Brevet FR2132771A1 — publié le 19721124

-1- 2132771 La présente invention a pour objet un nouveau procédé pour la préparation de dérivés d'alkyl-5 pyridine comportant un radical tétrazole, ces dérivés pouvant être représentés par la formule générale suivante : 10 (CVn (I) II N -NH \ N " dans laquelle : •" R représente un radical alkyle comportant de là 9 atomes 15.- de carbone, et n est O ou 1. Il-a été trouvé que les dérivés d'alkyl-5 pyridine comportant 'un radical tétrazole représenté par la formule (i) , peuvent être préparés en faisant réagir des dérivés comportant une fonction jnitr-ilev ceux-ci étant représentés par la formule suivante: 20 (IX) (CHJ CN 2 n 25 dans laquelle t R et n ont la même signification que ci-dessus, avec un azotliydrure. " Selon la présente invention, il est donc proposé un nouveau procédé pour la préparation de dérivés d'alkyl-5 pyridine 30 comportant un radical tétrazole, représentés par la formule générale suivante! 35 R-, (CH2> n- T N (I) SN / NH I .N 40 EF/ 20222 72 12309 -2- 2132771 dans laquelle : R représente un radical alkyle comportant de 1 à 9 atomes de carbone, et n est 0 ou 1, ce procédé étant caractérisé par le fait que l'on fait réagir des dérivés comportant une fonction 5 nitrile, représentés par la formule générale suivante: r | (II) 10 (CH. ) CN 2 n (lia) n = O (Ilfc) n = 1 15 dans laquelle : R et n ont la même signification que ci-dessus, avec un azothydrure. Les dérivés d'alkyl-5 pyridine comportant un "radical (I ) tétrazolo/obtenus par le procédé selon 1'invention, inhibent 20 l'influence de la dopamine p-hydroxylase et présentent des propriétés pharmaceutiques êquivale'ntes ou supérieures à l'activité physiologique de l'acide fusarique. Selon l'invention, les dérivés comportant une fonction nitrile représentés par la formule (II) Sont mis à réagir avec 25 des azothydrures comme par exemple, 1'azothydrure de sodium et 1'azothydrure de potassium dans un solvant tel que le n-butanol, le tétra-hydrofurane, l'êthanol, le chloroforme, le benzène, et de préférence, la diméthylformamide. La réaction, si nécessaire, peut être accélérée en ajoutant un catalyseur tel que par exemple 30 du chlorure de tétra-alkylammonium, du chlorure d'ammonium ou du chlorure de lithium. La réaction est normalement réalisée à une température de l'ordre de 100° à 170 °C. Le temps de réaction qui peut être de plusieurs heures à plusieurs jours, dépend de la température de réaction, de la présence ou de l'absence de cataly-35 seur, et enfin du type de catalyseur employé. D'après le procédé selon l'invention, les composés suivants sont obtenus : - propyl-5 (tétrazole-l-H yl-5)-2 pyridine - butyl-5 (tétrazole-l-H yl-5)-2 pyridine 40 - pentyl-5 (tétrazole-l-H yl-5)-2 pyridine EF/ 20222 72 12309 -3- 2132771 - propyl-5 (tétrazole-l-H ylméthyl-5)-2 pyridine - pentyl-5 (tétrazole-l-H ylméthyl-5)-2 pyridine Les dérivés comportant une fonction nitrile de formule (II), qui sont les produits de départ, peuvent être préparés à partir 5 de dérivés de l'acide picolinique, représentés par la formule générale suivante: dans laquelle : R représente un radical alkyle comportant de 1 à 9 atomes 15 de carbone (Hiroyuki Suda et Coll. Chem. Pharm. Bull.17., 2377-80, 1969). Les étapes réactionnell.es conduisant à l'obtention des "composés de formule (II) sont les suivantes: , (a) : quand n. = 0, .Les dérivés de l'acide picolinique de formule (III) sont 20 toutd'abord mis à réagir, dans un solvant inerte, avec.du chlorure . de thionyle, de 1'oxychlorure de phosphore ou du pentachlorure de phosphore, et ensuite avec un excès d'ammoniaque concentré pour former l'amide correspondant de formule (IV) .. Ce dernier composé est ensuite mis à réagir en présence d'un agent déshydratant tel 25 que 11oxychlorure de phosphore ou le pentachlorure.de phosphore pour donner alors le produit recherché qui est un dérivé du picolinonitrile formule (lia). Le schéma réactionnel conduisant à ce composé de formule (lia) peut être représenté de la façon suivante: R 10 (III) ' COOH 30 R 1) PCI,. - O COOH CONH2 35 (III) (IV) 40 EF/ 20222 72 12309 -4- 2132771 (IV) P0C11 (Ha) (b) quand n = 1 : ... Les dérivés de l'acide picolinique de'formule (III) sont 10 tout d'abord transformés en ester méthyliquë correspondant de formule (V) (Chem. Abstract. 69,10334a (1968))' et ensuite réduits à 1'aide de borohydrure de sodium dans 1'alcool en composés de formule (VI) qui sont des alkyl-5 méthyloi-2 pyridine. Par action du chlorure de thionyle sur ces composés de formulé (VI), on 15 obtient alors les chlorures correspondants de formule (VII). Par réaction de ces chlorures avec du cyanure de sodium dans un mélange eau-alcool, on obtient ainsi les alkyl-5 acétonitrile-2 pyridine (composés de formule Ilb). Le schéma réactionnel peut être représenté de la façon 20 suivante: R, 25 mi) CH30H COOH H2S04 (V) COOCH„ 30 35 (VI) SOCl, ch2oh ■9 CH2C1 (VII) 40 NaCN (Ilb) CH2-CN EF/ 20222 72 12309 -5- 2132771 Dans le but de mieux faire comprendre 11 invention on va maintenant donner, à titre illustratif et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de procédés de préparation selon 1'invention : 5 EXEMPLE 1 a) 18g (0,1 mole) d'acide n-butyl-5 picolinique (acide fusarique) sont dissous dans 180 ml de chlorure de méthylène et à cette solution, on ajoute à température de lO à 15°C, 31g (0,15 mole) de pentachlorure de phosphore. Le mélange réactionnel est 10 ensuite agité à température ambiante pendant deux heures, après quoi 200 ml d'une solution d'ammoniaque à 28% est ajoutée goutte à goutte à une température de lOà 15°C. Après agitation du mélange à température ambiante pendant deux heures, la phase chlorure de méthylène est séparée et 15 concentrée pour donner 17,6 g (98,9 %) de l'amide de l'acide n-butyl-5 picolinique de formule (IV R= n-butyl), présentant un point de fusion de 126-127°C. KBr IR : - - -cm"1 ; 3.400, 3.200, 1.680, 1.650, 1.615, 1.575 20 ymax Analyse élémentaire: C H N Calculé {%) pour cioH14ON2 : 67,32 7,92 15,72 Trouvé (%) - : 67,15 7,84 15,46 25 b) 17,6g (0,1 mole) d'amide de l'acide n-butyl-5 picolinique de formule (IV R = n-butyl) sont chauffés avec 30,6 g (0,2 mole) d'oxychlorure de phosphore à une température de 115° à 130 °C pendante heures. L'excès d'oxychlorure de phosphore est ensuite distillé, et 20 ml de chloroforme et 10g de glace sont ajoutés. 30 Après neutralisation avec du carbonate de potassium, la phase chloroformique est séparée puis séchée. Après concentration, le résidu est distillé sous pression réduite. On obtient ainsi 11,1g (69,3%) de n-butyl-5 picolinonitrile de formule (lia R = n-butyl) présentant un point d'ébullition de 150°-152°C/7mm Hg. 35 KBr IR: cm-1; 2.925, 2.860, 2.230, 1.565, 1.470, 1.028. ymax Analyse élémentaire: C H N Calculé (%) pour C2oH12N2 : 74,96 7,55 17,49 40 Trouvé (%) : 74,93 7,44 17,63 EF/ 20222 72 12309 -6- 2132771 EXEMPLE 2: a) 18,5 g (0,0958 mole) d'ester éthylique de l'acide n-butyl-5 picolinique de formule (V R = n-butyl) et 10,62g (0,0958 mole) de chlorure de calcium sont dissous dans 250 ml d'éthanol. 5 A cette solution, on ajoute à une température de -1 à -2°C, 3,61g (0,0958 mole) de borohydrure de sodium et l'on agite le mélange à une température de 0° à 10°C pendant 11 heures. Après concentration de la solution à sec, on ajoute au résidu, 150ml d'eau et la quantité calculée d'acide sulfurique, puis l'on chauffe alors 10 au bain-marie pendant 5 minutes. Le précipité de sulfate de calcium est alors filtré et le filtrat neutralisé avec une solution concentrée d'ammoniaque. On extrait ensuite à l'aide de chloroforme et l'extrait chloroformique est alors séché. Après évaporation du chloroforme, le résidu est soumis à une distilla-15 tion fractionnée sous pression réduite et l'on obtient ainsi 15,8g (82,2%) de n-butyl-5 méthylol-2 pyridine de formule (VI R = n-butyl) présentant un point d'ébullition de 131-132,5°C/7mmHg. KBr IR : cm-1; 3.220, 2.920, 2.850, 1.495, 1.0-65, 20 Ymax Analyse élémentaire: C H O N Calculé (%) pour : 73,59 8,03 9,80 8,58 Trouvé (%) : 73,70 7,94 9,69 8,70 b) 9,6g (0,0582 mole) de n-butyl-5 méthylol-2 pyridine 25 de formule (VI, R = n-butyl) obtenus précédemment sont dissous dans 20ml de chlorure de méthylène et ensuite mis à réagir à une température de 5 à 10°C avec 30 ml d'une solution de chlorure de méthylène contenant 9g (0,0757 mole) de chlorure de thionyle. On agite alors à température ambiante pendant 2 heures. Après neutra-30 lisation de la solution résultante, la phase de chlorure de méthylène est séparée puis séchée. Par distillation fractionnée sous pression réduite du résidu, on obtient 9,9g (93%) de n-butyl-5 chlorométhyl-2 pyridine de formule (VII, R = n-butyl) présentant un point d'ébullition de 1080-l09°C/5mm Hg. Ce composé doit être 35 immédiatement utilisé dans l'étape suivante (préparation du nitrile) car il se colore et se décompose lentement à température ambiante. c) 9,9g (0,054 mole) de n-butyl-5 chlorométhyl-2 pyridine, 3,17g (0,0648 mole) de cyanure de sodium, 5ml d'eau et 10ml d'alcool sont mélangés et chauffés à température de 80° à 85°C pendant EF/ 20222 72 12309 -7- 2132771 5 heures. Après évaporation de 11 alcool et extraction à 11 aide de chloroforme, l'extrait est séché et, le résidu est fractionné par distillation sous pression réduite. On obtient ainsi le n-butyl -5 acétonitrile-2 pyridine (Ilb, R = n-butyl). 5 KBr IR : cm"1 ; 2.920, 2.850, 2,245, 1.600, 1.570, 1.485,1.030 ymax Analyse élémentaire: C H N Calculé (%) pour 75,82 '8,10 16,08 10 Trouvé. (%) . : 75,80 8,07 16,11 EXEMPLE A 1,6g (0,01 mole) de n-butyl-5 picolinonitrile, lùg (0,0154 mole) d1azothydrure de sodium et 5ml de diméthylformamide sont 15 mélangés et chauffés à une température de 130° à 140°C pendant 98 heures. On ajoute ensuite 0,3 g (0,0045 mole) d'azothydrure de sodium et le mélange est de nouveau chauffé à une température de 130-140°C pendant 38 heures. Après distillation du solvant, on ajoute au r#sidu 20ml d'eau et la solution ainsi obtenue est alors 20 acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique. Le précipité cristallin est recristallisé dans l'alcool pour donner 1,4g (73,4%) de n-butyl-5 (tétrazole-l-H yl-5)-2 pyridine de formule (I, R = n-butyl et n = O). Point de fusion 200o'-20l:oC avec décomposition. KBr 25 IR : cm"1 ; 2.920, 2.850, 2.750, 2.400, ls565, 1.495, 1.045, ymax 850, 730. Analyse élémentaire: C H N Calculé (%) pour cioH13N5 .59,09 6,45 34,46 Trouvé (%) : 59,20 6,33 34,28 3 0 EXEMPLE B 2,6 g (0,0149 mole) de n^butyl-5 acétonitrile-2 pyridine de formule (Ilb, R = n-rbutyl) , 1,3g (0,02 mole) d1 azothydrure de sodium, 1,7g (0,02 mole) de chlorure d'ammonium et 10ml de diméthylformamide sont mélangés et chauffés à une température de 3 5 130° à 140°C pendant 17 heures. Après évaporation du solvant, on ajoute au résidu 20ml d'eau et la solution obtenue est alors acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique. Le précipité cristallin est alors recristallisé dans l'acétone pour donner 2,5g (80%) de n-butyl-5 (tétrazole-l-H ylméthyl-5)-2 pyridine de formulé 40 (I, R = n-butyl et n = 1) de point de fusion 116-117°C. EF/ 20222 72 12309 -8- 2132771 KBr IR : cm-1 ; 2.910, 2.840, 2.400, 1.960, 1.600, 1.485, 1.035, ymax 840, 725. 5 Analyse élémentaire: C H N Calculé (%) pour cuhj_5N5 : 60,80 6,96 32,24 Trouvé (%) : 60,67 - 6,99 32,20 10 15 20 25 30 35 40 EF/ 20222 72 12309 -9- 2132771 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de dérivés d'alkyl-5 pyridine comportant un radical tétrazole représentés par la formule générale suivante: 10 R, (I) (CH2}n-T NH N ^N dans laquelle : R représente un radical alkyle comportant de 1 à 9 atomes 15 de carbone, et n est O ou 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir des dérivés comportant une fonction nitrile représentés par la formule générale suivante: 20 (II) (CH ) CN 2 n dans laquelle : 25 R et n ont la même signification que ci-dessus, avec un azothydrure. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que 11azothydrure est 1'azothydrure de sodium ou 11azothydrure de potassium. 30 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé de formule(II)est le n-butyl picolinonitrile et le composé de formule (I) obtenu, le n-butyl-5 (tétrazole-l-H yl-5)-2 pyridine. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le 35 fait que le composé de formule (II) est le n-butyl-5 acétonitrile-2 pyridine et le composé de formule (I) obtenu, le n-butyl-5 (tétrazole-l-H ylméthyl-5)-2 pyridine. 40 EF/ 20222