Brevet FR2118078A1 — publié le 19720728

La présente invention a pour objet de nouvelles aza-S purinones-6 substituées en 2, possédant d'intéressantes propriétés pharmacologiques, en particulier du type antiallergiques. Sont l'objet de l'invention, les aza-8 purinones-6 substituées en 5 2f de formule générale : "K^VV (I) leurs formes isomares, leurs formes tautomères et leurs sels avec une base pharaaceutiquement acceptable. " Dans cette formule R représente : 10 - un radical phényl ou naphtyl non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène (de préférence fluor, chlore, brome), radicaux hydroxy, alcoyle, phénylalcoyle, alcoyloxy, alcényloxy, alcynyloxy, alcoyloxyalcoyloxy, phénoxy, aralcoxy (en particulier phénylalcoyloxy), alcoylthio, hydroxy- alcoyl, nitro, alcanesulfonyl, alcanoyl, alcoyloxycarbonyl, trifluorométhyl, 15 méthylènedioxy, amino, amino substitué par un ou deux groupes alcoyl, phényl, alcanoyl, alcanesulfonyl, arenesulfonyl (par exemple benzènesulfonyl) ; - une chaîne alcényle ou alcynyle droite ou ramifiée comportant de 2 à 6 atomes de carbone - un radical cycloalcoyle comportant de 3 à 8 atomes de carbone ; 20 - un radical alcoyle comportant de 2 à 10 atomes de carbone, droite ou ramifiée j droit ou ramifié - un radical alcoyle/comportant de 1 à 10 atomes de carbone substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, radicaux hydroxyle, cycloalcoyle comportant de 3 à S atomes de carbone, alcoyloxy droit ou ramifié comportant de 25 1 à 6 atomes de carbone, phényle non substitué ou substitué par un ou plu- radicaux sieurs atomes d'halogène,/alcoyle droif ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes droits ou ramifies de carbone, alcoyloxy/ comportant de 1 à 6 atomes de carbone, hydroxy, . phénylalcoxy (par exemple benzyloxy) dans lequel les portions alcoxy comportent de 1 à 6 atomes de carbone | 30 Dans le présent texte, à moins qu'il ne le soit spécifié autre ment : 71 44869 2 2118078 - les radicaux alcoyle et les portions alcoyle des groupes phénylalcoyle» alcoylthio, aralcoxy, alcanoyl» alcanesulfonyl, hydroxyalcoyl, alcoyloxy-carbonyl présents comme substituants de R, lorsque R représente un radical phényl ou naphtyl substitué, comportent de 1 à 6 atomes de carbone et 5 peuvent être droits ou ramifiés ; - les parties alcoyle des groupes alcoyloxyalcoyloxy présents comme substituants lorsque R représente un radical phényle ou naphtyl substitué, comportent de 1 à 6 atomes de carbone ëfc peuvent être droits ou ramifiés ; - les radicaux alcoyloxy présents comme substituants des groupes lorsque R 10 représente un radical phényle ou naphtyle substitué comporte de 1 à 10 atomes de carbone et peuvent être droits ou ramifiés ; - les radicaux alcényloxy et alcynyloxy présents lorsque R représente un radical phényl ou naphtyl substitué comportent chacun de 2 à 10 atomes de carbone et peuvent être droits ou ramifiés ; 15 - les radicaux alcoyle et alcanoyle substituant des groupes amino présents comme substituants . „ . /lorsque R représente un radical phényl ou naphtyl substitue et les portions alcane des radicaux alcane sulfonyl, substitués des groupes amino présents comme substituants lorsque R représente un radical phényle ou naphtyle substitué comportent de 1 à 6 atomes de carbone et peuvent être droits ou 20 ramifiés ; - les radicaux phénoxy présents comme substituants lorsque R représente un radical phényl ou naphtyl substitués et le groupe phényle substituant du radical amino présent comme substituant lorsque R représente un radical phényl ou naphtyl peuvent être substitués par un ou plusieurs atomes d'halo- ou 25 gène tels que fluor, chlore, brome/par une chaîne alcoyle ou alcoyloxy confortant de 1 à 6 atomes de carbone j - les portions aryle (par exemple phényle) des groupes aralcoxy présents comme substituants lorsque R représente un radical phényl ou naphtyl substitués peuvent être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, tel que 30 fluor, chlore ou brome, des groupes alcoyle ou alcoyloxy dro.its ou ramifiés comportant de 1 à 6 atomes de carbone, groupes nitro ; - les groupes arene (par exemple benzène) des groupes arenesulfonyl substituant des groupes amino présents comme substituants lorsque R représente un radical phényl ou naphtyl peuvent être substitués par un ou plusieurs radi- 35 eaux alcoyle droits ou ramifiés comportent de là 6 atomes de carbone (par exemple méthyle). 71 44869 3 2118078 Comme il l'est bien connu par la théorie, les composés de formule (I) peuvent exister sous des formes tautomères dans lesquels chacun des atomes d'azote représentés en position 1 et 9 peuvent être situés sur àJimporte lequel des atomes d'azote en 1, 3, 7, 8 et 9 ou sur l'oxygène 5 relié à l'atome de carbone en position 6. Toutes ces formes peuvent être présentes en plus ou moins grande proportion et sont en équilibre dynamique l'un avec l'autre. De plus dans certains cas le substituant R contribue à l'isomètie optique et à la stéréoisomerie des produits. Bien entendu, toutes ces formes sont comprises dans le domaine de la présente invention. 10 Les produits de formule (l) peuvent être présentés tels quels ou sous forme de sels jd'imebnse acceptable pharmaceutiquement» Far sels d'une base pharmaceutiquement acceptable, on entend les sels dont les cations sont suffisamment inoffensifs pour un organisme quand on les utilise aux doses thérapeutiques pour qui l'effet bénéfique des pro-15 duits de formule générale (i) ne soit pas vicié par des effets secondaires imputables à ces cations. Comme sels pharmaceutiquement acceptables on peut citer les sels des métaux alcalins (par exemple sodium et potassium) les sels d'ammonium, et les Sels des aminés connues pour être pharmaceutiquement acceptables par exemple éthylène diamine, choline, diéthanolamine, tri— 20 éthanolamine, octadécylamine, (dihydroxy-3,4 phényl)-1 isopropylamino-2 éthanol, de diéthylaeino, de &r£éthylanxnè, d'smino-2 hydroxyméthyl-2 propanediol-1,3. Les sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés en faisant réagir les quantités stoechiométriques d'un composé de formule (I) et de la base appropriée, telle qu'une des bases mentionnées précédemment, 25 avec ou sans solvant, par exemple à chaud, suivi préférentiellement d'une recristallisation du sel dans un solvant convenable par exemple un solvant aqueux (tel que l'eau). Les composés de formule (I) peuvent être préparés comme suit : On fait agir sur un composé de formule générale t 30 ,î (II) dans laquelle R est défini comme ci-dessus, une source d'acide nitreux par exemple un nitrite alcalin (tel que nitrite de sodium ou de potassium) avec 71 44869 4 2118078 un acide, par exemple une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique, qui constitue de préférence le milieu réactionnel à une température voisine de l'ambiance ou inférieure par exemple entre 0° et 30°G. Les composés de formule (II) peuvent être préparés par exemple 5 par réduction d'un composé de formule générale ï 0 I! NO mr N/ ÀÀ R N NH, (III) (dans laquelle R est défini corane ci-dessus). La réduction est effectuée à l'aide d'un réducteur convenable (par exemple le dithionite de sodium) dans l'eau ou dans un alcanol inférieur aqueux tel que l'éthanol aqueux éventuel-10 lement en présence d'une base telle que la triéthylamine. On peut aussi préparer les produits de forrai le (II) par la réduction d'un composé de formule générale : i/V M N = N - Ar (IV) dans laquelle R est défini comme précédemment et Ar représente un radical 15 aryle (par exemple phényle) lequel peut être substitué par un ou plusieurs , ,(de 1 à 6 atomas de aaî.Lone) atomes d'halogene, radicaux alcoyle, alcoyloxy^ nitro. La réduction est effectuée à l'aide d'un réducteur convenable tel que le dithionite de sodium dans l'eau ou dans un alcanol inférieur aqueux, par exemple l'éthanol aqueux. Les composés de formule (III) peuvent être préparés par exemple par réaction d'un composé de formule générale : 20 R - G \ (V) dans laquelle R est défini comme ci-dessus et X représente l'anion d'un acide fort (par exemple l'acide chlorhydrique) et n est la basicité de 25 cet acide, avec un a-oximinocyanoacétate d'alcoyle (par exemple l'a-oximino- 71 44869 2118078 cyanoacétate d'éthyle) en présence d'un alcoolate inférieur d'un métal alcalin dans un alcanol inférieur, par exemple l'éthylate de sodium dans l'éthe-nol, de préférence à chaud, avantageusement au reflux. On peut aussi préparer les composés de formule (III) par nitro-sation d'un composé de formule générale î HN/\ | Il (VI) R N NH2 dans laquelle R est défini comme précédemment avec une source d'acide nitreux par exemple un nitrite alcalin (tel que nitrite de sodium ou de potassium) avec un acide, par exemple une solution aqueuse diluée d'acide 10 chlorhydrique servant de préférence comme milieu réactionnel. On peut préparer les composés de formule (IV) par exemple par réaction d'un composé de formule (V) (dans laquelle R, X et n sont définis comme précédemment) avec un composé de formule générale : CN Ar - N a N - CH - C00R1 (VII) 15 dans laquelle Ar est défini comme ci-dessus et R* représente un radical alcoyle, de préférence méthyle ou éthyle en présence d'un alcoolate alcalin dans un alcanol inférieur (par exemple l'éthylate de sodium dans l'éthanol) de préférence à chaud, avantageusement au reflux. Les composés de formule (IV) peuvent aussi etre préparés en 20 faisant réagir une solution aqueuse alcaline d'un composé de formule (VI) dans laquelle R est défini comme précédemment avec une solution d'un composé de formule générale : . + f. V ArN2 } Xn" (VIII) dans laquelle Ar, X et n sont définis comme ci-dessus dans l'eau ou dans un 25 acide H X dilué, de préférence à una température inférieure à 1'émfriance (par exemple entre 0° et 10°C). On peut préparer les composés de formule (V) par action des acides de formule générale H X (X c-t n éteint, définis oomae précédemment) n avec Tin coopcsé de fornulc générale : 71 44869 6 2118078 R - G KH (XX) nh„ dans laquelle R est défini comme précédemment, qui peut lui-même être préparé par hydrogénation catalytique d'un composé de formule générale : R - G NHOH (X) nh 5 dans laquelle R est défini comme précédemment, de préférence en utilisant du nickel Raney comme catalyseur* On peut préparer les composés de formule (X) par réaction du chlorhydrate d'hydroxylamine avec un composé de formule générale : RCE (XI) 10 dans laquelle R est défini comme précédemment, en présence d'un catalyseur basique dans tin solvant convenable par exemple l'hydrure de sodium dans l'éthylcellosolve ou dans la triéthylamine qui peut servir de solvant» Les composés de formule (IX) peuvent aussi être préparés par réaction de l'ammoniac en solution alcoolique avec un composé de formule 15 générale î 25 R - C .ni! S 2 'V (XII) ,1 20 dans laquelle R et R sont définis cousue précédemment et Y représente un anion convenable (par exemple un chlorure, borofluorure ou fluorosulfonate) à une température comprise entre 0° et 60#C. Les composé? de formule (IX) pour lesquels R est autre qu'un radical phényl ou naphtyl substitué ou non peuvent encore être préparés par réaction d'un composé M NHj-dans lequel M représente un atome de sodium ou de potassium, avec un composé de formule (XI) selon la méthode de J. Newbery et W. Webster [j. Chenu Soc. 738 (1947)3. Les composés de formule (XII) dans laquelle R et R* sont définis comme ci-dessus (mais de préférence ne représentent pas un groupe phényle substitué en 2 ou en 6 ni un groupe naphtyl-1 ni un groupe naphtyl-2 substitué en position 1 ou 3) et Y* représente un ion chlorure peuvent être 71 44869 7 2118078 préparés par action d'une solution anhydre de gaz chlorhydrique dans un alcanol correspondant de formule R OH, sur un composé de formule (ZI) (R étant défini comme précédemment). Les composés de formule (XII) dans laquelle R et R* sont défi-5 nis comme précédemment et Y est un ion borofluorure ou fluorosulfonate peuvent être préparés par réaction du borofluorure de trialcoyloxonium et d'un fluorosulfonate d'alcoyle respectivement (dans lequel le ou les groupes alcoyle sont des groupes R*) avec des composés de formule générale î R GO NH2 (XIII) 10 (R étant défini comme précédemment) dans un solvant convenable (par exemple le chlorure de méthylène anhydre, de préférence à la température ambiante ou à son voisinage. On peut préparer les composés de formule (VI) par exemple par réaction d'un composé de formule (V), dans laquelle R, Xn et n sont défi-15 nis comme précédemment, avec un cyanacétate d'alcoyle (par exemple le cyanacétate d'éthyle) en présence d'un alcoolate alcalin inférieur dans un alcanol inférieur (par exemple l'éthylate de sodium dans l'éthanol) de préférence à chaud, avantageusement au reflux. Les composés de formule (I) peuvent être aussi préparés par 20 réaction d'un conçosé de formule générale ï 25 ,nh E - Z ^ 3 4 NHR R xn~ (XIV) 3 4, (dans laquelle R, X et n sont définis comme précédemment et R et R repré- de 1 à 6 atomes,de carbone sentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyl% de preference méthyle) avec un composé de formule générale : R5C0. N ^ \ (xv) / N K,N | * h ^ (de 1 à 6 atomes de carbone) dans laquelle R représente un radical hydroxy, alcoyloxy/ amino, alcoyl- amino ou dialcoylamino, à température élevée de préférence entre 150 et 71 44869 8 2118078 et 250°C en présence d'une base de préférence l'acétate de sodium, avantageusement en présence d'un solvant convenable tel que le polyéthylèneglycol 200 de façon semblable à celle décrite par B.R# Baker et J.A. Kozma [j. lied. Chem. 11, 656 (1968)]. 5 Les composés de formule (XIV) peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule générale H^X (dans laquelle X et n sont définis comme précédemment) sur un composé de formule générale : NH R - C^ (XVI) x nr3r4 3 4 dans laquelle E, R et R sont définis comme précédemment. Ceux-ci peuvent 0 eux-mêmes être préparés en faisant réagir un composé de formule générale s NH R3 R4 (XVII) 3 4 dans laquelle R et R sont définis comme précédemment, avec un composé de formule (XII) (dans laquelle R, R* et Y sont définis comme précédemment, à une température comprise entre 0 et 60°C et avantageusement en présence 5 d'un solvant organique convenable, de préférence un alcanol inférieur (par exemple l'éthanol). 5 Les composés de formule (XV) danà laquelle R représente un groupe amino (soit l'amino-5 carbamoyl-4-l-Iî triazole-i,2,3) ou un groupe hydroxy ou alcoyloxy, peuvent être préparés selon respectivement J.R.E. Koover 0 et A.R. Day Cj. Am. Chem. Soc. 78, 5832 (1956) et A. Albert Cj. Chem. Soc» 2076 (1969) Cl. Les conçosés de formule (XV) dans laquelle R"* représente un groupe alcoylamino ou dialcoylamino, peuvent être préparés par exemple à partir des composés de formule (XV) dans laquelle R représente un radical 5 alcoyloxy par réaction avec l'amine convenable, de préférence en présence d'une base (telle que l'éthylate de sodium) dans l'éthanol. On peut aussi les préparer par débenzylation de composés de formule (XXI) (dans laquelle r5 représente un radical alcoylamino ou dialcoylamino et R? représente un groupe benzyle par exemple à l'aide de l'ammoniac liquide. 0 Le3 produits de formule (I) dans lesquels l'atome de carbone du substituant R par lequel ledit groupe R est relié en position 2 du noyau de l'azapurinone, ne porte pas d'atome d'hydrogène, un tel groupe étant repré senté par le de formule : _ m senté par le symbole R^, peuvent être préparés en faisant réagir un composé 5 R6 - CZ (XVIII) 71 44869 9 2118078 dans laquelle est défini comme précédemnent et Z représente un atome d'halogène de préférence un atome de chlore avec l'amino-5 carbamoyl-4 1-H triazole-1,2,3 à chaud, de préférence entre 50 et 150°C en présence d'une base par exemple le tertiobutanolate de potassium dans un solvant approprié 5 tel que le tert-butanol anhydre. Les composés de formule (I) peuvent encore être préparés en faisant réagir un composé de formule (XV) avec un composé de formule (XII) (dans lequel R* et Y sont définis comme précédemment) à chaud»de préférence entre 50 et 200°G dans un solvant convenable, par exemple dans 10 l'éthanol anhydre ou dans le diinéthylformamide anhydre, éventuellement en présence d'une base convenable (par exemple l'éthylate de sodium). Les composés de formule (I) dans laquelle R représente un groupe éfini précédemment composé de formule générale : g R tel que défini précédemment peuvent être préparés en faisant réagir un 15 R6 - C (SRX)3 (XIX) dans laquelle R* et R^ sont définis comme précédemment avec l'amino-5 carba-raoyl-4 1-H triazol-1,2,3 à chaud, de préférence entre 100 et 200°C dans un solvant organique inerte, par exemple un hydrocarbure aromatique tel que le le xylène en présence d'un acide par exemple l'acide p.toluènesulfonique ou 20 d'un acide de Lewis par exemple le trifluorure de bore. Les composés de formule (XIX) peuvent eux-mêmes être préparés selon L.C. Rinzema, J. Stoffelsma et J.F. Arens [Rec. Trav. Chim., 78, 354 (1959)]. Les composés de formule (I) peuvent être préparés à partir des 25 conçosés de formule générale s 0 Ji N N (XX) R U/ N N R7 7 dans laquelle R est défini comme précédemment et R représente un groupe 71 44869 10 2118078 comme décrit dans la littérature pour la protection de l'atome d'azote d'un hétérocycle (par exemple un groupe benzyle, p.toluènesùlfonyle ou phénacyl- sulf onyle ou un de ces groupes substitué par exemple par un ou plusieurs radiale 1 a 6 atomes de carbone) eaux alcoyles)/ en utilisant les méthodes connues de remplacement d'un tel 7 5 groupe protecteur R par un atome d'hydrogène. 7 Préférentiellement, R représente un groupe benzyle que l'on remplace par un atome d'hydrogène, on prépare ainsi les composés de formule (I) en partant des composés de formule (XX) par exemple à l'aide d'acide bromhydrique concentré à chaud, à l'aide du sodium dans l'ammoniac 10 liquide ou encore par hydrogénation en présence d'un catalyseur d'hydrogénation (par exemple palladium sur noir) et en présence d'un'acide fort par exemple l'acide trifluorométhanesulfonique. Les composés de formule (XX) (dans laquelle R et R sont définis consne ci-dessus), peuvent être préparés, par exemple par réaction d'un compo-15 sé de formule générale : (XXI) 5 7 dans laquelle R et R sont définis comme précédemment, avec un composé de 3 4 formule (XIV) (dans laquelle R, R , R , X et n sont définis comme précédemment) dans des conditions semblables à celles décrites précédemment pour la 20 préparation des composés de formule (I), par réaction d'un composé de formule (XV) avec un composé de formule (XIV). Les composés de formule (XXI) peuvent être préparés selon les méthodes décrites par J.R.E. Hoover et A.R. Day tj. Amer. Chem. Soc. 78, 5832 (1956)] et A. Albert [j. Chem. Soc. 2379 (1969) c]. 25 Les composés de formule (XX) dans lesquels R représente le symbole tel que défini précédemment, peuvent aussi être préparés en faisant réagir un composé de formule générale : HJNCO N \ 2 V N (XXIÎ) A/ K,N N h 71 44869 2118078 dans laquelle R7 est défini comme précédemment avec un conç>osé de formule (XIX), dans lequel R* et R^ sont définis comme précédemment, dans des conditions semblables à celles indiquées pour la préparation des produits de formule (I) par réaction d'un amino-5 carbamoyl-4 1-H triazole-1,2,3 avec des 5 composés de formule (XIX)• Les composés de formule (XXII) peuvent être préparés selon J.R.E.- Hoover et A.R. Day (op. cit.). 7 Les composés de formule (XX), dans laquelle R est défini comme 6 * précédemment et R représente le symbole R tel que défini précédemment, 10 peuvent aussi être préparés par réaction d'un composé de formule (XXII) dans laquelle R est défini conane précédemment, avec un composé de formule (XVIII), dans laquelle R et Z sont définis conane précédemment, à chaud, de préférence entre 50 et 15Q°C en présence d'une base (par exemple le tert-butylate de potassium) dans un solvant convenable (par exemple le 15 tert-butanol anhydre). Les composés de formule (XX) peuvent également être préparés par réaction d'un composé de formule générale : RCOZ (XXIII) dans laquelle R et Z sont définis comme précédemment soit avec un conposé 20 de formule (XXII) dans laquelle R7 est défini comme précédemment, de préférence entre 10 et 30°C en présence d'un catalyseur convenable, par exemple l'acide sulfurique concentré ou la pyridine anhydre ; soit avec un composé de formule générale : ■¥"V\ N (XXIV) À/ HC0NH N a7 25 dans laquelle R7 est défini comme précédemment, de préférence à une température comprise entre 0° et 30°C en présence d'une base.(par exemple la Soude)dans un solvant convenable (par exemple l'eau), suivie de la cyclisa- tion du produit acylé obtenu, par chauffage de préférence entre 50® et a'un acide ou de préférence 150°C en présence/d'une base (par exemple un hydroxyde, carbonate ou bicar- 30 bonate de sodium ou de potass&im) dans un solvant convenable (par exemple l'éthanol aqueux ou l'eau) ou en présence d'un alcoolate de sodium ou de potassium (de préférence le méthylate ou l'éthylate) dans un alcool anhydre 71 44869 2118078 (de préférence méthanol ou éthanol). Les composés de formule (XXIV) peuvent être préparés selon A. Albert [j. Chem. Soc. 152 (1969) C]. Les composés de formule (XX) peuvent également être préparés en 5 faisant réagir un composé de formule (XXI) (dans lequel R7 est défini conane précéderanent) avec un composé de formule générale (XII) (dans laquelle R, R et Y sont définis comme précédemment), à chaud, de préférence entre 50° et 200°C dans un solvant convenable (par exemple l'éthanol anhydre) éventuellement en présence d'une base convenable (par exemple l'éthylate de 10 sodium) « Les composés de formule (I) peuvent encore être préparés en faisant réagir un amino-5 carbamoyl-4-1 H triazole-1,2,3 avec un composé de formule (XXIII) dans lequel R et Z sont définis comme précédemment,de préférence entre 10° et 30°C en présence d'un catalyseur convenable,par 15 exemple l'acide sulfurique concentré ou la pyridine anhydre suivi de la cyclisation du produit acylé résultant,de préférence par chauffage entre , ,(par exemple 50° et 150°C en présence d'un acide ou de preféreace une base/ carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium) dans un solvant convenable (par exemple l'éthanol aqueux ou l'eau). 20 Les composés de formule générale (I) peuvent encore être pré parés en faisant agir sur un composé de formule : nh2 n H>V\ N (XXV) R N N H dans laquelle R est défini conane précédemment, une source d'acide nitreux par exemple un nitrite d'un métal alcalin (par exemple le nitrite de sodium 25 ou de potassium) avec un acide par exemple l'acide chlorhydrique aqueux, qui sert de préférence de milieu réactioimel à chaud, de préférence entre 60° et 100°C. 71 44869 » 2118078 Les composés de formule (XXV) peuvent être préparés, par exemple, à partir des composés de formule générale : (XXVI) dans laquelle R est défini comme précédemment en faisant agir sur ceux-ci 5 une source d'acide nitreux, par exemple un nitrite de métal alcalin (tel que le nitrite de sodium ou de potassium) en présence d'un acide (par exemple l'acide chlorhydrique dilué) qui peut préférentielleiaent servir de milieu réactionnel, à une température voisine de l'ambiance ou en dessous de celle-ci par exemple entre 0* et 30°C# 10 Les composés de formule (XXVI) peuvent être préparés par exemple selon J. Weinstock, R.Y« Dunoff et J.C* Williams Cj. Medicin. Chem* 11, 542 (1968)3. Il est bien évident que l'on peut convertir différents produits de formule (I) en d'autres produits de formule (I) correspondants* Par 15 exemple : a) On peut convertir les produits de formule (I) dans laquelle R représente un radical phényle ou naphtyle non substitué ou substitué en les composés nitrés correspondants en utilisant les méthodes connues de nitration de* noyaux phéayle et naphtyle. 20 b) On peut convertir les composés nitrés de formule (I) prépa rés tel que mentionné sous a), en les dérivés amino correspondants par réduction, par exemple par hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur tel que l'oxyde de platine sur charbon. c) Les composés de formule (I) dans laquelle R représente un 25 groupe benzyloxyphénylenon substitué ou substitué peuvent être convertis en composés de formule (I) dans lesquels R représente un groupe hydroxy-phényle correspondant par réduction par exemple par hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon. Les produits de formule (i) possèdent des propriétés phàrmaco-30 logiques intéressantes qui les rendent utiles en particulier pour le traitement des affections respiratoires produites par l'interaction des anticorps des tissus avec des antigènes spécifiques,telles q*e l'asthme bronchique allergique* 71 44869 2118078 Dans les tests pharmacologiques les composés de formule (I) suppriment les réactions anaphylactiques cutanées passives ,(KA) qui résultent de la combinaison des réaginines tissulaires avec les antigènes appropriés (appelée combinaison réagine allergôïib). Les tests sont conduits de 5 façon absolument semblable à celle décrite par Ogilvie [Nature (Londres) 204. 91-92 (1964) ; Immunology 12, 112-131 (1967)]. Dans la méthode utilisée pour les essais on recueille les sérums de rats Infestés par des larves d'un néraatode parasite : Nippostrongylus brasiliensis. Comme suite de cette infestation il se forme des roagines 10 chez le mcuinifère hôte qui se retrouvent dans les sérums de ces animaux* D'autres rats, non infestés, reçoivent des injections intradermiques de dilutions appropriées de ces sérums et quarante huit heures plus tard on leur administre par voie intraveineuse l'allergène en raeme temps que du bleu Evans'. 15 L'allergène consiste dans le fluide surnageant après centrifuga- tion d'un horaogénat de vers de Nippostrongylus brasiliensis adultes macérés dans la solution de Tyrode. Les zones où il se produit des réactions d'ana-phylaxie passive cutanée (PCA) se reconnaissent par une effusion de bleu Evans depuis le systèmecîrcui-afcoire dans ces zones par suite de l'élévation 20 de la perméabilité capillaire provoquée par l'émission de substances biolo-giquement actives à partir des cellules où il s'est formé une combinaison rr'agine-allergène* Les composés de formule (I) administrés par voie intraveineuse aux rats, immédiatement avant l'injection de l'allergène à des doses allant 25 de0,0là 20 mg/kg ou administrés oralement 45 minutes auparavant à des doses de 0,5 à 200 rag/kg évitent le développement de la réaction. Une classe préférée de produits de formule (I) peut être représentée par la formule générale s (XXVII) 30 dans laquelle R représente un radical hydroxy, un radical alcoyloxy droit ou ramifié confortant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alcényloxy 71 44869 is 2118078 à oliaîxie comportant de 2 à 6 atomes de carbone/droite ou ramifiée, un radical aralcoxy (par exemple phénylalcoxy) dans lequel la portion alcoxy comporte de 1 à 6 atomes de carbone et peut être droite ou ramifiée, par exemple un radical 9 benzyloxy ; R représente un atome de fluor, chlore, brome, un radical tri- nitro, ^ 5 fluorométhyle, hydroxy,/ alcoyle droit ou ramifié comportant de 1 a 6 atomes de carbone, alcoyloxy droit ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, aralcoxy, par exemple phénylalcoxy dans lequel la portion alcoxy droite ou ramifiée comporte de 1 à 6 atomes de carbone (par exemple benzyloxy) et m 9 représente 0, 1 ou 2, les atomes ou radicaux représentés par le symbole R 10 étant identiques ou différents lorsque m représente 2, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement aoceptables. Comme composés préférés de formule (XXVII) on peut citer les : Aza-8 (hydroxy-2 phényl)-2 purinone-6 Aza-8 (éthoxy-2 phényl)-2 purinone-6 15 Aza-8 (isopropoxy»2 phényl)-2 purinone-6 Aza-8 (n-butoxy-2 phényl)-2 purinone-6 Aza-8 (sec-butoxy-2 phényl)-2 purinone-6 Aza-8 (iso-butoxy-2 phényl)-2 purinone-6 Aza-8 (n-pentyloxy-2 phényl)-2 purinone-6 20 Aza-8 (isopentyloxy-2 phényl)-2 purinone-6 Aza-8 (tert-butyl-5 méthoxy-2 phényl)-2 purinone-6 Aza-8 (n-hexyioxy-2 phényl)-2 purinone-6 Aza-8 (benzyloxy-2 phényl)-2 purinone-6 Aza-8 (hydroxy-5 méthoxy-2 phényl)-2 purinone-6 25 Aza-8 (diméthoxy-2,4 phényl)-2 purinone-6 Aza-8 (diraéthoxy-2,5 phényl)-2 purinone-6 Aza-8 (dibenzyloxy-2,5 phényl)-2 purinone-6 Aza-8 (benzyloxy-5 méthoxy-2 phényl)-2 purinone-6 Aza-8 (dihydroxy-2,5 phényl)-2 purinone-6 30 Aza-8 (méthoxy-2 méthyl-5 phényl)-2 purinone-6 Aza-8 (méthoxy-2 nitro-5 phényl)-2 purinone-6 Aza-8 (méthoxy-2 dinitro-3,5 phényl)-2 purinone-6 Aza-8 (méthoxy-2 trifluoromêthyl-5 phényl)-2 purinone-6 Aza-8 (méthoxy-2 diméthyl-3,5 phényl)-2 purinone-6 35 Aza-8 (allyloxy-2 phényl)-2 purinone-6 et tout spécialement les î Aza-8 Aza-8 méthoxy-2 phényl)-2 purinone-6 propoxy-2 phényl)-2 purinone-6 71 44869 16 2118078 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Comme autres produits de formule (I) préférés, on peut en outre citer les : Aza-8 (phényl)«2 purinone-6 5 Aza-8 (n-hexyloxy-3 phényl)-2 purinone-6 Aza-8 (trifluorométhyl-3 phény])-2 purinone-6 Aza-8 (méthyl-3 phényl)-2 purinone-6 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables# Les exemples suivants illustrent l'invention : 10 EXEMPLE 1 - On agite et maintient à 0°G une solution de 50 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 50 ml d'eau et on y ajoute 1,5 g de nitrite de sodium. On agite la solution résultante et on la maintient à 0°C tandis qu'on ajoute en 30 minutes 2,54 g de diamino-4,5 (méthoxy-2 phényl)-2 pyrimLdone-6 15 puis encore 1,5 g de nitrite de sodium. On laisse réchauffer à température ambiante le mélange agité et on recueille par filtration le solide formé. On le lave à l'eau et on le dissout dans une solution aqueuse d'ammoniaque dilué. On filtre la solution, on l'amène à pH 6 par addition d'acide acétique glacial. On filtre la solution, recueille le solide, on le lave bien à l'eau 20 et on l'essore à sec. On le recristallise dans le méthanol et on obtient 1,9 g d'aza-8 (méthoxy-2 phényl)-2 purinone-6 fondant à 239°C (déc.). Une purification supplémentaire effectuée par recristallisation d'une partie aliquote dans/ pyridine, lavage à l'acide chlorhydrique dilué puis à l'eau, donne un produit fondant à 254-255°C (déc.)» 25 En opérant de la même façon nais en remplaçant la diamino-4,5 (méthoxy-2 phényl)-2 pyrimidone-6 utilisée comme produit de départ, par les pyrimidones suivantes ! Diamino-4,5 (méthoxy-3 phényl)-2 pyrimidone-6 Diamino-4,5 (méthoxy-4 phényl)-2 pyrimidone-6 30 Diamino-4,5 (phényl)-2 pyrimidone-6 Diamino-4,5 (tolyl-2)-2 pyrimidone-6 Diamino-4,5 (tolyl-3)-2 pyrimidone-6 Diamino-4,5 (tolyl-4)-2 pyrimidone-6 Diamino-4,5 (chloro-2 phényl)-2 pyrimidone-6 35 Diamino-4,5 (chloro-4 phényl)-2 pyrimidone-6 Diamino-4,5 (bromo-2 phényl)-2 pyrimidone-6 71 44869 17 2118078 Diamino-4,5 (fluoro-2 phényl)-2 pyrimidone-6 Diamino-4,5 (hydroxy-4 phényl)-2 pyrimidone-6 Diamino-4,5 (éthoxy-2 phényl)-2 pyrimidone-6 brute Diamino-4,5 (propoxy-2 phényl)-2 pyrimidone-6 brute Diamino-4,5 (isopropoxy-2 phényl)-2 pyrimidone-6 brute Diamino-4,5 (butoxy-2 phényl)-2 pyrimidone-6 brute Diamino-4,5 (isobutoxy-2 phényl)-2 pyrimidone-6 Diamino-4,5 (sec.-butoxy-2 phényl)-2 pyrimidone-6 brute Diamino-4,5 (pentyloxy-2 phényl)-2 pyrimidone-6 10 Diamino-4,5 (isopentyloxy-2 phényl)-2 pyrimidone-6 Diamino-4,5 (hexyloxy-2 phényl)-2 pyrimidone-6 Diamino-4,5 (hexyloxy-3 phényl)-2 pyrimidone-6 Diamino-4,5 (hexyloxy-4 phényl)-2 pyrimidone-6 Diamino-4,5 [(éthoxy-2 éthoxy)-2 phényl]-2 pyrimidone-6 brute 15 Diamino-4,5 (néthylmercapto-2 phényl)-2 pyrimidone-6 brute Diamino-4,5 (méthylmercapto-3 phényl)-2 pyrimidone-6 Diamino-4,5 (phénoxy-2 phényl)-2 pyrimidone-6 Diamino-4,5 [(méthoxy-4 phénoxy)-2 phényfl-2 pyrimidone-6 Diamino-4,5 (benzyloxy-2 phényl)-2 pyrimidone-6 20 Diamino-4,5 (méthanesulfonyl-2 phényl)-2 pyrimidone-6 Diamino-4,5 (méthanesulfonyl-4 phényl)-2 pyrimidone-6 Diamino-4,5 (butanesulfonyl-2 phényl)-2 pyrimidone-6 Diamino-4,5 (trifluorométhyl-3 phényl)-2 pyrimidone-6 Diamino-4,5 (diméthylamino-2 phényl)-2 pyrimidone-6 brute 25 Diamino-4,5 (diméthylamino-3 phényl)-2 pyrimidone-6 Diamino-4,5 (dinéthoxy-2,3 phényl)-2 pyriraidone-6 Diamino-4,5 (diméthoxy-2,4 phényl)-2 pyrimidone-6 Diamino-4,5 (diméthoxy-2,5 phényl)-2 pyrimidone-6 Diamino-4,5 (diméthoxy-2,6 phényl)-2 pyrimidone-6 30 Diamino-4,5 (diméthoxy-3,4 phényl)-2 pyriraidone-6 Diamino-4,5 (diméthoxy-3,5 phényl)-2 pyrimidone-6 Diamino-4,5 (bcnzyloxy-4 méthoxy-2 phényl)-2 pyrimidone-6 brute Diamino-4,5 (benzyloxy-5 méthoxy-2 phényl)-2 pyrimidone-6 Diamino-4,5 (dibenzyloxy-2,5 phényl)-2 pyrimidone-6 35 Diamino-4,5 (méthoxy-2 trifluorométhyl-5 phényl)-2 pyrimidone-6 brute Diamino-4,5 (méthylènedioxy-2,3 phényl)-2 pyrimidone-6 brute Diamino-4,5 (naphtyl-l)-2 pyriraidone-6 Diamino-4,5 (naphtyl-2)-2 pyrimidone-6, 71 44869 ie 2118078 on obtient respectivement les : Aia-S (méthoxy-3 phényl)-2 purinone-6 fondant à 272-273°C (déc.), Azn-8 (méthoxy-4 phényl)-2 purinone-6 fondant à 272°G (déc.), Aza-8 phényl-2 purinone-6 fondant à 280°C (déc.), 5 Aza-8 (tolyl-2)-2 purinone-6 fondant à 263-~Z65°C, Aza-8 (tolyl-3)-2 purinone/qui contient 0,25 mole d'eau de cristallisation, fondant à 280-28i°G, Aza-8 (tolyl-4)-2 purinone-6 fondant à 285-287°G, Aza-8 (chloro-2 phényl)-2 purinone-6 fondant à 268-270°C, 10 Aza-8 (chloro-4 phény])-2 purinone-6 fondant à 294°G (déc.), Aza-8 (brorao-2 phényl)-2 purinone-6 fondant à 247-250°C, Aza-8 (fluoro-2 phényl)-2 purinone-6 fondant à 251,5-252,5®C Aza-8 (hydroxy-4 phényl)-2 purinone-6 qui contient 0,2 taole d'acide acétique de cristallisation fondant à 330°G (déc.), 15 Aza-8 (éthoxy-2 phényl)-2 purinone-6 fondant à 216-218°C (déc.), Aza-8 (propoxy-2 phényl)-2 purinone-6 fondant à 238-240°C, Aza-8 (isopropoxy-2 phényl)-2 purinone-6 fondant à 218-219°C (déc.), Aza-8 (butoxy-2 phényl)-2 purinone-6 fondant à 188-l90°C, Aza-8 (isobutoxy-2 phényl)-2 purinone-6 fondant à 226-2270C (déc.), 20 Aza-8 (sec-butoxy-2 phényl)-2 purinone-6 fondant à 205-208°C (déc.), Aza-8 (pentyloxy-2 phényl)-2 purinone-6 fondant à 175-176°C, Aza-8 (isopentyloxy-2 phényl)-2 purinone-6 fondant à 186-188°G (déc.), Aza-8 (hexyloxy-2 phényl)-2 purinone-6 fondant à 130-132°G, J Aza-8 (hexyloxy-3 phényl)-2 purinone-6 fondant à 220-221°C, 25 Aza-8 (hexyloxy-4 phényl)-2 purinone-6 fondant à 225°C (déc»), Aza-8 [(éthoxy-2 éthoxy)-2 phényll-2 purinone-6 fondant à 162-164°C, , Aza-8 (méthylmercapto-2 phényl)-2 purinone-6 monobydrate fondant à 223-226°C, Aza-8 (méthylmercapto-3 phényl)-2 purinone-6 qui contient 0,75 mole d'eau 30 de cristallisation fondant à 278*5-280#C, Aza-8 (phénoxy-2 phényl)-2 purinone-6 fondant à 224-227°G, Aza-8 [(méthoxy-4 phénoxy)-2 phényll-2 purinone-6 monohydrate fondant à 249-250°G, Aza-8 (benzyloxy-2 phényl)-2 purinone-6 fondant à 240-242°G (déc.), 35 Aza-8 (méthanesulfonyl-2 phényl)-2 purinone-6 fondant à 274-275°C (déc»), Aza-8 (méthanesulfonyl-4 phényl)-2 purinone-6 fondant à 310-315°C (déc.), Aza-8 (butanesulfonyl-2 phényl)-2 purinone-6 fondant à 282°C (déc.), Aza-8 (trifluorométhyl-3 phênyl)-2 purinone-6 fondant à 268°C (déc.), 71 44869 « 2118078 ( Aza-8 (diméthylamino-2 phcnyl)-2 purinone-6 fondant à 250-251*0 (déc.), Aza-8 (diméthylaraino-3 phényl)-2 purinone-6 fondant à 273-275ûG, Aza-8 (diméthoxy-2,3 phényl)-2 purinone-6 fondant à 252-254°C (déc»), Aza-8 (diraéthoxy-2,4 phényl)-2 purinone-6 fondant à 257-258°C (déc.), 5 Aza-8 (diméthoxy-2,5 phényl)-2 purinone-6 fondant à 252-255°C (déc.), Aza-8 (diméthoxy-2,6 phényl)-2 purinone-6 fondant à 274-276eC (déc»), Aza-8 (diméthoxy-3,4 phényl)-2 purinone-6 fondant à 299-300°C (déc»), Aza-0 (diméthoxy-3,5 phényl)-2 purinone-6 fondant à 270-272°G (déc»), Aza-8 (benzyloxy-4 méthoxy-2 phényl)-2 purinone-6 fondant à 242-244°Ct 10 Aza-8 (benzyloxy-5 méthoxy-2 phényl)-2 purinone-6 fondant à 258-260°C, Aza-8 (dibenzyloxy-2,5 phényl)-2 purinone-6 fondant à 212-214°G, Aza-8 (méthoxy-2 trifluorométhy1-5 phényl)-2 purinone-6 fondant à 221»223°C, Aza-8 (méthylènedioxy-2,3 phényl)-2 purinone-6 fondant à 269-271°G (déc«), Aza-8 (naphtyl-l)-2 purinone-6 hémihyârate fondant à 272-274°C, 45 Aza-8 (naphtyl-2)-2 purinone-6 nonohydrate fondant à 300°C (déc.). La diamino-4,5 (méthoxy-2 phényl)-2 pyrimidone-6 utilisée comme produit de départ a été préparée comme suit : On ajoute lentement 8,7 g de dithionite de sodium à un mélange agité de 6,15 g d'amino-4 (méthoxy-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 et 20 90 ml d'eau à 70-80°G. On agite à cette température continuellement pendant encore 50 minutes. On refroidit et recueille par filtration le solide jaune formé. On le lave à l'eau, on le sèche, on obtient 2,54 g de diamino-4,5 assez (méthoxy-2 phényl)-2 pyrimidone-6 fondant à 222-223°C (déc.) /pure pour etre utilisée pour le stade suivant de la synthèse. Par recristallisation dans 25 l'éthanol on obtient un produit analytiquement pur fondant à 223-224°G (déc.). En opérant de la même façon, mais en remplaçant l'amino-4 (méthoxy-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 utilisée comme produit de départ respectivement par les produits suivants : Amino-4 (méthoxy-3 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 30 Amino-4 (méthoxy-4 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 Amino-4 (phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 Amino-4 (tolyl-2)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 Amino-4 (tolyl-3)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 Amino-4 (tolyl-4)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 brute ■" Amino-4 (chloro-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 brute Amino-4 (chloro-4 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 Amino-4 (broiao-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 Ataino-4 (fluoro-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 71 44869 20 2118078 Amino-4 Amino-4 Amino-4 Amino-4 5 Amino-4 Amino-4 Amino-4 Amino-4 Amino-4 10 Amino-4 Amino-4 Amino-4 Amino-4 Amino-4 15 Amino-4 Amino-4 Amino-4 Amino-4 Amino-4 20 Amino-4 Amino-4 Amino-4 Amino-4 Amino-4 25 Amino-4 Amino-4 Amino-4 Amino-4 Amino-4 30 Amino-4 Amino-4 Amino-4 Amino-4 Amino-4 35 Amino-4 Amino-4 Amino-4 hydroxy-4 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 éthoxy-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 propoxy-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 isopropoxy-2 phény])-2 nitroso-5 pyrimidone-6 butoxy-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 brute isobutoxy-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 sec.-butoxy-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 pentyloxy-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 isopentyloxy-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 hexyloxy-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 hexyloxy-3 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 hexyloxy-4 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 (éthoxy-2 éthoxy)-2 phényl]-2 nitroso-5 pyrimidone-6 méthylmercapto-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 méthylmercapto-3 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 phénoxy-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 (méthoxy-4 phénoxy)-2 phényl]-2 nitroso-5 pyrimidone-6 benzyloxy-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 méthanesulfonyl-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 méthanesulfonyl-4 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 butanesulfonyl-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 trifluorométhyl-3 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 diméthylamino-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 diméthylamino-3 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 diméthoxy-2,3 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 brute diméthoxy-2,4 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 diméthoxy-2,5 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 diméthoxy-2,6 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 diméthoxy-3,4 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 diméthoxy-3,5 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 brute benzyloxy-4 méthoxy-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 brute benzyloxy-5 méthoxy-2 phcnyl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 dibenzyloxy-2,5 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 méthoxy-2 trifluorométhyl-5 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 brute méthylènedioxy-2,3 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 naphtyl-i)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 naphtyl-2)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 71 44869 2118078 on obtient respectivement les î Diamino-4,5 (méthoxy-3 phényl)-2 pyrimidone-6 fondant à 223-225°G (déc.), Diamino-4,5 (méthoxy-4 phényl)-2 pyrimidone-6 fondant à 255°C (déc»), Diamino-4,5 (phényl)-2 pyrimidone-6 fondant à 236°C (déc.), 5 Diamino-4,5 (tolyl-2)-2 pyrimidone-6 hémihydrate fondant à 133-135°G, Piamino-4,5 (tolyl-3)-2 pyrimidone-6 fondant à 273-275°G, Diamino-4,5 (tolyl-4)-2 pyrimidone-6 fondant à 224-230°C, Diamino-4,5 (chloro-2 phényl)-2 pyrimidone-6 qui contient 0,25 mole d'eau de cristallisation fondant à 126-130°C, 10 Diamino-4,5 (chloro-4 phényl)-2 pyrimidone-6 fondant à 279-283°G (déc.), Diamino-4,5 (bromo-2 phényl)-2 pyrimidone-6 fondant à 137-140°C, Diamino-4,5 (fluoro-2 phényl)-2 pyrimidone-6 fondant à 240-242°G, Diamino-4,5 (hydroxy-4 phényl)-2 pyrimidone-6 fondant au-dessus de 300°G, Diamino-4,5 (éthoxy-2 phényl)-2 pyrimidone-6 brute dont le monochlorhydrate 15 dihydraté fond à 139-143°C (déc.), Diamino-4,5 (propoxy-2 phényl)-2 pyrimidone-6 brute Diamino-4,5 (isopropoxy-2 phényl)-2 pyrimidone-6 brute, dont le picrate contenant 0,5 mole d'acide acétique de cristallisation fond à 192-193°C (déc.), 20 Diamino-4,5 (butoxy-2 phényl)-2 pyrimidone-6 brute Diamino-4,5 (isobutoxy-2 phényl)-2 pyrimidone-6 fondant à 164-166°C (déc»), Diamino-4,5 (sec»-butoxy-2 phényl)-2 pyrimidone-6 brute Diamino-4,5 (pentyloxy-2 phényl)-2 pyrimidone-6 fondant à 1^4-145°C. Diamino-4,5 (isopentyloxy-2 pnényl)-2 pyrimidone-6 fondant a 172-174°G, . 25 Diamino-4,5 (hexyloxy-2 phényl)-2 pyrimidone-6 fondant à 150-152°G (déc»), Diamino-4,5 (hexyloxy-3 phényl)-2 pyrimidone-6 fondant à 156-157°C, Diamino-4,5 (hexyloxy-4 phényl)-2 pyrimidone-6 fondant à 175-176°G, Diamino-4,5 C(éthoxy-2 éthoxy)-2 phényl]-2 pyriiaidone-6 brute, Diamino-4,5 (méthylmercapto-2 phényl)-2 pyrimidone-6 fondant à 227-229°C, 30 Diamino-4,5 (méthylmercapto-3 phényl)-2 pyrimidone-6 fondant à 246-250°C (déc), Diamino-4,5 Diamino-4,5 [(méthoxy-4 phénoxy)-2 phényl]-2 pyriraidone-6 fondant à 195-200°C, Diamino-4,5 (benzyloxy-2 phényl)-2 pyrimidone-6 fondant à 165-167°C (déc»), Diamino-4,5 (méthanesulfonyl-2 phényl)-2 pyrimidone-6 fondant à 262-265°G, 35 Diamino-4,5 (méthanesulfonyl-4 phényl)-2 pyrimidone-6 fondant à 282-285°C (dec) Diamino-4,5 (butanesulfonyl-2 phényl)-2 pyrimidone-6 fondant à 236-237°C, Diamino-4,5 (trifluorométhyl-3 phényl)-2 pyrimidone-6 fondant à 235-238°C, Diamino-4,5 (diméthylamino-2 phényl)-2 pyrimidone-6 brute Diamino-4,5 (diméthylamino-3 phényl)-2 pyrimidone-6 (serni-hydraté) 40 fondant à 127-130°C, .71 44869 2118078 Diamino-4,5 (diméthoxy-2,3 phényl)-2 pyrimidone-6 fondant à 74-76eC, Diamino-4,5 (diméthoxy-2,4 phényl)-2 pyriraidone-6 fondant à 193°G (dec*), Diamino-4,5 (diméthoxy-2,5 phényl)-2 pyrimidone-6 fondant à 198-200°C, Diamino-4,5 (diméthoxy-2,6 phényl)-2 pyrimidone-6 fondant à 214-216°C, 5 Diamino-4,5 (diméthoxy-3,4 phényl)-2 pyrimidone-6 fondant à 245-249°C (dec*), Diamino-4,5 (diméthoxy-3,5 phényl)-2 pyrimidone-6 fondant à 235-240°C (dec»), Diamino-4,5 (benzyloxy-4 méthoxy-2phényl)-2 pyriraidone-6 brute Diamino-4,5 (benzyloxy-5 méthoxy-2 phényl)-2 pyrimidone-6 fondant à 204-208°G, Diamino-4,5 (dibenzyloxy-2,5 phényl)-2 pyrimidone-6 fondant à 128-132°C, 10 pismino-4,5 (méthoxy-2 trifluorométhy1-5 phényl)-2 pyrimidone-6 brute Diamino-4,5 (méthylènedioxy-2,3 phényl}-2 pyrimidone-6 brute, Diamino-4,5 (naphtyl-l)-2 pyrimidone-6 fondant à 246-248°C, Diamino-4,5 (naphtyl-2)-2 pyrimidone-6 fondant à 257-258°C, La diaraino-4,5 (méthoxy-2 phényl)-2 pyrimidone-6 utilisée comme 15 produit de départ peut également être préparée de la façon suivante : On met en suspension dans 2000 ®1 d'eau 56 g d'amino-4 (méthoxy-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6. On ajoute 50 ml de triéthylamine et on agite à température ambiante pendant 30 minutes» On élimine par filtration 4 g de produit non dissous, on refroidit le filtrat dans l'eau glacée et on 20 ajpute 75 g de dithbnite de sodium par portions en 20 minutes sous agitation en gardant la température en dessous de 10°C. On agite encore pendant 90 minutes à 0-10°C» On recueille par filtration, lavage à l'eau et séchage * sous vide, 47 g de diamino-4,5 (méthoxy-2 phényl)-2 pyrimidone-6 fondant à 208-210°C (déc.). Le produit est assez pur pour pouvoir être utilisé 25 comme produit de départ dans la phase suivante de la synthèse. L'amino-4 (méthoxy-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 utilisée cotaae produit de départ dans la préparation ci-dessus a été préparée comme suit : On agite à 0SC une solution de méthylate de sodium dans le 30 méthanol anhydre (préparéeà partir de 10,7 g de sodium et 150 ml de méthanol anhydre) et on ajoute 21,6 g de chlorhydrate de méthoxy -2 beneaaddiné puis 16,5 g d'a-oximinocyanoacétate d'éthyle» On porte ensuite au reflux sous agitation pendant 4 heures et demie puis verse dans 1000 ml d'eau et on amène à pH 6 par addition d'acide acétique glacial» On recueille par filtra-35 tion le solide vert formé et on le recristallise dans l'acide acétique. On obtient 19,2 g d'araino-4 (méthoxy-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6-forrdant à 210-2118C (déc.), On récupère en outre 2,9 g d'ainino-4 (méthoxy-2 phényl) -2 nitroso-5 pyrimidone-6 par concentration des liqueurs mères» 71 44869 2118078 En opérant de la même manière, mais en remplaçant le chlorhydrate de méthoxy-2 benzamidine utilisé dans la présente préparation par les produits suivants : - méthoxy-3 benzamidine, chlorhydrates- -de ntéthoxy»4 bertz-amidine*. de 5 benzamidine préparés selon P.E. Fanta et E.A. Hedman [j. Am. Chem. Soc. 7.8, 1434 (1956)3 ; -toluamidine-2 préparée selon J. Weinstock, R.Y. Dunoff et J.G. Williams Ej» Medicin. Chem., 11, 542 (1968)3 ; -chlorhydrate de toluamidine-3 préparée selon J, B. Elceley, D.V. Tieszen et 10 A. Ronzio tj. Am« Chem. Soc., 57, 381 (1935)3 ; - chlorhydrate de toluamidine-4 préparé selon Kirvanov et Polyakova [Bull. Soc. Chim. France (5), 3, 1600 (1936)3 ; - chlorhydrate de chloro-2 benzamidine préparé selon L. Weintraub, S.R. Oies et N. Kalish [j. Org. Chem., 33, 1679 (1968)3 j 15 - chlorhydrate de chloro-4 benzamidine préparé selon P.E. Fanta et E.A.Hedman, [«J» Am» Chem. Soc. 78, 1434 (1956)3 ; - chlorhydrate de bromo-2 benzamidine, de fluoro-2 benzamidine,d'hydroxy-4 benzamidine préparés selon M. 17» Partridge et W. F. Short [j» Chem» Soc. 390 (1947)3 î 20 - éthoxy-2 benzamidine préparée selon L. Weintraub, S»R. Oies et N» Kalish [J. Org. Chem. 33, 1679 (1968) 3 ; - chlorhydrate de propoxy-2 benzamidine, isopropoxy-2 benzamidine brute, fluorosulfonate de butoxy-2 benzamidine brut, isobutoxy-2 benzamidine brute, sec.butoxy-2 benzamidine, pentyloxy-2 benzamidine brute* 25 chlorhydrate d'isopentyloxy-2 benzamidine, chlorhydrate d'hexyloxy-2 benzamidine, hexyloxy-3 benzamidine brute, chlorhydrate d'hexyloxy-4 benzamidine (contenant 0,25 mole d'eau de cristallisation), chlorhydrate d1(éthoxy-2 éthoxy)-2 benzamidine, chlorhydrate de méthylmercapto-2 benzamidine, chlorhydrate de méthylmercapto-3 benzamidine, phénoxy-2 benzamidine 30 brute, (méthoxy-4 phénoxy)-2 benzamidine, benzyloxy-2 benzamidine brute, méthanesulfonyl-2 benzamidine, chlorhydrate de méthanesulfonyl-4 benzamidine préparés selon P. Oxley, N.W. Partridge, T.D» Robson et TJ.F. Short [j. Chem. Soc. 763 (1946)3 ; - chlorhydrate de butanesulfonyl-2 benzamidine, trifluorométhyl-3 benzamidine, 35 diméthylamino-2 benzamidine, chlorhydrate de diméthylamino-3 benzamidine, fluorosulfonate de diméthoxy-2,3 benzamidine, fluorosulfonate de diméthoxy-2,4 benzamidine, diméthoxy-2,5 benzamidine, diméthoxy-2,6 benzamidine, chlorhydrate de diméthoxy-3,4 benzamidine préparés selon A.P.T. Easson et F.L. Pyman [j, Chem. Soc. 2991 (1931)3 } 71 44869 24 2118078 - fluorosulfonate de diméthoxy-3,5 benzamidine, benzyloxy-4 méthoxy-2 benzamidine brute, benzyloxy-5 méthoxy-2 benzamidine brute* dibenzyloxy-2,5 benzamidine, méthoxy-2 trifl.uorométhyl-5 benzamidine brute, méthylènedioxy-2,3 benzamidine brute, chlorhydrate de naphtyl-1 amidine préparés selon 5 P. Oxley et W»F, Short Cj. Ghem. Soc. 147 (1946)] ; - chlorhydrate de naphtyl-2 amidine préparé selon A» Pinner, F. Klein et P« Lohmann CBer. 11, 1475 (1878)] ; on a préparé les produits suivants : Amino-4 (méthoxy-3 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 259°C (déc*), 10 Amino-4 (méthoxy-4 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 275-278*0 (dec) Amino-4 (phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 261-262®C (dec.), Amino-4 (tolyl-2)-2 nitroso-5 pyrimidine-6 fondant à 243-247*0, Amino-4 (tolyl-3)-2 nitroso-5 pyriraidone-6 fondant à 281-282°C, Amino-4 (tolyl-4)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 brute, 15 Amino-4 (chloro-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 brute, Amino-4 (chloro-4 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 269-270°C (dec»), Amino-4 (bromo-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 165-170*0 Amino-4 (fluoro-2 phényl)-2 nitroso-5 pyriraidone-6 fondant à 257,5»258,50C, Amino-4 (hydroxy-4 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant au-dessus de 300°G, 20 Amino-4 (éthoxy-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 221-222°C, Amino-4 (propoxy-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 206-207*0, Amino-4 (isopropoxy-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 208-209°C(dec), Amino-4 (butoxy-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 brute, Amino-4 (isobutoxy-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 233-235°C (dec), ' 25 Amino-4 (sec.butoxy-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 186-187°C, Amino-4 (pentyloxy-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 223-224°C, v Amino-4 (isopentyloxy-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 212-214*G (déc.), f Amino-4 (hexyloxy-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 184485°G, 30 Amino-4 (hexyloxy-3 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 225°C (dec.), Amino-4 (hexylûxy-4 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 249-250°C (dec), Amino-4 [(éthoxy-2 éthoxy)-2 phényl]-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 194-195°C, Amino-4 (méthylmercapto-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 35 232,5-233,5°C, And.no-4 (méthylmercapto-3 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 238°C {lec) Amino-4 (phénoxy-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 230°G (dec»), Amino-4 [(méthoxy-4 phénoxy)-2 phénylJ-2 nitroso-5 pyrimidone-6 brute, 71 44869 25 2118078 Amino-4 (benzyloxy-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 225-226°C(dec), Amino-4 (méthanesulfonyl-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 264-265°C (dec.), Amino-4 (méthanesulfonyl-4 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 5 295-296j5eG (dec.), Amino-4 (butanesulfonyl-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 254°C (dec) Amino-4 (trifluorométhyl-3 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 263°C (dec), Amino-4 (diméthylamino-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 10 212-213°C (dec.), Aminoi-4 (diméthylamino-3 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 215-219°C (dec.), Amino-4 (diméthoxy-2,3 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 brute, Amino-4 (diméthoxy-2,4 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 225°C, 15 Amino-4 (diméthoxy-2,5 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 250°C (dec.), Amino-4 (diméthoxy-2,6 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 260°C (dec.), Amino-4 (diméthoxy-3,4 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 278-280°C (dec.), Amino-4 (diméthoxy-3,5 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 brute, 20 Amino-4 (benzyloxy-4 méthoxy-2 phényl)-2 "nitroso-5 pyrimidone-6 brute, Amino-4 (benzyloxy-5 méthoxy-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 228,5°G (dec.), Amino-4 (dibenzyloxy-2,5 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 169-170° C (dec.), 25 Amino-4 (méthoxy-2 trifluorométhy1-5 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 brute, Amino-4 (méthylènedioxy-2,3 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 210° C (dec.), Amino-4 (naphtyl-l)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 256-257°C Amino-4 (naphtyl-2)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 282°C (dec.). 30 Le chlorhydrate de méthoxy-2 benzamidine utilisé comme produit de départ a été préparé coimne suit : A une solution de 245 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 170 g de carbonate de sodium, dans 2,6 1. d'eau, on ajoute une solution de 127,5 g de méthoxy-2 benzonitrile dans Jj25 1. d'éthanol. On maintient au reflux sous 35 agitation pendant 1 heure et demie. On concentre sous vide jusqu'à faible volume et on laisse cristalliser par repos l'huile résultante. On recueille le solide par filtration, on le lave à l'eau pour éliminer les sels inorganiques,on le 71 44869 2118078 sèche à 60°C et on le recristallise dans le benzène. On obtient 49,2 g de méthoxy-2 benzamidoxiuie fondant à 117-119°C. Par concentration de la liqueur mère et cristallisation on obtient encore 21,2 g de produit fondant à 119-120°C. 5 On réduit catalytiquement une solution de 70,4 g de méthoxy-2 benzamidoxime dans 500 ml d'éthanol par l'hydrogène /uneSpressixm de 5 kg/cm2 en utilisant 14 g de nickel Raney comme catalyseur. On concentre sous vide à environ 80 ml, dilue par 300 ml d'éther .anhydre diethylique /et on ajoute 300 ml d'une solution saturee de gaz chlorhydrique 10 dans l'éther diéthylique/etT^ï^e^roidissant au bain de glace. Il se forme un précipité que l'on filtre, lave soigneusement à l'éther diethylique et sèche sous vide sur gel de silice. On obtient 64,5 g de chlorhydrate de méthoxy-2 benzamidine fondant à 156-159°C. Le méthoxy-2 benzonitrile a été préparé selon F. Ahrens EBer. 15 20, 2955 (1807). En opérant de façon analogue mais en remplaçant le méthoxy-2 benzonitrile utilisé comme produit de départ par le propoxy-2 benzamidoxime (préparé selon A.A» Aroyan et S.P. Kocharyan Clzv. Akad. Nauk. Arm. S.S.R. Khim. Nauki 17, 543 (1964)3 on prépare le chlorhydrate de propoxy-2 benza-20 midine fondant à 169-171°C. Toujours de la même façon en utilisant les benzonitriles suivants - méthoxy-3 benzonitrile (préparé selon O.L. llndzhoyan et G.11. Pogosyan Clzv. Akad. H-aul* Arm. S.S.R. Khim, Nauki, 16, 263 (1963)3 ; - hexyloxy-4 benzonitrile, préparé selon M.TÏ. Partridge Ej. Chem. Soc. 3043 25 (1949)3 ; - (éthoxy-2 éthoxy)-2 benzonitrile préparé selon Karl Thomae G.m.b.H. Ghemisch Pharmazeutische Fabrik - 3revet anglais 774 635 (1957) ; - méthyl-2 mercaptobenzonitrile préparé selon T. Zincke et G. Siebert EBer. 48, 1242 (1915)3 ; 30 - méthanesulfonyl-2 benzonitrile, butanesulfonyl-2 benzonitrile, diméthyl-amino-2 benzonitrile, préparés selon P. Gransaaticakis, EbuII. Soc. Chim. 207 (1953)3 ; - diméthoxy-2,5 benzonitrile préparé selon Kauffmann et Gronibach ELiebigs Annalen 344, 71 (1906)3 ; 35 - méthoxy-2 trifluorométhy1-5 benzonitrile 5 on prépare respectivement les s 71 44869 " 2118078 - méthoxy-3 benzamidoxime fondant à 101-103°G, - méthoxy-3 benzamidine fondant à 161-163°C, - hexyloxy-4 benzamidoxime fondant à 88-90°C, - chlorhydrate d'hexyloxy-4 benzamidine (contenant 0,25 mole d'eau de 5 cristallisation, fondant à 103-104°C, - (pthoxy-2 éthoxy)-2 benzamidoxime brute, - chlorhydrate d'(éthoxy-2 éthoxy)-2 benzamidine fondant à 124-125°C, - méthylmercapto-2 benzamidoxime fondant à 170-172°G, - chlorhydrate de méthylraercapto-2 benzamidine fondant à 157-161°C, 10 - méthanesulfonyl-2 benzamidoxime fondant à 225-226°C, - méthanesulfonyl-2 benzamidine fondant à 173®C (dec»), - butanesulfonyl-2 benzamidoxime fondant à 134-136°G, - chlorhydrate de butanesulfonyl-2 benzamidine fondant â 225°C, - diraéthylamino-2 benzamidoxime fondant à 134-136°C, 15 - diméthylamino-2 benzamidine brute, - diméthoxy-2,5 benzamidoxime fondant à 173°C, - diméthoxy-2,5 benzamidine fondant â 105°C, - méthoxy-2 trifluorométhyl-5 benzamidoxime, fondant à 119-120°C, - méthoxy-2 >':rifluorométhyl-5 benzamidine brute» 20 Le chlorhydrate d'hexyloxy-2 benzamidine utilisé comme produit de départ dans la phase précédente a été préparé comme suit : On ajoute goutte à goutte en 10 minutes sous agitation une solution de 55,2 g de borofluorure de triéthyloxonium dans 170 ml de chlorure de méthylène anhydre à une solution de 64 g d'hexyloxy-2 benzamide -~ 25 (préparéeselon E.H. Bavin, F.J. îlacrae, D.E. Seymour et P.D. ITaterhouse [j. Pharm. Hiarmacol. 4, 872 (1952)] dans 830 ml de chlorure de méthylène anhydre» On agite encore pendant 1 h 45 tm et on laisse reposer à température ambiante pendant 2 jours. On concentre la solution à 350 ml et on ajoute 1750 ml d'éther diéthylique anhydre. Il se forme un précipité solide 30 que l'on recueille par filtration et lave à l'éther diéthylique anhydre. On obtient 62 g de borofluorure d'hexyloxy-2 benzimidate d'éthyle fondant à 68-70°G suffisamment pur pour être utilisé pour le stade de synthèse suivant. Par recristallisation d'une partie dans un mélange de chlorure de méthylène anhydre et d'éther diéthylique anhydre, on obtient un produit fondant à 35 73-74°C. On laisse reposer pendant 4 jours un mélange de 61 g de borofluorure d'hexyloxybenzimidate d'éthyle et de 90 ml d'ammoniaque éthanolique anhydre (obtenu en saturant de l'éthanol anhydre par l'ammoniac anhydre à 0°C). 71 44869 2118078 Il se sépare un solide que l'on recueille par filtration et lave à l'éthanol anhydre. On réunit le filtrat et les liquides de lavage et on les évapore à sec. On reprend le résidu solide par 60 ml d'eau et 120 ml de soude 5N. 5 II se sépare une huile que l'on extrait à l'éther diéthylique. On sèche l'extrait sur carbonate de potassium anhydre et on l'évaporé. On anhydre dissout le résidu huileux dans 250 ml d'ether diethylique/et on ajoute 100 ml d'une solution éthanolique anhydre de gaz chlorhydrique (préparée par saturation à 0°C). On recueille par filtration le précipité solide, on le 10 lave à l'éther diéthylique anhydre et on le sèche à 60°G. On obtient 44 g de chlorhydrate d'hexyloxy-2 benzamidine fondant à 155-158°C. On peut le purifier par recristallisation dans l'acide chlorhydrique 2N. En opérant de la même façon mais en remplaçant l'hexyloxy-2 benzamidine utilisé comme produit de départ par les produits suivants : 15 - isopropoxy-2 benzamide (préparé selon E.M. Bavin, F.J. Macrae, D.E. Seymour et P.D. Waterhouse Ej» Eharm. ïharmacol. 4, 872 (1952)] j - isobutoxy-2 benzamide, sec.butoxy-2 benzamide (préparé comme décrit par L.V. Coates, D.J. Drain, J.A. Kerridge, F.J. Macrae et K. Tattersall [J. Iharm» Hiarmacol. £, 855 (1957)] ; 20 - isopentyloxy-2 benzamide préparé selon J.A. Faust, L.H. Jules et M. Sahyu Cj. toer. Pharm» Assoc» 45, 514 (1956)] ; - hexyloxy *>3 benzamide brut ; - bromo-2 benzamide (préparé selon G.Schotten CBer. 21_, 2235 (1888)] ; -fluoro-2 benzamide préparé selon H» Meyer et Hub Eîionatsch. 31_, 936 (l910)3; 25 - benzyloxy-2 benzamide préparé selon J.A. Faust, L.H. Jules et M. Sahyun Cj. Amer. Riarm. Assoc. 45, 514 (1956)] ; - dibenzyloxy on obtient respectivement : - borofluorure d'isopropoxy-2 benzimidate d'éthyle fondant à 130-132°Q et 30 - isopropoxy-2 benzamidine (dont le picrate fond à 188-189°C), - borofluorure d*isobutoxy-2 benzimidate d'éthyle fondant à 108-111°C et isobutoxy-2 benzamidine brute (dont le picrate fond à 187-188°C), - borofluorure de sec.butoxy-2 benzimidate d'éthyle fondant à 73-74°C, et sec.butoxy-2 benzamidine (dont le picrate fond à 159-161°C), 35 - borofluorure d'isopentyloxy-2 benzimidate d'éthyle fondant à 120,5-123°G et chlorhydrate d'isopentyloxy-2 benzamidine fondant à 156-157°C, 71 44869 29 2118078 - borofluorure d'hexyloxy-3 benzimidate d'éthyle brut et hexyloxy«3 benzaaidiree brute» - borofluorure de bromo-2 benzimidate d'éthyle brut et chlorhydrate de bromo-2 benzamidinefondant à 303-305°C, 5 - borofluorure de fluoro-2 benzimidate d'éthyle et chlorhydrate de fluoro-2 benzamidine fondant à 168-171°C, - borofluorure de benzyloxy-2 benzimidate d'éthyle fondant à 117-118BC et benzyloxy-2 benzamidine brute (dont le picrate fond à 184~i85°C), r borofluorure de dibenzyloxy-2,5 benzimidate d'éthyle brut et 10 dibenzyloxy-2,5 benzamidine fondant à 102-108°C. L'isobutoxy-2 benzamide utilisé comme produit de départ a été préparé comme suit : On ajoute 68,5 g de salicylamide (préparé conme décrit par R» Bogoczek [Farm. Folska ljj>, 26 (1960)3 à une solution de 11,5 g de sodium 15 dans 400 ml d'éthanol anhydre. On ajoute alors 60 ml de bromure d'isobutyle et on chauffe au reflux sous agitation pendant une nuit. On évapore l'éthanol et on ajoute assez d'eau au résidu pour dissoudre le bromure de sodium formé* On extrait au chloroforme l'huile non dissoute, on lave l'ex-20 trait deux fois avec de la soude 2N et une fois à l'eau, on sèche la solution chloroformique sur sulfate de magnésium, filtre et évapore. On triture le résidu avec de l'éther de pétrole (fraction 40-60°G) et on obtient un isobutoxy-2 benzamide assez pur pour être utilisé tel quel dans le stade de synthèse suivant. Un échantillon recristallisS dans le cyclohexane 25 fond à 125-128°C et peut être considéré comme pur. La diméthoxy-2,6 benzamidine utilisée précédemment comme produit de départ a été préparée comme suit : On agite à température ambiante pendant 3 heures un mélange de 68 g de diméthoxy-2,6 benzamide (préparé selon P. Graramaticakis, Compt. 30 Rendus 267G, 152 (1968), 45 g de fluorosulfonate de méthyle et 1 1. de dichlorure de méthylène anhydre. On évapore la solution sous vide et on traite le résidu par de l'éther diéthylique anhydre» On obtient le fluoro«ul-fonate de diméthoxy«2»& benzimidate d'éthyle, solide blanc fondant à il5-117°C. On le dissout dans 1 1. d'éthanol anhydre et on refroidit la solution à 0°G. 35 On ajoute 350 ral d'une solution éthanolique anhydre d'ammoniac (préparée àO°G par saturation d'éthanol anhydre par de l'ammoniac) et on garde le mélange à température ambiante pendant 4 jours. On filtre la solution, évapore le filtrat sous vide. On reprend le résidu par un excès de soude 2N» On 71 44869 2118078 recueille par filtration le précipité solide, on le lave à l'eau et on le recristallise dans l'isopropanol. On obtient 15 g de diméthoxy-2,6 benzamidine fondant à 170-174°C. En opérant de la mSrae.manière mais en remplaçant le diméthoxy-2,6 5 benzamide utilisé comme produit de départ par les benzamides suivants - butoxy-2 benzamide préparé selon E.H. Bavin, F.J. Macrae, D.E. Seymour et P.D. TJaterhouse Ej. Riarm. Pharraacol 4 , 872 (1952)] ; - pentyloxy-2 benzamide préparé corsae décrit par E.H. Bavin, F.J. îlacrae, D.E. Seymour et P«D. TJaterhouse Cj. Pharta. Pharmacol. 4, 872 (1952)] ; 10 - phénoxy-2 benzamide préparé selon G. Lock et F.H. Kempter [Monatsh. 67, 24.(1935)] ; - 4aéthoxy-4 phénoxy)-2 benzamide.5 - diméthoxy-2,3 benzamide préparé- selon F. lîauthner Ij. Frakt. Chem.[2] 112. 64 (1926)] ; 15 - diméthoxy-2,4 benzamide préparé selon P« Graramaticakis [Bull. Soc. Chinu 848 (1965)] ; - ditaéthoxy-3,5 benzamide préparé selon F» Kauthner Ej. Prakt. Chem. E2] 87, 405 (1913)] ; - benzyloxy-4 méthoxy-2 benzamide ; 20 - benzyloxy-5 méthoxy-2 bônzamide ; - méthylènedioxy-2,3 benzamide ; on obtient respectivement : - fluorosulfonate de butoxy-2 benzamidine brute, - pentyloxy-2 benzamidine brute, 25 » phénoxy-2 benzamidine brute, - (méthoxy-4 phénoxy)-2 benzamidine brute, - fluorosulfonate de diméthoxy-2,3 benzamidine fondant à 75-80°C, - fluorosulfonate de diméthoxy-2,4 benzamidine fondant à 193°C, - fluorosulfonate de diméthoxy-3,5 benzamidine fondant à 115-125°C, 30 - benzyloxy-4 méthoxy-2 benzamidine brute, - benzyloxy-5 méthoxy-2 benzamidine brute, - méthylènedioxy-2,3 benzamidine brute. Le chlorhydrate de méthylraercapCo-3 benzamidine utilisé comme produit de départ dans la préparation ci-dessus a été préparé comme suit : 35 On refroidit à 0°C une solution de 26,2 g de méthylmercapto-3 - benzonitrile, préparé selon T. Zincice et J. MGller EBer. 46, 775 (1913)] et 28,4 ml d'éthanol anhydre dans 47,3 ml de chloroforme anhydre. On la sature avec du gaz chlorhydrique anhydre et on garde le mélange à 0°C pendant 5 jours. 71 44869 « 2118078 On évapore la solution sous vide, mélange le résidu avec 200 ml d'une solution éthanolique anhydre d'ammoniac à 10 % et on maintient à le 37°C pendant 5 jours. On filtre le solide formé,/fcéunit au solide obtenu par évaporation du filtrat et on met en suspension dans 300 ml d'eau» On amène 5 le prl à 11 en ajoutant une solution concentrée de soude et on extrait au chloroforme. On lave l'extrait chloroforraique à l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On dissout le résidu dans l'éthanol anhydre et on ajoute une solution éthanolique saturée de gaz chlorhydrique puis un 10 excès d'éther diéthylique anhydre. On recueille par filtration le solide qui se sépare» On obtient 23 g de chlorhydrate de méthylmercapto-3 benzamidine assez pur pour Être utilisé pour le stade suivant» Une partie aliquote purifiée par dissolution dans l'éthanol anhydre, ébullition avec du charbon, filtration et précipi-15 tation à 1'éther, donne le chlorhydrate de méthylmercapto-3 benzamidine fondant à 157-l6l°C» En opérant de la même façon, mais en remplaçant le méthylmercapto-benzonitrile utilisé conane produit de départ dans la préparation ci-dessus par : 20 - diméthylamino-3 benzonitrile, préparé selon P» Graramaticakis [Bull. Soc. Ghim» 207 (1953)1 ; - trifluorométhyl-3 benzonitrile préparé selon F. Swarts [Chem» Zent. 26-11 (1898)] ; on obtient les s 25 - chlorhydrate de diméthylamino-3 benzamidine fondant à 193-198°G, - trifluorométhyl-3 benzamidine brute. Le méthanesulfonyl-2 benzonitrile utilisé comme produit de départ dans la préparation précédente a été préparé comme suit : On ajoute 34 g de méthanesulfonyl-2 benzamidine à 100 ml d'oxy- 30 chlorure de phosphore et on maintient au reflux pendant 90 minutes. On évapore l'excès d'oxychlorure de phosphore sous vide et on traite le résidu huileux par 200 ml d'eau en refroidissant par de la glace. On recueille par filtration le solide qui se sépare, on le lave à l'eau et on le recristallise dans l'éthanol. On obtient 27 g de méthanesulfonyl-2 35 benzonitrile fondant à 105-106°C. On prépare de façon analogue le butanesulfonyl-2 benzonitrile bouillant à 225-227°C sous 10 ma de mercure à partir du butanesulfonyl-2 benzamide» 71 44869 2118078 Le iaéthanesulfonyl-2 benzamide utilisé comme produit de départ dans la préparation précédente a été préparée comme suit s On maintient au reflux pendant 3 heures 64 g d'acide méthanesulfonyl-2 benzoïque (préparé selon P« Oxley, 11.!7. Partridge, T.D. Robson 5 et W.F, Short Ej. Chem. Soc. 763 (1946)] et 200 ml de chlorure de thionyle. On évapore sous vide l'excès de chlorure de thionyle et on ajoute lentement, par portions,le résidu à 400 ml d'une solution concentrée d'ammoniac en agitant et refroidissant. On laisse reposer à 0°G, recueille par filtration le solide et/recristallise dans l'éthanol. On obtient 36 g de méthanesulfonyl-10 -2 benzamide fondant à 149°C. En procédant de façon analogue, on prépare les : - butanesulfonyl-2 benzamide fondant à 102-103*0, - benzy loxy-4 méthoxy-2 benzamide fondant à 120-122°C, - benzyloxy-5 méthoxy-2 benzamide fondant à 144-146®C, 15 - dibenzyloxy-2,6 benzamide fondant à 153-155°G, - (iaéthoxy-4 phénoxy)-2 benzamide fondant à 154-155°C, - méthylènedioxy-2,3 benzamide fondant à 174-176°G ; en partant des : - acide butanesulfonyl-2 benzoïque, 20 - acide benzyloxy-4 méthoxy-2 benzoïque, préparé selon K.G. Dave, S.A. Te-lang et IC. Venkataraman Ej. Sci. Ind. Res. (Inde) 19B, 470 (i960)] ; - acide benzylo:ïy-5 méthoxy-2 benzoïque, - chlorure de dibenzyloxy-2,5 benzoyle, préparé selon A. Zane et S.H. Tfender [J. Org. Chem. 29, 2078 (1964)] ; 25 - acide (méthoxy-4 phénoxy)-2 benzoïque, préparé selon F. Uilmann et M. Zlokasoff [Ber. 38, 2117 (1905)] ; - acide méthylènedioxy-2,3 benzoïque préparé selon TI.H. Perkin et V.H. Trikojus Ej, Chem. Soc. 2925 (1926)]. L'acide butanesulfonyl-2 benzoïque utilisé précédemment comme 30 produit de départ a été préparé comme suit î On chauffe à 100°C pendant 1 heure une solution de 10,5 g d'acide butylmercaptobenzoïque préparé selon S.E. Livingstone Ej. Chem. Soc. 437 (1956)1 dans 100 ml d'acide acétique glacial avec 50 ml d'eau oxygénée à 100 volumes" . 35 On évapore sous vide presque à sec et ajoute de l'eau au résidu. On extrait le mélange au dichlorométhane, sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydtfe et évapore le filtrat. On reprend le résidu par de l'éther 71 44869 33 2118078 de pétrole (fraction 40-60°C) et refroidit à environ -70°C. On recueille par filtration le solide formé et on le recristallise dans le toluène avec refroidissement à -70°C et filtration à froid. On obtient 11*08 d'acide butanesulfonyl»2 benzoïque fondant à 72,5-73,5°C. 5 L'acide benzyloxy-5 méthoxy-2 benzoïque utilisé précédemment comme produit de départ a été préparé çorarae suit : On ajoute lentement 60 g de carbonate de potassium anhydre en agitant à un mélange de 13 g d'acide benz yloxy-5 salicylique, préparé selon H. Bogeny et R. Rrattner CArch. Pharm. 293» 393 (1960)3 et de 250 ml d'étha-10 nol anhydre au reflux. On ajoute 36 ml de sulfate de diméthyle et on agite le mélange au reflux pendant 24 h. On recueille par filtration le solide jaune; par évaporation sous vide du filtrat on obtient encore du produit solide. On réunit ces produits solides, on les met en suspension dans 250 ml d'eau 15 et on ajoute 20 g de soude. On maintient au reflux sous agitation pendant 2 heures et on ajoute à travers le réfrigérant de l'acide chlorhydrique concentré à une cadence telle que le mélange continue à rester au reflux jusqu'à ce que l'on ait atteint pli 1. On refroidit, recueille par filtration le solide qui se sépare et recristallise dans l'éthanol aqueux à 50 20 puis dans l'éthanol. On obtient 8 g d'acide benzyloxy-5 méthoxy-2 benzoïque fondant à 114-116°C. Le méthoxy-2 trifluoronéthyl-5 benzonitrile utilisé précédemment comme produit de départ a été préparé comme suit : On maintient au reflux, sous agitation, pendant 4 heures, 2,5 g 25 de brorao-2 trifluorométhyl-5 benzonitrile (préparé selon li. Gordon, I.J. Pachter et J.î?. Tftlson EArzneimittel-Forsch. 13, 802 (1963)3 et une solution de méthylate de sodium préparéeà partir de 0,5 g de sodium et 20 ml de méthanol anhydre. On laisse reposer une nuit à température ambiante. On évapore le méthanol et acidifie le résidu avec de l'acide chlorhydrique 2N 30 en refroidissant. On extrait à l'éther, sèche l'éther sur sulfate de sodium anhydre, filtre, évapore le filtrat. On recristallise le résidu dans le pentane. On obtient 1,0 g de méthoxy-2 trifluorométhyl-5 benzonitrile fondant à 31-33°G. 71 44869 34 2118078 EXEMPLE 2 - On ajeute par portions 3 g d'aza-8 phényl-2 perinone-6 (préparée comme à l1exemple 1) à un mélange agité de 5 ml d'acide nitrique concentré (d = 1,42) et 6 ml d'acide sulfurique concentré en maintenant la tempé-5 rature à 20-30*C. On continue l'agitation pendant encore 1 heure. On laisse reposer une nuit et verse dans 50 ml d'eau glacée. On recueille par filtration le précipité solide et on le recristallise dans le diméthylformamide aqueux. On obtient 0,8 g d'aza-8 (nitro-3 phényl)-2 purinone monohydraté, solide 10 jaune pâle fondant à 160-165°C. En remplaçant 1'aza-8 phényl-2 putinone-6 par 1'aza-8 (méthoxy-2 phényl)-2 purinone (préparée corme à 1'exemple 1) et 1*aza-8 (hydroxy-2 phényl)-2 purinone-6 (préparée comme à l'exemple 1) on prépare de la même f façon les aza-8 (méthoxy-2 nitro-5 phényl)-2 purinone-6 fondant à 260-261°C ,t5 (dec.) et aza-8 (hydroxy-2 dinitro-3,5 phényl)-2 purinone-6 dont le sel d'ammonium se décompose sans fondre à 315°G. EXEMPLE 3 - On hydrogène à pression atmosphérique et température ambiante 1,0 g d'aza-8 (benz-y loxy-2 phényl)-2 purinone-6 (préparée corane à l'exemple 20 l) dans 100 ml de méthanol en présence de 0,2gde palladium sur charbon à 5 1 Le volume théorique de 71 ml d'hydrogène est absorbé en 75 minutes. On recueille par filtration la partie solide et évapore le filtrat. On obtient 0,25 g de produit brut. On extrait par de la soude 2N le catalyseur qui avait été recueilli. On filtre et acidifie le filtrat par de l'acide 25 chlorhydrique 2N. On obtient encore 0,4 g de produit brut : on réunit les produits bruts et on les recristallise dans l'éthanol aqueux. On obtient 0,4 g d'aza-8 (hydroxy-2 phényl)-2 purinone-6 fondant à 283-284*0 (déc.). En remplaçant l*aza-8 (benzyloxy-2 phényl)-2 purinone-6 par les aza-8 (méthoxy-2 benzyloxy-5 phényl)-2 purinone-6 et aza-8 (dibenzyloxy-2,5 /30 phényl)-2 purinone-6 on prépare de la même façon les aza-8 (méthoxy-2 hydro-xy-5 phényl)-2 purinone-6 fondant à 288,5-290° C(déc.) et aza-8 [benzyloxy-2 (ou 5) -hydroxy-5 (ou 2) phényl]-2 purinone-6 fondant à 268-272°C (déc.). EXEMPLE 4 - On dissout 200 mg d'aza-8 (méthoxy-2 phényl)-2 purinone-6 dans 35 4 ml de soude 2N, on agite la solution et on ajoute goutte à goutte de l'acide acétique glacial. Le pli étant encore au-dessus de 11 il précipite un solide couleur crème. On le recueille par filtration, on le recristallise 71 44869 35 2118078 dans un mélange éthanol-éther diéthylique et on le laisse sécher à l'air une nuit» On obtient 100 mg de sel de sodium de 1'aza-8 (méthoxy-2 phényl)-2 purinone-6, hydrate cristallin dans lequel chaque mole de sel est associée à 2,4 mole d'eau fondant avec déconçosition entre 50-250°C. 5 EXEMPLE 5 - On ajoute une solutionde 0,33 g de granules de potasse dans 13 ml de méthanol à une solution chaude de 0,7 g de chlorure de choline dans anhydre 36 ml d'isopropanolA On refroidit le mélangé a 0°€, filtre le chlorure de potassium formé et rince à 1'isopropanol (2 fois 3 ml). On ajoute 1,13 g 10 d'aza-8 (méthoxy-2 phényl)-2 purinone-6 (préparée comme à l'exemple l)au mélange du filtrat et du liquide de rinçage et on chauffe pendant 4 minutes au bain de" vapeur. On filtre à chaud et dilue le filtrat par 100 ml d'éther diéthylique anhydre. Il se sépare une gotnrae qui cristallise par maintien une nuit à 0°C. On filtre les cristaux ainsi formés, on les rince à l'éther 15 diéthylique anhydre, on les recristallise dans un mélange d'éthanol sec et d'éther diéthylique et on sèche. On obtient 1,2 g de sel de choline de , l'aza-8 (méthoxy-2 phényl)-2 purinone-6 semihydraté fondant à 158-160°C. EXEMPLE 6 - On maintient au reflux pendant 5 minutes 2,4 g d'aza-8 (méthoxy-2 20 phényï>-2purinone-6 et une solution de 0,23 g de sodium dans 25 ml d'éthanol anhydre. On refroidit puis ajoute 75 ml d'éther diéthylique anhydre. On recueille par filtration le solide et on le recristallise dans un mélange d'éthanol anhydre et d'éther diéthylique anhydre. 0n obtient le sel de * sodium de l'aza-8 (méthoxy-2 phényl)-2 purinone-6 (semihydraté) fondant à 25 environ 310°G (déc.) (0,75 g). EXEMPLE 7 - On maintient au reflux pendant une heure un mélange de 237 g d'aza-8 (méthoxy-2 phényl)-2 purinone-6, 400 ml de triéthanctemine et 3 1 d'éthanol anhydre» On filtre la solution et on la laisse reposer pendant 30 2 heures. On recueille par filtration le solide formé et on le recristallise dans l'éthanol anhydre. On obtient le sel de triéthanolamine de l'aza-8 (méthoxy-2 phényl)-2 purinone-6 fondant à 138-139BC (206 g). En remplaçant la triéthanolamine par la diéthylamine et la triéthylamine, on prépare le sel de diéthylamine de l'aza-8 (méthoxy-2 35 phényl)-2 purinone contenant 0,4 mole d'eau de cristallisation fondant à 71 44869 2118078 138-142°C et le sel de triéthylamine de l'aza-8 (méthoxy-2 phényl)-2 purinone-6 fondent à 184-197°C. EXEMPLE 8 - On maintient au reflux pendant 5 minutes un mélange de 4,0 g 5 d'aza-8 (méthoxy-2 phényl)-2 purinone-6, 4 ml de diéthanolamine et 40 ml d'éthanol anhydre. On concentre à mi-volume et dilue par 60 ml d'éther diéthylique anhydre. On recristallise le solide qui se sépare dans 55 ml d'éthanol anhydre. On obtient le sel de diéthanolamine de l'aza-8 (méthoxy-2 phényl)-2 purinone-6 fondant à 142-143°C , (3,4 g) 10 En remplaçant la diéthanolamine par l'éthylènediamine et l'octa- décylamine on prépare de la même façon le sel d*éthylène diamine de l*azaf8 (méthoxy-2 phényl)-2 purinone-6 contenant 0,25 mole d'eau de cristallisation fondant à 208-209°G (déc.) et le sel d'octadécylamine de l'aza-8 (méthoxy-2 phényl)-2 purinone-6 fondant à 97-98°C. 15 EXEMPLE 9 - On maintient au reflux pendant 5 minutes 1,15 g de sulfate de (dihydroxy-3,4 phényl)-1 isopropylamino-2 éthanol avec une solution de 0,1 g de sodium dans 10 ml d'éthanol anhydre. On filtre le sulfate de sodium formé et on ajoute 1,0 g d'aza-8 (méthoxy-2 phényl)-2 purinone-6 et on porte au 20 reflux pendant 5 minutes. On filtre et dilue le filtrat avec de l'éther diéthylique anhydre. Il se sépare un solide que l'on recueille par filtration et recristallise dans 1*isopropanol. On obtient 0,35 g de sel de (dihydroxy-3,4 phényl)-1 isopropylamino-2 éthanol de l'aza-8 (méthoxy-2 phényl)-2 purinone-6 contenant 0,33 mole d'eau de cristallisation fondant 25 à 155°C (déc.) après ramollissement à 105°G. EXEMPLE 10 - On maintient au reflux pendant 3 h 1/2 1,04 g d'acide p.toluène sulfonique dans 80 ml de xylène en utilisant un séparateur de Dean et Stark pour éliminer toute trace d'eau. On ajoute 1,52 g d'amino-5 carbamoyl-4-lH 30 triazole-1,2,3 puis 3 ml de trithieorthobenzoate de triéthyle.On maintient le reflux pendant encore 5 h 1/2. On refroidit, extrait à la soude 2N et sépare la couche aqueuse que l'on acidifie avec de l'acide chlorhydrique aqueux. Il se sépare 0,9 g d'un solide brun foncé que l'on recueille par filtration puis extrait à 1'isopropanol bouillant. Par refroidissement de 35 l'extrait isopropanolique il se forme des cristaux bruns clairs qui, après 71 44869 37 2118078 dissolution dans l'isopropanol traitaient au charbon et recristallisation donnent 0,12 g d'aza-8 phényl-2 purinone-6, cristaux chamois fondant à 278°C (déc.). L'amino-5 carbamoyl-4-lH triazole-1,2,3 utilisé comme produit 5 de départ a été préparé selon J.R.E. Hoover et A.R. Day Ej. Amer. Chem. Soc. 78, 5832 (1956)]. Le tri-thioorthobenzoate de trethyle a été préparé selon L.C. Rinzema, J. Stoffelsma et J.F. Arens [Rec. Trav. Chim. 7_8, 354 (1959)]. EXEtlPLE 11 - 10 On chauffe une nuit au reflux 0,7 g d'amino-5 carbamoyl-4-l-H de triazole-1,2,3, 1,5 ml de tri-thioorthobesizoate/triéthyle>0,38 g d'éthérate de trifluorure de bore dans 25 ml de xylène anhydre. On refroidit et extrait par de la soude 2N. On sépare la couche aqueuse, on la traite au charbon adsorbant et on chauffe. On élimine le charbon par filtration et acidifie 15 le filtrat par de l'acide chlorhydrique aqueux. Il précipite 0,2 g d'aza-8 phényl-2 purinone-6 fondant à 273° (déc.). EXEMPLE 12 - On chauffe à 190eC pendant 24 heures 0,8 g d1amino-5 carbamoyl-4 -1-H triazole-1,2,3 1,0 g de chorhydrate de benzamidine et 1,2 g d'acétate anhydre 20 de sodium /.On refroidit et reprend le mélange par 20 ml de lithine 2N« On élimine par filtration l'insoluble et ajuste le pH du filtrat à 4 par addition d'acide cîibrhydrique concentré et on laisse reposer à 0°C pendant 2 heures. On recueille par filtration le précipité solide (0,46 g), on le lave à l'eau et le recristallise dans l'éthanol. On obtient 0,17 g d'aza-8 25 phényl-2 purinone-6 fondant à 283°C (déc.). EXEIIPLE 13 - On ajoute lentement sous agitation 3 g de nitrite de sodium à une solution de 100 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 100 ml d'eau maintenus entre -5° et 0°C grâce à un bain de glace-sel. On ajoute alors par 30 portions en 30 minutes, sous agitation à une température comprise entre -5° et 0°C 5,1 g d'(allyloxy-2 phényl)-2 diamino-4,5 pyrimidone-6. On enlève le bain de refroidissement et continue à agiter une nuit à température ambiante. On recueille par filtration le solide qui se concentré sépare et on le dissout dans une solution d'ammoniaque/(10 ml) dans l'eau 35 (100 ml). On chauffe la solution en présence de charbon, filtre et acidifie 71 UQ 69 2118078 le filtrat par de l'acide acétique glacial» Il se sépare un solide que l'on recueille par filtration et fait recristalliser dans le méthanol» On obtient 1,7 g d1(allyloxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 fondant à 173~175°G, En opérant de la mime façon mais en remplaçant l'(pllyloxy-2 5 phényl)-2 diamino-4,5 pyriraidone-6 utilisée comme produit de départ par les : diamino-4,5 (méthoxy-2 méthyl-3 phényl)-2 pyrimidone-6, diamino-4,5 (méthoxy-2 méthyl-5 phényl)-2 pyrimidone-6, diamino-4,5 (méthoxy-2 diméthyl-3,5 phényl)-2 pyrimidone-6, diamino-4,5 (tert-butyl-5 méthoxy-2 phényl)-2 pyrimidone brute, 10 diamino-4,5 (benzyl-4 phényl)-2 pyrimidone-6 ; on prépare respectivement les t aza-8 (méthoxy-2 méthyl-3 phényl)-2 purinone-6 fondant à 243-249°C (déc.), aza-8 (méthoxy-2 méthyl-5 phényl)-2 purinone-6 fondant à 230-232°C (déc.), aza-8 (méthoxy-2 diméthyl-3,5 phényl)-2 purinone-6 fondant à 223-224°C (déc»), 15 aza-8 (tert-butyl-5 méthoxy-2 phényl)-2 purinone-6 fondant à-260-262°C (déc»), aza-8 (benzyl-4 phényl)-2 purinone-6 fondant à 272-274°G (déc.)» L'(allyloxy~2 phényl)-2 diamino-4,5 pyrimidone-6 utilisée comme produit de départ a été préparée comme suit : On met en suspension 6,3 g d'(allyloxy-2 phényl)-2 amino-4 20 nitroso-5 pyrimidone-6 dans une solution de 15 ml de triéthylamine dans 250 ml d'eau. On ajoute par portions 12 g de dithionite de sodium en agitant à température ambiante. On porte le mélange à 60°C et agite à cette température pendant 20 minutes. On ajuste le pH de la solution à 7 par addition d'acide acétique glacial et refroidit le mélange dans un mélange glace-eau. 25 On recueille le solide par filtration et on le lave à l'eau. On obtient 5,1 g d'(allyloxy-2 phényl)*-2(diamino-4,5 pyrimidone-6 fondant à 127-130°C. En opérant de la même façon mais en remplaçant 1'(allyloxy-2 phényl)-2 amino-4 nitroso-5 pyrimidone-6 utilisée comme produit de départ, par les t 30 amino-4 (méthoxy-2 méthyl-3 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6, amino-4 (méthoxy-2 méthyl-5 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6, amino-4 (méthoxy-2 diméthyl-3,5 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6, amino-4 (tert-butyl-5 méthoxy-2 phényl)-2 nitroso-5 pyriraidone-6, amino-4 (benzyl-4 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 ; 35 on prépare les : diamino-4,5 (méthoxy-2 méthyl-3 phényl)-2 pyrimidone-6 fondant à 248-249°C (déc.), 71 44869 2118078 diamino-4,5 (méthoxy-2 méthyl-5 phényl)-2 pyrimidone-6 dont le chlorhydrate contenant 0,1 mole d'eau de cristallisation fond à 260-262°G (déc.), diamino-4,5 (méthoxy-2 diméthyl-3,5 phényl)-2 pyrimidone-5 fondant à 5 168-170°C, diamino-4,5 (tert-butyl-5 méthoxy-2 phényl)-2 pyrimidone-6 fondant à 85-91°G, diamino-4,5 (benzyl-4 phényl)-2 pyriiaidone-6 fondant à 205-208°G, L'amino-4 (allyloxy-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 utilisée comme produit de départ a été préparée comme suit : 10 On ajoute 10,2 g de chlorhydrate-d'allyloxy-2 benzamidine à una solution de 4,6 g de sodium dans 200 ml de méthanol anhydre, sous agitation puis 7,6 g d'a-oximinocyanacétate d'éthyle. On agite au reflux pendant 6 heures. On verse le mélange dans 500 ml d'eau et acidifie avec de l'acide acétique glacial. On recueille par filtration un solide bleu que l'on lave 15 à l'eau et fait cristalliser dans une solution aqueuse d'acide acétique à 50 %. On obtient 7,3 g d'amino-4 (allyloxy-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 217-220°G. En opérant de la même manière mais en remplaçant le chlorhydrate d'allyloxy-2 benzamidine utilisé comme produit de départ par les : 20 chlorhydrate de méthoxy-2 méthyl-3 benzamidine, chlorhydrate de méthoxy-2 méthyl-5 benzamidine, méthoxy-2 diméthyl-3,5 benzamidine brute, chlorhydrate de tert-butyl-5 méthoxy-2 benzamidine, chlorhydrate de benzyl-4 benzamidine, 25 on prépare les î amino-4 (méthoxy-2 méthyl-3 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 206®G (déc.), amino-4 (méthoxy-2 méthyl-5 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 224°G (déc.), 30 amino-4 (méthoxy-2 diméthyl-3,5 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 212°C (déc.), amino-4 (tert-butyl-5 méthoxy-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 215-218°C (déc.), cmino-4 (benzyl-4 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 237-239°C (déc.). 35 Le chlorhydrate d'allyloxy -2 benzamidine utilisé comme-produit de départ a été préparé comme suit : 71 44869 2118078 On dissout dans 250 ml de chlorure de méthylène 20 g d'allyloxy-2 benzamide , préparé selon J.A. Faust, L.H. Jules et H. Sahyun Cj. Amer. Fharm. Assoc. 45, 514 (1956)]. On ajoute 16 g de fluorosulfonate de méthylo et agite le mélange à température- ambiante pendant 2 heures, 5 puis laisse reposer une nuit. On évapore le solvant sous vide et on agite le mélange avec 200 ml d'une solution éthanolique saturée d'ammoniac (préparée en saturant de l'éthanol anhydre avec de l'ammoniac à 0°C). On agite une journée et laisse reposer à température ambiante pendant encore un jour. On évapore le mélange à sec et mélange le résidu avec 300 ml de 10 chloroforme et 200 ml d'eau. On refroidit à 0°C et agite vigoureusement pendant que l'on ajoute goutte à goutte une solution aqueuse de soude à 50 % jusqu'à obtention de pH 11. On sépare la couche chlorofortnique,on la lave une fois avec de l'eau glacée et on la sèche sur sulfate de sodium. On évapore sous vide la 15 solution chloroSormique séchée. On dissout le résidu dans de l'éther diéthylique anhydre et traite la solution par un excès d'une solution anhydre de gaz chlorhydrique dans l'éther diéthylique. Il se sépare un solide que l'on recueille par filtration. On obtient 19,08 g de chlorhydrate d 'allyloxy-2 benzamidine fondant à 166-175DC. 20 Le chlorhydrate de méthoxy-2 méthyl-3 benzamidine utilisé précé demment comme produit de départ a été préparé comme suit : On ajoute une solution de 23 g de borofluorure de triéthyloxo-nium dans 60 ml de chlorure de méthylène anhydre à une solution de 19,7 g de méthoxy-2 méthyl-3 benzamidine, préparée selon le brevet spécial de médi-25 cament français 21 M, dans 200 ml de chlorure de méthylène. On conserve le mélange à température ambiante pendant 3 jours, concentre à environ 120 ml et dilue par 300 ml d'éther diéthylique anhydre. On recueille par filtration le solide qui se sépare et on le lave à l'éther diéthylique. On obtient 28,7 g de borofluorure de méthoxy-2 méthyl-3 benzimidate d'éthyle fondant 30 à 93-96°G suffisamment pur pour itre employé pour le stade suivant de la synthèse. Une partie aliquote recristallisée dans le mélange chlorure de fond méthylene anhydre-éther diéthylique anhydre donne un produit qui/a 102-104°G« On mélange 28 g de borofluorure de méthoxy-2 méthyl-3 benzimidate d'éthyle et 46 ml d'une solution saturée d'ammoniac dans l'éthanol. On 35 conserve le mélange à température ambiante en récipient bouché pendant 3 jours puis on l'évaporé à sec sous vide. On dissout le résidu dans 25 ml d'eau et on le traite par 50 ml de soude 5N« On sature la solution de chlorure de sodium et on extrait à l'éther. On sèche l'extrait sur potasse et on 71 44869 41 2118078 l'évaporé» On obtient la tnéthoxy-2 méthyl-3 benzamidine brute fondant à 72-74°C. On la dissout dans 40 ml d'éthanol anhydre et ajoute 100 ml d'une solution anhydre de gaz chlorhydrique dans l'éther diéthylique ; on ajoute 100 ml d'éther diéthylique anhydre, on recueille par filtration le solide 5 qui se sépare, on le lave à l'éther diéthylique anhydre êt on obtient 17,8 g de chlorhydrate de méthoxy-2 méthyl-3 benzamidine fondant à 208-209°G (déc.). En opérant de la même façon mais en remplaçant le méthoxy-2 méthyl-3 benzamide utilisé comme produit de départ par les méthoxy-2 méthyl-5 benzamide préparé selon Gattermann [Liebigs Annalen der Chemie 10 244, 66 (1888)], et le méthoxy-2 diméthyl-3,5 benzamide,on prépare les borofluorure de méthoxy-2 méthyl-5 benzamidinate d'éthyle fondant à 202-204°C (déc.), le chlorhydrate de raéthoxy-2 méthyl-5 benzamidine fondant à 226-227°C (déc.), le borofluorure de méthoxy-2 diméthyl-3,5 benzimidate d'éthyle et méthoxy-2 diméthyl-3,5 benzamidine brut. 15 Le méthoxy-2 diméthyl-3,5 benzamide utilisé précédemment comme produit de départ a été préparé comme suit : On chauffe au reflux pendant 1 heure 52,7 g d'acide méthoxy-2 diméthyl-3,5 benzoïque et 200 ml de chlorure de thionyle. On évapore sous vide l'excès de chlorure de thionyle et on dissout le résidu dans 100 ml 20 d'éther diéthylique anhydre. On ajoute goutte à goutte sous agitation en 50 minutes cette solution à 350 ml d'ammoniaque concentré, glacé. On agite le mélange encore pendant 3 heures et on le laisse reposer une nuit à température ambiante. On recueille par filtration le solide formé, on le lave à l'éther diéthylique et on le recristallise dans l'éthanol (après traitement 25 au charbon). On obtient 27,8 g de méthoxy-2 diméthyl-3,5 benzamide fondant à 109-113°G suffisamment pure pour être utilisée pour le prochain stade de la synthèse. Une partie aliquote recristallisée dans l'éthanol donne un produit fondant à ll4-li6°C* L'acide méthoxy-2 diméthyl-3,5 benzoïque utilisé précédemment 30 comme produit de départ a été préparé comme suit ï On agite à 140-150°G pendant 2 h 1/2 21 g du sel disodique de l'acide hydroxy-2 diméthyl-3,5 benzoïque et 92 ml de sulfate de diméthyle. On laisse reposer une nuit, on ajoute le mélange à une solution de 40 g de soude dans 250 ml d'eau et agite au bain-marie pendant 1 heure. On ajoute 35 du charbon décolorant, filtre puis refroidit le filtrat. On l'acidifie par de l'acide chlorhydrique concentré et on le maintient à 0°C. On recueille par filtration le solide formé et on le recristallise dans l'éthanol aqueux. On obtient 14,7 g d'acide méthoxy-2 diméthyl-3,5 benzoïque fondant à 97-98°C. 71 44869 2118078 Le sel disodique de l'acida hydroxy-2 diméthyl-3,5 benzoïque a été préparé comme suit : On ajoute 20 g d*acide hydroxy-2 diméthyl-3,5 benzoïque préparé selon W.R. Nutaray et D.S. Tarbell Lj. Amer» Chem. Soc. 73» 1500 (1951)3 à une 5 solution de 5,5 g de sodium dans 200 ml de méthanol anhydre. On ajoute 200 ml de toluène et distille la plus grande partie du méthanol. On recueille par filtration le solide qui se sépare et on le lave avec de l'éther diéthylique anhydre. On obtient 22," g du sel disodique de l'acide hydroxy-2 diraéthyl-3,5 benzoïque. 10 Le chlorhydrate de tert-butyl-5 méthoxy-2 benzamidine utilisé précédemment comme produit de départ a été préparé comme suit : On dissout dans l'éthanol 22,2 g de tert-butyl-5 méthoxy-2 benzamidoxime dans 250 ml d'éthanol et on l'hydrogène à 5,6 kg/cm2 en présence de 4,5 g de nickel Raney jusqu'à ce que l'on ait absorbé la quantité 15 théorique d'hydrogène (15 h 1/4). On élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat à sec sous vide. On dissout le résidu dans la quantité minimum d'éthanol anhydre, on ajoute un excès d'une solution de gaz chlorhydrique dans l'éther diéthylique et glace le mélange. Il se sépare un solide que l'on recueille par filtration et lave à l'éther diéthylique anhydre. 20 On obtient 22,9 g de chlorhydrate de tert-butyl-5 méthoxy-2 benzamidine fondant à 180-182°C. La tert-butyl-5 méthoxy-2 benzamidoxime a été préparée comme suit : On ajoute 57 g de carbonate de sodium sous agitation à un mé-25 lange de 75 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, 50 g de tert-butyl-5 métho-xy-2 benzonitrile et 400 ml d'eau* On ajoute 400 ml d'éthanol/agite le mélange à température ambiante pendant 45 minutes puis on chauffe au reflux pendant 18 heures. On évapore l'éthanol sous vide et on extrait la suspension refroidie trois fois par de l'éther diéthylique. On réunit les extraits, on 30 les sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore. On obtient un produit vitreux que l'on triture avec de l'éther diéthylique chaud. On recueille par filtration le solide, on le lave à l'éther diéthylique et on le recristallise dans le benzène. On obtient 48 g de tert-butyl-5 méthoxy-2 benzamidoxime fondant à 132-133°C. 35 Le tert-butyl-5 méthoxy-2 benzonitrile utilisé comme produit de départ a été préparé comme suit : On ajoute 50 g de tert-butyl-5 hydroxy-2 benzonitrile (préparé selon Dains et Rothrock tAmer. Chem. J. 16, 635 (1894)3 à une solution de 71 44869 2118078 7,43 g de sodium dans 150 ml d'éthanol anhydre et on ajoute 50 ml d'iodure de méthyle. On maintient au reflux pendant 3 heures tout en ajoutant par portions encore 20 ml d'iodure de méthyle. On évapore sous vide et reprend le résidu par 500 ml d'eau. On extrait à l'éther diéthylique l'huile formée. 5 On extrait encore deux fois la couche aqueuse par de l'éther diéthylique. On réunit les extraits, on les sèche, on les évapore et distille sous vide l'huile résiduelle. On obtient 50,3 g de tert-butyl-5 méthoxy-2 benzonitrile bouillant à 138-140°G sous 0,2 mm de mercure. Le chlorhydrate de benzyl-4 benzamidine utilisé précédenanent comme 10 produit de départ a été préparé comme suit : On dissout 8,7 g de benzyl-4 benzonitrile, préparé selon N. Moses iBer. 33, 2623 (1900)3 dans 50 ml de chloroforme anhydre et 10 ml d'éthanol anhydre* On sature la solution à 0° par du gaz chlorhydrique anhydre et on maintient le tout à 0°C pendant 3 jours. On évapore le solvant 15 sous vide et on triture le résidu avec de l'éther diéthylique anhydre. On recueille par filtration 7 g de solide que l'on dissout dans 33 ml d'une solution éthanolique saturée d'ammoniac. On conserve la solution h 0° pendant 3 jours et on évapore à sec. On recristallise le résidu dans l'eau et on obtient 1,4 g de chlorhydrate de bensyl-4 benzamidine fondant à 215-217°C. 20 EXEMPLE 14 - On agite à température ambiante une solution de 1,87 g d'aza-8 (méthoxy-2 nitro-5 phényl)-2 purinone-6 préparée corane à 1'exemple 2 dans 50 ml d'éthoxy-2 éthanol sous hydrogène (pression 5 kg/cm2) en présence de 0,12 g d'oxyde de platine comme catalyseur. 25 Lorsque l'absorption d'hydrogène est complète, on filtre la solution, on la concentre à sec. On obtient un résidu brun que l'on cristallise dans le N-N-diméthylformamide aqueux. On en purifie une partie par dissolution dans l'ammoniaque 2N-.et acidification par l'acide acétique 2N de la solution filtrée. Le précipité 30 brun formé est recueilli par filtration, lavé à l'eau et sèche. On obtient 0,2 g d'(amino-5 méthoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-ô hémihydrate, solide brun fondant à 204-206°C (déc.) (avec agglomération à 175°G environ). EXEMPLE 15 - On ajoute 1,8 g de nitrite de sodium à une solution de 15,5 ml 35 d'acide chlorhydrique concentré dans 15,5 ml d'eau à 0°C. On agite à 0°G et on ajoute 2,8 g de diamino-4,5 benzyl-2 pyrimidone-6 par portions en 30mn. 71 44869 44 2118078 On retire le bain de refroidissement et on agite à température ambiante pendant encore 2 heures puis laisse reposer pendant 3 heures. On recueille par filtration le solide formé, on le lave à l'eau et on le met en suspension dans 25 ml d'eau. On ajoute goutte à goutte de l'atœaoniaque concentré 5 jusqu'à dissolution de la presque totalité tte solida . On élimine par filtration un peu d'insoluble puis acidifie le filtrat par de l'acide acétique glacial. On recueille par filtration le précipité solide, on le lave à l'eau. On obtient 2,35 g d'hydrate d'aza-8 benzyl-2 purinone-6 solide presque blanc fondant à 130°C avec solidification et nouvelle fusion à 220°C (déc.). Le 10 produit recristallise dans l'eau et chauffé sous vide à 140°C donne 0,55 g d'aza-8 benzyl-2 purinone-6 anhydre fondant à 236°G. La diamino-4,5 benzyl-2 pyrimidone-6 utilisée comme produit de départ a été préparée par l'un des procédés suivants : a) On ajoute goutte à goutte en 30 minutes 62 g de dithionite de 15 sodium dans 300 ml d'eau à une solution de 27 g d'amino-4 benzyl-2 phénylazo-5 pyrimidone-6 dans 1000 ml de diméthylfortnamide à 75*C. On refroidit et élimine par filtration l'insoluble solide. On évapore ce filtrat sous vide, on agite le résidu avec de l'eau et on recueille par filtration le chaude produit solide. On extrait ce solide par 250 ml d'eau/,filtre l'extrait à 20 chaud et on le refroidit. Il se sépare vin solide que l'on recristallise dans l'eau. On obtient 12,4 g de diamino-4,5 benzyl-2 pyrimidone-6, aiguilles presque blanches fondant à 243°G (déc.). b) On ajoute 30 g de dithionite de sodium par portions à une suspension agitée de 14 g d'amino-4 benzyl-2 phénylazo-5 pyrimidone-6 dans un 25 mélange de 200 ml d'éthanol et de 200 ml de soude 2N, maintenue à une température voisine du reflux. On chauffe le mélange au reflux pendant 20 minutes, on ajoute une quantité supplémentaire de 20 g de dithionite de sodium et on chauffe au reflux pendant encore 30 minutes. On évapore à sec, dissout le résidu dans 30 200 ml d'eau,acidifie à pH 6 au moyen d'acide chlorhydrique concentré, refroidit à 0°C et filtre. On obtient un solide que l'on recristallise dans l'eau. On obtient 4,4 g de diamino-4,5 benzyl-2 pyrimidone-6 fondant à 243-246°C, L'amino-4 bensyl-2 phénylazo-5 pyrimidone-6 utilisée précédemment 35 comme matière première a été préparée comme suit : On ajoute goutte à goutte sous agitation une solution froide de chlorure de benzènediazonium (préparée selon la façon usuelle à partir de 2- g d'aniline) à une solution de 4 g d'amino-4 benzyl-2 pyrimidone-6 et 71 44869 « 2118078 1,6 g d'hydroxyde de sodium dans 50 ml d'eau à 5°C. On agite encore une heure, recueille le solide par filtration et on le recristallise dans un mélange diraéthylf omiamide-eau 4/1 en volune. On obtient 3,8 g d'amino-4 benzyl-2 phénylazo-5 pyrimidone-6, aiguilles orange se décomposant à 5 256-257°C. On prépare l'araino-4 benzyl-2 pyrimidone-6 selon J. Brocîc [Z. Chem. 8, 143 (1968)]. EXEMPLE 16 - On ajoute lentement 0,95 g de nitrite de sodium sous agitation 10 à une solution de 20 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 20 ml d'eau maintenue à 5°C. On ajoute alors en 5 minutes 1,58 g de diamino-4,5 (phényl-2 éthyl)-2 pyrimidone-6 en maintenant la température à 5°C. On continue l'agitation à 5°C pendant encore 15 minutes. On ajoute encore 0,95 g de nitrite de sodium tout en agitant à 5°C pendant encore 20 minutas et on garde à 15 température ambiante pendant une nuit. On recueille par filtration le solide on qui se sépare,/le lave avec un pou d'eau et on le dissout dans 1'atmnoniaque dilué. On filtre la solution, on l'acidifie à pli 4 par de l'acide acétique glacial. On obtient 1,36 g d'un solide fondant à 267-269°C (déc.) que l'on recristallise dans le diraéthylformamide aqueux et sache à 100°C sur gel de 20 silice sous 0,2 tua de mercure. On obtient 0,82 g d'aza-8 (phényl-2 éthyl)-2 purinone-6 fondant à 275-277°C (doc.). En opérant de la même façon, mais en remplaçant la diamino-4,5 (phényl-2 éthyl)-2 pyrimidone-6 utilisée comme produit de départ par la diamino-4,5 (phényl-3 propyl)-2 pyrimidone-6, on prépare l'aza-8 (phényl-3 25 propyl)-2 purinone-6 fondant à 197-199°C (déc.) contenant 0,1 mole d'éthanol de cristallisation . La diamino-4,5 (phényl-2 éthyl)-2 pyrimidone-6 utilisée précéderaient comme produit de départ a été préparée comme suit î de sel de sodium On dissout dans 5,5 ml d'eau 3,8 g/d'amino-4 nitroso-5 (phényl-2 30 éthyl)-2 pyriraidone-ô. On élimine par filtration un peu de produit insoluble et on ajoute lentement au filtrat, sous agitation, 4,08 g de dithionite de sodium. On recueille par filtration le solide qui se sipare, on le lave à l'eau, on le recristallise dans l'éthanol. On obtient 0,75 g de diarnino-4,5 (phényl-2 éthyl)-2 pyriraidone-6 fondant à 204-205°C (déc.). 35 Sn opérant de la même façon, en remplaçant la solution aqueuse de sel de sodium brut d'amino-4iitroso-5 (phényl-2 éthyl)-2 pyrimidone-6 utilisée précédemment par une solution d'amino-4 nitroso-5 (phényl-3 propyl)-2 71 44869 46 2118078 pyrimidone-6 dans la soude aqueuse on prépare la diamino-4,5 (phényl-3 propyl) -2 pyrimidone-6 brute. Le sel de sodium de l'amino-4 nitroso-5 (phényl-2 éthyl)-2 pyrimidone-6 utilisé précédemment Comme produit de départ a été préparé 5 comme suit : On ajoute 4,33 g de chlorhydrate de phényl-3 propionamidine, préparé selon P.W. Neber et A. Uber [Liebigs Annalen der Chemie, 467, 52, (1928)3 à une solution de méthylate de sodium (préparée à partir de 2,17 g de sodium et 37 ml de méthanol anhydre)» On ajoute 3,34 g d'a-oximinocyano-10 acétate d'éthyle et maintient le reflux sous agitation pendant 5 h 1/4 et on laisse reposer une nuit. On recueille par filtration le solide mauve formé, on le lave ^vec un peu de méthanol anhydre et on obtient 3,9 g de sel de sodium amino-4 nitroso-5 (phényl-2 éthyl)-2 pyrimidone-6 brut. Une partie aliquote dissoute dans l'eau, filtrée et acidifiée à pH 4 par de 15 l'acide acétique glacial donne un produit turquoise solide fondant à 253°G (déc.) avec agglomération à 188°C. En opérant de la même façon, mais en remplaçant le chlorhydrate de phényl-3 propionamidine utilisé comme produit de départ par le chlorhydrate de phényl-4 butyramidine, on prépare l'amino-4 nitroso-5 (phényl-3 20 propyl)-2 pyrimidone-6 fondant à 166-167°C (déc.). Le chlorhydrate de phényl-4 butyramidine a été lui-même préparé comme suit : On refroidit dans un bain de glace-sel une solution de 5 g de 25 395, 118 (1913)3 et 5 ml d'éthanol anhydre dans du chloroforme anhydre/» On sature la solution par du gaz chlorhydrique. On laisse reposer à température ambiante pendant 8 jours et on dilue par 250 ml d'éther diéthylique anhydre. On recueille par filtration 6,44 g de chlorhydrate de phényl-4 butyrimidate d'éthyle fondant à 88,5-90°.C (déc.). On le traite avec 65 ml d'une solution 30 éthanolique saturée d'ammoniac et conserve à température ambiante pendant 2 jours. On concentre la solution à petit volume et dilue avec 200 ml d'éther diéthylique anhydre. On recueille par filtration le solide formé et on le recristallise d'abord dans un mélange éthanol-éther diéthylique puis dans un mélange d'isopropanol et d'éther diéthylique. On obtient 3,2 g de chlor-35 hydrate de phényl-4 butyramidine fondant à 155-157°C. phényl-4 butyronitrile, préparé selon H. Rupe CLiebigs Annalen 71 44869 47 2118078 EXEMPLE 17 - On dissout 2,4 g de diamino-4,5 isopropyl-2 pyrimidone-6 par chauffage dans un mélange de 50 ml d'acide chlorhydrique concentré et 50 ml d'eau» On filtre à chaud et évapore le filtrat à sec. On dissout le 5 résidu dans l'eau chaude, on refroidit la solution en-dessous de 10°G et on ajoute lentement 1,55 g de nitrite de sodium par portions. On agite pendant une heure en-dessous de 108C et laisse reposer une nuit à 0°G. On recueille par filtration le solide qui se sépare et on extrait le filtrat à l'acétate d'éthyle, ce qui donne une autre quantité de produit. On réu-10 nit les produits obtenus et on les cristallise dans l'eau. On obtient 0,79 g d'aza-8 isopropyl-2 purinone-6 fondant à 250-255°G (déc.). Des liqueurs aqueuses de recristallisation on obtient encore 0,43 g du produit fondant à 255-256°C (déc.). En opérant de la même façon, mais en remplaçant la diamino-4,5 15 isopropyl-2 pyrimidone-6 par la diamino-4,5 isobutyl-2 pyrimidone-6 on prépare l'aza-8 isobutyl-2 purinone-6 fondant à 225-230°G» La diamino-4,5 isopjropyl-2.pyrimidone-6 utilisée précédemment comme produit de départ a été préparée comme suit : On ajoute 21 g de dithionite de sodium par portions à une sus-20 pension agitée de 8,3 g d'amino-4 isopropyl-2 phénylazo-5 pyrimidone-6 dans un mélange de 140 ml d'éthanol et 140 ml d'eau maintenu aux environs du reflux. On chauffe au reflux pendant 1 heure, laisse reposer à 0°G pen-dans une nuit et filtre. On obtient 2,75 g de diamino-4,5 isopropyl-2 pyrimidone-6 fondant à 200-220°G. On extrait les liqueurs en continu pendant 25 48 h par du chlorure de méthylène. On sèche les extraits sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On obtient encore 2,1 g de produit brut fondant à 190-195°G. Le mélange de ces produits convient pour le stade suivant de la synthèse. Une partie (0,5 g) recristalliséedans le métlianol donne 0,23 g 30 de diamino-4,5 isopropyl-2 pyrimidone-6 fondant à 220-225°C. En opérant de la même façon, mais en remplaçant l'amino-4 isopropyl-2 phénylazo-5 pyrimidone-6 utilisée précédemmentfcomme produit oar l'amino-4 isobutyl-2 phénylazo-5 pyrimidone-o de départ/,'on préparé la diamino-4,5 isobutyl-2 pyrimidone-6 fondant a 198-200°G (après recristallisation dans l'eau). 35 L'amino-4 isopropyl-2 phénylazo-5 pyrimidone-6 utilisée précé demment comme produit de départ a été préparée comme suit : On ajoute goutte à goutte sous agitation une solution froide de chlorure de benzenediazonium (préparée de la façon connue à partir de 71 44869 2118078 13,3 g d'aniline) dans 120 ml d'un mélange à volumes égaux d'eau et d'acide chlorhydrique concentré à une solution de-28 g d'amino-4 isopropyl-2 pyrimidone-6 et 14,8 g de soude dans 450 ml d'eau à 5°C. On agite pendant une heure et filtre» On ajuste le filtrat à pH 6 par 5 addition d'une solution de soude et isole le solide formé. On obtient 33,5 g d'amino-4 isopropyl-2 phénylazo-5 pyrimidone-6 fondant à 215-219°C. Après recristallisation dans l'éthanol le produit fond à 235-236°C (déc.). En opérant de la même façon, mais en remplaçant l'amino-4 isopropyl-2 pyrimidone-6 par l'amino-4 isobutyl-2 pyrimidone-6, on obtient 10 l'amino-4 isobutyl-2 phénylazo-5 pyrimidone-6 fondant, après recristallisation dans l'isopropanol,à 261-263°C (déc.). L'amino-4 isopropyl-2 pyrimidone-6 utilisé précédemment a été préparé corane suit : A une solution de 1,15 g de sodium dans 20 ml d'éthanol anhydre, 15 on ajoute 1,8 ml de cyanoacétate d'éthyle puis 15 minutes après 2,25 g de sulfate d'isobutyramidine. On maintient au reflux pendant 20 heures et évapore à sec. On triture le résidu avec 30 ml d'eau et on ajuste le pH à 6 par addition d'acide chlorhydrique. On refroidit à 0°C et on recueille par filtration 1,7 g d'amino-4 isopropyl-2 pyrimidone-6 fondant à 248-250°G qui, 20 recristallisé dans l'éthanol donne 0,95 g de produit fondant à 254°C. En opérant de la même façon, mais en remplaçant le sulfate d'iso-butyramidine par le chlorhydrate d'isovaléramidine, on prépare l'amino-4 isobutyl-2 pyrimidone-6 fondant à 229-230°C. Le sulfate d'isobutyramidine et le chlorhydrate d'isovalérami-25 dine utilisés corane produits de départ ont été préparés selon la méthode de N»Z. Drozdov et A.F. Bekhli Czhur. Obshch»- Khim, 14, 280 (1944)]. EXEMPLE 18 - On ajoute 6,0 g de nitrite de sodium à une solution de 24 ml d'acide chlorhydrique concentré et 24 ml d'eau à 0°C. On agite à 0°C tandis 30 qu'on ajoute par portions en 30 minutes 6,0 g de diamino-4,5 cyclohexyl-2 pyrimidone-6. On retire le bain réfrigérant et agite à température ambiante pendant 2 heures puis laisse reposer 4 heures. On recueille le solide par filtration, on le lave à l'eau et on le recristallise dans un mélange eau-éthanol. On obtient 3,2 g d'aza-8 cyclohexyl-2 purinone-6 fondant à 239-35 241*C. En opérant de la même façon, mais en remplaçant la diamino-4,5 cyclohexyl-2 pyrimidone-6 par la diamino-4,5 (diphényl-1,1 éthyl)-2 pyri- 71 44869 2118078 midone-6 on prépare l'aza-8 (diphényl-1,1 éthyl)-2 purinone-6 fondant à 257,5°-269°C après recristallisation dans un mélange diméthylformamide-eau. La diamino-4,5 cyclohexyl-2 pyrimidone-6 utilisée comme produit de départ a été préparée comme suit : éc 5 A 50 ml d'eau/a 70°C on ajoute par portions alternées 25 g d'amino-4 cyclohexyl-2 nitroso-5 pyrimidone-6 et du dithionite de sodium jusqu'à disparition de la couleur bleue»I1 se forme un solide jeune p£le que l'on recueille par filtration, et lave à l'eau» On obtient 19 g de diamino-4,5 cyclohexyl-2 pyrimidone-6 fondant à 232-23o°C (déc.). 10 En opérant de la même façon mais en remplaçant 1'amino-4 cyclo- hexyl-2 nitroso-5 pyrimidone-6 par l'amino-4 (diphényl-1,1 éthyl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6, on prépare la diamino-4,5 (diphényl-1,1 éthyl)-2 pyrimidone-6 fondant à 218-220°C (après recristallisation dans le mélange diméthylformamide-eau) • 15 L'amino-4 cyclohexyl-2 nitroso-5 pyrimidone-6 a été préparée comme suit : On agite à 70°C un mélange de 18 g d'amino-4 cyclohexyl-2 pyrimidone-6 et 150 mi d'eau, on ajoute lentement 8 g de nitrite de sodium puis un excès d'acide acétique glacial. On agite pendant 1 heure et recueille 20 par filtration 25 g de solide bleu . Celui-ci peut être utilisé directement pour la phase suivante de la synthèse. Un échantillon recristallisé dans l'acide acétique fond à 233-234°C (déc.). L'amino-4 cyclohexyl-2 pyrimidone-6 a été préparée conane suit : A une solution de 8,0 g de sodium dans 150 ml d'éthanol anhydre 25 on ajoute 12 ml de cyanoacétate d'éthyle puis après 15 minutes 10 g de fluorosulfonate de cyclohexanecarboxamidine. On chauffe au reflux pendant 20 heures, évapore à demi-volume, ajoute 100 ni d'eau et ajuste le pH à 6 par addition d'acide acétique glacial. On refroidit à 0°C et recueille par filtration le solide formé. On le lave à l'eau et à l'acétone. On obtient 30 18 g d'amino-4 cyclohexyl-2 pyrimidone-6 fondant à 274-276°G (déc.). . Le fluorosulfonate de cyclohexane carbtoxamidine a été préparé conane suit : A une solution agitée de 19 g de fluorosulfonate du cyclohexane carboximidate de méthyle dans 100 ml d'éthanol sec, on ajoute goutte à goutte 35 100 ml d'une solution saturée d'amnoniac dans l'éthanol. Après agitation pendant encore une heure à 0-10°C on laisse reposer à température ambiante pendant 2 jours* On évapore à sec et triture le résidu à l'éther. On obtient 10 g de fluorosulfonate de cyclohexane 71 44869 so 2118078 carboxamidine utilisable tel quel pour le stade suivant de la synthèse. - Le fluorosulfonate du cyclohexanecarboximidate de méthyle a été préparé comme suit r On ajoute 9,5 g de fluorosulfonate de méthyle à une solution de 5 J.0 g de cyclohexanecarboxamide (préparé selon H.E, Baumgarten et al. Ej. Amer* Chem. Soc. 79, 3145 (1957)3 dans 100 ml de dichlorométhane sec. On laisse.reposer à température ambiante pendant 3 jours et on évapore à sec , anhydre sous vide. On triture le résidu à l'éther diéthyliquer, on obtient 19 g d'une gomme utilisable telle quelle pour la préparation du fluorosulfonate de 10 cyclohexanecarboxamidine. L'amino-4 (diphényl-1,1 éthyl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 a été préparée comme suit t On chauffe au reflux avec agitation pendant 6 heures, un mélange de 0,7 g de diphényl-1,1 propionamidine, 0,44 g d'a-oximinocyanoacétate 15 d'éthyle et 0,29 g de méthylate de sodium dans 6 ml de méthanol sec. On refroidit à 206C, dilue avec 10 ml d'eau et sous agitation vigoureuse acidifié à pH 6 par addition d'acide chlorhydrique concentré* On recueille par filtration le solide formé et on le recristallise dans l'acide acétique aqueux. On obtient 0,66 g d'amino-4 (diphényl-20 1,1 éthyl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 229frC (déc.). La diphényl-1,1 propionamidine a été préparée comme suit : A une suspension agitée de 6,2 g de flttoxoswlfonate de diphényl-1,1 propioniraidate de méthyle dans 50 ml d'éthanol maintenue à 0°C, on ajoute goutte à goutte une solution saturée d'ammoniac dans 15 ml d'éthanol. On 25 agite pendant encore 1 heure à 0-10°C et laisse reposer à température ambiante pendant 3 jours. On évnpcrre à sec et mélange le résidu avec 25 ml d'eau et 20 ml de chloroforme. On refroidit à 0°C et ajoute goutte à goutte 5 ml d'une solution de soude à 50 Z en poids. On sépare la couche chloro-on extrait la couche aqueuse par 3 fois 5 ml de chloroforme, 30 formique,/ on réunit les; extxaits chlorof arntiques* ah sur-6ui#4fe- , ,et on.évanqrç à sec. On triture le résidu de aodiua/avec de T'ether de pétrole (fraction 40-60°C). On recueille par filtration 2,6 g de solide que l'on recristallise plusieurs fois dans un mélange chloroforme et éther de pétrole (fraction 40-60°C)« On obtient 1,2 g de diphényl-1,1 propionamidine fondant à 154-156,5°C. 35 Le fluorosulfonate de diphényl-1,1 propioniraidate de méthyle a été préparé comme suit : 71 44869 2118078 On ajoute 2,4 g de fluorosulfonate de méthyle à une solution de 4,5 g de diphényl-1,1 propionamide préparé selon G.R. Ilauser et D.S. Hoffenberg [J. Org. Chem. 20, 1448 (1955)] dans 10 ml de dichloro-méthane sec. On laisse reposer à température ambiante pendant 16 heures. On 5 recueille par filtration le solide formé, on le lave à l'éther diéthylique anhydre et on obtient 6,55 g de fluorosulfonate diphényl-1,1 prooionimidate de méthyle fondant à 158-162°C. EXEMPLE 19 - On dissout 3,0 g de n-butyl-2 diamino-4,5 pyrimidone-6 dans un 10 mélange chaud de 50 ml d'acide chlorhydrique concentré et 50 ml d'eau. On filtre à chaud et évapore le filtrat à sec. On obtient un résidu que l'on filtre à chaud et on évapore le filtrat à sec. On obtient un résidu que l'on dissout dans 50 ml d'eau. On agite cette solution à 0-10°C pendant que l'on ajoute 1,86 g de nitrite de sodium, on agite encore pendant 15 1 heure. On laisse reposer une nuit à 0°G. On concentre la solution recueille par filtration le solide formé/et'on le recristallise dans l'eau (avec décoloration au charbon). On obtient 0,73 g du sel de sodium de n-butyl-2 aza-8 purinone-6 qui ne fond pas au-dessous de 340°G. La n-butyl-2 diamino-4,5 pyrimidone-6 a été préparée comme suit s 20 On dissout 5,6 g d'amino-4 n-butyl-2 phénylazo-5 pyrimidone-6 dans un mélange de 90 ml d'éthanol et 90 ml d'eau et on chauffe la solution presque à l'ébullition. On ajoute 13,6 g de dithionite de sodium par portions à une cadence suffisante pour maintenir le reflux puis on chauffe au reflux pendant encore 1 heure. On évapore à sec, triture le résidu avec 90 ml d'eau 25 glacée et laisse reposer à 0°C pendant une nuit. On recueille par filtration le solide formé et on le lave à l'eau glacée. On obtient 3,0 g de n-butyl-2 diamino-4,5 pyrimidone-6 fondant à 160-165°C suffisamment pur pour être employée telle quelle. Par recristallisation dans l'eau on obtient un produit pur fondant à 169-170°G. 30 L'amino-4 n-butyl-2 phénylazo-5 pyrimidone-6 utilisée comme produit de départ a été préparée comme suit : À une solution de 7,65 g d'amino-4 n-butyl-2 pyrimidone-6 et de 3,7 g de soude dans 115 ml d'eau, on ajoute en-dessous de 56C une solution de chlorure du benzènediazonium (préparé de la façon connue à partir de 35 4,64 ml d'aniline) et on chauffe le mélange au reflux pendant 1 heure. On ajuste le pH à 6 par addition d'une solution de soude. On recueille par filtration le produit formé, on le lave à l'eau , on le sèche et le recris 71 44869 52 2118078 tallise dans l'éthanol. On obtient 2,52 g d'amino-4 n-butyl-2 phénylazo-5 pyrimidone-6 fondant à 266-270°C assez pure pour pouvoir être utilisée telle quelle. (Une partie recristallisée dans l'éthanol donne un produit pur fondant à 273-274°C) On réunit les liqueurs et on les évapore. On dissout le 5 résidu (7,2 g) dans une solution de 3,4 g de soude dans 104 tal d'eau et on ajoute une solution de chlorure de benzènediazonium (préparée à partir de 4,3 g d'aniline). En opérant comme précédemment on obtient encore 5,6 g d'amino-4 n-butyl-2 phénylazo-5 pyrimidone-6 fondant à 265-270°C. L!amino-4 n-butyl-2 pyrimidone-6 utilisée comme produit de 10 départ a été préparée comme suit : On ajoute 14,7 g de cyanoacétate d'éthyle à une solution de 9,5 g de sodium dans 135 ml d'éthanol anhydre. On agite le mélange pendant 1 heure et on le traite avec 18,8 g de chlorhydrate de n-valéramid ine (préparé selon A.P.T. Easson et F.L. Pyman Cj. Chem. Soc. 2991 (1931)3 et chauffe au reflux 15 pendant 3 jours. On évapore à sec, triture le résidu avec 100 ml d'eau et chauffe la solution à 60°C. On amène le pH à 6 par addition d'acide acétique glacial et laisse reposer à 0°G pendant une nuit. On obtient un solide que l'on recueille par filtration et lave à l'eau. On obtient 169 g d'amino-4 n-butyl-2 pyrimidone-6 fondant à 20 242-245°G suffisamment purepour être utilisée telle quelle. Par recristallisation dans l'éthanol on obtient un produit pur fondant à 252-253°C. EXEMPLE 20 - A une solution de 0,5 g d'amino-6 aza-8 phényl-2 purine dans 100 ml d'acide chlorhydrique N, on ajoute 0,75 g de nitrite de sodium dans 25 25-ml d'eau et on chauffe au bain de vapeur pendant 3 heures. On ajoute encore 0,75 g de nitrite de sodium et continue le chauffage pendant encore 12 heures. On recueille par filtration le solide formé, on le recristallise dans le diméthylformaraide aqueux. On obtient 0,25 g d'aza-8 phényl-2 purinone-6 fondant à 27S-280°C (déc.). 30 L'amino-6 aza-8 phényl-2 purine utilisée coume produit de départ a été préparée comme suit : On dissout 6 g de nitrite de sodium dans une solution glacée de 50 ml d'acide chlorhydrique dans 50 ml d'eau. On ajoute par portions en agitant 8,8 g de triaraino-4,5,6 phényl-2 pyrimidine, préparée selon 35 j. TJeinstock, R.Y. Dunoff et J.G. Williams [j. Medicin. Chem. 11, 542 (1968)3. On ajoute encore 6 g de nitrite de sodium et agite à température ambiante pendant 3 heures. On recueille par filtration le solide formé, on 71 44869 2118078 le lave à l'eau et on le dissout dans une solution aqueuse d'ammoniaque à 15 %. On filtre et amène le filtrat à pH 6 par de l'acide acétique glacial. On obtient un solide que l'on élimine par filtration, lave à l'eau 5 et recristallise dans le diméthylforraamide aqueux » On obtient 4 g d'amino-4 aza-8 phényl-2 purine qui ne fond pas en-dessous de 300°C. EXEMPLE 21 - On chauffe à 200°C pendant 3 heures 2,5 g d'amino-5 carbamoyl-4 1-H triazole-1,2,3, préparé selon J»R.E. Hoover et A.R. Day Cj. Amer. Chem. 10 Soc» 78, 5832 (1956)3 4,2 g de chlorhydrate de N-méthylbenzamidiiie et 3,3 g d'acétate de sodium anhydre. On refroidit et on dissout le mélange résultant dans 25 ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 15 On agite la solution avec du charbon décolorant, filtra et acidifie par de l'acide chlorhydrique concentré. Il se sépare un solide que l'on recueille par filtration, lave 15 à l'eau, fait bouillir avec de l'éthanol et filtre à chaud. On obtient 0,12 g d'aza-8 phényl-2 purinone-6 fondant à 274-276°C (déc.)« EXEMPLE 22 - On dissout 6,8 g de nitrite de sodium dans 150 ml d'eau et on le mélange avec 54 ml de soude 2N. On ajoute cette solution en même ternos 11,1 g de 20 qu'une solution de/diamino-4,5 (benzyl- On continue l'agitation pendant encore une heure et on conserve le mélange à 0°C pendant une nuit. On recueille par filtration le solide 25 formé, on le Lave à l'eau et on le recristallise dans l'éthanol. On obtient 2,1 g d'aza-8 (benzyl-3 phényl)-2 purinone-6 fondant à 249-251°C. La diamino-4,5 (benzyl-3 phényl)-2 pyrimidone-6 a été préparée comme suit i On met en suspension 11,95 g d'anino-4 (benzyl-3 phényl)-2 30 nitroso-5 pyrimidone-6 dans 250 ml d'eau. On ajoute 20 ml de triéthylamine. On obtient une solution rouge pourpre. On ajoute 12 g de dithionite de sodium par portions en 30 minutes en agitant et en chauffant à 60°C. On refroidit, extrait le mélange trois fois avec du chloroforme. On réunit les extraits chloroformiques, on les sèche sur sulfate de magnésium et on les 35 évapore. On obtient 11,1 g de diamino-4,5 (benzyl-3 phényl)-2 pyrimidone-6 brute suffisamment pure pour être utilisée dans la préparation ci-dessus. 71 44869 2118078 L'amino-4 (benzyl-3 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6a été préparée comme suit : On ajoute 12,3 g de chlorhydrate de benzyl-3 benzamidine et 7,1 g d'a-oximinocyanoacétate d'éthyle à une- solution de 4,6 g de sodium 5 dans 60 ml d'éthanol anhydre. On chauffe au reflux sous agitation pendant 5 heures et laisse reposer à température ambiante pendant une nuit. On verse le mélange dans 600 ml d'eau, on acidifie à pH 5 par de l'acide acétique glacial et glace pendant 3 heures. On recueille par filtration le solide formé et on le lave à l'eau. On obtient 11,95 g d'ami-10 no-4 (benzyl-3 phényl)~2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 145-148°C (déc.). Le chlorhydrate de benzyl-3 benzamidine a été préparé comme suit ; On dissout 83,45 g de benzyl-3 benzonitrile, préparé selon G.R. Hauser, Tî.Q. Beard et F.N. Jones Cj. Org. 26, 4790 (1961)] dans un mélange de 52 ml d'éthanol anhydre et 390 ml de chloroforme anhydre. On 15 sature la solution par du gaz chlorhydrique anhydre à 0°G et conserve à 0°C pendant 3 jours• On évapore le solvant sous vide et on triture le résidu avec de l'éther diéthylique anhydre. On obtient 78 g de solide que l'on traite par 600 ml d'une solution éthanolique saturée anhydre d'ammoniac et on maintient 20 le mélange à 0°C pendant 3 jours. On élimine par filtration un peu de chlorure d'ammonium et on évapore le filtrat sous vide. On obtient un résidu gonmeux que l'on triture avec de l'éther diéthylique anhydre. On obtient un solide que l'on recueille par filtration et extrait l'eau chaude. On filtre et évapore le filtrat à sec. On recristallise le résidu dans un mélange 25 d'éthanol et d'éther diéthylique (après passage au charbon décolorant). On obtient 30,1 g de chlorhydrate de benzyl-3 benzamidine fondant à 178-180°C. EXEMPLE 23 - On dissout 3,5 g d'aza-8 benzyl-9 (méthoxy-2 éthyl) purinone-6 dans 70 ml d'ammoniac liquide redistillé. On ajoute 0,55 g de sodium par 30 portions sous agitation au reflux. On maintient au reflux pendant encore 30 minutes, ote le condenseur, ajoute un excès de chlorure d'ammonium et laisse s'évaporer l'ammoniac. On dissout le résidu dans l'eau, ajuste à pl-î 5 par de l'acide chlorhydrique 2N et extrait en continu pendant une nuit par de l'acétate d'éthyle. On élimine l'extrait. On ajuste le pH de la couche 35 aqueuse à 3 avec de l'acide chlorhydrique 2N et extrait à nouveau en continu par de l'acétate d'éthyle pendant une nuit. On évapore sous vide. On obtient un résidu huileux qui cristallise lentement. On recristallise le solide 71 44869 2118078 obtenu dans un mélange acétate d'éthyle, éther diéthylique. On obtient 0,6 g d'aza-8 (méthoxy-2 éthyl)-2 purinone-6 fondant à 128-131°G. L'aza-8 benzyl-9 (méthoxy-2 éthyl)-2 purinone-6 a été préparée comme suit : 5 On met en suspension en agitant 2,17 g d'amino-5 benzyl-1 carbamoyl-4 triazole-1,2,3 dans 5 ml du chlorure de méthoxy-3 propionyle. On refroidit sur de la glace et ajoute goutte à goutte 0,7 ml d'acide sulfu-rique concentré. On agite une nuit, laisse revenir à la température ambiante et verse dans un excès d'eau glacée. On obtient une gomme que l'on extrait 10 au chlorure de méthylène# On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et-on l'évaporé. On obtient 2,1 g de gomme jaune. On dissout cette gomme dans 2% ml d'éthanol et on ajoute 21 ml de carbonate de sodium 2N. On chauffe le mélange au reflux pendant 20 heures, évapore à sec, traite par 20 ml d'eau et élimine par filtration un peu d'insoluble, 15 On amène le filtrat à pH 4 par de l'acide chlorhydrique concentré et recueille par filtration le solide résultant (1,06 g). On le recristallise dans l'éthanol et on obtient 0,71 g d'aza-8 benzyl-9 (méthoxy-2 éthyl)-2 purinone-6 fondant à 181-183°C. EXEMPLE 24 - 20 On refroidit à 0°C une solution de 2,57 g de diamino-4,5 (éthoxy-2 éthyl)-2 pyrimidone-6 dans un mélange de 12,4 g d'acide chlorhydrique N et 12,4 ml d'eau et on ajoute lentement par portions 1,4 g de nitrite de sodium. On agite à 0° pendant une nuit. On filtre et on obtient un solide (a) et un filtrat (b). 25 Le solide (a) . ( 1,4 g d'aza-8 (éthoxy-2 éthyl)-2 purinone-6 brute) est dissous dans 15 ml de méthanol sec et traité par 2,0 ml d'éthylènediamine. On chauffe le mélange pendant 5 minutes. On ajoute un excès (100 ml) d'éther diéthylique anhydre à 0°C. On obtient une gomme que l'on triture avec de l'éther diéthylique anhydre. On obtient 1,5 g 30 de solide. On recristallise ce solide dans un mélange de 25 ml d'éthanol anhydre et de 35 ml d'acétate d'éthyle. On obtient 0,66 g du sel d'éthylène diamine de l'aza-8 (éthoxy-2 éthyl)-2 purinone-6 fondant à 191-194*0 (déc*). Le filtrat (b) est amené à pH 5 à l'aide d'acide chlorhydrique dilué et extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait sur sulfate de 35 magnésium et on l'évaporé à sec» On obtient encore 1,4 g d'aza-8 (éthoxy-2 éthyl)-2 purinone-6 brute. 71 44869 2118078 La diamino-4,5 (éthoxy-2 éthyl)-2 pyrimidone-6 utilisée comme produit de départ a été préparée comme suit : On dissout 7,7 g de diamino-4,5 (éthoxy-2 éthyl)-2 phénylazo-5 pyrimidone-6 dans 125 ml d'éthano.l chaud et on ajoute 125 ml d'eau. On 5 chauffe au voisinage de l'ébullition, ajoute 19,2 g de dithionite de sodium à une cadence telle qu'on maintienne un léger reflux. On chauffe au reflux pendant 30 minutes, ajoute encore 5 g du dithionite de sodium, chauffe encore au reflux pendant 30 minutes puis évapore à sec. On dissout le résidu dans 150 ml d'eau et on extrait en continu 10 à l'acétate d'éthyle pendant 20 heures. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium, et on l'évaporé. On obtient 2,7 g de diamino-4,5 (éthoxy-2 éthyl)-2 pyrimidone-6 brute, suffisamment purepour être utilisée pour le stade suivant. L'amino-4 (éthoxy-2 éthyl)-2 phénylazo-5 pyrimidone-6 a été 15 préparé comme suit : On dissout 1,68 g d'amino-4 (éthoxy-2 éthyl)-2 pyrimidone-6 dans une solution agitée de 0,8 g de soude dans 25 ml d'eau maintenue au-dessous de 5°C. On ajoute goutte à goutte une solution de chlorure du benzène-diazonium (préparé de façon connue à partir de 1,0 ml d'aniline) dans un 20 mélange de 2,75 g d'acide chlorhydrique concentré et 2,75 ml d'eau. On agite à 0-2*C pendant 3 heures le mélange orange formé, on recueille par filtration le solide orange, on le lave à l'eau glacée, on le sèche et on le recristallise dans l'éthanol aqueux. On obtient 0,7 g d'amino-4 (éthoxy-2 éthyl)-2 phénylazo-5 pyrimidone-6 fondant à 205°C (déc.). 25 L'amino-4 (éthoxy-2 éthy]) On ajoute lentement, sous agitation en refroidissant à une solution d'éthylate de sodium dans l'éthanol (préparée à l'aide de 47,5 g de sodium dans 675 ml d'éthanol anhydre) 74 ml de cyanoacétate d'éthyle puis 30 une solution de 96 g de chlorhydrate de méthoxy-3 propionamidine dans 173 ml d'éthanol anhydre. On agite et chauffe au reflux pendant 40 heures. On évapore à sec sous vide ,triture le résidu avec 67,5 ml d'eau et acidifie à pH 6 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On laisse réposer une nuit à 0°G et on filtre. On extrait en continu le filtrat par de l'acétate d'éthyle 35 pendant 3 jours et sèche l'extrait. On l'évaporé à sec et on obtient 11,38 g d'amino-4 (éthoxy-2 éthyl)-2 pyrimidone-6 fondant à 167-170°C suffisamment pure pour être utilisée pour le stade suivant. Un échantillon purifié par chromatographie sur gel de silice puis recristallisation dans l'éthanol donne un produit pur fondant à 191-194°G. 71 44869 2118078 On remarquera que le groupe méthoxy introduit par la méthoxy-3 propionamidine a été remplacé par un groupe éthoxy par suite de la présence d'éthylate de sodium dans l'éthanol solvant* Le chlorhydrate d'a-méthoxy-3 propionamidine a été préparé corane 5 suit : On dissout 99 g de méthoxy-3 propionitrile (préparé selon J.H. Hc. Gregor et C* Pugh [j. chem. Soc. 535 (1945)] dans un mélange de 40,5 ml de méthanol anhydre et 50 ml d'éther diéthylique anhydre et on traite à 0°C par du gaz chlorhydrique jusqu'à absorption du 35,3 g 10 (1 h 1/4). On bouche soigneusement le récipient et laisse reposer à 0°C pendant 4 jours. On recueille par filtration le solide hygroscopique qui se sépare. On le lave à l'éther diéthylique anhydre et sèche sous vide. Le chlorhydrate d'iminoéther formé est traité par 400 ml d'une solution éthanolique saturée anhydre d'ammoniac glacée* On laisse reposer 4 jours 15 à 0°C puis agite 20 heures à température ambiante. On évapore le mélange à sec, chauffe au reflux le résidu avec 200 ml d'éthanol anhydre, filtre et évapore. On obtient 109 g de chlorhydrate de méthoxy-2 propionamidine assez purepour être utilisée telle quelle pour le stade suivant. Son picrate fond à 169-171»C. 20 EXEMPLE 25 - On ajoute 1,7 g d'aza-8 benzyl-9 phényl-2 purinone-6 à 40 ml d'ammoniac liquide redistilié avec agitation au reflux. On ajoute 0,26 g de sodium par portions et on agite le mélange au reflux pendant 30 minutes. On retire le réfrigérant et ajoute avec précautions un excès de chlorure 25 d'ammonium et on laisse évaporer l'ammoniac. On extrait le résidu à l'eau froide, on filtre l'extrait et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. On recueille par filtration le précipité solide constitué par 0,5 g d'aza-8 phényl-2 purinone-6 fondant à 266°G (déc.)-. L'aza-8 benzyl-9 phényl-2 purinone-6 utilisée comme produit de 30 départ a été préparée selon l'un des procédés suivants i Procédé a - On maintient au reflux pendant 29 heures 1,0 g de benzamido-5 benzyl-1 carbamoyl-4 triazole-1,2,3, 5 ml d'une solution saturée aqueuse de bicarbonate de sodium et 5 ml d'éthanol. On refroidit sur glace, acidifie 35 par de l'acide sulfurique 2N et agite à 0°C pendant 20 minutes. On recueille le solide par filtration, on le lave à l'eau et on le fait bouillir avec de l'éthanol. On obtient 0,45 g d'aza-8 benzyl-9 phényl-2 purinone-6 fondant à 270-271*C. 71 44869 50 2118078 Le benzimido*5 benzyl-1 carbaraoyl-4 triazole-1,2,3 a lui-raeme été préparé comme suit : On dissout 40 g de benzyl-1 carbamoyl-4 formamido-5 triazole-1,2,3 préparé selon A» Albert [j.Gbem. Soc» 152 (1969-C)] dans 156 ml de 5 soude 2N. On ajoute par portions alternées en deux heures, 24 ml de chlorure de benzoyle et 140 rai de soude 2N, sous agitation vigoureuse en refroidissant avec de la glace. On acidifie à pH 4 par de l'acide chlorhydrique concentré, refroidit de nouveau avec de la glace et recueille le précipité solide. On le dissout dans 208 ml dé soude 2N et agite la solution à 10 0®C pendant que l'on ajoute par portions alternées, en 45 minutes 57 ml de chlorure de benzoyle et 331 ml de soude 2N. On agite pendant 60 minutes à 0*C et acidifie à pH 4 par de l'acide chlorhydrique concentré en maintenant la tençérature à 0°C. On recueille le solide par filtration et on le lave successivement à l'eau, 15 à l'éther diéthylique puis à l'eau. On sèche le solide obtenu et on le recristallise dans l'éthanol. On obtient 23,1 g de benzamido-5 benzyl-1 carbamoyl-»4 triazole-1,2,3 fondant à 19l-l92°G» Procédé b - On maintient au reflux pendant 20 heures 1 g de benzamido-5 20 benzoylcarbamoyl-4 benzyl-1 triazole-1,2,3, 5 ml de carbonate de sodium 2N et 5 ml d'éthanol. On refroidit sur glace, acififie par de l'acide chlorhydrique 2N et agite à 0°C pendant 20 minutes. On recueille par filtration un solide que l'on lave à l'eau et dissout dans le minimum de diméthyl-formamide chaud. On filtre, dilue à l'éthanol et refroidit à 0°C. On 25 recueille par filtration 0,15 g d'aza-8 benzyl-9 phényl-2 purinone-6 fondant à 274-276°C (déc.). Le benzamido-5 benzoylcarbaaoyl-4 benzyl-1 triazole-1,2,3 utilisé comme produit de départ a été préparé comme suit : On ajoute goutte à goutte, en milieu anhydre, 1,5 ml d'acide 30 sulfurique concentré à une suspension agitée glacée de 2,17 g d'amino-5 benzyl-1 carbamoyl-4 triazole-1,2,3, préparé selon J.R.E. Hoover et A.R. Day tj. Amer. Chem. Soc. 78, 5832 (1956)] dans 24 ml de chlorure de benzoyle» .à température ambiante agite une nuit/.11 se forme une solution claire que l'on *e»e dans de eau glaçee.On recueille par filtration le précipité formé eue Son laie bien à l'eau et a l'éther diéthylique. On obtient 1,8 g de benzamidô-5 benzoylcar- bamoyl-4 benzyl-1 triazole-1,2,3 fondant à 171-173°Cj suffisamment pur pour être utilisé tel quel. Une partie recristallisée dans l'éthanol donne un produit fondant à 182-186°C. 71 44869 2118078 Procédé c - On ajoute goutte à goutte 34,8 ml de^chlorure de benzoyle, agitée en milieu anhydre, a une solution refroidie/de 32,55 g d'amino-5 benzyl-1 carbamoyl-4 triazole-1,2,3, dans 225 ml de pyridine anhydre. On agite à 15 température ambiante pendant 40 heures, filtre et verse dans un grand volume d'eau froide. Il se forme un précipité qui se solidifie au repos. On le recueille par filtration, on le lave bien à l'eau et on obtient 56 g d'un mélange des dérivés mono- et di-benzoyl- de l'amino-5 benzyl-4 carbamoyl-1,2>3 triazole: 0,8 g de ce produit est mélangé avec 10 ml d'une solution 10 de soude à 10 %, 10 ml d'éthanol et chauffé au reflux pendant 20 heures. On décante la solution pour la séparer d'un peu de produit insoluble, on refroidit sur de la glace et acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2N. On recueille le solide par filtration, on le lave à l'eau et on agite à température ambiante pendant 2 h 1/2 avec une solution diluée de bicarbonate 15 de sodium. On recueille par filtration le solide non dissous et on obtient 0,12 g d'aza-8 benzyl-9 phényl-2 purinone-6 fondant à 261-264°C. Une portion du mélange des dérivés mono- et di-benzoyl de l'amino-5 benzyl-1 carbamoyl-4 triazole-1,2,3 préparé précédemment est traité par chromatographie* On sépare Sinçi l'amino-5 benzoylcarbamoyl-4 20 benzyl-1 triazole-1,2,3 fondant à environ 160-170°G et refondant à 233-235°G, le benzamido-5 benzoylcarbamoyl-4 benzyl-1 triazole-1,2,3 fondant à 187-189°C et l'amino-5 (N-N-dibenzoylcarbamoyl)-4 benzyl-1 triazole-1,2,3 fondant à 196-203°C. (déc.). Procédé_d - 25 On chauffe à 200°G pendant 3 heures 2,5 g d'amino-5 benzyl-1 méthylcarbamoyl-4 triazole-1,2,3, 2,5 g de chlorhydrate de benzamidine et 3,2 g d'acétate de sodium anhydre. On refroidit et extrait 4 fois par chaque fois 25 ml d'une solution chaude d'ammoniaque à 15 %. On réunit les extraits, on les refroidit et recueille par filtration le solide qui se sépare. On le 30 fait bouillir avec de l'éthanol, on filtre à chaud et on obtient 0,17 g d'aza-8 benzyl-9 phényl-2 purinone-6 fondant à 269-271°C (déc.). L'amino-5 benzyl-1 méthylcarbamoyl-4 triazole-1,2,3 utilisé comme produit de départ a été préparé selon A. Albert Lj. Chem». Soc. 2379 (1969-C)] ou encore de la façon suivante : 71 44869 2118078 On ajoute 214 ml de cyanoacétate d'éthyle à une solution de 46 g de sodium dans 1600 ml de méthanol anhydre à température ambiante* On à 4°C refroidit/la solution agitée au bain de glace et on ajoute 300 ml d'une solution à 33 % en poids de méthylamine dans,300 ml d'éthanol anhydre. 5 La température monte à 15°G. On agite la solution, refroidit au bain de glace pendant 3 heures, on l'enlève du bain de glace et ajoute 248 ml de benzylazide, préparé selon T. Gurtins et G. Ehrhart [Ber. 55, 1559 (1922)3. On chauffe la solution au reflux pendant 90 minutes et on laisse reposer une nuit à 0°C*. On obtient 371,5 g dramino-5 benzyl-1 10 méthylcarbamoyl-4 triazole-1,2,3 fondant à 151-153°G. EXEMPLE 26 On ajoute au reflux 1,7 g d'aza-8 benzyl-9 isobutyl-2 purinone-6 ^ liquide a 40 ml d'ammoniac/redistillé. On ajoute 0,28 g de sodium par portions en agitant et on agite au reflux pendant 30 minutes. On enlève le réfrigérant, 15 ajoute avec précautions un excès de chlorure d'ammonium et laisse s'évaporer l'ammoniac. On extrait le résidu à l'eau froide et élimine par filtration un insoluble. On amène le filtrat à pH 5 à l'aide d'acide chlorhydrique et on extrait en continu à l'acétate d'éthyle pendant une nuit. On évapore 20 l'extrait à sec et on recristallise le résidu solide dans un mélange acétone-éther de pétrole (fraction 60-80°C). On obtient 0,58 g d'aza-8 isobutyl-2 purinone-6 fondant à 223-224°G (déc.). L'aza-8 benzyl-9 isobutyl-2 purinone-6 utilisée comme produit de départ a été préparé selon l'un des procédés suivants : 25 a) On chauffe au reflux pendant 20 heures 8 g de benzyl-1 iso- valétamido-5 isovalérylcarbamoyl-4 triazole-1,2,3, 50 ml d'une solution 2N de carbonate de sodium et 20 ml d'éthanol. On refroidit le mélange sur de la glace et acidifie par de l'acide chlorhydrique 2N» On agite la suspension résultante à 0°C pendant 20 minutes. 30 On recueille par filtration le solide formé, on le lave à l'eau et on le recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient 3,45 g d'aza-8 benzyl-9 isobutyl-2 purinone-6 fondant à 164-166°G» Le benzyl-1 isovo.léxamido-5 isovalérylcarbamoyl-4 triazole-1,2,3 a été préparé comme suit : 71 44869 2118078 On ajoute goutte à goutte en milieu anhydœ7 ,5 ml d'acide suifu-rique concentré à une suspension glacée agitée de 10^5 g d'aminci benâyl-1 carbamoyl-4 triazole-1,2,3, préparée selon J.R.E» Hoover et A.R. Day [^. Amer» Chem. Soc. 78, 5832 (1956)1 dans 50 ml de chlorure d'isovaléryl 5 et on agite une nuit à température ambiante» On verse la solution résultante dans de l'eau glacée, recueille par filtration le précipité formé, agite bien avec de l'eau et filtre à nouveau» On sèche les précipités obtenus et on obtient 16,4 g de benzyl-1 isovaléxamirio-5 isovalérylcarbamoyl-4 triazole-1,2,3 fondant à 125-128°G» Une partie recristallisée dans l'éther 10 di-isopropylique fond à 130-131°C. b) On ajoute goutte à goutte en milieu anhydre 10 ml de chlorure d'isovaléryl à une suspension agitée glacée de 8,68 g d'amino-5 benzyl-1 carbamoyl-4 triazole-1,2,3 (préparé selon J.R.E. Hoover et A.R* Day Cj» Amer» Chem. Soc. 78, 5832 (1956)] dans 80 ml de pyridine anhydre» On 15 agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 2 jours et on verse dans de l'eau glacée» On recueille par filtration le solide gommeux formé et on le sèche. On obtient 8,41 g d'un mélange des dérivés mono et di-isovaléryl de l'amino-5 benzyl-1 carbamoyl-4 triazole-1,2,3. 3 grammes de ce mélange sont chauffés au reflux pendant 22 heures 20 avec 20 ml d'une solution 2N de carbonate de sodium et 7 ml d'éthanol-. On refroidit à 0°C, acidifie par de l'acide chlorhydrique 2N et agite à 0°C pendant 30 minutes. On recueille par filtration le solide formé, on le lave à l'eau et on le recristallise dnns l'acétate d'éthyle. On obtient 0,87 g d'aza-8 25 benzyl-9 isobutyl-2 purinone-6 fondant à 166-168*0. Une partie du mélange des dérivés mono et di-isovaléryl de l'amino-5 benzyl-1 carbamoyl-4 triazole-1,2,3 mentionné précédemment a été traité par chromatographie. Il se sépare en benzyl-1 carbamoyl-4 isovalér» ami do-5 triazole-1,2,3 (heraihydrate) fondant à 1-31-182° G 5 amino-5 benzyl-1 30 isovalérylcarbamoyl-4 triazole-1,2,3 (hemihydrate) fondant à 138-150°C et un mélange sensiblement à partie égale d'amino-5 benzyl-1 (N-N-diisovaléryl-carbamoyl)-4 triazole-1,2,3 et benzyl-1 carbamoyl-4 (N-N-di-isovaléryl-amino)-5 triazole-1,2,3 fondant à 142-l46°G. EXEMPLE 27 - 35 On met en suspension dans 100 ml d'eau 2 g de sel de sodium brut d'amino-4 (décyloxy-2 phény)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 et on ajoute assez de soude pour donner une solution claire à 65°C. On ajoute par portions 1,8 g de dithionite de sodium à 65°C, puis refroidit à 10°G» On ajoute 25 ml d'acide chlorhydrique concentré sous agitation vigoureuse» 71 44869 2118078 On refroidit à 0*C et on ajoute 2 g de nitrite de sodium. On triture le mélange et au bout de 4 heures, on enlève par décantation le liquide surnageant. Le résidu goudronneux est dissous dans de l'ammoniaque 2N, traité au charbon et filtré. On acidifie le filtrat avec de l'acide 5 chlorhydrique 2N et extrait le précipité cireux avec de l'acétate d'éthyle» On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium, on l'évaporé à sec et on triture le résidu avec de l'éther de pétrole (fraction 40-60°C). On obtient un solide que l'on extrait avec 40 ml d'éther diéthylique anhydre et on filtre l'extrait dans une solution de 1 ml d'éthylènediamine dans 10 ml 10 d'éther diéthylique anhydre. On recueille par filtration le solide formé, on le lave soigneusement avec de l'éther diéthylique anhydre et on le recristallise dans un mélange éthanol anhydre - éther diéthylique anhydre. On obtient 0,15 g du sel d'éthylènediamine d'aza-8 (décyloxy-2 phényl)-2 purinone-6 fondant à 115-118°G. On triture ce sel avec de l'acide acétique 15 2N. On recueille par filtration le solide, on le lave à l'eau, et on le sèche à 56°C sous 0,3 mm de mercure sur oxyde phosphorique pendant 5 h i/2. On obtient 0,11 g d'aza-8 (décyloxy-2 phényl)-2 purinone-6 fondant à 113-115°G. Le sel de sodium brut de l'amino-4 (décyloxy-2 phényl)-2 nitro-20 so-5 pyrimidone-6 a été préparé comme suit : On dissout 7,35 g de sodium dans 130 ml de méthanol anhydre. On ajoute H,4 g d'a-oximinocyanoacétate d'éthyle et 25 g de chlorhydrate de décyloxy-2 benzamidine et on chauffe au reflux sous agitation pendant 4 heures. On laisse reposer une nuit à température ambiante, on recueille 25 par filtration le solide qui se sépare, on le lave à l'eau, on le sèche à 75°C et on obtient le sel de sodium d'amino-4 (décyloxy-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 assez pur pour être utilisé tel quel pour la phase suivante. Une partie est traitée par l'acide acétique dilué et le solide obtenu est recristallisé dans l'acide acétique dilué puis dans le méthanol. 30 On obtient l'aniino-4 (ûécyloxy-2 phényl)-2 nitxoso-5 pyriraidone-6 pure fondant à 144-146°C. Le chlorhydrate de décyloxy-2 benzamidine a été préparé comme suit : -2 On mélange du borofluorure de décyloxjibenzitaidate d'éthyle avec 80 ml d'une solution éthanolique saturée d'ammoniac et on laisse reposer 35 3 jours à température ambiante en récipient fermé. On évapore le solvant sous vide, on reprend le résidu par 15 ml de soude 5N et on extrait au chloroforme. On sèche l'extrait sur carbonate de potassium et on évapore à sec. te solide résiduel (décyloxy5 benzamidine fondant à 38-41°C) est dissous dans l'éther diéthylique anhydre et traité par un excès d'une solution anhydre 40 de gaz chlorhydrique dans l'éther. On recueille par filtration le solide 71 44869 2118078 formé et on obtient 28 g de chlorhydrate de décyloxy-2 benzamidine fondant à 124-127°C. Une partie recristalliséedans le mélange éthanol anhydre -éther diéthylique anhydre fond à 127,5-129°G^ Le borofluorure de décyloxy-2 benzimidate d'éthyle a été préparé 5 comme suit : On ajoute 38,4 g de décyloxy-2 benzamid à une solution de 30 g de borofluorure de triéthyloxonium dans 90 ml de chlorure de méthylène anhydre et on laisse reposer une nuit à température ambiante. On concentre à environ 30 ml, dilue avec 150 ml d'éther diéthylique anhydre et filtre» 10 Çn obtient 45,5 g de borofluorure de décyloxy-2 benzimidate d'éthylefondant à 93-96°G assez pure pour pouvoir etre utilisé tel quel pour le stade suivant. Une partie recristallisée dans le mélange chlorure de méthylène - éther diéthylique anhydre fond à 96,5-98,5°G. La décyloxy-2 benzamide utilisée comme produit de départ a été 15 préparée corane suit : On ajoute 27,4 g de salicylamide et 48,3 ml du bromure de décyle à une solution de4,6 g de sodium dans 175 ml d'éthanol et on chauffe au reflux en agitant pendant 2 h 1/4. On élimine la plus grande partie de l'éthanol par évaporation sous vide et on verse le résidu dans 350 ml d'eau. Il 20 se sépare une huile qui se solidifie. On recueille le solide par filtration et on le triture avec 150 ml de soude 2N. On recueille le solide par filtration, on le lave à l'eau (100 ml), on le sèche sur oxyde phosphorique et on le recristallise dans l'éther de pétrole fraction 40-60°G. On obtient 40,5 g de décyloxy-2 benzamide fondant à 58-59°C. 25 EXEMPLE 28 - On dissout 4 g de nitrite de sodium dans une solution de 120 ml en agitant d'acide chlorhydrique concentré et 120 ml d'eau à 0°G, on ajoute à 0°C/par portions en 30 minutes 6,0 g de diamino-4,5 (dichloro-3,5 méthoxy-2 phényl)-2 brute pyrimidone-6/.On ajoute encore 4 g de nitrite de sodium et on continue l'agi-30 tation à 0°C pendant 30 minutes. On agite ensuite une nuit à température ambiante. On recueille par filtration le solide formé, on le dissout dans une solution aqueuse d'ammoniaque 2N. On fait bouillir la solution avec du charbon décolorant et on filtre. On acidifie le filtrat avec de l'acide acétique glacial. Il se forme un précipité solide que l'on filtre et recristal-35 lise dans le diméthylformamide. On obtient 3,58 g d'aza-8 (dichloro-3,5 méthoxy-2 phényl)-2 purinone 71 44869 2118078 En opérant de la même façon, mais en remplaçant la diamino-4,5 brute (dichloro-3,5 méthoxy-2 phényl)-2 pyrimidone-6/utilisée conane produit de départ par la diamino-4,5 cyclohexylméthyl-2 pyrimidone-6 brute, on obtient l'acétate d'aza-8 cyclohexylméthyl-2 purinone-6 fondant à 198-199°G (après 5 recristallisation dans l'acide acétique glacial)* brute La diamino-4,5 (dichloro-3,5 méthoxy-2 phényl)-2 pyrimidone-6/ utilisée comme produit de départ a été préparée comme suit : On met en suspension 6,8 g d'amino-4 (dichloro-3,5 méthoxy-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 dans une solution de 10 ml de triéthylamine 10 dans 100 ml d'eau» On ajoute en agitant 7,5 g de dithionite de sodium par portions, on continue l'agitation pendant encore 30 minutes» On ajoute encore 2 g de dithionite de sodium, on continue l'agitation pendant encore 30 minutes, puis on laisse reposer une nuit» On recueille par filtration le solide formé, on le lave à l'eau et on obtient 6 g de diamino-4,5 15 (dichloro-3,5 méthoxy-2 phényl)-2 pyrimidone-6 fondant à 145-150°C (déc.) assez pure pour pouvoir être utilisée pour le stade suivant de la synthèse* En opérant de la même façon, mais en remplaçant 1*amino-4 (dichloro-3,5 méthoxy-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 par l'amino-4 cyclohexylméthyl-2 nitroso-5 pyrimidone-6, on prépare la diamino-4,5 cyclo-20 hexylméthyl-2 pyrimidone-6 fondant à 205-207°C. L'amino-4 (dichloro-3,5 méthoxy-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 a été préparée comme suit : cvano On ajoute 21 g d'a-oximinojàcetate d'éthyle à une solution de 11,3 g de sodium dans 300 ml de méthanol anhydre» On ajoute 24 g de dichlo-25 ro-3,5 méthoxy-2 benzamidine dissoute dans un peu de méthanol anhydre et on chauffe le mélange au reflux sous agitation pendant 8 heures. On verse dans 2000 ml d'eau et acidifie avec de l'acide acétique glacial. On recueille par filtration le solide formé, on le lave à l'eau et on le recristallise dans l'acide acétique glacial. On obtient 6,8 g d'amino-4 (dichloro-3,5 méthoxy-2 30 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 265°C (déc.). En opérant de la même façon mais en remplaçant la dichloro-3,5 méthoxy-2 benzamidine par la cyclohexylacétamidine hrute, on prépare l'ami-no-4 cyclohexylméthyl-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 214-215°G (déc.). La dichloro-3,5 méthoxy-2 benzamidine a été préparée comme suit J 35 On agite pendant 8 heures à température ambiante 27 g de di- chloro-3,5 méthoxy-2 benzamide, préparé selon H.W. Hirve ; K.N.Rana et K»D. Gavankar CProc. Ind» Acad» Sci» 8A, 208 (1938)3, 25 g de borofluorure de triéthyloxonium et 300 ml de chlorure de méthylène anhydre» On laisse 71 44869 M 2118078 reposer ensuite 40 heures* On évapore le solvant et mélange le résidu avec 250 ml d1une solution éthanolique anhydre saturée d'ammoniac. On agite pendant & heures et laisse reposer à température ambiante encore pendant 60 h. On évapore le solvant sous vide et on obtient la dichloro-3,5 méthoxy-2 5 benzamidine brute. En opérant de la meme façon, mais en remplaçant le dichloro-3,5 méthoxy-2 benzamide par le cyclohexylacétamide, préparé selon J. Gutt. [Ber. 40, 2061 (1907)] on prépare la cyclohexylacétamidine brute. EXEMPLE 29 - 10 On chauffe à 100°G pendant 20 minutes 5 g dfaza-8 (dibenzyl oxy-2,5 phényl)-2 purinone-6 (préparée comme à l'exemple 1) avec une solution à 55 % en poids de gaz bromhydrique dans 100 ml d'acide acétique glacial. On ajoute encore 25 ml de la solution de gaz bromhydrique et on continue le chauffage encore pendant 40 minutes. On ajoute 300 ml d'eau et on laisse 15 le mélange revenir à la température ambiante. On recueille par filtration le solide formé, on le lave bien à l'eau et on le recristallise plusieurs fois dans le diraéthylformamide aqueux. On obtient 1,8 g d'aza-8 (dihydroxy-2,5 phényl)-2 purinone-6 qui se décompose lentement â 300-310°G. EXEMPLE 30 - 20 On ajoute 1,2 g d'aza-8 (méthoxy-2 phényl)-2 purinone-6 (prépa- . rée comme à l'exemple l) à une solution chaude de 0,7 g d'amino-2 (hydroxy-méthyl)-2 propanediol-1,3 dans 20 ml d'éthanol anhydre et on maintient la solution au reflux pendant 5 minutes. On refroidit, ajoute 60 ml d'éther diéthylique et recueille par 25 filtration un solide. On le lave avec un mélange d'acétone et d'éther diéthylique et on le recristallise dans le mélange méthanol-éther diéthylique. On obtient 1,1 g de sel d'amino-2 (hydroxyméthyl)-2 propanediol-1,3 de l'aza-8 (méthoxy-2 phényl)-2 purinone-6 monohydrate fondant à 148-152°C (déc.) après ramollissement à 135°G. 30 EXEMPLE 31 - On ajoute 1,1 g de nitrite de sodium à un mélange agité à 06G de 15 ml d'acide chlorhydrique et 15 ml d'eau. On ajoute en 10 minutes 2,1 g de diamino-4,5 (méthyl-5 propoxy-2 phényl)-2 pyriraidone-6 en agitant à 0°G. On continue l'agitation à 0°G pendant encore 30 minutes. On ajoute encore 35 1,1 g de nitrite de sodium, retire le bain réfrigérant et continue encore l'agitation pendant 4 heures. On recueille par filtration le solide obtenu, 71 44869 « 2118078 on le larve à l'eau et on le dissout dans l'ammoniaque 2lï. On filtre puis acidifie avec de l'acide acétique glacial. On recueille par filtration le solide formé, on le lave à l'eau et on le recristallise dans l'éthanol aqueux. On obtient 0,95 g d'aza-8 (méthyl-5 propoxy-2 phényl)-2 purinone-6 5 fopdant à 235-236°C (déc.). La diamino-4,5 (méthyl-5 propoxy-2 phényl)-2 pyrimidone-6 utilisée conane produit de départ a été préparée comme suit : On ajoute en 5 minutes 10,8 g de dithionite de sodium à une suspension agitée de 9,3 g de sel de sodium brut d'amino-4 (méthyl-5 pro-10 poxy-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 dans 180 ml d'eau. On continue l'agitation pendant encore 105 minutes et on recueille par filtration le solide , on le lave à l'eau et le recristallise dans l'éthanol aqueux. formel/On obtient 4,9 g de diamino-4,5 (méthyl-5 propoxy-2 phényl)-2 pyrimidone-6 fondant à 184~188°C (dêc.)« Le sel de sodium brut de l'amino-4 (méthyl-5 propoxy-2 phényl)-2 15 nitjroso-5 pyrimidone-6 a été préparée comme suit : On ajoute 28,2 g de chlorhydrate de méthyl-5 propoxy-2 benzamidine et 17,6 g dfa-oximinocyanoacétate d'éthyle à une solution de 11,3 g de sodium dans 200 ml de méthanol anhydre. On agite le mélange et on le chauffe au reflux pendant 5 heures. On recueille par filtration le solide 20 que l'on obtient par refroidissement du mélange et on le lave au méthanol et à l'éther diéthylique. On obtient 44,2 g de sel de sodium brut de l'ami-no-A (méthyl-5 propoxy-2 phényl)-2 nitroso-5 pyrimidone-6 fondant à 312-315°G (déc.). Le chlorhydrate de méthyl-5 propoxy-2 benzamidine a été préparé 25 copme suit : On maintient pendant 4 jours en récipient fermé à 0°C 46,5 g de -2 de borofluorure de méthyl-5 propoxyben2iraidate/méthyle dans 90 ml d'une solution anhydre (saturée à 0°C) d'ammoniac dans l'éthanol. On évapore la solution sous vide et reprend le résidu par 40 ml d'eau et 80 ml de soude 5N. On 30 sature le mélange avec du chlorure de sodium et on l'extrait avec 400 ml d'éther diéthylique. On sèche l'extrait sur notasse, filtre et évapore. obtient 36 g d'un résidu fondant a 78-81*C. On On/dissout ce résidu solide dans 150 ml d'éthanol anhydre et on le traite par 150 ml d'une solution saturée anhydre de gaz chlorhydrique dans et 150 ml d'ether diethylique anhycfre 35 l'éther diéthylique anhydreZ On recueille par filtration le solide qui précipite et on le lave avec de l'éther diéthylique anhydre. On obtient 31,3 g de chlorhydrate de méthyl-5 propoxy-2 benzamidine brut fondant à 183-185°C. Une partie recristallisée dans le mélange éthanol anhydre-éther diéthylique donne un produit pur fondant à 184-185°C. 71 44869 c. 2118078 Le borofluorure de méthyl-5 propoxy-2 benzimidate d'éthyle brut a été préparé comme suit : On ajoute en 5 minutes une solution de 34 g de borofluorure de triéthyloxonLum dans 90 ml de chlorure de méthylène anhydre à une solution 5 de 34,5 g de méthyl-5 propoxy-2 benzamide brute dans 300 ml de chlorure de méthylène anhydre et on laisse reposer la solution une nuit à température ambiante. On concentre à environ 150 ml puis dilue par 500 ml d'éther diéthylique anhydre. On recueille par filtration le précipité solide et on le lave avec de l'éther diéthylique anhydre. On obtient 47 g de borofluorure de 10 méthyl--5 propoxy-2 benzimidate d' éthyle fondant à 148-150°G. Une pajrtie recristallisée dans le mélange chlorure de méthylène anhydre-éther diéthylique anhydre donne un produit pur fondant à 151-152°G. Le méthyl-5 propoxy-2 benzamide a été préparé comme suit i On dissout 30,2 g de méthyl-5 salicylamide, préparé selon le 15 brevet spécial de médicament français M 21, dans une solution de 4,6 g de sodium dans 200 ml d'éthanol. On ajoute 37,4 g d'iodure de propyle en agitant, agite , 1 h à température ambiante et chauffe au reflux pendant encore 19 heures. On concentre à environ 75 ml et verse dans 300 ml d'eau. On recueille par filtration le précipité solide et on l'agite avec 20 100 ml de soude 2N. On recueille par filtration le solide et on le lave à l'eau. On obtient 37,5 g de méthyl-5 propoxy-2 benzamide fondant à 112-115°C. Une partie recristalliséedans le cyclohexane donne un produit pur fondant à 116-118°G. EXEMPLE 32 - 25 On chauffe en tube scellé à 120°G pendant 17 heures une solution de 0,5 g d'aza-8 benzyl-9 phényl-2 purinone-6 (préparée comme à l'exemple 25) en poids dans de l'acide bromhydrique aqueux à 48 'X/.On refroidit, verse le produit de la réaction dans de l'eau et on filtre. On extrait en continu le filtrat pendant 20 heures avec de l'acétate d'éthyle, puis évapore à sec l'extrait 30 organique. On triture le résidu avec de l'isopropanol et filtre le mélange. On évapore le filtrat à sec et on recristallise le résidu dans l'eau. On obtient 0,01 g d'aza-8 phényl-2 purinone-6 fondant à 260-262°C (déc.). Son spectre infra-rouge est identique à celui de l'aza-8 phényl-2 purinone-6 préparé selon l'exemple 25. 71 44869 «s 2118078 EXEMPLE 33 - On agite pendant 6 h 1/2 à température ambiante une solution de 0,51 g d'aza-8 benzyl-9 phényl-2 purinone-6 dans 50 ml d'acide trifluoro-méthanesulfonique sous hydrogène (4,9 kg/cm2) en présence de 0,51 g de 5 palladium sur charbon à 5 7. comme catalyseur. On verse le mélange soigneusement sur 500 ml d'eau glacée, élimine le catalyseur par filtration et extrait par l'éthanol dans un Soxhlet. On filtre la solution éthanolique pour éliminer un peu d'impureté solide et on évapore le filtrat. On obtient un résidu visqueux que l'on triture avec de l'eau. On ajuste à 6 le pH de 10 la suspension aqueuse avec de la soude, on recueille le solide par filtration et on le lave à l'eau. On extrait le solide avec un peut d'isopropanol bouillant, laisse refroidir le mélange et recueille par filtration le solide obtenu. On évapore le filtrat et on obtient 0,021 g d'aza-8 phényl-2 purinone-6 fondant à 257°C (déc.) dont le spectre infra-rouge est identique à 15 celui de l'aza-8 phényl-2 purinone-6 préparée selon l'exemple 25. L'aza-8 benzyl-9 phényl-2 purinone-6 utilisé comme produit de départ a été préparé selon l'un des procédés suivants : Procédé a - On chauffe 0,26 g d'acide p.toluènesulfonique monohydraté dans 20 25 ml de xylène au reflux pendant environ 1 heure en utilisant un piège de Dean et Stark contenant un tamis moléculaire (Linde type 13 X) dans le collecteur de façon à éliminer l'eau. On ajoute 0,65 g d'amino-5 benzyl-1 carbamoyl-4 triazole-1,2,3 puis 8 minutes après une solution de 0,75 g de tri-thioorthobenzoate de triéthyle dans 5 ml de xylène anhydre. On chauffe 25 au reflux pendant encore 6 heures. On refroidit le mélange réactionnel, on le dilue avec 120 ml d'éther de pétrole (fraction 60-80°C) et on recueille par filtration le précipité solide brun foncé formé. On agite le solide pendant 2 heures à température ambiante avec une solution diluée de soude» Il se forme une suspension chamois. On acidifie la suspension avec de 30 l'acide chlorhydrique et agite bien. On recueille par filtration un solide que l'on lave successivement avec de l'eau, de l'isopropanol et de l'éther. On obtient 0,68 g d'aza-8 benzyl-9 phényl-2 purinone-6 fondant à 266-268°C. Procédé b - On chauffe à 200°C un mélange de 1,36 g d'amino-5 benzyl-1 35 carbamoyl-4 triazole-1,2,3, 1,01 g de chlorhydrate de benzamidine et 1,2 g d'acétate de sodium fondu jusqu'à cessation du dégagement d'ammoniac. On obtient un solide (A) que l'on refroidit et extrait par une solution aqueuse 71 44869 2118078 (Hanmoniaque à 15 % chaude. On filtre à chaud et refroidit. On recueille par filtration 0,12 g de produit brut» On extrait à nouveau le solide (A) avec 60 ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 15 %, filtre à chaud et ajuste le pH du filtrat à 7,5 au moyen d'acide chlorhydrique. On recueille 5 par filtration êncore 0,15 g de produit brut. On réunit les produits bruts et on les recristallise dans l'éthanol. On obtient 0,02 g d'aza-8 benzyl-9 phényl-2 purinone-6 fondant à 269-271°C (déc.). Procédé c - On ajoute 0,95 g de benaotrichlorare à g d'amino-5 benzyl-1 10 carbamoyl-4 triazole-1,2,3, 1,7 g de tertiobutylate de potassium et 20 ml de tert-butanol sec et on chauffé au reflux pendant 14 heures. On évapore le mélange à sec et on l'extrait successivement en agitant par 10 ml de soude 2N, 50 ml de soude N pendant 4 heures et 50 ml d'eau pendant 2 heures. On acidifie les extraits avec de 15 1|acide chlorhydrique concentré. On filtre et on obtient respectivement 0|05, 0,12 et 0,2 g de produit brut» On réunit les produits bruts et on les récristallise dans l'éthanol. On obtient 0,12 g d'aza-8 benzyl-9 phényl-2 purinone-6 fondant à 261-264°C (dec.). Procédé d - 20 On chauffe au reflux pendant 3 heures 0,51 g de benzamido-5 benzyl-1 carbamoyl-4 triazole-1,2,3 avec 20 ml de trichlorobenzène anhydre et 0,027 g d'acide p.toluènesulfonique anhydre. On ajoute de l'éther de pétrole (fraction 60-80°C) à la solution refroidie. Il précipite un solide brun pâle que l'on recueille par filtration et triture avec de l'isopropa-25 nol. On recueille par filtration le solide restant et on le dissout dans de la soude diluée. On filtre la solution et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique. On recueille par filtration le précipité formé et on le recristallise dans l'éthanol (avec passage sur charbon). On obtient 0,013 g d'aza-8 benzyl-9 phényl-2 purinone-6 fondant à 266-263°C. 30 EXEMPLE 34 - On agite pendant 15 h 1/2 dans 15 ml d'une solution aqueuse N de carbonate de sodium au reflux, 0,5 g de benzamido-5 carbamoyl-4-l-H triazole-1,2,3. On laisse refroidir et on acidifie à l'acide chlorhydrique, on recueille par filtration 0,08 g de produit solide. Par repos il se 55 dépose dans le filtrat encore 0,15 g de solide que l'on recueille par filtration. On purifie les solides par chromatographie et on obtient 0,045 g d'aza-8 phényl-2 purinone-6 fondant à 258°C (déc.). 71 44869 2118078 Le benzamido-5 carbamoyl-4 1H triazole-1,2j3 utilisée comme produit de départ a été préparé selon l'un des procédés suivants : Procédé a - On ajoute alternativement, par portions en 25 minutes 3,26 ml 5 de chlorure de benzoyle et 8 ml de soude 4N à une^solution glacée vigoureusement agitée de 1,27 g d'amino-5 carbamoyl-4/ triazole-1,2,3, préparé selon J.R.E» Hoover et A.R. Day Cj. Am. Chem. Soc. 7jî, 5832 (1956)3 dans 15 ml de soude 4N. On extrait à l'éther diéthylique, on refroidit la couche aqueuse et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. Il se 10 forme un précipité blanc que l'on recueille par filtration et lave bien à l'eau. On agite ce produit brut avec de l'éther diéthylique et on le purifie par dissolution dans une solution aqueuse diluée de soude et reprécipitation par addition d'acide chlorhydrique concentré. On recueille le solide par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche. On obtient 0,085 g de benza-15 mido-5 carbamoyl-4 1H triazole-1,2,3 fondant à 299°G (déc.). Procédé b - On ajoute goutte â goutte sous agitation en milieu anhydre, glacée 28 ml de chlorure de benzoyle à une suspension/de 15,24 g d'amino-5 carbamoyl-4 1H triazole-1,2,3 dans 240 ml de pyridine anhydre. On continue l'agi-20 tation à température ambiante pendant 40 heures. On verse le mélange dans 1200 ml d'eau froide et recueille par filtration le solide et on le lave bien à l'eau. On chauffe ce solide brut avec un grand volume d'éthanol bouillant et recueille par filtration à chaud le produit solide. On obtient 20,4 g de benzimido-5 carbamoyl-4 1H triazole-1,2,3 fondant à 301°G (déc.). 25 Procédé c - On ajoute goutte à goutte en milieu anhydre, 1,5 ml d'acide sulfurique concentré à une suspension agitée glacée de 1,27 g d'amino-5 carbamoyl-4 1H triazole-1,2,3 dans 15 ml de chlorure de benzoyle. On agite le mélange à température ambiante pendant une nuit. On verse le mélange 3° dans l'eau glacée, il se forme un précipité gommeux. On décante la solution aqueuse et on triture soigneusement le résidu gorameux avec de l'éther. On recueille par filtration le solide restant, on le lave bien à l'éther et on obtient 2,26 g de benzamido-5 carbamoyl-4 1H triazole-1,2,3 fondant à 280°C (déc.). Une partie chauffée dans l'éthanol bouillant recueillie par filtra-35 tion à chaud donne un produit pur fondant à 306°C (déc.). 71 44869 vi 2118078 EXEMPLE 35 - On maintient au reflux sous agitation pendant 5 minutes une Solution de 0,87 g d'acide p.toluènesulfonique monolaydraté dans 150 ml de xylène et on élimine l'eau par distillation azéotropique d'une partie du 5 xylène (environ 25 ml). On ajoute 1,27 g d'amino-5 carbamoyl-4 1 H triazole-1,2,3, préparé selon J.R.E. Hoover et A.R. Day Cj. Am. Chem. Soc. 78, 5832 (1956)3. Après 5 minutes de reflux on distille encore une partie du xylène (2 5 ml environ). On ajoute alors 3,02 g de méthoxy-2 trithioorthobenzoate de triéthyle et au maintient au reflux pendant 5 heures la solution agitée. 10 On laisse reposer une nuit à tençérature ambiante. On recueille le solide par filtration. On refroidit le filtrat et on le dilue à l'éther de pétrole (fraction 60-80°C). On obtient encore du solide. On réunit les solides et on les extrait 3 fois par 25 ml d'éthanol bouillant. On réunit les extrait éthanoliques et on les évapore à sec. 15 On traite deux fois le produit obtenu par du charbon dans l'éthanol bouillant. On filtre et évapore le filtrat à sec. On dissout le solide dans de la soude diluée et on acidifie la solution par de l'acide chlorhydrique. On recueille le précipité solide et on le recristallise dans 1'isopropanol. On obtient 0,065 g d'aza-8 (méthoxy-2 phényl)-2 purinone-6 fondant â-341°C 20 (déc.). Son spectre infra-rouge est identique à l'aza-8 (méthoxy-2 phényl)-2 purinone-6 préparée selon 1'exemple 1. Le méthoxy-2 trithioorthobenzoate de triéthyle a été préparé comme suit : On ajoute goutte à goutte, en milieu anhydre, sous agitation 25 93,1 ml d'éthyl mercaptan à 87,5 g de chlorure de zinc anhydre en poudre. On agite le mélange au reflux pendant 30 minutes. On retire le bain de chauffage et on ajouts goutte à goutte en 35 minutes, 35,7 g de chlorure de méthoxy-2 benzoyle, préparé selon J.R. Crowdle , E.R. Osgood et J.G. Gaylard tRec. Trav. Chim. 23» 559 (1954). On agite à 60° pendant 30 5 heures, on refroidit et verse le mélange dans un excès de soude 4H. On agite vigoureusement pendant 15 minutes, dilue à l'eau et extrait deux fois par 400 ml d'éther diéthylique. On réunit les extraits éthérés, on les sèche sur sulfate de magnésie et on les évapore à sec. On distille l'huile résiduelle sous pression réduite, en atmosphère d'azote sec, dans un appa-35 reil de distillation qui a été rincé avec une solution de soude 2H et séchée sans enlèvement de la base adhérente. On obtient 8,3 g de méthoxy-2 trithioorthobenzoate de triéthyle bouillant à 143-148°C sous 0,3 mm de mercure. 71 44869 72 2118078 Comme il l'a été dit, les composés de formule (I) sont actifs pharmacologiquement. Ils sont en particulier intéressants comme inhibiteurs de l'hydrolyse de 11adenosine monophosphate-31,5' cyclique (ALiP cyclique) en adenosinc-5' monophosphate par la nucleotide phosphodiesterase cyclique 5 microsomale dans le poumon humain. Dans un test conduit d'une façon essentiellement similaire à celle décrite par G. Brooker, L.J. Thomas et M.M. Appleman CBiochemistry 7, (12) 4177 (1968)], le H-adendsine-5' monophosphate obtenu par action de 3 microsomes du tissu pulmonaire humain à partir de H-AMP cyclique est trans-3 10 formée en H-adenosine et phosphate au moyen de la 5•-nucleotidase. On era- 3 ploie la résine échangeuse d'anion Dowex 2-X8 pour absorber le H-AMP cyclique non transformé ce qui arrête la réaction enzymatique et on mesure la H-adenosine en solution au moyen d'un compteur à scintillation* Dans la méthode utilisée, un mélange de 0,20 ml de microsomes 15 préparés à partir de tissu pulmonaire humain macroscopiquement normal pré- -7 3 levé par opération chirurgicale, 10 M de H-AMP cyclique, 5 mfci de sulfate de magnésium, 0,1 mg de 5'-nucleotidase et du comoosé de formule (1) â à pH 7,5 " méthyl, essayer contenu dans 0,1 M de tamporr au chlorhydrate de/trishyaroxyméthyl- ammonium est incubé 15 minutes à 37°C. On arrête la réaction enzymatique 20 par addition de 0,5 g de résine Dowex 2-X8 et on ajoute 10 ml d'un liquide de scintillation (solution à 0,5 "%) de diphényl-2,5 oxazole dans un mélange de Triton X-100 et de toluène) et on mesure les scintillations produites par 3 le tritium (H). On répète l'opération avec diverses concentrations des produits de formule (I) à essayer et on compare le résultat à celui obtenu 25 en l'absence de produits de formule (I). Les produits de formule (I) produisent une inhibition de 50 % de l'hydrolyse causée par la phosphodiesterase à des concentrations de l'ordre de 5.10 ^ à 5,10 ^ H. .../ 71 44869 2118078 Les produits de formule (I) peuvent être rais sous forma de compositions pharmaceutiques dont ils constituent le produit actif, par association avec un diluant ou un revêtement pharmaceutique# Les Composés sont normalement administrés par voie orale, sublinguale, nasale, rectale 5 ou parentérale. Les compositions se présentent sous les formes pharmaceutiques usuelles. Les compositions solides pour administration orale comprennent par exemple des comprimés, tablettes, pillules, poudres dispersables, gra-10 nulés# Dans ces compositions le ou les produits actifs sont mélangés avec au moins un diluant inerte tel que carbonate de calcium, amidons, acide alginique, lactose. Ces compositions peuvent comprendre d'autres produits usuels par exemple agents lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium. Les compositions liquides pour administration par voie orale 15 comprennent par exemple les émulsions, solutions, suspensions, sirops, élixirs, pharmaceutiquement acceptables, contenant les diluants usuels tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent contenir en outre des adjuvants tels qu'agents mouillants, ou suspensifs, édulcorants, aromatisants, parfums, agents de conservation. Les compositions pour admi-20 nistration par voie orale comprennent aussi les capsules de produits absorbales tels que la gélatine, elles peuvent contenir le ou les produits actifs avœou sans addition de diluants ou excipients. Les compositions pour administration par voie rectale comprennent par exemple les suppositoires de formulation usuelle contenant un ou plu-25 sieurs produits actifs. Les préparation pour administration par voie parentérale comprennent les solutions, suspensions, émulsionsstériles, aqueuses ou non .Comme exemple de solvant ou milieu suspensif non aqueux on peut citer les propy-lène glycol, polyéthylèneglycol, huiles végétales telles que l'huile d'olive, 30 les esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent aussi contenir des adjuvants tels qu'agents mouillants , émulsion-nants, dispersants, stabilisants, agents de conservation. On peut les stériliser par exemple par filtration sur filtres retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. 35 On peut aussi les présenter sous forrae stérile à dissoudre extemporanément dans de l'eau stérile ou tout autre solvant stérile. La teneur en produit actif des compositions peut varier, il est seulement nécessaire qu'elle soit telle qu'on puisse obtenir l'effet 71 44869 74 2118078 thérapeutique recherché avec un dosage convenable. Bien évidemment on peut administrer simultanément plusieurs doses unitaires à peu près au même moment « Les produits . peuvent aussi être administrées en utilisant 5 les méthodes connues pour l'inhalation de produits qui ne sont pas eux-mêmes gazeux dans les conditions usuelles d'administration. On peut par exemple nébuliser ou pulvériser une solution du composé avec un nébuliseur ou un pulvérisateur mécanique, de façon à obtenir un aérosol formé de particules de liquide finement divisées convenant pour l'inhalation orale ou nasale. 10 Les solutions peuvent contenir des agents de stabilisation dt des tampons de façon à obtenir des solutions isotoniques tels que chlorure de sodium, citrate de sodium , acide citrique# On peut aussi présenter les produits sous formes d'aérosols autopropulsés. Les compositions convenant pour ce but peuvent être obtenues 15 en dissolvant le produit actif»ou en le mettant en suspension le produit finement divisé (de préférence sous forme de particules de dimension inférieure à 5 |.i),dans un solvant pharmaceutiquement acceptable tel que l'éthanol qui sert de cosolvant avec le propulseur volatil liquide. On peut aussi utiliser des agents suspensifs ou dispersants par exemples les alcools 20 aliphatiques tels que l'alcool oléique, le rayristate d'isopropyle, le trioléate de sorbitan et en incorporant les solutions ou suspensions obtenues au propulseur volatil liquide pharmaceutiquement acceptables. Ces solutions et mélanges sont conditionnés de la façon habituelle dans des récipients constitués de tout matériau convenable, métal, plastique, 25 verre, pouvant supporter la pression produite par le propulseur volatil. De préférence ces récipients sont équipés d'une valve doseuse pouvant délivrer les doses unitaires comportant une quantité déterminée de l'aérosol autopropulsé. Les propulseurs volatils sont bien connus, on peut citer les 30 alcanes fluochlorés comportant de un à quatre et de préférence un ou deux atomes de carbone par exemple le dichlorodifluorométhane, le dichlorotétra-fluoroéthane, le trichlororaonofluorométhane, le dichloromonofluorométhane, le monochlorotrifluorométhane. De préférence la pression de vapeur du propulseur est conçrise 35 entre 1,5 et 4,5 kg/cm2 et plus spécialement entre 2 et 4 kg/cm2 à 21°C. Bien évidemment, on peut, comme il est usuel, mélanger des propulseurs de façon à obtenir une tension de vapeur convenant à la production d'un aérosol satisfaisant. Par exemple on peut mélanger en proportions variables le 71 44869 2118078 dichlorodifluorométhane (tension de vapeur 6 kg/ctn2 à 21°C) et le dichloro-tétrafluoroéthane (tension de vapeur 2 kg/cra2 de façon à obtenir des mélanges ayant une tension de vapeur intermédiaire. A titre d'exemple un mélange dichlorodifluorométhane et dichlorotétrafluoroéthane dans la proportion 5 38/62 en poids à une tension de vapeur de 3,7 lcg/cm2 à 21°G. On peut préparer les compositions pharmaceutiques autopropulsives en dissolvant la quantité voulue du ou des composés dans le cosolvant ou en associant la quantité voulue du composé avec un agent suspensif ou dispersant. On place alors une quantité mesurée de cette composition dans le 10 récipient qui doit être utilisé, ouvert. Le récipient et son contenu sont refroidis en-dessous de la température d'ébullition du propulseur volatil à utiliser. On ajoute alors la quantité voulue du propulseur liquide refroidi au-dessous de sa température d'ébullition. On scelle le récipient avec sa valve sans permettre à la température de s'élever au-dessus de la tempé-15 rature d'ébullition du propulseur. On laisse alors l'ensemble revenir à la terapérature ambiante en agitant pour homogénéiser complètement le contenu. On obtient ainsi un récipient sous pression convenant à la production d'aérosols pour inhalation. On peut aussi introduire le composé dissous ou dispersé dans 20 le récipient ouvert , sceller la récipient et sa valve et introduire le propulseur sous pression. Les moyens utilisés pour la production des compositions autopropulsives donnent des aérosols pour l'administration de médicament, sont décrits en détail par exemple dans les brevets américains 2 868 691 et 25 3 095 351. Le ou les produits peuvent aussi être présentés sous la forme ^ poudres de poudres seches administrables oralement ou en inhalation. Ces/sèches contiennent outre le ou les produits, un ou plusieurs diluants solides inertes acceptables pharmaceutiquement tels que poudres de lycopode, acide 30 borique, amidon, sous-carbonate de bismuth, carbonate de magnésium lourd. Le ou les produits peuvent aussi être présentés sous des formes administrables par voie sublinguale. De telles compositions se présentent sous la forme de masses se dissolvant lentement et qui, à coté des diluants communément utilisés à cet effet peuvent comprendre des agents 35 mouillants, aromatisants, des parfums et des agents de préservation. Outre les produits de formule (I), les compositions peuvent contenir un ou plusieurs produits actifs communs pour leur activité comme bronchodilatateurs par exemple l'isopénaline, le salbutamol ou la prosta-glandine El (FGE1). 71 44869 2118078 Le terme "pharmaceutiquement acceptable" appliqué précédemment aux solvants, agents éuspensifs ou dispersants, propulseurs, diluants, signifie que ces produits ne sont pas toxiques lorsqu'on les utilise à des doses convenant pour une thérapie, par inhalation. ^ que les 5 II est particulièrement souhaitable/ aérosols ou les poudres inhalables aient une dimension de particule inférieure à 10 jj et de préférence inférieure à 5 \i, (par exemple comprise entre 0,5 et 3 jj)da façon à leur permettre de pénétrer convenablement jusqu'aux bronchioles les plus lointaines» De préférence les appareils destinés à l'administration par inhala-10 tion sont équipés de dispositifs capables de délivrer une quantité déterminée du ou des produits actifs à administrer, par exemple des valves doseuses comme il l'a été précédemment mentionné. La dose des composés de formule (I) à employer dépend naturellement de l'effet thérapeutique recherché, du mode d'administration, de la 15 durée du traitement et de l'état du malade. Pour un adulte des doses comprises entre 0,02 et 0,4 mg par kilogramme de poids coporel par jour administras en inhalation par doses fractionnées conviennent généralement. Les exemples suivants illustrent des compositions pharmaceutiques EXEMPLE A - 20 100 mg de sel de sodium d'aza-8 butyl-2 purinone-6 micronisé et 200 mg d'alcool oléique sont rais dans un flacon de verre recouvert de chlorure de polyvinyle de 20 ml de capacité. On introduit un mélange de dichlorodifluorométhane et de dichlorotétrafluoroéthane de façon à avoir un volume total de 6,2 ml. On scelle le flacon avec une valve doseuse à tube 25 plongeur délivrant des doses unitaires de 0,1 ml, chaque bouffée d'aérosol produite contient 1 n® d'aza-8 butyl-2 purinone-6 (calculé en produit non combiné). EXEMPLE B - On dissout dans 0,95 ml d'éthanol absolu 73 mg du sel de choline 30 d'aza-8 (méthoxy-2 phényl)-2 purinone-6 (hémihydrate). On introduit cette solution dans un flacon de verre recouvert de chlorure de pofyvinyle de 20 ml de volume. On refroidit le flacon et son contenu - 60°G et on introduit tétra 1,72 ml de dichloro/ fluoroéthane et 2,28 ml de dichlorotétrafluorométhane chacun à - 60°C. On obtient 5 ml d'une composition autopropulsive contenant 35 10 mg d'aza-8 (méthoxy-2 phényl)-2 purinone (calculé en produit non combiné) par ml de solution. 71 44869 2118078 On scelle le flacon avec une valve doseuse à tube plongeur délivrant des doses de 0,1 ml et on homogénéise l'ensemble par agitation tout en laissant remonter la température du flacon et de son contenu à la température ambiante» Chaque bouffée d'aérosol produite contient i mg d'aza-3 5 (méthoxy-2 phényl)-2 purinone-6 (calculé en produit non combiné)» EXEMPLE C - On introduit dans un flacon de verre recouvert de chlorure de polyvinyle de 20 ml de capacité, 100 mg de sel de triéthanolamine d'aza-8 (méthoxy-2 phényl)-2 purinone-6 et 200 mg d'alcool oléique et on introduit 10 un mélange de dichlorodifluorométhane et de dichlorotérrafluoroéthane de façon à avoir un volume total de 6,2 ml. On scelle le flacon avec une valve doseuse à tube plongeur délivrant des doses de 0,1 ml* Ghaque bouffée d'aérosol produite contient i mg d'aza-8 (méthoxy-2 phényl)-2 purinone (calculée en produit non combiné). . « ♦/ 71 44869 70 2118078 REVENDICATIONS 1 - A titre de produits industriels nouveaux utilisables notamment pour leurs propriétés antiallergiques, les produits de formule générale : 0 II 5 leurs isomères, formes tautomères et les sels pharmaceutiquement acceptables en dérivant ; R représentant : - un radical phényl ou naphtyl non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène» radicaux hydroxy» alcoyle, phénylalcoyle, alcoyloxy, 10 alcényloxy, alcynyloxy, alcoyloxyalcoyloxy, phénoxy, aralcoxy, alcoylthio, hydroxyalcoyl, nitro, alcanesulfonyl, alcanoyl, alcoyloxycarbonyl, trifluo-rométhyl, méthylènedioxy, amino, amino substitué par un ou deux groupes alcoyl, phényl, alcanoyl, alcanesulfonyl, arenesulfonyl ; - une chaîne alcényle ou alcynyle droite ou ramifiée comportant de 2 à 6 15 atomes de carbone ; - un radical cycloalcoyle comportant de 3 à G atomes de carbone ; - un radical alcoyle comportant de 2 à 10 atomes de carbone, droit ou ramifié ; - un radical alcoyle droit ou ramifié comportant de 1 à 10 atomes de carbone substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, radicaux hydroxyle, cyclo» 20 alcoyle comportant de 3 à 8 atomes de carbone, alcoyloxy droit ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, radicaux alcoyle ou alcoyloxy droit ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, radicaux hydroxy, groupes phénylalcoxy dans lequel les portions alcoxy comportent de 1 à 6 atomes de 25 carbone» 71 44869 79 2118078 « 2 - Les sels de métaux alcalins, d'ammonium, d'éthylènediamine, de diéthylamine, de triéthylamine, de (dihydroxy-3,4 phényl)-1 isopropyl-araino-2 éthanol, d'amino-2 hydroxyméthyl-2 propanediol-1,3, de choline, de diéthanolamine, de triéthanolamine, d'octadécylamine selon la revendication 1 5 3 - Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir à une température inférieure à l'ambiance ou au voisinage de celle-ci, une source d'acide nitreux sur un composé de formule générale : 2 10 dans laquelle R est défini comme précédemment. 4 - Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir à chaud une source d'acide nitreux sur un composé de formule générale î nk2 / N i h 15 dans laquelle R est défini comme précédemment. 5 - Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir à chaud un composé de formule générale : R5C0 H À/" h2n I h 20 dans laquelle R"* représente un radical hydroxy, alcoyloxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino avec un composé de formule générale : 71 44869 80 2118078 R - C J \ NH 3 4 NHR R n- ,n ou un composé de formule générale : NH R - C \ ! OR dans lesquelles R est défini comme précédemment, 5 R* représente un radical alcoyle, 3 4 R , R identiques ou différents, représentent vin atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, X représente un anion d'un acide, n sa valence, 10 Y représente un anion monovalent d'un acide* 6 - Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé on ce que sur un composé de formule générale : XK> R N N R dans laquelle R est défini comme précédemment et R^ représente un groupe 15 connu dans la littérature comme protecteur d'un atome d'azote, d'un hétéro-cycle, on fait agir un produit connu en soi pour remplacer ledit groupe protecteur d'un atome d'azote par un atome d'hydrogène* 7 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le groupe protecteur est un groupe benzyle, p.toluènesulfonyle ou phényl- 20 acylsulfonyle non substitués ou substitués» 8 - Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'amino-5 carbamoyl-4 1-H triazole- 71 44869 81 2118078 1»2,3 avec un composé de formule : R G 0 Z R étant défini comme précédemment et Z représente un atome d'halogène ; et que l'on cyclise le produit obtenu» 5 9 - Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, dans la formule desquels R représente un des groupes tels que définis à la revendication 1, dont l'atome de carbone par lequel ledit groupe est relié au groupe azapurinone ne porte pas d'atome d'hydrogène, un tel groupe R étant représenté par le symbole R , caractérisé en ce que l'on fait réagir 10 l'amino-5 carbamoyl-4-1-H triazole-1,2,3 à chaud en présence d'une base avec un composé de formule générale î R6 - C Z3 dans laquelle R^ est défini comme précédemment et Z représente un atome d'halogène» 15 10 - Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, dans la formule desquels R représente un des groupes tels que définis à la revendication 1, dont tout l'atome de carbone par lequel ledit groupe est relié au groupe azapurinone, un tel groupe R étant représenté par le symbole R^, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'amino-5 carbamoyl-4 1-H tri-20 azole-1,2,3 à chaud dans un solvant organique inerte en présence d'un acide avec un composé de formule : R6 C (SR1)3 dans laquelle R^ et R* sont définis comme précédemment. 11 - Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, 25 caractérisé en ce que l'on prépare un produit dans lequel R possède une signification déterminée à partir d'un produit selon la revendication 1, dans lequel R représente un radical tel que défini, caractérisé en ce que l'on utilise comme matière de départ un produit selon la revendication 1, dans la formule duquel R représente un radical connu pour pouvoir etre 30 transformé en le radical R recherché. 71 44869 2118078 12 - Procédé selon la revendication 10, pour la préparation des composés pour lesquels R représente un radical phényle ou naphtyle substitué par un radical nitro par nitration d'un composé de formule (I) dans la formule duquel R représente un radical phényle ou naphtyle substitué ou non. 5 13 - Procédé selon la revendication 10, pour la préparation des conçosés selon la revendication 1, dans la formule desquels R représente un radical phényle ou naphtyle substitué par un radical amino, caractérisé en ce que l'on hydrogène catalytiquement un composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R représente un radical phényle ou naphtyle substi- 10 tué par un radical nitro. 14 - Procédé selon la revendication 10, pour la préparation des composés selon la revendication 1, dans la formule desquels R représente un radical hydroxyphényl substitué ou non, caractérisé en ce que l'on réduit un composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R représente un 15 radical benzyloxyphényle substitué ou non. 15 - Compositions pharmaceutiques sous toutes les formes usuelles, caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre de produit actif au moins un produit tel que défini à la revendication 1 ou à la revendication 2. 20 16 - Conçositions selon la revendication 14, caractérisées en ce qu'elles sont sous une forme permettant une administration en aérosols. 17 - Compositions selon la revendication 15, caractérisées en ce qu'elles sont conditionnées en flacons pour aérosols munis dTune valve doseuse. 25 18 - Compositions selon la revendication 14, caractérisées en ce qu'elles sont sous une forme permettant une administration par voie sublinguale.