Brevet FR2129838A1 — publié le 19721103

La présente invention a pour objet des dérivés du 5,10 méthano-5H-dibenzoaJdcycloheptène qui répondent à la formule générale I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou une fonction hydroxyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, x représente un groupement méthylène, carbonyle, carbonimino ou alcoylcarbonimino- et R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, représen tent des atomes d'hydrogène, des radicaux alcoyle, hydroxy alcoyle, amidine ou imidazolyle, les radicaux R3 et R4 pou vant également former ensemble un-radical alcoylidène con tenant de 3 à 7 atomes de carbonyle, saturé ou non, éventuel lement interrompu par des atomes d' oxygène, d'azote ou de soufre, et, dans le cas où X représente un groupement carbonimino-, l'un des radicaux R ou R4 peut former con jointement avec ce dernier un noyau hétérocyclique saturé ou non, contenant 3 ou 4 atomes de carbone ; la présente invention a également pour objet les sels pharmacologiquement assimilables de ces dérivés, les procédés de préparation de ces dérivés, ainsi que l'utilisation de ceux-ci pour la préparation de médicaments actifs en tant que diurétiques et salurétiques. La Demanderesse a trouvé que la catégorie de substances conformes à la présente invention, se distingue de façon surprenante par des propriétés diurétiques et salurétiques extraordinairement bonnes. C'estla raison pour laquelle les nouveaux composés conformes à l'invention constituent une amélioration précieuse dans le domaine des diurétiques synthétiques. Les composés de formule I, dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène ou une fonction hydroxyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, X représente un groupement méthylène ou carbonimino- et R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle inférieurs, hydroxyalcoyle, amidine ou imidazolyle, les radicaux R3 et R4 puvant également former con jointement avec l'atome d'azote, un radical morpholine ou pipéridine, et, dans le cas où X représente un groupement carbonimin l'un des radicaux R3 et R4 peut former conjointement avec ce dernier un radical imidazoline, sont particulièrement actifs. Les composés de formule I conformes à la présente invention peuvent être préparés d'une manière connue en elle-même, par l'un des procédés suivants a) L'on hydrogène des nitriles qui répondent à la formule générale II ci-après aans laquelle R1 et R2 ont la même signification que ci-dessus, et l'on fait ensuite eventuellement réagir le produit obtenu avec un équivalent d'un composé répondant aux formules III ou III' ci-après Y-R3 (III), Y- R4 (III') dans lesquelles:: R3 et R4 ont la même signification que ci-dessus et Y représente une fonction ester réactive b) ou bien l'on fait réagir des dérivés d'acides réactifs qui répondent à la formule IV ci-après dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que ci-dessus et z représente un atome d'halogène ou un radical alcoxy-, avec une amine qui répond à la formule générale V ci-après dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que ci-dessus, et l'on réduit ensuite les amides d'acides obtenus, si on le désire en les composés aminométhyle correspondants c) ou bien l'on fait réagir des nitriles qui répondent à la formule générale II ci-dessus, en milieu anhydre, avec des amides alcalins en excès, et l'on alcoyle éventuellement d'une manière connue en elle-même les amidines obtenues, ou on les saponifie pour obtenir des amides d'acides; d) ou bien, dans le cas où l'un des radicaux R3 ou R4 forme conjointement avec le radical X uq noyau hétérocyclique saturé ou non comprenant 3 à 4 atomes l'on fait réagir des nitriles qui répondent à la formule générale II ci-dessus, avec une diamine qui répond à la formule générale VI ci-après H2N-W-NH2 (VI) dans laquelle W représente un groupement alcoylidène saturé ou éventuelle ment non saturé contenant de 2 à 3 atomes de carbone ; e) ou bien, dans le cas où X représente un groupement alcoylimino-, l'on alcoyle d'une manière connue en elle-même, des amidines qui répondent à la formule générale VII ci-après dans laquel R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que ci-dessus. L'hydrogénation des nitriles de formule II peut être réalisée par exemple par catalyse à l'aide de catalyseurs au cobalt ou au nickel, sous pression. Pour éviter la formation de produits secondaires, il est recommandé d'ajouter un excès d'ammoniaque au mélange réactionnel. Parmi les composés de formule III ou III' comportant une fonction ester Y réactive, l'on recommande principalement les halogénures ; il est cependant également possible en principe de mettre en oeuvre des esters réactifs d'acides sulfoniques tels que les tosylates, les mésylates ou les brosylates, par exemple. Dans le cas où l'un des radicaux R3 ou R4 représente un radical imidazolyle ou amidine, l'on met en oeuvre de préférence les sels réactifs correspondants dtisothiuronium. Comme dérivés réactifs d'acides répondant à la formule IV, l'on a principalement avantage à mettre en oeuvre les halogénures d'acides et les esters d'acides des alcools inférieurs. L'on peut cependant également utiliser les anhydrides mixtes des acides carboxyliques inférieurs. Dans le cas où R3 et R4 représentent des atomes d'hydrogène, 1'on peut mettre en oeuvre les sels d'ammonium correspondants qui se transforment directement en amides par chauffage. De même, l'hydrolyse partielle de nitriles de formule II, par exemple à l'aide d'eau oxygénée en milieu alcalin ou d'acide sulfurique à 96 , conduit directement à ce composé. La réduction des amides d'acides carboxyliquesobtenus conformément au processus réactionnel décrit en b) ci-dessus, a lieu d'une manière connue en elle-même, soit en utilisant du sodium et de l'éthanol, soit en utilisant de l'hydrure alumino-lithique, ce qui donne un meilleur rendement. L'on peut transformer tout d'abord les nitriles qui répondent à la formule II en les chlorhydrates d'imino-ester (par saturation à l'aide d'acide chlorhydrique, à froid), conformément au processus réactionnel décrit en c) ci-dessus, dans les meilleures conditions dans une solution d'alcool absolue, après quoi ils sont transformés en les amidines de formule VII, en les faisant réagir avec des amines anhydre répondant à la formule V. Les composés fortement basiques de formule VII sont cependant uniquement stables sous la forme de leurs sels, dans la majeure partie des cas. La réaction des diaminesde formule VI avec les nitriles de formule II est réalisée dans les conditions de la synthèse connue des imidazolines. L'on obtient les nitriles de formule II utilisés comme matière première, dans lesquels R1 représente une fonction hydroxyle, en faisant réagir 1 5H-dibenzo , ç cyclohepténone avec des nitriles qui répondent à la formule générale VIII ci-après R2 CH2 C=N (VIII) dans laquelle R2 a la même signification que ci-dessus, dans de l'ammoniaque liquide, en utilisant de l'amide de sodium comme agent de condensation. Dans le cas où R1 représente un atome d'hydrogène, l'on fait réagir la 5H-dibenzoa,jdcyclohepténone avec un nitrile qui répond à la formule générale VIII ci-dessus, suivant le processus de la réaction d'addition d'aldol. L'on obtient ainsi avec un rendement élevé, un nitrile non "ponté" qui répond à la formule IX ci-après dans laquelle R2 a la même signification que ci-dessus. Par déshydratation à l'aide d'acide chlorhydrique en solution alcoolique, suivie d'une réduction de la double-liaison exocyclique qui se forme de ce fait, à l'aide d'amalgame d'aluminium, par exemple l'on obtient des composés qui répondent à la fomule X ciaprès dans laquelle R2 a la même signification que ci-dessus. Par addition intramoléculaire en présence d'amide de sodium dans de l'ammoniaque liquide, l'on réalise ensuite la cyclisation. Les sels pharmacologiquement assimilables des substances de formule I, sont préparés par exemple par neutralisation des fonctions amine libres des composés de formule I par des acides minéraux ou organiques non-toxiques. L'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide bromhydrique, l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide citrique, l'acide oxalique, l'acide malique, l'acide salicilique, l'acide malonique, l'acide maléSque ou l'acide succinique, par exemple, conviennent particulièrement bien dans ce but. Les substances nouvelles de formule I conformes à la présente invention, ainsi que leurs sels, peuvent être administrées par voie entérique et parentérale, sous forme liquide ou solide. Comme milieu d'injection, on utilise de préférence de l'eau qui contient les additifs usuels des solutions d'injection, tels que des stabilisants, des unisseurs ou des tampons. Parmi de tels additifs, l'on compte par exemple les tampons de tartrate et de citrate, l'éthanol, les agents complexants (tels que l'acide éthylène-diamine-tétra-acétlque et ses sels non-toxiques, par exemple) et des polymères de poids moléculaire élevé (tels que l'oxyde de polyéthylène liquide) pour régler la viscosité.Parmi les véhicules solides, l'on compte, par exemple, l'amidon, le lactose, le mannitol, la méthylcellulose, le talc, les acides siliciliques à taux de dispersion élevé, les acides gras supérieurs (tels que l'acide stéarique), la gélatine, l'agar-agar, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, les graisses animales et végétales, les polymères solides de poids moléculaires élevé (tels que les polyéthylèneglycols). Les préparations qui conviennent à l'administration par voie orale peuvent contenir, si on le désire, des agents aromatisants et édulcorants. Les nouvelles substances et les procédés qui font l'objet de la présente invention, pour la préparation desdites substances, seront décrits de façon plus détaillée dans les exemples qui vont suivre, qui sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention et n'ont aucun caractère limitatif. EXEMPLE I 5-hydroxy-12(N-méthyl-carboxamido)-5,10-méthano-5H-diben2o2E,d7 cycloheptène Du chlorure d'acide 5-hydroxy-5,10-méthano-5H-dibenzo [a,d] cycloheptène-12-carboxylique est chauffé à ébullition durant 3 heures à reflux dans une solution saturée de monométhylamine dans du tétrahydrofurane. Le précipité qui se forme est séparé par essorage et le filtrat est évaporé sous vide Jusqu'à siccité. Le résidu est triture avec de l'éther. L'on obtient le 5-hydroxy 12-(N-méthyl-carboxamido)-5,10-méthano-5H-dibenzo ,d7cycloheptène recherché, qui fond à 244-2450C avec un rendement de 70 . L'on prépare comme suit le chlorure d'acide utilisé comme matière première L'on introduit successivement, les uns après les autres, 3,35 g d'acétonitrile (0,082 mole) et 10,3 g de 5H-dibenzo ,d7 cycloheptène-5-one (0,05 mole), dans une solution fraîchement préparée d'amide de sodium obtenue à partir de 2,3 g (0,1 mole) de sodium, 100 ml d'ammoniaque liquide et un petit grain de nitrate de fer-III7. On laisse reposer durant deux heures à la température de reflux de l'ammoniaque bouillant, après quoi l'on ajoute 6,4 g de chlorure d'ammonium, l'on chauffe le mélange réactionnel à la température ambiante et l'on dilue le résidu d'évaporation obtenu de la sorte, par 120 ml d'éther.Les constituants minéraux sont séparés par essorage et lron isole du résidu d'évaporation, 10 g d'un produit incolore qui fond à 178-1790C, et qui est obtenu avec un rendement de 81,5 % de la thé-orie. Après reprécipitation dans un mélange d'isopropanol et de benzène, le 5-hydroxy-12-cyano- 5,10-méthano-5H-dibenzo [a,d] cyclohiptène fond à 185-186 C. L'onsåponfie le nitrile obtenu, pendant vingt heures dans une lessive de soude à laquelle a été ajouté de l'alcool. L'on précipite le 5-hydroxy-12-carboxy-5,10-méthano-5H-dibenzo ,d7 cycloheptène, qui fond à 201-2020C, à l'aide d'acide sulfurique dilué. L'on obtient l'acide libre avec un rendement de 98,5 % de la théorie. L'on dissout l'acide libre obtenu de la sorte, dans du chloroforme, et l'on ajoute goutte-à-goutte à cette solution, une quantité équivalente de chlorure de thionyle. L'on débarrasse le mélange réactionnel du solvant et l'on met en oeuvre le chlorure dacide 5-hydroxy-5, 10-méthano-5H-dibenzo [a,d] cycloheptène-12carboxylique, sans le soumettre à une purification supplémentaire. L'on prépare de la même manière, les composés réunis dans le Tableau I ci-après TABLEAU I Rendement (en Point de Composé % de la fision théorie) (en C) 5-hydroxy-12-carboxamido-5,10méthano-5H-dibenzo [a, d] cyclohiptène 64 231-234 5-hydroxy-12-(N,N-diméthyl-carboxamido) 5,10-méthano-5H-dibenzo [a, d] cyclo- 58 194-195 heptène 5-hydroxy-12- (N-éthyl-carboxamido)- 5,10-méthano-5H-dibenzoJa,Jd 57,5 200-202 cycloheptène 5-hydroxy-12-(N,N-diéthyl-carboxamido)5,10-méthano-5H-diibenzo [a, d] cyclo- 76 145 heptène 5-hydroxy-12-(N,N-di-hydroxy-éthylcarboxamido)-5,10-méthano-5H-dibenzo- 92 179 Ea,Jdcycloheptène TABLEAU I (suite) Rendement Point de Composé (% de la fusion théorie) (en C) 5-hydroxy-12-morpholide d'acide carboxylique-5,10-méthano-5H- 52 158 dibenzo [a, d] cycloheptène 5-hydroxy-12-pipéridide d'acide carboxylique-5,10-méthano-5H- 59 155 dibenzoLa,b7cycloheptène EXEMPLE 2 5-hydroxy-12-imidazlyl-(2)-5, 10-méthano-5H-dibnzo [a, d] -cycloheptène L'on chauffe durant trois heures à 180 C, 18,6 g (0,075 mole ) de 5-hydroxy-12-cyano-5,10-méthano-5H-dibenzoS ,d7 cycloheptène et 23,2 g (0,1 mole) de tosylate d'éthylènediamine. L'on ajoute ensuite de la glace, et l'on alcalinise la solution. Après extraction par de l'éther, l'on précipite le chlorhydrate de la solution, à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique dans de l'éther. L'on obtient avec un rendement de 50 % du chlorhydrate de 5-hydroxy-12-imidazolyl-(2)-5, 10-méthano-5H di benz oLa,d7cy cloheptène qui fond à 3070 C. Le point de fusion de la base libre est de 218-220 C. EXEMPLE 3 5-hydroxy-12-(imidazolyl-2-aminométhyl)-5, 10-méthano-5H-dibenzo a,d7cycloheptène L'on chauffe à reflux durant trois heures, 130 g (0,52 mole) de 5-hydroxy-12-cyano-5,10-méthano-5H-dibenzoS,d7cyclohep- tène et 19,7 g (0,52 mole)d'hydrure aluminolithique, dans un mélange de 250 ml d'éther et de 500 ml de tétrahydrofurane. L'on décompose ensuite à l'aide d'une solution de chlorure d'ammonium, l'on sépare le précipité par essorage, lton élimine le solvant sous vide et l'on reprend le résidu dans l'eau à laquelle a été ajouté de l'acide chlorhydrique dilué. Pour éliminer les produits neutres, l'on extrait ensuite par de l'éther.L'on précipite alors le 5-hydroxy-12-amino-méthyl-5,10-méthano-5H-dibenzog,d7 cycloheptène, qui fond à 158-160 C, de la phase aqueuse, à l'aide d'une lessive de soude. L'on chauffe 12,5 g (0,05 mole) de l'amine libre obtenue de la sorte, avec 9,9 g de 2-brom- hydrate de 2-méthylmercapto-imidazoline, durant une heure à 140 C, puis durant 1,5 heure à 1650C. On laisse alors refroidir, et l'on recristallise le produit de la réaction dans de l'isopropanol. L'on obtient le bromhydrate de 5-hydroxy-12-(imidazolyl-2 aminométhyl)-5,10-méthano-5H-dibenzo ,d7cycloheptène, qui fond à 253-2550C, avec un rendement de 53 %. EXEMPLE 4 5-hydroxy-12-guanidinométhyl-5-, 10-méthano-5H-dibenozo [a, d] cyclohiptène L'on chauffe conjointement durant 10 minutes à 1200C, 12,5 g (0,05 mole) de 5-hydroxy-12-aminométhyl-5,10-méthano-5H dibenzoLa,d7cycloheptène et 8,95 g (0,053 mole) de bromure de méthylisothiuronium. L'on élève ensuite la température à 1550C, durant 10 autres minutes. On laisse ensuite refroidir, l'on reprend la masse fondue durcie, par de l'eau et l'on extrait les produits neutres par de l'éther. Par addition de lessive de soude, l'on précipite le produit de la réaction.L'on obtient 8,2 g de 5-hydroxy12-guanidinométhyl-5, 10-méthano-5H-dibenzo [a, d] cycloheptène, à raison de 57 % de la théorie, sous une forme amorphe dont le point de fusion est de 70-800C. Par dissolution de la base dans de l'acétone et'précipitation par addition d'une solution d'acide malonique dans de l'acétone, l'on obtient le maléate qui fond à 210 C. EXEMPLE 5 Chlorhydrate de 5-hydroxy-12-éthylaminométhyl-5, 10-méthano-5H dibenzo/a,d7cycloheptène L'on chauffe à reflux durant une heure, 0,05 mole de 5-hydroxy-12-aminométhyl-5, 10-méthano-5H-dibeno [a, d] cycloheptène dans 100 ml d'anhydride acétique. L'on évapore ensuite le solvant et l'on reprend le résidu par 250 ml de méthanol auquel l'on a ajouté 30 ml d'eau et 30 ml d'acide chlorhydrique 2N, afin d'hydrolyser partiellement le composé diacétyle qui s'est formé. L'on obtient 19,5 g de 5-hydroxy-12-acétamidométhyl-5,10-méthano 5H-dibenzoS,d7cycloheptène. Ce composé est en partie contaminé par le dérivé O-acétyle, mais peut cependant être utilisé sous cette forme pour la réduction. L'on chauffe à reflux durant deux heures, 9,4 g (0,032 mole) de 5-hydroxy-12-acétamidométhyl-5,10-méthano-5H-dibenzo ,d7cycloheptène avec1,82 g d'hydrure aluminolithique (0,048 mole) dans un mélange de 50 ml d'éther et 160 ml de tétrahydro furanne. L'on décompose ensuite à l'aide d'une solution saturée de chlorure de sodium, l'on sépare par essorage les précipités d'hydroxyde qui se sont formés et l'on élimine le solvant sous vide. L'on obtient, à la suite d'une séparation acides-bases, 5,3 g de 5-hydroxy-12-éthylaminométhyl-5, 10-méthano-5H-dibenzo [a, d] cycloheptène qui fond à 140-1420C, avec un rendement de 60 %. L'on prépare le chlorhydrate correspondant dans une solution d'acétone ; son point de fusion est de 235-2370C. EXEMPLE 6 Chlorhydrate de 5-hydroxy-12-diméthylaminométhyl-5,10-méthano-5H dibenzoii, ç cycloheptène L'on dissout 53,2 g (0,2 mole) de 5-hydroxy-12-carboxy-5,10 méthano-5H-dibenzoLa.b7cycloheptène dans 200 ml de chloroforme et on le transforme en chlorure d'acide par ébullition à reflux durant deux heures avec 70,5 g (0,6 mole) de chlorure de thionyle. L'on évapore ensuite le solvant sous vide et l'on ajoute 200 ml de tétrahydrofurane. L'on ajoute à la solution réalisée de la sorte, une solution saturée de diméthylamine dans 200 ml de tétrahydrofurane, en réalisant cette addition goutte-à-goutte, après quoi l'on chauffe à reflux durant trois heures. L'on sépare alors le précipité par essorage, l'on évapore le solvant sous vide et l'on recristallise le résidu dans un mélange de diméthylformamide et d'une faible quantité d'eau. L'on obtient, avec un rendement de 58 ss de la théorie, 34,4 g de 5-hydroxy-12-diméthylaminocarbonyl- 5, 10-méthano-5H-dibenzo [a, d] cycloheptène qui fond à 194-195 C. L'on fait bouillir durant trois heures 35,2 g (0,12 mole) du 5-hydroxy-12-diméthyl-aminocarbonyl-5,10-méthano-5H-dibenzo , ç cycloheptène décrit ci-dessus avec 4,97 g (0,12 mole) d'hydrure aluminolithique, dans une solution de 340 ml de tétrahydrofurane. L'on décompose ensuite comme à l'habitude, à l'aide d'une solution saturée de chlorure de sodium, l'on sépare par essorage le précipité d'hydroxyde et l'on concentre le solvant sous vide. A partir du résidu, l'on prépare le chlorhydrate correspondant du composé qui fait l'objet du présent exemple, dans une solution d'ester acétique dans de l'acide chlorhydrique. L'on obtient 22,3 g de chlorhydrate de 5-hydroxy-12-diméthylaminométhyl-5,10-méthano-5H dibenzoLa,b7cycloheptène, qui fond à 305-398 C ; le rendement est de 59 % de la théorie. L'on obtient de la même manière, les composés réunis dans le Tableau II ci-après TABLEAU II Composé Rendement Point de Remarques (% de la fusion théorie) (en C) 5-hydroxy-12-aminométhyl-5, 10- méthano-5H-dibenzo- [a, d] cyclo- 63 232 chlorhydrate heptène 5-hydroxy-12-diéthylaminométhyl5, 10-méthano-5H-dibenzo [a, d] cyclo- 58 249 chlorhydrate 5-hydroxy-12-di-(ss-hydroxyéthylamino)-méthyl-5, 10-méthano- 53 138 Base 5H-dibenzoa,Jdcycloheptène 5-hydroxy-12-N-morpholino-méthyl 5,10-méthano-5H-dibenzoFa,d7 87 250-251 chlorhydrate cycloheptène 5-hydroxy-12-N-piperidino-méthyl5, 10-méthano-5H-dibenzo [a, d] 50,6 296-298 chlorhydrate cycloheptène EXEMPLE 7 Chlerhydrate de 12-aminométhyl-5, 10-méthano-5H-dibenzo [a, d] cylcoheptène L'on fait bouillir durant cinq heures, 55 g (0,248 mole) de 12-cyano-5,10-méthano-5H-dibenzo,d7cycloheptène avec 18,8 g (0,496 mole) d'hydrure aluminolithique, dans un mélange de 270 ml de tétrahydrofurane et de 190 ml d'heptane. L'on ajoute ensuite une solution saturée de chlorure de sodium au mélange réactionnel, puis l'on sépare par essorage les hydroxydes qui ont précipité et l'on évapore le solvant sous vide. L'on obtient, avec un rendement de 81 % de la théorie, 47,6 g de 12-aminométhyl-5,10-méthano-5H- dibenzo [a, d] cylcoheptène sous la forme d'une huile.L'on dissout cette base dans de l'ester acétique et l'on prépare le chlorhydrate correspondant, dont le point de fusion est de 240-242 C, à l'aide d'acide chlorhydrique en solution dans de l'éther. EXEMPLE 8 12-imidazolyl-(2)-5, 10-méthano-5H-dibenzo [a, d] cylcoheptène L'on fait bouillir à reflux durant trois heures, 10,4 g (0,045 mole) de 12-cyano-5, 10-méthano-5H-dibenao-[a, d] cylcohepène avec 10,4 g (0,045 mole) de to1uènulfonate d'éthylènediamine, dans 25 ml d'o-dichlorobenzène. Après refroidissement, l'on ajoute un excès d'éther de manière à provoquer la précipitation du sel du 12-imidazolyl-(2)-5,10-méthano-5H-dibenzo,d7cycloheptène. Après un traitement d'acidification-alcalinisation, l'on obtient, avec un rendement de 50-60 %, la base libre qui fond à 211-2120C. L'on prépare le 12-cyano-5, 10-méthano-5H-dibenzo-[a, d] cycloheptène utilisé comme produit de départ, conformément à l'Exemple 1,par cyclisation alcaline du 5-cyano-méthyl-5H-dibenzoa,d7cycloheptène. EXEMPLE 9 12-carboxamido-5, 10-méthano-5H-dibenzo [a, d] cycloheptène L'on fait bouillir du chlorure de l'acide 5,10-méthano5H-dibenzo [a, d] cycloheptène-12-carboxylique durant troisheures à reflux dans une solution saturée d'ammeniaque dans du tétrahydrofurane. L'on sépare par essorage le précipité qui s'est formé et l'on évapore le filtrat sous vide, jusqu'à siccité. L'on triture le résidu avec de l'éther, L'on obtient, avec un rendement de 68 % de la théorie, le 12-carboxamido-5,10-méthano-5H-dibenzoFa,d7 cycloheptène, qui fond à 163 C. L'on prépare le chlorure d'acide utilisé comme produit de départ, de la même manière qu'à l'Exemple 1, à partir de 12-cyano5, 10-màthano-5H-dibenzo [a, d] cycloheptène. COMPTE-RENDU DES PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES DES COMPOSES CONFORMES A LA PRESENTE INVENTION Influence des substances conformes à l'invention sur l'excrétion d'urine et d'électrolytes chez les rats Methode Les rats utilisés pour l'expérimentation étaient des femelles de race Sprague-Dawley (fournies par la firme Zdchter Gassner de Munich) pesant en moyenne 180 g. Les animaux ont été maintenus pendant au moins une semaine avant l'expérimentation, et pendant la durée de cette dernière, dans des pièces climatisées dont la température était de 23 + 1 C et dont la teneur en humidité relative était de 60 + 5 %. La veille au soir avant le début de l'expérimentation, les rats ont été maintenus à jeun, tout en leur laissant accès à de l'eau de boisson.Pendant l'expérimenta- tion, les animaux ont été placés cinq par cinq dans des cages métaboliques. Avant le commencement de l'expérimentation, puis deux et six heures après le début de 1 expérimentation, on a évacué l'urine des vessies des rats, l'on a mesuré le volume d'urine et l'on a dosé par titrimétrie la teneur de l'urine en ions Cl et par photométrie à la flamme, sa teneur en Na et K+. Les substances ont été administrées par voie orale et par voie intrapéritonéale dans 10 ml/kg de tylose à 0,5 . Résultats Ceux-ci sont réunis dans les Tableauxllîà VLci-après. Le 5-hydroxy-12-imidazolyl-(2)-5,10-méthano-5H-ditenzo , S cycloheptène, le chlorhydrate de 5-hydroxy-12-diméthylaminométhyl-5, 10-méthano-5H-dibeno [a, d] cycloheptène, le chlorhydrate de 5-hydroxy-12-éthylaminométhyl-5,10-méthano-5H-dibenzon, f cycloheptène et le 12-imidazolyl-(2)-5, 10-méthno-5H-dibenzo [a,d] cycloheptène ont montré au cours de l'expérimentation, qu'ils possèdaient une action diurétique et natriurétique inattendue, particulièrement surprenante. TABLEAU III Influence du chlorhydrate de 5-hydroxy-12-imidazolyl-(2)-5,10 méthano-5H-dibenzo/a,d7cyclohepténe administré par voie intrapéritonéale, sur l'excrétion d'urine et d'électrolytes chez les rats (Essais N 782, 794, 795) Animaux utilisés pour l'expérimentation : rets femelles de race Sprague Dawley (fournis par Züchter-Gessner, dtOttobrun, près Munich). Maintenus à jeun durant 16 heures, avec libre accès à l'eau de boisson. Provende : comprimés pour rats de marque "Ssniff" (fournis par Georg Plange, Soest) La substance soumise à l'expérimentation a été administrée dans 10 ml/kg de tylose à 0,5 %, à six groupes de 5 rats. x) 21 groupes de 5 rats/dose Excrétion/kg pendant 2 h 6 h mg/kg ml mval Na ml mval Na urine Na K K vrine Na K K Témoins 6 0,05 0,2 0,25 9 0,2 0,6 0,3 1 10 0,1 0,2 0,6 12 0,3 0,5 0,5 3 12 0,2 0,2 0,9 13 0,4 0,6 0,7 6 15 0,5 0,3 1,6 17 0,7 0,6 1,3 12 20 1,1 0,4 2,9 23 1,4 0,7 2,0 25 28 1,9 0,5 4,1 33 2,3 0,8 3,0 50 24 1,7 0,3 6,4 36 3,0 0,8 3,7 100 13 1,0 0,2 5,0 23 1,4 0,5 2,7 TABLEAU IV Influence du chlorhydrate de 5-hydroxy-12-imidazolyl-(2)-5,10 méthano-5H-dibenzo/a,d7cycloheptène administré par vote orale, sur 1 excrétion d urine et d'électrolytes chez les rats (Essais N 783, 789, 790, 798) Animaux utilisés pour l'expértimenttio : rats femelles face Sorague Dawley (fournis par Züchter-Gassner, d'Ottobrunn, près Munich) Maintenus à Jeun durant 16 heures, avec libre accès à l'eau de boisson. Provende : comprimés pour rats de marque "Ssetff" (fournis par Georg Plange, Soest) La substance soumise à lexpérimentation a été administrée dans 10 ml/kg de tylose à 0,5 %, à six groupes de 5 rats. ) 18 groupes de cinq rats/dose Excrétion/kg pendant 2 h 6 h mg/kg ml mval Na ml mval Na urine Na K K urine Na K K Témoins 9 0,1 0,2 0,5 13 0,4 0,6 0,7 1 8 0,1 0,2 0,4 12 0,4 0,7 0,6 3 10 0,15 0,3 0,6 13 0,6 0,6 1,0 6 13 0,3 0,3 1,1 18 0,8 0,7 1,1 12 19 0,8 0,4 2,1 26 1,5 0,7 2,1 25 29 1,8 0,5 3,4 35 2,7 0,8 3,2 50 31 2,4 0,6 4,1 45 4,2 1,2 3,6 100 31 2,7 0,4 6,9 55 5,5 1,2 4,4 200 24 2,5 0,3 7,6 51 5,8 1,2 4,8 300 20 1,8 0,3 6,5 47 5,2 1,1 4,6 TABLEAU V Influence du chlorhydrate de 5-hydroxy-12-diméthylaminométhyl-5,10- méthano-5H-dibenz/a.d7cycloheptène sur l'excrétion d'urine et d'électrolytes chez les rats Animaux utilisés pour l'expérimentatin : rts femeles de race Sprague Dawley (fournis par Züchter-Gassner, d'Ottobrunn, près Munich) Maintenus à jeun durant 16 heures, avec libre accès à l'eau de boisson. Provende : comprimés pour rats de margue "Ssniff" (fournis par Georg Plange, Soest) La substance soumise à l'expérimentation a été administrée dans 10 ml/kg de tylose à 0,5 %, à six groupes de 5 rats. #) 18 groupes de cinq rats/dose ##) 21 groupes de einn rats dose N ) des Mode d'ad- Excrétion / kg pondant 2 h 6 h essais miistration mg/kg ml mval Na ml mval Na urine Na K k urine Na K K témoins 99 0,1 0,2 0,5 13 0,4 0,6 0,7 788 10 13 0,4 0,3 1,5 18 1,2 0,7 1,7 et p. o. 30 22 1,2 0,8 1,6 32 2,4 1,3 1,8 823 100 25 2,5 1,5 1,7 37 3,5 2,3 1,5 témins 6 0,05 0,2 0,25 9 0,2 0,6 0,3 ## 718 l. p. 10 13 0,3 0,3 0,9 17 0,7 0,6 1,0 et 824 30 21 0,8 0,4 1,9 29 1,9 0,8 2,4 T A B L E A U V I Influence exercée sur l'excrétion d'urine et d'électrolytes chez les rats à la suite d'administrations par voie intrapéritonéale femelles Animaux utilisés pour l'expérimentation : rats/de race Sprague-Dawley (fournis par Züchter Gassner, Ottobrunn près Munich) Maintenus à jeun pendant 16 heures, avec libre accès à l'eau de boisson. Provende : comprimés pour rats de marque "Ssniff" (fournis par Georg Plange, Soest) La substance soumise à l'expérimentation a été administrée dans 10 ml/kg de tylose à 0,5 %, à trois groupes de cinq rats # 21 groupes de 5 rats/dose Excrétion/kg pendant 2 h 6 h N ) de Substance mg/kg ml mval Na ml mval Na l'essai urine Na K K urine Na K K témoins 6 0,05 0,2 0,25 9 0,2 0,6 0,3 338 Chlorhydrate de 5-hydroxy-12-éthylaminométhyl-5,10-méthano-5H-dibenzo 25 8 0,2 0,3 0,7 16 0,8 1,1 0,7 [a,d] cycloheptène 332 50 14 0,6 0,4 1,6 22 1,4 1,2 1,2 830 12-imidazolyl-(2)-5,10-méthano-5H- 6 16 0,3 0,3 1,3 19 0,5 0,5 1,1 dibenzo[a,d]cycloheptène 831 25 20 0,3 0,3 1,0 24 0,6 0,6 1,1 REVENDICATIONS 1. Dérivés du 5,10-méthano-5H-dibenzoEa,Jdcycloheptène qui répondent à la formule générale I ci-après R1 représente un atome d'hydrogène ou une fonction hydroxyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, X représente un groupement méthylène, carbonyle, carbonimino o- alcoylcrabonimino, et R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, représen tent des atomes d'hydrogène, des radicaux alccyle, hydroxy alcoyle, amidine ou imidazolyle, R3 et R4 pouvant également former ensemble un radical alcoylidène contenant de 3 à 7 atomes de carbone, saturé ou non, éventuellement interrom pu par des atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et, dans le cas où X représente un groupement carbonimino-, l'un des radicaux R3 ou R4 peut former conjointement avec ce dernier, également un noyau hétérocyclique saturé ou non, contenant 3 ou 4 atomes de carbone, et sels pharmacologiquement assimXlables de ces dérivés. 2. Nouveau dérivé du 5, 10-méthano-5H-dibenzo [a, d] cyclohep- tène, selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le 5-hydroxy-12-imidazolyl-(2)-5,10-méthano-5H-dibenzonsd7 cycloheptène. 3. Nouveau dérivé du 5, 10-méthano-5H-dibenzo [a, d] cyclohep- tène, selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le 5-hydroxy-12-diméthylaminométhyl-5,10-méthano-5H dibenzoFa3 d7cycloheptène. 4. Nouveau dérivé du 5, 10-méthano-5H-dibenzo [a, d] cyclohep- tène, selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu il est constitué par le 5-hydroxy-12-éthylaminométhyl-5,10-méthano-5X-dibenzo Êa,Jdcycloheptène. 5. Nouveau dérivé du 5, 10-méthano-5H-dibenzo [a, d] cyclohep- tène, selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le 12-imidazolyl-(2)-5,10-méthano-5H-dibenzoS,d7cyclo- heptène. 6. Procédé de préparation de dérivés du 5,10-méthano-5H dibenzo,d7cycloheptène qui répondent à la formule générale I ci-dessus, selon la Revendication 1, ainsi que de leurs sels pharmacologiquement assimilables, caractérisé en ce que l'on hydrogène des nitriles qui répondent à la formule générale II ci R1 et R2 ont la même signification que ci-dessus, après quoi lton fait éventuellement réagir le produit obtenu avec un équivalent d'un composé répondant aux formules III ou III' ciaprès Y- R3 (III), Y-R4 (III') dans lesquelles R3 et R4 ont la même signification que ci-dessus, et Y Y représente une fonction ester réactive. 7. Procédé de préparation de dérivés du 5,10-méthano SH-dibenzoLa,d7cyclohcptène qui répondent à la formule générale I ci-dessus, selon la Revendication 1, ainsi quetleurs sels pharmacologiquement assimilables, caractérisé en ce que l'on fait réagir des dérivés d'acides réactifs qui répondent à la formule IV ci R1 et R2 ont la même signification que ci-dessus, et Z représente un atome d'halogène ou un radical alcoxy-, avec une amine qui répond à la formule générale V ci-après dans laquelle R3 et Rq ont la même signification que ci-dessus, après quoi l'on réduit les amides d'acides obtenus, si on le désire, pour obtenir les composés aminométhyle correspondants. 8. Procédé de préparation de dérivés du 5,10-méthano-5H dibenzoÈa,Jdcycloheptène qui répondent à la formule générale I ci-dessus, selon la Revendication 1, ainsi que de leurs sels pharmacologiquement assimilables, caractérisé en ce que l'on fait réagir des nitriles qui répondent à la formule générale II ci-dessus, en milieu anhydre, avec des amides alcalins en excès, et l'on alcoyle les amidines obtenues, si on le désire, d'une manière connue en elle-même, ou bien on les saponifie pour obtenir des amides d'acides. 9. Procédé de préparation de dérivés du 5,10-méthano-5H dibenzoS,d7cycloheptène qui répondent à la formule générale I ci-dessus, selon la Revendication l, ainsi que de leurs se) s pharmacologiquement assimilables, caractérisé en ce que dans le cas où l'un des radicaux R3 ou R4 forme conjointement avec le radical X un noyau hétérocyclique saturé ou non, contenant de 3 à 4 atomes de carbone, l'on fait réagir des nitriles qui répondent à la formule générale II ci-dessus, avec une diamine qui répond à la formule générale VI ci-après H2N - W - NH2 (VI) dans laquelle W représente un groupement alcoylidène saturé ou éventueilement non-saturé, contenant de 2 à v atomes de carbone. 10. Procédé de préparation de dérivés du 5,10-méthano-5H dibenzo,d7cycloheptène qui répondent à la formule générale I ci-dessus, selon la Revendication 1, ainsi que de leurs sels pharmacologiquement assimilables, caractérisé en ce que, dansle cas où X représente un groupement alcoylimino-, l'on alcoyle d'une manière connue en elle-même, des amidines qui répondent ala formule générale VII ci-après R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que ci-dessus. 11. Procédé de préparation de dérivés du 5,10-méthano-5Hdibenzo[a,d]cycloheptène, selon l'une quelconque des Revendications 6 à 10 ci-dessus, caractérisé en ce que l'on transforme, si on le désire, les bases libres en leurs sels, en les faisant réagir avec des acides pharmacologiquement assimilables. 12. Utilisation de dérivés du 5,10-méthano-511-dibenzo5a,d7 cycloheptène, qui répondent à la formule générale I, selon la Revendication 1, ainsi que de leurs sels pharmacologiquement assimilables, pour la préparation de médicaments diurétiques et salurétiques.