Brevet FR2128292A1 — publié le 19721020

La présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux dérivés imidazoliques à effet pharmacologique de la formule générale I (voir la feuille des formules) dans laquelle et R3 signifient un groupe alcoyle, alcoyle, cycloalcoyle, aralcoyle ou aryle éventuellement substitué et R et R signifient un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, aralcoyle ou aryle éventuellement substitué. Il I1 est connu de préparer des dérivés imidazoliques conte- nant en position 4 du noyau imidazole directement ou par l1inter- médiaire d'un substituant un groupement ester. C'est ainsi qu'en chauffant de l'ester &alpha; -isonitroso-acétique avec du formaldéhyde et avec des amines primaires dans des solvants polaires, on obtient des hydroxy-2-alcoxy-4-carbonyl-imidazoles substitués en 1 qui montrent des légers effets analgiques, atténuants pour le système nerveux central, antipyrétiques et antiphlegmasiques. Les esters respectifs sont obtenus par réaction du hydroxy-4(5)méthyl-imidazole avec des chlorures des acides carboxyliques. Examinés quant à un effet antitumorique, ces composés ont été absolument inefficaces. Toutes ces substances présentent un faible effet dépressif sur le système nerveux central et en partie un faible effet hypertensif ou hypotensifW Be chlorhydrate d'acétyl-1(acétoxy-2-éthyl)-4-imidazole peut être préparé de manière à faire réagir de la dihydroxy-1,4-butanone-(2) avec de l'acétate de cuivre, avec de l'ammoniaque concentrée et avec du formaldéhyde. À partir de(l'hydroxy-2-phényl)-4(5)-imidazole, on obtint avec des chlorures des acides carboxyliques ou avec des anhydrides des acides carboxyliques dans du chloroforme ou dans du toluène les dérivés acyloxy correspondants. Ces réactions ne se prêtent qu'en partie à la préparation des composés de la formule générale I, parce qu'il se forme ou bien des composés non substitués en 1 ou bien des hydroxy-2 imidazoles. Les rendements sont également parfois faibles et les réactions nécessairement de longue durée (12 heures). D'autres effets pharmacologiques des imidazoles obtenus n'ont pas té décrits Jusqu'S présent. L'invention a pour but de trouver un procédé de préparation simple et économique de nouveaux dérivés imidazoliques. Le problème posé consiste en ce que ces nouveaux dérivés imidazoliques doivent présenter un effet pharmacologique. On a trouve que les composés de la formule générale I dans laquelle des groupes RI, R. R3 et R ont des significations mentionnées ci-dessus montrent des propriétés pharmacologiques ini- portantes, notamment un bon effet hypotensif, un effet inhibiteur de la mono-aminoxydase, de même que des effets anticonvulsifs, antiphlogistiques, cholérétiques et antiviraux. çonformément à l'invention, on obtient les composés de la formule générale I de façon à faire réagir, le cas échéant, en présence de diluants, des dérivés imidazoliques de la formule générale il (voir la feuille des formules) dans laquelle 21, R2 et R4 ont les 8igni- fications déjà mentionnées, ou leurs sels d'addition d'acides, avec des composés de la formule générale III (voir la feuille des formules) dans laquelle R3 a les significations mentionnées ci-dessus et X représente un atome d'halogène, de préférence de chlore, ou le radical d'un anhydride des acides carboxyliques. Lorsque dans les composés de la formule générale III, dans laquelle R3 a les significations déjà mentionnées, X représente un atome halogène, de préférence un stome de chlore, on réalise la réaction de préférence dans de la lessive de soude diluée. Lorsque dans les composés de la formule générale III, dans laquelle R3 a les significations mentionnées ci-dessus1 X représente le radical d'un anhydride des acides carboxyliques, on utilise comme diluant de préférence le composé de la formule générale III en excès. En ce qui concerne le traitement ultérieur du mélange réactionnel, on peut utiliser les procédés connus. La présente invention concerne également la préparstion des sels des dérivés imidazoliques de la formule générale I avec des acides inorganiques ou organiques. Il n'est pas nécessaire, pour préparer les sels, d'isoler la base imidazolique. Les exemples qui vont suivre expliquent l'invention en plus de détail sans y apporter des limitations. Les températures sont exprimées en degrés celsius. EXEMPLE 1 On chauffe pendant une heure, à 1400, 30 g (0,1387 mole ) de butyl-1(hydroxy-4-phényl)4-imidazole avec 45 cm3 (0,477 mole ) d'anhydride acétique et deux gouttes d'acide sulfurique concentré. Ensuite, l'anhydride acétique excédentaire de même que l'acide acétique qui s'est produit sont éliminés par distillation dans le vide, le butyl-1(acétoxy-4-phényl)4-imidazole (B 328) qui subsiste est desséché sur porcelaine poreuse et purifié par recristallisation dans de la benzine en utilisant du charbon actif. Rendement : 31 g (86,5 % de la théorie) point de fusion 710 à 720 015H18N202(258,3) calculé C 69,74 H 7,02 N 10,85 trouvé C 69,83 H 6,87 N 10,61 Chlorhydrate de butyl-1(acétoxy-4-phényl)4-imidazole C15H18N202'HC1 (294,8) point de fusion 1290 à 1320 (isopropanol) calculé C 61,11 H 6,50 N 9,50 Cl 12,03 trouvé C 60,58 H 6,89 N 9,67 Cl 11,52 EXEMPLE 2 On introduit dans 130 cm3 de lessive de soude diluée se trouvant dans un ballon à fond rond 42,1 g (0,2 mole ) de chlorhydrate de méthyl-1(hydroxy-4-phényl)4-imidazole et, en agitant énergiquement, on ajoute par portions alternativement 28,1 g (0,2 mole ) de chlorure de benzoyle et de la lessive de soude diluée. On poursuit l'agitation Jusqu'à ce que la solution réactionnelle reste alcaline. Ensuite on chauffe pendant 30 minutes sur le bain-marie et on refroidit le méthyl-1(benzoxy-4- phényl)4-imidazole précipité (B 323) est séparé par essorage, lavé avec de l'eau glace jusqu'à l'état non alcalin et purifié par recristallisation dans du méthanol en utilisant du charbon actif. Rendement : 34 g (61,1 % de la théorie) point de fusion 1910 à 1930C C17H14N202 (278,3) calculé C 73,36 H 5,07 N 10,07 trouvé C 73,07 H 5,34 N 10,28 Chlorhydrate de méthyl-1(benzoxy-4-phényl)4-imidazole, C17H14N2020HCl (314,8) point de fusion 2220 à 2240 (eau) calculé C 64,86 H 4,80 N 8,90 Cl 11,26 trouvé C 65,22 H 4,74 N 8,82 Cl 11,19 Formules autres exemples Dési - Formule brute Pré- Rapport R R R R4 gna- (poids moléculai- para- molécution re) tion laire ana logue à l'exemple B322 méthyle H méthyle H C12H12N2O2 1 1:3,2 (216,2) C12H12N2O2.C4H6O6 (366,3) B 455 méthyle H éthyle H C13H14N2O2 1 1::3,7 (230,3) C13H14N2O2@C4H6O6 (380,4) - 3 456 méthyle H propyle H C14H16N2O2 1 1:3,7 (244,3) C14H16N2O2@C4H6O6 (394,4) - 3 327 butyle H phényle H C20H20N202 2 1:1,0 (320,4) C20H20N2O2@HCl - (356,9) Durée de Rendement Point de A n a l y s e réaction (%) fusion température p.f.[ C] C H N Cl de réaction purification dans 1,5 h 81,5 133 à 134 66,65 5,59 12,96 1200 n-propanol 66,47 5,54 13,20 - - 174 à 176 52,45 4,95 7,65 méthanol 52,48 4,73 7,85 1 h 67,6 138 à 140 67,81 6,13 12,17 1300 éthanol/eau 67,60 6,06 12,37 134 à 136 53,68 5,30 7,37 éthanol 53,90 5,57 7,07 1 h 68,8 116 à 117 68,83 6,60 11,47 1300 éthanol/eau 69,30 6,83 11,18 - - 116 à 118 54,82 5,62 7,10 éthanol 54,54 5,70 7,12 18,8 101 à 102 74,97 6,29 8,75 éthanol 75,30 6,27 8,93 - - 196 à 198 67,31 5,93 7,85 9,94 isopropanol 67,62 5,92 7,61 9,87 partie à droite du tableau de la page 5 REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de nouveaux dérivés imidazoliques à effet pharmacologique de la formule générale I (voir feuille des formules) dans laquelle R et R signifient un groupe alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, aralcoyle ou aryle éventuellement substitué et R et R signifient un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, aralcoyle ou aryle éventuellement substitué, de mQme que, le cas échéant, de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir, éventuellement en présence de diluants, des composés de la formule générale II, (voir feuille des formules), dans laquelle R1, R2 et R ont les significations mentionnées ci-dessus, ou leurs sels d'addition d'acides, avec des composés de la formule générale III (voir feuille des formules) dans laquelle R3 a les significations mentionnées ci-dessus et X représente un atome d'halogène, de préférence de chlore, ou le radical d'un anhydride des acides carboxyliques et que, le cas échéant, on transforme les produits réactionnels obtenus avec des acides en sels d'addition d'acides. 2 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que les substances R à R de la formule générale I comportent de préférence comme substituants additionnels, chaque fois de manière simple ou multiple, un halogène, les groupes nitro ou alcoxy, un radical hydrocarbure ou hétérocyclique ou qu'ils sont éventuellement en plus benzo-condensés. 3 - Procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'au cas où dans la formule générale III, R3 a les significations mentionnées ci-dessus et X représente un atome d'halogène, de préférence de chlore, la réaction est réalisée de préférence dans de la lessive de soude diluée; 4 - Procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'au cas où dans la formule générale III, R3a les significations mentionnées ci-dessus et X représente le radical d'un anhydride des acides carboxyliques, la réaction est réalisée de préférence en présence des composés de la formule générale III en excès.