Brevet FR2116453A1 — publié le 19720713

La présente invention est relative à un composé nouveau constitué par un dérivé polymère du p-aminobenzoate de ss-diéthylaminoéthyle et de lester carboxyméthylique de l'alcool polyvinylique, son procédé de préparation et ses applications. le composé nouveau suivant l'invention répond à la formule gé- nérale suivante : n étant le degré de polymérisetion compris entre 200 et 500, et x étant le taux de substitution , en % molaire, compris entre 4 et 27. Le produit de l'invention se présente sous forme d'une poudre blanche ou légèrement jaunâtre, hygroscopique, soluble dans l'eau, insoluble dans l'acétone et dans l'éther éthylique. Ce dérivé polymère du p-aminobenzoate de A -diéthylaminoéthyle et de l'ester carboxyméthylique de l'alcool polyvinylique possède une activité pharmacologique et, suivant l'invention, constitue le principe actif d'un médicament doué d'une activité anesthésique locale. Par son mécanisme d'action le produit précité ne diffère pas de la novocalne et se classe parmi le groupe des esters de l'acide p-aminobenzolque. I1 possède une plus grande activité et exerce une action plus persistante que la procaïne. les caractéristiques comparées de l'action anesthésique locale du produit de l'invention et de la novocalne ont été établies par la méthode de Bülbring et Wajda sur des cobayes, par injection intradermique, à raison de 0,25 cm3 de solutions de 6 concentrations différentes, s' échelonnant entre 0,C6 et 5,66 mmole/l. On a estimé que l'anesthésie était complète quand on ne constatait aucune contraction de la peau à tous les 6 attouchements d'une aiguille d'injection (6 unités).On a estimé que la sensibilité était entièrement rétablie lorsque, dans deux essais consécutifs (à 5 minutes d'intervalle) la contraction de la peau intervenait à tous les 6 attoucbets (O unité ). l'intervalle de temps écoulé entre l'injection intradermique et le rétablissement complet de la sensibilité caractérise la durée de l'anesthésie. On a établi qu'à mesure que la concentration du produit de l'invention croit, son effet cumulatif se manifeste toujours da-vantage. Pour mieux confronter l'activité, on a mesuré d'après Miller et Tainter les concentrations moyennes ( CE50 ) des substances étu dictes qui donnent une anesthésie à 50 % au cours des 50 premières minutes qui suivent l'injection ainsi que l'activité relative par comparaison à la novocaïne. Il a été établi que le produit de l'invention dépasse de 2,2 fois la novocaïne du point de vue de l'intensité de l'anesthésie par infiltration. Pour la durée de l'anesthésie par infiltration, en fonction de la concentration expérimentée, le produit de l'invention dépasse les solutions correspondantes équimolaires de novocaïne de 2 à 7fois. On a comparé l'anesthésie superficielle par la méthode de Bülbring et Wajda sur des cobayes en injectant dans le sac conjonctival de ces animaux 1 goutte de solutions du produit de l'invention et de novocaine en 8 concentrations différentes (échelonnées entre 18 et 732 mmole/l). En partant des indices obtenus on a déterminé la moyenne avec les limites de confiance correspondantes pour chacune des concentrations expérimentées, pour P = 0,05. On a tenu compte en outre de la durée de l'anesthésie de la cornée en poursuivant la détermination des indices d'activité toutes les cinq minutes jusqu' au rétablissement complet de la sensibilité de la cornée, c'est-àdire jusqutà l'apparition du réflexe de clignotement au premier attouchement par un cheveu.On a trouvé que la substance de l'invention exerce une anesthésie superficielle 1,5 fois plus forte que la novocaine. Pour la durée de l'anesthésie superficielle la substance de 1' invention dépasse (en concentrations équimolaires) la novocaine de 1,5 à 2 fois. Par observation visuelle on n'a pas réussi à découvrir de différences tant soit peu importantes du point de vue des manifestations de l'anesthésie locale entre le produit de l'invention et la novocalne, tant dans le cas d'anesthésie superficielle que dans le cas d'anesthésie par infiltration, à l'exception de cas de très fortes concentrations (de l'ordre de 566 mmole/l) où le produit de l'invention a provoqué une irritation des tissus beaucoup moins prononcée que la novocaïne. On a étudié la toxicité aigle chez 96 souris blanches des deux sexes par injections intrapéritonéales. On a utilisé dans ces essais des solutions à 1 %0 du produit qu'on a injecté à raison de 150 à 260 mg/kg de poids de l'animal. On a administré chaque dose à un groupe d'animaux de 6 souris. Pour déterminer la toxicité algue on a utilisé le procédé graphique de Litchfield et Wilcoxon sur du papier d'essai à diagrammes par calcul des valeurs moyennes de avec leurs limites de confiance pour P = 0,05. Comme l'a montré le dépouillement des résultats obtenus par injections intrapéritonéales le produit de l'invention s'est montré 1,25 fois moins toxique que la novocalne. le tableau clinique de l'intoxication par le produit est apparemment identique à celui de la novocaïne. Par l'étendue de son action thérapeutique le produit de l'invention dépasse la novocalne de 1,9 et de 2,8 fois respectivement dans l'anesthésie par infiltration et superficielle. On emploie le médicament sous forme de poudre, de solutions, de pommades et de pellicules. Lorsque le produit est administré en solutions il est préférable d'utiliser comme solvant pharmaceutique de l'eau distillée. Quand on emploie le produit pour l'anssthésie par infiltration il est préférable de préparer des solutions aqueuses contenant de 0,45 à 2,62 %0 en poids de principe actif. Si le produit sert pour l'anesthésie tronculaire il est avantageux de préparer des solutions aqueuses ayant une teneur en principe actif de 1,82 à 5,2 c/o en yoids. Pour mettre en oeuvre le produit de l'invention dans l'anesthésie intra-osseuse on prépare des solutions aqueuses contenant le principe actif à raison de 3,64 à 10,4 % en poids. Pour utiliser le produit de l'invention dans l'anesthésie in tradermique on prépare de préférence des solutions aqueuses contenant de 0,45 à 5,2 70 en poids de principe actif. Quand on se sert du produit de l'invention sous forme de pommades, on prend comme ingrédient de base de la lanoline hydratée, de ls vaseline ou de l'alcool polyvinylique. Il est avantageux de préparer des pommades contenant de 1 ,82 à 10,4 o Les contre-indications du produit de l'invention sont les mêmes que pour la novocalne. 11 invention a également pour objet un procédé de préparation du dérivé polymère du p-aminobenzoate de P - diéthylaminoéthyle et de l'ester carboxyméthylique de l'alcool polyvinylique qui constitue le principe actif du médicament exerçant l'action anesthétique iocale. Ce procédé consiste à faire réagir de l'éther carboxyméthylique de l'alcool polyvinylique sur du p-aminobenzoate de ss -diéthylaminoéthyle en milieu aqueux et à séparer ensuite le produit obtenu. Pour obtenir un produit final de haute qualité, on prend l'ester carboxyméthylique de l'alcool polyvinylique et le p-aminobenzoa te de p -diéthylaminoéthyle dans des proportions équimolaires. On effectue les opérations à la température ambiante ou à une température plus élevée en agitant vigoureusement pour obtenir une solution homogène. Il est avantageux, pour accélérer la réaction, de l'effectuer à une température de 45 à 500C. On utilise pour la réaction un ester carboxyméthylique d'alcool polyvinylique ayant un taux de substitution de 4 à 27 % molaire. L'ester carboxyméthylique de l'alcool polyvinylique est fixé sur le p-aminobenzoate de P -diéthylaminoéthyle par une liaison d'électrovalence. le rendement en produit final est de 98 % en poids. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. Semple 1 On peut préparer le produit de départ, l'ester carboxyméthylique de l'alcool polyvinylique, de la manière suivante : on traite 1 g d'alcool polyvinylique pendant 1 heure avec 10 Cm3 d'une solution aqueuse à 50 % de soude à la température ambiante et on essore ensuite à la presse jusqu'au poids triple du polymère de départ. Après l'activation on place l'alcool polyvinylique dans un ballon à trois tubulures muni d'un réfrigérant à reflux, d'un agitateur mécanique et d'un thermomètre et on ajoute 14 cm3 d'alcool isopropylique. On ajoute en agitant 1,Cjgd'acide monochloracétique cristallisé. On poursuit la réaction pendant 2,5 à 7 heures à une température de 600C. On sépare le produit obtenu, on l'active ensuite pendant 1 heure avec une solution aqueuse de soude à 50 %, on l'essore; on le place à nouveau dans le ballon de réaction, on ajoute 14 cm5 d'alcool isopropylique et 1 ,5 g d'acide monochloracétique et on abandonne pendant 2,5 à 3,0 heures à la température de 6000. On sépare l'ester carboxyméthylique de l'alcool polyvinylique de la liqueur, on le dissout dans l'eau, on le neutralise avec de l'acide chlorhydrique à 10 %jusqu'à pH 1 et on le soumet à une dialyse à l'eau distillée pendant 96 heures. On détermine la concentration du polymère dans la solution obtenue par dessiccation d'une prise d'essai de la solution de polymère dans une étuve à vide à une température de 50 C jusqu'à poids constant. La concentration du polymère est de 2,10 % en poids. On détermine la teneur en groupements COOH dans le polymère par titrage électrométrique de la solution aqueuse obtenue d'ester carboxyméthylique d'alcool polyvinylique avec une solution aqueuse de soude 0,01 N. le polymère contient 9,95 çG mol. de groupements COOH. On ajoute à 50 cm de la solution obtenue d'ester carboxyméthylique d'alcool polyvinylique (1,05 g de polymère ayant un taux de substitution des groupements OH par les groupements COOH de 9,95 % mol.), en agitant vigoureusement, 0,505 g de p-aminobenzoate de 4 -diéthylaminoéthyle et on agite à la température ambiante pendant 3 heures. La concentration du p-aminobenzoate de ss-diéthylaminoéthyle lié au polymère par une liaison d'électrovalence dans la solution est égale à 101 mg/cm3 ce qui correspond à 116,5 mg/cm3 de novocaïne. On soumet ensuite la solution obtenue à une lyophilisation. On obtient 1,52 g de produit final (98,0 % en poids de la théo rie). La teneur en p-aminobenzoate de 4 -diéthylaminoéthyle du produit sec est calculée d'après les résultats de l'analyse de 1' azote par la méthode de Dumas. Calculé, ffi : N = 3,25; p-aminobenzoate de A -diéthylaminoéthyle = 32,10. Trouvé, % : N = 3,43; p-aminobenzoate de P -diéthylaminoéthyle = 52,87. Exemple 2 Cn ajoute à 100 cm d'une solution d'ester carboxyméthylique d'alcool polyvinylique (2,1C g de polymère ayant un taux de substitution des groupements OH par les groupements COOH de 12,40 ?/o), en agitant vigoureusement, 1,202 g de p-aminobenzoate de1-diéthylami- noéthyle et on agite à une température de 450C pendant 25 à 50 minutes. Ensuite on soumet le polymère obtenu à une lyophilisation. Rendement : 3,235 g de produit final (98,1 % en poids de la théorie). Analyse. Calculé, % : N = 4,06; p-aminobenzoate de /3 -diéthylaminoéthyle = 56,42. Trouvé, Xa : N = 3,97; p-aminobenzoate de /3 -diéthylaminoéthyle = 36,87. Revendications 1 - Dérive polymère de p-aminobenzoate de ss -diéthylaminoéthyle et d'ester carboxyméthylique d'alcool polyvinylique de formule générale n étant le degré de polymérisation compris entre 200 et 500, et x étant le taux de substitution en % molaire, compris entre 4 et 27 2 - Procédé de préparation du dérivé polymère du p-aminobenzoate de /3 -diéthylaminoéthyle et de ester carboxyméthylique de l'alcool polyvinylique suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir de l'ester carboxyméthylique dialcool polyvinylique sur du p-aminobenzoate de ss -diethynaminoéthyle en milieu aqueux et on sépare ensuite le produit obtenu. 5 - Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu' on effectue la réaction à une température de 45 à 5000. 4 - Procédé suivant la revendication 2 ou 5, caractérisé en ce qu'on utilise l'ester carboxyméthylique alcool polyvinylique et le p-aminobenzoate de ss-diéthylaminoéthyle dans des proportions équimolaires. 5 - Médicament à action anesthésique locale caractérise en ce qu'il contient à titre de principe actif, le dérivé polymère de paminobenzoate de ss -diéthylaminoéthyle et d'ester carboxyméthylique d'alcool polyvinylique suivant la revendication 1. 6 - Médicament suivant la revendication 5, caractérisé en ce que le principe actif est associé avec un solvant pharmaceutique ou un ingrédient de base uour pommade. 7 - Médicament suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de solvant pharmaceutiquev,de l'eau distilles. 8 - Médicament suivant la revendication 7, caractérisé en ce que, pour l'anesthésie par infiltration, il contient de 0,45 à 2,62 ffi en poids de principe actif. 9 - Médicament suivant la revendication 7, caractérisé en ce queJ pour l'anesthésie tronculaire, il contient de 1,82 à 5,2 s0 en poids de principe actif. 10 - Médicament suivant la revendication 7, caractérisé en ce que, pour l'anesthésie intra-osseuse, il contient de 3,64 à 10,4 70 en poids de principe actif. 11 - Médicament suivant la revendication 7, caractérisé en ce que, pour l'anesthésie intradermique, il contient de 0,45 à 5,2 % en poids de principe actif. 12 - Médicament suivant la revendication 6, caractérisé en ce que, à titre d'ingrédient de base, il contient de la lanoline hydratée, de la vaseline ou de l'alcool-polyvinylique. 15 - Médicament suivant la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient de 1,82 à 10,4 en poids de principe actif.