Brevet FR2124559A1 — publié le 19720922

La présente invention est relative à un nouveau procédé de préparation de cotriposés organiques et se rapporte plus particulièrement à un procédé de préparation de 6-phényl-4H-s-triazolo /_4,3-a//l,4/benzodiazépines et de leurs intermédiaires, l'invention englobant ces nouveaux composés eux-mêmes. Les nouveaux composés et leur procédé de production peuvent être illustrés de la façon suivante : 10 15 NH-NHs 20 R 25 30 \ 72 04137 2124559 venant de IV venant de IV 10 15 20 25 30 35 l, VI 72 04137 3 2124559 72 04137 4 2124559 Dans les formules précédentes, R représente l'hydrogène ou un alkyl de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement; représente l'hydrogène ou un alkyle tel que défini ci-dessus; R^, R^ et R^. représen tent l'hydrogène , un alkyle tel que défini ci-dessus, le fluor, 5 le chlore, le brome, le radical nitro, le radical cyano, le tri-fluorométhyle, un alkoxy de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, le radical amino, le radical alkanoylamino dans lequel le groupe alkanoyle comporte de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, un alkylthio dans lequel le groupe alkyle est tel que défini précédem-10 ment, un alkylsulfinyle dans lequel le groupe alkyle est tel que défini précédemment ou un radical dialkylamino dans lequel le groupe alkyle est tel que défini précédemment; X représente un halogène et R' est un alkyle tel que défini ci-dessus. Le procédé de la présente invention comprend : 15 1° le reflux d'une 2-chloro-4-phénylquinoléine (II) avec de l'hydrate.* dchydrazine pour obtenir une 2-hydrazino-4-phénylquinoléine (III); 2° le reflux de la 2-hydrazino-4-phénylquinoléine (III) avec un orthoacylate de trialkyle, par exemple de 1"orthoformiate de tri-20 éthyle, de 1"orthoacétate de triéthyle, de 1'orthopropionate de tri éthyle ou de laorthobutyrate de triméthyle, dans un solvant organique inerte, pour obtenir la 5-phényl-s-triazolo/4,3-a/quinoléine substituée en 1 correspondante (IV); 3° le traitement de (IV) avec un agent oxydant ou avec un système 25 oxydant, tel que du dioxyde de ruthénium et du periodate de sodium ou de l'ozone dans un solvant inerte à basse température pour obtenir un mélange comprenant principalement une 2-(3-substituée-4H-l,2,4-triazol-4-yl)benzophénone (V) et un 4-(2-benzoylphényl)-5-substitué-4H-l,2,4—triazole-3-carboxaldéhyde (Va) ; 30 4° le traitement de (V) avec du formaldéhyde pour obtenir une 2-/3- (hydroxyméthyl) -5-substituée-4H-l, 2, 4-triazol'-4-yl/benzophé~ none (VI); le carboxaldéhyde Va peut être converti en le composé V avec un agent oxydant; 5° la conversion de l'alcool (VI) en un halogénure avec un agent 35 d'halogénation, tel que du tribromure de phosphore, de l'oxychloru-re de phosphore, du triiodure de phosphore ou du chlorure de thio-nyle pour obtenir la 2-/3- (halométhyl)-5-substituée-4H-l,2,4-tri-azol-4-yl/benzophénone correspondante (VII); 72 04137 5 2124559 6° le traitement de (VII) avec de l'ammoniac pour obtenir la 1-subs-tituée-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a7/ï,4/benzodiazépine (VIII); 7° le traitement de (VIII) avec un carbonate de dialkyle inférieur , dans lequel 1*alkyle est de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, 5 en présence d'une base forte, par exemple de l'hydrure de sodium, pour obtenir l'ester alkylique d'acide l-substitué-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine-4-carboxylique correspondant (IX) ; 8° le traitement de (IX) avec un halogénure d'alkyle en présence 10 d'une base forte, par exemple de l'hydrure de sodium, pour obtenir l'ester alkylique d'acide l-substitué-4-alkyl-6-phényl-4H-s-tri-azolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine-4-carboxylique correspondant (X); 9° la saponification de (X) avec une base forte, par exemple de l'hydroxyde de sodium ou de potassium, dans un alkanol inférieur, 15 par exemple du méthanol, de l^.éthanol ou du 2-propanol, pour obtenir, après neutralisation, la l-substituée-4-alkyl-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine (I) correspondante. On peut aussi chauffer le 4-(2-benzoylphényl)-5-substi-tué-4H-l,2,4-triazole-3-carboxa]dâ$7ck (va) avec un sel d'hydroxyl-20 aminé et une base dans un solvant pour obtenir le 4-(2-benzoylphényl) -5-substitué-4H-l,2,4-triazole-3-carboxaldéhyde-3-oxime correspondant (VIh) qui, par une hydrogénation catalytique, donne la 5,6-dihydro-l-substituée-6-phényT~4lfes-triazolo/4,3-a//l,4/ben-zodiazépine correspondants (Vlla). Ce dernier composé , lorsqu'on 25 le chauffe avec de l'azodicarboxylate de diéthyle dans un solvant inerte organique, par exemple du benzène, donne la 1-substituée-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a7/l,4/benzodiazépine correspondante VIII. On peut aussi convertir le 4-carboxylate (IX) en une 30 1-substituée-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//l,47benzodiazépine par hydrolyse avec une base forte, par exemple de l'hydroxyde de sodium IN aqueux ,avec une neutralisation ultérieure du sel sodique ainsi formé. Les groupes alkyles inférieurs de 1 à 3 atomes de carbone 35 inclusivement sont exemplifiés par le méthyle, l'éthyle, le pro-pyle, et l'isopropyle. Le fragment de chaîne carbonée des radicaux alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle, et dialkylamino, qui est de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, est défini comme étant un alkyle 11 04137 6 2124559 inférieur de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, tel qu'exempli-fié dans le paragraphe précédent. C'est ainsi que le radical alkoxy peut être un radical méthoxy, éthoxy, propoxy et isopropoxy; le radical alkylthio peut être un/radical tïéthylthio, éthylthio, pro-5 pylthio, isopropylthio; le radical alkylsulfinyle peut être un radical méthylsulf inyle, éthylsu.l f inyle, propylsulf inyle et isopro-pylsulf inyle ; le radical dialkylamino ^seut être un radical diméhyl-amino, diéthylamino, dipropylamino ou diisopropylamino. Le groupe alkanoylamino de 1 à 3 atomes de carbone consis- 10 te en le radical formamido O il (NH-C-H), acétamido ou propionamido. Les composés de la formule I, ainsi que leurs sels d'addition d'acide, ont des effets sédatifs ,tranquillisants et de relaxation des muscles chez les mammifères, en particulier chez 15 les êtres humains, ainsi que chez les oiseaux. Les sels d'addition dEacide des composés de la formule I, qui l'on envisage suivant la présente invention, sont les chlorhydrates, les bromhydrates, les iodydrates, les sulfates, les phosphates, les cyclchexanesulfamates, les méthanesulfonates, etc, 20 préparés en faisant réagir un composé de la formule X avec un excès du sel acceptable pîiarmacologiquement choisi. Les effets sédatifs de la 8-chloro-l-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine sont illustrés par les essais suivants réalisés sur des souris. 25 Essai de la cheminée : /Med. Exp. 4_, 11 (1961)/. Le dosage efficace dans le péritoine pour 50% des souris (ED^) est de 0,09 mgr/kg; la valeur par voie orale est de 0,6 mgr/kg. L8essai détermine lgaptitude de la souris à remonter dans et à sortir d'un cylindre de verre vertical dans les 30 secondes. Au dosage efficace, 50% 30 des souris ne parviennent pas à le faire. Essai en botte : Des souris placées dans des boîtes de Pétri (diamètre de 10 cm, hauteur de 5 cm, partiellement remplies de copeaux de bois) se hissent hors des boîtes en un temps très court, lorsqu'elles ne sont pas traitées. Des souris restant dans une 35 boîte pendant plus de 3 minutes montrent qu*il y a un effet tranquillisant. La valeur ED^o est égale à la dose du composé essayé, pour laquelle il reste 50% des souris dans la boîte. La valeur ED^q (administration dans le péritoine) au cours de cet essai est 72 Ô4137 7 2124559 de 0,15 mgr/kg; la valeur ED5Q par voie orale est de 0,045 mgr/kg. Essai sur colonne : Une souris non traitée quitte la colonne sur laquelle elle a été placée, en moins d'une minute, pour redescendre sur le sol d'une cage à souris de type standard. Des souris soumise 5 à une tranquillisant resteront sur la colonne pendant plus d'une minute. La valeur ED^^ (administration dans le péritoine) est de 0,20 mgr/kg; la valeur ED^Q (administration par voie orale) est de 0,9 mgr/kg. Essai d'antagonisme à la nicotine On injecte à des souris d'un ÎO groupe de 6 le composé essayé, à savoir la 8-chloro-l-méthyl-6-phényl-4H-s~triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine. Après 30 minutes, on injecte aux souris,y compris à des souris témoins (non traitéee), du salicylate de nicotine (2 mgr/kg). Les souris témoins montrent un excès de stimulation, à savoir (1) convulsions continues suivies 15 par (2) des spasmes toniques des muscles extenseurs, suivis par (3) la mort. Un dosage introduit dans le péritoine de 0,1 mgr/kg du composé essayé protégeait 50% des souris contre (2) et (3) (EDj_q) ; la valeur ED^Q par voie orale est de 0,04 mgr/kg. Antagonisme à la strychnine (sous forme de sulfate) : Le dosage ef 72 04137 8 2124559 TABLEAU I ED50 *6n m9r/k Composés Ch B C Ni 8-chloro-l-méthy1-6-(2,6-difluorophé-5 nyl)-4H-s-triazolo/4,3-a7/ï,47benzo- diazépine 0,009 0,016 0,020 0,018 8--chloro-l-éthyl-6-phényl-4H-s- triazolo/4,3-a7/ï»4/benzodiazépine 0,8 0,9 0,9 0,2 8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo- 10 /4,3-a7/ï,4/benzodiazépine 0,25 0,4 0,7 0,08 8-trifluorométhyl-1- méthyl-6- phényl-4H-s-triazolo/4,3-a7/l» 4/benzodiazépine 0,16 0,16 0,22 0,08 8-chloro-l-méthyl-6~(o-chloro-15 pliényl) -4H-s-triazolo/4,3-a7/ï*4/ben- zodiazépine 0,05 0,028 0,045 0,008 8-chloro-l-méyhyl-6-(o-fluoro-phényl)-4H-s-triazolo/4,3-a7/l/47 benzodiazépine 0,056 0,016 0,028 0,009 20 Ch = essai à la cheminée B = essai à la boite C = essai sur colonne Ni = antogonisme à la nicotine (3) Les intermédiaires des formules IV, V, Va, VI, Via, VII, 25 Vlla, XX et X sont également des agents tranquillisants et sédatifs actifs, bien que d'une moindre activité, comme on peut le voir d'après le tableau II suivant: TABLEAU II ^50 (en mgr/kg) 30 Ch B C Ni 2-/3-(bromométhyl)-5-méthyl-4H-1,2,4-triazol -4-yl7~5-chloro- benzophénone 50 >200 ^>200 142 4-(2-benzoyl~4-chlorpphényl)-5-35 méthyl-4H-l,2,4-triav-zol-3- carboxaldéhyde-3-oxime 79 35 25 112 72 04137 9 2124559 Produit de solvatation de méthanol et de 4- (2-benzoyl-4~chlorophényl)-5-méthyl-4H-l, 2,4-tr iazole>-3-carboxal- déhyde 23 28 23 18 5 5-chloro-2-(3-méthyl-4H,1,2,4- triazol -4-yl)benzophénone 28 23 20 20 7-chloro-l-mcthyl-5-phényl-s- tricizolo/4,3-a7quinolt. ine 71 p-200 126 112 5-chloro-2-/3-(iodométhyl)-5-méthyl-10 4H-l,2,4-triazol-4-yl/benzoi->hénorie 50 50 5-chloro-2-/3-(hydroxyméthy1)-5-méthyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl/ben- zophénone 35 89 >200 50 8-chloro-5,6-dihydro-l-mêthyl-6- 15 phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/ben- zodiazépine 3,1 5 ?6,3 0,1 Ester éthylique d'acide 8-chloro-l-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a/ /ï/4/benzodiazépine--4-carboxylique 36 7 16 45 20 Ester éthylique d'acide 8-chloro-l,4-diméthyl-6-phényl-4H-s-triazolo-/4,3-a//l,4/benzodiazépine-4- carboxylique " -56 56 22 18 Les formes pharmaceutiques envisagées par la présente 25 invention sont les compositions pharmaceutiques convenant pour une utilisation par voie orale, parentérale ou rectale, par exemple des tablettes, des sachets de poudre, des cachets, des dragées, des capsules, des solutions, des suspensions, des formes injectables stériles, des suppositoires, des bougies, etc. On peut utiliser des 30 diluants ou véhicules convenables, tels que des hydratescb carbone (lactose), des protéines, des lipides, du phosphate de calcium, de l'amidon de ma'is, de l'acide stéarique, de la méthyl cellulose, etc, que l'on peut utiliser aussi pour des besoins d'enrobage. On peut employer une huile, par exemple de l'huile de coprah , de 35 l'huile de sésame, de l'huile de tournesol, de l'huile de coton, de llhuile d'arachide ,etc, pour préparer des solutions ou des suspensions du médicament actif. On peut employer aussi des agents adoucissants, colorants et aromatisants. 72 04137 10 2124559 Pour les mammifères et les oiseaux, on peut préparer des pré-mélanges alimentaires avec de l'amidon ,de la farine d'avoine, de la farine de poisson séchée, de la farine de poisson ordinaire, de la farine de blé, etc. 5 Comme tranquillisants, on peut utiliser les composés de la formule I endes dosages de 0,01 à 2,0 mgr/kg dans des préparations injectables ou des préparations utilisables par voie orale, comme on l'a décrit précédemment, pour soulager la tension et l'anxiété chez les mammifères ou chez les oiseaux, comme cela se 10 produit , par exemple, lorsque des animaux sont en voyage. Pour les intermédiaires ,tels que les composés IV, V, Va, VI, Via, VII, Vlla, IX et X, les dosages sont supérieurs, c'est-à-dire par exemple de 5 à 200 mgr/kg. Les matières de départ de la formule II de la présente 15 invention ,à savoir les 2-chloro-4-phénylquinoléines substituées ou non, sont partiellement connues en pratique et on peut se référer notamment à G.A. Reynolds et C.R. Hauser, J. Am. Chem. Soc. 72, 1852 (1950), ou bien on peut les préparer suivant les méthodes développées dans les Préparations développées par la suite. 20 Dans la mise en oeuvre du procédé de la présente inven tion, on chauffe une 2-hydrazino-4-phénylquinoléine II avec de l'hydrate d'hydrazine. Dans la forme de réalisation préférée de la présente invention, on réalise la réaction à la températuœ de reflux du mélange; cependant, on peut utiliser des températures com-25 prises entre 25 et 118°C avec une durée de réaction de 1 à 18 heures. On peut employer un solvant, tel qu'un alkanol inférieur, par exemple du méthanol, de l1éthanol, du 1- ou 2-propanol, mais ceci n'est pas nécessaire. Dans la forme de réalisation préférée de 1' invention, un reflux d'une heure sous azote est suffisant. A la 30 fin de la réaction, on concentre le mélange, on le verse dans de l'eau et on récolte le produit insoluble sur un filtre. On réalise une purification par des méthodes traditionnelles, telles qu'une extraction, une chromatographie ou, plus couramment ,un recristallisation pour obtenir la 2-hydrazino-4-phénylquinoléine III cor-35 respondante. ' On convertit le composé III en la l-substituée-5-phényl-s-triazolo/4,3-a/quinoléine (IV) correspondante par chauffage avec un orthoester d1alkyle inférieur d'un acide carboxylique, par 72 04137 11 2124559 exemple de 1'orthoacétate de trinethyle ou de triéthyle. Des températures comprises entre 80 et 170°C sont utilisées dans cette réaction. On peut employer des solvants, tels que de l'heptane, dfe l'octane, du méthylcyclohexane, du benzène, du toluène, du xylè-5 ne (o, m ou p), mais de tels solvants ne sont pas nécessaires. Dans la forme de réalisation préférée de la présente invention,on réalise la réaction dans une atmosphère d'azote avec un solvant à point dEébullition supérieur, par exemple du xylène , à la température de reflux du mélange de réaction. On peut séparer par dis-10 tillation les alkanols inférieurs produits durant la réaction par décomposition de 1'orthoester. On récupère le produit IV et on le purifie par des procédés traditionnels, par exemple par une concentration du mélange de réaction jusqu'à siccité, une extraction, une chromatographie et/ou une recristallisation. 15 L'oxydation du composé IV, suivant l'agent d'oxydation et les conditions de réaction utilisées, donne de la 2-(3-substi-tuée-4H-l,2,4-triazol -4-yl)benzophénone et/ou du 4-(2-benzoyl-phényl)-5-substitué-4H-l,2,4-triazole-3-carboxaldéhyde (Va)» On peut réaliser l'oxydation avec du periodate de sodium en utilisant 20 du permanganate de potassium ou du dioxyde de ruthénium comme catalyseurs, ou avec de l'ozone, etc. Avec de l'ozone, on obtient , outre les composés V et Va, de la 5-phényl-s-triazolo/4,3-a/quino-léine-4- (5H) -one substituée en 1. On réalise .l 'oxydation avec le dioxyde de ruthénium et le periodate de sodium entre O et 30°C 25 pendant une période de 2 à 24 heures. On utilise le periodate de sodium en excès de 5 à 100 fois en poids comparativement au poids de l'oxyde de ruthénium. On utilise, comme solvants, des mélanges d'eau et d'acétone. On peut filtrer le mélange de réaction ou d'abord le concentré et ensuite le filtrer, et on peut obtenir des 30 produits purs par les méthodes traditionnelles, par exemple par extraction, chromatographie, recristallisation, une combinaison de ces méthodes, etc. On peut aussi terminer la réaction par l'addition d'iodure de sodium et d'hyposulfite de sodium. Cette méthode d'achèvement de la réaction est particulièrement intéressante si 35 on utilise un réactif organique comme oxydant. Dans le procédé d'oxydation à l'ozone, on utilise des températures de 0 à 30°C durant 12 heures à 24 heures, ainsi qu'un solvant ou un système solvant, constitué par des solvants organiques inertes, par exemple 72 04137 12 2124559 le méthanol, l'éthanol, le chlorure de méthylène, le chloroforme, une combinaison de ces solvants, etc. On convertit le composé V en la 2-/3-(hydroxyméthyl)-5-substituée-4H-l,2,4-triazol~4-yl/benzophénone (VI) correspondante 5 en le chauffant avec du formaldéhyde dans un solvant . Il e st intéressant d'utiliser du formaldéhyde aqueux à 100-150°C pendant 3 à 18 heures dans un système tubulaire bouché. Dans la forme de réalisation préférée de l'invention, on utilise un excès de para-formaldéhyde dans un solvant inerte, tel que du toluène, des xylè-10 nés, de 1'isooctane, bouillant entre 100-140°C. A cette température, il suffit de 3 à 18 heures pour la réaction. On isole le produit (VI) et on le purifie par des méthodes classiques, telles qu'une chromatographie, une extraction, une recristallisation, etc. On convertit le composé VI en une 2-/3-(halométhyl)-5-15 subs tituée-4li-l, 2,4-triazol-4—'yl/benzophénone (VII) par traitement d'une solution du composé VI avec un agent halogénant ,tel que du chlorure ou du bromure de thionyle, de 1'oxychlorure de phosphore, du trichlorure ,du tribromure ou du triiodure de phosphore. On utilise des solvants inertes dans cette réaction, par exemple du 20 benzène, du toluène, du chlorure de méthylène, du chloroforme, du tétrachlorure de carbone, etc. Avec du chlorure de thionyle, on utilise des températures de réaction de 50 à 80°C, tandis qu'avec des halogénures de phosphore dans des hydrocarbures chlorés, on préfère des températures de O à 25°G. On peut également préparer 25 11iodure de formule VII par une réaction d'échange, par exemple par traitement d'un chlorure de formule VII avec de 1*iodure de sodium dans de l'acétone pendant 2 à 8 heures à 25-55°C. Lorsque la réaction est terminée, on isole les produits de la formule VII et on les purifie d'une manière traditionnelle, par exemple par chroma-30 tographie, extraction, recristallisation, etc. On cyclise le composé VII en de la 6-phényl-4H-s-tri-azolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine substituée en 1 (VIII) par traitement de ce composé VII avec une solution non aqueuse d'ammoniac. Dans la forme de réalisation préférée de la présente invention, on 35 peut utiliser du tétrahydrofuranne, du méthanol, de l'éthanol, du chlorure de méthylène, de l'éther, etc; on peut aussi employer de l'ammoniac anhydre sans solvant à sa température d'ébullition (-33°C). Dans la forme de réalisation préférée de l'invention, on 72 04137 13 2124559 emploie un solvant à une température comprise entre O et 30°C durant une période de 18 à 72 .heures. On isole le produit et on le purifie , à la fin de la réaction, par des procédés habituels, par exemple par extraction, chromatographie, recristallisation, etc, 5 pour obtenir le composé VIII. D'une manière classique, on peut convertir le composé VIII , par traitement avec un carbonate de'dialkyle inférieur , en présence d'une base forte, comme de l'hydrure de sodium, à des températures comprises entre 90 et 170°C, en le 4-alkyl carboxylate 10 correspondant de structure IX. Ce produit , par alkylation avec un halogénure d'alkyle en présence d'un hydrure ou d'un alcoolate de métal alcalin, donne les dérivés 4-alkylés de la formule X, qui, par saponification avec une base forte, suivie par une neutralisation avec un acide, donnent le dérivé 4-alkylé du composé VIII, 15 dans lequel R^ est un alkyle. On peut également préparer le composé principal (VIII) de l'une des manières suivantes : 1° par hydrolyse du composé IX avec une base forte, par exemple de l'hydroxyde de sodium ou de potassium IN, et neutralisation du 20 sel ainsi obtenu ; 2° par conversion du composé Va avec de l'oxyde d'argent en le composé V qui est converti en le composé VIII, comme décrit ci-dessus ; ~ 3° par conversion du composé Va avec de 1'hydroxylamine à environ 25 25-78°C durant une période de 2 à 10 heures, en le 4-(2-benzoyl-phényl)-5-substitué-4H-l,2,4-triazole-3-carboxaldéhyde-3-oxime (Via) et hydrogénation catalytique (par exemple avec un catalyseur de platine) de ce composé Via pour obtenir la 5,6-dihydro-l-subs-tituée-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine (Vlla) qui, 30 par oxydation avec du bioxyde de manganèse, ou de préférence un azodicarboxylate de diméthyle , dans du benzène, du toluène ,du tétrahydrofuranne, etc, à 25-100°C, pendant 1 à 5 heures, donne le produit VIII. Les exemples suivants illustrent les procédés et les 35 produits de la présente^Lnvention mais ne doivent nullement être considérés comme apportant une limitation quelconque. Préparation 1 2*-Benzoyl-4'-chloroacétanilide 72 04137 14 2124559 On ajoute du chlorure d'acétyle (81,3gr; 1,037 mole) à une solution agitée de 2-amino-5-chlorobenzophénone (200,0 gr; 0,864 mole) et de pyridine (68,4 gr; 0,864 mole) dans de l'éther sec (4 litres); on conserve ce mélange à la température ambiante 5 pendant 2 heures et on le traite avec 500 ml d'eau. On sépare les couches et on sèche la couche éthérée sur du sulfate de sodium anhydre , puis on concentre. Une cristallisation du résidu dans de l'acétate d'éthyle-hexanes Skellysolve B donne 124,0 gr de 2'-benzoyl-4'-chloroacétanilide d'un point de fusion de 114-115°C. 10 On obtient également deux récoltes supplémentaires de 2,-benzoyl-4'-chloroacétanilide : 67,8 gr de ce composé d'un point de fusion de 113,5-114,5°C, et 33,0 gr de ce composé d'un point de fusion de 113-114°C. Préparation 2 15 6-Chloro-4-phényl-2(1H)-quinoléine On utilise pour cette préparation le procédé (réaction de 2*-benzoyl-5'-chloroacétanilide avec de l'hydroxyde de sodium) de A.E. Drukker et C.I. Judd, J., Heterocyclic Chem. 3, 359 (1966). Le rendement est de 77%. On a décrit aussi deux autres préparations, 20 à savoir : S.C. Bell, T.S. Sulkowski, C. Gochman et S.J. Childress, J. Org. Chem. 27, 562 (1962); G.A. Reynolds et C.R. Hauser, J. Amer. Chem. Soc. 72, 1852 (1950). Préparation 3 2,6-Dichloro-4-phénylquinoléine 25 On utilise pour cette préparation le procédé de A.E. Drukker et C. I^Judd, J. Heterocyclic Chem. 3, 359 (1966);le rendement est de 62%. EXEMPLE 1 6-Chloro-2-hydraz ino-4-phénylquinolé ine 30 On soumet à reflux sous azote pendant 1 heure un mélange agité de 2,6-dichloro-4-phénylquinoléine (2,7 gr; 0,01 mole) et d'hydrate d'hydrazine (6,8 gr), puis on concentre sous vide. On met en suspension le résidu dans de l'eau chaude et on récolte le solide par filtration, on sèche et on recristallise dans de l'acé-35 tate d'éthyle-hexanes Skellysolve B ,pour obtenir 1,81 gr(rendement de 67%) de 6-chloro-2-hydrazino-4-phériylquinoléine d'un point de fusion de 156,5-157°C. ANALYSE ; Calculé pour : 72 04137 15 2124559 C: 66,79; H: 4,49; Cl: 13,15; N; 15,58 Trouvé : C: 67,15; H: 4,65; Cl: 13,19; N: 15,32 EXEMPLE 2 7-Chloro-l-méthyl-5-phényl-s-triazolo/4,3-a/quinoléine 5 On soumet à reflux sous azote pendant 2 heures 40 minu tes, un mélange soumis à agitation de 6-chloro-2-hydrazino-4-phé-nylquino.léine (1,4 gr; 0,0052 mole), d'orthoacétate de trôéthyle (0,925 gr; 0,0057 mole) et d« xylène (100 ml). Durant cette période, l'éthanol formé dans la réaction est séparé par distillation 10 à travers une courte colonne tassée d'hélices de verre. On concentre le mélange jusqu'à siccité sous vide et on cristallise le résidu dans du méthanol-acétate d'éthyle pour obtenir 1,02 gr de 7-chloro-l-méthyl-5-phényl~s-triazclo/4,3-a/quinoléine d'un point de fusion de 252,5-255°C, et 0,26 gr de ce produit, d'un point de 15 fusion de 253,5-255°C (rendement de 83,9%). L'échantillon analytique a été cristallisé dans du chlorure de méthylène/méthanol et il avait un point de fusion de 252,5-253,5°C. Analyse : Calculé pour C: 69,50; H: 4,12; Cl: 12,07; N: 14,31 20 Trouvé : C: 69,39; H: 4,02; Cl: 12,10; N: 14,49 EXEMPLE 3 5-Chloro-2-(3-méthyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)benzophénone (oxydation de.7-chloro-l-méthyl-5-phényl-s-trxazol©/4,3-a/quinoléine) On refroidit dans un bain délace une suspension soumise 25 à agitation de 7-chloro-l-méthyl-5-phényl-s-triazolo/4,3-a/quino-léine (2,94 gr; 0,01 mole)dans de l'acétone (110 ml) et on traite lentement avec une solution préparée par addition de periodate de sodium (2 gr) à une suspension agitée de dioxyde de ruthénium (200 mgr) dans de l'eau (35 ml). Le mélange devient sombre et on 30 ajoute une quantité additionnelles de periodate de sodium (8 gr) durant les 15 minutes suivantes. On enlève le bain de glace et on agite le mélange pendant 45 minutes. On ajoute une quantité supplémentaire de periodate de sodium (4 gr) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures, puis on filtre. On 35 lave le solide avec de l'acétone et on concentre le filtrat combine' sous vide. On met en suspension le résidu dans de l'eau et on extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche l'extrait sur du carbonate de potassium anhydre et on concentre. On chromatographie 72 04137 16 2124559 le^résidu sur un gel de silice (100 gr) avec 10% de méthanol/90% d'acétate d'éthyle, et on rê,colte des fractions de 50 ml. On élue le produit des fractions 10-20 et on cristallise dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir 0,45 gr de produit d'un point de fusion de 5 168-169,5°C et 0,291 gr de produit d'un point de fusion de 167,5-169° (rendement de 23,4% ), ce produit étant la 5-chloro-2~(3-mé-thyl-4H~l,2,4-triazol-4-yl)benzophénone. L'échantillon analytique avait un point de fusion de 168°C. Analyse : Calculé pour C^H^ClN^O 10 C: 64,54; H: 4,06; Cl: 11,91; N: 14,11 Trouvé : C:64,56 ; H: 4,35; Cl: 11,97; N: 14,29 11,93 EXEMPLE 4 Oxydation de 7-chloro-l-méthyl-5-phényl-=îs-triazôlo/4, 3-a/quinoléine 15 Une suspension agitée de 7-chloro-l-méthyl-5-phényl-s- triazolo/4,3-a/quinoléine (2,94 gr; 0,01 mole) et d'acétone (200 ml) est refroidie dans un bain de glace et traitée goutte à goutte, sur une période de 15 minutes, avec une solution préparée en utilisant du dioxyde de ruthénium (200 mgr) ,. du periodate de sodium 20 (4 gr)et de l'eau (35 ml). On note une féaction exothermique légère et le mélange devient sombre. Après 10 minutes, on ajoute 29 ml d'une solution de periodate de sodium (12 gr) dans de l'eau (70 ml) sur une période de 10 minutes. On agite ce mélange pendant 2 heures et ensuite on ajoute la solution restante de periodate de sodium 25 (41 ml) au cours des trois heures suivantes. On concentre le mélange sous vide pour séparer l'acétone. On extrait le mélange aqueux résultant avec du chlorure de méthylène. On lave l'extrait à l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on concentre. On chromatographie le résidu sur un gel de silice (150 gr) avec 2% de 30 méthanol/98% de chloroforme, et on récolte des fractions de 60 ml. La matière de départ récupérée est éluée dans les fractions 11-14 et cristallisée dans du méthanol-chlorure de méthylène pour obtenir 0,069 gr de produit d'un point de fusion de 251,5-253,5°C. Un mélange des deux produits est élué dans les fractiors 15-39. Une cristal-35 lisation de ce mélange dans de l'acétate d'éthyle donne 618 mgr (20,8%) de 5-chloro-2-(3-méthyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)benzophénone d'un point de fusion de 165,5-168°C. Une cristallisation de la liqueur-mère dans du méthanol donne 0,126 gr à point de fusion de 72 04137 17 2124559 108-112°C et 0,588 gr à point de fusion de 101,5-105,5°C (décomposition) (rendement de 19,9%) d'un solvate de 4- (2-benzoyl-4-chloro-phényl)-5-méthyl-4H-l,2,4-triazole-3-carboxaldéhyde, dans du méthanol. L'échantillon analytique avait un point de fusion de 100-5 101,5°C. Analyse :Calculé pour C27H]_2C^3°2 : C: "62,68; H: 3,71; Cl: 10,89; N: 12,90 Trouvé : C: 59/37; H: 4,89; Cl: 9,75; N: 11,30 MeOH, 9,34%; H^O, 0,40%, Corrections pour MeOH et B.^0 : C: 61,90; 10 H: 4,06; Cl: 10,80; N: 12,52. Le chauffage du solvate dans un dessicatèur à 70°C et à 15 mm de Hg pendant 72 heures donne le 4-(2-benzoyl~4-chlorophé~ nyl)-5-méthyl-4H-l,2,4-triazole~3~carboxaldéhyde pur. EXEMPLE 5 15 Oxydation de 7-chloro-l-méthyl-5-phényl-s-triazolo/4,3-a/quinoléine On fait barboter un courant important d'ozone dans de 1' oxygène pendant 12 heures, dans une solution agitée, refroidie à à la glace, de 7-chloro-l-méthyl-5-phényl-s-triazolo/4,3-a7quino-léine (31,1 gr: 0*106 mole) dans du méthanol (750 ml) et du chlo-20 rure de méthylène (500 ml). On filtre le méla.nge résultant et on ajoute le filtrat à une solution refroidie à là glace d'iodure de sodium (47,5 gr) et d'acide acétique (63 ml) dans de l'eau (200 ml). On.décolore la solution par l'additïori -âJhyposulfite de sodium et on concentre sous vide. On mélange le résidu avec de l'eau et on 25 extrait avec du chlorure de méthylène. On lave l'extrait à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre. On chromatographie le résidu sur un gel de silice (1,5 Sg) et on récolte des fractions de 175 ml. On élue les fractions 1-128 avec 1% de méthanol-99% de chloroforme, et les fractions 129-168 avec 30 5% de méthanol-95% de chloroforme. On élue le premier composé dans les fractions 49-60 et on cristallise dans du méthanol-acétate d'éthyle pour obtenir 0,769 gr à point de fusion de 229,5-231°C (décomposition) et 0,535 gr à point de fusion de 228°C (décomposition) de 7-chloro-l-méthyl-5-phényl-s-triâzolo/4,3-a/quineléin-35 4(5H)-one. L'échantillon analytique avait/ùn point cb fusion de 232-233°C . Analyse : Calculé pour C^H^ClN^O C: 65,92; H: 3,91; Cl: 11,44; N: 13,57 Trouvé : C: 65,46; H: 3,72; Cl: 11,48; N: 13,59 72 04137 18 2124559 La matière de départ récupérée est éluée dans les fractions 66-78 et cristallisée .dans du chlorure de méthylène-méthanol pour obtenir 0,737 gr de produit d'un point de fusion de 251-253,5°C. Un mélange des deux produits restants est élué dans les fractions 5 73-168. Une cristallisation de ce mélange dans de l'acétate d'éthyle donne 10,8 gr à point de fusion de 166,5-167*5°C, 0,987 gr à point de fusion de 166-167°C et 2,52 gr à £>oint de fusion de 164-165,5°C (rendement de 45,3%) de 5-chloro-2-(3-méthyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)benzophénone. Une cristallisation de la liqueur-mère 10 dans du méthanol- donne 5,62 gr à point de fusion de 140-141,5°C, 1,23 gr à point de fusion de 100,5-102,5°C (décomposition) et 1,04 gr à point de fusion de 105-137,5°C (rendement de 20,8%) de 4-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-5-méthyl-4H-l,2,4-triazole~3-carboxaldéhy-de. 15 EXEMPLE 6 5-Chloro-2-/3-(hydroxyméthyl)-5-méthyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl/ben-zophénone On chauffe sous azote , dans un bain maintenu à 125°C, pendant 7 heures,un mélange soumis à agitation de 5-chloro-2-(3-20 méthy1-4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzophénone (2,98 gr: 0,01 mole)j de paraformaldéhyde (3 gr) et de xylène (100 ml). On concentre ensuite le mélange sous vide. On chromatographie le résidu,sur un gel de silice (150 gr) avec 3% de méthanol-97% de chloroforme. On récolte des fractions de 50 ml. On élue le produit dans les fractions 20-25 24. On concentre les fractions et on cristallise le résidu dans de 1'éthanol-acétate d'éthyle pour obtenir 1,64 gr à point de fusion de 138-142°C, 0,316 gr à point de fusion de 138,5-141°C, 0,431 gr à point de fusion de 139-141°C (rendement de 72,8%) de 5-chloro-2-/3-(hydroxyméthyl)-5-méthyl-4H-l,2,4-triazpl-4-yl/benzophénone. 30 L'échantillon analytique avait un point de fusion de 138-139°C. Analyse : Calculé pour C: 62,30; H: 4,30; Cl: 10,81; N: 12,82 Trouvé : C: 62,23; H: 4,22; Cl: 10,82; N: 11,73 EXEMPLE 7 35 5-Chloro-2-/3-(bromométhyl)-5-méthyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl/benzo-phénone Une solution de 5-chloro-2-/3-(hydroxyméthyl)-r5-méthy 1-4H-l,2,4-triazol-4-yl/benzophénone (328 mgr; 0,001 mole) dans du 72 04137 19 2124559 chloroforme sec, stabilisé par hydrocarbure (5 ml),, est refroidie dans un bain de glace et traitée avec du tribromure de phosphore (0,1 ml). On maintient la solution incolore dans le bain de glace pendant 55 minutes à la température ambiante (22-24°C) pendant 5 5 heures. On verse la solution jaune résultante dans un mélange de glace et de carbonate de sodium dilué. On extrait ce mélange avec du chloroforme. On lave l'extrait avec une saumure, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre. On cristallise le résidu dans du chlorure de méthylène-acétate d'éthyle pour obtenir 10 0,285 gr à point de fusion de 200-240°C (décomposition) et 0,030 gr à point de fusion de 200-220°C (décomposition) de 5-chloro-2-/3- (bromométhyl)-5-méthyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl/benzophénone. L'échantillon analytique avait un point de fusion de 200-240°C. Analyse ; Calculé pour C^H^BrClN^O 15 C:52,26; H:3,35; Br:20,46; Cl:9,08;N:10,76 Trouvé : C:52,13; H:3;77-? Br:20,44; Cl: 9,20;N:10,43 52,45 3,66 EXEMPLE 8 5-Chloro-2-/3-(chlorométhyl)-5-méthyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl/ben~ 20 zophénone Une solution de 5-chloro-2-/3-(hydroxyméthyl)-5-méthyl-4h-l,2,4-triazol-4-yl/benzophénone (328 mgr; 0,001 mole) dans du chlorure de thionyle (2 ml) est chauffée'durant 40 minutes à une température de bain de 78°C et maintenue à 78-83°C pendant 1 heure 25 25 minutes. Elle est ensuite refroidie et versée dans de l'eau glacée. On neutralise ce mélange avec du bicarbonate de sodium et on extrait avec du chloroforme . On lave l'extrait avec de^La saumure, on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous vide. On cristallise le résidu dans de l'acétate d'éthyle-30 hexanes Skellysolve B pour obtenir 0,240 gr à point de fusion de 144,5-147°C et 0,045 gr à point de fusion de 144,5-146,5°C de 5-chloro-2~/3-chlorométhyl)-5-méthyl-4H-l,2,4-tr iazol-4-yl/benzo-phénone. L'échantillon analytique avait un point de fusion de 139-140°C. 35 Analyse ; Calculé pour C H Cl NO X / m j C: 58,96; H: 3,78; Cl: 20,48; N: 12,14 Trouvé : C: 59,22; H: 3,80; Cl: 20,66; N: 11,91 72 04137 20 2124559 EXEMPLE 9 5-Chloro-2-/3-(iodométhyl) -5-méthyl-4H-l, 2,4-tr.iazol-4-yl/benzo -phénone On ajoute de la 5-chloro-2-/3-(chlorométhyl)-5-méthyl-4H-5 l,2,4-triazol-4-yl/benzophénone (346 mgr; 0,001 mole) à une solution agitée d'iodure de sodium (300 mgr; 0,002 mole) dans de l'acétone, et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 6 heures 54 minutes,puis on le déverse dans de l'eau glacée. ' On extrait ce mélange avec du chloroforme.On lave l'extrait avec de 10 la saumure,on sèche et on concentre.On cristallise le résidu dans du chlorure de méthylène-acétate d'éthyle pour obtenir 0, 227 gr à point de fusion de 185,5-192°C (décomposition) de 5-chloro-2-/3-(iodomé-thyl)-5-méthyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl/benzophénone. L'échantillon analytique avait un point.de fusion de 185-200°C (décomposition). 15 Analyse : Calculé pour C,_H,_C1IN O : 17 13 3 C:46,65; H:2,99; Cl:8,10; 1:29,00; 11:9,60 Trouvé : C:46,78; 11:2,88; Cl:8,59; 1:26,98; N:9,23 EXEMPLE 10 8-Chloro-l-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine 20 Une suspension agitée de 5-chloro-2-/3-(bromométhyl)-5- méthyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl/benzophénone (391 mgr; 0,001 mole) dans du tétrahydrofuranne (15 ml)est refroidie dans un bain de glace et traitée avec une solution saturée d'ammoniac dans du méthanol (12,5 ml). On laisse réchauffer la solution résultante jus-25 qu'à la température ambiante, puis on laisse au repos pendant 24 heures. On concentre ensuite sous vide. On met en suspension le résidu dans de l'eau, on traite avec un peu de bicarbonate de sodium et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave l'extrait à la saumure, on sèche sur carbonate de potassium anhydœ 30 et on concentre. On cristallise le résidu c&ns du chlorure de méthylène-acétate d'éthyle pour obtenir 0,220 gr d'un produit brut d'un point de fusion de 227-228,5°C. Une recristallisatiori de cette matière dans de l'acétate dséthyle donne 0,142 gr à point de fusion de 228-229,5°C, 0,53 gr à point de fusion de 228,5-229,5°C et 35 0,021 gr à point de fusion de 228-229,5°C de 8-chloro-l-méthyl-6-phényl-4H-s-tr iazolo/4,3-a//ï,4/benzodiazépine. Une réaction de la 5-chloro-2-/3-(chlorométhyl)-5-méthyl- 72 04137 21 2124559 4H-l,2,4-triazol-4-yl/benzophénone avec de l'ammoniac dans du méthanol donne également de la 8-chloro-l-méthyl-6-phényl~4H-s-triazolo/4,3-a//l,47benzodiazépine, mais la réaction est plus lente. Elle exige plus de deux jours pour arriver à achèvement. 5 D'une manière similaire, 782 mgr (0,002mole) de 5-chloro- 2-/3-(bromométhyl)-5-méthyl-4H~l,2,4-triazol-4-yl/benzophénone dans du chlorure de méthylène refroidi dans un bain de glace carbonique-méthanol donnent avec de l'ammoniac anhydre, 515 mgr de 8-chloro-l-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//l,47benzodiazé-10 pine d'un point de fusion de 226-227°C. De la manière développée dans l'exemple 10, mais en utilisant une aminé substituée au lieu de l'ammoniac, par exemple des monoalkylamines inférieures telles que la méthy lamine, l'éthyl-amine, la propylamine, l'isopropylamine, la butylamine; des di-15 alkylamines inférieures, telles que la diméthylamine, la diéthyl-amine, les dipropylamines, les dibutylamines; des aminés mixtes, comme la méthyl éthylamine, l'éthyl propylamine; des aminés hété-rocycliques, par exemple la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, 1'hexaméthylèneimine, la pipérazine ; ou des composés hétéro-20 cycliques substitués par alkyle, comme la 2-méthylpipéridine, etc, on obtient des 2-/3-(aminométhyl substitué )-5-substituées-4H-l,2, 4-triazol-4-yl7benzophénones de la formule : 25 30 X! dans laquelle R, R2» R^/ R^ et R^ ont la définition donnée précé- et Rg et R^ représentent de l'hydrogène ou un alkyle de demment 35 1 à 5 atomes de carbone inclusivement, à la condition qu'un seul des paramètres R^ et R^ puisse être de l'hydrogène , ou dans laquelle R, S 6 -N représente une amme héterocyclxque, par exemple de ^E7 72 04137 22 2124559 la pyrrolidine, de la pipéridine, de la morpholine ou de l'hexamé-thylèneimine, qui peut en outre être substituée par des groupes d'alkyle . Les composés de la formule XI sont des sédatifs et des 5 tranquillisants à faibles doses pour les mammifères. Dans l'essai d'antagonisme à la nicotine, tel que décrit précédemment, les trois composés suivants èmpêchent des spasmes toniques des extenseurs et la mort à des taux de dosages inférieurs à 1 mgr par kg chez les souris: 10 -5-chloro-2-//3-/(méthylamino)méthyl/5-méthyl-4H-l,2,4-triàzol-4-yl//benzophénone, préparée dans une atmosphère d'azote en utilisant de la 2-/3-bromométhyl-5-méthyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl/benzo-phénone dans du méthanol et du tétrahydrofuranne, ainsi que de la monométhylamine, cette benzophénone ayant un point de fusion de 15 174-175°C; - 5-chloro-2-/73-/"(diméthylamino) méthyl)/-5-méthyl-4H-l/2,4-tri-azol-4-yl//benzophénone, préparée de façon similaire avec de la diméthylamine, son point de fusion étant de 171-172°C; - 5-chloro-2-//3-/"(diéthylamino) méthyl/-5-méthyl-4H-l,2,4-triazol-20 4-yl//benzophénone,qui a un point de fusion de 110,5-111,5°C. EXEMPLE 11 Ester éthylique d'acide 8-chloro-l- méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo /4,3-a//l,4/benzodiazépine-4-carboxylique Un mélange agité de 8-chloro~l-méthyl~6-phényl-4H-s- ; 25 triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine (61,8 gr; 0,20 mole) et de carbonate de diéthyle (1 litre) est traité successivement avec de 1* hydrure de sodium (8,43 gr d'une suspension à 57% dans un huile minérale) et de lléthanol (2 ml). On le soum#ensuite à reflux sous azote pendant une heure et demie, on refroidit et on concentre sous 30 vide. On traite le résidu avec un litre d'eau glacée qui contient 0,2 mole d'acide chlorhydrique et on extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche l'extrait sur du carbonate de potassium anhydre et on concentre. On fait bouillir le solide résiduaire avec de l'acétate d'éthyle et on le récolte par filtration. On le recris-35 tallise dans du chlorure de méthylène-éthanol pour obtenir 35,7 gr d'ester éthylique d'acide 8-chloro-l-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo /4,3-a//ï,47benzodiazépine-4-carboxylique d'un point de fusion de 224-225°C (décomposition), ainsi que 6,98 gr de ce produit d'un 72 04137 23 2124559 point de fusion de 210-214°C (décomposition). L'échantillon analytique avait un point de fusion de 223-224°C (décomposition). Analyse ; Calculé pour : C^qH^CIN^O^ C:63,07; H:4,50; Cl:9,31; N:14,71 5 Trouvé : C:62,83; H:4,61; 01:9,30; N:14,71 EXEMPLE 12 Ester éthylique d'a.cide 8-chloro-l,4-diméthyl-6-phényl-4H-s-tri-azolo/4, 3-a//l,4/benzodiazépine-4-carboxylique On traite une solution agitée, refroidie à la glace, d' 10 ester éthylique d'acide 8-chloro-l-méthyl~6-phényl-4H-s-triazolo-/_4,3-a7/I,4/benzodiazépine-4-carboxylique (3,81 gr; 0,01 mole) dans du diméthylformamide (50 ml) avec de l'hydrure de sodium (0,462 gr; 0,011 mole d'une suspension à 57% dans une huile minérale) et on la maintient dans un bain de glace pendant 15 minutes 15 et à la température ambiante durant 1 h 50 min. On la refroidit ensuite dans un bain de glace, on la traite avec de 1'iodure de méthyle (1,56 gr; 0,011 mole), et on la maintient à la température ambiante pendant 2 heures 15 minutes, à 100-105°C pendant 2 heures, et à la température "ambiante pendant 18 heures.On concentre ce 20 mélange sous vide. On mélange le résidu avec de l'eau, on neutralise avec de l'acide acétique et on extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche l'extrait sur du carbonate de sodium anhydre et on concentre. On cristallise le résidu dans.de l'acétate d'éthy-le-hexanes Skellysolve B pour obtenir 2,86 gr (72,4%) d'ester éthy-25 liqude d'acide 8-chloro-l,4-diméthyl~6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a/ /l,4/benzodiazépine-4-carboxylique, d'un point de fusion de 185°C . L'échantillon analytique avait un point de fusion de 175,5-176,5°C. Analyse : Calculé pour C^H^gClN^C^ C: 63,97 ; H:4,85; Cl:8,98; N: 14,19 30 C:64,21; H:5,01; Cl:8,97; N: 14,19 EXEMPLE 13 8-Chloro-l,4-diméthyl-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzo-diazépine On traite-'-une solution d'ester éthylique d'acide 8-chloro-35 1,4-d iméthyl-6-phényl-4H-s-tr iazolo/4,3-a//l,4/benzod iazépine-4- carboxylique (4,47 gr; 0,0113 mole) dans de l'éthanol à 95% (140 ml) avec de l'hydroxyde de sodium IN (33,9 ml), on soumet à reflux sous azote pendant 5 heures et on concentre sous vide. On neutralise une 72 04137 24 2124559 solution du résidu dans de la saumure, avec de l'acide chlorhydri-que et on extrait avec du chloroforme. On sèche l'extrait sur du carbonate de potassium anhydre et on concentre sous vide. On cristallise le résidu dans des hexanes Skellysolve B pour obtenir 5 2,31 gr de 8-chloro-l,4-diméthyl-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a7/ï/4/ benzodiazépine d'un point de fusion de 197-198,5°C. L'échantillon analytique avait un point de fusion de 119-200,5°C. Analyse :Calculé cour C.„H,^ClN, io .Lo 4 C:66,97 ; H:4,68; Cl:lO,99; N:17,36 10 Trouvé : C:66,44; H:4,96; Cl:lO,69; N:17,06 66,42 4,82 16,85 EXEMPLE 14 Saponification d'ester éthylique d'acide 8-chloro-l-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine-4-carboxylique 15 On traite a'ec 10 ml d'hydroxyde de sodium IN, une suspen sion soumise à agitation d'ester éthylique d'acide 8-chloro-l-mé-thyl-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a7/ï/4/benzodiazépine-4-carboxyli-que (3,81 gr; 0,01 mole) dans de l'éthanol (100 ml). Une couleur rouge intermédiaire se développe et le solide passe lentement en 20 solution. On maintient le mélange à la température ambiante pendant 3 heures 15 minutes et on concentre sous vide. On dissout le résidu dans un mélange d'éthanol absolu et de benzène et on concentre pour obtenir 4,18 gr dlun solide d'un point de fusion de 91,5°C (décomposition). Cette matière est soluble dans lè benzène 25 mais un essai pour la recristalliser d-^ns du benzène en vue d'une analyse donne de la 8-chloro-l-méthyl-4H-s-triazolo/4,3-a7/l/47ben-zodiazépine d'un point de fusion de 227-227,5°C. On dissout un échantillon de 1 gr du solide dans de l'eau froide et on agite pendant quelques minutes. Le solide qui précipi-30 te est récolté par filtration, lavé à l'eau et séché pour obtenir 0,234 gr d'une matière d'un point de fusion de 225-227,5°C. Une recristallisation de cette matière dans du chlorure de méthylène-acétate d'éthyle donne 0,133 gr de 8-chloro-l-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a7/ï/4/benzodiazépine d'un point de fusion de 229-35 230°C. Le filtrat aqueux provenant du solide précédent est refroidi dans un bain de glace et acidifié (pH de 3) avec de l'acide chlorhydrique . On récolte le précipité par filtration, on lave à 72 04137 25 2124559 l'eau et on sèche pour obtenir 0,078 gr de matière. Celle-ci se ramollit à environ 120°C, se décompose avec formation de bulles à 140°C, se resolidifie et fond à 213-223°C. On la recristallise dans du chlorure de méthylène-acétate d'éthyle pour obtenir 0,032 5 gr de 8-chloro-l-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzo-diazépine dcun point de fusion de 228-229°C. EXEMPLE 15 5-Chloro-2- (3-méthyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-benzophénone On traite une solution agitée de nitrate d'argent (0,357 10 gr; 0,0021 mole) dans de lEeau (1,8 ml) avec de l'hydroxyde de sodium IN (4,1 ml). A la suspension agitée résultante d'oxyde dîar-.gent, on ajoute une solution chaude d'un solvate dans du méthanol de 4-(2-benzoyl-5-chlorophényl)-5~méthyl-4H-l,2,4-triazole-3~car-boxaldéhyde (326 mgr) dans du méthanol (15 ml) et on agite le mé-15 lange résultant sous azote à la température ambiante pendant 18 heures. On récolte le solide par filtration et on le lave à l'eau et au méthanol. On concentre le filtrat sous vide pour séparer le méthanol et on refroidit la solution aqueuse résultante dans un bain de glace, on néutralise avec de l'acide chlorhydrique et on 20 extrait avec du chloroforme. On cristallise le résidu dans de l'acétate d*éthyle pour obtenir 0,162 gr de 5-chloro-2-(3-méthyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzophénone deun point de fusion de 169,5-171 °C. " ' ' - .. EXEMPLE 16 25 4-(2-Benzoyl-4-chlorophényl)-5-méthyl-4H-l,2,4-triazo3e-3-carboxal-déhyce-3-oxime On soumet à reflux un mélange agité de 4-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-5-méthyl-4H-l,2,4-triazole-3-carboxaldéhyde (3,26 gr) de chlorhydrate d'hydroxylamine (0,765 gr; 0,011 mole), d'acétate 30 de sodium (0,903 gr; 0,011 mole), d'éthanol (50 ml) et d'eau (12,5ml) sous azote pendant 4 heures et demie (le produit précipite à partir de la solution initialement claire durant la période de reflux). On déverse le mélange refroidi dans de l'eau froide et on récolte le solide par filtration, on lave à l'eau et on sèche pour obtenir 35 2,7 gr de 4- (2--benzoyl~4-chlorophényl)-5-méthyl-4H-l,2,4-triazole-3-carboxaldéhyde brut. Une cristallisation de cette matière dans du chlorure de méthylène-méthanol donne 2,03 gr à point de fusion de 280-281 °C (décomposition), 0,325 gr à pointe fusion de 278,5- 72 04137 26 2124559 279,5°C (décomposition) et 0,154 gr à point de fusion de 276-277°C-(décomposition) de 4-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-5-méthyl-4H-l,2,4-triazole-3-carboxaldéhyde-3-oxime. L'échantillon analytique avait un point de fusion de 283,5-284°C (décomposition). 5 Analyse : Calculé pour C^^H^^CIN^O^ C;59,92; H:3,84; Cl:lO,41;. N:16,44 Trouvé : C:60,20; H:4,22; Cl:9,92; N: 16,78 EXEMPLE 17 8-Chloro-5,6-dihydro-l-méthyl-6-phényl-5H-s-triazolo/4,3-a//l,4/ 10 benzodiazépine Un mélange de 4-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-5-méthyl-4H-l,2,4-triazole-3-carboxaldéhyde-3-oxime (0,500 gr), d*oxyde de platine (0,2 gr) et d'acide acétique (50 ml) est hydrogéné dans un appareil de Parr à une pression initiale de 2,25 kg/cm2 environ 15 pendant 8 heures 52 minutes. On le filtre ensuite à travers une terre à diatomées Célite et on concentre le filtrat sous vide. On décolore un mélange du résidu et d*eau chaude avec du charbon activé Darco G 60, on refroidit dans un bain de glace , on rend alcalin avec de l'hydroxyde de sodium et on extrait avec du chloro-20 forme. On lave l'extrait à la saumure, on sèche sur carbonate de potassium anhydre et on concentre. Une solution du résidu dans de l'acétate d'éthyle est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique éthé-ré. Le solide qui précipite est récolté par filtration, lavé à l'acétate d'éthyle et recristallisé dans de 1'éthanol-acétate 25 d'éthyle. On reconvertit ;:e sel en la base libre en le mettant en suspension dans du bicarbonate de sodium dilué et en l'extrayant avec du chloroforme. On lave l'extrait (saumure), on sèche sur carbonate de potassium anhydre et on concentre; le résidu est cristallisé dans du méthanol-acétate d'éthyle pour donner 3o mgr de 30 8-chloro-5,6-dihydro-l-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//ï,4/ben zodiazépine. EXEMPLE 18 8-Chloro-1-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine On soumet à reflux un mélange agité de 8-chloro-5,6-di-35 hydro-l-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//ï,47benzodiazépine (311 mgr; 0,001 mole),d'azodicarboxylate de.ditéhyle (350 gr; 0,002 mole) et de benzène sec (10 ml) sous azote pendant 2 heures 45 minutes, on laisse au repos à la température ambiante pendant 18 heu 72 04137 27 2124559 res et on concentre sous vide. On lave le résidu serai-cristallin à l'éther et on cristallise le solide résultant dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir deux récoltes: 0,123 gr à point de fusion de 228,5-230°C et 0,053 gr à point de fusion de 223-226°C de 8-chloro-5 l-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//ï,47benzodiazépine.Le point fusion mixte de la première récolte avec un échantillon authentique n'est pas abaissé; il est identique à celui de l'échantillon authentique. EXEMPLE 19 10 e-Chloïo-4- (2,6-difluorophényl)-2-hydrazinoquinoléine De la.manière développée dans l'exemple 1, on fait réagir au reflux de la 2,6-dichloro-4-(2,6-difluorophényl)quinoléine avec de l*hydrate d'hydrazine pour donner de la 6-chloro-4-(2,6-difluorophényl ) -2-hydr az inoquinolé ine. 15 EXEMPLE 20 7-Chloro-l-méthyl-5-(2,6-difluorophényl)-s-triazolo/4,3-a/quinoléine De la manière développée dans l'exemple 2, on soumet à reflux de la 6-chloro-4-(2,6-difluorophényl)-2-hydrazinoquinoléine et de 1'orthoacétate de triéthyle dans du xylène pour obtenir la 20 7-chloro-l-méthyl-5-(2,6-difluorophényl)-s-triazolo/4,3-a/quinoléine. EXEMPLE 21 5-Chloro-21,6 *-difluoro-2- (3-méthyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)benzophénone 25 De la manière décrite dans l'exemple 3, on oxyde de la 7-chloro-l-méthyl-5-(2,6-difluorophényl)-s-triazolo/4,3-a/quinoléine à basse température avec du periodate de sodium et du dioxyde de ruthénium pour obtenir de la 5-chloro-2*,6*-difluoro-2-(3-méthyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzophénone. 30 EXEMPLE 22 5-Chloro-2',6 *-difluoro-2-/3-(hydroxyméthyl)-5-méthy1-4H-1,2,4-triazol-4-yl/benzophénone De la manière décrite dans l'exemple 6, on chauffe avec du paraformaldéhyde.à 125°C de la 5-chloro-2*,6'-difluoro-2- (3-35 méthyl-4H-l,2,4-tr.iàzol-4-yl)benzophénone pour obtenir la 5-chloro-2',6'-difluoro-2-/3-(hydroxyméthyl)-5-méthyl-4H-l,2,4-triazol-4-y1/benzophénone. EXEMPLE 23 72 04137 28 2124559 5-Chloro-2 *,6'-difluoro-2-/3-(bromométhyl)-5~méthyl~4H-l,2,4-triazol-4-yl/benzophénone De la manière décrite dans l'exemple 7, on traite avec du tribromure de phosphore, de la 5-chloro-2',6'-difluoro-2-/3-5 (hydroxyméthyl)-5-méthyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl/benzophénone pour obtenir la 5-chloro-2 * ,6 '-dif luoro-2-/3*- (bromomëthyl) -5-méthyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl/benzophénone. EXEMPLE 24 8-Chloro-l-méthyl-6-(2,6-d if luorophényl)-4H-s-tr iazolo/4,3-a//l,4/ 10 benzodiazépine De la manière décrite dans l'exemple 10, on fait réagir avec une solution saturée d'ammoniac dans du méthanol, de la 5-chloro-28,6 *-difluoro-2-/3-bromométhyl)-5-méthyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl/benzophénone pour obtenir la 8-chloro-l-méthyl-6-(2,6-difluo-15 rophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine. EXEMPLE 25 6-Chloro-4- (o-chlorophényl)-2-hydrazinoquinoléine De la manière développée dans l'exemple 1, on fait réagir au reflux avec de l'hydrate d'hydrazine , de la 2,6-dichloro-4-(o-20 chlorophényl)quinoléine pour obtenir de la 6-chloro-4-(o-chloro-phényl)-2-hydrazinoqûinoléine. EXEMPLE 26 7-Chloro-l-méthyl-5-(o-chlorophényl)-s-triazolo/4,3-a/quinoléine De la manière décrite dans l'exemple 2, on soumet à re- 25 flux dans du xylène de 1'orthoacétate de triéthyle et de la 6-chloro-4-(o-chlorophényl)-2-hydrazinoquinoléine pour obtenir la 7-chloro-l-méthyl-5-(o-chlorophényl)-s-triàzolo/4,3-a/quinoléine. EXEMPLE 27 21,5-Dichloro-2-/3-méthyl-4H-l, 2,4-tri9rZol-4-yl7benzophénone 30 De la manière développée dans l'exemple 3, on oxyde à basse température avec du periodate de sodium et du dioxyde de ruthénium, de la 7-chloro-l-méthy1-5-(o-chlorophényl)-s-triazolo-/4,3-a7quinoléine pour obtenir la 2',5-dichloro-2-(3-méthyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzophénone. 35 EXEMPLE 28 2*,5-Dichloro-2-/3-(hydroxyméthyl)-5-méthyl-4H-l,2,4-triazolo-4-yl/benzophénone De la manière décrite dans l'exemple 6, on chauffe avec 72 04137 29 2124559 du paraformaldéhyde à 125°C# de la 2,,5-dichloro-2-(3-méthyl-4H-1,2,4-triazol -4-yl)benzophénone pour obtenir la 2 *,5-dichloro-2-/3-(hydroxyméthyl)-5-méthyl-4H-l,2,4-tr iazol-4-yl)benzophénone. EXEMPLE 29 '5 2*,5-Dichloro-2-/3-(bromométhyl-5-méthyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl/ benzophénone De la manière décrite dans l'exemple 7, on traite avec du tribromure de phosphore, de la 25-dichloro-2-/3-hydroxyméthyl)-5-méthyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl/benzophénone pour obtenir la 2',5-10 dichloro-2-/3-(bromométhyl)-5-méthyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl/benzo-phénone. EXEMPLE 30 8-Chloro-l-méthyl-6- (o-chlorophényl) -4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/ben-zodiazépine 15 De la manière décrite dans l'exemple 10, on fait réagir avec une solution saturée d'ammoniac dans du méthanol, de la 2*,5-dichloro-2-/3-(bromométhyl)-5-méthyl-4H-l,2,4-triàzol-4-yl/benzo-phénone pour obtenir la 8-chloro-l-méthyl-6-(o-chlorophényl)-4H-s-tr iazolo/4,3-a//l 4/benzodiazépine. 20 EXEMPLE 31 5-Nitro-6-propyl-4-(m-trifluorométhylphényl)-2-hydrazinoquinoléine -De la manière décriteckns l'exemple 1, on fait réagir au reflux avec de l'hydrate d'hydrazine de"~ la ^--chloro-S-nitro-ô-pro-pyl^-(m-trifluorométhylphényl) quinoléine pour obtenir la 5-nitro-&-25 propyl-4-(m-trifluorométhylphényl)-2-hydrazinoquinoléine. EXEMPLE 32 6-Nitro-7-propyl-l-éthyl-5-(m-trifluorométhylphényl)-s-triszolo-/4,3-a/quinoléine De la manière décrite dans l'exemple 2, on soumet à reflux 30 dans du xylène de l*orthopropionate de triéthyle et de la 5-nitro-6-propyl~4-(m-trifluorométhylphényl)-2-hydrazinoquinoléine pour obtenir la 6-nitro-7-pï:opyl-l-éthyl~5- (m-trifluorométhylphényl)-s-tri&zolo/4,3-a7quinoléine. EXEMPLE 33 35 6-Nitro-5-propyl-2-(3-éthyl-4H-l,2,4-tr iâzol-4-yl)-3'-(trifluoro-méthyl)benzophénone De la manière décrite dans l'exemple 3, on oxyde à basse température avec du periodate de sodium et du dioxyde de ruthénium. 72 04137 30 2124559 de la 6-nitro-7-propyl-l-éthyl-5-(m-trifluorométhylphényl )-s-tri-azolo/4,3-a/quinoléine pour obtenir la 6-nitro-5-propyl-2-(3-éthyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-3-(trifluorométhyl)benzophénone. EXEMPLE 34 5 6-Nitro-5-propyl-2-/3-hydroxyméthyl)-5-éthyl-4H-l,2,4-tr iàzol-4-yl/-3-(trifluorométhyl)benzophénone De la manière décrite dans l'exemple 6, on chauffe avec du paraformaldéhyde à 125°C, de la 6-nitro-5-propyl-2-(3-éthyl-4H- * l,2,4-triazol-4-yl)-3-(trifluorométhyl)benzophénone pour obtenir 10 la 6-nitro-5-propy1-2-/3-(hydroxyméthyl)-5-éthyl-4H-l,2,4-triâzol-4-yl/-3-(trifluorométhyl)benzophénone. EXEMPLE 35 6-Nitro-5-propyl-2-/3-(bromométhyl)-5-éthyl-4H-l,2,4-tr iazol-4-yl/-3-(trifluorométhyl)benzophénone 15 De la manière décrite dans l'exemple 7, on traite avec du tribromure de phosphore de la 6-nitro-5-propyl-2-/3-hydroxymé-thyl)-5-éthyl-4H-l,2,4-tr iazol-4-yl/-3-(trifluorométhyl)benzophénone pour obtenir la 6-nitro-5-propyl-2-/3-(bromométhyl)-5-éthy1-4H-1,2,4-triazol-4-yl/-3- (trifluorométhyl)benzophénone. 20 EXEMPLE 36 7-Nitro-8-propyl-l-éthyl-6-(m-trifluorométhylphényl)-4H~s-triazolo /4,3-a7/l/4/benzodiazépine De la manière décrite dans l'exemple 10, on fait réagir avec une solution saturée d'ammoniac dans du méthanol, de la 6-25 nitro-5-propyl-2- (3-bromométhyl)-5-éthyl-4H-l,2,4-triazol-4~yl/-3-(trifluorométhyl)benzophénone pour obtenir la 7-nitro-8-propyl-l-éthyl-6- (m-trifluorométhylphényl)-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/ben-zodiazépine. De la manière développée dans les exemples précédents, 30 on peut produire d'autres benzodiazépines en suivant les phases II à VIII ou encore II ^ III > IV > Va ** V 9" VIII ou Va > Via —^ Vlla —> VIII. Des exemples de produits ainsi obtenus sont : 8-chloro-l-éthy 1-6-phényl-^H-s-trîazolof^-a] [l,4]ben-35 zodiazepine; 8-chloro-6-phény 1 -^H-s-tr iazolo[ty,3-aJ [1 J4]benzodiazépirie"; 8-tri fluoromethy1-1-méthyl-6-phény1-4H-s-triazolo[4,3-a]-[l,4]benzodiazépîne; 72 04137 31 2124559 8-chloro-l-méthy 1-6-(o-fluorophényl)-'tH-s-trIazolo[lt,3-a]- n^Jbenzodîazepîne; 7~(ethylthio)-l-propyl-6-(o-bromophenyI)-4H-s-trîazolo- 5 y - [4*3~a][l,4]benzodiazepîne; ' " 10-(tri fluorométhyl)-6-[p-(propiony1amino)phényl]-4H-s- £riazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazépine; 9~propoxy-8-bromo-l-éthy1-6-[m-(ethylsu1fî ny1}phény1]- 10 4H-s-triazo1o[4,3-a][l^^Jbenzodîazepine; 9~ni tro-8-éthy1-1-propy1-6-[o-(ethy1 suifînyl)pheny1]-4h- s-triazolo[^,3-a][l,4]benzodîazepine; 1-methyl-7-fluoro-6-(o-fluorophényl)-^H-s-trIazolo[4,3-aJ- [1,4]benzod îazepîne; 15 1-i sopropy1-6-(p-toly1)-4H-s-trîazolo[4,2-a][1,4]benzodï- azep i ne ; 1-propy1-7,10-dîbromo-6-(p-chloropheny1)-^H-s-trîazolo- [4,3~a] [l^Jbenzodiaze'pîne; . 1-ethy 1 -8-ami no-6- (p-ni t ropheny 1 )-^H-s-t r î azol of^-^-a] ~ 2Q [l^^Jbenzodiaze'pine; 1-îsopropy1-8-fluoro-6-(o-cyanophény1)-4H-s-triazolo-[4>3-a] [l^ii-Jbenzodîazepîne; 1-i sopropy1-9-acétami do-7-chloro-6- (m-ami nophény1)-4h-s-triazolo[4,3~a][lj^jbenzodiazépînë; - 8-(propylthlo)-1-propy1-6-(p-éthoxyphényl)-4H-s-triazolo-[4i3_a] [l^benzodiazépine; 7-dimethy1amino-6-[o-(methyIsulfîny1)phenyl]-4H-s-triazo-lo-[4,3~a][Ij^Jbenzodiazépine; 9-méthy1-6-(o-amî nopheny1)-4H-s-trIazolo[4,3~a][l,4]ben-zodiazépine; etc. EXEMPLE 37 30 Ester éthylique De la manière décrite dans l'exemple 11, on chauffe au reflux un mélange d'hydrure de sodium , de-carbonate de diéthyle et de 8-chloro-l-méthy1-6- (2,6- :4ifluorophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a/ 35 /1,4/benzodiazépine"pour obtenir l'ester éthylique d'acide 8-chloro l-méthyl-6-(2,6-difluorophényl)-4H-s-traizolo/4,3-a//l,4/benzodia-zépine-4-carboxylique. EXEMPLE 38 72 04137 32 2124559 Ester éthylique d'acide 8-chloro-4-éthyl-l-méthyl-6-(2,6-difluorophényl) -4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine-4-carboxylique De la manière développée dans l'exemple 12, on traite à froid avec de l'hydrure de sodium et ensuite avec de 1*iodure d'é-5 thyle, de l'ester éthylique d'acide 8-chloro-l-méthyl-6-(2,6-difluorophényl) -4H-s-triazolo/4,3-a//î,4/benzodiazépine-4-carboxyli-que. On laisse réchauffer le mélange et finalement on chauffe au reflux pour obtenir l'ester éthylique d'acide 8-chloro-4-éthyl-l-méthvl-6-(2,6-difluorophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a//I,4/benzodiazé-10 pine-4-carboxylique. EXEMPLE 39 8-Chloro-4-éthyl-l-méthyl-6-(2,6-difluorophényl)-4H-s-triazolo /4,3-a//l,4/benzodiazépine De la manière décrite dans l'exemple 13,on chauffe au reflux 15 dans de l'éthanol avec de l'hydroxyde de sodium,de l'ester éthylique d'acide 8-chloro-4-éthyl-l-méthyl-6-(2,6-difluorophényl)-4H-s-tria-zolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine-4-carboxylique,on neutralise le mélange de réaction et on extrait pour obtenir la 8-chloro-4-éthyl-l-mé-thyl-6- (2,6-difluorophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a//ï,4/benzodiazépine. 20 EXEMPLE 40 Ester méthylique d'acide 8-chloro-l-méthyl-6-(o-chlorophényl)-4H-s-tr iazolo/4,3-a//ï,4/benzod iazépine-4-carboxylique De la manière décrite dans l'exemple 11, on chauffe au reflux un mélange d'hydrure de sodium, de carbonate de diméthyle 25 et de 8-chloro-1-méthy1-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a7 /l,4/benzodiazépine pour obtenir l'ester méthylique d'acide 8-chlo-ro-1-méthy1-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazé-pine-4-carboxylique. EXEMPLE 41 30 Ester méthylique d'acide 8-chloro-l-rméthyl-4-propyl-6-(o-chlorophé-nyl)-4H-s-triazolo/4,3-a7/ï,4/benzodiazépine-4-carboxylique De la manière décrite dans l'exemple 12, on traite à froid avec de l'hydrure de sodium et ensuite avec de 1*iodure de propyle, de l'ester méthylique d'acide 8-chloro-l-méthyl-6-(o-chlo-35 rophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine-4-carboxylique. On laisse réchauffer le mélange et on chauffe finalement au reflux pour obtenir l'ester méthylique d 'acide 8-.chloro-l-méthyl-4-propyl-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a7/l,47benzodiazépine-4-car- 72 04137 33 2124559 boxylique. EXEMPLE 42 8-Chloro-1-méthy1-4-propy1-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triézolo/4,3-a/ /ï,47benzodiazépine 5 De la manière décrite dans 1*exemple 13, on chauffe au reflux dans de l'éthanol avec de l'hydroxyde de sodium, de l'ester méthylique d'acide 8-chloro- 1-méthy 1-4-propyl-6-{o-chlorophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine-4-carboxylique, on neutralise le mélange de réaction et on extrait pour obtenir la 8-chloro-10 l-méthyl-4-propyl-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triâ2olo/4,3-a7/ï,4/ben-zodiazépine. EXEMPLE 43 Ester propylique d'acide l-éthyl-7-nitro-8-propyl-6-(m-trifluorométhylphényl) -4H-s-triâzolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine-4-carboxylique 15 De la manière décrite dans l'exemple 11, on chauffe au reflux un mélange d'hydrure de sodium, de carbonate de dipropyle et de l-éthyl-7-nitro-8-propyl-6-(m-trifluorométhylphényl)-4H-s-triazolo/4,3-a7/ï,4/benzodiazépine pour obtenir l'ester méthylique d1 acide l-éthyl-7-nitro-8-propyl-6- (m-trifluorométhylphényl) -4'H-s-20 triâzolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine-4-carboxylique. EXEMPLE 44 Ester propylique d'acide l-éthyl-4-isopropyl-7-nitro-=8-propyl-6- (m-tr ifluorométhylphényl)-4H-s-tr iàzolo/4,3-a//ï ,-4/benzod iazépine-4-carboxylique 25 De la manière décrite dans l'exemple 12, on traite à froid avec de l'hydrure de sodium et ensuite avec de 1'iodure d'isopro-pyle, de l'ester propylique d'acide l-éthyl-7-nitro-8-propyl-6-(m-trifluorométhylphényl)-4H-s-tri^zolo/4,3-a7/l,4/benzodiazépine-4-carboxy1ique, on laisse réchauffer le mélange et on chauffe finale-30 ment au reflux pour obtenir l'ester propylique d'acide l-éthyl-4-isopropyl-7-nitro-8-propyl-6-(m-trifluorométhylphényl)-4H-s-tri-azolo/4,3-a//l,4/benzod i azépine-4-carboxylique. EXEMPLE 45 1-Ethy1-4-isopropyl-7-nitro-8-propyl-6-( m-trifluorométhylphényl)-35 4His-triazolo/4,3-a7/l,47benzodiazépine De la manière développée dans l'exemple 13, on chauffe au reflux dans de l'éthanol avec de l'hydroxyde de potassium , de l'ester propylique d'acide l-éthyl-4-isopropyl-7-nitro-8-propyl-6- 72 04137 34 2124559 (m-trifluorométhylphényl)-4H-s-triazolo/4,3-a7/ï,4/benzodiazêpine-4-carboxylique; on neutralise le mélange de réaction et on extrait pour obtenir la l-éthyl-4-isopropyl-7-nitro-8-propy1-6-(m-trifluorométhylphényl) -4H-s-tr i^zolo/S,3-a7/l,4/benzodiazépine. 5 De la manière décrite dans les exemples 37 à 45 précé dents, on prépare d'autres benzodiazépines 4-alkyl~substituées de formule I par traitement d'une benzodiazépine non substituée en 4 de formule VIII avec un carbonate de dialkyle en présence d'une base forte pour obtenir le produit IX correspondant qui est alkylé 10 pour donner- le produit X et décarboxylé avec une base pour donner le produit I, dans lequel est un alkyle. Des exemples de composés ainsi obtenus sont : 8-chloro-4-methy 1 -6-phény 1 - 4H-s-t riazolo^j^-a][l,4]benzo-15 diaze'pine; 8-chloro-l-méthy1-4-ethy1-6-(o-fluorophényl)-4H-s-triazolo-[4,5_a][l,4]benzodiazepine ; 7-éthylthio-4-ethy1-1-propy1-6-(o-bromopheny1)-4H-s-tri-20 azolo[4,3_a][1,4]benzodiazepîne ; 10- (trif luorome'thyl )-4-propyl-6-[p- (propionylamino)phe'nyl ]-4H-s-triazolo[4j5~a][1,4]benzodiazépi ne; 9-propoxy-8-bromo-l-éthy1-4-isopropy1-6-[m-(ethy1 su 1fIny1)-25 phényl]-4H-s-triazolo[4,3-a][l34]benzodiazépine; 9-ni tro-4,8-dîethy1-1-propy1-6-[o-(ethyIsulfi ny1)pheny1]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine; 1,4-dîméthy1-J-fluoro-6-(o-fluorophényl)-4H-s-1ri azolo-30 [4,3-a]benzodiazepine ; 1,4-di isopropy1-6-(p-tolyl)-4H-s-triazolo[4,3_a][l,4]ben-zodîazepine; 1-propyl-4-méthyl-7,10-dibromo-6-(p-chloropheny1)-4H~s-35 triazolo[4,3~a][lj4]benzodiazepine; 1,4-diethy1-8-ami no-6-(p-nitrophényl)-4H_s-trîazolo[4,3~a]-[lJ4]benzodiazepine; 72 04137 35 2124559 1,4-di îsopropyl-8-fluoro-6-(o-cyanopheny1)-4h-s-triazolo- f * [l,4]benzodiazepi ne ; 1-i sopropy1-4-me thy1-9-acetamido-7-ch1oro-6-(m-ami nophény1) 4H-s-triazolo[4,3-a] [l^jbenzodiazepine; 7-diméthylamino-4-éthyl-6-[o-(méthy1 su 1finyl)phenyl]-4H-s-triazolo[4,3~a][l^jbenzodiazépine; 8-(propy1th io)-l,4-d ipropy1-6-(p-éthoxypheny1)-4H-s-tri-azolo[4.,3~a][1,4]benzodiazépine; 4,9-diméthyl-6-{o-aminophény1)-4H-s-trîazolo[4,3~aj[1j 4 3 w benzodiazépine, etc. 72 04137 36 2124559 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de triazolobenzodiazépines de la formule I : N 10 15 dans laquelle R représente dé 'l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement; R^ est de l'hydrogène ou un alkyle tel que défini ci-dessus; R^ R^ représentent de l'hy drogène, un alkyle tel que défini ci-dessus, du fluor, du chlore, du brome, le radical nitro, le radical cyano, le trifluorométhyle, 20 un alkoxy de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, le radical amino, un radical alkanoylamino dans lequel le groupe alkanoyle comporte de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, un alkylthio dans le^quel le groupe alkyle est tel que défini précédemment, un alkylsulfinyle dans lequel le groupe alkyle est tel que défini ci-25 dessus, et un dialkylamino dans lequel le groupe alkyle est également tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce qu'il comprend les phases suivantes : 1° le chauffage au reflux d'une 2-chloro-4-phénylquino-léine de la formule II suivante : 30 35 I I 72 04137 37 2124559 dans laquelle I^» R^, ^4 ^5 on^- •®-a définition donnée précédemment, avec de l'hydrate d'hydrazine pour obtenir la 2-hydrazino-4-phényl-quinoléine correspondante de la formule (III): NH-NHa 1 I l 10 dans laquelle R^, R^/ R4 et Rg °nt la définition donnée précédemment; 15 2° le chauffage au reflux du produit III avec un ortho- acylate de trialkyle (R'Oj^C-R, formule dans laquelle R* est un alkyle de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement et R a la définition donnée précédemment, pour obtenir la 5-phényl-s-triazolo/4,3-a/quinoléine substituée "en 1 correspondante de la formule IV : 20 25 30 IV dans laquelle R, R^, R^ et R^ ont la définition donnée précé demment; 3° le traitement du produit IV avec un agent ou système oxydant dans un solvant inerte pour obtenir la 2-(3-substituée-35 4H-l/214-triazol-4-yl) benzophénone correspondant? de la formule V : 72 O^f 137 38 2124559 10 V dans laquelle R, R^, R^, et ont la définition donnée précédemment; 4° le traitement du produit V avec du formaldéhyde pour 15 obtenir la 2-/3-(hydroxyméthyl)-5-substituée-4H-l,2,4-triazolc4-yl/benzophénone correspondante de formule VI: 20 VI 25 dans laquelle R, R2» R^, R^ et R,_ ont la définition donnée précédemment; 30 5° le traitement du produit VI avec un agent halogénant pour obtenir la 2-/3-(halométhyl)-5-substituée-4H-l,2,4-triazol-4-yl/benzophénone correspondante de formule VII : 35 72 04137 39 2124559 dans laquelle H, ï^» ^4 ^5 on*- -*-a définition donnée précé demment et X représente du chlore, du brome ou de l'iode; et 6° le traitement du produit VII avec de l'ammoniac pour 15 obtenir la 6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a7/ï,4/benzodiazépine correspondante de formule VIII: demment. 30 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la phase 2, le composé III est chauffé au reflux avec de 1•orthoacétate de triéthyle. 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, danspLa phase 3, le système oxydant est consituté par du pario 35 date de sodium et du dioxyde de ruthénium dans de l'acétone a-queuse. 4. Procédé suivant l^éevendication 1, caractérisé en ce que, dans la phase 4, le formaldéhyde utilisé est du paraformaldé- 72 04137 40 2124559 hyde solide. 5. Procédé suivant la revendicatipn 1, caractérisé en ce que, dans la phase 5, l'agent halogénant est du tribromure de phosphore. 5 6. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la phase 2, on utilise de 1'orthoformiate de triéthyle. 7. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de départ est de la 2,6-dichloro-4-phénylquinoléine. 8. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en. ce 10 que le composé de départ est de la 2,6-dichloro-4-(o-chlorophényl) quinoléine. 9. Procédé suivant la revendication l,caractérisé en ce que le composé de départ est constitué par de la 2,6-dichloro-4-(2,6-difluorophényl) quinoléine,, 15 10. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par ■les phases opératoires suivantes : 1° On fait réagir la benzodiazépine de formule VIII : 20 25 VI I avec un carbonate de dialkyle inférieur ën présence d'une base forte pour obtenir l'ester de formule IX : 30 35 72 Û4137 41 2124559 f'orraules dans lesquelles R représente de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, R^, R^, R. et R repré-4 5 sentent de l'hydrogène, un alkyle tel que défini ci-dessus, du fluor, du chlore, du brome, le radical nitro, le radical cyano, 5 le trifluorométhyle, un alkoxy de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, un radical amino, un radical alkanoylamino, dans lequel le groupe alkanoyle comporte de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, un alkylthio dans lequel le groupe alkyle est tel que défini ci-dessus, un alkylsulfinyle dans lequel le groupe alkyle est tel que 10 défini précédemment, ou un dialkylamino dans lequel le groupe alkyle est également tel que déjà défini, tandis que R* représente un alkyle inférieur de 1 à 3 atomes de carbone inclùsivement; 2° le traitement du produit IX avec une base forte et un halogénure d'alkyle R^X dans lequel le groupe alkyle R^ comporte 15 de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement pour obtenir un composé de la formule X : 20 25 dans laquelle R*, R, R,, R„, R_, R. et R_ ont la définition donnée 12 3 4 5 précédemment; et 3° le traitement du produit X avec une hydroxyde de métal 30 alcalin et une neutralisation ultérieure pour obtenir le produit de la formule I : n 35 72 04137 42 2124559 dans laquelle R, R , R , R , R et R ont la définition donnée -L Z S 4 5 précédemment. 11. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que le carbonate de dialkyle est du carbonate de diéthyle et la 5 base forte est de l'hydrure de sodium. 12. Procédé suivant la revendication.10, caractérisé en ce que l'halogénure d'alkyle est 1*iodure de méthyle. 13. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en * ce que l'hydroxyde de métal alcalin est l'hydroxyde de sodium. 10 14. 2t-/3- (Halométhyl) -5-substituée-4H-l,2,4-triazol-4- yl/benzophénone, caractérisée par le fait qu'elle répond à la formule VII : 15 20 VI i Ra dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement , R„, R_, R„ et R_ représentent £ O D 25 de l'hydrogène, un alkyle tel que défini ci-dessus, du fluor, du chlore, du brome, le radical nitro, le radical cyano, le trifluoro méthyle,ùn alkoxy de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, un radical amino, un alkanoylamino dans lequel le groupe alkanoyle comporte de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, un alkylthio dans 30 lequel le groupe alkyle est tel que défini précédemment, un alkyl-sulfinyle dans lequel le groupe alkyle est tel que défini ci-dessus ou un dialkylamino dans lequel le groupe alkyle est également tel que déjà défini, et X représente le chlore, le brome ou l'iode 15. Composé suivant la revendication 14, caractérisé en 35 ce que X œprésente le brome, R est du méthyle, R2, R3 et représentent de l'hydrogène, et R^ représente du 5-chloro, de sorte que le composé est la 2-/3-(bromométhyl)-5-méthyl-4H-l,2,4-triazol 4-yl/~5-chlorobenzophénone. 72 04137 43 2124559 10 16. Composé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que X représente de l'iode, R est du méthyle, R„, R_ et R_ re- z 3 5 présentent de l'hydrogène et R^ représente du 5-chloro, de sorte que le composé est la 5-chloro-2-/3~(iodométhyl)-5-méthyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl/benzophénone. 17. 4-(2-Benzoylphényl)-5-substitué -4H-1,2,4-triazole-3-carboxaldêhyde 3-oxime , caractérisé par le fait qu'il présente la formule Via : N ;H=N-0H Via 15 dans laquelle R désigne de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, R^, R^, R^ et R5 représentent de l'hydro-20 gène, un alkyle tel que défini précédemment, du fluor, du chlore, du brome, le radical nitro, le radical cyano, le trifluorométhyle, un alkoxy de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, le radical amino, un alkanoylamino dans lequéT le--groupe alkanoyle comporte de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, un alkylthio dans lequel 25 le groupe alkyle est tel que défini ci-dessus, un alkylsulfinyle dans lequel le groupe alkyle est celui déjà défini, ou un dialkylamino dans lequel le groupe alkyle est également tel que défini ci-dessus. 18. Composé suivant la revendication 17, caractérisé en 30 ce que R représente le méthyle, R^/ R^ et Rg représentent de l'hydrogène et R^ représente du 4-chloro, de sorte qu^ée composé est le 4-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-5-méthyl-4H-l,2,4-triazole-3-carboxal-déhyde 3-oxime. 19. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à 35 la formule Va ; 72 04137 44 2124559 5 Ri l Va 10 *3 dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 3 ato mes de carbone inclusivement ^2^3et R5 représentent de l'hydro gène, un alkyle tel que défini précédemment, du fluor, du chlore, 15 du brome, le radical nitro, lé radical cyano, le trifluorométhyle, un alkoxy de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, le radical amino, un alkanoylamino dans lequel le groupe alkanoyle comporte de 1 à .3 atomes de carbone inclusivement, un alkylthio dans lequel le groupe alkyle est tel que défini ci-dessus -, un alkylsulf inyle 20 dans lequel le groupe alkyle est celui déjà défini, ou un dialkylamino dans lequel le groupe alkyle est également tel que défini ci-dessus. le fait qu'il est constitué par un solvate»R représentant du mé-25 thyle, R„, R_ et Re étant de l'hydrogène, tandis que R. représen- £ 5 D Ht te du 4-chloro, de sorte que ee composé est le solvate dans du méthanol de 4-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-5-méthyl-4H-l,2,4-tria-zo le- 3- c arbox a ldéhy d e . 20. Composé suivant la revendication 19, caractérisé par 21. 2- (3-Substituée-4H-l,2,4-triazol-4-yl)benzophénone 30 de formule V : R 35 72 04137 45 2124559 dans laquelle R désigne de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, R* , R_, R. et R représentent de l'hydro- 2 3 ** b gène, un alkyle tel que défini précédemment, du fluor, du chlore, du brome, le radical nitro, le radical cyano, le trifluorométhyle, 5 un alkoxy de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, le radical amino, un alkanoylamino dans lequel le groupe alkanoyle comporte de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, un alkylthio dans lequel le groupe alkyle est tel que défini ci-dessus> un alkylsulfinyle dans lequel le groupe alkyle est celui déjà défini, ou un dialkyl-10 amino dans lequel le groupe alkyle est également tel que défini ci-dessus. 22. Composé suivant la revendication 21, caractérisé en ce que R représente du méthyle, R2, R^ et R,_ sont de l'hydrogène et R^ est du 5-chloro, de sorte que ce composé est de la 6-chloro- 15 2-(3-méthyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)benzophénone. 23. Un composé de quinoléine, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule IVï 20 25 dans laquelle R désigne de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, R2, R3, R4 et Rg représentent de l'hydro-30 gène, un alkyle tel que défini précédemment, du fluor, du chlore, du brome, le radical nitro, le radical cyano, le trifluorométhyle, un alkoxy de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, le radical amino, un alkanoylamino dans lequel le groupe alkanoyle comporte de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, un alkylthio' dans lequel 35 le groupe alkyle est tel que défini ci-dessus* un alkylsulfinyle dans lequel le groupe alkyle est celui déjà défini, ou un dialkylamino dans lequel le groupe alkyle est également tel que défini ci-dessus. 72 04137 46 2124559 24. Composé suivant la revendication 23, caractérisé en ce que R représente du méthyle, R2, R3 et R5 représentent de l'hydrogène et R. est du 7-chloro, de sorte que ce composé est de la 4 7-chloro-l-mé thyl-5-phényl-s-tr iazolo/4,3-a75u'inoléine. 25. 2-/3-(Hydroxyméthyl)-5-substituée-4H-l,2,4-triazol-4-yl/benzophénone, caractérisée par le fait qu'elle répond à la formule VI : R 10 15 cha-oh VI dans laquelle R. désigne de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, R2, R3# R4 et Rg représentent de l'hydrogène, un alkyle tel que défini précédemment, du fluor, du chlore, 20 du brome, le radical nitro, le radical cyano, le trifluorométhyle, un alkoxy de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, le radical amino, un alkanoylamino dans lequel le groupe alkanoyle comporte de 1 à .3 atomes de carbone inclusivement, un alkylthio dans lequel le groupe alkyle est tel que défini ci-dessus, un alkylsulfinyle 25 dans lequel le groupe alkyle est celui déjà défini, ou un dialkylamino dans lequel le groupe alkyle est également tel que défini ci-dessus. 26. Composé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que R représente du méthyle, R2» R^ et R,_ représentent de l'hy- 30 drogène et R^ est du 5-chloro, de sorte que ce composé est de la 5-chloro-2-^/3- (hydroxyméthyl) -5-méthyl-4H-l, 2,4-trià.zol-4-yl/ben-zophénone. 27. Composé , caractérisé par le fait qu'il répond à la formule Vlla : 35 72 04137 47 2124559 10 V! la dans laquelle R désigne de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 3 atome de carbone inclusivement, R2, R3, R^ et R^ représentent de l'hydro gène, un alkyle tel que défini précédemment, du fluor, du chlore, 15 du brome, le radical nitro, le radical cyano, le trifluorométhyle, un alkoxy de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, le radical amino, un alkanoylamino dans lequel le groupe alkanoyle comporte de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, un alkylthio dans lequel le groupe alkyle es't tel que défini ci-dessus > un alkylsulf inyle 20 dans lequel le groupe alkyle est celui déjà défini, ou un dialkylamino dans lequel le groupe alkyle est également tel que défini ci-dessus. 28. Composé suivant la revendication. 27, caractérisé en ce que R est du méthyle, R2,R3 et-R5 sont l'hydrogène et R^ 25 représente du 8-chloro, de sorte que ce composé est de la 8-chloro-5,6-dihydro-l-mé thyl-6-phényI-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazé-pipe . 29. Composé ,caractérisé par le fait qu'il répond à la formule 3X : 30 R COOR! 35 IX 72 04137 48 2124559 dans laquelle R désigne de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, R3» R4 et R5 représentent de ^hydro gène, un alkyle tel que défini précédemment, du fluor, du chlore, du brome, le radical nitro, le radical cyano, le trifluorométhyle, 5 un alkoxy de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, le radical amino, un alkanoylamino dans lequel le groupe alkanoyle comporte de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement,"un alkylthio dans lequel le groupe alkyle est tel que défini ci-dessusi un alkylsulfinyle dans lequel le groupe alkyle est celui déjà défini, ou un dialkyl-10 amino dans lequel le groupe alkyle est également tel que défini ci-dessus, et R' représente un alkyle inférieur de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement. 30. Composé suivant la revendication 29, caractérisé en ce que R représente le méthyle, R' est 3/éthyle, R^, R^ R^ sont 15 de l'hydrogène, R^ représente du 8-chloro, de sorte que ce composé est de l'ester éthylique d'acide 8-chloro-l-méthyl-6-phényl-4H-s-tr iazolo/4,3-a7/l147benzod iazépine-4-carboxylique. 31. Composé , caractérisé par le fait qu'il répond à la formule X : n 20 Rs — COOR' 25 -Rs 30 dans laquelle R désigne de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, R2, R3, R4 et R5 représentent de l'hydrogène, un alkyle tel que défini précédemment, du fluor, du chlore, du brome, le radical nitro, le radical cyano, le trifluorométhyle, un alkoxy de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, le radical 35 amino, un alkanoylamino dans lequel le groupe alkanoyle comporte de 1 à .3 atomes de carbone inclusivement, un alkylthio dans lequel le groupe alkyle est tel que défini ci-dessus, un alkylsulf inyle dans lequel le groupe alkyle est celui déjà défini, ou un dialkyl- 10 72 04137 49 2124559 amino dans lequel le groupe alkyle est également tel que défini ci-dessus, et R" est un alkyle tel que défini ci-dessus. 32. Composé suivant la revendication 31, caractérisé en ce que R et R.. représentent du méthyle, R' est de l'éthyle, R„, R„ X ^ J et Rj. sont de l'hydrogène, R^ est du 8-chloro, de sorte que ce composé est de l'ester éthylique d'acide 8-chloro-l,4-diméthyl-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine-4-carboxylique. 33. Composé , caractérisé par le fait qu'il répond à la formule XI : 15 20 dans laquelle R désigne de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, R„, R_, R. et R_ représentent de l'hydro- A o 4 D gène, un alkyle tel que défini précédemment, du fluor, du chlore, du brome, le radical nitro, le radical"cyano^ le trifluorométhyle, un alkoxy de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, le radical 25 amino, un alkanoylamino dans lequel le groupe alkanoyle comporte de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, un alkylthio dans lequel le groupe alkyle est tel que défini ci-dessus> un alkylsulfinyle dans lequel le groupe alkyle est celui déjà défini, ou un dialkylamino dans lequel le groupe alkyle est également tel que défini 30 ci-dessus, et R^ et R^ représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 5 atomes d^éarbone inclusivement , à la condition qu'un seul des paramètres R^ ou R^ soit de l'hydrogène, ou bien R^ représente un radical amino hétérocyclique choisi R^ 35 parmi la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine et l'hexamé-thylène imine ou leurs dérivés substitués par alkyle, dans lesquels 1*alkyle comporte de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement. 34. Composé suivant la revendication 33, caractérisé en 72 04137 50 2124559 ce que R et R représentent du méthyle, R„, R_, Rc et R sont de / * z 3 5 6 l'hydrogène, R est du chlore, de sorte que ce composé est de la 5-chloro-2-/3-/7méthylamino)méthyl7-5-méthyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl/benzophénone. , 5 35. Composé suivant la revendication 33, caractérisé en ce que R^, Rg et R^ représentent du méthyle, R2, R^ et R,. représentent de l'hydrogène, R^ représente du chlore, de sorte que ce composé est de la 5-chloro-2-/3-(diméthylamino) méthyl/-5-méthyl- , 4H-1,2,4-triazol-4-yl/benzophénone. * 10 36. Composé suivant la revendication 33, caractérisé en ce que R^ représente du méthyle, R^ et R^ représentent de l'éthyle, R2' R3 et R5 rePr^sentent