Brevet FR2128272A1 — publié le 19721020

La présente invention concerne un procédé de préparation du dérivé de 7-chloro-benzodiazépine, à savoir, la 7-ehloro-5-phényl-3fi-l,4-benzodiazépine-2-(lH)-one, ainsi que des compositions thérapeutiques renfermant ce dérivé sous forme de mélange 5 avec un diluant ou véhicule physiologiquement acceptable. Ce dérivé, connu et décrit depuis longtemps n'a jamais été utilisé dans le domaine des médicaments psychothérapeutiques, bien qu'un certain nombre d'autres benzodiazépines aient été utilisées avec succès dans ce domaine. On a découvert, à présent, que la 10 7 -chloro-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépine-2-(lH)-one est un médicament psychothérapeutique extrêmement intéressant ayant permis d' obtenir des résultats cliniques inattendus supérieurs à de nombreux points de vue à ceux ayant été obtenus avec d'autres "benzodiazépines actuellement sur le marché. - Bien que l'on ait proposé un certain nombre de procédés de préparation de composés répondant à la formule générale englobant le dérivé ci-dessus, aucun de ces procédés n'a effectivement été mis en oeuvre pour la fabrication de ce dérivé à l'échelle industrielle. 20 On a proposé, en particulier, un procédé de préparation de la 7-chloro-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépine-2-(UI)-onë à partir de la 5-chloro-2-amino-benzophénone. lorsque l'on fait réagir, ce composé avec le bromure de bromoacétyle, on obtient la 2-bromo-acétamido-5-chloro-^benzophénone, laquelle, à son tour, par cycli-25 sation avec, par exemple, de l'ammoniac méthanolique, conduit à la 7-ehloro-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépine-2~(lH)-one avec des rendements d'environ 33$- la même réaction, que l'on répète avec le chlorure de chloroacétyle, et comportant la cyclisation de la 2— chloroacétamido-benzophénone, se produit avec des rendements d'en-3q viron 10$ à 15$. ' En raison des faibles rendements de ce procédé, il n'est pas possible de l'utiliser convenablement à l'échelle commerciale. la présente invention fournit un procédé de préparation de la 7-chloro-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépine-2-(lH)-one, compor-55 tant les étapes successives suivantes : " • a) cyclisation de la 2-chloroacétamido benzophénone en 1,3-dihydro^ 5-phényl-2H-l,4-benzodiazépine-2-one par l'ammoniac en présence 71 42243 2128272 de.diméthylsulfoxyde à une température de 50°C à 100°G. La réaction s'effectue avec des.rendements compris èntre 60$ et 70$. b) réaction d'une solution de 1,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzo-diazépine-2-one dans le nitrobenzène avec le'chlore. 5 Le procédé de l'étape (B) fait l'objet de la demande de brevet en France de même date et au même nom pour "procédé de préparation de dérivés de la 7-chloro-benzodiazépine". Sous les conditions de l'étape (b), on introduit sélectivement un atome de chlore en position 7 et obtient la 7-chloro-5-phé'nyl-3H-l,4-benzo-10 diazépine-2-(liî)-one avec des rendements très élevés. La présente invention est illustrée par l'exemple suivant. EXEMPLE .- On sature 40 ml de diméthylsulfoxyde par de l'ammoniac gazeux à 100°C et mélange ensuite avec 8,9 g de 2-chloro-acétamido-15 benzophénone, également dissous dans 30 ml de diméthylsulfoxyde, et on fait barboter de l'ammoniac gazeux dans le mélange. On chauffe ensuite le mélange réactionnel sans agitation pendant 30 minutes et concentre sous vide jusqu'à obtention d'un sirop. On reprend ensuite le sirop dans 70 ml d'éther éthylique et 50 ml d'eau tout 20 en agitant, on neutralise la solution par du bicarbonate de so^-dium et y ajoute 80 ml d'éther de pétrole. On sépare le produit précipité et le recristallise dans l'alcool éthylique à 80$. On obtient 4,9 g de l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépine-2-one, d'un point de fusion de 1780C-180°C, Le rendement est de 63$. 25 On met en suspension 10 g de l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4- benzodiazépinê-2-one dans 70 ml de nitrobenzène et y ajoute 3,2 g de chlore et 0,5 g de FeCl^ anhydre. On agite le mélange dans l'obscurité pendant 48 heures. On ajoute ensuite 70 ml d'éther éthylique, l'agitation étant main-30 tenue pendant 30"minutes supplémentaires, après quoi on filtre le précipité ainsi obtenu. On met en suspension dans 100 ml d'eau et 100 ml d'éther éthylique le produit ainsi séparé et neutralise avec du bicarbonatée sodium tout en agitant. Après cristallisation dans l'alcool 35 éthylique à 70$, on obtient 5,5 g de 7-chloro-5-phényl-3H-l,4- benzodiazépine-2-(lH)-one, F'='215°G.' On récupère tout le produit • de départ inaltéré des liqueurs-mères et, par conséquent, le rendement net effectif est de 100$. 71 42243 5 2128272 - K6HEHBICAÏI0H - Procédé de préparation de la 7-chloro-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépine-2-(lïï)-one caractérisé en ce. que l'on cyclise la 2-chloroacétamido-benzophénone par de l'ammoniac en présence de diméthylsulf oxyde à une température de 50-100°C, et l'on chlore sélectivement la l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépine-2-one ainsi obtenue en position 7 avec du chlore en présence de nitroben-zène en tant que solvant»