Brevet FR2115493A1 — publié le 19720707

La présente invention a trait à des dérivés de tétrahydro-isoquinoléine de la formule générale R - "Y" ^ CH2—CH— OR1 3 R 3 dans laquelle R représente un groupe alcoyle inférieur ou cycloaleoyle inférieur, R1 représente un atome d'hy- 2 3 5 drogène ou un groupe alcanoyle inférieur et R et R 2 représentent chacun un groupe alcoyle inférieur ou R et R^, pris ensemble , représentent un groupe triméthy-lène, tétraméthylène ou butadién-(l,3)~ylèïie-(l,4), et aux sels d'addition d'acide correspondants, de même qu'à un 10 procédé pour leur préparation. On notera que le terme "alcoyle inférieur" désigne ici des groupes alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, par exemple les groupes méthyle, éthyle, provyle, iso-propyle, butyle, isobutyle, pentyle, hexyle etc. Les significations 15 alcoyle inférieur préférées pour R sont les significations éthyle, isobutyle et hexyle, et la signification alcoyle inférieur préfé-_? - - rée pour R et R" est la signification méthyle. La terme "cycloaleoyle inférieur" désigne des groupes cyeloali;o,yle conleiiaiil 3 à 6 atomes ue carbone, à savoir les groupes cyclopropyle, cyclo-20 butyle, cyclopentylo et cyclohe::yle. Le groupe cyclchexyle est le groupe cyclcaiccyleV inférieur préféré. Le terme "alcanoyle inférieur" désigne des groupes alcancyle contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, tels que les groupes acétyle, propionyle, eutyryle etc. Le groupe acétyle est le groupe alcanoyle inférieur préféré, 25 Une classe préférée de dérivé;? de tétraliydrciscquinoldinc fournie par l'invention comprend les composés de la formule I dans 71 42902 2 2115493 2 3 laquelle R et R représentent chacun un groupe alcoyle inférieur et leurs sels d'addition d'acide.Les dérivés de tétrahydroisoquino-léine préférés fournis par l'invention sont : la 6,7-diméthoxy-2-/2-(3,4-diméthyl-°v-hydroxy-benzyl)-4-méthyl-5 pentyl/-l-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine, la 6,7~diméthoxy-2-/2-(iK-acétoxy- -3,4-diméthyl~"benzyl )-4-œéthyl- pentyl7-l-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine, la 6,7-diméthoxy~2-/2~ ( 3,4-diméthyl- la 2-/2~cyclohexyl-3-(3 » 4-diméthyl-phényl)-3-hyârcxy-propyl7-6,7- diméthoxy-l-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-is oquinoléine, la 2-/3-acétoxy-2~cyclohexyl-3-(J,4-diméthyl-phényl)-propyl7~6,7-15 diméthoxy-l-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine, la 2-/2-éthyl-3- [5,6,7,8-tétrahydro-naphtyl-(2)3-3-hydroxy-propyl7-6,7-diméthoxy-l-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro~zsoquinoléine et leurs sels d'addition d'acide, en particulier les chlorhydrates. Le procédé de l'invention pour la préparation des dérivés 20 de tétrahydro-isoauinoléine susmentionnés est caractérisé en ce qu'on réduit un composé de la formule générale 2 *4 dans laquelle R, R et R ont la môme signification que ci-dess-us, ou un sel d'addition d'acide correspondant, en ce que, le cas 25 échéant, on effectue l'alcanoylation inférieure du produit réduit et en ce que, le cas échéant, on transforme le produit de la réduc 71 42902 3 2115493 tion ou de 11alcanoylation inférieure en la base libre ou en un sel d'addition d'acide. la. réduction du composé de la formule II ci-dessus peut être effectuée selon des méthodes connues, par exemple par catalyse ou 5 par traitement avec un hydrure de métal alcalin-aluminium ou un borhydrure de métal alcalin. La réduction catalytique peut être effectuée d'une manière ' appropriée dans un alcanol contenant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple le méthanol ou. l'éthanol etc., avec de l'hydrogène en 10 présence d'un catalyseur de platine ou de palladium, par exemple du charbon palladié ou de l'oxyde de platine. D'une manière appropriée, cette réduction catalytique peut être effectuée à la température ambiante et sous la pression atmosphéz-ique. La réduction avec un hydrure de métal alcalin-aluminium 15 ou un borhydrure de métal alcalin peut f;tre effectuée d'une manière appropriée à la température ambiante ou à une température inférieure à la température ambiante dans un solvant organiqae inerte, lorsqu'on utilise un hydrure de métal alcalin-aluminium, les solvants appropriés comprennent des éthers anhydres, tel que l'éther diéthy-20 lique et le tétrahydrofurane et, lorsqu'on utilise un borhydrure de métal alcalin, les solvanta appropriés comprennent des alcanols contenant de J à 4 atomes de carbone, tel que le méthancl et l'éthanol ou le dioxane ou une solution aqueuse de ceux-ci. !'hydrure de lithium-aluminium est l'hydrure de métal alc&lin-aluminii-m préféré 25 et le borhydrure de sodium est; le borhydrure de métal alcalin pré- r» / ✓ xsre. La réduction précédente fournit un composé de la formule I 1 % dans laquelle R"** représente un-"vâtoïr.e d'hydrogène ou un sel d'addition d'acide correspondant suivant le système réducteur employé* 30 Le produit de la réduction peut, le cas échéant- c-tre sounis à une alcanoylation inférieure de ïnaaière à fournir un composé de la formule I dan;.' laquelle Rx représente un groupe alcaroyle inférieur, OU un 3G-L 0. GCiuj. Cl c*u-^u.c? Cwj. ^ .i. rieura peut être effectuée selon des méthodes connues , par 71 42902 4 2115493 exemple en utilisant un halogénure d'alcanoyle inférieur, tel que le chlorure d'acétyle ou le bromure de propionyle ou un anhydride d'un acide aleano'ique contenant jusqu'à 6 atonies de carbone, tel que l'anhydride acétique etc. Selon un mode d'exécution préféré, 5 1'alcanoylation inférieure est effectuée avec un anhydride d'un acide alcanoîque contenant jusqu'à 6 atones de carbone en présence d'une quantité catalytique d'un acide fort, tel que l'acide per-chlorique comme catalyseur d'alcanoylation inférieure. 10 dessus et les sels d'addition d'acide correspondants, par exemple, en faisant réagir un composé de la, formule générale On peut préparer les composés de la formule générale II ci- III CH. '3 ou un sel d'addition d'acide correspondant, avec le formaldéhyde et une cétone de la formule générale IV 15 selon une réaction de MA.NÎTICH, cette réaction étant effectuée en présence d'un acide lorsque la esse 3.ibre de la formule III esc utilisée» 71 42902 5 2115493 les composés de la formule III ci-dessus et leurs sels d'addition d'acide sont connus et peuvent être obtenus, par exemple, par réduction de la l-méthyl-6,7-diméthoxy-;5,4~dihydro-iso-quinoléine et, si nécessaire, par transformation du produit en un 5 sel d'addition d'acide. les cétones de la formule IY ci-dessus sont aussi connues et peuvent être préparées, par exemple, par réaction d'un composé de la formule générale O 10 dans laquelle et ont la même signification que ci-dessus, avec un composé de la formule générale R-Ciu c. dans laquelle R a la mêiaa .signification que ci-dessus sous les conditions de la réaction de FRIEiTiiL-CRAPr Une classe préférée de cétones de la formule TV comprend O ~z 15 les cétones dans lesquelles R*" et ?/ représentent chacun un groupe alcoyle iïif sriGur e On notera que la réaction de MâJSîŒCH peut être effectuée avec 71 42902 6 2115493 un sel d'addition d'acide d'un composé de la formule III, le fermai-déîiyde et une cétone de la formule IV" ou un composé de la formule III, le formaldéhyde et une cétone de la formule IV en présence d'un acide. Comme acides appropriés on peut citer les acides ha-5 logènehydriques, en particulier l'acide chlorhydrique, l'acide sulfnrique et des acides organiques forts, tels que l'acide tri-chloroacétique etc. On a avantage à utiliser plus d'une mole d'acide par mole d'un composé de la formule III, On peut effectuer d'une manière appropriée la réaction de MMîïîTCH en chauffant ensemble les 10 réactifs dans un solvant organique inerte, par exemple un alcanol contenant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que le méthanol ou l'é-thanol, pendant une période pouvant aller jusqu'à 72 heures. Dans certaines circonstances, on a avantage à ajouter davantage de formaldéhyde au mélange réactionnel durant la réaction, par exem-15 pie après environ 24 heures et environ 48 heures lorsque la réaction est effectuée pendant 72 heures. D'une manière appropriée, le formaldéhyde est mis en oeuvre sous forme d'un polymère, tel que le paraformaldéhyde. Selon un mode d'exécution préféré, cette réaction est effectuée avec un sel d'addition d'acide, eh particu-20 lier un halogènehydrate, tel que le chlorhydrate, d'ion composé de la formule III et, dans ce cas, il est conseillé d'ajouter au milieu réactionnel une petite quantité de l'acide correspondant au sel d'addition d'acide utilisé. Les composés de la formule I peuvent être transformés en 25 sels d'addition d'acide par traitement avec des acides inorganiques, tels que des acides halogènehydriques, par exemple l'acide chlor-hydrique et l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique etc., et avec des acidco organiq tic3f "boxs que x'acxac acétique, l'acide tartrique, l'acide mâléique, l'acide citrique, 30 l'acide toluènesuifonique etc. Les sels d'addition d'acide phar-maceutiquement acceptables sont préférés» Lorsqu'un sel d'addition d'acide d'un composé de la forirale I est obtenu selon le procédé de cette invention^ ce sel peut être transformé en la base libre par traitement avec de l'alcali. 35 On notera que les dérivés d'isoquinoléine fournis par l'invention peuvent se présenter sous forme racémique ou sous forme 71 42902 7 2115493 optiquement active et que l'invention englobe les formes racémiques et les formes optiquement actives. Un racémate peut, le cas échéant, être dédoublé en ses isomères optiques conformément à des méthodes connues en soi, par exemple, par cristallisation fractionnée de 5 ses sels formés avec des acides optiquement actifs?. On peut, cependant, aussi obtenir les isomères optiques en utilisant une substance de départ de la formule II optiquement active ou en dédoublant un composé approprié utilisé pour préparer la substance de départ de la formule II, 10 les dérivés de tétrahydro-isoquinoléine fournis par l'in vention présentent une activité analgésique et/ou anti-toux. Ils présentent une activité analgésique et/ou anti-toux comparable h celle de la codéine et de la dihydrocodéine, deux agents analgésiques bien connus et souvent utilisés, mis aussi analogue à 15 celle de dérivés de tétrahydro-isoquinoléine correspondants dans lesquels R et R représentent chacun un «.tome d'hydrogène. De ce fait, les composés de la formule I et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés comme agents analgésiques et/ou anti-toux. 20 Outre les activités susmentionnées, on a trouvé d'une ma nière surprenante que les dérivés de tétrabydro-isoquincléine fournis par l'invention réduisent d'une manière notable la motricité de l'intestin lorsqu'on les compare avec les dérivés de té-tiahydro-isoquinoléine correspondants dans lesquels R et R"*" re~ 25 présentent chacun un atome d'hydrogène. Ainsi, les composés de la formule 1 et leurs sels d'addition d'acicle phaxnaceutiquement acceptables peuvent être utilises comme agents apaisant les diarrhées, \ les propriétés analgésiques et réduisant la motricité in-30 testinalc susmentionnées des dérivés de tétrahydro~i30ùuinolc:Lae de l'invention sent rassemblés dans le tableau suivant qui comprend aussi les activités de la codéine, de la diliydrocodoine et de deax dérivés clg tétrahydro-ieoquinoléine correspondants dans lesquels R eb 3?" repré^untent chaciui un ai.cme d'hydrogène. Pour 35 des raisons pratiques, on se réfère dans le tableau h. la formule 71 42902 générale suivante 8 2115493 71 42902 9 2115493 TA3ISA.II Composé dl50 (mg/kg per os elles la souris) Analgésique: dp50 (rag/kg per os chez la souris) Motricité intestinale Dose efficace standard (œg/kg p«r os chez la souris) r° r10 r2 r5 ~ce2~ce(ch5)2 , h ~ch„ 3 ~ce3 355 4,5 0,8 -ch^cilcch^ ~c0ch^ 3 -ch„ 3 ~ch, 3 325 12,5 3,3 -(ohgjçci^ h -o^ -ch_ 3 500 1,5 1,1 -(ohg^chj -c0ch_ 3 -ch~ 3 -ch„ 3 1600 6,0 0,45 -ch2-ch5 h -(g&, >4" 400 4,5 2,5 -o ii -ch5 O ! 600 9,0 1,9 -O -cocïï^ S -ch, «ce, 400 6,0 0,85 h h \ -ch3 pu 3 155 8,0 43 ii h -(ceo) 4" 320 18,0 30 codéine 370 6,0 8,5 dihydro toaéj.ne ■Own - fj.1L. 870 - 6,1 71 42902 10 2115493 les composés de la formule I ci-dessus et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés comme médicaments sous forme de préparations pharmaceutiques qui les contiennent en association avec un support pharmaceutiquement 5 compatible, le support peut être une substance organique ou inorganique inerte appropriée k 1'administration entérale (par exemple orale) ou parentérale. Gomme exemples de tels supports, on peut citer l'eau, la gélatine, l'amidon, le talc, le stéarate de . magnésium, le lactose et des polyalcoylèneglycols. 10 Les préparations pharmaceutiques peuvent se trouver sous forme solide (par exemple de comprimés, de dragées ou de capsules) ou sous forme liquide (par exemple de solutions, de suspensions et d'émulsions). Exemple 1 15 Une suspension de 38,33 g de chlorhydrate de 6,7-diméthoxy- 2-/2-(3,4-diméthyl-benaoyl)-4-méthyl-pentyl/-l-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine et de 2 g de charbon palladié à dans 500 ml de méthanol est hydrogénée h. la température ambiante et sous la pression atmosphérique jusqu'à ce que la quantité théo-20 rique d'hydrogène (0,084 mole) ait été absorbée» Le catalyseur est alors séparé par filtration et le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu est cristallisé dans le mélange méthanol/acétate d'éthyle; on obtient ainsi 32,4 g de chlorhydrate de 6,7-diméthozy-2-/2~( 3 » 4-dimétiiyl-0s-hydroxy-benzyl )-4-25 méthyl-pentyl/-l-*niéthyl-l, 2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine sous forme d'un solide cristallin blanc fondant à 231°-232°s 10,0 g de chlorhydrate de 6,7-diméthoxy~2-/2-(3,4-diméthyl- 71 42902 2115493 sur dé la glace, rendue basique avec une solution aqueuse d'hy-droxyde de sodium, sous refroidissement à la glace, et extraite 3 fois avec du dichlorométhane. Les extraits combinés de dichlorométhane sont laves avec de l'eau, desséchés sur du sulfate de so-5 dium anhydre, filtrés et le filtrat est évaposé sous pression réduite. le résidu huileux est dissous dans de l'éthanol, traité avec r'e l'acide chlorhydrique éthanolique et évaporé sous pression réduite. Le résidu visqueux est cristallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient 8,0 g de chlorhydrate de 2-/2- (t\-acétoxy-3,4-10 diméthyl-benzyl)-4-méthyl-pêntyl7-6,7-diraéthoxy-l-méthyl-l ,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine sous forme de cristaux blancs fondant à 182°-184°» Le chlorhydrate de 6,7-dinétho:-:y™2~/2-( 3,4~dimsthyl~benscyl )-4-méthyl-pentyl7-l-aéthyl-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine iitilisé 15 comme substance de départ peut être préparé comme suit : 134,5 g de chlorure d'isôcaproyle sont ajoutés goutte à goutte h. la température ambiante à une suspension agitée vigoureusement de 133,5 g de chlorure d'aluminium dans 1200 ml de di-chloro-méthane sec. Le mélange résultant est agité à la tempé- OO vjA+n-pr» « *î n'fl + ri -*-s w O tsm -î *y> f\ -v^-n ^ n /5fiviri T n C— \j j.«viuu ex ».iti t f^i t t/i. cf-M u oaxovx U j |;u.Xo X uj. j. yj.Ui _i_v- mélange eau-glace, traité goutte à goutte pendant 1/2 heure avec 106 g d'ortho-zylène, agité à-la température ambiante- pendant 3 heures, laissé au repos à la température ambiante jusqu'au lendemain, puis versé sur de l'acide chlorhydrique glacé, La couche 25 organique inférieure est séparée, lavée successivement avec de l'eau, une solution d'hydroxyds de sodium aqueuse diluée, de T f\4~ A .-» *1 r* *-♦ % •» ftr* T 4 iTi rl r* oAfl î l*r' _L. vuu. u u UU KJ v * WWX Utl l . I. IMr *J V dre, filtrés et évaporée sous pression réduite. Le résidu huileux est distillé ; on obtient .119,7 g de 1,2~di2idthyl-4~isocaproyl-30 boïiibne sous for^e U'une huile jaune pâle boiiillc.nt à 160-166°/ 15 mm. Un nél^ngo 61,2 g de 1,2-d5.r.éthyi-4-iPoo8?royl-bensbne, "TZ O n* A r*V>~î Av»V>fr l -v».-.r\ r\ ra C, r7. «-"? A v*«4+V* O >> /i„4*ôrv»oVnr,. j y t. ^ V - • *.* xj. W W f l — • -t.* ~L. _l. ^ W ^ ^17 »/S-« Wv- dro-isoauinoléinef 13*5 S de t>arcLforcalddhyde, 0f5 îbI d1 acide 35 chlorhydriqae concentré et 150 xol d'alcool dénaturé est chauffé 71 42902 12 2115493 sous reflux pendant 72 heures, de nouvelles quantités de para-formaldéhyde (13,5 g chaque fois) étant ajoutées après 24 heures et après 48 heures. Après refroidissement, le mélange résultant est concentré sous pression réduite, la gomme restante est tri-5 turée avec de l'éther diéthylique. On obtient un solide jaune pâle semi-cristallin qui est séparé par filtration, bien lavé avec de l'eau pour éliminer les substances de départ inaltérées, desséché et cristallisé à partir de l'isopropanol ; on obtient 47,0 g de chlorhydrate de 6,7-diméthoxy-2~/2-(3,4-diméthyl-benzoyl)-10 4-méthyl-pentyl7-l-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine sous forme d'un solide blanc fondant à 168°-169°. Exemple 2 • Par.'réaction de la base libre de la 6,7-diméthoxy-2~/2-( 3,4-diméthyl-î(-hydr ozy-benzyl )-4-aié thyl-pentyl/-l-mé tliyl-1,2,3,4-15 tétrahydro-isoquinoléine avec du chlorure de propionyle en présence de triéthylamine, on obtient la 2-/2- (- 20 Exemple 3 Une suspension de 4,9 g de chlorhydrate de 6,7-dimétiiOxy- 2 /n ( a ^ *r '\ .a—n 1 i n n n rs a x "L'~~ '• j. ;-uu -A-lac L-i-j .l~.l , c. , j 9 isoquinoléine et de' 1 g de charbon palladié à 5?° dans 100 ml de méthanol est hydrogénés comme décrit dartn l'exemple 1 et le mé-25 lange résultant est élaboré ; on obtient 3,8 g de chlorhydrate de 6 f 7-diméthoxy-2~£2~(3,4-âiméthyl-c;~hydrozy-bGnzyl)-octyl7-l-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine fondant à 201°-203° (à partir de l'isopropanol). "i .o* rï (=» p ni n'f^Vnrrî T'Q-ho ri ^ A 7—rH —/9—A—rï-ï r^o-fV>-tr*l «. O ^w V-.. W.VW wy / vx. .1 \ .✓ J *+ W- 30 c 71 42902 13 2115493 sont chauffés avec un mélange de 0,2 ml d'acide perchlorique à 70/6 et 25 al d'anhydride acétique d'une manière analogue h celle décrite dans l'exemple 1 et le mélange résultant est élaboré ; on obtient ainsi 1,25 g de chlorhydrate de 2-/2~(-{-acétoxv-3,4-5 diméthyl-benzyl)-octyl7-6,7~diméthoxy~l~méthyl~l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine foudant h. 174°-176° (à partir de 1' isopropanol). Le chlorhydrate de 6,7-diméthoxy-2~/2~(3>4-diméthyl-benzoyl)-octyl7~l-méthifl-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinuléine utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit : 10 le l,2-diméthyl-4-octanoyl--benzène e3t préparé à partir du chlorure d'octanoyie,du chlorure d'aluminium et de 1'ortho-xylène dans le dichlorométhane par un procédé analogue à celui décrit dans l1exemple 1. Un mélange de 23,2 g de l,2-diméthyl-4-octanoyl~bensène, 15 24,4 g de chlorhydrate de 6,7~diméthcx3--l~méthyl-=l,2,3,4~tétra«--hydro-isoquinoléine, 4»5 g de paraformaldéhyde, 0,2 ml d'acide clilorhydrique concentré et 50 ml d'alcool dénaturé, est chauffé sous reflux pendant 72 heures, de nouvelles quantités de para-formaldéhyde (chaque fois 4r5 g) étant ajoutées après 24 heures 20 et après 48 heures. Après refroidissement, le mélange résultant est élaboré ; on obtient 11 >4 g de chlorhydrate de 6,7-diméthoxy-2- /2- ( 3,4-dinéthyl~ben!z; oyl )~octyl/-l-mé thyl-1,2,3,4-té trahydr o~ isoquinoléine fondant h. 170°-172° (à partir de l'acétate d'éthy3.e). Exemple 4 25 Une suspension de 4,86 g de chlorhydrate de 2~/2-c.yelo- hszyl-3-(3f4-diE£thyl~phényl)-3-oxO'-propyl7-6p7~di^cthoxy~l»méthyl~ 1,2,3,4-t étrahydro-ic: oquinoléine et de .1 g do charbon palladié à 5/* darî'i 200 ml de mothsnei cct hydroirén^c coir.™.e décrit dans l'exemple 1 et le mélange résultant est élaboré; on obtient ainsi 30 2,6 g de chlorhydrate de 2-/£~C3rclo'fcexyX~j?~(■},4~climéthyl~phényl)-3-hyd^oxy-propyl7-6,7-dimétho*^5r-l-Eiétliyl-l ,2,3,4-t é trahydr o-ie o-quinoioine fondant à 225°~226° (à partir du mélange méthanol/aeéta--- 71 42902 2115493 te d1éthyle), 2 g de chlorhydrate de 2-/2-cyclohexyl-3-(3,4-diméthyl-phényl ) -3-hydr oxy-pr opyl7~6,7-dimé thcxy-l-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine sont traités avec un mélange de 25 ml d'anhy-5 dride acétique et de 0,1 ml a'acide perchlorique à. 70% d'une manière analogue à celle décrite dans l'ezemple 1 et le mélange résultant est élaboré ; on obtient ainsi 1,1 g de chlorhydrate de 2--/3-acétoxy-2-cycloh.ezyl-3~ (3,4-diméthyl-phényl )-propyl7~6,7-diméthoxy-l~iaéthy1-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine fondant à. 10 190°-191° (à partir du mélange isopropanol/éther)» le chlorhydrate de 2-/2-cyclohezy1-3-(3,4-diméthyl-phényl)- 3-oxo-propyl/~6,7-diméthoxy-l~méthy1-1,2,3,4-tétrahydro~isoquinoléine utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit : 15 Le 4-(2-cyelohexyl-acétyl)~l,2~diméthyl-~bensène est préparé à partir de 107 g de chlorure de 2-cyclohexyl-acétyle, 94 g de ■ chlorure d'aluminium et 70 g d'ortho-xylène dans le dichloro-méthane par un processus analogue à celui décrit dans l'exemple 1. Un mélange de 23,0 g de 4-(2-cyelohexyl-acétyl)-l,2-dimétliyl 20 benzène, 24,4 g de chlorhydrate de 6,7-diméthozy~l-méthyl~l,2,3,4-tétrahydrp-isoquinolcine, 4,5 g de paraformaldéhyde, 0,2 ml d'acide chlorhydrique concentré et 50 ml d'alcool dénaturé, est chauffé sous refluz pendant 72 heures, de nouvelles quantités de para-formaldéhyde (chaque fois 4,5 g) étant ajoutées après 24 et après 25 48 heures,. Après refroidissement, le mélange résultant est élaboré on obtient 11,2 g de chlorhydrate de 2-/2-cyclohe:vyl-3-(3,4-diméthyl-phényl )-3~c;i:o~propyl7~6,7~diméthoxy-l~méthyl~l ,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine fondant à 200°-201° (à partir de l'étha-ncl). 30 Ezemsle 5 1 g de borhydrure de sodium est ajouté à une solution de 71 42902 15 2115493 2,5 g de chlorhydrate de 2-/2-éthy1-3-[5,6,7,B-tétrshydro-naphtyl-(2 )] -3-oxopropyl7_6 » 7-diméthoxy-l-méthyl-l,2,3,4-tétrahydrc-iso-quinoléine dans 50 ml d'éthanol et 5 ml d'hydrcxyde de sodium 2ïT. le mélange est agité pendant 6 heures, évaporé sous pression réduite pour éliminer l'éthanol, et le résidu est réparti entre le dichlorométhane et l'eau, la phase organique est séparée, lavée avec de l'eau et desséchée sur du sulfate de sodium anhydre, le sulfate de sodiuu est éliminé par filtration, le filtrat est évaporé à sec et le résidu est dissous dans l'éthanol. la solution éthanolique est alors traitée avec de l'acide chlorhydrique étha-nolique et la solution résultante erst évaporée sous pression réduite; on obtient ainsi un solide blanc qui est recristallisé dans l'acétate d'éthyle ; on récupère le chlorhydrate de 2-/2-éthyl~3~[ 5,6,7,8~tétrahydro-naphtyl«» ( 2 ) J ~3-hydroxy-propyl-.7-6 y 7-diméthoxy-l-Hiéthyl-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine fondant à 178°-182°. le chlorhydrate de 2-/2-éthyl-5- [5*6,7,8-t étrahydro-naplityl-( 2 )j -5-oxo-propyl/~6,7-diméthoxy-l-méthyl-l ,2,3,4-tétrahyd ro-iso-quinoléine utilisé comme substance de départ peut être préparé comme cuit : le 2-butyryl-5,6,7, 8-1 é t r ahy dr o -ns pli i : al?î ne (bouillant à 115°-123°/0,7 nai) est préparé pur un processus analogue à celui décrit dans l'exemple 1, à partir de 26 g de chlorure de butyr3rle, 37 g de chlorure d'alucinium et 39,5 g de tétraline dans 200 ni de dichloro-inéthane. Un mélar.de 20,2 g de 2—but"vTyl-*5,6, 7,8—tétps&ydro— lène, 24,4 g de chlorhydrate de 6,î-dinéth.oxy-l-nétl-yl-l,2,3,4-tétrahydro-iso^uinoléiuc et 4,5 g de parafc-v~.aldéiiyâo est chauffé sous reflux p';r,d.~n- 72 hev.res dan;: 50 ml d ' éth&noj contonç^t 0,5 El d'acide chlorhydriquo concentré. De nouvelles quantités de paraformaldéhyde (chaque fois 4,5 g) sont ajoutées au mélange après 24 heui'os et après 43 hevroa» le siélarge est élaboré ôs la sanibro décrite dans l'ex3r.vole 1 ; on ootio-it 20,1 g de chlomy"-drate de 2-/2-éthyl-3-!5-6î7.8~tétr&hyàro~^aphtyl~(2 )j -o-ozo-pr opyl/-6,7-di^.éthoxy-l-ciéthyl-l ,2,3,4-t étrahydr o-isoquinolé ire- 16 71 42902 2115493 sous forme d'un solide blanc fondant à 197°-198°. Exemple 6 Par hydrogénation du chlorhydrate de 6,7-diméthoxy-2-/2-( 3 f 4~âiméthyl~benzoyl )-propyl7-l-métbyl-l ,2,3,4-tétrahydro-iso-5 quinoléine en présence d'oxyde de platine d'une manière analogue h. celle décrite dans l'exemple 1, on obtient la 6,7-diméthoxy~ 2-/2-( 3,4-diméthyl-cK-hyâroxy-benzyl )-propyl/~l-riiéthyl-l ,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine qui est isolée sous forme de son chlorhydrate fondant à 210°-2l2° (à partir du méthanol). 10 Par acétylation du chlorhydrate de 6,7-diméthoxy-2[2-(3,4- d imé t hy l-o( -hy d r oxy-b e n s y 1 )-propylj -l-méthyl-l, 2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine avec l'anhydride acétique comme décrit dans l'exemple 1, on obtient la 2-/2-( le chlorhydrate de 6,7~dimothoxy~2~j/2-- ( 3,4~diméthyl~benzoyl) propyl7--l~méthyl-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine utilisé comme 20 subctance.de départ peut être préparé comme suit : La 3' ,4f-diniéthyl-propiopliénone (point d!ébullition à 135°-140°/15 Sun) est préparée h. partir du chlorure de propionyle, du chlorure d'aluminium et de 1'orthc-xylène dans le dichloro-méthane par un processus analogue à celui décrit dans l'exemple 1. 25 Par réaction de la 3',4'-dinéthyl-propiophénone avec le chlorhydrate de 6,7-ûir.étho.xy-l-méthyl-l ,2,3,4-tétrahydro-isoqu 1-noléine et le paraformaldahyde ooae décrit dans l'exemple 1, on obtient la 6,7-diméthoxy-2-/'2-(3,4-diméthyl-benzoyl)~propyl/-l~ déthyl-1,2,3,4-tétrahydro-icoquinoléine oui est isolée sous forme 30 de son chlorhydrate fondant à 183^ (à partir de l'isopropanol). 71 42902 2115493 Exemple 7 Par hydrogénation du chlorhydrate de 6 f 7-diGéthoxy-2-/2-( 3,4-diméthyl-benzoyl )-hesyly-l-méthyl-l ,2 , 3 s 4-t étrahydro-isoquinoléine en présence de charbon pallaûié comme décrib dans 11exem-5 pie 1, on obtient la 6,7-d-imétbozy-2-/2-( 3,4~diméthyl--H'1-ydroxy-benz-yl)-hexyl/-1-né th.yl-1 f2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine sous forme de son chlorhydrate fondant à 247°-24S° après recristallisation dans le mélange méthanol/acétate d1éthyle. Par acétylation du .chlorhydrate de 6,7-diméthoxy-2-/2-(3,4-10 diméthyl-^-hydroxy-benzyl )-hexyl7~l-méthyl->l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine comme décrit dans l'exemple lf on obtient la 2-fl-( Le chlorhydrate de 6,7-diméthaxy-2-/2--(3,4-diméthyi-benxoyl) hexyl^-l-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit : Le l,2-diméthyl-4--hexanoyl--bensène (point d'ébullition à 20 l67°-lô8°/9 mm) est préparé à partir du chlorure de uaproyle5 du chlorure d ' aluminium et de 1 ' crtho-xylène- dans le dichloro-méthane par un processus analogue à celui décrit dans l'exemple 1. Par réaction du l,2~diméthyl-4-hexanoyl-benaèxiG avec le chlorhydrate de 6,7-diméthoxy-l-mé tiiyl-1,2 r 3 f 4-tétrahydr-o-isoqui-25 noléine et le paraformaldéhyde corne décrit dans l'exemple 1, on obtient la 6,7-diméthoxy-2-/2~( 3,4-diméthy3_-benzoyl)-hexyl7-l-méthyl-1,2,5,4-tétrahydro-isoquinoléine qui est isolée sous forme de son chlorhydrate fendant; à 184°-136° après recristallisation dans le mélange méthanol/acétate d'cthyle* 71 42902 2115493 Exemple 8 Par hydrogénation du chlorhydrate de 6,7~ctiméthoxy~2~/2-( 3,4-diméthyl-benzoyl )-3-méthyl~lmtyl7-l-rnéthyl--l ,2,3» 4-tétrahydro-isoquinoléine en présence de charbon palladié d'une manière 5 analogue à colle décrite dans l'exemple 1 on obtient la 6,7-di-méthoxy-2 -/2- ( 3,4-d iisé thyl-c\-hyd r oxy-b enzyl )-3-méthyi-butyl7~l-méthy1-1,2,3»4-tétrahydro-isoquinoléine sous forme de son chlorhydrate fondant à 240°-241° après recristallisation dans le mélange méthanol/acétate d'éthyle. 10 Par acétylation du chlorhydrate de 6,7-diméthoxy-2-/2- (3,4-diméthyl- Le chlorhydrate de 6,7-dirriéthoxy~2-/2-(3,4-diméthyl-benzoyl) 3-méthyl^utyl7-l-mé th.yl-1 ?2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit : 20 Le l,2~diméthyl-4~isovaléryl~benzène (point d'ébullition à 150°-160°/15 mm) est préparé à partir dii chlorure d'isovaléryle, du chlorure d'aluminium et de 1'ortho-xylène dans le dichloro-méthane par un processus analogue à celui décrit dans l'exemple 1. Par réaction du l,2-diméthyl-4-isovaléryl~benzène avec le 25 chlorhydrate de 6,7~diméthoxy~l~méthyl~l,2,3,4-tétrahydro-isoaui-noléine et- le parafornaldéhyde d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on obtient la 6s7-diaéthoxy-2-/2~(3,4-d imé thyl-b en soyl)-3-mé thyl-butyl/-1-mé thyl-1,2,3,4-t étrahydro-isoquinoloins qui est isolée sous forme de son. chlorhydrate fon-30 dant à 213°-215° après recristallisation dans le mélange méthanol/ acétate d1éthyle., 71 42902 2115493 Exemple 9 Par hydrogénation du chlorhydrato de 6,7-diméthoxy-2~/2-. ( 5-indane-cai-bonyl )-4-méthyl-pentyl/-l-métbyl-l, 2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine en présence de charbon palladié, on obtient la 6,7-diméthoxy-2-/3~h.ydroxy-3- ( 5-indaiiyl ) -2 - ;i.s on ut y l~p ro py 1/-1 -mé1 h y 1-1,2, 3,4-tétrahydro~isoquinoléini:î sous forme de son chlornydr&te fondant à 239°-240° après recristallisation dans le mélange méthanol/acétate d1 éthyle. Le chlorhydrate de 6,7-diraéthoxy-2-/2- ( 5~indsne~carbor:;rl )-4-méthyl-pentyl7-l-métiiyl-l,2,5,4-tétrahydro-isaquinoléine utilisé comme substance de départ peut Être préparé comme suit : Le 5-isocaproyl-indane (point d!ébullition à 137°~-1400/ 0,1 mm) est préparé à partir du chlorure d'isocaproyle, du chlorure d 1 aluminium et de l'indane dans le dichloro—méthane par processus analogue à celui décrit dans l'exemple 1. Par réaction du 5-isocarpoyl-indane avec le chlorhydrate de 6,7-diraéthoxy-l-méthyi-l,2,3;^-tûtrahydro--isoquinoléine et du paraformaldéhyde comme décrit dans 11 exemple 1, on. obtient la 6,7-diméthoxy-2-/2- ( 5- indanecarbonyl )~4"Kéthyl~pentyl/~l«méthyl~l ,2,3, tétrahydro-isoquinoléine qui est isolée sous form? ds son chlorhydrate fondant a 163°~164° (à partir de 1' isopropanol). Exeraplc 10 Par hydrogénation du chlo:.;;.ydrat3 de (+)-6f 7~aimothco-cy- c-~'\ J i •- ^ ~ y î - tctr^hydro-ioequincléin? en proscncs de oharbon. palladié d'une manière analogue à cello. décrite dans .l'exemple 1, on obtient la (+)—6,7~d:'-E3tiiOxy~2-/2~(3,4-dimcthyl"-"~hydrox7~benzyX)-4-rr'tbyl-pentyl ? 2,5, •'.-tétrfi.hyriro--i soqvii noléi ne nous forme de son chlorhydrate fondant à 230u-231° ; = +135° (c = 0,5 dans le aéthanol). 20 71 42902 2115493 Le chlorhydrate de (+)-6,7-diméthoxy-2-/2-(3 »4-diméthyl-benzoyl )-4-méth.yl-pentyl7-l-méthyl-l, 2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine utilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit : Par réaction du l,2-diméthyl-4~isocaproyl~benzène avec le 5 chlorhydrate de (+)-6,7-diméthoxy~l-méthyl-i,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine et le paraformaldéhyde d'une manière analogue h. celle décrite dans l'exemple 1, on obtient la ( + )-6,7-diriéthoxy~ 2-/2-(3,4-diméthyl-benzoyl)-4-méthyl-pentyl7-l-méthy1-1,2,3,4-tétrâhydro-isoquinoléine qui est isolée sous forme de son chlorhy-10 drate fondant à 128°~129° ; [® Exemple 11 15 g de chlorhydrate de 2-/2-(c Exemple 12 3 g de chlorhydrate de 2-/2-(^-acétoxy-3,4-diméthyi-benzyl)-2 0 octyl/-6,7-clinéthoxy-l-aéthyl-l «2,3,4-tctrahydro~is oquinoléine, 44 g de lactose. 48 g d'amidon de mais et 5 g de- talc sont mélangés vigoureusement et la nasse obtenue est pressée sous forme de comprimés pesoni chacun 100 mg. 71 42902 2115493 REVENDICATIONS 1, Composés de la formule générale dans laquelle R représente un groupe alcoyle inférieur -T ou cycloalcoyle inférieur, R"1" représente un atome 2 d'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur et R et R représentent chacun un grourie alcoyle inférieur ou 2 3 R et R. pris ensemble , représentent un groupe tri- méthylène, té traité thylène ou butadièn-(l,3 )-ylène- (1,4) et leurs sels d'addition d'acide. 2. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R et R représentent chacun un. groupe alcoyle inférieur, et leurs sels d'addition d'acide. 3. la 6,7~diiaéthoxy-2~/2-( 3,4-di&éthyl-^-hydroxy-benzyl )-4-méthyl~pentyl/~l-aéthyl-l ,2,3,4-1 o t r s hyd r o - i-s o qu in. o 1 é ir±e et ses sels d'addition d'acide. 4« la 6,7"dimétho:;y-?-/2-(se-acétoxy-3?4-diméthyl~benzyl)-4-mét}}.yl-pentyl/'~l-:néth.yl--l,2,5,4-tétrahydro-isoquinoléine et sels d ' addition d ' acidc-. 5. la 6,7~ainéihoxy-2~/î?~ ( 3 f 4.~dinétiiyX™^-hydrû::y-benzyl )-octyl7-l-séthyl-I,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine et ses sels dfaddition d1 acide » 71 42902 22 2115493 6. La 2-/2-(« 7. La 2-/2-cyclohexyl-3- ( 3,4-diméthyl-phényl )-3~hydroxy-5 propyl7-6,7- 8. La 2-/3-acétoxy-2--cyclohexyl-3-(3,4-dimétnyl~phényl)-propyl7~6.7-dim.é thoxy-l-méthy 1-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine et ses sels d'addition d'acide^ 10 9. La 6,7-dimétho2;y~2-/2~(3,4-diEiéthyl-^-hydroxy-henzyl)- propylj-l-méthy1-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine.et ses sels d'addition d'acide. 10. La 2-/2~(c diméthoxy~l~méthyl-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine et ses sels 15 d'addition d'acide. i 11. La 6,7~diméthoxy~2-/2-(3,4-diméthyl~ 12. La 2-/2- (K-acétoxy---3 s 4-dinéthyl-bensyl )-hexyl7-6,7-di-20 méthoxy-l-méthy1-1f2,3,4-tétrahydi,o~isoquinoléine et ses sels d'addition d'acide. 13. La 6,7-dircéthoxy-2-/2- ( 3,4-diCiéth^ 1--v-hydr uxy-benzyl j- 3-raéthyl-butyl/-1 -raéthyl-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine et ses sels d'addition d'acide. \ 25 14. La 2-/2-(^-acétoxy~3,4-diiacthyl~ben? 6,7-diœéthoxy~l~rri.éthj''l~lf2f3,4-tétraJiyàro-isoQuinoléine et ses ; sels d1 addition d1 acide. 15. La 2-/2~éthyl~3-[5,6,7,8-tétrahydro-naphtyl-(2)j-5-hydroxy-propyl7-6,7-diiaéthoxy-l-iaéthyl-l, 2,3,4-tétrahydro-isoqui- 71 42902 23 2115493 noléine, la 6,7-diméthoxy-2-/3-hydroxy-3- ( 5-indanyl )-3-isobutyl-propy^-l-méthy 1-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine et les sels d'addition d'acide correspondants. 16. Procédé pour la préparation de dérivés de tétrahydro-5 isoquinoléine de- la formule générale dans laquelle P représente un groupe alcoyle inférieur ou cycloalcoyle inférieur, R""'" représente un atone d'hy drogène ou un groupe alcanoyle inférieur et et R^ 2 représentent chacun un groupe alcoyle inférieur ou R 10 et R , pris ensemble , représentent un groupe triméthy lène, tétr anéthylene ou butadién-(l,3)~ylène-(lr4), ou de sels d'addition d'acide correspondants, lequel, procédé est caractérisé en ce qu'on réduit un composé'de la formule générale IîLC-0'" 3 l y.T -c- li f/ // V. -// V- u' V II 15 2 v dann laquelle n. A' et R" ont la même signification nu ci-dessus, 71 42902 2115493 ou un sel d'addition d'acide correspondant, en ce que, le cas échéant, on effectue 1'alcanoylation inférieure du produit de la réduction et en ce que, le cas échéant, on transforme le produit de la réduction ou de 1'alcanoylation inférieure en la 5 hase libre ou en un sel d'addition d'acide» 17. Un procédé suivant la revendication 16, caractérisé en ce que la réduction est effectuée par voie catalytique ou par traitement avec un hydrure de métal alcalin-aluminium ou un borhydrure de. métal alcalin. 10. 18. Un procédé suivant la revendication 17, caractérisé en ce que la réduction catalytique est effectuée avec un catalyseur de platine ou de palladium. 19. Un procédé suivant la revendication 17, caractérisé en ce que 1'hydrure de lithium-aluminium est utilisé comme hydrure de 15 métal alcalin-aluminium, ou en ce que le borhydrure de sodium est utilisé comme borhydrure de métal alcalin. 20. Un procédé suivant l'une des revendications 16 à 19, caractérisé en ce que 1'alcanoylation inférieure est effectuée avec un halogénure d'alcanoyle inférieur ou un anhydride d'un 20 acide alcanolque contenant jusqij'à 6 atomes de carbone. 21. Un procédé suivant la revendication 20, caractérisé en ■ ce que 1'alcanoylation inférieure est effectuée avec un anhydride d'un acide alcanolque contenant"jusqu'à 6 atomes ue carbone en ta v* o r* v- n> ç, A '11 ao f«nc>m + n A-c* r» r» 4- o 1 -r n n A ' i-iv> OA-Irlû ,Prkr.+ r\ nrrTriû ao4 o~l tr,—. Ul. i U V V_/ \J ' ■*- ■ y UJ.U IAV «4 ' ■ a. *_ 25 scur d ' alcanoylation inférieure. 22. Un procédé suivant l'-ciaè des revendications 1G à 21, caractérisé en ce que le produit cle la réduction est acétylé. 23. Un procédé suivant l'use des revendications 16 à 22, g es cosipcss cLs Xs. x o mm Xs XX^ cl3.vis ' Q 30 R" et R^ représentent chacun un.groupe alcoyle intérieur, est utilisé comme substance de départ. 71 42902 "5 2115493 24. Un procédé suivant l'une des revendications 16 à 23. caractérisé en ce que la 6,7-diméth.oxy-2-^~(5,4-diniétb.yl-ben3oyl) 4-raéthyl-pentyl7-l-iaéthyl-l, 2,3,4-t é trahydr o-isoquinoléine ou un sel d'addition d'acide correspondant est utilisé comme substance de départ, 25. Un procédé suivant l'une des revendications 16 à 23, caractérisé en ce que la 6,7-diKéthoî;y-2-^~(3,4~diinétnyl-'hensoyl) octyl7~l-méthyl-l,2,3,4-t éti-ahydro-isoquinol éine ou un sel d'addition d'acide correspondant est utilisé comme substance de départ. 26. Un procédé suivant 1'une des revendications 16 à 23, caractérisé en ce que la 2-/2-cyclohexyl-3- ( 3,4-dinéthyl~pïiényl )~ 3-oxo~propyl7~S, 7~di;aéthoxy-*l~méthyl-l, 2,3,4-tétxvahydro-isoqui~ noléine ou un sel d'addition d'acide correspondant est \itilisé coia me substance de départ. 27. Un procédé suivant l'une des revendications 16 à 23, caractérisé en ce que la 6,7-diméth.oxy-2-/2-(3 28. Un procédé suivant l'une des revendications 16 à 23, caractérisé en ce que la 6/7~dimétho; 29. Un procédé suivant l'mie des revendications 16 â 23, ~ A /-v T Cn /sw,. O /o l 'T A ,3-î—1 "U \ V/aro,^ i-Gx rijx Ce? j^ck y j / u1 ' u \ ^ v.: l,Y 4 ^ 3-méthyl-butyl7-l--"2éth7/l~l52>3>4-tétrahydro~isoquinolcine ou un sel d'addition d'acide-' correspondant est utilisé co^aise substance de départ. 30. Un procédé suivant l'une des revendications 16 à 22, caractérisé en ce que la 2-/2~étàyl~3~ i5 »6,7,e~tétrahydro-iiapbtyl- /n O v "i "7 £ «"T ri ^ . *î —-ï 't r* '? 4- /. -i—U "> \ i— j j Pi- SJV .L/^Uj l """'.l 1.,-v UI-Uauj1 £ e" f J 5 'i "™* 0 w Oi C-/».-. JL#y Cîi VJ-* j-»-. quinolsins. la 6,7—diméthozy—2— ^ 2— ( 5-indane—cxrbcnyl } **■ 4 ~"i s t iiy I— pentyl Jr-l-rc.éthyl-l,2,3,4-tétrahydrO"isoquino3.éine ou un sel d'ad 71 42902 26 2115493 dition d'acide correspondant est utilisé comme substance de départ. 31. Les produits obtenus suivant le procédé d'une des revendications 16 à 30. 5 32. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon l'une des revendications 1 à 15» 33. Compositions ayant une action pharmacodynamique, caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant l'une des revendications 1 à 15 ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceu- 10 iique. 34. Compositions suivant la revendication 33» caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules etc. 35. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une 15 action pharmacodynamique, caractérisé en ce qu'un composé selon l'une des revendications 1 à 15 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non-toxiques, inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations,et/ou des excipients. 20 36. Utilisation de composés suivant l'une des revendications 1 à 15 comme agents pharmacodynamiques.