Brevet FR2119045A1 — publié le 19720804

4634b 1 2119045 Des dérivés acétylés de la proscillaridine sont décrits dans la demande de brevet r.f.A. n° p A S 00 Ô66.i. H n'était cependant pas possible de fabriquer selon le procédé proposé dans cette demande de brevet les dérivés correspondants d'autres acides orga-5 niques ou d'isoler dans le mélange d'isomères formé selon le procédé susindiqué des composés définis purs, exception faite de quelques dérivés acétylés. Les dérivés acylés de la proscillaridine qui dérivent d'acides supérieurs sont donc nouveaux. L'invention a pour objet de nouveaux composés de formule 10 générale I H OH OCO 1 dans laquelle R-^ peut représenter le groupe ch3 Rg peut représenter un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone et substitué par un atome d'halogène ou un radical cyeloalcoyle, un radical alcoyle comportant de 2 à 4 atomes de carbone ; un radical cyeloalcoyle comportant de 3 à S atomes de carbone ou un radical aralcoyle ou aryle, dont les noyaux peuvent être substitués, le cas échéant, par des atomes d'halogène, ou le radical méthyle lorsque R^ est différent d'un atome d'hydrogène ou d'un groupe acétyle et R^ peut représenter un atome d'hydrogène, un radical R2-C0-, dans lequel R2 a la signification susindiquée, un radical alcoyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe hétéroaroyle, de préférence un groupe thénoyle. 71 46346 2 2119045 Elle vise en outre un procédé de fabrication des composés définis ci-dessus. On peut fabriquer les composés selon l'invention avantageusement suivant le procédé ci-dessous : • On commence par convertir les glucosides initiaux de formule générale II 10 HO H H .?5" CH. H ' I OH 0 R, \l H cz/ \ OH 1 II 15 dans laquelle R-^ a la signification susindiquée, par transestéri-fieation avec un ortho-ester de formule générale III R2 - C(0R4)3 . III dans laquelle R2 a la signification susindiquée et R^ représente des radicaux alcoyle inférieurs, en un ortho-ester cyclique de 20 formule générale IV 25 30 IV R/ X0Ru dans laquelle R-p R2 et R^ ont les significations susindiquées, — lequel ortho-ester cyclique peut être, si on le désire, ultérieurement estérifié ou éthérifié au moyen d'un agent.d'alcoyla-tion ou d'acylation de formule générale V 35 r3X V, dans laquelle R^ a la signification susindiquée, exceptée celle d'un atome d'hydrogène, et X représente un atome d'halogène ou un autre radical facilement éliminable comme anion — et on forme 71 46346 3 2119045 ensuite à partir de cet ortho-ester cyclique par hydrolyse partielle, si on le désire après isolation du produit intermédiaire de formule générale IVa 10 IVa dans laquelle les radicaux R^, R2, R^ et R^ ont les significations susindiquées, dLes composés selon l'invention de formule générale I 15 On fabrique 1'ortho-ester de formule générale IV en présence de catalyseurs acides ; on peut, si on le désire, ajouter au mélange réactionnel un solvant inerte, comme par exemple le tétra-hydrofuranne, le dioxanne, le chloroforme ou le chlorure de méthylène. Comme catalyseurs acides, on peut utiliser des acides 20 minéraux ou organiques forts, comme par exemple des hydracides halogénés, l'acide sulfurique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide méthanesulfonique ou l'acide trichloracétique, des acides de Lewis, comme par exemple l'hydrogénosulfate de potassium, le chlorure de zinc, l'éthérate de trifluorure de bore ou le sulfate 25 de cuivre, ainsi que des échangeurs d'ions acides, comme ln'Amberlite IR 120" ou le "Dowex 50". On effectue la réaction à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence à la température ambiante. On effectue l'hydrolyse partielle subséquente de l'ortho-30 ester cyclique intermédiaire de formule IVa susindiquée, le cas échéant après redissolution dans un solvant inerte, par exemple dans de l'acétate d'éthyle, en présence d'un acide aqueux. Il s'est avéré particulièrement avantageux d'ajouter au mélange réactionnel après la transestérification l'acide aqueux et d'effectuer 35 l'hydrolyse partielle immédiatement après cette addition. Comme acide aqueux, on peut utiliser n'importe quelle solution aqueuse d'un pH égal ou inférieur à 4- La réaction prend une allure stéréo sélective, telle que, parmi les dérivés théoriquement possibles, il se forme de façon uniforme le produit dont le groupe -0H en 71 4634b 4 2119045 position 2' est estérifié. Pour l'acylation du groupe hydroxyle libre porté par l'atome C^, on peut utiliser n'importe quelle technique d'acylation, à condition qu'elle soit compatible avec la stabilité du composé IVa. On peut l'effectuer à l'aide d'un 5 dérivé réactif de l'acide, par exemple à l'aide d'un halogénure d'acyle, d'un anhydride d'acide ou d'un anhydride mixte formé d'un acide et d'un monoester d'acide carbonique, à la température ambiante dans un solvant inerte en présence d'un agent fixant l'acide. Comme agent fixant l'acide, on peut utiliser des bases 10 minérales ou organiques tertiaires. Ces dernières, par exemple la pyridine, peuvent alors, si on en met en oeuvre un excès correspondant, servir en même temps de solvant. Pour accélérer l'acylation, on peut mettre en oeuvre un catalyseur d'acylation, à savoir la 4-diméthylaminopyridine additionnée ou non de triéthyl-15 aminé. On effectue l'acylation du groupe hydroxyle libre porté par l'atome C^ de préférence au moyen d'iodure d'alcoyle dans du diméthylformamide en présence d'oxyde d'argent. Le composé de formule générale II qui sert de produit initial est la proscillaridine A. Elle est connue dans la littérature et 20 on peut l'obtenir par exemple à partir de la scille marine blanche selon des techniques habituelles, par exemple suivant A. Stoll et collaborateurs, Helvet. Chim. Acta 2k> PaSe 1431 (1951). Les nouveaux glucosides cardiotoniques fabriqués selon l'invention présentent des propriétés pharmacologiques de grande valeur; 25 ils présentent en particulier un effet inotrope positif sur l'oreillette isolée du cobaye ainsi que sur la préparation cardiopulmonaire, effet qui est, pour une toxicité sensiblement plus faible, supérieur à celui de la g-strophantine. On peut les utiliser pour le traitement d'insuffisances cardiaques. Comme dose, on 30 propose des quantités comprises entre 0,05 et 5sO mg, de préférence entre 0,125 et 2,0 mg. Parmi les modes d'administration adéquats, on peut citer par exemple les tablettes, capsules, suppositoires, potions, émulsions ou poudres dispersables. On peut fabriquer les tablettes par exem-35 pie en mélangeant la ou les substances actives avec des produits auxiliaires connus, par exemple avec des diluants inertes comme le carbonate de calcium, le phosphate de calcium ou le lactose, avec des désintégrants comme l'amidon de maïs, le stéarate de magnésium ou le talc et/ou avec des produits destinés à produire 40 un effet de retard comme le carboxypolyméthylène, la carboxy- 71 4634b 5 2119045 mêthylcellulose, l'acétatophtalate de cellulose ou l'acétate de polyvinyle. On peut fabriquer aussi des tablettes constituées de plusieurs couches. 5 De façon analogue, on peut fabriquer des dragées en recou vrant des noyaux, fabriqués comme les tablettes, de produits servant habituellement de revêtements de dragées, par exemple le kollidon ou gomme-laque, la gomme arabique, le talc, le dioxyde de titane ou le sucre. On peut fabriquer aussi, dans le but 10 d'obtenir des effets de retard ou d'éviter des incompatibilités, des noyaux constitués de plusieurs couches. De même, on peut former , pour réaliser un effet de retard, l'enrobage des dragées également de plusieurs couches en utilisant les produits auxiliaires mentionnés plus haut à l'occasion de la description des 15 tablettes. Les potions des substances actives selon l'invention peuvent contenir de façon supplémentaire encore un édulcorant, comme la saccharine, le cyclamate, la glycérine ou le sucre, ainsi qu'un agent améliorant la saveur, par exemple des aromates comme la 20 vanilline ou l'extrait d'oranges. Elles peuvent contenir en outre des stabilisateurs de suspension ou des épaississants, comme la carboxyméthylcellulose de sodium, des mouillants, par exemple des produits de condensation d'alcools gras avec de l'oxyde d'éthylène, ou des produits de conservation, comme des p-hydroxybenzoates. 25 On peut fabriquer des capsules contenant une ou plusieurs substances actives par exemple en mélangeant les substances actives avec des supports inertes, comme le lactose ou le sorbi-tol, et en scellant le mélange dans des capsules de gélatine. On peut fabriquer des suppositoires appropriés par exemple 30 en mélangeant les substances actives avec des excipients prévus à cet effet, comme par exemple des matières grasses neutres ou le polyéthylèneglycol ou ses dérivés. . Les exemples suivants non limitatifs sont destinés à décrire l'invention de façon plus détaillée. 35 Exemples de fabrication. Exemple 1.- La 2'-butyryl-proscillaridine A. On fait réagir dans 20 ml de tétrahydrofuranne absolu, à la température ambiante et en agitant, 1 g de proscillaridine A avec 40 50 mg d'acide p-toluènesulfonique et 1 ml d'orthobutyrate de 71 4634b 6 2119045 triéthyle. La réaction terminée, on neutralise avec de la triéthyl-amine et on évapore le solvant sous vide à une température du bain de 50°C. On reprend le résidu d'évaporation dans 50 ml de chloroforme et on effectue l'hydrolyse de 1'orthoester cyclique 5 formé en secouant la solution chloroformique avec 50 ml d'acide sulfurique 2 N. On lave la phase organique 2 fois, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on l'évaporé et on recristallise le résidu dans de l'acétate d'éthyle. P.F. : 213-214°C ; rendement : 910 mg = 00,5# de la théorie. 10 Exemple 2. La 2'-benzoyl-proscillaridine A. On fait réagir, conformément à l'exemple 1, 1 g de proscillaridine A avec de 1'orthobenzoate de triméthyle. En vue de l'hydrolyse, on ajoute au mélange réactionnel 2 ml d'eau et une quantité 15 supplémentaire de 50 mg d'acide p-toluènesulfonique. L'ouverture de 1'orthoester terminée, on neutralise la solution par addition de triéthylamine, on évapore sous vide à une température du bain de 50°C et on recristallise le résidu dans de l'éthanol. P.F. : 236-240°C ; rendement : 1,015 g = &4,5# de théorie. 20 D'une façon analogue, on fabrique les composés suivants : Exemple 3. La 2,-propionyl-proscillaridine A à partir de proscillaridine A et d'orthopropionate de triméthyle conformément à l'exemple 1. P.F. 203 - 207°C. 25 Exemple 4. La 2'—( Y -chlorobutvryl)-proscillaridine A à partir de proscillaridine A et d'ortho- Y -chlorobutyrate de triméthyle, conformément à l'exemple 1. P.F. 183 - 184°C. 30 Exemple 5. La 2'-(cyclopropylformyl)-proscillaridine A à partir de proscillaridine A et d'ortho-cyclopropane carboxylate de triméthyle, conformément à l'exemple 1. P.F. 196 - 210°C. Exemple 6. 35 La 2'-(cyclopentylformvl)-proscillaridine A à partir de proscillaridine A et d'orthocyclopentane carboxylate de triméthyle, conformément à l'exemple 1. P.F. 201 - 203°C. Exemple 7. La 2'-(cyclohexvlformvl-proscillaridine A à partir de proscillari-40 ridine A et d'orthocyclohexane carboxylate de triméthyle, 71 46340 7 2119045 conformément à l'exemple 1. P.F. 218 - 223°C. Exemple 8. La 2'-(cyclooctylformyl)-proscillaridine A à partir de proscillaridine A et d'ortho-cyclooctane carboxylate de triméthyle, 5 conformément à l'exemple 1. Exemple 9. La 2'-(çyclopentylacétyl)-proscillaridine A à partir de proscillaridine A et d'ortho-cyclopentylacétate de triméthyle, conformément à l'exemple 1. 10 P.F. 159 - 161°C. Exemple 10. La 2'-(cyclohexylacétyl)-proscillaridine A à partir de proscillaridine A et d'ortho-cyclohexylacétate de triméthyle, conformément à l'exemple 1. 15 P.F. 187 - 190°C. Exemple 11. La 2'-( .3 -phénylpropionyl)-proscillaridine A à partir de proscillaridine A et d'ortho- /$ -phénylpropionate de triméthyle, conformément à l'exemple 1. 20 RMN : déterminée dans du diméthylsulfoxyde à = 7,2 ppm ; Singulet (5 Protons) Ny cf = 2,77 ppm ; Multiplet (2 Protons) -C-CH,- ?» ' 0 25 Standard : TMS J = 10,00 ppm Exemple 12. La 2'-( Y phénylbutyryl)-proscillaridine A à partir de proscillaridine A et d'ortho- Y -phénylbutyrate de triméthyle, conformément à l'exemple 1. 30 RMN : déterminée dans du CDCl^ S =2,7 ppm ; Singulet (5 Protons\ ti ~ 0 35 Standard : TMS -r = 10,00 ppm Exemple 13. La 2'-(p-fluorobenzoyl)-proscillaridine A à partir de proscillaridine A et d'ortho-p-fluorobenzoate de triéthyle, conformément â l'exemple 1. 40 P .F. 154 - 160°C 71 4634b s 2119045 Exemple 14. La 2'-(p-chlorophénylacétvl)-proscillaridine A à partir de proscillaridine A et d'ortho-p-chlorophénylacétate de triéthyl, conformément à l'exemple 1. 5 P.F. 132 - 142°C. Exemple 15. La 2'-propionyl-4'-cyclopropionyl-proscillaridine A. On fait réagir, conformément à l'exemple 1, 1 g de proscillaridine avec de l'orthopropionate de triéthyle. Après neutralisa-10 tion, on évapore la solution, on dissout le résidu dans de la pyridine et on le fait réagir ainsi, en agitant et en refroidissant avec de la glace, avec 1 ml de chlorure d'acide cyclopropane carboxyli que . 15 agitation par secousses avec de l'acide chlorhydrique 2 N, lavage avec de l'eau, séchage sur du sulfate de sodium et évaporation, on recristallise le résidu dans un mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole. P.F. : 190-195°C ; rendement : 955 mg = 79$ de la théorie. 20 Conformément à l'exemple 15, on fabrique les dérivés suivants : Exemple 16. La 2',4'-dipropionyl-proscillaridine A à partir de proscillaridine, d'orthopropionate de triéthyle et de chlorure de propionyle. 25 P.F. 135°C. Exemple 17. La 2',4'-dibutyryl-proscillaridine A à partir de proscillaridine A, d'orthobutyrate de triéthyle et de chlorure de butyryle. P.F. 112 - 122°C. 30 Exemple 18. La 2',4'-dibenzoyl-proscillaridine A à partir de proscillaridine A, d'orthobenzoate de triéthyle et de chlorure de benzoyle. RMN : dé+--PT'm-'Tié(=. ri an s rin HT1P.1 H Après traitement habituel du mélange, évaporation du solvant 35 ^ =7,55 ppm ; Multiplet 40 Standard : TMS = 10,00 ppm 0 \ 71 4634b 9 2119045 Exemple 19. La 2'.4'-dicyclopropylformyl-proscillaridine A à partir de proscillaridine A, d'orthocyclopropane carboxylate de triméthyle et de chlorure d'acide cyclopropanecarboxylique. 5 P.F. 132 - 134°C. Exemple 20. La 2'-( Y -chlorobutyryl)-4'-cyclopropylformyl-proscillaridine A à partir de proscillaridine A, d'ortho- "-jf -chlorobutyrate de triméthyle et de chlorure d'acide cyclopropanecarboxylique. 10 P.F. 10$ - 117°C. Exemple 21. La 2'-benzoyl-4'-thénoyl-proscillaridine A à partir de proscillaridine A, d'orthobenzoate de triméthyle et de chlorure de thén(2) oyle. 15 P.F. 164 - 170°C. Exemple 22. La 2'-acétyl-4'-méthoxy-prosçillaridine A. On fait réagir, conformément à l'exemple 1, 1 g de proscillaridine A avec de 1'orthoacétate de triéthyle. Après neutralisation 20 du mélange réactionnel avec de la triéthylamine, on élimine le solvant sous vide et on agite le résidu dans 30 ml de diméthyl-formamide absolu avec 2 g d'oxyde d'argent et 2 ml d'iodure de méthyle durant 20 heures à la température ambiante et à l'abri de la lumière. Après évaporation du solvant sous vide, on récrista1-25 lise le résidu dans un mélange chloroforme/éther. P.F. : 140-14&°C rendement : 7&7 nig ~ 69,5# de la théorie. Conformément à l'exemple 22, on fabrique encore les composés suivants : Exemple 23. 30 La 2'-propionyl-4'-méthoxv-proscillaridine A à partir de proscilla ridine A, d'orthopropionate de triméthyle et d'iodure de méthyle oxyde d'argent. P.F. 154 - 156°C. Exemple 24. 35 La 2'-cyclopentylformvl-4'-méthoxy-proscillaridine A à partir de proscillaridine A, d'ortho-cyclopentane carboxylate de triméthyl et d'iodure de méthyle oxyde d'argent. P.F. 123 - 134°C. 71 4634b 10 2119045 10 Préparations pharmaceutiques. À) Tablettes 1 tablette contient : 2'-(/3 -phénylpropionyl)-proscillaridine A 0,25 mg lactose 05,75 mg fécule de pommes de terre 30,0 mg gélatine 3,0 mg stéarate de magnésium 1,0 mg 120,0 mg Procédé de fabrication : On malaxe intensivement la substance active avec 10 fois sa quantité de lactose. On mélange le produit résultant avec le reste de lactose et avec la fécule de pommes de terre et on granule le mélange à l'aide d'une solution aqueuse de la gélatine 15 à 10$ à travers un tamis de 1,5 mm d'ouverture de maille. Séchage à 40°C. On fait passer le granulé ensuite à travers un tamis de 1 mm d'ouverture de maille et on le mélange avec le stéarate de magnésium. A partir de ce mélange on forme des tablettes par compression. Poids d'une tablette : 120 mg. Poinçon : 7 mm, plat 20 avec arête de fractionnement. B) Dragées 1 noyau de dragée contient : 2'—( y -chlorobutyryl)-proscillaridine A 0,25 mg lactose 32,25 mg 25 amidon de maïs 15,0 mg polyvinylpyrrolidone 2,0 mg stéarate de magnésium 0,5 mg 50,0 mg Procédé de fabrication : 30 On malaxe la substance active intensivement avec 10 fois sa quantité de lactose, on ajoute, en mélangeant, le reste du lactose et l'amidon de mais et on granule le mélange à l'aide d'une solution aqueuse de la polyvinylpyrrolidone à 15% à travers un tamis de 1 mm d'ouverture de maille. On fait passer la masse, séchée à 35 40°C, à nouveau à travers le tamis susindiqué, puis on la mélange avec le stéarate de magnésium et on en forme des noyaux de dragées par compression. Poids d'un noyau : 50 mg. Poinçon : 5 mm concave. On recouvre, selon les techniques connues, les noyaux de dragées ainsi fabriquées d'un enrobage consistant essentiellement 71 46346 ii 2119045 en sucre et talc et on polit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles. Poids d'une dragée : 05 mg. C) Dragées 1 noyau de dragée contient : 5 2'-cyclopentylformyl)-proscillaridine A 0,125 mg lactose 32,375 mg amidon de maïs 15,0 mg polyvinylpyrrolidone 2,0 mg stéarate de magnésium 0,5 mg 10 50,0 mg Procédé de fabrication : Le procédé de fabrication est identique à celui décrit sous B). D) Gouttes Composition : 15 100 ml de solution pour gouttes contient : 2'-( 5-phénylpropionyl)-proscillaridine A 0,0125 g saccharine sodique 0,3 g acide sorbique 0,1 g méthanol 30,0 g "Herrenlikôressenz" (Haarm. & Reimer) 1,0 g eau distillée q.s.p.f. 100,0 g 20 Procédé de fabrication : On mélange la solution de la substance active et de l'essence "LikcJressenz" dans de l'éthanol avec la solution de l'acide sor-25 bique et de la saccharine dans de l'eau et on filtre jusqu'à élimination de fibres. 1 ml de la solution pour gouttes contient 0,125 mg de substance active. s) Ampoules 1 ampoule contient : 30 2',4'-dipropionyl-proscillaridine A 0,25 mg polyéthylèneglycol 600 700,0 mg acide tartrique 150,0 mg eau distillée q.s.p.f. 3,0 ml Procédé de fabrication : 35 On dissout dans de l'eau distillée successivement l'acide tartrique, le polyéthylèneglycol et la substance active. On ajoute de l'eau distillée jusqu'au volume indiqué et on filtre sous des conditions stériles. Conditionnement : dans des ampoules blanches de 3 ml sous une atmosphère d'azote. Stérilisation : 20 minutes à 40 120°C. 71 4634b 12 2119045 20 F) Suppositoires 1 suppositoire contient : 2'-propionyl-proscillaridine A 0,25 mg lactose - 4,75 mg masse pour suppositoires (par exemple Witepsol W 45) 169550 mg 1700,0 mg Procédé de fabrication : On introduit, en agitant et à l'aide d'un homogénéisateur 10 plongeant, le produit formé par malaxage de la substance active avec le lactose dans la masse pour suppositoires fondue et refroidie jusqu'à 40°C. On refroidit jusqu'à 37°C et on verse la masse à cette température dans des moules légèrement refroidis au préalable. Poids d'un suppositoire : 1,7 g. 15 G) Suppositoires 1 suppositoire contient : 2'-acétyl-4'-méthoxy-proscillaridine A 0,125 mg lactose 4,875 mg masse pour suppositoires (par exemple Witepsol W 45) 1695,0 mg 1700,0 mg Procédé de fabrication : Le procédé de fabrication est identique à celui de l'exemple F). 25 Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à celui de ses modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties, ayant été plus particulièrement envisagés; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. 71 46346 13 2119045 10 15 20 25 REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés de formule générale I dans laquelle R^ peut représenter le groupe = 0 30 Rg peut représenter un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomesde carbone et substitué par un atome d'halogène ou un radical cycloalcoyle, un radical alcoyle comportant de 2 à 4 atomes de carbone ; un radical cycloalcoyle comportant de 3 à 8 atomes de carbone ou un radical aralcoyle ou aryle, dont les noyaux peuvent être substitués, le cas échéant, par des atomes d'halogène, ou le radical méthyle lorsque R^ est différent d'un atome d'hydrogène ou d'un groupe acétyle et R^ peut représenter un atome d'hydrogène, un radical R2-C0-, dans lequel Rg a la signification susindiquée, un radical alcoyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe hétéro-aroyle, de préférence un groupe thénoyle. 2. Procédé pour la fabrication de composés de formule I 71 4634b 14 2119045 dans laquelle R^, R2 et R^ ont les significations susindiquées, lequel procédé est caractérisé par le fait qu'on commence par convertir un composé de formule générale II 15 HO H H >L i CH, H R-, -0 II 20 OH H > I '-G I OH H dans laquelle R-^ a la signification sus ndiquée, par transestéri-fication avec un ortho-ester de formule générale' III R2 - C(OR4)3 III, 25 dans laquelle R2 a la signification susindiquée et R^ représente des radicaux alcoyle inférieurs, en un ortho-ester cyclique de formule générale IV 30 HO H 35 CH- H -0 °-c/° R-, H IV R, OR. dans laquelle R^, R2 et R^ ont les significations susindiquées et dont le groupe -0H libre peut être ultérieurement encore 40 estérifié ou éthérifié, si on le désire, et en ce qu'on saponifie 71 4634b 15 2119045 ensuite partiellement ce produit intermédiaire de formule générale IVa, H 10 K 0R4 dans laquelle les radicaux R^, R2, R^ et R^ ont les sigrifications susindiquées. 3. Préparations pharmaceutiques, caractérisées par le fait 15 qu'elles contiennent en tant que substance active au moins l'un des dérivés de formule générale I. 4- Procédé pour la fabrication de préparations pharmaceutiques selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on formule une ou plusieurs substances actives de formule générale I de façon 20 habituelle à l'aide de produits auxiliaires galéniques tels qu'adjuvants et excipients. 5. Médicament pour le traitement d'insuffisances cardiaques, caractérisé par le fait qu'il comprend par dose unitaire de 0,05 à 5,0, de préférence de 0,125 à 2,0 mg de substance active 25 constituée par au moins l'un des dérivés.