Brevet FR2126077A1 — publié le 19721006

La présente invention concerne un dérivé particulier du phloroglucinol doué de propriétés hypocholestérolémiantes, à savoir le (diéthoxy-3,5)-phénoxyisobutyrate d'éthyle. Elle vise également les compositions thérapeutiques le renfermant en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Le (diéthoxy-3,5)phénoxyisobutyrate d'éthyle est obtenu selon un procédé qui consiste à faire réagir le diéthoxy-D,5-phénol avec l'a-bromoisobutyrate d'éthyle en présence de sodium dans un solvant anhydre tel que l'éthanol. Exemple de préparation On introduit 18,2 g (0,10 mole) de diéthoxy-3,5-phénol dans une solution d'éthylate de sodium préparée in situ à partir de 2,5g de sodium et 150 cm5 d'éthanol. On coule alors en 3 mn 19,5 g (0,10 mole) d'a-bromoisobutyrate d'éthyle et porte au reflux. Le reflux est poursuivi pendant 5 h. Après refroidissement, le bromure de sodium est filtré, le filtrat amené à sec, repris à l'eau et à l'éther. La phase éthérée est lavée avec une solution de carbonate de sodium, puis à l'eau, séchée et amenée à sec. On obtient 12,8g d'un produit marron semi-cristallisé. Rendement : Les essais pharmacologiques ont mis en évidence que le composé selon l'invention présente des propriétés hypocholestérolémiantes remarquables. Les essais pharmacologiques ont été résumés ci-après. Chez le lapin Fauve de Bourgogne de 1 500g environ on a déterminé biologiquement la teneur en lipides totaux, choles- térol total et la turbidité (test de BRUSTEIN) du sérum des animaux après un traitement de 45 jours. Les animaux ont été répartis en lot de cinq animaux. Le premier lot a reçu une ration quotidienne d'un régime normal (R.N.) constitué par un aliment complet pour lapin. Le second lot a reçu une ration quotidienne d'un régime provoquant une hyperlipémie (R.H.)-, ledit régime étant obtenu en incorporant au régime normal 6 ffi en poids d'huile de malus et 2% en poids de cholestérol. Le troisième lot a reçu pendant 45 jours également un régime quotidien correspondant à R.H. plus une dose de 0,1 g/kg/j de p-chlorophénoxy-2 méthyl-2 propionate d'éthyle (appelé produit A ci-après), anticholestérolémiant de rérérence.Le quatrième lot a reçu pendant la mme période un régime quotidien obtenu en incorporant à R.H. une quantité quotidienne de 0,1 g/kg du produit selon l'invention (appelé ci-après produit B). Les produits A et B peuvent également être incorporés dans du pain ou des carottes rapées; les animaux des deux premiers lots reçoivent alors les mêmes quantités de pain ou de carottes. Le test de BRUSTEIN est une réaction au sulfate de dextrane, qui explore sélectivement, dans les réactions sérologiques de f10- culation, les lipoprotéines ss. La réaction consiste à évaluer photométriquement la turbidité. Elle ne doit pas dépasser normalement chez l'homme 40 unités Verne (on fait ainsi référence à l'examen lu au photomètre de Verne, du nom du sérologiste qui l'a inventé; la lecture se fait d'après une graduation au lieu de se faire en densité optique). Références : Annales Biologie Clinique, 1957, nO 7 - 9, p.469 et Pathologie et Biologie, 1958, Avril, p. 541. Les résultats ont été consignés dans le tableau I dans lequel les pourcentages d'inhibition sont exprimés par rapport aux résultats des régimes R.N. et R.H. TABLEAU I Régime Dose de Lipides tota holestérol total Test de Brustein utilisé A ou B g/l inhibe g/l inhib Degré inhib. % Verne fl.N. O 3,8 100 0,76 100 0 38 100 R.H. O 9,1 O 2,04 0 85 0 R.H.+A O,lg/kg/ 7,2 36 1,71 27 67 39 R.H.+B 0,1g/kg/j 6,7 46 1,58 36 58 On constate que le produit selon l'invention B provoque une diminution du taux des lipides et de la turbidité du sérum de 1 1animal. Le composé selon l'invention a donné en clinique d'excellents résultats dans le traitement des hypercholestérolémies. Le traitement effectué en administrant 6 à 8 capsules par 24 h de (diéthoxy3,5)phénoxyisobutyrate d'éthyle (200 mg-de principe actif par capsule) provoque chez lthomme un abaissement significatif du taux des lipides et du cholestérol après 4 semaines. En particulier chez 20 sujets souffrant d'hyperlipoprotéinémie, on a pu observer, à la fin d'un tel traitement, une baisse de la cholestérolémie de ltordre de 15%, une baisse du taux des triglycérides de Tordre de 30%, une baisse des lipides totaux de l'ordre de 20% et une baisse de la turbidité (test de BRUSTEIN) de l'ordre de 20%. Le principe actif selon l'invention peut être directement mis dans des capsules sans qu'il soit nécessaire de le diluer avec un excipient. Toutefois, si lton désire adjoindre un diluant on choisira notamment du lactose. Si le principe actif est présenté sous forme de comprimés, on utilisera sans aucune difficulté les excipients classiques. REVENDICATIONS 1. Nouveau dérivé du phloroglucinol, caractérisé en ce qu'il s'agit du (diéthoxy-3,5)phénoxyisobutyrate d'éthyle. 2. Composition thérapeutique renfermant en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable le (diéthoxy-3,5) phénoxyisobutyrate d'éthyle en tant que principe actif. 3.Composition thérapeutique selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle est administrée sous forme de capsule renfermant 200 mg de principe actif. 4. Procédé de traitement de l'hyperlipémie chez l'homme, caractérisé en ce que l'on administre quotidiennement 6 à 8 capsules selon la revendication 3 pendant quatre semaines environ.