Brevet FR2130364A1 — publié le 19721103

* 2130364 10 15 20 25 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'adénosine et plus particulièrement des amides de l'acide adénosine-5l- Les composés selon l'invention répondent à la formule NIL N ;k2 0 II R-C A \| l/ CH OH dans laquelle E représente ÏÏHg' ou NE^E^, e'' et E étant choisis dans le groupe formé par les radicaux alkyle inférieur; halogénoalkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, cycloalkyle de Cj à C^, (cycloalkyle de à C^)-alkyle inférieur, alkényle inférieur, halogénoalkényle inférieur, alkynyle inférieur, halogénoalkynyle inférieur ou alkoxyalkyle inférieur. Les composés selon l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des désordres cardio-vasculaires et plus particulièrement de l'hypertension et de la sténocardie. L'expression "alkyle inférieur" telle qu'elle est utilisée dans la présente demande, s'applique à des groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, y compris les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec.-butyle, tert.-butyle, isobutyle, n-pentyle, ieopentyle, néo-pentyle, n-hexyle, iso-hexyle et analogues. L'expression "alkényle inférieur" s'applique'à des groupes alkényle contenant de 2 à 6 atomes de carbone comme les groupes vinyle, allyle, méthallyle, 1-pentényle et analogues. L'expression "alkynyle inférieur" s'applique à des groupes alkynyle de Cg à Cg, y compris éthynyle, propargyle, 2-butynyle, 1-pentynyle et 2-hexynyle. L'expression "halogéno" se rapporte au chlore, au fluor, COPV 72 09349 2130364 au brome et à l'iode. L'expression "cycloalkyle de 0^ à CyM s'applique entre autres aux radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cycloïLexyle et cycloheptyle. 5 L'expression n(cycloalkyle de Cj à Cr7)-alkyle inférieur" s'applique à des groupes tels que cyclopropylmétfiyle et analogues. L'expression "alkoxyalkyle inférieur" s'applique à des groupes alkoxyalkyle ne contenait pas plus de 6 atomes de car-10 bone et par exemple aux groupes méthoxyméthyle, métïioxyéthyle, éthoxyéthyle, propoxypropyle, propoxyéthyie et analogues. Les composés préférés à présent sont ceux dans lesquels R yl 1 représente NH2 ou NHE » R représentant un groupe méthyle ou éthyle. 15 Parmi les composés selon l'invention, on peut citer en particulier : 1'adénosine-5'-carboxamide; 1'adénosine-5'-(N-méthyl)carboxamide ; 1 ' adéno sine - 5 ' -(N-iso-propyl ) carboxami de ; 1 'adénosine-5'-(N-éth.yl) carboxamide; 1'adénosine-5'-(N-n-propyl) ^ carboxamide ; 1'adénosine-5'-(N-iso-butyl)carboxamide; 1'adénosine-20 51 -(N-n-butyl)carboxamide ; 1 'adénosine-5 ' -(N-n-pentyl) carboxamide ; 11adénosine-5'-(N-iso-pentyl)carboxamide; 1'adénosine-5' -(N ,N-dimétiiyl) carboxamide; 1 * adénosine-51 -(N ,N-diéthyl)carboxamide, 1'adénosine-5'-(N,N-diisopropyl)carboxamide; 1'adénosine-5'-(N-méthyl-N-éthyl)carboxamide; 1'adénosine-5'-(N-cyclobutyl) 25 carboxamide; 1'adénosine-5'-(N-cyclopropylmétîiyl)carboxamide; 1 'adénosine-5' -(N-propargyl) carboxamide; 1 'adénosine-5 r-(N-allyl) carboxamide; 1'adénosine-5'~(N-étîioxyéthyl)carboxamide; l'adéno-sine-5'-(N,Iî-dicyclopropylméthyl)càrboxamide; 1' adénosine-5'-(ï; fî-dichlorométhyl)carloxamide. 30 Les composés selon l'invention peuvent être administrés à des patients souffrant d'hypertension, pour diminuer leur tension sanguine, à des doses de 0,05 à 25 mg par kg de poids et par jour. Ces composés peuvent également être utilisés pour le traitement de la sténocardie; on administre aux patients 35 sujets à des attaques ou présentant des attaques, des doses quotidiennes de 0,05 à-25 mg/kg de poids. Bans les deux cas, les composés sont de préférence administrés par voie orale mais ils peuvent également être administrés par voie intraveineuse. On COPY 72 09349 5 2130364 peut administrer la dose quotidienne en une seule fois mais il est préférable de la subdiviser à raison par exemple de 5 administrations quotidiennes. Les composés selon l'invention peuvent être préparés par 5 conversion de l'acide adénosine-5'-carboxylique (lui-même préparé à partir de la 2',3'-isopropylidène adénosine selon le procédé décrit par Harmon et Collaborateurs, Chem.Ind.l969 15 Les.groupes hydroxy en position 2' et 3' de l'acide de départ peuvent être bloqués à l'aide de groupes protecteurs * bien connus dans la chimie des sucres. Ces groupes protecteurs sont par exemple des groupes acyle, de préférence acétyle ou benzoyle; on peut également les bloquer sous la forme d'un cétal, 20 par exemple d'un dérivé 2',3'-isopropylidénique; les composés dans lesquels les grbupes hydroxy sont bloqués peuvent être retransformés en les composés 2',3'-dihydroxylés par des techniques bien connues, de préférence après conversion du chlorure d'acide en l'amide. La 2',3'-isopropylidène adénosine servant de matière 25 première peut être trouvée dans le commerce, par exemple auprès de la Firme Fansteel Corporation, North Chicago, Illinois, E.U.A; et sa préparation est bien connue. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la «limiter; dans ces exemples, les indications de parties et de 30 % s'entendent en poids sauf mention contraire. EXEMPLE 1 Chlorure de l'acide 2*,3'-isopropylidène adénosine-5'-carboxylique On introduit 12,8 g de l'acide 2',3'-isopropylidène adénosine-5'-carboxylique- préparé par le procédé de R.E.Harmon et Colla-35 borafceurs, Chem. Ind. London n° 33* 1141 (1969)_7 dans un excès (70 ml) de chlorure de thionyle à 0°C. On agite le mélange pen-dans 1 heure à'0°C puis on laisse la température revenir à l'ambiance en 1 heure. On coule la solution claire en mince filet COPV 72 09349 * 2130364 sur un grand volume d'éther sec soumis à bonne agitation. Le précipité jaune de chlorure de l'acide 2',3'-isopropylidène adénosine-5'-carboxylique, fondant à 190-195°C (déc.) est filtré et lavé avec un excès d'éther sec. Ce produit est utilisé 5 directement pour la préparation des amides, sans autre purification. EXEMPLE 2 Adénosine-51 -carboxamide. On agite pendant 2 heures à une température de -60 à -50*0 10 un mélange de 6,8 g de chlorure de l'acide 2',3'-iiopropylidèae adénosine-5'-carboxylique et 50 ml d'ammoniaque anhydre liquéfiée. A l'expiration de ces 2 heures, on laisse l'ammoniaque s'évaporer à température ambiante. On triture le résidu avec une solution aqueuse froide 5 de bicarbonate de sodium. On filtre la 15 substance insoluble, on la lave à l*~eau froide et on la recristallise dans l'éthanol; on obtient 3,5 S (rendement :55£) de 2* ,3 '-isopropylidène adénosine-5'-carboxamide brut fondait à 220-222°C. On mélange ensuite avec 100 ml d'acide chlorhydrique U et on maintient à une température de 60 à 70°0 pendant 45 20 On refroidit la solution acide, on la neutralise par du bicarbonate de sodium et on évapore le mélange à sec sous pression réduite • On recristallise le résidu à 3 reprises dans l'éthanol absolu; on obtient ^ g d1 adénosine-5'-carboxamide pur fondant à 245-247°0; /" 1 " D 25 L'analyse élémentaire et le spectre de résonance magnétique nucléaire confirment l'identité du composé. EXEMPLE 3 Adénosine-5 ' -(S-méthrl ) carboxamide On prépare le 2',3'-isopropylidène adénosine-5'-^T-méthyl-30 carboxamide7 fondant à 264-265°C par le mode opératoire de l'exemple 2 à partir du.chlorure de l'acide 2'3'-isopropylidène adénosine-5'-carboxylique et d'un excès de méthylamine liquéfiée sèche à une température de -20 à -10°C. Le groupe 2',3'-iso-propylidène est scindé par HC1 N à 60°C en 45 mn; on obtient 35 1'adénosine-5'-(N-méthyl) carboxamide avec un rendement de 44#j P.P. : 240-241°0; |'°° : -23° + 0,6° (c: 3,2 dans SOI I). L'analyse élémentaire et le ppectre de résonance magnétique nucléaire confirment l'identité du composé. 72 09349 5 2130364 EXEMPLE » Adénosine-5'-(N,H-diméthyl)carboxamide On agite 13»5 g de chlorure de l'acide 2',3'-isopropylidène adénosine-5'-carboxylique avec un excès de diméthylaminé sèche 5 à une température de -10 à 0°C. On laisse la solution claire revenir à température ambiante. En 3 heures environ, la diméthyl-amine qui n'a pas réagi s'est évaporée. On lave le résidu avec de l'éther et on le redissout dans la quantité minimale de solution aqueuse N froide de bicarbonate de sodium. La solution 10 aqueuse alcaline est extraite à 5 reprises par 50 ml de chloroforme à chaque fois. On sèche les extraits chloroformiques combinés et on les évapore sous pression réduite; on obtient une substance solide amorphe qu'on redissout dans l'acide acétique dilué; on filtre (pour éliminer une petite quantité de matière 15 insoluble) et on extrait le filtrat à 4 reprises par 50 ml de chloroforme à chaque fois. On. sèche les extraits chloroformiques combinés et on les évapore à sec sous pression réduite; on obtient 6,0 g (rendement : 43%). de 2',3'-isopropylidène adénosine-5,-(N,N-diméthyl)cirboxamide. L'amide brut fondant à 106-110°C 20 est redissous dans 100 ml d'HCl N et maintenu à 60-70°C pendant 45 mn. On refroidit la solution, on alcalinise par KaHCOj et on évapore à sec sous pression réduite. La recristallisation du résidu à 3 reprises dans l'éthanol absolu donne 3»0 g (rendement : 23%) d'adénosine-5'-(Iî,N-di-25 wéthyl)carboxamide à l'état de monohydrate fondant à 190-191°C; £ÔJ 27 0 . ^ 0,3° (c: 3 dans HC1 N). L'analyse élémentaire et le spectre de résonance magnétique nucléaire confirment l'identité du composé. On peut préparer d'autres composés selon l'invention par 30 les modes opératoires décrits ci-dessus en remplaçant 1'aminé de ces exemples par 1'aminé appropriée; ainsi par exemple, on peut préparer 1'adénosine-5'-(N-cyclopropylméthyl)carboxamide en remplaçant la méthylamine de l'exemple 3 par la cyclopropyl-méthylamine. 35 EXEMPLE 5 Adéno sine-5 '-./T®-éthyl )-carboxami de_7 On agite du chlorure d'acide 2'^,3'-isopropylidène adénosine-5'-carboxylique fraîchement préparé à partir de 6.4 g d'acide 72 09349 6 2130364 2',3'-isopropylidène-5,-car"boxylique avec un excès d'éthylamine liquéfiée sèche à une température de -50 à -35°C» On obtient une solution de couleur rouge orangé qu'on laisse revenir à température ambiante où on la conserve pendant 15 heures. A ce moment, 5 l'excès d'éthylamine s'est évaporé. On triture le résida avec une solution aqueuse froide de bicarbonate de sodium. On filtre le précipité de couleur blanche et on le lave avec une petite quantité d'eau froide; on obtient 3,1 g (rendement : 44,5%) de 2',3l-isopropylidène-5,-/~(N-éthyl)-carboxamide_7 fondant à 225-10 227°C. P.£ : 0,72 (gel de silice; système : n-butanol/HgO/ÏÎH^OH, 86:14:5). L'ami de est mélangé avcc 80 ml d'HCl N et maintenu à 65°C pendant 45 m,. On refroidit la solution acide et on l'al-calinise par BfaHCO^. 'va. évapore ensuite le mélange à sec sous vide et oh recristallise le résidu à deux reprises dans l'éthanol 15 absolu et finalement dans l'eau. Le produit cristallin blanc est séché sous vide pendant 2 jours sur ^2^5 ® 70-78°C; on obtient 0,9 g (rendement : 32 %) d'adénosine-5'-/~(N-éthyl)-carboxamide_7 fondant lentement à 136-172JC, se resolidifiant à 148-150QC et fondant finalement à 246-247°C (fusion nette). 26°C 20 Z~aJ7 D : -163 (c : 0,92 dans HC1 N); R^: 0,51 (gel de silice, système n-butanol/B^O/HH^OH, 86:14:0,5); spectre de résonance magnétique nucléaire (deutéro-sulfoxyde de diméthyle) maxima (en ppm) à 5,6 (2'-OH, 3'-OH), 7,4 (6C-NH2); 8,8 (CONH); 3,2 (CŒ^CHj). L'analyse élémentaire et le spectre de résonance 25 magnétique nucléaire confirment l'identité du composé. Les composés selon l'invention peuvent être mis sous des formes de doisages pharmaceutiques appropriées telles que des comprimés, des capsules, des pilules et les formes analogues, à libération immédiate ou retardée, par combinaison avec des véhi-30 cules ou diluants pharmaceutiques, selon des techniques bien connues. Ces formes de dosages peuvent contenir des excipients, des liants, des charges, des substances aromatisantes et des agents édulcorants ou d'autres constituants inertes du point de vue thérapeutique mais nécessaires pour la préparation 35 de la forme pharmaceutique voulue. Des préparations destinées à l'administration parentérale peuvent consister en solutions, suspensions ou émulsions stériles, aqueuses ou non aqueuses, d'un type bien connu. 72 09349 7 2130364 15 20 25 REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule : NH' IL N. -N 0 n R-J K> > & ou NR1R2, r'' et R^ étant OH OH dans laquelle R représente NHg, NHR' choisis dans le groupe formé par les radicaux alkyle inférieur, halogénoalkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, cycloalkyle de Cj à .Cr, ( cycloalkyle de à C^) -alkyle inférieur, alkényle inférieur, halogénoalkényle inférieur, alkynyle inférieur, halogénoalkynyle inférieur, ou alkoxyalkyle inférieur. 10 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce eurs. 1'adénosine-5'- 1 2 que S et R sont des radicaux alkyle inférieurs. 11adénosine-51- jTN-11adénosine-5'-1 ' adénosine-5 ' - (N- 3. Composé selon la revendication 1 : carboxamide. 4. Composé selon la revendication 1 méthyl )-carboxami de_7 . 5. Composé selon la revendication 1 diméthyl ) -carboxami de_7. 6. Composé selon la revendication 1 éthyl)-carboxami de. 7. A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment pour le traitement des désordres cardio-vasculaires, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 8. Compositions thérapeutiques contenant, comme constituant actif, l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 9. Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 8.