Brevet FR2116489A1 — publié le 19720713

-1- 2116489 La présente invention concerne de nouvelles préparations pharmaceutiques qui présentent un effet de régulation de la sécrétion de l'hormone de croissance. Ces préparations contiennent comme constituant actif un peptide de formule I : 5 -L-Xg -X^ -L-X^ -L-Xj- -L-hi s -L-phe -L-arg-L-trp -gly-Y (I) dans laquelle représente la serine (L, LD ou D), l'alanine (L, LD ou D), la proline (L, LD ou D), la thréonine (L, LD ou D), la phénylglycine (L, LD ou D), la glycine, la (3-alanine, l'acide propionique ou l'acide (3-hydroxypropionique, représente la 10 tyrosine ou la phénylalanine, X^ représente la glycine, la L- sérine ou la L-alanine, X^ représente la méthionine ou un acide a-alcoyl(inférieur)-a-aminoacétique dans lequel le groupe al-coyle inférieur présente de 2 à 4- atomes de carbpne, X^ représente le glutamyle ou le glutaminyle et Y représente un ou plu-15 sieurs des acides aminés 11-17 de (3-corticotropine, dans laquelle un ou plusieurs acides aminés en positions 11 et 15 à 17 peuvent être remplacés par la L-ornithine ou les acides aminés en position 17 par la L-lysine, ou "bien les amides sur le C-terminal de ces peptides, les dérivés ÏT-acylés de ces pepti-20 des et peptidamides ou des sels d'addition avec des acides ou - des complexes de ces composés. L'acide a-alcoyl(inférieur)-a-aminoacétique est par exemple l'acide a-aminobutyrique, la va-line, la nor-valine, la leucine, l'isoleucine ou surtout la nor-leucine. Les groupes acyle pour l'acylation des groupes 25 amino, et surtout le groupe Ifa«»»amino sont les radicaux d'acides carboxyliques comme les acides aliphatiques, aromatiques, araliphatiques, hétérocycliques et hétérocyclyl-aliphatiques carboxyliques, en particulier d'acides alcaniques ou alcéniques ' inférieurs mono- ou divalents comme l'acide formique, l'acide 30 acétique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide acrylique, l'acide succinique, d'acides carboxyliques alicycliques comme les acides cycloalcoyl-carboxyliques, d'acides carboxyliques aromatiques monocycliques mono- ou divalents comme les acides benzoïque ou phtalique substitués ou non, d'acides aryl-35 alcoyl(inférieur)- ou aryl-alcényl(inférieur)-carboxyliques non substitués ou substitués par un groupe aryle, comme l'acide phényl-acétique, d'acides hétérocycliques à 5 ou 6 éléments, mono- ou divalents, substitués o.u non avec comme hétéro- 71 43259 -2- 2116489 atome l'azote, le soufre et/ou l'oxygène, comme l'acide pyridino carboxylique, les acides thiophène-carboxyliques ou des acides hétérocyclyl-alcaniques inférieurs comme l'acide pyridyl-acétique l'acide imidazolyl-acétique dans lesquels les substituants sur 5 le cycle sont par exemple des atomes d'halogène, des groupes nitro, alcoyle inférieur ou alc.oxy inférieur ou des groupes carbalcoxy inférieur. On peut citer en outre comme radical acyle surtout des radicaux acyle d'acides sulfoniques comme les acides alcane-sulfoniques inférieurs par exemple les acides 10 méthane-sulfonique et éthane-sulfonique ou des acides acyl- sulfoniques, par exemple les acides benzène- ou toluène-suifo-niques, ainsi que les radicaux acyle qui dérivent d'acides carbonique ou thiocarbonique ou leurs esters ou amides, par exemple des groupes alcoyl(inférieur)oxycarbonyle comme les groupes 15 éthoxycarbonyle, tert.-butyloxycarbonyle, ainsi que les groupes non substitués et substitués comme il est indiqué ci-dessus benzyloxycarbonyle, carbamoyle et thiocarbamoyle ainsi que carbamoyle et thiocarbamoyle N-substitués, par exemple N-alcoyl-(inférieur)carbamoyle, N-phénylcarbamoyle, K-phényl-thio-carba-20 moyle. En premier lieu le radical lîa -acyle est le radical acé-tyle. Il convient de citer comme sels d'additions avec des acides, les sels des acidès thérapeutiquement acceptables comme l'acide chlorhydrique, l'acide acétique, l'acide sulfurique, 25 l'acide phosphorique et des acides sulfoniques comme les acides alcane-sulfoniques inférieurs, "benzène- et toluène-suifoniques. Oh entend par complexes ceux des composés dont la struc ture n'est pas encore expliquée qui se forment par addition de . substances organiques ou minérales particulières pour donner .30 des peptides à longue chaîne et qui confèrent à ceux-ci un effet prolongé. Ces substances sont décrites par exemple pour l'insuline et pour ACTE'et autres peptides efficaces comme adréno-corticotropes. On peut citer par exemple des composés minéraux qui dérivent de métaux comme le calcium, le .magnésium, l'alumi-35 nium, le cobalt et en particulier le zinc, mais surtout des sels difficilement solubles comme les phosphates, les pyrophosphates et les polyphosphates ainsi que les hydroxydes de ces métaux, le cas échéant en combinaison avec des substances acides orga 71 43259 -j- 2116489 niques par exemple des polysaccharides contenant des groupes acides comme la carboxyméthyl-cellulose ou le tannin l'acide polyglutamique ou la gélatine partiellement hydrolysée, ainsi que des polyphoophates de métaux alcalins par exemple connus sous 5 les marques de fabrique "Calgon îî", "Calgon 322", "Calgon 188" ou "Polyron B 12". Des substances organiques qui provoquent une prolongation de l'effet sont par exemple de la gélatine sans effet antigène, par exemple la polyoxy-gélatine, la polyvinyl-pyrrolidone et la carboxyméthyl—cellulose, ainsi que des es-10 ters sulfoniques ou phosphoriques d'acide alginique, de dex- trane, de polyphénols et de poly-alcools mais surtout le phosphate de polyphlorétine et l'acide phytinique, ainsi que des polymères et copolymères d'acides aminés, par exemple l'acide polyglutamique. 15 Des peptides et peptidamides particulièrement remar quables sont ceux de formule I dans laquelle Y représente 3 à 6 acides aminés en.11-16 de p-corticotropine et leurs amides terminaux en G, en particulier des peptidamides avec 13 acides aminés. 20 Des préparations particulièrement efficaces sont celles qui contiennent des peptides et peptidamides de formule I, qui . présentent comme premier acide aminé terminal en ïï" un acide D-aminé, en particulier des peptides et peptidamides avec la D-sérine comme premier acide aminé ainsi que les dérivés ïP-25 acétylés-de ces peptides. Comme acide aminé en position 2, les • peptides et peptidamides présentent avantageusement la tyrosine^ comme acide aminé en position 3* surtout la L-sérine ou la glycine. Le 5ème acide aminé est avantageusement la méthionine ou la nor-leucine, la 11ème et/ou du 15 ou 17ème sont de préfé-30 rence la lysine. Par exemple on peut citer comme peptides ou peptidamides que contiennent les nouvelles préparations : si -z .'] la p -corticotropine et son val -amide, la ïr-acétyl- 1-13 13 11-13 P -corticotropine et son val -amide, la D-ser -p - "15 vcx /• "1 "1 —*1 ^5 corticotropine et son val -amide, la iN-acétyl-D-ser -p - 17 1 4- 1 13 " 35 corticotropine et son val -'-amide, la D-ser -nie -p ^-cortico- 13 1 4 1—13 tropine et son val -amide, la £s -acétyl-D-ser -nie -p - 13 1 5 1-13 corticotropine et son val -amide, la D-ser -gin -p -cortico- 13 jx. * 1 51-13 tropine et son val -amide, la ÎT^-acetyl-D-ser -gin -p 71 43259 2116489 13 1 3 1-13 cortxcotropxne et son val -amide, la D-ser -gly -0 -cortico- 13 rv, 1 3 1 -13 tropine et son val -amide, la Ir^-acétyl-D-ser -gly -P - 13 134-1-13 cortxcotropxne et son val -amide, la D-ser -gly -nie -p corticotropine et son val^-amide, la I^-acétyl-D-ser^-gly^- 4 1-13 15 1-14 5 nie -p -corticotropine et son val -amide, la p -cortico- 14 jo. , 1-14 tropine et son gly -amide, la > -acetyl-p -corticotropine et 14 1 1—14 14 son gly -amide, la D-ser -p -corticotropine et son gly - -xx r 1 1_14 14- amide, la îr -acétyl-D-ser -P -corticotropine et son gly - 1 4 1-14 14 amide, la D-ser -nie -p -corticotropine et son gly -amide, -iCt 14 1 —14 14 10 la ÎT"-acetyl-D-ser -nie -p -corticotropine et son gly - 1 5 1-14 14 amide, la D-ser -gin -p -corticotropine et son gly -amide, -fie, ' ' 15 14- 14- la Ir -acétyl-D-ser -gin -p -corticotropine et son gly - 1 3 1-14 14 amide, la D-ser -gly -P -corticotropine et son gly -amide, •rCt 13 1—14 14 la Hr"-acétyl-D-ser -gly -P -corticotropine et son gly - 1 3 4 1—14 14 15 amide, la D-ser -gly -nie -p -corticotropine et son gly - jx , 1 3 4 • 1—14 amide, la ÏT"-acetyl-D-ser -gly -nie -p -corticotropine et 14 1-15 15 son gly -amide, la p -cortxcotropine et son lys -amxde, la Na-acétyl-p''"*^^-corticotropine et son lys^-amide, la D- 1 1—15 15 ry ser -p -corticotropine et son lys -amide, la Ir-acétyl-D- 1 1 «■•15 15 1 4» 20 ser -P "" -corticotropine et son lys -ami de, la D-ser -nie - l ^ C /| C jy >! P ~ ^-corticotropine et son lys -amide, la $r-acétyl-D-ser - nle^-P^^^-corticotropine et son lys^-amidé, la D-ser^-gln^- 1—15 15 jx. 1 p -corticotropine et son lys -amide, la Ir -acétyl-D-ser - 51-15 15 13 gin -P -corticotropine et son lys -amide, la D-ser -gly - 25 p''""'^-corticotropine et son lys^-amide, la ïïP'-acétyl-D-ser** - 1-15 15 1 3 gly -p -corticotropine et son lys -amide, la D-ser -gly - 4. 1—15 15 jrt nie -p ■ ^-corticotropine et son lys -amide, la Ir -acétyl-D- i 3 4 1-15 15 ser -gly^-nle -p -corticotropine et son lys -amide, la P^'^-corticotropine et son lys^-amide, la Na-acétyl-p''-'1^- 16 1 1 16 ■30 corticotropine et son lys -amide, la gly -p -corticotropine 16 -»ct * 1 1 —16 et son lys -amide, la ÏT'-acétyl-gly -p ~ -corticotropine et 16 14 1-16 16 son lys -amxde, la gly -nie -p -corticotropine et son lys - iCt » 14 1 —16 16 amide, la Ir^-acétyl-gly -nie -p ~ -corticotropine et son lys - 5 1—16 16 ' jtl amide, la gin -p ~ -corticotropine et son lys -amide, la îr"- C A c VI si -JL 35' acétyl-gin' -p ~ -corticotropine et son lys -amide, la gly ' - 1 —16 16 -xx, 1 * 5 P -corticotropine et son lys -amide, la ïr-acétyl-gly 1 - 1 —16 16 A* 1 —16 P ~ -corticotropine et son lys -amide, la nie -p ~ -cortico- 16 et 3 IL 1—16 tropine et son lys -amide, la H^-acétyl-gljr-nie -p ~ - -5- - 71 43259 2116489 / 16 17 1-17 corticotropine et son lys -amide, la lys -p -corticotropine /I fi ^ yjr? x| _-10 et son lys -amide, la -acétyl-lys '-p ' -corticotropine 17 • et son lya -amide. Les préparations selon la présente invention contien-5 nent le peptide comme.substance active en quantité comprise entre 0,1 et 2 mg par dose unitaire. Une dose unitaire peut/par exemple être administrée 1 à 14 fois par semaine. De préférence on utilise une dose quotidienne de 1 mg de substance active. Les préparations contiennent la substance active dans 10 un véhicule pharmaceutique approprié organique ou minéral. Pour cefaire, on prend en considération des substances qui ne réagissent pas avec les peptides, en premier lieu l'eau, des solutions tampons aqueuses, la mannite ainsi que des sucres comme le lactose, le saccharose, le glucose, l'amidon, des poly-15 alcoylène-glycols, l'alcool benzylique, le sel de cuisine, le stéarate de magnésium, des esters d'acides gras par exemple des huiles végétales comme l'huile d'arachide, l'huile de sésame, l'huile de graines de coton, des triesters de glycérine avec des acides gras avec 8 à 12 atomes de carbone comme les 20 produits qui sont connus sous les marques déposées "Myglyol" ou "Labrafâc", par exemple "Miglyol 812", "Labiafac V7L 13^9"* des diesters de polyéthylène glycol avec des acides g;ras avec 8 à 22 atomes de carbone ou des mélanges de ces esters avec des triglycérides, par exemple "Labrafac TSL 1219", "Labrafil 25 M 2735"» des esters de sorbitane-polyéthylène glycol et d'a-• . . cides gras, par exemple "Tween 80", des esters'de sorbitane/et d'acides gras, par exemple "Arlacel", des esters d'alcanols inférieurs avec des acides gras à longue chaîne,, par exemple l'o-léate d'éthyle, le myristate d'isopropyle, le palmitate d'isopro 30 pyle ou "Cetiol V" ainsi que des hydrocarbures à longue chaîne, par exemple "Cosbiol" (perhydrosqualen) ou des mélanges de ces substances. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter par exemple comme produits lyophilisés ou sous forme fluide comme solutions, suspensions ou émulsions. Elles sont sté 35 rilisées le cas échéant et/ou elles contiennent des substances auxiliaires comme des agents conservateurs, stabilisants, mouillants ou émulsionnants. Elles peuvent aussi contenir d'autres substances thérapeutiquement actives. 71 43259 -6- 2116489 Les préparations sont surtout appliquées par voie pa-rentérale, main on peut également les utiliser sous une forme résorbable par les muqueuses nasales ou buccales, par exemple comme tel est le cas pour les peptides ACTH selon la descrip-5 tion du "brevet belge n° 717 820. L'application parentérale s'effectue par exemple par voie intra-veineuse en particulier avec une solution tampon comme une solution d'acétate de sodium dans une gamme de pH de 3»5 à 5,5j de préférence de 4,0 à 4,5, ou bien avec des lyophilisats surtoixt des lyophilisats 10 de mannite. Une forme avantageuse d'utilisation est également l'application sous-cutanée de solutions ou suspensions aqueuses de complexes à action prolongée tels qu'ils ont été décrits ci-dessus, par exemple de complexes avec le phosphate de zinc et/ ou l'hydroxyde de zinc, le polyphosphate de zinc, des polyphos-15 phates alcalins comme le "Calgon", la carboxyméthyl-cellulose, la polyoxy-gélatine, le phosphate de polyphlorétine, l'acide polyglutamique. Comme il a été signalé précédemment, ces préparations présentent un effet de régulation de la sécrétion de l'hormone 20 de croissance. On peut donc les appliquer pour la régulation de la croissance lors de désordres de la croissance, par exemple son activation, chez l'être humain ou les animaux. On peut également les utiliser dans le diagnostic du métabolisme et de l'endocrinologie, domaines dans lesquels elles se 25 signalent particulièrement par comparaison avec les moyens de diagnostic actuellement Utilisables, en raison de leur type d'action spécifique et en raison de l'absence d'effets secondaires additionnels. Les préparations selon la présente invention contiennent les peptides ou dérivés de peptides, qui peu-30 vent, le cas échéant, être présents sous la forme de sels d'addition avec des acides ou de complexes, par dose unitaire de 0,1 à 2 mg de peptide ou de dérivé de peptide. L'un des buts de la présente invention est également l'application des préparations indiquées pour stimuler la ce-35 crétion de l'hormone de la croissance. On fabrique les préparations pharmaceutiques de façon en elle-même connue par mélange de la substance active avec le véhicule. Les peptides, peptidamides ou dérivés ou sels d'addi- 71 43259 -7- 2116489 tions avec des acides eu complexes, contenus dans les préparations pharmaceutiques sont connus, ou bien on peui/ies fabriquer conformément aux procédés connus pour la synthèse des peptides et surtout selon les procédés de synthèses de peptides ACTH,-5 par exemple conformément au procédé décrit par le brevet français n° 1.512.34-2. Pour la fabrication de peptides ou de peptidamides ou leurs dérivés, on combine des acides aminés selon la suite désirée, isolément ou après formation préalable de plus petites unités peptides : la combinaison des acides aminés et/ 10 ou des unités peptides s'effectue de sorte qu'on fait réagir un acide aminé ou un peptide avec un groupe amino en position a qui est protégé et avec un groupe carboxyle terminale activé, avec un acide aminé ou un peptide à groupe a-amino libre et un groupe terminal carboxyle libre ou protégé, par exemple estérifié ou 15 amidé, ou bien on fait réagir un acide aminé ou un peptide avec un groupe a-amino activé et un groupe carboxyle terminal protégé, avec un acide aminé ou un peptide à groupe carboxyle /terminal libre et un groupe a-amino protégé. Le groupe carboxyle peut être activé par exemple par transformation en un azide d'a-20 cide, anhydride, imidazolide, isoxazolide ou en ester activé comme l'ester cyano-méthylique, carboxyméthylique, p-nitro-phénylique, 2,4-,5-trichlorophénylique, pentachlorophénylique, N-hydroxysuccinimide, IT-hydroxypipéridinique, 8-hydroxy-quino-linique, N-hydroxy-pipéridinique ou par réaction avec un carbo-25 diimide (le cas échéant avec addition de H-hydro-succinimide ou de 1-hydroxy-benzotriazol, non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un groupe méthyie ou méthoxy) ou bien le K^N'-carbonyl-diimidazol, les groupes aminés peuvent être activés par exemple par réaction avec un phosphitamide. Parmi les procé-30 dés les mieux appropriés on peut citer le procédé au carbo- diimide, le procédé à 1'azide, le procédé à l'ester activé et le procédé à l'anhydride ainsi que le procédé Merrifield et les procédés au N-carboxy-anhydride ou au N-thiocarboxyanhydride. Conformément au but recherché, les groupes fonction-35 nels qui ne participent pas à la réaction sont protégés, en particulier par hydrolyse ou par réduction de groupes protecteurs aisément séparables. Gomme groupes protecteurs, on utilise surbout ceux qu'on peut scinder à l'aide d'acides orga 71 43259 -8- 2116489 niques ou minéraux forts, par exemple des acides halogéno-hydriques comme l'acide chlorhydrique, l'acide fluorhydrique ou trifluoro-acétique. On peut citer comme exemple de groupes protecteurs du groupe aminé, des groupes aralcoyle éventuellement 5 substitués, comme les groupes diphényl-méthyle, ou triphényl-méthyle, ou des groupes acyles comme les groupes formyle, tri-fluoro-acétyle, phtaloyle p-toluène-sulfonyle, benzyl-sulfonyle benzène-suifényle, o-nitrophénylsulfényle ou surtout des groupes dérivant d'acides carbonique ou thiocarbonique comme des 10 groupes carbo-benzoxy, éventuellement substitués sur le radical aromatique par des atomes d'halogène, des groupes nitro, al-coyle inférieur ou- alcoxy inférieur ou des groupes carbalcoxy inférieurs, par exemple les groupes carbobenzoxy, p-bromo- ou p-chloro-carbobenzoxy, p-nitrocarbobenzoxy, p-méthoxycarbobenzo-15 xy, des groupes colorés benzyloxycarbonyle comme les groupes p-phénylazobenzyloxycarbonyle et p-(p'-méthoxy-phénylazo)-benzyl-*oxycarbonyle, tolyloxycarbonyle, 2-phényl-isopropyloxycarbonyle, 2-tolyl-isopropyloxycarbonyle et surtout 2-(p-biphénylyl)-2-propyloxycarbonyle, ainsi que des groupes oxycarbonyle alipha-20 tiques par exemple les groupes allyloxycarbonyle, cyclopentyloxy carbonyle, tert.-amyloxycarbonyle, adamàntyloxycarbonyle, 2,2,2-trichloroéthyloxycarbonyle, 2-iodo-éthoxycarbonyle et en premier lieu tert.-butyloxycarbonyle. Les groupes carboxyle sont protégés par exemple par 25 formation d*amide ou d'hydrazide ou par estérification. Par exemple pour l'estérification, sont appropriés des alcanols inférieurs éventuellement substitués comme le méthanol, l'éthanol, l'alcool cyano-métiiylique ou en particulier le tert.-butanol, ainsi que des aralcanols comme les aryl-alcanols inférieurs, par 30 exemple les alcools benzyliques éventùellemént substitués comme l'alcool nitrobenzylique ou l'alcool p-méthoxybenzylique," des phénols et thiophénols comme le p-nitrophénol, le 2,4-,5-tri-afaloro-phénol, le p-cyano-phénol, ou le p-méthane-sulfonyl-phênol, ainsi par exemple que le N-hydroxysuccinimide et lé 35 N-hydroxyphtalimide, la N-hydroxypipéridine et la 8-hydroxy-quinoléine. On peut protéger les groupes hydroxyle des chaînes latérales, par exemple des radicaux sérine et/ou tyrosine, par 71 43259 2116489 exemple par éthérification, par exemple avec l'alcool benzy-lique ou de préférence avec du butanol tertiaire, mais ils n'ont pas nécessairement à être protégés. Pour protéger les groupes aminés dans les'groupements guanidino de l'arginine, 5 on utilise surtout les groupes nitro et tosyle toutefois, les groupes guanidino n'ont pas à être protégés. De même les groupes imino de l'histidine n'ont pas à être nécessairement protégés, toutefois, il peut être avantageux de les protéger, par exemple par des groupes benzyle, trityle, adamantyloxycarbonyle, 10 2,2,2-trifluoro-1-tert.-butyloxy-carbonylaminoéthyle ou 1-benzyl-oxycarbonylaminoéthyle. La scission des groupes protecteurs s'effectue de façon en elle-même connue, par hydrogénolyse ou par hydrolyse, surtout par hydrolyse acide en une étape ou le cas échéant en plusieurs étapes. 15 Avantageusement, on protège les groupes aminés des chaînes latérales par le groupe tert.-butyloxycarbonyle et les groupes carboxyle des chaînes latérales et des acides terminaux sur C, dans la mesure où ils ne sont pas amidés, par le groupe ester tert.-butylique. On scinde ces groupes protecteurs, con-20 formément au but, à l'aide de l'acide trifluoro-acétique, chlor-hydrique ou fluorhydrique. Lors de la synthèse de Kerrifield, on effectue la scission des groupes protecteurs simultanément avec la scission du peptide de la résine. 25 Pour fabriquer les dérivés N-acylés, on peut introduire le groupe acyle désiré par exemple le groupe I^-acétyle, dès la synthèse. Un groupe spécifique protecteur du groupe aminé n'est pas nécessaire dans ce cas. Si on le désire, on peut aussi protéger les groupes aminés avec des groupes protecteurs 30 habituels au cours de la synthèse, on les sépare de la suite de peptide terminée et on R-acyle le peptide obtenu de façon désirée avec des groupes aminés libres, par exemple par transformation avec un anhydride ou un azide d'acide contenant le radical acyle concerné ou surtout un ester activé comme les esters 35 phényliques ou phényliques. substitués. On fabrique des complexes avec des substances minérales comme des composés difficilement solubles de métaux comme les composés d'aluminium ou de zinc de façon analogue à celle qui 71 43259 -10- 2116489 est connue pour ACTH, par exemple par transformation avec un sel soluble du métal concerné, par exemple le chlorure de zinc ou le sulfate de zinc et précipitation avec un phosphate de métal alcalin et/ou un hyd-roxyde de métal alcalin. On obtient 5 des complexes avec des composés organiques comme la polyoxy- gélatine, la carboxyméthyl-cellulose, la polyvinyl-pyrrolidone, le phosphate de polyphloréfcine, l'acide polyglutamique, etc, par mélange de ces substances avec le peptide en solution aqueuse. On peut de la même façon fabriquer aussi des composés inso-10 lubies avec des polyphosphates de métaux alcalins. Selon le type de travail, on obtient les composés nou-. veaux sous forme de bases ou de leurs sels. On peut parvenir aux bases en partant des sels d'une façon en elle-même connue. Par réaction avec des acides, on peut à nouveau obtenir des 15 sels pour la formation de sels thérapeutiquement utilisables, par exemple avec des acides minéraux comme les acides halogéno-hydriaues, par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhy-drique, l'acide perchlôrique, l'acide nitrique ou l'acide thio-cyanique, l'acide suifurique ou l'acide phosphorique, ou bien 20 des acides organiques comme l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide lactique, l'acide pyro-racémique, l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide ascor-25 bique, l'acide hydroxymaléique, l'acide dihydro-maléique, l'a-cidé benzoïque, l'acide phényl-acétique, l'acide 4~amino-ben-zoïque, l'acide 4—hydroxy-benzoïque, l'acide anthranilique, l'acide cinnamique, l'acide mandélique, l'acide salicylique, l'acide 4-amino-salicylique, l'acide 2-phénoxy-benzoïque, l'a-30. cide 2-acétoxy-benzoïque, l'acide méthane-sulfonique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide hydroxyéthane-sulfonique, l'acide benzène-suifonique, l'acide p-toluène-sulfonique, l'acide naph-talène sulfonique ou l'acide sulfanilique. La présente invention sera plus amplement illustrée à 35 l'aide des exemples suivants : EXEMPLE 1 . ' On prépare une suspension à partir des composants suivants : 71 43259 -11- 2116489 Na-acétyl-p''~'1^-corticctropin-val''^~amide 1,00 mg ZnCl2 • 5,25 mg Na2HP04.2 H20 1,05 mg NaCl 2,0 mg 5 Alcool benzylique 10,0 mg NaOH pour faire pH 8 Eau distillée 1,0 mg EXEMPLE 2 : On prépare une suspension à partir des composants sui 10 vants : H" -acétyl-p^~''^-corticotropin-val''^--amide 1,00 mg ZnClg 6,30 mg Fa2HP04.2 H20 1,26 mg NaCl 1,5 mg 15 Alcool "benzylique 10 mg NaOH pour faire pH 8,3 Eau distillée 1,0 mg EXEMPLE 5 : « On prépare une suspension à partir des constituants 20 suivants : iP-acétyl-p^^^-corticotropin-val^^-amide 0,5 mg ZnCl2 2,1 mg Polyphosphate de Na (longueur moyenne de chaîne = 26) 0,5 mg 25 NaCl 7,13 mg Alcool benzylique 40 mg NaOH, 0,5 5 pour faire pH 8,5 Eau distillée 1 ml EXEMPLE 4- : 30 On prépare une suspension à partir des composants sui vants : îP-acétyl-P^^^-corticotropin-val^^-amide 1,00 mg ZnCl2 5,25 mg Polyphosphate (comme à l'exemple 3) 2,0 mg 35 NaCl 2,0 mg Alcool benzylique 10,0 mg NaOH, 0,5 N pour faire pH 8,5 Eau distillée 1 ml 71 43259 -12- 2116489 EXECTLS 5 : On prépare une suspension à partir des constituants suivants : jx , 11-13 13 îi-acétyl-D-ser -p -corticotropin-val -amide 0,1 mg 5 ZnCl2 3,7 mg Na2HP0v2 H20 0,735mg NaCl 2,0 mg Alcool benzylique 10 mg NaOH, 0,6 N pour faire pH 8,8 10 Eau distillée 1,0 ml EXEMPLE 6 : On prépare une suspension à partir des constituants suivants : - ~ i 1_13 13 IT'-acétyl-D-ser -p -corticotropin-val -amide 0,1 mg 15 ZnCl2 5,25 mg Mannite 25,0 mg "Calgon 322" 2,0 mg NaCl 1 mg Alcool benzylique 10 mg 20 NaOH, 0,5 N pour faire pH 8,2 Eau distillée 1 ml EXEMPLE 7 On prépare une suspension à partir des constituants suivants : 1 1—13 13 25 D-ser -P -corticotropin-val -amide 0,1 mg ZnCl2 1,05 mg . Na2HP04.2 H20 0,21 mg NaCl 2,0 mg Alcool benzylique 10,0 mg 30 NaOH, 0,6 N pour faire pH 8,6 Eau distillée 1 m-1 Le tridécapeptidamide utilisé comme matière première est décrit par 7/. RITUEL dans "Pharmacology of Hormonal Polypeptides and proteins" de N. BACK, Plénum Press, New York, 35 1968, pages 35 sq. EXEMPLE 8 : - * On prépare une suspension à partir des constituants suivants : 71 43259 "1i" 2116489 13 p-corticotropin-val -amide 1,0 mg "Calgon 322" 2,0 mg NaCl 9j0 mg Eau distillée 1,0 ml 5 EXEIZPLE 9 : On remplit une ampoule sèche avec les constituants suivants : Na-acétyl-p''~''^-corticotropin-val'^-amide 0,5 mg ZnSO^.7 HgO 1,23mg 10 Na^PO^.12 H20 1,38mg Mannite 40,0 mg Avant utilisation on mélange le contenu avec 1 ml d'eau distillée. EXEMPLE 10 : 15 On prépare une suspension à partir des composants sui vants : N®-acétyl-D-ser''~p''~''^-corticotr>opin-val'^-amide 0,1 mg A1C1^.6 H2O 6,35 mg H5P04 , 1,5 N 0,052mg 20 NaOH, 1 N pour faire pH 7,1 Eau distillée 1,0 ml EXEMPLE 11 : On prépare une solution pour injection qui contient les constituants suivants : rt , "1 1—13 13 25 In -acetyl-D-ser -p -corticotropin-val -amide 0,5 mg Acide acétique cristallisable 1,22 mg Acétate de sodium 0,607mg Chlorure de sodium • 8,1 mg Eau distillée 1 ml .30 EXEMPLE 12 : On prépare une ampoule sèche avec : 11-13 13 D-ser -p -corticotropin-val -amide 0,1 mg Mannite 5 mg EXEMPLE 13 : 35 On prépare une solution pour injection qui contient les constituants suivants : 71 43259 -14- 2116489 tCC 1—13 13 -acétyl-p -corticotropin-val -amide 0,25 mg Acétate de sodium 1,21 mg Acide acétique cristallisable 0,2 N pour pH 3-,6 5 NaCl 2,5 mg Ea'u distillée . 1 ml EXEMPLE 14 : On prépare une solution huileuse pour injection avec 11-13 13 D-ser -p -corticotropin-val -amide 10 (sous forme de stéarate) 0,1 mg Alcool benzylique 90,0 ml Huile de sésame 1,0 ml EXEMPLE 15 : On prépare une poudre nasale qui contient par dose 15 unitaire : 1 1-13 13 D-ser -p -corticotropin-val-- -amide 1 mg Lactose . 50 mg EXEMPLE 16 : On prépare des gouttes nasales qui ont la composition 20 suivante (par goutte) : 1 —10 P -corticotropine > 0,30 mg Acide borique (99,8 %) 0,08 mg Acide phosphorique 85 % 0,14 mg • Acide acétique 96 % - 0,08 mg 25 NaOH 0,13 mg Alcool benzylique " 0,60 mg Eau distillée 0,04 ml EXEMPLE 17 : On prépare un gel nasal qui contient çar récipient 30 de dose unitaire les substances suivantes tCC * Il —1 *5 1 ^5 N^-acétyl-D-ser -p -corticotropin-val -amide 0,3 mg Alcool benzylique 3,0 mg "Ceroxin" (marque déposée) 10,5 mg "Miglyol" (marque déposée) 300,0 mg 35 EXEMPLE 18 : On prépare une pulvérisation nasale qui a la composition suivante par dose unitaire : 71 43259 ~'l5_ 2116489 I^-acétyl-D-ser -p ^~corfcicotropin-val''^-a3iiide 1,0 mg Alcool benzylique . 0,75 mg "Kiglyol 812" (Marque déposée) 13,25 mg "Fréon 12/114" (marque déposée) 60,0 mg 5 EXEMPLE 19 : On fabrique une préparation de composition suivante (pour expériences sur des animaux) : Na-acétyl-D-ser''-p''~'^-corticotropin-val'^-amide 1 mg Polyoxy-gélatine avec 0,5 °A de phénol 1 ml 10 EXEMPLE 20 : On prépare une solution de composition suivante : Na-acétyl-p'l~''^-corticotropin-val'l^-amide 0,5 mg Acide poly-D-glutamique (poids moléculaire 45 000) 200,0 mg 15 NaOH, 1 N pour faire pH 7,2 "Merthiolate" 0,02 mg Eau distillée - 1,0 ml EXEMPLE 21 : On prépare une solution de composition suivante : a X 20 p-corticotropin-val -amide 1 mg Acide poly-L-glutamique (poids moléculaire 72 000) 200 mg "Merthiolate" 0,02mg Eau distillée . 1 ml 25 EXEMPLE 22 : On prépare une solution, de composition suivante : tC6 * I l —*13 "13 -acétyl-D-ser -p -corticotropin-val -amide 0,25 mg Acide poly-L-glutamique (poids moléculaire 39 600) 0,50 mg 30 Alcool benzylique 10,0 mg Acide acétique pour pH 4-,0 Eau distillée 1 ml EXEMPLE 23 : On prépare un lyophilisât de composition suivante : 35 N*^-acétyl-p'1 "'^-corticotropin-val'1 ^-amide 0,2 mg Phosphate de polyphlorétine 20,0 mg - On fabrique comme suit le N 13 corticotropin-val -amide utilise dans certains des exemples ci-dessus comme matière première. 71 43259 -16- 2116489 a) Ester Y-tert.-butylique de ïïa-acétyl-D-ser''-p''~''0-cortico-tropine : On scinde le groupe BOG du VOC-D-ser-tyr-ser-met-hydrazide à l'aide d'acide' trifluoro-acétique à 90 %, on trans-5 forme le sel trifluoro-acétique de tétrapeptide-hydrazide qui se forme à l'aide d'un échangeur d'ions faiblement basique (forme acétate) en acétate et on acétyle à l'aide de l'ester p-nitrophénylique d'acide acétique dans la pyridine avec addition de triéthylamine. On transforme le ï^-acétyl-D-ser-tyr-10 ser-met-hydrazide obtenu à lTaide de nitrite de butyle en azide et on le condense avec H-glu-OtBu)-his-phe-arg-trp-gly-OH. On précipite le dérivé décapeptide â l'eau et on le cristallise par deux fois dans le mélange d'acétonitrile et d'eau. Point de fusion 208°C; [a]^ = 0° (c = 1,1 dans le diméthyl- 15 suifoxyde). iCt 1 1 —13 13 b) ET-acétyl-D-ser -p ~ -corticctropin-val -amide. On condense 1 mmole du dérivé décapeptide obtenu sous (a) à l'aide de dicyclohexyl-carbodi-imide (5 mmoles, 8 heures à 50°C) avec 1,7 mmole de H-lys(B0C)-pro-val-HH2> HC1, on pré-20 cipite le dérivé tridécapeptide ïP-acétyl-D-ser-tyr-ser-met- glu(0tBu)-his-phe-arg-try-gly-lys(B0G)-pro-val-ÏÏH2 en ver~ sant dans du benzène et on purifie par précipitation dans le mélange de diméthylformamide et de benzène et finalement par chromatographie sur gel de silice. On élue le produit avec le 25 mélange 1:1 de chloroforme-méthauol. Dans le chromatogramme en • couche mince sur gel de silice dans le mélange 1:1. de chloroforme -méthanol Ef = 0,70. Pour scinder les groupes protecteurs des chaînes latérales, on dissout le produit à 0°C dans l'acide trifluoro-acétique à 90 %, on laisse la solution se réchauffer à 30 la température ambiante puis on laisse reposer pendant encore une heure à cette température. On verse ensuite dans de l'éther. refroidi à la glace, on sépare par aspiration de sel trifluoro-acétique, on sèche, on le dissout dans de l'acide acétique à 5 % et on laisse la solution s'écouler sur un échangeur d'ions fai-35 blement basique (Merck n° II, forme acétate). On lyophilise le filtrat. On obtient l'acétate de Na-acétyl-D-ser''-p''~''^-cortico-13 tropin-val -amide. Il présente en chromatogramme en couche 71 43259 -17- 2116489 mince sur gel- de silice les valeurs Rf suivantes : Rf = 0,42 dans le mélange n-butano1-pyridine-acide acétique cristallisable-eau (38 : 24 : 8 : 30), Rf = 0,11 dans le mélange n-butanol-acide acétique cristalli— sable-eau (75 •" 7»5 : 21). 71 43259 -18- 2116489 - HEVBTOICATIOHB - 1 - Préparations pharmaceutiques qui présentent une activité stimulant la sécrétion de l'hormone de la croissance, caractérisées en ce qu' elles contiennent cciame consbituant actif 5 des peptides de formule X1 -L-X2-X3-L-0C4-L-X5-L-his-L-phô-L-arg-L-b:rp-gly-Y (I) dans laquelle représente la sérine (1, LD ou D), l'alanine (L, LD ou D), la proline (L, LD ou D), la thréonine (L, LD ou D), la phényl-glycine (L, LD ou D), la glycine, la P-alanine, l'a-10 cide propionique ou l'acide {3-hydroxy-propionique, X2 représente la tyrosine ou la phényl-alanine, X^ représente la glycine, la L-sérine ou la L-alanine, X^ représente la méthionine ou un acide a-alcoyl(inférieur)-a-aminoacétique, dans lequel le groupe alcoyle inférieur présente 2 à 4 atomes de carbone, X^ représente 15 le glytamyle ou le glutaminyle et Y représente un ou plusieurs des acides aminés 11-17 de la (3-corticotropine, parmi lesquels un ou plusieurs acides aminés en positions 11 et 15-17 peuvent être remplacés par la L-ornithine ou les acides aminés en position 17, par la L-lysine, ou "bien les amides terminaux en G de 20 ces peptides, les dérivés N-acylés de ces peptides et peptidamides ou des sels d'addition avec des acides ou des complexes de ces composés, en quantité de 0,1 à 2 mg par dose unitaire. 2 - Préparations pharmaceutiques selon la revendication 1, caractérisées en ce que X^ représente la sérine. 25 .. 3 .- Préparations pharmaceutiques selon l'une des reven- dications 1 et 2, caractérisées en ce que X2 représente la tyro-' sine. 4 - Préparations pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisées en ce que X^ représente la L- 30 sérine. 5 - Préparations pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisées en ce que X^ représente la méthionine ou la nor-leucine. 6 - Préparations pharmaceutiques selon 1'une des reven-35 dications 1 à 5, caractérisées en ce qu'elles contiennent un dérivé Na-acétylé des peptides ou peptidamides ou de leurs: sels d'addition avec des acides ou des complexes. 71 43259 rl9- 2116489 7 - Préparations pharmaceutiques selon 1'une des revendications 1 à 6, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme et 1—l"^ n constituant actif le N -acétyl-p -corticotropin-val -amide ou le Na-acétyl-D-ser1-p1 ^-corticotropin-val1^-amide ou leurs 5 sels d'addition avec des acides ou leurs complexes. 8 - Préparations pharmaceutiques selon 1'une des revendications 1 à 5, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme constituant actif le p1 "^-corticotropin-val "^-amide ou le D-ser1-P 1 ^-corticotropin-val^-amide ou leurs sels d'addition avec 10 des acides ou leurs complexes. 9 - Préparations pharmaceutiques selon 1'une des revendications 1 à 8, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme constituant actif un complexe des peptides ou peptidamides ou leurs dérivés Na-acylés, avec un phosphate, un pyrophosphate, un . 15 polyphosphate et/ou de l'hydroxyde de zinc. 10 - Préparations pharmaceutiques selon 1'une des revendications 1 à 8, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme constituant actif un complexe des peptides ou peptidamides ou leurs dérivés Na-acylés avec un polyphosphate de métal alcalin, avec de 20 la polyoxygélatine, avec de l'acide polyglutamique ou avec du phosphate de polyphlorétine. — 11 - Pr^pai'artîônspharmaceutiques sous forme de lyo-philisgJt&j^de poudre, de solutions, de suspensions, de gels, de .vérisations qui stimulent la sécrétion de l'hormone de la 25 croissance et qui contiennent comme constituant actif -un composé selon l'une des revendications 1 à 10. 12 - Application des peptides de formule I telle que définie sous la revendication 1, ou les amides terminaux en C de ces peptides, les dérivés N-acylés de ces peptides et peptidamides 350 ou les sels d'addition et complexes de ces composés à la régulation de la sécrétion de l'hormone de la croissance. Ij5 - Agent pour le diagnostic du métabolisme et de l'endocrinologie, caractérisé en ce qu'il contient des peptides de formule I telle que définie sous la revendication 1, ou des amides 35 terminaux en C de ces peptides, des dérivés N-acylés de ces peptides et peptidamides ou des sels d'addition avec des acides ou des complexes de ces composés. 71 43259 -20- 2116489 14 - Agent de diagnostic selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'il contient des peptides, peptidamides, des dérivés N-acylés de ces peptides et peptidamides ou des sels d'addition avec des acides ou des complexes de ces composés comme 5 définis dans une des revendications 1 à 11. 15 - Application des peptides de formule I telle que définie sous la revendication 1, ou les amides terminaux en C de ces peptides, les dérivés N-acylés de ces peptides et peptidamides ou les sels d'addition avec des acides ou des complexes 10 de ce-s composés comme agent de diagnostic pour le diagnostic du métabolisme et de l'endocrinologie.