Brevet FR2122333A1 — publié le 19720901

La présente invontion concorne à titro de @édicaments de nouveaux dérivés de l'acide pyrazole acétique-4 de formule suivante : dans laquelle R1 et R2 qui peuvent être égaux ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un halogène, un radical hydroxy ou alkoxy, yn radical amino, ou allylamino, un radical trifluorométhyle, ces substituants pouvant se trouver dans toutes les positions possibles du noyau phényle, ainsi que leurs sels d'addition avec des bases organiques et minérale s, thérapentiquement utilisable s. Le procédé de préparation de ces nouveaux dérivés est @ salement un objet de l'invention. Ces nouveaux dérivés de l'acide pyrazole acétique-4 substitués en 1.3 sont préparés à partir du diphényl-1,3 pyrazole-carbaldéhyde-4, substitué ou non sur un ou les deux noyaux phényles, par plusieurs étapes de transformation du groupe carbaldéhyde en fonction acétique ; après réduction de ce groupement carbaldéhyde en fonction alcool par le borohydrure de potassium, puis bormuration et addition de cyanure de sodium, on hydrolyse directement sans isoler le dérivé intermédiaire cyané pour obtenir les dérivés désirés. Le produit de départ, le diphényl-1,3 pyrazole carbaldéhyde-4 substitué ou non sur les noyaux phényles, est préparé de façon connue par réaction d'une phénylhydrazine substituée ou non avec l'acétophénone pouvant être également substituée sur le noyau phényle, en vue d'obtenir l'hydrazone correspondante que l'on fait réagir avec le diméthylformanide en présence de POCl3 , puis on traite la solu- tion par l'acide perchlorique à 65 %. Les sels de l'acide diphényl-1,3 pyrasole acétique-4 sont préparés de façon classique pur résction avec des bases organiques telles que les amines aliphatiques ou léhérocycliquos, comme la pyridine, morpholine et avec des bages minérales telles que les hydroxydes de métaux alcalins ou alcalion-terreux ou autres sels de ces métaux. L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois la limiter 1 svnthèse du diphényl-1,3 pyrazole carbaldéhyde-4. Dans un ballon contjonant 40 ml de diméthyl formamide anhydre on ajonte à 0 C en 20 minutes 15,35 g de POCl3. Puis après abandon 1 h à température ambiante, on refroidit et ajoute au milieu 10,5 g de phénylhydrazone de l'acétophénone dans 10 ml de diméthyl formamide anhydre. On porte à 750C pendant 5 h, et on traite la solution par 16g d'acide perchloriue à 65%. Après abanden 12 h à 0 C on essore le précipité formé et séche. On hydrolyse alors par la soude à 10% pour obtenir 9,9 g du produit désiré (rendemt 80%). PF : 143 C. 2 Synthèse de l'acide diphényl-1,3 pyrazole acétique-4 a) A un mélange de 6,2 g de diphényl-1,3 pyrazele carbaldéhyde-4 et de 50 r-il de méthanol, on ajoute entre 20 et 250C, 0,5 g de borohydrure de potassium, 0,5 ml de soude à 10 % et 4,5 ml d'eau. Après agitation à température ambiante, la solution est réduite sous vide puis diluée avec 25 ml d'eau. Le précipité formé est essoré et recristallisé dans le méthanol. On obtient 5,15 g de diphényl-1,3 hydroxyméthyl-4 pyrazole, soit un rendement de 82 %. PF : 93 C. b) A un mélange de 5 g de diphényl-1,3 hydroxyméthyl-4 pyrazole et 100 ml d'éther, on ajoute en dessous de 1500 une solution de 2 g PBr3 dans 20 mi d'éther. On abandonne 1 h à température ambiante. L'éther est décanté et le résidu huileux traité par 20 ml d'eau et 100 ml d'éther. Les extraits éthérés réunis sont séchés sur K2CO3. Après évaporation du solvant on obtient un résidu huileux qui cristallise. Après recristallisation dans le cyclohexane on obtient 3,8 g de bromométhyl-4 diphényl-1,3 pyrasole (rendement : 78 %) sous forme d'un solide blane PF : 102-3 C. c) On porte à reflu pendant 4 h un mélange de 12 g de bronométhyl-4 diphényl-1,3 pyrazole, 100 ml d'acétone, et 1,5 g de cyanure de sodium et 15 ml d'eau. Après évaporation de l'acétonn sous vide, on reprend le résidu par 100 ml d'éther et lave par l'eau. Puis on hydrolyse par 4,5 g de potasse dans 40 ml d'éthanol et 10 ml d'eau en portant à @bullition 4 h, le résidu séché. Après évaporation à des, on purifie chisole le produit que l'on recristallise dans le trichloréthylène. On obtient 5,5 g de l'acide diphényl-1,3 pyrasole acétique-4 (rendement 55 g) PF : 117 C. Analyse : dosage M : 10,07 % (calcul @) 10,12 (trouvé) Les composés de l'invontion et leurs@sels physiologique ont accepta bles présentent des propriétés pharmacologiques anti-inflammatoire et anal @énique intére s@n @es. A titre d'exemple, les résultats obtenus pour l'acide diphényl-1,3 pyrasole acé@ique-4 sont mentionnés ci-dessous. L'activité anti-infla@matoire a été étudiée sur l'oedème de la patt du rat provoqué p@r la carrag@nine (Test de Winter C.H. & Coll, Pro Soc. Exp. Biol. Med. 1962. #. 544). Le produit de l'invention administré per os à la dose de 90 mg/kg donne une inhibition maximale d l'oedème de 45 %. L'activité anal @ésique a été étudiée par le test de l'analgésie à l'acide acétique (Brit. J. Pharmacol. 1964, 22, 246-53). Aux doses de 30 et 60 mg données per os, on a o@servé un pourcentage maximal d'activité de 50 et 70 respectivement. Ces intér@ssantes propriétés pharmacologiques font des nouveaux produits selon l'invention, des médicaments qui se sont révélés trè@ utiles dans le traitement des diverses manifestation inflammatoires. Dans l'utilisation de ces nouveaux médicaments chez l'homme, à titre d'agents @@@i-inflammatoires et anal ésiques, par exemple, dans le trai@ement de l'arthrite et de différentes aff@ctions rhumatis- males, la dose totale recommandée est de 100 à 1000 mg par 24 heures selon la sensibilité du malade. REVENDICATIONS 10 A titre de prodtits nouveaux les, drivés de l'acide pyrazole adétique-4 de formule dans laquelle R1 et R2 qui neuvent être égaux ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un halogène, un radical hydroxy ou alkoxy, un radical amino ou alkylamino, un radcal trifluorométhyle, ces substituants pouvant se trouver dans toutes les positiens possi bles du noyau phényle. 20 A titre de produit nouveau, l'acide diphényl-1,3 pyrazole acéti que-4. 3 Les sels d'additions physielogiquement acceptables des dérivés selon les revendications 10 & 20 avec des bases minérales ou organi- nues. 40 Le procédé de préparation de ces nouveaux dérivés selon les revendications 10 & 20 caractérisé en ce que l'on fait réagir un diphényl-1,3 pyrazole carbaldéhyde-4 convena lement substitué sur les noyau phényles, avec le borohydmure de potassium, nour obtenir le diphéhyl-1,3 hydroxyméthyl-4 pyrogole, qui ensuite, après avoir été bromé et mis à réagir avec le cyanure de sodium, est hydrolysé directement par la potasse sens isolement du dérivé cyané intermédiai re. 5 Médicaments ayant des propriétés anti-inflammatoire et analgésique et contonant comme principe actif les dérivés selon la revendication 1 . 6 Médicament ayant des propriétés anti-inflammatoire et analgési que et contesant comme nrincine actif le dérivé selon a revendication 20. 7 Médicaments ayant des propriétés anti-inflammatoire et analgésique et contenant comme principe actif les dérivés selon la revendication 3 .