Brevet FR2137931A1 — publié le 19721229

" L'invention concerne de nouveaux quinoxaline-1,4dioxydes de formule I dans laquelle R1 est un groupe phényle et R2 un groupe carbamoyle, ainsi que des procédés pour leur obtention. Dans ce qui suit, on entend par un groupe "inférieur" un groupe contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, en particulier jusqu'à 4 atomes de carbone. Un groupe phényle R1 est un groupe phényle substitué ou surtout un groupe phényle non substitué. Des substituants appropriés sont par exemple les radicaux alcoyle inférieurs, alcoxy inférieurs, les halogènes et le radical trifluorométhyle. Il peut y avoir plus de deux substituants, notamment deux et surtout un seul substituant. Dans le cas d'une polysubstitution, les substituants peuvent être identiques ou différents. Un groupe carbamoyle R2 est un groupe substitué ou surtout un groupe carbamoyle non substitué. Un groupe carbamoyle substitué répond à la formule -CO-NR3R4, dans laquelle R3 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, R4 est un radical alcoyle inférieur, ou bien R3 et R4 ensemble représentent un groupe alcoylène inférieur, oxa-alcoylène inférieur, thia alcoyle inférieur ou aza-alcoylène inférieur. Un radical alcoyle inférieur est par exemple un radical éthyle, n-propyle, i-propyle, ou un radical butyle, pentyle, hexyle ou heptyle à chaîne droite ou ramifiée fixé en une position quelconque, et surtout un radical méthyle. Un radical alcoxy inféricur est par exemple un radical éthoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, tert. -butoxy et surtout méthoxy. Un halogène estdu fluor, du brome, de l'iode et en particulier du- chlore. Un radical alcoyle inférieur est un radical alcoy lène inférieur ramifié ou en particulier à chaîne droite, comportant en particulier -2 à 7, surtout 4 à 6 atomes de carbone dans la chaîne alcoylène et représente en particulier, avec l'atome d'azote sur lequel est fixé l'alcoylêne inférieur, un reste pyrrolidino ou pipéridino. Un radical oxa-alcoylène inférieur est un radical oxa alcoylène inférieur à chaîne ramifiée ou en particulier à chaîne droite comportant notamment 4 ou 5 atomes de carbone dans la chaîne oxa-alcoylène et représente en particulier, avec l'atome d'azote sur lequel est fixé l'oxa-alcoylène inférieur, un reste morpholino. Un radical thia-alcoylène inférieur est un radical thiaalcoylène inférieur à chaîne ramifiée ou en particulier à chaîne droite comportant en particulier 4 ou 5 atomes de carbone dans la chaîne thia-alcoylène et représente en particulier, avec l'atome d'azote sur lequel est fixé le thia-alcoylène inférieur, un reste thiomorpholino ou 2 ,6-diméthylthiomorpholino. Un radical aza-alcoylène inférieur est un radical aza alcoylène inférieur à chaîne ramifiée ou droite comportant en particulier 2-6, surtout 4-6 atomes de carbone dans la chaîne aza-alcoylène, et représente en particulier, avec l'atome d'azote sur lequel est fixé l'aza-alcoylène inférieur, un reste pipéra zino, B'-méthylpipérazino ou '-(ss-hydroxyéthyl)-pipérazino. Les nouveaux quinoxaline-,4-dioxydes possèdent de précieuses propriétés pharmacologique-s. Ils sont chimiothérapeutiquement antibactériens et actifs. contre les amibes, par exemple contre Escherichia coli, comme cela peut être mi-s en évidence dans des ess-ais sur l-es animaux, par exemple par administration orale ou sous-cutanée à des doses d'environ 10 à environ 50 mg/kg à des souris infestées par Escherichia coli et contre des amibes comme l'ont montré des essais ion vitro avec environ 10G mg/kg.Les nouveaux composés peuvent donc être utilisés comme agents chimiothérapeutiques antibactériens dans des inf-ections systémiques par des bactéries, ou comme -antiamibiens De plus, les nouveaux composés peuvent être employés-commematières de départ ou comme intermédiaires pour la préparation d'autres produits intéressants, en particulier des composés pharmacologiquement actifs. Il y a lieu de mettre particulièrement en évidence les quinoxalines-1,4-dioxydes de formule I dans lesquels R1 est un groupe phényle, alcoylphényle inférieur, alcoxyphényle inférieur, halogénophényle ou trifluorométhyl-phényle, et R2 est un groupe ,N-dialcoylcarbamoyle inférieur ou carbamoyle non substitué, comme le 2-phényl-3-carbamoyl-quinoxaline-1,4-dioxyde qui est chimiothérapeutiquement actif comme antibactérien, ainsi que l'ont montré des essais sur animaux, par exemple par administration orale ou sous-cutanée à des doses de 10-50 mg/kg à des souris infestées par E. coli, et qui est actif contre des amibes comme on peut l'observer in vitro à raison de 100 mg/kg. Les nouveaux composés peuvent être préparés par des méthodes en soi connues. C'est ainsi qu'on peut obtenir les nouveaux quinoxaline-1,4-dioxydes en faisant réagir le benzofuroxanne avec un composé vinylique de formule Il dans laquelle l'un des groupes R6 et b est R1 et l'autre est R2, et R5 est un groupe qu'on peut séparer, ou avec une forme tautomère du composé (II). Un groupe R5 qu'on peut séparer est en particulier un groupe qui peut se séparer en abandonnant un ion carbonium, comme un groupe relié par un hétéroatome non métallique ou un hétéroatome non métallique lui-mgme. Comme hétéroatomes, on peut citer surtout l'oxygène, le soufre, l'azote et un halogène, par exemple du chlore, du brome ou de l'iode, un atome d'halogène pouvant constituer lui-même un hétéroatome non métallique. Un groupe relié par de l'oxygène, qui peut se séparer en abandonnant un ion carbonium, est tout d'abord un groupe hydroxy libre ou un groupe hydroxy estérifié ou éthérifié réactif. Un groupe hydroxy estérifié réactif est par exemple un groupe hydroxy estérifié par un acide organique ou minéral fort, par exemple un groupe arylsulfonyloxy, comme lroupe p-toluene- sulfonyloxy, ou un groupe xanthogényloxy, un groupe acyloxy, comme un groupe alcanoyloxy inférieur, par exemple le groupe acétoxy, un groupe arylal-canoyloxy inférieur, par exemple le groupe phénylacétoxy, ou un groupe aroyloxy, par exemple le groupe benzoyloxy. Un groupe hydroxy éthérifié réactif est par exemple un groupe alcoxy inférieur, comme le groupe méthoxy, ou un groupe arylalcoxy inférieur, comme le groupe benzyloxy. Un groupe relié par du soufre, qui peut se séparer en abandonnant un ion carbonium, est tout d'abord un groupe mercapto libre ou un groupe mercapto estérifié ou éthérifié au soufre réactif. Un groupe mercapto estérifié au soufre réactif est par exemple un groupe mercapto estérifié au soufre avec un acide organique ou minéral fort, comme un groupe acylmercapto, par exemple un groupe alcanoylmercapto inférieur, comme le groupe acétylmercapto, ainsi qu'un groupe alcoylsulfonyle inférieur, comme le groupe méthylsulfonique. Un groupe mercapto éthérifié au soufre réactif est par exemple un groupe alcoylmercapto inférieur, comme le groupe méthylmercapto, ou un groupe arylalcoylmercapto inférieur comme le groupe benzylmercapto, ou encore un groupe sulfonium ternaire, par exemple un groupe dialcoylsulfonium inférieur, comme le groupe diméthylsulfonium. Un groupe relié par de l'azote, qui peut se séparer en abandonnant un ion carbonium, est par exemple un groupe ammonium quaternaire, comme un groupe trialcoylammonium inférieur, par exemple le groupe triméthylammonium, ou un groupe aminoxyde, comme un groupe dialcoylaminoxyde inférieur, par exemple le groupe diéthylaminoxyde, ou en particulier un groupe amino éventuelliment substitué. Un groupe amino éventuellement substitué R5 est un groupe amino primaire, secondaire ou tertiaire. La nature des substituants n'a pour la réaction ci-dessus aucune importance décisive. On préfère particulièrement les groupes amino R6 monoet disubstitués facilement accessibles, comme les groupes monoet di-alcoylamino inférieurs, par exemple les groupes méthylamino et diméthylamino, les groupes amino cycliques tertiaires, comme les groupes alcoylène-, oxa-alcoylène-, thia-alcoylène- et azaalcoylène-amino, par exemple les groupes pyrrolidino, pipéridino et pipérazino éventuellement substitués au carbone par un radical alcoyle inférieur, comme des groupes N-alcoylpipérazino inférieur, par exemple les groupes N-méthylpipérazino, et en parti culiez des groupes pyrrolidino etmorpholino ainsi que des groupes amino libres. Les groupes amino libres sont particulièrement appropriés pour une synthèse en grandes quantités des nouveaux quinoxaline-1 ,4-dioxydes. Les tautomères descomposés de formule II dérivent en particulier des composés de formule II dans lesquels R5 repré- sente un groupe amino libre ou monosubstitué, ou un groupe hydroxy ou mercapto libre. Des tautomères de ce genre, qui constituent des composés imino, oxo ou thioxo, répondent par exemple à la formule III dans laquelle R6 et R7 ont les significations précédentes et R5aH est égal à R5. La réaction est conduite de la façon habituelle, avantageusement à température élevée. En particulier, la réaction avec un composé vinylique contenant comme groupe séparable un groupe amino éventuellement substitué, ou avec un tautomère dece composé, est conduite de la façon habituelle pour les réactions énamines. On peut ainsi avantageusement chauffer ensemble une solution du benzofuroxanne et une solution d'un composé de formule II ou d'un tautomère de ce composé. De préférence, on ajoute à une solution chaude du benzofuroxanne un composé de formule II ou un tautomère de ce composé, éventuellement sous forme de solution, puis on chasse le solvant et on obtient un produit solide. Des solvants qui conviennent sont par exemple des alcanòls inférieurs, comme le méthanol et méthanol, ou des éthers comme le dioxanne. On peut encore préparer les nouveaux quinoxaline-1,4dioxydes en oxydant à l'azote une quinoxaline de formule IV dans laquelle R1 et R2 ont les significations précédentes : L'oxydation est conduite de la façon habituelle, par exemple avec des agents d'oxydation à l'azote, comme l'eau oxygénée, l'ozone, les peracides minéraux, par exemple un acide persulfurique comme l'acide de Caro, ou, notamment, des peroxydes organiques surtout des peracides organiques, comme l'acide peracétique, l'acide pertrifluoroacétique, l'acide perbenzoique ou le monoperacide phtalique, qui peuvent aussi être substitués, par exemple par des atomes d'halogène, comme des atomes de chlore, par exemple le monoperacide chlorophtalique ou l'acide m-chloro perbenzoique, ou des hydroperoxydes tertiaires comme le peroxyde de tert.butyle ou de cumène, éventuellement en présence de catalyseurs, comme des composés de vanadium, de titane ou de molybdène. On peut encore obtenir les nouveaux quinoxaline-1,4dioxydes en partant d'un composé de formule V dans laquelle R1 a la signification précédente et Y est un reste transformable en un groupe carbamoyle, et en transformant Y en un groupe carbamoyle R2. Un reste Y transformable en un groupe carbamoyle R2 est en particulier un reste Y transformable par solvolyse en un groupe- carbamoyle R2. Un reste Y transformable par solvolyse en un groupe carbamoyle R2 est par exemple un reste Y transformable par ammonolyse ou aminolyse ou hydrolyse en un groupe carbamoyle R2. Un reste Y transformable par ammonolyse ou aminolyse en un groupe carbamoyle R2 est par exemple le groupe carboxyle libre, un groupe carboxyle estérifié ou sous forme d'anhydride ou un groupe carboxyle halogéné, c'est.à-dire un groupe halogénocarbonyle. L'ammonolyse oul'aminolyse peut être effectuée de la façon habituelle, par exemple par réaction avec l'ammoniac ou avec une amine portant au moins un atome d'hydrogène à l'azote, avec éventuellement formation intermédiaire d'un sel d'ammonium qui se déshydrate. Un reste Y transformable par hydrolyse en un groupe carbamoyle R2 est par exemple le groupe cyano, un groupe amidino ou un groupe thiocarbamoyle. Dans un groupe amidino le groupe imino est de préférence non substitué. L'hydrolyse peut être effectuée de la façon usuelle, par exemple par traitement à l'eau en présence d'un hydroxyde de métal alcalin, comme la soude ou la potasse caustique et éventuellement en présence d'un agent d'oxydation, comme 1 1eau oxygénée, ou encore par traitement à liteau en présence d'un agent acide, comme un acide minéral fort, par exemple l'acide chlorhydrique ou sulfurique. Il faut éventuellement.choisir de courtes durées de réaction et des températures basses ou seulement modérément élevées pour éviter une hydrolyse excessive. Bans l-es composés obtenus on peut, tout en restant dans le cadre de la définition des produits finals, introduire, modifier ou-separer des substituants. Dans des composés obtenus qui présentent à un atome d'azote au moins un atome d'hydrogène, on peut effectuer une substitution de l'hydrogène. La substitution est obtenue par exemple par réaction avec un ester réactif d'un alcool correspondant. Un groupe hydroxyle estérifié réactif est un groupe hydroxyle estérifié par un acide organique ou minéral fort, surtout un acide halogénohydrique, comme l'acide chlorhydrique, bromhydrique ou iodhydrique, ou encore l'acide sulfurique ou un acide sulfonique organique fort, comme un acide sulfonique aromatique fort, par exemple l'acide benzènesulfonique, l'acide p-bromobenzèesulfo- nique ou l'acide p-toluènesulfonique. Pour l'alcoylation, un dialcoylsulfate, comme le diméthylsulfate, est particulièrement approprié. On conduit la réaction de la façon usuelle, de préférence en présence d'un agent de condensation basiaue. Dans la réaction avec un ester réactif, il faut veiller à ce que les groupes N-oxydes ne soient pas attaqués. Les transformations supplémentaires peuvent être ef fectuées séparément ou en combinaison et dans un ordre quelconque. Dans les opérations individuelles, en particulier lors des réductions, il faut veiller à ce que d'autres groupes fonctionnels ne soient pas atteints. L'invention concerne aussi les modes de réalisationtu procédé dans lesquels on interrompt le procédé à un moment quelconque, ou dans lesquels on part d'un composé obtenu intermédiairement à un moment quelconque, par exemple un mono N-oxyde, et on effectue les opérations manquantes, par exemple l'oxydation à l'azote, ou bien on forme une matière de départ dans les conditions de la réaction ou encore'on l'emploie éventuellement sous forme d'un sel et/ou d'un racémate ou d'antipodes optiques. On peut ainsi faire réagir un composé vinylique de formule VI dans laquelle R6 et R7 ont la signification précédente et X est un reste qu'on peut transformer avec l'ammoniac ou une amine en un groupe amino R5 éventuellement substitué ou un tautomère de ce composé en présence de benzofuroxanne, avec l'ammoniac ou une amine. Un composé de formule II obtenu comme intermédiaire réagit selon l'invention. Des restes X appropriés sont en particulier des groupes hydroxyle, ou des groupes oxo qui sont leurs formes tautomères, ainsi que des groupes estérifiés, comme des atomes d'halogènes, en particulier des atomes de chlore. On peut ainsi faire réagir un composé de formule VII dans laquelle R6 et R7 ont les significations ci-dessus, ou un tautomère de ce composé, avec l'ammoniac ou une amine, en particulier une amine primaire, en présence de benzofuroxanne. On obtient,de la sorte, comme produit intermédiaire, un composé de formule II qui continue à réagir selon l'invention. On peut encore faire réagir un composé vinylique de formule VIII dans laquelle R6 et R7 ont les significations précédentes et X1 est un reste transformable en un groupe hydroxyle estérifié ou éthérifié réactif, ou un tautomère de ce composé vinylique, en présence de benzofuroxanne avec un composé transformant le reste X1 en un groupe hydroxyle estérifié ou éthérifié réactif. Un reste X1 approprié est en particulier le groupe hy droxyle ou le groupe oxo qui est son tautomère, ainsi qu'un groupe hydroxyle estérifié réactif, comme un atome d'halogène, par exemple un atome de chlore. On peut ainsi faire réagir un composé de formule VIII ou un tautomère avec un alcoolate alcalin, comme le méthylate de sodium, en présence de benzofuroxanne. Il se forme alors, comme intermédiaire, un composé de formule II qui continue à réagir selon l'invention. On peut encore faire réagir un composé vinylique de formule IX dans laquelle R6 et R7 ont les significations précédentes, ou un tautomère de ce composé, en présence de benzofuroxanne ou d'un composé donnant naissance au benzofuroxanne dans les conditions de la réaction, et éventuellement d'un agent réducteur. Un compo sé correspondant à la formule II obtenu comme intermédiaire, par exemple un produit de formule VII ou le benzofuroxanne obtenu comme intermédiaire, continue à réagir selon l'invention. Des agents réducteurs appropriés sont par exemple des oximes, comme des aldoximes et des cétoximes en particulier, par exemple l'acétaldoxime ou l'acétonoxime. Un composé donnant naissance au benzofuroxanne dans les conditions de la réaction est par exemple la cyclohexa-3,5 dièn-1-,2-dione-dioxime qui, avec les composés vinyliques cités, ou leurs tautomères, en particulier avec les composés 1,2-dioxo, donne intermédiairement du benzofuroxanne, et ce dernier peut servir en même temps d'agent réducteur et est en conséquence utilisé de préférence en excès. On peut ainsi en particulier faire réagir un composé de formule X avec un composé de formule XI dans laquelle R6 et R7 ont les significations précédentes.-On obtient alors, comme intermédiaire, d'une part du benzofuroxanne, ainsi que, d'autre part, d'abord un composé de formule XII dans laquelle R6 et R7 ont les significations précédentes, puis un composé de formule VII qui continue à réagir selon l'invention. Cette réaction peut être effectuée selon des méthodes en soi connues, en particulier dans un solvant, comme un éther, par exemple le dioxanne ou en particulier le tétrahydrofuranne et avantageusement à température -élevée en particulier à la température d'ébullition du solvant. De préférence, le composé de formule X est emplqyé en excès, par exemple un excès 2 - 3 fois molaire. De plus, on peut faire réagir le benzofuroxanne avec un composé de formule XIII ou un de ses tautomères, R5 ayant la signification précédente, l'un des restes R8 et R9 étant Y et l'autre R1. La réaction est conduite en particulier comme décrit précédemment, de préférence sous des conditions solvolytiques. On peut ainsi faire réagir le benzofuroxanne avec -un composé de formule XIII dans laquelle Y est un reste transformable par ammonolyse ou aminolyse ou par hydrolyse en un groupe carbamoyle R2. Un composé de formule II ou V obtenu comme intermédiaire continue alors à réagir selon l'invention.On peut aussi partir d'un composé de formule XIV correspondant à la formule VI dans laquelle X, R8 et Rg ont les significations précédentes, qu'on'fait réagir en présence de benzofuroxanne avec de l'ammoniac ou une amine, en particulier comme on l'a décrit précédem- sent. Un composé de formule II ou XIII obtenu comme intermédiaire continue à réagir selon l'invention. Les réactions indiquées sont conduites à la façon ordinaire en présence ou en l'absence de diluants, agents de condensation et/ou catalyseurs, à basse température, température ordinaire ou température élevée, éventuellement en récipient fermé. Suivant les conditions opératoires et les matières de départ, on obtient les produits finals basiques sous forme libre ou sous forme de leurs sels d'addition d'acides également compris dans l'invention. On peut obtenir par exemple des sels basiques, neutres ou mixtes, éventuellement aussi des hémi-, mono-, sesqui- ou polyhydrates de ces sels. Les sels d'addition dta- cides des nouveaux composés peuvent être transformés en les composés libres de façon en soi connue, par exemple avec des agents basiques, comme des alcalis, ou des échangeurs d'ions. D'autre part, les bases libres obtenues peuvent former des sels avec les acides organiques ou minéraux. Pour obtenir les sels d'addition d'acides on emploie en particulier des acides qui conviennent tabla formation de sels thérapeutiquement utilisables. Parmi ces acides, on peut citer par exemple les acidesralogénohydriques, sulfurique , phosphorique, nitrique, perchlorique, les acides carboxyliques ou sulfoniques aliphatiques, alicycliques, aromatiques ou hétérocycliques, comme les acides formique, acétique, propionique, succinique, glycolique, lactique, malique, citrique, ascorbique, maléique, hydroxymaléique, ou pyruvique; les acides phénylacétique, benzoïque, p-aminobenzoique, anthranilique, p-hydroxybenzoique, salicylique ou p-aminosalicylique, embonique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, hydroxyéthanesulfonique, éthylènesulfonique, halobenzènesulfonique, naphtalènesulfonique ou sulfanilique; la méthionine, le tryptophane, la lysine ou l'arginine. Ces sels ou d'autres sels des nouveaux composés, par exemple les picrates peuvent aussi être utilisés pour la purification des bases libres obtenues en transformant les bases libres, en séparant ceux-ci et en remettant les bases en liberté à partir des sels. En raison des rapports étroits entre les nouveaux composés sous forme libre et sous forme de sels il faut, dans ce qui précède et ce qui suit, quand on cite les composés libres, comprendre aussi les sels correspondants. Selon le nombre des atomes de carbone asymétriques et le choix des matières de départ et des conditions opératoires, les nouveaux composés peuvent se présenter sous forme de mélanges de racémates, de racémates ou d'antipodes optiques. Les mélanges de racémates peuvent être séparés en les racémates purs de façon connue sur la base des différences phy sico-chimiques des constituants, par exemplespar,chromatographie etou cristallisation fractionnée. Les racémates purs peuvent être décomposés de façon connue en les diastéréomères à partir desquels les antipodes peuvent être mis en liberté par action d'agents appropriés, par exemple par recristallisation dans un solvant optiquement actif, à l'aide de microorganismes, ou par réaction avec un acide ou une base çptiquement actifs formant des sels avec le composé racémique et séparation des sels obtenus de cette façon, par exemple sur la base de solubilités différentes. Des acides optiquement actifs particulièrement utilisables sont les formes D et L des acides tartrique, di-o-toluyltartrique, malique, mandélique, camphosulfonique ou quinique. Des bases optiquement actives appropriées sont par exemple l'-phényléthylamine optiquement active, l'a-(1-naphtyl)-éthylamine, la quinine, la cinchonidine et la brucine.Avantageusement, on isole le plus actif des deux antipodes. Mais on peut aussi selon l'invention obtenir les produits finals sous forme de racémates purs ou d'antipodes optiques en mettant en réaction sous forme des racémates purs ou des anti rodes optiques des matières de départ contenant un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Pour la conduite des réactions selon l'invention, il est avantageux d'utiliser les composés de départ qui conduisent aux produits finals déjà indiqués comme préférés. Les composés de départ sont connus ou peuvent, stils sont nouveaux, être préparés par des méthodes connues en soi. Les nouveaux composés de départ de formule V présentent la même activité pharmacologique que les composés de formule I et constituent aussi un objet de l'invention. Des composés particulièrement appropriés sont ceux de formule V dans lesquels R1 a les significations générales et préférentielles indiquées précédemment et Y est un groupe carboxyle libre ou estérifié, comme un groupe carboxyle estérifié par un alcanol ou un aralcanol, par exemple un alcanol ou aralcanol inférieur, comme le mé thanol, l'éthanol ou l'alcool benzylique. Les composés de départ de formule V sont obtenus par des méthodes en soi connues, par exemple comme décrit précédemment à partir de benzofuroxanne et d'un composé de formule XIII, ou d'un composé de formule XIII formé in situ, comme décrit précédemment. Les composés de formule II utilisés comme composés de départ peuvent être obtenus de façon usuelle, par exemple selon les méthodes décrites par Szumuszkovicz dans Advances in Organic Chemistrg, Vol. 4, 1 - 113 (1963), en particulier par réaction de composés oxo correspondants, par exemple ceux de formule VI, avec les amines ou l'ammoniac. Les nouveaux composés pharmacologiquement actifs peuvent trouver une application par exemple dans des préparations pharmaceutiques qui les contiennent sous forme libre ou éventuellement -sous forme de leurs sels, particulièrement de sels thérapeutiquement utilisables, en association avec un support pharmaceutique organique ou minéral, liquide ou solide convenant par exemple à l'administration par voie orale ou parentérale. Pour obtenir ces préparations, on envisage les substances qui ne réagissent pas avec les nouveaux composés, par exemple l'eau, la gélatine, le lactose,~l'amidon, l'alcool stéarylique, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales,l'alcool benzylique, les gommes, les propylèneglycols, la vaseline ou autres supports connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent être présentées sous forme de comprimés, dragées, capsules, suppositoires ou sous forme liquide comme des solutions (par exemple des élixirs ou des sirops), des suspensions ou des émulsions. Eventuellement, elles peuvent être stérilisées et/ou contenir des adjuvants comme des agents de conservation, de stabilisation, des mouillants ou émulsifiants, des agents de solubilisation ou des sels pour modifier la pression osmotique, ou des tampons. Elles peuvent contenir aussi d'autres substances thérapeutiquement actives. Les préparations pharmaceutiques sont obtenues selon les méthodes usuelles. La posologie des nouveaux composés peut varier selon le composé et les besoins individuels du patient. Les nouveaux composés pharmacologiquement actifs peuvent aussi être employés en médecine vétérinaire, par exemple sous une des formes citées précédemment ou sous forme d'aliments ou d'additifs pour l'alimentation animale. On emploie alors les agents de dilution habituels. L'invention va être décrite plus en détails dans les exemples qui suivent. Les températures sont données en degrés Celsius. EXEMPLE 1 Dans une solution de 6,8 g de benzofuroxanne et 10,3 g de benzoylacétate d'éthyle dans 100 ml de méthanol, on fait arriver de l'ammoniac pendant 24 heures à 300. Puis on refroidit, on essore le précipité et on le recristallise dans mélange de diméthylformamide et d'eau. Le 2-phényl-3-carbamoyl-quinoxaline- 1,4-dioxyde ainsi obtenu, de formule fond à 273274o en se décomposant. EX22zPLE 2 Des comprimés contenant 200 mg de substance active peuvent être préparés par exemple suivant la composition suivante Composition 2-phényl-3-carbamoyl-quinoxaline-1 ,4-dioxyde 200 mg sucre de lait 66 mg amidon de blé 100 mg acide silicique colloïdal 16 mg talc 16 mg stéarate de magnésium 2 mg 400 mg Préparation Le 2-phényl-3-carbamoyl-quinoxaline-1 ,4-d io xyde est mélangé avec le sucre de lait, une partie de l'amidon de blé et l'acide silicique colloïdal et le mélange est passé sur un tamis, ce qui donne un mélange de poudres.Une autre partie de l'amidon de blé est mise en pâte avec 5 fois sa quantité d'eau au bain-marie et le mélange de poudres est brassé avec cette pâte Jusqu'à ce qu il se forme une masse faiblement plastique. On fait passer la masse plastique à travers un tamis à mailles d'environ 3 mm, on sèche et on fait encore passer le granulé sec à travers un tamis. On ajoute alors le reste de l'amidon de blé, le talc et le stéarate de magnésium et le mélange obtenu est transformé en comprimés pesant 400 mg (avec une ligne de rupture). ExEt.PLE 3 Dans 50 ml de méthanol, on dissout 6,8 g de benzofuroxanne et 10,3 g de benzoylacétate d'éthyle et on fait passer, dans la solution, de la monométhylamine pendant 12 heures à 30 . Après refroidissement, le 2-phényl-3-N-méthyl-carbamoyl-quinoxa- line-1 ,4-dioxyde de formule est essoré et recristallisé dans le diméthylformamide.P.F. 235 237". - REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de quinoxaline-1,4-dioxydes de formule I dans laquelle R1 est un groupe phényle et R2 est un groupe carbamoyle, caractérisé en ce que a) on fait réagir le benzofuroxanne avec un composé vinylique de formule II dans laquelle l'un des restes R6 et R7 est R1, et l'autre est R2, et R5 est un reste qui peut être séparé, ou bien b) on oxyde à l'azote une quinoxaline de formule IV dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que précédemment, ou bien c) dans un composé de formule V dans laquelle R1 a la signification précédente et Y est un reste qu'on peut transformer en un groupe carbamoyle R2, on transforme Y en un groupe carbamoyle R2, et, Si on le désire, dans le cadre de la définition des produits finals, on introduit, modifie ou sépare des substituants, et/ou on sépare les mélanges de racémates obtenus en les racémates purs, et/ou des racémates obtenus en les antipodes optiques et/ou on transforme les sels obtenus en les composés libres ou les composés libres obtenus en leurs sels. 2 - Quinoxaline-1,4-dioxydes de formule I dans laquelle R1 est un groupe phényle et R2 est un groupe carbamoyle. 3 - Quinoxaline-1,4-dioxydes de formule I selon la revendication 2, caractérisés en ce que R1 est un groupe phényle, alcoylphényle inférieur, alcoxWphényle inférieur, halogénophényle ou trifluorométhyl-phényle, et R2 est un groupe N,iN- dialcoylcarbamoyle inférieur ou carbamoyle non substitué. 4 - Le 2-phényl-3-carbamoyl-quinoxaline-1,4-dioxyde. 5 - Les composés selon l'une des revendications 2 et 3 sous forme de leurs antipodes optiques. 6 - Les composés selon l'une des revendications 2 à 5 sous forme libre. 7 - Les composés selon l'une des revendications 2 à 5 sous forme de leurs sels. 8 - Les composés selon l'une des revendications 2 à 5 sous forme de leurs sels thérapeutiquement utilisables. 9 - Préparations pharmaceutirfues contenant l'un des composés selon l'une des revendicat cns à a' 6 et 8 et un support pharmaceutiquerrent utilisable. 10 - Procédé de préparation de composés de formule V dans laquelle Rl a la signification donnée dans la revendication 1 et Y est un reste transformable en un groupe carbamoyle R2, R2 ayant la même signification que dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le benzofuroxanne avec un composé de formule XIII ou avec un composé de formule XIII formé in situ, et, si on le désire, dans le cadre de la définition des produits finals, on introduit, modifie ou sépare des substituants, et/ou on sépare des mélanges de racémates obtenus en les racé mate s purs, et/ou les racémates obtenus en les antipodes optiques et/ou on transforme les sels obtenus en les composés libres ou les composés libres obtenus en leurs sels. 11- Composés de formule V dans laquelle R1 a la signification donnée dans la revendication 1 et Y est un reste transformable en un groupe carbamoyle R2, R2 ayant signification donnée dans la revendication 1. 12 - Composés selon la revendication 11, caractérisés en ce que Y est un groupe carboxyle libre, un groupe carboxyle estérifié, un groupe anhydride d'acide ou un groupe carboxyle halogéné, le groupe cyano, un groupe amidino ou un groupe thio carbamoyle.