Brevet FR2116508A1 — publié le 19720713

1\ 43350 1 2116508 La présente invention est relative à des antagonistes de prostaglandines ou de 3',5'-monophosphate d'adénosine (que l'on appelle ci-après AMP cyclique), et plus particulièrement à des composés stéroïdes qui sont des antagonistes des prostaglandines 5 ou du AMP cyclique. Les prostaglandines constituent un groupe d'acides carboxy-liques hydroxy ou hy.dcoxycéto non saturés à longue chaîne. Elles sont largement réparties dans les tissus humains et dans les tissus d'animaux et possèdent une large variété d'actions physiologiques 10 et pathologiques. Il semble probable que les prostaglandines ont un rôle biochimique fondamental pour de nombreuses cellules animales , et même peut-être pour toutes. On a consacré de nombreux articles aux prostaglandines , en particulier à leurs aspects biochimiques/pharmacologique. Un article récent intitulé "Hypothesis 15 on Physiological Rôles of Prostaglandins" par E.W. Horton, Physio-logical Rewiew, volume 49, nQ 1, janvier 1969, passe en revue l'état actuel des connaissances quant à l'importance fonctionnelle des prostaglandines. Les prostaglandines naturelles sont des acides gras à 20 20 atomes de carbone, comportant un noyau de cyclopentane. L'acide saturé précurseur a été désigné par acide prostanoique de la formule suivante : 9 7 5 S COOH 25 h >3 iS M 19 30 On a décrit jusqu'ici quatre séries de prostaglandines naturelles, désignées par les lettres B, E, F et A, qui correspondent aux différences dans le noyau , comme illustré ci-après: O O OH ° 'Se • / S 35 b e" .f A Toutes les prostaglandines ont un substituant 15-hydroxyle. 71 ^3350 2 2116508 Le degré d* insaturation des chaînes latérales est désigné par le chiffre prévu en indice après 1$ lettre; c'est ainsi que la pros- taglandine E^ a une double liaison trans en position 13, Ea en outre une double liaison cis dans la position 5, E_ a une troisiè- 3 5 me double liaison cis dans la position 17, etc. Les formules structurales de 14 prostaglandines naturelles sont illustrées par la figure 3 de l'article d' Horton cité ci-dessus. Les prostaglandines ont une large variété d'actions physiologiques, en étant actives dans des sphères diverses telles que 10 la fertilité, le transfert de sperme, la menstruation, la parturi-tion, la circulation sanguine placentaire, la sécrétion gastrique, la contractilité musculaire (notamment des muscles lisses vascu-laires, des muscles lisses respiratoires, des muscles lisses gastro-intestinaux, des muscles lisses utérins et des muscles lisses 15 capsulaires de la rate) ,1e développement des tissus épidermiques et des éléments de transmission du système nerveux central. On pense également que les prostaglandines affectent la perméabilité, par exemple de la peau et des yeux. C'est ainsi qu'on a suggéré que les prostaglandines peuvent agir comme médiateurs de diverses 20 formes d'inflammations . Ce rôle dans l'inflammation est sérieusement confirmé par l'intervention des prostaglandines dans les processus inflmmatoires des articulations, de la peau et des yeux. A titre d'exemple, dans le domaine de la reproduction, un contrôle des prostaglandines pourrait mener à une inhibition 25 directe de la fertilité ou à une activation directe de cette fertilité aussi bien chez les hommes que chez les femmes, car on trouve normalement des prostaglandines en concentrations élevées dans le sperme et on sait qu'elles affectent de façon importante le muscle lisse de l'appareil reproducteur féminin. De plus, l'as-30 sociation de taux de prostaglandines inférieurs à la normale avec une absence de fertilité chez l'homme tend à confirmer l'hypothèse que les prostaglandines ont un rôle aidant à la conception. De ce fait, un contrôle spécifique de ces prostaglandines pourrait mener à un moyen permettant" de modifier ou de régler la fertilité ou 35 l'absence de fertilité chez-l'homme ou chez la femme. En ce qui concerne la parturition, il est connu que le fluide amniotique durant le travail chez la femme contient une quantité nettement plus élevée de prostaglandines que le fluide 71 43350 3 2116500 amniotique avant le début de ce travail. De ce fait, il est raisonnable de conclure que les prostaglandines contribuent aux contractions utérines au moment de la parturition. Un contrôle spécifique de ces prostaglandines pourrait mener à un moyen thérapeu-5 tiqœ favorisant ou défavorisant, l'avortement et pourrait être d'un grand intérêt en obstétrique. On a identifié, des prostaglandines dans le système nerveux central et on sait qu'elles sont libérées du cerveau et de la moelle épinière lors d'une stimulation nerveuse et qu'elles sont 10 des constituants normaux du fluide cérébrospinal. Horton, citation précédente, mentionne ,à la page 136, que la découverte d'un antagoniste spécifique des prostaglandines serait d'une aide importante pour apporter une solution aux questions qui ont été soulevées en ce qui concerne le rôle des prostaglandines dans le système nerveux 15 central. On a trouvé que certaines prostaglandines sont des vaso-dilatateurs puissants dans la plupart des systèmes vasculaires et doivent être considérées comme des médiateurs locaux possibles de la circulation sanguine du fait de leur large répartition dans les 20 tissus. De plus, l'identification d'une prostaglandine agissant comme vaso-dilatateur dans la médullo-surrénale permet de conclure à un rôle des prostaglandines dans le contrôle du tonus vasculaire de l'organisme et en tant que facteurs dans la régulation rénale de la tension sanguine. 25 On a trouvé des prostaglandines dans les poumons et on a supposé qu'elles sont en rapport , dans une certaine mesure,avec l'asthme bronchique. Des prostaglandines sont présentes dans l'estomac et dans les intestins et sont libérées spontanément de diverses parties de l'appareil gastro-intestinal. Il y a des preuves 30 que des prostaglandines en circulation peuvent provoquer des diarrhées. Du fait des zones précédentes dans lesquelles les prostaglandines peuvent être d'importance, il est évident qu'un contrôle spécifique de l'activité des prostaglandines pourrait mener à un 35 contrôle de certaines fonctions du corps , que l'on n'a pas pu atteindre jusqu'à présent. On trouve le 3',5'-monophosphate d'adénosine (AMP cyclique) dans la plupart des cellules animales et il est important dans les 71 43350 4 2116508 fonctions musculaires, dans les sécrétions gastriques et enzymati-ques, dans le système nerveux central, dans le métabolisme cellulaire et dans la production et la libération des hormones. Le AMP cyclique dérive du triphosphgte d'adénose {désigné ici par ATP), 5 qui œt une substance fondamentale dans l'apport d'énergie aux cellules par une réaction qui est catalysée par lladényl cyclase. On a décrit le AMP cyclique comme étant "sensible aux hormones", c'est-à-dire que, lorsqu'une hormone atteint une cellule, le taux de AMP cyclique dans cette cellule se modifie et agit pour provo-10 quer la sensibilité métabolique ou physique appropriée. On pense que le AMP cyclique et . les prostaglandines peu-vëftêtre en corrélation dans le mécanisme physiologique des cellules. C'est ainsi qu'on a suggéré que les prostaglandines agissent comme régulateurs de rétro-alimentation pour le AMP cyclique puis-15 que les prostaglandines agissent pour supprimer l'accumulation de ce AMP cyclique. Du fait de cette corrélation, il n'est pas toujours clair si les composés de la préente invention agissent pour bloquer de façon spécifique les prostaglandines ou le AMP cyclique dans un cas donné quelconque. Il est cependant clair que les stéroîdes de 20 la présente invention peuvent être utilisés pour modifier la physiologie et la pathologie du corps et qu'ils le font en gênant ou en bloquant les effets des prostaglandines ou du AMP cyclique dans les cellules. Les stéroîdes constituent une classe générale de substan- » 25 ces largement répandues dans la nature et caractérisées par la présence d'un système cyclique de cyclopentano-phénanthrène, qui peut être réduit ou modifié d'une autre façon. De nombreux stéroîdes sont actifs du point de vue biologique, en possédant diverses actions physiologiques particulières, par exemple dans le cas des 30 hormones. Les stéroîdes sont numérotés comme mentionné ci-après dans la formule (2). Une ligne brisée ou interrompue est utilisée pour désigner la configuration et (c*est-à-dire lorsque le substituant se situe à l'arrière du plan du noyau) ,tandis qu'un trait plein désigne la configuration (3 (c'est-à-dire lorsque le substi-35 tuant se situe en avant du plan du noyau). 71 43350 5 2116508 10 On a maintenant découvert que certains stéroîdes définis agissent pour bloquer sélectivement les actions (fes prostaglandines ou du AMP cyclique. Cette activité de blocage peut être associée à l'aptitude des stéroîdes de la présente invention à gêner ou bloquer une partie de la chaîne de réactions impliquant les pros-15 taglandines et le AMP cyclique, ou résultant du blocage du AMP cyclique ou des prostaglandines. On émet en particulier la théorie que les composés dela présente invention empêchent le AMP cyclique de se lier dans son récepteur par répulsion de la molécule de AMP cyclique lipophile avec les groupes chargés sur les composés 20 de la présente invention. La présente invention se rapporte à un stéroïde comportant , comme substituant dans les positions 6 et 15 et dans la configuration a, un membre choisi dans le gmape comprenant -OH, =0 et -OA, où A est un groupe allcyle de 1 à environ 7 atomes de carbone. 25 La présente invention se rapporte également à un stéroïde comportant un groupe fortement chargé substitué en position 11. L'invention se rapporte aussi à un procédé de blocage des actions des prostaglandines ou du 3',5'-monophosphate d'adénosine, ce procédé consistant à administrer à l'endroit de l'activité des 30 prostaglandines ou du 3',5'-monophosphate d'adénosine ,une quantité efficace des stéroîdes décrits ci-dessus dans des véhicules pharmaceutiques appropriés. Le groupe alkyle du stéroïde comprend de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, en étant par exemple le méthyle, l'éthyle, 35 le n-propyle ou 1'isopropyle. Le composé peut aussi ëtrê substitué en position 2, en configuration a ou p par A, celui-ci ayant la définition donnée précédemment. D'autres positions peuvent être substituées - par des grou 71 43350 6 2116508 pes appropriés , dans les hormones stéroîdes, à la position envisagée, et il peut-s'agir par exemple d'un halogène. Le noyau A du stéroïde peut être saturé ou bien il peut être non saturé et comporter jusqu'à trois doubles liaisons. La présente invention se rapporte plus particulièrement à un stéroïde ayant la formule générale suivante (3): Ç>4 10 R7 R4.i (3) V^A/V ks 15 dans laquelle : R^ représente -H, -OH, =0, -o-l , ou -OA, A étant un groupe alkyle tel que défini précédemment; R représente -h ou A, celui-ci étant un groupe alkyle tel que 20 défini précédemment; 3 R represente -H, -OH, =0, HPO^ , HSO^ C00 , -NH2, -NH 3 , un amino-acide substitué à la position ce, ou NXg/ X étant un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone; 4 4 1 R et R peuvent représenter ensemble =0 ou peuvent être choisis 25 chacun dans le groupe comprenant -0H, -H, -C00H, -C0A et -CH(0H)A, A étant un groupe alkyle tel que défini précédemment; 5 S R et R sont chacun des membres du groupe comprenant -OH, =0 et -OA, A étant un groupe alkyle tel que défini précédemment; 7 , R represente ~CH^ ou -H; et 30 le noyau A comporte de O à 3 doubles liaisons cartone-carbone. Des exemples de groupes de composés entrant dans le cadre de l'invention sont notamment des composés de la formule générale (4) : 71 43350 2116508 f?7 (4) O M 1234417 10 dans laquelle R,R,R,R,R* et R ont la définition donnée précédemment. Les atomes d'hydrogène des groupes hydroxyles des positions 6cc et 15a peuvent tous deux ou chacun être remplacés par un groupe alkyle ne comportant de préférence pas plugâe 5 atomes de carbone. 15 Des exemples des composés de l'invention sont : 20 25 30 /VCHy°" /X/"3 / o — 35 A/V oy (7) (5) "w OH m 71 43350 8 2116508 Les substituants constituant R 2 3 4 R , R et R peuvent 10 chacun être dans la configuration et ou p. La configuration du substituant en R sera nettement opposée à celle de R4. R5 et R6 sont 7 tous deux dans la configuration a„ R peut être dans la configuration a ou (3, bien que généralement au moins l'un des deux groupes soit dans la position a, spécialement s'il représente du méthyle. D'autres exemple sont constitués par des oestrogènes, des androgènes et des progestogènes substitués en position 11 par les groupes fortement chargés cités. Des exemples de composés envisagés suivant l'invention sont : (1) Les -oestradiols comportant un substituant en position 11 et ayant la formule : 2v\l_oh 15 /\/\A/ Y Y v (10) aa/ 20 Ho v dans laquelle Z est un groupe fortement chargé tel que décrit; (2) Les progestérones ayant un substituant en position 11 et répondant à la formule : ÇH, 25 (11) 30 dans laquelle Z est un groupe fortement chargé tel que défini; (3) Les testostérones comportant un substituant en position 11 et répondant à la formule : 35 (12) 71 43350 9 2116508 dans laquelle Z est un groupe fortement chargé tel que décrit; (4) Les 7&-hydroxy-ll-désoxycorticostéronës comportant un substituant en position 11 et répondant à la formule suivante : dans laquelle Z est un groupe fortement chargé tel que défini. Les composés exemplatifs donnés en (1) et (4) peuvent comporter les substituants de la position 11 enconfiguration et. L'invention englobe en outre les précurseurs ou les déri-15 vés des composés de l'invention, résultants du remplacement d'un ou plusieurs groupes hydroxyles. Les précurseurs ou les dérivés des composés de la présente invention englobent les phosphates, les halogénates, les sulfonates et les dérivés trifluorométhylés des composés. Il y a lieu de noter que de tels précurseurs ou dérivés 20 seront convertis par l'être humain ou par l'animal auquel on les applique en les composés de l'invention pour lesquels ils sont des précurseurs. La présente invention englobe également des compositions pharmaceutiques comprenant un ou plusieurs des composés de l'inven-25 tion et un support ou diluant pharmaceutique approprié. La quantité du composé stéroïde que l'on peut utiliser du point de vue thérapeutique varie avec le type de l'activité des prostaglandines et/ou du AMP cyclique que l'on doit bloquer, la méthode d'aminis-tration de 1'agentcfe blocage, c'est-à-dire la voie topique , orale 30 ou parentérale, le fait que le blocage se fait in vivo ou in vitro, etc. Des exemples de concentrations des composés de la présente invention supposent l'utilisation de quantités d'environ 0,01 microgramme à environ 100 mgr par ml. Le procédé de préparation des composés de l'invention dé-35 pendra de la nature de la matière de départ et du composé particulier à préparer. Pour l'introduction d'un groupe hydroxyle dans la position 15ct, on peut utiliser l'action de certaines bactéries, à savoir 5 c=o —■«m'oh (13) Q■■ 10 71 43350 2116508 Giberella Baccata et Colletotrichum Antirrhini. On développe le procédé grâce auquel cette introduction peut être faite dans Helv. Chim. Acta, 38, 381 (1955) et 43, 1077, (1960) et dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos' 2.753.290 et 2.879.280. 5 Pour substituer un composé par un groupe hydroxyle en po sition lia, on peut se référer à Rec. Trav. Chem; 82, 129 (1960), aux brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos 2.877.162 et 2.602.769, et à J. Org. Chem. 27, 361 (1962). - Pour une-substitution du composé par un groupe hydroxyle ÎO dans la position 6a, on peut utiliser l'action du sodium et d'un alcool qui peuvent convertir l'oxygène cétonique en un groupe hydroxyle, ou bien on peut utiliser l'hydrure de bore B0H , puis £ 6 du peroxyde d'hydrogène alcalin qui introduit un groupe hydroxyle à la position a. 15 Pour l'alkylation à la position 2, on peut utiliser l'ac - tion de l'oxalate d'éthyle et de l'hydrure de sodium dans du benzène pour "activer" la position 2 et produire un composé qui peut être alkylé ,par exemple par un iodure d'alkyle, tel que de l'iodu-re de méthyle, et du carbonate de potassium dans de l'acétone. 20 Le substituant activant C = 0 I f = ° 0 - C2H5 peut être enlevé ,par exemple, par de l'éthylate de sodium dans de l'alcool éthylique (J.Org.Chem. 21, 1333). ,, 25 Des groupes hydroxyles peuvent être bloqués par conver sion en un éther non libre par l'action d'une iso-oléfine, telle que, par exemple, de l'isoprène, en présence d'une trace d'acide sulfurique. On peut également bloquer des groupes hydroxyles dans certains cas (lorsqu'ils sont libres) par acétylation avec de 1' 30 anhydride acétique en présenee de pyridine. La présente invention est encore illustrée par les exemples suivants. Il est à considérer que ces exemples sont donnés à titre purement d'illustration et que l'invention n'est donc nullement limitée à l'un quelconque des composés particuliers ou des 35 conditions précises que l'on y cite. EXEMPLE 1 On réduit un composé connu, répondant à la formule (15): 71 43350 II 2116508 (15) avec du borohydrure de sodium à 0°C pour convertir le groupe carbo-nyle en 17 en un groupe hydroxyle. 10 EXEMPLE 2 On active ensuite la position 2 par l'action d'oxalate d'éthyle et d'hydrure de sodium dans du benzène, en produisant ainsi un composé répondant à la formule (16) : CW3 ,rori 15 (16) 20 OH On alkyle ensuite le composé produit ,à la position 2, par réaction avec de 1 *iodure de méthyle et du carbonate de potassium dans de l'acétone. Le groupe activant est ensuite enlevé par réaction avec de l'éthylate de sodium dans de l'alcool éthylique 25 et le groupe hydroxyle en 15 est entroduit dans le noyau par des bactéries comme décrit précédemment pour donner un composé répondant à la formule (17 ) : CK3 ,0H 30 (17) EXEMPLE 3 35 L'action de la "bactérie 15a" sur un composé de la for mule (18) : 71 '4 3350 12 2116508 (18) donne un coTnposé de la formule (19) 10 (19) 15 EXEMPLE 4 L'action de la "bactérie 15a" sur un composé de la formu-20 le (20) : CH^OH i ch3 c-0 •• m 25 (20) donne un composé répondant à la formule (21) 30 CHZ0H CHa cso 35 EXEMPLE 5 (21) On fait réagir un composé répondant à la formule (22) 71 43350 13 2116508 c kg p-cwjoh (22) 10 avec de l'hydrure de bore Pu^s avec 15 20 CH70H l/°l (23) on Une hydrolyse acide de ce composé produit un composé répondant à la formule (24) : 25 CHZÔH (24) oh 71 43350 14 2116508 REVENDICATIONS 1.Procédé de préparation d'un stéroïde, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on prévoit une matière de départ stéroïde, en ce qu'on substitue dans le§ positions 6a et 15a de cette matière 5 de départ stéroïde un membre choisi dans le groupe comprenant -OH, =0 et -OA, où A est un groupe alkyle de 1 à environ 7 atomes de carbone, de manière à obtenir ainsi un stéroïde ayant ce membre substitué dans les positions 6a et 15a. 2. Procédé de préparation d'un stéroïde, ce procédé étant 10 caractérisé en ce qu'on substitue dans la position 11 de cette matière de départ un groupe fortement chargé,, de manière à obtenir ainsi un stéroïde ayant ce groupe fortement chargé dans la position 11. 3. Procédé de préparation d'un stéroïde suivant la revendi-15 cation 2, caractérisé en ce que ce groupe fortement chargé est un membre choisi dans le groupe comprenant HPO^ , COO , HSO^ , -NH^"1 # -NH^, un amino-acide substitué dans la position a et -NX .dans lequel X est un groupe alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone. 4.Procédé de préparation d'un stéroïde, ce procédé étant 20 caractérisé par les étapes suivantes : prévoir une matière de départ stéroïde avec le noyau A ayant de 0 à 3 doubles liaisons car- 1 2 bone-carbone ; substituer R. dans la position 3f3, R dans la posi- 3 ~ 4 "41 tion 2(3, R dans la position IIP, R dans la position 17a, R * dans la position 17(3, R^ dans la position 15a, R^ dans la position 6a et 7 » I 25 R dans les positions 10(3 et 13f3, •: dans laquelle : R re présente -H, -OH, =0, ou -0A, A étant un groupe alkyle ayant 2 de 1 à environ 7 atomes de carbone; R représente -H ou A, A étant 3 un groupe alkyle ayant de 1 a environ 7 atomes de carbone; R représente -H, -OH, =0, HPO^ , HSO^ , COO , -NHg# -NH3+ > un amino- 30 acide substitué dans la position a, ou -NX_, X étant un groupe al- 4 4 1 kyle de 1 à 3 atomes de carbone; R et R * peuvent représenter ensemble =0 ou peuvent être choisis dans le groupe comprenant -0H, -H, -C00H, -C0A et -CH(0H)A, A étant un groupe alkyle ayant de 1 à 5 6 environ 7 atomes de carbone; R et R sont chacun des membres du 35 groupe comprenant -OH, =0 et -0A, A étant un groupe alkyle ayant de 7 1 à environ 7 atomes de carbone; R représente -CH^ ou -H. 5. Procédé de préparation d'un stéroïde, ce procédé étant caractérisé par les étapes suivantes : prévoir une matière de dé 71 43350 15 2116508 part stéroïde choisie dans le groupe comprenant les corticostérones, les estradiols, les progestérones et les testostérones; substituer dans leur position 11 un membre choisi dans le groupe comprenant HPO. , COO , HSO. , NH_+ , -NH_, un amino-acide substitué dans Q 4 3 2 5 la position a et -NXg' où X est un groupe alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone. 6. Procédé de préparation d'un stéroïde, caractérisé par les étapes suivantes: prévoir une matière de dépar^stéroïde ayant une double liaison entre les positions4 et 5; substituer: CH^ dans 10 les positions 10a et 13(3; OH dans les positions 6a et 15a; et O dans les positions 3(3 et 17(3. 7. Procédé de préparation d'un stéroïde ,caractérisé par les étapes suivantes : prévoir une matière de départ stéroïde ayant une double liaison entre les positions 4 et 5; substituer : 15 CHg dans les positions 10(3, 13(3 et 21(3; OH dans les positions 6a et 15a; o dans la position 3(3; et C=0 dans la position 20(3. 8. Procédé de préparation d'un stéroïde ,caractérisé par les étapes suivantes : prévoir une matière de départ stéroïde; substituer : CH dans les positions 10(3 et 13(3; OH dans les posi- 20 tions 6a, 15a et 17a; o dans la position 3(3; C=0 dans la position 20(3; CH^OH dans la position 21(3; et HO dans la position 11(3. 9. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on ajoute le composé stéroïde obtenu de cette manière, à un support ou véhicule pharmaceutique convenable. 25 10. Procédé de blocage des actions des prostaglandines ou du 3',5'-monophosphate d'adénosine, caractérisé en ce qu'on administre au lieu même de l'activité de la prostaglandine ou du 3',5'-monophosphate d'adénosine, une quantité efficace de la composition suivant la revendication 9.