Brevet FR2138285A1 — publié le 19730105

L'invention a pour objet de nouveaux derives de steroïdes, notamment de la famille du pregnane et pXus particulièrement encore du 5&alpha;-pregnan-3ss,20ss-diol-3 acetate, de formule Cette substance constitue le point de H- ~rt pour la fabrication de nombreux steroïdes, par exemple de l'holantogénine ou du 3ss,20 # -diacetoxy-14 ss0,18N [ep(oxyethano-N-methylimino) ] 5&alpha;,17&alpha;-pregnane,notamment par l'introduction de groupes de substitution sur les positions 18, 19 et RC du groupe polycyc@ique ce base. La première partie de cette fabrication consiste essentiellement dans une première etape, à faire reagir le 5&alpha;-pregnan-3ss, 20ss-diol-3 acetate avec de l'iode au sein d'un solvant teq par exemple,que le cyclohexane, le tétrachlorure de carbone, l'ether de pétrole, etc., et à evaporer le solvant, et, dans une seconde etape, à oxyder le résidu huileux obtenu, notamment par de l'a- cide chromique. On a dejà emis l'hypothèse que le produit huileux obtenu au cours de la première etape contenait le derive iodé en position 18 du 5&alpha;-pregnan-3ss,20ss-diol-3 acetate, c'est-à-cire le 18 iodo-5a pregnan-3ss,20ss-diol-3 acetate de formule Il en mélange avec d'autres substances ou impuretes, et que le produit résultant de l'oxydation chromique du produit huileux pou valt contenir, au moins à un stade intermédiaire, le produit d'oxydation direc@e en position aG du produit Il, à savoir le 18 iodo-5&alpha; pregnan-3ss ol- 20 one-3 acetate de formure III Ces produits n'ont cependant jamais té isoles jusqu'à ce jour.Ils etaient au contraire tenus pour être très instabies. La surie des susdites reactions devait donc être realisée dans la même journee. nu surplus, les conditions de réaction dans lesqueiles on s'est toujours place conduisent à ia formation de l'acetal ou derive 18-20 epoxy de formule (IV) : produit stable qui peut alors être isole et ensuite soumis à une serie de traitements pour couper la liaison ther formee au niveau de l'atome de carbone en position 20 et poursuivre les substitutions sur cet atome de carbone, ainsi que, even- tuellement, sur celui en position 18. Ces traitements sont difficiles à effectuer et occasionnent des pertes ce rendement importantes. On a constat qu'en traitant le susdit résidu huileux dans certaines conditions, il etait possible, contrairement à toutes les prévisions faites jusqu'à ce jour, d'en extraire un produit cristallise dont l'analyse n revele qu'il etait pratiquement pur, et que sa const@tution correspondait effectivement au 18 iodo-5&alpha;; pregnan-3ss,20ss-diol-@ ac@tate de for@ule @@, qui peut ëtre conserve, de pr@ference, à l'apr@ de la @umière et à froid, et qu'il etait en @utre possiole, n@tamment par @xyd@- tion chromique de ce produit eristall@se, @'obtenir un autre produit egalement cristallise qui s'est -galement revel @@ @'a- nalyse ëtre substantiellement @ur et constitu@ @ur le 18 @edo- 5&alpha;; pregnan-3ss @@ 20 one-3 acétate de form@le @ll, cette sabstance etant alors apte à être transformee chimiquement dans le produit suivant de la synthèse, sans passer par @'aceta@ @u deriv@ 18-20 époxy susdit. Les produits selon l'invention sont donc constitues, - d'une part, par le o' iodo-5&alpha; pregnan-3ss,20ss-dio@-3 acétate à l'etat cristal@ise, presentant les caracteristiques suivantes : Point de fusion : première cristallistion 122-123 C &alpha;D : - 15 dans le chloroforme, Spectre de masse : M = 488, m@e = 36@ (@ - @) Spectre de résonance magnétique :CH3 19: 0,8@ @ CH3 2@: @,@@ ppm @@ 3 OC@CH3 : @ système AB du CH@ 18 3, @ @@ 3,3@ ppm @@ @@ @ La chromatographie sur plaque analytique en couche mince avec pour solvant de migration un m@@ange de chlor@re de methylène (95%) et de met@anol (5%) produit une tac@e unique; - d'autre part, par le @8 iod@-om pre@nan-3, @@ @@ @ne-3- acetate à l'@tat crista@@is',pr-@en-@nt @es caractérist@@ues suivantes : @oint de fusion : 10@ C-110 C &alpha;D : + 68 dans @e ch@or@@or@e @@@ertration : 1,4@ Spectre de resonance m@@n tique : CH3 @@ : @,@@ ppm CH3 2@ : 2,@5 " OCO@H3 : ,@@ " CH2 @@ : 3,20 " La chromatographie sur plaque @nalytique en couchc mince avec pour solvant de migration un melange de chiorure de nethylène (98%) et de methanol (2%) produit une tache unique. L'invention concerne @galement la fabrication de ces substances Le procede selon l'invention pour former le 18 iodo-5&alpha; pregnan-3ss,20ss-diol-3 acétate, qui comprend la reaction, dans une première etape, du 5&alpha;-pregnan 3p,20p diol-3 acetate avec de l'iode dans les conditions connues, au sein d'un solvant tel que le cyclohexane, est caractérise par le fa t que l'on procède à basse temperature, notamment à une temperature inférieure à 50 C, à une élimination complète du solvant de reaction, et que l'on procède à une recristal@isation cu residu dans un solvant tel que l'acetone. De preférence, on procède d'abord à ltevaporation du solvant sous pression reduite à une temperature inferieure à 509C pour obtenir le produit huileux susvise et conformément à un mode de mise en oeuvre preféré du procedé selon l'invention, on reprend le produit huileux dans l'acétone, on scumet à ncuveau la solution obtenue à une évaporation sous pression reduite et sous une temperature inférieure à 50 C, on reprend une nouvelle fois le residu obtenu dans l'acétone et on le recristaliise dans ce solvant. Il est en effet apparu comme vraisemblable que le produit huileux, dont il était auparavant impossible d'extraire un produit cristallisé quelconque, contenait encore des traces de cy clonexane et que le 18-iodo-5a pregnan-3ss,20ss-diol-3 acetate ne peut donc être extrait que si l'on éiimine complètement ces traces. L'acetone entraîne les traces residuelles du cyclohexane lors de l'évaporation de la première solution acetonique du residu huileux susdit.L'elimination des traces de cyciohexane encore contenues dans le produit huileux pourrait eventuellement etre realisee en operant l'evaporation du cyclohexane du milieu de reaction sous un vide poussé, notamment sous une pression r- siduelle inférieure à 0,05 m de mercure à la température arn- biante. L'acetone constitue evidemment, de toute façon, un so@- vant de recristallisation de choix, tant donne a decouverte qui a été faite de la solubilite de impuretes contenues dans le residu, plus grande que celle du 18 iodo-5&alpha; pregnan-3ss,20ss-diol3 acetate. Ce dernier produit conduit enfin, lors ce son oxydation, notamment par l'acide chromique, au 18 iodo-5&alpha; pregnan 3p ol LO one-3 acetate de formule III, qui n'avait jamais té isole dans les conditions de reaction anterieures. Des caracteristiques supplementaires de l'invention apparaîtront encore au cours de a description des exemples qui s;i- vent, de la fabrication des substances selon l'invention. Exemple 1.- Fabrication du 18 iodo-5&alpha; pregnan-3p,20p-@iol- 3 acetate. On chauffe à reflux pendant 15 minutes un melange de 21 g de Pb (OCOCH3)4 et de 5,5 g de CaCO3 et de 0,5 litre de cyclohexane ; on y ajoute, en agitant, 6 g de 5&alpha;-pregnan-3ss,20ss-diol- 3 acetate dissous dans 100 ml de cyclohexane, et ensuite 2,3 g d'iode. On maintient l'ebu'lition en chauffant le milieu ce reac- tion avec une ampoule de 1000 W. Après -0-15 minutes de chauffage, l'iode a complètement reagi. On continue a irradier encore pendant une demi-heure, on refroidit, filtre, lave avec une solution à 10% de thiosulfate de sodium, dans lteau, on sèche et on evapore le solvant sous pression reluite à une temperatue inferieure à 60 C. Le residu huileux obtenu est repris à l'acetone (100-150 ml), evapore à nouveau, puis cristallise dans 'acetone. On obtient, en deux cristallisations, 4 q de 18 iodo-5&alpha; pregnan-3p,20p-diol-3 ac@tate, qui presente les caracteristiques analytiques qui ont ete citees plus haut. Exemple II.- Fabrication du 18 iodo-5&alpha; pre@nan-3ss @@ 20 one-3 acétate. On oxyde à 15 C, sous un leger courant d'@s@t@ @@ en agitant avec 1,6 cm de reactif connu sous le n@m de "Reactif de Hiliani" ajoute en 15 minutes, 1,5 @ de 18 iodo- 5&alpha; pregnan-3ss,20ss-diol3 acetate, dissous dans 80 cm3 d'acetone. Après 20 minutes, l'excès de reactif est detruit par le methanol et le 18 iodo-5&alpha;-pregnan 3ss ol 20 one-3 acétate @st taité avec une solution à 30% d'acétate de sodium et 70. d'eau. On extrait par le benzène, lave à l'eau et sèche sur surfate de so@ium. On evapore sous pression reduite. On reprend le residu à l'ether, on evapore et on cristallise le produit obtenu dans l'hexane. On obtient, au cours de la aremière cristallisation, 0,750 g de 18 iodo-5&alpha; pregnan 3ss ol 20 one-3 acétate, qui presente les caracteristiques analytiques qui ont ete precisées plus haut. L'utilisation des produits cristallises selon l'invention au lieu des produits huile impurs connus, présente des avantaces d'une portee considerable, en ce qu'elle permet de simpli- fier toute une chimie de synthèse des steroïdes dont le point de depart est le 5&alpha;-pregnan 3ss,20ss diol-3 acétate. E,le permet d'eviter Ces operations de purification et conduit par conséquent à des rendements plus eleves et des prix de revient plus bas. Ces produits permettent en outre, grâce aux possibilités qu'ils offrent, d'eviter le passage par le derivé 18-20 époxy, d'envisager la synthèse de toute une gamme de produits qui n'e- taient guère, ou que difficilement, accessibles à partir de la suscite substance de depart. Par exemple, on peut ainsi fabriquer, à partir du 5&alpha;-pregnan 3ss,20ss-diol-3 acetate, la 18-hydroxy-progest@rone, connue pour son activite ciurétique, cette fabrication étant aiors effectuee selon les schemas de réaction suivants Le susdit derivé de formule III est traite à l'ébullition en presence d'acetate d'argent au sein du methanol pour produire le derive de formule (V : lequei est soumis à une saponification douce par la potasse alcoolique, pour obtenir le produit de formule (VI), (dont on ne reprèsente que la partie participant à la reaction ; il sera fait de même pour les produits obtenus dans les étapes intermedlaires suivantes : Ce produit est soumis à une oxydation selon a technique connue sous le nom de "@ethode d'Oppenauer", pour obtenir le produit de formule (VII Celui-ci est brome pour obtenir le produit de formule (VIII) : lequel est traite par l'iodure de sodium au sein d'une solution acetonique pour substituer l'une des fonctions brome. Le produit obtenu de formule (IX) est alors traite par la co@lidine qui conduit à l'elimination d'une molecule de BrH et à la formation du produit ce formule (X) celui-ci conduisant, lors de son traitement par du dioxanne aqueux à la 18-hydroxy-progesterone Comme il va de soi,et comme il résulte d'ailleurs dejà de ce qui procède, D'invention ne se limite nullement à celui de ses modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de realisation de ses diverses parties, ayant ete plus spécialement in digues ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. REVENDICATIONS 1. Produit cristallise constitue essentiellement par le 18 iodo-5&alpha;pregnan-3ss,20ss-diol-3 acetate de formule 2. Produit cristallise selon la revendication 1, caract-- rise par le fait qu'il présente les caracteristiques analytiques suivantes Point de fusion : première crista@lisation 122-123 C, &alpha;D : - 15 dans le chloroforme, spectre de masse :M + = 488, m/3 : 361 (M-1), spectre de résonance magnétique :CH3 19 : 0,82 ppm CH3 21 : 1,@3 ppm (J - 6 ops) OCOCH3 3 : 2 ppm système AB du CH@ 18 : 3,1 et 3,37 ppm (J @ 11 ops) La chromatograpnie sur place analytique en couche mince avec pour solvant de migration un melange de chlorure de methylène (98%) et de méthanol (2%) produit une tache unique. @. Produit cristallise constitue essentiellemet par le 18 iodo-5a pregnan-3p ol 20 one-3 acetate de formule 4. Produit cristallisé selon la revendication 3, carac térisé par ie fait qu'il présente les caracteristiques anaiytiques suivantes point de fusion : 109 C-110 C &alpha;D : 68 dans le chloroforme (concentration : spectre de resonance magnctique : CH3 = 0,82 ppm CH3 21 = 2,25 " OCOCH3 = 2,00 " CH 18 = 3,20 " La chromatographie sur plaque analytique en couche mince avec pour solvant de migration un melange de chlorure de me- thylène (98%) et de methanol (2%) produit une tache unique. 5. procédé pour former le 18 iodo-5a pregnan-3ss, "Op-dioi-3 acetate dans lequel on fait reagir dans une première etape, du D &alpha;-pregnan-3ss,20ss-diol-3 acetate avec ce l'iode au sein d'un soLvant, caracterise par le fait que l'on procède à basse temperature, notamment à une température inférieure à 50 C, à une elimination complète du solvant de réaction, et que l'on procède à une recristallisation du résidu dans un solvant tel que l'acétone. 6. Procédé selon la revendication 5, caracterise par le fait que le solvant de reaction est constitue par le cyclohexane. 7. Procède selon la revendication 5 ou la revendication 6, caractérise par le fait que le produit huileux susdit est repris dans l'acetone, la solution est evaporee sous pression reduite et sous une temperature inferieure à 50 C, et le residu obtenu est recristallisé dans le même solvant. 8. Procede de fabrication du 18 iodo-5&alpha; pregnan-3ss ol 20one-3 acetate, caractérise par la dissolution de 18 iodo-5a pregnan-3ss,20ss-diol-3 acetate cristallise dans un solvant et par son oxydation en presence d'un agent oxydant. 9. Procede selon la revendication 8, caracterise par le fait que l'on procède à une oxydation chromique de 18 iodo-5&alpha; pregnan-3ss,20ss-diol-3 acétate dans l'acétone.