Brevet FR2119066A1 — publié le 19720804

La présente invention concerne une nouvelle classe de composés chimiques qu'on peut décrire d'une manière générale comme des 2-aminométhylphénols substitués et leurs sels non toxiques, pharmacologiquement acceptables. Elle a aussi 5 pout but de décrire un nouveau procédé pour la préparation des nouveaux 2-aminométhylphénols substitués. Les études pharmacologiques indiquent que les présents produits sont des agents diurétiques et salurétiques efficaces qui peuvent être utilisés dans le traitement de 10 conditions associées à la rétention d'électrolytes et de fluides et à l'hypertension. Quand ils sont administrés à des doses thérapeutiques dans des véhicules classiques, les présents produits réduisent efficacement la quantité d'ions sodium et chlorure dans le corps, abaissent les excès dangereux de quan-15 tités de fluides à des niveaux acceptables et, en général, atténuent les conditions habituellement associées à l'oedème et à l'hypertension. Les 2-aminométhylphénols substitués de la présente invention sont des composés ayant la formule développée sui-20 vante : ch2nh2 1 3 dans laquelle X et X sont des radicaux identiques - ou différents choisis parmi l'hydrogène, des halogènes comme le chlore, le fluor, le brome, etc, des radicaux alcoxy, par exemple alcoxy inférieurs comme méthoxy, éthoxy, etp, ou alcoyles, par 25 exemple alcoyles inférieurs comme méthyle, éthyle, isopropyle, 2 sec-butyle, tert-butyle, etc ; X est un radical alcoyle, par exemple alcoyle inférieur contenant de 1 à 8 atomes de carbone comme méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, sec-butyle, tert-butyle, n-pentyle, tert-pentyle, 1,1,3,3-tétra-30 méthylbutyle, etc ; et X^ est un halogène, par exemple du chlore, 71 46444 2 2119066 du brome, de l'iode ou du fluor. Sont inclus aussi, les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables, de préférence les sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables dérivés d'un acide non toxique pharmaceutiquement accep-5 table comme l'aeide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide sulfurique, l'acide méthanesulfonique, l'acide iséthionique et les acides du même genre ; des sels peuvent êi:re préparés aussi à partir des bases de métaux alcalins comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium.et 10 les bases du même genre» Un mode de réalisation préféré de la présente invention concerne les 2-aminométhylphénols substitués ayant la formule développée suivante : OH 5 dans laquelle 1r est de l'hydrogène, un groupe alcoyle infé-15 rieur tel que méthyle, etc, ou alcoxy inférieur tel que méthoxy, Ç. etc ; X est un groupe alcoyle inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone tel que méthyle, éthyle, n-prppyle, n-butyle, n sec-butyle, tert-butyle, etc ; X est de l'hydrogène ou un halogène, comme du chlor^, etc ; et X® est un halogène comme du 20 chlore, du brome., du fluor ou de l'iode ; et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. Cette classe de composés présente une activité, diurétique et salurétique particulièrement bonne et représente un sous-groupe préféré de composés selon l'invention. 25 les 2-aminométhylphénols substitués (i) de la présen te invention peuvent être préparés en traitant un N-(benzyle substitué) carboxamide à substitution nucléaire hydroxy (ou alcoxy inférieur) (II, ci-après) avec une solution aqueuse en présence d'un acide, de préférence un acide minéral comme 30 l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, 71 46444 3 2119066 l'acide iodhydrique, etc. Quand on utilise des éthers de phé- p nols, c'est-à-dire quand R est un groupe alcoyle inférieur, les acides préférés sont l'acide bromhydrique et l'acide iodhydrique. Outre les acides minéraux, des bases aussi peuvent être 5 utilisées, par exemple les bases de métaux alcalins comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc. N'importe quel solvant qui est inerte ou sensiblement inerte envers les corps en réaction peut être utilisé, comme l'éthanol, l'acide acétique etc. La réaction peut être conduite à une température 10 comprise entre 20°C environ et 110°C environ pendant un laps de temps allant de 15 minutes environ à 5 heures environ ; toutefois, la réaction est généralement conduite à la température de reflux du solvant particulier utilisé pendant environ une heure et demie. Le produit est habituellement obtenu sous la forme 15 d'un sel d'addition d'acide et l'amine libre peut être produite par des techniques connues deneutralisation. L'équation suivante illustre cette réaction utilisant un acide minéral, HR* : OH OH II Ib OH I où X^, X^, X^ et X^" sont tels que définis ci-dessus ; R est un radical acyle, par exemple formyle, halogéno-acétyle comme 71 46444 4 2119066 chloro-acétyle et les radicaux du même genre, carbamoyle, aroyle monoayclique comme benzoyle et les radicaux du même genre, aroyle monocyclique hydroxylé comme o-hydroxybenzoyle et les radicaux du même genre, trihalogénométhylcarbonyle comme tri- «4 chlorométhylcarbonyle et les radicaux du même genre ; R est l'anion dérivé d'un acide, par exemple d'un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydri-que, l'acide sulfurique et les acides du même genre et R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur» le ÏT-(benzyle substitué)carboxamide à substitution nucléaire hydroxy (ou alcoxy inférieur) (II) peut être préparé par l'un des deux procédés suivants. le premier procédé comprend le traitement d'un benzène à substitution nucléaire hydroxy (ou alcoxy inférieur) (III) avec un N-hyâroxyméthylcarboxamide. Un deuxième procédé comprend le traitement d'un H-(benzyle substitué) carboxamide à substitution nucléaire hydroxy (ou alcoxy inférieur) (IV) avec un agent d'halogénation. Le premier des procédés mentionnés ci-dessus pour préparer les !-(benzyle substitué)carboxamides à substitution nucléaire hydroxy (ou alcoxy inférieur) (II, ci-dessus) utilisés comme matières de départ dans la préparation des 2-aminométhylphénols substitués (II) comprend le traitement d'un benzène à substitution nucléaire hydroxy (ou alcoxy inférieur) (III, ci-après) avec un H-hyâroxyméthylcarboxamide, par exemple la H-hydroxyméthylurée, un 2-halogéno-N-hydroxyméthylacétamide comme le 2-chloro-H-hydroxyméthylacé:fcamide et les composés du même genre, un H-hydroxyméthylarylcarboxamide monocyclique comme le S-hydroxyméthylbenzamide et les composés du même genre, un Bf-hydroxyméthyl-hydroxyarylcarboxamide comme le N-hydroxy-méthylsalicylamide et les composés du même genre ou un N-hydro-xyméthyl-trihalogéno-acétamide comme le N-hydroxyméthyl-trichlo-ro-acétamide et les composés du même genre, en présence d'un acide minéral fort comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et les acides du même genre. On peut conduire la réaction en utilisant comme solvant un excès de l'acide minéral utilisé ou avec un solvant qui est inerte ou sensiblement inerte envers les corps en réaction utilisés, par exemple un alcanol inférieur 71 46444 5 2119066 comme l'éthanol et les alcools du même genre ou un acide alca-noîque inférieur comme l'acide acétique et les acides du même genre. L'équation suivante illustre ce procédé : hqch2uhr ch2uhr III II où X1, X2, Jpt X^, R et R2 sont tels que définis ci-dessus. 5 Le deuxième des procédés mentionnés ci-dessus pour préparer les H-(benzyle substitué)carboxamides à substitution nucléaire hydroxy (ou alcoxy inférieur) (II) comprend soit le traitement d'un N-(3-halogénobenzyl)carboxamide à substitution nucléaire hydroxy (ou alcoxy inférieur) (IV A) approprié avec 10 un agent d'halogénation pour préparer le N-((3,4-dihalogéno- benzyl)carboxamide à substitution nucléaire hydroxy (ou alcoxy inférieur) correspondant (II A), comme représenté par l'équation suivante : X IV A -IIA dans laquelle X1, X2, X^", R et R2 sont tels que définis ci-15 dessus ; soit le traitement d'un B-(benzyle 4-substitué)carbo-xamide à substitution nucléaire hydroxy (ou alcoxy inférieur) avec un agent d'halogénation pour préparer le ïï(3-halogéno-4-substitué benzyl)carboxamide à substitution nucléaire hydroxy (ou alcoxy inférieur) correspondant (II B) comme représenté 71 46444 6 2119066 par l'équation suivante : ,2 gh2nhr Agent d'halogénation Y 5. 0H2IÎHR IV B II B dans laquelle X1, X2, X^, X^", R et R2 sont tels que définis ci-dessus. Les agents d*halogénation qui peuvent-être utilisés comprennent le chlorure de sulfuryle, le brome, le chlore 5 gazeux, le monochlorure d'iode, etc„ La réaction peut être conduite à une température comprise entre 20°C environ et 80°C environ, l'importe quel solvant qui est inerte ou sensiblement inerte envers les corps en réaction peut être utilisé, comme le chloroforme, le benzène, etc„ 10 Les H-(benzyle substitué)carbo^amides à substitution nucléaire hydroxy (ou alcoxy inférieur) IV A et IV.B) utilisés dans les opérations d'halogénation décrites ci-dessus sont préparés de la même manière que décrit o-i-dessus dans la préparation des îf-(benzyle substitué) carboxaœides à substitution 15 nucléaire hydroxy (ou alcoxy inférieur) (II, ci-dessus). Ainsi, en traitant un benzène à substitution nucléaire hydroxy (ou alcoxy inférieur).; Cilla) avec un N-h^droxyffiéthylcarboxamide, on prépare le N-(benzyLe substitué) carboxaaide à substitution nudéaire hydroxy (ou alcoyle inférieur) désiré (IV A ou IV B). '20 Inéquation suivant® illustre ce procédé : : + hoch2shr CHgNHR Illa IV 71 46444 7 2119066 où R, R2, X1, X2 et jP sont tels que définis ci-dessus et X^ est de l'hydrogène ou un halogène. Les divers benzènes à substitution nucléaire hydroxy (ou alcoxy inférieur) (III, ci-dessus) utilisés dans la prépa-5 ration des N-(benzyle substitué)carboxamides à substitution nucléaire hydroxy (ou alcoxy inférieur) (II) sont des composés connus ou peuvent être préparés par l'un de plusieurs procédés. Les procédés utilisés dépendent du substituant nucléaire particulier désiré sur le noyau de phénol. Un procédé utilisé dans 10 la préparation des tert-butyl phénols comprend le traitement d'un phénol substitué de façon appropriée avec de 1'isobutylène. Quand on désire introduire un substituant halogéno sur le noyau phényle, un phénol substitué de façon appropriée.(Y, ci-après) est traité avec un agent d'halogénation, par exemple un halogé-15 nure de sulfuryle comme le chlorure de sulfuryle et les agents du même genre, avec un catalyseur ou sans catalyseur. Toutefois, quand le substituant halogéno désiré est un substituant iodo, le benzène hydroxylé au noyau est traité d'abord avec de l'acétate mercurique, puis avec du chlorure de sodium ou de l'acide 20 chlorhydrique et finalement avec de l'iode pour donner l'iodo-phénol désiré. Le premier des procédés mentionnés ci-dessus pour préparer les divers benzènes hydroxylés au noyau, et qui est limité à la préparation des tert-butyl phénols (illb, ci-après) 25 comprend le traitement d'un phénol substitué de façon appropriée (V, ci-après) avec de 1'isobutylène en présence d'un catalyseur acide comme l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et les acides du même genre à une température comprise entre 20°C environ et 80°C environ. N'importe quel solvant qui est inerte 30 ou sensiblement inerte envers les corps en réaction peut être utilisé, comme le benzène, le toluène, le xylène, etc» L'équation suivante illustre le procédé pour la préparation des 4-tert-butylphénols ; toutefois, la préparation de phénols ayant un groupe tert-butyle à une position autre que la position 4 35 peut être conduite d'une manière similaire : 71 46444 8 2119066 Isobutylène/acide c(ch3)3 IHb où X^ est tel que défini ci-dessus et x"*® et X^ sont des radicaux identiques ou différents choisis parmi l'hydrogène, les halogènes comme le chlore, le brome, le fluor, etc, des radicaux alcoxy, par exemple alcoxy inférieurs comme méthoxy, 5 éthoxy, etc, ou alcoyles, par exemple alcoyles inférieurs comme méthyle, éthyle, isopropyle, sec-butyle, etc. Le deuxième des procédés mentionnés ci-dessus, qui est utilisé dans la préparation, des benzènes à substitution nucléaire hydroxy (ou alcoxy inférieur) halogénés (III) comprend le 10 traitement d'un benzène à substitution nucléaire hydroxy (ou alcoxy inférieur) (III a) avec un agent d'halogénation comme le chlorure de sulfuryle sans catalyseur ou avec un catalyseur tel qu'un mélange de chlorure d'aluminium et de monochlorure de soufre, du chlore gazeux, du brome, du monochlorure d'iode, etc. 15 Tout solvant qui est inerte ou sensiblement inerte envers les corps en réaction peut être utilisé, comme le chloroforme, le benzène, etc. La réaction peut être conduite à une température comprise entre 20°C environ et 80°C environ. L'équation suivante illustre ce procédé : y4 Agent d'halogénation Illa III ■i p 7 A P 20 où X , X , X , r et E sont tels que définis ci-dessus, 71 46444 9 2119066 10 L'autre procédé pour préparer les benzènes à substitution nucléaire hydroxy (ou alcoxy inférieur) (III), qui est limité à la préparation de ceux de ces composés ayant un substituant iodo sur le noyau phényle (illc, ci-après) comprend le traitement d'un benzène à substitution nucléaire hydroxy (ou alcoxy inférieur) (Y) avec de l'acétate mercurique pour former le dérivé acétoxymercure correspondant qui est ensuite traité avec du chlorure de sodium ou de l'acide chlorhydrique pour donner le dérivé chloromercure correspondant (VI) qui par traitement avec une solution d'iode donne le produit désiré. Tout solvant qui est inerte ou sensiblement inerte envers les corps en réaction peut être utilisé, comme l'acide acétique, le chloroforme, etc. L'équation suivante illustre ce procédé : Hg(0CCH3)2 NaCl ou HCl ClHg ^ > IIIc 12 3 2 où X , X , X et R sont tels que définis ci-dessus. 15 Les benzènes à substitution nucléaire alcoxy infé rieur (Illd) utilisés dans la préparation du N-(benzyle subs-titué)-carboxamide à substitution nucléaire alcoxy inférieur (II) et aussi dans la préparation des benzènes à substitution 71 46444 10 2119066 nucléaire alcoxy halogénés au noyau (Illa) sont préparés en traitant un phénol substitué de manière appropriée (VI) avec une base, par exemple une base demétal alcalin comme l'hydroxyde de sodium et les bases du même 'genre, en effectuant ensuite un traitement avec un agent d'éthérification comme le sulfate de diméthyle, le sulfate de diéthyle, etc. L'équation suivante illustre ce procédé : BaS6^ (R3)oS0, '2""4 T3 X VI Illd 1 2 3 q 3 où ï , ï , r et X sont tels que définis ci-dessus et R est un radical alcoyle inférieur. 10 Les exemples qui suivent illustrent les 2-aminométhyl phénols substitués de la présente invention et les procédés par lesquels ils sont préparés. Toutefois, les exemples sont seulement illustratifs et il sera évident pour l'homme de l'art que tous les produits englobés par la formule I ci-dessus peuvent 15 aussi être préparés d'une manière analogue en substituant les matières de départ appropriées à celles spécifiées dans les exemples. EXEMPLE 1 Bromhydrate de 2-aminométhyl-5.6-dichloror-3.4-20 diméthylphénol Etape A : 2-chloro-4.5-diméthylanisol On dissout du 2-chloro-4»5-diméthylphénol (31 »3 g, 0,2 mole) dans un mélange d'eau (100 cm^) et de solution à 20 d'hydroxyde de sodium (50 cm3). Le mélange est agité et chauffé 25 à 80°C et on ajoute alternativement une solution à 25 ^ d'hydroxyde de sodium (50 cm3) et du sulfate de diméthyle (50>4 g» 0,4 mole) en une période de 90 minutes. Le mélange est refroidi, traité par extraction à l'éther, l'extrait éthéré est séché sur 71 46444 11 2119066 du sulfate de magnésium, filtré et on évapore l'éther. L'huile résiduelle se solidifie et est recristallisée à partir d'une petite quantité de ligroïne pour donner 27,6 g de 2-chloro-4,5-diméthylanisol, point de fusion 46,5-47°C. 5 Analyse élémentaire pour CgH^ClO : Calculé : C 63,35 ; H 6,50 ; Trouvé : C 62,53 ; H 6,46. Etape B : 2-chloro-N-(3-chloro-2-méthoxy-5.6-diméthyl-benzyl)-acétamide 10 On traite du 2-chloro-4,5-diméthylanisol (3,4 g, 0,02 mole) avec du 2-chloro-N-hydroxyméthylacétamide (0,02 mole) dans une solution d'acide acétique (150 cm'). On ajoute de l'acide sulfurique concentré (150 cm') en maintenant la température au-dessous de 20°C. La solution est agitée pendant 16 15 heures et versée sur de la glace. Le produit est recueilli et recristallisé à partir d'un mélange d'éthanol et d'eau (1 : 1) pour donner 1,85 g de 2-chloro-N-(3-chloro-2-méthoxy-5,6-dimé-thylbenzyl)acétamide, point de fusion 155-156°C. Analyse élémentaire pour C12H15C12N02 : 20 Calculé : C 52,19 H 5,47 N 5,07 Trouvé : C 51,93 H 5,47 H 5,04 Etape C : 2-chloro-H-(3 « 4-dichloro-2-méthoxy-5.6- diméthyl-benzyl)acétamide A un mélange intime de 2-chloro-U-(3-chloro-2-méthoxy 25 -5,6-diméthylbenzyl)acétamide (7,8 g, 0,028 mole) et de chlorure d'aluminium anhydre (4,1 g, 0,0311 mole), on ajoute un mélange de chlorure de sulfuryle (8,47 g, 0,0311 mole) et de monochlorure de soufre (10 gouttes). Le mélange ambré mousseux est agité et chauffé à 80 - 85°C pendant 90 minutes. Le mélange re-30 froidl est ajouté à de l'acide chlorhydrique (10 $, 40 cm3) et la matière solide obtenue est recristallisée à partir d'un mélange d'éthanol et d'eau (1 : 1) pour donner 2,8 g de 2-chlo-ro-lK3,4-dichloro-2-méthoxy-5,6-diméthylbenzyl)acétamide, point de fusion 181-183°C. 35 Analyse élémentaire pour C^H^Cl^NOg : Calculé : C 46,40 H 4,54 N 4,51 Trouvé : C 46,71 H 4,66 5 4,63 71 46444 12 2119066 Etape D : Bromhydrate de 2-aminométii.vl-5 « 6-dicliloro- 3,4-diméthylphénol On chauffe au reflux du 2-chloro-N-(3,4-dichloro-2-méthoxy-5,6-diméthylbenzyl)acétamide (2,8 g, 0,009 mole) dans •z 5 un mélange d'acide acétique (30 cm^) et d'acide bromhydrique h *z 48 io (30 cm ) pendant une heure. La matière solide qui se sépare par refroidissement à 5°C environ est recristallisée à partir d'un mélange d'éthanol et d'acide bromhydrique à 48 $ (2 : 1) pour donner 1,6 g de bromhydrate de 2-aminométhyl-5,6-dichloro-10 3,4-diméthylphénol, point de fusion 280-281°C. Analyse élémentaire pour CgH^ClglîO.HBr : Calculé : C 35,91 H 4,02 H 4,65 Trouvé : C 35,92 H 3,99 N 4,59 EXEMPLE 2 15 Chlorhydrate de 2-aminométhyl-5.6-dlchloro-4-méthyl- phénol. Un mélange bien pulvérisé de 2,5-dichloro-4-méthyl-phénol (4,50 g, 0,027 mole) et de 2-chloro-H'-(hydroxyméthyl) acétamide (3,33 g» 0,027 mole) est ajouté par portions à de 20 l'acide sulfurique concentré tandis qu'on agite et qu'on maintient la température au-dessous de 20°C. On continue l'agitation pendant 19 heures et la solution brun foncé est versée lentement dans de la glace tandis qu'on agite. Le 2-chloro-N-(3,6-dichloro-2-hydroxy-5-méthylbenzyl)acétamide se sépare et 25 est dissous dans de l'éthanol absolu (100 cm') et chauffé au reflux avec de l'acide chlorhydrique concentré (30 cm ) pendant 2 heures et demie. Au refroidissement, 2,9 g d'une matière solide beige précipitent, qui, après plusieurs recristallisations à partir d'un mélange d'éthanol et d'acide chlorhydrique, 30 donnent 1,48 g de chlorhydrate de 2-aminométhyl-3,6-dichloro-4-méthylphénol, point de fusion 232,5-233°C (déc). Analyse élémentaire pour CgHgClgNO.HCl : Calculé : C 39,61 H 4,16 H 5,78 Trouvé : C 39,60 H 4,24 N 5,80 35 EXEMPLE 3 Chlorhydrate de 2-aminométhyl-4-tert-butyl-6-chloro-3-méthoxyphénol 71 46444 13 2119066 Etape A : 2-chloro-4-tert-butyl-5-méthoxyphénol A une solution de 2-chloro-5-méthoxyphénol (15,8 g, 0,10 mole) dans du benzène (30 cnr) et de l'acide sulfurique concentré (0,5 cm'), on ajoute un excès d'isobutylène en agi-5 tant à 20-25°C pendant une période de 5 heures, le mélange est ensuite traité par extraction avec une solution à 5 ^ d'hydro-xyde de sodium. L'extrait basique est acidifié avec de l'acide chlorhydrique dilué et l'huile qui se sépare est traitée par extraction au benzène. L'extrait bénzénique est séché sur du 10 sulfate de magnésium, filtré et on élimine le benzène. On distille le résidu pour obtenir une huile jaune pâle (12,5 g), point d'ébullition 102-103°C/1 mm, qui contient 12 $> de matière de départ et 88 i de 2-chloro-4-tert-butyl-5-méthoxyphénol, comme déterminé par chromatographie gaz-liquide. 15 Etape B : Chlorhydrate de 2-aminométhyl-4-tert-butyl- 6-chloro-3-méthoxyphénol. En suivant essentiellement le mode opératoire décrit dans l'exemple 2 et en substituant du 2-chloro-4-tert-butyl-5-méthoxyphénol (12,5 g, 0,058 mole) au 2,5-dichloro-4-méthyl-20 phénol décrit dans cet exemple, on obtient, après recristallisation à partir d'un mélange d'éthanol et d'acide chlorhydrique concentré (4 : 5), 2;85 g de chlorhydrate de 2-aminométhyl-4-tert-butyl-6-chloro-3-méthoxyphénol, point de fusion 212-213°C (déc). 25 Analyse élémentaire pour C^HigC^Og.-HClï Calculé .* C 51,44 H 6,83 N 5,00 Trouvé : C 51,50 H 6,86 N 4,81. EXEMPLE 4 Chlorhydrate de 2-aminométhyl-4-tert-butyl-6-30 fluorophénol Etape A : 4-tert-butyl-2-fluorophénol Un mélange de 2-fluorophénol (11,2 g, 0,1 mole), de benzène (30 cm') et d'acide sulfurique concentré (1 cm') est traité avec un lent courant d'isobutylène tandis qu'on agite 35 pendant une période de 8 heures. On continue l'agitation pendant encore 16 heures. La solution est traitée par extraction avec une solution aqueuse à 5 i> d'hydroxyde de sodium (100 cm'). 71 46444 u 2119066 L'extrait basique est acidifié avec de l'acide chlorhydrique et traité par extraction au benzène. Après séchage sur du sulfate de sodium, la solution benzénique est filtrée et le benzène est évaporé pour donner une huile incolore. La distillation à 113°C 5 sous 28,30 mm donne 2,05 g de 4-tert-butyl-2-fluorophénôl contenant une petite quantité de 2-fluorophénol. Etape B : Chlorhydrate de 2-aminométhyl-4-tert-butyl-6-fluorophénol A une solution de 4-tert-butyl-2-fluorophénol (1,9 g, 10 0,0113 mole) dans un mélange d'acide sulfurique concentré (0,5 cm3) et d'acide acétique (50 cm3), on ajoute du 2-chloro-N- hydroxyméthylacétamide (0,0113 mole). On agite le mélange à 25°C pendant 3 heures et on le verse dans de l'eau. L'huile qui se sépare est traitée par extraction à l'éther et l'extrait éthéré 15 est lavé successivement à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium. On élimine l'éther et le résidu de 2-chloro- N-(5-tert-butyl-3-fluoro-2-hydroxybenzyl)acétamide brut est chauffé au reflux pendant 2 heures dans un mélange d'éthanol (25 cm') et d'acide chlorhydrique concentré (10 cm'). La solu- "5 20 tion est réduite en volume à 15 cm et on la laisse refroidir. Le précipité est recueilli et recristallisé à partir d'acide chlorhydrique concentré pour donner 0,7 g de chlorhydrate de 2-aminométhyl-4-tert-butyl-6-fluorophénol, point de fusion 227-228°C. 25 Analyse élémentaire pour C1 ^H^gMO.HCl : Calculé : C 56,53 H 7,33 5 5,99 Trouvé : C 56,23 H 7,46 I 5*99 : EXEMPLE 5 Chlorhydrate de 2-aminométhyl-4— iso-butyl-6-chloro-30 phénol Etape A : 4-isobutyl-2-chlorophénol A une solution agitée de 4-isobutylphénol (9,2 g, 0,001 mole) dans du chloroforme (75 cm3), on ajoute goutte à goutte du chlorure de sulfuryle (8,94 g, 0,066 mole) à 20-25°C. 35 La solution jaune claire est maintenue à 20-25°C pendant 16 heures. On évapore le solvant et le chlorure de sulfuryle en excès et on distille le résidu pour obtenir 9,0 g de 4-isobu-tyl-2-chlorophénol, point d'ébullition 85-90°C (1 mm). 71 46444 15 2119066 Etape B : Chlorhydrate de 2-P"ninométhyl-4-isobutyl-6-chlorophénol On ajoute par portions du 4-isobutyl-2-chlorophénol (9,0 g, 0,049 mole) et du 2-chloro-ÏT-hydroxyméthylacétamide 5 (0,049 mole) en une période de 10 minutes à un mélange refroidi de 10 d'acide sulfurique concentré dans de l'acide acétique. Le mélange est agité à la température ambiante pendant une heure et versé dans de l'eau glacée. Le 2-chloro-K"-(5-isobutyl-2-hydroxy-3-chlorobenzyl)acétamide brut est recueilli et ajouté 10 à un mélange d'éthanol (50 cm') et d'acide chlorhydrique concentré (15 cm'). Le mélange est chauffé au reflux pendant 1 heure \ et est ensuite refroidi à -20°C. Le précipité est recueilli et recristallisé à partir d'un mélange d'éthanol et d'acide chlorhydrique concentré pour donner 4,1 g de chlorhy-15 drate de 2-aminométhyl-4-isobutyl-6-chlorophénol, point de fusion 230,5-231°C. Analyse élémentaire pour C-| ^H^gGllîO.HCl : Calculé : C 52,81 H 6,85 N 5,60 Trouvé : C 53,06 H 7,06 N 5,89 20 EXEMPLE 6 Chlorhydrate de 2-amlnométhyl-6-chloro-3.4-diméthylphénol En suivant essentiellement le mode opératoire décrit dans l'exemple 2 et en substituant au 2,5-dichloro-4-méthylphé-25 nol décrit dans cet exemple une quantité équimolaire de 2-chlo-ro-4,5-diméthylphénol, on obtient 2,5 g de chlorhydrate de 2-aminométhyl-6-chloro-3,4-diméthylphénol sensiblement pur, point de fusion 261-262°C après recristallisation d'abord à partir d'un mélange d'éthanol et d'acide chlorhydrique concentré (6:1) 30 et ensuite à partir d'éthanol à 95 Analyse élémentaire pour C^H^ClNOg.HCl : Calculé : C 48,67 H 5,90 N 6,31 Trouvé : C 48,82 H 5,95 U 6,18. EXEMPLE 7 35 Chlorhydrate de 2-aminométhyl-6-chloro-3.4.5- tr iméthylphénol En suivant sensiblement le mode opératoire décrit dans 71 46444 16 2119066 l'exemple 2 et en substituant du 2-chloro-3,4,5-triméthylphé-nol (6,83 g, 0,04 mole) au 2,5-dichloro-4-méthylphénol décrit dans cet exemple, on obtient, après recristallisation à partir d'éthanol à 95 $>, 1,83 g de chlorhydrate de 2-aminométhyl-6-5 chloro-3,4,5-triméthylphénol, point de fusion 258-259°Co Analyse élémentaire pour c^qh^ciîo.hci : Calculé : C 50,86 H 6,40 N 5,93 Trouvé : C 51,07 H 6,44 N 5,94. •rtrwpt.-r ft 10 Chlorhydrate de 2-aminométhyl-4-tert-butyl-6- iodophénol Etape A : 4-tert-butyl-2-chloromercuriphénol On dissout de l'acétate mercurique (63,6 g, 0,2 mole) dans de l'eau (1200 cm') et on ajoute de l'acide acétique 15 (36 g). Une solution de 4-tert-butylphénol (42 g, 0,3 mole) 7 dans de l'alcool à 95 $ (60 cnr) chaud est ajoutée au mélange aqueux. Un précipité cailleboté se forme. Le mélange est ensuite chauffé à 80-85°C pendant une heure. Le précipité caille boté disparaît et il se forme une huile incolore lourde qui se 20 solidifie bientôt (I). La eauche surnageante chaude est décantée, chauffée pour dissoudre le précipité qui se forme lors d'un léger refroidissement, et on ajoute, en agitant, une solution de chlorure de sodium (35 g) dans de l'eau (150 cm'). Le précipité (II) qui se sépare au refroidissement est recueil 25 li et séché à l'air. La matière solide (I) est recueillie, séchée à l'air et dissoute dans de l'hydroxyde de sodium à 2,5 i> (1870 cm'). Le solution est filtrée et acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 6N. Le précipité blanc (III) est recueilli et séché à l'air. Les matières solides I, II et III 30 sont combinées et traitées par extraction avec deux portions de 250 cnr d'éthanol absolu bouillant. Les extraits combinés sont évaporés à sec. Le résidu est traité par extraction avec 3 3 une portion de 270 cnr et une portion de 150 cnr de benzène anhydre. Les filtrats combinés sont concentrés à 150 cm' et 35 on les laisse refroidir pour obtenir 23,7 g de 4-tert-butyl- 2-chloromercuriphénol, point de fusion 157-160°C. 71 46444 17 2119066 Etape E ï 4-tert-butyl-2-iodo-phénol On dissout du 4-tert-butyl-2-chloromercuriphénol (23,1 g, 0,06 mole) dans de l'acide acétique (225 cm') et une solution d'iode (15,24 g, 0,06 mole) dans de l'acide acétique 5 (100 cm') est ajoutée par portions en 1 heure £. La couleur initiale de l'iode disparaît après addition de chaque portion. On ajoute du bisulfite de sodium pour éliminer tout iode en excès. Le précipité rouge d'halogénure de mercure est éliminé 'Z par filtration et on verse le filtrat dans de l'eau (800 cnr;. 10 II se forme une gomie rouge qui se solidifie bientôt. La matière solide est recueillie, dissoute dans de l'éther et on filtre de nouveau la solution pour éliminer les sels solides de mercure. La solution éthérée est lavée avec une solution d'iodure de potassium jusqu'à ce que liquide de lavage ne donne pas de 15 précipité avec l'hydrogène sulfuré, ce qui indique l'absence de mercure. La solution éthérée est séchée sur du sulfate de sodium et évaporée pour donner 14,62 g de 4-tert-butyl-2-iodo-phénol, point de fusion 71-73°0. Etape C : Chlorhydrate de 2-aminométhyl-4-tert-20 butyl-6-iodophénol On dissout du 4-tert-butyl-2-iodophénol (5,5 g, 0,02 mole) dans un mélange d'acide sulfurique (3 cm') et d'acide acétique (27 cm'). On y ajoute du 2-chloro—H-(hydroxyméthyl) acétamide pulvérisé (2,5 g, 0,02 mole) en agitant à 20°C en une 25 période de 10 minutes. Après 2,5 heures, la solution orangée est versée dans de l'eau (200 cm'). Le 2-chloro-lî-(5-tert-butyl-2-hydroxy-3-iodobenzyl)acétamide qui précipite est recueilli, 2 séché par aspiration et dissous dans de l'éthanol (75 cm ). On ajoute de l'acide chlorhydrique concentré (15 cm ) et le mélan-30 ge est chauffé au reflux pendant 2 heures. Le mélange est concentré à la moitié de son volume initial et on le laisse refroidir. On recueille le précipité (1,4 g) qui est du 2-chloro-ïî-(5-tert-butyl-2-hydroxy-3-iodobenzyl)acétamide non hydrolysé. Le filtrat est concentré à 25 cm et, par refroidissement, du 2-35 aminométhyl-4-tert-butyl-6-iodophénol brut (4,0 g) se sépare, qui par cristallisation à partir d'un mélange d'éthanol et d'é-ther donne 2,5 g de chlorhydrate de 2-aminométhyl-4-tert-butyl-6-iodophénol sensiblement pur, point de fusion 198-201°C (déc). 71 46444 18 2119066 Analyse élémentaire pour C11H1glHO.HCl : Calculé : C 38,67 S 5,02 H 4,20 Trouvé : C 39,1.9 H 5,03 S 4,20. En substituant au 2-chloro-l?-(hydroxyméthyl)acétamide de l'exemple 8, Etape C, une quantité équimolaire de N-hydroxy-méthylurée, de N-hydroxyméthylbenzamiâe, de H-hydroxyméthylsali-cylamide, de H-hydroxyméthyltrichloro-acétamide, de N-hydroxy-méthylformamide et en suivant sensiblement le mode opératoire décrit dans cet exemple, on obtient de la N-(5-tert-butyl-2-hydroxy-3-iodobenzyl)urée, du H-(5-tert-butyl-2-hydroxy-3-iodo-benzyl)benzamide, du ÏT-(5-tert-butyl-2-hydroxy-3-iodobenzyl) trichloro-acétamide et du H-(5-tert-butyl-2-hydroxy-3-iodoben-zyl)formamide, respectivement, composés qui par traitement par l'acide chlorhydrique concentré donnent du chlorhydrate de 2-aminométhyl-4-tert-butyl-6-iodophénol. EXEMPLE Q 2-aminométh.yl-6-chloro-3 « 5-diméthoxy-4-méthylphénol Etape A : 2-chloro-3 « 5-diméthoxy-4-méthylphénol On dissout du 3,5-diméthoxy-4-méthylphénol (10,69 g, 20 0,0635 mole) dans du chloroforme (250 cm'). Du chlorure de sulfuryle (9,43 g, 0,0699 mole) dans du chloroforme (20 cm') est ajouté à 0°C tandis qu'on agite en unepériode de 30 minutes. On laisse ensuite réchauffer lentement le mélange à 20-25°C et on l'agite pendant 21 heures. On évapore le chloroforme et on dis-25 tille l'huile brune résiduelle pour obtenir 7,0 g de 2-chloro-3,5-diméthoxy-4-méthylphénol, point d'ébullition 106-108°C (0,5 mm)» Analyse élémentaire pour CgH^ClO^ : Calculé : C 53,35 H 5,47 30 Trouvé : C 53,13 H 5,50. Etape B : 2-aminométhyl-6-chloro-3.5-diméthoxy-4- méthylphénol Du 2-chloro-3,5-diméthoxy-4-méthylphénol (4,0 g, 0,0198 mole) dans une solution à 10 $> d'acide sulfurique dans 35 de l'acide acétique (50 cm ) est traité avec du 2-chloro-Iï- hydroxyméthyl-acétamide (2,43 g, 0,0198 mole). Après agitation pendant 16 heures, la solution rouge est versée dans de l'eau. 10 71 46444 19 2119066 Le 2-chloro-N-(3-chloro-4,6-diméthoxy-2-hydroxy-5-méthylbenzyl)-acétamide qui se sépare sous la forme d'une gomme est trituré avec de l'eau et ensuite dissous dans de l'éthanol absolu (30 cm'). On ajoute de l'aeide chlorhydrique concentré (15 cm3) 5 et la solution est chauffée au reflux pendant 3 heures. Les solvants sont évaporés et la gomme résiduelle est triturée avec de l'éther. La matière solide résultante est dissoute dans l'eau et la solution est traitée par extraction à l'éther. La phase aqueuse est neutralisée avec de l'hydroxyde d'ammonium. 10 I® matière solide qui se sépare est recristallisée à partir d'éthanol absolu pour donner 0,5 g de 2-aminométhyl-6-chloro-3,5-diméthoxy—4--méthylphénol, point de fusion 135-136°C. Analyse élémentaire pour c^qh^cino : Calculé : C 51,84 H 6,09 N 6,05 15 Trouvé : C 52,08 H 6,16 H" 5,97 En substituant au 2-chloro-3,5-diméthoxy-4-méthylphé-nol de l'exemple 9, Etape B, une quantité équimolaire de 4-n-butyl-2-chlorophénol et de 2-chloro-4-n-pentylphénol et en suivant sensiblement le mode opératoire décrit, on obtient, 20 respectivement, du 2-aminométhyl-4-n-butyl-6-chlorophénol et du 2-aminométhyl-6-chloro-4-n-pentylphénol. En suivant sensiblement le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, Etapes A à D, ou le mode opératoire décrit dans l'exemple 2, on peut préparer tous les produits de la 25 présente invention. Ainsi, en substituant un phénol substitué de manière appropriée au 2-chloro-4,5-diméthylphénol de l'exemple 1, Etape A, ou au 2,6-dichloro-4-méthylphénol de l'exemple 2 et en suivant sensiblement les modes opératoires décrits dans ces exemples, on peut préparer les 2-aminométhyl phénols 30 substitués de manière correspondante (ï) de la présente invention. L'équation suivante illustre la réaction de l'exemple 1, Etapes A à D et, en même temps que le Tableau I, illustre les 2-aminométhyphénols substitués obtenus : 71 46444 20 2119066 OCH, (CHj)gSO^ -5> Ille O li H0CH21ÏHCCH2C1 V Ha IVa CH2NH2.HBr . Ic 1 46444 21 2119066 tableau 1 2-aminométhyrphénols substitués Exemple N0 X1 X2 X3 X* 10 -c(ch3)3 -ch, H Cl 11 F -ch, H Cl 12 -oc2h5 -ch, h Cl 13 -i-a3H? -ch, 3 h Cl 14 Br -ch3 h Cl 15 Br -ch, 3 Br Cl 16 01 -0h, 3 Cl Cl 17 -C2H5 -ch3 -c2h5 Cl 18 p -CH, 3 p Cl L'équation suivante illustre la réaction de l'exemple 2 et, en même temps que le tableau II, illustre les 2-aminométhylphénols substitués obtenus. Ainsi, en substituant une quantité équimolaire (c'est-à-dire 0,05 mole) d'un phénol substitué de façon appropriée (lllf) au 2,5-dichloro-4-méthylphénol décrit dans cet exemple et en suivant le mode opératoire décrit, on obtient le N~(benzyle substitué)carboxamide à substitution nucléaire hydroxy correspondant (lia) qui par traitement avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique donne les 2-aminométhylphénols substitués désirés (id).Les rendements, les points de fusion et les analyses concernent les produits finaux (là). 0 hoch2nhcch2ci | x ch2ïthcoh2ci 0 lllf Ilb 71 46444 2119066 TABLEAU II 2-aminométhylphénols substituée (Id) Ex. X4 X' X2 X1 Rendement (Id) Point de fusion (°C) (Id) Analyse (id) ïï° Formule C H N 19 Cl H -CH3 H 2,88 g 246°-247°C C8H10C1N0.HC1 : Calculé Trouvé 46,18 46,57 5,33 5,36 6,73 6,54 20 Cl H -C2H5 H 2,2 g 237°-238°0 CgH12ClN0.HCl : Calculé Trouvé 48,67 48,84 5,90 5,86 6,31 6,12 21 Cl H —n—G^B.rj H 3,9 g 231°-232°C C10H14C1N0.HC1: Calculé Trouvé 50,86 51,03 6,40 6,53 5,93 6,10 ! 22 Cl h sec.-C^Hg h 3,48 g 231,5°-232°C c^h^cino : Calculé Trouvé 52,81 52,78 6,85 6,88 5,60 5,73 23 Cl H -c(ch5)3 H 4,7 g 251°-252°C c^h^cino.hci: Calculé Trouvé 52,81 53,17 6,85 6,82 5,60 5,87 24 Br H -c(ch3)3 H 5,6 g 239-240°C C^H-jgBrNO.HCl: Calculé Trouvé 44,84 44,91 5,82 5,95 4,75 4,67 TABLEAU 2 (suite) Ex. X4 X3 X2 X1 Rendement (Id) Point de fusion (°C) (Id) Analyse (id) N° A Formule c H N çh3 ■ 25 Cl H -0-C5Hc ! 2 5 ch3 H 3,7 g 226°-227°C C12H18C1N0.HC1: Calculé Trouvé 54,56 54,45 7,25 7,29 5,30 5,27 ch, 1 3 26 Cl H -C-CH,>-C(CH,)* 1 53 ch3 H 6,33 g 194,5°-195,5°C C15H24C1N0.HC1: Calculé Trouvé 58,82 59,24 8,23 8,39' 4,57 4,49 71 46444 25 2119066 Les nouveaux composés de la présente invention sont des agents diurétiques et salurétiques qui peuvent être administrés à une grande variété de doses thérapeutiques dans des véhicules classiques, par exemple par administration orale 5 sous la forme d'un comprimé ou par injection intraveineuse. Egalement, on peut faire varier entre de larges limites la dose quotidienne des produits, de 5 à 2 000 mg. Le produit est de préférence administré en doses subdivisées sous la forme de comprimés marqués contenant 5, 10, 25, 50, 100, 150, 10 250 et 500 milligrammes du principe actif pour le réglage symptomatique des doses au patient à traiter. Ces doses sont très inférieures à la dose toxique ou mortelle des produits qui peuvent être administrés à une dose journalière totale comprise entre 100 mg et 2 000 mg dans un véhicule pharmaceu-15 tiquement acceptable. Une forme de dosage unitaire appropriée des produits de la présente invention peut être administrée en mélangeant 50 milligrammes d'un 2-aminométhylphénol substitué (ï) ou d'un sel approprié d'un tel composé avec 149 mg de lactose 20 et 1 mg de stéarate de magnésium et en plaçant les 200 mg de mélange dans une capsule en gélatine N° 1. D'une manière similaire, en utilisant une plus grande quantité du principe actif et moins de lactose, on peut réaliser d'autres formes de dosage dans des capsules en gélatine îf° 1 et, s'il est nécessaire 25 de mélanger ensemble plus de 200 mg d'ingrédients, on peut utiliser des capsules plus grosses. On peut préparer des comprimés, des pilules ou d'autres présentations en doses unitaires désirées pour incorporer les composés de la présente invention par des techniques classiques et, si on le désire, on 30 peut incorporer ces composés dans des élixirs ou des solutions injectables par des techniques bien connues des pharmaciens. Il est compris aussi dans le cadre général de la présente invention de combiner deux composés ou plus de la présente invention dans une forme de dosage unitaire ou de 35 combiner un ou plusieurs des composés de la présente invention avec d'autres agents diurétiques et salurétiques connus ou avec d'autres agents thérapeutiques et/ou nutritifs désirés sous la forme de doses unitaires. 71 46444 26 2119066 l'exemple suivant est inclus pour illustrer la préparation d'une forme de dosage représentative : EXEMPLE 27 Capsules remplies à sec contenant 50 mg de principe 5 actif par capsule Par capsule . Chlorhydrate de 2-aminométhyl-4- tert-butyl-6-ehlorophénol 50 mg . Lactose 149 mg 10 . Stéarate de magnésium 1 mg . Capsule (Grosseur 1° 1) 200 mg Le chlorhydrate de 2-aminométhyl-4-tert-butyl-6-chlorophénol est réduit à l'état d'une poudre n° 60 et ensuite on fait passer le lactose et le stéarate de magnésium à travers 15 une toile filtrante n° 60 sur la poudre et les ingrédients combinés sont mélangés pendant 10 minutes et ensuite introduits dans une capsule en gélatine sèche n° 1. Des capsules remplies à sec similaires peuvent être préparées en remplaçant l'ingrédient actif de l'exemple ci-20 dessus par l'un quelconque des autres nouveaux composés de la présente invention. Il sera évident d'après la description précédente que les 2-aminométhylphénols substitués (ï) de la présente invention constituent une classe intéressante de composés qui 25 n'ont pas été préparés antérieurement. Il est évident aussi que les procédés décrits dans les exemples ci-dessus sont seulement illustratifs et qu'on peut y apporter toutes variantes sans sortir pour autant du cadre général de l'invention. 71 46444 27 2119066 REVENDICATIONS 1. Un procédé pour préparer un composé de la formule : OH et ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables, 1 3 où X et X sont des radicaux identiques ou différents 5 choisis parmi l'hydrogène, les halogènes et les radicaux P A alcoxy ou alcoyles ; X est un radical alcoyle ; et X est un halogène ; caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule : OR2 "12 3 4. dans laquelle X , X , X et X* sont tels que définis ci- p 10 dessus, R est un radical acyle et R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, avec une solution aqueuse en présence d'un catalyseur. 2. Un procédé selon la revendication 1 pour préparer un composé de la formule : OH 46444 28 2119066 et ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables, ou E X est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou 6 1 alcoxy inférieur ; X est un radical alcoyle inférieur ; X Q est de l'hydrogène ou un halogène ; et X est un halogène ; caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule : r ç\ 7 fi dans laquelle X , X , X' et X sont tels que définis ci- dessus ; R est un radical formule, halogéno-acétyle, carba- moyle, aroyle monocyclique, aroyle monocyclique hydroxylé p ou trihalogénométhylcarbonyle et R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, avec une solution aqueuse en présence d'un acide ou d'une base. Un procédé selon la revendication 2 pour préparer un composé de la formule : OH E dans laquelle Jr est de l'hydrogène, ou un radical alcoxy inférieur, X^ est un radical éthyle, n-propyle, sec-butyle g ou tert-butyle et X est un halogène ; caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule : OH 71 46444 '29 21 19066 R f\ fi dans laquelle X , X et X sont tels que définis ci-dessus 5 4. 10 5. 15 6. 20 7. 25 8. 30 9. et R est un radical formyle, halogéno-acétyle, carbamoyle, aroyle monocyclique, aroyle monocyclique hydroxylé ou tri-halogénométhylcarbonyle avec une solution aqueuse en présence d'un acide minéral. Un procédé selon la revendication 3 pour préparer le chlorhydrate de 2-aminométhyl-4-tert-butyl-6-iodophénol, caractérisé en ce qu'on traite du 2-chloro-N-(5-tert-butyl-2-hydroxy-3-iodobenzyl)acétamide avec une solution aqueuse en présence d'un acide minéral. Un procédé selon la revendication 3 pour préparer le chlorhydrate de 2-aminométhyl-6-bromo-4-tert-butylphénol, caractérisé en ce qu'on traite du 2-chloro-ÎT-(5-tert-butyl- 2-hydroxy-3-bromobenzyl)acétamide avec une solution aqueuse en présence d'un acide minéral. Un procédé selon la revendication 3 pour préparer le chlorhydrate de 2-aminométhyl-4-tert-butyl-6-chlorophénol, caractérisé en ce qu'on traite du 2-chloro-N-(5-tert-butyl- 3-chloro-2-hydroxybenzyl)acétamide avec une solution aqueuse en présence d'un acide minéral. Un procédé selon la revendication 3 pour préparer le chlorhydrate de 2-aminométhyl-4-tert-butyl-6-fluorophénol, caractérisé en ce qu'on traite du 2-chloro-ïï-(5-tert-butyl-3-fluoro-2-hydroxybenzyl)acétamide avec une solution aqueuse en présence d'un acide minéral. Un procédé selon la revendication 3 pour préparer le chlorhydrate de 2-aminométhyl-6-chloro-4-sec-butylphénol, caractérisé en ce qu'on traite du 2-chloro-ÏT-(5-sec-butyl-3-chloro-2-hydroxybenzyl)acétamide avec une solution aqueuse en présence d'un acide minéral. Un procédé pour préparer un composé de la formule : or' 2 X' 2 46444 30 2119066 1 3 dans laquelle X et X sont des radicaux identiques ou différents choisis parmi l'hydrogène, les halogènes et 2 les radicaux alcoxy o.u alcoyles ; X est un radical alcoyle, X4 est un halogène et R est un radical acyle ; caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule : «j A 7 A dans laquelle x , x , x et x sont tels que définis ci-dessus avec un N-hydroxyméthylcarboxamide en présence d'un acide minéral. 10. Un procédé selon la revendication 9 pour préparer un composé de la formule : ch2nhr 5 dans laquelle X est de l'hydrogène ou un radical alcoyle g inférieur ou alcoxy inférieur ; x est un radical alcoyle 7 8 inférieur ; x' est de l'hydrogène ou un halogène ; x est un halogène ; R est un radical formyle, halogéno-acétyle, carbamoyle, aroyle monocyclique, aroyle monocyclique hy- 2 droxylé ou. trihalogénométhylcarbonyle et R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ; caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule 71 46444 31 2119066 c g 7 8 2 dans laquelle X , X , X , X et R sont tels que définis ci- dessus, avec un N-hydroxyméthylcarboxamide en présence d'un acide minéral. 11. Un procédé selon la revendication 10 pour préparer un composé de la formule : 2 OR x8^ ^ ^ch2îthr X5 X6 dans laquelle X est de l'hydrogène ou un radical alcoxy g inférieur, X est un radical éthyle, n-propyle, sec-buty- Q le ou tert-butyle, X est un halogène, R est un radical formyle, halogéno-acétyle, carbamoyle, aroyle monocyclique, aroyle monocyclique hydroxylé ou trihalogénométhyl-carbonyle et R est un radical alcoyle inférieur ; caractérisé en ce qu'on traite un composé de la formule : ET g O O dans laquelle 3t , X , X et R sont tels que définis ci-dessus avec un N-hydroxyméthylcarboxamide en présence d'un acide minéral. 12. Un procédé pour préparer un composé de la formule : 2 OR xlJv^/CH^NHR 46444 32 2119066 1 3 dans laquelle X et X sont des radicaux identiques ou différents choisis parmi l'hydrogène, les halogènes et 2 les radicaux alcoxy -ou alcoyles ; X est un radical al- A A coyle, X est un halogène, R est un radical acyle et R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ; selon lequel on traite un composé choisi parmi ceux des formules : et ch2nhr dans lesquelles X1, X2, X3, R et R2 sont tels que définis ci-dessus, avec un agent d'halogénation» 13. Hn procédé selon la revendication 12 pour préparer un composé de la formule : OR2 X^Jv^CI^ÏTHR 2lXJkx5 X dans laquelle X est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur ; X^ est un radical alcoyle 7 8 inférieur ; X' est de l'hydrogène ou un halogène ; X est un halogène, R est un groupe formyle, halogéno-acétyle, carbamoyle, aroyle monocyclique, aroyle monocyclique hydroxylé ou tri-halogénométhylcarbonyle et R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ; caractérisé en ce qu'on traite un composé choisi parmi ceux des formules : 71 46444 33 2119066 OH2 tr c n o dans lesquelles X , X , X , R et R sont tels que définis ci-dessus, avec un agent d'halogénation. 14. Un composé de la formule : OH 1 3 dans laquelle X et Jr sont des radicaux identiques ou différents choisis parmi l'hydrogène, les halogènes et 2 les radicaux alcoxy ou alcoyles, X est un radical alcoy- 4 le et X est un halogene, et ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. Un composé selon la revendication 14 de la formule : OH C 10 dans laquelle X est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur ; X^ est un radical alcoyle 7 8 inférieur ; X est de l'hydrogène ou un halogène et X est un hélogène, et ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 5 15. 71 46444 34 2119066 16. Un composé selon la revendication 15» caractérisé en ce 5 7 6 que X et X sont de l'hydrogène, X est un radical tert- o butyle et X est un halogène. 17. Un composé selon la revendication 16, caractérisé en ce g Q 5 que X est un radical tert-butyle et que X est de l'iode 18. Un composé selon la revendication 16, caractérisé en ce 6 8 que X est un radical tert-butyle et que X est du brome. 19. Un composé selon la revendication 16, caractérisé en ce 6 8 que X est un radical tert-butyle et que X est du chlore 10 20. Un composé selon la revendication 16, caractérisé en ce 6 8 que X est un radical tert-butyle et que X est du fluor 21. Un composé selon la revendication 15, caractérisé en ce g Q que X est un radical sec-butyle et que X est du chlore. 22. Un composé selon la revendication 15, caractérisé en ce fi 8 15 que X est un radical éthyle et que X est du chlore. 23. Un composé selon la revendication 15, caractérisé en ce g Q que X est un radical n-propyle et que X est du chlore. 24. Un composé selon la revendication 15, caractérisé en ce 20 5 6 que X est un radical méthoxy, X est un radical tert- 7 8 butyle, X est de l'hydrogène et X est du chlore. 25. Un composé de la formule : chgithr dans laquelle X1 et X3 sont des radicaux identiques ou différents choisis parmi l'hydrogène, les halogènes et 2 les radicaux alcoxy ou alcoyles ; X est un radical al- à p 25 coyle, X est un halogène, R est un radical acyle et R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur. 26. Un composé selon la revendication i?5, de la formule : 1 46444 35 2119066 c dans laquelle X est de l'hydrogène ou un radical alcoyle g inférieur ou alcoxy inférieur ; X est un radical alcoyle 7 8 inférieur ; X' est de l'hydrogène ou un halogène ; X est un halogène et R est un radical formyle, halogéno-acétyle, carbamoyle, aroyle monocyclique, aroyle monocyclique hydroxylé ou trihalogénométhylcarbonyle. 27. Un composé selon la revendication 26, caractérisé en ce C g que X est de l'hydrogène ou un radical méthoxy, X est un radical éthyle, n-propyle, sec-butyle ou tert-butyle, 7 8 X est de l'hydrogène et X est de l'iode, du brome, du chlore ou du fluor. 28. Un composé selon la revendication 26, caractérisé en ce c g que X est un radical méthoxy, X est un radical tert- 7 8 butyle, X est de l'hydrogène et X est du chlore. 29. Une composition pharmaceutique utile dans le traitement de l'oedème et de l'hypertension, qui comprend 100 mg à 500 mg d'un composé de la formule : OH 1 3 dans laquelle X et ~Ir sont des radicaux identiques ou différents choisis parmi l'hydrogène, les halogènes et 2 les radicaux alcoxy ou alcoyles, X est un radical alcoyle et X4 est un halogène ou d'un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable de ce composé et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 71 46444 36 2119066 30» A titre de médicament nouveau convenant au traitement de l'oedème et de l'hypertension, un composé selon l'une des revendications 14 à 24»