Brevet FR2134615A1 — publié le 19721208

La présente invention se rapporte à une nouvelle classe de composés, à un procédé pour leur préparation et à leurs utilisations thérapeutiques. Les composés selon l'invention sont des dérivés de la l34,2~dioxa= ziné répondant à la formule ,0. >*1 R2 dans laquelle R^ et représentent des atomes d'hydrogène, des groupes 10 alkyle, aryle, R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cyclo-alkyle, alkényle, aralkyle, aralkényle, aryle ou un hétérocycle..Parmi ces composés, on apprécie plus particulièrement ceux dans lesquels R représente un groupe méthyle, éthyle, 1-butylpentyle, cyclopropyle, isobutényle, benzyle, triméthoxybenzyle, triméthoxystyryle, a, a-diméthyl-3,4-méthylène dioxybenzyle, 15 naphtyle, chlorophényle, dibutoxypyridyle, triméthoxyphényle. Le procédé pour préparer ces composés consiste à faire réagir des halogénures d'acyle ou des anhydrides de formules (R-COX et (RC0)20 II) dans lesquelles X représente un atome d'halogène, un groupe OCOO-alkyle 20 inférieur et R a la signification indiquée ci-dessus, avec une halogénoéthylhydroxylamine de formule " NH„-OCH-CH-halogène III 2 j | R1 *2 en présence d'une aminé tertiaire ; la réaction donne une N-acyl-0-(p-halo-25 génoéthyD-hydroxylamine de formule R-CONHOCR-CH-halogène IV A. R1 "2 dans laquelle R, R^ et R2 ont les significations indiquées ci-dessus ; on fait alors réagir les composés de formule IV avec une base forte, par exemple un 30 dérivé de métal alcalin d'un alkanol inférieur, un hydrure métallique, un dérivé de métal alcalin d'un hydrocarbure ou un amidure de métal alcalin dans un solvant organique inerte approprié. Parmi les solvants les plus appréciés, on citera des alkanols inférieurs et des acylamides portant des substituants alkyle inférieurs. 72 15100 2134615 Le schéma de réaction ci-après est représentatif de ce procédé : RCOX + NH^-OCH-ÇH-halogène » RCONHOCHCH-halogène —> | *1 *1 ®2 R1 2 ' rJ^^J^. II III IV I Dans ce schéma, R, R^, R2 et X ont les significations déjà indiquées. Selon un mode de réalisation préféré du procédé selon l'invention, on fait réagir le chlorure d'acyle ou l'anhydride avec l'halogénoéthylhydroxy-10 lamine en proportions à peu près équimoléculaires dans un solvant halogéné qui est de préférence le chlorure de méthylène, dans un intervalle de température de 0 à 50°C en une durée d'une demi-heure à 24 heures et en présence d'un à deux équivalents d'une aminé tertiaire, de préférence la triéthy-1aminé. 15 La N-acyl-0-(p~halogénoéthyl)-hydroxylaniine obtenue est cyclisée en un composé selon l'invention à l'aide d'un dérivé de métal alcalin d'un alkanol inférieur, utilisé en proportions à peu près équimoléculaires, dans un solvant qui est 1'alkanol inférieur correspondant, dans un Intervalle de températures allant de la température ambiante à la température de reflux 20 du solvant et en une durée comprise entre une demi-heure et 4 heures. Les composés selon l'invention sont actifs sur le système nerveux central. Leur action sur le système nerveux central est essentiellement dépressive. Ainsi, par exemple, lorsque ces médicaments sont administrés à 25 des souris, on observe un affaiblissement de la coordination motrice et du réflexe de redressement. Dans des essais représentatifs, on a constaté ces effets à des doses d'environ 50 à 100 mg/kg des composés selon l'invention, administrés par voie intraparentérale. Les caractéristiques biologiques favorables des composés selon 30 l'invention s'accompagnent en général d'une faible toxicité ; en effet, la chez les souris est en général supérieure à 500 mg/kg, par voie intraparentérale. L'activité du composé 3-(3,4,5-triméthoxyphényl)-5,6-dihydro-l,4,2-dioxazine est particulièrement remarquable : pour l'affaiblissement de la 35 coordination motrice, la valeur de DE,.q est d'environ 100 mg/kg et pour l'affaiblissement du réflexe de redressement selon la méthode d'Irwing (Psychopharmacologia, _13, 222, 1968) la valeur de est d'environ 60 mg/kg, dans les deux cas par voie intraparentérale. La valeur de est d'environ 1 000 mg/kg par la même voie. 72 15100 2134615 Les voies d'administration préférées pour ces composés sont les voies per os et intraparentérale mais on peut exploiter d'autres voies d'administration. Dans le premier cas, les substances sont mises sous des formes de dosages pharmaceutiques variées telles que des comprimés, des capsules, 5 des élixirs, des solutions et des formes analogues. La dose unitaire peut contenir les excipients usuels tels que l'amidon, des gommes, des alcools, des sucres, des acides gras, etc. La voie intraparentérale a également donné de très bons résultats, le médicament étant administré dans ce cas sous forme de solution parantérale 10 aqueuse, en mélange avec des constituants classiques tels que des antioxydants, des préservateurs, des séquestrants et des tampons, par exemple le formaldéhyde sulfoxylate de sodium, l'alcool benzylique, des dérivés de l'acide éthylène diamino-tétracétique, l'acétate de sodium et d'autres encore. La posologie va d'environ 0,05 à 1 g par jour, de préférence en 15 plusieurs doses. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter ; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. EXEMPLE 1 20 3-méthyl-5,6-dihydro-l,4,2-dioxazine A une solution de 7,9 g de chlorhydrate de l-chloro-2-aminoxyéthane (0,06 mole) dans 265 ml de chlorure de méthylène, en présence de 0,132 mole de triéthylamine, on ajoute 4,3 ml (0,06 mole) de chlorure d'acétyle dans 80 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange à température ambiante pendant 25 7 heures, puis on distille le solvant sous vide ; on redissout le résidu dans l'éther éthylique anhydre et on filtre. On évapore la solution à sec ; on obtient 3,25 g (rendement : 100 %) de N-acéty1-0-(p-chloréthyl)-hydroxylamine. On ajoute une solution de 0,0104 mole d'éthylate de potassium dans l'éthanol à une solution de 1,43 g (0,0104 mole) de N-acétyl-O-(p-chloréthyl)-30 hydroxylamine dans 73 ml de diméthoxyéthane. On agite le mélange et on évapore à sec sous vide sans chauffer. On redissout le résidu solide dans 52 ml d'acétonitrile et on porte au reflux pendant 1 heure. On sépare les sels minéraux par filtration et on distille l'acétoni-trile ; on obtient 0,42 g (rendement : 40 %) de 3-méthyl-5,6-dihydro-l,4,2-35 dioxazine bouillant à 80-90°C/10 mm Hg. EXEMPLE. 2 3-éthyl-5,6-dihydro-l,4,2-dioxazine A une solution de 5,24 g de chlorhydrate de l-chloro-2-aminoxyéthane (0,04 mole) dans 120 ml de chlorure de méthylène, en présence de 0,088 mole 72 15100 de triéthylamine, on ajoute 0,04 mole de chlorure de propionyle dans 80 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange à température ambiante pendant 4 heures, puis on distille le solvant sous vide. On redissout le résidu dans le benzène et on lave à deux reprises avec une solution aqueuse saturée 5 de chlorure de sodium. Rendement : 4 g (67,4 %) de N-propionyl-O-(p-chloréthyl)-hy droxy1aminé. On peut également préparer la N-propionyl-0-(|î-ehloréthyl)-hydroxyla-mine à partir de l'anhydride correspondant comme décrit ci-après : à une solution de 4,45 g (0,06 mole) d'acide propionique dans 145 ml de chlorure 10 de méthylène, en présence de 0,06 mole de triéthylamine, on ajoute à 0°C une solution de 5,7 ml (0,06 mole) de chlorocarbonate d'éthyle dans 24 ml de chlorure de méthylène, On maintient la même température pendant une demi-heure sous agitation, puis on ajoute une solution de 7,9 g de chlorhydrate de l-chloro-2-ami.noxyéthane (0,06 mole) dans 260 ml de chlorure de méthy-15 lène en présence de 0,132 mole de triéthylamine. On maintient le mélange pendant une demi-heure à 0°C sous agitation, puis on porte à température ambiante où on maintient pendant 4 heures. On distille le solvant sous vide sans chauffer, on redissout le résidu dans le benzène et on lave à deux reprises par une solution aqueuse saturée de NaCl ; après séchage sur Na2S0^ 20 et évaporation à sec, on obtient 5,2 g de N-propionyl-0~((î~chloréthyl)-hydroxy-1aminé. A une solution de 0,031 mole d'éthylate de sodium dans 100 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 4,7 g (0,031 mole) de N-propionyl-O-(g-chloréthyl)-hydroxylamine dans 43 ml d'éthanol. On porte au reflux pen-25 dant 45 mn, puis on distille le solvant sous vide. On redissout le résidu \ dana l'éther éthylique et on distille. Rendement : 2,05 g (57,5 %) de produit bouillant à 120°C/50 mm Hg. EXEMPLE 3 3-cyclopropyl°5,6-dihydro-lt4.2-dloxazine 30 A une solution de 6,62 g de chlorhydrate de l-chloro-2-aminoxy- éthane (0,05 mole) dans 150 ml de chlorure de méthylène et 5,2 g de chlorure de cyclopropylc-arbonyle (0,05 mole), on ajoute une solution de 0,13 mole de triéthylamine dans 50 ml de Cï^C^. On agite le mélange pendant 4 heures à température ambiante puis on distille le solvant sous vide ; on redissout 35 le résidu dans 100 ml de benzène et on lave à deux reprises avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la couche organique puis on distille le solvant. Le résidu est recristallisé dans l'éther isopropylique. Rendement : 4,85 g (59,5 %) de N"cyclopropylcarbonyl-0-(f}-chloréthyl)-hydroxylamine fondant à 75-76°C. 72 15100 2134615 A une solution de 0,0287 mole d'éthylate de sodium dans 122 ml d'éthanol, on ajoute 4,7 g (0,0287 mole) de N-cyclopropylcarbonyl=0-(p-chloréthyl)-hydroxylamine et on porte le mélange au reflux pendant une demi-heure ; le pH final est d'environ 6,5. Après évaporation à sec sous 5 vide, on redissout le résidu dans CHgC^ et on lave à deux reprises par une solution aqueuse saturée de NaCl. On sèche la couche organique sur N^SO^ et on amène à sec. Rendement : 2,35 g de produit bouillant à 115-125°C/15 mm Hg. EXEMPLE 4 10 3-isobutényl-5»6-dihydro-l,4,2-dioxazine A une solution de 6 g (0,06 mole) d'acide 3-méthylcrotonique dans 145 ml de Cl^Clg et 9,25 ml de triéthylamine (0,06 mole) à 0°C, on ajoute une solution de 5,7 ml de chlorocarbonate d'éthyle (0,06 mole) et 24 ml de chlorure de méthylène. On maintient .la température à 0°C pendant une 15 demi-heure puis on ajoute 7,9 g de chlorhydrate de l-chloro-2-aminoxyéthane (0,06 mole) dans 260 ml de et 18,5 ml de triéthylamine (0,132 mole). On maintient le mélange à 0°C pendant une demi-heure, puis on ramène à température ambiante pendant 4 heures. On évapore ensuite le solvant sous vide sans chauffer et on dissout le résidu dans le benzène ; on lave à deux 20 reprises avec une solution de NaCl. Après séchage sur NagSO^, on évapore le solvant et on recristallise dans l'éther isopropylique ; rendement : 2,7 g (25,4 %) de N-(3-méthylcrotonyl)-0-(p-chloréthyl)-hydroxylamine fondant à 67-70°C. A une solution de 0,0152 mole d'éthylate de sodium dans 65 ml d'étha-25 nol, on ajoute 2,7 g (0,0152 mole) de N-(3-méthylcrotonyl)-0-(p-chloréthyl)-hydroxylamine. On porte le mélange au reflux pendant 45 mn ; le pH final est de 8 environ. Après évaporation à sec sous vide, on redissout le résidu dans CHgClg et on lave à deux reprises à l'eau. On sèche la solution sur Ï^SO^ puis on évapore. Rendement : 1,6 g (74,6 %) de produit bouillant à 70°C/0,1 mm Hg. 30 EXEMPLE 5 3-(l-butylpentyl)-5.6-dihydro-l,4,2-dioxazine A une solution de 5,25 g de chlorhydrate de l-chloro-2-aminoxyéthane (0,04 mole) dans 110 ml de chlorure de méthylène et 12,8 ml de triéthylamine, on ajoute à température ambiante une solution de 7,65 g de chlorure de 35 2-butylcaproyle (0,04 mole) dans 80 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange pendant 4 heures, puis on lave avec 80 ml d'HCl à 5 %, 50 ml de bicarbonate de sodium à 8 % et 50 ml d'eau. On sèche la phase organique sur Na2S0^ et on la distille à sec sous vide. Rendement : 9,6 g (96,3 %). 72 15100 « 2134615 A 0,0385 mole d'éthylate de sodium dans 120 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 9,6 g de N-(2-butylcaproyl)-0-(p-chloréthyl)"hydroxylamine (0,0385 mole) dans 40 ml d'éthanol et on porte au reflux pendant 45 mn ; le pH final est de 7,5 environ. Après distillation du solvant sous vide, on 5 reprend le résidu dans le chlorure de méthylène et on lave à neutralité par l'eau. On sèche la solution sur ^£$0^ et on évapore à sec. Rendement : 5,4 g (66 %) de produit bouillant à 85°C/0,05 mm Hg. EXEMPLE 6 3-benzyl~5,6-dihydro"la4,2-dioxazine 10 A 14,7 g de chlorhydrate de l-chloro-2-aminoxyéthane (0,113 mole) dans 250 ml de chlorure de méthylène et 15,8 g de chlorure de phénacétyle (0,102 molp), on ajoute 35 ml de triéthylamine (0,25 mole) dans 150 ml de chlorure de méthylène, à température ambiante. On agite le mélange pendant 4 heures, on lave avec HCl à 5 %, NaHC0„ à 8 % et l'eau. Après séchage sur 15 Na2S0^ et évaporation à sec, on obtient 16,65 g (76,5 %) de N-phénacétyl- 0-(p-chloréthyl)-hydroxylamine, A 0,065 mole d'éthylate de sodium dans 250 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 14 g de N-phénacétyl-O-(p-chloréthyl)-hydroxylamine (0,065 mole) dans 50 ml d'éthanol et on porte au reflux pendant 3/4 d'heure ; le pH final est d'environ 8. Après évaporation du solvant, 20 on reprend le résidu dans l'éther éthylique et on lave à neutralité par l'eau. On sèche la solution organique sur NagSO^ et on l'évaporé à sec. Rendement : 4,4 g de produit bouillant à 105°C/0,1 mm Hg. EXEMPLE 7 3»(3,4,5-triméthoxybenzyl)-5 » 6-dihydro-l,4,2-dioxazine 25 A 3,9 g de chlorhydrate de l-chloro-2-aminoxyéthane (0,022 mole) dans 60 ml de chlorure de méthylène et 7 ml de triéthylamine (0,05 mole), on ajoute à température ambiante une solution de 6,15 g de chlorure de 3,4,5-triméthoxy-phénylacétyle dans 45 ml de chlorure de méthylène. On agite pendant 15 heures ; on lave la solution par 30 ml d'HCl à 5 %, 50 ml de solution de bicarbonate 30 de sodium, puis 50 ml d'eau. On sèche la phase organique sur NagSO^ et on l'évaporé sous vide, Le résidu, pesant 4,95 g, est recristallisé dans 30 ml d'acétate d'éthyle ; rendement : 3,85 g (57,7 7o) de produit fondant à 103-104°C. A 0,011 mole d'éthylate de sodium dans 39 ml d'éthanol, on ajoute 35 3,35 g de N'=3,4,5-triméthoxybenzyl-0-(p»chloréthyl)-hydroxylamine (0,011 mole) et on porte au reflux pendant 3/4 d'heure. Après élimination du solvant sous vide, on reprend le résidu dans le chlorure de méthylène et on lave à neutralité par l'eau. On sèche la couche organique sur NagSO^, on évapore le solvant et on distille le résidu ; rendement : 2,25 g de produit bouillant à 40 180°C/0,1 mm Hg. 72 15100 2134615 EXEMPLE 8 3- (3,4,5-triméthoxystyryl)"5,6-dihydro-l,4,2-dioxazine A 7,2 g d'acide 3,4,5-triméthoxycinnamique (0,03 mole) dans 120 ml de chlorure de méthylène et 4,25 ml de triéthylamine, (0,03 mole), on ajoute 5 à 0°C une solution de 2,85 ml de chlorocarbonate d'éthyle (0,03 mole) dans 12 ml de chlorure de méthylène. Après agitation pendant une demi-heure à 0°G, on ajoute une solution de 4 g de chlorhydrate de l-»chloro-2-aminoxy-éthane (0,03 mole) dans 140 ml de chlorure de méthylène et 9,5 ml de triéthylamine (0,066 mole). On poursuit l'agitation pendant 30 mn à 0°C, puis, à 10 température ambiante pendant 3 à 4 heures. Après lavage par HC1 à 5 %, NaHCO^ à 8 % et l'eau, on sèche la solution sur ^£$0^ et on évapore le solvant. Le résidu est trituré dans l'éther isopropylique ; on obtient 6,9 g de produit fondant à 131«132°C après recristallisation dans l'éthanol. A 0,012 mole d'éthylate de sodium dans 62 ml d'éthanol, on ajoute 15 3,8 g de N-(3,4,5-triméthoxy)-einnamyl-0-(p-chloréthyl)-hydroxylamine (0,012 mole) et on porte au reflux pendant une demi-heure ; le pH final est de 7 environ. On élimine le solvant sous vide et oïl reprend le résidu dans le chlorure de méthylène ; on lave à deux reprises à l'eau. On sèche la solution sur Na2S0^ ; après évaporation, on obtient 3,3 g de composé brut 20 qu'on recristallise dans 50 ml de méthanol ; il fond alors à 156-157°C. Rendement : 2,45 g (73 %). EXEMPLE 9 3-(a.g-diméthyl-3.4-méthylènedioxybenzyl)-5,6-dihvdro-1.4.2-dioxazine 25 A 20 g de (3,4-méthylènedioxyphényl)-acétonitrile (0,123 mole) dans 400 ml de diméthylformamide, on ajoute 7,5 g (0,25 mole) d'hydrure de sodium à 80 %. On agite le mélange à température ambiante jusqu'à ce que l'hydrure de sodium ait entièrement réagi (2 heures environ) ; on ajoute ensuite 40 ml (0,64 mole) d'iodure de méthyle et on poursuit l'agi-30 tation pendant 15 heures à température ambiante et pendant 5 heures à SO^C. Après une nouvelle addition de 2,5 g d'hydrure de sodium à 80 % (0,083 mole) et 20 ml d'iodure de méthyle (0,33 mole) on abandonne le mélange au repos pendant une nait. On le coule ensuite dans 2 1 d'eau et on extrait à deux reprises par l'éther éthylique. On lave.la solution éthérée à deux reprises 35 par l'eau, on la sèche sur Na2S0^ puis enf1'évapore à sec. Le résidu est distillé ; rendement : 18,8 g (80,7 %) d'à,a-diméthy1-(3,4-méthylènedioxy-phényl)-acétonitrile bouillant à 120°C/0,07 mm Hg. 72 15100 2134615 A 17,1 g de ce dernier composé dans 48 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 0,9 g de NaOH à 97 % dans 16 ml d'eau et 32 ml d'H2Û2 à 35 °L. On agite ensuite à température ambiante pendant une demi-heure, puis à 55°C pendant 4 heures. Sans refroidir, on ajoute 19,5 ml d'acide sulfurique à 5 5 % et après agitation pendant une heure, on abandonne au repos pendant une nuit. Rendement : 9 g (48,3 %) d'a,a-diméthyl-(3,4-méthylènedioxyphényl)-acétamide fondant à 153~155°C après recristallisation dans l'éthanol. A 6 g de ce composé (0,029 mole) dans 35 ml d'acide acétique, on ajoute à température ambiante 10,1 ml de nitrite d'amyle (0,0755 mole) sous 10 un léger courant d'HCl sec. Après agitation pendant 2 heures à température ambiante et chauffage à 95°C pendant 2 heures, on élimine le solvant et on reprend le résidu par 100 ml d'une solution de bicarbonate de sodium ; on lave à l'éther éthylique. On acidifie la solution aqueuse par HC1 dilué et on sépare le précipité par filtration. La recristallisation dans 15 l'hexane donne 3,5 g (80,5 %) d'acide ot,a-diméthyl-(3,4-méthylènedioxy- phényl)-acétique fondant à 111-112°C. On porte au reflux pendant 2 heures 2,75 g de cet acide dans 28 ml de chloroforme et 6 ml de SOC^. Après évaporation du solvant sous vide, on reprend le composé brut par le chlorure de méthylène. Rendement : 3 g de chlorure d'a,a-diméthyl-(3,4-méthylène-20 dioxyphényl)-acétyle, A 1,8 g de chlorhydrate de l-chloro-2-aminoxyéthane (0,0136 mole) et 4,25 ml de triéthylamine (0,03 mole) dans 36 ml de chlorure de méthylène, on ajoute une solution de 3 g de chlorure d'a-a-diméthyl-(3,4-méthylènedioxyphényl)-acétyle dans 25 ml de chlorure de méthylène. On agite pendant 4 heures à température ambiante puis on lave la solution par 25 HC1 à 5 %, NaHCOg à 8 % et l'eau. L'évaporation de la solution séchée donne 3,9 g (100 %) de N-/a,a-diméthyl-(3,4-méthylènedioxyphényl)-acétyl/-0-(p-chloréthyl)-hydroxylamine. On ajoute une solution de 3 g de ce dernier composé dans 20 ml d'éthanol à 0,0105 mole d'éthylate de sodium dans 35 ml d'éthanol et on porte 30 au reflux pendant 3/4 d'heure. Le solvant est chassé sous vide et l'huile résiduelle est reprise par le chlorure de méthylène ; on lave à l'eau à trois reprises. Après élimination du dichlorométhane, le résidu est recristal-lisé dans 20 ml d'éther isopropylique. Rendement : 1,3 g (50 %) de produit fondant à 93-94°C. 35* EXEMPLES 10 A 14 Les composés énumérés ci-après ont été préparés par le mode opératoire décrit ci-dessus. 72 15100 2134615 3-(3,4.5~triméthoxyphényl)-5,6-dihydro-l,4.,2~dioxazine : Le produit fond à 92-93°C après recristallisation dans l'éther isopropylique. 3-(O-ehlorophény1) ~5,6-dihydro-1« 4 « 2-dioxazine : rendement 63 le produit bout à 125°C/Otl mm Hg 3-(m-chlorophény1)-5,6-dihydro-l,4,2"dioxazine : rendement 47 % ; le produit bout à 125°C/0,1 mm Hg 3-(1-naphty1)-5,6-dihydro-1,4,2 ~ dioxazine : rendement 82 % ; le produit bout à l65cC/0,07 mm Hg 3-(2,6"dibutoxy-4-pyridyl)-5,6-dihydro-1,4»2-dioxazine : rendement 51,2 % ; le produit bout à 170°C/0,3 mm Hg. 72 15100 2134615 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'une 5,6-dihydro-ls4,2-dioxazine répondant à la formule R. 1 5 R R. 0 2 dans laquelle R est choisi dans le groupe formé par les atomes d'hydrogène, les groupes alkyle, cycloalkyle, alkényle, aralkyle, aryle et les hétérocycles, et R^ et R£ sont choisis dans le groupe formé par les atomes d'hydrogène, 10 les groupes alkyle et aryle, le procédé se caractéristant en ce que l'on fait réagir un composé de formule RCOX dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus et X est choisi dans le groupe formé par les atomes d'halogène et les groupes 0C00-alkyle inférieur, avec un dérivé de l"halogéno-2-aminoxyéthane répondant 15 à la formule dans laquelle R^ et R^ ont les significations indiquées ci-dessus, en présence d'une aminé tertiaire, après quoi on fait réagir la N-acyl-O~(0-halo-20 génoéthyl)-hydroxylamine obtenue, répondant à la formule R-C0NH0- -halogène dans laquelle R, R^ et ont les significations indiquées ci-dessus, avec une base forte en présence d'un solvant organique choisi dans le groupe formé 25 par les alkanols inférieurs et les acylamides portant des substituants alkyle inférieurs. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la base forte est un sel de métal alcalin d'un alkanol inférieur, de préférence l'éthylate de sodium ou de potassium. 30 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à la température d'ébullition du solvant organique. 4. Composés répondant à la formule 35 0 dans laquelle R est choisi dans le groupe formé par les atomes d'hydrogène 72 15100 11 2134615 les radicaux alkyle, cycloalkyle, alkényle, aralkyle, aralkényle, aryle et les hétérocycles, et R^ et R^ sont choisis dans le groupe formé par les atomes d'hydrogène, les radicaux alkyle et aryle. dans laquelle R est choisi dans le groupe formé par les radicaux alkyle de à C^q, cyclopropyle, alkényle de à C^, isobutyle, benzyle, alkoxy, benzyle avec 1 à 4 atomes de carbone dans le groupe alkoxy, alkoxystyryle avec 1 à 4 atomes de carbone dans le reste alkoxy, 2,ct-diméthyl-raéthylène~ dioxybenzyle, alkoxyphényle avec 1 à 4 atomes de carbone dans le reste alkoxy, chlorophényle, naphtyle, alkoxypyrldyle avec 1 à 4 atomes de carbone dans le reste alkoxy, et Rj et Rg sont des atomes d'hydrogène. 6. A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment par leur activité sur le système nerveux central, les composés selon les revendications 4 et 5. . 7. Compositions thérapeutiques contenant, comme constituant actif, l'un au moins des composés selon les revendications 4 et 5. 8. Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 7. 5. Composés répondant à la formule