Brevet FR2124251A1 — publié le 19720922

i 2124251 La présente invention se rapporte à une nouvelle classe de bêta-lactames substitués et à leurs procédés de préparation,: L'invention concerne une classe d'azétidin-2-ones de formule (I) H J_J/A i i «> C M / \ 3 0 dans laquelle X représente de l'hydrogène, un halogène, ou un groupe amino ou amino substitué; Y représente de l'hydrogène ou, dans le cas où X est de l'hydrogène ou un halogène9 Y peut être un haloc formule (XI) 3 être un halogène; R représente de l'hydrogène ou un groupe de CH., _ / c (IX) I ^CH3 i4 4 dans laquelle R represente un groupe acide carboxylique ou un sel ou un dérivé ester, thioester ou amide d'un groupe acide carboxylique,et ou bien A représente un groupe de formule (III) R1 S CH (III) \ 0 R dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, 2 » alcényle, alcynyle ou aryle et R représente de 1'hydrogéné ou un groupe acyle, ou bien A représente un groupe de formule (IV) (voir formule page suivante) 72 02006 2 2124251 t (IV) CH2Z 10 dans laquelle Z représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle ou aryle. Les composés de formule (I) peuvent exister selon diverses formes stéréochimiquement isomères et l'invention concerne tous ces isomères et mélanges d'isomères. Toutefois, quand le groupe X est un groupe amino et Y est de l'hydrogène, les coin-posés préférés ont la configuration indiquée dans la formule (V) 15 20 H X*- c C' (V) C N / \ cette configuration correspondant à celle trouvée dans les pénicillines et les céphalosporines à activité antibactérienne. 25 Les composés suivant l'invention sont utiles comme inter médiaires dans la synthèse des structures bicycliques comportant par exemple le système nucléaire des pénames, céphames ou céphèmes. La nouvelle classe de composés a été définie en termes larges, mais certains composés sont préférés, soit pour 30 la facilité comparative avec laquelle ils sont préparés, soit pour leur réactivité dans la synthèse des structures bicycliques évoquées précédemmento Ainsi, dans les composés de formule (I), on notera que les groupes X et Y peuvent parfois être des groupes halogène. 35 Les substituants halogènes préférés sont le brome et, à un moindre degré, le chlore. Par ailleurs, le groupe X peut être un groupe amino ou amino substitué, et ce dernier terme est destiné à couvrir les groupes amino mono ou bi-substitués, les groupes amino quaternaires et les dérivés du groupe amino qui 40 sont obtenus par condensation par exemple avec des aldéhydes, 72 02006 3 2124251 des cétones, et des anhydrides d'acides comme l'anhydride phtalique» Parmi les exemples spécifiques du groupe R4 pouvant être 3 présents quand R dans les composés de formule (I) est un grou-5 pe de formule (IX), on peut citer : /"COOHj/ et les sels de ce groupe; / COOR^_/ dans lequel R"* est un alcoyle inférieur tel qu'un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, aralcoyle, par exemple benzyle et y compris aralcoyle substitué, par exemple p«méthoxybenzyle; aryle, par exemple phényle, et les analogues 10 thio des groupes précités. Quand le groupe À de la formule (I) est un groupe de formule (III), des exemples de groupes R"*" comprennent les groupes alcoyle en g, par exemple méthyle et t-butyle; les groupes alcényle, en particulier vinyle; les groupes aryle tels que 2 15 phényle et thiényle. Le groupe R peut, entre autres, être un groupe acyle tel qu'un groupe acétyle. Quand le groupe A dans la formule (I) est un groupe de formule (IV), des exemples de groupes Z comprennent les groupes alcoyle inférieur tels que méthyle, propyle et butyle; 20 alcényle tels que vinyle; et aryle tels que phényle ou thiényle. Avant de décrire la synthèse des composés suivant l'invention, il est judicieux de diviser la classe de composés de formule (I) en trois sous-classes P, Q et S. Ces sous-classes sont définies comme suit :- 25 La sous-classe P comprend les composés de formule (I) 3 dans lesquels X, Y et R ont la signification précédemment indiquée et A représente un groupe de formule (III) dans lequel R^" représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, alcényle, 2 alcynyle ou aryle et R représente un groupe acyle. 30 La sous-classe Q comprend les composés de formule (I) 3 r dans lesquels X, Y et R ont la signification précédemment indiquée et A représente un groupe de formule (IV) dans lequel Z représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle ou aryle. 35 La sous-classe S comprend les composés de formule (I) 3 dans lesquels X, Y et R ont la signification précédemment indiquée et A représente un groupe de formule (III) dans lequel R"'" représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, alcényle, 2 alcynyle ou aryle et R représente de 1'hydrogéné. 40 Les procédés pour la préparation des composés de formule 72 02006 4 2124251 (I) font également partie de l'invention, et le premier de ces procédés consiste à faire réagir un composé de formule (VI) : J J ^,SCH2Z Y H I I C N / > X— C— c I I C N (VI) 3 io R 3 dans laquelle X, Y et R ont la même signification que dans la formule (I) et Z est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle ou aryle, avec un tétracarboxylate de plomb 15 Pb(0 Acyle)^ ce qui donne un mélange d'un composé de la sous-classe P et d'un composé de la sous-classe Q. La réaction d'ensemble peut être représentée comme suit 0 Y H Y H 25 î 20 I I SCH2Z J j ^SCH2Z Pb(0 Acyle). X ^ C - I | C N X N / \ 3 / \ OR O R (VI) Sous-classe Q 3 30 CHZ Y H S7 \ / 0 Acyle X C C 35 I I / \ 3 O R Sous-classe P 72 02006 5 2124251 Les caractéristiques physiques des composés des sous-classes P et Q sont normalement suffisamment différentes pour permettre à un composé d'être séparé de l'autre, par exemple par des techniques de chromatographie ou par précipitation sé-5 lective à partir de différents solvants. Si désiré, le tétracarboxylate de plomb peut être produit in situ à partir de PbC>2 ou de et de l'anhydride d'acide carboxylique approprié. Un exemple de tétracarboxylate de plomb convenable est le tétra-acétate de plomb, mais la réaction 10 semble être telle qu'elle soit applicable aux tétracarboxylates de plomb en général. Le second procédé entrant dans le cadre de l'invention est celui permettant de convertir des composés de formule (VI) en sulfoxydes de la sous-classe Q par oxydation avec des réactifs 15 utilisés de façon classique pour oxyder les sulfures en sulfoxydes. On peut citer, comme exemples, les peracides et leurs sels (comme les per-iodates, les per-sulfates, l'acide peracé-tique, l'acide perbenzoïque, l'acide m-chloroperbenzoïque, l'acide perphtalique), l'ozone, les halogènes en présence d'eau, 20 les hypohalogénites ou les sources de ces composés (par exemple N-bromosuccimide ou N-bromoacétamide dans des systèmes aqueux ou partiellement aqueux), le dichlorure d'iodobenzène en présence -bromure d'eau et le perbromure/de pyridinium suivi d'une addition d'eau. On sait que les sulfoxydes asymétriques existent sous deux 25 formes stéréoisomères. Les deux formes de -sulfoxydes de la sous-classe Q entrent dans le cadre de l'invention, certaines méthodes de préparation donnant un mélange des deux formes tandis que d'autres donnent de façon prédominante un seul isomère. Le procédé sus-indiqué peut être représenté comme suit 30 t ' Il ^SCH„Z reactif J I / 2 0 H (VI) X C C d'oxydation J J 35 C N / \s O R Sous-classe Q 72 02006 6 2124251 Le troisième procédé entrant dans le cadre de l'invention est un procédé qui consiste à faire réagir un composé de la sous-classe Q avec un anhydride d'acide carboxylique, en donnant ainsi un composé de la sous-classe P. La réaction d'ensemble 5 peut être représentée comme suit : H ÎCHZ T « / \ 10 II SCH^Z | J OAcyle X C C X— c—c I I c N (Acyle) 20 c N / \3 / \3 15 0 R 0 R Sous-classe Q Sous-classe P Le quatrième procédé entrant dans le cadre de l'invention est un procédé qui consiste à soumettre un composé de la sous-20 classe P à une hydrolyse douce, en donnant ainsi un composé de la sous-classe S. La réaction d'ensemble est la suivante : Y H Y H 25 | | /S OAcyle ( | f OH X C C - X C C I ! Il C N C N ^r3 hydrolyse ^R3 30 douce. Sous-classe P Sous-classe S L'hydrolyse douce peut être réalisée par l'utilisation 35 d'un acide minéral dilué tel que HClo Les exemples spécifiques ci-après décrivent à titre non limitatif la préparation de certains composés suivant l'invention. 15 72 02006 7 21242S1 Exemple 1 SCH2OAC C02Me C02Me 10 (VII) (VIII) 20 (IX) 25 3,3-(Dibromo)-4-(acétoxyméthylthio)-azétidin-2-one (VIII). On dissout le lactame (VII; 200 mg) dans du benzène anhydre (10 ml) et on ajoute du tétra-acétate de plomb (1 g). On chauffe le mélange au reflux pendant trois heures et on lave le benzène avec du bicarbonate de sodium aqueux dilué et de la saumurée On 30 sèche la phase organique (Na2SO^) et on fait évaporer, ce qui donne une huile (210 mg). Une chromatographie sur gel de silice donne le produit (VIII; 46 mg) sous forme d'une huile incolore. V (CHC1-) 1790 cm-1 (bêta-lactame), 1750 cm-"1' (acétate), IÏ13.X j _ 1730 cm--1- (ester), 1630 cm- (double liaison). 35 ^S* ppm (CDClg) 1,97, 2,31 (deux singulets, chacun 3H, 2C-Me), 2,07 (s, 3H, acétate), 3,80 (s, 3H, -OCH^), quartet AB centré sur 5,18, 2H, J a 12 Hz. (-CH20C0), 5,78 (s, 1H, C4-H)._ Le produit donne un ion moléculaire à m/e 443 correspondant à C^2H^^O^Br2NS et le pic de fragmentation principal apparaît à 11 05006 8 2124251 m/e 288 (Br~C=C-S-CH?OAc)+. H Une nouvelle élution de la colonne donne un second produit, qui est un mélange 1:1 (37 mg) des sulfoxydes isomères (IX)0 5 Exemple 2 10 Ç02Me C02Me (VII) (IX) 15 25 Sulfoxydes alpha et bêta de 3,3-(dibromo)-4-(méthylthio)azétidin-2-one (IX). On dissout le lactame (VII; 293 mg) dans le chloroforme anhydre (12 ml) et on refroidit la solution à 5° environ dans 20 un bain de glace. On ajoute de l'acide m-chlorobenzoïque (137 mg) par portions successives en cinq minutes et on agite la solution pendant encore 20 minutes. On extrait le mélange réactionnel avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de l'eau et on sèche (Na2SO^). L'évaporation du solvant donne une huile qui cristallise par trituration avec de l'éther de pétrole (40°-60°) (IX; 303 mg). Une chromatographie en couche mince et une analyse par r.m.n. indiquent que le produit est un mélange 3:1 des deux sulfoxydes, le moins polaire étant l'isomère principal. Le produit brut peut être recristallisé à partir de 30 benzène/éther de pétrole 60°-80°, ce qui donne des cristaux blancs du même mélange, Fp. 104-106° C. La chromatographie du produit brut sur gel de silice H (50 g) dans l'éther de pétrole (60*-80°)/acétate d'éthyle, en augmentant progressivement la concentration en acétate d'éthyle de 10% à 70% donne le composé 35 le moins polaire (130 mg). Une nouvelle chromatographie de ce dernier sur gel de silice H (3g), en effectuant une élution avec de l'acétate d'éthyle fournit des paillettes blanches (75 mg), Fp. 117-118° C (benzène - éther de pétrole 60-80°). (Trouvé : C, 29,91%; H, 3,26%; N, 3,43%; S, 7,93%; Br, 35,04%. 40 Calculé pour C10H1304Br2NS: C, 29,80%; H, 3,25%; N, 3,48%; 72 02006 9 212425T 15 20 S, 7,94%; Br, 39,66%). ~0 18 OO cm max (bêta-lactame), 1723 cm"^" (ester), 1635 cra-^" (double liaison), 1070 cm""^ (sulfoxyde). S ppm (CDC13) 2,13 (s, 3H, C-CH3), 2,30 (s, 3H, C-CH3), 2,78 5 (s, 3 H, S(O)Me), 3,81 (s, 3H, 0CH3), 5,12 (s, 1H, C4-H) 10 La chromatographie du produit brut donne plusieurs fractions mixtes (140 mg) et seulement une petite quantité de l'isomère mineur (20 mg). Une nouvelle chromatographie sur gel de silice H (2g), en effectuant une élution avec de l'acétate d'éthyle, donne des losanges incolores (7 mg), Fp. 143-144° (benzène -éther de pétrole 60—80°)® max 1799 cra"^ (bêta-lactame), 1728 cm-"*" -1 (ester), 1632 cm' -1 (double liaison), 1058 cm (sulfoxyde). ïï ppm (CDC13) (déduit de la r0m.n» du mélange de sulfoxydes), 1,98 (s, 3H, C-Me), 2,30 (s, 3H, C-CH3), 2,61 (s, 3H, S-Me), 3,80 (s, 3H, 0CH3), 5,08 (s, 1H, C4-H). Le pic le plus haut dans le spectre de masse apparaît à m/e 338, ce qui représente une perte de moléculaire (C^qH^O^B^NS correspond à m/e 401). Exemple 3 'S0CH3 à partir de 1 ' ion 25 C02Me 30 (XX) (VIII) 3,3-(Dibromo)—4—(acétoxyméthylthio)azétidin-2-one (VII). On dissout le mélange cristallin de sulfoxydes (IX; 343 mg, Fp. 104-106°) dans l'anhydride acétique (25 ml; redistillé à 35 partir d'acétate de sodium anhydre) et on chauffe la solution au reflux pendant 4 heures. On refroidit la solution jaune et on fait évaporer à siccité à 40° C sous un vide poussé. On effectue la chromatographie du produit brut (350 mg) sur un gel de silice H (10 g) ce qui donne (VII; 130 mg) et (VIII; 105 mg) 40 Ce dernier est identique à celui préparé dans l'exemple 1. 72 02006 10 21242S1 SCH-OAc i C02CH2 y>—0Me (X) (XI) 10 (XII) 25 1-(1-p-Méthoxybenzyloxycarbony1-2-méthyl-l-propényl)-3-fohénoxy-acétamido)-4-(acétoxyméthylthio)azétidin-2-one (XI). On mélange le lactame (X; 243 mg) et du tétra-acétate de plomb (350 mg; séché sous vide) et on ajoute du benzène anhydre (20 ml). On chauffe le mélange au reflux pendant 15 minutes, 30 puis on élimine le benzène sous pression réduite et on extrait le résidu avec de 1*acétate d'éthyle (3 x 25 ml). On lave la solution dans l'acétate d'éthyle avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis avec de la saumure. On fait évaporer la couche organique séchée (Na2S04), ce qui donne une 35 huile (250 mg). Une chromatographie sur gel de silice (10 g), en effectuant 1'élution avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (Eb. 60-80°) et en augmentant progressivement la concentration en acétate d'éthyle de 15% à 40%, donne (XI; 95 mg) sous forme d'une huile. Exemple 4 Ph0CH„C0NH 2 \ S—CH„ (f r -N Ph0CHoC0NH * Y y C02CH2 -0CH3 72 02006 11 2124251 max (acétate), 1720 cm"1 (CHCl.j) 3990 cm (-NH), 1770 cm-"*" (bêta-lactame),1750cm~^ (ester), 1695 cm 1 (amide), 1630 cm-'1' (double liaison). 5 _JL ppm (CD^)2^0_/• 1,9, 2,0, 2,2 (trois singulets, chacun 3H, acétate, 2C-CH3), 3,75 (s, 3H, -0CH3), 4,57 (s, chaîne latérale -CH2~) , 4,98 (q-, 2H, -CH20C0-, JAB= 12 Hz), 5,08 (q, 1H, J = 5 Hz, 8 Hz, C.J-H), 5,13 (s, 2H, -C02CH2-), 5,38 (d, 1H, J = 5 Hz, C4-H), 6,8 - 7,5 (m, 9H, aromatiques), 8,9 10 (d, 1H, J = 8 Hz, changé avec D20, N-H). Mesure de masse précise Trouvé 542,172, Calculé pour C^H^qN^qS : 542,172 Une nouvelle élution de la colonne avec de l'acétate d'éthyle purifié donne le mélange de sulfoxydes (XXI; 40 mg) 15 sous forme d'une huile. Cette dernière peut juste être séparée en deux zones par plusieurs élutions de la plaque de c.c.m., le rapport entre le moins polaire et le plus polaire étant d'environ 9:1 (r.m.n.). y (CHClg) 3300 cm-1 (NH), 1785 cm-1 (bêta-lactame),1720cm~^ 20 max (ester), 1690 cm~^ (amide), 1630 cm"'1' (double liaison) et 1062 cm-"1' (sulfoxyde). S ppm (CDCl^) (isomère principal), 2,15, 2,29, 2,33 (trois singulets, chacun 3H, 2C-CH.J, -S(0)Me), 3,8 (s, 3H, -OCH^)» 4,57 25 (s, 2H, -0-CH2C0), 4,58 (d, 1H, J = 5 Hz, C4~H), 5,14 (q, 2H, -C02CH2-, Jab » 12 HzJ, 6,01 (q, 1H, J = 5 Hz, 10 Hz, C3-H), 6,77-7,5 (m, 9H, Ar), 8,72 (doublet mal défini, 1H, J = 10 Hz, -NH). Exemple 5 O 35 30 (X) (XII) 40 Sulfoxydes alpha et bêta de 1-(l-p-méthoxybenzyloxycarbonyl-2-méthyl-l-propényl)-3-(phénoxyacétamido)-4-(méthylthio)azétidin- 72 02006 12 2124251 2-one. (XII) On oxyde le lactame (X) avec de l'acide m-chloroperbenzoîque (85 mg) dans le chloroforme anhydre (20 ml) comme décrit dans l'exemple 2. 5 L'évaporation de la couche de solvant donne une huile (240 mg) qui est soumise à une chromatographie sur gel de silice (5 g), en effectuant 1'élution avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole 60°-80° 1:1. On obtient le mélange de sulfoxydes (XII; 220 mg) sous forme d'une huile dont on ne peut pas provo-10 quer la cristallisation. Le produit est approximativement un 20 25 30 mélange 1:1 des deux isomères possibles (par r.m.n.). '3 (CHC1-.) 3300 cm"1 (NH), 1785 cm"1 (bêta-lactame), 1720cm1 max (ester), 1690 cm"1 (amide), 1630 cm"1 (double liaison) et 15 1062 cm"1 (sulfoxyde). ppm (CHClg) (isomère le plus polaire - déduit de la r.m.n. du mélange). 2,26, 2,33 (deux singulets, 2-C-CH3, S(0)Me), 3,8 (s, 3H, -0CH3), 4,59 (s, 2H, -0-CH2C0), 4,9 (d, 1H, J = 5 Hz, C4-H), 5,2 (q, 2H, -C02CH2-, JAB= 12 Hz), 5,87 (q, 1H, J = 5 Hz, 10 Hz, C^-H), 6,77 - 7,5 (m, 9H, Ar), 7,88 (doublet mal défini, 1H, J = 10 Hz, -NH). Exemple 6 1-(1—Méthoxycarbonyl-2-méthyl-l-propényl)-3,3-(dibromo)-4-(hydroxyméthylthio)azétidin-2-one (XIII). SCH20Ac Br SCH20H Br- O Y C02Me Ç02Me (VIII) (XIII) 35 On chauffe de la l-(l-méthoxycarbonyl-2-méthyl-l-propényl)- 3,3-(dibromo)-4-(acétoxyméthylthio)azétidin-2-one (VIII; 63 mg) dans le méthanol (2 ml) avec de l'acide chlorhydrique dilué (5N) (0,2 ml) et on laisse la solution homogène claire pendant une nuit à la température ambiante. On dilue le mélange réac-40 tionnel avec de l'acétate d'éthyle (30 ml) et on lave à l'eau 72 02006 13 2124251 (x 3). L'évaporation de la phase organique séchée (Na^SO^) donne le produit (XIII; 50 mg) sous forme d'une gomme. V (CHC13)ï 3550 (OH), 3360 (NH), 1790 (carbonyle du bêta-max 5 lactame), 1730 (carbonyle de l'ester) cm"1. 5> ppm (CDC13): 1,97 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,82 (s, 2H), 5,80 (s, 1H). Exemple 7 l-(l-p-Méthoxybenzyloxycarbonyl-2-méthyl-l-propényl)-3-10 (phénoxyacétamido)-4-(hydroxyméthylthio)azétidin-2-one (XIV). 15 Ph0CHoC0NH 2 \ SCH„0Ac Ph0CHoC0NH 2 v- ZO^R sch2oh (XI) (XIV) 20 R = p(0Me)benzyle On laisse de la l-(l-p-méthoxybenzyloxycarbonyl-2-méthyl— 1-propény1)-3-(phénoxyacétamido)-4-(acétoxyméthy1thio)azétidin- 2-one (XI; 0,285 g) dans le méthanol (19 ml) et HCl dilué (0,9 ml) pendant une nuit et on traite comme décrit dans l'exem-25 pie 6, ce qui donne le produit (XIV) sous forme de plaquettes blanches (0,172 g) à partir d'acétate d'éthyle - pétrole léger, Fp. 95-100° C (Trouvé : C, 60,0; H, 5,7; N, 5,4%. Calculé pour C25H2gN207S: C, 60,0; H, 5,6; N, 5,6%). •9 (CHC13): 3550 (b, 0H), 3400 (NH), 1770 (carbonyle du bêta- 30 max -1 35 40 lactame), 1720 (ester), 1690 (amide) cm £ ppm (CDC13): 1,98 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 3,0 (b, 1H, OH changé), 3,77 (s, 3H), 4,04 (s, 4H, 2CH2), 5,15 (q AB centré, 2H, J = 12 Hz), 5,36 (2H, bêta-lactame), 6,8 - 7,5 (m, 9H, Ar), 7,6 (b, 1H, NH). Exemple 8 3-(Phénoxyacétamido)-4-(hydroxyméthylthio)azétidin-2-one (XVI) (VOIR FORMULES PAGE SUIVANTE) On laisse de la 3-(phénoxyacétamido)-4-(acétoxyméthylthio) azétidin-2-one (XV; Fp. 178°, 47 mg) pendant une nuit dans le 72 02006 14 2124251 PhOCH^CONH SCHo0Ac 2 A / 2 PhOCH-CONH SCH„OH 2 V ^ 2 .NH > .NH 5- / O ,(xv) Cxvi) méthanol (6 ml) et dans HC1 dilué (0,3 ml). Un traitement 10 comme précédemment donne une gomme (XVI; 23 mg) dans laquelle manque le carbonyle de 1*acétate et fournissant ^max 3380, Oxydation de la l-(l-benzyloxycarbonyl-2-méthyl-l-propényl)-4-15 méthylthio-3-(triphénylméthylamino)azétidin-2-one. (a) On dissout le bêta-lactame mentionné dans le titre (200 mg) dans le 1,2-diméthoxyéthane (2 ml), on refroidit à -30° C et on agite tout en ajoutant goutte à goutte du N-bromo-succinimide (72 mg) en solution dans le 1,2-diméthoxyéthane 20 (5,0 ml) et l'eau (2,6 ml). On laisse le mélange reposer à 4° pendant 16 heures, puis on verse dans l'eau (50 ml) et on extrait avec de l'éther. On sèche l'extrait (MgSO^) et on fait évaporer, ce qui donne une huile (160 mg). On soumet cette huile à une chromatographie sur gel de silice (H) (10 g), en 25 effectuant 1'élution avec de l'éther de pétrole (Eb. 60-80°)/ acétate d'éthyle (en augmentant progressivement la concentration en acétate d'éthyle de 5% à 50%). Les fractions ultérieures donnent une huile (100 mg) qui cristallise par trituration avec de l'éther diéthylique. On recristallise les cristaux dans 30 l'éther diéthylique, ce qui donne un isomère du sulfoxyde, Fp. 200-203°. (Trouvé: C, 72,7; H, 5,9; N, 4,6; S, 5,3%. Calculé pour C35H34N2°4S : c» 72>6» H» 5»9> N» 4»8> s» 5,5%. \) (Nujol) 3390 cm"1 (N-H), 1775 cm"1 (bêta-lactame), X ppm (CDC13): 2,02 (s, 3H, C-CH3), 2,18 (s, 3H, C-CH3), 2,39 (s, 3H, S—CH3), 3,78 (doublet large, J = 10 Hz, changé avec D20, N-H), 4,37 (d, J = 5 Hz par addition de D20, 1H, H du bêta-lactame), quartet AB centré sur 5,07 (J = 13 Hz, -CH2~), 40 7,1-7,5 (m, 20 H, Ar-H)o 3270, 1775, 1680 cm"1. Exemple 9 max 35 1720 cm"1 (ester) 72 02006 15 2124251 (b) On traite la même matière de départ (100 mg) dans le dioxanne aqueux à 75% (5 ml) avec du métapériodate de sodium (43 mg). Après avoir laissé reposer pendant 30 jours, on verse le mélange réactionnel dans l'eau (20 ml) et on extrait le mélange avec 5 de l'acétate d'éthyle. L'évaporation de l'acétate d'éthyle laisse une huile (90 mg). Le spectre r.m.n. de ce produit de réaction brut révèle qu'il s'agit d'un mélange du sulfoxyde isomère ayant des pics à-5" 2,02, 2,08, 2,19, 2,22 et 2,40, correspondant aux protons C-CH^ et S-CH^ des deux isomères» 10 On obtient le même mélange de sulfoxydes isomères quand on utilise de l'acide périodique (88 mg) au lieu de métapériodate de sodium. (c) On dissout la même matière de départ (110 mg) dans la pyri-dine anhydre (0,5 ml) et on ajoute du perbromure-bromure de 15 pyridinium (66 mg). On agite le mélange pendant 26 heures, puis on traite en ajoutant de l'eau (20 ml), on extrait dans l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait avec de l'acide chlorhydrique 0,5N (20 ml) et après séchage (MgS04) on fait évaporer l'extrait ce qui donne une huile brune. On effectue la chromatographie 20 du mélange sur gel de silice, en assurant 1'élution avec du chloroforme. On démontre que le premier constituant (80 mg) est la matière de départ récupérée, et on constate que le constituant principal suivant (20 mg) est un mélange 1:1 des sulfoxydes isomères, à partir du spectre de r.m0n. 25 (d) On dissout la même matière de départ (160 mg) dans le chlorure de méthylène (20 ml) et la pyridine (3 ml). On refroidit la solution dans un bain d'acétone/C02 solide et on introduit de l'oxygène ozonisé selon un lent débit pendant 5 minutes. Après balayage par l'azote, on ajoute de la triphénylphosphine 30 (300 mg), puis on laisse le mélange atteindre la température ambiante. Après évaporation sous pression réduite, on sépare le produit par chromatographie sur de la silice et on effectue 1'élution avec du chloroforme, ce qui donne un stéréo-isomère 35 du sulfoxyde (70 mg) sous forme d'une huile0 Spectre infrarouge (CHCl^) bandes à 1775 (bêta-lactame), 1720 (ester conjugué), 1060 (sulfoxyde) cm-1; r.m.n. .S 2,07 (s) et 2,2 (s) f=C Me2 7, 2,24 (s, s Me), 3,4 (d, J = 11 Hz, NH), 4,16 (d, J = 5 Hz, C4H), 4,55 (q, J = 11, = 5 Hz, C3H), 40 5,1 (q, C02CH2Ph). 72 02006 16 2124251 Exemple 10 PhOCHgCONH PhOCH2CONH .S„ O _ .'-CRjfh C02CH^Eh 2 ^ 10 (XVXI) (XVIII) 1—(l-Benzyloxycarbonyl-2-méthyl-l—propényl)-3-(phénoxyacétamido)-4-(l-acétoxyallylthio)azétidin-2-one (XVIII)0 On dissout de la l-(l-benzyloxycarbonyl)-2-méthyl-l— 15 propényl)-3-(phénoxyacétamido)-4-(allylthio)azétidin-2-one (XVII; 1,08 g) dans le benzène anhydre et on ajoute du tétra-acétate de plomb (2,25 g). On agite la réaction au reflux pendant 3 heures, puis on ajoute encore du tétra-acétate de plomb (1 g). Après encore deux heures au reflux, on fait évaporer le 20 solvant sous pression réduite et on reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle (150 ml). On lave l'extrait organique avec de l'eau (2 x 50 ml), on sèche et on fait évaporer, ce qui donne une huile (1,21 g). On effectue la chromatographie de cette dernière sur un gel de silice, en assurant 1'élution avec de 25 l'acétate d'éthyle/éther de pétrole 60-80°, en augmentant progressivement la concentration de l'acétate d'éthyle de 15 à 35% pour obtenir le produit requis (XVIII; 500 mg). ^ max (CHC13>: 3380 cm-1 (—NH), 1770 cm"1 (bêta-lactame), 1750 cm-1 (acétate), 1720 cm"1 (ester), 1692 cm"1 (amide), 1630 cm"1 30 (double liaison), 980 cm-1 et 922 cm-1 (allyle)o ppm (CDClg) 2,0, 2,05, 2,29 (trois singulets, chacun 3H, 2 C-Me et 1 OCOMe), 4,55 (s, 2H, méthylène de la chaîne latérale); 4,9-6,05 (m, 7H, bêta-lactame, allyle et -COgCH^-), 6,22 (large singulet , 1H, S-CH-), 6,7—7,6 (m, 11H, 10 Ar + 35 1 NH). Des modifications peuvent être apportées aux modes de mise en oeuvre décrits, dans le domaine des équivalences techniques, sans s'écarter de 1'inventiono 72 02006 17 2124251 10 25 30 35 REVENDICATIONS 1.- Azétidin-2-one de formule XI)ï Y H I l/A C C I I (D .C N / \ R 3 dans laquelle X représente de l'hydrogène, un halogène ou un groupe amino ou amino substitué; Y représente de l'hydrogène ou, dans les cas où X est de l'hydrogène ou un halogène, Y peut 3 être un halogène; R représente de l'hydrogène ou un groupe de 15 formule (II) CH. C C^ (il) L CH3 20 R 4 dans laquelle R représente un groupe acide carboxylique ou un sel ou dérivé ester, thioester ou amide d'un groupe acide carboxylique, et ou bien A représente un groupe de formule (III) R1 CH \ 0 R 2 (XIX) dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, 2 alcényle, alcynyle ou aryle et R représente de l'hydrogène ou un groupe acyle, ou bien A représente un groupe de formule (IV) O f (IV) S CH2Z 40 72 02006 18 2124251 dans laquelle Z représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle ou aryle0 2.- Azétidin-2-one suivant la revendication 1, caractérisée en ce que X est un groupe amino ou amino substituée 5 3.- Azétidin-2—one suivant la revendication 1 ou 2, carac térisée en ce que X est de l'hydrogène. 4.- Azétidin—2-one suivant l'une quelconque des revendica- 3 tions précédentes, caractérisée en ce que R est un groupe de 4 — 5 — formule (II) dans lequel R représente un groupe / COOR _/où 10 est un alcoyle inférieur, un aralcoyle ou un aryle. 5.— Azétidin—2-one suivant la revendication 4, caractérisée en ce que R^ est un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, benzyle, benzyle substitué, phényle ou phényle substitué. 60- Azétidin-2-one suivant l'une quelconque des revendi- 15 cations précédentes, caractérisé en ce que A est un groupe de formule (III) dans lequel R1 est un alcoyle inférieur, un 2 alcényle inférieur ou un aryle et R est un acyle. la- Azétidin-2-one suivant la revendication 6, caractérisée en ce que R1 est un groupe méthyle ou t-butyle, vinyle, phényle 2 20 ou thiényle; et R est un acétyle. 8.— Azétidin-2-one suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que A est un groupe de formule (IV) dans lequel Z est un alcoyle inférieur, un alcényle ou un aryle0 25 9.- Azétidin-2-one suivant la revendication 8, caractérisée en ce que Z est un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, vinyle, phényle ou thiényle.