Brevet FR2111946A1 — publié le 19720609

La présente invention a trait à. des dérivés de phénéthylamine et à un procédé pour leur préparation. Les dérivés de phénéthylamine de la présente invention sont des composés de la formule générale (I) 5 dans laquelle R"*" représente un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle qui peut être substitué par de l'alcoxy ou du phényle qui, à son tour, peut être substitué par de l'alcoxy ou de l'halogène, un groupe ben-zoyle qui peut être substitué par de l'alcoxy ou 10 de l'halogène, un groupe alcénoyle, un groupe alcoxy- carbonyle qui peut être substitué par du phényle, un groupe amino-carbonyle qui peut être substitué par de l'alcoyle ou le'groupe o-nitrophénylthio et R représente un groupe alcanoyle contenant au moins 4 atomes 15 de carbone qui peut être substitué par de l'alcoxy ou par du phényle qui, à son tour, peut être substitué par de l'alcoxy ou de l'halogène, un groupe benzoyle qui peut être substitué par de l'alcoxy ou de l'halogène, un groupe alcénoyle ou alcoxycarbonyle, un groupe 20 aninocarbonyle qui peut être substitué par de l'al coyle, un groupe alcoylsulfonyle, un groupe alcoyle qui peut être substitué par de l'alcényle, de l'alcy-nyle, de 1'alcoxyalcoyle, du cyano, du carboxy, de 1'alcoxycarbonyle (qui peut être substitué par de l'al-25 cényle, de l'alcynyle ou du phényle) ou de 1'amino- carbonyle (qui peut être substitué par de l'alcoyle), 1 2 à condition que R soit différent de R , 71 38777 2 2111946 et les sels correspondants. Les groupes aliphatiques susmentionnés contiennent chacun jusqu'à 18 atomes de carbone et peuvent être à chaîne droite ou ramifiée. Les groupes alcoyle contiennent de préférence jusqu'à 5 7 atomes de carbone, tels que les groupes méthyle, éthyle, iso-propyle, n-hexyle ou n-heptyle. Les groupes alcénylalcoyle contiennent de préférence de 3 à 7 atomes de carbone, tels que les groupes allyle, 2-butényle ou 2,4-pentadiényle. Les groupes al-cynylalcoyle contiennent de préférence 3 à 7 atomes de carbone, 10 tels que le groupe 2-propynyle. D'une manière analogue, les groupes alcoxy contiennent de préférence jusqu'à 7 atomes de carbone. Un atome d'halogène peut être un atome de fluor , de chlore, de brome ou d'iode, le,chlore et le brome étant préférés. Les groupes alcanoyle désignés par R contiennent au moins 2, de préférence jusqu'à 15 8 atomes de carbone, par exemple les groupes acétyle, propionyle, butyryle, valéryle, hexanoyle, heptanoyle ou isobutyryle. Les groupe; alcanoyle désignés par R contiennent au moins 4, de préférence 8 atomes de carbone. Les groupes alcénoyle contiennent de préférence 3 à 8 atomes de carbone,'tels que les groupes acrylyle, croto-20 nyle "ou p-méthylcrotonyle. Les groupes alcoxycarbonyle, alcényl-alcoxycarbonyle et alcynylalcoxycarbonyle contiennent de préférence jusqu'à 8 atomes de carbone, tels que les groupes méthoxy-carbonyle, éthoxycarbonyle, t-butoxycarbonyle, allyloxycarbonyle, 2,4-pentadiényloxycarbonyle ou 2-propynyloxycarbonyle. 25 Les acides de la formule I forment des sels avec les bases. Comme tels sels on peut citer, par exemple, les sels disodiques, dipotassiques, et diammoniques. Les composés de la formule I qui contiennent les groupes amino forment aussi des sels d'addition d'acide. Comme tels sels on peut citer, par exemple, le chlorhy-30 drate, le bromhydrate, l'oxalate, le tartrate et le maléate. Un groupe préféré de dérivés de phénéthylamine fournit par l'invention comprend les composés de la formule I dans laquelle R"*" représente un atome d'hydrogène ou le groupe benzyloxycarbonyle ou t-butoxycarbonyle et ,représente un groupe alcanoyle contenant 35 4 à 8 atomes de carbone ou le groupe benzoyle, éthoxycarbonyle, 71 38777 2111946 dirnéthylor:1.noc&rbcn;/l.; ou allyle, et lours sels. Un groupe intéressant de dérivés de phénd thylamine fourni par 1'invention cortprçnd les composés ds la formule I dans laquelle R"*" représente un atome d'hydrogène, et les sels correspondants. Le procodé de la présente invention pour la préparation des dérivés de phénéthylamine, c'est-à-dire des composés de la formule I et de leurs sels, est caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule générale HO • (II) dans laquelle R'"*" désigne une des significations accordée ci-dessus à R sauf la signification hydrogène, 2 ou un sel correspondant, avec un agent fournissant le groupe R' , 2 2 R' désignant une des significations accordée ci-dessus à R , sauf la signification carboxyalcoyle, ou en ce qu'on réduit un composé de la formule générale (III) 2 dans laquelle R a la même x et R représente le groupe ou un groupe de la formule signification que ci-dessus 2-nitrovinyle ou cyancméthyle 71 38777 2111946 -ch2-c:^-j:i (a) -ch2-CH^4 (h) -CO-CH2-N7Km1 (c) ou R"1 désigne une des significations accordée ci-des3us à R"*" sauf la signification o-nitrophénylthio, benzyloxy- / carbonyle ou t-alcoxycarbonyle et R représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur ou phénylarnino, à 5 condition que, lorsque R représente un groupe 2-nitro- 2 vinyle ou cyanornéthyle, R représente autre chose qu'un groupe phénylalcanoyle halcgdné ou un groupe benzoyle 3 2 halogène, lorsque Ry représente le groupe (a), R représente un groupe alcoyle qui est substitué par de 10 l'alcényle, de l'alcynyle, de 1'alcoxyalcoyle, du cyano, du carboxy, de 1'alcoxycarbonyle (qui peut être substitué par de 1 ' alcénj'le, ' de l'alcynyle ou du phényle) ou de 1'aminocarbonyle (oui peut être substitué par de TÇ 2 l'alcoyle), lorsque R' représente le groupe (b)/R 15 ' représente autre chose qu'un groupe alcoyle substitué par du cyano et lorsque R^ représente le groupe (c) 2 R représente autre chose qu'un groupe alcényle, alcy-nyle ou alcoyle substitué par du cyano, ou en ce qu'on traite un isocyanate de la formule générale 2 R' 0 ■ CHg Cllg 1ÎC0 (IV) 2 R' 0 20 2 dams laquelle R' a la même signification que ci-dessus, 71 38777 2111946 avec un alcanol qui peut être substitué par du phényle ou avec de l'ammoniac ou avec une aieoylamine ou une dialcoylamine ou en ce qu'on soumet ledit isocyanate h. une hydrolyse, ou en ce qu'on traite un composé do la formule générale /H Clïg cii2 1:1^ (Ia) H 2 5 dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, ou un sel correspondant, avec un agent fournissant le groupe R' , R' ayant la mène signification que ci-dessus, et, le cas échéant, en ce qu'on clive un groupe benzyloxycarbonvle fixé à l'atone d'azote d'un composé de la formule I obtenu par réduction 10 ou par. traitement avec l'acide bromhydriqu.e ou l'acide trifluoro- acétique ou en ce qu'on clive un groupe t-alcoxycarbonyle ou le groupe o-nitrophénylthio lié à l'atone d'azote d'un composé de la formule I obtenu par traitement avec un agent acide ou en ce qu'on clive un groupe acide R"^" h. partir d'un composé de la formule 2 15 I obtenu dans laquelle R représente un groupe alcoyle qui est substitué par de l'alcényle, de l'alcynyle, de l'alcoxyalcoyle, du cyano, du carboxy, de 1'alcoxycarbonyle (qui peut être substitué par de l'alcényle, de l'alcynyle ou du phényle) ou de l'amino-carbonyle (qui peut être substitué par de l'alcoyle) par hydrolyse, 20 et en ce que, le cas c-chcant, en transforme un produit obtenu en un sel. Les substances de départ de la formule II ci-dc-ssus peuvent être prdrarct-is cornue suit : Une solution d'une dihydroxyphéncthylamine de la formule 25 générale 6 71 38777 2111946 H / (V) Ha - CH2 CIÏ2 N \ H Hi ou d'un sel correspondant est traitée avec de l'-cide borique ou un borate , le pH étant maintenu au moins à. environ 7. On utilise de préférence le borax, bien qu'on puisse aussi utiliser d'autres sels d'acide borique tels que, par exemple, les métaborates de 5 métal alcalin (par exemple le métaborate de sodium) et les penta-borates de métal alcalin (par exemple le pentaborate de potassium). On utilise comme solvant de préférence de l'eau, bien qu'on puisse aussi utiliser des mélanges d'eau avec un solvant inerte, tel que le tétrahydrofurane, le dioxane, le suifoxyde de diméthyle ou le 10 diméthylformamide. On effectue le traitement de préférence h. une température entre environ 0° et environ 70°, On effectue de préférence le traitement en maintenant le pH entre environ 7 et 13. Ceci est réalisé d'une manière appropriée par addition d'alcali caustique ou d'une base organique, telle que la triéthylamine ou 15 la pyridine. La réaction d'un dérivé de dihydroxyphénéthylarnine de la formule V ou d'un sel correspondant avec l'acide borique ou avec un borate de la manière susdécrite fournit un complexe d'acide borique d'un composé de la formule V ou d'un sel correspondant 20 dans lequel les deux groupes hydroxy phénoliques sont estérifiés avec de l'acide borique. Le complexe d'o.cide borique est ensuite traité avec un agent fournissant un groupe acide R'1 de manière h fournir un complexe d'acide borique d'un'composé de.1a. formule II ou d'un sel correspondant. On peut effectuer la réaction, par 25 exemple, en traitant un complexe d'acide borique d'un composé de la 71 38777 2111946 formule V ou d'un coi corrus^ondant avec 1 'halcgénure d'acide correspond Tint, de préférence le chlorure ou le bronvre, ou avec l'or-.'y-dride d'acide correspondant ou l'asido d'acide. Le milieu réaction-nel, la tr^pératurv-: ot le pH pour l'introduction du -groupe acide 5 R' sont de préférence les mêmes eue pour la préparation d'un complexe d'acide borique d'un composé de la formule V, Un complexe d'acide borique d'un composé de la formule II ou d'un sel correspondant obtenu est ensuite soumis à une hydrolyse acide. Une solution aqueuse basique préparée comme vu ci-dessus est 10 amenée de préférence à un pH entre environ 1 et 4 avec un agent acide. Le complexe d'acide borique est ainsi clivé et la substance de départ désirée de la formule II est obtenue. Comme agents acides on utilise de préférence des acides minéraux, tels que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide phespherique etc. 15 L'hydrolyse acide est effectuée de préférence en utilisant les mêmes solvants et les mêmes températures que dans la préparation d'un complexe d'acide borique d'un composé de la formule V sus-décrite, • La préparation des substances de départ de la formule II 20 est effectuée de préférence in situ à partir de dérivés de phénéthylamine de la formule Y. Les complexes d'acide borique obtenus sont transformés de préférence en les substances de départ de la formule II en solution (c'est-à-diro sans isolement). Le traitement d'une substance de départ de la formule II 25 ou d'un sel correspondant avec un agent fournissant le groupe R' conformément à un mode d'exécution du présent procédé peut être effectué sous les conditions qui sont usitées pour les réactions d'acylation et 1'alcoylation. 2 L'introduction d'un groupe acide R' dans la substance de 50 départ de la formule II ou dans un tel correspondant peut être effectuée, par exemple, par réaction avec l'halogénure d'acide correspondant (de préférence le chlorure ou le bromure), l'anhydride d'acide ou l'azide d'acide fournissant le groupe acide 2 R' . En utilisant un acide isocyanicue ou un isocyanate d'alcoyle 71 38777 ' 2111946 on pou o obtenir 1rs c«.--'.pc.î>' - • "oouoo 2 5 acide de l'ester activé fournie le groupe; M» nu.i doit être introduit. l'i'i' exemple. o:1 p.'iat utiliser un ester.- do 1 'Roi.'-fe correspondant avec lo /?~hydrûx.ysucc inj midc, le H-hydrcocy^htaliaide ou le p-nitrophénol. L'introduction du groupe acide :V^ or-.-,; effectuée de préférence avec addition d'un agent basique, par exemple d'un 10 carbonate de métal alcalin, tel que ls carbonate de potassium, l'oxyde do magnésium, la pyridine, la triéthylamine etc. Le cas échéant, un solvant organique inerte, tel que le benzt-no, le toluène, le chlorure de méthylène, le tétrahydrofurane, le diméthyl-formamide ou le suifoxyde de diméthyle peut être prosent. Le trai-15 tement est effectué d'une manières appropriée à une température entre environ 0° et le point d'ébullition du mélange. Cependant, le traitement peut aussi être effectué dans un milieu aqueux ; dans ce cas le milieu aqueux peut, le cas échéant, être présent en mélange avec un solvant organique inerte, tel quo le tétrahy-20 drofurane, le dioxane, le suifoxyde de diméthyle ou le diuéthyl-formamlde. Le traitement est ensuite effectué d'une manière appropriée h. un pH entre environ 5 et 9, qui est réalisé par l'addition simultanée d'alcali (par exemple d'hydrexyde de sodium ou d'hydro-xyde de potassium). Lorsque le traitement est effectué dans un 25 milieu aqueux, la température se situe de préférence entre environ 0° et environ 50°, 2 On peut introduire les groupes alcoyle substitues k" , par exemple, en traitant une substance de départ de la formule II avec un composé de la formule R"^Z ou (R'^^SO^ dans laquelle R"^ 30 désigne une des significations alcoyle substitué accordées ci-des-sus à R , sauf la signification carboxyalcoyle et Z représente un atome ou un groupe sortant, par exemple un atome d'halogène (en particulier un atome de chlore, de brome ou d'iode) ou un groupe sulfonyloxy substitué, tel qu'un groupe alcane inférieur-35 sulfonyloxy (par exemple le groupe méthanesulfonyloxy), le groupe bensènesulfonyloxy, un groupe, alcoyle inférieur-benzène-sulfonyloxy (par exemple le groupe p-toluènesulfonyloxy) ou un groupe halogono- 71 38777 2111946 benzènesulfonyloxy (par exemple le groupe p-bromo-benzène-sulfonyloxy Le traitement est effectué d'une manière appropriée en présence d'un carbonate de métal alcalin, tel que le carbonate de potassium eu le carbonate de sodium ou en présence d'alcali aqueux. Le 5 cas échéant, la substance de départ de la formule II peut d'abord être transformée en un sel de métal.alcalin correspondant aux deux groupes hydrozy phénoliques (par exemple par traitement avec un hydrure de métal alcalin) et ensuite être traitée avec l'agent 2 fournissant le groupe R" . Selon une autre méthode, une subs-10 tance de départ de la formule II ou un sel correspondant peut être traité avec un composé diazo fournissant le groupe R" (par exemple le diazoacétate d'éthyle), de préférence en un grand excès. Comme solvants pour l'introduction du groupe alcoyle subs- 2 15 titué R" , on peut utiliser les solvants organiques inertes usuels, par exemple l'acétone, le diméthylformamide, le suifoxyde de diméthyle ou le tétrahydrofurane. La température k laquelle ce traitement est effectué n'est pas critique, mais elle se situe de préférence entre environ 0° et le point d1ébullition 20 du mélange. Les substances de départ de la formule III dans laquelle R représente le groupe 2-nitrovinyle peuvent être préparées, par exemple, par chauffage d'un benzaldéhyde substitué correspondant avec du nitrométhane (par exemple dans l'acide acétique glacial 25 ou le toluène), le cas échéant avec addition d'un catalyseur tel que la benzylamine ou l'acétate d'ammonium, 3 Les substances de départ de la formule III dans laquelle R représente le groupe cyanornéthyle peuvent être préparées • par traitèrent du cyanure de 3,4-dihydro::.ybenzyle avec un agent 2 2 30 fournissant le groupe R' , R' ayant une des significations 2 accordée ci-dessus a S", sauf la signification carboxyalcoyle. Le traitement est effectué rie la mùrca manière que dans la transformation décrite ci-dessus d'un composé de la formule II en un composé de la formule I. Les substances de départ de la formule III 3 2 dans laquelle R représenté le groupe cyano et R" représente un 1° 71 38777 2111946 groupe carboxyalcoyle peuvent être préparées à partir des composés 2 correspondants dans lesquels R représente un groupe alcoxycarbonyl-alcoyle par hydrolyse basique douce, par exemple, à l'aide d'hy-droxyde de sodium dans une solution éthanolique aqueuse. 5 On peut préparer les substances de départ de la formule III "5 * ' " dans laquelle Ry représente.le groupe -CH^-CH-IHT,par exemple en chauffant un phénylacétaldchyde substitué d'une manière correspondante, avec de l'ammoniac, le cas échéant dans un solvant inerte tel que l'eau, un alcanol inférieur, le tétrahydrofurane, le diozane 10 ou le sulfoxyde de diméthyle, de préférence en présence d'un agent acide, tel que l'acide eblorhydrique ou l'acide acétique glacial. Lorsque le phénylacétaldéhyde est traité avec un composé de la formule de préférence en solutions aqueuses à un pH entre environ 2 ét 8 ou dans l'acide acétique glacial, on obtient les 15 substances de départ correspondantes de la formule III dans laquelle R^ représente le groupe -CI^-CH^NR^. •3 Les substances de départ de la formule III dans laquelle R représente le groupe -CO-CH^-NHR"^" peuvent être préparées par chauffage d'un dihalogénure de phénacyle substitué d'une manière 20 correspondante(par exemple le chlorure) avec de l'ammoniac et, le cas échéant, par traitement du produit obtentï avec un agent fournissant le groupe R"^" (par exemple l'halogénure d'acide correspondant). T. La réduction d'un composé de la formule III dans laquelle Ry 25 représente le groupe 2-nitrovinyle ou cyanornéthyle ou un groupe de la formule -CHg-CH^HR^ ou -CO-C^-NHR"^" et R^ représente autre chose qu'un groupe alcényle, alcynyle ou alcoyle substitué par du cyano, peut être effectuée, par exemple, par traitement avec de l'hydrogène activé par voie catalytique. Comme catalyseurs, on 30 peut utiliser, par exemple, le palladium, le platine ou le ruthénium Cette hydrogénation catalytique est effectuée de préférence dans un acide alcanecarboxylique inférieur (par exemple l'acide acétique glacial), le cas échéant, avec addition d'un agent acide fort, tel que l'acide p-tolubnesulfonique ou un acide minéral, tel que 35 l'acide chlorlr/ûrique ou l'acide sulfurique. L'hydrogénation cata- 71 38777 2111946 lytiçy;o e?t offsctudo de x>vi r.?rf;\iC.o £ v/..e tc-npérHtv.rs entre environ 0° 50°, La prc-saion. d'hydrogène peut varier, par «cercle, entre environ 1 et 103 atr-ocph'jrfï^. 'Oar.s o^tto hydr ogé.natior. C3A^alytique, !'*:> ?r-y:xs-**. i nu5 r:r--- h pr.^F -jt" sont hydre- £ 3r •> , ;r sont transformas eu .'ircip'îo crr/boxys-lco: "le. •7 Los composés do la fornv.is III dons laquelle d représente le groupe- 2-nitrophonylû ou cyanonéthyle eu un groupe de la formule -Crlg-CHsiftl, -CHg-'CHsiT-CIi' ou -OJ^-Ciï-IT-O-alcoyle et R2 représente un groupe alcoyle qui est substitué par do l'alcényle, de l'alcynyle ou do 1'alcoxyalcoyle peuvent aussi être réduits en composés de la formule I par traitement avec de l'hydrure de lithiumaluxii- 3 2 niui-i. Lorsque R^ représente le groupe -CII2-CH=I»H et R représente un groupe alcoyle qui est substitué par de l'alcényle, de l'alcynyle, ou de 1'alcoxyalcoyle, on peut aussi utiliser courte agent réducteur le borhydrure de sodiun ou le cyanaborbydru re de lithium. Ces méthodes de réduction stnt effectuées de préférence dans un solvant organique ir.orto, tel que l'cl.hor, le t é t redîy cl r o f urane ou le diozane, b. une température entr-3 environ 0° et le point d ' ébullition-du mélange réducteur. Les composés de la formule III dan'; laquelle Ry représente le groupe 2-ni t rovinyle et R représente un groupe alcoyle qui est substitué par de 1'alcoxyalcoyle, du carboxy, de l'alcoxycarbonyle (qui peut être substitué par de l'alcényle, de 11alcynyle ou du phényle) ou de 1'aminocarbonyle (qui peut être substitué par de l'alcoyle) peuvent aussi être transformés en composés de la formule I par traitement avec de l'hydrogène naissant (par exemple par traitement avec du zinc et de l'acide chlorhydrique aqueux). Ce traitement est effectué de préférence h une température entre environ 0° et 100°. Les groupes ester et les groupes amides présents sont transformés simultanément en groupes carboxy. Les isocyanates de départ de la formule IV peuvent être préparcs à partir de l'acide 3»^-dihydroxycinnairique. Celui-ci peut, par exemple, être traité de la manière susdécrite avec un agent fournissant le groupe R'^« Le composé substitué en 0,0' obtenu 71 38777 2nl946 est transformé aveo le chlerofornir-.to d ' c thyle en 3.'a nhyrlrido mixte correspondant. ColuJ.-c.i peu h C-. transformé c-.vec Le traitement d'un isocyanate de la formule IV avec un alcanol qui peut être substitué par du phényle conformément à un 10 autre mode d'exécution du présent procédé fournit un composé de la 2 formule I dans laquelle R représente un groupe alcoxycarbonyle ou phénylalcoxycarbonyie. Lorsqu'un isocyanate de la formule IV est traité avec de l'ammoniac ou une alcoylamine ou une dialcoyl-amine, on obtient le composé correspondant de la formule I dans p 15 laquelle R représente un groupe aminocarbonyle qui peut être substitué par de l'alcoyle. Le traitement est effectué de préférence dans un solvant organique inerte, tel que le benzène, le toluène ou le tétrahydrofurane. Le traitement est effectué de préférence h. une température entre environ 0° et le point 20 d'ébullition du mélange. L'hydrolyse d'un isocyanate de la formule IV conformément à un autre mode d'exécution du présent procédé fournit un composé ■ de la formule I dans laquelle R"^" représente un atome d'hydrogène. Cette hydrolyse est effectuée de préférence dans un milieu acide, 25 de préférence par traitement avec un acide aqueux, tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide trifluoracétiaue, le cas échéant, en mélange avec un solvant organique inerte, tel que l'acide acétique glacial, le dioxane ou le suifoxyde de diméthyle. L'hydrolyse est effectuée d'une manière appropriée h une tempéra-50 ture entre environ 0° et le point d'ébullition du mélange. Le traitement d'une substance de départ de la formule la avec un agent fournissant le groupe R'"*" selon un autre mode d'exécution du présent procédé peut être effectué sous les -conditions usitées pour les acylations. Par exemple, un composé de départ 35 de la formule la peut être traité avec un halogénure d'acide cor- 7138777 13 2111946 respondant, do préférence un chlorure ou un bromure, ou avec un anhydride d'acide correspondant ou un azide d'acide. Selon une autre méthode, une substance de départ de la formule Ta peut être traitée avec un ester activé. Le groupe acide de l'ester activé fournit le groupe R' qui doit être introduit. Far exemple, on peut utiliser un ester de l'acide correspondant avec le tf-hydroxysuccinimide, le I\T-hydroxyphtalimide ou le p-nitrophéno.L, Lorsqu'une substance de départ de la formule la est traitée avec l'acide isocyanique ou un isocyanate cl'alcoyle, on obtient des composés de la formule I dans laquelle R représente un groupe aminocarbonyle qui peut être substitué par de l'alcoyle. Le traitement d'une substance de départ de la fornule la avec un agent fournissant le groupe R' est effectué de préférence en présence d'un solvant organique inerte, tel que le benzène, le toluène, le chlorure de méthylène, le tétrahydrofurane, le diméthylformamide ou le suifoxyde de diméthyle, le cas échéant avec addition d'une base organique tertiaire, telle que la pyridine ou la triéthylamine. Le traitement est effectué de préférence à une température entre environ 0° et le point d'ébullition du mélange. Lorsqu'on obtient un composé de la formule I dans laquelle R"*" représente un groupe acide, ce groupe acide peut être clivé de la manière décrite ci-après, la substitution en 0,0' étant maintenue. De cette manière, on obtient les composés substitués sélectivement en 0,0' et non substitués en N de la formule I qui représentent un groupe préféré de composés de la formule I fournis par la présente invention. Le clivage d'un groupe acide désigné par R~^ peut être effectué coL'jr.e suit : (A) Un groupe bonayloxyca rbonyle îî^" lié h. l'atome d'azote 2 peut être clivé par réduction. Lorsque R représente autre chose groupe alcénylalcoyle ou alcynyl&lcoyle, ce clivage peut être effectué par traitement avec de l'hydrogène activé par voie cotaiytique. Comme catalyseurs en peut utiliser, par exemple, le palladium, ..le nickel fîaney, le platine ou le ruthénium. L'hydrogénation catalytique est effectuée de préférence dans un solvant 71 38777 2111946 inerte, par exemple dans l'eau, un alcanol inférieur, tel que le méthanol ou l'éthanol, un acide organique tel que l'acide acétique ou le diméthylformamide, le tétrahydrofurane ou le suifoxyde de diméthyle. L'hydrogénation catalytique est effectuée d'une manière 5 appropriée une température entre environ 0° et 80°. Les groupes insaturés présents sont transformés en les groupes saturés durant cette hydrogénation. Les groupes ^-phénylalcoxy-carbonyle présenta sont transformés en les groupes carboxy. Un groupe bensyloxycarbonyle R"*" dans un composé de la 2 10 formule I dans laquelle R représente un groupe alcoyle qui peut être substitué par de l'alcényle, de l'alcynyle ou du carboxy, peut être clivé par traitemc-nt avec un métal alcalin, de préférence le sodium, dans l'ammoniac liquide. Un groupe benzyloxycarbonyle R"*" peut être clivé par trai-15 tement avec de l'acide bromhydrique dans un solvant organique inerte tel que l'acide acétique glacial, le nitrométhane, le chloroforme, l'acétate d'éthyle ou l'éther, ou par traitement avec l'acide tri-fluoroacétiaue, le cas échéant avec addition de phénol, de résor-cinol bu d'anisol. Ce traitement acide est effectué d'une manière 20 appropriée à. une température entre environ la température ambiante et le point d'ébullition du mélange, de préférence h une températurè élevée. (B) Un groupe t-alcoxycarbonyle inférieur, en particulier le groupe t-butoxycarbonyle, ou le groupe o-nitrophénylthio pré-25 sent sur l'atome d'azote dans un composé de la formule I peut être clivé par traitement avec un agent acide. Le clivage d'un groupe t-alcoxycarbonyle est effectué de préférence dans un solvant organique, tel que l'acide acétique glacial, l'acétate d'éthyle, . le chlorure de méthylbne, l'éther ou le tétrahydrofurane. Comme 30. agents acides pour ce clivage, on utilise de préférence des acides forts, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide p-tolubnesulfonique ou l'acide trifluoroacétique, ou l'acide chlorhydrique aqueux. Ce mode d'exécution est réalisé de préférence à. une température entre environ-0° et 70°. D'autres groupes t-alcoxycarbonyle présents sont 35 transformés simultanément en groupes carboxy. 71 38777 2111946 T/0 clivage du croupe c-nitrophériylthio P peut Ctre effectué, par ox&.mple, par traitement dtvcs un solvant ergsnique inerte tel que i'ao.U'.e acétique glacial, 1 'éther", le t é t:\nhydrofurane, ou le chlore forrao , avec, de 11 an■> ôe ohlorhy zv 5 traitement dans une solution aqueuse, le cas échéant en présence d'un .solvant organique inerte, tel que le tétrahydrofurane, le dicéthylfo onaside, le suifoxyde de diméthyle ou un alcanol inférieur, en présence de thiophénol, de thioac.étamide ou de rhodanine, avec un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide' 10 sul/urique, à un pH entre environ 1 et 4. Ce traitement est effectué de préférence à une température entre environ 0° et le point à'ébullition du mélange, (C) Un substituant R"*" présent dans un composé obtenu de la 2 formule I dans laquelle R représente un groupe alcoyle qui est 15 substitué par de l'alcényle, de 1'alcynyle,de 11alcoxyalcoyle, du cyano, du co.rboxy, de 1 ' alcoxycarbonyle (qui peut être substitué par de l'alcényle, de l'alcynyle ou du phényle) ou de l'a-minocarbonyle (qui peut être substitué par de l'alcoyle) peut être clivé par hydrolyse sans que les groupes R susmentionnés soient 20 éliminés. Cette hydrolyse peut être effectuée soit en milieu acide, soit en milieu basique. Pour l'hydrolyse acide, on utilise de préferenoe un acide minéral aqueux, tel que l'acide chlorhydrique' ou l'acide eulfurique ou encore l'acide, toluènesulfonique, le cas échéant en mélange avec un solvant organique inerte, tel qu'un. 25 alcanol inférieur, l'acide acétique glacial ou le dioxane, Pour l'hydrolyse basique, on utilise de préférence un alcali caustique aqueux, tel que l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de sodium, le cas échéant, en mélange avec un solvant organique inerte, tel qu'un alcenol inférieur, le dioxane ou le sulfoxyde de diméthyle. 30 L'hydrolyse est effectuée de préférence à. une température entre environ 0° et le point d'ébullition du mélange. Les groupes ester, cyano et aminocarbonyle éventuellement présents sont simultanément transformés en groupes carboxy. Les composés de la formule I ci-dessus et leurs sels pré-35 sentent une activité pharmaccdynanique. Ils exercent de nombreuses actions sur le système nerveux. Ils présentent, en particulier, 71 38777 2111946 des propriétés hypotensives, antipyrétiques et anti-?arkinscn, Léo composés de .la fornule I ci-deseus et leurs sel? meuvent être transformes en préparations ssdicamenteusss contenant ls substance active en .mélange avec un véhicule pliax-^ac eut ion e qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, aùapté à l'administration entérale ou parentérale, Comme véhicules pharmaceutiques, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, létale, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules ; ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants,de mouillage ou d'émulsification. Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés tampons, et être combinées avec d'autres, substances thérapeutiquement utiles. Une unité de dosage pharmaceutique peut contenir, d'une manière appropriée, entre environ 10 mg et environ 1000 mg d'ingrédient actif. La quantité d'ingrédient actif h administrer par jour dépend de chaque cas particulier. En général, dans le cas de l'administration orale, on administre une quantité d'ingrédient actif entre environ 0,1 et environ 4 g, en particulier entre environ 1,5 et environ 3 g» Dans le cas de l'administration intraveineuse, la quantité d'ingrédient actif administrée par jour se situe entre environ 10 mg et environ 2 g, en particulier à. environ 1 g. L'administration est effectuée d'une manière appropriée en doses ..individuelles réparties sur toute la journée. 71 38777 2111946 Ainsi qi;e des expériences avec des rats l'ont montré, les composés de- la formule I sont résorbés par voie orale et métabe-lisés entre autre en dop&inine. Les composés sont ainsi appropriés pour influencer favorablement des maladies de 1a médecine îvorcair.e 5 dues h à03 déficiences de ûopasiiio, par exemple la maladie de Parkinson. ■Exemnle 1 Une solution de 5,7 g de N-bensyloxycarbonyldopamine, 0,2 q de 4~diméti.7/laminopyridine et 8 cl de triethylamine dans 10 3P ml de dioxane absolu est traitée goutte h goutte pendant 15 à 20 minutes avec La substance de départ peut ':tre préparée comme suit : 45,0 g de borax sont dissous., dans 750 inl d'eau chaude. La solution est refroidie a 10° et traitée sous une atmosphère d'argon avec 130 ml de dioxar.e ex 2o,05 g de bromhydrate de dopamine qui no se dissous pas compléteront. Le mélange est amené au pH 9 par addition cl 'hydrenyde de sodium 211, puis traité goutte à goutte pendant 2 heures j- h une température de 10°-15° avec 21,25 g-de chlorure de earbobe-:viCî:y et de l'hydroxyde de sodium 2'J. Lorsqu'on opère ainsi, le pH devrait se situer entre G,9 et 9,2. Le mélange eat agité pendant 4 heures, l'hydroxyde de sodium étavit ajouté occasionnallen^r;t goutte h goutte pour corriger le pïi. Le mêla:-ge- est ensuite acidifié au pli 1 avec de l'acide chlorhydrique j'~ oui provoque la précipitation de la JT-bensyloxy-carbonyl-dopacIxe brute. Ic- produit sec -est dissous dans 2 litres de chlcrefcrue chaud, décoloré avec du charbon de bois et concentré à jjC-O r.l. :.e concentrât est laissé dans le bain de glace pendent 20 O 30 71 38777 2111946 un certain toiroo. Le produit purifié fond k 128 . T?vp,r^-j p O Une solution ce 2,S7 g de î!-,csn5:yloxyce rbor.yV'dopair.ine, 0,1 g do 4-diméthylaTiinopyridine et 4 ml de triéthylamine dans 5 10 ni de dic::ane absolu est traitée goutte à goutte pendant 5 laiimtes îi une température entre 15° et 25° avec 2,45 "1 de chlorure de "benzoyle, La suspension obtenue est agitée h la température ambiante pendant 15 heures, puis versée sur de la glace, rendue acide au rouge con£c avec de l'acide chlorhydrique 10 concentré et extraite avec de l'ncétate d'éthyle, La 0,G'-dibonzoyl-JT-bensyloxycarbonyle-dcpsiriine est obtenue à partir de l'extrait sous fcr~e d'une huile foncée. Exemple 3 _ 6,3 g de N-t-butoxycarbonyl-dopamine sont agités avec 15 19,5 rnl de bromure d'allyle et 41,4 g de carbonate de potassium dans 300 ml d'acétone k la température de reflux pendant 40 heures. La substance non dissoute est alors séparée par filtrat ion et le filtrat est évaporé à. 40°/l2 Torr. L'huile restante est répartie entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau, puis extraite. La 0,0'-20 dial3_yl-:!~t-butoxycarbon3'-l-dcpariine est obtenue h partir de l'extrait sous forme d'une huile jaune. La substance de départ peut être préparée conme suit : Une solution de 58,5 g de dopamine et de 100 g de borax dans 500 ni d'eau est traitée dans une atmosphère d'argon avec 25 de l'azide de t-butoxycarbonyle préparé h partir do 60 g d'hy-drazide de t-butoxycarbonyle. Le pli de la solution est maintenu entre 9,3 et 9,3 par addition simultanée goutte k goutte. d1 environ 300 rJ- d'hydrcxvde de sodiun 2 1. Le mélange est agité k la t e repéra tu r= ambiante pendant 13 minutes, La pîw.c« aqueuse qui contient ; Le complexe d'acide borique de la :!-t-butox;/oarbonyl-dopamino est 71 38777 2111946 utiliséo car. s isoleront du produit. La rolution. alcaline aqueuse contenant le conolezo cl1 .cide b0r.i.q.'.0 s.: D. > H — ■*. O ■ . O. .yon.r Gii .ij T.-"* Exemple 4 15,0 g de N-bcnzyloxycarbonyl-dcpa:nine sont dissous au froid dans une atmosphère de gaz inerte dans 104,5 ml de pyridine sèche. La solution est traitée goutte à goutte à 3° avec 10,15 G de chlorure d'acide butyrique. Lorsqu'on opère ainsi, la température intérieure ne devrait dépasser 5°. Le mélange est agité au froid pendant 20 minutes, puis à la température ambiante pendant 20 heures, puis versé sur un mélange de 465 g de glace et de 155 ml d'acide chlorhydrique concentré et extrait avec 860 ml d'acétate d'éthyle froid. L'extrait est lavé avec 155 ml d1hydrexyde de sodium 2N froid, puis 2 fois avec chaque" fois 75 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, Le pH de la deuxième phase de chlorure de sodium devrait se situer à environ 7. L'extrait ls.vé est desséché sur du sulfate de sodium, et éveporé sous pression réduite, La 0, 0 ' -dibutyryl-2T-ben7,yloxycarbonyl--dopariine restante, une huile rouge brunâtre, est desséchée jusqu'à poids constant à 60° sous un vide poussé. D'une mr.nière analogue, en peut préparer la 0,0'-divaloryl-N-benzyloxycarbonyl-doaa.uine, la 0,0 ' -di hexanoy.l-.T-benzyloxycarbonyl-dopanine et la 0,0'-diheptanoyl-N-benzyloxycarbonyl-dopamine. 71 38777 2111946 ?J"en?p?LC 5 21, '5 tJ de ri-beri^ylo;-:ycarboi;yl~d3p;-T';ine do.: .3 1A-M rrj. de p.yr.i-dine sont traités Exemple 6 50 g de IJ-t-butoxycarbonyl-dopaline dans 300 ml de pyridine absolue sont traités goutte à goutte avec 44 ml cle chlorure de diméthylcarbamoyle. Le mélange est ensuite chauffé à 70° pendant 5 heures 1/2, puis évaporé scus pression réduite avec addition de tolu.bne. Le résidu est recouvert de 800 ml d'acétate d'éthyle, secoué rapidement et vigoureusement avec 1 litre d'acide chlorhydrique 0,4 M glacé et lavé ensuite 2 fois avec chaque fois .100 ml d'hydroxyde de sodium 2M, puis 3 fois avec chaque fois 100 ml d'eau. La phase aqueuse est desséchée sur du sulfate de sodium/charbon de bois animal et évaporée. La 0,0'_bie-(dj.méthylcarbamcyl)-N-t-butoxy- O o carbonyl-dopamine restante fcr.d à 99 -101" après recristallisation dans le mélange isopropanol/acétate d'éthyle (3:1). Exemple 7 8,6 g de 0, 0' -diéthcxycarbcnyl-TT-benzyloxyearbonyl-dop^mir.e sont hydrogénés sous des conditions normales en présence de 1,8 g d'acide oxalique anhydre et de 2 g de charbon palladié (5;-') dans 250 ml de dioxane absolu.■L'exalate de 0,0'-d iéthoxycarbonyl-dop&mir 71 38777 ^ 2111946 qui ci - 7'lé cc a solution d ' hydro,ydnatj on lor.d à 1.;;;°-1'j7°, lly cl VO •• f ' •• O ^ "r'j " 1 f ^ / V - ;1 (\ -? ~ Tj-> Vl"1 de cViIcr''•or. do 2 y d1; charbon rcc-llcdi 5 dur.:: l')0 bo o' bj '-, O' -dil or:-.:. 1 d.r-i ne • ; • ;b.d : v- - i... ' bv : : :: o.: : te,:, c ^ G 1 — fi il V; 'ï v'. . 0 '^* r ~~ vl "v t* • y. 11 '"0 C '' 'c. ' ~ "L ' ' • \ ~'u o 3 *t ►C: Dace xihrc r-.,v3c ur.o cusntito 10 molaire d'acid>: c;-'.o.licus fond à l;*5°-ly6w. Exemple 9 20,7 S de C,0'-dibutyryl-ïT~be:i7,y loxycar oonyl-dopsjnine sont hydregbnds dans dos conditions ncrssl&s en prdsence de 6,55 g d'acico oxalique dons 380 h1 d1 isopropanol c-t 7,93 fi go charbon 15 palladid (5 -). L' oralate des 0,0' -dibuiyvyl-dopcciiiie oui est iscld ion d 'bydroyonation fond b. .o30~135>°» r, 1 ' - r. N '3)':1'] A."."-ÎP r»V"' \ ,-i fv f —' '«• . -r Ci.I . . _L S." , V1. Vi | L.- ' i «.'l *..• . «. dopr.;~: no fonrient à irîG"-12b0 ; à partir do la G,0'-dihoxanoyl-H-20 bei-uylorryos rbery. l-dorj&jnino, on p-"d"c ro .11 oxalute de 0, û'-dihe;:e.ncyl-dop.:-.n; fGnba-.t t 112°-11-':0 ex; r. partir do In 0, C -dihopianoyl-ÎT-bens vl■;::yo'-rb o y."I—dcp-^.ni: ; on prdyo: e 1 ' orcfilate de 0, 01 -diiioptonoyl 71 38777 2111946 ;-;,v^rorénés ;:ouî le:; conditions nornait3 en .:r:^r;',nce de 2 ,r in charb:.: palla-iié (5-;. cat-jiv.'scur Oot l'ilt: a ;.n à lo. to-npéro.tuvs d ' ".1 ; tic:;. J.' c/'.alais de o, 0' -alac ta^cyl-- i^LO^lC 11 0, ~ t'S à"3 0, 0 ' ic.llyl-IT-t-buto::ycar:;cr ,.rl-dopa~ine Exemple 12 Du gaz chlorhydrique sec est introduit dans mie solution 15 de 20 g de 0, 0' -bis-(di~éthylcarbanoyl )-h-t-butoxycarbonyl-dopaniine dans 200 ml d'acétate d'éthyle absolu à 0° pendant 2 heures. Le cé.1 ar ige re s o h la terr.p crature c-Kbiœrfc e pe ndant 50 ri i mîtes, puis il es t évap 0 2"^ 3 fois a vec add .ttien de toi V ù ;13 , L? chlorhydrate de o, 0'-bis sdthy?.ca rba:noyl )-dopanu ne r es tan. t r,e cristallisant 20 pes f une :^a 3c:e ■ d 1 éc-;.:nc, est de sséohé à c a® j u S 01" 3 un vide peusse. 71 38777 2111946 d'acétate d 1 éthvle et 500 ml d 'une solution do bicarbonate de sodium . La phase aqueuse est extraite 2 fois avec 5C0 ml d'acétate d'éthyle chaque fois. l'extrait est desséché sur eu sulfate do scdium/chavhon animal et filtré, T,e fjltrar est évaporé sous pression r celui te. L.; îT-acétyl-O, 0 ' -b i s - ( mé thoxyc arb or.y l~mé t hyl ) -dopanine obtenue .'.'end h 92° aprbs recristallisasion dans le mélange éther isepropylicue/acétate û 1 éthyle. La IT-acétyl-dopamine utilisée comme substance de départ peut être préparée comme suit : 10 100 g de bromhydrate de dopa~ine et 153 g de borax sont versés dens 1000 ml d'eau. Le mélange est amené au pH 10 avec de l'hydroxyde de sodium à 2Bfo et traité goutte a goutte pendant 1 heure, avcc agitation et refroidissement extérieur h la glace, alternativement avec 48,8 ml d'anhydride acétique et de l'hydroxy-15 de de sodium 2N de telle manière nue le pli du mélange se situe entre -10 et 10,5. Le mélange est agité h la température ambiante pendant 1 heure, puis refroidi et filtré. Le filtrat est amené au pH 1 par addition d'acide sulfurique SN, saturé avec du chlorure de sodium et extrait 3 fois avec chaque fois 2000 ml A'acétate 20 d'éthyle. La phase organique est lavée avec 250 ml d'une solution saturée de carbonate do sodium, desséchée sur du sulfate de sodium/ charbon animal et évaporée sous pression réduite. La IT-acétyl-depamine .brute restante est une huile jaune. Exemple 14 25 5 S de IT-acétyl-Q,0'-bis-(méthoxycarbonylmétb/l)-dcpamine sont chauffés h 1'ébullition dans des conditions de reflux pendant 5 heurts dons 50 ml d'.-xiae chloi'hydrique 2'J, p~us évaporés sous pression réduite. La 0,0'-bit(carboxyméthylj-dovisAino restante fond h. 249°-25û° avec décomposition apris recristallisation 30 dans l'eau. 71 38777 2111946 2xcr.ple A. Or. prôpare des comprimés contenant les ingrédients suivants i oxalate de G,0'-diéthoxycarbonyl-dcparnine 100 mg lactose 61 mg 5 amidon de mais 30 mg .polyvinylpyrrolidone 4 mg talc 5 mg l'ingrédient actif est mélange' avec le lactose et l'amidon de mais et, après addition d'une solution de polyvinvlpyrrolidone 10 dans 40 ml d'éthanol, le tout est granulé. Le granulat est desséché à.30°, mélangé avec du talc et mis sous forme de comprimés . Poids d'un comprimé _ 200 mg Teneur en ingrédient actif d'un comprimé 100 mg 15 Exemple B On prépare des capsules de gélatine contenant les ingrédients suivants : oxalate de 0,0'-dioctanoyl-dopamine 50 mg mannitol 98,5 mg 20 acide stéarique 1,5 mg Les ingrédients sont mélangés d'une manière homogène et versés dans des capsules de gélatine. Poids d'une capaule Teneur en ingrédient actif d'une capsule 150 mg 50 mg 71 36777 2111946 KBVSilDIC/lJIOXS 1, Dérivé.": de nhsné thylaminc do la f emule générale dans laquelle R"*" représente un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle qui peut être substitué par de l'alcoxy ou du phényle, qui, h son tour, peut être substi-5 tué par de l'alcoxy ou de l'halogène, un groupe ben zoyle qui peut être substitué par de l'alcoxy ou de l'halogène, un groupe .alcénoyle, un groupe alcoxycarbonyle qui peut être substitué par du phényle, un groupe anino-carbonyle qui peut être substitué par de 10 l'alcoyle ou le groupe o-nitrophénylthio et R repré sente un groupe alcanoyle contenant au moins 4 atomes de carbone qui peut être substitué par de l'alcoxy ou par du phényle qui, a son tour, peut être substitué par de 1'alcoxy ou de l'halogène, un groupe benzoyle 15 qui peut être substitué par de 1'alcoxy ou de l'halogène, un groupe alcénoyle ou alcoxycarbonyle, un groupe aninocavbonylfe nui peut Otre substitué par de l'al-ccyl«*.-, un groupe alccylsulfonyla, un. groupe alcoyle qui peut £tre eu bntituc par de 1' •Icinyle, de l'alcy-20 nyle . de 1 ' alcoxyalcoyle , 1 'aiev;:,"carbonylo (oui p-~ut G Ira substitua par de 1 ■ al~ cor.y.1 e, do 11 alcy.iyle ou du phanyla) ou de i'aninc- carboryle (f;Ui paui Ctv* eub^titué par de l'alcoyle), • . , . .1 - , . .2 a coaaj. tion qua ;v poi'c a arant a a i\ , loi 71 38777 2111946 2. Dérivés do phdné thylaaine r.uivant 1;-. revendiet«.ticn 1, caractérisés en ce que p.1 représente un atc~e d1 .hydrogène c-u lo groupe beusyloxycarborylo ou t-butoxyoarbcnyls, et p/ représente un groupe alcanoyle contenant 4 à Q atomes cle carbone ou lo 5 groupe benzoyle , éthoxycarbonyle, di'iéthylar.inoearbonyle ou allyle, 3. Dérives de phonethylar.ine suivant la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que R^" représente un ator.e d'hydrogène, 4. Procédé pour la préparation de dérivés de phénéthylamine de la formule générale R20 (I) 10 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcano5rle qui peut être substitué par de l'alcoxy ou du phényle qui, à son tour, peut être substitué par de l'alcoxy ou de l'halogène, un groupe benzoyle qui peut être substitué par de l'alcoxy ou 15 de l'halogène, un groupe alcénoyle, un groupe alcoxy carbonyle qui peut être substitué par du phényle, un groupe aminocarbonyle qui peut être substitué par de l'alcoyle ou le groupe o-nitrophénylthio et R représente un groupe alcanoyle contenant au moins 4 ator.es 20 de carbone qui peut être substitue par de l'alcoxy ou par du phényle qui, à son tour, peut être substitué par de l'alcoxy ou de 1 'halogène, \:n groupe benzoyle qui peut être substitué par de l'alcoxy ou-de/ l'halogène, un groupe alcénoyle eu alcoxycarbonyle, un groupe 25 amjnocarbonv'le oui ne-ut ctre substitué par de l'ai- 71 38777 2111946 ccylr,, un groupe alccyj-ulfonyle, un groaps alcoyle qui peut ôli-e substitué par 5e l'alcényle, "de l'alcynyle, de 1 'alccxyalcoyl--:, du cyano, du carboxy, de 1 'alcoxycarbonyle (cul ot-ub Sire subslili'é par de l'alcényle , de 1 ' alcynyle ou du phényle) ou de 1'aminocarbonyle (qui peut être substitué par de l'r.lcoyle), b. condition que R"*" soit différent de R2, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule générale 1 CH„ CH. / ,11 -IT \,1 (II) dans laquelle R'^" désigne une des significations accordées ci-dessus h R"1" sauf la signification hydrogène, 2 ou un sel correspondant, avec un agent fournissant le groupe R' , 2 " 2 R1 désignant une des significations accordée ci-dessus à R , sauf la signification carboxyalcoyle, ou en ce qu'on réduit un composé de la formule générale dans laquelle R a la r.ârr.e signification que ci-dessus 3 et R représente le groupe 2~nitrovinyXe ou cyanornéthyle ou un groupe de la formule 71 38777 2111946 (-} -C:î0-CH^rirl-+ (b) (c) où R""*" iiîsi,rr.e une cles sisnificaoions accordées ci-Scscys à II"'" sauf la signification o-nitrcph^nylthio, bencyloxy- carbonyle ou t-alcoxycarbonyle et RT représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur ou phénylanino, à 5 condition que, lorsque ïP représente un groupe 2-nitro- 2 vinyle ou cyancLiethyle, R" représente autre chose qu'un groupe phénylalcanoyle haleter,6 ou un groupe benzoyle 7 2 halogène, lorsque RJ représente le groupe (a), R représente un groupe alcoyle qui est substitué par de 10 l'alcényle, de l'alcynyle, de 1'alcoxyalcoyle, du cyano, du carboxy, de 1'alcoxycarbonyle (qui peut être substitué par de l'alcényle, de l'alcynyle ou du phén,vle ou do 1 'aiuiMoearbonyle (qui peut être substitué par de ~5 r l'alcoyle), lorsque R représente 1e groupe (b), R 15 ' représente autre chose qu'un groupe alcoyle substitué pa: du cysno et lorsque R représente le groupe (c) 2 R représente autre chose qu'un groupe alcényle nyle ou alcoyle substitué par du cyano, ou en ce qu'on traite un isocyanate de la formule générale .2n f R' 0 - 011 p—,cn2-~KCO (IV) 2 R' 0 20 dans laquelle R' a le. r.or>e simification oue ci-dessus, y.9 71 38777 2111946 avec \xc nlrar.ol qui peut etre substitué par du phényle ou avec de 11 £.r--!c:ijx-o ou avec une alaoylac..i.no ou une diolcoylamine ou en ce qu'on soumit loo.it isocyoriato une hydrolyse, ou en c;: ou.'on traita un. comuosé de la formule générale 2 R 0- CH„ -CJu / H -IT V ?! R 0 \ II (la) 5 dans laquelle H a la cène signification que ci-dessus, ou un col correspondant, avec un agent fournissait le groupe R'\ R'" ayant 1;- r-enie signification que ci-deseus, et, le cas échéant, en ce qu'on clive un groupe LenKyloxycarbonylc fixé à l'atome d'azote d'un composé de la forcule I obtenu par réduction 10 ou par traitement avec l'acide bronhydrique ou l'acide trifluoro- acétique ou en ce qu'on clive im groupe t-alcczycarbonyle ou le greupo o-nitrophényLthio lié à l'atome d'ar.ote d'un composé de le formule I obtenu par traitement avec un agent acide eu. en ce qu'on clive un groupe acide R"1" h partir d'un composé de la formule 2 15 1 octenu dans laquelle R représente un groupe alcoyle qui est substitué par de l'alcényle, de 1'alcynyle, do I'alcoxyalcoyle, du cyr.no, du cerbo"~y, de 11 alcoxycarbonyle (qui peut -ître substitué par do l'alcényle, de 1'alcynyle ou du phényle) ou de l'amino-carbonyle ( qui \vuu'.. a !-re substitué nar do l'alcoyle) par hydrolyse, P.'i en ce que, le a'-.i échéant, on trauKfor.'K* un produit obtenu en u.i col. A. : .«. 1 ^ i > ;.rac;erise en ce ' v. 1.. ; c.a.e.ïé o an:; naoresente un u ' h; on le .;a"^ ne bc--:aylo::yor- rbov>y!î e ou t-buie:'ycarLcnyle ea h"' a. v :::o ■: -\k un are :.pe a'icanoylc contenant 4 à 8 aton.es de 71 38777 30 21 1 1946 carbone ou le groupe benzoyle, éthoxycarbonyle, diméthylamino-carbonyle ou allyle, ou un sel correspondant est préparé» 6. Procédé suivant l'une des revendications 4 et 5, caractérisé en ce qu'un composé de la formule I dans laquelle R"'" 5 représente un atome d'hydrogène, ou un sel correspondant, est préparé. 7. Les produits obtenus suivant le procédé d'une des revendications 4 à 6. 10 8. A titre de.médicaments nouveaux, les composés selon l'une des revendications 1 à 3. 9. Compositions ayant une action pharmacodynamique caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant l'une 15 des revendications 1 à 3 ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique . 10. Compositions suivant la revendication 9, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage conte- 20 nant 10 à 1000 mg de substance active par unité de dosage. 11. Compositions suivant la revendication 10, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules etc. 25 12. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action pharmacodynamique, caractérisé en ce qu'un composé selon l'une des revendications 1 à 3 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non-toxiques, inertes, et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés 30 dans de telles préparations, et/ou des excipients. 13» Utilisation des composés suivant l'une des revendications 1 à 3 comme agents à activité pharmacodynamique.