Brevet FR2127028A1 — publié le 19721013

090&2 2127028 La présente invention concerne des dérivés du chromone-carbaldéhyde-3 qui répondent à la formule générale 8 ' 1 10 dans laquelle R^ et R£, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un reste alkyle ou acyle, l'un au moins étant autre qu'un atome d'hydrogène et les' groupes R^O- et R2O- occupant deux quelconques des positions 5, 6, 7 et 8. La présente invention concerne également un procédé de préparation de ces dérivés du chromone-carbaldéhyde-3, qui présentent des propriétés 15 anti-allergiques. On a déjà proposé différentes sortes d'anti-histaminiques ou de bronchodilatateurs pour le traitement de l'asthme bronchique. Toutefois, les agents anti-histaminiques connus ne sont antagonistes que de l'histamine libérée ou produite dans un corps vivant, et ne peuvent de la sorte constituer 20 un médicament satisfaisant à l'égard de l'asthme bronchique ; par exemple ils ne sont pas efficaces envers l'asthme bronchique causé par des allergènes autres que l'histamine. Quant aux agents bronchodilatateurs ils ne présentent qu'une action dilatante directe sur le muscle lisse bronchique, si bien qu'ils ne peuvent être utilisés que comme médicâments. symptomatiques. 25 Par ailleurs, on a récemment signalé que la SRLA (substance à réac tion lente responsable de 1'anaphylaxie) sécrétée par les cellules d'un corps vivant, joue un rôle important dans le développement du phénomène allergique, y compris l'asthme bronchique, et que l'inhibition de la sécrétion de la SRLA ou le blocage de son action est très efficace dans le traitement de l'asthme 30 bronchique. Jusqu'à présent toutefois il n'avait pas été possible de synthétiser un composé permettant d'atteindre ce but. Les recherches effectuées par la demanderesse lui ont permis de réaliser la synthèse des dérivés du chromone-carbaldéhyde-3 définis ci-avant, qui n'avaient jamais été décrits jusqu'à présent. 35 La demanderesse a découvert d'une manière inattendue que ces composés ont une action préventive très efficace vis-à-vis de la sécrétion de la SRLA par les cellules d'un corps vivant. Ces composés présentent en outre une action préventive vis-à-vis de la sécrétion de l'histamine par un corps vivant et présentent de plus une 40 toxicité faible ; par ailleurs, ils présentent ces actions même lorsqu'ils 72 09062 2 2127028 sont administrés par voie orale. Les composés de l'invention peuvent ainsi être utilisés comme médicaments efficaces dans la prévention et/ou le traitement des maladies allergiques, en particulier de l'asthme bronchique, et ce par voie orale. 5 La présente invention a en conséquence pour objet de nouveaux dérivés du chromone-carbaldéhyde-3 utilisables comme agents anti-allergiques, ainsi qu'un procédé de préparation de ces composés. Les composés de formule I s'obtiennent par réaction d'un composé de formule générale 10 dans laquelle R^ et R^ ont la signification précédemment indiquée, avec le réactif de Vilsmeier, lequel consiste en un mélange équimoléculaire de dimé-thylformamide et d'un chlorure d'acide tel que 1'oxychlorure de phosphore, le tétrachloropyrophosphate, le chlorure de thionyle, le phosgène, le pentachlo-20 rure de phosphore, etc, en présence ou non d'un solvant inerte convenable. A titre de solvant on peut utiliser n'importe quel solvant qui n'influe pas sur la réaction, tel que par exemple le benzène, l'éther éthylique, la benzine de pétrole, le chloroforme ou un mélange de ces solvants. Les quantités de diméthylformamide et de chlorure d'acide du réactif 25 de Vilsmeier sont généralement non inférieures à environ 2 moles, et de préférence égales à 10 à 12 moles par mole du composé de formule générale (A). La réaction peut s'effectuer à température normale sous la pression atmosphérique, mais, si nécessaire, elle peut être effectuée en chauffant au point d'é-bullition du diméthylformamide ou du solvant utilisé, ou en refroidissant 30 jusqu'à environ -30°C, ou encore sous pression élevée. Le temps de réaction varie avec les conditions de réaction telles que la température, la pression ou la nature du chlorure d'acide et du solvant utilisés, mais il est généralement compris entre environ 25 minutes et 24 heures. Lorsqu'on utilise les composés de formule (I) comme agents anti-35 allergiques pour le traitement ou la prévention des maladies allergiques telles que par exemple l'asthme bronchique ou les dermatoses, ces composés peuvent être administrés en tant que tels ou sous forme d'une composition pharmaceuti-quement acceptable, en mélange avec un support ou des adjuvants convenables. Les compositions pharmaceutiques renfermant les composés de formule 40 (I) peuvent prendre la forme de comprimés, de capsules, de granulés, de pou 72 09062 2127028 dres, de solutés injectables, de pommades, d'aérosols. Elles peuvent être administrées par voie orale ou parentérale ou encore en inhalations. La dose quotidienne administrable des composés selon l'invention se situe pour un adulte entre environ 50 et 500 mg. 5 Les exemples qui suivent sont destinés à illustrer la présente inven tion, étant entendu qu'ils ne présentent aucun caractère limitatif. Dans ces exemples, sauf indication contraire, les parties s'entendent en poids. EXEMPLE 1 A une solution de 5,04 parties de 4,6-diacétoxy-2-hydroxyacétophénone 10 dans 20 parties en volume de diméthylformamide on ajoute goutte à goutte 20 parties en volume d'oxychlorure de phosphore tout en refroidissant à l'aide d'un mélange glace-acétone, puis on abandonne le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 23 heures. On verse ensuite le mélange sur 1000 parties en volume d'eau glacée. On traite les cristaux résultants avec du char-15 bon de bois et on les recristallise dans de l'acétone, recueillant ainsi 4,68 parties de 5,7-diacétoxy-3-formylchromone sous forme d'aiguilles incolores fondant à 162 - 163°C (décomposition). Analyse élémentaire pour C^H^O^ : Calculé (%) C 57,94 H 3,47 20 Trouvé (%) C 58,23 H 3,45 Spectre d'absorption IR caractéristique (dans KBr): 1790, 1780 cm-1 ( -Ojj'CH^, 0 1700, 1690 cm"1 ( -CHO). 25 1660 cm-1 ( > C = 0) Spectre RMN (dans CDCl^) • - 2,33, 2,42 S (doublet, s. - 0CCH3), 0 7,26, 6,90 (H6 ou Hg, doublet, d, J=2,5Hz) 30 8,36 (s,H2) 10,26 (s, -CHO) EXEMPLE 2 Selon un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple 1, on prépare la 6,7-diacétoxy 3-formylchromone, qui fond à 138-139°C. 72 09062 4 2127028 REVENDICATIONS 1. Dérivés du chromone-carbaldéhyde-3 utilisables pour le traitement des maladies allergiques, caractérisés par la formule générale 10 15 20 25 30 dans laquelle R^ et R^, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un reste alkyle ou acyle, l'un au moins étant autre qu'un atome d'hydrogène et les groupes R^O- et R2O- occupant deux quelconques des positions 5, 6, 7 et 8. 2. La 5,7-diacétoxy 3-formylchromone. 3. La 6,7-diacétoxy 3-formylchromone. 4. Procédé de préparation des dérivés du chromonecarbaldéhyde-3 définis dans la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé de formule générale R10~ P1 R 20 OH COCH. dans laquelle R^ et R2 ont la signification indiquée dans la revendication 1, avec un mélange équimoléculaire de diméthylformamide et d'un chlorure d'acide minéral, en présence ou non d'un solvant inerte. 5, Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que le chlorure d'acide mis en oeuvre est 1'oxychlorure de phosphore, le tétrachloropyrophosphate, le chlorure de thionyle, le phosgène ou le pentachlorure de phosphore.