Brevet FR2121529A1 — publié le 19720825

La présente invention concerne des compositions et des procédés pour provoquer le relâchement des muscles du squelette. Plus particulièrement, elle concerne une association avantageuse de cyclobenzaprine et de 1 'une des matières suivantes 1) Indométhacine 2) Chlordiazépoxyde 3) Phénylbutazone ou oxyphenbutazone 4) Un corticostéroïde anti-inflammatoire tel que la prednisolone, la bétaméthasone, la dexaméthasone, la triamcinolone, la méthylprednisolone et la prednisone. Les spasmes musculaires et les troubles du meme genre affectant les muscles du squelette atteignent une fraction impor- tant e de la population et sont associés à des conditions telles que l'hernie du disque invertébral, des entorses et foulures de muscles et de ligaments, des lésions en coup de fouet, des fractures, des luxations, l'arthrite, des crampes, de la sciatique, des troubles du bas du dos, des accidents cérébrovasculaires, la maladie de Parkinson, etc. Actuellement, on utilise divers médicaments pour essayer d'atténuer le spasme musculaire et la douleur associée, mais malheureusement l'utilisation de ces diverses matières s'accompagne d'effets secondaires et d'une toxicité qui limitent l'utilité des matières.En conséquence, on continue à rechercher une médication ayant n effet très spécifique sur le spasme musculaire quand elle est administreé par la voie orale ou par voie parentérale et ayant en meme temps un minimum d'ef fets secondaires et de contre-indications. Comme dans le cas de la plupart des agents thérapeutiques d'origine synthétique, le pharmacologiste expérimental et le clinicien cherchent des moyens par lesquels les doses, si basses qu'elles soient actuellement, pourraient entre réduites sans gêner l'effet physiologique désiré. On conduit constamment des études sur une grande variété de médicaments bien connus en pensant à cet objectif. Quand elles sont couronnées de succès, ces études peuvent évidemment conduire à une diminution notable des risques de réaction au médicament en ce qui concerne les individus qui ont une idiosyncrasie particulière envers des substances synthétiques. La cyclobenzaprine, ou un sel pharmaceutiquement accep table de ce composé, s'est révélée utile comme agent de relâche- ment des muscles du squelette et fait l'objet de la demande de brevet canadien n0 87.562 déposée le 7 juillet 1970. La cyclobenzaprine est très efficace dans le traitement du spasme musculaire et d'autres troubles musculaires similaires associés à des lésions ou provoqués par des lésions ou se produisant spontanément sans cause connue. L'indométhacine est un agent thérapeutique connu possédant une activité anti-inflammatoire, analgésique et anti-pyrétique. Elle s'est révélée particulièrement utile dans le traitement symptomatique d'états arthritiques et d'états du mOme genre. Le concept de la présente invention concerne une intégration avantageuse de cyclobenzaprine et d'indométhacine dans le traitement de troubles aigus et chroniques des muscles du squelette dans lesquels l'inflammation, la douleur, le spasme et la spasmodicité sont des constituants du complexe de symptômes. Ces syndromes comprennent la bursite, la synovite, la ténosynovite, la fibrosite (myosite, fibromyosite, lumbago), les entorses et foulures, le trauma musculaire, le torticolis, la lésion en coup de fouet et l'exacerbation du rhumatisme articulaire. Les constituants de la composition sont mutuellement complémentaires dans leur relation et dans leur action pharmacologique. Une importance particulière est présentée par le fait que, selon l'invention, des doses subcliniques des deux constituants peuvent être utilisées dans le traitement d'une hyperactivité du squelette se manifestant par de l'inflammation, de la douleur, du spasme, de la spasmodicité et de-la rigidité. Ainsi, il est possible de réduire notablement la dose usuelle de chaque constituant, au moins de moitié, et de conserver cependant les avantages thérapeutiques complets, par exemple pour la cyclobenzaprine de 25 mg -10 mg trois fois par jour à 12,5 mg - 5 mg trois fois par jour; pour l'indométhacine de 100 mg - 200 mg par jour à 50 mg - 100 mg par jour.Cela est d'une importance particulière car il en résulte une amélioration de la sécurité pour certaines populations de patients qui sont extr8mement sensibles au traitement par les médicaments comme les personnes tuées et en état de débilité. En plus de la réduction des doses, l'intégration avantageuse de cyclobenzaprine et d'indométhacine réduit notablement les effets secondaires indésirables qui sont associés à l'utili- sation clinique classique de l'indométhacine. Comme la cyclobenzaprine, tout comme l'indométhacine, est une substance puissante, il est évidemment très souhaitable d'utiliser la dose la plus basse possible pour obtenir l'effet thérapeutique avantageux désiré. Selon la présente invention, on peut maintenant réduire sensiblement les doses des deux médicaments concernés de sorte que les effets secondaires indésirables sont éliminés ou réduits au minimum. En conséquence, on obtient une action pharmacologique plus efficace avec une réduction des effets secondaires toxiques car on a besoin de moins de chacun des constituants pour traiter le patient. Par exemple, l'effet d'économie d'indométhacine obtenu grâce à l'invention évite ou réduit au minimum un ou plusieurs des effets secondaires associés au traitement par l'indométhacine comme les réactions gastro-intestinales. Pour provoquer le relâchement des muscles du squelette, les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou rectale dans des compositions contenant des supports, adjuvants et véhicules non toxiques pharmaceutiquement acceptables classiques. Le terme "parentéralt' tel qu'il est utilisé ici englobe les techniques intraveineuse et intramusculaire. En plus du traitement d'animaux à sang chaud comme des souris, des rats, des chevaux, des chiens, des chats, etc, la combinaison de l'invention est efficace dans le traitement des humains. Il y a lieu de noter que la cyclobenzaprine et l'indométhacine peuvent être administrées en combinaison, c'est-à-dire en combinaison physique dans une seule forme de dosage unitaire; simultanément, chacune dans une forme de dosage séparée; successivement, c'està-dire une dose de cyclobenzaprine suivie d'une dose d'indométhacine par la même voie ou une voie différente d'administration. Comme indiqué précédemment, il est maintenant possible selon la présente invention de réduire la dose usuelle de chaque constituant et de conserver cependant les avantages thérapeutiques complets. la cyclobenzaprine prise isolément serait utilisée de manière classique comme agent de relachement des muscles à des doses orales de 0,05 à 0,55 mg/kg de poids du corps et par jour. La dose pour un humain adulte varierait a'environ 10 mg à 25 mg trois fois par jour. Toutefois, quand elle est combinée avec l'indométhacine, la quantité de cyclobenzaprine peut être réduite au moins à une valeur comprise entre 5 mg et 12,5 mg trois fois par jour. On obtient des avantages similaires en ce qui concerne l'indométhacine qui est administrée de manière classique à une dose d'entretien comprise entre 100 mg et 200 mg par jour et qui peut maintenant, comme résultat de la présente invention, être administrée à raison de 50 à 100 mg environ par jour, sur la base d'une administration trois fois par jour ou quatre fois par jour. L'activité pharmacologique accrue de la combinaison est évidente sur une assez large plage des proportions des deux ingrédients principaux.En général, les rapports en parties en poids peuvent varier de 7 à 1 parties d'indométhacine pour une partie en poids de cyclobenzaprine; de préférence, de 6 à 4 parties en poids de la première par partie en poids de la dernière. On utilise des doses comparatives dans l'administration parentérale ou rectale. La quantité d'ingrédient actif qui peut tre combinée avec les matières de support pour produire une forme de dosage unique variera suivant lthôte traité et le mode particulier d'administration. Par exemple, une composition prévue pour administration orale à des humains peut contenir de 2 mg à 25 mg de cyclobenzaprine combinés avec 10 mg à 50 mg d'indométhacine, en mélange avec une quantité appropriée et commode de matière de support qui peut varier de 5 à 95 % environ de la composition totale. Le chlordiazépoxyde (ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables) est un agent thérapeutique souple d'une valeur éprouvée pour le soulagement de l'anxiété, de la tension et de l'appréhension, il s'est révélé utile pour soulager l'anxiété et la tension douces et modérées se produisant seules ou en association avec des troubles des muscles du squelette et des réactions d'anxiété. Les lieux d'action de la cyclobenzaprine et du chlordiazépoxyde sont différents, la cyclobenzaprine agissant périphériquement à la jonction myoneurale et/ou sur le muscle du sque lette proprement dit, tandis que le chlordiazépoxyde agit centralement sur le système limbique. Ainsi, l'administration combinée de deux agents qui agissent à des niveaux différents du sys- tème neuropsychique permet une réduction plus complète du spasme musculaire avec soulagement de la douleur et mobilité accrue des muscles concernés. le résultat est une disparition plus rapide du spasme musculaire douloureux avec de plus courtes périodes d'indisponibilité.La combinaison de chlordiazépoxyde est particulièrement intéressante dans le traitement de troubles psychophysiques comme la migraine de tension et la douleur du bas du dos dans laquelle le spasme, la spasmodicité et la rigidité sont fréquemment accompagnés de troubles émotifs comme l'appréhension, l'anxiété et 11 agitation. L1un des principaux inconvénients du chlordiazépoxyde comme agent thérapeutique est l'apparition fréquente effets secondaires quand il est administré aux doses recommandées. les effets secondaires indésirables qui sont associés au médicament comprennent la somnolence, 11 ataxie, la confusion, les nausées et les symptômes extra-pyramidaux. Les constituants de la composition sont mutuellement complémentaires dans leur relation et leur action pharmacologique. Une importance particulière est présentée,par le fait que, selon l'invention, des doses subcliniques des deux constituants peuvent entre utilisées dans le traitèrent d'une hyperactivité psychophysique du squelette se manifestant par des spasmes, de la spasmodicité et de la rigidité et accompagnée de troubles émo tifs comme l'appré-hension, l'anxiété et l'agitation. ainsi, il est possible de réduire sensiblement la dose usuelle de chaque constituant, d'au moins moitié, et de conserver cependant les avantages thérapeutiques complets, par exemple pour la cyclo benzaprine de 25 mg - 10 mg trois fois par jour à 12,5 mg 5 5 trois fois par jour; pour le chlordiazépoxyde de 20 mg - 10 mg trois fois par jour à 10 mg - 5 mg trois fois par jour. Ceci est d'une importance particulière car il en résulte une amélioration de la sécurité pour certaines populations de patients qui sont extrêmement sensibles au traitement par les médicaments comme les personnes agées et en état de débilité. En plus de la réduction des doses, l'intégration avantageuse de cyclobenzaprine et de chlordiazépoxyde réduit notablement les effets secondaires indésirables qui sont associés à l'utilisation clinique classique du chlordiazépoxyde. Comme la cyclobenzaprine, tout comme le chlordiazépoxyde, est une substance puissante, il est évidemment très souhaitable d'utiliser la dose la plus basse possible pour obtenir l'ef- fet thérapeutique avantageux désiré. Selon la présente invention, on peut maintenant réduire sensiblement les doses des deux médicaments concernés de sorte que les effets secondaires indésirables sont éliminés ou réduits au minimum. En conséquence, on obtient une action pharmacologique plus efficace avec une réduction des effets secondaires toxiques car on a besoin de moins de chacun des constituants pour traiter le patient. Un autre avantage intéresssant qui est obtenu grtce à l'association selon l'invention est qu'il est maintenant possible de relâcher la tension psychique qui est souvent un facteur important et une source de complication chez les patients présentant des troubles des muscles du squelette sans provoquer des réactions paradoxiques comme de l'hyperexcitabilité, des hallucinations, de la confusion, de la dépression, de l'insomnie, de la rage et des états maniaques. Pour provoquer le relachement des muscles du squelette, les composés de l'invention peuvent titre administrés par voie orale, parentérale ou rectale dans des compositions contenant des supports, adjuvants et véhicules non toxiques pharmaceutiquement acceptables classiques. Le terme "parentéral" tel qu'il est utilisé ici englobe les techniques intraveineuse et intramusculaire. En plus du traitement d'animaux à sang chaud comme des souris, des rats, des chevaux, des chiens, des chats, etc, la combinaison de l'invention est efficace pour le traitement des humains. Il y a lieu de noter que la cyclobenzaprine et le chlordiazépoxyde peuvent être administrés en combinaison, c'est-àdire en combinaison physique dans une seule forme de dosage unitaire; simultanément, chacun dans une forme de dosage séparée; successivement, c'est-à-dire une dose de cyclobenzaprine suivie d'une dose de chlordiazépoxyde par la mgme voie ou une voie différente d'administration. Comme indiqué précédemment, il est maintenant possible selon la présente invention de réduire la dose usuelle de chaque constituant et de conserver cependant les avantages thérapeutiques complets. La cyclobenzaprine prise isolément serait utilisée de manière classique comme agent de relachement des muscles à des doses orales de O,C5 à 0,55 mg/kg de poids du corps et par jour. La dose optimale pour un humain adulte varierait d'environ 10 mg à 25 mg trois fois par jour. Toutefois, quand elle est combinée avec le chlordiazépoxyde, la quantité de cyclobenzaprine peut être réduite au moins à une valeur comprise entre 5 mg et 12,5 mg trois fois par jour.On obtient des avantages similaires en ce qui concerne le chlordiazépoxyde qui est administré de manière classique à raison de 1G mg à 20 mg trois fois par jour et qui peut maintenant, comme résultat de la présente invention, étre administre' à raison de 5 à 10 mg environ trois fois par jour. L'activité pharmacologique accrue de la combinaison est évidente sur une assez large plage de proportions des deux ingrédients principaux. En général, les rapports en parties en poids peuvent varier de 0,5 à 2,25 parties de cyclobenzaprine pour 1 partie en poids de chlordiazépoxyde; de préférence, de 0,75 à 1,25 partie en poids du premier constituant par partie en poids du deuxième. Par exemple, une composition comprenant 5 mg de cyclobenzaprine et 5 mg de chlordiazépoxyde administrée à raison de trois fois par jour ou quatre fois par jour est particulièrement avantageuse. Des doses comparatives sont utilisées dans l'administration parentérale ou rectale. La quantité dtingrédient actif qui peut être combinée avec les matières de support pour produire une forme de dosage unique variera suivant l'hôte traité et le mode particulier d'ad- ministration. Par exemple, une composition prévue pour administration orale à des humains peut contenir de 2 mg à 25 mg de cyclobenzaprine combinés avec 1 mg à 25 mg de chlordiazépoxyde en mélange avec une quantité appropriée et commode de matière de support qui peut varier de 5 à 95 5 environ de la composition totale. La phénylbutazone et l'oxyphenbutazone sont des agents thérapeutiques connus et dont on connaît la valeur dans le traitement de troubles rhumatismaux et de conditions inflammatoires non spécifiques. La présente invention concerne une intégration avantageuse de cyclobenzaprine et de phénylbutazine ou d'oxyphenbutazone dans le traitement de troubles aigus et chroniques des muscles du squelette dans lesquels l'inflammation, la douleur, les spasmes et la spasmodicité sont des constituants du complexe de symptômes. Ces syndromes comprennent la bursite, la synovite, la ténosynovite, la fibrosite (myosite, fibromyosite, lumbago), les entorses et foulures, le trauma musculaire, le torticolis, la lésion en coup de fouet et les exacerbations de rhumatisme articulaire. L'un des principaux inconvénients de la phénylbutazone ou de l'oxyphenbutazone comme agent thérapeutique est l'apparition fréquente d'effets secondaires quand on les administre aux doses recommandées. les effets secondaires indésirables qui sont associés à ces médicaments comprennent la nausée, l'oedème, l'éruption médicamenteuse et la dyscrasie du sang. Les constituants de la composition sont mutuellement complémentaires dans leur relation et leur action pharmacologique. Une importance particulière est présentée par le fait que, selon l'invention, des doses subcliniques des deux constituants peuvent etre utilisées dans le traitement d'une hyperactivité du squelette se manifestant par de l'inflammation, de la douleur, des spasmes et de la spasmidicité. Ainsi, il est possible de réduire sensiblement la dose usuelle de chaque constituant, d'au moins moitié, et de conserver cependant les avantages thérapeutiques complets, par exemple pour lacyclobenzaprine de 25 mg 10 mg sur une base d'administration deux fois, trois ou quatre fois par jour à 12,5 mg - 5 mg; pour la phénylbutazone ou l'oxyphenbutazone de la dose usuelle d'entretien de 300 mg - 600 mg par jour à 100 mg - 200 mg par jour.Ceci est d'une importance particulière car il en résulte une amélioration de la sécurité pour certaines populations de patients qui sont extremement sensibles au traitement par les médicaments comme les personnes agées et en état de débilité. En plus de la réduction des doses, l'intégration avantageuse de cyclobenzaprine et de phénylbutazone ou d'oxyphenbutazone réduit notablement les effets secondaires indésirables qui sont associés à l'utilisation clinique de la phénylbutazone ou de 1' oxyphenbutazone. Comme la cyclóbenzaprine, de même que la phénylbutazone ou l'oxyphenbutazone, est une substance puissante, il est évidemment très souhaitable d'utiliser la dose la plus basse possible pour obtenir 11 effet thérapeutique avantageux désiré. Selon la présente invention, on peut maintenant réduire sensiblement les doses des deux médicaments concernés de sorte que les effets secondaires se trouvent éliminés ou réduits au minimum. En conséquence, on obtient une action pharmacologique plus efficace avec une réduction des effets secondaires toxiques car on a besoin de moins de chacun des constituants pour traiter le patient. Un autre avantage intéressant qui est obtenu grâce à la combinaison de ltinvention est qu'il est maintenant possible de relâcher la tension psychique qui est souvent un facteur important et une source de complication chez les patients présentant des troubles des muscles du squelette sans provoquer des réactions paradoxiques comme de l'hyperexcitabilité, des hallucinations, de la confusion, de la dépression, de l'insomnie, de la rage et des états maniaques. Pour provoquer le relâchement des muscles du squelette, les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou rectale dans des compositions contenant des supports, adjuvants et véhicules non toxiques pharmaceutique ment acceptables classiques. Le terme "parentéral" tel qu'il est utilisé ici englobe les techniques intraveineuse et intramusculaire.En plus du traitement animaux à sang chaud comme des souris, des rats, des chevaux, des chiens, des chats, etc, la combinaison de l'invention est efficace pour le traitement des humains. il y a lieu de noter que la cyclobenzaprine et la phény1- butazone ou l'oxyphenbutazone peuvent être administrées en combinaison, c'est-à-dire en combinaison physique dans une seule forme de dosage unitaire; simultanément, chacune dans une forme de dosage séparée; successivement, ctest-à-dire une dose de cyclobenzaprine suivie d'une dose de phénylbutazone ou d'oxyphenbutazone par la méme voie ou une voie différente d'administration. Comme indiqué précédemment, il est maintenant possible selon la présente invention de réduire la dose usuelle de chaque constituant et de conserver cependant les avantages thérapeu tiques complets. La cyclobenzaprine prise isolément serait utilisée de manière classique comme agent de relâchement des muscles à des doses orales de 0,05 à 0,55 mg/kg de poids du corps et par jour. La dose optimale pour un humain adulte varierait de 30 à 75 mg environ par jour. Toutefois, quand elle est combinée avec de la phénylbutazone ou de ltoxyphenbutazone, la cyclobenzaprine peut être réduite au moins à des quantités de 15 à 25 mg par jour.On obtient des avantages similaires en ce qui concerne la phénylbutazone ou ltoxyphenbutazone que l'on administre d'une manière classique à raison de 300 à 600 mg par jour et que l'on peut maintenant administrer, comme résultat de la présente invention, à raison d'environ 100 mg à 400 mg par jour. L'activité pharmacologique accrue de la combinaison est évidente sur une assez large plage de proportions des deux ingrédients principaux. En général, les rapports en parties en poids peuvent varier de 1 partie de cyclobenzaprine pour 1 à 30 parties de phénylbutazone ou d'oxyphenbutazone; de préférence, de 16 à 7 parties en poids du deuxième constituant par partie en poids du premier. Par exemple, une composition contenant 5,0 mg et 50,0 mg de phénylbutazone ou d'oxyphenbutazone administrée sur une base de deux fois, trois fois ou quatre fois par jour est particulièrement avantageuse. Des doses comparatives sont utilisées dans l'administration parentérale ou rectale. La quantité d'ingrédient actif qui peut être combinée avec les matières de support pour produire une forme de dosage unique variera suivant l'hôte traité et le mode particulier d'administration. Par exemple, une composition prévue pour administration orale à des humains peut contenir de 2 mg à 25 mg de cyclobenzaprine combinés avec 10 mg à 100 mg de phénylbutazone ou d'oxyphenbutazone en mélange avec une quantité appropriée et commode de matière de support qui peut varier de 5 à 95 * environ de la composition totale. Selon la présente invention, on a trouvé que la combinaison de cyclobenzaprine et d'un stéroïde anti-inflammatoire tel que la prednisolone, la bétaméthasone, la dexaméthasone, la tri amcinolone, la méthylprednisolone et la prednisone est particulièrement avantageuse dans le traitement de troubles aigus et chroniques des muscles du squelette dans lesquels l'inflammation, la douleur, les spasmes et la spasmodicité sont des constituants du complexe de symptômes. Ces syndromes comprennent la bursite, la synovite, la ténosynovite, la fibrosite (myosite, fibromyosite, lumbago), les entorses et foulures, le trauma musculaire, le torticolis, la lésion en coup de fouet et les exacerbations de rhumatisme articulaire. L'un des principaux inconvénients des stéroïdes comme agents thérapeutiques est l'apparition fréquente d'effets secondaires quand ils sont administrés aux doses recommandées pendant des laps de temps prolongés. Los effets secondaires indésirables qui sont associés au traitement par des hormones cortico-surrénales comprennent le catabolisme des protéïnes avec bilan négatif de l'azote, le déséquilibre des électrolytes, l'altération du métabolisme du glucose avec aggravation du diabète sucré, l'ostéosporose, les fractures spontanées, la myopathie, l'activation de l'ulcère peptique, l'aggravation del'infection, llhyper- tension, le faciès lunaire, lthirsutisme, l'acné, l'insomnie et les troubles psychiques. Les constituants de la composition sont mutuellement complémentaire dans leur relation et dans leur action pharmacologique. Une importance particulière est présentée par le fait que, selon la présente invention, des doses subcliniques des deux constituants peuvent être utilisées dans le traitement de troubles aigus et chroniques des musèl es du squelette dans lesquels l'inflammation, la douleur, les spasmes et la spasmodicité sont des constituants du complexe de symptômes. Ainsi, il est possible de réduire sensiblement la dose usuelle de chaque constituant, au moins de moitié, et de conserver cependant les avantages thérapeutiques complets, par exemple-pour la cyclobenzaprine de 25 mg - 10 mg trois fois par jour à 12,5 mg - 5 mg trois fois par jour. La dose usuelle d'entretien des corticoides est notablement réduite.Par exemple, selon la présente invention, l'administration associée de cyclobenzaprine permet une réduction des doses des corticcïdes suivants par rapport à leur dose usuelle d'entretien comme suit Corticostéroïde Dose classique Dose (mg/jour) quand d'entretien ils sont combines a (mg/jour) vec la cyclobenzapri ne Prednisolone 10 - 15 5 - 7,5 Bétaméthasone 1,2 - 2,4 0,6 - 1,2 Dexaméthasone 2,0 - 3,0 0,5 - 1 Triancinolone 12,C - 16,0 6 - 8 Méthylprednisolone 12,0 - 16,0 6 - 8 Prednisone 10,0 - 15,0 5,0 - 7,5 Cela est d'une importance particulière car la réduction des doses de stéroïdes permet une amélioration de la sécurité pour certaines populations de patients qui sont extrêmement sensibles au traitement par les médicaments comme les personnes ågées et en état de débilité. En plus de la réduction des doses, l'intégration avantageuse de la cyclobenzaprine et des stéroïdes anti-inflammatoires évite ou réduit notablement les effets secondaires indésirables qui sont associés à l'utilisation clinique classique de ces derniers agents. L'homme de l'art comprendra facilement que des corticostéroïdes anti-inflammatoires autres que ceux mentionnés ci-dessus peuvent être utilisés dans la mise en oeuvre de l'invention et que l'on obtient des résultats avantageux similaires. Comme la cyclobenzaprine, de même que les stéroïdes, est une substance puissante, il est évidemment très souhaitable d'utiliser la dose la plus basse possible des deux agents pour obtenir l'effet thérapeutique avantageux désiré. Selon la présente invention, on peut maintenant réduire sensiblement les doses des deux médicaments concernés de sorte que les effets indésirables se trouvent éliminés ou réduits au minimum. En conséquence, on obtient une action pharmacologique plus efficace avec une réduction des effets secondaires toxiques, car on a besoin de moins de chacun des constituants pour traiter le patient. Pour provoquer le relâchement des muscles du squelette, les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou rectale dans des compositions contenant des supports, adjuvants et véhicules non toxiques pharmaceutique ment acceptables classiques. Le terme "parentéral'J tel qu'il est utilisé ici englobe les techniques intraveineuse et intramusculaire. En plus du traitement d'animaux à sang chaud comme des souris, des rats, des chevaux, des chiens, des chats, etc, la combinaison de l'invention est efficace pour le traitement des humains.Il y a lieu de noter que la cyclobenzaprine et les cor ticoides peuvent être administrés en combinaison, c'est-à-dire en combinaison physique dans une seule forme de dosage unitaire; simultanément, chacun dans une forme de dosage séparée; successivement, c'est-à-dire une dose de cyclobenzaprine suivie d'une dose de corticoïde par la même voie ou une voie différente d'ad ministrati on. Comme indiqué précédemment,il est maintenant possible selon la présente invention de réduire la dose usuelle de chaque constituant et de conserver cependant les avantages thérapeutiques complets. La cyclobenzaprine prise isolément serait utilisée de manière classique comme agent de relachement des muscles à des doses orales de 0,05 à 0,55 mg/kg de poids du corps et par jour. La dose optimale pour un humain adulte varierait de 30 à 75 mg environ par jour. Toutefois, quand elle est combinée avec les corticoides, la cyclobenzaprine peut être réduite au moins à des quantités de 15 à 25 mg par jour.Des avantages similaires sont obtenus pour les corticoïdes qui sont administrés de manière classique à raison de 1 à 20mg par jur-(suivant le corticoïde utilisé) et qui peuvent maintenant, comme résultat de la présents invention, être administrés à raison de 0,5 à 10 mg environ par jour. l'activité pharmacologique accrue de la combinaison est évidente sur une assez large plage de-proportions des deux ingrédients principaux. En général, les rapports en parties en poids peuvent varier de 50 à 1,5 parties de cyclobenzaprine pour une partie en poids de corticoïde; la quantité dépendant du corticorde particulier utilisé.Par exemple, les parties en poids de cyclobenzaprine qui peuvent être utilisées dans la mise en oeuvre de l'invention pour chaque partie en poids des stéroïdes indiqués précédemment sont les suivantes Parties en poids de cyclobenzaprine par partie en poids de stérorde Stéroïde Intervalle Intervalle Nombre approprié préféré optimal (a) Prednisolone 5 - 2 3 - 1 2 (b) Bétaméthasone 42 - 7 1/2 20 - 10 15 (c) Dexaméthasone 50 - 10 25 - 15 20 (d) Triamcinolone 4 - 1 3 - 2 2 1/2 (e) Buéthylprednisolone 4 - 1 5 - 2 2 1/2 (f) Prednisone 5 - 1 3 - 1 1/2 2 Des doses comparatives sont utilisées dans l'administration parentérale ou rectale. La quantité d'ingrédient actif qui peut être combinée avec les matières de support pour produire une forme de dosage unique variera suivant l'hôte traité et le mode particulier d'administration. Par exemple, une composition prévue pour administration orale à des humains peut contenir de 2 mg à 25 mg de cyclobenzaprine combinés avec 0,5 à 10 mg de corticostéroïde en mélange avec une quantité appropriée et commode de matière de support qui peut varier de 5 à 95 % environ de la composition totale.Des exemples des formules de dosage qui peuvent être utilisées dans la mise en oeuvre de l'invention pour une administration deux fois, trois ou quatre fois par jour sont les suivants (a) Cyclobenzaprine 5,0 mg Prednisolone 2,5 mg (b) Cyclobenzaprine 5,0 mg Betaméthasone 0,3 mg (c) Cyclobenzaprine 5,0 mg Dexaméthasone 0,25 mg (d) Cyclobenzaprine 5,0 mg Triamcinolone 2,0 mg (e) Cyclobenzaprine 5,0 mg Méthylprednisolone 2,0 mg (f) Cyclobenzaprine 5,0 mg Prednisone 2,5 mg les compositions pharmaceutiques contenant l'ingrédient actif peuvent être sous une forme appropriée pour utilisation orale, par exemple sous la forme de comprimés, de suspensions aqueuses ou huileuses, de poudres ou granules dispersables, dlé- mulsions, de capsules dures ou molles ou de sirops ou élixirs. les compositions prévues pour administration orale peuvent être préparées par un procédé quelconque connu de l'homme de l'art pour la préparation de compositions pharmaceutiques et ces compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents choisis parmi les édulcorants, les parfums, les colorants et les agents de conservation de manière que l'on obtienne une préparation pharmaceutiquement élégante et dgun sont agréable. Les comprimés contiennent l'ingrédient actif en mélange avec des excipients non toxiques pharmaceutiquement acceptables qui conviennent pour la fabrication de comprimés.Ces excipients peuvent être, par exemple, des diluants inertes, comme du carbonate de calcium, du carbonate de sodium, du lactose, du phosphate de calcium ou du phosphate de sodium; des agents de granulation et de désagrégation, par exemple de l'amidon de mais ou de l'acide alginique; des liants, par exemple de 11 amidon, de la gélatine ou de la gomme arabique, et des agents lubrifiants, par exemple du stéarate de magnésium, de l'acide stéarique ou du talc. Les comprimés peuvent être non revêtus ou ils peuvent être revêtus par des techniques connues pour retarder la désagrégation et l'absorption dans le conduit gastro-intestinal et fournir ainsi une action soutenue pendant une période plus longue.Par exemple-,-on peut utiliser une matière retardatrice comme le monostérate de glycéryle ou le distéarate de glycéryle ci-dessus ou une cire. Des compositions pour utilisation orale peuvent aussi être présentées sous la forme de capsules en gélatine dure dans lesquelles l'ingrédient actif est mélangé avec un diluant solide inerte, par exemple du carbonate de calcium, du phosphate de calcium ou du kaolin, ou sous la forme de capsules en gélatine molle dans lesquelles l'ingrédient actif est mélangé avec de l'eau ou une huile, par exemple de l'huile d'arachide, de l'huile de caca guètes, de la paraffine liquide ou de l'huile d'olive. Les suspensions aqueuses contiennent les matières actives en mélange avec des excipients convenables pour la préparation de suspensions aqueuses. De tels excipients sont des agents de mise en suspension, par exemple de la carboxyméthylcellulose sodique, de la méthylcellulose, de lthydroxypropylméthylcellulose, de l'alginate de sodium, de la polyvinylpyrrolidone, de la gomme adragante ou de la gomme arabique; des agents dispersants ou mouillants peuvent être un phosphatide qu'on trouve dans la nature, par exemple de la lécithine, ou des produits de condensation d'un oxyde d'alcoylène avec des acides gras, par exemple du stéarate de polyoxyéthylène, ou des produits de condensation de l'oxyde d'éthylène avec des alcools aliphatiques à chaîne longue, par exemple de l'heptadécaéthylèneoxycétanol, ou des produits de condensation de l'oxyde d'éthylène avec des esters partiels dérivés d'acides gras et d'un hexitol comme du monoèoléate de polyoxyéthylène sorbitol, ou des produits de condensation de l'oxyde d'éthylène avec des esters partiels dérivés d'acides gras et d'anhydrides d'hexitols,par exemple du mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitanne.Ces suspensions aqueuses peuvent aussi contenir un ou plusieurs agents de conservation, par exemple du p-hydroxy benzoate d'éthyle ou de n-propyle, un ou plusieurs agents colorants, un ou plusieurs parfums et un ou plusieurs édulcorants, comme du saccharose, de la saccharine ou du cyclamate de sodium ou de calcium. On peut préparer des suspensions huileuses en mettant en suspension l'ingrédient actif dans une huile végétale, par exemple de l'huile d'arachide, de l'huile d'olive, de l'huile de sésame ou de l'huile de noix de coco, ou dans une huile minérale comme de la paraffine liquide. Les suspensions huileuses peuvent contenir un agent épaississant, par exemple de la cire d'abeilles, de la paraffine dure ou de l'alcool cétylique. Des édulcorants, comme ceux mentionnés ci-dessus, et des parfums peuvent être ajoutés pour donner une composition orale d'un goût agréable. Ces compositions peuvent être protégées par l'addition d'un anti-oxydant comme de l'acide ascorbique. Des poudres et granules dispersables utilisables pour préparation d'une suspension aqueuse par l'addition d'eau contiennent l'ingrédient actif en mélange avec un agent dispersant ou mouillant, un agent de mise en suspension et un ou plusieurs agents de conservation. Des exemples appropriés d'agents dispersants ou mouillants et d'agents de mise en suspension sont ceux déjà mentionnés ci-dessus. Des excipients supplémentaires, par exemple des édulcorants, des parfums et des colorants, peuvent aussi titre présents. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent aussi être sous la forme d'émulsions d'nuile dans 11 eau. La phase huileuse peut être une huile végétale, par exemple de l'huile d'olive ou de l'huile d'arachide, ou une huile minérale, par exemple de la paraffine liquide ou des mélanges de ces matières4 Des agents émulsionnants appropriés peuvent être des gommes exis- tant dans la nature, par exemple de la gomme arabique ou de la gomme adragante, des phosphatides existant dans la nature, par exemple de la lécithine de soja, et des esters ou esters partiels dérivés d'acides gras et d'anhydrides dthexitols, par exemple du mono-oléate de sorbitanne, et des produits de condensation de ces esters partiels avec de l'oxyde d'éthylène, par exemple du monooléate de polyoxyéthylène-sorbitanne. Les émulsions peuvent aussi contenir des édulcorants et des parfums. Des sirops et élixirs peuvent être préparés avec des édulcorants, par exemple du glycérol, du sorbitol ou du saccharose. Ces compositions peuvent aussi contenir un émollient, un agent de conservation et des parfums et colorants. Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous la forme d'une préparation injectable stérile, par exemple sous 1e forme d'une suspension injectable stérile aqueuse ou o3éagineuseÇ Cette suspension peut être préparée selon la technique connue e utilisant les agents dispersants ou mouillants et agents de mise en suspension appropriés qui ont été mentionnés ci-dessus. La préparation injectable stérile peut être aussi une solution ou suspension injectable stérile dans un diluant ou solvant non to- xique acceptable pour administration parentérale, par exemple sous la forme d'une solution dans du 1:3-butanediol.Parmi les véhicules et solvants acceptables qui peuvent être utilisés, se trouvent l'eau, la solution de Ringer et une solution isotonique de chlorure de sodium. De plus, des huiles fixes stériles sont utilisées de manière classique comme solvant ou milieu de mise en suspension. A cet effet, on peut utiliser n'importe quelle huile fixe douce, y compris des mono- ou diglycérides synthétiques. De plus, des acides gras comme l'acide oléique sont utilisables dans la préparation de compositions injectables. Pour administration parentérale, on peut préparer des formes de dosage unitaires à l'état liquide aqueux. Pour préparer la forme parentérale, une quantité mesurée d'ingrédient actif est placée dans une fiole et la fiole et son contenu sont stérilisés et fermés de manière étanche. Une fiole annexée d'eau stérile es\trésue comme véhicule pour former une suspension avant l'administration. Avantageusement, l'eau stérile peut contenir à 11 état dissous un anesthésique local et un tampon. On peut former des solutions aqueuses parentérales en préparant un sel pharmaceutiquement acceptable approprié de l'ingrédient actif comme li acétate, le citrate, le tartrate, le maléate, le lactate, etc. En variante, on peut préparer une suspension parentérale en mettant en suspension l'ingrédient actif dans une huile végétale acceptable pour administration parentérale avec ou sans des adjuvants supplémentaires et en stérilisant après remplissage de fioles. Pour utilisation orale vétérinaire, l'ingrédient actif est commodément préparé sous la forme d'un prémélange alimentaire. le prémélange alimentaire peut comprendre l'ingrédient actif en mélange avec un diluant pharmaceutique pouvant se manger du type mentionné précédemment comme de l'amidon, de la farine d'avoine, de la farine, du carbonate de calcium, du talc, de la farine de poisson séchée, etc. Le prémélange préparé est ensuite ajouté commodément à la nourriture normale, permettant ainsi une médication pour l'animal au cours de son alimentation. les composés de l'invention peuvent aussi être administrés sous la forme de suppositoires pour administration rectale du médicament. On peut préparer ces compositions en mélangeant le médicament avec un excipient non irritant approprié qui est solide aux températures ordinaires, mais liquide à la température rectale et qui fondra donc dans le rectum pour libérer le médicament. De telles matières sont le beurre de cacao et des polyéthylène-glycols. L'expression "forme de dosage unitaire" telle qu'elle est utilisée dans la description et les revendications désigne des unités physiquement discrètes appropriées comme doses unitaires pour des sujets humains et des animaux, chaque unité contenant une quantité prédéterminée de matière active calculée de manière à produire 11 effet thérapeutique désiré en association avec le diluant, support ou véhicule pharmaceutique requis.Les spécifications pour les nouvelles formes de dosage unitaires de la présente invention sont dictées par et dépendent directement de (a) les caractéristiques exceptionnelles de la matière active et l'effet thérapeutique particulier à obtenir et (b) les limitations inhérentes dans la technique de mélange d'une telle matière active pour utilisation thérapeutique chez des humains et des animaux, comme décrit en détail dans la présente description, ceci constituant des particularités de la présente invention Des exemples de formes de dosage unitaires appropriées selon la présente invention sont des comprimés, des capsules, des pilules, des paquets de poudre, des multiples séparés de n'importe lesquelles des formes précédentes et d'autres formes comme décrit ici. Il y a lieu de comprendre, toutefois, que les doses particulières pour un patient particulier quelconque dépendront de divers facteurs comprenant l'activité du composé particulier utilisé, l'âge, le poids du corps, l'état général, le sexe, le régime alimentaire, la durée de l'administration, la voie d1ad- ministration, la vitesse d'élimination, les médicaments combinés et la sévérité de la maladie particulière traitée. En général, le régime de dosage utilisé dans la mise en oeuvre des procédés de la présente invention est celui qui assure une réponse thérapeutique maximale jusqu'à ce qu'une amélioration soit obtenue et ensuite le niveau effectif minimal qui continue à apporter un soulagement. Les exemples non limitatifs suivants montreront bien comment la présente invention peut être mise en oeuvre. Exemple 1 Par comprimé, mg Cyclobenzaprine 5,000 Prednisolone 2,500 Lactose 79,000 Amidon de mais 5,000 Acétate-phtalate de cellulose (à 2 yo dans l'acétone) 2,000 93,500 On ajoute Amidon de mais 5,00 Gomme de Guar 5,00 Stéarate de magnésium 2,00 105,50 La cyclobenzaprine, la prednisolone, le lactose et l'amidon de maïs sont réduits à l'état d'une poudre fine par broyage et remélange. Le mélange est granulé avec la solution d'acétate-phtalate de cellulose.La masse mouillée est passée à travers un tamis en acier inoxydable nO 10 et séchée dans l'obscurité à 43,300. Les granules séchés sont passés à travers un tamis en acier inoxydable nO 20.et on ajoute la quantité supplémentaire d'amidon de mais, la gomme de Guar et le stéarate de magnésium. On comprime le mélange en utilisant un poinçon à courbure normale de 6,35 mm pour former des comprimés et les comprimés peuvent être revêtus d'une pellicule protectrice classique. Exemple 2 Par comprimé, mg Cyclobenzaprine 5,0 Bétaméthasone 0,3 Phosphate dibasique de calcium 50,0 Lactose 45,0 Ethylcellulose (à 5 % dans l?éthanol) 2,0 102,3 On ajoute Amidon de maïs 5,0 Stéarate de magnésium 1,0 108,3 La cyclobenzaprine, la bétaméthasone, le phosphate de calcium et le lactose sont mélangés ae manière à former une poudre fine, ctest-à-dire passant à travers un tamis de 0,25 mm d'ouverture de maille.La poudre est granulée avec la solution d'éthyl-cellulose et la masse humide est passée à travers un tamis nO 10, séchée à 43,30C et passée à travers un tamis en acier inoxydable nO 20. On ajoute l'amidon de mais et le stéarate de magnésium et on comprime le mélange en comprimés avec un poinçon de 6,35 mm. Ces comprimés peuvent être revêtus d'une pellicule protectrice. Exemple 3 Par comprimé, mg Cyclobenzaprine 5,0 Dexaméthas one 0,25 Lactose 87,17 Amidon de mais 5,00 Acétate-phtalate de celiulose (2 % dans l'acétone) 2,00 On ajoute Amidon de maïs 5,00 Gomme de Guar 5,00 Stéarate de magnésium 2,00 Les comprimés sont préparés comme décrit dans l'Exemple 1. Exemple 4 Par comprimé, mg Cyclobenzaprine 5,0 Triamcinolone 2,0 Phosphate dibasique de calcium 80,0 Stéarate de magnésium 1,0 On ajoute Amidon de mais 5,0 Stéarate de magnésium 1,0 Les comprimés sont préparés comme décrit dans Exemple 1. Exemple 5 Par comprimé, mg Cyclobenzaprine 5,0 Kéthylprednisolone 2,0 Phosphate dibasique de calcium 80,0 Stéarate de magnésium 1,0 On ajoute Amidon de maïs 5,0 Stéarate de magnésium 1,0 Les comprimés sont préparés comme dans Exemple 1. On donne ci-après des exemples de capsules contenant de la cyclobenzaprine et des corticostéroïdes : Exemple 6 Par capsule, mg Cyclobenzaprine 5,0 Prednisone 2,5 Lactose 415,25 Stéarate de magnésium 2,00 la poudre mélangée est encapsulée. Exemple 7 Par capsule, mg Cyclobenzaprine 4,0 Prednosolone 2,0 Lactose 250,00 Stéarate de magnésium 1,00 Les constituants pulvérisés sont mélangés et placés dans une capsule en gélatine opaque nO 3. Exemple 8 On donne ci-après des exemples de suspensions aqueuses stériles des mélanges thérapeutiques décrits ci-dessus Par cm3, mg Cyclobenzaprine 4,00 Bétaméthasone 0,25 Monostéarate de glycéryle 10,000 Polysorbate 80 0,050 Chlorure de sodium 0,500 Parahydroxybenzoate de méthyle 0,150 Eau exempte de pyrogène, complément à 1,000 cm3 Le monostéarate de glycéryle et le Polysorbate 80 sont dispersés à 650C dans de l'eau contenant le chlorure de sodium et le parahydroxybenzoate de méthyle. Le mélange résultant est distillé par passage à l'autoclave. Après refroidissement du véhicule à la température ambiante, on y disperse la cyclobenzaprine et la bétaméthasone stériles. L'émulsion résultante est subdivisée et mise dans des fioles ambrées avec protection contre la lumière pendant la subdivision. Exemple 9 Par comprimé, mg Cyclobenzaprine 5,000 Phénylbutaz one 50,000 Lactose 79,000 Amidon de maïs 5,000 Acétate-phtalate de cellulose (à 2 % dans l'acétone) 2,000 On ajoute Amidon de mais 5,00 Gomme de Guar 5,00 Stéarate de magnésium 2,00 La cyclobenzaprine, la phénylbutazone, le lactose et l'amidon de mais sont réduits l'état d'une poudre fine par broyage et remélange.Le mélange est granulé avec la solution d1acétate-phtalate de cellulose. la masse mouillée est passée à travers un tamis en acier inoxydable nO 10 et séchée dans l'obscurité à 43,30C. Les granules séchés sont passés à travers un tamis en acier inoxydable n0 20 et on ajoute la quantité supplémentaire d'amidon de maïs, la gomme de Guar et le stéarate de magnésium. On comprime le mélange en utilisant un poinçon à courbure normale de 6,35 mm pour former des comprimés et les comprimés peuvent être revêtus d'une pellicule protectrice classique. Exemple 10 Par comprimé, mg Cyclobenzaprine 5,0 Oxyphenbutazone 50,0 Phosphate dibasique de calcium 50,0 Lactose 45,0 Ethyl-cellulose (à 5 Sç dans l'éthanol) 2,0 On ajoute Amidon de mais 5,0 Stéarate de magnésium 1,0 La cyclobenzaprine, l1oxyphenbutazone, le phosphate de calcium et le lactose sont mélangés de manière à former une poudre fine, c'est-à-dire passant à travers un tamis de 0,25 mm d'ouverture de maille. La poudre est granulée avec la solution d'éthyl cellulose et la masse humide est passée à travers un tamis nO 10, séchée à 43,30C et passée à travers un tamis en acier inoxydable nO 20. On ajoute l'amidon de maïs et le stéarate de magnésium et on comprime le mélange en comprimés avec un poinçon de 6,35 mm.Ces comprimés peuvent être revêtus d'une pellicule protectrice. Exemple 11 Par comprimé, mg Cyclobenzaprine 5,0 Phénylbutazone 25,0 Lactose 87,17 Amidon de mals 5,00 Acétate-phtalate de cellulose (2 % dans l'acétone) 2,00 On ajoute Amidon de mais 5,00 Gomme de Guar 5,00 Stéarate de magnésium 2,00 Les comprimés sont préparés comme décrit dans l'Exemple 1. exemple 12 Par comprimé, mg Cyclobenzaprine 5,0 Oxyphenbutazone 100,0 Phosphate dibasique de calcium 80,0 Stéarate de magnésium 1,0 On ajoute Amidon de maïs 5,0 Stéarate de magnésium 1,0 lies comprimés sont préparés comme décrit dans l'Exemple 1. Exemple 13 Par comprimé, mg Cyclobenzaprine 10,0 Phénylbutazone 50,0 Phosphate dibasique de calcium 80,0 Stéarate de magnésium 1,0 On ajoute Amidon de maïs 5,0 Stéarate de magnésium 1,0 Les comprimés sont préparés comme dans l'Exemple 1. On donne ci-après des exemples de capsules contenant de la cyclobenzaprine et de la phénylbutazone Exemple 14 Par capsule, mg Cyclobenzaprine 5,0 Phénylbutazone 50 Lactose 415 Stéarate de magnésium 2,00 La poudre mélangée est mise en capsules. Exemple 15 Par capsule, mg Cyclobenzaprine 10,0 Oxyphenbutazone 100,0 Lactose 250,00 Stéarate de magnésium 1,00 Les constituants pulvérisés sont mélangés et mis dans une capsule en gélatine opaque nO 3. Exemple 16 On donne ci-après un exemple des suspensions aqueuses stériles des mélanges thérapeutiques décrits ci-dessus Par cm3, mg Cyclobenzaprine 5,00 Phénylbutazone 50,00 Monostéarate de glycéryle 10,000 Polysorbate 80 0,050 Chlorure de sodium 0,500 Parahydroxybenzoate de méthyle 0,150 Eau exempte de pyrogène, complément à 1,000 cm3 Le monostéarate de glycéryle et le Polysorbate 80 sont dispersés à 650C dans de liteau contenant le chlorure de sodium et le parahydroxybenzoate de méthyle. Le mélange résultant est stérilisé par passage à l'autoclave. Après refroidissement du véhicule à la température ambiante, on y disperse la cyclobenza prine et la phénylbutazone stériles. La suspension résultante est subdivisée et mise dans des fioles ambrées avec protection contre la lumière durant la subdivision. Exemple 17 Par comprimé, mg Cyclobenzaprine 5,000 Chlordiazépoxyde 5,000 79,000 Lactose 79,000 Amidon de mais 5,000 Acétate-phtalate de cellulose (à 2 % dans l'acétone) 2,000 97,000 On ajoute Amidon de maïs 5,00 Gomme de Guar 5,00 Stéarate de magnésium 2,00 109,00 La cyclobenzaprine, le chlordiazépoxyde, le lactose et l'amidon de mais sont réduits à l'état d'une poudre fine par broyage et remélange. Le mélange est granulé avec la solution d'acétate-phtalate de cellulose.La masse mouillée est passée à travers un tamis en acier inoxydable nO 10 et séchée dans l'obscurité à 43,30C, Les granules séchés sont passés à travers un tamis en acier inoxydable nO 20 et on ajoute la quantité supplémentaire d'amidon de maïs, la gomme de Guar et le stéarate de magnésium. On comprime'le mélange en utilisant un poinçon à courbure normale de 6,35 mm pour former des comprimés et le comprimé peut être revêtu d'une pellicule protectrice classique. Exemple 18 Par comprimé, mg Cyclobenzaprine 8,0 Chlordiazépoxyde 4,0 Phosphate dibasique de calcium 50,0 Lactose 45,0 Ethyl cellulose (à 5 Yo dans ltéthanol) 2,0 109,0 On ajoute Amidon de mais 5,0 Stéarate de magnésium 1,0 115,0 La cyclobenzaprine, le chlordiazépoxyde, le phosphate de calcium et le lactose sont mélangés de manière à former une poudre fine, c'est-à-dire passant à travers un tamis de 0,25 mm d'ouverture de maille.La poudre est granulée avec la solution d'éthyl cellulose et la masse humide est passée à travers un tamis nO 10, séchée à 43,30C et passée à travers un tamis en acier inoxydable nO 20. On ajoute l'amidon de maïs et le stéarate de magnésium et on comprime le mélange en comprimés avec un poinçon de 6,35 mm. Ces comprimés peuvent être revêtus d'une pellicule protectrice. Exemple 19 Par comprimé, mg Cyclobenzaprine 10,0 Chlordiazépoxyde 10,0 Lactose 87,17 Amidon de maïs 5,00 Acétate-phtalate de cellulose (2 % dans l'acétone) 2,00 On ajoute Amidon de mais 5,00 Gomme de Guar 5,00 Stéarate de magnésium 2,00 Les comprimés sont préparés comme décrit dans l'Exemple 1. Exemple 20 Par comprimé, mg Cyclobenzaprine 4,0 Chlordiazépoxyde 4,0 Phosphate dibasique de calcium 80,0 Stéarate de magnésium 1,0 On ajoute Amidon de maïs 5,0 Stéarate de magnésium 1,0 Les comprimés sont préparés comme décrit dans l'Exemple 1. Exemple 21 Par comprimé, mg Cyclobenzaprine 10,0 Chlordiazépoxyde 10,0 Phosphate dibasique de calcium 80,0 Stéarate de magnésium 1,0 On ajoute Amidon de mais 5,0 Stéarate de magnésium 1,0 Les comprimés sont préparés comme dans l'Exemple 1. On donne ci-après des exemples de capsules contenant de la cyclobenzaprine et du chlordiazépoxyde:/ Exemple 22 Par capsule, mg Cyclobenzaprine 5,0 Chl ordi azépoxyde 5,0 Lactose 415,25 Stéarate de magnésium 2,00 La poudre mélangée est mise en capsules. Exemple 23 Par capsule, mg Cyclobenzaprine 10,0 Chl ordi az ép oxyde 10,0 Lactose 250,00 Stéarate de magnésium 1,00 lies constituants pulvérisés sont mélangés et placés dans une capsule en gélatine opaque nO 3. Exemple 24 On donne ici un exemple des suspensions aqueuses stériles des mélanges thérapeutiques décrits ci-dessus Par cm3, mg Cyclobenzaprine 4,00 Chlordiazépoxyde 4,00 onostéarate de glycéryle 10,000 Polysorbate 80 0,050 Chlorure de sodium 0,500 Parahydroxybenzoate de méthyle 0,150 Eau exempte de pyrogène, complément à 1,000 cm3 Le monostéarate de glycéryle et le Polysorbate 80 sont dispersés à 650C dans de l'eau contenant le chlorure de sodium et le parahydroxybenzoate de méthyle. Le mélange résultant est stérilisé par passage à l'autoclave. Après refroidissement du véhicule à la température ambiante, on y disperse la cyclobenzaprine et le chlordiazépoxyde stériles. La suspension résultante est subdivisée entre des fioles ambrées avec protection contre la lumière durant la' subdivision. Exemple 25 Par comprimé, mg Cyclobenzaprine 5,0 Indométhacine 25,0 Lactose 68,0 Amidon de maïs 5,0 Acétate-phtalate de cellulose (à 2 % dans l'acétone) 2,0 On ajoute Amidon de maïs 5,00 Gomme de Guar 5,00 Stéarate de magnésium 2,00 La cyclobenzaprine, l'indométhacine, le lactose et l'amidon de mais sont réduits à l'état d'une poudre fine par broyage et remélange.Le mélange est granulé avec la solution dlacétate-phtalate de cellulose.-Sa masse mouillée est passée à travers un tamis en acier inoxydable nO 10 et séchée dans ltobs curité à 43,30C. lies granules séchés sont passés à travers un tamis en acier inoxydable nO 20 et on ajoute la quantité supplémentaire d'amidon de maïs, la gomme de Guar et le stéarate de magnésium. On comprime le mélange en utilisant un poinçon à courbure normale de 6,35 mm pour former des comprimés et les comprimés peuvent être revêtus d'une pellicule protectrice clas- sique. Exemple 26 Par comprimé, mg Cyclobenzaprine 8,0 Indométhacine 30,0 Phosphate dibasique de calcium 50,0 Lactose 45,0 Ethyl cellulose (à 5 So dans l'éthanol) 2,0 On ajoute Amidon de maïs 5,0 Stéarate de magnésium 1,0 La cyclobenzaprine, l'indométhacine, le phosphate de calcium et le lactose sont mélangés de manière à former une poudre fine, c'est-à-dire passant à travers un tamis de 0,25 mm d'ouverture de maille. La poudre est granulée avec la solution d'éthyl cellulose et la masse humide est passée à travers un tamis nO 10, séchée à 43,30C et passée à travers un tamis en acier inoxydable nO 20. On ajoute l'amidon de maïs et le stéarate de magnésium et on comprime le mélange en comprimés avec un poinçon de 6,35 mm. Ces comprimés peuvent être revêtus d'une pellicule protectrice. Exemple 27 par comprimé, mg Cyclobenzaprine 10,0 Indométhacine 30,0 Lactose 87,17 Amidon de maïs 5,00 Acétate-phtalate de cellulose (2 % dans l'acétone) 2,00 On ajoute Amidon de maïs 5,00 Gomme de Guar 5,00 Stéarate de magnésium 2,00 Les comprimés sont préparés comme décrit dans l'Exemple 1. Exemple 28 Par comprimé, mg Cyclobenzaprine 5,0 Indométhacine 25,0 Phosphate dibasique de calcium 80,0 Stéarate de magnésium 1,0 On ajoute Amidon de maïs 5,0 Stéarate de magnésium 1,0 Les comprimés sont préparés comme décrit dans l'Exemple 1. Exemple 29 Par comprimé, mg Cyclobenzaprine 10,0 Indométhacine 50,0 Phosphate dibasique de calcium 80,0 Stéarate de magnésium 1,0 On ajoute Amidon de mais 5,0 Stéarate de magnésium 1,0 Les comprimés sont préparés comme dans Exemple 1. On donne ci-après des exemples de capsules contenant de la cyclobenzaprine et de l'indométhacine : Exemple 30 Par capsule, mg Cyclobenzaprine 5,0 Indométhacine 25,0 Lactose 415, Stéarate de magnésium 2,CO La poudre mélangée est mise en capsules. Exemple 31 Par capsule, mg Cyclobenzaprine 4,0 Indométhacine 10,0 Lactose 250,00 Stéarate de magnésium 1,00 Les constituants pulvérisés sont mélangés et mis dans une capsule en gélatine opaque nO 3. Exemple 32 On donne ici un exemple des suspensions aqueuses stériles des mélanges thérapeutiques décrits ci-dessus : Par cm3 , mg Cyclobenzaprine 2,0 Indomé thacine 10,C Monostéarate de glycéryle 10,000 Polysorbate 80 0,050 Chlorure de sodium 0,500 Parahydroxybenzoate de méthyle 0,150 Sau exempte de pyrogène, complément à 1,000 cm3 lie monostéarate de glycéryle et le Polysorbate 80 sont dispersés à 650C dans de l'eau contenant le chlorure de sodium et le parshydroxybenzoate de méthyle. Le mélange résultant est stérilisé par passage à l'autoclave. Après refroidissement du véhicule à la température ambiante, on y disperse la cyclobenzaprine et l'indométhacine stériles. La suspension résultante est répartie entre des fioles ambrées avec protection contre la lumière durant la subdivision - REVEImDICADIONS - 1 - Un procédé pour provoquer le relâchement des muscles du squelette chez des patients, caractérisé en ce qu'il comprend l'administration à ces patients d'une quantité thérapeutiquement efficace de cyclobenzaprine ou de ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables et d'indomé- thacine. 2 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le rapport de la cyclobenzaprine à l'indométhacine est compris entre 7 et 1 partie environ en poids d'indométhacine par partie en poids de cyclobenzaprine. v - Une composition sous une forme de dosage unitaire ayant une activité de relâchement des muscles du squelette comprenant une quantité thérapeutiquement efficace de cyclobenzaprine ou de ses sels d'addition d'acides non toxiques ph & maceu- tiquement acceptables et d'indométhacine. 4 - Une composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que pour chaque partie en poids de cyclobenzaprine elle comprend de -7 à 1 partie en poids environ d'indométhacine. 5 - Un procédé pour provoquer le relâchement des muscles du squelette chez des patients, caractérisé en ce qusil comprend l'administration à ces patients d'une quantité thérapeutiquement efficace de cyclobenzaprine ou de ses sels d1addition a'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables et de chlordiazépoxyde ou de ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 6 - Un procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le rapport de la cyclobenzaprine au chlordiazépoxyde est compris entre 0,5 et ,25 parties environ en poids du premier constituant par partie en poids du deuxième. 7 - Une composition sous une forme de doses unitaires ayant une activité de relâchement des muscles du squelette comprenant une quantité thérapeutiquement efficace de cyclobenzaprine ou de ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceuti quement acceptables et de chlordiazépoxyde ou de ses sels d1ad- dition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 8 - Une composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que, pour chaque partie en poids de chlordiazépoxyde elle comprend de 0,5 à 2,25 parties environ en poids de cyclobenzaprine. 9 - Un procédé pour provoquer le relâchement des muscles du squelette chez des patients, caractérisé en ce qu'il comprend l'administration à ces patients d'une quantité thérapeutiquement efficace de cyclobenzaprine ou de ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables et de phénylbutazone ou d'oxyphenbutazone. 10 - Un procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le rapport de la cyclobenzaprine à la phénylbutazone ou à l'oxyphenbutazone est compris entre 30 et 1 partie environ en poids de la phénylbutazone ou de l'oxyphenbutazone par partie en poids de cyclobenzaprine. Il - Une composition sous la forme de doses unitaires ayant une activité de relâchement des muscles du squelette comprenant une quantité thérapeutîquement efficace de cyclobenzaprine ou de ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables et de phénylbutazone ou d'oxyphenbutazone. 12 - Une composition selon la revendication 11, caractérisée en ce que pour chaque partie en poids de cyclobenzaprine elle comprend de 30 à 1 partie en poids environ de phénylbutazone ou d'oxyphenbutazone. 13 - Un procédé pour provoquer le relâchement des muscles du squelette chez des patients, caractérisé en ce qu'il comprend l'administration à ces patients d'une quantité pharmaceutiquement efficace de cyclobenzaprine ou de ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables et d'un corticostéroïde choisi parmi la prednisolone, la bétaméthasone, la dexaméthasone, la triamcinolone, la méthylprednisolone et la prednisone. 14 - Un procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le rapport de la cyclobenzaprine au corticostéroïde est compris entre 50 et 1,5 parties environ en poids du premier constituant par partie en poids du deuxième. 15 - Un procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que pour chaque partie en poids de prednisolone on utilise de 3 à 1 parties environ en poids de cyclobenzaprine. 16 - Un procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que pour chaque partie en poids de bétaméthasone on utilise de 20 à 10 parties environ en poids de cyclobenzaprine. 17 - Un procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que pour chaque partie en poids de dexaméthasone on utilise de 25 à 15 parties environ en poids de cyclobenzaprine. 18 - Un procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que pour chaque partie en poids de triamcinolone, on utilise de 3 à 2 parties environ en poids de cyclobenzaprine 19 - Un procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que pour chaque partie en poids de méthylprednisolone, on utilise de 3 à 2 parties environ en poids de cyclobenzaprine. 20 - Un procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que, pour chaque partie en poids de prednisone, on utilise de 3 à 1,5 parties environ en poids de cyclobenzaprine. 21 - Une composition sous la forme de doses unitaires ayant une activité de relachement des muscles du squelette comprenant une quantité thérapeutiquement efficace de cyclobenzaprine ou de ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables et d'un corticostéroïde choisi parmi la prednisolone, la bétaméthasone, la dexaméthasone, la triamcinolone, la méthylprednisolone et la prednisone. 22 - Une composition selon la revendication 21, caractérisée en ce que pour chaque partie en-pqids de corticostéroïde elle comprend de 50 à 1,5 parties environ en poids de cyclobenzaprine. 23 - Une composition selon la revendication 22, caractérisée en ce que pour chaque partie en poids de prednisolone elle comprend de 3 à 1 parties environ en poids de cyclobenzaprine. 24 - Une composition selon la revendication 22, caractérisée en ce que pour chaque partie en poids de bétaméthasone elle comprend de 20 à 10 parties environ en poids de cyclobenzaprine. 25 - Une composition selon la revendication 22, caractérisée en ce que pour chaque partie en poids de dexaméthasone elle comprend de 25ra 15 parties environ en poids de cyclobenzaprine. 26 - Une composition selon la revendication 22, caractérisée en ce que pour chaque partie en poids de triamcinolone on utilise de 3 à 2 parties environ en poids de cyclobenzaprine. 27 - Une composition selon la revendication 22, caractérisée en ce que pour chaque partie en poids de méthylprednisolone, on utilise de 3 à 2 parties environ en poids de cyclobenzaprine. 28 - Une composition selon la revendication 22, caractérisée en ce que pour chaque partie en poids de prednisone on utilise de 3 à 1,5 parties environ en poids de cyclobenzaprine.