Brevet FR2138341A1 — publié le 19730105

La présente invention concerne de nouveaux éthers et thioéthers dibasiques de fluoranthbne, leur procédé de préparation et leur utilisation conne agents antiviraux. Les composés selon l'invention comprennent à la fois la forme basique et les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables de la base, cette base étant représentée par la formule générale dans laquelle Y représente un atome d'oxygène ou de soufre divalent; X représente (A) le groupe dans lequel A est une chaîne alkylène droite ou ramifiée en C2-C8;R et R1 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur en C1-C6, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe alkényle en C3-C6 dont la liaison éthylénique est située ailleurs qu'en position 1; R et R pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés représentent un groupe hétérocyclique monocyclique saturé tel qu'un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino ou N -alkyl(inférieur)- pipérazino; ou (B) le groupe 2 dans lequel nest un entier de O à 2, m est égal à 1 ou 2 et R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyleinférieur en C1-C6, ou un groupe Xalkényle en C3 tion 1. Coone on peut le voir d'après la formule I précédente, l'une des channes latérales, c'est-à-dire -Y-X, est sur la partie naphtalène du cycle f-luoranthénique, tandis que l'autre chatne est sur la partie benzène du cycle fluoranthénique. Ainsi, un des groupes basiques peut être relié au cycle fluoranthénique par remplacement de l'un des atomes d'hydrogène en position 1 à 6, et l'autre par remplacement d'un des atomes d'hydrogène en position 7 à 10 sur le cycle fluoranthénique. De préférence, les channes latérales sont en position 3 et 8 ou en position 3 et 9 sur le cycle fluoranthénique. Bien que l'un des deux groupes X d'un composé de formule générale I puisse être etquePautre puisse être le groupe on préfère que les deux groupes X soient les mêmes, ce que l'on indique plus précisément par les formules générales suivantes Dans les formules générales II et III ci-dessus, les divers groupes Y, A, R, R, R, n et m ont les mêmes significations que données ci-dessus. Chacun des symboles A1 dans la formule II précédente, représente un groupe alkylène en C2 C8 pouvant être une chaine droite ou ramifiée, et qui sépare Y, c'est-à-dire l'oxygène éther ou le soufre thioéther, de l'azote amino par une chaine alkylène ayant au moins 2 atomes de carbone. Lesgroupes alkylène représentés par A peuvent être semblables ou différent mais on préfère que ces deux groupes soient semblables. On peut donner comme exemples de groupes alkylène représentés par A les groupes suivants : éthylène, triméthylène, tétraméthylène, pentaméthylène, hexaméthylène, méthyl-2 tétraméthylène, éthyl-2 tétraméthylène, méthyl-3 pentaméthylène et analogues. De préférence, A représente un groupe alkylène en C2-C6. Dans les composés de formule II, chaque groupe amino, c'est-àdire peut être un groupe amino primaire, secondaire ou tertiaire. R et R représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyl(inférieur) en Cl-C6, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe alkényle en C3-C6 dont 1 3 la liaison éthylénique est ailleurs en position 1, ou R et R pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, représentent un groupe hétérocyclique monocyclique saturé. De préférence chacun des groupes est un groupe amino tertiaire. Le terme alkyl(inférieur) utilisé ici concerne des groupes alkyle droits ou ramifiés en C1-C6. On peut donner comme exemple de groupes alkyl(inférieur) pouvant être représentés par R ou R1 dans les composés de formule II, ou par R dans les composés de formule III, les groupes alkyle à channe droite ou ramifiée, tels que, par exemple : les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, tertiobutyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle et analogues. On peut donner comme groupes cycloalkyle pouvant être représentés par R et R1 dans les composés de formule Il selon l'invention, les groupes suivants : cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle. On peut donner comme exemples de groupes alkényle pouvant être représentés par R, R1 ou R2 dans les composés selon l'invention, les groupes suivants : allyle, butène-3 yle, hexène-4 yle et analogues. Les groupes hétérocycliques que l'on peut représenter par chaque groupe dans la formule II sont des groupes hétérocycliques monocycliques saturés. Ces groupes hétérocycliques,.en plus de l'atome d'azote, peuvent contenir un second hétéroatome, tel que par exemple un atome d'oxygène ou d'azote dans le cycle, et 4 ou 5 atomes de carbone du cycle. Le cycle peut être substitué par un groupe alkyle(inférieur), en particulier, par un groupe alkyle en C1-C3. Comme exemples de groupes hétérocycliques appropriés pouvant être représentés par R et R1 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, on peut mentionner : les groupes pyrrolidino, pipéridino, morpholino, N-alkyl(inférieur) pipérazino tels que N-méthyl- ou N-éthylpipérazino et analogues. Les groupes R, R1 ou R2 peuvent être semblable ou différent dans chacun des groupes éther ou thioéther basique relié au cycle fluoranthénique. De préférence, cependant, les deux groupes R, les deux groupes R1 ou les deux groupes R dans chaque composé sont semblables.Les groupes R, R et R représentent de préférence des groupes alkyle en C1-C6. Chacun des groupes hétérocycliques saturés des composés de formule III peut être relié à Y par une chaine alkylène de 1 ou 2 atomes de carbone, par exemple par le groupe méthylène ou éthylène, ou chaque groupe hétérocyclique saturé peut être relié à Y par un atome de carbone de l'hétérocycle, lorsque n est nul. Le groupe hétérocyclique saturé est attaché soit au groupe alkylène, soit à Y par un atome de carbone de 1'hétérocycle, par remplacement de l'un des atomes d'hydrogène du cycle. Les groupes hétérocycliques des composés de formule III peuvent être des cycles à 5 ou 6 membres, c'est-à-dire que m est égal à 1 ou 2. On peut donner comme exemples de groupes représentés par la formule dans les composés selon l'invention, les groupes suivants : N-méthyl pipéridyl-4, N-méthyl pipéridyl-3, N-éthyl pyrrolidyl-3, (N-méthyl pipéridyl-4)méthyle, (N-méthyl pipéridyl-3) méthyle, (pipéridyl-2)-2 éthyle et analogues. On peut donner comme exemples de composés basiques selon l'in ventionssreprésentés par la formule générale II)les les composés suivants bis(amino-4 butoxy)-3,9 fluoranthène, bis(diéthylamino-2 éthylthio)-3,9 fluoranthène, bis(diéthylamino-2 éthoxy)-3,9 fluoranthène, bis(diéthylamino-2 éthoxy)-3,8 fluoranthène, bis(diéthylamino-3 propoxy)-3,9 fluoranthène, bis(diisopropylamino-2 éthoxy)-3,9 fluoranthène, bis(dipropylamino-5 pentoxy)-3,9 fluoranthène, bis(diéthylamino-2 méthyl-l éthoxy)-3, 9 fluoranthène, bis(diméthylamino-3 méthyl-2 propoxy)-3,9 fluoranthène, bis(diméthylamino-3 propoxy)-3,8 fluoranthène et analogues. On peut donner comme exemples de composés basiques selon l'in- ventionssreprésentés par la formule générale III, les composés suivants bisL (N-méthylpipdridyl-4)-2 éthoxy /-3,9 fluoranthène, bis/ (N-méthyl- pipéridyl-4)-2 éthylthio/-3,9 fluoranthène, bisr (N-méthylpipéridyl-4)oxy /-3,9 fluoranthène, bisL (N-méthylpipéridyl-4)-2 éthoxyg -3,8 fluoranthène et analogues. Les sels d'addition d'acidespharmaceutiquement acceptables des composés basiques selon l'invention sont les sels de n'importe quelsacidesinorganiquesou organiquesappropriés On peut former des sels d'addition d'acides, mono- ou difonctionnels bien qu'en pratique on isole habituellement les sels difonctionnels. De même, les sels peuvent être hydratés, par exemple en monohydrates, ou être pratiquement anhydres Les acides inorganiques appropriés à la préparation des sels sont par exemple les acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique et analogues. Les acides organiques appropriés sont par exemple l'acide citrique, l'acide malique, l'acide glycolique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide maléique,l'acide fumarique et analogues. On peut administrer les composés selon l'invention pour prévenir ou inhiber les infection par : picornavirus, par exemple ltencéphalomyocardite; myxovirus, par exemple l'Influenza A2 ; arbovirus, par exemple Semliki Forest; les virus du groupe herpesvirus, par exemple Herpes simplex; et les poxvirus, par exemple Vaccinia IHD. Lorsque l'administration est prophylactique, c'est-à-dire pour prévenir l'infection, il est préférable qu'elle ait lieu de O à 96 h avant l'infection de l'animal par le virus pathogène, Lorsque l'administration est thérapeutique,pour inhiber l'infection, il est préférable qu'elle ait lieu environ l jour ou 2 après infection par le virus pathogène. La dose administrée dépend du virus pour lequel on désir le traitement ou la prophylaxie,du type d'animal concerné, de son age, de sa santé, de son poids, de l'importance de l'infection, du type de traitement simultané, s'il y en a un, de la fréquence du traitement, et de la nature de l'effet désiré. A titre d'illustration, les doses d'ingrédients actifs administrés peuvent être : par voie intraveineuse, 0,1 à environ lOmg/kg; par voie intrapéritonéale,O,l à environ 50 mg/kg; par voie sous-cutanée,O,l à environ 250 mg/kg; par voie orale,O,l à environ 500 mg/kg et de préférence environ 1 à 250 mg/kg; par instillation intranasale, 0,1 à environ 10 mg/kg; et par aérosol, 0,1 à environ 10 mglkg de poids de corps de l'animal. On peut administrer les composés en solution ou en suspension dans n'importe quel excipient pharmaceutique non toxique usuel du type de ceux que l'on peut prendre par voir orale,buccale ou parentérale ou appliqué comme topique On peut préparer les composés selon l'invention par divers procédés, conne, par exemple, par les procédés décrits ci-dessous dans quelques schémas réactionnels et dans-les exemples. Schéma 1 Base (2 e 'À R H-Y Y-H + équivalez R1/ N 2 (1 équivalent) (2 équivalents) Hal. -A-Hal. 3 R 1N R (2 équivalents) N-A-Y I Y-A-N Base (2 équivalents) R1/ R R (II) Schéma 2 R Hal-A-Y Y-A-Hal + + N-H R1 4 5 (1 équivalent) (4 équivalents) Schéma 3 H- Y-H + (CH2)n~Hal- Base I 1 6 ---(CH2)m (2 équivalents) 6 (1 équivalent) (2 équivalents) '(n2 CH2)n r9 (CH2)2 (III) Dans les schémas réactionnels donnés ci-dessus, Y, RRN-, A, R, m et n ont les significations données précédemment et chaque Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode. On peut donner comme exemple d'halogénoalkylaminez 2,utilisables selon le schéma 1, les dérivés suivants : N,N-diéthylchloro-2 éthylamine, N-(chloro-2 éthyl)pipéridine et analogues. On peut donner comme exemples de dihalogénoalcanes-3 utilisables selon le schéma 2, les dérivés suivants bromo-l chloro-2 éthane, dibromo-1,6 hexane et analogues. On peut donner comme exemples d'amines,5, utilisables selon le schéma 2, des amines primaires telles que par exemple l'éthylamine, ou des amines secondaires telles que par exemple la diméthylamine ou des amines tertiaires telles que par exemple l'hexaméthylènetétramine et analogues. On peut donner comme exemples d'hétérocycles azotés substitués par un halogène, 6, utilisables selon le schéma 3, la chlorométhyl-3 méthyl-l pipéridine et analogues. Dans les schémas réactionnels précédents, la base utilisée peut être par exemple le méthylate de sodium, l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium, l'hydroxyde de soium, l'hydroxyde de potassium et analogues. Le type de solvant utilisé comme milieu réactionnel peut varier dans un large domaine et comprend les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène et analogues; les hydrocarbures aromatiques halogénés tels que le chlorobenzène et analogues; les solvants neutres tels que le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamine, le diméthylsulfoxyde et analogues; les alcools tels que l'éthanol, l'alcool isopropylique et analogues, les cétones telles que l'acétone, la butaflone et analogues, les éthers tels que le tétrahydrofuranne, le dioxanne et analogues; l'eau; ou les mélanges de solvants. Dans la méthode de synthèse où on utilise comme base, par exemple, soit le méthylate de sodium, soit l'amidure de sodium, soit l'hydrure de sodium, on effectue la réaction en milieu anhydre, tel que dans le toluène anhydre, le chlorobenzène et analogues. On ajoute environ 2,5 équivalents de la base à une suspension de, par exemple, 1 équivalent du composé 1 dans lequel Y représenté un atome d'oxygène,dans le solvant anhydre, et Qn chauffe le mélange pour former le diphénate. Dans le cas où on utilise le méthylate de sodium, il est avantageux d'éliminer par distillation azéotropique le méthanol formé. On ajoute alors environ 2,5 équivalents d'halogénure, 2, 3 ou 6,et on chauffe le mélange au reflux pendant une période pouvant varier d'environ 4 h à 24 h.On isole alors les produits, c'est-à-dire les composés de formule II ou III et le composé 4, par des techniques usuelles. Les composés de formules II et III sont habituellement isolés sous forme de sels d'addition d'acides bifonctionnels. Dans la méthode od on utilise comme base un hydroxyde alcalin tel que l'hydroxyde de potassium, par exemple, on peut utiliser deux modes opératoires différents. Selon l'un des modes opératoires, on ajoute une solution aqueuse à 25-50% de l'hydroxyde alcalin (environ 2,5 équivalents) à une suspension de, par exemple, 1 équivalent du composé 1 dans lequel Y représente un atome d'oxygène, dans un solvant aromatique approprié, tel que par exemple le xylène. On chauffe alors ce mélange à ébullition, éventuellement en agitant, et on élimine l'eau par distillation azéotropique, une méthode commode consistant à recueillir l'eau dans un dispositif tel qu'un récepteur de distillation Dein-Stark.On traite le mélange réactionnel, alors pratiquement anhydre ,avec environ 2,5 équivalents d'halogénure, c'est-à-dire de composé 2, 3 ou 6, tel que décrit plus haut. Selon l'autre mode opératoire, on effectue la réaction dans un milieu hétérogène d'eau et d'un hydrocarbure aromatique tel que par exemple le toluène, le.xylène et analogues. Par exemple, on met en suspension dans l'hydrocarbure aromatique 1 équivalent de composé 1 dans lequel Y représente un atome d'oxygène. Alors, selon les schémas 1 et 3, on ajoute une solution d'environ 2,5 équivalents d'un halohydrate de l'aminohalogénure, c'est-à-dire d'un halohydrate du composé 2 ou 6, dans le volume d'eau minimal, et, en agitant énergiquement, on ajoute une solution à 25-50% d'hydroxyde alcalin (environ 5 équivalents).On chauffe le mélange au reflux pendant environ 6 à 24 h et on isole le produit de la couche hydrocarbonée. Selon le schéma 2, lorsque l'on utilise un mélange eau/hydrocarbure aromatique comme milieu réactionnel,pour préparer les composés du type 4,qui ne contiennentpas de fonction amine, la quantité d'hydroxyde alcalin utilisée est seulement en léger excès de 2 équivalents pour 1 équivalent de diphénol ou de dithiol, c'est-à-dire de composé 1 dans lequel Y représente un atome d'oxygène ou de soufre divalent. Selon le schéma 2, on peut effectuer la réaction entre le bis(u > -halogénoalkyl)éther ou -thioéther, 4, et l'amine, 5, dans diverses conditions de réaction. Par exemple, on peut chauffer le composé 4 avec un large excès d'amine, 5, l'amine en excès servant à la fois de milieu réactionnel et d'accepteur dthalohydrate. Ce procédé est particulièrement approprié pour les amines facilement disponibles, l'excès d'amine pouvant être aisément éliminé du mélange réactionnel par exemple par distillation sous pression réduite ou par entrainement à la vapeur.Ou, on peut chauffer ensemble 1 équivalent de bis0o-halogénoalkyl)éther ou -thioéther, 4, et 4 équivalents de l'amine, 5, dans un certain nombre de différents types de solvants, par exemple dans des solvants aromatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène, le chlorobenzène et analogues; ou dans des alcools à bas poids moléculaire tels que le méthanol, ltéthanol, l'alcool isopropylique et analogues; ou dans des cétones à bas poids moléculaire telles que l'acétone, la méthyléthylcétone et analogues. La réaction entre le composé halogéné et l'amine est habituellement catalysée par addition d'iodure de sodium ou de potassium, l'iodure étant utilisé en quantités catalytiques ou stoechiométriques.Dans certains cas, il peut être avantageux de n'utiliser que deux équivalents de l'amine,5, pour chaque équivalent du bis(Whalogéno alkyl) éther ou -thioéther, 4, un excès de carbonate de sodium ou de potassium en poudre étant utilisé comme accepteur pour l'halohydrate formé. Dans le'cas d'amines volatiles, il peut être préférable d'effectuer la réaction sous pression dans une bombe ou un autoclave approprié. Schéma 4 7a R3 A1 > Y-A1-R3 LiAlH4 W (excès) 7a - R3 = -CN 7b-R3 R1 RN R N-A- I Y -A- M N N R1 (II) (A = A + CH2) Dans ce schéma de synthèse, R, R1, A et Y ont la même signification que données haut,etAl est une chaine alkylène ayant un groupe méthylène, -CH2-, de moins dans la chaine principale que A, c'est à-dire que A = A + CH2. Les nitriles intermédiaires,7a, et les amides,7b, peuvent être préparés par la méthode illustrée par exemple dans le schéma 1 ci-dessus dans lequel on remplace les irhélogénoalkylamine12, par les -halogénoalkyl-nitriles et-amides appropriés. Selon le procédé de préparation illustré dans le schéma 4, on peut préparer les composés de formule II, dans lesquels R et R représentent chacun un atome d'hydrogène, à partir des nitriles, 7a, ou des amides non substitués, 7b, dans lesquels R = R1 = H. Les amines secondaires, c'est-à-dire les composés de formule II dans lesquels R = H et R1 est différent de H, peuvent être également souvent préparés par cette méthode à partir des amides secondaires correspondants, 7b, dans lesquels R = H et R1 est différent de H. Schéma 5 R / -A-N N-alkylation I N-alkvlation R 1 li (R = H) R R N-A-Y Y-A-N R R II (R différent de H) Dans ce schéma de synthèse, R , A et Y ont la même signification que spécifié plus haut, et, sauf en ce qui concerne les exceptions notées dans les deux formules ci-dessus, R a la même signification que spécifié plus haut. L'alkylation des amines primaires, c'est-à-dire des composés de formule II dans lesquels R = R1 = H, par le procédé illustré par le schéma 5, peut etre utilisée pour préparer soit les amines secondaires, c'est-à-dire les composés de formule II dans lesquels R = H et R1 est différent de H, soit les amines tertiaires symétriquement substituées, c'est-à-dire les composés de formule II dans lesquels R et R sont tous les deux différents de H.et sont semblables. Pour préparer les amines secondaires, c'est-à-dire les composés de formule II dans lesquels R = H et R1 est différent de H, on peut faire réagir les amines primaires, c'est-à-dire les composés de formule II dans lesquels R = R1 - H, avec les quantités stoechiométriques d'aldéhydes ou de cétones appropriés, pour donner les bases de Schiff correspondantes, que l'on peut alors réduire avec un borohydrure ou de l'hydrogène moléculaire en présence d'un catalyseur, tel que le platine ou le nickel de Raney par exemple. Un autre procédé de préparation des amines secondaires est l'acylation des amines primaires avec les halogénures ou anhydrides d'acyle appropriés, suivie par la réduction du groupe acyle sur l'azote avec de 1'hydrure de lithium et d'aluminium. L'alkylation réductrice des amines primaires avec un excès d'aldéhydes ou de cétones appropriés en présence d'hydrogène moléculaire et de platine ou de nickel de Raney comme catalyseur, par exemple, donne les amines tertiaires substituées symétriquement, c'est-à-dire les composés de formule II dans lesquels R = R1 et R et R1 sont différents de H. L'alkylation des amines prinsires avec un large excès deshalogénures appropriés donne les amines tertiaires substituées symetri- quement, c'est-à-dire les composés de formule II dans lesquels R = R et R et R1 sont différents de H. L'alkylation des amines primaires avec le formaldéhyde et l'acide formique, par la méthode Eschweiler-Clarke,donne les amines tertiaires de formule II dans lesquelles R = R = CH3. L'alkylation des amines secondaires, c'est-à-dire des composés de formule II dans lesquels R = H et R1 est différent de H, par la méthode illustrée dans le schéma 5,peut être utilisée pour préparer soit les amines tertiaires symétriquement substituées, c'est-à-dire les composés de formule II dans lesquels R et R sont semblables et sont différents de H, soit les.amines tertiaires substituées non symétriquement, c'est-à-dire les composés de formule II dans lesquels R et RI sont différents et sont différents de H. La réaction des amines secondaires avec les halogénures appropriés est un procédé pour effectuer l'alkylation sur l'azote. On peut également utiliser un procédé d'alkylation réductrice des amines secondaires avec les aldéhydes ou cétones appropriés en présence d'hydrogène moléculaire et d'un catalyseur tel que par exemple le platine ou le nickel de Raney. Un autre procédé d'alkylation utilisable est le procédé en deux étapes dans lequel on acyle les amines secondaires avec les halogénures ou anhydrides d'acyle appropriés et on réduit les N-acyl-amines résultantes avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium en amines tertiaires correspondantes. L'alkylation des amines secondaires avec le formaldéhyde et l'acide formique, par le procédé d'Eschweiler-Clarke,permet de préparer les amines tertiaires de formule II dans lesquelles R = CH3. Un autre procédé utilisable pour préparer les éthers et thioéthers dibasiques représentés par les formules II et III est illustré dans le schéma 6. Schéma 6 O R 0)N-A-Hal Base CH3-C-Y "iCH, R R1M (2 équivalents) 8 2 (1 équivalent) (2 équivalents) R N-A- I I Y-A R Nl R Il Ce procédé est également applicable à la préparation d'éthers et thioéthers dibasiques représentés par la formule III, auquel cas on remplace les halogénoalkylamines de type 2 indiquées dans le schéma précédent par des halogénoalkylamines de type 6. Par le procédé illustré par le schéma 6, on peut préparer directement les éthers et thioéthers dibasique à partir des dia céta te de fluoranthènediols et -dithiols, c'est-à-dire, des composés 8 dans lesquels Y représente un atome d'oxygène ou de soufre divalent, qui sont dans certains cas plus faciles à isoler que les diols ou dithiols, c'est-à-dire les composés 1 dans lesquels Y représente un atome d'oxygène ou de soufre divalent, en particulier lorsque ces derniers sont relativement instables ou difficiles à purifier. Dans ce mode opératoire il est souvent avantageux d'utiliser le chlorhydrate de l'halogénoalkylamine, 2 ou 6, à la place de la forme basique, auquel cas on double la quantité de base. I1 est commode d'utiliser comme base un alkylate alcalin tel que le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium et analogues. Les solvants utilisés dans ce mode opératoire comprennent les hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène et le toluène, et les hydrocarbures aromatiques halogénés tels que le chlorobenzène et analogues. Les conditions réactionnelles peuvent varier dans une large mesure en ce qui concerne le temps de réaction et la température; cependant, on effectue en général la réaction à la température de reflux du solvant pendant une période comprise entre 6 et 72 h. Le mode opératoire préféré consiste à chauffer un mélange du composé 8, du chlorhydrate du composé 2 ou 6, et de 4 équivalents de ltéthylate de sodium, dans du chlorobenzène chauffé au reflux pendant 24 h. Les fluoranthènediols intermédiaires, c'est-à-dire les composés 1 dans lesquels Y représente un atome d'oxygène, peuvent être préparés comme suit. Les deux méthodes générales utilisables pour la préparation de dihydroxy-3,9 fluoranthène (N. Campbell et N.H. Kier, J. Chem. Soc., 1233 (1955)) sont la fusion alcaline d'acide fluoranthènedisulfonique-3,9,obtenu par disulfonation de fluoranthène,et l'oxydation Baeyer-Villiger de diacétyl-3,9 fluoranthène suivie d'hydrolyse. L'hydrolyse du sulfate de bis-diazonium de diamino-3,8 fluoranthène, préparé par la méthode décrite par Th. Holbro et N. Campbell, J. Chem. Soc., 2652 (1957), donne le dihydroxy-3,8 fluoranthène. Les fluoranthène-dithiols correspondants, c'est-à-dire les composés 1 dans lesquels Y représente un atome de soufre divalent, peuvent être préparés par le réarrangement thermique des bis-thiocarbamates des diols précédents suivi par une hydrolyse alcaline, selon le mode opératoire décrit par M.S. Newman et H.A. Karnes, J. Org. Chem. 31, 3980 (1966) pour la conversion de phénols en thiophénols. Les diacétates, 8, peuvent être obtenus par acétylation des diols et dithiols décrits ci-dessus. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Bis(pipéridino-3 propoxy)-3,9 fluoranthène. A 200 ml d'eau contenant 16,0 g (0,4 mole) d'hydroxyde de sodium et 15,7 g (0,067 mole) de dihydroxy-3,9 fluoranthène, on ajoute 200 ml de toluène et 29,8 g (0,15 mole) de chlorhydrate de chlorure de pipéridino-3 propyle et on agite le mélange réactionnel hétérogène au reflux pendant 24 h. Après refroidissement, on lave la couche organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre sous vide. On cristallise le résidu dans l'éther pour obtenir le produit. F. 92-93?C, > atOH 242, E170 910. max 1cm EXEMPLE 2 Dichlorhvdrate de bis(diéthvlamino-3 propoxy)-3.9 fluoranthène. Lorsque l'on utilise le chlorure de diéthylamino-3 propyle à la place du chlorhydrate de chlorure de pipéridino-3 propyle et en suivant le mode opératoire de l'exemple 1, le produit obtenu sous forme de base libre est ensuite transformé en son dichlorhydrate avec du chlorure d'hydrogène éthéré puis cristallié dans un mélange méthanol-butanone. F. 235-236,5 C #H2O 241, E1% 786. max 1cm EXEMPLE 3 Dichlorhydrate de bis(dibutiamino-3 propoxv)-3,9 fluoranthène. Lorsque l'on utilise le chlorure de dibutylamino-3 propyle à la place du chlorure de diéthylamino-3 propyle et lorsque l'on suit le mode opératoire de l'exemple 2, on obtient le produit désiré. F. 170-172 C, #H2O 298, E 1% 623. max 1cm EXEMPLE 4 Dichlorhydrate de bis(diéthylamino-2 éthoxv)-3.9 fluoranthène. Lorsque l'on utilise le chlorhydrate de chlorure de diéthylamino-2 éthyle à la place du chlorure de diéthylamino-3 propyle, et lorsque l'on suit le mode opératoire de l'exemple 2, on obtient le produit désiré. 1% F. 220-2220C, #EtOH 242, E1% 906. max 1cm EXEMPLE 5 Dichlorhydrate de bis(morpholino-2 éthoxy)-3,9 fluoranthène. A 450 ml de chlorobenzène ajoute 10,6 g (0,033 mole) de diacétate de fluoranthènediol-3,9, 12,4 g (0,066 mole) de chlorhydrate de N-(chloro-2 éthyl) morpholine et 7,2 g (0,132 mole).de méthylate de sodium, et on agite le mélange au reflux pendant 24 h, puis on refroidit et on filtre. On lave le filtrat avec plusieurs portions d'eau et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On évapore sous vide la solution dans le chlorobenzène, on dissout le résidu huileux dans l'éther et on le traite avec du chlorure d'hydrogène éthéré pour obtenir le produit désiré que l'on recristallise dans un mélange méthanol-acétone. F. 284-286 C (décomposition), #H2O 241, E1% 783. max 1cm EXEMPLE 6 Bis(diméthvlamino-2 méthyl-l éthoxy)-3.9 fluoranthène. Lorsqu'on utilise le chlorure de diméthylamino-2 méthyl-l éthyle à la place de la N-(chloro-2 éthyl) morpholine et lorsque l'on suit le mode opératoire de l'exemple 5, on obtient le produit sous forme d'une huile visqueuse jaune après chromatographie de la base libre sur alumine, en utilisant le chloroforme pour éluer le produit. l EtOH 243, E1% 1060. max - 1cm EXEMPLE 7 Bis(pipéridino-2 éthoxy)-3 .9 fluoranthène. Lorsque l'on utilise le chlorure de pipéridino-2 éthyle à la place du chlorure de diméthylamino-2 méthyl-l éthyle et lorsque l'on suit le mode opératoire de l'exemple 6, on obtient le produit désiré que l'on recristallise dans un mélange chloroforme-pentane. F.122-123,5 C, # EtOH 302, E1% 961. max 1cm EXEMPLE 8 Bis(diéthylamino-2 méthyl-l éthoxy)-3 .9 fluoranthène. Lorsqu'on utilise le chlorure de diéthylamino-2 méthyl-l éthyle à la place du chlorure de diméthylamino-2 méthyl-l éthyle et lorsque l'on suit le mode opératoire de l'exemple 6, on obtient le produit désiré sous forme d'une huile visqueuse. # EtOH 1% 243, E 946. max 1cm EXEMPLE 9 Bis(diméthylamino-3 propoxs)-3z9 fluoranthène. Lorsque l'on utilise le chlorure de diméthylamino-3 propyle à la place du chlorure de diméthylamino-2 méthyl-l éthyle et lorsque l'on suit le mode opératoire de l'exemple 6, on obtient le produit désiré après cristallisation dans un mélange chlorure de méthylène-pentane. F. 80-82 C, # EtOH 243, E1% 1060. max 1cm EXEMPLE 10 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en rempla çant le dihydroxy-3,9 fluoranthène par les quantités appropriées de dihydroxy-3,8 fluoranthène ou de fluoraMènedithiol-3,9 on prépare les composés suants Bis(pipéridino-3 propoxy)-3,8 fluoranthène Bis(pipéridino-3 propylthio)-3,9 fluoranthène. EXEMPLE 11 Bis(dihexylamino-2 éthoxy)-3.9 fluoranthène. Lorsque l'on utilise le chlorhydrate de chlorure de dihexylamino-2 éthyle à la place du chlorhydrate de chlorure de pipéridino-3 propyle et lorsque l'on suit le mode opératoire de l'exemple I, on obtient le produit désiré. EXEMPLE 12 Dichlorhydrate de bis(éthylamino-2 éthoxy)-3,9 fluoranthène. A. A un mélange agité de 0,1 mole de dihydroxy-3,9 fluoranthène et 0,3 mole de bromo-l chloro-2 éthane dans 400 ml d'eau, on ajoute goutte à goutte, pendant 30 mn, 80 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10%. Après addition complète de l'alcalin, on chauffe le mélange au reflux en agitant pendant 18 h. Après refroidissement, on décante la couche aqueuse surnageante et on reprend le résidu dans l'éthanol. On filtre le solide qui se sépare et on le cristallise dans un mélange éthanol-chloroforme pour obtenir le bis(chloro-2 éthoxy)-3,9 fluoranthène. B. On chauffe en agitant à 1100C pendant 24 h,dans un réacteur sous pression du type Parr, un mélange de 0,1 mole de bis(chloro-2 éthoxy)-3,9 fluoranthène, 1,0 mole d'éthylamine, 2,0 g d'iodure de potassium et 100 ml de tétrahydrofuranne. On élimine sous vide le solvant et l'excès d'amine et on traite le résidu obtenu avec de l'hydroxyde de sodium dilué et de l'éther. On lave la couche éthérée deux foins à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'acidifie avec du chlorure d'hydrogène éthéré pour obtenir le produit désiré que l'on cristallise dans un mélange méthanol-acétate d'éthyle. EXEMPLE 13 Dichlorhydrate de bis(amino-2 éthoxy)-3,9 fluoranthène. Lorsque l'on utilise l'hexamine à la place de l'éthylamine et lorsque l'on suit le mode opératoire de l'exemple 12 B, on obtient le produit désiré après décomposition du complexe intermédiaire d'ammonium quaternaire avec un acide dilué. EXEMPLE 14 Dichlorhydrate de bis(diéthylamino-6 hexyloxy)-3.9 fluoranthène. En suivant le mode opératoire de l'exemple 12 A, mais en remplaçant le bromo-l chloro-2 éthane, par le bromo-l chloro-6 hexane, on prépare l'intermédiaire bis(chloro-6 hexyloxy)-3,9 fluoranthène. Lorsque l'on fait réagir un excès de diéthylamine avec le bis(chloro-6 hexyloxy)-3,9 fluoranthène selon le mode opératoire de l'exemple 12 B, on obtient le produit désiré. EXEMPLE 15 Dichlorhydrate de bis/ (méthYl-l pinéridvl-3)méthoxy7-3 9 fluoranthène. En suivant le mode opératoire de l'exemple 5, mais en remplaçant la N-(chloro-2 éthylmorpholine par la quantité appropriée de chlorométhyl-3 méthyl-l pipéridine, on obtient le produit désiré. EXEMPLE 16 Dichlorhydrate de bis/-(méthvl-l pipéridyl-3)éthoxy/-3,9 fluoranthène. En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant respectivement le dihydroxy-3,9 fluoranthène et le chlorure de pipéridino propyL par les quantités appropriées de dihydroxy-3,8 fluoranthène et de (chloro-2 éthyl)-3 méthyl-l pipéridine, on obtient le produit désiré. R E V E N D I C A T I O N S 1 - Composé basique- caractérisé en ce qu'il répond à la formule dans laquelle Y représente un atome d'oxygène ou de soufre diva lent; X représente un troupe choisi parmi (A) le groupe dans lequel A représente une chaine alkylène en C2-C8 séparant l'azote amino et le groupe Y par au moins 2 atomes de carbone; R et R1 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle(inférieur) en C1-C6, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe alkinyle en C3-C6 ayant la liaison éthylénique ailleurs qu'en position 1; ou R et R1 pris ensemble avec l'atome-d'azote auquel ils sont rattachés représentent un groupe hétérocyclique monocyclique saturé, tel qu'un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino ou N-alkyl(inférieur)pipérazino; et (B) le groupe dans lequel n est un entier de O à 2, m est égal à 1 ou à 2, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle(inférieur) en Cl-C6, ou un groupe aikényle en C3-C6 ayant la liaison éthylénique ailleurs qu'en position 1. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Y représente un atome oxygène, chaque X représente le groupe l'un des groupes -Y-X est en position 3 sur le cycle fluoranthénique et le groupe -Y-X restant est en position 8 ou 9. 3 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce 2 que R représente un groupe alky1iinférieur) en C1-C6. 4 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Y représente un atome d'oxygène, X représente le groupe dans lequel R et R représentent chacun un groupe alkyle(inférieur) en C1-C6 , ou R et R1 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés représentent un groupe hétérocyclique monocyclique saturé tel que le groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino, ou N-alkyl(inférieur)pipérazino, et l'un des groupes e:t. L est est en posbtion 8 en position 3 sur le cycle fluoranthénique et l'autre groupe ou 9 sur le cycle fluoranthénique. 5 - Composé selon selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule dans laquelle chaque A représente une chaine alkylène en C2-C6 séparant l'atome d'oxygène de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone; R et R1 représentent chacun un groupe alkyiiinférieur) en C1-C6 ou R et R1 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés représentent un groupe hétérocyclique monocyclique saturé tel qu'un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino ou N-alkyl(inférieur)pipérazino. 6 - Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il consiste en bis(pipéridino-3 propoxy)-3,9 fluoranthène. 7 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en bis(pipéridino-2 éthoxy)-3,9 fluoranthène. 8 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en bis(dibutylamino-3 propoxy)-3,9 fluoranthène. 9 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en bis(diéthylamino-2 méthyl-l éthoxy)-3,9 fluoranthène. 10 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en bis(diéthylamino-3 propoxy)-3,9 fluoranthène. 11 - Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que lorsque X représente le groupe on fait réagir,en présence d'une base, un composé de formule dans laquelle Y a la signification donnée dans la revendication 1, avec un composé de formule dans laquelle R, R1 et A ont les significations données dans la revendication 1 et Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode. 12 - Procédé de préparation d'un composé selon la revendicationl, caractérisé en ce que, lorsque X représente le groupe on fait réagir, en présence d'une baseun composé de formule dans laquelle Y a la signification donnée dans la revendication 1, avec un composé de formule Hal-A-Hal dans laquelle A a la même signification que dans la revendication 1 et Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et on fait réagir le produit de cette réaction avec un composé de formule dans laquelle R et R ont la même signification que dans la revendication 1. 13 - Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que lorsque X représente le groupe on fait réagir, en présence d'une base, un composé de formule dans laquelle Y a la même signification que dans la revendication 1, avec un composé de formule dans laquelle R2, m et n ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et Hal représente un atome de chrore, de brome ou d'iode. 14 - Procédé de Drébaration d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, lorsque X représente le groupe on fait réagir avec l'hydrure d'aluminium et de lithium un composé de formule dans laquelle Y a la même signification que dans la revendication 1, A est une channe alkylène ayant un groupe méthylène de moins dans sa chaine principale que la chaine A définie dans la revendication 1, et R3 représente le groupe ou CN, R et R ayant les mêmes significations que dans la revendication 1. 15 - Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que,lorsque X représente le groupe mais que R ne représente pas un atome d'hydrogène, on effectue l'alkylation sur l'azote d'un composé de formule dans laquelle R1, A et Y ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et R représente un atome d'hydrogène. 16 - Procédé de DréParation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que,lorsque X représente le groupe on fait réagir, en présence d'une base, un composé de formule dans laquelle Y a la même signification que dans la revendication 1, avec un composé de formule dans laquelle R et R1 ont la signification donnée dans la revendication 1, et Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode. 17 - Nouveaux médicaments utilisables notamment comme agents antiviraux, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon la revendication 1, et en leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 18 - Compositionsthérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif un médicament selon la revendication 17. 19 - Formes pharmaceutiques appropriées à l'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 18.