Brevet FR2137831A1 — publié le 19721229

170^5 i 2137831 l'invention a pour objet des composés doués d'une activi-- té stimulant la croissance des animaux, ainsi que des aliments pour animaux qui en contiennent. Plus particulièrement, l'invention concerne des composés caractérisés par la propriété de 5 favoriser la croissance des animaux et qui sont utiles, par conséquent, comme suppléments alimentaires. On sait que, pour les éleveurs, l'alimentation des animaux est l'un des problèmes les plus importants, particulièrement au point de vue économique. Par conséquent, les 10 substances capables de stimuler la croissance des animaux ont un grand intérêt. Ije choix de substances convenant à cet effet est particulièrement difficile car elles doivent répondre à des conditions spéciales et surtout, elles doivent être non toxiques, 15 tolérées et appétissantes de façon qu'elles puissent être données facilement aux animaux. A cet effet, par exemple, on emploie habituellement certains antibiotiques. Mais ceux-ci, tout en favorisant la croissance des animaux, présentent certains inconvénients» Par 20 exemple, ils peuvent être la cause d'une adaptation qui donne naissance à des souches bactériennes résistant à certains antibiotiques si on les utilise dans la prophylaxie ou le traitement de maladies infectieuses. Un autre inconvénient est la nécessité de cesser l'administration d'antibiotiques plusieurs 25 â ours avant l'abattage afin d'éviter les résidus dans la viande, car ceux-ci s'éliminent lentement. On a maintenant trouvé, de façon surprenante, que les composés de 1'invention^présentent aucun des inconvénients des autres substances utilisées pour le même effet; en particulier, 30 ils a© sont pas toxiques, ils ne produisent pas d'effets secondaires indésirables, ils s'éliminent complètement et grâce à leur grande activité sur la croissance des animaux, ils sont particulièrement propres à être utilisés dans l'alimentation de ces derniers. 35 lies composés selon l'invention, caractérisés par cette activité répondent à la formule générale: y*0 CH 0=C N-N =*=» GH-C C ÎJO2 72 170^5 2 2137831 dans laquelle B est choisi dans le groupe qui comprend les atomes d'hydrogène et les groupes alcoyle inférieurs, R' est un atome d'hydrogène, ou encore, B et B' peuvent former un noyau cyclique de cinq ou six atomes de carbone. On peut préparer les composés ci-dessus, selon le procédé représenté par le schéma suivant : R R* 4 °2N" -OCOCl + HN - CH - COOR» R* I R R1 CH I I „ ./ \ -> OgM-^ "VjOCO-N- GH-COOR" . > R.N C=0 0=C Î-NH2 II III R' I vCH\ > R-N C«0 HC CH 0=C N-N —« CH-C C - N0o \ / X0 / IV dans lequel R et B' ont la signification ci-dessus et R" est un radical alcoyle inférieur. Plus particulièrement, le procédé consiste à faire réagir l'ester de l'aminoacide répondant à la formule I ci-JO dessus avec le chloroformiate de p-nitrophényle, dans un solvant organique inerte et à une température de -20 à +30°C. On fait réagir à chaud le produit II ainsi obtenu sur 1'hydrate d'hydrazine, de préférence en solution alcoolique, pour obtenir le produit III correspondant que l'on transforme en 35 dérivé correspondant de nitro-furfurylidène, IV, en le faisant réagir avec le 5-nitro-2-furaldéhyde, de préférence à chaud. Les composés suivants sont apparuspartioulièrement actifs comme substances stimulant la croissance : la 1-isopropyl-3-(5'-nitrofurfurylidène-amino)-hydantoïne; 40 la 1-propyl-(n)-3-(5'-nitrofurfurylidène-amino)-hydantoxne 72 17045 2137831 3 ('composé 204-/358) ; la 1-secondobutyl-3~(5' -nitrofurfuryli&ène-amino) -hydantoïne ; la 1 -i sobutyl-3-(51 -nitrofurfurylidène-amino)-hydantoïne; la 1-butyl(n)-3-(5'-nitrofurfurylidène~ -amino)-hydantoïne ; la D,L-2,4-dicéto-3-(5'-uitrofurfurylidène-5 amino)-imidazo-(1,5-a)pipéridine. Pour donner aux animaux les composés ci-dessus, on les ajoute de préférence aux aliments à raison de 1 à 200 g par 400 kg et pour réaliser un mélange complet avec les aliments, on incorpore le composé actif à l'un des ingrédients de 10 l'alimentation usuelle. , Les aliments contenant les produits de l'invention peuvent-être administrés aux animaux domestiques en général, par exemple aux volailles, poulets ou dindons, aux lapins, porcs, moutons, bovins et chevaux. ^ On a vérifié la tolérance des composés de l'invention sur le poulet et le porc et on l'a évaluée selon la sapidité de la nourriture, le taux de croissance et l'utilisation des aliments. Ces essais ont démontré que les composés de l'invention sont bien tolérés, même à fortes doses. On a trouvé aussi que 20 les produits de l'invention, essayés comme stimulateurs de la croissance, améliorent remarquablement le gain de poids et l'utilisation des aliments de sorte que l'on obtient un indice de conversion inférieur de 8 à 9% à celui des témoins. L'activité stimulatrice de la croissance des produits de l'inven-25 tion a été déterminée par -un essai effectué sur des poulets auxquels on administrait un aliment contenant de la 1-propyl(n)-3-(51-nitrofurfurylidène-amiao)-hydantoxne (composé 204/358). On a exécuté l'essai sur 3^0poussins mâles de 11 jours, appartenant à la souche H 87, élevés sur litière, divisés 30 en trois groupes de 120 sujets chacun, traités jusqu'à leur 60ème jour selon le programme suivant : Groupe Traitement G régime de base ' "1 régime de base + 0,005% de composé 204/358 35 2 régime de base + 0,010% de composé 204/358 L'alimentation de base avait la composition suivante : maïs Plata 65,20 % soja à 44% 27,20% luzerne déshydratée 4,00 % phosphate dicalcique 1,20 % 72 17045 2137831 carbonate de calcium 0,90% chlorure de sodium 0,4-5 % supplément alimentaire vitaminique minéral sans antibiotiques 1,00% 5 dl-méthionine 0,05% Les aliments et la boisson ont été fournis à discrétion. On a évalué l'effet du traitement par le gain de poids et l'indice de conversion (rapport entre le poids des aliments ingérés et l'accroissement du poids); les résultats obtenus, 10 ainsi que les pourcentages de différence relativement aux témoins (groupe G)sont indiqués au Tableau 1. On a relevé le poids individuel des sujets au début et à la fin du traitement. Les données ont été soumises à l'analyse statistique de covariance. 15 TABLEAU 1 Groupe Gain de poids kg différence % Indice de conversion différence % 0 1,54-3 2,93 1 1,627 + 5,44 2,73 - 6,83 2 1,611 + 4,40 2,71 - 7,51 De ce tableau 1, on voit qu'aussi bien à la dose de 0,005% jusqu'à la dose de 0,010%, le composé I (204-/358) améliore considérablement l'utilisation des aliments, relativement aux témoins. 25 Chez le porc (pesant 20 à 90 kg environ), soumis à une alimentation rationnée, la dose de 5 g par 100 kg d'aliments donne un gain de poids de 7% et un indice de conversion d'environ 5%« Les résultats positifs diminuent légèrement dès que le 30 poids des porcs atteint 130 kg (+5% pour le gain de poids* -3% pour l'indice de conversion). Les essais effectués sur des veaux (pesant 300 à 4-50 kg environ) démontrent l'efficacité de la stimulation de la croissance du composé 204-/358 chez les jeunes bovins alimentés 35 ad libitum aussi bien en mélange très énergétique (80 unités Starch par 100 kg) qu'en mélanges à valeur énergétique réduite (64- unités Starch par 100 kg). 72 17045 2137831 5 les résultats obtenus peuvent être représentés comme suit: Grammes de composé par Espèce Gain de Indice de 5 100 kg de mélange animale poids conversion 5 g poulet + 5% -6% 5 g porc(pesant + 7% -5% moins de 10 - 130 kg) porc(pesant plus de + 5% -3% 130 kg) >10 g veau + 4+^8% -15 -18 % On obtient des résultats analogues si au lieu du composé 204/358 on utilise les autres composés cités plus haut. 72 17045 2137831 6 ISYElllICilIOlS 1. Aliment enrichi pour animaux, caractérisé par le fait qu'il contient, comme stimulant de croissance, un composé répondant à la formule : R' l CH CH CH 0=0 N-N 10 dans laquelle B est choisi dans le groupe qui comprend les atomes d'hydrogène et les groupes alcoyle inférieurs, E* est un atome d'hydrogène, ou encore, E et E' peuvent former un noyau cyclique de cinq ou six atomes de carbone. 15 fait que le composé est présent à raison de 1 à 200g par 100 kg d'aliment, 3. Aliment selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que le stimulant de croissance est la 1-isopropyl~3-(5,-nitrofurfurylidène-amino)-hydantoïne. 20 4. Aliment selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que le stimulant de croissance est le 1-propyl(n)-3-(5'-nitrofurfurylidène-amino)-hydantoïne. 5. Aliment selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que le stimulant de croissance est 25 la 1-secondobutyl-3-(5'-nitrofurfurylidène-amino)-hydantoïne. 6. Aliment selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que le stimulant de croissance est la 1-isobutyl-3-(5'-nitrofurfurylidène-amino)-hydantoïne. 7* Aliment selon l'une quelconque des revendications 1 30 et 2, caractérisé par le fait que le stimulant de croissance est la 1-butyl(n)-3-(5'-nitrofurfurylidène-amino)-hydantoïne. 8. Aliment selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que le stimulant de croissance est la D,Ir-2,4-dicéto-3-(5'-nitrofurfurylidène-amino)-imidazo 35 (1,5~a)pipéridine. 2. Aliment selon la revendication 1, caractérisé par le