Brevet FR2137731A1 — publié le 19721229

-1- 2137731 25 L'invention a pour objet des dérivés de 4-^£j-(coumarine-7-yl-oxy)-alkyl7-pipérazine de formule générale I : (I) dans laquelle R^ est de l'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, Rg un groupement alkyle inférieur, R^ est un groupement 10 phényle ou benzyle éventuellement substitué, les substituants pouvant être des halogènes ou des groupements alkyle ou alkoxy inférieurs et n représente un nombre de 1 à 3. L'invention vise aussi les sels physiologiquement compatibles de ces substances, ainsi qu'un procédé pour leur prépara-15 tion et aussi 1'application de ces substances pour la fabrication de médicaments à action oedémateuse. Les nouveaux composés agissent comme anti-oedémateux et abaissent une perméabilité capillaire trop élevée. Ils peuvent s'opposer à la libération ou à l'action de l'histamine et de la 20 sérotonine et ont ainsi une action anti-inflammatoire et antiallergique. Le procédé de préparation des composés de la formule générale I est caractérisé par la condensation de façon en soi connue : a) des composés de formule générale II : (II) 30 dans laquelle n et R^ ont la même signification que ci-dessus, et X est un groupement réactif, avec des composés de formule III : ^ . ^R1 (III) dans laquelle R^ et Rg ont la même signification que ci-dessus, ou 35 b) des composés de formule générale IV : 15 72 16718 2137731 ^ y "i (iv) ,C' 5 dans laquelle R-^, Rg, n et X onû la même signification que ci-dessus avec des composés de formule V : H}/ \-R, (V) 10 \ / dans laquelle R,,a la même signification que ci-dessus, ou bien P c) dans le cas où R^ est un radical benzyle éventuellement substitué, des composés de formule générale VI (VI) 20 dans laquelle R^, R^ et n ont la même signification que ci-dessus, avec des combinaisons X-R^ dans lesquelles R^ et X ont la même signification que ci-dessus, ou- encore d) des composés de formule générale VII ■ " ?2 JL R 25 f^YT 1 (v11) ■•o (bH^-NtcHgCHgX^ dans laquelle R^, R2, n et X ont la même signification que ci-dessus, avec des combinaisons de formule VIII : 30 lyj-R^ (VIII) dans laquelle R^ a la même signification que ci-dessus. Après la condensation, les produits obtenus sont éventuellement transformés en leurs sels correspondants physiologiquement compatibles. - 35 Comme radical réactif X, on doit citer en premier lieu les halogènes. Pour fixer l'acide XH qui se libère, on travaille avantageusement en présence d'agents fixant'les acides comme les carbonates ou hydroxydes alcalins ou alcalino-terreux , on peut aussi 40 introduire l'un des constituants de la réaction sous la forme de sel. 72 16718 -> 2137731 La condensation est effectuée avantageusement dans un solvant inerte tel que l'acétone, la méthyléthylcétone, la diméthyl-formamide, le diméthylsulfoxyde, un alcool ou un hydrocarbure aromatique comme le benzène ou le toluène. 5 Pour obtenir les sels physiologiquement compatibles d'acides organiques ou minéraux comme par exemple les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, lactique, citrique ou alkylsulfonique , les substances peuvent être mises à réagir avec les acides correspondants . 10 Pour préparer des médicaments, les substances de formule (I) sont mélangées de façon en soi conme avec des supports pharmaceutiques appropriés, des colorants, des substances aromatisées et transformées ensuite par exemple en tablettes ou dragées ou encore dissoutes ou mises en suspension après addition d'adjuvants appro-15 priés dans l'eau ou l'huile comme par exemple l'huile d'olive. Dans les exemples non. limitatifs qui suivent, on décrit plus en détail le procédé de l'invention. Exemple I l-benzyl-4-/3-(3,4-diméthyl-coumarine-7-yl-oxy)-propyjJ?'-pipérazine. 20 On chauffe un mélange de 28,5 g (0,15 mole) de 7-hydroxy- 3,4-diméthyl-coumarine, 22,8 g (0,165 mole) de carbonate de potassium pulvérisé et'750 crn^ de méthyléthylcétone absolue en agitant pendant deux heures à la température de reflux. On refroidit ensuite légèrement et on ajoute 1 g d'iodure de potassium et on verse ensui-25 te goutte-à-goutte en 30 minutes, une solution de 41,6 g (0,165 mole) de l-(3-chloropropyl)-4-benzyl-pipérazine dans 300 crP de méthyléthylcétone absolue et on maintient ensuite à nouveau à reflux pendant 15 heures en agitant. Ensuite on essore, on évapore le filtrat sous vide et on extrait le résidu dans du chloroforme 30 ou dans un autre solvant non miscible à l'eau. Le gâteau resté sur le filtre est dissous dans l'eau et la phase aqueuse est extraite au chloroforme ou avec un autre solvant non miscible à l'eau. On réunit les phases organiques et on les extrait à plusieurs reprises avec une lessive de soude nor-35 maie, on lave à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore sous vide. Le produit brut résiduel (environ 62,5 g) est recristallisé dans 1'isopropanol. Rendement : 46,8 g (77 % de la théorie) PF 154-155°^. Le chlorhydrate préparé de. façon analogue fond à 266-268°C 40 après recristallisation dans l'éthanol à 90 Y 72 16718 2137731 On obtient de façon similaire : le 1-(2-chlorobenzyl)-4-/5-(4-méthylcoumarine-7-yl-oxy)-propyl7-pipérazine, en partant de l-(3-chloropropyl)-4-(2-chlorobenzyl)-pipérazine et de 7-hydroxy-4-méthyl-coumarine. Rendement : 43 % 5 de la théorie ; PF 98-100°C (après recristallisation dans l'acétate d'éthyle). Le dichlorhydrate fond à 252-254°C (recristallisé dans le méthanol). La l-phényl-4-^-(3*diniéthyl-coumarine-7-yl-oxy_}_-propyl7-pipé-10 razine, à partir de 1-(3-chloropropyl)-4-phényl-pipérazine et de 7-hydroxy-3,4-diméthyl-coumarine. Rendement : 65 % de la théorie ; PF 144-146°C (recristallisé dans 1'isopropanol). Le chlorhydrate fond à 226-228°C (recristallisé dans l'éthanol aqueux). 15 ^La 1-(2-chlorobenzyl)-4-/~3-(3>4-diméthyl-coumarine-7-yl-oxy)- propyl7-Pipérazine,; àpartir de 1-(3-chloropropyl)-4-(2-chlorobenzyl)-pipérazine et de J-hydroxy-^,4-diméthyl-coumarine. Rendement : 65 % de la théorie ; PF 89-90°C (recristallisé dans l'isopropanol). Dichlorhydrate : PF 251-252°C(recristallisé dans le méthanol 20 aqueux). La 1-(4-chlorobenzyl)-4-/3-(3>diméthyl-coumarine-7-yl-oxy)-propyl/-pipérazine, à partir de 1-(3-chloropropyl)-4-(4-chlorobenzyl)-pipérazine et de 7-hydroxy-3>4-diméthyl-coumarine. Rendement : 86 % de la théorie ; PF 112-114°C (recristallisé dans 1'isopropanol). 25 Le dichlorhydrate fond à 266-268°C (après recristallisation dans l'éthanol aqueux). La 1-(2-méthylbenzyl)-4-/3-(3»4-diméthyl-coumarine-7-yl-oxy)-propyl7~ pipérazine, à partir de 1-(3-chloropropyl)-4-(2-méthylbenzyl)-pipérazine et de 7-hydroxy-3,4-diméthyl-coumarine. Rendement : 30 94 % de la théorie ; PF 109-H0°C (recristallisé dans 1 ' isopropanol ). Le dichlorhydrate fond à 242-243°C (recristallisé dans 1'é thanol aqueux). Exemple 2 l-phényl-4-/3~(i)—^méthyl-coumarine-7-yl-oxy)-propyl7-pipérazlne 35 Dans 150 ciiP d ' isopropanol, on met en suspension 4 g (o,l mole) d'hydroxyde de sodium pulvérisé. On ajoute 17,6 g (0,1 mole) de 7-hydroxy-4-méthyl-coumarine et on chauffe 30 minutes en agitant à 40*C. On ajoute ensuite 1 g d'iodure de potassium et en l'espace de 30 minutes, on ajoute goutte-à-goutte une solution de 23,9 S 4û (0,1 mole) de 1-(3-chloropropyl)-4-phényl-pipérazine dans 50 cx? 72 16710 -5- 2137731 d'isopropanol. On chauffe pendant 12 heures à reflux, on essore encore chaud, on évapore sous vide le filtrat, on dissout dans le chloroforma et on agite à plusieurs reprises la phase chloroformique 5 avec une lessive de soude normale et on lave ensuite à l'eau jusqu'à neutralité. Après séchage sur sulfate de sodium, on évapore le solvant. On chauffe le résidu à 80°C sous vide d'une pompe à huile, on le dissout dans de l'acétate d'éthyle et on le précipite par addition d'éther contenant du HC1. Rendement en chlorhydrate : 10 26 % de la théorie ; PF 253°C (recristallisé dans l'éthanol). Exemple 3 1- (2-méthylphényl ) -4-/3- ( 4-méthyl-coumarine>-7-yl-oxy ) -propyl7~ pipérazine On chauffe à reflux pendant 2 heures un mélange de 17*6 g 15 (0,1 mole) de 7-hydroxy-4-méthyl-coumarine, 16 g de K^CO-^ pulvérisé et 500 en? d'acétone, puis on laisse refroidir. On ajoute 1 g de Kl et on verse goutteà-goutte une solution de 0,1 mole de 1-(3-chloropropyl)-4-(2-méthylphényl)-pipérazine dans 100 enr^ d'acétone et on chauffe 12 heures en agitant à reflux. 20 Le traitement ultérieur se fait comme à l'Exemple 1. Rendement : 40 % de la théorie ; PF 113-15°C (cristallisas dans 1'isopropanol). Le chlorhydrate fond à 241-243°G (cristallisé dans 1 ' isopropanol). De façon analogue on obtient : 25 La 1-(2-chlorophényl)-4-/3-(4-méthyl-coumarine-7-yl-oxy)-propyl7 -pipérazine, au départ de l-(3-chloropropyl-4-(2-chlorophényl)-pipérazine et de 7-hydroxy-4- méthyl-coumarine. Rendement : 25 % de la théorie j PF 133-135°C (cristalliséedans l'acétate d'éthyle). Le chlorhydrate fond à 248-249°C (cristallisé 30 dans l'éthanol). La l-(4-chlorophényl)-4-/3-(4-méthyl-coumarine-7-yl-oxy)-propyl7-pipérazine, au départ de 1-(3-chloropropyl)-4-(4-chlorophényl)-pipérazine et de 7-hydroxy-4-méthyl-coumarine.Rendement : 29 % de la théorie •, PF 164-165°C (cristallisée dans l'acétate d'éthyle). 35 Le chlorhydrate fond à 197-199°C (cristallisé dans l'éthanol). La l-(2-méthoxyphényl)-4-/3-4-méthyl-coumarine-7-yl-oxy)-propyl7- pipérazine, au. départ de l-(3-chloropropyl)-4-(2-méthoxyphényl)-pipérazine et de 7-hydroxy-4-raéthyl-coumarine. .Rendement : 43 % de la théorie ; PF 123-125°C (cristallisée dans l'i-40 sopropanol) Le dichlorhydrate "fond à 220-222°C (cristallisé dans 72 16718 -6- 2137731 dans l'éthanol). La 1 -benzyl-4-/3-(4-méthyl-coumarine-7-yT-oxy)-propyl7-pipérazirie, au départ de l-(3-chloropropyl)-4-benzyl-pipérazine et de 7-hydroxy-4-méthyl-coumarine. 5 Rendement : 66 % de la théorie ; PP ll8-120°C (cristallisée dans le benzène/cyelohexane). La 1-(2-méthoxybenzyl)-4-/3-(3>4-diméthyl-coumarine-7-yl-oxy)-propyl7-pipérazine, au départ de 1-(3-chloropropyl)-4-(2-méthoxy-benzyl)-pipérazine et de 7-hydroxy-3,4-diméthyl-coumarine. 10 Rendement : 45 % de la théorie. PF ll6-117°C (cristallisée dans 1'isopropanol). Le dichlorhydrate fond à 245°C (crsitallisé dans 11éthanol aqueux). La 1-^2-chlorobenzyl)-4-/2-(3*4-diméthyl-coumarine-7-yl-oxy)-éthyl7~pipérazine, à partir de l-(2-chloroéthyl)-4-(2-chlorobenzyl)-15 pipérazine et de 7-hydroxy-3,4-diméthyl-coumarine. Rendement : 38 % de la théorie ; PF 105-107°C (cristallisée dans 1*isopropanol). Le dichlorhydrate fond à 277-280°C (cristallisé dans l'éthanol aqueux). La 1-(2-méthoxybenzyl)-4-/2-(4-méthyl-coumarine-7-yl-oxy)-éthyl/-20 pipérazine, à partir de l-(2-chloro-éthyl)-4-(2-méthoxybenzyl)-pipérazine, et de 7-hydroxy-4-méthyl-eoumarine. Rendement : 55 % de théorie. Le dichlorhydrate fond à 251-253°C (après recristallisation dans le méthanol). La l-(2-méthoxybenzyl)-4-/3-(^-méthyl-coumarine-7-yl-oxy)-propyjJ7-25 pipérazine en partant de 1-(3-chloropropyl)-4-(2-méthoxybenzyl)-pipérazine et de 7-i3ydr°xy-i|—méthyl-coiimarine. Rendement : 69 % de la théorie. Le dichlorhydrate fond à 245-247°C après recristallisation dans un mélange méthanol-éther. La 1-(4-méthoxyphényl)-4-/3-(4-méthyl-coumerine-7-yl-oxy)-propyl/-30 pipérazine. en partant de 7-hydroxy-4-méthyl-coumarine et de 1- (3-chloropropyl)-4-(4-méthoxyphényl)-pipérazine.ef. du ohForhydfatê/ Rendement : 57 % de la théorie; PF 154-156°C (recristallisée dans l'ester acétique). La 1-(3-mé thoxyphényl-4-/3-(4-mé thy1-c oumar ine-7-yl-oxy)-propyl7-35 pipérazine, à partir de 1-(3-chloropropyl)-4-(3-méthoxyphényl)-pipérazine et de 7-hydroxy-4-méthyl-coumarine. Rendement : 5^ % de la théorie ; PF.115-ll6°C, (recristallisée dans un mélange ester acétique-ligroïne). Le chlorhydrate fond à 192-194°C. 72 16718 -7- 2137731 ACTION PHARMftCOLOGIQUE Les nouveaux composés selon l'invention ont une action anti-oedémateuse et réduisent une hyperméabilité capillaire. Ils peuvent supprimer la libération ou l'activité de l'histamine et 5 de la sérotonine et ainsi ils présentent aussi une action antiinflammatoire et anti-allergique. La Benzarone, substance que l'on trouve dans le commerce sous la marque "Fragivix" j/^2-éthyl-3-(i!-'-hydroxybenzoyl)-benzo-furane7 pour le traitement des affections du système vasculaire 10 capillaire périphérique, a été utilisée comme substance de référence. Comme méthode de test, on a choisi l'oedème dextranique généralisé du rat. Cette méthode est basée sur le fait que certaines races de rat, à la suite d'une unique application de dextrane 15 (300 mg/kg par voie intrapéritonéale) réagissent d'une façon semblable à 1'anaphylaxie, caractérisée par des démangeaisons et le développement d'oedèmes. Une décharge accrue d'albumine du plasma en provenance du sang dans les tissus, est liée à un apport d'eau depuis les vaisseaux sanguins, qui a pour résultat la formation 20 d'oedèmes aux pattes, aux oreilles, au nez, aux lèvres, à la langue, à la queue et aux parties génitales externes de 1'animal. L'oedème des extrémités peut être déterminé visuellement sur une échelle par points, la quantité d'albumine développée peut être estimée à l'aide du Bleu Evans administré par voie intraveineuse 25 avant le dextrane(0,1 cnrVlOO g de Bleu Evans à 1,8 %), car ce colorant se combine avec l'albumine pour former un complexe colorant/ albumine. Selon la quantité d'albumine développée, l'oedème produit une coloration bleue plus ou moins intense. Celle-ci est également évaluée en points. J0 Les substances servant au test sont injectées à deux repri ses par voie intrapéritonéale, soit sous forme d'une solution dans une solution de sérum physiologique (chlorure de sodium pur), soit sous forme de suspension dans de la méthylcellulose à 1 % (à l'exception de la benzarone qui est administrée dans la méthylcel-35 lulose à 0, 5 % avec addition de 0,4 % de Cremophor EL). Les injections sont faites une heure avant et 30 minutes après l'administration du Bleu Evans et du dextrane. Leur efficacité est décelable par l'inhibition de l'oedème et un développement de coloration dans un groupe de 10 rats mâles traités avec les composés du test, en 40 comparaison d'un groupe de contrôle de 10 rats mâles traités 72 16718 -8- 2137731 seulement avec le Bleu Evans et le dextrane (]g soLvait seul par voie intra-tonéale 3 péri/, 1 cnr pour 100 g) La différence entre les résultats observés sur ces deux groupes, appréciée par le degré d'inhibition de l'oedème, et la 5 coloration obtenue (exprimée en % d'inhibition) est indiquée dans le Tableau ci-dessous : TABLEAU Action sur l'oedème dextranique généralisé du rat (réactions ana- phylactoïdes) 10 Tous les pourcentages donnés sont calculés en comparaison des animaux témoins non traités (p Substance testée Dosage % d'inhibi-mg/kg tion de l'oédème % d'inhibition de la coloration 1-phény1-4-/3-(4-méthyl-coumarine-7-yl-oxy)-propyl7-pipérazine* 6 25 25 l-benzyl-4-J^-(4-méthyl-coumarine- 7-yl-oxy)-propyl7_pipérazine 12 26 19 1-(2-Chlorobenzyl)-4-/3-(4-méthyl-coumarine-7-yl-oxy)-propy37-PiP®~ razine 6 37 34 1-(2-chlorobenzyl)-4-/3-(3* di-mé thy1-c oumar ine-7-yl-oxy)-propyl7 -pipérazine 12 72 62 1-(2-chlorophényl)-4-/3-(4-méthyl-coumarine-7-yl-oxy)-propyl7-pipérazine 3 . 32 18 1-(2-méthoxyphényl)-4-/3-(4-métbyl-coumarine-7-yl-oxy)-propyl7~ pipérazine l 43 38 1_(4-chlorophényl)-4-/3-(4-méthyl-c oumar ine - 7-y 1 - oxy ) -pr opy -pipérazine 12 38 33 l-benzyl-4-/3-(3»^-diroéthyl-c oumar ine- 7-y 1 - oxy ) -pr opy17-pipérazine 24 44 43 1-(2-méthylphényl)-4-/3-(4-méthyl-c oumar ine -7 ■-y 1 - oxy ) -pr opy l/pipér azine 6 . 46 30 30 72 16718 -9- 2137731 10 Substance testée TABLEAU (suite) Dosage mg/kg % d'inhibition de 1'oedème f> d'inhibition de la coloration 1 - phény 1 - 4-^- ( 3 » ^ ) - d imé thy 1 - c oumar ine - 7-y 1 - oxy)-pr opyjJZp ipér az ine 12 44 37 1-(4-chlorobenzyl)-4-/3-(3» 4-diméthyl-coumarine-7-yl-oxy)- propyl7-pipérazine 12 50 34 1-(2-méthoxybenzyl)-4-/3-(3*4- X dimétbyl-coumarine-7-yl-oxy)-propyl7- pipérazine 6 *0 36 1-(2-méthylbenzyl)-4-/^-(3,4-di- * méthyl-coumarine-7-yl-oxy )-propy]L7- pipérazine 12 48 4l 1-(2-chlorobenzyl)-4-/2-(3,4)-di- méthyl-coumarine-7-yl-oxy)-éthyl/- pipérazine 12 41 38 * * Benzarone 37,5 15 36 75 57 51 15 20 * Ce composé a été dissous dans un mélange à 20 % de miglyol 25 de 80 % d'eau distillée contenant 0,5 % de "Cremophor EL". * * Ce composé a été administré dans de la méthylcellulose à 0,5 % avec addition de 0,4 % de Cremophor EL. On voit d'après le tableau ci-dessus, que les nouveaux composés sont sensiblement plus actifs que la benzarone, même lors-30 qu'ils sont utilisés avec des dosages plus faibles que ceux utilisés pour le composé standard de comparaison. En ce qui concerne le dosage convenable et les méthodes appropriées d'administration des composés selon l'invention, ceux-ci sont comparables à ceux du composé connu sous le nom de 35 "Fragivix" qui a été décrit à propos des tests comparatifs consignés dans le tableau ci-dessus. Les composés selon l'invention rendent possible une thérapeutique générale des affections du type phlébite et capillaires et des syndromes variqueux aussi bien aïgus que de caractère chronique. 72 16718 -10- 2137731 Les composés selon l'invention retardent les réactions conduisant à l'oedème et aux gonflements y compris celles d'origine. allergique. Le dosage journalier typique de 10 à. 300 mg produit une diminution ou une disparition des affections ci-dessus en général en quelques jours. Le dosage préféré est de 30 à 100 mg. 72 16718 -ii- 2137731 REVENDICATIONS 1 - 4-/ô>-( eoumarine-7-yl-oxy)-alkyl7-pipérazine de formule générale : r2 R1 ^)n-0"R3 10 dans laquelle R^ est l'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, R^ est un groupement alkyle inférieur, Rest un groupement phényle ou benzyle éventuellement substitué, les substituants pourront être des halogènes ou des groupements alkyle ou alcoxy inférieurs et n est un nombre de 1 à 3, ainsi que les sels physiologiquement 15 compatibles de ces composés. 2 - Procédé de préparation de composés de formule générale : R jxC (iVn->Çy-S3 dans laquelle R-^, R2 et R^ et n ont la même signification qu'indiquée dans la revendication 1 et des sels physiologiquement compa-25 tibles de ces composés, caractérisé en ce que l'on conduit la synthèse selon une réaction de condensation à partir de dérivés des deux radicaux obtenus selon l'une quelconque des quatre divisions 1, 2, 3 et 4 de la formule générale, comme indiquées ci-après: 30 2 ^ 3 35 et qu'après la condensation, on transforme éventuellement les composés obtenus en leurs sels. 3 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir par condensation un composé de formule générale: 40 X- n- 10 20 25 72 16718 -12- 2137731 dans laquelle n et ont la signification ci-dessus donnée et X est un reste réactif, avec un composé de formule générale : R. dans laquelle R^ et R2 ont la signification ci-dessus donnée. 4 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir par condensation un composé, de formule générale (CH0) 2 'n 15 dans laquelle R-^, R^, n et X ont la signification donnée ci-dessus, avec un composé de formule générale : HÇ^N-R3 dans laquelle R, a la signification donnée ci-dessus. 5 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir par condensation, dans le cas où R^ est un reste benzyle éventuellement ^ibstitué, un composé de formule générale : 30 dans laquelle R^, R^ et n ont la signification donnée ci-dessus, avec un composé de formule X-R^ dans laquelle R^ et X ont la signification donnée ci-dessus. 6 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir par condensation un composé de formule générale 35 40 (CH2)n-N{cH2CH2x)2 dans laquelle R^, R2 et n ont la signification donnée ci-dessus, avec un composé de formule : 72 16718 2137731 h2n-r3 dans laquelle R^ a la signification donnée ci-dessus. 7 - Médicament ayant une action anti-oedémateuse, caractérisé en ce qu'il contient comme substance active un composé selon la revendication 1. 5 8 - Médicament selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'il contient de la l-phéHyl^-Z^-^-méthyl-coumarine^-yl-oxy)-propy l7-pipérazine. 9 - Médicament selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'il contient de la 1-(2-chlorobenzyl)-4-/3(-(4-ffléthyl-coumarine-10 7-yl-oxy)-propyl7~Pipérazine. 10 - Médicament selon la revendication f, caractérisé en ce qu'il contient de la l-(2-chlorophényl)-4-/J-(il~méthyl-coumarine-7-yl-oxy)-propyl7-pipérazine. 11 - Médicament selon la revendication 7, caractérisé en 15 ce qu'il contient de la 1-(2-méthoxyphényl)-4-/3-(4-méthyl- coumarine-7-yl-oxy)-propyl/.pipérazine. 12 - Médicament selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'il contient de la 1-(2-méthylphényl)-4-/3-(4-méthyl-coumarine-7-yl-oxy)-propyl7-pipérazine. 20 13 - Médicament selon la revendication 7* caractérisé en ce qu'il contient de la 1-(2-méthoxybenzyl)-4-/3-C3-»^-diméthyl-coumarine-7-yl-oxy)-propyl7-pipérazine.