Brevet FR2113949A1 — publié le 19720630

La présente invention concerne une méthode nouvelle et utile pour le traitement de 11hypertension (tension sanguine élevée). Plus particulièrement, elle concerne une méthode de traitement de l'hypertension caractérisée par l'administration de la I-dopa ou les sels en combinaison avec des composés de l'hydrazine. I1 est connu que l'hypertension est une maladie qu'on rencontre de plus en plus souvent en pratiquez On con nait beaucoup de médicaments qui permettent de soulager les symptômes de l'hypertension, telles que les diurétiques, la Eac métbyldopa, des tranquillisants et produits analogues. Dans beaucoup de cas, toutefois, le malade hypertensif est dans un état chronique qui nécessite un traitement pendant toute la durée de vie du malade. Avec de tels traitements prolongés le médscin constate fréquemment que le malade acquiert soit une sensibilisation, soit une tolérance à cette drogue ce qui souvent oblige à arrenter le traitement. I1 est bien évident que si d'autres drogues deviennent accessibles elles seront les bienvenues dans le domaine de l'hypertension. L'invention a donc pour objet une méthode de traitement de l'hypertension. Elle a également pour objet une méthode pour abaisser la pression sanguine par l'emploi de produits relativement non-toxiques. Un autre objet encore est de fournir d'autres médicaments pour le traitement de l'hgperten- sion quand le malade acquiert une sensibilisation ou une tolérance vis-à-vis des médicaments couramment utilisés contre l'hypertension. Â cet effet, suivant l'invention, on administre un composé (A) - choisi dans le groupe comportant la L-dopa et ses sels pharmaceutiquement acceptables, en combinaison avec un composé, (B) - choisi dans le groupe comportant acide L-&alpha;-hydrazino-&alpha;-alcoyl-(inf.)-3,4-dihydroxyphénylpropioni- que et l'acide cx -hydrazino-3,4-dihydroxyphènylpropionique, les esters ae chacun des composés et leurs sels non-toxiques pharmaceutiquement acceptables. La L-dopa employée dans la présente invention a la structure suivante Puisque la I-dopa a un atome de carbone asymétrique elle existe sous forme d'un mélange racémique et contient les deux stéréo-isomères D et L. Dans la présente invention on emploie le stéréo-isomère L puisqu'il est très probable qu'il constitue le seul stéréo-isomère actif du racémate. Naturellement, des quantités mineures du stéréo-isomère D peuvent etre présentes puisqutelles 'interfèrent pas avec l'action du composé L. Dans une forme d'exécution préférée de la présente invention, on emploie la 1-dopa en combinaison avec l'acide &alpha;-hydrazino-3,4-dihydroxyphényl-propionique oe -substitué ou ses esters, dans lequel le substituant est de lthydrogène ou un radical alcoyle inférieure ou ses sels pharmaceutiquement acceptables. De tels composés sont décrits dans le brevet des Etats-Unis dthmérique N 3 462 536 et ont la structure sui vante dans laquelle R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur. Dans une forme d'exécution préférée de la présente invention, on n'administre le composé hydrazinique que par voie parentérale ou orale bien qu'on puisse aussi l'administr@@ par voie rectale sous forme de suppositoires ou topiquement avec des pénétrants. On administre les médicaments de préférence séquentiellement, l'acide &alpha;-hydrazino-3,4-dihydroxyphényl propionique &alpha;-substituée étant administré quelques minutes, à environ 5 heures avant i 1administratinn de la L-dopa ; mais en pratiaue, les médicaments sont généralement donnés simultanément dans une seule pilule ou capsule.La combinaison est géné- ralement donnée en une dose d'environ 1 à environ 500 mg/kg de poids du patient avec un rapport de la t-dopa au compose hydrazinique d'environ 0,1 à environ 25, de preférence d'environ 0,5 à environ 6, le rapport optimum étant de i à environ 5 (sur une base pondérale). Dans une forme d'exécution préférée de la présente invention le composé hydrazinique est l'acide L-&alpha;-hydrazino- cc -méthyl-3,4-dihydroxyphénylpropionique ou l'acide oe -tydrazi- no-3,4-dihydroxyphénylpropionique. Avec le dernier produit, on peut utiliser sois l'isomère D, soit l'isomère L, ainsi que le racémate puisque les deux composês sont actifs. avec le premier composé, seul l'isomère L est actif. Il en est de même pour les esters de chacun des composés. rien qu'on puisse utiliser tous les esters tels que l'ester benzylique, méthylique, éthylique, dodé- cylique ou préfère les esters d'alcoyle inférieur. tes sels pharmaceutiquement acceptables des médicalents qui peuvert être utilisés com ren--ent sans limitation les sels alcalins et d'ammonium de la fonction carboxy et les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates et sels analogues de la fonction amine. Le terme "alcoyle inférieur" signifie un groupe alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. Dans une des formes d'exécution préférées de la présente invention, on utilise les composés libres et non leurs sels. L'invention sera décrite dans les exemples suivants dans lesquels les parties sont des parties en poids sauf indications contraires. EXEMPLES Les tests ont été effectués sur des chiens bâtards des deux sexes pesant 7 à 11 kg et tous les animaux ont été anésthésies au Vinbarbitol, 50 mg/kg i.vo On a mesuré les pressions sanguines artérielles systoliques et diastoliques à l'aide d'une sonde placée dans l'artère fémorale et relié à un WStatham transducer" qui est lui-même relié à un enregistreur "Sanborn 150 Polygraph". Les composés à essayer sont dissous dans HCl 1,0-N et la solution est alors amenée à HCl 0,1-N avec une solution physiologique. Les composés sont administrés en solution par la veine fémorale (infusion en 2 minutes). On a fait les mesures, 1, 5, 15, 30, 60 et 120 minutes après l'administration des composés Quand on utilise les composés hydraziniques on les administre cinq minutes avant l'adminis- tration de la L-dopa. Les résultats sont donnés dans le Ta- bieau ci-dessousO T A B L E A U Effet de la L-dopa seule et en combinaison avec les composés hydraziniques sur la pression artérielle de chiens anésthésiés. Pression artérielle moyenne, mm Hg.a Dose Nombre minutes après drogue mg/kg Ex. Traitement d'animaux Témoin 1 5 15 30 60 120 i.v. 1 Témoin (Solution saline acide) 5 155 157 158 154 155 154 143 2 L-dopa 10 7 115 111 121 126 117 115 119 3 L-dopa 25 5 148 131 166 196b 150 158 160 4 L-dopa 50 5 132 125 198b 207b 182 120 102 5 Composé B 15 4 127 127 127 127 125 125 127 6 Composé B + 15+ L-dopa 25 7 145 135 126 85b 85b 96b 109b 7 Composé B + 15+ L-dopa 50 5 109 99 81 72b 69b 67b 76b a) - valeurs moyennes pour le nombre donné d'animaux b) - différent d'une fa@on significative de la valeur témoin ; p Le composé B est l'acide L-ox-hydrazino-ox-méthyl-ss-(3,4-dihydroxyphényl)propionique. - EXhEPLE 8 Quand on répète la procédure ci-dessus en employant l'acide &alpha;-hydrazino-3,4-dihydroxyphénylpropionique D ou L ou le racémate, on obtient substantiellement les mêmes résultats. t1 activité de chacun des énantiomorphes D et L est substantiellement la même, de sorte qu'on peut utiliser l'un ou l'autre énantiomorphe ou le racémate. - EXEMPLE 9 Quand on répète la procédure de l'Exemple 6 en employant les esters éthyliques et dodécyliques du composé (B) on obtient substantiellement les mêmes résultats. Comme on le voit dans l'Exemple 1, la solution saline acide de contrôle n'a essentiellement aucun effet sur la pression sanguine. Comme on le voit dans l'Exemple 5, le composé hydrazinique n'a essentiellement aucun effet sur la pression sanguine. Comme on le voit dans les exemples 2 à 4, la L-dopa élève même la pression sanguine pendant la période initiale. Comme on le voit dans les exemples 6 et 7, la combinaison du composé hydrazinique et de la t-dopa abaisse suba- tantiellement la pression sanguine. Comme l'un des composés n'a par lui-même aucun effet sur la pression sanguine et que l'autre composé élève même la pression sanguine il est vraiment surprenant que les deux composés ensemble abaissent la pression sanguine. Bien que les exemples ci-dessus montrent seulement l'emploi de la L-dopa en combinaison avec les composés hydraziniques, il faut noter que ces composés pourront être utilisés avec d'autres drogues comme les diurétiques et produits analogues pour soulager les symptômes de l'hypertension. REVENDICATIONS 1) médicament pour le traitement de l'hypertension, caractérisé en ce qu'il comprend un composé (A) - choisi dans le groupe comprenant la I-dopa et les sels pharmaceutiquement acceptables, en combinaison avec un composé B) choisi dans le groupe comprenant un acide L-&alpha; hy drazino-&alpha;-alcoyl(-inf.)-3,4-dihydroxyphénylpropionique et acide oc -hydrazino-3,4-dihydroxyphénylpropionique, les esters de chacun de ces composés et leurs sels non-toxiques pharma- ceutiquement acceptables0 2) Médicament selon la revendication@, caractérisé en ce que le composé (B) est l'acide L-&alpha;-hydrazino-&alpha;;-méthyl-3,4- dihydroyyphénylpropioniqueo 3) Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé (B) est l'acide &alpha;-hydrazino-3,4-dihydroxy- phénylpropionique racémique. 4) médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé (B) est l'acide L-&alpha;-hydrazino-3,4-dihy- droxyphénylpropionique. 5) Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que le rapport du composé (A) au composé (B) est d'environ 25. 6) Médicament selon la revendication 1, caractéflsé en ce que le rapport du composé (A) au composé (B) est d'env-i- ron 0,5 à environ 6. 7) médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que le rapport du composé (A) au composé (B) est dlenvi- ron 1 à environ 5. 8) Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est présenté pour être administré par voie orale. 9) Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que les composés sont administrés séquentiellement. 10) Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que les composés sont administrés simultanément.