Brevet FR2130362A1 — publié le 19721103

La présente invention se rapporte à de nouvelles amino-isoquino-léines, à leur préparation et à leurs utilisations thérapeutiques. Les composés selon l'invention sont des dihydro-2-amino-isoquino-léines répondant à la formule (I) 10 dans laquelle X et Y sont différents et représentent ou un atome d'oxygène; R et représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, aminoalkyle inférieur, mono- ou di(alkyle inférieur)aminoalkyle inférieur, carboxyalkyle 15 inférieur, carbalkoxy(alkyle inférieur), cyclalkyle, aryle, aralkyle, acyle dérivant d'un acide carboxylique aliphatique, aromatique ou hétérocyclique, carbamyle, thiocarbamyle, arylcarbançrle, arylthiocarbamyle, guanyle, arylsul-fonyle, alkylsulfonyle, halogénoalkylsulfonyle ou bien R et R^ pris ensemble et avec l'atome d'azote voisin forment un groupe aralkylidène amino, alkylidène 20 amino, carboxyalkylidène amino, carbalkoxyalkylidène amino, cycloalkylidène amino ou un cycle hétérogène de 5 à 7 atomes. L'invention comprend également les sels des composés de formule I et d'acides acceptables pour l'usage pharmaceutique. L'expression "alkyle inférieur" ou la fraction "-alkyl-" d'un nom 25 chimique plus complet désignent dans la présente invention des radicaux aliphatiques à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone; la partie aliphatique des groupes "hydroxyalkyle inférieur" et "aminoalkyle inférieur" contient en général de 2 à 4 atomes de carbone. Les substituants "aryle" sont par exemple des groupes phényle 30 éventuellement substitués par des halogènes, des groupes nitro, amino, cyano, alkoxy inférieur, hydroxy, carboxy, carbalkoxy, sulfonamido ou des groupes alkyle inférieur. Les radicaux cycloalkyle et cycloalkylidène amino contiennent en général un cycle aliphatique de 5 à 8 atomes de carbone; l'expression 35 "cycle hétérogène de 5 à 7 atomes" s'applique également à des composés contenant d'autres hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre. 72 09347 2 2130362 Les composés selon l'invention sont préparés par contact d'un 2-(u)-halogénoalkyl)benzoate ou -phénylacétate d'alkyle inférieur avec un grand excès molaire d'hydrazine dans un solvant organique approprié,choisi parmi les alcanols inférieurs, à la température d'ébullition de ce solvant, pendant une durée de 1 à 20 h. La réaction peut être représentée par le schéma suivant : (CH.. ) -C00 alkyle QC " ^ (CH ) -halogène l n dans lequel m et n peuvent avoir les significations interdépendantes suivantes : lorsque m = n = 1, on obtient le composé dans lequel X est l'oxygène et Y est^; lorsque m = 0 et n = 2, on obtient le composé dans lequel X est et Y est l'oxygène. Les 3,4-dihydro~2-amino-isoquinoléines préparées comme décrit ci-dessus peuvent Être soumises, si on le désire,à des traitements subséquents destinés à modifier le groupe amino lié au cycle hétérogène. Ces modifications s'effectuent selon des modes opératoires classiques et provoquent la formation de composés qui entrent également dans le cadre de l'invention. Ainsi, par exemple, on peut introduire des groupes alkyle inférieur dans le groupe amino par traitement de 1'amino-isoquinoléine à l'aide d'un halogénure d'alkyle ou, lorsque le groupe alkyle inférieur est un groupe méthyle, au moyen d'un mélange d'acide fornique et de formaldéhyde. Le même mode opératoire s'applique évidemment à l'introduction d'un groupe aryle ou aralkyle. Lorsque, dans l'opération d'alkylation, on utilise un dérivé dihalogéné terminal, le composé final obtenu répond à la formule I dans laquelle R et R^ forment,avec l'atome d'azote, un cycle hétérogène. Par ailleurs, on prépare des dérivés hydroxy(alkyle inférieur) aminés à partir de l'amine et d'un oxyde d'alkylène inférieur. Pour la préparation de dérivés d'acides carboxyliques acylaminés et suifonylaminés les meilleurs modes opératoires sont ceux couramment utilisés pour la préparation des amides, par exemple le traitement de l'amine par 1'halogénure d'acide carboxylique approprié en présence d'une substance basique. Les dérivés d'aralkylidène, d'alkylidène et de cycloalkylidène, c'est-à-dire les bases de Schiff, sont préparés à partir de l'amine et du composé carbonylé correspondant par des modes opératoires bien connus de tous les chimistes. Naturellement, les bases de Schiff peuvent être hydrogénées par des modes opératoires variés, ce qui permet de parvenir aux dérivés alkylaminés, aralkylaminés et 72 09347 3 2130362 cycloalkylaminés considérés ci-dessus. Dans certains cas, pour la préparation du dérivé mono-felkyl inférieur) aminé, on obtient de bons résultats avec un mode opératoire qui consiste à réaliser une alkylation à l'azote du composé sulfonamidé à 5 l'aide d'agents alkylants usuels tels que les sulfates ou halogénures d'alkyle en présence d'accepteurs d'acides, après quoi on hydrolyse le groupe sulfonyle. Les dérivés carbamylés, thiocarbamylés, arylcarbamylés et arylthio-carbamylés sont préparés à partir des isocyanates et isothiocyanates et de 10 l'amine. D'autres renseignements relatifs aux processus de synthèse conduisant aux composés de l'invention apparaîtront dans les exemples qui figurent ci-après. trn autre mode opératoire permettant de préparer les composés de formule 1 dans laquelle l'un au moins des substituants R et R^ est autre 15 que l'hydrogène consiste à chauffer un hydrazide de formule -R (CH ) -CONH-N z m 20 (C^^-halogène dans laquelle R, Rj, m et n ont les significations indiquées ci-dessus, mais l'un au moins des symboles R et R^ représente un substituant autre que l'hydrogène. Dans cette opération, il se produit une cyclisation intramolé-25 culaire avec élimination d'un hydracide halogéné et il faut faire appel à des bases fortes telles que des hydroxydes ou hydrures de métaux alcalins pour accélérer la réaction. Les solvants dans lesquels on effectue la réaction sont en général des solvants organiques polaires inertes, par exemple du diméthoxyéthane, de l'acétonitrile ou de l'acétone. 30 Les composés selon l'invention présentent une haute activité antiinflammatoire qui s'accompagne d'une faible toxicité. En effet, la demanderesse a procédé à des études expérimentales dans lesquelles elle a administré des dihydro-2-amino-isoquinoléines représentatives des composés selon l'invention à des rats et elle a pu constater que ces composés mani-35 festaient une activité remarquable dans le test à la carragheenine et dans le test du granulome à l'implant de coton. On a constaté que les composés présentaient une activité pharmacologique per os, c'est-à-dire qu'ils provoquaient une inhibition d'au moins 20%, même à une dose d'environ 10 à 25 fois 72 09347 4 2130362 plus faible que la dose toxique qui, pour les rats, se situe entre 500 et plus de 1.000 mg/kg per os. L'activité antiinflammatoire a également été confirmée dans des essais au cours desquels les composés ont été utilisés pour le traitement de l'arthrite induite par adjuvant chez des 5 rats selon le procédé de B.B. Newbould, Brit. J. Pharmacol. 21, 127, 1963. Une autre caractéristique remarquable des composés selon l'invention réside dans leur très faible pouvoir ulcérogène. On a déterminé les valeurs de DE^q ulcérogènes sur l'estomac et l'intestin grêle des rats de composés représentatifs de l'invention selon la méthode de D.A. Brodie 10 et Collaborateurs, Science, 170, 183, 1970 et on a constaté que ces valeurs étaient considérablement plus fortes que celles d'agents anti-inflammatoires connus comme l'acide acétylsalicylique ou la phénylbutazone. Les voies d'administration préférées sont les voies orale et rectale mais on peut exploiter d'autres voies. Pour l'administration orale, les 15 substances actives sont habituellement mises sous la forme de préparations pharmaceutiques^telles que des comprimés, des capsules, des élixirs, des solutions et des formes analogues. La dose unitaire peut contenir les excipients usuels comme l'amidon, des gommes, des alcools, des sucres, des acides gras,etc. La voie rectale a également donné de très bons résultats, 20 la substance active étant administrée dans ce cas sous la forme de suppositoires, en mélange avec des véhicules classiques tels que le beurre de cacao, les cires, le blanc de baleine ou les polyoxyéthylène glycols et leurs dérivés. La posologie est d'environ 0,05 à 1,00 g par jour,de préférence en 25 plusieurs doses. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'étendent en poids sauf mention contraire. EXEMPLE 1 30 2-Amino-3,4-dihydro-isoquinoléine —l-(2H)one; On coule 140 g de chlorure de 2-(2-chloréthyl)benzoyle dans 500 ml d'éthanol en refroidissant; la solution de 2-(2-chloréthyl)benzoate d'éthyle obtenue dans ces conditions est ajoutée à un mélange de 350 g d'hydrate d'hydrazine et 280 ml d'éthanol. Après 15 h d'ébullition, on élimine le 35 solvant sous vide et on traite le résidu par le chloroforme. On sépare la couche d'hydrazine, on sèche la solution chloroformique sur Na2S0^ et on l'évaporé à sec. On dissout le résidu huileux dans HC1 dilué, on lave la solution acide par le chloroforme, on alcalinise le mélange par addition de 72 09347 5 2130362 10 carbonate de sodium et on extrait au chloroforme. On distille le chloroforme puis le résidu; on recueille la fraction passant à 130-134°C/ 0,7 mm Hg. Rendement : 76 g (68%). Le chlorhydrate fond à 166-169c'C. EXEMPLE 2 2 -Amino-1,4-dihy dr o-i so quino1éine-3(2H)one. Dans une solution de 20 ml d'hydrate d'hydrazine dans 80 ml d'éthanol, on coule à température ambiante 10 g de 2-bromométhylphénylacétate d'éthyle dans 20 ml d'éthanol et on porte le mélange au reflux pendant 2 h 30mn. On distille le solvant sous vide, on dissout le résidu dans le chlorure de méthylène et on lave la solution à l'eau; on la sèche sur Na2S0^ et on l'évaporé à sec sous vide. Rendement : 5,3 g (84%); le produit fond à 115-117°c. Le chlorhydrate fond à 198-201°C. EXEMPLE 3 2-/ (l-carbéthoxyéthylidène)amino /-3,4-dihydro-isoquinoléine-l(2H)one. 15 A 7 g de 2-amino-3,4-dihydro-isoquinoléine-l(2H)one dans 10 ml d'éthanol," on ajoute 5,1 g de pyruvate d'éthyle dans 10 ml d'éthanol. Après repos de 6 h, on évapore la solution à sec et on reprend le résidu dans un mélange d'éther éthylique et d'hexane. On recueille la substance solide et on la recristallise dans un mélange d'éther isopropylique et d'hexane. 20 Rendement : 8,3 g (73%) d'un produit fondant à 98-99°C. EXEMPLES 4 à 12 On prépare les dérivés benzylidéniques de la 2-amino-3,4-dihydro-isoquinoléine-l (2H)one à l'aide des réactifs énumérés ci-après par des modes opératoires classiques pour la préparation des bases de Schiff, par 25 exemple celui décrit dans l'exemple 3. On donne ci-après le réactif de départ, le point de fusiqci du produit obtenu et le rendement. Réactif de départ F., °C Rendement, % 30 35 Benzaldéhyde 118-119 87 4-méthylbenzaldéhyde 144-146 73 4-chlorobenzaldéhyde 154-156 74 Salicylaldéhyde 204-205 85 3,4-dichlorobenzaldéhyde 172-174 80 2-chlorobenzaldéhyde 124-126 76 3-chlorobenzaldéhyde 151-153 82 4-méthoxybenzaldéhyde 134-136 90 3-méthylbenzaldéhyde 112-114 76 72 09347 6 2130362 EXEMPLE 13 à 15 Dans ces exemples, on prépare les dérivés benzylidéniques de la 2-amino-l,4-dihydro-isoquinoléine-3(2H)one à l'aide des réactifs suivants par des modes opératoires classiques pour la préparation des bases de Schiff, par exemple celui décrit dans l'exemple 3. Dans le tableau qui suit, on donne le réactif de départ, le point de fusion du produit et le rendement obtenu. Réactif de départ F., °C Rendement, % 10 4-chlorobenzaldéhyde 200-203 93% 4-méthylbenzaldéhyde 146-148 76% 3,4-dichlorobenzaldéhyde 213-215 94% EXEMPLE 16 15 2-(4-chlorobenzamido)-3,4-dihydro-isoquinoléine-l(2H)one. Dans une solution de 5 g de 2-amino-3,4-dihydro-isoquinoléine-l(2H)-one et 3,2 g de triéthylamine dans 100 ml d'éther éthylique, on coule à 10-15°C, 5,4 g de chlorure de 4-chlorobenzoyle dans 50 ml d'éther éthylique. On recueille le précipité, on le lave à l'eau avec soin et on le recristallise 20 dans le diméthylformamide. Rendement : 6,5 g soit 72% de produit fondant à 272-273°C. Dans un autre mode opératoire de préparation de ce composé, on supprime la triéthylamine et on utilise comme solvant la pyridine. EXEMPLES 17 à 24 25 Par un mode opératoire pratiquement identique à celui de l'exemple précédent, on prépare les amides à partir de la 2-amino-3,4-dihydro-isoquinoléine-l (2H)ône et des chlorures des acides carboxyliques énumérés ci-après. Dans chaque cas, on donne également le rendement obtenu et le point de fusion du produit de réaction. 30 17) acide acétique, 86%. 223-225°C 18) acide benzotque, 94%, 242-244°C 19) acide 3,4,5-triméthoxybenzoîque, 80%, 194-196°C 20) acide salicylique, 76%, 204-206°C 21) acide 4-méthylbenzoîque, 827», 267-269°C 35 22) acide 3,4-dichlorobenzoîque, 92%, 252-255°C 23) acide méthanesulfonique, 80%, 125-127°C 24) acide benzènesulfonique, 94%, 195-197°C. 72 09347 7 2130362 EXEMPLE 25 2-benzylamino-3,4-dihydro isoquinoléine-1(2H)one. A une solution bouillante de 10 g de 2-benzylidène amino-3,4-dihydro-isoquinoléine-l(2H)one dans 100 ml de méthanol, on ajoute peu à peu 5 4,0 g de borohydrure de sodium et on porte le mélange au reflux pendant 5 h. Après refroidissement, on ajoute de l'acide acétique en quantité suffisante pour acidifier le mélange de réaction et on concentre ce dernier à sec sous vide. Après addition d'un mélange chlorure de méthylène-acétone, on filtre la substance solide et on évapore le filtrat à sec sous vide. On 10 distille ensuite le résidu en recueillant la fraction qui bout à 135-145:IC/ 0,5 mm Hg. Rendement : 7,2 g, soit 72%. Le chlorhydrate fond à 183-186°G. EXEMPLE 26 2-bis(2-hydroxyéthyl)amino-3,4-dihydro-isoquiiioléine-l(2H)one. On chauffe dans un récipient fermé à 100°C pendant 6 h, une solution 15 de 35 g d'oxyde d'éthylène et 10 g de 2-amino-3,4-dihydro-isoquinoléine-l(2H)one d&ns 100 ml de méthanol. Après évaporation du solvant sous vide, on distille le résidu en recueillant la fraction qui passe à 180-220cC/0,6 mm Hg . On dissout le distillât dans l'éthanol et on dilue par une solution d'HCl dans l'éther éthylique. Le chlorhydrate qui précipite fond à 180-181°C. 20 Rendement : 66%. La base libre fond à 124-127°C. EXEMPLE 27 2-diméthylamino-3,4-dihydro-isoquinoléine-l(2H)one. On porte au reflux pendant 8 h un mélange de 5 g de 2-amino-3,4-dihydro-isoquinoléine-l(2H)one, 6,4 ml d'acide fornique à 90%, 5,1 g de 25 formaldéhyde à 40%. Après refroidissement et addition de 1 ml d'acide chlorhydrique, on évapore la solution à sec sous vide. On ajoute au résidu une solution aqueuse de carbonate de sodium et on extrait par le chlorure de méthylène. On chasse le solvant et on distille le résidu sous vide en recueillant la fraction qui passe à 130°C/0,5 mm Hg. Rendement : 4 g, 30 soit 70%. Le chlorhydrate fond à 179-181°C, le sulfate à 226-228°C. EXEMPLE 28 2-phénylcarbamido-3,4-dihydro-isoquinoléine-l(2H)one. On laisse reposer 1 h à température ambiante, un mélange de 7 g de 2-amino-3,4-dihydro-isoquinoléine-l(2H)one, 5,14 g d'isocyanate de 35 phényle et 40 ml d'éthanol. On recueille le précipité, on le lave à l'éthanol puis à l'éther éthylique et on le sèche. Rendement : 10 g, soit 90% de produit fondant à 229-231°C. 72 09347 8 2130362 EXEMPLE 29 On suit le même mode opératoire que dans l'exemple précédent mais on remplace l'isocyanate de phényle par 1'isothiocyanate de phényle; on obtient la 2-phényl-thiocarbamido-3,4-dihydro-isoquinoléine-l(2H)one avec 5 un rendement de 90%; le produit fond à 180-182°C. EXEMPLE 30 2-benzamldo-l,4-dlhydro-isoquinoléine-3(2H)one. Dans une solution de 5 g de 2-amino-l,4-dihydro-isoquinoléine-3(2H)-one dans 60 ml de dioxanne et 30 ml d'éther éthylique, on coule 4,4 g de 10 chlorure de benzoyle dans 20 ml d'éther éthylique et on agite le mélange pendant 2 h à température ambiante. On filtre, on lave la substance solide recueillie à l'eau avec soin, on la sèche et on la recristallise dans l'acétone. Rendement : 6 g, soit 68,5% de produit fondant à 205-207°C. EXEMPLES 31 & 37 15 On prépare les amides de la 2-amino-l,4-dihydro-isoquinoléine-3(2H)one à l'aide des acides énumérés ci-après par un mode opératoire pratiquement identique à celui décrit dans l'exemple précédent. Dans chaque cas, on a également donné le rendement et le point de fusion du produit obtenu. 31) acide acétique, 76%, 144-147°C 20 32) acide 4-chlorobenzoîque, 81%, 249-251°C 33) acide 3,4-dichlorobenzoîque, 96, 268-271°C 34) acide méthanesulfonique, 74%, 158-160°C 35) acide benzènesulfonique, 93%, 188-190°C 36) en utilisant plus de 2 équivalents du chlorure de l'acide benzènesulfonique, 25 on obtient la 2-bis(benzènesulfonyl)amino-l,4-dihydro-isoquinoléine-3(2H)one avec un rendement de 95%; F. 204°C 37) on a également préparé l'acétamide à l'aide d'anhydride acétique en présence de pyridine. Lorsqu'on utilise un excès d'anhydride acétique au bain-marie bouillant, on obtient le dérivé N,N-diacétylé fondant à 102-103°C. 30 EXEMPLE 38 2-benzylldène amino-1,4-dihydro-lsoqulnoléine-3(2H)one. Ce composé est préparé par le mode opératoire couramment utilisé pour la préparation des bases de Schiff. Rendement : 86%. F. 170-171°C. EXEMPLE 39 35 2-carbamido-l14-dihydro-isoquinoléine-3(2H)one. A une suspension de 1,62 g de 2-amino-1,4-dihydro-isoquinoléine-3(2H)one dans 25 ml d'eau}additionnés de 0,011 mole d'HCl, à la température 72 09347 9 2130362 de 45"C, on ajoute 1 g d'isocyanate de sodium. Au bout de 10 mn, on recueille le précipité et on le sèche. Rendement : 1,8 g, soit 88%, de produit fondant à 204-206°C. EXEMPLE 40 5 2-phénylcarbamido-l,4-dihydro-isoquinoléine-3(2H)one. A une suspension de 1,62 g de 2-amino-1,4-dihydro-isoquinoléine-3(2H)one dans 32 ml de benzène, on ajoute 1,2 g d'isocyanate de phényle. La température du mélange monte spontanément à 50-60°C. Après refroidissement, on recueille le précipité et on le lave à l'éther éthylique; on recristallise 10 dans l'éthanol. Rendement : 2,25 g, soit 80% de produit fondant à 220-223°C. EXEMPLE 41 2-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-3,4-dihydro-isoquinoléine-l(2H)one. On chauffe peu à peu à 155"C, un mélange de 180 g de 1-isochroma-none et 225 g de PCl^ et on maintient à cette température pendant 30 mn environ 15 en distillant 1'oxychlorure de phosphore. Le résidu huileux est distillé à' 145-150'*C/17 mm Hg; on obtient 188,5 g (75%) de chlorure de 2-(2-chloréthyl)~ benzoyle. On ajoute sous agitation 24 g de ce composé à une solution de 12,5 g de l-amino-4-méthylpipérazine et 22 g de triéthylamine dans 150 ml d'éther éthylique. On maintient le mélange à température ambiante pendant 20 30 mn environ. Après concentration de la solution à petit volume, on recueille sur filtre la substance solide qui a précipité, on la lave à l'eau puis avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On extrait le résidu par le dichlorométhane; après séchage sur Na^SO^ et évaporation du solvant, on obtient 24 g (73%) de 1-j_ 2-(2~chloréthyl)benzamido/-4-méthylpipérazine brute. 25 Le produit purifié par recristallisation dans l'éther éthylique fond à 139-141°C. A 18 g de cette pipérazine dans 500 ml d'acétonitrile, on ajoute à température ambiante 3,1 g d'hydrure de sodium et on agite le mélange pendant 3 h. On filtre la substance solide qui a précipité et on évapore la couche organique à sec. On dissout le résidu dans l'éther éthylique et on 30 précipite par addition d'HCl. On met en suspension le chlorhydrate récupéré dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on extrait par le dichlorométhane. Après séchage, 1'évaporation de la couche organique donne 9g du composé recherché fondant à 100-101°C. EXEMPLE 42 35 2-morpholino-3,4-dihydro-isoquinoléine-l(2H)one. On opère comme décrit dans l^exemple précédent en utilisant 4,4 g de chlorure de 2-(2-chloréthyl)benzoyle, 4,4g de triéthylamine et 2,2 g de 72 09347 2130362 4-aminomorpholine; on obtient 2,9 g de 4-j_ 2-(2-chloréthyl)benzamido/morpholine fondant à 132-135°C. On porte au reflux pendant 30 mn un mélange de 1 g de cette morpholine et 2,1 g d'hydroxyde de potassium dans 25 ml d'acétone; on filtre le précipité et on évapore la couche organique à sec. On extrait le 5 résidu par le dichlorométhane et on lave la solution à l'eau. L'évaporation de la couche organique donne 0,4 g du composé recherché fondant à 132-133°C. EXEMPLE 43 2-phénylamino-3,4-dihydro-isoquinoléine-l(2H)one. On opère comme décrit dans l'exemple 41; on obtient 9,5 g de 10 N-phényl-N'-V 2-(2-chloréthyl)benzoyl_/hydrazine fondant à 172-174°C; ce composé donne par cyclisation le composé recherché; la cyclisation est réalisée à l'aide d'hydrure de sodium selon le mode opératoire décrit ci-dessus. Rendement : 5,5 g de produit fondant à 160-163°C. EXEMPLE 44 15 2-pipéridino-3 4-dihydro-isoquinolélne-l(2H)one. On porte au reflux pendant 16 h un mélange de 3,4 g de 2-amino-3,4-dihydro-isoquinoléine-1(2H)one, 4,6 g de 1,5-dibromopentane et 1,27 g de ^2^2 dans 80 ml d'éthanol aqueux à 50%. On évapore le mélange de réaction à sec, on lave le résidu à l'eau puis on l'extrait au dichlorométhane. La 20 solution obtenue est chromatographiée sur une colonne de gel de silice en éluant au chloroforme. Rendement : 2,5g de produit fondant à 90-92t.Ie chlorhydrate fond à 198-201 °C. EXEMPLE 45 l Chlorhydrate de la 2-pyrrolidino-3,4-dihydro-isoquinoléine-l(2H)one. Ce composé est préparé par le mode opératoire de 1'exemple 44 mais 25 en remplaçant le 1,5-dibromopentane par le 1,4-dibromobutane. Le chlorhydrate est obtenu par addition d'une solution d'HCl dans l'éther. Il fond à 209-211°C. EXEMPLE 46 2-diméthylamino-l,4-dihydro-isoquinoléine-3(2H)one. On ajoute une solution de 81 g de N,N-diméthylhydrazine dans 10 ml 30 d'éthanol sec à 100 g de 3-isochromanone dans 500 ml d'éthanol sec à température ambiante. Après ébullition pendant 14 h, on évapore la solution à sec et on recristallise le résidu dans un mélange d'éthanol et d'éther éthylique; rendement : 80 g de N-(2-hydroxyméthylphényl)-acétyl-N',N'-diméthylhydrazine fondant à 99-100°C. 35 On ajoute sous agitation, à température ambiante, une solution de 33 ml de chlorure de thionyle dans 33 ml de dichlorométhane à une solution de 21,5 g de l'hydrazine décrite ci-dessus dans 250 ml de dichlorométhane. Au 72 09347 ii 2130362 bout de 30 mil, on évapore le solvant sous vide et on extrait le résidu par le dichlorométhane. On lave la couche organique par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis à l'eau. L'évaporation de la solution organique donne 19,5 g de N(2-chlorométhylphényl)acétyl-N',N'-diméthyl-5 hydrazine fondant à 104-106°C. On cyclise 3 g de ce composé à l'aide de 0,65 g d'hydrure de sodium dans 75 ml de diméthoxyéthane, dans les conditions opératoires observées dans la dernière partie de l'exemple 41. Le résidu obtenu par évaporation du solvant est distillé à 124°C/0,4 mm Hg; on obtient 2 g de 2-diméthylamino-l,4-dihydro-isoquinoléine-3(2H)one. Le 10 chlorhydrate obtenu par addition d'HCl à une solution de la base dans l'éther éthylique fond à 176-178°C. Pour l'opération de cyclisation, on peut remplacer 1'hydrure de sodium dans le diméthoxyéthane par de 1'hydro-xyde de potassium en fine division dans l'acétone. EXEMPLE 47 15 2-(N-méthy1-N-sulfonyl)-amino-1,4-dihydro-lsoquinoléine-3(2H)one.' •On dissout 3 g de 2-sulfonamido-l,4-dihydro-isoquinoléine-3(2H)one dans 7,5 ml de NaOH à 10% et 30 ml d'eau à 70°C; après refroidissement à température ambiante, on ajoute à la solution 1 ml de sulfate de diméthyle. On maintient le mélange sous agitation pendant encore 1 h et on ajoute à 20 nouveau 1 ml de sulfate de diméthyle. On poursuit l'agitation pendant 1 h et on ajoute encore 1 ml de sulfate de diméthyle. On laisse alors reposer pendant une nuit; on recueille le précipité sur filtre et on le recristallise dans le méthanol. Rendement 95% de produit fondant à 93-95°C. EXEMPLE 48 25 2-(N-aé thyl)N-sulfonyl)amino-3,4-dlhydro-isoquinoléine-l(2H)one. Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exemple précédent. Rendement : 86% de produit fondant à 136-138°C. EXEMPLE 49 2-méthylamlno-3,4-dihydro-isoquinoléine-l(2H)one. 30 On ajoute 2 g du composé obtenu dans l'exemple précédent à 8 ml d'acide sulfurique concentré. Au bout de 6 h, on ajoute 80 ml d'éther éthylique anhydre, on recueille le précipité qui se forme et on le traite par une solution aqueuse de carbonate de sodium. On extrait par une solution de dichlorométhane. L'évaporation du solvant sous vide donne un résidu pesant 35 0,8 g et fondant à 80-81°C. EXEMPLE 50 2-méthylamino-l,4-dihydro-isoquinoléine-3(2H)one. Ce composé est préparé par le mode opératoire de 1'exemple précédent en utilisant comme réactif de départ le composé de l'exemple 47. 72 09347 2130362 10 15 20 25 Rendement : 75% de produit fondant à 70-71°C. Les modes opératoires décrits dans les exemples qui précèdent permettent de préparer de nombreux autres composés. On a donné ci-après une liste de composés représentatifs : x N-NRR, 0, H2 H2 0 0 H„ 0 0 h2 0 0 h„ r h h h h h h h h h 2-carboxyphény1e 2-aminobenzoy1e 2-aminobenzoyle S02CF3 cyclohexyle cyclopentyle cyclopropyle nicotinoyle -(ch2)4-n% 'C2H5 C2H5 30 35 0 Ho h h -(ch2)3-N' 'ch, ch, -(ch2)2-cooh -ch2-cooc2h5 nh ii -c-nh„ nh n -c-nh, 72 09347 13 2130362 REVENDICATIONS 1 - Composés répondant à la formule générale 10 dans laquelle X et Y, différents, représentent Hg ou un atome d'oxygène; R et Rj représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un reste alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, aminoalkyle inférieur, mono- ou di(alkyl inférieur)amino(alkyl inférieur)carboxy-alkyle inférieur, carbalkoxy(alkyl inférieur) cycloalkyle, aryle, aralkyle, 15 acyle dérivant d'un acide carboxylique aliphatique, aromatique ou hétéro- cyclique, carbamyle, thiocarbamyle,- arylcarbamyle, arylthiocarbamyle, guanyle, arylsulfonyle, alkylsulfonyle, halogénoalkylsulfonyle, ou bien R et R^ pris ensemble et avec l'atome d'azote voisin représentent un groupe aralkylidène amino, alkylidène amino, carboxyalkylidène amino, carbalkoxyalkylidène amino, 20 cycloalkylidène amino, ou forment un cycle hétérogène de 5 à 7 atomes; et sels de ces composés et d'acides acceptables pour 1'usage pharmaceutique 2 - Procédé de préparation des composés de formule 30 dans laquelle X et Y, différents, représentent ou un atome d'oxygène; R et R^ représentent, chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, aminoalkyle inférieur, mono- ou di(alkyl inférieur)amino(alkyl inférieur)carboxyalkyle inférieur, carbalkoxy(alkyl Inférieur, cycloalkyle, aryle, aralkyle, acyle dérivant d'un 35 acide carboxylique aliphatique, aromatique ou hétérocyclique, carbamyle, thiocarbamyle, arylcarbamyle, arylthiocarbamyle, guanyle, arylsulfonyle, alkylsulfonyle, halogénoalkylsulfonyle, ou bien R et R^, pris ensemble et avec 72 09347 14 2130362 l'atome d'azote voisin, représentent un radical aralkylidène amino, alkylidène amino, carboxyalkylidène amino, carbalkoxyalkylidène amino, cycloalkylidène amino, ou forment un cycle hétérogène de 5 à 7 atomes; et des sels de ces composés et d'acides acceptables pour l'usage pharmaceutique; le procédé 5 se caractérisant en ce que l'on met en contact un composé choisi dans le groupe formé par les 2-(2-halogénoéthyl)benzoates d'alkyle inférieur et les 2-(halogénométhyl)phénylacétates d'alkyle inférieur avec un grand excès d'hydrazine dans un.alcanol inférieur pendant une durée de 1 à 20 h, en terminant si on le désire par l'introduction dans la 2-amino-isoquinoléine 10 obtenue, de formule des radicaux R et R^ selon des modes opératoires classiques. 3 - Procédé de préparation des composés répondant à la formule 20 25 30 35 N-NRR, dans laquelle R et R^ ont la signification indiquée dans la revendication 1 avec la condition supplémentaire qu'au moins un de ces deux symboles représente un substituant autre que l'hydrogène, le procédé se caractérisant en ce que l'on chauffe une solution d'un hydrazide de formule (CH.) -C0-NH-N' l m R. (CH^)n-halogène dans laquelle R et R^ ont la signification indiquée ci-dessus et m et n possèdent les significations interdépendantes suivantes : m * n a 1, ou bien m 3 0 et n » 2, dans un solvant organique inerte, en présence d'une base forte servant d'accepteur d'acide. 72 09347 2130362 4 - A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment comme agents antiinflammatoires, les composés selon la revendication 1. 5 - Compositions thérapeutiques contenant comme constituant actif un au moins des composés selon la revendication 1. 5 6 - Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 5.