Brevet FR2139651A1 — publié le 19730112

la présente invention a pour objet de nouveaux composés; qui sont des N-tertisire aminométhyl-4' dibenzo (b,e) oxépine-11-spiro-2'-dioxolanne-1',3', leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Ces composés répondent à la formule : dans laquelle R st R' représentent un groupe alkyle ayant de un a trois atomes de carbone, -N (R R') pouvant également représenter un reste hétérocyclique choisi parmi les suivants pyrrolidino, pipéridino, morpholino, hexaméthylène-imino. Le procédé selon l'invention consista, dans un premier temps, à faire réagir, la 6H-dibenzo (b,e)oxépine-11-one de formule : avec l'épibromhydrine de formule en présence de tdtrachlorure d'étain, puis dans un deuxième temps, a faire résgir le bromométhyl-4' dibenzo (b,e) oxépine-11-psiro-2'-dioxolanne 1',3', ainsi obtenu de formule avec une amine de formule dans laquelle R et R' ont la même signification que dans la formule (I). On peut ensuite obtenir les sels d'addition acide des composés de formule (I) en les traitant par une quantité convenable de l'acide choisi. Le composé de formule (IV) est nouveau et, en tantque tel, constitue également un objet de l'invention. La préparation suivante est décrite à titre d'exemple pour illustrer l'invention. Exemple Maléate de pyrrolidinométhyl-4 dibenzo (b,e) oxépine-11-spiro-2'-dioxola@- ne-1',3' N de code : 7135 ler stade : Préparation du bromoBethyl-4' dibenzo (b,e) oxépine-11-spiro. 2'-dioxolanne-1',3' A une solution de 0,3 mole de 6H-dibenzo (b,e) oxépine-11- one et de 12,2 g de tétrachlorure d'étain dans 300 ml de chloroforme, refroidie à 15 C, on ajout@, en 5 h environ et en maintenant la température inférieure à 20 C, une solution de 0,36 mole d'épibromhydrine dans 100 ml de chloroforme. Après traitement du Elange réactionnel par 5@cm3 de NaOH 10 N, on sépare la couche organique, qu'on lave à l'eau, sèche, évap@re et distille. On obtient le brométhyl-4' dibenzo (b,e) oxépine-11-spiro-2 dioxolanne-1',3' brut, avec un rendement de 52 %. 2eme stade : Prnparation du pyrrolidinométhyl-4' dibenzo (b,e) oxépine 11-spiro-2'-dioxolanne-1',3' 33 g du composé préparé au ler stade sont mis avec 31 g de pyrrolidine dans 100 ml de bazzène. la solution est maintenue 8 h au reflux du benzène, additionnée d'un équivalent de soude, lavée à l'eau, séchée, évaporée et distillée. Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 82,5 %. Point d'ébullition : 2100C sous 0,1 mn Hg. 3ème stade : Préparation du maléate de pyrrolidinométhyl-4' dibenzo (b,e) oxépine-11-spiro-2'-dioxolanne-1',3' La base aiasi obtenue est transformée en maléate par un équivalent d'acide maléique. Le Prod-it obtenu est recristallisé dans l'alcool à 96 . Point de fusior : 1680c Rendement : 81 % Formule brute : C25H27N O7 Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 66,21 6,00 3,09 Trouvé % : 66,35 5,96 3,27 Les composés répertoriés dans le tableau I suivant ont été préparés selon le même mode opératoire. TABLEAU I I~ ~ v X s f, \o r" m ~ h Q\ h \O \D O N OI c c OI Crl \O 0 m Yt IZ \OI IS; IO 0 a ~ ~ . , E-l rl a) U 2+" 5 8 \n" \a eo rc IO \o Y, D \D \D 0 LI QU e R Forme coi Masse Point en Rende Analyse élémentaire uy I de brute d*ébul- O ment O CQ > > ::It 0s 5 0 INI usion 0c/-i C H N rs D H N O rb ~ 1 7130 -N(C)2 C23H25i O7 r( O\ 7135 180-5 j Base C21H25 4 z z 7,42 X 74,13 7,29 4,24 I Oxalate S 429,45 1890C 8 64 > 32 g 3 > 26 S S S S U~ O U O U ,go,, t o o C) 453*48 e o o 7131 V Maléate C26H29N S 467,50 1180C C 66,79 6,25 m0 66,59 6,36 3,16 rl 6 7156 a H a=IP 91 I I Y 71107 Z CraltOehY C23H28C1 N O3 401,92 uo q 68,73 o ks e s W O X e 0e Ca 0N 0e 0F 0N 0N 0X Z > ç o H ~ Zo Zo Ux g n g ::li nP 5XN nP ms o s4 en H e m vo un X n ON Q es UN uN ON c; 4 X &commat; X 4 > S ! z &commat; w w 4 sZ x ; g x t t J X oV wf w U Q (0 C s X X m X oN > X o H H H H H Z; X Cl N N r N N N Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés antitussives, spasmolytiques, vasodilatatrices, hypotensives, antihistaminiques, analgésiques, bronchodilatatrices et modifi- catrices de la perméabilité capillaire. 1 ) Propriétés antitussives Les composés de formule (I) administrés par voies intraveineuse et intraduodénale réduisent la toux provoquée par stimulation du nerf laryngé aupérieur chez le chat anesthésié. A titre d'exemples, les résultats obtenus avec un certain nombre de ces composés sont exposés dans le tableau II suivant TABL & U II N de code Dose Réduction de la toux du composé administrée testé intensité durée 7135 30 mg/kg/ID 75 % 45 mn 7153 1 sglkg/IV 70 % 35 mn 7156 1 mg/kg/IV 80% 40 mn 7180 2 mg/kg/IV 60% 60 mn 7181 1 mg/kg/IV 60% 3h 71107 300 g/kg/IV 40 Z 45 an 2 ) Propriétés spasmolytiques Les composés de formule (I), introduits dans le milieu de survie, sont capables de s'opposer à l'action contracturante du chlorure de baryum sur le duodénum isolé de rat. Cette activité est appréciée en prenant la papavérine pour étalon. tes résultats obtenus avec plusieurs de ces composés sont exprisés dans le tableau III suivant TABLEAU III composé testé Activité spasmolytique 7135 2,5 x papavérine 7155 10 x papavérine 7180 14 x papavérine 7181 1,5 x papavérine 71107 | 5 x papavérine 30) Propriétés vasodilatatrices Les composés de formule (I) sont capables d'augmenter le débit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye lorsqu'ils sont ajoutés au liqui- de de perfusion de cet organe. Ainsi, à la dose de 2,5 g/ml dans le liquide de perfusion, les composés N 7155, Ne 7156 et No 7180 augmentent le débit du coeur respectivement de 85 %, 40 X et 70 X. 4 ) Propriétés hypotensives Administrés par voie intraveineuse chez le rat anesthésié, les compo sés de formule (I) provoquent un abaissement de la pression artérielle. Les résultats obtenus avec trois de ces composés sont exprimés dans le tableau IV suivant : TABLEAU IV N de code du Dose Réduction de la pression artérielle composé testé administrée intensité durée 7180 1 mg/kg/IV # 45 % 10 mn 7181 2 mg/kg/IV # 50 % 40 mn 71107 2 mg/kg/IV # 45 % 30 mn 5 ) Propriétés antihistaminiques Les composés de formule (I), introduits dans le milieu de survie, sont capables de s'opposer è l'action contracturante de l'histamine sur l'iléon isolé de cobaye.Cette activité est appréciée en prenant la mépyramine pour étalon. Les résultats obtenus avec un certain nombre de ces composés sont exposés dans le tableau V suivant : TABLEAU V N de code du Activité antihistaminique composé tasté 7135 1/5 x mépyramine 7155 1/20 x mépyramine 7180 1/5 x mépyramine 7181 1/15 x mépyramine 6 ) Propriétés analgésiques Les composés de formule (I) administrés par voie orale chez la souris sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. Lee résultats obtenus avec certains de ces composés sort indiqués dans le tableau VI suivant: TABLEAU VI N de code du Dose Diminution du mombre composé testé administrée d'étirements 7156 100 mg/kg/PO 85 % 7180 40 mg/kg/PO 80 % 7181 50 mg/kg/PO 90 % 71107 100 mg/Kg/PO 80 % 7 ) Propriétés bronchodilatatrices Injectés par voie intraveineuse, les composés de formule (I) sont capables de s'opposer à la bronchoconstriction provoquée chez le cobaye par l'injection intraveineuse d'acétylcholine et évaluée selon la méthode de Konzett. Ainsi, à la dose de 500 g/kg/IV, le composé n07180 inhibe la broncho- constriction de 50 %. 80) Propriétés modificatrices de la perméabilité capillaire lea composés de formule (I), administrés par voie orale chez le cobaye, sont capables de réduire l'augmentation de la perméabilité capillaire provoquée par injection intradermique d'histamine et appréciée par la diffusion au niveau de la papule ainsi créée d'un colorant tel que le bleu Evans ou le bleu Trypan irJecté par voie générale. A titre d'exemple, le composé n 7135 réduit de 50 % la perméabilité capillaire à la dose de 70 mg/kg/P0. Comme il ressort des résultats exprimés ci-dessus et de ceux répertoriés dans le tableau VII suivant, l'écart entre les doses létales et les doses pharmacologiquement actives est suffisamment grand pour permettre l'utilisation des composé de forsule (I) en thérapeutique. TABLEAU VII N de code Toxicité du composé DL 50 approchée chez la souris 7135 700 mg/kg/PO 7155 300 mg/kg/PO 7156 1550 mg/kg/PO 7180 400 mg/kg/PO 7181 500 RgZkg/PO 71107 1200 mg/kg/PO Les composés de formule (I) sont indiqués dans le traitement de la toux, des spasmes d'origines diverses, des insuffisances circulatoires, de lthyper- teasion, de l'asthme, de l'allergie, des douleurs d'origines diverses et des troubles de la perméabilité capillaire. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées oll gélules contenant 50 à 200 mg de principe actif (3 à 5 par jour), ou sous forme de sirop dosé de 0,1 à 2 % (3 à 6 cuillerées par jour), par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 50 à 150 mg de principe actif (1 à 2 par jour) ou par voie parentérale sous forme d'ampoules contenant 20 à 100 mg de principe actif (1 à 3 par jour). REVENDICATIONS 1- A titre de produits industriels nouveaux, les N-tertiaire aminomEthyl-4 dibenzo (b,e) oxépine-11-spiro-2'-dioxolanne-1',3' de formule dans laquelle B et X' représentent un groupe alkyle ayant de un à trois atones de carbone, - N (R R') pouvant également représenter un reste hétérocyclique choisi parmi les suivants pyrrolidino, pipéridino, morpholino, hexaméthylène-imono. 2- A titre de produits industriels nouveaux, les composés selon la reven- dication 1 dans lesquels ltun au moins des radicaux R et R' est un radical mé- thyle ou éthyle. 3- A titre de produit industriel nouveau, le bromométhyl-4' dibenzo (b,e) oxépine-11-spiro-2'-dioxolanne-1',3'. 4- A titre de médicaments, plus particulièrement utilisables dans le traitement de la toux, des spasmes d'origines diverses, des insuffisances circulatoires, de l'hypertension, de l'asthme, de l'allergie, des douleurs d'ori gines diverses et des troubles de la perméabilité capillaire, les composés selon la revendication 1 ou 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, qui consiste, dans un premier temps, à faire réagir, la 6H-dibenzo (b,e) oxépine- ll-one de formule avec l'-épibromhydrine de formule en présence de tétrachlorure d'étain, puis dans un deuxième temps, à faire réagir le bromométhy1-é' dibenzo (b,e) oxépine-11-spiro-2'-dioxolanne 1',3' ainsi obtenu de formule avec une seins de formule dans laquelle R et R' ont la même signification que dans la formule (I).