Brevet FR2115344A1 — publié le 19720707

La présente invention concerne de nouvelles 1,3-dihydro-5-aryl- l,4-benzodiazépine-2-ones, plus particulièrement des l,3-dihydro-I-_/ 3- 2 — (p-R -benzoyl)propyl_/-5-aryl-l,4-benzodiazépine-2-ones, dans lesquelles 2 R représente un atome d'hydrogène, de fluoré, de chlore ou de brome, leurs 5 préparations et Les 10 15 dans laquelle R 20 brome, un groupe de fluor, de chlore ou de brome, R*' représente un atome d'hydrogène, de fluoré, de chlore ou de brome; l'invention comprend également les sels de ces composés et d'acides acceptables pour l'usage pharmaceutique. Les composés de formule I, qui possèdent des propriétés anti- 2 25 convulsives puissantes, sont obtenus par introduction du radical p-R -beracyl-3 propyle en position 1 du noyau de l,3-dihydro-5-aryl-l,4-benzo-diazépine-2-one. Ces composas sont capables de s'opposer d'une manière particulièrement efficace aux attaques convulsives provoquées chez les animaux de laboratoire par l'électrochoc et le métrazole. Ils possèdent 30 également des propriétés tranquillisantes et sédatives mineures. Les composés selon l'invention peuvent âtre mis* sous des formes de dosage pharmaceutiques classiques,telles que des capsules, des comprimés et des liquides injectables contenant de 0,1 à 500 ml/kg. de composant actif, le dosage exact variant avec le poids et l'âge du sujet 35 traité et avec la gràvité' de l'état. Parmi les excipients pharmaceutiques susceptibles d'Stre utilisés, on citera la gélatine, le lactose, le carbonate de magnésium et la carboxyméthylcellulose sodique» leurs utilisations thérapeutiques. composés selon l'invention répondent à la formule de structure représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de nitro ou trifluorométhyle, R^" est un atome d'hydrogène, 71 41871 2 2115344 10 15 Les composés de formule I forment avec les acides minéraux et les acides organiques forts des sels acceptables pour l'usage pharmaceutique qui entrent dans le cadre de l'invention, Ces sels sont formés à l'aide d'acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydri-que et l'acide sulfurique et à l'aide d'acides organiques forts comme l'acide tartrique, l'acide fumarique, l'acide maléîque et l'acide benzoïque. Ils sont préparés par des procédés connus de l'homme de l'art. — 2 L'invention comprend donc les 1,3-dihydro-l^/ 3-(p-R -benzoyl)-propyl_./-5-aryl-l,4-benzodiazépine-2-ones définies ci-dessus, leurs sels d'acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, la préparation de ces composés et leurs utilisations thérapeutiques. Dteutres buts et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture de la description ci-après. Mode opératoire de préparation. — 2 — Les l,3-dihydro-l-_/ 3-(p-R -benzoyl)propyl_/-5-aryl-l,4-benzo- diazépine-2-ones de formule I peuvent être préparées par mélange et réaction des 1,3-dihydro-5-aryl-l,4~benzodiazépine-2oijes de formule II portant les 2 substituants appropriés avec des halogénures de p-R -benzoylpropyle de formule III, La séquence de réaction est illustrée par le schéma ci-après : 20 25 (II) 0 + e2-4 Kch2CW (III) o CK2CH2CEgC-^~"^-R2 (I) R 30 35 1 2 dans ce schéma, R, R et R ont les significations indiquées ci-dèssus et X représente un halogène, de préférence le chlore. Dans la pratique, on opère de. préférence de la manière suivante : l&tome d'hydrogène actif présent sur l'azote d'amide de 1& l,4-benzodiazépine-2-one de formulé II est mis à réagir Sans un solvant inerte avec un hydrure de métal alcalin ou tin amidure de métal alcalin; on obtient ainsi le sel de métal alcalin du composé de formule II qu'on ' 2 fait réagir avec l'halogénure de p-R -benzoylpropyle de formule III, lequel 71 41871 3 2115344 2 est de préférence à l'état de cétal, c'est-à-dire à l'état de 2-(p-R -phényl)-2-(3-halogénopropyl)-l,3-dioxolanne; cette manière d'opérer conduit à de meilleurs rendements et a des quantités minimes de produits secondaires indésirables . 5 On décrit ci-après un mode opératoire général de préparation des _ 2 — 1.3-dihydro-l-_/ 3-(p-R -benzoyl)propyl_/-5-aryl-l,4-benzodiazépine-2-ones. On traite sous agitation une solution de la l,3-dihydro-5-aryl- 1.4-benzodiazépine-2-one choisie dans un solvant organique approprié comme le diméthylformamide, par une quantité équivalente d'un hydrure de métal 10 alcalin dans l'huile minérale ou: d'un amidure de métal alcalin et on chauffe le mélange sous agitation à une température d'environ 60 à 110°C jusqu'à ce que le dégagement de sous-produit gazeux cesse. On ajouté alors la 2 quantité équivalente de 2-(p-R -phényl)-2-(3-halogénopropyl)-l,3-dioxolanne et on poursuit l'agitation du mélange de réaction pendant une durée d'envi-15 ron 8 à 24 h dans l'intervalle de température indiqué ci-dessus. On coule le mélange de réaction dans l'eau et on extrait le produit de sa solution aqueuse à'l'aide d'un solvant organique approprié, par exemple le chloro- — 2 — forme. La l,3-dihydro-l-_/ 2-(p-R -phényl)-l,3-dioxolanne-2-ylpropyl_/-5- aryl-l,4-benzodiazépine-2-one est agitée dans un acide minéral dilué à 20 température ambiante pendant une durée suffisante pour régénérer la cétone — 2 — libre. On isole alors la 1,3-dihydro-l-/ 3-(p-R -benzoyl)propyl_/-5-aryl- l,4-benzodiazépine-2-one et on la purifie par une technique appropriée telle que recristallisation dans un solvant qui convient, distillation ou chromatographie. 25 Les l,3-dihydro-5-aryl-lj4-benzodiazépine-2-ones de formule II utilisées comme produits de départ sont connues et peuvent être préparées facilement par des procédés décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3.136.815. Les exemples suivant Illustrent l'invention sans toutefois en 30 limiter la portée; dans ces exemples, les indications de partie et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. EXEMPLE 1 ' 7-Chloro-1.3-dihydro-l-/ 3-(p-fluorobenzoyl)propyl/-5-phénvl-l;4'-benzo-diazépine-2-one. 35 On traite une suspension de 1,8 g (0,04 mole) d'hydrure de sodium à 54% dans 1'huile minérale dans 200 ml de diméthylformamide par 10 g (0,037 mole) de 7-chlora-l,3-dihydro-5-phényl-l,4-benzodiazépine-2-one et on porte la température à 100°C. Lorsque le dégagement de gaz cesse, 71 41871 2115344 4 on traite le mélange sous agitation par 9,2 g de 2-(p-fluorophényl)-2-(3-chloro-phényl)-l,3-dioxolane et on chauffe à 100°C pendant 24 h. On coule le mélange dans l'eau, on extrait au chloroforme, on sèche les extraits sur sulfate de magnésium et on concentre; le résidu est une huile qu'on redissout 5 dans un mélange d'acide chlorhydrique 3 N et de benzène; on agite pendant une nuit à température ambiante. On alcalinise les deux couches, on sépare la couche benzénique et on la concentre après séchage sur sulfate de mangésium; le résidu est une huile qu'on chromatographie sur une colonne de silicate de magnésium en éluant par le mélange benzène-acétone. On 10 obtient 9,5 g (rendement : 60%) d'une substance solide vitreuse. Avant analyse, on soumet un échantillon à une distillation moléculaire. L'analyse élémentaire donne les résultats suivants : Analyse élémentaire : Calculé pour ^25^20^2O2CIF : C 69,04 ; H 4,63 ; N 6,44 15 Trouvé : C 69,05 ; H 4,69 ; N 6,24 EXEMPLE 2 7-Chloro-l.3-dihvdro-l-/ 3-(p-fluorobenzovl)propvl/-5-(o-fluorophényl)-1,4- benzodiazépine-2-one. On chauffe à 100°C, sous agitation, jusqu'à ce que le dégagement 20 de gaz cesse, un mélange de 1,6 g d'hydrure de sodium à 54 % dans l'huile V. minérale (l-'huile minérale est éliminée par l'éthér deipétrole) et 9,0 g (0,03 mole) de 7-chloro-l,3-dihydro-5-(o-fluorophényl)-l,4-benzodiazépine-2-one dans 200 ml de diméthylformamide. On ajoute au mélange, sous agitation, 7,2 g (0,03 mole) de 2-(p-fluorophényl)-2-(3-chloropropyl)-l,3-dioxolane 25 et on pousuit le chauffage à 100°C pendant 6 h. On dilue le mélange de réaction par deux fois son volume d'eau et on extrait la substance organique par quatre portions successives de 200 ml de benzène chacune. On mélange les extraits benzéniques et on ajoute 200 ml d'acide chlorhydrique 3N; le mélange hétérogène est agité pendant une nuit à température ambiante. 30 On alcalinise à l'aide d'une solution diluée d'hydroxyde de sodium, on sépare les couches, on sèche la couche benzénique sur sulfate de magnésium et on la concentre; le résidu est une huile qu'on chromatographie sur une colonne de silicate de magnésium en éluant par le mélange benzène-acétone. Le produit, recristallisé à plusieurs reprises dans 1'isopropanol donne 35 la substance pure fondant à 149-159°C. Analyse élémentaire : Calculé pour C25®i9N2°2F2C'1' : C ^6,30 ; H 4,23 ; N 6,18 Trouvé : C 65,76 ; H 4,24 ; N 5,95 71 41871 5 2115344 EXEMPLE 3 Lorsque dans le mode opératoire de l'exemple 1, on remplace la 7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-l,4-benzodiazépine-2-one par la quantité molaire équivalente : 5 la 7-fluoro-l,3-dihydro-5-phényl-l,4-benzodiazépine-2-one, la 7-bromo-l,3-dihydro-5-phényl-l,4-benzodiazépine-2-one, la 6-chloro-l,3-dihydro-5-(o-chlorophényl)-l,4-benzodiazépine-2-one, la 7-chloro-l,3-dihydro-5-(o-bromophényl)-l,4-benzodiazépine-2-one, la 7-nitro-l,3-dihydro-5-phényl-l,4-benzodiazépine-2-one, et 10 la 7-trifluorométhyl-l,3-dihydro-5-phényl-l,4-benzodiazépine-2-one, on obtient respectivement : la 7-fluoro-l,3-dihydro-l-/ 3-(p-fluorobenzoyl)propyl_/-5-phényl-l,4- benzodiazépine-2-one, la 7-bromo-l,3-dihydro-l-/ 3-(p-fluorobenzoyl)propyl_/-5-phényl-l,4-15 benzodiazépine-2-one, la 7-chloro-lj3-dihydro-l-_/ 3-(p-fluorobenzoyl)propyl_/-5-(o-chlorophényl)- l,4-benzodiazépine-2-one, la 7-chloro-l, 3-dihydro-l-_/ 3-(p-fluorobenzoyl)propyl_/-5-(o-bromophényl)-1,4-benzodiazépine-2-one, 20 la 7-nitro-l,3-dihydro-l-/ 3-(p-£luorobenzoyl)propyl_/-5-phényl-l,4-benzo-diazépine-2-one, et la 7-trifluorométhyl-l,3-dihydro-l-/ 3-(p-fluorobenzoyl)propyl_/-5-phényl-l,3-benzodiazépine-2-one. 71 41871 6 2115344 REVENDICATIONS 1. Nouvelle benzodiazépinone caractérisée en ce qu'elle consiste en 7-chloro-l,3-dihydro-l-/3-(p-fluorobenzoyl)propyl/-5-phényl-1,4-benzo-diazépine-2-one. 2. Nouvelle benzodiazépinone caractérisée en ce qu'elle consiste en 7-chloro-l,3-dihydro-l-/3-(p-fluorobenzoyl)propyl/-5-(o-fluorophényl)-1,4-benzodiazépine-2-one. 3. Procédé de préparation de l,3-dihydro-l-(3-benzoylpropyl)-5-aryl-l,4-benzodiazépine-2-ones de formule générale 10 15 20 ch2ch2ch2-c- \ // (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome, un groupe nitro ou trifluorométhyle, et R^ représente un atome d'hydrogène, de 2 fluor, de chlore ou de brome, R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, caractérisé en ce qu'on mélange et on fait réagir, de préférence dans un solvant inerte, des l,3-dihydro-5-aryl-l,4-benzodiazépine-2-ones de formule générale 25 30 (II) 71 41871 7 2115344 10 20 25 30 35 dans laquelle R et R* sont tels que définis ci-dessus, de préférence sous forme d'amidure de métal alcalin, avec des halogénures de benzoylpropyle de formule générale R2 / \ CCH0CH0CH0X W /J 2"TY (III) 2 dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et X représente un atome d'halogène, 15 de préférence de chlore. 4. A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment comme agents anticonvulsifs, les conçosés de formule 0 2 ch2ce2ch2-Ï-iÇ^>_r (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome, un groupe nitro ou trifluorométhyle, et R représente un atome d'hydrogène, de 2 fluor, de chlore ou de brome, R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, et les sels de ces composés formés par additions avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique. 5. Compositions thérapeutiques contenant comme constituant actif, un composé au moins selon la revendication 4. 6. Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 5.