Brevet FR2113984A1 — publié le 19720630

La présente invention concerne des combinaisons de médicaments à des fins médicinales, notamment des compositions analgdsiques pour ie traitement de douleurs. L'article de G.F. Blane et A.L. Boura, bulletin of the Committee on Probleme of Drug Dopendence", 30 5350 (1968) décrit 11 antagonisme aux narcotiques du composé répondant à la formule suivante s Cet article indique que le composé (M 5050) est quinze fois plus puissant, en ce qui concerne son antagonisme vis-à-vis de la morphine, que la naloxone dans ltessai portant sur la queue de rata. La synthèse de ce composé est décrite par K.N. Dentley et D.G. Hardy dans "J. Am. Chem. Soc.", 89, 3281 (1967). Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N0 3 254 088 décrit la préparation de la naloxone et son activité comme antagoniste des narcotiques. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 3 493 657 décrit la combinaison de morphine et de naloxone comme composition destinée à ltusage parentéral, "qui exerce un grand effet analgésique et aussi antagoniste, sans qu'apparaissent des effets secondaires indésirables ou dangereux". Un article du "New York Times", paru le 14 Juillet 1970 décrit I1 administration par voie orale de naloxone à des sujets asservis aux narcotiques, comme méthode de traitement. L'administration orale de naloxone (à de fortes doses) "place le sujet asservi dans l'impossibilité d'atteindre un état eupherique, quells que soit la quantité d'héroïne qu'il utiliso". La publication du "Committee on Erobleme of Drug Depen- dence", supplément N 2, page 4 (1969) indique que le composé "UM 711" (M5050, composé I) "précipite l'abstinence chez des singes asservis sans réaction à la privation. Il est à peu près seize fois plus puissant que la nalorphine11. La i-N-cyclopropylméthyl-7,8-dihydro-14-hydroxynormorphinone (II) de formule 2 est décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 532 950. H. Blumberg, H.B. Dayton et P.S. Wolf décrivent, dans "Toxicology and Applied Pharmacology", 10 (1967), le composé II auquel ils attribuent une efficacité limitée comme analgésique, mais une puissante activité d1antagoniste aux narcotiques , environ 39 fois supérieure à l'activité de la nalorphine. la publication du "Committes on Problems of Drug Dopon- dencelt premier supplément, page 2 (1970) mentionne que le composé "UM 792" (EN 1639, composé II) "précipite l'abstinence environ 6 à 13 fois ohez les singes sans r6action à in privation Ce drogue". Il est plus puissant que la nalorphine. Il a également une longue durée d'action, comparable à celle de la cyclazocine". Pour autant que lton sache, la technique antérieure nten- seigne ni ne suggère les compositions de la présente invention, ces compositions étant des agents analgésiques doués dtactivité par voie orale, ne produisant ni d'analgéele., ni d'euphorie, ni dasservissement physique, par administration parentérale. l?abus de la drogue est pratiquement devenu un moyen dtexistence pour une fraction rapidement croissante de la population mondiale, notamment aux Etats-Unis dsAmérique. Chez beaucoup de représentants de la génération montante, il est en vogue de faire 11 expérience de tout type de drogue capable de produire une sensation émotionnelle, psychologique, euphorique, dépressive, ou en général, psychédélique a les drogues utilisées le plus couramment à. ces fins illicites comprennent les barbituriques, le diéthylamide diacide lysergique (LSD), la moscaline, la marijuaua (tétrahydrocanuabinal), les analgésiques forts (héroTne, codéine, morphine, mépéridine, cocaïne, propoxyphène ["Darvon"], méthadone, dihydrocodéinone, pentazocine, etc.), les stimulants du système nerveux central (les amphétumines, etc.) et eertains des tranquillisants principaux et secondaires (les promazines, le méprobamate, les diszépines, etc.). La plupart de ces composés sont couramment utilisés en médecine pour le traitement légitime de divers états et, par conséquent, leur vente au public est limitée.Bien que ces agents constituent une partie nécessaire de la médecine moderne, il serait très désirable (1) de produire des médicaments nouveaux n1inci- dant pas à un abus de drogue ou (2) de "dénaturer" les produits anciens pour empêcher leur usage illicite. l;tindustrie pharmaceutique stest e-,-forcée pendant de nombreuses années dtatteindre le premier but, mais elle n1a obtenu qutun succès très modéré, ce qui est très regrettable. Si on se concentre sur les analgésiques forts, on constate que beaucoup d'efforts et beaucoup drargent ont été dépensés pour produire des agents chimiques doués dtune bonne antivitéanalgésique, tout en présentant peu ou pas de danger d'asservissement.Bien qu'un progrès important ait été réalisé, comme le montre, par exemple, l'avènement du propoxyphène comme produit remplaçant la morphine ou la mépéridine, la littérature médicale attribue encore, malheureusement à ces composés la propriété de provoquer un asservissement et/ou un état euphorique, et ils font ltobJet d'abus par administration parentérale. De plus, certains de ces agents exercent des effets secondaires indésirables, par exemple des hallucinations morbides, etc. Il est bien connu des services luttant contre le trafic des stupéfiants et dans le commerce des produits pharmaceutiques, qu'unie assez grande quantité des analgésiques puissants destinés à ltusage médical légitime est détournée par des manoeuvres malhonnêtes ou par négligence. Dans la plupart des cas, le sujet asservi ou celui qui peut le devenir se procure ces composés par le vol, ou sur prescription médicale négligente. On sait, par expérience, que le véritable sujet asservi aux stupéfiants doit satisfaire à son habitude par voie parentérale (voie essentielle) pour obtenir effet éuphorique maximal. le sujet asservi en puissance, ou celui qui recherche des sensations, procède aussi de la même façon. Malheureusement, de nom- breux analgésiques puissants, à usage légitime, formulés en préparations orales, sont détournés pour ltusage parentéral et font ltobjet dtun abus. Etant donné que les formes posologiques orales de ces médicaments détournés des voies légitimes doivent pouvoir être utilisées par voie parentérale pour procurer lteu phorie recherchée, il s'ensuit que si ces formes posologiques orales sont, de quelque façon, rendues inactives ou déplaisantes, pour Itabsorotion par voie parentérale, le sujet asservi ou risquant de le devenir est privé de sa source particulière de médicaments à effet euphorique. La 1-N-cyclopropylméthyl-6,7,8,14-tétrahydro-6,14-endoéthano-7-(2'-hydroxy-2'-propyl)-nororipavine (composé I) est décrite dans la littérature [itj Am. Chem. Soc,n, 89, 3281 (1967) et "Bulletin of the Committee on Problems of Drug Dependence", 30, 5350 (1968)] comme un compose doué de propriétés antagonistes vis-à-vis de la morphine, plus puissant à ce point de vue que la naloxone et la nalorphine par administration parentérale. La 1-N-cyclopropylméthyl-7,8-dihydro-14-hydroxynormorphinone (composé Il, EN-1639) est décrite dans la littérature comme un puissant antagoniste de la morphine (narcotique), environ 39 fois aussi puissant que la nalorphine par administration parentérale. De même, les composés I et II sont intéressants à utiliser pour le traitement de ltabus des narcotiques ou pour déceler un asservissement. Toutefois, bien que les composés I et II soient extrêmement puissants par voie parentérale (une dose parentérale de 0,05 mg à 1,25 mg produit des symptômes de réaction à la privationde narcotiques chez le toxicomane, ou exerce un effet dtinversion du narcotisme, dans le cas dtune dose excessive), les composés doivent être administrés en quantités bien supérieures à la dose parentérale pour obtenir le meme effet par voie orale. L'administration par voie parentérale concomitante de doses thérapeutiques équivalentes de composés I ou II et d'un analgésique narcotique ou pseudo-narcotique exerçant un effet euphorique, annule lteffet analgésique et euphorique du composé analgésique chez ltindividu normal et lteffet euphorique et/ou- dtentretien de lteuphorie de ltagent analgésique chez le toxicomane. De nombreux termes interchangeables sont couramment utilisés pour définir ltasservissement psychique ou physique de sujets à la drogue. le terme "asservissement" est le terme le plus couramment utilisé lorsquton parle des analgésiques forts. Ces derniers, en contraste avec les agents plus faibles tels que ltaspirine, Itacétaminophène, etc., sont utilisés pour calmer des douleurs assez vives. Ils produisent habituellement un effet euphorique par administration parentérale. Xtasservissement peut se manifester dans le cas des barbituriques et des agents analgésiques forts, au sens du terme "asservissement" défini par le tCommittee on Problems of Drug Dependence of The National Research Council", autrefois appelé ttDrug Addiction Committee of the National Research Council", à savoir, un état dtintoxication périodique ou chronique, nuisible à l'individu et à la société, produit par ltadministration répétée dune drogue, se traduisant par un besoin dtabsorber la drogue et dten accrottre la dose, avec le développement dtune subordination psychique et parfois physique aux effets de la drogue, en sorte que la recherche du moyen de poursuivre l'administration de la drogue devient un motif important d'existence des sujets asservis. Itasservissement aux analgésiques narcotiques ou pseudonarcotiques forts résulte souvent de ltadministration parentérale chronique légitime de ces agents pour combattre des douleurs vio- lentes. Toutefois, plus couramment, ltasservissement à ces agents a lieu lorsque ltindividu en déséquilibre psychologique ou à la recherche de se-3ations, cherchant à stévader des réalités de la vie, trouve un moyen d'évasion dans lteuphorie produite par ltadministratior parentérale d'analgésiques forts. L'euphorie est généralement définie comme étant une sensation de bien-être. L'euphorie peut être produite de nombreuses façons, par exemple par une sensation réjouissante, l1alcool, des stimulants, des agents dépressifs, des narcotiques, etc. Aux fins du présent mémoire, le terme ''euphorie11 est défini comme étant un état anormal de bien-être produit par ltadministration parentérale dtagents analgésiques forts.Les expressions "analgésiques procurant l'euphorie" et "analgésiques forts", souvent appelés analgésiques narcotiques ou pseudo-narcotiques, sont également définies dans le présent mémoire comme appliquées aux agents chimiques qui, par administration parentérale, sont capables de maintenir totalement ou partiellement un toxicomane reconnu asservi à l'héroïne ou à une drogue analogue, sans qutapparaissent des symptômes importants de réaction à la privation Aux fins du présent mémoire, un "analgésique forte est également défini comme repr6sentant tout agent analgésique dont les effets analgésiques, euphoriques ou produisant un asservissement sont neutralisés par l'administration parentérale des composés I ou II ou drun sel de ces composés. L'invention concerne des compositions analgésiques puissantes, efficaces par vole orale mais inactives par voie parentérale, essentiellement incapables de provoquer un abus de la drogue. L'invention parvent au but quelle se propose dtatteindre par la formulation d1une composition contenant une dose inactive par voie orale du composé I ou du composé II et un agent analgésique fort, c'est-à-dire narcotique ou pseudo-narcotique, actif par voie orale, soS une forme posologique orale gui, lorsqu'elle est administrée par voie parentérale, n'n pas tendance à provoquer un abus de la drogue L'invention allie une dose de composés I ou Il efficace par voie parenvérale, mais Inefficace. par voie orale, avec une dose orale d1un analgésique fort, efficace par voie orale, sans interférence avec effet propre de ltagent analgésique par administration orale. Toutefois, en même temps, si l'une quelconque des formes posologiques orales risque entre détournée par le toxicomane réel ou en puissance, la composition injectée par voie parentérale ne produit pas.dteuphorie et, chez un sujet asservi, elle provoque en fait réellement certains sympt6mes de réaction à la privation. Des exemples de quelques analgésiques forts doués dSactivité par voie orale et de leurs gammes posologiques orales préférées sont donnés ci-après s mépéridine (50-250 mg), oxymorohone (5-25 mg), alphaprodine ( 50-250 mg), anilerdine (25-150 mg), dextromoramide (5-25 mg), dextropropoxyphène (32-150 mg), méthadone (5-25 mg), métopon (3-15 mg), lévorphanol (2-10 mg), phénazocine (2-10 mg), éthoheptazine (100-500 mg), propiram (50-500 mg), profadol (20250 mg), phénampromide (50-250 mg), thiambutène (20-150 mg), pentazoeine (20-200 mg), pholcodéine (25-250 mg), codéine (15-500 mg), oxycodone (5-50 mg), dihydrocodéinone (5-100 mg), hydromorphone (10-100 mg), fentanyl (0,5-10 mg), 3-trans-diméthylamino-4-phényl-4-trans-carbéthoxy-4'-cyclohexène (50-250 mg), oxime de 3-diméthylamino-C-(4-méthoxyphénylcarbamoyl) propiophénone (25-150 mg), (-) ss-2'-hydroxy-2,9-diméthyl-5-phényl- 6,7-benzomorphane (10-150 mg), (-) 2'-hydroxy-2-(3-méthyl-2butényl)-9-méthyl-5-phényl-6,7-benzomorphane (20-300 mg), pirinitramide (10-150 mg), (-) &alpha;-5, 9-diéthyl-2'-hydroxy-2-méthyl-6,7- benzomorphane (50-260 mg), 1-(2-diméthylaminoéthyl)-4,5,6,7 t étrahydro-3-méthyl-4-oxo-6-phénylindole-2-carboxylate d éthyle (50-150 mg), 1-bensoylmétllyl-2,3-diméthyl-3-(m-hydroxyphényl)- pipéridine (50-500 mg), N-allyl-7&alpha; ;-(1(R)-hydroxy-1-méthyl- butyl)-6,14-endo-éthanotétrahydronororipavine (50-250 mg), (-)2 ? hydroxy-2-méthyl-6,7-benzomorphane (50-250 mg), noracylméthadol (10-150 mg), a-dl-méthadol (5-25 mg), P-dl-méthadol (35-250 mg), a-l-méthadol (2-15 mg), ss-dl-acétylméthadol (1-10 mg), a-l-acétyl- méthadol (1-10 mg)et ss-l-acétylméthadol (2-25 mg). les termes cyclopropylméthyl-6ss7,8,14-tétrahydro-6,14- endoéthano-7-(2'-hydroxy-2'-propyl) -nororipavine (composé I), 1-Nr-cyclopropylméthyl-7,8-dihydro-14-hydroxy-normorphinone (composé II) ou le nom dtun agent analgésique fort utilisé dans le présent mémoire couvrent liun quelconque ou la totalité des sels non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique de ces composés, qui font partie intégrante de la présente invention. les sels de ces agents comprennent, entre autres, les chlorhydrates, sulfates, bisulfates, tartrates, nitrates, citrates, bitartrates, phosphates, malaxes, maléates, bromhydrates, iodhydrates, fumarates, succinates, etc, les compositions de la présente invention peuvent être formulées sous l'une quelconque des formes pharmaceutiques connues pour 11 administration par voie orale. L'expression "forme posologique oralen comprend des compositions solides pour l'ad- ministration par voie orale sous la forme posologique unitaire, telles que comprimés, capsules, granulés, poudres, cachets, etc.Des poudres brutes de compositions fixes destinées à être subdivisées en quantités thérapeutiques, solutions, émulsions ou suspensions de la composition, répondent également à la définition. les compositions de la présente invention peuvent aussi contenir dtautres ingrédients actifs. Ce sont, entre autres, par exemple, l?aspirine, la phénacétine, la caféine, ltacétaminophène, des antihistamines, le métobromure dthomatropine, le citrate de phényltoloxamine, des barbiturates, etc, ou des combinaisons multiples de ces substances.On fait également entrer dans le cadre de la présente invention les compositions qui contiennent le composé I ou II en combinaison avec des pré- parations antitussives, qui contiennent des agents narcotiques ou pseudo-narcotiquss supprimant la toux, par exemple la codéine, la dihydrocodéinone, la pholcodénine, tec. D'autres produits renfermant une composition narcotique ou pseudo-narcotique destinés à être utilisés comme antispasmodiques pour les voies gastro-intestinales, par exemple la teinture dtopium camphrée (U.S.P.), la teinture d'opium (U.S.P.), l'extrait dtopium (N.F.), etc. peuvent aussi etre dénaturés avec le composé I ou le composé II et sont considérés comme faisant partie intégrante de la présente invention. Une composition particulièrement intéressante de la présente invention est la combinaison active par voie orale de méthadone et de ltun ou l'autre des composés I et Il. Il en est ainsi en particulier à cause du procédé récemment mis au point et reconnu pour le traitement de toxicomanes avec la méthadone. le régime de traitement implique l'administration par voie orale, au toxicomane, une fois par jour, d'une dose d'en- tretien de méthadone qui suffit à empêcher le besoin de narcotique. lun des principaux inconvénients de ce programme réside dans le fait que le toxicomane doit s'adresser à un centre de traitement une ou plusieurs fois par jour pour recevoir sa méthadone. La méthadone absorbée par voie orale doit entre administrée en présence d'un préposé à lthygiène, en vue d'empêcher son détournement vers des voies illicites, pour un abus parentéral de manière à obtenir un effet euphorique. Toutefois, il nten serait pas ainsi si la composition de ltinvention était utilisée.Comme expliqué ci dessus, les compositions à base du composé I et de méthadone ou du composé II et de méthadone seraient actives par voie orale, mais ne pourraient pas Bere détournées en vue de ltusage parentéral, à cause de la présence de ltantagoniste du nar cotique, à savoir le composé I ou le composé Il. Il serait donc possible de procurer à un toxicomane une réserve de plu- sieurs jours de sa dose d'entretion de méthadone sans craindre que la composition soit utilisée par des individus autres que son destinataire. On indique ci-après quelques formes préférées de réalisation de la présente invention - une composition analgésique, efficace par voie orale, qui, lorsqutelle est administrée par voie parentérale, ne produit pas d'analgésie, d'euphorie ou dlasservissement physique, cette composition contenant une dose inefficace par voie orale, mais efficace par voie parentérale, de composé I ou de composé II et un analgésique fort, actif par voie orale, sous une forme posologique orale - une composition analgésique, efficace par voie orale, qui, lorsqutelle est administrée par voie parentérale, ne produit pas d'analgésie, d'euphorie ou d'asservissement physique, cette composition contenant une dose inefficace par voie orale, mais efficace par voie parentérale du composé I ou du composé II et une dose analgésique d'ur analgésique fort, actif par vo4e orale, sous la forme posologique orale t - une composition analgésique efficace par voie orale, qui, lorsqu'elle est administrée par voie parentérale, ne produit' pas d t analgésie d'euphorise ou d'asservissement physique, cette composition contenant le composé I ou le composé II et un analgésique fort, actif par voie orale, sous une forme posologique orale et contenant, pour chaque dose analgésique de l'agent analgésique, une quantité de composé I ou de composé II suffisante pour neutraliser, par administration parentérale de cette forme posologique orale, 'action analgésique et euphorique de la composition g - une composition analgésique efficace par voie orale, qui, lorsqu'elle est administrée par voie parentérale, ne produit pas d'analgésis, d'euphorie ou d'asservissement physique, cette composition contenant le composé I ou le composé II et un analgésique choisi entre la mépéridine, l'oxymorphone, l'alpha- prodine, l'aniléridine, le dextromoramide, le dextropropoxyphène, la méthadone, le métopon, le lévorphanol, la phénazoeine, l*éthoheptazine, le propiram, le profadol, le phénampromide, le thiambutène, la pentazocine, -la pholcodéine, la codéine, l'oxycodone, la dihydrocodéinone, l'hydromorphone, le fentanyl, le 3-trans-diméthylamino-4-phényl-4-trans-carbéthoxy-A'-cyclo hexène, l'oxime de 3-diméthylamino-O-(4-méthoxyphénylocarbamoyl)propiophénone, le (-)ss-2'-hydroxy-2-(3-méthyl-2-butényl)-9méthyl-5-phényl-6,7-benzomerphane, le pirinitramide, le (-)-&alpha;- 5,9-diéthyl-2'-hydroxy-2-méthyl-6,7-benzomorphane, le 1-(2-diméthylaminoéthyl)-4,5,6,7-tétrahydro-3-méthyl-4-oxo-6-phénylindole-2carboxylate d' éthyle, la i-benzoyl-méthyl-2,3-diméthyl-3-(m- hydroxyphényl)-pipéridine, la N-allyl-7&alpha; ;-(1-(R~-hydroxy-1- méthylbutyl)-6,14-endo-éthanotétrahydronororipayine. le (-)2' hydroxy-2-méthyl-6,7-benzomorphane,le noracylméthadolt la phénopéridine, l'&alpha;-dl-méthadol, le ss-dl-méthadol, l'&alpha;-l-mé- thadol, le ss-dl-acétylméthadol, l'&alpha;-l-acétylméthadol et le ss-l acétylméthadol, sous la forme posologique orale et contenant pour chaque dose analgésique de ltagent analgésique, une quantité de composé I ou de composé II suffisante pour neutraliser, par administration parentérale de la forme posologique, l'action analgésique et euphorique de la composition;; - une composition analgésique efficace par voie orale qui* par administration parentérale, ne produit pas d'analgésie, dteuphorie ou dtasservissement physique, cette composition contenant, en poids, une partie de composé I ou II par 80 à 800 parties de mépéridine, 0,8 à 8 parties dtozymorphone, 26 à 260 parties dtalphaprodine, 24 à 240 parties d'aniléridine, 4 à 40 parties de dextromoramide, 24 à 240 parties de dextropropo xyphène, 5 à 50 parties de méthadone, 0,6 à 6 parties de métopon, 1,6 à 16 parties de lévorphanol, 1,6 à 16 parties de phénazocine, 120 à 1200 parties d1éthoheptazine, 40 à 400 parties de propiram, 16 à 160 parties de profadol, 80 à 800 parties de phénampromide, 20 à 200 parties de thiambutène, 16 à 160 parties de pentazocine, 8 à 80 parties de pholcodéine, 30 à 300 parties de codéine, 4 à 40 parties d'oxycodone, 5 à 50 parties de dihydro codéinone, 1,6 à 16 parties d'hydromorphone, 0,2 à 2 parties de fentanyl, 30 à 300 parties de 3-trans-diméthylamino-4-phényl- 4-trans-carhéthoxy-A'-cyclohexène, 12 à 120 parties d'oxime de 3-diméthylamino-O-(4-m6thoxyphénylcarbamoyl)-propiophénone, 10 à 100 parties de (-)ss-2'-hydroxy-2,9-diméthyl-5-phényl-6,7- benzomorphan, 26 à 260 parties de (-)21-hydroxy-2-(3-méthyl-2- butényl)-9-méthyl-5-phényl-6,7-benzomorphane, 10 à 100 parties de pirinitramide, 10 à 100 parties de (-)a-5,9-diéthyl-2' hydroxy-2-méthyl-6,7-benzomorphane, 10 à 100 parties de 1-(2-diméthylaminoétnyl)-4,5,6,7-tétrahydro-3-méthyl-4-oso 6-phénylindole-2-carboxylate d'éthyle, 40 à 400 parties de 1benzoylméthyl-2,3-dim6thyl-3-(m-hydroxyphényl)-pipéridine, 0,2 à 2 parties de N-allyl-7&alpha;-(1-(R)-hydroxy-l-méthylbutyl)-6,14- endo-éthanotétrahydronororipavine, 28 à 280 parties de ()2? hydroxy-2-méthyl-6,7-benzomorphane, 10 à 100 parties de noracylméthadol, 4 à 40 parties de phénopériedine, 5 à 50 parties d*a-dl-méthadol, 80 à 800 parties de ss-dl-méthadol, 0,6 à 6 parties d'&alpha;;-l-méthadol, 1,6 à 16 parties de t3-dl-acétylméthadol, 1,6 à 16 parties d*a-lacétylméthadol ou 0,8 à 8 parties de ss- 1-acétylméthadol, sous la forme posologique orale - une composition analgésique efficace par voie orale qui, lorsqu'elle est administrée par voie parentérale, ne produit pas d'analgésie, d'euphorie ou d'asservissement physiques cette composition contenant environ 0,05 à environ 5 mg de composé I ou de composé II par dose orale analgésique d'un analgésique fort, actif par voie orale, sous la forme posologique unitaire orale;; - une composition analgésique efficace par voie orale, qui, lorsqutelle est administrée par voie parentérale, ne produit ps d'analgésie, d'euphorie ou d'asservissement physique, cette composition contenant environ 0,05 à environ 2,5 mg du composé I par dose orale analgésique dtun composé analgésique fort, actif par voie orale, sous la forme posologique orale;; - une composition analgésique efficace par voie orale qui, lorsqutelle est administrée par voie parentérale, ne produit pas dtanalgésie ni d'euphorie, cette composition contenant environ 0,05 mg à environ 2,5 mg du composé I par dose analgésique orale dtun analgésique choisi entre la mépéridine, l*oxymoiphone, l'alphaprodine, l'anléridine, le dextromoramide, le dextropropoxyphène, la méthadone, le métopon , le lévorphanol, la phé nazocine, l'éthoheptazine, le propiram, le profadol, le phé nampromide, -le thiambutène, la pentazocine, la pholcodéine, la codéine, ltozycodone, la dihydrocodéinone, l'hydromorphone, le fentanyl, le 3-trans-dim6thylamino-40-phényl-4-trans-carbéthoxy A'-oyclohexène, l'oxime de 3-diméthylamino-0-(4-méthoxyphénylcarbamoyl~-propiophénone, le (-) ss-2'-hydroxy-2,9-diméthyl-5phényl-6,7-benzomorphane, le (-)2'-hydroxy-2-(3-méthyl-2-butényl)9-méthyl-5-phényl-6,7-benzomorphan, le pirinitramide, le (-)a5,9-diéthyl-2'-hydroxy-2-méthyl-6,7-benzomorphane, le 1-(2diméthylaminoéthyl)-4,5,6,7-tétrahydro-3-méthyl-4-oxo6-phénylindole-2-carboxylate d' éthyle, la 1-benzoylméthyl-2,3-diméthyl- 3-(m-hydroxyphényl)-pipéridine, la N-allyl-7&alpha;-(1-(R)-hydroxy- 1lméthylbutyl)-6, 14-ende-éthanotétrahydronororipavine, le (-)2'hydroxy-2-méthyl-6,7-benzomorphane. le noracylméthadol, la phénopéridine, l'a-dl-méthadol, le B-dl-méthadol, l;'&alpha;';-1 -méthadol, le ss-del=acétylm6thadol, l'&alpha;;-1-acétylméthadol et le ss-1 -acétylméthodol, sousla forme posologique prale unitiaire ; -une composition analgésique efficace par voie orale qui, lorsqutelle est administrée par voie parentérale ne produit pas dtanalgésiet dteuphorie ou d'asservissement physique, contenant environ 0,05 à environ 1,25 mg de composé II par dose orale analgésique d'un analgésique fort actif par voie orale, sous la forme posologique orale;; - une composition analgésique efficace par voie orale qui, lorsqutelle est administrée par voie parentérale, ne produit ni dtanalgésie ni d'euphorie, cette composition contenant environ 0,05 à environ 1,25 mg de composé II par dose orale analgésique d'un analgésique choisi entre la mépéridine, l'oxymorphone, l'alphaprodine, l1aniléridine, le dextromoramide, le dextropropoxy phène, la méthadone, le métopon* le lévorphanol, la phénazocine, l'éthoheptazine, le propiram, le profadol, le phénampromide, le thiambutène, la pentazocine, la pholcodéine, la codéine, ltoxycodo ne, la dihydrocodéinone, l'hydromorphone, le fentanyl, le 3-trans-di- méthylamino-4-phényl-4-trans-carbéthoxy-#'-syclchexène, l'oxime de 3-diméthylamino-0- ( 4-méthoxyphénylcarbamoyl)-propiophénone le (-)ss-2'-hydroxy-2,9-diméthyl-5-phényl-6,7-benzomorphane, le (-) 2 '-hydroxy-2 (3-méthyl-2-butényl)-9-méthyl-5-phényl-6 '7- benzomorphane,le pirinitramide* le (-)&alpha;5,9-diéthyl-2'-hydroxy-2-mé- thyl-6,7-benzoorphane, le 1-(2-diméthylaminoéthyl)-4,5,6,7-tétrahydro-3-méthyl-4-oxo-6-phénylindole-2-carboxylate d'éthyle, la 1 -benzoylméthyl-2 ,3-diméthyl-3- (m-hydroxyphényl)-pipéridîne* la N-allyl-7&alpha;-(1-(R)-hydroxy-1-méthylbutyl)-6,14-endo-éthanoté- trahydronororipavine,/ le (-)2'-hydroxy-2-méthyl-6,7-benzomorphane, le noracylméthadol, la phénopéridine, l'&alpha;;-dl-méthadol, le ssdl-méthadol, l'&alpha;-l-méthadol, le ss-dl-acétylméthadol, l'&alpha;-1- acétylméthadol et le '3-1-acétyl-méthadol, sous la forme posologique orale unitaire Pour produire ltanalgésie chez les mammifères, on préfère administrer par voie orale,selon la présente invention: : - une composition analgésique efficace par voie orale, qui, lorsqutelle est administrée par voie parentérale, ne produit pas dtanalgésie, d'eeuphorie ou d'asservissement physique, cette composition contenant une dose inefficace par voie orale, mais efficace par voie parentérale de composé I ou II et un analgésique fort, actif par voie orale, sous la forme posologique orale; - une composition analgésique efficace par voie orale qui, lorsqutelle est administrée par voie parentérale} ne produit pas d'analgésie, d'euhorie ou d'asservissement physique, cette composition contenant une dose inefficace par voie orale mais efficace par voie parentérale de composé I ou II et une dose analgésique dtun analgésique fort, actif par voie orale, sous la forme posologique orale ;; - une composition analgésique efficace par voie orale qui, lorsqutelle est administrée par voie parentérale, ne produit pas dtanalgésie, dteuphorie ou d'asservissement physique, cette composition contenant le composé I ou le composé Il et un analgésique fort, actif par voie orale sous la forme posologique orale et contenant, pour chaque dose d'analgésique de agent analgésique, une quantité de composé I ou de composé Il suffisante pour neutraliser, par administration parentérale de la forme posologique orale, ltaction analgésique, euphorique ou déclen- chant un asservissement physique de la composition. Pour ltadministration orale en médecine humaine, en vue de produire 11 analgésie, on préfère utiliser conformément à ltinvention : - une composition analgésique efficace par voie orale qui, lorsqu'elle est administrée par voie parentérale, ne produit pas d1analgésie, dteuphorie ou d'asservissement physique, cette com- position contenant le composé I ou le composé II et un analgésique choisi entre la mépéridine, l'oxymorphone, ltalphaprodiney l'aniléridine, le deztromoramide, le dextropropoxyphène, la méthadone, le métopon, le lévorphanol, la phénazocine, l'éthohep- tazine, le propiram, le profadol, le phénampromide, le thiambutène, la pentazocine, la pholcodéine, la codéine, l'oxyoodone, la dihydrocodéinone, l1hydromorphone, le fentanyl, le 3-trans diméthylamino-4-phényl-4-trans-carbéthorxy-#'-cyclohexène, l'oxime de 3-diméthylamino-O-(4-méthoxyphényloarbamoryl)-propiophénone, le (-) ss-2 t 9-diméthyl-5-phényl-6 '7- benzomorphane 'le (-) 2 - hydroxy-2(3-méthyl-2-butényl)-9-méthyl-5-phényl-6,7-benzomorphane. le pirinitramide, le (-) &alpha;;-5,9-diéthyl-2'-hydroxy-2méthyl- 6,7-benzomorphane 6,7-benzomorphane, le 1-(2-diméthyleminoéthyl)-4,k5,6,7-tétrahydro ,le 1 (2-diméthylaminoéthyl)-4,5,6,7-tétrahydro 3-méthyl-4-oxo-6-phénylindole -2-carboxylate d'éthyle, la 1- benzoylméthyl-2,3-diméthyl-3 (m-hydroxyphényl)-pipéridine, la N allyl-7&alpha;-(1-(R)-hrdroxy-1-méthylbutyl)-6,14-endo-éthanotétrahydro- nororipavine, (-)2'-hydroxy-2-méthyl-6,7-bezomorphane, le nora cylméthadol, la phénopéraidine, l'&alpha;-dl-méthadol, le ss-dl-méthadol, l'&alpha;-1-méthadol, le ss-dl-acétylméthadol, l'&alpha;;-1-acétylméthadol et le '3-1-acétylméthadol, sous la forme posologique orale et contenant, pour chaque dose analgésique de l'agent analgésique, une quantité du composé I ou du composé II suffisante pour neutraliser, par administration parentérale, de la forme posologique, l'action analgésique et euphorique de la composition t - une dose analgésique d'une composition analgésique efficace par voie orale qui, par administration parentérale, ne produit pas d'analgésie, d'euphorie ou d'asservissement physique, cette composition contenant, en poids, une partie du composé I ou II par 80 à 800 parties de mép6ridine, 0,8 à 8 parties d'oxymorpto- ne, 26 à 260 parties d'alphaprodine, 24 à 240 parties d'anilé- ridine, 4 à 40 parties de dextromoramide, 24 à 240 parties de dextropropoxyphène, 5 à 50 parties de méthadone, 0,6 à 6 parties de métopon, 1,6 à 16 parties de lévorphanol, 1,6 à 16 parties de phénazocine, 120 à 1200 parties d'éthoheptazine, 40 à 400 parties de propiram, 16 à 160 parties de profadol, 80 à 800 parties de phénampromide, 20 à 200 parties de thiambutène, 16 à 160 parties de pentazocine, 8 à 80 parties de pholcodéine, 30 à 300 parties de codéine, 4 à 40 parties dtoxycodone, 5 à 50 parties de dihydrocodéinone, 1,6 à 16 parties d'hydromorphone, 0,2 à 2 parties de fentanyl, 30 à 300 parties de 3-trans-diméthylamino-4-phényl-4-trans-carbétoxy-#'-cyclohexène, 12 à 120 parties d'oxime de 3-diméthylamino-O-(4-méthoxyphénylcarbamoyl)-propiophénone, 10 à 100 parties de (-) ss-2'-hydroxy- 2,9-diméthyl-5-phjényl-6,7-benzomorphane, 26 à 260 parties de (-)2'-hydroxy-2-(3-méthyl-2-butényl)-9-méthyl-5-phényl-6,7 benzomorphane, 10 à 100 parties de pirinitramide, 10 à 100 parties de (-)&alpha;-5,9-diéthyl-2'-hydroxy-2-méthyl-6,7-benzomor- phane, 10 à 100 parties de 1-(2-diméthylaminoéthyl)-4,5,6,7- tetrahydro-3-mdtryi-4-o:{o-6-phénylindole-2-carbogylate dl : éthyle, 40 à 400 parties de 1-bensoylméthyl-2,3-diméthyl-30(m-hydroxyphé nyl)-pipéridine, 0,2 à 2 parties de N-allyl-7&alpha;-(1-(R~-hydroxy- 1-méthylbutyl)-6,14-endo-éthanotétrahydronororipavine, 28 à 280 parties de (-)2'-hydroxy-2-méthyl-6,7-benzomorphane, 10 à 100 parties de noracylméthadol, 4 à 40 parties de phénopéridine, 5 à 50 parties d'&alpha;-dl-méthadol, 80 à 800 parties de ss-dl-méthadol, 0,6 à 6 parties d'&alpha;-l-méthadol, 1,6 à 16 parties de ss-dl-acétyl- méthadol, 0,8 à 8 parties d'&alpha;-l-acétylméthadol ou 4 à 40 parties de '3-1-acétylméthadol, sous la forme posologique orale;; - une composition analgésique efficace par voie orale qui, lorsqu'elle est administrée par voie parentérale, ne produit pas d'analgésie, dteuphorie ou d'asservissement physique, cette composition contenant environ 0,05 à environ 5 mg du composé I ou II par dose analgésique orale d'un composé analgésique fort, actif par voie orale sous la forme posologique unitaire orale; - une composition analgésique efficace par voie orale qui, lorsqu'elle est administrde par voie parentérale, ne produit pas dtanalgésie, d'euphorie ou d'asservissement physique, cette composition contenant environ 0,05 à environ 1,25 mg de composé I ou II par dose analgésique orale d'un analgésique fort actif par voie orale sous la forme posologique unitaire orale;; - une composition analgésique efficace par voie orale qui, per administration parentérale, ne produit pas d'analgésie, physique, d'euphorie ou d'asservissement/ cotte composition contenant environ 0,05 à environ 1,25 mg du composé I ou II par dose analgésique orale d'un analgésique choisi entre la mépéridine, I,oxymorphone, l'alphaprodine, l'aniléridine, le dextromoramide, le dextropropoxyphène, la méthadone, le métopon, le lévorphanol, la phéna- zocine, l'éthoheptazine, le propiram, le profadol, le phénampromide, le thiambutène, la pentazocine, la pholcodéine, la codéine, l'oxycodone, la dihydrocodéinone, l'hydromorphone, le fentanyl, le 3-trans-diméthylamino-4-phényl-4-trans-carbéthoxy #'-cyclohexène, l'exime de 3-diméthylamino-0-(4-méthoxyphénylcarbamoyl)-propiophénone, le (-)B-2'-iydroxy-2,9-diméthyl-5- phényl-6,7-benzomorphane, le (-)2'-hydroxy-2-(3-méthyl-2-butényl) 9-méthyl-5-pényl-6,7-benzomorphae,le pirinitramide, le (-)&alpha;- 5,9-diéthyl-2'-hydroxy-2-méthyl-6,7-benzomorphane, le 1-(2-diméthyl. aminoéthyl)-4,5,6,7-térahydro-3-méthyl-4-oxo-6-phén6ylindole2-carboxylate d éthyle, la i-benzoylméthyl-2,3-diméthyl-3-(m- hydroxyphényl)-pip6ridine, la N-allyl-7&alpha;-(1-(R)-hydroxy-1-mé- thylbutyl)-6, 14-endo-éthanotétrah6dronororipavine, le (-)2'-hydroxy 2-méthyl-6,7-benzomorphane, le noracylméthadol, la phénopéridine, l'&alpha;-dl-méthadol, le ss-dl-méthadol, l'&alpha;-l-méthadol, le ss-dl-acétylméthadol, l'&alpha;-l-acétylméthadol, et le ss-l-acétylméthadol, sous la forme posologique orale unitaire. les rapports en poids du composé I et du composé II aux agents analgésiques de la composition de la présente invention ont été déterminés d'après la littérature. L'administration par d'une partie en poids voie parentérale de composé I ou de composé II neutralise (contrecarre) efficacement et avec surjeté l'effet parentéral d'une quantité allant jusqu'à 800 parties de mépéridine, 8 parties d'oxymorphone, 260 parties d'alphaprodine, 240 parties dtaniléridine, 40 parties de dextromoramide, 240 parties de dextropropoxyphène, 50 parties de méthadone, 6 parties de métopon, 16 parties de lévorphanol, 16 parties de phénazocine, 1200 parties dtéthoheptazine, 400 parties de propiram, 160 parties de profadol, 800 parties de phénampromide, 200 parties de thiambutène, 160 parties de pentazocine, 80 parties de pholcodéine, 300 parties de codéine, 40 parties d'oxycodone, 50 parties de dihydrocodéinone, 16 parties d'hydromorphone, 2 parties de fentanyl, 300 parties de 3-trans-diméthylaminophényl-4-trans- carbéthoxy-A'-cyclohexène, 120 parties d'oxime de 3-diméthylamino-0-(4-méthoxyphénylcarbamoyl)-propiophjénone, 100 parties de (-)ss-2'-hydroxJr-2y9-diméthyl-5-phényl-6,7benzomorphane, 260 parties de (-)2'-hydroxy-2-(3-méthyl-2-butényl)-9-méthyl- 5-phényl-6,7-Denzomorphane, 100 parties de ririnitramide, 100 parties de (-) &alpha;;-5,9-diéthyl-2'-hydroxy-2-méthyl-6,7benzo- morphane, 100 parties de 1-(2-diméthylamioéthyl-)-4,5,6,7-tétrahydro-3-méthyl-4-oxo-6-phénylindole-2-carboxylate d1 éthyle, 400 parties de 1-benzoyl-méthyl-2,3-diméthyl-3-(m-hydroxyphényl)pipéridine, 2 parties de N-allyl-7&alpha;-(1-(R)-hydroxy-1-méthyl- butyl)-6,14-endo-éthanotétrahydronororipavine, 280 parties de (-) 2'-hydroxy-2-méthyl-6,7-benzomorphane, 500 parties de noracylméthadol, 40 parties de phénopéridine, 50 parties d'a dl-méthadol, 800 parties de ss-dl-méthadol, 6 parties da-l- méthadol, 16 parties de ss-dl-acétylméthadol, 16 parties d'&alpha;-1- acétylméthadol ou 8 parties de ss-l-acétylméthadol. les composés I et II peuvent être administrés par voie orale en quantité atteignant environ 10 fois la dose parentérale minimale requise pour abolir ltactivité parentérale de ltanalgésique sans abolir l'activité orale de l'analgésique, par exemple 1 partie par 80 parties de mépéridine, 1 partie par 1,6 partie de phénazocine, etc. On insiste sur le fait qu'il est souvent possible d'administrer par voie orale plus de dix fois la dose parentérale minimale des composés I et II sans réduire l'effet analgésique oral. On reconnaît la possibilité de différents rapports analgésiques antagonistes, à cause de différences spécifiques, par exemple chez le rat, vis-à-vis de l'homme, ete. ) cependant, les rapports indiqués dans le présent mémoire sont appliqués aux entres humains. On donne ci-après quelques exemples de formes préférées de réalisation. Exemple 1 Composé I 0,05 g Chlorhydrate de méthadone 0,500 g Lactose, quantité suffisante pour 100 capsules Exemple 2 Composé I 0,5 g Bromnydrate de phénazocine 2,5 g Stéarate de magnésium et amidon de malus, quantité suffisante pour 1000 comprimés Exemple 3 Composé I 0,025 g Chlohydrate de mépéridine 5,0 g Amidon de mais et talc aa, quantité suffisante pour 100 capsules Exemple 4 Composé I 0,25 g Chlorhydrate de méthadone 5,0 g Lactose, quantité suffisante pour 100 capsules Exemple 5 Composé I 0,2 g Sulfate de codéine 30 g Stéarate de magnésium et amidon de mars, quantité suffisante pour 1000 comprimés Exemple 6 Composé I 0,5 g Chlorhydrate de dextropropoxyphène 65,0 g lactose, quantité suffisante pour 1000 capsules Exemple 7 Composé I 0,025 g Teinture d'opium camphré, U.S.P., quantité suffisante pour 100 ml Exemple 8 Composé II 0,05 g Chlorhydrate de méthadone 0,500 g Lactose, quantité suffisante pour 100 capsules Exemple 9 Composé II 0,5 g Bromhydrate de phénazocine 2,5 g Stéarate de magnésium et amidon de mats, quantité suffisante pour 1000 comprimés Exemple 10 Composé II 0,025 g Chlorhydrate de mépéridine 5,0 g Amidon de mais et talc aa, quantité suffisante pour 100 capsules Exemple Il Composé II 0,25 g Chlorhydrate de méthadone 5,0 g Lactose, quantité suffisante pour 100 capsules Exemple 12 Composé II 0,2 g Sulfate de codéine 30 g Stéarate de magnésium et amidon de mais, quantité suffisante pour 1000 comprimés Exemple 13 Composé Il 0,5 g Chlorhydrate- de dextropropoxyphène 65,0 g lactose, quantité suffisante pour 1000 capsules Exemple 14 Composé Il 0,025 g Teinture dtopium camphrée, U.S.P., quantité suffisante pour 100 ml REVENDICATIONS 1. Composition analgésique efficace par voie orale qui, par administration parentérale, ne produit pas dtanalgésie, dteuphorie ou d'asservissement physique, caractérisée par le fait qutelle contient une dose inefficace par voie orale, mais efficace par voie parentérale ,de 1-N-cyclopropylméthyl-6,7,8,14- tétrahydro-6,14-endoéthano-7-(2'-hydroxy-2'-propyl)-nororipavine ou de 1-N-cyclopropylméthyl-7,8-dShydro-14-hydroxynormorphinone et un analgésique fort, actif par voie orale, sous la forme posologique orale. 2. Composition analgésique efficace par voie orale, qui, par administration parentérale, ne produit pas dtanalgésie, dteuphorie ou dtasservissement physique, caractérisée par le fait qutelle contient une dose inefficace par voie orale, mais efficace par voie parentérale de 1-N-cyclopropylméthyl-6,7,8,14- tétrahydro-6,14-endoéthano-7-(2'-hydroxy-2'-propyl)-nororipavine, ou de i -N-cyclopropylméthyl-7 , dihydro- 1 4-hydroxynormorphinone et une dose analgésique dtun analgésique fort actif par voie orale, sous la forme posologique orale. 3. Composition analgésique efficace par voie orale, qui, lorsqutelle est administrée par voie parentérale, ne produit pas d'analgésie, d'euphorie ou d asservissement physique, caractérisée par le fait qutelle contient de la -N-cyclopropylméthyl-6,7, 8,14-tétrahydro-6,14-endoéthano-7-(2'-hydroxy-2'-propyl)-nororipavine ou de la 1 -N-cyclopropylméthyl-7 8-dihydro-14-hydroxy normorphinone et un analgésique fort, actif par voie orale, sous la forme posologique orale, et contenant pour chaque dose analgésique orale de agent analgésique, une quantité de 1-N- cyclopropylméthyl-6,7,8,14-éttrahydro-6,14-endoéthano-7-(2' hydroxy-2'-propyl)-nororipavine ou de 1 N-cyclopropylméthyl-7, 8- dihydro-1 4-hydroxynormorphinone suffisante pour neutraliser, par administration parentérale de la forme posologique orale, l'actIon analgésique et euphorique de la combinaison. 4. Cemposition analgésique, efficace par voie orale, qui, lorsqutelle est administrée par voie parentérale, ne produit pas d t analgésie, d'euphorie ou d'asservissement physique, caractérisée par le fait quelle contient environ 0,05 à environ 5 mg de 1-N-cyclopropylméthyl-6,7,8,14-tétrahydro-6,14-endoéthano7-(2'-hydroxy-2'-propyl)-nororipavine ou de 1-N-cyclopropyl- méthyl-7, 8-dihydro-14-hydroxy-normone par do se analgésique orale d'un analgésique fort, actif par voie orale, sous la forme posologique unitaire orale. 5. Composition analgésique efficace par voie orale qui, lorsqutelle est administrée par voie parentérale, ne produit pas d'analgésis, d'euphorie ou d'asservissement physique, caractérisée par le fait quelle contient environ 0,05 à environ 1,25 mg de l-N-cyclopropylméthyl-6,7,8,14-tétrahydro-6,14-endoéthano 7-(2'-hSdroxy-2'-propyl)-nororipavine, ou de 1 -N-cyclopropyl- méthyl-7,8-dihydro-14-hydroxy-normorphinone par dose analgésique orale d'un analgésique fort, actif par voie orale, sous la forme posologique unitaire orale. 6. Composition analgésique efficace par voie orale qui, lorsqutelle est administrée par voie parentérale, ne produit pas d1analgésie, d'euphorie ou d'asservissement physique, caractérisée par le fait qu'elle contient environ 0,05 à environ 1,25 mg de l-N-cyclopropylméthyl-6,7,8,14-tétrahydro6,4-endoéthano-7-(2'hydroxy-2'-propyl)-nororpipavine ou de 1-N-cyclopropylméthyl7,8-dihydro-14-hydroxynormorphinone par dose analgésique orale d'un analgésique choisi entre la mépéridine, ltoxymorphone, l?alphaprodine, l'aniléridine, le dextromoramide, le dextropropoxyphène, le méthadone, le métopon, le lévorphanol, la phénazocine, l'éthoheptazine, le propiram, le profadol, le phénampromide, le thiambutène, la pentazocine, la pholcodéine, la codéine, l'oxy- codone, la dihydrocodéinone, l'hydromorphone, le fentanyl, le 3-trans-dim6thylamino-4-phényl-4-trans-carbéthyoxy-#'-cyclohexène, l'oxime de 3-diméthylamino-0-(4-méthoxyphénylcarbamoyl)-propiophénone, le (-)lB-2s-hydroxy2,9-diméthyl-5-pllényl-6,7-benzomor- phane, le (-)2'-hydroxy-2-(3-méthyl-2-butényl)-9-méthyl-5-phényl 6,7-benzomorphane, le pirinitramide, le (-) &alpha;-5,9-diéthyl-2'- hydroxy-2-méthyl-6,7-benzomorphane, le 1-(2-diméthylaminoéthyl)4,5,6,7-tétrahydro-3-méthyl-4-oxo-6-phénylindole -2-carboxylate d'éthyle, la k-benzoylméthyl-2,3-diméthyl-3-(m-hydroxyphényl)pipéridine, la N-allyl-7&alpha;;-(1-(R)-hydroxy-l-méthylbutyl)-6, 14- endo-éthanotétrahydronororipavine, le (-)2'-hydroxy-2-méthyl-6,7 benzomorphan, le noracylméthadol, la phénopéridine, lta-dl- méthadol, le ss-dl-mthadol, l'&alpha;-l-méthadol, le ss-dl-acétyl méthadol, l1a-l -acétylméthadol, et le ss-l=acétylméthadol, sous la forme posologique orale unitaire. 7. Composition suivant la revendication 3, caractérisée par le fait autelle contient, en poids, une partie de 1-N cyclopropylméthyl-67,8y14-tétrahydro-6,1-endoéthano-7-(2S- hydroxy-2t-propyl)-nororipavine ou de 1-N-cyclopropylméthyl-7, 8dihydro-140hydroxynormorphinone par 80 à 800 parties de mépéridine, 0,8 à 8 parties d?oxymorphone, 26-à 260 parties d'alphaprodine, 24 à 240 parties de dextropropoxyphène, 5 à 50 parties de méthadone, 0,6 à 6 parties de métopon, 1,6 à 16 parties de lévorphanol, 1,6 à 16 parties de phénazocine, 120 à 1200 parties d'éthoheptazine, 40 à 400 parties de propiram, 16 à 160 parties de profadol, 80 à 800 parties de phénampromide, 20 à 200 parties de thiambutène, 16 à 160 parties de pentazocine, 8 à 80 parties de pholcodéine, 30 à 300 parties de codéine, 4 à 40 parties d'oxycodone, 5 à 50 parties de dihydrocodéinone, 1,6 a 16 parties d'hydromorphone, 0,2 à 2 parties de fentanyl, 30 à 300 parties de 3-trans-dimé thylamino-4-phényl-4-trans-carb éthoxy-A t - cyclohexène, 12 à 120 parties d'oxime de 3-diméthylamino-0-(4méthoxyphénylcarbamoyl)-propiophénone, 10 à 100 parties de (-)ss- 2t-hydroxy-2,q-diméthyl-5-phényl-6,7-benzomorphanet 26 à 260 parties de (-)25-hydroxy-2-(3-méthyl-2-butényl)-9-métllyl-5-phényl- 6,7benzomcrphane, 10 à 100 parties de pirinitramide, 10 à 100 parties de (-)&alpha;;-5,9-diéthyl-2'-hydroxy-2-méthyl-6,7-benzomorphane, @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@de@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 10 à 100 parties t\-(2-diméthylaminoéthyl)-4,5,6,7-tétrahydro-3- méthyl-4-oxo-6-phénylindole-2-carboxylate d'éthyle, 40 à 400 parties de benzoyl-méthyl-2,3-diméthyl-3-(m-hydroxyphényl)-pipé ridine, 0,2 à 2 partie de N-allyl-7&alpha;-(1-(R)-hydroxyl-1-méthyl- butyl)-6,14- endoéthanotétrahydronororipavine, 28 à 280 parties de (-2~2'-hydroxy-2-méthyl-6,7-benzomorphane, 10 à 100 parties de noracylméthadol, e à 40 parties de phénopéridine, 5 à 50 parties dta-dl-méthadol, 80 à 800 parties de ss-dl-méthadol, 0,6 à 6 parties d'&alpha; ;-1-méthadol, 1,6 à 16 parties de '3-dI-acétylméthidol, 1?6 à 16 parties d'a-1-acétylméthadol ou 0,8 à 8 parties de -l-acétyl- méthadol, sous la forme posologique orale. 8. Composition suivant la revendication 6, caractérisée par le fait qu'elle contient 0,5 mg de 1-N-cyclopropylméthyl6,7,8,14-tétrahydro-6,14-endoéthano7-(2'-hydroxy-2'-propyl)-noro ripavine pour environ 2 à environ 8 mg de phénazocine. 9. Composition suivant la revendication 6, caractérisée par le fait qutelle contient 0,5 mg de 1-N-cyclopropylméthyl-6,7,8,14-tétrahydro-6,14-endoéthano-7-(2'-hydroxy-2'propyl)-nororipavine pour environ 5 à environ 10 mg de métha- done. 10 Composition suivant la revendication 6, caractérisée par le fait qu'elle contient 2,5 mg de 1-N-cyclopropylméthyl- 6,7,8,14-tétrahydro-6,14-endoétheno-7-(2'-hydroxy-2'-propyl)nororipavine pour environ 25 à environ 50 mg de méthadone. 11. Composition suivant la revendication 6, caractérisée par le fait quelle contient 0,5 mg de 1-N-cyclopropyl-méthyl- 6,7,8,14-tétrahydro-6,14-endoéthano-7-(2'-hydroxy-2'-propyl)nororipavine pour environ 30 à environ 65 mg de dextropropoxy- phène. 12. Composition suivant la revendication 6, caractérisée par le fait qutelle contient 0,5 mg de 1-N-cyclopropylméthyl- 6,7,8,14-tétrahydro-6,14-endoéthano-7-(2'-hydroxy-2'-propyl)nororipavine pour environ 2 à environ 8 mg de lévorphanol. 13. Composition suivant la revendication 6, caractérisée par le fait quelle contient 0,5 mg de 1-N-cyclopropylméthyl6,7,8,14-tétrahydro-6,14-endoéthano-7-(2'-hydroxy-2'-propyl)nororipavine pour environ 10 à environ 40 mg de profadol. 14. Composition suivant la revendication 6, caractérisée par le fait qu'elle contient 0,5 mg de 1-N-cyclopropylméthyl6,7,8,14-tétraphydro-6,14-endoéthano-7-(2'-hydroxy-2'-propyl)nororipavine pour environ 5 à environ 25 mg de (-)ss-2t-hydrory- 2,9-diméthyl--phényl-6,7-benzomorphan. 15. Composition suivant la revendication 6, caractérisée par le fait qutelle contient 0,5 mg de 1-N-cyclopropylméthyl- 6,7,8,14-tétrahydro-6,14-endoéthano-7-(2'-hydroxy-2'-propyl)nororipavine pour environ 5 à environ 25 mg de (-)a-5,9-diéthyl- 2'-hydroxy-2-méthyl-6,7-benzomorphan. 16. Composition suivant la revendication 6, caractérisée par le fait quelle contient 0,5 mg de 1-rT-cyclopropylméthyl- 7,8-dihydro-14-hydroxynormorphinone pour environ 2 à environ 8 mg de phénazocine. 17. Composition suivant la revendication 6, caractérisée par le fait quelle contient 0,5 mg de 1-N-cyclopropylméthyl-7,8- dihydro-14-hydroxynormorphinone pour environ 5 à 10 mg de méthadone. 18. Composition suivant la revendication 6, caractérisée par le fait quelle contient 2,5 mg de 1-N-cyclopropyl-méthyl-7,8- dihydro-14-hydroxynormorphinone pour environ 25 à environ 50 mg de méthadone. 19. Composition suivant la revendication 6, caractérisée par le fait qutelle contient 0,5 mg de 1-N-cyclopropylméthyl-7,8- dihydro-14-hydroxynormorphinone pour environ 30 à environ 65 mg de dextropropoxyphène. 20. Composition suivant la revendication 6, caractéris6e par le fait qu'elle contient environ 0,5 mg de 1-N-cyclopropylméthyl7,8-dihydro-14-hydroxynormorphinone pour environ 2 à environ 8 mg de lévorphanol. 21. Composition suivant la revendication 6, caractérisée par le fait quelle contient 0,5 mg de 1-N-cyclopropylméthyl-7,8- dihydro-14-hydroxynormorphinone pour environ 10 à environ 40 mg de profanol. 22. Composition suivant la revendication 6, caractérisée par le fait qu'elle contient 0,5 mg de 1-N-cyclopropylméthyl-7,8- dihydro-14-hydroxynormorphinone pour environ 5 à environ 25 mg de (-)ss-2'0hydroxy-2,9-diméthyl-5-phjényl-6,7-benzomorphane. 23e Composition suivant la revendication 6, caractérisée par le fait qu'elle contient 0,5 mg de 1-N-cyclopropylméthyl7,8-dihydro-14-hydroxynormorphinone pour environ 5 à environ 25 mg de (-) &alpha;l;-5,9-diéthyl-2'-hydroxy-2 -méthyl-6,7-benzomorphane.