Brevet FR2118932A1 — publié le 19720804

La présente invention est relative à un procédé nouveau de préparation de dérivés de la quinazolinone et à des dérivés nouveaux de la quinazolinone. Plus particulièrement, la présente invention est relative à un procédé de préparation des dérivés de la 2-oye-I ,2,3,4-tétra- hydroquinazoline, de formulé générale où R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxyle inférieur, un groupe nitro, un groupe trifluorométhyle, un groupe alkylmercapto inférieur ou un groupe alkylsulfonyle inférieur R3 représente un groupe phényle, un groupe halogénophényle, un groupe alkylphényle inférieur, un groupe alcoxyphényle inférieur, un groupe trifluorométhylphényle , un groupe cycloalkyle inférieur, un groupe cycloalcényle inférieur, un groupe pyridyle, un groupe pyrrolyle, un groupe thiényle, un groupe furyle ou un groupe naphtyle ;; R, représente un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe aralkyle, un groupe cycloalkyle inférieur, un groupe cycloalkylalkyle inférieur, un groupe alcoxyalkyle inférieur, un groupe hydroxyalkyle inférieur, un groupe alkylmercaptoalkyle inférieur, un groupe alcanoyloxyalkyle inférieur, un groupe phényle, un groupe halogénophényle, un groupe alkylphényle inférieur, un groupe alcoxyphényle inférieur, un groupe trifluorométhylphényl, un groupe pyridyle ou un groupe de formule où n est égal à 1, 2, 3 ou 4 et où R5 et R6 représentent des radicaux alkyle inférieurs, R5 et R6 pouvant se rejoindre pour former avec l'atome d'azote un noyau hétérocyclique à cinq ou six chaînons, éventuel lement substitué et contenant éventuellement un autre hétéroatome R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe cycloalkylalkyle inférieur, un groupe alcoxyalkyle inférieur, un groupe alkylmercaptoalkyle inférieur, un groupe aralkyle, un groupe trihalogénométhylalkyle inférieur, ou un groupe de formule où n, R5 et R6 ont les significations ci-dessus. L'invention est également relative aux usages pharmaceutiques de ces composés. Dans ce qui précède, le terme "alkyle" désigne des radicaux hydrocarbonés aliphatiques saturés linéaires ou ramifiés ; parmi les groupes alkyle inférieurs figurent les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle ; parmi les groupes alcoxyle inférieurs figurent les groupes méthoxyle, éthoxyle, propoxyle, isopropoxyle, butoxyle, t-butoxyle ; parmi les groupes alkylmercapto inférieurs figurent les groupes méthylmercapto, éthylmercapto, isopropylmercapto. le terme "halogène" désigne le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.Parmi les groupes cycloalkyle inférieurs figurent les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle ; parmi les groupes cycloalcényle inférieurs figurent les groupes cyclopentényle et cyclohexényle ; parmi les groupes alcényle inférieurs figurent les groupes allyle, méthallyle, 2-butényle, 3-butényle et 3,3-diméthylallyle ; parmi les groupes aralkyle figurent les groupes benzyle, phénéthyle, chlorobenzyle, fluorobenzyle, méthylbenzyle et méthoxybenzyle ; parmi les groupes hydroxyalkyle inférieurs figurent les groupes 2-hydroxyéthyle, 3-hydroxypropyle, 2-hydroxypropyle, 2, 3-dihydroxypropyle, 1-méthyl-2-hydroxyéthyle, 1-éthyl-2-hydroxyéthyle ; parmi les groupes alcanoyloxyle inférieurs figurent les groupes acétoxyle et propionyloxyle ; parmi les groupes trihalogénométhyle figurent les groupes trifluorométhyle, trichlorométhyle et chlorodifluorométhyle. le groupe alkylène représenté par CnH2n est un groupe alkylène linéaire ou ramifié en C1 -C4 ; parmi ces groupes figurent les groupes méthylène, éthylène, 1-méthyléthylène, 2-méthyléthylène, triméthylène, 1-méthyl-triméthylène, 2-méthyl-triméthylène. le radical hétérocyclique représenté par peut être un groupe pyrrolidino, pipéridino, pipérazino ou morpholino, éventuellement substitué. Les dérivés de la quinazolinone représentés par la formule I et leurs sels utilisables en pharmacie, tels que les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, acétates, maléates, fumarates, tartrates, suceinates ou citrates, parmi lesquels des composés nouveaux, ont d'excellentes propriétés pharmacologiques, en particulier comme sédatifs du système nerveux central, antiinflammatoires, analgésiques, uricosuriques et anti-microbiens, et sont des produits intermédiaires utiles pour la préparation d'autres dérivés de la quinazoline.Les dérivés de la quinazolinone de la présente invention et leurs sels peuvent être administrés par voie parentérale on Or2 e, sou forme de doses thérapeutiques adaptées aux besoins individ@els, c'est-à-dire sous forme solide ou liquide, par exemple @ous forme de comprimés, dragées, capsules, suspensions, solution@, élixirs, etc.. Quelques procédés de préparation de certains de ces dérivés de la quinazolinone ont déjà été décrits. C'est ainsi qu'on peut faire réagir des dérivés de la 2-aminobenzophénone sur un isocyanate d'alkyle et réduire les dérivés de la 3-alkyl-2(3H)-quinazolinone obtenus (W-Metlesies et autres, J. Org. Chem. 31 (1966), 1007)). Contrairement à ces procédés, on a découvert qu'on pouvait préparer facile@@@t et économiquement les 2-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinazolines de formule I avec des rendements élevés et dans un état de grande pureté par le procédé de la présente invention. Un des objets de la présente invention est donc de fournir un procédé nouveau de préparation industrielle de ces dérivés de la quinazolinone. Un autre objet de la présente invention est de fournir des dérivés nouveaux de la 2-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline. D'autres objets et avantages de l'invention ressortiront de la description qui suit. Conformément à la présente invention, on prépare les 2 oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinazolines de formule I par le procédé nouveau consistant a) à réduire un composé de formule générale où R, R1, R2, R3 et R4 ont les memes significations que dans la formule I, et où X1, X2 et X3 représentent chacun un atome d'halogène, ou b) à faire réagir un composé de formule générale où R1 , R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule I, sur un ester réactif d'un alcool de formule générale R'-OH (III) où R' a les mêmes significations que dans la formule I, sauf "atome d'hydrogène". Confor.nément à la présente invention, on peut également préparer des dérivés nouveaux de la 2-oxo-1,2,3,4-tétrabydroqui- nazoline de formule générale où R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule I, R'4 représente un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe aralkyle, un groupe cycloalkylalkyle inférieur, un groupe alcoxyalkyle inférieur, un groupe alcanoyloxyalkyle inférieur ou un groupe de formule (n- R5 e t R6 ayant les significations ci-dessus), et R" a les m8mes significations que R dans la formule I, par un procédé consistant c) à faire réagir un composé représenté par la formule générale le où R1, R2, R3 et R" ont les significations ci-dessus, sur un ester réactif d'un alcool de formule générale R'4-OH IIIå où R'4 a la signification ci-dessus. Dans le procédé a, on prépare le dérivé de la quinazolinone de formule I en faisant réagir un composé de formule II sur un réducteur approprié en présence d'un solvant. Parmi les réducteurs appropriés figurent les hydrures métalliques complexes tels que l'hydrure de bore-sodium, l'hydrure de bore-lithium, l'hydrure de di-isobutylaluminium, ou l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le nickel, le palladium, l'oxyde de platine, le cuivre ou le cobalt. On peut également employer d'autres procédés classiques de réduction des doubles liaisons carbone-azote. Parmi les solvants utilisables figurent le méthanol, l'étha- nol, l'alcool isopropylique, le chlorure de méthylène, le chloro forme, le tétrachlorure de carbone, l'éther, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, l'eau, l'acide acétique et l'acide formique. La réaction peut se faire à la température ordinaire, mais elle peut aussi se faire à une température plus basse ou plus élevée. les composés de formule II sont faciles à préparer, par exemple en faisant réagir un trihalogénoacétanilide de formule générale où R, R1, R2, R3, X1, X2 et X3 ont les significations ci-dessus, sur une amine de formule générale R4-NH2 V où R4 a la signification ci-dessus, ou sur un sel d'une telle amine, en présence d'un solvant tel qu'un alcool. Dans le procédé b, on prépare les dérivés de la quinazolinone de formule I en faisant réagir un composé de formule la sur un ester réactif d'un alcool de formule III en présence d'un agent de condensation basique, ou en traitant le composé de formule I par un composé basique, de manière à former un sel métallique, et en faisant réagir cesel métallique sur l'ester réactif du composé de formule III. Comme ester réactif de l'alcocl de formule III, on emploie de préférence un èster d'acide halohydrique tel que l'ester chlorhydrique, bromhydrique ou iodhydrique, un ester d'acide sulfonique tel que l'ester méthanesulfonique, trichlorométhanesulfonique ou toluène-parasulfonique, ou l'ester sulfurique. Parmi les agents de condensation basiques utilisables figurent l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, l'amidure de sodium, l'amidure de potassium, le butyl-lithium, le phényllithium, le méthanolate de sodium, le méthanolate de potassium, l'éthanolate de sodium, l'éthanolate de potassium. Parmi les solvants utilisables figurent le benzène, le toluène, le xylène, le chlorobenzène, le diméthylacétamide, le diméthylformamide, l'éther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthylsulfoxyde. La réaction se fait généement entre la température ordinaire et le point d t ébullition du solvant. Dans le procédé c, on prépare les dérivés de la quinazolinone de formule lb en faisant réagir un composé de formule 1c sur un ester réactif de l'alcool de formule iiia en présence d'un agent de condensation basique, ou en traitant le composé de formule Ic par l'agent de condensation basique dans un solvant, de manière à former un sel de métal alcalin, puis en faisant réagir ce sel sur un ester réactif de l'alcool de formule IIIa. On peut effectuer la réaction dans les me mes conditions que dans le procédé b. Le procédé de la présente invention permet de préparer entre autres les dérivés suivants de la 2-oxo-1 ,2,3,4-tétrahyoroquina- zoline 2-oXo-3-méthyl-4-phényl-6-chloro-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline 2-oxo-3-éthyl-4-phényl-6-chloro-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline 2-oxo-3-isopropyl-4-phényl-6-chloro-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline 2-oXo-3-allyl-4-phényl-6-chloro-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline 2-oxo-3-cyclopropylméthyl-4-phényl-6-chloro-1,2,3,4-tétrahydro- quinazoline 2-oxo-3-(2-éthoxyéthyl)-4-phényl-6-chloro-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline 2-oXo-3-(2-acétoxyéthyl)-4-phényl-6-chloro-1,2,D,4-tétrahydro- quinazoline 2-oxo-3-(2-méthylmercaptoéthyl)-4-phényl-6-chloro-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline 2-oxo-3-(2-diéthylaminoéthyl)-4-phényl-6-chloro-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline 2-oxo-3-(2-pipéridinoéthyl)-4-phényl-6-chloro-1,2,3,4-tétrahydro- quinazoline 2-oxo-3-(2-morpholinoéthyl)-4-phényl-6-chloro-1,2,3,4-tétrahydro- quinazoline 2-oxo-3-diméthylcarbamoylméthyl-4-phényl-6-chloro-1,2,3,4-tétra- hydroquinaz oline 2-oxo-3-parachlorophényl-4-phényl-6-chloro-1,2,3,4-tétrahydroqui- nazoline 2-oxo-3-métaméthoxyphényl-4-phényl-6-chloro-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline 2-oxo-3-orthotolyl-4-phényl-6-chloro-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline 2-oxo-3-métatrifluorométhylphényl-4-phényl-6-chloro-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline 2-oXo-3-(2-pyridyl)-4-phényl-6-chloro-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline 2-oxo-3-éthyl-4-phényl-6-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline 2-oxo-3-éthyl-4-phényl-6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline 2-oxo-3-(2-diéthylaminoéthyl)-4-phényl-8-chloro-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline 2-oxo-3-(2-pipéridinoéthyl)-4-phényl-6-nitro-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline 2-oXo-3-(3-pyrrolidinopropyl)-4-phényl-6-chloro-1,2,3,4-tétrahy- droquinazoline 2-oxo-3-benzyl-4-phényl-6-chloro-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline 2-oXo-3-(2-hydroxyéthyl)-4-phényl-6-chloro-1,2,3,4-tétrahydroqui- nazoline 2-oxo-3-cyclohexyl-4-phényl-6-chloro-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline 2-oXo-3-(2-diéthylaminoéthyl)-4-phényl-6-nitro-ls2S3S4-tétrahy- droquinazoline 2-oxo-3-(3-diméthylaminopropyl)-4-phényl-6-trifluorométhyl-1,2,3, 4-tétrahydroquinazoline 2-oXo-3-(2-pipéridinoéthyl)-4-phényl-6-méthylmercapto-1,2,3,4- tétrahydroquinazoline 2-oxo-3-éthyl-4-(2-furyl)-6-chloro-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline 2-oxo-3-éthyl-4-(2-thiényl)-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline 2-oxo-3-éthyl-4-(2-pyridyl)-6-chloro-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline 2-oxo-3-(2-diéthylaminoéthyl)-4-cyclohexyl-6-chloro-1S2S3s4-tétra hydroquinaz oline 2-oxo-1,3-diméthyl-4-phényl-6-chloro-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline 2-oxo-1-méthyl-3-(2-éthoxyéthyl)-4-phényl-6-chloro-1,2,3,4-tétra- hydroquinaz oline 2-oxo-1-méthyl-3-(2-morpholinoéthyl)-4-phényl-6-chloro-1,2,3,4tétrahydroquinazoline 2-oxo-1-méthyl-3-(2-diéthylaminoéthyl)-4-phényl-6-chloro-1,2,3,4tétrahydroquinazoline 2-oxo-1-éthyl-3-(2-diméthylaminoéthyl)-4-phényl-6-chloro-1,2,3,4- tétrahydroquinazoline 2-oxo-1-(2-éthoxyéthyl)-3-(2-diéthylaminoéthyl)-4-phényl-6-chloro1,2,3,4-tétrahydroquinazoline 2-oxo-1,3-bis-(2-éthoxyéthyl)-4-phényl-6-chloro-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline 2-oxo-1-cyclopropylméthyl-3-cyclohexyl-4-phényl-6-chloro-1,2,3,4 t étrahydroquinaz oline 2-oxo-1-cyclopropylméthyl-3-éthyl-4-paraméthoxyphényl-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline 2-oxo-1 -cyclopropylméthyl-3- ( 2-diéthylaminoéthyl)-4-phényl-6 chloro-1,2,D,4-tétrahydroquinazoline 2-oxo-1 -cyclopropylméthyl-3-( 2-hydroxyéthyl)-4-phényl-6-chloro 1 , 2' 3, 4-tétrahydroquinazoline 2-oXo-1-(2,2,2-trifluoréthyl)3-(2-morpholinoéthyl)-4-phényl-6- chloro-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline 2-oxo-1-benzyl-3-(2-morpholinoéthyl)-4-phényl-6-chloro-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline les exemples qui suivent sont donnés à titre illustratif et non limitatif. Exemple 1 On chauffe à reflux pendant trois heures un mélange de 3,77 g de 2-trichloracétamido-5-chlorobenzophénone, 4,08 g de chlorhydrate d'éthylamine, 5,0 g de triéthylamine et 100 cm3 d'éthanol. On évapore le solvant sous pression réduite et on ajoute de l'eau au résidu. On filtre, lave à l'eau et sèche, d'où 3,9 g de 2trichloracétamido-5-chlorobenzophénone-éthylimine sous forme de cristaux jaune clair. Par recristallisation dans l'éthanol; on obtient des prismes incolores, F = 2406-2410C avec décomposition. On dissout 1,21 g de 2-trichloracétamido-5-chlorobenzophénone-éthylimine dans 10 cm3 de diméthylformamide, on ajoute par portions 0,23 g d'hydrure de bore-sodium, et on agite le mélange pendant trois heures à la température ordinaire. On versecensuite le mélange dans 50 ;ml d'eau, on laisse reposer, on filtre les cristaux formés, on les lave à l'eau et on les sèche, d'.où 0,8 g de 2-oxo-3-éthyl-4-phényl-6-chloro-1,2,3,4-tétrahydroquina- zoline. Par recristallisation dans un mélange d'éthanol et de chloroforme, on obtient des prismes incolores, F = 2090-2110C. Exemple 2 On dissout 0,42 g de 2-trichloracétamido-5-chlorobenzophénone-2-hydroxyéthylimine dans 5 ml de diméthylformamide, on ajoute 0,08 g d'hydrure de bore-sodium, et on agite à la température ordinaire pendant trois heures. On verse le mélange dans 30 ml d'eau, on extrait au chloroforme, on lave à l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre, puis on évapore le solvant sous pression réduite, d'où 0,30 g de 2-oxo-3-(2-hydroxyéthyl)-4-phényl-6-chloro1 ,2,3,4-tétrahydroquinazoline. Par recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'essence de pétrole, on obtient des cristaux incolores, F = 1990-2000C. Exemple 3 En procédant comme dans l'exemple 2, on obtient les composés suivants : 2-oxo-3-méthyl-4-phényl-6-chloro-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline, F = 2240-226 C. 2-oxo-3-(2-acétoxyéthyl)-4-phényl-6-chloro-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline, F = 179 -180 C 2-oxo-3-benzyl-4-phényl-6-chloro-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline, F = 1510-1520C. 2-oxo-3-paratolyl-4-phényl-6-chloro-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline, F = 2330C (avec décomposition) 2-oxo-3-(2-diéthylaminoéthyl)-4-phényl-6-chloro-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline, F = 182 5-183 5 C. 2-oxo-3-(2-diméthylaminopropyl)-4-phényl-6-chloro-1,2,3,4-tétra- hydroquinazoline, F = 1750-1770C (avec décomposition) 2-oxo-3-(2-morpholinoéthyl)-4-phényl-6-chloro-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline, F = 18605-18705C. 2-oxo-1-méthyl-3-cyclopropylméthyl-4-phényl-6-chloro-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline, F = 1060-1070C. 2-oxo-1-cyclopropylméthyl-3-éthyl-4-phényl-6-chloro-1,2,3,4-tétra- hydroquinazoline, F = 88 -90 C. 2-oxo-1-éthyl-3-(2-diéthylaminoéthyl)-4-phényl-6-chloro-1,2,3,4tétrahydroquinazoline, F = 198 -199 C. 2-oxo-1-isopropyl-3-(3-diméthylaminopropyl)-4-phényl-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline, huile. 2-oxo-1-cyclopropylméthyl-3-(2-diéthylaminoéthyl)-4-phényl-6-chloro 1,2,3,4-tétrahydroquinazoline, huile. Exemple 4 On dissout 1,07 g de 2-oxo-3-(2-diéthylaminoéthyl)-4-phényl6-chloro-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline dans 20 ml de diméthylforrnamide, on ajoute 0,13 g d'hydrure de sodium à 64 %, et on chauffe le mélange en agitant au bain-marie à 60 C pendant une heure. On refroidit, on ajoute 0,94 g d'iodure d'éthyle et on chauffe au bain-marie à 100 C en agitant pendant quatre heures. On refroidit, on verse le mélange dans 100 ml d'eau, on extrait au chloroforme, on lave à l'eau et on sèche sur sulfate de sodium. On évapore le solvant sous pression réduite, d'où l'iodhydrate de 2-oxo-1-éthyl-3-(2-diéthylaminoéthyl)-4-phényl-6-chloro-1,2,3,4tétrahydroquinazoline, huile incolore. Par dissolution dans un me- lange bouillant d'éthanol et d'essence de pétrole et refroidissement, on obtient des aiguilles incolores. F = 198 -199 C (avec décomposition). Exemple 5 En procédant comme dans l'exemple 4, on obtient les composés suivants 2-oxo-1-méthyl-3-(2-diméthylaminoéthyl)-4-phényl-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline (maléate), F = 1420C. 2-oxo-1-cyclopropylméthyl-3-(2-diéthylaminoéthyl)-4-phényl-6-chloro 1 ,2,3 ,4-tétrahydroquinazoline, huile. 2-oxo-1-méthyl-3-cyclopropylméthyl-4-phényl-6-chloro-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline, F = 106 -107 C 2-oxo-1-cyclopropylméthyl-3-éthyl-4-phényl-6-chloro-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline, F = 88 -90 C. Exemple 6 On dissout 3,1 g de 2-oxo-1-cyclopropylméthyl-4-phényl-6chloro-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline dans 50 ml de diméthylformamide, on ajoute 0,42 g d'hydrure de sodium à 63 %, et on agite à 50 C pendant 30 minutes. On ajoute ensuite 3,1 g d'iodure d'éthyle et on agite à 600C pendant quatre heures. Après refroidissement, on verse le mélange dans 300 cm3 d'eau et on extrait au chloroforme. On lave la couche chloroformique à l'eau, on. sèche sur sulfate de sodium anhydre et on concentre sous pression réduite. On adsorbe le résidu sur une colonne de gel de silice et on l'élue au chloroforme, d'où la 2-oxo-1 -cyclopropylméthyl-3-éthyl-4-phényl6-chloro-1 ,2,3,4-tétrahydroquinazoline, huile jaune. Par cristallisation dans l'essence de pétrole, on obtient des prismes incolores, F = 880-900C. Exemple 7 On dissout 3,1 g de 2-oxo-1-cyclopropylméthyl-4-phényl-6- chloro-1 ,2,3,4-tétrahydroquinazoline dans 50 ml de diméthylformamide, on ajoute 0,42 g d'hydrure de sodium à 63 %, et on agite le mélange à 50 C pendant 30 minutes. On ajoute ensuite 2,7 g de diéthyl-2-chloréthylamine, et on agite le mélange à 1000C pendant huit heures. Après refroidissement, on verse le mélange dans 300 ml d'eau et on alcalinise par addition d'ammoniaque. On extrait au benzène, on lave la couche benzénique à l'eau, on sèche et on évapore le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans 50 ml d'éther et on filtre. On extrait le filtrat par 50 ml d'acide chlorhydrique à 5 %, on lave l'extrait à l'éther, on alcalinise par addition d'ammoniaque et on extrait à l'éther. On lave la couche éthérée à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore le solvant, d'où la 2-oxo-1-cyclopropylméthyl-3-(2-diéthylaminoéthyl)-4-phényl-6-chloro-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline, sous forme d'huile. REVENDiCATiONS 1.- Procédé de préparation de dérives de la 2-oxo-1,2,3;4tétrahydroquinazoline représentés par la formule générale où R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxyle inférieur, un groupe nitro, un groupe trifluorométhyle, un groupe aikyl- mercapto inférieur ou un groupe alkylsulfonyle ; R3 représente un groupe phényle, un groupe halogénophényle, un groupe alkylphényle inférieur, un groupe alcoxyphényle inférieur, un groupe trifluorométhylphényle, un groupe cycloalkyle inférieur, un groupe cycloalcényle inférieur, un groupe pyridyle, un groupe pyrrolyle, un groupe furyle, un groupe thiényle ou un groupe naphtyle ;;R4 représente un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe araîkyle, un groupe cycloalkylalkyle inférieur, un groupe cycloalkyle inférieur, un groupe alcoxyalkyle inférieur, un groupe alkylmercaptoalkyle inférieur, un groupe hydroxyalkyle inférieur, un groupe alcanoyloxyalkyle inférieur, un groupe phé nyle, un groupe halogénophényle, un groupe trifluorométhylphényle, un groupe alkylphényle inférieur, un groupe alcoxyphényle infé- rieur, un groupe pyridyle ou un groupe de formule où n est égal à 1, 2, 3 ou 4 et où R5 et R6 représentent chacun un groupe alkyle inférieur, R5 et R6 pouvant se rejoinre pour former avec l'atome d'azote adjacent un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué et contenant éventuellement un deuxième hétéroatome ;; R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcoxyalkyle inférieur, un groupe alkylmercaptoalkyle inférieur, un groupe aralkyle, un groupe cycloalkylalkyle inférieur, un groupe trihalogénométhylalkyle inférieur ou un groupe de formule ou n, R5 et R6 ont les significations ci-dessus, ledit procédé consistant - a-réduire un composé représenté par la formule générale où R, R1, R2, R3 et R4 ont les significations ci-dessus et où X1, X2 et X3 représentent chacun un atome d'halogène, et en outre - a faire réagir un composé représenté par la formule générale où R1, R2, R3 et R4 ont les significations ci-dessus, sur un ester réactif d'un alcool représenté par la formule générale R'-OH III où R' représente un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcoxyalkyle inférieur, un groupe alkylmercaptoalkyle inférieur, un groupe aralkyle inférieur, un groupe cycloalkylalkyle inférieur, un groupe trihalogénométhylalkyle inférieur, ou un groupe de formule n, R5 et R6 ayant les slgnlIlcablons cl-aessus. 2.- Procédé conforme à la revendication 1, caractérisé par la réduction du composé de formule générale II dans un solvant par un hydrure métallique complexe tel que l'hydrure de boresodium, l'hydrure de bore-lithium ou l'hydrure de di-isobutylaluminium, ou par un mélange d'hydrures métalliques, ou par l'hy drogène en présence d'un catalyseur. 3.- Procédé conformé à la revendication 2, caractérisé par l'emploi comme solvant d'au moins un des composés suivants : méthanol, éthanol, alcool isopropylique, chlorure de méthylène, chloroforme, tétrachlorure de carbone, éther, tétrahydrofuranne, diméthylforrnamide, diéthylformamide, diméthylacétamide, eau, acide acétique, acide formique. 4.- Procédé conforme à la revendication 1, caractérisé par l'emploi comne ester réactif d'un ester halohydrique, d'un ester sulfonique ou d'un ester sulfurique. 5.- Procédé conforme à la revendication 1, caractérisé par la réaction préalable du composé de formule générale Ia dans un solvant sur un agent de condensation basique choisi parmi les composés suivants : hydrure de sodium, hydrure de potassium, amidure de sodium, amidure de potassium, butyl-lithium, phényl-lithium, méthanolate de sodium, méthanolate de potassium, éthanolate de sodium ou éthanolate de potassium, suivie de la réaction du sel métallique formé sur un ester réactif du composé de formule générale III. 6.- Procédé conforme à la revendication 5, caractérisé par l'emploi d'un des solvants suivants : benzène, toluène, xylène, chlorobenzène, diméthylacétamide, diéthylacétamide, diméthyl foramide, éther éthylique, tétrahydrofuranne, dioxanne, diméthylsulfoxyde. 7.- Procédé d préparation des dérivés de la 2-oxo-1,2,3,4tétrahydroquinazoline représentés par la formule générale où R1 et R2 représentant chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxyle inférieur, un groupe nitro, un groupe trifluorométhyle, un groupe alkylmercapto inférieur ou un groupe alkylsulfonyle ; R3 représente un groupe phényle, un groupe halogénophényle, un groupe alkylphényle inférieur, un groupe alcoxyphényle inférieur, un groupe trifluorométhylphényle, un groupe cycloalkyle inférieur, un groupe cycloalcényle inférieur, un groupe pyridyle, un groupe furyle, un groupe thiényle, un groupe pyrrolyle ou un groupe naphtyle ;R'4 représente un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe aralkyle, un groupe'cycloalkylalkyle inférieur, un groupe alcoxyalkyle inférieur, un groupeshydroxyalkyle inférieur, un groupe alkylmercaptoalkyle inférieur, un groupe alcanoyloxyalkyle inférieur ou un groupe de formule n étant égal à 1,2,3 ou 4, R5 et R6 représentant chacun un groupe alkyle inférieur, R5 et R6 pouvant se rejoindre pour former avec l'atome d'azote adjacent un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué et contenant éventuellement un deuxième hétéroatome ;R" représente un groupe alcényle inférieur, un groupe alcoxyalkyle inférieur, un groupe alkylmercaptoalkyle inférieur, un groupe aralkyle, un groupe cycloalkylalkyle inférieur, un groupe trihalogénométhylalkyle inférieur ou un groupe de formule n, R5 et R6 ayant les significations ci-dessus, ledit procédé consistant à faire réagir un composé de formule générale où R1, R2, R3 R et R" ont les significations ci-dessus, sur un ester réactif d'un alcool de formule générale R'4-0H IIIa où R'4 a la signification ci-dessus. 8.- Procédé conforme à la revendication 7, caractérisé par l'emploi comme ester réactif d'un ester halohydrique, d'un ester sulfonique ou d'un ester sulfurique. 9.- Procédé conforme à la revendication 7, caractérisé par la présence au cours de la réàction d'un agent de condensation basique, ou par le traitement préalable du composé de formule Ic par un agent de consensation basique dans un solvant, afin de former un sel métallique de ce composé. 10.- Procédé conforme à la revendication 9, caractérisé par l'emploi d'un des agents de condensation basique suivants hydrure de sodium, hydrure de potassium, amidure de sodium, amidure de potassium, butyl-lithium, phényl-lithium, méthanolate de sodium, méthanolate de potassium, éthanolate de sodium ou éthanolate de potassium. 11.- Procédé conforme à la revendication 9, caractérisé par l'emploi d'un des solvants suivants : benzène, toluène, xylène, chlorobenzène, diméthylacétamide, diéthylacétamide, diméthylformamide, éther, tétrahydrofuranne, dioxanne ou diméthylsulfoxyde 12.- Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé par le.fait que, dans la formule II de la substance de départ, R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe cyclo alkylalkyle inférieur ou un groupe alcoxyalkyle inférieur. 13.- Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1, 4, 5 ou 6, caractérisé par le fait que dans la formule Ia de la substance de départ, R4 représente un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe aralkyie, un groupe cycloalkylalkyle inférieur, un groupe cycloalkyle inférieur, un groupe alcoxyalkyle inférieur, un groupe alkylmercaptoalkyle inférieur, un groupe alcanoyloxyalkyle inférieur, un groupe phényle, un groupe halogénophényle, un groupe trihalogénométhylphényle, un groupe alkylphényle inférieur, un groupe alcoxyphényle inférieur, un groupe pyridyle ou un groupe de formule où n est égal à 1, 2, 3 ou 4 et où R5 et R6 représentent chacun un groupe alkyle inférieur, Ret pouvant se rejoindre pour former avec l'atome d'azote R6 adjacent un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué et contenant éventuellement un deuxième hétéroatome. 14.- Dérivés de la 2-oxo-1, 2, 3, 4-tétrahydroquinazoline représentés par la formule générale où R1, R2 et R3 ont les memes significations que dans la reven dication 1, et oà R"4 reprézente un groupe alcényle inférieur, un groupe aralkyle, un groupe cycloalkylalkyle, un groupe cycloalkyle inférieur, un groupe alcoxyalkyle inférieur, un groupe alkylmercaptoalkyle inférieur, un groupe hydroxyalkyle inférieur, un groupe alcalloyloxyalkyle inférieur, un groupe phényle, un groupe halogénophényle, un groupe trifluorométhylphényle, un groupe alkylphényle inférieur, un groupe alcoxyphényle inférieur, un groupe pyridyle ou un groupe de formule où n est égal à 1,2,3 ou 4 et où R5 et R6 peuvent former avec l'atome d'azote adjacent un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué: et contenant éventuellement un deuxième hétéroatome, et sels d'addition d'acide de ces composés utilisables en pharmacie. 15.- Dérivés de la 2-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline conformes à la revendication 14, caractérisés par le fait que R"4 est un groupe de formule où n, R5 et R6 ont les mêmes- significations que dans la revendication 14. 16.- Dérivés de la 2-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline représentés par la formule générale où R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxyle inférieur, un groupe nitro, un groupe trifluorométhyle, un groupe aikylmercapto inférieur ou un groupe alkylsulfonyle inférieur ;R3 représente un groupe phényle, un groupe halogénophényle, un groupe alkylphényle inférieur, un groupe alcoxyphényle inférieur, un groupe trifluorométhylphényle, un groupe cycloalkyle inférieur, un groupe cycloalcényle inférieur, un groupe pyridyle, un groupe furyle, un groupe thiényle, un groupe pyrrolyle ou un groupe naphtyle R'4 représente un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe araîkyle, un groupe cycloalkylalkyle inférieur, un groupe alcoxyalkyle inférieur, un groupe hydroxyalkyle inférieur, un groupe alkylmercaptoalkyle inférieur, un groupe alcanoyloxyalkyle inférieur, ou un groupe de formule où n est égal à 1, 2, 3 ou 4 et où R5 et R6 représentent chacun un groupe alkyle inférieur, R5 et R6 pouvant se rejoindre pour former avec l'atome d'azote adjacent un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué et contenant éventuellement un deuxième hétéroarome R" représente un groupe alcényle inférieur, un groupe alcoxyalkyle inférieur, un groupe alkylmercaptoalkyle inférieur, un groupe aralkyle, un groupe cycloalkylalkyle inférieur, un groupe trihalogénométhylalkyle inférieur ou un groupe de formule où n, R5 et R6 ont les significations ci-dessus, et sels d'addition d'acide de ces composés utilisables en pharmacie. 17.- Compositions pharmaceutiques contenant comme ingrédient actif un dérivé de la quinazoline défini par l'une des revendications 14 ou 16, ou un sel d'addition d'acide de ce dérivé utilisable en pharmacie.