Brevet FR2130363A1 — publié le 19721103

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la 2,3-benzoxazépine, leur préparation et leurs utilisations thérapeutiques. Les composés selon l'invention répondent à la formule : N-R dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, halogénoalkyle inférieur, alkényle inférieur, carbamyle, mono- et diarylcarbamyle, mono- et dialkényle inférieur)carbamyle mono- et di(alkyle inférieur)carbamyle, mono- et di(alkyle inférieur)amino-(alkyle inférieur)carbamyle, carbo/_ mono- et di(alkyle inférieur)amino/alkoxy inférieur, thiocarbamyloxyalkyle inférieur, (alkyle inférieur)thiocarbamyloxy alkyle inférieur, carbamyloxyalkyle inférieur etacyle, ce.dernier pouvant Être aliphatique, aromatique ou hétérocyclique et, dans le cas où il s'agit d'un groupe acyle aliphatique, substitué par un radical alkylamino ou par un cycle hétérogène. Le procédé de préparation du cycle fondamental,à 7 sommets, condensé avec le noyau benzénique, consiste essentiellement à condenser et cycliser le bromure d'o-bromométhylphénéthyle à l'aide du sel de potassium du N-hydroxyuréthane, ce qui donne la 3-carbéthoxy-l,3,4,5-tétrahydro-2,3-benzoxazépine qu'on hydrolyse en l,3,4,5-tétrahydro-2,3-benzoxazépine. Le schéma de réaction est le suivant : CH3-CH2-Br CH^Br KO-NH-COOEt -COOEt 30 hydrolyse La réaction de condensation ne donne pas de produits secondaires car l'atome de brome benzylique du bromure d'o-bromométhylphénéthyle est le 35 centre le plus réactif. La 3-carbéthoxy-l,3,4,5-tétrahydro-2,3-benzoxazépine est ensuite hydrolysée en la base libre par traitement à l'aide d'une base forte, telle qu'un hydroxyde de métal alcalin dans un solvant organique appro prié, de préférence choisi parmi.les alcanols inférieurs. 72 09348 2 2130363 Les dérivés à l'azote de la 1,3,4,5-tétrahydro-2,3-benzoxazépine sont préparés par des modes opératoires connus. Ainsi, la méthylation de la 1,3,4,5-tétrahydro-2,3-benzoxazépine est de préférence réalisée par la réaction d'Eschweiler-Clarke ; les 5 3-alkyl-l,3,4,5-tétrahydro-2,3-benzoxazépines, la 3-isobutyl-l,3,4,5- tétrahydro-2,3-benzoxazépine et la 3-(2-diéthylaminoéthyl)-l,3,4,5-tétra-hydro-2,3-benzoxazépine peuvent être obtenues directement à partir du composé non substitué à l'azote et du bromure d'alkyle approprié en présence de carbonate de sodium solide. Les dérivés carbamylés, 3-(2-carbamyl-10 oxyéthyl)- et 3-f_ 2-(N-méthylthiocarbamyloxy)-éthyl/-l,3,4,5-tétrahydro-2,3-benzoxazépines, sont préparés par synthèse en passant par l'intermédiaire 2-hydroxyéthylé lui-même préparé par chauffage du composé non substitué à l'azote avec l'oxyde d'éthylène, selon un mode opératoire connu. La synthèse des dérivés acylés en position 3 est effectuée par condensation 15 des dérivés non substitués à l'azote avec le chlorure d'acyle approprié en présence d'une base. Lorsqu'on recherche un dérivé acylé hétérocyclique dans lequel le groupe carbonyle est relié directement à un atome d'azote du cycle hétérogène, on peut préparer le dérivé chloroformylé en position 3 de la 20 1,3,4,5-tétrahydro-2,3-benzoxazépine et faire réagir ensuite ce composé avec un composé hétérocyclique azoté approprié tel que la pipérazine, la morpholine ou la pipéridine. Finalement, la base non substituée à l'azote en position 3 réagit facilement avec l'acide isocyanique et avec les isocyanates d'alkyle ou d'aryle en donnant respectivement la 3-carbamyl-25 et les 3-(alkyl- ou arylcarbamyl)-l,3,4,5-tétrahydro-2,3-benzoxazépines. Ces nouveaux composés hétérocycliques sont des solides ou des liquides qu'on peut distiller sous pression réduite. Ils sont assez solubles dans la plupart des solvants organiques courants tels que les alcanols inférieurs, les hydrocarbures chlorés, le dioxanne, l'éther 30 isopropylique. Les composés selon l'invention présentent de l'intérêt en pharmacologie; ils sont actifs sur le système nerveux central et sont également des agents antiinflammatoires. Leur action sur le système nerveux central se manifeste essentiellement par des effets de myorelaxation, 35 des effets sédatifs et hypnotiques. L'activité de myorelaxation est appréciée par observation du tonus corporel des animaux traités par des composés selon l'invention. On observe également une diminution de l'activité spontanée des animaux 72 09343 3 2130363 lorsqu'on administre les composés selon l'invention à des souris. On considère que ce phénomène est en relation avec un effet sédatif alors que l'affaiblissement de la coordination motrice et du réflexe de redressement sont en relation avec les propriétés hypnotiques. Les composés selon 5 l'invention possèdent encore une autre propriété importante : un effet de soulagement de l'anxiété qu'on apprécie sur la base de la réaction d'évite-ment conditionnel secondaire. Dans des essais représentatifs, on a constaté que des doses d'environ 10 à 100 mg des composés des exemples 1, 3, 7, 9, 11, 12, 14 et 24 10 ci-après étaient efficaces sur les facteurs mentionnés ci-dessus. Les caractéristiques biologiques favorables des composés selon l'invention s'accompagnent en général d'une faible toxicité car la chez les souris est en général supérieure à 500 mg/kg par voie intrapéri-tonéale. 15 Pour donner une idée de l'activité antiinflammatoirey dans des essais représentatifs, les composés des exemples 1, 6, 8, 12, 14, 16, 22 et 26 ont été administrés à des rats souffrant d'oedème induit à la carragheenine à des doses représentant de 1/25 à 1/5 de la DLçjq! on a observé une décroissance de l'oedème d'environ 15 à 50%. 20 Les exemples suivants illustrent l'invention s ans toutefois la limiter; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. EXEMPLE 1 1,3,4,5-tétrahydro-2,3-benzoxazépine. 25 A) 3-carbéthoxy-l,3,4,4-tétrahydro-2,3-benzoxazépine. On traite une suspension de 210 g (0,75 mole) de bromure d'o-bromométhylphénéthyle dans 1 360 ml d'éthanol anhydre par 182 g de sel de potassium du N-hydroxyuréthane à 60% de pureté (0,75 mole). Après agitation à tenpérature ambiante pendant 2 h (jusqu'à ce que le pH soit neutre), 30 on ajoute une solution de 50 g d'hydroxyde de potassium à 85% (0,75 mole) dans 680 ml d'éthanol et on chauffe le mélange au reflux pendant 1 h 30. On élimine le bromure de potassium par filtration et on concentre le filtrat sous vide. Le résidu est repris dans 1'éther éthylique, lavé avec une solution aqueuse à 5% d'hydroxyde de sodium puis avec de l'eau et séché sur 35 Na2S0^. L'évaporation du solvant donne un résidu qu'on distille; on obtient 131 g du composé recherché (79%) bouillant à 146-150°C/1 mm Hg. Analyse élémentaire : C12H15N03 : calculé : C 65,14 ; H 6,83 ; N 6,33% trouvé : C 64,88 ; H 6,94 ; N 6,33% 72 09348 4 2130363 B) 1,3,4,5-tétrahydro-2,3-benzoxazépine. A 100 g (0,45 mole) de 3-carbéthoxy-l,3,4,5-tétrahydro-2,3-benzoxazépine dans 600 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 32,8 g d'hydroxyde de potassium dans 60 ml d'eau. On chauffe au reflux pendant 30 mn, on 5 concentre la solution sous vide, on redissout le résidu dans 1 litre d'éther éthylique, on lave à deux reprises par de l'eau et on sèche sur sulfate de sodium. On acidifie la solution par addition d'une solution d'HCl dans l'éther; on recueille le précipité brut de chlorhydrate de l,3,4,5-tétrahydro-2,3-benzoxazépine; rendement : 66,3 g, F. 173-176°C. 10 Analyse élémentaire : C9HnN0,HCl : calculé : C 58,22 ; H 6,51 ; N 7,55 ; Cl 19,10% Trouvé : C 57,92 ; H 6,70 ; N 7,40 ; Cl 18,75% La base libre correspondante est obtenue par traitement d'une solution froide de 66 g du chlorhydrate brut par une solution aqueuse de 15 bicarbonate de sodium. La base est extraite avec soin par l'éther éthylique et les extraits sont lavés à l'eau, séchés et évaporés. Le résidu huileux donne par distillation 49,9 g (74%) de produit bouillant à 90°C/0,4 mm Hg. Analyse élémentaire : C9HuN0 : calculé : C 72,45 ; H 7,43 ; N 9,39% 20 trouvé : C 72,22 ; H 7,40 ; N 9,54% EXEMPLE 2 3-isobutyl-l,3,4,5-tétrahydro-2,3-benzoxazépine. On chauffe peu à peu à 140°C en 3 h, un mélange de 1 g (6,7 mil-limoles) de 1,3,4,5-tétrahydro-2,3-benzoxazépine, 1,15 g (10,9 millimoles) 25 de Na2CÛ3 anhydre et 1 g (7,3 millimoles) de bromure d'isobutyle. Après refroidissement à température ambiante, on ajoute de l'éther éthylique et on sépare les sels minéraux par filtration. On lave la solution éthérée par HC1 dilué puis à l'eau et on la sèche sur Na2S0^. On concentre le filtrat et on distille le résidu; rendement : 0,6 g (43%) du composé recherché 30 bouillant à 90°C/0,1 mm Hg. EXEMPLE 3 3-(2-hydroxyéthyl)-1,3,4,5-tétrahydro-2,3-benzoxazépine. On dissout 2,9 g (65,9 millimoles) d'oxyde d'éthylène dans 20 ml de méthanol. A cette solution, on ajoute 3 g (20,1 millimoles) de 35 1,3,4,5-tétrahydro-2,3-benzoxazépine. On porte le mélange au reflux pendant 1 h, on le refroidit à température ambiante et on concentre à sec. Le résidu est distillé; rendement : 3,8 g (98%) du composé recherché bouillant à 115°C/0,03 mm Hg. 72 09348 5 2130363 Analyse élémentaire : C11H15N02 : calculé : C 68>40 5 H 7>82 ! N 7,24% trouvé : C 68,46 ; H 7,93 ; N 7,40% EXEMPLE 4 5 3-/ 2-(N-méthylthiocarbamoyloxy)éthyl/-l,3,4,5-tétrahydro-2,3-benzoxazépine. A une solution de 0,5 g (2,6 millimoles) de 3-(2-hydroxyéthyl)-1,3,4,5-tétrahydro-2,3-benzoxazépine dans 10 ml de benzène anhydre contenant 2 gouttes de pyridine, on ajoute une solution de 0,21 g (2,85 millimoles) d'isothiocyanate de méthyle dans 5 ml de benzène anhydre. Après 12 h de 10 reflux, on chasse le solvant sous vide; on reprend le résidu par de l'éther isopropylique froid. On recueille la substance solide et on la recristallise dans l'éther isopropylique; rendement : 56 mg (8%) du composé recherché fondant à 134-135°C. EXEMPLE 5 15 3-(3,4,5-triméthoxybenzoy1)-1,3,4,5-tétrahydro-2,3-benzoxazépine. A une solution de 2 g (13,4 millimoles) de 1,3,4,5-tétrahydro-2,3-benzoxazépine et 1,63 g (15,8 millimoles) de triéthylamine anhydre dans 60 ml de chlorure de méthylène, on ajoute sous agitation, à température ambiante, une solution de 3,09 g (13,4 millimoles) de chlorure de 3,4,5-tri-20 méthoxybenzoyle dans 50 ml de chlorure de méthylène. On lave ensuite le mélange avec HC1 dilué, avec NaHCO^ dilué puis à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on concentre. Le résidu est recristallisé dans l'éthanol à 80%. Rendement : 4,06 g (88%) de produit fondant à 131-132°C. EXEMPLE 6 25 3-phénylcarbamyl-l,3,4,5-tétrahydro-2,3-benzoxazépine. A une solution de 3,4 g (22,8 millimoles) de 1,3,4,5-tétra-hydro-2,3-benzoxazépine dans 20 ml de benzène, on ajoute une solution de 3,25 g (27,3 millimoles) d'isocyanate de phényle dans 10 ml de benzène. On porte le mélange au reflux et on évapore le solvant. Rendement: 4,35 g (71%) 30 de produit fondant à 114-115°C après recristallisation dans l'éthanol. Analyse élémentaire : calculé : C 71,61 ; H 6,01 ; N 10,44% trouvé : C 71,67 ; H 6,08 ; N 10,60% EXEMPLE 7 35 3-méthylcarbamy1-1,3,4,5-tétrahydro-2,3-benzoxazépine. Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exemple 6, en remplaçant l'isocyanate de phényle par l'isocyanate de méthyle. Rendement : 73% de produit fondant à 104-106°C. 72 09348 6 2130363 EXEMPLE 8 3-(4-méthylpipérazinylcarbonyl)-1,3,4,5-tétrahydro-2,3-benzoxazépine. A) Chlorure de l,3,4,5-tétrahydro-2,3-benzoxazépine-3-carbonyle. A une solution de 15,9 g de phosgène dans du toluène anhydre, 5 on ajoute à 0-15°C sous agitation, une solution de 19,8 g (0,135 mole) de 1,3,4,5-tétrahydro-2,3-benzoxazépine dans le même solvant. Au bout de 6 h, on lave à l'eau, on sèche sur Na2S0^ et on évapore le solvant. La recristallisation dans l'éthanol donne 22,85 g (81,5%) du composé recherché. B) 3-(4-phényl-l-pipérazinylcarbonyl)-l,3,4,5-tétrahydro-2,3-10 benzoxazépine. A une solution de 4,22 g (26 millimoles) de N-phénylpipérazine dans le chlorure de méthylène, on ajoute 4,24 g (20 millimoles) de 3-chloro-carbonyl-1,3,4,5-tétrahydro-2,3-benzoxazépine et on porte au reflux pendant 2 h. On refroidit et on lave par NaHCO^ puis par l'eau, on sèche sur Na2S0^ 15 et on évapore le solvant. Rendement : 5,5 g (81,5%) de produit fondant à 123-125°C après recristallisation dans l'éthanol. Analyse élémentaire : calculé : C 71,20 ; H 6,87 ; N 12,477= trouvé : C 71,22 ; H 6,90 ; N 12,45% 20 EXEMPLES 9 à 26 Les composés énumérés dans le tableau ci-après ont été préparés par des modes opératoires analogues à ceux des exemples précédents. TABLEAU Exemple n° Composés de départ P.Eb.°C/mmHg ou Rendement R •CQ- x = B P .F . °C (solvants) % 9 ch3 H HCOOH HCHO 65/0,1 76 10 ch2-ch=ch2 H CH2Br-CH=CH2 90/0,1 53 11 CH2CH2OCONH2 CH2CH2OH NaOCN 129-130(Et0H-H20) 39 12 conh2 H NaOCN 159-160(Et0H) 59 13 coc2h5 H cicoch2ch3 54-55 (hexane) 84 14 CON(CH3)2 H cicon(ch3)2 67-68 (éther isopropylique) 71 15 coN(c6H5)2 H cicon(c6h5)2 128-130 (EtOH) 84,4 16 CON(C2H5)2 H C1C0N(C2H5)2 90-91 (éther isopropylique) 75 17 / \ con^ ^-ch3 C0C1 /—\ HN N-CH, 3 180/0,1 72 18 CONH-CH2-CH2-N(C2H5>2 C0C1 h2n-ch2-n(c2h5)2 180/0,1 90 19 COO-CH2-CH2-N(C2H5>2 C0C1 na0-ch2-ch2-n(c2h5)2 155/0,1 60 20 C0-CH2C1 H ci-ch2-coci 94-95 (éther isopropylique) 72,5 TABLEAU (suite) --4 KJ O vO OU 4S» 00 Exemple n° Composés de départ P.Eb.°C/mmHg ou P.F. °C (solvants) Rendement % 21 22 23 24 25 26 coch2-n(ch3)2 / \ r M /' » C0-CH2-N ,N CO-CH=C(CH3)2 CO-N(CH2CH:CH2)2 C0- r r CO-N \ w C0CH2C1 C0CH2C1 H C0C1 C0C1 C0C1 HN(CH3)2 J~\^. C1C0-CH=C(CH3)2 HN(CH2CH:CH2)2 r HN V HN 140/0,1 144-146 (EtOH) 135/0,1 140/0,03 70-72 (hexane) 89-92 (éther isopropylique) 91 83,5 64,5 84 69 76 Nota : Le bromure d'o-bromométhylphénéthyle utilisé comme produit de départ a été préparé par le procédé de J.Cologne et P. Boisdé, Bull. Soc. Chim. France, 1337/1956. K) U> O Ul o> UJ 72 09348 9 2130363 REVENDICATIONS 1 - Dérivés de la 1,3,4,5-tétrahydro-2,3-benzoxazépine répondant à la formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, halogénoalkyle inférieur, alkényle inférieur, 10 carbamyle, mono- et di-arylcarbamyle, mono- et di(alkényle inférieur)carbamyle, mono- et di(alkyle inférieur)carbamyle, mono- et di(alkyle inférieur)-amino(alkyle inférieur)carbamyle, carbo_/ mono- et di(alkyle inférieur)amino/-alkoxy inférieur, thiocarbamyloxyalkyle inférieur, (alkyle inférieur)thio-carbamyloxyalkyle inférieur, carbamyloxyalkyle inférieur et acyle, ce dernier 15 pouvant Être aliphatique, aromatique et hétérocyclique, et dans le cas où il est aliphatique, substitué par un groupe alkylamino ou par un cycle hétérogène . 2 -Composé selon la revendication 1 : la 3-carbamyl-l,3,4,5-tétrahydro-2,3-benzoxazépine. 20 3 - Composé selon la revendication 1 : la 3-diméthylcarbamyl- 1,3,4,5-tétrahydro-2,3-benzoxazépine. 4 - Procédé de préparation d'un dérivé de la 1,3,4,5-tétrahydro-2,3-benzoxazépine répondant à la formule dans laquelle R a la signification indiquée dans la revendication 1, le procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir dans un solvant organique 30 inerte, le bromure d'o-bromométhylphénéthyle avec un sel de métal alcalin du N-hydroxyuréthane, ce qui donne une 3-carbéthoxy-l,3,4,5-tétrahydro-2,3-benzoxazépine qu'on hydrolyse.après quoi on introduit sur l'atome d'azote l'un des divers substituants selon des modes opératoires connus. 5 - A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment comme 35 agents antiinflammatoires et substances actives sur le système nerveux central, les composés selon la revendication 1. 72 09348 10 2130363 6 - Compositions thérapeutiques contenant comme constituant actif, un composé au moins selon la revendication 1. 7 - Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 6.