Brevet FR2131905A1 — publié le 19721117

L'invention concerne la préparation d'un produit à injecter soluble dans l'eau qui contient le sel du sulfure de bis-(hydroxy-2 nitro-3 chloro-5 phényle) et d'éthanolamines et qui est destiné à des applications de médecine vétérinaire. Le sulfure de bis-(hydroxy-2 nitro-3 chloro-5 phényle) est désigné de façon abrégée par BS dans la suite de l'exposé. Le BS est un destructeur de distomes très actif pour les vaches, les chèvres, les moutons et les lapins et présente des effets secondaires très faibles et une toxicité très faible. Comme il est par lui-même insoluble dans liteau, 35 a été employé jusqu'à présent sous forme d'une suspension aqueuse à injecter quand on l'a utilisé pour injections sous-cutanées ou intramusculaires ; la suspension présente cependant des inconvénients tels qu'une résorption relativement lente et une rétention indésirablement longue dans le corps après production de l'effet anthelminthique. Par exemple par injection intramusculaire d'environ 6 mg/kg d'une préparation qu'on a obtenue par suspension de BS dans l'eau à une concentration de 15 % au moyen d'un dispersant approprié, la plupart des douve du foie du corps des boeufs sont tuées dans les sept jours qui suivent l'injection et on obtient un effet anthelminthique désirable, mais il est connu que le BS peut rester dans le sang encore plus longtemps0 Une concentration allant jusqu'à 10-30 mcg/ml se constate même encore 30 jours après 11 injection. Une rétention de BS aussi excessivement longue dans le corps est indésirable mEme compte tenu de sa faible toxicité. Il est désirable d'obtenir l'élimination aussi rapide que possible du BS après l'obtention d'un effet anthelminthique. En outre, la préparation connue présente les inconvénients inhérents à toutes les suspensions à injecter : la difficulté d'empêcher le mélange de poussière ou d'autres particules aux corps actifs au cours du procédé de préparation et la difficulté d'éliminer dentelles impuretés et on doit prendre soin de ne pas faire pénétrer le produit à injecter dans un vaisseau sanguin. Cette dernière condition est particulièrement préoccupante pour les vétérinaires qui doivent traiter beaucoup de vaches en même temps. On s'est donc beaucoup efforcé de trouver un produit au BS à injecter qui soit soluble dans l'eau et qui soit encore supportable mEme en cas d'injection fautive intraveineuse. Pour établir un produit à injecter qui soit exempt de tous les inconvénients cités ci-dessus de la suspension aqueuse à injecter et qui possède cependant la même efficacité de destruction des distomes que le BS, on a effectué dans le cadre de la présente invention des recherches étendues avec des sels anorganiques et organiques de BS. On a trouvé que des sels qui contiennent le BS et la monoéthanolamine, la diéthanolamine ou la triéthanolamine dans la proportion molaire allant de 1:1 à 1:2 présentent la solubilité désirée dans l'eau. On a trouvé aussi que le sel qui continent le BS et la diéthanolamine ou la triéthanolamine dans la proportion molaire de 1: 2 est particulièrement bien soluble dans l'eau et que le pH de la solution aqueuse ainsi obtenue peut titre maintenu au-dessous de 8,4. On peut dissoudre le BS dans l'eau en le convertissant en un sel alcalin tel que le sel de sodium, mais par l'application de ce procédé on ne dissout que moins de 1 % de BS dans l'eau et le pH de la solution aqueuse obtenue a une valeur de 11 ou plus élevée. Si on utilise un tel sel à faible solubilité dans l'eau pour l'injection, on se heurte aux inconvénients suivants : on doit injecter une grande quantité de solution à faible concentration et il y a le très grand risque d'une séparation du BS car le pH sanguin a une valeur inférieure. En outre, une valeur aussi élevée du pi est également indésirable pour une injection intramusculaire ou ssous-cutanée. L'avantage de la présente invention, qui réside dans l'établissement d'une préparation de BS de sécurité contenant une forte concentration en BS, peut store attribué au fait que le sel d'éthanolamine de BS dans l'eau est très facilement soluble, que le sel qui contient le BS et la diéthanolamine ou la triéthanolamine dans la proportion molaire de 1:2 peut contenir 20 % ou davantage de BS, qu'il n'y a aucune possibilité de séparation du BS, mEme pas à cette concentration ou après dilution par l'eau ou le sang et au surplus que le pli de la préparation reste au-dessous de 8,4. On peut obtenir un produit à injecter soluble dans l'eau qui convient le mieux en mettant le BS en suspension dans l'eau à une concentration optimale pour l'utilisation, et en mélangeant et dissolvant le produit avec la diéthanolamine ou la triéthanolamine dans la proportion molaire de 1:2. Le procédé permet la résorption du constituant actif de la préparation à injecter soluble dans l'eau peu après l'injection, de sorte qu'il peut produire un effet anthelminthique qui est comparable à celui d'une suspension aqueuse de BS à injecter mais que le temps nécessaire pour l'élimination en dehors du corps après obtention de l'action anthelminthique est notablement raccourci. Au tableau I, on a rapproché : l'action anthelminthique du BS et la concentration de BS restant dans le corps lors de l'utilisation d'une suspension aqueuse à injecter d'une part et de l'utilisation d'un produit à injecter soluble dans l'eau d'autre part, le produit à injecter contenant du BS et de la diéthanolamine dans la proportion molaire de 1:2 et ayant été injecté dans le muscle fessier de vaches laitières en une quantité de 6 à 6,5 mg de BS par kg de poids du corps. On a déterminé l'action anthelminthique en comptant le nombre d'oeufs de douves du foie par 5 grammes d 'excréments avant et après l'administration du produit. Tableau I. Dose Vache Nombre des ceufs de douves du foie Concentration de BS traitée trouvés dans le sang en mcg/ml avant le 7 jours après 30 jours après 7 jours après 30 jours parès traitement le traitement le traitement le traitement le traitement BS et 1 8 2 0 1,9 traces diéthanol amine 2 9 0 1 1,6 " 6 mg/kg 3 4 0 0 1,4 " BS et 4 12 0 0 1,7 " diéthanol amine 5 11 0 0 1,6 " 6,5 mg/kg 6 16 0 0 2,7 " suspension 7 29 2 0 17,1 8,6 aqueuse de BS 8 20 2 0 14,4 13,3 6 mg/kg 9 3 0 0 30,4 5,0 D'après le tableau ci-dessus, on voit que 7 jours ou davantage après l'administration du produit la concentration du sel de diéthanolamine de BS dans le sang est très faible si on la compare avec la concentration mesurée lors de l'emploi d'une suspension aqueuse de BS. Cela montre que le BS est rapidement éliminé.La différence remarquable entre les durées de rétention ne peut pas être attribuée simplement à la rapide résorption de la nouvelle préparation car l'autopsie de boeufs traités a montré une résorption complète de la suspension aqueuse de BS au point d'injection dans les 10 jours qui suivent l'administration. La rétention excessivement forte de BS même au bout de 30 jours après l'injection résulte de la rétention d'une combinaison de l'albumine de sérum et du BS sous une forme qui ne s'élimine pas facilement. On admet par contre que l'élimination rapide du produit injectable au BS qui est soluble dans l'eau (produit contenant la diéthanolamine) doit résulter de l'action de la diéthanolamine de s'opposer à une combinaison stable de BS avec l'albumine ou dans son activité propre pour l'accélération du métabolisme de la substance avec laquelle elle est combinée. Dans tous les cas, la diéthanolamine a une influence notable sur le métabolisme du BS et la combinaison pré sente une action anthelminthique qui est comparable à celle de la suspension aqueuse de BS.Non seulement, l'invention évite les inconvénients cités ci-dessus de la suspension aqueuse et permet un traitement plus facile par les vétérinaires mais encore la préparation selon l'invention accélère aussi le métabolisme et l'élimination du BS et empêche une rétention excessivement forte de BS non nécessaire dans le corps. Comme la concentration de BS dans le produit à injecter contenant le sel de diéthanolamine s'élève jusqu'à une valeur de 15 à 20 %, sa dose recommandée est de 6 à 8 mg de BS par kg de poids, I1 est habituellement administré en injection intramusculaire ou sous-cutanée mais, si nécessaire, il peut outre injecté aussi par voie intraveineuse. Quel que soit le mode -d'administra- tion, le produit vétérinaire s'est révélé un produit de sécurité et il ne présente pas d'effets secondaires indésirables. Dans le cas d'une injection intramusculaire, l'administration du produit vétérinaire est d'autant plus facile que la dose est plus faible. Pour le traitement de vaches, il est désirable d'utiliser 20 ml ou une quantité moindre0 Pour cela, il faut une concentration de BS dans le produit à injecter qui soit de 15 ffi ou davantage. Comme le sel de diéthanolamine ou de triéthanolamine de BS qui contient du BS et de la diéthanolamine ou de la triéthanolamine dans une proportion molaire de 1:2 est bien soluble dans l'eau, il n'est pas difficile de remplir la condition ci-dessus. Comme la solubilité dans l'eau du sel de monoéthanolamine est plus faible que celle du sel de diéthanolamine ou de triéthanolamine, le sel de monoéthanolamine ne convient pas pour l'emploi sur les grands animaux. On peut cependant l'employer pour traiter les moutons et autres petits animaux par le BS à une concentration de 4 * ou à une concentration moindre. Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer l'invention sans qu'ils aient un caractère limitatif. Exemple 1. On met 15 grammes de BS pur en suspension dans 50 ml d'eau distillée pour des injections ; on ajoute 8,4 grammes de diéthanolamine pure, Après mélange des composants pendant assez longtemps pour qu'ils soient dissous, on ajoute de l'eau distillée pour les injections jusqutà obtention du volume total de 100 ml ensuite, on filtre la solution par un filtre de verre. Le filtrat est réparti en ampoules ou petits flacons et stérilisé par chauffage de la façon habituelle. Exemple 2. On met 15 grammes de BS pur en suspension dans 50 ml d'eau distillée pour des injections et on ajoute 11,87 grammes de triéthanolamine pure. Après avoir soigneusement mélangé les composants jusqu'à dissolution, on ajoute de l'eau distillée pour des injections jusqu'à obtention du volume total de 100 ml et on filtre la solution par un filtre de verre. Le filtrat est réparti en ampoules ou petits flacons et stérilisé de la façon habituelle par chauffage. Temple 3. On met 5 grammes de BS pur en suspension dans 100 ml d'eau et on ajoute 2 grammes de monoéthanolamine. Après mélange des composants pendant assez longtemps pour qu'ils se dissolvent, on concentre le tout sous pression réduite, on filtre les cristaux en forme de colonnes, colorés en rouge orangé et on les fait recristalliser dans l'eau. On dissout dans l'eau distillée 4 grammes des cristaux ainsi obtenus de façon à obtenir le volume total de 100 mh puis on filtre la solution à travers un filtre de verre. Le filtrat est réparti en ampoules ou petits flacons et stérilisé de la façon habituelle par chauffage. R E V E N D I C A T I O N S. 1. Sels de monoéthanolamine, de diéthanolamine et de triéthanolamine du sulfure de bis-(hydroxy-2 nitro-3 chloro-5 phényle). 2. Médicament vétérinaire caractérisé par une teneur en sel d'éthanolamine de sulfure de bis-(hydroxy-2 nitro-3 chloro-5 phényle). 3. Procédé pour la préparation d'un produit à injecter soluble dans 11 eau pour le traitement de distomatoses animales, consistant à mélanger du sulfure de bis-(hydroxy-2 nitro-3 chloro-5 phényle) avec des éthanolamines.