Brevet FR2134541A1 — publié le 19721208

L'invention a pour objet des polyméthylènesdiamines de formule h h Ar—CHOH—CH2 ( CH2 ) ^Ç-NH-CK^ -CHOH-Àr ( X ) 5 K K 1 1 sous forme des racémates, des mésodérivés et des isomères optiquement actifs, soit à l'état de bases, soit à l'état de sels d'addition avec des acides. Dans la formule I et dans celles qui suivent : 10 - R représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, - ni est égal à 0 ou représente un nombre entier de 1 à 8 , - Ar représente le radical RO 15 (ii) dans laquelle r représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle et r2 représente un atome d'hydrogène ou un radical -or, 20 le radical ' ^ (III) dans laquelle représente un radical hydroxyalcoyle ou l'un 25 des groupes : -nh-co-r4 -nh-so2-r5 -ch2-nh-co-r4 -ch2-nh-s02-r5 ou 30 -ch2-nh-co-nh-r4 , dans lesquels R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et R^ représente un radical alcôyle inférieur ou un radical dialcoylamino, le radical x 35 (IV) Y dans laquelle Rg représente un atome d'hydrogène ou le groupe 40 amino ou hydroxy, X représente un atome de chlore ou de brome 72 14838 2 2134541 et Y représente tin atome de chlore, de brome ou d'hydrogène, ou le radical , , ro —// v)— (v) dans laquelle le noyau penta- ou hexagonal A peut être saturé ou insaturé. Les composés de formule I sont d'un grand intérêt thérapeu-10 tique. On souligne particulièrement l'intérêt de ceux des composés selon l'invention dans lesquels les valeurs de m sont de 2 à 6, R^ représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle et Ar représente, soit un radical de formule XX, dans laquelle R représente l'atome d'hydrogène ou un radical acyle comportant de 15 2 à 7 atomes de carbone et R2 représente le radical -OR, soit un radical de formule III, dans laquelle R a la signification susindiquée et R^ représente l'un des radicaux -CH^OH, CH^CH^OH, -nhso2ch3, -nhchoh, -nhcoch3, -ch2nhconh2 ou -ch2nhso2ch3 , soit un radical de formule IV, dans laquelle R^ représente le groupe 20 hydroxy ou amino, X représente l'atome de chlore et Y représente l'atome d'hydrogène ou de chlore. Ceux des composés de formule I, dans lesquels rn est égal à 2 ou à 4, R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et Ar représente l'un des radicaux suivants : ch2oh nh-so2ch3 Cl 35 sont particulièrement avantageux. Il est connu que des composés de formule : OH 72 14838 2134541 ont un effet bronchospasmolytique. Les composés selon l'invention se distinguent, d'une façon surprenante, des composés connus par un rapport particulièrement avantageux de l'effet désiré aux effets secondaires indésirables, notamment de l'effet 5 bronchospasmolytique à l'effet cardiaque. Les nouveaux composés conviennent aussi à l'utilisation, en tant que substances actives, dans des préparations hystérospasmolytiques (spasmolytiques de l'utérus), antiprurigineuses et antiallergiques. La fabrication des nouveaux composés peut s'effectuer comme 10 suit ". 1. On réduit des aminocétones de formule îi h Ar-CO-CH2-tfH-Ç-(CH2)m-(j:-NH-CH2-CO-Ar (VI) R2 R1 15 On met en oeuvre, comme agents de réduction, des hydrures complexes, par exemple l'alanate de lithium ou le boranate de sodium ou l'hydrogène en présence de catalyseurs d'hydrogénation tels que le platine, le palladium ou le nickel Raney. On peut effectuer la réduction également suivant le procédé Meerwein-20 Ponndorf. On prépare les composés initiaux de formule VI, par exemple par réaction de composés de formule : Ar«—CO—CH2Br (VII) avec des diamines de formule 25 fl fl H-NR'-C-(ŒL) -C-NR'-H (VIII) I 2 m I R1 R1 en présence d'un agent de condensation, comme le carbonate de sodium, ou d'un excès du composé de formule VIII. 30 Ar* représente un radical Ar, dans lequel les groupes hy- droxy peuvent être libres ou protégés par des groupes de protection éliminables par hydrolyse, alcoolyse ou hydrogénolyse. Les radicaux acyle contenus dans le produit final de formule I peuvent, bien entendu, jouer aussi le rôle de groupes de protection. 35 R* représente un atome d'hydrogène ou un radical éliminable par hydrogénolyse, de préférence un radical benzyle éventuellement substitué. Pour fabriquer les composés de formule VI, on élimine, le cas échéant, de manière en soi connue, par hydrolyse ou hydro-40 génolyse, les groupes de protection du produit de condensation 72 14838 2134541 des composés VII avec les composés VIII. 2. On élimine d'un composé de formule R H fi Ar'-CHOH—CH„—NR'—Ç—(CH_) -C-NR•-CH„-CHOH-Ar' (IX) , 2 [ 2 m | 2 5 R1 1 dans laquelle Ar' et/ou -NR'- contiennent un substituant à éliminer, on effectue l'élimination de manière en soi connue (selon la nature des substituants) par hydrolyse, alcoolyse ou hydrogénation. 10 On peut aussi combiner les procédés 1. et 2. en effectuant la réduction et l'élimination des groupes de protection par un choix approprié dés conditions de réaction suivant le procédé dit "en une seule cuve" . On peut préparer les composés initiaux de formule IX en 15 réduisant des aminocétones de formule R 1 fl Ar'—CO—CH„-NR•-C-(CH„) -C-NR'-CH„-CO-Ar' (X) 2 j 2 m | 2 R-, 11 en les alcools correspondants ou en faisant réagir des époxydes 20 de formule Ar *-CH—CH„ (XI) \ / 2 0 avec des diamines de formule VIII. Lorsque les produits fabriqués selon l'invention consistent 25 en racémates, on les dédouble, si on le désire, en antipodes optiquement actifs et on convertit, si on le désire, des bases libres formées primitivement en leurs sels d'addition avec des acides et des sels d'addition avec des acides primitivement formés en les bases libres correspondantes ou en des sels d'addi-30 tion avec d'autres acides. On fait entrer les composés selon l'invention, de façon en soi connue et à l'aide des adjuvants et excipients habituels de la pharmacie galénique, dans les modes de préparation pharmaceutiques ordinaires, tels que tablettes, dragées, capsules, 35 aérosols, pommades, teintures et solutions. Les exemples suivants décrivent quelques-unes de ces préparations. Tablettes - Composition : substance acide selon l'invention 0,020 g 40 acide stéarique ' 0,006 g glucose 0 f574 g 0,600 g 72 14838 5 2134541 On fabrique, selon les techniques habituelles, des tablettes contenant les composants susindiqués dans les proportions indiquées. Pour l'utilisation en tant que bronchospasmolytique, on peut choisir une teneur en substance active comprise entre 5 et 5 50 mg en augmentant, ou diminuant, le cas échéant, la quantité du glucose d'une façon correspondante. Pommade Composition : g/100 g de pommade substance active selon l'invention 0,200 10 acide chlorhydrique fumant 0,011 pyrosulfite de sodium 0,050 mélange de parties égales d'alcool cètylique et d'alcool stéarylique 18,000 vaseline blanche 5,000 15 huile de bergamote synthétique 0,075 eau distillée q.s.p.f. 100,000 On fabrique, à partir des composants susindiqués, une pommade selon les techniques habituelles. Aérosol pour inhalations (bronchospasmolytique) . 20 Composition : substance active selon l'invention 0,20 partie lézithine du soja 0,05 " mélange de gaz propulseur (Frigène 11, 12 et 114) q.s.p.f. 100,00 parties 25 On introduit la préparation, de préférence, dans des réci pients pour aérosols pourvus d'une soupape doseuse. On choisit les caractéristiques du dispositif de telle façon qu'une course du piston délivre une dose comprise entre 0,05 et 2,0 mg de substance. Pour des doses plus fortes du domaine de doses susiri-30 diqué, on peut utiliser des préparations d'une teneur plus élevée en substance active (jusqu'à environ 1 %). Pour l'administration parentérale, on fabrique des ampoules contenant, comme dose unitaire, de 5 à 100 microgrammes de substance active. 35 Les exemples suivants décrivent l'invention d'une façon plus détaillée . EXEMPLE 1 - N.N'-bis-(3-3,5-trihydroxyphénéthyl)-2,5-diméthyl-2,5-diamino-hexane (Sm 2 70) . 40 On fait réagir du 2,5-diméthyl-2,5-diaminohexane dans de 72 14838 2134541 1'acétonitrile en présence de carbonate de sodium avec deux fois la quantité molaire de 3,5-dibeazyloxy-a-bromoacétophénone (P.F. 83-86°C), puis on réduit le produit de réaction dans de l'éthanol au moyen de borohydrure de sodium. On hydrogène ensuite 5 5 g de dichlorhydrate de N,N'-bis-(3,5-dibenzyloxy-|3-hydroxyphén N,N'-bis-(P >4-dihydroxy-3-hvdroxvméthyl-phénéthyl)-2,5-diméthyl-2,5-diaminohexane (Sm 582). Par réaction de 4-benzyloxy-3-carbométhoxy-a-bromacétophé-none avec du 2,5-diméthyl-2,5-diaminohexane dans de 1'acétonitri-20 le, on forme le dichlorhydrate de N,N'-bis-(4-benzyloxy-3-carbo-méthoxy-P-oxophénéthyl)-2,5-diméthyl-2,5-diaminohexane (P.F. 133-138#C), à partir duquel on produit avec du borohydrure de sodium dans de l'éthanol le N,N*-bis-(4-benzyloxy-3-carbométhoxy-P-hydroxyphénéthyl)-2,5-diméthyl-2,5-diaminohexane (P.F. 119-122*C) 25 On dissout 11 g de ce composé dans 50 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute cette solution, goutte à goutte, et en refroidissant avec de la glace, à la température de 20#C, à un mélange de 500 ml de tétrahydrofuranne et de 7 g d'alanate de lithium, et on fait bouillir le mélange à reflux durant trois heures, puis on 30 le décompose avec de l'eau, on essore et on évapore le filtrat. Le N,N'-bis-(4-benzyloxy-3-hydroxyméthyl-|3-hydroxyphénéthyl)-2,5-dimétàiyl-2 ,5-diaminohexane se sépare par cristallisation. P.F. après recristallisation dans du méthanol : 129-132°C. On le convertit dans de 1'isopropanol à l'aide d'une solu-35 tion éthérée de gaz chlorhydrique en son dichlorhydrate de P..F. 205-208°C, puis on hydrogène 4 g de ce composé dans un mélange de 100 ml de méthanol et de 10 ml d'eau sous une pression d'une atmosphère et à la température de 20°C, en utilisant du charbon palladié comme catalyseur. Après élimination du catalyseur et 40 du solvant, le dichlorhydrate de N,N-bis-(P,4-dihydroxy-3-hydroxy- 72 14838 ' 2134541 méthylphényléthyl)-2,5-diméthyl-2,5-diaminohexane se sépare par cristallisation . On le recristallise dans un mélange eau/ acétonitrile. P.F. : y 350°C. EXEMPLE 3 - 5 N ,N ' -bis- ( j3,4-dihydroxy-3-hydroxyméthyl-phénéthyl ) -1,6-diamino-hexane (Sm 609) . On fait réagir de la 4-benzyloxy-3-carbométhoxy-a-bromacé-tophénone au5c du N,N'-dibenzyl-l,6-diaminohexane pour former du N,N'-bis-(4-benzyloxy~3-carbornéthoxy-p-oxophénéthyl)-N,N »-diben-10 zyl-1,6-diaminohexane (P.F. du dichlorhydrate recristallisé dans de 1'acétonitrile : 108°C), qu'on réduit ensuite, comme dans l'exemple 2, à l'aide d'alanate de lithium,en N,N'-bis-(4-benzyl-oxy-3-hydroxyméthyl-p-hydroxyphénéthyl)-N,N'-dibenzyl-1,6-diami-nohexane. On hydrogène 37 g de cette base dans 600 ml de métha-15 nol, à la température de 50°C et sous une pression de 5 atmosphères, en utilisant du charbon palladié comme catalyseur. Après essorage du catalyseur, on amène la solution méthanolique à l'aide d'acide sulfurique concentré, en agitant et en refroidissant avec de la glace, à un pH de 5,5. Le sulfate de N,N'-bis-20 .(P,4-dihydroxy-3-hydroxyméthylphénéthyl)-l,6-diaminohexane se sépare alors par cristallisation. On le recristallise dans de l'eau. P.F.r^350°C. EXEMPLE 4 - N.N'-bis-(2-chloro-3-hydroxy-phénéthyl)-2,5-diméthyl-2,5-diamino-25 hexane (Sm 451) . On chauffe à reflux durant quatre heures un mélange de 65 g d'o-chloro-a-bromacétophénone (P.E.^ ^ mm : 110*0, de 20 g de 2,5-diméthyl-2,5-diaminohexane, de 40 g de carbonate de sodium et de 500 ml d'acétonitrile. Après essorage, on forme, en ajou-30 tant au filtrat une solution d'acide maléique dans de 1*acétonitrile, le maléinate de N,N'-bis-(2-chloro-(3-oxophénéthyl)-2,5-diméthyl-2,5-diaminohexane qui se sépare à l'état cristallin (P.F. , après recristallisation dans de l'eau, 175-178°C). On libère la base à partir de 10g de cemaléinate, par addition d'am-35 moniaque et extraction avec de l'acétate d'éthyle, on la dissout dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 1,0 g de boranate de sodium et on laisse reposer le mélange durant 12 heures à la température ambiante. Puis, on évapore, on décompose le résidu avec de l'acide chlorhydrique, on ajoute de l'ammoniaque et on extrait 40 le mélange avec de l'acétate d'éthyle. Après évaporation de la 72 14838 2134541 phase organique et dissolution du résidu dans de l'acétone, on forme, par addition d'acide maléique, le maléinate de N,N'-bis-(2-chloro-f3-hydroxyphénéthyl)-2,5-diméthyl-2,5-diaminohexane, à partir duquel on forme la base qu'on convertit dans de l'acétate 5 d'éthyle par addition d'une solution éthérée de gaz chlorhydrique en dichlorhydrate qui fond, après recristallisation dans ée l'acide acétique cristallisable, à 247-249°C. EXEMPLE 5 - NtM'-bis-t 3,4-dihydroxy-3-méthanesulfonamido-phénéthyl)-l,4-10 diaminobutane (Sm 2 33) . Par réaction de 4-benzyloxy-3-méthanesulfonamido-a-bromacé-tophénone (P.F. 115-117°C) avec du N,N'—dibenzyl—1,4—diaminobutane dans de l'acétone, on forme le dichlorhydrate de N,N'-bis-(4-benzyloxy-3-méthanesulfonamido-P-oxophénéthyl)-N,N'-die 15 benzyl-l,4-diaminobutane qu'on hydrogène dans du méthanol à l'aide de charbon palladié par adsorption de la quantité calculée d'hydrogène sous une pression de 5 atmosphères et à la température de 60*C en dichlorhydrate de N,N'-bis-(4-hydroxy-3-méthane-sulfonanido-p-oxophénéthyl)-l,4-diaminol»utane (P.F. après recris-20 tallisation dans de l'eau : 258-260°C). On hydrogène 7 g de ce composé dans 200 ml d'eau avec du charbon palladié comme catalyseur sous une pression de 5 atmosphères et à la température de 60°C. Après essorage du catalyseur et évaporation de l'eau, on obtient le dichlorhydrate de N,N*-bis-(j3,4-dihydroxy-3-méthane-25 sulfonamidophénéthyl)-l,4-diaminobutane de P.F., après recristallisation dans un mélange eau/éthanol, de 226-227°C; le composé cristallise avec 1 mole d'eau. EXEMPLE 6 - N.N'-bis-(3.3-dihydroxyphénéthyl)-2,5-diméthyl-2,5-diamino-hexa-30 ne (Sm604) . On chauffe à reflux durant 4 heures un mélaige de 34 g de 3-benzyloxy-a-bromacétophénone, de 18 g de N,N'-dibenzyl-2,5-diméthyl -2,5-diaminohexane (P.E./ri ot- : 167-168CC), de 15 g de /VfUo mm 3 carbonate de sodium et de 125 ml d'acétonitrile. Après essorage 35 et évaporation, on obtient le N,N'-bis-(3-benzyloxy-P-oxophéné-thyl)-N,N'-dibenzyl-2,5-diméthyl-2,5-diaminohexane qu'on hydrogène dans 250 ml de méthanol, acidifié par une solution éthérée de gaz chlorhydrique, sous une pression de 5 atmosphères et à la température de 60°C, en utilisant du charbon palladié comme 40 catalyseur. Après élimination du catalyseur et du solvant, le 72 14838 9 2134541 dichlorhydrate de N,N'-bis-(p,3-dihydroxyphénéthyl)-2,5-diméthyl- 2.5-diaminohexane se sépare à l'état cristallin . Recristallisé dans de l'eau, il présente un P.F. de 270-273°C. EXEMPLE 7 - 5 N,N'—bis—(P t 3.5—trihydroxyphénéthyl)—1,6—diaminohexane (Sm 611) . Par réaction de 3,5-dibenzyloxy-a-bromacétophénone avec du N,N'—dibenzyl—1,6—diaminohexane dans de 1'acétonitrile, on forme le dichlorhydrate de N,N'-bis-(3,5-dibenzyloxy-p-oxophénéthyl)-N,N'-dibenzyl-1,6-diaminohexane (P.F. 158-161°C) , à partir du-10 quel on produit , par hydrogénation dans un mélange méthanol/eau (5:1), sous une pression de 5 atmosphères, à la température de 60°C et avec du charbon palladié comme catalyseur, le dichlorhydrate de N,N'-bis-(3,5-dibydroxy-p-oxophénéthyl)-1,6-diaminohexa-ne (P.F. 306-310°C , avec décomposition). On hydrogène 8 g de 15 ce composé sous une prœssion de 5 atmosphères à la température de 60°C , avec du charbon palladié comme catalyseur. Après essorage du catalyseur et concentration de la solution, on ajoute une faible quantité d'acide chlorhydrique concentré. Le dichlorhydrate de N,N'-bis-(P,3,5-trihydroxyphénéthyl)-l,6-diamino-20 hexane se sépare alors à l'état cristallin. On le dissout, en chauffant, dans une faible quantité d'eau et on ajoute une solution de sulfate de sodium concentrée. Lors du refroidissement, le sulfate de N,N'-bis-(P,3,5-trihydroxyphénéthyl)-l,6-diamino-hexane se sépare alors à l'état cristallin. On le recristallise 25 dans une faible quantité d'eau. P.F. 283°C, avec décomposition. EXEMPLE 8 - N.N'—bis—(3,5—dichloro—P,4-dihydroxyphénéthyl)-l,6-diaminohexane. Par réaction d'a-bromo-3,5-dichloro-4-hydroxyacétophénone avec du N,N'-dibenzyl-1,6-diaminohexane dans de 1'acétonitrile 30 en présence de carbonate de sodium, on forme le dichlorhydrate de N,N'—bis—(3,5-dihhloro-4-hydroxy-P-oxophénéthyl)-N,N'-dibenzyl- 1.6-diaminohexane qu'on transforme par hydrogénation dans du méthanol à l'aide de charbon palladié sous une pression de 5 atmosphères et à la température de 60"C en dichlorhydrate de N,N'- 35 bis-(3,5-dichloro-4-hydroxy-P-oxophénéthyl)-1,6-diaminohexane (P.F., après recristallisation dans un mélange méthanol/acéto-nitrile, 280°C , avec décomposition). On réduit 1,56 g de ce composé en le faisant réagir dans 100 ml d'éthanol additionné de 10,5 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 1 N durant 12 heures 40 à la température ambiante avec 0,865 g de boranate de sodium. On 72 14838 2134541 isole ensuite la base et on la convertit au moyen d'une solution éfchérée de gaz chlorhydrique en le dichlorhydrate de N,N'-bis-(3,5-dichloro-Pn4-dihydroxyphénéthyl)-l,6-diaminohexane de P.F. 208-209°C (avec décomposition). 5 EXEMPLE 9 - N.N '-bis-(P,4-dihvdroxv-3-méthanesulfonamido-phénéthyl)-1,6-diaminohexane (Sm 632 ) . On fait réagir de la 4-benzyloxy-3-méthanesulfonamido-a-.bromacétophénone dans de 1'acétonitrile en présence de carbonate 10 de sodium avec du N,N'-dibenzyl-l,6-diaminohexane pour former le dichlorhydrate de N,N'-bis-(4-benzyloxy-3-méthanesulfonamido-(3-oxophénéthyl)-N,N*-dibenzyl-1,6-diaminohexane qu'on hydrogène ensuite dans du méthanol à l'aide de charbon palladié sous une pression de 5 atmosphères et à la température de 60°C, par ad-15 sorption de la quantité calculée d'hydrogène en le dichlorhydrate de N,N'-bis-(4-hydroxy-3-méthanesulfonamidor-p-oxophénéthyl)-1,6-diaminohexane (P.F., après recristallisation dans de l'eau, 250°Ç, avec décomposition). On hydrogène 6 g de ce composé dans 100 ml d'eau avec du charbon palladié comme catalyseur sous une 20 pression de 5 atmosphères et à la température de 60°C. Après essorage et évaporation, on obtient le dichlorhydrate de N,N'-bis-(P,4-dihydroxy-3-méthanesulfonamidophénéthyl)-l,6-diaminohexane qui, recristallisé dans un mélange eau/éthanol, fond à 211-213°C avec décomposition. 25 EXEMPLE 10 - N.N'—bis—(B.3.5—trihvdroxyphénéthyl)-2,7-diméthyl-2.7-diamino-octane (Sm 617) . Par réaction de N,N'-dibenzyl-2,7-diméthyl-2,7-diamino-octane dans de 1'acétonitrile en présence de carbonate de sodium 30 avec deux fois la quantité molaire de 3,5-dibenzyloxy-a-bromacé-tophénone, on forme le N,N'-bis-(3,5-dibenzyloxy-P-oxophénéthyl)-N,N'-dibenzyl-2,7-diméthyl-2,7-diaminooctane (P.F. du dichlorhydrate 170-172°C), qu'on réduit au moyen de borohydrure de sodium en le N,N'-bis-(3,5-benziloxy-{3-hydroxyphénéthyl)-N,N'-dibenzyl-35 2,7-diméthyl-2,7-diaminooctane (P.F. 108-110°C). On hydrogène la base ainsi formée dans de l'acide acétique crostallisable avec du charbon palladié sous une pression de 5 atmosphères et à la température de 50#C, on essore, on évapore, on reprend le résidu dans de l'éthanol, on évapore le solvant, on dissout les cris-40 taux formés dans de l'eau chaude et on ajoute à cette solution 72 14338 ii 2134541 une solution de sulfate de sodium saturée. Lors du refroidissement, le sulfate de N,N'-bis-(P,3,5-trihydroxyphénéthyl)-2,7-diméthyl-2,7-diaminooctane se sépare à l'état cristallin. P.F., après recristallisation dans de l'eau, 245°C. 5 EXEMPLE 11 - N.N'-bis-(P .4-dihydroxy-3-diméthylaminosulfonamido-phénéthyl)-1,8-diaminooctane (Sm 612) . Par réaction du 4-benzyloxy-3-diméthylaminosulfonamido-a-bromacétophénone dans de 1'acétonitrile en présence de carbonate 10 de sodium avec du N,N'-dibenzyl-1, (3-diaminooctane, on forme le dichlorhydrate de N,N*-bis-(4-benzyloxy-3-diméthylaminosulfona-mido-3-oxophénéthyl)-N,N' -dibenzyl-1,{3-diaminooctane qu'on hydrogène dans du méthanol avec du charbon palladié sous une pression de 5 atmosphères et à la température de 60°C par adsorption 15 de la quantité calculée d'hydrogène en le dichlorhydrate de N,N'-fcis-(4-hydroxy-3-diméthylaminosulfonamido-P-oxophénéthyl )-l, |3-diaminooctane (P.F., après recristallisation dans de l'acide chlorhydrique IN, 184°C, avec décomposition). On hydrogène 3,5g de ce composé dans du méthanol sous des conditions normales avec 20 du platine comme catalyseur. Après essorage et évaporation du filtrat, on malaxe le résidu- avec de l'acide acétique cristal-lisable et on obtient le dichlorhydrate de N,N'-bis-(f3,4-dihydroxy-3-diméthylaminosulfonamidophénéthyl)-l,f3-diaminooctane à l'état cristallin. P.F. , après recristallisation dans de l'acide chlor-25 hydrique 1 N : 185-186°C (avec décomposition). On fabrique, en opérant de la même façon que dans les exemples précédents, les composés suivants : le dichlorhydrate de N,N'-bis-(3,5-diacétoxy—P-hydrophénéthyl)-l,6-diaminohexane , 30 le dichlorhydrate de N,N'-bis-(3,5-diheptanoyloxy-3-hydroxyphé-néthyl)-l,6-diaminohexane , le sulfate de N,N'-bis-(3,4-dihydroxy-3-hydroxy-méthyl-phénéthyl)-2,7-diméthyl-2,7-diaminooctane , le dichlorhydrate de N,N' -bis-{8 ,4-dihydroxy-3-méthanesulfonamido-35 phénéthyl)-2,7-diméthyl-2,7-diaminooctane , le dichlorhydrate de N,N'-bis-((3,4-dihydroxy-2-chlorophénéthyl)-1,6-diaminohexane , le sulfate de N,N'-bis-(4-amino-3,5-dichloro-3-hydroxyphénéthyl)-2,5-diméthyl-2,5-diaminohexane , 40 le dichlorhydrate de N,N'-bis-(P,4-dihydroxy-3-(P-hydroxyéthyl)- 72 14838 2134541 phénéthyl)-1,6-diaminohexane, le dichlorhydrate de N,N«-bis-(P,4-dihydroxy-3-méthanesulfonami-dométhyl-phénéthyl)-1,6-diaminohexane , le dichlorhydrate de N,N'-bis-0,4-dihydroxy-3-uréidométhylphéné-thyl)-1,6-diaminohexane , le dichlorhydrate de N,N'-bis-(P,4-dihydroxy-3-acétamidophénéthyl) -1,6-diaminohexane , le dichlorhydrate de N,N'-bis-(P,4-dihydroxy-3-formamidophéné-thyl)-1,6-diaminohexane . Les substances selon l'invention présentent en particulier un effet bronchospasmolytique qu'on a vérifié, entre autres, par des essais sur le cobaye (anesthésié avec de l'uréthanne). Pour le dichlorhydrate de N,N'-bis-(|3-3,5-trihydroxyphéné-thyl)-2,5-diméthyl-2,5-diaminohexane (exemple 1), administré par voie intraveineuse, on obtient par exemple une DE^0 relativement à la bronchospasmolyse de 37 Y/kg et une relativement à la tachycardie de 800 ts/kg. Le quotient de sélectivité, calculé à partir de ces valeurs, est égal à 22. A l'oreillette isolée du cobaye, on n'observe , conformément au but recherché, que des effets chronotrope et inotrope positifs minimes. L'extrémité postérieure irrigée du chien présente, après injection intraartérielle de 0,1 à 10 g de substance, une dilatation des vaisseaux en fonction de la dose. Elle correspond, quant à l'intensité et à la durée de l'effet, aux valeurs obtenues avec le chlorhydrate de l-(p-hydroxyphényl)-2-(l-méthyl-2-phénoxyéthylamino)-propanol-l commetcialisé sous la marque "Duva-dilan® ». Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux des modes d'application et de réalisation qui ont ont été plus spécialement envisagés ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes . 72 14838 13 2134541 REVENDICATIONS 1. Composés, sous forme de racémates, de mésodérivés ou d'isomères optiquement actifs, soit à l'état de bases, soit à l'état de sels d'addition avec des acides, de formule 5 R„ R„ Il fl Ar-CH0H-CHo-NH-C-(CH_) -Ç-NH-CH^- CHOH-Ar (I) i | 2 m j 2 R-, R-, 1 1 dans laquelle formule I et dans celles qui suivent : - R représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, 10 - m est égal à 0 ou représente un nombre entier de 1 à 8 , - Ar représente le radical RO 15 20 (ii) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical -OR, le radical r 3 (III) dans laquelle R^ représente un radical hydroxyalcoyle ou l'un des groupes : —NH-CO—R^ , -NH-SO^-R^ , -CH^ —NH-CO-R^ , 25 —CH2—NH-SOg—Rj. ou -CH2~NH-CO-NH-R4 , dans lesquels R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et Rg représente un radical alcoyle inférieur ou un radical dialcoyl-amino, le radical X 30 (IV) dans laquelle Rg représente un atome d'hydrogène ou le groupe 35 amino ou hydroxy, X représente un atome de chlore ou de brome et Y représente un atome de chlore, de brome ou d'hydrogène, ou le radical / (V) 72 14838 2134541 dans laquelle le noyau penta- ou hexagonal A peut être saturé ou insaturé. 2. Le dichlorhydrate de N,N'-bis-(|3-3,5-trihydroxyphéné-thyl)-2,5-diméthyl-2,5-diaminohexane. 5 3. Préparations pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles contiennent une quantité efficace d'au moins l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2. 4. Procédés de fabrication de composés selon la revendication 1, lesquels procédés sont caractérisés par le fait que : 10 a) on réduit line aminocétone de formule : p il .—NH—C-( Ar—CO-CH.—NH—C-(CH_) -C-NH-CH -CO-Ar (VI) , 2m, 2 2 R1 ou en ce que 15 b) d'un composé de formule : fl fl Ar'-CHOH-CH.-NR*-C-(CH_) -C-NR'-CH.-CHOH-Ar' (IX) 2 Y 2 m , 2 1 R1 dans lequel Ar', qui représente un radical Ar à groupes hydroxy 20 phénoliques libres ou protégés par des groupes de protection éli-minables par hydroxyse, alcoolyse ou hydrogénolyse, et/ou -NR'-, où R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe de protection éliminable par hydrogénolyse, de préférence un radical benzyle éventuellement substitué, contiennent un substituant à éliminer, 25 on élimine ce substituant, et en ce qu'on isole, le cas échéant, à partir des produits ainsi formés, les isomères optiques, et/ou en ce qu'on convertit des bases libres,formées primitivement, en leurs sels d'addition avec des acides ou qu'on fabrique, à partir de sels d'addition avec des acides formés primitivement, les ba-30 ses libres correspondantes ou des sels d'addition avec d'autres acides. 5. Procédés de fabrication de préparations pharmaceutiques lesquels procédés sont caractérisés par le fait qu'on fait entrer une substance active selon l'invention à l'aide de produits 35 auxiliaires habituels dans des formulations courantes.