Brevet FR2112483A1 — publié le 19720616

La présente invention concerne le traitement de l'alopécie. l'invention vise plus particulièrement une nouvelle utilisation de la L-3, 4-dihydroxyphénylalanine (désignée par la suite par "L-DOSa") ou de ses sels et esters, comme médicament, notamment pour le traitement de l'alopécie. rivant l'invention, des préparations pharmaceutiques pour le traitement de l'alopécie renferment comme ingrédient actif la L'DOPA de formule ou l'un de ses sels ou esters, en quantité suffisante pour traiter l'alopécie, et un excipient pharmaceutiquement acceptable ou un support pharmaceutique non toxique. l'invention vise également un procédé pour le traitement de l'alopécie qui consiste à administrer au patient une quantité efficace dudit ingrédient actif. le terme "alopécie" utilisé ici comprend divers types d'alopécie bien connus en dermatologie, par exemple la pelade (types simple, multiple et diffus), l'alopécie syphilitique, l'alopécie lépreuse, l'alopécie due à une carence en vitamines, l'alopécie prématurée, etc. De nombreuses tentatives ont été effectuées pour mettre au point un médicament et un procédé pour le traitement de l'alopécie. Parmi ces procédés on peut citer : llapplication sur la région malade d'un onguent capillaire spécial (composé de 1,0 partie de chlorhydrate de pilocarpine ou lécithine, 5,0 parties de phénol, 10,0 parties d'acide salicylique et 100,0 parties de vaselinum flavum); irradiation à la lumière solaire artificielle; injection sous-cutanée de vitamine B, par exemple vitamine vitamine B6, acétylcholine, hématoporphyrine et analogues, dans la partie malade et combinaison de l'inåection précitée avec l'irradiation à la lumière solaire artificielle; administration d'hormones pituitaires, de préparations de glande thyroïde, d'hor- mones adrenocorticotropiques, par exemple cortisone, predonisolone, dexaméthazone; transplantation de l'hypophyse; on peut effec tuer ces traitements seuls ou, dans le cas d'alopécie syphilitique et d'alopécie lépreuse, combinés à un traitement des maladies initiales c'est-à-dire en thérapie complémentaire. Toutefois ces thérapies ne sont pas d'une efficacité absolue et elles nécessitent une période de traitement prolongée jusqu'à l'obtention d'une guérison définitive si bien que les patients endurent des douleurs physiques et morales pénibles. Il était donc fortement souhaité de disposer d'une méthode plus efficace pour le traitement de l'alopécie. Suivant l'invention, la L-DOPA a un puissant effet curatif contre l'alopécie artificielle créée chez des animaux par l'administration d'un acide aminé particulier engendrant l'alopécie. L'invention a pour objet une composition pharmaceutique pour le traitement de l'alopécie, qui contient comme ingrédient actif la L-DOPA ou l'un de ses sels ou esters en quantité efficace pour guérir l'alopécie, et un support pharmaceutique non toxique. L'invention vise également un procédé de traitement de l'alopécie qui consiste à administrer à un patient, une quantité efficace de L-DOPA ou d'un de ses sels ou esters. La L-DOPA est un composé connu en lui-même décrit notamment dans le "kerok Index", 7ème édition, 391 (1960). On peut facilement préparer la L-DOPA, par exemple en soumettant la L-thyrosine à une réaction nitroso suivie d'une réduction et d'une diazotati on, ou par hydrolyse de L-3 -hydroxy-4-mé thoy-N-benz oylphényl - alanine avec de l'acide bromhydrique. Les sels de L-DOPA utilisables, suivant l'invention, comprennent ses sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques, par exemple les acides phosphorique, maléique et tartrique, ainsi que ses sels de métaux alcalins, par exemple de sodium ou de po tasssium, et de métaux alcalino-terreux, par exemple de baryum et de calcium. On prépare facilement ces sels à partir de la L-J)OPÂ, de façon classique. Les esters de L-DOPA utilisables comme ingrédient actif, suivant l'invention, comprennent les esters alkylés tels que les esters de méthyle, éthyle, propyle. On prépare ces esters de façon classique à partir de L-1)OPA. On peut administrer de diverses façons l'ingrédient actif, suivant l'invention, à des patients souffrant d'alopécie. ainsi on peut l'administrer par voie orale ou parentérale ou en application topique. L'administration parentérale peut se faire par voie sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse; l'administration topique par application directe sur la partie malade ou par injection sous-cutanée au centre de la partie malade, ou par d'autres moyens classiques tels que diffusion, dispersion et analogues. es applications topiques peuvent être fréquemment très efficaces. Il faut déterminer la quantité å administrer pour le traitement de l'alopécie, c'est-à-dire la dose d'ingrédient actif. Cette dose peut varier considérablement suivant l'âge et le poids du malade, le stade et la gravité de la maladie, les éventuels effets secondaires sur le corps humain et le mode d'administra- tion. rivant l'invention, la dose quotidienne moyenne pour des adultes, dans le cas d'administration orale, est d'environ 500 mg à 2 g et avantageusement d'environ 1,0 à 1,5 g. La dose quotidienne moyenne pour des aaultes, dans le cas d'administration parentérale, sous-cutanée, intramusculaire et intraveineuse, peut être d'environ un dixième de la dose précitée, soit d'environ 50 à 200 mg et avantageusement d'environ 00 à 150 mg. La dose quotidienne moyenne pour des adultes dans le cas d'application topique peut être généralement d'environ 2 à ;iO mg par ml ou g de préparation pnarmaceutique finie contenant l'ingrédient actif.La dose maximale d'ingrodient actif pour l'administration orale et parentérale est d'environ 10 bjjour. suivant l'invention, on peut administrer l'ingrédient actif à un malade atteint d'alopécie, sous forme de diverses préparations pharmaceutiques, par exemple capsules, comprimés, poudres, émulsions, suspensions, sirops, liquides et analogues dans le cas d'administration orale; liquides et suspensions injectables dans le cas d'administration parentérale; ; liquides à disperser ou à diffuser, onguents, pâtes pour 'apIication topique. L'ingrédient actif peut généralement esnstituer environ 1 à 99 % du poids de la préparation pharmaceut'ue firie. outre l'ingrédient actif, la préparation pharmaceutique peut consenir tout support ou véhicule pharmaceutique non toise, solide ou liquide, couramment utilisé dans l'art et, si nécessaire, un adjuvant approprié. Un mode de réalisation de la préparation pharmaceutique pour l'administration orale, est une capsule de type classique géiatineux. L'ingrédient actif peut constituer environ 1 à 90 de la capsule, le reste étant un véhicule pharmaceutique classique non toxique. Parfois, l'ingrédient actif seul peut être placé dans une capsule sans qu'il y ait de véhicule pharmaceutique. Des exemples de véhicule pharmaceutique sont l'amidon, le lactose, le sucre, les substances cellulosiques microcristallines, etc. Une autre forme pharmaceutique, suivant l'invention, est celle de comprimés. Le comprimé comprend généralement 1 'ingré- dient actif et le support qui comprend un véhicule pharmaceutique approprié, le liant ou charge, comme l'amidon, la gélatine, le lactose, le talc, des substances cellulosiques, par exemple leydroxy-propyl cellulose, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium On peut utiliser tout autre produit généralement utilisé dans la fabrication des comprimés, à moins qu'il soit incompatible avec l'ingrédient actif. Suivant un procédé avantageux de fabrication des comprimés, on comprime les ingrédients en comprimés au moyen d'un dispositif classique, chaque comprimé contenant environ 1 à 80 % en poids d'ingrédient actif. On peut enduire les comprimés, Si on le désire, d'un revêtement classique pour comprimés. La composition pharmaceutique de l'invention peut également être sous forme de poudre. L'ingrédient actif peut constituer environ 1 à 99 % de la poudre, le restant étant un support pharmaceutique non toxique et un adjuvant. On peut utiliser les supports et adjuvants cités ci-dessus pour les comprimés. Pour l'administration orale, la composition de l'invention peut en outre être sous forme liquide, par exemple émulsion, suspension, sirop, etc. On peut préparer ces compositions en mélangeant l'ingrédient actif, un support pharmaceutique non toxique et un adjuvant, suivant une technique classique. Des exemples de supports liquides sont l'eau; les huiles animales et végétales comme l'huile de cacahuète, de soja, de sésame, les huiles minérales; une solution saline physiologique; une solution de sucre par exemple de glucose; un glycol, par exemple polyéthylène ou polypropylène glycol.Des exemples d'adjuvants sont des agents de suspension comme la gomme arabique, la gomme tragacanthe, l'alginate de sodium, la méthyl cellulose; des adjuvants pour sirop comme le sucrose; des émulsifiants comme divers agents tensio-actifs par exemple les monoglycérides d'acide gras, les esters d'acide gras et de sorbitol, les esters d'acide gras et de sucrose, les savons de métaux lourds la lanoline, la colophane, la cholestérine, la lécithine et analogues. Les préparations pharmaceutiques pour l'administration parentérale, suivant l'invention, sont des solutions stériles injectables. On peut facilement préparer ces solutions par des moyens classiques, par exemple en mélangeant l'ingrédient actif à un solvant approprié, par exemple de l'eau ou une solution saline physiologique isotonique, puis en stérilisant cette solution par exemple par chauffage ou filtration. Ces solutions peuvent contenir d'autres adjuvants, par exemple des conservateurs ou des agents bactéricides. La concentration de l'ingrédient actif est généralement d'environ 0,1 à 1 %. Les préparations pharmaceutiques pour l'application topique comprennent des liquides pour l'usage externe, des onguents, crèmes, pâtes, etc, qu'on prépare suivant des méthodes classiques. On peut préparer les onguents en dispersant l'ingrédient actif dans une base pour onguents appropriée, par exemple par agitation mécanique, incorporation avec chauffage, addition d'un émulsifiant. Des exemples appropriés de bases sont la vaseline, les paraffines, l'axonge, les huiles végétales, la lanoline, la vaseline hydrophile, le polyéthylène, la lanoline aqueuse, les bases pour onguent hydrophiles, etc. On peut préparer les liquides pour l'usage externe en ajoutant l'ingrédient actif à un solvant approprié contenant éventuellement un agent de suspension, par exemple gommes, substances cellulosiques, argile, talc, amidons, agents tensioactifs, et des conservateurs. un peut parfois utiliser les liquides sous forme d'aérosols obtenus de façon classique, la teneur en ingrédient actif dans la composition pharmaceutique étant d'environ 1-2 mg par ml ou mg de composition finie. La composition pharmaceutique de l'invention peut aussi contenir des composés actifs autres que celui défini ici. Des exemples de composés actifs qu'on peut associer à l'ingrédient actif, suivant l'invention, comprennent les antibiotiques, notamment ceux qui empêchent la décarbonisation des voies intestinales comme la Néomycine; la vitamine C et ses équivalents; la vitamine B6 et ses équivalents. Lorsque la composition de l'invention, à administrer par voie orale contient d'autres composés actifs, l'effet thérapeutique contre l'alopécie peut être avantageusement accrû. On peut ajouter à la composition des adjuvants tels que des agents aromatisants, des colorants, des agents isotoniques, des stabilisants et analogues. L'inventicn sera mieux comprise à la lecture de la description détaillée qui va suivre de quelques exemples non limitatifs de modes de réalisation suivant l'invention. Exemple 1 A 40 ml d'eau distillée pour injection, on ajoute 2,75 g de L-DOPA et on forme une solution par addition progressive d'acide chlorhydrique. La valeur du pH de la solution aqueuse est de 1,0-1,5. On ajuste le volume de la solution aqueuse à environ 800 ml par addition d'eau distillée pour injection, puis on ajoute 0,10 g de sulfite acide de sodium. On ajuste la valeur du pH de la solution à 3,5 par addition d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et le volume de la solution à 1 litre par addition d'eau distillée pour injection. temple 2 On divise finement une quantité appropriée de L-DOPA cristallin par des moyens classiques, en une fine poudre. On sépare cette poudre en portions de 250 mg qu'on place dans des sachets. Exemple 3 On prépare des capsules renfermant les ingrédients suivants L-DOPA 250 mg Lactose 76 mg Stéarate de magnésium 4 mg On mélange uniformément les ingrédients et on les place dans une capsule en gélatine dure de calibre nO 1. Exemple 4 On prépare une crème avec les ingrédients suivants Composant Pourcentage pondéral ester éthylique de - 2 Allantoïne 0,5 Cétanol 12 Lanoline Myristate d'isopropyle 5 Squalane 5 'Tween 60*" 'Span 60**" Glycérine 5 p-hydroxybenzoate de méthyle 0,2 p-hydroxybenzoate de propyle 0,1 dau distillée pure q.s. * Dénomination commerciale d'un agent tensio-actif contenant du monostéarate de sorbitol et d'oxyde d'éthylène, fabriqué par Atlas Chemical Industries, Inc. USA. ** Dénomination commerciale d'un agent tensic-actif contenant du monostéarate de sorbitol fabriqué par atlas Chemical Industries, Inc. USA. On mélange le cétanol, lanoline, myristate d'isopropyle, squalane, "Tween 60", et "Span 60" et on chauffe le mélange à 80 C. On mélange par ailleurs l'ester éthylique de L-DOPh, l'allantoine, la glycérine, le p-hydroxybenzoate de méthyle, le p-hydroxybenzoate de propyle et l'eau distillée pure, puis on chauffe à 80 C. Immédiatement avant l'initiation de l'émulsifi- cation, on ajoute au mélange une petite quantité d'ethylène- diaminetétraacétate de sodium. On ajoute ce second mélange au premier, en agitant. On refroidit le mélange résultant å 40C et on agite pendant quelque temps pour former une crème. xemple 5 On prépare une lotion avec les ingrédients suivants Composant Pourcentage pondéral tster éthylique de L-DOPA 0,2 sllantolne 0,2 Lanoline 0,5 Parfum 0,1 Ethylènediaminetétraacétate de sodium 0,01 Ethanol 20 Eau distillée pure q.s. On dissout l'ester éthylique de L-DOEA dans une petite quantité (environ 10 ml) d'acide chlorhydrique 0,1 N et on ajoute à la solution résultante l'éthylènediaminetétraacétate de disodium. On dilue la solution résultante avec environ 60 ml d'eau, puis on ajoute l'allantoine. Par ailleurs, on ajoute en agitant le parfum et la lanoline à l'éthanol. On ajoute ce second mélange au premier puis on ajuste la valeur du pH du mélange résultant à 4 par addition d'hydroxyde de sodium 1N. On ajoute ensuite une quantité suffisante d'eau pour ajuster le volume à 100 ml, donnant ainsi la lotion désirée. Les essais cliniques ci-après montrent l'excellent effet thérapeutique des compositions pharmaceutiques de l'invention, dans lkraitement de l'alopécie. Exemple 6 Effet thérapeutique vis-à-vis de la pelade A neuf patients ayant les caractéristiques indiquées dans le Tableau 1 ci-dessous, et souffrant de la pelade, on administre par voie orale la composition, suivant l'invention, renfermant de la L-DOPA comme ingrédient actif à la dose indiquée. Durant le traitement, on observe l'évolution de l'alopécie et les effets secondaires éventuels, par un examen périodique des patients. On administre l'ingrédient actif au patient quatre fois par jour sous forme de capsules de gélatine contenant chacune 250 mg d'ingrédient actif, à raison de 4 capsules par jour. Les résultats sont indiqués dans le Tableau 1. TABLEAU '1 (Voir pages10, Il et 12). Exemple 7 Effet thérapeutique contre l'alopécie lépreuse (A) A six patients atteints de la lèpre et perdant leurs cils et leurs sourcils, on administre par voie orale l'ingrédient actif de l'invention, L-DOPA, sous forme d'une capsule de gélatine (chaque capsule contenant 250 mg d'ingrédient actif) à la dose quotidienne de 1,0 g par prises échelonnées. Après une adminis tration continue pendant 1 mois, on observe pour quatre cas l'apparition de cils et celle de poils duveteux sur l'arcade sour cilière. L'administration continue des mêmes capsules à la même dose pendant encore environ 2 mois n'amène pas d'amélioration particulière aux symptômes précités. Cependant on n'observe aucune chute additionnelle de poils. (B) Dans un autre essai clinique, on administre la L-DOPA par voie orale, sous forme de capsules, à deux patientes perdant leurs cils et leurs sourcils sous l'effet de la lèpre. la dose quotidienne est de 1,0 g en prises échelonnées. Après un mois de traitement, on observe l'apparition lente et progressive des cils et celle de quelques poils velus uniquement sur l'arcade sourcilière. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux exemples décrits, elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sans qu'on s écarte pour cela du cadre de l'invention. TABLEAU 1 Effet thérapeutique Cas Sexe, Age Maladie Dose x durée d'ad- Effet thérapeutique Effet secondaire ministration 1 # 42 Pelade 0,5 g x 31 jours Augmentation des cheveux noirs Nausée, suivie diffuse dans la zone chauve. de maux de tête; (y compris 1,0 g x 56 jours Pousse irrégulière des cheveux. congestion du sur les Des poils velus apparaissent visage sourcils sur les sourcils. 1,5 g x 128 jours Guérison presque totale. 2 # 27 Pelade 1,0 g x 14 jours Diminution de la chute des chemultiple veux. (6 zones) 1,0 g x 28 jours Apparition de poils velus. 1,0 g x 48 jours Pousse de cheveux noirs. Aucun 1,0 g x 130 jours Guérison totale (Aucune chute de cheveux observée deux mois après la fin du traitement) 3 # 43 Pelade 1,0 g x 14 jours Diminution de la chute des cheveux multiple (Arrêt du traitement pendant 2 semaines) 1,0 g x 28 jours Arrêt de la chute des cheveux Aucun 1,0 g x 45 jours Guérison totale TABLEAU 1 (Suite) Cas Sexe, Age Maladie Dose x durée d'ad- Effet thérapeutique Effet secondaire ministration 4 # 31 Pelade 1,0 g x 21 jours Apparition de poils velus. Le patient a des multiple 1,0 g x 35 jours Pas de chute de cheveux obser- fringales ou après vée. (Arrêt du traitement pen- administration, dant 2 semaines) des nausées 1,0 g x 55 jours Zone chauve indiscernable. 1,0 g x 83 jours Guérison totale (aucune chute de cheveux observée pendant 2 mois après la fin du traitement). 5 # 22 Pelade 1,0 g x 17 jours Apparition de poils velus. Aucun multiple 1,0 g x 51 jours Apparition de cheveux noirs. 6 # 12 Pelade 1,0 g x 42 jours Apparition de poils velus et multiple transformation de certains en Aucun cheveux noirs. 1,0 g x 70 jours Guérison totale de certaines zones, des poils velus restent dans d'autres zones. 7 # 44 Pelade 1,0 g x 42 jours Apparition de poils velus. Aucun multiple 1,0 g x 56 jours Apparition de cheveux noirs. TABLEAU 1 (Suite) Cas Sexe, Age Maladie Dose x durée d'ad- Effet thérapeutique Effet secondaire ministration 8 # 28 Pelade 1,0 g x 42 jours Diminution de la chute des chemultiple veux. Apparition de poils ve- Aucun lus. 9 # 22 Pelade 1,0 g x 17 jours Apparition de poils velus dans Aucun multiple deux zones. 10 # 12 Pelade 1,0 g x 42 jours Apparition de poils velus et multiple transformation de certains en Aucun cheveux noirs. 11 # 44 Pelade 1,0 g x 42 jours Apparition de poils velus. Aucun multiple 12 # 28 Pelade 1,0 g x 42 jours Diminution de la chute des chemultiple veux. Des poils velus apparais- Aucun sent dans certaines zones. - REXENSlCsTIONS - 1 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle renferme comme ingrédient actif une quantité efficace d'un composé choisi dans le groupe formé par la L-j,4-dihydroxyphényl- alanine, ses sels et ses esters, et un véhicule pharmaceutique non toxique. 2 - Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que la quantité pondérale d'ingrédient actif est de 1 à 99 UsO par rapport au poids total de ladite composition. 3 - Composition suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de capsules, comprimés, poudres, émulsions, suspensions, sirops, liquides, préparations injectables, liquides pour application topique, liquides diffusables, onguents ou pâtes. 4 - Application de la composition suivant l'une des revendications 1 à 3, au traitement de l'alopécie. 5 - Procédé de traitement de l'alopécie caractérisé en ce qu'on administre la composition suivant l'une des revendications 1 à 3, par voie orale, parentérale ou topique. 6 - Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que la dose quotidienne par voie orale est de 500 mg à 2 g. 7 - Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que la dose quotidienne par voie parentérale est de 50 à 200 mg. 8 - Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'on applique le composé actif topiquement sur les zones malades, sous forme d'une préparation pharmaceutique contenant 1 à 2 mg dudit composé par gramme de ladite préparation.