Brevet FR2132190A1 — publié le 19721117

Cette invention concerne des nouveaux hydrazines, hydrazides et hydrazones d'acides et d'esters isoxazolo/3,4-b7pyridine-5-carboxyliques, et leurs sels. Les nouveaux "hydrazines, hydrazides et hydrazones ont les formules développées suivantes : X hh-h 10 hh-ff=c-y (I) coor, et (ix) 15 Dans les formules I et II, chacun de R et R^ représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, ou phényl-alkyle inférieur, R£ représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, alcanoyle inférieur ou phényle, R^ représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur 20 ou alcanoyle inférieur, X représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, hydroxy-alkyle inférieur, phényle, phényle substitué, phényl-alkyle inférieur ou phényl substitué-(alkyl inférieur), Y représente un groupement alkyle inférieur, phényle, hydroxy-alkyle inférieur, phényle substitué, phényl- 2 5 alkyle inférieur ou phényl substitué-(alkyl inférieur) et ensemble X et Y sont un groupement cycloalkyle. Les groupements alkyle inférieur représentés par les symboles sont des groupements hydrocarbonés à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à huit atomes de carbone, ainsi les 30 groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, amyle-, etc. £Ss groupements alkyle inférieur similaires font partie des substituants phényl-alkyle inférieur. Les groupements phényle substitué et phényl-alkyle inférieur comprennent les noyaux 3 5 phényle portant un ou deux substituants, par exemple R., R^-phényle Q O où chacun de R^ et R^ est un atome d'halogène, en particulier de chlore ou de brome, un groupement alkyle inférieur ou alcoxy inférieur. On y inclut ainsi les groupements phényle, chloro-phényle par exemple o-, m- ou p-chlorophényle, bromophényle, 40 o-, m- ou p-tolyle, .2, 5-dichlorophényle, 3 , 5-diméthylphényle, COPV 72 11056 2 2132190 3,4-diméthoxyphényle> benzyle, phènéthyle, o-, m- ou p-chloro-benzyle, 3,5-dichlorobenzyle, p-méthoxyphényle, etc. Les groupements alcanoyle inférieur comprennent les groupements acyle des acides gras inférieurs ayant jusqu'à huit 5 atomes de carbone, par exemple, les groupements acétyle, propio-nyle, butyryle, isobutyryle, etc. Les groupements cycloalkyle sont des groupements cycloali-phatiques ayant trois à sept atomes de carbone, par exemple les groupements cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle 10 et cycloheptyle. Les composés de formule I préférés sont ceux dans lesquels R et/ou R^ est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, en particulier éthyle, et chacun de et R^ est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur. Les composés de formule II préférés sont ceux dans lesquels R et R^ sont identiques aïKmêmesgroupemente de la formule I et chacun de x et Y est un groupement alkyle inférieur, en particulier méthyle. Les composés nettement préférés sont les composés de formule I où l'un de R2 et R^ est un atome d'hydrogène et les composés de 20 formule il où l'un de X et Y est un atome d'hydrogène, en particulier lorsque le substituant est autre qu'un groupement alkyle inférieur. Les nouveaux composés sont formés selon la suite de réactions suivante. Dans les formules développées les symboles ont les 2 5 mêmes définitions que celles données antérieurement. On fait réagir un 5-aminoisoxazole de formule (III) /obtenu par réaction du 3-iminobutyronitrile avec 1'hydroxylamine 35 selon le mode opératoire décrit dans Ann. Chem. 624, 22 (1959)7, avec un ester d'acide alcoxyméthylène malonique de formule (IV) ^^COORj^ Alkyle-O-CHrC^*^ 40 COO-alkyle 72 11056 3 2132190 en chauffant à une température d'environ 120°C. On cyclise le composé résultant de formule (V) R- N -NH—CH=C' .coor, COO-alkyle 10 dans un solvant organique inerte comme le diphényl éther, à une température d'environ 230° à environ 260°C tout en séparant par distillation l'alcool formé, et on obtient un composé de formule (vi) 15 OH -coor, 20 Ensuite on fait une alkylation en traitant par un halogénure d'alkyle dans un solvant organique inerte comme le diméthyl-25 formamide en présence d'un carbonate de métal alcalin pour obtenir un composé de formule (VII) O-alkyle inférieur 30 COOR, N N 35 Sinon, au lieu d'alkyler le composé 4-hydroxylé de formule VI, on peut porter au reflux ce composé 4-hydroxylé pendant plusieurs heures avec un halogénure de phosphore comme l'oxychlorure de 72 11056 4 2132190 phosphore pour obtenir un intermédiaire de formule (VIII) z R /V— » COOR^ N \0X N 10 dans laquelle Z est un atome de chlore ou de brome. Sinon, au lieu de cyclisation de l'ester éthylique de l'acide malonique de formule V dans un solvant organique inerte à une température d'environ 230° à 260°C ce produit subit également 15 une cyclisation au moyen d'oxychlorure de phosphore en donnant l'intermédiaire de formule VIII. On prépare ensuite les produits de formule I à partir des composés soit de formule VII soit de formule VIII par réaction avec une quantité équivalente de l'hydrazine appropriée de 20 formule (IX) hh-n; 25 On effectue cette réaction en traitant les réactifs dans un solvant organique inerte, de préférence sec, soit à la température ambiante soit à une température élevée. Dans certains cas il peut être avantageux d'utiliser un autoclave. On peut obtenir l'acide libre, c'est-à-dire le composé où 30 est un atome d'hydrogène, à partir de l'ester obtenu comme il est décrit précédemment par hydrolyse, par exemple par traitement par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. On obtient l'hydrazone de formule il à partir de l'hydrazine de formule I (où et sont tous deux des atomes d'hydrogène) 35 par réaction avec un composé carbonylé, par exemple un aldéhyde ou une cétone, dans un solvant organique inerte comme un alcool. Ces composés carbonylés comprennent par exemple les composés suivants î acétaldéhyde, propionaldéhyde, butyraldéhyde, benzal-déhyde, phénylacétaldéhyde, phénylpropionaldéhyde, p-chloro-40 benzaldéhyde, m-bromobenzaldéhyde, 2,5-dichlorobenzaldéhyde, 72 11056 5 2132190 p-méthoxybenzaldéhyde, acétone, dihydroxyacétone, méthyl éthyl cétone, méthyl propyl cétone, acétophénone, phénylpropyl cétone, p-chlorophênyl éthyl cétone, cyclopropanone, cyclobutanone, cyclohexanone, etc. 5 On peut obtenir autrement une hydrazine de formule i dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène et est un groupement alkyle inférieur ou cycloalkyle par réduction catalytique d'un composé de formule II substitué de manière appropriée. Les bases forment des sels par réaction avec des quantités 10 équivalentes des acides minéraux et organiques courants. Ces sels comprennent les halohydrates, par exemple broirihydrates et chlorhydrates, les sulfates., les nitrates, les phosphates, les acétates, les citrates, les oxalates, les tartrates, les malates, les succinates, les benzoates, les ascorbates, les alcanesulfonates 15 par exemple méthanesulfonate, les arylsulfonates, par exemple, benzènesulfonate, etc. Il est souvent commode de purifier ou d'isoler le produit en formant un sel insoluble. On peut obtenir la base par neutralisation et former ensuite un autre sel par traitement par l'acide approprié. 20 Les nouveaux composés de cette invention sont des dépresseurs du système nerveux central et peuvent être utilisés comme tranquillisants ou comme agents d'ataraxie de la même manière que le chlordiazépoxyde pour réduire les états d'anxiété et de tension, par exemple chez la souris, le chat, le rat, le chien et 25 les autres espèces mammifères. Dans ce but on peut administrer un composé ou un mélange de composés de formule I, ou un de ses sels d'addition d'acide non toxiques, physiologiquement acceptables par voie orale ou parentérale sous une forme posologique classique telle que comprimé, capsule, forme injectable, etc. Une seule 30 dose, ou de préférence 2 à 4 doses quotidiennes séparées, données sur une base d'environ 1 à 50 mg par kilogramme et par jour, de préférence environ 2 à 15 mg par kilogramme et par jour, sont appropriées. On peut les formuler de manière classique sous une forme posologique orale ou parentérale en associant environ 10 à 35 2 50 mg par unité de dose à un véhicule, un excipient, un liant, un agent de conservation, un stabilisant, un parfum, etc, tous classiques, comme le requiert la pratique pharmaceutique habituelle Les nouveaux composés de l'invention augmentent également la concentration intracellulaire en adénosine-3',5'-monophosphate 40 cyclique, et ainsi l'administration d'environ 1 à 100 mg/kg/jour, 72 11056 6 2132190 de préférence environ 10 à 50 mg/kg, en une seule dose ou en deux à quatre doses séparées sous des formes posologiques orales ou parentérales classiques telles que celles décrites précédemment, peut être utilisée pour réduire les symptômes de l'asthme. 5 Les exemples suivants illustrent l'invention. Toutes les températures sont données en degrés Celsius. EXEMPLE 1 a) Ester diéthylique de l'acide (3-méthyl-5-isoxazolyl) -aminométhylène maIonique 10 On chauffe 112,5 g de 3-méthyl-5-aminoisoxazole (1,14 mole) et 248 g d'ester diéthylique de l'acide éthoxyméthylène malonique (1,14 mole) en agitant pendant 45 minutes à 130°. Après cette durée, on chasse l'éthanol sous pression réduite. Le résidu se solidifie par refroidissement et on le recristallise dans l'éthanol, 15 p.f. 134-136°, rendement 245 g (80 %) . b) 5-Ethoxycarbonyl-4-hvdroxv-3-méthvlisoxazolo-/3,4-to/pyr idine On introduit rapidement 50 g d'ester diéthylique de l'acide (3-méthyl-5-isoxazolo)aminométhylène malonique (0,19 mole) dans 20 2 50 ml de diphényl éther sous reflux énergique. Après 7 minutes, on refroidit rapidement le mélange de réaction. On chasse le solvant par distillation sous vide et on cristallise le résidu huileux après avoir ajouté 100 ml de méthanol. Une recristallisation dans le méthanol donne 20 g (48 %) de 5-éthoxycarbonyl-4-25 hydroxy-3-méthylisoxazolo/3,4-b7pyridine, p.f. 150-152°. c) 4-Ethoxy—5-éthoxycarbonyl-3-méthylisoxazolo/3,4-b7pyridine On dissout 22,2 g de 5-éthoxycarbonyl-4-hydroxy-3-méthyliso-xazolo/3/4-bTpyridine (0,1 mole) dans 150 ml d'éthanoï et on ajoute 28 g de carbonate de potassium (0,2 mole) et 31 g d'iodure 30 d'éthyle (0,2 mole). On chauffe le mélange en agitant pendant 6 heures. On filtre la solution chaude et on évapore le solvant. Par cristallisation dans le méthanol le résidu huileux donne de 18,2 g de 4-êthoxy-5-éthoxycarbonyl-3-méthylisakazolo/3,4-b7-pyridine (73 %) p.f. 62°. 35 d)" 4-Chloro-5-éthoxycarbonyl-3-méthyliscscazolo/3,4-b7pyridine On porte au reflux pendant 4 heures à 120-130° 50 g de 5-éthoxycarbonyl-4-hydroxy-3-méthylisoxazolo/3,4-b7pyridine (0,225 mole) dans 200 ml d'oxychlorure de phosphore. Après cette durée, on chasse l'excès d'oxychlorure de phosphore sous vide 72 11056 7 2132190 et on neutralise soigneusement le résidu par une solution de bicarbonate de sodium saturée. On extrait le composé chloré 3 fois avec 100 ml de chloroforme. On sépare la couche organique et on la sèche sur sulfate de sodium, on l'évaporé à sec et on 5 recristallise le résidu solide dans l'éthanol, p.f. 92-94°, rendement 36 g (66 %) . e) 5-Ethoxycarbonyl-4-hydrazino-3-méthylisoxazolo/3,4-b7- pyridine A une solution de 10 g d'hydrazine hydratée (0,2 mole) dans 10 100 ml de tétrahydrofuranne on ajoute goutte à goutte 24 g de 4-chloro-5-éthoxycarbonyl-3-méthylisoxazolo/3,4-b7pyridine (0,1 mdLe) dans 100 ml de tétrahydrofuranne. Après l'addition, on porte le mélange au reflux pendant encore 2 heures en agitant continuellement. Par refroidissement à la température ambiante et addition de 15 200 ml d'éther il se forme un précipité blanc de chlorhydrate d'hydrazine que l'on sépare par filtration. On évapore le filtrat à sec et on recristallise la 5-éthoxycarbonyl-4-hydrazino-3-méthylisoxazolo/3,4-b7pyridine résiduelle dans l'éthanol, -p.f. 154-156°, rendement 16 g (68 %) . 20 EXEMPLE 2 5-Ethoxycarbonvl-4- (2-isopropyrlidène)hvdrazino-3-méthvlisoxazolo-/3,4-b7pyridine On porte au reflux pendant 2 heures 8,5 g de 5-éthoxycarbonyl- 4-hydrazino-3-méthylisoxazolo/3,4-b/pyridine (0,0356 mole} et 25 4,2 g d'acétone (0,072 mole) et 50 ml d'éthanol. Après cette durée le produit précipite au refroidissement et on le sépare par filtration. La recristallisation dans l'éthanol donne 7 g (70 %) de produit pur, p.f. 160-162°. On obtient le chlorhydrate de 5-éthoxycarbonyl-4-(2-isopropyl-30 idène)hydrazino-3-méthylisoxazolo/?,4-b7pyridine en ajoutant une solution alcoolique de gaz chlorhydrique à une solution chaude de 1'isopropylidène hydrazone obtenue ci-dessus dans l'éthanol anhydre. Il se forme un précipité cristallin blanc que l'on sépare par filtration et qu'on lave avec de l'éther anhydre. 35 EXEMPLE 3 En remplaçant l'acétone dans le mode opératoire de l'Exemple 2 par une quantité équivalente d'anhydride acétique on obtient la 5-éthoxycarbonyl-4- (2-acétyl hydrazino)-3-méthylisoxazolo/3,4-b7-pyridine, p.f. 197°, rendement 58 %. 72 11056 8 2132190 EXEMPLE 4 En remplaçant l'acétone dans le mode opératoire de l'Exemple 2 par une quantité équivalente de benzaldéhyde on obtient la 4- (benzylidène hy.irazino) -5-éthoxycarbonyl-3-méthylisoxazolo-5 /3,4-b7pyridine. EXEMPLE 5 En remplaçant l'acétone dans le mode opératoire de l'Exemple 2 par la cyclohexanone, on obtient la 4- (cyclohexylidènehydrazino)- 5-éthoxycarbonyl-3-méthylisoxazolo/3,4-b/pyridine. 10 EXEMPLE 6 En remplaçant le 3-méthy1-5-aminoisoxazole dans le mode opératoire de l'Exemple 1 par une quantité équivalente de 5-aminoisoxazole on obtient la 5-éthoxycarbonyl-4-hydrazinoisoxazolo-/3,4-b7pyr idine. 15 En traitant ce composé par l'acétone comme dans l'Exemple 2 et par le benzaldéhyde comme dans l'Exemple 4, respectivement, on obtient la 5-éthoxycarbonyl-4- (2-isopropylidènehydrazino)-isoxazolo/3,4-b7pyridine et la 5-éthoxycarbonyl-4-(2-benzylidène-hydrazino) isoxazo.lo/3,4-b7pyridine. 20 EXEMPLE 7 En traitant le produit de l'Exemple 1 c par l'hydrazine hydratée selon le mode opératoire de l'Exemple 1 e on obtient la 5-éthoxycarbonyl-4-hydrazino-3-méthylisoxazolo/3,4-b7pyridine. En traitant ensuite cette hydrazine par 1'acétophénone selon le 2 5 mode opératoire de l'Exemple 2, on obtient la 5-éthoxycarbonyl- 4-(phènéthylidènehydrazino)-3-méthylisoxazolo/3,4-b7pyridine. On obtient le bromhydrate comme dans l'Exemple 2 en remplaçant la solution de gaz chlorhydrique par une solution de gaz brom-hydrique. 30 EXEMPLES 8-14 En utilisant le 5-aminoisoxazole avec les substituants indiqués dans la première colonne ci-après à la place du 3-méthyl- 5-aminoisoxazole et en suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, en alkylant avec l'iodure d'éthyle comme dans la partie c ou en 35 suivant le mode opératoire de la partie d, en traitant ensuite par l'hydrazine hydratée ou l'hydrazine substituée comme dans la partie e, on obtient les hydrazines suivantes : 72 11056 9 2132190 NHÎTH0 COOR- H \0^ N 10 Exemple 5-aminoisoxa2ole Hvdrazine r ri r 8 ch3 c2h5 ch3 9 h ch3 h 10 h h h 11 c-h-ch 6 5 h c5h5CH2 12 (ch3)2ch c6h5ch2 (ch3>2ch 13 h c6h5ch2ch2 h 14 c6h5ch2 ch3 c6h5ch2 En traitant chacune des hydrazines ainsi obtenues par acétone 20 comme dans l'Exemple 2 on obtient la 5-carboxy- ou 5-carboalcoxy-4-isopropylidènahydrazinoisoxazolo/!?, 4-b/pyridine ayant les mêmes substituants R et R^ que ceux énumérés dans la seconde colonne ci-dessus. De même en remplaçant l'acétone par une quantité équivalente de benzaldéhyde, de p-chlorobenzaldéhyde, de cyclo-25 pentanone ou d'acétophénone, on oltient respectivement la 4-benzyl-idènehydrazine, la 4-(4-chlorobenaylidène)hydrazine, la 4-cyclo-pentylidène hydrazine et la 4-(l-phènéthylidène)hydrazine. On obtient les autres composés suivants par le mode opératoire de l'Exemple 2 : 72 11056 10 2132190 X NH-N=C-Y 1C N \ A COOR. Exemple r1 r x y 15 c2h5 h (ch2)3ch3 (ch2)3ch3 16 (ch2)3ch3 h ch3 ch3 17 c2h5 . h ch 3 ch3 18 c2h5 h ch3 ch3 EXEMPLE 19 En remplaçant l'hydrazine hydratée par une quantité équivalente de phénylhydrazine dans le mode opératoire de l'Exemple 1 e, on 20 obtient la 5-éthoxycarbonyl-(2-phénylhyd£azino)-3-méthylisoxazolo-/3,4-b7pyridine. EXEMPLE 20 En remplaçant l'acétone dans le mode opératoire de l'Exemple 2, par une quantité équivalente de dihydroxyacétone on obtient la 2 5 5-éthoxycarbony1-4-/72-hydroxy-1- (hydroxyméthyl)éthylidène7-hydrazino/-3-méthylisoxazolo/3,4-b7pyridine. EXEMPLE 21 En remplaçant l'hydrazine dans l'Exemple 1 e par une quantité équivalente de t-butylhydrazine on obtient la 5-éthoxycarbony1-30 4-(2-t-butylhydrazino)-3-méthylisoxazolo/3,4-b7pyridine. 72 11056 11 2132190 REVENDICATIONS 10 1. Composé de formule *2 X ! NH-N»C-Y -An N COOR, ^O x x N' (II) dans lesquelfes chacun de R et R^ est un atome d'hydrogène, un 15 groupement alkyle inférieur ou phényl-alkyle inférieur, R2 est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, alcanoyle inférieur ou phényle, R^ est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur ou alcanoyle inférieur, X est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, hydroxy-alkyle inférieur, phényle, 20 r^,R^-phényle, phényl-alkyle inférieur ou R^,R^-phényl-alkyle inférieur, chacun de R^ et R,- est un atome d'halogène, un groupement alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, Y est un groupement alkyle inférieur, hydroxy-alkyle inférieur, phényle, R^,R,.-phényle, phényl-alkyle inférieur ou R^jR^-phényl-alkyle inférieur, et 25 ensemble X et Y sont un groupement cyclo-alkyle inférieur, et ses sels d'addition d'acide. 2. Composé de formule II selon la Revendication 1, dans lequel chacun de R, R^, X et Y est un groupement alkyle inférieur. 3. Composé de formule I selon la Revendication 1, dans lequel 30 chacun de R et R^ est un groupement alkyle inférieur et chacun de R^ et R^ est un atome d'hydrogène. 4. Composé de formule I selon la Revendication 1, dans lequel chacun de R et R^ est un groupement alkyle inférieur, R^ est un atome d'hydrogène et R^ est un groupement alcanoyle inférieur. 35 5. Composé de formule I selon la Revendication 1, dans lequel R est un groupement méthyle, R^ est un groupement éthyle et chacun de R^ et R^ est un atome d'hydrogène. 6. Composé de formule I selon la Revendication 1, dans lequel R est un groupement méthyle, R^ est un groupement éthyle, r2 est un atome d'hydrogène, et R^ est un groupement acétyle. 72 11056 12 2132190 7. Composé de formule II selon la Revendication 1, dans lequel R est un groupement méthyle, R^ est un groupement éthyle et chacun de X et Y est un groupement méthyle. 8. Procédé pour préparer les composés de formules nh-n; X ! nh—n=C—Y 10 N R. COOR, R (i) N V -COOR. (II) 15 20 da;.3 lesquelLlesch&cun de R et R^ est un atome d'hydrogène,un groupement alkyle inférieur ou phényl-alkyle inférieur, R^ est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, alcanoyle inférieur ou phényle, R^ est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur ou alcanoyle inférieur, x est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, hydroxy-alkyle inférieur, phényle, R^;R,--phényle, phényl-alkyle inférieur, ou R^,R,.-phényl-alkyle inférieur, chacm de R^ et R^ est un atome d'halogène, un groupement alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, Y est un groupement 25 alkyle inférieur, hydroxy-alkyle inférieur, phényle, R^,R^-phényle, phényl-alkyle inférieur ou R4,R5-phényl-alkyle inférieur, et X et Y ensemble sont un groupement cyclo-alkyle inférieur, et ainsi que leurs sels d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule 30 Z r- -COOR, 35 o ^ dans laquelle z est un groupement alcoxy-inférieur, un atome de chlore ou de brome et R et R^ ont les mêmes définitions que précédemment, avec; une hydrazine de formule 72 11056 13 2132190 ■*2 HN-N" R3 5 dans laquelle et ont les mêmes définitions que précédemment pour former un produit de formule (I), et si on le désire, dans le cas où chacun de R2 et R^ dans ledit produit est u»i atome d'hydrogène, on fait réagir ledit produit avec un coirçposé carbonylé de formule 10 O = dans laquelle X et Y ont les mêmes définitions que précédemment 15 pour former un produit de formule (XI). 9. Procédé selon la Revendication 8 où le produit est un composé dans lequel chacun de R, R^, X et Y est un groupement alkyle inférieur. 10» Procédé selon la Revendication 8 où le produit est un 20 composé de formule I dans laquelle chacun de R et R^ est un groupement alkyle inférieur et chacun de R2 et R^ est un atome d'hydrogène. 11. Procédé selon la Revendication 8 où le produit est un composé de formule I dans laquelle chacun de R et R^ est un groupement alkyle inférieur, R2 est un atome d'hydrogène et R^ est un 25 groupement alcanoyle inférieur. 12. Procédé selon la Revendication 8 où le produit est un composé de formule I dans laquelle R est un groupement méthyle, R^ est un groupement éthyle et chacun de r2 et R^ est un atome d'hydrogène. 30 13. procédé selon la Revendication 8 où le produit est un composé de formule I dans laquelle R est un groupement méthyle, R^ est un groupement éthyle, r2 est un atome d'hydrogène et Rg est un groupement acétyle. 14. Procédé selon la Revendication 8 où le produit est un 3 5 composé de formule il dans laquelle R est un groupement méthyle, R^ est un groupement éthyle et chacun de X et Y est un groupement méthyle. 15. Composition thérapeutiquement active comportant comme ingrédient-actif un composé selon la Revendication 1.