Brevet FR2129882A1 — publié le 19721103

La présente invention concerne le 3r - N-monométhylamino-4c phényl-4t-éthoxyearbonyl-cyclohexène-(1) de formule (I) et ses produits N-substitués de la formule générale II: où R représente un radical alcoyle inférieur, aralcoyle ou alcènyle, un groupe alcoyle inférieur substitué ou un groupe acyle, le terme "radical alcoyle inférieur" désignant un radical hydrocarboné ayant de 2 à 7 atomes de carbone disposés en chaîne linéaire ou ramifiée, le terme incluant des radicaux tels qu'éthyle, propyle, isopropyle etc... . Avec le "radical alcoyle inférieur substitué", un groupe di-alcoyl inf.-amino a été mis à la place d'un atome d'hydrogène ; en plus les deux radicaux alcoyle inférieurs peuvent être reliés pour former un cycle avec ou sans interposition d'un hétéroatome. Le terme "aralcoyle" désigne un radical alcoyle inférieur dans lequel le groupe phényle a été mis à la place d'un atome d'hyarogène, tel que dans les groupes benzyle et phénéthyle. Le terme "alcènyle" désigne un hydrocarbure insaturé ayant de 9 à 5 atomes de carbone. Dans le présent texte, les radicaux acides de la catégorie des acides alcane-inf.-carboxyliques substitués ou non-substitués, des acides carboxyliques aromatiques et des acides carbamiques, tels qu'acétyle, propionyle, succinoyle, oxalyle, maléyle, benzoyle, amino-ou chlorobenzoyle, carbamyle, éthylcarbamyle, etc... sont dits "groupes acyle". L'invention couvre aussi les composés d'addition avec un acide et les composés quaternaires de ces produits I et II qui sont capables de former des sels avec des acides ou halogénures d'alcoyle le non-toxiques, pharmaceutiquement acceptables. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) et (II) et leurs applications en thérapeutique. Les composés I et II de l'invention présentent en effet une activité analgésique et anti-inflammatoire considérable chez des mammifères comme la souris, le rat, le chien, etc... normalement utilisés dans les essais pharmacologiques. L'utilisation thérapeutique de ces composés est indiquée pour soulager les douleurs de toutes espèces. La dose nécessaire pour faire disparaître la douleur est comprise entre 5 et 50 mg par kg de poids corporel. Pour l'utilisation pharmaceutique, les produits de l'invention peuvent, lorsqu'ils sont dotés des additifs galéniques habituels, être mis sous forme de doses unitaires médicalement avantageuses, telles que comprimés, capsules, ampoules, etc... les composés II de l'invention se préparent en passant par le composé I à partir du 3r-N,N-diméthylamino-4c-phényl-4t-éthoxy- -carbonyl-cyclohexène (1) (III) ; la préparation de III a été décrite dans les demandes de brevet en Allemagne Fédérale nO P 1518 959.0, P 1618482.0, P 1618476.2 et P 1668156.4. On a trouvé à présent, de façon très surprenante, que le Dr-N- monométhylamino-4 c -phényl-4t-éthoxycarbonyl-cyclohexène-( i) (I), composé qui, du fait de sa forte activité analgésique, présente un intérêt pharmaceutique en tant que tel, et est utilisé comme point de départ de la préparation des produits II, peut être préparé de façon très simple, par bromation de III dans un chlorure de carbone, de préférence dans le chloroforme, de -15 à OOC, avantageusement à -10 C, et traitement ultérieur par l'eau. Cette réaction a ceci de plus remarquable qu'elle s'-effectue sans addition de brome à la double liaison du cyclohexène, sans bromation allylique et sans substitution du noyau phényle.On a trouvé que des modes opératoires de désalcoylation classiques en plusieurs stades comme la dégradation de Von Braun ou la dégradation par des agents d'acylation, échouaient pour la préparation de I, fournissant simplement un mélange non identifiable de produits secondaires. De plus, il est possible de préparer I à partir de III avec de faibles ren Il dements, par oxydation de Il par l'acétate de Rg dans l'acide acétique aqueux à des températures élevées, de préférence au point d'ébullition de l'acide acétique à 10 , et par oxydation de III par l'oxygène gazeux en présence de catalyseurs à base de métaux nobles, de préférence Pt02, dans un solvant inerte, le benzène étant avantageux. 2. On peut faire réagir le composé I avec des halogénures d'alcoyle, des halogénures d'acyle, des halogénures d'aminoalcoyle et des isocyanates. Ces réactions sont mieux illustrées par le schéma réactionnel ci-dessous où les groupes R1, R2CO et R3NHCO représentent un radical alcoyle ou alcényle inférieur, substitué ou non substitué, un radical acyle, ou un radical acide carbamique, tels que définis ci-dessus. Ces réactions connues d'amines secondaires exigent une technique de travail particulière, du fait de la faible basicité et de l'énorme empêchement stérique de l'atome d'azote, d'une part, et de la sensibilité de I, d'autre part. Pour les réactions d'alcoylation en présence ou en l'absence d'un solvant, ceci signifie que la réaction est favorisée par l'utilisation d'au moins une quantité équimoléculaire de N-éthyldiisopropylamine à titre d'agent de condensation, et par l'observation d'un intervalle de température de 70 à 1300C. Des acétylations sont également réalisées au moyen de cette amine ou, moins efficacement, par la triéthylamine. L'intervalle de températures préféré est entre 0 et 1000C. Des hydrocarbu res aromatiques, le toluène en particulier, se sont révélés être des solvants appropriés.On peut effectuer des réactions avec des anhydrides par un procédé de fusion ou en solution dans le diméthyl -formamide, en opérant dans un intervalle de température de 120 à 1400C. L'acylation par les isocyanates s'effectue dans un éther à 15-50 C, de préférence dans le dioxane à 300C. L'acide cyanique libre dans l'acide acétique aqueux à 700C s'additionne au groupe NH de I. les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d' illustration de l'invention Exemple 1 : 3r-N-monométhylamino-4c-phényl-4t-éthoxyearbonyl-cyclo- -hexène-(1) (I) 10) A une solution énergiquement agitée de 273,3 g (1 mole) de III dans 0,5 1. de chloroforme, on ajoute goutte à goutte 159,8 g (1 mole) de brome dissous dans 250 ml. de chloroforme à -100C en 90 minutes. On verse la solution dans 4 l d'eau, et agite les phases pendant 5 heures à température ambiante.On alcalini se le mélange par de l'ammoniaque aqueux, on lave la phase or ganique deux fois à l'eau, on la sèche sur MgS04 et on l'évapo- re. le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et on préci pite le chlorhydrate de I par une solution d'acide chlorhydri que gazeux dans l'acétate d'éthyle. le produit est analytique ment pur. Point de fusion : 2182l90C. Il peut être recristal lisé à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'isopropanol. La base libre fondant entre 39,5 et 40,5 0C est préparée en alcalinisant par la soude aqueuse. Rendement : 320 g (62 pO sur la base du chlorhydrate) C16H22Cl N02 (295,9) Calculé : C 64,94 H 7,50 N 4,73 Cl 11,98 Trouvé : 64,74 7,36 4,82 12,34 20) On dissout 108 g (0,4 mole) de III dans 1 1. d'acide acétique à 10%, puis on ajoute une solution de 505 g. (1,6 mole) d'acé tate de HgII dans 2 1. d'acide acétique à 10 % et chauffe le mélange à l'ébullition pendant 2 heures. On sépare le sel mer cureux qui précipite, et on alcalinise le filtrat par une solu tion d'hydroxyde de sodium 2N. La portion huileuse est reprise par l'éther. La phase éthérée est évaporée, et le résidu est extrait par l'éther de pétrole.Après l'évaporation du solvant, le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et transformé en chlorhydrate comme il a été décrit ci-dessus. Rendement : 24,0 g. (23,5 % de la théorie) Point de fusion 212 - 21300 30) On dissout 13,6 g. (0,05 mole) de III dans 100 ml. de benzène. On ajoute à cette solution 2 g. de Pt02 et on agite le mélange sans pression en atmosphère d'oxygène pendant 8 jours. Après filtration, la phase benzénique est extraite par de l'acide acétique 2N, et on alcalinise la couche aqueuse par NaOH 2N. L'huile qui s'est séparée est reprise dans l'acétate d'éthyle et transformée en chlorhydrate comme en 20. Point de fusion 212 - 21300. Rendement : 0,6 g. (4,7 %0) Exemple 2 : 3r-(N-méthyl-N-éthyl-amino)-4c-phényl-4t-éthogyearbonyl- cyclohesène-(1 ) On ajoute 51,8 g. (0,2 mole) de 3r-N-monométhylamino-4c-phényl -4t-éthoxycarbonyl-cyclohexène-(l) (I) à 35 g. de sulfate de diéthyle et 45 g. de N-éthyl-diisopropylamine en 1 heure à 10000. Puis on chauffe le mélange pendant 2 heures supplémen taires à 125-13;;00C. Après refroidissement, on le mélange à une solution de 0,3 mole de KOH dans 30 cm3 d'eau, en agitant, et on extrait la phase aqueuse sépare par de l'éther. les couches organiques réunies sont séchées et débarrassées de l'éther et de l'amine. le résidu est repris par l'acétate d'éthyle. On précipite toute substance de départ non transformée par addi tion de 200 mi. d'une solution saturée d'acide oxalique dans l'éther. On précipite le produit désiré du filtrat à l'état de naphta lène-1 , 5-disulfonate. Rendement : 40,0 g. (47 %0) dans l'isopropanol. Point de fusion 171 - 173 C. C46H58N2010S2 (863,12) Calculé : C 64,01 H 6,77 N 3,25 S 7,44 Trouvé : 64,31 6,68 7,18 7,15 Exemple 3 : 3r-(N-méthyl-N-allyl-amino)-4c-phényl-4t-éthogyearbonyl- cyclohexène-(1) On chauffe 25,9 g. (0,1 mole) de I avec 16 g. de bromure d'al lyle et 22 g. d'éthyldiisopropylamine pendant 1 heure à 900C. Après refroidissement, on reprend le produit dans l'éther et on le filtre, la phase éthérée étant-lavée à l'eau et séchée sur carbonate de potassium. le résidu de la phase éthérée (à 12 Torr, 100 C) est dissous dans l'isopropanol, et on y ajoute une solution d'acide naphtalène-1,5-disulfonique dans l'isopropanol. Le naphtalène-1,5-disulfonate du composé désiré précipité. Rendement : 26,2 g. (30 %) dans l'isopropanol. Point de fusion 182 - 1850C. C48H58NO10S2 (887,1) Calculé : C 64,98 H 6,60 N 3,16 S 7,22 Trouvé : 65,20 6,55 3,24 7,13 Exemple 4 : 3r-(lA-méthyl-N-phénéthylamino)-4c-phényl-4t-éthoxy- carbonyl-cyclohexène-(1) On dissout 51,8 g. (0,2 mole) de I, 45 g. de bromure de p-phé- nétyle et 55 g. de N-éthyldiisopropylamine dans 300 ml. de diméthylsulfoxyde et on les chauffe pendant 3 heures à 1O00C. On introduit cette solution dans 1 1. d'eau ; après extraction par du toluène, la phase organique est évaporée à sec sous vi de. le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et débarras sé du produit de départ comme dans l'exemple 2. On libère la base par évaporation et alcalinisation par NaOH 2N. On la pré cipite à l'état de naphtalène-1,5-disulfonate alors qu'elle est dissoute dans l'isopropanol comme dans l'exemple 3. Rendement : 15 g. (31 %) dans un mélange d'éthanol et d'iso propanol. Point de fusion 172 - 1730C. C58H66N2O1082 (1015,32) Calculé : C 68,61 H 6,55 N 2,76 S 6,31 Trouvé : 68,44 6,65 2,70 6,43 Exemple 5 : 3r-(N-méthyl-N-t morpholinoéthyl-amino)-4c-phényl-4t- éthoxycarbonyl-cyclohexène-( 1) On dissous 25,9 g. (0,1 mole) de I et 0,1 mole de N-(2-chloro -éthyl)-morpholine fraîchement préparée dans 100 ml. de diméthyl -sulfoxyde et on les chauffe pendant 6 heures à 1000C avec 35 g. de N-éthyl-diisopropylamine- le produit obtenu est repris dans du toluène ; la phase organique est lavée à fond à l'eau, séchée sur K2C03 et évaporée. le produit cherché est obtenu à l'état d'oxalate par addition d'acide oxalique à la solution du résidu dans l'acétate d'éthyle. Rendement : 9 g. (18 %) dans l'acétonitrile. Point de fusion 173 - 17600. C24H34N207 (462,55) Calculé : C 62,32 H 7,41 N 6,05 Trouvé : 62,14 7,30 5,85 Exemple 6 : iodure de 3r-(N-méthyl-N-tétraméthylène-ammonium)-4c phényl-4t-éthoxycarbonyl-cyclohexène-( 1) On chauffe 25,9 g. (0,1 mole) de I, 38 g. de 1 > 4-diiodobutane et 25 g. de N-éthyl-diisopropylamine à 1000G. Ensuite, le mélan ge est agité pendant 1 heure à 12500. Le produit de la réaction est extrait deux fois par du toluène bouillant, le résidu est repris dans le chloroforme, et cette solution est lavée par de l'ammoniaque aqueux et de l'eau. Après élimination du chloro forme par distillation, le résidu est recristallisé dans l'iso propanol. Rendement : 4,5 g. (10 %). Point de fusion 153 - 15600. C20H28NI02 (441,36) Calculé : C 54,42 H 6,40 I 28,75 N 3,18 Trouvé : 54,74 6,27 28,78 3,52 Exemple 7 : 3r- ( N-méthyl-N-capryloyl-amino ) -4c -phényl-4t-éthoxy- carbonyl-cyclohexène-(1) A une solution de 25,9 g. (0,1 mole) de I et 22 g. de N-éthyl diisopropylamine dans 300 ml.- de toluène, on ajoute goutte à goutte 17 g. de chlorure de caproyle à une température ne dé passant pas 3000. Au bout de 2 heures, on agite le mélange pen dant 30 minutes à 600C. On lave le produit deux fois à l'acide chlorhydrique 2N et une fois à l'eau, on le sèche et on le fait réduire à 1000C, 0,4 torr. le résidu est analytiquement pur. Rendement : 32,5 g. (84 %). Huile presque incolore, indistilla ble. C24H35N03 (385,55) Calculé : C 74,77 H 9,15 N 3,63 Trouvé : 74,90 9,24 3,74 Exemple 8 : 3r- N-méthyl-N-(4'-chlorobenzoyl)-amino -4c-phényl-4t éthoxycarbonyl-cyclohexène-( 1) A unc solution de 25,9 g. (0,1 mole) de I et 16 g. de N-éthyl diisopropylamine dans 700 mi. de toluène, on ajoute goutte à goutte 17,5 g. (0,1 mole) de chlorure de p-chlorobenzoyle dis sous dans 50 ml. de toluène à +5 C. On laisse le mélange se ré chauffer jusqu'à la température ambiante, puis on le chauffe pendant 1 heure à 70 C. La solution réactionnelle est extraite par l'acide chlorhydrique 2N et par l'eau. le résidu de la phase toluènique est recristallisé dans l'éthanol. Rendement : 30,1 g. (76 %). Point de fusion 175 - 17700 C23H24ClN03 (397,91) Calculé : C 69,42 H 6,08 Cl 8,91 N 3,52 Trouvé : 69,59 6,15 8,95 3,54 Exemple 9 : 3r-(N-méthyl-N-succinyl-amino )-4c -phényl-4t-éthoxy carbonyl-cyclohexène- (1) On chauffe 38,8 g. (0,15 mole) de I et 15 g. d'anhydride succi nique pour former un mélange fondu homogène et les maintient à 120 C pendant 3 heures. le mélange fondu est repris par du toluè ne alors qu'il est encore chaud. le produit brut obtenu par re froidissement est recristallisé dans l'éthanol. Rendement : 34,4 g. (62 %). Point de fusion 132 - 13300 20 25 5 (359,43) Calculé : C 66,83 H 7,01 N 3,90 Trouvé : 66,93 7,06 3,90 Exemple 10 : 3r- N-méthyl-N-(2'-aminobenzoyl)-amino -4c-phényl-4t éthoxycarbonyl-cyclohexène-( 1) On chauffe 25,9 g. (0,1 mole) de I à 140 C et on introduit 0,1 mole d'anhydride isatique en plusieurs portions. le mélange est maintenu à cette température pendant 2 heures puis il est re pris par du toluène alors qu'il est encore chaud. Ensuite, la phase toluènique est extraite par l'acide chlorhydrique 0,5 N et par une solution d'hydroxyde de sodium 0,5 N. Après avoir été séchée, la phase organique est évaporée sous vide et le résidu est cristallisé dans l'isopropanol. Rendement : 5,0 g. (13 %) dans un mélange d'isopropanol et d' éther diisopropylique. Point de fusion 138 - 1400C. 23 26 2 3 (378,47) Calculé : C 72,98 H 6,93 N 7,40 Trouvé : 72,95 6,78 7,38 Exemple 11 : Succin-di-N-méthyl-Nr-( 4c -phényl-4t-éthoxycarbonyl- cyclohexène-l-yl--amide A 38,8 g. (0,15 mole) de I et 33 g. de N-éthyldiisopropylamine dissous dans 600 ml. de toluène, on ajoute goutte à goutte 12 g. de dichlorure de succinyle à 5 - 100C. On agite la solution pendant plusieurs heures à température ambiante et la chauffe ensuite à 90 - 1000C pendant 2 heures. Par refroidissement, il se forme un précipité, qui est ensuite mis en suspension dans l'acide chlorhydrique 0,5N et recristallisé dans l'isopropanol. le rendement (y compris le produit obtenu à partir de la li queur mère toluèniques'élève à 35,4 g. (78 %). Point de fusion 196 -1980C. 036H44N2 06 (600,77) Calculé : C 71,97 H 7,38 N 4,66 Trouvé : 72,06 7,42 4,80 Exemple 12 : Osal-di-5N-méthyl-Nr-(4c-phényl-4t-éthoxyearbonyl- cyclohexène-1-yl-30 -amide A une solution de 38,8 g. (0,15 mole) de I et 30 g. de triéthyl -amine dans 800 ml. de toluène, on ajoute goutte à goutte 0,075 mole de dichlorure d'oxalyle à 0 - 5 C. Après avoir agité pen dant 1 heure à la température ambiante, on sépare le précipité, on le reprend par le chloroforme, on le lave à l'acide chlorhy -drique 2N et finalement à l'eau. le résidu obtenu par distilla tion est recristallisé dans le n-butanol. Rendement : 7,7 g. (16 %). Point de fusion 253 - 2550C C34H40N 2 6 (572,71) Calculé : C 71,30 H 7,04 N 4,89 Trouvé : 71,25 6,95 4,86 Exemple 13 : 3r-(N-méthyl-N-carbamyl)-amino-4c -phényl-4t-éthoxy -carbonyl-cyclohexène- (1) A 13 g. (0,05 mole) de I, dissous dans un mélange de 24 ml. d'acide acétique glacial et 20 ml. d'eau, on ajoute à 30 C une solution de 8 g. de cyanate de potassium dans 10 ml. d'eau. On chauffe le mélange pendant 45 minutes à 700C, on le verse dans de l'eau, et on l'extrait par du chloroforme. La phase organi que est extraite par HCl 2N et par de l'eau. Après séchage et évaporation de cette phase, on recristallise le résidu dans du toluène. Rendement : 2,6 g. (17 %). Point de fusion 142 - 14400 17 22 2 3 (3 (302,38) Calculé : C 67,52 H 7,33 N 9,27 Trouvé : 67,56 7,42 9,31 I 1 'e n - Exemple 14 : 3r-[N-méthyl-N-(éthylcarbamyl)]-amino-4c-phényl-4t- éthoxycarbonyl-cyclohexène-( 1) On mélange 0,025 mole d'isocyanate d'éthyle et 0,025 mole de I dans 30 mi. de dioxane et on les chauffe pendant 5 heures à 300C. le résidu dela phase de dioxane est recristallisé dans 1' isopropanol aqueux. Rendement : 5,3 g. (64 %). Point de fusion 140 - 1410C. C19R26N2O7 (330,43) Calculé : C 69,06 H 7,93 N 8,48 Trouvé : 69,34 7,78 8,19 Exemple 15 : 3r- EN-méthyl-N-(butylcarbamylS -amino-4c -phényl-4t éthoxycarbonyl-cyclohexène-( 1) On prépare ce composé à partir de l'isocyanate de butyle et de I, comme dans l'exemple 14. Point de fusion 117 - 118,50C. Recristallisé dans l'isopropanol. C21H30N2O3 ( 358,49) Calculé : C 70,35 H 8,44 N 7,82 Trouvé : 70,27 8,26 8,02 Exemple 16 : 3r-[N-méthyl-N-(2'-carboxy-phényl-carbamylsmino)] -4cphényl-4t-éthoxycarbonyl-cyclohexène-(1) On chauffe pendant 3 heures à 110 - 1200C dans 250 ml. de di -méthylformamide 51,8 g. (0,2 mole) de I et 0,15 mole d'anhy -dride isatique. On élimine le solvant par distillation, et, après l'avoir repris par du toluène, on extrait le résidu par 500 ml. d'acide chlorhydrique 0,5N. Ceci provoque la précipi tation du produit désiré. Rendement : 21,8 g. (34%), Point de fusion 18700 (décomposi tion) dans l'isopropanol. C24H26N20 (422,48) Calculé : C 68,22 H 6,21 N 6,63 Trouvé : 68,22 6,31 6,31 L'efficacité analgésique et la DL50 de composés représentatifs de l'invention ont été déterminées par les essais suivants les valeurs de la DL50 ont été déterminées en utilisant des rats mâles et femelles dont les poids étaient compris entre 90 et 120 grammes: 3r-N-monométhvlamino-4c -hnvl-4t-é thoxvcarbovl-cvclohexène- ). Dans un essai sur 12 animaux, il a été établi que la DL50 est de 250 mg/kg dans le cas d'une administration sous-cutanée et de 550 mg/kg dans le cas d'une administration intragastrique. Le même composé a présenté une activité analgésique sur la base du test à la phényl-p-quinone. Douze rats sur douze ont été protégés de la sensibilité à la douleur pour une dose de 11,25 mg/ kg. Dans ce cas, le composé a été administré par voie sous-cutanée. 3r-(N-méthYl-N-éthYl-amino)-4c-phénsl-4t-éthowyearbonYl-cYclohexène- Il a été établi que la DL50, administrée par voie intragastrique sous la forme d'un sel d'Armstrong en utilisant la méthode ci-dessus, est de 1 600 mg/kg. La DL50 de ce composé sous forme d'oxalate, administré par voie intragastrique, est de 453 mg/kg. Dans le test de Randall-Selitto, on a obtenu les valeurs suivantes en administrant le composé dans de l'eau par voie intragastrique à la dose de 100 mg/kg. Les animaux témoin éprouvent une douleur pour une charge de 148 g. Des animaux ayant reçu 100 mg/kg d'amidopyrine éprouvent une douleur pour une charge de 212 g. Des animaux traités par le composé de l'invention éprouvent une douleur pour une charge de 352 g. REVENDICATIONS. 1 - le 3r-monométhylamino-4c -phényl-4t-éthoxycarbonyl-cyclo- -hesène-(1), ses produits de substitution de la formule générale II dans laquelle R représente un groupe alcoyle inférieur ayant au moins deux atomes de carbone, un groupe aralcoyle, un groupe alcènyle, un groupe alcoyle inférieur substitué ou un groupe acyle ; et leurs composés d'addition avec des acides et sels quaternaires pharmaceutiquement acceptables. 2 - Un composé de formule (II) suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe éthyle, allyle, phénéthyle, F morpholinoéthyle, capryloyle, 4' -chlorobenzoyle, succinyle, 2'-aminobenzoyle, carbamyle, éthylcarbamyle, butylcarbamyle ou 2'-carboxy-phényl-carbamyle. 3 - L'iodure de 3r-(N-méthyl-N-tétraméthylène-ammonium)-4c phényl-4t-éthoxycarbonyl-cyclohexène-( 1). 4 - le succin-d:i--méthyl-Nr-(4c-phényl-4t-éthoxycarbonyl- cyclohexène-1-yl-30-amide. 5 - L'oxal-di:rN-méhyl-Nr-(4c-phényl-4t-éthoxycarbonyl-cyclo- hexène-1-yl-3 amide. 6 - Un procédé de préparation des composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce Qu'on brome du 3r-N,N-diméthyl-amino- 4c-phényl-4t-éthoxycarbonyl-cyclohexène-( 1) dans un chlorure de carbone à une température de -15 à OOC, le produit de bromation étant traité par l'eau et le 3r-N-monométhylamino-4c-phényl-4t-éthoxycar- bonyl-cyclohexène-(l) ainsi obtenu étant ensuite mis à réagir avec des halogénures alcoyle, des halogénures d'aminoalcoyle, des halogénures d'acyle et des isocyanates du type défini, de manière classique, pour former les composés de formule Il. 7 - Un procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que la bromation est effectuée dans le chloroforme. 8 - Un procédé suivant la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce que la bromation est effectuée à -100C environ. 9 - Un procédé de préparation du 3r-N-monométhylamino-4c- phényl-4t-éthoxycarbonyl-cyclohexène-(1), caractérisé en ce qu' on chauffe à température élevée du 3r-N,N-diméthylamino-4c-phényl-4t- éthoxycarbonylcyclohexène-(1) avec de l'acétate de mercure II dans l'acide acétique aqueux, de préférence au point d'ébullition de 1' acide acétique à 10 %. 10 - Un procédé de préparation du 3r-N-monométhylamino-4c phényl-4t-éthoxycarbonyl-cyclohexène-(1), caractérisé en ce qu'on fait réagir du 3r-N, N-diméthylamino-4c-phényl-4t-éthoxycarbonylcyclohexène-(1) dans un solvant inerte, de préférence du benzène, avec de l'oxygène gazeux en présence d'un catalyseur à base de métal noble, avantageusement Put02. 11 - Un procédé de préparation de dérivés N-alcoylés et N aminoalcoylés du 3r-N-monométhylamino-4c-phényl-4t-éthoxy-carbonylcyclohexène-(1), caractérisé en ce que ce dernier composé est mis à réagir avec un équivalent d'halogénure d'alcoyle ou de sulfate d' alcoyle à 70 - 1300C dans un solvant approprié ou en l'absence de solvant en présence d'au moins un équivalent de N-éthyl-diisopropylamine. 12 - Un procédé de préparation de dérivés N-acylés du 3r-N monométhylamino-4c-phényl-4t-éthoxyearbonyl-cyclohexène-(1), caractérisé en ce qu'on fait réagir ce dernier composé dans un hydrocarbure aromatique approprié, de préférence le toluène, avec un équivalent d'halogénure d'acyle, à 0 - 100 C, en présence d'au moins un équivalent de N-éthyl-diisopropylamine ou de triéthylamine, ou bien on le fait réagir avec un anhydride d'acide à l'état fondu ou en solution dans le diméthylformamide à 120 - 1400C. 13 - Un procédé de préparation de carbamates de 3r-N-mono mdthylamino-4c-phény1-4t-éthoxyearbonyl-cyclohetène-(1), caractérisé en ce qu'on fait réagir ce dernier composé avec des isocyanates dans un éther à 15 - 500C, de préférence dans le dioxane à 300C, ou avec l'acide cyanique libre dans l'acide acétique aqueux à 700C. 14 - Un médicament présentant notamment une activité analgésique et anti-inflammatoire, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé suivant la revendication 1 et un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable.