Brevet FR2118102A1 — publié le 19720728

i 2118102 L'invention a pour objet de nouveaux composés doués d'une activité antiphlogistique et répondant à la formule générale : 0 0 ( I) C-X-NH-CH2-C-0-R 10 0 n dans laquelle X représente le groupe-O-CHg-C- ou une liaison directe et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur possédant jusqu'à quatre atomes de carbone. 15 II est connu que l'acide 2-(^-trifluorométliylanilino)benzoî- que manifeste une bonne activité antiphlogistique (voir Winder et coll., Arthrit. Rheumat. 6, 36-47 (1963) ou Barnardo et coll., Brit. med.J. 1956/11, 342-343). Les propriétés fortement acides du composé, susceptibles de provoquer des troubles du tractus gas-20 trointestinal, se sont révélées désavantageuses. C'est la raison pour laquelle il a déjà été proposé de remplacer l'acide libre par le sel d'aluminium (voir brevet français N° 1.424.797). Au cours d'essais tendant à réduire davantage, par estérification ou amidation de l'acide 2-(3-trifluorométhylanilino)benzoïque, les 25 effets secondaires signalés plus haut, on a trouvé de façon surprenante qu'à effet antiphlogistique au moins égal, les composés de formule générale I présentent une toxicité nettement moindre. A-lors que, dans le cas de l'acide 2-(3-trifluorométhylanilino) ben-zoîque, on a noté, lors de l'administration orale à des souris, •50 une DL^q de 550 mg/kg, pour les composés selon l'invention les valeurs correspondantes se situent toutes au-dessus de 2000 mg/kg. La toxicité presque quatre fois moindre du composé permet sa mise en oeuvre, comme agent thérapeutique, avec une sécurité nettement accrue. •55 La préparation du composé selon l'invention de formule géné rale I s'effectue, dans le cas d'une estérification, par réaction d'un sel de métal alcalin de l'acide 2-(3-trifluorométhylanilino) benzolque avec l'ester de N-chloracétyl^glycine correspondant et, dans le cas d'une amidation, par réaction/^^^fj^-trifluorométhyl- 71 45111 2 2118102 .anilino) benzoyle avec l'ester de glycine correspondant, avantageusement dans un solvant à des températures comprises entre 50° et 130°C. Ce sont surtout des solvants à caractère polaire comme le diméthylformamide et le dioxanne qui se sont avérés 5 convenables. Pour la préparation des composés de formule générale I dans lesquels R représente un atome d'hydrogène, on soumet l'ester correspondant à une saponification acide selon des moyens connus. L'invention concerne en outre des préparations pharmaceutiques 10 pour administration orale, intraveineuse ou topique renfermant, outre les excipients et adjuvants habituels, les composés conformes à l'invention. EXEMPLE 1 Ester éthylique de N-|/~2-(3-trifluorométhylanilino)benzoyloxy_7 15 5 ~ acétyl^ glycine On dissout 8,8g (0,027 mole) de sel de potassium de l'acide N-(3-trifluorométhylphényl) anthranilique et 5g (0,027 mole) d'ester éthylique de N-(chloracétyl)glycine dans 25 ml de dimé-20 thylformamide et on chauffe lentement à 85°C sous agitation. A-près un temps de réaction de cinq heures, on essore le chlorure de potassium précipité et évapore le solvant. Le résidu est ensuite versé dans de l'eau et extrait à l'éther. Après un lavage de la solution éthérée avec de l'eau, celle-ci est concentrée 25 sous vide et les cristaux résultants sont recristallisés dans de l'éthanol. On recueille 6 g ( = 51*2# de la théorie) d'ester é-thylique de N-| 2-(j5-trifluorométhylanilino)benzoyloxy_7 acétylj glycine qui fond à 99-100°C. Pour ^20^19^3^2^5 50 Calculé : C = 56,50# ; H = 4,52# ; N = 6,59 # ; trouvé : C = 56,53# J H : 4,62# ; N : 6,65 # . EXEMPLE 2 N-(Z2-(3-trifluorométhylanilino)bënzoyloxy_7 acétyl\ glycine —\ : 1 On dissout 20g (0,047 mole) d'ester éthylique de N-^ 2-(3- 35 trifluorométhylanilino)benzoyioxy_7 acétylj glycine dans 100 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 39 ml d'acide chlorhydrique IN et chauffe au reflux pendant une heure. On agite ensuite le avec mélange réactionnel dans de l'eau et on extrait/le mélange éther/ chloroforme. Après élimination du solvant et recristallisation 40 dans de l'éthanol, on recueille 8,1 g de N-^A2-(3-trifluorométhyl- 71 45111 3 2118102 anilino) benzoyloxy_J7 acéfeyi l glycine avec un point de fusion de 175-176'C. Pour calculé : C = 54,54# i H = 3,81# ; N = 7,06# 5 trouvé : C = 54,50# ; H = 4,18# ; N = 6,77#. EXEMPLE 3 Ester éthylique de N-^2 - (3-trifluorométhylanilino)benzoyl_/glyeine On dissout 40g (0,13 mole) de chlorure de N-(3-trifluoromé-thylphényl) anthraniloyle dans 150 ml de dioxanne, on ajoute 10 goutte à goutte une solution de 27g (0,26 mole) d'ester éthylique de glycine dans 150 ml de dioxanne et ensuite on brasse énergique-ment.Le mélange réactionnel est coulé dans de l'eau glacée, acidifié avec de l'acide chlorhydrique dilué et le précipité formé est essoré. Après lavage du précipité à l'eau jusqu'à réaction 15 neutre et recristallisation dans le mélange éther de pétrole/é-ther, on recueille 27g ( = 56# de la théorie) d'ester éthylique de N2-(3-trifluorométhylanilino)benzoyl_7 glycine avec un point de fusion de 108-109°C. Pour ci£Pi7F2N2°3 20 Calculé : C = 59,01#; H = 4,67# ; N = 7,45# Trouvé : C : 58,96#; H = 4,64# ; N = 7,59#. Les composés selon l'invention, qui répondent à la formule (I) précédente possèdent une toxicité plus faible, pour une efficacité antiphlogistique au moins égale, et ils peuvent donc être 25 mis en oeuvre de façon plus sûre à titre de médicaments. L'activité antiphlogistique a été mesurée sur plusieurs modèles pharmacologiques d'inflammation.Dans le test dit d'oedème au kaolin chez le rat,on administre aux animaux par voie orale au moyen d'une sonde molle oesophagienne, une heure avant- le commen-30 cernent de l'essai une quantité déterminée de la substance à étudier et, une heure après, on injecte dans la patte arrière droite 0,1 ml d'une suspension de kaolin dans l'eau. Le gonflement résultant a été mesuré en volume à des intervalles de temps donnés par la méthode de Kemper et al (Z. Ges.Exp. Med. 131, 407) et on a 35 exprimé le résultat en # du gonflement obtenu sur des animaux témoins qui n'avaient pas reçu de substance d'essai. On a comparé des quantités équimolaires d'ester éthylique de N(2-(3-trifluorométhylanilino)-benzoyloxy)acétyl_7 glycine désigné ci-après par composé I, d'acide libre correspondant dési 71 45111 4 2118102 gné ci-après par II et d'ester éthylique de N-/~2-(3-trifluoro-méthylanilino)benzoyl_7 glycine désigné ci-après par III avec 12,5 mg/kg d'un produit dénommé acide flufenam inique (en allemand Flufenaminsatire (composé IV) comme substance de comparai-5 son. Les essais ont été mis en évidence après une durée de 7 heures pour le composé I, une diminution du gonflement de 47# pour le composé II de 49,5#, pour le composé III de 22# et pour le composé IV de 25,6#. 10 Dans un autre modèle d'inflammation, on injecte dans la patte droite des animaux, avec le même protocole d'essai, au lieu de kaolin, 0,1 ml d'une suspension de carraghène dans l'eau à une concentration de 10 mg/ml. On mesure de nouveau les volumes des gonflements ainsi provoqués et on les compare à ceux 15 des animaux témoins. Les valeurs correspondantes étaient les suivantes, pour des injections des substances quatre/heures après que l'oedème a été provoqué à raison de 25 mg/kg. Composé I 77,8# Composé II 51,2# 20 Composé IV 80,6#. Dans l'analyse des résultats de cet essai ainsi que de ceux des essais suivants, on a tenu compte de ce que des quantités é-quipondérales des substances d'essai ont été administrées et non pas des doses équimolaires comme dans le premier essai rapporté 25 précédemment. Dans l'essai dit de l'oedème à l'albumine, on a injecté aux animaux, au lieu de kaolin, 0,2ml d'une solution à 20 mg/ml d'Albumin ovi siccum (Merck). Les valeurs obtenues trois heures après que l'oedème a été provoqué étaient: •50 Composé I 42,6# Composé II 37,5# Composé IV 32,2# Dans l'essai dit d^L'oedème au formol , on a injecté aux animaux 0,1 ml d'une solution de formol à 3# et on a obtenu les 35 valeurs suivantes, sept heures après que l'oedème a été provoqué: Composé I 40# Composé II 41,7# Composé IV 43,3# Les essais ci-dessus montrent que les composés I et II, surtout, ont une action antiphlogistique au moins aussi élevée 71 45111 5 2118102 que celle de la substance de comparaison IV. En revanche, la toxicité des composés de l'invention est beaucoup plus faible. Alors que les valeurs DL 50 par administration orale chez la souris se situent au-dessus de 2000 mg/kg pour les composés I et III, au-dessus de 1000 mg/kg pour le com posé II, la DL 50 du composé IV n'est que de 550 mg/kg. Cette toxicité nettement plus faible permet une mise en oeuvre plus sûre et mieux dénuée d'effets secondaires lorsque les composés de l'invention sont utilisés à titre de médicaments 71 45111 6 ■ 2118102 revendications 1. Composés de formule générale I 0 0 c-x-nh-ch2-c-o-r (I) 10 dans laquelle X représente le groupe -O-CHgCO- ou une liaison directe et R représente un groupe alcoyle inférieur possédant jusqu'à quatre atomes de carbone ou un atome d'hydrogène. 15 2. Préparations pharmaceutiques pour application orale, intra veineuse ou topique, caractérisées en ce qu'elles renferment des composés de formule générale I. 3. Procédé pour l'obtention de composés de formule générale I, caractérisé en ce que l'on fait réagir un sel de métal alcalin 20 de l'acide 2-(3-trifluorométhylanilinino) benzoîque avec l'ester de N-chloracétylglycine correspondant ou le chlorure de 2-(3-trifluorométhylanilino) benzoyle avec l'ester de glycine correspondant et que, le cas échéant, on soumet les composés résultants à une saponification acide. S