Brevet FR2137569A1 — publié le 19721229

La présente invention est relative à un procédé de préparation d'acides 0-acyl-7-acylaminocéphalosporadésiques, en particulier, à l'étape de ce procédé qui constitue la O-acylation du groupe 3-hydroxyméthyle des acides 7-acylamino-céphalosporadésiques. En outre, l'invention est relative à de nouveaux acides 0-acyl-7-acylaminocéphalosporadésiques, en particulier, aux composés dans lesquels le groupe 0-acyle provient d'un acide alcoxyalcanoîque ou d'un amino acide. On sait qu'il est difficile d'acyler le groupe 3-hydroxyméthyle d'acides céphalosporadésiques. On a relaté qu'il se produisait une formation de lactone ou une isomérisation en isomères A au cours des tentatives de procéder aux 0-acy-lations en question. E. Van Heyningen, Advances in Drug Research, Volume 4, pages 28-29 (1967). L'invention permet de préparer avec un bon rendement un grand nombre d'acides 0-acyl-7-acyl-aminocéphalosporadésiques. Grâce au procédé selon l'invention, on peut préparer notamment des acides O-acyl-7-acylaminocéphalosporadésiques à activité antibactérienne. Selon le procédé suivant l'invention, le groupe 3-hydroxyméthyle d'acides 7-acylaminocéphalosporadésiques subit une O-acylation par réaction avec un azolide à une température de 0 à 50°C. Le terme "azolide" tel qu'il est utilisé dans le présent mémoire désigne tin N-acyl hétérocycle, l'hété-rocycle étant un noyau quasi aromatique à 5 chaînons contenant au moins deux atomes d'azote. Staab, Angew. Chem. Internat. Edlt., 1:351 (1962). De préférence, 1'azolide est un N-acyl-imidazole, 1-acyl-1,2,4-triazole ou 1-acyl-1,2,3-triazole. L'azolide est avantageusement un N-acylimidazole. Le procédé selon l'invention peut se représenter de la façon suivante : 0 R1-é-HN R1'-C-HN \ 35 ✓ \ + R, -rç^L_CH20H COOM -KD A S J y® COOM i^-0—C—Rg 40 II III 2 2137569 72 16188 Dans ces formules ; 0 h R.J-C- est un groupe acyle pour les céphalosporines antibactériennes ; 5 0 0 H II R1'-C- est identique à R1-C- à 1'exception que tout radical hydroxy, amino ou carboxy possède un groupe protecteur ; 0 il 10 R2-C- est un groupe acyle pour les céphalosporines antibactériennes, à l'exception de l'absence d'un substituant P aisément éliminé ; 0 0 " H Rg'-C- est identique a R2-C-, a l'exception que tout 15 radical hydroxy, amino et thiol possède un groupe protecteur ; -N ) est un noyau quasi aromatique à cinq chaînons contenant au moins deux atomes d'azote ; et M est de l'hydrogène, un cation métal alcalin ou tin 20 cation ammonium quaternaire. 0 Dans la formule III précitée, R^-è- représente n'importe lequel des groupes acyle qui peuvent être présents sur les groupes 7-amino des céphalosporines antibactériennes. Il existe de nombreux exemples de ces groupes acyle dans la tech-25 nique antérieure. R^ peut représenter, par exemple, un radical alkyle substitué, un radical aralkyle ou un radical hétéro-alkyle. Comme exemples des groupes acyle qui sont présents sur le groupe 7-amino des céphalosporines antibactériennes connues, on peut citer les radicaux suivants : 30 0 h R^-C- R.j est un groupe benzyle a-hydroxybenzyle a-aminobenzyle 35 a-aminocyclohexadiénylméthyle thi énylméthy1e a-hydroxythiénylméthyle a-aminothiénylméthyle tétrazolylméthyle 72 16188 3 2137569 pyridylthiométhyle phénoxyméthyle phénylthiométhy1e benzofurylméthyle 5 isothiazolylméthyle a-méthoxy-3 » 4-dichlorobenzyle cyanométhy1e sydnoneméthyle 10 Dans la formule III précitée, R2=-C- représente tout groupe acyle qui peut être présent sous forme O-substituant sur le groupe 3-hydroxyméthyle de céphalosporines antibactériennes et qui provient d'un acide carboxylique de la formule 0 15 R2-C-0H, qui est capable de former un azolide de formule R2'-é-N^^). R2 ne peut par conséquent pas contenir de substituant p aisément éliminé, comme un halogène. Comme exemples de 20 groupes représentés par R2, on peut citer les radicaux alkyle inférieurs, aryle, aralkyle, hétéroaryle et hétéroaralkyle. Ces groupes peuvent présenter des substituants et des groupements fonctionnels (autres que les substituants f3 aisément éliminés), comme les radicaux amino, mercapto, alkylmercapto, 25 hydroxy, alcoxy et carboxy. Comme exemples de groupes R2, qui peuvent tous être substitués de la façon esquissée ci-dessus, on peut citer les radicaux suivants : alkyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, à chaîne droite ou à chaîne ramifiée 30 phényle naphtyle benzyle thiényle furyle. 35 On réalise de préférence le procédé selon l'invention à un pH neutre à modérément basique dans un solvant inerte, comme le tétrahydrofuranne, le benzène, le chloroforme ou de préférence le diméthylformamide, On réalise la réaction à line température de 0 à 50°C, de préférence à la température ambian-40 te. On surveille commodément le déroulement de la réaction et 72 16188 4 2137569 on détermine son achèvement par chromatographie en couche mince. On utilise de préférence l'acide 7-acylaminocéphalo-sporadésique lors de la mise en oeuvre du procédé selon l'invention sous la forme d'ion sel de métal alcalin. 5 On prépare 1'azolide en faisant réagir un acide car boxylique sur un diazolide d'acide carbonique. On représente ce procédé de la façon suivante s Dans les formules ci-dessus, possède les significations précitées. On réalise de préférence la réaction dans un solvant inerte comme le tétrahydrofuranne, le benzène, le chloroforme 15 ou, de préférence, le diméthylformamide à la température ambiante environ. Il est. avantageux de ne pas isoler l'azolide obtenu et de l'utiliser directement dans la solution résultante pour le procédé de O-acylation. On ajoute avantageusement l'acide 7-acylaminocéphalosporadésique, de préférence sous forme d'un 20 sel de métal alcalin, directement à la solution contenant l'a-zolide. Tous groupes amino, hydroxy, thiol ou carboxy dans l'acide 7-acylaminocéphalosporadésique ou 1'azolide mis en réaction lors de la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, 25 sont protégés au cours de cette réaction par des groupements protecteurs classiques. Par exemple, on peut faire usage du groupe t-butoxycarbonyle pour protéger les groupes amino ou du radical trichloréthoxycarbonyle pour protéger les radicaux amino, hydroxy et thiol. Les groupes carboxy peuvent être pro-30 tégés par conversion en groupement ester t-butylique. Les groupements protecteurs sont enlevés après 1'O-acylation selon des procédés classiques. Par exemple, un groupe t-butoxycarbonyle sur un groupe amino peut être enlevé par traitement avec un acide comme l'acide trifluoracétique et neutralisation du sel 35 résultant; le groupe trichloréthoxycarbonyle peut être enlevé par traitement avec du zinc et de l'acide acétique et l'ester t-butylique peut être hydrolysé par traitement avec de l'acide trifluoracétique. On peut utiliser d'autres groupes protecteurs comme 40 le radical trityle pour protéger des fonctions amino; le groupe t 72 16188 5 2137569 trityle peut être enlevé par traitement avec un acide. Le radical triméthylsilyle peut être employé pour protéger des groupes hydroxy ou thiol dans R2» De même, les groupes hydroxy peuvent être protégés par des radicaux tétrahydropyranyle et 5 des groupes thiol peuvent être protégés par le radical p-mé-thoxybenzyle. Les groupes protecteurs triméthylsilyle et tétrahydropyranyle peuvent être éliminés par traitement avec un acide aqueux. Les groupes p-méthoxybenzyle peuvent être éliminés en utilisant de l'acide trifluoracétique. 10 Les acides 7-acylaminocéphalosporadésiques de formu le I sont préparés selon des procédés connus dans la technique, par exemple, par hydrolyse enzymatique d'acides 7-acylamino-céphalosporaniques ou par N-acylation d'acide 7-aminocéphalo-sporadésique. 15 Les composés 0-acyl-7-acylaminocéphalosporadésiques selon l'invention correspondent à la formule III précitée dans laquelle : R.j est xin groupe 2-thiénylméthyle, 4-pyridylthio-méthyle, cyanométhyle, tétrazolylméthyle, sydnone-3-méthyle, 20 a-hydroxybenzyle, a-hydroxy-2-thiénylméthyle, a-aminobenzyle, a-aminocyclohexa-1,4-diénylméthyle ou a-amino-2-thiénylméthyle; R2 est un groupe CH2(CH2)n~0-R^ ou CH(CH2)n-NH2 ; *4 R^ est un groupe méthyle ou éthyle ; 25 R^ est de l'hydrogène, un radical phényle, benzyle ou alkyle inférieur, éventuellement substitué par un groupe alkyl inférieur thio, mercapto, hydroxy, carboxy ou amino ; n est égal à 0-3 et M est de l'hydrogène, un cation métal alcalin ou ion 30 cation ammonium quaternaire. Les composés préférés de formule III sont ceux dans lesquels R^ possède les significations précitées et 0 ii R2-C- est un groupe acyle dérivé d'un acide alcoxyalcanoîque 35 tel que l'acide méthoxyacétique, p-méthoxypropionique, Y-méthoxybutyrique, ou S-méthoxyvalérique ou un amino acide comme l'un des amino acides suivants : glycine, phénylglycine, alanine, phénylalanine, méthionine, cystéine, lysine, sérine, acide aspartique, p-alanine, acide y-aminobutyrique ou acide s 2137569 72 16188 h-aminovalérique. Des composés avantageux de formule III sont, par exemple, les suivants : acide 0-méthoxyacétyl-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporadé-5 sique, acide O-y-méthoxybutyryl-7-(a-aminophénylacétamido)céphalo-sporadésique, acide 0-glycyl-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporadésique, acide 0-cystéinyl-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporadésique, 10 acide 0-g-alanyl-7-(a-aminophénylacétamido)céphalosporadé-sique. On peut préparer selon le procédé suivant l'invention des céphalosporines à activité antibactérienne. Les composés, y compris les composés selon l'invention, ont une ac-15 tivité contre les bactéries gram-positives et gram-négatives. Comme exemples de micro-organismes contre lesquels ils sont efficaces, on peut citer les suivants : Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pyo-genes et Streptococcus faecalls. On fait entrer ces céphalospo-20 rines dans des compositions destinées à traiter et prévenir des infections bactériennes selon des procédés classiques. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant la limiter. EXEMPLE 1 25 Procédé général. A 0,012 mole d'un acide carboxylique dans environ 20 ml de N,N-diméthylformamide sec, on ajoute 0,012 mole d'un diazolide d'acide carbonique. Après agitation pendant 0,5 à 1,5 heure, on ajoute 0,010 mole d'acide 7-acylaminocéphalosporadésique 30 approprié, de préférence sous la forme d'un sei de métal alcalin, soit sous forme d'un solide, soit en solution dans du N,N-diméthylformamide. On suit le déroulement de la réaction par chromâtographie en couche mince. Lorsque la réaction est achevée, on verse le mélange dans 0,5 à 2,0 litres d'éther 35 et on sépare par filtration le sel de métal alcalin insoluble de l'acide 0-acyl-7-acylaminocéphalosporadésique. On décolore le produit à l'aide de charbon, de bois et on le recristallise. On sépare le produit de tout sel d'acide 7-acylaminocéphalo-tsporadésique non entré en réaction en transformant ce dernier 40 en 7-acylaminocéphalosporanolactone correspondante par traite 72 16188 7 2137569 ment du mélange à l'aide d'un acide modéré (par exemple en agitant une solution méthanolique avec une résine échangeuse d'ions acides, comme l'Amberlite IR~120ï$ puis en retransformant le produit en sel de métal alcalin qui est séparé de la 5 lactone par recristallisation. On transforme le sel de métal alcalin en acide O-acyl-7-acylaminocéphalosporadésique par traitement avec un acide modéré. Par exemple, on peut utiliser à cette fin des résines échangeuses d'ions acides. 10 EXEMPLE 2 On répète le mode opératoire décrit à l'exemple 1, en utilisant les acides carboxyliques suivants : acide acétique acide propionique 15 acide butyrique R,N'-carbonyldiimidazole et acide 7-(2-thiénylacétamido)céphalosporadésique et on obtient les produits respectifs suivants : acide 7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanique 20 acide 0-propionyl-7-(2-thiénylacétamido)céphalospo radésique acide 0-butyryl-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporadésique . EXEMPLE 5 -'25 A 1,09 g d'acide méthoxyacétique dans 20 ml de N,N-diméthylformamide sec, on ajoute 1,96 g de N,N'-carbonyldiimidazole en une fraction sous forme solide. Après agitation pendant 30 minutes, on ajoute 3,76 g de 7-(2-thiényl-acétamido)céphalosporadésate de sodium sous forme solide. 30 On surveille le déroulement de la réaction par chromatogra- phie en couche mince en utilisant des plaques de gel de silice fluorescent et ion système solvant chloroforme-méthanol-acide fornique (80:20:3). On agite le mélange réactionnel pendant 26 heures, on le verse dans 1 litre d'éther et on le filtre. 35 On dissout le solide obtenu dans du méthanol aqueux, on ajoute du charbon de bois et on agite le mélange pendant environ 30 minutes pour le filtrer ensuite. On concentre la solution obtenue et on ajoute lentement de l'acétone. Après réfrigération pendant 3 jours et filtration subséquente, on obtient 40 le 0-méthoxyacétyl-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporadésate 72 16188 8 2137569 de sodium hémihydraté. C17H17N207S2Na . 1/2 H20 (457,461) Théorie Trouvé C 44,63 44,55 5 H 3,96 4,05 N 6,12 6,05 Ce produit possède une activité antibactérienne en particulier contre Escherichia coli. En dissolvant du 0-méthoxyacétyl-7-(2-thiénylacét-10 amido)céphalosporadésate de sodium hémihydraté dans du métha-nol, puis en agitant la solution avec un excès d'une résine échangeuse d'ions acides en filtrant et en chassant le solvant sous vide, on obtient de l'acide 0-méthoxyacétyl-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporadésique. 15 EXEMPLE 4 A 1,84 g de N-t-butoxycarbonylglycine dans 10 ml de N,N-diméthylformamide sec, on ajoute 1,70 g de N,N'-car-bonyldiimidazole en line fraction sous forme solide. Après agitation pendant 30 minutes, on ajoute 3,28 g de 7-(2-thié-20 nylacétamido)céphalosporadésate de sodium sous forme solide. On suit le déroulement de la réaction par chromatographie en couche mince en utilisant des plaques de gel de silide fluorescent et un système solvant chloroforme-isopropanol-acide formique (8:2:1). On agite le mélange réactionnel pendant * —* 25 45 heures, puis on le verse dans 1 litre d'éther et on filtre le mélange. On dissout le solide obtenu dans du méthanol et on le décolore par du charbon de bois. On concentre la solution jusqu'à un volume d'environ 75 ml et on la dilue avec 225 ml d'éther. On sépare par filtration le gel formé que 30 l'on dissout dans du méthanol et que l'on agite avec un excès d'une résine échangeuse d'ions acides. Après séparation de la résine par filtration, on chasse le solvant sous vide, de façon à obtenir de l'acide'0-(N-t-butoxycarbonylglycyl)-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporadésique. 35 Le' traitement d'une solution dans un mélange d'éther et d'acétone d'acide 0-(N-t-butoxycarbonylglycyl)-7-(2-thié-nylacétamido)céphalosporadésique par du 2-éthylhexanoate de sodium à 30 9é dans de 1 *isopropanol permet d'obtenir le sel de sodium hémihydraté. 72 16188 2137569 C21H24N3°8S2Na ' 1/2 H2° (542,567) Théorie Trouvé C 46,49 46,49 H 4,64 4,67 5 N 7,74 7,68 Ce produit possède une activité antibactérienne contre des bactéries grain-positives et gram-négatives, en particulier contre les bactéries suivantes : Staphylococcus aureus, Escherichla coli, Klebslella pneumoniae. Streptococcus pyoge-10 nés et Streptococcus faecalis. Dans un flacon refroidi à la glace, équipé d'un tube de séchage à sulfate de calcium et d'un agitateur magnétique, et contenant 20 ml d'acide trifluoracétique, on ajoute 1,71 g d'acide O-(N-t-butoxycarbonylglycyl)-7-(2-thiénylacétamido) 15 céphalosporadésique. On agite le mélange réactionnel au bain de glace pendant 1 heure, puis on le laisse revenir à la température ambiante en 30 minutes. On verse ensuite lentement le mélange dans 250 ml d'éther rapidement agité. On sépare le solide ainsi obtenu par filtration et on le dissout dans 20 de l'eau contenant une quantité minimale d'acétone. On ajoute à la solution une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium, de façon à amener le pH à 3,0» On sépare le gel obtenu par filtration, on le lave avec de l'eau et ensuite avec de l'acétone et on le sèche finalement de façon à obtenir de 25 l'acide 0-glycyl-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporadésique hydraté. C16H17N306S2 . H20 (429.» 484) Théorie Trouvé C 44,75 44,85 30 H 4,46 4,37 N 9,74 9,21 Ce produit possède une activité antibactérienne, par exemple contre les organismes suivants : Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes et Klebsiella pneumoniae. 35 EXEMPLE 5 A 0,612 g d'acide pivalique dans 15 ml de N,N-diméthylf ormamide sec, on ajoute 0,972 g de N,N'-carbonyldiimida-zole. On agite le mélange pendant 35 minutes, puis on ajoute 1,88 g de 7-(2-thiénylacétamido)céphalosporadésate de sodium. 72 16188 10 2137569 On surveille 1s déroulement de la réaction par chromât©graphie en couche mince en utilisant des plaques de gel de silice fluorescent et un système solvant constitué de chloroforme, d1isopropancl et d'acide .formique dans un rapport de 8:2:1. 5 Après 45 heures, on verse le mélange réactionnel dans 700 ml d'éther. On sépare le solide obtenu par filtration et on le dissout dans du méthanol en décolorant la solution à l'aide de charbon de bois. On chasse le méthanol sous vide et on ajoute de l'acétone aqueuse au résidu. On sépare la matière 10 insoluble par filtration. On évapore le filtrat jusqu'à siccité sous vide et on reprend le résidu dans du méthanol aqueux, On traite la solution par une résine échangeuse d'ions acides, on la filtre et on la concentre jusqu*à siccité sous vide. On ajoute de l'acétate d'éthyle au résidu» On laisse 15 reposer la solution obtenue jusqu'au lendemain. On ajoute de l'éther à la solution et on sépare la matière insoluble par filtration. On traite le filtrat par une solution de 2-éthyl-hexanoate de sodium à 30 % dans de 1'isopropanol. On sépare le précipité par filtration et on le dissout dans de l'acé-20 tone aqueuse. On évapore la solution jusqu'à siccité sous vide de façon à obtenir du 0-pivaloyl-7-(2-thiénylacétamido)-céphalosporadésate de sodium hydraté. C19H21N2°6S2Na • H2° (^78,532) Théorie Trouvé 25 C 47,69 47,98 H 4,84 4,67 N 5,85 5,78 Ce produit possède une activité antibactérienne, par exemple, contre les bactéries suivantes : Staphylococcus 30 aureus, Streptococcus pyogenes et Diplococcus pneumoniae. On dissout le sel de sodium préparé ci-dessus dans du méthanol et on le traite par une résine échangeuse d'ions acides de façon à obtenir, après filtration et élimination du solvant sous vide, de l'acide 0-pivaToyl-7-(2-thiényl-35 acétamido)céphalosporadésique hydraté, EXEMPLE 6 En utilisant de l'acide benzoîque, du N,N'-carbonyl-di-(1,2,4-triazole) et du 7-(2-thiénylacétamido)céphalosporadésate de potassium lors de la mise en oeuvre du procédé 72 16188 2137569 de l'exemple 1, on obtient de l'acide O-benzoyl-7-(2-thiénylacétamido )céphalosporadésique comme produit. EXEMPLE 7 En utilisant de l'acide benzoïque, du N,N'-carbonyl-diimidazole et du 7-(2-benzofurylacétamido)céphalosporadésate de benzyltriméthylammonium /préparé en traitant du 7-(2-ben-zofurylacétamido)céphalosporadésate de potassium par une résine échangeuse d'ions acides et en traitant l'acide 7-(2-benzofurylacétamido)céphalosporadésique obtenu par de l'hydr-oxyde de benzyltriméthylammonium/ lors de la réalisation du procédé de 1'exemple 1, on obtient de 1'acide 0-benzoyl-7-(2-benzofurylacétamido)céphalosporadésique comme produit. D'une façon analogue, l'emploi de 7-phénylthio-acétamidocéphalosporadésate de benzyltriméthylammonium (préparé en traitant du 7-phénylthioacétamidocéphalosporadé-sate de potassium par une résine échangeuse d'ions acides et en traitant l'acide 7-phénylthioacétamidocéphalosporadésique obtenu par de l'hydroxyde de benzyltriméthylammonium), donne 1'acide 0-benzoyl-7-phénylthioacétamidocéphalosporadésique comme produit. EXEMPLE 8 L'utilisation d'acide 2-thiophènecarboxylique de N,N'-carbonyldiimidazole et de 7-(2-thiénylacétamido)cépha-losporadésate de potassium dans le procédé de l'exemple 1, donne l'acide 0-(2-thénoyl)-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporadésique comme produit. De même, l'emploi d'acide 2-furoïque, de N,N'-car-bonyldiimidazole et de 7-phénylthioacétamidocéphalosporadé-sate de potasssium, donne l'acide 0-(2-furoyl)-7-phénylthio-acétamidocéphalosporadésique comme produit. Selon un procédé analogue, on obtient de l'acide 0-(2-naphtoyl)-7-phénylthioacétamidocéphalosporadésique en mettant en oeuvre de l'acide 2-naphtoîque, du N,N'-carbonyl-diimidazole et du 7-phénylthioacétamidocéphalosporadésate de potassium. EXEMPLE 9 On répète le mode opératoire de 1'exemple 1, en réalisant la réaction avec de l'acide propionique, du N,N'-carbonyldiimidazole et de l'acide 7-phénylacétamidocéphalo-sporadésique, de façon à obtenir de l'acide 7-phénylacétamido- 72 16188 12 2137569 O-propionylcéphalosporadésique. De même, l'emploi des acides suivants : acide hexanoîque acide phénylacétique au lieu d'acide propionique donne respectivement les produits suivants : acide 0-hexanoyl-7-phénylacétamidocéphalosporadésique acide 7-phénylacétamido-0-phénylacétylcéphalospora-désique. EXEMPLE 10 Selon le procédé décrit à l'exemple 1, la réaction d'acide benzoïque, de N,N'-carbonyldiimidazole et d'acide 7-(5-isothiazolylacétamido)céphalosporadésique donne de l'acide O-benzoyl-7-(5-isothiazolylacétamido)céphalosporadésique. EXEMPLE 11 Selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1, on fait réagir de l'acide propionique dans du N,N-diméthylformamide sur du N,N'-carbonyldiimidazole, puis on ajoute de 1'acide 7-(a-méthoxy-3,4-dichlorophénylacétamido)céphalosporadésique, sous forme de sel de sodium, et on agite le mélange réactionnel jusqu'à ce que la chromatographie en couche mince montre que la réaction est achevée. On verse alors le mélange réactionnel dans de l'éther et on filtre le mélange éthéré de façon à obtenir, après traitement conforme au procédé décrit à l'exemple 1, de l'acide 7-(a-méthoxy-3,4-di-chlorophénylacétamido)-O-propionylcéphalosporadésique. EXEMPLE 12 A une solution de 25 g d'acide D-mandélique et de 40 g de N,N-diméthylaniline dans 250 ml de chloroforme sec à -5°C, on ajoute goutte à goutte 38 g de chloroformiate de 2,2,2-trichloréthyle. On agite le mélange réactionnel à 0°C pendant 1 heure, puis on le lave à 0°C avec 375 ml d'acide chlorhydrique 1N, puis avec 250 ml d'eau. On extrait ensuite le mélange réactionnel à plusieurs reprises à 0°C avec un total de 1 litre d'une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium. On lave l'extrait au bicarbonate avec 150 ml d'éther et on l'acidifie ensuite à froid avec de l'acide chlorhydrique 3N de façon à faire précipiter l'acide 0-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyl)-D-mandélique, P.F. 157-158°C. 72 16188 « 2137569 On chauffe au reflux pendant 4 heures une suspension de 4,26 g d'acide 0-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyl)-D-mandélique dans 47 g de chlorure de thionyle. On chasse l'excès de chlorure de thionyle sous vide de façon à obtenir le chlorure de 5 0-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyl)-D-mandéloyle solide possédant un point de fusion de 75-77°C. On traite une solution d'acide 7-aminocéphalospora-nique dans un mélange d'acétone et de bicarbonate de sodium en solution aqueuse par du chlorure de 0-(2,2,2-trichlorétho-10 xycarbonyl)-D-mandéloyle de façon à obtenir de l'acide 7-/5-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyl)-D-mandélamido7céphalospo-ranique. On prépare le sel de sodium par traitement avec du 2-éthylhexanoate de sodium. On fait réagir du 7-/Ô-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyl) 15 -D-mandélamido/céphalosporadésate de sodium (6,0 g), obtenu par désacétylation enzymatique de 7-/5-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyl )-D-mandélamido7céphalosporanate de sodium, sur 1,5 g de N-propionylimidazole dans 20 ml de N,N-diméthylformamide sec et on traite ensuite le mélange réactionnel selon le mode 20 opératoire décrit à 1'exemple 1, de façon à obtenir de 1'acide 0-propionyl-7-/p-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyl)-D-mandél-amido/céphalosporadésique. On agite une suspension de 0,60 g de zinc pulvérulent activé dans 6,0 ml d'une solution aqueuse à 60 % d'acide 25 acétique pendant 15 minutes et on ajoute 0,60 g d'acide 0-propionyl-7-/5-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyl)-D-mandélamido7 céphalosporadésique. Oh agite le mélange réactionnel pendant 3 heures, puis on le dilue avec 20 ml d'eau et on le filtre. On lave le solide obtenu avec de l'acide acétique aqueux à 30 50 %. On acidifie le filtrat jusqu'à un pH de 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 3N et on l'extrait par de l'acétate d'éthyle. On concentre l'extrait à l'acétate d'éthyle jusqu'à siccité sous vide et on triture le résidu avec de l'éther de façon à obtenir de l'acide 0-propionyl-7-(D-mandélamido)-35 céphalosporadésique. D'une façon analogue, la substitution de N-benzoyl-imidazole au N-propionylimidazole permet d'obtenir l'acide 0-b enz oyl-7-(0-mandé1amido)c éphalosporadésique. EXEMPLE 13 40 Selon le mode opératoire décrit à 1'exemple 1, la 72 16188 14 2137569 réaction d'un acide alcanolque inférieur, de N,N'-carbonyldi-imidazole et de 7-/ce-(t-butoxycarbony1amino)-1,4-cyclohexa-diénylacétamido7céphalosporadésate de sodium, obtenu en transformant de l'acide 7-/D-a-(t-butoxycarbonylamino)-1,4-cyclo-5 hexadiénylacétamid.o7céphalosporanique. en sel de sodium et en soumettant le sel à une hydrolyse enzymatique, donne l'acide 7-/5-a-(t-butoxycarbonylamino)-1,4-cyclohexadiénylacétamido7-O-alcanoyl inférieur céphalosporadésique. Le traitement du produit ci-dessus par de l'acide 10 trifluoracétique selon le procédé décrit à l'exemple 4, permet d'obtenir de l'acide 7-(D-a-amino-1,4-cyclohexadiényl-acétamido)-O-alcanoyl inférieur céphalosporadésique. EXEMPLE 14 Selon le mode opératoire décrit à 1'exemple 1, on 15 fait réagir de l'acide propionique, du N,N'-carbonyldiimida-zole et du 7-/D-cc-(t-butoxycarbonylamino)phénylacétamido7cé-phalosporadésate de sodium, obtenu en transformant de l'acide 7-ZS-a -(t-butoxycarbonylamino)phénylacétamido7céphalosporani-que en sel de sodium et en sovunettant le sel de sodium à line 20 hydrolyse enzymatique, de façon à obtenir de l'acide 7-/D-a-(t-butoxycarbonylamino)phénylacétamido7-O-propionylcéphalo-sporadésique. On agite au bain de glace pendant 1 heure un mélange d'acide 7-/D-a-(t-butoxycarbonylamino)phénylacétamido7-0-pro-25 pionylcéphalosporadésique et d'acide trifluoracétique puis on le laisse revenir à la température ambiante en 30 minutes. On verse ensuite lentement le mélange dans de l'éther sous agitation rapide, de façon à obtenir, après traitement réalisé de la façon décrite à l'exemple 4, de l'acide 7-(D-a-amino-30 phénylacétamido)-O-propionylcéphalosporadésique. EXEMPLE 15 En utilisant de l'acide 2-furoîque, du N,N'-carbonyl-diimidazole et du 7-phénoxyacétamidocéphalosporadésate de sodium dans le procédé de l'exemple 1, on obtient de l'acide 35 0-(2-furoyl)-7-phénoxyacétamidocéphalosporadésique comme produit . EXEMPLE 16 En utilisant, dans le mode opératoire décrit à l'exemple 1, de l'acide propionique, du N,N'-carbonyldiimida-40 zole et du 7-(l-tétrazolylacétamido)céphalosporadésate de 72 16188 15 2137569 sodium, préparé en transformant de l'acide 7-(l-tétrazolyl-acétamido)céphalosporanique en sel de sodium et en soumettant ensuite ce sel à une hydrolyse enzymatique, on obtient comme produit de l'acide 0-propionyl-7-(l-tétrazolylacétamido)cépha-5 losporadésique. Selon le même mode opératoire, en utilisant du 7-(4-pyridylthioacétamido)céphalosporadésate de sodium, préparé par hydrolyse enzymatique de 7-(4-pyridylthioacétamido)cépha-losporanate de sodium, on obtient de l'acide 0-propionyl-7-(4-10 pyridylthioacétamido)céphalosporadésique comme produit. EXEMPLE 17 En utilisant de la N-t-butoxycarbonylméthionine, du N,N'-carbonyldiimidazole et du 7-(2-thiénylacétamido)céphalo-sporadésate de sodium dans le mode opératoire décrit à l'exem-15 pie 4, on obtient de l'acide 0-méthionyl-7-(2-thiénylacétamido) céphalosporadésique. EXEMPLE 18 On répète le mode opératoire décrit à l'exemple 4 en utilisant de l'acide N-t-butoxycarbonyl~2,2-diméthylthia-20 zolidine-4-carboxylique (R.B. Woodward et al,, J. Am. Chem. Soc. 88.'852, 1966), du N,N'-carbonyldiimidazole et du 7-(2-thiénylacétamido)céphalosporadésate de sodium, pour obtenir, après traitement avec de l'acide trifluoracétique à la température ambiante, de l'acide 0-cystéinyl-7-(2-thiénylacét-25 amido)céphalosporadésique. EXEMPLE 19 Selon le procédé décrit à l'exemple 4, la réaction de N-t-butoxycarbonyl-0-(2,2,2-trifluoro-1-benzyloxycarbonylamino-éthyl)-L-sérine (F. Weygard et al., Chem. Ber. 101^923, 1968), 30 de N,N'-carbonyldiimidazole et de 7-(2-thiénylacétamido)cépha-losporadésate de sodium, donne de l'acide 0-/N-t-butoxycarbo-nyl-0-(2,2,2-trifluoro-1-benzyloxycarbonylaminoéthyl)-L-séryl7-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporadésique. On traite ce produit par un mélange d'acide trifluoracétique et d'anisole contenant 35 un équivalent d'HBr. On isole le bromhydrate et on le traite en solution aqueuse par une résine échangeuse d'anions dans de la méthyl isobutyl cétone de façon à obtenir de l'acide 0-(L-séryl)-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporadésique. EXEMPLE 20 40 En utilisant de la N-t-butoxycarbonylglycine, du 16 2137569 72 16188 N, N'-carbonyldiimidazole et le céphalosporadésate de sodium approprié (préparé par hydrolyse enzymatique de l'acide céphalospo-ranique correspondant) dans le mode opératoire décrit à l'exemple 4, on obtient les produits suivants t 5 acide 0-glycyl-7-(4-pyridylthioacétamido)céphalosporadésique acide 0-glycyl-7-cyanoacétamidocéphalosporadésique acide 0-glycyl-7-(1-tétrazolylacétamido)céphalosporadésique acide 0-glycyl-7-(3-sydnoneacétamido)céphalosporadésique acide 0-glycyl-7-mandelamidocéphalosporadésique 10 acide 0-glycyl-7-(a-hydroxythién-2-ylacétamido)céphalosporadésique acide 0-glycy1-7-(a-aminophénylacétamido)céphalosporadésique acide 0-glycyl-7-(a-amino-1,4-cyclohexadién-1-ylacétamido)-céphalosporadésique ac ide 0-glycyl-7-(a-amino thien-2-y alac étamido)c éphalo sporadé s ique 15 EXEMPLE 21 Si dans le procédé de l'exemple 4, on utilise du 2-thiénylacétamidocéphalosporadésate de sodium, du N,N'-carbonyldiimidazole et 1'amino acide approprié, le groupe amino éizit protégé de façon convenable, et le groupe protecteur étant élimi-20 né plus tard, on obtient les produits suivants : acide O-phénylglycyl-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporadésique acide 0-alanyl-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporadésique acide 0-phénylalanyl-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporadésique acide 0-aspartyl-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporadésique 25 acide 0-lysyl-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporadésique acide 0-(p-alanyl)-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporadésique ac ide 0 ( Y-aminobutyry 1 ) -7- ( 2-thiény lac é tamido ) c éphalo sphor adé sijie acide 0-(£-aminovaléryl)-7™(2-thiénylacétamido)céphalosporadésique. 30 EXEMPLE 22 En utilisant lors de la mise en oeuvre du procédé suivant l'exemple 18, de l'acide N-t-butoxycarbonyl-2,2-diméthylthiazolidine-4-carboxylique, du N,N'-carbonyldiimidazole et le 7-acyl-céphalosporadésate de sodium approprié, on obtient les produits respectifs suivants ; acide 0-cystéinyl-7-(4-pyridylthioacétamido)céphalosporadésique acide 0-cystéinyl-7-cyanoacétamidocéphalosporadésique acide 0-cystéinyl-7-(1-tétrazolylacétamido)céphalosporadésique acide 0-cystéinyl-7-(3-sydnoneacétamido)céphalosporadésique acide 0-cystéinyl-7-mandélamidocéghalosporadésique acide 0-cystéinyl-7-(a-hydroxythien-2-ylacétamicb)céphalospaadé3iqie 35 72 16188 " 2137569 acide O-cystéinyl-7-(a-aminophénylacétamido)céphalosporadésique acide O-cystéinyl-7-(a-amino-1,4-cyclohexadièn-1-ylacétamido)-céphalosporadésique acide 0-cystéinyl-7-(a-aminothièn-2-ylacétamido)céphalospora-5 désique EXEMPLE 25 En utilisant de la N-t-butoxycarbonyl-O-(2,2,2-trifluoro-1-benzyloxycarbonylaminoéthyl)-L-sérine, du N,N'-carbonyldiimidazole et le 7-acylcéphalosporadésate de so-10 dium convenable dans le procédé décrit à l'exemple 19, on obtient les produfis suivants : Ac ide 0-séryl-7-(4-pyridylthioac étamido) céphalosporadésique 15 acide 0-séryl-7-cyanoacétamidocéphalosporadésique acide 0-séryl-7-(1-tétrazolylacétamido)céphalosporadésique acide 0-séryl-7-(3-sydnoneacétamido)céphalosporadésique acide 0-séryl-7-mandélamidocéphalosporadésique acide 0-séryl-7-(a-hydroxythièn-2-ylacétamido)céphalosporadésique 20 acide 0-séryl-7-(a-aminophénylacétamido)céphalosporadésique acide 0-séryl-7-(a-amino-1,4-cyclohexadién-1-ylacétamido)-céphalosporadésique acide 0-séryl-7-(a-aminothién-2-ylacétamido)céphalosporadésique EXEMPLE 24 25 Selon le mode opératoire décrit à l'exem ple 4, on fait réagir de la N-t-butoxycarbonylphénylglycine, du N,N'-carbonyldiimidazole et le 7-acylcéphalosporadésate de sodium correspondant pour obtenir les produits suivants : Ac ide 0-phénylglycyl-7-(4-pyridylthioac éta-30 mido)céphalosporadésique acide 0-phénylglycyl-7-cyanoacétamidocéphalosporadésique acide 0-phénylglycyl-7-(1-tétrazolylacétamido)céphalosporadésique acide 0-phénylglycyl-7-(3-sydnoneacétamido)céphalosporadésique 35 acide 0-phénylglycyl-7-mandelamidocéphalosporadésique acide 0-phénylglycyl-7-(a-hydroxythién-2-ylacétamido)céphalosporadésique acide 0-phénylglycyl-7-(a-aminophénylacétamido)céphalosporadésique 40 acide 0-phénylglycyl-7-(a-amino-1,4-cyclohexadién-1-ylacétamido) 18 2137569 72 16188 céphalosporadésique acide 0-phénylglycyl-7-(a-aminothién-2-ylacétamido)céphalosporadésique EXEMPLE 25 5 L'emploi de N-t-butoxycarbonylalanine, de N,N'-carbonyldiimidazole et du 7-acylcéphalosporadésate de sodium approprié selon le procédé décrit à l'exemple 4,permet d'obtenir les produits suivants s Acide 0-alanyl-7-(4-pyridylthioacétamido) 10 céphalosporadésique acide 0-alanyl-7-cyanoacétamidocéphalosporadésique acide 0-alanyl-7-(1-tétrazolylacétamido)céphalosporadésique acide 0-alanyl-7-(3-sydnoneacétamido)céphalosporadésique acide O-alanyl-7-mandelamidocéphalosporadésique 15 acide 0-alanyl-7-(a-hydroxythién-2-ylacétamido)céphalosporadésique ac ide 0-alanyl-7-(a-aminophénylac étamido)c éphalo sporadé s ique acide 0-alanyl-7-(a-amino-1,4-cyclohexadién-1-ylacétamido)-c éphalo sporadésique 20 acide 0-alanyl-7-(a-aminothién-2-ylacétamido)céphalosporadésique EXEMPLE 26 En utilisant de la N-t-butoxycarbonylphényl-alanine, du N,N-carbonyldiimidazole et le 7-acylcéphalosporadésate de sodium approprié selon le procédé décrit à l'exemple 4, 2f on obtient les produits suivants ; Acide 0-phénylalanyl-7-(4-pyridylthioacétami-do)céphalosporadésique acide O-phénylalanyl-7-cyanoacétamidocéphalosporadésique acide 0-phénylalanyl-7-(1-tétrazolylacétamido)céphalosporadési-30 que acide O-phénylalanyl-7-(3-sydnoneacétamido)céphalosporadésique acide O-phénylalanyl-7-mandélamidocéphalosporadésique acide 0-phénylalanyl-7-(a-hydroxythién-2-ylacétamido)-céphalospo-radésique 35 acide O-phénylalanyl-7-(a-aminophénylacétamido)céphalosporadésique acide O-phénylalanyl-7-(a-amino-1,4-cyclohexadién-1-ylacétamido)-céphalosporadésique acide 0-phénylalanyl-7-(a-aminothién-2-ylacétamido)céphalospora-40 désique 72,16188 19 2137569 EXEMPLE 27 En utilisant de la N-t~butoxycarbonylmé-thionine, du N,N!-carbonyldiimidazole et le 7-acylcéphalosporadésate de sodium approprié selon le procédé décrit à l'exemple 5 4, on obtient les produits suivants ; Acide 0-méthionyl-7-(4~pyridylthioacétamido) c éphalo sporadé s ique acide 0-méthionyl-7-cyanoacétamidocéphalosporadésique acide 0-méthionyl-7-(1-tétrazolylacétamido)céphalosporadésique 10 acide 0-méthionyl-7-(3-sydnoneacétamido)céphalosporadésique acide 0-méthionyl-7-mandélamidocéphalosporadésique acide 0-méthionyl-7-(a-hydroxythién -2-ylacétamido)céphalospora-désique acide 0-méthionyl-7-(a-aminophénylacétamido)céphalosporadésique 15 acide 0-méthionyl-7-(a-amino-1,4-cyclohexadién-1-ylacétamido)-céphalosporadésique acide 0-méthionyl-7-(a-aminothién-2-ylacétamido)céphalosporadésique EXEMPLE 28 20 En utilisant de la N,N-di-t-butoxycarbonyl- lysine, du N,Nf-carbonyldiimidazole et le 7-acylcéphalosporadésate de sodium approprié selon le procédé décrit à l'exemple 4, on obtient les produits suivants s Acide 0-lysyl-7-(4-pyridylthioacétamido)cé- 25 phalosporadésique acide 0-lysyl-7-cyanoacétamidocéphalosporadésique acide 0-lysyl-7-(1-tétrazolylacétamido)céphalosporadésique acide 0-lysyl-7-(3-sydnoneacétamido)céphalosporadésique acide 0-lysy1-7-mandélamidocéphalosporadésique 30 acide 0-lysy1-7-(a-hydroxythién-2-ylacétamido)céphalosporadésique acide 0-lysyl-7-(a-aminophénylacétamido)céphalosporadésique acide 0-lysyl-7-(a-amino-1,4-cyclohexadién-1-ylacétamido)-céphalosporadésique acide 0-lysyl-7=(a-aminothién-2~ylacétamido)céphalosporadésique. 35 ' EXEMPLE 29 En utilisant du N-t-butoxycarbonylaspaitate de p-t-butyle, du N,N'-carbonyldiimidazole et le 7-acylcéphalosporadésate de sodium approprié selon le procédé décrit à l'exemple 4, on obtient les produits suivants ; 40 Acide 0-aspartyl-7-(4-pyridylthioacétamido) 20- 2137569 72 16188 céphalosporadésique acide 0-aspartyl-7-cyanoacétamidocéphalosporadésique acide 0-aspartyl-7-(1-tétrazolylacétamido)céphalosporadésique acide 0-aspartyl-7-(3-sydnoneacétamido)céphalosporadésique 5 acide 0-asparty1-7-mandélamidocéphalosporadésique ac ide 0-aspartyl-7-(a-hydroxythién-2-ylac étamido)c éphalosporadé- sique acide 0-aspartyl-7-(a-aminophénylacétamido)céphalosporadésique 10 acide 0-aspartyl~7-(a-amino-1,4-cyclohexadién-l-ylacétamido)-céphalosporadésique acide 0-aspartyl-7-(a-aminothién-2-ylacétamido)céphalosporadésique . EXEMPLE 30 15 En utilisant de la N-t~butoxycarbonyl-3- .alanine, di^N,N'-carbonyldiimlda7ole et le 7-acvlnpnViainSnnrdp~ sate de sodium approprié selon le procédé décrit à l'exemple 4, on obtient les produits suivants : Acide 0-(8-alanyl)-7-(4-pyridylthioacétamido) 20 céphalosporadésique acide O-(0-alanyl)-7-cyanoacétamidocéphalosporadésique acide O-(B-alanyl)-7-(1-tétrazolylacétamido)céphalosporadésique acide 0-(8-alanyl)-7-(3-sydnoneacétamido)céphalosporadésique acide 0-(8-alanyl)-7-mandélamidocéphalosporadésique 25 acide 0-(p-alanyl)-7-(a-hydroxythién~2-ylacétamido)céphalosporadésique acide 0-(0-alanyl)-7-(a-aminophénylacétamido)céphalosporadésique acide 0-(0-alanyl)-7-(a-amino-1,4-cyclohexadién-1-ylacétamido)-céphalosporadésique 30 acide 0-(p-alanyl)-7-(a-aminothién-2-ylacétamido)céphalosporadésique . EXEMPLE 31 En utilisant de l'acide N-t-butoxycarbonyl-Y-aminobutyrique,du N,N?-carbonyldiimidazole et le 7-acylcéphalcs-35 poradésate de sodium approprié selon le procédé décrit à l'exemple 4, on obtient les produits suivants s Acide 0-(Y-aminobutyryl)-7-(4-pyridylthio-acétamido)céphalosporadésique acide 0-(Y-aminobutyryl)-7~cyanoacétamidocéphalosporadésique 40 acide- 0-(Y-aminobutyryl)-7-(1-tétrazolylacétamido)céphalosporadé- 21 2137569 72 16188 sique acide 0-(Y-aminobutyryl)-7-(3-sydnoneacétamido)céphalosporadésique ac ide 0(Y-aminobutyry1)-7-mandélamido c éphalo sporad ésique acide 0-(Y-aminobutyryl)-7"(a-hydroxythién-2-ylacétamido)-cépha-5 losporadésique acide 0-(Y-aminobutyryl)-7-(a-aminophénylacétamido)céphalosporadésique acide 0(Y-aminobutyryl)-7-(a-amino-1,4-cyclohexadién-1-yl-acétami-do)céphalosporadésique 10 acide 0-(Y-aminobutyryl)-7-(a-aminothién-2-ylacétamido)-céphalo-s poradésique. EXEMPLE 32 En utilisant de l'acide N-t-butoxycarbonyl-^-aminovalérique, du N,N'-carbonyldiimidazole et le 7-acylcépha-15 losporadésate de sodium approprié selon le procédé décrit à l'exemple 4, on obtient les produits suivants s Acide 0-(£-aminovaléryl)-7-(4-pyridylthio-acétamido)céphalosporadésique acide 0-(£-aminovaléryl)-7-cyanoacétamidocéphalosporadésique 20 acide 0-(f-aminovaléryl)-7-(1-tétrazolylacétamido)céphalospora-désique acide 0-(£-aminovaléryl)-7-(3-sydnoneacétamido)céphalosporadésique acide 0(C-aminovaléryl)-7-mandélamidocéphalosporadésique 25 acide 0-(£-aminovaléryl)-7-(a-hydroxythién-2-ylacétamido)-cépha-losporadésique acide 0-(6-aminovaléryl)-7-(a-aminophénylacétamido)céphalosporadésique acide 0-(£-aminovaléryl)-7-(a~amirio-1,4-cyclohexadién-1-yl-?acé-30 tamido)céphalosporadésique acide 0-(£-aminovaléryl)-7-(a-aminothién-2-ylacétamido)-céphalosporadésique. EXEMPLE 33 En utilisant de l'acide méthoxyacétique, 35 du N,N'-carbonyldiimidazole et le 7-acylaminocéphalosporadésate de sodium appropriés selon le procédé décrit à l'exemple 3, on obtient les produits suivants : Acide 0-méthoxyacétyl-7-(4-pyridylthioacé-tamido)céphalosporadésique 40 acide 0-méthoxyacétyl-7-cyanoacétamidocéphalosporadésique 22 2137569 72 16188 acide O-méthoxyacétyl-7- ( 1 -tétrazolylacétamido ) céphalosporadésique acide O-méthoxyacétyl-7-(3-sydnoneacétamido)céphalosporadésique acide O-méthoxyacétyl-7-mandélamidocéphalosporadésique 5 acide O-méthoxyacétyl-7-(a-hydroxythién-2"-ylacétamidç)-céphalospo-radésique acide O-méthoxyacéty1-7-(a-aminophénylacétamido)céphalosporadésique acide O-méthoxyacétyl-7-(a-amino~1,4-cyclohexadién-1-ylacétamido) 10 - céphalosporadésique acide O-méthoxyacétyl-7-(a-aminothién-2-ylacétamido)céphalosporadésique. EXEMPLE 34 En utilisant de l'acide'8-méthoxypropionique 15 du N,N'-carbonyldiimidazole et le 7-acylaminocéphalosporadésate de sodium approprié selon le mode opératoire décrit à l'exemple 3, on obtient les produits suivants : Acide 0-8-méthoxypropionyl-7-(2-thiényl-acétamido)céphalosporadésique 20 acide O-0-méthoxypropionyl-7-(4-pyridylthioacétamido)céphalosporadésique acide O-0-méthoxypropionyl-7-cyanoacétamidocéphalosporadésique acide O-0-méthoxypropionyl-7-(1-tétrazolylacétamido)céphalospo-rédésique 25 acide O-0-méthoxypropionyl-7-(3-sydnoneacétamido)céphalospora-désique ac ide 0-0-méthoxyprop i ony1-7-mandélamido c éphalo sporadé s ique acide O-0-méthoxypropionyl-7-(a-hydroxythién-2-ylacétamido)-céphalosporadésique 30 acide O-0-méthoxypropionyl-7-(a-aminophénylacétamido)céphalosporadésique acide 0-8-méthoxypropionyl-7-(a-amino-1,4-cyclohexadié n-1-yl-acétamido)céphalosporadésique acide 0-8-méthoxypropionyl-7-(a-aminothién-2-ylacétamido)-cépha-35 losporadésique. EXEMPLE 35 En utilisant de l'acide y-méthoxybutyrique, du N,N'-carbonyldiimidazole et le 7-acylaminocéphalosporadésate de sodium approprié selon le procédé décrit à l'exemple 3, on 4 23 2137569 72 16188 acide O-Y-méthoxybutyryl-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporadésique acide 0-Y-méthoxybutyryl-7-(4-pyridylthioacétamido)céphalosporadésique 5 acide 0-Y-méthoxybutyryl-7-cyanoacétamidocéphalosporadésique acide O-Y-méthoxybutyryl-7-(1-tétrazolylacétamido)céphalosporadésique acide O-Y-méthoxybutyryl-7-(3-sydnoneacétamido)céphalosporadésique 10 acide O-Y-méthoxybutyryl-7-mandélamidocéphalosporadésique acide O-Y-méthoxybutyryl-7-( oc-hydroxythién-2-ylacétamido)-céphalosporadésique acide O-Y-méthoxybutyryl-7-(a-aminophénylacétamido)céphalosporadé s ique 15 acide O-Y-méthoxybutyryl-7-(a-amino-1,4-cyclohexadién-1-yl-acé-tamido)céphalosporadésique acide O-Y-méthoxybutyryl-7-(a-aminothi én-2-ylacétamido)-céphalosporadésique EXEMPLE 36 20 En utilisant de l'acide ^-méthoxyvalérique, du N,N'-carbonyldiimidazole et le 7-acylaminocéphalosporadésate de sodium approprié selon le procédé décrit à l'exemple 3, on obtient les produits suivants : Ac ide 0-£-méthoxyvaléryl-7-(2-thiènylac éta-25 mido)céphalosporadésique acide 0-^-méthoxyvaléryl-7-(4-pyridylthioacétamido)céphalosporadésique acide 0- ^-méthoxyvaléryl-7-cyanoacétamidocéphalosporadésique acide 0-^ -méthoxyvaléryl-7-(1-tétrazolylacétamido)céphalospora-30 désique acide 0-^-méthoxyvaléryl-7-(3-sydnoneacétamido)céphalosporadésique acide 0-f-méthoxyvaléryl-7-mandélamidocéphalosporadésique acide 0-*"-méthoxyvaléryl-7- ( a-hydroxythién-2-ylacétamido ) -cé-35 phalosporadésique acide 0-^-méthoxyvaléry1-7-(a-aminophénylacétamido)céphalosporadésique acide 0-^-méthoxyvaléryl-7-(a-amino-1,4-cyclohexadién-1-ylacétamido) céphalosporadésique 40 acide 0-^-méthoxyvaléryl-7-(a-aminothién-2-ylacétamido)-céphalo- 24 2137569 72 16188 sporadésique. EXEMPLE 37 Lorsqu'on substitue de l'acide a-éthoxyacé-tique, B-éthoxypropionique, Y-éthoxybutyrique ou «T-éthoxyvaléri-que aux acides méthoxyalcanoïques dans les exemples 33 à 36, on obtient les acides 0-éthoxyalcanoyl-7-acylaminocéphalosporadési-ques respectifs correspondants. 25 2137569 72 16188 REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation d'acides Q-acyl-7-acylaminocéphalosporadésiques, caractérisé en ce qu'on procède à la O-acylation du groupe 3-hydroxyméthyle d'un acide 7-acylaminocéphalosporadésique par réaction avec un azolide. 2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on choisit 1'azolide parmi lesN-acylimidazoles , les 1-acyl-1,2,4-triazoles et les1-acyl-1,2,3-triazoles. 10 3.- Procédé suivant la revendication 2. caractérisé en ce que 1'azolide est un N-acylimidazole. 4.- Procédé suivant l'une quelconque des reven dications précédentes, caractérisé en ce qu'on procède à la O-acylation du groupe 3-hydroxyméthyUe d'un acide 7-acylaminocé- 15 phalosporadésique de formule R» -C-NH V 20 S ■CH20H ^ COOM dans laquelle : R'^ est un groupe benzyle, oc-hydroxybenzyle comportant un groupement protégeant la fonction hydroxyle, a-25 aminobenzyle comportant vin groupement protégeant la fonction amto» a-amirD'îyclohexadiénylméthyle comportant vin groupement protégeant la fonction amino, thiénylméthyle, tétrazolylméthyle,pyridylthio-méthyle, phénoxyméthyle, phénylthiométhyle, benzofurylméthyle isothiazolylméthyle ou a-méthoxy-3,4-dichlorobenzyle 30 M est de l'hydrogène, un cation de métal alca lin ou ammonium quaternaire. 5.- Procédé suivant la revendication 4, carac térisé en ce que le produit obtenu par la O-acylation est vin 35 acide 0-acyl-7-acylaminocéphalosporadésique de la formule 9 R1-C-NH \ r S ./ \ 0 -CH2-0-C-R2 00M 40 dans laquelle R^ est un radical benzyle, a-hydroxybenzyle, a-ami- 72 16188 «■ 2,37569 nobenzyle, oc-aminocyclohexadiènylméthyle,thiénylméthyle, tétra-zolylméthyle, pyridylthiométhyle, phénoxjnnéthyle, phénylthiomé-thyley benzofurylméthyle, isothiazolylméthyle ou a-méthoxy-3,4-dichlorobenzyle ; ,9 5 Rg- C - est un groupe acyle pour des céphalospo rines antibactériennes, à l'exception de l'absence d'un substituant p aisément éliminé et M est de l'hydrogène, un cation de métal alcalin ou un ammonium quaternaire. 10 6.- Composé de formule : 0 R/j-C-HN g 15 / \ "N / V COOM 0 — ch2-o-c-r2 dans laquelle R^ est un radical 2-thiénylméthyle, 4-pyri-dylthiométhyle, cyanométhyle,tétrazolylméthyle, sydnone-3-méthyle/ 20 a-hydroxybenzyle, a-hydroxy-2-thiénylméthyle, a-aminobenzyle, a-aminocyclohexa-1,4-diénylméthyle ou oc-amino-2-thiénylméthyle ; R2 est un groupe CH2(CH2)n-0-R^ ou CH(CH9) -NH„ ; » n R, est un groupe éthyle ou methyle, r4 3 25 R^ est de l'hydrogène, vin radical phényle, benzyle ou alkyle inférieur, éventuellement substitué par m groupe (alkyle inférieur)thio, mercapto, hydroxy, carboxy ou amino; n varie de 0 à 3 et 30 M est de l'hydrogène, un cation de métal alca lin ou ammonium quaternaire. 7.- 0 Composé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que Rg- C - est un radical méthoxyacétyle, B-méthoxypro- pionyle, T-méthoxybutyryle, ^-méthoxyvaléryle, glycyle,phénylgly-3K çyle, alanyle, phénylalanyle, méthionyle, cystéinyle, lysyle, sé- ryle, aspartyle, p-alanyle, Y-aminobutyryle ou S-aminovaléryle. 8.- Acide 0-méthoxyacétyl-7-(2-thiénylacétamido) céphalosporadésique. 9.- Acide O-Y-méthoxybutyryl-7-(a-aminophényl-40 acétamido)céphalosporadésique. ,7 2137569 72 16188 10.- Acide 0-glycyl-7-(2-thiénylacétamido)céphalosporadésique . 11.- Acide 0-cystéinyl-7-(2-thiénylacétamido) céphalosporadésique. 12.- Acide 0-8-alanyl-7-(a-aminophénylacétami-do)céphalosporadésique. 1J - Médicament ayant notamment une activité antibactérienne caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 6 à 12 .