Brevet FR2116302A1 — publié le 19720713

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de l'amino-8 théophylline, à des procédés pour les préparer et à leurs applications en médecine humaine et vétérinaire. Il est bien connu que la théophylline possède diverses pro priétés pharmacologiques et thérapeutiques dont les principales sont d'être stimulomotrice, coronarodilatatrice, diurétique, spasmolytique et bronchodilatatrice. En outre, et de façon extrêmement modérée, la théophylline est anti-inflammatoire. La Demanderesse a entrepris la préparation de nouveaux dérivés de la théophylline dans le but d'obtenir des corps qui possèdent, de façon sélective, principalement une ou plusieurs des propriétés énoncées ci-dessus, ce qui permet des applications thérapeutiques dans des conditions améliorées à la fois d'efficacité, d'innocuité et de minimisation des effets secondaires. En outre, on a cherché à obtenir d'autres propriétés, notamment antalgiques. Les nouveaux composés de l'invention répondent à la formule générale dans laquelle R est un groupe allyle, un groupe hydroxyaIcoyle, un groupe halo-alcoyle, un groupe benzyle, un groupe benzyle substitué sur le noyau par au moins un radical alcoxy, un groupe phénéthyle substitué sur le noyau par au moins un radical alcoxy, ou un groupe R' est un groupe alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phénéthyle, un groupe benzyle substitué sur le noyau par au moins un groupe alcoxy, hydroxy, nitro, amine ou un halogène, un groupe méthylène-3,4-dioxy-benzyle ,un groupe un groupe 2-furfuryle ou un groupe -Alk-(4-alcoyl pipérazinyl),ou bien R et R' forment ensemble et avec ltatome d'azote auxquels ils sont fixés un groupe 4-a3-pipérazinyle, 4-R3-pipéridyle ou 3hydroxyalcoyl-pyrrolidinyle; R1 est un groupe alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone; R2 est lthydrogène, un groupe alcoyle de I à 6 atome mes de carbone ou un groupe 8-théophyllinyle; R3 est un groupe éthyle, hydroxyalcoyle, phényle ou benzyle,et -Alk- est un groupe alkylène. Lfinvention comprend également les sels métalliques et d'addition avec des acides des composés de formule (I). L'invention a encore pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) précitée, caractérisé en ce qu'on fait réagir une halo-8 théophylline sur une amine de formule dans laquelle R et R' ont les significations précitées. Les amines de formule (II) sont des composés connus ou peuvent Autre préparées par des procédés bien connus des spécialistes. Dans le cas d'amines volatiles dans les conditions normales, la réaction est effectuée de préférence en autoclave en présence d'un solvant approprié tel qu'un alcool aliphatique, l'éthanol par exemple. Si les amines de formule (II) ne sont pas volatiles, on effectue la réaction de préférence par fusion de l'halo-8 théophylline dans l'amine. Ce dernier mode de mise en oeuvre du procédé est applicable notamment au cas où l'amine de formule (II) est une diamine secondaire. A titre d'halo-8 théophylline, on utilise notannent la chloroou la bromo-8 théophylline. L'invention a encore pour objet un procédé de préparation des dérives de formule (I) dans lesquels R est un groupe halo-alcoyle caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (I) dans lequel R est un groupe hydroxyalcoyle sur un agent d'halogénation capable de remplacer le groupe hydroxy par un atome d'halogène. A titre d'agent d'halogénation, on utilise nota ent le chlorure de thionyle. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. EXEMPLE 1. - Mise en oeuvre d'une amine volatile de formule (II). 20 g de chloro-8 théophylline et. 12 g de N-éthyl allylamine dans 60 ml d'éthanol sont chauffés en autoclave à 170 C pendant quinze heures. Après refroidissement, les cristaux formés sont essorés, lavés à l'eau, séchés puis recristallisés dans l'alcool. On obtient 11,3 g (Rendement 46 C,ô) de (N-éthyl allylamino)-8 théophylline. F. inst. 196 . EXEMPLE 2. - Mise en oeuvre d'une amine non volatile de formule (II). 10 g de chloro-8 théophylline et 10 g de N-[2-hydroxy éthyl]p-méthyl benzylamine sont chauffés à 170-1800C pendant deux heures. La chloro-8 théophylline se dissout peu à peu dans l'amine, puis après refroidissement, un nouveau composé cristallin se forme. La masse cristalline est broyée, lavée à l'éthanol, à l'eau, puis recristallisée dans l'alcool. On obtient 9,3 g (Rendement 60 %) de [N-(2-hydroxyéthyl)-p-méthylbenzylamino]-8 théophylline. F. inst. 2000. Par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1 ou de l'exemple 2, on a préparé les composés 1 à 46 figurant- au tableau I ci-dessous. TABLEAU I. N du Solvant de Spectre U.V. Composé R R' cristallisation P.F. # max nm (#) 1 CH2-CH=CH2 CH2-CH3 Et(OH) 196 299 (1,58.104) 2 CH2-CH2OH CH2-CH3 Et(OH) 266-268 298 (1,42.104) 3 CH2-CH2OH CH2-CH2-CH3 Et(OH) 216 300 (1,60.104) 4 CH2-CH2-CH2OH CH2-CH3 Et(OH) 200 298 (1,80.104) 5 CH2-CHOH-CH3 CH2-CH3 Et(OH) 232 300 (1,99.104) 6 CH2-CH2-CH2-CH2OH CH2-CH3 Et(OH) 160 300 (1,27.104) 7 CH2-CH2OH CH2-p-C6H4-CH3 Et(OH) 200 299 (1,64.104) 8 CH2-CH2OH CH2-2,3-C6H3(OCH3)2 Et(OH) 197 300 (2,10.104) 9 CH2-CH2OH CH2-2,4-C6H3(OCH3)2 Et(OH) 188 299 (2,16.104) 10 CH2-CH2OH CH2-2,5-C6H3(OCH3)2 Et(OH) 191 300 (2,04.104) 11 CH2-CH2-CH2OH CH2-2,5-C6H3(OCH3)2 Me(OH) 135-140 300 (1,98.104) 12 CH2-CH2OH CH2-3,4-C6H3(OCH3)2 Et(OH) 214 300 (1,91.104) 13 CH2-CH2-CH2OH CH2-3,4-C6H3(OCH3)2 Et(OH) 153 300 (1,95.104) 14 CH2-CHOH-CH2-OH CH2-3,4-C6H3(OCH3)2 Me(OH) 132 300 (1,92.104) 15 CH2-3,4-C6H3(OCH3)2 CH2-CH3 Et(OH) 204 300 (1,89.104) 16 CH2-3,4-C6H3(OCH3)2 CH2-CH2-C6H5 Et(OH) 222 300 (1,90.104) 17 CH2-CH2-C6H5 CH2-3,4-C6H3(OCH3)2 Et(OH) 200 300 (1,91.104) 18 CH2-3,4-C6H3(OCH3)2 CH2-CH2-N-(C2H5)2 Me(OH) 140 300 (1,33.104) 19 CH2-3,4-C6H3(OCH3)2 # Et(OH) 222 300 (1,83.104) 20 CH2-3,4-C6H3(OCH3)2 CH2-3,4-C6H3(OCH3)2 Me(OH) 202 300 (2,05.104) TABLEAU I (suite) N du Solvant de Spectre U.V. Composé R R' cristallisation P.F. # max nm (#) 21 CH2-CH2-p-C6H4-OCH3 CH2-3,4-C6H3(OCH3)2 Me(OH) 185-186 300 (2,15.104) 22 CH2-3,4,5-C6H2(OCH3)3 CH2-CH3 Et(OH) 198-218 299 (2,04.104) 23 CH2-CH2OH CH2-3,4,5-C6H2(OCH3)3 Et(OH) 202-204 300 (1,57.104) 24 CH2-CH2OH CH2-p-C6H4-OH Et(OH) 212 299 (1,93.104) 25 CH2-CH2OH CH2-p-C6H4-Cl Et(OH) 232 299 (1,81.104) 26 CH2-CH2OH CH2-2,4-C6H3Cl2 Et(OH) 262-266 300 (1,70.104) 27 CH2-CH2OH CH2-2,6-C6H3Cl2 Et(OH) 244 300 (1,62.104) 28 CH2-CH2OH CH2-3,4-C6H3Cl2 Et(OH) 214 300 (1,83.104) 29 CH2-CH2OH CH2-m-C6H4-NO2 Et(OH) 210 299 (2,08.104) 30 CH2-CH2OH CH2-m-C6H4-NH2 Me(OH) 186 300 (1,87.104) 31 C6H5 CH2-CH3 Et(OH) 192-224 306 (1,62.104) 32 CH2-C6H5 CH2-CH3 Et(OH) 186 300 (1,50.104) 33 CH2-CH2-NH-CH2-CH3 CH2-CH3 Me(OH) 199-200 300 (1,85.104) 34 CH2-CH2-N (C2H5)2 CH2-CH3 Et(OH) 256 297 (1,17.104) 35 CH2-CH2OH CH2-CH2-N(C2H5)2,HCl Et(OH) 248 295 (1,40.104) 36 CH2-C6H5 CH2-CH2-N-(C2H5)2HCl Et(OH) 216 296 (1,58.104) 37 # CH2-CH3 Me(OH) 214 297 (1,14.104) 38 CH2-CH2OH CH2-CH2-C6H5 Et(OH) 212 299 (1,45.104) TABLEAU I (suite) N du Solvant de Spectre U.V. Composé R R' cristallisation P.F. # max nm (#) 39 CH2-CH2OH # Et(OH) 222 297 (1,38.104) 40 CH2-CH2OH # Et(OH) 186 299 (1,63.104) R + R' + N 41 # Et(OH) 265 295 (1,37.104) 42 # Et(OH) 285 295 (1,52.104) 43 # Et(OH) 330-331 296 (2,30.104) 44 # Et(OH) 290 297 (1,29.104) 45 # Et(OH) 250-252 296 (1,74.104) 46 # Et(OH) 318-320 298 (1,54.104) EXEMPLE 3. - Mise en oeuvre d'une diamine secondaire; R = -CH2-CH2-N(CH2-CH3)-(8-théophyllinyle;R' = -CH2-CH3) 3 g de bromo-8 théophylline et 1,35 ml de N,N'-diéthyl 1-2 diamino éthane sont chauffés à 170-1800C pendant trente minutes. La bromo-8 théophylline se dissout peu à peu dans l'amine, puis un nouveau composé cristallin se forme. Après refroidissement, la masse cristalline est lavée à ltéthanol, à l'eau, puis purifiée par dissolution dans la soude normale et précipitation par un acide. On obtient 1,05 g (Rendement 38 %) de N-N'-diéthyl-N-N'-di- théophyllinyl 1-2 diamino éthane. F. inst. 348-3500. Xmax 302 nm ( = 3,15.104) EXEMPLE 4. A OOC, on introduit 4 g de N-( ss -hydroxy éthyl)-p-méthyl benzylamino-8 théophylline dans 20 ml de chlorure de thionyle contenant 1 ml de pyridine. On abandonne vingt-quatre heures à température ambiante. L'hydrolyse sur glace donne 2,8 g (Rendement 67 p) du composé 53 du tableau II ci-dessous, qui est recristallisé dans l'éthanol. F. inst. 2160. Par le procédé de l'exemple 4, on a préparé les composés 50 à 54 du tableau Il. TABLEAU II. N du Solvant de Spectre U.V. composé R R' oristallisation P.F. # max nm (#) 50 CH2-CH2Cl CH2-CH3 Et(OH) 250 297 (1,54.104) 51 CH2-CH2-CH2Cl CH2-CH3 Et(OH) 175-235 298 (1,51.104) 52 CH2-CHCl-CH3 CH2-CH3 Et(OH) 213-215 297 (1,58.104) 53 CH2-CH2Cl CH2-p-C6H4-CH3 Et(OH) 216 298 (1,98.104) 54 CH2-CH2Cl CH2-CH2-C6H5 Et(OH) 216-270 298 (1,85.104) On a effectué sur les composés de Invention les essais pharmacologiques suivants (a) Toxicité aiguë chez la souris par voie sous-cutanée : dé termination de la mortalité à la suite de l'administration unique de doses croissantes (DL50). (b) Activités stimulo ou dépresso-motrices recherchées chez la souris par voie sous-cutanée avec une technique activomé trique (activomètre à faisceaux lumineux). On a déterminé les doses qui accroissent ou qui diminuent le nombre de passages de 50 Gp par rapport à des témoins étudiés de façon concomitante. (c) Activité anti-inflammatoire : la technique utilisée est celle de l'oedème à la carraghénine chez le rat (voie ora le) et lton a recherché, par interpolation, la dose inhi bant cet oedème de 50 p. (d) Activité antalgique : test de la torsion chez la souris par voie sous-cutanée (administration intrapéritonéale d'acide acétique). Dans les essais (b), (c) et (d), les résultats sont exprimés en DA50 (e) Activité coronarodilatatrice : technique du coeur isolé de lapin. (f) Activité diurétique : recherchée chez le rat avec des doses croissantes de produit pas voie sous-cutanée. (g) Activitésanti-histaminique et anti-acétyleholinique sur la trachée isolée de cobaye. (h) Activité anti-bronchospasmigue chez le cobaye in vivo (voie intra-veineuse), le bronchospasme étant provoqué par l'histamine. Les activités correspondant aux essais (e), (f), (g) et (h) sont estimées par rapport à la théophylline, l'activité de celle-ci étant fixée égale à 100. (i) Activité spasmolytique vis-à-vis des contractions provo quées par le chlorure de baryum sur le duodénum de rat. Dans ce dernier essai, l'activité a été évaluée par rapport à celle de la papavérine fixée égale à 100. Les composés de l'invention ont effectivement présenté les activités recherchées (coronarodilatatrice, diurétique, spasmolytique, bronchodilatatrice, anti-inflammatoire et antalgique) selon des spectres d'actions relatives variables suivant les substituants. A titre d'exemples non limitatifs, les résultats obtenus avec quelques-uns de ces composés sont illustrés dans le tableau III ciaprès. (Les Nos des composés correspondent à ceux des tableaux I et II précédents). TABLEAU III. Activité motrice Anti- Antal- Pouvoir Dépres Toxicité Stimu- inflam- gique dilatateur sive DL50 s.c. lante matoire DA50 s.c. Compo- s.c. Trachée sé N (mg/kg) DA50 (mg/kg) DA50 p.o. (mg/kg) Diurèse H A Bronche Théophylline 150 8,5 0 100 0 Théophylline = 100 5 300 300 - 300 - 50 25 54 - - 10 2 300 100 - 300 - 50 50 50 - 100 20 4 300 - 300 270 - 100 50 90 80 200 40 Dans le cas de la toxicité, de l'activité motrice, des effets anti-inflammatoires et antalgiques, la toxicité et les activités sont d'autant plus élevées que les valeurs indiquées (doses) sont plus faibles.C'est l'inverse pour les autres essais (coronarodilatatrice, spasmolytique) pour lesquels les activités sont d'autant plus élevées que les valeurs indiquées sont plus grandes. Comme le montre le tableau III, tous ces composés sont carac térisés par une faible toxicité nettement inférieure à celle de la théophylline et par l'absence ou la nette diminution de pouvoir psychostimulant. En particulier, le composé 4 se distingue par ses actions dilatatrices des bronches et de la trachée ainsi que par son effet coronarodilatateur. En conséquence, les composés de l'invention, doués essentiellement d'une ou de plusieurs des propriétés suivantes : coronarodilatatrice, diurétique, spasmolytique, bronchodilatatrice, antiinflammatoire et antalgique sont indiqués en thérapeutique humaine et vétérinaire dans les divers domaines relevant de ces activités. L'invention a donc encore pour objet un médicament utilisable en médecine humaine et vétérinaire caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé de formule (I) précitée ou un sel thérapeutiquement administrable de celui-ci. Ce médicament présente notamment des propriétés coronarodilatatrices, diurétiques, spasmolytiques, bronchodilatatrices, antiinflammatoires et antalgiques avec des spectres d'activités relatives variables suivant les substituants présents. il est administrable en particulier par voie orale, parentérale ou rectale, le principe actif étant associé aux véhicules ou excipients appropriés à ces formes pharmaceutiques. On peut l'administrer, par exemple, sous la forme de comprimés et de gélules dosés à 50, 100 et 200 mg de principe actif; de suppositoires dosés à 50, 100 et 200 mg de principe actif; de sirop et suspension contenant de 5 à 10 (lj et d'ampoules injectables contenant de 5 à 10 6f en poids de principe actif. REVENDICATIONS - Des dérivés de l'amino-8 théophylline répondant à la formule: dans laquelle R est un groupe allyle, un groupe hydroxyalcoyle, un groupe halo-alcoyle, un groupe berzyle, un groupe benzyle substitué sur le noyau par au moins deux radicaux alcool, un groupe phénéthyle substitué sur le noyau par au moins deux radieaux alcool, ou un groupe # R' est un groupe alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phénéthyle, un groupe henzyle substitué sur le noyau par au moins un groupe hydroxy, nitro, amino ou un halogène, un groupe polyalcoxy benzyle, un groupe méthylène-3,4-dioxy-benzyle ( ), un groupe , un groupe @-furfuryle ou un groupe -Alk-(4-alcoyl pipérazinyl); ou bien R et R' forment ensemble et aven l'atome d'azote auxquels ils sont fixés un groupe 4-R3-pipérazinyle, 4-R3-pipéridyle ou 3hydroxyalcoyl-pyrrolidinyle; R1 est un groupe alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone; R2 est l'hydrogène, un groupe alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe 8-théophyllinyle; R3 est un groupe éthyl,3 hydroxyalcoyle, phényle ou benzyle, et -Alk- est un groupe alkylène, sous réserve que l'on n'ait pas simultanément R - hydroxyalcoyle avec R' = alcoyle ou phénéthyle et R' = alcoyle avec R = benzyle. 2 - Un procédé de préparation des dérivés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'en fait réagir une halo-8 théophy@lline sur ure amine de formule (Il) dans laquelle R et R' ont les significations données à la revendication 1. 3 - Un procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que l'halo-8 théophylline est la chloro-8 ou la bromo-8 théophylline. 4 - Un procédé suivant la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que, lorsque l'amine de formule (II) est volatile, on effectue la réaction à l'autoclave en présence d'un solvant, tel qu'un alcool aliphatique, en particulier l'éthanol. 5 - Un procédé suivant la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que, lorsque l'amine de formule (II) ntest pas volatile, on effectue la réaction par fusion de I'halo-8 théophylline dans l'amine. 6 - Un procédé de préparation des dérivés suivant la revendication 1, dans lesquels R est un groupe halo-alcoyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (I) dans lequel R est un groupe hydroxyalcoyle sur un agent d'halogénation capable de remplacer le groupe hydroxy par un atome d'halogène. 7 - Un procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que l'agent d'halogénation est le chlorure de thionyle. 8 - Un médicament présentant nota'ment des propriétés coronarodilatatrices, diurétiques, spasmolytiques, bronchodilatatrices, anti-inflammatoires et antalgiques, caractérisé en ce qui il contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'aminp-8 théophylline tel que défini à la revendication 1 ou un sel thérapeutiquement administrable de celui-ci. 9 - Un médicament suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'il est présenté pour l'administration orale, parentérale ou rectale.