Brevet FR2121607A1 — publié le 19720825

i 2121607 La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les nouveaux 5 dérivés de l'indole répondant à la formule générale I 10 OH R. 0-CHo-CH-CHo-NH-C-C=CH 2 2 i (I) } R, R 3 dans laquelle R^, Rg et R^ représentent l'hydrogène ou le groupe 15 méthyle, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Pour préparer les composés de formule I selon le procédé de l'invention, on fait réagir des composés de formule lia 20 0-CH2-CH-CH2 r: 25 (lia) dans laquelle R^ a la signification déjà donnée, ou des composés de formule Ilb OH I 0-CH2-CH-CH2X 30 (Ilb) dans laquelle R^ a la signification déjà donnée et X représente 35 un halogène, ou encore un mélange de composés de formule lia et Ilb, désigné par la suite composés de formule II, avec des com 72 00271 2 2121607 Si posés de formule III H2N-Ç-CSCH (III) 5 R2 dans laquelle R^ et R^ ont les significations données. On peut effectuer la réaction dans un solvant organique inerte, par exemple dans un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène ou dans vin éther cyclique tel que le 10 dioxanne ou le tétrahydrofuranne. On opère à une température comprise entre 20 et 150°, de préférence au reflux à la température d'ébullition, pendant environ 2 à 24 heures. Dans les composés de formule Ilb, X représente de préférence le chlore ou le brome. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent être 15 isolés et purifiés à l'état de bases libres ou sous forme de leurs sels d'addition d'acides. Les sels sont obtenus par réaction des . composés de formule I avec des acides minéraux ou organiques appropriés; à partir des' sels, on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles. 20 Les composés de formule II, utilisés comme produits de •départ, sont des composés connus. On peut les préparer, par exemple, en faisant réagir les 4-hydroxy-indoles correspondants, sous forme de sels ou en présence d'une base, avec des épihalo-hydrines. 25 Du fait que les molécules d'épihalohydrine présentent deux centres réactifs, on obtient un mélange de composés de formule lia et Ilb. Ces composés fournissent cependant le même produit final, de sorte qu'il n'est pas nécessaire de les séparer, quoique la séparation soit facile à effectuer, par exemple par 30 chromatographie. Le mélange des composés de formule lia et Ilb peut donc être soumis directement et sans autre purification à la réaction suivante. Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être obtenus selon 35 des méthodes connues ou selon les procédés décrits dans la présente demande. 72 00271 3 2121607 L'exemple suivant illustre la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures y sont exprimées en degrés centigrades et sont données non corrigées. Exemple 5 4- [2-hydroxy-3-(2-méthyl-3-butyne-2--ylaîriino)propoxy ]indole On chauffe à l'ébullition, pendant 20 heures, 11,2 g de 4-(2,3-époxypropoxy)indole, 6,2 g de 3-amino-3-niéthyl-butyne-l et ml de dioxanne. On évapore ensuite le mélange réactionnel à siccité sous pression réduite et on extrait le résidu d'évapo-10 ration en le secouant entre de l'acétate d'éthyle et une solution IN d'acide tartrique. Tout en refroidissant, on alcalinise les phases tartriques réunies avec une solution d'hydroxyde de sodium. On filtre le précipité formé, on le lave à l'eau, on le sèche et on recristallise le produit brut ainsi obtenu dans 15 l'acétate d'éthyle, ce qui donne le composé du titre fondant à 150-152°. Les composés de formule I et leurs sels n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent ps.r 20 d'intéressantes propriétés pharmacologiques, notamment par un effet de blocage sur les récepteurs /3-adr énergique s. Ajoutés à un bain dans lequel est fixée une oreillette de cobaye isolée et battant spontanément, ils déploient un effet antagoniste vis-à-vis de l'action stimulante que l'adrénaline 25 exerce sur la fréquence et l'amplitude des contractions. Administrés à des chats narcotisés, ils inhibent fortement la baisse de la pression sanguine et la tachycardie provoquées par l'isopré-naline. Inhibition_de l^adrénaline_(in_vitro) 30 On a déterminé l'effet inhibiteur exercé par les composés de formule I sur les récepteurs j3-adrénergiques au moyen de l'oreillette isolée du cobaye battant spontanément. La méthode employée est décrite par K. Saameli dans Helv.Physiol.Acta 25, CR 219-CR 221 (1967). On dispose l'oreillette droite et gauche, . 35 à une température de 30°, dans une solution de Tyrode modifiée • et oxygénée et on enregistre en continu les variations de l'ampli 72 00271 4 2121607 tude. Après un délai de 30 minutes, on ajoute 0,5 ml d'une solution de chlorhydrate de X-adrénaline contenant 2,5 mp moles/ml d'adrénaline, on laisse agir l'adrénaline pendant une minute environ et on lave l'oreillette avec la solution de Tyrode. 20 5 minutes plus tard, on ajoute la substance à essayer à une concentration déterminée et au bout de 20 minutes, à nouveau 0,5 ml de la solution de chlorhydrate de ^-adrénaline. On peut déterminer ainsi - d'une part l'action propre des composés sur l'amplitude, c'est-10 à-dire leur activité inotrope, - d'autre part l'action que les composés exercent sur l'effet inotrope positif de l'adrénaline, c'est-à-dire l'action inhibi-trice qu'ils exercent vis-à-vis de l'adrénaline au niveau des récepteurs j8-adrénergiques. 15 Avec le 4-[2-hydroxy-3-(2-méthyl-3-butyne-2-ylamino) propoxy]indole, par exemple, on a obtenu les résultats suivants: - pour l'action inotrope (négative): la concentration calculée de substance qui, après 20 minutes d'action, réduit de 10# l'amplitude mesurée juste avant l'administration de la substan- 20 ce est de 10 mp moles/ml; - pour l'activité de blocage /3-adrénergique: la concentration calculée de substance qui, après 20 minutes d'action, inhibe de 50^ l'effet inotrope positif de l'adrénaline, c'est-à-dire qui diminue de 50$ l'amplitude des contractions par rapport à 25 celle qu'on a mesurée au début sous l'effet de l'adrénaline seule, est de 0,016 mp mole/ml. Comme on peut le constater, la dose à partir de laquelle on observe une action propre (activité inotrope négative) est considérablement plus élevée que la dose nécessaire pour entraî-30 ner une action de blocage /3-adrénergique. Cet effet favorable du composé peut être illustré par le rapport des deux doses qui atteint ici environ 630. Inhibition de_l'isoprénaline L'épreuve est effectuée sur des chats maintenus sous 35 narcose par un mélange uréthane-chloralosej on mesure la pression sanguine et le rythme cardiaque de l'animal. On administre, par 72 00271 5 2121607 voie intraveineuse, une dose d'isoprénaline capable de provoquer une nette accélération de la fréquence cardiaque ainsi qu'une baisse de la pression sanguine. La substance à essayer est ensuite administrée par perfusion intraveineuse pendant une période 5 de trente minutes, période durant laquelle on administre à nouveau de 1'isoprénaline. Les composés exerçant un effet de blocage sur les récepteurs 0-adrénergiques inhibent la tachycardie et la baisse de la pression sanguine qui auraient dû normalement se produire 10 si 1'isoprénaline avait été administrée seule. Cet effet est exprimé en pourcentage d'inhibition par rapport aux valeurs obtenues initialement avec 1'isoprénaline. Les résultats obtenus avec le 4-[2-hydroxy-3-(2-méthyl-3-butyne-2-ylamino)propoxy] indole sont rassemblés dans le tableau I suivant. 15 TABLEAU I 20 Substance Dose totale administrée en mg/kg (perfusion intraveineuse) % d'inhibition de la tachycardie provoquée par 1'isoprénaline % d'inhibition de la baisse de la pression sanguine provoquée par '1 ' isoprérialine 4-[2-hydroxy-3-(2-méthyl-3-butyne-2-yl-amino)propoxy] indole 0,004 53 55 0,02 100 100 0,12 100 100 25 Grâce aux propriétés qui viennent d'être exposées, ïe's composés de formule I peuvent être employés en thérapeutique, entre autres, pour le traitement prophylactique et curatif d'affections coronariennes, en particulier de l'angine de poitrine, pour le traitement du syndrome cardiaque hypercinétique, de la 30 sténose aortique sous-valvulaire avec hypertrophié musculaire, ainsi que pour le traitement prophylactique et curatif des troubles du rythme cardiaque et des tachycardies. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 10 et 200 mg de substance active. 35 Les nouveaux composés ainsi que leurs sels peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls» soit mis sous des 00271 6 2121607 formes pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale ou parentérale. Pour préparer des formes pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmaco-5 logique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc.; pour des sirops: l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc.; 10 pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc.; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses etc... Les préparations peuvent en outre contenir des agents 15 de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc., appropriés Exemple_de composition pharmaceutique: comprimés 4- [2-hydroxy-3- (2-méthyl-3-butyne-2-ylamino) propoxy]indole 0,010 g 20 Stéarate de magnésium 0,001 g Polyvinyl-pyrrolidone 0,004 g Talc . 0,005 g Amidon de maïs 0,010 g Lactose 0,168 g 25 Huile de diméthylsilicone 0,0005 g Polyéthylèneglycol 6000 0,0015 g Pour un comprimé pesant 0,200 g On mélange à sec la substance active, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol 6000, la polyvinylpyrrolidone, 30 le talc, l'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de l'eau, on sèche et on comprime le granulé broyé pour en faire des comprimés. Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabri-' 35 quer théoriquement 500 comprimés pesant chacun 0,200 g et contenant chacun 10 mg de substance active. 72 00271 7 2121607 REVENDICATION S 1.- Nouveaux dérivés de 1'indole caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I OH ^ 0-CH2-CH-CH2-NK-C-C=CH (x) Ro 10 dans laquelle R^, R2 et R^ représentent l'hydrogène ou le groupe méthyle, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 15 2.- Le 4-[2-hydroxy-3-(2-méthyl-3-butyne-2-ylamino) propoxy]indole et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. J>.- Un procédé de préparation des dérivés de l'indole répondant à la formule I - 20 OH ?1 | I " (I) O-CHp-CH-CH -NK-Ç-C=CH I r2 ( i n J R 25 dans laquelle R.^ R2 et R^ représentent l'hydrogène ou le groupe méthyle, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir 30 des composés de formule lia q /\ 0-CHo-CH~CHo 2 (lia) 55 72 00271 8 2121607 dans laquelle R^ a la signification déjà donnée, ou des composés de formule Ilb OH I 0-CKo-CH-CHoX d- d (Ilb) 10 dans laquelle R^ a la signification déjà donnée et X représente un halogène, ou encore un mélange de composés de formule lia et Ilb, avec des composés de formule III (III) 15 H0N-C-C=CH 5 2 j. r2 dans laquelle R£ et R^ ont les significations déjà données, et on isole à l'état de bases libres ou sous forme de sels d'addi-20 tion d'acides les dérivés de 1'indole ainsi obtenus. 4.- L'application en .thérapeutique des dérivés de "1'indole spécifiés aux revendications 1 et 2, à titre de principes actifs de médicaments. 5.- Un médicament exerçant notamment un effet de blo-25 cage sur les récepteurs 0-adrénergiques et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de l1indole répondant à la formule I OH R, I I • (I) 0-CHo-CH-CHry-NH-C-C=CH 30 | 2 2 | r2 II t H 35 dans laquelle R^, R^ et R^ représentent l'hydrogène ou le groupe méthyle, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable COPY 00271 9 2121607 du point de vue pharmaceutique. 6.- Un médicament exerçant notamment un effet de blocage sur les récepteurs 0-adrénergiques et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 4-[2-hydroxy-2- 5 (2-méthyl-3-butyne-2-ylamino)propoxyjindole, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 7.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés 10 à l'une quelconque des revendications 5 et 6, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. 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