Brevet FR2111954A1 — publié le 19720609

i 2111954 10 15 20 ■ j La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du thiophène, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les nouveaux dérivés de l'acide thiophène-4-carboxylique répondant à la formule générale I (I) dans laquelle R^ représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, Rg représente l'hydrogène, le chlore ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs et R^ représente l'hydrogène, le chlore, le brome ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, pouvant également représenter le fluor ou un groupe trifluoro-méthyle lorsque Rg représente l'hydrogène, et les sels de ces composés. Lorsque R^ représente un groupe alkyle inférieur, celui-ci contient de préférence de 1 à 4 atomes de carbone et signifie plus particulièrement le groupe méthyle ou éthyle. Lorsque R2 et R^ représentent des groupes alkyle ou alcoxy inférieurs, ceux-ci contiennent de préférence de 1 à 3 atomes de carbone et signifient en particulier le groupe méthyle ou méthoxy. Selon le procédé de l'invention, pour préparer les nouveaux dérivés de l'acide thiophène-4-carboxylique, on oxyde des composés de formule II 30 35 (II) 71 38880 21119,54 dans laquelle Rp et R_ ont les significations déjà données et I représente un groupe alkyle inférieur, ce qui donne les composés de formule la r*oocv (la) 10 R, 15 20 et R., ont les significations déjà données. 3 dans laquelle R^, ^ On opère avantageusement dans un solvant polaire inerte, comme par exemple un alcool aliphatique inférieur tel que l'éthariol. Dans un tel solvant, le composé de formule II se trouve probablement en partie sous forme de composé de formule lia T ■ OH (lia) 25 30 35 dans laquelle R,, R~ et R_ ont les significations déjà données. 1 d. 3 Comme agent d'oxydation on peut utiliser, par exemple, l'oxygène de l'air, l'eau oxygénée, le chlore, le N-bromosuccinimide, le bioxyde de manganèse, le permanganate de potassium ou le bioxyde de plomb. Selon un autre procédé de 1'invention, on hydrolyse les composés de formule la, ce qui donne les composés de formule Ib h00c (Ib) 71 38880 2111954 dans laquelle Rg et R^ ont les significations déjà données. On peut par exemple effectuer l'hydrolyse des composés de formule la en présence d'une base telle qu'un hydro xyde de métal alcalin ou alcalino-terreux, ou en présence 5 d'un catalyseur acide comme l'acide chlorhydrique ou sulfurique On opère par exemple à une température comprise entre la température ambiante et 100°, pendant environ 1 à 50 heures. On peut ensuite isoler et- purifier les composés de formule I ainsi obtenus, selon les méthodes habituelles et 10 les transformer en leurs sels. Pour préparer les produits de départ de formule II, on peut par exemple cycliser des composés de formule III 15 r*ooc-ch2-ch2-s-ch-coor* 20 25 30 (IIx) T dans laquelle R^, R^ et R^ ont les significations déjà données, selon les méthodes connues. On peut préparer les composés de formule III en faisant réagir des composés de formule IV rJooc-ch2-c^2-sh (IV) dans laquelle R^ a la signification déjà donnée, avec des composés de formule V (V) 35 71 38880 4 2111954 dans laquelle R^, Rg et R^ ont les significations déjà données, dans un solvant organique inerte et en présence d'un agent de condensation basique comme par exemple un alcoolate de métal alcalin. Les composés de formule Y peuvent être préparés, par exemple, par réaction des composés de formule VI j?00R* (VI) 10 i dans laquelle R^, R2 et R^ ont les significations déjà données, 15 avec le N-bromosuccinimide. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades et sont données non corrigées. 20 Exemple 1 "Vh.ydroxy-2-phényl-thiophfene-4-carboxylate d'éthyle A 650 g de tétrahydro-3-oxo-2-phényl-thiophène-4-carboxylate d'éthyle dissous dans 10 fois sa quantité d'éthanol on ajoute goutte à goutte en l'espace de 2 heures, à 60° et 25 tout en agitant, 1300 ml d'une solution aqueuse à 40 $ d'eau oxygénée. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante et on le filtre. Après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, le >-hydroxy-2-phényl-thiophène-4-carboxylate d'éthyle fond à 83-86°. J/0 Le tétrahydro-3-oxo-2-phényl-thiophène-4-cc.rboxylate d'éthyle, utilisé comme produit de départ, peut être obtenu de la manière suivante : On ajoute par portions, sous atmosphère d'azote et tout en chauffant, 16,7 g de sodium à 400 ml d'éthanol absolu. 35 Quand la dissolution est complète, on agite encore pendant J>0 minutes, on évapore le solvant sous pression réduite, on ajoute 71 38880 2111964 deux fois 100 ml de toluène et on évapore à nouveau à siceité. On met en suspension le résidu dr évaporation, sous atmosphère d'azote, dans 400 ml de toluène, on refroidit à 5° "et en ajoute goutte à goutte et en l'espace de 15 minutes, une solution 5 de 10 g d'a-[2-(éthoxycarbonyl)éthylthioj-phénylacétate d'éthyle dans 600 ml de toluène. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à Ô0°, on le refroidit ensuite à la température ambiante, on ajuste le pH à 3 et on sépare la phase tolué-nique. On extrait encore la phase aqueuse à deux reprises avec 10 du toluène et on évapore 'à siccité les extraits toluéniques réunis. Le tétrahydro-3-oxo-2-phényï-thiophène-4-aarboxylate d'éthyle ainsi obtenu fond à 68-72°. Exemple 2 Acide 3-hydroxy-2-phényl-thiophène-4-carboxylique 15 Tout en agitant et en refroidissant, on ajoute 500 g de 3-hydroxy-2-phényl-thiophène-4-carboxylate d'éthyle à un mélange de 1000 ml d'hydroxyde de sodium à 30 ^ et de 2000 ml d'éthanol. On fait bouillir au reflux pendant 90 minutes et on évapore ensuite l'éthanol sous pression réduite. Tout en refroi-20 dissant, on acidifie le mélange réactionnel au moyen d'un excès d'acide sulfurique concentré jusqu'à réaction acide au congo, on laisse cristalliser pendant la nuit au réfrigérateur et on filtre. Après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, l'acide 3-hydroxy-2-phény1-thiophène-4-25 carboxylique fond à 186-190°. Exemple 3 3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-thiophène-4-carboxylate d'éthyle On met en suspension 264 g de tétrahydro-2-(4-méthoxyphényl) -3-oxo-thiophène-4-carboxylate d'éthyle dans JQO ml 30 d'éthanol à 60° et on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes et tout en agitant, 300 ml d'eau oxygénée à 30 #. Tout le produit se dissout avec dégagement de chaleur. On laisse ensuite refroidir le mélange réactionnel,on l'agite pendant-30 minutes à 0° et on sépare par filtration le produit brut qui a 35 précipité. Le 3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-thiophène-4~carboxy-late d'éthyle fond à- 80-84° après recristallisation dans l'éthanol. 71 38880 6 2111954 Le tétrahydro-2-(4-méthoxyphényl)-3-oxo-thiophène-4-carboxylate d'éthyle, utilisé comme produit de départ, est préparé de la manière suivante : a) On ajoute goutte à goutte, à la température ambiante et en 5 l'espace de 45 minutes, 197 g de £-mercapto-propionate d'éthyle à 44 g d'hydrure de sodium'dans 1750 ml de toluène. On chauffe ensuite pendant une heure à 60°, on refroidit et on ajoute goutte à goutte 500 g d'a-bromo-p-méthoxyphényl-acétate d'éthyle. On agite pendant 24 heures à la tempéra-10 ture ambiante, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à siccité. On obtient ainsi à l'état brut,sous forme d'une huile,1'a-[2-(éthoxycarbonyl) éthylthio]-4-méthoxy-phényl-acétate d'éthyle qu'on utilise dans l'étape suivante sans purification préalable. 15 b) On prépare dans un ballon à sulfoner une suspension de 187 g d'éthylate de sodium fraîchement préparé dans 1300 rnl de toluène et on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 6ô minutes, 403 g ■d'a-[2-{éthoxycarbonyl)éthylthio]-4-raéthoxy-phényl-acétate d'éthyle à l'état brut, dissous dans 200 ri 20 de toluène. On agite le mélange réactionnel pendant uns heure à la température ambiante, puis on chauffe pendant 90 minutes à 60°, on refroidit et on verse sur un mélange de 1 500 ml d'acide sulfurique 2N et de glace. On lave la phase-organique successivement à l'eau, avec une solution 25 aqueuse de bicarbonate de sodium et de nouveau à l'eau, on sèche la phase toluénique sur sulfate de magnésium et on l'évaporé, ce qui donne le tétrahydro-2-(4-méthoxyphényl)-3-oxo-thiophène-4-carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile sombre qu'on fait cristalliser dans une petite quantité 30 d'éthanol; il fond à 77-SO°. Exemple 4 2-(4-chlorophényl)-3-hydroxy-thiophène-4-carboxylate d'éthyle On ajoute en l'espace de 90 minutes, à 60°, 1 litre d'eau oxygénée à 30 % à une suspension de 500 g de 2-(4-chloro-35 phényl)-tétrahydro-3-oxo-thiophène-4-carboxylate d'éthyle dans 4 litres d'alcool. Tout le produit se dissout avec dégagement bad original gopy 71 38880 7 2111954 de chaleur, puis le 2-(4-chlorophényl)-3-hydroxy-thiophène-4-carboxylate d'éthyle commence à cristalliser. On laisse refroidir, on agite pendant une demi-heure à 0° et on filtre. Le 2-(4-chlorophényl)-3-hydroxy-thiophène-4-carboxylate d'éthyle fond 5 à 91-93" après recristallisation dans l'éthanol. Le 2-(4 -chlorophényl)tétrahydro-3-oxo-thiophène-4-carboxylate d'éthyle, utilisé comme produit de départ, est préparé de la manière suivante : a) A une solution alcoolique d'éthylate de sodium, préparée 10 à partir de 86 g de sodium et de- 2 litres d'éthanol, on ajoute goutte à goutte 500 g de 0-mercapto-propionate d'éthyle. On chauffe pendant un court moment à 50°, on refroidit à 5° et on introduit en l'espace d'une heure, à cette température, 1120 g d'a-bromo-4-chlorophényl-acétate 15 d'éthyle dilué avec 1000 ml d'éthanol. On fait bouillir le mélange réactionnel au reflux pendant une heure, on évapore l'alcool sous pression réduite et on répartit le résidu entre de l'eau et de l'éther. On lave la phase éthérée avec une solution saturée de chlorure de sodium> on la 20 sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. L'a-[2- (éthoxycarbonyl)éthylthio]-4-chlorophényl-acétate d'éthyle ainsi obtenu sous forme d'une huile est utilisé sans purification préalable dans la cyclisation subséquente. b) Dans un ballon â sulfoner, on met en suspension 490 g 25 d'alcoolate de sodium fraîchement préparé dans 5 litres de toluène et on ajouta goutte à goutte, en l'espace de 2 heures, 1 d'a- [2-(éthoxycarbonyl)éthylthio]-4-chlorophényl- acétate d'éthyle dissous dans 500 ml de toluène. On- agite le mélange réactionnel pendant une heure à la température 30 ambiante, on le chauffe pendant 90 minutes à 60°, on le refroidit et on le verse sur un mélange de glace et de 3 litres d'acide sulfurique 3N. On lave la phase organique successivement à l'eau, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et encore à l'eau, on sèche la phase 35 toluénique sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. Le 2-(4-chlorophényl)té trahydro-3-oxo-thiophène-4-carboxylate COPY 71 38880 8 2111954 d'éthyle ainsi obtenu cristallise partiellement et fond à 86u après recristallisation dans une petite quantité d'éthanol. Exemple 5 2-(4-fluorophényl)-3-hydroxy-thiophène-4-carboxylate d'éthyle 5 On met en suspension 16 g de 2-(4--fluorophényl)- tétrahydro-3-ox'o-thiophène-4-carboxylate d'éthyle dans 130 m] d'éthanol et on traite la suspension pendant 2 heures avec 35 nil d'eau oxygénée à 40 %. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant 12 heures à la température ambiante, on le filtre et 10 on recristallise le produit dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. On obtient ainsi le 2-(4-fluorophényl)-3-hydroxy-thiophène-4-carboxylate d'éthyle fondant à 90° (avec décomposition) . Le 2- (4-f luorophényl )tétrahydro-3-«->xo-thiophène-4-15 carboxylate d'éthyle, utilisé comme produit de départ, est obtenu comme suit : a) On fait bouillir au reflux pendant 15 heures 52,5 g de 4-fluorophényl-acétate d'éthyle, 51*0 g de N-bromosuccinimide et 0,5 g de peroxyde de dibenzoyle dans 300 ml de tétra- 20 chlorure de carbone. On refrodit le mélange réactionnel et on élimine par filtration le succinimide qui a précipité. On lave le filtrat à l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium, on évapore le solvant et on distille l'a-bromo-4-fluorophényl-acétate d'éthyle ainsi obtenu dans un ballon 25 de Hickmann. Il bout à 92° sous 0,2 mm de mercure. b) On dissout, sous agitation, 5,5 g de sodium métallique dans 300 ml d'éthanol. On refroidit ensuite la solution à 5° et on y introduit 32,0 g de /3-mercapto-propionate d'éthyle, puis on ajoute goutte à goutte, à la même température, 62 g: 30 d ' a-bromo-4-fluorophényl-acétate d'éthyle. On fait ensuite bouillir le mélange réactionnel au reflux pendant 1 heure, on évapore l'alcool et on répartit l'huile ainsi obtenue entre de l'eau et l'éther. On lave la solution éthérée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec de 35 l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé, ce qui donne 1'a-[2-(éthoxycarbonyl)éthylthioJ-4-fluorophényl- COPY 1 38880 9 2111954 acétate d'éthyle qu'on distille dans un ballon de Hickmarm. Il bout à 156° sous 0,1 mm de mercure. c) On met en suspension, sous agitation, 15 g d'éthylate de sodium fraîchement préparé dans 300 ml de toluène et on ajoute goutte à goutte une solution de 31 g d'à-[2-(éthoxycarbonyl)éthylthio)-4-fluorophényl-acétate d'éthyle dans 50 ml de toluène. On chauffe ensuite pendant 2 heures à 60°, ce qui donne une solution limpide qu'on refroidit à la température ambiante et qu'on verse sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique. On sépare la phase tolué-nique, on la sèche sur sulfate de magnésium, on l'évaporé et on fait cristalliser dans l'alcool le 2-(4-fluorophényl) tétrahydro-3-oxo-thiophène-4-carboxylate d'éthyle ainsi obtenu à l'état brut sous forme d'une huile. Il fond à 70-72° (avec décomposition) après recristallisation dans 1'éthanol. Exemple 6 2-(3-chlorophényl)-3-hydrox7-thiophène-4-carboxylate d'éthyle On introduit 315 g de 2-(3-chlorophényl)tétrahydro- 3-oxc—thiophène-4-carboxylate d'éthyle à l'état brut dans un ballcn contenant 500 ml d'éthanol et on ajoute goutte à goutte, à une température de 60°, 400 ml d'eau oxygénée à 40 tout en maintenant la température à Ô0° en refroidissant de temps en temps. On agite le mélange réactionnel pendant encore une heure à 60", on le refroidit ensuite au bain de glace et on le dilue par addition de 2 litres d'eau. On extra.it l'huile qui a précipité avec du benzène, on sèche la phase benzenique sur sulfate de magnésium et on l'évaporé à siccité, ce qui donne le 2-(3-chlorophényl )-3-hydroxy-thiophène-4-carboxyla.te d'éthyle qui fond à 84-87° après cristallisation dans le méthanol. Le 2-(3-chlorophény1)tétrahydro-3-oxo-thiophène-4-carboxylate d'éthyle, utilisé comme produit de départ, peut être obtenu comme suit : a) On introduit, sous agitation et sous atmosphère d'azote, 58g d'une dispersion d'hydrure de sodium à 50 % dans 500 ml de toluène et on ajoute goutte à goutte, à 60° et en bad original copy 71 38880 10 2111954 l'espace de 90 minutes, 160,0 g de /3-mercapto-propionate d'éthyle. On continue d'agiter le mélange réactionnel pendant 30 minutes, puis on ajoute goutte à goutte au sel sodique refroidi à 25° une solution de 330 g d'a-bromo-3-5 chlorophényi-acétate d'éthyle dans 500 ml de toluène. On agite pendant 18 heures à la température ambiante, puis on secoue le mélange i*éactionnel avec de l'eau tout en refroidissant par de la glace, on sèche la phase toluénique sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. L'a-[2-10 (éthoxycarbonyl)éthylthio]-3-chlorophényl-acétate d'éthyle, obtenu sous forme d'huile jaune visqueuse,est utilisé sans purification préalable dans la réaction suivante, b) On prépare de l'éthylate de sodium à partir de 55 g de sodium et d'un excès d'éthanol, on évapore la solution à 15 siccité, on ajoute du toluène anhydre au résidu d'évapora- tion et on évapore à nouveau. On met en suspension,dans un ballon à sulfoner, l'alcoolate de sodium ainsi obtenu dans 1 litre de toluène et on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 60 minutes, 358 g d'a-[2-(éthoxycarbonyl)éthylthio]-3-20 chlorophényi-acétate d'éthyle brut dissous dans 500 ml de toluène.On agite ensuite le mélange réactionnel pendant une heure à la température ambiante, on le fait bouillir au reflux pendant 2 heures, on le refroidit et on le verse sur un mélange de glace et d'un litre d'acide sulfurique 2N. On 25 lave la phase organique successivement à l'eau, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et encore à l'eau, on sèche la phase toluénique sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. On utilise le 2-(3-chlorophényl)tétrahydr0-3-oxo-thiophène-4-carboxylate d'éthyle ainsi obtenu sans purifi-30 cation préalable dans la réaction suivante. Les composés de formule I et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques tout en ayant une toxicité relativement faible. Ils exercent notamment une action antiphlogistique, 35 comme il ressort des essais suivants effectués sur le rat. ! ■te -- - 71 38880 '2111954 Inhibition de 1'oedème_provoqué par la carragénine sur la patte du_rat On utilise des rats maintenus au jeûne pendant 18 heures et hydratés par voie orale avant l'essai, avec 30 ml/kg 5 d'une solution à 0-9 $ de chlorure de sodium. 0,1 ml d'une suspension à 1 $ de carragénine, injectée dans la région plantaire d'une patte postérieure, provoque un..oedème qui se manifeste après environ 2 heures et atteint un maximum après 3 à 5 heures. La substance à essayer est administrée par voie orale 10 une heure avant l'injection de carragénine, simultanément avec une nouvelle hydratation des animaux; 1'augmentation moyenne du volume de la patte est mesurée 5 heures après cette injection. La comparaison des valeurs obtenues pour les animaux traités avec la substance à essayer et pour les animaux témoins, donne 15 la mesure de l'action antiphlogistique. Administrés par voie orale à la dose de 30 mg/kg, les composés de formule I iuhibent l'oedème provoqué par la carragénine sur la patte du rat; le 3-hydroxy-2-phényl-thiophène-4-carboxylate d'éthyle, par exemple, inhibe de 43 % 1'oedème formé 3 heures après 11 injection de la 20 carragénine. Inhibition du granulome_en_forme_de_poche_proyoquf_p^r_la carragénine chez le_rat On opère selon une modification de la méthode décrite par H. Selye dans J.Amer.med.Assoc. 152, 1207 (1953). On injecte 25 par voie sous-cutanée 6 ml d'air dans la région dorsale de l'animal. Il se forme une poche dans laquelle on administre le phlogogène (4 ml d'une suspension à 2 % de carragénine dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 $). Un exsudât apparaît alors, ainsi que des tissus prolifératiques. La substance à 30 essayer est administrée par voie orale une fois par jour. Au bout de 7 jours on sacrifie les animaux et on détermine la quantité d'exsudât et de tissus prolifératiques qui se sont formés. Dans cet essai, les composés de formule I inhibent 1'exsudât et la prolifération des tissus par rapport aux animaux 35 témoins. Grâce à cette propriété, les composés de formule I 71 38880 12 2111954 peuvent être utilisés en thérapeutique comme antiphlogistiques pour le traitement des oedèmes et des inflammations d'origines diverses. La dose quotidienne à administrer sera comprise environ entre 50 et 500 mg de substance active. Les composés de formule I exercent en outre une action analgésique, comme il ressort des essais suivants effectués sur la souris. Méthode_de_la plaque chauffante On opère selon la méthode décrite par J.Y.P. Chen et H. Beckmann dans Science 113 * 631 (1951)- On dispose des souris sur une plaque de cuivre maintenue à une température de 56°. Au bout d'environ 5 secondes, les animaux réagissent à la chaleur en évitant le contact avec la plaque et en se léchant les pattes antérieures. On considère qu'une substance exerce un effet analgésique lorsqu'elle prolonge de 75 % le laps de temps pendant lequel les souris peuvent se maintenir sur la plaque jusqu'à l'apparition des réactions douloureuses. La DE,-0 est la dose qui exerce cet effet analgésique chez 50 % des animaux. Pour le 3-hydroxy-2-phényl-thiophène-4-carboxylate d'éthyle et le 2-(4-fluorophényl )-3-hydroxy-thiophène-4- carboxylate d'éthyle, par exemple, elle est d'environ 30 mg/kg (voie orale). Mét??2de_"tail-pinch" L'action analgésique a aussi été déterminée chez la souris par la méthode dite "tail-pinch". On excite à l'aide d'une pince la queue des animaux : ceux-ci réagissent en moyenne une seconde après l'excitation; les souris dont le temps de réaction est supérieur sont éliminées. On administre aux animaux retenus pour l'essai la substance à essayer par voie sous-cutanée et, 30 minutes plus tard, on excite à nouveau la queue des souris On admet que la substance exerce un effet analgésique si le temps de réaction atteint au moins 3 secondes. La DE™ est la 50 dose qui exerce cet effet chez 50 % des animaux. Pour le 3-hydroxy-2-phényl-thiophène-4-carboxylate d'éthyle, par exemple, elle est de 30 mg/kg par voie sous-cutanée; pour l'acide 71 38880 2111954 3-hydroxy~2-phényl-thiophène-4-carboxylique, elle est de 50 ing/kg (voie sous-cutanée).. Inhibition du syn^orae_provoqué_par_la_phénylbenzoquinc>ne_chez la_souris 5 L'action analgésique a d'autre part été mise en évi dence, chez la souris, par l'inhibition du syndrome provoqué par la phénylbenzoquinone. Administrée par voie intrapéritonéâle à la dose de 2 mg/kg, la phénylbenzoquinone provoque chez 1'animal, entre autres, des contractions abdominales qui peuvent être 10 inhibées par les substances analgésiques. On administre la substance à essayer, par voie orale, 20 minutes avant l'administration de la phénylbenzoquinone. 6 minutes après l'administration de la phénylbenzoquinone, on détermine, pendant une durée de 4 minutes, le nombre des contractions abdominales. Le 15 pourcentage d'inhibition est obtenu par comparaison du nombre de contractions des animaux traités avec celui des animaux témoins. Le tableau I suivant donne le pourcentage d'inhibition des contractions abdominales après administration des composés de formule I à la dose de 30 mg/kg par voie orale. 20 TABLEAU I 25 30 Substance Pourcentage d'inhibition du syndrome provoque par la phénylbenzoquinone 3-hydroxy-2-phényl-thiophène- 4-carboxylate d'éthyle 54 Acide 3-hydroxy-2-phényl-thi ophène-4-carboxy1ique 46 2-(4-fluorophényl)-3-hydroxy-thiophène-4-carboxylate d1éthyle 72 ! 1 35 Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme analgésiques pour le traitement des algies d'origines diverses. La dose quotidienne 71 38880 2111954 à administrer sera comprise environ entre 2C0 et 500 mg de substance active. Toxicité aiguë La toxicité aiguë des composés de formule I a été 5 déterminée chez la souris. Pour le 3-hydroxy-2-phenyl-thiophène-4-carboxylate d'éthyle et l'acide 3-hydroxy-2-phényl-thiophène-4-carboxylique, par exemple, la DL^^ est supérieure à 300 mg/kg par voie orale. Les nouveaux composés ainsi que leurs sels peuvent 10 être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale ou parentérale. Pour préparer des formes pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point 15 de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple : pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc.; pour des sirops: l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le 2 0 glucose etc.; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le gly~ cérol, des huiles végétales etc.; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses etc.. 2 5 Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc., appropiés. Exemple_de_composition_pharmaceutigue: comprimés 3-hydroxy-2-phényl-thiophène-4- 30 carboxylate d'éthyle 0,050 g Stéarate de magnésium 0,001 g Polyvinyl-pyrrolidone 0,004 g Talc 0,005 g Amidon de maïs 0,010 g 35 Lactose 0,128 g 71 38880 15 2111954 Huile de diméthylsillcone 0,0005 6 Polyéthylèneglycol 6000 0,0015 g Pour un comprimé pesant 0,200 g 5 On mélange à sec la substance active, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol 6000, la polyvinylpyrroli-done, le talc, l'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension 10 dans de l'eau, on sèche ét on comprime le granulé broyé pour en faire des comprimés. Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabriquer théoriquement 500 comprimés pesant chacun 0,200 g et contenant chacun 50 mg de substance active. 71 38880 16 2111954 10 REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de l'acide thiophène-4-carboxy-lique caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I R, OOC (I) dans laquelle R^ représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R^ représente l'hydrogène, le chlore ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs et R^ représente l'hydrogène, le 15 chlore, le brome ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, R^ pouvant également représenter le fluor ou un groupe trifluo-rométhyle lorsque R^ représente 1'hydrogène,et les sels de' ces composés. 2.- Nouveaux dérivés de l'acide thiophène-4-carboxy-20 lique caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi le 3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)thiophène-4-carboxylate d'éthyle, le 2-(4-chlorophényl)-3-hydroxy-thiophène-4-carboxylate d'éthyle et le 2-(3-chlorophényl)-3-hydroxy-thiophène-4-carboxylate d'éthyle, et leurs sels. 25 3«- Le 3-hydroxy-2-phényl-thiophène-4-carboxylate d'éthyle et ses sels. 4.- L'acide 3-hydroxy-2-phényl-thiophène-4-carboxylique et ses sels. 5.- Le 2-(4-fluorophényl)-3-hydroxy-thiophène-4-30 carboxylate d'éthyle et ses sels. 6.- Un procédé de préparation des dérivés de l'acide thiophène-4-carboxylique répondant à la formule la 35 (formule la voir page suivante) COPY 71 38880 2111954 15 20 RÏooc 1 .011 \ =V-R2 \ ,// R-, (la) dans laquelle R^ représente un groupe alkyle inférieur, représente l'hydrogène, le chlore ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs et R^ représente l'hydrogène, le chlore, le brome 10 ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, R^ pouvant également représenter le fluor ou un groupe trifluorowéthyle lorsque R^ représente l'hydrogène, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on oxyde des. composés de formule II R^OOC R, (II) \_3^ I dans laquelle R^, et R, ont les significations déjà données, et, le cas échéant, on transforme las composés de formule la ainsi obtenus en leurs sels . 7*.- Un procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on opère dans un solvant polaire inerte. 8.- Un procédé de préparation des dérivés de l'acide thiophène-4-carboxylique répondant à la formule Ib 30 35 H00C (Ib) copy / A 71 38880 18 2111954 10 25 dans laquelle R^ représente l'hydrogène, le chlore ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs et R^ représente l'hydrogène, le chlore, le brome ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, R.. pouvant également représenter le fluor ou un groupe tri- 3 fluorométhyle lorsaue Rg représente l'hydrogène, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on hydrolyse les composés de formule la (la) dans laquelle R„ et R ont les significations déjà données et I 15 R-^ représente un groupe alkyle inférieur, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule Ib ainsi obtenus ei* leurs sels. 9.- L'application en thérapeutique des dérivés de l'acide thiophène-4-carboxylique spécifiés aux revendications 20 1 à 5, à titre de principes actifs de médicaments. 10.- Un médicament exerçant notamment une action ant:s phlogistique et analgésique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'acide uhiophène-4-carboxylique répondant à la formule I R-jOOC (D 3° dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R2 représente l'hydrogène, le chlore ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs et R^ représente l'hydrogène, le chlore, le brome ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, 35 R^ pouvant également représenter le fluor ou un groupe tri-fluorométhyle lorsque Rg représente l'hydrogène, 71 38880 19 2111954 éventuellement sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 11.- Un médicament exerçant notamment une action antiphlogistique et analgésique, caractérisé en ce qu'il 5 contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'acide thiophène-4-carboxylique choisi parmi le J-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl )thiophène-4-carboxylate■d'éthyle, le 2-(4-chlorophényl)-3-hydroxy-thiophène-4-carboxylate d'éthyle et le 2-(^-chlorophényl)- 3- hydroxy- thiophène-4- carboxylate d1éthyle, 10 éventuellement sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 12.- Un médicament exerçant notamment une action antiphlogistique et analgésique, caractérisé en ce qu'il • contient, à titre de principe actif, le >-hydroxy-2-phényl~ 15 thiophène-4-carboxylate d'éthyle, éventuellement sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 13'- Un médicament exerçant ijotamrnent une action antiphlogistique et analgésique,caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'acide 3-hydroxy-2-20 phényl-thiophène-4-carboxylique, éventuellement sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 14.- Un médicament exerçant notamment une action antiphlogistique et analgésique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 2-(4-fluorophényl)-3- 25 hydroxy-thiophène-4-carboxylate d'éthyle, éventuellement sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique . 15.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés 30 à l'une quelconque des revendications 10 à 14, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.