Brevet FR2115359A1 — publié le 19720707

la présente invention a trait à des dérivés d'acide nico-tinique f à savoir à l'acide 2-chloro-6-hydroxy-nicotinique et à des sels correspondants formés avec des bases, de même qu'à un procédé pour la préparation de ces composés. être utilisé soit sous forme de son acide libre soit sous forme d'un sel avec une base pharmaceutiquement acceptable. De tels sels peuvent être préparés, par exemple, par réaction avec une base ayant un cation non toxique, pharmaceutiquement acceptable. 10 Ainsi, toute base qui forme un sel avec un acide carboxylique et qui n'est pas toxique ou qui ne présente pas d'effets pharmacolo-giques non désirés peut être utilisée. Comme exemple de telles bases, on peut citer des hydroxydes de métal alcalin et des hy-droxydes de métal alcalinoterreux , des carbonates etc, par exem-15 pie, l'iiydroxyde de sodium, l'hydi'oxyde de potassium, l'hydroxyde de calcium et le carbonate de calcium, l'ammoniac, des aminés primaires, secondaires et tertiaires, telles que des mono-, des di- ou des tri-alcoylamines, par exemple la méthylamine? la diméthyl aminé et la triiaéthylamine, et des aminés hétérocyclique s contenant 20 de l'azote, par exemple la pipéridine etc. Selon le procédé de la présente invention, les composés ci-dessus peuvent être obtenus par hydrolyse de l'acide 2,6-di-chloro-nicotinique ou d'un sel correspondant avec une base, par acidification du produit d'hydrolyse lorsque l'acide libre est 25 recherché, le cas échéant par transformation de l'acide libre en un sel, et par récupération du produit final désiré. L'hydrolyse peut être effectuée, par exemple, avec un hy-droxyde de métal alcalin, tel que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium etc, de préférence à la températxxre de reflux 30 du mélange réactionnel. le produit d'hydrolyse peut être acidifié, par exemple, avec un acide halogènehydrique,tel que l'acide chlorhydrique. 5 l'acide 2-chloro-6-hydroxy-nicotinique peut exister et peut Les composés de l'invention abaissent le taux de lipides 2 71 41923 2115359 chez les animaux à sang chaud. Ils sont ainsi utiles pour réduire le poids de graisse accumulé chez les animaux à sang chaud. Les nouvelles substances de l'invention peuvent être transformées en préparations médicamenteuses contenant la substance 5 active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, adapté à l'administration entérale ou parentérale. Comme véhicules pharmaceutiques, on peut utiliser des substances qui në réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, 10 le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylène-glycols, la vaseline, et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules ; ou sous forme li-15 quide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsifi-cation. Elles peuvent également contenir des sels régularisant 20 la pression osmotique ou des composés tampons, et être combinées avec d'autres substances thérapeutiquement utiles. La quantité de substance active présente dans une des formes de dosage susmentionnée est variable. On préfère, cependant, des capsules ou des comprimés contenant entre environ 100 mg et 25 environ 1000 mg, par exemple 100 mg, 250 ou 500 mg, d'acide 2-chlo-ro-6-hydroxy-nicotinique ou une quantité équivalente d'un sel correspondant pharmaceutiquement acceptable, La fréquence de l'administration d'une telle forme de dosage à des animaux à sang chaud dépend de la quantité d'ingrédients 30 actifs présents et de.s besoins particuliers de l'animal à sang chaud. Dans des circonstances normales, on peut administrer quotidiennement jusqu'à environ 500 mg d'acide 2-chloro-6-hydroxy-nicotinique. Ces dosages ne sont donnés qu'à titre d'exemple et ne limitent pas la portée de l'invention. 71 41923 2115359 Exemple 1 Préparation de l'acide 2-chloro~6-hydroxy-nicotiniaue Un mélange de 6,00 g d'acide 2,6-dichloro-nicotinique et de 78 ml d'une solution de îîaOH 221 est chauffé à reflux pendant 5 2 heures, refroidi et acidifié avec 17 ml d'HCl 10ÏÏT. Le mélange est refroidi pendant 30 minutes dans un "bain de glace et le solide est filtré et lavé avec de l'eau. Le solide est trituré dans 25 ml d'éthanol chaud, filtré et lavé avec de l'éthanol chaud. L'éthanol insoluble solide fondant à 296-298° (avec décom-10 position) est recristallisé dans 1500 ml du mélange éthanol:eau (1:2 en volume) ; on obtient ainsi l'acide 2-chloro-6-hydroxy-nicotinique fondant à 300-302° (décomposition). Exemple 2 On prépare des comprimés contenant les ingrédients suivants 15 Par comprimé acide 2-chloro-6-hydroxy-nicotinique 100 mg lactose 202 mg amidon de mais 80 mg amidon de maïs préhydrolysé 20 mg 20 stéarate de calcium 8 rag Poids total 410 mg On obtient la formulation oi-dessus en mélangeant l'acide 2-chloro-6-hydroxy-nicotinique, le lactose, l'amidon de mais et l'amidon de mais préhydrolysé, en granulant le mélange avec de 25 l'eau, en desséchant, en ajoutant le stéarate de calcium, en mélangeant et en pressant sous forme de comprimés. 71 41923 2115359 Exemple 3 On prépare des comprimés contenant les ingrédients suivants Par comprimé acide 2-chloro-6-hydroxy-nicotinique 250 mg 5 lactose 200 mg amidon de mais 100 mg amidon de mais prégélatinisé , 25 mg stéarate de calcium 10 mg Poids total 585 mg 10 On prépare cette formulation en mélangeant l'acide 2-chloro- 6-hydroxy-nicotinique, le lactose, l'amidon de mais et l'amidon de mais prégélatinisé, en mélangeant et en granulant le mélange, en desséchant, en ajoutant le stéarate de calcium, en mélangeant et en pressant sous forme de comprimés. 15 Exemple 4 On prépare des capsules contenant les ingrédients suivants: Par capsule acide 2-chloro-6-hydroxy-nicotinique 250 mg lactose 60 mg 20 amidon de maïs 35 nig talc 5 mg Poids total 350 mg On prépare les capsules ci-dessus en mélangeant l'acide 2-chloro-6-hydroxy-nicotinique avec le lactose, et l'amidon de 25 maïs, en mélangeant le mélange, en ajoutant le talc, en mélangeant et en versant le mélange résultant dans des capsules de gélatine dure . 71 41923 5 2115359 REVENDICATIONS 1« L'acide 2-chloro-6-hydroxy-nicotinique et ses sels avec des bases. 2. Procédé pour la préparation de l'acide 2-chloro-b-hydroxy-nicotinique et de ses sels avec des bases, caractérisé en ce que 5 l'acide 2,6-dichloro-nicotinique ou un sel correspondant est hydrolyse avec une base, en ce que, lorsque l'acide libre est recherché, le produit d'hydrolyse est acidifié et en ce que l'acide libre est transformé, le cas échéant, en un sel. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce 10 qu'un hydroxyde de métal alcalin est utilisé pour l'hydrolyse. d'une 4. Les produits obtenus suivant le procédé/des revendications 2 à 3. 5. A titre de médicaments nouveaux, le composé selon la revendication 1. 15 6. Compositions ayant une action pharmacodynamique caracté risées en ce qu'elles comprennent un composé suivant la revendication 1 ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 7».Compositions suivant la revendication 6, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unité de dosage contenant 20 10 à 1000 mg de substance active par unité de dosage. 8. Compositions suivant la revendication 7, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules etc. 71 41923 2115359 9. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action pharmacodynamique caractérisé en ce qu'un composé selon la revendication 1 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non toxiques, inertes et théra-peutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients. • 10. Utilisation des composés suivant la revendication 1, comme agents pharmacodynaniiqties.