Brevet FR2123547A1 — publié le 19720908

La présente invention a pour objet une composition à base de sécrétine ayant un effet prolongé; et également un procédé permettant de préparer une telle composition0 On obtient cette préparation à base de sécrétine, 5 à effet prolongé, en mélangeant: a) une solution aqueuse de sécrétine, b) une solution aqueuse d'un dérivé de la gélatine réticulé avec du di-isocyanato-1,S hexane, préparé selon les. brevets de la République Fédérale d'Allemagne Nos. 1 118 792 ou 10 1 155 1?^ (appelé "dérivé de gélatine" dans ce qui suit) et e) une solution aqueuse de phosphate de polyphlorétine, et en lyophilisant, le cas échéant, la solution ainsi obtenue. On peut tirer la sécrétine de sources naturelles ou la préparer synthétiquement. 15 Le dérivé de gélatine utilisé dans l'invention est une gélatine partiellement dégradée qui est réticulée par du di-isocyanato-1,6 hexane. Il est préparé selon les brevets de la République Fédérale d'Allemagne Nos. 1 118 792 ou 1 155 13^ ou selon le brevet des Etats-Unis No. 3 057 782. 20 La préparation du phosphate de polyphlorétine est décrite dans le brevet de la République Fédérale d'Allemagne No. 929 S6b. Pour obtenir les préparations à action étalée dans le temps on dissout par exemple les divers constituants séparément 25 dans l'eau, tout en neutralisant la solution acide du phosphate de polyphlorétine avec une base minérale, telle que l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium ou l'ammoniac, ou avec une base organique, par exemple une aminé tertiaire, telle que la triéthylamine ou la N-éthyl-pipéridine. On combine 30 d'abord les solutions de la sécrétine et du dérivé de gélatine, puis on ajoute la solution du phosphate de polyphlorétine. La solution est rendue isotonique avec du chlorure de sodium ou un composé organique physiologiquement acceptable, par exemple un amino-acide, tel que le glutamate de sodium, et on ajuste 35 alors le pH à 5 .>5 - 7>5j de préférence à 6,5 - 1>2. On filtre la solution à l'état stérile, on le met dans des récipients à l'état stérile et on la lyophilise éventuellement. Le rapport entre les divers ingrédients peut varier entre certaines limites. En général, on met en oeuvre un assez 40 grand excès de phosphate de polyphlorétine et de dérivé de 72 03099 2123547 gélatine. Il y a avantage à utiliser, pour environ 75 unités cliniques (définition selon Jorpes et Mutt, Acta physiol. Scand,, vol 66 (1966) pages 316-325) de sécrétine,. de 15 à 30 mg de phosphate de polyphlorétine et de 20 à 80 mg de 5 dérivé de gélatine. L'effet prolongé de la sécrétine est déterminé sur le chien par des mesures de la sécrétion du suc pancréatique. On enesthésie au pentobarbital, par la voie intraveineuse, des chiens à jeun de 12 à 20 hg. On ouvre le canal 10 de Wirsung" avant son entrée dans le duodénum, on introduit un tube de polyét-hylène dans la lumière du conduit excréteur de sorte que le suc pancréatique peut être isolé à l'état pur et que le volume de la sécrétion peut être enregistré en continu, Afin d'éviter des libérations d'hormones par l'in-15 termédiaire du suc gastrique et de la sécrétion de la bile on a ligaturé le pylore, on a bloqué le canal cholédoque en direction ds l'intestin et on a dévié la bile. On a éventuellement ligaturé les voies pancréatiques accessoires. On a pourvu les animaux d'un flacon compte-gouttes pour perfusion 20 intraveineuse goutte à goutte de 10 ml/heure environ de chlorure de sodium physiologique. On a administré la sécrétine par la voie intraveineuse dans la veine fémorale par l'intermédiaire d'un cathéter en matière plastique, par la voie sous-cutanée sur le côté du thorax et par la voie intra-25 ' musculaire dans les muscles fessiers. La sécrétine utilisée était une sécrétine naturelle pure (Gastrointestinal Hormon-Research Unit., Ghem. Abt. Karolinska Institutet, Stockholm, Batch No. 17 OAl). Dans les essais portant sur la prolongation de l'action, la dose de sécrétine était dans tous les cas de 30 75 unités par chien dissoutes dans 1 ml de soluté physiologique de chlorure de sodium ou dans l'excipient utilisé pour la préparation à effet retard. On a soumis à l'examen les préparations suivantes : 72 03099 ' 2123547 jQ mg/ml de phosphate de polyphlorétine (PPP), 15 mg/ml de PPP + 20 mg/ml de dérivé de gélatine, 30 mg/ml de PPP + 40 mg/ml de dérivé de gélatine, 30 mg/ml de PPP + 80 mg/ml de dérivé de gélatine. 5 On a ajusté toutes les solutions à pH 6,8 et on les a préparées le jour de l'essai immédiatement avant l'application. On a effectué chaque fois trois injections sur un chien, toujours dans le même ordre : 1) sécrétine dissoute dans une solution de chlorure 10 de sodium, 2) sécrétine dissoute dans l'excipient de la préparation retard, 3) sécrétine dissoute dans une solution de chlorure de sodium. 15 On a mesuré le volume du suc pancréatique sécrété dans des échantillons collectifs de 15 minutes. Etant donné que le chien, en tant que Carnivore, n'a pratiquement pas de sécrétion de base, contrairement à l'homme, on a pu évaluer exactement la fin de l'effet de la sécrétine à l'aide de courbes in-20 diquant le courant du suc pancréatique et déterminer la durée de l'activité. Ainsi que le montre le tableau^ les préparations à action prolongée (ou "retard") qui font l'objet de l'invention produisent une prolongation considérable de l'effet de la 25 sécrétine. La préparation conforme à l'invention est un médicament de grande valeur que l'on peut utiliser pour diminuer la sécrétion gastrique dans le cas d'ulcères et pour stimuler la sécrétion du suc pancréatique. (Voir tableau page suivante) T A B LE AU Sécrétion du suc pancréatique après injection de sécrétine par la voie sous-cutanée. Préparation à action prolongée DUREE DE L'ACTIVITE Effet retard 1. Injection |2, Injection j3» Injection sécrétine normale ! "sécrétine retard" sécrétine nor-^ j ' maie Allongement en % de la durée d'activité 15 mg/ml de PPP + 20 mg/ml du dérivé de gélatine 3 h 45 minutes i 5 h 15 minutes J 3 h 1 j 56 % 30 mg/ml de PPP + 40 mg/ml du dérivé de gélatine 3 h 45 minutes 7 h 15 minutes ! 3 h 30 minutes 100 % 30 mg/ml de PPP + 80 mg/ml du dérivé de gélatine 2 h 45 minutes 9 h 45 minutes 2 h 30 minutes i t- CM PPP = Phosphate de polyphlorétine 72 03099 2123547 REVENDICATIONS 1.- Composition à base de sécrétine ayant un effet proicage, composition caractérisée en ce qu'elle contient . a) de la sécrétine., b) une solution aqueuse d'un dérivé de la gélatine réticulé avec du di-isoeyanato-l, 5 hexane,, préparé selon le brevet de la République Fédérale d'Allemagne No. 1 118 792 ou 1 155 13^ et c) du phosphate de polyphlox^étine. 2.- Procédé de préparation d'une composition à base de sécrétine à effet prolongé, procédé caractérisé en ce que 1'on combine a) une solution aqueuse de sécrétine., b) une solution aqueuse d'un dérivé de la gélatine réticulé avec du di-isoeyanaco-l,5 hexane, préparé selon le brevet- de la République Fédérale d'Allemagne No. 1 118 792 ou 1 155 IjH et c) une solution aqueuse de phosphate de polyphlorétine et on lyophilise la solution obtenue. 3.- Préparation de sécrétine, qui a été obtenue par mélange : a) d'une solution aqueuse de sécrétine, b) d'une solution aqueuse de dérivé de la gélatine réticulé avec du di-isocyanato-1,5 hexane, préparée selon les brevets de la République Fédérale d'Allemagne Nos 1 118 792 ou 1 155 134, et c) une solution aqueuse de phosphate de polyphlorétine, et par lyophilisation de la solution obtenue. 4.- Composition à base de sécrétine à effet prolongé selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient; a) 75 unités cliniques de sécrétine, b) de 20 à 80 mg de dérivé de la gélatine et c) de 15 a 30 mg de phosphate de polyphlorétine.