Brevet FR2112480A1 — publié le 19720616

La présente invention concerne certains dérivés d'isosindoline ayant un pouvoir enalgésique et antiinflammateire einsi qu'un proédé de leur préparation. Des dernières années, on a recherche des suhs- tannes ayant un pouvoir analgésique et anti-inflammatoire n'sppartenent pas au groupe des composés eoparentés à la cortisone (qui possèdent des activités hormonales) ni aux nercotiques appa rentés, la morohine meis à d'autres catégories de composés chimiques. Bien qu'on ait obtenu des produits ayant une activité phermscologique indéniable, le problème est loin d'être totalement résolu car beaucoup de ces produits sont assez toxiques et .al tolérés , provoquent en outre des ulcérations, des trou bles castro-intestinaux, des nausées, etc. et, de plus, ils ont des effets secondaires nuisibles. La demanderesse a découvert certains dérivés d'iseindoline caractérises par une toxicité négligeable et qui sont très bien tolérés car ils ne provoquent pas d'effets secon daires. Les composés de l'invention ont pour formule générale dans laquelle R représente un etome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 re présente un atome d'hydrogène , un radical alkyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe de formule géné- dans laquelle n est égal à 1 ou 2 et R2 et R3 représentent séparement un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur comportant de 1 a 4 atomes de carbone. Les sels des composés de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène , obtenus à par tir de bases organiques ou minérales convenant en physiologie, en particulier les sels de N,N-diméthylaminoéthanol, ainsi que les sels de composés de formule générale (I) dans laquelle R1 représente le groupe avec des acides organiques ou minéraux convenant en physiologie, entrent egalement dans le cadre de l'invention. On peut préparer les composés de formule géné r3le (I) selon les procédés suivants (a) car réaction de bromure d'o-cyanobenzyle prénaré par bromation d'o-cyanotoluène du commerce par le brome une température d'environ 150oC, avec un composé de formule générale dans laquelle X représente un groupe carbéthoxy ou cyano et Ra la mEme définition que ci-dessus, préparé par réduction par le fer et le chlorure d'ammonium ou par hydrogénation catalytique du dérivé nitro correspondant obtenu lui-même par nitration du composé de formule (Bull.Soc.Chim.Prance, page 866, 19605 selon les procédés décrits dans a littérature pourles composés analogues, à une température environ 75 à environ 850C dans des solvants polaires tels que 1 éthanol ou similaires, le méthanol ou similaires, pour former un composé de formule générale dans 1aquelle R et X ont la même définition que ci-dessus, qu'on fait ensuite réagir par saponification avec des bases appropriées telles que par exemple le carbonate de potassium, l'hydro- xyde de potassium ou similaires, ou des acides appropriés tels que par exemple l'acide sulfurique concentré, 'a une température d'environ 75 à environ 1800C pour obtenir les composés de formule générale (I), dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, puis si on le désire par estérification à une température dlenvi- ron 600C à environ 1200C des composés de formule générale (I), dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène , ainsi obtenus selon les procédés classiques de la chimie organique ; ou (b) par réaction de phtalide du commerce avec un composé de formule générale (II) à une température d'environ 150 à environ 300 C, pour obtenir un composé de formule dans laquelle Xet R ont la même définition que ci-dessus, qu'on fait ensuite réagir par saponification avec des bases appropriées telles que Dar exemple le carbonate de potassium, l'hydroxyde de potassium ou similaires, ou des acides appropriés tels que par exemple l'acide sulfurique concentré, à une température d'envi- ron 75 à environ 1800C pour obtenir les composés de formule générale (I5, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, puis si on le désire en estérifiant à une température d'environ 60 à environ 1200C les composés de formule générale (i) dans laquelle R1 représente un lome d'hydrogène, ainsi obtenus, selon les techniques classiques de la chimieArganique ;; ou (c) par réaction de thiophtalide préparé selon le procédé de V.Prey et P.Kondler ,Monat.für Chemie, 89 , 505 (1958), avec un composé de formule (II), à une température d'environ 150 à environ 2800C, de préférence en tube scellé, de façon h obtenir un composé de formule (IV) qu'on fait ensuite réagir par saponification pour obtenir des composés de formule générale (I), dans laquelle R1 représente un atome d hydrogène, qu'on estérifie si on le désire comme décrit dans le procédé (a) ou (d) par réaction d'aldéhyde phtalique du commerce avec uncomposé de formule (II) à une température d'environ 50 à environ 1500C dans des solvants polaires tels que par exemple le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde et similaires , de façon à obtenir un composé de formule (IV), qu'on fait ensuite réagir par saponification pour obtenir des composés de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, qu'on estérifie sL on le désire comme décrit dans le procédé (a) ; ou (e) par réaction d'anhydride phtalique du commerce avec un composé de formule (II) à une température d'environ 60 à environ 1500C de façon à obtenir composé de formule dans laquelle X et R ont la même définition que ci-dessus qu'on réduit ensuite par un agent réducteur approprié tel que par exemple le zinc et l'acide acétique et similaires à une température d'environ 60 à environ 1500C pour obtenir un composé de formule (IV)at'On fait ensuite réagir par saponification pour obtenir des composés de formule générale (I) dans Jaquelle R1 représente un atome d'hydrogène, qu'on estérifie si onle désire comme décrit dans le procédé (a) ; ou (f) par réaction de composés du commerce de formule générale dans laquelle les groupes R4 représentent tous deux un atome d'hydrogène , des groupes méthyles, ou des groupes éthyles, avec un composé de formule (II), à une température d'environ 80 à environ 2800C en présence ou non d'un solvant, de façon à obtenir un composé de formule (V), dans laquelle X et R ont la mdme définition que ci-dessus, qu'on réduit ensuite pour obtenir un composé de formule (IV), qu'on saponifie ensuite pour obtenir les composés de formule générale (I), dans laquelle R1 représente un atome d'hy drogène,quton estérifie si on le désire comme décrit dans le procédé (a). Dans les séries réactionnelles ci-dessus, il est évident quesi on désire obtenir les composés de de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un groupe éthyle, on peut arrêter les procédés (b), (c), (d), (e) et (f) le cas échéant lorsqu'on a obtenu les composés de formule générale (IV dans laquelle X repré sente un groupe carbéthoxy. Comme précédemment décrit, on conduit l'estérifi- cation des composés de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène , nour obtenir si on le désire des composés de formule générale (I) dans laquelle Ri n'est pas un atome d'hydrogène, selon les procédés classiques de la chimie organique, bien connus de l'homme de l'art. Par exemple, on peut préparer les esters du composé de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, avec le N,N-diméthylaminoéthanol en traitant ces composés avec le chlorure de thionyle à une température d'environ 60 à environ 900C en présence ou non de solvants puis en faisant réagir les chlorures d'acide ainsi obtenus avec le N,N-diméthylaminoéthanol à la température ordinaire dans des solvants non polaires tels que par exemple le dioxanne, le benzène et similaires. On peut également, si on le désire, transformer les composés de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène en leurs sels avec de's bases minérales convenant en physiologie telles que par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de calcium et similaires ou des bases organiques telles que par exemple le N,N-diméthylaminoéthanol ou similaires, selon les procédés classiques de la chimie organique, bien connus de l'homme de l'art. Par exemple, on peut obtenir les sels des composés de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, avec le N,N-diméthylaminoéthanol en faisant réagir à la température ordinaire ces composés avec une solution aqueuse contenant la quantité stoechiométrique de N,N-diméthylaminoéthanol puis en lyophilisant. On pett également transformer les composés de formule aénérale (I) dans laquelle R représente le arouDe si on le désire en leurs sels avec des acides organiques ou minéraux convenant en physiologie, selon les procédés classiques de la chimie organique bien connus de l'homme de l'art. Les composés de l'invention ont un bon pouvoir analgésique et anti-inflammatoire comme le montrent les résultats figurant dans le tableau (1i ci-aprbs, où on utilise comme produit de référence la phénylbutazone. TABLEAU 1 t Composé 3 Pouvoir Pouvoir analgésique : anti-m flamattoire o O Çî&num;NÉA'C iIC)O 5 ç 20 Il - CH3 \ CH3 : o z o e Àù;%ùù QH-COOH 32 8 h G- .Hg o C. s u t o o o ;X CH-COOC2H5 , 40 13 0 CH3 o t ,oCH, )2'N CH. É1É&num;cHCoo(CH2)2N /3 33 . il t\Q I CH3 CH3 o O O CW J i-CH-COOH"VH,\N-CH3CH,3)1: 54 42 0 (H3 t:H3 o phénylbutazone a i I o o D On a déterminé le pouvoir analgésique selon le test à la phénylquinone sur la souris selon Siegmund (Siegmund et coll. Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 95 , 729 (1957). On a déterminé le pouvoir anti-infammatoire en utilisant le test de l'oedème à la carraghénine sur le rat selon Winter (Winter et coll., Proc. Soc. Exper. Biol. ?ed., 111 544 (1962) et J. Pharmac. Exp. Therap., 141 , 369 (1963). Le tableau 2 montre le pouvoir anti-inflammatoire de l'oxo-1 ( p-( -méthyl)-carboxyméthyl3 -phényl 3 . 2-iso- indoline (I) par rapport à l'acide &alpha;- rchlare-3 (oxo-1 iso-indolinyl2)-4 phényl] -propionique (II) décrit dans le brevet belge n 753.600. TABLEAU 2 Test Rapport de l'activité Limites I/II pour P=0,05 Oedème de la patte du rat à la carraghénine 5,27 2,84 - 10,78 Test de la poche granulomateuse sur le rat 12,66 6,60 - 58,58 Dans le tableau 2, on a déterminé l'activité antiinflammatoire en utilisant la technique de Wirter comme précédemment indiqué et la technique de la poche granulomateuse (Boris A., Stevfnson R.H.,Arch.Int. Pharmacodyn., 153 , 205 (1965). Les rapports des activités ont été déterminés selon la m thode d'essai biologique en parallèle (Finney D.I., Statistical Method in Biological Assay-Griffin-London (1952). Les résultats figurant dans le tableau 2 montrent que de façon surprenante l'activité anti-inflammatoire de l'oxo~1 p-[(&alpha;-méthyl)-carboxyméthyl]-phényl)-2 iso-indoline est bien supérieure 'a celle de l'acide &alpha;-[chloro-3 (oxo-1 iso-indolinyl-2)-4 phényl]-propionique Les résultats pharmacologiques ci-dessus ont été confirmés par des essais cliniques chez l'homme. On administre de préférence les composés de l'invention par voie orale mais on peut également les administrer par voir parentérale ou locale. Les compositions pharmaceutiques contenant les composés de l'invention peuvent entre sous forme de capsules, de comprimés, de pilules, de sirops ou de liquides, de supposi- toires, de pommades. Des exemples de substances oouvant servir de supports ou diluants pharmacologiques pour les compositions phar- maceutiques des composés de lsinvention sont le talc, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le polyvinylpyrro- lidone ainsi que d'autres substances compatibles non toxiques utilisées dans les formulations pharmaceutiques D'autres caractéristiques et avantages de l'in- vention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre de plusieurs exemples de réalisation. EXEMPLE 1 On chauffe 6 heures en utilisant un réfrigérant à reflux un mélange de 24,15 g (0,125 mole) de p-amino-(&alpha;-méthyl)- phénylacétate d'éthyle et de 24,5 g (0,125 mole) de bromure d'ocyanobenzyle dans 400 ml d'éthanol à 99,9%, on ajoute du charbon et on filtre à chaud . On concentre le filtrat environ au tiers et on l'introduit dans 1500 ml d'éther éthylique. On filtre le préci- pité et on le lave à nouveau par 100 ml d'éther éthylique en obtenant 44,8 d'imino-1 (p-t (&alpha;-méthyl)-carbéthoxyméthyl]-phényl)-2 iso-indoline, HBr fondant à 203-2040C ce qui correspond à un rendement de 92%. De la m8me façon, en faisant réagir le bromure d'o-cyanobenzyle avec les aminoesters appropriés, on obtient les composés suivants : imino-1 t p-(carbéthoxymethyl)-phénylS -2 isoindoline, MBr, p.f. 204-206 C imino-1 [p[(&alpha;-éthyl)-carbéthoxyméthyl] -phényl)-2 iso-indoline, HBr p.f. 157-159 C, imino-1 (p[(&alpha;-propyl)-carbéthoxyméthyl]-phényl)-2 iso-indoline, HBr p.f. 158-1600C, imino-1 {p-[(&alpha;-butyl)-carbéthoxyméthyl]-phényl)-2 iso-indoline, HBr p.f. 140-142 C. EXEMPLE 2 On ajoute 9,73 g (0,025 mole) d'imino-1 méthyl)-carbéthoxyméthyl]-phényl)-2 iso-indoline, HBr dissous dans 65 ml d'éthanol à 95% à 13,82 g (0,1 mole) de carbonate de potassium dissous dans 100 ml d'eau. On chauffe le mélange des composés réagissants avec un réfrigérant à reflux en agitant pendant 18 heures pour obtenir une dissolution complete. On évapore l'alcool éthylique sous vide , on filtre le résidu insoluble et on acidifie le filtrat par 60 ml environ d'acide chlorhydrique à 8%. On sépare par filtration le précipité ainsi formé, on le lave avec 100 ml d'eau, 30 ml d'acide chlorhydrique à 8% et à nouveau 50 ml d'eau pour obtenir après cristallisation dans l'éthanol à 95% 6 g d'oxo-1 {p-[(&alpha;-méthyl)-carboxy- méthyl]-phényl}-2 iso-indoline, fondant à 213-2140C, ce qui correspond à un rendement de 85%. De la même façon, en utilisant les composés préparés sion l'exemple 1 , on obtient les composés suivants oxo-1 [p-(carboxyméthyl)-phényl]-2 iso-indoline, p.f. 208-209 C, oxo-1 {p-[(&alpha;-éthyl)-carboxyméthyl]-phényl}-2 iso-indoline, p.f. 180-182 C, oxo-1 {p-[(&alpha;-propyl)-carboxyméthyl]-phényl}-2 iso-indoline, p.f. 160-162 C, oxo-1 {p-[(&alpha;-butyl)-carboxyméthyl]-phényl}-2 iso-indoline, p.f. 145-147 C. EXEMPLE 3 On chauffe pendant 6 heures avec un réfrigérant à reflux un mélange de 3,92 g (0,02 mole) de bromure d'o-cyanobenzyle et 3,3 g (0,02 mole) d'acide p-amino-(&alpha;-méthyl)-phénylacéti- que dans 80 ml d'éthanol à 99,9%, on évapore sous vide à un faible volume d'environ 30 mi et on introduit le produit dans environ 400 ml d'éther éthylique. On cristallise le solide séparé dans un mélange d'éthanol et d'éther éthylique en obtenant 5,77 g d'imino-1 [(&alpha;-méthyl)-carboxyméthyl]-phényl}-2 iso-indoline, HBr fondant à 264-2660C (avec décomposition) ce qui correspond à un rendement de 80%. On dissout ce produit dans 60 ml d'éthanol à 95% eton l'ajoute à 6,91g (0,05 mole) de carbonate de potassium dissous dans 50ml d'eau . On chauffe à reflux le mélange des composés réagissants pendant 12 heures pour obtenir une dissolution complète. On évapore sous vide l'éthanol, on sépare par filtration le résidu insoluble et on acidifie le filtrat par 30 ml environ d'acide chlorhydrique à 8 %. On sépare par filtration le précipité ainsi formé, on le lave par 80 ml d'eau, 15 ml d'acide chlorhydrique à 8% et à nouveau 40 ml d'eau en obtenant après cristallisation dans l'étha- nol à 95% 4,7 g d'oxo-1 {p-[(&alpha;-méthyl-carboxyméthyl]-phényl}-2 iso-indoline, fondant à 213-2140C, ce qui correspond ci un rende- ment de 84%. De la même façon, en faisant réagir le bromure d'o-cyanobenzyle avec les amino-acides appropriés, on obtient les composé suivants oxo-1 [p-(carboxyméthyl)-phényl]-2 iso-indoline, p.f. 208-298 C, oxo-1 (p-[(&alpha;-éthyl)-carboxyméthyl]-phényl}-2 iso-indoline, p.f. 180-182 C, oxo-1 {p-[(&alpha;-propyl)-carboxyméthyl]-phényl}-2 iso-indoline, p.f. 160-162 C, oxo-1 {p-[(&alpha;-butyl)-carboxyméthyl]-phényl}-2 iso-indoline, p.f. 145-137 C. EXEMPLE 4 On chauffe à 2800C pendant 4 heures en tube scellé 2,7 g (0,02 mole) de phtalide et 11,6 g (0,06 mole) de p-amine-(&alpha;-méthyl)-phénylacétate éthyle puis on refroidit, on traite par 100 ml d'eau, on acidifie par 40 ml d'acide chlo- rhydrique à 8% et on extrait par 200 ml d'acétate d'éthyle On lave la couche organique par 80 ml d'eau, on la sèche et on l'évapore à sec sous vide. On cristallise le résidu huileux dans la ligroïne en obtenant 4,32 g d'oxo-1 {p-[(&alpha;-méthyl)-carbéthoxymé thvl]-phényl)-2 iso-indoline, fondant 'a 99-1010C, ce qui corres- pond à un rendement de 70%. De la même façon, en faisant réagir le phtalide avec les amino-esters appropriés, on obtient les composés suivants; oxo-1 [p-(carbéthoxyméthyl)-phényl]-2 iso-indoline, p.f. 122-124 C, oxo-1 {p-[(&alpha;-éthyl - carbéthoxyméthyl]-phényl}2 iso-indoline, p.f. 107-109 C, oxo-1 {p-[(&alpha;-propyl)-carbéthoxyméthyl]-phényl}-2 iso-indoline, p.f. 105-106 C, oxo-1 {p-[(&alpha;-butyl)-carbéthoxyméthyl]-phényl}-2 iso-indoline, p.f. 106-107 C. EXEMPLE 5 On chauffe a 190-200 C pendant 3 heures en tube scellé 1,5 g (0,01 mole) de thiophtalide et 5,8 g (0,03 mole) de p-amino-(&alpha;-méthyl)-phénylacétate d'éthyle, on refroidit, on traite par 50 ml d'eau, on acidifie par 20 ml d'acide chlorhydrique à 8% et on extrait par 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche organique par 40 ml d'eau, on la sèche et on l'évapore à sec sous vide. On cristallise le résidu dans la ligroine en obtenant 2,32 g d'oxo-1 {p-[(&alpha;-méthyl)-carbéthoxyméthyl]-phényl}-2 iso-indoline, fondant à 99 - 1010C, ce qui correspond à un rendement de 75%. De la même façon, en faisant réagir le thiophtalide avec les aminoesters appropriés, on obtient les composés suivants oxo-1 [p-(carbéthoxyméthyl)-phényl]-2 iso-indoline, p.f. 122-124 C, oxo-1 {p-[(&alpha;-éthyl)-carbéthoxyméthyl]-phényl}-2 iso-indoline, p.f. 107-109 C, oxo-1 {p-[(&alpha;-propyl)-carbéthoxyméthyl]-phényl}-2 iso-indoline, p.f. 105-1060C, oxo-1 (p- (&alpha;-butyl)-carbéthoxyméthyl]-phényl}-2 iso-indoline, p.f. 106-1070C. EXEMPLE 6 A une solution de 2,94 g (0,022 mole) d'aldéhyde phtalique en suspension dans 200 ml de méthylformamide, chauffée à 600C, on ajoute en 1 heure 3,86 g (0,02 mole) de p-amino-(&alpha;-méthyl)-phénylacétate d'éthyle dissous dans 150 ml de diméthylformamide. On agite le mélange pendant encore 2 heures à 600C, on évapore le solvant sous vide. On dissout le résidu huileux dans 80 ml d'acétate d'éthyle, on le lave par 15 ml d'acide chlorhydrique à 8% et 30 ml d'eau. On sèche la couche organique, on l'évapore à sec sous vide, on cristallise le résidu dans la ligroïne en obtenant 5,25 g d'oxo-1 {p-[(&alpha;-méthyl) (carbéthe- xyméthyl]-phényl)-2 iso-indoline, fondant à 99 - 101 0C, ce qui correspond à un rendement de 85%. De la même façon, en faisant réagir l'aldéhyde phtalique avec les amino-esters appropriés, on obtient les composés suivants oxo-1 [p-(carbéthoxyméthyl)-phényl]-2 iso-indoline, p.f. 122-124 C, oxo-1 {p-[(&alpha;-éthyl)-carbéthoxyméthyl]-phényl}-2 iso-indoline, p.f. 107-109 C, oxo-1 {p-[(&alpha;-propyl)-carbéthoxyméthyl]-phényl}-2 iso-indoline, p.f. 105-1060C, oxo-1 {p-[(&alpha;-butyl)-carbéthoxyméthyl]-phényl}-2 iso-indoline, p.f. 106-1070C. EXEMPLE 7 On chauffe avec un réfrigérant à reflux pendant 4 heures un mélange de 14,8 g (0,1 mole) d'anhydride phtalique et 19,3 g (0,1 mole) de p-amino-(N-méthyl)-phénylacétate d'éthyle dans 70 ml d'acide acétique glacial, puis on refroidit au voisinage de 400C et on dilue par 50 ml d'eau. Le précipité huileux ainsi formé se solidifie après frottement et on le refroidit à OOC, on le sépare par filtration et on le lave par 40 ml d'eau pour obtenir après cristallisation dans l'éthanol à 99,9% 30 g de N-{[(&alpha;-méthyl)-carbéthoxyméthyl]-4 phényl}-phtalimide fondant à 113-1140C, ce qui correspond à un rendement de 93%. De la même façon, en faisant réagir l'anhydride Phtalique avec les amino-esters appropriés, on obtient les composés suivants : N-[(carbéthoxyméthyl)-4 phényl]-phtalimide, p.f. 150-152 C, N-{[(&alpha;-éthyl)carbéthoxyméthyl]-4 phényl}-phtalimide, p.f. 108-109 C, N-{[(&alpha;-propyl)-carbéthoxyméthyl]-4 phényl}-phtalimide, p.f. 119-121 0C, N- {[(&alpha;-butyl)-carbéthoxyméthyl)-4 phényl}-phtalimide, p.f. 80-82 C. EXEMPLE 8 On chauffe au bain d'huile pendant une heure et quart un mélange de 16,6 g (0,1 mole) d'acide phtalique et de 20 g (0,103 mole) de p-amino-(&alpha;-méthyl)-phénylacétate d'éthyle, puis on refroidit en obtenant après cristallisation dans l'éthanol à 99% 31 g de N-{[(&alpha;-méthyl)-carbétyhoxyméthyl]-4 phényl}-phtalimide fondant à 113-1140C, ce qui correspond à un rendement de 96%. De la même façon, en faisant réagir l'acide phtalique avec les amino-esters appropriés, on obtient les composés suivants N-[(carbéthoxyméthyl)4 phényl7-phtalimide p.f. 150-1 520C, N{[(&alpha;-éthyl)-carbéthoxyméthyl]-4 phényl}-phtalimide, p.f. 108-109 C, N{[(&alpha;-propyl)-carbéthoxyméthyl]-4 phényl}-phtalimnide, p.f. 119-121 C, N-{[(&alpha; -butyl)-carbéthoxyméthyl7-4 phényli-phtalimide, p.f. 80-820C. EXEMPLE 9 On chauffe aveo un réfrigérant à reflux pendant 4 heures 4,44 g (0,02 mole) de phtalate d'éthyle et 3,86 g (0,02 mole) de p-amino-(&alpha;-méthyl-phénylacétate d'éthyle en suspension dans 100 ml de diméthylformamide anhydre. On évapore le mélange à sec sous vide, on dissout le résidu dans 100 ml d'acétate d'éthyle puis on le lave par 15 ml d'acide chlorhydrique à 8%, 40 ml d'eau, on le sèche et on l'évapore à sec sous vide, en obtenant après cristallisation dans l'éthanol à 99% 4,52 g de méthyl)-carbéthoxyméthyl]-4 phényl}-phtalimide, fondant à 113-114 C, ce qui correspond à un rendement de 7096. De la même façon, en faisant réagir le phtalate déthyle avec les amino-esters appropriés, on obtient les composés suivants: N-[(carbéthoxyméthyl)4 phényl]-phtalimide, p.f. 150-152 C, N-{[(&alpha;-éthyl)-carbéthoxyméthyl]-4 phényl}-phtalimide, p.f. 108-109 C, N-{[(&alpha;-propyl)-carbéthoxyméthyl]-4 phényl}-phtalimide, p.f. 119-121 Oc, &alpha;-butyl)-carbéthoxyméthyl]-4 phényl}-phtalimide, p.f. 80-82 C. EXEMPLE 1 O A une solution de 16,1 g (0,05 mole) de méthyl)-carbéthoxyméthyl-4 phényl}-phtalimide en suspension dans 200 ml d'acide acétique, on ajoute en agitant 16,6 g (0,3 moLe) de poudre de zinc. On chauffe le mélange avec un réfrigérant à reflux pendant 4 heures, on filtre et on lave le résidu avec 40 ml d'acide acétique chaud. On évapore le filtrat à sec sous vide, on redissout le résidu dans 100 ml d'eau et on le neutralise à pH 7 avec du bicarbonate de sodium. On filtre le solide ainsi formé en obtenant après cristallisation dans la ligroïne 13,9 g d'oxo-1 {p-[(&alpha;-méthyl)-carbéthoxyméthyl]-phényl}-2 iso-indoline, fondant à 99 - 101 Oc, ce qui correspond à un rendement de 90%. De la même façon, à partir de phtalimides selon les exemples 7, 8 et 9, on obtient les composée suivants oxo-1 [p-(carbéthoxyméthyl)-phényl]-2 iso-indoline, p.f. 1 22-1 24 C, oxo-1 {p-[&alpha;-éthyl)-carbéthoxyméthyl]-phényl}-2 iso-indoline, p.f. 107-109 C, oxo-1 {p-[(&alpha;-propyl)-carbéthoxyméthyl]-phényl}-2 iso-indoline, p.f. 105-1060C, oxo-1 {p-[(&alpha;-butyl)-carbéthoxyméthyl]-phényl}-2 iso-indoline, p.f. 106-107 C. EXEMPLE Il On chauffe pendant 8 heures avec un réfrigérant à reflux pour obtenir une dissolution complète un mélange de 12,36 g (0,04 mole) d'oxo-1 {p-[(&alpha;-méthyl)-carbéthoxyméthyl]- phényl~-2 iso-indoline et 12,36g de carbonate de potassium dans 280 ml d'éthanol à 95% et 182 ml d'eau. On évapore l'alcool éthylique sous vide, on acidifie la solution aqueuse par 55 ml d'acide chlorhydrique à 8% et on sépare par filtration le préci pité ainsi formé qu'on lave par 55 ml d'eau pour obtenir après cristallisation dans l'éthanol à 95% 9,1 g d'oxo-1 {p-[(&alpha;-méthyl) carboxyméthyl[-phényl)-2 iso-indoline, fondant à 2i3-2140C avec un rendement de 81%. De lemême façon, en partant des dérivés préparés selon les exemples 4, 5 et 69 on obtient les composés suivants oxo-1[p-(carboxyméthyl)-phényl]-2 iso-indoline, p.f. 208-209 C, oxo-1 {p-[(&alpha;-éthyl)-carboxyméthyl]-phényl}-2 iso-indoline, p.f. 180-182 C, oxo-1 {p-[(&alpha;-propyl)-carboxyméthyl]-phényl}-2 iso-indoline, p.f. 160-162 C, oxo-1 {p-[(&alpha;-butyl)-carboxyméthyl]-phényl}-2 iso-indoline, p.f. 145-147 C. EXEMPLE 12 On chauffe pendant 6 heures avec un réfrigérant à reflux un mélange de 3,92 g (0,02 mole) de bromure d'o-cyanobenzyle et de 2,92 g (O, mole) de p-amino-(&alpha; méthyl)-phénylacéto- nitrile dans 80 ml d'éthanol à 99,9%, et on évapore sous vide à environ 13 ml. On filtre le précipité ainsi formé en obtenant 5,47 g d'imino-1 {p-[(&alpha;-méthyl)carbonitrilométhyl]-phényl}-2 iso-indoline, HBr fondant à 253-2550C, ce qui correspond à un rendement de 80%. De la même façon, en faisant réagir le bromure d'o-cyanobenzyle avec les aminonitriles appropriés, on obtient les composés suivants imino-1 [p-(carbonitrilométhyl)-phényl]-2 iso-indoline, HBr, imino-1 {p-[(&alpha;-éthyl)-carbonitrilométhyl]-phényl}-2 iso-indoline, HBr, imino-1 {p-[(&alpha;-propyl) (carbonitrilométhyl]-phényl}-2 iso-indoline, HBr, imino-1 {p-[(&alpha;-butyl)-carbonitrilométhyl]-phényl}-2 iso-indoline. HBr. EXEMPLE 13 a 3.42 g (0,01 mole) d'imino-1 {p-[(&alpha;-méthyl) carbonitrilométhyl]-phényl)-2 iso-indoline, HBr dissous dans 80 ml d'éthanol à 99,9%; on ajoute 5,52 g de carbonate de potassium dissous dans 20 mi d'eau. Oh chauffe le mélange pendant 10 heures avec un réfrigérant à reflux et on filtre. On lave le résidu à l'eau (50 mi) pour obtenir après recristallisation dans méthanol à 99,9 % 2,22 g d'oxo-1 {p-[(&alpha; -méthyl)-carbonitrilomé- thyl]-phényl}-2 iso-indoline fondant à 192-194 C avec un rendement de 85%. De la même façon, en partant des dérivés préparés selon exemple 12, on prépare les composés suivants : oxo-1 [p-(carbonitrilométhyl)-phényl]-2 iso-indoline, oxo-1 {p-[(&alpha;-éthyl)-carbonitrilométhyl]-phényl}-2 iso-indoline, oxo-1 {p-[(&alpha;-propyl)-carbonitrilométhyl]-phényl}-2 iso-indoline, oxo-1 {p-[(&alpha;-butyl)-carbonitrilométhyl]-phényl}-2 iso-indoline, EXEMPLE 14 On chauffe à 280 C pendant 4 heures en tube scellé un mélange de 2,7 g (0,02 mole) de phtalide et de 8,8 g (0,06 mole de p-amino-(&alpha;;-méthyl)-phénylacétonitrile, onrefroidit et on traite par 100 mld'eau et on acidifie par 40 ml d'acide chlorhydrique à 8% et on extrait par 200 mi d'acétate d'éthyle. On lave la couche organique avec 80 ml d'eau, on la sèche et on l'éva- pore a sec sous vide. On cristallise le résidu dans méthanol à 99,9% en obtenant 3,57 g d'oxo-1 {p-[(&alpha;-méthyl)-carbonitrilométhyl]- phényl)-2 iso-indoline fondant à 192 - 194 C, ce qui correspond à un rendement de 68%. De la même façon, en faisant réagir le phtalide avec les aminonitriles appropriés, on obtient les composés suivants : oxo-1 [p-(carbonitrilométhyl)-phényl]-2 iso-indoline, oxo-1 {p-[(&alpha;-éthyl)-carbonitrilométhyl]-phényl}-2 iso-indoline, oxo-1 {p-[(&alpha;-propyl)-carbonitrilométhyl]-phényl}-2 iso-indoline, oxo-1 {p-[(&alpha;-butyl)-carbonitrilométhyl]-phényl}-2 iso-indoline. EXEMPLE 15 On chauffe pendant 4 heures en tube scellé à 210 - 220 C un mélange de 3 g (0,02 mole) de thiophtalide et de 8,8 g (0,06 mole de p-amino-(&alpha;-méthyl)-phénylacétonitrile, on refroidit, on redissout dans 100 ml d'eau, on acidifie par 40 ml d'acide chlorhydrique à 8% et on extrait par 150 mi d'acétate d'éthyle. On lave la couche organique avec 80 ml d'eau, on sèche et on évapore à sec sous vide. On cristallise le résidu dans l'éthanol à 99,9 % en obtenant 3,67 g d'oxo-1 méthyl)-carbonitrilométhyl]-phényl}-2 iso-indoline, fondant à 192-194 C, , ce qui correspond à un rendement de 70%. De la même façon, en faisant réagir le thiophtalide avec les amino-nitriles appropriés, on obtient les composés suivants : oxo-1 [p-(carbonitrilométhyl-phényl]-2 iso-indoline, oxo-1 {p-[(&alpha;-éthyl)-carbonitrilométhyl]-phényl}-2 iso-indoline, oxo-1 {p-[(&alpha;-propyl)-carbonitrilométhyl]-phényl}-2 iso-indoline, oxo-1 {p-[(&alpha;-butyl)-carbonitrilométhyl]-phényl}-2 iso-indoline, EXEMPLE 16 On ajoute en une heure à une solution de 2,94 g (0,022 mole) d'aldéhyde phtalique en suspension dans 200 ml de diméthylformamide chauffés à 600C, 2,92 g (0,02 mole) de p-amino (&alpha;-méthyl)-phénylacétonitrile dissous dans 100 ml de diméthylformamide.On agite encore le mélange pendant 4 heures à 600C, on évapore le solvant sous vide . On dissout le résidu huileux dans 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave par 15 ml d'acide chlorhydrique à 8% puis 30 ml d'eau. On sèche la couche organique et on l'évapore à sec sous vide . On cristallise le résidu dans l'éthanol 2 99,9 % pour obtenir, 3,94 g d'oxo-1 {p-[(&alpha;-méthyl)-carbonitrilométhyl]- phényl}-2 iso-indoline fondänt à 192 - 194 C, ce qui correspond un rendement de 75%. De la même façon, en faisant réagir l'aldéhyde phtalique avec les amino-nitriles appropriés, on obtient les composés suivants oxo-1 [p-(carbonitrilométhyl)-phényl]-2 iso-indoline, oxo-1 t p-r( &alpha;-éthyl)-carbonitrilométhyl]-phényl}-2 iso-indoline, oxo-1 {p-[(&alpha;-propyl)-carbonitrilométhyl]-phényl}-2 iso-indoline, oxo-1 {p-[(&alpha;-butyl)-carbonitrilométhyl]-phényl}-2 iso-indoline. EXEMPLE 1 7 On chauffe pendant 4 heures avec un réfrigérant à reflux pour obtenir une dissolution complète un mélange de 17,8 g (0,12 mole) d'anhydride phtalique et de 14,61 g (0,1 mole) de p-amino-(o(-méthyl )-phénylacétonitrile dans 90 ml d'acide acé tique glacial. On refroidit alors le mélange et on filtre le solide séparé , on le lave à l'eau et on le sèche en obtenant 22,1 g de N {[(&alpha;-méthyl)-carbonitrilométhyl]-4 phényl}-phtalimide fondant à 121-215 C, ce qui correspond à un rendement de 80%. De la même façon, en faisant réagir-i 'anhydride phtalique avec les amino-nitriles appropriés, on obtient les composés suivants N-[(carbonitrilométhyl)4 phényl]-phétalimide, N{[(&alpha;-éthyl)-carbonitrilométhyl]-4 phényl}-phtablimide, N{[(&alpha;-propyl)-carbonitrilométhyl]-4 phényl}-phtalimide, N-( butyl)-carbonitrilométhyl -4 phényl -phtalimide. EXEMPLE 1 8 On chauffe au bain d'huile à 220-230 C pendant une heure et demie un mélange de 3,32 g (0,02 mole) d'acide phtalique et de 2,96 g (0,02 mole) de p-amino - &alpha;-méthyl)-phénylacétonile, puis on refroidit , on redissout dans l'eau et on filtre le solide ainsi formé en obtenant 4,68 g de N-{[(&alpha;-méthyl)-carbonitrilo méthyl-4 phényl}-phtalimide fondant à 213-215 C, avec un rendement de 85%. De la même façon, en faisant réagir l'acide phta lique avec les amino-nitriles appropriés, on obtient les composés suivants N-[(carbonitrilométhyl)4 phényl]-phtalimide, N-{[(&alpha;-éthyl)-carbonitrilométhyl]- 4 phényl}-phtalimide, N-{[(&alpha;-propyl-carbonitrilométhyl]-4 phényl}-phtalimide, N-{[(&alpha;-butyl)- carbonitrilométhyl]-4 phényl}-phtalimide, EXEMPLE 19 On chauffe pendant 4 heures avec un réfrigérant à reflux un mélange de 4,44 g (0,02 mole) de phtalate d'éthyle et de 2,96 g (0,02 mole) de p-amino-(&alpha; ;-méthyl)-phénylacétonitrile en suspension dans 100 ml de diméthylformamide anhydre, on évapore à sec sous vide, on redissout le résidu dans 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave par 15 ml d'acide chlorhydrique à 8% puis 40 ml d'eau puis on sèche et on évapore à sec sous vide. On cristallise le résidu dans l'éthanol à 99% en obtenant 4,13 g de N-{[(&alpha;-méthyl)-carboni- trilométhyl]-4 phényl}-phtalimide fondant à 213-215 C, ce qui correspond à ur rendement de 75%. De la même façon, en faisant réagir le phtalote d'éthyle avec les amino-nitriles appropriés, on obtient les composés suivants : N-[(carbonitrilométhyl)4 phényl]-phtalimide, N-{[(&alpha;-éthyl)-carbonitrilométhyl]-4 phényl}-phtalimide, N-{[(&alpha;-propyl)-carbonitrilométhyl]-4 phényl}-phtalimide, N-{[(&alpha;-butyl)-carbonitrilométhyl]-4 phényl}-phtalimide. EXEMPLE 20 A une suspension de 2,76 g (0,01 mole) de N {[(&alpha;-méthyl)-carbonitrilométhyl[]-4 phényl}-phtalimide dans 50 ml d'acide acétique glacial chauffés à 70 C, on ajoute progressivement 4 g de poudre de zinc. On chauffe alors le mélange pendant 14 heures avec un réfrigérant à reflux. On filtre la couche miné- rale, on refroidit le filtrat et on sépare par filtration le produit solide formé et on le traite à l'eau puis par 50 ml de bicar bonate de sodium à 8% et on filtre à nouveau.On cristallise le résidu dans l'éthanol à 99,9 % en obtenant 1,83 g d'oxo-1 {p[(&alpha;-méthyl)-carbonitrilométhyl]-phényl}-2 iso-indoline fondant à 192-194 C, ce qui correspond à un rendement de 70%. De la même façon, en partant des dérivés prépa- rés Pans les exemples 17, 18 et 19, on obtient Xes composés suivants : oxo-1 [p-(carbonitrilométhyl)-phényl]-2 iso-indoline, oxo-1 {p-[(&alpha;-éthyl)-carbonitrilométhyl]-phényl}-2 iso-indoline, oxo-1 {p-[(&alpha;-propyl)-carbonitrilométhyl]-phényl}-2 iso-indoline, oxo-1 {p-[(&alpha;-butyl)-carbonitrilométhyl]-phényl}-2 iso-indoline. EXEMPLE 21 On chauffe pendant 16 heures avec un réfrigérant reflux une suspension de 2,62 g (0,01 mole d'oxo-1 {p-[V-méthyl) carbonitrilométhyl]-phényl]-2 iso-indoline dans 2,42 ml d'acide sulfurique concentré et 7,4 ml d'eau, puis on introduit le me-- lange dans 100 ml d'eau froide. On sépare par filtration le solide et on le traite par 30 ml d'hydroxyde de sodium à 8%. On sépare par filtration le résidu insoluble, on acidifie le filtrat par 30 ml d'acide chlorhydrique à 8%, on filtre le produit solide et on le cristallise dans l'éthanol à 95% en obtenant 2,39 g dwoxo"1 méthyl)-carboxyméthyl]-phényl}-2 iso-indoline fondant à 212-214 C, ce qui correspond à un rendement de 85%. De la même façon, en partant des dérivés préparés dans les exemples 14, 15 et 20, on obtient les composés suivants: oxo-1 [p-(carboxyméthyl)-phényl]-2 iso-indoline p.f. 208-209 C, oxo-1 {p-[(&alpha;-éthyl)-carboxyméthyl]- phényl}-2 iso-indoline p.f. 180-182 C, oxo-1 {p-[(&alpha;-propyl)-carbpxyméthyl]-phényl}-2 iso-indoline p.f. 160-162 C, oxo-1 {p-[(&alpha;-butyl)-carboxyméthyl]-phényl}-2 iso-indoline p.f. 145-147 C. EXEMPLE 22 On chauffe pendant 6 heures avec un réfrigérant à reflux une solution de 15,ug(0,055 mole) d'oxo-1 {p-[(&alpha;-méthyl)- carboxyméthyl3-phényl3-2 iso-indoline et 6 ml d'acide sulfurique concentré dans 180 ml d'alcool méthylique anhydre, puis on refroidit et on filtre, on lave le précipité avec 100 ml de bicarbonate de sodium à 2% en obtenant après cristallisation dans le méthanol 15,5 g d'oxo-1 {p-[(&alpha;-méthyl)-carbométhoxyméthyl]- phényl iso-indoline fondant à 124-1260C, ce qui correspond à un rendement de 96%. De la même façon, en faisant réagir le méthanol avec les iso-indolines appropriées, on obtient les composés suivants : oxo-1 [p-(carbométhoxyméthyl)-phényl]-2 iso-indoline, oxo-1 {p-[(&alpha;-éthyl)-carbométhoxyméthyl]-phényl}-2 iso-indoline, oxo-1 t &alpha; -propyl) (carbométhoxyméthyl-phényl -2 iso-indoline, oxo-1 {p-[(&alpha;-butyl)-corbométhoxyméthyl]-phényl}-2 iso-indoline. EXEMPLE 23 On chauffe pendant 3 heures avec un réfrigérant à reflux une solution de 20 g (0,0714 mole) d'oxo-1 {p-[(&alpha;-méthyl)- carboxyméthyl)-phényl}-2 iso-indoline et 120 ini de chlorure de thionyle, on chasse par distillation l'excès de chlorure de thionyle, puis on ajoute 150 ml de benzène anhydre et après évaporation à sec, on traite par l'éther de pétrole, on filtre le produit solide qui donne par cristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole 18,15 g du chlorure d'acide de l'oxo-1 {p-[(&alpha;-méthyl)-carboxyméthyl]-phényl}-2 iso-indoline fondant à 132 1 34oC, ce qui correspond à un rendement de 85%. On dissout 12 g de ce chlorure d'acide dans 200 ml de dioxanne anhydre et on ajoute goutte à goutte cette solution, en agitant énergiquement, à une solution de 12 mi de N,N-diméthylaminoéthanol dans 200 ml de dioxanne anhydre en obtenant une réaction légèrement exothermique. On agite le mélange pendant 3 heures à la température ambiante puis on laisse reposer une nuit. On filtre alors le précipité ainsi formé, et on evapore le filtrat sous vide en obtenant un résidu huileux. On dissout ce résidu dans 150 ml de cholroforme, on lave la solution chloroformique par 100 ml de bicarbonate de s6dium à 29s, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à sec sous vide.On extrait alors le résidu à l'hexane chaud, puis on le refroidit en obtenant 11,3 g de l'ester N,N-diméthylaminoéthanolique de l'oxo-1 {p-[(&alpha;-méthyl)-carboxyméthyl]-phényl}-2 iso-indoline, fondant à 61-630C, ce qui correspond à un rendement de 80%. De la même façon, en faisant réagir le N,N-diméthylaminoéthanol avec les chlorures d'acide des iso-indolines appropriées, on obtient les composés suivants ester N,N-diméthylaminoéthanolique de l'oxo-1 [p-(carboxyméthyl) phényl3 -2 iso-indoline, ester N,N-diméthylaminoéthonolique de ltoxo-1 {p-[(&alpha;-éthyl)-caro boxyméthyl]-phényl}-2 iso-indoline, ester N,N-diméthylaminoéthanolique de l'oxo-1 {p-[(&alpha;-propyl) carboxyméthyl]-phényl}-2 iso-indoline, ester ,N-diméthylaminoéthanolique de l'oxo"1 {p-{(&alpha;-butyl)-carbo- xyméthyl]-phényl}-2 iso-indoline. EXEMPLE 24 On ajoute 1 ml de N,N-diméthylaminoéthanol à 2,8 g (0,01 mole) d'oxow1 {p-[(&alpha;-méthyl)-carboxyméthyl-phényl}-2 iso-indoline en suspension dans 100 ml d'eau. On lyophilise alors la solution en obtenant 3,7 g du sel N,N-diméthylaminoéthanolique de l'oxo-1 {p-[(&alpha;-méthyl)-carboxyméthyl]-phényl}-2 iso-indoline, ce qui correspond à un rendement de 100%. De la même façon, en faisant réagir le N,N-diméthylaminoéthanol avec les iso-indolines appropriées, on obtient les composés suivants sel N,N-diméthylaminoéthanolique de ltoxo~1 [p-(carboxyméthyl)- phényl3-2 iso-indoline, sel N,N-dimé thylaminoéthanolique de ltoxo-1 {p-[(&alpha;-éthyl)-carbo- xyméthyl3-phényl-2 iso-indoline, sel N,N-diméthylaminoéthanolique de l'oxo-1 {p-[(&alpha;-propyl)-car boxyméthyl]-phényl}-2 iso-indoline, sel N,N-diméthylaminoéthanolique de l'oxo-1 (-p-[(&alpha; -butyl )-car- boxyméthyl]-phényl}-2 iso-indoline. REVENDICATIONS 1. Dérivés d'iso-indoline, caractérisés en ce qu'ils ont pour formule générale : dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe de formule générale dans laquelle n est égal à i ou 2 et R2 et R3 representent chacun séparément un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone ; ainsi que les sels convenant en physiologie résultant de l'addition de bases aux composés de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, et les sels convenant en physiologie résultant de l'addition d'acides aux composés de formule générale (I) dans laquelle R1 représente le groupe 2. Oxo-1 (p-[(&alpha;-méthyl)-carboxyméthyl]-phényl}-2 iso-indoline. 3. Oxo-1 {p-[(&alpha;-éthyl)-carboxyméthyl]-phényl}-2 iso-irdoline. 4. Oxo-1 {p-[(&alpha;-propyl)-carboxyméthyl]-phényl}-2 iso-indoline. 5. Oxo-1 {p-[(&alpha;-butyl)-carboxyméthyl]-phényl}-2 iso-indoline. 6. Oxo-1 {p-[(&alpha;-méthyl)-carbéthoxyméthyl]-phényl} -2 iso-indoline. 7. Ester N,N-diméthylaminoéthanolique de l'oxo-1 &alpha;-méthyl)-carboxyméthyl]-phényl}-2 iso-indoline. 8. Sel N,N-diméthylamlnoéthanolique de lloxo-1 &alpha;-méthyl)-carboxyméthyl]-phényl}-2 iso-indoline. 9. Procédé de préparation de dérivés d'iso-indo- line selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en cequ'il consiste à faire réagir le bromure d'ocyanobenzyle avec un composé de formule générale dans laquelle X représente un groupe carbéthoxy ou cyano, et R a la même définition que ci-dessus, pour former un composé de formule générale dans laquelle R et X ont la même définition que ci-dessus, qu'on fait ensuite réagir par saponification avec des bases appropriées ou avec des acides apnropriés, pour obtenir les composés de formule générale (I), dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, puis, si on le désire, à estérifier les composés de formule générale (I), dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ainsi obtenus et, si on le désire, à faire réagir les composés de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène avec une base appropriée pour obtenir un sel convenant en physiologie, ou à faire réagir les composés de formule générale (I) dans laquelle R1 représente le groupe avec un acide approprié pour obtenir un sel convenant en physiologie. 10. Procédé de préparation de dérivés d'isoindoline selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, carac- térisé en ce qu'il consiste à faire réagir le phtalide avec un composé de formule générale (Il) de façon à obtenir un composé de formule dans laquelle X et R ont la même définition que ci-dessus, qu on fait ensuite réagir par saponification avec des bases appropriées ou avec des acides aporopriés, pour obtenir des composés de formule générale (I), dans laquelle RI représente un atome d'hydrogène puis, si on le désire, à estérifier les composés de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, ainsi obtenus et si on le désire à faire réagir les composés de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome dthydro- gène, avec une base appropriée pnur obtenir un sel convenant en hvsioloaie. ou à faire réagir les composés de formule générale (I} dans laquelle Rt représente le groupe avec un acide approprié pour obtenir un sel convenant en physiologie. 11. Procédé de préparation de dérivés d'iso-indoline selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le thiophtalide avec un composé de formule (II) pour obtenir un composé de formule (IV) qu'on fait ensuite réagir par saponification pour obtenir les composés de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène qu'on estérifie si on le désire, et si on le désire à faire réagir les composés de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène avec une base appropriée pour obtenir un sel convenant en physiologie, ou à faire réagir les composés de formule générale (I) dans laquelle R, représente le groupe avec un acide approprié pour obtenir un sel convenant en physiologie. 12. Procédé de précaration de dérivés d'iso-indoline selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'aldéhyde phtalique avec un composé de formule (il) de fac on à obtenir un composé de formule (IV) qu'on saponifie ultérieurement pour obtenir des corpsés de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène qu'on estérifie si on le désire et, si on le désire, à faire réagir les composés de formule générale (I), dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène avec une base appropriée pour obtenir un sel convenant en physiologie, ou à faire réagir les composés de formule générale (I) dans laquelle R1 représente le groupe avec un acide approprié pour obtenir un sel convenant en physiologie 13. Procédé de préparation de dérivés d'iso-in doline selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'anhydride phtalique avec un composé de formule (II) pour obtenir un composé de formule :: dans laquelle X et R ont la même définition que précédemment, qu'on réduit ensuite par un agent réducteur approprié pour obtenir un composé de formule (IV) qu'on saponifie ensuite pour obtenir les composés de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, qu'on estérifie si on le désire et, si on le désire, à faire réagir les composés de formule générale (I), dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène avec une base appropriée pour obtenir un sel convenant en physiologie, ou à faire réagir les composés de formule générale (I), dans laquelle R, représente le groupe avec un acide approprié pour obtenir un sel convenant en physiologie. 14. Procédé de préparation de dérivés d'iso-indoline selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule générale dans laquelle les groupes R4 représentent tous deux des atomes d'hydrogène , des groupes méthyles ou des groupes éthyles avec un composé de formule (II) pour obtenir un composé de formule (V) dans laquelle X et R ont la même définition que précédemment, qu'on réduit ensuite pour obtenir un composé de formule (1V) qu'on saponifie pour obtenir des composés de formule générale (I) dans laquelle Rt représente un atome d'hydrogène, qu'on estérifie si on le désire et, si on le désire, à faire réagir les composés de formule générale (I) dans laquelle RI représente un atome d'hydrogène avec une base appropriée pour obtenir un sel convenant en physioloqie. ou à faire réaqir les composés de formule aénérale (I) dans laquelle R1 représente le groupe avec un acide approprié pour obtenir un sel convenant en physiologie. 15. Nouveaux médicaments utiles notamment comme analgésiques et anti-inflammatoires, caractérisés en ce qu'ils consistent en un dérivé d'iso-indoline selon l'une quelconque des revendications 1 à 8. 16. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif un médicament selon la revendication 15, associé à un ou plusieurs supports, diluants ou substances compatibles non toxiques convenant en pharmacie. 17. Préparation pharmaceutique pour l'adthinis- tration parentérale , caractérisée en ce qu'elle contient une composition thérapeutique selon la revendication 16. 18. Préparation pharmaceutique pour l'administration par voie orale, caractérisée en ce qu'elle contient une composition thérapeutique selon la revendication 16. 19. Préparation pharmaceutique pour l'administration locale, caractérisée en ce qu'elle contient une composition thérapeutique selon la revendication 16.