Brevet FR2137397A1 — publié le 19721229

' 2137397 La présente invention concerne un procédé pour l'obtention de l'hellébrine pure à partir d'extraits. On ne peut récupérer le glucoside cardiaque connu sous le nom d'hellébrine sous forme pure à partir des variétés d'hellébore 5 qu'au prix de difficultés importantes. Même, de faibles quantités de substances d'accompagnement provoquent un accroissement considérable de la solubilité de 1'hellébrine. D'une manière courante, les fractions d'hellébrine, préalablement purifiées ou enrichies, résistent, par suite, obs-10 tinément à une cristallisation en solution avec les solvants courants, même-dans le cas d'une forte teneur en hellébrine dans le résidu sec. Par concentration desdites solutions, il se forme plutôt en règle générale des laques amorphes. Conformément à l'invention, la demanderesse a maintenant 15 trouvé un procédé simple pour la récupération de 1'hellébrine pure, procédé consistant en ce qu'on soumet les extraits d'hellébrine, qui ont été préalablement purifiés ou enrichis selon les procédés connus ou par purification adsorbante sur du gel de silice à grosses particules (granulométrie : 0,15 - 10 min), à un chauffage 20 avec des alcools aliphatiques, cycloaliphatiques ou avec des éthers cycliques liquides, jusqu'à la cristallisation. lors de la mise en oeuvre du procédé de l'invention, 1'hellébrine se dépose, après un temps donné, à partir de la solution, initialement limpide, sous forme cristalline. 25 Ce processus, sur lequel est fondé le procédé de l'invention, se différencie fondamentalement d'une cristallisation normale qui tire parti de la solubilité différente d'une substance h diverses températures. La cristallisation normale consiste en fait en un phénomène dans lequel une substance est plus facilement soluble 30 dans un solvant à chaud qu'à froid et qu'elle ne se redépose seulement en conséquence qu'au refroidissement. Dans le procédé de l'invention, il est au contraire nécessaire de chauffer l'extrait renfermant de 1'hellébrine pendant un certain temps avec le solvant organique, le dépôt ayant déjà lieu, 35 en outre, à la chaleur. Les solvants organicues utilisés selon l'invention doivent être aussi anhydres que possible, par exemple, la teneur en eau doit autant que possible s'élever au maximum à 10 fo. On utilise 71 24884 2 2137397 une quantité de solvant .telle que l'extrait d'hellébrine soit complètement dissous à la chaleur. On détermine convenablement la quantité de solvant à utiliser, au cours d'un essai préliminaire séparé. 5 On chauffe ensuite pendant une durée telle que des cris taux commencent à se déposer à partir de la solution chaude. Le moment précité du début du dépôt des cristaux dépend de la teneur en hellébrine de l'extrait soumis au procédé. Les. extraits riches en hellébrine cristallisent plus rapidement que les extraits 10 pauvres en ladite substance. Dans le cas d'extraits pauvres en hellébrine, il est recommandé de les- enrichir selon des méthodes connues à cet effet jusqu'à, une teneur en hellébrine de 10 fo ou davantage. En général, l'hellébrine précipitée contient encore du sol-15 vant. On peut éliminer ce solvant par séchage consécutif, par exemple à 100°C sous vide. Bien entendu, il est également possible de recristalliser une nouvelle fois l'hellébrine déposée, d'une manière courante, par exemple, à partir du système méthanol-eau. Le temps qui s'écoule jusqu'à la première précipitation 20 des cristaux d'hellébrine peut se situer, par exemple, entre 5 minutes et 2 heures. Il est avantageux de poursuivre encore le chauffage pendant une heure à partir du moment du premier dépôt des cristaux afin d'achever le dépôt d'une manière quantitative. On peut ensuite par exemple refroidir la solution ou on laisse 25 toutefois la solution se refroidir d'elle-même. En général, il est convenable d'utiliser pour le chauffage précité un domaine' de températures compris entre 50 et 180°C. Il est particulièrement favotable d'utiliser des températures comprises entre 70 et 130°C. 30 En ce qui concerne les alcools utilisés selon l'invention, il s'agit principalement des alcools aliphatiques et cycloalipha-tiques saturés, en particulier des mono-alcools. Le nombre d'atomes de carbone desdits alcools peut se situer, par exemple, entre 1 et 8 avec, dans le cas des alcools cycloalipahtiques, en particu-35 lier, un nombre."d'atomes de carbone de 5 à 8. Parmi les alcools aliphatiques, on préfère ceux qui comportent de 1 à 6 atomes de carbone. 71 24884 3 2137397 En ce qui concerne les éthers cycliques, on peut mentionner, par exemple, les éthers saturés à 5 à 8 éléments de cycle, en particulier à 5 à 6 éléments d'e cycle et comportant un ou deux atomes d'oxygène. Les atomes d'oxygène desdits éthers doivent 5 former des liaisons éther vraies, c'est-à-dire que dans le cas de deux atomes d'oxygène, ceux-ci doivent être au minimum séparés par deux ator.es de carbone. Il est avantageux que le point d'ébullition des solvants utilisés ne soit pas supérieur à 180°C. On préfère les solvants 10 ayant un point d'ébullition compris entre 50 et 180°C, en particulier entre 70 et 180°C. A titres d'exemples des solvants utilisés selon l'invention, on peut mentionner les composés suivants : propanol, butanol, butanol(2), isopropanol, éthanol, méthanol, dioxane, tétrahydro-15 furane, cyclohexanol et analogues. Il convient d'effectuer le chauffage au reflux. Il est • naturellement également possible de maintenir d'une autre manière courante une température déterminée en adoptant éventuellement une agitation à cet effet. 20 On peut essentiellement soumettre au procédé de l'invention tout extrait d'hellébrine obtenu et purifié ou enrichi d'une manière connue. On peut par exemple obtenir lesdits extraits d'hellébrine préalablement purifiés selon les méthodes connues suivantes : une 25 extraction de"liqueurs aqueuses de macération d'hellébore, traitées par du charbon, au moyen de solvants organiques et une purification supplémentaire selon le brevet allemand N° 605 073 ; une précipitation par le plomb de liqueurs aqueuses de macération d'hellébore et un traitement consécutif avec du charbon suivi d'une 30 extraction à l'aide d'un solvant organique, selon Helv. Chim. Acta 26, 1353 /~1943_7 et l'armada (Bucarest) 7, 407 (1959) ; une purification chromatographique d'extraits d'hellébore sur de l'alumine (Planta med. 9, 64 /~1961J ) ; une purification chromâtogra-phique d'extraits d'hellébore sur de l'alumine avec précipitation 35 au plomb préalable (Med. prom. SSR 1_8, 12 / 1954 1 ) ; une chroma-tographie d'extraits d'hellébore sur du gel de silice à fines particules (Z. Naturforschung 20b, 707 L 1965_7; Acta Pharm. Jug. 1_7 71 24884 4 2137397 29 / 1967 7 ) ou vin traitement successif des extraits d'hellébore avec divers solvants (Brevet tchécoslovaque N° 101 577). Naturellement, il est également possible de recourir à une combinaison des procédés précités. 5 On enrichit convenablement des extraits préalablement puri fiés de fractions actives d'hellébore dégraissées, sur 'des colonnes de gel de silice ou d'alumine. Les fractions d'hellébrine obtenues par chromatographie sur colonne conviennent bien. On obtient de très bons résultats avec un concentrât d'hellébrine obte-10 nu par purification d'un extrait d'hellébrine surdu geL de silice à;grosses particules (voir la demande de brevet français déposée au même nom, le même jour pour "Procédé pour l'obtention de l'hellébrine"). L'extrait d"hellébrine soumis au procédé de 1:'invention 15 doit être aussi sec que possible. Dans le cas d'une teneur résiduelle en eau ou en solvant plus importante (par exemple, supérieure à 10$), qui ne permet pas d'obtenir l'effet dû à l'invention, il convient au préalable d'éliminer ou d'amener à une teneur inférieure à 10$, l'eau ou le solvant résiduel présent en procé-20 dant selon des méthodes connues. On illustre ci-après l'invention par un exemple de mise en oeuvre, avec plus de détails, cet exemple n'étant toutefois nullement destiné à limiter ladite invention dans, son cadre et son esprit. 25 Exemple : On soumet 20 g d'un extrait d'hellébrine séché (ayant une teneur en hellébrine de 10$), qui a été obtenu par chromatographie sur gel de silice à grosses particules selon la demande du brevet français précitée,à un chauffage au reflux avec 100 ml 30 de propanol-(1) jusqu'à ce que les cristaux commencent à se déposer à partir de la solution initialement limpide. Puis, on poursuit le chauffage pendant 1 heure. Après le refroidissement, on filtre les cristaux ainsi obtenus à la trompe et on les fait bouillir plusieurs fois avec de l'alcool absolu. 35 Rendement : 0,84 g d'hellébrine (= 42 $ de la théorie). 71 24884 5 2137397 REVENDICATION Procédé pour la récupération de l'hellébrine pure, caractérisé en ce qu'on soumet,jusqu'à la cristallisation, des extraits d'hellébrine qui ont été préalablement purifiés ou enrichis selon des méthodes connues ou par purification adsorbante sur du gel de 5 silice à grosses particules, de granulométrie comprise entre 0,15 et 10 mm, à un chauffage avec une ou plusieurs substances choisies parmi les alcools aliphatiques et cycloaliphatiques et les éthers cycliques liquides.