Brevet FR2139723A1 — publié le 19730112

La présente invention a pour objet la 3H-(fluoro-2'phényl)-3 quinazolone-4 ayant la formule (I) suivante On a constaté de façon surprenante que la 3H-(fluoro-2'phényl)-3 quinazolone-4 est une substance ayant une activité anti-secretrice et qui en outre a l'avantage de ne pas présenter l'activité anti-cholinergique indésirable que présentent habituellement les composés ayant une telle activité antisecretrice. L'invention en outre se rapporte a un procédé de préparation de la substance ayant la formule (I) ci-dessus, en principe connue (R.H. Clark et E.C. Wagner, J. Org. Chemistry 8, 55, 1943). Selon la présente invention l'anthranil-o-fluoroanilide est cyclisée au moyen d'orthoforuiates, a une température comprise entre 1000 et 1700C, en présence d'une quantité d'un acide anhydre fort agissant en tant que catalyseur. L'anthranil-o-fluoroanilide a employer en tant que matiere première peut être obtenue par tout procédé connu. La présente invention se rapporte en fait a une préparation pharmaceutique qui en plus des véhicules utilisés pour l'administration orale contient la substance de formule (I) soit seule soit en combinaison avec d'autres substances actives et/ouexcipients. Les excipients convenables pouvant être utilisés pour l'obtention d'une dose sous forme solide, tels que tablettes, sont décrites dans les combinaisons suivantes agissant en tant que véhicules stéarate de magnesium talc lactose saccharine amidon de malus cellulose ou stéarate de magnesium polyvinylpyrrolidone gélatine lactose amidon de mais En tant qu'auxiliaire pour une médication liquide, on peut utiliser par exemple une solution ou suspens ion de carboxymethylcellulose, cellulose, saccharine, caramel ou tout autre parfum approprié dilué dans de l'eau. On a constaté que le composé suivant la présente invention possède une activité antisecretrice. Un avantage thérapeutique très important du composé selon la présente invention est qu'il ne présente absolument aucun effet cholinergique. Ce composé peut être utilisé pour son activité anti-secretrice ne donnant lieu à aucun des effets secondaires anti-cholinergiquesqui constituent un inconvénient significatif pour la plupart des médicaments ayant une activité anti-secretrice. D'autres buts et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture de la description et de l'exemple suivant, donnés à titre non limitatif. EXEMPLE 1 57,5g d'anthranil-o-fluoroanilide (0,25 mole) sont mélangés à 50cc de tri-ethylester de l'acide o-formique et 0,4mu de H2S04 concentré, dans un ballon pourvu d'un appareil de distillation et chauffé au moyen d'un bain d'huile ayant une température de 120 0C. La température du bain est lentement portée à 140"C, ce qui permet une élimination complète de l'éthanol sans perte d' orthoes ter. Après réfrigération, la contenu du ballon est repris dans de l'isopropanol chaud. Il est ensuite précipité sous la forme de cristaux par refroidissement de la solution. Rendement : 38g (69% de la quantité théorique) ; point de fusion 124O 125"C;formule : C14H9FN20 Calculé : Trouvé C : 70,00 70,25 H : 3,78 3,73 N :11 , 65 1 1 , 82 Activité pharmacologique 1.- Toxicité aigue Les essais ont été effectués sur des souris mâles (race NRMI) pesant entre 18 et 23g. Les animaux sont maintenus à jeun durant les 16 heures pré cédent l'expérience, l'eau étant toutefois disponible à volonté. La substance est administrée à l'aide d'une sonde à des doses croissantes logarithmiquement de 50 à 1600mg/kg, après sa mise en suspension dans un mucilage de tragacanth à 1%. La durée de l'observation est de 48 heures. Résultats : LD 50 - 1600 mg/kg 2.- Activité anti-secretrice Les essais sont effectués selon la méthode de Shay. Des rats mâles (SIV) pesant 140 à 180g sont utilisés comme animaux tests. Ces animaux sont tout d'abord maintenus à jeun dans des cages séparées, durant 48 heures avant le commencement des tests, l'eau étant toutefois disponible à volonté. A l'aide de cages à réaux à mailles larges, on les empêche de se nourrir de leurs excréments. On effectue la ligature du pylore des animaux après les avoir soumis à une brève anesthésie à l'éther. La substance à tester est mise en suspension dans un mucilage de tragacanth à 1X, et a été administrée à l'aide d'une sonde une heure avant la ligature du pylore. Le volume administré dans tous les tests s'élève à lmQ/lOOg de poids. Chaque groupe sur lequel le test est effectué est constitué de 12 animaux. Les tests sont simultanément effectués sur au moins un groupe de contrô le; on administre la substance testée à deux groupes. Quatre heures après la ligature du pylore les animaux sont sacrifiés et après ligature du cordia l'estomac est sorti et ouvert. Le volume et le pH du contenu de l'estomac sont déterminés.Les résultats de ces tests sont consignés dans le tableau suivant SUBSTANCE DOSE mg/Kg TENEUR DE L'ESTOMAC VALEUR de pH mi10Og de POIDS Tragacanth de contrôle - 2,9 1,8 3H-(fluoro-2'phenyl)-3 quinazolone-4 20 2,0 1,8 40 1,7 2,4 80 1,0 2,3 160 0,16 2,5 Ainsi que ces résultats permettent de le constater, la substance selon l'invention inhibe la secrétion. Il y a d'excellents rapports entre la dose administrée et l'activité. Les effets maximum sur le pH sont obtenus pour 40mg/kg. Comme aucun inhibiteur de secrétion sans effets anti-cholinergiques n'a pu être obtenu jusqu'à présent, les résultats pharmacologiques ont du être effectués sans pouvoir être comparés à une substance de référence. L'extrême importante du substituant o-halogène pour l'obtention de l'effet thérapeutique souhaité devient clair du fait que le 3H-méthyl-2 (o-tolyl)-3 quinazolone-4 qui est disponible dans le commerce sous la forme d'un sédatif vendu sous la dénomination de Revonal (marque de fabrique), n'influe pas en fonction de la dose administrée, sur la secrétion et n'a aucune influence sur le p11 du suc gastrique. Le Revonal est utilisé pour des tests comparatifs car, dans l'abso lu, il constitue le plus efficace représentant de la classe des 3H-aryl-3 quinazolone. Le tableau suivant donne des indications quant à l'activité anti-secretrice du Revonal SUBSTANCE DOSE mg/kg TENEUR DE L'ESTOMAC VALEUR DU pH mL/100g DE POIDS Tragacanth de contrôle - 2,9 1,8 Revonal 20 1,9 1,9 Revonal 40 1,2 1,5 Revonal 80 1,2 1,7 Revonal ne peut plus être employé Ces résultats prouvent que le Revonal a effectivement des propriétés anti secrétrices, mais que la dose administrée n' exerce plus aucune influence audessus de 40mg/kg. Les effets anti-secréteurs maximum du Revonal sont considérablement inférieurs à ceux de la substance selon la présente invention. Il est interessant toutefois de constater que le pH décroît à la suite de l'administration du Revonal, ce qui est contraire à l'effet désiré. Après administration de 40mg/kg de Revonal, les animaux présentent déjà une sédation et se mettent en position latérale ; après administration de 80mg/kg, ils sont pratiquement sous anesthésie ; 2 des 12 animaux meurent. La valeur du LD 50 du Revonal pour des souris s' élève à 680mg/kg selon JR. Bossier (Thérapie XIII, 30- 1958). Ceci est à comparer au LD 50 de 160Omg/kg du composé suivant la présente invention. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation représentés, elle est susceptible de nombreuses autres variantes accessibles à l'homme de l'art; suivant les applications envisagées, sans que l'on s'écarte de l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS 1.- La présente invention a pour objet à titre de produit industriel nouveau, une substance consistant en 3H-(fluoro-2'phenyl)-3 quinazolone-4. 2.- Procédé de préparation de 3H-(fluoro-2'phenyl)-3 quinazolone-4 dans lequel on cyclise l'anthranil-o-fluoroanilide par réaction avec un orthoformiate d'alcoyle, la réaction étant catalysée par mise en contact du mélange avec un acide anhydre fort à une température comprise entre 1000 et 1700C, on élimine l'alcool obtenu en tant que sous-produit, reprend l'ortho-ester dans un alcool inférieur, précipite et récupère ltortho-ester. 3.- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que l'orthofor- miate d'alcoyle est de l'orthoformiate d'éthyle, la températne étant comprise entre 1200 et 1400C et l'alcool obtenu en tant que sous-produit étant l'etha- nol, le solvant employé pour la recristallisation étant l'isopropanol. 4.- Méthode pour réduire la quantité et l'acidité de la secrétion gastrique d'un patient, caractérisée en ce qu'on lui administre la 3H-(fluoro-2' phenyl)-3 quinazolone-4 en une quantité comprise entre 10 et 200 mg/kg de poids. 5.- Médicament pour réduire la quantité et l'acidité de la secrétion gastrique,,caractérisé en ce qu'il contient la 3H-(fluoro-2'phenyl)-3 quinazolone-4 employée en une quantité comprise entre 10 et 200 mg/kg de poids. 6.- Les formes pharmaceutiques renfermant la substance, selon la revendication 1, destinées à être administrées par voie orale, rectale ou parentale.