Brevet FR2115374A1 — publié le 19720707

La présente invention concerne des composés de benzimi- dazole et leur préparation à partir de o-phénylènediamines substituées et d'un scide dicarboxylique. Ces composés sont des agents anti-virauz. les composés de l'invention peuvent etre représentés par la formule générale suivante t dans laquelle chacun des symboles R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy inférieur, chacun des symboles R1 est un atome dthydrogène ou un groupe alkyle inférieur et Y représente Irun des groupes suivants s dans lesquels chaque symbole R2 est un atome dthydrogène ou un groupe hydroxyle. Lesexpressions "alkoxy inférieur" et "alkyle inférieur" utilisées dans le présent ménoira désignent des channes comportant 1 à 4 atomes de carbone. A titre d1 exemples de ces radicaux, on inôique les radieaux méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy et leurs isomères ramifiés tels qu'isopropoxy, isobutoxy et tertiobutoxy t et les radicaux méthyle, éthyles propyle, butyle et leurs isomères ramifiés tels qu'isopropyle, isobutyle et tertiobutyle. les composés de la présente invention sont généralement isolés comme sels dtaddition avec une ou deux molécules itacide- ces sels étant préférés parce qutils sont plus faciles à manipuler et qutils ont une plus grande tendance à se dissoudre dans l'eau, ce qui rend les composés mieux aôaptés à une administration par voie orale. Les sels dtaddition diacides non toxiques, tant minéraux qu'organiques, sont préférés; ils comprennent les halogénhy drates illustrés par les chlorhydrates, les bromhydrates, etc, t d'autres sels minéraux représentés par les sulfates, les nitrates, les phosphates, etc. t et des sels organiques représentés par le citrate, le tartrate, le maléate, etc. On peut faire varier les substituants portés par la formule développée donnée ci-dessus r pour obtenir d'autres séries de composés qui entrent dans le cadre de la présente invention. Ainsit on considère également des composés de formule I donnée ci-dessus dans laquelle R est un groupe hydroxy ; alcénoxy inférieur en C2 à C4 tel qu'éthénoxy ou buténoxy t (alkyle inférieur)- thio en C1 à C4 tel que méthylthio, éthylthio. propylthio ou butylthio; (alkyle inférieur)-amino en C1 à C4 tel que méthylamino, éthylamino ou butylamino; un radical halcgéno tal que fluoro. chloro ou bromo ; ou un radioal halogénalkyle inférieur en C1 à C4 tel que chlorométhyle, brométhyle, dhlorobutyle ou trifluorom4thyle, et des composés de formule I dans laquelle R est attaché aux autres atomes de carbone du noyau hexagonal, de même que dans les positions 5 et 5', De plus, RI peut être un groupe alcényle en C2 à C4, tel que vinyle, 2-propényle et 2 butényle. L'un des aspects des formes préférées de réalisation des nouveaux composés de l'invention est représenté par la formule développée suivante t dans laquelle chacun des symboles R est un atome d'hydrogène, un groupe méthoxy ou éthoxy; chaque symbole R1 est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle ; et chaque symbole cst un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy. A titre dtexemples de composés illustrant cet aspect de l'invention, on mentionne les composés suivants t dichlorhydrate de 2-[1,2-dihydroxy-2-(5-méthoxy-2benzimidazolyl)] -vinyl-5-méthoxybenzimidaziole; dichlorhydrate de 2-[1-hydroxy-2-(5méthoxy-2-benzimidazolyl)]-vinyl-5-méthoxybenzimidazole; dibromhydrate de 2-[1,2-dihydroxy-2-(5-éthoxy-2-benzimidazolyl)]-vinyl-5-éthoxybenzimidazole; dibromhydrate de 2-[1 2-dihydro2y-2-(5-méthoxy-1- méthyl-2-benzimidazolyl)]-vinyl-5-méthoxy-1-éthylbenzimidazole g dichlorhydrate de 2-[1,2-dihydroxy-2-(5-méthoxy-1-éthyl2-benzimidazolyl)]-vinyl-5-méthoxy-1-éthylbenzimidazole; dichlorhydrate de 2-[1-hydroxy-2-(5-méthoxy-1-méthyl-2 benzimidazolyl) J-vinyl-5-méthoxy-1 -méthyîbenzimidazoîe dichlorhydrate de 2,2'-vinylène-bis-(5-mé;;trhoxybenzimi- dazole). Un autre aspect des formes préférées de réalisation de la présente invention est illustré par la formule développée suivante : dans laquelle chaque symbole R est un atome d'hydrogène, un groupe méthoxy ou éthoxy t chaque symbole R1 est un atome d'hy- drogène, un groupe méthyle ou éthyle t et R2 est un atome dthydrogène ou un groupe hydroxyles Des exemples de composés illustrant cet aspect des formes préférées de réalisation de ltinvention comprennent les composés suivants t dichlorhydrate de 2,2'-méthylène-bis-(5-méthoxy-2benzimidazole) t dichlorhydrate de 2,2'-méthyène-bis-(5-éthoxy-2-benzimi dazole) ; dichlorhydrate de 2,2'-méthylène-bis-(5-méthoxy-1-méthyl benzimidazole;; dichlorhydrate de 2,2'-méthylène-bis-(5-méthoxy-1-éthyl benzimidazole)y dichlorhydrate de 2,2'-hydroxyméthylène-bis-(5-méthoxy2-benzimidazole); dichlorhydrate de 2,2'-hydroxyméthylène-bis-(5-éthoxy 2-bensimidazole). Un troisième aspect des formes préférées de réalisation de ltinvention est illustré par la formule développée suivante r dans laquelle chaque symbole R est un atome dthydrogène, un groupe méthoxy ou éthoxy j chaque symbole R1 est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle g et chaque symbole R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, Des exemples de composés illustrant cet aspect des formes préférées de réalisation de ltinvention comprennent les composés suivants t dichlorhydrate de 1,3-bis-(5-méthoxy-2-benzimidazolyl) 1 t dichlorhydrate de 1,3-bis-(5-méthoxy-2-benzimidazolyl) 1 -hydroxypropane t dichlorhydrate de 1,3-bis-(5-méthoxy-2-benzimidazolyl)propane les produits de la présente invention peuvent être préparés par mise en contact d1une o-phénylènediamine substituée sur le noyau, dont lSun des atomes d'azote peut être substitué le cas échéant, avec un acide dicarboxylique. Des réactions subséquentes peuvent ensuite être conduites pour modifier le groupe Y central. Cette réaction est illustrée par le schéma suivant r dans lequel R, R1 et Y ont les définitions données ci-dessus. la réaction requiert deux moles du composé de o-phénylènediamine pour chaque mole diacide dicarboxylique, de manière à produire une mole du composé de benzimidazole. Pour la conduite de la réaction on met en présence une mole de acide dicarboxylique et deux moles de la o-phérylène- diamine dans un acide minéral fort et on chauffe le mélange résultant à 70-2000C. On a trouvé que des acides minéraux convenables comprennent les acides chlorhydrique, sulfurique} phosphorique, etc. On poursuit le chauffage pendant une durée d'environ 0,5 à 10 heures, les durées de chauffage étant d'autant plus courtes que les températures de chauffage sont plus hautes. En général, la réaction est essentiellement terminée au bout dtenviron une heure, à 1000C environ.On isole le composé de benzimidazole après refroidissement, sous la forme du sel dtaddition dtacide du composé III, Ces sels d'acides peuvent être utilisés tels quels, ou bien on peut les transformer en composé libre par traitement avec une base suffisamment forte pour réagir avec acide dtaddi- tison. On a trouvé que des bases convenables comprennent une solution aqueuse d'ammoniac ou des bases qui dérivent d'un métal alcalin, de préférence un bicarbonate ou un carbonate de métal alcalin. Bien qu'on ait décrit ci-dessus des benzimidazoles syme- triques, il y a lieu de remarquer que de légères modifications des procédés décrits ci-dessus permettent d'obtenir des composés dans lesquels les substituants portés par chacun des noyaux de benzimidazole peuvent être différents, Si, au lieu de combiner deux moles/du composé de o-phénylènediamine avec une mole d'acide dicarboxylique, on combine une mole de chaque, on forme ltacide benzimidazolyl- carboxylidque, Ce composé ne nécessite pas d'être isolé, mais on préfère le faire réagir directement avec une mole d'une o-phénylènedciamine différente pour produire le composé asymétrique. les conditions réactionnelles sont les mimes que celles qui ont été données ci-dessus pour chaque étape. La réaction générale prend plus de temps que la réaction avec deux moles de o-phénylènediamine, parce que dans ces conditions, chaque étape requiert une aussi longue période de reflux que la réaction totale, dans le cas symétrique Ceci est dû au fait que, dans le cas mentionné précédemment, les deux condensations et les deux cyclisations ont lieu simultanément. Tous les dérivés possibles du composé III ne peuvent pas être obtenus par synthèse d'.aprè s le sch6ma/réactionnel indiqué ci-dessus. Certains dérivés sont prépares à partir des composés obtenus directement dans le procédé indiqué ci-dessus, dans une ou plusieurs autres étapes de synthèse, parce que certaines réactions secondaires pouvant avoir lieu au sein des acides minéraux forts, à chaud, interdisent la présence de certains groupes pendant la réaction de condensation et la réaction de cyclisa tison. II en est ainsi, notamment dans le cas des composés de benzimidazole portant le groupe insaturé de liaison, le groupe méthylène de liaison et le groupe hydroxyméthylène de liaison. Lorsqu'on désire une insaturation dans le groupe central Y, il est plus facile de l'engendrer après la cyclisation, plutôt que de partir dtun acide dicarboxylique insaturé. Une déshydroxy- lation d'un composé de benzimidasole portant une liaison éthylèneglycol produit la liaison hydroxy-éthénylène et s'effectue par traitement du dioL avec l'urée, en présence d'un acide, de préférence l'acide acétique cristallisable, D'autres composés insa turés peuvent entre produits de cette manière j la réaction est généralement conduite à des températures de reflux pendant une période d'une bingt-quatre/heures, On peut contrôler la réaction en suivant les variations du spectre ultraviolet à mesure que la double liaison est formée.Dans une variante du procédé décrit cidessus, le composé dihydroxy insaturé est produit dans deux étapes, dans une séquence réactionnelle qui clive tout d'abord la liaison entre les atomes de carbone portant les groupes hydroxy, ce qui forme deux molécules d'un aldéhyde. Dans la seconde étape, deux molécules d'aldéhyde sont condensées en formant le groupe dihydroxyéthénylène de liaison. La liaison éthylène-glycol peut entre clivée par voie d'oxydation, en donnant deux moles dtun benzimidazole-2-carboxal- déhyde. La réaction est habituellement conduite en milieu acide aqueux, par exemple en milieu sulfurique, en utilisant un agent oxydant capable de détacher une liaison glycol. le periodate de sodium s'est montré particulièrement intéressant. l'aldéhyde formé est ensuite condensé avec lui-même en présence d'un cata liseur convenable tel que le cyanure de potassium en milieu aqueux, avec ou sans solvant organique, selon la solubilité de l'aldéhyde utilisé comme matière première.La réaction est conduite à une température allant de la température ambiante à la température de reflux du milieu réactionnel pendant une durée de 5 minutes à 10 heures. La réaction globale est représentée par le schéma suivant dans lequel X désigne le noyau de benzimidazole et les substituants qutil porte, comme défini ci-dessus, de même que tous fragments de Y, comme défini ci-dessus, non inclus dans le groupe éthylène-glycol. le groupe hydroxyle peut etre inséré dans la molécule lorsque Y est un groupe méthylène, d'abord par oxydation puis par réduction partielle de cette liaison méthylène le composé 2,2'-méthylène-bis-substitué de benzimidazole peut etre oxydé en dérivé cétonique par traitement du dérivé méthylénique avec un agent oxydant relativement fort tel que le bichromate de potassium, le dioxyde de sélénium, le permanganate de potassium, 1: acide nitrique, etc. La cétone ainsi formée peut ensuite ête partiellement réduite pour former la liaison hydroxyméthylène. On conduit cette réduction en/utilisant des réducteurs chimiques tels que l'hydrure de lithium et d'aluminium, le borohydrure de sodium, le zinc dans acide chlorhydriqe, etc., de mEme que par réduction catalytique en utilisant l'hydrogène et un métal noble comme catalyseur, par exemple le platine, le palladium, etc. Une autre variante du procédé de l'invention, dans laquelle on peut former des bis-benzimidazoles symétriques ou asymétriques attachés par une liaison méthylénique, est illustrée par le schéma réactionnel suivant t schéma dans lequel R et R1 ont les définitions données cides sus et ne sont pas nécessairement identiques sur chacun des noyaux de benzimidazole, Pour la conduite de la réaction, on met en présence une mole de o-phénylènediamine et une mole de chlorhydrate d'éther de 2-carbéthoxyacétiminoéthyle dans un solvant organique polaire tel qutun alcanol inférieur ou une cétone inférieure, l'méthanol et la cétone étant préférés, et on chauffe le mélange à une température de 30 C à la température du reflux du solvant pendant une période de 10 minutes à 5 heures.On isole le produit par des techniques normales de laboratoire et on obtient l'acétate d'éthyl-subst. -2-benzimida- zolyle (subst. = substituant). Ensuite, on fait éventuellement réagir ce composé soit avec une autre mole de la o-phénylène- diamine utilisée initialement pour produire un benzimidazole symétrique, soit avec une mole d'une o-phénylènediamine diffé- rente, pour produire un benzimidazole asymétrique, l'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, Exemple 1 Dichlorhydrate de DI-2-[1-hydroxy-2-(5-méthoxy-2-benzimidazolyl)] éthyl-5-mdthoxssbenzimidazole On chauffe au reflux pendant quatre heures un mélange de 33 g de dichlorbydrate de 4-méthoxy-o-phénylènediamine et de 10,5 g diacide dl-malique dans 160 ml dteau contenant 40,6 nil d'acide chlorhydrique concentré. On refroidit le mélange réactionnel et on recueille les matières solides par filtration. On obtient le dichlorhydrate de Dl-2-[1-hydroxy-2-(5-méthoxy 2-benzimidazolyl)]-éthyl-5-méthoxybenzimidazole par concentration de la solution méthanolique à un faible volume pour provoquer la cristallisation; le point de fusion est supérieur à 3000C (décompocition). Exemple 2 Dichlorhydrate de DI-2-[1,3-dihydroxy-3-(5-méthoxy-2-benzimide zolyl)]-propyl-5-méthoxybenzimidazole On chauffe au reflux pendant 16 heures dans 17w5 nil contenant 7,54 ml d'acide chlorhydrique concentré un mélange de 1,03 g d'acide DI-2,4-dihydroxyglutarique et de 2,65 g de dichlor hydrate de 4-méthoxy-c-phénylènediamine, Après refroidissement à la température ambiante, on filtre le mélange réactionnel et on précipite le produit brut par ltaddition d'hydroxyde d'emmonium concentré. On dissout le précipité dans 20 ml de méthanol et on traite la solution avec du charbon, on la filtre et on ajuste le pH à 1 avec de l'acide chlorhydrique.On répète le traitement au charbon sur la solution acidifiée, on filtre le mélange, et on concentre le filtrat pour obtenir un résidu contenant le dichlorhydrate de DI-2-[1,3-dihydroxy-3-(5-méthoxy 2-benzimidazolyl)]-propyl-5-méthoxybenzimidazole qr'on purifie par recristallisation dans ltalcool isopropylique ; son point de fusion est de 2370C (décomposition), En procédant comme indiqué ci-oessus et en utilisant l'acide glutarique à la place de l:acide 1,3-dihydroxyglutarique, on obtient le dichlorhydrate de DL-2-[3-(5-méthoxy-2-benzimida- zolyl)]-propyl-5-méthoxybenzimidazole. Exemple 3 Dichlorhydrate de 2-[1-hydroxy-2-(5-méthoxy-2-benzimidazolyl)]vinyl-5-méthoxybenzimidazole On chauffe au reflux pendant 11 heures, puis on refroidit à la température ambiante et on filtre, un mélange de 2,4 g de 1,2-bis-(5-méthoxy-2-benzimidazolyl)-1,2-éthanediol, dont la préparation est connue @@ paratique, st de 0,78 g d'urée dans 21 ml d'acide ac6tique @@@@@@@llissblse, On dilue le filtrat avec de l'eau (100 ml) et st le neutralise à un pH égal à 8 avec de l'hydroxyde d'ammonit concentré pour obtenir une substance solide de couleur jaune-orangé, 0 cristallise 1,1 g de 2-111- hydroxy-2-(5-méthoxy-2-benzimidazolyl)]-vinyl-5-méthoxybenzimi dazole sous la forme du dichlorhydrate, par addition de 10 nil d'acide chlorhydrique concentré à une suspension de la matière Solide dans 20 ml d'eau ; on obtient 1,0 g de ce produit, fondant à 258-260 C (décomposition). Exemple 4 Dichlorhydrate de 2-[1 , 2-dihydroxy-2-(5-méthoxy-2-benzimidazolyl)]- vinyl-5-méthoxybenzimidazole A. 5-méthoxybenzimidazole-2-carboxaldényde On traite une suspension de I ,2-bis-(5-méthoxy-2- benzimidazolyl)-1,2-éthanediol dans 80 ml dtacide sulfurique N avec une solution de 2,5 g de periodate de sodium dans 120 ml diacide sulfurique N pendant 22 heures à 35-400C. On obtient le 5-méthoxybaniimidazole-2-oarboxaldéhyde en neutralisation à un pH égal à 8 avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré g point de fusion 2082100C (décomposition) l'aldéhyde existe sous la forme d'un dimàre B. Dichlorbydrate de 2-[1,2-dinydroxy-2-(5-méthoxy-2- benzimidazolyl)]-vinyl-5-méthoxybenzimidazole On ajoute 0,13 g de cyanure de potassium dans 2,8 ml d'eau à une suspension de 0,5 g de 5-méthoxybenzimidazole-2-carboxal- déhyde dans 8 ml d'éthanol à 40 0C. On chauffe le mélange au reflux pendant 24 minutes, on le refroidit à la température ambiante et on recueille la substance solide jaune sur un entonnoir filtrant. On obtient 0,45 g de 2-[1,2-dihydroxy-2-(5-méthoxy- 2-benzimidazolyl)]-vinyl-5-méthoxybenzimidazole qu'on transforme en dichlorhydrate par traitement de la base libre dans le méthanol avec un excès dtacide chlorhydrique concentrés Le dichlorhydrate a un point de fusion de 2600C (décomposition) (tube scellé)* Exemple 5 Dichlorhydrate de 2,2'-méthylène-bis-(5-méthoxybanimidazole) A.Acétate d'éthyle-5-méthoxy-2-benzimidazolyle On chauffe au reflux pendant 30 minutes une solution de 6,92 g de 4-méthoxy-o-phénylènediamine et de 9,80 g de chlorhydrate d'éther 2-carbéthoxyacétimino6thylique dans 100 ml d'éthauol On concentre le mélange réactionnel à un volume de 20 nil, on le dilue avec un grand volume d'eau et on l'extrait dans du chlorure de méthylène. Le produit d'extraction au chlorure de méthylène est lavé à l'eau, déshydraté sur du sulfate de sodium et concentré en donnant des cristaux d'acétate dlé- thyle 5-méthoxy-2-benzîmidazolyle fondant à 81-85 C B. Diehlorhydrate de 2,2'-méthylène-bis-(5-méthoxy benzimidazole) On chauffe à 1800C pendant 30 minutes une solution de 4,68 g d'acétats/d'éthyl-5-méthoxy-2-benzimidazolyle et de 2,76 g de 4-méthoxy-o-phénylènediamine dans 25 ml de 1,2,5 trichorobenzène. On laisse s'échapper l'éthanol formé dans la réaction. Après refroidissement à la température ambiante, on recueille le produit par filtration/et on le traite avec du charbon dans un m6lange de méthanol et d'eau contenant deux équivalents dtacide chlorhydrique concentré. On filtre le mélange et on cristallise le 2,2'-méthylène-bis-5-méthoxybenzimidazole sous la formedu/dichlorhydrate par addition dtun excès d'acide chlorhydrique concentré au filtrat T ce composé fond à 2780C (déocmpsition). Exemple 6 Bis-(5-méthoxy-2-benzimidazolyl)méthanol On met en présence 0,1 mole de bis-(5-méthoxy-2-benzi- midazolyl)méthane et 0,1 mole de dioxyde de sélénium dans un mélange à 90 7S d'acide acétique et d'eau et on agite à la température ambiante pendant 17 heures.On filtre le mélange réactionnel et on hydrogène le filtrat sur de l'oxyde de platine sous pression d'hydrogène de 20,25 kg jusqu'à ce que la quantité calculée d'hydrogène ait été absorbée On sépare le catalyseur par filtration et on obtient le produit par concentraction le produit, à savoir le bis- (5-méthoxy-2-benzimidazolyl)- méthanol, est cristallisé sous la forme du dichlorhydrate par addition dtun excès de solution méthanolique de gaz chlorhydrique à une solution concentrée de la base libre dans le méthanol. Les comoposés préparés conformément à l'imvention sont des agents anti-viraux, particulièrement efficaces contre les virus du type RIVA, par exemple Rhinovirus, virus Coxsackie et virus Para-influenza. Du fait que les bis-benzimidazoless de l'invention sont d'intéressants inhibiteurs des virus indiqués, on peut les utiliser dans des compositions pharmaceutiques qui conviennent pour des injections, pour l'application locale sous forme d'un onguent, dSune composition pulvérisable orale ou nasale, ou pour l'administration par voie orale. Par exemple, un sel hydrosoluble d'addition d'acide des benzimidazoles peut entre dispersé sous la forme divisée en particules microscopiques dans un propulseur. Une très faible quantité due agent de mise en suspension peut entre présente comme revêtement des particules microscopiques de médicament. Le propulseur choisi peut être l'un quelconque des nombreux propulseurs liquides volatils non toxiques convenables connus en pratique Ces substances sont généralement des hydrocarbures aliphatiques inférieurs saturés, fluorés ou fluorochlurés. Pour préparer ces compositions en aérosols, on mélange intimement, par exemple deux parties en poids de dichlorhydrate de 2-[1,2-dihydroxy-2-(5-méthoxy-2-benzimidazolyl)]-vinyl 5-méthoxybenzimidazole avec 3 parties en poids ii d'alcool oléylique ou myristylique (on peut utiliser jusqu'à 2 parties en poids de substance active par partie dtagent de mise en suspension) On fait passer le mélange résultant dans un broyeur à colloldes On utilise ensuite ce mélange pour formuler une composition auto-propulsée par mélange avec un propulseur volatil non toxique convenable, à savoir d'environ 100 à 500 mg du médicament colloîdel avec 10 à 20 mg de propulseur. les composés de l'invention peuvent être dispersés dans un véhicule inerte solide ou liquide acceptable du point de vue pharmaceutique pour l'administration par voie orale. Le composé actif est présent dans la composition en quantité de 1 mg à 1 g, en fonction de la nature du virus, de la gravité de ltin- fection et du degré d'infection auquel le traitement est entrepris.Le véhicule peut être l'un quelconque ou plusieurs des véhicules solides ou liquides inertes acceptables du point de vue pharmaceutique, connus des spécialistes dans le domaine de la pharmacie, par exemple lactoses daccharose, phosphate de calcium, eau, alcool ou une huile végétale, telle que l'huile de maîs, l'huile dtarachide, etc les compositions peuvent aussi contenir d'autres ingrédients tels que des agents stabilisants, des liants, des anti-oxydants, des agents de conservation, des émollients des agents de mise en suspension, des agents modifiant le goût, etc, les compositions décrites ci-dessus sont administrées à 11 animal atteint d'une infection, à des doses de I à 100 mg/kg de poids corporel de l'animal par jour, la composition peut être administrée en une seule dose journalière, ou en doses multiples. Des doses quotidiennes totales de 10 mg à I g se sont montrées efficaces. l'administration de doses multiples est avantageuse, du fait qutun taux continu de composé actif est maintenu chez l'amimal atteint dtinfection, et que l'organisme de l'animal n'est pas soumis aux effets due très grande quantité d?un composé actif administré en une seule fois. La dose exacte est déterminée en fonction du virus particulier que l'on doit combattre et de 11 animal particulier qui est l'hôte du virus, de même qu'en fonction de l'âge et de l'état physique général de l'hôte. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique intéressante notamment pour combattre une infection due au développement de rhinovirus, caractérisée par le fait qu'elle contient une quantité efficace d1un benzimidazole substitué répondant à la formule r (dans laquelle chaque symbole R est un atome dthydrogène ou un groupe alkoxy inférieur, de préférence méthoxy g chaque symbole R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, de préférence l'hydrogène ou un groupe méthyle et Y représente ltun des groupements suivants t dans lesquels chaque symbole R2 est un atome dthydrogène ou un groupe hydroxyle, de préférence un atome d'hydrogène), ce benzimidazole substitué étant uniformément distribué dans un véhicule inerte acceptable du point de vue pharmaceutique. 2. Composition suivant la revendication 1, destinée à lutte contre une infection due au développement de rhinovirus, caractérisée par le fait qu'elle contient une quantité efficace dlun benzimidazole substitué répondant à la formule r (dans laquelle chaque symbole R est un atome dthydrogène ou un groupe alkoxy inférieur, de préférence méthoxy g chaque symbole R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, de préférence l'hydrogène ou Un groupe méthyle x et R2 est un atome d'hydrogène ou Un groupe hydroxyle, de préférence l'hydrogène), uniformément distribué dans uri véhicule inerte acceptable du point de vue ph.armaceutiqueo 3* Composition suivant la revendication 2, caractérisée par le fait que le benzimidazole substitué est le dichlorhydrate de 2,2'- méthylène-bis-(5-méthoxy-2-benzimidazole). 4. Composition suivant la revendication 1, destinée à la lutte contre Une infection due au développement de rhinovirus, caractérisée par le fait qutelle contient une quantité efficace dtun benzimidazole substitué répondant à la formule t (dans laquelle chaque symbole R est un atome dthydrogène ou un groupe alkoxy inférieur, de préférence méthoxy ; chaque symbole R1 est un atome dthydrogène ou un groupe alkyle inférieur, de préférence l'hydrogène ou un groupe méthyle t chaque symbole est un atome dthydrogène ou un groupe hydroxyle), ce composé étant uniformément distribué dans un véhicule inerte acceptable du point de vue pharmaceutique. 5. Composition suivant la revendication 1 destinée à combattre une infection due au développement de rhinovirus, caractérisée par le fait qutelle contient une quantité efficace d'un benzimidazole substitué répondant à la formule r (dans laquelle chaque symbole R est un atome d'aydrogène ou un groupe alkozy inférieur, de préférence méthoxy t chaque symbole R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, de préférence l'hydrogène ou un groupe méthyle ; et chaque symbole R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyls), uniformément distribué dans un véhicule inerte acceptable du point de vue pharmaceutique* 6.Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule r (dans laquelle chaque symbole R est un atome dthydrogène ou un groupe alkoxy inférieure de préférence méthoxy ; chaque symbole R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, de préférence l'hydrogène ou lui groupe méthyle et Y représente l'un des groupements suivante s dans lesquels chaque symbole RX est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, de préférence un atome d'hydrogène), ce benzimidazole substitué étant uniformément distribué dans un véhicule inerte acceptable du point de vue pharmaceutique 7.Composé caractérisé par le fait qutil répond à la formule r dans laquelle chaque symbole R est un groupe alkoxy inférieur, de préférence méthoxy, et chaque symbole R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, de préférence Un atome d'hydrogène, 8. Procédé caractérisé par le fait qutil répond à la formule (dans laquelle chaque symbole R est un groupe alkoxy inférieur, de préférence méthoxy, et chaque symbole R1 est un atome dXhydro- gène ou un groupe alkyle inférieur, de préférence l'hydxogène. 9. Procédé de préparation dtun composé de formule s (dans laquelle chaque symbole R est un atome dthydrogène ou un groupe alkoxy inférieur, de préférence méthoxy t chaque symbole R1 est atome dthydrogène ou un groupe alkyle inférieur, de préférence l'hydrogène ou un groupe méthyle et Y représente l'un des grcupements suivants r dans lesquels chaque symbole R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, de préférence un atome d'hydrogène), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire entrer une o-phénylènediamine substituée sur le noyau, dont ltun t avec un acide dicarboxylique de formule HOOC-Y-COOH, formules dans lesquelles R, R1 et Y ont les définition données ci-dessus. 10. Procédé de préparation due composé de formule r (dans laquelle chaque symbole R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy inférieur et chaque symbole R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur), procédé caractérisé par le fait qutil consiste à cliver par voie d'oxydation avec le periodate de sodium un composé répondant à la. formule x (dans laquelle R et R1 ont les définitions données ci-dessus) de manière à former un aldéhyde de formule t (dans laquelle R et R1 ont les définitions données ci-dessus) g puis à traiter l'aldéhyde avec un catalyseur capable de le dimé- riser pour former un diol insaturé. 11. Procédé de préparation d'un composé de formule r (dans laquelle chaque symbole R est un atome dthydrogène ou un groupe alkoxy inférieur et chaque symbole R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur) procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à traiter un composé de formule s (dans laquelle R et R1 ont les définitions données ci-dessus) avec la moitié d'un équivalent molaire dtacide 2,4-dihydroxy glutarique.