Brevet FR2137807A1 — publié le 19721229

La présente invention a pour objet de nouveaux acides hydroxy- et alcoxy-acétamido-tri-iodo-benzoîques. Elle concerne également un procédé de préparation de ces composés, ainsi que leur utilisation comme opacifiants dans des agents 5 de contraste employés en radiologie. agents de contraste pour l'urographie par voie intraveineuse 10 doivent répondre à des exigences très sévères en ce qui concerne l'innocuité dans les systèmes vasculaires à explorer, et en ce qui concerne l'inertie pharmacologique. On souhaite, en particulier, une moindre action sur le système circulatoire que cela n'était le cas jusqu'à présent. 15 Les préparations actuelles provoquent, dans les 20 à 30 premières minutes, une augmentation du débit systolique cardiaque, à laquelle succède cependant une dépression. Le débit systolique cardiaque descend au-dessous de sa valeur initiale. Jusqu'à ■une durée de 2 heures après l'application, 20 il diminue continuellement. Pour empêcher un collapsus, le circuit vasculaire est obligé d'augmenter la résistance périphérique totale de 50 à 100 %. Chez les malades à coeur faible, il existe alors la menace d'un passage à la "centralisation", à un choc circulatoire, avec tous les risques que 25 cela comporte. mettre au point des substances n'ayant pas d'action défavorable sur le comportement du système circulatoire. ^0 acides hydroxy- et alcoxy-acétamido-tri-iodo-benzoîques répondant à la formule générale I Les nouveaux composés iodés conviennent comme et pour l'angiographie. Les composés utilisés dans les buts en question L'invention se proposait par conséquent de Or, la Demanderesse a trouvé que les nouveaux C00H R0-HoC-C-H 2 j» 0 CH2-NH-AC (I) 55 I dans laquelle H représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle 72 16989 2 2137807 inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone et Ac représente un groupe acyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels avec des bases admissibles du point de 5 vue physiologique, ne provoquent ni la baisse du débit systolique ni la montée de la résistance périphérique globale. Le volume par contraction et le volume par minute ne s'abaissent pas en dessous de leurs valeurs initiales. La résistance périphérique n'a pas besoin de s'élever dangereusement, et reste au 10 contraire dans le domaine de ses valeurs initiales. Les tableaux I à III montrent les résultats obtenus sur des chiens briquets (beagles) avec les trois composés suivants : A : formule I avec H au lieu de RO ("Jodamid", préparation existant dans le commerce), 15 B : formule I avec R = H (correspondant à l'exemple 1), C : formule I avec R = CH^ (correspondant à l'exemple 2). Toutes les solutions mises à l'épreuve se présentent sous la forme de sels avec la méthyl-glucamine et contiennent 300 mg d'iode par ml. 20 TABLEAU I Moyennes des débits par systole dans des groupes constitués chacun de trois chiens briqués (beagles ) qui ont reçu, une fois par essai, 4 ml/kg de l'agent de contraste radiologique, par injection en 9 secondes dans une veine fémorale. 25 30 35 40 Temps en mn après l'application Valeur initiale moyenne A Acide 3-acéta- midométhyl-5- acétamido-2,4, 6-tri-iodo- benzoïque B Acide 3-acéta- midométhyl-5- hydroxyacéta- mido-2,4,6- tri-iodo- benzoïque C Acide 3-acéta- midométhyl-5- méthoxy-acéta- mido-2,4,6- tri-iodo- benzoïque 10 100 127 167 150 20 100 97 148 133 30 100 94 153 120 40 100 79 164 117 50 100 66 164 . 118 60 100 72 169 122 70 100 67 170 121 80 100 65 176 122 90 100 65 180 130 100 100 64 187 130 110 100 64 194 129 120 100 60 197 130 72 16989 3 2137807 T A B L E A U II Moyennes des débits par minute dans des groupes constitués chaeun de trois chiens briquets (beagles), qui ont reçu, une fois par essai, 4 ml/kg de l'agent de contraste 5 radiologique, par injection en 9 secondes dans une veine fémorale. 10 Temps en mn après 1 application Valeur initiale moyenne A Acide 3-acéta- midométhyl-5- acétamido-2,4, 6-tri-iodo- benzoïque B Acide 3-acéta- midométhyl-5- hydroxyacéta- mido-2,4,6- tri-iodo- benzoîque C Acide 3-acéta- midométhyl-5- méthoxy-acéta- mido-2,4,6- tri-iodo- benzoïque 10 100 128 154 143 15 20 100 99 137 127 30 100 96 139 114 40 100 76 148 110 50 100 64 147 110 60 100 63 151 110 20 70 1QQ-. 65 151 110 80 100 63 151 112 90 100 63 153 116 100 100 60 161 119 110 100 57 167 119 25 120 100 57 170 123 72 16989 4 2137807 ' TABLEAU III Résistance périphérique globale moyenne dans des groupes constitués chacun de trois chiens briquets (beagles), qui ont reçu, une fois par essai, 4 ml/kg de l'agent de contraste 5 radiologique, par injection en 9 secondes dans une veine fémorale. 10 Temps en mn après 1 application Valeur initiale moyenne A Acide 3-acéta- midométhyl-5- acétamido-2,4, 6-tri-iodo- benzoîque B Acide 3-a.céta- midométhyl-5- hydroxyacéta- mido-2,4,6- tri-iodo- benzoïque C Acide 3-acéta- midométhyl-5- mé thoxy-ac é t a- mido-2,4,6- tri-iodo- benzbîque 10 100 87 63 70 15 20 100 104 72 96 30 100 104 62 90 40 100 122 60 104 50 100 147 60 108 60 100 135 58 103 20 70 100 146 58 108 80 100 154 58 106 90 100 160 55 96 100 100 162 54 98 110 100 170 54 99 25 120 100 171 53 t i 98 Un fait étonnant -et qui était absolument imprévisible- est que le remplacement de H par le groupe RO dans les composés répondant à la formule générale I ait une influence aussi favorable sur le comportement du système circulatoire. 30 En outre, les nouveaux composés forment des sels très solubles dans l'eau, leurs solutions montrent une excellente compatibilité 72 16989 5 2137807 * avec les tissus, et l'organisme les excrète par le rein, rapidement et sans qu'ils soient modifiés. L'ensemble de ces caractéristiques fait des nouveaux composés des agents précieux pour le diagnostic radiologique. 5 L'invention concerne donc les acides hydroxy- et alcoxy-acétamido-tri-iodo-benzoïques répondant à la formule générale I, leurs sels avec des bases admissibles du point de vue physiologique, ainsi que des agents de contraste radio-logique, contenant, comme composante opacifiante, une ou 10 plusieurs des composés répondant à la formule I. Les nouveaux composés peuvent être utilisés sous la forme de leurs sels avec des bases acceptables du point de vue physiologique. Cornue bases acceptables du point de vue physio-15 logique, on peut envisager, entre autres, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de magnésium, la N-méthyl-glucamine, la N,N-diméthyl-glucamine, l'éthanolamine, la diéthanolamine, la morpholine, etc. On peut préparer les nouveaux acides hydroxy-20 et alcoxy-acétamido-tri-iodo-benzoïques répondant à la formule générale I en acylant, de manière connue, des acides 5-aniino-2,4,6-tri-iodo-benzoïques, répondant à la formule générale II C00H I dans laquelle Ac a la signification indiquée pour la formule I, à l'aide de l'halogénure d'acide ou de l'anhydride d'acide •correspondants, et, dans le cas où l'on souhaite des composés (I) 30 dans lesquels R soit l'hydrogène, en introduisant d'abord le reste acyloxyacétyle, puis en saponifiant le dérivé 0-acylé. On peut ensuite, éventuellement, former leurs sels avec des bases acceptables du point de vue physiologique. Comme halogénures d'acides on envisage de préférence 35 les chlorures et bromures d'acétoxy-acétyle, de méthoxy-acétyle, d'éthoxy-acétyle, de propoxy-acétyle et de butoxy-acétyle. L'acylation s'effectue de préférence au sein d'un 72 16989 6 2137807 ' solvant, tel que le diméthylacétaraide. Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer la présente invention. Sauf indication contraire expresse, les parties et pourcentages s'entendent en poids. Les tempé-5 ratures sont indiquées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 : Acide 3-acétamidoniéthyl-5-hydroxyacétamido- 2,4,6-tri-iodo-benzoîque. Tout en refroidissant à la glace et en agitant, 10 on ajoute goutte à goutte 13,2 g de chlorure d'acétoxy-acétyle à une solution de 23,4 g d'acide 3-acétamidométhyl-5-amino-2,4,6-tri-iodo-benzoîque dans 46 ml de diméthylacétamide. On continue encore d'agiter pendant 18 heures, sans refroidir. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec 400 ml d'eau, et, pour 15 saponifier le groupe acétoxy-acétyle, on traite, au bain de vapeur, par addition goutte à goutte, effectuée avec précaution, d'une lessive de soude binormale jusqu'à ce que le pH soit égal à 9j cela en un temps allant de 30 à 60 minutes. Tout en refroidissant à la glace, on précipite au moyen d'acide 20 chlorhydrique l'acide 3-acétamidométhyl-5-hydroxyacétamido- 2,4,6-tri-iodo-benzoîque, et, après agitation jusqu'au lendemain on le sépare par essorage. On purifie le produit brut en passant par son sel de méthylamine isolé dans le méthanol, on dissout celui-ci dans l'eau et on reprécipite le composé 25 cherché par l'acide chlorhydrique. On obtient 18,5 g (rendement = 72 %) d'un acide 3-acétamidométhyl-5-hydroxyacétamido-2,4,6-tri-iodo-benzoîque fondant à partir de l80°, avec décomposition. A partir de l'acide 3-propionamidométhyl-5-aniino-2,4,6-tri-iodo-benzoîque, 11 se forme, de la même manière 30 qu'à l'exemple 1, l'acide 3-propionamidométhyl-5-hydroxyacétamido-2,4,6-tri-iodo-benzoîque. Point de fusion : à partir de 150° (avec décomposition). Rendement : 88 %. EXEMPLE 2 s Acide 3-acétamidométhyl-5-méthoxyacétamido-35 2,4,6-tri-iodo-benzoîque. Tout en refroidissant à la glace, on ajoute goutte à goutte 34,8 ml de chlorure de thionyle à une solution de 36 ml d'acide méthoxy-acétique dans 120 ml de diméthyl-formamide, puis on agite pendant 30 minutes. On introduit 40 ensuite une suspension de 117 g d'acide 3-acétamidométhyl-5-amino-2,4,6-tri-iodo-benzoïque dans 120 ml de diméthylformamide 72 16989 7 2137807 i à 97 Après avoir agité jusqu'au lendemain, on verse la solution dans 1,6 litre d'eau. Pour la purification, on isole le produit brut dans l'éthanol sous la forme de son sel avec la dicyxlo-hexylamine, et on le transforme en l'acide pur dans de l'eau 5 au moyen d'acide sulfurique. Rendement : 105 g (soit 80 % de la quantié théorique) d'un acide 3-acétamidométhyl-5-niéthoxyacétamido-2,4,6-tri-iodo-benzoîque, fondant à 262-264° avec décomposition. De la manière qui vient d'être décrite à l'exemple 2, 10 on obtient, à partir de l'acide 3-propionamido-méthyl-5- amino-2,4,6-tri-iodo-benzoîque, l'acide 3-propionamidométhyl-5~ méthoxy-acétamido-2,4,6-tri-iodo-benzoîque, commençant à fondre à 204®, avec décomposition. Le rendement est de 77 EXEMPLE 3 Î 15 Quand on utilise, de la manière décrite à l'exemple 2, l'acide éthoxyacétique au lieu de l'acide méthoxyacétique, on obtient l'acide 3-acétamidométhyl-5-éthoxyacétamido-2,4,6-tri-iodo-benzoîqué, que l'on purifie en passant par son sel avec la cyclohexylamine. 20 Le rendement est de 83 Le produit fond à 258- 260°, avec décomposition. EXEMPLE 4 : Préparation d'une solution pour urographie par la voie intraveineuse. 25 acide jJ-acétamidométhyl-5-hydroxyacétamido- 2,4,6-tri-iodo-benzoîque : 50,7 g N-méthyl-glucamine : 15*4 g sel sodique de l'acide éthylène-diamine-tétra-acétique (édétate 30 de disodium) : 0,01 g Q. S.P.100 ml. On introduit la solution dans des ampoules qu'on stérilise par la chaleur. EXEMPLE 5 : 35 préparation d'une solution pour angiographie : acide 3~acétamidométhyl-5-niéthoxy- acétamido-2,4,6-tri-iodo-benzoîque : 65,63 g N-méthyl-glucamine : 12,21 g éthanolamine : 2,26 g 72 16989 8 2137807 édétate de disodium : 0,01 g eau Q.S.P.100 ml On introduit la solution dans des ampoules qu'on stérilise par la chaleur. 72 16989 9 2137807 REVENDICATIONS 1.- Acides hydroxy- et alcoxyacétamido-tri-iodo-benzoïques répondant à la formule générale I COOH R0-HoC-C-HN d tt (I) CH2-NH-Ac dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un reste alkyle 10 inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et Ac représente un groupe acyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels avec des bases acceptables au point de vue physiologique. 15 2.- Acide selon la revendication 1, pris dans l'ensemble comprenant : - l'acide 2-acétamidométhyl-5-hydroxyacétamido-2,4,6-tri-iodo-benzoïque, - l'acide 3-Propionamidométhyl-5-hydroxyacétamido-2,4,6-tri-20 iodo-benzoïque, - l'acide 2-acétamido«éthyl-5-méthoxyacétamido-2,4,6-tri-iodo-benzoïque, - l'acide 3-propionamidométhyl-5-méthoxyacétamido-2,4,6-tri-iodo-benzoîque et 25 - l'acide 3-acétamidométhyl-5-éthoxyacétamido-2,4,6-tri-iodo-benzoïque. 3.- Agent de contraste radiologique, contenant au moins un composé selon la revendication 1. 4.- Agent de contraste radiologique, contenant 30 au moins un composé selon la revendication 2. 5.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on acyle des acides 5-amino-2,4,6-tri-iodo-benzoîques répondant à la formule générale II 35 COOH (II) -NH-Ac 72 16989 10 2137807 dans laquelle Ac a la signification indiquée pour la formule I au moyen de l'halogénure d'acide ou de l'anhydride d'acide correspondant et, au cas où l'on désire des composés répondant à 1a. formule générale I dans lesquels R est l'hydrogène, on 5 introduit d'abord le reste acyloxyacétyle puis on saponifie le dérivé 0-acylé, après quoi on forme éventuellement, les sels de ces composés avec des bases acceptables du point de vue physiologique.