Brevet FR2119089A1 — publié le 19720804

La présente invention concerne un nouveau composé, c'est-à-dire le carbamoylT-10 phénothiazinesulfonamide-3 ainsi qu'un procédé pour le préparer. Le composé selon l'invention possède la formule suivante : O2M2 (I) conh2 Selon l'invention, on prépare le carbamoyl-10 phénothiazinesulfo-namide-3 de formule (I) par réaction de phénothiazinesulfonamide-3 de formule : 15 °2^2 (ii) avec le phosgène puis traitement du chlorure de N-carbonyle résultant avec 20 l'ammoniac. La réaction peut être représentée par le schéma suivant : 25 30 35 (1) C0C1„ (2) ammoniac so2NH2 CONE 2 (I) Le composé de départ, c'est-à-dire le phénothiazinesulfonamide-3 est un composé nouveau et peut Être préparé (1) par déacétylation d'acétyl-10 phénothiazinesulfonamide-3 comme le montre le schéma réactionnel suivant : 71 U681k 2 2119089 W" GOCH 3 (iii) 10 hydrolyse S02NH2 (ii) 15 ou (2) par le réarrangement du dérivé formylé du sulfure d'amino-2 nitro-21 sulfamoyl-4' diphényle de formule (IV) donnée-çi-après, suivi d'une condensation et d 'une déformylation, ces deux réactions ayant liai en milieu alcalin, comme il est indiqué pur le schéma réactionnel suivant : 20 25 so2NH2 so2nh2 alcali -HN0o (y) 30 35 SO^ Plus particulièrement, le procédé (1) de préparation du composé de formule (II) peut être mis en oeuvre, par exemple, comme suit. On ajoute 3,0 g d'acétyl-10 phénothiazinesulfonamide-3 à 43 ml d'une solution aqueuse 71 46814 3 2119089 0,5 N d'hydroxyde de sodium et on maintient le mélange à ébullition pendant environ 3 mn dans un bain d'eau chaude puis on le neutralise avec de l'acide chlorhydrique dilué. On récupère le précipité et on le lave soigneusement à l'eau puis on le recristallise dans l'alcool pour obtenir 2,8 g (rendement 5 100%) de phénothiazinesulfonamide-3 de formule (II) ayant un point de fusion de 237-240°C. On donne, dans ce qui suit un exemple de mise en oeuvre particulier du procédé (2). On chauffe au reflux pendant 2 à 3 h 4,3 g de sulfure d'amino-2 nitro-21 sulfamoyle-4' diphényle dans 43 ml d'acide formique à 10 90% puis on refroidit. Par addition d'eau, on forme des cristaux que l'on recristallise dans l'alcool pour obtenir 4 g du dérivé formylé de formule (IV) ayant un poids de fusion de 205-206°C. Puis on chauffe au reflux pendant 1 h 4 g du composé ainsi obtenu de formule (IV) avec 11,2 ml d'une solution méthanolique à 5,6% d'hydroxyde de potassium et 160 ml d'acétone. 15 On sépare par filtration les cristaux de nitrite de potassium formés, et on concentre le filtrat puis on ajoute de l'eau pour obtenir un précipité jaune. On récupère le précipité, on le lave soigneusement à l'eau et on le recristallise dans l'alcool pour obtenir 2,8 g(randement 75,7 %) de phénothiazinesulfonamide-3 de formule (II) ayant un point de fusion de 237-240°C. 20 L'analyse élémentaire de ^2H10N2S2°2 SSt coinn!e 3uit : Calculé : C 51,78 : H 3,62 : N 10,06 3 S 23,04 Trouvé : C 51,79 : H 3,53 : N 10,01 : S 23,30 Selon l'invention, on fait d'abord réagir le phénothiazinesulfonamide-3 de formule (II) avec le phosgène pour obtenir le chlorure de 25 N-carbonyle correspondant. Plus particulièrement, une quantité en excès, par exemple environ 3 à 4 fois le poids de sulfonamide, est absorbée dans un solvant aromatique,tel que le benzène, le toluène, le nitrobenzène etc. On ajoute le sulfonamide au solvant avant ou après l'absorption. Puis on chauffe le mélange dans un autoclave à 110-120°C. On traite ensuite à l'am-30 moniac le produit résultant contenant le chlorure de N-carbonyle. On peut effectuer ce traitement en ajoutant au produit ci-dessus de l'ammoniac liquide, en refroidissant ou à tempéracure ambiante (15-30°C), ou en mélangeant le produit indiqué ci-dessus avec une solution aqueuse (par exsmpie à 20-40%) d'ammoniac à 30-50°C. Dans chaque cas, il est préférable d'utiliser une quantité en 35 excès par rapport à la quantité théorique nécessaire (par exemple 3 à 4 fois la quantité nécessaire) d'ammoniac par rapport au composé de départ de formule (II). 71 46814 4 2119089 Le composé de formule (I) selon l'invention est un composé nouveau et présente une action inhibitrice vis-à-vis de l'anhydrase carbonique, cette action étant particulièrement remarquable dans le cerveau. Ainsi, ce composé a une valeur clinique comme agent anticonvulsif. 5 Par exemple, lorsque l'on injecte le composé selon l'invention -4 dans la cavité abdominale de rats, en quantité de 2,5 x 10 moles/kg, son action inhibitrice pour l'anhydrase carbonique dans le cerveau offre une valeur élevée s'élevant à 807» par rapport aux 35% obtenus dans le cas d'acéta-zolamide et en même temps l'effet anti-convulsif est si important que la période 10 de convulsions provoquée par le stimulus électrique maximal est pratiquement totalement supprimée. En outre, le composé selon l'invention a un excellent effet anticonvulsif lorsqu'on l'administre par voie orale. C'est-à-dire que la période de convulsions provoquée par le stimulus électrique maximal, 5 h 15 après que l'administration orale de 400 mg/kg du composé à une souris, est pratiquement totalement supprimée. L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois en limiter la portée. >. EXEMPLE 20 On place, dans un autoclave, 100 ml de nitrobenzène ayant absorbé 20 g de phosgène et 4,5 g de phénothiazinesulfonamide-3. On fait réagir le mélange dans cet autoclave à 115°C pendant 7 h. On concentre le liquide réactionnel résultant et on ajoute 300 ml d'ammoniac liquide. Après avoir agité pendant 1 h en refroidissant, on concentre le liquide réactionnel. 25 On sépare les cristaux et on les lave à l'acétone puis on les recristallise dans du méthanol contenant de l'eau. On obtient des cristaux de carbamoyl^10 phénothiazinesulfonamide-3 fondant à 221-222°C. Rendement 4,2 g (rendement égal à 80,8% du rendement théorique correspondant à 5,2 g). Par analyse élémentaire de ce composé, on obtient les résultats 30 suivants : Calculé pour G13H11N3S203 : C 48,60 : H 3,42 : N 13,08 : S 19,92 Trouvé : C 47,90 : H 3,51 : » 13,21 : S 20,10 CAD ORIGINAL 7-1 46814 5 2119089 revendications 1 - Nouveau dérivé de phénothiazine caractérisé en ce qu'il consiste en carbamoyl-10 phénothiazinesulfonamide-3 de formule : so2nh2 10 c0nho 2 - Procédé de préparation du composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le phénothiazinesulfonamide-3 de formule : 15 °2NH2 avec le phosgèné puis on fait réagir le chlorure de N-carbonyle résultant 20 avec de 1'ammoniac. 3 - Nouveau médicament utile notamment comme agent anticonvulsif, caractérisé en ce qu'il consiste en composé selon la revendication 1 4 - Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif le médicament selon la revendication 3. 25 5 - Formes pharmaceutiques appropriées à l'administration des compositions selon la revendication 4.