Brevet FR2131843A1 — publié le 19721117

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de quinazolinone et un procédé de leur préparation. La présente invention concerne plus particulièrement des dérivés de quinazolinone de formule dans laquelle R représente un groupe 2, 3 ou 4~pyridyle. Les sels de ces composés résultant de l'addition d'un acide entrent également dans le cadre de l'invention. Un procédé de préparation selon l'invention, des dérivés de quinazolinone de formule générale (1) dans laquelle R représente un groupe 2, 3 ou 4~pyridyle ou leurs sels résultant de l'addition d'un acide consiste à faire réagir un N-(o-carboxyphényl) acrylamide de formule dans laquelle R a la même définition que ci-dessus ou sa 3, 1 ben zoxazine-4-one à cycle fermé correspondante de formule dans laquelle R a la meme définition que ci-dessus, avec l'o-tolui- dine en présence d'un agent de condensation et en présence d'un solvant à des températures comprises dans la gamme de 60 à 10002 permises par le solvant utilisé, puis s'il est nécessaire, à transformer le composé de formule (1) en ses sels résultant de l'addition dtun acide selon des procédés connus en soi. On obtient le composé de formule (2) en faisant réagir un acide acétylanthranilique de formule : avec un (2, 3, ou 4) pyridine-carboxaîdéhyde en présence d'acide acétique et d'anhydride acétique. On obtient le composé de formule 3 en faisant réagir la 2-mé thyls3,1-benzoxazine-4-one de formule avec le (2, 3 ou 4) pyridine-carboxaldéhyde en présence d'acide acétique ou d'anhydride acétique. il convient de noter, que selon une modification les composés de formule (4) et (5) sont interconvertibles et que de façon semblable les composés de formule +2) et (3) sont également interconvertibles. Ainsi, on peut transformer le composé de formule (3) ou le composé de formule (5) respectivement en composé de formule (2) ou en composé de formule (4) en faisant réagir le composé de formule (3) ou le composé de formule (5) avec une base puis en neutralisant. De façon semblable on peut obtenir le composé de formule (3) ou le composé de formule (5) respectivement à partir du composé de formule (2) ou du composé de formule (4) en faisant réagir le composé de formule (2) ou le composé de formule (5) avec l'anhydride acétique. On prépare les sels résultant de l'addition d'un acide des composés de formule générale (5) selon des techniques connues en soi. Les composés de l'invention ont un intérêt pharmaceutique et possèdent des propriétés anticonvulsives, hypnotiques, tranquillisantes et de relâchement musculaire. Le tableau I indique la DI. 50 (dose léthale à 50 %), la DH > 0 (dose hypnotique à 50 ), la DP50 (dose paralysante à 50 /%), la S.R.C050 (suppression du réflexe conditionné à 50 %) et les techniques de détermination de ces valeurs sont les suivantes : I. dol50 : On la calcule graphiquement selon la technique décrite par Piller et Tainter (Proc. soc. Exptl. Biol. Med., 22, 261 1944) 2. DH50 : On la calcule graphiquement selon la technique décrite par Janssen, P.A.J. et col., J. Med. Pharm. Chem. I, 281, 1959. 3. DP50 : On la détermine selon la technique décrite par Dunham, N.W. et col. J. Am. Pharm. Assoc., Sci. Ed. ç , 208; 1957. 4. S.R.C.50 : On la détermine selon la technique de Piala J.J. et col. J. Pharmacol. Exptl. Therap. 127, 455, 1959. 5. Pouvoir bloquant neuro-musculaire : On le détermine selon la technique décrite par Domino, E.F. " Evaluation of Drugs activities - Pharmacometrics n Vol. I. 313 (1964). Âcademic Press. London et New York. Chez l'homme la dose quotidienne est de l'ordre de 5 à 50 mg par jour par voie orale et relativement moins selon la voie d'administration et les indications. (Voir tableau page 4). Selon un mode de réalisation de l'invention, on prépare les composés de formule générale 1, dans laquelle R représente un groupe 2, 3 ou 4 pyridyle et leurs sels résultant de l'addition d'un acide, en faisant réagir : (1) avec lto-toluidine dans un solvant, à 60-1000C et en présence d'un agent de condensation, des composés de formule générale (2) dans laquelle R représente un groupe 2, 3, ou 4 pyridyle, quton obtient soit en faisant réagir l'acide acétylanthranilique (Formule 4) avec le pyridine-carboxaldéhyde (2, 3 ou 4) dans l'acide acétique et l'anhydride acétique ou en faisant réagir des composés de formule générale (3) dans laquelle R représente un groupe 2, 3 ou 4 -pyridyle avec une base puis en neutralisant ou (2) en faisant réagir avec l'o-to- luidine dans un solvant, à 60-1000C et en présence d'un agent de condensation des composés de formule générale (3) dans laquelle R représente un groupe 2, 3, ou 4- pyridyle, qu'on obtient soit en faisant réagir la 2-méthyl-3,1-benzoxazine-4-one (Formule 5) avec le pyridine-carboxaldéhyde (2, 3 ou 4) dans l'acide acétique et l'anhydride acétique ou en faisant réagir des composés de formule générale (2) dans laquelle R représente un groupe 2, 3 ou 4 pyridyle avec l'anhydride acétique; les sels résultant de l'addition d'un acide des composés de formule générale (1), dans laquelle R représente un groupe 2, 3 ou 4-pyridyle sont préparés selon des procédés connus en soi. Composés Espèce voie DL50 DH50 DP50 S.R.C.50 DL50/DH50 DL50/DP50 DL50/SRC50 Dose Dose de d'ad- blo- bloformule minis quan- quante générale tra- te (1) tion neuro- neuro muscu- musculaire laire moyenne moyen- (mg/kg) ne (chat) (mg/kg) R = 3pyri dyle rats V.O. 200 55 - 10,5 3,63 - 19,0 1,0 1,8 (intra- (intra arté- arté riel) riel) souris V.O. 260 37,5 16 - - 16,25 - - Meprobamate rats V.O. 1925 - - 155 - - 12,4 - souris V.O. 1425 - 150 - - 9,5 - - V.O. = voie orale. L'invention est illustrée par les exemples suivants donnés à titre purement explicatif. Exemple 1- N-(c-carboxyphényl)-ss-(3-pyridyl)-acrylamide On chauffe 5,4 g (0,03 mole) d'acide N-acétylanthranilique et 3,2 g (0,3 mole) de pyridine-3-carboxaldéhyde à 100 C avec de l'anhydride acétique (10 ml) pendant 2 heures. On élimine par distillation sous vide l'acide acétique formé et l'anhydride acétique. On dissout le résidu dans une solution chaude d'hydroxyde de sodium, on clarifie au charbon, on filtre on amène à pH 7 par de l'acide chlorhydrique concentré et on acidifie par 1 ml d'acide acétique, le.produit recherché se sépare sous forme d'un solide blanchatre. On le cristallise dans l'éthanol aqueux; p.f. 245-60C (décomposition). Exemple 2 2- E2- ( 3-pyri dyl ) vinyl 3-3,1-b enzoxazine-4-one On chauffe 4,8 g (0,03 mole) de 2-méthyl-3,l-benzoxazine-4- one et 3,2 g (0,03 mole) de pyridine-3-carboxaldéhyde à 100 C avec 100 ml d'acide acétique et 10 mi d'anhydride acétique pendant 3 heures. On chasse par distillation sous vide l'acide acétique et l'anhydride acétique. On cristallise le résidu dans un mélange benzène-hexane pour obtenir le produit recherché fondant à 11820 C. Exemple 3 N-(c=carboxyphényl)-ss-pyridyl)-acrylamide On dissout 2,5 g (0,01 mole) de 2- [2-(3-pyridyl) vinyl] - 3, 1- benzoxazine-4-one dans une solution chaude d'hydroxyde de sodium (IN; 20 ml). On filtre la solution et on l'amène à pH 7 avec de l'acide chlorhydrique puis on l'acidifie par 1 mi d'acide acétique pour obtenir le produit brut recherché. On cristallise dans l'méthanol aqueux. p.f. 24460C (décomposition). Exemple 4 2-[2-(3-pyridyl0 vinyl] -3, 1-benzoxzine-4-one On chauffe à reflux pendant 30 minutes 2,7 g (C,01 mole) de N-(o-carboxyphényl )-F- (3-pyridyl )-acrylamide avec 5 ml d'anhydride acétique. On chasse par distillation sous vide l'acide acétique formé et l'excès d'anhydride acétique. On cristallise le résidu dans un mélange benzène-hexane pour obtenir le produit recherché fondant à 118-200C. Exemple 5 2- 2-(3-pyridyl )vinyl ] -3-o-tolyl-3, 4-dihydroquinazoline-4-one On ajoute dans 10 ml de pyridine sèche 5,3 g (0,02 mole) de N-(o-carboxyphényl)-ss-(3-pyridyl) acrylamide et 2,14 g (0,02 mole) d'o-toluidine. On refroidit la suspension à 50C. On ajoute goutte à goutte 1 ml d'oxychlorure de phosphore. On chauffe alors le mélange réactionnel-à 800C. et on l'agite pendant une heure. On refroidit le produit réactionnel et on le dilue par de l'eau. On triture le produit solide poisseux avec une solution d'hydroxyde de sodium 2N. On cristallise les solides insolubles dans le mélange benzène-hexane pour obtenir le produit recherché fondant à 198-2000C. Exemple 6 2-[2-(3-pyridyl) vinyl] -3-o-tolyl-3, 4-dihydroquinazoline-4-one On conduit la réaction comme dans l'exemple 5, en utilisant 1 ml de trichiorure de phosphore au lieu d'oxychlorure de phosphore. Après avoir traité le produit réactionnel comme dans 1 'exemple 5, on obtient le produit recherché fondant à l98--2000C. Exemple 7 2-[2-(3-pyridyl) vinyl] -3-o-tolyl-3, 4-dihydroquinazoline-4-one On ajoute à 10 mi de picoline sèche 2,5 g (0,01 mole) de 2- L2 (3-pyridyl) vinyl] -3,1-benzoxazine-4-one et 1,1 g (0,01 mole) d'otoluidine. On ajoute goutte à goutte 1 ml de chlorure de thionyle dans la suspension ci-dessus à 5 0C. On agite alors le mélange réactionnel et on le chauffe à 70 C pendant une heure. On le refroidit ensuite et on le dilue par de l'eau. On triture le produit solide poisseux ainsi obtenu avec une solution dthydroxyde de sodium 2N. On cristallise alors le résidu solide dans un mélange acétone-benzène-hexane pour obtenir le produit recherché fondant à 198-200 C. Exemple 8 - 2-[2-(2-pyridyl)- vinyl] -3-o-toyl-3, 4-dihydroquinzoline-4-one On ajoute à 5 ml de pyridine sèche 2,5 g (0,01 mole) de 2- [2-(2-pyridyl)-vinyl] -3,l-benzoxazine-4-one et 1,1 g (0,01 mole) dtg-toluidine. On traite la suspension refroidie à SOC par 0,5 mi de trichlorure de phosphore. On agite alors le mélange réactionnel et on le chauffe à 600C pendant 2 heures. On le refroidit ensuite et on le dilue dans de l'eau. On triture le solide obtenu avec une solution d'hydroxyde de sodium 2N. On cristallise les solides insolubles dans le mélange benzène-hexane pour obtenir le produit recherché fondant à 193-95 C. Si on utilise 50 ml de benzène sec comme solvant au lieu de la pyridine dans l'expérience ci-dessus, le produit isolé ne comporte aucune différence. Exemple 9 2- 2- ( 12-(4-pyridyl)vinyl 1-3-o-tolyl-3, 4-dihydro quinazoline-4-one On ajoute 2,5 g (0,01- mole) de 2- [2-(4-pyridyl)vinyll -3,1 ben:oxazine-4-one et 1,1 g (0,01 mole) d'o-toluidine à 5 ml de pyridine sèche. On traite la suspension refroidie à 5 C par 0,5 ml de chlorure de phosphore. On agite alors le mélange réactionnel et on le chauffe à 100 C pendant 1 heure. On le refroidit alors et on le verse dans l'eau. On triture les solides ainsi obtenus avec de la soude IN puis on les cristallise dans le mélange benzène-hexane pour obtenir le produit recherché fondant à 17-72 C. Exemple 10 Dichlorhydrate de 2- [2-(3-pyridyl)vinyl 1-3-o-tolyl-3, 4-dihydro- guinaz ol ine-4-one On dissout dans 10 mi de benzène et 10 ml d'acétone sèche 1 g de 2-[2-(3-pyridyl) vinyl] -3-o-tolyl-3, 4-dihydroquinazoline-4-one et on y fait passer du gaz chlorhydrique, un solide jaune pâle se sépare. Ce solide fond à 248 C et l'analyse confirme qu'il correspond au produit recherché. II va de soi que la présente invention n'a été décrite et- représentée qu'à titre purement explicatif mais nullement limitatif et qu'elle est susceptible de diverses variantes sans sortir de son cadre. REVENDICATIONS 1- Procédé de préparation de dérivés de quinazolinone de dans laquelle R représente un groupe 2, 3, ou 4 pyridyle ou de leurs sels résultant de l'addition d'un acide, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un N-(o-carboxyphényl) acrylamide de formule dans laquelle R a la même définition que ci-dessus, ou la 3,1 benzoxazine-4-one à cycle fermé correspondante de formule dans laquelle R a la même définition que ci-dessus avec i 'o-tolui- dine en présence d'un agent de condensation et en présence d'un solvant à des température comprises dans la gante de 60 à 100 C permises par le solvant utilisé, après quoi, s'il est nécessaire, on transforme le composé de formule (1) en ses sels résultant de l'addition d'un acide selon des procédés connus en soi. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on obtient le composé de formule 2 en faisant réagir un acide acéthylanthranilique de formule avec un pyridine-carboxaldéhyde (2, 3 ou 4) en présence d'acide acétique et d'anhydride acétique. 3-- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce quton obtient le composé de formule (3) en faisant réagir une 2-méthyl 3,1-benzoxazine-4-one de formule avec le pyridine-carboxaldéhyde (2, 3 ou 4) en présence d'acide acétique et d'anhydride acétique. 4 - Procédé selon l'une ffuelconque des revendications 1à 3, caractérisé en ce que les composés de formules (4) et (5) sont interconvertibles et en ce que les composés de formules (2) et (3) sont interconvertibles. 5 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction entre l'acide acéthylanthranilique et le py ridine-carboxaldéhyde dans des mélanges d'acide acétique et d'anhydride acétique, de préférence entre 80 et 1100 pendant 1 à 3 heu rets. 6 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction entre la 2-méthyl-v,l-benzoxazine-4-one et le pyridine-carboxaldéhyde dans des mélanges d'acide acétique et d'anhydride acétique de préférence entre 80 et 11000 pendant 1 à 3 heures. 7 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir les composés de formules générales (2) et (3) dans lesquelles R représente un groupe 2, 3 ou 4-pyridyle avec l'o-to- luidine en présence d'un solvant tel que le benzène sec, le toluène sec, la pyridine sèche ou la picoline sèche. 8 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 7, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction entre 60 et 100 C. 9 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1, 7 et 8, caractérisé en ce que l'agent de condensation est le trichlorure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore ou le chlorure de thionyie. 10 - A titre de produit industriel nouveau les dérivés de qui nazolinone de formule générale dans laquelle R représente un groupe 2,3 ou 4 pyridyle ou leurs sels résultant de l'addition d'un acide, obtenus au moyen des procédés de l'une quelconque des revendications précédentes ou de tout autre procédé. 11 - Nouveaux médicaments, utiles notamment comme anticonvulsivants, hypnotiques, tranquillisants et relâchants musculaires caractérisés en ce qu'ils consistent en des dérivés de quinazolinone selon la revendication 10. 12 - Composition pharmaceutique contenant comme ingrédient actif un composé de formule générale 1 dans laquelle R représente la 2,3 ou 4 - pyridine ou des bis-sels d'acide préparé selon le procédé de la revendication 1 accompagné d'un support classique convenant en pharmacie.