Brevet FR2133751A1 — publié le 19721201

L'invention concerne de nouvelles benzodia-zépines, leur préparation et des médicaments. Ces "benzodia-zépines répondent à la formule générale I 0 /J (ÇH2>n-P(H)2 j 10 (I) dans laquelle R. désigne un reste alkyle contenant de 1 à 3 atome de carboney 15 S-} et qui peuvent être identiques ou différents, désignent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, le groupe trifluorométhyle ou nitro ou ux? groupe alcoxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone Rj désigne l'hydrogène ou tin groupe alkyle contena 20 de 1 à 3 atomes de carbone et E désigne un nombre de 1 à 3» Pour préparer ces composés, conformément à l'invention, on a recours â l'un ou l'autre des procédés a e t suivants» 25 ' a) On fait réagir, en présence d'agents de métallisation, des dérivés de la 1 ,5-benzodiazépine répondait à la formule générale II H 72 13212 2133751 dans laquelle , R2 et R^ ont 3es significations données ci-dessus, avec des composés dialkyl-phosphiriyl-alkyliques de formule générale III 0 /j\ X-(CH2) -P(R)2 (III) dans laquelle E et n ont les significations données ci-dessus et S désigne un atome d'halogène ou un reste d'acide alcane- ou aryl-sulfonique, "b) On fait réagir un dérivé de la 2-amino- . 10 diphénylamine répondant à la formule générale IV 0^ (ÇH2)n-P(R)2 15 (IV) dans laquelle R,R/p R2 et £ ont les significations données ci-dessus, avec un di-halogénure d'acide malonique ou 20 d'acide, alkyl-malonique, le cas échéant en utilisant des accepteurs d'acides. Comme benzodiazépines répondant à la formule générale II, qui peuvent servir de corps de départ pour le procédé a) de l'invention, et qui peuvent être préparées selon 25 des procédés connus (voir les premiers fascicules publiés des demandes de brevets de la République Fédérale d'Allemagne n° 1 668 634- et 1 670 190), on mentionnera par exemple : la 5-phényl-1,2,4,5-tétrahydro-3H-1,5-bênzo-diazépine-2,4--dione, la- 5-(^r—&éthoxyphényl)-1 ,2,4,5-tétrahydro 30 3H-1,5-benzodiazépine-2,4-dione, la 6-chloro-5-phényl-1,2,4-,5-tétrahydro-3H-1,5-benzodiazépine-2,4-dione, la 7-fluoro-5-phényl-1,2,4,5-tétrahydro-3H-1 y^-benzodiazépine^,2)—dione, la 7-chloro-5-phényl-1,2,4,5-tétrahydro-3H-1,5-benzodiazépine-2,4—dione, la 7-chloro-5^2'-fluorophényl)-1,2,4,5-tétrahydro-35 3H-1,5-benzodiazépine-2,4-dione, la ?-chloro-5-(2'-chloiqphényl) 1,2,4,5-tétrahydro-3H-1,5-benzodiazépine-2,4-dione, la 7-bromo- 72 13212 3 2133751 5-phényl-1, 2, 4, 5-tétrahydro-3H-l, 5-benzodiazépine-2,4-dione, la 5-phényl-7-trIfrûorométhyl-l,2,4,5-tétrahydro-3H-l,5-benzo-diazépine-2, 4-dione, la 7-nitr0-5-phényl-l,2, 4,5-tétrahydro~3H-l,5-benzodiazépine-2,4-dione, la 7-méthoxy-5-phényl-l,2,4,5-5 tétrahydro-3H-l, 5-benzodiazépine-2, 4-dione, la 7-méthoxy-5-phényl-1,2,4,5-tétrahydro-3H-l,5-benzodia zépine-2, 4-dione, la 8-'icthoxy--5-phényl-l,2,4,5-tétraliydro-3H-l,5-benzodiazépine-2,4-dione, la 7-chloro-3-méthyl-5-phényl-l,2,4,5-tétrahydro-3H-1,5-benzodiazépine-2, 4-dione et la 7-eiiloro-5- (2 '-chloro-10 phényl )-3-méthyl-l, 2,:4,5-tétrahydro-3H-l,5-benzodiazépine-2,4-dione. Les composés dialkyl-phosphinyl-alkyliques répondant à la formule générale III, par exemple l'oxyde de chlorométhyl-diméthyl-phosphine , l'oxyde de bromométhyl-diméthyl-phosphine, 15 l'oxyde de 2-chloroéthyl-diméthyl-phosphine, l'oxyde de 3-chlorcpropyl-diméthyl-phosphine, 1'oxyde d'iodométhyl-dimé-thyl-phosphine, l'ester diméthyl-phosphinyl-méthylique de l'acide méthane-suifonique et l'ester diméthyl-phosphinyl-méthylique de 1'acide:p-toluène-sulfonique, s'obtiennent en 20 général aussi selon des procédés connus ; il en va de même pour les composés correspondant à ceux qui viennent d'être cités dans lesquels le mot "diméthyle" est remplacé par "dipropyle", "diéthyle" ou"di-isopropyle". - En général, on effectue la réaction a) selon l'in-25 vention en transformant-d'abord-une benzodiazépine (II) à l'aide d'un agent de métallisation en le composé métallisé correspondant et en faisant réagir celui-ci, de préférence dans le même récipient réactionnel , avec le composé dialkyl-phosphinyl-alkylique (III). Il est quelquefois avantageux d'inverser 30 cet ordre et d'ajouter lentement et en petites portions, à un mélange de la benzodiazépine avec le composé dialkyl-phosphinyl-alkylique, le composé de métal alcalin. Enfin, on peut aussi faire réagir les benzodiazépines préparées par cycli-sation alcaline (selon le procédé décrit dans le premier fas-35 cicule de la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne No 1 570 190) de H-(2-aminophényl)-N-phényl-r.ialonamates d'alkyles et répondant à la formule générale II, sans les isoler au préalable, avec un dérivé dialkyl-phos'phinyl-alkylique (III). 72 13212 4 2133751 Les agents de métallisation utilisés dans cette réaction sont les agents habituels, de préférence des hydrures de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux, par exemple l'hydrure de sodium,, l'hydrure de calcium, des amidures de 5 métaux alcalins, tels que l'amidure de lithium ou l'amidure de sodium, ainsi que des alcoolates de métaux alcalins, tels que le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium ou le tert-butylate de potassium. Comme solvants on envisage de préférence des solvants 10 inertes, par exemple des hydrocarbures aromatiques^ tels que le benzène, le toluène et le xylène, des éthers, tels que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, des amides tertiaires, tels que le diméthyl-formamide et le diméthyl-acétamide, de plus 11acétonitriie et, lorsqu'on utilise des alcoolates de métaux 15 alcalins, aussi les alcools correspondants. La réaction selon l'invention est effectuée, selon la réactivité du composé phosphoré, à des températures comprises entre 0 et 200°C, de préférence entre 20 et l60°C. La durée de la réaction peut varier dans un intervalle étendu 20 en fonction de la température choisie et de la réactivité des corps participant à la réaction. Les corps de départ utilisés pour le procédé b) de l'invention et répondant à la formule générale IV peuvent être préparés, par exemple, par alkylation à l'atome d'azote de 25 1-phényl-benzimidazoles, portant des substituants correspondants, avec des composés dialkyl-phosphinyl-alkyliques (III), puis ouverture du cycle à l'aide d'un agent alcalin. On effectue la réaction b) selon l'invention de préférence dans un solvant inerte approprié, tel que le benzène, 30 le toluène, le xylène, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou le diméthylformamide, à des températures comprises entre 20°C et la température d'ébullition du solvant mis en jeu. En général, il est particulièrement avantageux d'ajouter un accepteur d'acides, par exemple une base organique tertiaire, 35 telle que la triéthylamine ou la pyridine. Comme produits finals, tels qu'on les obtient selon le procédé de l'invention, on citera par exemple les composés suivants : la 1-(diméthyl-phosphinylméthyl)-5-phényl-l,2,4,5-tétrahydro-40 3H-l,5-benzodiazépine-2,4-dione, 72 13212 5 2133751 la 1-(diméthyl-phosphinylméthyl)-5-(4-méthoxyphényl)-1,2,4, 5-tét] hydro-3H-l,5-benzodiazépine-2,4-dione, la 6-chloro-l-(diméthylphosphinylméthyl)-5-phényl-l,2,4,5-tétrahydro-3H-l,5-benzodiazépine-2,4-dione, 5 la 1-(diméthylphosphinylméthyl)-7-fluoro-5-phényl-l,2,4,5-tétrahydro-3H-l,5-benzodiazépine-2,4-dione, la 7-chloro-l-(diméthylphosphinyl-méthyl)-5- phényl-1,2,4,5- tétrahydro-3H-l,5-benzodiazépine-2,4-dione, la 7-chloro-l-(diméthyl-phosphinyl-propyl)-5-phényl-l,2,4,5-10 tétrahydro-3H-l,5-benzodiazépine-2,4-dione, la 7-chloro-l-(diéthylphosphinylméthyl)-5-phényl-l,2,4,5- tétrahydro-3H-l, 5-benzodiazépine-2,4-dione, la 7-chloro-l-(di-n-propylphosphinylméthyl)-5-(2'-fluorophényl)-1*2,4,5-tétrahydro-3H-l,5-benzodiazépine-2,4-dione, 15 la 7-chloro-l-(diméthyl-phosphinylméthyl)-5-(2r-chlorophényI)-1/2,4,5-tétrahydro-3H-l,5-benzodiazépine-2,4-dione, la 7-bromo-l-(diméthyl-phosphinyl-niéthyl )-5-phényl-l, 2,4,5- tétrahydro-3H-l,5-benzodiazépine-2,4-dione, la 1-(diméthyl-phosphinylméthyl)-5-phanyl-7-trifluorométhyl-20 1,2,4,5-tétrahydro-3H-1,5-benzodiezépine-2,4-dione, la 1-(diméthyl-phosphinylméthyl)-7-nitro-5-phényl-l,2,4,5- tétrahydro-3H-l,5-benzodiazépine-2,4-dione, la 1-(diméthyl-phosphinylméthyl)-7-méthoxy-5-phényl-l,2,4,5-tétrahydro-3H-l,5-benzodiazépine-2,4-dione, 25 la 1-(diméthyl-phosphinylméthyl)-8-méthoxy-5-phényl-l,2,4,5-tétrahydro-3H-l,5-benzodiazépine-2,4-dione, la 7-chloro-l-(diméthyl-phosphinylrnéthyl)-3-méthyl-5-phényl- 1;2,i',5-tétrahydro-3H-l,5-benzodi£zépinG-2, 4-dione, la "7-chloro-5-(21-ehlorophényl)-l-(diméthyl-phosphinylméthyl ;)0 3-h Sthyl-1,2, 4,5-1 étrahydro-3H-i , 5-benz.odiasépine-2,4-dione. Les nouveaux composés de formule générale I ont des propriétés pharmaeologiques Intéressantes ; en particulier Ils ex-r.r-îent une action dépressive sur le système nerv^n-central, une action Tranquillisante- une action relaxante, une 3? actirn :Ie prolongation -le la -narcose et une action antispasmodique, :out en "n'ayant Qu'use très faible- -toxicité. En comparai des bsnzc-diszépinss ayant une structure analogue mais ne c rnsenar.t 'pas le groupe dislkyi-phosphinyl-alkyle, les composés de l'invention ont- en outre I! avantage-d'être mieux 72 13212 2133751 solubles dans l'eau., ce qui les rend aussi très appropriés pour l'application par la voie parentérale. Les composés de 1'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement de psychopathies, par 5 exemple de dépressions, de psychonévroses, de . mélancolies, d'états d'angoisse et de tension d'origine névrotique et psychotique. On peut appliquer les composés de l'invention sous la forme de comprimés, de dragées, de capsules^ de supposi-10 toires ou, à l'état liquide, sous la forme de solutions, suspensions ou émulsions. Les formulations galeniques, dont la préparation est effectuée selon les méthodes usuelles, peuvent contenir, à côté de la substance active, les substances auxiliaires et excipients habituels et/ou d'autres substances 15 ayant une valeur thérapeutique, mais qui ne réagissent pas avec les substances actives de la présente invention. On peut aussi les stériliser et/ou leur adjoindre des stabilisants. Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1 : 20 1-(Biméthylphosphinyl-méthyl)-5-phényl-l,2,4,5- tétrahydro-3H-l,5-benzodiazépine-2,4-dione On dissout 12,6 g (0,05 mole) de 5-phényl-l,2,4,5-tétrahydro-3H-l,5-benzodiazépine-2,4-dione dans 350 ml de diméthylformamide et on ajoute, à 10 - 20°C, par portions, 25 tout en agitant, 2,5 g d'hydrure de sodium (à 50 % environ, dans de l'huile de paraffine), après quoi le composé sodique précipite sous la forme d'un magma cristallin épais. On ajoute ensuite 6,5 g d'oxyde de chlorométhyl-diméthyl-phosphine et 0,2 g d'iodure de sodium et on chauffe le mélange réactionnel 30 pendant 3 heures à 120 - 130°C. Après refroidissement, on filtre le contenu du ballon et on concentre le filtrat sous pression réduite. On peut purifier la 1-(diméthyl-phosphinylméthyl ) -5-phényl-l, 2,4,5-tétrahydro-3H-i-l, 5-hei1zodiazépine-2,4-dione brute qui reste par recristallisation dans un mélange 35 de chloroforme et d'éther de pétrole (point d'ébullition 50 ^ 95°C) ou de toluène et de méthanol en.utilisant du charbon; on obtient 13*0 g (76 % de la quantité théorique) de cristaux incolores fondant à 253 - 255°C. 72 13212 ï 2133751 jasants 2 : 7-Chloro-l-(diméthylphosphinylméthyl)-5-phényl-1*2,4,5-tétrahydro-3H-l, 5-benzodiazépine-2,4-dione. a) On ajoute par portions, tout en agitant et en re-5 froidissant par de la glace, 5 g d'hydrure de sodium (à 50 $ environ dans de l'huile de paraffine) à une suspension de 28,7 g (0,1 mole) de 7-Ghloro-5-phényl-l,2,4,5-tétrahydro-3H-l,5-,oenzodiazépine-2,i!-dione dans 300 rnl de diméthylformamide et on continue d'agiter le tout pendant 30 minutes. Après 10 addition de 13/0 g d'oxyde de chlorométhyl-diméthyl-phosphine et de 0,2 g d'iodure de sodium, on chauffe le mélange réactionnel pendant 2 heures à 125°C, on filtre et on chasse ensuite le solvant sous pression réduite. On soumet le résidu à plusieurs extractions avec du chloroforme ; on clarifie les 15 solutions chloroformiques combinées avec du charbon, on les concentre et, aaprès addition d'éther de pétrole, on laisse le produit cristalliser. La 7-chloro-l-(diméthyl-phosphinylméthyl) 5-phényl-l,2,4,5-tétrahydro-3H-l,5-benzodiazépine-2,4-dione (point de fusion 255-257°C) ainsi obtenue peut être purifiée 20 par une nouvelle recristallisation dans un mélange de toluène et de méthanol ou de chloroforme et d'éther de pétrole. Rendement • 26,9 S (71 $) de cristaux incolores, point de fusion 257 - 25o°C. b) On transforme comme décrit sous a) 14,4 g (0,05 mole) 25 de 7-chloro-5-phényl-l,2,4,5-tétrahydro-3H-l,5-benzodiazépine- 2,4-dione dans 200 ml de diméthylformamide avec 2,5 g d'hydrure de sodium (à 50 % dans de l'huile) en le sel sodique et on ajoute à ce dernier 9/5 g d'ester diméthyl-phosphinyl-méthylique de l'acide méthane-sulfonique. Après un chauffage 30 pendant 3 heures à environ 100°C, on chasse le solvant sous pres'sion réduite et on traite le résidu comme décrit sous a). Rendement 12,4 g (66 $) de 7-chloro-l-(diméthylphosphinylméthyl )-5-phényl-l,2,4,5-tétrahydro-l,5-benzodiazépine-2,4-dione, point de fusion 257 - 258°C. 35 c) On introduit par portions, tout en agitant, à la tempé rature ambiante, 13,3 g de N-(2-amino-5-chlorophényl)-N-phényl-malonamate d'éthyle dans une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de 160 ml d'éthanol absolu et de 1,2 g de sodium. Après avoir agité pendant 3 heures, à 20 - 25°C, on ,:l0 ajoute au mélange réactionnel 5,6 g d'oxyde de chlorométhyl- 72 13212 O O 2133751 diméthyl-phosphine et on chauffe pendant 6 heures à reflux. On verse ensuite le contenu du ballon dans une grande quantité d'eau et, après clarification avec du noir animal, on extrait la solution aqueuse plusieurs fois avec du chlorure de méthylène. 5 La 7-chloro-l-(diméthylphosphinylméthyl)-5-phényl-l,2,4,5-tétra-hydro-3H-benzodiazépine-2,4-dione restant après évaporation du chlorure de méthylène est ensuite purifiée comme décrit sous a). Point de fusion 257 - 258°C. EXEMPLE 3 : 10 7-Chloro-l-(diméthylphosphinyl-méthyl)-5-phényl- 1 * 2,4,5-tétrahydro-3H-l,5-benzodiazépine-2,4-dione a) On fait bouillir à reflux pendant 5 heures, tout en agitant, 23 g de 6-chloro-l-phényl-benzimidazole dans 100 ml de xylène avec 15 g d'oxyde de chlorométhyl-diméthyl-phosphine. 15 On évapore une partie du solvant sous pression réduite et on isole le précipité cristallin par essorage. Le chlorure de 6-chloro-3-(diméthylphosphinylméthyl)-l-phényl-benzimidazolium (28 g, point de fusion 283 - 284°C) ainsi obtenu est ensuite soumis à l'ébullition à reflux pendant 2 heures sous azote 20 avec 16 g d'hydroxyde de potassium dans 125 ml d'éthanol. Après avoir chassé le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu dans du chlorure de méthylène, on lave avec de l'eau et on évapore de nouveau la phase organique sous pression réduite. On obtient de cette manière 21 g de 5-chloro-2-(diméthylphos-25 phinylméthyl-amino)-diphénylamine sous la forme de cristaux brunâtres, qui fondent à 166 - l68°C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle. b) On dissout 15/5 g (0,05 mole) du dérivé de diphényla-mine préparé selon a) dans 500 ml de tétrahydrofuranne absolu 30 et on ajoute goutte à goutte, tout en refroidissant, 7 g de dichlorure d'acide malonique dans 25 ml de tétrahydrofuranne absolu. On continue d'agiter pendant 30 minutes à la température ambiante, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on reprend le résidu par du chlorure de méthylène 35 et on lave avec une solution de bicarbonate de sodium et un peu d'eau. Le résidu obtenu après évaporation du solvant organique donne, lorsqu'on le fait cristalliser dans du toluène, 10,5 g (56 $ de la quantité théorique)1 de 7-chloro-l-(diméthyl- 72 13212 c 2133751 phosphinylméthyl )-5-phényl-l,2S 5-tétrahydro-3H-l,5-benzodiazépine-2,4-dione sous la forme de cristaux incolores fondant à 257 - 258°C, qui ne donnent pas une dépression du point de fusion avec le composé préparé selon l'exemple 2. 72 13212 10 2133751 REVENDICATIONS générale I 1.- Benzodiazépines répondant à la formule R. 0 t |H2VP®2 n R- (I) sN 4 0 R. 10 dans laquelle R désigne un reste alkyle contenant de 1 à 3 atomes de cartone, IL| et Rg qui peuvent être identiques ou différents, désignent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, le grou-15 pe trifluorométhyle ou nitro ou un groupe alcoxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone, Rj désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone et n désigne un nombre de 1 à 3. 20 2.- Procédé de préparation de 1,5-benzo-dia- zépines selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir, en présence d'agents de métallisation, des dérivés de la 1,5-benzodiazépine répondant à la formule générale II 25 30 (II) 72 13212 2133751 dans laquelle E^, Eg et E^ ont les significations données â la revendication 1, avec des composés di-alkyl-phosphiriyl-al-kyliques de formule générale III 0 /h X-(CH2)n-P(R)2 (III) dans laquelle E et n ont les significations données à la revendication 1 et X désigne un atome d'halogène ou un reste d'acide alcane-sulfonique ou aryl-sulfonique. 10 5»- Procédé de préparation de 1,5-benzo-diazépines selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé de la 2-amino-diphénylamine répondant à la formule générale IV 15 0 t (CH2)d-P(E)2 m (iv) 20 dans laquelle E,E^, E2 et n ont les significations données à la revendication 1, avec un di-halogénure d'acide malonique ou d'acide alkyi-malonique, le cas échéant en utilisant des accepteurs d'acides. 4.- Médicaments ayant des propriétés psychosédatives 25 et tranquillisantes, médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent un composé selon la revendication 1, éventuellement en mélange avec des excipients et/ou stabilisants usuels en pharmacie. 5.- Procédé de préparation de médicaments selon la 30 revendication 4-, procédé caractérisé en ce qu'on met un compos colon 1-. revendication 1, en. mélange •■.vec des excipients et/ou stabilisants usuels en pharmacie, sous une forme appropr pour l'application thérapeutique.