Brevet FR2117957A1 — publié le 19720728

L'invention concerne un médicament antidépressif constitué par le dicarbéthoxy-3,4 p-phénéthylcarbamate d'éthyle utile au traitement des symptômes de dépression chez les mammifères. Les malades souffrant de dépression présentent divers 5 symptômes. De façon générale, les malades déprimés se sentent incapables d'assumer leurs responsabilités. Les symptômes principaux de la dépression sont l'hypocondrie, l'anorexie, l'insomnie, le manque d'énergie, la tristesse et le pessimisme. On utilise couramment les médicaments antidépressifs pour redonner aux malades un état d'esprit plus normal et contribuer ainsi à leur bien-être physique 10 et mental. Cependant de nombreux médicaments antidépressifs possèdent divers effets secondaires gênants^ce qui limite leur utilisation en particulier chez l'enfant et les malades d'un certain âge. Le médicament de l'invention présente l'avantage de lutter contre les symptômes de la dépression sans provoquer d'effet secondaire gênant. 15 Le médicament de l'invention qui est le dicarbéthoxy-3,4 g-phénéthylcarbamate d'éthyle correspond à la formule développée suivante: CA j59: 3563 Ih (1968). On n'a à ce jour jamais signalé que ce produit possède 25 une utilité. La demanderesse a découvert que ce composé possède un pouvoir antidépressif chez les animaux de laboratoire à des doses quotidiennes cfe 5 à 100 mg/kg de poids corporel. du composé de l'invention en utilisant le test à la DOPA modifié décrit par 30 Everett et coll. dans "The Search for New antidepressant Drugs", Fed. Proc., 23, p. 198 (1964). Le principe du test à la DOPA modifié est le suivant : lorsqu'on administre de la dl-DOPA à la souris non traitée, on n'observe pas de réponse car la DOPA est inactivée par une monoamine-oxydase endogène. Cependant, si on soumet la souris à un traitement préalable par un inhibiteur de la monoamine-35 oxydase par exemple en lui administrant par voie orale 40 mg/kg de chlorhydrate de pargyline (Eutonyl®), puis qu'an lui administre 200 mg/kg de dl-DOPA par voie orale avec un médicament antidépressif connu, la souris présente une réaction motrice maximale ainsi qu'une activité violente, des sauts et devient agressive. 0 20 On peut préparer ce composé selon le procédé décrit dans On a tout d'abord mis en évidence le pouvoir antidépressif 71 44103 2117957 Des médicaments antidépressifs connus tels que l'imipramine et 1'amitryptyline sont extrêmement efficaces pour potentialiser la réponse à la DOPA chez la souris. Le test à la DOPA modifié est donc extrêmement sensible et permet une évaluation fidèle de l'activité antidépressive des médicaments. On note la 5 réponse dans le test à la DOPA 1+ pour une augmentation légère de l'activité, 2t pour une activité modérée et 3+ pour des effets importants. L'invention est illustrée par l'exemple suivant. EXEMPLE_1 On détermine l'activité antidépressive du dicarbéthoxy-3,4 10 p-phénéthylcarbamate d'éthyle dans le test à la DOPA modifié précédemment décrit 4, 8 et 24 heures après administration orale chez la souris. Comme le montre le tableau suivant, le composé provoque des effets antidépressifs modérés à importants à des doses comprises entre 5 et 100 mg/kg de poids corporel. La DL^q du composé par voie orale et intrapéritonéale chez la souris est supé-15 rieure à 1 000 mg/kg. TABLEAU_I Activité antidépressive du dicarbéthoxy-3,4 P-phénéthylcarbamate d'éthyle 4, 8 et 24 h après administration orale. 20 25 Dose (mg/kg) Réponse dans le test Durée écoulée depuis l'admi- à la DOPA modifié nistration du médicament 5 1+ 4 10 2+ 4 25 3+ 4 50 3+ 4 100 3+ 4 25 2+ 8 100 2+ 24 On administre chaque jour à des malades souffrant de dépres-3° sion 5 à 100 mg/kg de poids corporel de dicarbéthoxy-3,4 P-phénéthylcarbamate d'éthyle en une ou plusieurs prises. Bien que le composé soit actif par voies orale et parentérale on préfère l'administration par voie orale. Bien qu'on puisse administrer le composé seul, c'est-à-dire par exemple comme seul constituant remplissant une capsule, on préfère l'utili-35 ser sous des formes pharmaceutiques appropriées comme il est habituel. On peut ci ter comme formes solides d'administration orale les capsules, comprimés, pilules, poudres et granulés. Dans ces formes solides 71 44103 2117957 on mélange le composé actif avec au moins un diluant inerte tel que le saccharose, .le lactose et l'amidon. Ces formes d'administration peuvent également contenir comme il est d'usage des substances additionnelles autres que des diluants inertes tels que des agents lubrifiants comme le stéarate de magnésium. Les capsules, 5 comprimés et pilules peuvent également contenir des tampons. On peut également préparer des comprimés et des pilules à délitage intestinal. Des formes pharmaceutiques liquides pour l'administration orale sont des émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs contenant des diluants inertes couramment utilisés dans l'art tels que l'eau. En plus 10 des diluants inertes, ces compositions peuvent également contenir des adjuvants tels que des agents mouillants, des émulsifiants et des agents de mise en suspension, des édulcorants, arômes et parfums. Les préparations pour administration parentérale selon l'invention comprennent également des solutions, suspensions ou émulsions sté-15 riles aqueuses ou non. Des exemples de solvants ou véhicules non aqueux sont le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales telles que l'huile d'olive et les esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Ces formes d'administration peuvent également contenir des adjuvants tels que des conservateurs, des agents mouillants,des émulsifiants et des agents disper-20 sants. On peut les stériliser par exemple par filtration sur un filtre bactériologique, en incorporant des antiseptiques aux compositions, en les irradiant ou en les chauffant. On peut également les fabriquer sous forme de compositions stériles solides qu'on peut dissoudre dans l'eau stérile ou dans un milieu stérile injectable approprié, immédiatement avant l'emploi. On utilise pour 25 l'administration par voie rectale des suppositoires qui peuvent contenir en plus de la substance active des excipients tels que le beurre de cacao ou une cire pour suppositoires. La proportion d'ingrédient actif entrant dans les compositions de l'invention peut varier.cependant il est nécessaire que la quantité 30 d'ingrédient actif corresponde à une forme d'administration appropriée. La quantité choisie dépend de l'effet thérapeutique recherché, de la voie d'administration et de la durée du traitement. Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits 35 uniquement à titre d'exemple non limitatif sans sortir du cadre de l'invention. 71 44103 4 2117957 REVENDICATIONS 1. Nouveau médicament utile notamment comme antidépressif, caractérisé en ce qu'il est constitué de dicarbéthoxy-3,4 P-phénéthylcarbamate d'éthyle. 2. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles 5 contiennent comme ingrédient actif le médicament selon la revendication 1. 3. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 2, caractérisées en ce qu'elles sont sous forme de capsules, comprimés, pilules, poudres, granulés, émulsions, solutions, suspensions, sirops, élixirs, ou suppositoires, la dose journalière d'administration de l'in- 10 grédient actif étant comprise entre 1 et lOOmg/kg de poids corporel.