Brevet FR2108841A1 — publié le 19720526

Cette invention concerne les nouveaux composés de formule dans laquelle chacun de X et X' représente un hydrogène, un halogène, un groupement trihalométhyle, trihalométhoxy, trihalométhylmercapto, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur (alcoyl inférieur)thio, alcanoyle inférieur, N1N-di(alcoyl inférieur)sulfamyle ou carbamoyle, Y est un groupement méthylène ou carbonyle et chacun de W et Z est l'oxygène ou le soufre. Dans la formule I, les quatre halogènes entrent dans la signification des symboles X et X' mais on préfère le chlore et le brome. Les groupements trihalométhyle comprennent également tous les halogènes avec une préférence pour les groupements trifluorométhyle et trichlorométhyle, spécialement pour le premier. Les mimes considérations s'appliquent aux groupements trihalométhylmercapto.Les groupements alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcanoyle inférieur, (alcoyl inférieurthio et di(alcoyl inférieur) sulfamyle comprennent tous des radicaux hydrocarbures à chaine droite et ramifiée ayant moins de huit atomes de carbone, par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, acétyle, propionyle, méthylmercapto, éthylmercapto, N, N-diméthylsulfamyle, N,N-diéthylsulfamyle, et etc... On prépare ces composés en faisant réagir un composé de formule dans laquelle les symboles ont la meme signification que précédemment, avec l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium, l'amidure de lithium, le butyl-lithium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc..., dans un solvant aprotique tel que N,N-diméthylformamide, benzène, toluène, éthylène glycol, diméthyléther,etc... pour former l'anion de formule puis en faisant ensuite réagir avec le phosgène ou le thiophosgène dans un solvant aprotique pour obtenir le produit de formule I. On prépare les matières de départ de formule II en faisant tout d'abord réagir un ester d'alcoyle d'un acide o-halométhyl benzoSque non substitué ou substitué par X, avec un sel de métal alcalin d'un o-nitrophénol ou d'un o-nitrothiophénol non substitués ou substitués par X' dans un solvant organique comme le diméthylformamide. On hydrolyse le o-Lo-nitrophénox4,3néthylbenzoate d'alcoyle résultant ou le o-Lo-nitrophénylthio7- méthylbenzoate d'alcoyle résultant pour obtenir l'acide benzoïque libre correspondant. Le groupement nitro du second produit est réduit en un groupement amine.On cyclise ce produit, par exemple avec le carbodiimide de N,N'-dicyclohexyle dans l'acétate d'éthyle, pour obtenir la substance de départ de formule II dans laquelle Y est un groupement céto. On peut réduire le groupement céto en un groupement méthylène, par exemple par l'hydrure de lithium et d'aluminium dans l'éther. Les nouveaux composés de cette invention sont utiles comme antiseptiques ou désinfectants, par exemple pour lutter contre les bactéries communes de l'environnement présentes dans l'air, telles que Staphylococcus et Diplococcus, par exemple dans des solutions aqueuses, des émulsions ou des suspensions à une concentration allant jusqu'à environ 10 %. Ils sont également utiles comme anti-dépresseurs, anti-convulsants et sédatifs présentés sous des formes posologiques orales conventionnelles d'environ 10 mg à 500 mg par jour. Les exemples suivants sont illustratifs, et toutes les températures sont données en degrés centigrades. Exemple 1 12,12'-CarbonylbisL6H-dibenz,f/L ,4/oxazocin-11(12H) -one/ A une suspension de 0,56 g d'une dispersion à 50 % d'hydrure de sodium dans l'huile et de 100 ml de toluène on ajoute par portions 2,25 g de bH-dienz[b,f][1,4]oxazocin-ll(12H)-one. A la suite de cette addition, on agite le mélange réactionnel pendant trois heures à la température ambiante, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,0 g de phosgène dans 10 ml de toluène et on continue à agiter pendant trois heures pour obtenir environ 0,9 g de 12,12'-carbonylbsi[6H-dibenz-[b,f][1,4]oxazocil-11(12H)one], p.f. environ 275-277 après recristallisation dans le toluène. Exemple 2 12, 12'-Carbonybis[6H-dibenzo[b,f][1,4]thiazocin-11(12H)-one] En remplaçant la 6H-dibenz[b,f][1,4]oxazocin-11(12)-one de l'Exemple 1 par 2,41 g de 6H-dibenzo[b,f][1,4]thiazoein-11(12H)one, on obtient environ 0,8 gramme de 12,12'-carbonylbis [6H-dibenz[b,f][1,4]thiazocin-11(12H)-one, p.f. environ 244-246 après recristallisation dans l'acétate d'éthyle. Exemple 3 12, 12'-Thiocarbonylbis[Gh-dibenz[b,f][1,4]oxazocin-11(12H)-one] En remplaçant le phosgène de l'Exemple 1 par 1,1 g de thiophosgène, on obtient environ 0,65 g de 12,12'-thiocarbonylbis[6H-dibonz[b,f][1,4]axaqzocin-11(12H)-anc]. Exemple 4 12,12'-Thiocarbonylbis [6Hdibenzo[b,f][1,4]thiazocin-11(12H)-one] En remplaçant le phosgène dans l'Exemple 2 par 1,1 g de thiophosgène, on obtient environ 0,55 g de 12,12'-thiocarbonylbis [6H-dibenzo[b,f][1,4]thiazocin-11(12H)-one]. Exemple 5 En remplaçant la 6H8dbenz[b,f][1,4] 47oxazocin-ll (12H) -one par la 6H-dibenz[b,f][1,4]axazocin-11(12H)-one dans l'Exemple 1, substituée de manière appropriée, on obtient la 12,12'-carbonylbis- [radical aubstituant-6H-dibenz[b,f][1,4]oxaocin-11(12H)-one] correspondante. Substituant (X ou X') dans la Substituant (X ou X') dans la 6H-dibenz[b,f][1,4]oxazocin-11- 12, 12'-carbonylbis[6H-dibenz[b,f] (12H)-one J,47-oxazocin-ll (12H) -one 2-Méthyle 2-Méthyle 2 -Méthoxy 2-Méthoxy 2-Méthylthio 2-Méthylthio 2-Butylthio 2-Butylthio 2-Chloro 2-Chloro 2-Trifluorométhyle 2-Trifluerométhyle 2-Trifluorométhoxy 2-Trifluorométhoxy 2-N,N-diméthylsulfamyle 2-N,N-diméthyl- sulfamyle 2-Carbamoyle 2-Carbamoyle 2-Acétyle 2-Acétyle 3-Méthyle 3-Méthyle 3-Méthoxy 3 -Méthoxy 7-Chloro 7-Chloro 2-Méthyle, 7-chloro 2-Méthyle, 7-chloro 2-Trifluorométhylthio 2-Trifluorométhylthio Exemple 6 En remplaçant la 6H-dibenzo[b,f][1,4]thiazocin-11(12H)-one par la 6H-dibenzo[b,f][1,4]thiazocin-11(12H)-one dans l'Exemple 2 substituée de manière appropriée on obtient la 12,12'-carbonylbis-[radical substitutant-6H-dibenzo[b,f][1,4]thiazocin-11(12H)-one correspondante. Substituant (X ou X') dans la Substituant (X ou X') dans la 6H-dibenzo[b,f][1,4]thiazocin-11- 12,12'-carbonylbis[6H-dibenzo (12H)-one [b,f][1,4]-thiazocin-11(12H)-one 2-Méthyle 2-Méthyle 2-Méthoxy 2-Méthoxy 2-Méthylthio 2-Méthylthio 2-Butylthio 2-Butythio 2-Chloro 2-chloro 2-Trifluorométhyle 2-Trifluorométhyle 2-Trifluorométhoxy 2-Trifluorométhoxy 2-N,N-diméthylsulfamyle 2-N,N-diméthyl- sulfamyle 2-Carbamoyle 2-Carbamoyle 2-Acétyle 2-Acétyle 3-Méthyle 3-Méthyle 3 -Méthoxy 3-Méthoxy 7-Chloro 7-Chloro 2-Méthyle, 7-chloro 2-Méthyle, 7-chloro 2-Trifluorométhylthio 2-Trifluorométhylthio Exemple 7 6H-Dibenz[b,f][1,4]oxazocin-11(12H)-one (a) A 103 g d'o-nitrophénolate de sodium, 103 g de bromure de sodium, et 1100 ml de N,N-dimethylformamide on ajoute goutte à goutte 186 g de 2-chlorométhylbenzoate de méthyle dans 450 ml de N,N-diméthylformamide, et on chauffe le mélange environ trois heures à 85-900 pour obtenir environ 147 g de o-[o-nitrophénoxy]- méthylbenzoate de méthyle, p.f. environ 109-1110. (b) On agite et on porte au reflux pendant 10 minutes 144 g du produit obtenu en (a), mis en suspension dans 3600 ml d'éthanol à 95 %, ensuite on ajoute aussi rapidement que possible 31 g d'hydroxyde de sodium dans 750 ml d'eau. On poursuit le reflux pendant encore 10 minutes, on retire la source de chaleur, et on ajoute rapidement en agitant vigoureusement 92 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 750 ml d'eau puis ensuite 2100 ml d'eau. On agite le mélange, on le refroidit, et on filtre le solide pour obtenir environ 126 g d'acide o-[o-nitrophénoxy]-méthylbenzoïque, p.f. environ 196-1980. (c) On agite pendant 10 minutes sous azote 27 g du produit obtenu en (b), 200 ml d'hydroxyde de sodium 0,5 N et 2,0 g de catalyseur de nickel de Raney, et on filtre. Au filtrat on ajoute 10 g de catalyseur de nickel de Raney et on hydrogène le mélange sous 3,5 atmosphères pendant trois heures pour obtenir environ 22 g d'acide O-Lo-aminophénoxy7-méthylbenzorque, p.f. environ 178-1790. (d) On refroidit à 18C 8,0 g du produit obtenu en (c), dans 750 ml d'acétate d'éthyle anhydre et on ajoute 7,2 g de N,N'dicyclohexyl-carbodiimide dans 50 ml d'acétate d'éthyle anhydre, et on agite le mélange pendant 24 heures pour obtenir environ 2,7 g de 6H-dibenz[b,f][1,4]oxazocin-11(12H)-one. Exemple 8 2-Méthyl-6H-dibenz[b,f][1,4]oxazocin-11(12H)-one En remplaçant l'onitrophénoîate de sodium dans l'Exemple 7 (a) par 117 g d'o-nitro-p-crésolate de sodium et en réalisant ensuite les étapes (b), (c), et (d), on obtient la 2-méthyl-6H- dibenz[b,f][1,4]oxazocin-11(12H)-one. Exemple 9 2-Méthoxy-6H-dibenz ffi ,/g ,~70xazocin-11(12H)-one En remplaçant l'o-nitrophénolate de sodium dans l'Exemple 7 (a) par 133 g d'o-nitro-p-méthoxyphénolate de sodium et en effectuant ensuite les étapes (b), (c), et (d), on obtient la 2-méthoxy-6H~dibenz[b,f][1,4]oxazocin-11(12H)-one. On prépare le o-nitro-p-mét'loxyphénol par nitration de la p-acétanisidine, séparation de la o-nitro-p-acétanisidine, hydrolyse en o-nitro-p-anisidine, diazotation, et décomposition du composé diazonium par l'eau. Exemple 10 3-Méthyl-6H~dibenz[b,f][1,4]oxazocin-11(12H)-one En remplaçant le o-nitrophénolate de sodium dans l'Exemple 7 (a) par 117 g de o-nitro-m-crésolate de sodium et en réalisant ensuite les étapes (b), (c), et (d), on obtient la 3-méthyl6H-dibenz[b,f][1,4]oxazocin-11(12H)-one. Exemple 11 2-Trifluorométhyl-6H-dibenzh,f/L1 (12H) -one (a) En remplaçant le o-nitro-phénolate de sodium dans l'Exemple 7(a) par 171 g de o-nitro-p-trifluorométhylphénolate de sodium et en réalisant ensuite les étapes (b), (c), et (d), on obtient la 2-trifluorométhyl-6H-dibenz[b,f][1,4]oxazocin-11(12H)-one. (b) On prépare le o-nitro-p-trifluorométhylphénol par réaction du 3-nitro-4-chlorobenzotrifluorure avec le méthoxyde de sodium pour obtenir le 3-nitro-4-méthoxybenzotrifluorure, suivie de la coupure de ce dernier par le chlorhydrate de pyridine. Exemple 12 2-(N,N-Diméthylsulfamoyl)-6H-dibenz[b,f][1,4]oxazocin-11(12H)-one En remplaçant le o-nitrophénolate de sodium dans l'Exemple 7 (a) par 196 g de N,N-diméthyl-4-hydroxy-3-nitrobenzènesulfonamidure de sodium et en réalisant ensuite les étapes (b), (c), et (d), on obtient la 2-(N,N-diméthylsulfamoyl)-6H-dibenz[b,f][1,4]oxazocin (l2H)-one. On obtient le 4-hydroxy-3-nitrobenzènesulfonamide par nitration de l'acide p-hydroxybenzènesulfonique suivie de la transformation de l'acide m-nitro-p-hydroxybenzènesulfonique en acide mmitro-p-acétoxy-benzènesulfonique; par traitement par le mélange chlorure de thionyle-N,N-diméthylformamide ce dernier donne le chlorure de m-nitro-p-acétoxybenzènesulfonyle, et celui-ci donne, lorsqu'on le traite par un excès de diméthylamine aqueuse, le 4-hydroxy-3-nitrobenzènesulfonamide désiré. Exemple 13 3-Méthyoxy-6H-dibenz[b,f][1,4]oxazocin-11(12H)-one En remplaçant le o-nitrophénolate de sodium dans l'Exemple 7 (a) par 133 g de 2-nitro-5-méthoxyphénolate de sodium et en réalisant ensuite les étapes (b), (c), et (d), on obtient la 3-méthoxy-6H-dibenz/b,l ,//l,/oxazocin-11(12H)-one. On prépare le 2-nitro-5-méthoxyphénol par nitration du m-chloroanisole, séparation du m-chloro-p-nitroanisole, et ensuite réaction comme dans l'Exemple ll(b). Exemple 14 2-Acétyl-6H-dibenz[b,f][1,4]oxazocin-11(12H)-one En remplaçant le o-nitrophénolate de sodium dans l'Exemple 7 (a) par 131 g de o-nitro-p-acétylphénolate de sodium et ensuite en effectuant les étapes (b), (ci, et (d), on obtient la 2-acétyl-6H-dibenz[b,f][1,4]oxazocin-11(12H)-one. On obtient le o-nitro-p-acétylphénol par réarrangement de l'acétate de o-nitrophényle. Exemple 15 12, 12'-Carbonylbis[11, 12-dihydro-6H-dibenz[b,f][1,4]oxazocine] (a) A 4,8 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 1200 ml d'éther anhydre sous azote on ajoute, par portions, 6,6 g de 6H-dibanz[b,f][1,4]oxazocine-11(12H)-one. On chauffe ensuite le mélange réactionnel au reflux pendant deux heures et on le traite pour obtenir environ 6 g de 11, 12-dihydro-6H-dibez[b,f][1,4]- oxazocine, p.f. environ 133-135 après recristallisation dans le Skellysolve E. (b) En remplaçant la 6H-dibenzr,f7L1,4'70xazscin-11(12H)-one dans l'Exemple 1 par 2,11 g du produit obtenu en (a), on obtient la 12, 12'-carbonylbis[11, 12-dihydro-6H-dibenz[b,f][1,4]-ozazoncine. Exemple 16 12, 12'-Thiocarbonylbis[2-trifluorméthl-11,12-dihydro-6Hdibenz[b,f][1,4]oxazocine] (a) En remplaçant la 6H-dibenz[b,f][1,4]oxazocine-11(12H)-one dans l'Exemple 15 (a) par 8,1 g de 2-trifluorométhyl-6H-dibenz [b,f][1,4]oxazocine-11(12H)-one on obtient environ 7,4 g de 2-trifluorométhyl-11, 12-dihydro-6H-dibenz[b,f][1,4]-oxazocine. (b) En remplaçant le phosgène par 1,1 g de thiophosgène et la 6H-dibenz/b ,f Zl ,-/-oxazocine-ll (12H)-one dans l'Exemple 1, par 2,7 g du produit obtenu en (a), on obtient environ 1,0 g de 12, 12'-thicarbonylbis[2-trifluorométhyl-11, 12-dihydro-6Hdibenz[b,f][1,4]oxazocine]. Exemple 17 7-Chloro-6H-dibenz ,~//i, Çoxazocin-11(12H)-one (a) En remplaçant le 2-chlorométhylbenzoate de méthyle dans l'Exemple 7(a) par 222 g de 3-chloro-2-chlorométhylbenzoate de méthyle, on obtient, en suivant le mode opératoire des étapes 7(b), (c), et (d), la 7-chloro-6H-dibenz[b,f][1,4]oxazocin-11(12H)- one, (b) La chloration de l'o-xylène donne le 3-chloro-o-xylène; l'oxydation du dérivé 3-chloro par l'acide nitrique dilué donne un mélange de produits d'où on isole l'acide m-chloro-o-toluique par distillation; ce dernier, après transformation en ester méthylique et traitement par le chlorure de sulfuryle donne le 3-chloro-2-chlorométhylbanzoate de méthyle voulu. Exemple 18 2-Méthyl-7-chloro-6H-dibanz[b,f][1,4]oxazcin-11(12H)-one (a) En utilisant 222 g de 3-chloro-2-chlorométhyl-benzoate de méthyle, préparé comme il est décrit dans l'Exemple 17(b) et du o-nitro-m-crésolate de sodium et en effectuant les étapes 7(a), (b), (c) et (d), on obtient la 2-méthyl-7-chloro-6H-dibenz [b,f][1,4]-axoazocin-11(12H)-one. Exemple 19 2-Trifluorométhylthio-6H-dibenz[b,f][1,4]oxazocin-11(12H)-one La chloration du p-chlorométhylthiobenzène donne le p-chlorotrichlorométhylthiobenzène; ce dernier, traité par un mélange pentafluorure d'antimoine-trifluorure d' antimoine-fluorure d'hydrogène donne le p-chlorotrifluorométhylthiobenzène; ce dernier est traité par- un mélange acide nitrique-acide sulfurique pour donner le 3-nitro-4-chloro-trifluorométhylthiobenzène. En substituant ce dernier dans le mode opératoire de l'Exemple ll (b) on obtient le o-nitro-p-trifluorométhylthiophénol.En remplaçant le o-nitrophénolate de sodium dans l'Exemple 7 (a) par le sel de sodium du dernier composé nommé, et en procédant ensuite comme il décrit dans le reste de cet Exemple, on obtient la 2-trifluoro méthylthio-6H-dibenz , ,470xazocin-ll- (12H)-one. Exemple 20 12, 12'-carbonylbis[11, 12-dihydro-6H-dibenzo[b,f][1,4]thiazoncine] En remplaçant la substance de départ dans l'Exemple 1 par 2,27 g de 11, 12-dihydrol-6H-dibanzo[b,f][1,4]thiazocine, on obtient la 12, 12'-carbonylbis[11,12-dihydro-6H-dibanzo[b,f][1,4]thiazocine]. Exemple 21 12, 12'-Thiocarbonylbis[11,12-dihydro-6H-dibenzo[b,f][1,4] thiazocin/ En remplaçant la matière de départ dans l'Exemple 1 par 2,27 g de 11,12-dihydro-6H-dibanzo[b,f][1,4]-thiazocine et en remplaçant aussi le phosgène par le thiophosgène, on obtient la 12, 12'-thiocarbonylbis[11, 12-dihydro-6H-dibenzo[b,f][1,4]thiazocine7. Exemple 22 En remplaçant la 11, 12-dihydro-6H-dibonzo[b,f][1,4]- -hiazocine dans les Exemples 20 et 21, respectivement, par les produits analogues substitués de manière appropriée tels qu'ils sont représentés dans l'Exemple 6, on obtient les composés 12, 12'-carbonylbis et 12,12 '-thiocarbonylbis su. iJ.ués correspondants. REVENDICATIONS 1. Un composé ac formule dans laquelle chacun de X et X' est l'hydrogène, un halogène, un groupement trihalométhyle, trihalométhoxy, trihalométhylmercapto, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, (alcoyl inférieur)sulfamyle ou carbamoyle, Y est un méthylène ou carbonyle et chacun de W et Z est l'oxygène ou le soufre. 2. Un composé selon la revendication 1, dans lequel chacun de X et X' est l'hydrogène. 3. Un composé selon la revendication 1, dans lequel X est l'hydrogène et X' est un halogène. 4. Un composé selon la revendication 3, dans lequel l'halogène est le chlore. 5. Un composé selon la revendication 1, dans lequel X est lthydrogène, X' est un halogène, chacun dc W et Z est l'oxygène et Y est un groupement carbonyle. 6. Un composé selon la revendication 5, dans lequel l'halogène est le chlore. 7. Un composé selon la revendication 1, dans lequel X est l'hydrogène, X' est un groupement trifluorométhyle, chacun de W et Z est l'oxygène et Y est un groupement carbonyle. 8. Un composé selon la revendication 1, dans lequel chacun de X et X' est l'hydrogène, chacun de W et Z est l'oxygène et Y est un groupement carbonyle. 9. Un composé selon la revendication 1, dans lequel X est l'hydrogène, X' est un halogène, W est l'oxygène, Y est un groupement carbonyle et Z est le soufre. 10. Un composé de formule dans laquelle X et X' ont la même définition que dans la revendication 1. 11. Une composition thérapeutiquement active comprenant comme ingrédient actif un composé selon la revendication 1. 12. Procédé de préparation d'un composé de formule datffis laquelle chacun de X ct X' est l'hydrogène, un halogène, un groupement trihalométhyle, trihalométhoxy, trihalométhylmercapto, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur (alcoyl inférieur)thio, alcanoyle inférieur, N,N-di (alcoyl inférieur)sulfamyle ou carbamoyle, Y est un groupement méthylène ou carbonyle et chacun de W et Z est l'oxygène ou le soufre, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule dans laquelle X, X,Y et Z sont définis comme précédemment, avec l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium, l'amidure de lithium, le butyl-lithium, l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium dans un solvant aprotique pour obtenir un anion de formule dans laquelle X, X', Y et Z sont définis comme précédemment, et en ce que l'on fait réagir cet anion avec le phosgène ou le thiophosgène dans un solvant aprotique. 13. Le procédé de la revendication 12, caractérisé en ce que le solvant aprotique est le N,N-diméthylformamide, le benzène, le toluène, l'éthylène glycol ou le diméthyléther.