Brevet FR2128323A1 — publié le 19721020

Cette invention concerne le dédoublement de l'acide 2- (2 p-benzyloxyméthyl-3a-hydroxy-4-cyclopentène-la-yl) acétique en ses composants optiquement actifs. Lesdits composants dédoublés servent d'intermédiaires dans les synthèses de Corey 5 des prostaglandines. Les synthèses de la forme optiquement active de la pros-taglandine E^ constituent un succès important de E. J. Corey et ses associés (J. Amer. Chem. Soc. 91, 535, 1969). Les étapes des synthèses sont caractérisées en particulier par 10 des conditions de réaction modérées et spécifiques. Les progrès ultérieurs de la recherche sur les prostaglandines étaient sérieusement gênés par l'absence d'une synthèse facile, aux aspects variés et industriellement réalisable, des formes optiquement actives de la PGE2 et des autres prosta-15 glandines naturelles, comme la PGE^, la PGF2a, la PGF^, la PGA2 et la PGA^ La présente invention comprend un procédé de dédoublement de l'acide 2-(2p-benzyloxyméthyl-3«-hydroxy-4-cyclopentène-la-yl)acétique par cristallisation fractionnée du sel de (+)-20 amphétamine dudit acide, dans l'éther isopropylique et un autre solvant choisi entre le chloroforme, le chlorure de méthylène et 1'acétonitrile. Le rapport dudit éther isopropylique à l'autre solvant peut être d'environ 1:5 à 5:1, le rapport préféré étant environ 3:2. Il est sous-entendu que 25 l'on peut facilement re-transformer le sel d'amphétamine en l'acide libre optiquement actif par un moyen courant. Le dédoublement facile de cet acide hydroxylé est un obstacle important du procédé,en plusieurs étapes,de production des prostaglandines, mis au pcdntpar Corey et al (j. Amer. Chem. 30 Soc. 92. 2586, 1970). C'est en fait la présente invention qui rend possible pour la première fois la production industrielle de prostaglandines. Comme on le sait bien, les membres de la famille des prostaglandines naturelles et leurs analogues présentent des pro-35 priétés thérapeutiques très utiles pour régler la fécondité, l'hypertension, les troubles pulmonaires, les ulcères pepti-ques et la thrombose. L'acide 2-(2 0-benzyloxymëthyl-3a-hydroxy-4-cyclopentène-lct-yl) acétique est dédoublé par cristallisation fractionnée 40 du sel de (+)-amphétamine dudit acide, dans un système 72 04336 2 2128323 spécifique de solvants comprenant de 1'éther isopropylique et un autre solvant choisi entre le chloroforme, le chlorure de méthylène et 1'acétonitrile. Selon un mode de réalisation préféré de cette invention, 5 on dissout d'abord l'acide racémique dans le chloroforme, le chlorure de méthylène ou 1'acétonitrile, par exemple en chauffant à reflux. On ajoute la (+)-amphétamine à cette solution, de préférence dans un rapport sensiblement équimolaire. Puis on ajoute de 1'éther isopropylique au mélange. On dépose 10 ensuite dans la solution encore chaude un germe de sel de (+)-amphétamine dédoublé et on la refroidit. On filtre le solide résultant et on le lave à l'éther isopropylique. Au cas où le produit résultant contient encore des quantités appréciables de l'isomère non désiré, on peut dissoudre le 15 solide partiellement dédoublé dans du chloroforme, du chlorure de méthylène ou de 1'acétonitrile, chauffer à reflux, et ajouter plus d'éther isopropylique. On peut ensuite procéder comme ci-dessus à la cristallisation du produit purifié. On peut ensuite retransformer le sel de (+)-amphétamine 20 en l'acide libre optiquement actif, par dissolution dans l'eau, acidification avec de l'acide chlorhydrique, et extraction par 1•éther. L'exemple suivant est une illustration et ne doit pas être considéré comme s'écartant de l'esprit et du domaine des reven-25 dications ci-jointes. On dissout 106 g (0,405 mole) du racémiqne de l'acide 2-(2 p-benzyloxyméthyl-3a-hydroxy-4-cyclopentène-la-yl)acétique dans 3,21 1 de chloroforme (réactifs B et A) et on chauffe à reflux. On ajoute à la solution 54,7 g (0,405 mole) de (+)-30 amphétamine, puis 5,02 1 d'éther isopropylique (réactif d'Aldrich). On dépose dans la solution chaude un germe de sel de (+)-amphétamine dédoublé et on laisse refroidir une nuit. On filtre le solide résultant, on le lave à l'éther isopropylique, et on le sèche. Le solide pèse 91,7 g (rendement en sel 35 dédoublé ■ 114%), fond à 96,5-104°, et a un Z~o_/^5 de + 8,14° (c - 1,17,MeOH). On dissout le solide partiellement dédoublé dans 1,83 1 de chloroforme, on chauffe à reflux les réactifs B et A, et on ajoute 2,75 1 d'éther isopropylique (réactif d'Aldrich). On dépose dans la solution chaude un germe de sel 40 de (+)-amphétamine et on la refroidit pendant une nuit. Le 72 04336 3 2128323 solide séché résultant pèse 53,7 g (rendement de 66,8%) fond à 109,5-110,5° et présente un Z~a_y^5 de + 15,5° (c ; 1,07 MeOH). On répète ce mode opératoire pour divers essais en remplaçant le chloroforme par du chlorure de méthylène et de l'acé-5 tonitrile, avec des résultats équivalents. On obtient les mêmes résultats en remplaçant les volumes de solvants utilisés ici par les volumes de solvants suivants . Solvant Volume de solvant Volume d*éther en ral isopropylique 10 Chloroforme 20 30 Chloroforme 5 25 Chloroforme 25 5 Chlorure de méthylène 30 20 Chlorure de méthylène 5 25 15 Chlorure de méthylène 25 5 Acétonitrile 20 30 Acétonitrile 5 25 Acétonitrile 25 5 72 04336 4 2128323 REVENDICATIONS 1. Procédé de dédoublement de l'acide 2-(2p-benzyloxyméthyl-3a-hydroxy-4-cyclopentène-la-yl)acétique, caractérisé en ce que l'on effectue la cristallisation fractionnée du sel de 5 (+) -aiif>hétamine dudit acide, dans un mélange d'éther isopropylique et d'un solvant choisi dans le groupe formé du chloroforme, du chlorure de méthylène et de 1'acétonitrile. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on re-transforme ensuite ledit sel d'airçphétamine dédoublé 10 en l'acide libre optiquement actif. 3. Procédé selon l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on utilise ledit éther isopropylique et ledit solvant dans un rapport d'environ 1:5 à 5;1 en volume. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que 15 ledit rapport est d'environ 3:2.