Brevet FR2112411A1 — publié le 19720616

i 2112411 10 15 20 25 30 35 La présente inventa, on concerne de nouveaux composés semi-synthétiques intermédiaires ou auxiliaires pour la préparation de céphalosporines, de pénicillines et d'autres antibiotiques du type p-lactame, qui possèdent eux-mêmes une activité physiologique. La première synthèse totale d'un antibiotique de la famille des céphalosporines fut réussie par Woodward (JoA.C.S. 1966, 88 (4) , 852) au départ de la 1 (+)-cystéine , en obtenant par environ 8 phases de synthèse une p-lactame (i), qui est ensuite transformée en céphème (iii) par la suite des réactions ci-après (ch3)3c, ch, ch-v 3xT 3 OcCON (ii) (CH3)3C.OcGON c0 -CH0 C0.0«CHoCCl. 2 ; Le composé (i) constitue par conséquent un intermédiaire de valeur pour la préparation de céphalosporines et d'autres antibiotiques du type 0-lactame; par réaction avec un réactif aldéhydique analogue, il est également possible de transformer le composé (i)en une pénicilline,et on constate qu'il est de cette façon possible d'obtenir des pénicillines avec des substituants divers dans le noyau à 5 membres. En remplaçant le 3,3-diformylacry-late de 2,2,2-trichloréthyle par un autre réactif convenablement substitué, on peut de manière semblable préparer toute une série de céphalosporines diverses» 71 28116 ' 2112411 Le procédé de synthèse totale dont question ci-dessus, emploie comme produit de départ la 1 (+)-cystéine, qui est cependant un produit relativement coûteux et nécessite en outre pour la transformation en une p-lactame de la configuration stérique 5 exigée des modes opératoires très précis. On a trouvé à présent que des composés intermédiaires analogues au composé (i) de Woodward, peuvent être obtenus à partir de pénicillines qui conservent leur configuration stérique, commune aux noyais: (3-lactame des céphalosporines et des pénicillines 10 et nécessitent ainsi des contrôles moins strict pendant la syn-tèse globale. Les pénicillines et en particulier les pénicillines G et V sont en outre généralement moins coûteuses à préparer que la 1 (+)-cystéine, par exemple par fermentation. Dans la présente description, on se réfère à des demandes 1: de Brevet déposées France ce .jour par la DEMANDERESSE, et correspondant aux demandes anglaises N°s y? 136/70 et 52 239/70 - 37 I89A0 et 52 285/70 - N0 37 187/70- "N° 52 288/70. Les deux premières de ces demandes décrivent le clivage de la liaison en 1,2 de certains dérivés de pénicillines pour obte-20 nir des thiazolines de la formule générale R N S \ 25 H--- -H (T) > 0^ \r2 dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène ou le résidu de la 30 chaîne latérale 6-acylamino de la pénicilline, tandis que R est un atome d'hydrogène ou un résidu provenant du cycle thiazolidine de la pénicilline. Le clivage de la liaison 1,2 de la pénicilline permet de "capter" l'atome de soufre par le groupe carbonyle de la chaîne 6-acylamino pour former une structure cyclique de thia-35 zoline. On peut faire réagir, si on le désire, les composés, 2 pour lesquels R est un atome d'hydrogène, avec des réacttfe susceptibles d'introduire sur l'atome d'azote de la (3-lactame un groupe permettant ultérieurement la cyclisation avec l'atome de soufre ou un substituant de celui-ci. Ces composés peuvent être réduits 40 et acylés sur l'atome d'azote suivant la technique décrite dans 71 28116 3 2112411 20 25 30 35 la troisième des demandes de brevet , dont question ci-dessus pour obtenir des thiazolidines, susceptibles de réagir de la même façon que le composé (i) de Woodward. La quatrième des demandes de brevet citées ci-dessus décrit le "captage" de l'atome de soufre de la pénicilline par un thiophile externe après clivage de la liaison en 1,2 conduisant à des 3-lactames de la formule générale ,1 10 - S - R' (II) 15 dans laquelle R est un groupe -NHCOR, dont R a la signification o définie ci-dessus et R est un atome d'hydrogène ou un radical aliphatique, araliphatique ou aromatique, y compris les résidus 3 dérivés du cycle thiazolidine d'une pénicilline, tandis que R est le résidu d'un nucléophile thiophilique de soufre. Il y est décrit en outre l'oxydation des thiazolineède la formule I pour obtenir des disulfures symét-riques de formule II, dans lesquels R' est un groupe de la formule ,1 H- - (III) dans laquelle R et R^ ont les significations définies ci-dessus. La présente invention concerne le clivage de disulfures de la formule II pour obtenir des thioéthers ou des thioesters, dont la cyclisation peut conduire à des structures polycycliques, telles que des céphames, des céphèmes ou des pénames, ou qui contiennent déjà eux-mêmes une telle structure. C'est ainsi que les disulfures peuvent être soumis à un clivage sur la liaison -S-S-et le "captage" de l'atome de soufre attaché au cycle (3-lactame pour donner un composé de la formule 71 28116 4 2112411 (IV) 2a 2 dans laquelle R est en général identique à R , puisque celui-ci ne subit pas de modification, ou peut constituer avec R^" un radical 10 hydrocarbyle biva^-lent tel qu'indiqué en détail ci-après, lorsque R porte un substituant susceptible de subir spontanément une cyclisation avec l'atome de soufre immédiatement après le clivage; R^ étant un radical hydrocarbyle ou acyle aliphatique, araliphati- 2â que, cycloaliphatique ou aromatique, ou forme avec R un radical 15 hydrocarbyle bivalent. Ces groupes hydrocarbyle peuvent être substitués ou non. Les groupes monovalents R^" portent avantageusement un groupe fonctionnel, suscqstible de réagir avec l'atome d'azote de la p-lactame, lorsque celui-ci est à l'état non bloqué, ou on peut 20 introduire un tel groupe ultérieurement, par exemple par des techniques de fonctionnalisation classiques, telles qu'unebromation. Lorsque R^ est un radical 2-tosyloxy-2-carboxyéthyle, de préférence en une forme estérifiée (pouvant par exemple être obtenu par le clivage d'un disulfure de la formule 2 en présence d'un ester d'aci-25 de 2-bromo-l-hydroxy-propionique), une condensation ultérieure avec l'atome d'azote de la 0-lactame conduit à un 3-carboxy-péname. Lorsque le radical S-carboxyéthyle porte des substituants, on peut obtenir divers 3-carboxy-pénames, analogues aux pénicillines naturelles, mais comportant dans le cycle thiazolidine des substituants, 30 qui ne se rencontrent pas dans les composés naturels. Il est également à noter que les réactions de clivage, dont il est question dans le présent mémoire, et qui servent à li- I bérer un atome de soufre "capté", permettent de produire directement des composés bicycliques du type péname et céphame, lorsque 35 l'on utilise des composés dont le groupe R porte un groupe fonc-tionnel réactif. C'est ainsi par exemple que lorsque R dans la formule II est un radical 2-bromo-2-carboxyéthyle, le clivage conduit à un produit de la formule IV, dans lequel R2a et R^" forment une chaîne -CHg-CHCOOR. Une désestérification subséquente conduit 40 à un 2-carboxypéname, c'est-à-dire un péname de la classe de ceux 71 28116 5 2112411 possédant une activité antibiotique. Les composés de la formule II, 1 > 3 dans lesquels R est un radical phénylacétamido, R un radical iso- butylique et R un radical 2-méthoxycarbonyle ou 2-p-phénoxycarbo- nyle-2-brométhyle, peuvent ainsi par clivage conduire aux esters 5 correspondants de l'acide 6-phénylacétamido-péname-2-carboxylique, qui ont montré une activité antibiotique. On constate, de ce qui précède, que dans toutes ces réactions, le groupe R^" peut être l'un des radicaux acylamino présents dans les pénicillines connues à activité antibiotique, tel que 10 par exemple un radical phénylacétamino. Un des objets de la présente description concerne la modification de pénicilline pour obtenir d'autres structures bicycli-ques. L'invention concerne entre autres les composés de la 15 formule générale S - R" (IX) 20 1 2 dans laquelle R est un radical amino ou amino bloqué, R un atome d'hydrogène ou un groupe aliphatique, araliphatique ou aromatique, et R^" un radical hydrocarbyle aliphatique, araliphatique, cyclo-25 aliphatique ou aromatique, à l'exception des radicaux isopropyle et isopropényle substitués ou non, dans le.cas ou R est un atome d'hydrogène ou un radical formyle. L'invention concerne en outre un procédé pour la préparation des composés ue la formule générale 30 35 (IV) dans laquelle R^" a les significations définies ci-dessus en rapport avec la formule IX, R1* est un radical hydrocarbyle ou acyle alipha- 2a 40 tique, araliphatique, cycloaliphatique ou aromatique, R est un 71 28116 6 2112411 atome d'hydrogène ou un groupe aliphatique, araliphatique ou aro-2a 4 matique, ou R et R forment ensemble un radical hydrocarbyle bivalent, qui consiste à soumettre la liaison -S-S- d'un disulfure de la formule 5 R1 tir 10 xu 0 (II ), p dans laquelle R est un atome dfhydrogène ou un groupe aliphatique, araliphatique ou aromatique, et R le résidu d'un nucléophile thio-philique de soufre, à un clivage en présence d'un réactif permet-15 tant d'introduire le groupe R^-. La liaison -S-S- peut être soumise à un clivage réducteur en présence d'un réactif d'éthérification de l'atome de soufre ou d'estérification de l'atome de soufre, servant à introduire le groupe R^". Ce réactif est en général de la formule générale 20 R^X, dans laquelle R^" a les significations définies plus haut et X est un groupe ester réactif. C'est ainsi que X peut être un atome d'halogène, tel qu'un atome de chlore, de brome ou d'iode, ou un radical sulfonyloxy aromatique ou aliphatique, tel qu'un radical tosyloxy ou mésyloxy. 25 Dans les composés de la formule II, le groupe R peut ef fectivement agir en tant que réactif éthérifiant ou estérifiant l'atome de soufre, lorsqu'il porte un groupe ester réactif, ce qui donne la possibilité d'une cyclisation, conduisant à des composés • a 2a de la formule IV, dans lesquels R et R forment ensemble un ra- 30 dical hydrocarbyle bivalent. Un clivage réducteur de la liaison -S-S- peut être obtenu par exemple par des agents réducteurs ou une électrolyse, permettant d'introduire des électrons, ou à l'aide d'un nucléophile thiophilique, qui fournit également des électrons ; on suppose que 35 dans ce cas il se forme un anion thiolate comme intermédiaire provisoire, qui réagit ensuite avec l'agent étbérifiant. On peut ainsi par exemple faire réagir un disulfure de la formule II avec un composé de phosphore trivalent pour obtenir le clivage souhaité. Ce réactif peut être représenté par la for-40 PR^R R^, dans laquelle R^ et R^, qui peuvent être identiques ou différents, désignent des radicaux hydrocarbyle, hydroearbyloxy ou hydrocarbylamino, tels que des radicaux alkyle, alcoxy ou dialkyle amino, de préférence en C-^ à C^, comme les radicaux méthyle, éthyl t-butyle, méthoxy et éthoxy ; les radicaux araikyle, araleoxy et 5 iiaralkylamino de préférence des radicaux monoeyeliques avec des fractions alkyle en à C^, tels que les radicaux bensyls, phé- nétyle, benzyloxy et phénéthoxy ; ou des radicaux aromatiques, de préférence monocycliques, tels que des radicaux phényle, tolyle, r,hénoxy et tolyloxy, ou diarylamino, et E" pouvant en outre 1 10 X'ormer avec l'atome de phosphore une s wî-ueture.cyclique ; R 5 ô ayant les significations définies pour R et It et pouvant en outre être un radical oxhydryle. Peuvent atrs cités comme réactifs de ce genre les di- et tri-alkyl-phosphitas, dont on préfère les derniers, et les phosphines tri-substituées ; conviennent par exem 15 pie la tri-n-butyle et la tri-n-octyl-phosphine et le triméthyl-et le triéthyl-phosphite . le composé PfNMeg)^ est par exemple un réactif approprié du type tri-(hydrocarbylamino)-phosphine. Il est à noter que les phosphites cités ci-dessus, étant des dérivés d'esters réactifs d'alcool ou de phénols peuvent 20 agir eux-mêmes comme agents d'étuérification de l'atome de soufre. C'est ainsi que la réaction du triméthyl-phosphite avec le disulfu re conduit à un dérivé méthylique de la formule IV 3 où R^" est le radical -CH^. En employant un réactif du type phosphite avec des substituants appropriés, on peut obtenir des composés de la for-25 mule IV, pour lesquels R^" est un substituant à chaîne susceptible de se cycliser directement avec l'atome d'azote de la (3-laetame ou un substituant de celui-ci. Une autre possibilité est que le clivage de la liaison -S-S- par le réactif de phosphore trivalent ajoute au réactif 1^ 30 fragment clivé -SR^ pour former un cation phosphonium R^-S-FR R R, qui agit ensuite comme réactif éthérifiant l'atome de soufre pour conduire à un composé de la formule IV, dans laquelle R^1" est iden- 3 tique a R . 2 Lorsque le groupe R porte un substituant capable de pro- 35 voquer la cyclisation avec l'ion thiolate formé initialement, on peut obtenir directement un composé de la formule IV, dans lequel 2a U R et R forment un groupe bivalent, par exemple un céphame ou un péname. La réaction avec les réactifs au phosphore s'effectue de 40 préférence dans une gamme de températures de l'ordre de 0 à 120°C, 71 28116 8 2112411 le plus souvent entre 15 et 50°Co Dans certains cas, le réactif éthérifiant l'atome de soufre peut servir de solvant, lorsqu'il est liquide, mais en général il est préférable de prévoir la présence d'un solvant inerte, 5 comme par exemple un éther cyclique, tel que le dioxanne et le té-trahydrofuranne, un ester tel que l'acétate d'éthyle, ou un hydrocarbure tel que le benzène et le toluène. Il est préférable qu'une petite quantité d'une substance hydroxylique soit présente, qui peut être l'eau» 10 La réduction sélective de la liaison -S-S- peut également être réalisée par une électrolyse ou à l'aide de réactifs, tels que 1'acide iodhydrique et plus particulièrement des hydrures comme agents réducteurs. Ces réactifs ne doivent pas attaquer d'autres parties de la molécule et il a été constaté que les borohydru-15 res sont particulièrement appropriés, dont on peut citer les boro-hydrures de métaux alcalins tels que le sodium et le potassium. Ces borohydrures sont à employer dans des solvants hy-droxyliques, tels que des alcanols comme le méthanol, l'éthanol, etc., et /ou l'eau. 20 Le clivage peut également être réalisé à l'aide de nu- cléophiles thiophiliques de soufre et en particulier de thiols, y compris des substances telles que la thiourée et d'autres thio-amides, thiophosphates, thiosulfates, sulfites, sulfinates, thio-cyanates et thioglycolates, qui peuvent réagir comme des thiols, 25 ainsi que de l'acide sulfhydrique. On fait de préférence réagir les thiols ou l'acide sulfhydrique en présence d'une base, soit tels quels, soit sous forme de leurs sels. Les bases appropriées sont les bases inorganiques, en particulier celles de métaux alcalins, tels que le sodium, le potassium ou le lithium, comme par 30 exemple les hydroxydes, alcoxydes et hydrures, ainsi que des bases organiques, comme les aminés, en particulier la triéthylamine, ou des hydroxydes d'ammonium quaternaire. Les nucléophiles de soufre peuvent être représentés par la formule générale R^SH, dans la-quelle R a les significations définies plus haut, à l'exception 35 des groupes de la formule III. Le clivage peut en outre être réalisé à l'aide de cyanures. Les thiophosphates, thiosulfates, sulfites, sulfonates, thiocyanates et cyanures, dont question ci-dessus, sont de préférence sous forme de sels de métal alcalin, tels que le sodium et le pçtassium, ou d'ammonium quaternaire. 40 Les réactions de clivage réducteur, de même que le cli 71 28116 9 2112411 vage à l'aide d'un nucléophile de soufre, décrits ci-dessus, provoquent un clivage sélectif dudit sulfure permettant d'introduire le groupe R^- de la façon souhaitée. Une autre manière de cliver la liaison -S-S- des disul-5 fures de la formule II consiste en une oxydation, conduisant à la formation d'une espèce ayantr perdu un électron, tel qu'ion cation de la formule R8£j® dans laquelle R® est un groupe de la formule III définie plus haut. Ce cation réagit en général avec le composé anionique prédominant présent pour former un dérivé sulfényl-10 le. C'est ainsi que l'oxydation par le chlore, le brome ou l'iode, réalisée avantageusement en présence d'un solvant inerte tel qu'un hydrocarbure halogéné, par exemple un tétrahalogénure de carbone, conduit à un halogénure de sulfényle. Cet halogénure de sulfény-le peut ensuite réagir avec un hydrocarbure aliphatiqueou cyclo-15 aliphatique non saturé, tel qu'un alcène, ou un cycloalcène, comme l'éthylène ou le cyclohexène, pour se placer à l'endroit d'une double liaison et conduire à un sulfure d'alkyle p-halogéné de la 8 9 8 formule R -S-R -Hal dans laquelle R est un groupe de la formule g III, R un groupe aliphatique ou cycloaliphatique bivalent et Hal 20 un atome de chlore, de brome ou d'iode. L'hydrocarbure aliphatique ou cycloaliphatique, et partant le groupe R^, peut porter des substituants tels que des cycles aromatiques ou d'autres, tels que décrits en détail ci-après en relation avec le groupe R . Lorsque, pour un composé de la formule II, le groupe R 25 est de la formule III, le clivage n'est pas toujours symétrique et peut par conséquent donner lieu à la perte de l'un des deux cycles de p-lactame. En général, cette réduction conduit cependant à deux anions thiolate. La réaction avec un disulfure de métal alcalin conduit normalement, au début, à un mélange d'un thiolate O O 30 de métal alcalin R S4îet R -S-S-M, où M représente un métal alçalin g et R un groupe de la formule III, ce dernier subissant, du moins Q en partie, un réarrangement pour conduire au thiolate R S-M correspondant et du soufre. Cette réaction transforme par conséquent plus de la moitié de la teneur initiale en p-lactame en thiolate néces-35 saire pour l'éthérification ou l'estérification de l'atome de soufre. Les thioéthers de la formule IV, qui sont des intermédiaires clé pour la transformation de pénicillines en céphalosporines et autres pénicillines modifiées, peuvent également être préparées par une éthérification ou une estérification de l'atome de soufre des 40 thiazolines de la formule générale I» 71 28116 10 2112411 Il a ainsi été constaté que la réaction de la thiazoline I avec un réactif estérlfiant ou éthérifiant l'atome de soufre, de préférence en présence d'un triacylate de thallium ou d'une base faible, possédant un pK inférieur à 10 (à 25°C dans l'eau), telle cL 5 que l'urée, et d'un composé hydroxylé, conduit à un composé de la formule IV, dans laquelle R^" est un radical -NHCOR, tel que défini 2a plus haut et R 'a les significations définies ci-dessus. Le ré- Il a actif peut par exemple être un composé de la formule R X, dans laquelle R^a porte en position a un groupe attirant les électrons 10 tel qu'un radical carbonyle dans un ester a-halogéné ou une cétone a-halogénée, comme le brom—-acétate d'éthyle, l'a-bromacétone ou un bromure de phénacyle, X étant un groupe ester réactif. Dans les cas, où le composé hydroxylé produit des ions autres que des-ions oxhydryle, le produit initial peut, en l'ab-15 sence d'eau, être un imino-éther plutôt qu'un amide de la formule IV et être un imino-éther plutôt qu'un amide de la formule IV et un traitement avec un solvant protique tel que l'eau peut être nécessaire pour conduire à 1'amide» Le composé hydroxylé peut par exemple être un alcanol, comme le méthanol et l'éthanol. En géné-20 ral, il est cependant préférable que l'eau soit présente en une quantité suffisante durant la réaction pour former directement l'amide. Les milieux solvants appropriés sont les alcanols, tels que l'éthanol ou le méthanol, les cétones, tels que l'acétone ou la méthyl-éthyl cétone, les éther cycliques comme le dioxanne et 25 le tétrahydrofuranne, ainsi que des amides, imides ou hydantoïnes, comme le diméthylformamide et le diméthylaeétamide Dans le réactif estérifiant ou éthérifiant de la formule R^"aX, le groupe R^"a est avantageusement un groupe susceptible d'être ultérieurement cyclisé avec l'atome d'azote de la p-lactame 30 ou un substituant de celui-ci ; sont par conséquent des exemples de réactifs de ce -genre les esters acétiques a-halogénés, comme le bromacétaté d'éthyle, les cétones 1-halogénées, comme la bromacé-tone ou le bromure de phénacyle, les esters propioniques a,p-diha-logénés, comme le méthyl- ou le p-nitrobenzyl- a,p-dibromopropio-35 nate, les esters acryliques a-halogénés, comme les méthyl- et p-nitrobenzyl- a-bromacrylates et les halogénures d'acyle, alipha-tiques, araliphatiques ou aromatiques, tels que le bromure d'acé-tyle. Le triacylate de thallium peut provenir d'acides carboxy-40 liques aliphatiques araliphatiques ou aromatiques, mais est de 71 28116 n 2112411 préférence le triacétate de thallium. La base faible, pouvant remplacer le triacylate de thallium, peut par exemple être l'urée. Les composés de la formule IV, dans laquelle R est un atome d'hydrogène et R^" un radical acyle, peuvent également 5 être préparés en faisant réagir un 1-oxyde de péname de la formule R. 0 n S. 10 H" 0 s H \ (VII), NI R 10 dans laquelle R1 a les significations définies plus haut et R10 est 15 un radical oxhydryle ou amino, ou un radical oxhydryle ou amino protégé, avec un composé de phosphore trivalent en présençe d'un anhydride ou d'un anhydride mixte d'un acide carboxylique pour conduire à un composé de la formule 20 25 (VIII), dans laquelle R^a est un radical acyle et R"*"1 est un atome d'hydrogène ou un groupe 30 R Oa dans lequel R^a est un radical oxhydryle ou amino protégé, et en 35 transformant éventuellement le radical protégé en un radical oxhy- drile ou amino et en remplaçant le groupe / 40 par un atome d'hydrogène. 71 28116 12 2112411 Les anhydrides employés dans cette réaction peuvent être des anhydrides symétriques ou non, dans lesquels le radical acyle est relié à un groupe acyloxy provenant dTun autre acide, tel u qu'un acide carboxylique ou sulfonique. Le groupe acyle R porte 5 de préférence des substituants convenant pour une cyclisation ultérieure, comme décrit ci-après. Des groupes acyle plus simples, tels que des radicaux acétyle, sont cependant également utilisables, puisqu'ils peuvent être clivés ultérieurement en présence de réactifs permettant d'introduire des chaînes latérales plus 10 compliquées et susceptibles de se transformer dans les cycles recherchés, les radicaux acyles plus simples servant dans ce cas pour capter et protéger l'atome de soufre. 10 Le groupe R est un radical oxhydryle ou amino ou un radical oxhydryle ou amino protégé, c'est-à-dire un radical pou-15 pouvant être transformé en un radical oxhydryle ou amino sans dégradation non souhaitable d'autres parties de la molécule, par exemple par une hydrolyse acide ou alcaline modérée, une hydrolyse enzymatique ou une hydrogénolyse. Les groupes oxhydi'yle protégés appropriés sont par exemple des groupes éther et ester., décrits 20 ci-après en relation avec le groupe Rm de la formule V et qui sont aisés à cliver. Le groupe estérifiant des urétharpes peut par exemple être un résidu alcoolique quelconque, aisé à enlever de l'uré-thanne,et dont il est également question ci-après en relation avec le groupe Rm de la formule V. Dans les formules déjà mentionnées, 25 R"^" représente un radical amino ou amino bloqué, y compris les groupe acylamino présents dans les pénicillines et pouvant être représentés par la formule -NHCOR» Des groupes amino protégés typiques sont indiqués dans le tableau ci-après : Type Exemple Nom usuel et analogues, etc. uréthanne HNCOCH-Phényle M *" 0 . benzyloxycarbonyle, p-méthoxy uréthanne ™C2C (CH3] 3 t-buloxycarbonyle, 0 71 28116 13 2112411 Type Exemple Nom usuel et analogue, etc. uréthanne 5 HNCOCHPh- t» 0 diphénylméthoxyearbonyle uréthanne HNCO-(1-adamantyle) t» 0 1-adamantyloxycarbonyle aryl-10 néthyl-amino HNCPh^ trityle onium NH3® 15 uréthanne H&.C0.0CH2CC13 P > P iP i-tri chloréthoxy-carbonyle Dans la chaîne -NHCOR ci-dessus, le groupe R peut être un atome d'hydrogène ou un autre groupe, présent dans la chaî-20 ne latérale 6-acylamino d'une pénicilline et reste généralement inchang^fclans la suite des réactions, à moins que la modification de cette chaîne latérale soit souhaitable en ce qui concerne le produit final . En général, R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe organique de préférence en C1 à C20' et qui peuvent porter 25 une grande variété de substituants. Pour le groupe acyle RC0-, on peut citer les classes principales suivantes comme étant particulièrement appropriées. (i) RU^n^2n~"C^' est un radical aryle (car- bocyclique ou érocyclique), cycloalkyle, aryle substitué, cy-30 cloalkyle substitué, cyclohexadiényle, ou un groupe hétérocyclique non aromatique ou mésoïonique, n étant un nombre entier valant 1 à 4. Comme exemples de cette classe, on peut citer le radical phényl-acétyle, phénylacétyle substitué, tel qu'aminophénylacétyle, acéto-xyphénylacétyle, méthoxyphénylacétyle, fluorophénylacétyle, nitro-35 phénylacétyle, méthylphénylacétyle et hydroxyphénylacétyle, N,N-bis (2-chloréthyl)-aminophénylpropionyle, thiényl-2- et -3-acétyle, 4-isoxazolyl-acétyle et 4-isoxazolylacétyle.substitué, pyridylacéthy-le ,tétrazolylacétyle ou qy'âxiEacét^e^peut^tre1 iM' 71 28116 14 2112411 le groupe 3-o-chlorophényl-5-méthylisoxazol-4-yl-acétyle. (ii) ^n^2n+l^""' n eSt un nonibre entier valant là?. Le radical alkyle peut être droit ou ramifié et le cas échéant interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre, ou être 5 substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un radical cyano, carboxy, alcoxycarbonyle, oxhydryle ou carboxycarbonyl-COoCOOH. Des exemples de cette classe sont les radicaux cyanoacétyle, hexanoyle, heptanoyle, octanoyle, butylthioacétyle, chloracétyle et trichloracétyle. 10 (iii) Cn^2n-l^,~, n est un nom^re entier valant 2 à 7. Le groupe alcényle peut'%tce droit ou ratifié et le cas échéant interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre. Un exemple d'un tel groupe est le radical allylthioacétyle. 15 Rv jtlJl _> t,U (iv) R 0(^-C0-, où R a les significations définies Rw sub(i) et peut en outre être un radical benzyle, RT et Rw qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome 20 d'hydrogène ou un radical phényle, benzyle, phénétyle ou alkyle inférieur. Des exemples de cette classe sont les radicaux phénoxy-acétyle, 2-phénoxy-2-phénylacétyle, 2-phénoxypropionyle, 2-phénoxy-butyryle, 2-méthyl-2-phénoxy-propionyle, p-crésoxyacétyle et p-méthylthiophénoxyacétyle. 25 Rv (v) RuS-Ç-C0-, où Ru a les significations défi" finies sub (i) et peut en outre être un radical benzyle, Rv et Rw 30 ayant les significations définies sub (iv). Comme exemples de cette classe, on peut citer les radicaux S-phénylthioacétyle, S-chloro-phénylthioacétyle, S-fluorothioacétyle, pyridylthioacétyle et S-benzylthioacétyle. (vi) RuZ(CH2)mC0-, où Ru a les significations défi-35 nies sub (i) et peut en outre être un radical benzyle, Z est un atome d'oxygène ou de soufre et m est un nombre entier valant de 2 à 5. Un exemple de cette classe est le radical S-benzylthio-propionyle. (vii) RuC0-, où Ru a les significations définies 40 sub (i). Des exemples de cette classe sont le radical benzoyle, 71 28116 15 2112411 benzoyle substitué (tel qu'un aminobenzyle), 4-isoxazolylcarbonyle et 4-isoxazolylcarbonyle substitué, cyclopentanecarbonyle, aydnone-carbonyle, naphtoyle et naphtoyle substitué (tel que 2-éthoxy-naphtoyle), quinoxalinylcarbonyle et quinoxalinylcarbonyle substi-5 tué (tel que 3-carboxy-2-quinoxalinylcarbonyle)» D'autres substituants possibles pour le radical benzoyle sont le radical alkyle, alcoxy, phényle, phényle carboxy substitué, alkylamido, cycloalkyl-amido, phényl-alkyl (inférieur)-amido, morpholinocarbonyle, pyrro-lidinocarbonyle, pipéridinocarbonyle, tétrahydropyridino, furfuryl-10 amido et N-alkyl-N- anilino, ou leurs dérivés,,ces substituants pouvant se trouver en position 2 ou 2 et 6. Des exemples de tels groupes benzoyle substitués sont : 2,6-diméthoxybenzoyle, 2-mé-thylamidobenzoyle et 2-carboxybenzoyle. Lorsque le groupe Ru représente un radical 4-isoxazolyle substitué, les substituants peu-f 15 vent être ceux repris sub (I)» Des exemples de tels groupes 4-isoxazolyle sont : 3-phényl-5-méthyl-isoxazol-4-yl-car"bonyI§, 3-o-chlorophényl-5-méthyl-isoxazol-4-yl-carbonyle et 3-(2,6-dichloro-phényl)-5-méthyl-isoxazol-4-yl-carbonyle. (viii) Ru-CH-C0-, où Ru a les significations définies 20 X sub (i) et X désigne un radical amino ou amino substitué, tel qu'un radical acylamido ou un groupe obtenu par la réaction du groupe a-aminoacylamido de la chaîne latérale en position 6 avec un aldéhyde ou une cétone, comme l'acétone, la méthyl-éthyl-eétone ou 25 l'acéto-acétate d'éthyle, un radical oxhydryle, carboxy, carboxy estérifié, triazolyle, tétrazolyle ou cyano, un atome d'halogène, un radical acyloxy, par exemple formyloxy ou alcanoyl (inférieur) oxy, ou un radical oxhydryle éthérifié. Des exemples de tels groupes acyle sont les radicaux a-aminophénylacétyle et a-carboxyphé- 30 nylacétyle. „ R (ix) Ry-i-C0 -, où Rx, Ry et Rz, qui peuvent être Rz 35 identiques ou différents représentent chacun un radical alkyle inférieur, phényle ou phényle substitué, Rx pouvant en outre être un atome d'hydrogène. Un exemple d'un tel groupe acyle est le radi-cai 0 u * 40 (x) R -NH-C- , où R à les significations définies 7 1 2b 11 6 2112411 sub (i) et peut en outre être un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical alkyl inférieur halogéné» Un exemple en est le C1(CH2)2NHC0„ où X a les significations définies sub (viii) et n est un nombre 10 entier valant 1 à 4. Un exemple en est le radical 1-amino-cyclo-hexane-carbonyle » (xii) Les groupes amino-acyle, par exemple RwGH(NH2).(CH2)nC0 où n est un nombre entier valant 1 à 10, ou NH^.C H0 Ar{CH„) C0, où m vaut zéro ou un nombre entier entre 1 et 2 n 2n 2 m ' 15 10 et n vaut 0, 1 ou 2, R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aralkyle ou carboxy ou un groupe tel que défini pour Ru, Ar étant un radical arylène, tel ou'un radical p-phénylène ou ^ 1,4-naphtylène. Ces groupes sont décrits dans le brevet britannique 1.054o806. Un exemple en est le groupe p-amino-phénylacétyle» 20 D'autres radicaux acyle de ce type sont ceux provenant des acides aminés naturels et de leurs dérivés, tels que les radicaux N-ben -zoyle- S-aminoadipoyle et N-chloracétyl- c^-aminoadipoyleo (xiii) Les groupes glyoxylyliques substitués de la formule R^.CO.CO- où Ry est un radical aliphatique, araliphatique 25 ou aromatique, tel qu'un radical thiényle, phényle, phényl mono-di- ou tri- substitué, les substituants étant par exemple un ou plusieurs atomes d'halogène (F, Cl, Br ou I), des radicaux méthoxy, méthyle ou amino, ou un cycle benzénique attaché. Font partie de ce groupe les dérivés a-carbonyle des groupes glyoxylyliques subs-30 titués ci-dessus, formés par exemple avec 1'hydroxylamine, les semi-carbazides et thio semi-carbazides, l'isoniazide ou l'hydra-zine. Les groupes de protection préférés pour les radicaux amino sont les radicaux hydrocarbyloxycarbonyle, dans lesquels le 35 radical amino fait partie d'un uréthanne,en particulier les radicaux alcoxycarbonyle, tels que les radicaux méthoxycarbonyle et éthoxycarbonyle et t-butoxycarbonyle, ce dernier étant préféré, qui peuvent porter des substituants tels que des atomes d'halogène, comme dans le groupe 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle, ainsi que des 40 radicaux aralcoxycarbonyle, comme le radical benzyloxycarbonyle, 71 28116 17 2112411 p-méthoxybenzyloxycarbonyle et diphénylméthoxycarbonyle. Les radicaux cycloalcoxycarbonyle sont également avantageux, en particulier le groupe adamantyloxycarbonyle. On peut également employer les radicaux p-nitrobenzyloxycarbonyle, qui se laissent enlever sé-5 lectivement par réduction, telle qu'une hydrogénolyse. Il est à noter que des pénicillines comportant des groupes protecteurs de ce genre peuvent être préparées par des techniques classiques, comme par exemple une réaction avec un ester formique halogéné approprié, au départ de 6-aminopénames. 10 Le groupe R est un atome d'hydrogène ou un radical aliphatique, araliphatique ou aromatique, tel que par exemple celui dérivant du cycle thiazolidine de la pénicilline, comme décrit dans les demandes de brevet conjointes. 2 R peut ainsi être par exemple un groupe de l'une des 15 formules \ ch2 \ ^CHr ou \ ^ 20 £ Rm H CH^ Rm (V) (VI) dans lesquelles Rm est un atome d'hydrogène, uii radical oxhydryle estérifié ou éthérifié, un radical acylamino, par exemple un groupe uréthanne, un radical carboxyle estérifié ou non, de même que o R peut représenter un dérivé pyrazolinique d'un groupe de la for-25 mule VI. Dans le cas où Rm est un radical oxhydryle éthérifié ou estérifié, le substituant sur l'atome d'oxygène est de préférence un radical aisé à transformer en un radical oxhydryle, par exemple par une hydrolyse acide, alcaline ou enzymatique modérée, une 30 réduction ou une hydrogénolyse, afin de permettre l'enlèvement de toute la chaîne sur l'atome d'azote de la (3-lactame. De tels groupes sont entre autres les radicaux tétrahydropyranyloxy, 4~méthoxy-tétrahydropyranyloxy, di-(2-chloréthoxy)=méthoxy, diphénylméthoxy, carbobenzoxy et trifluoracétoxy» Lorsque Rm est un uréthanne ou 35 un carboxyle estérifié, le résidu alcoolique ou phénolique terminal est de préférence un résidu aisé à séparer par hydrolyse acide, alcaline ou enzymatique ou par réduction ou hydrogénolyse. De tels résidus alcooliques sont en particulier les radicaux alkyle inférieurs halogénés en position 2, portant de préférence plus d'un 40 atome d'halogène, comme par exemple dans les radicaux 2,2,2-tri- 71 28116 2112411 chloréthoxy ou 2,2,2-trichloro-l-méthyl-éthoxy, ou 2,2,2-tribrom-éthoxy ou 2-iodéthoxy. Ces groupes sont aisés à enlever par réduction. Le résidu alcoolique peut également être un groupe arylmé- thyle, tel qu'un radical benzyle, séparable par hydrolyse» o 5 R peut également être un radical aliphatique, arali phatique ou aromatique autre qu'un résidu d'un cycle thiazolidine; de tels radicaux peuvent par exemple être introduits préalablement au clivage sur l'atome de soufre par réaction de composés de la 2 formule II, ou de précurseurs de ceux-ci, dans lesquels R est tua 10 atome d'hydrogène, avec un ester réactif, tel qu'un halogénure, un alcool ou un phénol, de préférence en présence d'une base forte, ces radicaux portent avantageusement des substituants fonctionnels, qui permettent line cyclisation du composé après le clivage du disulfure pour conduire à une structure polycyclique, telle qu'une 15 structure pénicilline ou céphalosporine. Ces substituants fonctionnels sont en particulier les esters réactifs, tels que des a-tomes d'halogène et des groupes sulfonyloxy aliphatiques ou aroma-tiques. R peut également porter des substituants inertes, tels que des radicaux carboxyle estérifiés comme les radicaux p-nitro-20 benzyloxycarbonyle et phénacyloxycarbonyleo Le groupe R du disulfure servant de produit de départ est de préférence un groupe de la formule III ou le résidu d'un thiol, avantageusement un radical aliphatique, araliphatique, cycloaliphatique ou aromatique, de préférence en C^ à C2qo ® 25 peut ainsi par exemple être un radical alkyle, de préférence en C^ à C6, tel qu'un radical méthyle, éthyle, butyle ou isobutyle, un radical aralkyle avec de préférence une fraction alkylique.en C-^ à C^, tel qu'un radical benzyle ou phénylpropyle, un radical cyclo-alkyle avec un cycle à 5-7 atomes de carbone et dont les autres 30 substituants aliphatiques éventuels sur le noyau contiennent jusqu'à 6 atomes de carbone, un radical aryle monocyclique, tel qu'un radical phényle ou phényle substitué. Ces radicaux peuvent être saturés ou non et porter ou non des substituants. Comme déjà dit plus haut, le groupe R^ peut se transformer en groupe R^ d'un com-35 posé de la formule IV et possède avantageusement des substituants ou des liaisons réactives permettant une cyclisation avec l'atome d'azote de la p-lactame ou d'un substituant de celui-ci» Peuvent être cités comme esters réactifs appropriés comme substituants les atomes d'halogène, les radicaux sulfonyloxy aromatiques et ali-40 phatiques, les radicaux carboxyle estérifiés ou non et les radicaux 71 28116 iy 2112411 amino. Le groupe R^" dans le composé de la formule IV peut être un radical aliphatique, araliphatique, cycloaliphatique ou aromatique, de préférence en C-^ à CgQ, comme par exemple un radi-5 cal alkyle en à C^, tel que les radicaux méthyle, éthyle et butyle, un radical aralkyle, de préférence monocyclique avec une fraction alkylique en à , tel qu'un radical benzyle, phéné-tyle ou phénylpropyle, ou un radical cycloalkyle, tel qu'un radical 1-éthyle ou 1-propyl-cyclohexyle ou -cyclopentyleo Pour la cycli-10 sation subséquente, le groupe R^" doit être rendu fonctionnel, soit par une réaction subséquente permettant l'introduction d'un groupe réactif ou d'une liaison réactive, si le composé de départ ne possède pas déjà un substituant fonctionnel réactif. Le groupe R^" peut par conséquent porter avantageusement un ou plusieurs substi-15 tuants, tels que par exemple des groupes esters réactifs, comme des atomes d'halogène, soit des atomes de chlore, de brome ou d'iode, des radicaux sulfonyloxy aromatiques ou aliphatiques, tels que les radicaujçhiésyloxy et tosyloxy, ou des radicaux carboxyle estérifiés, comme le radical éthoxycarbonyle ; ces substituants ont de préfé-20 rence une position qui leur permet de réagir avec l'atome d'azote de la (3-lactame ou avec un substituant de celui-ci, pour former une structure polycyclique du genre céphame, céphème ou péname» R^ peut également être un radical acyle, par exemple un radical acyle, dont la fraction aliphatique, aralyphatique ou 25 aromatique répond à ce qui a été dit plus haut pour les radicaux hydrocarbyle directement attachés à l'atome de soufre» i 2â R4" peut en outre former avec R un groupe hydrocarbyle bivalent, l'atome de soufre et l'atome d'azote faisant partie d'un cycle. Lorsque R2a et R^" forment ensemble un radical éthylène 30 ou éthylène substitué, le produit final est un péname, tandis que où ils forment ensemble un radical n-propylène ou n-propylène substitué, le produit final est un céphame. La dernière des demandes de brevet indiquées plus haut décrit l'addition d'un groupe aliphatique araliphatique ou 2 35 aromatique à des composés de la formule II, dans laquelle R est 2 un atome d'hydrogène. Les composés, pour lesquels R est un groupe de la formule VI, peuvent être transformés en dérivés pyrazolini-ques correspondants par la réaction avec un réactif diazoïque de la formule ^CH-R^", dans laquelle R^" est un radical aliphatique, 40 araliphatique ou aromatique. Cette réaction peut être effectuée 71 28116 20 2112411 dans un solvant inerte, comme par exemple un éther, ou un hydrocarbure halogéné ou non, de préférence dans une gamme de températures allant de -15 à +50°C, mieux encore entre -10 et +15°C0 Un autre objet de l'invention concerne des composés 5 de la formule ' R1 10 H' ■COOH "H 0 ainsi que leurs sels et esters» Les composés isomères acide 2R,5R,6R-6phénylacétamido-péname 2-carboxylique et acide 2S,5R,6R-6-phénylacétamidopéname 2-carboxylique dans la forme de sels so-15 diques ont en particulier montré une certaine activité vis-à-vis d'organismes à Gram positif résistant à la pénicilline» L'invention est décrite ci-après plus en détail à l'aide de quelques exemples non limitatifs. Les chromatographies sur colonne sont réalisées à l'aide de silica gel Merck 0,05-0,2 mm. 20 Les chromatographies en couche mince sont réalisées sur des plaques Merck F254 ' ^es 3°lvants employés étant indiqués dans chaque exemple. Sauf indication contraire, les spectres de résonance magnétique nucléaire sont obtenus sur un appareil Yarian HA 100. Les résultats correspondaient au nombre de protons indiqués. Les 25 signes des constantes de copulation J n'ont pas été déterminés. La préparation du disulfure employé comme produit de départ est décrite dans la quatrième des demandes de brevet mentionnées plus haut. EXEMPLE 1 30 (3R.4R)-phénylacétamido-4-(2*-chloréthylthio)-azéthylthio)-azéti-din-2-one Une suspension de disulfure bis-^~(3R,4R)-3-phénylacé-tamidoazétidin-2*one-4-yle_7 (1 g ; 2,12 mmoles) dans du chlorure de méthylène sec (150 ml) est traitée entre 0 et 5°C avec une solu-35 tion (12 ml ; 9,0 mmoles) de chlore (2 g) dans du tétrachlorure de carbone sec (75 ml) et agitée jusqu'à dissolution pratiquement complète du solide. On fait ensuite barboter dans le mélange refroidi pendant 30 minutes de 1'éthylène, puis on laisse revenir la solution à la température ordinaire et on l'évaporé à siccité, ob-40 tenant un résidu solide. Une solution de ce solide est soumise à 71 28116 21 2112411 une chromatographie sur gel de silice (3 x 10 cm) le solvant étant un mélange 3 î 1 de benzène et dtacétate d'éthyle. Le produit principal est récolté sous forme d'une gomme jaune, qui est identifiée comme étant le composé indiqué en tête» On obtient 0,096 g 5 (rendement de 7,6 $ ) du composé, dont les caractéristiques sont les suivantes î (CHBr^) : 3410(NH), 1778 (p-lactame), 1676 et 1500 (CONH) cm""'" ; NMR (résonance magnétique nucléaire) (100 MHz, CDC13, t ) : 2,66 (C6H5), 3,01 (1-NH), 3,34 (CONH, doublet, J 9 Hd, 4,47 (double doublet, J 4,5, 3-H), 4,85 (doublet, J 4,5, 4-H), 10 6,34 (triplet, J 7,5 Hz, CH2-CH2C1), 6,40 (PhCHg), 6,86 (triplet, J 7,5 Hz, CH2-CH2Cl)o ~ ""On obtient en outre 0,64 g de ce produit, contaminé par une fraction mineure du mélange réactionnelo EXEMPLE 2 15 (3R,4R)-4-acétonylthio-3-phénylacétamidoazétidin-2-one On chauffe du (lR,5R)-3-benzyl-4,7-diazo-6-oxo-2-thia-bicyclo ^~3,2,0_/-hept-3-ène (1 g ; 0,0046 mole) pendant 5 heures à 50°C avec du bromacétone (1,5 ml) dans du N,N-diméthylformamide (10 ml), contenant de l'eau (0,25 ml), de l'urée (3 g) et du 2,6-20 di-t-butyl-4-méthyl-phénol (50 mg) (comme anti-oxydant)o Le mélange est dilué par l'acétate d'éthyle (250 ml) et lavé à l'eau (3 x 200 ml) , puis la solution organique est évaporée. On soumet la gomme brune obtenue à une chromatographie sur gel de silice, l'éluant étant de l'acétate d'éthyle. On obtient 552 mg (rendement 25 de 41 %) de (3R,4R)-4-acétonylthio-3-phénylacétamidoazétidin-2-one. Un échantillon pur est obtenu par recristallisation dans de l'acétate d'éthyle 28,8° (c 1,00 ; dioxanne) ; point de fusion 141° ; i>max (CHBr^) : 3420 et 3350 (NH), 1770 (p-lactame), 1700 (C0CH3), 1674 et 1506 cm"1 (amide) ; NMR (d6-DMS0s ^) : 1,07 30 (doublet, J 8 Hz ; C-3 NH), 1,23 (singlet ; NH p-lactame, 2,74 (singlet ; protons phényle), 4,77 (double doublet, J 8,4 Hz ; C-3H), 5,13 (doublet, J 4 Hz ; C-4H), 6,50 (singlet ; PhCH2~), 6,62 (singlet ; -SCH2-C0) et 7,90 (singlet ; COCH^) ^"Trouvé î C 57,1 ; H 5,4 ; N 9,7 ; s 10,9 %. c17hi6n2o s3 (292) donne : 35 C 57,5 ; H 5,5 i N 9,6 ; S 11,0 EXEMPLE 3 Dérivés S-alkyle du 1(R), 5(R)-3-benzyl-4,7-diazo-6-oxo-2-thia-bicyclo /"3.2,0 7-hept-3-ène. D'une manière semblable à celle décrite ci-dessus, on 40 prépare les dérivés S-alkylés suivants : 71 28116 22 2112411 Ph HgO/urée Ph a N H' i + xch2r» -H 0"^ w, v H 0^ y r -« -N\ sch2r» r r 10 15 20 Halogénure R Solvant Rendement % Composé BrCHgCOOET H DMF/eau 50 A ClCH2C0Ph H DMF/eau 62 B CICHgCOPh -CH2C00ET DMF/eau 41 C BrCH2C0- -Br H DMF/eau 41 D BrCH2CH=CHC00Et H DMF/eau 14 E BrCH2C0CH2C00Et H DMF/eau 44 F Le? propriétés et constantes physiques de ces composés sont les suivantes : Composé A Ethyl-thioacétate de (3R»4R)-(3-phénylacétamidoazétid3non-4-vle) Gomme ; \> ( CHBr0 ) * max 3 30 3420 et 3340 (NH), 1778 (p-lacta- me), 1728 (ester, 1680 et 1510 (amide) ; ^(CDCl^) : 2,69 (singlet; protons phényle, 2, 92 (singlet ; N-1H), 2,94 (doublet, J 9 Hz, C-3NH), 4,52 (double doublet, J 9, 4 Hz, C-3H), 4,96 (doublet, J 4 Hz, C(4H), 5,86 (quartet, J"7 Hz, -CH^CH^), 6,40 (singlet ; PhCH2-), 6,84 (-singlet ; -SCH2=) et 8,74 (singlet', j 7 Hz',-CH2CHj)". Composé B (3R ,4R)-3-phénviacétamido-4-phénacylthioazétidin-2-one. Solide cristallisé ; point de fusion 160 - 162°C ; 35 +0° (c 1,00 ; dioxanne); -O max (CHBr^): 3380 et 3300 (deux groupes NH, 1770 ((3-lactame), 1678 (cétone), I678 et 1518 cm-1 amide) ; T;(d6-DMS0) : 0,97 (doublet J 9 Hz ; C-3NH), 1,15 (singlet N-1H), 2,02 à 2,37 (multiplet ; COoPh), 2,72 (singlet ; -CH2Ph), 4,68 (double doublet, J 9,4 Hz ; 3-H), 4,99 (doublet, J 4 Hz ; 40 4-H), 5,84 et 6,03 (quartet AB, J 15 Hz ; SCH2) et 6,48 (singlet; 71 28116 23 2112411 -CH2Ph). (Trouvé : C 63,4 ; H 5,1 ; N 7,8 ; S 8,9 %« C19HX8N2°3S* 0,25 H2° (358>5> donne : c 63,5 ; H 5,1 ; N 7,8 ; S 8,9 56). Composé C 5 Ethy.-acétate de (3R.4R)-(3-phénylacétamido-4-phénacylthioazétidin-2-on-l-yle). Solide cristallisé,'point de fusion 110-l25°C; max (CHBr^): 3440 (NH), 1766 (p-lactame), 1740 (ester), 1690 (cétone), 1678 et 1510 cm-1 (amide) (DMSO-d^) : 0,98 (singlet ; NH), 1,99 10 à 2,35 (multiplet ; COPh), 2,70 (singlet ; CH^Ph), 4,66 (double doublet, J 8,5 Hz ; 3-H), 4;79 (doublet, J 5 Hz ; 4-H), 5,82 (complexe - SÇH2, N-ÇH2, - CH2CH3), 6,46 (singlet ; ÇH2Ph) et 8,76 triplet ; J 7 Hz; -CH2ÇH3). Composé D 15 (3R,4R)-4-P-bromophénacylthio-3-phénylacéthylamidoazétidione Solide cristallisé ; point de fusion loO - l6l°C;\> * niax • (CHBr3) : 3430 et 3350 (NH), 1780 (p-lactame), 1680 (ArCO-), 1680 et 1510 cm"1(amide). Composé E 20 Ethyl-thiocratonate de 4-(3TR»4'R)-(3'-phénylacétamidoazétidinon-4'-yle). Solide cristallisé ; point de fusion : 84 - 87°C ; /"a 7rP~ ^0° (c 1,00 ; dioxanne) ; v) (CHBro) : 3430 et 3380 " JJ IQâX J (deux groupes NH), 1780 (p-lactame), 1710 (ester insaturé), I676 25 et 1510 (amide) et 975 cm"1 (double liaison trans-) ; ^(CDCl^: 2.71 (singlet, protons phényle), 3j00 (singlet, N-l'H), 3 s 09 (doublet, J 9 Hz ; C-3'NH), 3,18 (double triplet, J 16,7 Hz ; 3-H), 4,15 (doublet, J 16 Hz ; 2-H), 4,56 (double doublet, J 9 et 4,5 Hz; 3*-H), 5,20 (doublet, J 4,5 Hz ; 4'-H), 5,80 (quartet, J 7 Hz; 30 ÇH2CH3), 6,38 (singlet ; -ÇH2Ph), 6,94 (doublet, J 7 Hz ; 4-H) et 8.72 (triplet, J 7 Hz ; CH3). (Trouvé :C 58,5; H 5,8 ; H 8,0; S 9,3 %. Cl7H20N204S (348) donne : C 58,5 ; H 5,75 ; N 8,0 ; S 9,2 %). Composé F 35 Ethyl-thioacéto-acétate de 4-(3 tR ,4tR)-(3t-phénylacétamidoazéti-dinon-4,-yle). Solide cristallisé ; point de fusion 60 - 70°C ; Z~a_7o° + 12,1° (ç 1,00 ; dioxanne); ^max (CHBr3) : 3500 (OH), 3340 (NH), 1776 (p-lactame), 1722 (ester), 1720 (ester et carbo-40 nyle) 1679 et 1509 cm"1 (amide ; x(DMSO-d^) : 1,04 (doublet, 71 28116 24 2112411 J 8 Hz ; CO.NH), 1,20 (singlet ; NH), 2,71 (singlet ; protons phényle), 4,75 (double doublet, J 4> 8 Hz ; C-3H), 5,12 (doublet, J 4 Hz ; 4-H), 5,88 (quartet, J 7 Hz ; -CI^CH^), 6,35 (singlet ; GO.GHg), 6,48 (singlet; PhCHg), 6,70 (singlet ; S.CH2) et 8,80 5 (triplet, J 7 Hz ; CH2.pH3). (Trouvé : C 56,0 ; H 5,8 ; N 7,7 ; 5 7,0 %. CH17H21N205S (365) donne : C 56,0 ; H 5,7 ; N 7,7 ; S 8,7 tf). EXEMPLE 4 (3H,4R)-3-phénylacétamido-4-éthyldithioazétidin-2-one 10 (3R,4R)-3-phénylacétamido-4-éthylthioazétidin-2-one Une solution de disulfure de bis-/~(3R,4R)-3-phénylacéta-midoazétidin-2-on-4-yle_7 (750 mg ; 1,6 mmole) et d'iodure dTéthyle (10 ml ; 124 mmoles) dans du diméthylsuifoxyde (30 ml) est traitée à 21°C avec une solution de sulfure de sodium dans le méthanol x 15 (4,5 ml d'une solution contenant 0,83 g de Na2S dans 20 ml ; 2,4 mmoles). Après une minute, on dilue la solution par de l'acétate d'éthyle (100 ml), on lave à l'eau et évapore. La chromatographie en couche mince de la gomme obtenue sur silica gel Merck ^254 avec un mélange 1 : 1 de benzène et d'acétate d'éthyle comme élu-20 ant montre la présence de deux produits, le composé A (R^ 0,4) et le composé B(R^. 0,3) ® Ces deux composés sont séparés par chromatographie sur gel de silice, l'éluant étant un mélange 3 î 1 de benzène et d'acétate d'éthyle. Le composé A, qui cristallise dans l'acétate 25 d'éthyle sous forme de prismes incolores est la (3R.4R)-3-phényl-acétamido-4-éthyldithio-azétidin-2-one (120 mg ; 13 %); (Nujol): 3280 (NH), 1760 (p-]pctame), 1670 et 1530 cm"1 (CONH); NMR (CDC13,t) : 2,72 (C^), 3,16 (large singlet, II1h) , 3,42 (doublet, J = 9 Hz, CONH), 4,46 (double doublet, J = 4,5 et 9 30 Hz, 3-H), 5,14 (doublet, J = 4,5 Hz, 4-H), 6,42 (PhCH2), 7,43 et 8,82 (CHgCH^ respectivement). (Trouvé : C 52,5 ; H 5,6 ; N 9,7; S 20,9 C^3H^N202S2 donne : C 52,6 ; H 5,4 ; N 9,4 ; S 21,6 56). Le composé B, qui cristallise dans l'acétate d'éthyle sous forme de 35 prismes incolores est la (3R,4R)-3-phényla c ét amido-4-éthyl-thio a zé-tidin-2-one (93 mg ; 11 %) ; point de fusion I67 -168°C £~a + 24° (c 1, tétrahydrofuranne) ; \) max(NuJ°D: 3288 (NH) , I76O (p-lactame), I67I et 1532 cm"1 (CONH) ; NMR (CDC13,T) : 2,75 (C6H5), 3,40 (large singlet, J—fe), 3,63 (doublet, J 9 Hz, CONH ), 4,50 ■cr * 71 28116 25 2112411 (double doublet, J 4,5 et 9 Hz, 3-H), 5,17 (doublet, J 4,5 Hz, 4-H), 6,40 (PhCHg), 7,68 et 8,90 (GHgCH^ respectivement)» (Trouvé î G 57,2 ; H 6,3 ; N 10,2 ; S ll74~%o Cl3H16N202So 0,5 H20 donne : G 57,2 ; H 6,3 ; N 10,5 ; S 11,7 %)° 5 EXEMPLE 5 (3R,4R)-3-phénylacétamido-4-éthylthioazétidin-2-one Une solution de disulfure de bis-/~(3R,4R)-3-phénylacé-tamidoazétidine-2-on-4-yle_7 (0,5 g ; 1,06 mmole) et d'iodure d'éthyle (5 ml ; 62 mmoles) dans le N,N-diméthylformamide (10 ml) 10 est traitée à 2l°C avec de la tri-n-butylphosphine (0,8 ml ; 3,15 mmoles). Après 10 minutes, la solution est diluée avec de l'acétate d'éthyle 50 ml), lavée à l'eau et évaporée. La chromatographie sur gel de silice avec un mélange solvant de chloroforme avec 2 % d'éthanol de la gomme obtenue conduit à un solide incolore 15 cristallisé (160 mg ; 28,5 % ) du composé indiqué en tête, dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu à l'exemple 4* EXEMPLE 6 (3R » 4R)-3-Phénylacétamido-4-éthylthioa zétidin-2-one 20 On prépare une solution de (3R,4R)-4-(2'-méthylpropyl- dithio)-3-phénylacétamidoazétidin-2-one (0,5 g ; 1,54 mmole. ) et d'iodure d'éthyle (0,5 ml ; 6,2 mmoles) dans le N,N-diméthylforma-mide (10 ml). Après 5 minutes, on dilue la solution par l'acétate d'éthyle (50 ml), on lave à l'eau et évapore. La chromatographie 25 sur gel de silice, le solvant étant un mélange 3 : 1 de benzène et d'acétate d'éthyle, de la gomme ainsi obtenue conduit au composé indiqué en tête sous forme d'un solide incolore cristallisé (228 mg ; 56 %) , aux caractéristiques identiques à celles du produit obtenu dans l'exemple 4° 30 EXEMPLE 7 Acétate de 2',2',2*-trichloréthyl-(3Rî4R)-g-isopropylidène-a-/~3-phényl-acétamido-4-méthylthioazétidin-2-on-l-yle 7. Une solution d'acétate de 2',2',2'-trichloréthyl-(3R,4R)-a-isopropylidène-a- ^"3-phénylacétamido-4-(2'-méthylpropyl)dithio-35 azétidin-2-on-yle_7 (1,00 g ; 1,81 mmole) et de phosphite de tri-méthyk fraîchement distillé (0,425 ml; 3,62 mmoles) dans du benzène séché sur sodium (50 ml) est chauffée à reflux pendant 30 minutes. L'évaporation du mélange donne une huile, qui est purifiée par précipitation dans l'éther de pétrole, d'un point d'ébullition de 40 40 à 60°C et on obtient l'acétate de 2* ,2* ,2'-trichloréthyl-(3Ry!»-fl) 71 28116 26 2112411 -a-isopropylidène-a- /~3-phényl-acétamido-4-méthylthioazétidin-2-on-l-yle 7î (0,58 g ; 67 %) ï (CHBrv ) : 3400 (NH), 1765 (p-lac- • IDoA > *1 tame), 1735(ester insaturé ), 1680 (amide) et 1525 cm" (amide) ; NMR (CDGl^ T ) : 2,63(singlet d3 5 protons phényle), 3,61 (doublet 5 de 1 proton, J 8 Hz, amide NH), 4,52 (double doublet de 1 proton, J 4,8 Hz 3-H), 4,74 (doublet de 1 proton, J 4 Hz, 4-H), 5,21 (quartet AB de 2. protons , J 12 Hz, -CHgCCl^), 6,33 singlet de 2 protons, -CH^Ph), 7,63 (singlet de 3 protons,(CH^) ), 7,94 singlet de 3 protons, (CH^) ), et 8,09 (singlet de 3 protons, -SCH^Jo 10 EXEMPLE 8 Méthyl 2-carboxylate de (5R,6R)-6-phénylacétamidopéname. Une solution de disulfure de bis ^~(3R,4R)-3-phénylacéta-mido-l-/~(2 '-bromo-2'-méthoxycarbonyl)éthyl/azétidin-2-on-4-yle_7 (0,25 g ; 0,31 mmole) dans le N,N-diméthylformamide (5 ml) est trai-15 tée à 22°C pendant 15 minutes par de la tri-n-butylphosphine (0,2 ml ; 2,5 équiv»)o On verse ensuite le mélange dans de l'eau (50 ml) et on extrait à l'acétate d'éthyle (25 ml)o Par lavage à l'eau, séchage et évaporation, on obtient une gomme, dont la chromatographie sur gel de silice (7 g), l'éluant étant un mélange 20 4 : 1 de benzène et d'acétate d'éthyle, donne un mélange de deux produits, dont le R^ est respectivement égal à 0,5 et 0,4 dans un mélange en parties égales de benzène et d'acétate d'étyleo On prépare des fractions contenant de manière prédominante le produit moins polaire, on amorce la cristallisation par une 25 trituration dans l'éther» On obtient 40 mg (20 %) d'un composé aux caractéristiques suivantes : point de fusion 120-121°C ; IR (CHBr3) : 3338 (NH), 1775 (p-lactame), 1725 (GOgR) et 1675 cm"1 (CONH) ; NMR (CDC13,t) : 2,68 (phényle), 3,82 (NH), 4,35 et 4,67 (6-H et 5-H respectivement quartet AB^ J = 4 Hz), 5,8 (3-H et 2-H, 30 multiplet), 6,26 (0CH3), 6,39 (CH2 phényle) et 6,67 (2-H,multiplet). (Trouvé : C 56,1 ; H 4,9 ; N 8,6 ci5Hi6N2°4S donne : c 56,2; H 5,0 ; N 8,8 Dans la liqueur 71 28116 27 2112411 EXEMPLE 9 2-%-carboxylate de p-nitrobenzyl-(5R»6R)-6-phénylacétamidopéname. Une solution 2-bromo-propionate de p-nitrôî)en4yl-3-; £~ (3 'R,4'R)-3'-phénylacétamido-4'-(2"-méthylpropyldithio)-azétidin- 5 2*-on-l,-yle_7 (0,2 g ; 0,32 mmole) dans le N,N-diméthylformamide (3 ml) est traitée pendant 15 minutes à 22°G avec de la tri-n-butyl- phosphine (0,2 ml ; 2,5 équiv.). On verse ensuite le mélange dans de l'eau (25 ml)et on l'extrait à l'acétate d'éthyle (15 ml). . Après 2 lavages à l'eau, on obtient par séchage et évaporation(une 10 mousse, de laquelle la chromatographie sur gel de silice (5 g], l'éluaht étant un.mélange 4 î 1 de benzène et d'acétate d'éthyle, isole un mélange de deux produits, qui présentent respectivement, dans un mélange en parties égales de benzène et d'acétate d'éthyle, un R^ de 0,45 et de 0,35. Par évaporation de l'éluant, le compo- 15 sé moins polaire cristallise. On obtient 29 mg (rendement de 19,5 %) d'un composé, dont le point de fusion est de 181-183 °C; Dmax (CHBr3): 3415 (NH), 1780 (p-lactame), 1734 (C02R), 1672 et 1510 (CONH) 1522 et 1348 cm"1 (Ar. N02); NMR (CDCl^ v) : 1,75 et 2,45 (-^~^-N02, quartet AB, J 9 Hz), 2,2 (NH), 2,55 (phényle), 20 4,4 et 4765 (6-H et 5-H respectivement, multiplets, J 4 Hz), 4,7 -CH2-0-NO2), 5,6 (2-H,3-H, multiplet) 6,4 (CH2 phényle) et 6,6 (3-H, multiplet). La liqueur-mère, ayant servi à la cristallisation ci- dessus, contient en prédominance l'autre isomère (R^ de 0,35) qui 25 est isolé sous forme d'une gomme. On obtient 70 mg (rendement de 41 % ) d'un composé aux caractéristiques suivantes : ^ max (CHBr^): 3250 (NH), 1790 (p-lactame), 1738 (COgR), 1675 et 1500 (-CONH), 1528 et 1345 cm"1 (Ar*fO?) ; NMR(CDC1,. «c) î 1,75 et 2,55 (-^>-N0?, quartet AB, J 9 Hz),2,63 (phényle), 3,1(NH), 4,25 et 4,Â5 W(6-H . êt 5-H respectivement, quartet AB, J 4 Hz), 4,9 (-CEU-y M-N0p),5,7 30 {3-H et 3-H,multipletj J 13 et 7 hz),6,4 (-CH„ phényxeF=^ et 6,85 (3-H, multiplet, J 13 et 7 Hz) EXEMPLE 10 Réaction de la (3R»4R)-4-(2'-méthylpropyl)dithio-3-Phénylacétamido-azêtidin-2-one et de l'iodure d'éthyle en présence de tris-(dimé- thylamino)phosphine. 35 Une solution de d s lfure (50 mg ; 0,17 mmole) et d'iodu re d'éthyle (0,1 ml ; 1,24 mmole) dans du N,N-diméthylformamide (2 ml) est traitée à 2l°C par de la tris-(diméthylamino)-phosphine (35 mg ; 0,21 mmole). Après 1 minute, on dilue la solution par de l'acétate d'éthyle et on la lave à l'eau. La chromatographie en 40 couche mince de la couche organique révèle la présence d'un produit 71 28116 28 2112411 unique, dont le R^ est de 0,25» La (3R,4R.)-4-éthylthio-3-phényl-acétamidoazétidine-2-one autentique possède également un R^ de 0,25» EXEMPLE 11 Acrylate de p-nitrophényl 2-/T3'R»4'R)-3'-phénylacétamidoazétidin-5 2'-on-4'-yl)suifinyle 7- Une solution de (lR,5R)-3-benzyl-4, 7-diaza-6-oxo-2-thia-bicyclo /"3>2,0_7-hept-3-ène (0,5 g ; 2,3 mmoles) dans le N,N-di-méthylformamide (15 ml) contenant de l'urée (1,5 g ; 25 mmoles) et du 2,3-dibromopropionate de p-nitrobenzyle (0,87 g ; 2,5 mmoles) 10 est laissée au repos à 22°C pendant 5 jours» On la verse ensuite dans un excès d'eau et on l'extrait à l'acétate d'éthyle (50 ml)» Après lavage à l'eau, le séchage et 1'évaporation donnent le produit brut sous forme d'une mousse. La chromatographie sur gel de silice (7 g) à l'aide d'un mélange 4 ! 1 de benzène et d'acétate 15 d'éthyle comme éluant conduit au composé indiqué en tête sous forme d'une huile» On obtient 0,12 g (24 %) d'un produit, qui possède dans un mélange en parties égales de benzène et d'acétate d'éthyle* un R^ de 0,24 et dont J_as autres caractéristiques sont î ■\)m (CHBr,)ï 3415 (NH), 1772 (p-lactame), 1722 (ester), 1678 et IUaX j -i 20 1510 (CONH), 1520 et 1350 cni (nitro); NMR (CDCLj, T): 1,76 et 2,47 (quartet AB, J 9 Hz, ), 2,72 (phényle, 3>15 -Q-N02 iï^H .H (deux groupes NH) , 3,57 et 4,30 ), 4,37 et 4,94 (3'-H et 25 4'-H J * Hz), 4,70 (0CH2) et 6,43 (CH2Ph ' ■ t. • ' exemple 12 (3R»4R)-3-phénylacétamido-4-phénacylthioazétidin-2-one On agite de la (3Rj4Rj-4(2'-méthyl-n-propyldithio)-3-phénylacétamidoazétidin-2-one (0,5 g ; 0,0015 mole), du bromure de 30 phénacyle (1,0 g ; 0,005 mola) et de la tributyl-phosphine (0,8 ml; 0,0032 mole} dans le N,N-diméthylformamide (10 ml) pendant 0,25 heure . La mélange réactionnel est versé dans de l'eau (100 ml) et extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml) » Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau (2 x 100 ml) et leur évaporation 35 conduit à une huile jaune, dont la chromatographie sur gel de silice, 1'éluant étant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle à 33 1° conduit à 0,429 g (78 ^de (3R,4R-3-phénylacétamido-4-phéna-cylthioazétidin-2-cne« Les constantes de ce composé sont identiques à celles décrites pour le composé B dans l'exemple 3» 71 28116 29 2112411 EXEMPLE 13 (a) Benzyl-propionate de (3tR,4tR)-2-bromo-3 (4tn-butyldithio-3* phényl-a c étamido a zétidin-2'-on-1*-yle) A de la (3R,4R)-4-n-butyldithio-3-phényl-acétamidoazéti-5 din-2-one (3 g ; 9,25 mmoles) dans l'acétone (75 ml), on ajoute du 2-bromo-acrylate de benzyle (8,9 g î 37 mmoles) et du carbonate de potassium (3 g) et on agite le mélange pendant 24 heures à 2l°C. Après filtration sur kieselguhr, le mélange est évaporé sous pression réduite et on obtient une gomme brune, dont la chromatographi 10 sur gel de silice (5 x 10 cm) , 1'éluant étant un mélange 9 î 1 de benzène et d'acétate d'éthyle, conduit à 2,3 g (44 %) du composé indiqué en tête sous forme d'une gomme jaune ; -0 max^c^®r3 ) * 3390 (NH), 1762 (p-lactame), 1722 et 1242 (-C02R), 1670 et 1500 cm"1 (CONH)« 15 (b) Benzyl 2§-carboxylate de /~5R,6R 76-phénylacétamido-péname (isomères A et B)o A une solution de benzyl-propionate de /~3TR, 4'R_/2- bromo-3(4'-n-butyldithio-3'-phénylacétamidoazétidin-2*-on-1'-yle) (17,5 g ; 0,031 mole) dans le N,N-diméthylformamide (350 ml), on 20 ajoute en agitant une solution thiosulfate de sodium (12,25 g ; 0,049 mole) dans de l'eau (175 ml) et du N,N-diméthylformamide (175 ml). Après une agitation de 10 minutes à 23CC, la solution est versée dans l'eau (2 1) et extraite par l'acétate d'éthyle (4 x 400 ml)» Les extraits sont lavés à l'eau (2 x 500 ml) et 25 leur séchage et leur évaporation conduisent à une gomme jaune, qui cristallise lentement au repos. La remise en suspension dans de l'acétate d'éthyle à 25 % dans l'éther conduit à l'isomère A du composé indiqué en tête sous forme de prismes incolores (3,5 g 28,5 %), dont le point de fusion est de 130-132°C ; /~cc_7q2+ 266° 30 (c 1,1 ; tétrahydrofuranne) ; -0 (CHBr.,) : 3404 (NH), 1780 (p- max -i j lactame), 1732 (C02R)} 1678 et 1508 cni (CONH) ;t (CDCl^): 2,5 à 2,8 (multiplet, PhCH^ et COoCH^Ph), 3,72 (doublet, J 9 Hz, NH), 4,38 (double doublet, J 9 Hz, J 4,5 Hz, 6-H) 4,72 (doublet, J 4 Hz 5-H), 4,84 (singlet, C02CH2Ph), systèmes ABX centrés sur 5,80 et 35 6,68 (2-H, 3-H et 3'-H), et 6,42 (PhCH2)„ (Trouvé C 63,4 ; H 5,2 ; N 7,0 ; S 8,0%„ c2iH20N2°4S donne; c 63s4 ; H 5,1 ; N 7,1 ; S 8,1 %)o Après séparation de l'isomère A par filtration le filtrat est évaporé et conduit à une gomme brune, dont la chromatographie sur gel de silice (6 x 12 cm), 1'éluant étant un mélan 40 8 : 1 de benzène et d'acétate d'éthyle, conduit à diverses frac~ 71 28116 30 2112411 tions, dont on réunit celles contenant le produit recherché et que l'on évapore jusqu'à une gomme jaune, qui cristallise lentement et fournit un nouvel échantillon de l'isomère A (0,5 g ; 4,5 $), qui est séparé par filtration» L'évaporation du nouveau filtrat 5 conduit à 3>7 g (rendement de 30 % ) de l'isomère B du composé indiqué en tête sous forme d'une gomme jaune, dont les caractéristi- Q AQ ques sont : /"a 7n + 179° (c 0,95 ; tétrahydrofuranne); O — ** i (CHBr3): 3370 (NH), 1788 (p-lactame), 1730 (COgR), 1676 et 1518 cm (CONH),% (CDC13) : 2,61 à 2,70 (multiplet, PhCH2 et C02CH2Ph ), 10 3>08 (doublet, J 10 Hz, NH), 4>30 (double doublet, J 10 Hz, J 4 Hz, 6-H), 4,68 (doublet, J 4 Hz, 5-H), 4,92 (C02CH2Ph), 5,62 (doublet, J 13 Hz, 3-H), 5,91 (doublet, J 7 Hz, 2-H), 6,48 (PhCHg), 6,96 (double doublet, J 13 Hz, J 7 Hz, 3-H)» Un pic à 4,82 1^ indique la présence de 10 % de l'isomère A» 15 EXEMPLE 14 2^, -carboxylate sodique /"5R,6R 7 6-phénylacétamidopéname (isomère Ai- A une solution de benzyl- /"5R,6R_76-phénylacétamido-péname 2-carboxylate (isomère A) (2,5 g ; 0,0063 mole) dans l'acé-20 tate d'éthyle (250 ml), on ajoute du palladium à 10 % sur charbon de bois (2,5 g ; 0,0024 mole) , et on agite le mélange pendant 2 heures à 24°C et sous pression atmosphérique avec de l'hydrogène» On sépare ensuite le catalyseur par filtration, on ajoute du catalyseur frais (2,5 g ; 0,0024 mole) et on..poursuit l'hydrogéna-25 tion. Après 2 heures, le catalyseur est renouvelé une nouvelle fois, puis on filtre le mélange après 30 minutes d'agitation avec de l'hydrogène. Au filtrat, on ajoute de l'eau (200 ml) et on ajuste le mélange sous agitation au pH 7 par du bicarbonate de sodium aqueux saturé. On décante la phase aqueuse et on extrait la 30 phase organique à l'eau (1 x 80 ml), on sèche et évapore sous pression r éduite pour obtenir 0,65 g de l'ester de départ.Les extraità aqueux réunis sont lav COPY 71 28116 31 2112411 3-CH2). ( Trouvé : C 44,7; H "4,6 ; N 7,8 ; S 7,9 c14H13NaN2°4S* 2,5 H2° donne : c 45,0 ; H 4,9 ; N 7,5 ; S 8,6$); R^ de 0,40 (par chromatographie sur papier avec un mélange 8:1:8 dTacétate d'éthyle, de n-butanol et d'acétate de sodium 5 0,1 M , ajusté au pH de 5,0 » In vitro,on trouve les concentrations d'inhibition moyennes suivantes (mcg/ml) : 31 (Stapho aureus 604), 16 (Stapho aureus 663), 125 (Stapho aureus 3452), 62 Stapho aureus 11127), 250 (Ho influenzae 1184E)o EXEMPLE 15 10 2 3 -carboxylate sodique de /~5R> 6R 7-6-phénylacétamidopéname-isomère B. À une solution de 2 § -carboxylate de benzyl-/"~5R,6R 7-6-phénylacétamidopéname (isomère B) (2,4 g ; 0,00605 mole) dans l'acétate d'éthyle (240 ml), on ajoute du palladium à 10 % sur char-15 bon de bois (2,4 g ; 0,0023 mole) et on agite le mélange pendant 2 heures à 24°C et à l^fpression atmosphérique avec de l'hydrogène» Après ces deux heures, on sépare le catalyseur par filtration et ajoute du catalyseur frais (2,4 g ; 0,0023 mole) et on poursuit l'hydrogénation» Le catalyseur est encore renouvelé deux fois à 20 des intervalles de 2 heures» Après un agitation finale avec de l'hydrogène pendant 1 heure, on filtre le mélange et on ajoute au filtrat 200 ml d'eau» En agitant le mélange, on ajuste son pH à 7 avec du bicarbonate de sodium aqueux saturé, on décante la couche aqueuse et on extrait la couche organique à l'eau (1 x 100 ml)*, 25 après séchage et évaporation, on obtient 0,93 g d'ester de départ sous forme d'une gomme. Les phases aqueuses réunies sont lavées à l'éther (1 x 100 ml) et leur séchage par congélation conduit au sel de sodium de l'isomère B sous forme d'un solide blanc grisâtre (0,13 g J rendement global 10,7 fo), dont les caractéristiques sont: 30 l~aj*2°+ I52°(c 0,66 ; eau)); ^max(Nujol): 3300 (NH), 1768 (p-lactame), 1660 et 1530 (CONH) et* 1602 cm^fCUg) ; t (CDCl^): 2,62 (PhCH-,) , 4,52 et 4,69 (quartet AB, J 4 Hz, 6-H et 5-H), 5,68 (doublet, J 12 Hz, 3-H), 5,84 (doublet, J 7 Hz, 2-H), 6,32 (PhCH? ), 6,83 (double doublet, J 12 Hz, J 7 Hz, 3-H), R^ 0,49 par chro-35 matographie sur papier à l'aide d'un mélange 8:1:8 d'acétate d'éthyle, de n-butanol et d'acétate de sodium 0,1M, ajusté au pH de 5,0). In vitro, on relève les concentrations d'inhibition moyennes suivantes : (mcg/ml): 16 (Staph» aureus 604)5 16 (Stapho aureus 663), 31 (Staph» aureus 3452), 16 Stapho aureus 11127), H0 250 (H. influenzae 1184 E)» COPY 71 28116 32 2112411 Le produit de départ employé dans les exemples 2, 3 et 11 peut être préparé comme décrit dans l'exemple le de la première des demandes de brevets mentionnées à la page 2 du présent mémoire, tandis que les produits de départ utilisés dans les autres exemples 5 sont décrits dans la quatrième de ces demandes de brevets. copy 71.28116 J3 2112411 REVENDICATIONS 1. Composé de formule générale : (IX) 1 * 2 dans laquelle R est un radical amino ou amino bloqué, R est un atome d'hydrogène ou un radical aliphatique, araliphatique ou aromatique et R^ est un radical hydrocarbyle aliphatique, araliphati-aue, cycloaliphatique ou aromatique, n'étant pas un radical jso-propyle ou isopropényle, substitué ou non, lorsque R est un atome d'hydrogène ou un radical formyle. 2. Composés suivant 3a revendication 1, caractérises en ce que R1 est un radical acylamino-NHCOR contenant de 1 à 21 atomes de carbone. 15 J. Composés suivant la revendication 2, caractérisés en ce que R1 est un groupe -NHCOR dans lequel la portion acyle RCO- à la formule RUCn ^gn ^ ou R^OCHpCO- dans lesquelles Ru est un groupe acyle carbocyclique ou hétérocyclique substitué ou non cycloalcoyle substitué ou non cyclohexadiènyle ou hétérocyclique non aromatique ou 20 mésoionique et n est un nombre entier de 1 4. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R^ est un radical phénylacétamido ou phénoxyacétamido. 5. C mposés suivant 2a revendication 1, caractérisés en ce 2 que R est un groupe de formule 25 - . 'CH3 "\Tj \n,T ou (V) Rm H CH3 Hnr~ ^CH3 (VI), dans lesquelles Rm est un atome d'hydrogène, un radical oxhydryle JO e stérifié ou éthérifié, un radical acylamine ou un radical carboxyle estérifié ou non. 6. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce 4 que R est un radical contenant de 1 à 2C atonies de carbcne. 7. Composés suivant le revendication 6, caractérisés en ce 4 35 que R est un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un ra 71 26116 3* 2112411 10 dical aralkyle monocyclique avec une fraction alkylique contenant de 1 à 6 atomes de carbone. 8. Composés suivant la revëndtsation 7, caractérisés en ce 4 que R est un radical acyle aliphatique ou araliphatique, dans lequel la fraction aliphatique ou araliphatique est un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical aralkyle monocyclique avec uné fraction alkylique de 1 à 6 atomes de carbone. 9. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce 4 ' que R ,porte un ou plusieurs atomes d halogène, radicaux sulfonyloxy aromatiques ou aliphatiques ou radicaux carboxy estérifiés. 10.Procédé de préparation de composés de formule générale : ( IV) 15 dans laquelle R a la signification définie dans la revendication p 1, R est un atome d'hydrogène ou un radical aliphatique, aralipha- 4 tique, ou aromatique, et R est un radical hydrocarbyle aliphatique, araliphatique, cycloaliphatique ou aromatique ou tin radical acyle, 2 4 ou R et R forment ensemble un radical hydrocarbyle bivalent, ca-20 ractérisé en ce que l'on soumet la liaison S-S-d'un disulfure de formule.. 25 (II) â M a 2 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical aliphatique, araliphatique ou aromatique et R^ le résidu d'un RucléoDhile thio- philique de soufre, à un clivage en présence d'un réactif servant 4 a introduire le groupe R . ^ i 1 1 i 71 28116 2112411 11. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que la liaison -S-S- est soumise à un clivage réducteur en présence d'un réactif éthérifiant ou estérifiant l'atome de soufre et servant à introduire le groupe R^. 5 12. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que le réactif éthérifiant ou estérifia nt l'atome de soufre est un 4 compose de formule R X, dans laquelle X désigne un groupe ester réactif. 13. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce 10 que le clivage est réalisé par réduction éleetrolytique ou par une réaction avec l'iodure d'hydrogène. 14. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que le clivage est réalisé par une réaction avec un composé de f~ tr\ phosphore trivalent de formule PR"r'"r' , dans laquelle et r , 15 qui peuvent être identiques ou différents, sont des groupes hydrocarbyle, hydrocarbyloxy ou hydrocarbylamino, ou forment .avec l'atome de phosphore un cycle, R étant un scrouoe tel que défini pour R et R ou un radical oxhydryle. 15. Procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce 20 le composé de phosphore trivalent est choisi parmi le tri-n-butylphosphine, le tri-n-ectyl-phosphine, le triméthyl-phosphite, le triéthyl-phosphite et la tris (diméthylamino) phosphine. 16. Procédé suivant la revendication 10, caract^-isé en ce que le clivage est effectué par une réaction avec un hydrure ser- 25 vant d'agent réducteur. 17. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que le clivage est réalisé par réaction avec un nucloéphile thio-philique de soufre. 18. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce 3>0 que le clivage est réalisé par réaction avec un disulfure de métal alcalin. 19. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que le clivage est réalisé par réaction avec un cyanure. 20. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce 35 que le cliva-re est réalisé par une réaction oxydante. 21. Procédé suivant la revendication 20, caractérisé en ce que l'oxydation est effectuée à l'aide de chlore, de brome ou d'iode ôt on fait réagir le produit oxydé avec un hydrocarbure aliphatique ou cycloaliphatique non saturé. 71 28116 2112411 22. Procédé de préparation composé de formule IV, telle que définie à la revendication 10, qui consiste à faire réagir un composé de formule (I) p dans laquelle R et R ont les significations définies à la revenir dication 1, avec un réactif éthérifiant ou estérifiant l'atome de soufre. 23. Procédé suivant la revendication 22, caractérisé en ce que le réactif éthérifiant ou estérifiant l'atome de soufre est un * 4a q composé de la formule R X, dans laquelle R est un radical ali- 15 phatique, possédant en position alpha par rapport à X un substituant capteur d'électrons, X étant un groupe ester réactif. 24. Procédé suivant la révendication 23* caractérisé en ce que la riaction est réalisée en présence d'un triacylate de thallium ou d'une base faible possédant un pK inférieur à 10, ( à a 20 25° C dans l'eau ) et un composé hydroxylé. 25. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que R1 est un groupe phénylacétamido ou phénosyacétamido. 26. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce 2 que R porte un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes sulfo-25 nyloxy aliphatiques ou aromatiques qui permettront la cyclisation avec l'atome de soufre lié au noyau par clivage du disulfure. 27. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce 2 que R porte un ou plusieurs radicaux carboxyle estérifiés. 28. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce 7 3° que R^ est un groupe de formule J a \ 2 (I11)» R 1 2 dans lquelle R et R ont les significations définies pour la 35 formule II . 71 28116 37 2112411 29. Composé de formule R 1 H' H COOH 10 dans laquelle R a la signification définie dans la revendication 1, ainsi que ses sels et esters, 30. Composés suivant la revendication 29 qui sont : acide 2R, 5Ri 6R-6-phénylacétamidopéname 2-carboxylique et son sel de sodium et l'acide 2S, 5R, 6R-6-phénylacétamidopéname 2-carboxylique et son sel de sodium.