Brevet FR2120163A1 — publié le 19720811

La présente invention est relative à de nouveaux composés chimiques et à leur préparation. Elle se rapporte plus particulièrement à de nouveaux analogues de certaines des prostaglandi-nes connues, par exemple la prostaglandine El (PGE1), la prosta-5 glandine E2 (PGE2), la prôstaglandine FI (PGFla et PGFip), la protaglandine F2 (PGF2a et PGF2P), la prostaglandine Al (PGA1), la prostaglandine A2 (PGA2),là prostaglandine B1 (PGBl), la prostaglandine B2 (PGB2), et des dérivés dihydro de PGE1, PGFla, de PGFip, de PGAl et de PGBl, l'invention se rapportant également 10 à de nouveaux procédés pour produire ces analogues de prostaglan-dines . dessus est un dérivé d'acide prostanoîque qui présente la structure et la numérotation des atomes suivantes : Chacune des prostaglandines connues mentionnées ci- 15 I 20 Un nom systématique pour l*acide prostanoîque est acide 7-/(2f3-octyl) cyclopentyl-la-yl/heptanoïque. Le PGEl a la structure suivante : 25 II Le PGFlcc a la structure suivante : ho cooh III 30 Le PGFip a la structure suivante : - ho 35 IV 71 47672 2120163 Le PGA1 a la structure suivante : . 0. v -cooh V h*" oh Le PGBl a la structure suivante 0. •cooh 10 VI Chacune des prostaglandines connues PGE2, PGF2a, PGF2P, PGA2 et PGB2 a une structure identique à celle représentée pour 15 le composé PG1 correspondant, sauf que/ dans chaque cas, C-5 et C-6 sont reliés par une double liaison carbone-carbone cis. Par exemple, le PGE2 a la structure suivante : d ^ cooh 20 Chaque dérivé dihydro de PGE1, de PGFla, de PGFip, de PGA1 et de PGBl a une struture identique à celle représentée 25 pour le composé PG1 correspondant, sauf que, dans chaque cas, C-13 et C-14 sont reliés par une simple liaison carbone-carbone. A titre d'exemple, le dihydro-PGEl a la structure suivante: 0 v 'cooh 30 h Les formules de prostaglandines mentionnées ci-dessus présentent chacune plusieurs centres d'asymétrie. Chaque formule 35 représente une molécule de la forme optiquement active particulière de la prostaglandine obtenue de certains tissus de mammifères, par exemple des glandes vesiculaires du mouton, du poumon du porc et du plasma séminal humain, ou par réduction ou déshydratation 71 47672 3 2120163 d'une prostaglandine ainsi obtenue. Voir, par exemple,Bergstrom et consort ,Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) et les citations qui y sont faites. L'image spéculaire de chaque formule représente une molécule de l'autre forme énantiomorphe de cette prostaglandine. 5 La forme racémique de la prostaglandine consiste en des nombres égaux des deux types de molécules, l'un représenté par l'une des formules précédentes, l'autre représenté par l'image spéculaire de cette formule. De la sorte, les deux formules sont nécessaires pour définir une prostaglandine racémique. Voir Nature 212, 38 10 (1966) pour une discussion de la stéréochimie des prostaglandines. Dans les formules I, II, III/ IV, V et VI, ainsi que dans les formules données ci-après, les liaisons par une ligne interrompue au noyau de cyclopentane désignent des substituants ■ en configuration alpha, c'est-à-dire se situant en dessous du 15 plan du noyau de cyclopentane. Les liaisons faites par un gros trait plein au noyau de cyclopentane désignent des substituants en configuration bêta, c'est-à-dire se plaçant au-dessus du plan du noyau de cyclopentane. 20 des chaînes latérales à term inaison carboxyle attachées au noyau de cyclopentane en configuration bêta. Il s'agit de dérivés d'acide 8-isoprostanoîquè, celui-ci ayant la formule suivante : Un nom systématique pour l'acide 8-isoprostanoîque esL acide 7-/(2p~octyl)cyclopent-ip-yl/heptanoïque. sente invention on chacun un oxygène oxa (-0-) au lieu du fragment 30 de méthylène (-CE^-) à la position 3 ou à la position 4 de la structure d'acide prostanoîque (I) ou de la structure d'acide 8-isoprostanoîque (VII). Les nouveaux analogues de prostaglandines de l'invention comportent également chacun un noyau de benzène en tant que partie de la chaîne G-13 à C-20 de la structure d'acide 35 prostanoîque ou d'acide 8-isoprostanoïque. Ce noyau de benzène . est présent sous forme d'un fragment de phényle substitué ou non, attaché comme substituant à l'un des méthylènes entre C-15 et le méthyle terminal de la struqture d'acide prostanoîque ou d'acide On connaît également des prostaglandines comportant 25 VII Les nouveaux analogues de prostaglandines de la pré- 71 47672 4 2120163 8-isoprostanoïque. A titre de variante, le fragment de phényle substitué ou non est attaché au carbone terminal ou au carbone oméga de la portion C-16 à C-20 de la chaîne, en remplaçant l'un des hydrogènes du méthyle terminal, le méthyle terminal entier ou le méthyle terminal plus un à quatre des méthylènes adjacents de ce méthyle terminal. A titre d'exemple, trois des nouveaux analogues de prostaglandines de l'invention sont représentés par les formules suivantes : 10 VIII 15 20 IX X 25 En se basant sur ses relations avec le PGE1 et avec l'acide prostanoîque, le composé de la formule VIII est désigné par 4-oxa-19-phényl-PGEl. De même, le composé de la formule IX est appelé 3-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGEl et le composé de la formule 30 X est appelé 3-oxa-18-phényl-19,20-dinor-PGF2a. Dans ces noms, 3-oxa et 4-oxa désignent un oxygène oxa (-0-) respectivement au lieu du 3-méthylène et du 4-méthylène du PGE1. En outre, dans les formules IX et X, trinor et dinor désignent respectivement l'absence du -CH^-CH-CH^ terminal et du -CH -CH terminal des PGE1 ^ J 35 et PGF2a. Les mots nor, dinor, trinor, tétranor et pentanor ,utilisés dans les dénominations mentionnées ici et par la suite pour les nouveaux analogues de prostaglandines de l'invention doivent être considérés comme indiquant le nombres d'atomes de carbone 71 47672 5 2120163 manquant depuis la position C-16 jusqu'à la position C-20 du squelette carboné de l'acide prostanoîque. Le fragment de phényle ou de phényle substitué est attaché à la portion restante du squelette d'acide prostanoîque, c'est-à-dire en C-19 pour les composés 5 nor, en C-18 pour les composé dinor , en C-17 pour les composés trinor, en C-16 pour les composés tétranor et en C-15 pour les composés pentanor. de la présente invention diffèrent ,du point de vue structural, 10 selon d'autres manières^, par rapport aux dérivés connus d'acide prostanoîque, en ayant pas exemple plus ou moins d'atomes de carbone dans la chaîne C-l à C-7 de l'acide prostanoîque, et en comportant un ou plusieurs substituants alkyles et/ou fluoro dans cette chaîne ou àns la chaîne C-13 à C-20 de l'acide prostanoîque. 15 Les formules suivantes représentent les noweaux ana logues de prostaglandines substitués par phényle 3-oxa et 4-oxa de la présente invention : Certains des nouveaux analogues de prostaglandines • Ra Rs 0 20 xx 25 R5R7 r2 xxi 30 Rs Rs 35 XIII 71 47672 6 2120163 0 ^2 R5R7 ch-ch=ch-cQH2q-0-c-c-c00r1 H ' I I RÔ^s , /R4 'c=c 'CtHat-^y XIV 10 15 ho r2 r5 I I ch-c=c-cph2p-o-c-coor! Re /R4 c=cf ^ oh H" R?c ctH2-rv (t)s XV 20 25 30 35 0 ^2 R5R7 1 - U ch-c-c-cqh2q-0-c-c-coor1 rsrs y 'C=C^ .OH htf h x r (t)s 0 HO' •R2 Rs I I ch-cnh2n-0-c-coor1 ! oh rs NeHâKCH»C-CEH2t-^ I I R4 R3 XVI XVII 71 47672 7 2120163 R a R5R7 Hd CH-CmH2m-0-C-C-C00Rx OH r6ra CHa-C h-ç - C t h21 —$r^) R4 R3 ■(T)s .HO i2 f5 CH-CnHap-O-Ç-coORi ^6 3C=CC_ /OH HO* ^ R3 (t): ho Ra ^5f7 CH-CmHam-0-C-C-COORx i 1 ReRs y^Jc-cC /OH H°' h' ^ /T1V (T)= R£ \=/ R, ho ch-ch^ch-cphap-o-c-coori ra /R4 V, ✓ / / oh ho h/ x c Ct^2t r3^ —// (T)s R2 R5R7 I M ch-ch=ch-cah2a-0-c-c-coor1 |i r srô /R4 c=c\ /oh Ra^ ^ cth2t (T)s XVIII XIX XX XXI XXII 47672 8 2120163 HO Ra R5 I I CH-CsC-CpHsp-O-C-COORi Re ho' h^ C=C^ ^OH C R3 \ CtH2t-^^> / (T)s Rj RsR R5R7 ho - i |! "cqh2q -o-ç-c -coor x VÀ> R-f 61N8 :(T)s XXIII XXIV HO R2 R5 pH-CnHan-O-C-COORi 1 Rs OH 1 ho: ' Ch'a=!CH'=*C"»CfW2t* I 1 R 4 R3 * ^ XXV OH • 0r R4 R3 (T)s XXVI (T)s XXVII 71 47672 9 2120163 R5R7 /rCH-CmH2m~0-C-C-C00R1 L „ ReRs H/ C=C/ r4 \ / oh c R^ ^ CtH2t-0) (T)s I CH-CH-CH-CpHsp-O-C-COORi .1 - R° (t) CtHgf. r2 f5f7 q ^ch-ch=ch-cqh2q-0-c-c-c00r1 te X /R4 /C=CC /OH H ;cr RsRs « \ctH,t-^r(T)s ; w R2 d 0 I \^CH-c=c-cpH2p-0-c-c00r3 Rs- \ I Rfî CtH2t (T)s r; j5!7 CH-CsC-CqHaa-O-C-C-COORj 0 y I i RôRS W %"°H R;T\ ^/(T)s xxviii XXIX XXX XXXI XXXII 71 47672 10 2120163 f. r5 r* oh CH2-CH-C-CtH2t" i rs XXXIII R2 R5R7 ! i i CH-CmHam-O-C-C-COOR! i i rôrs r4 oh i ch2-ch u ' ' / V r^-{3 r3 (T)s ra rs I I CH-CnH2n~O~C-C00R1 r6 / R 4 c=c (T)s XXXIV XXXV 0 R2 R5R7 i ii' ch-cmh2m-0-c-c-c00ri I I rôra /r A c=c 0h Rs / (T)s XXXVI .CH-CH-CH-CpHap-O-C-COORi H /oh rr \ (T)î XXXVII 71 47672 ii 2120163 1^2 R5R7 l i ! .CH-CH=CH-CqH2q-0-C-C-COORx H /R4 /C=C\ .OH c: RsRa CtH2£ r/^r (T)s XXXVIII 10 15 R2 R5 I * 1- •CH-C-C-CpH2p-0-C-COORi R. °" C' /"4 c=cc /OH CtH2t" // (T ): XXXIX 20 r2 ' R5R7 H-C C-CqHaq-0-C-C-C00Rx /R4 r6r 8 /OH ' -OC (T)s XL 25 30 R; Rs 1 CH-Cnhan-0-C-C00Rx R4 OH RQ /(T)s 1 1 CH2-CH-C-C tH21" \ y R3 XLI 35 R2 R5R7 r ii ■CH-CtriH2m-0-C-C-C00Ri R* OH R6R8 •CH2-CH-C-CtHat"\ ^X) XLII 71 47672 12 2120163 Les formules XI à XVIII représentent des composés 3-oxa et 4-oxa substitués par phényle du type PGE. Les formule XIX à XXVI représentent des composés 3-oxa et 4-oxa substitués par phényle du type PGF. Les formules XXVII à XXXIV représentent des com-5 posés 3-oxa et 4-oxa substitués par phényle du type PGA. Les formules XXXV à XLII représentent des composés 3-oxa et 4-oxa substitués par phényle du type PGB. Dans les formules XI à XLII, R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cyclo-10 alkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, le phényle, le phényle substitué par 1 à 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de 1®éthyle substitué dans la posi- • tion bêta par 3::atomes de chlore, par 2 ou 3 atomes de brome ou 15 par 1, 2 ou 3 atomes d'iode. R„, R_, R., R_, R^, R_ et R0 repré- 2. o 4 d o / o sentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement. Le fragment bivalent -CnH - représente un alkylè- ne de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement avec 1 à 5 atomes de carbone inclusivement compris entre -CHR^- -0-. Le fragment 20 bivalent -C EL - représente un alkylène de 1 à 9 atomes de carbone m 2m inclusivement avec 1 à 4 atomes de carbone inclusivement compris entre -CHR^- et -0-.' Le fragment bivalent ~"CpH2p~ représente un alkylène de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -CH=CH- ou -C=C- et -0-. Le frag-25 ment bivalent -C - représente un alkylène de 1 à 7 atomes de carbone inclusivement, avec 1 ou 2 atomes de carbone compris entre -CH=CH- ou -C=C- et -0-. Le fragment ~c^H2t~ rePr®sen"i:e une liaison de valence, c'est-à-dire suivant laquelle t est égal à zéro, ou représente un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclu-30 sivement, c'est-à-dire que t a une valeur de 1 à 10, cet alkylène étant substitué par O, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR^OH- et le noyau. Lorsqu'il y a 1 ou 2 atomes de fluor présents à titre de substituants de ' ce ^ra9men^ contiendra 2t-l ou 2t-2 atomes d'hydrogè- 35 ne respectivement, au lieu de 2t atomes d'hydrogène. Le symbole T représente un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement , les radicaux fluoro, chloro , trifluorométhyle, ou -OR , où R 9 9 représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone 71 47672 13 2120163 inclusivement ou le tétrahydropyranyle. Le symbole s a une valeur de O, 1, 2 ou 3. En considérant la combinaison (T) attachée au S* noyau de phényle, deux T au plus sont autres qu'un alkyle. A l'exception de cette condition, lorsqu'il y a deux ou trois T comme 5 substituants, ils peuvent être identiques ou différents. La ligne ondulée utilisée dans les formule XX à XXXIV indique la liaison du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta. Dans le cas des composés des formules XIX à XXVI, il y a deux lignes ondulées et ces formules englobent des composés dont 10 is configuration des fragments hydroxy et à terminaison carboxyle sont respectivement ot,a; 01,(3; Ç>,a- et (3,f3. Les formules XI à XLII englobent des alkanoates inférieurs, ainsi que des sels acceptables du point de vue pharmacolo-gique, lorsque R^ est de l'hydrogène. Dans les formules XI à XLII, 15 sont également inclus des isomères distincts dans lesquels 1'hydroxy de chaîne latérale est en configuration S ou R (épi). Dans les formules XIII, XIV, XXI, XXII,XXIX, XXX, XXXVII et XXXVIII, on englobe à la fois les composés cis et trans par ' rapport à la double liaison carbone-carbone de la chaîne latérale 20 à terminaison carboxyle. Dans tous les composés contenant -CH=CR^-, cette double liaison carbone-carbone est en configuration trans et la chaîne contenant R^ est attachée au noyau de_cyclopentane en configuration bêta dans les composés englobés par les formules XI à XXXIV. 25 Les nouveaux analogues de prostaglandines 3-oxa et 4-oxa substitués par phényle de la présente invention englobent les composés racémiques et leurs deux formes énant--iomorphes optiquement actives. Comme il en a été question précédemment, deux formules structurales sont nécessaires pour définir avec préci-30 sion ces composés racémiques. Pour la commodité, on utilise une seule formule structurale, par exemple les formules XI à XLII, pour définir la forme racémique et les deux formes énant^iomorphes de chaque groupe de nouveaux analogues de prostaglandines . Chaque formule doit cependant être considérée comme englobant ces formes 35 racémiques et ces deux formes énant'^âomorphes optiquement actives. La formule XI représente le 3-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGEl (formule IX donnée précédemment) lorsque R^, R2, R^/ R^, R^ et R^ représentent chacun de l'hydrogène, cnH2n es^" 71 47672 14 2120163 triméthylène (n est égal à 3) , ct^2t SSt ^^hylène est égal à 2), s est égal à zéro, la chaîne latérale à terminaison carboxyle est attachée au noyau de cyclopentane en configuration alpha, et la configuration de l'hydroxy de chaîne latérale est S. 5 En ce qui concerne les formules XI à XLII, des exemple d'alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement sont le méthyle l'éthyle, le propyle, le butyle et leurs formes isomères. Des exemples d'alkyles de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement sont ceux qui viennent d'être donnés avec en plus le pentyle, l'hexyle, 10 l'heptyle, l'octyle et leurs formes isomères. Des exemples d'alkyles de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement sont ceux qui viennent d'être donnés avec en plus le nonyle, le décyle et leurs formes isomères. Des exemples de cycloalkylesde 3 à 10 atomes de • carbone inclusivement, qui englobent des cycloalkyles substitués 15 par alkyle, sont : cyclopropyle, 2-raéthylcyclopropyle, 2,2-d.imé-thylcyclopropyle, 2,3-diéthylcyclopropyle, 2-butylcyclopropyle, cyclobutyle, 2-méthylcyclobutyle, 3-propylcyclobutyle, 2,3,4-triéthylcyclobutyle, cyclopentyle, 2,2-dimothylcyclopentyle, 3-pentylcyclopentyle, 3-tert-butylcyclopentyle, cyclohexylef 4-tert-20 butylcyclohexyle, 3-isopropylcyclohexyle, 2,2-diméthylcyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclononyle, et cyclodécyle. Des exemples d'aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement sont : benzyle, phénéthyle, 1-phénylëthyle, 2-phénylpropyle, 4-phényl-butyle, 3-phénylbutyle, 2-(1-naphtyléthyle), et 1-(2-naphtylmé-25 thyle). Des exemples de phényles substitués par 1 à 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement sont : /*• p-chlorophényle, m-chlorophényle, o-chlorophényle, 2,4-dichloro-phényle, 2,4,6-trichlorophényle, p-tolyle, m-tolyle, o-tolyle, p-éthylphényle, p-tert-butylphényle, 2,5-diméthylphényle, 4-chloro-30 2-méthylphényle et 2,4-dichloro-3-méthylpbényle. Des exemples d'alkylènes entrant dans le cadre des formules -C EL -, -C H. - 6 H_. -, et C H„ - telles que définies n 2n m 2m , p 2p q 2q ci-dessus sont le méthylène, l'éthylène, le triméthylène, le té-traméthylène, le psntaméthylène, et les alkylènes comportant un ou 35 plusieurs substituants alkyliques sur un ou plusieurs de leurs atomes de carbone, par exemple : -CH(CH )-, -C(CH )_-, -CH(CH CH ) -CH2-CH(CH3)-, -CIÏ(CH3)-CH(CH3)-, -CH2-C(CH3)2-f -CH2-CH(CH )~CH --CH2-CH2-CH (CH2CH3 )-, etc. . 71 47672 15 2120163 Des exemples d'alkylènes entrant dans le cadre de sont ceux mentionnés précédemment, avec en .outre l'hexa-méthylène, et 1'heptaméthylène, ceux-ci avec un ou plusieurs substituants alkyliques sur un ou plusieurs de leurs atomes de carbone, 5 par exemple -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2CI-I (CH3)- et -CH (CH3 ) -CH2-CII2~CH2-CH2-CH2-C(CH )2- ou encore un alkylène substitué par un ou deux atomes de fluor, par exemple : -CH2-CI-IF-CH -, -CHF-CH2-, -CHF-CHF-, -CHF-CH2-CIi2-CH (CH3 ) -, et -CEF-CI^-CH (CH2CH2CH ) -CI^-CÏ^-. -rV'8 10 Des exemples du noyau -( , tel que défini ci- dessus, sont : phényle, p-tolyle, m-tolyle, o-tolyle, p-fluoro~ phényle, m-fluorophényle, o-fluorophényle, p-chlorophényle, m-chlorophényle, o-chlorophényle, p-trifluorométhylphényle, m-tri-fluorométhylphény]e, o-trifluorométhylphényle, p-hydroxyphényle, 15 m-hydroxyphényle, o-hydroxyphényle, p~mathoxyphényle, m-méthoxy-phényle, o-méthoxyphényle, p-tétrahydropyranyloxyphényle, m-tétra-hydropyranyloxyphényle, o-tétrahydropyranyloxyphényle, o-éthyl-phenyle, m-isopropylphenyle, p-tert-butylphényle, p-butoxyphényle, 3 ,4-d iméthyl phényle , 2,4~d iéthylpl >ényle, 2,4,6-tr iméthylphényle, 20 3,4,5-triméthylphényle, 2,4-diohlorophényle, 3,4-difluorophényle, 2-chloro-4-ûi6thylphényle, 2-fluoro-4-méthoxyphényle, 3 , 5-dimsthyl-4-fluorophényle, 2,6-diméthyl-4-hydroxvphényle et 2,4-di (trifluoro-mé thy1)phényle. Le PGE1, le PGE2, le dihydro-PGEl, et les composés 25 PGF3, PGFB, PGZ^ et PGB correspondants, ainsi que leurs esters , acyl^.tes, et sels acceptables du point de vue pharmacologique, sont extrêmement puissants pour induire diverses sensibilités biologiques. Pour cette raison, ces composés sont donc intéressants pour des besoins pharmacologiques. Voir, par exemple, Bergstrom et 30 ccr.":crt, Pharroacol. Rev. 20, 1 (1968) , et les citations qui y sor.t faites. Quelques-unes de ces sensibilités biologiques sont constituées par 18abeiissetaent de la pression artérielle de l'orga-nisrr.o dans le cas des composés PCE, PGFp et PGA, abaissement mesuré par exemple, sur des rats traités au pentolinium (pentobarbital 35 scCz~:ri) et anesthésiés. avec introduction de canules dans ls aorte et dans 1 sorei llette. droite; une activité vasomotrice , mesurée de façon similaire, pour les composés PGFa; une stimulation des muscles lisses, telle que mesurée, par exemple, par des essais sur 71 47672 16 2120163 des coupes d'iléon du cobaye, du duodénum de lapin ou du colon de la gerbille; un renforcement d'autres stimulants des muscles lisses; une activité antilipolytique, telle qu'illustrée par 1'antagonisme de la mobilisation,provoquée- par 1'épinéphrine, des acides gras 5 lisses ou l'inhibition de la libération spontanée du glycérol à partir de tampons gras isolés du rat; l'inhibition de la sécrétion gastrique dans le cas des composés PGE et PGA, telle qu'illustrée sur le chien par une sécrétion stimulée par une alimentation ou un infusion d'histamine; une activité sur le système nerveux 10 central; une diminution de 1°adhérence des plaquettes du sang, telle qu'illustrée par un essai d'adhérence des plaquettes à du verre, et l'inhibition de l'agglomération des plaquettes du sang et de la formation de thrombus provoquée par divers stimuli physiques, par exemple une " lésion, artérielle, et divers stimuli 15 biochimiques, par exemple par les produits ADP, ATP, sérotonine, thrombine et collagène; et, dans le cas de composés PGE et PGB, une stimulation de la prolifération épidermique et de la Tcérati-nisation, telle qu'illustrée lors d'une application en culture à des segments de peau de poulets et de rats embryonnaires. 20 Du fait de ces activités biologiques, les prostaglan dines connues sont intéressantes pour étudier, prévenir , contrôler ou soulager toute une variété de maladies et d'états physiologiques indésirables chez les mammifères et les oiseaux, notamment chez l'homme, les animaux domestiques utiles, les animaux familiers 25 et les spécimens zoologiques, ainsi que dans le cas des animaux de laboratoire, par exemple les souris, les rats, les lapins et les singes. A titre d'exemple, ces composés, et en particulier les composés PGE, sont intéressants pour les mammifères, notamment 30 pour l'homme, à titre de décongestifs nasaux. A cet effet, on utilise ces composés en une gamme de doses d'environ 10 Mgr à environ 10 mgr par ml d'un véhicule liquide convenable du point de vue pharmacologique ou sous forme d'une pulvérisation à aéro-35 sol, dans les deux cas en vue d'une application topique. Les composés PGE et PGA sont utiles chez les mammifères, notamment chez l'homme et certains animaux utiles, par exemple les chiens et les porcs, pour réduire et contrôler la sécrétion gastrique excessive, en réduisant ou en évitant ainsi la 71 47672 17 2120163 formation d'ulcères gastro-intestinaux, et en accélérant la guéri-son de tels ulcères dëjàr présents dans l'appareil gastro-irïtes-nal. A cet effet, les composés sont injectés ou infusés par voie intraveineuse, sous—cutanée ou intramusculaire à une dose dîinfu-5 sion allant d'environ 0,1 |igr à environ 500 flgr par kg de poids •v de corps par minute, ou en prévoyant une dose journalière totale, par injection ou infusion, de l'ordre d2environ 0,1 à environ 20 mgr par kg de poids de corps par jour, la dose exacte dépendant de l°Sge, du poids et de l!état du patiait ou de l'animal, ainsi 10 que de la fréquence et de la voie dAdministration. Les composés PGE, PGFa et PGFP sont utiles lorsqu3on désire empêcher 1Eagglomération des plaquettes, réduire le caractère adhérent de/ies plaquettes et supprimer ou empêcher la formation de thrombus chez les mammifères, notamment chez l2homme, les 15 lapins et les rats. A titre d'exemple, ces composés sont intéressants dans le traitement et la prévention de l1infarctus du myocarde, dans le traitement et la prévention de la thrombose post-opératoire, ainsi que pour favoriser la tolérance des greffes vasculaires après une intervention chirurgicale et pour traiter 20 des états tels que 1*athérosclérose, 1*artériosclérose, les déficiences de coagulation du sang c dues à une lipémie, et deautres états cliniques dans lesquels l'étiologie sous-jacente est associée à un déséquilibre des lipides ou une hyperlipidémie. Pour ces besoins , ces composés sont administrés à lEorganisme ,par 25 exemple par \?oie intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire, et sous la forme d'implants stériles en vue dsune action prolongée. En vue dtune action rapide, en particulier dans'des cas d Urgence, on préfère la voie intraveineuse. On utilise des doses de l'ordre d:environ 0,005 à environ 20 mgr par kg de poids de corps 30 par jour, la dose exacte dépendant de l^âge, du poids et de lsétat du patient ou de l'animal, et de la fréquence et de la voie d *admi ni s tr at i on. Les composés PGE, PGFa et PGFp sont spécialement intéressants comme additifs pour le sang, les produits du sang, les 35 produits de substitution du sang et d®autres fluides que leon utilise lors dîune circulation artificielle hors du corps et lors de la perfusion de portions isolées du corps, par exemple des membres et des organes, que ceux-ci soient attachés au corps 71 47672 18 2120163 d'origine, détachés et conservés ou préparés en vue d'une transplantation, ou attachés à un nouveau corps. Durant ces circulations et perfusions,des plaquettes agglomérées tendent à bloquer les vaisseaux sanguins et des parties de l'appareil circulatoire. Ce 5 blocage est évité par la présence des composés ci-dessus.A cet effet, on ajoute le composé de manière graduelle ou en des jjortions uniques ou multiples au sang en circulation, au sang de l'animal donneur, à la partie de corps psrfusée , attachée ou détachée, au récepteur, ou bien à deux ou à tous les cas ci-dessus à une dose 10 totale constante dcenviron 0,001 à 10 mgr par litre de fluide en circulation. Il est spécialement intéressant d'utiliser ces composés sur des animaux de laboratoire, par exemple des chats, des chiens, des lapins, des singes et des rats, pour les besoins ci-dessus, afin de développer de nouvelles -méthodes et techniques 15 pour les transplantations d'organes et de membres. Les composés PGE sont extrêmement puissants pour provoquer une stimulation des muscles lisses et ils sont également très actifs dans le renforcement d"autres stimulants connus des muscles lisses, par exemple les agents oxytociques,tels que l'oxy-20 tocine, et les divers alcaloïdes de l'ergot, y compris, leurs dérivés et analogues. Par conséquent, le PGE2 est, par exemple , intéressant au lieu de ces stimulants connus des muscles lisses ou en combinaison avec des quantités inférieures aux quantités habituelles de ces stimulants connus, par exemple pour soulager les 25 symptômes de 1'iléus paralytique ou pour contrôler ou prévenir le saignement utérin atonique après un avortement ou un accouchement, povir aider à l'expulsion du placenta et durant la période de puerpéralité. Poua/ce dernier besoin, le composé PGE est administré par infusion intraveineuse immédiatement après l'avortement 30 ou la délivrance à une dose de l'ordre d'environ 0,01 à environ 50 (J-mgr par kg de poids cfe corps par minute jusqu'à obtention de l'effet désiré. On administre des doses ultérieures par infusion ou injection intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire jurant la puerpéralité, en une dose de 1cordre de 0,01 à 2 mgr par 35 kg de poids de corps par jour, la dose exacte dépendant de lsâge, du poids et de l'état du patient ou cb l'animal. Les composés PGE, PGA et PGFp sont intéressants comme agents hypotensifs pour réduire la pression sanguine chez les 71 47672 19 2120163 mammifères, notamment chez l'homme. A cet effet, on administre ces composés par infusion intraveineuse à raison d'environ 0,01 à environ 50 ]±gr par kg de poids de corps par minute, ou sous forme de doses simples ou tivultiples d'environ 25 à 500 fJ.gr par kg de 5 poids de corps au total par jour. Les composés PGE, PGFa et PGFp sont intéressants , au lieu de l'oxytocine, pour provoquer le travailliez les femmes enceintes ou chez les femelles pleines, notamment chez les vaches, les brebis et les truies, au moment du terme ou au voisinage de 10 celui-ci, ainsi que dans le cas de femelles pleines comportant -une mort intrautérine du foetus dans la période allant d'environ 20 semaines jusgu£au terme. A cet effet, on infuse le composé par voie intraveineuse à une dose de 0,01 à 50 |J.gr par kg de poids de corps par minute jusqu'à la fin ou jusqu'au voisinage de la 15 fin du second stade du travail, c'est-à-dire l'expulsion du foetus Ces composés sont spécialement intéressants lorsque la femme ou la femelle se trouve à une ou plusieurs semaines après le terme et qu'un travail naturel n'ci pas encore commencé, ou se trouve à 12-60 heures après que les membranes ont été rompues et qu'un 20 travail naturel n'a pas encore débuté. Une autre voiec?administration est la voie orale. Les composés PGE, PGFot et PGFp sont intéressants pour contrôler le cycle reproducteur chez les femmes et les femelles en cours d'ovulation, notamment chez les singes, les rats, les 25 lapins, les chiens, le bétail, etc. Par l'expression "femme ou femelle en cours d '"ovulation" , on désigne des êtres qui sont suffisamment vieux pour connaître une ovulation mais pas vieux au point qu'une ovulation régulière ait cessé. A cet effet, le PGF2a par exemple, est administré à l'organisme à une dose de l'ordre 30 de 0,01 à environ 20 mgr par kg de poids de corps de la femme ou de la femelle, avantageusement durant un intervalle de temps partant depuis environ 3o moment de l'ovulation et se terminant environ au moment des règles ou juste avant celles-ci. Les voies intravaginale et intrautérine sont d*autres voies possibles d'ad-35 ministration. En outre, l'expulsion d'un embryon ou d'un foetus est réalisée par une administration similaire du composé durant le premier tiers de la période normale de gestation di^nammifère. Comme mentionné précédemment, les composés.PGE sont 71 47672 20 2120163 de puissants antagonistes de la mobilisation, provoquée par l'épi-néplirine , des acides gras libres. Pour cette raison, ce composé est utile en médecine expérimentale à la fois poui/des études in vitro et des études in vivo -sur les mammifères, notamment sur 5 l'homme, les lapins et les rats, en vue d'arriver à la compréhension, à la prévention, au soulagement des symptômes et à la guéri-son des maladies impliquant une mobilisation anormale de lipides et des taux élevés d'acides gras libres, par exemple dans le cas du diabetes mellitus, des maladies vasculaires et de l'hyperthy-10 roîdisme. Les composés PGA et leurs dérivés et sels augmentent la circulation du sang dans les reins des mammifères, en augmentant ainsi le volume pt la teneur d'électrolyte de l'urine. Pour • cette raison, les composés PGA sont intéressants dans le traitement 15 de cas de mauvais fonctionnements des reins, spécialement dans les cas d'une circulation sanguine fortement amoindrie dans les reins, par exemple dans le syndrome hépatorénal et dans le rejet précoce lors d'une transplantation de rein. Dans les cas d'une sécrétion excessive ou inappropriée de ADH (hormone antidiurétique; vasopres-20 sine), l'effet, diurétique de ces composés est encore plus élevé. Dans des états anéphrétiques, l'action de ces composés sur la va-sopressine est particulièrement intéressante. A titre d'illustration, les composés PGA sont intéressants pour soulager et corriger des cas d'oedèmes résxiltant, par exemple, de brûlures superficiel-25 les importantes, ainsi que dans le soulagement de chocs. Pour ces besoins, les composés PGA sont de préférence d'abord administrés par injection intraveineuse à une dose de l'ordre de 10 à 1000 |Xgr par kg de poids de corps ou par une infusion intraveineuse à une dose de l'ordre de 0,1 à 20 (igr par "kg de poids de corps par mi-30 nute jusqusà obtention de l*effet désiré. On administre des doses ultérieures par une infusion ou injectionp.ntraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée à raison de 0,05 à 2 mgr par kg de poids de corps par jour. Les composés PGE et PGB favorisent et accélèrent la 35 croissance des cellules épidermiques et de la kératine chez les êtres humains et les animaux, notamment les animaux domestiques utiles, les animaux familiers, les spécimens de zoologie et les animaux de laboratoire. Pour, c ette raison, ces composés sont in 71 47672 21 2120163 téressants pour favoriser et accélérer la guérison de la peau qui a été endommagée, par exemple par des brûlures, des blessures et des frottements, ainsi qu'après une intervention chirurgicale. Ces composés sont également intéressants pour favoriser et accélé-5 rer l'adhérence et la croissance des auto-greffes de peau , en particulier dans le cas de petites greffes profondes (Davis) qui sont destinées à recouvrir des zones sans peau par une croissance ultérieure vers l'extérieur plutôt qu'au départ , ainsi que pour retarder le rejet des homogreffes. 10 Pour ces besoins, on administre de préférence ces composés par voie topique à l'endroit ou près de l'endroit où on désire une croissance de cellules et une formation de kératine, el^ée avantageusement sous forme d'un liquide en aérosol ou d'une . pulvérisation de poudre micronisée, sous forme aussi deune solu-15 tion aqueuse isotonique dans le cas de pansements humides, ou sous forme d'une solution, d'une crème ou d'un onguent en combinaison avec les diluants habituels, acceptables du point de vue pharmaceutique. Dans certains cas, par exemple lorsqu'il y a une perte importante de fluide comme dans le cas de brûlures profondes ou 20 d'une perte de peau due à d'autres causes, une administration à l'organisme est avantageuse, par exemple par une infusion ou injection intraveineuse, séparément ou en combinaison avec les infusions habituelles de sang, de plasma ou de produits de substitution de ceux-ci. D'autres méthodes d'administration sont les voies 25 sous-cutanée ou intramusculaire près de l'endroit à traiter, ains que les voies orale, sous-linguale, buccale, rectale tu-vaginale. La dose exacte dépend de facteurs tels que la voie d'administration, ainsi que l'âge, le poids et l'état du sujet. A titre d8 illustration, un pansement, humide destiné à une application topique 30 à des brûlures du deuxième et/ou du troisième degré d'une zone de peau de 5 à 25 cm2 supposas it de façon avantageuse l'utilisation d'une solution aqueuse isotonique contenant 1 à 500 pgr/'ml du composé PGB ou plusieurs fois cette concentration du composé PGE. En particulier pour une utilisation topique, ces prostaglandines 35 sont intéressantes en combinaison avec des antibiotiques ,par exemple avec la gentamycine, la néomycine, la polymyxine B, la bacitracine, la spectinomycine et 1'oxytetracycline, avec d'autres bactéricides, par exemple le chlorhydrate de rnafénide, la suif ad i- 71 47672 22 2120163 azine, le chlorure de furazolium et la nitrofurazone, et avec des corticostéroïdes, par exemple 1'hydrocortisone, la prednisolone, la méthylprednisolone et la fluprednisolone, chacun de ces produits étant utilisé dans la combinaison à la concentration habituelle 5 convenant lorsqu'onlutilise seul. Les nouveaux composés du type PGE 3-oxa et 4-oxa substitués par phényle des formules XI à XVIII, les nouveaux composés dU/ifype PGFa et du type PGFp 3-oxa et 4-oxa , substitués par phényle, des formules XIX à XXVI , les nouveaux composés du type PGA 3-oxa 10 et 4-oxa, substitués par phényle, des formules XXVII à XXXIV , et les nouveaux composés du type PGB substitués par phényle, 3-oxa et 4-oxa, des formules XXXV à XLII provoquent chacun les activités biologiques décrites ci-dessus pour les composés PGE, PGFa, PGF|3, PGA et PGB respectivement, et chacun de . ces now eaux composés est 15 en conséquence intéressant pour les besoins correspondants décrits précédemment et est par conséquent utilisé pour ces besoins de la manière décrite. Les composés PGE, PGFa, PGFp, PGA et PGB connus sont tous suffisamment puissants pour assurer des actions biologiques 20 multiples ,même à faibles doses. A titre d'exemple, le PGE1 et le PGE2 sont extrêmement puissants pour- provoquer une vasodépression et une stimulation des muscles lisses , et ils sont également puissants à titre d'agents antilipolytiques. Cependant, pour de nombre.! ses applications, ces prostaglandines connues ont une durée 25 anormalement courte d'activité biologique. En contraste marqué avec ceux-ci, les nouveaux analogues de prostaglandines des formules XI à XLII sont nettement plus spécifiques en ce qui concerne la puissance lorsqu'ils provoquent des actions biologiques du type de celles obtenues avec les prostaglandines, et ils ont une durée 30 nettement plus longue d'activité biologique. Par conséquent, chacun de ces nouveaux analogues de prostaglandines est, de façon surprenante et inattendue, plus utilé ou intéressant que l'une des prostaglandines connues correspondante mentionnées précédemment, pour au moins l'un des besoins pharmacologiques indiqués aussi pour ces 35 prostaiglandines connues. L'utilisation du nouvel analogue à cet effet donne des effets secondaires indésirables moindres que lorsqu'on utilise la prostaglandine connue pour le même besoin. De plus, du fait de son activité prolongée, on utilise fréquemment, 71 47672 23 2120163 pour atteindre le résultat désiré, des doses plus petites et moindres du nouvel analogue de prostaglandine. Pour obtenir la combinaison optimum de spécificité de l'action biologique, de la puissance et de la durée d'activité, on 5 préfère certains composés entrant dans le cadre des formules XI à XLII. A titre d'exemple, on préfère que la chaîne à terminaison carboxy de chaque formule comporte une chaîne de 6 atomes de carbone entre le radical carboxy et le noyau de cyclopentane. L'un de ces six atomes sera l'atome oxa , tandis que les cinq autres 10 seront des atomes de carbone. En conséquence, et en se référant aux formules XI à XLIX- on préfère que -c-n®2n- rePrésente une chaîne bivalente à 3 atomes de carbone, que -C lï - représente m 2m une chaîne bivalente à 2 atomes de carbone et que -C H„ - repré- p 2p sente un atome de carbone bivalent. Ces préférences n'excluent 15 pas des atomes de carbone additionnels (groupes alkyliques )à titre de ramifications. Une chaîne à terminaison carboxy et à 7 atomes de carbone n'est pas incluse dans les composés des formules XIV, XVI, XXII, XXIV, XXX, XXXII, XXXVIII , XL, c'est-à-dire les formules 20 dans lequelles la chaîne latérale à terminaison carboxy est 4-oxa et contient une double ou triple liaison carbone-carbone. Dans chacun de ces composés, le q de es1" a au m°ins 1, et au moins 7 atomes de carbone, à savoir un atome dsoxygène (oxa) et 6 atomes de carbone, sont présents entre le radical car- 25 boxy et le noyau de cyclopentane. q est de préférence égal à 1. Une autre préférence pour les composés des formules ■ XI à XLII est que R„, R„, R., Rr, R^, R„ et R„ soient de l'hydro- z. o 4 3 b / o gène ou du méthyle. Tous ces groupes R peuvent être de l'hydrogène, tous peuvent être du méthyle, ou bien on peut envisager l'une 30 quelconque des combinaisons possibles d'hydrogène et de méthyle. On préfère particulièrement que R^ soit du méthyle. Une autre préférence pour les composés des formules XI à XLII et que -C,H„- soit une liaison de valence, c'est-à-dire t 2t que t soit égal à zéro, ou soit un alkylène à chaîne droite de 1 35 à 4 atomes de carbone, c'est-à-dire -(CE^)^- où d est égal à 1, 2, 3 ou 4, avec ou/sans substituant fluoro ou alkyle sur l'atome de carbone voisin du carbone substitué par hydroxy (C-15 dans PGE1), par exemple -CHF-(CH2) -, -CH(CH3)-(CH2) -, 71 47672 24 2120163 -CH(C2H5)-(CH2)g- -c(CH3)2-(CH2)g-. -CtC!^)- (C^H^)-(CH^)g-, où g est égal à O, 1, 2 ou 3. On préfère également que le noyau de phényle, lorsqu'il est substitué , c'est-à-dire lorsque s n'est pas égal à zéro, soit substitué au moins à la 5 position para. Un autre avantage des nouveaux composés de la présente invention ,en particulier des composés préférés définis ci-dessus, comparativement aux prostaglandines connues, est que ces nouveaux composés sont administrés de façon efficace par voie orale, sous-10 linguale, intravaginale, buccale ou rectale, en plus des méthodes d'injection ou d'infusion intraveineuses, intramusculaires ou sous-cutanées, mentionnées précédemment pour les utilisations des prostaglandines connues. Ces qualités sont avantageuses car elles, facilitent le maintien de taux uniforme de ces composés dans le 15 corps avec moins de dose , des doses plus courtes ou des doses plus petites, et permettent une administration par le patient lui-même. Les composés du typa PGE, PGFa, PGF(3, PGA et PGB 3-oxa et 4-oxa,substitués par phényle, englobés par les formules XI à 20 XLII, y compris les classes spéciales de composés décrites ci-des-sus, sont utilisés pour les besoins mentionnés sous la forme de l'acide libre , souë la forme d'ester ou sous la forme d'un sel acceptable pharmacologiquement. Lorsqu'on utilise la forme ester , celui-ci est l'un quelconqxie de ceux entrant dans la définition 25 précédente de R^. Cependant, on préfère que l'ester soit un ester d'alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement. Paxmi les alkyles, on préfère tout particulièrement le méthyle et l'éthyle en vue de lfebsorption optimum du composé par le corps ou par l'organisme de l'animal expérimental. 30 Les sels acceptables jiharmacologiquement 35 Des cations métalliques spécialement préférés sont ceux qui dérivent des métaux alcalins, par exemple le lithium, le sodium et le potassium, et des métaux alcalino-terreux, par exemple le magnésium et le calsium, bien que des formes cationiques d'au- 71 47672 25 2120163 très métaux, par exemple de l'aluminium, du zinc et du fer, se situent dans le cadre de la présente invention. Des cations aminés acceptables pharmacologiquement sont ceux qui dérivent dos aminés primaires, secondaires ou tertiaires. 5 Des exempls d'aminés convenables sont : méthylamine, diméthylamine, triméthylamine, éthylamine, dibutylamine, triisopropylamine, N-méthylhexylamine, décylamine, dodécylsmine allylamine, crotvlami-ne, cyclopentylamine, dicyclohexylamine, benzylamine, dibenzyl-amine, a-phényléthylamine, B-phényléthylamine, éthylenediamine, 10 diéthylenetrlamine, et les aminés aliphatiquese cycloaliphatiques et araliphat'j ques similaires, contenant jusquïà et y compris environ 18 atomes de carbone, de même que les aminés hétérocycli-ques, par exemple la pipéridine, la morpholine, la pyrrolidine, la pipérazine, et leiirs dérivés d'alkyles inférieurs, par exemple 15 l~méthylpipéridine, 4-éthylmorpholine, 1-isopropylpyrrolidine, 2-méthylpyrrolid.ine, 1,4-dimdfchylpipérazine, 2-méthylpipéridine, etc, ainsi que les aminés contenant des groupes hydrophiles ou de solubilisation dans l'eau, par exemple les mono-, di- et tri-éthanolamines, 1'éthyldiéthanolamine, la N-butyléthanolamine, le 20 2-ami.no-l--butanol, le 2-amino--2-éthyl~l, 3-propanediol, le 2-amino-2-méthyl-l-propanol, le tr i.s (hydroxyméthyl) aminométhane, la N-phényléthanolamine, la N- (p-tert-amylphényl) diéthanolamine, la galactamine, la N-méthylglucamine, la N--méthylglucosamino, l*é-phédrine, la phényléphrine, 1'epinéphrine, la procaïne, etc. 25 Des exemples de cations d'ammonium quaternaire accep tables pharmacologiquement sont le tétraméthylammoniutu, le tétra-éthylammonium, le benzyltriméthylammonium, le phényltriéthylam-monium, etc. Les composés du type PGE, PGFcx, PGFp, PGA et PGB 3-30 oxa et 4-oxa, substitués par phényle, englobés par les formules XI à XLII, y compris les classes spéciales de composés décrites précêdemri'ent, sont également utilisés pour les besoins décrits ci-dessus sous la forme hydroxy libre ou sous la forme dans laquelle les fragments hydroxy sont transformés en fragments d'al-35 kanoates inférieurs, par exemple -OH en -OCOCII^. Des exemples de fragments d'alkanoates inférieurs sont acétoxy, propionyloxy, butytyloxy, valéryloxy, hexanoyloxy, heptanoyloxy, octanoyloxy et les isomères alkanoyloxy à chaîne ramifiée de ces fragments. 71 47672 26 2120163 On préfère particulièrement les composés acétoxy parmi ces alkano-ates pour les besoins décrits précédemment. Ces composés alkanoyloxy et hydroxy libre sont utilisés sous forme d'acides libres, sous forme d'esters et sous la forme de sels, et ce comme on l'a 5 déjà décrit précédemment. Comme on l'a mentionné, les composés des formules XI à XLII sont administrés de- diverses manières pour divers besoins, par exemple par les voies intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, orale, intravaginale, rectale, buccale, sous-linguale, 10 topique , et sous la forme drimplants stériles en vue d'une action prolongée. Pour une infusion ou une injection intraveineuse, on préfère des solutions isotoniques stériles aqueuses. A cet effet, il est préférable, du fait de la solubilité accrue dans l'eau, 15 que R^ dans les composés des formules XI à XLII soit de l'hydrogène ou un cation acceptable pharmacologiquement. Pour une injection sous-cutanée ou intramusuclaire, on utilise des suspensions ou des solutions stériles de l'acide, du sel ou de l'ester dans des milieux aqueux ou non aqueux. Pour une administration orale ou sous-20 linguale, on utilise des tablettes, de capsules et des' préparation liquides, telles que des sirops, des élixirs et des solutions simples, avec les véhicules pharmaceutiques habituels. Pour une administration rectale ou vaginale, on utilise des suppositoires préparés de la manière connue en pratique. Pour des implants dans les 25 tissus, on utilise une tablette stérile , une capsule en caoutchouc de silicone ou un autre objet contenant la substance ou imprégné de celle-ci. Les composés PGE, PGFa, PGFp, PGA et PGB 3-oxa et 4-oxa substitués par phényle, englobés par les formules XI à XLII, 30 sont produits par les réactions et les procédés -décrits et exem-plifiés ci-après. Les divers composés du type PGFct et du type PGFfB 3-oxa et 4-oxa , substitués par phényle, englobés par les formules XIX à XXVI sont préparés par une réduction du carbonyle des composés 35 du typa PGE englobés par les formules XI à XVIII. A titre d'exemple, la réduction du carbonyle du 3-oxa-17-phênyl-18,19,20-trinor-PGE1 donne un mélange de 3-oxa-17-phény1-18,19,20-trinor-PGFla et de 3-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGFip. 71 47672 27 2120163 Ces réductions de carbonyle du noyau sont réalisées par des méthodes connues en pratique pour les réduction du carbonyle du noyau des dérivés connus d'acide prostanoîque. Voir, par exemple, Bergstrom et consort, Arkiv. Kemi. 19, 563 (1963), Acta Chem. 5 Scand. 16, 969 (1962) et le brevet britannique n° 1.097.533. On utilise n'importe quel agent réducteur qui ne réagit pas- avec les doubles liaisons carbone-carbone ou avec les groupes d'ester. Les réactifs préférés sont lEhydrure de lithium (tri-tert-butoxy) aluminium, les borohydruresde métaux, en particulier les borohy-10 drur© de sodium, de potassium et de zinc, et les trialkoxyborohy-drures de métaux, par exemple le triméthoxyborohydrure de sodium ou le triéthoxyborohydrure de sodium. Les mélanges des produits de réaction alpha et bêta hydroxy sont séparés en les isomères alpha et bêta individuels par des méthodes connues en pratique 15 pour la séparation de pai—res analogues de dérivés isomères connus d'acide prostanoîque. Voir, par exemple, Bergstrom et consort, citation précédente, Granstrom et consort, J. Biol. Chem. 240, 457 (1965) et Green et consort, J. Lipid Research 5, 117 (1964). On préfère particulièrement ,comme méthodes de séparation, des 20 procédés chromatographiques de partage , à la fois en phase normale et en phase inversée, une chromatographie en couche mince préparatoire et une distribution à contre-courant. Les divers composés du type PGA 3-oxa et 4-oxa ,substitués par phényle, englobés par les formules XXVII à XXXIV, sont 25 préparés par une déshydratation acide des composé, du type PGE correspondante englobés par les formule XI à XVIII. A tire d'exemple, une déshydratation acide du 3--oxa~17-phényl-18,19,20-trinor-PGEl donne le 3-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGAl. Ces déshydratations acides sont réalisées par des mé-30 thodes connues en pratique pour les déshydratations acides des dérivés connus d'acide prostanoîque. Voir, par exemple, Pike et consort, Proc. Nobel Symposium II, Stockholm (1966), Interscience Publishers, New York, pages 162-163 (1967) , et le brevet britannique 1.097.533. Des acides alkanoîques de 2 à 6 atomes de carbo-35 ne inclusivement, spécialement l'acide acétique, sont les acides préférés pour cette déshydratation acide. Des solutions aqueuses diluées d'acides minéraux, par exemple d'acide chlorhvdrique, en particulier en présence d'un diluant de solubilisation, par exemple 71 47672 28 2120163 le tétrahydrofuranne, sont également intéressantes comme réactifs pour cette déshydratation acide, bien que ces réactifs puissent également provoquer une hydrolyse partielle d'un réactif d'ester. Les divers composés du ty.pe PÇB 3-oxa et 4-oxa, subs-5 titués par phényle, englobés par les formules XXXV à XLII, sont préparés par une déshydratation basique des composés du type PGE correspondants, englobés par les formules XI à XVIII, ou par une mise en contact des composés du type PGA correspondants, englobés par les formules XXVII à XXXIV, avec une base. Par exemple, le 10 3-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGEl et le 3-oxa-17-phényl-18,19, 20-trinor-PGAl donnent tous deux le 3-oxa-17-phényl-18,19,20-tri-nor-PGBl lors d'un traitement avec une hase. Ces déshydratations basiques et ces migrations de double liaison sont réalisées par des méthodes connues en pratique 15 pour des réactions similaires sur des dérivés connus d'acide prostanoîque. Voir, par exemple, Bergstrom et consort, J. Biol. Chem. 238, 3555 (1963). La base est une base quelconque dont la solution aqueuse a un pH supérieur à 10. Les bases préférées sont constituées par les hydroxydes de métaux alcalins. Un mélange d'eau et 20 d'une quantité suffisante d'un alkanol miscible à l'eau pour donner un mélange de réaction homogène convient comme milieu de réaction. Le composé du'type PGE ou du type PGA est maintenu dans un tel milieu de réaction jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de formation de composé du type PGB, ce qui est montré par l'absorption carac-25 téristique de lumière ultraviolette au voisinage de 278 m|-l pour le composé du type PGE. Les diverses transformation des composés du type PGE 3-oxa et 4-oxa, substitués par phényle, des formules XI à XVIII en les composés du type PGFa, PGFf3 , PGA et PGB 3-oxa et 4-oxa, 30 substitués par phényle correspondants sont présentées par le Schéma A, ou R^, R^, R^ et le signe ont la définition donnée précédemment, E représente -CH^CHR^- ou transJ-CII=CR^, V représente -C H_ -0-CR R —, -C H„ —0—CR R -CR_R -, -CH=CH-C H0 -0^CRrRr-11 2n 56 m 2m 56 78 p 2p 56 (cis ou trans), -CH=CH-C H -0-CR R -CR R - (cis ou trans), q 2q 5678 35 -C=C-C H -0-CR R -, ou -C=C-C H -0-CR^.R -CR^R -, où R., R , R , p2p 56 q 2q 5678 456 R , R , n, m, p et q ont la définition donnée précédemment, à la / O condition que V représente fC H -0-CR_R - ou -C H -0-CR R -CR_R_ r n 2n 5 6 m 2m 5 6 , J 8 lorsque E représente -CH^-CIIR^-, et Q représente & où / T et s ont la définition donnée précédemment,, 29 71 47672 2120163 SCHEMA A R2 HO | 2 CH-V-COORi OH i n e. -ir-Q HO | Rs rea uct i on du carbonyle 71 47672 " 2120163 Les divers composés du type dihydro-PGEl, dihydro-PGFla, dihydro-PGFip, dihydro-PGAl et dihydro-PGBl 3-oxa et 4~oxa, substitués par phényle, englobés par les formules XVII, XVIII, XXV, XXVI, XXXIII, XXXIV, XLI et XLII sont préparés par une réduc-5 tion de la double liaison carbone-carbone du composé du type PGE, PGFa, PGFp, PGA et PGB correspondant , contenant une double liaison trans dans la chaîne latérale contenant le radical hydroxy. Une double liaison cis ou trans ou une liaison acétylênique peut également être présente dans la chaîne latérale à terminaison 10 carboxy du réactif noi/saturé, cette liaison étant réduite en même temps en -CH^CH^-. A tire d'exemple, le 13,14-dihydro-3-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGEl est produit par réduction do 3-oxa-17~ phényl-18,19,20-trinor--PGEl, de 3-oxa-17-phény 1-18,19, 20-trinor- ■ PGE2, ou de 5,6-déhydro-3-oxa-17-phényl~18,19,20-trinor~PGE2. 15 On réalise ces réductions en mettant en réaction le composé du type PGE, PGFa, PGFp, PGA ou PGB non saturé avec un di~ imide, en suivant le procédé général décrit par van Tamelen et consort, J. Ara, Chem. Soc. 83, 3725 (1961). Voir également Fieser et consort, "ïopics in Organic Chemistry", Reinhold Publishing 20 Corp.. , New York, pages 432.-434 (1963) et les citations qui y sont faites. On mélange le réactif acide ou ester non saturé avec un sel d' acide azodiformique,de préférence un sel de métal alcalin, tel que le sel disodique ou dipotassique, en présence d'un diluant inerte, de préférence un alkanol inférieur , tel que du méthanol 25 ou de l'éthanol, et de préférence en l'absence de quantités importantes d'eau. On utilise au moins un équivalent moléculaire du sel d'acide azodiformique pour chaque équivalent à multiple liaison du réactif non saturé. On agite alors la suspension résultante, de préférence en excluant l'oxygène, et on rend le mélange 30 acide , avantageusement avec un acide carboxylique, tel que de l'acide acétique. Lorsqu'on utilise un réactif dans lequel R^ est de l'hydrogène, le réactif d'acide carboxylique sert également à acidifier une quantité équivalente du sel d'acide azodiformique. . Une température de réaction de l'ordre d'environ 10 à environ 4o°C 35 convient habituellement. Dans l'intervalle de ces températures, la réaction est habituellement achevée en moins de 24 heures. Le produit dihydro désiré est alors isolé par des méthodes traditionnelles, par exemple par çvaporation du diluant, suivie par une 71 47672 n 2120163 séparation à partir des matières inorganiques par une extraction par solvant. Dans le cas des réactifs du type PGE, PGFa, et PGFf3 non saturés, substitues par phényle, 3-oxa et 4-oxa, la réduction 5 en les composés dihydro-PGEl, dihydro-PGFla;, et dihydro-PGFlP substitués par phényle, 3-oxa et 4-oxa, correspondants, est ; également réalisée par une hydrogénation catalytique. A cet effet, on préfère des catalyseurs de palladium, en particulier sur un sup port de carbone. On préfère également que l'hydrogénation soit 10 réalisée en présence d'un diluant liquide inerte, par exemple du méthanol, de l'éthanol, du dioxane, de l'acétate d'éthyle ,etc. On préfère aussi des pressions d'hydrogénation allant d'environ la pression atmosphérique jusqu'à environ 3,5-lcg/cm2, et des températures d'hydrogénation allant d'environ 10 à environ 100°C. On 15 isole le produit dihydro résultant à partir du mélange de réaction d'hydrogénation grâce à des méthodes traditionnelles, par exemple par séparation du catalyseur par filtration ou centrifuga-tion, avec ensuite une évaporation du solvant. Les réduction; avec diimide et les hydrogénations ca-20 talytiques pour produire les divers nouveaux composés dihydro, substitués par phényle, 3-oxa et 4-oxa, de la présente invention à partir des comxjosés du type PGE1, PGFla, PGF1(3, PGA1 et PGBl 3-oxa et 4-oxa correspondants sont illustrées par le Schéma B, où R^, R^t Rg/ Q et • — ont la définition donnée précédemment 25 et W représente -C H -0-CR_R -■ ou -C EL -0-CR_R -CR R -, où n. tu, c n 2n 56 m 2m 5678 R,_, et Rg ont la définition donnée précédemment. Les réductions avec diimide et les hydrogénations ca-talytiques pour produire les mêmes nouveaux composés dihydro 3-oxa et 4-oxa, substitués par phényle, de la présente invention à 30 partir des composés des types PGE2, PGF2ct, PGF2j3,PGA2 et PGB2 3-oxa et 4-oxa, substitués par phényle, correspondants , et également à partir des composés correspondants avec une liaison trans éthylénique ou une liriison acétylénique au lieu de la liaison cis-éthylénique dans la chaîne latérale à terminaison carboxyle, 35 sont illustrées par le Schéma C, où R , R , R , R , Q et le signe X ^ j ont la définition donnée précédemment, U représente cis -CIî=CIî-, trans -CH=CH- ou -C~C-, et Y représente -C H -0- p 2p CR R - ou -C H -0-CR R -CR.R-, où p,q,Rc,RC,R_ et R ont la dé-5 6 q 2q 00 78 567 8 finition donnée précédemment. 71 47672 32 2120163 10 SCHEMA B R2 I CH-W-COORi >R* ^C=Cx /OH HO H R3 XQ - d i î mi de ^ oti v / hydrogène HO + cata 1 yseur 15 GH-W-COORx .Ri' OH ;c=c^ HO C Rs Q' d i i mi de ou hyd rogène + cata1yseur CH-W-COOR j. 20 25 CH-W-COORi d i i mi de ;c=c'^ .oh H Ra Q 30 71 47672 33 2120163 SCHEMA C î" CH-U-Y-COORx / OH HO' H , Rs Q dî ï mi de R2 CH-CHaCHa-Y-COORi OH | CH2CHR4-C-Q R; CH-U-Y-COORi % 'yR-i \C=C^ / OH H /C\ Rs Q di i rnî de ~> oû hydrogène catalyseur CH-CHaCHa-Y-COORr OH i CHaCHR^-Ç-Q i Rs Ra I CH-U-Y-COORi / R4 /c=c H /c\ R3 Q di i mi de O CH-CHaCHa-Y-COOR ; eH CHaCHR^-C-Q i Rs CH-U-Y-COOR! di i mi de. i CH-CH2CH2-Y-COOR; j OH - I CH2CHR4-C-Q 1 Ra 71 47672 34 2120163 Les composé3-oxa et 4-oxa substitués par phényle du type PGE2, PGF2a, PGF2j3, PGA2 et PGB2 , dans lesquels la double liaison carbone-carbone de la chaîne latérale à terminaison carboxyle se situe: dans la configuration cis,sont préparés par ré-5 duction des composés 3-oxa et 4-oxa substitués par phényle acéty-léniques correspondants, c'est-à-dire les composés comportant une triple liaison carbone-carbone au lieu de cette double liaison carbone-carbone. A cet effet, on utilise l'un quelconque des agents réducteurs connus, qui réduisent une liaison acétylénique 10 en une liaison cis- éthylénique. On préfère particulièrement à cet effet un diimide, ou bien de l'hydrogène et un catalyseur , par exemple du palladium (5%) sur du sulfate de baryum, en particulier en présence de pyridine. Voir -Fieser et consort, "Reagents for Organic Synthesis", pages- 566-567, John Wiley & 15 Sons, Inc., New York, N.Y. (1967). Ces réductions sont.illustrées par le Schéma D, où R^, R^, R^# R4' Y et •'-e signe ont la définition donnée précédemment. Ces composés cis 3-oxa et 4-oxa substitués par phényle du type PGE2, PGF2cc, PGF2f3, PGA2 et PGB2 sont également préparés comme décrit ci-après. 20 Les composés du type PGE substitués par phényle 3-oxa et 4-oxa des formules XI à XVI, sauf lorsque R^ est de l'hydrogène et les composés du type PGA substitués par phényle 3-oxa et 4-oxa des formules XXVII à XXXII, sauf lorsque R^ est de l'hydrogène, sont préparés par la série de réactions illustrées par le Schéma 25 E, où Q, R^, R^, R^ et V ont la définition donnée précédemment, Q' représente -C^H oû T' est identique à T, sauf que Rg n'est pas de l'hydrogène, R^Q est identique à la définition précédente donnée pour R^ sauf que n'englobe pas l'hydrogène, 30 R^ 8t' R^2 représentent un alkyle de 1 à 4- atomes de carbone inclusivement, R représente un alkyle de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement, et le signe^'désigne l^Liaison de -CHR^-V-COOR^^ au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta, et en configuration exo ou endo par rapport au fragment attaché au 35 noyau de cyclopropane. 71 47672 35 2120163 SCHEMA D O HO f\2 ! CH-CsC-Y-COOR, . C=C^ /OH h / -> HO -H. H \ / R2 /-C\ CH Y-COOR y- R 4 /C=C/ /OH H >C R3X Q R2 I CH-C=C-Y-COOR! ~=r / r4 C=C^ / OH d -> HO \ /H V"\ CH Y-COOR, -R 4. C=C v tr CH-CsC-Y-COORx -R. C=C /OH H Rs Q I2 CH-C^C-Y-COORi / r4 H/c "\/0H H /C\ Rs Q R\ / R2 C=C l / ^ CM Y-COORi H>c=c5c; 0H Rs ' "^Q 71 47672 36 SCHEMA E 2120163 XLI ! I CR4-CR3Q i ! v° R1 i^R x 2 Ra °\ 1 \\ CH-V-COORx ce, f- 'CR/..-CR3Q1 1 I R x 3 o2 S O 0S02R13 XLVi XLI V CH-V-COORi0 CR^-CRsQ V° Rii^ia O s/ CH-V-COOR10 CR^-CRsQ' I I OH OH XLV s/ R2 CH-V-CGORio M C=C OH h- ; Rs CR4-CR3Q' I I HO OSO2R13 X L! X 71 47672 37 2120163 Les composés du type PGEl 3-oxa et 4-oxa substitués par phényle des formules XX et XII, les composés âu type 5,6-déhydro-PGE2 substitués par phényle 3-oxa et 4-oxa des formules XV et XVI, les composés du type PGA1 substitués par phényle 3-oxa et 5 4-oxa des formule XXVII et XXVJ.II et les composés du type 5,6-déhydro-PGA2 3-oxa et 4-oxa substitués par phényle des formules XXXI et XXXII sonl^également préparés par la série de réactions illustrées par le Schéma F, où Q, R^ ' R4' Rxo R13 °nt "*~a définition donnée précédemment, Q' représente ^.(T1) ou T1 est identique à T sauf que R^ n'est pas de 1 ^hydrogène, Z représente -C H_ -0~CR_R -, -C H„ -0-CR_R -CR_R -, n 2n 5 6 m 2m 5 6 7 8 -CSC-C H„ -O-CRJR -, pu -C=C-C HL -O-CR^R -CR„R », et le signe p 2p 56 q 2q 56/8 désigne la liaison de -CIïR^-Z-COOR au noyau de cyclopentane en 15 configuration alpha ou bêta, et en configuration exo ou endo par rapport au fragment attaché au noyau de cyclopropane. 47672 38 SCHEMA F 2120163 o CFU^CRsQ Ra 0 ' l SVC^-Z-COORto cr^-crsq1 1 ! RiaOsSÔ OSO2R13 -> CH-Z-C00Rio ^WCR.-CR3Q L1 Rs I lCH-Z-C00Rio '•CR4-CR3Q' I I OH OH CR4-CR3Q ' I i HO OSO2R13 LVl 71 47672 39 2120163 Il y a lieu d'observer en considérant la série des réactiois illustrées par les Schémas E et F que les réactions partant du glycol XLV du Schéma E^ont semblables aux réactions par-taiit/du glycol LII du Schéma F. Les seules différences sont ici 5 les définitions des fragments bivalents V (Schéma E) et Z (Schéma F). V englobe des fragments bivalents éthyléniques et acétyléni-ques, cis et trans, saturés. Z est limité aux fragments bivalents acétyléniques et saturés englobés par V. En d'autres mots, les composés du type PGE substitués par phényle 3-oxa et 4-oxa finals 10 de la formule XLVII (Schéma E) englobent les composés des formules XI à XVI. Les composés finals PGA substitués par phényle 3-oxa et 4-oxa de la formule XLVIII (Schéma E) englobent les composés des formules XXVII à XXXII. D'autre part, les composés fi nais du type PGE substitués par phényle 3-oxa et 4-oxa de 3-a formu 15 L.iv (Schéma F) n'englobent que les composés des formules XI, XII, XV et XVI, et le s composés finals du type PGA substitués par phény le 3-oxa et 4-oxa de la formule LV (Schéma F) nïenglobent que les composés des formulesXXVII, XXVIII, XXXI et XXXII. Comme cela apparaîtra pas la suite, un intermédiaire 20 acetylénique des formules XLIV, XLV ou LII est transformé par une réduction graduelle en l'intermédiaire cis oi/crans éthyléni-que correspondant des formules XLIV et XLV, et un intermédiaire acetylénique des formules XLIV, XLV ou LII ou un intermédiaire cis ou trans éthylénique des formules XLIV ou XLV est transfor-25 me par réduction en l'intermédiaire saturé correspondant des formules XLIV , XLV ou LII. Le réactif bicyclo-cétone initial de la formule L du Schéma F est également utilisé comme réactif initial pour produire le réactif cétal cyclique de bicyclo-cétone initial de la for-30 mule XLIII du Schéma E. Les réactions suivantes donneront le cétal cyclique XLIII, dans lequel THP désigne le tétrahydropyra-nyle et 0 représente le phényle; 71 47672 40 2120163 OTHP FU i C=0 03P=C LVl 1 r3 par l'intermédiaire de plusieurs phases s/ ÎO ■> CR4~CR3Q CR4-CR3Q 1 OH" OH' CR4-CR3Q V° R'i 1^12 15 LV! I XLI Le réactif bicyclo-cétone initial de la formule L existe en quatre formes 'isomères , exo et endo par rapport à la liaison du fragment -CR =CR Q, et cis et trans par rapport à la double 4 j liaison de ce même fragment. Chacun de ces isomères est utilisé 20 séparément ou en divers mélanges comme réactifs suivant la présente invention pour donner pratiquement le même mélange final de produits du type'PGE ou du type PGA substitués par phényle 3-oxa et 4-oxa. Le procédé de préparation de la bicyclo -cétone de 25 formule L , de configuration exo ou endo, est connu en pratique. Voir le brevet belge n° 702.477, réimprimé dans Farmdoc Complété Spécification, livre 714, n° 30.905, page 313, 12 mars 1968. Voir la demande de brevet publiée n° 1.937.912 de la République Fédérale d'Allemagne, réimprimée dans Farmdoc Complété Spécification, li- 30 vre n° 14, n° 6869 R, semaine R_, 18 mars 1970. 0 Dans le brevet belge n° 702.477 ,une succession de réactions capables de former la cétone L exo se présente comme suit : 1'hydroxy du 3-cyclopenténol est protégé , par exemple par un groupe tétrahydropyranyle; ensuite, on ajoute un ester d'acide 35 diazoacétique à la double liaison pour donner un mélange exo- endo d'un bicyclo/3.1.0/hexane substitué en 3 par 1'hydroxy protégé et en 6 par un carboxyle estérifié. Le mélange exo-endo est traité avec une base pour isomériser l'isomère endo du mélange en 71 47672 41 2120163 une quantité supplémentaire de l'isomère exo. Ensuite, le groupe carboxylate en 6 est tr^isformé en un groupe aldéhyde ou en un groupe cétone, -CHO ou -fc=0 , où R^ a la définition donnée précédemment. Ensuite, le groupe aldéhyde ou le groupe céto est trans-5 formé par la réaction de Wittig , dans le présent cas en un fragment de la formule -CR^=CR^Q qui est en configuration exo par rapport à la stz-ucture du- noyau bicyclo.Ensuite, le groupe protecteur est enlevé pour régénérer le 3-hydroxy qui est ensuite oxydé, par exemple par un réactif de Jones, tel que de l'acide chromique 10 (voir J. Chem. Soc. 39 (1946), pour donner la cétone L exo. La séparation des isomères cis-exo et trans-exo de la cétone L est décrite dans le même brevet belge n° 702.477. Cependant, comme mentionné précédemment, cette séparation n'est habituellement pas nécessaire puisque le mélange cis-trans est 15 intéressant comme réactif dans la phase suivante du procédé. Le procédé décrit dans ce brevet belge n° 702.477 pour la production de la forme exo de la bicyclo-cétone L utilise comme intermédiaire , la forme exo d'un bicyclo/3.1.0/hexane substitué en 3 par un hydroxy protégé, par exemple du tétrahydro-20 pyranyloxy, et en 6 par un carboxyle estérifié. Lorsque le composé endo correspondant est substitué à cette intermédiaire exo, le procédé de la demande de brevet allemand publiée n° 1937912 mène à la forme endo de la bicyclo-cétone L„ Le composé endo à utiliser a la formule : 25 30 LÏX On prépare le composé LIX en faisant réagir l'ester méthylique d'acide endo-bicyclo/3.1.0Xex-2-ène-6-carboxylique avec du diborane dans un mélange de tétrahydrofuranne et dîéther di-35 éthylique, réaction qui est connue d'une façon générale en pratique, pour donner l'ester méthylique d'acide endo-bicyclo/3.1.0/-hexan-3-ol-6-carboxylique qui est ensuite mis en réaction avec du dihydropyrane en présence d*une quantité catalytique de PÔC1 71 47672 42 2120163 pour donner le composé désiré. On utilise ensuite celui-ci comme décrit dans la demande de brevet allemand publiée n°1937912 pour produire la forme endo de la bicyclo-cétone L. En ce qui concerne la forme exo de la bicyclo-cétone 5 L, le procédé précédent donne un mélange de composés endo-cis et endo-trans. Ceux-ci sont séparés comme décrit pour la séparation des composés exo-cis et exo-trans L, mais cette séparation n'est habituellement pas nécessaire puisque, comme on l'a mentionné, le mélange cis-trans est intéressant comme réactif dans la phase 10 suivante du procédé. Dans les procédés du brevet belge et de la demande de brevet allemand publiée, certains halogénures organiques , par exemple des chlorures et des bromures, sont nécessaires pour préparer les réactifs de Wittig utilisés pdur engendrer le fragment 15 générique -CR =CR Q de la bicyclo-cétone L. Ces chlorures et 4- 3 bromures oraaniques R_ R^ I 3 i 3 Q-CHCl et Q-CH-Br sont connus en pratique ou peuvent être préparés par des procédés connus. Pour illustrer le caractère disponible de ces chloru-20 res et bromures organiques, considérons les composés du type PGE susbtitués par phényle 3-oxa et 4-oxa décrits précédemment, répondant aux formules' XI à XVIII, dans lesquelles ctH2t reP1:®senfce une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par 0,1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 25 à 7 atomes de carbone inclusivement entre -CR^OH- et le noyau de phényle, T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, le fltior, le chlore, le trifluorométhyle ou -0R^, où R^ est l'hy-, drogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou le tétrahydropyranyle, et s est égal à O, 1, 2 ou 3, à la condi-30 tion que deux T au plus soient autres qu'un alkyle, et R^ est de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement. Les halogénures nécessaires à la préparation de ces composés, s'ils ne sont pas aisément disponibles, sont avantageusement préparés en faisant réagir l'alcool primaire correspondant : 35 H0CH2CtH2t 71 47672 43 2120163 ou lfalcool secondaire : ^(T)s HOCHRsCtHst ' 5 avec du PBr3/ HBr' ou l'un quelconqtie des autres a- gents d'halogénation connus en pratique comme étant intéreesants à cet effet. Dans le cas où représente H, certains des halogénures aisément disponibles sont donnés dans le tableau X, où s, 10 T et t de la formule pour les halogénures intermédiaires ont la définition donnée précédemment, et Hal représente le chlore, le brome ou l'iode. C'est ainsi que le composé n° 1 du tableau I est représenté par la formule dans laquelle s et t sont égaux à zéro et Hal représente le chlore, à savoir 15 Cl-CH^-^-^) / c'est- à-dire l'a-chlorotoluène ou le chlorure de benzyle; le composé n° 8 du tableau I est représenté par la formule dans laquelle s est égal à zéro, t est égal à 2 et Hal représente le brome, à savoir 20 Br- (CIL,) c'est-à-dire le l-bromo-3-phénylpropane ou le 3-bromopropylbenzène; et le composé n° 63 du tableau I est représenté par la formule dans laquelle s est égal à 3, T est le méthyle dans les positions 2, 4 et 5 par rapport à la substitution C H , t est égal à 2 et Hal est le brome, à savoir t 2t CEL 25 { 3 methylbenz ène. Br- 2~\_/ ~CH3 ' c*est~ à-dire le 1-(3-bromophényl)-2,5-tri- TABLEAU I 30 Halogénures intermédiaires représentés par la formule Hal-CH2-CtH2t- No. s T t Hs 1 35 1 'O 0 Cl 2 0 0 Br 3 0 - • 0 .1 4 0 - ' 1 Cl 71 47672 44 2120163 TABLEAU (suite No. s T ; t Ha 1 5 0 1 Br 5.6 0 - " I [ 7 0 - 2 Cl 8 o - . 2 Br 9 0 2 | 1o 10 0 1 ' 3 Cl 11 0 - 3* C] 12 0 - 3 s r 13 0 - 4 cl 15 ^ 1 2-CHs 0 Cl 15 1 2-C2H5 0 Cl 16 1 ^-C2H5 0 Cl 17 • 1 2-CFs 0 Cl 20 18 1 ^-OCHa 0 Cl 19 1 3-CHs 0 Br 20 1 ^-CH3 Û Br 21 1 C-C5H11 0 Br 25 22 1 Cl 0 Br 23 1 2-CF3 . 0 Br 24 1 3-CFs 0 - Br 25 1 4-CHS 0 * I 30 26 1 4-F 1 cl 27 ••* 1 2-Cl 1 Br 28 1 4-Cl 1 Br 29 1 4-F 1 Br 35 30 1 2-Cl 2 Br 31 1 3-Cl 2 Br 32 1 4-Cl 2 Br 71 47672 No. 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 , 45 46 47 48 1 1 2 2 2 2 2 2 2 2 49 50 51 2 n - ramifié -ÇH-Efc 45 TABLEAU (suite) T t 2120163 4-f 2-cl i 2-CHs 4-CH3 '2-CHs 5-CHs '2-CHs '6-CHs '3"CH2 ' -CH3 i2-Cns 4-Cl 2-CHs ^5-CHs '2-CHs 6-CHs 3-CHS 5-t-buty1 6-chs C4-C1 % i- Ui .3 ^3-Br Ô-OCHs &-OCH5 1 i § g "2-CHs -4-CHs [2-Cris Jr "Cria ~7, „ ?» Cr. -o ■CHa |>ÛCH3 .4-OC Ha 3'; 4 0 0 0 0 Q 0 0 0 0 0 1 1 1 1 Hal Br Br Cl Cl Cl Cl Cl Br Br Br Br Cl Cl Br Cl Br Br Br 15 20 25 30 71 47672 46 2120163 TABLEAU (suite) No. s I t Hal 52 2 6-OCH3 1 Br (5-OCH3 . ... 53 2 /3-OCHs 1 f te-OCHa 54 2 ^- OC H3 2 Br 58 59 60 61 ^~och3 55 2 G-OCHs 2 Br 10 (5-OCH3 56 2 J3-GCH3 ^ Br (p-OCHa 57 3 rë-CHa .0. Cl )4-C-Ha (5-CHa -, /o _ru_ 0 Cl 4-CHS (4-CHa 2-OCHa .5-OCH3 (2-CHs b-CHs L6-CH3 (6- QCH 3 Cl Br 0 Br 62 5 (2"ch3 0 Br «-ÛCH3 ® 5 fS (5-CH3 Dans le cas où R^ représente un alkyle, certains des halogénures aisément disponibles sont donnés dans le tableau II. C'est ainsi que le composé n° 1 du tableau II est représenté par 35 la formule où s et t sont égaux à zéro, R^ est le méthyle et Hal est le chlore, à savoir CH^ Cl-^H-^J^) , c'est-à-dire (1-chloro- éthyl)benzène; et le composé n" 13 du tableau II est représenté par 71 47672 47 2120163 la formule où s est égal à 2, t est égal à 1, R et T représentent du méthyle et Hal représente le brome, à savoir Br-'CH-C^-^ y-CH^ c'est-à-dire le 4-(2-bromopropyl)-o-xylène ou le 1-(2-bromopropyl) 5 3-méthyl-4-méthylbenzène. TABLEAU II Halogénures intermédiaires représentés par la formule ^ Hal-CH-C, H I t 2t 3 10 No. s T Rs t Hal 1 0 - - chs 0 Cl 2 0 - C2H5 0 Cl 3 0 c2h5 0 3 r 15 4 ' 0 - ch3 0 1 5 0 - ch3 1 Cl 6 0 - JV-csh'y 1 Cl 7 0 ch3 1 Br 20 8 0 - C2H3 2 Cl 9 1 4"cahs çhs 0 Cl 10 1 4-f ch3 0 ci • 25 11 1 4-Cl C£Hs 0 Br ' 12 1 4-f c2h5 0 Br 30 13 2 t j3~CHa '4-CH3 ch3 1 Br . 14 2 O-OCH3 ï4-0ch3 ch3 1 Br • 15 2 '2-OCH3 16-OCH3 ch3 1 Br 35 D'autres hélogénures intermédiaires de la formule fa .(T)S r " ^ 0 générale Hal-C- l (CtH2tK _7 peuvent être obtenus à partir H - 71 47672 48 2120163 des alcools primaires ou secondaires comme il en a été question précédemment. Ces alcools sont en général préparés à partir des acides carboxyliques correspondants. C'est ainsi que les acides benzoîques substitués sont réduits sélectivement en les alcools 5 benzyliques correspondants en utilisant l'un quelconque de divers réactifs hydrures, par exemple le borohydrure de sodium ; chlorure d'aluminium dans du diglyme, du diborane dans du tétrahydrofuran-ne, de l'hydrure d'aluminium dans du tétrahydrofurranne,etc. Les alcools secondaires, dans lesquels R^ est un alkyle, sont prépa- 10 rés en transformant le COOH de l'acide carboxylique correspondant 3 HOOC-(C^H ) ~\_pj en une cétone par des procédés connus, par exemple par 1®intermédiaire du chlorure d'acyle et d'un dial-' kyle cadmium. Une réduction de la cétone avec du borohydrure de 15 sodium donne alors l'alcool secondaire ^(T) Les groupes hydroxyles du noyau aromatique sont convenablement protégés durant ces réactions en formant d'abord les éthers tétrahydropyranyliques correspondants avec du dihydropyra-20 ne, les groupes hydroxyles étant restaurés par une hydrolyse acide modérée comme il est bien connu en pratique. Dans le 'cas de sukstitué Par un ou deux atomes de fluor, il y a un certain nombre de voies pour arriver aux halogénures intermédiaires. Les alcools correspondants , par exemple 25 l'alcool (3-fluorophénéthylique, llalcool {3— fluor.o-a-méthylphéné-thylique, l'alcool (3-f luoro-ci,(3-diméthylphénéthylique, etc, sont mis en réaction avec du PCl^, du PBr ou du HBr pour former l'ha-logénure. Ou bien, l'acide carboxylique comportant un atome de carbone en moins dans la chaîne que l'halogénure intermédiaire dé-30 siré, à savoir 0 (T) H0-H-(CH2^g~^~^) ' °k 9 est égal à t-1, est converti par une série de procédés connus en le 2,2-difluoroha-logénure. De la sorte, le groupe carboxyle libre est trasnformé d'abord en le chlorure d'acide avec du chlorure de thionyle et en-35 suite, grâce au nitrile, en un a-céto-acide. Le groupe carboxyle est réduit en l'alcool avec du diborane et ensuite converti en le a-cétç halcgenure. Finalement, par réaction du groupe céto avec du tétrafluorure de soufre, on obtient le composé 71 47672 49 2120163 Hal-CH^-CF^- (CE^) ' Pour les réactions du SF^, voir le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.211.723 et J. Org. Chem. 27, 3164 (1962). 5 Comme mentionné précédemment, les composes des formu les XI à XLII comportant un substituant a-fluoro sur ltatome de carbone voisin du carbone substitué par hydroxy(c'est-à-dire voisin de C-15 dans PGE1) représentent des formes de réalisation préférées parmi les nouveaux composés substitués par phényle de la 10 présente invention. Les bicyclo-cetones de formule L nécessaires à la production de ces composés monofluoro sont avantageusement préparées en faisant réagir les bicyclo-aldéhydes, exo ou endo , mentionnés précédemment avec un réactif de Wittig préparé à partir de (CHp) g-CO-CH^-Br et de triphénylphosphine. Le groupe 15 aldéhyde est ainsi transformé en O —CH=CH-C- (CH2)g"^j)- La cétone non saturée résultante est réduite en le composé OH -CH-CH-^H-(CH^)-CH^ correspondant. Le radical -OH de ce groupe 20 est remplacé par le radical fluoro par des procédés connus, par-exemple directement par réaction avec de la 2-chloro-l,1,2-tri-f-luorotriéthylamine ou indirectement par exemple par transformation du radical hydroxy en radical tosyloxy ou mésyloxy et réaction du composé résultant avec du fluorure de potassium anhydre 25 dans du diéthylène glycol. La transformation de la bicyclo-cétone-olérine L en glycol LVIII est réalisée en faisant réagir l'oléfine L avec un réactif d'hydroxylation. Las réactifs et les procédés d3hydroxy-lation utilisables à cet effet sont connus en pratique. Voir, par 30 exemple, Gunstone, Advances in Organic Chemistry, vol. 1, pages 103-147, Interscience Publishers, New York ,-K.Y. (1960). On obtient divers glycols isomères suivant des facteurs tels que le fait que l'olcfine L est cis ou trans et endo ou exo, et tels que le fait qu'on utilise un réactif d'hydroxylation cis ou trans. C'est ainsi 35 que l'oléfine endo-cis L donne un mélange de deux érythro glycols isomères de la formule LVIII avec un agent -d£hydroxylation cis, par exemple du tétraoxyde d'osmium. De façon similaire, l'oléfine endo-trans L donne un mélange.semblable des deux mêmes érythro 71 47672 50 2120163 glycols avec un agent d'hydroxylation trans, par exemple du peroxyde d'hySrogène. Les oléfines endo-cis et les oléfines endo-trans L donnent des mélanges similaires de deux isomères de thréo glycol respectivement avec des agents d'hydroxylation cis et trans. Ces 5 divers mélanges de glycols sont séparés en les isomères individuels par une chromatographie sur gel de silice. Cependant, cette séparation n'est habituellement pas nécessaire puisque chaque érythro glycol isomère et chaque thréo glycol isomère est utile comme intermédiaire suivant la présente invention et les procédés défi-10 nis par le Schéma E pour donner les produits finals des formules XLVII et XLVIII, et ensuite, suivant les Schémas A, B, C et D, pour donner les autres produits finals de l'invention. De ce fait, - les divers mélanges de glycols isomères englobés par la formule LVIII et produits à partir des diverses oléfines 'isomères onglo-15 bées par la formule L sont tous intéressants pour ces mêmes besoins. La transformation du glycol LVIII en le cétal cyclique de la formule XLIII (Schéma E) est réalisée en faisant réagir ce glycol, avec une dialkylcétone de la formule O 20 R11~C-R12 ' ^ans laquelle R et représentent un alkyle de 1 à 4 atomes de car bone inclusivement ,.en présence d'un catalyseur acide, par exemple du bisulfate de potassium ou de l'acide perchlorique aqueux à 70%. Un excès important de la cétone et une absence dBeau sont désira-25 bles pour cette réaction. Des exemples de dialkyl cétone convenables sont l'acétone, la méthyl éthyl cétone, la diéthyl cétone, la méthyl propyl cétone, etc. On préfère l'acétone comme réactif dans ce procédé. En examinant à nouveau le Schéma E, le cétal cyclique 30 XLIII est transformé en le cétal cyclique XLIV par alkylâtion avec un agent cfalkylation de la formule R^ Hal-CH-V-C00R^ , d ans laquelle R2' *10 V °nt définition donnée précédemment et Hal représen te le chlore, le brome ou l'iode. De façon similaire, si on se 35 réfère au Schéma P, l'oléfine L est transformée en l"oléfine LI par alkylation avec un agent d'alkylation de la formule ' !2 Hal-CH-Z-COOR^ , dans laquelle Z et Ha"'" °nt ^"a ^e^^n]L~ 71 47672 51 2120163 tion donnée précédemment. Pour les transformation de LXIII en XLIV et de L en LI, on utilise l'un quelconque des procédés d'alkylation connus en pratique comme étant intéressants pour 1'alkylation de cétones 5 cycliques avec des halogénures d*alkyle et des esters haloalka-noïques. Voir, par exemple , le brevet belge n° 702.477 déjà mentionné pour des procédés intéressants dans le cas présent et que l'on peut donc utiliser ici pour la réalisation d'alkylations similaires. 10 Pour cette alkylation, on préfère que Hal représente le brome ou l'iode. Pour cette alkylation, l'une quelconque des habituelles bases d'alkylation est intéressante, par exemple les alcoolates de métaux alcalins ,les amidures de métaux alcalins et les hydrures de métaux alcalins. On préfère les alcoolates de me-15 taux alcalins, en particulier les alcoolates tertiaires. Le sodium et le potassium sont les métaux alcalins préférés. On préfère tout particulièrement le butylate tertiaire de potassium. Des diluants préférés pour cette alkylation sont le tétrahydrofuranne et le 1,2-diméthoxyéthane. A part cela, les procédés de production et d'iso-20 lement des composés désirés des formules XLIV et LI appartiennent à la technique connue. Ces procédés d'alkylation donnent des mélanges de produits d*alkylation ex et f3, c'est-à-dire un mélange de produits de formule XLIV , où une partie a le fragment -CHR^-V-COOR^ atta-25 ché en configuration alpha et une partie à ce fragment attaché en configuration bêta, ou encore un mélange de produits de formule LI avec le fragment -CHI^-Z-COOR^ à la fois dans les configurations alpha et bêta.-Lorsqu'on utilise environ un équivalent de base par équivalent de cétone de formule XLIII ou L, la configura-30 tion alpha prédomine habituellement. L'utilisation d'un excès de base et de durées plus longues de réaction a habituellement pour résultat la production de quantités plus importantes de produits bêta. Ces mélanges d'isomères cc-p sont séparés à ce stade ou à n'importe quel stade ultérieur au cours des procédés à phases multi-35 pies illustrés par les Schémas E et F. On préfère une chromatographie sur gel de silice pour cette séparation. Les agents d'alkylation nécessaires pour les alkylations décrites ci-dessus, à savoir des composés répondant aux for 71 47672 52 2120163 mules R„ L j 2 Hal-CH-V-COOR^Q et Hal-CH-Z-COOR^0 , sont préparés par des procédés connus en pratique . Il y a huit groupes de composés englobés par ces deux genres dfagents d'alkylation. 5 Des agents d'alkylation répondant à la formule f2 Hal-CH-Z-COOR^0 englobent des composes repondant aux formules suivantes: •Ra' Rs 10 Ha1-CH-CnHan-0-C-C00RlO LX Rs R2 Rs R7 I 11 Ha]-CH-CmH2m"0-C —OCOORl0 LX i 15 1 • Rs R2 R5 !• i Hal-CH-CsC-CpH2p-0-C-C00Rlo LX! I Re 20 R2 ■ Rs R7 i ■ Il Hal-CH-C=C-CQH2a-0-C — C-C00Rlo LXIII ^ \ i Rs Ra - Des agents d'alkylation répondant à la formule 25 R I 2 Hal-CH-V-C00R^0 englobent 1er- composé énumérés ci-dessus des formules IX, LXI, LXII et LXIII, et également les composés répondant aux formules suivantes : h h ÎVC=C\ ?5. Ha 1-CH CpHap-O-C-COORiO LX! V RÔ Rs I 35 ,CpH2p~0"C-C00Ri o R2 £=Cv R6 'LXV 1 / \ Ha 1-CH H 71 47672 53 2120163 Hx /H 1S /C=C\ ?= ' «VI ^ Hal-CH CqK2q-o-C—Ç-C00RIO Re Ra . Rs R r I I /CqHaq"°-C—C-C00Rlo LXVI! 10 i Vc=c\ 'Re Re Hal-CH ' H Ces agents d'alkylation des formules IX à LXVII sont connus des spécialistes en ce domaine.-. A titre d'exemple, les agents d1alkylation 3-oxa des formules EX, LXII, LXIV et LOT sont 15 avantageusement préparés en faisant réagir un ester ou acide a- hydnxy de la formule HO-CR R -COOR. , dans laquelle R, , R et 5 o 1 15 6 ont la définition donnée précédemment., respectivement avec un composé répondant aux formules R„ R„ i 2 I 2 R„ J-CII-C H. -K, J-CH-C=C-C H0 -K, et | 2 n 2n p 2p 20 J-CH-CH=CH-C où R^, n et p ont la définition donnée précé demment, J représente le chlore, le brome, l'iode ou un groupe transformable en un de ceux-ci , par exemple le radical tétrahydro-pyranyloxy ou ro.ésyloxy, et K représente le chlore, le brome , l'iode, le mésyloxy, le tosyloxy, etc, en présence d'une base forte, 25 par exemple de l'hydrure de sodium lorsque R^ est un groupe comprenant du carbone, et du diisopropyl amidure de lithium lorsque R^ représente de 1'hydrogène.A titre de variante, un ester ou acide a-bromo de la formule Br-CR^R -COOR.. , dans laquelle R, , R et R^ 5 6 1 15 6 ont la définition donnée précédemment, est mis en réaction en 30 présence d'une base forte similaire avec un composé répondant aux formules R£ ^ J-CH-C H -OH, J—CH—C=C~C H_ -OH ou J-CH-CI;I=CH-C H -OH. n 2n p 2p p 2p Lorsque R_ et R,_ dans l'ester sont tous deux un alkyle, il est 5 o préférable d'utiliser la voie par hydroxy^cide ou ester. Lorsqu'il 35 y a deux groupes alkyle dans C H_ ou C H sur le carbone auquel J n 2n - p 2p -OH ou -K est attaché, il est préférable d'utiliser la voie par bromopicide ou ester. Lorsqu'on désire un agent d'alkylation de la formule LX, LXII, LXIV ou LXV, dans laquelle R,- et R^ sont tous 71 47672 54 2120163 deux un alkyle et ou CpH2p comPortent deux groupes alkyles attachés au carbone auquel -O- est attaché, il est préférable que K soit un radical mésyloxy ou tosyloxy, ou que le Br du bromc/acide ou ester soit remplacé par un ladical mésyloxy ou tosyloxy, et que 5 des bases et des conditions de réaction relativement modérées soient utilisées, par exemple du butylate tertiaire de potassium dans du sulfoxyde de diméthyle. A titre de variante, ce groupe de composés tétraalkyle est avantageusement préparé en utilisant la voie par hydroxy acide ou ester, avec J représentant du chlore, 10 ou en utilisant la voie par bromc)ëcide ou ester, le brome étant remplacé par du chlore, en employant de l'hydroxyde de magnésium humide fraîchement précipité en suspension dans de l'éthanol à titre de base. A titre de variante encore, ce-groupe de composés tétraalkyles est avantageusement préparé par la voie par hydroxy 15 acide ou ester avec J représentant de l'iode, en utilisant de l'oxyde d'argent comme base. L'une quelconque de ces diverses voies est évidemment intéressante pour préparer les autres composés entrant dans le cadre des formules LX, LXII, LXIV et LXV. Un autre procédé applicable d!une façon générale à la 20 production des agents d'alkylation des. formules LX, LX-II, LXIV et LXV comprend la réaction dcun composé de la formule R0 ' ÏU J-CH-C H -OH, I2 12 n 2n J-CH-C=C-C H -OH, ou J-CH~CH=CH-C H„ -OH avec un oxyde d'éthylène p 2p p 2p J 25 de la formule CH„ CR^R^. , où R_ et R^ ont la définition don- 2 5 6 5 6 née précédemment, en présence d'un catalyseur acide, par exemple de l'acide chlorhydrique, de l'acide sulfurique ou du trifluorure de bore. L'alcool qui est habituellement le produit principal ,à savoir R„ R„ 1 2 \ 2 30 J-CH-C Hn —0-CR_R -CH OH, J-CH-C=C-C H„ -0-CR R -CH OH, ou n 2n 5 6 2 p 2p 5 6 2 i 2 cis ou trans J-CH-CIï=CH-C H -O-CRR -CH„0H, est isolé, oxydé en p 2p 5 6 2 l'acide carboxylique correspondant avec un réactif de Jones, puis l'acide est estérifié (R^^). 35 Les agents d'alkylation 4-oxa des formules LXI, LXIII, LXVI et LXVII sont avantageusement préparés comme d écrit ci-dessufe pour les composés 3-oxa, en combinant les composés répondant aux formules : 71 ^767 2 55 2120163 R„ R„ R_ R_ |2 12 12 12 J-CH-C Ii -K, J-CH-C H -OH, J-CH-C=C~C H„ -K, J-CH-C~C-C H -OH, m 2m m 2m ' q 2q q 2q ' R_ R„ 12 12 J-CH-CH=CI1-C H -K, et J-CH-CH=CH-C H -OH, avec des p-hydroxy aci-q ^q q ^q des ou esters et des (3-halo acides ou esters répondant aux formules HO-CR_R,-CR R -COOR. et Br-CRJR -CRR -COOR_ , ou avec des oxydes 5678 1 5678 1 de triméthylène do la formule R_R,_C~CR_R -CH -O . Tous les procé-5 6 7 8 2 dé$,les préférences et les variantes que l'on cite ci-dessus pour ÎO la préparation des agents d'alkylation 3-oxa sont applicables à la préparation de ces agents d'alkylation 4-oxa. Les agents d'alkylation desjîfrormules LX à LXVTX sont des esters. Lorsqu!on^utilise un et ou P hydroxy acide ou bromo acide comme réactif de la manière décrite précédemment, le pro-15 duit résultant est un acide carboxylique. On estérifie cet acide en l'agent d'alkylation correspondant répondant à l'une des formules LX à LXVII par des procédés connus. Comme on le décrira par la suite, le fragment ester R est choisi suivant le type désiré du produit final du type prostaglandine 3-oxa ou 4-oxa. 20 Les a-hydroxy, a-halo, p-hydroxy et p-halo acides et esters , ainsi que les oxydes d'éthylène et de triméthylène , utilisés comme décrit ci-dessus•pour produire les agents d'alkylation des formules LX a LXVII,sont bien connus en pratique ou sont aisément obtenus par des procédés connus des spécialistes en ce domaine. 25 Les autx-es réactifs des formules f= R„ R0 R0 J-CH-C H -OH, |2 |2 j 2 n 2n J-CH-C K- -OH, J-CH-C~C-C H -OH, J-CII-CH^CH-C H -OH, m 2m p 2p p 2p f2 h J—CH-C—C-C II„ -OH, J-CH-CII=CH-C -OH et les réactifs correspon-q 2q q 2q 30 dants avec un halogène, le radical mésyloxy ou le radical tosyloxy au lieu du radical -OH, sont également connus en pratique ou peuvent aisément être obtenus par des procédés connus des spécialistes eïjée coma ine. A titre d'exemple, si on considère les composés répon-35 dant à la formule R„ . i i THP-0~CH~p~0H dans laquelle R^ represente de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, THP représente le 2-tétrahydropyranyle et chaque valence libre 71 47672 56 2120163 est attachée à un hydrogène ou à un alkyle, avec un total de O à 9 atomes de carbone . d'alkyle attachés;ces composés entrent dans le cadre de la formule f2 J-CH-C^H -OH telle que définie précédemment 5 et sont avantageusement préparés par hydroxylation, par des procédés connus, d'oléfines de la formule R^CH^ pour donner les glycols de la formule ^ j HO—CH—(^-OH, qui sont tranformés par des procédés connus en les éthers tétrahydropyranyliques précédents. Ces éthers 10 sont également transformés par des procédés connus en R . \ 2 * THP-O-CH-y-Br qui sont des composés entrant dans le cadre de R \ 2 J-CH-C H -K . n 2 n Si on considère les composés répondant à la formule 15 f2 î | THP-O-CH-C-C-OH , dans laquelle R et THP ont la définition donnée Il ^ précédemment et les valences libres sont attachées à de l'hydrogène ou un alkyle, avec un total de 0 à 8 atomes de carbone : d'alkyle attachés, ces composés entrent dans le cadre de la formule 20 R I2 J-CH-C^H^-OH telle que définie précédemment et sont avantageusement préparés, par dès procédés connus, en utilisant des (3-hydroxy esters répondant à la formule R . \2 I H0-CH-C-C00R , dans laquelle R„ a ( XO £ 25 la définition donnée précédemment, R^q est du méthyle ou de l'éthy-le et les valences libres sont attachées à de l'hydrogène ou à un alkyle. Ces esters peuvent être obtenus par des procédés connus en pratique, par exemple par la réaction de Reformatsky. Ces composés sont également transformés ,par des procédés connus, en 30 h 1 i THP-0-CH-C-(j:-Br, qui sont des composés entrant dans le cadre de la formule R„ i 2 J-CH-C^H^-K , telle que définie précédemment. Si on considère les composés lî. | ^ \ l ! 35 THP-O-CH-C-C-C-OH dans les- I ï ' quels R2 et THP ont la définition donnée précédemment et les valences libres sont attachées à de l'hydrogène ou un alkyle, avec un total de O à 7 atomes de carbone - d'alkyle attachés, ces composés •/ 71 47672 57 2120163 entrent dans le cadre de la formule R„ l2 J-CH-C H -OH telle que définie n 2n ^ précédemment et sont avantageusement préparés_par des procédés connus en partant des demi-esters connus d'acide succinique répondant 5 à la formule HOOC-i-C-COOR dans laquelle R -est du.méthyle ou I | u O b o de l'éthyle, l'extrémité carboxyle étant transformée en R^ THP-O-CH- 1 et ensuite l'extrémité -COOR„^ étant transformée en -C-OH, dans les 20 I deux cas par des procédés connus. Ces composés sont également trans- 10 formés par des procédés connus en R . I 2 / I I THP-0-CH-C-(j:-(y-Br , qui sont des composés entrant dans le cadre de la formule R„ f J-CH-C H -K telle que n 2n ^ définie précédemment. 15 Si on considère les composés répondant à la formule î2 M M ÏHP-O-CH-C-C-C-C-OH , dans laquelle R„ et THP ont la définition Mi! 2 donnée précédemment et les valences libres sont attachées à de l'hydrogène ou à un alkyle, avec un total de O à 6 atomes de carbo- 20 ne d'alkyle attachés, ces composés entrent dans le cadre de la formule R„ f 2 J -CH-C H„ -OH telle que définie ci-dessus et sont avanta-n 2n getisement préparés par des procédés connus en partant de composés répondant à la formule R^ , , , \2 [ \ \ 25 THP-0--CII-C-C—C—C00R_^ dans laquelle THP, R„ i [ | 20 ^ 2 et les liaisons des valences libres sont tels que définis ci-des-svis, et R^q représente le méthyle ou l'éthyle. Ces réactife esters sont préparés par des procédés connus en partant de f2 I 1 I 30 THP-O-CH-C-C-C-Br , qui sont des réactifs dont la préparation est décrite dans le paragraphe précédent. Ces composés sont également transformés par des procédés connus en R„ , , , i2 I I f i THP-O-CH-C-C-C-C-Br , qui /M| sont des composes entrant dans le cadre de la formule R^ 35 J-CH-C H„ -K n 2n telle que définie précédemment. D'une façon similaire, des composés répondant aux formules R„ , - R„ . , . . , * !2 I | | I I |2 1 I I I I THP-O-CH-C-C-C-C-Ç-OH efî?HP-0-CH-C-Ç-C~C-C- Br (Mil Mil i 71 47672 58 2120163 dans lesquelles les valences libres sont attachées à de l'hydrogène ou à un alkyle, avec un total de O à 5 atomes atachés de carbone d'alkyle, sont préparés en partant de composés R I2 M I l THP-0-CH-C-C-(j:-(j:~Br 5 .Si on considère les composés répondant à la formule i ~ s THP—O—CH-C—C-C—OH, dans laquelle R,, et THP ont la définition don-i née précédemment et les valences libres sont attachées à l'hydrogène ou un alkyle, avec un total de O à 7 atomes attachés de carbo-10 ne d'alkyle, ces composés entrent dans le cadre de la formule J-CH-C=C-C H0 -OH, telle que définie précédemment , et sont prépa-P -P rés par des procédés connus en utilisant les réactifs répondant à -la formule R , i * _ i 15 HO-CH-C=C-(j3-OH qui sont connus en pratique ou sont pré parés par des procédés connus.Voir, par exemple, le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.108.140. Ces composés sont également transformés par des procédés connus en composés de la formule R, , ' _ 20 THP-0-CH-C=C-C-Br qui entre dans le cadre de la formule 1 1 2 J-CH-C=C-C H -K telle aue defxnie précédemment. P 2P Si on considère les composés répondant à la formule , . i ^ i 25 THP-0-CH-C^C-C-C-0H dans laquelle R„ et THP ont la définition don- I [ " née précédemmèni et les valences libres sont attachées à de l'hydrogène ou à un alkyle avec un total de O à 6 atomes attachés de carbone : d'alkyle, ces composés entrent dans le cadre de la formule ^2 30 J-CH-CSC-C H^_-0H , telle que définie précédemment, et sont préparés par des procédés connus en utilisant les f3-hydroxy esters f I aisément accessibles ou connus de la formule R^^OOC-Ç-C-OH, dans laquelle R représente le méthyle ou l'éthyle. L'extrémité hydroxy de"ces composés est modifiée en -0-THP et 1 'extrémité R^qOOC est 35 transformée en O ^0 CH^C-, dans les deux cas par des procédés connus. Ensuite,CH C- est transformé par des procédés connus d'abord en 3 . R HC=C- et ensuite en L2 . H0-CH-C=C- . Finalement, 71 47672 59 2120163 î2 j i i HO-CH-C=C-C-C-OTHP est tranformé par des procédés connus en R„ ® ' i 2 \ | THP-0-CH-C=C-C-C-0H . Ce dernier est ensuite transformé par des pro—cédés connus en R„ i - ' ' THP-0-CH-C=C-C-C-Br, qui sont des composés entrant dans le cadre de la formule ï 2 J-CH-C—C—C H -K , telle que dé-p 2p finie ci-dessus. 10 Une autre méthode pour arriver aux composés répondant à la formule R„ , [2 | ! THP-0-cH-C=C-C-C-0H , telle que définie précédemment, comprend des réactions du typejReformatsky entre des bromures de • propargyle de la formule HC=C-C-Br avec des cétones ou des aldéhy-! I ' i i I ! 15 des C=0 ou CH =0 pour donner HC^C-C-C-OH ou HC=C-C-CH-0H. Voir, i j il | par exemple, J. Chem. Soc. (london) 2696 (1949). Ensuite, le radical -OH est transformé en -0-THP et HC—C est transformé en R HO r -CH-C=C~ , dans les deux cas par des procédés connus. Finalement, ?2 | , f2 _ i i HO-CH-Csc-C-C-O-THP est transformé en THP-0-CH-C=C~C-C-0H par des . - 1 ' . 1 i procédés connus. Si on considère les composés répondant à la formule f2 III 25 THP-O-CH-C-C-C-C-C-OH, dans laquelle R_ et THP ont la définition ,,111 z donnee précédemment et les valenees libres sont attachées à de 1* hydrogène ou à un alkyle ,avec un total de O à 5 atomes attachés de carbone d'alkyle, ces composés se situent dans le cadre de la formule R0 i2 30 J-C1I-CSC-C Iï^ -OH telle que définie précédemment et sont préparés par des procédés connus en utilisant les demi-esters connus d'acide succinique répondant à la formule HOOC-C-COOR^q dans laquelle R^^ représente le méthyle ou l'éthyle. L'extrémité carboxyle est modifiée en Br- et l'extrémité -COOR est transformée en | zv 35 -C-O-THP, dans les deux cas par des procédés connus. Ensuite-, Brest transformé d'abord en HOOC- et ensuite en O 11 ,0 CH~C—, dans les deux (f 3 cas par des procédés connus. .Puis, est tranformé d'abord en 71 47672 60 2120163 HC=C- et ensuite en R„ H3-CH-C=C-, dans les feux cas par des procédés connus. Finalement, R„ i i l ^ T- r- i I ! cides ccr.:."3 2:~ P., | ' ' trar.sfcrr.é car des cr-;cédés c:r.r.us er. \2 |!j THP-0-CH-C=C-C-C-Ç-Sr , qui sont des composés entrant dans le cadre de la formule ' ?2 10 d-Cîï~C=C~C^d^^-K, telle que dérmie précédemment. Une autre méthode pour arriver aux composés répondant aux formules R„ , - R„ , ( 2 » [ j î 2 i 1 f THP—0-CK-C=C-CE-C-0K et THP-0-CH-C=C-CH-C-C-0H,c'est- i i 1 a-dire deux types décomposés entrant dans le cadre de la formule 15 R2 i J-CH-C=C-C H„ -OH ,cortiorend la réaction de R„ p. p 2p i2 |2 j f I i K0-CH-C~Ciî avec du Br-CPI-C-OH eu Br-CH-C-C-OH par des procédés connus. Ces derniers , » I i reactifs sont connus1 ou aiserr.ent accessibles grâce à des procédés 20 connus. Les réactifs répondant aux forcaules R^ R_ J- | 2 m 2m J-CH-C H -K sont préparés cornue décrit précédemment pour la préparation des composés c correspondants, en tenant convenable- 25 ment compte des différences de définitions entre C H„ et C II. . n 2n m 2m De façon similaire, on prépare des réactifs répondant aux formules ro f-, i j 2 J-CII~C=C-C H0 -OH et J-CH-C=C-C H„ -K de la façon décrite précé-q 2q q 2q v demment pour la préparation des composés C H correspondants, en p ^p 30 tenant compte des différences de définitions entre ces C H„ et p 2p C H . q 2q Les réactifs cis et trans éthyléniques répondant aux formules R^ î^2 R2 R0 J-CH-CH=CH-C H -0H, J-^H-CH=CH-C H -K, J-(!:H-CII=CH-C H„ -OH | 2 p 2p p 2p - q 2q 35 et J-CH-CII=CH-C II -K sont préparés par une réduction cis ou trans du réactif acét>-ylénique correspondant préparé comme décrit ci-dessus, ou par une réduction cis ou^rans d'un intermédiaire p IVO ORKaîNM» 1- 71 47672 61 2120163 acétylénique précurseur quelconque, dans lequel les deux extrémités de la liaison acétylénique sont subsitutées, c'est-à-dire qu'il ne s'agit pas: d'hydrogène comme dans le fragment HC=C-r A titre de variante, cette réduction cis ou trans est réalisée sur n'importe 5 quel produit de réaction acétylénique ultérieur allant jusqu'à et y compris l'agent d'alkylation acétylénique final répondant à la formule LXII et LXIJI. Pour ces réductions cis des liaisons acétyléniques, il est avantageux d'utiliser de l'hydrogène plus un catalyseur qui 10 catalyse l'hydrogénation de -C=C- uniquement en cis -CH=CH-. De tels catalyseurs et procédés sont bien connus en pratique. Voir, par exemple, Pieser et consort, "Reagents for Organic Syntheses" pages 566-567, John Wiley & Sons, Incc, New York, N.Y. (1967). Du palladium (5%) sur du sulfate de baryum, en particulier en 15 présence de pyridine comme diluant, constitue un catalyseur convenable à cet effet. D'autres réactifs intéressants pour transformer ces composés acétyléniques en composes cis-éthyléniques sont le bis (3-méthyl-2~butyl)borane ("disiamylborane") et l'hydrure de diisobutylaluminium. 20 Pour les réductiois trans de la liaison acétylénique, il est avantageux d'utiliser du sodium ou du lithium dans de l'ammoniac liquide ou une alkylamine liquide, par exemple de l'éthyl-amine. Lorsque le fragment HO-CH^-C^C- est présent dans le composé acétylénique que l'on réduit, l'utilisation d'hydrure de lithium 25 et d'aluminium donne la réduction trans de la triple.liaison. Des procédés pour ces réductions trans sont connus en pratique. Voir, par exemple, Fieser et consort, citation précédente, pages 577, 592-594 et 603, ainsi que J. Am. Chem. Soc. 85, 622 (1963). En se référant à nouveau au Schéma E, après l'alkylation 30 discutée ci-dessus, le cétal cyclique LXIV est tranformé en glycol XLV par réaction du cétal cyclique avec un acide ayant une valeur pK inférieure à 5, On connaît en pratique des acides et des procédés appropriés pour l'hydrolyse de cétals cycliques en glycols. Des acides convenables sont lsacide formique, l'acide chlorhydri-35 que et lucide borique. On préfère particulièrement , comme diluants pour cette réaction, le tétrahydrofuranne et le p-méthoxyéthanol. En se référant à nouveau au Schéma F, après l'alkylation telle que discutée précédemment, l'oléfine LI est hydroxylée en 71 f7672 62 2120163 glycol LII. Comme on en a discuté, le fragment bivalent -Z- comprend les fragments -C H_ -O-CR R -,-C EL -O-CR R -CR R -, -C=C-C H. -O-n 2n 5 6 m 2 m 56 78 p 2p cr5r6~ 6t -csc-cqh2q_0-cr5r6~c'r7r8-, ^ans lesc2uels m* n* p' Rg, R^ et Rq ont la définition donnée précédemment. Lorsque Z repré- 5 sente -C H -O-CR R - ou -C H„ -O-CR R„-CR R -, cette hydroxylation n 2n 56 m 2m 5 b 78 de LI est réalisée comme décrit précédemment pour 1'hydroxylation de l'oléfine L en glycol LVIII, c'est-à-dire avec l'un quelconque des réactifs et des procédés connus décrits dans Gunstone, citation précédente. Lorsque Z représente -C=C-C H„ -Q-CR R,- ou p 2p o• 5 6 10 -CSC-C H -O-CR_R -CRR-, certains des réactifs ët'des procédés q 2q 5 6 7 8 ^ décrits par Gunstone tendent à attaquer la liaison acétylénique, ainsi que la liaison éthylénique de l'oléfine de la formule LI. Par conséquent, il est préférable d'utiliser un réactif et un procédé d'hydroxylation , qui attaquent la liaison éthylénique de façon 15 préférentielle. A cet effet, il est préférable de réaliser 1'hydroxylation de ces oléfines acétyléniques de formule LI avec des peracides organiques, par exemple de l'acide performique, de l'acide peracétique, de l'acide perbenzoîque et de l'acide m-chloroperben-zoique, comme décrit par Gunstone, citation précédente, pages 124— 20 130. Comme on en a discuté précédemment en ce qui concerne 1'hydroxylation de l'oléfine L non alkylée en glycol LVIII non alkyle, on obtient divers glycols isomères par hydroxylation de l'oléfine alkylée de formule LI. Le glycol ou mélange de glycols 25 particulier de formule LII, que l'on obtient, dépend de facteurs tels que le fait que l'oléfine LI est cis ou trans et endo ou exo, et tels que le fait qu'une hydroxylation cis ou trans se réalise. Cependant,tous les érythro et thréo glycols isomères de formule LI et les divers mélanges de glycols sont chacun intéressants comme 30 intermédiaires suivant la présente invention et suivant les procédés du Schéma P pour obtenir les produits finals des formules LIV et LV, et ensuite suivant les Schémas A, B, C et D pour obtenir les autres produits finals de 1'invention.Par conséquent, il n'est habituellement pas nécessaire de séparer les glycols isomères indi-35 viduels de formule LI avant de poursuivre la synthèse, bien que cette séparation puisse être réalisée par une chromatographie sur gel de silice. Il est préférable que les glycols XLV et LII des Schémas 71 47672 63 2120163 E et F soient exempts de substituants hydroxyles phénoliques avant la phase d'alkanesulfonation. Si l'un quelconque des composés intermédiaires des formulesXLV ou LII comporte des hydroxyles phénoliques, ces hydroxyles sont facilement convertis en tétrahydropv-5 ranyloxy (OTHP) par réaction avec du cihydropyrane, par exemple en présence d'une quantité catalytique de P0C13. Le groupe -OTHP est ensuite remplacé par le radical OH sous des conditions neutres ou modérément acides. En considérant à nouveau les Schémas E et F, on prépa-10 re les esters de bis (acide alkanesulfonique) XLVI et LUI en faisant réagir les glycols XLV et LII respectivement, avec un chlorure ou bromure d'alkanesulfonyle ou avec un anhydride d'acide alkanesulfonique, 1'alkyle contenant dans chaque cas 1 à 5 atomes de carbone inclusivement. On préfère les chlorures d'alkane suifonyle 15 pour cette réaction. Cette réaction est réalisée en présence d'une base peur neutraliser le sous-produit acide. Des bases convenant particulièrement bien sont les aminés tertiaires, par exemple la diméthylaniline ou la pyridine. Il est habituellement suffisant de mélanger simplement les deux réactifs et la base et de mainte-20 nir le mélange à une température de l'ordre de O à 25°C pendant plusieurs heures. Les esters de bis (acide sulfonique) des formules XLVI et LIII sont alors isolés par des procédés connus en pratique. En se référant maintenant au Schéma E, les esters de bis (acide sulfonique) XLVI sont transformés soit en composés du 25 type PGE substitués par phényle 3-cxa et 4-oxa de la formule XLVII, soit en composés du type PGA substitués par phényle 3-oxa et 4-oxa répondant à la formule XLVIII. En se référant au Schéma F, les esters de bis (acide sulfonique) LUI sont transformés soit en composés du type PGE substitués par phényle 3-oxa et 4-oxa répondant à 30 la formule LIV, soit en composés du type PGA substitués par phényle 3-oxa et 4-oxa répondant à la formule LV. Les transformations de XLVI et de LUI en composés du type PGE répondant aux formules XLVII et LIV sont réalisées par la réaction des bis-esters XLVI et LUI avec de l'eau dans 1 ' inter-35 valle de températures d'environ O à environ 60°C. Dans la préparation des composés du type PGE1 substitués par phényle 3-oxa et 4-oxa, une température de 25°C est une température de réaction appropriée, la réaction se développant alors jusqu'à achèvement en 71 47672 f 64 2120163 5 à 20 heures environ. Il est avantageux d'avoir un mélange de réaction homogène. Ceci est réalisé par addition d'une quantité suffisante d'un diluant organique soluble dans l'eau,qui ne participe pas à la réaction. L'acétone consistue un diluant convena-5 ble. Le produit désiré est isolé par évaporation de l'excès d'eau et du diluant si on en utilise un. Le résidu contient un mélange d'isomères de la formule XLVII ou de la formule LIV, qui diffèrent en ce qui concerne la configuration de 1'hydroxy de la chaîne latérale, c'est-à-dire qu'ils sont S ou R.Ces isomères sont sépa-10 rés des sous-produits et l'un de l'autre par une chromatographie sur gel de silice. Un sous-produit habituel est l'ester d'acide monosulfonique de la formule XLIX (Schéma E) ou de la formule LVl (Schéma F). Ces esters d'acides monosulfoniques sont estérifiés en esters de bis (acide sulfonique) des formules XLVI ou LUI res-15 pectivement, de la manière décrite ci-dessus pour la transformation du glycol XLV ou LII en bis-ester XLVI ou LUI , et sont de la sorte recyclés pour donner une quantité supplémentaire de produit final XLVII ou LIV. Les transformations de XLVI et de LUI en composés du 20 type PGA XLVIII et LV sont réalisées par chauffage des bis-esters XLVI et LUI dans l'intervalle de températures de 40 à 100°C avec une combinaison d'eau, d'une base caractérisée en ce que sa solution dans l'eau a un pH de 8 à 12, et d'une quantité suffisante d'un diluant organique inerte, soluble dans l'eau, pour former un 25 mélange de réaction basique et sensiblement homogène. On utilise habituellement une durée de réaction de 1 à 10 heures. Les bases préférées sont les sels solubles dans l'eau d'acidescarbonique^, . en particulier des bicarbonates de métaux alcalins, par exemple le bicarbonate de sodium. Un diluant convenable est l'acétone. Les 30 produits sont isolés et séparés comme décrits précédemment pour la transformation des bis-esters XLVI et LUI en produits du type PGE XLVII et LIV. Les mêmes esters d'acides monos'ulfoniques XLIX et LVl, observés comme sous-produits dans ces teansformations, sont également observés durant la préparation de produits du type PGA 35 XLVIII et LV. Pour la transformation d'esters de bis(acide sulfonique) XLVI et LUI en produits finals ".XLVII, XLVIII, LIV et LV, il est préférable d'utiliser des esters bis-mésyliques, c'est-à-dire 71 47672 65 2120163 des composés XLVI et LUI dans lesquels est du méthyle. En se référant à nouveau aux Schémas E et F, la configuration du fragment R„ i2 -CH-V-COOR^0 dans les bis-esters de formule 5 XLVI ou la configuration du fragment R^ -CH-Z-COOR^q dans les bis-esters de formule LUI ne se modifie pas durant ces transformations de XLVI et XLVII, XLVIII et XLIX, et de LUI en LIV, LV et LVl. Par conséquent, lorsque dans la formule XLVI par exemple, V repré-10 sente - (CII2) 2~°~ (CH2) 2~ 9 représente - (CII2) / et R2, R3 et R^ sont de l'hydrogène, on obtient des esters de 4-oxa-18-phé-nyl-19,20-dinor-PGEl S et R (XLVII), lorsque R2 -^H-V-C00R10 est attaché au départ (XLVI) en configuration alpha, et on obtient des 15 esters de 8-iso-4-oxa-18-phényl-19,20-dinor-PGEl S et R (XLVII), lorsque ce fragment est attaché en configuration bêta. De façon similaire, lorsque dans la formule XLVJ,V représente cis-CH=CH-CII2-0-CII2- ou -C^CClï^-O-Cll-, Q représente ~(CH2^2 et R2, R^ et R^ représentent de l'hydrogène, on obtient des 20 esters de 3-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGE2 S et R et des ester de 5,6-déliydro-3-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGE2 S et R, lors-que R, -CH-V-COOR^q est attaché au départ en configuration alpha, et on obtient les composés 8-iso correspondants lorsquqée fragment 25 est attaché en configuration bêta. La même conservation de la configuration R„ i -C-V-C00R se présente lorsqu'on produit des composés des formules XLVIII et XLIX , et une conservation similaire de la configuration R2 30 -CH-Z-C00R se présente lorsqu'on produit des compo- j_o sés des formules LIV, LV et LVl , à partir de bis-esters de formule LUI. Les composés du tyj>s PGE substitués par phényle 3-oxa et 4—oxa des formules XLVII et LIV et les composés du type PGA subs 35 titués par phényle 3-oxa et 4-oxa des formules XLVIII et LV,.illus très par les Schémas E et F, sont tous des esters d'acides carboxy liques R^o'°^ a -*-a définition donnée précédemment. De plus, lorsque ces esters R^Q du type PGE et du type PGA sont utilisés 71 47672 66 2120163 pour préparer les autres composés du type prostaglandines substitués par pbényle 3-oxa et 4-oxa suivant les Schémas A, B, C et D, des esters R^Q correspondants sont sujets à se produire, spécialement dans le cas des composés du type PGF substitués par phényle 3-oxa 5 et 4-oxa. Pour certaines des utilisations mentionnées précédemment, il est préférable que les nouveaux composés du type prostaglandine substitués par phényle 3-oxa et 4-oxa des formules XI à XLII suivant l'invention soient sous la forme d'acide libre ou sous la forme de sel qui exige l'acide libre comme matière de départ. Les 10 esters du type PGF des formules XIX à XXVI et les composés du type= PGB des formules XXXV à XLII sont aisément hydrolysés ou saponifiés en les acides libres par des procédés connus habituels, en particulier lorsque es1" un a^yle de 1 à 4 atomes de car bone inclusivement, de préférence le méthyle ou l'éthyle. 15 D'autre part, les esters du type PGE des formules XI à XVIII et les esters du type PGA des formules XXVII à XXXIV sont difficiles à hydrolyser ou saponifier sans provoquer de changements structuraux indésirables dans les acides désirés. Il y a deux autres procédés pour arriver aux formes d'acide libre de ces composés 20 des formules XI à XVIII et XXVII à XXXIV. L'un de ces procédés est principalement applicable dans la préparation des acides libres à partir d'esters alkyliques correspondants ,oû le groupe alkyle comporte de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement» Ce procédé consiste à soumettre l'ester alkyli-25 que correspondant aux formules XI à XVIII et aux formules XXVII à XXXIV au système d'acylase enzyme d'une espèce de micro-organisme de Subphylum 2 de Phvlum III, et à isoler ensuite l'acide. On préfère à cet effet des espèces des ordres des Mucorales, Hypocreales, Moniliales et Actinomycetales. On préfère tout particulièrement les 30 espèces des familles des Mucoracées, Cunninghamellacées, Nectreacées, Moniliacées, Dématiacees, Tuberculariacées, Actinomycétacées et Streptomycétacées. Sont également particulièrement préférées à cet effet, les espèces des genres Absidia, Circinella, Gongronella, Rhizopus, Cunninghamslla, Calonectria, Aspergillus, Pénicillium, 35 Sporotrichum, Oladosporium,. Fusarium, Nocardia, et Streptomyces. / Des exemples de micro-organismes» tombant dans le cadre de ces ordres, de ces familles et de ces genres préférés, sont énumérés dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.290.226. 71 47672 67 2120163 Cette hydrolyse enzymatique d'ester est réalisée en secouant l'ester alkylique des formules XI à XVIII ou XXVII à XXXIV en suspension aqueuse avec l'enzyme contenu dans une culture de l'une des espèces mentionnées ci-dessus de micro-organismes, jusqu' 5 à hydrolyse de l'ester. Une température de réaction de l'ordre de 20 à 30°C est habituellement satisfaisante. Une durée de réaction de 1 à 20 heures est habituellement suffisante pour obtenir l'hydrolyse désirée. Il est habituellement désirable d'exclure l'air du mélange de réaction, par exemple avec de l'argon ou de l'azote. 10 On obtient un enzyme par une récolte de cellules pro venant de la culture, avec ensuite lavage et remise en suspension des cellules dans de l'eau et désintégration de ces cellules, par exemple par agitation avec des perles de verre ou par des vibra- • tions soniques ou ultrasoniques. Le mélange aqueux entier de 15 désintégration est utilisé comme source de l'enzyme. A titre de variante, que l'on préfère, on sépare les débris cellulaires par centrifugation ou filtration, et on utilise la matière surnageante ou le filtrat aqueux. Dans certains cas, il est avantageux de faire croître 20 la culture de micro-organisme en présence d'un ester alkylique d* un acide aliphatique, cet acide contenant 10 à 20 atomes de carbone inclusivement, -1'alkyle.contenant de 1 à 8 atomes.de carbone inclusivement, ou d*ajouter un tel ester à la culture et de maintenir celle-ci sans croissance supplémentaire pendant 1 à 24 heures 25 avant récolte des cellules. De la sorte, l'enzyme produit est parfois rendu plus efficace dans la transformation de l'ester des formules XI à XVIII ou XXVII à XXXIV en l'acide libre. Un exemple d'un ester alkylique intéressant à cet effet est l'oléate de méthyle. Cet hydrolyse enzymatique est également applicable aux 30 esters alkyliques du type PGF des formules XIX à XXVI et aux esters alkyliques du type PGB des formules XXXV à XLII. Un autre procédé de préparation des acides libres des composés du type PGE des formules XI à XVIII et des composés du type PGA des formules XXVII à XXXIV suppose le traitement de cer-35 tains esters haloéthyliques de ces acides avec du zinc métallique et un acide alkano'ique de 2 à 6 atomes de carbone , de préférence de l'acide acétique. Ces esters haloéthyliques sont des esters dans lesquels est de l'éthyle substitué en position bêta par 3 71 47672 68 2120163 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome , ou 1, 2, ou 3 atomes d'iode. Parmi ces fragments haloéthyliques, on préfère le j3,(3,p~tr chloroéthyle. On préfère du zinc en poudre à titre de forme physique du zinc. Un mélange de l'ester haloéthylique avec la poudre de 5 zinc à environ 25°C pendant plusieurs heures provoque habituellement un remplacement pratique total du fragment haloéthyle de l'fe ter des formulesXI à XVIII ou XXVII à XXXIV par de l'hydrogène. L'acide libre est alors isolé à partir du mélange de réaction par des procédés connus en pratique. Ce procédé est également applica-10 ble à la production d'acides libres du type PGF des formules XIX à XXVI ou des acides libres du type PGB des formules XXXV à XLII. Les cétals cycliques de formule XLIV et les oléfines de formule LI, où vest un haloéthyle tel que défini ci-dessus, • sont nécessaires à titre d'intermédiaires pour cette méthode me-15 nant aux acides libres finals du type PGE, PGF, PGA et PGB. Ces intermédiaires formés par des esters haloéthyliques des formules LXIV et LI peuvent être préparés par alkylation du cétal cyclique XLIII (Schéma E) ou de l'oléfine L (Schéma F), avec l'agent d'alkylation approprié des formules LX à LXVII, où R est un halo-20 éthyle tel que cËfini ci-dessus. Cependant, les voies préférées pour les intermédiaires d'esters haloéthyliques des formules XLIV et LI sont illustrées par les Schéma G et H. Sur les Schémas G et H, R„, R , R., Q, R , R V, Z Z 3 4 xi LZ et -w ont la définition donnée précédemment. Le terme "halo-25 éthyle" représente de l'éthyle substitué dans la position bêta par 3 atomes de chlore, par 2 ou 3 atomes de brome ou par 1, 2 ou 3 atome d'iode, de préférence du -CH CCI . R représente un alkyle a J X / de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement , de préférence du méthyle ou de l'éthyle. X 71 47672 69 SCHEMA G 2120163 r2 i ch-v-coor1y ^.cr4-cr3q y r11vr12 \ T lxv! ! 1 v/ r2 1 ch-v-COORit ^cr4-cr3q V° rllxrl2 LX IX CH-V-COO-ha loéthyle ' cr4-cr3q i i 0. /o c . r 1 1 ^12 lxxi \y ch-v-cooh "^^cr^-'craq V rli ri2 lxx V° riixr 12 °v° ri 1 r1s lxx ! i ! LXX I i "7 \ 47 67 2 70 sçhemk-^ r2 \ °a ch-7-"c00rl7 qL« crsq lxx 1 v -> 10 15 20 \oêthVle ■ lxxvl 1 rs \ vlv-' cr-i"^3^ lxxv; 25 30 4/ ■ uxix 4/ r2 00h ^r^CRsQ lxxvi 35 71 47672 71 2120163 Le composé LXVIII du Schéma G se situe dans le cadre du composé XLIV du Schéma E. Le composé LXXIV du Schéma H se situe dans le cadre du composé LI du Schéma F. Les cétones LXVIII et LXXIV sont réduites en les composés hydroxy correspondants LXIX 5 et LXXV respectivement , avec un agent de réduction du carbonyle, par exemple du borohydrure de sodium, comme décrit lors de la discussion relative au Schéma A. Ensuite, on saponifie les hydroxy esters LXIX et LXXV par des procédés connus en hydroxy acides LXX et LXXVI respectivement. Ces deux hydroxy acides sont transformés 10 esters céto haloéthylique LXXIII et LXXIX respectivement, par oxydation du groupe hydroxy en céto et estérification du groupe carboxyle en -COO-haloéthyle. Comme illustré par les Schémas G et H, ces deux réactions sont réalisées dans l'un ou l'autre ordre. Cependant, on préfère oxyder d'abord et estérifier ensuite. 15 On oxyde les hydroxy acides LXX et LXXVI en céto acides LXXII et LXXVIII respectivement, et on oxyde les hydroxy haloes-ters LXXI et LXXVII en céto haloesters LXXIII et LXXIX respectivement, par réaction avec un agent oxydant qui n'attaque pas d'autres parties de ces molécules, spécialement le groupe cétal cycli-20 que des composés LXX et LXXI ou la liaison éthylénique des composés LXXVI et LXXVII. Un réactif particulièrement intéressant à cet effet est le réactif-de Jones. L'acétone constitue un diluant convenable à cet effet et on devrait utiliser un léger excès d'oxydant et des températures descendant au moins jusqu'à environ 0°C, 25 de préférence d'environ -10 à environ -20°C. L'oxydation se développe rapidement et est habituellement achevée en 5 à 30 minutes environ. L'excès d'oxydant est détruit, par exemple par addition d'un alkanol inférieur, avantageusement de l'alcool isopropylique, et on isole l'aldéhyde par des méthodes classiques, par exemple par ex-30 traction avec un solvant convenable, tel que de l'éther diéthylique. On peut également utiliser d'autres agents oxydants. Des exemples d'autres agents de ce genre sont des mélanges d'anhydride chromique et de pyridine ou des mélanges de dicyclohexylcarbodiimide et de sulfoxyde de diméthyle. Voir, par exemple, J. Am. Chem. Soc. 87, 35 5661 (1965). On prépare les esters haloéthyliques LXXI, LXXIII, LXXVII et LXXIX par réaction des acides LXX, LXXII, LXXVI et LXXVIII avec 1'haloéthanol approprié, par exemple di p,(3,p-trichloroéthanol. 71 47672 72 2120163 en présence d'un carbodiimide, par exemple du dicyclohexylcarbodi-imide, et d'une base, par exemple de la py.ridine, de préférence en présence d'un diluant liquide inerte, par exemple du dichloro-méthane, pendant plusieurs heures à environ 25°C. 5 Comme décrit précédemment, les alkylations du cétal cyclique XLIII en LXIV (Schéma E) fet de l'oléfine L en LI (Schéma F) donnent habituellement des mélanges de produits d'alkylation a et p en as qui concerne les fragments R^ R2 -CH-V-COOR._ et -CH-Z-COOR., 10 10 10 Comme on l'a déjà décrit, ces deux isomères mènent à des produits finals différents, l'isomère et menant à la série du type PG, tandis que l'isomère p mène à la série du type 8-iso-PG. Si on préfère un composé de l'une ou de l'autre de.ces deux séries, il existe deux procédés pour favoriser 1'obtention'du produit final préféré. 15 L'un de ces procédés implique 1'isomérisation du pro duit final des formules XI à XVIII. -L'isomère a. d'un composé , ester ou acide libre, des formules XI à XVIII ou bien l'isomère p correspondant est maintenu dans un diluant liquide inerte dans Ieintervalle de températures de O à 80°C et en présence d'une base 20 caractérisée en ce que sa solution dans l'eau a un pH inférieur à environ 10, jusqu'à ce qu'une quantité importante de l'isomère ait été isomérisée en l'autre isomère, c'est-à-dire ot en P ou P en oc. Des bases préférées à cet,effet sont les sels de métaux alcalins d'acides carboxyliques, en particulier d'acides alkano'ique de 2 à 25 4 atomes de carbone ,par exemple l'acétate de sodium. Des exemples de diluants liquides inertes intéressants sont les alkanols de 1 à 4 atomes de carbone , par exemple l'éthanol. Cette réaction à environ 25°C prend 1 à 20 jours. Apparemment, il s'établit un équilibre. Les mélanges des deux isomères, ex et p, sont séparés du mélan-30 ge de réaction par des procédés connus, et ensuite les deux isomères sont séparés l'un de l'autre par des procédés connus également, par exemple par chromatographie, recristallisation ou une combinaison de ces méthodes. L'isomère le moins préféré est alors soumis à la même isomérisation pour donner une quantité supplémen-35 taire de l'isomère préféré. De cette manière, par des isomérisa- tiorB et des séparations répétées, pratiquement l'entièreté de l'isomère le poins préféré du composé.des formules XI à XVIII est transformé en l'isomère plus particulièrement préféré. 71 47672 73 2120163 Le second procédé pour favoriser la production d'un isomère préféré des formules XI à XVIII fait intervenir l'un quelconque des intermédiaires céto des formule LXIV, XLV, LI ou LII (SchémasE et F). La forme a ou la forme P de l'un de ces intermé-5 diaire est transformée en un mélange des deux isomères par maintien de l'un ou de l'autre isomère a ou P, dans un diluant liquide inerte en présence d'une base et dans l'intervalle de températures de O à 100°C, jusqu'à ce qu'une quantité importante de l'isomère de départ ait été isomérisée en l'autre isomère. Des bases préfé-10 rées pour cette isomérisation sont les amidures de métaux alcalins, les alcolates de métaux alcalins , les hydrures de métaux alcalins et les métaux alcalins triarylméthylés. On préfère particulièrement les alcoolates tertiaires de métaux alcalins de 4 à 8 atomes de carbone, par exemple le butylate tertiaire de potassium. Cette -15 réaction à environ 25°C se développe rapidement (1 minute à plusieurs heures). Apparemment, il se forme un mélange en équilibre des deux isomères, que l'on parte avec l'un ou l'autre de ceux-ci. Les mélanges d'isomères se trouvant dans le mélange en équilibre ainsi obtenu sont isolés par des procédés connus, et ensuite les 20 deux isomères sont séparés l'un de l'autre par des procédés connus également, par exemple par chromatographie. L'isomère le moins préféré est ensuite soumis à la même isomérisation pour produire une quantité supplémentaire de l'isomère préféré. De cette manière, par des isomérisatiors et des séparations répétées, pratiquement 25 l'entièreté de l'isomère le moins préféré de l'un quelconque de -ces intermédiaires est transformée en l'isomère plus particulièrement préféré. On préfère les intermédiaires de cétal cétone cycliques de formule XLIV, par rapport aux autres intermédiaires, pour ce procédé d1isomérisation. 30 Les nouveaux composés du type PGE, PGF, PGA et PGB substitués par phényle 3-oxa et 4-oxa des formules XI à XLII , dans lesquelles R^ est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, de préférence du méthyle ou de l'éthyle, sont préférés aux composés du type PGE, PGF, PGA et PGB substitués par phényle 35 3-oxa et 4-oxa, des formulesXI à XLII dans lesquelles R^ est de l'hydrogène, et ce pour les besoins pharmacologiques décrits précédemment. Ces analogues de prostaglandines 15-alkylés sont, de 71 47672 74 2120163 façon surprenante et inattendue ,plus intéressants que les composé 15-hydrogénés correspondants pour la raison qu'ils sont sensiblement plus spécifiques , en ce qui concerne la puissance, pour provoquer des activités biologiques du type de celles obtenues avec 5 les prostaglandines ,et qu'ils ont une durée sensiblement plus Ion gue d'activité biologique. Pour cette raison, moins de doses ou des doses plus faibles de ces analogues de prostaglandines 15-alkylés sont nécessaires pour obtenir les résultats pharmacologi-ques désirés. 10 Bien que les composés 15-alkylés mentionnés ci-dessus soient produits par les procédés définis précédemment dans les Schémas A-F, les procédés préférés sont en réalité ceux développés dans les Schémas I et J qui suivent. SCHEMA I 15 20 H( H( / V. Rl. 3 Cri (Oxydation) 25 30 R. 35 HO /\ . LXXX ! R i s OH 71 47672 75 2120163 Ce Schéma I illustre la transformation d'acides du type PGF 15-alkylés et d'esters alkyliques de ceux-ci en.les acides et les esters alkyliques du type PGE correspondants par oxydation. A cet effet, on utilise un agent oxydant qui oxyde de façon sélec-5 tive les groupes hydroxy secondaires en groupes carboxyles en présence de doubles liaisons carbone-carbone . La formule LXXX sur ce schéma I englobe les composés optiquement actifs tels que représentés et les composés racémiques de cette formule et de son image spéculaire, ainsi qu'également les 15-épimères de ces deux 10 types de composés, c'est-à-dire dans lesquels la configuration en C-15 est R au lieu de S comme représenté. En outre, sur ce schéma I, les symboles E, Q, R^ et V ont la définition donnée précé demment et R est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone. Pour les transformations du Schéma I, les isomères 15 p-hydroxy du réactif LXXX sont les matières de départ préférées lorsque la chaîne latérale carboxylée est en a, bien que les isomères ci-hydroxy correspondants soient également intéressants à cet effet. Des réactifs d'oxydation intéressants pour la transfor-20 mation développée suivant le Schéma I sont connus en pratique. Un réactif particulièrement intéressant à cet effet est le réactif de Jones ,c'est-à-dire de l'acide chromique acidifié. Voir J. Chem. Soc. 39 (194G). On utilise un léger excès au-delà de la quantité nécessaire pour oxyder l'un des groupes hydroxy secondaires du ré-25 actif de formule LXXX. L'acétone constitue un diluant convenable à cet effet. On devrait utiliser des températures de réaction descendant au moins jusqu'à environ 0°C, les températures préférées étant de l'ordre de -10 à -50°C. L'oxydation se développe rapidement et est habituellement terminée en 5 à 20 minutes environ. 30 L'excès d'oxydant est détruit , par exemple par. addition d'un al-kanol inférieur, avantageusement de l'alcool isopropylique, et le produit du type PGE de formule LXXXI est isolé par des méthodes classiques. Des exemples d'autres réactifs d'oxydation intéressants 35 pour les transformations du Schéma I sont le carbonate d'argent sur de la Célite (Chem. Commun. 1102 (1969)), des mélanges d'anhydride chromique et de pyridine (Tetrahedron Letters 3363, 1968), J. Am. Chem. Soc. 75, 422 (1953), et Tetrahedron, 18, 1351 (1962), 71 /t7672 / 76 2120163 des mélanges d'anhydre sulfurique dans de la pyridine et du sulfo-xyde de diméthyle (J. Am. Chem. Soc. 89, 5505 , 1967), et des mélanges de dicyclohexylcarbodiimide et de sulfoxyde de diméthyle (J. Am. Chem. Soc. 87, 56.61, 1965). 5 Les nouveaux acides et esters des types PGFa et PGFP substitués par phényle , 3-oxa et 4-oxa, 15-alkylés, des formules XIX à XXVI, dans lesquelles R^ est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, sont de préférence préparés en utilisant les composés 15-hydrogénés correspondants par la succession de 10 transformations illustrées par le Schéma J, dans lequel les formules LXXXII à LXXXVI inclusivement englobent les composés S et R optiquement actifs et racémiques de ces formules et de "leurs images spéculaires. En outre, sur ce Schéma J, est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, dt les symboles E,Hal, Q, 15 R^, R^ et V ont la définition donnée précédemment; Q" dans la formule LXXXIV représente ^(T") t, . \ s ~ctH2t Y—/ ' T " est identique à T sauf que , dans R , -Si-(G) remplace l'hydrogène. En outre, y j sur ce Schéma J, G est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclu-20 sivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, le phényle ou le phényle substitué par 1 ou 2 atomes de fluor, . atomes de chlore ou' _ alkylœ de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, et R-j^est identique à R^ défini antérieurement ou représente unsilyle de la formule -Si-(G)„, où G a la définition don-• 3 25 née précédemment. Les divers G d'un fragment -Si-(G)g sont identiques ou différents. A titre d'exemple, un -Si-(G)3 peut être du triméthylsilyle, du diméthylphénylsilyle ou du méthylphényl benzyl-silyle. Des exemples d'alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement sont le méthyle, l'éthyle, le propyle, 1'isopropyle, le bu-30 tyle, l'isobutyle, le butyle tertiaire et le butyle secondaire. Des exemples d'aralkyles de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement sont le benzyle, le phénétyle, 1'a-phényléthyle, le 3-phénylpropyle, l'a-naphtylméthyle et le 2-((3-naphtyl) éthyle. Des exemples de phé-nyles substitués par 1 ou 2 atomes de fluor, de chlore ou 1 ou 2 35 alkyles de 1 à 4 atomes db carbone inclusivement sont le p-chloro-phényle, le m-fluorophényle,le ô-tolyle, le 2,4-dichlorophényle,le p-tert-butylphényle, le 4-chlorQ-2-méthylphényle et le 2,4-dichlo-ro-3-méthylphényle. 71 ,47672 ; 77 2120163 (G)3-SI-O. (G)3-S:-0 (oxydation) (si ly lation) LXXX i I LXXX ! i ! LXXX I V LXXX V LXXXV! 71 47672 i 78 2120163 Sur le Schéma J, les produits finals des types PGFa et PGFfJ sont ceux qui sont englobés par les formules LXXXV et LXXXVI respectivement. Les réactifs optiquement açtifs ou racémiques initiaux 5 de la formule LXXXII du Schéma J, c'est-à-dire les composés des types PGF1, PGF2, déhydro~PGF2 et dihydro-PGFl substitués par phényle 3-oxa et 4-oxa dans leurs formes a et p ,ainsi que leurs esters, sont préparés par des procédés décrits ici. C'est ainsi que les composés des types dihydro-PGFla et dihydro-PGFl(3 substi-10 tués par phényle 3-oxa et 4-oxa racémiques et leurs esters sont préparés par une hydrogénation catalytique des composés des types PGFla ou PGF2oc et des types PGF1P ou PGF2P substitués par phényle 3-oxa et 4-oxa racémiques correspondants, par exemple en présence d'un catalyseur à 5% de pallaidium sur charbon de bois en solution 15 dans de l'acétate d'éthyle à 25°C et à une pression d'hydrogène de 1 atmosphère. Les acides et esters cités précédemment de la formule LXXXII sont transformés en les 15-déhvdro acides et esters intermédiaires correspondants de formule LXXXIII par oxydation avec des 20 réactifs, tels que de la 2,3-dichloro~5,6-dicyano-l,4-benzoquinone du bioxyde de mnaganèse activé ou du peroxyde de nickel (voir Fieser et consort, "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc. ,New York, N.Y. pages 215, 637 et 731). A titre de variante, et spécialement pour les réactifs de la formule LXXXII 25 dans laquelle E et V représentent -CI-I0CH - , ces oxydations sont réalisées par oxygénation en présence de la 15-hydroxyprostaglan-dine déhydrogénase du poumon du porc (voir Arkiv for Kemi 25, 293, 1966) . Ces réactifs sont utilisés suivant des procédés connus en pratique. Voir, par exemple,J. Biol. Chem. 239, 4097 (1964). 30 En se référant à nouveau au Schéma J, les composés in termédiaires de la formule LXXXIII sont transformés en dérivés silylés de la formule IXXXIV par des procédés connus en pratique. Voir, par exemple, Pierce, "Silylation of Organic Compounds", Pierce Chemical Co., Rockford, 111. (1968). Les deux groupes hydro 35 xy des réactifs de la formule LXXXIII sont ainsi transformés en fragments -O-Si-(G) ,dans lesquels G a la définition donnée précédemment, et on utilise une quantité suffisante de l'agent de silylation à cet effet , suivant des procédés connus. Lorsque R^ 71 47672 79 2120163 de l'intermédiaire de la formule LXXXIII est de l'hydrogène, le fragment -COOH ainsi défini est simultanément transformé en -COO-Si-(G)^/ une quantité additionnelle d'agent de silylation étant utilisée à cet effet. Cette dernière transformation est aidée par un 5 excès d'agent de silylation et . un prolongement du traitement. De même, lorsque dans T de l'intermédiaire de la formule LXXXIII est de l'hydrogène, l'hydroxyle phénolique ainsi défini est simultanément transformé en -O-Si-(G) dans la phase de silylation. Q" dans la formule LXXXIV représente par conséquent .(T") où T" est identique à T sauf que, dans R^ ,-Si~(G)3 remplace l'hydrogène. Lorsque R^ dans la formule LKXXIII est un alkyle, R^ dans la formule LXXXIV sera alors également un alkyle. Les agents de silylation nécessaires pour ces transformations sont connus en pra-15 tique ou sont préparés par des procédés connus. Voir, pa^xemple, Post, "Silicones and Other Organic Silicon Compounds", Reinhold Publishing Corporation, New York, N.Y. (1949). silylés intermédiaires de la formule LXXXIV sont transformés en les 20 composés finals des formules LXXXV et LXXXVI en faisant d'abord réagir le composé silylé avec un réactif de Grignard de la formule R^gMgHal, dans laquelle R^ a la définition donnée précédemment et Hal représente le chlore, le brome ou l'iode. A cet effet, on préfère que Hal représente le brome. Cette réaction est réalisée 25 par le procédé habituel pour les réactions de Grignard, en utilisant Je l'éther diéthylique comme solvant de réaction et une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium pour hydrolyser le complexe de Grignard. L'alcool tertiaire disilylique, trisilylique ou tétrasilylique résultant est ensuite hydrolysé avec de l'eau 30 pour séparer les groupes de silyle. A cet effet, il est avantageux d'utiliser un mélange d'eau et d'une quantité suffisante d'un solvant miscible à l'eau, par exemple de l'éthanol, pour donner un mélange de réaction homogène. L'hydrolyse est habituellement terminée en 2 à 6 heures à 25°C et elle est de préférence réalisée dans une 35 atmosphère d'un gaz inerte, par exemple de l'azote ou de l'argon. réaction de Grignard et par hydrolyse est séparé par des procédés connus en pratique pour la séparation de mélanges de dérivés 10 En se référant à nouveau au Schéma J, les composés Le mélange des isomères 15-S et 15-R obtenu par cette 71 ,4767 2 80 2120163 d'acide prostanoîque, par exemple par chromatographie sur un gel de silice neutre. Dans certains cas, les esters d'alkyle inférieur, en particulier les esters méthyligues, d'une paire d'isomères 15-S et 15-R sont plus facilement séparés par une chromatographie sur 5 gel de silice que ne le sont les acides correspondants.Dans de tels cas, il est avantageux d'estérifier le mélange d'acides comme décrit ci-après, de séparer les deux esters, et ensuite, si on le désire, de saponifier les esters par des procédés connus en pratique p'our la saponification des prostaglandines F. 10 Bien que les composés des formules LXXXV et LXXXVI, dans lesquelles E représente -CH^CHR^- et V représente W comme défini précédemment puissent être produits suivant les procédés du Schéma J, il est préférable de produire ces nouveaux analogues dihydro-PGFl par hydrogénation de l'un des composés non saturés cor-15 respondants, c'ést-à-dire un composé de la formule LXXXV ou LXXXVI, où E représente trans -CH=CR^- et V représente soit W, soit -CH=CH-Y , soit -C=C-Y-, Y ayant la définition donnée précédemment. Cette hydrogénation est avantageusement réalisée par voie cata-lytique, par exemple en présence d'un catalyseur à 5% de palladium 20 sur charbon de bois, en solution dans de l'acétate d'éthyle à 25°C et à une pression d'hydrogène de 1 atmosphère. Les nouveaux acides etfesters des types PGA et PGB substitués par phényle 3-oxa et 4-oxa 15-alkylés des formules XXVII à XLII sont préparés en partant des composés du type PGE substitués 25 par phényle 3-oxa et 4-oxa 15-alkylés ,décrits précédemment, par des déshydratations et des migrations de double liaison décrites antérieurement, comme illustré par le Schéma A. De mêmes, les composés du type PGB 15-alkylés sont préparés en mettant en contact des composés du type PGA 15-alkylés avec une base. Pour la trans-30 formation des composés du type PGE 15-alkylés en composés du type PGA 15-alkylés de la présente invention (Schéma K ), on préfère utiliser un agent déshydratant qui sépare le groupe hydroxy du noyau alicyclique en présence d'une groupe hydroxy sur un atome de carbone tertiaire. La formule LXXXVII telle que représentée englobe 35 les composés optiquement actifs et les composés racémiques de cette formule et de son image spéculaire, ainsi que les 15-épimères de ces deux types de composés. On utilise pour ces réactions l'un quelconque des agents déshydratants pratiquement neutres connus. 71 47672 2120163 Voir Pieser et consort, citation précédente. Les agents déshydratants préférés sont constitués par des mélanges d'au moins une quantité équivalente d'un carhodiimide et d'une quantité cataly-tique d'un sel de cuivre (II). On préfère particulièrement des 5 mélanges d'au moins une quantité équivalente de dicyclohexyl-carbodiimide et d'une quantité catalytique doéhlorure de cuivre (II). Une quantité équivalente d'un carbodiimide signifie une mole du carbodiimide pour chaque mole du réactif de formule LXXHVII. Pour assurer le caractère complet de la réaction, il est avanta-10 geux d'utiliser un excès de carbodiimide , c'est-à-dire 1,5 à 5 équivalents ou même plus de ce carbodiimide. SCHEMA K 15 LXXXVi i ' ^e~â~q ho / \ Rs 0K 20 25 R2 [ CH-V-COORi LXXXVi 1 i . 'E-C-Q / \ 30 R3 OH On réalise avantageusement la déshydroatation en présence d'un diluant organique inerte qui donne un mélange de réaction homogène en c e qui concerne le réactif de formule LXXXVII et le carbodiimide, L'éther diéthylique constitue un diluant approprié. 35 II est avantageux de réaliser la déshydratation dans une atmosphère d'un gaz inerte, par exemple de l'azote> de l'hélium ou de l'argon. Le temps nécessaire pour la déshydratation dépendra en partie de la température de réaction. Lorsque la température de réaction 71 47672 82 2120163 est de l'ordre de 20 à 30°C, la déshydratation prendra habituellement environ 40 à 60 heures. Le produit de formule LXXXVII est isolé par des procédés connus en pratique, par exemple par filtration du mélange de 5 réaction et évaporation du filtrat. Le produit est ensuite purifié par des procédés connus en pratique, avantageusement par chromatographie sur gel de silice. Les composés finals des formules XI à XLII, préparés par lesjprocédés de la présente invention , sous la forme d'acide 10 libre, sont transformés en sels acceptables du point de vue phar-macologique par neutralisation avec des quantités appropriées de la base inorganique ou organique correspondante, dont des exemples correspondent aux cations et aminés énumérés précédemment. On réalise ces transformations par toute une série de procédés connus 15 en pratique comme étant intéressants, d'une façon générale, pour la préparation de sels inorganiques, c'est-à-dire de métaux ou d'ammonium, de sels d'addition d'acides aminés et de sels d'ammonium quaternaire. Le choix du procédé dépend en partie des caractéristiques de solubilité du sel particulier à préparer. Dans le cas 20 de sels inorganiques, il convient habituellement de dissoudre l'acide des formules XI à XLII dans de l'eau contenant la quantité stoechiométrique d'un hydroxyde, carbonate ou bicarbonate correspondant au sel inorganique désiré. A titre d'exemple, une telle utilisation d"hydroxyde de sodium,cte carbonate de sodium ou de bi-25 carbonate de sodium donne une solution du sel sodique. Une évaporation de l'eau ou une addition d'un solvant miscible à l'eau d'une polarité modérée, par exemple un alkanol inférieur ou une alkanone inférieure, donne le sel inorganique solide si on désire cette forme. 30 Pour produire un sel aminé, on dissout l'acide des formules XI à XLII dans un solvant convenable d'une polarité modérée ou basse. Des exemples des premiers solvants sont l'éthanol, l'acétone et l'acétate d'éthyle. Des exemples du second type de solvant sont l'éther diéthylique et le benzène. On ajoute alors à 35 cette.solution au moins une quantité stoechiométrique de l'amine correspondante au cation désiré. Si le sel résultat ne précipite pas, on l'obtient habituellement sous forme solide par addition d'un diluant miscible d'une basse polarité ou par évaporation. 71 47672 83 2120163 Si l'amine est relativement volatile, on peut aisément séparer tout excès quelconque par 1*évaporation. Il est préférable d'utiliser des quantités stoechiométriques des aminés les moins volatiles. Les sels dans lesquels la cation est l'ammonium qua-5 ternaire sont produits par mélange des acides des formules XI à XLII avec la quantité stoechiométrique de 1'hydroxyde d'ammonium quaternaire correspondant en solution dans de l'eau, avec ensuite évaporation de l'eau. Les acides ou esters finals des formules XI à XLII, pré-10 parés par les procédés de la présente invention, sont transformés en alkanoates inférieurs par interréaction des composés hydroxy des formules XI à XLII avec un agent de carboxyacylation, de préférence l'anhydride d'un acide alkano'ique . inférieur, c'est-à-dire un acide alkano'ique de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement. A 15 titre d'exemple, l'utilisation d'anhydride^cetique donne les di~ acétate correspondant. Une utilisation similaire d'anhydride pro-pionique, d'anhydride isobutyrique et d'anhydride d'acide hexanoî-que donne les carboxyacylates correspondants. On réalise avantageusement la carboxyacylation en mé-20 langeant le composé hydroxy et l'anhydride d'acide, de préférence en présence d'une aminé tertiaire , telle que de la pvridine ou de la triéthylamine.'On utilise un excès important de l'anhydride, de préférence environ 10 environ 10.000 moles d'anhydride par mole du composé hydroxy réagissant. L'excès d'anhydride sert à titre 25 de diluant de réaction et de solvant. On peut également ajouter un diluant organique inerte, par exemple du dioxane. On préfèx-e employer une quantité suffisante de l'amine tertiaire pour neutraliser l'acide carboxylique produit par la réaction, de même que tous groupes quelconques de carboxyle libre présents dans le composé 30 hydroxy réagissant. On réalise de préférence la réaction de carboxyacylation à une température de l'ordre d'environ O à environ 100°C. La durée de réaction nécessaire dépendra de facteurs tels que la température de réaction et la nature de l'anhydride et de l'amine 35 tertiaire en réaction. Avec de l'anhydride acétique, de la pyridi-ne et une température de réaction de 25°C, on prévoit une durée de réaction de 12 à 24 heures. On isole le produit carboxyacylé à partir du mélange 7Î 47672 84 2120163 de réaction par des méthodes classiques. A titre d'exemple, l'anhydride en excès est décomposé avec de l'eau et le mélange résultant est acidifié et ensuite extrait avec un solvant, tel,que de l'é-ther diéthylique. On récupéré le carboxy ^cylate désiré par évapo-5 ration à partir du produit d'extraction à l'éther diéthylique. On purifie ensuite l^éarboxyacylate par des procédés traditionnels, avantageusement par chromatographie. Grâce à ce procédé, les composés du type PGE des formules XI à XVIII sont transformés en dialkanoates , les composés du 10 type PGP des formules XIX à XXVI sont transformés en trial'kanoates, et les composés des types PGA et PGB des formules XXVII à XLII sont transformés en monoalkanoates. Lorsqu'on transforme un dialkanoate du type PGE en un composé du type PGF par une réduction du carbonyle ,comme illustré 15 par le Schéma A, on forme un dialkanoate du type PGP et on l'utilise pour les besoins décrits précédemment soit tel quel, soit transformé en un trialkanoate par le procédé décrit. Dans ce dernier cas, le troisième groupe alkanoyloxy peut être identique ou différent des deux groupes alkanoyloxy présents avant la réduction du 20 carbonyle. Des molécules de chacun des composés englobés par les formules XI à XLII et, sauf pour L et LVII, de chaque formule d'intermédiaire comportent au moins un centre d'asymétrie et peuvent exister chacune sous la forme racémique et sous l'une ou l'autre 25 forme énant^-iomorphe, c'est-à-dire d et 1. Une formule définissant avec précision la forme d serait l'image spéculaire de la formule définissant la forme 1 . Les deux formules sont nécessaires pour définir avec précision la forme racémique correspondante. Pour la commodité, les diverses formules doivent être considérées comme 30 englobant les composés racémiques, d et 1. Lorsqu'on désire un composé final optiquement actif (d ou 1), ceci peut être réalisé par dédoublement des composés racémiques ou par dédoublement de l'un des intermédiaires racémiques asymétriques. On réalise ces dédoublements par des procédés 35 connus en pratique. Par exemple, lorsque le composé final de l'une des formules XI à XLII est un acide libre, sa forme dl est dédoublée en les formes d et 1 par réaction de cet acide libre par des procédés connus en général, avec une base optiquement active, 71 47672 85 2120163 par exemple de la brucine ou de la strychnine, pour donner un mélange de deux diastéréoisomères qui sont séparés par des méthodes connues, par exemple par une cristallisation fractionnée, pour donner les sels diastéréoisomères séparés. L'acide optiquement ac-5 tif de l'une des formules XI à XLII est alors obtenu par traitement du sel avec un acide par des procédés classiques. A titre de variante, la forme d'acide libre de l'oléfine LI, du cétal cyclique XLIV ou des glycols XLV ou LII est dédoublée en les formes d et 1 séparées ,avec ensuite estérification et transformation en-ÎO core en la forme optiquement active correspondante du produit final de l'une des formules XI à LII . A titre de variante, les réactifs bicyclo-cétone XLV ou LII, sous la forme exo ou endo, sont transformés en cétal avec un 1,2-glycol optiquement actif, par exemple du D-(—)-2,3-butane-15 diol, par réaction avec ce 1,2-glycol avec un composé de la formule XLV ou LII on présence d'un acide fort, par exemple de l'acide p-toluène sulfonique. Le cétal résultant est un mélange de diastéréoisomères que l'on sépare en les diastéréoisomères d ëb 1, chacun de ceux-ci étant ensuite hydrolysé avec un acide, par exem-20 pie de l'acide oxalique, en le composé céto original, qui est alors sous la forme optiquement active. Ces réactions impliquant des glycols et des cétals oj>tiquement actifs pour des raisons de dédoublement sont connues d'une façon générale en pratique. Voir, par exemple, Chem. Ind. 16G4 (1961) et J. Am. Chem. Soc. 84, 2938 25 (1962). On peut utiliser des dithiols au lieu des glycols. L'invention pourra être mieux comprise encore grâce aux exemples et préparations que l'on donne ci-après et dans lesquels toutes les températures sont en °C. Les spectres d'absorption dans l'infrarouge ont été 30 enregistrés sur en spectrophotomètre à infrarouge Perkin-Elmer modèle 421. A moins de spécifications autres, on a utilisé des échantillons non dilués (homogènes). Pour toutes les préparations et tous les exemples que l'on donne, les spectres de résonance magnétique nucléaire ont été enregistrés sur un spectrophotomètre 3 5 Varian A-60 sur des solutions dans du deutérochloroforme avec du tétraméthylsilane comme étalon interne (champ décroissant). Les spectres de masse ont été enregistrés sur un spec-tromètre de masse Atlas CH-4 avec une source T0-4 (tension d'ioni 71 47672 86 2120163 sation de 70 ev). La récolte des fractions d'éluat chromatographique commence lorsque le front d'éluant atteint le bas de la colonne. Préparation 1 5 Ester méthylique (?acide endo-bicyclo/3.1.0/hexan-3-ol-6-carboxylique Un mélange d'ester méthylique d'acide endo-bicyclb-/3.1.0/hex-2-ène(6-carboxylique (103 gr) et dséther diéthylique anhydre (650 ml) est soumis Agitation sous azote et refroidi à -5°C. On ajoute goutte à goutte une solution 1M (284 ml) de dibo-10 rane dans du tétrahydrofuranne sur une période de 30 minutes tout en maintenant la température en cfessous de 0°C. On agite ensuite le mélange de réaction et on le laisse réchauffer à 25°C durant 3 heures. Une évaporation sous pression réduite donne un résidu qui est dissous dans 650 mld'éther diéthylique anhydre. On refroidit la 15 solution à 0°C et on ajoute goutte à goutte une solution aqueuse 3N d'hydroxyde de sodium (172 ml) sous azote et avec une agitation énergique sur une période de 15 minutes, tout en maintenant la température à 0-5°C. Ensuite, on ajoute goutte à goutte une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène (94 ml) avec agitation 20 durant 30 minutes à 0-5"C. On agite le mélange résultant pendant 1 heure tout en chauffant à 25°C. Ensuite, on ajoute 500 ml dsune solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on sépare la couche d'éther diéthylique. On lave la couche aqueuse avec 4 portions de 200 ml d'acétate d'éthyle, les liquides de lavage étant ajoutés 25 à la couche deéther diéthylique que lEon lave ensuite avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium ,puis que l'on sèche et évapore pour obtenir 115 gr d'un résidu qui est distillé sous pression réduite pour donner 69 gr d:un mélange des esters méthy-liques des acides endo-bicyclo/3.1.0/hexan-3-ol-6-carboxylique et 30 endo-bicylo/3.1.0/hexan-2-ol-6-carboxylique; P.E. 86-95°C à 0,5 mm. Préparation 2 Ether tétrahydropyranylique dsester méthylique d'acide endo-bicyclo/3. 1.0/hexan-3-ol-6-carboxylique Le mélange des 2-ol et 3-ol (66 gr) obtenu suivant la 35 Préparation 1 dans 66 ml de dihydropyrane est agité et refroidi à 15-20°C durant l'addition de 3 ml d'éther diéthylique anhydre saturé de chlorure d'hydrogène. La température du mélange est alors maintenue dans l'intervalle de 20 à 30°C pendant 1 heure avec re 71 47672 87 2120163 froidissement e^elle est ensuite maintenue à 25°C pendant 15 heures Une évaporation donne un résidu qui est distillé sous pression réduite pour obtenir 66 gr d'un mélange des éthers tétrahydropyrany-liques des esters diéthyliques des acides endo-bicyclo/3.1.O/hexan-5 3-ol-6-carboxylique et endo-bicyclo/3.1.0/hexan-2-ol-6-carboxylique P.E. 96-104°C à 0,1 mm. Préparation 3 Ether 3-tétrahydropyranyliqu^(3 Eendo-6-hydroxyméthylbicyclo/3.1.0/-hexan-3-ol 10 On ajoute goutte à goutte sur une période de 45 minutes une solution du mélange (69 gr) des produits suivant la Préparation 2 dans 300 ml d'éther diéthylique anhydre ,à un mélange agité et refroidi d:hydrure de lithium et dsaluminium (21 gr) dans 1300 mld'éther diéthylique anhydre sous azote. On agite le mélange résul-15 tant pendant 2 heures à 25°C et on le refroidit ensuite à 0°C. On ajoute 71 ml d'acétate d'éthyle et on agite le mélange pendant 15 minutes. On ajoute ensuite 235 ml d'eau et on sépare la couche d'éther diéthylique. La couche aqueuse est lavée deux fois avec de l'éther diéthylique et deux fois avec de l'acétate d'éthyle. 20 On ajoute une solution de sels de Rochelle à la couche aqueuse qui est ensuite saturée de chlorure de sodium et extraite deux fois avec de l'acétate d'éthyle. On combine toutes les solutions à l3 éther diéthylique et à- lcacétate dséthyle, on les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche et on éva-25 pore pour obtenir 61 gr dcun mélange des éthers 3-tétrahydropyrany-liques d'endo-6-hydroxyméthylbicyclo/3.1.0/hexan -3-cl et dîendo-6-hydroxyméthylbicyclo/3.1.0/hexsn--2~ol. Préparation 4 Ether 3-tétrahydropyranylique d1endo-bicyclo/3.1.0/hexan-3-ol-6-30 carbox—aldéhyde On refroidit à -10°C une solution du mélange (34 gr) de produits obtenu suivant la Préparation 3 dans 1000 ml dcacé-tane . On ajoute goutte à goutte avec agitation sur une période de 10 minutes à -10°C ,un réactif de Jones (75 ml d'une solution de 35 21 gr d'anhydride chromique, de 60 ml d'eau et de 17 ml d'acide sulfurique) prépalablement refroidi à 0°C. Après 10 minutes d'agitation supplémentaires à -10°C, on ajoute 35 ml d2alcool isopropyli-que sur une période de 5 minutes et on poursuit l'agitation pendant 71 47672 88 2120163 10 minutes. On verse ensuite le mélange de réaction dans 8 litres d'un mélange de glace et d'eau. On extrait 6 fois le mélange résul tant avec du dichlorométhane. On lave les extraits combinés avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium ,on sèche et on éva-5 pore pour obtenir 27 gr d'un mélange des éthers tétrahydropyrany-liques d*endo-bicyclo/3.1.0/hexan-3~ol-6-carboxaldéhyde et d'endo bicyclo/3.1.0/hexan-2-ol~6-carboxalâéhyde. Préparation 5 Bromure de (3-phénylpropyl)triphénylphosphonium 10 On chauffe au reflux sous azote pendant 16 heures une solution de 597,3 gr de l-bromo-3-phénylpropane et de 786 gr de triphénylphosphine dans 1500 ml de toluène, puis on refroidit le mélange et on sépare le produit solide par filtration. On transfor me ensuite le solide en boue avec du toluène dans un mélangeur de 15 Waring, on sépare par filtration et on sèche pendant 18 heures à 70°C sous pression réduite pour obtenir 1068 gr de bromure de (3-phénylpropyl)triphénylphosphonium, d'un point de fusion de 210,5-211,5°C. Préparation 6 20 4-Phényl-l-butanol On ajoute avec agitation une solution de 200 gr d'acide 4-phénylbutyrique.dans 1500 ml d'éther anhydre à une suspension de 46,3 gr d'hydrure de lithium et dsaluminium dans 1800 ml d'éthe anhydre à une allure suffisante pour entretenir un reflux modéré, 25 tout en refroidissant le mélange dans un bain de glace. 15 minutes après la fin de l'addition, on traite le mélange ave 35 Préparation 7 4-Phényl-l-bromobutane On ajoute goutte à goutte 40,5 ml de tribromure de phosphore à 171 gr de 4-phényl-l-butanol avec refroidissement pour 71 47672 89 2120163 maintenir la température entre O et -5°C. On laisse reposer le mélange pendant 16 heures à 25°C et on le verse dans■un mélange de glace et de bicarbonate d e sodium aqueux. On extrait le mélange avec de l'hexane et on lave l'extrait avec de l'eau, du bicarbonate 5 de sodium aqueux, et une saumure, puis on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite pour obtenir 196 gr de 4-phényl-l-bromobutane brut. Celui-ci est distillé pour donner 145,2 gr de 4-phényl-l-bromobutane, d'un point d'ébullition de 103-l03,5°/m6 mm; pics de résonance magnétique nucléaire à 7,19 (multi-10 plet), 3,14 (triplet) et 2,45 6 . Préparation 8 Bromure de (4-phénylbutyl)triphénylphosphonium On chauffe au r eflux sous azote pendant 16 heures une solution de 145 gr de 4-phényl-l~bromobutane et de 179 gr de tri-15 phénylphosphine dans 350 ml de toluène. On refroidit ensuite lentement le mélange et on ajoute d2 1'ether, ce qui donne un précipité de bromure de (4-phénylbutyl)triphénylphosphonium. qu*on lave à fond avec du benzène/éther et qu'on sèche pendant 18 heures à 50°C sous pressi.on réduite;268 gr ; point de fusion de 139-140°C. 20 EXEMPLE 1 Endo-6- (cis-4-phényl-l-butényl) -bic-yclo/3.1.0/hexan-3-one (formule L. : /Q représente -Cli^) 2"^"^ ' R3®^ ^4- sont 1*hydrogène; et /"~v—est endo) , On agite à la température ambiante (25°C) sous azote 25 une suspension de 314 gr de bromure de (3-phénylpropyl)triphénylphosphonium dans 3 litres de benzène, et on ajoute 400 ml de butyl lithium 1,6M dans de l'hexane sur une période de 20 minutes. Le mélange est chauffé à 35°C pendant 30 minutes, puis il est refroidi à -15°C et on ajoute sur une période de 30 minutes une solution de 30 100 gr d'éther 3-tétrahydropyranylique d sendo-bicyclo/3.lo0/hexan-3-ol-6-carboxaldéhyde dans 200 ml de benzène.On chauffe ce mélange à 70°C pendant 2 heures et demie, on refroidit et on filtre. On lave le filtrat trois fois avec de l'eau , on sèche sur sulfate de sodium et on évapore pour obtenir 170 gr d'éther 3-tétrahydro-35 pyranylique brut d'endo-6-(cis-4- phényl-l-butényl)-bicyclo/3.1.0/-hexan-3-ol. On chauffe au reflux pendant 3 heures et demie une solution de 340 gr (deux productions) de cet éther brut et de 20 gr 71 47672 90 2120163 d'acide oxalique dans 3600 ml de méthanol. On refroidit le mélange et on évapore le méthanol sous pression réduite. On mélange le résidu avec du dichlorométhane et on lave la solution au dichlorométhane avec du bicarbonate de sodium aqueux, on sèche sur sulfate de 5 sodium et on évapore pour obtenir 272 gr d*endo-6-(cis-4-phényl-1-butényl)-bicyclo/3.1.0/hexan-3-ol. Une solution de 93 gr de ce dernier produit dans 2570 ml d'acétone est refroidie à -5°C et on y ajoute 160 ml de réactif de Jones sur une période de 30 minutes, tout en refroidissant pour 10 maintenir une température de -5°C. On laisse reposer le mélange pendant 10 minutes supplémentaires, puis on ajoute 100 ml d'alcool isopropylique et on fait tourbillonner le mélange pendant 5 minutes. On dilue ensuite le mélange avec 6 litres d'eau et on l'extrait plusieurs fois avec du dichlorométhane. On sépare les couches or-15 ganiques , on lave avec de l'acide chlorhydrique dilué ,de l*eau , une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et de la saumure, puis on sèche sur sulfate de sodium , on combine et on évapore pour obtenir 83 gr d'endo-6-(cis-4-phényl-l-butényl)-bicyclo-/3.1.0/hexan-3-one brute. -20 De 13endo-6-(cis-4-phényl-l-butényl)-bicyclo/3.1.0/he- xan-3-one brute (162 gr, deux productions) est dissoute dans des hexanes isomères (Skellysolve B) et chromatographiée sur 5 kg de gel de silice tassé à l'état humide avec du Skellysolve B, en diluant successivement avec 11 litres de Skellysolve B, 62 litres 25 d'acétate d'éthyle à 2,5% dans du Skellysolve B et 32 litres d'à-cétata d1éthyle à 5% dans du Skellysolve B. Les derniers 8 litres des éluats obtenus avec l'acétate d3éthyle à 2,5% dans du Skellysolve B et les 32 litres des éluats obtenus avec l'acétate d'éthyle à 5% dans du Skellysolve B sont ccombinés et évaporés pour don-30 ner 75,8 gr d'endo-6-(cis-4-phényl-l-butényl)-bi.cyclo/3.1.0/hexan-3-one; absorption dans l'infrarouge à 3000, 1750, 1610, 1500,1455, 1405, 1265, 1150, 778, 750 et 702 cm ; pics de RMN à 7,18 (singlet) et 4,75-6,0 (multiplet large) A EXEMPLE 2 35 Endo-6-(cis-5-phényl-l-pentényl)-bicyclo/3.1.Q/hexan-3-one. (Formule L : Q représente"(CH^) et R4 sont de l'hydrogène; et a/ est endo). On agite une suspension de 242 gr de bromure de (4- 71 ,47672 91 2120163 phénylbutyl)-triphénylphosphonium dans 2,3 litres de benzène sec à 25°C et on ajoute 300 ml de butyl lithium 1,6M dans, de l'hexane sur une période de 15 minutes. On agite le mélange à 30°C pendant 1 heu re, puis on refroidit à 10°C et on ajoute, sur une période de 15 5 minutes, une solution de 75 gr d'éther 3-tétrahydropyranylique d1endo-bicyclo/3.1.0/hexan-3-ol-6-carboxaldéhyde dans 200 ml de benzène. On chauffe le mélange à 65-70°C pendant 3 heures , on refroidit et on filtre. On lave le filtrat avec de l'eau et de la saumure , on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous pres-10 sion réduite pour obtenir 117 gr de l'éther tétrahydropyranylique brut dfendo-6-(cis-5-phényl-l-pentényI)-bicyclo/3.1.0/hexan-3-ol montrant une seule tache , R^ = 0,75, lors d'une chromatographie en couche mince avec des plaques de gel de silice développées avec de 1'acétatec?éthyle à 20% dans du cyclohexane. 15 Une solution de 117 gr de l'éther tétrahydropyranyli que brut précédent, et de 6 gr d'acide oxalique dans 2500 ml de méthanol est chauffée au refluçfcendant 2 heures et demie. On sépare ensuite le méthanol par distillation sous pression réduite ,on dilue le résidu avec de l'eau et on extrait avec du dichlorométhane 20 Les extraits au dichlorométhane sont combinés , lavés avec du bicarbonate de sodium aqueux et de la saumure, séchés sur du sulfate de sodium , et évaporés sous pression réduite pour donner 95,7 gr dlendo-6-(cis-5-phényl~l-pentényl)bicyclo/3.1.0/hexan-3-ol brut. La totalité du produit brut est chromatographiée sur 1,5 gr de gel 25 de silice tassé à l'état humide avec du Skellysolve B , en éluant successivement avec 5 litres de Skellysolve B, 4 litres d'acétate d'éthyle à 2,5%, 6 litres d'acétate d'éthyle à 5%, 9 litres d'acétate d'éthyle à 7,5%, 12 litres d'acétate d'éthyle à 10%, 8 litres d'acétate d'éthyle à 15%, 10 litres d'acétate d'éthyle à 20% et 10 30 litres d'acétate d'éthyle à 30%, chaque fois dans du Skellysolve B, en prélevant des fractions de 600 ml. La dernière fraction obtenue avec lEacétate d'éthyle à 10% dans du Skellysolve B , tous les éluats obtenus avec l'acétate d'éthyle à 15% et l'acétate d'éthyle à 20% dans le Skellysolve B , et les trois premières fractions ob-35 tenues avec l'acétate d'éthyle à .30% dans le Skellysolve B sont évaporés pour donner 60,5 gr d'endo-6-(cis-5-phényl-l-pentényl)bicyclo /3.1.0/hexan-3-ol purifié. Une solution de 60,5 gr de l'alcool purifié susdit.dans 71 47672 92 2120163 1600 ml d'acétone est refroidie à -10°C et on y ajoute goutte à goutte 103 ml de réactif de Jones. A la fin de l'addition, on agite le mélange pendant 10 minutes à 0°C et on y ajoute 65 ml d*alcool isopropylique. On verse lë mélange dans 8 litres d'eau et on 5 extrait plusieurs fois avec du dichlorométhane. Les extraits au dichlorométhane sont combinés, lavés avec .'de l'acide chlorhydrique dilué, du bicarbonate de sodium aqueux et de la saumure, séchés sur du sulfate de sodium et évaporés sous pression réduite pour donner 56 gr d'endo-6-(cis-5-phényl-l-psntényl)bicyclo/3.1.0/hexan-10 3-one brute. La cétone brute est transformée en boue dans du Skellysolve B et chromatographiée sur 2300 gr de gel de silice tassé à l'état humide dans du Skellysolve B, en éluant successivement avec 6 litres de Skellysolve B, 16 litres d'acétate d'éthyle à 2,5% dans du Skellysolve B , avec ensuite une élution en gra-15 dient avec 5 litres d'acétate d'éthyle à 2,5% et 5 litres d'acétate d'éthyle à 5% ,dans chaque cas dans du Skellysolve B, et finalement avec 16 litres d'acétate d'éthyle à 5% dans du Skellysolve B en prélevant des fractions de 625 ml. La dernière fraction des éluats en gradient et les 19 premières fractions obtenues avec 20 l'acétate d'éthyle à 5% dans du Skellysolve B sont concentrées pour donner 23,6 gr d'endo-6-(cis-5-phényl-l-pentényl)bicyclo/3.1.0/-hexan-3-one; absorption dans l'infrarouge à 2980, 1745, 1600, 1490, 1450, 1400, 1260, 1145, 770, 750 et 702 cm"1; pics de RMN à 7,17 (singlet); 6,0-5,4 (multiplet, et 5,2-4,7 (multiplet large ) . 25 En suivant les procédés des exemples 1 et 2, mais en utilisant des halogénures de phosphonium quaternaire intermédiaires préparés suivant la Préparation 5, à partir de ct-bromotoluène, (2-bromoéthyl)benzène, (5-chloropentyl)benzène, (6-bromohexyl)benzène et (7-iodoheptyl)benzène au lieu de l-bromo-3-phénylpropane, 30 on obtient les composés 2-phényl-l-éthényle, 3-phényl-l-propényle, 6-phényl-l-hexényle, 7-phényl-l-heptényle et 8-phényl-l-octényle correspondant aux produits des exemples 1 et 2. En suivant également les procédés des exemples 1 et 2 mais en utilisant des halogénures de phosphonium quaternaire inter-35 médiaires, préparés suivant la Préparation 5 à partir de (1-chlo-roéthyl)benzène, (1-bromopropyl)benzène, (2-bromopropyl)benzène, (3-chloropentyl)benzène, (4-bromopentyl)benz ène, (6-bromononyl) benzène et (7-bromononyl)benzène au lieu de l-bromo-3-phénylpropane 71 47672 93 2120163 on obtient les composés 2-méthyl-2-phényl-l-éthényle/ 2-éthyl~2-phényl-l-éthényle, 2-méthyl-3-phényl-l-pr.opényle, 2-éthyl-4-phényl-1-butényle, 2-méthyl-5-pbényl-l-pentényle/ 2-propyl-7-phényl-l-heptényle et 2-éthyl-8-pbényl-l-octényle correspondant . aux pro-5 duits des exemples 1 et 2. En suivant encore les procédés des exemples 1 et 2, mais en utilisant des halogénures de phosphonium quaternaire intermédiaires, préparés suivant la Préparation 5 à partir de (2-bromo~ 1-fluoroéthyl)benzène, (2-bromo-l-fluoropropyl)benzène, (2-chloro-10 1-fluoro-l-méthylpropyl)benzène, (5-bromo-4-fluoropentyl)benzène, (7-iodo-6-fluoropentyl)benzène, (4-bromo-3,3-difluorobutyl) benzène et (6-bromo-5,5-difluorohexyl)benzène au lieu de l-bromo-3-phényl-propane, on obtient les composés 3-fluoro-3-phényl-l-propényle, 3-fluoro-l-méthyl-3-phényl-l-propényle, 3-fluoro-2,3-diméthyl-3-phé-15 nyl-l-propényle, 3-fluoro-5-phényl-l-hexényle, 3-fluoro~8-phényl-1-octényle, 3,3-difluoro~5-phényl -l-pentényle, et 3,3-diflucro~7~ phényl -1-heptényle correspondant aux produits des exemples l^ét 2. En suivant toujours les procédés des exemples 1 et 2, mais en utilisant des halogénures de phosphonium quaternaire in-20 termédiaires, préparés suivant la Préparation 5 à partir de a— bromo--m-xylène, a-chloro-p-éthylt.oluène, a-hromo~p-chlorotoluène, o. t-chlorc-a,a,a-trifluoro-m-xylène, 1- (2-bromoéthyl) -4-f luorobenzè-ne, 1-(5-bromopentyl)-2-chlorobenzène, 4-(3-iodopropyl)-l,2-dimé-thoxybenzène et 1-(3-bromohexyl)-2,4,6-trimethylbenzène au lieu de 25 l-bromo-3—phénylpropane, on obtient les composés 2-(2-mêthylphényl)-l-é'::hényle, 2-(4-éthylphényl )-1-éthSnyle, 2- (4-chlorophényl)-1-éthényle, 2-/3-trifluorométhyl)phényl/-l-éthényle, 3-(4-fluoro-phényl)-1-propényle, 6- (2-chlorophényl)-1-hexényle, 4-(3,4-dimé-thoxyphenyl)-l-butényle et 7-(2,4 ,G-trimethylphényl)-1-heptényle 30 correspondant aux produits des exemples Lêt 2. En suivant les procédés de 11 exemple 1 mais en utilisant des halogénures de triphényl phsophonium quaternaire ,préparés à partir d'autres halogénures primaires et secondaires répondant à la formule (T) fP~^ s 35 Hal-CHR-.-C. H dans laquelle HaL, R„, -C B -, J t /2t \~_f -i t 2t T et s ont la définition donnée précédemment, au lieu de 1-bromo-3-phénylpropane, on obtient des composés correspondant aux produits de l'exemple 1 avec r-— -CH=CR_-C. H_ .-V ''w au lieu du fragment 3 t 2t \—/ 71 47672 t 94 2120163 de 4-phényl-1-butényle. En suivant encore le procédé de l'exemple 1, mais en utilisant des réactifs de bicyclo/3.l.O/hexane avec du O D R^-C- au |f • 4 5 lieu de H-C- , où R^ a la définition donnée précédemment, on obtient des composés correspondant aux produits de l'exemple 1 avec du -CH^=CH-~ (CH^) 2~^~^ au li-eu fragment 4-phényl -1-butényle. En suivant les procédés des exemples 1 et 2 mais en utilisant des réactifs d'exo-bicyclo/3.l.O/hexane au lieu de chacun 10 des réactifs endo définis dans ces exemples 1 et 2 et précédemment, on obtient les produits exo correspondant à ces produit endo des exemples 1 et 2. Par les procédés décrits ci-dessus, on prépare chacun des réactifs englobés par la formule L donnée précédemment. 15 EXEMPLE 3 7-/Endo-6-(cis-4-phényl-l-butényl)-3-oxobicyclo/3.1.0/hax-2a-yl/-3-oxaheptanoate d'éthyle (Formule Lit Q est ~ {Cîî^} -X ' V R3 et R^ = hydrogène; éthyle; Z = -(CII^) ^-O-CH^- r etest endo et alpha). 20 A une solution d'endo-6- (cis-4-phényl-l~butényl)bicy- clo/3.1.0/hexan-3-one (11,3 gr) de 7™iodo-3-oxaheptanoate déthyle (41 gr) et de dicyclohexyl-18-crown-6 /J. Am. Chem. Soc. 89, 7010 (1967^/, (4,6 gr) dans 270 ml de tétrahydrofuranne fraîchement dis tillé à partir d'hydrure de lithium et d'aluminium, on ajoute à 25 température ambiante et avec agitation sous azote, une solution de t-butylate de potassium (6,7 gr) dans 550 ml de tétrahydrofuranne (traité comme ci-dessus) sur une période de 50 minutes. 3 minutes après la fin de l'addition de la solution de butylate, on ajoute 50 ml d£une solution aqueuse à 5% d'acide chlorhydrique, puis 5 ml 30 de pyridine. On concentre alox's le mélange sous pression réduite en le chauffant au bain-marie à 35°C jusqu'à ce que la plus gran de partie du tétrahydrofuranne ait été séparée. On extrait le ré sidu aqueux avec du dichlorométhane et on lave l'extrait avec de l'acide chlorhydrique dilué refroidi à la glace, de l'eau, de l1 35 hyposulfite de sodium aqueux dilué et de la saumure, puis on sèche avec du sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite pour obtenir une huile que l'on dissout dans lOO ml d'acétate d'é-thyle-cyclohexane (10/90) et que l'on chromatographie sur 2 kg de 71 47672 95 2120163 gèl de silice tassé à l'état humide dans l'acétate d'éthyle-cyclohe-xàne (10/90), en éluant avec 8 litres d'acétate d'éthyle, à 10% et 7 litres d'acétate d'éthyle à 20% dans du cyclohexana dans chaque cas, en prélevant des fractions de 200 ml._On évapore les frac-5 tions 50-65 sous pression réduite pour obtenir 7,2 gr du 7-/endo-6- (cis-4-phényl-l-butényl)-3-oxobicyclo/3.1.0/hex-2ot-yl/-3-oxa~ heptanoate d'éthyle désiré; pics du spectre de masse à 384, 342 et 293. En suivant le procédé de cet exemple 3 mais en utili-10 sant une grande quantité de butylate tertiaire de potassium (16 gr) et en maintenant 3e mélange de réaction pendant 8 heures à 25°C avant l'addition d'acide chlorhydrique, on obtient un produit qui contient des quantités importantes à la fois de l'isomère 2a~yle et de l'isomère 2p-yle correspondant décrits précédemment. Ces iso-15 mères sont séparés par chromatographie sur gel de silice de la Panière déjà décrite. EXEMPLE 4 2, 2-Dirrléthyl--7-/exo-6- (cis-4~-phényl-l-butényl) -3-oxobicyclo/3.1. 0/-hex-2ct-yl/—3-oxaheptanoate d'éthyle (Formule LI : Q = - (CH ) 2 2 V 20 ■R2' R3 et R4 -"hydrogène; R^Q = éthyle; Z = - (CH2) 3~0-C (CH3) £ '~v*-'est endo et alpha). - - " . En suivant les procédés de l'exemple 3 mais en substituant du 2,2-diméthyl-7-iodo~3~oxaheptanoate d'éthyle au 7-iodo-3-oxaheptanoate d'éthyle, et en substituant de 1*exo-6-(cis-4-phényl- 25 1-butényl)-bicylo/3.1.O/hexan-S-one à 1'endo-6-(cis-4-phény1-1-bu-tényl)-bicyclo/3.1.0/hexan-3-cne, et en substituant aussi de 1' acétate d'éthyle au dichlorométhane, on obtient le 2,2-diméthyl-7-/exo-G~ (cis--4—phényl-1-butényl)-3-oxobicyclo/3.1.0/hex-2a-yl/-3-oxaheptanoate d'éthyle et l'isomère -2p-yle correspondant. 30 En suivant les procédés des exemples 3 et 4 , mais en utilisant ,au lieu du rëactif bicyclo/3.1.0/hexane, chacune des formes endo et exo des divers réactifs bicyclo/3.1.O/hexane de formule L, dont la préparation est décrite après l'exemple 2, par exemple les cc n'osés bicyclo de formule L où Q, R„ , R^ et ont 3 4- 35 la définition donnée précédemment, ceux-ci étant préparés comme déjà décrit, on obtient les composés de formule LI a et (3, exo et endo, correspondant aux produits de l'exemple 3 avec l'un"de ces fragments Q au lieu du fragment -(CK^) (la portion Q de ces 71 47672 96 2120163 produits). En conséquence, en utilisant des composés bicyclo de formule L, dans laquelle ~ctH2t~ rePr®sente un alkylène substitué par 1 ou 2 atomes de fluor, par exemple le composé bicyclo préparé par les procédés de la Préparation 5 et de l'exemple 1, à partir de 5 (2-bromo-l-fluoroéthyl)-benzène, (5-brorao-4-fluoropentyl)benzène, et (6-bromo-5,5-difluorohexyl)benzène,on obtient les composés de formule LI correspondant aux produits des exemples 3 et 4, dans lesquels ~ctH2t~ représente un alkylène substitué par 1 ou 2 atomes de fluor. En conséquence, en utilisant les composés bicyclo de for-10 mule L , dans laquelle (T) sur le noyau de phényle représente un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, du fluor, du chlore, du trifluorométhyle ou OR^, dans lequel R^ est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbonejfLnclusivement ou du tétrahydropy-ranyle, et s est égal à 1, 2 ou 3, par exemple les composés bicy-15 clo de formule L dans laquelle (T) est le 2-méthyle, le 2,4,6-triméthyle, le 2-chIoro-3-trifluorométny]a ou le 3,4-diméthoxy, on obtient des composés de formule LI correspondant aux produits des exemples 3 et 4. Comme dans le cas de l'exemple 3, avec un excès de base et une plus longue durée de réaction, ces produits de va-20 riante contiennent des quantités importantes de l'isomère p correspondant qui est séparé de l'isomère et comme décrit antérieurement. En outre, en suivant le procédé des exemples 3 et 4 mais en utilisant , au lieu des'agents d'alkylation iodo de ces exemples, du 7-iodo-4-oxahept.anoate d'éthyle, du 7-iodo~3-oxa-5-hep-25 tynoate d'éthyle et du 8-iodo-4--oxa-6~octynoate d'éthyle, on obtient des composés de formule LI ^ J £ £ -CH C=cCH2C00Et, et -CH^sCCI^OCH^H COOEt respectivement où Et = éthyle, au lieu des fragments - (CH2 ) ^0CII2COOEt et - (CH2) ^0C (CH2) 30 COOEt des produits des exemples 3 et 4. Comme on l'a décrit antérieurement, on obtient ainsi à la fois les produits a. et p. De la même manière mais en utilisant, suivant les exemples 3 et 4, d'autres esters des agents d'alkylation des exemples 3 et 4, et des autres agents d'alkylation mentionnés précédemment, se situant dans 35 le cadre de ^ue défini, par exemple les esters méthyli- ques, isopropyliques, butyliques tertaires, octy.liques, cyclohexyli-ques, benzyliques et phényliques, on obtient les esters correspondants des produits d£alkylation bicyclo/3. l.O/hexane ex et p. 71 47672 97 2120163 En suivant également les procédés des exemples 3 et 4 mais en utilisant en combinaison chacun des réactifs bicyclo/3.1.O hexane de formule L formant variantes et décrits précédemment et chacun des réactifs d'alkylation oméga-halo formant variantes et décrits précédemment, on obtient des composés de formule LI corres pondant aux produits des exemples 3 et 4 mais en différant en ce qui concerne à la fois la chaîne latérale à terminaison carîoxyla-te et la chaîne latérale attachée au noyau de cyclopropane du produit. En suivant aussi le procédé des exemples 3 et 4 mais en utilisant, au, lieu des agents d 'alkylation iodo de ces exemples chacun des autres agents d'alkylation se situant dans le cadre de la formule R Hal-CH—Z-CQQR,_ telle que définie antérlentement, c?est 10 à-dire des agents d1 alkylation des formules LX, LXI, LXII et LXIII on obtient des composés de formule LI a et p, exo et e:ido, correspondant aux produits des exemples 3 et 4 avec chacune des autres chaînes latérales R -CH-Z-COOR^ au liou des chaînes latérales -(CH ) OCH COÔEt et -(CH„)^OC(CH )^ COOEt. dos produits des exemples À '-t À £ rr 3 3 et 4. A titre d'exemples, en utilisant comme agents d'alkyJaiion dans le procédé des exemples 3 et 4, les produits suivants : f (CKfcUCCKCCHs^GCEt, ICK(CK3}-(CH2)sOCHsCOOEi:., J (CH2)sCCK2CQOEt, 1 (CH2)3CCB2C0CEt. I CHaCH (CHs )CH2CH20CH2CC0Et, 1 CH2CH2C (CH£CK3 ^C^CCK-CUCIt, i (CH2 )oC (CHs h0CH2CCOE t, ! (CH2)s0CH2CH2C0CE t, I (CH2)2OCHaCK^COOEt, ! (CH2 UCCH£CK2COGE r, ! (CH*)c OCH(CHS)CH2 C OCE t, i(CH2)£CC(Cn3)2CH2C0GEt, ! (CH2 )30CH2C (CHs)2C00Etji i CH(CHS }CHaCH20CH£CH2C0Dï ts [ CH2Cii ( CHs )Cn2 OCH2CH2COCt t * f CH2CH2C ^ CHs )bCC K2CH2C Zr-JZ/c-l Ch'2C (CH2CHs >2CH20CH2CHoCC0Et, I CH2C-SCCH2CCH2CGOE t^ ICH(CHs)C-CCH£CCH2CCOEt, i C^C-CCh^CHsOCHcCOOEt, !CH2 C nC CH2 OC H(CHs)C 0 OE t j lCH2C=CCH2CC(CHS)2C00E t, I CH2CSCCH (CH's ) 0CH2 C 00E t f I CH2C=CC (CH3)sCCH;;.CCOEtJ ICH2CsC-CH2OCH2CB2COOEt, tCH(CH3)C-CCH2CCHaCH2COôEt, 71 47672 98 2120163 lCH2CsCCH2CR2OCH2CH2COOEt, ICH2C=CCK2OCH(CH3)Ch'2COQEt, i CH2C=CCH20C(CH3)2CH2C00Et, ICH2C=CCH(CH3)OCH2CH2COOEt, !CH2C=CC(CH3}2OCH2CH2COOEt, iCH2C=CCH2GCH2C(CH3)2C00Et 5 on obtient les bicyclo/3.1.0/hexanes alkylés a et p, exo et endo, ayant une chaîne latérale à terminaison carboxylate correspondant à l'un des agents d'alkylation oméga-iodo spécifiques mentionnés ci-dessus. A titre d'exemple, la chaîne latérale sera a ou OCH (CH^)COOEt, lorsque l'agent d'alkylation est I(CH^)^OCH(CH^) 10 COOEt. En suivant encore le procédé des exemples 3 et 4, mais en utilisant en combinaison chacun des agents d'alkylation formant variantes et se situant dans le cadrq.âe. la formule R2 Hal-llH-Z-COOR 15 notamment les agents des exemples spécifiques qui viennent d'être mentionnes, et chacun des réactifs bicyclo/3.l.O/hexane de formule L, formant variantes et décrits précédemment, on obtient des compo ses de formule- LI exo et endo, o. et P, correspondant aux produits des exemples 3 et 4 mais en différant en ce qui concerne à la fois 20 la chaîne latérale à terminaison carboxylate et la chaîne latérales attachés au noyau de cyclopropane du produit. De la même manie re, on utilise, des agents d'alkylation formant variantes et entrant dans le cadre de la formule Hal-CH-Z-COOR^ , d ans laquelle 25 R est autre que de l'éthyle, par exemple du mathvle, de lEiso-propylç, du butyle tertiaire, de l^ctyle, du cyclobexyle, du benzyle, du phényle et du p, p-, B-trichloroéthyle. EXEMPLE 5 7-/Ëndo-6- (1,2-dihydroxy-4~phér-yIbutyl } -3-oxobicyclo/3.1.0/hex-30 2rf~yl/-3-oxahept&noate d'éthyle {Formule LII t Q = ^ ' R2, et R4 = hydrogène; R^ = éthyle; Z = - (CH2> -0-CK2-; et est endo et alpha). Une solution de chlorate de potassium (12,4 gr) dans 150 ml d'eau est ajoutée à une solution de 7-/endo-6-(cis-4-35 phényl-l-bxitén]|.,/-3-cKcbi cyclo/3.1.0/hex-2ci~yl/-3-oxaheptanoate d 'é-thyle (15,9 gr) dans 365 ml de tétrahydrofuranne à 25Ô°C, puis on ajoute 0,73 gr de tétraoxyde d'osm. ium et on agite le mélange à 50°C pendant 2,25 heures, puis on concentre sous pression réduite 71 47672 99 2120163 jusqu'à ce que la plus grande partie du tétrahydrofuranne .ait été séparée. On extrait le résidu aqueux avec du dichlorométhane et on lave l'extrait avec de l'eau et ensuite avec de la saumure, puis on sèche sur sulfate de sodium et on concentrçéous pression réduite 5 pour donner une huile que l'on chromatographie sur 2 kg de gel de silice tassé à l'état humide avec de l'acétate d'éthyle-cyclohexa-ne (1/1 en volume/volume), en éluant avec 6 litres d'acétate d'éthy-le-cvclchexane 2/1 et 4 litres d'acétated'éthyle-cyclohexane 3/1, et ensuite avec 5,6 litres d'acétate d'éthyle, en prélevant des 10 fractions d'éluat de 200 ml, puis une fraction d'acétate d'éthyle de 1000 ml. Les fractions 43-78 plus la fraction es 3000 ml sont concentrées sous pression réduite pour donner 12,5 gr du 7-/endo-S-(1, 2-dihydroxy- 4-phénylbufcvl) - 3 - o x o - b i c y c 1 o / 3.1.0/hex--2a-yl/-3-oxaheptanoate d'éthyle désiré sous forme d'un mélange d*érythro 15 et thréo glycols; pics du spectre & masse à 418, 400 et 283; pics de r ésonance mimétique nucléaire à 7,22, 4,37-4,02, 3,61-3,39, 3,08-2,59, 2,33, 1,66-1,42, et 1, 36-1,13 d' . En suivant le procédé de l'exemple 5 mais en utilisant l'isomère hex-2p--yle,au lieu de l'isomère hex-2a-yle du réactif bi— 20 cyclo,on obtient le 7-/endo~6- (1, 2-dihydroxy-4--phénylbutyl) -3-oxo-bicyclo/3. .1.. 0//)iex-2p-yl7-3-cxaheptanoake d'éthyle. En suivant également le procédé de 1*exemple 5,chacun des esters oléfiniques bicyclo/3„1.0/bexane acétyléniques et saturés, '-i etp, exo et endo de la formule LI, définis précédemment 25 après les exemples 3 et 4, est oxydé en des mélanges des composés dihy&roxy de formule LII isomères correspondants. EXEMPLE 6 Ester éth/lique de dl-3~oxa~17~phényl~18,19,2û-trinor-PGEl et ester éthylique de dl-15-épi-3~'Oxa-17-phényl-18,19, 20-tr inor-PGEl 30 (Formule XI : C II = -(CÏI„) ~; C IL. = éthylène; R = éthyle; R„ / n 2n 2 3 t 2.x. J 1 ' 2 R , R., Rr et R,. = hydrooèns ; s = zéro; et '■w est alpha). On suit les étapes illustrées Schéma F. On refroidit à -5°C une solution de 7-/cndo-6-(1,2-dihydroxy~4-phônylbutyl)-3~ oxobicyclc/3.1.0/hex-2cx-yl/"3-oxaheptanoate d'éthyle (mélange de 35 glycols isomères) (12,4 gr) dans 150 ml de pyridine sèche'et on y ajoute 15 ml de chlorure de méthanesulfonyle à une allure telle que la température de réaction n'excède pas 0°C. On agite le mélange pendant 2 heures et demie à 0°C, après l'addition du chlorure de méthanesulfonyle. On ajoute ensuite de l'eau goutte à goutte ,en 71 47672 100 2120163 poursuivant le refroidissement pour maintenir la température en dessous de 5°C, afin de décomposer l'excès de chlorure de méthanesulfonyle. On dilue le mélange avec 300 ml d'eau glacée et on extrait avec du dichlorométhane. On lave l'extrait successivement 5 avec de l'acide chlorhydrique dilué refroidi à la glace, du bicarbonate de sodi.ut:: aqueux dilué et de la saumure, puis on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore sous pression réduite pour donner une huile. On dissout l'huile dans 50 ml d'acétate d'éthyle-cyclohexane 3/1 (volume/volume) et on chromatographie sur 1,5 kg 10 de gel de silice tassé à l'état humide dans de l'acétate d'éthyle-cyclohexane 3/1, en éluant avec 1,5 litre d'acétate d'éthyle-cyclohexane 3/1, 3 litres d£acétate d'éthyle , 3 litres d'alcool éthyli-que à 2%, 2,4 litres d'alcooJ éthylique à 5% et 2 litres, d'alcool éthylique à 10%, chaque fois dans de l'acétate d'éthyle, 15 en prélevant des fractions de 150 ml. On évapore les fractions 46-63 sous pression réduite pour obtenir 1,6 gr de l'ester diéthylique de dl-15~épi~3-oxa-17-phényl-18,10,20-trinor-PGEl désiré; pics du spectre de masse à 400 et 382. Pics de résonance magnétique nucléaire à 7,22, 5,78-5,63, 4,35-3,99 (multiplet), 3,62-3,37, 20 2,97-2,60 (multiplet), 1,66-1,42, 1,36-1,13 (multiplet) S . Les fractions 58-68 (alcool éthylique à 5% dans de l'acétate d'éthyle) 'et les fractions obtenues avec de l'alcool éthylique à 10% sent combinées et évaporées pour donner l'ester éthylique de dl-3-oxa~17~phényl-18, .19, 20-tr inor-PGEl en mélange 25 avec l'isomère 15-ép.i. On rechromatographie comme précédemment pour obtenir 1,41 gr de 12 ester éthylique de En suivant les procédés de l'exemple 6, chacun des esters endo-1,2-dihydroxy-3-oxa et endo-1,2-dihydroxy-4-oxa de formule LII suivant l'exemple 5 est transformé en l'ester endo-1,2-d imésyloxy-3 ( ou -4-)--oxa correspondant, et de là en le composé 35 du type PGE correspondant ou en ses isomères. En suivant à nouveau les procédés de l'exemple 6, chacun des esters exo-1,2-dihydroxy-3-( ou -4)-oxa de formule LII correspondant aux esters endo-1,2-dihydroxy-3(ou -4)-oxa précédents 71 47672 103 2120163 que, où le fragment àlkane contient de 2 à 5 atomes de carbone inclusivement, on obtient, à partir de chaque composé dihydroxy, les esters de bis(acide sulfonique) correspondants englobés par la formule LUI. 5 Dans chacune des transformations précédentes de l'exem ple 6, on obtient également l'ester d'acide monosulfonique à titre de sous-produit, que l'on fait-réagir avec une quantité additionnelle d'balogénure d'alkanesulfonyle ou d'anhydride d'acide alkane-sulfonique pour obtenir l'ester de bis( 'acide sulfonique) corres-10 pondant, que l'on recycle pour obtenir une quantité additionnelle du produit de formule LIV. ? Pour obtenir des rendements satisfaisants de l'ester d'acide bis-sulfonique, R ne doit pas être de l'hydrogène. Les ■ v 1.0 composés intermédiaires dans lesquels R représente un haloêthy-15 le, par exemple du fi, (3, p-trichloroéthyle, sont particulièrement intéressants dans la succession de réactions menant à la forme acide des produits du type prostaglandines. Chacune des esters de bis(a-cide alkanesulfonique) substituas par phényle, 3-oxa ou 4"" oxa / saturés et non saturas et f% exo et-; endo , est transformés en 20 le composé du type PGE substitué par phényle 3~oxa ou 4-oxa correspondant englobé par la formule LIV". EXEMPLE 7 dl-3-Oxa--17-pnênyl~18,13, 20-tr inor-PGEl "(-Formule XI : C = n ^n - (CH2) 3~ ; CjJi^ - éthylène; R^, R^, R , R^, R,_ et R^ = hydrogène; 25 s - zéro et est alpha) . On ajoute 420 mgr de poussière de zinc à une solution contenant de l'ester p,p,p-trichloroéthy^que de 3-oxa-17-phenyl-18, 19,20-trinor-PGEl (100 mgr) dans 5 ml d'un mélange d'acide acétique et d'eau (9/1 en volume/volume). On agite ce mélange sous azo-30 t ^'pendant 2 heures à 25°C. On ajoute ensuite 4 volumes dsacétate d'éthyle, puis de l'acide chlorhydrique IN (1 volume). On sépare la couche à l'acétate d:éthyle, on lave avec de l'eau et ensuite avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on sèche et on évapore. On chromatographie le résidu sur 15 gr de gel 35 de silice lavé à l'acide (Silicar CC4) , en éluant avec 100 ml d'acétate dcéthyle à 50%, 100 ml d'acétate d'éthyle à 80% et 200 ml d'acétate d'éthyle à 100% dans du Skellysolve B, en récoltant des fractions de 20 ml.Les fractions contenant le dl-3-oxa-17-phényl- 71 47672 104 2120163 18,19,20-trinor-PGEl et pas de matière de départ ou de produits de déshydratation, ce qui est montré par une chromatographie en couche mince, sont combinées et évaporées pour donner le dl-3-oxa-17-phé~ nyl-18,19,20-trinor-PGEl. 5 En suivant le procédé de l'exemple 7, chacun de esters P, (3, p-tribromoéthylique, (3, p, B-triiodoéthylique, p, P-dibromoéthyli--que, p,P~diiodoéthylique, et p-iodoéthylique do 3-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor -PGE1 est converti en l'acide libre de 3-oxa-17-phényl -18,19,20-trinor-PGEl par réaction avec de la poussière de 10 zinc et de l'acide acétique. De même, les composés 4-oxa correspondants sont convertis en 4-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGEl. En suivant le procédé de l'exemple 7, l'ester P,P,P-trichloroéthylique de 3-oxa-18-phényl-19,20-dinor-PGE2 suivant l'exemple 23 donné par la suite est converti en le composé d'acide 15 libre correspondant en utilisant de la poussière de zinc avec de l'acide propionique, butyrique, pentanoique ou hexano'ique , au lieu d'acide acétique. De même, les composés 4~oxa correspondants sont convertis en 4-oxa-18-phényl-19,20-dinor-PGE2. En suivant le procédé de l'exemple 7, l'ester p,p,p-20 trichloroéthylique de chacun des composés des types PGE, PGF,PGA et PGB représentés par les formules XI-XLII dans leurs diverses configurations structurales et leurs divers isomères optiques est traité avec de la poussière de zinc et del'acide acétique pour obtenir la forme d'acide libre correspondante du composé. On prépare 25 les esters par les procédés décritcici, en utilisant, comme intermédiaires, les cétals cycliquns de formule XLIV ou les oléfines de formule LI, où représente.un haloéthyle, par exemple du P,p,p~trichloroéthyle. On prépare ces intermédiaires , soit par alkylation du cétal cyclique de formule XLIII correspondant (Sché-30 ma E) ,ou de l'oléfine de formule L (Schéma F) avec l'agent d'alkylation approprié, dans lequel est un haloéthyle, soit par transformation du cétal cyclique alkylé ou de l'oléfine par les phases présentées par les Schémas G et H en utilisant des procédés décrits , ce qui donne des intermédiaires LXXI, LXXIII, LXXVII ou 35 LXXXIX. EXEMPLE 8 Ester éthylique de dl-3-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGFla et ester éthylique de dl-3-oxa-17-phényl—18,19,20-trinor-PGFip (For- 71 47672 10S 2120163 mule XIX: = -( CH2^ 3~' CtH2t = ^thylène; R^ = éthyle; R2, R^, R4/ Rg et R^ = hydrogène; s = zéro et-^--est alpha ou bêta). On ajoute une solution de borohydrure de sodium (300 mgr) dans 6 ml de méthanol refroidi à la glace, à une solution 5 d'ester éthylique de dl-3--oxa-17-phényl-18,19,20-tr inor-PGEl (650 mgr) dans 30 ml de méthanol à -5^, puis on agite le mélange pendant une demi-heure à 0°C et on ajoute 5 ml d'acétone, après quoi on agite le mélange pendant 5 minutes et on le rend légèrement acide avec de 11acide acétique. On évapore le mélange sous pression ÎO réduite jusquxc,ée que la plus grande partie du méthanol et de l'acétone ait été séparée, puis on extrait le résidu avec du dichlorométhane. On lave l'extrait à l'eau, avec du bicarbonate de sodium aquei-x dilué et avec de la saumure, puis on sèche sur du sulfate de sodium et on év-ir.rnre sous pression réduite pour donner un 15 résidu (690 mgr) . On chromatographle ce résidu sur 105 gr de ge3. de silice tassé à l'état humide dans de 1*acétate pics ce résonance magnétique nucléaire à 7,22, 5,63-5,41, 4,35-25 3,97 (multiplet), 3,70, 3,49-3,30. 2,78-2,53 (multiplet), 1,66-1,42, et 1,36-1,13 (multiplet)é . On évapore les fractions 26-53 sous pression réduite et on rechromatcgraphie le résidu comme précédemment pour obtenir 139 mgr de l'ester éthyl ique de dl- 3- oxa-17--phényl-18,19,20-tri-30 nor-PGFla désiré sons forme d'une huile,; pics du spectre de. masse à 420, 402, 384 et 366; pies de résonance rrignétique nucléaire à 7,22, 5,60-5,42, 4,35-3,97 (multiplet), 3,7C, 3,49-3,23, 2,80-2,53 (multiplet), 1,66-1,42, et 1,36-1,13 {multiplet) .X. En suivant le procédé de l'exemple 8, l'ester éthyli-35 que de 4-oxa~17-phéjîyl-18, 19,20-tr inor-PGEl est transformé en esters éthyliques de 4-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGFl 71 47672 106 2120163 sont transformés en les esters éthyliques des types PGFla. et PGFip correspondants. EXEMPLE 9 dl-3-Oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGFla et dl-3~oxa-17-phényl-18, 5 19,20-trinor-PGFl{3 (FormuleXIX : C EL = -(CH_)_-; C H = éthylène n 2n 2 3 t 2t Rl' R2r R3' R4' R5 et R6 = s = zéro et-"N/est alpha ou bêta). Une solution de 146 mgr d'ester éthylique de dl-3-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGFla dans un mélange de 4,5 ml de ma-10 thanol et de 1,5 ml d'eau est refroidie à 5°C et on y ajoute 0,6 rnl d'une solution aqueuse à 45% d'hydroxyde de potassium. On laisse reposer le mélange pendant 3 heures et demie à 25°C, puis on dilue avec 75 ml d'eavi et on extrait une fois avec de l'acétate d'éthyle pour séparer toute matière neutre quelconque. On sépare la couche 15 aqueuse, on la rend acide avec de l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait quatre fois avec de l'acétate d'éthyle. On combine les extraits et on les lave trois fois avec de l'eau, une fois avec de la saumure, puis on sèche our sulfate de sodium et on évapore pour obtenir le dl-3-cxa-i7-pîiény 1-13,19,20-trinor-PGFlct. 20 On refroidit à 5°C une solution de 251 mgr d'ester mé thylique de dl-3-oxa-17-phény1-18,19,20-trinor-PGFlp dans un mélange de 7,5 ml de méthanol et de 2,5 ml d'eau, et on y ajoute 1,0 ml d'une solution aqueuse à 45% d'hydroxyde de potassium. On laisse reposer le mélange pendent 2 heures et demie à 25°C et le 25 dilue avec de l'eau , puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle pouç'séxrjarer la matière neutre. La couche aqueuse est rendue acide avec de ltacide chlorhydrique dilué et extraite avec de l'acétate d'éthyle. On l?tve les extraits à l'acétate d'éthyle avec de lîeau et avec de la saumure, puis on seche sur sulfate de sodium et on 30 évapore pour obtenir le dl-3-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGFip. En suivant les procédés de l'exemple 9, on transforme les esters méthylique ou éthylique 4-oxa correspondants en dl-4-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGFla et -PGFlpj. De même, les esters 3-oxa {ou 4-oxa)-18-phényl-19,20-dinor-PG.Çlct et -PGFlp sont trans-35 formes en les dl-3-oxa (ou 4-oxa)-18-phényl-19,20-dinor-PGFla et -PGFlf3. EXEMPLE 10 Ester éthylique de dl-15-épir3-oxa-17-phény 1-18,19,20-trinor-PGFla. 71 47672 107 2120163 et ester éthylique de dl-15-épi-3-oxa-17-phényl--18,19,20-trinor-PGF1P (Formule XIX : CMEI^ = C = éthylène? R! = éthy- Ie; 1*2' R3' R4' R5 et = hydrogène; s = zéro et r^est alpha ou bêta). 5 Une solution d'ester éthylique de dl-15-épi-3-oxa-17- phényl-18,19,20-trinor-PGEl (650 mgr), hexaméthyl disilazane (5 ml) et de triméthylchlorosilane ( 1 ml) dans 25 ml de tétrahydrofuranne est laissée au repos pendant 20 heures à environ 25°C. On concentre le mélange sous pression réduite pour obtenir l'éther 11,15-bis-10 (triméthylsilylique) de l'ester éthylique de dl--15-épi-3-oxa-17-phényl~18,19,20-tr inor-PGEl sous forme d'une huile, visqueuse. On dissout cet ether dans 135 ml de méthanol, on refroidit à -5°C et on ajoute une solution de borohydrure de sodium (0,5 gr) dans 25 ml de méthanol refroidi à la glace. On laisse reposer le mélange pen-15 dant 30 minutes à 0°C, puis on ajoute 10 ml d'acétone et on rend le mélange légèrement acide avec de l'acide acétique. On agite ce mélange à environ 25°C pendant 3 heures, puis on concentre sous pression réduite pour séparer le méthanol et l'acétone. On extrait le résidu aqueux avec de l'acétate d1éthyle et on lave l'extrait 20 avec de l*eau et de la saumure, puis on sèche sur sulfate de sodia ra et on évapore sous pression séduite pour obtenir un résidu que l'on chromatographie sur 140 gr de gel de silice tassé à l'état humide dans de 1 eacétate On évapore les fractions 54-65 pour obtenir 86 mgr dJes-30 ter éthylique de dl-15-épi-3-oxa-17--phényl-18,19,20-trinor-PGFip. En suivant encore les procédés des "exemples 8 et 10, on prépare les formes d'ester méthylique et d'acide libre des composés du type PGF des formules XIX à XXVI dans leurs diverses configurations spatiales, par exemple : 8~iso-3-oxa(ou 4-oxa)-17-phényl-35 18,19,20-trinor-PGFla et-PGFlp, 8-iso-15-épi-3-oxa(ou 4-oxa)-17-phényl-18,19,20-trinor-PGFla et -PGFlp, 3-oxa(ou 4-oxa)-17-phényl-18,19, 20-trinor-PGF2a et -PGF2f3, 15-épi-3-oxa (ou 4-oxa)-17-phényl-18,19, 20-tr inor-PGF2a et -PGF2P, 8-iso-3-oxa (ou 4-oxa)-17-phényl- 71 47672 108 2120163 18,19, 20-trinor-PGF2cx et -PGF2P, 8-iso-15-épi-3-oxa (ou 4-oxa)-17-phény 1-18,19/20-tr inor-PGF2a et -PGF2p, trans-5,6-déhydro-3-oxa(ou 4-oxa)-17-phényl-18,19,20-trinor-PGFia et -PGFlp, trans-5,6-déhy-dro-15-épi-3-oxa (ou 4-oxa) --17-phény 1-18,19, 20-trinor-PGFla et 5 -PGFip, trans-5,6-déhydro-8- iso-3-oxa (ou 4-oxa)-17-phényl-18,19, 20-trinor-PGFla et ~PGF1(3, trans-5,6-déhydro-8-iso-15-êpi-3--oxa (ou 4-oxa)-17-phényl-18,19,20-trinor-PGFla et -PGFip, 5,6-déhydro- 3-oxa(ou 4-oxa)-17-phényl-18,19,20-trinor-PGF2a et -PGF2P, 5j6-déhydro-15-épi-3-oxa(ou 4-oxa)-17-phényl-18,19,20-trinor~PGF2a et 10 PGF2P, 5,6-déhydro~8-iso-3-oxa(ou 4-oxa)-17- phény1-18,19,20-tri-nor-PGF2a et -PGF2p, 5,6-déhydro-8-iso-15-épi-3-oxa(ou 4-oxa)-17-phény1-18,19,20-trinor-PGF2a et -PGF2p, 13, 14-dihydro-3-oxa(ou 4-oxa)-17-phény1-18,19,20-trinor-PGFla et PGFlp, 13,14-dihydro~15~ épi-3-oxa(ou 4-oxa)-17-phény1-18,19,20-trinor-PGFla et -PGFip, 13, 15 14-dihydro-8-iso-3-oxa(ou 4-oxa)-17-phényl-18,19,20-trinor-PGFla et -PGFip, 13,14-dihydro-8-iso-15-épi-3-oxa(ou 4-oxa)-17-phényl-18,19,20-trinor-PGFla et -PGFlp, 15-épi-3-oxa(ou 4-oxa)-18-phény1-19,20-dinor-PGFlot et -PGFip, 8-iso-3"Ox a (ou 4-oxa)-18-phény 1-19,20-dinor-PGFla et -PGFlp, 8-iso-15-épi-3-oxa(ou 4-oxa)-18-phény1-19, 20 20-dinor-P0F2a et -PGF2P, trans-5,6-d6hydro-3-oxa (ou 4.-oxa)-18-phêny1-19,20-dinor-PGFla et -PGFlp, trans-5,6-déhydro-15-épi-3-oxa( ou 4-oxa)-18-phény1-19,20-dinor-PGFla et -PGFip, trans-5,6-déhydro-8-iso-3-oxa(ou 4-oxa)-18-phény1-19,20-dinor-PGFla et -PGFip, trans-5,6-déhydro-8-iso-15-épi-3-oxa(ou 4-oxa)-18-phényl-19,20-25 dinor-PGFla et -PGFip, 5,6-déhydro~3-oxa(ou 4-oxa)-18-phényl-19,20-dinor-PGF2a et -PGF2p, 5,6-déhydro-15-épi-3-oxa(ou 4-oxa)-18-phé-nyl-19,20-dinor-PGF2a et -PGF2P, 5,6-déhydro-8-iso-3-oxa(ou 4-oxa)-18-phényl~19,20-dinor-PGF2a et -PGF2P, 5,6-déhydro-8-iso-15-épi-3-oxa(ou 4-oxa)-18-phény1-19,20-dinor-PGF2a et -PGF2P, 13,14-dihydro~ 30 3-oxa(ou 4-oxa)-18-phény1-19,20-dinor-PGFla et -PGFlp, 13,14-dihy-dro-15-êp.i~3~oxa (ou 4-oxa)-18-phényl-19,20-d inor-PGFla et -PGFlp* 13,14-dihydro-8-iso-3-oxa(ou 4-oxa)-18-phény1-19,20-dinor-PGFla et PGFip, 13,14-dihydro-8-iso-15-épi-3~oxa (ou 4-oxa)-18-phény1-19,20-dinor-PGFla et -PGFip, ces préparations se faisant par réduction 35 de l'ester méthylique ou de l!acide libre du type 17-phény1-18,19, 20-trinor- ou 18-phény1-19,20-dinor-PGE 3-oxa ou 4-oxa correspondant. En suivant encore le procédé des exemples 8 et 10, chacun d es autres esters et acides libres du type PGE substitués par 71 47672 111 . 2120163 composés 15-déhydro et 15-méthyl-18-phény1-19,20-dinor-PGFla ou -PGFip correspondants , et leurs 15-épimères. EXEMPLE 13 7-/Endo-6- (1,2-dihydroxy-4-phénylbutyl) -3-oxobicyclo/3.1.0/hex-2et~ 5 yl/-3-oxa-cis-5-hepténoate d'éthyle {Formule XLV : Q = R^, R3 et R^ = hydrogène; = éthyle; V = cis-CH^CH-CI^-O-CH^-; et est endo et alpha). On utilise la série des phases illustrées par le Schéma E. On prépare le composé représenté parla formule LVIII avant la 10 formation du cétal XLIII. On ajoute avec agitation une solution de chlorate de potassium (10,0 gr) et de tétraoxyde d'osmium (0,65 gr) dans 250 ml d'eau , à une solution du produit de formule L (environ 10,0 gr) de l'exemple 1. On agite énergiquement le mélange pendant 5 heures 15 à 50°C. Ensuite, on concentre le mélange refroidi sous pression réduite. On extrait le résidu de façon répétée avec du dichlorométhane , puis on sèche et on évapore les extraits combinés. On chromatographie le résidu sur environ 1000 gr de gel de silice et on élue successivement avec 3 litres d'acétate d'éthyle à 10% dans 20 un mélange d'hexanes isomères (Skellysolve B), avec 5 litres dcacé-tate d'éthyle à 25% dans du Skellysolve B, et ensuite avec de ^acétate d'éthyle à 50% dans du Skellysolve B, en récoltant des fractions d'éluat de 500 ml. On combine les fractions 13-19 (acétate d'éthyle à 50%) et on évapore jusqu'à siccité pour obtenir l'endo-25 6(1,2-dihydroxy-4-phénylbutyl)—bicyclo/3.1.0/hexan-3—one- (Formule -LVIII) . On agite à 25°C pendant 64 .heures une solution du composé dihydroxy de formule LVIII ci-dessus (environ 8,0 gr) et de 700 mgr de bisulfate de potassium dans 14-0 ml dsacétone. Ensuite, 30 on ajoute du carbonate de sodium monohydraté (710 mgr) et on agite le mélange pendant 10 minutes. On évapore l'acétone sous pression réduite et on ajoute de l'eau. On extrait la solution aqueuse de façon répétée avec du dichlorométhane , on combine les extraits, on lave à l'eau, on sèche et on évapore. On chromatographie le ré-35 sidu sur 400 gr de gel de silice, en éluant avec 2 litres d'acétate d'éthyle à 10% dans du Skellysolve'B et ensuite avec 4 litres d'acétate d'éthyle à 15% dans du Skellysolve B. Les éluats obtenus avec l'acétate d'éthyle à 15% sont évaporés pour donner l'acétonide 71 47672 "2 ,2120163 d'endo-6-(1,2-dihydroxy-4-phénylbutyl)bicyclo/3.1.O/hexan-3-one (Formule XLIII). En suivant le procédé de l'exemple 3, mais en utilisant le composé de formule XLIII ci-dessus au lieu du composé endo-5 6-(cis-4-phényl-l-butényl)-bicyclo/3.1.0/hexan-3-one, le composé de formule XLIII est alkylé avec du 7-iodo-3-oxa-cis-5-hepténoate d'éthyle pour donner.l'acétonide de 7-/endo-6-(1,2-dihydroxy-4-phénylbutyl)-3-oxobicyclo/3.1.0/hex-2a~yl/-3-oxa-cis-5-hepténoate d'éthyle (Formule XLIV). 10 On ajoute 2,5 ml d'acide chlorhydrique concentré à une solution du produit de formule XLIV ci-dessus (environ 2,0 gr) dans un mélange de 50 ml de tétrahydrofuranne et de 2,5 ml d'eau. On agite le mélange.à 25°C sous azote pendant 6 heures . On évapore ■ ensuite le mélange résultant sous pression réduite et on extrait 15 le résidu avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche et on évapore pour obtenir du 7-/endo-6-(1,2-dihydroxy-4-phénylbutyl)-3-oxobicyclo/3.1.0/hex-2ct-yl/-3-oxa-cis-5-hepténoate d'éthyle (Formule XLV) . 20 En suivant le procédé de l'exemple 13 mais .en utili sant des réactifs exo de formule L, au lieu du réactif endo de l'exemple..1, on obtient des produits exo dans chaque intermédiaire et chaque phase finale de l'exemple 13. Avec un excès de base (par exemple 26 gr) et une plus 25 longue durée de réaction (par exemple 24 heures à 25°C) durant la phase d'alkylation, on assure la production d'une quantité importante de l'isomère P. En suivant le procédé de l'exemple 13 mais en utilisant le composé de formule L intermédiaire de l'exemple 2, à savoir 30 1'endo-6-(cis-5-phényl-l-pentényl)bicyclo/3.1.0/hexan-3-one, au lieu du composé 4-phényl-1-butényle de l'exemple 1, on obtient le produit de formule XLV, à savoir le 7-/endo-6~(1,2-dihydroxy-5-phénylpentyl)-3-oxobicyclo/3.1.0/hex-2a-yl/-3~oxa-cis-5-hepténoate d'éthyle. 35 En suivant également le procédé de l'exemple 13 mais en utilisant les produits de la formule L suivant l'exemple 2, au lieu du composé 4-phényl-l-butény]e de l'exemple 1, on obtient d'autres composés correspondant au produit de formule XLV de l'exemple 71 47672 us 2120163 13. A titre dlexemple, le composé 3-fluoro-3-phényl-l-propényle de formule L donne le 7-/endo-6(1,2-dihydroxy-3-fluoro-3~phénylpro-py1)-3-oxo-bicyclo/3. 1.0/hex-2a-yl/-3-oxa-c is-5-hepténoate d1éthyle. Suivant les réactifs et les conditions que l'on utilise, et 5 ce comme on en a discuté précédemment, on obtient des produits de la configuration alpha ou bêta, exo ou endo. En suivant encore le procédé de l'exemple 13 mais en utilisant, au lieu de cis-7-iodo-3-oxa--cis-5-hepténoate d'éthyle dans la phase d'alkylation, du 7-iodo~-4-oxa-hepta noate d'éthyle, 10 du 3-fluoro-7-iodo-4~oxa-heptanoate dEéthyle, du 7-iodo-3~oxa-trans-5-hepténoate d1éthyle et du 7-iodo-3-oxa-5-heptynoate d'éthyle, on obtient des composés et et p, exo et endo , correspondant au produit de l5exemple 13 avec (CH^)^-O- (Cï^)^COOEt, -(CH ) -0-CHF-CH COOEt, trans-CH CH=C!I-CK -0-CH -COOEt et 15 -CHjC^C-CH -0~CH^COOEt respectivement, où Et = éthyle, au lieu du fragment cis-CH CH-CII--C^-O-CH^- du produit de l'exemple 13c De manière similaire, mais en utilisant des agents d 'alkylation des for mules LX àLXVTI entrant dans le cadre de la formule R 12 Ha-1-CK-V-COOR ; 20 on obtient les produits de formule XLV correspondants. iAine manière semblable, mais en utilisant, suivant l'exemple 13, d'autres esters des agents d'alkylation de l'exemple 1 et des autres agents d'alkylation mentionnés précédemment et entrant dans le cadre de R ,par exemple les esters méthylique. 25 isopropylique, butylique tértiaire, octylique^' P, P, p-tr ichloro-éthylique, cyclohexylique, be^Eylique, et phénylique. on obtient les esters correspondants de ces produits d*alkylation de cétals cycliques bicyclo/3,l.O/hexane de formule XLIV, a et p, exo et endo. 30 En suivant encore le procédé de l'exemple 13 mais en utilisant en combinaison chacun des réactifs de cétals cycliques bicyclo/3„l.O/hexane de formule XLIIX formant variantes et décrits précédemment et chacun des réactifs d'alkylation oméga-halo décrits antérieurement et entrant dans le cadre de la formule 35 12 I-Ial-CH~V-COOR^ , on obtient des composés de la formule XLIV correspondait au produit de l'exemple 13 mais en différant en ce qui concerne la chaîne latérale à terminaison carboxylate et la chaîne 71 ,47672 114 2120163 latérale attachée au noyau de cyclopropane du produit, et en ce qui concerne leurs configurations respectives a ouP et endo ou exo. En suivant le procédé de l'exemple 13 mais en utilisant, au lieu de l'acétonide , chacun des esters de cétalsjfcycli-5 ques bicyclo/3. l.O/hexane ,exo et endo, a et p, saturés, cis et trans éthyléniques, et acétyléniques, de formule LXIV,on obtient les composés dihydroxy de formule XLV correspondants. R^ reste inchangé durant cette transformation; par exemple le dihydroxy ester de p,p,p-trichloroéthyle de formule XLV est obtenu à partir 10 de l'ester de cétal cyclique de p,p,P-trichloroéthyle de formule XLIV. EXEMPLE 14 Esters du type PGEl, PGE2, déhydro-PGE2 et dihydro-PGEl substitués par phényle, 3-oxa ou 4—oxa. 15 On suit les phases du Schéma E. C'est ainsi qu'en sui vant le'procédé de l'exemple 6, chacun des composés dihydroxy de formule XLV de l'exemple 13 est transformé en l'ester bis-mésyli-que de formule XLVI correspondant, et de là en le composé du type PGE de formule XLVII. On obtient de 3a. sorte les esters du type 20 PGE spécifiques représentés par les figures XI à XVIII inclusivement, par exemple les esters de t 3-oxa(ou 4-oxa)-17-phény1-18, 19,20-tr inor-PGEl; 3-oxa(ou 4-oxa)-18-phény1-19,20-dinor-PGEl; 3-oxa (ou 4-oxa)-17-phény1-18,19,20-trinor~PGE2; 3-oxa(ou 4-oxa)-18-phény1-19,20-d inor-PGE2; 5,6-déhydro-3-oxa(ou 4-oxa)~17-phény1-25 18,19, 20-tr inor-PGE.2 ; 5,6-déhydro-3~axa (ou4-oxa) -18-phényl-19, 20-dinor-PGE2 ; 1314~dihydro-3-oxa (ou 4-oxa) -17-phény3r-18,19,20-tr inor -PGEl; et 13,14-dlhydro-3-oxa(ou 4-oxa)-18-phényl-19,20-dinor-PGEl,. y compris leurs formes cis et trans, leurs formes 8-iso, et leurs formes 15-épi 30 EXEMPLE 15 13,14-Dihydro-3-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGEl (Fromule XVII : CnH2n = CtH2t = V V V V *5 et R6 = hydrogène; s = zéro; et'-®—'est. alpha). On suit les procédés développés dans les Schémas B et 35 C. On secoue avec de l'hydrogène à une pression d'environ 1 atmosphère à 25°C , en présence d'un catalyseur à 5% de palladium sur charbon de bois (15 mgr), une solution de 3-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGEl (100 mgr) dans 10 ml d'acétate d'éthyle. Un équivalent 71 47672 115 2120163 d'hydrogène est absorbé en 90 minutes environ. On arrête ensuite l'hydrogénation et on sépare le catalyseur par filtration. On évapore le filtrat et on chromatographie le résidu sur 25 gr de gel de silice, en éluant avec un gradient de 50 à 100% d'acétate d'é-5 thyle dans du Skellysolve B . Les fractions qui, d'après une chromatographie en couche mince, contiennent le produit désiré, exempt du produit de départ et de produits de déshydratation , sont combinées et évaporées pour donner le 13,14-dihydro-3~oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGEl. 10 En suivant le procédé de l'exemple 15, on réduit l'es ter éthylique de 3-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGEl en ester éthylique de 13,14-dihydro-3-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGEl. De même, on réduit l'ester éthylique de 4-oxa-17-phényl—18,19,20-trinor-PGEl en ester éthylique de 13,14-dihydro~4~oxa-17~phényl-15 18,19,20-trinor-PGEl. En suivant encore le procédé de l'exemple 15 l'ester éthylique de 3-oxa-18-phényl-19,20-dinor-PGEl est réduit en ester éthylique de 13,14-dihydro-3-oxa-18-phényl-19,20-dinor-PGEl. En suivant le procédé de l'exemple 15, le 3-oxa-17-20 phényl-18,19,20-trinor-PGE2, le trans-5,6-déhydro-3-oxa-17-phény1-18,19,20-trinor-PGEl et le 5,6-déhydro-3--oxa-17-phényl-18f19,20-t-rinor-PGE2 sont chacun réduits eçi 13,14-dihydro-3-oxa-17~phényl-18,19,20-trinor-PGEl, en utilisant deux équivalents d'hydrogène pour- les deux premières réactions , et trois équivalents d'hydrogè 25 ne pour la troisième. De façon similaire^" les composés 4-oxa corre pondants sont réduits en 13,14-dihydro-4-oxa-17-phény1-18,19,20-trinor-PGEl. En suivant encore le procédé de l'êxemple 15, l'ester éthylique et l'acide libre des composés du type PGE des formules 30 XI à XVI, dans leurs diverses configurations spatiales, sont trans formés en le composé 13,14-dihydro-PGEl correspondant pa3^bne hydro génation catalytiquc en utilisant des équivalents d'hydrogène appropriés au degré d'insaturation du réiictif, c'est-à-dire un équivalent pour le type PGEl, deux équivalents pour le type PGE2 et le 35 type trans-5,6-déhydro-PGEl, et trois équivalents pour le type 5,6-déhydro-PGE2. En suivant encore le procédé de l'exemple 15, le 3-oxa phényl-18,19,20-trinor-PGFIcî .et son ester éthylique sont réduits 71 47672 116 2120163 en 13,14-dihydro-3-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGFla et en son ester éthylique respectivement. En suivant toujours le procédé de l'exemple 15, lIester éthylique et l'acide libre des composés du type PGF des formules 5 XIX à XXIV, dans leurs diverses configurations spatiales, sont transformés en le composé 13,14-dihydro-PGFia ou PGFip correspondant par hydrogénation catalytique, en utilisant des équivalents d'hydrogène appropriés au degré d'insaturation du réactif. EXEMPLE 16 10 13,14-Dihydro-3-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGAl (Formule XXXIII: CnH2n = ~(CII2)3~; CtH2t = étl^lène? V V V V R5 et R6 = hydrogène; s = zéro etr-^est alpha). On suit les procédés développés dans les schémas B et-C. On ajoute une suspension d!azodiformiate disodique (50 mgr) 15 dans 5 ml d'éthanol absolu à une solution agitée de 3-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGAl (50 mgr) dans 10 ml d'éthanol absolu sous azote à 25°C. On rend le mélange acide avec de l'acide acétique glacial , puis on agite sous azote à 25°C pendant 8 heures. On évapore le mélange résultant sous pression réduite et on mélange 20 le résidu avec un mélange d'ether diéthylique et d'eau (1/1). La couche à l'éther diéthylique est séparée, séchée et évaporée pour donner le produit 13,14-dihydro~3-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGAl. En suivant le procéda de l'exemple 16, on réduit l'es-25 ter méthylique de 3-oxa-17-phény1-18,19,20-trinor-PGAl en ester méthylique de 13,14-dihydro-3-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGAl. En suivant le procédé de l'exemple 16, le 3-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGA2, le trans-5,6-déhydro-3-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGAl et le 5,6-déhydro-3-oxa-17-phényl-18,19,20-30 trinor-PGA2 sont chacun réduits en 13,14-dihydro-3-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGAl, en utilisant des quantités de l'azodiformiate disodique appropriées au degré d'insaturation du réactif. En suivant encore le procédé de l'exemple 16, l'ester méthylique et l'acide libre des composés du type PGE des formules 35 XI à XVI, des composés du type PGF des formules XIX à XXIV, des composés du type PGA des formules XXVII à XXXII et des composés du type PGB des formules XXXV à LX sont transformés en les composés des types 13,14-dihydro PGEl, PGFl, PGA1 et PGBl correspondants. 71 47672 117 2120163 par une réduction au diimide, en utilisant des quantités d'azodifor-miate disodique qui sont appropriées au degré d1 insaturation des réactifs du type PGE, PGF, PGA ou PGB. EXEMPLE 17 5 Ester méthylique de dl-4~oxa~17-phény1-18,19,20-trinor-PGF2a (Formule XXII : C H = méthylène; C Iî = éthylène; R = méthyle; C[ £ Cj M W X R2' R3' R4' R5' R6' R7 et R8 = •^yc^ro9^ne' s = séro et'^-est alpha). On utilise la transformation illustrée par le Schéma D. On hydrogène 200 mgr d'ester méthylique de dl-5,6~déhydro~4-oxa-10 17-phény 1-18,19,20-tr inor-PGF2ct dans 4 ml de pyridine et 10 ml de méthanol, en présence d'un catalyseur à 5% de palladium sur sulfate de baryum (200 mgr) à 25° et à la pression atmosphérique. On termine la réaction lorsqu'un équivalent d'hydrogène a été absorbé. Le mélange est alors filtré et évaporé. On ajoute de Ieacétate d' 15 éthyle et on sépare la pyridine rosiduaire par addition de glace et d'acide chlorhydrique 3N. La couche à 15acétate dEéthyle est lavée avec de l'acide chlorhydrique IN et ensuite avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on sèche et on évapore pour obtenir lcester méthylique de dl-4-oxa-17-phényl-18,19,20-20 tr inor-PGF2ct. En suivant le procédé de l'exemple 17, les composés 5,6-. déhydro-3-oxa(ou 4— oxa) substitués par phényle spécifiques , suivant l'exemple 10, sont réduits en les composés PGF2 correspondants, De façon similaire, les composés PGE, PGA et PGB substitués par 25 phényle 5,6-déhydro-3-oxa (ou 4-oxa.) spécifiques sont i"éduits en les composés PGE2, PGA2 et FGB2 correspondants. EXEMPLE 18 Ester éthylique et acide libre de 3-oxa-17-phényl-18e19,20-trinor- PGAl (Formule XXVII : C II = - (CH„) - ; C H = éthylène; R7 = **■ À'fi A3 t zt X 30 éthyle ou hydrogène; R^» R^, R^> R^ et R^ = hydrogène; s = zéfco et-'~N-*est alpha). On suit lesi-irocédés développés par le Schéma A. I. Utilisation d'acide chlorhydrique - On maintient sous azote à 25°C pendant 5 jours une solution d'ester éthylique 35 de 3-oxa-17-phcnyl-18,19,20-trinor-PGEl (400 mgr) dans un mélange de tétrahydrofuranne (5 ml) et d'acide chlorhydrique 0,5N (5 ml). On dilue le mélange résultent avec 1 volume d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on extrait avec un mélange d-'ether 71 '47672 118 2120163 diéthylique et de dichlorométhane (3/1). On lave l'extrait avec une solutior/aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche et on évapore. On dissout le résidu dans de l'éther diéfrylique et on extrait la solution avec une solution aqueuse froide à 5% de bicarbo-5 nate de sodium pour obtenir une couche aqueuse A et une couche d'éther diéthylique B. La couche aqueuse A est acidifiée avec de l'acide -chlorhydrique dilué et est ensuite extraite avec du dichlorométhane. On lave cet extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium ,on sèche et on évapore pour obtenir 10 l'acide final en tant que produit. La couche d'éther diéthylique B est évaporée pour donner l'ester éthylique en tant qtie produit. II - Utilisation d'acide acétique - On chauffe sous azote à 60°C pendant 18 heures une solution d'ester éthylique de 3-oxa-17~phényl-18,19,20-trinor-PGEl dans un mélange d'acide acé-15 tique glacial (9 ml) et d'eau (1 ml). Ensuite, on évapore l'acide acétique et l'eau sous pression réduite et on chromatographie le résidu sur 50 gr de gel de silice lavé à l'acide, en éluant avec un gradient de 25 à 100% d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B. Les fractions contenant le produit désiré,.exempt de matière de 20 départ , ce qui est montré par une chromatographie en couche mince, sont combinées et évaporées pour donner le produit constitué par de l'ester éthylique de 3-oxa-17-phény1-18,19,20-trinor-PGAl. En suivant le procédé de l'exemple 18, l'acide libre de 4-ox'c>-17-phêny 1-18,19,20-tr inor-PGEl est transformé en acide 25 libre de 4-oxa~17-phény1-18,19,20-trinor-PGAl. . En suivant également le procédé de l'exemple 18, on transforme les composés PGE des formules XI à XVIII , dans leurs diverses configurations spatiales, en les composés PGA correspondants de formules XXVII à XXXIV, soit sous forme d'esters, soit 30 sous forme d'acides libres. EXEMPLE 19 Ester méthylique de 3-oxa-17-phényl-lS,19,20-trinor-PGAl (Formule XXVII : C H = -(CH„J — ; CH = éthylène; R. = méthyle; R_, R_, n xi u «j t «m tz jl u ^ R^j, Rr et Rg = hydrogène* s = zéro et est alpha). 35 On utilise le procédé illustré par le Schéma E pour préparer des composés de formule XLVIII. On mélange une solution de 7-/endo-6-(1,2-dihydroxy-4-phénylbutyl)-3-oxobicyclo/3.1.0/hex-2a-yl/-3-oxa heptanoate bis (méthanesulfonate) de méthyle de 1' 71 47672 119 2120163 exemple 6 (Formule XLVI) (environ 10 gr) dans 75 ml d'acétone avec 10 ml d'eau et 20 ml d'une solution aqueuse saturée, de bicarbonate de sodium. On soumet le mélange à reflux sous azote pendant 4 heures. Ensuite, le mélange est refroidi ,acidifié avec de l'acide 5 chlorhydrique à 5% et extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche et on évapore pour obtenir 1'ester/néthylique de 3-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGAl. En suivant le procédé de l'exemple 19, chacun des bis-10 mésylates définis dans l'exemple 14 est transformé en l'ester du type PGA correspondant, notamment en les esters P, P, (3-tr ichloro-éthyliques. Ensuite, chactm de ces dernires esters est transformé en l'acide libre du type PGA correspondant par le procédé de 1' exemple 7. 15 EXEMPLE 20 3-Oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGBl (Formule XXXV : C H = n 2n - (CH2^3~? CtH2t = R2' R3' R4' R5 et R6 = hydrogène; et s = zéro). On suit le procédé développa dans le Schéma A. On main-20 tient à 25°C pendant 10 heures sous azote, une solution de 3-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGEl (200 mgr) dans lOO ml d'éthanol aqueux a 50% contenant 10 gr d1hydroxyde de potassium. Ensuite, on refroidit la solution à 10°C et on neutralise par addition d'acide chlorhydrique 3N à 10°C. On extrait la solution résultante de façon 25 répétée avec de l'acétate d'éthyle et on lave les extraits à l'acétate d'éthyle combinés avec de l'eau et ensuite avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on sèche et on évapore pour obtenir le 3-oxa-17-phény1-18,1S,20-trinor-PGBl. En suivant le procédé de l'exemple 20, le 3-oxa-17-30 phényl-18,19,20-trinor-PGAl est transformé en 3-oxa-17-phényl-18, ' 19,20-trinor-PGBl. En suivant le procédé de l'exemple 20,les composés PGE des formules XI à XVIII et les composés PGA des formules XXVII à XXXIV sont transformés en les composés PGB correspondants. 35 EXEMPLE 21 Acétonide d'acide 7-/endo-6- (1,2-dihydroxy-4-phénylbutyl)-3-oxo-bicyclo/3.1.0/hex-2cx-yl/-3—oxa-5-hepténoîque (Formule LXXII: Q = -(CH2>2-0 ' R2' R3 et R4 hYdro9ène; R^ et R12 = méthyle; 71 47672 120 2120163 V = -CE^CH-CH^-O-CH^- ; et ^— est endo et alplia) . Les phases de cette préparation sont illsutrées par le Schéma G. On ajoute avec agitation une solution de borohydrure de sodium (1,5 gr) dans 10 ml d'.eau à une solution de l'acétonide de 5 7-/endo-6(1,2-dihydroxy-4-phénylbutyl)-3~oxobicyclo/3.1.0/hex-2a-yl/-3-oxa~5-hepténoate d'éthyle (5,0 gr) de formule LXVIII dans 110 ml d'éthanol absolu à 0°C. On agite le mélange pendant 2 heures et demie à 0-5°C. Ensuite, on ajoute 40 ml d'acétone et , après 5 minutes, on évapore le mélange sous pression réduite» On extrait 10 le résidu avec du dichloroéthane , on lave l'extrait successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on sèche et on évapore pour obtenir le composé de formule LXIX, à savoir l'acétonide de 7-/endo-6(1,2-dihydroxy-4-phénylbutyl)-3-hydroxy~bicyclo/3.l„o7hex-15 2a-yl/-3-oxa-5-hepténoate d'éthyle. On dissout cet hydroxy ester de cétal cyclique dans un mélange de méthanol (100 ml) et d'une solution aqueuse à 45% d'hydroxyde de potassium (30 ml), et on agite la solution sous azote à 25°C pendant 15 heures. On ajoute ensuite 2 volumes d'eau et on 20 acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique froid ,puis on extrait avec un mélange de dichlorométhane et d'éther diéthylique (1/3). On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche et on évapore pour obtenir le composé de formule LXX à savoir l'acétonide d'acide 7-/endo-6-(1,2-dihy-25"droxy-4-phénylbutyl)-3-hydroxybicyclo/3.1.0/hex-2a-yl/~3-oxa-5-hepténoîque. On ajoute du réactif de Jones (7 ml; Préparation 4) à une solution de cet hydroxy acide dans 120 ml d'acétone à 0°C. On agite le mélange pendant 5 minutes à 0°C. Ensuite, on ajoute 5 volu-30 mes d'eau et on extrait le mélange avec un mélange de dichlorométhane et d'éther diéthylique (1/3). On lave l'extrait successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on sèche et on évapore pour obtenir le composé de formule LXXII, à savoir l'acétonide d'acide 35 7-/e{ido-6- (1,2-dihydroxy-4-phénylbutyl) -3-oxo-bicyclo/3. l.o/hex-2a-yl/-3-oxa-5-hepténoïque. En suivant le procédé de l'exemple 21 mais en substituant , à l'acétonide d'ester 3-oxobicyclo/3.l.O/hexane de formule 71 47672 121 2120163 lxviii, chacun des cétals cycliques d'esters endo et exo, a et P, saturés, cis et trans éthyléniques, et acétyléniques, décrits dans et après 1*exemple 13, est réduit avec du borohydrure de sodium pour donner le cétal cyclique d'ester 3-hydroxybicyclo/3.l.O/hexane 5 correspondant de formule LXIX. Cet hydroxy ester est ensuite saponifié comme dans le cas de 11exemple21 en 1'hydroxy acide correspondant de formule LXX. Cet hydroxy acide est ensuite oxydé comme dans le cas de l'exemple 21 en le cétal cyclique d'acide 3-oxobicyclo/3.1.0/ 10 hexane correspondant de formule LXXII. EXEMPLE 22 Acide 7-/Endo-6-(cis-4-phényl-l-butényl)-3-oxobicycIo/3»1.0/hex-2cc-y 1/-4-oxaheptanoïque (Formule LXXVIII : Q - ."(CB^) ? R2> R3* et = hydrogène; Z = - ^-0-(CII^) - ; et est endo et alpha). 15 Les phases de cette préparation sont illustrées par le Schéma H. En suivant le procédé de 1*exemple 21, on réduit le composé de la formule LXXIV , à savoir le 7-/endo-6(cis-4—phényl-l-butényl )-3-oxobicyclo/3.1.0/hex-2a-yl?-4~oxa heptanoate de méthyle avec du borohydrure de sodium en le composé de la formule LXXV, 20 à savoir le 7-/endo-6- (cis-4-phényl-l-butényl) -3-hydroxybicyclo-/3.1.0/hex-2a-yl/--4-oxah§ptanoate de méthyle. Cet hydroxy ester est ensuite saponifié comme décrit dans l'exemple 21 en le composé de la formule LXXVI, à savoir l'acide 7-/endo-6-(cis-4-phénvl-1-butényl)-3-hydroxy~bicyclo/3.1.o7hex-2a-yl/-4-oxaheptanoïque. 25 On oxyde ensuite cet hydroxy acide comme décrit dans l'exemple 21 en le produit de la formule LXXVIII, à savoir l'acide 7-/endo-6-(cis-4-phényl-l-but.ényl) -3-oxobicyclo/3.1.0/hex~2a-y 1/-4-oxaheptano 'ique. En suivant le procédé de l'exemple 22 mais en utili-30 sant ,au lieu de l'ester 3-oxobicyclo/3.I.0/hexane de la formule LXXIV, chacun des esters endo et exo, oc et p, saturés et acétyléniques spécifiques de la formule LXXIV, décrits dans et après les exemples 3 et 4, est réduit avec du borohydrure de sodium pour donner l'ester 3-hydroxybi.cyclo/3.1.0/hexane correspondant de for-35 mule LXXV. On saponifie alors cet hydroxy ester comme décrit dans l'exemple 21 en l'acide 3-hydroxybicyclo/3.l.O/hexane de formule LXXVI. On oxyde ensuite cei^hydroxy acide comme décrit dans l'exemple 21 en l'acide 3-oxobicyclo/3.1.0/hexane correspondant de for- 71 47672 122 2120163 mule LXXVIII. EXEMPLE 23 Acétonide de 7-/endo-6-(1,2-dihydroxy-4-phénylbutyl)-3-hydroxy-bicyclo/3.1.0/hex-2cc.-yl/-3-oxa-5-hepténoate p, f3, (3-trichloroéthyle 5 (Formule LXXI : Q = -CH,,) 2^^} * R2' R3 R4 = ^Y^o^ne "• R^1 et R12 = haloéthyle = f3, p, P-trichloroéthyle; V = -CH=CH-CH - O-CH^-; et*^—est endo et alpha). On ajoute successivement 25 ml de (3, p, |3-tr ichloroêtha-nol, 15 ml de pyridine et 4,0 gr de dicyclohexylcarbodiimide à une 10 solution de 2,0 gr d'acétonide d'acide 7-/endo-6-(1,2-dihydroxy-4-phénylbutyl)-3-hydroxybicyclo/3.1.0/hex-2a-yl7-3-oxa-5-hepténoïque de formule LXX dans 100 ml de dichlorométhane. On agite ce mélange pendant 3 heures sous azote à 25°C. On ajoute alors 50 ml d'eau et on agite le mélange pendant 10 minutes. On évapore le dichloromé-15 thane sous pression réduite et on extrait le résidu de façon répétée avec de l'acétate d'éthyle . On lave les extraits combinés avec de l'acide chlorhydrique 3N refroidi à la glace. Ensuite, on lave, les extraits successivement avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de 20 sodium, puis on sèche et on évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur 600 gr de gel de silice, en l'éluant avec 10 ml d'un gradient de 20 à 100% d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B, en récoltant des fractions de 250 ml. Les fractions moyennes qui montrent la présence d'un produit, lors d'une chro-25 matographie en couche mince avec le système A-IX, sont combinées et évaporées sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur 200 gr de gel de silice imprégné de nitrate d'argent, en éluant avec 4 litres d'un gradient de20 à 100% d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B , en récoltant des fractions de 50 ml. Les fractions 30 moyennes qui montrent un produit exempt de matières de départ, lors d'une chromatographie en couche mince avec le système A-IX, sont combinées et évaporées sous pression réduite pour donner le produit ,à savoir lcacétonide de 7-/enao-6-(1,2-dihydroxy-4-phénylbutyl ) -3-hydroxyb icyclo/3.1.0/hex- 2cx-y 1/-3-oxa- 5-hepténoate 35 de p', P, P-trichloroéthyle. En suivant le procédé' de l'exemple 23 mais en utilisant, au lieu de l'acétonide d'acide 3-hydroxybicyclo/3.1.Ojfexane de formule LXX, chacun des cétals d'hydroxy acides de formule LXX 71 '47672 123 2120163 saturés et non saturés, endo et exo, a et p, définis après l*exemple 21, on obtient les esters P,P,p-trichloroéthyliques correspondants de ces acides 3-hydroxybicyclo/3.l.O/hexane. En suivant le procédé de l'exemple 23 mais en utili-5 sant, au lieu du cétal d'acide 3~hydroxybicyclo/3.l.O/hexane de formule LXX, chacun des cétals de 3-oxo-acides spécifiques de formule LXXII, définis après ltexemple 21, on obtient les esters p,p,p-trichloroéthyliques correspondants de formule LXXIII de ces cétals de 3-oxo-acides. 10 En suivant le procédé de l'exemple 23, mais en utili sant , au lieu du cétal de 3-hydroxy-acide de formule LXX, chacun des 3-hydroxy acides particuliers de formule LXXVI et chacun des 3-cxo acides de formule LXXVIII, définis après l'exemple 22, on obtient les esters p,p,P-trichloroéthyliques correspondants des 15 formules LXXVII et LXXIX de ces acides. En suivant les procédés des exemples 13 et 14, chacun des esters haloéthyliques de cétals cycliques de formule LXXIII de l'exemple 23 est transformé en l'ester P,P,P~trichloroéthylique correspondant de PGE2 substitué par phényle 3-oxa ou 4-oxa, De là, 20 en suivant le-procédé de l'exemple 7, on transforme chacun des esters en le composé acide de PGE2 substitué par phényle 3-oxa ou 4-oxa, pour lequel de la formule XLVII est remplacé par de 1'hydrogène. En suivant le procéda des exemples 5 et 6, chacun des 25 esters haloéthyliques d'oléfines de la formule LXXIX de l'exemple 22 esc transformé en l'ester p,p,p-trichloroéthylique de PGEl substitué par phényle 3-oxa ou 4-oxa correspondant de formule XLVII. De là, en suivant le procédé de l'exemple 7t on transforme chacun des esters en le composé acide de PGEl substitué par phényle 3-oxa 30 ou 4-oxa, pour lequel de la formule XXXIII est remplacé par de l'hydrogène. EXEMPLE 24 Ester méthylique de dl-15-tréthyl-3-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor- PGEl (Formule XI : cnH2n = ~^CH2^3~' Ct^2t = R]_* et 35 R^ = méthyle; R2, R^, R^ et R^ = hydrogène; s = zér.o et est alpha). On utilise le procédé illustré par le Schéma I. On refroidit à -10°C une solution d'ester méthylique de 71 47672 124 2120163 15-méthyl-3-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGFla (95 mgr) dans 40 ml d'acétone. On y ajoute du réactif de Jones (0,1 ml d'une solution de 21 gr d'anhydride chromique, de 60 ml d'eau et de 17 ml d'acide suifurique concentré), pférefroidi à 0°C, avec une agita-5 tion énergique. Après 5 minutes à -10°C, une chromatographie en couche mince sur gel de silice (acide acétique/méthanol/chloroforme : 5/5/90) d'une petite portion du mélange de réaction montre un achèvement de la réaction d'environ 50%. On ajoute une quantité supplémentaire de 0,06 ml du réactif de Jones au mélange de ré-10 action encore froid avec agitation, et on agite le. mélange pendant 5.minutes supplémentaires à -10°C. On ajoute 1 ml d'alcool iso-prôpylique au mélange de réaction froid. Après 5 minutes, on filtre le mélange à travers une couche de silice à diatomées (Célite). On concentre le filtrat sous pression réduite et on mélange le 15 résidu avec 5 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On extrait le mélange de façon répétée avec de l'acétate dréthyle et on lave les extraits combinés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on sèche avec du sulfate de sodium anhydre et on concentre sous pression réduite. On chromato-20 graphie le résidu sur 20 gr de gel de silice neutre, en éluant avec de l'acétate d'éthyle à 50% dans du Skellysolve B. Une évaporation des éluats donne le produit, à savoir l'ester méthylique de dl-15-méthyl-3-oxa-17-phényl--18,19, 20-trinor-PGEl. En suivant le procédé de l'exemple 24, on substitue, 25 à l'ester méthylique de 15-méthyl-3-oxa-17-phény1-18,19,20-trinor-PGFla, ltacide libre , l'ester propylique, l'ester octylique, tester cyclopentylique, l'ester benzylique, l'ester phénylique, l'ester 2,4-dichlorophénylique, l'ester 2-tolylique, ou l'ester f3,p-trichloroéthylique, et on obtient le composé dl-15-méthyl-3~oxa-30 phény1-18,19,20-trinor-PGEl correspondant. En suivant le procédé de l'exemple 24 mais en substituant, à 1'ester méthylique de 15-méthyl-3-oxa-17-phényl-18,19,20-tr inor- PGE1 la , l'ester méthylique de chacun des composés 15-méthyl-3-oxa-17-phényl-lS,19,20-trinor-PGFlp, -PGF2a, -PGF2p, -5,6-dé-35 hydro-PGF2a, -5,6-déhydro-PGF2|3, -dihydro-PGFla et -dihydro-PGFip, dans leurs diverses configurations R ou S et leurs isomères optiques, est transformé en le composé du type PGE correspondant. En suivant le procédé de l'exemple 24-, chacun des di- 71 '47672 125 2120163 vers esters méthyliques de 15~âlkyl-3-oxa~17-phényl-18,19,20-trinor-PGFlcx, notamment les composés 15-éthyle, 15-propyle, 15-butyle, et les formes isomères 15-substituées de propyle et de butyle, est tranformé en le composé du type PGE correspondant. 5 En suivant encore le procédé de l'exemple 24, chacun des esters et acides du type PGP 15-alkylés ,entrant àns le cadre de la formule LXXX (Schéma J) est transformé en un ester ou acide du type PGE 15-alkylé englobé par la formule LXXXI. EXEMPLE 25 10 Ester méthylique de 15-méthyl-4~oxa-18~-phényl-19,20-dinor-PGAl (Formule XXVII : C H0 = éthylène; C H = - (CIÏ ) - ; R et R = n n u ^ t ^ j jl J méthyle; R^, et = hydrogène; s = zéro et= alpha). On utilise le procédé développé par le Schéma K. On agite sous aozte à 25 °C pondant 16 heures un mélaige 15 d'ester méthylique de 15-méthyl-4-oxa~18-phény1-19,20-dinor-PGEl (6 mgr), de di—cycloliexylcarbodiimide (20 mgr) de chlorure de cuivre (II) dihydraté (2 mgr) et d'éther diéthylique (2 ml). Ensuite, on ajoute une quantité supplémentaire de dicyclohexylcarbodi-imide (20 mgr) et on agite le mélange pendant 32 heures supplémen-20 taires à 25°C sous azote. On filtre le mélange résultant et on évapore le filtrat sous pression réduite. On chromatographie le résidu par une chromatographie en couche raines préparatoire avec le système A-IX pour obtenir l'ester méthylique de 15-méthyl-4-oxa-18-phényl-19 -, 20-d inor-PGAl. 25 En suivant le procédé de l'exemple 25, mais en substi tuant , au composé PGEl substitué par phényle 4-oxa, les esters méthyliques de 15-méthyl-4-oxa-17-phényl-18,19,20~trinor-PGE2, ~5r6~ dehydro-PGE2, et -dihydro-PGEl, on obtient les composés correspondants de formule LXXXVIII, à savoir les esters méthyliques de 15-30 méthyl-4-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGA2, -5,6-déhydro-PGA2 et -d ihydro-PGA.t. En suivant encore le procédé de l'exemple 25, mais en substituant , au composé PGEl substitué par phényle , les esters méthyliques de 15-méthyl-3-oxa~18-phênyl~19,20-dinor-PGElr -PGE2, 35 -5,6-déhydro-PGE2 et -dihydro-PGEl, on obtient les composés correspondants de formule - L-XXXVII, à savoir les esters méthyliques de 15-méthyl-3-oxa-18-phényl-19,20-dinor-PGAl, -PGA2, -5,6-déhydro— PGA2, et -dihydro-PGAl. 71 47672 126 2120163 En suivant encore l^procédé de l'exemple 25, chacun des composés de formule LXXXVII (Schéma K) ,définis précédemment dans l'exemple 24, est transformé en le composé correspondant de formule LXXXVIII. 5 EXEMPLE 26 Hydrolyse enzymatique d'ester méthylique de 3-oxa-17-phényl-18,19, 20-trinor-PGEl. A. Préparation d'enzymes On prépare un milieu comprenant 2% d'une liqueur de 10 macération ce rnaîs (mélange de parties égales de cérélose et de glucose dans de l'eau de ville). On amène ce milieu au pH de 4,5 par addition d'acide chlorhydrique et on ajoute 1% d'oléate de méthyle. On ensemence quatre ballons de 500 ml, contenant chacun 100 ml du milieu précédent, par du Cladosporium resinae (Cl-ll, 15 ATCC 11. 274) et on met ces flacons à la secoueuse à la température ambiante (environ 28°C) pendant 4 jours. On place ensuite la culture dans des tubes de centrifugeuse de 40ml et on centrifuge à environ 2000 tours pa^'minute dans une centrifugeuse de clinique. On décante le liquide des tubes et on lave les cellules récoltées 20 à l'eau froide. Les cellules lavées provenant de deux tubes de centrifugeuse sont mises en suspension dans 50 ml d'un tampon phosphate 0,05 M de pH 7,Q, refroidi à la glace, et on les place dans le bac d'un mélangeur Waring, refroidi à la glace. On y met. des perles de verre et on barratte les cellules en suspension dans 25 le mélangeur pendant 15 minutes, La suspension résultante de cellules rompues est centrifugée dans une centrifugeuse Ce clinique à environ 2000 tours par minute pendant 15 minutes à la tempérsttu-re ambiante, puis on récolte le liquide surnageant. Celui-ci contient de l'acylase de Cladssporium. resinae et on l'utilise direc-30 tement pour l'hydrolyse d'esters alkyliques ou bien on l'emmagasine, de préférence à l'état congelé, jusqu'à son utilisation. B. Hydrolyse d'estérase On secoue à la température ambiante sous azote pendant environ 19 heures, lO ml du liquide surnageant contenant l'acylase 35 de Cladosporiim resinae, préparé comme décrit dans la Partie A du présent exemple et 50 ml d'ester méthylique de 3-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGEl, puis on ajoute 70 ml d'acétone et on filtre le mélange, ce qui donne un filtrat et un résidu insoluble . 71 '47672 127 2120163 On évapore le filtrat sous pression réduite pour obtenir un résidu comprenant du 3-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGEl. On chromatographie ce résidu sur 10 gr de gel de silice lavé à l'acide (Silicar CC-4, Mallinckrodt). L*élution se fait avec des hexanes mixtes 5 (Skellysolve B) contenant de? quantités croissantes d'acétate d'éthyle, en récoltant des fract as de 50 ml. On combine les fractions contenant le 3~oxa-17-r- -;riyl-18,19,20-trinor-PGEl et on évapore pour obtenir le produit. En suivant le procédé de l'exemple 26, chacun des es-10 ters méthylique, éthylique, et autres esters alkyliques spécifiques définis ci-dessus dans et après les exemples 6, 14 et 15, est hydrolysé par voie enzymatique en l'acida libre du type PGE substitué par phényle 3-oxa ou 4-oxa correspondant. EXEMPLE 27 15 Ester méthylique de 4-oxa-17-phény1-18,19,20-trinor-PGBl (Formule XXXVI : CmII2m et = éthylène; R± = méthyle, Ry R4> Rg, R_, R et R = hydrogène; et s = zéro). O / o On ajoute une solution d'environ 0,5 gr de diazoraéthane dans 25 ml d'éther diétiylique à une solution de 50 mgr de 4-oxa-20 17-phényl-18,19,20-trinor-PGBl et de 25 ml d'un mélange de méthanol et d'éther diéthylique (1/1). On laisse reposer le mélange à 25°C pendant 5 minutes. Ensuite, on évapore le mélange pour obtenir l'ester méthylique de 4-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGBl. En suivant le procédé de l'exemple 27, chacun des.au-25 très acides libres des types PGB, PGA, PGE et PGF substitués par phényle spécifiques ,définis précédemment, est converti en l'ester méthylique correspondant. En suivant encore le procédé de l'exemple 27 mais en utilisant, au lieu du diazométhane, du diazoéthane, du diazobutane, 30 du l-diazo-2-éthylhexane, et du diazocyclohexane, on obtient les esters éthylique, butylique, 2~éthylhexylique et cyclohexy1ique correspondants de 4-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGBl. De la même manière, chacun des aiitres acides libres spécifiques des types PGB, PGA, PGE et PGF substitués par phényle , définis précédemment, 35 est converti en les esters éthylique, butylique, 2-éthylhexylique et cyclohexylique correspondants. EXEMPLE 28 Diacétate d'ester méthylique de 3-oxa-17~phényl-18,19,20trinor-PGEl. 71 47672 2120163 On mélange 5 ml d'anhydride acétique et 5ml de pyridine avec 20 mgr d'ester méthylique de 3-oxa-17-phény1-18,19,20-trinor-PGEl, et on laisse reposer le mélange à 25°C pendant 18 heures. On refroidit ensuite le mélange à 0°C ,on dilue avec 50 ml d'eau et 5 on acidifie avec de l'acide chlorhydrique à 5% jusqu'au pH 1. On extrait ce mélange avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait successivement avec de l'acide chlorhydrique à 5%, une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium, de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on sèche et on évapore 10 pour obtenir le diacétate d'ester méthylique de 3-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGEl. En suivant le procédé de l'exemple 28 mais en remplaçant lcmhydride acétique par l'anhydride propionique, l'anhydride isobutyrique et l'anhydride d'acide hexanoïque, on obtient les 15 dérivés dipropionate, diisobutyrate et dihexanoate correspondants d'ester méthylique de 3-oxa-17-phény1-18,19,20-trinor-PGEl. En suivant encore le procédé de l'exemple 28, mais en remplaçant le composé 3-oxa-17-phény1-18,19,20-trinor-PGEl par les composés 3-oxa-17-phény 1-18,19,20-tr .inor-PCFla et -PGFip et 15-20 méthyl-3-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGFla et -PGFip, on obtient les dérivés triacétates correspondants des composés 3-ôxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGF. En suivant le procédé de 1"exemple 28, chacun des acides libres et esters des types PGE, PGF, PGA et PGB substitués par 25 phényle, définis précédemment, est transformé en les acétates, propionates, isobutyrates et hexanoates correspondants , les dérivés du type PGE étant des dicarboxyacylates, les dérivés du type PGF étant des tricarboxyacylates et les dérivés des types PGA et PGB étant des monocarboxyacylates. 30 EXEMPLE 29 Sel sodique de 3-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGEl On refroidit à 5°C une solution de 3-oxa-17-phény1-18, 19,20-trinor-PGEl (100 mgr) dans 50 ml d'un mélange d'eau et dëtha-nol (1/1), puis on neutralise avec une quantité équivalente d'une 35 solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1N. On évapore la solution neutre pour obtenir le sel sodique de 3-oxa-17-phényl-18,19, 20-trinor-PGEl. En suivant le procédé de ltexemple 29, mais en utili- 129 « . ^ 71 47672 2120163 sant de l*hydroxyde de potassium, de 1'hydroxyde de calcium, de lrhydroxyde de tétraméthylammonium et de 1'hydroxyde de benzyl-trimêthylammonium, au lieu de 1*hydroxyde de sodium, on obtient les sels correspondants de 3-oxa-17-phêny1-18,19,20-trinor-PGEl. 5 En suivant encore le procédé de l'exemple 29, chacun des acides des types PGE, PGF, PGA et PGB substitués par phényle, définis précédemment, est transformé en les sels de sodium, de potassium, de calcium, de tétraméthylammonium et de benzyltrimé-thylammonium. 10 Les divers Exemples et Préparations ,que l'on a donnés précédemment, décrivent la préparation des intermédiaires racémiques et des produits finals. On obtient également chacun des intermédiaires et chacun des produits finals , énumérés et définis • précédemment, dans chacune des formes énantiomorph® d et 1, par 15 dédoublement du composé ou par dédoublement d'un intermédiaire utilisé pour la préparation du composé. A titre d'exemple, l'acide libre de d-3-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGAl est préparé par dédoublement de l'acide,! ibrc de dl-3-oxa-17-phény 1-18,19,20-tr inor-PGAl (exemple 18) ou par déshydratation, comme dans l'exemple 18, 20 de l'acice libre de 3-oxa~17-phény1-18,19,20-trinor-PGEl optiquement actif ayant la même configurâtion absolue. On réalise ces dédoublements par des procédés connus en pratique et on peut les utiliser pour obtenir des matières du type des prostaglandines, présentant la configuration spatiale, des prostaglandines naturel-25 les, comme illustré par l'exemple suivanti EXEMPLE 30 Configuration naturelle des esters méthyliques de 3-oxa-17--phé- nyl-18,19,20-trinor-PGE2 et-PGF2a (formules XIII et XXI : C H = n 2n ~^CII2^3~; CtH2t ~ éthylène; = métïiyle; R2f R3' R4' R5 et R6 ~ 30 hydrogène; s = zéro et-'">-'= alpha>. On utilise le procédé développé dans le Schéma E pour préparer d*abord le composé du type PGE2. L*intermédiaire cétal cyclique de formule XLIV, dans lequel Q représente - (CH ) R„, R„ et R. sont de lEhydrogène, R,.^, R_ , et R, „ sont du méthyle, 2' 3 4 '10 11 - 1A 11 35 V représente -CH=CK--CH -O-C^-, et ' est endo et alpha , est préparé en suivant les procédés de l'exemple 13. On dédouble le composé de formule XLIV en ses isomères optiques par la méthode de Corey et consort, J. Am. Chem. Soc. 84, 71 47672 2120163 2938 (1962), en faisant réagir ce composé céto avec duL (+)-2,3-butanedithiol optiquement actif en présence d'acide p-toluènesulfo-nique. On dédouble complètement les cétals diastéréoisomères dans une colonne chromatographique préparatoire et on les hydrolyse 5 ensuite séparément, en suivant le procédé de l'exemple 13, pour obtenir les composés dihydroxy de formule XLV. On réalise la transformation des composés du type PGE2 de formule XLVII par les procédés des exemples 13 et 14. Parmi les diastéréoisomères séparés, l'un correspond à la configuration du PGE2 naturel , tandis que 10 l'autre correspond à son énantiomorphe. On réalise la conversion du composé du type PGE2, présentant la configuration du produit naturel ,en l'ester méthylique du type PGF2a par une réduction au borohydrure en suivant le procédé de l£exemple 8. On forme 1' acide libre du type PGF2ct de la configuration naturelle en partant 15 de l'ester méthylique par saponification, ensuivant le procédé de l'exemple 9. EXEMPLE 31 Ester méthylique de dl-16,16-diméthyl-3-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGE2 (formule XIII;C H ^méthylène; C H = -C(CH ) -CH p u P "C ^ L 3 A A 20 R^ = éthyle; R^z R^, et R^ = hydrogène; s = zéro; et:~^-xest alpha). On se réfère au Schéma E. A. Bromure de (2,2-diméthyl-3-phénylpropyl)triphénylphosphonium . a. (3~bromo-2,2-diméthylpropyl)benzène. En suivant le procédé de la Préparation 7 mais en rem-25 plaçant le 4-phényl-l-butanol par une quantité équivalente de 2,2-diméthy 1-3"-phényl-l~propanol, on .obtient le (3-bromo~2. 2-dimêtliyl-propyl)-benzène. ' b. Bromure de (2,2-diméthyl-3-phénylpropyl)triphos- phonium. 30 En suivant le procédé de la Préparation 5 mais en rem plaçant/le (3-bromopropyl) benzène par une quantité équivalente de (3~brorao~2,2-dimé.thylpropyl) benzène, on obtient le composé de phosphonium correspondant. B. Endo-6- (cis-3,3-diméthyl-4-phényl-l-butényl)-bicyclo/3.1.0/hexan-35 3-one (formule L). En suivant le procède de l'exemple 1 mais en remplaçant 1'halogénure de phosphonium par le produit ci-dessus de l'exemple 3IA, on obtient la bicyclo oléfine L correspondante. 71 47672 2120163 C. Acétonide d,' endo-6- (1,2-d ihydroxy-3,3-diméthyl-4-phény lbutyl) -bicyclo/3.l.O/hexan-3-one (formule XLIII) . En suivant les procédés de 1'exempl.e 13 on transforme le composé précédent de formule L d'abord en endo-6(1,2-dihydro-5 3,3-diméthyl-4-phénylbutyl)-bicyclo/3.1.O/hexan-3-one (formule LVIII et ensuite en le bicyclo acétonide correspondant XLIII. D. Acétonide de 7-/endo-6-(1,2-dihydro~3,3-diméthvl-4-phénylbutyl)-3-oxabicyclo/3.1.0/hex-2a-yl/-3-oxa-cis~5-hepténoate d'éthyle (formule XLIV)'. 10 En suivant le procédé de l'exemple 3, mais ei> En suivant le procédé de l'exemple 13, on hydrolyse le composé précédent de formule XLIV avec de l'acide chlorhydrique, de l'eau et du tétrahydrofuranne en le glycol correspondant XLV. En suivantJe procédé de l'exemple 6, mais en utilisant 20 le glycol précédent de formule XLV, au lieu du 7-/endo-6-(1,2-dihydroxy-4-phénylbutyl) -3-oxobicyclo/3„ I„o7hex-2a-yl7-3~oxahep-tanoate d'éthyle, et'en soumettant finalement le produit de réaction à une chromatographie sur gel de silice, on obtient le composé en rubrique correspondant et séparément son 15-épimère. 25 EXEMPLE 32 Estens éthyliques de dl-16,16-diméthyl-3-oxa-17-phényl-18,19,20-tri-nor-PGF2a et ~PGF2p (Formule XXI: C H = méthylène; C H = P Zp L -C (CH^) ^-Cf^-; R^ = éthyle; R2, R-^/ Rg = hydrogène; s = zéro et /"w est alpha ou bêta) . On se réfère au Schéma A. 30 En suivant le procédé de l'exemple 8, l'ester éthylique de dl-16,16-diméthyl-3-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGE2 (Exemple 31) est réduit avec du borohydrure de sodium en un mélange des. composés en rubrique, qui sont séparés par une chromatographie sur gel de silice. 3 5 EXEMPLE 33 Ester éthylique de dl-16,16-diméthyl-3-oxa-17-phény1-18,19,20-tri-nor-PGA2 (Formule XXIX : C = méthylène, c^H2t ~ 2~^2~' R^ = éthyle; R2, R^, R^, R^ et R^ = hydrogène; s = zéro,et-r^--' est a 71 47672 "2 2120163 En suivant les procédés de l*exemple 18, l'ester éthylique de dl-16,16-diméthyl-3-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGE2 (exemple 31) est transformé par une déshydratation acide en le composé cité en rubrique. 5 EXEMPLE 34 dl-16,16-diméthyl-3-oxa-17-phényl-18,19,20- trinor-PGB2 (formule XXXVII : C H0 = méthylène, C^HL = -C(CHJ - p 2p_ J t 2t 3 2 CH^-; R^, R2' R3' R4' R5 et ~ hydrogène; et s est zéro). En suivant le procédé de l'exemple 20, on transforme 10 l'ester éthylique de dl-16,16-diméthyl-3-oxa-17-phényl~18,19,20-trinor-PGE2 (exemple 31) dans une solution basique en le composé cité en rubrique. 133 2120163 71 47672 REVENDICATIONS 1. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : R2 Rs 5 n r.n-r.„i-u„-o-C-CQ0Ri R3 CtHat OH Rs (T)s 10 dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à ÎO atomes de carbone inclusivement, un arallcyle de 7 .à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes 15 de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué dans la position bêta par 3 atomes de chlore, par 2 ou 3 atomes de brome ou par 1, 2 ou 3 ? tomes d11 iode; R2, R3* R^, Rg et Rg représentent dçl'hydrogèn^-èum alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; C EL représente un alkvlène de 1 à 10 n 2n c 20 atomes de carbone inclusivement, avec 1 à 5 atomes de carbone inclusivement compris entre -CHR2~ et -0-; ctH2t rePr®sente une liaison de valence ou un'alkylène de 1 à ÎO atomes de carbone inclusivement, substitué par O, 1, ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR^OH- et le noyau; T est 25 un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro, chloro, trifluorométhvie, ou -ORg, où R^ est de lshydrogène un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydro pyranyle, et s est égal à zéro, 1, 2 ou 3, à la condition qusil nsy ait pas plus de deux T autres quaun alkyle; et le signe dési 30 gne la liaison du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta, ainsi que les alkanoates inférieurs d'un tel composé et les sels acceptables pharmacologiquement de celui-.ci, lorsque R^ est de lchy drogène. 2. Composé , caractérisé par le fait qu'il répond à 35 la formule : 134 7i 47672 2120163 ^2 ' R5 R7 CH-CmHam-O-C—C—COORa dans laquelle R^ représenté de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes 10 de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement , du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de 1*éthyle substitué dans la position bêta par 3 atomes de % chlore, 2 ou 3' atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d5iode; , R^, 15 R^, Rj., Rg, R^ et R^ représentât cfe l'hydrogènçéu un al kyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ; cmK2m représente un alkylène de 1 à 9 atomes de carbone inclusivement, avec 1 à 4 atomes de carbone inclusivement compris entre -CHR - et -O-; C H représente une ^ T- ^ T- liaison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone in-20 clusivement, substitué par O, 1 ou 2 atomes de fluor, avec là 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR^OH- et le noyau; T. est un alkyle de 1-à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro, chloro, trifluorométhyle, ou -OR , où R est de l*hy- " 9 drogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du 25 tétrahydx'opyranyle, et s est égal afzêro,l, 2 ou 3, à condition que pas plus de deux T ne soient différents d'un alkyle; e:; le signe désigne la liaison du groupe au noyau en configuration àLpha ou bêta, ainsi que les alkanoates inférieurs dlun tel composé et les sels acceptablei^pharmacologiquement de celui-ci , lorsque R^ 30 est de l'hydrogène. 3. Composé, caractérisé par le fait qu8il répond à la formule 35 Ra Y ,CH-CH=CH~CpH2p-0~C-CÛQRi Rs JK 4 ,C=CC /OH R3 135 71 47672 2120163 dans laquelle R^ est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de 5 chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1,2 ou 3 atomes d'iode; R„, R_, R., R_ et R^ 2 3 4 5 6 représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; C H est un alkylène de 1 à 8 atomes de carbone p .&p 10 inclusivement, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -CH=CH~ et —O—; t représente une liaison de valence ou un al kylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par O, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusiveftfent compris entre -CR^OH- et le noyau; T est un alkyle de 1 â 4 ato-15 mes de carbone inclusivement, un radical fluoro, chloro, trifluoro-mêthyle , ou -OR^, où R^ est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou du tétrahydropyranyle, et s est égal à O, 1, 2 ou 3, à la condition qu'il n*y ait pas plus de deux T qui soient différents d:un alkyle; et le signe dési- 20 gne la liaison du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta, ainsi que les alkanoates inférieurs d'un tel composé et les sels acceptables pharmacolog ique ment, de celui-ci, lorsque R^ est de 1'hydrogène. 4. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la 25 formule: • p r t\5 K7 I -11 CH-CH=CH-CcH2q-0-C—C—COuRi ' " -Il Rs Rs 30 ut' '2 i. dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone 35 inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à :4 atomes "de carbone inclusivement, ou de l"éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d°iode; R0, R , R., R 71 47672 "6 2120163 Rg, et Rg représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; C H est un alkylène de 1 à 7 atomes q .^q de carbone inclusivement, avec 1 ou 2 atomes de carbone compris entre -CH=CH- et -O-; ctH2t r 25 dans laquelle R^ est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, unaralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'é-30 thyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode; R-, R^, R., R_ et R A o 4 o o représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; C H„ est un alkylène de 1 à 8 atomes de carbone in-p ;2p clusivement, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre.-C=C- et 35 —O—; ctH2t rePr®sente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par O, 1, ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR^OH- et le noyau; T est un alkyle de 1 à 4 atomes de car- 71 À7672 ^ 2120163 bone inclusivement, un radical fluoro, chloro, trifluorométhyle , ou -ORg, oû Rg est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropyranyle , et s est égal à O, 1, 2 ou 3, à la condition que pas plus de deux T ne soient différents d'un alkyle; et désigne la liaison du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta, ainsi que les alkanoates inférieurs d'un tel composé et les sels acceptables pharmacologiquement dçfcclui-ci , lorsque R^ représente de l'hydrogène. 6. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la I 10 formule : ^ r5 R7 CH-C=C-CqHaq-0-C—C—COORi RÔ Rs 15 dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 a 12 atomes de carbone 20 inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de là 4 atomes de carbone inclusivement, ou de 1'éthyle'substitué en position bêta par 2 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode; R0, R3, R^, Rg , Rg , R^ et Rg représentent de l'hydrogène ou un alkyle 25 de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; C H représente un al- q 2q kylèr.3 de 1 à 7 atomes de carbone inclusivement, avec 1 ou 2 atomes de carbone compris entre -C=C- et -0-; ctH2t rePr®sente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par 0, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes 30 de carbone inclusivement compris entre -CR^OH- et le noyau; T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, uniadical fluoro, chloro, trifluorométhyle, ou -OR , où R est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est égal à O, 1, 2 ou 3, à la condition qu'il 35 n'y ait pas plus de deux T différents d'un alkyle; et le signe désigne la liaison du groupe au noyau en configuration alpha, ou bêta; ainsi que les alkanoates inférieurs d'un tel composé et Les sels pharmacologiquement acceptables de celui-ci, lorsque R^ 71 4.7672, 2120163 représente de JL 'hydrogène. 7. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : (T)S dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 10 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à ÎO atomes de carbone inclusivement; un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3. atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de 15 chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atome d'iode; R„, R,, Cà J . R^, R,_ et Rg représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 ato mes de carbone inclusivement; C^H^^eprésente un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, avec 1 à 5 atomes de carbone inclusivement compris erfre -CHR - et -0-; C H représente une 20 liaison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par O, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR^OH- et le noyau; T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro, chlôro, trifluorométhyle, ou -OR , où R est de l'hy y 3 25 drogène , un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est égal à O, 1, 2 ou 3, à la condition qu'il n'y ait pas plus de deux T différents d'un alkyle; et le signe désigne la liaison du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta, ainsi que les alkanoates inférieurs d'un tel compo-30 sé et les sels pharmacologiquement acceptables de celui-ci, lorsque R^ représente de l'hydrogène. 8. Composé , caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : r2 Rs r? Gv .CB-CmH2m-0—C-—C—COORi 35 [ f ( 1. ' 0H R§ .. HO f ( \-_/ • Ri R3 71 47672 139 2120163 dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, un àralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 5 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode; R2, R^z Rg, Rg, R^ et Rg représentent de 1'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; C H_ est un alkylène de 1 m 2m a 10 à 9 atomes de carbone inclusivement, avec 1 à 4 atomes de carbone inclusivement compris entre -CHR et représente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par O, 1 ou 2 atomes de fluori-, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR^OH- et le noyau; 15 T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro, chloro, tr if luorométhyle,-ou -OR^, où R^ est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes.de carbone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est étal à 0,1,2 ou 3, à la condition qu'il n'y ait pas plus de deux T différents d'un alkyle; et le 20 signera désigne la liaison du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta, ainsi que les alkanoates inférieurs d'un tel composé et les sels pharmacologiquement acceptables de celui-ci, lorsque R^ représente de l'hydrogène. 9. Composé, caractérisé enjbe qu'il répond à la formule 25 R2 R5 1 1 CH-CnHan-0-C-COOR! Ra M . C=C^ /OH HO 30 dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle...de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone 35 inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 "atomes d^'iode; R2, R^/ R^_/ 71 47672 140 2120163 R,_ et Rg- représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; C H„ est un alkylène de 1 à 10 atomes n 2n J de carbone inclusivement avec 1 à 5 atomes de carbone inclusivement compris entre -CHR - et -0-; C H représente une liaison de 5 valence ou un alkylène de O à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par O, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR^OH- et le noyau; T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro, chloro, trifluorométhyle, ou -OR^, où R^ est de l'hydrogène, un 10 alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropy-ranyle, et s est égal à O, 1, 2 ou 3, à la condition qu'il n'y ait pas plus de deux T différents d'un alkyle; et le signe désigne la liaison du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta, ainsi que les alkanoates inférieurs d'un tel composé et les sels 15 pharmacologiquement acceptables de celui-ci, lorsque R^ représente de l'hydrogène. 10. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : r2 R5 R7 H° in-CniHam-O—C—C—COOR! 20 Rs R3 C=CC .OH un /UM (T) . H° H" R> -(T)s 25 dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, 30 ou de l'éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode; R2, R^» R^/ R^, Rg, R^ et Rg représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; C' H2m représente un alkylène de 1 à 9 atomes de carbone inclusivement avec 1 à 4 atomes de carbone" 35 inclusivement compris entre -CHR2~ et -0-; C^H,^ représente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par O, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR^OH- et le noyau; 71 47672 141 2120163 T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro, chloro, trifluorométhyle, ou -OR , où R est de l'hydro- 9 9 gène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du té-trahydropyranyle, et s est égal à O, 1, 2 ou 3, à la condition 5 qu'il n'y ait pas plus de deux T différents d'un alkyle; et le signez^ désigne la liaison du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta, ainsi que les alkanoates inférieurs d'un tel composé et les sels pharmacologiquement acceptables de celui-ci lorsque R^ représente de l'hydrogène. 10 11. Composé , caractérisé par le fait qu'il repond à la formule : r- R5 CH-CH=CH"CpHap"0~C~COORi I \ - Rs ... 15 dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes 20 de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore. 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode;R„, R„, R., R_ 2 3 4 5 25 et R sont de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; C II représente un alkylène de 1 à 8 atomes de P ^3? carbone incitasivement, avec 1. 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -CH-CH-- et -0-; rePr®sen^e une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué 30 par O, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR OH- et le noyau; T est un alkyle de 1 à 4" atomes de carbone inclusivement, unmdical fluoro, chloro, tri-fluorométhyle, ou -ORg, où- est de l'hydrogène , un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et 35 s est égal à O, 1, 2 ou 3, à la condition qu'il n'y ait pas plus de deux T différents d'un alkyle; et le signe désigne la liaison du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta, ainsi que les alkanoates d'un tel composé et. les sels pharmacologiquement accep- 71 47672 "2 2120163 tables de celui-ci, lorsque R^ représente de l'hydrogène. 12.Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule 10 dans laquelle R^ représente de 1'hydrogène,un alkyle de 1 à 8 atoaies de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore, ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusive-15 ment, ou de l'éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 2 où 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atome d'iode, R„, R ^ J R4' R5' R6' ^7 et R8 rePr^-sentent l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; C H„ est un. alkylène de q 2q 1 à 7 atomes de"carbone inclusivement avec 1 ou 2 atomes de carbo-20 ne compris entre -CTI-CI-J- et -O-; C H représente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par O, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de car bone inclusivement compris entre -CR^OH- et le noyau; T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro 25 chloro, trifluorométhyle, ou -OR^, où R^ est de l'hydrogène, un alkvln de 1 à. 4 atomes de carbone inclus ivement ou du tétrahydro-pyranyle, et s est égal à O, 1, 2 ou 3, à la condition qu'il n'y ait pas plus de deux T différents d'un alkyle; et le signe'•^-'désigne la liaison du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta 30 ainsi que les alkanoates inférieurs d'un tel composé et les sels pharmacologiquement acceptables de celui-ci, lorsque représente de l'hydrogène. 13. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : 35 71 47672 143 2120163 Rs HO 5 (T)s HO' dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 ato mes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de 10 carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atome d'iode; R„, R., R., R_ et 2 3 4 5 15 Rg représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, C EL est un alkylène de 1 à 8 atomes de p 2p carbone inclusivement avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris, entre -C=C- et -O- ; C H représente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par 20 O, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR OH- et le noyau; T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro, chloro, tri-fluorométhyle, ou -ORg, où Rg est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s 25 est égal à O, 1, 2 ou 3, à la condition qu'il n'y ait pas plus de deux T différents d'un alkyle; et le signe'^./désigne la liaison du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta, ainsi que les alkanoates inférieurs d'un tel composé et les sels pharmacologiquement acceptables de celui-ci, lorsque R^ représente de l'hydrogène 30 14. Composé, caractérisé par le fait qu'il répona à la formule : Ra Rs R? HO CH-CsC-CqHaq-O—C—C—COORi li Rs Rs 35 HO 71 47672 "■* 2120163 dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 ato- 5 mes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode; R„, R~, R., R_, 2 3 4 5 Rg, R^ et Rg représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; C H„ est un alkylène de 1 à 7 q 2q 10 atomes de carbone inclusivement avec 1 ou 2 atomes de carbone compris entre -C=C- et -0-; ctH2t rePr^sente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par 0, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR^OH- et le noyau; T est un alkyle 15 de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro, chloro, trifluorométhyle, ou -OR , où R- est de l'hydrogène, un alkyle y y de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est égal à O, 1, 2 ou 3, à la condition qu'il n'y ait pas plus de deux T différents d'un alkyle; et le signe*^-- désigne la liaison 20 du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta;; ainsi que les alkanoates 'inférieurs d'une tel composé et les sels pharmacologiquement acceptables de celui-ci, lorsque R^ représente de l'hydrogène. 15. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à 25 la formule : HO' 30 dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phénylç, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 ato- 35 mes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode; R„, R_,R„, R_ 2 3 4 5 et Rg représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de 71 47672 145 2120163 carbone inclusivement; cnH2n est un alkylène de 1 à lO atomes de carbone inclusivement avec 1 à 5 atomes de carbone inclusivement compris entre -CIÏÏ^- et -0-; représente une liaison de va lence ou ur^àlkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, 5 substitué par 0, 1 ou 2 atomes de chlore,aec1 à7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR^OPI- et le noyau; T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro, chloro, tr if luorométhyle, ou -OR^, où R^ est. de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydro-10 pyranyle, et s est égal à O, 1, 2 ou 3, à la condition qu'il n'y ait pas plus de deux T différents d'un alkyle; et le signe / désigne la liaison du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta, ainsi que les alkanoates inférieurs d'un tel composé, et les sels pharmacologiqj emant acceptables de celui-ci, lorsque R^ 15 représente de l'hydrogène. 16. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule: r2 r5 r7 I i f CH-CmH2|Tl-0—C— C—COORi I I 20 OH Ra Rb ^ ^(T)s CHp-CH-C-CtHat ' I \ Ri Ra dans laquelle R représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes 25 de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atome d'iode; R2> R^, 30 R., Rc, R,, R et R représentent de l'hydrogène ou un alkyle de. 4 o / o ** 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; CmT:L est un alkylène de 1 m 2m à 9 atomes de carbone inclusivement, avec 1 à 4 atomes de carbone incitas ivement compris entre -CHR - et -O-; C H représente une A l. Z t liaison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone in-35 clusivement, substitué par O, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR OH- et le noyau; T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro, chloro, trifluorométhyle, ou-OR^., où R^ est de l'hy- 71 47672 2120163 drogène, un alkylejae 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est égal à 0, 1, 2 ou 3, à la condition qu'il n'y ait pas plus de deux T différent d'un alkyle; et le signe désigne la liaison du groupe au noyau en configuration 5 alpha ou bêta, ainsi que les alkanoates inférieurs d'un tel composé et les sels pharmacologiquement acceptables d^éelui-ci, lorsque R^ représente de l'hydrogène. 17. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : rs 10 ^ i CH-CnHan-O-C-COORi te ... >=C r3 ^c£h2î;-^ dans laquelle représente de l'hydrogène, un alky3e de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 ato- 20 mes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode; R0, R_, R., R_ Z S d et Rg représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; C H„ est un alkylène de 1 à 10 atomes de n 2b j 25 carbone inclusivement, avec 1 à 5 atomes de carbone inclusivement compris entre -Cl-n^- et -O-; représente une liaison de va lence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par 0, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CE 0H- et le noyau; T est un 30 alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro chloro, trifluorométhyle, ou -OR^, où R^ est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est égal àO, 1 , 2 ou 3, à la condition qu'il n'y ait pas plus de deux T différents d'un alkyle; et le signe»^w dé-35 signe la liaison du groupe au noyait en configuration alpha ou bêta ainsi que les alkanoates d'inférieurs d'un tel composé et les sels pharmacologiquement acceptables de celui-ci, lorsque R^ représente de lrhydrogène. 71 47672 i.47 ' 2120163 18.Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : Rs Rs R7 0 CH-CmHam-O—C—C—COORi 5 (T)s dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 10 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, . 15 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode; R , R_, R,, R_, 2.3 4 5 Rg, R? et Rg représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; C EL est un alkylène dé 1 à 9 m 2m * atomes de carbone inclusivement, avec 1 à 4 atomes de carbone inclusivement compris entre -CHR„- et -0-; C H représente une liai- U /i u 20 son de valence, ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par O, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR^OH- et le noyau; T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro, chloro, trifluorométhyle, ou -OR^, où R^ est de l'hy-25 drogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrchydropyranyle, et s est égal à O, 1, 2 ou 3, à la condition qu'il n'y ait pas plus de deux T différents d'un alkyle; et le signe / désigne la liaison du groupe au noyeu en configuration alpha ou bêta, ainsi que les alkanoates inférieurs d'un tel composé et 30 les sels pharmacologiquement acceptables de celui-ci, lorsque R^ représente de l'hydrogène. 19. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : R2 R 5 0 CH-CH=CH-CpH2O-0-C-C00Ri I Rs .R4 C=CC/0H (T R3 C^Hat 35 (T)s 71 47672 148 12120163 dans laquelle représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 ato- 5 mes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement;, ou de l'éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode; R„, R , R., 2 3 4 R,_ et Rg représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; représente un alkylène de 1 à 8 10 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -CH=CH- et -0-; t représente une liaison de va lence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par O, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR^OH- et le noyau; T est un 15 alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro, chloro, trifluorométhyle, ou -OR^, où R^ est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydro-pyranyle, et s est égal à 0,1,2 ou 3, à la condition qu'il n'y ait pas plus de deux T différents d'un alkyle; et le signe désigne 20 la liaison du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta,-" ainsi que les alkanoates inférieurs d'un tel composé et les sels phamacologiquement acceptables de celui-ci, lorsque R^ représente de l'hydrogène. 20. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à 25 la formule : i 30 dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone 35 inclusivmment, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de- carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode; R^» Rgi 149 71 47672 2120163 R4' R5/ R6' R7 et R8 rePr®sentent l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; C H représente un alkylène g 2 g de 1 à 7 atomes de carbone inclusivement avec 1 ou 2 atomes de car bone compris entre -CH=CH- et -0-; rePr®sen^e une liaison de 5 valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par O, 1, ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR^OH- et le noyau; T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro chloro, trifluorométhyle/ ou -OR , oà R^ est de l'hydrogène, un 10 alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydro-pyranyle, et s est égal à O, 1, 2 ou 3, à la condition qu'il n'y ait pas plus de deux T différents d'un alkyle; et le signedési gne la liaison du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta, ainsi que les alkanoates inférieurs d'un tel composé et les sels 15 pharmacologiquement acceptables de celui-ci, lorsque R^ représente de l'hydrogène. 21. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : 20 Ra R 5 i i CH-CsC-CpHap-O-C-COORx I Rs ^4 C=C 25 dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivemer.t, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement 30 ou de l'éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode; R„, R_, R., R„ A3 4 5 et R représentent de l'hyflrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de O carbone inclusivement; C H„ est un alkylène de 1 à 8 atomes de p 2p carbone inclusivement ,avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris 35 entre -C=C~ et -0-; C représente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone .inclusivement, substitué par O, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR^OH- et le noyau, T est un alkyle de 1 à 4 71 47672 150 2120163 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro, chloro, tri-fluorométhyle, ou ~ORgX où Rg est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est égal à 0, 1, 2 ou 3, à la condition qu'il n'y ait pas plus 5 de deux T différents d'un alkyle; et le signe désigne la liai son du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta, ainsi que les alkanoates inférieurs d'un tel composé et les sels pharmacologiquement acceptables de celui-ci, lorsque représente de 1'hydrogène. 10 22. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule 15 R2 Rs Ry l . i i CH-C=C-CqH2q-Q C C COORi l f Rô Rs R^*C"^CtH2t—^ dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes 20 de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle susbtitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de lléthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode; R , R , R., R , A «5 tc" D 25 Rg, R^ et Rg représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; C H est un alkvlène de 1 à 7 q 2q atomes de carbone inclusivement, avec 1 ou 2 atomes de carbone compris entre -C^C- et -0-; ctH2t rePr®sente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué 30 par O, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR^OII- et le noyau, T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro, chloro, tri-fluorométhyle, ou -ORQ, où R^ est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s 35 est égal à O, 1, 2 ou 3, à la condition qu'il n'y ait pas plus de deux T ..différents d'un alkyle; et le signet désigne la liaison du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta, ainsi que les alkanoates inférieurs d'une tel composé et les sels pharmacologi- 71 47672 151 2120163 queraent acceptables4de celui-ci, lorsque R^ représente de l'hydrogène. 23.Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule: dans laquelle représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle , du phényl substitué par 1, 2 ou 3 15 atomes de chlore ou alkyles de là 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes dEiode; R A- «j R^, Rj_ et Rg représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; C II est un alkylène de 1 à 10 n 2n 20 atomes de carbone inclusivement, avec 1 à 5 atomes de carbone inclusivement compris entre -CHR^- et -0-; ctH2t rePr®sente une liaison- de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par O, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CHR^OH- et le noyau 25 T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro, chloro, tr if luorométhyle, ou -ORg, où. Rg est de l'hy drogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est égal à 0, 1, 2 ou 3, à la condition qu'il n'y ait pas plus de deux T différents d'un alkyle; et le 30 signedésigne la liaison du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta, ainsi que les alkanoates inférieurs d'un tel composé et les sels pharmacologiquement acceptables de celui-ci, lorsque R^ représente de l'hydrogène. 24. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à 35 la formule : 71 47672 / 152 2120163 R2 R5 jW CH-CmHam-0—C C —COOR! Rg Rs î* ÎH . /jT~K s 5 CHa-CH-C-CtHat ^ R3 dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 a lo atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone ÎO inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atome d' iode; R^, Rg, R^, R5, Rg, R^ et Rg représentent de l'hydrogène ou un alkyle de là 4 15 atomes de carbone inclusivement; C H_ est un alkylène de 1 à 9 m 2m * atomes de carbone inclusivement avec 1 à 4 atomes de carbone inclusivement compris entre -CHR^- et -O-; C H représente une liaison de valence o\i un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par O, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de car-20 bone inclusivement compris entre -CR^OH- et le noyau; T est un alkyle de- 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro, chloro, trifluorométhyle, ou -OR^, où R^ est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est égal à O, 1, 2 ou 3, à la condition qu'il n'y 25 ait pas plus de deux T différents d'un alkyle; et le signet/ désigne la liaison du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta, ainsi que les alkanoates inférieurs d'un tel composé et les sels phamacologiquement acceptables dç^celui-ci, lorsque R^ représente de l'hydrogène. 30 25.Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : 35 __(T) 71 47672 153 2120163 dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 ato- 5 mes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode; R„, R ,R , R et Rg représertant de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; C H„ est un alkylène de 1 à 10 atomes de n 2n 10 carbone inclusivement avec 1 à 5 atomes de carbone inclusivement compris entre -CHR2~ et -0-; C H2t représente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par 0, 1 ou 2 atomes de chlore, a\*ec 1 à 7 atomes de car bone inclusivement compris entre -CR^OH- et le noyau; T est un 15 alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un ladical fluoro, chloro, trifluorométhyle, ou ~0Rg, où R^ est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est égal à O, 1, 2 ou 3, à la condition quril n'y ait pas plus de deux T différents d'un alkyle; ainsi que les al-20 kancates inférieurs de ce composé et les sels acceptables pharmaco logiquement de celui-ci, lorsque R^ est de l'hydrogène. 26. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : R "R5 Ry I i 1 ch-cmhpnro—-c—c—coorj 25 . 1 ' |! Re Ro Cf-H. 2t (T-)« 30 dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à lO atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, 35 ou de l'éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode; R0, R_, R„, R_ «i J 4 b R , R et R représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 D / O atomes de carbone inclusivement; C H„ est un alkylène de 1 à 9 rtv 2* m ; i 4/672 2120163 atomes de carbone inclusivement, avec 1 à 4 atomes de carbone inclu sivement compris entre -CHR2~ et -0-; C H représente une liaison de valence ou un alkylène de O à 10 atomes de carbone inclusivement substitué par O, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de car-5 bone inclusivement compris entre -CR^OH- et le noyau; T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro, chloro, trifluorométhyle, ou -OR^ , où R est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est égal à 0, 1, 2 ou 3, à la condition qu'il n'y lO ait pas plus de deux T différents d'un alkyle; ainsi que les alkanoates inférieurs d'un tel composé et les sels acceptables pharmacologiquement de celui-ci, lorsque R^ est de l'hydrogène0 20 dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 25 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode; R^, R^, R^, Rj_ et Rg représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; C H„ est un alkylène de 1 à 8 p 2p 30 atomes de carbone inclusivement avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -CH=CH- et -0-; rePr^sente une liaison de va lence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par 0, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR^OH- et le noyau; T est un al-35 kyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro, chloro, trifluorométhyle, ou -OR^, où R^ est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4- atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est égal à O, 1, 2 ou 3t à la condition qu'il n'y 27. Composé e caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : Ra Rs 15 71 ^7672 155 2120163 ait pas plus de deux T différents d'un alkyle; ainsi que les 'alkanoates inférieurs d'un tel composé et les sels acceptables pharmacologiquement de celui-ci, lorsque R^ est de l'hydrogène. 28. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : 10 dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle.de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à ÎO atomes; de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone 15 inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à.4 atomeçde carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1,-2 ou 3 atomes d'iode; R0, R_, R., -R,., A. 5 4 b Rg, R^ et Rg représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 20 atomes de carbone inclusivement; C H_ est un alkylène de là 7 q 2q atomes de carbone inclusivement avec 1 ou 2 atomes de carbone compris entre -CH=CH- et -0-; c^.H2t rePr®sente une liaison de valence ou un alkylène de là 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par 0, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclu-25 sivement compris entre -CR^OH- et le noyau; T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro, chloro, tri- f luorométhyle, ou -OR , où R est de l'hydrogène, un alkyle. de 1 y y à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est égal à 0, 1, 2 ou 3, à la condition qu'il n'y ait pas pl-us 30 de deux T différents d'un alkyle; ainsi que les alkanoates inférieurs d'un tel composé et les sels acceptables pharmacologiquement de celui-ci, lorsque R^ est de l'hydrogène. 29. Composé, caractérisé pa/le fait qu'il répond à la formule : 71 47672 t 156 2120163 &5 r 5 (T)s dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes 10 de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atome de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1,-2 ou 3 atomes d'iode; R^/ R^/ 15 R^, R^, et Rg représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; C B„ est un alkylène de 1 à 8 p 2p atomes de carbone inclusivement , avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -C=Ç- et -0-; représente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué 20 par O, 1 ou2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR^OH- et le noyau; T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro, chloro, tri-fluorométhyle, ou -OR^, où Rg est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et 25 s est égal à O, 1, 2 ou 3, à la condition qu'il n'y ait pas plus de de'-iX T différents d'un alkyle; ainsi que les alkanoates inférieurs d'un tel composé et les sels acceptables pharmacologiquement de celui-ci, lorsque R^ représente de l'hydrogène. 30. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à 30 la formule : R2 R5 R7 ■0 CH-CsC-CqHaq-O —C—C—COORi II Ra Rs 35 dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de 71 47672 157 2120163 carbone inclusivement; un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 2 5 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode;R„, R . R,, Re/ £ 3 4 Rg, R^ et Rg représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivementf C EL est un alkylène de 1 à 7 q 2q atomes de carbone inclusivement avec 1 ou 2 atomes de carbone compris entre -C^C- et -O-; ctH2t représente une liaison de valence 10 ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par O, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR^OH- et le noyau; T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro, chloro, tri-fluorométhyle, ou -ORg , où Rg est de l'hydrogène, un alkyle de 1 15 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est égal à O, 1, 2 ou 3, à la condition qu'il n'y ait pas plus de deux T différents d'un alkyle; ainsi que les alkanoates inférieurs d'un tel composé et les sels pharmacologiquement acceptables de celui-ci; lorsque R^ est de l'hydrogène. 20 31. Composé, caractérisé pa^le fait qu'il répond à la formule: FU OH R« , , ,(T)S 25 I ! /T~^ u "un* Ra dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes 30 de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode; R^ à 35 Rg représentent chacun de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; C H représente un alkylène de 1 à 10 n 2n atomes de carbone inclusivement, avec 1 â 5 atomes de carbone inclusivement compris entre -CHR^- et -O-; c^2t rePr®sente une liai" /ï 4767 2 158 2120163 son de valence ou un alkyle de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par 0, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR^OH- et le noyau; T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical 5 fluoro, chloro, trifluorométhyle, ou -ORg, où Rg est de l'hydrogène un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydro pyranyle, et s est égai à O, 1, 2 ou 3, à la condition qu'il n'y ait pas plus de deux T différents d'un alkyle; ainsi que les alkanoates inférieurs d'un tel composé et les sels acceptables phar-10 macologiquement de celui-ci, lorsque R^ représente de l'hydrogène, 32. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : Rs dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 20 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à lO atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 25 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode; R„ à R repré- 2 8 sentent chacun de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; C H est un alkylène de 1 à 9 atomes de m 2m J . carbone inclusivement, avec 1 à 4 atomes de carbone inclusivement compris entre -CHR^- et -0-; ctH2t rePr®sente une liaison de va-30 lence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par 0, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR^OH- et le noyau; T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro, chloro, trifluorométhyle, ou -ORg, où Rg est de l'hydrogène, un 35 alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est égal à O, 1 , 2 ou 3, à la condition qu'il n'y ait pas plus de deux T différents d'un alkyle; ainsi que les alkanoates inférieurs d'un tel.composé et les sels pharmacologique- 71 47672 159 2120163 ment acceptables de celui-ci, lorsque est de l'hydrogène. 33.Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : R2 ^:h-v-coorx ^ /R* ^C=C/ /7-SK OH il N—/ 0 10 dans laquelle ctH2t rePr^seil^e unqliaison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par O, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR^OH- et le noyau; dans laquelle représente de l'hy drogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un 15 cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atome de chlore, ou alkyles de 1 à 4 atomes de'-carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 20 atomes d'iode; R^ et R^ représentai: & 1 'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro, chloro, tri-fluorométhyle, ou -ORg, où Rg est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et 25 s est égal à O, 1, 2 ou 3, à la condition qu'il n'y ait pas plus de deux T différents d'un alkyle; V représente -C ®2n"^~^5^6"~ -C H -0-CR_R -CR„R - ,cis ou trans -CH=CH-C Iï -O-CRJR -, cis ou m 2m 5 6 7 8 p 2p 5 6. trans -CIÎ=CH-C KL ~0CRrR -CR R - , -C=C-C H -O-CR^R ~, ou q 2q 5 6 7 8 p 2p 5 6 -C=C-C H -O-CR R -CR R -, , où R , R , R et R0 représentent de q 2 q 5678 567 8 30 l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carboné inclusivement, et C H„ est un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, n 2n ... avec 1 à 5 atomes de carbone inclusivement compris entre -CHR^- et -O-, C H„ est un alkylène de 1 à 9 atomes de carbone inclusivement m 2m J avec 1 à 4 atomes de carbone inclusivement compris entre -CliR^- et 35 -O-, C EL est un alkylène de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement p 2n J avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -CH=CH- ou -C=C- et -O-, et C H est un alkylène de là 7 atomes de carbône inclusive-q 2q 71 47672 160 2120163 ment; et le signer*^ désigne la liaison du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta. 34.Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : r2 I CH-V-C00Rio ( T 1 ) s C(0R15)R4-C(0Rls)R3-CtH2t-^^> dans laquelle R^ et R^ représentent de l'hydrogène ou un alkyle 10 de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; R est un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, un aràlkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényl^èubstitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou 15 de l'éthyle substitué en position bêta par 3 atomès de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode; R^^ et"'R sont de l'hydrogène ou un alkyl sulfonyle de là 4 atomes de carbone inclusivement, à la condition que, lorsque R^j. représente un alkyl sulfonyle, Rn/_ soit également un alkyl sulfonyle; C h représente 16 t 2t 20 une liaison de valence ou un alkylène de 1 à.10 atomes de carbone inclusivement, substitué par 0, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7. atomes de carbone inclusivement compris entre -CR^- et Ie noyau; T' représente un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro, chloro, trifluorométhyle, ou bien -OR , où R^est 25 H , un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est égal à O, 1, 2 ou 3, à la condition qu'il n'y ait pas plus de deux T différents d'un alkyle; le signe dé signe la liaison du fragment R^, -CH-V-C00R^q au noyau de cyclopentane 30 en configuration alpha ou bêta, et en configuration exo ou endo par rapport au fragment -C (0R15)R4~cR3~CtH2tA et V représente -C H„ -O-CR R -, -C H -O-CR^R^-CR^R -, cis ou n 2n 5 6 m 2m 5 6 7 8 trans -CH=CH-C EL -O-CR R -, cis ou trans -CH=CH-C H -OCR^R -CR_R, p 2p 5 6 q 2q 5 6 7 8 -0=0.-0. H„ -O-CR R.-, ou C=C-C -0-CR3 -CR A~, où R_, R^., R_ et p2p 56 q 2q 5678 567 35 Rg représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, C EL est un alkylène de 1 à lO atomes de car- n 2n bone inclusivement, avec. 1 à 5 atomes de carbone inclusivement compris entre -CEtR„- et -O-, C H„ est un alkylène de 1 à 9 atomes 2 "m 2m 71 47672 161 2120163 de carbone inclusivement, avec 1 à 4 atomes de carbone inclusivement compris entre -CHR - et -O-, C H est un alkylène de 1 à 8 atomes 2 p 2p de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -CH=CH- ou--C=C- et -O-, et C H est un alkylène de 1 à 7 > q 2g • J atome de carbone inclusivement, avec 1 ou 2 atomes de carbone compris entre -CII=CH- ou -CSC- et -0-. 35. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : _ CH-V-CGORio 10 ^ .(T) CR4-ÇR3-CtH2t-^2^ °n /° C R"l lNRl2 15 dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué1par 1, 2 ou" 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou 20 de l'éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de bromer ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode- ;P>2' R3 R4 re~ présentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de" carbone inclusivement; R^et R représentent un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; c^2t rePr®serr'ce une liaison de valence 25 ou un alkylàiede 1 à 10 atomes da carbone inclusivement, substitué par 0, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR^- et le noyau; T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro, chloro, tri-fluor o méthyle, ou -ORg, où Rg est de l'hydrogène, un alkyle de 1 30 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est égal à 0, 1, 2 ou 3, à la condition qu'il n'y ait pas plus de deux T différents cFun alkyle; le signe désigné la liaison du fragment R, 2 -CH-V-COOR^ au noyau de cyclopentane en configuration 35 alpha ou bêta, et en configuration exo ou endo par rapport au fragment : 71 47672 162 2120163 M)s -CR4-CR3-CtHat~ v Rii Ri a et V représente -C H -0-CR_R_-=, -C H„ -O-CR R -CR R -, cis ou c n 2n 5 6 ni 2m 5 6 7 .8 trans -CH=CH-C H -0-CR_R-, cis ou trans -CH=CH-C H„ -OCR_R_-p 2p 5 6 q 2q 5 6 CR R -, -CSC-C Hn -O-CR R —, ou -C=C-C H„ -O-CRR -CR 1 -, où Rr, 78 p 2p 56 q 2q 56 78 - 5 R , R et R représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 6 IQ.^atomes de carbone inclusivement, cnH2n rePr®sente un alkylène de 1 à lO atomes de carbone inclusivement, avec 1 à 5 atomes de carbone inclusivement compris entre -CHR„- et -O-, C H„ est un al- 2 m 2m kylène de 1 à 9 atomes de carbone inclusivemaat, avec 1 à 4 atomes de carbone inclusivement compris entre -CHR„- et -O-, C H_ est 2 p 2p 15 un alkylène de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -CB=CH- ou -C=C- et -O-, et C H est un alkylène de 1 à 7 atomes de carbone inclusivement, q 2q avec 1 ou 2 atomes de carbone compris entre -CH=CH- ou -C=C- et -0-. 20 36. Composé, caractérisé parole fait qu'il répond à la formule : R2 0 -1 Ach-Z* 25 X^CR^CRa-GtKaf^ 'Ct ) dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone 30 inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou "alkyles de lià 4* atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 4 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode; R^/ R^ et R représentent -de l'hydrogène, ou un alkyle de 1 à 4 atomes 4 35 de carbone inclusivement; rePr®sente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à lO atomes de carbone inclusivement, substitué par O, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 â 7 atomes de carbone inclu-: sivement compris entre r£R'3~ et le- noyau; T est un alkyle de 1 à 71 47672 163 2120163 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro, chloro, tri-fluorométhyle, ou -ORg,où est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est égal à 0, 1, 2 ou 3, à la condition qu'il n'y ait pas plus de 5 deux T différents d'un alkyle;le signe S*—' désigne la liaison du fragment -CHR2-Z-COOR^ au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta, et en configuration exo ou endo par rapport au fragment (T) s -CR^CR^-C^H^-Z'j^} ; et Z représente -c:n^2n~^~ 10 CR_R -, -C Hn -O-CR R -CR R -, -C=C-C H. -0-CRrR -, ou 56' m 2m 56 78 p 2p -56 -C=C-C H -0-CR R .-CR R —, où Rc, Rr , R_ et Rn représentent de l'hy q 2q 5678 567 8 drogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, Cn**2n est un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, avec 1 à 5 atomes de carbone inclusivement compris entre -CHR^- et 15 -O-, C H est un alkylène de 1 à 9 atomes de carbone inclusivement m 2m avec 1 à 4 atomes de carbone inclusivement compris entre -CHR^- et -O-, C H est un alkylène de 1 à 8 atomes de carbone inclusive- p > ment, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -C=C- et -O-, et C H„ est un alkylène de 1 à 7 atomes de carbone inclusivement, q 2q ■ 20 avec 1 ou 2 atomes de carbone compris entre -C=="C- et -0-.- 37. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : • R2 HO |2 ^ CH-V-C00R1S - 25 (l VL CR4-CR3-CtH2t- °s /° ' v ' Ri 1 R12 *• 30 dans laquelle R^, R^ et représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; R^ et R^ représentent un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; R-^g est de l'hydrogène , un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 35 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes dîiode; C^H^ représente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par O, 1 ou 2 atomes de ,fluort avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre et 71 /17672 2120163 noyau; T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro, chloro, trifluorométhyle, ou -ORg, où Rg est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est égal à O, 1, 2 ou 3, à la condition 5 qu'il n'y ait pâs plus de deux T différents d'un alkyle; le signe désigne la liaison du fragment -CHR -V-COOR ou de l'hydroxyle 2. i_o au noyau d e cyclopentane en configuration alpha ou bêta, et en configuration exo ou endo par rapport au fragment ^-(T) -?V(R3~CtH2t ^ 10 0 /> \ R / \ R^ R^ ; V represente : -C H -O-CR R -, C Iï„ -0-CR_R -CR_R -, cis ou trans -CH=CH-C H„ -O-n 2n 5 6 m 2m 5 6 7 8 p 2p CR R -, cis ou trans -CH=CH-C H -0-CRrR -CR R -, 56 q 2q 5 6 7 8 15 -C=C-C H -O-CR R -, ou -C^C-C H„ -0-CR.R -CR R-, où R , n , R p 2p 56 q 2q 56 78 5 6 7 et R représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, C EL esiun alkylène de 1 à 10 atomes n 2n T ■ de carbone inclusivement, avec 1 à 5 atomes de carbone inclusivement compris entre -CHR - et -O-, C EL est un alkylène de 1 à 9 2 m 2m ■ 20 atomes de carbone inclusivement, avec 1 à 4 atomes de carbone inclusivement compris entre -CTïR^- et -0-, CpH2p est un al^ylène de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -CH=CH- ou -C=C- et -0-, et C EL est un alkylè- q 2q ne de 1 à 7 atomes de carbone inclusivement, avec 1 ou 2 atomes de 25 carbone compris entre -CH=CH- ou -C^~C~ et -0-. 38. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : Rs i ch-z-coor18 30 / ! JT)s ^CR4=CR3-CtH2t-(J^ dans laquelle R^, R^ et R^ représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; R est de l'hydrogène, lo " 35 un alkyle de - 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes ~j '' * de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode; C H représente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement. 71 47672 165 2120163 substitué par O, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre =CR3~ et le noyau; T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro, chloro, trifluorométhyle,ou -OR , où R est de l'hydrogène, un alkyle ■ y y • 5 de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est égal à O, 1, 2 ou 3, à la condition qu'il n'y ait pas plus de deux T différents d'un alkyle; le signe désigne la liaison du fragment -CHR„- Z-COOR.. ou du groupe -OH au noyau d e cyclo- A Xo . pentane en configuration alpha ou bêta, et en configuration exo ou lO endo par rapport au fragment (T) -CH4=CR3-CtB2t-0r^ et Z re présente -CnH2n.-0-CR5K6-, -C^-O-CR^-CK,^-. -C=C~C H_ -O-CR R,-, ou -C=C-C H_ -O-CR^R -CR■R -, où R_, Rc, R p 2p 5 e> g 2q 56 78 5'6'7 et R représentent d^lliydrogènetou un alkyle de 1 à 4 atomes de O • 15 carbone inclusivement, C H„ est un alkylène de 1 à lO atomes de n 2n x carbone inclusivement, avec 1 à 5 atomes de carbone inclusivement compris entre -CHR_- et -0-, C H_ est un alkylène de 1 à 9 atomes c 2 m 2m ■* de carbone inclusivement, avec 1 à 4 atomes de carbone inclusivement compris entre -CHR^- et -O-, CpH2p esfc un {3e 1 à 8 20 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -C=C- et -O-, et CgH2q es^ un alkylène de 1 à 7 atomes de carbone inclusivement, avec 1 ou 2 atomes de carbone compris entre -C-C- et -0-. 39. Procédé de production d'un composé répondant à la 25 formule : Rs f çh-V-COORi OH .("Os . V-Ç-CtHst-£5 H° i 30 R3 dans laquelle E représente -CH^CI-IR^- ou trans -CH=CR^~ ; R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusif vement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, 35 du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore,- 2 ou 3- atomes de brome, 1, 2 ou 3 atomes d*iode; R2, R^ et K4 représentent de l'hydrogène 71 47672 166 2120163 ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement: C H repré- t 2t sente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par O, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR OH-5 et le noyau- ; T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro, chloro, trifluorométhyle, ou -OR , où 9 Rg est de 1'hydrogène,un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est égal à O, 1, 2 ou 3, à la condition qu'il n'y ait pas plus de deux T différents d'un 10 alkyle; V représente -CH„ -0~CR_R - ,C H„ -0-CR_R -CR R -, cis ou J ^ • h 2n 5 6m 2m 56 78 trans -CH=CH-C H -O-CRR -, cis ou trans -CH=CH-C H -0-CR,_R -p 2p 5 6 q 2q 5 6 CR_R -, -C=C-C H -O-CR R —, ou -CSC-C H -0-CRR,.-CR,_R -, où R_, 78 p 2p 56 q 2q 5678 5 Rg, R^ et Rg représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4- atomes de carbone inclusivement, C H„ est un alkylène de 1 à 10 n 2n s 15 atomes de carbone inclusivement, avec 1 à 5 atomes de carbone inclusivement compris entre -CHR - et -0-, C H„ est un alkylène de 2 m 2m 1 à 9 atomes de carbone inclusivement, avec 1 à 4 atomes de carbone inclusivement compris entre .-CHR^- et -0-, CpH2p es^ un sl^ylène de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou atomes de 20 carbone compris entre -CH=CH- ou -C=C- et -O-, et C H„ est un q 2q alkylène de 1 à 7 atomes de carbone inclusivement, avec 1 ou 2 atomes de carbone compris entre -CH=CH- ou -C=C- et -O-; et le signe rN^ désigne la liaison du groupe au noyau en configuration alpha et bêta, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réa-25 gir un composé répondant à la formule : Ra t CH-V-COORi OH • JT). 30 E-c-i;tH2t-s:__ R3 dans laquelle E, R^, R^, R^ définition donnée ci-dessus, avec un agent réducteur du carbonyle qui ne modifie pas les fragments ester, acide, éthylénique, ou 35 acétylénique. 40. Procédé de production d'un composé répondant à la formule t 71 47672 w 2120163 Rz Ra dans laquelle E représente -CH^CHR^- ou trans -CH=CR^- , R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3- à 10 atomes de carbone inclusivement, 10 un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atoms de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode; R^, R^ représentent de l'hydrogè- 15 ne ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ;C,H„, - t 2t représente une liaison de valence ou un alkylène.de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par O, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR OH- - et le noyau; T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusive- 20 ment, un radical fluoro, chloro, trifluorométhyle, ou -OR , où R_ " 9 est de l'hydrogène, un alïyle de 1 à 4 atomes de carbone-inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est égal à 0, 1, 2 ou 3, à la condition qu'il n'y ait pas plus de deux T différents d'un alkyle; V représente -C H -0-CR_R -, C H -0-CRrR/,-CR_R -, cis ou trans r n 2n 56m 2m 56 78 25 — CH=CH-C H -0-CR.-R,--, cis ou trans -CH-CH-C H_ -OCR R,-CR„R -, p 2p 5 6 q 2q 5 b 7 8 -C=C-C H„ -O-CR R.-, ou -C.=C-C H„ -O-CR^-CR^R -, où R,-, R -, R_ p 2p 56' q 2q 56 78 5 6 7 et R représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de O carbone inclusivement,C H„ est un alkylène de 1 à 10 atomes de n 2a J carbone inclusivement, avec 1 à 5 atomes de carbone inclusivement 30 compris entre -CHR„- et -O-, C H„ est un- alkylène de 1 à'9 atomes 2 m 2m de carbone inclusivement, avec 1 à 4 atomes de carbone inclusivement compris entre -CHR2- et -0-, esi~ un de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement , avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -CH=CH- ou -C=C-. et -0-, : et :■-C est un alkylène de 35 1 à 7 atomes de carbone inclusivement, avec 1 ou 2 atomes de carbone compris entre -CH=CH- ou -C=C- et -0-; et le signedésigne la liaison du groupe au noyau en configuration alpha et bêta ,ce procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend la déshydratation acide 71 47672 168 2120163 du composé répondant à la formule (T), Ra dans laquelle E, R^ R2, R.^, R4, C H T, s, V, et ont la définition donnée ci-dessus. 10 41. Procédé de production d'un composé répondant à la formule: xiJ)s 15 " Ra dans laquelle E représente -CH CHR - ou, trans -CH=CR„; R. repré- A 4 4 1 sente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, 20 un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement,.du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1- à 4 atomes de carbône inclus ivement, ou de l'éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode; R^, R3 et R^ représentent de l'hydrogène 25 ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; re~ présente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par O, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre-CR^OH-et le noyau; T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusi-30 vement, un radical fluoro, chloro, trifluorométhyle, ou -OR , où Rg est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est égal à 0, 1, 2 ou 3, à la condition qu'il n'y ait pas plus de deux T différents d'un alkyle; V représente -C H -0-CRcR -, -C H„ -O-CR R -, ou cis ou -* n 2n 56 m 2m 78 35 trans -CH=CH~C H„ -0-CRR -, cis ou trans -CH=CH-C H„ -0-CR_R - p 2p 5 6 q 2q 5 6 CR R -, -CEC-C H -0-CR_R -, ou -C=C-C H 0-CR..R -CR'R -, où 78 p2p 56 R5, Rg, R^ et Rg représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone "inclusivement, C H_ est un alkylène de 1 à 10 n 2n J 71 47672 169 2120163 atomes de carbone inclusivement, avec 1 à 5 atomes de carbone inclusivement compris entre -CHR_- et -O-, C H_ est un alkylène de 1 à «s m 2m 9 atomes de carbone inclusivement, avec 1 à 4 atomes de carbone N inclusivement compris entre -CHR„- et -O-, C H_ est un alkylène 2 ■ p 2p 5 de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -CH=CH~ ou -C=C- et -O-, et C H_ est un q 2q alkylène de 1 à 7 atomes de carbone inclusivement, avec 1 ou 2 atomes de carbone compris entre -CH=CH- ou -C=C- et -0-; et le si-gnerv- désigne la liaison du groupe au noyau en configuration 10 alpha et bêta, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend la déshydratation par carbodiimide d'un composé répondant à la formule r R2 [ 15 pH-V-COORi OH E-C-CtH2t- Ra dans laquelle E, R^, R^, Rg, R^, ctH2t' T' S' V et ont •La finition donnée ci-dessus. 20 42. Procédé de production d'un composé répondant à la formule : OH /(T); 25 Rs dans laquelle E représente -C^CHR^- ou trans -CH=CR4; R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3' à 10 atomes de carbone inclusivement, 30 un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore..ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode; R2r Rg et R^ sont de l'hydrogène ou un 35 alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; C^H représente u A t une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbore inclusivement, substitué par O, 1 ou 2 atomes de fluor,avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR^OH- et le noyau; 71 47672 170 2120163 T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro, chloro, trifluorométhyle, ou -OR^, où R^ est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est égal à 0,, 1, 2 ou 3, à la condition 5 qulil n'y ait pas plus de deux T différents d'un alkyle; et V représente -C H -O-CR R -, C H_ -0-CR_CR -CR R-, cis ou trans n 2n 5 6 m 2m 5 6 7 8 -CH=CH-C H -0-CR„R -, cis ou trans -CH=CH-C H -0-CRR -CR R -, p 2p ■ o 6 q 2q 5678 -C=C-C H -0-CR_R -, ou -C=C-C H -0-CR^-CR.R -, où Rc, R_, R_ et p 2p 56' q 2q 56 78 5* 6 7 Rg représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de car 10 bone inclusivement, C H„ est un alkylène de 1 à 10 atomes de car- n 2n bone inclusivement avec 1 à 5 atomes de carbone inclusivement conv pris entre -CHR„- et -O-, C H est un alkylène de 1 à 9 atomes d 2 p 2p 15 de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -CH=CH- ou -C=C- et -0-, et C H est un alkylène de 1 à 2 q 2q atomes de carbone inclusivement, avec 1,ou 2 atomes de carbone com pris entre ~Ctï=CH- ou -C=C- et -O-, ce psrocédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à l'une des formules 20 25 ou R2 l ,CH-V-COORi OH (T)« Rs 30 R2 [ CH-V-COORi OH E-Ç-CtHat-^/ Rs (T)« dans lesquelles E, R^, R^, R^, R^, CtH2t' Tr S et V °nt ^"a définition donnée ci-dessus, et le signedésigne la liaison du groupe 35 au noyau en configuration alpha ou bèta, avec une base dont la solution aqueuse a un pH supérieur à 10. 43. Procédé de production d'un composé répondant à la formule : 71 47672 171 2120163 r2 ihl-w-coor! oh CH2CHR4-C-CtH2t^^^r^ Rs (T)c dans laquelle désigne l'un des quatre fragments carbocycliques ex-après 10 où le signedésigne la liaison en et ou f3 par rapport au noyau 15 de cyclopentane; C H représente une liaison de valence ou un al- t A L- kylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par O, 1 ou 2 atones de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR^OH- et le noyau, R représente de l'hydrogène. un alkyle de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, un cyclo-20 alkyle de 3 à lO atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle sas-titué par 1, 2 ou 3 atomes de. chlore ou àlkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes 25 d'iode; R^, R^ et R^ représenterfc ds "l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro, chloro, trifluoromé-thyle, ou -ORg, où R^ est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétiahydropyranyle, et s est égal ■ 30 à O, 1, 2 ou 3, à la condition qu'il n'y ait pas plus de deux T différents d'un alkyle; W représente -C EL -0-CR,_R - n 2n 5 6 ou C H -0-m 2m CR R -CR R -, où C H„ représente un alkylène de 1 à 10 atomes de 5678 n 2n J carbone inclusivement, avec 1 à 5 atomes de carbone inclusivement compris entre -CHR^- et -0-, cmH2m es^* un alkylène de 1 à 9 atomes 35 de carbone inclusivement, avec 1 à 4 atomes de carbone inclusivement compris entre -CHR - et -0-, R_, R,, R„ et R0 représentent A b o 7 o de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend la réduction d'un 71 47672 "2 2120163 composé répondant à la formule : -©r'' 10 finition donnée ci-dessus; et V représente -C H -0-CR R -, n 2n 5 6 -C_H -O-CR R -CR R -, cis ou trans -CH=CH~C H -O-CR R -, cis ou m 2m 5 6 7 8 p 2p 5 6 trans -CH=CH-C H_ -O-CR R -CR R -, -C=C-C H -O-CR'R -, ou q 2q 56 78 p 2p 56 -C^-C^H^g-O-CR^Rg-CR^Rg-, où R,., R^, R^ et Rg sont de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, C H„ et n 2n 15 on*- -*-a définition donnée précédemment, CpH2p est un al^ylène de 1 à 8 atones de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -CH=CH- ou -C^c- et -O-, et C EL est un al- q 2q kylène de 1 à 7 atomes de carbone inclusivement, avec 1 ou 2 atomes de carbone compris entre -CH=CH- ou -C="C- et -0-. 20 44. Procédé de production d'un composé répondant à la formule : „ ^2 ÇH-V-COORio -OH 25 un H s (J) dans laquelle R„, R et R représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; R représente un alkyle de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 30 10 atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou de l'éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode; 35 c^.H2t rePr®sente une liaison de valence ou un alkylène de i à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par O, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR^OH- et le noyau; T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone 71 47672 173 2120163 inclusivement, un radical fluoro, chloro, trifluorométhyle, ou -ORg, où Rg est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est %al à O, 1, 2 ou 3, à la condition qu'il n'y ait pas plus de deux T différents d'un 5 alkyle; V représente C H -0-CR_R -, -C EL -0-CR_R -CR„R -, cis ou n 2n 56 m 2m 56 78 ■ trans -CH=CH-C EL -0-CR_R -, cis ou trans -CH=CH-C EL -0-CR_R -CR R -, p 2p 56' q 2q 5678 -Ca0-V>P"°"CE5R6-' -C=C-CqH2g"°"CE5E6-CE7ES-- °Ù V V R7 St Rg représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, C H„ est un alkylène de 1 à 10 atomes de car- n 2n 10 bone inclusivement, avec 1 à 5 atomes de carbone inclusivement compris entre-CHR - et -O-, C H est un alkylène de 1 à 9 atomes de A rn. 2 m carbone inclusivement, avec 1 à 4 atomes de carbone inclusivement compris entre -CHR^- et -O-, CpH,^ es^ un alkylène de 1 à 8 atomes' de carbone Inclusivement, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris 15 entre -CH=CH- ou -C-C- et -0-, et C EL est un alkylène de 1 à 7' q 2q atomes de carbone inclusivement, avec 1 ou 2 atomes de carbone compris entre -CH=CH- ou -C=C- et -0-; et le signe désigne la liaison du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à 20 la formule : " _ «2 °V\ CH-V-COORi o K 'CR4-CR3-CtH2t-(/'^) 25 I" 1 „ R13O2SO OSO2R13 dans laquelle R£, R^» R4» Rio' CtH2t' s et v ont -*-a définition donnée précédemment; R^^ est un alkyle de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement; T1 est identique à T, sauf que Rg n'est pas de l'hy-30 drogène; et le signe désigne la liaison du fragment -CHR^-V-COOR^ au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta, et en configuration exo ou endo par rapport au fragment attaché au noyau de cyclopentane, cette réaction se faisant avec de l'eau dans l'intervalle de températures de 0 à 60°C. 35 45. Procédé de production d'un composé répondant à la formule : 71 47672 m 2120163 R2 0 5 1 dans laquelle R^ et R4 sont de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; est un alkyle de 1 à 8 ato- 10 mes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou • de lïéthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 2 15 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode; rePr^sente une liaison de- valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes dg&arbone inclusivement, substitué par O, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR^OH- et le noyau; T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radi- 20 cal fluoro, chloro, trifluorométhyle, ou -0Ro, où R est de l'hy- y y drogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du . tétrahydropyranyle, et s est égal à 0, 1, 2 ou 3, à la condition qu 'il n'y ait pas plus de deux T différents d'un alkyle; V représente -C H -0-CRcR -, -C H -O-CR R -CR R -, cis ou trans n 2n 5 6 m.2m 5 6 7 8 25 -CH=CH-C H -0-CR_R -, cis ou trans -CH=CH-C H -O-CRR -CR_R -, p 2p 5 6' q 2q 5 6 7 8 ' -C=C-C BL -0-CR^R • ou p 2p 5 6. _ _ -C^C-C^H^g-O-CR^Rg-CR^Rg-, où R^, R^, R^ et R^ représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, C H est un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, n 2n J 30 avec 1 à 5 atomes de carbone inclusivemat compris entre -CHE^- et -O-, C H est un alkylène de 1 à 9 atomes de carbone inclusive-m 2m J ment, avec 1 à 4 atomes de carbone inclusivement compris entre —CHR — et —O— j C H est un alkylène de 1 à 8 atomes de carbone in-2 p 2p clusivement, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -CH=CH- 35 ou -C=C- et -O-, et C H„ est un alkylène de 1 à 7 atomes de carbone q 2q inclusivement, avec 1 ou 2 atomes de carbone compris entre-CH=CH-ou -C=C— et -O-, et le signe désigne la liaison du groupe au noyau en configuration alpha pu bêta, ce procédé étant caractérisé 71 47672 «s 2120163 en ce qu'il comprend la réaction d'un composé répondant à la formule R2 0 CH-V-COORi o !t-0-(T)s 'CR4-CR3-CtH2i I I R13 02 S 0 OS 02 R13 dans laquelle R^/ R^, ^îo'^t^t' s ^ on^ ^"a définition don~ née précédemment; R.^ est un alkyle de 1 à 5 atomes de carbone in- 10 clusivement ; T* est identique à T , sauf que R_ n'est pas de l'hy- y drogène, et le signe désigne la liaison du fragment -CHR^-V-COOR^ au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta, et en configuration exo ou endo par rapport au fragment attaché au noyau de cyclopropane, avec une combinaison d'eau, d' 15 une base caractérisée en ce que sa solution aqueuse à un pH de 8 à 12 , et une quantité suffisante d'un diluant organique soluble dans l'eau pour former un mélange de réaction basique sensiblement homogène» 46. Procédé de production d'un composé répondant à la 20 formule : r2 I Qv CH-V-COORi wt^r(T)* Ris OH dans laquelle E représente -CE^CHR^- ou trans -CH=CR4~; R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de cairbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes d§6arbone inclusivement, du phényle, 30 du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode; R£ et R^ représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; R_^ est un 35 alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; ctH2t rePr®sente une liaison de valence ou un alkyl-rène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par 0, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR^OH- et le noyau; 25 ho 71 47672 176 2120163 T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro, chloro, trifluorométhyle, ou -OR , où R est de l'hy- 9 9 drogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est égal à 0,1, 2 ou 3, à la condition 5 qu*il n'y -ait pas plus de deux T différents d'un alkyle; le signe désigne la liaison du fragment -CHR„-V-C00R au noyau de cy- >' \ 2. X clopentane en configuration alpha ou bêta; V réprésente -C H -O-CR R -, -C H -0-CR_R -CR R —, cis ou trans n 2n 56 m 2m 5678 -- -CH=CH-C H -O-CR R -, cis ou trans -CH=CH-C EL -O-CR R -CR_R -, p 2p 56 q 2q 5678 lO -CSC-C H -O-CR R -, ou -C=C-C H„ -O-CR^R -CR.,R -, où R„, R^, R_ p 2p 56' q 2q 56 78 5 6 7 et Rg représentent de l'hydrogène on un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, C H_ est un alkylène de 1 à 10 atomes de n 2n carbone inclusivement, avec 1 à 5 atomes de carbone inclusivement compris entre -CHR - et -O-, C H„ est un alkylène de 1 à 9 atomes 2 m 2m J 15 de carbone inclusivement, avec 1 à 4 atomes de carbone inclusivement compris entre -CHR^- et -O-, C^H^ est un alkylène de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -CH=CH- ou -C=C- et -O-, et C H„ est un alkylène de 1 à 7 q 2q atomes de carbone inclusivement, avec 1 ou 2 atomes de carbone com-20 pris entre -CH=CH- ou -C=C- et -O-, ce procédé étant caractérisé en ce gtfil comprend la réaction d'un composé répondant à la formule: • Ra H CH-V-COORi V^E-c,;ctHat^'(T,= R1S "bH dans laquelle E, R^, R£, R^, Rjg» CtH2t* T' s et v ont -*-a âéini-tion donnée précédemment, et le signe ^'désigne la liaison du 30 groupe au noyau en configuration alpha ou bêta, avec un agent oxydant qui oxyde de manière sélective les groupes hydroxy secondaires en groupes carbonyles. 47. Procédé de production d*un composé répondant à la formule : 71 47672 2120163 R2 CH-V-COORi E^C-CtH at- R19 OH dans laquelle E représente -CH -CHR - ou trans -CH=CHR.-; R re- A 4 4 -1 présente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone in-10 clusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes 15 de brome, ou 1, 2 ou 3 atomes d'iode; Rg et R^ représentent de 1* hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; R^g est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, notamment du méthyle ou de l'éthyle; rePr®sente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, 20 substitué par 0, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR^OH- et le noyau; T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro, chlorp,trifluorométhyle, ou -0Ro, où Rg est de l'hyîrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydro-25 pyranyle, et s est égal à O, 1, 2 ou3, à la condition qu'il n'y ait pas plus de deux T différents d'un alkyle; V représente -C H -0-CR-R--, -C H -O-CR R -CR R -, cis ou trans n 2n 56' m 2m 56 78 -CH=CH-C H„ -0-CRrR -, cis ou trans -CH=CH-C H0 -0-CR^R -CR„R -, p 2p 56 q 2q 5678 -C=C-C H„ CR_R^-, OU -C=C-C H„ -0-CRcEr-CR R -, où Re, R^, R_ p2p 56 q 2q 5 6 78 5 6 7 30 et Rg représentent de lEhydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, C H„ est un alkylène de 1 à 10 atomes de n 2n carbone inclusivement, avec 1 à 5 atomes de carbone inclusivement compris entre -CHR - et -O-, C H est un alkylène de 1 à 9 atomes * 2 m 2m J de carbone inclusivement, avec 1 à 4 atomes de carbone inclusive-35 ment compris entre -CIBi^- et -0-, CpH2p est un alkylène de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -CH=CH- ou -C=C- et -O-, et C H est un alkylène de q ^q ^ 1 à 7 atomes de carbone inclusivement, avec 1 ou 2 atomes de carbone 71 47672 178 2120163 compris entre -CH-CH- ou -C=C- et -0-; et le signe désigne la liaison du fragment -CHR^-V-COOR^ et du groupe -OH au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta; et R et le groupe J . -OH sur ~CR-^g~ sont en configuration S ou R, ce procédé étant 5 caractérisé en ce qu'il comprend les phases suivantes : (a) la réaction d'un composé répondant à la formule : dans laquelle E, R^, ctH2t' s et v ont -^a définition donnée pré-15 cédemment; G est un alkyle de 1 à 4 ±omes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, ou du phényle substitué par 1 ou 2 atomes de fluor, de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; R ^ a la définition de R^ ou représente un radical silyle de la formule -Si-CG)^/ 20 où G a la définition donnée précédemment; T" est identique à T sauf que, dans R_ , -Si-(G) remplace l'hydrogène; et le signerN—/ y s désigne la liaison du fragment -CHR^-V-COOR ^ et du fragment -O-Si-(G) - au noyau en configuration alpha ou bêta, avec un réactif de Grignard de la formule R^MgHal , où R^ est un alkyle de 25 1 à 4 atomes de carbone inclusivement et Hal représente le chlore, le brome ou l'iode; (b) l'hydrolyse du complexe de Grignard; et (c) l'hydrolyse de l'alcool tertiaire silylé résultant pour séparer les groupes de silyle .