Brevet FR2121443A1 — publié le 19720825

La présente invention a pour objet de nouveaux hydrazides substitués dérivés d'acides indole-carboxylique, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les hydrazides selon l'invention répondent à la formule: dans laquelle: n peut être égal à 1 ou 2, et représente un groupe isopropylamino ou pyrrolidino. Le procédé selon l'invention consiste à faire réagir un acide indole-carboxylique de formule: dans laquelle n a la même signification que dans la formule (I), sur une amino 1 [N-(substitué) carbonyl méthyle - 4 pipérazine de formule: dans laquelle a la même signification que dans la formule I, en présence de dicyclohexylcarbodiimide agissant comme accepteur d'eau. La préparation suivante est donnée à titre d'exemple pour illustrer l'in vention. (indolyl-3 1acétamido)-l (pyrrolidinocarbonylméthyl)-4 pipérazine Numéro de code: 7026 Dans 400 ml de chloroforme, placés dans un réacteur de 1 litre, on introduit 35 g d'acide indolyl-3 acétique et 42 g d'amino-l pyrrolidinocarbonylméthyl -4 pipérazine. Sous agitation, on ajoute ensuite assez rapidement 40 g de dicyclohexylcarbodiimide en solution dans 200 ml de chloroforme. On maintient en contact à froid pendant 1 jour. On filtre ensuite 12 dicyclohexylurée formée. La solution chloroformique est lavée à l'aide d'une solution de carbonate de sodium puis, enfin, à l'eau. Après concentration du chloroforme, on obtient un résidu qui est recristallisé deux fois dans l'alcool absolu et qui est constitué par l' (indolyl-3' acétamido) -l (pyrrolidinocarbonylméthyl)-4 pipérazine. Point de fusion: 1950 C Rendement : 46% Formule brute: C H27 N O 20 27 5 2 Analyse élémentaire : C H N Calculé 65,01 7,37 18,96 Trouvé .65,02 7,17 18,76 Les composés répertoriés dans le tableau suivant ont été préparés selon un mode opératoire identique. TABLEAU o S n n Z " 03 n C) CN vD U) \a, o ui co cr, C) C) R n Formule Masse Point Rende- Anal se élémentaire ~ . . . Code fusion en % en C C H N C H N 69327 0H2-C0-NH-CH/ 3 a C19H27N502 u > 161-0C 4 4 m \CH3 CH3 U O O In d 69287 -CH2-C0-N 2 C21H29N502 383,48 214aC 55% CQ O O O zN zo giE m m0 Scs a H N cs n ce n n D zX ' n O O O U O O u gM r 's cK oo Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés hypotensives, analgésiques et antiinflammatoires. 10) Propriétés hypotensives Administrés par voie intraveineuse chez le rat anesthésié, les composés de formule (I) provoquent un abaissement de la pression artérielle. A titre d'exemple, l'administration du composé n" 69327 à la dose de 2 mg/ Kg/IV entraine un abaissement de la pression artérielle de 50% pendant une durée supérieure à 40 mn. 20) Propriétés analgésiques Les composés de formule (I) administrés par voie orale chez la souris sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. A titre d'exemples, à la dose de 100 mg/Kg/P.O., la diminution du nombre des étirements douloureux est de 50% pour ce qui est du composé n" 69237 et de 70% s'agissant du composé nO 7026. 3 ) Propriétés antiinflammatoires Les composés de formule (1) administrés par voie orale chez le rat sont capables de réduire 1'oedème sous plantaire provoqué par l'injection locale de carraghenine. A titre d'exemple, l'administration de 200 mg/Kg/PO du composé nO 69287 diminue de 45% l'oedème sous plantaire. Les composés de formule (I) présentent, par ailleurs, une toxicité extrèmement faible puisqu'à la dose de 2 g/Kg/P.O. aucun des composés n069327, 69287 et 7026 ne provoque de mortalité chez la souris. Les composés de formule (I) peuvent donc être utilisés en thérapeutique, plus particulièrement dans le traitement des hypertensions, des douleurs inflammatoires et autres. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées ou gélules contenant de 25 à 200 mg de principe actif ( 2 à 3 par jour ) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant de 25 à 200 mg de principe actif ( 2 à 3 par jour ). REVENDICATIONS 1- A titre de produits industriels nouveaux, les hydrazides substitués dérivés d'acides indole-carboxylique de formule: dans laquelle: n peut être égal à 1 ou 2. t représente un groupe isopropylamino ou pyrrolidino. 2- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement des hypertensions, des douleurs inflammatoires et autres, les hydrazides selon la revendication 1. 3- Procédé de préparation des hydrazides selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un acide indole-carboxylique de formule: dans laquelle n a la même signification que dans la formule (I), sur une amino 1 EN - (substitué) carbonyl méthyl]- - 4 pipérazine de formule dans laquelle a la même signification que dans la formule(IX en présence de dicyclohexylcarbodiimide agissant comme accepteur d'eau.