Brevet FR2137005A1 — publié le 19721229

i 2137005 15 20 La présente invention a pour objet de nouvelles isopropyl-2 tétrahydro oxazines-1,3 substituées, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux composés répondent à la formule générale ,0. / CH3 1 2 - R, - CH0 CH (I) \J)-R2 XcH3 dans laquelle : •^Q - représente un groupe méthoxy, phénoxy ou morpholino, et - représente un atome d'hydrogène, un groupe benzoyl éventuellement substitué, un groupe p-toluène-sulfonyleou un groupe alkyl - (ou aryl -)aminocarbonyle. Le procédé selon l'invention consiste, dans un premier temps, à cycliser un amino-alcool de formule R1 " CH2 -f (ii) dans laquelle R^ a la même signification que dans la formule (i), à l'aide de 1'isobutyraldehyde de formule /CH C - CH S J (III) H/ ^NCH, 3 . obtenant ainsi le composé de formule (I) dans lequel R£ est un atome d'hydro-25 gène, puis, éventuellement, à acylfer ledit composé de formule . H -CH2 . (la) 30 avec un composé capable de fournir.un groupe R ayant la même signification que 2- » w /"!. dans la formule (I), hormis un atome d'hydrogène. Lorsque le radical R^ de la formule (i). est un groupe benzoyle éventuellement substitué ou un groupe p-toluène sulfonyle, le composé de formule (la) est acylé à l'aide du chlorure d'acide correspondant. /carbonyle, 35 Lorsque ce même radical R£ est un groupe alkyl - (ou aryl-) aminq/f~Të ' composé de formule (la) est acylé à l'aide de l'isocyanate correspondant. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples pour illustrer 1'invention. Exemple 1 - Isopropyl-2 phénoxyméthyl-6 tétrahydro oxazine-1,3 40 Numéro de code : 7017 COPY 71 16981 2 2137005 10 15 20 Dans 500 ml de benzène anhydre, on dissout en chauffant à 60°C 90 g de phénoxy-1 amino-4 butanol-2, puis y ajoute 40 g d'isobutyraldehy-de, et porte à 1'ébullition. A l'aide d'un appareil de Dean-Stark, on recueille l'eau entraînée par distillation du benzène. Après 2 heures de chauffage, on concentre. Le produit brut obtenu est purifié par distillation sous pression réduite. Point d'ébullition : 115°C sous 0,2 mm Hg Rendement : 80% Formule brute : ^14^21^ ^2 Analyse élémentaire : C H N Calculé?» : 71,45 9,00 5,95 Trouvé 7o : 71,26 8,89 6,02 Exemple 2 - Isopropyl-2 benzoyl-3 phénoxyméthyl-6 tétrahydro oxazine-1,3 Numéro de code : 7047 Dans 200 ml de benzène, on introduit 20 g de triéthylamine et 47 g d'isopropyl-2 phénoxyméthyl-6 tétrahydro oxazine-1,3 préparée à l'exemple 1. On ajoute alors lentement et sous agitation une solution benzénique de 29 g de chlorure de benzoyle, en refroidissant pour maintenir la température à 25°C. On maintient l'agitation pendant 3 heures. On essore le précipité de chlorhydrate de triéthylamine, puis on concentre le filtrat et obtient un produit brut qui est recristallisé dans l'éther isopropylique. Point de fusion : 64°G Rendement : 72% Formule brute : C„,H N 0 25 21 25 3 Analyse élémentaire : C „H N Calculé % : 74,31 7,42 4,13 Trouvé % : 74,46 7,41 4,19 Exemple 3 - Isopropyl-2 phénoxyméthyl-6 p-toluènesulfonyl-3 tétrahydro 30 oxazine-1,3 Numéro de code : 70169 Dans un réacteur de 1 litre, on introduit 350 ml de pyridine et 45 g d'isopropyl-2 phénoxyméthyl-6 tétrahydro oxazine-1,3 préparée à l'exemple 1. On refroidit le mélange à 0°C et on ajoute lentement une solution 35 de 40 g de chlorure p-toluène sulfonyle dans la pyridine. Après 2 heures de contact, on laisse revenir à température ambiante et on dilue par 1,5 litre d'eau. Le produit qui a précipité est essoré et cristallisé dans l'alcool isopropylique. Point de fusion : 88°C 40 Rendement : 58 % 71 16981 3 2137005 10 15 20 Formule brute : C01H„_N O.S 21 27 4 Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 64,75 6,99 3,60 Trouvé % : 64,86 7,00 3,81 Exemple 4 - Isopropyl-2 isopropylaminocarbonyl-3 phénoxyméthyl-6 tétrahydro oxazine-1,3 Numéro de code : 7062 Dans 300 ml de benzène, on introduit 47 g d1isopropyl-2 phénoxyméthyl-6 tétrahydro oxazine-1,3 préparée à l'exemple 1, et 2 ml de pyridine. On introduit lentement une solution benzénique d'isocyanate d'isopropyle (17 g). La température s'élève progressivement jusqu'à 30°C. On porte ensuite 3 h, à 45°C. On évapore enfin le benzène, et le produit brut est recristallisé dans 1'éther isopropylique. Point de fusion : 86°C Rendement r 65% Formule brute : ^^^18^2^3 Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 67,47 8,81 8,47 Trouvé % : 67,28 8,84 8,76 Le tableau I suivant indique les caractères d'identification d'autres composés de formule I, en précisant, à chaque fois, quel mode opératoire a été appliqué. TABLEAU I R1 " CH CH, (I) - R„ CH, Numéro de code h R2 tode opératoire appliqué Point d'êbullition °C/mm Hg Point de fusion °C Rendement - : Formule brute Analyse élémentaire C H N 70269 -OCH3 - H d° exemple 1 90/10 64% 70X98 CD - H d° exemple 1 105/0,3 75% 70280 -O „C0- 70 51% C19H27CI N2O3 Calculé% : Trouvé% : 62,20 62,41 7,42 7,29 7,64 7,83 70257 o ■802^^Ja5 d° exemple 3 76 40% C19H30N2°4S Calculé% : Trouvé% : 59,66 59,87 7,91 7,87 7,32 7,52 70281 -0CH3 ,„2^-C„3 d° exemple 3 65 39% C16H25N04S Calculé% : Trouvé% : 58,69 58,80 7,70 7,75 4,28 4,46 70138 -o d° exemple 4 85 55% C21H26N2°3 Calculé% : Trouvé% : 71.16 71.17 7,39 7,52 7,90 8,06 70261 -0CH3 dQ exemple 4 128 75% C16H24N2°3 Calculé% : Trouvé% : 65,73 65,93 8,27 8,37 9,58 9,76 / 71 16981 5 2137005 Les composés de formule (i) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés analgésiques, antiinflammatoires, analeptiques respiratoires» hypotensives, spasmolytiques et antiulcéreuses. 1°) Propriétés analgésiques Les composés de formule (i), administrés par voie orale chez la souris, sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. ' Les résultats obtenus avec un certain nombre de ces composés, pour une dose d'administration de 100 mg/kg/P0., sont exposés dans le tableau II suivant. TABLEAU II Numéro de code du composé testé Pourcentage de diminution du nombre des étirements 7047 56 % 7062 50 % 70138 45 % 70169 ' 45 % 70261 ! L : 75 % 2° ) Propriétés antiinflammato.ires Ces propriétés se traduisent par-une diminution de l'oedème local provoqué par l'injection sous plantaire d'un agent phlogogène tel la carraghénine chez le rat. à la suite de 1'administration oiale des composés de formule (I). . A titre d'exemples,, l'administration dê 200 mg/kg/PO. des composés n° 7062, 70261 et 70281 réduit respectivement de 65%,-657° et 40% l'oedème sous plantaire. . 3°) 'Propriétés'analeptiques respiratoires Les composés de formule (I), administrés par voie intraveineuse au cobaye anesthésié, sont capables de s'opposer à la dépression respiratoire provoquée par la morphifre. . Ainsi, à la dose de 2,5 pg/kg/lV, le composé n° 7047 augmente de 40 % la fréquence respiratoijre du cobayé dont la respiration est déprimée. 4") Propriétés hypotensive's * " ' Administrés par voie intraveineuse chez, le rat anesthésié, les composés de formule (I) provoquent un abaissement de la pression artérielle. Les résultats obtenus avec un-certain nombre de composés de formule (i) 71 16981 2137005 sont indiqués dans le tableau III suivant. TABLEAU III Numéro de code du composé testé Dose administrée Réduction de la pression artérielle Intensité Durée 7047 2 mg/kg/lV 40 % y 30 mn 70169 2 mg/kg/lV 35 % y 30 mn 70257 2 mg/kg/lV 50 % y 30 mn 70261 1 mg/kg/lV 50 % y 30 mn 10 15 20 25 30 5°) Propriétés spasmolytiques Les composés de formule (i), introduits dans le milieu de survie, sont capables de s'opposer à l'action contracturante du chlorure de baryum sur le duodénum isolé de rat. Cette activité est appréciée en prenant la papavérine pour étalon. A titre d'exemple, l'activité spasmolytique du composé n" 70280 est équivalente à celle de la papavérine. 6°) Propriétés antiulcéreuses Les composés de formule (I) réduisent les ulcères gastriques provoqués chez le rat par l'injection intrapéritonéale de réserpine à la dose de 5 mg/kg, lesdits composés étant administrés par voie orale simultanément. A titre d'exemple, à la dose de 50 mg/kg/PO., le composé n° 70280 réduit les ulcères de 70 %. Comme il ressort des résultats qui viennent d'être exposés et de ceux répertoriés dans le tableau IV ci-dessous, l'écart entre les doses pharmacologi-quement actives et les doses léthales est suffisamment grand pour permettre l'utilisation des composés de formule (i) en thérapeutique. TABLEAU IV 35 40 Numéro de code du composé testé Dose administrée Pourcentage de mortalité (souris) 7047 2000 mg/kg /PO 0 7062 2000 mg/kg/PO 0 70138 2000 mg/kg /P0 0 70169 2000 mg/kg /PO 0 70257 1000 mg/kg /PO ^ 50 71 16981 7 2137005 TABLEAU IV (suite) Numéro de code du composé testé Dose administrée Pourcentage de mortalité (souris) 70261 2000 mg/kg/po 0 70280 700 mg/kg /PO 50 70281 2000 mg/kg /po 0 Les composés de formule (I) sont indiqués dans le traitement des douleurs 10 inflammatoires et autres, des hypertensions, des insuffisances respiratoires, des spasmes des fibres lisses digestives et autres et des ulcères gastro duodé-naux. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées ou gélules contenant de 50 à 400 mg de principe actif (3 à 5 par jour) et par voie 15 rectale sous forme de suppositoires contenant de 50 à 200 mg de principe actif (1 à 2 par jour). 71 16981 8 2137005 REVENDICATIONS 1- A titre de produits industriels nouveaux, les isopropyl-2 tétrahydro oxazines-1,3 substituées de formule t CH CH^ (I) /» - *2 3 dans laquelle : - R-^ représente un groupe méthoxy, phénoxy ou morpholino, et - R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe benzoyl éventuellement substitué, 10 un groupe p-toluene-sulfonyle ou un groupe alkyl - (ou aryl -)aminocarbonyle. 2- A titre de produits industriels nouveaux, les composés selon la revendication 1 dans lesquels le radical R2 est un groupe p-chlorobenzoyle. 3- A titre de produits industriels nouveaux, les composés selon la revendication 1 dans lesquels le radical R2 est un groupe isopropylamino- ou phényla- 15 minocarbonyle. 4- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement des douleurs inflammatoires et autres, des hypertensions, des insuffisances respiratoires, des spasmes des fibres lisses digestives et autres et des ulcères gastro duodénaux, les composés selon l'une quelconque des revendications 20 1 à 3. 5- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, qui consiste, dans un premier temps, à cycliser un amino-alcool de formule .OE 25 Rx ~ CH2 | (II) ,hh2 .... V dans laquelle a la même signification que dans la formule (I), à l'aide de l'isobutyraldehyde de formule °v > CH ^ / 3 30 C - CH (III) H XGH3 obtenant ainsi le composé de formule (I) dans lequel R2 est un atome d'hydrogène, puis éventuellement, à acyler ledit composé de formule SX. CH3 35 R, - CH„ (//| CH (la) {J-K avec un composé capable de fournir un groupe R2 ayant la même signification que dans la formule (I), hormis un atome d'hydrogène. 40 71 16981 9 2137005 6- Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que, lorsque le radical de la formule (I) est un groupe benzoyle éventuellement stobstitué ou un groupe p-toluène sulfonyle, le composé de formule (la) est acylé a l'aide du chlorure d'acide correspondant. 5 7- Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que, lorsque le radical ^e formule (I) est un groupe alkyl-(ou aryl-) aminocarbonyle, le composé de formule (la) est acylé à l'aide de l'isocyanate correspondant.