Brevet FR2118123A1 — publié le 19720728

La présente invention concerne des composés de la série de l'an-drostane ayant une activité anesthësique intéressante. On sait, depuis longtemps, qu'un certain nombre de stéroïdes provoquent une profonde dépression du système nerveux central et 5 agissent, pharmacodynamiqu ement, comme des anesthésiques ou hypnotiques. Ces composés ont fait l'objet d'études considérables pour tenter de découvrir des anesthésiques permettant de remplacer des substances telles que la thiopentone sodium, normalement utilisée mais dont on sait bien qu'elle est accompagnée d'un certain degré de ris-10 ques et d'inconvénients. La littérature montre que de très nombreux stéroïdes ont été étudiés à cet égard. On trouvera des revues et descriptions de quelques uns des travaux effectués, par exemple, dans l'ouvrage "Methods in Hormone Research" (Publié par Ralph I. Dorfman, Vol. III, Partie A, Academic Press, Londres et New York, 1964, pages 15 415-175)} dans les ouvrages et articles de: H. Vitzel, Z. Vitamin Hormon-Fermentforsch 1959, ^0» 46-74; H. Selye, Endocrinology, 1942, 30. 437-453; S.K. Figdor et al., J. Pharmacol. Exptl. Therap., 1957, 119. 299-309 et Atkinson et al., J. Med. Chem. 1965, 8, 426-432. Une étude très complète de la littérature indique que, d'une fa-20 çon générale, les stéroïdes anesthésiques possèdent une médiocre activité et/ou de longues périodes d'induction. On a également, avec ces composés, remarqué divers effets secondaires indésirables tels que paresthésies et détérioration des veines. Les stéroïdes possédant une action anesthésique qui ont été décrits à ce jour sont, d' 25 une façon générale, des dérivés du prégnane relativement simples, souvent hydroxylés en position 3, la tendance générale ayant été, dans ce dernier cas, d'étudier les composés 3/3-hydroxyliques plutôt que les composés 3s(-hydroxyliques. La Demanderesse a maintenant découvert que certains nou-30 veaux composés de la série de l'androstane possédant, entre autres, un groupe 3c£-hydroxy et qui sont plus particulièrement décrits ci-après ont des propriétés anesthésiques remarquables. Les nouveaux composés d'androstane selon l'invention 35 peuvent être caractérisés, d'une façon générale, comme étant des stéroïdes de la série de l'androstane ayant des propriétés anesthésiques et peuvent être caractérisés, en outre, comme possédant un groupe hydroxy en configuration ci à la position 3, un groupe céto à la po 71 45231 2 2118123 sition 11, un atome d'hydrogène à là position 17 en configuration X et un groupe R à la position 17 en configuration/1 qui est un groupe carboxyle estérifié, un groupe carbamoyle N-mono ou disubstitué, un groupe cyano, un groupe formyle ou un groupe formyle acétalisé. 5 L'expression "série de 1'androstane",telle qu'utilisée ici, en globe non seulement les composés ayant la structure cyclique classique de l'androstane, mais également les composés 19-nor correspondants, la présence ou l'absence d'un groupe méthyle à la position 10 ayant peu d'influence sur les propriétés anesthésiques. Les andros-10 tanes insaturés, par exemple les ,0^^ et/ou ou stéroïdes sont également englobés par cette expression. Les stéroïdes selon lf invention sont des composés 5^ , sauf, bien entendu, lorsqu'une double liaison est présente en position 5. Les anesthésiques du type 3oC-hydroxy-androstane selon l'inven-15 tion se sont avérés provoquer l'anesthésie avec des périodes d'induction habituellement courtes, l'action anesthésique, aux doses appropriées, étant d'une façon générale instantanée; c'est ainsi que les composés sont d'excellents anesthésiques pour provoquer une anes-thésie qui doit être maintenue, par exemple, par un anesthésique pour 20 inhalation tel que l'éther, l'halothane, le protoxyde d'azote, le trichloréthylène, etc.. Toutefois, les composés sont susceptibles de maintenir l'anesthésie et l'analgésie à un degré suffisant pour permettre d'effectuer diverses opérations chirurgicales sans l'aide d' un anesthésique pour inhalation, le degré d'anesthésie nécessaire 25 étant maintenu, le cas échéant, par administration répétée (ou même par administration continue). En outre, d'une façon générale, les anesthésiques selon l'invention provoquent des effets secondaires minimes, par comparaison avec les anesthésiques stéroïdiens précédemment décrits. 30 L'invention vise en outre les 3t>i-esters des anesthésiques de type 3c 71 45231 3 2118123 les composés 3cx.-hydroxyliques que les 3-esters correspondants peuvent être considérés comme des dépresseurs du système nerveux central et, à dose appropriée, peuvent ainsi être également utilisés comme hypnotiques ou sédatifs. 5 Les stéroïdes anesthésiques de type 3tf-hydroxy androstane dé finis ci-dessus ainsi que les 3a(.-esters correspondants sont désignés ci—après comme anesthésiques de type androstane oxygéné en 3oc. Le substituant R en 17 est, très préférablement, un groupe de 1 1 formule -COR dans laquelle R est (I) un groupe aryloxy substitué 10 ou insubstitué, (il) un groupe aralcoxy substitué ou insubstitué, (III) un groupe de formule -NR4R^ dans laquelle R4 et R"* sont identiques ou différents; R4 est (1) un groupe aleoyle, (2) un groupearal- coyle qui peut être substitué ou insubstitué, ou (3) un groupe aryle 5 qui peut être insubstitué ou substitué; R est un a-fc0me d'hydrogène 4• 4 5 15 ou un groupe R ; ou bien, ensemble et avec l'atome d'azote, R et R représentent un cycle hétérocyclique qui peut contenir un autre hété- roatome et qui peut être insubstitué ou substitué; ou (IV) un groupe alcoxy à chaîne linéaire ou ramifiée qui peut être insubstitué ou substitué. 20 D'une façon générale, ceux des groupements ci-dessus qui con tiennent des portions alcoyliques contiennent de préférence de 1 à 10 et, mieux, de 1 à 6 atomes de carbone dans ces portions (par exemple un groupe méthyle ou éthyle). Les groupes aryle et aralcoyle sont de préférence monocycliques (par exemple phényle et benzyle) et peuvent 25 porter des substituants tels que des groupes hydroxyle ou alcoxy inférieur, ou des atomes d'halogène. Comme exemples de groupes hétéro-cycliques, on peut citer les groupes pipéridino, pipérazino et mor-pholino qui peuvent porter un ou plusieurs substituant(s) aleoyle, par exemple méthyle. Les substituants halogénés peuvent être, par 30 exemple, des atomes de chlore. Les groupes acyloxy sont de préférence des groupes alcanoyloxy tels que des groupes acétoxy. C'est ainsi, par exemple, que R^ peut être un groupe aryloxy substitué par un ou plusieurs groupe(s) hydroxy ou alcoxy contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe alcoxy linéaire ou ramifié 35 substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène (par exemple de chlore) ou groupe(s) aryle (par exemple phényle), hydroxy, acyloxy (par exemple acétoxy), cyano, alcoxy-carbonyle (par exemple éthoxy carbonyle), alcoxy (qui peut lui-même être substitué par un groupe 71 45231 4 2118123 -NR^R^ ou ou ou NE^. Par exemple, R4 et R"' peuvent être des groupes méthyle ou éthyle, ou des groupes aryle qui peuvent être substitués par un ou plusieurs groupe(s) alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone ou par des atomes d'halogène. Ensemble et avec l'atome d1 4 5 5 azote, R et R peuvent représenter un cycle hétérocyclique qui peut contenir un autre hétéroatome, par exemple un atome d'azote ou d'oxygène et/ou peut porter un ou plusieurs substituant(s) aleoyle de 1 à 6 atomes de carbone ou groupe(s) aryle (phényle par exemple). 1 Là encore, par exemple, R peut être un groupe de formule -COR , •| 10 dans laquelle R est (1) un groupe alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, qui peut être insubstitué ou substitué par un groupe hydroxy, acyl- 2 3 oxy ou N-morpholino, ou (2) un groupe de formule -NR R dans laquelle 2 3 R représente un groupe aleoyle de 1 à 4 atomes de carbone et R représente un groupe aleoyle de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d' 2 3 15 hydrogène, ou dans laquelle R et R , considérés ensemble et avec 1' atome d'azote, représentent un cycle hétérocyclique qui peut contenir un autre atome d'azote ou d'oxygène. C'est ainsi qu'à titre d'exemples représentatifs de groupes R^ on citera les groupes: méthoxy, éthoxy, isopropoxy, butoxy, morpho-20 linoéthoxy, morpholino-n-propoxy, morpholino-n-butoxy, morpholino-n-pentyloxy, morpholino-n-hexyloxy, morpholino-1-méthyléthoxy, morpho-lino-2-méthyléthoxy, morpholino-1-phényléthoxy, di(morpholinométhyl)-méthoxy, dibenzylaminoéthoxy, N-phényl-N-éthylaminoéthoxy, N-(p-méthoxyphényl)-N-éthylaminoéthoxy, cyanométhoxy, éthoxycarbonylmétho-25 xy, 3-chloxo-n-propoxy, 4—chloro-n-butoxy, 5-chloro-n-pentyloxy, 6-chloro-n-hexyloxy, di(chlorométhyl)-méthoxy, benzyloxy, "phénoxy, 3,5— dihydroxyphénoxy, acétoxyméthoxy, diméthylamino, diéthylamino ou morpholino. Lorsque R est un groupe formyle acétalisé, celui-ci peut, par 30 exemple, être obtenu à partir d'un alcanol inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple le méthanol ou l'éthanol, ou à partir d'un glycol. Lorsque le substituant R ou tout autre groupement fixé contient une fonction azote basique, les composés résultants peuvent 35 être utilisés sous forme de sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques physiologiquement acceptables comme, par exemple, lés acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, toluène -p-sulfonique, méthane sulfonique, succinique, maléique, tartrique et 71 45231 5 2118123 citrique. Lorsqu'un groupement acide est présent, les composés peuvent être utilisés sous forme de sels avec des bases, par exemple de sels de métaux alcalins ou d'ammonium, ou de sels aves des aminés physiologiquement acceptables. 5 Les anesthésiques de type androstane selon l'invention peuvent contenir d'autres substitutions, par exemple aux positions 2 «x , 2 /?, 3 [h ou 16. Comme exemples de substituants pouvant être présents à la position 16 on citera un ou deux groupes aleoyle (particulièrement al-10 coyle inférieur, contenant par exemple de 1 à 6 atomes de carbone , par exemple des groupes méthyle), groupes alcoxy inférieur de 1 à 6 atomes de carbone (par exemple méthoxy) ou atomes d'halogène (par exemple de fluor ou de chlore). Comme exemples de substituants pouvant être présente à la posi— 15 tion 2 p , on citera un groupe acyloxy ayant notamment de 1 à 9 atomes de carbone, un groupe éther ou thioéther (c'est-à-dire le reste d'un alcool, d'un phénol ou d'un thiol) contenant par exemple de 1 à 9 atomes de carbone (notamment méthoxy), un groupe aleoyle ou cy-cloalcoyle (par exemple contenant jusqu'à 9 atomes de carbone), un 20 groupe aryle (par exemple phényle), un groupe aralcoyle (par exemple benzyle), un groupe hydroxy, un groupe thiocyanato, un groupe nitro-oxy, un groupe azido, un groupe sulfonylcxy (par exemple tosyloxy) ou un groupe acylthio ou un groupe amino substitué ou insubstitué, par exemple un groupe mono ou dialcoylamino ou un groupe amino hétérocy-25 clique insaturé ou aromatique (par exemple morpholino), ou un atome d'halogène (par exemple de brome). Comme exemples de substituants acyloxy (qui peuvent être présente à la position 2/3 et peuvent être saturés ou insaturés), on citera des groupes alcanoyloxy inférieur (de C^ à Cg), (éventuellement subs-30 titués , par exemple, par un ou plusieurs atome(s) d'halogène (par exemple de chlore) ou groupe(s) alcoxy inférieur, amino et amino substitué), des groupes aroyloxy (par exemple benzoyloxy) ou des groupes aralcanoyloxy (par exemple phénylacétoxy). Comme exemples de substituants éther, qui peuvent être saturés 35 ou insaturés, on citera des groupes alcoxy inférieur (de C^ à C^),des groupes alcényloxy inférieur (par exemple allyloxy), des groupes cy-cloalcoxy (par exemple cyclohexyloxy), des groupes aryloxy (par exemple phénoxy) et des groupes aralcoxy (par exemple benzyloxy). Les 71 45231 6 2118123 groupes thioéther correspondant aux groupes oxygénés qu'on vient de citer sont représentatifs des substituants 2^-thioéther. Comme exemples de groupes aleoyle on citera particulièrement des groupes aleoyle de 1 à 5 atomes de carbone, par exemple méthyle, 5 éthyle, propyle, butyle, isobutyle et t.butyle. Comme exemple de groupe cycloalcoyle on citera un groupe cyclohexyle. Comme exemples de substituants alcanoyloxy inférieur en 2 [3 , on citera les groupes acétoxy, propionyloxy, butyryloxy, pipéridino-acétoxy, morpholinoacétoxy, diéthylaminoacétoxy et chloroacétoxy. 10 Comme exemples de groupes alcoxy inférieur on citera les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy et t.butoxy, et les composés thio correspondants sont représentatifs des substituants alcoyl(inf.)thio. Les substituants alcoxy inférieur et alcoylthio inférieur en 15 position 2/3 peuvent eux-mêmes être substitués, par exemple par un ou plusieurs atome(s) d'halogène (par exemple de chlore), groupe(s) alcoxy inférieur, carboxyle estérifié (par exemple éthoxycarbonyle), hydroxy, amino ou amino substitué (par exemple morpholino) , ou acyloxy substitués ou insubstitués (par exemple morpholinoacétoxy, 20 chloroacétoxy ou diéthylaminoacétoxy) ou hétérocycliques (par exemple tétxa-hydrofuranyle). Les groupes aryle, cycloalcoyle et aryle peuvent également être substitués. Comme exemples de substituants pouvant être présents à la position 2 Les stéroïdes selon l'invention peuvent également porter, en plus des groupes 3o(-hydroxy ou acyloxy, un substituant en 3(3 , par exemple un groupe aleoyle inférieur (ayant par exemple de 1 à 6 ato-30 mes de carbone) tel que méthyle, éthyle ou pentyle. Comme indiqué ci-dessus, les stéroïdes peuvent être insaturés et peuvent, par exemple, posséder des doubles liaisons en les positions 8,9 et/ou 1,2 ou 4,5. Parmi les composés selon l'invention présentant des propriétés 35 anesthésiques particulièrement précieuses, on ci ter? :1a 3°(-bydroxy-17^-méthoxycarbonyl-5û(-androstane-11-one, la 3»(-hydroxy-17^-éthoxy-carbonyl-5 71 45231 7 2118123 tane-11-one, la 3°t-hydroxy-17/^-(2'-morpholinoéthoxycarbonyl)-5'X-an-drostane-11-one, particulièrement sous la forme de sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques, par exemple de chlorhydrate •> et de citrate; la 3o(-hydroxy-17/'-cyano-5 ^-androstane-11-one, la 3-x -5 hydroxy-2j^-méthoxy-^A-méthoxycarbonyl-p'X-androstane-l 1-one, le tar-trate de 3ct-ïiydroxy-17#-(2 r-morpho linoétîioxycarbonyl)-5 d(.-androstane-11-one, la 3o(-hydroxy-1 7/^-méthoxycarbonyl-l9-nor-5iX-androstane-11-one, la 3of-hydroxy-2|^-éthoxy-17/^-(2,-morpholinoéthoxycarbonyl)-5!K -androstane-11-one, le citrate de 3s\-hydroxy-2/3-éthoxy-17/?-(2'-mor-10 pholinoéthoxycarbonyl)-5«-androstane-11-one, la 17/^-cyanométhoxycar-bonyl-3x-hydroxy-5o|i-androstane-11-one, la 3ot-hydroxy-17/î-(4'-morpho-linobutoxycarbonyl )-5^-androstane-11-one, la 17/°'-(3 '-ehloropTopoxy-carbonyl)-3w.-hydroxy-5o(-androstane-11-one, la 3ix.-hydroxy-17fî-( 1 méthyl-2*-morpholinoéthoxycarbonyl)-5vx.-androstane-11-one, le chlbrhy-15 drate de 3oU-hydroxy-2/3-éthoxy-17/3-(2'-morpholinoëthoxycarbonyl)-5o(-andr os tane-11-one, la 3*-hydroxy-17/£-(2'-morpholinopropoxycarbonyl)-5&-androstane-11-one, le mésylate de 3i*-hydroxy-2/*-éthoxy-1'^-(2'-mor-pholinoéthoxycarbonyl-5^-androstane—11-one, le phosphate diacide de 3 oi-hydr oxy-2/^-é thoxy-17/î - ( 2 '-morpho lino ét hoxy c ar bony 1 ) —5 «^-andr os t ane-20 11-one, la 3tC-hydroxy-l 7/3-cyano-5 Les anesthésiques de type androstane oxygéné en 3ocpeuvent être présentés de toute manière appropriée, suivant ï.es pratiques pharmaceu-25 tiques généralement connues ( y compris les pratiques relatives à la médecine humaine et la médecine vétérinaire), à l'aide d'un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques. Aux fins d'anesthé-sie, les stéroïdes sont administrés par injection et c'est ainsi que, selon un de ses aspects, l'invention a pour objet une composition 30 anesthésique à administrer par voie parentérale, comprenant un composé anesthésique du type androstane oxygéné en 3d tel que décrit ci-dessus, dans un véhicule acceptable par voie parentérale. La composition peut comprendre, par exemple, uœ ou plusieurs substances hydrosolu-bles acceptables par voie parentérale, servant à rendre la compositi-35 on à peu près isotonique au sang, par exemple le dextrose ou la glycérine. Beaucoup des composés anesthésiques de type androstane oxygéné en 3cC décrits ci-dessus sont peu solubles dans l'eau. Toutefois, la De 71 45231 8 2118123 manderesse a découvert qu'on peut les présenter pour l'administration par voie parentérale, dans une solution aqueuse d'un agent tensio-actif non-ionique acceptable par voie parentérale. Les agents tensio-actifs non-ioniques utilisés pour les buts vi-5 sés par l'invention sont, d'une façon générale, ceux de type hydroso-luble, ayant de manière appropriée une valeur d'EHL (équilibre hydro-phile/lipophile) d'au moins 9, de préférence d'au moins 12 environ et avantageusement d'au moins 13, environ. Il est préférable que la valeur d'EHL de l'agent tensio-actif ne soit pas supérieure à 15, envi-10 ron, bien qu'elle puisse, par exemple, être aussi élevéeque 18. Il va de soi que l'agent tensio-actif doit être physiologiquement compatible, c'est-à-dire ne doit, par lui-même, ne provoquer aucun effet secondaire indésirable aux doses utilisées chez l'espèce qu'on veut traiter (homme ou animal). On trouvera les agents tensio-actifs 15 utilisables selon l'invention parmi les agents tensio-actifs et classes d'agents tensio-actifs non-ioniques suivants: - Dérivés polyoxyéthylés d'huiles glycéridiques grasses (de à ^20^» P8,1 exemple l'huile de ricin, contenant au moins 35, notamment de 35 à 45 ou même jusqu'à 60 groupes oxyéthylène par mole d'huile 20 grasse. - Ethers polyoxyéthylénés (contenant de 10 à 30 groupes oxyéthylène ) d'alcools à longue chaîne (contenant par exemple de 12 à 18 atomes de carbone^ - Ethers de polyoxyéthylène-polyoxypropylëne contenant de 15 à 35 25 groupes oxyéthylène et de 15 à 30 groupes oxypropylène. - Ethers polyoxyéthylénés (contenant de 6 à 12 groupes «xyéthylène) d'alcoyl phénols dont les groupes aleoyle contiennent de -préférence de 6 à 10 atomes de carbone. - Esters polyoxyéthylés (contenant de 15 à 30 groupes oxyéthylène) 30 d'acides gras (par exemple de à. C^g) d'anhydrides d'alcools de sucre, par exemple de sorbitan ou mannitan. - Alcanoyl mono- et dialcanolamides (dont les portions alcanoliques contiennent jj&x exemple de 1 à 5 atomes de carbone) à longue chaîne (par exemple de à C^) comme, par exemple, les lauroyl mono- 35 et diéthanolamides. - Esters polyéthylène glycoliques (contenant de 6 à 40 motifs oxyde d'éthylènej d'acides gras à longue chaîne (contenant par exemple de 12 à 18 atomes de carbone) comme, par exemple le mono-oléate de jooly- 71 45231 9 2118123 éthylène glycol (contenant par exemple 8 motifs oxyde d'éthylène). Comme exemples d'agents tensio-actifs non-ioniques des types précités utilisables selon l'invention on citera; - le Cremophor EL, huile de ricin polyoxyétln 1 '•ynl^nant environ 5 40 motifs oxyde d'éthylène par motif glycéride; - le Tveen 80, monooléate de sorbitan polyoxyéthyléné contenant environ 20 motifs oxyde d'éthylène; - le Tveen 60, monostéarate de sorbitan polyoxyéthyléné contenant environ 20 motifs oxyde d'éthylène, et 10 - le Tveen 40, monopalmitate de sorbitan polyoxyéthyléné contenant environ 20 motifs oxyde d'éthylène. L'expression "solutions" est utilisée ici pour désigner des liquides qui ont l'aspect de solutions vraies et , ainsi, sont optiquement transparents et susceptibles, par exemple, de passer à travers 15 un filtre microporeux, que ces solutions soient, ou non, des solutions vraies dans le sens chimique classique et qu'elles soient stables ou métastables. C'est ainsi que le stéroïde peut être accompagné de micelles. Les solutions selon l'invention, quelle que soit leur nature physique précise, se comportent comme des solutions vraies pour 20 le but pratique de l'injection intraveineuse. La proportion d'agent tensio-actif à utiliser dans les compositions selon l'invention dépend de sa nature ainsi que de la concentration en stéroîde désirée dans la composition finale. Dans les compositions préférées selon l'invention, la proportion 25 d'agent tensio-actif est, de préférence, d'au moins 5$, en poids, et, avantageusement, supérieure à 10% , en poids. Une proportion d'agent tensio-actif de 20 % en poids s'est avérée très appropriée, mais on peut utiliser 30$ et même jusqu'à 50fo, en poids. Les proportions d' agents tensio-actifs sont exprimées en poids par rapport au volume 30 total de la composition. Il va de soi que la proportion de stéroïde, dans la solution aqueuse selon l'invention, dépend de la nature de l'agent tensio-ac-tif utilisé et de la proportion utilisée. La composition contient au moins 1 mg/ml de stéroïde et on peut préparer des solutions contenant 35 par exemple jusqu'à 7 mg/ml et même 10 mg/ml. Dans tous les cas, on ajuste les proportions relatives des divers constituants de manière à obtenir une solution limpide. Selon un mode de préparation préféré des solutions selon l'in 71 45231 10 2118123 vention, on dissout tout d'abord le stéroïde dans l'agent tensio-actif choisi, par exemple en chauffant, et on dissout la solution ainsi obtenue dans l'eau. Ou bien, on peut dissoudre le stéroïde dans un solvant organique volatil, ayant avantageusement un point d' 5 ébullition inférieur à 80°C, environ, qui est miscible avec l'agent tensio-actif, par exemple une cétone aliphatique inférieure volatile telle que l'acétone ou la méthyl éthyl cétone, ou un hydrocarbure halogéné volatil tel que le chloroforme ou le chlorure de méthylène. L'acétone est particulièrement préférable dans ce but. On ajoute ensuite l'agent tensio-actif à cette solution, on élimine le solvant organique par évaporation, par exemple en faisant passer un courant de gaz inerte dans la solution, par exemple de l'azote, puis en mélangeant avec de l'eau la solution ainsi obtenue de stéroïde dans 1* agent tensio-actif. On peut également préparer les solutions en secouant le stéroïde avec une solution aqueuse de l'agent tensio-actif. Dans tous les cas, des essais simples permettent de déterminer les proportions relatives d'agent tensio-actif nécessaires. Les solutions anesthésiques selon l'invention sont, d'une façon générale, administrées par injection intraveineuse bien^ue,comme bien connu dans la technique de l'anesthésie, l'injection intramusculaire puisse être préférable dans certains cas, par exemple chez les jeunes enfants. Comme d'habitude lorsqu'il s'agit d'anesthésiques, la quantité de stéroïde utilisée pour provoquer l'anesthésie dépend du poids du sujet à anesthésier. Pour l'administration par voie intraveineuse, chez l'homme moyen, une dose de 0,45 à 30 mg/kg s'avère généralement satisfaisante pour provoquer l'anesthésie, la dose préférée étant comprise entre 0,7 et 20 mg/kg. Il va de soi que la dose varie dans une certaine mesure suivant l'état physique du malade, et suivant le degré d'anesthésie nécessaire et sa durée, comme bien connu dans la technique. C'est ainsi qu'il est possible, en ajustant la dose, d' obtenir des durées d'anesthésie variant d'environ 10 minutes jusqu'à une heure, ou plus. Si on désire maintenir une anesthésie prolongée, on peut utiliser des doses répétées des solutions, ces doses répétées étant généralement du même ordre que la dose initiale, ou plus faibles. Ou bien, on peut entreprendre une administration continue, par exemple à raison de 0,09 à 14 mg/kg/min. 71 45231 n 2118123 Il va de soi que, lorsque les solutions anesthésiques sont administrées par voie intramusculaire, des doses plus élevées sont généralement nécessaires. Les anesthésiques hydrosolubles ne doivent pas nécessairement 5 être mis sous forme de compositions en association avec des agents tensio-actifs, bien que, dans certains cas, ces agents se soient avérés bénéfiques en réduisant au minimum toute possibilité de lésion veineuse provoquée par 1'anesthésique. Les nouveaux composés suivant l'invention peuvent être préparés 10 par tout procédé approprié, par exemple en faisant appel à des techniques classiques. C'est ainsi qu'il convient souvent de préparertout d'abord les acides 17/^-carboxyliques correspondants qui sont eux-mê-mes des composés nouveaux et constituent une autre des caractéristiques de l'invention. Ces acides 17^3-carboxyliques peuvent être prépa-T5 rés par oxydation du groupe 17/^-acétyle d'un prégnane correspondant. On peut effectuer cette oxydation, par exemple en solution, à l'aide d'un hypohalite, par exemple un hypohalite de métal alcalin ou alca-lino-terreux, comme agent oxydant. Comme exemples d'hypohalites appropriés on citera les hypochlorites, hypobromites et hypoiodites de 20 sodium et de potassium. L'oxydation est, de manière appropriée, effectuée en milieu aqueux ou non aqueux. C'est ainsi qu'on peut, par exemple, effectuer la réaction dans un solvant organique aqueux, miscible avec l'eau, notamment dans un éther miscible avec l'eau tel que le dioxanne, le 25 tétrahydrofuranne, le diglyme et le 1,2-diméthoxyéthane, ou dans un alcool miscible avec l'eau tel que le t.butanol. Le dioxanne aqueux est le solvant préféré. On peut effectuer l'oxydation à une température de -20 à 100°C, une température de 5 à 10°C étant préférable. 30 Les composés selon l'invention ayant un groupe carboxyle esté- rifié en position 17/3 peuvent être préparés à partir de l'acide car-boxylique correspondant ou d'un dérivé activé, par des modes d'esté-rification connus. D'une façon générale, La Demanderesse a trouvé qu'il convient, 35 en particulier pour la préparation d'esters alcoyliques inférieurs, de faire réagir l'acide carboxylique avec un diazoalcane, par exemple le diazométhane ou le diazoéthane. La réaction avec le diazoalcane est effectuée, de manière ap 71 45231 2118123 propriée, en solution dans un solvant organique inerte, par exemple un éther tel que 1'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, ou un alcanol inférieur tel que le méthanol, le composé diazoïque lui-même étant de préférence utilisé en solution dans un solvant organique 5 inerte, notamment le solvant par lequel il est extrait au cours de sa préparation , 1'éther diéthylique par exemple. Il convient d'effectuer la réaction à une température de -25 à +30°C. On peut également préparer les composés selon l'invention ayant un carboxyle estérifié en 17/3 , par exemple en faisant réagir l'aci-10 de 17/^-carboxylique correspondant sur un alcool ou un phénol, en présence d'un catalyseur. D'une façon générale, les catalyseurs acides se sont avérés appropriés; ce sont, par exemple, l'acide sulfuri-que, chlorhydrique, perchlorique ou p-toluène sulfonique. Selon un procédé préféré, on dissout l'acide carboxylique dans un excès de 1' 15 alcool d'où provient l'ester, par exemple du méthanol, de l'éthanol ou de 1'isopropanol contenant du chlorure d'hydrogène sec, avantageusement à température élevée, par exemple au reflux. La réaction de l'acide carboxylique sur un alcool d'où provient l'ester s'applique, d'une façon générale, aux esters obtenus à partir 20 d'alcools qui sont liquides à température ambiante. Toutefois, lorsqu' il s'agit d'alcools qui sont normalement solides à température ambiante, l'utilisation d'un dérivé activé de l'acide carboxylique est généralement préférable. Toutefois, l'utilisation d'un dérivé réactif de l'acide n'est pas limitée à ces alcools, et on peut y faire 25 appel pour tout alcool. Comme exemples appropriés de dérivés des composés 17/3-carboxy-liques selon l'invention on citera les halogénures d'acides, de préférence les chlorures d'acides. La réaction de l'halogénure d'acide sur un alcool ou phénol 30 peut être effectuée de manière connue, de préférence en présence d' un solvant organique inerte, par exemple d'un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène ou le chloroforme, d'un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, ou d'un éther tel que 1'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne. 35 D'une façon générale, il est préférable d'effectuer la réaction en présence d'un agent de fixation des acides, par exemple d'une base organique tertiaire telle que la pyridine ou la triéthylamine, ou d'une base minérale telle qu'un carbonate ou bicarbonate de métal 71 45231 13 2118123 alcalin) par exemple du carbonate ou bicarbonate de sodium. Toutefois lorsque l'alcool qu'on fait réagir sur l'halogénure d'acide contient lui-même un substituant basique, par exemple un groupe amino ou amino substitué (tel que 2-morpholinoéthanol), le substituant basique 5 peut lui-même agir comme agent de fixation de l'acide. la réaction de l'halogénure d'acide carboxylique sur l'alcool peut être effectuée, par exemple, à une température de -20 à +110°C. Les halogénures d'acide utilisés dans la réaction ci-dessus peuvent être préparés par des procédés classiques, par exemple à partir 10 de l'acide 17/^-çarboxylique correspondant, par réaction avec un agent d'halogénation approprié,par exemple un halogénure de thionyle, de phosphoryle ou d'oxalyle. Lorsqu'on désire utiliser le chlorure d' acide pour la préparation des esters selon l'invention, il est préférable d'utiliser le chlorure de thionyle, le chlorure de phosphoryle 15 ou le chlorure d'oxalyle. On peut également préparer les composés selon l'invention ayant un substituant éther en position 17/? , en faisant réagir un sel de l'acide 17/3-carboxylique correspondant, de façon appropriée un sel d'amine tertiaire ou tm sel d'ammonium quaternaire (par exemple 20 un sel de trialcoylamine ou un sel de tétraalcoyl ammonium), sur un halogénure d'aleoyle correspondant à la portion alcoolique de l'ester désiré, par exemple l'iodure de n-butyle, le chloroacétonitrile, le bromoacétate d'éthyle ou le chlorure d'acétoxyméthyle. Il convient d'effectuer cette réaction dans un milieu solvant [_ notamment dans 25 une cétone aliphatique inférieure (par exemple l'acétone ou la méthyl éthyl cétone) ou le diméthyl formamide/, à une température de 20 à 100°C. On peut préparer les composés selon l'invention possédant un groupe 17/3-alcoxycarbonyle substitué par un groupe amino en faisant 30 tout d'abord réagir l'acide 17/^-carboxylique correspondant sur un alcool possédant un substituant facilement éliminable (par exemple un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore ou de brome). L'ester produit (qui peut, il va de soi, être préparé par d'autres voies) porte le substituant facilement éliminable dans le groupe ester. On fait 35 ensuite réagir ce produit avec de l'ammoniac ou une aminé (par exemple de formule HNR^R*'). Les composés 17/3-carbamoyliques N-substitués, selon l'invention, peuvent également être préparés par des procédés connus. D'une façon 71 45231 14 2118123 générale, il s'est avéré approprié de préparer ces composés en faisant réagir l'acide 17/^-carboxy lique apparenté, ou un dérivé réactif de celui-ci, sur une aminé appropriée. Comme exemples de dérivés activés appropriés de l'acide carboxy-5 lique, on peut citer l'halogénure d'acide correspondant, par exemple le chlorure d'acide ou des esters de l'acide correspondant (notamment des esters alcoyliques inférieurs tels que les esters méthyli-que ou éthylique). Lorsqu'on utilise un halogénure d'acide pour la préparation de ) l'amide désiré, il est préférable, d'une façon générale, d'effectuer la réaction en présence d'un agent de fixation des acides. Comme exemples d'agents de fixation des acides appropriés, on peut citer des bases organiques tertiaires tels que des carbonates ou bicarbonates de métaux alcalins, par exemple le carbonate ou le bicarbonate 5 de sodium ou, mieux, un excès du réactif aminé. Il convient d'effectuer la réaction dans un solvant qui peut être, notamment, un excès de 1'aminé utilisée et/ou dans un solvant inerte tel qu'un hydrocarbure halogéné (par exemple le chlorure de méthylène ou le chloroforme), un éther (par exemple 1'éther diéthy-3 lique ou le tétrahydrofuranne) ou un solvant hydrocarboné (par exemple le benzène). On peut effectuer la réaction à température ambiante, bien qu' on puisse éventuellement utiliser une température plus élevée ou plus basse, atteignant par exemple le point d'ébullition du solvant 5 engagé le cas échéant. La formation d'amides, à partir d'esters des acidels 17/>-carbo-xyliques, par réaction avec une aminé appropriée, peut êi^re effectuée par des procédés connus. D'une façon générale, il est avantageux d' utiliser comme substance de départ un ester alcoylique inférieur, par 3 exemple un ester méthylique ou éthylique. On peut, de façon appropriée effectuer la réaction dans un solvant tel qu'un hydrocarbure halogéné (par exemple le chlorure de méthylène ou le chloroforme) ou un éther (par exemple 1'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne). Toutefois, on peut éventuellement utiliser comme solvant un excès de l'amine 5 utilisée dans la réaction. D'une façon générale, il est préférable d'utiliser au moins un léger excès de l'amine appropriée. La réaction est effectuée à température ambiante ou à température élevée, pouvant par exemple at 71 45231 15 2118123 teindre la température de reflux du solvant utilisé le cas échéant. Les composés selon l'invention ayant un groupe formyle en position 17/^ peuvent également être préparés suivant des procédés connus. Selon un de ces procédés, on soumet un 20/3,21-dihydroxyprégnane 5 correspondant à une réaction de clivage du glycol, par exemple par oxydation à l'aide d'acide périodique ou d'un periodate ou para-per-iodate, par exemple de métal alcalin (sodium ou potassium), de façon appropriée dans un solvant alcoolique ou éthéré^ par exemple le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofuranœ ou le dioxanne ou leurs mé-10 langes dans l'eau. Parai les autres procédés de préparation de composés 17/^-formy-liques, on citera la réduction d'un halogénure d'acide 17/3-carboxyli-que correspondant, par exemple en utilisant le principe général du procédé de réduction bien connu selon Rosenmund. C'est ainsi qu'on 15 peut effectuer la réduction à l'aide d'hydrogène activé catalytique-ment, le catalyseur étant par exemple un catalyseur palladié, de préférence désactivé par du sulfate de baryum et du soufre. On peut préparer les acétals des composés 17/3-formyliques selon l'invention, par exemple par réaction, catalysée par un acide, du 20 composé 17/3-formylique sur l'alcool approprié. On peut préparer les composés 17/>-cyano selon l'invention, par exemple par déshydratation des composés 1 7/5-carbamoyliques correspondants, de manière classique, par exemple en faisant appel à un ester éthylique de polyphosphate (cf. T. Kanaoka et a}, Chem. Pharm. Bull. 25 1970, 1_8, 397) ou par réaction de l'acide 17/^-carboxylique correspondant sur l'acide sulfamique (Chimia 25 94, 1971). On peut préparer les dérivés 17/?-carbamoyliques en faisant réagir l'halogénure d'acide correspondant avec de l'ammoniac. On peut préparer les anesthésiques de type 3^-acyloxy-androstane 30 à partir des 3«-hydroxy-androstanes correspondants, par exemple par acylation de manière connue. D'une façon générale, l'acylation en milieu basique est préférable, afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. L'agent acylant peut, par exemple, être l'anhydride ou l'halogé-35 nure (de préférence le chlorure) de l'acide carboxylique correspondant. D'une façon générale, on effectue l'acylation en présence d'une base organique tertiaire telle que la pyridine, la 4-méthyl pyridine ou la N-méthylmorpholine. 71 45231 16 2118123 D'une façon générale, l'acylation est effectuée dans un solvant, de préférence un solvant aprotique qui peut, par exemple, être un excès de l'agent acylant et/ou un excès d'une base organique tertiaire, éventuellement en présence d'un co-solvant tel que le tétrahy-5 drofuranne. La Demanderesse a découvert qu'on peut préparer de façon appropriée les anesthésiques de type À4-androstane oxygéné en 3oC selon l'invention par déplacement nucléophile du substituant en 3, dans un composé correspondant appartenant à la série des 3/^-oxygéno-stéroïdes 3 plus facilement accessibles. Le substituant , dans le 3/?-stéroïde utilisé dans ce procédé, doit être capable de subir un déplacement nucléophile par un groupe hydroxyle ou acyloxy et c'est ainsi que le 3/3-stéroïde contiendra en position 3 un substituant remplaçable par un allyle en la configura-) tion /? ; par exemple un groupe 3/3-hydroxy, un éther, un ester carboxylique ou un ester sulfonyloxyliqued'un tel groupe 3/^-hydroxy ou un atome d'halogène (par exemple de chlore ou de brome). Les esters du groupe 3^-hydroxy sont, de façon appropriée, des esters acyliques ou suifonyliques, les esters acyliques contenant, d'une façon géné-) raie, au moins un substituant retirant des électrons, ce qui facilite le déplacement du groupe acyloxy. Les acides utilisables pour la préparation de ces esters acyliques allyliques sont de préférence des acides acétiques X-substitués ou des acides benzoïques substitués sur le noyau, dans chaque cas un substituant au moins retirant des élec-5 trons. Comme exemples particuliers d'acides appropriés on citera: les acides haloacétiques, l'acide méthoxyacétique, les ^acides alcoyl thioacétiques, l'acide cyanoacétique, l'acide glyoxyliquè^ l'acide phénylglyoxylique, les acides phénylglyoxyliques substitués, par exemple substitués par un ou plusieurs atome(s) d'halogène (F, Cl, Br ) ou I), groupe(s) méthoxy ou méthyle ou acide(s) benzoïque(s) substitué^) par un substituant 4-méthyle, 2- ou 3-chloro ou bromo, 2-, 3-ou 4-nitro ou 3,5-dinitro, 2-, 3- ou 4-trifluorométhyle, 2-carbamoy-le, 2-, 3-, ou 4-carboxyle estérifié ou 4-cyano. Les 3/î-sulfonyloxy stéroïdes utilisables pour la préparation 5 des composés 3x-liydroxyliques selon l'invention sont, de façon appropriée, des esters d'acides alcoyl ou aryl sulfoniques. L'acide méthane sulfonique et l'acide p-toluène sulfonique sont les acides sulfoniques préférés. 71 45231 17 2118123 Le substituant en 3/3 utilisable dans la réaction d'hydrolyse est de préférence un groupe 3/3-dichloroacétyle. Pour la préparation de composés 3o(-hydroxyliques, la réaction de déplacement est, d'une façon générale, une réaction d'hydrolyse 5 et peut être effectuée, de manière appropriée, en solution aqueuse, de préférence à un pH de 4 à 8, avantageusement à un pH d'environ 5. Afin d'améliorer, d'une façon générale, la solubilité des stéroïdes présents dans le milieu réactionnel, on peut utiliser un solvant organique miscible avec l'eau, par exemple l'acétone ou le tétrahydro-10 furanne. On peut tamponner le mélange réactionnel, afin de maintenir son pH dans les limites désirées; les systèmes tampon préférés étant les systèmes tampon an phosphate, au borate, à l'acétate et au formiate connus. 15 Au lieu d'utiliser un système tampon, on peut ajuster de temps en temps le pH à l'aide d'un alcali faible, par exemple une solution, aqueuse de bicarbonate de sodium. On peut effectuer l'hydrolyse à température ambiante, bien que, d'une façon générale, une température élevée, par exemple la tempéra-20 ture de reflux du milieu réactionnel soit préférable. Selon un autre mode de mise en oeuvre de l'hydrolyse désirée, faisant appel à un système non tamponné, on soumet le 3/^-stéroïde à un déplacement hydrolytique, dans une solution aqueuse d'un solvant organique fortement polaire, par exemple le diméthyl formamide, 25 le diméthyl acétamide ou la N-méthyl pyrrolidine. La réaction est avantageusement effectuée à température élevée, par exemple entre 75°C et la température de reflux du solvant utilisé. Les A^-androstanes substitués en 3/?utilisés pour la préparation 4 des 3o(-oxygéno-A-androstanes stéroïdes selon l'invention peuvent 30 être préparés par des procédés connus. Il convient de préparer les 3/3-oxygéno-A*-androstanes de ce type, par exemple par réduction des 4 3-oxo-À-androstanes correspondants et éventuellement suivie d'acy- 4 lation du 3/?-hydroxy-À -androstane produit. Les jS-androstanes oxygénés en 3 OC anesthésiques selon l'invention 35 peuvent être préparés, par exemple, à partir de la 3/?-hydrocarbo- sulfonyloxy-5c 71 45231 18 2118123 que, obtenant ainsi un 3 Les composés selon l'invention ayant un groupe 3oi-hydroxy peuvent 5 également être préparés à partir du composé 3-oxo correspondant par réduction stéréospécifique, par exemple à l'aide d'un catalyseur à base d'iridium. Il est préférable d'effectuer la réduction à l'aide d'iridium en préparant tout d'abord un système réducteur contenant un catalyseur à 10 base d'iridium, à partir d'un sel ou acide d'iridium (par exemple d' acide chlOToiridique), d'un ester d'acide phosphoreux (par exemple de phosphite de triméthyle), d'eau et d'un milieu réactionnel organique (par exemple un alcool tel que 1'isopropanol). Puis, de préférence, on neutralise ensuite ce système réducteur à l'aide d'une base 15 organique (par exemple la triéthylamine) et on le fait réagir sur le stéroïde. Les composés selon l'invention ayant une structure de type 3o(-oxygéno-5o(-androst-1-ène, peuvent être préparés par des procédés connus, de préférence par déshalohydratation des composés de 3o(-oxygéno-20 2/5-halo-5o(-androstane correspondants, par exemple des composés 2-bromo. La déshalohydratation peut être effectuée, par exemple, à l'aide d'une base de Lewis azotée, par exemple un dialcoyl(inf.)acyl(inf.) amide tel que le diméthylformamide ou le diméthylacétamide, avantageu-25 sement en présence d'un carbonate de métal alcalin ou alcalino-ter-reux (par exemple le carbonate de calcium). D'une façon générale, il s'est avéré approprié d'effectuer la déshalohydratation à une température élevée, par exemple de 80 à 170°C. 30 On peut effectuer la déshalohydratation décrite ci-dessus, par exemple à l'aide de 3 71 45231 19 2118123 l'éthanol, ou avec de l'eau en présence d'un acide ou d'une base tel qu'un hydroxyde, carbonate ou bicarbonate de métal alcalin (par exemple l'hydroxyde, le carbonate ou le bicarbonate de potassium ou de sodium). L'alcanol inférieur peut, de façon appropriée, servir de 5 solvant organique pour la réaction; il est préférable d'effectuer la réaction à une température de 15 à 40°C lorsqu'on utilise un hydroxyde de métal alcalin comme base, et de préférence à une température de 50 à 100°C lorsqu'on utilise un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin comme base. On peut utiliser une températurp plus basse, en 10 additionnant d'halogénure de lithium ou d'halogénure de calcium. Il est particulièrement utile de protéger le groupe 3o(-hydroxy au cours de la réaction de déshalohydratation, par formation d'un éther 3o(-tétrahydropyranylique, par exemple par réaction avec du di-hydropyrane et une source de protons, par exemple un acide tel que 1' 15 acide p-toluène sulfonique. Ce groupe éther peut aisément être éliminé sélectivement sans attaque sur un groupe 17/3-ester. On peut préparer les 3/9-alcoyl-3(*.-hydroxy stéroïdes selon l'invention en faisant réagir une 3-cétone correspondante sur un dérivé de métal aleoyle, par exemple un halogénure d'alcoyl magnésium, de 20 préférence dans des conditions utilisées pour effectuer les réactions de Grignard. Ou bien, on peut obtenir des 3/5-alcoyl-3ix-hydroxy stéroïdes par réduction de spiro-2'-oxiranes à l'aide d'un hydrure métallique complexe, lorsqu'on veut obtenir un groupe 3/?-méthyle, ou un métal aleoyle lorsqu'on veut obtenir un groupe 3/?-alcoyle. L'hydrure 25 métallique peut, par exemple, être un hydrure de lithium et d'aluminium. Lorsque le groupe 11-oxo est réduit par l'hydrure métallique, le groupe 11-hydroxy peut être réoxydé, par exemple par l'acide chromique. On peut également effectuer ces réactions sur les prégna-nes correspondants, qu'on peut ensuite oxyder en acides T/J^-carboxy-30 liques, comme décrit ci-dessus, puis convertir en composés selon 1' invention. Les composés selon l'invention ayant un substituant en 2ai, 2/5 ou 16 ou une double liaison en positions 4,5 ou 8,9 peuvent être préparés, par exemple, par l'un des procédés décrits ci-dessus, en fai-35 sant appel à un composé substitué ou insaturé approprié. Ou bien, on peut préparer des composés substitués en ift par la voie du composé 2w,3fX-époxy correspondant. Le composé époxy lui-même peut être préparé en déshydratant tout d'abord un composé 3^rhydroxy- 71 45231 20 2118123 lique afin d'obtenir le composé correspondant (par exemple en to- sylant tout d'abord le groupe hydroxy puis en éliminant les éléments de l'acide p-toluène sulfonique du produit), puis en traitant le com-2 posé A avec un per acide afin de former le cycle 2,x',3^-époxyde. Un 5 substituant en 2/^ , Z, peut ensuite être introduit et le groupe 3o Les composés ayant un groupe 16*Valcoyle peuvent également être 16 préparés en faisant réagir un & -stéroïde correspondant avec un cuprate de lithium dialcoyle, de préférence en présence d'un solvant éthéré (par exemple 1'éther diéthylique). Cette réaction peut éven-15 tuellement être effectuée simultanément à l'introduction d'un groupe 2|£-alcoyle, en faisant réagir le 2 Comme s'en rendront bien compte les spécialistes, il peut être nécessaire , dans certaines des transformations décrites ici, de pro-20 téger un groupe 3c(-hydroxy lorsqu'un tel groupe est présent. C'est ainsi, par exemple, que cela peut être nécessaire dans les réactions d'oxydation et au cours des conversions d'un groupe 17/?-carboxylate en un groupe halogénure d'acide. Cette protection temporaire peut être réalisée de manière connue, par exemple par formation d'un grou-25 pe 3crt-ester qui peut aisément être reconverti en un groupe hydroxy libre. Les groupes alcanoyle inférieurs sont souvent très- satisfaisants et peuvent être éliminés par hydrolyse. Dans bien des buts, la Demanderesse a découvert que la protection temporaire du groupe 3o(-hydroxy par formation d'un nitrate de celui-ci contient particulièrement. Les 30 groupes 3d-nitro-oxy sont aisément convertis en groupes 3o(-hydroxy, par hydrogénation catalytique ou par réduction chimique avec, par exemple, un système métal/acide , par exemple zinc et acide acétique. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. Toutes les températures sont en °C. Par 35 "pétrole" on veut désigner 1'éther de pétrole (éb. 60-80°). On prépare lasolitimd'acide chloroiridique "de réserve" en chauffant au reflux un mélange d'acide chloroiridique (0,09 g), d'alcool isopropy-lique à 907° (200 ml) et de phosphite de triméthyle (16 ml), pendant 71 45231 21 2118123 16 heures. On neutralise la solution à l'aide de triéthylamine, avant de l'utiliser. Les pouvoirs rotatoires ont été mesurés dans le chloroforme, à une concentration d'environ 1fo pds/vol, sauf autre indication. Les 5 analyses par chromatographie en couche mince (CCM) préparative ont été effectuées sur du gel de silice. Exemple 1 3~x-Hydr oxv-17^-mé thoxvc ar bony 1—5^-andr o s t ane-11 -one On traite une solution d'acide 3c IPJ-q + 77°. 20 Exemple 2 17/3-Ethoxycarbonvl-3o'-hydroxy-5o(~androstane—11 -one On chauffe au reflux, pendant deux heures, une solution d'acide 3(X-hydroxy—11-oxo-5o(-androstane-17/^-carboxylique (500 mg) dans de 1* éthanol sec contenant 3,3$, en poids, de chlorure d'hydrogène (100 25 ml). On évapore la solution à petit volume, on dilue à 1'éther, on lave à l'aide d'une solution saturée de carbonate acide de sodium, à l'eau, on sèche et on évapore jusqu'à obtention d'une mousse, qu'on cristallise dans l'acétone et le pétrole, obtenant ainsi 380 mg du 30 composé nommé dans le titre, sous forme d'aiguilles incolores; p.f. 105-107°; + 63°. Exemple 3 3o(-Hydr oxy-17/^-isopropoxvcarbonyl-5a(-androstane-11 -one On chauffe au reflux, pendant 6,5 heures, une solution d'acide 35 3o/-hydroxy-11-oxo-5^-androstane-17/^-carboxylique (550 mg) dans àè 1' isopropanol sec contenant 3,7$, en poids, de chlorure d'hydrogène (100 ml). On évapore la solution à petit volume , on dilue à 1'éther, on 71 45231 22 2118123 lave à l'aide d'une solution saturée de carbonate acide de sodium, à l'eau, on sèche et on évapore jusqu'à obtention d'une mousse qu'on purifie par CCM préparative, obtenant ainsi 540 mg du composé nommé dans le titre, sous forme d'une mousse blanche; + 73° 5 Exemple 4 3ot-Hvdroxv-2/^-méthoxv-17/^-méthoxycarbonvl-5 On dissout 200 mg de 2:x,3"X-époxy-5'^-prégnane-11,20-dione dans 20 ml de méthanol sec et on ajoute 0,1 ml d'acide sulfurique concentré. On agite la solution à température ambiante pendant 20 minutes, 10 puis on verse sur de l'eau (125 ml), ce qui donne un précipité cristallin blanc qu'on filtre et sèche sous vide sur pentoxyde de phosphore, obtenant ainsi 175 mg de 3oUhydroxy-2 A-méthoxy-5(^-prégnane-11. 2Q.-dione . p.f. 163-164°, + 109°. On agite une solution du produit ci-dessus (1,4 g) dans le dio-15 xanne (55 ml) et l'eau (16 ml), et on refroidit à 8°C. On ajoute une solution d'hypobromite de sodium (30 ml), préparée comme décrit ci-après, et on agite le mélange pendant trois heures, entre 5 et 10°. On ajoute du sulfite de sodium heptahydraté (0,8 g) dans l'eau 20 (5 ml) et on chauffe le mélange au reflux pendant 15 minutes. On acidifie la solution chaude par l'acide chlorhydrique concentré (2,5 ml), on filtre, on évapore à petit volume et on extrait par le chloroforme. On lave l'extrait à l'eau, on le sèche et on évapore, obtenant ainsi un résidu solide d'acide 3^— hydroxy—2/2-méthoxy-11 -oxo—5°^ — 25 androstane-17/^-carboxylique impur. On dissout le produit total dans le méthanol (30 ml) et 1'éther (30 ml) et on traite par une solution éthérée de diazométhane. Au bout de 10 minutes, on ajoute une goutte d'acide acétique cristalli-sable. On évapore la solution sous pression réduite jusqu'à obtention 30 d'unrésidu solide qui, après purification par CCM préparative et cristallisation dans l'acétate d'éthyle et le pétrole donne 300 mg du composé nommé dans le titre, sous forme d'aiguilles blanc-teinté; p.f. 182-186°; Z*C7d + 73 ° Exemple 5 35 3W-Hydroxy-2/^-méthoxy-17/^-méthoxycarbonyl-5°(-androstane-11-one On traite 500 mg de 2o(,3c(-.époxy-1 '^-méthoxycarbonyl-5K-androst-ane-11-one, dans 30 ml de méthanol sec chaud, par 0,15 ml d'acide sulfurique concentré. Au bout de 30 minutes, on verse la solution sur 71 45231 23 2118123 de l'eau, en agitant. On isole le précipité produit, on le lave à 1' eau et on sèche sur hydroxyde de sodium, sous vide, obtenant ainsi 420 mg du composé nommé dans le titre, sous forme assez pure, se présentant comme une poudre blanche, p.f. 170-182° j + 68°. 5 Exemple 6 2/3-Bromo-3's(-hydroxy-17fi-méthoxvearbonyl-5iy-andr osta.ne-11 -one On agite 500 mg de 2m',3o sous forme d'aiguilles incolores, p.f. 205-208°; + 76°. 15 Exemple 7 17/3-Formyl-3ot-hydroxy-5o(-androstane-11 -one On agite une solution de 400 mg de 3 20/?, 21-trihydroxy-5c* -prégnane-11-one, dans 30 ml de méthanol, avec 250 mg de m-periodate de sodium dans 3 ml d'eau, pendant 18 heures. 20 On dilue le mélange au chloroforme, on lave à l'eau, on sèche et évapore jusqu'à obtention d'une mousse qu'on cristallise dans le benzène, l'acétone et le pétrole, obtenant ainsi 80 mg du composé nommé dans le titre, sous forme de cristaux incolores, p.f. 226-320° MJb + 73°. 25 Exemple 8 3 On agite une solution de 21 -acétoxy-3o On neutralise le mélange à l'aide d'acide acétique cristallisa-ble et on évapore sous pression réduite. On dissout le résidu dans le chloroforme, on lave à l'eau, on sèche et on évapore, obtenant ainsi la 30(,21-dihydroxy-5x-prégnane-11 ,20-dione. 35 On la dissout dang 50 ml d'éthanol, et on agite avec 110 mg de borohydrure de sodium dans 5 ml d'eau, pendant 40 minutes. On ajoute un peu d'acide acétique cristallisable et on évapore les solvants à petit volume. On verse le mélange sur de l'eau et on l'ex 71 45231 24 2118123 trait par le chloroforme. On lave l'extrait à l'eau, on sèche et on évapore, obtenant ainsi la 3^.20/9,21 -trihydroxy-^-prégnane-1 1 -one. On dissout cette dernière dans le méthanol (50 ml) et.on l'agite avec du m-periodate de sodium (550 mg) dans l'eau (3 ml), pendant 5 43 heures. On extrait le mélange par le chloroforme, on lave à 1* eau, sèche et évapore, obtenant ainsi la 17/^-formyl-3o(-hydroxy-5o(-androstane—11-one brute sous la forme d'une mousse. On dissout la mousse dans le méthanol (10 ml) et on ajoute de l1 acide toluène-p-sulfonique (2 ml). On tiédit le mélange et on le lais-10 se reposer à température ambiante pendant 24 heures. On ajoute 2 gouttes de pyridine et on évapore le mélange jusqu'à obtention d'un résidu qu'on purifie par chromâtographie sur colonne d'alumine. On cristallise le produit dans l'acétate d'éthyle et le pétrole contenant un peu de pyridine, obtenant ainsi 177 mg du composé nommé dans le 15 titre, sous forme de cristaux incolores; p.f. 136-142°; + 47° Exemple 9 Citrate de 3 On traite une solution de 3&-hydroxy-17/3-(2 'N-morpholinoéthoxy-20 carbonyl)-5c\-androstane-1 1-one (89,5 mg) dans l'éthanol (1 ml) par l'acide citrique 0,1M (3 ml). On évapore l'éthanol et on lyophilise la solution ainsi obtenue, obtenant ainsi une poudre blanche. On ajoute 5 ml d'eau et on filtre la solution. On dilue le filtrat à 1' eau,afin d'obtenir une solution de citTate de 3'/-hvdroxv-1 ifi-(2'N— 25 morpholinoéthoxycarbonyl)-5 X-androstane-11-one à une concentration de 10 mg/ml, par rapport au stéroïde. On prépare des solutions aqueuses similaires, à une concentration de 10 mg/ml en chlorhydrate et en tartrate de 3^-hydroxy-17/3 -(2'-N-morpholinoéthoxycarbonyl)-5'X-androstane—11-one, en utilisant 30 respectivement de l'acide chlorhydrique 0,113 et de l'acide tartrique 0,1M à la place d'acide citrique 0,1M. Exemple 10 3-Hémisuccinate de 3cn'-Hydroxy-17.A-méthoxycarbonyl-11 -oxo-5o 35 On laisse une solution de 3J\-hydroxy-1"î^-méthoxycarbonyl-5(X- androstane-11-one (400 mg) et d'anhydride succinique (400 mg) dans la pyridine anhydre (10 ml) reposer à température ambiante, pendant 21 heures. On chauffe le mélange à 100° pendant 8 heures, La réac 71 45231 25 2118123 tion n'est pas encore terminée au bout de ce temps, et on chauffe le mélange au reflux pendant 5 heures. On verse la solution sur de l'eau glacée, on acidifie par l'acide chlorhydrique et extrait par le chloroforme. On lave l'extrait chloroformique à l'eau, on sèche (Na^SO^) 5 et on évapore jusqu'à obtention d'une mousse. La purification paT CCM préparative donne 175 mg du composé nommé dans le titre, sous la forme d'une mousse blanche, + 66,5°. Exemple 11 17/3-Carbamoyl-3 -*-hydr oxy-5 11-one (préparée à partir de l'acide 17/3-carboxylique correspondant (1 g) comme décrit au chapitre relatif aux préparations) avec de 1' ammoniaque (d= 0,880; 8 ml) du benzène (5 ml) et de l'eau (5 ml), pendant cinq minutes. Au bout de 18 heures, on filtre le précipité, on 15 lave à l'eau et on sèche. Par cristallisation dans l'acétate d'éthyle et le pétrole on obtient 520 mg de 17/^-carbamoy 1-3oc'-nitro-oxy-5iX-an-drostane-11-one sous la forme d'aiguilles incolores, p.f. 193—196°, Z°L7d + 53°. On agite une solution du 3-nitrate ci-dessus (400 mg), dans 1' 20 acide acétique cristallisable (10 ml), avec de la poudre de zinc (1,2 g), pendant 1,5 heure. On filtre le mélange et on lave le zinc au chloroforme. On réunit les filtrats, on lave à l'eau, sèche (Na2S0^) et évapore jusqu'à obtention d'un résidu. Par cristallisation dans l'acétate d'éthyle et le pétrole, on obtient 190 mg du composé nommé 25 dans le titre, sous forme de bâtonnets incolores; p.f. 242-250°(déc.), 5Gj> + 54°. Exemple 12 3 pC-Hydroxy—1 ifi-N— mëthylcarbamoyl — 5 On traite 954 mg de 17/^-chlorocarbonyl-3o(-nitro-oxy-55(-andros-tane-11-one, dans 20 ml d'éther sec et 20 ml de chlorure de méthylène sec, par une solution aqueuse de méthylamine à 25$ (6 ml). Au bout de 18 heures, on évapore le mélange et on lave à l'eau une solution du résidu dans l'éther et l'acétate d'éthyle, puis on sèche (Na2S0^) et on évapore jusqu'à obtention d'une mousse. Par cristallisation dans l'éther et le chloroforme, on obtient 525 mg de 17/^-N-méthylcarbamoyl-3pt.—nitro-oxy-5^-androstane—11-one, p.f. 184-186°, ZÏ7D + 51,5°. On agite une solution du 3-nitrate ci-dessus (400 mg) dans 1' 71 45231 26 2118123 acide acétique cristallisable (10 ml) avec de la poudre de zinc (1,5 g) à 16°, pendant 1,25 heure. On filtre le mélange et on lave le zinc au chloroforme. On réunit les filtrats, on lave à l'eau, à 1' aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et à nouveau à 5 l'eau, on sèche (^2^0^) et on évapore jusqu'à obtention d'une mousse. Par cristallisation dans l'acétate d'éthyle et le pétrole on obtient 230 mg du composé nommé dans le titre, sous forme de plaques incolores; p.f. 229-234°; Z°L7jj + 51°. Exemple 13 10 3^,-Hvdroxv-17^-N.N-diméthvlcarbainoyl-5^-androstane-11 -one On traite de la 17/?-chlorocarbonyl-3o(-nitro-oxy-5o(-androstane-11-one (préparée à partir de l'acide 1 "^-carboxylique correspondant (1 g) comme décrit à la Préparation 5), dans 20 ml d'éther sec, par une solution de diméthylamine (6 ml) dans l'éther sec (10 ml). Au 15 bout de 18 heures, on dilue le mélange à l'éther, on lave à l'eau, on sèche (^2^0^) et on évapore jusqu'à obtention d'une mousse. Par cristallisation dans l'acétate d'éthyle et le pétrole, on obtient 560 mg de 17/3-N.N-diméthvlcarbamoyl-3à-nitro-oxv-5fl 20 On agite une solution du 3-nitrate ci-dessus (360 mg) dans 1* acide acétique cristallisable (10 ml), avec de la poudre de zinc (1,2 g) pendant 1,25 heure. On filtre le mélange et on lave le zinc au chloroforme. On réunit les filtrats et on lave à l'eau, à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et à nouveau à l'eau, 25 on sèche (Na2S0^) et on évapore, jusqu'à obtention d'une mousse. Par cristallisation dans l'acétate d'éthyle et le pétrole on obtient 198 mg du composé nommé dans le titre, p.f. 215-221°, 7^ -fO30. Exemple 14 3si-Hvdroxv-17/3-méthoxvcar bonylandr ost-4-ène-11 -one 30 On dissout 2,8 g de 1 7/^-méthoxycarbonylandrost—4-ène-3,11-dione dans 250 ml de méthanol sec et, tout en agitant, on ajoute à cette solution 600 mg de borohydrure de sodium, par petites quantités à la fois, en 2 heures. On laisse ensuite le mélange réactionnel reposer pendant 30 minutes, puis on concentre par évaporation, sous pression 35 réduite, et on verse sur de la glace. On extrait le précipité par le chloroforme, on sèche la solution organique sur sulfate de sodium et on évapore jusqu'à obtention d'une huile qu'on purifie par CCM préparative, obtenant ainsi 506 mg de 3 71 45231 27 2118123 androst—4—ène—11-one. sons forme de plaques incolores, p.f. 197—201° Z°L7d+ 144°. On dissout le produit ci-dessus (500 mg) dans le chlorure de méthylène sec (10 ml) et on ajoute à la solution 0,20 ml de pyridine 5 et 0,24 ml de chlorure de dichloroacétyle. On agite la solution jaune à température ambiante, pendant 45 minutes, puis on la dilue à 1' aide de chlorure de méthylène, on lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore, obtenant ainsi le dichloroacétate brut sous la forme d'une huile. 10 On dissout cet ester brut (environ 600 mg) dans l'acétone (50 ml) et on ajoute un tampon à l'acétate à pH 5. On chauffe la solution au reflux pendant 45 minutes, puis on concentre par évaporation sous pression réduite, on dilue à l'eau et extrait par le chloroforme. On sèche la solution organique sur sulfate de sodium et on éva- 15 pore jusqu'à obtention d'une huile qu'on purifie par CCM préparative et recristallisation de la bande principale dans un mélange acétone/ pétrole, obtenant ainsi 176 mg du composé nommé dans le titre, sous forme de prismes blanc-teinté, p.f. 121-125°, L^Lljj + 215°. Exemple 15 20 17A-C y ano -3 s^-hy dr oxy- 5 ^-andr o s t ane-11-one On chauffe 907 mg de 17/^-carbamoyl-3c fÊmm 11-one et 7,26 g de polyphosphate £_ préparé par le procédé de Y. Kanaoka et al, Chem. Pharm. Bull., 1965, J3_, 1065_7, au reflux, dans 50 ml de chloroforme, pendant 4 heures. On évapore le solvant et on agite le résidu avec 15 ml de solution aqueuse de carbonate de sodium à 30fo, pendant une heure. On extrait le mélange à l'éther et on lave l'extrait à l'eau, on sèche (Na2S0^) et on évapore jusqu'à obtention d'un résidu qu'on reprend par le chloroforme, filtre sur une colonne de gel de silice et recristallise dans un mélange chloroforme/ éther, obtenant ainsi 610 mg de 17/^-cyano-3j(-nitro-oxv-5i(-androstane-11-one. sous la forme d'aiguilles incolores; p.f. 208-214°; ' + 79°. On agite 499 mg du 3-nitrate ci-dessus, dans 15 ml d'acide acétique cristallisable et 10 ml de tétrahydrofuranne, avec 1 g de poudre de zinc, pendant une heure,à température ambiante. On sépare le zinc, on lave au chloroforme, on réunit les filtrats et on les lave à 1' eau, à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium (50 ml) et à nouveau à l'eau, on sèche (Na2S0^) et on évapore jusqu'à obten 71 45231 28 2118123 tion d'une écume (446 mg). Par cristallisation dans un mélange éther /éther de pétrole, on obtient le composé nommé dans le titre (246 mg) sous forme d'aiguilles incolores, p.f. 256-262°; + 74°. Exemple 16 5 17,^-N.N-Diéthvlcarbamoyl -3ff'-hydroxy-5flr-androstane-11 -one On abandonne à température ambiante, pendant une nuit, 946 mg de 17p-chlorocarbonyl-3?—nitro-oxy-5o(-androstane-11-one dans 30 ml d'éther, 20 ml de chlorure de méthylène et 1 ml de diéthylamine. On ajoute de l'éther, on lave le mélange à l'eau, on sèche (Na2S0^) et ) on évapore, jusqu'à obtention d'un résidu qui, après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole donne 485 mg de 17/3 -N. N-di é t hy 1 c ar b amoy 1-3 ^ -ni t r o - oxy- 5 tx - andr ostane-11-one. sous la forme de bâtonnets incolores, p.f. 168-173°; + 41,5°. On agite le 3-nitrate ci-dessus (381 mg), dans l'acide acétique 5 cristallisable (10 ml), avec de la poudre de zinc (1 g), pendant une heure, à température ambiante. On sépare le zinc, on lave au chloroforme, on réunit les filtrats qu'on lave à l'eau, à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium (50 ml) et à nouveau à 1' eau, on sèche (îv^SO^) et on évapore, obtenant ainsi 268 mg du com-3 posé nommé dans le titre, sous la forme d'une écume blanche; /-^ + 26°. Exemple 17 17/^-Mor-pholinocarbonvl-3 a'-hydr oxy-5^-andr ostane-11 -one On traite 820 mg de 17/2-chloro-carbonyl-3o(-nitro-oxy-5o(-an-5 drostane-11-one, dans 25 ml d'éther sec et 10 ml de chlorure de méthylène sec, par 3 ml de morpholine, à température ambiante. Au bout de 2 heures, on dilue la solution au chloroforme, on lave à l'eau, sèche (Na^SO^) et évapore jusqu'à obtention d'une mousse (855 mg). Par cristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient 622 mg de D 1 ifi—morpholinocarbonyl-3°(-nitro-oxy-5fl.-androstane-11 -one, sous la forme d'aiguilles incolores, p.f. 201-207°, [^J-^ + 32°. On agite une solution du 3-nitrate ci-dessus (400 mg), dans 1' acide acétique cristallisable (10 ml), avec de la poudre de zinc (1g) à température ambiante, pendant 1,25 heure. On filtre le mélange et 5 on lave le zinc au chloroforme. On réunit les filtrats et on lave à l'eau, à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et à nouveau à l'eau, on sèche (^£30^) et on évapore, jusqu'à obtention 71 45231 29 2118123 d'une mousse. Par cristallisation dans l'acétone et l'éther on obtient 264 mg du composé nommé dans le titre, sous forme d'aiguilles incolores, p.f. 210-212°; + 15°. Exemple 1 8 5 17/^-n—But oxyc ar bo nvl—3^ -hydr oxv- 5 V-andr o s t ane—11 -one On chauffe une solution d'acide 3*-hydroxy-11-oxo-5j(-androstane-1-carboxylique (521 mg), dans l'acétone sèche (50 ml), avec de la triéthylamine (1,04 ml) et de l'iodure de n-butyle (0,87 ml), pendant 16 heures. On évapore le mélange jusqu'à obtention d'un résidu 10 qu'on dissout daus le chloroforme, lave à l'eau, sèche (Na2S0^) et évapore jusqu'à obtention d'une mousse (534 mg). On lave une solution éthérée de la mousse à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et à l'eau, on sèche (Na2S0^) et on évapore, obtenant ainsi 443 mg du composé nommé dans le titre, sous la forme d'une 15 mousse blanche; + 51°. Exemple 19 17/3-Acétoxyméthoxycarbonyl—3ot -hydroxy—5-/-androstane-11 -one On chauffe 1 g d'acide 39-hydroxy-11 -oxo-5o Exemple 20 Préparation de 1 7/^-alcox.vcarbonyl-3^-hydroxy-5^-androstane-11-ones 30 (Tableau I) Stade 1 : 17/^-chlorocarbonyl-3c On chauffe de l'acide 3:/-nitrato-5*-androstane-11-one 17/^-carbo-xylique et du chlorure d'oxalyle (environ 2,5 mg/g de stéroïde), au reflux, dans du benzène zec (30 à 100 ml/g de stéroïde) pendant envi-35 ron 2 heures. On évapore à sec, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre qu'on utilise directement au stade suivante Stade 2 s 17/^-Alcoxycarbonyl-3ot-nitrato-5c*—androstane-11 -ones On agite à température ambiante, pendant une nuit, une solution 71 45231 30 2118123 de 17^-chlorocarbonyl-3^-nitrato-5^.-androstane-11one et de l'alcool approprié (ROH) dans l'éther sec (environ 15 ml/mmole de stéroïde). On lave le mélange réactionnel à l'aide d'une solution aqueuse d* hydroxyde de sodium à 2°/oy on extrait la phase aqueuse au chloroforme, 5 on lave l'extrait chloroformique à l'eau, on sèche (MgSO^), on filtre et on évapore, obtenant ainsi un produit brut qu'on purifie par CCM préparative. Stade 3 : 1 7/^-Alcoxycarbonyl-3o(-hydroxy-5o(-androstane-11 -ones On ajoute de la poudre de zinc (2 à 3 g/g de stéroïde) à une 10 solution agitée de 17/2-alcoxycarbonyl-3a(-nitrato-5o(.-androstane-11-one dissoute dans l'acide acétique cristallisable (environ 15 ml/g de stéroïde). Au bout de 15 minutes, on dilue le mélange réactionnel au chloroforme, on neutralise à pH 6 à l'aide d'une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10% et on filtre. On sépare la couche chlo-15 roformique, on lave à l'eau et on sèche (MgSO^). Par filtration et évaporation on obtient le composé nommé dans le titre, sous forme d1 une écume qu'on peut purifier par CCM préparative. Notes relatives au tableau I I. Poids de stéroïde insoluble restant après trituration avec du pé-20 trole pour éliminer le 2 -N,N-dibenzylaminoéthanol. 2• Pur. 3. Rendement pourcent, par rapport au nitrate pur. 4. Réaction non terminée au bout d'une nuit. On ajoute encore 2,5 g (15 mmoles) de 2-N,N-éthylanilinoéthanol et on agite le mélange 25 réactionnel à température ambiante pendant encore 4,5 heures. 5. Nitrate brut du stade précédent. 6. Rendement pourcent, par rapport à l'acide 3^-nitrato-5oCrandrostane -11-one 17/^-carboxylique pur. 7. Réaction non terminée au bout d'une nuit. On ajoute encore 4,5 30 mmoles de 2-N,N-éthyl-p-méthoxyanilinoéthanol et on agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant encore 2 heures. 8. On ajoute de ln pyridine sèche afin d'éliminer le chlorure d' hydrogène. 9. Mélange de diastéréoisomères. 35 10. Diastéréoisomère unique. II. On ajoute le réactif sous forme de suspension dans la pyridine sèche (5 ml). 12. Au cours de l'extraction du nitrate, on ajoute du chloroforme ou 71 45231 31 2118123 de l'acétate d'éthyle, afin de dissoudre la substance organique qui a précipité. On purifie le produit brut par cristallisation dans un mélange chloroforme/éther. 13. On reprend sans neutraliser à pH 6, mais on lave l'extrait chlo-5 roformique à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10?ô. 14. On ajoute du chlorure de méthylène comme co-solvant (10 à 20 ml/ g)« 15. On utilise de l'éthanol comme solvant. 10 Le Tableau I auquel se rapportent ces notes figure à la fin de la présente description. Exemple 21 Préparation de 3ot—hydroxy--morpholinoalcoxycarbonyl-5y-androstane-11-ones 15 (Tableau II , figurant à la fin de la présente description). Stade 1 : 17/^-chloroalcoxycarbonyl-3o(-nitrato-5c(-androstane-11— one s On chauffe de l'acide 3ot-nitrato-5«(-androstane-11-one 17/?-car-boxylique et du chlorure d'oxalyle (environ 2,5 ml/g de stéroïde), au reflux, dans du benzène sec (environ 37 ml/g de stéroïde), pendant 2 20 heures, puis on évapore à sec. On -litsout le résidu dans un mélange d'éther sec (environ 20 ml/mmole de stéroïde) et de pyridine sèche (environ 2 ml/g de stéroïde). On ajoute la eh]orhydrine (R^OH, 4 mmoles/g de stéroïde) et on agite le mélange réactionnel à température ambiante, pendant 2 heures, avant de le laver à l'eau, à l'aide 25 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on sèche, filtre et évapore, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre, sous forme d'un résidu qu'on purifie soit par recristallisation, soit par CCM préparative. p Stade 2 : 3^-hydroxy-1Z '-morpholinoalcoxycarbonyl-5X-androstane-30 11-one s On chauffe doucement un mélange de 17 —chloroalcoxycarbonyl—3^— nitrato-5d-androstane-11-one et de morpholine (environ 5 ml/ g), au reflux (pendant 0,5 à 1 heure), et on refroidit, puis verse sur une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Par extraction au chloro— 35 forme suivie des reprises habituelles, on obtient la 17/£-morpholino-alcoxycarbonyl-3o(-nitrato-5 71 45231 32 2118123 stéroïde), en agitant. Au bout de 45 minutes on dilue le mélange réactionnel au chloroforme et on neutralise à l'aide d'une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10$. Le produit, obtenu après lavage et séchage de l'extrait chloroformique, est purifié par CCM pré-5 parative, donnant les composés nommés dans le titre, à l'état pur. Notes relatives au Tableau II 1. Produit brut. 2. Ester non purifié, tel qu'obtenu au stade précédent. 3. Rendements en produit pur. 10 4. Rendement par rapport à l'acide 3c(-nitrato-5,3(-androstaiie-11 -one 17/^-carboxylique . Exemple 22 2 /,-Ethoxy-3^-hydr oxy-1 iP- ( 2-morpholinoéthoxycarbonyl )-5X-andr ostane-11-one 15 On chauffe une solution d'acide 2^-éthoxy-3o tane-11-one 17^-carboxylique (510 mg) et de chlorure d'oxalyle (1,0 ml) dans le benzène sec (25 ml), au reflux, pendant 2,5 heures, puis on évapore à sec. On dissout la 17/>-chlorocarbonyl-2/2-éthoxy-3 °( -nitrato-5X-androstane-11-one résiduelle (environ 510 mg) dans l'éther 20 (15 ml) et on ajoute 1 ml de morpholino éthanol. On laisse le mélange réactionnel reposer pendant 18 heures, puis on le dilue à l'éther, on filtre, lave à l'eau et on sèche. Par filtration et évaporation on obtient 573 mg de 2f— éthoxy-17/-(2-morpholinoéthoxycarbonyl)-32(-nitra-to-5l-androstane-11-one sous la forme d'une huile. On dissout ce pro-25 duit brut (510 mg) dans l'acide acétique cristallisable (10 ml) et on ajoute de la poudre de zinc (1,5 g). Au bout d'une heure, on filtre le mélange réactionnel et lave les solides au chloroformev- On lave le filtrat à l'eau, à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10tfo et à l'eau avant de le sécher. Par filtration et évapo-30 ration on obtient une mousse blanche qu'on purifie par CCM préparative, obtenant ainsi 332 mg du composé nommé dans le titre+ 50°. Exemple 23 17/^-Ethoxycarbonylméthoxycarbonyl-33(-hydroxv-5'Z-androstane-11-one On ajoute 4,5 mmoles de triéthylamine à une solution d'acide 35 3o(-hydroxy-5,a(-androstane-11-one 17/^-carboxylique (1 ,025 g) dans de l1 acétone chaude (50 ml), après quoi on ajoute 6 mmoles de bromoacétate d'éthyle et on laisse le mélange réactionnel reposer à température ambiante pendant une nuit. On mène la réaction à bonne fin en chauf- 71 45231 33 2118123 faut au reflux pendant une heure, en évaporant à sec, et en répartis-sant le résidu entre de l'eau et de l'éther. On lave la solution éthé-rée à l'eau, on sèche et on évapore, obtenant ainsi un résidu (1,61g) qu'on purifie par CCM préparative, ce qui donne le produit nommé dans 5 le titre, à l'état pur; + 76°. Exemple 24 17/^-Cvanoraéthoxycarbonyl-3o(-hydroxy-5sl-androstane-11 -one On ajoute 4,5 mmoles de triéthylamine à une solution d'acide 3ô(-hydroxy-5o(~androstane-11-one 1 ^-carboxylique (1,025 g) dans l'acéto-10 ne chaude (50 ml), puis on ajoute 6 mmoles de chloroacétonitrile. Après avoir chauffé ce mélange au reflux pendant 3 heures, on ajoute encore 6 mmoles de chloroacétonitrile et on continue à chauffer au reflux pendant 4 heures. Par élimination du solvant on obtient un résidu qu'on répartit entre de l'éther et de l'eau. On lave la solution 15 éthérée à l'eau, on sèche (MgSO^) et on évapore, il reste une mousse (1,187 g) qu'on purifie par CCM préparative, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre, à l'état pur; p.f. 142-146°; + 74°. Exemple 25 3o(-hvdr oxy-17/^-méthoxycarbonyl-l6^-méthyl-5x-androstane-11-one 20 On chauffe une solution d'acide 3^-hydroxy-1 ôît-méthyl-S3(-andros- tane-11-one 17/^-carboxylique (1,0 g) dans du chlorure d'hydrogène mé-thanolique sec à 4fo (20 ml), au reflux, pendant 3 heures, on refroidit et verse sur de l'eau (200 ml). Après neutralisation, on agite le mélange (30 minutes) et on filtre, ce qui donne un solide qui, après 25 passage sur une petite colonne de Florisil et cristallisation dans un mélange chlorure de méthylène/cyclohexane fournit 580 mg du composé nommé dans le titre, p.f. 173-174°; + 76,3°. Exemple 26 Sels de 2/^-ethoxy-3(X-hydroxy-17A-(2 '-morpholinoéthoxycarbonyl)-5X-30 androstane-11-one (Citrate diacide, chlorhydrate, mésylate. phosphate diacide) On ajoute 1 équivalent d'acide (citrique, chlorhydrique, méthane sulfonique, phosphorique) M/10 à une solution de 2/3_éthoxy-3x-hy-droxy-17Jp-(2'-morpholinoéthoxycarbonyl)-5-androstane-11-one dans 1* 35 éthanol. On évapore cette solution à sec, on ajoute de l'eau et on filtre le mélange. On dilue le filtrat à l'eau, afin d'obtenir des solutions des composés nommés dans le titre à une concentration de 10 mg/mlf par rapport à la base stéroîdienne libre, en tenant compte 71 45231 34 2118123 de la substance éliminée par filtration. Exemple 27 2 /^-Br o mo-1 7/^-cvano -3 ^.-hydr oxy- 5 ^-and.r o s t ane -11 -one On ajoute une solution d'acide bromhydrique à 48$ (60 ml) à une 5 solution de 17/*-cyano-2A,3X-époxy-5î* Exemple 28 17/^-Cvano-3^.-hydroxy-5/-androst-1 -ène-11 -one On agite, à température ambiante, pendant 15 minutes, une solu-15 tion de 2^-bromo-17/^-cyano-3c^-hydroxy-5^-androstane-11-one (3,0 g; /"pure à 60$_/), de dihydropyranne (7,5 ml) et d'acide p-toluène sulfonique (60 mg) dans du benzène (150 ml). On lave le mélange réactionnel à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10$ et à l'eau avant de sécher et d'évaporer, obtenant ainsi l'éther 20 tétrahydropyrannylique sous la forme d'une gomme. On dissout la gomme dans du diméthylacétamide sec (75 ml) auquel on ajoute du bromure de lithium anhydre (13,5 g) et du carbonate de calcium (10 g). On chauffe ce mélange (100°) pendant 6 heures, puis on refroidit, dilue au chloroforme et filtre. On lave la solution chloroformique à l'eau, 25 on sèche, filtre et évapore. On dissout le résidu dans du méthanol contenant de l'acide chlorhydrique aqueux 2N (1 ml). Au-bout de 4 heures à température ambiante, on élimine le méthanol par évaporation et on ajoute du chloroforme. On lave cette solution à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10$, puis à l'eau, après 30 quoi on sèche, filtre et évapore jusqu'à obtention d'une gomme qui, après CCM préparative et cristallisation dans un mélange chloroforme/ pétrole, fournit 418 mg du composé nommé dans le titre, à l'état pur, sous forme d'aiguilles blanches; p.f. 168-175°; + 31,5°. Exemple 29 35 3ol-IIydroxy-17A-méthoxycarbonyl-3/?-méthyl-5o6-androstane-11-one On ajoute 0,54 ml de brome à une solution d'hydroxyde de sodium (1,5 g) dans l'eau (13 ml), à -5°, en 5 minutes. On ajoute ensuite du dioxanne froid (9 ml) et on ajoute la solution ainsi obtenue à une 71 45231 35 2118123 solution de 3«t~hydr oxy-3/S-mé thy 1-5-X-prIgnane- 1 1 , 20-d ione (1,0 g) dans le dioxanne (40 ml) à 0°. On maintient le mélange résultant à 5° pendant une heure, on neutralise à l'aide d'acide chlorhydrique concentré et on verse sur de l'eau. On ajoute ensuite un excès d'acide 5 chlorhydrique 2N, on recueille le précipité solide par filtration, on sèche sous vide et on dissout dans le tétrahydrofuranne (100 ml). On traite cette solution par un excès de diazométhane éthéré, à température ambiante, pendant 15 minutes. On ajoute ensuite quelques gouttes d'acide acétique et on répartit le mélange entre de l'eau et 10 de l'éther. On lave la couche organique à l'eau, on sèche (MgSO^) et on évapore. Par recristallisation du résidu on obtient 0,49 g (45 %) du composé nommé dans le titre, sous forme d'aiguilles blanches, p.f. 150°; + 17° (ç 1,0). (Trouvé : C, 72,4; H, 9,2. Calculé pour C23H34°4 : C' 72'7; H' 9,4 Z)■ 15 Exemple 30 3 On ajoute une solution de 2/3-bromo-3.x-hydroxy-17yS~méthoxycarbo-nyl-5(X-androstane-1 1-one (3,48 g), de dihydropyranne (8 ml) et d'acide p-toluène sulfonique (60 mg) dans le benzène (150 ml), à tempéra-20 ture ambiante, pendant 15 minutes, avant de la laver à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10% et à l'eau. On sèche la solution benzénique et on évapore, obtenant ainsi une gomme qu'on dissout dans le diméthylacétamide (120 ml). Après addition de bromure de lithium anhydre (14,4 g) et de carbonate de calcium (11,2 g) on 25 chauffe le mélange (100°) pendant 6 heures. On refroidit, on dilue au chloroforme et on filtre, obtenant ainsi une solution qu'on lave à l'eau, sèche, filtre et évapore. On dissout le résidu dans du méthanol (200 ml) contenant de l'acide chlorhydrique 2N (1 ml). Au bout de 4 heures, on élimine le méthanol par évaporation et on ajoute du chloroforme. On lave cette so-30 lution à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10% et à l'eau, on sèche, filtre et évapore, ce qui donne une huile. L'addition d'éther fait cristalliser le composé nommé dans le titre (1,125g), p.f. 172-175°: (c, 0,7). Exemple 31 : On prépare la 3oC~hydroxy- 1 7y§-(3-morpho 1 inopropoxycarbo-35 nyl-5(C-aiidrostane-l 1-one) à partir de la 3,11-dione correspondante par le procédé de l'Exemple 32 (c) Exemple 32 (a) 1 1 o(-hydr oxy- 1 9)norprégna-4, 1 6-diëne-3, 20-dione On chauffe au reflux, pendant 2 heures, une solution de 1 lof, 17ot-40 dihydroxy-19-norprégna-4-ène-3,20-dione (4 g) et de chlorhydrate de 71 45231 36 2118123 semicarbazide (4 g) dans le méthanol (200 ml). Puis on élimine le méthanol par distillation sous pression réduite et on ajoute de l'eau au résidu. On recueille le précipité solide par filtration, on lave à l'eau, sèche sur P^ 0^ sous vide. 5 On chauffe sur le bain de vapeur, pendant une heure, une solu tion de ce solide dans un mélange d'acide acétique cristallisable (80 ml), d'eau (28 ml) et d'acide pyruvique (4 ml). On concentre la solution ainsi obtenue, sous pression réduite, et on répartit entre une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de l'acétate 10 d'éthyle. On lave la couche organique à l'eau, on sèche (Na2S0^) et on évapore à sec. On soumet le résidu à une CCM préparative,(CHCl^/ (CEj^CO 15/1 ) et on cristallise dans un mélange acétone/pétrole, obtenant ainsi 1,6 g du composé nommé dans le titre, sous forme d' aiguilles blanches, p.f. 149°. 15 (b) 19-nor-5^-x>r égna-3.11.20-trione On ajoute une solution de 11o(-hydr oxy-1 9-norprégna-4,16-diène-3,20-dione dans le tétrahydrofuranne sec (200 ml), en 5 minutes, à une solution de lithium (5 g) dans l'ammoniac liquide (2,5 litres). On abandonne ensuite la solution pendant 30 minutes, après quoi on 20 ajoute de l'éthanol (environ 100 ml) jusqu'à ce que la coloration bleue ait disparu, et on laisse évaporer l'ammoniac. On répartit le résidu entre de l'eau et de l'éther. On lave la couche organique, on sèche (Na2S0^) et on évapore, obtenant ainsi 1,5 g de 3f,11 A,20£-tri-hydr oxy-19-nor-5 c*r-pr égnane . 25 On traite une solution de ce composé, dans l'acétone (40 ml), goutte à goutte, avec 5 ml de réactif de Jones [_ une solution de tri-oxyde de chrome (267 g) dans un mélange d'acide sulfurique- concentré (230 ml) et d'eau (400 ml) complété à un litre avec de l'eau (8N, sur la base de l'oxygène^, à température ambiante. On obtient ainsi une 30 solution qu'on répartit entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique à l'eau, on sèche (Na2$0^) et on évapore. On soumet le résidu à une CCM préparative (CHCl^) et on recristallise dans un mélange acétone/pétrole, obtenant ainsi 44 g de composé nommé dans le titre. 35 (c) 3a(-Hydr oxy-19-nor-50i-prégnane-11.20-dione On chauffe au reflux, pendant 24 heures, une solution de 19-nor-S^-prégnane- 3,11,20-trione (IV) (0,9 g; 0,28 mmole) dans 75 ml de la solution chloroiridique de "réserve^1. Puis on refroidit la so- 71 45231 37 2118123 lution, on répartit entre de l'eau et de l'éther, on lave soigneusement la couche organique à l'eau, on sèche (Na^SO^) et on évapore. On soumet le résidu à une CCM préparative (EtOIl) et on recristallise dans l'acétone, obtenant ainsi 0,6 g du composé nommé dans le titre, 5 sous forme d'aiguilles blanches, p.f. 154°, + 200°. (d) 3x-Hydr oxy-17/^-méthoxycarbonyl-l 9-nor-5'X-androstane-11-one On ajôùte 5,25 ml de brome à une solution agitée d'hydroxyde de sodium (14,7 g) dans l'eau (110 ml) à -5°, à une vitesse telle que la température est maintenue entre -5° et 0°. On ajoute 85 ml de dio-10 xanne refroidi, et on maintient le mélange à 0°. On ajoute une partie de cette solution (9 ml) à une solution de 3o(-hydroxy-19-nor-5ît-prégnane-11,20-dione (0,4 g) dans le dioxanne (15 ml) et l'eau (4 ml) à 8° et on agite le mélange résultant pendant 3 heures, entre 5° et 10°. On ajoute une solution de sulfite de sodium (250 mg) dans l'eau 15 (1 ml) et on chauffe le mélange au reflux pendant 15 minutes. On acidifie la solution chaude par l'acide chlorhydrique, jusqu'à un pH de 3, on filtre à chaud et on évapore jusqu'à ce que la cristallisation débute. On ajoute 80 ml d'eau, en agitant, et on recueille le précipité résultant, par filtration; on lave et sèche sur ^2^5» sous "vide. 20 On traite une solution de ce solide (174 mg), dans le méthanol (5 ml) et l'éther (5 ml), à 0°, par un excès de diazométhane éthéré sec préparé en ajoutant 5 g de N-nitrosométhylurée à un mélange agité d'éther (50 ml) et de solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 50$ pds/vol (15 ml), à 5°. On décante la couche organique et on la sèche 25 sur pastilles d'hydroxyde de potassium. On abandonne la solution à 0° pendant 5 minutes, puis on ajoute une goutte d'acide acétique. On dilue la solution ainsi obtenue à l'éther (100 ml) et on la lave successivement à l'aide d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et à l'eau, on sèche (Na^SO^) et on évapore. On recristallise 30 le résidu dans un mélange acétone/pétrole, obtenant ainsi 115 mg du composé nommé dans le titre, sous forme d'aiguilles blanches; p.f. 145°; Zl7D + 140° (£ °>8)* Exemple A On dissout 0,065 g de 17.^-éthoxycarbonyl-3 X-hydroxy-5X-androsta-35 ne-11-one dans 2 g de Tveen 80. On agite le système, mécaniquement, à 70°, dans un courant de N^, jusqu'à dissolution du stéroïde. On dilue la solution ainsi obtenue avec de l'eau distillée stérile contenant 0,025 g de chlorure de sodium, afin d'obtenir un volume final 71 45231 38 2118123 de 10 ml. Les préparations suivantes illustrent l'obtention de quelques unes des substances de départ utilisées dans les exemples. Préparation 1 5 1 ifi—Méthoxycarbonyl-3/^-toluène-p-sulf onyloxy— 5'^andr os tane-11 -one On laisse reposer 4,75 g de 3/;'-hydroxy-17/' 17A-Méthoxycarbonyl-5t On chauffe au reflux, pendant 30 minutes, une solution de 17/3-méthoxycarbonyl-3/-toluène-p-sulfonyloxy-5*-androstane-11-one (1,01 g) 20 dans la collidine chaude (5 ml). On refroidit la solution, on la verse sur de l'acide chlorhydrique dilué et de la glace, et on agite. On filtre le produit, on lave à l'eau, sèche et purifie par filtration sur une colonne d'alumine, en éluant à l'éther. On évapore l'éluat jusqu'à obtention d'un résidu qu'on cristallise dans l'éther et 1' 25 hoxane, obtenant ainsi 340 mg du composé nommé dans le titre, sous forme de bâtonnets incolores; p.f. 169-175°? + 139°. Préparation 3 2^.3o(-Epoxy-17/3-méthoxycarbonyl-5 %-andr ostane-11-one On agite 6,63 g de 17^ >-méthoxycarbonyl-5o(-androst-2-ène-11-one 30 et 4,84 g d'acide m-chloroperbenzoîque avec 115 ml de chloroforme, pendant 16 heures. On dilue la solution au chloroforme, on lave à 1' aide d'une solution aqueuse de carbonate acide de potassium à 2$, on sèche (MgSO^) et on évapore jusqu'à obtention d'une gomme. Par cristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/pétrole léger, on obti-35 ent 1,64 g du composé nommé dans le titre, sous forme de bâtonnets incolores; p.f. 140-145°; jj + 74,2°. Préparation 4 3cj.20/3.21-trihydroxy-5a(-prégnane-11-one 71 45231 39 2118123 On agite 1 g de 3-^,21 -dihydroxy-5-x'-prégnane-11 ,20-dione, dans 50 ml d'éthanol, pendant 20 minutes, avec 110 mg de borohydrure de sodium dans 5 ml d'eau. On ajoute un peu d'acide acétique cristallisable et on évapore la solution à petit volume, on verse sur de 1' 5 eau et on extrait par le chloroforme. On lave l'extrait à l'eau, on sèche et on évapore jusqu'à obtention d'une mousse qu'on cristallise dans l'acétate de méthyle, obtenant ainsi 633 mg du composé nommé dans le titre, sous forme d'aiguilles incolores; p.f. 222-223° + 36°. 10 Préparation 5 17/3- Chlorocarbonyl-3^-nitro-oxy-5^-androstane-11-one On chauffe 500 mg d'acide 3^-nitro-oxy-11 -oxo-5&-androstane-17/^-carboxylique et 2 ml de chlorure d'oxalyle, au reflux, avec 50 ml de benzène sec. Au bout de cinq heures, on élimine le solvant sous 15 pression réduite et on triture l'écume ainsi obtenue avec 70 ml d* éther sec. On filtre la solution,on évapore et on sèche sous vide, obtenant ainsi353 mg du composé nommé dans le titre, vmax. 1780, 1705 et 1620 cm ^ dans le bromoforme. Préparation 6 20 Acide 3o(-nitro-oxv-11-oxo-5ot-androstane-17/^-carboxvlique On ajoute lentement 13 ml d'acide nitrique fumant, en agitant, à 40 ml d'anhydride acétique, entre -5° et 0°. On agite ce mélange nitratant avec une solution d'acide 3 5U-0 * 73° • Préparation 7 Acide 3o(-hvdroxy-11-oxo-5°(-androgtane-17/^-carboxylique 71 45231 40 2118123 On agite une solution d'hydroxyde de sodium (2,1 g) dans 1' eau (18 ml) à —5°, puis on ajoute lentement du brome (0,75 ml), tout en maintenant la température entre -5° et 0°. On ajoute 12 ml de dioxanne froid. On agite cette solution d'hypobromite de sodium à 0° 5 jusqu'à ce qu'on en ait besoin. On dissout 1 ,4 g de 3c^-hydroxy-5o(-prégnane-11,20-dione dans 55 ml de dioxanne et 16 ml d'eau, et on agite à 5°. On ajoute la solution d'hypobromite de sodium et on agite le mélange pendant 3 heures, entre 5 et 10°. 10 On ajoute 800 mg de sulfite de sodium heptahydraté, dans 5 ml d' eau, et on chauffe le mélange au reflux pendant 15 minutes. On acidifie le mélange à chaud, à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, on filtre, on évapore jusqu'à apparition de cristaux et on extrait par le chloroforme. On lave l'extrait à l'eau, on sèche et 15 on évapore jusqu'à obtention d'un résidu qu'on cristallise dans le benzène, le chloroforme et le pétrole, obtenant ainsi 660 mg du composé nommé dans le titre, sous forme d'aiguilles incolores; p.f. 265-270°. Préparation 8 20 Acide 5^-androst-2-ène-11-one-17/^-carboxvlique On chauffe une solution de 17/^-méthoxycarbonyl-5^-androst-2-ène-11-one (4,6 g), dans de l'hydroxyde de potassium éthanolique à 3$ (50 ml), au reflux, sous pendant 36 heures, puis on concentre à petit volume avant de verser sur de l'eau. Après acidification on 25 filtre le produit solide, on sèche et on recristallise dans un mélange chloroforme/benzène, obtenant ainsi 2,53 g du composa nommé dans le titre, p.f. 201-214°, /ÂJD + 129°. Préparation 9 Acide 2d,3^-époxy-5^-androstane-11-one 1 7/^-carboxylique 30 On agite une solution d'acide 5 xylique (1,397 g) et d'acide m-chloroperbenzoïque (850 mg) dans le chloroforme (20 ml), à température ambiante, pendant 3,25 heures, puis on dilue au chloroforme (75 ml) avant de laver à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10$ et à l'eau. On sèche 35 la solution chloroformique, on filtre et on évapore, obtenant ainsi 1,04 g de mousse qui, après CCM préparative, donne le composé nommé dans le titre, à l'état pur, sous forme d'une mousse; + 69° (ç0,3). 71 45231 2118123 Préparation 10 /X * o Acide 2, -éthoxy—3X—hydroxy— 5 -V-androstane—11—one 17 ''-carboxylique On agite, à température ambiante, pendant 30 minutes, une solution d'acide 2.x,3' Préparation 11 Acide 2AEthoxy-3JUnitrato-5X-androstane-11-one 17/^-carboxylique On ajoute, goutte à goutte, 1,3 ml d'acide nitrique fumant à 15 4 ml d'anhydride acétique, en maintenant la température du mélange réactionnel entre -5° et 0°. On ajoute à l'agent de nitration une solution d'acide 2/^-éthoxy-3o(-hydroxy-50(-androstane-11-one IT^-carbo-xylique (806 mg) dans le chloroforme (30 ml), tout en maintenant la température entre -5° et 0° pendant environ une heure. On verse le 20 mélange réactionnel sur une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium (29 ml) et, au bout de 20 minutes d'agitation, on sépare, on extrait ensuite la phase aqueuse par le chloroforme. Après évaporation du chloroforme, on dissout le résidu dans l'éther (25 ml, l'éthanol (5 ml) et l'eau (50 ml) avant de 1'alcaliniser. On sépare la phase 25 aqueuse, on l'acidifie et on extrait par le chloroforme. Après lavage, séchage, filtration et évaporation^1'extrait fournit 570 mg du composé nommé dans le titre, sous la forme d'une mousse blanche, /Â7d + 77°. Préparation 12 30 Acide 3d-Hydroxy-16 dans l'eau (55 ml) et on ajoute lentement du brome, en maintenant la température entre -5° et 0°. On ajoute 45 ml de dioxanne froid et on agite la solution jaune pâle d'hypobromite de sodium à 0°, jusqu' 35 à ce qu'on l'utilise. On dissout 5,0 g de 3o(-hydroxy-16(^-méthyl-5o( — prégnane-11,20-dione dans 200 ml de dioxanne et 55 ml d'eau. On ajoute la solution d'hypobromite en 5 minutes, et on maintient le mélan 71 45231 42 2118123 ge entre 5 et 10°, tout en agitant, pendant 3 heures. On ajoute 2,8 g de sulfite de sodium heptahydraté, dans 15 ml d'eau, et on chauffe la solution au reflux pendant 15 minutes. On acidifie le mélange et on le concentre jusqu'à ce que la cristallisation débute, avant de 5 verser sur un litre d'eau. Par filtration on obtient 3,85 g du composé nommé dans le titre; p.f. 265-268°. Préparation 13 1 7--Carbamoyl-5fr--andr ost-2-ène-11-one On chauffe au reflux, pendant 1,5 heure, une solution d'acide 10 5ûC-androst-2-ène-11 -one 17/^-carboxylique (6,3 g) dans le benzène (200 ml) et le chlorure d'oxalyle (15,75 ml). On évapore le mélange, obtenant ainsi la 17/'-chlorocarbonyl-5*-androst-2-ène-11-one sous la forme d'une gomme qu'on secoue avec 100 ml d'ammoniaque (d =Q,880), 32 ml de benzène et 32 ml d'eau. Au bout d'une heure, on extrait le 15 mélange par l'éther. On lave la solution éthérée (H^O), on sèche et on évapore, ce qui fournit une écume. Par cristallisation dans un mélange chloroforme/pétroie on obtient le composé nommé dans le titre (1,9 g); p.f. 92-96°; + 95,5° (c 0,75). Préparation 14 2D 1 7/^-C.yano-5»-andr ost-2-ène-1 1 -one On chauffe 4,0 g (13 mmoles) de 17/?-carbamoyl-5&-androst-2-ène-11-one et 20 g d'ester de polyphosphate, au reflux , dans 200 ml de chloroforme, pendant 20 heures. On élimine le chloroforme par évapo-ration et on agite le résidu avec 150 ml d'une solution aqueuse de 25 carbonate de sodium à 10^, pendant une heure. On extrait le mélange par l'éther et on lave l'extrait (H^O), on sèche, filtre et évapore, obtenant ainsi un solide qui, après recristallisation dans un mélange chloroforme/hexane fournit 2,17 g du composé nommé dans le titre; p.f. 189-191°; Zt7D + 152°» (S. 0,9). 30 Préparation 15 17/ On agite une solution de 17/>-cyano-5:A-androst-2-ène-11 -one (2,8 g ) et d'acide m-chloroperbenzoïque à 85$ (2,0 g) dans le chloroforme (50 ml), pendant 1,5 heure, à température ambiante, puis on dilue au 35 chloroforme (75 ml). On lave cette solution à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10$ et à l'eau, avant de sécher. Par filtration et évaporation on obtient un solide (3,18 g) qu'on recristallise dans un mélange éther/pétrole, obtenant ainsi le com «r" 71 45231 " 2118123 posé nommé dans le titre, sous forme pure; p.f. 206-208°; Jj^J^ + 93° (ç 0,7). Pr épar at i on 16 3'X-Hydroxv-16j dans l'éther sec (75 ml), sous azote sec, à 0°, une solution de lithium méthyle dans l'éther (1,6 M; 6 ml) jusqu'à ce que le précipité jaune initialement formé se redissolve juste, en donnant une solution limpide. On ajoute à la solution, en agitant, à 0°, une solu-10 tion de 3si-hydroxy-5'X-prégn-16-ène-11,20-dione (600 mg) dans le tétrahydrofuranne sec (50 ml). Au cours de l'addition il se forme un précipité jaune vif. On agite le mélange à 0° pendant 30 minutes,puis on verse sur une solution froide saturée de chlorure d'ammonium (200 ml). On ajoute encore 200 ml d'éther et on sépare la couche organique, 15 on lave à l'aide d'une solution saturée de chlorure d'ammonium (20Gml) et à l'eau (200 ml), on sèche sur sulfate de sodium et on purifie par CCM préparative dans l'acétate d'éthyle, obtenant ainsi un produitqu' on purifie encore par CCM préparative dans un mélange acétate d'éthy-le/chloroforme 1/1, ce qui fournit 380 mg d'un solide blanc qu'on re-20 cristallise dans un mélange éther/pétrole, ce qui donne 248 mg du composé nommé dans le titre, sous forme de plaques incolores, p.f. 138-140°, PJ-q + 99°, (c 0,95). Préparation 17 2'-N.(N-éthyl-p-méthoxyanilino)éthanol 25 On dissout 15 g de chlorhydrate de N-éthyl anisidine dans 65 ml d'hydroxyde de sodium 2N, et on extrait la base libre par l'éther. Après élimination de l'éther on chauffe l'amine jusqu'à environ 120° tout en ajoutant de 1'éthylène chlorhydrine, en 15 minutes. On chauffe le mélange réactionnel pendant encore 45 minutes, on refroidit et 30 abandonne à température ambiante pendant une nuit, avant de verser sur une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5ft. Par extraction au benzène suivie de distillation sous pression réduite on obtient 7,7 g du composé nommé dans le titre; éb. 135—140°/0,2 mm . Préparation 18 35 17/3-(3 '-Morpholinopropoxycarbonyl)-5o(-androstane-3.11-dione On ajoute 0,4 ml de réactif de Jones à une solution de 3'i.-hydro-xy—17/3—(3 '-morpholinopropoxycarbonyl)-5(X-androstane-11-one (325 mg) dans l'acétone (5 ml). Après avoir agité pendant 20 minutes, on dilue 71 45231 44 2118123 le mélange réactionnel au chloroforme, et on le lave à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10$ et à l'eau. On sèche la solution chloroformique, on filtre et on évapore, ce qui donne une gomme (238 mg) qui, après purification par chromatographie préparati-5 ve en couche épaisse^ fournit le composé nommé dans le titre, sous forme pure, vmax. (CHBr^) 1703 (-C=0) et 1720 cm ^ (-C00R),(-0H absent). Préparation 19 (a) (3R)-20-20-Ethylènedioxy-11-oxo-5o(-prégnane-3-3piro-2'-oxirane 10 On agite un mélange d'hydrure de sodium (I7mg), d'iodure de tri- méthyl sulfonium (300 mg) et de suifoxyde de diméthyle (2 ml), sous azote, à température ambiante, pendant une heure. On ajoute ensuite 100 mg de 5^-prégnane-3,11,20-trione 20-cétal et on agite le mélange résultant pendant encore 2 heures, et on verse sur de l'eau. On re-15 cueille le précipité solide par filtration, on lave à l'eau et on sèche sur sous vide. Par recristallisation dans un mélange acétone /éther de pétrole on obtient le composé nommé dans le titre (50 mg., 46$), sous forme d'aiguilles blanches, p.f. 176-177°; Z'^LTj) + 49°. (b) 20.20-Ethylènedioxy-3A-méthyl-5qi-pr égnane-3 20 On ajoute une solution de (3R)-20,20-éthylènedioxy-11-oxo-5 prégnane-3-spiro-2'-oxirane (1,0 g), dans le tétrahydrofuranne (5 ml), en agitant, à une suspension d'hydrure de lithium et d'aluminium (0,5 g) dans l'éther (15 ml). On chauffe le mélange résultant, au reflux, pendant 2 heures, on traite par une solution aqueuse saturée de 25 chlorure d'ammonium et on répartit entre de l'eau et de l'éther. On lave la couche organique à l'eau, on sèche (^2^0^) et 'sn évapore. Par recristallisation du résidu dans l'acétone on obtient le composé nommé dans le titre (0,9 g, 90?'o), sous forme d'aiguilles blanches, p.f. 162°, + 35° (Trouvé: C, 72,8; H, 10,2.Calculé, pour 3° C24H4004.l/4 H20 : C, 72,8; H,. 10,3$). (c) 3:*-Hydroxy-3A-méthyl-53 On traite une solution de 20,20-éthylènedioxy-3/?-méthyl-5o(-prég-nane-3o(, 11/^-diol (1,5) dans l'acétone (60 ml) par une solution de bichromate de potassium (1,5 g) dans l'acide sulfurique 2N (15 ml), à, 35 température ambiante, pendant 2 heures. Puis on verse le mélange sur de l'eau, on recueille le précipité solide par filtration, on lave à l'eau et on sèche sur pentoxyde de phosphore, sous vide. Par recristallisation dans un mélange acétone/éther de pétrole, on obtient le 71 45231 45 2118123 composé nommé dans le titre (0,75 g; 60$)» sous forme d'aiguilles blanches, p.f. 175°; + 116° (Trouvé: C, 75,7; H, 9,8. Calcul pour C22H34°3: C' 75>5' H» Préparât ion TABLEAU I de 1 7A-alcoxycarbonyl-3^-hydroxy -5cy-androstane- 1 1- one s Stade 1 Stade 2 Stade 3 Substance Sub stance ROH Produit Substance Produi t L~7l6 R de départ mmoles de départ g mmoles Pur rendement % D Q.% de départ mmoles rendement % Ç . % - ch2ch2n(ch20)2 2,5 0,98 7,5 231 +39 1,0 0,52 853 +36 1 ,0 ^0 -ch2ch2NC 5,3 2,2 15* 40 +55 0,4 environ 4,7 386'13 +39 0,4 ht /O? -ch0ch_n' ^ 2 2 \j.t 4,1 1,75 environ? io' 55 +50 1,5 1,82 803 + 40 1,0 Me ~ch2£hn 4,0 1,55 00 CM - 189 +52,5 0,48 0,62'9 653 +44 0,7 Me -LcH2n 4,0 1,65 t environ ' 14 [A] 2510 [Ej I810 - - 0,482 0,422 443 933 +82 +44 0,3 0,5 TABLEAU I (SUITE) Préparation de 17/!>-alcoxycarbor.yl - 3-V-hydr oxy - 50^ and r ostane-1 1 -one s Stade 1 Stade 2 Stade 3 "Si Sub s t anc e Substance ROH Produi t Sub s t anc e Produi t h-* R de départ aimoles de départ g mmoles Pur rendement? L«J D C-* de départ cnoles rendement % &L/J6 Ç . % 4> U1 -L2» 4,0 1,55 5,08 A 4410 B 3010 +83,5 +37 0,5 0,5 0,802 2 0,53 783 753 +80 +31 1,0 0,5 PO ^OH - 5,3 2,0 19U 57 '2 +34 0,315 2,42 593 ' '3 + 131 „ /15 0,4 ■P--o - 9,0 3,5 2111 7712 +98 0,7 CM r-* 463'13 +94 0,6 ""WQ 0,89 0,32 1514 23 +51,5 1,0 4,92 10013 +43 1,0 -CH2CH2» 2,6 0,82 io14 37 +54 i 0,8 1 0,92 i 7313 +47 M 2118123 TABLEAU II Préparation de 3a-hydroxv~I73-racrphoJ.ino alcoxycarbo:nyl-5a-androstane-l i-ones Stade 1 Stade 2 Substance Produit Substance Produit de départ mmoles R. • rendement %3 /*• / D c. % de départ mmoles R2 •endement % 3 c. % 5,3 7(CH2)3Cl 85 +61 °>9 2,2 ; 82 +49 1'0 5,3 -(CH2)4C1 . 42 +54,5 0 ,6 2,1 -(CH„).N 0 2 4 i i 40 +42 0,4 5^3 ,-(ch2)5ci environ 90 +61,5 0,5 environ1,72 i 1 -(CH ) N 0 1 -'i 1 474 +47 1,0 3f 8 -,(ch2)6ci 65 +58 0,5 2 envircn2,8 -(CH ) N 0 z Dj j 454 +47 1,0 V CH„C1 / 2 -CH NCH2CI 68 c +5'7 0,9 0,98 . PH > ' / 2N 0 -CH 1 ! \ f—1 CH.N 0 2 S t 15 +57 1,0 h-* 71 45231 49 2118123 REVENDICATIONS 1. Stéroïdes de la série de l'androstane, ayant un groupe 3 hydroxy, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle en 10, un groupe 11-oxo, un atome d'hydrogène en 17° 5 qui est un groupe carboxyle estérifié, un groupe carbamoyle mono- ou disubsti-tué sur l'azote, un groupe cyano, un groupe formyle ou un groupe for— myle acétalisé, ainsi que leurs 3'X-esters. 2. Un stéroïde suivant la revendication 1, caractérisé en ce que E est un groupe de formule -COR^ dans laquelle R^ est (1) un groupe 10 alcoxv avant de 1 à 6 atomes de carbone, qUi peut être insubstitué ou substitué par un groupe hydroxy, acyloxy ou N-morpholino, ou (2) un 2 3 2 groupe de formule -NR R dans laquelle H représente un groupealeoyle 3 de 1 à 4 atomes de carbone et R représente un groupe aleoyle de 1 à 2 4 atomes de carbone au un atome d'hydrogène, ou dans laquelle R et 3 ' , 15 R , considérés ensemble et avec l'atome d'azote, représentent un cycle hétérocyclique qui peut contenir un autre atome d'azote ou d'oxygène . 3. Un stéroïde suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe de formule -COR^ dans laquelle R^ est (i) un groupe 20 aryloxy substitué ou insubstitué, (ïl) un groupe aralcoxy substitué 4 5 4 ou insubstitué, (lll) un groupe de formule -NR R dans laquelle R e"k R^ sont identiques ou différents, et R^ est (l) un groupe aleoyle, (2) un groupe aralcoyle qui peut être substitué ou insubstitué, ou 5 (3) un groupe aryle qui peut être insubstitué ou substitué, R est un 4 4 5 25 atome d'hydrogène ou un groupe R , ou dans laquelle R et R , consi-? dérés ensemble et avec l'atome d'azote, représentent un cycle hétérocyclique qui peut contenir un autre hétéroatome et peut être insubstitué ou substitué, (IV) ou un groupe alcoxy à chaîne linéaire ou ramifiée qui peut être substitué ou insubstitué. 30 4. Un stéroïde suivant la revendication 3, caractérisé en ce que R^ est (I) un groupe aryloxy substitué par un ou plusieurs groupe(s) hydroxy ou alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, (II) un groupe de 4 5 4 t formule -NR R dans laquelle R est un groupe aryle substitué par un groupe alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone ou un atome d'halogène, ou 4 5 35 dans laquelle R et R , considérés ensemble et avec l'atome d'azote, représentent un cycle hétérocyclique qui peut contenir un autre atome d'azote ou d'oxygène sur le cycle et qui peut posséder un ou plusieurs substituant(s) alcoylique(s) de 1 à 6 atomes de carbone, ou (lll) un 71 45231 50 2118123 groupe alcoxy linéaire ou ramifié qui est substitué par un ou plusieurs des substituants suivants: (a) un groupe hydroxy, (b) un groupe acyloxy, (c) un groupe cyano, (d) un atome d'halogène, (e) un groupe alcoxycarbonyle, (f) un groupe de formule -NR4R^ telle que définie à 5 la revendication 3 ou scus (III) ci-dessus, à cela près que R peut, en outre, être un atome d'hydrogène, (g) un groupe alcoxy qui est 4 5 soit insubstituc soit substitué par un groupe de formule -NR R tel que défini à la revendication 3 ou sous II ci-dessus, à cela près que 4 R peut, en outre, être un atome d'hydrogène, ou (h) un groupe aryle. 10 5. Un stéroïde suivant l'une quelconque des revendications pré cédentes, caractérisé en ce qu'un groupe aleoyle ou alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone ou un atome d'halogène est présent en position 2^3 , un groupe aleoyle de 1 à 6 atomes de carbone est présent en position 16, ou en ce qu'une double liaison en 1,2 ou 4,5 est présente. 15 6. Stéroïdes suivant la revendication 1, qui sont: la 3^-hydro- /■) xy-1 Y'-raéthoxycarbonyl-S^-androstane-l 1-one, la 34 -hydr oxy-17/?-éthoxy -carbonyl-5o(-androstane-11-one, la 3^-hydroxy-17/'-méthoxycarbonylan- drost-4-ène-11-one, la 3s'-hydroxy-1 ^-diméthylcarbamoy 1-5 "^-androstane -11-one, la 3o(-hydroxy-17/'-(2 ' -morpholinoéthoxycarbonyl)->^-andros- 20 tane-11-one ainsi que son chlorhydrate et son citrate, la 3o(.-hydroxy- 17/?-cyano-5 xycarbonyl-5^-androstane-11-one. 7. Stéroïdes suivant la revendication 1, qui sont: la 3fc>hydroxy-ITTÎ-méthoxycarbonyl-l9-nor-5 25 -2|è-éthoxy-17/^-(2 '-morpholinoéthoxycarbonyl )-5 - (2 ' -morpholinopr opoxy car bonyl) -5 o(-andr ostane-11 -one, le mésylate, le tartrate ou le phosphate diacide de 3o(-hydr oxy-2(3 -35 éthoxy-17p>- ( 2 ' -morpholinoéthoxycarbonyl)-5^-androstane-11-one, la 3o(-hydr oxy-2/î-éthoxy-1 ' -morpho linoéthoxyc ar bonyl )-5o(-androstane- 1 1-one, la 3o(-hydroxy-1 "^-cyano-5®f-androst-1-ène-11 -one, la 3o(-hydro-xy-1/p?-(5-morpholinopentyloxy)-carbonyl-55(-androstane-1 1-one et la 3o(-hydT oxy-1'^/?-(bismorpholinométhyl)-méthoxycarbonyl-5^-andr ostane-11-oœ. 71 45231 51 2118123 8. Un stéroïde suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu' il possède un groupe acide ou basique et est sous forme d'un sel formé avec une base ou un acide. 9. Une composition pharmaceutique comprenant, à titre de princi-5 pe actif, un stéroïde suivant la revendication 1 possédant un groupe 3^-hydroxy, associé à au moins un véhicule ou excipient pharmaceuti-quement acceptable. 10. Une composition anesthésique à administrer par voie parentérale comprenant, à titre de principe actif, un stéroïde suivant la 10 revendication 1, dans un véhicule acceptable par voie parentérale. 11. Un stéroïde/feuivant la revendication 1, caractérisé en ce que, selon une variante, il possède un groupe 17^-carboxyle ou carbamoyle. 12. Un procédé de préparation d'un stéroïde suivant la revendi-15 cation 1, caractérisé en ce que: -(a) lorsque R est un groupe carboxyle estérifié, on soumet un acide 17/^-carboxylique correspondant, ou un dérivé activé d'un tel acide, à tme estérification, formant ainsi un groupe carboxyle estérifié en 17 fi , 20 -(b) lorsque R est un groupe cyano, on déshydrate un stéroïde correspondant présentant un groupe carbamoyle insubstitué en position 17/3, -(c) lorsque R est un groupe carbamoyle mono ou disubstitué sur 1' azote, on fait réagir un acide 17/^-carboxylique correspondant, ou un 25 de ses esters ou halogénures, avec une aminé primaire ou secondaire, -(d) lorsque R est un groupe formyle, on réduit l'halogénure d'acide 17/^-carboxylique correspondant, -(e) lorsque R est un groupe formyle, on oxyde le 20,21-dihydroxy-prégnane correspondant, obtenant ainsi un groupe formyle, 30 -(f)lorsque R est un groupe formyle acétalysé, on fait réagir un stéroïde correspondant, ayant un groupe 17/3-formyle, sur un alcool, en présence d'un catalyseur acide, -(g) lorsque le stéroïde possède un groupe 3^-ester, on acyle le compo-3c£-hydroxylique correspondant, 35 -(h) on réalise le déplacement nucléophile, par un groupe hydroxy ou acyloxy, d'un substituant remplaçable par un groupe allyle à la position 3/5 d'un stéroïde correspondant possédant une double liaison en position 4,5, 71 45231 52 2118123 - (i) on réduit stéréospécifiquement le composé 3-oxo correspondant, formant ainsi un groupe 3î*-hydr oxy, - (j) lorsque le stéroïde possède un groupe 3/^-alcoyle, on fait réagir le 3-spiro-2'-oxirane correspondant sur un hydrure métallique 5 complexe ou un métal aleoyle, - (k) lorsque le stéroïde possède un substituant en 2/? , Z, on fait réagir le composé 2*,3*-époxy correspondant sur un composé de formule ZH à titre de composé fournissant un anion Z et un cation, réaction suivie, lorsqu'on obtient tout d'abord un dérivé métallique du compo- 10 sé 3-hydroxylique, de traitement par une source de protons afin de régénérer le groupe 3o(-hydroxy, - (l) lorsque le stéroïde possède une double liaison en position 1,2 on déshalohydrate le composé 2/S-halo correspondant 13. Un procédé suivant la revendication 12, pour la préparation 15 d'un stéroïde suivant la revendication 1 dans lequel R est un groupe alcoxycarbonyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un acide 17/*-carboxylique correspondant sur un diazoalcane. 14. Un procédé suivant la revendication 12, pour la préparation d'un stéroïde suivant la revendication 1 dans lequel R est un groupe 20 carboxyle estérifié, caractérisé en ce que (1) on fait réagir un sel de l'acide 17/^-carboxylique correspondant avec un halogénure correspondant à la portion alcoolique de l'ester désiré, (2) on fait réagir un halogénure d'acide de l'acide 17/^-carboxylique correspondant avec un alcool ou un phénol. 25 15. Un procédé suivant la revendication 12, pour la préparation d'un stéroïde suivant la revendication 1 dans lequel R ©st un groupe carboxyle estérifié, caractérisé en ce qu'on fait tout d'abord réagir un acide 17/î-carboxylique ou un dérivé activé de celui-ci sur un alcool ou phénol possédant un substituant aisément éliminable, et on 30 fait réagir l'ester ainsi obtenu avec de l'ammoniac ou une aminé, obtenant ainsi un 21-ester portant un groupe aminé primaire, secondaire, tertiaire ou hétérocyclique. 16. Un procédé suivant l'une quelconque des revendications 12 à 15, caractérisé en ce que le stéroïde de départ possède des atomes d' 35 hydrogène ou un ou deux groupes aleoyle en position 16, et/ou un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe acyloxy, éther, thioéther, aleoyle, cycloalcoyle, aryle, aralcoyle, hydroxy, thiocyanato ou nitro-oxy en position 2/3, et/ou une double liaison entre les posi- 71 45231 53 .2118123 tions 4 et 5. 17. Un procédé de préparation d'un sel d'un stéroïde suivant la revendication 1 qui possède soit un atome d'azote basique soit un groupe acide, caractérisé en ce qu'on fait réagir le stéroïde avec un acide ou une base. 18. Un procédé de préparation d'un stéroïde suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'on oxyde le groupe 17/^-acétyle d'un prégnane correspondant. 19. Un stéroïde lorsqu'il est préparé par un procédé suivant lf une quelconque des revendications 12 à 18.