Brevet FR2118999A1 — publié le 19720804

La przsente invention concerne des nouvelles compositions pharmaceutiques ainsi que des procédés pour leur fabrication. Il est courant depuis un certain temps de modifier les prorits physicochimiques des r-édicaents par enrobage ou dragéification de petites particules du médicament à l'aide d'un revêtement composé d'une autre substance. Les propriétés susceptibles d'être modifiées par ce procédé comprennent le goal, l'aspect, la vitesse de dissolution, la réactivité, la fluidité et la compressibilité. On peut administrer un grand nombre de médicaments sous des formes posologiques orales Cependant, il existe une classe importante de médicaments que l'on ne peut présenter sous cette forme avantageuse, en raison du fait que celle-ci a pour effet de leur conférer des propriÉtés physiques ou chimiques défavorables. Par exemple, certains médicaments ont un godet si désagréable que le malade est peu disposé à les accepter.Certains médicaments ne peuvent être administrés par voie orale en raison du fait qu'ils réagissent avec les sucs digestifs d'une manière qui a pour effet de les rendre inefficaces ou de provoquer éventuellement des lésions dans certaines parties des voies digestives lorsqu'ils sont présents sous ure forme trop concen trée ; un certain nombre d'entre eux réagissent mêe avec l'air au cours de leur stockage et, en conséquence, une activité considérable est perdue avant leur administration. par ailleurs, certains médicaments sont dotés de propriétés défavorables qui empêchent leur ptésent2tion sous forme de comprimés bien qu'on puisse les formuler sous forme de sirops ou de solutions, qui sont toutefois moins faciles à mesurer, ou sous forme de gélules, plus coûteuses. On a déjà essayé d'utiliser plusieurs procédés en vue de surmonter certaines de ces difficultés. Le principe de la plupart dD ces procédés consiste à enrober les particules des me- dicaments à l'aide d'un revêtement constitué par des matières polymères paraffiniques ou résineuses de manière que la propriété d fzvorable du médicament soit masquée lors de sa formula - tion. Cependant, certains de ces procédés sont coûteux ou inef ficaces et, dans la plupart des cas, ils n'ont été appliqués qu'à des particules de dimensions assez importantes, par exemple à des particules d'un diamètre supérieur à 100 nm. Ces procédés comprennent les techniques connues ces les noms de séchage par pulvérisation (voir, par exemple, les brevets des Etats-Unis d'Amérique 2 805 977 et 3 146 167), congélation par pulvérisation (voir, par exemple, les brevets des Etats-Unis d'Amérique 3 080 292 et 3 137 630), fluidification (voir, par exemple, le brevet des Etats-Unis d'Amérique 3 015128) et coacervation (voir par exemple les brevets des Etats-Unis d'Amérique 3 242 051 et 3 341 466). Cependant, un grand nombre de particules préparées ont été incorrectement revêtues et leur production a été réalisée d'une façon peu économique.Par ailleurs, un grand nombre de ces techniques n'ont pas été mises au point d'une façon très élaborée et en général elles ne sont applicables qu'au type de préparation à libération lente ou aux particules de dimensions importantes, à savoir supérieures à 100 nm de diamètre. Les recherches ayant abouti à l'invention ont montré qu'il est possible de réaliser le revêtement ou l'enrobage efficace de particules d'un diamètre inférieur à 100 nm, ainsi que supérieur à 100 nm, au moyen d'une nouvelle technique que l'on appellera ultérieurement dans cette description "évaporation par pulvérisation". L'évaporation par pulvérisation est applicable à des médicaments acides, basiques ou amphotères de faible solubilité dans l'eau, par exemple, inférieure à 10%, et peut être utili sée pour masquer le goût des médicaments, pour centrcler la vitesse de libération et pour améliorer la fluidité et des propriétés analogues. Le procédé repose sur l'évaporation de gouttelettes d'une suspension convenablement préparée d'un médicament dans un solvant organique renfermant l'agent de revêtement dissous.On réalise l'absorption et l'interaction mutuelle entre les particules en suspension de l'agent de revêtement, d'abord par interactlon électrostatique, après quoi le revêtement est déposé par évaporation lente d'une pulvérisation atomisée à base de la suspension dans une cavité, dans des conditions correspondant à une faible fréquence de collision des particules. Par conséquent, l'invention concerne un procédé d'enrobage d'un médicament, caractérisé en ce qu'on prépare une suspension d'un médicament dans une solution d'un agent de reveternent sensiblement insoluble dans l'eau dans un solvant organique homogène ou hétérogène, et en ce qu'on provoque l'çvaporation du solvant à partir de ladite suspension du médicament à une vitesse suffisamment faible pour permettre la formation d'un revête- ment à base de la résine autour du médicament, ledit solvant organique se caractérisant par une constante diélectrique inférieure à 35E et étant de nature telle que l'agent de revêtement y soit sensiblement plus soluble que le médicament, ledit agent de revêtement étant une substance ayant une affinité électrostatique pour le médicament0 Le solvant organique peut être hétérogène ou homogène et doit être tel -que le médicament y soit considérablement moins soluble que l'agent de revêtement9 sa constante diélectrique permettant un degré d'ionisation des groupements ioniques ou potentiellement ioniques du médicament et de l'agent de revete- ment, sans toutefois favoriser un degré élevé d'ionisation, étant donné que cela conduirait à une formation totale de sel non souhaitée entre le médicament et l'agent de revttement. En général, de tels systèmes solvants se caractérisent par une con tante diélectrique inférieure à 25E, et de préférence inférieure à 10E. Le solvant est, de préférence, non toxique et pharmaceutiquement acceptable, ce qui élimine la nécessité d'un lavage et (ou) séchage compliqués du produit enrobé ou dragéifié en vue d'éliminer les dernières traces de solvant. Les solvants qui réunissent ces propriétés comprennent : le méthanol, éthanol, alcool propylique, alcool isopropylique et les alccols similaires renfermant six atomes de carbone ou moins, l'acétone, la méthyléthylcétone, l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, le tétrachloréthylène, le trichloréthylène et les solvants ana logés, Le médicament peut être acide, basique ou amphotère, renfermant un ou plusieurs groupements ionisables ou fortement polarisables. A titre d'exemples de tels composés, on peut citer les pénicillines insolubles ou les sels insolubles des pénicillines, par exemple, l'ampicilline, l'hydroxyampicilline, la flucloxacilline calcique, la flucloxacilline de magnésium, le benzathine cloxacilline ; les barbiturates insolubles tels que l'allobarbitone, l'aprobarbitone, la butabarbitone, la cyclobarbitone calcique, l'heptabarbitone, les sulfonamides insolubles comme la sulfadimidine, l'épherdine ou la théopylline, la codéine ou la morphine. Les pénicillines sont des médicaments qui se prêtent d'une façon particulièrement satisfaisante au revêtement par évaporation par pulvérisation. L'agent de revêtement peut être constitué par une résine, ou un polymère ou un mélange de ceux-ci, et on le choisit de manière que, lorsque le médicament est mis en suspension dans une solution de la matière de revêtement, il se produise une attraction électrostatique entre la matière de revêtement et le médicament. Par conséquent, lorsqu'il s'agit d'enrober un médicament basique, il convient de choisir un agent de revêtement acide ou amphotère ; lorsqu'il s'agit d'enrober un médicament acide, il convient de choisir un agent de revêtement basique ou amphotère et, lorsqu'il s'agit d'enrober un médicament amphotère, on peut utiliser un agent de revêtement basique, acide ou amphotère. Une attraction électrostatique entre la matière de reve- tement et le médicament peut se produire par adsorption d'ions ou de molécules de solvant chargées sur l'un ou les deux constituants ou par polarisation induite et ionisation partielle du médicament et de l'agent de revêtement en solution. L'interaction électrostatique entraine le dépôt initial de l'agent de revêtement à la surface du médicament. Lorsqu'un amorçage s'est ainsi produit, d'autres couches de l'agent de revêtement se déposent sous l'effet d'autres forces physiques, par exemple, par interactions de Van der Waals. La nature de l'agent de revêtement utilisé dans le procédé de micro-enrobage est fonction de l'utilisation envisagée du produit fini. Pour masquer le godet, par exemple, la matière de revêtement doit être suffisamment insoluble et imperméable à l'eau pour empêcher la dissolution rapide du médicament dans des milieux aqueux neutres, mais doit se dissoudre facilement ou être rendue perméable aux sucs gastriques afin de libérer le médicament pour que celui-ci puisse être absorbé. Les agents de revêtement susceptibles de masquer le godet de médicaments acides, amphotères ou de sels de médicaments acides peuvent renfermer un ou plusieurs des polymères suivants: le méthacrylate de diméthylaminoéthyle ou d'autres esters de l'acide méthacrylique, l'acétaldiéthylaminoacétate de polyvinyle, un copolymère de l'acide 2-méthyl-5.vinylpyridine-méthacrylique et de méthacrylate, l'éther alpha-dibutyl-bêtarhydroxypropyli- que d'acétate de cellulose et d'éthyl-cellulose et les matières analoques. Les agents de revêtement utilisables pour masquer le goût de médicaments solubles dans les acides, basiques, amphotères ou de sels de médicaments basiques comprennent le phtalate acétate de cellulose, le phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose, l'acétate de polyvinyle, la gomme-laque, la gomme sandaraque et les polymères anioniques synthétisés à partir de l'acide méthacrylique ou d'esters de l'acide méthacrylique et les matières analogues. En ce qui concerne la formulation visant une libération prolongée, comportant la libération lente du médicament dans les voles gastro-intestinales, l'agent de revêtement doit présenter une faible solubilité et peut être constitué par l'une des ma tières suivantes : la gomme-laque, la gomme sandaraque, l'éthylcellulose, le phtalate-acétate de cellulose ou un polymère anionique synthétisé à partir de l'acide méthacrylique et d'esters de l'acide méthacrylique et les matières analogues0 L'agent de revêtement doit être choisi de manière que la basicité et (ou) l'acidité des groupements ionisables soient telles que le degré d'ionisatlon en solution donne lieu à la formation d'un produit presentant les propriétés souhaitées et choisies au préalable. Au courus du procédé de revêtement d'un médicament par éva port on par pulvérisation, on disperse la suspension du médicament dans la solution de l'agent de revêtement sous forme de fines gouttelettes, au moyen d'une buse de pulvérisation ou d'un disque centrifuge, dans une cavité dans lacuelle s'effectue l'é- vaporation du solvant. La dispersion est, de préférence, telle que lorsque les gouttelettes se déplacent dans un courant d'air ou tombent sous l'effet de la pesanteur, la fréquence de colliion soit faible.On maintient la cavité dans des conditions de température et de tension de vapeur du solvant telles que l'éva- poration du solvant des goutteletzes s'effectue assez lentement pour assurer le dépit d'un revêtement sensiblement uniforme et de préférence sensiblement exernpt de trous à la surface des par- ticules (ou surface matricielle constituée par le médicament et l'agent de revêtement). La cavité est munie de moyens permettant d'enlever le médicament enrobé Cn peut prévoir des moyens per mettant de récupérer le solvant. La distribution des dimensions de particules de la pulvérisation doit ?tre faible et le diantre des gouttelettes peut être inférieur à 100 nm. Les particules sont retenues dans la cavité pendant une période de temps suffisamment longue pour permettre le dépit d'un revêtement continu autour du médicament et l'évaporation de la presque totalité du solvant. Le temps nécessaire à cette opération ainsi que les propriétés physiques du produit sont influences par des facteurs tels que la taille des particules de la pulvérisation, la concentration, les propriétés physiques et chimiques ainsi que le poids de l'agent de revêtement et du mé médicament, la vitesse d'alirentation de la suspension, la vitesse de sédimentation des gouttelettes, la température dans la cavité et la nature et la tension de vapeur du solvant dans la cavité. Le point d'ébullition du solvant doit être suffisamment élevé pour empêcher l'évaporation rapide du solvant à partir des gouttelettes. L'évaporation accélérée entrain la formation de croûtes rigides à l'interface liquide-dir, ce qui empêche la va poriÙtion du solvant et entratne le dépit d'une couche de ma tigre de revêt-ènt qui risque de contenir des trous d'épingles et des pores. La concentration du médicament et le poids de l'agent de revêtement influencent la distribution des dimensions de particules de la pulvérisation atomise, en modifiant la viscosité des matières solides contenues et la tension superficielle de la suspension. La vitesse d'alimentation de la suspension dans 1'.l- tomiseur ou la buse détermine également la distribution de la taille des gouttelettes de la pulvérisation. Dans les deux cas, une diminution de la distribution des dimensions de particules de la pulvérisation augmente la surface des gouttelettes et par conséquent la vitesse d'vaoation du solvant0 On peut règler la vitesse d'évaporation des gouttelettes qui tombent au moyen d'un courant d'air. Un courant d'dir dirigé vers les régions supérieures de la cavité à l'encontre des gouttelettes qui se déposent, augmente le gradient de concentration de la vapeur du solvant sur les surfaces des qouttelettes et facilite l'évaporation du solvant. Un écoulement d'air dans la même direction que celle des gouttelettes qui se dépo sent diminue ce gradient de concentration et, en conséquence, la vitesse d'évaporation du solvant à l'interface liquide-gaz est réduite. On peut contrtler la vitesse d'évaporation du solvant en réglant la température et (ou) la tension de vapeur du solvant dans la cavité. La cavité peut être munie, par exemple, de moyens permettant de chauffer ou de refroidir certaines zones et en outre, on peut introduire de la vapeur de solvant en divers points sur la longueur de celle-ci. il est préférable que ltintroduc- tion de vapeur de solvant ou d'autres courants gazeux susceptibles de permettre le contrôle de la vitesse d'évaporation du solvant n1 augmente pas d'une façon importante le taux de collision des particules, étant donné que ceci risquerait d'entraîner la formation d'agrégats et d'agglomérats qui se déposeraient ensuite rapidement dans les zones inférieures de la cavité0 On décrira ci-après un mode de mise en oeuvre de l'invention en référence à la Fig. 1, qui illustre un appareil de sechage par pulvérisation selon l'invention, en coupe longitudi nagea La Fig. 1 montre une unité d'atomisation 1 adaptée au sommet d'une tour 2 de 7,3 mètres de hauteur, 3,3 mètres de largeur et 3,3 mètres de profondeur, dont les parois intérieures 3 sont en polythène.L'unité d'atomisation ou de pulvérisation est constituée par un disque centrifuge en acier 4 entratné par un moteur 5 et tournant à 20 000 tours/minute ou moins. La suspension 6 à disperser est disposée au-dessus du disque 4 dans un entonnoir 7. On agite la suspension au moyen d'un agitateur 8 et on l'amène au centre du disque 4 au moyen d'un tube de verre 9. On contrôle la vitesse d'alimentation au moyen d'un robinet 10 et on la règle de manière qu'une évaporation sensiblement complète du solvant se produise avant que les particules ne tombent sur la feuille de polythène Il au bas de la tour, après quoi celles-ci sont recueillies et transférées sur des plateaux de séchage, si cela est nécessaire, afin de permettre l'évaporation de tout solvant résiduel. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, permettront de mieux comprendre encore comment l'invention peut être mise en oeuvre. Dans les Exemples, certains termes ont les significations suivantes: Terme Signification Ampicilline Alpha-aminobenzylpénicilline Hydroxyampicilline AlDha-amino-p-hydroxybenzylpénicilline. Flucloxacilline de ma- el de magnésium de la 2-(2'-chloro- gnésium. 6'-fluorophényl)5-méthyl-4-isoxazolyl pénicilline0 Flucloxacilline d'alu- Sel d'aluminium de la flucloxacilline. minium Benzathène-cloxacilline Sel de benzathène de la 3-0-chloro phényl-5-méthyl-4-isoxazolyl-pénicil linge. Sulfadimidine 2-(p-Aminobenzènesulfonamido)-4,6 diméthylpyrimidineO Médicament anti- Chlorhydrate du 4,6-diamino-1,2paludéen dihydro-2,2-diméthyl-1,1-(3,4-di- chlorobenzyloxy)-1, 3, 5-triazène. Eudragit E Ester méthacrylate de diméthyl-amino éthyle. M.P.A.-R.E. Copolymère d'acide 2-méthyl-5-vinyl pyridine-méthacrylique et de méthacry late. Sankyo A.E.A. Acétal-diéthylaminoacétate de poly vinyle. C.A.P. Acétate-phtalate de cellulose. Gelva Acétate de polyvinyle. Eudragit Retard L & Polymères anioniques synthétisés à Eudragit Retard S partir de l'acide méthacrylique et d'esters de l'acide méthacrylique. Exemple 1 On prépare une suspension renfermant les matières suivantes Ampicilline trihydratée 45 g Eudragit E 105 g t Tétrachloréthylène 500 ml On place la suspension dans l'entonnoir de l'appareil de séchage par pulvérisation décrit précédemment et on la laisse s'écouler sur le disque d'atomisation, lequel tourne à 5.000 tpm. Les gouttelettes ainsi produites se dispersent horizontalement et tombent sous l'effet de la pesanteur. Pendant la chute des particules dans l'appareil, dont la température est d'envi ron 10 C, la presque totalité du solvant s'évapore et il se forme des microgélules du médicament entourées de polymère. On recueille le produit au bas de la tour et on le laisse sécher sur des plateaux à la température ambiante pendant trois heures. La poudre ainsi obtenue est uniforme et sans godet et est constituée par des microgélules sphériques d'un diamètre inférieur à 60 nm. Exemples 2-26 On prépare et on traite les suspensions suivantes comme dans l'Exemple 1, ce qui permet d'obtenir des médicaments microenrobés. On introduit les suspensions dans une unité de pulvérisation à des vitesses comprises entre 200 et 400 ml par minute. L'examen microscopique révèle que la fréquence des collisions entre les gouttelettes qui tombent est insignifiante. On sèche la poudre pendant 30 minutes au bas de la tour par circulation d'air chaud. La taille finale des particules est fonction de la vitesse d'atomisation. En général, la taille moyenne des particules est inférieure à 50 nm. La distribution des dimensions de particules des Exemples 16, 1 et 6 est indiquée au Tableau 1. Flucloxacilline de magnésium 75 g Eudragit E 75 g Tetrachloréthylène 500 ml athène-cloxacilline 50 g Eudragit E 50 g Tétrachloréthylène 500 ml suiraaimidine 50 g udragit E 20 g thylcellulose 30 g Alcool dénaturé industriel 100 ml vétrachloréthylène 500 ml Benzathène-cloxacilline 50 g Sankyo A .E.. 50 g Acétone 125 ml Tétrachloréthylène 375 ml Flucloxacilline de magnésium 50 g Sankyo l.E.. 50 g Acétone 125 ml Tétrachloréthylène 375 ml Ampicilline trihydratée 50 g Sankyo A.E.A. 50 g Acétone 125 ml Tétrachloréthylène 375 ml Médicamentantipaludéen 50 g M.P.A.-R.E. 50 g Propan-1-ol 200 ml Tétrachloréthylène 300 ml Sulfadimidine 60 g Gelva 40 g Trichloréthylène 500 ml Su lfadimidine 75 a ~.A.Po 25 g détone 250 ml Propan-1-ol 250 ml Sulfadimidine 60 g Eudragit Retard L 40 g Propan-2-ol 500 ml Flucloxacilline de magnésium 50 g Sankyo A.E.A. 10 g Ethylcellulose 40 g Trichloréthylène 375 ml Acétone 125 ml Benzathène-cloxacilline 30 g Sankyo A.E.A. 10 g Ethylcellulose 20 g Tétrachloréthylène 225 ml Acétone 75 ml Propan-2-ol 150 ml Médicament antipaludéen 25 g Gomme-laque 50 g Propan-1-ol 500 ml Médicament antipaludéen 25 g Gomme-laque (neutralisée à 19% 50 g avec de la soude) Propan-1-ol 500 ml Médicament antipaludéen 25 g Gomme-laque (neutralisée à 36% 50 g avec de la soude) Propan-1-ol 500 ml Médicament antipaludéen 25 g Gomme sandaraque 50 g Propan-2-ol 500 ml Sulfadimidine 60 g Eudragit Retard S 40 g Propan-2-ol 500 ml Sulfadimidine 75 g C.A.P. 75 g Acétone 375 ml Propan-1-ol 375 ml Médicament antipaludéen 75 g C.A.P. 78 g Acétone 375 ml Propan-1-ol 375 ml Sulfadimidine 50 g Ethylcellulose 50 g Tétrachloréthylène 500 ml Alccol dénaturé 100 ml TABLEAU 1 Rapport taille des particules/nombre, pour les produits des Exemples 16, 1 et 6 % de la superficie dans la gamme des tailles (à 5% près) 16 1 6 60 0 0 5 50 0 5 10 Taille des parti- :: 40 0 10 10 cules en nm des 30 10 10 15 Exemples N . 20 20 25 20 0 10 60 25 25 o 10 25 15 Les vitesses de dissolution de médicaments microenrobés typiques et celles des matières premières non traitées dans l'eau distillée à 25 C. sont représentées sur la Fig. 2 et les vitesses de dissolution typiques dans l'acide chlorhydrique 0,047N sont représentées sur les Fig. 3 et 4. Sur ces figures, on a porté les temps (en minutes sur les Fig. 2 et 3 et en heures sur la Fig. 4) en abscisses et les pourcentages de dissolution en ordonnées. Sur la fig. 2, les références désignent respectivement A la flucloxacilline de magnésium non traitée, B l'ampicilline trihydratée non traitée, 1 le produit de l'exemple 1, 2 le produit de l'exemple 2, 7 le produit de l'exemple 7, 8 le produit de l'exemple 8 et 13 le produit de l'exemple 13. Sur la fig. 3, les références désignent respectivement C la flucloxacilline de magnésium non traitée, 2 le produit de l'exemple 2, 3 le produit de l'exemple 3 et 7 le produit de l'exemple 7. Sur la fig. 4, les références désignent respectivement D médicament antipaludéen non traité, 15 le produit de l'exemple 15, 16 le produit de l'exemple 16 et 17 le produit de l'exem- ple 17. On peut constater que les vitesses de dissolution des médicaments non enrobés sont élevées dans les deux solutions et que les vitesses de dissolution des matières enrobées sont plus faibles dans l'eau distillée. La Fig. 3 indique que les vitesses de dissolution des médicaments microenrobés préparés en vue de masquer le goût (Exemples 1-12) sont élevées dans une préparation simulant le suc gastrique, tandis que la Fig. 4 indique que la vitesse de dissolution des médicaments microenrobés préparés en vue d'une libération lente est faible dans une préparation simulant le suc gastrique. Les concentrations des médicaments non enrobés dans l'essai de dissolution sont inférieures aux taux de saturation des médicaments. En conséquence, les cristaux se dissolvent rapidement dans les deux solvants et une dissolution complète s'effectue en quelques minutes. A l'exception des produits destinés à libérer rapidement le médicament dans une préparation simulant le suc gastrique, la vitesse de dissolution de la microgélule renfermànt les mê- mes poids de matière active que dans les essais sur les matières premières est faible. Les vitesses sont fonction de la proportion de polymère dans la matrice de la microgélule (et d'autres facteurs mentionnés précédemment) et dans certains cas des concentrations relativement élevées de polymère (supérieures à 50%) sont nécessaires afin d'empêcher la dissolution rapide du médicament enrobé dans le milieu dissolvant. Les médicaments microenrobés sont plus agréables au gobt que les poudres non revêtues. Les produits microenrobés formulés sous forme de dose unique présentés avec un parfum sont dotés de nets avantages en ce qui concerne leur doit, par rapport à des suspensions analogues renfermant les matières premières non traitées. Des modifications peuvent être apportées aux modes de mise en oeuvre décrits, dans le domaine des équivalences techniques, sans s'écarter de l'invention. REVENDICATIONS 1.- Procédé d'enrobage d'un médicament, caractérisé en ce qu'on prépare une suspension d'un médicament dans une solution d'un agent de revêtement sensiblement insoluble dans l'eau dans un solvant organique homogène ou hétérogène et en ce qu'on provoque l'évaporation du solvant à partir desdites suspensions du médicament d'une façon suffisamment lente pour permettre la formation d'un revêtement de la résine autour du médicament, ce solvant organique se caractérisant par une constante diélectrique inférieure à 35E et étant de nature telle que l'agent de revêtement y soit sensiblement plus soluble que le médicament, ledit agent de revêtement étant un agent doté d'une affinité électrostatique vis-à-vis du médicament0 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la constante diélectrique du solvant organique est inférieure à 25E. 3.- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que la constante diélectrique du solvant organique est inférieure à 10E. 4.- Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que le solvant est un alcool renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, l'acétone, la méthyléthylcétone, l'acétate de méthyle ou l'acétate d'éthyle, ou bien le chloroforme, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, le tétrachloréthylène ou le trichloréthylène. 5.- Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que le solvant est le méthanol, l'éthanol, l'alcool n-propylique ou l'alcool isopropylique. 6.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le médicament est un médicament légèrement soluble, basique, acide ou amphotère ou un sel de celui-ci. 7.- Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que le médicament est une pénicilline ou un sel de celle-ci, un barbiturate ou un sel de celui-ci, un sulfonamide ou un sel de celui-ci, ou bien un alcaloïde du type de la morphine ou un sel de celui-ci. 80- Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que la pénicilline est une isoxazolyl-pénicilline ou un sel de celle-ci. 9o- Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que l'isoxazolyl-pénicilline est un sel de la flucloxacilline. 10.- Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que le sel est constitué par la flucloxacilline de calcium, d'aluminium ou de magnésium. 11.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'agent de revêtement est une résine ou un polymère ou mélange de ceux-ci. 12.- Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que l'agent de-revetement destiné à enrober un médicament basique est un agent de revêtement amphotère ou acide. 13.- Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que l'agent de revêtement destiné à enrober un médicament acide est un agent de revêtement amphotère ou basique. 14.- Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que l'agent de revêtement destiné à enrober un médicament amphotère est un agent de revêtement basique, acide ou amphotère. 15.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 11 à 14, caractérisé en ce que l'agent de revêtement est sensiblement imperméable à l'eau et sensiblement perméable au suc gastrique. 16.- Procédé suivant la revend:tcation 15, caractérisé en ce que l'agent de revêtement comprend au moins un composé choisi parmi le méthacrylate de diméthylaminoéthyle, l'acétaldiéthylaminoacétate de polyvinyle, un copolymère 2-méthyl-5-vinylpyridine/acide méthacrylique/méthacrylate, l'acétate de cellulose, l'éther alpha-dibutyl-bêta-hydroxypropylique, l'acétate de polyvinyle, l'acétate-phtalate de cellulose, ou le phtalate d' hydroxypropylméthylcellulose. 17.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications Il à 14, caractérisé en ce que 11 agent de revêtement est sensiblement imperméable à l'eau et aux sucs gastriques. 18.- Procédé suivant la revendication 17, caractérisé en ce que l'agent de revêtement comprend au moins une matière choisie parmi la gomme-laque, la gomme sandaraque, l'éthylcellulose, l'acétate-phtalate de cellulose ou un polymère anionique synthétisé à partir de l'acide méthacrylique ou d'un ester de celui-ci. 19.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisé en ce qu'on disperse la suspension du médicament dans la solution de l'agent de revêtement de manière à obtenir de fines gouttelettes au moyen d'une buse d'atomisation ou d'un disque centrifuge0 20.- Procédé suivant la revendication 19, caractérisé en ce que les gouttelettes sont dispersées dans une cavité dans laquelle s'effectue l'évaporation du solvant0 21.- Procédé suivant la revendication 20, caractérisé en ce qu'on maintient la cavité dans des conditions de température et de tension de vapeur du solvant telles que l'évaporation du solvant à partir des gouttelettes s'effectue d'une façon suffisamment lente pour assurer le dépôt d'un revêtement sensiblement uniforme et sensiblement exempt de trous0 22.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 21, caractérisé en ce que le diamètre moyen des particules de médicament enrobé ne dépasse pas 100 nm. 23.- Procédé suivant la revendication 22, caractérisé en ce que le diamètre de la presque totalité des particules de médicament à enrober ne dépasse pas 100 nm. 24o Médicament microenrobé préparé par le procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 23. 25.- Pénicilline enrobée dans un revêtement de matière polymère ou résineuse dont le diamètre moyen ne dépasse pas 100 nm. 26.- Isoxazolyl-pénicilline enrobée dans un revêtement de matière polymère ou résineuse dont le diamètre moyen ne dépasse pas 100 nm. 27.- Sel de flucloxacilline enrobé dans un revêtement de matière polymère ou résineuse dont le diamètre moyen ne dépasse pas 100 nm. 28.- Pénicilline enrobée suivant l'une quelconque des revendications 25 à 27, caractérisée en ce que la matière de revêtement comprend au moins une matière choisie parmi Eudragit E, Sankyo A.E.A., M.P.A.-R.E., Gelva, C.A.P., Eudragit Retard L, gomme-laque, gomme sandaraque ou Eudragit Retard S.