Brevet FR2121608A1 — publié le 19720825

i 2121608 L'invention concerne un nouveau composé, le nicotinoyle 10 15 20 25 30 35 glycinate de B-pyridyl carbinol, répondant à la formule suivante : ainsi que les médicaments comprenant ce corps comme principe actif essentiel. Ce composé a la formule brute ci4Hi3°3N3 et son poids moléculaire est de 271,2. Il est particulièrement intéressant dans le domaine thérapeutique pour le traitement des affections d'origine vasculaire et en particulier des artérioscléroses cérébrales et des artériopathies d'origines diverses. Ce composé peut être préparé en faisant réagir le glycinate de B-pyridyl carbinol sur le chlorhydrate de chlorure de nicotinoyle. Le glycinate de B-pyridyl carbinol peut être obtenu en faisant réagir en solution alcoolique l'acide chlorhydrique sur le formyl glycinate de B-pyridyl carbinol. De son côté le formyl glycinate de B-pyridyl carbinol peut être obtenu en faisant réagir le B-pyridyl carbinol sur la formyl glycine. Enfin on peut obtenir la formyl glycine en faisant réagir la glycine sur l'acide formique en présence d'anhydride acétique. La préparation du corps selon l'invention sera mieux comprise grâce à la description de l'exemple qui suit. EXEMPLE (a) préparation de la formyl glycine Dans un réacteur de 10 1 équipé de moyens d'agitation et de refroidissement, on verse 5,25 1 d'acide formique et 159 g de glycine. On porte à la température de 50°C et on ajoute à ce mélange, doucement, sous agitation, en 1 h 1/2, 1,75 1 d'anhydride acétique. On maintient l'agitation pendant 1 heure après la fin de l'addition et on laisse le mélange réactionnel refroidir. On ajoute ensuite 1,7 1 d'eau glacée puis on distille la solution obtenue à sec. Le produit restant, la formyl glycine est redissoute dans l'eau, filtrée et recristallisée (rendement 151 g). (b) préparation du formyl glycinate de B-pyridyl carbinol Dans un réacteur de 5 1 équipé de moyens d'agitation et de COPY 72 00272 2 2121608 refroidissement, on verse 144,2 g (1,4 mole) de la formyl glycine obtenue dans l'étape précédente, 152,6 g (1,4 mole) de B-pyridyl carbinol, 1,4 1 de dimêthylformamide et 0,7 1 de pyridine anhydre. Après avoir agité et ramené le mélange réactionnel à 0°C, on ajoute 5 lentement, sous agitation, 288,4 g de dicyclohexyl carbodiimide. Après 1 heure d'agitation à cette température on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on maintient l'agitation pendant 12 heures. On sépare ensuite un précipité de dicyclohexyl urée, on distille l'excès de diméthyl 10 formamide et de pyridine sous vide ce qui laisse une solution brune de formyl glycinate de B-pyridyl carbinol qui est utilisée telle quelle dans l'étape suivante. (c) préparation du glycinate de B-pyridyl carbinol (sous forme de chlorhydrate) 15 La solution obtenue dans l'étape précédente est versée dans un grand réacteur et on lui ajoute 4 1 d'alcool éthylique puis, après avoir refroidi à 0°C, 4 1 d'une solution 2N d'acide chlorhydrique dans l'alcool éthylique. Après 1 jour de maintien de cette solution au réfrigérateur on recueille ton précipité 20 qui est séparé et la solution restante est distillée sous vide. Le résidu ainsi obtenu est lavé à l'alcool, séparé et ajouté au précipité initialement recueilli. On obtient ainsi 67,8 g de chlorhydrate de chlorure de glycinate de B-pyridyl carbinol dont le point de fusion est 195°C. 25 (d) préparation du nicotinoyleglycinate de" B-pyridyl carbinol Dans un réacteur de 2 1 on place 1,45 1 de pyridine anhydre, les 67,8 g du produit obtenu dans l'étape précédente et on ajoute lentement 56,9 g de chlorhydrate de chlorure de nicotinoyle. Le mélange est porté au reflux pendant 2 heures puis on le laisse 30 au repos ensuite pendant 48 heures. Il apparaît un précipité que l'on sépare et la solution restante est distillée sous vide ce qui donne une autre fraction du même composé. Les deux fractions sont redissoutes dans 0,5 1 d'un mélange â 28 % d'éthanol et 72 % de diéthyl ether puis décolorées au noir de 35 carbone et recristallisées. On obtient ainsi 74,2 g d'un produit blanc fondant à 91°C et dont l'analyse gravimétrique montre la correspondance avec la formule cj.4H1303N3* TOXICITE Le nicotinoyleglycinate de B-pyridyl carbinol présente une 40 faible toxicité. Par voie intrapéritonéale sur la souris, la COPY 72 00272 3 2121608 DL 50 est de 3,2 g/kg tandis qu'elle est de 5 g/kg per os. La toxicité subaiguë déterminée sur les rats à des doses de 0,1 à 0,2 de la DL 50 n'a provoqué aucun décès ni révélé aucun trouble. 5 PHARMACOLOGIE L'action dans le domaine de la vasodilatation périphérique a été prouvée par l'expérience de l'oreille perfusée de lapin où cette action a été mise en évidence à partir de la dose de 0,5 mg/ml. L'action hypolipémiante et hypocholestérolémiante a 10 été prouvée sur des lapins hypercholestérolémiés, traités par 0,3 g/kg de nicotinoyleglycinate de g-pyridyl carbinol. Les résultats de dosages du cholestérol total, du cholestérol estérifié, des triglycérides et des lipides totaux sont reportés dans le tableau ci-dessous dans lequel : 15 A correspond aux valeurs moyennes sur 6 lapins ayant reçu un régime hypercholestérolémiant, B correspond aux valeurs moyennes pour un autre lot de 6 lapins n'ayant reçu ni régime hypercholestérolémiant ni traitement C correspond aux valeurs moyennes obtenues sur un lot de'6 lapins 20 hypercholestérolémiés puis traités par le produit de l'invention, comme indiqué ci-dessus. Cholestérol [ Total | i Cholestérol ! estérifié Triglycérides Lipides totaux i i ( 1 i A i 8,7 î 6,60 ' 13,70 22,72 i 5 i B 0,56 [ 0,50 1,52 3,60 i i C j 3,27 ; 4,06 14,53 t l 1 Enfin, le composé de l'invention abaisse la perméabilité 30 capillaire ainsi qu'on peut le vérifier par le test du bleu trypan effectué sur le lapin : les doses efficaces sont comprises entre 5 et 50 mg/kg en administration per os. POSOLOGIE Ce composé peut être utilisé dans des médicaments destinés au 35 traitement des artérioscléroses cérébrales et des diverses formes d'artériopathies. Pour l'administration en thérapeutique humaine, les doses à utiliser sont comprises entre 0,1 et 3 g par jour. La durée du traitement est de 20 jours. Du point de vue pratique les doses les plus couramment utilisées se situent entre 0,5 et 40 1,5 g par jour. A titre d'exemple de forme d'administration. C0PY 72 00272 4 2121608 préférée on peut utiliser des gélules qui contiennent de 0,10 à 0,25 g de principe actif associé à un excipient approprié comme par exemple du lactose. Le composé selon l'invention peut également être administré par injection à des doses quotidiennes de 0,1 à 1 g, administrées en une seule injection, la durée du 5 traitement étant de 10 jours. Dans ce cas le médicament est présenté sous la forme d'un extrait sec contenu dans une ampoule et d'une solution isotanique destinée à préparer extemporanément la dose avant l'injection. 72 00272 5 2121608 REVENDICATIONS 1. Nicotinoyleglycinate de B-pyridyl carbinol répondant à la formule : ^^VC-NH-ch0 -Ç-O-CH-S^ Il 2 1 2 O O \n^ 2. Un médicament pour le traitement des artérioscléroses et des artériopathies comprenant comme ingrédient essentiel du 10 nicotinoyle glycinate de B-pyridyl carbinol associé à un excipient approprié.