Brevet FR2115430A1 — publié le 19720707

-1- 2115430 La présente invention concerne de nouveaux composés bicycliques de même qu'un procédé pour leur préparation. L'invention a en particulier trait à des composés de la formule Formule I 10 so2kh-co-hh- / I CH, • CH, CHU 15 20 25 30 35 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe amino, méthyle ou méthylthio. Le terme "halogène" désigne un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, le chlore et le brome étant préférés. Le procédé de préparation de composés de la formule I selon l'invention est caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule Formule II £02NH-C0-KH dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, avec une base minérale, en particulier un hydroxyde de métal alcalin. Les substances de départ de formule II peuvent être préparées à partir des composés hydroxy correspondants par échange du groupe hydroxy contre du chlore selon des méthodes connues. 71 42444 -2- 2115430 Les composés de la formule I présentent une activité hypoglycémique. Lorsqu'on administre par voie orale la 1-|_(1S)-2-hydroxy-2,5,3-triméthyl-7-anti-norbornyl]-3-(p-tolylsulfonyl)-urée, on observe les taux de glucose sanguin suivants chez le 5 chien : Dose % variation à partir de la valeur initiale après |_Mole/kg] 2 4 6 24 heures -34 -20 * -3 +1 -5 +13 La DL^q des composés susmentionnés comporte chez la souris pour l'administration orale, 5 g/kg. Les composés de l'invention peuvent être utilisés comme 15 agents contre le diabète. Les nouvelles substances de l'invention peuvent être transformées en préparations médicamenteuses contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, adapté è l'ad-20 ministration entérale ou parentérale. Comme véhicules pharmaceutiques, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline et 25 les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules; ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant, les préparations peuvent être stéri-30 lisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification. Elles peuvent également contenir des sels régularisants la pression osmotique ou des composés tampons, et être combinées avec d'autres substances thérapeutiquement utiles. 35 Exemple 1 20 g de 1-[(1R)-2-exo-chloro-3-endo-bornyl]-3-(p-tolyl-sulfonyl)-urée sont versés pendant 20 minutes dans 500 ml de soude caustique 0,5N glacée. Après agitation pendant *1/2 heure 10 100 30 10 -33 -16 -18 -38 -10 -19 71 42^44 -3- 2115430 à 5°, le mélange réactionnel est amené au pH 1 par addition d'acide chlorhydrique dilué et extrait avec de l'acétate d'é-thyle. L'extrait est lavé avec de l'eau et évaporé. Le résidu fournit, après recristallisation dans l'acétone, 4,5 g de 5 1-L(1S)-2-hydroxy-i,3,3-triméthyl-?-antinorbornyl]-3-(p-tolyl-sulfonyl)-urée fondant à 200° (déc.); = -15,8° (10 % dans 1'acétone). La substance de départ peut être préparée comme suit ; 40 g de 1-[(1B)-2-exo-hydroxy-3-endo-bornyl]-3-(p-10 tolylsulfonyl)-urée sont versés avec refroidissement extérieur à la glace sous agitation pendant 15 minutes dans 50 ml de SOC^. Lorsque l'addition est terminée, on maintient encore pendant 30 minutes à la température ambiante. Le mélange réactionnel figé sous forme de gélatine est trituré avec 300 ml d'éther, le 15 chlorure cristallin précipité est filtré et lavé avec de l'é-ther; on obtient 42,4 g de produit fondant à 176-178° (déc., à partir du mélange tétrahydrofurane/éther). Exemple 2 Lorsqu'on part de 13 g de 1-[(1E)-2-exo-chloro-3-endo-20 bornyl]-3-(p-chlorobenzènesulfonyl)-urée on obtient par le processus de l'exemple 1, 4,8 g de '1S)-2-hydroxy-2,3,3-triméthyl-7-antinorbornyl]-3-(p-chlorcbenzènesulfonyl)-urée fondant à 202-203°, = -8,56" (10 % dans l'acétone). La 1-[_(1R)-2-exo-chloro-3-endo-bornyl]-3-(p-chloro-25 benzènesulfonyl)-urée est obtenue à partir de la 1-|_ (1R)-2-exo-hydroxy-3-endo-bornyl]-3-(p-chlcrobensènesulfonyl)-urée et du chlorure de thionyle. Le composé fond à 144-147°. Exemple 3 17 g de 1-j_ (1R)-2-exo-chlorc—3-endo-bornyl j-3-(p-30 méthyl-thiobenzènesulfonyl)-urée (fusion à 84-67°) sont aj DUtés pendant 10 minutes à 60C ml d*hydroxyde de sodium 0,51? glacé. A ce mélange on ajoute immédiatement 60C ml d'acétate d'éthyle glacé et on agite vigoureusement le mélange pecdeat 0,5 h-sure. La phase alcaline aqueuse est séparée du solvant o:"^e.nio;j.e et 35 amenée au pH 1 par addition à 5° d'acide chlcrhjâri-rçe 3!T. Le précipité est séparé par filtration, lavé avec le .15eau et desséché sous vide à 35e- Par recristallisation dans l'acétate d'isopropyle on obtient 3,6 g de 1-|_ (1S)-2-hydroxy-2,3,3- 71 42444 -4- 2115430 triméth.yl-7-anti-norbornyl]-3-(p-méthylthiobenzènesulfonyl)-urée fondant à 102-103°; La]jp = -9ï53° (2,5 % dans l'acétone) Exemple 4- D'une manière analogue à l'exemple 1 on obtient à par tir de la 1-|_ (1R,S)-2-exo-ch.ioro-3-endo-bornyl)-3-(p-tolyl-sulfonyl)-urée la 1-L(1R,S)-2-hydroxy-2,3,3-triméthyl-7-anti-norbornyl]-3-(p-tolylsulf onyl)-urée. 71 42^44 -5- 2115430 - revendications - 1 - Composés de la formule 10 15 r //■\> so2nh-co-nh 20 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe amino, méthyle ou méthylthio. 2 - La 1-L(1S)-2-hydroxy-2,3,3-triméthyl-7-anti-norb o rnyl]-3-(p-tolylsulf onyl)-uré e. 3 - La 1-[(1S)-2-hydroxy-2,3,3-triméthyl-7-anti-norbornyl]-3-(p-chlorobenzènesulfonyl)-urée. 4 - La 1-|_ (1S)-2-hydroxy-2,3,5-triméthyl-7-anti-n orb ornyl]-3-(P-méthylthi obenzènesulf onyl)-uré e. 5 - Procédé pour la préparation de composés de la formule 25 r jT\ s02nh-c0-nh 50 35 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe amino, méthyle ou méthylthio, caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule ch, r // W h f-c: so2nh-cc-nh- ii 71 42444 -6- 2115430 dans laquelle E a la même signification que ci-dessus, avec une base minérale, en particulier un hydroxyde de métal alcalin. 6 - Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en 5 ce qu'on part d'un composé de la formule II, dans laquelle R représente le groupe méthyle. 7 - A titre de produits industriels nouveaux convenant notamment dans un procédé de préparation selon l'une des revendications 5 et 6, les composés de la formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, d'halogène, 20 un groupe amino, méthyle ou méthylthio. 8 - Les produits obtenus par un procédé selon l'une des revendications 5 et 6. 9 - A titre de médicaments nouveaux, les composés selon l'une des revendications 1 à 4. 25 10 - Compositions ayant une action hypoglycémique carac térisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant l'une des revendications 1 à 4 ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique . 11 - Compositions suivant la revendication 10, caracté-30 risées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules etc. 12 - Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action hypoglycémique, caractérisé en ce qu'un composé selon l'une des revendications 1 à 4 est mélangé, en tant que subs- 35 tance active, avec des supports solides ou liquides, non-toxiques, inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients. 13 - Utilisation de composés suivant l'une des revendications 1 à 4 comme agents hypoglycémiques.