Brevet FR2137743A1 — publié le 19721229

1- 2137743 La présente invention concerne des 16,17-seco-stéroïdes nouveaux de la série des oestranes et des gonanes; elle concerne, plus particulièrement, certains composés nouveaux qui sont des 16,17-seco-oestra-4,9(10)-diènes, des 16,17-seco-oestra-4,9(10), 5 11-triènes et leurs dérivés des types 13-alkyl-gonadiènes et go-natriènes. 15 dans laquelle K"*" représente un groupe carboxy ou un ester usuel hydrolysable de celui-ci, ou un groupe acétyle, alkyle inférieur, hydroxyméthyle et leurs esters et éthers usuels hydrolysables, ou "bien un radical hydrocarboné hydroxylé représenté par les formules : 20 alkyle inf. phényle -OE-alkyle inf. -C^ -Ç! | | ^ alkyle inf. | ^ alkyle inf • OH OH OH ainsi que les esters et éthers usuels hydrolysables de ce radical; représente un groupe alkyle inférieur} et représen-25 tent un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, à la condition que lorsque est le radical méthyle, soit un radical méthy-le; et Z est une liaison carbone-carbone simple ou double. Ces composés comprennent des atomes de carbone asymétriques et l'invention englobe par conséquent les divers stéiéo-iso-30 mères de ces composés. L'expression "alkyle inférieur" désigne un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant jusqu'à 4- atomes de carbone, soit par exemple un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, etc. 35 L'expression "estexset éthers usuels hydrolysables" uti lisée dans la présente description désigne des groupes esters et éthers carboxyliques hydrolysables bien connus des spécialistes. Ces esters carboxyliques hydrolysables sont obtenus à partir d'acides carboxyliques hydrocarbonés aussi bien substitués que non 40 substitués. Ces acides peuvent être entièrement saturés ou pré 72 16747 2- 2137743 senter des degrés variables d1insaturation (notamment d'insaturation aromatique); ils peuvent être à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou d'une structure cyclique et contiennent, de préférence, de 1 à 12 atomes de carbone. De plus, ils peuvent être substitués 5 par des groupes fonctionnels tels que les groupes hydroxy, alcoxy contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, acyloxy contenant jusqu'à 12 atomes de carbone, nitro, amino, halogéno et similaires, les-dits groupes étant liés à la chaîne formant l'édifice de base de l'hydrocarbure. Parmi les groupes esters représentatifs, on peut 10 mentionner les acétates, propionates, butyrates, triméthylacéta-tes, valérates, méthyléthylacétates, caproates, t-butylacétates, 3-méthylpentanoates, enanthates, caprylates, triméthylacétates, pelargonates, décanoates, undécenoates, benzoates, phénylacéta-tes, diphénylacétates, cyclopentylpropionates, méthoxyacétates, 15 aminoacétates, diéthylaminoacétates, trichloracétates, 0-chloro-propionates, bicyclo-(2,2,2)-octane-l'-carboxylates, adamantoa-tes et similaires. Les groupes éthers représentatifs sont notamment les éthers méthyliques, éthyliques, cyclopentyliques, cyclo-hexyliques, propyliques, tétrahydropyran-2'-yli que s, tétrahydro-20 furan-21-yliques, 4'-méthoxy-tétrahydropyran-4'-yliques et similaires. Les composés selon l'invention sont des agents pharmaceutiques efficaces ayant une activité anti-androgène. Ils sont spécialement intéressants pour le traitement des conditions hy-25 perandrogènes telles que l'acné, l'hypertrophie de la prostate, le pilosisme chez les femmes, la dermatose séborrhéique et des é-tats analogues. Pour préparer les composés selon l'invention, on utilise un procédé représenté par le schéma de réactions ci-après : 30 55 40 72 1674:7 3. 2137743 10 15 20 (IV) (III) Dana ces formules, E"*" et ont les mêmes significations que précédemment; les lignes ondulées en 0-14 indiquent la structure alpha ou bêta (isolément ou en mélanges) pour l'atome d'hydrogène et le groupe éthyle dans cette position. 25 Pour la aise en oeuvre du procédé, on traite tua 3-céto-16,17-seco-oestr-5(10)-ène, un 3-céto-16,17-secogon-5(10)-ène ou leurs isomères 14bêta avec du "brome dans de la pyridine ou de préférence avec du bromhydrate de perbroœure de pyridinium dans une 30 solution de pyridine- pour obtenir le composé correspondant 2l Qfio") A 1 de formule II. La proportion de bromhydrate de perbromu- re de pyridinium peut varier entre environ 1 et 10 équivalents molaires, et de préférence elle est d'environ 1,1 équivalent molaire de ce réactif dans un important excès de pyridine comme 35 solvant. On effectue la réaction à une température comprise entre -10°C et la température ambiante et pendant une durée d'une à plusie'çtrs heures. On peut utiliser des températures plus basses, mais la réaction est alors plus lente. De même, une température supérieure à la température ambiante reste possible, mais tend 40 parfois à former des sous-produits indésirables. 72 16747 4- 2137743 Le traitement d'un composé (II) avec du chloru re d'acétyle dans un alcool inférieur'comme le méthanol ou l'é-thanol permet d'obtenir l'isomère correspondant »9(H) (III) qui, quand on le fait réagir avec une quinone et surtout 5 quand on utilise la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzoquinone en solution dans le dioxaruae, donne le composé oestra-4,9(10),11-triène ou 13-alkyl-gona-4,9(10),ll-triène (IY) ou un isomère 14-bêta de ce composé. Quand on utilise un composé à groupe hydroxyle libre en 10 17 comme matière première, on a intérêt à protéger ce groupe, a-vant la réaction avec le chlorure d'acétyle, par une estérifica-tion usuelle ou par la formation d'éther tétrahydropyrannylique, en hydrolysant le groupe protecteur une fois que le triène a été formé. Pareillement on préfère l'utilisation d'un 15 ester d'acide 17-carboxylique plutôt que celle de l'acide libre. A Ofl (V) La réaction du A ' '-diène avec le chlorure d'acétyle se fait également dans des conditions anhydres, à line basse température (de -20 à 0°C) et pendant une durée d'environ 30 minutes à 2 heures, et de préférence d'environ 45 minutes. On peut faire 20 suivre cette réaction de déterminations du spectre dans l'ultraviolet de parties aliquotes prélevées toutes les 10 minutes. Quand la réaction est achevée, ce qu'on constate par un changement du spectre dans l'ultra-violet de 308 à 240 millimicrons, on isole le produit par extraction à l'aide d'un solvant non misci-25 ble avec l'eau. La proportion de chlorure d'acétyle n'est pas critique, mais on préfère cependant en utiliser au moins 1 équivalent molaire par mole de diène; on obtient des résultats particulièrement efficaces si l'on utilise des proportions égales du composé stéroîde et du chlorure d'acétyle. 30 Le a^1^ ,*^11^-diène est instable et subit une isoméri- 4 9(10") sation en retour en le diène de départ A ; pour cette rai son, il est recommandé d'effectuer le stade suivant de la réaction avec la quinone immédiatement après l'isolement du composé intermédiaire (III). On traite le A*^"^ '^"^-diène avec un ex-35 cès de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzoquinone en solution dans le dioxanne, en utilisant avantageusement d'environ 2 à 4 équivalents molaires de quinone par mole de la matière première. On effectue cette déshydrogénation à la température ambiante pendant environ de 3 à 20 heures. On peut faire suivre la réaction d'une 40 mesure du spectre dans l'ultra-violet de parties aliquotes prèle- 72 16747 5. 2137743 vées chaque heure, jusqu'à la disparition de la "bar/le à 240 mil-limicrons, avec changement de l'absorption à 232 et 338 millimi-crons, pour obtenir ainsi les composés de formule IV. On isole le produit du mélange de réaction far des pro-5 cédés usuels, par exemple par séparation de l'hydroquinone formée pendant la réaction au moyen d'une décantation ou filtration, 1'-évaporation du filtrat à siccité et la purification du résidu par chromatographie sur l'alumine. Quand on utilise un composé 17-acyloxylé et qu'on désire 10 un composé 17-hydroxy libre, on hydrolyse le groupe acyloxy par un traitement usuel avec une base. Quand le groupe 17-hydroxy a été protégé, par exemple sous la forme d'un éther tétrahydropy-rannylique, on peut hydrolyser le groupe protecteur par un traitement à l'acide, par exemple un traitement à l'acide chlorhydri-15 que en solution dans du méthanol. On peut estérifier ou éthérifier par des procédés usuels d'estérification et d'éthérification les composés 17-hydroxylés de formule II et IV1 ^alkyle inf. ^f^le 20 (R= -CH--0H, -CH-alkyle inf., -Ç^ °u -G^ ' | 1^* alkyle inf. I^^phényle 01 OH OH le procédé étant, par exemple, une estérification par un anhydride d'acide ou un chlorure d'acide en solution dans la pyridine 25 pour estérifier les groupes hydroxyliques primaires et secondaires et avec des anhydrides d'acides carboxyliques en solution dans le benzène et en présence d'un catalyseur acide tel que l'acide p-toluène sulfonique ou avec un mélange d'un anhydride car-boxylique et d'un acide carboxylique en présence d'un catalyseur 30 acide pour les composés contenant des groupes hydroxyliques tertiaires. On effectue également l'éthérification par des procédés usuels. C'est ainsi qu'une réaction avec le dihydropyranne, le dihydrofuranne ou le 4-méthoxy-5,6-dihydro-2H-pyranne dans un sol-35 vant inerte comme le benzène et en présence d'un catalyseur acide permet d'obtenir, respectivement, les dérivés tétrahydropyrann-2'-yloxylique, tétrahydrofurann-2'-yloxylique ou 4'-méthoxytétrahy-dropyrann-4*-yloxylique respectivement. On prépare par exemple les éthers méthylique, éthylique et cyclopentylique, par réaction du 40 composé hydroxy avec de l'hydrure de sodium et de l'iodure de mé- k. 72 16747 s- 2137743 thyle, de*l'iodure-d'éthyle et du bromure de cyclopentyle, respectivement. On peut convertir les composés de formules II et IV dans lesquelles B est un radical hydroxyméthyle en les acides corres-5 pondants (II et IV, E = COOH) par oxydation avec du trioxyde de cbrome et on peut estérifier les acides par des moyens usuels, tels qu'un traitement avec un excès de diazo-alcane, par exemple de diazométhane ou de diazoéthane, en solution dans de l'éther. On peut convertir les composés de formules II et IV en 10 dérivés 2alpha-monométhyliques et 2,2-dimé thyli que s par réaction avec un balogénure de méthyle, tel que l'iodure de méthyle, en présence de tert-butylate de potassium et en utilisant comme solvant un mélange de toluène et d'hexaméthylphosphoramide. On effectue la réaction à une température inférieure à 0°C, et compri-15 se de préférence entre -10 et -70°C, par addition d'une solution de tert-butylate de potassium dans le tert-butanol dans un mélange préalablement refroidi du stéroïde et de l'iodure de méthyle au sein d'un mélange toluène/hexaméthylphosphoramide. On maintient le mélange de réaction à ladite température 20 pendant d'environ 30 minutes à plusieurs heures, de préférence pendant de 4 à 6 heures, puis on isole le produit par un proeédé classique tel que la dilution avec de l'eau, la séparation de la phase organique et 11évaporation des solvants sous pression réduite, ou bien par distillation des solvants à la vapeur, suivie 25 d'une extraction du produit à l'aide d'un solvant organique non miscible avec l'eau comme l'acétate d'éthyle ou le chlorure de méthylène. Pour obtenir les matières premières pour le pro cédé qui fait l'objet de l'invention, on part de l'ester méthyli-30 que d'acide 3-*méthoxy-16,17-seco-oestra-l,3,5(10)-triène-17-oï-que, de l'ester méthylique d'acide 3-ffléthoxy-16,17-seco-14bêta-oestra-l,3,5(10)-triène-17-oïque et des dérivés 18-alkyliques correspondants (16,17-seco-13-alkyl-gonatriènes) selon les enseignements de la demande de brevet déposée le 12 Mai 1971 aux E-35 tats-Unis d'Amérique sous le n° et intitulée 16,17-seco- A^" et stéroïde s. Brièvement, les procédés de production de ces produits sont les suivants : On obtient la 16,17-seco-oestr-5(10)-ène-17-ol-3-one à 40 partir du 3-niétho2y-16,17-seco-oestra~l,3,5(10)-triène-17-ol. 72 16747 7- 2137743 Après réduction du noyau aromatique dans les conditions de la réaction de Birch., c 'est—à-dire; ©n utilisant un métal alcalin tel que le lithium dans de l'ammoniac liquide et en faisant suivre cette opération d'une hydrolyse du produit intermédiaire, 5 tm 3-Biéthoxy-2,5(10)-diène, avec de l'acide oxalique dans du méthanol aqueux, le composé mentionné en dernier lieu permet d'obtenir la 16,17-seco-oestr-5(10)-ène-17-ol-3-one, En variante, on peut effectuer la réduction de Birch sur l'acide 17-oïque et la faire suivre d'une réduction en I7-0I ou en ester méthylique d'a-10 cide 17-oïque pour obtenir le composé I7-0I désiré. l'oxydation de la 16,17-seco-oestr-5(10)-ène-17-ol-3-one avec du triosyde de chrome 8N dans de l'acide sulfurique ou avec du trioxyde de chrome dans la pyridine permet d'obtenir l'acide 3-céto-16,17-seco-oestr-5(10)-ène-17-oïque, qu'on peut estérifier 15 par réaction avec un excès de diazo-alcane. Par reflux de l'ester méthylique de l'acide 3-méthoxy-16,17-seco-oestra-l,3,5(10)-triène-17-oïque avec un excès d'un halogénure d'alkyle inférieur-magnésium, par exemple de bromure de méthylmagnésium, d'éthylmagnésium ou d'isopropylmagnésium ou 20 autre, dans un solvant organique inerte pendant une durée d'environ 15 à 24- heures, on obtient le composé correspondant 3-méth.o-3y-17-céto-17-alkyl-16,17-seco-oestra-l,3,5(10)-triène en mélange avec le composé 3-méth.oxy-17-hydroxy-17,17-dialkyle. Quand on traite un 3-niéthoxy-17-céto-17-alkyl-16,17-se-25 co-oestra-l,3,5(10)-triène avec du pïtény 1-lit h jura en solution dans du tétrahydrofuranne ou avec du bromure de phénylmagnésium en solution dans de l'éther à la température de reflux, on obtierfc le composé 3-méthoxy-17-hydroxy-17-alkyl-17-phényl-16,17-seco-oestra-l,3,5(10)-triène. 30 La réduction d'un 3-méthoxy-17-céto-17-alkyl-16,17-seco- oestra-l,3,5(10)-triène avec un métal alcalin dans de l'ammoniac liquide, suivie d'une hydrolyse douce du A^'^^^-diène produit, c'est-à-dire en utilisant de l'aàide oxalique dans du méthanol a-queux, permet d'obtenir le composé correspondant 17-hydroxy-17-35 alkyl-16)17-seco-oestr-5(10)-ène-3-one. Pareillement, par réduction des composés 17-trisubsti-tués, c'est-à-dire des 3-métho3y-17-hydroxy-17,17_â-ialkyl-16,17-seco-oestra-l,3,5(10)-triènes et 3-méthoxy-17-hydroxy-17-alkyl-17-phényl-16,17-seco-oestra-l,3,5(10)-triènes avec un métal alea-40 lin dans de l'ammoniac liquide, suivie d'une hydrolyse avec de 72 16747 s. 2137743 l'acide oxalique, on obtient les composés correspondants qui sont les l7-hydroxy-17,17-dialkyl-16,17-seco-oestr-5(10)-ène-3-one et 17-hydroxy-17-alkyl-17-phényl-16,17-seco-oestr-5(10)-ène-3-one. On obtient la 17-acétyl-16,17-seco-oestr-5(10)-ène-3-one 5 en oxydant la 17-hydroxy-17-méthyl-16,17-seco-oestr-5(10)-ène-3-one avec du trioxyde de chrome dans de la pyridine. L'oxydation du 3-méthoxy-16,17-seco-oestra-l,3,5(10)-triène-17-ol avec du trioxyde de chrome dans la pyridine ou avec une solution 8N d'acide chromique dans l'acétone et en présence 10 d'acide sulfurique (réactif de Jones) produit le 3-niéthoxy-16,17-seco-oestra-l,3,5(10)-triène-17-al correspondant, qu'on réduit ensuite par des procédés chimiques ou électrochimiques pour obtenir le composé correspondant non substitué en 17, c'est-à-dire le 3-méthoxy-16,17-seco-oe stra-1,3,5(10)-triène. 15 On convertit ensuite le composé 17-non substitué en 16,17-seco-oestr-5(10)-ène-3-one par réduction dans les conditions de Birch, suivie d'une hydrolyse avec de l'acide oxalique. Pareillement, une réduction chimique au carbonyle ou é-lectrochimique d'un 3-iaéthoxy-17-eéto-17-alkyl-16,17-seco-oestra-20 l,3,5(10)-triène, par exemple du 3-méthoxy-17-céto~17-méthyl-16, 17-seco-oestra-l,3,5(10)-triène, permet d'obtenir les composés correspondants substitués en C-17 par un groupe alkyle, par exemple le 3-iaéthoxy-17-Eiéthyl-16,17-seco-oestra-l,3,5(10)-triène, qu'on réduit ensuite avec un métal alcalin dans de l'ammoniac li-25 quide et on hydrolyse le produit intermédiaire 2,5(10)-diène avec de l'acide oxalique, ce qui donne la 17-alkyl-16,17-seco-oestr-5(10)-ène-3-one correspondante, par exemple la 17-méthyl-16,17-seco-oestr-5(10)-ène-3-one. On peut effectuer la réduction chimique au carbonyle, par exemple par une réduction de Wolff-Kishner, 30 une réduction de Clemmensen ou une formation de thioaeétal suivie par un traitement avec un catalyseur au nickel de Eaney. On obtient de la même façon les isomères 14bêta des composés indiqués, ainsi que les dérivés 18-alkylés, c'est-à-dire les 13-alkyl-gon-5(10)-ènes, en partant de l'ester méthylique de 35 l'acide 3-inéthoxy-16,17-seco-14bêta-oestra-l,3î5(10)-triène-17-oïque, de l'ester méthylique de l'acide 3-méthoxy-l3-alkyl-16,17-secogona-l,3î5(lO)-triène-17-oïque ou des isomères 14bêta des deux composés mentionnés en dernier lieu. On obtient l'ester méthylique d'acide 3~E1éthoxy-16,17-40 seco-14beta-oestra-l,3,5(10)-triène-17-oîque et ses dérivés 18- 72 16747 9. 2137743 alky ligues à partir de la:14bêta-oestrone et de son dérivé 18-al-kyligue, par conversion en acétate d'éncl, traitement de ce dernier composé avec du tétroxyde d'osmium, suivi d'une déccraposi-tion de l'osmate avec du bisulfite de sodium, ce gui rLonne la 5 16alpha-hydro2y-3-méthoxy-14bêta-oestra-l,3,5(10)-triè;:;e-17-one (16alpha-hydroxy-14bêta-oestrone) ou un dérivé 18-alkyligue de cette dernière, qui après réaction avec 1,1 éguivalent molaire d'acide periodigue dans la pyridine agueuse donne le 3-méthoxy-16-hydroxy-17-oxa-17alpha-côto-D-]iomo-14bêta-oestratriène ou son 10 dérivé 18-substitué. Le traitement du lactol ainsi obtenu avec tin excès d'une solution éthérée de diazo-méthane ou avec de l'iodure de méthyle dans le méthanol permet d'obtenir l'ester méthyligue d* acide 3-méthoxy-16,17-seco-14bêta-oestra-l,3,5(10)-triène-16-aldéhyde-17-oïgue, gu'on réduit chimiguement ou électrochimigue-15 ment pour obtenir l'ester méthylique d'acide 3-méthoxy-l6,17-se-co-14bêta-oestra-l,3,5(10)-triène-17-oïque ou le composé gona-triénigue correspondant. En particulier, on élimine le groupe aldéhyde en convertissant ce groupe en benzyl-thio-acétal par réaction avec du benzylmercaptan dans de l'éther et en présence d'un 20 complexe d'éther et de trifluorure de bore, réaction gu'on fait suivre d'une désulfuration au nickel de Raney. Les exemples suivants, dans lesguels toutes les proportions sont en poids, servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée : 25 Préparation 1. A - On chauffe un mélange de 300 g d'hydroxyde de potassium et de 45 ml d'eau à 260°0 dans un creuset en nickel, on a-joute 10 g d'oestradiol et on élève ensuite la température à 290-300°C, on la maintient à cette valeur pendant 45 minutes, après 30 guoi on laisse refroidir à la température ambiante la masse mousseuse ainsi formée, on ajoute de l'eau, on laisse le mélange au repos à cette température pendant 16 heures, de sorte gue l'excès d'hydroxyde de potassium est dissous, on filtre la solution a-gueuse à travers de la "Célite" (terre d'infusoires) et on acidi-35 fie le filtrat par addition d'acide chlorhydrigue concentré. On recueille le précipité par filtration, on lave avec de l'eau, on sèche à l'air et on obtient de l'acide 16,17-seco-oestra-l,3,5-(10)-triène-3-ol-17-oïgue (acide trans-doisynoligue). B - On chauffe une solution de 42 g de l'acide obtenu 40 dans la partie A dans 400 ml d'éthanol à 30-40°C et on traite, en 72 16747 xo. 2137743 variante, avec 240 ml de sulfate de diméthyle dans 24-0 ml de méthanol et une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 40 %, de manière à maintenir le mélange de réaction à une valeur alcaline. 5 Après cette addition, on agite le mélange à la même tem pérature pendant 2 heures de plus, on ajoute de l'eau, on extrait le produit avec du chlorure de méthylène, on lave l'extrait organique avec de l'eau jusqu'à neutralité, on sèche, on évapore à siccité, on purifie le résidu solide par filtration à travers 210 10 g de "Plorisil" en utilisant de l'hexane comme éluant et on obtient ainsi l'ester méthylique d'acide 3-méthoxy-16,17-seco-oes-tra-l,3,5(10)-triène-17-oïque. 0 - On ajoute goutte-à-goutte une solution de 18 g de 3-méthoxy-17-carbométhoxy-16,17-seco-oestra-l^,5(10)-triène dans 15 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre, avec agitation, à 18 g d'hy-drure de lithium-aluminium dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on traite le mélange sous reflux pendant 3 heures, puis on refroidit et on détruit l'excès des réactifs par addition avec précaution d'une solution saturée de sulfate de sodium et de sul-20 fate de sodium solide. On filtre à travers la terre d'infusoires Célite, on extrait le filtrat à plusieurs reprises avec du chlorure de méthylène, on lave les extraits organiques combinés jusqu'à neutralité, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore à siccité. La chromatographie du résidu sur du gel de silice, a-25 vec comme éluant un mélange (60î40) d'hexane et d'acétate d'éthy-le, donne le 3-®éthoxy-16,17-seco-oestra-l,3,5(10)-triène-17-ol. D - On ajoute sous forme d'un courant régulier une solution de 16,5 g du produit de la partie G dans 500 ml de tétrahydrofuranne anhydre à 1,5 litre d'ammoniac liquide. A cette solu-30 tion agitée, on ajoute par doses successives 16,5 g de lithium, on agite la solution bleue résultante pendant 1 heure de plus, on ajoute goutte-à-goutte du méthanol, jusqu'à disparition de la couleur bleue, et on laisse évaporer l'ammoniac. On extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle, on lave les extraits organiques 35 combinés avec de l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur du sulfate de sodium, on évapore à siccité sous pression réduite et on obtient le 3-m®thoxy-16,17-seco-oestra-2,5(10)-diène-17-ol. E - On traite une solution de 15 g du produit de la partie D dans 1280 ml de méthanol avec 19,5 g d'acide oxalique dis-40 sous dans 250 ml d'eau. On maintient le mélange de réaction à 72 16747 ii. 2137743 teapératare ambiante pendant 45 minutes. On dilue avec de l'eau glacée, on extrait avec du chlorure de méthylène, on lave les extraits organiques avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur du sulfate de so-5 dium, on évapore à siccité sous vide, on cristallise le résidu dans un mélange d'acétone et d'hexane et on obtient le produit 16,17-seco-oestr-5(10)-ène-17-ol-3-one. Par le même procédé, mais en partant de l'oestradiol 18-méthylique et de l'oestradiol 18-éthylique, on obtient comme pro-10 duits finals i la l3-éthyl-16,17~secogon-5(10)-ène-17-ol-3-one et la 13-n-propyl-16,17-secogon-5(10)-ène-17~ol-3-one, respectivement. Préparation 2. On traite une solution de 16 g d'ester méthylique d'aci-15 de 3-aiét]ï.O3y-16,17-seco-oestra-l,3,5(10)-triène-17-o3Ique dans 250 ml de tétrahydrofuranne anhydre avec un excès (environ 200 ml) de bromure de méthylmagnésitua tétranormal (4lî) dans de l'éther et on soumet le mélange au reflux à l'abri de l'humidité pendant 18 heures. Avec précaution, on traite le mélange refroidi avec un 20 excès de solution aqueuse de chlorure d'ammonium, on isole le produit par extraction avec du chlorure de méthylène, on lave l'extrait avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on é-vapore à siccité. On purifie le résidu par chromâtographie en couche mince en utilisant un mélange d'hexane et d'acétate d'é-25 thyle (95*5) et on obtient ainsi la 3-méthoxy-17-méthyl-16,17-se-co-oestra-l,3,5(10)-triène-17-one et Hé 3-aiéthGzy-17,17-diméthyl-16,17-seco-oestra-l,3 » 5(10)-triène-17-ol. Par le même procédé, mais en utilisant comme matières premières l'ester méthylique d'acide 3-métho2y-13-éthyl-16,17-se-30 cogona-l,3,5(10)-triène-17-oïque et l'ester méthylique d'acide 3-méthoxy-13-n-propyl-16,17-secogona-3,3,5 ( 10) -triène-17-oïque, on obtient respectivement la 3-ffléthoxy-13-éthyl-17-méthyl-16,17-se-cogona-l,3,5(l0)-triène-17-one et le 3-métho3y-13-éthyl-17,17~di-méthyl-16,17-secogona-l,3,5(10)-triène-17-olj la 3-méthozy-13-n-35 propyl-17-méthyl-16,17-secogona-l,3,5(10)-triène-17-one et le 3-méthoxy-13-n-propyl-17,17-dimé^thyl-16,17-secogona-l,3*5(10)-trié'-ne-17-ol. G11 traite les composés 17-méthyliques et 17,17-diméthy-liques ainsi obtenus par les mêmes procédés que dans les parties 40 D et E de la préparation 1 et on obtient respectivement î 72 16747 i2. 2137743 1 la l7-méthyl-I6,17-secQ-oestr-5(10)-ène-17-ol-3-one, la 17,17- Préparation 5« A - On refroidit à 10°G une solution de 10 g de 3-E-étho-10 xy-16,17-seco-oestra-l,3,5(10)-triène-17-ol dans 200 ml d'acétone distillée sur du permanganate de potassium et on traite sous atmosphère d'azote et avec agitation par une solution d'acide chro-mique 8N (qu'on prépare en mélangeant 26 g de trioxyde de chrome avec 23 ml d'acide suifurique concentré et en diluant avec de 1'— 15 eau jusqu'à 100 ml), jusqu'à ce que la couleur du réactif persiste dans le mélange. On agite pendant 10 minutes à la même température, on dilue avec une solution de "bisulfite de sodium et d'eau, on extrait le produit avec du chlorure de méthylène, on lave l'extrait organique avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de so-20 dium, on évapore sous vide et on obtient ainsi un produit "brut qui, après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane, donne le 3-*&éthoxy-16,17-seco-oestra-l,3,5(10)-triène-17-al. On ajoute une solution de 6 g de 3-méthoxy-16,17-seco-oestra-l,3,5(10)-triène-17-ol dans 120 ml de pyridine à un mélan-25 g© de 6 g de trioxyde chromique dans 20 ml de pyridine. On laisse le mélange au repos à température ambiante pendant 15 heures, on dilue avec de l'acétate d'éthyle et on filtre à travers de la Cé-lite. On lave le filtrat soigneusement avec de l'eau, on sèche et on évapore à siccité, ce qui donne le 3-méthoxy-16,17-seco-oestra-30 l,3,5(10)-triène-17-al, qu'on peut purifier davantage par recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane. B - Dans le compartiment cathodique d'une cellule d'é- lectrolyse compartimentée, munie d'une membrane de dialyse en cellulose, d'électrodes en plomb (chaque électrode ayant les di- 35 mensions 2 cm x 5 cm x 1,6 mm) et d'un agitateur, on introduit 4,15 g de 3-Jaéthoxy-16,17-seco-oestra-l,3,5(10)-triène-17-al et tin mélange de 600 ml de dioxanne et de 500 ml d'acide sulfurique aqueux à 10 %. Dans le compartiment anodique, on introduit 40 ml du mélange de dioxanne et d'acide sulfurique aqueux à 10 %. On 2 40 applique une densité de courant de 0,8 ampère/cm pendant 6 heu 72 16747 i3. 2137743 res. On enlève le mélange de la cellule, on concentre sous pression réduite à un petit volume qu'on extraie plusieurs fois avec de l'éther. On combine les extraits éthérés, on lave avec. de l'eau et avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium, 5 on sèche et on évapore à siccité, ce qui donne le 3-Biéthoxy-16,17-se c o-oe stra-1,3,5(10)-tri ène « On répète ces mêmes réactions à cette différence près • qu'on utilise du 3-méthoxy-13-éthyl-16,17-secogona-l,3,5(10)-tri-ène-17-ol et du 3-méthoxy-13-n-propyl-16,17-secogona-l,3,5(10)-10 triène-17-ol comme matières premières et on obtient le 3-méthoxy-13-éthyl-l6,17-secogona-l,3,5(10)-triène et le 3-néthoxy-13-n-propyl-16,17-secogona-l,3»5(10)-triène, respectivement. Conformément au procédé de réduction électrochimique décrit dans la partie B ci-dessus, on convertit la 3-méthoxy-17-mé-15 thyl-16,l7-seco-oestra-l,3,5(10)-triène-17-one et la 3-aéthoxy-13-éthyl-17-2iéthyl-16,17-secogona-l,3j5(10)-triène-17-one en composés désoxy correspondants, à savoir le 3-méthoxy-17-méthyl-16, 17-seco-oestra-l,3,5(10)-triène et le 3-®éthoxy-13-éthyl-17-îaé-thyl-16,17-secogona-l,3,5(10)-triène. 20 Les composés 17-désoxy ainsi obtenus sont réduits avec du lithium dans de l'ammoniac liquide, de la façon décrite dans la partie D de la préparation 1, et on hydrolyse les produits intermédiaires 3-méthoxy-A^'^^^^ avec de l'acide oxalique, de la façon décrite dans la partie E de la préparation 1, et on obtient 25 respectivement la 16,17-seco-oestr-5(10)-ène-3-one, la 13-éthyl— 16,17-secogon-5(l0)-ène-3-one, la 13-n-propyl-16,17-secogon-5(10>-ène-3-one, la 17~méthyl-16,17-seco-oestr-5(10)-ène-3-one et la 13-éthyl-17-méthyl-16,17-secogon-5(10)-ène-3-one. Préparation 4. 30 On ajoute goutte-à-goutte une solution de 2 g de 3-métho- 2y-17-méthyl-16,17-seco-oestra-l,3j5(10)-triène-17-one dans 250 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une solution de 10 équivalents molaires de phényl-lithium dans 150 ml d'éther, avec agitation mécanique et sous atmosphère d'azote. Après 5 heures de reflux, on 35 refroidit, on verse dans de l'eau glacée, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique, on agite vigoureusement pendant 1 heure, on extrait le produit avec du chlorure de méthylène, on lave les extraits organiques avec de l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore à siccité. La recristallisa-40 tion du résidu dans le mélange acétone-hexane donné le 3-méthoxy- 72 16747 w. 2137743 17-mé thyl-17-phényl-16,17-seco-oestra-l, 3 » 5(10) -triène-17-ol ♦ Après réduction de ce dernier produit avec du lithium dans de l'ammoniac liquide, suivie d'une hydrolyse du produit intermédiaire -diène avec de l'acide oxalique, conformément 5 aux procédés de la préparation 1 (D et E), on obtient la 17-mé-thyl-17-phényl-16,17-seco-oestr-5(10)-ène-17-ol-3-one. De façon analogue on convertit respectivement la 3-nié-thoxy-13-éthyl-17-méthyl-l6,17-secogona-l,3,5(10)-triène-17-one et la 3-méthoxy-13-n-propyl-17-méthy1-16,17-secogona-l,3,5(10)-10 triène-17-one en la 13-éthyl-17-méthyl-17-phényl-16,17-secogon-5 (10)-ène-17-ol-3-one et la 13-n- propyl-17~méthyl-17-phényl-16, 17-secogon-5(lO)-ène-17-ol-3-one, Préparation 5» On ajoute une solution de 1 g de 17-méthyl-17-hydroxy-15 16,17-seco-oestr-5(10)-ène-3-one dans 20 ml de pyridine à un mélange de 1 g de trioxyde de chrome dans 20 ml de pyridine. On laisse le mélange au repos à température ambiante pendant 18 heures, puis on dilue avec de l'acétate d'éthyle, on filtre à travers de la Célite (terre d'infusoires), on lave le corps solide 20 avec de l'acétate d'éthyle chaud, on combine les filtrats et on lave soigneusement avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore à siccité, ce qui donne la 17-méthyl-16,17-se-co-oestr-5(10)-ène-3,17-dione, qu'on purifie par cristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther* 25 De façon similaire, les 13-éthyl-17-méthyl-17-hydroxy- 16,17-secogon-5(10)-ène-17-ol-3-one et 13-n-. propyl-l7-méthyl-17-hydroxy-16,17-secogon-5(10)-ène-17-ol-3-one sont converties respectivement en 13-éthyl-17-méthyl-16,17-secogon-5(10)-ène-3,17-dione et 13-n-propyl-17-méthyl-16,17-secogon-5(10)-ène-3,17-dio-30 ne. Préparation 6. On procède comme dans la préparation 2 à cette différence près qu'au lieu de bromure de méthyl-magnésium on utilise du bromure d'éthyl-magnésium et du bromure de propyl-magnésium en 35 solution dans de l'éther et on obtient ainsi comme produits finals, respectivement la 17-éthyl-17-hydro:xy-16,17-seco-oestr-5 (10)-ène-3-one et la 17,17-diéthyl-17-hydro3?y-16,17-seco-oestr-5 (10)-ène-3-one; la 17-propyl-17-hydroxy-16,17-seco-oestr-5(10)-ène-3-one et la 17,17-dipropyl-17-hydroxy-16,17-seco-oestr-5(10)-40 ène-3-one. 72 16747 15. 2137743 Préparation 7. On chauffe à la température de reflux un mélange de 5 g de 14bêta-oestrone et d'éther 3-Jaéthylique, de 75 ml d'acétate d'isopropényle et de 0,8 g d'acide p-toluène sulfonique, on trai-5 te ce mélange sous reflux pendant 18 heures en utilisant un séparateur d'eau et, après ce laps de temps, on refroidit la solu-\ tion, on la dilue avec de l'acétate d'éthyle, on lave avec de l'eau, du "bicarbonate de sodium en solution et encore une fois de l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur du sulfate de sodium, on 10 évapore à siccité sous vide et on obtient le 3-métho2y-l7-acéto-xy-14bêta-oestra-l,3j5(10),16-tétraène, qu'on peut purifier par cristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther. A une solution de 3 g de ce dernier produit dans 60 al de pyridine, on ajoute 4 g de tétrosyde d'osmium et on maintient 15 le mélange à la température ambiante pendant 48 heures avec agitation. On dissout 8 g de bisulfite de sodium dans 120 ml d'eau et 80 ml de puridine et on ajoute ce produit, après quoi on agite le mélange à la température ambiante pendant 24 heures de plus. On extrait avec de l'acétate d'éthyle, on lave les extraits orga-20 niques combinés avec de l'eau jusqu'à neutralité, on sèche, on é-vapore à siccité, on purifie le résidu par chromatographie en couche mince en éluant le produit avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle (75*25) et on obtient ainsi la 3-méthoxy-14bêta-oe stra-1,3,5(10)-triène-16alpha-ol-17-one. 25 On traite une solution de 1,19 S de ce dernier produit dans 20 ml de pyridine à la température ambiante avec 915 mg (1 équivalent molaire) d'acide périodique (HIO^.SHgO) dissous dans 10 ml d'eau. On maintient le mélange à la température ambiante pendant 20 heures, on élimine le solvant sous pression réduite, 30 en ayant soin que la température ne monte pas au-dessus de 30°0, puis on extrait le résidu avec de l'acétate d'éthyle, on lave les extraits organiques avec une solution à 5 % de bicarbonate de sodium, une solution à 5 % de thiosulfate de sodium et de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium, on évapore à siccité sous vide et 35 on obtient le 3-méthoxy-16-hydroxy-17-oxa-17alpha-céto-D-homo-14bêta-oestra-l,3,5(10)-triène, qu'on utilise au stade suivant sans purification supplémentaire. On traite une solution de ce lactol brut dans 20 ml de chlorure de méthylène avec 20 ml d'une solution éthérée de diazo-40 méthane et on maintient le mélange à température ambiante pendant h. 72 16747 16. 2137743 1 heure. On détruit l'excès de diazo-méthane en ajoutant quelques gouttes d'acide acétique, on chasse les solvants sous vide et on purifie le résidu par chromatographie en couche mince, ce qui donne l'ester méthylique d'acide 3-méthoxy-16,17-seco-14bêta-oes-5 tra-1,3 » 5(10)-triène-16-al-17-oïque. A tine solution de 1 g de cet ester dans 5 ml d'éther é-thylique on ajoute 0,5 ml de benzyl-mercaptan et 3 gouttes d'un complexe d'éther et de trifluorure de tore, après quoi on maintient le mélange à température ambiante pendant 20 heures. On di-10 lue avec de l'éther et on lave à plusieurs reprises la solution éthérée avec une solution à 5 % d'hydroxyde de potassium et avec de l'eau jusqu'à neutralité, on sèche, on évapore à siccité, on dissout le résidu dans 150 ml d'éthanol, on ajoute 5 S de nickel de Eaney et on soumet le mélange au reflux à travers de la terre 15 d'infusoires Célite et on lave le nickel soigneusement avec de l'éthanol chaud. On évapore le mélange du filtrat et des liqueurs de lavage à siccité, on purifie le résidu par chromatographie sur du Florisil et on obtient ainsi l'ester méthylique d'acide 3-mé-tho2y-16,17-seco-14-bêta-oestra-l,3,5(10)-triène-17-oïque. 20 De façon analogue, en partant de la 3-méthoxy-13-éthyl- 14bêta-gona-l,3»5(10)-triène-17-one, on obtient comme produit final l'ester méthylique de l'acide 3-méthoxy-13-éthyl-16,17-seco-14bêta-gona-l,3»5(10)-triène-17-oîque. Selon le procédé qui a été décrit dans les parties C, D 25 et E de la préparation 1, on convertit l'ester méthylique de l'acide 3-méthoxy-16,17-seco-14bêta-oestra-l,3» 5(10)-triène-17-oîque et l'ester méthylique de l'acide 3-méthoxy-l3-éthyl-16,17-seco-14-bêta-gona-l,3,5(10)-triène-17-oïque respectivement en 16,17-se-co-14bêta-oestr-5(10)-ène-17-ol-3-one et 13-éthyl-16,17-seco-30 14bêta-gon-5(10)-ène-17-ol-3-one. Préparation 8. On répète les préparations 2 à 6, en utilisant comme matières premières les isomères 14-bêta des matières indiquées respectives, et on obtient ainsi les produits 14bêta correspondants, 35 P&r exemple : la 17-méthyl-l7-hydroxy-16,17-seco-14p-oestr-5(10)-ène- 3-one, la 17,17-diméthyl-17-hydroxy-16,17-seco-14f3-oestr-5(10)-ène-3-one, 40 la 13-éthyl-l7-méthyl-17-hydroxy-16,17-seco-143-gon-5 72 16747 17 2137743 (10)-ène~3-one, la 13-é thyl-17,17-diméthyl-17-h.yd?oxy-16,17-sec 0-14(3-gon-5(10)-ène-3-one, la 16,17-seco-143-oestr-5(10)-ène-3-one, 5 la 13-éthyl-16 »17-sec o-143-gon-5(10)-ène-3-one, la 17-méthyl-16,17-seco-143-gon-5(10)-ène-3-one, la 17-méthyl-17-phényl-16,17-seco-143-oestr-5(10)-ène-17-ol-3-one, la 17-méthyl-16,17-seco-14B-oestr-5(l0)-ène-3,17-dione, 10 la 17-éthyl-17-hydroxy-16,17-seco-143-oestr-5(10)-ène-3- one et la 17,17-diéthyl-17-hydroxy-16, 17-seco-148-oestr-5(10) -ène-3-one. EX .hîH/IPLE 1 . 15 On refroidit à 0°C une solution de 4,3 g de 16,17-seco- oestr-5(10)-ène-17-ol-3-one dans 110 ml de pyridine et on traite avec 5,07 g de bromhydrate de per"bromure de pyridinium. On agite le mélange à 0°C pendant 1 heure et pendant 1 heure supplémentaire à la température ambiante, puis on dilue avec de l'eau glacée, 20 on extrait avec du chlorure de méthylène, on lave les extraits organiques avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et de nouveau avec de l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur du sulfate de sodium, on évapore à siccité sous pression réduite, on purifie le produit brut par 25 chromatographie en couche mince avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle (60:40) et on obtient la 16,17-seco-oestra-4,9 (10)-diène-17-ol-3-one, qu'on peut cristalliser dans un mélange d'éther et de pentane. EXEMPLE 2. 30 On maintient un mélange de 8,6 g de 16,17-seco-oestra- 4,9(10)-diène-17-ol-3-one, de 60 ml de pyridine et de 30 ml d'anhydride acétique à la température ambiante pendant 18 heures, puis on verse dans de l'eau glacée, on recueille le précipité par filtration, on lave avec de l'eau et on sèche. La cristallisation 35 dans l'éther donne la 17-acétoxy-16,17-seco-oestra-4,9(10)-diène-3-one sous une forme pure. On refroidit une solution de 10 g de ce dernier produit dans 600 ml d'éthanol anhydre à -10°C et on ajoute goutte-à-goutte et avec agitation 15 ml de chlorure d'acétyle. On agite le mé-40 lange à la même température pendant 35 minutes, on dilue avec de k 72 16747 18- 2137743 l'eau, on extrait avec du chlorure de méthylène, on lave les extraits organiques jusqu'à neutralité, on sèche et on évapore à siccité, ce qui donne la 17-acétoxy-16,17-seco-oestra-5(10),9(11)-diène-3-one, qu'on utilise sans purification supplémentaire au 5 stade suivant. A une solution de 6,25 g de ce dernier produit dans 142 ml de dioxanne, on ajoute 11,5 g de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzoquinone et on agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures, puis on dilue avec du chlorure de méthylène, 10 on sépare la matière solide par filtration, on évapore le filtrat à siccité et on chromatographie le résidu sur de l'alumine, ce qui donne la 17-acétoxy-16,17-seco-oestr-4,9(10),ll-triène-3-one. •F3TMPLE 3. On traite une solution de 1,1 g de 17-acétoxy-16,17-se-15 co-oestra-4,9(10),ll-triène-3-one dans 50 ml de méthanol avec 500 mg d'hydroxyde de potassium dissous dans 1 ml d'eau et on maintient le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. On le verse dans l'eau glacée, on extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait organique avec de l'eau jusqu'à 20 neutralité, on sèche et on évapore à siccité, ce qui donne un produit brut qui, après recristallisation dans du chlorure de méthylène, procure de la 16,17i-seco-oestra-4,9(10),ll-triène-17-ol-3-one. EXKMPLE 4. 25 A une solution froide de 4,5 g de 16,17-seco-oestra-4,9 (10)-diène-17-ol-3-one dans 120 ml de pyridine, on ajoute 1-5 ml de chlorure d'heptanoyle et on laisse le mélange au repos pendant 18 heures à la température ambiante. On concentre à un petit volume sous vide, on dilue avec de l'eau, on extrait avec du chlo-30 rure de méthylène, on lave les extraits organiques avec de l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore à siccité sous pression réduite. La cristallisation du résidu dans un mélange d'acétone et d'hexane donne la 17-heptanoylo-xy-16,17-seco-oestra-4,9(10)-diène-3-one. 35 A une solution agitée de 2 g du produit mentionné en dernier lieu dans 120 ml d'éthanol anhydre, refroidie à -10°C, on ajoute goutte-à-goutte en 5 minutes 2 ml de chlorure d'acétyle, on agite le mélange pendant 30 minutes supplémentaires à la même température et on prélève des parties aliquotes toutes les 10 mi-40 nutes pour déterminer l'absorption dans 1'ultra-violet, qui chan 72 16747 19> 2137743 ge de 308 à 240 millimicrons. On dilue avec de l'eau, on isole le produit par extraction dans du chlorure de méthylène, on lave l'extrait organique avec de l'eau jusqu'à neutralité, on sèche, on évapore à siccité sous vide et on obtient la 17-heptanoyloxy-16, 5 17-seco-oestra-5(10),9(ll)-diène-3-one. Cda agite à température ambiante pendant 15 heures un mélange de 780 mg du produit mentionné en dernier, de 17 ml de dioxanne et de 1,43 g de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzoquinone. On dilue avec du chlorure de méthylène, on sépare la matière so-10 lide par filtration, on évapore le filtrat à siccité et on purifie par chromatographie en couche mince avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle (70:30), ce qui donne la 17-heptanoyloxy-16,17-seco-oestra-4,9(10),ll-triène-3-one. EYEMPKE 5» 15 Par le même procédé que dans l'exemple 1, on prépare les composés énumérés ci-après en partant des composés corres pondants : 13-éthyl-16,17-secogona-4,9(10)-diène-17-ol-3-one, 13-n-propyl-16,17-secogona-4,9(10)-diène-17-ol-3-one, 20 17-méthyl-16,17-seco-oestra-4,9(10)-diène-17-ol-3-one, 17,17-diméthyl-16,17-seco-oestra-4,9(10)-diène-17-ol-3- one, 13-éthyl-17-méthyl-16,l7-secogona-4,9(10)-diène-17-ol-3- one, 25 13-éthyl-17,l7-diméthyl-16,17-sec ogona-4,9(10)-diène-17- ol-3-onet 13-a-propyl-17-méthyl-16,17-sec ogona-4,9(10)-diène-17- ©1-3-oa#, 16,17-secogona-4,9(10)-diène-3-one, 30 13-éthyl-16,17-secogona-4,9(10)-diène-3-one, 13-n-propyl-16,17-secogona-4,9(10)-diène-3-one, 17-»méthyl-16,17-sec o-oestr a-4,9 ( 10) -diène-3-one , 13-éthyl-17-méthyl-16,17-secogona-4,9(10)-diène-3-one, 17-aiéthyl-17-phényl-16,17-seco-oestra-4,9(10)-diène-17- 35 ol-3-one, 13-éthyl-17-méthyl-17-phényl-16,17-secogona-4,9(10)-diè-ne-17-ol-3-one, 17-méthyl-16,17-seco-oestra-4,9(10)-diène-3,17-dione, l3-éthyl-17-méthyl-16,17-secogona-4,9(10)-diène-3,17- 40 dione, 72 16747 20_ 2137743 13-n-propyl-17-méthyl-16,l7-secogona-4,9(10)-diène-3,17- dlcme, 17-éthyl-16,17-seco-oestra-4,9(10)-diène-17-ol-3-one, 17-propyl-16,17-seco-oestra-4,9(10)-diène-17-ol-3-one, 5 17,17-dipropy1-16,17-seco-oestra-4,9(10)-diène-17-ol-3- one, 16,17-seco-14f3-oestra-4,9(10)-diène-17-ol-3-one, 13-éthyl-16,17-seco-14f3-gona-4,9(10)-diène-17-ol-3-one, 17-mé thyl-16,17-sec o-14-P-oe stra-4,9 (10) -diène-17-ol-3- 10 one, 17,17-dimé thyl-16,17-seco-14|3-oes tra-4,9 ( 10) -diène -17- ol-3-one et 16,17-seco-14p-oestra-4,9(10)-diène-3-one« KTO/1PLE 6. 15 Par le procédé d'estérification décrit dans l'exemple 2, on convertit les composés suivants en acétates correspondants : 13-éthyl-16,17-secogona-4,9(10)-diène-17-ol-3-one, 13-n-propyl-16,17-secogona-4,9(10)-diène-17-ol-3-one, 17-néthyl-16,17-seco-oestra-4,9(10)-diène-17-ol-3-one, 13-éthyl-17-méthyl-16,17-seco-20 gona-4,9(10)-diène-17-ol-3-one, 13-n-propyl-17-méthyl-16,17-seco-gona-4,9(10)-diène-17-ol-3-one, 16,17-seco-143-oestra-4,9(10)-di-ène-17-ol-3-one, 17-éthyl-16,17-seco-14j3-oestra-4,9(10)-diène-17-ol-3-one et 17-méthyl-16,17-seco-14P-oestra-4,9(l0)-diène-17-ol-3-one. 25 EXEMPLE 7. On maintient à température ambiante pendant 2 heures un mélange de 1 g de 17,17- Si l'on utilise de l'anhydride propionique et de l'anhydride énanthique au lieu d'anhydride acétique, on obtient le pro-pionate et l'énanthate correspondants de la 17,17-diméthyl-17-hy-40 droxy-16,l7-seco-oestra-4,9(10)-diène-3-one. 72 16747 2, 2137743 De façon analogue, on prépare les acétates, propionates et énanthates de 13-éthyl-17,17-diméth^l-16,r7-secogona-4,9(10)-diène-l7-ol-3-one, de l7-méthyl-17-phényl-16,17-secG-oestra-4,9 (10)-diène-17-ol-3-one et de l3-éthyl-l7-méthyl-17~pLényl-16,17-5 secogona-4,9(10)-diène-17-ol-3-one# T^TKMPLE 8. On introduit 2 ml de dihydropyranne dans une solution de 1 g de 16,17-seco-oestra-4,9(10)-diène-17-ol-3-one dans 15 ml de benzène. On distille environ 1 ml pour éliminer l'humidité et on 10 ajoute 0,4 g de chlorure de p-toluène-sulfonyle à la solution refroidie. On laisse le mélange au repos à température ambiante pendant 4 jours, puis on lave avec une solution aqueuse de carbonate de sodium et avec de l'eau, on sèche, on évapore, on chromatographie le résidu sur de l'alumine neutre, on élue avec de 1'-15 hexane et un mélange d'hexane et d'éther (80:20) et on obtient la 17-tétraliydropyrann-2 '-yloxy-16,17-seco-oestra-4,9 (10)-diène-3-o-ne. Lors de la réaction de ce dernier produit avec du chlorure d'acétyle par le procédé de l'exemple 2, on obtient la 17-20 tétrahydropyrann-2'-yloxy-16,17-seco-oestra-5( 10) ,9(U)-diène-3-one, qu'on convertit en 17-tétrahydropyrann-2'-yloxy-16,17-seco-oestra-4,9(10),ll-triène-3-one par traitement avec de la 2,3-di-chloro-5,6-dicyano-l,4-benzoquinone. A une solution de 500 mg de la triène-3-one obtenue ci-25 dessus dans 10 ml de méthanol, on ajoute 0,1 ml d'acide chlorhy-drique concentré et on maintient le mélange à la température ambiante pendant 3 heures, puis on dilue avec de l'eau, on recueille le précipité par filtration, on le lave avec de l'eau et on sèche à l'air, ce qui donne le 16,17-seco-oestra-4,9(10),11-triè-30 ne-17-ol, identique au produit obtenu dans l'exemple 3o TflTFMPLE 9« Par le procédé de l'exemple 2, on convertit les composés 17-acétoxy de l'exemple 6 en isomères a5(10)»9(H) correspondants qui, quand on les fait réagir avec la 2j3-dichloro-5,6-dicyano-l, 35 4-benzoquinone par le procédé de déshydrogénation décrit dans ledit exemple, donnent respectivement les composés suivants : 17-acétoxy-13-éthyl-16,17-secogona-4,9(l0),ll-triène-3- one, 17-acétoxy-13-n-propyl-16,17-seeogona-4,9(10),11-triène- 40 3-one, H 1674? 22. 2137743 17-acéto2y-i7-méthyI-16,17-seco-oestra-4,9(lC)1Il-triè- jae-3-one, 17-acétoxy-13-éthyl-l7-méthyl-16,17-secogona-4,9(10),ll-triène-3-one, 5 17-acétoxy-l3-n-propyl-17-méthyl-16,17~secogona-4,9(10), ll-triène~3-one, 17-acéto:xy-16,17-seco-14B-oestra-4,9(10),ll-triène-3-o- ne, 17-acétoxy-l3-éthyl-16,17-seco-143-gona-4,9(10) ,11-triè-10 ne-3-one, et 17-acétoxy-17-méthyl-16,17-seco-14f3-oestra-4,9(10) ,11-triène-3-one. On hydrolyse les triènes ci-dessus en composés 17-hydroxy ligues libres par le procédé de l'exemple 3» 15 EXEMPLE 10. On refroidit à -20°0 une solution de 1 g de 16,17-seco-oestra-4,9(10)-diène-3-one dans 75 d'éthanol anhydre et on a-joute 1,5 ml de chlorure d'acétyle. On agite le mélange à la même température pendant 1 heure, on dilue avec de l'eau, on extrait 20 avec du chlorure de méthylène, on lave les extraits organiques a-vec de l'eau jusqu'à neutralité, on sèche et on évapore à siccité, de sorte qu'on obtient la 16,17-seco-oestra-5(10),9(ll)-diè-ne-3-one. A une solution de 750 mg de cette diénone dans 20 ml de 25 dioxanne, on ajoute 1,4 g de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzo-quinone, on agite à température ambiante pendant 10 heures, puis on dilue avec du chlorure de méthylène, on sépare par filtration l'hydroquinone formée et on évapore le filtrat à siccité. On purifie le résidu par chromatographie en couche mince et on obtient 30 la 16,17-seco-oestra-4,9(10),ll-triène-3-one. De façon analogue et en partant des -diène s cor respondants, on obtient les composés suivants : 13-éthyl-16,17-secogona-4,9(10),ll-triène-3-one, 13-n-propyl-16,17-secogona-4,9(10),ll-triène-3-one, 17-méthyl-16,17-seco-oestra-4,9(10),ll-triène-3-one, l3-éthyl-17-méthyl-16,17-secogona-4,9(10),ll-triène-3-o- 17-méthyl-16,17-seco-oestra-4,9(10),ll-triène-3,17-dio- 13-éthyl-17-méthyl~16,17-secogona-4,9(10},ll-triène-3» 35 ne, ne, 40 72 16747 23. 2137743 17-dione, 13-n-propyl-16,17-secogona-4,9(10),ll-triène-3,17-dione, et 16,17-sec o-140-oe stra-4,9(10) -diène-3-one « 5 "FXRWPLE 11. Par le procédé de l'exemple 2, on convertit la 17,17-di-méthyl-17-acéto2y-16,17-seco-oestra-4,9(10)-diène-3-one en 17,17-diméthyl-17-acétoxy-16,17-seco-oestra-4,9(10),ll-triène-3-one. On traite sous reflux pendant 1 heure un mélange de 1 g 10 de la triénone ci-dessus, de 100 ml de méthanol et de 0,5 g d'hy-drosyde de potassium dissous dans 1 ml d'eau. On neutralise avec de l'acide acétique, on concentre à un petit volume sous pression réduite, on ajoute de l'eau et on sépare le produit par filtra-tion, on lave avec de l'eau et on sèche, ce qui donne la 17,17-15 diméthyl-16,17-seco-oestra-4,9(10),ll-triène-17-ol-3-one« EXEMPLE 12. Par le même procédé que dans l'exemple 8, on convertit les composée suivants en les éthers tétrahydropyrannyliques correspondants : 16,17-seco-14-3-oestra-4,9(l0),ll-triène-17-ol-3-o-20 ne, l3-éthyl-16,17-secogona-4,9(10),ll-triène-17-ol-3-one, 17-mé-thyl-16,17-seco-oestra-4,9(10),ll-triène-17-ol-3-one et 17-mé-thyl-17-phényl-16,17-seco-oestra-4-,9(lO)-diène-l7-ol-3-oae. KTEWELE 13. On ajoute 2 ml de dihydrofuranne à une solution de 1 g 25 de 16,17-seco-oestra-4,9(10),ll-triène-17-ol-3-one dans 15 ml de benzène, on distille environ 1 ml pour faire disparaître l'humidité et on ajoute à la solution refroidie 0,4 g de chlorure de p-toluène-sulfonyle. On laisse pendant 4 jours le mélange au repos à la température ambiante, puis on lave avec une solution aqueuse 30 de carbonate de sodium et avec de l'eau, on sèche et on évapore, on chromatographie le résidu sur de l'alumine neutre, on élue a-vec de l'hexane et on obtient la 17-tétrahydrofurann-2'-yloxy-16, l7-seco-oestra-4,9(10),ll-triène-3-one qu'on recristallise dans du pentane. 35 Par le même procédé, on prépare la 17-(4'-méthoxy-tétra- hydropyrann-4'-yloxy)-16,17-seco-oestra-4,9(10),ll-triène-3-one en remplaçant le dihydrofuranne par le 4-méthoxy-5,6-dihydro-2H-pyranne• Par le même procédé, on prépare les éthers 17-tétrahydro-40 furannylique et 17-(4'-méthoxy-tétrahydropyrannylique) des compo- 72 16747 2». 2137743 sés hydroxylés de l'exemple 12. KTRMPLE 14. On chauffe à reflux une solution de 1 équivalent chimique de 16,17-seco-oestra-4,9(10),ll-triène-l7-ol-3-one dans 30 ml 5 de benzène et on enlève environ 2 ml par distillation pour chasser l'humidité. On refroidit à la température ambiante, on ajoute 2 équivalents chimiques d'hydrure de sodium, puis on ajoute goutte-à-goutte 2 équivalents chimiques de bromure de cyclopentyle dans 10 ml de benzène au cours de 20 minutes, on laisse le mélan-10 ge sous reflux pendant 20 heures, après quoi on enlève par filtra-tion le précipité de bromure de sodium, on sèche la phase organique, on évapore et on obtient la 17-cyclopentyloxy-16,17-seco-oestra-4,9(10),ll-triène-3-one, qu'on purifie encore plus par recristallisation dans du pentane. 15 En variante, on peut remplacer le bromure de cyclopenty le par de l'iodure de méthyle ou de l'iodure d'éthyle et on obtient alors respectivement la 17-méthoxy-16,17-seco-oestra-4,9 (10),ll-triène-3-one et la 17-éthoxy-16,17-seco-oestra-4,9(10^11-triène-3-one• 20 De même, on peut obtenir les éthers 17-cyclopentyliques, -aéthyliques et -éthyliques de 16,17-seco-oestra-4,9(10)-diène-17-ol-3-one et de 13-éthyl-16,17-secogona-4,9(10),ll-triène-17-ol-3-one. KXFiMTïiE 13. 25 On refroidit à -25°C dans un bain d'acétone et de neige carbonique une solution de 5 g de 17-tétrahydropyrann-2'-yloxy-16, 17-seco-oestra-4,9(10),ll-triène-3-one dans 100 ml de toluène anhydre et de 50 ml d'hexaméthylphosphoramide anhydre, on ajoute 6,5 ®1 d'iodure de méthyle et, après refroidissement, on ajoute 30 goutte-à-goutte au cours de 20 minutes une solution préalablement préparée de 2 g de potassium métallique dans 50 ml de tert-buta-nol sous agitation et sous atmosphère d'azote. On agite le mélange pendant 4 heures supplémentaires à la même température, sous azote. On dilue avec de l'eau, on élimine les solvants par dis-35 tillation à la vapeur, on extrait avec du chlorure de méthylène, on lave l'extrait organique avec de l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore à siccité sous vide. On dissout le résidu dans 100 ml de méthanol contenant 1 ml d'acide chlorhydrique à 5 % et on fait bouillir pendant 10 minutes. 40 On neutralise avec de l'hydroxyde de sodium dilué, on évapore 72 16747 jusqu'à n'avoir plus qu'un faible volume, on ajoute de l'eau et on isole le produit par extraction avec du chlorure de méthylène. On purifie le résidu par chromatographie sur du Korisil et on obtient la 2,2-diméthyl-17-acétoxy-16,l7-seco-oestra-4,9(10),ll-5 triène-3-one, et la 2a-méthyl-17-acétoxy-16,17-seco-oestra-4,9 (10),ll-triène-3-one. On laisse au repos à température ambiante pendant 15 heures un mélange de 1 g de 2,2-diméthyl-17-hydro:xy-16,17-seco-oestra-4,9(10),ll-triène-3-one, de 4 ml de pyridine et de 2 ml 10 d'anhydride acétique. On verse le mélange dans de l'eau glacée, on recueille par filtration la matière solide qui se forme, on lave avec de l'eau et on sèche, ce qui donne la 2,2-diméthyl-17-acétoxy-16,17-seco-oestra-4,9(l0),ll-triène-5-one, qu'on peut purifier plus encore par recristallisation dans un mélange d'acéto-15 ne et d'hexane. On prépare pareillement la 2alpha-méthyl-17-acétoxy-l6, 17-seco-oestra-4,9(10),ll-triène-3-one« Par le même procédé et en partant des composés de départ respectifs, on prépare les composés suivants x 20 2,2-diméthyl-16,17-seco-oestra-4,9(10),ll-triène-3-one, 2,2-dimé thyl-17-mé thoxy-16,17-sec o-oe stra-4,9(10),11-tri ène-3-one, 2,2,17-triméthyl-16,17-seco-oestra-4,9(10),ll-triène-3- one, 25 2,2-diméthyl-13-éthyl-16,17-secogona-4,9(10) ,11-triène- 3-one, 2,2-diméthyl-17-tétrahydropyrann-2'-yloxy-16,17-seco-oestra-4,9(10),ll-triène-3-one, 2,2,17,17-tétraméthyl-17-acétoxy-16,17-seco-oe stra-4,9 30 (10),ll-triène-3-one, 2,2-diméthy 1-17-acétoxy-16,17~s ec o-143-oe stra-4, 9 ( 10), 11-triène-3-one, 2,2-diméthyl-13-sthyl-16,17-seco-14p-gona-4,9(10),11-triène-3-one, 35 2,2-diméthyl-16,17-sec o-143-oe stra-4,9(10),ll-triène-3- one, 2,2-diméthyl-l7-heptanoyloxy-16,17-seco-oestra-4,9(10)-diène-3-one, 2,2,17-triméthyl-13-éthyl-16,l7-secogona-4,9(10)-diène- 40 3-one, 72 16747 26. 2 1 37 7 4 3 2,2,17-trimét:hyl-17-acéto:xy-16,17-seco-oestra-4,9(I0)-diène-3-one, 2,2,17-triméthy l-13-éthyl-16,17-sec ogona-4,9 ( 10) -diène-3,17-dione, 5 2,2,17-triméthyl-13-n-propyl-16,17-secogona-4,9 (10)-di è- ne-3,17- 'dione, 2,2-diméthyl-17-éthyl-17-acétoxy-16,17-seco-oestra-4,9 (10)-diène-3-one, 2,2-diméthyl-17-propyl-17-acétoxy-16,17-seco-oestra-4,9 10 (10)-diène-3-one, 2,2-diméthyl-l7,17-dipropyl-17-acétoxy-16,17-sec o-oe s-tra-4,9(10)-diène-3-one, 2,2-diméthyl-17-acétoxy-16,17-seco-143-oestra-4,9(10)-diène-3-one, 15 2,2-diméthyl-13-éthyl-17-acétoxy-16,17-seco-143-gona-4,9 (10)-diène-3-one, 2,2,17-trinié thyl-17-acé toxy-16,17-sec o-14P-oe stra-4,9 (10)-diène-3-one, 2,2,17,17-t étr améthy 1-17-acét oxy-16,17-s ec o-143-oe stra-20 4,9(10)-diène-3-one, et 2,2-diméthyl-16,17-seco-14p-oestra-4,9(10)-diène-3-one. •KYEMPLE 16. On traite une solution de 2 g de 2,2-dimétiiyl-17-acéto-xy-16,17-seco-oestra-4,9(10),ll-triène-3-one dans 100 ml de mé-25 thanol avec une solution de 500 mg d'hydroxyde de potassium dans 5 ml d'eau et on maintient le mélange à température ambiante pendant 1 heure, puis on dilue avec de l'eau, on extrait avec de l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait organique avec de l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur du sulfate de sodium, on évapore 30 sous vide à siccité et on obtient la 2,2-diméthyl-16,17-seco-oes-tra-4,9(10),ll-triène-17-ol-3-one. De façon similaire, on hydrolyse d'autres composés de 2-diméthyl-17-acétoxy obtenus dans l'exemple 15, comme par exemple les 2,2-diméthyl-17-acétoxy-16,17-seco-143-oestra-4,9(10),11-tri-35 ène-3-one, 2,2-diméthyl-17-éthyl-17-acétoxy-16,17-seco-oestra-4,9 (10)-diène-3-one, 2,2,17-triméthyl-17-acétoxy-16,17-seco-oestra-4,9(10)-diène-3-one et 2,2-diméthyl-17-acétoxy-16,17-seco-14B-oestra-4,9(10)-diène-3-one et on obtient ainsi les composés 17-hydroxy correspondants, c'est-à-dire^2,2-diméthyl-16,17-sec0-143-40 oestra-4,9(10),ll-triène-17-ol-3-one, 2,2-diméthyl-17-éthyl-16, 72 16747 27. 2137743 17-seco-oestra-4,9(10)-diène-17-ol-3-one, 2,2,17-triméthyl-16,17-seco-oestra-4,9(10)-diène-17-ol-3-one, et 2,2-diméthyl-16,17-se-co-14|3-oestra-4,9(10)-diène-17-ol-3-one« CTMELE 17. 5 On éthérifie les composés 17-hydroxy de l'exemple 16 a- vec du dihydropyranne et du dihydrofuranne par les procédés des exemples 8 et 13, et on obtient les dérivés correspondants tétra-hydropyrann-2*-yloxy et tétrahydrofuranne'-yloxy. "FXFMFLE 18. 10 On ajoute une solution de 2 g de 16,17-seco-oestra-4,9 (10),ll-triène~17-ol-3-one dans 40 ml de pyridine, à un mélange de 1 g de triosyde de chrome dans 40 ml de pyridine. On laisse le mélange au repos à température ambiante pendant 18 heures, on dilue avec de l'acétate d'éthyle, on filtre à travers de la Célite, 15 on lave la matière solide avec de l'acétate d'éthyle chaud, on lave soigneusement les filtrats combinés avec aine solution à 5 % d'acide chlorhydrique et avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium, on évapore à siccité, on purifie le résidu par chromatographie en couche mince et on obtient un produit pur qui est 20 l'acide 3-céto-16,17-seco-oestra-4,9(10),ll-triène-17-oïque. A une solution de 1 g de cet acide dans 20 ml d'éther, on ajoute 20 ml d'une solution éthérée de diazo-méthane et on maintient le mélange à température ambiante pendant 1 heure. On détruit l'excès de diazo-méthane en ajoutant quelques gouttes d1-25 acide acétique, on élimine le solvant sous vide et on obtient ainsi l'ester méthylique d'acide 3-céto-16,17-seco-oestra-4,9(10), 11-triène-17-oïque. Par les mêmes procédés, on convertit les composés suivants d'abord en acides correspondants et ensuite en esters méthy-30 liques : 16,17-seco-oestra-4,9(10)-diène-17-ol-3-one, 13-éthyl-16,17-sec ogona-4,9 (10) ,ll-triène-17-ol-3-one, 16,17-seco-14|3-oes-tra-4,9(10)-diène-17-ol-3-one et 2,2-diméthyl-16,17-seco-oestra-4,9(10),ll-triène-17-ol-3-one. Si l'on utilise du diazo-éthane au lieu de diazo-métha-35 ne, on obtient les esters éthyliques. "PXFM'PLE 19. A une solution de 1 g de l7-acétoxy-16,17-seco-oestra-4, 9(10),ll-triène-3-one dans 28 ml de tétrahydrofuranne anhydre refroidie à -35°C, on ajoute goutte-à-goutte sous azote 8 ml d'io-40 dure de méthyle, on agite le mélange pendant 1,5 heure à une tem 72 16747 as. 2137743 pérature comprise entre -35 et -30°C. On traite le mélange à cette même température par un mélange préalablement préparé de 4 g de tert-butylate de potassium, de 28,5 ml de tétrahydrofuranne anhydre et de 11 ml d'hexaméthylphosphoramide. On agite à la tem-5 pérature ambiante pendant 1 heure de plus, on dilue avec de l'eau, on extrait avec du chlorure de méthylène, on lave les extraits organiques combinés avec de l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore à siccité. On purifie le résidu par chromatographie en couche mince en utilisant un 10 mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle (80:20) comme éluant, ce qui donne la 2alpha,2bêta-diméthyl-17-acétoxy-16,17-seco-oestra-4,9(10),ll-triène-3-one et la 2alpha-méthyl-17-acétoxy-16,17-se-co-oestra-4,9(10),ll-triène-3-one• On place 200 mg de 17-acéto:xy-16,17-seco-oestra-4,9(10), 15 ll-triène-3-one dans 560 ml de tétrahydrofuranne anhydre sous atmosphère d'azote avec 113 ml d'iodure de méthyle. On maintient la température à -35°0 (- 5°C) et pendant ce temps on introduit une solution de 57 g de tert-butylate de potassium, de 560 ml de tétrahydrofuranne et de 140 ml d'hexaméthylphosphoramide, en agi-20 tant, au cours de 90 minutes. On laisse le mélange au repos pendant 1 heure à température ambiante, puis on verse dans de l'eau et on extrait avec de l'éther de pétrole. On lave les extraits a-vec de l'eau, on évapore à siccité sous vide et on obtient la 2alpha,2bêta-diméthyl-17-ac étoxy-16,17-seeo-oestra-4,9(10),11-25 triène-3-one et la 2alpha-méthyl-17-acétoxy-16,17-seco-oestra-4,9 (10),ll-triène-3-one. EXEMPLE 20 Cet exemple décrit la façon dont on détermine l'activité anti-androgène des composés en vue de leur utilisation en pharma-30 cie. On effectue le titrage anti-androgène chez des poulets (Dorfman, Methods in Hormone Research, Vol. II, Academie Press, New York et Londres, 1962) avec les composés'selon l'invention, comme suit ; 35 A un poussin blanc mâle de la race Leghorn, âgé de 1 jour, on injecte le premier jour 0,5 mg d'énanthate de testostérone dans 0,1 ml d'huile de sércame. En commençant le même jour, on administre pendant 7 jours consécutifs la matière d'essai, localement ou par injection. Le 8ème jour, on détermine le rapport entre le 40 poids moyen de la crête (en mg) et le poids moyen du corps (en g) 72 16747 29 2137743 et on compare les résultats obtenus avec de^ témoins. Par ce procédé, on constate que les divers composés représentatifs ci-après assurent une inhibition de la croissance de la crête par l'effet androgène ; ces composés sont : la 16,17-5 secooestra-4,9(l0)-diène-17-ol-3-one, la l6,17-sécooestra-4,9(10), 11-triène-17-ol-3-one, la 17-acétoxy-l6J17-sécooestra-4.,9(10)-diène -3 -one , la 17-acétoxy-16,17-sécooestra-4 , 9 ( 10 ), 11 -triène -3 -one, la 17-heptanôyloxy-l6,17-secooestra-4,9(10)-diène-3-one, et la 17-heptanoyloxy-16,17-secooes tra-4,9(10),11-triène-3-one. 10 EXEMPLE 21 Cet exemple décrit le mode de préparation des gels, onguents, teintures et solutions pour application locale et la préparation de comprimés pour administration par voie orale. On dissout 1,0 g de 17-acétoxy-l6, 17-seco-oestra-4,9 15 (10),11-triène-3-one dans 96 g d'alcool éthylique, On ajoute facultativement 10 g de propylène-glycol. On ajoute 3 g du produit connu sous la dénomination commerciale "Carbopol 940" (polymère vinylique à groupes carboxyle actifs)à la solution ainsi préparée, avec agitation rapide. Avec le gel résultant, on remplit des 20 tubes pour administration locale. On chauffe de la vaseline à environ 60-70°C. On ajoute à la vaseline fondue de la l6,17-seco-oestra-4,9(l0)-diène-17-ol-5-one et on malaxe à la température ambiante, pour obtenir uii onguent qui contient d'environ 0,01 à 30 % de 16,17-seco-oestra-25 4,9(10)-diène-17-ol-3-one. On utilise la 17-heptanoyloxy-l6,17-seco-oestra-4,9(10), 11-triène-3-one qu'on dissout dans de l'éthanol pour obtenir une composition de teinture qui contient d'environ 0,01 à 30$ de 17-heptanoyloxy-16,17-seco-oestra-4,9(10),11-triène-3-one. 30 On dissout de la 17-acétoxy-16,17-seco-oestra-4,9(10)- diène-3-one dans du propylène-glycol pour former une solution qui contient d'environ 0,01 à 30# de 17-acétoxy-l6,17-seco-oestra-4, 9(10)-diène-3-one. On mélange ensemble 100 mg (l'intervalle possible étant de 0,1 à 500 mg) de 17-acétoxy-l6,17-seco-oestra-4,9(10),ll-triène ^ -3-one, une quantité analogue de kaolin ou de terre d'infusoires (absorbant) et de l'éthanol.On évapore l'éthanol et on malaxe mécaniquement le mélange résultant avec de 10 à 20$d'amidon, de 0,5 à 8# de polyvinylpyrrolidone, de 0,25 à 1% de stéarate de magnésium et de 60 à 90$ de lactose (selon 1'United States Pharmacopo-eia) pour préparer un produit qu'on peut mouler par compression en ij.Q comprimés pour l'administration par voie orale. n un? 2137743 HEYMDICAIICWS. 1. Composé stéroïde, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule : 10 dans laquelle E"1" représente un groupe carboxy ou Tin ester usuel hy&rolysable de celui-ci, ou un groupe acétyle, alkyle inférieur, hydroxyméthyle et leurs esters et éthers usuels hydrolysables, ou bien un radical hydrocarboné hydroxylé représenté par les formulé les : ^^alkyle inf • ^^.phényle -CH-alkyle inf. I l**^alkyle inf. | ^-alkyle inf. OH OH OH ainsi que les esters et éthers usuels hydrolysables de ce radi- 2 , ^ ' £L 20 cal; E représenté un groupe alkyle inférieur; E^ et E représentent un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, à la condition 3 4 ^ que lorsque Br est le radical methyle, E soit un radical méthyle; et Z est une liaison carbone-carbone simple ou double. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce 25 que l'atome d'hydrogène en C-14 est en configuration alpha. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'atome d'hydrogène en C-14 est en configuration bêta. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Z est une liaison simple carbone-carbone. 30 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Z est une liaison double carbone-carbone. 6. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que E"1" est un radical hydroxyméthyle ou un ester ou éther usuel hydrolysable de celui-ci. 35 7« Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il répond à l'une quelconque des formules suivantes : 16,17-seco-oestra-4,9(10),ll-triène-17-ol-3-one 17-acétoxy-16,17-seco-oestra-4,9(10),ll-triène-3-one, 17-heptano^loxy-16,17-seco-oestra-4,9(10),ll-triène-3-one, 40 16,17-seco-oestra-4,9(10)-diène-17-ol-3-one, 72 16747 2137743 17-acétoxy-16,l7-seco-oestra-4,9(10)-diène-3-one, et 17-heptanoylG3y-16,17-seco-oestrsi-4,9(10) -diène-3-one. 8* Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce T que E représente le radical hydroxyméthyle ou acyloxyméthyle, 5 E2, E5 et B^ représentent chacun le radical méthyle et Z est une liaison double carbone-carbone, 9. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que E"1" représente le radical hydroxyméthyle ou acyloxyméthyle, B B^ et E^" représentent chacun le radical méthyle et Z est une 10 liaison simple carbone-carbone, 10, Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il répond à l'une quelconque des formules suivantes : acide 16,17-seco-oestra-4,9(10),ll-triène-3-one-17-oïque, acide 16,17-seco-oestra-4,9(10)-diène-3-one-17-oïque, 15 16,17-seco-oestr-4,9(10),ll-triène-3-one, 16,17-seco-oestra-4,9(10)-diène-3-one, 17-hydroxy-17,l7-diméthyl-16,17-seco-oestra-4-,9(10) ,11-triè-ne-3-one t 17-hydrosy-17,17-diméthyl-16,17-seco-oestra-4,9(10),11-diè-20 ne-3-one, 2,2-diméthyl-17-acétoxy-16,17-seco-oestra-4,9(10),11-triène-3-one,- 2,2-diméthyl-17-acétoxy-16,17-seco-oestra-4,9(10)-diène-3- one, 11, Procédé pour l'obtention d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce qu'il consiste (A) à traiter un composé 3-céto-A^^^^-ène de formule 1 E2 30 25 (A) 35 dans laquelle E1 et E2 sont tels que définis plus haut, avec du brome dans de la pyridine ou avec du bromhydrate de perbromure de pyridinium dans la pyridine pour obtenir le composé correspondant a4,9(10); faç0n facultative, (B) à traiter le composé ^4,9(10) gtade (A) avec du chlorure d'acétyle dans un alcool 40 inférieur, afin d'obtenir le composé ^5(10),9(11) correspondant 72 16747 32 2137743 et à traiter ce dernier composé avec une quinone, afin d'obtenir le composé correspondant; et, si on le désire et dans un ordre facultatif, à traiter un produit provenant des stades (A) ou (B) par un procédé consistant (a) à le faire réagir avec 5 un halogénure de méthyle en présence de tert-butylate de potassium et de toluène-hexaméthylphosphoramide en vue d'obtenir les composés correspondants 2alpha-méthyliques et 2,2-diméthyligues, (b) à hydrolyser tout groupe protecteur éventuel, (c) à estérifier tout composé hydroxylé, (d) à éthérifier tout composé hydro-10 xylé, (e) à oxyder tout composé hydrosyméthyligue en acide correspondant et (f) à estérifier tout acide en ses esters. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'on prépare un composé dans lequel l'atome d'hydrogène en 0-14 est en configuration alpha. 15 13. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'on prépare un composé dans lequel l'atome d'hydrogène en C-14 est en configuration bêta. 14. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce *1 qu'on prépare un composé dans lequel E est le radical hydroxymé-20 thyle ou un ester ou éther hydrolysable usuel de celui-ci, et l'atome d'hydrogène en C-14 est en configuration alpha. 15. Procédé selon l'une des revendications 11 ou 14, caractérisé en ce que Z est une liaison simple. 16. Procédé selon l'une des revendications 11 ou 14, ca-25 ractérisé en ce que Z est une liaison double. 17. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'on prépare la 17-acétoxy-16,17-seco-oestra-4,9(10)-diène-3-o-ne, ou la 17-acétoxy-16,17-seco-oestra-4,9(10),ll-triène-3-one'.