Brevet FR2111765A1 — publié le 19720609

i 2111765 La présente invention se rapporte à 1*emploi de 1,4—dihydr o—1,4— éthèno-isoquinoléine~3(2H)—ones comme médicaments utilisables pour le traitement des troubles du système nerveux central chez l'homme: troubles de la vigilance, troubles de 1*équilibre et des vertiges, des syndromes 5 psychosomatiques, des névroses^ des troubles dûs notamment à la sénilitéj des psychoses délirantes et hallucinatoires et comme agent antalgique^ Eli concerne également les compositions pharmaceutiques nouvelles préparées à partir de ces 1,4—dihydro—1,4—éthèno—isoquinoléine—3(2H)—ones» Les l,4-dihydro~l,4—éthèno—isoquinoléine-3(2H)—ones, dont 10 l'utilisation en thérapeutique constitue un des objets de la présente invention, répondent à la formule générale: 30 ®2 e4 r I—R (I) 1 R3R5 dans laquelle R g R , R , R et R représentent de l'hydrogène, un groupe I Ct J *T J alkyle, hydroxyalkyle, aminoalkyle, alkylaminoallqyle, 15 dialkylaminoalkyle, ces groupes alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alkényle en C^-C^, tin groupe aryle ou un groupe aralkyles Rg de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^—C^, alkoxy en C^-C de l'halogène ou le radical trifluorométhyle» 20 Du point de vue nomenclature les composés de l'invention peuvent également être considérés comme des 5,6—benzo—2-azabicyclo-(2,2,2)oct—7—èn 3—oneso .Ce sont des composés nouveaux, à l'exception des dérivés dans lesquels R — méthyle et R„, R , R et R représentent séparément un groupi • ^ J Ar 5 méthyle (E0B0 SHEININ et al0, J0Heter0Chem0_5,(1968),859)o Toutefois cet 25 article ne mentionne pas d'étude pharmacologique de ces dérivés méthylés0 On peut préparer les composés de la présente invention, dans lesquels R^ = alkyle et R^ à = H ou un radical allsyle, par la méthode de synthèse citée par SHEININ et al„ (loc0cito)0 Toutefois on préfère le procédé plus général qui consiste à faire réagir, par une réaction de Diels—Aider, un anhydride inaléique R^,R_—substitué avec une isoquinoléine~j one R^ , R?, R^—substituée, à hydrolyser les deux groupes carbonyle du composé d'addition intermédiaire ainsi obtenu en deux groupes carboxyle et soumettre le produit hydrolyse à une décarboxylation oxydante pour obtenir les composés répondant à la formule générale (i) donnée ci—dessus, dans COPY 1 37789 2 2111765 laquelle les symboles à R^ ont la même signification que plus haut0 Ce dernier procédé, qui fait l'objet de la demande britannique N° 50o214/70 au nom de la demanderesse, présente le double avantage par rapport à la méthode de SHEININ et alD (loc0cit0) de fournir d'une part de meilleurs rendements en produits désirés de formule (i) et de permettre d'autre part de synthétiser non seulement les dérivés alkyl-substitués sur l'azote (méthode de SHEININ et al0, loc0cit0) mais aussi ceux dans lesquels R^ est de 1'hydrogèneo Cependant, dans les cas où l'on ne dispose pas des isoquinoléine— 3—ones substituées appropriées, on pourra utiliser le procédé de SHEININ (loc.cit.) et notamment pour les composés suivants conformes à l'invention: (B) 1,4—dihydro-1j2-diméthyl-l,4-éthèno-isoqumoléine—3—(2H)-one point de fusion: 84-85°C (SHEININ, loc0cit.: 79—83°C) (C) 1,4-dihydro—2,10-diméthyl-1;4-éthèno-isoquinolé ine—3— (2H) —one point de fusion: 133~134°C (SHEININ, loc.cit,,! 126-129°C) (D) 1,4—dihydro-2,9~diméthy1-1,4-éthèno—isoquinoléine—3—(2Hj-one point de fusion: 124~125°C (SHEININ, loc„cit0: 99-102°C) (E) 1,4—dihydro—2,4-diméthyl—1,4-éthèno-isoquinoléine—3—(2H)—one point de fusion: 96—97°C (SHEININ, loc0cit0s 92,5—95°C) Ces quatre produits ont été caractérisés par analyse centésimale, spectre infrarouge et spectre de masse (étude des produits d'ionisation)0 (F) 1,4—dihydro—2,6,7—triméthy1-1,4-éthèno-isoquinoléine—3—(2H)-one point de fusion: 146-147°C (G) 1,4-dihydro—2,5,6—triméthyl—1,4—éthèno-isoquinoléine—3-(2H)—one point de fusions 103°C (H) 1,4—dihydro-2,7,8-triméthyl—1,4—éthèno-isoquinoléine—3-(2H)-one point de fusion: 115—116°C Les produits G et H ont été séparés par chromatographie sur colonne d'alumine,, Leurs structures ont été confirmées par spectre infrarouge, spectre de résonance magnétique nucléaire et spectre de masse,, (I) 1,4-dihydro—2-phény1—1, 4~éthèno-isoquinoléine-3-(2H)—one point de fusion: 115°C 71 37789 3 2111765 (j> 10 15 20 25 30 CH_ fSo I 1 \ V N-CH, V / 3 (K) chromatographie en phase gazeuses 1 pic spectre infrarouge compatible chromatographie: une tache spectre de masse: PeM0 trouvé 199 calculé 199 chromatographie en phase gazeuses 1 pic spectre infrarouge compatible chromatoplaque: une tache analyse: calculé pour C „H C1N0 I " I u trouvé 66,2 4,75 6,24 IL) (M) cH3cr" xV -=0 CH„ chromatographie en phase gazeuse: un pic spectre de masse: P.Mo calculé 203 trouvé 203 chromatographie en phase gazeuses un pic spectre infrarouge compatible spectre de masse: P0M0 calculé 215 trouvé 215 analyse: calculé pour ^H-j 3-^2 trouvé 71,8 6,08 6,43 35 fo C 72,5 H 6,04 N 6,51 Essais •pharmacologiques. Les composés de formule (i) présentent une activité pharmacologique comme le montrent les tests donnés ci-après dans lesquels on utilise, comme représentant des composés de cette classe, la 2-méthyl—5,6—benzo—2—aza— bicyclo-(2,2,2)—oct-7-ène—3-one, que l'on désigne ci-après par produit A» 1„1« Comportement général de la souriso (IRWIN S0 "General philosophy and methodology of screening: a multidimensional approach" Gordon Res0Conference on Médicinal Chemistry, Aug,3-7 (1959) at Colby Junior College «-• New London). Des doses progressives du produit A sont administrées par voie péritonéale à des groupes de trois souris mâles (pesant de 18 à 22 g) et le comportement des animaux est observé selon les critères 71 37789 4 2111765 classiques» Avec le produit A, on observe une légère tranquilisation à partir de 185 mg/kg d1animal0 La mort survient à la dose de 1110 mg/kg d* animalo 2010 Inhibition du réflexe de redressement du rat0 (JANSSEN Pi et al0 - J.Med0Pharm0Chem0l,(1959),281)„ Après administration du produit A, la DE50 chez le rat par voie péritonéale est de 193 mg/kg d'animalo 3010 Potentialisation du sommeil induit chez la souris par le pentobarbitalo (JANSSEN P. et al», J.Med0Pharm0Chemol,(1959),281). La dose orale du produit A qui endort la moitié des souris, après administration d'une dose sous liminaire de pentobarbital, est supérieure à 104 mg/kg d'animalo 4010 Inhibition du comportement muricide chez le rat0 (KARLI Poy Behaviour (Leiden),10,(1956),81)0 Une fraction d'une population normale de rats présente un comportement muricide8 II est possible de définir la dose d'un produit qui empêche la moitié des animaux de présenter ce comportement,, L'inhibition a lieu pour le produit A à la dose de 96 mg/kg deux heures après l'administration péritonéaleo 5„lo Inhibition de l'agressivité induite chez la souris par ltisolemento (GARATTINI Si et SIGG E0B0, Excerpta Medica Foundation, Amsterdanij Elsevier, 1969; article "Agressive behaviour" au nom de L0 YALZELLI, page 70)» La dose qui, par voie orale, inhibe l'attaque de l'intrus chez la moitié des animaux après 30 minutes est de 235 mg/kg d'animal pour le produit Aq 6010 Post—décharges amygdaliennes chez le lapin0 (M0NNIER Mi et GANGL0FF H„, "Atlas for stereotaxic brain res9 on the conscious rabbit" Elsevier, 1961, Amsterdam)0 Des électrodes d'acier inoxydable sont placées selon la méthode stéréotaxique de M0NNIER et GANGL0FF (lococit») sur le cortex cérébral (au-dessus de la zone motrice et de l'interzone limbique—visuelle) et dans les structures souscorticales suivantes! amygdales, hippocampe dorsal, thalamus dorso médian» L»électrogramme, en dérivation bipolaire dans toutes ces structures, a été enregistré avant et pendant les deux heures qui suivent 71 37789 5 2111765 1*administration du produit» Après détermination des seuils (stabilisés durant une heure), le produit A est administré par voie orale et son action est recherchée sur les seuils, la durée, les projections et la morphologie des post— 5 décharges» Aux doses de 51 et 59 mg/kg d'animal, on observe une inhibition des post—décharges amygdaliennes avec élévation du seuil0 Au voltage supérieur la durée, l'amplitude et la morphologie restent inchangées. 7olo Test de performance initiale chez le rate 10 (Méthode originale de la demanderesse, non publiée)o Lors de la préparation des rats à un conditionnement réflexe, on apprend à l'animal une réaction d*évitement par la fuite en réponse à un choc électrique d'une durée de 3 secondes, répété plusieurs fois par minute pendant quelques minutes0 La réaction de fuite innée a lieu 15 avant la fin du choc 15 à 20 fois sur 20 essais» Quelques heures plus tard, 1*apprentissage est répété et on observe une diminution des performances d,évitement0 Ceci est interprété comme l'expression d'une situation conflictuelle qui diminue la performance lors du deuxième passageê Les substances anxiolytiques antagonisent cet 20 effet» Le produit A, après administration par voie péritonéale, améliore la performance à partir de la dose de 1,8 mg/kg d'animalo Pour les composés suivants conformes à l'invention, la dose améliorant la performance est de: 25 Produits (C) 4 mg/kg Produits (N) 2,1 mg/kg (F) 7 mg/kg (R) 21 mg/kg (H) 40 mg/kg (S) 27 mg/kg (K) 22 mg/kg (L) 20 mg/kg 30 (M) 21 mg/kg (Les produits (N), (R) et (S) sont respectivement les dérivés N-allyl—, N—hydroxyéthyl- et N—diéthylamxnoéthyl— de 1,4-dihydro—1,4-éthèno— isoquinoléine-3(2H)—one, préparés selon la demande britannique n° 50o214 citée plus haut, au nom de la demanderesse)0 35 801» Crise audiogène chez la souris» (SVINÏARD E«A0, "Some physiological properties of audiogenic seizure in mice and their altération by drugs", "Psychophysiologie, neuropharma 71 37789 6 2111765 cologie et biochimie de la crise audiogène"9 po405-421i Ed0 Centre NatoBechoSciento» Paris, 1963), Des souris sensibles à la crise audiogène sont soumises à une stimulation sonore d'une intensité de 85 décibels pendant une durée de 5 2 minutes,, La crise se présente en trois phases: un temps de latence suivi d,une course, une crise clonique tonique et enfin des secousses cIoniqueso Le produit A est injecté par voie péritonéale et les animaux sont soumis au stimulus acoustique 30 minutes, 60 minutes, 2 heures et 10 4 heures après l'injection,, Dans ces conditions le produit A protège l'animal à la dose de 20 mg/kg d'animal pendant 1 heure et à la dose de 59 mg/kg d'animal pendant 4 heures contre les phases tonicoclonique et clonique de la crise audiogène0 La dose active pour les composés suivants conformes 15 à l'invention est de: Produits Dose active Temps de protection (mg/kg) (en minutes) (B) 20 30 (c) 64 30 20 (D) 64 120 (E) 20 120 (K) 66 120 (o) 53 60 (P) 64 240 25 (S) 83 240 Nota: les trois derniers composés 0, P et Q sont respectivement la l,4-dihydro-l,4—éthèno-isoquinoléine-3(2H)-one, la N-éthyl-l,4-dihydro-1,4—éthèno—isoquinoléine-3-(2H)-one et la 1,4-dihydro—9-phény1-1,4-éthèno-isoquinoléine—3»(2H)-one, préparées selon la demande britannique 30 n." 50„214 citée plus haut, au nom de la demanderesse. 901» Nystagmus central chez le lapin0 (GIURGEA. C0 et al0, "Action of some antimotion sickness drugs on central nystagmus", MedoExpo9,(1963)»361—70; LACHMAN J0 et al„, "Central nystagmus elicited by stimulation of the mesodiencephalon 35 in the rabbit", AmaJoPhysiol0193s(1958),328—34)0 Le produit A est inhibiteur du nystagmus central provoqué chez le lapin par stimulation électrique de la zone nystagmogène» Par voie 71 37789 7 2111765 orale, à la dose de 103 mg/kg d'animal, il provoque une élévation du seuil des battements induits. Conclusion des tests pharmacologiqueSp En raison de ses propriétés régulatrices sur le système nerveux 5 central, manifestées (a) dans les actions anticonvu1sivantes, par la protection observée dans la crise audiogène (test 8.10), (b) dans l'anxioly-ses par les résultats du test de performance initiale (7.I.), (c) dans le domaine de l'intégration nerveuse, par l'influence sur le nystagmus central (9.1®) et le système limbique (4.1., 5.1., 6.1.), 10 le produit A peut être utilisé dans les troubles de la vigilance, dans les troubles de l'équilibre et dans les vertiges. Ces propriétés s'ajoutent aux actions tranquillisante et sédative du produit A (1.1., 2.1., 3.1»), ce qui étend son action (a) au traitement des syndromes psychosomatiques; 15 (b) au traitement des névroses, des troubles dûs à la sénilité et autres, et (c) au traitement des psychoses délirantes et hallucinatoires! De plus, l'action sédative du produit A et son action régulatrice sur le système nerveux central suggèrent une éventuelle action antalgique. Toxicité. 20 Pour le produit A, la LD 50 chez la souris par voie orale est de 1150 mg/kg d'animal Pour le produit A, la LD 50 chez le rat par voie orale est de 806 mg/kg d'animal Pour le produit A, la LD 50 chez le rat par 25 voie péritonéale est de 531 mg/kg d'animal Index thérapeutique. Mesuré par voie péritonéale chez le rat, l'index thérapeutique du produit A est deî toxicité 531 30 performance initiale ""1,8 Essais cliniques. Dans 1'examen de l'activité des composés de l'invention sur 1*électroencéphalogramme (amplitude et fréquence), on a constaté que les doses de 160 mg par voie intraveineuse induisent une nette augmentation des fréquences 35 8,3 c/s et 10,3 c/s et une augmentation de l'amplitude alpha0 Ces modifications ne sont accompagnées d'aucun signe irritatif et d'aucune manifestation neuro-végétative0 71 37789 8 2111765 Or, ii est actuellement longuement reconnu que toute drogue psycho-active doit induire, aux doses cliniquement efficaces, des changements qualitatifs et quantitatifs de l*électroencéphalogramme en ce qui concerne la fréquence et l'amplitudeo Les composés de la présente invention ont donc des potentialités sur le plan de l'activité sur le système nerveux central et notamment dans la sphère neuro-psychiatriqueo Les compositions de l'invention utilisables pour l'administration orale peuvent être solides ou liquides, par exemple sous forme de comprimés, pilules, dragées, capsules en gélatine, solutions, sirops, ete0 De même les compositions utilisables pour l'administration par voie parentérale sont les formes pharmaceutiques connues pour ce genre d'administration, par exemple des solutions, suspensions ou émulsions aqueuses ou huileuseso Pour l'administration par voie rectale, les compositions de l'invention se présentent généralement sous forme de suppositoires» V Les formes pharmaceutiques telles que solutions injectables, suspensions injectables, comprimés, gouttes, suppositoires sont préparées selon les méthodes couramment utilisées par les pharmaciens» On mélange les composés de l'invention avec un véhicule solide ou liquide, non toxique, pharmaceutiquement acceptable et éventuellement avec un agent dispersant, un agent désintégrant, un lubrifiant, un agent stabilisant, etcô On peut y ajouter le cas échéant des préservatifs, des agents édulcorants, des agents colorants, etc0 De même, les véhiculants pharmaceutiques solides ou liquides utilisés dans ces compositions sont bien connus par l'homme de métier0 Des excipients pharmaceutiques solides pour la préparation de comprimés ou capsules sont par exemple l'amidon, le talc, le carbonate de calcium, le lactose, le sucrose, le stéarate de magnésium, etc. Le pourcentage de produit actif dans les compositions pharmaceutiques peut varier dans des limites très larges selon les conditions d'emploi, en particulier suivant la fréquence d'administration! La posologie humaine a un ordre de grandeur de 3 x 50 mg/jour mais peut éventuellement être de 20 mg à 1 g par jour» A titre d'exemples non limitatifs d'une composition conforme à l'invention pouvant être administrée par voie buccale, on cite ci-après: 71 37789 9 2111765 (a) une formulation pour comprimés: (b) une formulation de gélules: produit A 50 mg amidon 28 mg avicel 10 mg polyvinylpyrrolidone 2 mg talc 8 mg stéarate de magnésium 2 mg produit A 50 mg lactose, quantité suffisante pour faire une gélule de calibre n02o 71 37789 10 2111765 Revendications Procédé de traitement des troubles du système nerveux central chez l'homme, caractérisé en ce qu'on administre à l'homme une dose thérapeuti-quement efficace d'une l,4-dihydro-l,4-éthèno—isoquinoléine—3(2H)-one répondant à la formule générale: dans laquelle R^, R^, R^, R^ et R,_ représentent de l'hydrogène, un groupe alkyle, hydroxyalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, ces groupes alkyle contenant 1 à 4 10 atomes de carbone, un groupe alkényle en C^—un groupe aryle ou un groupe aralkyle, Rg de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^—C^, alkoxy en C^-C^, de l'halogène ou le radical trifluorométhyle0 2a Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la dose 15 thérapeutiquement efficace est de 20 mg à 1 g par jour,, 3» Composition pharmaceutique contenant une quantité pharmaceutiquement efficace d'une l,4-dihydro-l,4~éthèno-isoquinoléine—3(2H)—one répondant à la formule générales R. 5 20 dans laquelle R , R , R , R et R représentent de l'hydrogène, un groupe I fa J T J alkyle, hydroxyalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, ces groupes alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alkényle en C^—1un groupe aryle ou un groupe aralkyle, 25 Rg de l'hydrogène, un groupe alkyle en C^—C^, alkoxy en C^—C^, de l'halogène ou le radical trifluorométhyle, en mélange avec un excipient pharmaceutiquement acceptable!