du stade d'isomérisation, caractérisé par un rendement peu 'élevé, et du stade d'hydrogénation catalytique, lesquels font partie intégrante du procédé connu, le procédé proposé prévoit un stade de réduction ionique par l'acide trifluoracétique et le triéthylsilane. Grâce à la simplification de plusieurs opérations technologiques, le rendement en produit final augmente jusqu'à 30Sfo en masse, en calculant en 6-méthoxytétralone (dans les procédés connus le rendement ne s'élève qu'à 5 à 20% en masse). La présente invention sera mieux comprise à l'aide de l'exemple suivant de mise en oeuvre du procédé pour l'obtention de 1'oestradiol-3,17 /3 racémique. On fait bouillir pendant 10 heures une solution de 62 g de 6-méthoxytétralone dans un mélange de 435 ml d'acide acétique glaciaL'et de 185 ml d'acide bromhydrique à 48%. On réduit par évaporation sous vide le volume de la solution jusqu'à 1/3 du volume primitif, on verse la solution dans 1,5 litres d'eau et on extrait le produit obtenu avec de l'acétate d'éthyle. On lave extrait avec une solution aqueuse saturée d'hydrogéno- carbonate de sodium puis avec de l'eau, on sèche et on élimine le solvant par évaporation. On lave le résidu avec de l'eau froide et on sèche à l'air. On obtient 56,5 g de 6-oxytétralone, F = 149-1530C. te rendement est de 98%, en masse, du rendement théorique. A un mélange de 36,5 g de magnésium métallique sous forme de copeaux et de 15G ml de tétrahydrofuranne absolu on ajoute quelques gouttes de bromure de méthyle et on chauffe jusqu'au déclenchement de la réaction. Ensuite on ajoute, goutte à goutte, sous agitation et refroidissement jusqu a une température de O à +5 C, 229 g de bromure de vinyle dans 450 ml de tétrahydrofuranne absolu, tout en maintenant un bouillage uniforme du mélange.Après cette addition, on porte d'abord la température du mélange réactionnel à 200C puis on fait bouillir pendant 1 heure à la température de +4000. On dilue le mélange dans 500 ml d'éther absolu et on ajoute goutte à goutte, sous malaxage poussé et à la température de 200C, 56,5 g de 6-oxytétralone dans 180 ml de tétrahydrofuranne absolu. On dilue le mélange dans 200 ml de tétrahydrofuranne absolu et 100 ml d'éther absolu, on laisse reposer pendant 12 heures et on fait bouillir pendant 2 heures. On refroidit le mélange réactionnel obtenu jusqu a la température de +1000 et on le verse par portions dans un mélange de 2 kg de glace et de 100 g de chlorure d ' ammonium. On sépare la couche organique et on épuise la couche aqueuse à trois reprises avec de l'éther (environ 2 litres). On lave les extraits réunis par une solution saturée d'hyposulfite de sodium et on élimine le solvant par évaporation sous vide à une température de 30 à 3500. On lave le résidu avec de l'éther froid et on obtient 60 g de 1-vinyl-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène diol-1,6, F = 2000C (avec décomposition). Le rendement est de 90%, en masse, du rendement théorique. A 800 mg de 1-vinyl-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène diol-1,6 ainsi obtenu et 800 mg de 2-méthylcyclopentane dione-1,3 dans 7 ml de butanol tertiaire on ajoute 1 ml d'une solution alcoolique saturée de triméthylbenzylammonium, obtenue en mélangeant les solutions alcooliques de quantités équimolaires de chlorure de triméthylbenzylammonîum et d'hydroxyde de potassium, avec séparation ultérieure du chlorure de potassium par filtration et élimination du solvant par évaporation jusqu'a obtention d'un volume de 1 ml.On fait bouillir le mélange réactionnel pendant 1 heure, on le dilue dans un demi volume d'éther, on lave avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonste de sodium puis avec de l'eau, on sèche et on élimine le solvant par évaporation. On lave le résidu avec de éther froid et on obtient 970 mg de t 1,3,5(10), 9(11) 8,14-séco-oestratétraénol- -3-dione-14,17, F= 122-124 C. Le rendement est de 80%, en masse, de la valeur théorique. On dissout 970 mg de la #1,3,5(10), 9(11)-8,14-séco-oestra- tétraénol-3-dione-14,17 obtenue dans 14 ml de tétrahydrofuranné contenant 3 ml d'acide chlorhydrique (1:1) et on abandonne au repos pendant 12 heures à la température de 200C. On extrait au moyen d'éther, on lave l'extrait par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis avec de l'eau, on sèche par du sulfate de magnésium anhydre et on élimine le solvant par évaporation. A l'issue de la cristallisation du résidu dans un mélange méthanol-acétate d'éthyle 1 :1, on obtient 750 mg de #1,3,5,8(9), 14(15)-oestrapentaénol-3-one-17, F = 213 2180C. te rendement est de 82%, en masse, du rendement théorique. On soumet 750 mg de A 1,3,5,8(9), 14(15)-oestrapentaénol- -3-one 17, à l'hydrogénation dans 25 ml de tétrahydrofuranne en présence de palladium à 10% porté sur le carbonate de calcium, l'hydrogénation étant opérée de façon à saturer une seule liaison double. On sépare le catalyseur par filtration, on élimine duflt'at le solvant par évaporation, et on cristallise le résidu dans le méthanol. On obtient 630 mg de # 1,3,5(10), 8(9)-oestratétraé- nol-3-one-17, F=242-2460C. te rendement est de 83%, en masse, du rendement thérique. A une solution de 630 mg de # 1,3,5,8(9) oestratétraénol- -3-one-17 dans 5 ml d'une solution à 5% d'hydroxyde de potassium dans le méthanol on ajoute par portions une solution de 0,2 g de borohydrure de sodium dans 3 ml d'une solution à 5% d'hydroxyde de potassium dans le méthanol On brasse la solution pendant 3,5 heures à une température de O à 500. On verse le mélange dans de l'eau, on neutralise par de l'acide chlorhydrique à 2%, on extrait au moyen d'éther puis d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'eau, on sèche par du sulfate de magnésium anhydre et on élimine le solvant par évaporation sous vide. On cristallise le résidu dans le méthanol aqueux à 90% et on obtient 500 mg de #1,3,5,8(9)-oestratétraène diol-3,17 ss, F = 205-2120C. te rendement est de 80%, en masse, du rendement théorique. A 500 mg de a 5S8(9)-oestratétraène diol-3,17 ss dans 25 ml de benzène absolu à la température de 30 C, on ajoute 5 mi de triéthylsilane et 2,4 ml d'acide trifluoracétique, et on abandonne au repos pendant 3 heures à la température de 200C. On ajoute le mélange goutte à goutte à 300 g de glace et on extrait au moyen de benzène. On lave l'extrait par une solution aqueuse à 5% d'hydrogénocarbonate de sodium puis avec de l'eau, et on élimine le solvant par évaporation. On dissout le résidu dans 40 ml de méthanol, on ajoute 1 g de borohydrure de sodium dans 24 ml de méthanol et on malaxe pendant 2 heures à une température de 40 à 450C. On verse le mélange dans 24 ml d'acide acétique à 5% (pH=3,5) sous refroidissement par de la glace. te précipité qui en résulte est séparé par filtration, lavé avec de l'eau puis séché à l'air. On obtient 450 mg de d,;-oestradiol-17-ss, F = 178-1820C, identique à l'échantillon obtenu par un autre procédé. le rendement est de 82%, en masse, du rendement théorique et 30% en masse en calculant en 6-méthoxytétralone, produit de départ. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits et représentés qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées selon l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS 1. Un procédé pour l'obtention de 1'oestradiol-3,17 racémique par déméthylation de la 6-méthoxytétralone, réaction de la 6-oxytétralone qui en résulte avec le bromure de vinylmagnésium, condensation du 1 -vinyl-1 ,2,3,4-tétrahydronaphtalène diol-1 ,6 ainsi obtenu avec la 2-méthyl-cyclopentane dione-1,3, cyclisation de la #1,3,5(10),9(11)-8,14-séco-oestratétraénol- 3-dione-14,17 ainsi obtenue, suivie de l'hydrogénation du produit qui en résulte et de la réduction de la ss 1,3,5(1O),8(9) -oestratétraénol-3-one-17 résultant de l'hydrogénation , réduction qui fournit le produit visé, ledit procédé étant caractérisé en ce que la déméthylation de la 6-méthoxytétralone est réalisée au moyen d'acide bromhydrique au sein d'acide acétique en ébullition, la réduction de la ss 1,3,5(1O),8(9) -oestratétraénol3-one-17 est effectuée au moyen de borohydrure de sodium, avec réduction ionique ultérieure du #1,3,5(10),8(9)-oestratétraène diol-3,17 7 ainsi formé au moyen de triéthylsilane et d'acide trifluoracétique au sein d'un solvant organique, suivie de l'isolement du produit final. 2. Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'en tant que solvant organique pour la réduction ionique on utilise le benzène. 3. Un procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la réduction ionique est effectuée avec un rapport molaire entre le #1,3,5(10),8 (9)-oestratétraène diol-3,17A , le triéthylsilane et l'acide trifluoracétique égal à 1:20:20 respectivement. 4. Un procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu en vue d'augmenter le rendement en produit final, on effectue la réaction du bromure de vinyl-magnésium avec la 6-oxytétralone à une température de 18 à 2000. 5. Un procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'isolement du produit final est effectué par l'extraction de celui-ci à partir du mélange réactionnel au moyen de benzène, élimination par évaporation du solvant à partir de l'extrait, traitement par le borohydrure de sodium dans le méthanol à une température de 40 à 450C puis par itacide acétique sous refroidissement, et séparation du produit cristallisé. 6. L'oestradiol-3,17 13 racémique, utile notamment en tant que produit médicamenteux pour le traitement des maladies de la sphère génitale, pour la thérapie des tumeurs qui sont sous la dépendance d'hormones, ainsi qu'en qualité d'ingrédient des remèdes anticonceptionnels, caractérisé en ce qu'il est obtenu par le procédé suivant l'une des revendications 1 à 5.