Brevet FR2138290A1 — publié le 19730105

La présente invention concerne un nouveau sel de la méthaqualone, à savoir : le phosphate double d'arginine et de méthaqualone. On sait que la méthaqualone [2-méthyl-3-o-tolyl-4-(3H)- quinazolinonel est une substance sédative et hypnotique. La demanderesse a trouvé de façon surprenante qu'il était possible de prolonger les effets hypnotiques de la méthaqualone, et notamment du phosphate de méthaqualone, grace à l'administration du sel double de méthaqualone et d'arginioe de l'acide phosphorique au lieu de méthaqualone ou de sels d'addition diacides minéraux de la méthaqualone. L'invention vise également les compositions thérapeutiques renfermant comme ingrédient actif le diphosphate double de méthaqualone et d'arginine en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Le sel double selon l'invention peut être obtenu Far neutralisation en milieu aqueux, puis cristallisation du milieu après roncen- tration, soit à partir du phosphate d'arginine et de la méthaqualone base5 soit à partir du phosphate de méthaqualone et d'arginine base. On a donné ci-après un exemple de préparation du phosphate double de méthaqualone et d'arginine nullement limitatif pour illustrer l'invention. EXEMPLE a) Préparation du phosphate d'arginine. 34,8 g de L-arginine pure à 95,2% sont mis en solution dans l'eau. On ajoute 100,5 g d'acide phosphorique en solution aqueuse (185 g/l). On laisse reposer, puis on filtre. Le filtrat est concentré, puis dilué dans le minimum d'eau à chaud. Le phosphate d'arginine monohydraté de tormle précipite à la température ordinaire. Point de fusion 132 C (banc Köfler) Analyse Théorie % @@ouvé % arginine base 60,02 60,9 acide phosphorique 33,79 34,4 H20 6,21 4,5 b) Préparation du phosphate double d'arginine et de méthaqualone 40 g de phosphate d'arginine pur à 95,397. sont mis en solution dans 80 ml d'eau. On ajoute 35,04 g de méthaqualone base en solution dans du méthanol. La solution obtenue est concentrée sous vide. Le résidu obtenu cristallise.On obtient le phosphate double dvarginine et de méthaqualone de formule et qui fond à 121 C (banc KOfler) Analyse Théorie % Trouvé % H3P04 18,75 18,2 arginine base 33,25 32,5 méthaqualone 47,80 46,5 H20 1,6 On a, par ailleurs, vérifié que le produit obtenu en faisant réagir le phosphate de méthaqualone sur l'arginine base donne également le sel double décrit ci-dessus. On a résumé ci-après les résultats des essais pharmacologiques. En ce qui concerne la toxicité, on a trouvé que la DL50 per os chez la souris est de 2,8 g/kg. On a comparé les propriétés hypnotiques du phosphate de méthaqualone (codé ci-après K 10), et du phosphate double de méthaqualone et dargi- nine (code ci-après K 4). On a administré chez la souris par voie intragastrique chacun des trois produits mis en suspension dans une solution aqueuse renfermant 10 g/l de gomme du Sénégal. On a utilisé les critères suivants - durée d'obtention de la perte du réflexe de posture c'est-àdire le temps mesuré au chronomètre s'écoulant entre l'ingestion et le moment où lanimal ne tentait spontanément de se redresser sur ses quatre pattes; cette absence de reprise du réflexe de posture devait durer au moins 30 secondes; - durée de la perte du réflexe de posture, c?est-à-dire le temps s'écoulant entre la perte du reflexe et le redressement spontané de la souris sur ses quatre pattes; - durée de lthypnose. En effet, à partir du moment où on constatait un redressement spontané de l'animal, on a toujours tenté de lui faire accepter un décubitus latéral afin de vérifier qu'il était capable de se redresser en 30 secondes; quand ceci était le cas, on vérifiait la fin de l'hypnose par le fait que la souris acceptait de s'accrocher par ses deux pattes avant à un fil tendu horizontalement. La durée de l'hypnose est le temps qui s'écoule entre la perte du réflexe de posture et l'acceptation de s'accrocher au fil; - durée de relaxation musculaire.A partir du moment où la souris accepte de s'accrocher au fil, elle est testée toutes les 10 minutes environ jusqu'à ce qu'on constate la présence d'un réflexe de redres- sement. c'est-à-dire que l'animal reussirà poser une de ses pattes arrière sur ce fil. La durée de relaxation musculaire est le temps qui s'écoule entre la perte du réflexe de posture et le retour du réflexe de redressement. On a calculé, à partir du nombre de souris acceptant pendant plus de 30 secondes un décubitus latéral ou dorsal, la dose hypnotique 50 (DH50) selon la méthode graphique de J.T. LITCHFIELD et F. WILCOXON (J. Pharm. Exp. Ther. 1949, 96 : 99-113). Tout d'abord, on a recherché les effets de différentes doses de K 10 comprises entre 75 et 200 mg/kg par voie orale. Ensuite, on a étudié le phosphate double reférencé K 4 à des doses comprises entre 75 et 200 mg/kg par voie orale. Les animaux ont été gardés en observation durant les 8 jours suivant l'ingestion. Chaque groupe expérimental a toujours comporté 20 animaux. L'ensemble de cette étude a été réalisé sur 200 souris. On contaste que les DH50 des K 10 et K 4 sont analogues, puisqu'elles sont respectivement égales à 104 mg/kg, 96 mg/kg. Les résultats relatifs aux mesures des activités hyptoniques chez la souris des K 10 et K 4 ont été respectivement consignés dans les tableaux I et II ci-après. La comparaison des résultats qui figurent dans les tableaux I et II ci-après indique que l'action hypnotique de K 4 est qualitativement semblable à celle de K 10 : absence de proportionnalité dose/durée d'obtention de l'effet hypnotique, proportionnalité entre la dose et les trois autres paramètres étudiés. On constate, par ailleurs d'un point de vue quantitatif, qu'il existe des différences nettes entre le K 10 et le K 4 quand on consi dère les durées d'action après administration d'une dose comprise entre 100 et 150 mg/kg exprimée en phosphate de méthaqualone, comme on porra en juger d'après le tableau III ci-après dans lequel figure le pourcentage de variation dans les séries d'expériences relatives à K 4 par rapport aux séries correspondantes à K 10. Les résultats du tableau III ciçaprès illustrent clairement que l'action hypnotique de K 4 est beaucup plus durable que celle de K 10 pour une quantité équivalente de phosphate de méthaqualone, et que ceci permet de conclure que l'arginine exerce un effet non négligeable. Ce résultat est d'autant plus intéressant que l'on n'a pas relevé en 8 jours d'exitus dans les séries expérimentales ayant reçu une dose aussi élevée que celle correspondant à 200 mg/kg de phosphate de méthaqualone. En conclusion, on constante que la présence d 'arginine dans le phosphate double d'arginine et de mdthaqualone prolonge les effets hypnotiques du phosphate de méthaqualone. Le produit améliore non seulement la durée du sommeil mais aussi sa qualité du fait de ses propriétés myorelaxantes. La réalisation diautres essais pharmacologiques a permis de mettre en évidence que le phosphate double selon l'invention est un excellent agent de détoxification cérébrale. En clinique, le phosphate double de méthaqualone et d'arginine a donné d'excellents résultats tant en ce qui concerne l'action hypnotique et la détoxification cérébrale lorsqu'il était administré notamment sous forme de comprimés et de suppositoires. Le conditionnement preféré pour le phosphate double selon l'invention est le comprimé sécable contenant 522 mg de principe actif et un excipient en quantité suffisante pour 600 mg, et le suppositoire (destiné notamment aux sujets adultes) renfermant 522 mg de principe actif et un excipient en quantité suffisante pour 2 g. T A B L E A U I Doses * Nombre d'animaux Nombre ** Duré@ d'obtention Durée perte du Durée de Durée de mg/kg en expérience d'animaux en de perte du réflexe de l'hypnose relaxation hypnose réflexe de posture posture musculaire 75 20 7 16 mn # 180 s 10 mn # 28 s 10 mn # 155 s 12 mn # 3 mn 100 20 9 9 mn # 84 s 48 mn # 14 mn 49 mn # 14 mn 97 mn # 26 mn K 10 150 20 15 13 mn # 73 s 73 mn # 24 mn 74 mn # 24 mn 86 mn # 27 mn 200 20 16 9 mn # 57 s 211 mn # 47 mn 238 mn # 44 mn 271 mn # 43 mn * exprimées en phosphate de méthaqualone ** nombre servant à l'établissement des moyennes T A B L E A U II Doses * Nombre d'animaux Nombre ** Durée d'obtention Durée perte du Durée de Durée de mg/kg en expérience d'animaux en de perte du réflexe de l'hypnose relaxation hypnose réflexe de posture posture musculaire 75 20 2 25 mn 50 s 1 mn # 15 s 1 mn#20 mn 100 20 14 10 mn # 120 s 168 mn # 33 mn 170 mn # 33 mn 211 mn#33 mn K 4 150 20 18 18 mn # 87 s 194 mn # 34 mn 195 mn # 34 mn 210 mn#37 mn 200 20 18 8 mn # 44 s 284 mn # 28 mn 351 mn # 31 mn 409 mn#34 mn * exprimées en phosphate de méthaqualone ** nombre servant à l'établissement des moyennes T A B L E A U III Doses 100 mg/kg 150 mg/kg Durée de la perte du réflexe + 250 % P = 0,05 + 165,7% P = 0,001 de posture Durée de l'hypnose + 246,9% P = 0,05 + 163,5% P = 0,01 Durée de la relaxation + 117,5% P = 0,05 + 144,2% P = 0,02 musculaire REVENDICATIONS 1. Nouveau sel de la méthaqualone, caractérisé en ce qu'il s'agit du phosphate double de méthaqualone et d'arginine. 2. Procédé de préparation du phosphate double de méthaqualone et d'arginine, caractérisé en ce que l'on fait réagir des quantités équimoléculaires de phosphate de méthaqualone sur l'arginine base. 3. Procédé de préparation du phosphate double de méthaqualone et d'arginine, caractérisé en ce que l'on fait réagir la méthaqualone base sur le phosphate d'arginine en proportion équimoléculaire. 4. Composition thérapeutique renfermant en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable le phosphate double de méthaqualone et d'arginine comme principe actif. 5. Composition thérapeutique selon la revendication 4, caractérise en ce qu'elle est présentée sous forme de comprimés sécables renfermant 522 mg de principe actif pour un comprimé de 600 mg. 6. Composition thérapeutique selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'elle est présentée sous forme de suppositoires renfermant 522 mg de principe actif pour un suppositoire de 2 g.