Brevet FR2110329A1 — publié le 19720602

La présents invention concerne de nouveaux composés organiques * @ des compositions pour l abaissement de la pression sanguine. Elle concerne en outre de nouvelles méthodes Fous leur préparation et leur utilisation pour la réduction de la pression sanguine chez les mammifères. Les composés selon l'invention sont des pyridazonanes de formule : dans laquelle W représente un groupe cyano, carboxamido, p-R2NH, m-nitro, m-amino ou m-(alcanoyl inférieur)amino; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur; X, Y et Z représentent indépendamment un atome d'hydrogène pu un groupe méthyle, avec la condition que, lorsque W représente un groupe cyano ou carboxamido, X représente un atome d'hydrogène, lorsque W représente un groupe p-R2NH, Y représente un atome d'hydrogène et Z un groupe méthyle et, lorsque W représente un groupe m-nitro, m-amino ou -(alcanoyl inférieur)amino, X et Y représentent chacun un atome d'hydrogène et Z représente un groupe méthyle. Les nouveaux procédés de préparation des composés précités sont caractérisés par la réaction d'une hydrazine de -formule NH2-NHX, ou d'un hydrate de cette hydrazine, avec un composé de formule dans laquelle W, X, Y et-Z sont tela que définis ci-dessus. Pour plus de commodit6, les composés selon l'invention seror. définis Far les formules I, II et III ci-dessous. Les compositions selon l'invention sont des compositions thérapeutiques utiles pour l'abaissement de la pression sanguine chez les mammifères, caractérisées en ce qu'elles contiennent, comme ingrédient actif, une quantité efficace d'un dérivé de pyridazinone de formule dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle;R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R3 représente un groupe cyano ou carboxamido; ou de formule dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et Ri représente un atome d'hydrogène u̲-ud groupe alcanoyle inférieur; ou de formule dans laquelle R représente. un groupe nitro, amino ou (alcanoyl inférieur)amino; ou de formule dans laquelle R représente un atome dghydrogène ou un groupe méthyle; R1 représente un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, ou un groupe méthyle;R2 représente un atome d'hydrogène ou de chlore; avec la condition que R1 représente un atome de chlore lorsque R2 représente un atome de chlore; et un adjuvant ou excipient pharmaceutique. On prépare ces compositions par mélange d'une quantité efficace du dérivé de pyridazone choisi avec le support ou adjuvant pharmaceutique, selon un procédé usuel, comme on le décrira plus précisément ci-après. Les méthodes d'abaissement de la pression sanguine chez les mammifères selon l'invention sont caractérisées en ce qu'on administre par voie interne une quantité efficace d'un composé de formule I, II, III ou IV. On peut administrer ces composés par voie orale ou parentérale. PYRIDAZINONES DE FORMULE I On peut en général obtenir les dihydro-4,5 2H-pyridazinones-3 substituées en 6 par un groupe phényle substitué sous forme de substances cristallines blanches ou jaune pâle a orange possédant des points de fusion et des spectres d'absorption caractéristiques et que l'on peut purifier par recristallisation dans des solvants organiques usuels, tels que le méthanol, l'éthanol et le diméthylformamide. Ces substances sont assez solubles dans de nombreux solvants organiques, tels que l'acétate d1éthyle, le chloroforme, le diméthylsulfoxyde et analogues, mais relativement insolubles dans l'eau. On peut les préparer facilement par interaction d'un acide benzoyl-3 propionique substitué de façon appropriée avec l'hydrazine, selon le schéma réactionnel suivant dans lequel R1, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus pour la formule I. On effectue de préférence cette réaction dans un solvant, tel qu'un alcanol inférieur, le dioxanne, le tétrahydrofuranne et analogues, à la température du bain-marie bouillant, pendant une période de quelques heures. On utilise de préférence lthydrazine sous forme d'hydrate. On isole les produits finals deZ mélangesréactionnelset on les purifie par des moyens usuels connus de l'homme de l'art. A titre d'exemples de composés selon l'invention que l'on peut ainsi préparer, on peut citer les composés suivants : (o-cyanophényl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3, (m.carboxamidophényl) - 6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3, (o-carboxamidophényl)- 6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3, (p-cyanophényl)-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3, (m-cyanophényl)- & méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3, (p-carboxamidophényl)-6 méthyl-5 dihydro-4,5 ZH-pyridazinone- 3, (p-cyanophényl)-6 méthyl-4 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3, (p-cyanophényl)-6 diméthyl-4,5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3, (p-carboxamidophényl)-6 méthyl-4 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3, (p-carboxamidophényl)-6 diméthyl-4,5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 et analogues. Selon une autre méthode, on peut préparer les dérivés cyano par diazotation d'une (o, m, ou p-aminophényl)-6 dihydro-4,5 2H-pyrida- zinone-3 substituée de façon appropriée (voir brevets de Grande-Bretagne n 1.164.139 et n 1.168.291) et remplacement du groupe diazonium par un groupe cyano. On effectue de préférence la diazotation par addition d'un nitrite de métal alcalin ou aldalino-terreux, par exemple le nitrite de sodium, à une solution de l'amine dans un acide minéral dilué, par exemple l'acide chlorhydrique, à une température de O à 5 C. On utilise un excès d'acide minéral par rapport à la quantité nécessaire pour former le sel de l'amine et pour décomposer le nitrite de sodium.On-neutralise la solution résultante de sel de diazonium à l'aide d'une base, telle que le bicarbonate de sodium, et on l'ajoute à une solution aqueuse froide (10-15 C) de cyanure cuivreux et de cyanure de potassium. Après cette addition, on agite la solution résultante à température ambiante pendant 10-20 h, période au cours de laquelle le dérivé cyano désiré précipite dans la solution. Selon une autre méthode, on peut préparer les dérivés carboxamido par hydrolyse des (o, m, ou p-cyanophényl)-6 dihydro-4,5 2Hpyridazinones-3 correspondantes préparées comme il est indiqué ci-dessus. On peut réaliser facilement l'hydrolyse dans une solution dans l'éthanol d'un hydroxyde de métal alcalin et de peroxyde d'hydrogène à température ambiante pendant 5 à 10 h. On peut utiliser, soit l'hydroxyde de potassium, soit l'hydroxyde de sodium, à une concentration d'environ 5N dans l'eau, et on préfère utiliser une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène à 30%. I1 est approprié d'utiliser environ 1 ml de base 5N et 2 ml de peroxyde d'hydrogène à 30% par gramme de dérivé cyano de départ. On enlève par filtration le dérivé carboxamido désiré du mélange réactionnel. Les composes selon l'invention sont utiles comme agents hypotenseurs; on montre par l'essai suivant leur activité hypotensive. Des rats mâles blancs, conscients, de souche Sherman, pesant environ 250 g, sont fixés sur des planches à dissection en position de décubitus dorsal au moyen de camisoles de toile et de liens aux-membres. Les zones fémorales sont anesthésiées (infiltration sous-cutanée de lidocaSne), et on expose l'artère iliaque primitive droite ou gauche, et on réalise l-'hémostase à l'aide d'une pince artérielle et également à l'aide d'une ligature. On pratique-des incisions à proximité du lien et on insère et on maintient en place des cathéters de Nylon courts.L'autre extrémité -des cathéters est munie d'aiguilles creuses n 24 attachées à des tubes de polyéthylène à parois épaisses. On administre les composés dtessai aux animaux par voie orale, par gavage (tube- 'stomacal). On met habituellement en suspension-ou on dissout les composés d'essai dans une solution aqueuse d'amidon à 2%, à une concentration telle que l-ml pour 100 g de poids de corps donne à l'animal la dose désirée. On mesure la pression sanguine artérielle moyenne 4 h après administration des composés. On fait alors des comparaisons avec la pression étalon -moenne de 121 = 7mm de mercure, qui représente la valeur moyenne et l'écart type pour un certain nombre de pressions étalons enregistrées pendant plusieurs mois d'essai. On effectue les mesures de pression sanguine à l'aide de quatre jauges de contrainte Statham P23 Db (Statham Instruments, Inc.Lbs Angeles, Californi ) reliées à un appareil d'enregistrement Sanborn Polyviso. L'appareil d'enregistrement Sanborn Polyviso est équipé dë quatre préamplificateurs pour jauges de contrainte avec des circuits permettant de faire la moyenne-pour la mesure de la pression artérielle moyenne. Le tableau I ci-après montre les effets sur la pression sanguine moyenne -(MBP) de composés typiques selon l'invention, 4 h après administration à une série de rats, selon l'essai decrit ci-dessus. Pour administration thérapeutique, on peut incorporer ces composés actifs à des excipients et les utiliser, par exemple, sous forme de comprimés, pastilles, capsules, élixirs, suspensions, sirops, cachets et analogues. Les compositions et préparations doivent contenir au moins~0,1% du composé actif.Le pourcentage dans les compositions et préparations peut naturellement varier et peut etre, de: façon appropriée, compris entre 5 et 75% environ, ou plus, par rapport au poids de l'unité. ta quantité de composé actif dans ces compositions ou préparations thérapeutiquement utiles doit être telle que lion obtienne un dosage approprie. On prépare des compositions ou préparations préférées selon l'invention de façon qu'une forme d'unité de dosage contienne entre 10 et 200 mg environ de composé actif. Les comprimés, pastilles pilules, capsules et analogues peuvent contenir également les ingrédients suivants : un liant, tel que la gomme adragante, la gomme arabique, l'amidon de mats ou la gélatine; un agent de désintégration, tel que l'amidon de mats, l'amidon de pomme de terre, l'acide aiginique et analogues; un lubrifiant, tel que le stéarate de magnésium; et on peut ajouter un agent édulcorant, tel que le saccharose ou la saccharine, ou un arôme, tel que l'essence de menthe poivrée, l'essence de wintergreen ou un arme à la cerise. Un sirop ou un élixir peuvent contenir les composés actifs du saccharose comme agent édulcorant, des p-hydroxybenzoates de méthyle et de propyle comme conservateurs, un colorant et un arôme, tel qu'un arôme à la cerise ou à l'orange. PYRIDAZINONES DE FORMULE II On peut en général obtenir les méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinones-3 portant un groupe phényle substitué en 6, de formule 11, sous forme de substances cristallines blanches possédant des points de fusion et des spectres d'absorption caractéristiques et que l'on peut purifier par recristallisation dans les solvants usuels5 tels que l'eau, l'éthanol, l'acétone et leurs mélanges. Ces substances sont solubles dans de nombreux solvants organiques, tels que l'acétate d'chyle le cbloroforme,.le diméthylformamide et analogues, mais sont relativement insolubles dans leS'solvants non polaires, tels que 1'hexane et ltéther diéthylique. On peut préparer facilement les composés selon l'invention à partir d'un (alcanoyl inférieur)aminobenzène (A) approprié, comme l'indique le schéma réactionnel suivant dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène ou groupe méthyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle. Selon le schéma réactionnel précédent, on fait réagir un aniiide (A), tel que le formanilide, l'acétanilide, le propionanilide, le n-butyranilide ou l'isobutyranilide, avec l'anhydride citraconique (B) pour obtenir l'acide (p-acylaminobenzoyl)-3 crotonique correspondant (G). On effectue cette réaction en présence de chlorure d'aluminium dans un solvant, tel que le disulfure de carbone, à la température de reflux, pendant quelques heures, puis à température ambiante pendant quelques jours.Par réduction de l'acide (p-acylaminobenzoyl)-3 crotonique (C) avec de la poudre de zinc dans de l'acide acétique cristallisable, on obtient l'acide (p-acylaminobenzoyl)-3 butyrique (D) correspondant. On effectue de préférence cette réduction à la température du bain-marie bouillant5 pendant 30 mn à quelques heures. La condensation de l'acide (p-acylaminobenzoyl)-3 butyrique (D) avec l'hydrazine donne la (p-acylaminophényl)-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 (E) correspondante alors que la condensation de l'acide (p-acylaminobenzoyl)-3 butyrique (D) avec la méthylhydrazine donne la (p-acylaminophényl)-6 diméthyl-2,5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 (F) correspondante.Cette condensation, avec l'hydrazine ou avec la méthylhydrazine, est effectuée de préférence dans l'éthanol comme solvant, à la température de reflux et pendant quelques heures. L'hydrolyse de la (p-acylaminophényl)-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 (E) ou de la (p-acylaminophényl)-6 dimE.thyl-2,5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 (F) donne la (p-aminophényl)-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 (G) ou la (p-aminophényl)-6 diméthyl-2,5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 (H),respectivement. On peut effectuer facilement cette hydrolyse avec de l'hydroxyde de sodium aqueux, dans du méthanol comme solvant, à la température de reflux et pendant une durée de quelques heures. A titre d'exempls de composés selon l'invention que l'on peut préparer ainsi, on peut citer les composés suivants : (p-formamidophényl)-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3, (p-isobutyramidophényl)-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3, (p-aminophényl)-6 diméthyl-2,5 dihydro-4,5 2Hpyridazinone-3, (p-propionamidophényl)- 6 diméthyl-2,5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3, et (p-n-butyramidophényl) - 6 diméthyl-2, 5 dihydro-4, 5 2H-pyridazinone-3. Ces composés selon l'invention ont une activité hypotensive de longue durée, ce que l'on montre en suivant pratiquement le mode opératoire général décrit ci-dessus. On mesure la pression sanguine artérielle moyenne 4 et 24 h après administration des composés. On effectue alors des comparaisons par rapport à la pression moyenne étalon de 122 mm Hg. Le tableau Ti ci'après décrit l'activité de composés typiques selon l'invention et la compare à celle présentée par deux composés connus. L'examen du tableau II ci-après montre de façon évidente que i - composés selon l'invention (n 1, 2 et 3) possèdent une activité hypotensive considérablement plus durable que celle des composés connus (N 4 et 5). On peut administrer ces composés dans un but thérapeutique, comme il a été décrit pour les composés de formule I ci-dessus. Cependant, dans ce cas, les unités de dosage préféréescontiennent entre 20 et 250 mg environ de composé actif. On doit noter que ces composés possèdent un atome de carbone asymétrique en position 5 et que, par conséquent, ils peuvent exister sas plus d'une forme stéréoisomère. I1 est bien entendu que l'invention concerne toutes les formes stéréoisomères. PYRIDAZINONES DE FORMULE III Les méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinones-3 portant un groupe phényle substitué en 6, de formule III, peuvent être représenté par la formule suivante dans laquelle R représente un groupe nitro, amino ou (alcanoyl inférieur)amino. Les groupes (aîcanoyl inférieur)amino appropriés -selon l'invention sont ceux comportant jusqu'à 4 atomes de carbone, tels que les groupes formylamino, acétylamino, propionylamino, n-butyrylamino et isobutyrylamino. On peut facilement préparer ces composés par réaction d'hydrazine, NH2NH2, avec un composé de formule dans laquelle R représente un groupe nitro3 amino ou (alcanoyl inférieur)amino. On peut effectuer cette condensation dans I'éthanol comme solvant, à la température de reflux et pendant une durée de quelques heures. A titre d'exemples de composés que l'on peut ainsi préparer, on peut citer les composés suivants : (m-aminophényl)-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3, (m-acétamidophényl)-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3, (m-formamidophényl)-6 mêthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3, (m-nitrophényl)-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3, (m-propionamidophényl)-6 mthyl-5 dihydro-4a5 2H-pyridazinone-3, /m=(n-butyramido)phény17=6 méthyl-5 dlhydro-4)5 2H-pyridazinone-3 er /m 4sobutyramidQphényl7-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3. On peut administrer ces composés par voie orale ou parentérale. La valeur de la dose unique ou de la dose journalière à administrer varie mais doit entre telle que l'on obtienne une dose variant entre environ 1 mg et 15 mg par kg de poids de corps et par jour. Ainsi, on utilise des unités de dosage telles que l'on administre, en 24 h, une quantité totalede 50 mg à 1,0 g environ à un suet de poids de corps environ 70 kg. On peut adapter ce traitement afin d'obtenir la réponse thérapeutique optimale, par exemple, on peut administrer journellement plusieurs doses de 25-250 mg ou on peut réduire la dose proportionnellement en fonction des exigences de la situation thérapeutique. Pour administration orale, on peut utiliser ces composés avec un diluant inerte ou avec un support comestible assimilable, ou on peut les inclure dans des capsules de gélatine dure ou molle, ou on peut les mettre sous forme de comprimés, ou on peut les incorporer directement aux aliments absorbés. Pour administration thérapeutique orale, on peut les incorporer à des excipients et les utiliser sous forme de comprimés, pastilles, capsules, élixirs, suspensions, sirops, cachets et analogues. Ces compositions et préparations doivent contenir au moins 0,1% de composé actif. Le pourcentage dans les compositions et préparations peut naturellement varier et peut être compris de façon appropriée entre 5 et 75% environ, ou plus, du poids de l'unité.La quantité de composé actif dans ces compositions ou préparations thérapeutiquement utiles doit être telle que l'on obtienne un dosage approprié. Les compositions ou préparations préférées sont faites de manière à ce qu'une forme orale d'unité de dosage contienne entre 25 et 250 mg environ de composé actif. Les comprimés, pastilles, pilules, capsules et analogues peuvent également contenir les substances suivantes : un liant, tel que la gomme adragante, la gomme arabique, l'amidon de mats ou la gélatine; un excipient, tel que le phosphate dicalcique; un agent de désintégration, tel que l'amidon de maïs, l'amidon de pomme de terre, l'acide alginique et analogues; un lubrifiant, tel que le stéarate de magnésium; et on peut ajouter un agent édulcorant, tel que le saccharose, le lactose ou la saccharine, ou un arôme, tel que l'essence de menthe poivrée, l'essence de wintergreen, ou un arome à la cerise. Lorsque la forme d'unité de dosage est une capsule, elle peut contenir, en plus des substances du type donné précédemment, un support liquide, tel qu'une huile grasse.Diverses autres substances peuvent être présentes comme revêtements ou pour modifier la forme physique de l'unité de dosage, par exemple les comprimés, pilules ou capsules peuvent être revetus de gomme laque, de sucre, ou de ces deux substances. Les sirops ou élixirs peuvent contenir les composés actifs, du saccharose comme agent édulcorant, des p-hydroxybenzoates de méthyle et de propyle comme conservateurs, un colorant et un arôme, tel qu'un arme à la cerise ou à l'orange. Naturellement, chaque substance utilisée dans la préparation des formes d'unité de dosage doit être pharmaceutiquement pure et pratiquement non toxique aux quantités employées. On obtient des compositions ayant la clarté et la stabilité désirées, et appropriées à llutilisation parentérale, en dissolvant 0,10 à 10,0% en poids d'une méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 portant en position 6 un groupe phényle substitué dans un véhicule consistant en un mélange de polyéthylènegîycols non volatil, liquides dans les conditions normales, solublesdans l'eau et les liquides organiques et ayant des poids moléculaires compris entre 200 et 1500 environ. Ces mélanges de polyéthylèneglycols sont disponibles dans le commerce et sont habituellement obtenus par condensation du glycol avec l'oxyde d'éthylène.Bien que la quantité de méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 portant en 6 un groupe phényle substitué dissoute dans le véhicule précité puisse varier de 0,10 à 10,0% en poids, il est préférable que la quantité utilisée soit comprise entre 3,0 et 9,0% en poids environ. Bien que l'on puisse utiliser divers mélanges des polyéthylèneglycols non volatils précités, on préfère utiliser un mélange de polyéthylèneglycols non volatil ayant un poids moléculaire moyen de 400 environ. Un tel mélange est habituellement désigné par le terme "polyéthylèneglycol 400". Selon un mode préféré de l'invention, on obtient une solution limpide de 3.,0 à 9,0% en poids environ de méthyl-5 dihydro-4s5 2H*pyridazinone-3 portant en 6 un groupe phényle substitué dissous dans une solution aqueuse de poîyéthylènegîycol 400. En plus de la méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 portant en 6 un groupe phényle substitué, les solutions parentérales peuvent également contenir divers conservateurs que 1Po peut utiliser pour éviter une contamination bactérienne et fongique ou une dégradation chimique. On peut préparer des pyridazinones de formule dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R2 représente un groupe amino-3 ou amino-4, dans la mesure où,lorsque R2 représente un groupe amino-3, R1 représente un atome d'hydrogène, par réduction du dérivé nitro correspondant de formule ci-dessous avec de l'hydrogène ou du cyclohexène, en présence d'un catalyseur à base de métal noble, tel que le platine ou le palladium R1 étant tel que défini ci-dessus et R3 représentant un groupe nitro-3 ou nitro-4, dans la mesure où, lorsque R3 représente un groupe nitro-3, R1 représente un atome d'hydrogène. PYRIDAZINONES DE FORMULE IV Les dihydro-4,5 2H-pyridazinones-3 portant en 6 un groupe phényle substitué, de formule IV, sont des ingrédients actifs pour certaines compositions selon l'invention. On peut facilement les préparer par interaction d'un acide benzoylpropionique substitué de façon appropriée avec l'hydrate d'hydrazine, comme l'indique le schéma réactionnel suivant dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R1 représente un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, ou un groupe méthyle; R2 représente un atome d'hydrogène ou de chlore, avec la condition qu lorsque R2 représente un atome-de chlore, R1 représente un atome de chlore. On effectue de préférence cette réaction dans un solvant, tel qu'un alcanol inférieur, le dioxanne, le tétrahydrofuranne et analogues, à des températures de bain-marie bouillant, pendant une durée de quelques heures. On peut facilement obtenir les acides benzoylpropioniquessubstitués par condensation de Friedel-Crafts d'un benzène substitué de façon appropriée avec l'anhydride succinique ou avec l'anhydride méthylsuccinique, en présence de chlorure d'aluminium. On effectue de préférence cette réaction à une température de 0-600C et en utilisant un excès stoechiométrique de chlorure d'aluminium. On peut utiliser un solvant tel que le disulfure de carbone ou on peut utiliser, comme solvant, un excès du benzène substitué lorsque celui-ci est liquide.Les isomères que l'on cbtient à partir de l'anhydride méthylsuccinique peuvent être facilement séparés par cristallisation fractionnée dans des solvants organiques usuels. A titre d'exemples de composés de formule IV que l'on peut ainsi préparer, on peut citer les composés suivants : (m-fluorophényl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-32 (o-fluorophényl)-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2Hpyridazinone-3, (m-chlorophényl)-6 méthyl-5 dihydro-4,5 5 2H-pyridazinone-3, (o-chlorophényl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3, (o-bromophényl)-6 dihydro-4,5 5 2H-pyridazinone-3, (m-bromophényl) -6 méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3, (m-iodophényl)-6 dihydro-4,5 5 2H-pyridazinone-3, (o-iodophényl)-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3, (m-tolyl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3, (o-tolyl)-6 méthyl-5 dihydro-4, 5 2H-pyridazinone-3, (dichloro-2,3 3 phényl) -6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3, (dichloro-2,6 phényl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3, (dichloro-3,5 phényl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3, (dichloro2,5 phényl)-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3, (dichloro-2,4 phényl)-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2E-pyridazinone-3, (dichloro-3,4 phényl)-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2H pyridazinone 3 et analogues. Ces dihydro-4,5 2H-pyridazinones-3 portant en 6 un groupe phényle substitué peuvent être purifies par cristallisation dans des solvants organiques usuels, tels que les alcanols inférieurs, l'acétone, le diméthylformamide et analogues. Ces substances sont en général insolubles dans l'eau, mais relativement solubles dans les solvants organiques, tels que les alcanols inférieurs, les esters, les cétones, le benzène, le toluène et analogues. On peut administrer les dihydro-4,5 2H-pyridazinones-3 portant en 6 un groupe phényle substitué, de formule IV, soit par voie orale, soit par voie parentérale, en utilisant les méthodes et compositions decrites ci-dessus pour les composés de formule III, mais les unités de dosage utilisées doivent être telles que lion administre une quantité totale de 70 mg à 1,0 g environ d'ingrédient actif, en 24 h, à un sujet de 70 kg de poids de corps environ, à la place des 50 mg à 1,0 g donnéspour les composés de formule III. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. En l'absence d'autres indications, les parties et pourcentages sont donnés en poids. EXEMPLE 1 Préparation de (tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3. A une solution de 15 g d'acide (tétrahydro-5,6,7,8 naphtcyl-2)-3 propionique dans 20 ml d'éthanol chaud, on ajoute 2,4 ml d'hydrazine. On chauffe la solution au reflux au bain-marie bouillant pendant 2 h, puis on la refroidit. On filtre les cristaux blancs et on les recristallise dans un mélange éthanol-eau ; F. 150-151 C. EXEMPLE 2 Préparation de (p-cyanophényl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3. On refroidit à 5"C une solution de 3,8 g de (p-amino phenyl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 dans 150 ml d'eau contenant 15 ml d'acide chlorhydrique concentré et on ajoute, en plusieurs fractions, une solution froide de nitrite de sodium (1,4 g dans 10 ml d'eau). On neutralise cette solution au carbonate de sodium et on l'ajoute à une solution froide, agitée, de 2,24 g de cyanure cuivreux et 4,0 g de cyanure de potassium dans 100 ml d'eau. On agite le mélange à température ambiante pendant une nuit, puis on recueille le précipité cristallin orange ; F 245-255 C (décomposition). EXEMPLE 3 Préparation de (m-cyanophényl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3. On refroidit à 0-30C une solution de 3,8 g de (m-aminophényl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 dans 9 ml d'acide chlorhydrique concentré et 100 ml d'eau. On ajoute une solution froide de 1,4 g de nitrite de sodium dans 10 ml d'eau et on ajuste soigneusement le pH à 5,5. On ajoute lentement cette solution à une solution froide, vigoureusement agitée, de 2,23 g de cyanure cuivreux et 4,0 g de cyanure de potassium dans 20 ml d'eau. On agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 4 h, puis à 50 C pendant 30 mn. On filtre le solide cristallin orange et on le recristallise dans l'éthanol; F. 187,5-188,5 C. EXEMPLE 4 Préparation de (p-carboxamidophényl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3. On agite pendant 3 h à température ambiante un mélange de 1,5 g de (p-cyanophényl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3, 1,0 ml d'hydroxyde de sodium 5N, 3,0 ml de peroxyde d'hydrogène à 30% et 25 ml d'méthanol On filtre le solide cristallin obtenu et on le recristallise dans l'éthanol; F 285-288 C. EXEMPLE 5 Préparation de (p-morpholinophényl)-6 dihydro-4,5 2H-phridazinone-3. On chauffe au reflux pendant 3 h 1,3 g d'acide (p-morpholinobenzoyl)-3 propionique, 0,2 ml d'hydrazine et 5 ml d'éthanol. On refroidit la solution et on recristallise les cristaux formés dans un mélange éthanoleau ; F 220-221,5 C. EXEMPLE 6 Préparation de (p-cyanophényl)-6 méthyl-4 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3. On dissout dans 33 ml d'eau et 2,6 ml d'acide chlorhydrique concentré 1,3 g de (p-aminophényl)-6 méthyl-4 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3. On refroidit la solution à 3 C et on l'ajoute lentement à une solution agitée de 0,47 g de nitrite de sodium dans 5 ml d'eau. On ajuste soigneusement la solution, encore à 3 C, à pH 5 à l'aide de bicarbonate de sodium, puis on' l'ajoute lentement à une solution vigoureusement agitée 0,74 g de cyanure cuivreux et 1,3 g de cyanure de potassium dans 20 ml d'eau. Après agitation à température ambiante pendant une nuit, on filtre le précipité et on le recristallise dans un mélange éthanol-eau ; F 191,0-193,5 C. EXEMPLE 7 Préparation de l'acide (p-acétamidobenzoyl)-3 crotonique. On ajoute 135 g d'acétanilide à une suspension froide, soumise à une agitation mécanique, de 490 g de chlorure d'aluminium dans 650 ml de disulfure de carbone. Après que le dégagement de chaleur a cessé, on ajoute 112 g d'anhydride citraconique. On chauffe le mélange au reflux, en agitant, jusqu'à ce qu'il se congèle, puis on le laisse reposer à température ambiante pendant 5 jours. On décante le disulfure de carbone, on décompose le complexe à lsaide de glace et d'acide chlorhydrique concentré et on extrait la couche aqueuse et le solide dans du benzène, puis dans une solution aqueuse de bicarbonate.On acidifie la solution bicarbonatée à pH 2 pour précipiter une gomme brune que l'on extrait à l'acétate d'éthyle, que l'on évapore à sec et que l'on cristallise dans un mélange acétone-eau pour obtenir des cristaux blancs ; F 132-134 C. EXEMPLE 8 Préparation de l'acide (p-acétamidobenzoyl)-3 butyrique. On chauffe avec 3 g de poudre de zinc, au bain-marie bouillant, pendant 30 mn, une solution de 5 g d'acide (p-acétamidobenzoyl)-3 crotonique dans 3 ml d'acide acétique cristallisable et 45 ml d'eau. On filtre le zinc et on ajoute au filtrat de l'acide chlorhydrique concentré pour précipiter le produit. Une recristallisation dans l'éthanol donne des cristaux blancs ; F 147-149 C. EXEMPLE 9 Préparation de (p-acétamidophényl)-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3. On ajoute 2 ml d'hydrazine à une solution de 14,6 g d'acide (p-acétamidobenzoyl)-3 butyrique dans 40 ml d'éthanol. On chauffe la solution au reflux pendant 2 h, on la refroidit, on filtre les cristaux blancs et on les recristallise dans l'éthanol ; F 234-236 C. EXEMPLE 10 Préparation de (p-aminophényl)-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3. On chauffe au reflux pendant quelques heures une solution de 2,5 g de (p-acétamidophényl)-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 dans 25 ml d'hydroxyde de sodium aqueux et 25 ml de méthanol. On évapore le méthanol et on dilue la solution à l'eau, puis on la garde à 4 C pendant une nuit. On sépare les cristaux blancs par filtration ; F 195-197 C. EXEMPLE 11 Préparation de (p-acétamidophényl)-6 diméthyl-2,5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3. On chauffe au reflux pendant 1 h 1/2 une solution de 1,0 g d'acide (p-acétamidobenzoyl)-6 butyrique et 0,2 ml de méthylhydrazine dans 5 ml d'éthanol, on refroidit et on filtre les cristaux. Une recristallisation dans un mélange acétone-hexane donne des cristaux blancs ; F 145-147 C. EXEMPLE 12 Préparation de (p-aminophényl)-6 diméthyl-2,5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3. On répète le mode opératoire de l'exemple 10, mais en i-emplaçant la (p-acétamidophényl)-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 utilisée dans cet exemple par une quantité équimolaire de (p-acétamidophényl)-6 diméthyl-2,5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3. On obtient ainsi la (p-aminophényl)-6 diméthyl-2,5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 avec un rendement également favorable. EXEMPLE 13 Préparation de (m-nitrophényl)-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridinone-3. On dissout dans 20 ml d'acide chlorhydrique concentré 2,5 g d'acide benzoyl-3 butyrique jLutz et al., J.A.C.S. 75, 5039 (1953)~# et on ajoute, en 30 mn, en agitant,- 20 ml d'acide sulfurique concentré. On agite alors le mélange à température ambiante pendant 1 h 1/2, puis on le verse sur de la glace. On extrait au chloroforme la gomme obtenue et on lave avec une solution saline saturée, puis on sèche (MgS04). Par évaporation du chloroforme, on obtient ue huile ambrée résistant à Ia cristallisation. On chauffe cette huile au reflux pendant 1 h dans 20 ml dlEthanol contenant 1,0 ml d'hydrate d'hydrazine, on traite au Norit et on filtre. Le filtrat laisse déposer des cristaux de (m-nitrophényl)-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3; F 189-1920C. On recristallise le produit dans l'éthanol pour obtenir des cristaux jaune pâle ; F 191-194 C. EXEMPLE 14 Préparation de (m-aminophényl)-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3. On chauffe au reflux pendant 18 h un mélange de 1,2 g de (m--nitrophényl)-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3, 0,25 g de charbon palladié à 10%, 20 ml d'éthanol et 10 ml-de cyclohexène, on filtre et on évapore pour obtenir une huile qui cristallise. Une recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle-hexane, puis dans l'éthanol, donne la (m-aminophényl)-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3; F 143-1450C. EXEMPLE 15 Préparation de (m-formamidophényl)-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3. On chauffe au reflux pendant 1 h, en éliminant azéotro- piquement l'eau dans un piège de Dean-Stark, un mélange de 10 g de (m-amino phdnyl)-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 dans 100 ml de toluène contenant 10 ml d'acide formique. Par évaporation du solvant sous vide, on obtien la (m-formamidophényl)-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3. EXEMPLE 16 Préparation de (m-acétamidophényl)-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3. On chauffe au bain-marie bouillant, pendant 5 mn, un mélange de 0,25 g de (m-aminophényl)-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 dans 1,0 ml d'anhydride acétique. On obtient, après refroidissement et filtration, des cristaux blancs de (m-acétamidophényl)-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2Hpyridazinon-3; F 216-219 C. EXEMPLE 17 Préparation de (m-propionamidophényl)-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3. En remplaçant l'anhydride acétique utilisé dans l'exemple 16 par une quantité équimolaire d'anhydride propionique et en suivant pratiquement le même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 16, on obtient la (m-propionamidophényl)-6 méthyl-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3. EXEMPLE 18 Préparation de [m-(n-butyramido)phényl]-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3. On répète le mode opératoire de l'exemple 16, mais en remplaçant l'anhydride acétique utilisé dans cet exemple par une quantité equimolaire d'anhydride n-butyrique. On obtient ainsi la /m-(n-butyramido) phényl]-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3. EXEMPLE 19 Préparation de [m-(iso-butyramido)phényl]-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3. A la place de l'anhydride acétique de l'exemple 16, on utilise une quantité équimolaire d'anhydride isobutyrique, ce qui permet d'obtenir, également avec un bon rendement, la /m-(iso-butyramido)phényll-6 méthyl5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3. EXEMPLE 20 Pouvoir hypotenseur des méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinones-3 portant en 6 un groupe phényle substitué de formule III chez des rats de tension normale. On fixe à des planches à dissection des rats mâles blancs, conscients, de souche Sherman, en position de décubitus dorsal, au moyen de camisoles de toile et de liens aux membres. On anesthésie les zones fémorales par infiltration sous-cutanée de lidocatne. On dénude l'artère iliaque primitive droite ou gauche, et on réalise l'hémostase à l'aide d'une pince artérielle et également à l'aide d'une ligature. On incise à proximité de la ligature et on insère et maintient en place des cathéters de Nylon courts. L'autre extrémité des cathéters est munie d'aiguilles sans base de calibre 24, reliées à des tubes de polyéthylène à parois épaisses. On administre aux animaux, par voie orale à l'aide d'un tube stomacal, les méthyl-5 dihydro-4,5 94*pyridazinones-3 portant en 6 un groupe phényle substitué. Les composés sont ms en suspension dans une solution laqueuse d'amidon à 2%, dont 1 ml donne, pour 100 g de poids de corps, la dose désirée. Le volume est habituellement de 2D5 ml car les rats pèsent en moyenne 250 g. On mesure, 4 h après administration des composés, la pression sanguine artérielle moyenne. On effectue alors des comparaisons par rapport à la pression étalon moyenne de 121 - 7 mm Hg. O-t réalise les mesures de pression sanguine à l'aide de 4 jauges de contrainte Stathem P23 Db reliées à un appareil d'enregistrement Sanborn Polyviso. L'appareil d'enregistrement est muni de 4 préamplificateurs pour jauges de contrainte, avec des circuits permettant de calculer les valeurs moyennes, pour la mesure de la pression artérielle moyenne. Le tableau III ci-après montre les effets sur la pression sanguine moyenne (MBP) de méthyl=5 dihydro-4,5 2H-pyridazinones-3 portant en 6 un groupe phényle substitué selon l'invention, 4 h après administration à une série de rats. Dans les conditions de cette experience, les méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinones-3 portant en 6 un groupe phényle substitué selon l'invention ont un pouvoir hypotenseur. EXEMPLE 21 Préparation d'une formulation pour comprimés. Ingrédients Par comprimé Pour 10.000 (g) comprimés (g) Ingrédient actif : (m-nitrophényl)-6 méthyle, dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 0,0500 500 Lactose 0,0800 800 Amidon de mais (pour mélange) 0,0150 150 Amidon de mats (pour pâte) 0, 0100 100 0,1550 1.550 Stéarate de magnésium (1%) 0,0013 12,5 0,1563 1.562,5 On mélange ensemble l'ingrédient actif, le lactose et l'amidon de mats (pour mélange). On met en suspension l'amidon de mais (pour pate) dans 800 ml d'eau et on chauffe en agitant, pour former une pâte. On utilise alors cette pâte pour granuler les poudres mixtes. On utilise une quantité d'eau supplémentaire, si nécessaire.On fait passer les granulés humides à travers un tamis manuel d'ouverture de mailles 2,38 mm et on les sèche à 49 C. On fait alors passer les granulés secs à travers un tamis d'ouverture de mailles 1,19 mm. On lubrifie le mélange à l'aide de stéarate de magnésium (170)et on le transforme en comprimés dans une machine appropriée. EXEMPLE 22 Préparation d'une formulation pour sirop oral. ingrédients Quantités ingrédient actif : (m-acétamidophényl)-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 1000 mg Solution de sorbitol (70% NF t) 40 ml Benzoate de sodium 150 mg Sucaryl 90 mg Saccharine 10 mg Colorant rouge (Food, Drug and Comestic Act, n02) 10 mg Arôme à la cerise 50 mg Eau distillée, complément à 100 ml * National Formulary publié par l'American Pharmaceutical Association, Washington. On ajoute la solution de sorbitol à- 40 ml d'eau distillée et on met en suspension l'ingrédient actif dans ce mélange. On ajoute le sucaryl, la saccharine, le benzoate de sodium, l'arôme et le colorant, et on dissout dans la solution précédente. On ajuste le mélange à 100 ml à l'aide d'eau distillée. D'autres ingrédients peuvent remplacer ceux indiqués dans la formulation donnée ci-dessus. Par exemple, on peut utiliser un agent de suspension, tel qu'une pâte de bentonite, de la gomme adragante, de la carboxyméthylcellulose ou de la méthylcellulose. On peut ajouter, comme substances tampon, des phosphates, citrates ou tartrates. Les conservateurs peuvent comprendre les p-hydroxybenzoates, l'acide sorbique et analogues et on peut utiliser d'autres arômes et colorants à la place de ceux indiqués ci-dessus. EXEMPLE 23 Préearation d'une formulation parentérale On dissout, en agitant, 8,5 g de (m-aminophényl)-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 dans une solution de 119 ml de propylèneglycol et 30 ml d'eau distillée. Après achèvement de la dissolution, on ajoute alors à la formulation une solution de 850 mg de formaldéhyde-sulfoxylate de sodium dans 3,0 ml d'eau distillée. On ajuste alors le pH de cette solution à 7,0 à l'aide d'éthanolamine et on complète le volume à 170 ml à l'aide d'eau distillée. On filtre la formulation à travers un filtre en verre fritté fin, on la place dans des ampoules de 5,0 ml contenant chacune 2,0 ml et on scelle sous-azote. EXEMPLE 24 Préparation de (p-chlorophényl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3. On dissout 67,5 g d'acide (p-chlorobenzoyl)-3 propionique dans 350 ml d'eau contenant 20 g d'hydroxyde de potassium. On ajoute 20 ml hydrate d'hydrazine et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 2 h. On ajoute 20 ml d'acide acétique et on chauffe le mélange réactionnel pendant encore 2 h. On filtre le produit cristallin résultant et on le recristallise dans l'éthanol; F 1800C. EXEMPLE 25 Preparation de (dichloro-34 phenyl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3. On dissout 75 g d'acide (dichloro-3,4 benzoyl)-3 dans 350 ml deau contenant 20 g d'hydroxyde de potassium. On ajoute 20 mI d'hydrate d'hydrazine et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 2 h. On ajoute 20 ml d'acide acétique et on chauffe le mélange réactionnel pendant encore 2 h. On filtre le produit cristallin résultant et on le recriscallise dans l'éthanol; F. 172-173 C. EXEMPLE 26 Préparation de (dichloro-2,5 phényl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3. On dissout 2,0 g d'acide (dichloro-2,5 benzoyl)-3 propionique dans 5 ml d'éthanol et on chauffe la solution au bain-marie bouillant, on ajoute 0,3 ml d'hydrate d'hydrazine, on chauffe au reflux pendant 2 h et on refroidit. On filtre les cristaux blancs et on les recristallise dans l'éthanol; F. 174-1750C. EXEMPLE 27 Préparation de (p-tolyl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3. On chauffe au reflux pendant 1 h une solution de 10 g d'acide (p-toluoyl)-3 propionique dans 20 ml d'éthanol contenant 2,85 g d'hydrate d'hydrazine, on refroidit et on recueille le produit cristallin blanc; F. 152,5-155 C. EXEMPLE 28 Préparation de (p-bromophényl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3. On chauffe au bain-marie bouillant une solution de 5,0 g d'acide (p-bromobenzoyl)-3 propionique dans 19 ml de NaOH 1N. On ajoute 0,75 ml d'hydrate d'hydrazine et on chauffe la solution au reflux pendant 2 h, on la refroidit etonVajuste à pH 4,0. On filtre les cristaux blancs et on les recristallise dans l'éthanol ; F. 165-166 C. EXEMPLE 29 Préparation de (p-fluorophényl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3. On chauffe au bain-marie bouillant pendant 2 h une solution de 9,8 g d'acide (p-fluorobenzoyl)-3 propionique et 1,9 ml d'hydrate d'hydrazine dans 50 ml de NaOH 1N. On refroidit la solution à température ambiante et on l'ajuste à pH 4. On filtre les cristaux de couleur crème et on les recristallise dans l'éthanol; F. 190,5-192,5 C. EXEMPLE 30 Préparation de (dichloro-2,4 phényl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3. On chauffe au reflux pendant 1 h 1/2 une solution de 10,0 g d'acide (dichloro-2,4 benzoyl)-3 propionique, 1,5 ml d'hydrate d'hydrazine et 15 ml d'éthanol. Par refroidissement, il se forme des cristaux d'un blanc légèrement sale, que l'on filtre et que l'on recristallise dans l'éthanol; E 168,5-169,50C. EXEMPLE 31 Préparation de (p-iodophényl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3. On chauffe au reflux pendant 2 h 1/2 une solution de 3,0 g d'acide (p-iodobenzoyl)-3 propionique, 0,4 ml d'hydrate d'hydrazine et 30 ml d'éthanol, on refroidit et on filtre. Les cristaux blancs obtenus sont recrisatllisés dans un mélange éthanol-eau ; F. 199,0-199, 5 C. EXEMPLE 32 Préparation de (p-chlorophz6nyl)-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3. On chauffe au reflux pendant 2 h 1/2 une solution de 1,0 g da-ide (p-chlorobenzoyl)-3 butyrique, 0,3 ml d'hydrate d'hydrazine et 7 ml d'éthanol, puis on refroidit. On filtre les cristaux blancs et on les recristallise dans l'éthanol ; F. 203,5-204,5 C. EXEMPLE 33 Pouvoir hypotenseur des dihydro-4,5 2H-pyridazinones-3 portant en 6 un groupe phényle substitué, de formule IV, chez des rats à tension normale. On fixe à des planches à dissection, en position de décubitus dorsal, au moyen de camisoles de toile et de liens aux membres, des rats blancs m les, conscients, de souche Stherman. On anesthésie lez zones femorales par infiltration sous-cutanée de lidocatne. On dénude l'artère iliaque primitive gauche ou droite et on réalise l'hémostase à l'aide d'une pince artérielle et également à l'aide d'une ligature. On pratique des incisions près du lien et on insère et maintient en place des cathéters de Nylon courts. L'autre extrémité des cathéters est munie d'aiguilles sans base, de calibre 24, attachées à des tubes de polyéthylène à parois épaisses. On administre aux animaux par voie orale, par un tube stomacal, les dihydro-4,5 2Hpyridazinones-3 portant en 6 un groupe phényle substitué, de formule IV. Les composés sont mis en suspension dans une solution aqueuse d'amidon à 2%, à une concentration telle que 1 ml pour 100 g de poids de corps donne à l'animal la dose désirée. Le volume est habituellement de 2,5 ml car les rats ont un poids moyen de 250 g. On mesure la pression sanguine artérielle moyenne 4 h après administration des composés. On effectue alors des comparaisons avec la pression étalon moyenne de 121 - 7 mm Hg. Les mesures de pression sanguine sont faites à l'aide de 4 jauges de contrainte Statham P23 Db reliées à un appareil d'enregistrement Sanborn Polyviso. L'appareil d'enregistrement est équipé de 4 préamplificateurs pour jauges de contrainte avec des circuits permettant de calculer les valeurs moyennes, pour la mesure de la pression artérielle moyenne.Le tableau IV ci-après montre les effets sur la pression sanguine moyenne (MBP) de dihydro-4,5 2H-pyridazinones-3 portant en 6 un groupe phényle substitué, de formule IV, 4 h après administration à une série de rats. Dans les conditions de cette expérience, les dihydro-4,5 2H-pyridazinones-3 portant en 6 un groupe phényle substitué, de formule IV, font preuve d'une activité hypotensive. EXEMPLE 34 Préparation d'une formulation pour comprimés. ingrédients Par comprimé Pour 10.000 (g) comprimés (g) Ingrédient actif : (p-chlorophényl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 0,0500 500 Lactose 0,0800 800 Amidon de mats (pour mélange) 0,0150 150 Amidon de mats (pour pâte) 0,0100 100 0,1550 1.550 Stéarate de magnésium (1%) 0,0013 12,5 0,1563 1.562,5 On mélange ensemble l'ingrédient actif, le lactose et l'amidon de mats (pour mélange). On met en suspension l'amidon de mais (pour pâte) dans 800 ml d'eau et on chauffe en agitant, pour former une pâte. On utilise alors cette pâte pour granuler les poudres mixtes. On utilise une quantité supplémentaire d'eau, si nécessaire. On fait passer les granulés humides à travers un tamis manuel d'ouverture de mailles 2,38 mm et on les sèche à 490C.On faic alors passer les granulés secs à travers un tamis d'ouverture de mailles 1,19 mul. On lubrifie le mélange à l'aide de stéarate de magnésiom (1%)et on le trensforme en comprimés dans une machine appropriée. EXEMPLE 35 Préparation d'une formulation pour sirop oral. Ingrédients Quantités Ingrédient actif : (dichloro-3,4 phényl)-6 dihydro-4, 5 2H-pyridazinone-3 1000 mg Solution de sorbitol (70% National Formulary) 40 ml Benzoate de sodium 150 mg Sucaryl 90 mg Saccharine 10 mg Colorant rouge (Food, Drug and Comestic Act, n02) 10 mg Arôme à la cerise @ 50 mg Eau distillée, complément à 100 ml On ajoute la solution de sorbitol à 40 ml d'eau distillée et on met en suspension l'ingrédient actif dans ce mélange. On ajoute le Sucaryl, la saccharine, le benzoate de sodium, l'arôme et le colorant et on les dissout dans la solution précédente. On ajuste le volume à 100 ml à l'aide d'eau distillée. D'autres ingrédients peuvent remplacer ceux indiqués dans la formulation donnée ci-dessus. Par exemple, on peut utiliser un agent de suspension, tel qu'un magma de bentonite, de la gomme adragante, de la carboxyméthylcellulose ou de la méthylcellulose. On peut ajouter, comme substances tampon, des phosphates, citrates ou tartrates. Les conservateurs peuvent comprendre les p-hydroxybenzoates, l'acide sorbique et analogues, et on peut utiliser d'autres aromes et colorants à la place de ceux indiqués ci-dessus. EXEMPLE 36 Prdparation d'une formulation parentérale On dissout en agitant 8,5 g de (p-tolyl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 dans une solution de 119 ml de propylèneglycol et 30 ml d'eau distillée. Après achèvement de la dissolution, on ajoute alors à la formulation 850 mg de formaldéhyde-sulfoxylate de sodium dans 3,0 ml d'eau distillée. On ajuste alors le pH de cette solution à 7,0 à l'aide d'éthanol amine et on complète le volume à 170 ml à l'aide d'eau distillée. On filtre la formulation à travers un filtre de verre fritté fin, on la place dans des ampoules de 5,0 ml contenant chacune 2,0 ml, et on scelle sous azote. T A B L E A U I COMPOSE DOSE ORALE EN MG/KG NOMBRE DE RATS MBP en mm Hg DE POIDS DE CORPS Témoin 50 121 # 7 (p-cyanophényl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 100 4 82,5 # 12,5 (m-cyanophényl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 100 3 92 # 7 (p-carboxamidophényl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 100 5 96 # 9 (tétrahydro-5,6,7,8 naphtyl-2)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 100 3 99 # 6 (p-cyanophényl)-6 méthyl-4 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 100 2 94 # 2 (p-morpholinophényl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 100 3 93 # 14 T A B L E A U II COMPOSE * NOMBRE DE RATS PRESSION SANGUINE ARTERIELLE MOYENNE (mm Hg) 4 h 24 h 1. (p-acétamidophényl)-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 3 73 89 2. (p-aminophényl)-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 3 68 92 3. (p-acétamidophényl)-6 diméthyl-2,5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 2 86 94 4. (p-acétamidophényl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 ** 3 77 119 5. (p-aminophényl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 ** 3 79 110 6 Témoin 25 123 122 * Tous les composés sont administrés à raison de 100 mg/kg de poids de corps. ** Décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.475.431. T A B L E A U III COMPOSE DOSE ORALE EN MG/KG NOMBRE DE RATS MBP em mm Hg DE POIDS DE CORPS Ecalon 50 121 # 7 (m-nitrophényl)-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 100 3 79 (m-aminophényl)-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 100 2 86 (m-acétsamidophényl)-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 100 2 82 T A B L E A U IV COMPOSE DOSE ORALE EN MG/KG NOMBRE DE RATS MBP em mm Hg DE POIDS DE CORPS Etalon 50 121 # 7 (p-chlorophényl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 100 4 97 # 10 (dichloro-3,4 phényl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 100 1 96 (dichloro-2,5 phényl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 100 5 100 # 13 (p-tolyl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 100 3 99 # 13 (p-bromophényl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 100 2 85 # 4 (p-fluorophényl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 100 8 93 # 12 (dichloro-2,4 phényl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinon-3 100 3 99 # 2 (p-iodophényl)-6 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 100 5 89 # 12 (p-chlorophényl)-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 100 2 85 # 0 REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de pyridazinone, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule dans laquelle W représente un groupe cyano, carboxamido, p-R2NH, m-nitro, m-amino ou m-(alcanoyl inférieur)-amino ; R. représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur, X, Y et Z représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; avec la condition que, lorsque W représente un groupe cyano ou carboxamido, X représente un atome d1hydrogène, lorsque W représente un groupe p-RNH, Y représente un atome d'hydhogène et Z un groupe méthyle et, lorsque W représente un groupe m-nitro, m-amino ou m-(alcanoyl inférieur)-amino, X et Y représentent chacun un atome d'hydrogène et Z représente un groupe méthyle. 2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R3 représente un groupe cyano ou carboxamido. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule dans laquelle R1 représente un atome dlhydrogène ou un groupe mclhyle et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur. 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule dans laquelle R représente un groupe nitro, amino ou (alcanoyî inférieur)aminr 5. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R reprÀ- 3 sente un groupe cyano. 6. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R1 et R représentent chacun un atome d'hydrogène et R3 représente un groupe para-cyan 7. Composé selon la revendication 5, caractérise en ce que R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène et R3 représente un groupe métacyano. 8. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R1 représente un groupe méthyle, R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un groupe para-cyano. 9. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R1 et R2 représentent chacun un groupe méthyle et R3 représente un groupe para-cyano. 10. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un groupe méthyle et R3 représente un groupe para-cyano. 11. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants . (p-aminophényl)-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3, (p-aminophényl)-6 diméthyl-2,5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3, (p-acétamidophényl)-6 méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3, (p-acétamidophényl) diméthyl-2, 5-dihydro-4-, 5 2H-pyridazinone-3, (p-propionamidophényl) - 6 méthyl-5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone=3, (p-propionamidophényl)-6 diméthyl-2,5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3, (p-formamidophényl) 6 diméthyl-2,5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 (p-n-butyramidophény1)-6 méthyle dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3 et (p-isobutyramidophényl)-6 diméthyl-2,5 dihydro-4,5 2H-pyridazinone-3. 12. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une hydrazine de formule NH2=NHX dans laquelle X est tel que défini dans la revendication 1, ou un hydrate de cette hydrazine, avec un composé de formule dans laquelle W, Z et Y sont tels que définis dans la revendication 1. 13. Procédé selon la revendication 12 de préparation des composés selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'hydrazine avec un composé de formule dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 2. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que R1 représente un groupe méthyle, R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un groupe cyano-3. 15. Procédé selon la revendication 12 de préparation des composes selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir une hydrazine de formule R1NHNH2 dans laquelle R1 est tel que défini dans la revendication 3, avec un composé de formule dans laquelle R2 est tel que défini dans la revendication 3. 16. Procédé selon la revendication 12 de préparation des composés selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'hydrazine, NH2NH2, avec un composé de formule dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 4. 17. Procédé de préparation des composés selon la revendication 5, caractérisé en ce que a) on fait réagir un composé de formule -dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 2, avec un acide minéral et un nitrite de métal alcalin ou un nitrite de métal alcalinoterreux, pour former un sel de diazonium; et b) on fait réagir le sel de diazonium avec du cyanure cuivreux et un cyanure de métal alcalin ou alcalino-terreux pour former le dérivé de pyridazinone. 18. Procédé de préparation des composés selon la revendication 4, dans lesquels R représente un groupe amino, caractérisé en ce qu'on réduit un composé selon la revendication 4 dans lequel R représente un groupe nitro avec de l'hydrogène ou du cyclohexène en présence d'un catalyseur à base de métal noble. 19. Procédé de préparation des composés selon la revendication 3, dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on réduit une pyridazinone de formule dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle avec de l'hydrogène ou du cyclohexène en présence d'un catalyseur à base de métal noble. 20. Nouveaux médicaments utiles notamment pour abaisser la pression sanguine chez les mammifères, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon les revendications 1 à ll et en composés de formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R1 représente un atome de fluor, de chlore, de brome, d'iode ou un groupe méthyle; R2 représente un atome d'hydrogène ou de chlore, avec la condition que, lorsque R2 représente un atome de chlore, R1 représente un atome de chlore. 21. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent une quantité efficace d'un médicament selon la revendication 20, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. 22. Compositions selon la revendication 21, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif un compose selon la revendication 2 à raison d'environ 10 à 200 mg par unité de dosage. 23. Compositions selon la revendication 22, caractérisées en ce que R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène et R3 représente un groupe cyano en para ou méta. 24. Compositions selon la revendication 22, caractérisées en ce que R1 et R2 représentent chacun un groupe méthyle et R3 représente un groupe cyano en para ou méta. 25. Compositions selon la revendication 21, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif un composé selon la revendication 3 à raison de 20 à 250 mg environ par unité de dosage. 26. Compositions selon la revendication 21, caractérisées en ce queleas contiennent comme ingrédient actif un composé selon la revendication 4 à raison de 50 mg à 1,0 g environ par unité de dosage. 27. Compositions selon la revendication 21, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif un composé de formule IV à raison de 70 mg à 1,0 g environ par unité de dosage. 28. Formes pharmaceutiques appropriées à l'administration des compositions selon la revendication 21. 29: Formes pharmaceutiques selon la revendication 28, caractérisées en ce qu'elles contiennent un composé selon la revendidation 2 à raison de 10 à 200 mg environ par unité de dosage. 30. Formes pharmaceutiques selon la revendication 29, caractérisées en ce que R1 et R2 représentent chacun un atome dVhydrogène et R3 représente un groupe cyano en para ou méta. 31. Formes pharmaceutiques selon la revendication Z9, caractérisees en ce que R1 et R2 représentait chacun un groupe méthyle et R3 représente un groupe cyano en para ou méta. 32. Formes pharmaceutiques selon la revendication 28, caractérisées en ce qu'elles contiennent un composé selon la revendication 3 à raison de 20 à 250 mg environ par unité de dosage. 33. Formes pharmaceutiques selon la revendication 28, caractérisées en ce qu'elles contiennent un composé selon la revendication 4 et sont administrées à raison d'environ 1 à 15 mg d'ingrédient actif par kg de poids de COrpf. du mammifère. 34. Formes pharmaceutiques selon la revendication 28, caractérisée en ce qu'elles contiennent un composé de formule IV et sont administrées à raison d'environ 1 à 15 mg d'ingrédient actif par kg de poids de corps du mammifère.