Brevet FR2117817A1 — publié le 19720728

La présente invention concerne, à titre de produits nouveaux, des dérivés du benzofuranne; elle concerne aussi des procédés pour les préparer, ainsi que l'application de ces produits à des fins thérapeutiques et les médicaments les contenant. Les nouveaux dérivés du benzofuranne conformes à l'invention ont la formule générale suivante dans laquelle, ou bien n. = n = 2 ou 3 et R est un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien n = 2, m = i et R est un groupe alkylène contenant 1 ou 2 atomes de carbone et réunissant les deux atomes d'oxygène, qui sont vicinaux. Dans le premier cas, le noyau benzénique avec la substitution ~OnRm se présente par exemple sous des formes des types suivants Dans le second cas, le noyau benzénique avec la substitution -OnRm- se présente par exemple sous une forme du type suivant Du point de vue chimique, les dérivés conformes à l'invention sont des cinnamoyl-5 triméthoxy-4,6,7 benzo[bfurannes dans lesquels le reste cinnamoyle porte sur son noyau benzénique les substituants OnRm définis cidessus. Un mode de préparation des produits de l'invention consiste à condenser 1 tydroxy-6 diméthoxy-4,7 benzoblfurannyl- méthyl-cétone, de formule avec un benzaldéhyde substitué de formule dans laquelle R, n et m sont conformes aux définitions données ci-dessus, pour obtenir le dérivé cinnamoylé correspondant La réaction de condensation opère conformément aux techniques classiques, plus particulièrement en présence dun agent alcalin tel que la potasse en solution comme catalyseur. On méthyle finalement l'hydroxyle (6) du produit de la condensation et on obtient le produit désiré conforme à l'invention.La méthylation se fait par les procédés traditionnels, par exemple par action de sulfate diméthylique en milieu aqueux alcalin. Selon un second mode de préparation des produits de l'invention, on commence par méthyler, par les procédés traditionnels comme ci-dessus, l'hydroxyle de lthydroxy-6 diméthoxy-4,7 benzo[b]furannyl-5)méthyl-cétone, puis on condense le produit ainsi méthylé avec le benzaldéhyde substitué choisi, la réaction de condensation étant de préférence catalysée par un agent alcalin en solution. Comme benzaldéhyde substitué à utiliser conformément à la présente invent ion dans les modes de préparation ci-dessus, on citera plus spécialement - le vératraldéhyde avec production de (diméthoxy-3,4 cinnamoyl)-5 triméthoxy-4,6,7 benzo[bgfuranne; - le pipéronal avec production de (méthylène-dioxy-3,4 cinnamoyl)-5 triméthoxy-4,6,7 benzo[b]fu- ranne; - l'asaraldéhyde avec production de (triméthoxy-2,4,5 cinnamoyl)-5 triméthoxy-4,6,7 benzo[bgfu- ranne; - le triméthoxy-3,4,5 benzaldéhyde avec production de (triméthoxy-3,4,5 einnamoyl)-5 triméthoxy-4,6,7 benzo[b]fu ranne: - un benzodioxanne-aldéhyde, tel que avec production d'un (éthylène-dioxy einnamoyl)-5 triméthoxy-4,6,7 benzo[b]fu ranne. Selon un troisième mode de préparation possible, on condense l'(hydroxy-6 diméthoxy-4,7 benzoE blf urannyl-5Sméthyl-cétone avec de la vanilline de préférence en présence dtun agent alcalin en solution comme catalyseur, avec formation d'un dérivé einnamoylé dihydroxylé et on méthyle les deux groupes OH de ce dernier par les procédés traditionnels comme plus haut. Les nouveaux produits conformes à la présente invention se sont révélés aptes à exercer des actions pharmacodynamiques importantes. Ils conviennent pour la confection de nouveaux médicaments destinés notamment au traitement des affections cardio-vasculaires. Exemple 1 : préparation de (diméthoxy-3,4 cinnamoyl)-5 triméthoxy-4,6,7 benzo[b]- furanne. Sur un mélange de 24,6 g (0,1 mole) d'(hydroxy-6 diméthoxy-4,7 benzo[b]fu rannyl-5)méthyl-cétone (khellinone) et de 16,6 g (0,1 mole) de vératraldéhyde, on verse 250 ml d'éthanol et ur.e solution de 92 g de potasse dans 92 ml d'eau. On chauffe le mélange résultant à 80-85 pendant 45 minutes, puis on le refroidit et on l'acidifie à pH 5 au moyen d'une solution aqueuse dtHCl à 10 . On essore le précipité formé, on le lave avec une solution aqueuse d'éthanol à 50f, puis avec de liteau. On seche alors le produit solide en étuve ventilée, à 600, jusqu'à poids constant. On obtient ainsi, avec un rendement de 75 %, 29 g de (diméthoxy-3,4 cinnamcyl)-5 hydroxy-6 diméthoxy-4,7 benzo[b]furanne. On traite ces 29 g de produit intermédiaire par un mélange de 75 ml ae solution aqueuse normale de potasse et de 25 ml d'eau. On chauffe et on maintient l'ensemble à 600 et on opère la méthylation de l'hydroxyle libre par introduction simultanée, en 3 heures, de 27 g de sulfate diméthylique et de 50 ml de solution aqueuse 3N de potasse; on porte le mélange réactionnel à 800 en fin d'opération. On refroidit ensuite le mélange obtenu et on le soumet à deux extractions successives, chaque fois au moyen de 50 ml de benzène. On réunit les deux phases benzéniques, on les lave à l'eau et on les concentre par évaporation. On reprend le résidu de cette évaporation au moyen d'essence E (l'essence E est un mélange d'hydrocarbures aliphatiques, contenant 2 à 3 ç en poids d'hydrocarbures atoma- tiques et ayant un intervalle de distillation, à la pression atmosphérlque, de 100-i30-), ce qui provoque la cristallisation du produit final. On essore ce dernier et on le sèche en étuve à 600. On obtient, avec un rendement de 70 %, 21 g de ce produit. Celui-ci se présente sous la forme de cristaux jaune pelte, d'un point de fusion de 890. On contrôle la pureté du produit final, en solution dans du tétrachlorure de carbone, par examen du spectre infra-rouge; on vérifie l'absence de bande OH à 3400-3500 cl~1. L'examen du produit en chromatographie en couche mince ne révèle qu'une tache. Exemple 2 : préparation de(méthylène-dioxy-3,4 cinnamoyl) -5 triméthoxy-4,6,7 benzo[bfuranne. On opère dans les mêmes conditions que dans Exemple 1 i mais en partant de 0,1 mole de pipéronal (soit 15 g) au lieu de 0,1 mole de vératraldéhyde. Le produit final obtenu est un solide cristallin jaune clair, d'un point de fusion de 1260. On contrôle sa pureté, comme dans l'exemple 1, par son spectre infra-rouge et par chromatographie en couche mince (une seule tache). Exemple 3 : préparation de (triméthoxy-2,4,5 cinnamoyl)-5 triméthoxy-4,6,7 benzo[b]furanna. On opère dans les mêmes conditions que dans l'exemple i mais en partant de 0,1 mole d'asaraldéhyde (soit 19,6 g) au lieu de 0,1 mole de vératraldéhyde. Le produit final obtenu est un solide jaune, d'un point de fusion de 1230. On contrôle sa pureté, comme dans les exemples 1 et 2, par son spectre infra-rouge et par chromatographie en couche mince (une seule tache). Examen des propriétés physiologiques du produit de l'exemple in: - Protection vasculaire. Elle a été étudiée par le test au bleu trypan sur la souris irradiée aux rayons X. On soumet des lots de 20 souris blanches à une irradiation totale aux rayons X représentant 800 roentgens pendant 27 minutes. Gept jours après l'irradiation, on pratique le test de diffusion. Pour cela, un injecte pac voie sous-cutanée @/40 de ml d'une solution à 0,5 % de bleu trypan dane la face dersale de chaque souris. On sacrifie les animaux au bout de 15 minutes. On en épile le dis. on prélève la peau, on l'épingle sur une planchette et or. la laisse sécher pendant 48 heures. On mesure alors, avec un lenteur d'électrophotogramme, le fiemètre moyen de la zone d'intensité moyenre des taches de colorant autour du point d'injection. D'autre pars, on note le taux de mortalité entreînés par l'irradistion dans les lots crelnés au produit étudié. par rapourt à des lots-témoins. Des lots examinés sont les suivants 1er lot : souris non irradiées, non traitées. 2e ict : souris irradiées, non traites. 3e :ct : suris irrediées, traitées pendant b jours consécutifs par 100 mg/kg du produit de l'exemple ', per os, la première dose de produit étant n,nrée 4 heures après l'expositIon aux rayons X. On a obtenu les résultats suivants Diamètre moyen Pourcentage de souris mortes de la tache ( en mm) au 7e jour après l'irradiation ler lot 21,14 0 2e lot 30 40 3e ist 22,13 10 L'étude statistioue des résultats donne un coefficient t de Student de 8,28 et une cignification P L'activité protectrice du produit sur Je fragilité capillaire est nettement démontrée. - Action sur Le ébit coronaire. Elle e été étudiée, sur le chien chloralesé, selon les méthodes connues. La dose administrée du produit de l'exemple i était de 5 mg/kg, par voie veineuse, sous forme e solution dans de la diméthylformemide. Les etiffres portés ci-dessous représentent la moyenne, sur 5 animaux, des pourcentages de variation par rapport aux valeurs-témolins. Débit copanaine ...........................: + 21,2 % Préssion veinense d'oxysène (PV O2) .......: + 60 % Forne des contrazotions ventri@olerres .....: - 2 % Fréquence cardiaque .......................: + 1,4 % Pression aerérielle .......................: - 23 % Le produit examiné présente cone une activité coronaro-dilatatrice nette et enrobit sensiblement en oxygène le sang veineux myocardique. La chute de pression artériele révèle une action vaso-silatatrice non limitée au système coronaire. REVENDICATIONS 1. Nouveaux produits dérivés de l'(hydroxy-6 diméthoxy-4,7 benzo[b]furannyl-5)méthyl-cétone, caractérisés par le fait qu'ils ont la formule générale suivante : dans laquelle, ou bien m = n = 2 ou 3 et R est un groupe alkyie contenant i à 4 atomes de carbone, ou bien n = 2, m = 1 et R est un groupe alkylène contenant 1 ou 2 atomes de carbone et réunissant les deux atomes d'oxygène, qui sont vicinaux. 2. Procédé de préparation d'un dérivé de lthydroxy-5 diméthoxy-4,7 benzo[b]furannyl-5) méthyl-cétone conforme à la revendication 1, ce procédé étant caractérisé par le fait qu'on condense de l'(hydroxy-6 diméthoxy-4,7 benzotbrfu- rannyl-5)niéthyl-cétone avec un benzaldéhyde substitué de formule dans laquelle R, n et m sont conformes aux définitions données dans la revend i- cation i, puis on méthyle l'hydroxyle du produit de la condensation. ). Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que la réaction de condensation s'exécute en présence d'un agent alcalin tel que la potasse en solution. 4. Procédé selon la revendication 2 ou 3, caractérisé par le fait que la méthylation s'exécute par action de sulfate diméthylique en milieu aqueux alcalin. 5. Procédé de préparation d'un dérivé de l'(hydroxy-6 diméthoxy-4,7 ben zorbfurannyl-5)méthyl-cétone conforme à la revendication 1, ce procédé étant caractérisé par le fait qu'on méthyle l'hydroxyle de lthydroxy-6 diméthoxy-4,7 benzo[b]furannyl-5)méthyl-cétone, puis -5n condense le produit ainsi méthylé avec un benzaldéhyde substitué de formule dans laquelle R, n et m sont conformes aux définitions données dans la revendication 1. 6, Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que la méthylation s'exécute par action de sulfate diméthylique en milieu aqueux alcalin. 7. Procédé selon la revendication 5 ou 6, caractérisé par le fait que la condensat s exécute en présence d'un agent alcalin en solution. S. Procédé de préparation d'un dérivé de l'(hydroxy-6 diméthoxy-4,7 ben zofblfurannyl-5)méthyl-cétone conforme à la revendication 1, ce procédé étant caractérisé par le fait qu'on condense de l'(hydroxy-6 diméthoxy-4,7 benzo[b]furannyl-5)méthyl-cétone avec de la vanilline, puis on méthyle les hydroxyles du produit de la condensation. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé par le fait que la condensation s'exécute en présence n'un agent alcalin en solution. 10. Procédé selon la revendication 8 ou 9, caractérisé par le fait que la méthylation s'exécute par action de sulfate diméthylique en milieu aqueux al Selon. 11. Application des nouveaux produits conformes à la revendication 1 pour exercer des actions pharmacodynamiques et notamment pour traiter des affections cardio-vasculaires. 12, A titre de nouveaux produits conformes à la revendication i, le (diméthoxy-3,4 cinnamoyl)-5 triméthoxy-4,6,7 benzo[b]furanne, le (méthylène-dioxy-3,4 cinnamoyl)-5 triméthoxy-4,6,7 benzo[b]furanne, le (triméthoxy-2,4,5 cinnamoyl)-5 triméthoxy-4,6,7 benzo[b]furanne, la (trim6thoxy-3,4,5 cinnamoyl)-5 trimétho xy-4,6,7 benzo[bgfuranne et les (éthylène-dioxy cinnamoyl)-5 triméthoxy-4a6,7 benzotblfurannes . 13. Les médicaments contenant un ou des nouveaux produits spécifiés dans la revendication 1 ou la revendication 12.