Brevet FR2123559A1 — publié le 19720908

La présente invention résulte de la divisionde notre demande de brevet d'invention PV n° 70.22473 déposée le 18 juin 1970. La présente invention a pour objet les nouveaux dérivés tricycliques de formule générale I : C00R l| Z dans laquelle : - n est un nombre entier variant de 1 à 11 inclus; - R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, contenant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne linéaire 10 ou ramifiée ; - X et Y représentent chacun, simultanément ou alternativement : - un atome d'hydrogène, - un atome d'halogène tel que fluor, chlore ou 1 5 brome - un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, - un radical alkoxy-OR', alkylthio-SR' , alkylsulfo-nyle-SO^R1, dans lequel R' représente un radical alkyle renfermant 20 de 1 à 5 atomes de carbone , - un radical trifluorométhyle, - un radical nitro, ou - un radical cyano ; - Z représente un radical bivalent choisi parmi les radi- 25 eaux suivants : -0-, -S-, -50-, -SO^- et^N-R" dans lequel R" représente un atome d'hydrogène ou un radical"alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, en chaîne linéaire ou ramifiée, et - R'" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée; 30 Les nouveaux dérivés de formule générale I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène sont des composés amphotères donnant à la fois des sels métalliques avec les bases des métaux alcalins ou alcalino-terreux, telles que par exemple, les hydroxydes,les carbonates et les bicarbonates de sodium, potassium ou calcium, des 35 sels avec des bases organiques, et des sels avec des acides minéraux ou organiques, tels que par exemple, les acides chlorhydrique, brom-hydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, propionique, maléïque, , 72 04594 2123559 tartrique, citrique, oxalique et benzoïque. Les dérivés de formule générale I, dans laquelle R représente un radical alkyle, sont des composés basiques donnant des sels avec les acides minéraux ou organiques énumérés ci-dessus. Tous ces 5 sels sont inclus dans la présente invention. De plus certains dérivés de formule générale I existent sous forme d'isomères optiques et sous forme de stéréoisomères qui font également, à ce titre,, partie de l'invention. Ces nouveaux dérivés de formule générale I sont préparés 10 en condensant un dérivé halogène de formule générale II: R'" Hal Y_^J^ ~ CH dans laquelle Rm, Z, X et Y prennent les significations précédemment définies, et Hal- représente un atome de chlore ou de brome, 15 sur unu)-amino ester de formule générale III : H_N - (CH_) - C00R III tL La condensation du dérivé halogéné (II) sur l'uJ-amino ester (III) est réalisée dans un solvant organique adéquat tel., que, 25 par exemple, les alcools, le nitrométhane, 1'acétonitrile, ou un solvant aprotique tel que par exemple, la diméthylformamide, la di-méthylacétamide et l'hexaméthyl triphosphoramide, à une température comprise entre 20 et 100DC, en présence d'un accepteur de l'hydraci-de formé au cours de la réaction. Cet accepteur peut être un excès 30 de l'u)-amino ester (III), une aminé tertiaire, une base pyridique, un carbonate ou un bicarbonate alcalin ou alcalino-terreux. L'hydrolyse de l'ester formé est effectuée en milieu acide ou alcalin, hydroalcoolique de préférence. Le choix entre l'hydrolyse alcaline ou acide est effectué en fonction de la stabilité du 35 noyau central hétérocyclique ou homocycliq-ue. L'acide formé est iso-mé soit sous forme de sel, soit sous forme de chlorhydrate, soit sous forme d'acide aminé libre. 72 04594 3 2123559 Les dérivés halogénés (II) de départ ont été préparés par des méthodes connues en soi, et sont, pour la plupart, des dérivés connus. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les points de fusion sont déterminés, sauf avis contraire, au bloc Kofler. Ce sont en réalité des points de décomposition dont la détermination est peu précise. EXEMPLE 1 Chlorhydrate de l'acide çLL [chloro-2 dihydro-10,11 dibenzo (b,f) thiépinyl-10] amino-7 heptanoïque + NH2 - (CH2)6 - CDDH 7,9 g de dichloro-2,1D dihydro-1D,11 dibenzo (b,f) thiépi-ne dans 5D ml de nitrométhane sec sont ajoutés à 1D g d'amino-7 hep— tanoate d'éthyle fraîchement distillé dans 1D ml de nitrométhane. On maintient pendant une heure au bain marie bouillant. Le dérivé chloré se dissout progressivement. On laisse au repos pendant une nuit. On filtre le léger insoluble et évapore le solvant sous vide, le résidu est repris par l'éther, la couche organique est lavée à l'eau plusieurs fois, puis on la sèche et on évepore le solvant ; on obtient 11,5 g de [chloro-2 dihydrn.-10,11 dibenzo (b, f) thiépinyl-10j amino-7 heptanoate d'éthyle brut, à BO % en ester pur. 10 g de cet ester brut ainsi obtenu sont saponifiés par 24,5 ml de soude normale et 50 ml d'étnsnol. On maintient le reflux pendant une heure trente puis on évapore l'éthanol sous vide. Le résidu est repris par l'eau. La solution aqueuse est extraite à l'éther ; la couche organique est éliminée et la couche aqueuse est aci difiée par l'acide chlorhydrique normal jusqu'à pH 1. Le produit gommeux qui précipite est extrait au chloroforme, puis ce dernier est séché et évaporé sous vide. Le résidu est alors recristallisé dans un mélange d'acétone et d'alcool et on obtient 5 g de chlorhydrate de l'acide cil [chloro-2 dihydro-10,11 dibenzo (b,f) thiépinyl-10] amino-7 heptanoïque, fondant instantanément à 178DC. EXEMPLES 2-6 : 5elon le procédé décrit dans l'exemple 1, ont été préparés les dérivés dont les substituants et les points de fusion sont réunis dans le tableau suivant : 72 04594 2123559 ND Ex A - B z n R X Y Forme isolée P.F. 2 i -ch2-ch- s 6 h h . H acide libre hémihydrate 1 49-1 520 c micro Kofi. 3 1 -ch2-ch- s 6 h Cl-8 H chlorhydrate 220°c inst. 4 -ch2-ch- 5 6 h Cl-8 Cl-2 chlorhydrate 21 8-220 °c inst. 5 i -ch2-ch- s 6 h h 0ch3-2 chlorhydrate 1 75-1 76 °c 6 1 -ch2-ch- 0 6 h h Cl-2 acide libre 600 C (dec.) Les nouveaux dérivés de l'invention et leurs sels physiolo-giquement tolérables possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes agissant notamment sur le système nerveux central. Leur toxicité est faible et la DLcr, déterminée chez la bli souris varie de 75 à 500mg/kg par voie intrapéritonéale et de ">300 à "^2000 mg/kg par voie orale. Les diverses activités des nouveaux produits sur le système nerveux central ont été mises en évidence par leur interaction avec les activités analgésique ou stimulante de la morphine, par la potentLalisation de la narcose à l'éthanol, et par leur interaction avec les effets stimulants de l'amphétamine. Les composés de l'invention diminuent les réactions douloureuses des rats soumis à 1'électrostimulation, la réactivité de la souris et du rat aux stimuli extérieurs et l'agressivité de la souris jsolée. Les propriétés ci-dessus décrites, ainsi que la faible toxicité permettent l'utilisation des nouveaux dérivés en thérapeutique, notamment dans le traitement des divers troubles du système nerveux central et de la douleur. La présente invention comprend aussi les compositions pharmaceutiques destinées à l'administration orale, rectale ou parenté-raie, contenant un dérivé de formule générale I ou un de ses sels physiologiquement tolérables, mélangé ou associé à un support pharma ceutique approprié, tel que par exemple, eau distillée, glucose, lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium et beurre de cacao. Les doses utilisées peuvent varier de 5D à 500 mg, de 1 à 5 fois par jour. 72 04594 5 2123559 REVENDICATIONS 1 . A titre de produits industriels nouveaux et notamment comme médicaments, les dérivés tricycliques de formule générale I : R"' NH - (CH.,) - CODR il 2 n dans laquelle : 5 - n est un nombre entier variant de 1 à 1 1 inclus ; - R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone ; - X et Y représentent chacun, simultanément ou alternativement, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle infé- 10 rieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy-0R', alkylthio-SR' ou alkylsulfonyle-SO^R', dans lequel R' représente un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, nitro ou cyano; - Z représente un radical bivalent choisi parmi les radi-15 eaux suivants : -0-, -S-, -50-, -SO2- et2>N-R" dans lequel R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ; et - R"' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone. 20 2. Les sels d'addition avec des bases ou des acides compatibles des dérivés de formule générale I dans laquelle R est un atome d'hydrogène. 3. Les sels d'addition avec des acides compatibles, des dérivés de formule générale I dans laquelle R est un radical alkyle inférieur 25 contenant de 1 à 5 atomes de carbone. 4. L'acide _dl [chloro-2 dihydro-10,11 dibenzo (b,f) thiépinyl-10] amino-7 heptanoïque. 5. L'acide dl [chloro-2 dihydro-10,11 dibenzo (b,f) oxépinyl-10] amino-7 heptanoïque. 30 6. Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un des dérivés selon 1 à 5 avec les supports pharmaceutiques, appropriés. 7. Le procédé de préparation des dérivés selon 1 à 5 caractérisé en ce que l'on condense un dérivé halogéné de formule générale II : 72 04594 6 2123559 R'" Hal ■ - dans laquelle R"', Z, X et Y ont les significations énoncées dans la revendication 1 et Hal représente un atome de chlore ou de brome, avec unu)-amino ester de formule générale III 5 H^N - (CH_) - COOR III c. Z n dans laquelle n prend les valeurs définies dans la revendications 1 et R représente un radical alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone en vue d'obtenir les dérivés de formule géné raie I dans laquelle R est un radical alkyle inférieur, puis l'on 10 hydrolyse les esters ainsi obtenus pour former les dérivés correspondants de formule générale I dans laquelle R est un atome d'hydrogène. 8. Le procédé de préparation selon la revendication 7 caractérisé en ce que la condensation des dérivés II et III se fait dans un solvant 15 organique à une température comprise entre 20 et 100°C, en présence d'un accepteur de l'hydracide formé au cours de la réaction. 9. Le procédé de préparation selon la revendication 7 caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée en milieu hydro-alcoolique soit acide, soit alcalin. 20 10. L'administration par voie orale, rectale ou parentérale, à la dose de 50 à 500 mg, d'un médicament selon 1 à 6 pour le traitement notamment de divers troubles du système nerveux central et de la dou leur.