Brevet FR2112485A1 — publié le 19720616

La présente invention est relative à un nouveau dérivé de diaza-2,3 bicyclo[5,4,0]undécapentaène-/1,3,6,7,10/, en plus un nouveau composé intermédiaire de celui, ayant un intérêt au point de vue pharmacologique. I1 concerne plus particulièrement la vératryl-1 méthyl-4 éthyl-5 diméthoxy-7,8 diaza 2,3 bicyclolj.4. undécapentaène-1,3,6,8,10/ de formule /I/ et ses sels d'addition avec un acide physiologiquement acceptable. Le nouveau composé en question peut être avantageusement préparé par plusieurs procédés ; selon des procédés préférés /a/ on fait réagir la [vératroyl-2 /diméthoxy-4,5 phényl/]-3 pentanone-/2/ de formule /II avec de 1'hydrazine ou de l'hydrate d'hydrazine, on transforme en sel le nouveau composé obtenu, la [vératroyl-2 /diméthoxy-4,5 phényli ]-3 pentanone-/2/ monohydrazone de formule /III/ en utilisant un acide qui est de préférence de nature minérale et, le dérivé de diaza-2,3 bicyclo5.4.OJundécapentaène de formule /I/ est séparé du sel ainsi obtenu par traitement avec un agent fixant les acides, ou bien /b/ on fait réagir un sel du vératryl-l méthyl-3 éthyl-4 diméthoxy-6,7 isobenzopyrilium avec de l'hydrazine ou de l'hydrate d'hydrazine et, si on n'utilise pas d'excès considérable d'hydrazine, on fait se libérer le produit de formule /1/ en utilisant un agent fixant les acides, ou bien Ici on fait réagir le [vératroyl-2 /diméthoxy-4,5 phényl /]-3 pentanone-/2/ de formule /II/ avec de l'hydrazine ou de l'hydrate d'hydrazine dans le mélange d'un /ou plusieurs/ alcool/s/ inférieur/s/ et de benzène en tenant le mélange de la réaction au moins une heure à une température de O à 5 C et, après isolation ou bien sans aucune isolation dans le mélange de la réaction, on transforme l'adduct ss-naphtholique de formule /IV/ en composé de formule /I/ en le décomposant par un acide et en alcalinisant le mélange de décomposition et, si on le désire, on transforme le composé obtenu de formule /I/ en sel d'addition en le faisant réagir avec un acide. Il est préférable que les deux réactions décrites en /a/ soient effectuées simultanément. En cas de l'isolation de la [vératroyl-2 /diméthoxy-4,5 phényl/ -3 pentanone-/2J monohydrazone de formule /III/ obtenue au cours de la réaction effectuée par l'hydrazine ou l'hydrate d'hydrazine, le iquide mère, abandonné à une température de 0 à > 0 Lac 30 heures au minimum, cède de l'adduct ss-naphtholique de formule /IV/ et, ce composé peut être aussi transformé en composé de formule /I/ par décomposition avec un acide et alcalinisation subséquente. Comme agent fixant les acides, on peu rtaseusement utiliser l'hydroxyde d'ammonium, des hydroxyde alcalins et des carbonates ou des carbonates acides, etc. Le nouveau composé obtenu peut être purifié par une manière connue, par exemple par l'intermédiaire d'un adduct méthanolique. Une méthode particulière de purification selon l'invention consiste à faire réagir le produit en question de formule /I/ avec l'éthyl-1 vératryl-l diméthoxy-6,7 naphthol-/2/ et de faire se décomposer le /3-naphthoîate ainsi préparé. Les réactions décrites en méthodes /a/ et Jb/ sont préférablement effectuées au sein d'un solvant, tel qu'un alcool aliphatique inférieur ou dans un mélange de solvants de ce genre. On fait se décomposer le sel, de préférence, dans un milieu aqueux. On précise que le composé de formule /I/ cristallise avec une molécule d'eau et, que ce monohydrate fond à 950 1150 C, mais il perdrait son eau struturelle sous l'effet du chauffage, de préférence du chauffage sous vide, ou au cours d'une recristallisation dans un alcool. Dans ces cas, le point de fusion du composé s'élève à 156e - 1570 C. Le nouveau composé-base objet de la présente invention ou bien ses sels d'addition avec des acides peuvent être transformés d'une manière connue en produits utiles en pharmacie soit seuls, soit en combinaison avec d'autres composés ayant une activité pharmaceutique et, si on le désire, en association avec un excipient, un liant, un agent tensio-actif, un arôme, des matières auxiliaires, etc. convenant en pharmacie. Les composés de départ sont préparés comme suit trvératroyl-2 /diméthoxy-4,5 phényl (]-3 pentanone-/2/ Ber. 75, 891 /1942/, J.A.C.S. 72, 1118 /1950/; sels de l'isobenzopyrilium : Ber. 77, pp 6 et 12 /1944/, J.Org. Chem. 19, 472 /1954/. Le nouveau composé objet de la présente invention et ses sels d'addition possèdent des propriétés pharmacologiques précieuses. Ils inhibent dans une mesure considérable la conduite agressive des souris. Ils diminuent l'activité motrice spontanée chez les rats et les souris et compensent l'hyperactivité provoquée par l'amphétamine ou par des stimulateurs centraux différents. Ils produisent un effet dompteur sur la furie du cricet. Dans des essais effectués sur des chats, après administration du composé à des doses de 12,5 mg par kg à 200 mg par kg, après symptômes d'excitation transitoires, il se développe un état d'empêchement et d'indigence de la motivation. Selon la quantité administrée, l'effet persiste de 4 à 48 heures. Le composé ne présente pas aucun effet anticonvulsif /MES, métrazole, nicotine, strychnine/. Cependant, il diminue le point critique inférieur du spasme provoqué par le métrazole. Le composé ne présente pas de l'effet détectable de relâchement de muscle. L'effet provoqué sur les souris et sur les rats par administration des barbiturates ou de l'alcool est activé par le composé seulement à une dose égale à la dose domptante la motilité, ou dépassante cette dose. Ces propriétés très précieuses du composé se montrent très avantageuses au cours du traitement des malades consultants. Le composé, essayé, sur des souris et des rats, provoque une catalepsie à des doses cinq à six fois fortes que celles conduisant à la diminution ou à l'inhibition de l'agressivité. Dans ce domaine de dose, il se développe une ptose. Sur rats, le composé diminue la toxicité de la noradrénaline administrée. Par administration du composé, la ptose réserpinique est légèrement combattue. Considération prise des effets cardiovasculaires, on doit faire mention des effets adrénolytiques, de l'inhibition des réflexes de circulation et de la dilatation des coronaires. L'absorption excellente du composé est démontrée par le fait que les effets se manifestent après un délai de 15-30 minutes même après administration par voie orale et, l'index thérapeutique calculé des données par voie orale de l'inhibition de la motilité est : 60,5. Les valeurs LD50/toxicité aigue/ sur souris : 2300 mg/kg, p.o. /2785-1899/ sur rats : 2050 mg/kg, p.o. /2316-1805/ Selon les indications ci-dessus, le composé objet de la présente invention ne se range pas dans les groupes connus jusqu'à présent. Dans la pratique clinique, il constitue un médicament puissant dans le relâchement des états d'anxiété, la suppression de la conduite agressive. Son effet antidépressif modéré ainsi que l'amélioration de la disposition d'esprit, peuvent être dues à son activité réserpine-antagonistique faible mais précisément détectable. Le composé intermédiaire de formule /II/, c'est-à-dire la [vératroyl-2 /diméthoxy-4,5 phényl/ 7-3 pentanone-/2/ possède des propriétés avantageuses comme ci-dessus, mais moins remarquables. Le nouveau composé conforme à la présente invention et les procédés de préparation sont encore illustrés par les exemples non limitatifs qui vont suivre. Exemple 1. Après avoir mélangé 4,00 g /0,01 mole/ de bvératroyl-2 /diméthoxy-4,5 phényl/J-3 pentanone-/2/ monohydrazone avec 20 ml de méthanol ou éthanol saturé avec de l'acide hydrochlorique gazeux, on évapore le mélange réactionnel à siccité. Au cours du traitement, la réaction de condensation se déroule et on obtient un sel clorhydrique. Après addition de 20 ml de la solution d'hydroxyde de sodium à 5 %, il se dépose de vératroyl-1 méthyl-4 éthyl-5 diméthoxy-7,8 diaza-2,3 bicyclo[5.4.0]undécapentaène-/1,3,6,8, 10/ contenant 1 mole d'eau de cristallisation, sous forme d'un produit blanc cristallin et, la solution devient incolore. On recueille le produit formé sur un filtre, on le lave avec deux prises de 2-2 ml d'eau. Le produit brut est recristallisé dans dix fois son volume d'isopropanol, en présence de charbon. Rendement : 2,7 g /71 %/, point de fusion : 1560 à 1570 C. Analyse : C X H % Calculé 69,07 6,63 7,34 Trouvé 69,09 6,85 7,33 Spectre de résonance magnétique nucléaire (R.M.N.) pris dans le deutérochloroforme/: 6,77 à 7,58 ppm /5 protons aromatiques/, 3,73 à 3,97 ppm /4-OCH3/, 2,76 ppm /CH3-CH2CH/, 2,08 ppm /CH3-CH2-CH/, 1,9 ppm /=C-CH3/, 1,1 ppm /CH3-cH2-cH/. Spectre infra-rouge (I.R.), pris dans une pastille de bromure de potassai : sans apparition de bandes de carbonyl et NH. max. dans le méthanol 312, 273 et 238 nm dans l'éthanol 312, 273 et 233 nm dans le benzène : 311 nm dans le chloroforme : 312 et 273 Spectre de masse poids moléculaire : 382, 189665 /calculé: 382,189245/ ions fragmentaires /m/e/ : 341, 326, 312, 31C, 204. Essai thermogravimétrique : perte en poids à une température de 220e C, correspondant au détachement de l'acétonitril. Données physiques des sels de vératryl-1 méthyl-4 éthyl5 diméthoxy-7,8 diaza-2,3 bicyclo[5.4.0]undécapentaène-/1,3,6, 8,10/: Chlorhydrate /C22H26N2O4.CHl/: point de fusion: 220 à 221 C /en décomposant/ Bromhydrate /C22H26N204.HEr/: point de fusion : 2130 à 2190 C /en décomposant/: Perchlorate /C22H26N6O4.HClO4/: point de fusion: 200 à 202 C /en décomposant/: Picrate /C22H26N204.C6H3N307/ : point de fusion : 207 C /en décomposant/. La substance de départ, la [vératroyl-2 /diméthoxy-4,5 phényl/ 7 -3 pentanone-/2/ monohydrazone ert préparée de ia manière suivante On fait bouillir pendant 3 heures à reflux 38,64 g /0,1 mole/ de [vératroyl-2 /diméthoxy-4,5 phényl]-3 pentanone -i2i avec i5 s /C,3 mole/hydrate d'hydrazine pure ans DC ml de l'éthanol absolu et le mélange réactionnel et abandonné au repos pendant la nuit dans un frigidaire. tlut séparé granuliforme de couleur blanche est filtré, lave deux fois avec 20-20 ml d'éthanol absolu et séché à température ambiante. Rendement : 24,8 g /62 %/ ; point de fusion 1340 - 1360 C. Teneur en azote : 6,90 %. Après recristallisation dans huit fois sa quantité d'éthanol chauffé à premier instant, on obtient un produit de 22,5 g qui fond à 1360 C. Analyse: C22H28N2O5 /400,46) C % H % N % trouvé 66,16 7,53 7,05 calculé 65,98 7,05 7,00 On opère selon le procédé décrit ci-dessus, mais en utilisant dans un rapport facultatif 0,1 mole d'hydrate d'hydrazine, on obtient un produit avec un rendement de 49 X, qui fond à 133 - 1360 C. On peut présenter un produit de pureté chromatographique fondant à 1360 C par recristallisation dans le méthanol, répétée cinq fois, dont le spectre I.R. /pris dans une pastille de bromure de potassium/ iCO aromatique : 1650 cm-1. asNH2 - #2NH2 couple de bandes : 3580 et 3410 cm'l Spectre de R.N.M. : 2 protons NH amovibles à 2 =5,02 ppm Exemple 2. Un mélange comprenant 3,86 g /0,01 mole/ de Zvératroyl- 2 /diméthoxy-4,5 phényl/]-3 pentanone-/2/, 0,011 mole d'hydrazine ou d'hydrated'hydrazine de titre de 60 à 100 %,60mld'éthanol et 0,005 mole d'acide sulfurique est chauffé à reflux pendant 10 heures. On fait évaporer le mélange de la réaction et on traite la substance résiduelle selon le procédé décrit à l'e- xemple 1. On obtient ainsi 2,55 g de vératryl-1 méthyl-4 éthyl5 diméthoxy-4,5 diaza-2,3 bicyclo[5.4.0]undécapentaène - /1,3, 6,8,10/ fondant à 1560 C. Exemple 3. On dissout 4,41 g/0,01 mole/ de chlorhydrate de chlorure de vératryl-1 méthyl-3 éthyl-4 diméthoxy-6,7 isobenzopyrilium de formule C22H26Cl2O5 dans 35 ml de méthanol, à 40 C. Après avoir refroidi la solution jusqu'à 20-25 C, on ajoute 0,75 g /0,015 mole/ d'hydrate d'hydrazine à 100 % dissous dans 5 ml de méthanol, ce qui fait virer la solution de couleur orange au jaune clair. On fait évaporer le mélange de la réaction à siccité, On fait digérer le résidu avec 3 ml d'eau, on le refroidit à 0 C et on le filtre. On obtient ainsi 3,3 g de chlorhydrate de vératryl-1 méthyl-4 éthyl-5 diméthoxy-7,8 diaza2,3 bicyclo[5.4.0]undécapentaène-/1,3,6,8,10/ de couleur jaune qui se décompose à 205' C. Après digestion avec de l'acétate d'éthyle, le produit de décompose à 217,5 C. Analyse : C22H 27C1N204 /418,92/ N X Cl % calculé : 6,69 8,46 trouvé : 6,52 8,21 On dissout 2 g du chlorhydrate ainsi préparé dans 15 ml d'eau et on ajuste le pH de la solution à une valeur de 11 à 12 en ajoutant une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium ou d'hydroxyde de sodium. Il se dépose un précipité blanc volumineux. Après filtration, le précipité est lavé à l'eau plusieurs fois et, séché à 30 C jusqu'à poids constant. On obtient ainsi 1,6 g de produit. Point de fusion : le produit perd son eau structurelle à 100 - 1160 C puis, il se solidifie et fond de nouveau à 154e - 1560 C. Analyse: C22H26N2O4#H2O /400,46/ C% H% N% Calculé: 65,98 7,05 7,00 trouvé : 65,59 7,29 6,95 Le produit perd son eau de cristallisation même pendant La recristallisation. On dissout 0,5 g de produit dans 5 ml d'isopropanol chaud, on fait évaporer la solution jusqu'à la moitié de son volume et on la place ensuite dans un réfrigérateur. Les grains cristallins, transparents et de couleur crème clair, fondent à 156 - 157 C. Rendement : 0,45 g. On obtient le même produit final si on met en oeuvre le procédé décrit ci-dessus, mais en utilisant du sulfate acide de vératryl-l méthyl-3 éthyl-4 diméthoxy-6,7 isobenzopyrilium /C22H2609S/ comme matière de départ. Exemple 4. On dissout 0,01 mole de l'un des sels d'isobenzopyri lium décrits dans l'exemple 3. dans 50 ml de méthanol tiède. On ajoute 1,25 g /0,025 mole/ d'hydrate d'hydrazine de titre à 100 % à la solution de coloration jaune foncé. La couleur de la solution devient claire. On fait évaporer le mélange de la réaction sensiblement jusqu'à siccité. On ajoute 20 ml d'eau, on filtre le produit contenant de l'eau de cristallisation puis, on le lave avec deux prises de 2 ml d'eau. On dissout le produit brut sec /3,3 g/ dans 10 volumes d'isopropanol. On clarifie la solution avec du charbon actif. Après cristallisation on obtient 2,8 g /73,5 %/ de vératryl-1 méthyl-4 éthyl-5 diméthoxy-7,8 diaza-2,3-bicyclo[5.4.0]undécapentaène-/1,3,6,8,10/. Exemple 5. Après introduction de 138 g /0,357 moles de 0ératroyl- 2 /diméthoxy-4,5 phényl/ 7-3 pentanone- /2/ et de 615 ml diso- propanol dans un alambic de 1 1, on additionne la suspension avec 20 ml /0,366 mole/ d'acide sulfurique concentré par goutte et dans un délai de 15 minutes, en agitant et réfrigérant le tout. Le mélange réactionnel vire au jaune et la température du mélange monte à 30- - 350 C. On porte ensuite le solvant à ébullition au bout de 30 minutes au bain-marie s la majorité du sulfate acide de vératryl-1 méthyl-3 éthyl-4 diméthoxy-6,7 isobenzopyrilium se forme, de couleur jaune reste encore dissous dans le milieu.Après avoir laissé'refroidir le tout à 60 C, on ajoute goutte à goutte et pendant 30 - 60 minutes la solution préparée de 39,2 g /0,74 mole/ d'hydrate d'hydrazine de 94 % et de 32 ml d'isopropanol. Bien que la réaction soit faiblement exothermique, la température du mélange de la réaction au bout de l'addition prolongée tombe à 350 - 40 C, et la coloration de la solution devient limpide. On additionne 16,8 g /0,2 mole/ de bicarbonate de sodium par fraction de 1 - 2 g et pendant 30 minutes. Après addition de 4,5 g. de charbon actif, on réchauf 'f e le tout à ébullition. au bout de 30 minutes.Le liquide chaud est filtré clair, le charbon est lavé par 20 ml d'isopropanol chaud, et le liquide réuni est mis à évaporer jusqu'à siccité. La substance résiduelle est recristallisée dans 445 ml de méthanol, en présence de 5 g de charbon et lavé par 25 ml de méthanol après la recristallisation. Fendant refroidissement, il se dépose dans la solution jaune faible claire l'adduct méthanolique de vératryl-1 méthyl-4 éthyl-5 diméthoxy-7,8 diaza-2,3 bicyclo [5.4.0]undécapentaène-/1,3,6,8,10/ sous forme d'une substance cristalline blanche. Après avoir réfrigéré dans l'eau glacé durant 4 à 5 heures on filtre la substance préparée et on la lave avec 50 ml de mé thanol glacé. Rendement : 103 g /70 %/. Le produit ainsi obtenu fond à 950 98 C et, après élimination du méthanol il fond de nouveau à 156 C. Analyse : C22H26N2O4#CH3OH /414,51/ C% H% trouvé : 66,50 7,20 6,82 calculé : 66,65 7,30 6,76 La séparation du méthanol peut être effectuée par séchage du produit cristallin à 60 - 70 C, mais elle peut être obtenue plus avantageusement en faisant une suspension de l'adduct méthanolique dans l'eau distillée à 700 - 800 C suivie d'une filtration. Cn obtient ainsi 93,5 g /68 %/ de dérivé de diaza2,3 bicyclo[5.4.0]undécapentaène-/1,3,6,8,10/ de formule /1/ exempt de traces de sulfates, qui fond à 1560 - 157 C. Exemple 6. /a/ Fendant la conservation du liquide-mère éthanolique obtenu au cours de la préparation du composé de départ monohydrazone, durant trois jours consécutifs dans un frigidaire, il se préci- pite une quantité de 8 - 12 g de pC'uore crist eflc couleur beige clair rendant à 166 -168 C. La poudre jaune cristalline obtenue par recristallisation dans l'éthanol absolu avec une récupération de 80 - 85 %, se fond à 1880 C. par l'analyse de structure, on vérifie que la substance obtenue est un adduct de la vératryl-1 méthyl-4 éthyl-5 diméthoxy-7,8 diaza-2,3 bicyclo [5.4.0] undécapentaène-/1,3,6,8,10/ formé avec l'éthyl-l vératryl4 diméthoxy-6,7 naphthol-/2/. Spectre I.R. bande de structure Ionique à 2650 cm 1 sans bande double de NH2. Analyse: C22H26N2O4#C22H24O5 /750,90/ C% H% N% trouvé 70,27 6,84 3,76 calculé : 70,38 6,74 3,73 /b/ L'adduct naphtholique ci-dessus / de p.f. = 1680 C/ peut être préparé de préférence comme suit On dissout dans 40 ml de méthanol chaud 3,82 g /0,01 mole/ de composé de formule /I/ et 3,68 g /0,01 mole/ d'éthyl-1 vératryl-4 diméthoxy-6,7 panhthol-/2/. Le naphtholate pure séparé dans la solution refroidie en quantité de 6,55 g / et de teneur en azote : 3,65 %/ fond à 1689 C. Le point de fusion du produit obtenu ne se montre pas même après recristallisation du méthanol ou de l'isopropanol. Le mélange des adducts obtenus selon les procédés /a/ et /b/ de l'exemple 6. ne présente aucune diminution du point de fusion. La vératryl-1 méthyl-4 éthyl-5 diméthoxy-7,8 diaza-2, 3 bicyclo[5.4.0]undécapentaène-/1,3,6,8,10/ est préparé à partir de l'adduct naphtholique obtenu selon le paragraphe /a/ ou /b/ comme suit On additionne 30 ml d'eau et 5 ml d'une solution concentrée d'acide chlorhydrique à 7,50 g /0,01 mole/ d'adduct naphtho live. La solution prend une couleur jaune intense et la moitié du produit se dissout dans le solvant. La suspension ainsi préparée est chauffée à ébullition et l'éthyl-1 vératryl-4 diméthoxy-6,7 naphthol-/2/ insoluble est séparé par filtration La solution acide est alcalinisée par la solution d'hydroxyde d'ammonium concentrée. En opérant ensuite comme décrit dans l'exemple 1., on obtient 2,7 g de composé de formule /I/ presque pur, qui fond à 1500 - 1540 C.Le produit final peut être purifié de préférence selon la méthode décrite dans l'exemple 5. Exemple 7. On fait bouillir un mélange constitué de 3,86 g /0,01 mole/ de Livératroyl-2 /diméthoxy-4,5 phényl/Jr3 pentanone /2/, de 0,60 g /0,0125 mole/ d'hydrate d'hydrazine de titre de 100 %, de 30 ml d'éthanol absolu et de 10 ml de benzène, à reflux pendant 10 heures. On chasse ensuite 20 ml de solvant par distil lation. Le résidu de distillation est laissé au repos dans un frigidaire pendant un jour. Le composé séparé de couleur beige faible de formule /IV/ est filtré et lavé par 5 mi de mé méthanol. Rendement : 2,7 g /72 %/. Point de fusion : 1640 à 1670 C. Le produit est recristallisé dans 18 fois son poids d'isopropanol ou dans 30 fois son poids de méthanol avec une récupération de 80 %. Le produit ainsi purifié fond à 1680 C et ne présente pas aucune diminution quand on le mélange avec le produit préparé selon l'exemple 6. La réaction selon l'exemple 7. peut être effectuée de préférence dans un milieu alcoolique aqueux ou en présence de traces de l'hydroxyde d'un métal alcalin. REVENDICATIONS 1.- Nouveau dérivé de diaza-2,3 bicyclo[5.4.0]undécapen- taène-/1,3,6,8,10/, constitué par la vératryl-1 méthyl-4 éthyl5 diméthoxy-7,8 diaza-2,3 bicyclo[5.4.0]undécapentaène-/1,3,6, 8.10/ de formule /I/ et ses sels d'addition avec un acide physiologiquement acceptable. 2.- A titre de médicament nouveau, notamment à effet cardiovasculaire, en particulier pour le relâchement des états d'anxiété et la suppression de l'agressivité, une composition pharmaceutique contenant comme ingrédient actif un dérivé selon la rev. 1 ou un sel d'addition avec un acide physiologiquement acceptable.