Brevet FR2129873A1 — publié le 19721103

i i \2WI 5 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du triméthyl-13737 norbornane-2-spiro-2!-dioxolane-l',3', leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux dérivés selon l'invention répondent à la formule générale : 10 CH - CH2 - *1 (I) V 15 dans laquelle le groupe - nS ^ représente : Xr2 - soit un groupe dialkylamino où les termes alkyle comprement deux ou trois atomes de carbone, - soit un noyau hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino, pipéri- 20 dino, morpholino et hexaméthylèneimino. Le procédé selon l'invention consiste à condenser, dans un premier temps, le camphre de formule : 25 avec l'épibromhydrine de formule (II) 30 CH.- CH - CH - Br V 2 (III) en présence de SnCl^, dans le tétrachlorure de carbone, puis à condenser, dans un deuxième temps, le bromométhyl-4' triméthyl-1,7,7 norbornane-2-spiro-2 dioxolane -1 ' 3 31 obtenu de formule : 35 40 A séparé par distillation, avec une aminé de formule .CH2Br (IV) 10 15 71 09448 2 ^uvo/d /Rl H - N (V) XR ■ A dans laquelle le groupe -N' a la même signification que dans la formule (i), 5 V 2 cette deuxième condensation se faisant en milieu benzénique. Les composés de formule I sont ensuite transformés en maléates. La préparation du maléate de pyrrolidinométhyl-4' triméthy1-1,7,7 norbor-nane-2-spiro-2'-dioxolane-l',31 est décrite ci-après à titre d'exemple pour illustrer 1'invention. 1er stade : Préparation du bromométhyl-4' triméthyl-1,7,7 norbomane-2-spiro-2'-dio-xolane-1',3' Numéro de code : 70155 Dans un réacteur de 500 ml pourvu d'un dispositif d'agitation, d'un thermomètre, d'une garde à CaCl^ et d'une ampoule d'introduction, on mélange 0}2 mole de camphre, 0,26 mole d'épibromhydrine et 160 ml de CCl^. On porte le mélange à 30°C et on ajoute en 1 h une solution de 8 g de SnCl^ dans 20 ml de CCl^. On hydrolyse par une solution de 12 g de soude dans 60 ml d'eau. On laisse 3 h en contact sous agitation, décante la phase organique, la lave à l'eau jusqu'à neutralité» la sèche sur sulfate de soude, l'évaporé et recueille par distillation le produit attendu. Point d'ébullition : 123°C sous 2mm Hg Rendement : 69,5% 2ème stade : Préparation du pyrrolidinométhyl-4' triméthyl-1,7,7 norbornane-2-spiro-2'-dioxolane-1',3' Numéro de code : 70214 Dans un réacteur de 1 litre muni d'un réfrigérant à reflux, d'un dispositif d'agitation et d'une garde à Ca Cl^j on introduit 0,3 mole du composé bromé obtenu au 1er stade, 1,5 mole de pyrrolidine et 300 ml de benzène sec. Le mélange réactionnel est maintenu 10 h au reflux du benzène ; on refroidit, traite par 0S3 mole de soude (2 N)a décante, extrait à l'éther, sèche, évapore et distille le produit formé. ^ Point d'ébullition : 145-148°C sous 1 mm Hg Rendement : 897o Formule brute : C^H2gN02 20 25 30 H 40 Analyse élémentaire : c Calculé % : 73,07 10,46 Trouvé % : 72,52 10,24 71 09448 3 212Vb/d 3ème stade : Préparation du maléate de pyrrolidinométhyl-4' triméthyl-l,7j7 norbornane-2 -spiro-2'-dioxolane-l'a3' On dissout dans l'acétone 0,25 mole du composé n° 70214 préparé au 2ème 5 stade et on traite la solution obtenue par 0,25 mole d'acide maléique en solution acétonique, en glaçant. On évapore le solvant, recristallise le résidu dans un mélange acétate d'éthyle-éther isopropylique 60/40 et sèche le produit résultant. Point de fusion : 113°C 10 Rendement : 83% Formule brute : C01H N 0 ZJ. 6 Analyse élémentaire : G H N Les composés répertoriés dans le tableau I suivant ont été préparés selon le même mode opératoire. Calculé % : Trouvé 7o : 63,77 63,81 8,61 8,45 3,54 3,73 TABLEAU I S1 Numéro ^R, Forme Formule Masse Point Point Rende Analyse élémentaire de s \ N NR2 brute molaire d'Ebul- 11tion °G /mmHg de ment Calculé ' Trouvé Code fusion °C en % C H N C H N 70213 / \ -N 0 base C17H29^ °3 295,41 143/0,3 59% 69,11 9,90 68,76 9,75 maléate C2lV °7 411,48 133°C 78% 61,29 8,08 3,40 61,50 7,85 3,61 70217 -a base maléate °19H33N °2 023H37B °6 307,46 423,53 170/0,3 117°C 74% 86% 74,22 65,22 10,82 8,81 3,31 74,68 65,43 10,72 8,89 3,48 70218 /C2H5 base C17H31H °2 281,43 133/0,8 61% 72,55 11,10 72,42 10,76 —N 2^5 maléate C21 "SS" °6 397,50 90°C 70% 63,45 8,88 3,53 63,29 8,93 3,69 70229 / \ -N^ y maléate °22H35H °6 409,51 130°C 85% 64,52 8,62 3,42 64,66 8,77 3,60 70295 ^c3H7 —Nv J ' C3H7 base maléate c19H35» O2 °23V °6 309,48 425,55 135/0,5 67,5 % 69% 64,91 9,24 3,29 64,98 9,37 3,15 O vO •£=» JS. co •p- NO K> O CO *-»4 (JU 71 09448 5 2129873 Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés hypotensives, vasodilatatrices, spasmolytiques, diurétiques, analgésiques, antiinflammatoires et antidépressives. 1°) Propriétés hypotensives 5 Administrés par voie intraveineuse chez le rat anesthésié, les compo sés de formule (i) provoquent un abaissement de la pression artérielle. Les résultats obtenus avec un certain nombre de ces composés sont répertoriés dans le tableau II suivant : TABLEAU II Numéro de code du composé testé dose administrée Abaissement de la pression artérielle pourcentage durée 70 213 1 mg/kg/IV 45% > 60 mn 70 217 2 mg/kg/IV 30% ■> 20 mn 70 218 1 mg/kg/IV 60% ^ 30 mn 70 229 1 mg/kg/IV 40% y 30 mn 70 295 1 mg/kg/IV 25% y 30 mn 2q) Propriétés vasodilatatrices ' Les composés de formule (I) sont capables d'augmenter le débit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye lorsqu'ils sont ajoutés au liquide de perfusion de cet organe. Les résultats obtenus avec trois de ces composés sont répertoriés dans le tableau III suivant : TABLEAU III 30 Numéro de code du composé testé concentration dans le liquide de perfusion pourcentage d'augmentation du débit coronaire 70 217 ' " 1 .(ig/ml/mn 35% 70 218 2,5 ,tig/ml/mn ' 20% 70 229 2,5>tfcg/ml/mn 30% 35 3°) Propriétés spasmolytiques Les composés de formule (i), introduits dans le milieu de survie, sont capables de s'opposer à l'action contracturante du chlorure de baryum sur le duodénum isolé de.rat. Cette activité est appréciée en prenant la papavérine pour étalon. 40 A titre d'exemples, l'activité spasmolytique des composés n° 70214, 70217 71 09448 6 2129873 et 70229 est équivalente à celle de la papavérine, tandis que celle du composé n° 70218 est égale à la moitié de celle de la papavérine. 4°) Propriétés diurétiques Les composés de formule (l)3 administrés par voie orale chez la souris 5 simultanément avec un volume de 1 ml de soluté isotonique de chlorure de sodium par 25 g de poids corporel, sont capables de provoquer une augmentation du volume d'urine émis par rapport à des témoins, ce volume étant mesuré pendant les 4 heures qui suivent l'administration. A titre d'exemples, à la dose de 10 mg/kg/PO, les composés n° 70214, 10 70218 et 70229 augmentent respectivement la diurèse de 65%, de 65% et de 75%. 5°) Propriétés analgésiques Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris, sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. 15 Les résultats obtenus avec un certain nombre de ces composés sont réperto riés dans le tableau IV suivant : TABLEAU IV Numéro de code du-composé testé dose- administrée pourcentage de diminution du nombre d'étirements douloureux .70 213 100 mg/kg/PO 50% 70 214 50 mg/kg/PO 40% 70 218 50 mg/kg/PO 60% 70 229 50 mg/kg/PO 45% 70 295 100 mg/kg/PO 70% 6°) Propriétés antiinflammatoires Ces propriétés se traduisent par une diminution de l'oedème local pro- 2Q voqué par l'injection sous plantaire d'un agent phlogogène, tel que la carraghé-nine,chez le rat à la suite de l'administration orale des composés de formule (I). A titre d'exemples, une diminution de 45% de l'oedème sous plantaire est obtenuepar administration de 200 mg/kg/PO de composé n° 70213 ou de 50 mg/kg/PO de composé n° 70214 ou 70229. 35 7°) Propriétés antidépressives Les composés de formule (i), administrés préventivement par voie orale chez la souris, sont capables de s'opposer à la ptôse provoquée par l'injection de réserpine. 40 A titre d'exemple, l'administration de 50 mg/kg/PO de composé n° 70214 71 09448 7 2129873 réduit la ptôse de 40%. Comme il ressort des résultats qui viennent d'être exposés et de ceux exprimés dans le tableau V suivant, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisamment grand pour permettre l'utilisa-5 tion des composés de formule (i) en thérapeutique. TABLEAU V 10 15 Les composés de formule (i) sont indiqués dans le traitement des hypertensions, des insuffisances circulatoires, des oedèmes, des douleurs inflammatoires et autres et dans celui des dépressions» Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées ou gélules contenant 50 à 200 mg de principe actif (3 à 5 par jour), par voie pa-rentérale sous forme d'ampoules contenant 10 à 100 mg de principe actif (1 à 2 par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 25 à 150 mg de principe actif (1 à 2 par jour). Numéro de code du composé testé Toxicité chez la souris dose administrée pourcentage de mortalité 70 213 2000 mg/kg/PO- 0% 70 214 1200 mg/kg/PO 50% 70 217 750 mg/kg/PO ^ 50% 70 218 850 mg/Kg/PO ^ 50% 70 229 750 mg/kg/PO 50% 70 295 1000 mg/kg/PO 50% 71 0944S 8 2129873 REVENDICATIONS 1- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés du triméthyl-1,7 7 norbornane-2-spiro-21-dioxolane-l1,3' de formule : dans laquelle le groupe -N^ 10 *1 Ch2-N Z*1 (I) V '*2 représente : - soit un groupe dialkylamino où les termes alkyle comprennent deux ou trois atomes de carbone, - soit un noyau hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino, pipéri-2^ dino, morpholino et hexaméthylèneimino. 2- Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'un au moins des radicaux et R^ est un radical éthyle ou propyle. 3- A titre de médicaments nouveaux, plus particulièrement utilisables dans le traitement des hypertensions, des insuffisances circulatoires, des oedè 2q mes, des douleurs inflammatoires et autres et dans celui des dépressions, les dérivés selon la revendication 1 ou 2. 4- Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1 qui consis te à condenser, dans un premier temps, le camphre de formule : 25 (II) avec 1'épibromhydrine de formule : CH„ - CH - CH0 - Br H/ (III) 30 en présence de SnCl^s dans le tétrachlorure de carbone, puis à condenser, dans un deuxième temps, le bromométhyl-4' triméthy1-1,7,7 norbornane-2-spiro-2'-dioxolane-l1,3' obtenu de formule : 35 CH2Br séparé par distillation, avec une aminé de formule (IV) 40 H - N, (V) 71 09443 9 2129873 A dans laquelle le groupe - N' a la même signification que dans la formule (l), \ cette deuxième condensation se faisant en milieu benzênique.