Brevet FR2135042A1 — publié le 19721215

La présente invention concerne de nouveaux dérivés aminohydroxylés du phloroglucinol Ces dérivés sont utilisables en thérapeutique. On sait que le phloroglucinol ou trihydroxy-l,5,5 benzène a des propriétés antispasmodiques. La demanderesse a trouvé de façon surprenante que les dérivés aminohydroxylés du phloroglu cinol,répondant à la formule I ci-après, sont ainsi que leurs sels d'addition d'acide des substances vasodilatatrices. Les nouveaux dérivés selon l'invention sont caractérisés par la formule développée suivante: dans laquelle Rn, R2 et R) identiques ou différents représentent chacun un groupe alkyle de préférence en C1-C5; R4 et R5 identiques ou différents représentent chacun l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de préférence en C1-C5, R4 et R5 considérés ensemble étant susceptibles de former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe hétérocyclique, isolé ou condensé, et n est un nombre entier ayant pour valeur 1,2, 3 ou 4. Les composés de formule I sont obtenus par réduction des dérivés aminocétoniques du phloroglucinol de formule générale: où R1, R2, R3, R4, R5 et n sont définis comme ci-dessus. Selon le procédé de lPi.nvention,ladite réduction est réalisée dans un solvant anhydre tel que l'éther, en présence ae LiA1 H49 caralyseur, à la température de reflux dudit solvant sous une atmosphère d'azote. Par groupe NR4R5 hétérocyclique isolé,on entend un reste mononucléainede 5 à 7 sommets pouvant comporter d'une part un second hétéroatome choisi notamment parmi les atomes de soufre, a'azote et d'oxygène, et, d'autre part,des des substitutions notamment des restes alkyle, aryle, hydroxyle, amino. Par groupe NR4R5 hétérocyclique condensé on entend un groupe polynucléaire possédant au moins deux noyaux ayant au moins une arête commune. Le groupe NR4R5 polynucléaire comprend de préférence 8 à 11 sommets et peut renfermer plusieurs autres hétéroatomes. Parmi les groupes NR4R5 hétérocycliques utilisables on peut citer les groupes suivants; pyrrolidino, pyrazolidinyle, pipéridino, méthyl-4 pipéridino, pipérazino, méthyl-4 pipérazino, (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino, morpholino, diméthyl-3,5 morpholino, thiomorpholincs azépino, imidazolidinyle, isoindolinyle, f3-carbolinyle, carbazolyle, dihydro-2,3 nortropidin-8 yle, dihydro2,3 méthyl-3 nortropidin-8yle, thiazolidinyle, oxazolidinyle. Les sels d'addition d'acide qui conviennent selon l'invention sont ceux obtenus à partir d'acides minéraux, notamment les acides, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique, et à partir d'acides organiques tels que les acides oxaliques aspart ique, fumarique, maléfique, citrique, ascorbique malique, benzoïque, glutamique et cyclohexylsulfamique. Les dérivés aminocétoniques II peuvent être préparés par la réaction de Houben-Hoesch en condensant un aminonitrile sur un dérivé du phloroglucinol de formule: comme indiqué notamment dans la spécification britannique provisoire nO 21 865 du 6 mai 1970. L'ether de phloroglucinol III peut être préparé selon les méthodes usuelles, notamment celles décrites par Touchstone g ani. Chem. Soc., (1956), 78, 5643-5J et par la demande de brevet français n0 6 930 354 du 5 septembre 1969. L'invention vise également les compositions thérapeutiques renfermant en association avec un véhicule physiologique ment acceptable au moins un dérivé de formule I ou l'un de ses sels d'addition d'acides non toxiques, comme principe actif. Les excipients préconisés Pour la préparation d'un médicament sont ceux qui conviennent pour une administration par voie orale, rectale ou inJectable. Par voie injectable, on administre de préférence 30 mg de principe actif par ml. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'un exemple nullement limitatif. EXEMPLE 1 Oxalate de (triéthoxy-2,4,6 phényl)-l diéthylamino-4 butanol-l. 0C2H5 C2H5 C1H-C1-CH-CH2-N CL-CH2-CH2-N~ ss 2 (H2C2?4) C2H5 C2H5 Dans un tricol de 500 ml muni d'un agitateur, d'un réfrigérant et d'une arrivée d'azote, on introduit 120 ml d'éther séché sur sodium, 4,65g (0,12 mole) d'hydrure de lithium aluminium. On dissout 32,lg (0,09 mole) de (triéthoxy-2,4,6 phényl) (diéthylamino-3 propyl) cétone dans 130 ml d'éther anhydre, puis verse cette solution dans le tricol en 45 mn. On porte au reflux 5 h sous courant d'azote. On introduit alors un mélange de 40 ml d'acétate d'éthyle et de 140 ml d'éther anhydre, ajoute 100 ml d'eau, puis 100 ml de lessive de soude 5 N. On décante la couche éthérée, sèche sur sulfate de sodium, évapore l'éther. On obtient 27,6g de produit cristallisé que l'on dissout dans 110 ml d'éther isopropylique. On ajoute goutte à goutte une solution de 4,23g (0,067mole) d'acide oxalique hydraté dans un mélange de 35 ml d'acétone et 35ml d'éther isopropylique. On filtre, lave et sèche à l'étuve sous vide. On obtient 25,3g de cristaux blancs.On recristallise dans 240 ml d'éther anhydre et 70 ml d'acétone en présence de noir 3 S, filtre, lave et sèche à l'étuve sous vide. On obtient 19g de cristaux blancs solubles dans l'eau. Rendement = 58,7 Point de fusion instantané = 74"C. On a résumé ci-après les résultats des essais pharmocologiques et cliniques de l'oxalate de (triéthoxy-2,4,6 phényltl diéthylamino-4 butanol-l. Ce produit a une DL-50 par voie intraveineuse chez la souris de 75 mg/kg. L'effet vasodilatateur a été étudié par injections intra-artérielle et intraveineuse de l'oxalate de (triéthoxy-2,4,6 phényl)-l diéthylamino-4 butanol-l. L'étude par voie intra-artOrielle a été réalisée avec deux chiens, et les résultats relatifs à ladite étude ont été donnés dans le tableau I. TABLEAU I Débit de l'artère fémorale Dose /ug Valeur ml/mn n % Durée 2 44 0 20 42 + 14 200 42 + 81 1 mn 2000 32 + 400 2 mn 4000 30 + 570 3 mn L'effet observé à 2 mg correspond à celui obtenu pour 0,2/ug d'acétylcholine. La différence relative A exprimée en pourcentage est mesurée par rapport à l'animal en expérimentation qui sert de témoin à lui-meAme: on enregistre le débit de lYartère fémorale puis on injecte le produit, ce qui permet l'évaluation de la différence relative n %. Cette méthode est nécessaire compte-tenu du fait de la diversité des paramètres pris en valeur absolue chez des animaux différents aussi sélectionnés qu'ils soient. L'étude par voie intraveineuse a donné les résultats indiqués dans le tableau Il TABLEAU II Dose Mode P.A Débit de l'artère Dévit de l'artère mg/kg d'injection fémorale cérébrale. Valeur # % Valeur # % ml/mn ml/mn 1,50 Perfus.6mn 0 40 0 24 + 17 3,00 " 6mn 0 40 + 20 24 + 36 6,00 " 6mn 0 22 + 36 20 + 40 15,00 " 3mn -41 22 + 82(45mn) 22 + 77* 12,50 " 5mn -50 25 + 92(25mn) 27 + 48** 5,00 Inject.2mn -15 40 +100(25mn) 80 + 62(10mn) *puis baisse rapide **pendant 1 mn puis baisse à -33 Dans ce tableau les différences relatives A des débits des artères fémorale et cérébrale sont mesurées comme indiqué plus haut La pression artérielle PoAo correspond à la différence entre la pression artérielle de l'animal en expérimentation avant l'injection du produit et celle observée après l'inJection. Du tableau Il il ressort que l'effet dilatateur fémoral apparaît à la dose de 5-6mg/kg. L'effet dilatateur est plus important lcrsque le produit est injecté rapidement. Aux doses très supérieures à 6 mgZkg apparat un effet hypotereeur ainsi qu'une forte polypnée Le débit de l'artère cérébrale est augmenté de façon significative dès la dose de Dmg/kg, mais ledit débit est sensible aux effets hypotenseurs. L'oxalate de (triéthoxy-2,4,5 phényl)-l diéthylamino-4 butanol -1 a été utilisé administré chez l'homme avec succès sous forme d'ampoule injectable renfermant 3Omg/ml de principe actif. Ce produit a été bien toleré et a donné d'excellents résultats dans le traitement des hypertensions graves. REVENDICATIONS 1. Dérivé aminohydroxylé du phloroglucinol choisi parmi l'ensemble constitue par: a) les composés de fçrriïle générale. dans laquelle, R1, R2 et R3, identiques ou différents,représentent chacun un groupe alkyle de préférence en C1-C5, R4 et R5 identiques ou différents représentent chacun l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de préférence en C1 - C5; R4 et R5 considérés ensemble étant susceptibles de former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe hétérocyclique isolé ou condensé, et n est un nombre entier ayant pour valeur . 2, 3 ou 4, et b) les sels d'addition d'acides des composés de formule I. 2. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe NR4R5 est un hétérocycle mononucléaire de de 5 à 7 sommets pouvant comporter d'une part un second hétéroatome choisi notamment parmi les atomes de soufre, d'oxygène et d'azote, et, d'autre part,des substitutions alkyle, aryle, hydroxyle ou amino. 3. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe NR4R5 est un hétérocycle polynucléaire constitué d'au moins deux noyaux ayant au moins une arête commune, et ayant de préférence 8 à 11 sommets, ledit groupe polynucléaire pouvant comporter d'autres hétéroatomes et entre substitué. 4 Dérivé seLon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s!agit d'un sel d'addition de acide chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique, oxalique, fumarique , maléique, citrique, malique, benzoïque, glutamique, cyclonexylsulfamlque ou ma11qe, asccrbique, aspartique. 5 Oxalate de (triéthoxy-2,4,6 phényl)- diéthylami nc-4 butanol-l 6. Procédé de préparation d'un composé de formule I caractérisé en ce que l'on réduit un composé aminocétonique de formule générale: où R1, R2, R3, R4 et R5 sont définis comme ci-dessus, par LiAl H4 dans un solvant anhydre tel que l'éther, à la température de reflux dudit solvant, sous atmosphère d'azote. 7. Composition thérapeutique renfermant en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable au moins un composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition d'acide non toxique, comme ingrédient actif. 8. Composition thérapeutique selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle est administrée par voie injectable et qu'elle renferme 30 mg/ml d'oxalate de (triéthoxy-2,4,6 phényl)-l diéthylamino-2 butanol-l.