Brevet FR2129998A1 — publié le 19721103

La présente invention concerne un nouveau dérivé du carbonyldioxymorphinane et un sel d'addiction avec un acide non toxique de ce dérivé, Plus particulièrementX lJinvention concerne un nouveau dérivé du carbonyldioxymorphinane représenté par la formule générale : dans laquelle R désigne un groupe alcoyle inférieur ou un groupe N-méthylmorphinane-3-yle, et un sel d'addition avec un acide non toxique de ce dérivé. Les composés de la présente invention sont des composés nouveaux et ont une excellente action-antitussive. De même, les composés selon la présente invention présentent une toxicité moindre ét une plus grande marge de sécurité que le d-3-méthoxy N-méthylmorphinane (dont le nom du Codex est dextrométhorphane) et le phosphate de codéine, qui sont des agents antitussifs connus. En particulier, l'isomère dextrogyre objet de la présente invention ne donne pas naissance à des effets latéraux et est donc particulièrement intéressant en tant qu'agent antitussif. Le composé selon la présente invention représenté par la formule générale I peut se préparer par réaction du 3-hydroxy-N méthylmorphinane avec un composé halogéné de carbonyle répondant à la formule R' - CO - X (Il) dans laquelle X désigne un atome d'halogène et Rt un groupe alcoxy inférieur ou un atome dthalogène. En particulier, le composé selon la présente invention qui répond à la formule générale I dans laquelle R désigne un groupe acoyle inférieur se prépare en faisant réagir le 3-hydroxy N-méthylmorphinane avec une quantité équimolaire, ou une quantité en excès de la quantité équimolaire, du composé de carbonyle et d'halogène répondant à la formule II dans laquelle R' désigne un groupe alcoxy inférieur, dans un solvant organique comme le chloroforme, le tétrahydrofurane ou un solvant analogue, de préférence en présence d'une base comme la triéthylamine, le carbonate de potassium, le carbonate de sodium ou une base analo gue De même, un autre composé selon la présente invention qui répond à la formule générale I dans laquelle R désigne un groupe N-méthylmorphinane-3-yle se prépare en faisant réagir du 3-hydroxy--méthylmorphinane avec un excès du dihalogénure de carbonyle répondant à la formule générale II dans laquelle R' désigne un atome d'halogène, dans un solvant organique comme le chloroforme, le tétrahydrofurane ou un solvant analogue. Les réactions s'effectuent suffisamment à la température ambiante. Le produit peut être isolé du mélange réactionnel par une opération usuelle de séparation, comme l'extraction. Si nécessaire, on peut purifier le produit par recristallisation, par chromatographie sur colonne, etc. Le sel d'addition avec un acide du produit ainsi obtenu peut se préparer par traitement d'une manière ordinaire du pro- duit avec un acide minéral pharmaceutiquement non toxique, comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide phosphorique ou l'acide sulfurique ou un acide organique pharmaceutiquement non toxique, comme l'acide acétique ou l'acide tartrique. L'une des matières premières, le 3-hydroxy-N-méthylmorphinane, peut être constituée par l'isomère dextrogyre, 1' isomère lévogyre ou un mélange des deux. L'action antitussive et la toxicité du chlorhydrate du d-N,N'-diméthyl-3,3'-(carbonyl-dioxy)-dimorphinane, qui est l'un des composés de la présente invention, ont été comparées à celles du bromhydrate de dextromorphane et du phosphate de codéine, au cours de l'expérience 1 suivante. Expérience 1 L'action antitussive a été essayée par une méthode de stimulation électrique (voir Naunyn-Schmiedeberg : Arch. PharmakoL Exptl. Pathol., 215, 19 (1952) ) comme il est indiqué ci-après L'échantillon d'essai a été administré à un chat d'un poids de 2,5 à 3,5 kg par injection intraveineuse, le chat a été ensuite soumis pendant 10 minutes à une stimulation électrique, le pourcentage d'inhibition a été calculé d'après la réduction de 1' amplitude (intensité) de la toux à ce moment, et on a ensuite calculé le coefficient ED50 (mg/kg) d'après le rapport entre la quantité de l'échantillon d'essai et le pourcentage dtinhibition. La toxicité a été essayée par une méthode de Barber (Voir: Arch. Exptl. Pathol. Pharmakol. 162, 482-483 (1931) ) comme il est indiqué ci-après : Le composé essayé a été administré par injection sous-cutanee a une souris ICR-JCL âgée de six semaines, et on a calculé le coefficient LD50 (mg/kg) d'après le rapport entre la quantité de l'échantillon d'essai utilisée et le taux de mortalité. Les résultats sont donnés dans le Tableau-I. TABLEAU I Echantillon d'essai ED50 LD50 Marge de securité (LD5/ED50) Chlorhydrate de d-N,N' diméthyl-3,31.dimorphinane 2,45 405 165 Chlorhydrate de dextro méthorphane 2,33 150 64 phosphate de codéine 1,59 183- 115 Ensuite, on a comparé l'apparition d'effets physiques latéraux pour le chlorhydrate de d-N,N'-diméthyl-3X3'-(di- carbonyldioxy)-dimorphinane, qui est l'un des composés de la présente invention, et pour le phosphate de codéine, au cours de I'expérience 2 suivante -Expérience 2 Suivant le procédé de Hosoya et collaborateurs (voir Folia Pharmacol.Japan, 54, 120 (1958)-) , l'échantillon d'essai a été administré par voie intra-péritonéale à un rat et cela de façon continue pendant deux mois par quantités constantes, ou bien deux fois par jour avec augmentation journalière de la quantité. Au cours de l'essai, l'administration de l'échantillon d'essai a été interrompue et on a administré à la place de l'échantillon d'essai une solution saline physiologique et du levallorphane qui est un agent antagoniste des narcotiques, après quoi on a observé l'apparition des syndromes d'abstinence tels que la diminution du poids, le comportement anormal, etc., et on a vérifié l'apparition d'effets physiques latéraux. Les résultats sont donnés dans le Tableau suivant. TABLFAU Il Echantillon d'essai Quantité (mg/kg/jour) Syndrome d'abstinence (A) (B) (C) (D) Chlorhydrate de d N,N'-diméthyl-3,3'- (carbonyldioxy)dimorphinane 50 30-60 néant néant Phosphate de codéine 40 20-80 observé observé Solution saline physiologique (contr8le) - - néant néant (A) Quantité administrée de façon constante (B) Quantité augmentant jour après jour (C) Diminution du poids (D) Comportement anormal Ainsi que cela ressort clairement du Tableau ci-dessus, le phosphate-de codéine a donné lieu à un effet physique latéral, mais non pas le d-N,N'-diméthyl-3-3t-(carbonyldioxy)-dimorphane. Le composé objet de la présente invention peut être administré par voie orale, sous la forme de comprimés, capsules, - poudres, sirops, etc., ou bien par voie parentérale sous forme d'injection intramusculaire, d'injection sous-cutanée, etc., et la dose clinique pour un adulte est de 30 à 150 mg par jour dans le cas de l'administration par voie orale, laquelle se fait habituellement en trois à-quatre fois, tandis que la dose est de 5 à 15 mg par jour dans le cas de l'administration parentérale, laquelle se fait en une ou deux fois. La dose clinique est réglée de façon appropriée suivant l'état du patient, son âge, etc. EXEMPLE 1 d-N ,N'-diméthyl-3 ,3 '- (carbonyldioxy) dimorphinane Dans un mélange composé de 2,5 millilitres de tétrahydrofurane et de 4 millilitres de chloroforme, on a dissous 0,45 g de d-3-hydroxy-N-méthylmorphinane et, tout en brassant la solution, on y a introduit pendant environ 30 minutes du phosgène, ce par quoi la température du mélange réactionnel a atteint de 40 à 50 C. Après brassage du système pendant une heure supplémentairet on a réglé le pH de la solution à une valeur de 10 à l'aide d'une solution aqueuse deux fois normale d'hydroxyde de sodium tout en refroidissant à la glace. Le produit huileux ainsi formé a été extrait avec 50 millilitres d'éther, lavé à l'eau et séché sur du carbonate de potassium anhydre. En chassant l'éther par distillation, on a obtenu le produit recherché, sous la forme dlune matière huileuse incolore, avec un rendement de 0,54 gramme. Analyse élémentaire pour C35H44N2O3.2H2O : C% H% N% Calculée : 72,88 8,39 4,86 Trouvée: 72,71 8,33 4,51 [ ] D = + 42,5 (C = 2, méthanol). En outre, en traitant le produit avec une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique saturée en chloroforme, par un procédé normal, on a obtenu des cristaux en aiguilles du chlorhydrate de d-N,N'-diméthyl-3,3'-(carbonyldioxy)-dimorphinane présentant un point de fusion de 2400C (avec décomposition) ar D23 = + 21,7 (C = 1, méthanol). EXEMPLE 2 de-N?N'-diméthyl-3X3t-(carbonyldioxy)-dimorphinane : En suivant le même mode opératoire que dans l'exemple 1 et en utilisant du dg-3-hydroxy-N-méthylmorphinane au lieu de d-3-hydroxy-N-méthylmorphinane, le matériau recherché a été obtenu sous la forme d'une matière huileuse incolore. Le rendement en produit a été de 0,54 g. Analyse élémentaire pour C35H44N203.H2O : C% H% N% Calculée : 75,24 8,30 5,01 Trouvée : 75,15 8,22 5,01 EXFMPLE 3 t-N,N t -diméthyl-3,3'-(carbonyldioxy)-dimorphinane Dans un mélange de 24 millilitres de tétrahydrofurane et de 13 millilitres de chloroforme, on a dissous 1,7 g de e-3-hydroxy-N-méthylmorphinane, et ensuite, tout en brassant la solution, on a introduit dans cette solution du phosgène pendant 30 minutes environ. Après avoir brassé pendant une heure, on a concentré le liquide constitué par le produit réactionnel et on a dissous dans du chloroforme le résidu obtenu. Après lavage de la solution avec une solution aqueuse à 5 t0 de carbonate de sodium et ensuite avec de liteau la solution a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre.Après avoir chassé le chloroforme par distillation, on a obtenu 1,75 g du produit recherché (trihydrate) sous la forme d'une matière blanche analogue à du caramel. Analyse élémentaire pour C35I44N203.3H20 C% H% N% Calculée : 70,67 8,47 4,71 Trouvée : 70,98 7,83 4,63 Après séchage du produit pendant 6 heures à 70-750C, on a obtenu une matière blanche analogue à du caramel (mono-hydrate). Analyse élémentaire pour C35H44N203.H20 C% H% N% Calculée : 75,24 8,30 5,01 Trouvée : 75,97 8,35 4 > 95 [CL] D = -54,8 (C = 1, méthanol). EXEMPLE 4 d-3-éthoxycarbonyloxy-N-méthylmorphinane : Dans 30 millilitres de tétrahydrofurane anhydre a dissous 2,0 g de d-3-hydroxy-N-méthylmorphinane et ensuite on a mis en suspension, dans la solution ainsi obtenue, 1,3 g de carbonate de potassium anhydre. Quand on a ajouté goutte à goutte a la suspension, en 30 minutes environ, une solution de 1,2 g de chlorocarbonate d'éthyle dans 5 millilitres de tétrahydrofurane anhydre, tout en brassant I'ensemble, il s'est formé immédiatement un dép8t cristallin.Après avoir brassé le système pendant une nuit, on a chassé le solvant par distillation eton a mélancéle résidu avec 50 millilitres d'éther et 50 millilitres d 'eau puis on a brassé suffisamment Suite, on a récupéré la couche d'éther formée par décantation et on a procédé trois fois à une extraction avec 10 millilitres, chaque fois, d'une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique. Les extraits ont été réunis et la solution mixte a été rendue alcaline avec du carbonate de potassium anhydre et ensuite soumise deux fois à une extraction avec, chaque fois, 50 millilitres d' éther. Les extraits ont été réunis et la solution mixte a été lavée à liteau et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Après avoir chassé l'éther par distillation, on a obtenu 2,5 g d'un produit huileux jaune clair. Quand on a soumis le produit à une chromatographie sur colonne de gel de silice en uti- lisant du méthanol comme éluant, le produit recherché a été obtenu sous la forme d'une matière huileuse jaune clair. Analyse élémentaire pour C20H2N03 C% H% N% Calculée : 72,92 8,26 4,25 Trouvée : 72,39 8,25 4,21 [&alpha;]15 D = + 51,5 (C = 0,75, méthanol). EXw1PLE-5 Préparation de comprimés d-N,N'-diméthyl-3,3'-(carbonyldioxy)dimorphinane 1,0 g Lactose 10,0 g Amidon 3,5 9 Talc 0,5 g Un mélange présentant la composition ci-dessus a été mis sous forme de 100 comprimés en utilisant un poinçon plat de 7,0 mm. On peut, si on le désire, enrober les comprimés par un procédé traditionnel. EXEMPLE 6 Préparation d'injections Dans 100 millilitres d'une solution saline, on a fait dissoudre 0,5 g de d-N,N'-diméthyl-3,3t-(carbonyldioxy)-dimorphi- nane et la solution obtenue a été répartie de façon aseptique en portions d'un millilitre dans des ampoules dont chacune contenait 5 mg du composé actif. REVENDICATIONS 1. Un composé dérivé du carbonyldioxymorphinane caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale dans laquelle R désigne un groupe alcoyle inférieur ou un groupe N-méthylmorphinane-3-yle. 2.- Un composé dérivé du carbonyldioxymorphinane selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est transformé en son sel d'addition avec un acide non toxique 3.- Un composé dérivé du carbonyldioxymorphinane selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est constitué par le d-N,N'-diméthyl-3,3'-(carbonyldioxy)-dimorphinane. 4.- Un nouveau médicament caractérisé en ce que son principe actif est constitué par un dérivé du carbonyldioxymorphinane de formule générale dans laquelle R désigne un groupe alcoyle inférieur ou un groupe N-méthylmorphinane-3-yle. 5.- Un nouveau médicament selon la revendication 4 caractérisé en ce que le principe actif est constitué par un sel d'addition avec un acide non toxique du dérivé du carbonyldioxymorphi- nane. 6.- Un nouveau médicament selon la revendication 4 caractérisé en ce que son principe actif est constitué par le d-N,N'- diméthyl -3,3'-(carbonyldioxy)-dimorphinane.