Brevet FR2130233A1 — publié le 19721103

Q8917 2130233 La présente invention a peur objet de nouveaux thia-diazoies, leur préparation et leur, application en thérapeutique à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les composés 5 répondant à la formule I 10 R. N N (I) dans laquelle 15 R^, R2/ r R^ et R(-, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore,, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et Z représente les- groupes Rc Ra I I6 20 "(CH2)n~ ' "CH" (CH2 £1" ou ~(CH2)m"CH" ' dans lesquels Rg représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atones de carbone, n représente un nombre entier de 1 à 8 inclus et 25 m représente 0 ou un nombre entier de 1 à 7 inclus, avec la condition que lorsque R^, R^, R2, et R^ représentent chacun l'hydrogène et que Z représente -(CE^^/n est différent de 1. Selon le procédé de l'invention, pour préparer les 30 composés de formule I, on traite un composé de formule II (II) 35 72 08917 2130233 dans laquelle R^, R^ , R^, R^ et Z ont les significations déjà données, par un acide de Lewis fort. Comme acide de Lewis fort, on peut par exemple utiliser un acide minéral fort tel que l'acide phosphorique, l'acide 5 chlorhydrique ou l'acide sulfurique,ou un anhydride phosphorique tel que le tribromure de phosphore. On opère avantageusement a une température comprise entre 40° et 100°, de préférence entre 50° et 65°.. La durée de la réaction est avantageusement comprise entre une demi-heure et 20 heures, de préférence 10 entre 2 et 6 heures. La réaction peut être effectuée dans un solvant approprié,par exemple dans un solvant inerte aromatique tel que le benzène, le toluène, le xylène et le chlorobenzène. Selon un autre procédé de l'invention, on fait réagir la thiosemicarbazide avec un composé de formule III 15 20 (III) dans laquelle R^, R^, R^r R^/ R^ et Z ont les significations déjà données et X représente un atome de chlore ou de brome, 25 en présence d'un acide de Lewis fort. On effectue avantageusement la réaction dans des conditions identiques à celles indiquées plus haut pour ce qui est de la température, du solvant et des temps de réaction, et on opère en présence des mêmes acides et anhydrides. 30 On peut ensuite isoler et purifier les composés de formule I selon les méthodes habituelles. Pour obtenir les composés de formule II, utilisés comme produits de départ, on peut par exemple faire réagir un composé de formule III décrit ci-dessus avec la thiosemicarba-35 zide en l'absence d'acide de Lewis. On opère avantageusement dans un solvant inerte, par % 72 08917 3 2130233 30 exemple dans un dialkylformamide comme le diméthylformamide, à des températures de réaction comprises entre 0 et 80°, de préférence entre 15 et 50°, et pendant 1 à 24 heures, de préférence pendant 2 à 6 heures. On peut également obtenir les composés de formule II en faisant réagir un composé de formule IV (IV) 10 M .1 0 c — NHNH 2 dans laquelle R^, R£, R^, R^, R^ et Z ont les significations 15 déjà données, avec un thio-isocyanate. On opère avantageusement en dissolvant le composé de formule IV dans de l'acide chlorhydrique ou sulfurique concentrés et en traitant la solution ainsi obtenue par le thio-isocyanate. Les thio-isocyanates préférés sont le thio-20 isocyanate de potassium ou de sodium. On opère avantageusement à la température de reflux du mélange réactionnel et pendant 1 à 8 heures, de préférence pendant 3 à 5 heures. On peut ensuite isoler et purifier les composés de formule II selon les méthodes habituelles. 25 Les composés de formule IV, utilisés comme produits de départ, peuvent être obtenus en faisant réagir l'hydrazine avec un composé de formule III décrit ci-dessus ou avec un ccxnposé de formule V 35 (V) OR? 72 08917 4 2130233 dans laquelle R^, R3/ ^4/ et z ont les significations déjà données et représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone. L'hydrazine est employée de préférence en excès. 5 Lorsqu'on emploie un composé de formule III, on effectue avantageusement la réaction dans un solvant inerte, par exemple dans un alcanol contenant de 1 à 4 atomes de carbone comme le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, 1'isopropanol, le n-butanol ou 1'isobutanol,ou dans le benzène ou le toluène. On opère 10 avantageusement à une température comprise entre 20° et la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence à cette dernière température, et pendant 1 à 8 heures, de préférence pendant 3 à 5 heures. Lorsqu'on emploie un composé de formule V, on effectue 15 avantageusement la réaction dans un solvant aqueux ou dans un solvant inerte tel qu'un alcanol contenant de 1 à 4 atomes de carbone, le benzène ou le toluène. On opère avantageusement à une température comprise entre 0 et 80°, de préférence entre 10 et 30°, et pendant 1 à 4 heures, de préférence pendant 1 à 20 2 heures. Les composés de formule Illet V sont connus ou peuvent être préparés selon les méthodes connues à partir de produits connus. Les exemples suivants illustrent l'invention sans 25 aucunement en limiter la portée. Toutes les températures y sont exprimées en degrés centigrades. Exemple 1 2-amino-5-(4-phényl-butyl)-1,3,4-thiadiazole a) 1-(5-ghénvl-valérYl)-3-thiosemicarbazide 30 On agite un mélange de 9,9 g de chlorure de 5-phënyl- valéryle et de 4,6 g de thiosemicarbazide dans 20 ml de diméthylf ormamide pendant 6 heures à 22°. On évapore le solvant et on ajoute 10 ml d'eau et 10 ml d'éther au résidu d'évaporation. On sépare par filtration le précipité qui s'est formé, ce qui 35 donne le 1-(5-phényl-valéryl)-3-thiosemicarbazide, fondant à 140-141°. 72 08917 5 2130233 10 15 20 25 30 b) i-^ino^S-j^-ghénYl-butYl^-l/^^-thiadiazole On chauffe un mélange.de 5,0 g de 1-(5-phényl-valéryl)-3-thiosemicarbazide et de 5,4 g de tribromure de phosphore pendant 2 heures à 60-65°. On refroidit et on ajoute 50 ml d'eau froide, puis 3 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 50 %. Par précipitation, on obtient le 2-amino-5-(4-phényl-butyl)-1,3,4-thiadiazole fondant à 172-174°. Exemple 2- a) En procédant de la manière décrite à l'exemple la), mais en utilisant à la place du chlorure de 5-phényl-valéryle des quantités à peu près équivalentes des produits de départ de formule III indiqués ci-dessous, on obtient les composés de formule II suivants : Produits de départ de formule III a) chlorure de 3-phényl-propionyle 35 b) chlorure de 4-phényl-butyryle c) chlorure de 6-phényl-hexanoyle d) chlorure de p-chlorophényl-acétyle e) chlorure de(o-méthyl-phényl) acétyle f) chlorure de (p-méthyl-phényl)acétyle g) chlorure de (m-méthyl-pnênyl)acétyle h) chlorure de (o-chloro-phényl)acétyle i) chlorure de 5-(p-méthoxy-phënyl)valéryle j) chlorure de(m-chloro-phényl)acétyle Composés de formule II 1-(3-phénylpropionyl )-3—thio-semicarbazide, F=140-141° ; 1-(4-phényl-butyryl)-3-thiosemicarbazide, F=213-214° ; 1-(6-phényl-hexanoyl)-3-thio-semicarbazide, F=119-121° ; 1~[(p-chlorophényl)acétyl ]-3-thiosemicarbazide, F=178-180° ; 1-[(o-méthyl-phényl )acétyl]-3-thiosemicarbazide, F=207-209° ; 1- [ (p-méthyl-phënyl )acétyl]-3-thiosemicarbazide, F=168°-170° ; 1-[(m-mëthyl-phényl)acétyl]-3-thiosemicarbazide, F = 184°-187° ; 1-[(o-chloro-phényl )acétyl]-3-thiosemicarbazide, F=203°-205° ; 1- [5-(p-méthoxy-phényl)valé-ryl]-3-thiosemicarbazide, F = .112-115° ; 1-[(m-chloro-phënyl)acétyl]-3-thiosemicarbazide, F=185-187° ; 72 08917 6 2130233 10 15 k) chlorure de(2,6-dichloro-phényl)-acétyle 1) chlorure de(3,4-dichloro-phényl)acétyle m) chlorure de (2,4-dichloro-phényl)acétyle n) chlorure de (o-fluoro-phényl)acétyle o) chlorure de (m-fluoro-phényl ) acétyle p) chlorure de (p-fluoro-phényl)acétyle q) chlorure de (2,3,6-tri-chloro-phényl)acétyle r) chlorure de 5-(p-chloro-phényl)valéryle s) chlorure de 7-phényl-heptanoyle t) chlorure de 8-phényl-octanoyle u) chlorure de 9-phënyl-nonanoyle 1-f (2,6-dichloro-phényl)acétyl]-3-thiosemicarbazide, F=291-293°; 1- [ (3,4-dichloro-phényl)acétyl]-3-thiosemicarbazide, F=194-196°; 1- [ (2,4-dichloro-phényl)acétyl]-3-thiosemicarbazide, F=225 -226°; 1- [ (o-fluoro-phényl)acétyl]-3-thiosemicarbazide, F = 150-153°; 1- [ (m-fluoro-phényl)acétyl]-3-thiosemicarbazide, F = 174-177°; l-[ (p-f luoro-phényl) acétyl] -3-thiosemicarbazide, F=162-165°; l-[ (2,3 ,6-trichloro-phényl) acétyl] 3-thiosemicarbazide, F=227-229°; 1- [5-(p-chloro-phényl)valéryl]-3-thiosemicarbazide, F=108-lll°; 1-(7-phënyl-heptanoyl )-3-thiosemi carbazide, F=101-102°; 1-(8-phényl-octanoyl)-3-thiosemicarbazide, F=92-95°; 1-(9-phényl-nonanoyl)-3-thiosemicarbazide, F=105-107°. 20 b) En procédant de la manière décrite à l'exemple lb), mais en utilisant, à la place du 1-(5-phényl-valéryl)-3-thiosemicarbazide, des quantités à peu près équivalentes des produits a) à u) de formule II indiqués ci-dessus, on obtient les composés de formule I suivants : 25 a) 2-amino-5-phénéthyl-1,3,4-thiadiazole, F=184-186°; b) 2~amino-5-(3-phényl-propyl)-1,3,4-thiadiazole, F=183-185°; c) 2-amino-5-(5-phënyl-pentyl)-1,3,4-thiadiazole, F=150-151°; d) 2-amino-5-(p-chloro-benzyl)-1,3,4-thiadiazole, F=198-199°; e) 2-amino-5-(o-méthyl-benzyl)-1,3,4-thiadiazole, F=209-21C°; 30 f) 2-amino-5-(p-méthyl-benzyl) —1,3,4-thiadiazole, F=203-205°; g) 2-amino-5-(m-méthyl-benzyl)-1,3,4-thiadiazole, F=201-202°; h) 2-amino-5-(o-chloro-benzyl)-1,3,4-thiadiazole, F=212-213°; i) 2-amino-5-[4-(p-méthoxyphényl)-butyl]-l,3,4-thiadiazole, F=171-17 3°; 35 j) 2-amino-5-(m-chloro-benzyl)-1,3,4-thiadiazole, F=191-193°; k) 2-amino-5-(2,6-dichloro-benzyl)-1,3,4-thiadiazole, F=213-215°; 72 08917 / 2130233 1) 2-smino-5-(3,4-dichloro-benzyl)-1,3,4-thiadiazole, F=185-186°; m) 2-amino-5-( 2,4-dichloro-benzyl)-l,3,4-thiadiazole, F=210-211°; 5 n) 2-amino-5-(o-fluoro-benzyl )-l,3,4-thiadiazole, F=197-198°; o) 2-amino-5-(m-fluoro-benzyl )-l,3,4-thiadiazole, F=186-187°; p) 2-amino-5-(p-fluoro-benzyl)-1,3,4-thiadiazole, F=210-212°; q) 2-amino-5-(2,3,6-trichloro-benzyl)-1,3,4-thiadiazole, F=219-221°; 10 r) 2-amino-5-[4-(p-chloro-phényl)butyl]-1,3,4-thiadiazole, F=174-176°; g ) 2-amino-5-(6-phënyl-hexyl)-l,3,4-thiadiazole, F=162-164°; t) 2-amino-5-(7-phényl-heptyl)-1,3,4-thiadiazole, F=148-150°; u) 2-amino-5-(8-phényl-octyl)-1,3,4-thiadiazole, F=149-150°. 15 Exemple 3 a) En procédant de la manière décrite à l'exemple la), mais en utilisant à la place du chlorure de 5-phënyl-valéryle des quantités à peu près équivalentes des produits de départ de formule III indiqués ci-dessous, on obtient les 20 composés de formule II suivants : Produits de départ de formule III Produits finals de formule II chlorure de 6-(2,6-diméthyl- 1-[6-(2f 6-diiaéthyl-phényl ) phényl)hexanoyle hexanoyl]-3-thiosemicarbazide; chlorure de 7-(2,6-dichloro- 1- [7-(2,6-dichlorophényl) phényl )heptanoyle heptanoyl]-3-thiosemicarbazide 25 b) En procédant de la manière décrite à l'exemple lb), mais en utilisant, à la place du 1-(5-phényl-valëryl)-3-thiosemicarbazide, des quantités à peu près équivalentes des produits de départ de formule II indiqués ci-dessous, on obtient 30 les composés de formule I suivants: Produits de départ de formule II Produits finals de formule I 1-[6-(2,6-diraéthyl-phényl)hexa- 2-amino-5-[5-(2,6-diméthyl-noyl]-3-thiosemicarbazide phényl)pentyl]-1,3,4-thia diazole; 1-[7-(2,6-dichlorophényl)hepta- 2-amino-5-[6-(2,6-dichloro-35 noyl]-3-thiosemicarbazide phényl)-hexyl]-1,3,4-thia diazole. 72 08917 8 2130233 10 15 20 Exemple 4 a) En procédant de la manière décrite à l'exemple la), mais en utilisant, à ]a place du chlorure de 5-phênyl-valéryle, des quantités à peu près équivalentes des composés de formule III indiqués ci-dessous, on obtient les composés de formule II suivants : Produits de départ de formule III Produits finals de formule II a) chlorure de 2-phényl-propionyle 1-(2-phënyl-propionyl)-3-thio semicarbazide b) chlorure de 3-phényl-butyryle 1-(3-phényl-butyryl)-3-thio semicarbazide ; c) chlorure de 4-phényl-valëryle 1-(4-phényl-valéryl)-3-thio semicarbazide; d) chlorure de 5-(2,6-diméthyl- 1- [5-(2 ,6-diméthyl-phényl ) phényl)hexanoyle hexanoyl]-3-thiosemicarbazide; e) chlorure de 6-(2,6-dichloro- 1-[6-(2,6-dichloro-phényl) phényl)heptanoyle heptanoyl]-3-thiosemicarbazide; f) chlorure de 7-(p-méthoxy- 1-[7-(p-méthoxy-phényl )octa-phényl )octanoyle noyl]-3-thiosemicarbazide; g) chlorure de 8-phényl- 1-(8-phényl-nonanoyl)-3-thio-nonanoyle semicarbazide; h ) chlorure de 9-phényl-undéca- 1-(9-phényl-undêcanoyl)-3-noyle . thiosemicarbazide. b) En procédant de la manière décrite à l'exemple lb), mais en utilisant, à la place du 1-(5-phényl-valéryl)-3-thiosemicarbazide, des quantités à peu près équivalentes des composés 25 a) à h) de formule II indiqués ci-dessus, on obtient les composés de formule I suivants: a ) 2-amino-5- ( a-méthyl-benzyl) -1,3,4-thiadiazole ; b) 2-amino-5-(2-phényl-propyl)-1,3,4-thiadiazole; c) 2-amino-5-(3-méthyl-3-phényl-propyl)—1,3,4-thiadiazole, 30 F=169-171° ; d) 2-amino-5-[4-méthyl-4-(2,6-diméthyl-phényl)butyl]-l,3,4-thiadiazole; e) 2-amino-5- [5-méthyl-5~(2,6-dichloro-phényl)pentyl]-1,3,4-thiadiazole; 3 5 f) 2-amino-5-[6-méthyl-6-(p-méthoxy-phényl)hexyl]-1,3,4-thiadiazole; 72 08917 y 2130233 g) 2-amino-5~(7-mëthyl-7-phënyl-heptyl)-1,3,4-thiadiazole; h) 2-amino-5-(8-éthyl-8-phényl-octyl)-1,3,4-thiadiazole. Exemple 5 a ) En procédant de la manière décrite à l'exemple la), 5 mais en utilisant, à la place du chlorure de 5-phényl-valéryle, des quantités à peu près équivalentes des composés de formule III indiqués ci-dessous, on obtient les composés de formule II suivants : Produits de départ de formule III Produits finals de formule II 10 a) chlorure de 2-méthyl-3-phényl- 1-(2-mëthyl-3-phënyl-propio-propionyle nyl)-3-thiosemicarbazide; b) chlorure de 2-méthyl-4-phënyl- 1-(2-méthyl-4-phényl-butyryl)-butyryle 3-thiosemicarbazide; c) chlorure de 2-méthyl-5-(2,6- 1- [2-mëthyl-5-(2,6-dimëthyl-diméthyl-phényl)valéryle phényl) valéryl]-3-thiose- micarbazide; d) chlorure de 2-méthyl-6-(2,6- 1-[2-méthyl-6-(2,6-dichloro-dichloro-phényl )hexanoyle phényl)hexanoyl]-3-thiosemi- carbazide; e) chlorure de 2-méthyl-7-(p- 1- [2-méthyl~7-(p-méthoxy-méthoxy-phënyl)heptanoyle phényl)heptanoyl]-3-thiosemicarbazide; 20 f) chlorure de 2-méthyl-8~phë- 1-(2-méthyl-8-phényl-octanoyl)-nyl-octanoyle 3-thiosemicarbazide; g) chlorure de 2-méthyl-9-phé- 1- (2-méthyl-9-phényl-nona-nyl-nonanoyle noyl )-3-thiosemicarbazide. b ) F,n procédant de la manière décrite â l'exemple lb ), 25 mais en utilisant, à la place du 1-(5-phényl-valéryl)-3-thiosemicarbazide, des quantités à peu près équivalentes des composés a) à g) de formule II indiqués ci-dessus, on obtient les composés de formule I suivants: a) 2-amino-5-(a-méthyl-phénéthyl)-l,3,4-thiadiazole; 30 b) 2-amino-5-(1-méthy1-3-phényl-propyl)-1,3,4-thiadiazole; c) 2-amino-5- [l-méthyl-4-(2,6-diméthvl-phényl)butyl]-1,3,4-thiadiazole; d) 2-amino-5- [1-méthy1-5-(2,6-dichloro-phényl)pentyl]-l,3,4-thiadiazole; 35 e) 2-amino-5-[l-mëthyl-6-(p-mëthoxyphënyl)hexyl]-1,3,4-thiadiazole; 72 08917 10 2130233 f ) 2-amino-5-(l-méthyl-7-phényl-heptyl)-1,3,4-thiadiazole; g) 2-amino-5- (1-méthyl-8-phényl-octyl)-l,3 ,4-thiadiazole. Exemple 6 2-amino-5-(4-phényl-butyl)-1,3,4-thiadiazole 5 On chauffe à 60° un mélange de 17,7 g de chlorure de 5-phényl-valéryle, de 8,2 g de thiosemicarbazide et de 8,1 g de tribromure de phosphore. La réaction est exothermique et la température s'élève à 100°. Lorsque le dégagement d'acide bromhydrique est termine,on refroidit le mélange réactionnel 10 à une température comprise entre 50 et 60° pour une durée de 20 heures, puis on y ajoute 100 ml d'eau glacée. On traite alors le mélange réactionnel par 10 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 50 %, ce qui donne un solide qu'on lave avec une solution 2N d'hydroxyde de sodium et de l'eau. On fait cristal-15 liser le produit ainsi obtenu dans un mélange de diméthyl- formamide et d'eau ; on obtient ainsi le 2-amino-5-(4-phényl-butyl) -1, 3 , 4-thiadiazole qui fond à 172-173°. Exemple 7 En procédant comme décrit à l'exemple 6, mais en uti-20 lisant, à la place du chlorure de 5-phényl-valéryle, des quantités à peu près équivalentes des produits de départ de formule III indiqués ci-dessous, on obtient les composés de formule I suivants : Produits de départ de formule III Produits finalsde formule I 25 a) chlorure de pionyle 3-phényl-pro- 2-amino-5-phénéthyl-l,3,4-thiadiazole, F=184-186°; b ) chlorure de butyryle 4-phényl- 2-amino-5-(3-phënyl-propyl )-1,3,4-thiadiazole, F=183-185° c) chlorure de hexanoyle 6-phényl- 2-amino-5-(5-phényl-pentyl)-1,3,4-thiadiazole, F=150-151 30 d) chlorure de acétyle (p-chloro-phényl ) 2-amino-5-(p-chloro-benzyl)-1,3,4-thiadiazole, F=198-199 e) chlorure de acétyle (o-mëthyl-phënyl) 2-amino-5-(o-méthyl-benzyl )-1,3,4-thiadiazole, F=209-210 f) chlorure de acétyle (p-méthyl~phényl) 2-amino-5- (p-méthyl-benzyl)-1,3,4-thiadiazole, F=203-205 35 g) chlorure de acétyle (m-méthyl-phënyl) 2-amino-5-(m-méthyl-benzyl)-1,3 ,4-thiadiazol.e, F=201-202 72 08917 ii 2130233 10 15 20 25 30 35 h) i) j) k) 1) m) n) o) P) chlorure de (o-chloro-phényl)acétyle chlorure de 5- (p-méthoxy-phényl) valéryle chlorure de (m-chloro-phényl)acétyle chlorure de (2,6-dichlorophényl )acétyle chlorure de (3,4-di-chloro-phényl )acétyle chlorure de (2,4-di-chloro-phényl)acétyle chlorure de (o-fluoro-phényl) acétyle chlorure de (m-f luoro-phényl) acétyle chlorure de (p-fluoro-phényl) acétyle q) chlorure de (2,3,6-trichloro-phényl) acétyle r ) chlorure de 5- (p-chloro-phényl)valéryle â ) chlorure de 7-phényl-hepanoyle t) chlorure de 8-phényl-octanoyle u) chlorure de 9-phényl-nonanoyle 2-amino-5-(o-chloro-benzyl)-1,3,4-thiadiazole, F=212-213°; 2-amino-5-[4-(p-méthoxy-phényl) butyl] -1,3 ,4-thiadiazole; F=171-173° 2-amino-5-(m-chloro-benzyl)-1,3,4-thiadiazole; F=191-193°; 2-amino-5-(2,6-dichloro-benzyl) -1,3,4-thiadiazole, F=213-215°; 2-amino-5-(3,4-dichlorobenzyl )-1,3,4-thiadiazole, F=185-186°; 2-amino-5-(2,4-dichlorobenzyl)-1,3,4-thiadiazole, F=210-211°; 2-amino-5-(o-fluoro-benzyl)-1,3,4-thiadiazole, F=197-198°; 2-amino-5-(m-fluoro-benzyl)-1,3,4 thiadiazole, F=186-187°; 2-amino-5-(p-fluoro-benzyl)-1,3,4-thiadiazole, F=210-212°; 2-amino-5-(2,3,6-trichloro-benzyl)-1,3,4-thiadiazole, F=219-221°; 2-amino-5-[4-(p-chloro-phényl)butyl] 1,3,4-thiadiazole, F=174-176°; 2-amino-5-(6-phényl-hexyl)-1,3,4-thiadiazole, F=162-164°; 2-aminc^S-(7-phényl-heptyl)-1,3,4-thiadiazole, F=148-150°; 2-amino-5-(8-phényl-octyl)-1,3,4-thiadiazole, F=149-150°. Exemple 8 En procédant comme décrit à l'exemple 6, mais en utilisant à la place du chlorure de 5-phényl-valéryle des quantités à peu près équivalentes des produits de départ de formule XII indiqués ci-dessous, on obtient les composés de formule I suivants : Produits de départ de formule III Produits fina]s de formule I a) chlorure de 6-(2,6-diméthyl- 2-amino-5-[5-(2,6-diméthyl-phényl )-hexanoyle phényl)pentyl]-1,3,4-thiadiazole ; b) chlorure de 7-(2,6-dichloro- 2-amino-5-[6-(2,6-dichlorophényl) -heptanoyle phényl)-hexyl]-1,3,4-thiadiazole. 72 08917 12 2130233 10 15 20 Exemple 9 En procédant comme décrit à l'exemple 6, mais en utilisant à la place du chlorure de 5-phényl-valêryle des quantités à peu près équivalentes des produits de départ de formule III indiqués ci-dessous, on obtient les composés de formule I suivants: Produits de départ de formule III a) chlorure de 2-phényl-propio-nyle Produits finals de formule I 2-amino-5-(a-méthyl-benzyl)-1,3,4-thiadiazole; b) c) chlorure de 4-phényl-valéryle chlorure de 3-phényl-buty-ryle d) chlorure de 5-(2,6-diméthyl-phényl) hexanoyle e) chlorure de 6-(2,6-dichlorophényl) heptanoyle f) chlorure de 7-(p-méthoxy-phényl) octanoyle g) chlorure de 8-phényl-nona-noyle h) chlorure de 9-phényl-undé-canoyle 2-amino-5-(2-phényl-pro-pyl ) -1,3,4-thiadiazole; 2-amino-5-(3-mëthy1-3-phé-nyl-propyl)-1,3,4-thiadia-zole, F=169-171°; 2-amino-5-[4-méthyl-4-(2,6-diméthyl-phényl)butyl]-1,3,4-thiadiazole; 2-amino-5-[5-méthyl-5-(2,6-dichloro-phënyl)pentyl]-1,3,4-thiadiazole; 2-amino-5- [6-méthyl-6-(p-méthoxy-phényl)hexyl]-1,3,4-thiadiazole; 2-amino-5-(7-méthy1-7-phényl heptyl)-l,3,4-thiadiazole; 2-amino-5-(8-éthyl-8-phényl-octyl )-l,3,4-thiadiazole. 25 30 35 Exemple 10 En procédant comme décrit à l'exemple 6, mais en utilisant à la place du chlorure de 5-phényl-valéryle des quantités à peu près équivalentes des produits de départ de formule III indiqués ci-dessous, on obtient les composés de formule I suivants : Produits de départ de formule III Produits finals de formule I a) chlorure de 2-méthyl-3-phényl-propionyls b ) chlorure de 2-méthyl-4-phényl-butyryle c) chlorure de 2-méthyl-:5-(2,6-diméthyl-phényl) valéryle 2-amino-5-(a-méthyl-phéné-thyl)-1,3,4-thiadiazole; 2-amino-5-(1-méthy1-3-phényl propyl)-1,3,4-thiadiazole; 2-amino-5-[l-méthyl-4-(2,6-diméthyl-phényl)butyl]-1,3,4 thiadiazole; 72 08917 13 2130233 d) chlorure de 2-mëthyl-6-(2,6- 2-amino-5- [l-méthyl-5-(2,6-dichloro-phényl)hexanoyle dichloro-phényl)pentyl]-1,3,4- thiadiazole; e) chlorure de 2-méthyl-7- 2-amino-5-[1-méthy1-6-(p-(p-méthoxy-phényl)hepta- méthoxy-phényl)hexyl]-l,3,4- 2 noyle thiadiazole; f) chlorure de 2-mëthyl-8- 2-amino-5-(1-méthy1-7-phényl-phényl-octanoyle heptyl)-1,3,4-thiadiazole; g) chlorure de 2-méthyl-9- 2-amino-5-(1-mêthy1-8-phênyl-phényl-nonanoyle octyl)-1,3,4-thiadiazole. 10 Exemple 11 1-(4-phényl-butyryl)-3-thiosemicarbazide a) 4-ghénYlbutY£ohYdrazide i) On ajoute 19,2 g de 4-phênylbutyrate d'éthyle à 16 g d'hydrazine anhydre dans 100 ml d'éthanol. On chauffe cette 15 solution pendant 3 heures à la température du reflux, puis on l'évaporé sous pression réduite, ce qui donne le composé du titre crui^fond à 78-79°. ii) On ajoute 18,2 g de chlorure de 4-phényl-butyryle à 64 g d'hydrazine anhydre dans 100 ml d'éthanol et on maintient 20 le mélange à 25° pendant 1 heure. On extrait à l'éther le 4-phényl-butyrohydrazide qui fond à 78-79p. On porte au reflux pendant 3 heures un mélange de 17,8 g de 4-phényl-butyrohydrazide, de 60 ml d'acide chlor-25 hydrique concentré et de 20 g de thioisocyanate de potassium dans 100 ml d'eau. On laisse refroidir cette solution; le 1-(4-phényl-butyryl)-3-thiosemicarbazide précipite alors. Il fond à 213-214°. Les composés de formule I n'ont pas été décrits 30 jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se distinguent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, en exerçant notamment une action du type tranquillisant mineur et sédative-hypnotique. 35 On a étudié les modifications que présente le comportement spontané de la souris après administration par 72 08917 14 2130233 voie intrapëritonéale de la substance à essayer. Le principe de cette méthode a été décrit par S. Irwin (Gordon Research Conférence, Médicinal Chemistry, 1959) et K.K. Chen (Symposium on Sedative and Hypnotic Drugs, Williams and Wilkins, Baltimore, 5 1954). Elle met en jeu une liste de 30 adjectifs définissant les formes et degrés divers de dépression ou d'excitation que manifestent les animaux. Après administration des composés de formule I aux doses indiquées dans le tableau I suivant, on constate une activité de type tranquillisant mineur qui se 10 traduit par une nette docilité. TABLEAU I 15 Substance Dose administrée en mg/kg (voie intrapëritonéale) 2-amino-5-(3-phënylpropyl)-1,3,4-thiadiazole 184,2 2-amino-5-phënéthyl-l,3,4-thiadiazole 125,9 20 2-amino-5-(8-phënyloctyl)-1,3,4-thiadiazole 156,6 2-amino-5-(7-phénylheptyl) -1,3,4-thiadiazole 155,5 2-amino-5-(3-mëthyl-3-phé-nylpropyl)-1,3,4-thiadiazole 146,8 25 2-amino-5-(p-chlorobenzyl)-1,3,4-thiadiazole 150,0 2-amino-5-(o-méthylbenzyl)-1,3,4-thiadiazole 160,0 2-amino-5- (p-méthylbenzyl)-1,3,4-thiadiazole 200,0 30 2-amino-5-(m-mëthylbenzyl)-1,3,4-thiadiazole 165,0 2-amino-5-(o-chlorobenzyl)-1,3,4-thiadiazole 200,0 72 08917 i.5 2130233 On a également étudié,chez la souris, l'action exercée par les composés de formule I sur les crampes provoquées par des substances chimiques telles que la strychnine ou le penté-trazole. On opère selon une modification de la méthode décrite 5 par M. J. Orloff et coll. dans Proc.Soc.exp.Biol.Med. 70, 254 (1949). La substance à essayer est administrée par voie intrapëritonéale. Après administration des composés de formule I aux doses indiquées dans le tableau II suivant, on observe chez la souris une nette inhibition des crampes provoquées par les 10 substances chimiques. TABLEAU II 15 20 25 30 Substance Dose administrée en mg/kg (voie intrapëritonéale) 2-amino-5-(3-phénylpropyl)-1,3,4-thiadiazole 32,0 2-amino-5- phénéthyl -1,3,4-thiadiazole 32,0 2-amino-5-(8-phényloctyl)-1,3,4-thiadiazole 25,6 2-amino-5-(7-phénylheptyl)-1,3,4-thiadiazole 125,1 2-amino-5-(3-mëthyl-3-phénylpropyl )-l, 3 ,4-thiadiazole 93,9 2-amino-5-(p-chlorobenzyl)-11,3,4-thiadiazole 75,0 2-amino-5-(o-méthylbenzyl)-1,3,4-thiadiazole 31,3 2-amino-5~ (p-méthylbenzyl) -1,3,4-thiadiazole 143,8 2-am.ino-5- (m-méthylbenzyl) -1,3,4-thiadiazole 125,0 2-amino-5-(o-chlorobenzyl)-1,3,4-thiadiazole 31,3 72 08917 16 2130233 Gn a aussi étudié, chez la souris, l'action exercée par les composés de formule I sur les crampes provoquées par l'électrochoc maximal. On procède selon la méthode décrite par J.E.P. Toman et coll. dans J. Neurophysiol. 9_, 231 (1946) . 5 La substance à essayer est administrée par voie intrapéritonéale. Administré à la dose de 40,6 mg/kg,le 2-amino-5-(4-phényl-butyl) -1,3 , 4-thiadiazole exerce,chez la souris, une nette inhibition des crampes provoquées par l'électrochoc maximal. On a par ailleurs étudié, chez la souris, l'effet 10 réinducteur que les composés de formule I exercent sur la narcose barbiturique. La méthode utilisée est, en principe, celle décrite par C.A.Winter [J.Pharmacol.exp.Therapeut.94, 7 (1948)]. On administre d'abord de 1'hexobarbital par voie intraveineuse à une dose narcotique, c'est-à-dire propre à provoquer 15 le décubitus latéral. Dès que l'animal a recouvré ses réflexes de redressement ("righting reflex"), on lui administre le composé à essayer par voie intrapéritonéale et l'on observe si la narcose se manifeste à nouveau par la reprise du dëcubitus latéral. Après administration des composés de formule I aux 20 doses indiquées dans le tableau III suivant, on observe chez la souris une nette réinduction de la narcose barbiturique. TABLEAU III 25 Substance Dose administrée en mg/kg (voie intrapéritonéale) 2-amino-5-(4-phénylbutyl)-1,3,4-thiadiazole 81,3 2-amino~5-(3-phénylpropyl)-1,3,4-thiadiazole 108,8 30 2-amino-5-phénéthyl-l,3,4-thiadiazole 44,8 2-amino-5-(8-phényloctyl)-1,3 f4-thiadiazole 127,8 35 2-amino-5-(p-chlorobenzyl)-1,3,4-thiadiazole 175,0 72 08917 17 2130233 TABLEAU III (suite) 2-amino-5-(3-méthyl-3-phényl-propy1)-1,3,4-thiadiazole 73,4 2-amino-5-(o-méthylbenzyl) -11,3, 4-thiadiazole 143,8 2-amino-5-(m-méthylbenzyl)-1,3,4-thiadiazole 149,8 2-amino-5-(o-chlorobenzyl)-1,3,4-thiadiazole 50,0 On a également étudié l'action exercée par les composés de formule I sur le chat endormi en plaçant des électrodes dans les aires corticales et subcorticales. On mesure le mouvement des yeux sur un ëlectro-oculogramme. On étudie les oscillations des potentiels de l'encéphale par un électro-encéphalographe Grass JSodel 6, et on observe le comportement de l'animal par un circuit de télévision et enregistrement vidéo„ Administrés à la dose de 5 à 30 mg/kg, les composés de formule I exercent une action du type tranquillisant mineur et sédative-hypnotique. Grâce à ces propriétés, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme tranquillisants mineurs et sédatifs-hypnotiques. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 150 et 2000 mg de substance active. Toxicité aiguë Pour déterminer la toxicité aiguë des composés de formule I chez la souris, on administre le composé à étudier par voie intrapéritonéale, dissous dans un volume de 0,1 ml/ 10 g de poids corporel. Le calcul de la dose létale 50 % s'effectue selon la méthode décrite par L.J. Reed et H.Muench dans Amer.J.Hyg. 27_, 493 (1938), et par H.N. Wright dans J.Amer.Pharm.Assoc. 30, 177 (1941). Pour le 2-amino-5-(4-phényl-butyl) -1,3,4-thiadiazole, la DLj-q est supérieure à 800 mg/kg et pour le 2-amino-5-(3-méthyl-3-phényl-propyl)-1,3,4-thiadiazole, elle est de 325 mg/kg. Pour les autres composés, la 72 08917 2130233 DLg0 est supérieure à 400 mg/kg. En tant que médicaments, les composés de formule I peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou rectale, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques 5 appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsules, des élixirs, des suspensions, des sirops, des solutions ou des suspensions injectables, ou des suppositoires. Les préparations pharmaceutiques destinées à 10 l'administration par voie orale peuvent contenir, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique, ainsi que des édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc.. Pour la préparation des comprimés 15 on pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc.., des agents de granulation et de désagrégation tels que l'amidon, l'acide alginique etc.., des liants tels que l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc.., des lubrifiants tels que le stéarate 20 de magnésium, l'acide stéarique, le talc etc.. Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour but, entre autres, de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard. Les suspensions, les sirops 25 et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension tels que la méthyl-cellulose, la gomme adragante,. l'alginate de sodium etc., des mouillants tels que la lëcithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate de polyoxy-éthylène-sorbitane, et des agents de 30 conservation tels que le p-hydroxy-benzoate d'ëthyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des excipients inertes solides, comme par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. 35 Les solutions et suspensions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance 72 08917 19 2130233 active, des solvants, des solubilisants, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux cités plus haut. Les suppositoires peuvent être préparés de manière 5 connue et contiennent, outre la substance active, des graisses, des huiles naturelles ou durcies, des cires, etc... Les formes médicamenteuses préférées sont les compositions solides, en particulier les comprimés et les . capsules. 10 La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition suivante : de 1 à 3 % d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10 % d'amidon, de 2 à 10 % de talc, de 0,25 à 1 % de stéarate de magnésium, la quantité 15 voulue de substance active, et, pour le reste, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose. Exemples de compositions pharmaceutiques a) comprimés et capsules préparés selon les méthodes habituelles, à administrer 2 à 4 fois par jour 20 Composition Comprimé Capsule 2-amino-5- (4-phényl- butyl) -1,3,4-thia- 40 mg 40 mg diazole Gomme adragante 10 mg Lactose 207,5 mg 260 mg Amidon de maïs 25 mg Talc 15 mg Stéarate de magnésium 2,5 mg 25 30 Pour un comprimé ou une capsule pesant 300 mg 300 mg b) Suspension stérile injectable à administrer 2 fois par jour et suspension liquide à administrer par voie orale 2 à 4 fois par jour, préparées selon les méthodes habituelles. 72 08917 20 2130233 Ç9EE2Ëiî:i2B_ 10 15 20 25 Suspension sté-r ± le_ in^ectaÎDle 2-amino-5-(4-phényl-butyl) -1,3,4-thia-diazole Sel sodique de la car-boxyméthylcellulose Méthylcellulose Polyvinylpyrrolidone Lécithine Alcool benzylique Silicate de magnésium et d'aluminium Aromatisants Colorants Ester méthylique de 11 acide p-hydroxy-benzoïque (méthyl-paraben) Ester propylique de l'acide p-hydroxy-ben-zoïque (propylparaben) Mono-olëate de polyoxy-éthylènesorbitane (Tween 80) Solution à 70 % de sor-bitol Système tampon pour une suspension stable 40 mg 1, 25mg 0, 4 mg 5 mg 3 mg 0,01mg Eau : pour en quantité requise q.s. 1 ml Suspension liquide pour la_voie_orale 40 mg 12,5 mg 47,5 mg q.s. q.s. 4,5 mg 1,0 mg 5 mg 2500 mg q.s. 5 ml 30 Du point de vue de son application en thérapeutique, le composé préféré est le 2-amino-5-(4-phénylbutyl)-1,3,4-thiadiazole. 72 08917 2130233 REVENDICATIONS 10 15 1.- Nouveaux dérivés du thiadiazole caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I R, *5 N N (I) \, Nîf, dans laquelle Rl' R2' R3' R4 R5' c^u^" Peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et Z représente les groupes R^ -(CH„) -2 n -CH- (CH.,) -2 m ou R, -(CH2)m"CH- 20 25 30 35 dans lesquels R, représente un groupe alkyle contenant de 1 à D 4 atomes de carbone, n représente un nombre entier de 1 à 8 inclus et m représente 0 ou un nombre entier de 1 à 7 inclus, avec la condition que lorsque R^, R£, R-j, R^ et R^ représentent chacun l'hydrogène et que Z représente ""(C^) -, n est différent de 1. 2.- Nouveaux dérivés du thiadiazole caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I R„ R, R, R. N N (I) NX R, dans laquelle "5 Z représente un groupe ""(CI^) ~ dans lequel n représente un nci*>.bre entier de 2 à 6 inclus, et 72 08917 2130233 R 10 15 20 25 30 35 R^r R3, R^ et R^ représentent l'hydrogène, ou bien trois au moins des substituants R^ R2, R3, R4 et Rj. représentent l'hydrogène, les autres représentant soit le fluor ou le chlore, soit un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone. 3.- Nouveaux dérivés du thiadiazole, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I R, N- V (I) NH„ dans laquelle Z représente le groupe -CI^- et l'un au moins des substituants Rj^, R2, R3, R4 et Rj- représente soit le fluor ou le chlore, soit un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et les autres signifient l'hydrogène. 4.- Nouveaux dérivés du thiadiazole caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi le 2-amino-5-(3-phényl-propyl)-1,3V4-thiadiazole, le 2-amino-5- (5-phényl-pentyl)-l,3 ,4-thiadiazole, le 2-amino-5-(p-chlorobenzyl)-1,3,4-thiadiazole, le 2-amino-5-(o-méthyl-benzyl)-1,3,4- thiadiazole, le 2-amino-5-(p-méthyl-benzyl)-1,3,4-thiadiazole, le 2-amino-5- (m-méthyl-benzyl) -1,3/1 -thiadiazole, le 2-amino-5-[4-(p-méthoxyphényl)-butyl ]-1,3,4-thiadiazole, le 2-amino-5-(m-chloro-benzyl)-1,3,4-thiadiazole, le 2-amino-5-(2,6-dichloro-benzyl)-1,3,4-thiadiazole, le 2-amino-5-(3,4-dichloro-benzyl)-1,3,4-thiadiazole, le 2-amino-5-(2,4-dicnloro-benzyl) -1, 3 , 4-thiadiazole, le 2-amino-5-(o-fluoro-benzyl) -1,3,4-thiadiazole, le 2-amino-5- (m-fluoro-benzyl )-l,3,4-thiadiazole, le 2-amino-5-(p-fluoro-benzyl)-1,3,4-thiadiazole, le 2-amino-5- (2,3,6-trichlorobenzyl)-1,3,4-thiadiazole, le 2-amino-5-[4-(p-chloro-phényl)butyl]-1,3,4-thiadiazole, le 2-amino-5-(6-phényl-hexyl)-1,3,4-thiadiazole, le 2-amino-5-(7-phényl-heptyl)-1,3,4-thiadiazole et le 2-amino-5-(8- 72 08917 2130233 10 35 phênyl-octyl) -1,3,4-thiadi'azole. 5.- Le 2-amino-5-(4-phénylbutyl)-1,3,4-thiadiazole. 6.- Le 2-amino-5-phénéthyl-l,3,4-thiadiazole. 7.- Le 2-amino-5-(o-chloro-benzyl)-1,3,4-thiadiazole. 8.- Le 2-amino-5-(3-méthyl-3-phényl-propyl)-1,3,4-thiadiazole. 9.- Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule II (II) 15 dans laquelle R^, R2, R3, R^ et R,j, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 20 atomes de carbone, et Z représente les groupes R R ,6 ,6 -(CH2»n" ' -CH-(CH2În- dans lesquels Rg représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 25 atomes de carbone, n représente un nombre entier de 1 à 8 inclus et m représente 0 ou un nombre entier de 1 à 7 inclus, avec la condition que lorsque R^, R2, R^, R^ et R,- représentent 30 chacun l'hydrogène et que Z représente -(C^^n-' n est ^®rent de 1. 10.- Un procédé de préparation des dérivés du thiadiazole de formule I (I) 72 08917 24 2130233 dans laquelle R1# R2, R3, R4 et R5, qui peuvent'être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et Z représente les groupes - R, -(CH-(CH2)m- ou -(CH2)m-CH- , 10 15 20 dans lesquels Rg représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, n représente un nombre entier de 1 à 8 inclus et m représente O ou un nombre entier de 1 à 7 inclus, avec la condition que lorsque R^, R2, R-j, R^ et R,- représentent chacun l'hydrogène et que Z représente ~(CH2^n~' n est différent de 1, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule II (II) 25 30 35 dans laquelle R^, R2, R^, R^, R5 et Z ont les significations déjà données, par un acide de Lawis fort. 11.- Un procédé de préparation des dérivés du thiadiazole de formule I (I) dans laquelle R^, R2, R3, R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, 72 08917 2b 2130233 représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou-de chlore, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et Z représente les groupes R R |6 |6 5 -(CH2 -CH-(CH2)m- ou -(CH2>m-CH- , dans lesquels Rg représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, n représente un nombre entier de 1 à 8 inclus et 10 m représente O ou un nombre entier de 1 à 7 inclus, avec la condition que lorsque R^, R2, R^, R^ et R^ représentent chacun l'hydrogène et que Z représente ~(CH2^n~' n est diffêrent de 1, 15 caractérisé en ce qu'on fait réagir la thiosemicarbazide avec un composé de formule III R ,2 % 'Nf 20 0 il c dans laquelle R^, R2, R^, R^, R^ et Z ont les significations déjà données et X représente un atome de chlore ou de brome, 25 en présence d'un acide de Lewis fort. 12.- Un procédé de préparation des composés de formule II 30 (II) dans laquelle 35 R-jy R2, R3, R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, 72 08917 2b 2130233 un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et Z représente les groupes Rc R l6 Ie "(Cïi2)n" ' "CH_(CH2)m" ou "^Vnf011- ' 5 dans lesquels Rg représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, n représente un nombre entier de 1 à 8 inclus et m représente O ou un nombre entier de 1 à 7 inclus, 10 avec la condition que lorsque R^ R2, R3, R4 et R5 représentent chacun l'hydrogène et que Z représente ~(CH2)n~' n est différent de 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir la thiosemicarbazide avec un composé de formule III 25 R 20 (III) dans laquelle R^,R2, R^, R^, R^ et Z ont les significations déjà données. 13.- Un procédé de préparation des composés de formule II (II) 30 dans laquelle R^, R2, R^, R^ et.R,., qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes 35 de carbone, et Z représente les groupes 72 08917 2130233 (CK2)n- , l l6 -CH-(CH„) - ou "(CH.,) -CH- , 2 m 2 m 10 15 20 25 30 35 dans lesquels Rg représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, n représente un nombre entier de 1 à 8 inclus et m représente O ou un nombre entier de 1 à 7 inclus, avec la condition que lorsque R^, R2, R3, R4 et R,. représentent chacun l'hydrogène et que Z représente -(CH2)n~, n est différent de 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule IV (IV) 0 I! C - NHNH dans laquelle R^, R2, R^, R4, Rg et Z ont les significations déjà données, avec un thioisocyanate. 14.- L'application en thérapeutique des dérivés du thiadiazole spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 8, à titre de principes actifs de médicaments. 15.- Un médicament utilisable notamment comme tranquillisant mineur et sédatif-hypnotique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé du thiadiazole répondant à la formule I (D dans laquelle R^, R2, R3, R4 et Rg, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore. 72 08.917 23 2130233 un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et Z représente les groupes Rc R* I Ie 5 - n" ' -CE- nT °u ' dans lesquels Rg représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, n représente un nombre entier de 1 à 8 inclus et 10 m représente O ou un naribre entier de là7 inclus, avec la condition que lorsque R^, R2, ly R^ et R^ représentent chacun l'hydrogène et que Z représente -(CH2^n~' n est différent de 1. 16.- Un médicament utilisable notamment comme tranquillisant mineur et sédatif-hypnotique, caractérisé en ce 15 qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé du thiadiazole répondant à la formule I 20 (I) dans laquelle Z représente un groupe "(CH2^n~ dans lequel n représente un 25 nombre entier de 2 à 6 inclus, et R^, RRg, R^ et Rg représentent l'hydrogène, ou bien trois au moins des substituants R^, R2, R^, R^ et R^ représentent l'hydrogène, les autres représentant soit le fluor ou le chlore, soit un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de 30 carbone. 17.- Un médicament utilisable notamment comme tranquillisant mineur et sédatif-hypnotique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé du thiadiazole répondant à la formule I 35 (formule I voir page suivante) 72 08917 2130233 10 15 20 25 30 35 (I) dans laquelle Z représente l'un au moins des substituants R Z représente le groupe -Cï^- et R„ ^i ^2' R4 et R5 rePrêsente soit le fluor ou le chlore, soit un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et les autres signifient l'hydrogène. 18.-. In médicament utilisable notamment comme tranquillisant mineur et sédatif-hypnotique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, ion dérivé du thiadiazole choisi parmi — le 2 -amino- •5- (3-phëny1-propyl>-1,3 ,4-thiadiazole, - le 2 -amino- ■5- (5-phênyl-pentyl)-1,3 ,4-thiadiazole, - le 2 -amino- -5- (p-chloro-benzyl)-1,3 ,4-thiadiazole, - le 2 -amino- •5- (o-méthyl-benzyl ) -1,3 ,4-thiadiazole, - le 2 -amino- ■5- (p-méthyl-benzyl)-1,3 ,4-thiadiazole, - le 2 -amino- ■5- (m-mëthyl-benzyl)-1,3 ,4-thiadiazole, - le 2 -amino- •5- [4- (p-méthoxy-phényl) -butylJ-1,3,4-thiadiazole - le 2 -amino- ■5- (m-chloro-benzyl) -1,3 ,4-thiadiazole, - le 2 -amino- 5- (2,6-dichloro-benzyl) -1,3,4-thiadiazole, - le 2 -amino- 5- (3,4-dichloro-benzyl) -1,3,4-thiadiazole, - le 2 -amino- •5- (2,4-dichloro-benzyl) -1,3,4-thiadiazole, - le 2 -amino- 5- (o-fluoro-benzyl)-1,3 ,4-thiadiazole, - le 2 -amino- 5- (m-fluoro-benzyl)-1,3 ,4-thiadiazole, - le 2 -amino- 5- (p-fluoro-benzyl)-1,3 ,4-thiadiazole, - le 2 -amino- 5- (2,3,6-trichloro-benzyl)-1,3,4-thiadiazole, - le 2 -amino- 5- [4-(p-chloro-phényl)butyl]-1,3,4-thiadiazole, - le 2 -amino- 5- (6-phényl-hexyl)-1,3, 4-thiadiazole, - le 2 -amino- 5- (7-phênyl-heptyl)-1,3 , 4-thiadiazole et - le 2 -amino- 5- (8-phënyl-octyl" >-1,3, 4-thiadiazole. quillisant mineur et sédatif-hypnotique, caractérisé en ce qu'il % ) 72 08917 2130233 contient, à titre de principe actif, le 2-amino-5-(4-phényl-butyl) -1,3,4-thiadiazole. 20.- Un médicament utilisable notamment comme tranquillisant mineur et sédatif-hypnotique, caractérisé en ce qu'il 5 contient, à titre de principe actif, le 2-amino-5-phénéthyl-1,3,4-thiadiazole. 21.- Un médicament utilisable notamment comme tranquillisant mineur et sédatif-hypnotique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 2-amino-5-(o-chloro- 10 benzyl)-1,3,4-thiadiazole. 22.- Un médicament utilisable notamment comme tranquillisant mineur et sédatif-hypnotique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 2-amino-5-(3-méthyl-3-phényl-propyl)-1,3,4-thiadiazole. 15 23.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 15 à 22, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.