Brevet FR2126304A1 — publié le 19721006

La présente invention concerne de nouvelles o(-phosphonoacétyl-caphalosporines de formule générale R CH- CO- NH CH CH CH, 1 À R„0 OR. « ^C-CH2-X 2 (I) 2 3 ^C i C-OR H 0 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alfcyle inférieur, un groupe arylalkyle, un ion salifiable ou le groupe -CH^-O-^-R^; Rj représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, aryle, arylalkyle ou un groupe hétérocyclique; R£ et R^ peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un ion salifiable, un groupe alkyle inférieur, aryle ou arylalkyle; R^ représente un groupe alkyle inférieur, aryle, ou arylaikyle; X représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, alcanoyloxy inférieur, aroyloxy, arylalcanoyloxy, le radical d'une base azotée ou un radical ammonium ou quaternaire. En outre, X et R peuvent représenter la liaLson reliant le carbone et l'oxygène dans un cycle lactonique. Les substituants préférés dans chaque groupe sont les suivants : R est un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle inférieur o u -CH^-OCO-i^ ou un atome de métal alcalin, en particulier, hydrogène, méthyle, pivaloyloxy, sodium ou potassium; R^ est un groupe phényle, pyridyle, pyrrolidyle, morpholinyle,thiényle, furyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, en particulier phényle; R^ et R^ sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, en particulier méthyle ou éthyle; R^ est un groupe alkyle inférieur, de préférence méthyle ou tertiobutyle. Lorsque ^ et ^3 sont tous deux des groupes alkyle inférieur ou arylalkyle, R^ et R^ représentent de préférence le même groupe. Les divers groupes représentés par les symboles ont les significations définies ci-après et ces définitions sont conservées dans tout le cours de la présente description. Les groupes alkyle inférieur sont des radicaux hydrocarbonés à chaîne droite ou ramifiée en C..-C , par exemple méthyle, éthyle, propyle, i O isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, amyle et les analogues. 72 05967 2 2126304 Les groupes aryle sont des groupes aromatiques, cârbocycliques monocycliques comprenant les groupes à substitution simple, par exemple le noyau phényle et les groupes phényle simplement substitués et contenant un à trois substituants, de préférence seulement un, tels que dès halogènes, 5 de préférence chlore et brome, des groupes alkyle inférieur, tels que ceux définis ci-dessus, des groupes alkoxy inférieur (c'est-à-dire des groupes alkyle inférieur du type défini ci-dessus reliés à un atome d'oxygène), des groupes hydroxy, cyano, carboxy, nitro, amlno, di(alkyl inférieur)amino et les analogues. Dans le cas de ces Six derniers substituants, il y en a 10 de préférence un seul, en particulier en position para,sur le groupe phényle. On peut citer,à titre d'exemple, les groupes phényle, o-, m- et p-chloro-phényle, o-, m- et p-bromophényle, dichloro Les groupes arylalkyle comprennent un groupe aryle carbocyclique monocyclique lié à un groupe alkyle inférieur, tous deux tels que définis ci-dessus. On peut citer par exemple les groupes benzyle, o-, m- ou p-chloro-benzyle, o-, m- ou p-bromobenzyle, o-, m- ou p-méthylbenzyle, phénéthyle, 20 p-chlorophénéthyle, diéthyl-3,5 benzyle, trichloro-3,4,5 benzyle et les analogues. Les groupes alcanoyloxy inférieur, aroyloxy et arylalcanoyloxy, représentés par X,comprennent le groupe acyle d'esters d'acides. Les radicaux alcanoyle inférieur sont les radicaux acyle dérivés d'acides gras inférieurs 25 contenant des radicaux alkyle du type décrit ci-dessus. On peut citer par exemple les groupes acétoxy, propionyloxy, butyryloxy et les analogues. Les groupes aroyloxy sont dérivés de groupes aryle carbocycliquesmonocycliques du type décrit ci-dessus. De manière semblable, les groupes arylalcanoyloxy consistent en groupes aryle. cârbocycliques monocycliques et alcanoyloxy du 30 type précédemment décrit. X représente également le radical d'une aminé, par exemple une alkylamine, telle que méthylamine, éthylamine, diméthylamine, triéthylamine, arylalkylamine telle que dibenzylamine ou un reste N,N'-dibenzylpyridinium, pyridinium, quinoléinium, picolinium, etc. X et R peuvent également se joindre comme indiqué ci-dessus pour former la liaison 35 C-0 d'un cycle lactonique. Les groupes hétérocycliques représentés par R^ sont des radicaux hétërocycliques monocycliques à cinq ou six chaînons (à l'exclusion d'hydrogène) contenant dans le cycle outre le carbone de l'azote, du soufre ou 72 05967 3 2126304 10 15 de l'oxygène (pas plus de deux hétéroatomes) et ces radicaux substitués simplement comme indiqué ci-dessus au sujet des groupes aryle. On peut citer par exemple les radicaux pyridyle, pyrrolidyle, morpholinyle, thiényle, furyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle et les analogues ainsi que ceux qui sont simplement substitués, en particulier par des halogènes, des groupes alkyle inférieur, en particulier méthyle et éthyle, des groupes alkoxy inférieur, en particulier méthoxy et éthoxy, des groupes phényle et des groupes hydroxyalkyle inférieur en particulier hydroxyméthy1e et hydroxyéthyle. Les ions salifiables représentés par R, R2 et peuvent être des ions métalliques, par exemple des ions aluminium, des ions alcalins, tels que sodium ou potassium, des ions alcalinoterreux, tels que calcium ou magnésium ou un ion de sel d*aminé,dont plusieurs sont connues à cet effet, par exemple dibenzylamine, N,N-dibenzyléthylènediamine, méthylamine, triéthylamine, procaîne, N-éthylpipéridine, etc. Les nouvelles ©.-phosphonoacétylcéphalosporines selon l'invention sont préparées par réaction d'un composé d'acide amino-7 céphalosporanique de formule générale 20 h2n- CH- -CH -n> ÇH_ t ,C-CH2-X (II) 25 30 C-OR h 0 comprenant l'acide amino-7 céphalosporanique (7-ACA) proprement dit, l'acide amino-7 désacétoxy-3 céphalosporanique (7-ADCA) et d'autres dérivés, avec un acide -phosphonoacétique de formule générale R1-CH-C00H XP=0 /\ „0 OR, (III) r2O 35 ou un halogénure d'0(~phosphonoacétyle de formule R.-CH-CO-hal 11 a R20 n0R3 (IV) 72 05967 4 2126304 dans laquelle hal représente un halogène, de préférence chlore ou brome (lès autres symboles sont tels que définis ci-dessus) ou bien un dérivé activé du composé III. Les dérivés activés visés par l'invention comprennent par exemple le produit de réaction avec un réactif générateur d'anhydride, tel que chloroformiate d'éthyle, chlorure de benzoyle, chlorure de pivaloyle, etc., ou avec le bis-imidazolecarbonyle, le dicyclohexylcarbodiimide, le p-nitro-phénol ou les analogues. La réaction entre le composé amino-7 céphalosporanique et l'acide -phosphonoacétique peut s'effectuer par exemple par dissolution ou suspension de ce dernier dans un solvant organique inerte, tel que chloroforme, chlorure de méthylène, dioxanne, benzène ou les analogues, et addition, à peuprès à la température ambiante ou au-dessous, d'une quantité sensiblement équimoléculaire d'un réacteur formateur d'anhydride, par exemple, chloroformiate d'éthyle, chlorure de benzoyle ou les analogues ou d'un autre composé activant, tel que dicyclohexylcarbodiimide,conjointement avec une base organique salifiable, - telle que triéthylamine, pyridine ou les analogues, puis, après quelque temps, addition du composé amino-7 céphalosporanique ou son dérivé. Le produit de réaction est alors isolé par des procédés classiques, par exemple par concentration ou évaporation du solvant. L'halogénure d'acide de formule IV ou le dérivé activé du type précédemment décrit, dans un solvant organique tel que ceux mentionnés ci-dessus, peut être traité avec une proportion sensiblement équimoléculaire du composé amino-7 céphalosporanique en présence d'une alkylamine, telle que la triéthyl-amine. ^ Lorsque R est le groupe acyloxyméthyle -CH^-O-C-R^, ce groupe peut être introduit dans le composé amino-7 céphalosporanique soit avant, soit après la réaction avec l'acide ou halogénure d'acide o(-phosphonoacétique par traitement avec 1 à 2 moles d'un ester d'halogénométhyle de formule hal-CH20C0R4 (V) dans laquelle hal est un halogène, de préférence chlore ou brome, dans un solvant organique inerte, tel que diméthylformamide, acétone, dioxanne, bezène ou les analogues, à peu près à la température ambiante ou au-dessous. Lorsque R2 et R^ sont tous deux des groupes arylalkyle dans un composé de formule I, la réduction par 1'hydrogène,en présence de palladium sur charbon, fournit un produit dans lequel R2 et R^ sont tous deux l'hydrogène, ce qui offre une autre possibilité d'accès aux produits ayant cette structure. 72 05967 2126304 Les acides et halogénures d'acides C^-phosphonoacétiques de formules III et IV peuvent être produits conformément au schéma réactionnel suivant (dans lequel et R^ sont autres que l'hydrogène) . RjCi^-hal + 10 15 1) butyllithium 2) c0_ 20 25 r, -ch-cooh 1 i P=0 /\ R20 C»3 oh ^ h + (alcali) (acide) 30 rj-çh-cooh P=0 r2° oh rx-ch-cooh p=n oh oh On forme 1'halogênure d'acide à partir de l'acide par des procédés 35 classiques. Dans le schéma réactionnel précédent, hal représente un halogène et et R^ sont des groupes alkyle inférieur ou arylalkyle seulement. Cette synthèse est illustrée en détail par les exemples 1 à 3 ci-après. 72 05967 6 2126304 Un autre procédé possible pour produire ces intermédiaires, qui ont un intérêt particulier lorsque est un groupe alkyle inférieur 5 ou arylalkyle, est illustré par le schéma réactionnel suivant 10 15 20 1) base P-CH.-COOR. 2 4 2) R X r,-ch-cûor, \u R2° OR., dans lequel R^, R2 et R^ sont tels que définis ci-dessus et R^ est un atome d'hydrogène ou tin groupe alkyle inférieur. Un autre mode opératoire possible est illustré par le schéma suivant r 25 r--ch-c00r, 1 I 4 hal r.-ch-c00r. M 4 p=0 /y R2O œ_3 + H+ h20 reflux R^-jîH-COOH A OH OH dans lequel R^, R2 et R^ sont tels que définis ci-dessus et hal représente tin atome d'halogène, de préférence chlore ou brome. Lorsque R2 et R^ doivent être différents dans le produit, il est préférable, dans les modes 30 de synthèse précédents, de partir d'un produit, pour préparer un composé, dans lequel R2 et R^ sont identiques, de transformer le groupe R^ en un atome d'hydrogène par un procédé comme celui indiqué ci-dessus, et d'estérifier à nouveau le groupe hydroxy par l'alcool ou dérivé d'alcool (par exemple,tosylate) approprié contenant le groupe R^ désiré. 35 On peut également produire des intermédiaires pour la prépa ration des composés de l'invention par les procédés décrits par Kreuzkamp et coll., dans Archiv der Pharmazie 294/66, pages 49-56(1961), et par Blicke et Coll., dans Jour. Org. Chem. 29s page 2036 (1964). Voir aussi Kosolapoff, 72 05967 7 2126304 "Organophosphorus Compounds" ( Editions Wiley & Sons, New York) pages 121-162 (1950). D'autres détails du procédé sont fournis dans les exemples ci-après. 5 Les composés de l'invention ont une activité antibactérienne à large spectre à la fois contre les organismes gram -f et gram -, tels que S taphylocoecus aureus, Salmone'lla schottmuelleri, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Escherichia coli et Streptococcus pyogenes. On peut les utiliser comme agents antibactériens, à titre prophylactique, par exemple 10 dans des compositions de nettoyage ou de désinfection, ou pour combattre autrement des infections dues à des organismes tels que ceux mentionnés ci-dessus et en général, on peut les utiliser de manière semblable à la céphalothine et aux autres céphalosporines. Par exemple, on peut utiliser un composé de formule I ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables 15 sur diverses espèces d'animaux, en quantité d'environ 1 à 200 mg/kg par jour, par voie orale ou parentérale, en une prise ou en deux à quatre prises pour traiter des infections d'origine bactérienne, par exemple à raison de 5,0 mg/kg chez la souris. Les formes d'administration orale donnent des teneurs sanguines 20 élevées qui sont maintenues pendant des durées relativement longues. On peut incorporer jusqu'à environ 600 mg d'un composé de formule I ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans une forme de dosage pour l'administration orale, telle que tablettes, capsules ou élixirs ou dans une forme injectable dans un véhicule aqueux stérile préparé selon la 25 pratique pharmaceutique courante. On peut également les utiliser dans des compositions de nettoyage ou de désinfection, par exemple pour nettoyer des étables ou des installations de laiterie, à une concentration d'environ 0,01 à 1% en poids de ces composés, en mélange en suspension ou en dissolution dans des supports anhydre ou 30 aqueux inertes classiques pour l'application par lavage ou pulvérisation. Les produits sont également utiles comme suppléments dans les animaux pour Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. 35 EXEMPLE 1 On refroidit à -60°C, sous atmosphère d'azote, 170,8 g d'une solution à 15% de butyllithium dans l'hexane. A cette température, on ajoute goutte à goutte, en environ 2h, une solution de 91,3 g de benzylphosphonate 72 05967 8 2126304 de diéthyle dans 1,14 1 de tétrahydrofuranne totalement anhydre. On agite le mélange pendant encore 15 mn et on fait passer un gourant modéré de dioxyde de carbone dans la suspension à -60°C pendant 2h puis on laisse reposer pendant une nuit. On sépare le solvant par distillation et on traite le 5 résidu par 300 ml d'eau. On agite ensuite trois fois avec 200 ml d'éther. Après concentration des extraits éthérés, on obtient 54 g d'un résidu consistant essentiellement en produit de départ, le benzylphosphonate de diéthyle. On acidifie fortement (pH 0,5) la phase aqueuse par l'acide chlorhydrique, on agite plusieurs fois avec de l'éfcher,puis on lave les extraits 10 éthérés combinés à l'eau distillée et on sèche par le sulfate de sodium. Après concentration, il reste 58,8 g d'un sirop visqueux que l'on triture avec l'éther de pétrole et que l'on conserve au réfrigérateur. Le produit cristallise après repos pendant une nuit au réfrigérateur. On le dissout dans un peu de benzène, on filtre la solution et on traite ensuite soigneusement 15 par l'éther de pétrole. Il se forme des cristaux que l'on filtre à la trompe et on sèche. On obtient 35,2 g d'acide 0,0-diéthyl tX-phosphbnôphênylacétique, F. 71-74°C. En partant du benzylphosphonate de dibenzyle dans le procédé ci-dessus, on obtient l'acide 0,0-dibenzyl -phosphonophénylacétique. 20 On prépare le benzylphosphonate de diéthyle par le procédé général suivant : On chauffe au reflux pendant environ 1 h 30 mn, une solutim de 7,6 g de phosphite de triéthyle et 0,10 mole d'un chlorure de benzyle substitué dans 100 ml de diméthoxyéthanne. Par évaporation du solvant, on obtient un 25 dépôt du produit. On purifie l'ester brut par distillation sous pression réduite. En remplaçant le phosphite de triéthyle par le phosphite de tribenzyle, on obtient le benzylphosphonate de dibenzyle. EXEMPLE 2 On chauffe au reflux pendant 3 h, 2,7 g (0,01 mole) d'acide 30 0,0-diéthyl W-phosphonophénylacétique et 25-ml de solution d'hydroxyde de sodium 2N (0,05 mole). Après refroidissement on acidifie à pH 0,5 par l'acide chlorhydrique 2N et ensuite on agite avec le chlorure de méthylène. Après séparation du chlorure de méthylène par évaporation, on obtient l'acide 0-éthyl °1 -phosphonophénylacétique, sous forme d'un sirop. 35 On obtient de la même manière l'acide 0-benzyl -phosphonophényl acétique à partir de l'acide 0,0-dibenzyl -phosphonophénylacétique. EXEMPLE 3 On chauffe au reflux pendant 8 h, 13,6 g d'acide 0,0-diéthyl 72 05967 9 2126304 o(-phosphonophénylacétique et 100 ml d'acide chlorhydrique concentré. On évapore l'acide chlorhydrique dans un évaporateur rotatif, on dissout le résidu huileux dans l'eau et on évapore à nouveau. On obtient 11 g d'un produit huileux qui se solidifie. - ~- 5 On dissout le résidu solide dans 20 ml d'alcool isopropylique, on filtre la solution et on concentre à environ 15 ml. Par addition de benzène, il cristallise 9,8 g d'acide «-phosphonophénylacétique, F.177-179°C. Selon un autre mode de mise en oeuvre, on prépare le même produit de la manière suivante : 10 On chauffe à 150°C, pendant 10 h, 163,9 g de chlorophénylacétate d'éthyle et 154 ml de phosphite de triéthyle. On sépare le produit par distillation sous pression réduite et on obtient 181 g de 0,0-diéthyl "(-phosphonophénylacétate d'éthyle, E. 158-159°C/0,3 mm Hg. On chauffe ce produit au reflux avec l'acide chlorhydrique aqueux pendant 1 h pour obtenir 15 le produit brut que 1'on purifie comme décrit ci-dessus. EXEMPLE 4 On dissout 2,72 g (0,01 mole) d'acide 0,0-diéthyl -phosphonophénylacétique et 1,39 g de p-nitrophénol dans 25 ml de tétrahydrofuranne absolu. On ajoute à 15°C, 2,06 g de dicyclohexylcarbodiimide dissous dans 20 10 ml de tétrahydrofuranne absolué. Après un court instant les cristaux commencent à précipiter de la solution initialement limpide. Après 2 h, on filtre à la trompe et on évapore le filtrat sous vide. Le résidu consiste en 0,0-diéthyl 0(-phosphonophénylacétate de p-nitrophényle. On dissout l'ester de nitrophényle dans 30 ml de chlorure de 25 méthylène. On mélange la solution à 5-10°C avec un mélange de 2,45 g d'acide amino-7 céphalosporanique (7-ACA) et 1,38 g de triéthylamine dans 40 ml de chlorure de méthylène que l'on a agité pendant 30 mn à la température ambiante avant mélange avec l'ester de nitrophényle. On agite le mélange pendant une nuit à 5-10°C, on filtre le jour 30 suivant pour séparer une faible quantité de précipité fin et on concentre le filtre sous vide. On remet le résidu en solution par l'acétate d'éthyle et l'eau, on refroidit à 0°C et on acidifie par l'acide chlorhydrique dilué. On sépare les deux phases, on extrait- la phase aqueuse plusieurs fois par l'acétate d'éthyle, on sèche les extraits combinés sur sulfate de magnésium 35 et on concentre jusqu'à un faible volume. Par addLtion d'éther de pétrole, il précipite 1,1 g d'acide (0,0-diéthyl 0t-phosphonophénylacétamido)-7 céphalosporanique. 72 05967 10 2126304 Pour former le sel de potassium, on dissout l'acide dans un peu de méthanol et on traite par 2 ml d'une solution 2N d'éthylhexanoate de potassium. Après concentration-sous vide, on obtient un résidu visqueux qui se solidifie par traitement à l'éther et on filtre à la trompe. On 5 obtient 0,9 g du sel de potassium, F. 148°C (décomposition). En utilisant les esters monoéthylique, monobenzylique et dibenzylique, respectivement, des exemples 1 et 2, on obtient les esters monoéthylique, monobenzylique et dibenzylique de l'acide (0 10 En suivant le procédé de l'exemple 4, on obtient d'autres produits ayant la formule indiquée dans la colonne de droite du tableau ci-après, à partir des produits de départ répondant à la formule de la colonne de gauche du m6me tableau. 72 05967 X CM te 0 1 \ / o—z w 0 ■ 1 P3 ? 0 a 1 te o- "V m O PS \ o CM te X te te te .w h3 PQ te en te te o o o î JE o- 4 1— te en g y o CM te CM te te 6 0) X w g en te a li § »i-l XJ t4 M >i PU m te CM a en te u in te CM U m te CM O en te V o u o CM te o m te vO o CM te o m te a ,212^304 en en te te te + o a a o o u _ o o te o tn m te te CM îN O O te en te a te u ïA te CM O en te o CM te a ur-, te VO O te o V-/ te o B :o -O CN} te o te \0 O ?—I O o te vO a CM te o i te "vO a en 3 en te o v«/ 1 iA VO O I =CJ o CM te O in te CM a m te CM O en te o te te Cs O m m en ru te te CM CM a cj o CM te o m te VO O CM te O in te vo a t-n te LO te CM CM o a te te te en te te en a o CM te o in te VO o VO o tH a i in te CM O en te VO o CM O en te vj N ' 1 ♦4- iH O o o ctf te VO o en te o i ctf 55 m te CM O CM te VO O en /-s o en te o 3 m ctf ' $5 tti O 4J O m m te te tr! cm cm ctf O O S te te CM te CJ en te vO CJ CM r—s î-i CQ »> ' i X O a) > cd o d o •P O « VO O en te 0 1 CM te * o en te VO L? 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Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R^ est un groupe phényle. 25 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène, R^ est un groupe phényle, R£ et R^ sont des groupes éthyle et X est un groupe acétoxy. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R^ est un groupe phényle, R, R^ et R^ sont des ions de métal alcalin et X est 30 un atome d'hydrogène. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R^ est un groupe phényle, R, R.^ et R^ sont chacun un ion de métal alcalin et X est un groupe acétoxy. 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que 35 R et X sont des atomes d'hydrogène, R^ est un groupe phényle et R£ et R^ sont des groupes éthyle. 72 05967 2126304 7 - Composé selon la revendication, caractérisé en ce qu'il consiste en sel de métal alcalin du composé selon la revendication 3. 8 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que et R^ sont chacun un groupe alkyle inférieur. 5 9 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R2 et R^ sont chacun un ion de métal alcalin. 10 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R2 est un atome d'hydrogène et R^ est un groupe alkyle inférieur. 11 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R^ 10 et R^ sont chacun un groupe phénylalkyle inférieur. 12 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R2 e3t un groupe phénylalkyle inférieur et R^ est un atome d'hydrogène. 13 - Procédé pour la préparation des 15 ii 0 dans laquelle R, R^, R2, et X sont tels que définis à la revendication 1, 25 caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide amino-7 céphalosporanique de formule H2N ÇH CH ÇH, 2 30 yyC ^ C-CH2-X 0 ^ ex C-OR n 0 dans laquelle R et X sont tels que définis ci-dessus avec un acide (A-phosphono-35 acétique de formule générale R -CH-C00H 1 i XP=0 R20 CH3 dans laquelle R^, R2 et R^sont tels que définis ci-dessus, ou une de ses formes activées. 72 05967 2126304 14 - Médicaments utiles en médecine humaine ou vétérinaire notamment comme agents antibactériens à large spectre, caractérisés en ce qu'ils consistent en e 5 15 - Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles com prennent comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 14, associé à un support pharmaceutiquement acceptable. 16 - Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 15, caractérisées en ce qu'elles consistent notamment en 10 formes d'administration" orales ou injectables dosées à 600 mg de l'ingrédient actif, à raison de 1 à 200 mg/kg par jour. 17 - Compositions de nettoyage et de désinfection^caractérisées en ce qu'elles contiennent 0,01 à 1 % en poids des composés selon la revendication 1 dans un support inerte classique.