Brevet FR2138875A1 — publié le 19730105

L'invention concerne de nouveaux composés (a-amino acylamido)-xanthone, -thioxanthone et -acridone, qui trouvent des applications pharmaceutiques. Les nouveaux composés, suivant l'invention, peuvent être représentés par la formule générale s où R signifie s hydrogène, méthyle, méthoxy, trifluorométhyle, chlore, fluore, nitro, acétyle ou méthylthio, R2 et R3 hydrogène ou alkyle, X oxygène, soufre, SO, S02, NH ou alkyle, Y alkylamino, dialkylamino, hydroxyalkylamino d au moins 2 atomes de carbone, di-(hydroxyalkyle) amiho B au moins deux atomes de carbone par reste d'alkyle, dialkylamino-alkylamino, cycloalkylami no, pipéridino, morpholino, pipérazino, N-alkyl pipérazino, N-hydroxy-alkyle-pipérazino avec au moins 2 atomes de carbone dans le reste alkyle, adamantylamino, arylamino, arylamino substitué par halogène ou alkoxy, di-(aryle)-amino, di-(ary le)-amino substitué par halogène ou alkoxy, ou un sel de ces composés L'invention concerne aussi un procédé pour la préparation des composés cités, ainsi que des produits pharmaceutiques contenant de tels composés. Le groupe (a-amino-acylamido) des composés de l'invention se trouve de préférence en position 1 Ou 4. Si le reste (a-amino-acylamido) est en position 1, R1 se trouve de préférence en 2 ou 4, s'il est en position 4, R1 est de préférence en 1 ou 2, par ticulièrement en 1. Le reste R1 signifie de préférence méthyle ou chlore. Quand les restes R2 et/ou R3 sont des alkyles, ce groupe possède de préférence 1 à 4 atomes de carbone. Les R2 et R3 sont, dependant, de préférence de lthydrogene. X de la formule ci-dessus est de préférence soufre, oxygène ou NH. Quand X est un reste N-alkyle, le groupe alkyle possède de préférence 1 à 4 atomes de carbone. Quand Y est alkylamino ou dialkyl-amino, chaque reste alkyle est à chaîne droite et possède 1 à 4 atomes de carbone. Méthyle et éthyle conviennent particulièrement. Quand Y signifie hydroxyalkylamino ou -di-(hydroxyalkyle)-amino, le reste alkyle renferme de préférence 2 à 4 atomes de carbone, particulièrement 2 atomes. Parmi les restes dialkylamino-alkylamino on préfère surtout diméthylamino-éthylamino et diméthylamino-propylamino.Parmi les restes cycloalkylamino on choisit surtout cyclopropylamino et cyclohéxylamino, et parmi les restes N-alkyle-pipérazino surtout ceux qui possèdent 1 à 4 atomes de carbone dans le constituant aikyle. Quand Y est un reste N-hydroxy-alkyl-pipérazino, son composant alkyle a de préférence 2 atomes de carbone.Parmi les restes arylamino on choisit surtout le phénylamino et parmi les arylamino substitués, ceux qui sont substitués avec méthoxy ou chlore, particulièrement méthoxyou chlorophénylamino.C'est également valable pour les groupes amino substitués par deux restes aryle. Parmi les différentes significations d'Y, on préfère surtout dialkylamino, particulièrement diméthyle- et diéthylamino, pipéridino, morpholino et adamantylamino. Les composés suivants et ceux des exemples sont des composés-type non limitatifs de l'invention : (diéthanolamino-acétamino )-i -méthyl-4-thioxanthone et -xanthone et leurs dérivés chloro-4, (diéthanolamino-acétamido )-4-méthyl-1 -thioxanthone et -xanthone ainsi que leurs dérivés chloro-1, (N '-2 '-hydroxyéthyle--pipérazino )-i acétamido-me-thyl-4-thioxanthone et -xanthone, (2'-diméthylaminoéthylamino-acétamido)-1-méthyl-4-thioxanthone et -xanthone ainsi que leurs dérivés chloro-4. Hydrohalogénures (halogénhydrates), maléates, fumarates, succinates, arylsulfonates, comme p-toluène sulfonate, sont des exemples nonlimitatifs des sels selon l'invention. Le procédé de l'invention est caractérisé en ce qu'un (a-halogéno-acylamido)-xanthone, -thioxanthone ou acridone de formule générale t où R4 signifie chlore, brome ou iode, est mis en réaction avec une amine de formule générale HY ; on peut utiliser HY en excès, ou opérer en présence-d'une amine tertiaire ou d'une base inorganique, enwfaisent réagir le composé obtenu éventuellement avec un acide. Le- procédé de l'invention peut s'effectuer dans un solvant, tel que dioxanne, alcool, tétrahydrofuranne ou acétone. La réaction se fait généralement à une température située entre 40C et la température d'ébullition de la solution ; on travaille de préférence à la température de reflux. Pour neutraliser l'hydracide halogéné, libéré par-la réaction, on peut soit utiliser l'amine secondaire en excès, soit ajouter une amine tertiaire, telle que triéthylamine ou une base minérale telle que bicarbonate de potassium. La purification des composés (bases) de l'invention peut se faire de la façon suivante : la base de l'invention est transformée en un sel. ; celui-ci est séparé et le composé de l'invention libéré avec une base, par exemple NH40H ; on extrait avec un solvant et récupère le composé purifié. Les composés (a-halogéno-acylamido)-xanthone, -thioxanthone et -ardonedu procédé de l'invention peuvent être préparés par réaction d'aminoxanthone (ou -thioxanthone, monoxyde de thioxanthone, dioxyde de thioxanthone ou -acridone) avec un acylhalogénure, chloré, bromé, ou iodé en a. Les composés iodés s'obtiennent encore par réaction de l'iodure de potassium dans un solvant sur les composés a-bromo-ou a-chloracyle. Les composés de l'invention ont surtout une action psychopharmacologique et/ou sédative. Ils peuvent être utilisés en solutions, suspensions, comprimés, dragées et suppositoires, à des quantités entre 20 et 250 mg par dose, administrée 1 à 4 fois par Jour sous forme -de dragées, comprimés ou suppositoires et entre 5 et 200 mg par dose, administrée 1 à 3 fois par jour sous forme d' injection. EXEMPLE 1 (Diméthylamino-acétamido)-1-méthyl-4-thioxanthone Une solution de 3,9 g (0,01 mole) dtiodacdtamido-1- méthyl-4-thioxanthone et de 1,1 g de diméthylamine (0,025 mole) dans 50 ml de tétrahydrofuranne est chauffée 6 heures sous reflux. On évapore sous vide, dissout le résidu dans du chloroforme, extrait deux fois avec eau, sépare la phase solvant, la sèche au sulfate de sodium et concentre sous vide. Le résidu est recristal lisé dans de la ligroIne. Rendement 70% de la théorie. P.F. 146 -1470C. C1 8H 18N202S (326,4) calculé : C 66,24 H 5,56 N 8,58 trouvé : C 66,40 H 5,32 N 8,38 EXEMPLE 2 (Adamantylamino-acétamido )-1 -chloro-4-thioxanthone Une solution de 3,9 g (0,01 mole) d1iodacétamido-méthyl-4- thioxanthone et de 1,5 g (0,01 mole) d'aminoadamantane dans 50 ml de dioxanne absolu est chauffée sous addition de 2 g de triéthylamine, 4 heures sous reflux. On procède ensuite selon les indications de l'exemple 1. Le résidu est recristallisé dans un mélange benzène/éther de pétrole 1 : 1. Rendement 55% de la théorie. P.F. 2400C. C25H25ClN02S (452,9) calculé : C 66,29 H 5,56 N 6,18 trouvé : C 66,01 H 5,28 N 5,92 EXEMPLE 3 (Morpholino-acétamido)-1-méthel"4-thioxanthone On fait réagir de l'iodacétamido-1-méthyl-4-thioxanthone avec de la morpholine selon les indications de ltexemple 1, on dissout le résidu dans du chloroforme et agite avec de l'acide chlorhydrique 1,5 N. Après essorage du sel formé, on sépare la phase chloroforme de l'acide chlorhydrique aqueux et l'on agite à nouveau avec HCl 1 ,5N. On réunit le chlorhydrate et la solution d'acide chlorhydrique, on alcalinise avec une solutioriaqueuse d' ammoniac, et l'on extrait à plusieurs reprises avec du chloroforme. Les extraits chloroformiques séchés sont concentrés sous vide. Le résidu est recristallisé dans un mélange chloroforme/éther/éther de pétrole. Rendement : 85% de la théorie ; P.F. 187 C. C20H20N203S (368,4) calculé : C 65,20 H 5,47 N 7,60 trouvé : C 65,18 H 5,55 N 7,48 Les dérivés (amino-acétamido)-1 suivants sont préparés de façon analogue Exemple X R1 Y formule brute P,F.(OC) Rendement en position et poids (solvant) % de la 4 moléculaire théorie 4 S Cl H3 C 186 92 4 S Cl soCH3 C1 7H1 5ClN202S 1 86 92 CH3 (346,8) (ligro5ne) C , 2H5 2' '5 C2H5 20 22 2 2 C20H22N2 25 2H5 (ligrotne) 6 S Cl NOD C19H17ClN203S 192 65 ( 388, 8 ) ( acétone) H 7 S CH3 H C26H28N202S 224 62 (432,5) (benzène/ éther de pétrole) CH 8 SO2 Cl N\C C18H18N204S 174 80 CH3 (358,4) (benzène/ éther de pétrole) 9 S Cl O C20H1 9ClN2025 212 75 (386,8) (éthanol/H20) 10 S CH3 N C212N202S 210 82 (366,4) (chloroforme/ CH éther de pétrole) 3 il 0 Cl NsCH C 7H1 %7H15ClI03 195 86 3 (330,8) (éthanol/H20) C , H3 12 0 H N C17H16N203 177 72 H3 (éthanol/benzène) xCH3 13 NH Cl N C17 H16 ClN3 2 223 67 H3 (ligroine/éthanol) EXEMPLE 14 On prépare des comprimés de la composition suivante (adamantylamino-acétamido )-i -méthyl-4-thioxanthone 150 mg lactose ........................................ 50 mg amidon de maSs 23 mg talc ........................................ 7 mg Le principe actif et le lactose sont mélangés avec de l'isopropanol, puis granulés. Le granulat est mélangé avec talc et amidon de maSs et comprimé. Pour préparer des dragées on presse des noyaux avec le mélange précédent, que l'on dragéifie de la façon habituelle. EXEMPLE 15 Des suppositoires de composition suivante sont préparés avec : (adamantylamino-acétamido)-1-méthryl"4thioxanthone 150 mg et base pour suppositoires ........................... 1850 mg Le principe actif, de granulométrie de 10 à 40 w est dispersé dans la base pour suppositoires fondue à 36 C ; cette-dispersion est coulée en forme de suppositoires. REVENDICATIONS 1. Nouveau produit chimique, constitué par un dérivé de xanthone, de thioxanthone ou d'actidone, caractérisé en ce qu'il porte un groupement a-amino-acylamido et répond à la structure géné ralle : caractérisé en ce que R1, R2, R3, X et Y ont les significations suivantes t R1 hydrogène, méthyle, méthoxy, trifluorométhyle, chlore nitro, acétyle ou méthylthio, R2, R3 hydrogène, ou alkyle, X oxygène, soufre, SO ou S02, NH ou N-alkyle, Y alkylamino, di-(alkyle)-amino, hydroxyalkylamino à au moins 2 atomes de carbone dans chaque reste alkyle, cy cloalkylamino, pipéridino, morpholino, pipérazino, N-alkyle-pipérazino, N-hydroxyalkyle-pipérazino à au moins 2 atomes de carbone dans le reste alkyle, adaman tylamino, arylamino, arylamino substitué par halogbne ou alkoxy, di-(aryle)-amino et di-(aryle)-amino substitué par halogène ou alkoxy, ou une de ces compo sés. 2. Produit suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par de la (diméthylamino-acétamido)-1-me'thyl-4-thio- canthone, (adamantylamino-acétamido)-1-chloro-4-thioxanthone, (adamantylamino-acetamido)-1 -méthyl-4-thioxanthone ou/et (morpho lino-acétamido)-1 -méthyl-4-thioxanthone. 3. Procédé pour la préparation d'un produit suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on met en réaction une amine de formule générale HY et un (a-halogène-acylamido)-xanthone, -thio xanthone ou -acridone de formule générale : où R4 signifie chlore, brome ou iode, soit en utilisant HY en excès, soit en ajoutant une amine tertiaire ou une base minéra le, en faisant réagir le composé obtenu éventuellement avec un acide. 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que la dite réaction est réalisée par chauffage des réactifs au sein d'un solvant ou d'un liquide inerte, plus particulièrement de tétrahydrofuranne ou de dioxanne, à reflux, pendant plusieurs heures, généralement d'environ 4 à 6 heures, le produit de la réaction étant ensuite extrait après l'évaporation du solvant. 5. Application du produit suivant la revendication 1 ou 2, carac térisée en ce que ce produit est administré à une dose pharma ceutique, plus particulièrement à raison de 20 à 1000 mg par jour, à des malades, en vue de l'obtention d'une action psycho pharmacologique ou/et sédative. 6. Médicament à action psychopharmacologique et sédative, carac térisé en ce qu'il contient un ou plusieurs des produits nou veaux suivant une des revendications 1 et 2. 7. Médicament suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'il est constitué par des suppositoires, des comprimés, ou des dragées d'un produit suivant la revendication 1 ou 2, et en particulier la (diméthylamino-actamido)-1 -méthyl-4-thioxantho- ne, (adamantylamino-acétamido)-1-chloro-4-thioxanthone, (ada mantylamino-acétamido)-1-mdthyl-4-thioxanthone ou/et (morpho lino-a c étamid o) -1 -méthyl-4-thioxanthone.