Brevet FR2121394A1 — publié le 19720825

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de dérivés d'acides indole carboxyliques. Elle concerne aussi de nouveaux dérivés de ce type qui peuvent entre obtenus par ce procédé. Elle a pour but de donner une voie d'accès aux amides de 11 acide méthyl-2 indole carboxylique et de procurer des- composés nouveaux appartenant à cette série. Un autre but est d'enrichir ltarsenal des médicaments ainsi que celui ies auxiliaires pour l'agriculture. Les dérivés amidés d'acide méthyl-2 indole carboxylique-3 qui peuvent etre prépares selon l'invention répondent à la formule I dans laquelle les symboles R1 et R2 désignent des représentants, identiques ou différents, de la classe constituée par l'hy- drogène et les radicaux alcoyles, aralcoyles, aryles et hétérocycliques (tels que pyridyle et benzothiazolyle) sans nu avec substituants et les symboles X et Y désignent des représentants, identiques ou différents, de la classe constituée par l'hydrogène, les halogènes, le groupe trifluorométhyle, le groupe nitro, le groupe amino et les groupes carboxylique et sulfonique ainsi que leurs dérivés fonctionnels. - Le procédé conforme à la présente invention est caractérisé par le fait qu'on réduit un dérivé d'acide (nitro-2 phényl)-2 acétylacétique répondant à la formule Il (dans laquelle les symboles R1 et R2 et X et Y ont les significations indiquées ci-dessus) ce qui entraîne une cyclisation condui- sant au composé indolique, vraisemblablement par séparation dgune molécule d'veau à partir d'un dérivé intermédiaire d'acide (amino-2 phényl)-2 acétylacétique répondant à la formule III dans laquelle les symboles ont les significations indiquées ci-dessus. Lorsque, dans le composé (II), X ou Y désigne NO2, celui-ci peut entre également réduit en groupe amino. On peut effectuer la réduction par de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation. Si l'on utilise comme catalyseur du palladium monté sur un support, par exemple sur du charbon, on conduit la réduction de préférence à la température ordinaire, dans un diluant tel que l'éthanol ou acétique, sous une pression égale ou supérieure à l'atmosphère. On peut aussi réduire les dérivés nitrés (II) par des composés réducteurs, en particulier du zinc en poudre dans l'acide acétique. Les composés répondant à la formule II et utilisés comme intermédiaires pour la synthèse des composés (I) sont nouveaux et font partie de l'invention ; il s'agit des diméthylamides des acides (nitro-2 phényl)-2 acétylacétique, (chloro-4 nitro-2 phényl)-2 acétylacétique, (chloro-5 nitro-2 phényl)-2 acétylacétique, (fluoro-4 nitro-2 phényl)-2 acétylacétique, (trifluorométhyl-4 nitro-2 phényl ) -2 acétylacéti que et (dinitro-2,4 phényl )-2 acétylacétique, de l'aniline de l'acide (trifluorométhyl-4 nitro-2 phényl)-2 acétylacétique, des N-benzyl-amides des acides (nitro-2 phényl)-2 acétylacétique et(trifluorométhyl-4 nitro-2 phényl)-2 acétylacétique et du N-(pyridyl-2)-amide ainsi que du benzothiazolyl-amide de l'acide (trifluorométhyl-4 nitro-2 phényl)-2 acétylacétique. On peut préparer un tel composé par condensation du dérivé amidé correspondant d'acide acétylacétique, sous forme de composé sodé, avec le nitro-2 halogéno benzène éventuellement porteur du ou des substituants Juxtanucléaires appropriés, la réaction étant conduite de préférence, dans du diméthyl-formamide. Les nouveaux dérivés d'acide méthyl-2 indolecarboxylique-3, qui peuvent être obtenus selon ce procédé et qui font partie de l'invention sont les diméthyl-amides des acides méthyl-2 indole carboxylique-3J méthyl-2 chloro-5 indole carboxylique-3, méthyl-2 chloro-6 indole carboxylique-3,méthyl-2 fluoro-6 indole carboxylique-3, méthyl-2 trifluorométhyl-6 indole carboxylique-3 et méthyl-2 nitro-6 indole carboxylique-3, l'anilide de l'acide méthyl-2 trifluorométhyl-6 indole carboxy lique-3, les N-benzyl-amides des acides néthyl-2 indole carboxylique-3 et méthyl-2 trifluorométhyl-6 indole chrboyylique-3 et le N-(pyridy1-2)-amide ainsi que le benzothiazolyl-amide de l'acide méthyl-2- trifluorométhyl-6 indole carboxylique-3. Les nouveaux composés peuvent être utilisés en thérapeutique, notamment comme agents anti-inflammatoires, analgésiques et tranquillisants. Ils peuvent Aetre également utilisés comme fongicides et herbicides ainsi que comme intermédiaires pour la synthèse d'autres composés. Les exemples suivants, non limitatifs, illustrent l'invention. Les températures sont en degrés centigrades. EXEMPLE 1 Diméthylamide de l'acide méthyl-2 indole carboxylique-3. On hydrogène sous 30 atmosphères, à la température ordinaire, pendant 3 heures, 8,1 g (0,032 mole) de diméthylamide d'acide (nitro-2 phényl)-2 acétylacétique dans 100 ml d'éthanol, en présence de 0,5 g de charbon palladié à 10 %. Après avoir filtré à chaud pour enlever le catalyseur et rincé le filtre avec du diméthylformamide chaud, on évapore les filtrats sous vide. En reprenant le résidu avec de ltéther, on obtient 4,6 g (rendement de 71 %) d'amide indolique, fondant à 2200. Le point de fusion est inchangé après recristallisation dans l'éthanol. On prépare de la manière suivante le diméthylamide utilisé comme matière première. On forme le dérivé sodé du N,N-diméthyl acétylacétamide en aJoutant, peu à peu, une solution de 12,9 g (O,t mole) de cet amide dans 50 ml de diméthylformamide à une suspension de 4,8 g (0,2 mole) d'hydrure de sodium dans 50 ml de diméthylformamide, maintenue agitée pendant 2 heures, à la température de 200. On ajoute alors au mélange, en l'espace de 1 heure et à la température de 400,-une solution de 14,1 g (Q,1 mole) de nitro-2 fluorobenzène dans 50 ml de diméthylformamide. Après avoir poursuivi pendant 3 heures l'agitation du mélange maintenu à 400 on filtre celui-ci. On acidifie le filtrat par de l'acide acétique, on évapore le solvant sous vide et on reprend le résidu par de l'eau et du chloroforme.On sèche la solution chloroformique sur SO4Na2 et on chasse le solvant. On obtient un résidu que l'on recristallise dans méthanol : on obtient 10,9 g (rendement de 44 %) du diméthyl-amide de l'acide (nitro-2 phényl)-2 acétylacétique : F = 114 . EXEMPLE 2 Anilide de l'acide méthyl-2 trifluorométhyl-6 indole carboxylique-3. On hydrogène sous 30 atmosphères, à la température ordinaire, pendant 2 heures, 18,3 g (0,05 mole) d'anilide d'acide (nitro-2 trifluorométhyl-4 phényl)-2 acétylacétique dans 150 ml d'acide acétique, en présence de 1 g de charbon palladié à 10 %. Après avoir filtré à chaud pour éliminer le catalyseur et rincé le filtre, plusieurs fois, avec du diméthylformamide chaud, on évapore les filtrats sous vide. En reprenant le résidu par du méthanol, on obtient 12,1 g (rendement de 76 %) de l'anilide attendu, fondant à 270 , le point de fusion ne change pas après recristallisation dans du diméthylformamide. On prépare de la manière suivante l'anilide utilisé comme matière première. On ajoute, peu à peu, une solution de 17 > 7 g (0,1 mole) d'acétylacétanilide dans 50 ml de diméthylformamide à une suspension de 4,8 g (0,2 mole) d'hydrure de sodium dans 50 ml de diméthylformamide. Au dérivé sodé ainsi formé, on ajoute, en l'espace d'une heure, une solution de 22,6 g (0,1 mole) de nitro-2 trifluorométhyl-4 chlorobenzène dans 100 ml de diméthylformamide en agitant et en maintenant la température à 300. On poursuit l'agitation du mélange, à la température ordinaire, pendant 15 heures. Après avoir filtré celui-ci, on acidifie le filtrat par HCl lON et on chasse le solvant, sous vide. On reprend le résidu par de l'eau et du chloroforme. Après avoir séché la solution chloroformique, on chasse le solvant et on provoque la cristallisation du résidu en le triturant avec un peu d'éthanol. On obtient 23 g (rendement de 63 ) de l'anilide de l'acide (nitro-2 trifluorométhyl-4 phényl)-2 acétylacétique pur, fondant à 1320 ; le point de fusion ne change pas après recristallisation dans l'éthanol. EXEMPLE 3 Pyridyl-2 amide de l'acide méthyl-2 trifluoro- méthyl-6 indole carboxylique-3. On hydrogène, à la pression normale, pendant une heure, 3,67 g (0 > 01 mole) de pyridyl-2 amide d'acide (nitro-2 trifluorométhyl-4 phényl)-2 acétylacétique dans 40 ml d'éthanol, en présence de 0,3 g de charbon palladié à 10 %, L'absorption d'hydrogène ayant cessé, on filtre le catalyseur et on le rince avec de méthanol chaud. On évapore les filtrats sous vide et on provoque la cristallisation du résidu par addition d'éther. Après recristallisation dans 10 ml d'éthanol, on obtient 1,6 g (rendement de 50 %) de l'amide pur : F = 2480 (avec décomposition). On prépare de la manière suivante le pyridylamide utilisé comme matière première. On ajoute, peu à peu, une solution de 29 g (0,163 mole) de N-pyridyl-2 acétylacétamide dans 100 ml de diméthylformamide à une suspension de 8 g (0,33 mole) d'hydrure de sodium dans 50 ml de diméthylformamide. On forme ainsi le dérivé sodé de l'acétylacétamide. On ajoute alors au mélange une solution de 37 g (0,163 mole) de nitro-2 trifluorométhyl-4 chlorobenzène dans 100 ml de diméthylformamide en agitant et maintenant la température à 30 - 35". On chauffe ensuite le mélange à 50pendant 3 heures. Après l'avoir filtré, on acidifie le filtrat par de l'acide acétique et on chasse le solvant sous vide. On reprend le résidu par de l'eau et de ltéther. Après avoir séché la solution éthérée sur du sulfate de sodium et chassé le solvant, on obtient un résidu qui cristallise au contact du méthanol.Après recristallisation dans le méthanol, on obtient 39 g (rendement de 65 %) de pyridyl-2 amide d'acide (nitro-2 trifluorométhyl-4 phényl)-2 acétylacétique pur, fondant à 123". EXEMPLES 4 à 10 En opérant d'une manière analogue à celle qui est décrite dans les exemples précédents, on prépare les méthyl-2 indole carboxamides-3 suivants, répondant à la formule (I): ,R1 Ex. -N x Y P.F. (solvant de recris- dt. % taîlisation) 4 N(CH3)2 5-Cl H 2540 (diméthylformamide) 91 % 5 N(CH3)2 6-Cl H 230 (diméthylformamide) 84 % 6 N(CH3)2 6-F H 2200 (méthoxy-éthanol) 63 % 7 N(CH3)2 6-CF H 2180 (méthoxy-éthanol) 70 % 3 8 N(CH3)2 6-NO2 H 2609 (diméthylformamide) 52 % 'H 9 NH H H 218 (méthoxy-éthanol) 75 % 1 o N'H 10 N' \CH2 O 6-CF3 H 2650 (méthoxy-éthanol) 86 % On prépare de même, d'après les conditions opératoires décrites précédemment, les composés intermédiaires identi- fiés dans le tableau suivant par les valeurs des symboles de la formule II. R -N X Y P.F. (solvant de recris- Rdt. % -N tallisatlon) R2 N(CH3)2 5-Cl H 1160 (éthanol) 25 % N(CH3)2 4-cl H 87" (éthanol) 48 % N(CH3)2 4-F H 1400 (méthanol) 60 % N(CH3)2 4-CF3 H 1220 (éthanol + eau) 54 % .3 N(CH3)2 4-NO2 H 1020 (éthanol) 97 % / H N H H 1020 (éthanol) 58 fi \CH2# H CH2 O 4-CF3 H 1220 (éthanol) 53 % N 3 EXEMPLE 11:: Benzothiazolyl-2 amide de l'acide méthyl-2 trifluoro-méthyl-6 indole carboxylique. On dissout, à la température de 70, 5,1 g (0,012 mole) de N-benzothiazolyl-2 (nitro-2 trifluorométhyl-4 phényl)-2 acétylacétamide dans un mélange de 40 ml d'acide acétique et 10 ml -. d'eau. A cette solution on ajoute peu à peu, en 10 minutes, 5,3 g (o,oo8 atome-gramme) de zinc en poudre, en agitant et en maintenant la température à 85 - 900. On poursuit l'agitation, à cette température, pendant 30 minutes puis on refroidit le mélange. On essore le solide formé, on le reprend par 100 ml de méthoxy-éthanol bouillant, on filtre pour enlever le zinc qui n'a pas réagi et on dilue le filtrat par de l'eau : on précipite ainsi le produit indolique. On récupère un peu de ce dernier, en diluant par de l'eau la solution acétique de réaction. Après recristallisation dans 40 ml d'éthanol, on obtient 2,9 g (rendement = 64 %) de l'amide indolique pur : F = 2700 (avec décomposition). On prépare de la manière suivante le benzothiazolyl-amide utilisé comme matière première. On ajoute, peu à peu, 11,7 g (0,05 mole) d'acétylacétamido-2 benzothiazol à une suspension de 2,4 g (Q,1 mole) d'hydrure de sodium dans 70 ml de diméthylformamide, pour effectuer la sodation. A la solution de dérivé sodé, on ajoute ensuite, en une heure, une solution de 11,3 g (ou05 mole) de nitro-2 trifluorométhyl-4 chlorobenzène dans 30 ml de diméthylformamide, en agitant et refroidissant le mélange pour maintenir sa température à 300. On poursuit l'agitation pendant 15 heures à la température ordinaire puis on filtre le mélange, on acidifie le filtrat par HCl 10 N en quantité théorique et on évapore sous vide. On reprend le résidu par de l'eau et du chloroforme bouillant. A partir de la phase chîcroformique, on isole l'amide indolique, qu'on recristallise dans 100 ml d'éthanol : on obtient 13 g (rendement = 61 %) du benzothiazolylamide de l'acide (nitro-2 trifluorométhyl-4 phényl)-2 acétoacétique pur : F = 1790. REVENDCATI ONS 1.- Procédé de préparation de dérivés amidés d'acide méthyl-2 indole carboxylique-3 répondant à la formule dans laquelle les symboles R1 et R2 désignent des représentants, identiques ou différents, de la classe constituée par l'hydrogène et les radicaux alcoyles, aralcoyles, aryles et hétérocycliques (tels que pyridyle et benzothiazolyle) sans ou avec substituants et les symboles X et Y désignent des représentants, identiques ou différents, de la classe constituée par l'hydrogène, les halogènes, le groupe trifluorométhyle, le groupe nitro, le groupe amino et les groupes carboxylique et sulfonique ainsi que leurs dérivés fonctionnelst procédé caractérisé par le fait qu'on réduit un dérivé d'acide (nitro-2 phényl)-2 acétylacétique répondant à la formule II (dans laquelle les symboles R1 et R2 et X et Y ont les significations indiquées ci-dessus). 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction par de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation. 3.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le catalyseur est du palladium monté sur un support et qu'on effectue la réduction à la température ordinaire sous une pression d'au moins une atmosphère. 4.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction au moyen d'un composé réducteur. 5.- Un dérivé amidé diacide méthyl-2 indole carboxylique-3 qui est un représentant du groupe constitué par les diméthylamides des acides méthyl-2 indole carboxylique-3, méthyl-2 chloro-5 indole carboxylique-3, méthyl-2 ch1oro6 indole carboxylique-3, méthyl-2 fluoro-6 indole carboxylique-3, méthyl-2 trifluorométhyl-6 indole carboxylique-3 et méthyl-2 nitro-6 indole carboxylique-3, l'anilide de l'acide méthyl-2 trifluorométhyl-6 indole carboxylique-3, les N-benzyl-amides des acides méthyl-2 indole carboxylique-3 et méthyl-2 trifluorométhyl-6 indole carboxylique-3 et le N-(pyridyl-2)-amide ainsi que le N-(benzothiazolyl-2)-amide de l'acide méthyl-2 ttifluorométhyl-6 indole carboxylique-3. 6.- Un dérivé d'acide phényl-2 acétylacétique qui est un représentant du groupe constitué par les diméthylamides des acides (nitro-2 phényl)-2 acétylacétique, (chloro-4 nitro-2 phényl)-2 acétylacétique, (chloro-5 nitro-2 phényl)-2 acétylacétique, (fluoro 4 nitro-2 phényl)-2 acétylacétique, (trifluorométhyl-4 nitro-2 phényl)-2 acétylacé tique et (dinitro-2,4 phényl)-2 acétylacétique, de l'anilide de Acide (trifluorométhyl-4 nitro-2 phényl)-2 acétylacétique, des N-benzyl-amides des acides (nitro-2 phényl)-2 acétylacétique et (trifluorométhyl-4 nitro-2 phényl)-2 acétylacétique et du N-(pyridyl-2)-amide ainsi que du N-(benzothiazolyl-2)-amide de l'acide (trifluorométhyl-4 nitro-2 phényl )-2 ac étylacétique. 7.- Procédé de préparation du composé de la revendication 6, caractérisé par la condensation du dérivé amidé correspondant d'acide acétylacétique, sous forme de composé sodé, avec le nitro-2 halogéno benzène éventuellement porteur du ou des substituants juxtanucléaires appropriés.