Brevet FR2128705A1 — publié le 19721020

i. 2128705 La présente invention se rapporte à un procédé pour la préparation de 3-(3,4-dihydroxyphényl)-L-alanine (L-DOPA). La L-DOPA est bien connue pour son utilité dans le traitement des symptômes de la maladie de Parkinson. 5 La L-DOPA a été obtenue par extraction à partir du hari cot velouté. Elle a été également produite par synthèse chimique. La voie par synthèse chimique a, .-jusqu'à présent, impliqué la formation d'un mélange racémique de précurseurs chimiques de la DOPA ou de la DOPA elle-même, ce mélange devant être ensuite dédoublé 10 pour obtenir l'énantiomorphe L désiré. On a trouvé que ces procédés de production de L-DOPA étaient excessivement compliqués et coûteux, entraînant des frais de production élevés. C'est l'objet principal de la présente invention de prévoir un nouveau procédé de synthèse pour la préparation de L-DOPA. 15 C'est un autre objet de la présente invention de prévoir des composés précurseurs pour la préparation de L-DOPA. D'autres objets, aspects et avantages de la présente invention apparaîtront d'après la description suivante. En bref, la présente invention prévoit un procédé pour 20 la préparation de L-DOPA par un procédé de synthèse chimique utilisant des composés disponibles dans le commerce. Certains des composés précurseurs formés durant ce procédé de synthèse sont des composés nouveaux et de grande valeur, utiles dans la synthèse de la L-DOPA. 25 La synthèse de la L-DOPA selon la présente invention peut se dérouler selon la séquence suivante de réactions: X) 2) 3) ro ho 0 tt ch,c-0 ro 0 ii CHO CH^C-O + *ih-ch2cqoh 04C-CHy)s Ç = 0 ch.* / "NaOC-CH-T « 3 0 0 h CH,C-0 3 Hydrolyse modérée CH»Ç-Ç=0 » 1 t NO 0 h [sel] CH-C-COOH r > CH,C-0 yjj Hydrogénation ■> » asymé trique 9=0 catalytique ch, CH=Ç-Ç=0 N 0 V c « ch.. ch=ç-cooh nh U CH, x T sel] chg-çh- cooh nh C-0 ch, (quantité importante de forme L) x indique l'atome de carbone asymétrique 4) 5) RO 0 \ séparation CH^C-O CH2-ÇH-C00H sollde/11qulde y NH i Ç=0 ch5 (Quantité importante de forme L) RO 9, CH,C-0 j5 /VN (L) RO 6) HO CHo-CH-C00H à t NH, 9=0 CH, CH2-CH-C00H nh, 5(a) 5(b) (L) CH. RO ch2-9h-cooh nh Ç=0 ch, RO (L) HO cho-ch-c00h d i NH,-, (L) HO HO CH29H-COOH NH0 L-DOPA 72 07885 4. 2128705 Dans les équations mentionnées ci-dessus, R représente un groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone. Tels que présentés dans l'équation 1, les produits réagissants de départ sont un 3-alc°xy-4-hydroxybenzaldéhyde et l'acé-5 tylglycine qu'on fait réagir avec de l'anhydride acétique pour former une 2-méthyl-4-(3'-alcoxy-4'-acétoxybenzal)-5-oxazolone. A titre de variante et de préférence, la réaction peut être réalisée en présence d'acétate de sodium. Cette réaction est connue dans la technique sous le nom de synthèse d'azolactone d'Erlenmeyer, dans 10 laquelle l'aldéhyde est condensé avec une acylglyeine en présence d'anhydride acétique (et d'ordinaire d'acétate de sodium) [Shaw, McMillan et Armstrong, Journal of Organic Chemistry 23, 27 (1958)]. La 2-méthyl-4-(3'-alcoxy-4'-acétoxybenzal)-5-oxazolone résultante est alors soumise à une hydrolyse modérée (équation 2) 15 pour obtenir l'acétate d'acide a-acétamido-4-hydroxy-3-alcoxy-cinnamique. Dans la réalisation du procédé de la présente invention, il est critique que l'hydrolyse de l'azolactone soit conduite de manière à éviter l'enlèvement du groupe acétyle en position 4 sur le groupe benzal. On a trouvé que le composé résultant per-20 mettait une récupération facile de la forme énantiomorphe désirée L dans les étapes ultérieures. L'hydrolyse modérée peut être réalisée, par exemple, en chauffant l'azolactone au reflux, pendant plusieurs heures, dans une solution d'eau-acétone pour donner l'acétate d'acide a-acétamido-4-hydroxy-3-alcoxyoinnamique. On 25 doit noter que l'acétate d'acide a-acétamido-4-hydroxy-3-alcoxy-cinnamique peut être préparé par des procédés autres que par la synthèse d'azolactone d'Erlenmeyer, tels que, par exemple, par l'acétylation d'un acide a-acétamido-4-hydroxy-3-alcoxycinnamique. On doit comprendre, en conséquence, que le procédé de la présente 30 invention n'est pas limité à l'utilisation de l'acétate d'acide a-acétamido-4-hydroxy-3-alcoxycinnamique préparé par hydrolyse modérée d'une azolactone, bien que ceci représente un procédé préféré pour préparer ces composés. Les avantages obtenus avec de tels composés sont obtenus principalement par suite de leur utili-35 té dans l'hydrogénation asymétrique catalytique, tel que décrit ci-après, et dans la récupération extrêmement facile de l'acétate de N-acétyl-3-(4-hydroxy-3-alcoxyphényl)-L-alanine résultant. L'acétate d'acide a-acétamido-4-hydroxy-3-aleoxycinna-mique est alors soumis à une hydrogénation asymétrique catalytique 40 (équation 3), tel que décrit ci-après, entraînant la production 72 07885 5. 2128705 d'un composé appelé acétate de N -a cé ty 1 -3 - ( 4-hydroxy-3-alcoxyphény1) alanine. Ce composé est présent sous forme des deux énantiomorphes L et D, l'énantiomorphe L étant présent en quantité principale et l1énantiomorphe D étant présent en quantité peu importante. 5 L'hydrogénation mentionnée ci-dessus peut être réalisée, de préférence, en présence d'une base. On doit noter que l'acétate d'acide a-acétamido-4-hydroxy-3-alcoxycinnamique peut être hydrogéné sous la forme d'un sel ou sous forme de l'acide en soi. Le produit résultant est alors soumis à des modes opéra-10 toires de cristallisation (équation 4), et une proportion extrêmement importante et inespérée de l'énantiomorphe L peut être cristallisée et peut être facilement séparée de la masse réactionnelle. On a trouvé, de manière inespérée, que l'énantiomorphe L pouvait être facilement récupéré, à partir du produit réactionnel indiqué 15 ci-dessus, dans un grand nombre de solvants. Ceci est particulièrement important dans un tel procédé pour la préparation de L-DOPA. Alors que, ce résultat est facilement obtenu avec l'acétate de N-acétyl-3-(4-hydroxy-3-alcoxyphényl)-alanine, il ne se produit pas avec la N-acétyl-3-(4-hydroxy-3-alcoxyphényl)-alanine et ceci mon-20 tre bien l'importance d'une hydrolyse modérée pour la préparation des composés tels que décrits ci-dessus. On a trouvé que ce produit qui se sépare contient approximativement 98 % de 1*énantiomorphe L, avec une faible quantité (approximativement 2 %) de l'énantiomorphe D. 25 L'énantiomorphe L récupéré est alors soumis à une hydro lyse pour retirer les groupes acétyles de la molécule (équation 5(a) entraînant la formation de L-3-alcoxytyrosine, ou bien l'énantiomorphe L peut être soumis à une hydrolyse plus forte dans laquelle le groupe alkyle est également retiré de la position 3 sur 30 le phényle, entraînant la formation directe de L-DOPA (équation 5(b) à titre de variante). Le produit de l'équation 5(a) (L-3-mé-thoxytyrosine) peut être soumis à une hydrolyse ultérieure (équation 6), entraînant également la formation de L-DOPA. On a trouvé au préalable que la 3-(3,4-hydroxyphényl)-35 alanine optiquement active pouvait être préparée par hydrogénation asymétrique catalytique dans laquelle un acide (3-(phényl disubsti-tué)-a-acétylamidoacrylique et/ou son sel est hydrogéné en présence d'une quantité catalytique d'un catalyseur homogène formé d'un complexe métallique de coordination optiquement actif, comprenant 40 un métal choisi dans le groupe se composant de rhodium, d'iridium, 72 07885 6. 2128705 de ruthénium, d'osmium, de palladium et de platine, en combinaison avec au moins un coordinat formé de phosphine ou d'arsine optiquement active. Ces catalyseurs sont solubles dans la masse réactionnelle et sont en conséquence désignés sous le nom de cataly-5 seurs "homogènes". Cette hydrogénation asymétrique catalytique est décrite avec plus de détails dans la demande de brevet français n° 71/16.805, déposée le 10 mai 1971 au nom de la société dite MONSANTO COMPANY sous le titre "Procédé d'hydrogénation asymétrique d'acides a-acylamido acryliques substitués en 3 et de leurs 10 sels, catalyseurs utilisés dans ce but et nouveaux produits ainsi obtenus". On a trouvé que ces catalyseurs qui sont préparés à partir de composés de rhodium solubles et de coordinats en phosphine optiquement actifs contenant un groupe o-anisyle sont particulière-15 ment préférés pour réaliser l'étape d'hydrogénation asymétrique catalytique dans le procédé de la présente invention.7 En particulier, les composés de rhodium solubles, en combinaison avec la (+)-méthylcyclohexyl-o-anisylphosphine optiquement active, fournissent d'excellents résultats. 20 On doit noter ici que, bien que la demande de brevet ci tée ci-dessus soit orientée pour fournir l'un ou l'autre énantio-morphe.tel que désiré, la formation de l'énantiomorphe L dans le procédé de la présente invention peut être prévue en choisissant un catalyseur optiquement actif et en réalisant l'hydrogénation; 25 si le mélange optiquement actif résultant ne contient pas l'énantiomorphe L en quantité principale, on doit simplement choisir le coordinat en phosphine ayant le pouvoir rotatoire opposé pour réaliser un tel résultat. Les exemples suivants sont donnés pour illustrer avec 30 plus de détails la présente invention. On doit comprendre que les détails spécifiques donnés dans les exemples ne sont pas indiqués à titre de limitation. Dans les exemples des "parties" en poids sont utilisées, sauf indications contraires. Dans les exemples, le pourcentage de pureté optique est déterminé par l'équation suivan-35 te, étant bien entendu que les activités optiques exprimées sous forme de pouvoirs rotatoires spécifiques sont telles que mesurées dans le même solvant : % de pureté optique = activité optique observée du mélange x 100 40 activité optique de l^énantiomorphe pur 72 07885 7. 2128705 EXEMPLE 1 Les phosphines et les arsines optiquement actives peuvent être préparées selon le mode opératoire de Mislow et Korpium, J. Am. Chem. Soc. 89, 4784 (1967). 5 PhPClg + 2 CH^OH > Ph-P(0CH5)2 Dans un récipient convenable équipé d'un moyen d'agitation, d'un moyen de mesure de températures et d'un moyen d'addition de matières, on a ajouté 250 parties de phényldichlorophos-phine, 240 parties de pyridine et 495 parties d'hexane. La solution a été refroidie jusqu'à environ 5-10°C et on a ajouté un mélange se composant de 96 parties de méthanol et de 27 parties d'hexane, avec agitation, pendant une période d'environ une heure et demie. Le mélange résultant a été agité pendant deux heures et demie de plus à environ 25°C. Cette réaction a été conduite sous une atmosphère ^ d'azote inerte. Le chlorhydrate de pyridine, formé durant la réaction, a été filtré et le filtrat concentré. Le résidu jaune a été distillé, en rassemblant une fraction incolore bouillant à 95,5~97°C/17 mm Hg (rendement de 82 % de phénylphosphonite de diméthyle [Harwood et Grisley, J. Am. Chem. Soc., 82, 423 (i960)}. 9 PhP(0CH3)2 + CH^I > PhP-OCH^ 25 Dans un récipient convenable équipé d'un moyen d'agita tion, d'un moyen de mesure de températures et d'un moyen d'addition de matières, on a introduit 11 parties de phénylphosphonite de diméthyle, 2,5 parties d'iodure de méthyle et 9 parties de toluène. La solution résultante a été lentement chauffée. La réac-30 tion est exothermique et la température augmente jusqu'à environ 110°C, le mélange réactionnel est maintenu à une température d'environ 100-120°C et on ajoute lentement encore 185 parties de phénylphosphonite de diméthyle. Des quantités supplémentaires d'iodure de méthyle, par incrément d'environ 1 partie, sont ajoutées à 35 l'occasion durant l'addition de phosphonite. On a maintenu le mélange réactionnel à environ 110°C pendant une heure de plus après l'addition des composants. Le mélange réactionnel a été alors distillé en rassemblant la partie bouillant à 148-149°C/17 mm Hg (rendement de 96 % de phénylméthylphosphinate de méthyle) [Harwood et 40 Grisley, J. Am. Chem. Soc., 82, 423 (i960)]. 72 07885 8. 2128705 CH, 0 CH, 0 ^P - OCH, + PC1K > P - Cl Ph Ph Dans un récipient convenable équipé d'un moyen d'agita-5 tion, d'un moyen de condensation, de moyens de mesure de températures et d'un moyen d'addition de matières, on a introduit 187 parties de phénylméthylphosphinate de méthyle et 1.600 parties de tétrachlorure de carbone. Dans ce mélange, on a ajouté 229 parties de pentachlorure de phosphore en trois portions de 50 parties et 10 une portion de 79 parties. On a observé une élévation de température lors de l'addition des trois premières portions. Le mélange a été agité à environ 60°C pendant deux heures et puis le tétrachlorure de carbone et 1'oxychlorure de phosphore ont été retirés par distillation. Le résidu a été distillé en rassemblant la frac-15 tion bouillant à 138-141°C/17 mm Hg (rendement de 95 % de chlorure méthylphénylphosphinique) fMethoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl) Vol. XII/I p. 243]. CH, A 20 /P-Cl + S base ^ -0 Ph ou Ph CH-j CH-j CH^ CH-j Dans un récipient convenable équipé d'un moyen d'agita-25 tion, d'un moyen de condensation, d'un moyen de mesure de températures et d'un moyen d'addition de matières, on a ajouté 78 parties de 1-menthol et 72 parties d'éther diéthylique. Dans la solution résultante, on a ajouté 119 parties de triéthylamine et le mélange résultant a été refroidi jusqu'à environ 0°C. Dans ce mélange, on 30 a ajouté en agitant 87 parties de chlorure méthylphénylphosphinique pendant une période d'environ une heure et demie, tout en maintenant la température à environ 0°C. On a laissé s'échauffer le mélange jusqu'à environ 25°C et puis on l'a chauffé au-reflux pendant environ 10 heures et demie. 25 Le mélange a été filtré pour retirer le chlorhydrate de triéthylamine et le filtrat concentré. Le filtrat, lors de la concentration, a fourni un solide fondant à 50-65°C qui est un mélange de diastéréoisomères de méthylphénylphosphinate de 1-menthyle (60 % de forme S et 40 % de forme R). 40 Le mélange de diastéréoisomères de méthylphénylphosphi- 72 07685 9. 2128705 10 nate de 1-menthyle a été dédoublé par cristallisation dans l'hexa-ne et/ou dans le mélange hexane-éther, en fournissant une forme S fondant à 78-82°C, ayant un pouvoir rotatoire spécifique [a]^=-94° (benzène), et une forme R fondant à 86-87°C, ayant un pouvoir rotatoire spécifique [a]^= -17° (benzène) 0 tf Ph - Px / CH, 3 3 Dans un récipient convenable équipé d'un moyen d'agitation, de moyens de mesure de températures, de moyens d'addition de matières et d'un moyen de réfrigérant, sous une atmosphère 15 d'azote inerte, on a ajouté 18,3 parties de tournures de magnésium, 14 parties d'éther diéthylique et une quantité d'iode amorçant la réaction. Une faible quantité de bromure d'o-anisyle a été ajoutée pour amorcer la réaction, et puis on a lentement ajouté un mélange . se composant de 138 parties d'o-bromo-anisol et de 400 parties 20 d'éther diéthylique, à un taux qui maintient un reflux modéré du mélange réactionnel. Après achèvement de lfaddition, le mélange a été soumis au reflux deux heures de plus. Dans ce mélange, on a ajouté un mélange se composant de 74 parties de la forme R du méthylphénylphosphinate de 1-menthyle 25 (le choix de la forme S ou R dépend de l'énantiomorphe désiré) et de 450 parties de benzène. L'éther diéthylique a été alors retiré et le mélange résultant chauffé à 78°C pendant 64 heures. Le produit réactionnel formé du complexe de magnésium a été décomposé avec une solution de chlorure d'ammonium et le pro-30 duit extrait de la phase aqueuse avec du benzène. Après enlèvement du benzène, l'huile résiduelle a été distillée d'abord en retirant une coupe de menthol et puis en prenant le produit à 180-190°C et sous une pression de 0,5 mm Hg. La matière brute a été formée avec un rendement de 60 %. En utilisant l'isomère R, on a obtenu l'oxy-35 de de méthylphényl-o-anisylphosphine ayant un pouvoir rotatoire spécifique ra]^5 = +27° (méthanol) och3 .L-t\ Ph - Px—(J + HSiCl^ + Et?N 40 CH, 3 / w 72 07885 10. 2128705 Dans un récipient convenable, ayant une atmosphère d'azote inerte, équipé de moyens d'agitation, de moyens de mesure de températures et d'un moyen d'addition de matières, on a introduit 16 parties de trichlorosilane et 100 parties de benzène à environ 5 5°C. Dans ce mélange, à 4-6°C, on a ajouté un mélange de 12 parties de triéthylamine et de 50 parties de.benzène. Le mélange résultant a été chauffé jusqu'à 70°C et on a ajouté un mélange de 7,5 parties d'oxyde de (+)méthylphényl-o-anisylphosphine dans 30 parties de benzène. Le mélange a été chauffé jusqu'à 70°C pendant 10 une période d'une heure et puis refroidi jusqu'à 25°C. Le produit réactionnel formé du complexe de silicium a été décomposé en l'ajoutant, sous de l'azote, à 75 parties de soude à 20 % à 25°C, tout en refroidissant. La couche organique contenant la phosphine désirée est séparée et on a obtenu un rende-15 ment à 95 % de méthylphényl-o-anisylphosphine ayant un pouvoir rotatoire spécifique = +41° (méthanol), lorsque l'oxyde de phosphine préparé ci-dessus ayant un pouvoir rotatoire spécifique [a]|5= +27° (méthanol) a été utilisé. EXEMPLE 2 20 Préparation de méthylcyclohexyl-o-anisylphosphine OCH-j + h-, Hh à 5^/c ? 25 30 w CH, 3 Dans un autoclave d'un litre, on a ajouté 143 parties d'oxyde de (+) méthylphényl-o-anisylphosphine, 28 parties de rhodium à 5 % sur du carbone et 250 parties de méthanol. La fournée a été chauffée jusqu'à 75°C et agitée sous une pression de 57kg/ p cm d'hydrogène. Quand l'absorption d'hydrogène a cessé, l'analyse par résonance magnétique nucléaire montrait que la réaction était achevée à 75 %. On a encore ajouté 7,0 parties de cataly-seur, la fournée a été remise sous pression jusqu'à 57 kg/cm et elle a été soumise à la réaction jusqu'à achèvement à 96 %. Le catalyseur a été filtré et le méthanol retiré sous vide. L'huile brute a été placée dans 200 parties d'éther dibuty-lique et refroidie jusqu'à 0°C. Les cristaux qui se sont séparés ont été filtrés et lavés à 1'hexane. On a obtenu 63 parties d'oxyde de méthylcyclohexyl-o-anisylphosphine fondant à 108-110°C ayant 20 un pouvoir rotatoire spécifique [a]D =• +630 (méthanol). 35 72 07885 h. 2128705 L'oxyde de phosphinê^iïïdiqué ci-dessus peut être réduit en méthylcyclohexyl-o-anisylphosphine avec un rendement de 95 % en utilisant HSiCl^ et de la triéthylamine, exactement comme on l'a décrit ci-dessus pour la méthylphényl-o-anisylphosphine. La méthyl-5 cyclohexyl-o-anisylphosphine résultante est un liquide ayant un pouvoir rotatoire spécifique [a]^° = +98,5° (méthanol). EXEMPLE 3 Dans un récipient de réaction convenable, on a introduit 300 grammes (2,9 moles) d'anhydride acétique, 10 grammes (10,25 10 moles) de soude et 152 grammes (1,0 mole) de vanjjline. La masse résultante est amenée jusqu'à une température d'environ 90 à 100°C et une solution qui est réalisée en chauffant à 100°C une mole de glycine et une mole d'anhydride acétique est ajoutée pendant une période d'une heure (0,5 mole d'acétylglycine). La masse réaction-15 nelle est maintenue à environ 90 à 95°C pendant environ 2 heures et puis refroidie jusqu'à 50°C pour séparer par cristallisation la 2-méthyl-4-(3'-méthoxy-4'-acétoxybenzal)-5-oxazolane. On récupère 124 grammes du produit (0,42 mole). Cette matière est lavée avec de l'acide acétique froid qui peut être ramené dans la réac-20 tion. 100 grammes de l'azolactone résultante sont transformés en boue dans une solution de 100 grammes d'eau et de 300 grammes d'acétone. La boue est chauffée jusqu'au reflux (approximativement 65°C) et maintenue à cette température pendant environ 3 à 4 heu-25 res. L'acétone est ensuite distillée jusqu'à ce que la cristallisation commence (environ 73 à 75°C) et est alors refroidie jusqu'à la température ambiante, la matière solide étant séparée par fil-tration. L'acétone retirée peut être recyclée. On obtient un rendement d'approximativement 90 à 95 % en poids d'acétate d'acide 30 a-acétamido-4-hydroxy-3-méthoxycinnamique. On a introduit dans un autoclave d'un litre 100 grammes (0,34l mole) d'acétate d'acide a-acétamido-4-hydroxy-3-méthoxy-cinnamique, 254 millilitres de méthanol, 170 millilitres d'eau et 13*7 S (0,34l mole) de soude. La boue obtenue a été amenée jusqu'à 35 environ 2 5°C et sous une pression d'hydrogène de 3,8 kg/cm et on y a ajouté une solution de catalyseur dans 6 millilitres de benzène qui a été fabriquée à partir de 0,025 gramme (0,115 milliéqui-valent) de chlorure de 1,5-cyclohexadiènerhodium [Rh-(1,5-hexadiè-ne)Cl]2 (J. Am. Chem. Soc. 86, 217'(1964)), ët on a ajouté 0,058 40 gramme (0,250 milliéquivalent) de (+)méthylphényl-o-anisylphosphi- 72 07885 12. 2128705 ne (tout en empêchant l'entrée d'air). La charge de catalyseur équivalait à 0,01l8 gramme de rhodium métallique. L'hydrogène est' absorbé immédiatement et l'absorption est achevée en 8 heures, en donnant le composé appelé acétate de N-acétyl-3-(4-hydroxy-3-mé-5 thoxyphényl)-alanine, 80 % de ce composé étant présents sous la forme de l'énantiomorphe L et 20 % étant présents sous forme d'un énantiomorphe D. Après la réaction, le méthanol est retiré sous vide jusqu'à environ 65°C. On ajoute de l'acide chlorhydrique concentré 10 (40 grammes) et l'énantiomorphe L se sépare par cristallisation, alors que la solution restante contient une proportion égale des énantiomorphes D et L. Si on souhaite récupérer encore l'énantiomorphe L, on peut passer par une étape de dédoublement connue classiquement. 15 Dans une solution de 122 grammes (1,50 mole) d'acide bromhydrique dans 128 grammes d'eau (47 #), on ajoute 89,0 grammes (0,30 mole) d'acétate de N-acétyl-3-(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)-L-alanine et la masse est soumise au reflux entre environ 105 et 110°C pendant 3 heures; durant ce temps, 28 grammes (0,30 mole) 20 de bromométhane se dégagent. A la fin de la réaction, la masse ré-actionnelle est refroidie jusqu'à 25 à 30°C et neutralisée jusqu'à un pH de 3 avec 48 grammes de soude. La L-DOPA se sépare par cristallisation et est récupérée par filtration et lavage avec de l'eau froide. 25 Si cela est nécessaire, la L-DOPA peut être recristalli sée à partir d'eau chaude, par exemple, dans une solution à 3 à 4 % pour donner un produit de qualité pharmaceutique. EXEMPLE 4 On a introduit dans un autoclave 25,0 g (0,085 mole) 30 d'acétate d'acide a-acétamido-4-hydroxy-3-méthoxycinnamique, 300 ml de méthanol et 0,36 ml de NaOH à 50 %. L'autoclave a été mis sous pression avec un mélange 50/50 de N2 et de Hg jusqu'à 3*45 kg/cm^. Une solution de catalyseur a été préparée en dissolvant 35 0,0050 g (0,023 meq) de chlorure de 1,5-cyclohexadiènerhodium !~Rh(l,5-hexadiène)Cl]2, (J. Am. Chem. Soc. 86, 217 (1964)), dans 0,5 ml de benzène et en ajoutant, sous de l'azote, 0,051 meq de (+)méthylcyclohexyl-o-anisylphosphine (pureté optique = environ 90 %) dans 2,4 ml de benzène. On a fait barboter de l'hydrogène à 40 travers cette solution pendant 10 minutes. La solution de cataly 72 07885 13. 2128705 seur a été alors ajoutée à l'autoclave. L'hydrogénation a été réalisée à 60°C et a été achevée en 4 heures. Le produit obtenu par 1'évaporation du solvant avait un pouvoir rotatoire spécifique [a]^ = +38,2° (sel de sodium dans 5 l'eau). L'acétate de N - a cé ty1-3-(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)-L-ala-nine pur, également sous forme d'un sel de sodium dans l'eau, avait un pouvoir rotatoire spécifique = +54,0°. Ainsi, la pureté optique de l'échantillon était 70,7 % c'est-à-dire meilleure qu'un rapport 85/15 entre les énantiomorphes L et D. 10 L'acétate de N-acétyl-3-(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)-L- alanine peut être facilement récupéré par cristallisation et transformé en L-DOPA comme dans l'exemple 3. EXEMPLE 5 Hydrogénation asymétrique d'acétate d'acide q-acétamido-4-hydroxy-15 3-méthoxycinnamique Dans un dispositif d'hydrogénation comme dans l'exemple 4, on a ajouté 596 parties de méthanol, 0,9 partie de triéthylamine et 149 parties d'acétate d'acide a-acétamido-4-hydroxy-3-méthoxycinnamique. La boue a été chauffée jusqu'à 50°C, complète-20 ment purgée pour retirer toutes les traces d'oxygène et finalement p réglée jusqu'à 50°C et sous une pression de 3,8 kg/cm d'hydrogène. On a ajouté une solution de catalyseur fabriquée en dissolvant 0,036 partie de chlorure de 1,5-cyclooctadiènerhodium dans 1,9 partie de benzène, suivie de 0,075 partie de (+)méthyl-25 cyclohexyl-o-anisylphosphine dans 1 partie de méthanol, et le mélange traite avec de l'hydrogène pendant 5 minutes. La solution claire résultante a été alors amenée dans le dispositif d'hydrogénation sous une pression d'hydrogène. L'hydrogénation commence immédiatement et est achevée à peu près en 2 heures. Le dosage du mé-30 lange réactionnel montre que la pureté optique est de 72 %, ce qui correspond à un mélange L/D de 86/14. 100 parties d'acétate de N-acétyl-3-(4-hydroxy-3-méthoxyphényl ) -L-alanine pur peuvent être obtenues en séparant par distillation 422 parties de méthanol et en recristallisant, suivi 35 d'un lavage des cristaux résultants avec du méthanol. Le produit fond à l80°C. et a un pouvoir rotatoire spécifique [a]^°= +40,-5° (méthanol). En utilisant un mode opératoire semblable avec la (-) méthylcyclohexyl-o-anisylphosphine, on a obtenu l'analogue D ayant-40 une pureté optique de 65 %. Ainsi, par un choix convenable de la 72 07885 14. 2128705 phosphine, on peut obtenir l'un ou l'autre énantiomorphe en quantité importante. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. 72 07885 15. 2128705 REVENDICATIONS 1 - Procédé caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre à une hydrogénation asymétrique catalytique l'acétate d'acide a-acétamido-4-hydroxy-3-alcoxycinnamique et/ou son sel pour former 5 l'acétate de N-acétyl-3-(4-hydroxy-3-alcoxyphényl)-L-alanine en quantité principale et l'acétate de N-acétyl-3(4-hydroxy-3-alcoxy-phényl)-D-alanine en quantité peu importante, à récupérer l'acétate de N-acétyl-3-(4-hydroxy-3-alcoxyphényl)-L-alanine par cristallisation et à hydrolyser l'acétate de N-acétyl-3-(4-hydroxy-3-al- 10 coxyphényl)-L-alanine récupéré pour former la 3-(3,4-dihydroxyphé-nyl)-L-alanine. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acétate d'acide a-acétamido-4-hydroxy-3-alcoxycinnamique est préparé par l'hydrolyse modérée de 2-méthyl-4-(2'-alcoxy-4'-acéto- 15 xybenzal)-5-oxazolone. 3 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrogénation asymétrique catalytique est conduite en présence d'un complexe de coordination homogène, optiquement actif, d'un métal choisi dans le groupe se composant de rhodium, d'iri- 20 dium, de ruthénium, d'osmium, de palladium et de platine, en combinaison avec au moins un coordinat de phosphine ou d'arsine optiquement actif. 4 - Procédé selon la revendication ~5,, caractérisé en ce que le métal est le rhodium. 25 5 - Procédé selon la revendication 3* caractérisé en ce que le complexe de coordination homogène optiquement actif est préparé à partir d'un composé de rhodium soluble et d'une phosphine optiquement active contenant un groupe o-anisyle. 6 - Procédé selon la revendication 5* caractérisé en ce 30 que la phosphine est la (+)méthylphényl-o-anisylphosphine ou la (+)méthylcyclohexyl-o-anisylphosphine. 7 - A titre de produits industriels nouveaux, composés représentés par la formule développée : 0 R0 55 CH,C-0 f CH=Ç-C00H 3 \=/ pi C=0 I CH, 3 et ses sels, où R est un groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes de car- 40 bone. 72 07885 16. 2128705 10 8 - Composé selon la revendication J, caractérisé en ce que R est le groupe méthyle. 9 - A titre de produits industriels nouveaux, composés représentés par la formule développée : - R0V-\ CH^C-0 —(f V> CH2-ÇH-C00H NH ç=o CH^ et ses sels, où R est un groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone . 10 - Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce que R est le groupe méthyle. 11 - A titre de produits industriels nouveaux, a) acétate d'acide a-acétamido-4-hydroxy-3-méthoxycinnamique b) acétate de N-acétyl-3-(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)-L-alanine. 12 - Mélange, caractérisé en ce qu'il comprend les énan-tiomorphes L et D de l'acétate de N-acétyl-3-(4-hydroxy-3-méthoxyphényl) -alanine et/ou ses sels où l'énantiomorphe L est présent en 20 quantité principale.