Brevet FR2124170A1 — publié le 19720922

La présente invention concerne des dérivés fluorés d'aralcoylamines. Plus particulièrement, elle concerne des perfluoroalcoylaralcoylamines contenant un noyau homocyclique ou hétérocyclique supplémentaire et les dérivés N-substitués correspondants comme les dérivés N-alcoyle et N,N-dialcoyle de ces composés. L'invention concerne aussi des procédés nouveaux et des produit s intermédiaires nouveaux utilisés dans la préparation des nouvelles perfluoroalcoylaralcoylamines, des compositions pharmaceutiques à base des nouvelles aralcoylamines et des procédés pour traiter ou prévenir l'arythmie cardiaque en utilisant les composés nouveaux et/ou des préparations pharmaceutiques contenant ces composés, comme décrit ci-apres. Les composés nouveaux de la présente invention sont des perfluoroalcanes disubstitués en position terminale dans lesquels l'un des deux substituants aux positions terminales est un noyau aromatique ayant au moins l'un de ses atomes d'hydrogène remplacé par un radical aminoalcoyle à chaine droite ou ramifiée ou un radical amino-hétérocyclique et dans lesquels l'autre substituant en position terminale est un noyau homocyclique ou hétérocyclique choisi parmi les substituants aryle, aryle substitué , hétérocycliques et hétérocycliques substitués.Les composés de la présente invention sont représentés structuralement comme suit où n est un nombre entier allant de 2 à 4 inclusivement; A est un noyau homo-cyclique ou éthéro-cyclique, substitué ou non, con-tenant 5 à 6 atomes, tel qu'un noyau aromatique, un noyau hétéroaromatique ou un noyau aromatique ou éthéro-aromatique partiellement ou totalement réduit ; et B est une chaîne latérale aliphatique ou hétéro-cyclique, droite ou ramifiée, à substitution amino, conte nant l à 8 atomes de carbone, qui est reliée au noyau benzénoide par une ou plusieurs liaisons carbone-carbone. Une famille préférée de composés selon l'invention est constituée par les aminoalcoylarylperfluoroaîcanes représentés par la formule de structure suivante où n est un nombre entier allant de 2 à 4- inclusivement; m est un nombre entier allant de 1 à 4 inclusivement; un ou plusieurs des atomes d'hydrogène des groupes méthylène (CH2) peuvent être remplacés par un substituant alcoyle inférieur (1 à 4 atomes de carbone);R2 et R3 sont identiques ou différents et représentent l'hydrogène, un groupe alcoyle (de préférence de 1 à 6 atomes de carbone), alcényle ou alcynyle et peuvent être reliés ensemble ou, en variante, peuvent être liés au noyau aromatique ou à l'un des substituants méthylène reliant le noyau aromatique et le radical d'amine pour former un noyau hétérocyclique ayant de 5 à 6 atomes de carbone comme un noyau imidazolinyle, pipéridyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle ou (alcoyl inférieur)pipérazinyle et A est un groupe aryle, spécialement phényle ou phényle substitué, aromatique hétérocyclique ou un dérivé partiellement ou complètement réduit des précédents. Sont inclus aussi dans le cadre général de la présente invention, les dérivés des composés ayant la formule ci-dessus dans lesquels un ou plusieurs des noyaux aryl-hétérocycliques ou un des dérivés réduits sont encore substitués. Un groupe préféré de tels composés comprend les dérivés dans lesquels un ou plusieurs des atomes d'hydrogène du noyau phényle et/ou un ou plusieurs des atomes d'hydrogène du noyau représenté par A sont remplacés par des substituants choisis parmi l'hydrogène, un groupe alcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupe alcényle ayant jusqu'a' 6 atomes de carbone, un groupe perfluoroalcoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un radical phényle ou phényle substitué, un groupe acyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe perfluoroacyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe amino, un groupe alcoylemino ayant jusqu 'a' 4 atomes de carbone, un groupe alcoylaminoalcoyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, un groupe dialcoylamino ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, un groupe dialcoylaminoalcoyle ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, un groupe acylamino ayant jusqu'a' 4 atomes de carbone1 un groupe perfluoroacylamino ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe-alcoylsulfonylamino ayant jusqu 4 atomes de carbone, un halogène (fluor, chlore, brome ou iode), un groupe hydroxyle, un groupe alcoxyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe perfluoroalcoxyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, cyano, carboxy,carbamoyle, un groupe alcoylcarbamoyle ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, un groupe dialcoylcarbamoyle ayant jusqu'à 9 atomes de carbone, un groupe carbalcoxy ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, mercapto, un groupe alcoylmercapto ayant jusqu'à 4 atomes- de carbone, un groupe perfluoroalcoylmercapto ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe alcoylsulfonyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe perfluoroalcoylsulfonyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, sulfamoyle, un groupe alcoylsulfamoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un groupe dialcoylsulfamoyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone. Il peut y avoir plus d'un de ces substituants sur chaque noyau. Un groupe spécialement préféré de composés compris dans le cadre général de la présente invention est représenté par la formule ou les dérivés de ces composés dans lesquels un ou plusieurs des atomes d'hydrogène de groupes méthylène (CH2) sont remplacés par un substituant alcoyle inférieur (ayant de 1 à 4 atomes de carbone), où R2 et R3 représentent de l'hydrogène, un groupe alcoyle (de préférence de 1 à 6 atomes de carbone), alcényle, alcynyle et peuvent être reliés ensemble par un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre pour former un noyau hétérocyclique ayant ae 5 à 6 atomes (tel que 1-pipéridyle, 1-pyrrolidinyle, 4-mor pholinyle, 4-thiomorpholinyle ou 1-(alcoyle inférieur-4-pipérazinyle). Des exemples des composés compris dans le cadre général de l'invention sont la 2-(2-phényl-1,1,2,2-tétrafluoroéthyl)- benzylamine, l'a-méthyl-2-(2-phényl-1,1,2,2-tétrafluoroéthyl)- benzylamine, l'ä,a-aiméthyl-4-(2-phényl-1,ffl,2,2-tétrafluoro- éthyl)benzylamine, l'a-méthyl-4-(2-phényl-1,1,2,2-tétrafluoro- éthyl)benzylamine, les amines secondaires correspondantes comme, par exemple, les dérivés N-méthyle, N-éthyle, N-propyle, N-allyle, N-propargyle, N-isopropyle, N-butyle, N-t-butyle, N-amyle et N-acyle des composés précédents, ainsi que les dérivés N,N disubstitués correspondants, spécialement les dérivés N,N-dialcoyle. Les composés représentés ci-dessus, sous la forme de leur base libre ou sous la forme d'un sel, possèdent des propriétés pharmacologiques utiles. En particulier, on a trouvé qu'ils possèdent une activité anti-arythmique. On a trouvé que l'administration de composés de la présente invention, représentés dans la formule ci-dessus, a pour résultat la prévention de l'arythmie chez des animaux dans des conditions qui ordinairement provoquent une arythmie chez l'animal pendant 100 % du temps. On a trouvé aussi que l'administration des composés de la présente invention arrête une arythmie existante chez l'animal traité et provoque un rétablissement du rythme cardiaque normal. Comme agents anti-arythmiques, ces composés peuvent être administrés par voie orale ou parentérale. les compositions pour administration peuvent être préparées d'une manière classique, en utilisant des véhicules et excipients pharmaceutiques classiques. les sels d'addition d'acides non toxiques utiles comme constituants dans les compositions envisagées par la présente invention sont des sels formés par la réaction d'une quantité équivalente de l'amine de la formule ci-dessus et d'un acide qui est pharmacologiquement acceptable aux doses envisagées. Des sels des composés ci-dessus qui sont utiles sont des sels de l'amine avec l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide méthane suifonique, l'acide iséthionique, l'acide fumarique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide lactique, l'acide gluconique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide tartrique, etc. Les sels des composés de la présente invention sont préparés pour des raisons de commodité dans la préparation de compositions pharmaceutiques. L'action pharmacologique des sels est considérée comme étant la même que celle de la quantité chir- quement équivalente des bases. Les doses journalières sont basées sur le poids total du corps de l'animal d'expérimentation et varient entre 1,00 et 100,00 mg environ par kg. Ainsi, une dose unitaire pour administration quatre fois par oour est comprise entre 2,5 mg et 250 mg pour un chien de 10 kg et une dose journalière totale pour un chien de 10 kg variera entre 10 mg et 1000 mg environ. Pour des animaux plus gros, on utilisera des doses proportionnelles, basées sur le poids de l'animal. Des présentations appropriées envisagées pour l'administration des compositions utilisées dans le procédé de l'invention sont åes comprimés, des capsules (qui peuvent être prévues commodément pour une libération immédiate ou retardée), des sirops, des élixirs, des solutions parentérales, etc.Ces présentations contiennent de préférence par unité un ou plusieurs multiples de l'unité posologique désirée en combinaison avec le diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable nécessaire pour préparer l'unité posologique. Les composés représentés par les formules développées ci-dessus peuvent être préparés comme illustré ci-après. Schéma I des réactions successives Cette étape peut comprendre une technique d'homologation comportant la transformation du substituant cyano par la séquence classique d'hydrolyse donnant le dérivé carboxylé correspondant, de réducti.on par l'hydrure de lithium et d'aluminium en .CH20H, de transformation en CH2X (où X = halogène ou sulfonyloxy) et de traitement par l'ion cyanure pour produire l'homologue immédiatement supérieur. Dans les équations de réaction ci-dessus R1 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur (de préférence dè 1 à 5 atomes de carbone) ou un groupe alcoyle inférieur aminé; R2 et R3 peuvent être identiques ou différents et représentent l'hydrogène, un groupe alcoyle (de préférence de 1 à 6 atomes de carbone), aralcoyle (de préférence benzyle ou phénéthyle), alcényle, alcynyle et peuvent être reliés ensemble ou liés à l'un des atomes de carbone des groupes méthylène reliant le substituant amine et le noyau phényle ou reliés par un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre pour former un noyau hétérocyclique ayant de 5 à 6 atomes (comme imidazolinyle, pipéridyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle ou (alcoyl inférieur)pipérazinyle;; X et X' sont choisis parmi l'hydrogène, des halogènes (chlore ou fluor), des groupes alcoyle (de préférence ayant de 1 à 6 atomes de carbone), alcoxy (de préférence ayant de 1 à 5 atomes de carbone), perfluoroalcoyle (par exemple tri fluorométhyle), alcoylmercapto (de préférence ayant de 1 à 6 atomes de carbone), alcoylsulfonyle (de préférence ayant de 1 à 6 atomes de carbone) et dialcoylsulfamoyle (de préférence ayant de 2 à 8 atomes de carbone); Haî est un halogène choisi parmi le brome ou l'iode; n est un nombre entier choisi parmi 2 et 3; m est un nombre entier choisi parmi les nombres de 1 à 4 inclusivement; Alc est un groupe alcoyle (de préférence alcoyle inférIeur ayant de 1 à 4 atomes de carbone); et A est un noyau aromatique tel que phényle, un noyau cycloaliphatique, un noyau hétérocyclique-aromatique ayant 5 ou 6 atomes ou un noyau hétérocyclique partiellement réduit ou complètement réduit comprenant de préférence ceux de pyridine, de pyrimidine, de thiazole, de thiophène, d'imidazole, d'oxazole et leurs dérivés partiellement ou complètement hydrogénés. belon le procédé de la présente invention, la di- ou tricêtone qu'on appelle Composé I est traitée par le tétrafluorure de soufre de façon que le composé dicéto ou tricéto soit transformé en composé diarylperfluoroalcoyle correspondant, par exemple le 2-bromo-a,a,a',a'-tétrafluorobibenzyle ou le 1-(2-bromophényl)-1 ,1 ,2,2 ,3,3-hexafluoro-3-phénylpropane. Cette transformation du composé perfluoro est de préférence effectuée à des températures élevées en mélangeant la di- ou tricétone avec un excès de tétrafluorure de soufre et des quantités catalytiques d'un acide de Lewis comme l'acide fluorhydrique, le trifluorure de bore, etc. le tétrafluorure de soufre utilisé dans la réaction est purifié avant addition au mélange de réaction en étant secoué en contact avec une petite quantité de mercure ou on peut ajouter le mercure directement au mélange réactionnel. La quantité de mercure utilisée. n'est pas critique, mais on préfère utiliser au moins environ 1 gramme de mercure par 100 grammes de tétrafluorure de soufre pour éliminer les impuretés indésirables comme le chlorure de soufre. De préférence, le tétrafluorure de soufre est traité in situ par l'addition directe de mercure au mélange contenant du tétrafluorure de soufre et de la di- ou tricétone. La température du mélange réactionnel n'est pas critique, mais elle est de préférence maintenue entre 5000 et 2000 C. On obtient facilement le composé perfluoré à partir du mélange de réaction par extraction à l'aide de solvants comme le benzène, le toluène, le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc, et évaporation du solvant pour donner le composé comme matière solide résiduelle. Le phénylperfluoroalcoylbromobenzène ainsi obtenu est transformé en benzonitrile substitué d'une manière correspondante par réaction au composé substitué avec un cyanure de métal comme le cyanure cuivreux et des solvants non hydroxylés anhydres appropriés comme l'acétonitrile, le diméthylformamide, la quinoléine ou la pyridine pour produire le benzonitrile cor respondant.Le solvant préféré est de la quinoléine contenant une petite quantité de diméthylformamide. La température à laquelle la réaction est conduite n'est pas critique, mais on préfère utiliser des températures élevées comprises entre 100 et 2000 C. On recueille facilement le produit désiré en utilisant des techniques classiques pour éliminer les sels de métaux qui précipitent du mélange de réaction, avec ensuite filtration, évaporation du solvant, si on le désire, suivie d'une cristallisation. Le phénylperfluoroalcoylbenzonitrile ainsi obtenu est ensuite réduit pour produire la benzylamine correspondante, par exemple la 2-(2-phényl-1 Il ,2,2-tétrafluoroéthyl) ou 4-(3-phényl 1,1,2,2,3,3-hexafluoropropyl)benzylamine. La réaction est effectuée facilement par mise en contact du benzonitrile avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium en présence d'un solvant organique inerte approprié comme le tétrahydrofuranne, l'éther ou d'autres solvants utilisés de manière classique avec l'hydrure de lithium et d'aluminium. De préférence, cette réduction est conduite en présence de chlorure d'aluminium et d'un éther compatible avec le chlorure d'aluminium comme solvant.La température à laquelle la réduction est effectuée n'est pas critique, mais on préfère utiliser les températures ambiantes etdes températures de 0 C à 500C sont satisfaisantes. On recueille facilement la benzylamine résultante en utilisant des techniques classiques. Pour préparer des homologues supérieurs de la benzyl amine, on transforme le produit intermédiaire nitrile phénylperfluoroalcoylarylique en utilisant des méthodes classiques de réaction pour produire les composés désirés. Ainsi, le phénylperfluoroalcoylbenzonitrile intermédiaire est hydrolysé pour donner l'acide benzolque correspondant. L'acide ainsi obtenu est ensuite réduit à 1' aide d'hydrure de lithium et d'aluminium pour produire l'alcool benzylique correspondant qui est recueilli selon des techniques classiques et traité par un acide halogénhydrique comme l'acide bromhydrique aqueux pour produire l'halogénure de benzyle correspondant.Le produit ainsi obtenu est purifié par utilisation de techniques classiques et soumis à un traitement par le cyanure de potassium de façon à compléter la transformation du benzonitrile de départ en l'homologue immédiater.ent supérieur, le phénylperfluoroalcoyl phénylacétonitrile. Le M-(phénylperfluoroalcoylbenzyl)formamide correspondant (V) ou ses homologues supérieurs dans lesquels R1 est l'hydrogène, sont préparés par formylation de l'aralcoylamine, par exemple de la benzylamine (IV) en utilisant des conditions et des réactifs classiques comme l'acide formique ou ses esters. Le dérivé formamide résultant peut être recueilli d'une manière classique. La N,N-diméthylamine (VI), où R2 et R3 représentent chacun un groupe méthyle, est préparée facilement par le traitement de l'amine primaire (V) par le formaldéhyde et l'acide formique selon la modification connue d'Escheweiler-Clarke à la réaction de leuckart. On recueille la- N,N-diméthylamine d'une manière classique. La N-méthylaralcoylamine, par exemple la Nméthylbenzylamine, représentée par (VII ) où Alc est un groupe méthyle, peut être préparée par réduction du N-(phénylperfluoroalcoylbenzyl)formamide correspondant (V) ou par mono-désalcoylation de la N,N-diméthylamine correspondante (VI) où R2 et R3 représentent chacun un groupe méthyle.On effectue la réduction du dérivé formamidométhyle en utilisant de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans les conditions spécifiées ci-dessus pour effectuer la réduction du benzonitrile correspondant (III). De même, la désalcoylation de la N,-diméthylamine (VI) peut être effectuée d'une manière connue comme par traitement par le bromure de cyanogène suivi d'une hydrolyse du cyanamide intermédiaire ou par traitement par un halogénoformiate suivi d'une hydrolyse du produit intermédiaire uréthane résultant. Dans chaque cas, on peut recueillir le composé désiré en utilisant des techniques classiques. Les N-(alcoyl inférieur)amines et les N,N-di(alcoyl in férieurssamines correspondant aux composés (VII) et (VI), respectivement, sont préparées aussi à partir de l'amine primaire correspondante (1V) par des réactions analogues. Ainsi, l'amine primaire (IV) est traitée par un halogénure ou anhydride d'acide aliphatique inférieur ayant de 2 à 5 atomes de carbone, par exemple le chlorure d'acétyle, l'anhydride acétique, le chlorure de propionyle, le chlorure de butyryle ou le chlorure de valé ryle pour produire le N-alcanoylamide correspondant à (V) comme, par exemple, le N-acétyl, N-propionyl, N-butyryl ou N-valérylamide.L'amide ainsi obtenu est réduit en la N-(alcoyle inférieur)benzylamine correspondante (VI) par réduction de la manière décrite pour le benzonitrile correspondant (III), c'est-àdire par réduction à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium. Les amines secondaires (VIT) produites de cette manière sont les dérivés N-(alcoyle inférieur) de 2-(phénylperfluoroalcoyl)benzylamines comme, par exemple, les dérivés N-éthyle, N-propyle, N-butyle et N-amyle. Les amines tertiaires correspondantes (VI), les dérivés N,N-(di(alcoyle inférieur), sont préparées à partir des amines secondaires en répétant le procédé utilisé dans la préparation des amines secondaires. Ainsi, les amides des amines secondaires sont préparés et réduits par l'hydrure de lithium et d'aluminium pour produire les amines tertiaires correspondantes, comme par exemple les dérivés N,N-diéthyle, N-éthyle-Nméthyle, N,N-dipropyle, N,N-dibutyle et N,N-diamyle correspon dants devphénylperfluoroalcoyl-benzylamines substituées et non substituées. Selon un autre procédé pour la préparation des composés de formule (VI), où représente un groupe 1-pyrrolidinyle, 1-pipéridyle, 4-morpholinyle, 4-thiomorpholinyle ou 1 (alcoyle inférieur)-4-pipérazinyle, l'amine primaire (IV) est condensée avec un composé a,-dihalogéno comme le bromure de tétraméthylène, le bromure de pentaméthylène, l'éther ss,ss'-di- chlorodiéthylique, le sulfure de ss,ss'-dichlorodiéthyle ou une N-alcoyl-ss,t'-dichlorodiéthylamine. Selon un autre procédé encore pour la préparation des produits benzylamines primaires, secondaires et tertiaires de la présente invention, un composé diarylperfluoroalcoyle bromé ou iodé (II) est transformé par le procédé illustré ci-dessous. Schéma II des réactions successives Procédé en variante pour la préparation de produits benzylamines primaires, secondaires ou tertiaires correspondant à (IV), (VI) ou (VII) où Hal, n, R2, R3, X et X' ont la signification indiquée précédemment. Ainsi, le composé diarylperfluoroalcoyle bromé ou iodé (II) est traité à l'aide de magnésium dans des conditions anhydres pour former le réactif de Grignard (IIA) qui, à son tour, est traité par l'anhydride carbonique, après quoi on effectue une hydrolyse acide pour produire l'acide carboxylique correspondant (IIB) dans lequel le substituant bromo ou iodo est remplacé par un groupe carboxyle.L'acide ainsi obtenu est ensuite réduit à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium pour produire l'alcool benzylique correspondant (IIC) qui est recueilli selon des techniques classiques et traité par un halogénure d'acide comme le chlorure de thionyle, le bromure de thionyle, etc, pour produire le composé halogénure de benzyle correspondant (II) qui, par réaction avec l'ammoniac ou une amine, produit l'amine primaire, secondaire ou tertiaire correspondante (IIE) qu'on recueille en utilisant des techniques classiques.De cette manière, on produit, en plus des dérivés N-alcoyle et N,N-dialcoyle des phénylperfluoroalcoylbenzylamines substituées et non substituées ou de leurs homologues supérieurs comme énuméré ci-dessus, les composés correspondants dans lesquels l'azote de l'amine fait partie d'un noyau hétérocyclique comme un noyau pipéridyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle ou 1-(alcoyl inférieur)-4-pipérazinyle. En variante, on prépare l'halogénure de benzyle (IID) à partir de composés tétrafluorobibenzyle alcoylés, par exemple ie 2,3-diméthyl-x,a,a',a'-tétrafluorobibenzyle, par bromation sélective du substituant alcoyle en utilisant la quantité molaire appropriée d'un N-bromo-imide, par exemple le N-bromosuccinimide, pour produire le bromure de benzyle substitué désiré. Il peut y avoir un seul ou plusieurs substituants alcoyles présents dans le noyau aromatique et, grâce au choix de la quan tité molaire appropriée du N-bromo-amide, le composé produit aura un ou plusieurs des substituants alcoyles substitués par le brome avec production résultante du composé bromure de benzyle désiré.Le substituant brome est ensuite remplacé par la fonction amine désirée par l'une quelconque d'un certain nombre de techniques connues pour transformer les bromures de benzyle en la benzylamine ou l'amine substituée correspondante. Ainsi, le composé bromure de benzyle obtenu est mis en contact avec l'hexa méthylène-tétramine pour produire le composé bromure d'hexaminium correspondant qui par réaction avec l'acide chlorhydrique concentré donne la benzylamine désirée. En variante, on fait réagir le composé bromure de benzyle avec du phtalimide de potassium pour produire le drivé de phtalimide correspondant qui par hydrolyse acide ou par réaction avec l'hydrazine donne la benzylamine désirée. Les perfluoroalcoylaralcoylamines dans lesquelles l'azote de l'amine est fixé sur une chaîne latérale aliphatique de chaîne ramifiée sont préparées facilement par la réaction du nitrile III substitué de façon appropriée avec un halogénure d'(alcoyle inférieur)magnésium, par exemple le bromure de méthylmagnésium, pour produire une imine intermédiaire, suivie d'une réduction par l'hydrure de lithium et d'aluminium de l'imine pour produire l'amine primaire à chaîne ramifiée correspondante dans laquelle le substituant alcoyle est fixé sur l'atome de carbone immédiatement adjacent au substituant amino.Par exemple, quand le 2-(a,a,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)benzonitrile est traité à son tour par le bromure de méthylmagnésium pour produire la cétimine intermédiaire avec ensuite réduction par l'hydrure de lithium et d'aluminium, le produit obtenu est une a-méthyl-2- (a,a,ss,ss-tetrafluorophénéthyl)benzylamine. Quand le benzonitrile de départ est remplacé par le 2-(a,a,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)- phénylacétonitrile homologue, les produits obtenus après la formation de la cétimine avec le réactif de Grignard approprié et la réduction par l'hydrure de lithium et d'aluminium sont respectivement les dérivés a-méthyle, a-éthyle et a-propyle de la 2-(a,a,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)phénéthylamine. Dans un autre procédé de préparation de telles a-alcoylbenzylamines, le benzonitrile III est transformé par réaction avec un réactif de Grignard du type alcoyle inférieur, par exemple le bromure de méthyl-, d'éthyl-, de propyl- ou de butylmagnésium, de façon à donner le produit d'addition de Grignard et ensuite une hydrolyse acide donne le composé 4'-(a,a,ss ,ss- tétrafluorophénéthyl)-acétophénone. Le composé acétophénone est ensuite transformé d'une manière classique en 1 'oxime corres pondante qui à son tour est hydrogéne catalytiquement pour produire 1 'a-alcoyl-benzylamine désirée. En plus des &alpha;-alcoyl-2-(&alpha;, &alpha;, ss,ss-tétrafluorophénéthyl)- phénéthylamines, les composés a,a-disubstitués correspondants, c'est-à-dire les composés dialcoylés sont préparés parties procédés partant d'un composé diarylperfluoroalcoyle bromé ou iodé II ci-dessus dans lequel Hal est le brome ou l'iode.Les composés préparés selon les procédés précédents sont, par exemple, les a,a-diméthyl, a,a-diéthyl, a,a-dipropyl, a-méthyl-a-éthyl, a méthyl-propyl, a-éthyl-a-propyl, a-méthyl-a-butyl et a-méthyl &alpha;-isopropyl (&alpha;, &alpha;, ss,ss-tétrafluorophénéthyl) benzylamines. Leurs dérivés N-alcoyl ou N,N-dialcoyle correspondants, par exemple les dérivés N-méthyle, N-éthyle, N-propyle, N-butyle, N,N-diméthyle, N ,N-diéthyle, N,N-dipropyle, N-méthyl-N-éthyle, N-méthyl-N-propyle, N-méthyl-N-butyle et N-éthyl-N-propyle sont préparés par les techniques décrites dans les pages précédentes pour transformer la benzylamine en dérivés N-alcoyle ou N,Ndialcoyle correspondants. Dans le procédé illustré ci-après pour préparer les a,a-dialcoyl-benzylamines, un composé 3- ou 4-bromo-diaryl perfluoroalcoyle est traité par le magnésium dans des conditions anhydres pour former le réactif de Grignard IIA1 qui à son tour est traité par une cétone aliphatique comme l'acétone, la diéthylcétone, la di-N-propylcétone ou une cétone mixte comme, par exemple, la méthyléthylcétone, la méthylpropylcétone, la méthylbutylcétone, l'éthylpropylcétone et la méthylisopropylcétone pour produire après hydrolyse l'alcool benzylique correspondant IIA2 contenant des substituants alcoyle fixés sur le carbone "carbinol" de l'alcool benzylique.En variante, la 3'- ou 4'-perfluoro alcoylphényl-acétophénone est traitée par un réactif de Grignard du type alcoyle inférieur pour produire après hydrolyse l'alcool a,a-dialcoyl-benzylique. En variante, le réactif de Grignard lIA1 est carbonaté pour produire après hydrolyse l'acide benzoïque correspondant. Cet acide est estérifié et traité par un réactif de Grignard du type alcoyle inférieur pour produire après hydrolyse l'alcool a,a-dialcoylbenzylique. Cet alcool tertiaire est ensuite utilisé dans une réaction de Ritter qui comporte le traitement de l'alcool tertiaire par un cyanure de métal alcalin dans l'acide sulfurique ou l'acide méthanesulfonique avec production résultante du composé benzylformamide correspondant IIA3 qui par hydrolyse acide produit l'a,a-dialcoyl-benzylamine désirée. Les di- et tricétones utilisées comme matières de départ dans le procédé décrit sont préparées facilement à partir de matières connues. Ainsi, on prépare facilement les composés diaryl-dicéto en condensant initialement le bromobenzonitrile substitué de façon appropriée avec un halogénure de benzylmagnésium pour produire la bromophénylbenzyl-cétimine correspondante et en effectuant ensuite une hydrolyse dans des conditions acides pour produire un composé bromo-acétophénone. En variante, on prépare les composés diarl-dicéto en condensant initialement le benzonitrile substitué de façon appropriée ou un nitrile d'un composé hétérocyclique substitué de façon appropriée avec un halogénure de benzylmagnésium contenant un substituant bromo supplémentaire fixé sur le noyau phényle de lthalogénure de benzylmagnésium pour produire la bromo- phénylbenzyl-cétimine ou la cétimine bromophényl-hétérocyclique correspondante et en effectuant ensuite une hydrolyse dans des conditions acides pour produire un composé phénylacétophénone ou phénacyl-hétérocyclique. Comme indiqué précédernment, la portion hétérocyclique de la molécule comporte un noyau aromatique hétérocyclique de 5 ou 6 atomes choisi parmi ceux de pyrimidine, de thiazole, de thiophene, d'imidazole et d'oxazole. Le composé bromophenylacétophénone ou bromophénacylhétérocyclique ainsi obtenu est ensuite traité par un agent oxydant doux, comme l'acide sélénieux, pour produire un composé du type benzile bromé. La réaction d'oxydation est conduite dans un milieu aqueux contenant un solvant pour la bromophénylacétophénone. Le solvant est de préférence un solvant qui est au moins partiellement miscible avec l'eau. Des exemples typiques sont le dioxanne, l'acide acétique ou des alcools aliphatiques inférieurs. La température à laquelle la réaction est conduite n'est pas critique, mais on préfère utiliser des températures élevées comprises entre 50 et 150 C environ.On recueille facilement le produit désiré en utilisant des techniques classiques comme par extraction par des solvants non miscibles avec l'eau. On préfère des solvants comprenant le benzène, le xylène, le toluène et les solvants du même genre. La transformation précédente est illustrée par le schéma suivant de réactions successives. Schéma III de réactions successives PREPARhTIOI; DE LA DICETONE DE DEPART Dans les formules ci-dessus, Hal, X et X' ont la signification indiquée précédemment. La diarylpropanetrione correspondante comprise dans la formule du schéma I de réactions successives est préparée selon le procédé de la présente invention comme illustré par le schéma suivant de réactions successives. Schéma IV de réactions successives PREPARATION DE LA TRICETONE DE DEPART où Hal, Alc, X et X' ont la signification indiquée précédemment. Ainsi, un benzaldéhyde substitué de façon appropriée est condensé avec une acétophénone bromée ou iodée en présence d'un agent de condensation acide-ou alcalin pour produire comme premier produit intermédiaire une benzal-acétophénone substituée (A) qui est isolée selon des te-chniques classiques et traitée dans un solvant approprié par une quantité équimolaire de brome pour produire le dibromure de benzal-acétophénone correspondant (B) qui est isolé par des techniques classiques. Le dibromure est ensuite traité par un excès d'un alcoolate de métal alcalin, comme le méthylate de sodium, pour produire un énoléther d'alcoyle inférieur du composé dibenzoyl-méthane correspondant (C). L'énol-éther est ensuite hydrolysé dans des conditions acides pour produire le composé dibenzoyl-méthane correspondant (D).Le composé dibenzoyl-r:léthane est ensuite traité par au moins deux équivalents molaires de brome pour produire le composé dibenzoyldibromométhane correspondant (E). Le composé dibromé est ensuite traité par l'acétate de sodium et l'acide acétique glacial pour remplacer les substituants bromo par des substituants acétoxy et le composé résultant est hydrolysé à l'aide d'eau pour donner le composé monohydrate de diarylpropanetrione désiré (F), qui est transformé par chauffage sous vide pour effectuerûne déshydratation et produire la propane-trione désirée utilisée comme matière de départ dans la préparation des composés perfluoroalcoyles de la présente invention (I). Quand le composé benzaldéhyde de départ est remplacé par un aldéhyde hétérocyclique comme le thiophène-2-aldéhyde, le produit obtenu est un composé 1~aryl-3-hétérocyclique~propane~ trione. Les 2, 3 ou 4-bromobenzonitriles ou nitriles hétérocycliques de départ contenant des substituants X dans le noyau aromatique ou hétéro-aromatique sont des composés connus ou peuvent; être préparés à partir des acides benzoïques ou carboxyliques hétérocycliques correspondants par transformation de l'acide en l'amide correspondant et déshydratation de l'amide pour former le nitrile désiré. L'halogénure de benzylmagnésium substitué est préparé facilement aussi à partir de l'halogénure de benzyle correspondant en utilisant des techniques classiques de préparation. Exemple 1 2'-bromo-2-phénslacétophénone Une solution de 2-bromobenzonitrile, 12,0 g (0,066 mole) dans 80 cm3 d'éther absolu est ajoutée goutte à goutte à une solution agitée de chlorure de benzylmagnésium préparée à partir de 0,42 g (0,264 atome-gramme) de tournure de magnésium et de 33,42 g (0,264 mole) de chlorure de benzyle dans 140 cm3 d'éther absolu dans une atmosphère d'azote. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 7 heures et abandonné à lui-même pendant toute une nuit. Après refroidissement dans un bain de glace, le produit d'addition est hydrolysé par l'addition goutte à goutte de 100 cm3 d'acide citrique 0,5 M. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est traitée de nouveau par extraction par plusieurs portions de benzène froid. Les couches organiques combinées sont traitées par extraction par environ 100 cmf d'acide chlorhydrique 6 N glacé en plusieurs portions. Après refroidissement des extraits acides combinés dans un bain de glace pendant plusieurs heures, le précipité de chlorhydrate de 2-bromophénylbenzyl-cétimine est recueilli, lavé à l'aide de 15 % d'éthanol dans de l'éther, puis à l'éther absolu. Après un court séchage à l'air, le sel est recristallisé à partir d'un mélange froid de méthanol et d'éther, point de fusion 176-181 C. Le chlorhydrate de cétimine, en suspension dans 25 cm3 d'acide chlorhydrique 3N, est chauffé au bain-arie bouillant pendant 1 heure 1/2. Le produit se sépare sous la forme d'une huile et est extrait dans du benzène. L'évaporation de l'extrait benzénique lavé et séché donne le produit huileux jaune, ND25,5 = 1,6050. Analyse : Calculé pour C14H11BrO : C 61,11; H 4,03; Br 29,04 Trouvé : C 61,17; H 3,97; Br 28,99. Exemple 2 2-bromobenzile De la 2'-bromo-2-phénylacétophénone, 5,2 g (0,0189 mole), 2,68 g (0,02C8 mole) d'acide sélénieux, 15 cm3 de p-dioxanne et 3,6 cm3 d'eau sont agité avec chauffage au reflux pendant 18 heures. La solution surnageante à deux phases est évacuée et le précipité résiduel de sélénium est lavé au benzène. La solution et les liquides de lavage combinés sont concentrés à un petit volume sous pression réduite et le résidu est partagé entre du benzène et de l'eau. L'évaporation sous pression réduite de l'extrait benzénique lavé et séché laisse le produit huileux jaune. Un échantillon est caractérisé par transformation en dérivé cristallin correspondant, la 2-phényl-3-(2-bromophényl)quinoxaline. Du 2-bromobenzile, 0,58 g (0,002 mole) et de l'o phénylènediamine, 0,24 g (0,0022 mole), sont chauffés au reflux dans 10 cm3 d'éthanol absolu pendant 3 heures. L'évaporation du solvant sous pression réduite et la cristallisation du résidu à partir d'éthanol à 95 % laissent un produit cristallin, point de fusion 131-132,500. Un échantillon pour analyse fond à 133134,5 C après des recristallisations répétées. à partir d'éthanol à 95 So. Analyse Calculé pour C20H13NrN2 : : C 66,51; H 3,63; N 7,76 Trouvé : C 65,45; H 3,55; N 7,63. Exemple 3 2-bromo-&alpha;, &alpha;, &alpha;', &alpha;'-tétrafluorobibenzyle Du 2-bromobenzyle, 2,6 g (0,009 mole), en même temps que 33 g de tétrafluorure de soufre, 2 g de mercure et une trace d'acide fluorhydrique, est introduit dans un autoclave en acier inoxydable et secoué pendant 30 minutes à la température ambiante, 2 heures à 1000, 2 heures à 120 C et 6 heures à 1400C. Après refroidissement du récipient et évacuation des gaz, le mé- lange est dissous dans du benzène, séparé du mercure et filtré à travers de la terre d'infusoires. L'évaporation du benzène du filtrat sous pression réduite laisse le produit sous ia forme d'une matière solide brune. La sublimation à 85-950C sous 0,1 mm donne des cristaux blancs, point de fusion 54-550C. Un échantillon pour analyse est resublimé. Analyse Calculé pour C14H9BrF4 : C 50,49; H 2,72; Br 24,00 Trouvé : C 50,87; H 2,94; Br 23,33. Exemple 4 2-(&alpha;, &alpha;, ss,ss-tétrafluorophénéthyl) benzonitrile Un mélange de 3,33 g (0,01 mole) de 2-bromo-a,a,a' 'a' - tétrafluorobibenzyle, de 2,70 g de cyanure cuivreux, de 30 cm3 de quinoléine sèche et de 3 cm3 de diméthylformamide sec est agité et chauffé au reflux pendant 30 minutes environ. Après refroidissement et dilution à l'éther, le précipité est séparé par filtration et lavé à l'éther. Les solvants sont évaporés du filtratious pression réduite, laissant le produit sous la forme d'une matière solide brune huileuse. La purification est effectuée par chromatographie sur colonne sur 150 g de silice, le produit étant élué à l'aide de benzène-hexane (3:1). Les fractions qui présentent une tache de rf 0,7 sur une plaque à couche mince de silice développée au benzène sont combinées.L'évaporation du solvant sous pression réduite laisse des cristaux blancs, point de fusion 84-860C. Un échantillon pour analyse est sublimé à 550C et sous 0,05 mm; point de fusion 85-86 C. Analyse Calculé pour C15H9FN: C 64,52; H 3,25; N 5,02 Trouvé : C 65,50; H 3,04; N 4,52. Exemple 5 2-(&alpha;, &alpha;, ss,ss-tétrafluorophénéthyl) benzylamine De l'hydrure de lithium et d'aluminium, 250 mg (0,0066 mole), est pesé sous azote, transféré dans un ballon à réaction sec, balayé à l'azote, et misen suspension dans 15cm3 d'éther absolu. On ajoute goutte à goutte une solution de 880 mg (O,C066 mole) de chlorure d'aluminium dans 15 cm3 d'éther absolu. Le mélange, contenant un précipité blanc, est agité à la température ambiante pendant 5 minutes; puis on ajoute goutte à goutte une solution de 0,942 g (O,C0338 mole) de 2-(&alpha;, &alpha;, ss,ss-tétrafluoro- phénéthyl)benzonitrile dans 30 cm3 d'éther absolu. On agite le mélange à la température ambiante et dans une atmosphère d'azote pendant 18 heures environ. On effectue l'hydrolyse par l'addition goutte à goutte de 4 cm3 d'eau. Après décantation de la couche éthérée et lavage du précipité gélatineux à l'aide de deux portions d'éther bouillant, le précipité est mis en suspension dans 20 cm3 de solution aqueuse à 40 % d'hydroxyde de sodium et dans 200 cm3 d'eau.Le mélange est traité par extraction répétée à l'aide de benzène-éther (1:1). L'évaporation des solvants sous pression réduite de l'extrait organique lavé et séché laisse le produit sous la forme de la matière solide résiduelle, point de fusion 54-56 C. Un échantillon est purifié pour analyse par sublimation à 470C et sous 0,05 mm; point de fusion 55-5700. Analyse Calculé pour C15H13F4N : C 63,57; H 4,62; N 4,94 Trouvé @ @ : C 63,93; H 4,54; N 4,94. On peut transformer la base en son sel chlorhydrate en traitant une solution dans l'éthanol par un léger excès d'acide chlorhydrique éthanolique. Une dilution à l'éther précipite le chlorhydrate, point de fusion 244-247 C. Des recristallisations répétées à partir d'éthanol-éther et d'alcool isupropylique donnent une matière purifiée, point de fusion 2532540C. Analyse Calculé pour C15H13F4N.HCl: C 56,35; H 4,41; N 4,38 Trouvé : C 56,53; H 4,15; N 4,45. On prépare le sel lactate en traitant une solution de 2-(&alpha;, &alpha;, ss,ss-tétrafluorophénéthyl) benzylamine dans l'éthanol par un léger excèsd'acide lactique à 85-90 ,. Une dilution à l'éther précipite le lactate, point de fusion 144-146 C. L point de fusion est inchangé par recristallisation à partir d'alcool isopropylique-éther. Analyse Calculé pour 0151113F4N.C3H603 : C 57,90; H 5,13 Trouvé : C 58,06; H 4,88. Exemple 6 tJ-méth--rl-2-(a,a,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)benzolamine De la 2-(&alpha;, &alpha;, ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-benzylamine, 1,4 g (0,005 mole), dans 100 cm3 de formiate d'éthyle, est agitée et chauffée au reflux pendant 20 heures environ. L'évaporation à sec de la solution et la trituration de la matière solide résiduelle avec de l'éther de pétrole donnent du N-[2-(&alpha;,&alpha;,ss,ss- tétrafluorophénéthyl)benzyl]formamide, point de fusion 61-750C. De l'hydrure de lithium et d'aluminium, 290 mg (0,0077 mole) est pesé sous azote, transféré dans un ballon à réaction sec, balayé à l'azote, et mis en suspension dans 10 cm3 d'éther absolu. On ajoute goutte à goutte une solution de 1,2 g (0,00386 mole) de N-[2-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl) benzyl]- formamide dans 25 cm3 d'éther absolu et le mélange est agité et chauffé au reflux pendant 18 heures environ. Après l'addition d'éther absolu, le mélange est refroidi dans un bain de glace et on effectue une hydrolyse par l'addition successive goutte à goutte de 0,3 cm3 d'eau, 0,2 cm3 de solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de sodium et 0,6 cm3 d'eau. Le précipité granulaire est filtré et lavé à l'éther. L'évaporation sous pression réduite du filtratéthéré laisse la base huileuse comme résidu.On transforme la base en son sel chlorhydrate en traitant la solution éthanolique par un léger excès d'acide chlorhydrique éthanolique. Le chlorhydrate précipite et, après recristallisation à partir d'éthanol absolu, est obtenu sous la forme de cristaux blancs, point de fusion 251-253 C. Un échantillon pour analyse fond à 252-253 C après recristallisation à partir d'éthanol absolu et à partir de méthanol-éther. Analyse Calculé pour C16H15N.HCl : C 57,58; H 4,83; N 4,20 Trouvé : C 57,86; H 4,68; N 4,41. Exemple 7 N,N-diméthyl -2-(,sss,ss-tétrafluorophénéthyl)-benzylamine Une solution de 2,2 g (0,006 mole) de (+) lactate de 2-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl) benzylamine dans 3 cm3 d'acide formique à 88 ss est traitée par 1 g (0,013 mole) de formaldéhyde à 37 % et le mélange agité est chauffé au bain-marie bouillant pendant 18 heures environ. Après l'addition de 1 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, la solution est évaporée à sec sous pression réduit. Le sirop résiduel est dissous dans 25 cm3 d'eau et la solution est rendue fortement alcaline à l'aide d'une solution aqueuse à lao d'hydroxyde de sodium. La base est extraite dans du benzène.L'évaporation sous pression réduite de l'extrait benzénique lavé et séché laisse le produit comme huile résiduelle. On transforme la base en son sel chlorhydrate en traitant une solution dans l'alcool isopropylique par un lé- ger excès d'acide chlorhydrique 8,2 N dans méthanol. Le chlorhydrate précipite sous la forme de cristaux blancs, point de fusion 190-192 C. Le point de fusion est inchangé par recristalli- sation à partir d'alcool isopropylique. Analyse Calculé pour C17H17F N.HCl : C 58,71; H 5,22; N 4,03; Cl 10,19. Trouvé : C 59,12; H 5,22; N 3,83; Cl 10,10. Exemples 8 à 66 N,N-dialcoyl-2-[2-(phényl-1,1,2,2-tétrafluoro)éthyl]benzylamine En utilisant les matières de départ appropriées, on prépare aussi les produits suivants en opérant comme indiqué dans la description précédente. Exemple Formule du A n Y. X' schéma de réactions succes sives 8 I phényle 2 H chloro 9 " " " H fluoro 10 " " " H méthyle 11 " " " H tert. butyle 12 " " " H méthoxy 13 " " " H éthoxy 14 " " " H trifluorométhyle 15 " " " H méthylsulfonyle 16 " " " H méthylmercapto 17 " " " H diméthylsulfamoyle Exemple Formule du A n X schéma de réactions succes sives 18 I phényle 2 méthyle méthyle 19 " " " chloro méthyle 20 " " 't chloro diméthylsulfamoyle 21 " " " chloro chloro 22 II " " H chloro 23 " " " H fluoro 24 " " " H méthyle 25 " " " H tert. butyle 26 " " " H méthoxy 27 " " " H éthoxy 28 " " ' H trifluorométhyle 29 " " " H méthylsulfonyle 30 " " " H méthylmercapto 31 " " " H diméthylsulfamoyle 32 " " " méthyle méthyle 33 " " " chloro méthyle 34 " " " chloro diméthylsulfamoyle 35 t " " chloro chloro 36 III r, " H chloro 37 " " " H fluoro 38 " r;; " H méthyle 39 " " " H tert. butyle 40 " " " H méthoxy 41 " " " H éthoxy 42 " " " H trifluorométhyle 43 " " " H méthylsulfonyle 44 " " " H méthylmercapto 45 " " " H diméthylsulfamoyle 46 " " " méthyle méthyle 47 " " " chloro méthyle 48 " " " chloro diméthylsulfamoyle 49 " " " chloro chloro 50 IV " " H chloro 51 " " " H fluoro 52 " " " H méthyle Exemple Formule du A n X X' schéma de réactions succes sives 53 IV phényle 2 H tert. butyle 54 " " " H méthoxy 55 " " " H éthoxy 56 " " " H trifluorométhyle 57 t, " " H méthylsulfonyle 58 " " " H méthylmercapto 59 " " " H diméthylsulfamoyle 60 " " " méthyle méthyle 61 " " " chloro méthyle 62 " " " chloro diméthylsulfamoyle 63 " t, " chloro chloro 64 VI " " Dérivés de chacun des composés de Formule IV ci-dessus dans lesquels R et R sont des grou pes méthyle, éthyle, propyle, butyle et amyle 65 VII phényle 2 Dérivés des composés de formule IV ci-dessus dans lesquels Alc est un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle ou amyle 66 III " t, Dérivés des composés de Formule IV ci-dessus dans lesquels est un groupe 1-pipéridy- , s -. pyrrolidinyle, 4-morpholi- nyle, 4-thiomorpholinyle ou 1-(alcoyle inférieur)-4-pipérazi nyle et Alc est un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle ou amyle. Exemple 67 N, N-dialcoyl-2-[2-(hétérocyclique-1,1,2,2-tétrafluoro)éthyl]benzylamine Quand on répète les modes opératoires des Exemples 8 à 66 en utilisant des quantités appropriées des matières de départ correspondantes, à ceci près que le substituant A est la pyridine, la pyrimidine, le thiazole, le thiophène, l'imidazole ou l'oxazole, on obtient les produits correspondants. Exemple 68 Acide 2-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)benzoïque Dans un appareil sec maintenu sous une atmosphère d'azote, on met en suspension 40 mg (0,00165 atome-gramme) de tournure de magnésium dans 0,5 cm3 de tétrahydrofuranne contenant un cristal d'iode. Une solution de 0,5 g (0,0015 mole) de 2 bromo-&alpha;,&alpha;,&alpha;' ,&alpha;'-tétrafluorobibenzyle dans 1,5 cm3 de tétrahydrofuranne et une solution de 0,3 g de bromure d'éthylène dans 4 gouttes de tétrahydrofuranne sont ajoutées goutte à goutte alternativement jusqu'a ce que la réaction commence.Le mélange est ensuite chauffé au reflux et on ajoute la solution restante de 2-bromo-a,a,a' ,a'-tétrafluorobibenzyle. On continue le chauffage au reflux jusqu a ce que tout le magnésium soit consommé. On refroidit le mélange dans de la glace et on le dilue à l'aide de 3 cm3 de tétrahydrofuranne. On fait passer de l'anhydride carbonique sur la surface du mélange agité pendant 1 heure et ensuite on le fait passer à travers la solution pendant 3 minutes. Après encore 1 heure à froid, le mélange est abandonné à lui-même à la température ambiante pendant 16 heures environ. La majeure partie du solvant est évaporée sous pression réduite et au-dessous de 40 C et le résidu est dissous dans du benzène. Après traitement de la solution glacée à l'eau et à l'acide chlorhydrique dilué, la phase organique est séparée, lavée à l'eau et évaporée à sec sous pression réduite. L'huile résiduelle est triturée avec de l'hydroxyde de sodium 1 N et on centrifuge le mélange. La solution alcaline surnageante claire est séparée par décantation, acidifiée à acide chlorhydrique 6 N et le produit solide est extrait dans du benzène.L'évaporation de l'extrait benzénique lavé et la recristallisation de la matière solide résiduelle à partir d'hexane donnent des cristaux blancs, point de fusion 130-1320C. Un échantillon pour analyse fond à 131132oC après recristallisation à partir de cyclohexane et sublimation à 1000C et sous 0,2 mm. Analyse Calculé pour C15H10F402 : C 60,36; H 3,38 Trouvé : C 60,45; H 3,48. Exemple 69 2-(&alpha;,&alpha;,ss,ss,&gamma;,&gamma;-hexafluorophénylpropyl)-benzylamine A. Dans un ballon à fond rond équipé d'un agitateur à pales, on place 19,3 g (O,YU2 mole) d'hydroxyde de sodium, 134,5 g d'eau, 68,8 g d'éthanol à 95 % et 45,4 g (0,38 mole) d'acétophénone. La solution est agitée énergiquement et est refroidie dans un bain de glace de manière que la température soit maintenue entre 15 C et 30 C. On ajoute du 2-bromobenzalde- hyde (69,89 g, 0,378 mole) d'un seul coup et le mélange est agité énergiquement pendant plusieurs heures.Après abandon à la température ambiante pendant toute une nuit, le mélange est dilué à l'aide de 300 cm3 d'éther. La phase éthérée est séparée et lavée à l'eau jusqu'à ce que les liquides de lavage soient neutres au papier tournesol. La solution éthérée est séchée (YgSO4) et l'élimination de l'éther donne 103,8 g de 2-bromobenzalacétophénone sous la forme d'une huile jaune. B. On dissout de la 2-bromobenzalacétophénone (103,8 g, 0,37 mole) dans 226 cm3 de tétrachlorure de carbone. La solution est agitée et refroidie dans un bain de glace. On ajoute goutte à goutte du brome (60,50 g, 0,38 mole) en une période de 0,5 heure, et une fois cette addition terminée le mélange est agité pendant encore 0,5 heure. Le produit cristallin est séparé par filtration, lavé à l'éthanol absolu chaud et séché pour donner 87,7 g de dibromure de 2-bromobenzalacétophénone. C. On place du dibromure de 2-bromobenzalacétophénone (87,7 g, 0,196 mole) dans un ballon à fond rond équipé d'un agitateur, d'un entonnoir à robinet et d'un condenseur à reflux avec tube desséchant au chlorure de calcium. On ajoute du mé méthanol anhydre (100 cm3) et on agite le mélange. On ajoute rapidement une solution de 9,01 g (0,392 mole) de sodium dans 95 cm3 de méthanol absolu et le mélange est chauffé au reflux pendant 1 heure. Le mélange refroidi est rendu neutre par addition d'environ 0,5 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et il est dilué à l'aide de 65 cm3 d'eau. Quand on agite le mélange, une cristallisation se produit.Le produit est séparé par fil- tration, lavé à l'eau, au méthanol absolu ct finalement est recristallisé à partir de méthanol pour donner 35,90 g de 2-(2bromophényl)-3-méthoxy-1-phénylpropèn-1-one. D. Un mélange de 19,34 g de 3-(2-bromophényl)-3-méthoxy1-phénylpropèn-1-one, 200 cm3 de méthanol absolu et 20 cm3 d'acide chlorhydrique 6 N est agité et chauffé au reflux pendant 1,5 heure. La majeure partie du méthanol est chassée par évaporation sur un évaporateur rotatif à 600C. Le résidu est dilué à l'aide d'eau (500 cm3) et est traité par extraction par deux portions de 200 cm3 de benzène. Ces extraits benzéniques sont combinés, lavés à l'eau, à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, à l'eau et séchés sur du sulfate de magnésium. La filtration et l'évaporation du benzène donnent 19,19 g de (2-bromobenzoyl)-benzoylméthane. E. Dans un ballon à fond rond équipé d'un entonnoir à robinet, d'un thermomètre, d'un agitateur, d'un tube d'amenée de gaz et d'un tube de sortie de gaz, on place 15,35 g (0,0615 mole) de (2-bromobenzoyl)-benzoylméthane et 5 cm3 de chloroforme. La solution est refroidie dans un bain de glace à une température comprise entre OOC et 1500 et une solution de brome (21,7 g, 0,135 mole) dans 55 cm3 de chloroforme est ajoutée goutte à goutte en 30 minutes. Durant cette addition, on fait passer un courant d'air sur la surface de la solution pour chasser le sous-produit acide bromhydrique.Une fois l'addition terminée, la solution est agitée pendant 15 minutes supplémentaires et ensuite le chloroforme est éliminé sur un évaporateur rotatif à une température de 25 à 4000. Au résidu huileux, on ajoute une solution chaude de 11,2 g (0,136 mole) d'acétate de sodium fraîchement fondu dissous dans 55 cm) d'acide acétique glacial. La solution est agitée magnétiquement et est chauffée au reflux pendant 2 heures. La majeure partie de l'acide acétique est éliminée par évaporation sur l'évaporateur rotatif. Le résidu est dissous dans de l'éther et cette phase éthérée est lavée à l'eau (5 x 250 cm3) et séchée sur du sulfate de magnésium. L'évaporation de l'éther donne un sirop visqueux orangé brillant qui est distillé à 170 19500 (0,5 mm). Ce distillat est redistillé pour donner d la 1-(2-bromophényl)-3-phénylpropan-1,2,3-trione, point d' ébul- lition 174-177 C (0,3 mm), 8,31 g. Analyse Calculé pour C15H9BrO3: : C 56,81; lI 2,86 Trouvé : C 56,63; H 3,02. F. Un mélange de 8,31 g (C,0262 mole) de 1-(2-bromophényl)-2-phénylpropan-1,2,3-trione, 112 g de tétrafluorure de soufre, 1 g de mercure et; 10 cn3 d'acide fluorhydrique est chauffé dans une bombe en acier inoxydable à 1000C pendant deux heures, à 120 C pendant 2 heures et à 140 C pendant 6 heures. Le contenu refroidi de la bombe est dissous daus de l'hexane et filtré. L'évaporation de l'hexane donne une huile couleur de tan clair. La distillation fractionnée de l'huile donne du A-(&alpha;,&alpha;,ss,ss,&gamma;,&gamma;-hexafluorophénylpropyl)-bromobenzène, point d'ébullition 83-870C (0,05 mm), 4,64 g. Analyse Calculé pour C15H9BrF6 : C 47,02; H 2,37; F 29,75 Trouvé :-C 46,94; H 2,67; F 29,52. G. Un mélange de 4,64 g (0,0121 mole) de 2-(&alpha;,&alpha;,ss,ss,&gamma;,&gamma;- hexafluorophénylpropyl)-bromobenzène, 1,19 g (0,0133 mole) de cyanure cuivreux, 46 cm3 de quinoléine et 4,6 cm3 de diméthylformamide est agité magnétiquement et chauffé au reflux pendant 24 heures. Le mélange de réaction foncé est dilué à l'aide d'éther et d'acide chlorhydrique 6 N et le mélange entier est filtré à travers un tampon de terre d'infusoires. La phase éthérée est prélevée, lavée à l'aide acide chlorhydrique 3 N, à l'eau, et séchée sur du sulfate de magnésium. L'évaporation de l'éther donne 4,06 g d'huile qui distille à 13714O0C (1,0 mm).Ce distillat cristallise immédiatement et est recristallisé à partir d'hexane pour donner 2,37 g de plaques blanches brillantes, point de fusion 72-730C. H. A une solution de 0,46 g (0,012 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 20 cm3 d'éther sec, on ajoute goutte à goutte en 15 minutes une solution de 1,6 g (0,012 mole) de chlorure d'aluminium dissous dans 25 cm3 d'éther. La solution est agitée pendant 15 minutes environ, puis une solution de 2,00 g (0,00608 mole) de 2-(&alpha;,&alpha;,ss,ss,&gamma;,&gamma;-hexafluorophénylpropyl)- benzonitrile dissous dans 25 cm3 d'éther anhydre est ajoutée goutte n goutte en 15 à 20 minutes . Le mélange est agité pendant toute une nuit à la température ambiante. L'hydrure de lithium et d'aluminium en excès est décomposé par addition goutte à goutte d'hydroxyde de sodium 5 N jusqu'à ce qu'on obtienne une phase éthérée claire. L'éther est séparé par décantation et le résidu gélatineux qui reste est traité par extraction soigneuse à l'éther (3 x 100 cm3). Les phases éthérées sont combinees et séchées (MgSO4). L'évaporation de l'éther donne 1,98 g d'une huile incolore claire. Cette huile est dissoute dan de l'éther et traitée par de l'acide chlorhydrique gazeux sec. Le précipité cristallin blanc est séparé par filtration et est recristallisé à partir d'acétate d'éthyle pour donner du chlorhydrate de 2-(&alpha;,&alpha;,ss,ss,&gamma;,&gamma;-hexafluorophénylpropyl)- benzylamine, point de fusion 162-163 C. Analyse Calculé pour C16H13F6N.HCl : C 52,12; H 3,55; Cl 9,61; F 30,92; Trouvé : C 52,42; H 3,77; Cl 9,53; F 30,70. Exemple 70 4-fluoro-2-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)benzylamine A. 2-bromo-4-fluorobenzonitrile Une solution de 10,9 g (0,05 mole) de 2-bromo-4-fluorobenzamide dans 50 cm3 de pyridine anhydre est agitée et refroidie dans un bain de glace tandis qu'on ajoute goutte à goutte 11,2 g (0,0525 mole) d'anhydride trifluoroacétique. Après 2 heures à la température ambiante la majeure partie du solvant est évaporée sous pression réduite et le résidu est dissous dans de l'éther. L'évaporation sous pression réduite de l'extrait éthéré lavé et séché laisse le produit comme matière solide résiduelle.La sublimation à 550C et sous 0,05 mm donne des cristaux blancs, point de fusion 75-76,5 C. Un échantillon provenant d'une expérience précédente est resublimé polir analyse, point de fusion 77-780C. Analyse Calculé pour C7H3BrFN : C 42,00; H 1,50; N 7,00; Trouvé : : C 41,41; H 1,68; N 6,92. B. 2'-bromo-4'-fluoro-2-phénylacétophénone Une solution de 2-bromo-4-fluorobenzonitrile, 6,0 g (0,03 mole) dans 35 cm3 d'éther absolu est ajoutée goutte à goutte à une solution agitée de chlorure de benzylmagnésium préparée à partir de 2,9 g (0,12 atome-gramme) de tournure de magnésium et de 15,2 g (0,12 mole) de chlorure de benzyle dans 65 cm3 d'éther absolu dans une atmosphère d'azote. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 18 heures environ. Après refroidissement dans un bain de glace, le produit d'addi- tion est hydrolysé par l'addition goutte à goutte de 100 cm3 d'acide citrique 0,5 :. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite de nouveau avec plusieurs portions de benzène. Les couches organiques combinées sont traitées par extraction par 45 cm3d' acide chlorhydrique 6 N glacé en plusieurs portions et les extraits acides combinés sont chauffés au bain-marie bouillant pendant 45 minutes. Le produit se sépare sous la forme d'une huile et est extrait dans du benzène. L'évaporation de l'extrait benzénique lavé et séché laisse le produit huileux jaune qui est purifié par distillation; point d'ébullition 112-1150C sous 0,05 mm. C. 2-bromo-4-fluorobenzyle En suivant essentiellement les mêmes modes opératoires que décrit dans l'Exemple 2, la 2'-bromo-4'-fluoro-2-phénylacétophénone est oxydée en 2-bromo-4-fluorobenzyle. Le produit cristallin jaune, point de fusion 62-660C, est recristallisé à partir d'éthanol à 95 % pour donner une matière d'un point de fusion de 67-68,5 C. Un échantillon pour analyse fond à 67,569 C après sublimation à 600C et sous 0,1 mm. Analyse Calculé pour C14H8BrFrO2: C 54,72; H 2,61; Br 26,06; Trouvé : C 55,08; H 2,84; Br 25,75. D. 2-bromo-4, &alpha;,&alpha;,&alpha;',&alpha;'-pentafluorobibenzyle En suivant essentiellement les mêmes modes opératoires que décrit dans l'Exemple 3, le 2-bromo-4-fluorobenzyle est transformé en 2-bromo-4,&alpha;,&alpha;,&alpha;',&alpha;'-pentafluorobibenzyle. La sublimation de la matière solide brune brute à 50 C et sous 0,1 mm donne des cristaux blancs, point de fusion 47-48 C. Un échantillon pour analyse est resublimé. Analyse Calculé pour C14H8BrF5: C 47,89; H 2,30; Br 22,76; Trouvé : C 48,44; H 2,53; Br 22,47. E. 4-fluoro-2-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)benzonitrile Un mélange de 4,9 g (0,0139 mole) de 2-bromo-4,&alpha;,&alpha;,&alpha;',&alpha;'- pentafluorobibenzyle, 3,70 d de cyanure cuivreux, 60 cm3 de quinoléine sèche et 6 cm3 de diméthylformamide sec est agité et chauffé au reflux pendant 18 heures. Après refroidissement dans de la glace, le précipité est séparé par filtration et lavé à l'aide d'un mélange de benzène et d'éther. Les solvants sont évaporés du filtrat sous pression réduite, laissant le produit brut sous la forme d'une matière solide noire huileuse.La puri fication est effectuée par chromatographie sur colonne sur 300 g de silice, le produit étant élué à l'aide de benzènetétrachlorure de carbone (2:1). Les fractions contenant un constituant majeur de rf 0,65 sur une plaque à couche mince de silice fluorescente développée au benzène sont combinées. L'évaporation des solvants sous pression réduite laisse une matière solide qui est sublimée à 600C et sous 0,1 mm; point de fusion 68-7O0C. Un échantillon pour analyse est resublimé. Analyse Calculé pour C15H8F5N : C 60,62; H 2,71; N 4,71; Trouvé : C 61,33; H 2,76; N 4,70. F. 4-fluoro-2-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)benzylamine En suivant essentiellement les mêmes modes opératoires que décrit dans ltExemple 5, le 4-fluoro-2-(a,a,ss,ss-tétrafluoro- phénéthyl)benzonitrile est réduit en 4-fluoro-2-(a,a,ss,ss-tétra- fluorophénéthyl)benzylamine. La sublimation du produit brut à 700C et sous 0,05 mm donne des cristaux blancs, point de fusion 52,5-54 C. Un échantillon pour analyse est resublimé; point de fusion 53-54-,5 C. Analyse Calculé pour C15H12F5N : C 59,80; H 4,02; N 4,65; Trouvé : C 60,11; H 4,07; N 4,61. Exemple 71 2-(4 ,a ,a, , ss-pentafluoroDhénéthvl)benzylamine A. 2'-bromo-2-(p-fluorophényl)-acétophénone En suivant essentiellement les mêmes modes opératoires que décrit dans l'Exemple 1, on obtient de la 2'-bromo-2-(pfluorophényl)-acétophénone à partir de 2-bromobenzonitrile et de chlorure de p-fluorobenzylmagnésium. La distillation du produit cristallin jaune donne des cristaux presque incolores, point d'ébullition 130-132 C sous 0,1 mm; point de fusion 44 46 C. Analyse Calculé pour C14H10BrFO : C 57,37; H 3,44; Er 27,27; Trouvé : C 58,04; H 3,59; Br 26,83. B. 2-bromo-4'-fluorobenzyle En suivant essentiellement les mêmes modes opératoires que décrit dans exemple 2, la 2'-bromo-2-(p-luorophéllyl)- acétophénone est oxydée en 2-bromo-4'-fluorobenzyle. Le produit cristallin jaune, point de fusion 72-78 C, est recristallisé à partir d'éthanol à 95 %' pour donner une matière d'un point de fusion de 76,5-78,5 C. Une recristallisation répétée à partir d'éthanol à 95 % donne un échantillon pour analyse, point de fusion 79-80 C. Analyse Calculé pour C14H8BrFO2 : C 54,72; H 2,61; Br 26,06; Trouvé : C 55,07; H 2,67; Br 25,93. C. 2-bromo-4',&alpha;,&alpha;,&alpha;',&alpha;'-pentafluorobibenzyle En suivant essentiellement les mêmes modes opératoires que décrit dans l'Exemple 3, le 2-bromo-4'-fluorobenzyle est transformé en 2-bromo-4',&alpha;,&alpha;,&alpha;',&alpha;-pentafluorobibenzyle. La sublimation de la matière solide brune brute à 60-700C sous 0,1 mm donne des cristaux blancs, point de fusion 52-53,5 C. Analyse Calculé pour C14H8BrF5: C 47,89; H 2,30; Br 22,76; Trouvé : C 48,21; H 2,37; Br 23,04. D. 2-(4,&alpha;,&alpha;,ss,ss-pentafluorophénéthyl)benzonitrile Un mélange de 8,5 g (0,024 mole) de 2-bromo-4,&alpha;,&alpha;,&alpha;',&alpha;'- pentafluorobibenzyle, 6,4 g de cyanure cuivreux, 75 cm3 de quinoléine sèche et 7,5 cm3 de diméthylformamide sec est agité et chauffé au reflux pendant 34 heures. Le précipité est séparé par filtration du mélange refroidi et lavé à l'aide d'un mélange de benzène et d'éther. Les solvants sont évaporés du filtrat sous pression réduite, laissant le produit sous la forme d'une matière solide noire huileuse.La sublimation à 800C et sous 0,05 mm donne une matière solide brun clair, point de fusion 90-930C. La purification est effectuée par chromatographie sur colonne sur 300 g de silice, le produit étant élué à l'aide de benzène-hexane (1:1). Les fractions qui présentent une tache de rf 0,85 sur une plaque à couche mince de silice fluorescente développée au benzène sont combinées. L'évaporation du solvant sous pression réduite laisse des distaux blancs, point de fusion 96,5-97,5 C. Un échantillon pour analyse est sublimé. Analyse Calculé pour C15118F5N : C 60,62; Il 2,71; N 4,71; Trouvé : C 60,81; H 2,57; N 4,57. E. 2-(4,&alpha;,&alpha;,ss,ss-pentafluorophénéthyl)benzylamine En suivant essentiellement les mêmes modes opératoires que décrit dans l'Exemple 5, le 2-(4,&alpha;,&alpha;,ss,ss-pentafluorophéné- thyl)benzonitrile est réduit en 2-(4,&alpha;,&alpha;,ss,ss-pentafluorophéné- thyl)benzylamine. Le produit brut, point de fusion 64-660C, est sublimé à 600C et sous 0,05 mm, donnant des cristaux blancs, point de fusion 64-65,50C. Analyse Calculé pour C151112F5N : C 59,80; H 4,02; N 4,65; Trouvé : C 59,80; H 3,93; N 4,67. Exemple 72 2-[2-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)phényl]imidazoline Du 2-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)benzonitrile, 2,06 g (0,0074 mole), en même temps que 1,2 g (0,02 mole) d'éthylènediamine et 3 gouttes de sulfure de carbone, est chauffé dans un tube scellé à 160-165 C pendant 18 heures. Après refroidissement dans un bain de glace, le tube est ouvert et son contenu est versé dans de l'eau. La gomme orangée qui se sépare es-t lavée à l'eau par décantation et ensuite dissoute dans de l'acétate d'éthyle. La solution à l'acétate d'éthyle est traitée par extraction à l'acide chlorhydrique 3N. Les extraits acides combinés glacés sont rendus fortement alcalins à l'aide d'une solution aqueuse à 40 96 d'hydroxyde de sodium et la base huileuse est extraite dans l'acétate d'éthyle. L'extrait à l'acétate d'éthyle lavé et séché est concentré sous pression réduite à un volume de 25 cm3 environ et on ajoute 0,6 cm3 d'acide chlorhydrique éthanolique 8N. La dilution à l'aide d'un volume égal d'éther absolu précipite le sel chlorhydrate cristallin blanc du produit, point de fusion 263-2660C, se frittant à 25800. La recristallisation à partir d'acétone donne un échantillon purifié, point de fusion 266.-2670C. Analyse Calculé pour C17H14F4N2.1ICl : C 56,90; H 4,21; N 7,81 Trouvé : C 56,94; H 4,03; N 7,60. Exemple 73 2-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétraflnorophénéthyl)phénéthylamine A. Alcool 2-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)benzylique De l'hydrurc de lithium et d'aluminium, 530 mg (0,0139 mole), est pesé sous azote, transféré dans un ballon à réaction balayé à l'azote sec et mis en suspension dans 15 cm3 d'éther absolu. On ajoute goutte a goutte une solution de 4,15 g (0,0139 mole) d'acide 2-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)benzoïque dans 35 cm3 d'éther absolu. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 30 minutes et abandonné à lui-même pendant toute une nuit dans une atmosphère d'azote.On effectue l'hy- drolyse par addition goutte à goutte de 1 cm3 d'eau. Le précipite té est séparé par filtration et lavé à l'éther. L'évaporation sous pression réduite du filtrat éthéré séché laisse le produit sous la forme d'une matière solide blanche, point de fusion 80-810C. Un échantillon pour analyse est sublimé à 700C et sous 0,1 mm. Analyse Calculé pour C151112F40 : C 63,37; H 4,26; F 26,74; Trouvé : C 63,78; H 4,27; F 26,38. B. Bromure de 2-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)benzyle Une suspension de 3,3 g (0,0116 mole) d'alcool 2-(a,a, ss,ss-tétrafluorophénéthyl)benzylique dans 15 cm3 d'acide bromhydrique à 48 96 est agitée et chauffée au bain-marie bouillant pendant 3 heures. Le produit se sépare par cristallisation du mélange refroidi; on le recueille et on le dissout dans du benozène. L'évaporation sous pression réduite de l'extrait benzénique'lavé et séché et la sublimation de la matière solide résiduelle à 60 C et sous 0,5 nm donnent des cristaux blancs, point de fusion 70-77 C.Un échantillon pour analyse provenant d'une préparation précédente est purifié par chromatographie sur colonne sur de la silice, en éluant le produit à l'aide de benzène-tétrachlorurc de carbone (2:1). Les fractions qui présentent une tache de rf 0,85 sur une plaque à couche mince de silice fluorescente développée au benzène sont combinées et le solvant est évaporé sous pression réduite. La matière solide résiduelle, point de fusion 78-820C, est sublimée à 60 C et sous 0,05 mm pour donner le produit, point de fusion 80,5-82 C. Analyse Calculé pour C15H11BrF4 @ C 51,89; H 5,20; Br 23,02; Trouvé : C 52,18; H 3,32; Br 22,89. C. 2-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)phénylacétonitrile Du bromure de 2-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)benzyle, 3,5 g (0,01 mole) et 2,0 g (0,0308 mole) de cyanure de potassium sont dissous dans 35 cm d'acétone et 5 cm3 d'eau et la solution est chauffée au reflux pendant 18 heures environ. La phase organique est séparée, l'acétone est distillée sous pression réduite et l'huile résiduelle est dissoute dans du benzène. L'évaporation sous pression réduite de l'extrait benzénique lavé et séché laisse le produit sous la forme de huile brune résiduelle. D. 2-(a,a, C?, B-tétrafluorophénéthNl)phénéthylamine En suivant essentiellement les mêmes modes opératoires que décrit dans l'Exemple 5, le 2-(a,a,ss,ss-tétrafluorophéné- thyl)phénylacétonitrile est réduit en 2-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluoro- phénéthyl)phénéthylamine. Le produit, une huile jaune, est transformé en sel chlorhydrate en traitant une solution éthanolique par un léger excès d'acide chlorhydrique 8,2 N dans l'é- thanol. La dilution à l'aide d'éther absolu précipite le produit sous la forme de cristaux blancs, point de fusion 212-2140C. La recristallisation à partir d'éthanol absolu-éther absolu donne un échantillon purifié, point de fusion 213,5-215,50C. Analyse Calculé pour C16II15F4N.HCl : C 57,58; H 4,83; N 4,20; Trouvé : C 57,88; H 4,78; N 4,25. Exemple 74 N-benzyl-2-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)benzylamine Un mélange de 3,9 g (0,0138 mole) de 2-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétra- fluorophénéthyl)benzylamine, 1,77 g (0,014 mole) de chlorure de benzyle, 2,5 g de carbonate de potassium anhydre et 25 cm3 de benzène est agité et chauffé au reflux pendant 40 heures environ. Après trituration, le solvant est évaporé sous pression réduite, laissant le produit comme huile résiduelle. La purification est effectuée par chromatographie sur colonne sur 250 g de silice, le produit étant élué à l'aide de 1 96 de méthanol dans du chloroforme.Les fractions qui présentent une tache de rf 0,7 sur une plaque à couche mince de silice fluorescente développée à l'aide de 5 , La dilution avec de l'éther absolu précipite le chlorhydrate sous la forme de cristaux blancs, point de fusion 188-189,5 C. La recristallisation à partir d'acétone donne un échantillon purifié, point de fusion 188,5-190 C. Analyse Calculé pour C22H19F4N.HCl : C 64,48; H 4,92; Cl 8,65; Trouvé : C 64,75; H 4,89; Cl 8,64. Exemple 75 a-néthvl-2-(a,a,ss,-tétrafluorophcnéthyl)benzylamine A. Méthyl-2-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)phényl cétimine Une solution de 19,3 g (0,0685 mole) de 2-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétra- fluorophénéthyl)benzonitrile dans 150 cm3 d'éther absolu est ajoutée goutte à goutte à une solution agitée de bromure de méthylmagnésium préparée à partir de 4,8 g (0,2 atome-gramme) de tournure de magnésium et environ 25 g (0,26 mole) de bromure de méthyle dans 150 cm3 d'éther absolu dans une atmosphère d'azote. Le mélange est agité tandis qu'on le chauffe au reflux pendant 16 heures environ. Après refroidissement dans un bain de glace, le produit est hydrolysé par l'addition goutte à goutte de 20 cm3 d'eau. La phase organique est séparée par décantation et le précipité gélatineux est soigneusement lavé à l'éther. Les extraits éthérés combinés sont traités par extraction par 45 cm3 d'acide chlorhydrique 6N glacé en plusieurs portions. Après refroidissement supplémentaire des extraits acides combi nes, le précipité du sel chlorhydrate du produit est recueilli et lavé à l'éther. Après séchage prolongé sous vide, le chlorhy- drate cristallin fond à 144-146 C, avec frittage préalable. Des recristallisations répétées à partir d'alcool isopropyliqueéther absolu donnent un échantillon pour analyse, point de fusion 147-148,50C. Analyse Calculé pour C161113F4N.HCl : G 57,94; H 4,25; N 4,22; Trouvé : C 58,08; H 4,18; N 4,39. B. &alpha;-méthyl-2-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)benzylamine De l'hydrure de lithium et d'aluminium, 1,05 g (0,0276 mole) est pesé sous azote, transféré dans un ballon à réaction sec, balayé à l'azote, et mis en suspension dans 25 cmf de tétra- hydrofuranne sec, exempt de peroxyde. Le mélange est agité et refroidi dans un bain de glace tandis qu'on ajoute goutte à goutte une solution de 4,3 g (0,013 mole) de chlorhydrate de méthyl 2-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)phényl cétimine dans 70 cm3 de tétrahydrofuranne. Le mélange est agité à la température ambiante et dans une atmosphère d'azote pendant 18 heures environ.Après refroidissement dans un bain de glace, on effectue l'hydrolyse par l'addition successive goutte à goutte de 1 cm3 d'eau, 1 cm3 de solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de sodium et 3 cm3 d'eau. Le précipité est séparé par filtration et lavé à l'éther. L'évaporation sous pression rédui-te du filtrat éthéré séché laisse le produit comme résidu huileux rouge. On peut transformer la base en son sel maléate acide en chauffant une solution dans l'alcool isopropylique avec un léger excès d'une solution d'acide maléique dans l'alcool isopropylique. La dilution à l'aide d'éther absolu précipite le maléate acide sous la forme de cristaux blancs, point de fusion 153-1540C, déc. Des recristallisations répétées à partir d'alcool isopropylique-éther donnent une matière purifiée, point de fusion 157 158 C, déc. Analyse Calculé pour C16H15F4N.C4H4O4: C 58,11; H 4,63; Trouvé : C 58,11; H 4,64. Exemple 76 Prévention ou modification de l'arythmie ventriculaire Des briquets de l'un et l'autre sexe et pesant de 6 à 10 kg sont anesthésiés par l'administration de vinbarbital en utilisant une dose de 50 mg/kg de poids du corps et on enregistre la pression artérielle moyenne et l'électrocardiogramme (Conducteur II). On pratique la respiration artificielle chez les animaux et on ouvre le thorax au quatrième ou cinquième espace intercostal. On ouvre le péricarde et une portion de l'artère coronaire descendante antérieure juste distale par rapport à l'origine est débarrassée du tissu environnant.On administre de la mécal!.ylamine pour ralentir la fréquence des ba-ttements car disques et 10 minutes plus tard le compos à essayer pour effet anti-arythmique est administré par voie intraveineuse. Dix mi nu-tes après l'administration du composé essayé, on injecte dans l'artère coronaire 0,0035 mg/kg de tétrafluorohexachlorobutane (TFtiCB), un agent sclérosant; qui produit l'infarctus du myocarde et l'arythmie chez les chiens ('scanio et autres, J. Am. Physiol. 2C9: 1081-1C88 (1965)). Chez des animaux de comparaison, cette dose de TFHCB produit une arythmie ventriculaire chez 100 96 des animaux soumis à l'essai comme résultat d'une-fibrillation cen tri cul aire. Après l'injection de l'agent sclérosant, un électrocardiogramme est enregistré à des intervalles de deux minutes pendant une heure et on calcule le nombre moyen de complexes électriques par minute et le pourcentage de complexes normaux. On reporte les résultats obtenus avec des doses différentes des composés essayés et la dose nécessaire pour protéger les animaux est estimée graphiquement (DE80 en mg/kg). Ceci veut dire que 80 96 de tous les complexes électriques (ECC) sont normaux. Le composé 2-(ct,a,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)benzylamine est essayé à des doses allant de 0,02 à 2,5 mg/kg. La moyenne calculée de complexes normaux va de 20 à 97 5o. Ainsi, la dose DE80 estimée est égal à 0,16 mg/kg, tandis que le sulfate de quinidine, quand il est essayé dans des conditions similaires à des doses de 2,5, 5,0 et 10,0 mg/kg, donne une moyenne de valeurs normales de 25, 51 et 90 %, respectivement, donnant une dose DE80 estimée de 8,8 mg/kg. Exemple 77 Cansules: On prépare des capsules pour administration orale en dispersant l'ingrédient actif dans du lactose et du stéarate de magnésium et en enfermant le mélange dans des capsules normales en gélatine molle de manière que chaque capsule ait la composition suivante Par capsule Chlorhydrate de 2-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophéné- thyl) benzylamine 5 mg Lactose 430 mg Stéarate de magnésium 5 mg Exemple 78 Solution parentérale : On prépare une solution appropriée pour administration par injection en mélangeant l'ingrédient actif, du dextrose, du méthylparaben, du propylparaben et de l'eau distillée de manière à. obtenir la composition. suivante, et on stérilise. Par cm3 Chlorhydrate de 2-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluoro- phénéthyl)benzylamine 5 mg Dextrose 44 mg Méthylparaben 1,5 mg Propylparaben 0,2 mg Eau pour injection q.s. Exemple 79 Comprimés : On prépara des comprimés pour administration orale en mélangeant l'ingrédient actif avec des quantités appropriées d'excipients et d.e liants, en mettant les mélanges sous la forme de comprimés à 1 Laide d'une machine classique à former les com-primés, et en revêtant ces comprimés de manière que chaque comprimé ait la composition suivante Par comprimé Chlorhydrate de 2-(&alpha;,&alpha; ;,ss,ss-tétrafluoro- phénéthyl)benzylamine 10 mg AdJuvant de filtration cellulose 11 mg Lactose 9 mg Phosphate dibasique de calcium 143 mg Gomme de guar 6,1 mg Amidon de mais 4 mg Stéarate de magnésium 0,9 mg Pellicule de revêtement opaque jaune 3 mg On répète les trois exemples précédents, les Exemples 77, 78 et 79, et on prépare des compositions pour le traitement ou la prévention de l'arythmie en substituant l'un quelconque des composés illustrés spécifiquement ci-dessus à la tétrafluoro- phénéthylbenzylamine comme l'un des composés actifs utiles dans la présente invention. Exemple 80 &alpha;,N-diméthyl-2-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)benzylamine De l'&alpha;-méthyl-2-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)benzyl- amine, 1,06 g (0,00357 mole), dans 50 cm3 de formiate d'éthyle est agitée et chauffée au reflu@ pendant 21 heures environ. L'évaporation à sec du résidu et la trituration du résidu arec de l'hexane donnent du N-[&alpha;,-méthyl-2-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)- benzyl]-formamide, point de fusion 94,5-99 C. Des recristallisations à partir d'éther-éther de pétrole et d'alcool isopropyliqueeau donnent un échantillon purifié, point de fusion 103-105 C. En suivant essentiellement les mêmes modes opératoires que décrit dans l'Exemple 6, le N-[&alpha;-méthyl-2-(&alpha;&alpha;,ss,ss-tétra- fluorophénéthyl)-benzyl]-formamide est réduit en &alpha;,N-diméthyl- 2-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-benzylamine. Le produit, une huile jaune, est transforme en son sel fumarate acide en traitant une solution éthérée par une solution d'un léger excès d'acide fumarique dans de l'éthanol absolu. Le fumarate acide précipite et après recristallisation à partir d'acétone est obtenu sous la forme de cristaux blancs, point de fusion 175-176 C. Le point de fusion est inchangé par nouvelle recristallisation à partir d'acétone. Analyse Calculé pour C17H17F4N.C4H4O4: C 59,01; H 4,95; N 3,28; Trouvé : C C 58,84; H 5,09; N 3,28. Cn prépare le sel chlorhydrate en traitant une solution de la base dans de l'éthanol absolu par un léger excès d'acide chlorhydrique éthanolique. La dilution à l'aide d'éther absolu précipite le chlorhydrate qui est recristallisé à partir d'acétone-éther absolu pour donner l'échantillon pour analyse, point de fusion 190-192 C. Analyse Calculé pour C17H17F4N.HCl : C 58,71; H 5,22; N 4-,05; Trouvé " " : C 58,47; H 5,40; N 4,08. Exemple 81 (+)&alpha;,N-diméthyl-2-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-benzylamine De l'&alpha;,N-diméthyl-2-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)- benzylamine racémique, 9,5 g (0,0305 mole), dans 25 cm3 d'éthanol absolu bouillant est traitée par une solution de 2,3 g (0,0153 mole) d'acide tartrique (-) dans 20 cm3 d'éthanol absolu. On amorce la cristallisation par ensemencement et la solution est abandonnée à elle-même jusqu'à ce qu'il ne se produise plus de précipitation.Après recueil du (-) tarrate, la liqueur-mere éthanoliqua est évaporée à sec sous pression réduite et la matière solide résiduelle est mise en suspension dans l'eau. Le mélange est rendu alcalin à l'aide d'une solution saturée de carbonate de sodium et la base huileuse est extraite dans l'he- xane. L'évaporation de l'extrait à l'hexane lavé et séché sous pression réduite laisse la base (-F) pesant 1 ,35 g. On dissout la base (+) dans 4 cm3 d'éthanol absolu et on traite la solution par 326 mg (0,00217 mole) d'acide (+) tartrique dans 3 cm3 d'éthanol absolu. Le(+) tartrate se sépare en cristaux blancs, point de fusion 183-186 C, 1,3 g. Cinq recris tallisations à partir d'éthanol absolu donnent un produit de rotation spécifique constante; [&alpha;]D24 = +18,75 . Le (+) tartrate est mis en suspension dans de l'eau et le mélange est rendu basique à l'aide d'une solution saturée de carbonate de sodium. La base huileuse est extraite dans l'haxane. L'évaporation de l'extrait à l'hexane lavé et séché laisse la base (+) comme huile jaune pâle résiduelle; [&alpha;]D24 = +31,76 . Exemple 82. (-) &alpha;,N-diméthyl-2-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-benzylamine Du (-)-tartrate d'&alpha;,N-diméthyl-2-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluoro- phénéthyl)-benzylamine obtenu par le mode opératoire décrit dans l'Exemple 81, 9,6 g (0,0249 mole) est mis en suspension dans de l'eau et le mélange est rendu basique à l'aide d'une solution saturée de carbonate de sodium. La base huileuse est extraite dans l'hexane. L'évaporation de l'extrait à l'hexane lavé et séché laissc la base comme huile jaune pâle résiduelle. La base, 7,65 g (0,0246 mole), ast dissoute dans 20 cm3 d'éthanol absolu et traitée par une solution de 1,85 g (0,0123 mole) d'acide (+) tartrique dans 20 Ci d'éthanol absolu. On amorce la cristallisation par ensemencement et la solution est abandonnée à elle-,:;eme à la température ambiante jusqu'a ce qu'il ne se produise plus de précipitation. Après recueil du (+) tartrate, la liqueur-mère éthanolique est évaporée à sec sous pression réduite et ia matière solide résiduelle est mise en suspension dans l'eau.Le mélange est rendu alcalin à l'aide d'une solution saturne de carbonate de sodium et: la base huileuse est: extrnite dans l'hexane. L'évaporation sous pression réduite de l'extrait à l'hexane liés et séché laisse la base (-) pesont 1,09 g. On dissout la base (-) -dans 4 cm' d'éthanol absolu et on traite la solution par une solution de 262 mg (0,00175 mole) d'acide (-) tartrique dans 2 cm3 d'éthanol absolu. Le (-) tartrate se sépare en cristaux blanes, point de fusion 184-187 C; production, 1,1 g. Trois recristallisations à partir d'ét;hanol absolu donnent un produit de rota Lion spécifique constante; [&alpha;]D23,5 = -21,82; point de fusion 190-1920C. Analyse Calculé pour C17H17F4N, 1/2 C4H4O6 : C 59,05; H 5,22; N 3,62; Trouvé : C 59,25; H 5,30; N 3,49. Le (-) tartrate est mis en suspension dans l'eau et le mélange est rendu basique à l'aide d'une solution saturée de carbonate de sodium. La base huileuse est extraite dans I'hexane. L'évaporation de l'extrait à l'hexane lavé et séché laisse la base (-) comme huile jaune pâle résiduelle; [&alpha;]D24 = -32,17. Exemple 83 &alpha;,&alpha;,&alpha;',&alpha;-tétrafluoroéthylène-2,2'-bis-(benzylamine) A. 2,2'-diméthyl-&alpha;,&alpha;,&alpha;',&alpha;'-tétrafluorobibenzyle De l'o-tolile, 4,76 g (0,02 mole), en même temps que 41 g de tétrafluorure de soufre, 1,3 g de mercure, environ 1 g d'acide fluorhydrique et 40 cm) de benzène, est introduit dans un autoclave en acier inoxydable et chauffé pendant 10 heures à 80 C. Après refroidissement du récipient et purge, le mélange est séparé du mercure et filtré. L'évaporation sous pression réduite du benzène du filtrat laisse un résidu brun qui est tritu- r avec du cyclohexane chaud et filtré. L'évaporation sous pression réduite du cyclohexane du filtrat laisse le produit sous la forme d'une matière solide brune. La sublimation à 105 C et sous 0,05 mm donne des cristaux blanes, point de fusion 71,5-73,5 C. Un échantillon pour analyse fond à 73-75 C après recristallisa ticn à partir d'hexane. Analyse Calculé pour C16H14F4 : C 68,08; H 5,00. Trouvé : C 67,76; IF 5,00. B. &alpha;,&alpha;,&alpha;',&alpha;-tétrafluoroéthylène-2,2'-bis-(bromure de benzyle) Un mélange de 1,41 g (0,005 mole) de 2,2'-diméthyl &alpha;,&alpha;,&alpha;',&alpha;-tétrafluorobibenzyle, de l,78 g (0,01 mole) de N-brome- succinimide, d'une trace de peroxyde de benzoyle et de 60 cm3 de tétrachlorure de carbone est agité au reflux pendant 7 heures. Après refroidissement, le précipité, un mélange de produit et de succinimide, est recueilli, séché et trituré avec une solution aqueuse à 5 % d'hydroxyde de sodium. Le produit insoluble est recueilli, lavé à l'eau, séché t recristallisé à partir de benzène pour donner des cristaux blancs, point de fusion 178-183 C. Une recristallisation répétée à partir de benzène donne l'échan- tillon pour analyse, point de fusion 184-1860C. Analyse Calculé pour C16H12Br2F4 : C 43,67; H 2,75; Trouvé : C 43,94; H 2,77. C. &alpha;,&alpha;,&alpha;',&alpha;'-tétrafluoroéthylène-2,2'-bis(bromure de benzylhexaninium) De l'hexamine, 6,44 g (0,046 mole), est dissoute dans 75 cm3 de chloroforme bouillant; on ajoute 10,1 g (0,023 mole) d'a,a,a' ,a'-tétrafluoroéthylène-2,2'-bis-(bromure de benzyle) et le mélange est chauffé au reflux pendant 8 heures. Après refroidissement, le précipité est recueilli lavé à l'éther absolu et séché pour donner une matière solide cristalline blanche, point de fusion 186-1900C, déc. D. a,a,a' ct'-tétrafluoroéth:ylène-2,2'-bis-(benzzylamine) Un mélange de 17,2 g (0,0239 mole) d'a,a,a' ,a'-tétra- fluoroéthylène-2,2'-bis(bromure de benzylhexaminium), de 25,6 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et de 135 cm3 d 'éthanol absolu est chauffé au reflux pendant 9 heures. Après refroidissement, le précipité blanc est séparé par filtration et le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu et le précipité sont combinés, dissous dans de l'eau, et la solution refroi- die est rendue fortement basique à l'aide d'une solution aqueuse à 40 96 d'hydroxyde de sodium.Le produit solide blanc se sépare et est recueilli, lavé à l'eau et à l'éther et séché par évaporation d'une solution dans le benzène; point de fusion 96-970C. Une quantité supplémentaire du produit est recueillie à partir des liquides de lave éthérés; point de fusion 93950 C. Un échantillon pour analyse fond à Q8,5-100 C après sublimation sous vide. Analyse Calculé pour C16H16F4N2 : : C 61,53; H 5,16; N 8,97 Trouvé : C 61,15; 11 5,09; N 8,83. On prépare le se (+) dilactate en traitant une solution d'&alpha;,&alpha;,&alpha;',&alpha;'-tétrafluoroéthylène-2,2'-bis-(benzylamine) dans l'alcool isopropylique par un léger excès d'acide (t) lactique à 85-90%. Le (+) dilactate précipite en cristaux blancs, point de fusion 180,5-181,5 C. Une recristallisation répétée à partir d'éthanol absolu-méthanol absolu donne un échantillon purifié; point de fusion 186-187,5 C. Analyse Calculé pour C16H16F4N2.2C3H6O3 : C 53,66; H 5,73; N 5,69; Trouvé : C 53,92; H 5,91; N 5,69. Exemple 84 N,N-diméthyl-3-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-o-xylène-&alpha;,&alpha;'-diamine A. 2',3'-diméthyl-2-phénylacétophénone En suivant essentiellement les memes modes opératoires que décrit dans l'Exemple 1, on fait réagir du 2,3-diméthylbenzonitrile avec du chlorure de benzylmagnésium pour donner du chlorhydrate de 2,3-diméthylphénylbenzyl cétimine. Après recristallisation à partir d'éthanol absolu-éther absolu, le produit est obtenu sous la forme de cristaux blancs, point de fusion 228,5229,5 C. Analyse Calculé pour C16H17N.HCl : C 73,97; H 6,98; N 5,39. Trouvé : C 73,49; H 6,89; N 5,29. L'hydrolyse du chlorhydrate de cétimine en suivant essentiellement le même mode opératoire que décrit dans l'Exemple 1 donne de la 2',3'-diméthyl-2-phénylacétophénone. Après des recristallisations à partir d'alcool isopropylique et à partir de méthanol, le produit purifié est obtenu sous la forme d'une matière solide cristalline blanche, point de fusion 52-530C. B. 2,3-diméthylbenzile En suivant essentsiellement les mêmes modes opératoires que décrit dans l'Exemple 2, la 2', 3'-diméthyl-2-phénylacétophénone est oxydée en 2,3-diméthylbenzile. lie produit cristallin est purifié par recristallisation répétée à partir de méthanol absolu; point de fusion 61,5-62,50C. C. 2,3-diméthyl-&alpha;,&alpha;,&alpha;',&alpha;'-tétrafluorobibenzyle En suivant essentiellement les mêmes modes opératoires que décrit dans l'Exemple 83, le 2,3-diméthylbenzile est transformé en 2,3-diméthyl-&alpha;,&alpha;,&alpha;'-&alpha;'-tétrafluorobibenzyle. Le produit cristallin brut est purifié par sublimation à 950C et sous 0,5 mm; point de fusion 100-111,5 C. L'échantillon pour analyse, point de fusion 110-111 C, est obtenu par recristallisation à partir d'hexane. Analyse Calculé pour C16H14F4 : C 68,08; H 5,00; F 26,92; Trouvé : C 68,16; H 5,16; F 26,63. D. 3-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-o-xylène-&alpha;,&alpha;'-dibromure Un mélange de 6,13 g (0,022 mole) de 2,3-diméthyl-&alpha;,&alpha;,&alpha;',&alpha;'- tétrafluorobibenzyle, de 7,85 g (0,044 mole) de N-bromosuccinimide, d'une quantité catalytique de peroxyde de benzoyle et de 175 cm3 de tétrachlorure de carbone est agitée au reflux pendant 6 heures. Après refroidissement, le précipité de succinimide est séparé par filtration et lavé au tétrachlorure de carbone.L'évaporation du filtrat sous pression réduite laisse le produit sous la forme d'une matière solide blanche huileuse, point de fusion 71-83 C. La recristallisation à partir d'éther de pétrole donne une matière purifiée, point de fusion 88-92 C. Un échantillon pour analyse est sublimé à 850C et sous 0,02 mm; point de fusion 90-92 C. Analyse Calculé pour C16H12BrF4 : C 43,66; H 2,75; Trouvé : C 43,78; H 2,74. E. N N,N-diméthyl-3-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl -o-x;ylène- aiami n e Du 3-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-o-xylène-&alpha;,&alpha;'-dibromure, 2,0 g (0,0045 mole), est ajouté à environ 15-25 cm3 de méthylamine liquide refroidie dans un bain carboglace-chloroforme. La matière solide se dissout et après 10 minutes on enlève le bain de refroidissement et on laisse évaporer la solution. La matière solide résiduelle est triturée avec du benzène et le bromhydrate de méthylamine insoluble est séparé par filtration. L'évaporation sou > pression réduite du filtrat benzénique laisse le produit comme matière solide gommeuse résiduelle. On transforme la base en sel bromhydrate en introduisant de l'acide bromhydrique gazeux dans une solution éthanolique. La dilution à l'aide d'éther absolu précipite le dibromhydrate qui est recristallisé à partir d'éthanol absolu-éther absolu pour donner la matière purifiée, point de fusion 254-2560C. Un échantillon pour analyse fond à 251-2530C après recristallisation à partir d'éthanol absolu. Analyse Calculé pour C18H20F4N2.2HBr : C 43,04; H 4,41; N 5,58; Br 31,83; Trouvé : C 43,21; H 4,39; N 5,60; Br 31,64. Exemple 85 N,N-dibenzyl-3-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-o-xylène-&alpha;,&alpha;'diamine Une solution de 2,2 g (0,005 mole) de 3-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluo- rophénéthyl)-o-xylène-&alpha;,&alpha;'-dibromure et de 1,7 g (0,016 mole) de benzylaine dans 50 cm3 de benzène anhydre est agitée à la température ambiante pendant 15 minutes. Durant cette période, un précipité blanc commence à se séparer; le mélange est chauffé au reflux pendant 18 heures. Après refroidissement, le précipité de bromhydrate de benzylamine est recueilli et lavé au benzène. L'évaporation du filtrat benzénique laisse comme résidu une huile jaune visqueuse qui est triturée avec de l'éther absolu bouillant.Le sel bromhydrate insoluble du produit est recueilli et recristallisé à partir de benzène-éthanol absoluéther absolu pour donner une matière solide cristalline blanche, point de fusion 172-174 C. La recristallisation à partir d'acétone donne l'échantillon pour analyse, point de fusion 176177,5 C. Analyse CalcuLe pour C30H28F4N2.HBr : C 62,81; H 5,10; N 4,89; Trouvé : C 62,64; H 5,10; N 5,22. Exemple 86 4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-isoindoline A. N-benzyl-4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-isoindoline Le filtrat éthéré restant après recueil du bromhydrate de N,N-dibenzyl-3-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-o-xylène-&alpha;,&alpha;'- diamine comme décrit dans l'Exemple 85 est évaporé à sec, laissant le produit brut sous la forme de la base jaune huileuse visqueuse.On prépare le sel bromhydrate en traitant une solution méthanolique de la base par une quantité équivalente d'acide bromhydrique aqueux à 48 %,. La dilution à l'aide d'éther absolu précipite le bromhydrate, point de fusion 228-2310C. Un échantillon pour analyse est obtenu sous la forme de cristaux blancs, point de fusion 236,5-238,50C, après recristallisation répétée à partir de méthanol absolu-éther absolu et traitement au charbon décolorant. Analyse Calculé pour C23H19F4N.HBr : C 59,24; H 4,32; N 3,00; Trouvé : C 58,84; H 4,30; N 3,05. B. 4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-isoindoline Une solution de 1,63 g (C,0035 mole) de bromhydrate de N-benzyl-4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-isoindoline dans 160 cm3 d 'éthanol absolu et 14 cm3 de méthanol absolu est agitée avec 320 mg de ca-talyseur à 5 % de palladium sur carbone sous hydrogène à la pression atmosphérique jusqu a ce que l'absorption d'hydrogène soit ccmplète. Le catalyseur est séparé par filtration et l'évaporation du filtrat sous pression réduite laisse le sel bromhydrate cristallin du produit, point de fusion 191-1920C, comme résidu.Des recristallisations à partir d'éthanol absolu-éther absolu, avec traitement au charbon décolorant, et à partir d'alcool isopropylique, donnent l'échantillon pour analyse, point de fusion 192-1940C. Analyse Calculé pour C16H13F4N.HBr : : C 51,09; H 3,75; N 3,72; Trouvé : C 50,94; H 3,78; N 3,83. Exemple 87 2-méthyl-3-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-benzylamine A - Bromure de 2-méthyl-3-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl) benzyle Un mélange de 4,0 g (0,0142 mole) de 2,3-diméthyl-&alpha;,&alpha;,&alpha;',&alpha;'- tétrafluorobibenzyle, 2,52 g (0,0142 mole) de N-bromosuccinimide, environ 50 mg de peroxyde de benzoyle et 100 cm3 de tétrachlo- rure de carbone est aP5té tandis qu'on le chauffe au reflux pendant 2 heures 1/2. Aprèn refroidissement, le précipité de succinimide est parc par filtration et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite.La matière solide résiduelle est recristallisée à partir d'éther de pétrole pour donner le produit cristallin blanc, point de fusion 67-710C. Une recristallisation répétée à partir d'éther de pétrole donne l'échantillon pour analyse, point de fusion 69-710C. Analyse Calculé pour C16H13BrF4 : C 53,21; H 3,63; Br 22,12; Trouvé : C 54,21; H 3,84; Br 21,38. B. N-[2-méthyl-3-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-benzyl]- phtalimide Un mélange de 8,02 g (0,022 mole) de bromure de 2-méthyl 3-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-benzyle, 4,10 g (0,022 mole) de potassium-phtalimide et 40 cm3 de diméthyl-formamide est agité pendant 30 minutes à la température ambiante, pendant 4 heures à 950C et pendant 3 heures au reflux.Le mélange refroidi est dilué à l'aide de 100 cm3 de chloroforme et lavé à l'aide de 150 cm3 d'eau. .rès ncuvelle extraction au chloroforme de la couche aqueuse, les extraits organiques combinés sont lavés à l'aide d'hydroxyde de sodium 0,1 N, à l'eau, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporés à sec sous vide. La recristallisation de la matière solide résiduelle à partir d'alcool isopropylique donne le produit cristallin blanc, point de fusion 135-1370C. C. 2-méthyl-3-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-benzylamine Du N-[2-méthyl-3-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-benzyl]- phtalimide, 3,74 g (0,00876 mole), est dissous dans ICO cm3 d'éthanol à 95 % bouillant. On ajoute de l'hydrate d'hydrazine, 0,87 cm3 à 100 %, et le mélange est chauffé au reflux pendant 7 heures. Par refroidissement et abandon, un précipité blanc volumineux de phtalhydrazide se sépare et est isolé par filtration. L'évaporation du filtratéthanolique à environ la moitié de 5011 volume donne un précipité supplémentaire de phtalhydrazide qui est isolé par filtration.Le filtrat est ensuite refroidi dans un bain de glace, acidifié au pTi 2 à l'aide d'environ 1,5 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et évaporé à sec sous pression réduite. La matière solide résiduelle est dissoute dans 25 cm3 d'éthanol absolu. La dilution de la solution à l'aide d'environ 15 cm d'éther absolu donne un précipité supplémentai- re de phtalhydrazide qui est séparé par filtration. La concentration du filtrat à un volume d'environ 15 cm3 et la dilution à l'aide d'environ 25 cm3 d'éther absolu précipitent le sel chlorhydrate du produit sous la forme de plaques blanches brillantes, point de fusion 199,5-2O10C. Des recristallisations répétées à partir d'éthanol absolu-éther absolu donnent le chlorhydrate purifié, point de fusion 209-211,50C. Analyse Calculé pour C16H15F4N.HCl : C 57,58; H 4,83; N 4,20; Trouvé : C 57,28; H 4,83; N 4,12. Exemple 88 &alpha;,&alpha;-diméthyl-3-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-benzylamine A. 3 '-bromo-2-phénylacétophénone En suivant essentiellement les mêmes modes opératoires que décrit dans l'Exemple 1, on fait réagir du 3-bromobenzonitrile avec du chlorure de benzylmagnésium pour former du chlorhydrate de 3-bromophényl benzyl cétimine. On obtient ce sel sous la forme d'une matière solide huileuse qui est hydrolysée directement sans purification par un mode opératoire sensiblement tel que décrit dans l'Exemple 1. La 3'-bromo-2-phénylacétophénone brute, une matière solide huileuse, est du tillée sous vide et on recueille le produit solide jaune pâle sur un intervalle de 143-1550C sous 0,1 mm.La fraction distillant à 150-155 C sous 0,1 mm est recristallisée à partir d'hexane pour donner l'échantillon pour analyse sous la forme de cristaux blancs, point de fusion 62-640C. Analyse Calcul-é pour C14H11BrO : C 61,11; H 4,03; Trouvé : C 61,25; H 4,00. B. 3-bromobenzile En suivant essentiellement les mêmes modes opératoires que décrit dans Exemple 2, la 3'-bromo-2-phénylacétophénone est oxydée en 3-bromobenzile. Le produit huileux est purifié par distillation sous vide; point d'ébullition 148-155 C sous 0,05mm. Le distillat se solidifie en cristaux jaunes, point de fusion 78-82 C, et un échantillon pour analyse est obtenu par recristallisation à partir d'hexane; point de fusion 81-82,5 C. Analyse Calculé pour C14H9BrO2 : C 58,15; H 3,13-; Trouvé : C 57,81; H 3,05. C. 3-bromo-&alpha;,&alpha;,&alpha;',&alpha;'-tétrafluorobibenzyle En suivant essentiellenent les mêmes modes opératoires que décrit dans l'Exemple 83, on transforme le 3-tromobenzile en 3-bromo-&alpha;,&alpha;,&alpha;',&alpha;'-tétrafluorobibenzyle. Le produit cristallin brut est purifié par sublimation à 650C et sous 0,02 mm; point de fusion 72-750C. L'échantillon pour analyse, point de fusion 74-76 C, es-t obtenu par recris-tallisation à partir d'éther de pétrole. Analyse Calculé pour C14H9BrF4 : : C 50,47; H 2,72; Trouvé : C 50,51; H 2,57. D. 2-[3-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-phényl]-propanol-2 On prépare comme suit le réactif de Grignard bromure de 3-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-phénylmagnésium. Dans une atoosphère d'azote, de la tournure de magnésium, 0,72 g (0,0297 atome-gramme), est recouverte de 6 cm3 d'éther absolu; on ajoute un cristal d'iode et on introduit quelques cm3 d'une solution de 8,97 g (0,027 mole) de 3-bromo-&alpha;,&alpha;,&alpha;',&alpha;-tétrafluorobibenzyle dans 30 cm3 d'éther absolu. Le mélange est agité et chauffé au reflux; on ajoute quelques gouttes d'une solution de 0,2 g de bromure d'éthylène dans 1 cmR d'éther absolu.On commence l'addition goutte à goutte de la solution restante du bromure et on continue l'agitation avec chauffage au reflux pendant plusieurs heures après le début de la formation du produit d'addition de Grignard. Pendant cette période, on effectue plusieurs additions d'un total de 0,1 g de morceaux de magnésium fraîchement coupes et du reste de la solution de bromure d'éthylène. La solution du réactif de Grignard est refroidie dans un bain de glace et on ajoute lotte à Uoutte une solution de 3,5 g (0,06 mole) d'acétone dans 5 cm3 d'éther absolu. Après agitation pendant toute une nuit à la température am biante et dans une atmosphère d'azote, le mélange est refroidi dans un bain de glace et hydrolysé par l'addition goutte à te de 2 cm3 d'eau. Lu solution éthérée est séparée par décanta- tion du précipité gélatineux qui est traité de nouveau par extraction plusieurs fois à l'éther. Les extraits éthérés combinés lavés et séchés sont évaporés sous pression réduite, laissant le produit brut comme matière solide résiduelle. La purification est effectuée par chromatographie sur colonne sur 200 g de gel de silice, le produit étant élué au benzène. Les fractions qui presentent une tache de Rf 0,2 sur une plaque à couche mince de silice développée au chloroforme sont combinées. L'évaporation du solvant sous pression réduite laisse le produit cristallin blanc. Un échantillon pour analyse est recristallisé à partir d'hexane; point de fusion 76-7UOC. Analyse Calculé pour CîÀiî6F4O : C 65,37; H 5,16; Trouvé : C 65,54; H 5,15. E. N-[&alpha;,&alpha;-diméthyl-3-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-benzyl] formamide De l'acide acétique glacial, 6 cm3, est agité et refroidi dans un bain de glace jusqu'à ce qu'il soit semi-solide; du cyanure de sodium, 1,083 g (0,022 mole), est ajouté par portions, tandis qu'on maintient la température à 15-20 C. On ajoute lentement une solution glacée de 5,4 g d'acide sulfurique concentré dans 2,8 cm3 d'acide acétique glacial, en maintenant la température à 10-20 C. Après agitation pendant 10 minutes, on enlève le bain de glace et on introduit une solution de 5,58 g (0,01785 mole) de 2-[3-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)phényl]- propanol-2 dans 3 cm3 d'acide acétique glacial. On continue l'agitation à 250C pendant 9 heures. On verse le mélange de réaction dans environ 80 cm3 de glace et d'eau et on le neutralise par l'addition de carbonate de sodium solide. Le produit huileux est extrait dans l'éther. L'évaporation de l'extrait éthéré lavé et séché laisse le produit sous la forme de la matière solide huileuse résiduelle. La purification est effectuée par chromatographie sur colonne sur 200 g de gel de silice, le produit étant élué à l'aide de chloroforme. Les fractions qui présentent une tache de Rf 0,1 sur une plaque à couche mince de silice déve loppée au chloroforme sont combinés. L'évaporation du solvant sous pression. réduite lisse le produit cristallin blanc, point de fusion 90-95 C. F. &alpha;,&alpha;-diméthyl-3-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-benzylamine Une solution de 2,62 g (0,0077 mole) de N-[&alpha;,&alpha;-diméthyl-3- (&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-benzyl]-formamide dans 56 cm3 d'acide acétique glacial, 35 cm) d'eau et 5,6 chez d'acide chlorhydrlque concentré est agitée tandis qu'on la chauffe au reflux pendant 6 heures. L'évaporation des solvants sous pression réduite-laisse le sel chlorhydrate du produit comme résidu cristallin blanc.La recristallisation à partir de méthanol absoluéther absolu donne le chlorhydrate purifié, point de fusion 179-1800G. Le point de fusion est inchangé par recristallisation à partir de thanol absolu-éther absolu. Analyse Calculé pour C17H17F4N.HCl : C 58,71; H 5,22; N 4,02; Trouvé : C 58,93; H 5,58; N 3,85. Exemple 89 4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-benzylamine A. 4-bromo-&alpha;,&alpha;,&alpha;',&alpha;'-tétrafluorobibenzyle En suivant essentiellement les mêmes modes opératoires que décrit dan l'Exemple 3, on transforme du 4-bromobibenzyle en 4-bromo-&alpha;,&alpha;,&alpha;',&alpha;'-tétrafluorobibenzyle. Le produit cristallin brut est purifié par sublimation à 70-75 C et sous 0,02 mm; point de fusion 80-82 C. Un échantillon pour analyse, point de fusion 82-83,50C, est obtenu par resublimation. Analyse : Calculé pour C14H9BrF4 : C 50,49; H 2,72; Br 24,00; Trouvé : C 50,51; H 2,81; Br 23,78. B. 4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-benzonitrile En suivant essentiellement les mêmes modes opératoires que décrit dans l'Exemple 4, on transforme du 4-bromo-&alpha;,&alpha;,&alpha;' ,&alpha;'- tétrafluorobibenzyle en 4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-benzo- nitrile. Le produit cristallin brut est purifié par sublimation à 850C et sous 0,02 mm; point de fusion 118-1230C. La resublimation donne une matière solide presque blanche, point de fusion 120,5-1230C. Un échantillon pour analyse est recristallisé à partir d'hexane et resublimé; point de fusion 123,5-125,50C. Analyse Calculé pour C15H9F4N : C 64 64,52; H 3,25; N 5,02. Trouvé : C 64,76; Il 3,v7; N 4,80. C. 4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-benzylamine En suivant essentiellement les mêmes modes opératoires que décrit dans l'Exemple 5, on réduit du 4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluoro- phénéthyl)-benzonitrile en 4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)- benzylamine. Le produit cristallin blanc, point de fusion 99,51020C, est purifié par sublimation à 900C et sous 0,01 mm; point de fusion 101-1030C. Analyse Calculé pour C15H13F4N : C 63,57; H 4,62; N 4,94. Trouvé : C 63,66; H 4,80; N 4,97. On peut transformer la base en son sel chlorhydrate en traitant une solution dans l'éthanol par un léger excès d'acide chlorhydrique éthanolique. Le chlorhydrate se sépare en paillettes blanches, point de fusion 252-2530C. Le point de fusion est inchangé par nouvelle recristallisation à partir d'éthanol. Analyse Calculé pour C15H13F4N.HCl (; C 56,35; H 4,41; N 4,38. Trouvé : C 56,37; H 4,48; N 4,35. Exemple 90 &alpha;-méthyl-4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-benzylamine A. 4'-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-acétophénone Une solution de 3,3 g (0,0118 mole) de 4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétra- fluoroéthyl)-benzonitrile dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne sec, exempt de peroxyde, est ajoutée goutte à goutte à une solution agitée d'environ 0,03 mole de bromure de méthylmagnésium dans 25cm3 d'éther absolu dans une atmosphère d'azote. Le mélange est agité tandis qu'on le chauffe au reflux pendant 26 heures. Après refroidissement dans un bain de glace, le produit d'addition est hydrolysé par l'addition goutte à goutte d'environ 5 cm3 d'eau et le mélange est dilué à l'aide d'environ 50 cm3 d'éther.La phase organique es est séparée par décantation et le précipité gé- latineux est lavé soigneusement à l'éther. Les extraits éthérés combinés sont lavés une fois à l'eau, traités par extraction par 15 cm3 d'acide chlorhydrique 6N glacé en plusieurs portions et ensuite lavés à l'eau et séchés sur du sulfate de sodium an hydre. L'évaporation du solvant sous pression réduite laisse le produit comme résidu solide huileux. La sublimation à 95100 C et sous 0,02 mm donne la matière purifiée sous la forme de cristaux blancs, point de fusion 128-133 C.Un échantillon pour analyse, point de fusion 134-135,5 C, est obtenu par recristallisation rx pété-e à partir d'hexane et resublimation. Analyse Calculé pour C16H12F4O : C 64,86; H 4,08; F 25,65; Trouvé : C 65,09; H 4,31; F 25,23. B. 4'-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-acétephénone oxime Une solution de 1,1 g (O,C0372 mole) de 4'-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétra- fluorophénéthyl)-acétophénone, 0,7 g (0,0071 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine, 8,5 cm3 d'éthanol absolu et 1,5 cm3 de pyridine anhydre est chauffée au reflux pendant 6 heures. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et la matière so- lide résiduelle est triturée avec de l'eau. Le produit cristallin, point de fusion 137-1390C, est recueilli et recristallisé à partir d'hexane pour donner des aiguilles blanches, point de fusion 139-1410C. La recristallisation à partir d'hexane donne l'échantillon pour analyse, point de fusion 140-141 C. Analyse Calculé pour C16H13F4NO : C 61,73; H 4,21; N 4,50; Trouvé : C 61,90; H 4,20; N 4,50. C. &alpha;-méthyl-4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétraflurophénéthyl)-benzylamine Une solution de 2,45 g (0,00787 mole) de 4'-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétra- fluorophénéthyl)-acétophénone oxime dans 47 cm3 d'éthanol absolu et 3 cm3 d'acide chlorhydrique 8N dans l'éthanol est agitée avec 1,0 g de catalyseur à 5 6 de palladium sur carbone sous hydrogène à la pression atmosphérique et à 270C jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène Oit complète. Le catalyseur est séparé par filtration et l'évaporation du filtrat sous pression réduite laisse une matière solide résiduelle qui est triturée avec du benzène et de l'éther. On recueille le sel chlorhydrate insoluble du produit, point de fusion 210-213 C. Des recristallisations répétées à partir d'é-thanol-éther, d'acétone et de méthanoléther froid donnent le chlorhydrate purifié, point de fusion 216-217 C. Le sel est mis en suspension dans l'eau, le mélange glacé est rendu fortement basique à l'aide d'une solution aqueuse à 5 % d'hydroxyde dc sodium et la base est: extraite dans du benzène. L'évaporation de l'extrait benzénique lavé et séché laisse le produit comme matière solide cristalline blanche résiduelle, point: de fusion 63,5-66 C. Un échantillon pour analyse est sublimé à 600C et sous 0,05 mn; point de fusion 64,566 C. Analyse Calculé pour C16H1iF4N : C 64,65; H 5,C9; N 4,71 Trouvé : C 64,55; H 5,07; N 4,72. Cn peut retransformer la base en son sel chlorhydrate en traitant une solution dans le méthanol par un léger excès d'acide chlorhydrique 8N dans l'éthanol. La dilution à l'aide d'éther absolu précipite le chlorhydrate cristallin blanc, point de fusion 215-217 C. La recristallisation à partir de méthanol-éther donne l'échantillon pour analyse, point de fusion 218-219 C. Analyse Calculé pour C16H15F4N.HCl : C 57,58; H 4,83; N 4,20; Trouvé : C 57,22; H 4,75; N 4,15. Exemple 91 &alpha;,&alpha;-diméthyl-4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-benzylamine A. 2-[4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-phényl]-propanol-2 En suivant essentiellement les mêmes modes opératoires que décrit dans l'Exemple 88, on prépare du bromure de 4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss- tétrafluorophénéthyl)-phénylmagnésium à partir de 4-bromo &alpha;,&alpha;,&alpha;',&alpha;'-tétrafluorobibenzyle et on le fait réagir avec de l'acétone pour donner du 2-[4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)- phénl3-propanol-2. La purification du produit solide huileux brut est effectuée par chromatographie sur colonne sur du gel de silice, le produit étant élué à l'aide de chloroforme.Les fractions qui présentent une tache de Rf 0,25 sur une plaque à couche mince de silice fluorescente développée au chloroforme sont combinées. L'évaporation du solvant sous pression réduite laisse le produit cristallin blanc, point de fusion 60-620C. Un échantillon pour analyse est sublimé à 60 C et sous 0,02 mm; point de fusion 62-63,50C. Analyse Calculé pour C17If16F40 : C 65,37; H 5,16; F 24,33; Trouvé : C C 65,46; H 5,19; F 24,52. B. 2-[4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluoro@hénéthyl)-phényl]-pr@panol-2 Une solution de 500 mg (0,00169 mole) de 4'-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétra- fluorophénéthyl)-acétophénone dans 18 cm3 d'éther absolu est ajoutée goutte à goutte à une solution agitée d'environ 0,00189 mole de bromure d'éthylmagnésium drns 5 cm éther absolu à la température ambiante et- dans une atmosphère d'azote. Après 4 heures de chauffage au reflux et une période de toute une nuit à la température ambiante, le mélange est refroidi dans un bain de glace et hydrolysé par l'addition goutte à goutte de 4 cm3 d'eau. Après filtration, la couche éthérée est séparée du filtrat, lavée à l'eau et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. L'évaporation du solvant sous pression réduite laisse le produit cristallin comme résidu. La sublimation à 6700 et sous 0,02 mm donne une matière purifiée, point de fusion 54-600C. C. N-[&alpha;,&alpha;-diméthyl-4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-benzyl]- formamide. En suivant essentiellement les mêmes modes opératoires que décrit dans l'Exemple 88, on transforme du 2-[4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétra- fluorophénéthyl)-phényl]-propanol-2 par la réaction de Ritter en N-[&alpha;,&alpha;-diméthyl-4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-benzyl] formatilde. Le mélange solide huileux brut est séparé par chroma tographie sur colonne sur du gel de silice, le produit étant élué à l'aide de chloroforme et de 2 % de méthanol dans du chloroforme. Les fractions qui présentent une tache de Rf 0,17 sur une plaque à couche mince de silice fluorescente développée au chloroforme sont combinées. L'évaporation du solvant sous pression réduite laisse le produit cristallin blanc, point de fusion 115,5-1170C.La recristallisation à partir d'éther absoluéther de pétrole donne l'échantillon pour analyse, point de fusion 116,5-118 C. Analyse Calculé pour C18H17FisN : C G3,71; H 5,05; N 4,13; Trouvé : C 63,96; H 4,83; N 4,01. D. 2-[4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-phényl]-propène La chromatographie sur colonne sur gel de silice du mélange solide huileux brut obtenu par la réaction de Ritter sur le 2-[4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-phényl]-propanol-2 comme décrit ci-dessus dans Exemple 91-C donne du 2-[4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss- tétrafluorophénéthyl)-phényl]-propène cclrKne deuxième constituant. Les fractions présentant un constituant majeur au front du solvant sur une plaque à couche mince de silice fluorescente développée au chloroforme sont combinées. L'évaporation du solvant sous pression réduite laisse le produit cristallin blanc, point de fusion 97-104 C. La sublimation à 80 C et sous 0,02 mm donne un échantillon purifié, point de fusion 106,5-1110C. Analyse Calculé pour C17H14F4 : C 69,38; H 4,79; Trouvé : C 69,58; H 4,83. E. N-[&alpha;,&alpha;-diméthyl-4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-benzyl]- formamide En suivant essentiellement les mêmes modes opératoires que décrit dans l'Exemple 88, on transforme du 2-[4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétra- fluorophénéthyl)-phényl]-propène par la réaction de Ritter en N-[&alpha;,&alpha;-diméthyl-4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-benzyl]-forma- mide. Le produit purifié, point de fusion 115-119 C, est obtenu par chromatographie sur colonne sur gel de silice de la matière brute comme décrit ci-dessus dans l'Exemple 91-C. F. &alpha;,&alpha;-diméthyl-4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-benzylamine En suivant essentiellement les mêmes modes opératoires que décrit ci-dessus dans l'Exemple 88, on hydrolyse du N-la,a- diméthyl-4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-benzyl]-formamide en &alpha;,&alpha;-diméthyl-4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-benzylamine. Le sel chlorhydrate du produit, point de fusion 271,5-272,50C, est isolé. Des recristallisations répétées à partir d'éthanol absoluéther absolu donnent le chlorhydrate purifié, point de fusion 274-275 C. Analyse Calculé pour C17H17F4N.HCl : : C 58,71; H 5,22; N 4,02; Trouvé . C 58,55; H 5,26; N 4,09. Exemple 92 4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-&alpha;,&alpha;,N-triméthylbenzylamine En suivant essentiellement les mêmes modes opératoires que décrit dans l'Exemple 6, on réduit; du N-[a,a-diméthyl-4-(a,a,,p tétrafluorophénéthyl)-benzyl]-formamide en 4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluoro- phénéthyl)-&alpha;,&alpha;,N-triméthylbenzylamine. On transforme la base brute en son sel citrate diacide en traitant une solution dans l'alcool isopropylique par une solution d'un équivalent molaire d'acide citrique dans l'alcool isopropylique.La dilution à l'aide d'éther absolu p@@cipite le citrate diacide sous la forme de cristaux blancs, peint de fusion 169-170 C, déc. La recristallisation à partir d'éthanol absolu-méthanol absolu donne un échantillon purifié, point de fusion 166-168 C. Analyse : Calculé pour C18H19F4N.C6H8O7 : C 55,70; IL 5,26; N 2,71; Trouvé : C 55,82; H 5,23; N 2,53. La base peut être purifiée par sublimation à 800C et sous 0,02 mm pour donner des cristaux blancs, point de fusion 6580 C. On transforme la base purifiée en son sel chlorhydrate entraitant une solution dans l'éther absolu par un léger excès d'acide chlorhydrique 8,2 N dans l'éthanol. Le chlorhydrate, point de fusion 203-205 C, précipite. Un échantillon pour analyse, point de fusion 206-2080C, est obtenu par recristallisation répétée à partir d'éthanol. Analyse Calculé pour C18H19F4N.HCl : : C 59,76; H 5,57; N 3,87; Trouvé : C 59,92; H 5,55; N 3,68. Exemple 93 @-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-&alpha;,&alpha;,N,N-tétraméthylbenzylamine Une solution de 5,8 g (0,0167 mole) de chlorhydrate d'&alpha;,&alpha;- diméthyl-4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-benzylamine dans 8 cm d'acide formique à t38 % est traitée par 3 g (0,1 mole) de formaldéhyde à 37 % et le mélange agité est chauffé dans un bain d'huile à 95 C pendant toute une nuit. Après l'addition de 5 cm3 d'acide chlorhydrique concentre au mélange refroidi, la solution est évaporée a sec sous pression réduite.Le sirop résiduel est dissous dans 120 cm7 d:eau et la solution est rendue fortement alcaline à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux à 40 %. La base est extraite dans du benzène. L'évaporation sous pression réduite de l'extrait benzénique lavé et séché laisse le produit comme huile résiduelle; 6,7 g. Une comparaison par chromatographic sur couche mince avec un échantillon authentique montre que ce produit contient de la matière de départ n'ayant pas réagi. On transforme la base en ses sels chlorhydrates mélangés en traitant une solution dans l'alcool isopropylique par un léger excès d'acide chlorhydrique 8,2 N dans l'éthanol. La dilution à l'aide d'éther précipite le mélange de chlorhydrates, point de fusion 182-190 C.On combine cette matière avec un mélange similaire provenant d'une expérience précédente et une solution des 7,75 g dans 13,3 cm3 d'acide fornique à 88 % est traitée par 5,3 g de formaldéhyde à 37 CJ. Le mélange agité est chauffé dans un bain d'huile à 95 C pendant environ 2 jours 1/2. Le traitement par le mode opératoire décrit ci-dessus donne la base huileuse qui est transformée en son sel chlorhydrate par le mode opératoire décrit ci-dessus pour donner des cristaux blancs, point de fusion 171-173,50C. La recristallisation à partir d'alcool isopropylique donne l'échantillon pour analyse, point de fusion 174-175,5 C. Analyse Calculé pour C19H21F4N.HCl : C 60,72; H 5,90; N 3,72; Trouvé : C 6(?,90; H 5,75; N 3,84. Exemple 94 4-(p-méthyl-&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénnéthyl)-&alpha;,&alpha;,N-triméthylbenzyl- amine A.'4-bromo-4'-m.éth;ylbenzoïne Une solution de 67 g (0,314 mole) de p-bromophényl-glyoxal dans 300 cm3 de toluène anhydre est ajoutée goutte à goutte en 1 heure 1/2 à une suspension agitée de 84 g (0,6 mole) de chlorure d'aluminium anhydre dans 1,25 1 de toluène anhydre refroidi dans un bain de glace. On continue l'agitation à froid pendant 5 heures et le mélange est ensuite maintenu à 5-100C pendant toute une nuit. Le mélange est versé dans environ 2 litres de glace et d'acide chlorhydrique 6N. La phase aqueuse est séparée et extraite de nouveau par trois portions de benzène. Les extraits organiques combinés, lavés et séchés sont concentrés sous pression réduite à un volume d'environ 200 cm3.La dilution à l'aide de 150 cm3 d'éther de pétrole précipite le produit cristallin blanc, point de fusion 80-82 C. La recristallisation répétée à partir d'éthanol à 60 % donne l'échantillon pour analyse, point de fusion 82-83,50C. Analyse Calcule pour C15H13BrC2 : C 59,02; H 4,29; Trouvé : c 59,18; H 4,27. B. 4-bromo-4'-méthylbenzile Du sulfate cuivrique, 90 g (0,36 mole), est agité et chauffé au bain-marie bouillant avec 110 cm3 de pyridine et 45 cm3 d'eau jusqu'à ce qu'on obtienne une dissolution complète. On ajoute de la 4bromo-4 '-méthylbenz@ïne, 55 g (0,18 mole), et le mélange est agité et chauffé au bain-marie bouillant pondant 3 heures. Duranl cette période, le produit cristallin jaune se sépare. Aprés refroidissement et dilution à l'aide d'eau, le produit est: recueilli, lavé à l'eau, à l'acide chlorhydrique 1 N et à l'eau et séché; point de fusion 132-135 C.L'échantillon pour analyse est obtenu sous la foime d'aiguilles jaunes, point de fusion 136-1370C, après des recristallisations répétées à partir d'éthanol à 95 %. Analyse Calculé pour C15H11BrO2 : C 59,41; II 3,66; Trouvé : C 59,49; H 3,59. C. 4-bromo-4'-méthyl-&alpha;,&alpha;,&alpha;',&alpha;'-tétrafluorobibenzyle En suivant essentiellement les mêmes modes opératoires que décrit dans l'Exemple 83, on transforme du 4-bromo-4'-méthyl- benzile en 4-bromo-4'-méthyl-&alpha;,&alpha;,&alpha;',&alpha; '-tétrafluorobibenzyle. Le produit cristallin brut et purifié par sublimation à 90 C et sous 0,05 mm; cristaux blancs, point de fusion 103,5-105,50C. Un échantillon pour analyse est resublimé. Analyse Calculé pour C15G11BrF4 : C 51,88; H 3,19; Br 23,01; Trouvé : C 51,87; H 3,18; Br 23,14. D. 2-[4-(p-méthyl-&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-phényl]- propanol-2 En auivant essentiellement les mêmes modes opératoires que décrit dans l'Exemple 88, on prépare du bromure de 4-(p-méthyl &alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-phényl-magnésium à partir da 4 bromo-4'-méthyl-&alpha;,&alpha;,&alpha;,'&alpha;'-tétrafluorobibenzyle et on le fait réagir avec de 1 'aco-tone pour donner du 2- 4-(p-méthyl-&alpha;,&alpha; ;,ss,ss- tétrafluorophénéthyl)-phényl]-propanol-2. na purification du produit solide huileux brut est effectuée par chromatographie sur colonne sur du gel de silice, le produit étant élué à l'aide de chloroforme. Les fractions qui présentent une tache de Rf 0,25 sur une plaque à couche mince de silice fluorescente déve loppée au chloroforme sont co;:bin?es. L'évaporation du solvant sous pression réduite laisse le produit solide jaune pâle, point de fusion 83-88 C. Un échantillon pour analyse est obtenu sous la forme de cristaux blancs, point de fusion 88-90 C, pai subli ration à 800C et sous ü,05 mm et recristallisation à partir d'éther de pétrole. Analyse Calculé pour C18H18F4O : : C 66,25; If 5,56; F 23,29. Trouvé : C 66,18; If 5,50; F 23,33. E. N-[&alpha;,&alpha;-diméthyl-4-(p-méthyl-&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl) -benzyl -formamide En suivant essentiellement les mêmes modes opératoires que décrit dans l'Exemple 88, on transforme du 2-[4-p-méthyl-&alpha;,&alpha;,ss,ss- tétrafluorophénéthyl)-phényl]-propanol-2 par la réaction de Ritter en N-[&alpha;,&alpha;-diméthyl-4-(p-méthyl-&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophéné- thyl)-benzyl]-formamide. Le mélange solide brut est séparé par chromatographie sur colonne sur du gel de silice, le produit brut étant élué à l'aide de chloroforme et de 2 %: de méthanol dans du chloroforme.Les fractions présentant une tache majeure à Rf 0,15 sur une plaque à couche mince de silice fluorescente développée au chloroforme sont combinées. L'évaporation du solvant sous pression réduite laisse le produit cristallin jaune pale, point de fusion 1C9-1190C. Un échantillon pour analyse, point de fusion 121-122,5 C, est obtenu par des recristallisations à partir d'éthanol-eau et d'éther de pétrole-éther. Analyse Calculé pour C19H19F4NO : : C 64,58; H 5,42; N 3,96; Trouvé : C 64,34; H 5,35; N 3,76. F. 4-(p-méthyl-&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénétgtk)-&alpha;,&alpha;,N-triméthyl- benzylamine En suivant essentiellement les memes modes opératoires que décrit dans l'Exemple 6, on réduit du N-[&alpha;,&alpha;-diméthyl-4-(p- méthyl-&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-benzyl]-formaide en 4-(p méthyl-&alpha;, &alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-&alpha;,&alpha;,N -triméthylbenzylamine, Cn transforme la base huileuse brute en son sel chlorhydrate en traitant une solution dans l'éthanol par un léger excès d'acide chlorhydrique eN dans l'éthanol.La dilution à l'aide d'éther absolu précipite le chlorhydrate cristallin blanc, point de fusion 189-190 C. me point de fusion est inchangé par recristallisation à partir d'alcool isopropylique-éther. Analyse Caiculé pour C19H21F4B.HCl : C 60,72; H 5,90; N 3,73; Trouvé : C 61,12; H 5,81; N 3,61. Exemple 95 &alpha;, &alpha;-diméthyl-4-(p-méthyl-&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-benzylami- ne En suivant essentiellement les mêmes modes opéra-toires que décrit dans l'Exemple 88, on hydrolyse du N-[&alpha;,&alpha;-diméthyl-4- (p-méthyl-&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-benzyl]-formamide en &alpha;,&alpha;-diméthyl-4-(p-méthyl-&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-benzyl amine. Le sel chlorhydrate du produit, point de fusion 254,5256,5 C, est isolé. La recristallisation à partir d'éthanol absolu donne un échantillon purifié, point de fusion 256-258 C, Analyse Calculé pour C18H19F4N.HCl : C 59,75; H 5,57; N 3,87; Trouvé : C 59,70; H 5,59; N 3,90. Exemple 96 2-amino-4-méthyl-N-[2-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-benzyl- voléramide Dans une atmosphère d'azote, on agite 3,7 g (0,0146 mole) de réactif K de @oodward dans 25 cm3 d'acétonitrile sec fraîchement distillé et le mélange est refroidi à -50C dans un bain glace-sel.Une solution de 3,9 g (0,0146 mole) de N-carbobenzoxy- L-leucine et de 1,5 g (O,C146 mole) de triéthylamine dans 40 cm3 d'acétonitrile est ajoutée goutte à goutte à une vitesse telle que la température reste entre -5 et O C. Le mélange est agité pendant 55 minutes au-dessous de 0 C et ensuite pendant 1 heure à la température ambiante. Après refroidissement à nouveau de la solution à -50C, une solution de 2,75 g (C,C097 mole) de 2-(a,a, ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-benzylamine dans 12 cm3 d'acétonitrile est ajoutée goutte à goutte.Le mélange est agité pendant 1 heure au-dessous de COC, pendant 3 heures à la température ambiante et il est ensuite abandonné à lui-même à la température ambiante. Après évaporation du soldant à la température ambiante sous pression réduite, l'huile jaune visqueuse résiduelle est partagée entre du chlorure de méthylène et de l'eau rendue légère ment basique par quelques gouttas d'hydroxyde de sodium aqueux à 40 /J. L'extrait au chlorure de méthylène est lavé à l'eau, à l'acide chlorhydrique IN, à l'eau, et séché sur du sulfate de sodium anhydre. L'évaporation du solvant sous pression réduite laisse le dérivé N-carbobenzoxy du produit comme huile jaune résiduelle. Une solution de 6,6 g du dérivé N-carbobenzoxy huileux dans 60 cm3 d 'éthanol absolu est secouée avec de l'hydrogène sous la pression atmosphérique et à la température ambiante sur 2 g de catalyseur à 5 Po de palladium sur chnrbon de bois jusqu a ce que l'absorption d'hydrogène soit complète. Le catalyseur est éliminé par filtration et l'évaporation du solvant sous pression réduite laisse le produit comme huile résiduelle jaune pale. On transforme la base en son sel fumarate acide en traitant une solution dans l'éther absolu par une solution d'un excès d'acide fumarique dans méthanol absolu.Une dilution supplémentaire à l'aide d'éther précipite du fumarate acide de 2-amino-4-méthyl- N-[2-&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophényl)-benzyl]-valéramide sous la forme de cristaux blancs, point de fusion 137-140 C, déc. Une recristallisation répétée à partir de méthanol-éther donne un échantillon purifié, point de fusion 140,5-141,50C, déc. Analyse Calculé pour C21H24F4N20.C4H404 C 58,59; H 5,51; N 5,47; Trouvé : C 58,74; H 5,50; N 5,50. Exemple 97 Sels d'&alpha;,&alpha;-diméthyl-4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-benzylamine A. &alpha;,&alpha;-diméthyl-4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-benzylamine- iséthionate On dissout de l'iséthionate de sodium, 15 g (O,1 mole) dans 50 cm3 d'eau et on applique la solution à une colonne soigneusement lavée d'environ 160 g d'échangeur de cations acide organique fort sous la forme hydrogène (appelé aussi "Rexyn 101(H)". La colonne est éluée à l'aide d'eau jusqu'à ce que l'éluat, un total de 400 cm , soit approximativement au pH 5,5. L'éluat est concentré sous vide à un volume de 50 cm3 environ et la concentration de l'acide iséthionique dans la solution est déterminée par titrage potentiométrique comme étant 3,8M. On dissout de l'&alpha;,&alpha;-diméthyl-4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl) -benzylamine, 4,1 g (C,0132 mole), dans 20 cm@ d'alcool isopropy lique @ ct on traite la solution par 5,7 cm3 d'acide iséthionique 3,8M. La cristallisation de l'iséthionate commence après dilution par 400 cm3 d'éther absolu. Le produit est recueilli après plusieurs heures à la température ambiante, lavé à l'éther absolu et dissous dans 300 cm@ de benzène. Le produit est précipité de la solution résiduelle par dilution à l'aide de 200 cm3 d'éther absolu, 5,8 g, point de fusion 134,5-136 C.La recristallisation à partir de 50 cm3 d'alcool isopropylique et 200 cm3 d'éther absolu donne un point de fusion de 135-136,50C. Analyse Calculé pour C17H17F4N.C2H6O4S C 52,17; H 5,30; N 3,20; S 7,51; Trouvé : C 52,33; H 5,31; ; N 3,10; S 7,41. Les résultats physiques suivants ont été déterminés sur l'&alpha;,&alpha;-diméthyl-4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophénéthyl)-benzylamine- iséthionate : Solubilité dans H2O : > 400 mg/cm3 pH d'une solution à 1 % dane H2O : 4,7 B. (#) lactate d'&alpha;,&alpha;-diméthyl-4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophéné- thyl)-benzylamine Du chlorhydrate d'&alpha;,&alpha;-diméthyl-4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophéné- thyl)-benzylamine, 6,0 g (0,0172 mole), est mis en suspension dans une solution saturée de carbonate de sodium et la base est extraite dans de l'hexane.Les extraits à l'hexane combinés sont soigneusement lavés à l'eau et séchés sur du sulfate de magnésium anhydre. L'évaporation du solvant sous pression réduite laisse 5,3 g de la base cristalline blanche, point de fusion 82-84 C. Une solution de la base (0,017 mole) dans 25 cm3 d'acétone est traitée par une solution de 1,85 g (0,0175 mole) d'acide (#) lactique à 85-90 % dans 5 cm3 d'acétone. La cristallisation du lactate commence lentement après dilution à l'aide de 125 cm3 d'éther absolu. Le produit est recueilli après 5 iieures à la température ambiante et 16 heures de refroidissement à 0 C environ; 6,5 g (95 %), point de fusion 146-148 C. La recristallisation à partir de 30 cm3 d'acétone et 125 cm3 d'éther absolu donne une première récolte de 4,75 g, point de fusion 146-148 c. Analyse Calculé pour C17H17F4N.C3H6O3 : C 59,84; H 5,78; N 3,49; Trouvé : C 59,78; II 5,75; N 3,36. C. Autres sels d'&alpha;,&alpha;-diméthyl-4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluorophéné- thyl)-benzylamine Une solution de la base &alpha;,&alpha;-diméthyl-4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluoro- phénéthyl)-benzylamine dissoute dans de l'alcool isopropylique est titrée avec une quantité équivalente de l'acide désiré pour former le sel qui précipite complètement de la solution par addition d'un volume égal d'éther. Le sel précipité est ensuite séparé par filtration de la solution et séché.Le tableau suivant indique les sels préparés avec des constantes physiques Corps en réaction et sels Base libre Réactif acide Sel A. &alpha;,&alpha;-diméthyl-4- maléique maléate acide d'&alpha;,&alpha;-dimé (&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétra- thyl-4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluoro fluorophénéthyl)- phénéthyl)-benzylamine b enzylamine B. " citrique citrate diacide d'a,o-dimé- thyl-4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétrafluoro phénéthyl)-benzylamine C. " tartrique (+) tartrate acide d'a,a diméthyl-4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétra fluorophénéthyl) -benzylami D. " phosphorique hydrate de phosphate diaci de d'&alpha;,&alpha;-diméthyl-4-(&alpha;,&alpha;, ss,ss-tétrafluorophénéthyl) @@@@@@@@@@@@ benzylamine E. rr sulfurique trihydrate de sulfate d'a, &alpha;-diméthyl-4-(&alpha; ;,&alpha;,ss,ss tétrafluorophénéthyl ) -benzyl -amine F. " méthane- méthane-sulfonate d'&alpha;,&alpha; sulfonique diméthyl-4-(&alpha;,&alpha;,ss,ss-tétra fluorophénéthyl)-benzylamine Analyse C C H N Point de fusion Calculé Trouvé Calculé Trouvé Cal.culé Trouvé A. 160-161 59,01 5S,43 4,95 5,10 3,28 3,20 B. 165-166 54,87 54,87 5,01 5,15 2,78 2,58 C. 185-187 déc. 54,66 54,60 5,02 5,46 3,04 2,76 D. 251-253 53,96 53,51 5,46 5,21 3,70 3,71 E. 209,5-211,5 52,70 52,51 5,46 5,00 3,62 3,52 F. 206,5-211,5 53,06 53,22 5,20 5,32 3,44 3,32 - REVENDICATIONS 1 - Un procédé caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de la Formule dans laquelle X et ' sont choisis chacun parmi l'hydrogène, un groupe alcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupe alcényle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupe perfluoroalcoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un radical phényle ou phényle substitué, amino, un groupe alcoylamino ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe dialcoylamino ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, un groupe alcoylsulfonylamino ayant jusqu' à 4 atomes de carbone, un halogène (fluor, chlore, brome ou iode), un groupe hydroxyle, un groupe alcoxyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe mercapto, un groupe alcoylmercapto ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe perfluoroalcoylmercapto ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe alcoylsulfonyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe perfluoroalcoylsulfonyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe sulfamoyle, un groupe alcoylsulfamoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un groupe dialcoylsulfamoyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone; Hal est un halogène choisi parmi le brome ou l'iode; n est mi nombre entier égal à 2 ou 3, et A est choisi parmi un noyau phényle, un noyau cycloaliphatique, un noyau aromatique hé--térocyclique de 5 ou 6 atomes, un noyau hétérocyclique partiellement ou complètement réduit, avec du t,étrafluorure de soufre pour produire le composé per fluoroalcoyle correspondant de formule e-t le traitement de ce composé perfluoroalcoyle par un cyanure de métal pour effectuer le remplacement du substituant Hal et produire le composé cyans corresl > ondant de formule la réduction de ce composé cyané pour produire le composé aminométhyle correspondant de formule et la N-alcoylation de ce composé aminométhyle pour produire le composé N-alcoyle ou N,N-dialcoyle correspondant. 2 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A est un noyau phényle ou phényle substitué. 3 - Un procédé de préparation d'un composé de fornule dans laquelle X et X' sont tels que définis dans la revendication 1; Hal est un halogène choisi parmi le brome ou l'iode; n est un nombre entier égal à 2 ou 3; et A est choisi parmi un noyau phényle, un noyau cycloaliphatique, un noyau aromatique hétérocyclique de 5 ou G atomes, un noyau hétérocyclique partiellement ou complètement réduit, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé correspondant de formule avec du tétrafluorure de soufre. 4 - Un procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que A est un radical phényle ou phényle substitué. 5 - Un procédé de préparation d'un composé de formule dans laquelle X et X' sont chacun choisis parmi l'hydregène un groupe alcoyle ayant jusqu' 6 atomes de carbone, un groupe alcényle ayant jusqu'à 6 atomes de carbonate, un groupe perfluoroalcoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un radical phényle ou phényle substitué, un groupe acyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe perfluoroacyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe amino, un groupe alcoylamino ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe dialcoylamino ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, un groupe acylamîno ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe perfluoroacylamino ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe alcoylaulfonylamino ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un halogène (fluor, clore, brome ou iode), un groupe hydroxyle, un groupe alco > ':yle ayant jusqu'à 4 atomes dc carbone, un groupe perfluoroalcoxyle ayant jusqu'à 4- atomes de carbone, un groupe cyano, cartoxy, carbamoyle, un groupe alcoylcarbamoyle ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, un groupe dialcoylcarbamoyle ayant jusqu' 9 atomes de carbone, un groupe carbalcoxy ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupe mercapto, un groupe alcoylmercapto ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe perfluoroalcoylmercapto ayant jusqu'à 4 atomes de carbone un groupe alcoylsul fonyle ayant jusqu'a 4 atomes de carbcne, un groupe perfluoro alcoylsulfonyle ayant jusqu'à 4- atomes de carbone, un groupe sulfamoyle, un groupe alcoylsulfamoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, ou un groupe dialcoylsulfamoyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone; Hal est un halogène choisi parmi le brome ou l'iode; n est un nombre entier égal à 2 ou 3 et A est choisi parmi un radical phényle, un noyau hétérocyclique, un noyau aromatique hétérocyclique de 5 ou 6 atomes, un noyau hétérocyclique partiellement ou complètement réduit, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction du composé correspondant de formule avec un cyanure de métal. 6 - Un procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que A est un radical phényle ou phényle substitué. 7 - Un procédé de préparation d'un composé de formule dans laquelle et Y' sont téls que définis dans la revendication 1; n est un nombre entier égal à 2 ou 3; A est choisi parmi un radical phényle, un noyau cycloaliphatique, un noyau aromatique hétérocyclique de 5 ou 6 atomes, un noyau hétérocyclique partiellement ou complètement réduit; m est un nombre entier choisi parmi ceux de 1 à 4 inclusivement, caractérisé en ce qu'il comprend la réduction d'un composé choiei parmi le composé correspondant de formule et ses homologues supérieurs avec l'hydrure de lithium et d'aluminium. 8 - Un procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que A est un radical phényle ou phényle substitué. 9 - Un procédé de préparation d'un composé de formule dans laquelle X et i.' sont tels que définis dans la revendication 1; n est un nombre entier égal à 2 ou 3; Alc est un groupe alcoyle; et A est choisi parmi un radical phényle, un noyau cycloaliphatique, un noyau aromatique hétérocyclique de 5 ou 6 atomes, un noyau hétérocyclicue partiellement ou complètement réduit, caractérisé en ce qu'il comprend la condensation du composé correspondant de formule avec un agent d'acylation choisi parmi les halogénures d'acides des acides aliphatiques inférieurs, les anhydrides d'acides des acides aliphatiques inférieurs et les esters d'alcoyles inférieurs de l'acide formique pour former l'amide correspondant de la formule dans laquelle R1 est l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; et la réduction de cet amide par l'hydrure de lithium et d'aluminium. 10 - Un procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que A est un radical phényle ou phényle substitué. Il - Un procédé de préparation d'un composé de formule dans laquelle X et X' sont tels que définis dans la revendication 1; A est choisi parmi un radical phényle, un noyau cycloaliphatique, un noyau aromatique hétérocyclique de 5 ou 6 atomes, un noyau hétérocyclique partiellement ou complètement réduit; n est un nombre entier égal à 2 ou 3; et R2 et R7 sont chacun un groupe alcoyle inférieur; caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé correspondant de formule dans laquelle Alc est un groupe alcoyle inférieur, avec un agent d'acyla-tion choisi parPLi les halogénures d'acides des acides aliphatiques inférieurs, les anhydrides diacides des acides aliphatiques inférieurs et @es formiates d'alcoyles inférieurs pour produire le composé V.--acyle correspondant; et on réduit ce composé Il-acyle par l'hydrure de lithium et d'aluminium. 12 - Tin procédé selon la revendication11, caractérisé en ce que h est un radical phényle ou phényle substitué. 13 - Un procédé de préparation d'un composé de formule dans laquelle X et X' sont choisis parmi l'hydrogène, un groupe alcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupe alcényle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupe perfluoroalcoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un radical phényle ou phényle substitué, un groupe acyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe perfluoroacyle ayant jusqu à à 4 atomes de carbone, un groupe ami- no, un groupe alcoylamino ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe dialcoylamino ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, un groupe acylamino ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe parfluoroacylamino ayon-t jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe alcoylsulfonylamino ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un halogène (fluor, chlore, brome ou iode), un groupe hydroxyle, un groupe alcoxyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe perfluoroalcoxyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe cyano, carboxy, carbamoyle, un groupe alcoylcarbamoyle ayant jusqu'à 5 atomes dc carbone, un groupe dialcoylcarbamoyle ayant ,jusqu 'à 9 atomes dc carbone, un groupe carbalcoxy ayant jusqu'à G atomos de carbone, un groupe mercapto, un groupe alcoylmercapto ayant jusqu'à 4 atomes dc carbone, un groupe perfluoroalcoylmercapto ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe alcoylsulfonyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe perfluoroalcoylsulfonyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, un groupe sulfamoyle, un groupe alcoylsulfamoyle ayant jusqu a 4 atomes de carbone, ou un groupe dialcoylsulfamoyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone; et n est un nombre entier égal à 2 ou 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé correspondant de formule avec l'acide formique et le formaldéhyde. 14 - Un procédé de préparation d'un composé de formule dans laquelle A et X ' sont tels que définis dans la revendication 13, n est un nombre entier égal à 2 ou 3 et Alc est un groupe alcoyle, caractérisé en ce qu'il comprend la désalcoylation du composé correspondant de formule 15 - Un procédé caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule dans laquelle x et X' sont choisis parmi l'hydrogène, le chlore, le fluor et les groupes alcoyle, alcoxy, perfluoroalcoyle, alcoylmercapto, alcoylsulfonyle et dialcoylsulfamoyle; Hal est un halogène choisi parmi le brome ou l'iode; et n est un nombre entier égal à 2 ou 3, à l'aide de magnésium dans des conditions anhydres pour former le réactif de Grignard correspondant de formule on traite ce réactig de Crignard par l'anhydride carbonique et on effectue ensuite une hydrolyse acide du produit résultant pour former l'acide aryl-perfluoroalcoylbenzoïque correspondant de formule on traite cet acide benzoïque par l'hydrure de lithium et d'alu- minium pour former l'alcool benzylique correspondant de formule on transforme cet alcool benzylique en l'halogénure de benzyle correspondant de formule et on condense cet halogénure de benzyle avec 1'ammoniac ou une amine pour produire une aryl-perfluoroalcoylbenzylamine ayant la formule où X et X' sont tels que définis ci-dessus, n est tel que défini ci-dessus, et R2 et R3 sont choisis parmi 1 'hydrogène et les groupes alcoyle, alcényle et alcynyle et peuvent être reliés ensemble par un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre pour former un noyau hétérocyclique de 5 ou 6 atomes. 16 - Un procédé caractérisé en ce qu'on condense un halogénure de benzyle de formule dans laquelle X et ,; ' sont choisis pars l'hydrogène, le chlore, le fluor et les groupes alcoyle, alcoxy, perfluoroalcoyle, alcoylmercapto, alcoylsulfonyle et dialcoylsulfamoyle; Hal est un halogène choisi parmi le brome ou l'iode; et n est un nombre entier égal à 2 ou 3, avec l'ammoniac ou une amine pour produire une aryperfluoro alcoylbenzylamine de formule dans laquelle R2 e R3 R3 sont choisis parmi l'hydrogène et les groupes alcoyle, alcényle, alcynyle et peuvent être reliés ensemble par un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre pour former un noyau hétérocyclique de 5 ou 6 atomes. 17 - Un procédé caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un benzonitrile halogéné et d'un halogénure de benzylmagnésium, suivit d'une hydrolyse, pour produire une acétophénone substituée de manière correspondante de formule dans laquelle X et X' sont ch@isis parmi l'hydregène, le chlore, le fluor et les groupes alcoyle, alcoxy, perfluoroalcoyle, alcoylmercapto, alcoylsulfonyle et dialcoylsulfamoyle; et Hal est un halogène choisi parmi le brome et l'iode, on traite cette acétophénone substituée par un agent oxydant pour produire un composé benzile substitué de formule on fait réagir ce composé benzile substitué avec le tétrafluorure de soufre pour produire le composé tétrafluorobibenzyle correspondant de formule on traite ce composé tétrafluorobibenzyle par un cyanure de mé- tal pour effectuer le remplacement du substituant:Hal et produire le composé cyano correspondant de formule on réduit ce composé cyano pour produire le composé aminométhyle correspondant de formule et on N-alcoyle ce composé aminométhyle pour produire le composé N-alcoyle ou N, N-dialcoyle correspondant. 18 - Un procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir une ac- tophén ono halogénée dans 3 laquelle le substituant halogène est le brome ou l'iode avec un benzaldéhyde pour produire une benzalacétophénone de formule dans laquelle X et X' sont choisis parmi l'hydrogène, le chlore, le fluor et les groupes alcoyle, alcoxy, perfluoroalcoyle, alcoylmercapto, alcoylsulfonyle et dialcoylsulfamoyle; et Hal est un halogène choisi parmi le brome ou l'iode, on traite cette benzal-acétophénone par le brome pour produire le dibromure correspondant de formule on traite ce dibromure par un alcoolate de sodium pour produire un énol-éther d'un composé dibenzoylméthane ayant la formule on hydrolyse cet énol-éther par traitement par un acide aqueux pour produire, un dibenzoylméthane di substitué de formule on traite ce composé dibenzoylméthune par le brome pour produire le composé dibromo correspondant de formule on transforme ce composé dibromo par traitement par l'acétate de sodium dans l'acide acétique glacial, suivi d'une hydrolyse aqueuse pour produire l'hydrate d'une diarylpropanetrione de formule et on chauffe cet hydrate pour produire la diaryltricétone de formule on fait réagir ce composé propane-trione avec du tétrafluorure de soufre pour produire le composé hexafluoropropyle correspondant de formulé dans laquelle n = 3; on traite ce composé hexafluoropropyle par un cyanure de métal pour effectu@r le remplacement du substituant hal et produire le composé cyano corrospondant de formule dans laquelle n = 3; on réduit ce composé cyano pour produire le composé aminométhyle correspondant de formule dans laquelle n = 3; et on N-alcoyle ce composé aminométhyle pour produire le composé N-alcoyle ou N, N-dialcoyle correspondant. 19 - Un composé de formule dans laquelle et et X' sont tels que définis dans la revendication 1; Kal est un halogène choisi pariai le brome ou l'iode. 20 - Un composé selon la revendication 19, caractérisé en ce que c'est un composé de formule 21 - Un composé de formule dans laquelle X et X' sont tels que définis dans la revendication 1; n est un nombre entier égal à 2 ou 3; A est choisi parmi un radical phényle, un noyau cycloaliphatique, un noyau aromatique hétérocyclique de 5 ou 6 atomes de carbone, un noyau hétérocyclique partiellement ou complètement réduit; Hal est un halogène choisi parmi le brome et l'iode. 22 - Un composé selon la revendication 21, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule 23 - Un compose selon la revendication 21, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule 24 - Un composé selon la revendication 1 de formule 25 - - Ùii composé de formule dans laquelle et X' sont tels que définis dans la revendication 1; n est un nombre entier égal à 2 ou 3; A est choisi parmi le radical phényle, un noyau cycloaliphatique, un noyau aromatique hétérocyclique de 5 ou 6 atomes, un noyau hétérocyclique partiellement ou complètement réduit. 26 - Un composé selon la revendication 25, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule 27 - Un composé colon la revendication 25, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule 28 - Un composé de formule dans laquelle K et ' sont tels que définis dans la revendication 1 et les sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables d'un tel composé. 29 - Un composé selon la revendication 28, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule 30 - Un composé selon la revendication 28, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule 71 - Un composé selon la revendication 28, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule 32 - Un composé de formule dans laquelle X et X' sont tels que définis dans la revendication 1; n est un nombre entier égal à 2 ou 3; R2 et R3 sont choisis parmi l'hydrogène et les groupes alcoyle, alcényle, alcoyle, alcynyle et peuvent être reliés ensemble par un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre pour former un noyau hétérocyclique de 5 ou G atomes; m est un nombre entier choisi parmi ceux de 1 à 4 inclusivement; ; ct A est choisi parmi le radical phényle, un noyau cycloaliphatique, un noyau aromatique hétérocyclique de 5 ou 6 atomes, un noyau hétérocyclique partiellement ou complètement réduit 33 - Un composé selon la revendication 32 de formule 34 - Un composé selon la revendication 32 de formule 35 - Un composé selon la revendication 32 de formule 36 - Un composé de formule dans laquelle X et w.' sont tels que définis dans la revendication 1; n est un nombre entier égal à 2 ou 3; X1 est choisi parmi 1 l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; m est un nombre entier de 1 à 4 inclusivement; A es-t choisi parmi le radical phényle, un noyau cycloaliphatique, un noyau aromatique hétérocyclique de 5 ou 6 atomes, un noyau hétérocyclique partiellement ou complètement réduit. 37 - Un composé selon la revendication 36 de formule 38 - Un composé selon la revendication 36 de formule 39 - Un composé selon la revendication 36 de formule 40 - Un composé de formule dans laquelle X et X' ' sont tcls que définis dans la revendication 1; n est un nombre entier égal à 2 ou 3; Alc est; un groupe alcoyle; A est choisi parmi le radical phényle, un noyau cycloaliphatique, un noyau aromatique hétérocyclique de 5 ou 6 atomes, un noyau hétérocyclique partiellemeiit ou complètement réduit; et m est un nombre entier choisi parmi ceux de 1 à 4 inclusivement. 41 - Un composé selon la revendication 40 de formule où Alc est un groupe alcoyle. 42 - Un composé selon la revendication 40 comprenant un composé de formule 43 - Un composé selon la revendication 40 comprenant un composé a formule 44 - Le sel d'acide iséthionique du composé selon la revendication 43. 45 - Le sel d'acide lactique du compost selon la revendica -tion 43. 46 - Le sel d'acide méthanesulfonique du composé selon la revendication 43. 47 - Le chlorhydrate du composé selon la revendication 4. 48 - Un composé selon la revendication 40 de formule 49 - Un composé de formule dans laquelle n est un nombre entier variant de 2 à 4 inclusivement, A est un noyau homocyclique ou hétérocyclique substitué ou non ayant 5 ou 6 atomes et B est une channe latérale hétérocyclique ou aliphatique à chaîne droite ou ramifiée à substitution amino contenant de 1 à 8 atomes de carbone ou un sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé. 50 - L'a,a,' ,a'-tétrafluoroéthylène-2,2'-bis-(benzylamine). 51 - A titre de médicament nouveau, un composé selon l'une des revendications 21 à 50.