Brevet FR2142648A1 — publié le 19730202

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du diméthoxy-4,7 benzofuranne, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux dérivés répondent à la formule générale dans laquelle - R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, - R1 et R2 représentent des radicaux alkyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone ou forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un noyau hétérocycli que choisi parmi les suivants : pipéridino, morpholino, pyrrolidino, ou héxa méthylèneimino, - n est égal à 1 ou à 2. Le procédé selon l'invention consiste, dans un premier temps, à O-alcoyler l'acétyl-5 diméthoxy-4,7 hydroxy-6 benzofuranne de formule dit khellinone, par une amine halogénée de formule dans laquelle Hal représente un halogène, R, RI et R2 ayant la même signification que dans la formule (I), dans l'acétone à reflux et en présence d'un excès de carbonate de potassium et, dans un deuxième temps, à réduire l'acétyl-5 diméthoxy-4,7 aminoalcoxy-6 benzofuranne ainsi obtenu de formule par action du borohydrure de sodium BH4Na en présence de pyridine et en milieu alcoolique. La préparation suivante est donnée à titre d'exemple pour illustrer l'invention. Exemple Diméthoxy-4,7 (hydroxy-l' éthyl-1 ')-5 pipéridinoéthoxy-6 benzofuranne. Numéro de code : 7199 ler stade : préparation de l'acétyl-5 diméthoxy-4,7 pipéridinoéthoxy-6 benzofuranne. Un mélange de 0,6 mole de khellinone, 1,4 mole de chloro-l pipéridino-2 éthane, 2,4 moles de carbonate de potassium et 1500 ml d'acétone, est mis au reflux de l'acétone pendant 6 h. La suspension hétérogène jaune au début, est rose en fin de réaction. On filtre les sels minéraux, évapore l'acétonie, reprend le résidu dans 1 litre d'éther. On sépare ainsi un précipité de la solution éthétée, qu'on lave à la soude 2 N, puis à l'eau. Après séchage et évaporation de ltéther, on distille sous pression réduite, le chloro-l pipéridino-2 éthane n'ayant pas réagi. On cristallise par l'éther de pétrole l'huile jaune obtenue. Point de fusion : Rendement : 83,5 % 2ème stade : préparation du diméthoxy-4,7 (hydroxy-l' éthyl-1')-5 pipéri dinoéthoxy-6 benzofuranne. A la solution de 0,1 mole d'acétyl-5 dimEthoxy-4,7 pipéridinoéthoxy-6 benzofuranne dans 100 ml de méthanol, on ajoute 0,4 mole de pyridine et quelques gouttes de soude concentrée. On y introduit, en 15 minutes, 0,4 mole de borohydrure de sodium en solution dans 250 ml de méthanol additionnés de quelques gouttes de soude concentrée. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé 7 h au reflux. On chasse le méthanol sous pression réduite, on extrait le produit brut obtenu par 3 fois 250 ml d'acétate d'éthyle en présence de 300 ml d'eau. On lave à l'eau jusqutà neutralité la phase organique, sèche, évapore et recristallise le solide obtenu dans l'alcool isopropylique. Point de fusion : 118"C Rendement : 65 % Formule brute : C19H27N 5 Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 65,31 7,79 4,01 Trouvé % : 65,18 7,89 4,04 Les composés répertoriés dans le tableau I suivant ont été préparés selon le même mode opératoire. TABLEAU I Numéro R1 Formule Masse Point Rende- Analyse élémentaire de -N R n forme brute molaire de ment calculé Trouvé code R2 fusion C H N C H N CH3 70428 -N H 1 oxalate C18H25N O9 399,38 125 C 78% 54,13 6,31 3,51 53,93 6,12 3,68 CH3 71129 -N # O H 1 base C18H25N O6 351,39 100 C 73 61,52 7,17 3,99 61,58 7,01 4,13 71145 -N # H 1 base C18H25N O5 335,39 90 C 60% 64,46 7,51 4,18 64,46 7,49 4,38 71173 -N # H 1 base C20H29N O5 363,44 95 C 60% 66,09 8,04 3,85 66,26 7,94 4,05 C2H5 71200 -N H 1 chlorhy- C18H28Cl N O5 373,87 177 C 70% 57,82 7,55 3,75 57,82 7,43 3,81 C2H5 drate C3H7iso 71215 -N H 1 chlorhy- C20H32Cl N O5 401,92 148 C 25% 59,76 8,03 3,49 59,67 7,94 3,62 C3H7iso drate CH3 71216 -N H 2 oxalate C19H27N O9 413,41 116 C 82% 55,20 6,58 3,39 55,38 6,62 3,59 CH3 CH3 71288 -N CH3 1 oxalate C19H27N O9 413,41 173 c 30% 55,20 6,58 3,39 55,28 6,51 3,19 CH3 Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés diurétiques, vasodilatatrices périphériques, hypotensives, spasmolytiques, bradycardisantes et antiulcéreuses. 1 ) Propriétés diurétiques Les composés de formule (I) administrés par voie orale chez le rat simultanément avec un volume de 2,5 ml de soluté isotonique de chlorure de sodium pour 100 g de poids corporel sont capables de provoquer une augmentation du volume d'urine émis par rapport à des témoins, ce volume étant mesuré pendant les 4 heures qui suivent l'administration. Les doses nécessaires à une augmentation de 100 % de la diurèse par administration de certains de ces composés sont indiquées dans le tableau II suivant TABLEAU II Numéro de code du Dose administrée composé testé 70428 25 mg/kg/P0 7199 3 mg/kg/PO 71129 50 mg/kg/P0 71145 25 mg/kg/PO 71173 12,5 mg/kg/PO 71200 12,5 mg/kg/PO 71215 12,5 mg/kg/PO - - -- ~ 71216 12,5 mg/kg/P0 20) Propriétés vasodilatatrices périphériques Les composés de formule (I), administrés par voie intraartériile à des doses ne modifiant pas la pression artérielle, provoquent une augmentation du débit de l'artère fémorale au niveau de laquelle est effectuée l'in3"ction chez le chien anesthésié avec anastomose Carotido-fémorale, la mesure étant effectuée au moyen d'un rotamètre placé au niveau de la dérivation. La DE 50 de plusieurs de ces composés est indiquée dans le tableau III ci-après : TABLEAU III Numéro de code du Dose efficace 50 composé testé 70428 100 sg/kg/II 71200 50 sg/kg/II 71215 100 g/kg/II 71216 100 g/kg/II 30) Propriétés hypotensives Administrés par voie intraveineuse chez le chat anesthésié, les composés de formule (I) provoquent un abaissement de la pression artérielle. Les résultats obtenus avec trois de ces composés sont exposés dans le tableau IV suivant TABLEAU IV Numéro de code Dose Réduction de la pression du composé testé administrée artérielle 70428 5 mg/kg/IV # 50 % 71215 1,8 mg/kg/IV s 60 % 71216 5 mgikg/IV N 50 % 40) Propriétés spasmolytiques Les composés de formule (I), introduits dans le milieu de survie, sont capables de s'opposer à l'action contracturante du chlorure de baryum sur le duodénum isolé de rat. Cette activité est appréciée en prenant la papavérine pour étalon. Les résultats obtenus avec un certain nombre de ces composés-sont indiqués dans le tableau V suivant TABLEAU V Numéro de code Activité spasmolytique du com osé testé 70248 2 x papavérine 71200 5 x papavérine 71215 8 x papavérine 71216 1,5 x papavérine 5 ) Propriétés bradycardisantes Les composés de formule (I), introduits dans le milieu de survie, sont capables de réduire la fréquence des battements de l'oreillette isolée de cobaye. Les résultats obtenus avec plusieurs de ces composés sont indiqués dans le tableau VI suivant TABLEAU VI Numéro de code Concentration dans le Réduction de la fréquence du composé testé milieu de survie des battements 70428 25 sg/ml 35 % 71200 5 tg/ml 40 % 71215 1 eg/ml 35 % 71216 20 g/ml 45% 6 ) Propriétés antiulcéreuses Les composés de formule (I), administrés par voie orale réduisent la surface des ulcérations provoquées chez le rat par la mise en contrainte pendant 18 heures. A titre d'exemple, à la dose de 50 mg/kg/P0, le composé n 70428 réduit la surface des ulcères de 90 %. Comme il ressort des résultats qui viennent d'être exprimés et de ceux rapportés dans le tableau VII suivant, l'écart entre les doses léthales et les doses pharmacologiquement actives est suffisamment grand pour permettre l'uti- lisation des composés de formule (I) en thérapeutique. TABLEAU VII Numéro de code DL 50 approchée chez la souris du composé testé 70428 190 mg/kg/P0 54 mg/kg/IV 7199 98 mg/kg/P0 71129 440 mg/kg/PO 71145 180 mg/kg/P0 71173 98 mg/kg/P0 71200 163 mg/kgjP0 24 ~ 24 mg/kg/IV 71215 108 mg/kg/P0 18 mg/kg/IV Les composés de formule (I) sont indiqués dans le traitement des oedèmes, des insuffisances circulatoires périphériques, des hypertensions, des spasmes d'origines diverses, de la tachycardie et des ulcères gastro duodénaux. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées ou gélules contenant 10 à 150 mg de principe actif (2 à 5 par jour), de gouttes buvables dosées de 0,1 à 1 % (10 à 50 par jour), par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 5 à 100 mg de principe actif (l à 3 par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 10 à 150 mg de principe actif (1 à 2 par jour). REVENDICATIONS 1- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés du diméthoxy4,7 benzofuranne de formule dans laquelle -R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, - R1 et R2 représentent des radicaux alkyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone ou forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un noyau hétérocyclique choisi parmi les suivants : pipéridino, morpholino, pyrrolidino, ou hexaméthylèneimino, - n est égal à 1 ou à 2. 2- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés selon la revendication 1 dans lesquels l'un au moins des radicaux h et R2 représente un groupe méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle. 3- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement des oedèmes, des insuffisances circulatoires périphériques, des hypertensions, des spasmes d'origines diverses, de la tachycardie et des ulcères gastro duodénaux, les dérivés selon la revendication 1 ou 2. 4- Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste, dans un premier temps, à O -alcoyler 1'acétyl-5 diméthoxy-4,7 hydroxy-6 benzofuranne de formule dit khellinone, par une amine halogénée de formule dans laquelle Hal représente un halogène, R, R1 et R2 ayant la meme signification que dans la formule (I), dans l'acétone à reflux et en présence d'un excès de carbonate de potassium et, dans un deuxième temps, à réduire l'acétyl-5 diméthoxy-4,7 aminoalcoxy-6 benzofuranne ainsi obtenu de formule par action du borohydrure de sodium BH4 Na en présence de pyridine et en milieu alcoolique.