Brevet FR2135253A1 — publié le 19721215

-1- 2135253 La présente invention concerne de nouveaux imidazoles répondant à la formule I R, o2n- -N aie -N R. CI), r. 10 dans laquelle R^ représente de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, R2 représente de l'hydrogène, un alcoyle inférieur, hy-droxyalcoyle inférieur, alcoxy-(inf.)-alcoyle inférieur, alcoyl 15 (inf.)-sulfonyl-alcoyle inférieur ou aminoalcoyle inférieur, R^ représente le groupe oxo ou thiono, R^ représente de l'hydro gène, un alcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, alcoxy-(inf.)-alcoyle inférieur, aminoalcoyle inférieur, un groupe acyle ou un groupe 2-imidazolyle, éventuellement substitué, et 20 "aie" représente un groupe alcoylène inférieur. L'invention concerne aussi les procédés pour leur préparation. Un groupe 2-imidazolyle éventuellement substitué est représenté en particulier par le groupe 25 30 35 V "N > V dans lequel R^ ' est égal à R^, es"fc égal à et Rg repré sente de l'hydrogène, un alcoyle inférieur ou le groupe nitro. Dans ce qui précède et ce qui suit les groupes inférieurs sont des groupes ayant jusqu'à 7 atomes de carbone, en particulier jusqu'à 4- atomes de carbone. Un alcoyle inférieur est par exemple le groupe éthyle n-propyle, isopropyle, et les groupes à chaîne droite ou chaîne ramifiée, fixés en toutes positions, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, ou en particulier le groupe méthyle. BAD ORtôlNAt«6_ 72 15690 -2- 2135253 Un hydroxyalcoyle inférieur est par exemple un des alcoyles inférieurs cités ci-dessus qui porte un groupe hydroxy, comme le groupe hydroxy-méthyle, 2-hydroxy-n-propyle, J-hydroxy-n-propyle et en particulier le groupe 2-hydroxyéthyle. Plusieurs 5 groupes hydroxy, en particulier 2-hydroxy, peuvent être présents, comme par exemple le groupe 2,3-dihydroxy-n-propyle. Un aieoxy-(inf.)-alcoyle inférieur est par exemple un des alcoyles inférieurs cités ci-dessus qui porte un groupe al-coxy inférieur, la partie alcoyle inférieure ayant la significa-10 tion donnée ci-dessus, comme les groupes 2-méthoxy-n-propyle, 3-méthoxy-n-propyle ou en particulier 2-éthoxy-éthyle, 2-méthoxy-éthyle ou méthoxyméthyle. Un alcoyl-(inf.)-sulfonylalcoyle inférieur est par exemple un des alcoyles inférieurs qui porte un groupe sulfonyle, 15 la partie alcoyle inférieur ayant la signification donnée ci-dessus, comme les groupes méthylsulfonylméthyle, éthylsulfonyl-méthyle, méthylsulfonyléthyle, propylsuifonylméthyle, propyl-sulfonyléthyle, propylsulfonylpropyle ou éthylsulfonyléthyle, en particulier 2-éthylsulfonyléthyle. 20 Un aminoalcoyle inférieur R2 es"k Par exemple un d$s • alcoyles inférieurs cités ci-dessus qui porte un groupe amino, en particulier un groupe amino tertiaire. Un groupe amino tertiaire est par exemple un groupe dialcoylamino inférieur, comme le groupe dimé thyl amino,- N-méthyl-H-éthylamino, diéthylamino, 25 di-n-propylamino ou di-n-hutylamino, ou un groupe alcoylène- amino inférieur, la partie alcoyle inférieure pouvant aussi être interrompue par des hétéroatomes comme les groupes oxaalcoylène-amino, thiaalcoylène-amino ou azaalcoylène-amino, par exemple pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpholino, 2,6-dimé-30 thyl-thiomorpholino, pipérazino, R'-méthylpipérazino, ou N'-(p-hydroxyéthyl)-pipérazino. Un aminoalcoyle inférieur est donc par exemple le groupe diméthylaminométhyle, di—éthylaminométhyle, 2-diméthylaminoéthyle, pyrrolidinométhyle, 2-pyrrolidinoéthyle, 3-pyrrolidinopropyle, pipéridinométhyle, morpnolinométhyle, 35 2-morpholinoéthyle, thiomorpholinométhyle, pipérazinométhyle, 2-pipérazinoéthyle, 1T* -méthyl-pipérazino-méthyle, 3-(î Quand dans un reste le groupe 2-imidazolyle est BAD ORIG/NAL copY 72 15690 "3" 2135253 substitué par un groupe aminoalcoyle inférieur en position 1, le groupe aminoalcoyle inférieur lU1 a la même signification que l?2 peut être en plus encore un groupe amino secondaire. Le groupe aminoalcoyle inférieur IL-, Peut aussi être un groupe aiaino-5 alcoyle inférieur secondaire. Des groupes aminoalcoyle inférieurs secondaires sont par exemple des groupes monoalcoyl-(inf.)-aminoalcoyles inférieurs comme les groupes 2-méthylaminoétbyle, ou 2-éthylamino-éthyle. 10 Dans tous les restes e^ ^2' dans un groupe aminoalcoyle inférieur, le groupe amino est séparé du noyau imidazole par au moins deux, et tout particulièrement par deux atomes de carbone. Le groupe acyle est par exemple un alcanoyle, en par-15 ticulier alcanoyle inférieur comme le groupe propionyle, buty-ryle ou en particulier acétyle ou formyle. Un groupe alcoylène inférieur est un alcoylène inférieur ramifié ou en particulier à chaîne droite, par exemple avec 2-4 atomes de carbone dans la chaîne alcoylène, comme le 20 groupe 1,2-propylène, 1,2-butylène, 1,2-pentylène, 1,2-hexylène, 2-méthyl-1,2-propylène, 2,3-butylène, 1,3-butylène, 1,3-propy-lène, 1,4-butylène et en particulier 1,2-éthylène. Les nouveaux imidazoles possèdent des propriétés phar-macologiaues précieuses. Ils présentent en particulier une acti-25 vité à l'égard des bactéries, spécialement les bactéries gram-négatives, des protozoaires et vers, comme les trichomonades, schistosomes, coccidies, filaires et surtout les amibes, comme on peut le démontrer par des essais sur animaux, par exemple sur le foie d'hamsters sains qui ont été infectés artificiellement 30 avec Entamoeba histolytica, à une dose d'environ 30 à environ 100 mg/kg/p.o.. Les nouveaux imidazoles peuvent donc être utilisés en particulier comme médicaments contre les amibes, les schistosomes, les filaires, les trichomonades et les bactéries. De plus, les nouveaux imidazoles peuvent servir de composés de 35 départ ou de produits intermédiaires pour la préparation d'autres composés, en particulier à action thérapeutique. Il faut souligner surtout, parmi les nouveaux imidazoles de la formule I, les composés dans lesquels ^ BAD ORIGINAL cQ?y 72 15690 -4- 2135253 10 et "aie" ont les significations données ci-dessus et R^ représente de l'hydrogène, un alcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, alcoxy-(inf.)-alcoyle, dialcoyl-(inf.)-aminoalcoyle inférieur, alcoylène-(inf.)-aminoalcoyle inférieur, oxaalcoylène-(inf.)-aminoalcoyle inférieur, thiaalcoylène-(inf.)-aminoalcoyle inférieur, azaalcoylène-(inf.)-aminoalcoyle inférieur ou alcanoyle inférieur. Il faut également citer les composés imidazoles de la formule I dans laquelle R^, R2, R^ et "aie" ont les significations données ci-dessus et R^ représente le groupe 2-imidazolyle 15 /" N F "V R. 20 dans lequel R ' et E3' ont les significations données ci-dessus r 1 et Rg représente le groupe nitro. L'invention concerne surtout les nouveaux imidazoles de la formule I dans laquelle R^ représente de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, R2 représente un alcoyle inférieur ou 25 hydroxyalcoyle inférieur, R^ représente le groupe oxo, R^ représente de l'hydrogène, .un alcoyle inférieur ou un alcanoyle inférieur, et "aie" représente le groupe 1,2-éthylène, 1,2-pro-pylène, 2,3-hutylène ou 2-méthyl-1,2-propylène, mais aussi des composés de la formule I dans laquelle R^ représente de l'hydro-30 gène ou un alcoyle inférieur, R2 représente un alcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, alcoyl-(inf.)-sulfonylalcoyle inférieur, ou aminoalcoyle inférieur tertiaire, R^ représente le groupe oxo, R^ représente le groupe E6 V 72 15690 -5- 2135253 dans laquelle R,, ' représente de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, R21 représente un alcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, alcoyl-(i: )-sulfonylalcoyle inférieur ou aminoalcoyle inférieur terti-! 2, Rg représente le groupe nitro, et "aie" 5 représente le groupe. 1,2-éthylène, 1,2-propylène, 2,3-butylène ou 2-méthyl-1,2-propylène. Des objets tout particuliers de l'invention sont les imidazoles cités de la formule I dans laquelle E^ représente de l'hydrogène, R2 représente un alcoyle inférieur, E^ représente 10 le groupe oxo, R^ représente de l'hydrogène ou un alcanoyle inférieur et "aie" représente le groupe 1,2-éthylène, et aussi les imidazoles de la formule I dans laquelle représente de l'hydrogène, Rg représente un alcoyle inférieur, alcoyl-(inf.)-suifonylalcoyle inférieur, dialcoyl-(inf.)-aminoalcoyle infé-15 rieur avec 2 atomes de C ou alcoylène-(inf.)-aminoalcoyle inférieur avec 2 atomes de C, la partie alcoyle inférieure pouvant aussi être interrompue par des hétéroatomes, E^ représente le groupe oxo, E^ représente le groupe 20 25 N R2' N e6 v dans lequel R^' représente de l'hydrogène, R2' représente un alcoyle inférieur, alcoyl-(inf.)-sulfonylalcoyle inférieur, di-alcoylamino-(inf.)-alcoyle inférieur ou alcoylèneamino-(inf.)-alcoyle inférieur, la partie alcoyle inférieure pouvant aussi être 30 interrompue par des hétéroatomes, Rg représente le groupe nitro, et "aie" représente le groupe 1,2-éthylène. Il faut signaler en particulier les imidazoles de la formule I dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, R2 représente un alcoyle inférieur, alcoyl-(inf.)-suifonylalcoyle infé-35 rieur, pyrrolidinoéthyle, pipéridinoéthyle, morpholino^chyle, thiomorpholinoéthyle ou pipérazinoéthyle, R^ représente le groupe oxo, R^ représente le groupe *bad 72 15690 -6- 2135253 e, ,> > E^ .N E. 10 15 20 25 dans lequel E^ ' représente de l'hydrogène, E2' représente un alcoyle inférieur, alcoyl-(inf.)-suifonylalcoyle inférieur, 2-pyrrolidinoéthyle, 2-pipéridinoéthyle, 2-morpholinoéthyle, 2-thiomorpholinoéthyle ou 2-pipérazinoéthyle, Eg représente le groupe nitro, et "aie" représente le groupe 1,2-éthylène. .11 faut citea^armi les nouveaux imidazoles de la formule I le 1-acétyl-2-oxo-3-[l-méthyl-5-hitro-imidazolyl-(2)]-tétrahydroimidazole, le 1-formyl-2-oxo-3-[l-méthyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tétrahydroimidazole, le 2-oxo-3-Ll-®éthyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tétrahydroimidazole, le 1-acétyl-2-thioxo-3-[l-méthyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tétrahydroimidazole et le 1,3-di[l-méthyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-2-oxo-tétrahydroimidazole et tout particulièrement le 2-oxo-3-1.1-mé thyl-5-nitr o-imidazolyl-(2)]-tétrahydroimidazole et le 1,3-di[l-méthyl-5-xiitro-imidazolyl (2)]-2-oxo-tétrahydroimidazole qui empêchent nettement dans le foie d'hamsters sains infectés artificiellement avec Entamoeha histolytica, par administration de doses de 30 à 100 mg/kg/p/o. la formation d'abcès. On peut obtenir les nouveaux imidazoles par des méthodes connues. On peut ainsi obtenir par exemple les nouveaux imidazoles en faisant réagir un imidazole de la formule II 30 E , o2n N •N' (II), 35 E. dans laquelle E^ et E2 ont les significations données ci-dessus BAD ORIGINAL 72 15690 -7- 2135253 et X représente un groupe hydroxy estérifié réactif, un groupe hydroxy éthérifié réactif, un groupe mercapto libre ou éthéri-fié, un groupe ammonium ou un groupe sulfonyle, avec un composé de la formule III aie 10 (III), dans laquelle R^, R^ et "aie" ont les significations données ci-dessus. Un groupe hydroxy estérifié réactif X est en particu-15 lier un groupe hydroxyle/êstérifié par un acide fort minéral ou organique, surtout un acide halogénohydrique, comme l'acide chlorhydrique, l'acide "bromhydrique ou l'acide iodhydrique, puis l'acide sulfurique ou un acide suifonique organique tel qu'un acide suifonique aromatique, par exemple l'acide benzène-20 sulfonique, l'acide p-bromobenzènesulfonique ou l'acide p-to-luènesuifonique, ou un acide sulfonique aliphatique tel qu'un acide aieanesuifonique par exemple l'acide méthanesulfonique ou l'acide éthanesulfonique. X est de préférence du chlore, du brome ou de l'iode. 25 Un groupe hydroxy éthérifié est par exemple un groupe hydroxyle éthérifié avec un phénol ou un alcool aliphatique, surtout un alcool aliphatique inférieur, comme un groupe phénoxy éventuellement substitué ou un groupe alcoxy, surtout un groupe alcoxy inférieur, spécialement méthoxy ou éthoxy. 30 Un groupe mercapto éthérifié est par exemple le groupe phénylmercapto ou benzylmercapto éventuellement substitués ou en particulier un groupe alcoyliaercapto inférieur comme le groupe éthyl- ou méthylmercapto. Un groupe ammonium est en particulier un groupe ammo-35 nium quaternaire, surtout un groupe trialcoylammonium inférieur par exemple le groupe triméthyl- ou triéthylammonium ou le cation d'une base azotée aromatique, par exemple le groupe pyridi-nium ou quinoléinium. §ÂD 72 15690 2135253 -o— Un groupe sulfonyle est en particulier un groupe dérivant d'un acide sulfonique organique, en particulier d'un acide sulfonique aromatique. X est donc en particulier le groupe ben-zènesulfonyle, p-bromobenzènesulfonyle, p-toluènesulfonyle ou 5 méthylsulfonyle. On peut effectuer cette réaction de façon habituelle. On opère de préférence en présence d'un agent de condensation basique ou on met en oeuvre le composé de la formule III sous la forme de son dérivé N-métallique tel que le dérivé N-alcali-10 métallique, qu'on peut obtenir par exemple à partir du composé de la formule III et d'un amidure, hydrure, hydroxyde ou alcoo-late d'un métal alcalin comme le lithium,sodium ou potassium ou d'un dérivé organo-métallique d'un tel métal avec un hydrocarbure, et qu'on peut utiliser sans les isoler. Des agents de con-15 densation basiques appropriés sont par exemple les hydroxydes alcalins ou alcalino-terreux, comme l1hydroxyde de sodium, 1'hydroxyde de potassium ou 1'hydroxyde de calcium, ou des bases azotées organiques tertiaires, comme les trialcoylamines, par exemple triméthylamine et triéthylamine, ou pyridine. On peut aussi 20 utiliser un excès du composé de la formule III en particulier quand R^ dans un composé de la formule III ne représente pas de l'hydrogène. On opère avantageusement à chaud et/ou en présence d'un solvant inerte, tel qu'un solvant avec des groupes fonctionnels polaires, par exemple diméthylformamide, diméthylacét-25 amide, diméthylsuifoxyde, acétonitrile ou des éthers cycliques aliphatiques comme le dioxanne ou le tétrahydrofura.nne. Dans ce procédé il faut encore considérer que', suivant les conditions opératoires et le mode de séparation, on obtient des composés dans lesquels R^_ représente d'une part un groupe 30 2-imidazolyle, par exemple le groupe N > R « N 35 R6 *1 dans lequel R^', R2' et Rg ont les significations données ci-dessus, et d'autre part R^ représente de l'hydrogène, un alcoyle COPY \ 72 15690 _ç_ 2135253 inférieur, alcoyl-(inf.)-suifonylalcoyle inférieur ou aminoalcoyle inférieur. Suivant qu'on opère avec un excès de 11imida-zole éventuellement substitué ou avec un excès de 1"imidazolidi-none éventuellement substituée, les rendements en le di-[imida-5 zolyl(2)]-2-oxo-tétrahydroimidazole éventuellement substitué obtenu augmentent ou diminuent. On peut aussi obtenir les nouveaux imidazoles en ni-trant un imidazole de la formule IV 10 R> -N 15 SN" ! *2 aie l R, (IV), II R, dans laquelle R^ , R2, R^, R^_ et "aie" ont les significations données ci-dessus. 20 On peut effectuer la nitration de la façon connue dans la chimie des imidazoles, par exemple avec de l'acide nitrique, avec de l'acide nitrique et un acide carboxylique comme l'acide acétique, avec de l'acide nitrique et un anhydride d'un acide carboxylique comme l'acide acétique, avec l'anhydride mixte 25 de l'acide nitrique et d'un acide carboxylique, comme l'acide acétique, par traitement thermique et/ou acide d'un sel d'addition d'acide nitrique sur un composé de la formule IV, avec le peroxyde d'azote NgO^, par exemple 1^0^, en particulier dans un solvant convenable, par exemple hydrocarbures nitrès comme 30 les nitroalcanes par exemple nitrométhane, ou avec Î^O^ par exemple dans 1'aeétonitrile, ou avec un composé E-nitro approprié . Des composés JT-nitro appropriés sont par exemple les nitramides comme les nitrouréthanes, nitroguanidines, nitro-35 biurets et nitro-urées par exemple éthylènedinitro-urée (cf. J. Org. Chem. 1952, 1886-1894). Si on part d'un composé de la formule IV dans laquelle R^ représente de l'hydrogène on peut transposer intramoléculairement les produits formés éventuelle- BAD ORIGINAL COP^ 72 15690 _10_ 2135253 ment intermédiairement contenant un groupe nitro au lieu d'un reste R^, en les imidazoles désirés de la formule I, par exemple par traitement avec un acide fort, par exemple acide suifurique ou acide chlorosulfonique (cf. D.O.S. 1 963 7^9)• 5 Dans les nitrations, des agents acides peuvent être présents comme l'acide acétique, en premier lieu des acides minéraux, surtout l'acide sulfurique, de préférence sous forme concentrée. Le traitement acide d'un sel d'addition de l'acide ni-10 trique sur un composé de la formule IV est effectué de préférence à chaud, avantageusement entre 4-0 et 100°, par exemple à 60-80°. Le produit désiré peut être isolé par des méthodes connues, par exemple par coulée du produit de la réaction sur de la glace ou dans l'eau glacée. 15 On peut effectuer sélectivement la nitration des com posés de la formule IV ou des composés non-nitrés de la formule I. Selon les conditions de la réaction et selon la force de l'agent nitrant les positions 5 des noyaux imidazoles peuvent être nitrées toutes les deux (quand R^ représente le groupe 2-imida-20 zolyle) ou seulement une des deux (quand R^ représente le groupe 2-imidazolyle), en particulier avec les agents cités çi-dessus. On peut aussi obtenir les nouveaux imidazoles si on cyclise•intramoléculairement un imidazole de la formule V 00, dans laquelle R^, Rg, Rj et R^ ont les significations données ci-dessus et un des restes Y et Z représente de l'hydrogène et l'autre représente —alc-X^ , "aie" ayant la signification donnée 35 ci-dessus, et représente un groupe hydroxy estérifié réactif. On peut ainsi obtenir les nouveaux imidazoles en particulier en cyclisant intramoléculairement un imidazole de la formule Via BAD ORIGINAL 72 15690 -11- 2135253 E, o2n- .N E, ;—n I H G- ii E- N - -aie ■X (Via), E„ 10 dans laquelle E^, E2, E^, E^ et "aie" ont les significations données plus haut, et représente un groupe hydroxy estérifié réactif. Un groupe hydroxy estérifié. réactif X^ est en particulier un groupe hydroxyle estérifié par un acide fort minéral ou 15 organique, surtout un acide halogénohydrique, comme l'acide chlorhydrique, l'acide "bromhydrique ou l'acide iodhydrique, puis l'acide sulfurique ou un acide sulfonique organique tel qu'un acide sulfonique aromatique, par exemple acide benzènesulfonique, acide p-bromobenzènesulfonique ou acide p-toluènesuifonique, ou 20 un acide sulfonique aliphatique, tel qu'un acide alcanesuifonique, par exemple acide méthanesulfonique ou éthanesuifonique. X^ représente surtout du chlore, du brome, de l'iode, les groupes benzènesuifonyloxy, p-bromobenzènesulfonyloxy, p-toluènesul-fonyloxy ou méthylsulfonyloxy. 25 la eyclisation intramoléculaire (scission de HX) peut être effectuée de façon habituelle. On opère de préférence en présence d'un agent de condensation alcalin tel qu'un hydroxyde, carbonate ou bicarbonate alcalin ou alcalino-terreux, par exemple hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de 30 calcium, carbonate de sodium, carbonate de potassium, carbonate de calcium, bicarbonate de sodium, ou bicarbonate de potassium, ou un acétate alcalin comme l'acétate de sodium, ou un alcoolate alcalin comme le méthylate de sodium, ou. une base azotée organique tertiaire comme les trialcoylsmines, par exemple tri-35 méthylaminé ou triéthyiamine, ou la pyridine. On opère avantageusement à chaud et/ou en présence d'un solvant inerte, de préférence un solvant avec des groupes fonctionnels polaires comme le diméthylformamide, diméthylacétamide, diméthylsuifoxyde, BAD ORIGINAL 72 15690 -12- 2135253 acétonitrile, ou des éthers cycliques aliphatiques comme le dioxanne ou le tétrahydrofuranne. On peut aussi obtenir les nouveaux imidazoles en cy-clisant intramoléculairement un imidazole de la formule VIb 10 E> o2N N ■ N E. alc-X, "H l E, H E„ (VIb), 15 20 25 dans laquelle E^, E2, E^, et "aie" ont leséignifications données ci-dessus et X^ représente un groupe hydroxy estérifié réactif. Les groupes hydroxy estérifiés réactifs X^ sont les mêmes que les groupes hydroxy estérifiés X^ définis ci-dessus pour la formule Via. On opère la cyclisation du composé de la formule VIb en présence d'un agent de condensation basique comme il est indiqué plus haut pour la cyclisation du composé de la formule Via. On peut encore obtenir les nouveaux imidazoles en cy-clisant intramoléculairement un imidazole de la formule Va S. •N °2N \N aie 30 N E, B (Va) E, dans laquelle E^, R2, et "aie" ont les significations données ci-dessus et un des restes A et B représente de l'hydrogène et 35 l'autre représente un groupe -CE^-X^, ayant la signification donnée ci-dessus et X^ représente un groupe hydroxy estérifié réactif. On peut ainsi obtenir les nouveaux imidazoles en par BAD ORIGINAL 72 15690 -15- 2135253 ticulier en cyclisant intramoléculairement un imidazole de la formule Vie r„ o2N -N- R. aie-EH-R,, \C -X. r. (VJc), 10 dans laquelle R^, R2, Rj, R^ et "aie" ont les significations don nées ci-dessus et X^ représente un groupe hydroxy estérifié réactif, ou en cyclisant un imidazole de la formule VId 15 r> o2n- -h" aie -N l N- R„ H r, 20 X.-C 1 II R, (VId), dans laquelle R^, R2, R^, R^ et "aie" ont les significations données ci-dessus et X^ représente un groupe hydroxy estérifié réactif. 25 Un groupe hydroxy estérifié réactif est en particulier un groupe hydroxy estérifié par un acide minéral ou organique comme il est décrit ci-dessus. La cyclisation intramoléculaire (scission de HX^) est effectuée de façon habituelle, en particulier comme il est dé-30 crit ci-dessus. On peut aussi obtenir les nouveaux imidazoles si on hydrolyse en présence d'un agent' oxydant un imidazole de la formule VII 35 o2N -N- r. aie "yK (VII), SRr bad 72 15690 -14- 2135253 10 15 dans laquelle R^, et walcw ont les significations données ci-dessus et R^ représente un alcoyle inférieur, et on introduit éventuellement dans les composés obtenus le reste R^. On peut effectuer l'hydrolyse en présence d'un agent oxydant de façon habituelle. Des agents oxydants appropriés sont par exemple l'eau oxygénée, le permanganate de potassium ou des peracides, par exemple des peracides aliphatiques ou aromatiques, comme l'acide peracétique ou l'acide perbenzoïque. On opère de préférence dans un solvant polaire aqueux, par exemple acide acétique-eau, et utilement à des températures d'environ 20-120°. Ce mode opératoire convient en particulier pour la préparation de composés de la formule I dans laquelle R^ représente le groupe oxo. L'introduction de R^ est effectuée par exemple comme il est décrit plus loin. On peut aussi obtenir les nouveaux imidazoles en réduisant un imidazole de la formule XV 20 25 R, (XV), 11 dans laquelle R^, R2, R^ et R^ ont les significations données" ci-dessus et "alcénylène" représente un alcénylène inférieur avec jusqu'à 4 atomes de C en particulier avec 2 à 4 atomes de 30 C. On effectue la réduction de composés de la formule XV avec une ou plusieurs doubles liaisons de façon habituelle, en particulier avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple nickel, platine ou palladium, comme 35 le nickel Raney, le noir de platine ou le palladium, sur charbon actif. On peut suivre l'absorption de l'hydrogène volumétrique-ment et arrêter l'hydrogénation après absorption de la quantité calculée d'hydrogène. BAD OBiGlNAJr 72 15690 -15- 2135253 Dans cette réduction il faut veiller à ce que d'autres groupes réductibles éventuellement présents ne soient pas attaqués. Dans les composés obtenus on peut introduire des subs-5 tituants, les transformer ou les scinder en restant dans le cadre de la définition des composés finaux de l'invention. On peut ainsi introduire dans des composés obtenus dans lesquels R2 et/ou R2' représentent de l'hydrogène, un reste R2 ou R2' différent de l'hydrogène de façon connue. On peut ef-10 fectuer l'introduction en particulier par réaction du composé obtenu de la formule I avec un composé R2X dans lequel R2 a la signification donnée ci-dessus mais est différent de l'hydrogène, et X représente un groupe hydroxy estérifié réactif comme l'un des groupes cités, en particulier un atome d'halogène, par exem-15 pie un atome de chlore ou un groupe benzènesulfonyle. Pour l'al-coylation convient en particulier aussi un sulfate de dialcoyle inférieur, comme le sulfate de diméthyle. Si on veut introduire un reste 1-hydroxyalcoyle inférieur, par exemple le reste hydro-xyméthyle, R2 ou R2' on peut aussi faire réagir le composé obte-20 nu de la formule I avec un oxo-alcane inférieur, par exemple par introduction d'un hydroxyméthyle avec du formaldéhyde. Si on veut introduire un reste 2-hydroxyalcoyle inférieur R2 par exemple le reste 2-hydroxyéthyle, on peut faire réagir le composé obtenu aussi avec un 1,2-époxyalcane, par exemple pour introduire un 25 2-hydroxyéthyle avec le groupe éthylèneoxy. De préférence on opère en milieu neutre ou faiblement acide. Dans les composés dans lesquels R2 ou R2' représente un hydroxy-alcoyle inférieur, on peut convertir R2 ou R2' de façon habituelle en un reste alcoxy-(inf.)-alcoyle'inférieur. On 30 peut ainsi faire réagir par exemple un composé hydroxyalcoyle inférieur obtenu avec un ester réactif, par exemple un des esters d'un alcanol inférieur, cités ci-dessus, de préférence en présence d'un agent de condensation basique comme ceux cités, par exemple un hydroxyde alcalin, ou avec un diazoalcane infé-35 rieur, comme le diazométhane. Dans les composés obtenus dans lesquels R^ représente le groupe thiono on peut convertir R^ de façon habituelle en un groupe oxo, en particulier par les méthodes connues d'hydrolyse, BAD ORIGINE 72 15690 -16- 2135253 10 15 par exemple par traitement du composé thiono obtenu avec un agent alcalin comme 1"hydroxyde de sodium, en présence d'un agent oxydant, comme l'eau oxygénée. Dans les composés obtenus dans lesquels E^ représente le groupe oxo on peut convertir E^ de façon habituelle en le groupe thiono, en particulier par traitement du composé oxo obtenu avec des sulfures appropriés, comme le pentasulfure de phosphore, le sulfure d'aluminium, le disulfure de silicium ou le sulfure de bore. Dans les composés obtenus dans lesquels E^ représente de l'hydrogène on peut introduire de façon habituelle un reste différent de l'hydrogène, par exemple comme il est décrit pour l'introduction d'un reste E2 différent de l'hydrogène. On peut ainsi traiter par exemple un composé obtenu de la formule 20 (Z7) dans laquelle E^ , E^, E^ et "aie" ont les significations données 25 plus haut avec un 2-X-imidazole, par exemple un composé de la formule 50 T E, V E. (XVI) dans laquelle ', E2' et E^ ont les significations données ci-35 dessus et X représente un groupe hydroxy estérifié réactif,-un groupe hydroxy éthérifié réactif, un groupe mercapto libre ou éthérifié, un groupe ammonium ou un groupe sulfonyle. Un groupe hydroxy estérifié réactif, un groupe hydroxy «ad qrigjfàajl 72 15690 -17- 2135253 éthérifié réactif, un groupe mercapto libre ou éthérifié, un groupe ammonium et un groupe sulfonyle sont des groupes comme il a été décrit ci-dessus. La réaction peut être effectuée de façon habituelle. 5. On opère de préférence dans les mêmes conditions que pour la réaction de composés de la formule II avec des composés de la formule III. On peut acyler les composés obtenus dans lesquels R^ représente de l'hydrogène, de façon habituelle, en particulier 10 par traitement avec un agent acylant. Comme agents acylants on peut citer les acides carboxyliques, de préférence sous forme de leurs dérivés fonctionnels, comme les halogénures, en particulier les chlorures ou leurs anhydrides par exemple les anhydrides normaux ou mixtes, ou les anhydrides internes, comme les cétènes, 15 ou les esters, comme les esters avec des alcanols inférieurs, comme le méthanol ou l'éthanol, ou des esters cyanométhyliques. Dans les composés obtenus dans lesquels R^ représente un acyle, on peut remplacer R^ de façon habituelle par de l'hydrogène. On peut hydrolyser un composé acylamino de préférence 20 dans des conditions acides, par exemple avec de l'acide chlorhy-drique ou l'acide suifurique. Dans les composés obtenus dans lesquels R^ représente un hydroxyalcoyle inférieur, on peut convertir R^ de façon habituelle par exemple comme il est décrit pour la conversion de R2, 25 en un reste alcoxy-(inf.)-alcoyle inférieur. On peut aussi convertir un reste hydroxyalcoyle inférieur R^ de façon habituelle en un reste aminoalcoyle inférieur. On peut ainsi convertir un composé hydroxyalcoyle inférieur obtenu d'abord en un composé avec un reste hydroxyalcoyle inférieur estérifié réactif, un tel 30 ester réactif étant en particulier un ester d'un acide fort minéral ou organique, comme en particulier d'acides halogénohydriques par exemple de l'acide chlorhydrique, broinhydrique ou iodhydrique, d'acides sulfoniques comme en particulier les acides arylsulfo-niques, par exemple acide benzènesulfonique ou toluènesulfonique, 35 d'acides alcoylsulfoniques ou de l'acide sulfurique. On peut par exemple convertir un composé hydroxyalcoyle inférieur par traitement avec des agents halogénants, comme 1'oxychlorure de phosphore ou le pentabromure de phosphore en un composé halogéno- 72 15690 ~18~ 2135253 alcoyle inférieur. Dans l'ester réactif obtenu on peut alors remplacer de façon habituelle le groupe hydroxy estérifié réactif par un groupe amino, par exemple par traitement avec des aminés correspondantes. 5 Dans les composés de la formule générale I qui pré sentent comme E2 et/ou IL-/ un groupe aminoalcoyle inférieur avec au moins un atome d'hydrogène fixé sur un atome d'azote on peut substituer ceux-ci de façon habituelle. On peut ainsi procéder en particulier en traitant un composé de la formule I dans la-10 quelle E2 et/ou B2' représente un groupe amino primaire ou secondaire, avec un ester réactif d'un alcool correspondant à un des substituants du groupe amino du reste amino-alcoyle inférieur. Les conversions ultérieures peuvent être effectuées 15 isolément ou en combinaison et dans un ordre quelconque. Il faut veiller à ce que dans les différentes opérations d'autres groupes fonctionnels ne soient pas touchés. L'invention concerne aussi les formes d'exécution du procédé dans lesquelles on interrompt le procédé à n'importe 20 quelle phase et dans lesquelles on part d'un composé obtenu ,à n'importe quelle phase comme produit intermédiaire et on effectue les phases encore manquantes, ou on forme un produit de départ dans les conditions de l'invention ou on l'utilise éventuellement sous forme d'un sel et/ou d'un racémate ou antipode 25 optique. On peut obtenir les nouveaux imidazoles si on fait réagir un imidazole de la formule VIII 30 E, OgN" HH, (VIII), E. 35 dans laquelle et R2 ont les significations données ci-dessus, avec un isocyanate ou isothiocyanate de la formule IX E, = C = N 3 . aie X. (IX), BAD ORIGINAL C0PY 72 15690 -19- 2135253 dans laquelle R^, "aie" et X^ ont les significations données ci-dessus. On obtient comme produit intermédiaire un composé de la formule V qui réagit ensuite selon l'invention. On peut encore obtenir les nouveaux imidazoles si on 5 fait réagir un imidazole de la formule X Ry • lî 10 02N -ÏÏH R. il R, -EH R 4- (X), dans laquelle R^, Rg, R^ et R^ ont les significations données ci-15 dessus, avec un composé de la formule XI X^j - aie - X^ (XI) dans laquelle "aie" et X^ ont les significations données ci-dessus ou les deux restes X^ représentent un groupe époxy. Un composé obtenu comme produit intermédiaire de la formule V ou 20 VI, dans laquelle X^ peut aussi être un groupe hydroxy,. sert ensuite pour la poursuite' des réactions. Les produits de départ sont connus ou peuvent être obtenus par des méthodes connues s'ils sont nouveaux. Les nouveaux produits de départ sont également des objets de l'inven-25 tion. Parmi les nouveaux produits de départ l'invention concerne en particulier les imidazoles de la formule VII 30 R, OgF -N I II \ïï- aie -N . N (VII), 35 R,, SR 5 dans laquelle R^, R^, R^ et "aie" ont les significations données ci-dessus. Les nouveaux imidazoles possèdent des propriétés phar- BAD ORIGINAL COP^ 72 15690 -20- 2135253 10 15 20 25 macologiques précieuses. Ils présentent en particulier une activité à l'égard des bactéries, spécialement les bactéries gram-négatives, des protozoaires et vers, comme les trichomonades, schistosomes, coccidies, filaires et surtout les amibes, comme on peut, le démontrer.par des essais sur animaux, par exemple sur le foie d'hamsters sains qui ont été infectés artificiellement avec Entamoeba histolytica, à une dose d'environ 30 à environ 100 mg/kg/p.o.. Les nouveaux imidazoles peuvent donc être utilisés en particulier comme médicaments contre les amibes, les schistosomes, les filaires, les trichomonades et les bactéries. Il faut mentionner surtout les nouveaux imidazoles de la formule VII dans lesquels R^ représente de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, R2 représente un alcoyle inférieur ou un hydroxyalcoyle inférieur, R^ représente un alcoyle inférieur et "aie" représente le groupe 1,2-éthylène, 1,2-propylène, 2,3-butylène ou 2-méthyl-1,2-propylène. Il faut surtout signaleules nouveaux imidazoles de la formule VII dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, R2 re-. •présente un alcoyle inférieur, R^ représente un alcoyle inférieur et "aie" représente le groupe 1,2-éthylène, comme la 1-[l-méthyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-2-méthylmercapto-2-imidazoline qui dans le foie d'hamsters sains infectés artificiellement avec Entamoeba histolytica empêche nettement la formation d'abcès par administration de doses de 30 à 100 mg/kg/p.o. On obtient les nouveaux imidazoles de la formule VII par des méthodes connues. On peut obtenir les nouveaux imidazoles de la formule VII en cyclisant intramoléculairement un imidazole de la formule XII. 30 35 R. o2N -H R, -IT=C—NH—aie—X, i SR^ (XII) ^, r2 , R^ et "aie" ont les significations données dans laquelle R. ci-dessus et X^ représente un groupe hydroxy estérifié réactif. BAD ORIGINAL çqpy 72 15690 -21- 2135253 Un groupe hydroxy estérifié réactif X^ est en particulier un groupe hydroxyle estérifié par les acides décrits plus haut au sujet de la cyclisation intramoléculaire des imidazoles de la formule Via. La cyclisation de 1'imidazole de la formule 5 XII est effectuée de la même façon que celle des imidazoles de la formule VIb. Dans les imidazoles obtenus de la formule VII on peut introduire, transformer ou scinder des substituants en restant dans le cadre de la définition des composés finaux de l'invention. 10 L'invention concerne aussi les formes d'exécution du . procédé de préparation des imidazoles de la formule VII dans lesquelles on interrompt le procédé à n'importe quelle phase ou on part d'un composé obtenu à n'importe quelle phase comme produit intermédiaire et on effectue les phases encore manquantes, ou on 15 forme un produit de départ dans les conditions du procédé de l'invention ou on l'utilise éventuellement sous forme d'un sel et/ou d'un racémate ou antipode optique. On peut obtenir les nouveaux imidazoles de la formule VII si on fait réagir un imidazole de la formule XIII 20 25 *1 E" il ^ ^ y ÎT=C j Xsr5 (XIII), OJBT *2 dans laquelle R^, R2 et X^ ont les significations données ci-dessus, avec un composé de la formule XIV 50 H2N - aie - X,, (XIV) dans laquelle "aie" et X^ ont les significations données ci-dessus. Le reste X^ dans un composé de la formule XIII a en particulier la même signification que -SR^. Un composé de la formule XII obtenu comme produit intermédiaire réagit ensuite selon l'iri-55 vention. La réaction de composés ces formules XIII et XIV peut être effectuée de façon habituelle. On opère de préférence en présence d'un agent de condensation basique, comme un hydroxyde, COP^ BAD ORIGINAL 72 15690 -22- 2135253 carbonate ou bicarbonate alcalin ou alcalino-terreux, par exemple hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium., hydroxyde de calcium, carbonate de sodium, carbonate de potassium, carbonate de calcium, bicarbonate de sodium, bicarbonate de potassium, ou 5 un acétate alcalin, comme l'acétate de sodium, ou un alcoolate alcalin, comme le méthylate de sodium, ou une base azotée tertiaire, comme les trialcoylamines, par exemple triméthylamine ou triéthylamine, ou pyridine. On opère avantageusement en présence d'un solvant inerte, de préférence un solvant avec des "10 groupes fonctionnels polaires, comme le diméthylformamide, diméthylacétamide, diméthylsulfoxyde, acétonitrile, ou des éthers cycliques aliphatiques comme le dioxanne et le tétrahydro-furanne. Les réactions citées sont effectuées de façon habi-15 tuelle en présence ou absence de diluants, d'agents de condensation et/ou de catalyseurs, à froid, à la température ambiante ou à chaud, éventuellement en vase clos. Si c'est nécessaire on opère avec une grande dilution (principe de dilution). .Selon les conditions opératoires et selon les produits 20 de. départ on obtient les produits finals sous forme libre ou sous forme de leurs sels d'addition d'acides qui sont également compris dans l'invention. On peut ainsi obtenir des sels basiques, neutres ou mixtes, éventuellement aussi des hémi-, mono-, sesqui- ou polyhydrates. On peut convertir les sels d'addition 25 d'acides des nouveaux composés de façon connue en les composés libres, par exemple avec des. agents basiques, comme les alcalis ou avec des échangeurs d'ions. Inversement les bases libres obtenues peuvent former avec des acides minéraux ou organiques des sels. Pour la préparation de sels d'addition d'acides on utilise 30 surtout les acides qui conviennent pour la formation de sels thérapeutiquement utilisables. On peut citer : les acides halo-génohydriaues, acides sulfuriques, acides phosphoriques, acide nitrique, acide perchlorique, des acides aliphatiques, alicy-cliques, aromatiques ou hétérocycliques carboxyliques ou sulfo-35 niques comme les acides formique, acétique, propionique, succi-nique, glycolique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, hydroxymaléique ou pyruvique, les acides phénylacétique, benzôïque, p-aminobenzoïque, anthranilique, 72 15690 -23- 2135253 p-hydroxybenzoïque, salicylique ou p-aminosalicylique, les acides embonique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, hydroxy-éthanesuifonique, éthylènesulfonique; les acides halogéno-benzènesulfoniques, toluènesuifonique, naphtalinesulfoniques ou 5 sulfanilique; la méthionine, le tryptophane, la lysine ou l'ar-ginine. Ces sels et d'autres sels des nouveaux composés comme par exemple les picrates peuvent aussi servir pour la purification des "bases libres obtenues, en convertissant les bases li-10 bres en ces sels, en séparant ces sels et en libérant à nouveau les bases libres à partir de ces sels. A cause des relations étroites entre les nouveaux composés sous leur forme libre et sous forme de leurs sels, dans ce qui précède et dans ce qui suit, il faut comprendre sous le terme de "composés libres" 15 également les sels correspondants» Selon le nombre des atomes de carbone asymétriques et selon le choix des produits de départ et les modes opératoires les nouveaux composés peuvent se présenter sous forme de mélanges de racémates, de racémates ou d'antipodes optiques. 20 'On peut séparer de façon connue des mélanges de racé mates en les racémates purs en se basant sur les différences physico-chimiques des constituants par exemple par chromatogra-phie et/ou par cristallisation fractionnée. Des racémates purs peuvent être séparés par des mé-25 thodes connues par exemple par cristallisation dans un solvant '' optiquement actif, à l'aide de microorganisraes, ou par réaction avec un acide optiquement actif formant des sels avec le composé racémique et séparation des sels ainsi obtenus, en les diastéréo mères à partir desquels on peut libérer les antipodes par action 50 d'agents appropriés. Des acides optiquement actifs particulièrement courants sont par exemple les formes D et L de l'acide tartrique, acide di-o-tolyltartrique, acide malique, acide man-délique, acide casiphosulfonique et acide quinique. C-n isole avan tageusement le plus actif des deux antipodes. 35 Selon l'invention, on peut aussi obtenir les produits finaux sous forme de racémates purs, ou antipodes optiques en mettant en oeuvre des produits de départ contenant un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques sous forme de leurs racémates purs ou leurs antipodes optiques. 1 BAD ORIGINAL 72 15690 -24- 2135253 On utilise avantageusement pour l'exécution des réactions selon l'invention des produits de départ qui conduisent aux composés finaux signalés plus haut comme particulièrement intéressants. 5 Les nouveaux composés peuvent être utilisés par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques qui contiennent ces composés sous forme libre ou éventuellement sous forme de leurs sels, en particulier sels utilisables thérapeutiquement en mélange avec un excipient pharmaceutique solide ou liquide, orga-10 nique ou minéral, convenant à l'administration externe ou interne. De tels excipients sont par exemple les corps qui ne réagissent pas avec les nouveaux composés, comme par exemple eau, gélatine, lactose, amidon, alcool stéarylique, stéarate de magnésium, talc, huiles végétales, alcools benzyliques, gommes, 15 propylèneglycols, vaseline ou autres excipients connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter par exemple sous forme de comprimés, dragées, capsules, suppositoires ou sous forme liquide comme solutions (par exemple comme élixir, ou sirop), suspensions ou émulsions. Elles sont éventuellement stéri-20 lisées et/ou contiennent des additifs tels que des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants et des émulsion-nants, des solubilisants ou des sels pour changer la pression osmotique ou des tampons. Elles peuvent aussi contenir d'autres substances précieuses au point de vue thérapeutique. On obtient 25 les préparations pharmaceutiques par les méthodes habituelles. Le dosage des nouveaux composés varie selon le produit et selon les exigences individuelles du patient. Les nouveaux composés peuvent aussi être utilisés dans la médecine vétérinaire, par exemple sous une des formes citées 30 ci-dessus ou sous forme d'alimentation de bétail ou additifs pour aliments de bétail. On utilise les excipients et diluants ainsi que les aliments habituels. L'invention est illustrée dans les exemples suivants. Les températures sont indiquées en degrés Celsius., 35 Exemple 1 On coule goutte à goutte dans une suspension de 13,9 g d'hydrure de sodium à 50 % dans 150 ml de diméthylformamide en 15 minutes en agitant à environ 50° une solution de 37,0 g de BAD ORIGINAL 72 15690 -25- 2135253 1-acétyl-2-imidazolidinone dans 300 ml de diméthylformamide. On ajoute ensuite 59,3 g de 1-méthyl-2-méthylsulfonyl-5-nitro-imidazole dissous dans 250 ml de diméthylformamide et on agite pendant encore une heure à 100°. Après refroidissement on filtre 5 le mélange réactionnel sur de la terre d'infusoires et on évapore le filtrat. On dissout le résidu dans 500 ml de chlorure d'éthylène et on extrait cinq fois avec ces portions de 100 ml d'eau. On sèche l'extrait dans le chlorure d'éthylène sur du sulfate de 'magnésium anhydre, on filtre et on évapore le filtrat. On chroma-10 tographie le résidu sur 1,5 kg de gel de silice. On élue avec du chloroforme et on recueille des fractions de 750 à 1000 ml. On réunit les fractions 13 à 33 et on évapore. On triture le résidu avec 50 ml de méthanol, on essore, on lave le résidu avec du méthanol et on sèche. Après recristallisation dans 30 ml de 2-15 éthoxy-éthanol on obtient le 1 -acétyl-2-oxo-3-[l-niéthyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tétrahydroimidazole pur de formule 20 o2N -N • N CH. 0 -CO-CH-2 25 30 F. 157-158°. Si on triture le résidu restant avant la chromatogra-phie citée ci-dessus avec 100 ml de chloroforme, essore et recristallise dans 80 ml d'acétonitrile on obtient.le 1,3-di-[l-méthyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-2-oxo-tétrahydroimidazole pur de formule 35 02N ÏL ■K- CH "N ■n^ho; I CH- 3 BAD OCTGiNM- 72 15690 -26- 2135253 P. 211-212°. La liqueur-mère obtenue par trituration avec du chloroforme peut alors être évaporée et le résidu peut être chromatographié comme il est décrit ci-dessus. Les fractions réunies 38-47 contiennent encore après recristallisation dans 5 125 ml d'acétonitrile du 1,3-di-[l-méthyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-2-oxo-tétrahydro-imidazole de P. 211-212°. Exemple 2 On chauffe à reflux pendant une heure 13,9 g de 1-acétyl-2-oxo-3-[1-méthyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tétrahydro-10 imidazole et 300 ml d'acide sulfurique 2N. On refroidit à la glace et on ajoute en refroidissant à la glace environ 60 ml de lessive de; soude 10N. Le mélange réactionnel devenu alcalin est ensuite amené à un pH de 4 à 5 avec quelques ml d'acide acétique glacial. On essore le produit jaune qui cristallise, on 15 le lave à l'eau et on sèche. On obtient ainsi le 2-oxo-3-L1- méthyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tétrahydro-imidazole pur de formule 25 P. 203-205° (faible décomposition). Exemple 5 On coule goutte à goutte dans une suspension de 9,6 g d'hydrure de sodium à 50 % dans 120 ml de diméthylformamide en une heure à environ 50° une solution de 28,8 g de 1-acétyl-imi-30 dazolidine-2-thione dans 180 ml de diméthylformamide. On agite à environ 50° pendant une heure et on coule alors goutte à goutte 41,0 g de 1 -raéthyl-2-méthylsulfonyl-5-nitro-iiaidaz oie dissous dans 180 ml de diméthylfornamide en 15 minutes et on agite encore pendant une heure à 100°. On évapore, on dissout le rési-35 du dans 400 ml de chlorure d'éthylène et on extrait 5 fois avec des portions de 75 ml d'eau. On sèche la phase organique avec du sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on évapore le filtrat. On triture le résidu avec 60 ml de méthanol, on essore et bad origjnat, 72 15690 -27- 2135253 on cristallise à*abord dans 150 ml, puis dans 100 ml d'acétonitrile. Après une nouvelle recristallisation dans 40 ml de 2-méthoxy-éthanol on obtient le 1-acétyl-2-thiono-3-[l-ffiéthyl-5-nitro-imidazolyl-(2)J-tétrahydro-imidazole pur de formule o2n- 10 ~N N i CH, X" "N N - CCCH-; ï1. 183-184° avec décomposition. Exemple 4 15 On coule goutte à goutte dans une suspension de 2,4 g d'hydrure de sodium à 50 cfc dans 30 ml de diméthylf ormamide en 20 minutes en agitant à environ 50° une solution de 4,3 g d'éthy-lène-urée dans 60 ml de diméthylformamide; puis on ajoute 10,3 g de 1-méthyl-2-méthylsulfonyl-5-nitroimidazole dissotxs dans 40 ml 20 de diméthylformamide et on agite ensuite pendant encore une heure à 10C°. Après le refroidissement on filtre avec de la terre d'infusoires et on évapore le filtrat limpide. Le résidu est dissous dans 100 ml de chlorure d'éthylène et extrait 5 fois 25 avec des portions de 30 ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on évapore. On chromâtographie le résidu sur 300 g de gel de silice. On élue avec du chloroforme. Les fractions avec = 0,25 (système : chloroforme-Biéthanol 9:1) sont réunies et sont recristallisées 30 dans 40 ml d'acétonitrile. On obtient le 1,3-di-[l-méthyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-2-oxo-tétrahydroiEidazole pur de formule CH, 0 CH-. 5 E1.'. 211-212°. - -* bad orîgmai/ 72 15690 -28- 2135253 Exemple 5 On coule goutte à goutte dans une suspension de 4,8 g d'hydrure de sodium à 50 % dans 50 ml de diméthylformamide en 50 minutes en agitant à environ 50° une solution de 21,1 g de 5 2-oxo-3-[l-méthyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-tétrahydroimidazole dans 200 ml de diméthylformamide. On ajoute alors 20,5 g de 1-méthyl-2-méthylsulfonyl-5-nitro-imidazole dissous dans 100 ml de diméthylformamide et on agite encore pendant une heure à 100°. On évapore, on dissout le résidu dans 500 ml de chlorure d'éthy-10 lène et on extrait 5 fois avec des portions de 100 ml d'eau. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on évapore le filtrat. On chromâtographie le résidu sur 500 g de gel de silice. On élue avec du chloroforme. Les fractions avec = 0,1 (système : chloroforme-acétone 4:1) sont 15 réunies et sont recristallisées dans 95 ml d'acétonitrile. On obtient ainsi le 1,5-di-[1-méthyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]-2-oxo-tétrahydroimidazole pur de formule 25 F. 211-212°. Exemple 6 On prépare des comprimés contenant 250 mg de substance active de la façon habituelle, par exemple avec la composition 30 suivante par comprimé : Composition 2-oxo-3-[ 1—méthyl-5-nitro-imidazolyl-(2)]- tétrahydro-imidazole composé actif 250 mg Lactose 36 mg 35 Amidon de froment 100 mg Silice colloïdale 16 mg Talc 16 mg Stéarate de magnésium 2 mg 420 mg 72 15690 -29- 2135253 Préparation On mélange le composé actif ci-dessus avec du lactose, une partie de l'amidon de froment et avec la silice colloïdale et on passe le mélange à travers un tamis ce qui donne un me— 5 lange de poudre. On prépare un empois avec une autre partie de l'amidon de froment dans 5 fois son poids d'eau au bain—marie et on pétrit le mélange de poudre avec cet empois jusqu'à ce qu'on obtienne une masse faiblement plastique. On presse la masse à travers un tamis d'une largeur de 10 maille d'environ 3 mm, on sèche et on passe le granulat sec à nouveau à travers un tamis. On ajoute le^teste de l'amidon de froment, le talc et le stéarate de magnésium et on presse le mélange obtenu en comprimés seccables pesant 420 mg. Exemple 7 15 On prépare des comprimés contenant 250 mg de substance active de la façon habituelle, par exemple avec la composition suivante par comprimé : Composition 1,3-di-[ 1-mé thy 1-5-ni tr o-imi daz olyl-(2 ) ]- 20 2-oxo-tétrahydro-imidazole. Composé actif 250 mg Lactose 36 mg Amidon de froment 100 mg Silice colloïdale 16 mg Talc 16 mg 25 Stéarate de magnésium 2 Bip; 420 mg Préparation On opère comme dans l'exemple 6 ci-dessus en mettant en oeuvre le composé actif cité dans la composition ci-dessus. Exemple 8 30 On chauffe à reflux pendant 10 heures 0j42 g de 2-oxo- 3-/i-méthyl-5-nitroimidazolyl- (2)/-tétrab.ydroimidazole dans 10 ml d'acide formique et 3*5 hi'1 d'anhydride acétique. On évapore ensuite le mélange réactionnel et on sèche le résidu légèrement visqueux pendant la nuit sur une plaque en céramique. Après double 35 recristallisation dans une quantité minime de 2-éthoxyéthanol, on obtient le 1-f ormyl-2-oxo-3-./I-iïïéthyl-5-nitro-imidazolyl- (2)7-tétrahydroircidancle pur de formule BAD ORIGINAL^ 72 15690 -30- 2135253 °21!- y N y ii N N—CIIO V 0 F. I8l-l82°. Exemple 9 On chauffe à reflux pendant 1 heure 1,5 g de 2-oxo- 3-/î-raéthyl-5-nitro-imidazolyl- (2^7-tétrahydroirnidazole et 20 ml de l'anhydride de l'acide propionique. On évapore ensuite sur 1'évaporateur rotatif et recristallise le résidu à l'aide de 12 ml d'isopropanol. On obtient ainsi le 1-propionyl-2-oxo-3-/î-méthyl-5-nitro-imidazolyl-(2)/"-tétrahydroimidazole de formule F. 144-145°. Par des méthodes analogues aux exemples ci-dessus on prépare le l-triméthylacétyl-2-oxo~3~/l-méthyl-5-nitro-iniitia-zolyl- (2 )7-tétrahydrcimidazole, le l-méthyl-2-oxo-.?-iA-mévhyl-5-nitro-imidazolyl-(2)7-tétrahydroimidazole, le 1-hydroxyméthyl-2-oxo-3-/i-méthyl-5-nitro-imidazolyl- (2)7'-tétr^},-ydroiniidazoie et le 1-(2-hydrûxyéthyl)-2-oxo-j?-/ï-méthyl-5-nitro-imidazolyl-(227-tétrahydroimidazole. CH 0 3 BAD ORIGINAL COPY 72 15690 -31- 2135253 - BEVEITDICATIOHS - 1 - Procédé de préparation de nouveaux imidazoles de la formule I R. CUT C. -N aie "N" E. 'E.. Il E. (I), 3 10 15 20 dans laquelle E^ représente de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, E2 représente de l'hydrogène, un alcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, alcoxy-(inf.)-alcoyle inférieur, alcoyl-(inf.)-sulfonyl-alcoyle inférieur ou aminoalcoyle inférieur, E^ représente le groupe oxo ou thiono, % représente de l'hydrogène, un alcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, alcoxy-(inf.)-alcoyle inférieur, amino-alcoyle inférieur, acyle ou un groupe 2-imidazolyle éventuellement substitué, et "aie" représente un alcoylène inférieur, caractérisé en ce que a) on fait réagir un imidazole de la formule II 25 E, 02ï! ■N -X "N' (II), H, dans laquelle E^ et E2 ont les significations données ci-dessus 50 et X représente un groupe hydroxy estérifié réactif, un groupe hydroxy éthérifié réactif, un groupe mercapto libre ou éthérifié, un groupe ammonium ou un groupe sulfonyle, avec un composé de la formule III tic HR N - E„ (III), COPY BAD ORIGINAL 72 15690 -32- 2135253 dans laquelle R,, E^ et "aie" ont les significations données ci-dessus, ou b) on nitre un imidazole de la formule IV R. aie - it, T-rr N J , E, E~ 10 dans laquelle E^ , R2, E^, R^ et "aie" ont les significations données ci-dessus, ou c) on cyclise intramoléculairement un imidazole de la formule V 15 E, o2H N Y •N N - E,, 00, 20 r2 E- dans laquelle E^, Ep, R^ et R^ ont les significations données ci-dessus et un des restes Y et S représente de l'hydrogène et l'autre rerresente -aie-2^ , "aie" sy&nt la siguification donnée lessus et ipr.-ser.te un ter eu on cyclise inrrainolécul?jir-o--j nyc.royrj est;ri:io r..£.c\. \ un imidasole de la E. C^N CL :1c 1 1 E. I 1 ■ ri u I i 1 A B -R„ (Va) , aans laquelle , ■ > e 0 " ""le" ont les significations données 55 ci-dessus et un des restes A et B rej)résente de l'hydrogène et l'autre représente le groupe -CR--X^, E^ ayant la signification donnée ci-dessus et étant un groupe hydivoxy estérifié réactif, ou BAD ORIGINAL C0PY 72 15690 -33- 2135253 d) on hydrolyse en présence d'un agent oxydant un imidazole de la formule VII v- o2N I e aie | j N^i SE^ (VII), 15 20 ,p ^ et "aie" ont les significations données ei- 10 dans laquelle E^, E dessus et E^ représente un alcoyle inférieur, et on introduit éventuellement dans le composé obtenu le reste B^, ou e) on réduit un imidazole de la formule XV alcénylène (xv), xu2, Ej et E^ ont les significations données ci- dans laquelle , E dessus et "alcénylène" représente un alcénylène inférieur. et, si on le désire, on introduit, change ou scinde des substituants dans le cadre de la définition des composés fi-25 naux selon l'invention et/ou on sépare des mélanges de racémates obtenus en racémates purs et/ou des racémates obtenus en les antipodes optiques, et/ou on convertit des sels obtenus en les composés libres ou en d'autres sels ou on convertit les composés libres obtenus en leurs sels. 30 2 - Iicidszoles de la forir.ule I E„ 0„E CL E. aie ■N E (I), dans laquelle B^ représente de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, H-; représente de l'hydrogène, un alcoyle inférieur, hydro- BAD ORIGINAL COPV 72 15690 -34- 2135253 xyalcoyle inférieur, alcoxy-(inf.)-alcoyle inférieur, alcoyl-(inf.)-suifonyl-alcoyle inférieur ou aminoalcoyle inférieur, Rj représente le groupe oxo ou thiono, E^ représente de l'hydrogène, un alcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, alcoxy-(inf.)-alcoyle inférieur, aminoalcoyle inférieur, acyle ou un groupe 2-imidazolyle éventuellement substitué, et "aie" représente un alcoylène inférieur. 3 - Imidazoles de la formule I 10 R1- o2N N "N' r, aie V II R^ r 4 (I), 15 îO dans laquelle E^ , E2, E^ et "aie" ont les significations données dans la revendication m et E^ représente de l'hydrogène, un alcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, alcoxy-(inf.)-alcoyle inférieur, dialcoyl~(inf.)-aminoalcoyle inférieur, alcoy-lène-(inf.)-aminoalcoyle inférieur, oxaaleoylène-(inf.)-aminoalcoyle inférieur, thiaalcoylène-(inf.)-aminoalcoyle inférieur, azaalcoylène-(inf.)-aminoalcoyle inférieur, alcanoyle inférieur ou le groupe 25 30 dans lequel R^' est égal à E^, E2' est égal à E2, et E^ représente le groupe nitro. 4 - Imidazoles de- la formule I 35 4AM E, o2n h f E, H aie N N (D, bae> original 72 15690 2135253 dans laquelle R^ représente de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, R2 représente un alcoyle inférieur ou hydroxyalcoyle inférieur, Rj représente le groupe oxo, R^ représente de l'hydrogène, un alcoyle inférieur ou alcanoyle inférieur ou le groupe Tj ! 2 ■ V= .i: p * 10 l -1 to dans lequel R^ ' représente de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, R2* représente un alcoyle inférieur, hydroxyalcoyle infé rieur, alcoyl-(inf.)-sulfonylalcoyle inférieur ou aminoalcoyle inférieur tertiaire, Rg représente le groupe nitro, et "aie" représente le groupe 1,2-éthylène, 1,2-propylène, 2,3-butylène ou 2-méthyl-1,2-propylène. 5 - imidazoles de la formule X 20 R- o2N - aie ÏÏ N ! I -R„ R (I), dans lagueil "1 ■leur - représente de 1 'hyox'ogène, représente un inférieur, alecyl-finf.)-suifonylalcoyle inférieur, pyr rolidinost'-.^le, pipéridinoêthyle, morpholinoéthyle, thiomorpho- lincéthyle ou pi-pérasincétiyle, h-, représente le groupe oxo, et i>eprésente le groupe E.,' d / in . I E6 X bad origimal 72 15690 -36- 2135253 dans lequel R^ ' représente de l'hydrogène, R 1 représente un alcoyle inférieur, alcoyl-(inf.)-suifonylalcoyle inférieur, pyr-rolidinoéthyle, pipérjdinoéthyle, morpholinoéthyle, thiomorpho-linoéthyle ou pipérazinoéthyle, Rg représente le groupe nitro et 5 "aie" représente le groupe 1,2-éthylène. 6 - l-Acétyl-2-oxo-3>-/i-méthyl-5-nitro-imidazolyl-(2)/-tétrahydroimidazole. 7 - 2-Oxo~3~/l-méthyl-5-nitro-imidazolyl-(2)/-tétra-hydroimidazole. 10 8 - l-Acétyl-2-thioxy-3-/ï-méthyl-5-nitro-imidazo- lyl-(2}/-tétrahydroimidazole. 9 - l,3-Di/i-méthyl-5-nitroimidazolyl-(2)/-2-oxo-tétrahydroimidazole. 10 - l-Formyl-2-oxo-3~/i-méthyl-5-nitro-imidazolyl-15 (2}/-tétrahydroimidazole. 11 - l-Propionyl-2-oxo-3-/i-méthyl-5-nitro-imidazolyl (2)/-tétrah.ydroimidazole. 12 - Les composés cités dans l'une des revendications 2 à 11, sous forme libre. » 20 13 - Les composés cités dans l'une des revendications 2 à 11, sous forme de leurs sels. 14 - Les composés cités dans l'une des revendications 2 à 11, sous forme de leurs sels thérapeutiquement utilisables. 15 - Les composés cités dans l'une des revendications 25 2 à 11 sous forme de leurs antipodes optiques purs, sous forme libre ou sous forme de leurs sels. v