Brevet FR2133752A1 — publié le 19721201

i 2133752 La présente invention concerne une nouvelle 2,4-diamino— 5-benzyl-pyrimidine ayant une activité antipaludéenne et antibactérienne» Antérieurement il était généralement admis que 5 les 2,4—diamino-.5--benzyl-pyrimidines n'avaient une action antipaludique intéressante que si elles portaient des substituants accepteurs d'électrons aux positions para et/ou méta et si la position 6 du cycle de la pyrimidine était occupée par un radical alkylique inférieur (voir Hoth et al, 10 Journal of Médicinal and Pharmaceutical Ch.emistry, page 1103, 1962). Par exemple, la 2,4—diamino-5-(4~clilorobenzyl)-6-.méthyl— pyrimidine a une bien plus grande action antipaludique que la 2,4—diamino-5-benzyl-pyr imidine non substituée. De plus, l'activité antibactérienne s'est avérée 15 être maximale pour des 2,4--diamino-5—benzyl-pyrimidines sans substituant à la position 6 et qui ont exclusivement des radicaux alcoxy aux positions 3 et A- ou bien 3, 4- et 5 du cycle benzénique, la trimétho prime, ou 2,4—diamino—5-(3,4-, 5— trimé th.oxybenzyl)pyrimidine (brevet des Etats-Unis d'Amérique 20 N° 2 909 522), étant à noter particulièrement à cet égard.Au contraire, le deriv-J analogue 3,4-div-tho:cy est aoir.3 actif que la trimétboprime et que 11 ha-olonue 3,4-dimét&oxy ou diavéridine (voir la publication ci-dessus 25 Or la Demanderesse a .trouvé que la 2,4—diamino—5— (3,4-,5-triéthoxybenzyl)pyriisidine avait, d'une manière inattendue, des propriétés antibactériennes et antipaludéennes supérieures. Ainsi, la présente invention a pour objet ce nouveau 30 composé. Elle comprend aussi un procédé de préparation de ce composé 3,4-,5-triéth.oxy, procédé selon lequel on fait réagir la guanidine avec un composé de formule générale I ci—dessous : EtO \ B/SD ORIGINAL "COPY ' 72 13215 2 2133752 dans laquelle ou bien : a) X et Y représentent ensemble une liaison supplémentaire si Z représente : 1 2 1) un groupe NR R qui est un groupe amino aliphà- 5 tique, hétérocyclique ou aromatique, dans lequel 1 2 R et R ne sont pas tous les deux à la fois l'hydrogène, ou 2) un groupe alcoxy, ou bien b) X est un atome d'hydrogène si Y et Z sont tous les 10 deux des groupes alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou si Y et Z forment ensemble un groupe alkylène-dioxy pouvant avoir de 1 à 4 atomes de carbone. 1 2 Le groupe NR R est de préférence un groupe anilino secondaire ou un groupe morpholino et le radical alcoxy sera 15 de préférence un radical méthoxy. De tels procédés sont décrits dans le brevet français au nom de la Demanderesse N° "JO 08182 en date du 6 mars 1970 et dans la demande de brevet britannique au nom de la Demanderesse N° 25982/70, ainsi que dans les demandes de brevets américains Nos 16605 et 16606, 20 tous les deux en date du 4 mars 1970, et dans les brevets britanniques Nos 957 797 et 1 142 654. Par exemple, la réaction avec la guanidine se fait commodément dans un alcanol inférieur comme solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou 1'isopropanol, à chaud et en présence 25 d'une base. Il est particulièrement avantageux de procéder à cette réaction à la température de reflux du mélange mais des vitesses de réaction très acceptables ont aussi été obtenues à des températures plus basses, et jusqu'à la température ordinaire. On a trouvé que la réaction avec la guanidine des 30 composés de formule (I) dans lesquels X et Y représentent 1 2 ensemble une liaison supplémentaire et Z est un groupe NR R pouvait aussi se faire sans base si la guanidine était sous la forme du carbonate, dans un solvant aprotique polaire, tel que par exemple le diméthyl-sulfoxyde ou l'hexaméthyl-35 phosphoramide. La guanidine sera toutefois normalement formée à partir d'un sel, par exemple le chlorhydrate, par addition d'une base. Un procédé de préparation des composés de formule (I) dans lesquels X et Y représentent ensemble une liaison supplé- 12 40 mentaire et Z est un groupe NR R comprend les stades suivants : 72 13215 3 2133752 a) réaction d'un benzoate de formule (H) EtO EtO -— C (II) EtO 3 dans laquelle S représente un radical alkylique, ayant de préférence de "1 à 4 atomes de carbone, avec la diméthyl— sulfinone ou la diméthyl-sulfone, en milieu fortement basique, 10 b) réduction du groupe -0=0 du produit formé en un groupe -CHOH, puis c) réaction du produit ainsi hydrogéné avec un propionitrile de formule (III) ch2oh -15 R1 CHp F ^ (III) R2 1 2 dans laquelle les symboles R et R ont les mêmes significations que dans la formule (I). 20 Toute base suffisamment forte pour fournir le carbanion méthylsulfinyle ou méthylsulfonyle dans. une proportion suffisante convient pour exécuter la réaction a) ci-dessus, laquelle se fait de préférence dans un solvant, la base étant apportée par de l'amidure de sodium ou de l'hydrure de 25 sodium qui libèrent respectivement de l'ammoniac ou de l'hydrogène, avec une conversion totale en anions ci-dessus» Là réduction du groupe carbonyle dans le stade b)s peut commodément se faire avec un réducteur réagissant en solution, c'est-à-dire dans un milieu homogène. On peut avan-30 tageusement utiliser comme tels des hydrures complexes comme ceux du bore ou de 1'alunànium, par exemple sous la forme d'un sel de inétal alcalin approprié tel que le sel de sodium ou de lithium. Le stade c) est de préférence exécuté en présence 35 d'une base, qui sera favorablement un hydroxyde ou un alcoxyde, par exemple un ion méthoxyde ou butoxyde tertiaire, ou bien 72 13215 4 2133752 le carbanion méthylsulfinyle dans un milieu de àiméthyl- sulfoxyde. Le solvant sera tin solvant polaire non-aqueux, compatible avec les deux réactifs et dissolvant ceux-ci. Le solvant peut être un alcanol, par exemple le méthanol ou 5 l'éthanol, ma:is ce sera de préférence un solvant polaire aprotique tel que le diméthylsulfoxyde, le N,N-diiaéthyl- acétamide ou l'hexaméthyl-phosphoramide. Une autre méthode de préparation des composés de formule (I) dans lesquels ï et T représentent ensemble une 1 2 10 liaison supplémentaire et Z est un groupe NR R consiste à faire réagir le benzldébyde correspondant de formule (IV) EtO 15 EtO / •! )\ C (IV) EtO avec un composé de formule (III) définie ci-dessus, en présence d'une base et dans un solvant polaire aprotique compatible avec les deux réactifs et dissolvant ceux-ûi. 20 Des solvants polaires aprotiques appropriés à cette fin sont par exemple 1*hexaméthyl-phosphoramide et le N,N-diméthylacétamide mais les meilleurs résultats ont été obtenus avec le diméthylsulfoxyde. Des bases pouvant être utilisées dans cette réaction 25 comprennent des hydroxydes et alcoxydes, par exemple un métlioxyde ou un butoxyde tertiaire, ainsi que le carbanion méthylsulfinyle associé avec un cation approprié, par exemple avec un cation d'un métal alcalin tel que le sodium ou le potassium. 30 Une troisième méthode de préparation des composés de formule (I) dans lesquels X et ï représentent ensemble 12 une liaison supplémentaire et Z est un groupe NR R consiste à faire réagir le P-hydroxy-a-benzyl-acrylonitrile de formule (V) (formule (V) page suivante) 72 13215 2133752 oo OEt OEt 1 2 avec une aminé HMR R . Si l'on utilise un solvant pour cette réaction, ce devra être un solvant non-aqueux tel que le benzène ou un alcanol, par exemple l'éthanol, et il a été trouvé avanta-10 geux d'effectuer la réaction à chaud, en particulier à là température du reflux. Le dérivé {3-hydroxylique peut être facilement obtenu par hydrolyse aoide du composé P-aminé correspondant qui est moins préférable. Une quatrième méthode de préparation des composés 15 de formule (I) dans lesquels X et Y représentent ensemble 1 2 une liaison supplémentaire et Z représente un groupe HR R qui est un groupe ami.no secondaire ou tertiaire, consiste à faire réagir un composé de formule (VI) 20 EtO EtO (VI) EtO ch2OR' dans laquelle R est un radical alkylique, avec l'aminé primaire ou secondaire correspondante, en présence d'une base et d'un 25 alcool. L'alcanol sera par exemple le méthanol et la base par exemple un alcoxyde tel qu'un méthoxyde° Une cinquième méthode de préparation des composés de formule (I) dans lesquels X et Y représentent ensemble une 30 liaison supplémentaire et Z est un groupe BR R autre qu'un groupe anilino consiste à isomériser un composé de formule O^II) 72 13215 6 2133752 EtO EtO avec une base au sein d'un solvant aprotique polaire. Des bases et des solvants aprotiques polaires appropriés sont par exemple ceux qui ont été indiqués ci-dessus 10 à propos d'autres réactions, le solvant préféré étant ici aussi le diméthylsulfoxyde et les bases préférées étant les anions jaéthoxyde et t-butoxyde • Une sixième méthode de préparation des composés de formule (I) dans lesquels X et I représentent ensemble une 1 2 15 liaison supplémentaire et Z représente un groupe NR R qui est un groupe anilino secondaire pouvant être facultativement substitué sur le noyau phénylique, consiste à faire réagir le benzaldébyde correspondant de formule (IV) avec le P-anilino-propionitrile correspondant de formule (III), réaction qui 20 est de préférence exécutée dans un solvant polaire compatible avec les réactifs et dissolvant ceux-ci et en présence d'une base. On peut choisir comme solvant un alcanol ou bien le diméthylsulfoxyde et la réaction se fera favorablement à chaud, par exemple entre 40 et 80°C. Les bases qui ont 25 déjà été indiquées à propos des autres méthodes de préparation peuvent encore être utilisées ici, par exemple dans une proportion supérieure à ion équivalent molaire par rapport à l'aldéhyde, en particulier si la réaction est conduite dans la partie inférieure de l'intervalle de températures indiqué. 30 Le 3-anilino-a-benzyl-acrylonitrile ci-dessus peut aussi être obtenu par réaction de l'aniline correspondante, en général sous la forme d'un sel d'addition avec un acide, avec un composé correspondant de formule (I) dans lequel Z est 1 2 un groupe amino correspondant a une aminé libre HKR R ayant 35 un pKa supérieur d'au moins 3 ou 4 unités environ à celui de l'aniline qui est utilisée pour la réaction. Par exemple, un radical morpholino peut être de cette manière directement remplacé par un radical anilino, la morpholine -ayant un pKa 72 13215 7 2133752 d'environ 8,6 et l'aniline en général un pKa d'environ ^ à 5« La réaction sera de préférence effectuée dans un solvant polaire non-aqueux, par exemple dans de l'éthanol ou de l'acide acétique cristallisable, à la température du reflux» 5 Une méthode préférée pour préparer les composés de formule (I) dans lesquels X et Y représentent ensemble une liaison supplémentaire et Z est un groupe anilino consiste donc à faire réagir un composé de formule (IV) avec le P-morpholino-propionitrile en présence de diméthylsulfoxyde et d'un ion îO méthoxyde, pour former le composé de formule (VIII) EtO, EtO 15 Et0 H N 0 (VIII) puis à faire réagir ce composé avec un sel d'aniline, pour former le composé (IX) EtO 20 EtO (IX) EtO La conversion du (3-morpholino-acrylonitrile en (3-anilino-acrylonitrile peut se faire dans un alcanol comme 25 solvant, par exemple 1'isopropanol, à la température du reflux. Les composés de formule (I) dans lesquels X et Y représentent ensemble une liaison supplémentaire et Z est un radical alcoxy peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (IV) avec un P-alcoxy-propionitrile. 30 Cette réaction peut se faire en présence d'un cataly seur fortement basique tel qu'un alcoxyde ou un amidure, le choix d'un amidure, par exemple de 1'amidure de sodium, néces- 72 13215 8 2133752 sitant un solvant non hydroxylique.. En pratique, la réaction est exécutée au mieux en solution dans un alcanol inférieur, avec le dérivé sodique de cet alcool connue catalyseur. La réaction forme de l'eau, qu'il est en générai .préférable 5 d'éliminer, par exemple par distillation azéotropique ou bien en ajoutant un réactif tel que le jnéthoxyde de magnésium* Les composés de formule (I) dans lesquels X est un atome d'hydrogène et Y et Z sont chacun un radical alcoxy peuvent être formés par traitement d'un composé de formule (X) 10 ou (XI) ci-dessous : EtO _ » 15 (X) (XI) ' (dans lesquelles a la signification qui a été donnée plus haut) avec un excès d'un anion alcoxyde, par exemple méthoxyde, associé avec un cation approprié tel qu'un cation de métal 20 alcalin comme le sodium ou un cation d'ammonium quaternaire, dans un milieu comprenant 1'alcanol correspondant ; le radical alkylique de 1'anion alcoxyde peut avoir de 1 à 4- atomes de carbone et ce sera de préférence le radical méthylique. Ces réactions doivent être effectuées dans un milieu 25 pratiquement anhydre et le solvant utilisé sera de préférence 1'alcanol correspondant lui-même. Les composés de formule (I) dans lesquels X est un atome d'hydrogène et X et Z sont chacun un radical alcoxy peuvent encore être préparés par réaction du benzaldéhyde de 30 formule (IV) avec le 0—alcoxy-acrylonitrile correspondant puis réduction par l'hydrogène de 1'a-benzylidène-P,(3-dialcoxy-propionitrile formé. On applique des conditions de réaction très douces pour réduire le plus possible les pertes de produits dans 35 chacun des stades. La réduction avec l'hydrogène peut se faire commodément dans un alcanol ayant de 1 à 4- atomes de carbone, par exemple le méthanol ou l'éthanol, avec un catalyseur déposé 72 13215 9 2133752 sur un support, par exemple du charbon palladié du commerce. La réaction du benzaldêhyde de formule (IV) avec le (3-alcoxy— acrylonitrile se fait en présence d'un catalyseur basique, qui sera choisi commodément et favorablement parmi des ions 5 alcoxydes ayant de 1 à 4- atomes de carbone, et avantageusement dans du méthanol ou de l'éthanol comme solvant. Le composé selon cette invention peut aussi être préparé par réaction d'un composé de formule (XIV) : EtOx 10 \ - \ N (XIV) (dans laquelle L représente un atome d'hydrogène ou un 15 radical âlkylthio ou aralkylthio, tel qu'un radical benzylthio, pouvant avoir jiisqu'à 12 atomes de carbone) avec un agent d'éthylation de formule EtQ, Q, .étant un atome ou un groupe réactif, puis, dans le cas où L est un radical âlkylthio ou aralkylthio, élimination de ce radical par hydrôgénolyse. 20 L'alkylation du groupe OH à la position 4-' peut se faire par réaction avec un halogénure d'éthyle dans un solvant polaire tel qu'un alcanol ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence l'éthanol, ou le diméthylsulfoxyde, en présence d'une base comme l'éthylate de sodium ou l'hydroxyde 25 de potassium, et on peut aussi utiliser d'autres agents d'éthylation, par exemple le sulfate de diéthyle. L•hydrogénolyse peut être exécutée avec un excès de nickel Raney. Les composés de formule (XIV) peuvent être obtenus 30 par réaction d'une base de Jfennich de formule (XV) » EtO \ (XV) EtO 1 dans laquelle X est un groupe amino secondaire, avec une 72 13215 10 2133752 2,4—diamino-pyrimidine de formule (XVTI) : (XVII) dans des conditions basiques. 1 Le groupe amino secondaire X est un groupe qui s*élimine et qui ne fait pas partie du produit final ; sa 10 nature n'est donc pas déterminante» Des groupes amino secondaires appropriés sont les groupes dialkylamino, pyrrolidino, pipéridino, morpholino et N-alkylplpérazino, de préférence le groupe diméthylamino car 1'aminé correspondante est volatile, ce qui permet de suivre le cours de la réaction en arrêtant 15 dans un piège la diméthylamine qui se dégage» La réaction de la 2,4—diamino-pyrimidine ou de la 2,4—diamino-6-alkylthio-pyrimidine avec la base de Ifennich de formule (XV) dans laquelle X est un groupe dialkylamino, par exemple le groupe diméthylamino, peut être effectuée 20 entre 100 et 200°0, de préférence entre 110 et 160°C, dans un solvant polaire ayant un point d'ébullition d'au moins 100°C et sous une atmosphère inerte, par exemple une atmosphère d'azote. Comme solvants conviennent par exemple le diméthyl-formamide, l'eau, le cyclohexanol, le pentanol, l'éthylène-25 glycol et le p-méth^xy-éthanol, et il est préférable d'ajouter un catalyseur basique, par exemple de l'éthylate de sodium ou de l'hydroxyde de potassium, pour augmenter la vitesse de réaction. On peut encore préparer le composé selon la présente 30 invention en aminant un composé de formule (XVTII) • EtO ÎT EtO 35 EtO 12 dans laquelle Q et Q sont chacun un atome d'halogène ou bien 72 13215 11 2133752 un seul des. deux est un atome d'iialogène et l'autre un groupe amino» Ceux de ces composés dans lesquels Q est un groupe amino peuvent être obtenus par réaction d'un composé de 5 formule (XII) i EtO EtO EtO CHO 5 dans laquelle R représente un radical alkylique ayant de 10 préférence de 1 à 5 atomes de carbone, avec la guanidine, pour former le composé de formule (XIII) : EtO EtO ( [ ) ) CHp Q ) ) ÏÏHp (XIII) 15 puis halogénation du groupe hydroxylique, lequel peut être remplacé par le chlore par chauffage dans du chlorure de phosphoryle. L'atome de chlore peut ensuite être remplacé 20 par le groupe amino par chauffage du composé chloré dans de l'ammoniac éthanolique sous pression, à une température comprise entre 100 et 180°C. Les composés de formules (II), (IV), (XII), (XIII), (XI7), (XV') et (XVIII) sont supposés être des produits 25 nouveaux et, à ce titre, il font également partie de la présente invention» Cette invention a aussi"pour objet un médicament ou préparation pharmaceutique comprenant la nouvelle triéthoxy-pyrimidine, c'est-à-dire la 2?4-diamino-5-(3,4-,5-triéthoxybenzyl) 30 pyrimidine, avec un véhicule pour usages pharmaceutiques, sous forme d'unités de prise efficaces, en entendant par là une quantité déterminée de produit, suffisante pour être efficace contre l'organisme in vivo dans la lutte antipaludéenne ou antibactérienne» Les véhicules pour usages pharmaceutiques sont 72 13215 12 2133752 des matières recommandées pour l'administration des médicaments, matières-qui peuvent être liquides, solides ou gazeuses, qui sont par ailleurs inertes, c'èst-à-dire médicalement acceptables, et qui ;sont compatibles avec lés ingrédients actifs. 5 - - - ' Les présents médicaments peuvent être donnés par la voie parentérale, orale ou rectale, appliqués sous forme de solutions ophtalmiques ou collyres, ou encore appliqués localement sous forme de pommades, de crèmes ou de poudrea. Pour l'administration par la voie orale, on peut 10 utiliser de fines poudres ou des granules pouvant contenir des agents diluants, dispersants et/ou tensio-actifs, et qui peuvent être présentés en potions, dans de l'eau ou dans un sirop, en capsules ou sachets à l'état sec ou en suspensions non-aqueuses, éventuellement avec des agents de mise en 15 suspension, ou encore sous forme de comprimés, éventuellement avec des liants et des lubrifiants, ou en suspension dans de l'eau ou dans un sirop. Si cela est souhaitable ou nécessaire, on peut.ajouter des agents aromatisants, des agents de conservation, de mise en suspension, des épaississants ou des 20 émulsionnants. Pour l'administration par la voie parentérale les composés actifs peuvent être présentés sous formé de solutions aqueuses injectables qui peuvent contenir des antioxydants, des agents de tamponnage, etc».. 25 La base libre ou un sel de la base peuvent âtre administrés à l'état pur, non-associés avec d'autres additifs, auquel cas des capsules ou des sachets constituent des formes de présentation préférées. On peut aussi présenter le corps actif à l'état pur 30 sous forme d'unités de prise, par exemple sous forme de comprimés . ou autres. Si l'on utilise des sels de la triéthoxybenzyl-pyrimidine selon l'invention, on choisira un anion dépourvu de toxicité propre, les sels préférés étant ceux des acides 35 chlorhydrique, phosphorique, lactique, citrique, pyruvique, acétique, succinique, fumarique et oxalo-acétique « Toutefois, des sels toxiques de la présente triéthoxybenzyl-pyrimidine peuvent aussi être intéressants car ils peuvent être convertis en sels non-toxiques, par exemple par double décomposition avec 40 un sel dont 1'anion n'est pas toxique. Tous les sels peuvent 72 13215 13 2133752 être facilement préparés par réaction de la pyrimidine avec l'acide correspondant. Il peut être avantageux que le médicament comprenne d'autres ingrédients actifs avec la 2,4—diajaino-5-(3,4-,5-5 triéthoxybenzyl)pyrimidine, par exemple des compétiteurs de l'acide para-amino-benzoïque (antimétabolites ou corps ayant une structure analogue à celle de cet acide), tels que les suifonasides. Parmi les compétiteurs connus de l'acide para-amino-10 benzoxque, les sulfamides suivants, ou leurs sels acceptables pour les usages thérapeutiques, sont intéressants ï sulfanilamide sulfadiazine, suifaméthisazole, suifapyridine, sulfathiazole, sulfamérazine, sulfaméthazine, sulfisoxazole, sulfo rméthoxine, 2-(p-amino-benzène)-suifonamido-3-méthoxy-pyrazine (Kelfizina), 15 p,p1-diaminodiphényl-sulfone, a-amino-p-toluène—suifonamide, 5-sulfanilamido-2,4—diméthyl-pyrimidine, 3-sulf anilamido-4-, 5-diméthyl-isoxazole, 4-sulfanilamido-5-métlioxy-6-décyloxy— pyrimidine, suifamono-méthoxine, 4—p-(8-hydroxy-quinolinyl-(4-)-azo)-phényl-sulfanilamido-5,6-diméthoxy-pyrimidine, suifadi-20. méthoxine, suifathiodiméthoxine, suifaméthoxazole, sulfaquino-xaline et >(2-métbyl-8-bydroxy-quinolinyl-(5)-azo)-phényl-sulf anilamido-5 , 6-diméthoxy-pyrimidine * Toutefois, les associations préférées sont celles qui comprennent la sulfadiazine, le suifaméthoxazole, la 25 sulfadoxine, la sulfaquinoxaline ou la suifaguanidine• D'autres substances qui peuvent être ajoutées aux présents médicaments sont par exemple des ingrédients médicalement inertes, tels que des diluants solides ou liquides comme le lactose, le glucose, l'amidon ou le phosphate de 30 calcium pour des comprimés ou des capsules, l'huile d'olive ou l'oléate d'éthyle pour des capsules molles et de l'eau ou une -huile végétale pour des suspensions ou des émulsions, des agents lubrifiants comme le talc ou le stéarate de magnésium, des agents gélifiants comme les argiles colloïdales, des 35 épaississants comme la gomme adragantë ou l'alginate de sodium, ainsi que d'autres ingrédients auxiliaires, acceptables pour les usages thérapeutiques, par exemple des humidifiants, des agents de conservation, des agents de tamponnage et des anti-oxydants . 40 Des comprimés ou d'autres formes de présentation en 72 13215 14 2133752 unités de prise individuelles peuvent avantageusement contenir une dose d'ingrédient actif efficace à elle seule ou à plusieurs doses, par exemple de 2,5 à 500 mg, de préférence de 10 à 150 mg et en général de 50 à 100 mg environ. 5 Le composé selon l'invention ou ses sels, ou les compositions qui les contiennent, peuvent être utilisés pour • le traitement d'infections "bactériennes ou de protozoaires chez les mammifères. Comme il a été dit, la présente benzyl-pyrimidine 10 est d'une manière générale très utile pour traiter de telles infections par des applications locales dans le cas d'infections de surface ou bien par administration orale ou par injection pour le traitement d'infections internes, telles que celles provoquées par E. coli, B. proteus et E. pneumoniae, 15 et elle se montre extrêmement efficace contre P. berghei chez la souris. De préférence on l'administre par la voie orale, en comprimés ou en capsules, à une dose quotidienne de 0,5 à 30 mg/kg. Pour l'homme adulte, la dose quotidienne est en général de 25 à 1.000 mg, de préférence de 50 à 300 mg et le 20 plus souvent de l'ordre de 100 à 200 mg. Les exemples suivants,qui ne sont donnés que pour décrire plus en détail la présente invention, ne limitent pas la portée de celle-ci. E2EMPLE 1 ; 25 Synthèse de la 2,4-diamino-5-(3,4,5-triéthoxy- benzyl)pyrimidine. Méthyl a-(3,4,5-triéthoxybenzoyl)méthyl sulfone. Dans xm ballon à fond rond muni d'un agitateur, d'une ampoule d'addition, d'un thermomètre et d'un condenseur 30 avec tube desséchant, et qui est rempli d'azote, on met 15 ml de diméthylsulfoxyde anhydre, 7,95 g de diméthylsulfone et 4,1 g d'hydrure de sodium à 57 %, on chauffe ce mélange pendant 90 minutes à 50°C puis on lui ajoute goutte à goutte, à un débit tel qu'il n'y ait pas une formation excessive de mousse, 55 une solution dans 18 ml de diméthylsulfoxyde de 11 g de 3,4,5-triéthoxybenzoate de méthyle obtenu à l'état brut à partir de l'acide 3,4,5-triéthoxybenzoïque (Wm et Albrecht, Ber. 17, 2099) et de méthanol en présence d'acide sulfurique. On maintient ensuite le mélange à 60GC pendant 90 minutes, après 40 refroidissement on le verse sur 155 g de glace pilée puis on 72 13215 15 2133752 l'acidifie avec 22 ml d'acide chlorhydrique 6N. Il se sépare un précipité blanc que l'on filtre, qu'on lave/avec de l'eau et de 1'éther et que l'on sèche» On obtient ainsi 7,3 g de produit brut (rendement 54 %) qui, après avoir- été recristallisé 5 dans de l'éthanol, fond à 135-136°C. -Analyse : Valeurs calculées pour C 54,53 ; H 6,71 Valeurs trouvées: G 54,31 5 H 6,75* Méthyl P-hydroxy-P~(3,4,5-triéthoxyphényl)éthyl sulfone 10 Bans un ballon muni d'un agitateur, d'un condenseur, d'une ampoule d'addition goutte à goutte et d'un thermomètre et qui est rempli d'azote on met 7,2 g de méthyl oc-(3,4,5-triéthoxybenzoyl)méthyl sulfone, 10 ml d'éthanol et 20 ml d'eau, on refroidit le mélange à 15°0 et on lui ajoute goutte 15 à goutte une solution froide de 0,32 g de borohydrure de sodium dans 12 ml d'eau. On agite le mélange pendant trois heures et demie à la température ordinaire (25°G) puis on le refroidit à 0°C environ pendant une heure et on isole le précipité blanc formé, dont on obtient 5>5 g, soit un rendement 20 de 76 %• Après recristallisation dans l'éthanol, ce produit fond à 106-108°C. P-Anilino- (3- (3,4,5-( trié thoxybenzyl )-acrylonitrile • Dans un ballon à fond rond muni d'un agitateur, d'un condenseur, d'une ampoule d'addition goutte à goutte 25 et qui est rempli d'azote, on met un mélange de 5,4 g (0,016 mole) de méthyl P-hydroxy-(3-(triéthoxyphényl)éthy 1 sulfone, 2,62 g (0,018 mole) de P-anilino-propionitrile et 10 ml de diméthylsulfoxyde anhydre, on porte le mélange à 40°G tout en agitant et on lui ajoute une solution de 1,82 g (0,015 mole) 30 de t-butoxyde de potassium dans 13 ml de butanol tertiaire, ainsi que 5 ml dediméthylsulfoxyde, puis on maintient le mélange pendant trois heures et demie à la température de 4-5°C. On élimine ensuite l'alcool sous pression réduite et on verse la matière restante dans de l'eau glacée. La matière 35 huileuse brune formée cristallise lentement au cours d'un refroidissement d'une nuit. On isole cette matière et on la lave avec le l'eau froide et de l'hexane. On obtient un poids à l'état sec de 5,4 g, soit un rendement de 92 %. Après une recristallisation dans de l'éthanol, suivie d'un bon lavage 72 13215 16 2133752 avec de l'éther et de l'hexane, on obtient 2,5 g de produit, soit un rendement de 43 %, qui fond à 151-154°C et qui présente les maxima dans l'ultraviolet (dans de l'éthanol) à 311 et 287,5 nm. 5 Analyse ; Valeurs calculées pour CppHp^NpO^ ; 0 71,91 ; H 7,41 ; N 7,62 Valeurs trouvées; C 72,13 ; H 7,1° ; N 7,71. 2,4-Diamino—5-(3,4,5-tri éthoxyb enzyl)pyrimidine. A une solution de 1,47 g (0,0272 mole) de méthylate 10 de sodium dans 15 ml d'éthanol absolu on ajoute 1,96 g (0,0205 mole) de chlorhydrate de guanidine, on chauffe doucement le mélange pendant environ 10 minutes puis on lui ajoute 2,5 g (0,0068 mole) de f3-anilino-3-(3,4,5-triéthoxybenzyl)acrylo-nitrile et on verse ensuite un peu d'éthanol absolu pour 15 laver les parois du ballon. On chauffe alors le mélange pendant 24 heures au reflux puis on le filtre chaud pour séparer le sel, on le concentre et on le refroidit, on isole le précipité formé et on le lave bien à l'eau. On obtient 1,7 g de ce précipité qui, après recristallisation dans 20 l'éthanol, donne 1,4 g (rendement 62 %) de cristaux blancs de 2,4—diamino-5-(3,4,5-triéthoxybenzyl)pyrimidine fondant à 171—171,5°C. La base libre (pH 12) présente les maxima d'absorption dans l'ultraviolet à 287,5 et 211 nm et le cation (pH 2) des maxima à 270,5 et 205 nm. 25 Analyse : Valeurs calculées pour Cy| • C 61,43 ; H 7,28 ; N 16,86 Valeurs trouvées: C 61,42 ; H 7,47 ; N 16,80. EXEMPLE 2 : A un mélange d'acide chlorhydrique binormal, de 30 diméthylamine aqueuse à 25 % et d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 37 % on ajoute lentement du 2,6-diéthoxyphénol et après qu'il s'est produit une réaction exothermique, on ajoute une quantité supplémentaire de diméthylamine et on laisse reposer la solution pendant une nuit. On isole ensuite le 35 produit formé en évaporant le solvant, on le lave bien avec de l'éther puis on le recristallise dans de l'éthanol, ce qui donne le chlorhydrate de 2,6-diéthoxy-4-(E",N-diméthylamino-méthyl)phénol« On chauffe pendant 4 heures sous une atmosphère 72 13215 17 2133752 d'azote, dans un bain d'huile à 150°G, un mélange de ce composé et de 2,4-diamino-pyrimidine, d'éthoxyde de sodium et d'éthylène-glycol, période au cours de laquelle il se dégage de la diméthylamine• On élimine ensuite le solvant 5 et on recristallise la matière restante dans du P—éthoxy-éthanol, ce qui donne la 2,4-diamino-5--(3,5-diéthoxy—4 -hydroxybenzyl)pyrimidine• On ajoute de l'iodure d'éthyle à une solution de cette pyrimidine dans de l'éthanol aqueux contenant de 10 l'hydroxyde de potassium, à la normalité, on conserve le mélange au repos pendant 3 jours dans un flacon bouché puis on élimine le solvant, on extrait la matière restante avec une solution aqueuse d'un alcali et on lave l'extrait à l'eau pour en éliminer les impuretés. Une recristallisation dans 15 de l'éthanol du produit ainsi obtenu donne des cristaux de 2,4-diamino~5-(3,4,5-triéthQxybenzyl)pyrimidine, point de fusion 171°C. EXEMPLE 3 : On prépare un comprimé avec les matières suivantes : 20 1. 2î4-diamino-5-(3,4,5-triéthoxybenzyl) 100 mg pyrimidine 2. Lactose du Codex 50 mg 3•.Amidon du Codex 25 mg 4. Méthylcellulose du Codex 4 mg 25 5* Stéarate de magnésium du Codex 3 mg® On mélange les matières 1, 2 et 3, on granule le mélange avec une solution aqueuse de méthylcellulose puis on ajoute le stéarate de magnésium aux granules séchés et on comprime le mélange pour former un comprimé utilisable contre 30 les infections bactériennes. EXEMPLE 4 : On prépare un comprimé avec- les matières suivantes : 1. 2,4-diasino-5-(3,4,5-triétho.jeybenzyl) !?0 mg pyrimidine 2. Cellulose micr-ocristalline du Codex 50 mg 5« Amidon du Codex 15 mg 4. Stéarate de magnésium du Codex 2 jngo On mélange les matières 1, 2 et 3, on granule le mélange avec de l'eau, on sèche les granules et on leur ajoute 40 ig- stéarate de"magnésium puis en comprime le mélange pour former 72 13215 18 2133752 un comprimé utilisable contre le paludisme. EXEMPLE 5 ï On prépare avec les matières suivantes une suspension destinée à être utilisée par la voie orale : 5 1. 2,4-di amino-5-(3,4,5-tri éthoxyb enzyl) pyrimidine 50 mg 2. Sulfaméthoxazole du Codex 200 mg 3. Saccharose du Codex 2, 5 mg 4. Glycérine du Godex o, 75 mg 10 5. Cellulose microcristalline du Codex 100 mg 6. Carboxyméthylcellulose sodique du Codex 10 mg 7. Hydroxybenzoate de méthyle du Codex 5 mg 8. Vanilline 2 mg 9. Eau purifiée 5 ml 15 On prépare un gel avec les matières 3,4,5,6, 7 et 9, gel dans lequel on disperse les ingrédients actifs 1 et 2, puis on ajoute la vanilline pour parfumer la suspension, que l'on peut utiliser pour le traitement d'infections bactériennes. EXEMPLE 6 : 20 On chauffe au reflux pendant plusieurs heures un mélange d'acide 3,4,5-triéth.oxybenzoïque et de chlorure de thionyle dans du benzène puis on élimine le solvant et l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite, ce qui laisse le chlorure de 3,4,5-triéthoxybenzoyle, que l'on réduit en 25 3,4,5-triéthoxybenzaldéhyde par la réaction de Rosenmund, par exemple hydrogénation catalytique sur du charbon palladié. L'aldéhyde est ensuite transformé en acide 3,4,5-triéthoxy-cinnamique par réaction à 100°C avec l'acide àalonique en présence de pyridine et de pipéridine, c'est-à-dire par la 30 modification de Doebner des conditions de la réaction de Perkin, puis on estérifie l'acide avec de l'éthanol contenant une quantité catalytique d'acide sulfurique, au reflux, et on réduit l'ester en 3,4,5-triéthoxy-hydroxycinnamate d'éthyle par hydrogénation catalytique sur du charbon palladié dans de 35 l'éthanol, sous une pression d'hydrogène d'environ 3 atmosphères. On ajoute un mélange de 3,4,5-triéthoxy-hydrocinnamate d'éthyle et de formiate d'éthyle dans de l'éther anhydre à une dispersion agitée de sodium dans de l'éther, à un débit tel qu'il se maintienne une douce ébullition, on continue à agiter 40 pendant une nuit puis on ajoute une solution éthanolique de 72 13215 19 2133752 guanidine, on élimine 11 éther par ébullition et on chauffe pendant 4 heures au reflux le mélange éthanolique restant, que l'on concentre ensuite sous pression réduite de manière à obtenir une pâte épaisse, que l'on verse dans de l'eau. 5 On soumet le mélange à une extraction avec de l'éther puis on neutralise avec de l'acide acétique et on ajuste le pH à 7 en ajoutant de l'ammoniaque aqueuse. Après un repos de plusieurs heures on sépare par filtration la 2-amino-4-hydroxy~5-(3,4J5-triéthoxybenzyl)pyrimidine formée et on la recristallise 10 dans de l'éthanol aqueux. On chauffe au reflux, pendant environ 4 heures, une suspension de cette substance dans un grand excès d'oxychlorure de phosphore, puis on élimine l'excès d'oxychlorure de phosphore sous pression réduite, on verse le sirop résultant sur de la glace pilée et on ajoute de 15 temps en temps de petites quantités d'hydroxyde d'ammonium pour maintenir une réaction neutre ou légèrement alcaline. Le produit ainsi formé, la 2-amino-4-chloro-5-(3,4J5-triéthoxy-benzyl)pyrimidine, est recueilli par filtration ou centrifu-gation puis il est mis en suspension dans une solution éthano-20 lique saturée à 0°C d'ammoniac et le mélange est chauffé à "'75°C pendant environ 3 heures dans un récipient scellé. Après refroidissement on évapore le mélange à siccité sur un bain-marie, on met la matière restante en suspension dans de l'eau et on acidifie avec de l'acide acétique puis on porte la solution 25 à 1'ébullition, on la traite avec du charbon actif et on filtre. Après avoir refroidi le filtrat à la température ordinaire on le rend fortement alcalin en lui ajoutant une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium puis on recueille le précipité formé de 2,4-diamino-5-(3,4,5-triéthoxybenzyl) 30 pyrimidine, on le lave à l'eau et on le recristallise dans de l'éthanol. Point de fusion 171-172°C. EXELIPLE 7 ; On chauffe à 40-45°C, pendant 16 heures, une solution métharclique de 3,4,5-triéthoxy-benzaldéhyde, de p—éthoxy-35 acrylonitrile et de méthoxyde de sodium dans les proportions molaires respectives 1 : '1, 1 : 3, puis on évapore le métharol scus pression réduite, on procède à un partage de la matière restante entre de l'éther et de l'eau et on soumet la couche aqueuse à une nouvelle extraction avec de l'éther. On réunit les 40 phases éthérées, on les lave à 1.'eau puis avec une solution de 72 13215 20 2133752 "bisulfite de sodium et de nouveau avec de l'eau et on sèche sur du sulfate de magnésium, anhydre, on filtre et on évapore l'éther, ce.qui laisse une matière huileuse légèrement jaune constituée par l'a-(3,4,5-triéthoxybenzylidène)-3, |3-diméthoxy-5 propionitrile» On soumet ensuite une solution éthanolique de cette substance à une hydrogénation à 50°C dans hydrogéna-teur de Parr, avec du charbon à 5 % de palladium comme catalyseur. Après que l'absorption d'hydrogène a cessé on sépare le catalyseur par filtration et on élimine le solvant 10 sous pression réduite, ce qui laisse une matière huileuse légèrement colorée, constituée par 11a-(3,4,5-triéthoxybenzyl)-P,P-diméthoxy-propionitrile* On chauffe au reflux pendant 16 heures une solution éthanolique de ce propionitrile et de guanidine puis on concentre la solution sur un bain-marie et 15 on la refroidit. La 2,4—diamino-5—(3,4,5-triéthoxybenzyl) pyrimidine formée précipite ; elle fond à 171-172°0 après avoir été recristallisée dans de l'éthanol. 72 13215 21 2133752 REVENDICATIONS 1La 2,4-diaiaino-5-(3,4-,5-triêthoxybenzyl)pyrimidine et les sels de cette substance, en particulier ses sels propres à des usages pharmaceutiques. 5 2.- Uédicament comprenant comme ingrédient actif la 2,4-diaiGino-5-(3,4,5-triéthoxybenzyl)pyrimidine ou un sel de cette substance propre aux usages pharmaceutiques, éventuellement associés avec un véhicule médicalement acceptable, et contenant le cas échéant un compétiteur -;û (antimétabolite) de l'acide para-amino-benzoïque, tel que par exemple un sulfonamide. 3.- Un procédé de préparation de la 2,4-diamino-5-(3,4,5-triéthoxybenzyl)pyrimidine, caractérisé en ce qu'on fait réagir la guanidine avec un composé de formule générale I 15 EtO EtO ( ( ) >—CE2 G CN (I) / 20 EtO Y dans laquelle ou bien ï a) X et Y représentent ensemble une liaison supplémentaire si Z représente : 12 pc 1) xin groupe HE E qui est un groupe amino aliphatique, 12 hétérocyclique ou aromatique, dans lequel S et S ne sont pas tous les deux-à la fois l'hydrogène, ou 2) un groupe alcoxy, ou bien b) X est un atome d'hydrogène si Y et Z sont tous les jq deux des groupes alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou si Y et Z forment ensemble un groupe alkylène-dioxy pouvant avoir de 1 à 4 atomes de carbone. 4.— Un procédé de préparation de la 2,4~diamino-5-(5,4,5-triéthoxybenzyl)pyrimidine, caractérisé en ce qu'on -yj fait réagir un composé de formule XIV EtO Mg \ ET 40 HO— CH2 ^ O) ~~m2 (-ÏV) > / \j"" TiT ■Il EtO L 72 13215 22 2133752 (dans laquelle le symbole L représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkylthio ou aralkylthio tel qu'un groupe benzylthio>.pouvant avoir jusqu'à 12 atomes de carbone) avec un agent d'éthylation de formule EtQ, Q étant un atome 5 ou un groupe réactif, puis, dans le cas où L est Tin groupe alkylthio ou aralkylthio, on élimii-e ce groupe par hydrogénolyse 5.- ïïn procédé de préparation de la 2,4-diamino-5-(3,4-,5~triéthoxybenzyl)pyriinidine. caractérisé en ce qu'on aminé un composé de formule XVIII 10 15 £tO-(f ) )— CHp—(( J> Q (XVIII) 1 2 dans laquelle Q et Q sont tous les deux des atomes d'halogènes ou bien un seul d'entre eux est un atome d'halogène et l'autre un groupe amino. 2q 6.- Les composés de formule générale I définis dans la revendication 3» 7— Les composés de formule générale XIV définis dans la revendication 4. 8.- Les composés de formule générale XVIII définis 25 dans la revendication 5-