Brevet FR2119012A1 — publié le 19720804

i 2119012 La présente invention concerne un perfectionnement apporté à la préparation de la 5-iodo-désoxy-uridine, substance qui sera désignée ci-après par l'abréviation "IDU" et dont la formule de structure est la suivante. 5 10 La préparation de l'IDU a déjà été décrite dans la publication "Biochimica and Biophysica Acta", Vol. 32, 15 page 295 (1959)» Selon la méthode qui est décrite dans cette publication, l'IDU peut être obtenue par traitement de la 2'-désoxy-uridine avec de l'iode, avec comme solvant une solution chloroformique normale en acide nitrique ou tri-normale en hydroxyde de sodium . Cependant, dans les deux cas, 20 le rendement ne peut dépasser 56 ce qui n'est guère intéressant pour une production industrielle de l'IDU. On connaît aussi une autre méthode de préparation de l'IDU selon laquelle on traite la 2'-désoxy-uridine avec un halogénure d'iode ou bien avec un sel com-25 plexe du monochlorure d'iode et de chlorure d'ammonium ou d'un chlorure d'un métal alcalin, sel qui est représenté par la formule générale MCI.ICI, M désignant le radical ammonium ou un métal alcalin,dans de l'acide chlorhydrique ou dans un alcanol à bas poids moléculaire chauffé à 80°C. Cette 30 seconde méthode est meilleure que la première indiquée en ce qui concerne le rendement, mais néanmoins celui-ci est encore assez bas et ne dépasse pas 83 on 84 %. La présente invention a pour objet un procédé perfectionné de préparation de l'IDU, avec un rendement plus 35 élevé. Ce procédé consiste à faire réagir à chaud, avec une résine échangeuse de cations, une solution &cide de 2'-désoxy-uridine dans un solvant organique hydrosoluble 71 46146 2 2119012 contenant de l'iode. La présente Demanderesse a en effet conduit des recherches et des essais répétés en vue de trouver un procédé simplifié pour ohtenir l'IDU avec un rendement plus[ 5 élevé que par les méthodes antérieures connues, et à la suite de ces recherches, elle a trouvé qu'en dissolvant la 2'-désoxy-uridine dans un acide ou dans de l'eau, en ajoutant à la solution une solution d'iode dans un solvant organique, en agitant puis en ajoutant au mélange une résine échangeuse de 10 cations et en chauffant tout en agitant, la 2'—désoxy- uridine était totalement iodée et l'IDU cherchée pouvait être obtenue avec un rendement remarquablement élevé, atteignant 93 à95 %. Ainsi, cette invention comprend un procédé de 15 préparation vie la 5-iodo-désoxy-uridin.e , procédé selon lequel on dissout la 2'-désoxy-uridine dans un acide dans de l'eau, on mélange bien la solution avec un solvant organique hydrosoluble contenant de l'iode puis on ajoute au mélange une résine échangeuse de cations et on chauffe dans 20 un bain d'eau chaude à une température comprise entre 85 et 100° C pendant 30 minutes, avec un condenseur de reflux ; après ce chauffage on sépare la résine de la solution par filtration et on évapore le filtrat sous pression réduite pour obtenir l'IDU à l'état cristallisé. 25 Le solvant organique qui est utilisé pour dissoudre l'iode peut être par exemple un alcool, le dioxanne, le chloroforme , etc. Le choix de la résine échangeuse de cations est limité aux résines ayant des radicaux -SO^H ou -C00H 30 comme radicaux d'échange, résines qui sont par exemple les produits Diaion KBK, Diaion DK 1, Diaion ES 102, Diaion SK lA, Diaion SK 110, Diaion PK 204 à PK 228, Zeollex SA, Amberlite IE 152, Amberlite 120, Amberlite IR 122, Dowex 30, Dowex 50, Dowex Xx1, Dowex 50x26, Nalcite HCR, Nalcite HPR, Permutite Q, 35 Permutite QX, Duolite C-1, Duolite-3, Duolite C-10, Duolite G-20, Duolite C-25, Duolite C-26, etc.. Le mécanisme de la réaction entre la résine d'échange et la 2'-désoxy-uridine reste à éclaircir, mais, d'après les recherches qui ont été effectuées jusqu'ici, on 40 peut penser qu'il se forme un agent de double réaction qui est 71 46146 3 2119012 aàsorbé sur la résine. L'IDU obtenue a une excellente action anti- « virale et elle peut être utilisée comme médicament efficace pour le traitement de la kératite provoquée par le virus 5 de l'herpès de la cornée,ainsi que d'autres maladies virales. Les exemples suivants, qui ne sont nullement limitatifs de la portée de l'invention, sont donnés pour décrire plus en détail l'exécution de celle-ci. EXEMPLE 1 : 10 On dissout 1 g de 2!-désoxy-uridine dans 10 ml d'acide nitrique (HNO^) demi-normal, on ajoute 50 ml de dioxanne dans lesquels on a dissous 2,25 g d'iode (Ig), on agite bien puis on ajoute 2,5 ml de la résine échangeuse de cations Diaion PK 216 et on fait réagir pendant 30 minutes 15 dans un bain d'eau bouillante, tout en agitant. La réaction terzainée, on sépare la résine de la solution par filtration et on évapore le filtrat sous pression réduite pour faire cristalliser l'IDU. On obtient ainsi 1,49 g d'IDU, soit un rendement de 95 %-20 EXEMPLE 2 : On dissout 1 g de 2'-désoxy-uridine dans 10 ml d'acide nitrique (HNO^) demi-normal , on ajoute 50 ml de chloroforme contenant en solution 2,25 g d'iode (^2) ' orL agite bien puis on ajoute 2,5 ml d'Amberlite IE 120 et on 25 fait réagir pendant 30 minutes dans un bain d'eau bouillante tout en agitant. Après cette période de chauffage on traite la solution comme dans l'exemple 1, ce qui donne 1,46 g d'IDU , soit un rendement de 93 %• EXEMPLE 3 : 30 On dissout 1 g de 2'-désoxy-uridine dans 10 ml d'acide nitrique demi-normal, on ajoute 50 ml d'éthanol contenant en solution 2,25 S d'iode , on agite bien puis on ajoute 2,5 ml de Dowex 30 et on fait réagir pendant 30 minutes dans un bain dèeau chaude à 85°C,tout en agitant. Après 35 cette période de réaction à chaud, on traite la solution de la même manière que dans l'exemple 1, ce qui donne 1,51 g d'IDU, soit un rendement de 96 %, BAD ORIGINAL 71 46146 4 2119012 EXEMPLE 4 ï On dissout 1 g de 2'-désoxy-uridine dans 10 ml d'acide nitrique demi-normal , on ajoute 50 ml de méthanol contenant 2,25 g d'iode en solution, on agite bien puis on ajoute 2,5 ml de Duolite C-20 et on fait réagir pendant 30 minutes dans un bain d'eau à la température de 90°C, tout en agitant. Après que la réaction est terminée on traite la solution de la même manière que dans l'exemple 1 ci-dessus, ce qui donne 1,48 g d'IDU, soit un rendement de 94 %. bad original 71 46146 5 2119012 KEVENDIC-aTIOHS 1TJ-n procédé de préparation de la 5-iodo-désoxy-uridine , procédé caractérisé en ce que l'on dissout la 2'-désoxy-uridine dans un acide ou dans de l'eau, on 5 ajoute à la solution une solution d'iode dace un solvant organique hydrosoluble, tout en agitant bien, puis on ajoute au mélange une résine échangeuse de cations et on chauffe à une température comprise entre 85 et 100°Gj tout en agitant, pour fixer l'iode sur la 2'-désoxy-uridine. 10 2.- Procédé selon la revendication 1, carac térisé en ce que le solvant organique ect choisi parmi des alcools, le dioxanne et le chloroforme. 3.- Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la résine est choisie parmi les produits 15 Diaion KBK, Diaion SK 1, Diaion SIC 102, Diaion SK 1A, Diaison SK 110, Diaion PK 206 à PK 228, Seollex-SÀ, Amberlite IR 112, Amberlite IR 120, .amberlite IR 122, Dovex 30, Dow^x 50, DotkQx 50x1 , Dowex 50x16, Ealcite HCR, Nalcite HPR, Permutite Q, Permutite QX, Duolite C-1, Duolite C—3, Duolite 20 C-10, Duolite C-20, Duolite C-25 et Duolite C-26. bad original t