Brevet FR2122512A1 — publié le 19720901

la présente invention concerne de nouvelles 1,4-benzocLiazépines, la préparation de ces composés et les médicaments qui les contiennent comme matières actives. Ces substances sont des 7-acyl-1,4—benzodiazépines qui sont caractérisées par la formule suivante OHOR 2 (I) dans laquelle le symbole R représente l'hydrogène ou bien un radical alkyle pouvant avoir de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alcanoyle pouvant avoir de 2 à 6 atomes de carbone. p R représente l'hydrogène ou un radical alcanoyle pouvant avoir de 2 à 6 atomes de carbone, R^ un atome d'hydrogène ou d'halogène ou bien un radical nitro ou trifluorométhyle et R un atome d'hydrogène ou un radical alkyle pouvant avoir de 1 à 5 atomes de carbone. les composés selon cette invention ont une action sédative et tranquillisante et ce sont aussi des potentialisa-teurs de narcose. On les prépare par les méthodes suivantes î O a) dans le cas où R est un radical alcanoyle, on fait réagir un composé de formule (II) 10 15 20 72 01706 2122512 avec 1'anhydride ou un haloginure d'un acide gras ayant de 2 à 6 atomes de carbone, et 2 b) si E est un atome d'hydrogène, on hydrolyse p le composé correspondant de formule I dans lequel R est un radical alcanoyle. Si l'on part d'un composé de formule II, dans lequel R est l'hydrogène, l'acylation peut conduire à la formation d'un mélange du dérivé 3-acyloxy et du dérivé 1-alcanoyl-3-acyloxy, dérivés qui peuvent etre séparés l'un de l'autre par cristallisation fractionnée, par exemple dans du chlorure de méthylène. Les schémas réactionnels ci-dessous illustrent cette préparation des composés selon l'invention : —C=0 N-oxydation, G— (CH^C0)20 (90° COCH, GHjp-C. 5 h 25 CHOCQCH-j / 3 0=0 "NJHOCOCH, ÎTaOH COCH, i 5 ÏT 0=0 GHOH (80°0) 0=0 xCH0H 72 01706 3 2122512 Pour réaliser l'oxydation sur l'azote on peut utiliser divers peracides ainsi que le peroxyde d'hydrogène, le meilleur agent oxydant étant cependant l'acide m-chloro-perbenzoïque. A 5 Les matières de départ dans lesquelles E ect l'hydro gène peuvent être alkylées de manière usuelle avant d'être soumises à l'oxydation et à l'acylation. Les exemples suivants, qui ne sont nullement limitatifs de la portée de l'invention, décrivent plus en détail 10 la préparation des matières de départ de formule II et des composés selon l'invention. EXEMPLE 1 : A. 2-Azidoacétamido-5-acétyl-benzophénone On prépare la matière première, à savoir la 2-chloro- 15 ' acétamido-5-acétyl-benzophénone, en faisant réagir la 5-éthyl-2-amino-benzophénone avec le chlorure de chloro-acétyle, puis, en procédant à l'oxydation avec l'hexanitratocérate d'ammonium. On dissout 4,95 g, soit 0,0157 mole de cette 20 matière première d'ans 30 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute 1j33 g (0,0205 mole) d'azoture de sodium en une seule fois, tout en agitant, puis on chauffe la suspension jaune à 60°C et on l'agite à cette température pendant 30 minutes. On ajoute ensuite 65 ml d'eau goutte à goutte, tout en agitant, 25 ce qui forme tui précipité jaune que l'on sépare par filtration, qu'on lave à l'eau et que l'on cristallise à l'état humide dans 120 ml d'éthanol, ce qui donne 4 g , soit un rendement de 79 %, de 2-azido-acétamido-5-acétyl-benzophénone sous forme dklguilles légèrement jaunes fondant à 145-14-7°C. On prépare 30 un échantillon analytique de cette substance en le cristallisant à trois reprises dans de l'éthanol, il fond alors à 146-147°G. Valeurs calculées pour (322,3) : C 63,4, H 4,4, H 17,4 "Valeurs trouvées : G 63,3, H 4,4, N 17,3 35 B. 7-Acétyl-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine- 2-one On dissout 5,27 g (0,0164 mole) du produit du stade A ci-dessus dans 230 ml d'éthanol chaud, on refroidit la solution claire à 50°C et on lui ajoute 0,37 S cte charbon palladié à 5 72 01706 * 2122512 puis on ajoute en une seule fois une solution de 0,53 g (0,0106 mole) d'hydrate d'hydrazine dans 8 ml d'éthanol et on agite le mélange à 50°C. Il se dégage de l'azote, dégagement gui cesse au bout d'une heure. On ajoute alors une nouvelle 5 quantité (0,37 g) de catalyseur et deux minutes après une nouvelle quantité de solution d'hydrate d'hydrazine (0,53 g dans 8 ml d'éthanol), on maintient le mélange en agitation pendant encore une heure à 50°C puis on le chauffe au reflux pendant 30 minutes pour conduire la réaction à son terme. 10 On sépare ensuite le catalyseur en filtrant le mélange chaud, on lave ce catalyseur à deux reprises avec chaque fois 30 ml d'éthanol, on réunit le filtrat et les liquides de lavage et on évapore sous pression réduite sur un bain-marie à 70°G, pour terminer dans un vide de 15 mm de mercure. On dissout 15 dans 100 ml de chlorure de méthylène les 4,5 g restants de matière jaune semi-solide, on soumet la solution à deux extractions successives avec chaque fois 50 ml d'acide chlo-rhydrique trinormal, puis on filtre la solution acide trouble et on neutralise le filtrat avec une solution tri-normale 20 d'hydroxyde d1 ammonium. On soumet ensuite la suspension résultante à une extraction avec 200 ml de chlorure de méthylène, on lave l'extrait à l'eau et on le sèche sur du sulfate de magnésium puis on élimine le solvant sous pression réduite sur un bain-marie à 65°C, pour terminer dans un vide 25 de 15 M de mercure, et on cristallise dans 50 ml d'isopro-panol les 4,07 g restants de matière vitreuse légèrement jaune, ce qui donne 2,66 g , soit un rendement de 58 %, du composé cité dans le titre, sous forme de cristaux presque blancs qui fondent à 191-193°C. On prépare un échantillon 30 analytique en le recristallisant une nouvelle fois dans de l'isopropanol} il fond alors à 192-193°C. Valeurs calculées pour (2?8,3): C 73,1, H 5,2, N 10,1 Valeurs trouvées : C 73,4, H 5,1, H 10,1 G. Oxyde en 4 de la 7-acétyl-1,3-dihydro-5-phényl-2H- 35 1,4-benzodiazépine-2-one On mélange 4,31 g (0,0155 mole) du produit âu stade B ci-dessus avec 3,64 g (0,018 mole) d'acide m-chloroperbenzoï-que à 85 % et 45 ml de chlorure de méthylène, on agite le mélange pendant 10 minutes puis on conserve la solution formée 72 01706 5 2122512 pendant 4-8 heures à l'obscurité à la température ordinaire. On lave ensuite le mélange jaune et limpide à trois reprises avec chaque fois 30 ml d'une solution à 6 % d'hydrogéno-carbonate de sodium puis avec de l'eau, on sèche la couche 5 organique sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé sous pression réduite sur un bain d'eau à 65°0 jusqu'à ce qu'il en reste environ 15 al. On ajoute alors 15 ml d'éther et 15 ml d'étfier de pétrole (distillant au-dessous de 50°C), on gratte les parois du récipient avec une baguette de 10 verre pour amorcer la cristallisation, jusqu'à ce qu'il se soit formé une suspension de cristaux blancs, on isole ces cristaux par filtration, on les lave avec un mélange de quantités égales de chlorure de méthylène, d'éther et d'éther de pétrole et on les sèche à 100°G sous une pression 15 de 2 mm de mercure, ce qui donne 3»7 g % so.it un rendement de 81 %, du composé cité dans le titre, point de fusion 206-208°0 avec décomposition. Une cristallisation de ce composé dans du n-propanol donne une substance fondant à 208-209°G en se décomposant et une nouvelle cristallisation ne modifie pas 20 ce point de fusion. Valeurs calculées pour (294,3) :C 69,4, H 4,8, ÏT 9,5 Valeurs trouvées :G 68,7, H 4,8, ÏT 9,5 D. 3-Acetosy-7-acétyl-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4- benzodiazépine-2-one 25 On met en agitation et on chauffe sur un bain-marie à 80°C, pendant 20 minutes, une suspension de 1 g (0,0034 mole) d'oxyde en 4 de 7-acétyl-1,3-dihydro-5-phényl-3H-1,4-benzo-diazépine-2-one dans 11 ml d'anhydride acétique, ce qui donne une solution limpide que l'on refroidit à la température or-30 dinaire puis que l'on verse dans 100 ml d'eau en agitant. On extrait la matière solide blanche qui a précipité avec deux portions de chlorure de méthylène de 50 ml chacune, on réunit les extraits, on les lave d'abord avec 100 ml d'eau puis avec 50 ml d'une solution aqueuse à 6 % d'hydrogéno-carbonate de 35 sodium et finalement avec encore 100 ml d'eau, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on élimine le solvant sous pression réduite sur un bain d'eau à 75°C, pour terminer dans un vide de 15 mm de mercure, ce qui donne 1,1 g, soit Tin rendement de 96 %,du composé cité dans le titre sous forme de 72 01706 6 2122512 cristaux presque blancs qui fondent à 225°C. Une recristallisation d'un échantillon de ces cristaux dans de 1'acétonitrile élève le point de fusion à 227-229pC. EXEMPLE 2 : 5 7-Acétyl-1,3-dihydro-3-hydroxy-5--phényl-2H-1,4— benzodiazépine-2-one On met en agitation,à la température ordinaire, une suspension de 3,16 g (0,0094- mole) de 3-acétoxy-7-acétyl-1,3-dihydro-6~phényl-2H-1,4~benzodiazépine-2-one dans 7 0 ml 10 d'éthanol et on lui ajoute en une seule fois 53 ml d'hydro-xyde de sodium 4-N. Il se forme rapidement des cristaux dans la solution jaune ainsi obtenue; on agite cette suspension de cristaux pendant 15 minutes puis on la dilue avec 70 ml d'eau, on ajuste le pH à 5 avec de l'acide acétique tri-15 normal et on refroidit le mélange à 10°C. On sépare ensuite les cristaux par filtration, on les lave avec de l'éthanol froid et on les sèche à 100°C dans un vide de 1 mm de mercure, ce qui donne 2,4-9 g » soit un rendement de 90 %, du composé cité dans le titre, qui fond à 194—195°C. 20 Valeurs calculées pour (294-,3): C 69,4-, . H 4-,8, H 9,5 Valeurs trouvées : C 69,1, H 4-,9, N 9»5 EXEMPLE 3 : 3-Acétoxy-7-acétyl-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4— benzodiazépine-2-one, et 25 3-Acétoxy-1,7-diacétyl-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4— benzodiazépine-2-one On met en agitation pendant 20 minutes à la température de 90°0 , "une suspension de 6,9 g (0,0234- mole) du produit du stade 0 de l'exemple 1 dans 76 ml d'anhydride acé-30 tique, puis on refroidit à la température ordinaire la solution claire ainsi formée et on la verse dans 700 ml d'eau,tout en agitant, on agite pendant 30 minutes la suspension blanche obtenue , puis on la soumet à deux extractions successives avec chaque fois 300 ml de chlorure de méthylène*' on réunit 35 les extraits, on les lave à trois reprises avec chaque fois 200 ml d'une solution aqueuse à 6 % d'hydrogéno-carbonate de sodium et ensuite à deu:: reprises avec chaque fois 300 ml d'une solution aqueuse de chlorure de sodium, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on élimine le solvant par distilla 72 01706 7 2122512 tion sous pression réduite, sur un bain-marie à 90°C,pour terminer dans un vide de 15 mm de mercure. On cristallise les 8,46 g restants de matière vibreuse blanche dans 90 ml d'acétonitrile et, en conservant la suspension de cristaux 5 pendant 24 heures à -15°C,et en filtrant cette suspension} on obtient 3,22 g , soit un rendement de 41 de 3-acétoxy-7-acétyl-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one sous forme de cristaux blancs qui fondent à 230*233°C en se décomposant. 10 Valeurs calculées pour H^gNgO^ (336,3): C 67,9, H 4,8, U 8,3 Valeurs trouvées : 0 67,7j H 5,0, N 8,4 L'évaporation de la liqueur laisse 5,18 g d'une substance solide vitreuse. On met cette substance en suspension dans 90 ml d'éthanol, on agite la suspension pendant 5 15 minutes à la température ordinaire , puis on sépare les cristaux blancs par filtration, ce qui donne 3,28 g, soit un rendement de 37 %,de 3-acétoxy-1,7-diacétyl-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, point de fusion 150-153°C. 20 Valeurs calculées'pour (378,4)îC 66,7, H 4,8, H 7*4 Valeurs trouvées :C 66,6, H 4,8, N 7»5 72 01706 8 2122512 REVENDICATIONS 1.-Les 7-acyl-1,3-dihydro-5-phényl-1,4—benzo-diazépine-2~ones caractérisés par la formule générale suivante S' H- = 0 CH0Rc (I) 10 dans laquelle le symbole R représente l'hydrogène ou bien un radical alkyle pouvant avoir de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alcanoyle pouvant avoir de 2 à 6 atomes de p carbone, R represente l'hydrogène ou un radical alcanoyle pouvant avoir de 2 à 6 atomes de carbone, R3 un atome d'hydro- 15 gène ou d'halogène ou bien un radical nitro ou trifluoro-4- méthyle et R un atome d'hydrogène ou un radical alkyle pouvant avoir de 1 à 5 atomes de carbone. 2.- Composés selon la revendication 1, dans les-quels R est -un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant 20 de 1 à 6 atomes de carbone. 3.- Composé selon la revendication 1, dans lequel 2 sont tous deux l'hydrogène, R est le radical acétoxy 25 R1 et R3 et R le radical méthyle (3-acétoxy-7-acétyl-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4~benzodiazépine-2-one). 4-.- Composé selon la revendication 1, dans lequel R' 2 3 4- R et R sont tous les trois l'hydrogène et R est le 30 radical méthyle (7-acétyl-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phényl-2H-1,4~benzodiazépine-2-one). 5.- Composé selon la revendication 1, dans lequel /| 2 3 R est le radical acétyle, R le radical acétoxy, R un atome d'hydrogène et R^ un radical méthyle (3-acétoxy-1,7-diacétyl- 72 01706 9 2122512 1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one). 6.- Un procédé de préparation des composés selon 2 la revendication 1 dans lesquels R est tin radical alcanoyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule II ci-dessous 10 (II) avec l'anhydride ou un halogénure d'un acide gras ayant de 2 à 6 atomes de carbone. 7.- Un procédé de préparation des composés selon 15 la revendication 1 dans lesquels R est l'hydrogène ou un 2 radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et R un radical alcanoyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule II A (voir la revendication 6) , dans lequel R est l'hydrogène ou 20 un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, avec l'anhydride d'un acide gras ayant de 2 à 6 atomes de carbone. 8.- Un procédé de préparation des composés selon la revendication 1 dans lesquels R est m atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on hydrolyse le composé correspondant 2 25 de formule I dans lequel R est un radical alcanoyle. 9. Un procédé de préparation des composés selon la- 1 revendication 1 dans lesquels R est un atome d'hydrogène ou . 2 un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et R un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on hydrolyse 30 le composé correspondant de formule I , dans lequel R est un radical alcanoyle. 10.- Médicament ayant notamment une action sédative et tranquillisante,et pouvant être utilisé aussi ocome potentia- 72 01706 10 2122512 lisateur de narcose, caractérisé en ce qu'il comprend comme matière active un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, associé avec m véhicule pour usages pharmaceutiques.