Brevet FR2108178A1 — publié le 19720519

La présente invention a trait à un procédé pour la préparation de dérivés de quinoléinesracémiques ou optiquement actifs, épimères en les positions a, 2 et 5, de la formule générale 5 dans laquelle R"1" est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, halogéno, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou méthylènedioxy, 2 R est un groupe vinyle ou alcoyle inférieur et m désigne 1 ou 2, à condition que lorsque R"*" est un groupe m éthylènedi oxy, m désigne 1, 10 et de sels d'addition d'acides correspondants. le terme "alcoyle inférieur", tel qu'il est utilisé ici, désigne un groupe hydrocarbure contenant 1-7 atomes de carbone, tel que les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle etc; les groupes méthyle et éthyle sont préférés. Le terme "alcoxy inférieur" désigne un groupe 15 éther alcoylique inférieur dans lequel le radical alcoyle inférieur r\j a la même signification que ci-dessus, tel que les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy etc; les groupes méthoxy et ëthoxy sont préférés. le terme "halogène" désigne les quatre halogènes, c'est-à-dire le brome, le chlore, le fluor-et l'iode. Les halogènes préférés sont 20 le chlore et le brome. Le terme "acyle" désigne un groupe alcanoyle inférieur de 1 à 7 atomes de carbone, tel que les groupes formyle, acétyle, propanoyle, butanoyle, heptanoyle etc; ar-alcanoyle inférieur, de préférence un groupe phényle-alcanoyle inférieur, dans lequel le radical phényle peut être substitué par un plusieurs groupes 25 alcoyle inférieurs, alcoxy inférieurs ou halogéno, tels que le groupe benzoyle etc. Le terme "aryle" désigne un groupe phényle qui peut être substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle inférieurs, alcoxy inférieurs ou halogéno. Le terme "aralcoyle" désigne un groupe hydrocarbure de 7 à 12 atomes de carbone, tel que le groupe benzyle, 71 35510 2 2108178 phénéthyle, phénylpropyle etc. Le terme "acyloxy" désigne un groupe acyloxy dans lequel le groupe acyle a la même signification que ci-dessus, par exemjjle, le groupe alcanoyloxy inférieur et ar-alcanoyl-oxy inférieur. Le procédé pour la préparation des dérivés de quinoléines racémi-quffiou optiquement actifs de la formule A et de leurs sels d'addition d'acides,est caractérisé en ce que les dérivés de quinoléine racémnques ou optiquement actifs, substitués de manière correspondante, et épimères en -les positions 2 et 5 de la formule générale 10 B dans laquelle R , R et m ont la même signification que ci-dessus, sont hydrcxylés,et ai ce que, le cas échéant, les bases ainsi obtenues sont transformées en sels d'addition d'acides. Le procédé ci-dessus peut être illustré par les schémas réaction-15 nels suivants la et Ib: a r j u- * ~ "7T 35510 3 2108178 Schéma la -la lia R1, R2 et m ayant la même signification que ci-dessus. r r * -.*> a -* r ~ * 1 •: -• •- 71 35510 ■ * '2108178 Schéma Ib Ib Hb 12 R , R et m ayant la meme signification que ci-dessus. L'hydroxylation des composés des formules Illa et IVa, de leurs 5 antipodes ou racémates, en l'a(R)-[5(R)-vinyle(ou alcoyle inférieur)-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4'-quinoléineméthanol de la formule la, son antipode ou son racémate, et en l1a(S)-[5(R)-vinyle(ou alcoyle inf éri eur ) -4 ( S ) -quinuc li din- 2 ( R ) -yl ] '—4 1 - qui no 1 éin em et hano 1 de la formule lia, son antipode ou son racémate, est effectuée, par exemple 10 en présence d'oxygène moléculaire dans une solution fortement basique Comme bases fortes, on peut utiliser un hydroxyde de métal alcalin, tel que l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou un alcoxyde de métal alcalin, etc. l'hydroxylation des composés des formules Illb et IVb, des anti-15 podes ou racémates correspondants, en les composés des formules Ib 71 35510 s 2108178 et et Hb, les antipodes ou racémates correspondants, est effectuée suivant le procédé décrit pour l'hydroxylation des composés de la formule Illa et IVa. Dans un aspect ultérieur, la présente invention a trait à "un pro 5 cédé pour la préparation de dérivés de quinoléines racémiques ou optiquement actifs, épimères en les positions a, 2 et 5, de la formule générale dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, 10 halogéno, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou méthylènedioxy, 2 r * R est un groupe vinyle ou alcoyle inférieur et m désigne 1 ou 2 à condition que lorsque R"*" est izn groupe méthylènedioxy, m désigne 1, et de sels d'addition d'acides correspondants, caractérisé en ce 15 qu'un composé épimère, racémique ou optiquement actif, de la formule générale (R1) "N—H H E dans laquelle R"", R et m ont la même signification que ci-dessu est cyclisé, et en ce que, le cas échéant, les bases ainsi obtenues 20 sont transformées en sels d'addition d!acides. 71 35510 6 2108178 Le procédé ci-dessus peut être illustré par les schémas réaction-nels la1 et Ib': Schéma Ia_' XXIIa (R1) la Ha ,1 t-,2 R , R et m ayant la même signification que ci-dessus. 71 35510 7 2108178 La transformation des composés de la formule -XXIIa, des antipodes ou racémates correspondants, en le mélange correspondant comprenant 11a(R)-[5(R)-vinyle(ou alcoyle inférieur)-4(S)-quinuclidin-2(S)-ylJJ-4 '-quinoléineméthanol de la formule la, son antipode ou i-acémate, 5 et l'a(S)-[5(R)-vinyle(ou alcoyle inférieur)-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-4'-quinoléineméthanol de la formule lia, son antipode ou racémate, est effectuée par réaction avec un acide protonique organique ou inorganique faible, par exemple, l'eau, le chlorure d'ammonium, des alcanols inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol etc, des acides 10 de Lewis tels que l'oxyde d'aluminium, le chlorure d'aluminium, le trifluorure de bore etc. De manière appropriée, la transformation est effectuée en présence d'un solvant organique inerte, par exemple, en présence de disulfure de-carbone, d'hydrocarbures tel que le benzène, le toluène etc, d'hydrocarbures chloré tel que le dichlorométhane, le 15 tétrachlorure de carbone, le chloroforme etc et d'éthers tels que 1'éther diéthylique, le tétrahydrofurane, le dioxane etc. La température réactionnelle n'est pas critique. De manière appropriée, la température se situe entre environ 0° et environ la température de reflux du mélange réactionnel. 71 35510 2108178 Schéma Ib' La transformation des composés de la formule XXIIb, de leurs 5 antipodes ou racémates, en les composés de la formule Ib et Ilb, en leurs antipodes ou leurs racémates, est effectuée selon les modes opératoires décrits pour la transformation des composés de la formule XXIIa. Les composés des formules la et lia ci-dessus sont des composés 71 35510 9 21 Obi/e nouveaux, excepté les composés dans lesquels (R } est un atome d'hy 2 drogene ou un groupe méthoxy en position or et R est un groupe vinyle ou éthyle. Les composés des formules Ib et Ilb sont des composés nouveaux, excepté ceux dans lesquels (R"*") est un groupe mé- 2 * ^ 5 thoxy en position 61 et R est un groupe étiole. Les nouveaux composés sont utiles comme agents anti-malariens ou anti-arythmiques. Selon un autre aspect, la présente invention a traité à un. procédé pour la préparation de dérivés de quinoléines iscériques ou opti quement actifs, épimèrœ en les positions 2 et 5, de la formule géné-10 raie dans ' R"1" est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, halogéno, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou méthylènedioxy, 2 R est un groupe vinyle ou alcoyle inférieur et m désigne 1 ou 2 15 à condition que lorsque R"*" est un groupe méthylènedioxy, m désigne 1. Le procédé pour la préparation des dérivés de quinoléines racémiques ou optiquement actifs de la formule B "et de sels d'addition d'acide correspondants est caractérisé en ce que des composés épi-20 mères racémiques ou optiquement actifs substitués de manière correspondante de la formule générale 71 35S10 io 2VJbuo ou CH Il . CH 1 2 dans lesquelles R , R et m ont la même signification que ci-dessus et R est un groupe hydroxy, acyloxy ou tosyloxy, 5 sont cyclisés et en ce que, le cas échéant, les bases ainsi obtenues sont transformées en sels d'addition d'acides. Le procédé ci-dessus peut être illustré par les schémas réaction-nels suivants lia et Ilb: 71 35510 11 2108178 Schéma lia O-SO-^CH XIIIa s (R1) m + (R1), m jr 1 P~'H H Illa IVa 71? 35510 'iz G . c!3£2108178 12 5 R t R et m ayant la môme signification que ci-dessus et R représentant un groupe alcoyle, aryle ou ar-alcoyle inférieur. La cyclisation des 4- [ 3-[3(R)-vinyl (ou alcoyle inférieur)-4(S)-pipéridyl]-2-hydroxy(ou acyloxy)propylJ quinoléines épimèrœdes formu-5 les Via et Vlla et de leurs antipodes ou racémates, et des cis et trans 4-{3-[3(R)-vinyl(ou alcoyle inférieur)-4(R)-pipéridyl]-prop-1-ényljquinoléines de la formule Va ou de leurs antipodes ou racémates en les 4-[ct-[5(R)-vinyl(ou alcoyle inférieur)-4(S)-quinuclidin-2(S) et 2(R)-yl]-méthyljquinoléines des formules Illa et IVa, les antipo-10 des ou racémates correspondants, peut être effectuée à l'aide d'un agent de cyclisation, par exemple, à l'aide d'un acide organique tel que l'acide formique, l'acide acétique glacial, l'acide propioni-que etc. La cyclisation est effectuée de préférence à la température ambiante; cependant, on peut aussi employer des températuressupé-15 rieures ou inférieures à la température ambiante. On préfère employer une température entre environ 25° et environ 100°. En outre, la cyclisation peut être effectuée commodément en présence d'un solvant organique inerte, par exemple d'un hydrocarbure tel que le benzène ou le toluène, ou d'un éther, tel que 1'éther diéthylique ou le tétra-20 hydrofurane etc. La cyclisation des composés de la formule XlIIa, des antipodes ou racémates correspondants en les composés des formules Illa et IVa/ peut être effectuée par chauffage dans un solvant organique tel que le méthanol, l'éthanol, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde 25 etc. 71 35510 Schéma Ilb 2108178 71 35510 14 2108178 La transformation des composés des formules Vb, VIb, Vllb et XlIIb, des antipodes ou racémates correspondants, en les composés des formules IIId et IVb, des antipodes ou racémates correspondants, est effectuée suivant les modes opératoires décrits pour les compo-5 ses des formules Va, Via, Vlla et XlIIa. Les composés des formules Illa, Illb, IVa et IVb sont des composés nouveaux, excepté les composés des formules Illa et IVa dans lesquels (R^) est un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy en posi- 2m tion 6' et R est un groupe vinyle ou éthyle. Les nouveaux composés 10 font aussi partie de la présente invention. Selon un autre aspect, la présente invention a trait à un procédé pour- la préparation de dérivés de quinoléine racémiques ou optiquement actifs des formules générales VIIIa VlIIb 15 dans lesquel±es R"*" est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, halogéno, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou méthylènedioxy, 2 R est un groupe vinyle ou alcoyle inférieur, m désigne 1 ou 2 et R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe acjrle, à condition que lorsque R"*" est un groupe méthylènedioxy, m désigne 1, 20 et de sels d'addition d'acides correspondants. Le procédé pcilr la préparation des composés racémiques ou optiquement actifs des. formules Villa et VlIIb et des sels d'addition 71 35510 15 2V08178 d'acides correspondants, est caractérisé en ce qu'un dérivé de quinoléine de la formule générale dans laquelle R-*- et m ont la même signification que ci-dessus, 5 est condensé avec un composé de la formule générale H. „COOR" R COOR^ H. R 'H ou H "N' -N- R. s IXa IXb R et R ayant la même signification que ci-dessus et R étant un groupe alcoyle inférieur, des antipodes ou racémates correspondants, et en ce que, le cas 10 échéant, les bases ainsi obtenues sont transformées en sels d'addition d'acides. Les 4-méthyl-quinoléines de la formule X, qui sont des composes connus ou des analogues de composés connus facilement obtenus par des procédés connus, sont condensés avec les esters d'acide l-acyl(ou 15 l-H)-3(R)-vinyl(ou alcoyle inférieur)-4(S)-pipéridine-acétique de la formule IXa, des antipodes ou racémates correspondants, qui sont des composés connus ou des analogues de composés connus facilement obtenus par des procédés connus ou qui sont préparés comme décrit ci-après, en présence d'une base, par exemple d'un hydrure de métal 71 35510 16 2108178 alcalin tel que l'hydrure de sodium, d'un alcoxyde de métal alcalin tel que le méthoxyde de sodium,: oude lithium-dialcoylamide tel que le lithium-diisopropylamide, de manière à fournir la 4 { 3-[l-acyl-(ou l-H)-3(R)-vinyl(ou alcoyle inférieur)-4(S)-pipéridyl]-2-oxo-5 propyle j quinoléine de la formule Villa ou son antipode ou son racémate. La condensation est effectuée de manière appropriée à la température ambiante; cependant, on peut employer des températures supérieures ou- inférieures à la température ambiante. De préférence, la condensation est effectuée à une température entre environ 10 -70° et environ +50°. Cependant, la condensation peut être effectuée de manière appropriée en présence d'un solvant organique inerte, par exemple, un hydrocarbure, tel que le benzène, le toluène, le xylène, un hydrocarbure halogéné tel que le dichlorométhane ou le chloroforme, ou un éther, tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane 15 ou le dioxane. La condensation des 4-méthyl-quinoléines de la formule X avec des esters d'acide l-acyl(ou l-H)-3(S)-vinyl(ou alcoyle infériear)-4(S)-pipéridine-acétique de la formule IXb, son antipode ou son racémate, de manière à fournir la 4-| 3-[l-acyl(ou l-H)-3(S)-vinyl-20 (ou alcoyle inférieur)-4(S)-pipéridyl]-2-oxopropylj quinoléine de la formule VlIIb, son antipode ou son racémate, peut être effectuée en utilisant les modes opératoires et conditions décrites pour la condensation des composés de la formule X avec les composés de la formule IXa. 25 Les composés des formules Villa et VlIIb sont des composés nouveaux et font partie de la présente invention. Les composés des formules Villa et VlIIb sont utiles comme agents anti-arythmiques. Les composés des formules XXIIa et XXIIb, leurs antipodes ou ra-r cémates, qui sont des substances de départ dans le procédé de la pré-30 sente invention, peuvent être préparés selon les schémas réactionnels suivants Illa et Illb: 71 35510 17 2108178 XXI a XXIIa 12 4 E , R et m ayant la même signification que ci-dessus, E' étant un groupe acyle et X étant un atome d'halogène. 5 Dans le schéma réactionnel Illa, la transformation de la 4-^3-[l-acyl-3(R)-vinyl(ou alcoyle inférieur)-4(S)-pipéridyl]-2-oxopro-pyl^-quinoléine de la formule YlIIa', de son antipode ou de son racémate, en le mélange correspondant de 4-{3-[l-acyl-3(R)-vinyl-(ou alcoyle inférieur )-4(S)-pipiridyl]-l^halogéno-2-oxopropyl^ qudmLéines 10 épimèresde la formule XXa, de leurs antipodes ou racémates, est effectuée avec un agent d'halogénation tel que le N-broœo-succinimi-de, le ïï-chloro-succinimide, le N-bromoacétamide etc. 1'halogénation peut être effectuée dans.un solvant organique inerte, par exemple, un hydrocarbure tel que le benzène, le toluène, le xylène etc, un 15 hydrocarbure halogéné tel que le tétrachlorure de carbone; un éther 71 35510 2108178 tel que le l1éther diéthylique, le tétrahydrofurane, le dioxane etc. De manière appropriée, la réaction- peut être initiée par un catalyseur à radicaux libres, tel que le peroxyde de dibenzoyle ou par irradiation avec des rayons infra-rouges. La température n'est pas 5 importante-, cependant, on préfère effectuer la réaction à une température entre environ la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence à la température de reflux. La transformation des composés épimères de la formule XXa et de 10 leurs antipodes ou racémates, en le mélange correspondant de 4-^3-[l-acyl-3(R)-vinyl(ou alcoyle inférieur)-4(S)-pipéridyl]-lf,2|-oxa-propyljquinoléines diastéréomèresde la formule XXIa et de leurs antipodes ou racémates, peut être effectuée à l'aide d'un agent réducteur-, par exemple à l'aide d'hydrure de métal alcalin tel que le borhydrure 15 de sodium, le borhydrure de potassium,l'hydrure de lithium -tzi-tsrtbutax^alimî^^ réduction est effectuée de manière appropriée dans un solvant organique inerte, par exemple, des alcools aliphatiques tels que le mé-thanol, l'éthanol etc; des éthers tels que 1'éther diéthylique, le tétrahydrofurane, le dioxane etc, à une température entre environ 20 -70° et environ la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence à environ la température ambiante. La transformation du composé de la formule XXIa en le mélange correspondant de 4-j3-[3(R)-vinyl(ou alcoyle inférieur)-4(S)-pipcé-ridyl]-l|,2^-oxapropylj quinoléines diastéréomères de la formule XXIIa, 25 de leurs antipodes ou racémates, est effectuée avec un agent de désacylation, par exemple des hydroxydes de métal alcalin tels que l'hydroxyde de sodium, 1'hydroxyde de potassium, ou un agent réducteur de désacylation, par exemple, un hydrure dé dialcoylaluminium, tel que l'hydrure de diisobutjrlaluminium, ou un hydrure de métal 30 alcalin~aluminiun,tel que l1 hydrure de lithiumaluminium, l'hydrure de sodium-aluminiurr. etc. La désacylation est effectuée de manière appropriée en présence d'un-solvant organique inerte, par exemple, d'alcano3s inférieur^ tels que le méthanol, l'éthanol etc, d'hydrocarbures tels que le toluène etc, d'éthers tels que 1'éther diéthylique, 35 le tétrahydrofurane etc. La température de désacylation n'est pas importante. De manière appropriée, elle se situe entre environ -70° et environ la température de reflux du mélange réactionnel. 71 35510 19 2108178 Schéma Illb R1, R2, m, R1^" et X'ayant la même signification que ci-dessus. Dans le schéma Illb, la transformation des composés de la formule VlIIb', de leurs antipodes ou racémates, en les composés de la formule XXIIb, leurs antipodes ou racémates, est effectuée suivant les modes opératoires décrits dans le schéma Illa. 71 35510 20 ' '::t 2108178 Les composés des formules Va, Va, Via, VIb, Vlla-ei Vllb, qui sont les..substances de départ daïis le procédé de la présente, invention, peuvent être prépai-és selon 3e s schémas réactionnels,suivants IVa et IVb: Schéma IVa Va Vlla 12 4 s* R R , R , R et m ayant la même signification que ci-dessus, et R5 étant un groupe alcoyle inférieur, aryle ou ar-alcoyle inférieur. 71 35510 21 2108178 La 4-[3-[l~acyl(ou l-H)-3(R)-vinyl(ou alcoyle inférieur)-4(S)~ pipéridyl]-2-oxopropyljquinoléine de la formule Villa ou son antipode ou son racémate, est transformée en le mélange de -4-{3—[3(R)~ vinyl(ou alcoylç inférieur)4(S)-pipéridyl]-2f-hydroxy-propyl)quino-5 léines épimères de la formule IVa et leurs antipodes ou racémates, par désacylation simultanée , au besoin, et par réduction. On effectue de manière à approprier la désacylation et la réduction avec un agent réducteur, par exemple, 1'hydrure de diisobutylaluminium, l'hydrure de sodium-aluminium, l'hydrure de lithium-aluminium etc, 10 dans un solvant organique inerte, par exemple, un hydrocarbure tel que le benzène ou le toluène, -l'éther, le tétrahydrofurane etc. La désacylation et la réduction sont effectuées de manière appropriée à la température ambiante ou à une température inférieure, de préférence à une température entre environ -70° et environ 25°. Le cas 15 échéant, le composé de la formule Via, un antipode ou racémate correspondant, peut être estérifié en le mélange correspondant de 4-jÎ3-[3-(R)-vinyl(ou alcoyle nférieur)-4(S)-pipéridyl]-2f-acyloxypropylj-quinoléines épimères de la formule Vlla,. de leurs antipodes ou racémates, en utilisant des procédés connus, par exemple, la réaction 20 avec l'acide organique correspondant en présence d'un catalyseur, par exemple un acide de Lewis, tel que le trifluorure de bore. Le cas échéant, le composé de la formule Via, son antipode ou son racémate, peut alternativement être transformé en les 4-^3~[(R)-vinyl-( ou alcoyle inférieur)-4(R)-pipéridyl]-prop-l-énylj quinoléines. 25 cis et trans de la formule Va, leurs antipodes ou racémates, à l'aide d'un agent déshydratant tel que le chlorure de thionyle, l'oxy-chlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore etc, en présence d'une base organique, par exemple, en présence'd'une aminé tertiaire, telle que la pyridlne, la triéthylamine etc, à une température entre 30 environ 0° et la température ambiante. 71 35510 22 \ 2108178 Schéma IVb (R1) m R 9 H 2 N—H (R1) m VlIIb H R I CH H (R1) m VN/ Vb H -OH VIb ^ VIIb 12 4 5 R , R , R , R et m ayant la même signification que ci-dessus. Dans le schéma IVb, la transformation des composés de la formule VlIIb, leurs antipodes ou racémates, en les composés des 71 35510 ' 23 2108178 formules Vb, Vlb, et Vilb, leurs, antipodes ou racémates, est effectuée selon les procédés décrits dans le schéma IVa. Les composés des formules ci-dessus ZlIIa et XlIIb, de leurs antipodes et racémates, qui sont aussi des substances de départ dans 5 le procédé de la présente invention, peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant IVa-b: Schéma IVa-b - 10 12 R , R et m ayant la même signification que ci-des.sus S f f^f r 71 35510 24 2108178 La transformation ;des composés IVa, b, 'leurs antipodes et racémates, en les composés correspondants de la formule Xla, b, leurs antipodes et racémates, est effectuée à l'aidé d'un chloroformiate tel que le chloroformiate de benzyle. Les composés de la formule Xla, '5b, les antipodes et racémates correspondants, sont transformes en les composés de la formule XIIa,b, les antipodes et racémates correspondants, par tosylation avec un composé tel que le chlorure de-p-to-luènesulfonyle ou l'anhydride de l'acide -p-toluènesulfonique dans un solvant organique basique, tel que la pyridine, la triéthylamine etc. 10 La transformation des composés de la formule XIIa,b, des antipodes et racémates correspondants, en les composés correspondants de la formule XIIIa,b, les antipodes et racémates correspondants, est effectuée par élimination du groupe N-carbobenzoxy, par exemple, à l'aide d'un mélange d'acide acétique et d'acide bromhydriquë. p 15 Les composés de la formule IXa, dans laquelle R est, par exemple, un groupe vinyle, peuvent être préparés survant les schémas réaction-nels suivants Va, Vb,'Via et Vlb. 20 .NO Xlla •Xllla ÏXc 71 35510 2108178 et R^ ayant la même signification que ci-dessus, et R^ étant un groupe alcoyle inférieur, aryle ou araleoyle inférieur. Dans le schéma réactionnel Va, la transformation de 7-acyl-dé-cahydro-2H-pyrido[3(E),4(S)-d]azépin-2-one de la formule Xla, de 5 l'antipode ou du racémate correspondant, en la 7-acyl-l-nitroso-décahydro-2H-pyrido-[3(R),4(S)-d]azépin-2-one de la formule Xlla, l'antipode ou le racémate correspondant, est effectuée avec un agent de nitrosation tel que, par exemple, le nitrite de sodium ou le tétroxyde de diazote. la réaction peut être effectuée de manière 10 appropriée en présence de solvant, par exemple en présence d'un acide organique tel que l'acide acétique, ou d'un hydrocarbure chloré tel que le tétrachlorure de carbone, la nitrosation est effectuée de manière appropriée à une température entre environ 0° et environ la température ambiante, de préférence à 0°. 15 le composé de la formule Xlla, un antipode ou racémate correspondant, est transformé en l'acide l-acyl-3(R)-vinyl-4(S)-pipédWjs-azétéqœ de la formule XlIIa, un antipode ou racémate correspondant, par -J pyrolyse. On effectue de manière appropriée la pyrolyse à une température entre environ la température ambiante et 200°, de préférence 20 à une température entre environ 100° et environ 130°. De manière appropriée, on peut utiliser un solvant à point d'ébullition élevé tel que le xylène, la décaline etc. le composé de la formule XlIIa, un antipode ou racémate correspondant, est transformé en un ester de l'acide l-acyl(ou l-H)-3^vir£rl 25 4( S)-pipéridine-acétique de lia formule IXc,un antipode ou racémate correspondant, à l'aide d'un agent d'estérification, par exemple d'un alcanol inférieur, tel que le méthanol, l'éthanol, le propanol etc, en présence, par exemple, d'un acide inorganique tel que l'acide chlorhy-drique, l'acide sulfurique etc. Cependant, lorsque~R^ est un atome 30 d'hydrogène, l'estérification est précédée d'une hydrolyse en présence, par exemple, d'un acide inorganique aqueux, tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique etc. 2 les composés de la formule IXa, dans lesquels R est un groupe alcoyle, par exemple le groupe éthyle, peuvent être préparés comme 35 décrit dans les exemples 25, 26, 27, 28, 29- 71 35510 26 Schéma Vb 2108178 Xlb Xllb COOH CQOR" XlIIb IXd R et R ayant la même signification que ci-dessus, R étant 5 un groupe alcoyle inférieur, aryle ou ar-alcoyle inférieur. On effectue d'une manière analogue dans le schéma réactionnel Vb la transformation de la 7-acyl-décahydro-2H-pyrido[3(S),4(S)-d}azé-pin-2-one de la formule Xlb, d'un antipode ou racémate correspondant, en la 7-acyl-l-nitroso-décahydro-2H-pyrido[3(S),4(S)-d]azépin-2-one IQ de la formule XIIb, un antipode ou racémate -correspondant. Le composé de la formule Xllb, un antipode ou racémate correspondant, est 71 35510 2108178 transformé en l'acide J-—clO^ X — J{S)-viny1-4(S)-pipéridineacétique de la formule XIIlb, un antipode ou racémate correspondant, par pyrolyse. Le composé de la formule XlIIb, un antipode ou racémate correspondant, est transformé en un ester de l'acide l-acyl(ou 1-H)-3(S)-5 vinyl-4{S)-pipéridine-acétique de la formule Xld, un antipode ou racémate correspondant. Schéma Via XVa 10 XV-Ia IX{c) B?, R^ et' R^ ayant la même signification que ci-dessus. 71 35510 ' 2108178 Dans le schéma Via, la 7-acyl-décahydro-2H-pyrido[3(R),4(S)-d]-a^épin-2-one de la formule Xla, un antipode ou racémate correspondant, est transformée en un ester de l'acide l-acyl-3(R)-(2-amino-éthyl)-4(S)-pipéridine-acétique de la formule XlVa, un antipode ou 5 racémate correspondant, à' l'aide d'un agent d'alcoolation, par exemple, à l'aide d'un alcanol inférieur, tel que le méthanol, l'éthanol, le propanol etc. en présence, par. exemple,d'un acdda inorganique anhydre, tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique etc On effectue de manière appropriée l'alcoolyse à une température 10 entre environ la température ambiante et environ le point d'ébulli-tion de l'alcanol, .de préférence au voisinage du point d'ébullition et de 1'alcanol. Le composé de la formule XlVa, un antipode ou,un racémate corres pondant, est transformé en un ester de l'acâde l-acyl-3(R)-(2-dimé-15 thylaminoéthyl)-4(S)-pipéridine-acétique de la formule XVa, un antipode ou racémate correspondant, à l'aide d'un agent de méthylation tel que, par exemple, le sulfate de diméthyle, le mélange acide formiqœ /formaldéhyde ou le formaldéhyde avec du nickel Raney. On effectue de manière appropriée la N-méthylation à une température 20 entre environ la température ambiante et environ le point d'ébullition de l'agent de méthylation, de préférence à la température d'ébullition. Le composé, de la formule XVa, un antipode ou un racémate correspondant, est transformé en le N-oxyde d'un ester de l'acide 1-acyl-25 3(R)-(2-diméthylaminoéthyl)-4(S)-pipéridine-acétique de la formule XVIa, un antipode ou racémate correspondant, à. l'aide d'un agent' d'oxydation, par exemple, le peroxyde d'hydrogène ou un acide per-organique, tel que l'acide peracétique, l'acide perbenzoïque etc. L'oxydation est effectuée dé manière appropriée en présence d'un 30 solvant, par exemple en présence d'un alcanol inférieur tel que le méthanol, l'éthanol, le propanol etc, ou en présence d'un hydrocarbure tel que le benzène, le toluène, le xylène etc. L'oxydation est effectuée de manière appropriée à une température entre environ 0° et environ la température ambiante, de préférence à 0°. 35 Le composé âe la formule XVIa, un antipode ou racémate correspondant, est transformé en ester de l'acide l-acyl(ou 1-H)-3(R)~ vinyl-4(S)-pipéridine-acétique de la formule IXc, un antipode ou racémate correspondant, par hydrolyse. On effectue de manière 71 35510 29 2108178 appropriée une telle hydrolyse à une température entre environ 80 et environ 200°, de préférence à une température entre environ 90° et environ 125°. Cependant, lorsque R^ est un atome d'hydrogène, la pyrrolyse est suivie de l'hydrolyse et la réestérification. Schéma Vlb ■0" rv N"" O^Sî6 H Xlb XlVb N(CH3}2 XVb XVIb IXd R^, R^ et R^ ayant la même signification que ci-dessus. 71 35510 30 2108178 D'une manière analogue on convertit dans le schéma réactionnel Vlb, la 7-acyl-àécahydro-2R-pyrido[3(S),4(S)-d]azépin-2-one de la formule Xlb, son antipode ou racémate, en un ester de lracide 1-acyl-3(S)—(2-aminoéthyl)-4(S)-pipéridine-acétique de la formule XlVb, 5 son antipode ou racémate. Le composé de la formule XEVb, un antipode ou racémate correspondant, est converti en un ester de l'acide 1-acyl-3(S}-(2-diméthylaminoéthyl)-4(S)-pipéridine-acétique de la formule XVb, un antipode ou racémate correspondant. Le composé de la formule XVb, un antipode ou racémate correspondant, est converti en 10 le N-oxyde d'un ester de l'acide l-acyl-3(S)-(2-diméthylaminoéthyl)-4(S)-pipéridine-acétique de la formule XVIb, un antipode ou racémate correspondant. Le composé de la formule XVIb, un antipode ou racémate correspondant est converti en un ester de l'acide l-acyl(cu 1—H)-3(S)-vinyl-4(S)-pipéridine-scétique de la formule IXd, un antipode ou 15 racémate correspondant. Les composés des formules Xla et;, Xlb ci-dessus peuvent être préparés suivant le schéma réactionnel VII: 71 35510 31 2108178 Schéma VII 0 0^^ XVII L H L N- .(/TV XIX H "H CT R Xla XVIIIa 0 Xlb XVIIIb R6 ayant la même signification que ci-dessus. 71 35510 32 2108178 Dans le schéma réactionnel VII, la 2-acyl-l,3,4,7,8,8a-hexahydro-6(2H)-iscquinolone racémique de la formule XVII est transformée en les 2-acyl-octahydro-6(2H)-isoquinolones racémiques cis et trans de la formule XVIIIa et XVIIIb à l'aide d'un agent d'hydrogénation, 5 par exemple, à l'aide d'hydrogène en présence de palladium ou de rhodium servant de catalyseur. De manière appropriée, l'hydrogénation est effectuée en présence d'un solvant,, par exemple d'un alcanol inférieur, tel que le méthanol, l'éthanol, le propanol etc, avec ou sans acide inorganique tel qu'un acide halogènehydrique, par ■ 10 exemple l'acide chlorhydrique etc. l'hydrogénation est effectuée de manière appropriée à une température entre environ la température ambiante et environ 50°, de préférence à environ la température ambiante . - les racémates des composés de la formule XVIIIa ou XVIIIb peuvent 15 être dédoublés en les antipodes optiques correspondants par des méthodes conventionnelles telles que^la cristallisation etc. La conversion de la 2-acyl-4a(S),8a(R)-octahydro-6(2H)-isoqui-nolone de la formule XVIIIa, un antipode ou racémate correspondant, en la 7-acyl-déeahydro-2H-pyrido[3(R),4(S)-d]azépin-2-one de la 20 formule Xla, un antipode ou racémate correspondant, est effectuée à l'aide du réarrangement connu de Schmidt, c'est-à-dire la réaction de composés de la formule XVIIIa avec de l'azoture de sodium en présence d'un acide inorganique tel que l'acide sulfurique ou l'acide polyphosphorique, avec ou sans solvant, à une température entre en-25 viron 0° et environ 150°, de préférence à une température entre environ 50° et environ 125°. D'une manière analogue, la 2-acyl-4a(S),8a(S)-octahydro-6(2H)-isoquinolone de la formule XVIIIb, un antipode ou un racémate correspondant, est convertie en la 7-acyl-décahydro-2H-pyrido[3(S),4(S)-d]~ 30 azépin-2-one de la formule Xlb, un antipode ou un racémate correspondant . Selon une autre méthode, le composé racémique de la formule XVII est transformé en la 2-acyl-l,2,3>4,7,8,9,9a-octahydro-6H-pyrido-[3,4-d]azépin-6-one de la formule XIX à l'aide du réarrangement de 35 Schmidt décrit ci-dessus. Le composé de la formule XIX est transformé en le composé racémique de la formule Xla à l'aide, d'un agent d'hydrogénation tel. que de l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le rhodium ou le palladium, dans un solvant, par exemple, un 71 35510 53 2108178 alcanol, tel que l'éthanol, le méthanol etc, en présence d'un acide inorganique, tel que l'acide chlorhydrique,. l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique etc. Les composés de la formule IXa ont une activité cardiovasculaire 5 (hypotensive). Les composés de la formule IXa ont aussi une activité anti-oestrogène. Les composés des formules la, lia, Ib et Ilb, de même que leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables présentent une activité anti-malarienne et anti-arythmique. Leur activité anti-10 arythmique intéressante est mise en évidence chez des animaux à sang, chaud à l'aide de tesis standard; la substance à tester est par exemple administrée à des chiens bâtards préalablement préparés à cet effet. Pour cela, on ouvre la cage toracique de l'animal anesthésié et on réalise le test de l'anti-arythmie selon une variante de la 15 méthode de Scherf et Chick, Circulation, 3, 764-769 (1951). Lorsqu'on utilise comme substance de test le 6'-méthoxy-&(R)-[5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(Sj-yl]-^'-quinoléineméthanol avec un dosage d'environ 4 mg/kg on observe un effet antifibrillatoire pendant plus de 60 minutes. 20 L'activité anti-malarienne intéressante des composés susmentionnés est mise en évidence chez des animaux à sang chaud à l'aide de tesis standard. On administre par exemple la substance en diverses quantités à des souris albinos. On inocule ces souris albinos avec environ 5 à 10 millions de cellules rouges infectées avec P.Bergei. 25 Lorsqu'on utilise comme substance de test le dichlorhydrate de 7'-méthoxy-dihydrocinchonidine racémique ou le.dichlorhydrate de 7-méthoxy-dihydrocinchonine racémique en des dosages d'environ 125 mg/kg à environ 250 mg/kg,on n'observe pas de P.Bergei dans le sang examiné au microscope (négatif). Lorsqu'on utilise comme 30 substance de test la 61-méthoxy-a(R)-[5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4'-quinoléineméthanol [dihydroquinine] ou le 6'-méthoxy-cx (R)- [5 (R )-vinyl -4 ( S )-quinuclidin-2 ( S)-y 1 ]-4 ' -quinoléineméthanol en des dosages d'environ 200 mg/kg,le sang examiné au microscope ne contient pas de P.Bergei (négatif). Les nouveaux composés 35 des formules la, lia, Ib et Ilb, de même que leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, présentent des activités analogues à celles des médicaments connus quinine et quinidine. Lea composés obtenus selon le procédé de l'invention présentent ainsi 71 35510 2108178 une palette d'efficacité et de sûreté connue. les composés des formules la, lia, Ib et Ilb peuvent aussi être utilisés d'une manière analogue à la quinine comme substance aromatisante dans les boissons. 5 les composés des formules la, lia, Ib et Ilb forment des sels d'addition d'acide et ces sels d'addition d'acide font aussi partie de la présente invention. Comme sels entrant surtout en ligne de compte, on peut citer les sels formés avec des acides organiques ou Inorganiques pharmaceutiquement acceptables, tels que les acides 10 acétique , succinique, formique, méthanesuifonique, p-toluènesul-fonique, chlorhydrique, nitrique, phosphorique, sulfurique etc. Les" nouvelles substances de l'invention peuvent être transformées en préparations médicamenteuses contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou 15 inorganiques solide ou liquide, adapté à l'administration per os, percutanés ou parentéraï. Comme véhicules pharmaceutiques, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidonj le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, 20 les polyalcoylèneglycols, la vaseline et les autres véhicules en usa-ga'dans 1er- préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules; ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant, les préparations peuvent 25 être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exî-nple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification. Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés tampons et être combinées avec d'autres substances thérapeutiquement utiles. 30 La quantité de médicament actif présente dans les préparations susmentionnées varie. La fréquence d'administration de ces préparations dépend de la quantité de substance active dans chaque préparation et des besoins particuliers du malade. Etant donné que plusieurs dispositions spaciales des atomes sont 35 possible,il est évident que les produits réactionnels peuvent être obtenus sous diverses formes stéréoisomères. Les composés deécrits doivent présenter toutes ces formes isomères. 7135510 2108178 Exemple 1 Préparation de cis-2-benzoyl-octahydro-6(2H)~isoquinolone. racémique à partir de la 2-benzo.Yl-1.3./1-.7t8,Sa-hexahydro-6(2H)-isoriui:nolone racémique 5 A une solution contenant 151 g de 2-benzoyl-l,3,4,7,8,8a-hexa-hydro-6(2H)-isoquinolone racémique dans 3000 ml d'éthanol absolu, on ajoute 300 ml d'acide chlorhydrique aqueux 3N et 30 g de rhodium à 5 i° sur de l'alumine à titre de catalyseur, le mélange est hydrogéné à la température ambiante et à la pression atmosphérique jusqu'à 10 ce que la fixation d'hydrogène cesse, le catalyseur est éliminé par filtration et bien'lavé avec de l'éthanol. le filtrat est évaporé partiellement sous vide, dilué avec 3500 ml de dichlorométhane et lavé avec de l'acide chlorhydrique aqueux du bicarbonate de sodium aqueux saturé et des solutions de chlorure de sodium, la phase 15 organique est desséchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec; il reste un produit cristallisé, l'analyse par chromâtographie en phase gazeuse indique qu'il contient 61,9 de cis-2-benzoyl-octahydro-6(2H)-isoquinolone racémique et 13 de trans 2-benzoyl-octahydro-6(2H)-isoquinolone racémique. le produit est recristallisé 20 2 fois dans le benzène; -on obtient ainsi la cis 2-benzoyl-octahydro-6(2H)-isoquinolone racémique fondant à 147-148,5°. Exemple 2 Préparation de la trans 2-benzoyl-octahydro-6(2H)-isoauinolone racémique à partir de la 2-benzoyl-1.3,4t7;8,Sa-h.exahydro-6(2H)-isoqui-25 nolone racémique A une solution contenant 25,5 g de 2-benzoyl-l,3,4,7,8,8a-hexahydro-6(2H)-isoquinclone racémique dans 1000 ml d'éthanol à 95 f°, on ajoute 2,5 g dé palladiun à 10 % sur du charbon à titre de catalyseur et on hydrogène le mélange à la température ambiante et 3C sous une pression de 3 atmosphère jusqu'à ce que la fixation d'hydrogène cesse, le catalyseur est éliminé par filtration et lavé avec de l'éthanol à 95$et du dichlorométhane." Par- évaporation du filtrat sec, on obtient une huile qui cristallise par trituration avec 1'éther. le produit est recristallisé 2 fois dans 1'éthanol absolu; on obtient ' 35 ainsi la trans 2-benzoyl-octahydro-6(2H)-isoqûinolone qui, après 2 recristallisations supplémentaires dans l'éthanol abso2a, fond à 157,5-159°. 71 35510 2108178 Exemple 3 Préparation de 2'-benzoyl—4(R),5(R)-diméthyl~l*.2',3'.4',4'a(S),7', 8',6'a(S)-octahydrospiror1,3-dioxoiane-2.6'(5'H)-isoquinoléine1 et de 2 ' -b:?ngo.vl-4 (R ), 5(R)-di;néthyl-l' V . à ' „4'a(R).7' .3' ;5"'a(5)~ 5 octab-ydrospirof.! ,3-dioxolane-2,6' (5 'H)-isoouinoléine1 A une solution contenant 23,4 g de trans-2-benzoyloctahydro-6(lH)-isoquinolone racémique dans 2 litres de benzène anhydre, on ajoute 2,24 g d'acide p-toluènesuifonique et 9,83 g de (-)-butane-2(R),3(R)-diol. la solution résultante est chauffée au reflux pendant 10 3 heures et l'eau qui se forme est recueillie dans un séparateur d'eau. Après addition de 18 ml de pyridine, le mélange est dilué à un volume de 4 litres avec du benzène, lavé 4 fois avec'100 ml d'eau, desséché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé à sec sous vide, les dernières traces de pyridine sont éliminées par codistillation 15 avec du toluène sous vide. On soumet le résidu cristallisé (29,62 g) à cristallisation fractionnée en répétant plusieurs fois le système suivant : ^ 29,62 g d'un mélange de cétals 20 6 heures de reflux avec de 1'éther de pétrole distillé (point d'ébullition 30°-60°) 25 partie insoluble recristallisation dans 1'éther partie soluble recristallisation dans le mélange éthanol-eau 1:1 30 2'-benzoyl-4(R), 5(R)-di-méthyl-1',2',3*,4',4'a(R),7', 8',8'a(R)-octahydrospiro-[1,3-dioxolane-2,6'(5'H)-iso-quincléine], 1£±95 g fusion à 181°-185° -9,42°. [a]g3 - 8,8l 2'-benzoyl-4(R),5(R)-di-méthyl-1',2',3',4',4'a(S), 7',8',8'a(S)-octahydro-spiro [1,3-dioxolane-2,6'(5'H)-isoquinoléine] 12,45 g fusion à 145°-148,5°; [a]^ + 8,36° à + 8,93 . 2-benzoyl-4(R),5(R)-diméthyl-l',2',3',4',4'a(S), 7',8',8'a(S)-35 octahydrospiro[l,3rdioxolane-2,61(5'H)-isoquinoléine] 71 35510 2108173 point de fusion à 147°-148,5°» Caîj) + 9 *95° (c 1,005, CII^OH). 2'-benzoyl-4 (R),5(R)-diraéthyl-1r r2•,31 tA ',4'a(R),7',8',81a(R}-octahydrospiro[l,3-dioxolane-2,6-(5'H)-isoquinoléine; . point de fusion à 182°-184°; -8,72° (c 0,96, CH^OH). 5 Exemple 4 .- - Préparation de 4a(S),8a(S)-2-benzyloxyoctahydro-6(2H)-isoquinolong-Une solution contenant 2,5 g de 2 '-benzo'yl-4(R) ,5(R)-diméthyl-l, , 2 ' ,3',41,4'a(S),7',8r,8'a(S)-octahydrospiro-[l,3-dioxolane-2,6'-(5 'H)-isoquinoléine] dans 100 ml d'acide acétique à 70 fo est chauf-10 fée à 100°-105° pendant 1,5 heures. Le mélange réactionnel est évaporé sous vide, dilué avec 1 litre de benzène, lavé avec 100 ml de carbonate de sodium aqueux 2N et 3 fois avec 100 ml d'eau, desséché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé sous vide; on obtient 2 g de 4a(S), 8a(S)-2-benzoyl-octahydro-6(2H)-isoquinolone fondant 15 à 151°-153° (dans l'éthanol absolu); +61,8° (c 1,01, CHCl^). Exemple 5 Préparation de 4a(R),Sa(R)-2-benzoyloctahydro-6(2H)-isQauinolone Une solution contenant 0,329 g de 2'-benzoyl-4(R),5(R)-diméthyl-1',2',3',4',4'a(R),7',8r,8'a(R)-octahydro-spiro[l,3-dioxolane-2,6'-20 (5*H)-isoquinoléine] dans 50 ml d'acide acétique à 70 % est chauffée à 100°-105° pendant 4 heures et 40 minutes. Le mélange réactionnel est évaporé sous vide, dilué avec 500 mi de benzène, lavé avec 50 ml de carbonate de sodium aqueux 2F et 3 fois avec 50 ml, desséché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé sous vide; on obtient ainsi 25 0,256 g de 4a(R) ,8a(R)-2-benzoyloctahydro-6(2H)-isoquinolor_e fondant à 151°-153° (dans l'éthanol absolu); -62,60° (c = 1,005; CHOl^). Exemple 6 Préparation de cis 7-benzoyl-décahydro-2H-T>yridor3 A une suspension contenant 20,6 g de cis 2-benzoyl-octahydro-6(2H)-isoquinolone finement moulue dans 800 g d'acide polyphosphori-que, on ajoute 10 g d'azoture de sodium et on agite le mélange pendant 16 heures à 55-60°. .Après refroidissement à la température ambiante, 35 le mélange réactionnel est versé sur de la glaôe broyée. La solution résultante est rendue alcaline avec du carbonate de sodium solide à 71 35510 2108173 0°, puis elle est extraite vigoureusement avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium et évaporée à sec sous vide. Le résidu huileux cristallise par trituration avec l'acétone. Par cristallisation fractionnée du 5 produit cristallisé dans l'acétone, on obtient la cis 7-benzoyl-décahydro-2H-pyrido[3,4-d]-azépin-2-one qui fond à 167-168,5° après une recristallisation dans l'éthanol absolu et 3 recristallisations dans l'acétone. Exemple 7 10 Préparation de 5a(S),9a(S)-7-benzoyldécahydro-2H-pyridor3.4-dt-azépin-2-one A un mélange finement moulu de 2,57 g de 4a(S),8a(S)-2-benzoyl-octahydro-6(2H)-isoquinolone et de 100 g d'acide polyphosphorique, on ajoute 1,3 g d'azodure de sodium. Le mélange réactionnel est agi-15 te à 55°-60° (bain) pendant 16 heures, refroidi à la température ambiante et versé dans environ 380 g de glace broyée. Après fusion de la glace, la solution résultante est rendue alcaline avec du carbonate de sodium aqueux 6N (370 ml) et extraite 3 fois avec 300 ml de chlorure de méthylène. L'extrait de chlorure de méthylène est lavé 20 3 fois avec 40 ml d'eau, desséché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé a sec; on obtient ainsi 2,72 g de 5a(S), 9a(S)-7-benzoyl-décahydro-2H-pyrido[3,4-d]azépin-2-one cristallisé. Celle-ci cristallise à partir de l'éthanol absolu avec une mole d'éthanol; point de fusion 200°-203°; [ct]^5 + 37,83° (c - 1,0547, CHCl^); par dessic-25 cation elle perd l'éthanol en fournissant la forme anhydre qui fond à 90°-100°. Exemple 8 Préparation de trans 7-benzoyl-décahydro-2H-pyrido[5^4-dl-azépin-2-one racémique à partir de la tra.ns-2-benzoyl-octahydro-6(2E)-iso-30 quinolone A un mélange contenant 5,15 g de trans-2-benzoyl-octahydro-6(2H)-isoquinolone et 200 g d'acide polyphosphorique on ajoute 2,5 g d'azoture de sodium et on agite le mélange réactionnel à 55-60° pendant 16 heures. Après refroidissement à la température ambiante, 35 l'acide polyphosphorique est. hydrolyse par addition de glace. La solution résultante est rendue alcaline avec une solution de carbonate de sodium concentrée et extraite vigoureusement avec du 71 35510 ' 2108178 dichlorométhane. L'extrait est lavé avec de 1"éther, desséché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé à sec; on obtient ainsi 5,45 g de trans 7-benzoyl-décahydro-2H-pyrido[3,4-d]azépin-2-one . racémique cristallisés Après recristallisation dans le mélange 5 éthanol/éther, celle-ci fond à-187-189°. Exemple 9 Préparation de 2-benzoyl-1.2f3,4,7. ,8,9.9a-octahydro-6H-pyridor3,4-alazépln-6-one racémique à partir de la 2-benzoyl-l,3,4,7,8.Sa-hexa-h.ydro-6(2H)-isoquinolone racémique 10 A une suspension contenant 1,02 g de 2-benzoyl-l,3,4,7,8,8a- hexahydro-6(2H)-isoquinolone finement moulue dans 40 g d'acide polyphosphorique, on ajouté 0,5 g d'azoture de sodium et on-agite le mélangé réactionnel à 120° pendant 30 minutes. Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute de la glace. La solution résul-15 tante est rendue alcaline avec du carbonate de sodium aqueux saturé à 0°, puis elle est extraite avec du dichlorométhane. L'extra! t de dichlorométhane est lavé à l'eau, desséché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé à sec. Le produit est cristallisé par trituration avec de l'acétone; on obtient ainsi la 2-benzoyl-l,2,3,4,7,8,9,9a-20 octahydro-6H-pyrido[3,4-d]azépin-6-one racémique fondant à 219-221°. Exemple 10 Préparation de cis 7-benzoyl-décahydro-2H-pyridor3,4-d~l-azépin-2-one racémique à partir de la 2-benzoyl-l,2,3»4,7,8,9»9a-octahydro-6H-pyridof3,4-dlazépin-6-one racémique 25 A une solution contenant 5,4 g de 2-benzoyl-l,2,3,4,7,8,9,9a-octahydro-6H-pyrido[3,4-d]azépin-6-one racémique dans 450 ml d'éthanol absolu on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique aqueux 3N et 5,4 g de rhodium à 5 % sur de l'alumine à titre de catal7/seur. Le mélange réactionnel est hydrogéné à la température ambiante et à la pression 30 atmosphérique jusqu'à ce que la fixation d'hydrogène cesse. Ensuite, le catalyseur est éliminé par filtration et lavé vigoureusement avec de l'éthanol. Le filtrat est neutralisé avec du carbonate de sodium aqueux 2N et évaporé sous vide jusqu'à un petit volume. Le résidu est extrait avec 1000 ml de dichlorométhane. L'extrait est lavé à 35 l'eau, desséché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé à sec. Le produit non cristallisé présente un spectre infra-rouge identique. 71 35510 40 2108178 à celui de la cis 7-benzoyl-décahydro-2F,-pyrido[3,4-d]asépin-2-one racémique de l'exemple 6 et, après 2 reçristallisations dans l'acétone, elle fond à 162-165°. Exemple 11 5 Préparation du cis l-beng6yl-5-(2-aminoéthyl)-4-i>lpérid'ine-acétate d'éthyle racémique à partir de la cis 7-bengoyl-décahydro-2H-pyrido-[3,4-d]azépin-2-one racémique Une solution contenant 2,8 g dé cis 7-benzoyl-décahydro-2H-pyri-do[3,4-d]azépin-2-one racémique dans 500 ml d'acide chlorhydrique 10 éthanolique à 5 i° est chàuffée au reflux pendant 100 heures. Ensuite le solvant est éliminé par évaporation sous vide, le résidu est repris dans 1200 ml de dichlorométhane. La solution résultante est secouée avec une solution contenant 0,53 g de carbonate de sodium dans 10 ml d'eau, desséchéesur du sulfate de sodium anhydre et évaporé; f 15 on obtient ainsi le cis" l-benzoyl-3-(2-aminoéthyl)-4-pipéridine-acé tate d'éthyle racénrque huileux. Exemple 12 Préparation du trans l-benzoyl-3-(2-amino:néthyl)-4-pipéridine-acétate d'éthyle racémique à partir de la trans 7-benzoyl-décahydro-2H-pyri-20 doT3.4-dlazépin-2-one racémique Une solutio n contenant 2 g de trans 7-benzoyl-décahydro-2H-pyri-do[3,4-d]azépin-2-one racémique dans 350 ml d'acide chlorhydrique éthanolique à 5 % est chauffée au reflux pendant 65 heures. Après élimination du solvant sous vide, le résidu est dissous dans l'eau, 25 rendu alcalin avec du carbonate de sodium aqueux 2N et évaporé à sec sous vide. Le résidu ainsi obtenu est extrait avec du dichlorométhane bouillant. L'extrait est séparé des sels inorganiques par filtration et évaporé à sec; on obtient ainsi le trans l-benzoyl-3-(2-âminoéthyl) 4-pipéridine-acâsfce d'éthyle racémique.~ 30 Exemple 13 Préparation de cis l-benzoyl-3-vinyl-4-pipéz'idineacétate d'éthyle racémique (ester éthylioue du N-benzoylmeroquinène racésioue) à partir du cis l-benzoyl-3-(2-aminoéthyl)-A-pjpéridine-scétate d'éthyle racémique 35 Un mélange contenant 1,91 g de cis l-benzoyl-3-(2-aminoéthyl)~ 4-pipéridineacétate d * éthyle racémique, 1,38 g d'acide formique et 71 35510 2108178 1,05 g de formaldéhyde à 37 i<> est chauffé pendant une heure à 100°. Après refroidissement à la température ambiante, 3,5ml d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutés et le mélange ainsi obtenu est évaporé à sec sa us vide. Le résidu est dissous dans 50 ml d'eau. La 5 solution est lavée par agitation avec 1'éther, rendue alcaline à un pH d'environ 8 avec du carbonate de sodium 2N et extraite à fond avec du dichlorométhane. L'extrait est lavé à l'eau, desséché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé à sec*, on obtient ainsi le cis l-beiizoyl-3-(2-diméthylai]iinoéthyl)-4-pipéridineacétate d'éthyJb 10 racémique huileux. A la solution agitée contenant ce produit dans 10 ml de méthanol, on ajoute 2 ml de peroxyde d'hydrogène aqueux à 30 % à 0°. Le mélange réactionnel est chauffé à la température ambiante et agité pendant 16 heures. L'excès de peroxyde d'hydrogène est décomposé par addition de noir de platine avec agitation 15 pendant une heure à 0°. Le noir de platine est séparé par filtration et lavé avec du méthan'ol. Le filtrat est évaporé à sec sous vide; on obtient ainsi le N-oxyde du cis l-benzoyl-3-(2-diméthylaminoéthyl)-4-pipéridineacetate d"éthyle racémique sous forme d'une huile. Par chauffage de ce produit sous vide à 'une température entre 90° et 20 125° pendant une période de 25 minutes, on obtient l'ester éthylique du N-benzoylmeroquinène racémique qui, après purification par chro-matographie préparative à couche mince et recristallisation dans l'hexane, fond à 66-68°. Exemple 14 25 Préparation du trans l-benzoyl-3-(2-diméthylaininoéthyl)-4-pipéridine-acétate d'éthyle racémique à partir du trans l-benzoyl-3-(2-aaino-- éthyl)-4-pipéridineacétate d'éthyle racémique Un mélange contenant 1,4 g de trans l-benzoyl~3-(aminaéthyl)-4-pipéridine-aeétate d'éthyle racémique, 1,4 g d'acide formique et 30 1,1 g de formaldéhyde aqueux à 37 % est chauffé à 95-100°. Le mélan^p réactionnel se transforme en une solution claire et il se produit un fort dégagement de gaz qui césse après 1 1/2 heures. Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute 1 ml d'acide chlorhydrique concentré et on évapore le mélange sous vide. Le résidu est 35 dissous dans 100 ml d'eau, lavé par agitation à 1'éther, rendu alcalin avec du carbonate de sodium aqueux 2N et extrait à fond avec du dichlorométhane. L'extrait est desséché sur du sulfate de sodium 71 35510 2108178 anhydre et évaporé; on obtient ainsi le trans l-bensoyl-3-(2-dimé-thylaminoéthyl)-4-pipéridineacétate d'éthyle. Exemple 15 Préparation du N-oxyde du trans l-benzoyl-^-( 2-diméthyla?.inoéthyl)-5 4-pipérldine-ngétate d'éthyle racémiauè à partir du trans 1-benaoyl-3-(2-dirnéth.ylar.inoéthyl)-A-pipéridine—acétate d'éthyle racémique A une solution agitée contenant 0,73 g de l-bensoyl-3-(2-diméthylaminoéthyl)-4-pipéridineacétate d'éthyle racémique dans 10 ml de méthanol, on ajoute 1 ml de peroxyde d'hydrogène à 30 i° à 0°. On 10 laisse le mélange réactionnel s'échauffer à la température adoiante et en l'agite ensuite jusqu'au lendemain. L'excès de peroxyde d'hydrogène est décomposé par agitation avec le noir de platine pendant 2 heures à 0°. Le noir de platine est éliminé par filtration et le filtrat est évaporé à sec; on obtient ainsi-le N-oxyde du trans 1-benzoyl-15 3-(2-diméthylaminoéthyl)-4-pipéridine-acétate d'éthyle. Exemple 16 Préparation du trans l-benzoyl-3-vinyl-A-pipéridine-scst-ate d'&hyle racémique à partir du N-oxyde du trans l-benzoyl-3-(2-diinéthylamino-étnyl)-A --pjpéridine-acétate d ' éthyle racémique 20 Un flacon contenant 0,63 g du N-oxyde du trans l-benzoyl-3-(2-diméthylaminoéthyl)-4-pipéridineacétate dféthyle racémique est pyrolysé à 90-120° pendant 120 minutes. Le produit est chromatogra-phié sur une colonne de 400 g de gel de silice avec de 1'éther; on obtient ainsi le trans l-benzoyl-3-vinyl-4-pipérid3ns-acétate d'éthyle 25 racémique sous forme d'un verre. Exemple 17 Préparation de la ci.s 7-benzoyl-l-nitroso-décahydro-2H-pyridor3,4-dlazépin-2-one racémique à partir de la cis 7-benzoyl-déoahydro-2H-p.vrido["3 '•"71 35510 ' - • 2108178 entonnoir séparateur et la phase organique est séparée. La phase aqueuse est extraite vigoureusement avec du dichlorométhane glacé. Les phases organiques combinées sont lavées à l'eau, desséchées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées à sec à 0°; on obtient 5 ainsi la cis 7-benzoyl-l-nitroso-décahydro-2H-pyrido[3j4-d Jazépin- 2-one huileuse racémique. Exemple -18 Préparation de la trans 7-benzoyl-l-nitroso-décahydro-2H-p.yrldo-["5,4-d~lazépin-2-one racémique à partir de la trans - 7-benzoyl-déca-10 hydro-2H-pyrido 1" 3,4-dlasépj-n-2-one racémique A 100 ml d'une solution de tétrachlorure de carbone contenant 30g de tétroxyde d'azote à -70°, on ajoute 2,46 g d'acétate de sodium anhydre. On laisse le mélange s'échauffer à 0° et on ajoute avec agitation 2,6 g de trans 7-benzoyl-décahydro-2H-pyrido[3,4-d]azépin-15 2-one racémique dans 50 ml de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est maintenu à 0° pendant 30 minutes. Ensuite il est versé dans une bouillie de glace et d'eau, transféré dans un entonnoir séparateur et la phase organique est éliminée. La phase aqueuse est extraite avec 3 portions de 250 ml de dichlorométhane. Les phases organiques 20 sont combinées, lavées à l'eau, desséchées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées à sec; on obtient ainsi .la trans 7-benzoyl-l-nitroso-décahydro-2H-pyrido[3»4-d]azépin-2-one racémique sous forme d'une poudre jaune verdâtre. Toutes les opérations sont effectuées à 0°. 25 Exemple 19 Préparation de N-benzoyl-méroquinène racémique facide cis 1-benzoyl- 3-vinyl-4-t>ipéridinsacétipue à partir de la cis 7-benzoyl-l-nitroso-décahydro-2H-'cyridor3. A-dlazéuin—2-one racémique La cis 7-benzoyl-l-nitroso-décahydro-2H-pyrido[3>4.-d]azépin-2-30 one racémique de l'exemple 17 est placé dans un flacon muni d'un condenseur à reflux et chauffé sous azote sur un .bain d'huile maintenu à 125° pendant une heure. Le résidu est repris dans 50 ml d'hydroxyde de potassium IN, dilué avec 50 ml d'eau et lavé par agitation avec de 1'éther. La phase aqueuse est neutralisée avec 50 ml 35 d'acide chlorhydrique IN et extraite avec de 1'éther. La phase éthérée est lavée avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée à sec; on obtient ainsi le 71 35510 2108178 N-benzoyl-méroquinène racémique sous forme d'une huile. Exemple 20 Préparation d'acide l-benzoyl-3(S)-vinyl--1.(S)-piT)éridine-acéticue A 143 ml d'une solution 0,15M de tétroxyde de diazote dans le 5 tétrachlorure de carbone, immergé dans un bain de neige carbonique et d'acétone, on ajoute 3,51 g d'acétate de sodium anhydre et on laisse le mélange s'échauffer à 0°. Une solution c ont eisnt 3,86 g de 5a(S),9a(S)-7-benzoyldécahydro-2H-pyriao[3,4 -d]azépin-2-one dans 50 ml de chlorure de méthylène est ajoutée avec agitation, puis, 10 après un repos de 30 minutes à 0°, le mélange est versé dans une bouillie de glace et d'eau (280 ml), le mélange résultant, est placé dans un entonnoir séparateur et la phase organique est éliminée. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec 430 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques combinées son-t lavées avec 100 ml d'eau, des-15 séchées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées scus vide. Toutes ces opérations sont effectuées à 0°. On obtient ur rendement quantitatif d'une poudre jaune pâle de 3-nitroso-5a(S),9a(S)-7-benzoyldécahydro-2H-pyrido[3,4-d]azépin-2-one qu'on élabore immédiatement. 20 Le produit nitroso est chauffé à 125° (bain) sous azote. La réaction d'abord violente cesse peu à peu après 30 minutes. Le résidu (3,92 g) est repris dans 19 ml d'hydroxyde de potassium aqueux IN, dilué avec de l'eau (60 ml)et lavé 4 fois avec 150 ml d'éther. Il est alors neutralisé avec 19 ml d'acide chlorhydrique aqueux IN et extrait 25 4 fois avec 300 ml d'éther. L'extrait éthéré est lavé avec 60 ml d'eau, desséché sur du sulfate de magnésium et évaporé sous vide; on obtient ainsi 2,34 g d'acide l-benzoyl-3(S)-vinyl-4(S)-pipéridine-acétique huileux contenant peu d'impuretés. Exemple 21 30 Préparation d'acide trans l-benzoyl-3—vir.yl-4-pipéridineacétique racémique à partir de la trans 7-benzoyl-l-nitroso-décahydro-2H-py-rido["3,4-dla.zépin-2-one racémique ' Le produit de l'exemple 18, à savoir la trans 7-benzoyl-l-nitro-so-décahydro-2H-pyrido[3,4-d]azépin-2-one racémique est chauffé à 35 125° sous azote pendant une heure. Le produit est repris dans 13 ml d'hydroxyde de potassium aqueux IN et 30 ml d'eau, lavé avec 4!> 71 '35510 . 2108178 4 portions de 100 ml d'éther, neutralisé avec 13 ml d'acide chlorhydrique aqueux IN et extrait avec 4 portions de 200 ml d1éther. l'extrait éthéré est lavé avec 70 ml d'eau qui est combiné avec la phase aqueuse, puis desséché sur du sulfate de magnésium anhydre et 5 évaporé; on obtient ainsi l'acide trans l-benzoyl-3-vinyl-4-pipéri-dine-acétiqueracémique huileux. Exemple 22 Préparation de l'ester méthylique du N-benzoylmeroquinène racémique Tester méthyligue de l'acide cis l-benzoy.l-3-vlnyl-£-pipéridine-acé-10 tique racémique] à -partir du N-benzoylmerocuinène racémique facide cis l-benzo.vl-3-vin.yl-4-pipéridins-aeé1iq.ue racémique] A une solution agitée contenant 5,29 g de N-benzoylmeroquinène racémique dans 500 ml d'éther, on ajoute 1 g de diazométhane dans 500 ml d1éther. l'agitation est continuée pendant 15 minutes, le 15 diazométhane excédentaire est décomposé par addition goutte à goutte d'acide acétique glacial jusqu'à disparition de la couleur jaune, le mélange réactionnel est dilué à 1000 ml avec de 1'éther, lavé avec du carbonate de sodium 2N et de l'eau, desséché sur du.sulfate de magnésium anhydre et évaporé sous vide; on obtient ainsi l'ester 20 méthylique duNtenzoylmeroquinène huileux. Exemple 23 Préparation du trans l-benzoyl-3-vinyl-4-pipéridine-acétate de méthyle racémique A une solution de 0,476 g d'acide trans l-benzoyl-3-vinyl-4-25 pipéridire-acétique racémique dans 4 ml de méthanol, on ajoute 9 ml d'une solution de diazométhane dans 1'éther (concentration environ 3 g/130 ml). Après quelques minutes, on ajoute encore 9 ml d'une solution de diazométhane, puis on agite à la température ambiante pendant une heure, l'excès de diazométhane est détruit par addition 30 de plusieurs gouttes d'acide acétique glacial, puis le mélange résultant est évaporé à sec sous vide; il reste 0,5 g de résidu huileux, le produit brut est chromatographié sur des plaques préparatives de gel de silice avec le mélange benzène-éther (1:1). Par élution avec 95 % d'éthanol, on obtient 0,201 g de trans l-benzoyl-3-vinyl-4-35 pipéridine-acétate de. méthyle racémique huileux. 71 35510 46 2108178 Exemple 24 Préparation de l-benzoyl-3(S)-vinyl-4{S)--pipéridim-scétate de méthyle A une solution refroidie contenant 2,34 g d'acide l-benzoyl-3-(S)-vinyl-4(S)-pipéridine-acétique dans 20 ml de méthanol, on ajoute 5 20 ml d'une solution de diazométhane dans 1'éther (concentration environ 3 g/130 ml). Après plusieurs minutes on ajoute encore 20 ml d'une solution de diazométhane -et on agite à la température ambiante pendant 5 minutes. L'excès de diazométhane est détruit par addition de plusieurs gouttes d'acide acétique glacial, puis le mélange ré-10 sultant est évaporé à sec sous vide; il reste 2,9 g de résidu huileux. Le produit brut est chromatographié sur des plaques préparati-ves de gel de silice avec le mélange benzène-éther (l:l). Après élution avec de l'éthanol à 95 f°, on obtient 1,059 g de l-benzoyl-3(S)-vinyl-4(S)-pipéridiœ-a cétate de méthyle huileux; -1,61° 15 (c = 1,1193; CHC1 ). ^ Exemple 25 Préparation de 3~(a-benzyloxycarbon,ylcyanométhyl)glutarate de diéthyle racémique A la solution bouillante de 37,24 g de glutaconate de diéthyle 20 et de 70,03 g de cyanoacétate de benzyle dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute goutte à goutte 22,4 g de t-butoxyde de potassium dans 300 ml de tétrahydrofurane anhydre pendant une période d'une heure. Le mélange réactionnel est agité et chauffé au reflux pendant 12 heures. Le solvant est éliminé par distillation sous vide. 25 Au résidu, on ajoute 100 ml d'eau et extrait avec 3 litres de benzène. L'extrait de benzène est lavé 4 fois avec 100 ml d'eau, desséché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé sous .vicie. Le produit brut est.soumis à une distillation fractionnée; on obtient ainsi 42,55 g de 3-(a-benzyloxycarbonylcyanométhyl)glutarate de diéthyle racémique 30 bouillant à 167-174° sous 0,15 mm de mercure. Exemple 26 Préparation de 3-(l-benzyloxycarbonyl-l-c.yanopropyl)glutarate de diéthyle racémique Le mélange de 18 g de 3-(a-bensyloxycarbonylcyanométhyl)gluta-35 rate de diéthyle racémique, 15,6 g d'iodure dréthyle et 6,72 g de t-butoxyde de potassium dans 200 ml dé' i'étrahydrofurane anhydre est 71 35510 2108178 agité et chauffé au reflux pendant 3 heures durant lesquels il devient neutre. Le précipité formé pendant-la réaction est séparé par filtration et lavé avec le tétrahydrofurane. Les filtrats combinés sont évaporés à sec et, après addition de 20 ml d'eau, extraits avec 5 1 litre de benzène. L'extrait de benzène est lavé à l'eau, desséché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé à sec. Le produit brut est soumis à une distillation fractionnée; on obtient ainsi 11,35 g de 3-(l-benzyloxycarbonyl-l-cyanopropyl)glutarate de diéthyle racémique bouillant à 154-155° sous 25 microns. 10 Exemple 27 Préparation de 3-(l-cya-noprcoyl)glutarate de diéthyle racémique A une solution de 23,4 g (0,06 mole) de 3-(l-benzyloxycarbonyl-l-cyanopropyl)glutarate de diéthyle dans 600 ml d'éthanol à 95 f°, on ajoute 3 g de palladium à 10 fa sur du charbon, on hydrogène à la tea-15 pérature ambiante et sous la pression atmosphérique. Après fixation de 0,06 mole d'hydrogène, la réaction cesse. Le catalyseur est éliminé par filtration sur de la célite et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu (2032 g) est chauffé à 170-180° sous vide pendant une heure. Après refroidissement à la température ambiante, il est 20 dissous dans 1 litre d'éther. La solution éthérée est lavée 3 fois avec 50 ml d'une solution aqueuse concentrée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, desséchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée à sec; on obtient ainsi 14,.17 g de 3-(l-eyanopropyl)-glutarate de diéthyle racémique bouillant à 84-86° sous 20 microns. 25 Exemple 28 Préparation de cis 4-éthoxycarbonylméthyI-5-éthyl—2-i?ipéridone racémique et de tram3 4-éthoxycarbonylgiéthyl-5-éth.yl-2-pipgridone racémique A une solution de 101,23 g de 3-(l-cyanopropyl)glutarate de 30 diéthyle racémique dans 1200 ml d'éthanol absolu, on ajoute 31,8 g de nickel Raney et on hydrogène sous 110 atmosphères et à une température qui s'élève doucement pendant 3 heures de la température ambiante à 152°. Après refroidissement à la température ambiante, le catalyseur est séparé par filtration sur de la célite et le filtrat 35 est évaporé à sec sous vide. Par trituration avec 1'éther, on obtien 57,6 g de cis 4-sthoxycarbonylméthyl-5-éthyl-2-pipéridone racémique fondant à 86-88°. Après une recrÊtallisation dans le mélange 71 .35510 2108178 chlorure de méthylène-éther, le produit fond à 89-91°. les liqueurs-mères sont évaporées de manière à fournir 23,5 g de résidu huileux qui est chromâtographié sur une colonne de gel de silice de -2 kg. Par élut ion avec un mélange de chlorof orme-éthanol, 5 on obtient 16 g de trans 4-éthoxycarbonylméthyl-5-éthyl-2-pipéridone racémique. Exemple 29 Préparation du cis 3-éthyl-4-ptpéridine-acétate d'éthyle racémique la solution de 0,640 g de cis 4-éthoxycarbonylméthyl-5-éthyl-10 2-pipéridone racémique et de 0,684 g de fluoroborate de triéthyl-oxonium dans 20 ml de chlorure de méthylène anhydre est agitée à la température ambiante pendant 65 heures, puis évaporée sous vide, l'énoléther brut est dissous dans 20 ml d'éthanolabsolu, la solution est refroidie à 0° et 0,25 g-^de borhydrure de sodium sont ajoutés 15 par portions le mélange réactionnel est agité pendant 23 heures à la température ambiante, puis dilué avec 50 ml d'eau et extrait avec 1 litre de chlorure de méthylène, l'extrait de chlorure de méthylène est lavé avec de l'eau (3 fois 50 ml), desséché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé à sec. le résidu est dissous dans 7 ml 20 d'acide chlorhydrique IN glacé, la solution résultante est diluée avec 100 ml d'eau et lavée 5 fois par agitation avec 50 mld 'éther. la solution eqt alors rendue alcaline avec 8 ml d'hydroxyde de sodium IN et extraite avec 1 litre de chlorure de méthylène, l'extrait de chlorure de méthylène est lavé 3 fois avec 50 ml d'eau, desséché 25 sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé à sec; on oboient ainsi 0,591 g (99 %) de cis 3-éthyl-4-pipéridire-acétate d'éthyle racémique bouillant à 91-92° (bain) sous 0,5 mm de mercure. Exemple 30 Préparation de cis 6-méthoxy-4-(3-fl-benzoyl-3-vinyl-4-pipéridyl"!-30 2-oxopropyl)-quinoléine à partir de 6-méthoxylépidine et de l'ester méthyligue du K-benzoylmeroguinène racémique fie cis l-benzoyl-3-vinyl-4-pipéridine-acétate de méthyle] A une solution contenant environ 0,032 mole de lithium diisopro-pyle-amide [préparé à 20° dans une atmosphère d'azote sec par addi-35 tion de 6 ml de diisopropylamine sèche à 15,5 ml de phényllithium dans le mélange benzène-éther (7:3)] on ajoute goutte à goutte • 4y • • . ' ~ 71 35510 ... . .. :: 2108178 1" Y.. une solution contenant 5,6 g de 6-méth'oxylépidine dans 60 ml- de ' tétrahydrofurane anhydre. Le mélange réactionnel. est agité pendant 20 minutes, A la solution brune sombre pratiquement homogène de 6-méthoxylépidyl-lithium ainsi obtenue on ajoute goutte à goutte 5 pendant 20 minutes une solution".contenant' 4,6 g de l'ester méthylique du îî-benzoylflBroquinène racémique dans 60 ml de tétzBfydroforane anhjydre. Après l'addition, on poursuit l'agitation.pendant 60 minutes. Pendant toute l'opération, la température réactionnelle est maintenue à 20°. Ensuite, la glace et l'eau sont ajoutés et le mélange reac-10 tionnel est neutralisé au pH 8 avec de l'acide acétique et du bicarbonate de sodium à 10 fo. La phase aqueuse est extraite à fond avec de 1'éther. L'extrait éthéré est lavé avec de l'eau, desséché sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporé. Le résidu est absorbé sur une colonne d'alumine neutre de 550 g (activité II). Après 15 élution avec le benzène de là 6-méthoxylépidine n'ayant pas réagi, la cis 6-méthoxy-4-(3-[l-benzoyl-3-vinyl-4-pipéridyl]^2-oxopropyl)-quinoléine racémique amorphe est éluée avec du benzène contenant 20-50 io d'acétate d'éthyle. Exemple 31 20 Préparation de cis 6.8-diméthoxy-4-r3-(3-éthyl-4-pipérid.yl)-2-oxo-propyll-ouinoléine racémique à partir de 6,8 diméthoxy-lépidyl-lithium et de cis 3-éthyl-4-Pipéridineacétate d'éthyle racémique A une solution, refroidie à la neige carbonique d'environ 0,036 mole de lithium-diisopropyl-amide (préparé par addition de 25 6 ml de diisopropyl-^amine dans 10 ml de toluène à 16 ml de n-butyl-lithium environ 2M dans l'hexane à -78° dans une atmosphère d'azote sec), on ajoute goutte à goutte (5 minutes) avec agitation une solution de 7,3 g (0,036 mole) de 6,8-diméthoxy-lépidine dans 50 ml de tétrahydrofurane sec. Le mélange non homogène contenant le 6,8-di-30 méthoxy-lépidyl-lithiuTi est agité pendant 15 minutes, puis une solution de 3,65 g (0,018 mole) de cis 3-éthyl-4-pipéridine acétate d'éthyle racémique dans 50 ml de tétrahydrofurane est ajoutée goutte à goutte (30 minutes). On poursuit l'agitation pendant 60 minutes à -78°. 50 ml d'eau sont ajoutés, la phase aqueuse est neutralisée avec 35 de l'acide acétique (pH environ 8) et extraite à fond avec de 1'éther. La phase ét-hérée est lavée (avec une solution de bicarbonate de sodium à environ 1 $), desséchée (sulfate de sodium) et évaporée; on 71 3551C 2108178 obtient ainsi un produit brut (environ 6 g) contenant seulement des traces de cétone comme l'indique la chromatographie à couche mince. Les phases aqueuses combinées sont saturées avec du chlorure de sodium et extraites à fond avec le mélange chloroforme-éthanol - 5 (19:1)-; les-extraiis-organiques sont deas.éah.és„( sulfate de sodiumXst évaporés sous vide; on obtient ainsi 5 g (environ 75 i°) de cis 6,8-diméthoxy-4-[3-( 3-éthyl-4-pipéridyl)-2-oxoj)ropyl]-quinoléine pratiquement pur sous forme d'une huile jaune. Exemple 32 10 Préparation de 6-.T.éthoxy-4-(3-1"3(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl]-2~oxoprc-pyl)quinoléine à partir de 6-méthoxylépldine et de l'ester éthyligue du méroquinène [ 3(R)-vlnyI-A(S)-pipéridine-acétâte-d'éthyle1 A ur_e solution contenant environ 0,034 mole de lithium-diiso-propyl-amide [préparée à 20O/ Exemple 33 Préparation de 7-chloro-4-(3-["3(R)-vir.,yl-4(S)-pipéridyl1-2-oxopro-pyl)quinoléine à partir de la 7-chlorolépidine et d.e l'ester éthyli-35 que du méroquinène r3(R)-vin.yl-4(S)-pipéridineacétate d'éthyle] 71 35510 2108178 diisopropylamide [préparée dans une atmosphère"d'azote sec par addition de 1,3 ml de dxisopropylamine sèche dans 4 ml de tétrahydioftiraîie anhydre à 3,5 ml de phényllithium environ 2,1 molaire dans le mélange bênzène-éther (7:3)], refroidi sur un bain de neige carbonique, 5 on ajoute goutte à goutte avec agitation une solution contenant 1,33 g de 7-chlorolépidine sèche dans 30 ml de tétrahydrofurane anhydre. Le mélange réactionnel est agité à -75° pendant 20 minutes. A la solution brune rougeâtre agitée et pratiquement homogène de 7-chlorolépidyl-lithium ainsi obtenue, on ajoute goutte à goutte une 10 solution contenant 0,70 g de .l'ester éthylique sec du méroquinène dans 20 ml de tétrahydrofurane anhydre. Le bain de neige carbonique est éliminé et la solution est agitée entre -75° et -20° pendant 3 heures. Après addition de 10 ml d'eau, le mélange réactionnel est neutralisé (pH environ 8) par addition d'acide acétique et de bicar-15 bonate de sodium à 10 fo, puis extrait à fond avec de l'éther. Les extraits éthérés sont lavés avec de l'eau, desséchés sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporés. Le résidu, une huile jaune, est absorbé sur une colonne d'.alumine neutre de 70 g (activité II). Après élut-ion avec le dichlorométhane de la 7-chlorolépidine 20 n'ayant pas réagie, la 7-chloro-4-(3-[3(R)-"vinyl-4(S)-pipéridyl]-2-oxopropyl]quinoléine amorphe jaune est éluée avec le dichlorométhane contenant 2 à 10 fo de méthancl. Le mono.chlorhydrate de 7-chloro-4-(3-[3(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl]~2-oxopropyl)quinoléine est recristallisé dans' le mélange méthanol-acétone et fond à 236-237° 25 (déc.); [ Exemple 34 Préparation de 6-méthoxy-4-(3~r3(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl~l-2-hydroxy-prop.yl)auinoléiries e-pimères à partir de la cis 6-méthoxy-£-(3-fl-I)enzoyl-3-vinyl-A-pir)érid.yl]-2-oxopropyl)quinoléine racémique 30 A une solution agitée contenant 2,8 g de cis 6-méthoxy-4-(3-[l-benzoyl-3-vinyl-4-pipéridyl]-2-oxopropyl)-quinoléine racémique dans 150 ml de toluène sec à 0°, on ajoute goutte à goutte une solution contenant 25 ia d'hydrure de diisobutyl-aluminium dans le toluène tout en contrôlant l'évolution de la réaction à l'aide de la chroma-35 tographie à couche mince. Après addition de 12 ml, on étouffe la réaction par addition de 10 ml d'un mélange glacé d'eau et de méthanol (1:1). Le mélange résultant est agite à 20°. L'alumine qui 71 35510 2108173 précipite est alors éliminée par filtration, lavée à fond avec le méthanol et les filtrats combinés sont évaporés à sec. Le résidu est dissous dans le dichlorométhane, lavé avec de 1'hydroxyde de sodium IN et de l'eau, desséché sur du sulfate de sodium anhydre et 5 évaporé. Le produit, à savoir les cis 6-méthoxy-4-(3-[3-vinyl-4- pipéridyl]~2-liydroxypropyl)quinoléines épimères racémiques sont dissoutes dans 40 ml d'acétone et ajoutés à la solution contenant 1 g d'acide dibensoyl-(d)-tartrique dans 10 ml de méthanol. Par cristallisation on obtient le (d)-tartrate de dibenzoyle correspon-10 dant. La liqueur-mère est convertie en la base libre qui est purifiée par filtration sur une colonne d'alumine neutre de 20 g (activité II). Par élution avec un mélaqse dichlorométhane-méthanol (9:1) on obtient des produits supplémentaires qui ne peuvent être cristallisés sous forme de dibenzoyl-(d)-tartrate neutre. 15 Pour effectuer le dédoublement, le (d)-tartrate de dibenzoyle cristallisé susmentionné est recristallisé 4 fois dans le mélange méthanol—acétone de manière à former le dibenzoyl-(d)—tartrate neutre des 6-méthoxy-4-(3-[3(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl]-2~hydroxy-propyl)quinoléines épimères ayant un point de fusion et un point 20 de fusion mélangé à 189-190°; [a]jp = -27,4° (c = 0,82, dans le méthanol). Exemple 35 Préparation des cis 6,8-diméthoxy-4-r3-(3-éthyl-4-pipéridyl)-2-hydrox.ypropyll-quinoléines épimères racémiques à partir de la cis 25 6,8-diméthoxy-4|"3-(3-éthyl-4-pipérid.yl)-2-ox'opropyll-guinoléine racémique A une solution glacée agitée de 5 g (0,014 mole) de cis 6,8-diméthoxy-4-[3-(3-éthyl-4-pipéridyl)-2-oxopropyl]-quinoléine racémique dans 150 ml de méthanol, on ajoute 0,9 g de borhydrure de sodium 30 solide. Après agitation pendant 60 minutes, on ajoute 50 ml d'eau et on élimine le méthanol par évaporation. Le résidu aqueux est saturé avec du chlorure de sodium et extrait à fond avec le mélange chloro-forme-éthanol (9:1)- Les extraits sont desséchés (sulfate de sodium) et évaporés; on obtient ainsi 5 g (rendement quantitatif) de cis 35 € »8-diméthoxy-4-[3-(3-éthyl-4-pipéridyl)-2-hydroxypropyl]-quinoléines épimères racémiques sous forme d'une huile brute. 71 35510 2108178 Exemple 36 Préparation de 6-méthox.v-/1--(?f3(R)-vxnyl-4( S)-pipéridyl1-2-hydroxy-propyl)auinoléines épimères à partir de ô-giéthox.v-4-( 3-[~3(R )-vinyl-4(S)-pip éridy11—2-oxopro py1)g uinoléine 5 Une solution contenant 1,8 g de 6-méthoxy-4-(3-[3(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl]-2-oxopropyl)quinoléine dans 20 ml de méthanol "est ajoutée à une solution glacée contenant 1 g de borhyd.rure de sodium dans 100 ml de méthanol. La solution est agitée à 0° - 20° pendant 90 minutes. Après addition de, 50 ml d'eau, le méthanol est éliminé par 10 distillation. La phase aqueuse restante-est extraite avec dudichlo-rométhane. L'extrait est lavé avec de 1'hydroxyde de sodium aqueux IN et de l'eau, desséché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé f à sec. Le résidu est dissous dans un petit volume de méthanol et-ajouté à une solution contenant 0,98 g d'acide dibenzoyl-(d)-tar-15 trique dans l'acétone. Par cristallisation on obtient les dibenzoyl-(d)-tartrates neutres des 6-méthoxy-4-(3-[3(R)-vinyl-4(S)- pipéridyl]-2-hydroxypropyl)quinoléines fondant à 189-190° après re- * 25 o cristallisation dans le mélange méthanol-acétone; [a]j, -27 (c = 1,09; méthanol). 20 Les 6-méthoxy-4-(3-[3(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl]-2-hydroxypropyl)-quinoléines épimères (base libre) sont obtenus sous forme d'une huile visqueuse incolore; [ct]jp +39,6° (c = 1,425, chloroforme). Exemple 37 • Préparation de 7-chloro-A-(3-f3(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl"l-2-hydroxy-25 propyl)quinoléines épimères à partir de 7-chloro-4-(3-T3(R)-vinyl-4(S )-pipéridyl~l-2-oxopropyl) quinoléine A une solution glacée agitée contenant 1,98 g de 7-chloro-4-(3-[3(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl]-2-oxopropyl)quinoléine dans 60 ml de méthanol, on ajoute 1 g de borhydrure de sodium par portions ..Après 30 agitation pendant 10 minutes, on ajoute 20 ml d'eau et on évapore le méthanol. Le mélange restant est rendu alcalin avec de 1'hydroxyde de sodium IN et extrait à fond avec le dichlorométhane. L'extrait est lavé à l'eau, desséché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé; on obtient ainsi 1,61 g de 7-chloro-4-(3-[3(R)-vinyl-4(S)-35 pipéridyl]-2-hydroxypropyl)quinoléines épimères. Le dibenzoyl-(d)-tartrate neutre fond à 198-199° après recristallisation dans le m élange di chlorom éthane-m éthano1. 54 71 35510 2108178 Exemple 38 Préparation de 6--néthox.v-4-(3-[3(R)-vinyl-4(S)-Pipéridyl~|-2-acétoxy-propyll-g-acétoxyrropyl )quincléines épimères à partir de 6-méthoxy-4- ( 3- [ 3(R )-vin.yl-4 ( S )-pi ocridyl1-2-hydroxypropyl )g uinoléinés épimères 5 A un-e solution contenant 1,15 g de 6-méthoxy-4-(3-[3(R)-vinyl-4(S)-p.ipéridyl]-2-hydroxypropyl)quinoléines épimères dans 40 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 4 ml d'éthérate de trifluorure de bore fraîchement distillé. La solution est maintenue à 50° pendant 18 heures. Ensuite, le mélange réactionnel est concentré sous vide 10 à environ 10 ml et neutralisé (pH environ 8), après addition de glace, avec de 1'hydroxyde de sodium 6N. La phase alcaline glacée est extraite à fond.avec le dichlorométhane et les extraits sont lavés à l'eau, desséchés sur du sulfate de sodium anhydre et évaporés; on obtient ainsi des 6-méthoxy-4-(3-[3(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl]-2-acé-15 toxypropyl)quinoléines épimères sous forme de verre incolore; [a]jp + 21,4° (c =. 0,835, chloroforme). Exemple 39 Préparation de cis 6 .8-diméthoxy-A-f 3-( 3-éthyl-4-pipérid.yl)-2-acé-toxypror;-.! i-quinoléines épimères racémiques à partir de cis 6,8-20 dimétho:-:."—-"--f3-(3-éthyl-4-pipéridyl)-2-hydroxypropyl]-auinoléines épimèrer racémiques A solution d'un mélange brut de 5 g (0,014 mole) dé cis 6,8-diir i>h.oxy~4-[3-( 3-éthyl-4-pipéridyl)-2-hydroxypropyl]-quinoléines épimèr 71 35510 2108178 Exemple 40 Préparation ce 7-chloro-4-(3-f3(R)-vinyl-4(S)-pipér'idyl 1 -2-acétoxy- propyl)quinoléines épimèresà partir de 7-chloi*o-4-(3-r3(R)-vinyl-4(S)-piperj dyl j -2-hyflroxypropy! ) quinoléine s 5 A une solution contenant 0,656 g de 7-ehlor-4-(3-[3(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl]-2-hydroxypropyl)quinoléines épimères dans 30 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 3 ml d'éthérate .de triflucrure de bore fraîchement distillé. On maintient la solution à 50° pendant 19 heures. Ensuite, on concentre le mélange réactionnel sous vide à environ 10 10 ml. On ajoute de la glace et on neutralise le mélange glacé (pH environ 8) avec de 1'hydroxyde de sodium 6îT et on extrait à fond avec du dichloroicéthane. la couche organique est lavée à l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée à se::. On purifie le résidu par chromatographie préparative à couche mince 'rhlorcforme-15 triéthylamine (9:1)]; on obtient ainsi des 7-chloro-4-(3-: ..-(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl]-2-acétoxypropyl)quinoléines épimères sous forme d'une huile visqueuse. Exemple 41 Préparation de cis et trans 6-méthoxy-4-(3-r3(R)-?iny":.-4(R)-pipéridyl]-20 prop-1-ényl)quinoléines à partir de 6-méthoxy-4-(3-r3(R)-vinyl-4-(S)-pipéridyl]-2-hydroxypropyl)quinoléines épimères A une solution glacée contenant 0,6 g de 6-méthoxy-4-(3~[3(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl]-2-hydroxypropyl)quinoléines épimères dans 20 ml de pyridine, on ajoute 1 ml de chlorure de thionyle. la soiu-25 tion rouge-brunâtre résultante est maintenue à 0-20° pendant 4 heures. On ajcube de l'eau et on neutralise la phase aqueuse avec de l'acide acétique à un pH de 7, puis on extrait à fond avec du dichlorométhane. les extraits organiques sont lavés à l'eau, desséchés sur du sulfate de sodium anhydre et évaporés; on obtient ainsi un mélange amorphe 30 de cis et de trans 6-méthoxy-4-(3-[3(R)-vinyl-4(R)-pipéridyl]-prop-1-ényl)quinoléines. 7135510 2108178 Exemple 42 Préparation de dépoxygulnine f6-méthoxy-A-(g-[5(R)-viny.l-4(S)-qui-nuclidln-2(S)-yl1-aiéthyl)quinoléinel et de d é s o x y g ui n 1 d i n e f 6-méthox.v-4-(a~r5(R)-vinyl-4( S)-eu:; nu c1id i p-2(R)-y 11 -methyl)g uino1éine1 à 5 partir de 6-méthoxy-4-(5-f5(R)-viny]-4(S)--pipéridyl1-2-acétoxypropyl)-quinoléir.es épimères a) avec le benzène + 5 d'acide acétique + acétate de sodium A une solution contenant 1,241 g de 6-méthoxy-4-(3-[5(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl]-2-acétoxypropyl)quinoléines épimères dans 150 ml de 10 benzène et 7,5 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 17 g d'acétate de sodium trihydr'até. le mélange est chauffé à reflux modéré avec avec agitation pendant 14 heures. Après refroidissement, on ajoute 100 ml d'eau glacée et on rend le mélange résultant alcalin par addition d'hydroxyde de sodium 6îî. On extrait la phase aqueuse à fend 15 avec de 1'éther et on lave les extraits éthérés avec de l'eau, on les dessèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore. le résidu est absorbé sur 30 g d'une colonne d'alumine neutre (activité II); les fractions éluess avec de l'acétate d'éthyle sont purifiées davantage par chromatographie préparative à couche mince; on obtient ainsi 20 un mélange de désoxyquinine et de désoxyquinidine sous forme d'une huile visqueuse incolore présentant une rotation spécifique de [a]^5 + 76,3° (c = 1,21, CHC1 ). b) avec le benzène + 10 $ d'acide acétique Une solution contenant 0,656 g de 6-méthoxy-4-(3-[5(R)-vinyl-25 4(S)-pipéridyl]-2 -acétoxypropyl)quinoléine épimères dans 50 ml de benzène et 5 ml d'acide acétique est chauffée sous reflux modéré pendant 22 heures. Ensuite le mélange réactionnel est élaboré comme dans &) et un mélange de désoxyquinine et de désoxyquinidine est séparé par chromatographie préparative à couche mince (chloroforme-30 triéthylaminé ; 9:1). Exemple 45 Préparation de la 6,8-diméthoxy-désoxydihydro-cinchonidine racémique et de la 6.8-diméthoxy-désoxydihydro-cinchonine racémique à partir de cis 6,8-diméthoxy-4-r5-( 5-éthy 1-4-ni'périd.yl)-2-acétoxypropyl]-35 quinoléines ra^ér.lques épimères A une solution de 4,2 g de cis 6,8-diméthoxy-4-[3~(3-éthyl-4-pipéridyl)-2-acéxoxypropyl]-quinoléines épimères racémiques dans Vf 71 35510 2108178 300 ml de benzène, on ajoute 30 ml d'acide acétique glacial et 50 g d'acétate de sodium trihydraté et on chauffe le mélange avec agitation sous reflux modéré pendant 12 heures. Après refroidissement, on ajoute 200 ml d'un mélange d'eau et de glace, on neutralise la 5 phase aqueuse avec de 1'hydroxyde d'ammonium concentré à un pH d'environ 8, on la sépare des couches bensréniques et on extrait à fond avec du dichlorométhane. Les couches organiques combinées sont desséchées (sulfate de sodium) et évaporées sous vide; on obtient ainsi 3,6 g de produit réactionnel brut. Par absorption sur 100 g 10 d'alumine neutre (activité II) et élution avec l'acétate d'éthyle, on obtient 2,15 g (environ 60 %) d'un mélange de 6,8-diméthoxy— désoxydihydro-cinchonidine racémique et de 6,8-diméthoxy-désoxyhydro-cinchonine racémique sous forme d'une huile-incolore. Exemple 44 15 Préparation de 7'-chlorodésoxycinchonlne r7-chloro-4-(a-r5(R)-vinyl-4(S)-quinuslidin-2(R)-yl1-méth.yl)quinoIéine1 et de 7 '-chloro-désox.y-clnchonidine T7-chloro-4-fet— ["5 (R)-vinyI-4( S)-quinuclidir.-2( 5)-yl]~ méthyl)aulnoléinel à partir de' 7-chloro—4.-(3~r5(R)-vinyl-4(S)-pipé-ridyll-2-acétoxypropyl)anlnoléines épimères 20 A une solution contenant 0,363 g de 7-chloro-4-(3-[3(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl]-2-acétoxypropyl)quinoléines épimères dans 50ml de benzène, on ajoute 2,5 ml d'acide acétique glacial et 5,5 g d'acétate de sodium trihydraté. Le mélange est- chauffé sous reflux modéré avec agitation pendant 11 heures. Après refroidissement, on ajoute 25 100 ml d'eau glacée, on rend le mélange alcalin avec de l'hydroxyde de potassium 6E et on extrait à fond avec de 1'éther. L'extrait éthéré est lavé avec de l'eau, desséché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé à sec. Le résidu est purifié par chromatographie préparative à couche mince [chloroforme-triéthylamine (9:1)] et 30 fournit un mélange de 7'-chlorodésoxycinchonine et de 7'-chloro-désoxycinchonidine. 71 35510 2108178 Exemple 45 Préparation de désoxyquinine [6-inéthox.v-4-( «-['3(R)-vinyl-4 ( S)-quinu-c:ild.in-2(S)-yl]-raéthyl~l-méthyl)quinoléine 1 et de désoxynuiniding f6-méthoxy-4-( re-f 5 (R)-vinyl-4 ( S )-quinuclidin-2(R)-yl~|-ir.éth.vl) quinoléine") 5 à partir de 6-métho"y-A-(5-[";-5(R)-vinyl-4(S)-pipéridyll-2-hydroxy-propyl)quinoléines épimères a) dans le mélange benzène-acide acétique (4:1) Une solution contenant 0,350 g de 6-méthoxy-4-(3-[3(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl]-2-hydroxypropyl)quinoléines épimères dans 50 ni du 10 mélange benzène-acide acétique (4:1) est chauffée sous reflux modéré pendant 29 heures. Après addition d'eau (environ 50 ml)* la phase aqueuse est rendue alcaline avec NaOH 613" et extraite à fond avec de l1 éther. L'extrait ét-héré est lavé avec de l'eau, desséché sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporé à sec. Le résidu est séparé 15 par chromatographie px-éparative à couche mince (chloroforme-triéthyl-amine, 9:1,; on obtient ainsi un mélange de désoxyquinine et de désoxyq nidine. b) dans le mélange benzène-acide acétique (9:1) Une solution contenant 176 mg de 6-méthoxy-4-(3-[3(R)-vinyl-20 4(S)-pipéridyl]-2-hydroxypropyl)quinoléines épimères dans 50 ml du mélange cenzène-acide acétique (9:1) est chauffée sous reflux-modéré pendant 6? heures. Ensuite, le mélange réactionnel est élaboré comme dans a): on obtient ainsi un mélange de désoxyquinine et de désoxyquinidine. 25 Exemple 46 Préparation de désoxyquinine et désoxyquinidine à partir de cis et de trans 6-méthoxy-4-(5-f5(R)-vinyl-4(R)-piT3éridyl~]-prop-l-ényl"l-quinoléines Une solution contenant 0,11 g d'un mélange brut de cis et trans 30 6-méthoxy-4-(3-[3(R)-viny1-4(R)-pipéridyl]-prop-l-ényl)quinoléines dans 10 ml de benzène et 1 ml d'acide acétique est chauffœsous reflux modéré pendant 4 1/2 heures. On ajoute environ 10 ml d'eau. La phase aqueuse est rendue alcaline avec de 1'hydroxyde de sodium aqueux 6N et extraite à fond avec de 1'éther. Les extraits éthérés 35 sont lavés avec de l'eau, desséchés sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporés à sec. On sépare le résidu par chromatographie préparative à couche mince [chloroforme-triéthylamine (9:1)}; on 71 35510 2108178 obtient ainsi un mélange pur de désoxyquinine et de désoxyquinidine. Exemple 47 Préparation de ouinias f 6-.neth.oxy-:>- (R)-T5(R)—vinyl-4( S)-auinuclidin-2( S)-yl"]-4-quino.léineroéthanol"l et de quinidine (6-méthoxy-'.-:(S)-f5(R)~ 5 vinyl-4 (S)-quinuclirtin-2(R)-yl"l-4-qulniline-.néthanol à partir de désoxyquinine et désoxyquinidine. Une solution contenant 0,826 g d'un mélange de désoxyquinine et de désoxyquinidine dans 40 ml d'un mélange de suifoxyde de diméthyle et de t-butanol (4:1) est agitée sous une atmosphère d'oxygène sec 10 à 20° pendant environ 10 minutes (on n'observe pas de consommation d'oxygène). A cette solution on ajoute 0,6 g de t-butoxyde de potassium sec et on agite la solution rouge brunâtre résultante à 20° tout en mesurant la fixation d'oxygène. On observe une fixation • constante d'environ 2,5 ml/minute jusqu'à une fixation totale de 15 68 ml. Ensuite, la vitesse de consommation d'oxygene diminue, lorsque 71,5 ml d'oxygène sont consommés, la réaction est étouffée par addition d'eau et de quelques gouttes d'acide acétique, la solution -jaune claire résultante est évaporée à sec sous vide (0,1 mm), le résidu est dissous dans le dichlorométhane et extrait à fond avec de 20 l'acide sulfurique 2ïf. les extraits acides sont rendus alcalins et extraits avec le dichlorométhane. la phase organique est lavée à l'eau, desséchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée. On fait cristalliser les bases ainsi obtenues dans 1'éthanol de manière à obtenir la quinidine. On sépare la liqueur-mère par chromatographie 25 préparative à couche mince (chloroforme-triéthylamine-méthanol, 85:10:5); on obtient ainsi la quinine et la quinidine. Après cristallisation de la quinidine dans l'éthanol, elle a un point de fusion et un point de fusion mélangé à 170-171° (après dessiccation à 90°); [a]jp + 259° (c = 1,095, éthanol). la quinine 30 est cristallisée sous forme de son (d)-tartrate monohydraté neutre et a un point de fusion et un point de fusion mélangé à 207-209° (déc., les cristaux commencent à se ramollir à environ 180°); [a]^ -154,1° (c = 0,855, méthanol). f 60 71 35510 2108178 Exemple 48 Préparation de la 6,8-diméthoxy-dihydrocinchonidine racémioue et de la 6,8-diméthoxy dihydrocinohonine racémique à partir de la 6.8-di-méthoxy-désoxyailrydrc-cinehonidlne racémique et de la 6,8-dlméthoxy-5 d ésoxydihydro-cinch onine racémiq ue La réaction est effectuée dans un tricol de 250 ml relié à une burette à gaz et muni d'une sortie de gaz,d'an Erlenmeyer attaché par un tuyau en caoutchouc et d'un agitateur magnétique. Une solution de 1,97 g (0,0058 mole) d'un mélange de 6,8-diméthoxy-désoxy-10 dihydro cinchonidine racémique et de 6,8-diméthoxy-désoxydihydro cinuhonine racémique dans 80 ml d'un mélange de diméthylsulfoxyde et de t-butanol (4:1) est d'abord mélangé dans une atmosphère d'oxygène sec à 20° pendant plusieurs minutes (on n'observe pas de fixation d'oxygène), ensuite 0,917 g (0,0087 mole) de t-butoxyde de 15 potassium solide est ajoutée d'un seul trait. On mesure la consommation d'oxygène tout en agitant la solution. Après consommation de 145 ml (environ un équivalent molaire; 22 minutes), on ajoute 5 ml d'eau, on ajuste le pH à environ 8 par addition d'acide acétique et on évapore la solution sous vide. Le résidu cristallisé est dissous 20 dans 100 ml de dichlorométhane, lavé avec du bicarbonate de sodium aqueux à 10 i° (2 fois 20 ml) et avec de l'eau (l fois 20 ml), desséché (sulfate de sodium) et évaporé à sec. On sépare le produit brut par chromatographie préparative à couche mince; on obtient ainsi 0,826 g de 6,8-diméthoxy-dihydro-cinchonidine racémique (point de 25 fusion à 170-175°; dans l'acétone] et 0,697 g de 6,8-diméthoxy-di-hydro cinchonine racémique [point de fusion à 113-117°; sous forme de monohydrate dans l'acétone]. Exemple 49 Préparation de 7 '-chlorocmchonine [7-chloro-q( S)~r5(R)-vinyl-4(S)-30 auinuclidin-2(R)-yl]-4-auinoléineméthanoll et de 71-chlorocinchoni-dine [7-chloro-a(R)-r5(5)-vinyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-y11-4-quinoléineméthanol] à partir de 7'-chlorodésoxycinchonine et de 7'-chloro-désoxycinchonidine . ' La réaction d'hydroxylation est effectuée dans un tricol de 100 ml 35 relié à une burette à gaz et équippé d'une sortie de gaz, d'un flacon Erlenmeyer attaché avec un tube de caoutchouc et d'un agitateur magnétique. Une solution contenant 0,164 g d'un mélange de 71 35510 2108178 7'-chloro-désoxycinchonine et de 7'-chloro-désoxycinchonidine dans 10 ml d'un mélange de suif oxyde de diinéthyle et de t-butanol (4:1) est agitée dans une atmosphère d'oxygène sec à 20° pendant 10 minutes (on n'observe pas de consommation d'oxygène). A cette solution, on 5 ajoute 0,12 g dé t-butoxyde de potassium et on mesure la consommation d'oxygène. 11,8 ml d'oxygène (environ 1 équivalent molaire) sont consommés et pendant 2 minutes on n'observe aucune consommation supplémentaire d'oxygène. Ensuite on étouffe la réaction par addition de 2 .ml d'eau et de quelques gouttes d'acide acétique. La solu-10 tion jaunâtre résultante est évaporée à sec sous vide (0,1 mm). Le résidu est dissous dans le dichlorométhane et lavé avec de 1'hydroxyde de sodium aqueux 1H" et de l'eau, desséché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé. Le résidu est séparé par chromatogracie préparative à couche mince [chloroforme-triéthylamine-méthanol (85:10:5)]; 15 on obtient ainsi la 7'-chlorocinchonine et la 7'-chlorocinchonidine. La 71-chlorocinchonidine, cristallisée dans le mélange acétone-éther, fond à 165-169° (ramollissement à 145°); [aljp -67° (c = 0,90, éthanol). La 7'-chlorocinchonine, cristallisée dans le mélange éthanol-acétone, fond à 247-250°; [a]jp +196° (c = 0,88, éthanol-20 dichlorométhane 4:1). Exemple 50 D'une manière analogue à celle décrite dans les exemples 43 et 44, on peut obtenir: le 7-méthoxy-a(S)-[5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-y1]-4-qui-25 noléineméthanol et son racémate. le 7-méthoxy-a(R)-[5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-qui-noléineméthanol et son racémate. le 6,7-diméthoxy-a( S)-[5 (R)-éthyl-4( S )-quinuclidin-2(-R)-yl]-4-quinoléineméthanol et son racémate. 30 le 6,7-diméthoxy-a(R)-[5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-quinoléineméthanol et son racémate. le 6-méthyl-a(S)-[5(RKéthyl^^-quinuclidin^^-y^^-qui-noléineméthanol . "le 6-méthyl-a(R)-[5(R)~éthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-qui-35 noléineméthanol. le 6-chloro-a(S)-[5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-4-qu'i -noléineméthanol et son racémate. 71 35510 2108178 le 6-chloro-a(R)-[5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-qui-noléineméthanol et son racémate. le 6-méthoxy-a(R)-[5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-qui-noléineméthanol, son antipode et son racé-nate. 5 le 6-méthoxy-a(S)-[5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-4-qui- noléineméthanol, son antipode et son racémate. le 7-chloro-a(o}-[5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(R)-yl]-4-qui-noléineméthanol. le 7-chloro-a(R)-[5(R)-éthyl-4(S)-quinuclidin-2(S)-yl]-4-qui-10 noléineméthanol. Exemple 51 Préparation de 6-inéthoxy-A-j3~l"l-benzoyl-3(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl1-l-bromo-2-oxoprooyl}-quinoléines à partir de 6-méthox.y-4-i 5-fl-benzoyl-5(R)-vinyl-4( S )-pipéridyIl-2-oxopropylj--quinoléine 15 A une solution de 3 g de 6-méthoxy-4-{3-[l-benzoyl-3(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl]-2-oxopropyl]-quinoléine dans 300 ml de tétrachlorure de carbone sec dans un flacon en pyrex de 500 ml, on ajoute 1,72 g de N-broœosuccinimide solide et quelques cristaux de peroxyde de dibenzoyle; le mélange est irradié sous agitation avec une lampe 20 chauffante infra-rouge de 250 Watt. Après irradiation pendant 90 minutes, le mélange refluant est refroidi, filtré, le gâteau du filtrat est lavé avec du tétrachlorure de carbone et les filtrats combinés sont évaporés à sec; on obtient ainsi 3,9 g d'un mélange amorphe brut de 6-méthoxy-4-{3-[l-benzoyl-3('R)-vinyl-4(S)-pipéridyl]-25 1-brom-:-2-oxopropylj-quinoléines épimères. Exemple 52 Préparation de 6-méth.ox.y-4-j3-fl-benzoyl-3(R)-vinyl-4(S)-pipéridyll-1,2-oxapropyl?-quinoléines diastéréomères à partir de 6-méthox.y-4 f- 3-T 1-benzoyl-^(R )-vinyl-4( S)-pipéridyl 1 -l-bromo-2-oxo.propyl : un.no- 30 léines épimères A une solution de 3,9 g de 6-méthoxy-4-|3-[l-benzoyl-3(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl]-l-bromo-2-oxopropylj-quinoléines épimères brut dans 300 ml de méthanol, on ajoute un excès de borhydrure de sodium solide, On agite la solution à la température ambiante pendant 30 minutes, 35 ajoute 50 ml d'eau et poursuit l'agitation pendant 12 heures. Le méthanol est évaporé, le résidu aqueux est extrât à fond avec du dichlorométhane et les extraits organiques sont lavés (H^O), 71 35510 2108178 desséchés (Na^SO^) et évaporés; on obtient ainsi 2,7 g de produit brut qui est absorbé sur 90 g d'alumine neutre (activité II). Par élution avec le benzène contenant 10 à 50 % d'acétate d1éthyle, on obtient 1,4 g (40 fo calculé par rapport à la cétone) d'un mélange 5 amorphe inséparable des 6-méthoxy-4-{3-[l-benzoyl-5(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl]-!,2-oxapropylj-quinoléines diastéréomères; [a]^ +12,4° (c = 1,33; chloroforme). Exemple 55 Préparation de 6-méthoxy-4--f5-f5(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl"]-l,2-oxa-10 propylj-quinoléines diastéréomères à partir de 6-méthoxy-A-/5-fl- benzoyl-5 (R ) -vinyl-4 ( S ) -pipé r-idyl]-1,2-oxapropyll -ouinoléines diasté-réomères A une solution agitée refroidie à la neige carbonique de 1,2 g de 6-méthoxy-4-{3-[l-benz-oyl-5(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl]-l,2-oxa-15 propylj-quinoléines diastéréomères dans 100 ml de toluène sec sous une atmosphère d'azote sec, on ajoute 2 ml d'une solution environ 1,5 molaires d'hydrure de diisobutyl-aluminium dans le toluène. On continue l'agitation pendant 45 minutes à -78°, on ajoute 5 ml du mélange méthanol-eau (1:1) et on agite le mélange pendant 90 minu-20 tes à 20°. le précipité est séparé par filtration, lavé avec "le méthanol et les filtrats combinés sont évaporés à sec. le produit brut (1,1 g) est séparé par chromatographie préparative à couche mince (gel de silice GP254» chloroforme: triéthylamine: méthanol = 85:10:15); on obtient ainsi 0,578 g (rendement de 65 i°) d'un mélange 25 amorphe inséparable des 6-méthoxy-4-{5-[5(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl]-1,2-oxapropylj quinoléines diastéréomères. Exemple 54 Préparation de quinine, quinidine, épiquinine, épiouinidinë à partir d'un .T:élana;e de 6-méthoxy- 4-{5-l"5(R)—yinyI-4(S)-pir,éridyll-r,2-oxa-30 propyll-quinoléines diastéréomères Une solution de 0,356 g de 6-méthoxy-4-{3-[5(R)-vinyl-4(S)-pipé-ridyl]-l,2-oxapropylj-quinoléines diastéréomères dans 50 ml de toluène et 2 ml d'éthanol est chauffée sous reflux modéré pendant 24 heures. le solvant est évaporé et le résidu est séparé par chroma-. 35 tographie préparative à couche mince; on obtient ainsi: 0,049 g de quinine [(d)-tartrate neutre fondant à 207-209°, déc. au-dessus de 200°; [a]^ -153,3° (c = 0,90; méthanol); 0,087 g de quinidine 71 35510 2108178 fondant à. 171-172°s [a]»5 +256° (o = 0,B2; éthanol); 0,068 g d f épiquittine [ dibenzoyl-(d)-tartrate neutre fondant à 187-189°; [a]^ +67,7° (c = 0,93; éthanol-chloroforœe (3:2)]; 0,065 g d'épi-quinidine [dibenzoyl-(d)-tartrate neutre fondant à 167-168 ; 5 +2,4° [c = 0,90; éthanol-chloroforme (4:1)]. Exemple 55 De la manière décrite ci-après, on prépare des comprimés contenant les ingrédients suivants: Par comprimé 10 7'-méthoxydihydrocinchonine 25,00 mg phosphate dicalcique dihydraté, non moulu 175,00 mg amidon de maïs 24,00 mg stéarate de magnésium 1,00 mg Poids total 225,00 mg 15 On mélange 25 parties de 7'-méthoxy-dihydrocinchonine et 24 parties d'amidon de maïs et on fait passer le tout à travers un tamis. Ce prémélange est alors mélangé avec 175 parties de phosphate dicalcique et 1/2 partie de stéarate de magnésium, fait passer à travers un tamis et granulé. On ajoute le stéarate- de magnésium restant au 20 granulat. le mélange est bien mélangé est pressé sous forme de comprimés. Exemple 56 De la manière décrite ci-après, on prépare des capsules contenant les ingrédients suivants: 25 Par capsule 61,7'-diméthoxydihydrocinchonine 50 mg amidon de maïs 150 mg talc 10 mg Poids total 210 mg 30 50 parties de 6',7'-diméthoxy-dihydrocinchonine racémique sont mélangées avec 150 parties d'amidon de maïs dans un mélangeur approprié. le mélange est mélangé davantage, la poudre mélangée est ramenée dans le mélangeur et 10 parties de talc sont ajoutées et le tout est mélangé. On verse le mélange dans des capsules de gélatine dure 35 à l'aide d'une machine de capsulation. 71 35510 b!> 2108178 Exemple 57 De la manière décrite ci-après, on prépare des suppositoires contenant les ingrédients suivants: Par 1,3 g de 5 ' suppositoire dihydroquininone racémique 0,025 g huile de noix de coco hydrogénée 1,230 g cire végétale ' 0,045 g 123 parties d'huile de noix de coco hydrogéné et 4,5 parties 10 de cire végétale sont fondues dans un récipient .revêtu de verre de taille appropriée (-on peut aussi utiliser de l'acier inoxydable), bien mélangées et refroidies à 45°. 2,5 parties de dihydroquininone racémique, réduites en poudre fine sans gros morceaux, sont ajoutées et le tout est agité jusqu'à dispersion uniforme. On verse le mélange 15 dans des moules de suppositoires de manière à obtenir des suppositoires ayant un poids .de 1,3 g. On refroidit les suppositoires et .on les sort des moules, puis on les enveloppe individuellement dans du papier ciré pour empaquetage. 71 35510 2108178 Revendications Procédé pour la préparation de dérivés de quinoléines racémiques optiquement actifs des formules générales : dans lesquelles R^ désigne un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, halogéno, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou méthy-lènedioxy, R est un groupe vinyle ou alcoyle inférieur, m désigne 1 ou 2 et R^" est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, à condition que, lorsque R est un groupe méthylènedi oxy, m désigne 1, et de sels d'addition d'acides correspondants, caractérisé en es qu'un dérivé de quinoléine de la formule générale : dans laquelle R et m ont les mêmes significations que ci-dessus, est condensé avec un composé de la formule générale 71 35510 67 2108178 COOR3 COOR5 H, ,2 H R R' 2 H ou N IXa IXb 2 4^ dans lesquelles R et R ont la même signification que ci' dessus et R représente un groupe alcoyle inférieur, un antipode ou racémate correspondant, et en ce que, le cas échéant, les hases ainsi obtenues sont transformées en sels d'addition d'acides. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la condensation en présence d'une base. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'un hydrure de métal alcalin, un alcoxyde de métal alcalin ou un dialcoyl-amidure de métal alcalin est utilisé comme base. Procédé suivant l'une des revendications 2 et 3, caractérisé en ce que l'hydrure de sodium, le méthoxyde de sodium ou la lithium-diisopropylamine est utilisé comme base. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la condensation est effectuée à une température entre environ -70° et environ +50°. Procédé suivant la revendication 5» caractérisé en ce que la condensation est effectuée à environ la température ambiante. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'un composé de la formule X, dans lesquelles (R ) est un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy ou halogéno en position 6 ou 7 ou en position 6 et 7 ou 6 et 8, est utilisé comme substance de départ. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'un composé des formules IXa et IXb, dans laquelle n R est un groupe vinyle ou éthyle, un antipode ou racémate correspondant, est utilisé comme substance de départ, les produits obtenus par un procédé suivant l'une des revendications 1 à 8'.~ r ■' :71 35510 • 68 ' 21081-78^ TO. Dérivés de quinoléines des-formules générales : tf-R4 Villa YIIITD dans lesquelles R^ est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, halogéno, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ✓ 2 ou méthylènedioxy, R est un groupe vinyle pu alcoyle 5 inférieur, m désigne 1 ou 2 et R^ est un atome d'hy- 1 drogene ou un groupe acyle, à condition que, lorsque R est un groupe méthylènedioxy, m désigne 1 , leurs antipodes et racémates et les sels d.'addition d'acide correspondants. 10 1 1. la 6-méthoxy-4-/_3-[3(R)-vinyl-4-(S)-pipéridyl]-2-oxopropyl7 ■ quinoléine, l'antipode, le racémate et les sels d'addition d'acide correspondants. 12. la T-chloro-4-/-3-[3(R)-vinyl-4(S)-pipéridyl]r-2-oxopropyl7 quinoléine, l'antipode, le racémate et les sels d'addition 15 d'acide correspondants. 13- la 4-/ 3-[3(R)-vinyl(ou éthyl)-4(S)-pipéridyl]-2-oxopropyl7 quinoléine, l'antipode, le racémate et les sels d'addition, d'acide correspondants. 14. la 4-/~3-[3(S) -vinyl(ou éthyl)-4(S)-pipéridyl]-2-oxopropyl7 20 quinoléine, l'antipode, le racémate et les sels d'addition d'acide correspondants. 15- la 6,8-diméthoxy-4-/ 3-[3(R)-vinyl(ou éthyl)-4(S)-pipéridyl]-2-oxopropyl7quinoléine, l'antipode, le racémate et les sels * COPY 71 35510 69 2108178 \ d'addition décide correspondants. ' 16. .La 6,8-diméthoxy-4—3-[3(S)-vinyl(ou éthyl)-4(S)-pipéridyl]-2-oxopropyl7quinoléine, l'antipode, le racémate et les sels d'addition d'acide correspondants. 17. la 7-chloro-4-/~3-[3(S)-vinyl-4(S) -pipéridyl]-2-oxopropyl7 5 quinoléine, l'antipode, le racémate et les sels d'addition d'acide correspondants. "** 18. La 6-méthoxy-4-/~~3[3(S)-vinyl (ou éthyl)-4(S)-pipéridyl]-2-oxopropyl7quinoléine, l'antipode, le racémate et les sels d'addition d'acide correspondants. 10 19* A titre de médicaments nouveaux, les composés selon l'une des revendications 10 à 18. 20.-Compositions ayant une action anti-malarienne et anti-arythmique coractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant l'une des revendications 10 à 18, ainsi qu'un véhicule 15 ou support pharmaceutique. 21. Compositions suivant la revendication 20, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage contenant 2,5 à 200 mg de substance active par unité de dosage. 22. Compositions suivant la revendication 21, caractérisées en ce 20 qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules, etc. 23. Procédé pour la fabrication de préparations ayant une action anti-malarienne et anti-arythmique caractérisé en ce qu'un composé,selon l'une des revendications 10 à 18 est mélangé, 25 en tant que substance active avec des supports solides ou liquides, non toxiques, inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations et/ou des excipients. 24. Application des composés suivant l'une des revendications 10 à 30 18 comme agents anti-malariens et anti-arythmiques. ' 'COPY