Brevet FR2119855A1 — publié le 19720811

La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé MM. MARTEL Jacques et BUENDIA Jean, a pour objet un procédé de préparation de composés du type des prostaglandines. L'invention a plus partioulièrement pour objet un procédé de préparation des prostaglandines E2 et apparentées, de formule générale I R1 représentant ici et dans ce qui suit, un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, n est un nombre entier éjal a 2, 3 ou 4 et m est un nombre entier égal a 3, 4 ou 5 ; le silice indique que le radical OH est en position a ou en position . On sait que les prostaglandines sont des produits naturels que l'ont peut obtenir par extraction notamment du plasma séminal. On sait également que ces composés manifestent nos activités très variées, c est ainsi que certains possèdent une activité hypo- tensive et contracturante ciu muscle lisse ; ils possèdent aussi une activité sédative sur le système nerveux central, et une activité anti-mierobienne. Certains possèdent également des propriétés telles qu'ils peuvent etre utilisés comme agents de contrôle de la parturition; parmi ces derniers composés on peut notamment citer la prostaglandine E2 et ses analogues. lies procédés d'extraction connus ne permettant pas d'obtenir des quantités suffisamment importantes de produit, il a été mis au point des procédés de biosynthèse par incubation aérobie de certains acides ras non saturés a longue chaîne, avec des extraits de vésicules séminales de moutons. Toutefois ces procédés sont souvent complexes, et nécessitent des matières premières dont l'approvisionnement est souvent coûteux et aléatoire. Des synthèses de prostaglandines et plus spécialement de la prostaglandine E2, ont certes été déja décrites tvoir entre autres à ce sujet E.J. COREY et al. J. Am. Chem. Soc 92 397 (1970)j mais elles ne permettent pas d'obtenir les produits désirés avec un bon rendement, soit du fait d'un manque de stéréospécificité d'un trop grand nombre de réactions,ce qui entraîne des séparations d'isomères et des purifications nombreuses, soit du fait d'un nombre de stades réactionnels excessifs. lie procédé, suivant la présente inveiftioji,permet précisément d'éviter certains inconvénients signalés plus haut. Ce procédé est essentiellement caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule générale II par un agent d'oxydation en milieu alcalin, soumet a l'action d'un agent de réduction choisi notamment parmi les hydrures mixtes, le lithium en présence d'une amine et les sels chromeux, le mélange des dérivés a et ss époxydés obtenu, de formule générale III pour former le mélange de 11@ et Il p hydroxy prostaglandine de formule générale IV que l'on soumet à une hydrolyse en milieu acide, pour obtenir un mélange d'isomères 11&alpha; et lip hydroxy de formule générale I. lies isomères 11&alpha; et llp hydroxy contenus dans le mélange de formule générale I, peuvent être séparés par les méthodes physiques connues pour obtenir le dérivé 11&alpha;-hydroxy de formule générale I' et le dérivé 1 lp-hydroxy de formule générale I" Comme agent d'oxydation utilisé pour traiter le composé de formule générale II, on choisit l'eau oxygénée, d'autres agents peuvent également etre employés, on citera plus particulièrement les hydroperoxydes et notamment l'hydroperoxyae de terbutyle et l'hypochlorite de sodium. L'agent de réduction auquel on soumet le mélange de dérivés a et 03 époxydés de formule générale III, peut être choisi parmi les borohydrures tels que le borohydrure de sodium ou le borohydrure de lithium, les dialcoylamidures de lithium, tels que le diéthylamidure de lithium, le zinc en présence d'acide acétique et les sels de chrome. Dans un node opératoire actuellement préféré, on utilise l'acétate chromeux. l'hydrolyse acide du mélange de lia et 11ss hydroxy prostaglandine de formule générale IV, est effectuée de préférence par 11 acide oxalique, la réaction étant conduite dans un solvant aqueux tel qu'un solvant hydroalcoolique, et notamment le méthanol. Comme méthodes physiques complues, de séparation des isomères contenus dans le mélange des dérivés du troupe prostaglandine 32 de formule générale I, on peut utiliser notamment la chromatographie sur colonne de gel de silice et dans certains cas la chromatographie en phase vapeur. Il est bien entendu qu'il est également possible de séparer les isomères 11&alpha; et 11ss des proluits de formule générale IV puis d'effectuer l'hydrolyse du groupement &alpha;-tétrahvdropyrahyloxy en 15, sur chacun des isomères, pour obtenir, séparés, le 11&alpha;-hydroxy et le 11ss-hydroxy de formules I' et If!. Dans le cadre du procédé énoncé ci-dessus, l'invention a égale- ment pour objet un procédé de préparation du lla,15a-dihydroxy 9-oxo 5-cis 13-trans prostadiène oate de méthyle et du 11ss, 15&alpha; dihydroxy 9-oxo 5-cis 13-trans prostadiène oate de méthyle.Ce procédé est caractérisé en ce que l'on traite le 15&alpha;-(&alpha;-tétrahydro- pyranyloxy) 9-oxo 5-cis 10,13-trans prostatriène oate de méthyle, par l'eau oxygénée, en présence de potasse, soumet a l'action de l'acétate chromeux en milieu tamponné par l'acétate de sodium le 15&alpha;-(&alpha;-tétrahydropyranyloxy) 9-oxo 10@, 11@-époxy 5-cis 13-trans prostadiène oate de méthyle, obtenu pour former le 11#-hydroxy 15a &alpha;-tétrahydropyranyloxy) 9-oxo 5-cis 13-trans prostadiène oate de méthyle que l'on soumet a une hydrolyse par action de l'acide oxalique pour obtenir le 11@, 15&alpha;;-dihydroxy 9-oxo 5-cis 13-trans prostaniene oate de méthyle, dont on sépare les deux isomères 11&alpha;-hydroxy et 11ss-hydroxy par chromatographie sur colone. les composés de formule générale, II, utilisés au départ du procédé de l'invention, peuvent être préparés parune méthode analogue u celle décrite, dans la demande de brevet français, déposée le 30 avril 1970 sous le no 70 15910 au nom de la société demanderesse et intitulée "Nouveaux dérivés de la cyclogentanone et leur application comme médicament", dans la demande de brevet français déposée le 4 septembre 1970 sous le n 70 32255 au nom de la. société demanderesse et iatitulée "Procédé de préparation de dérivés de l'acide prostanoique" et dans la demaade de certificat d'addition cette demande le brevet déposée le 3G aovembre i Cette méthode consiste a condenser en orésence l'un agent aasique un 3-alcényl cyclopentanone 2-carboxylate d'alcoyle de formule générale, V: dans laquelle alc représente un radical alcoyle inférieur, avec un halogéno alcène oate d'alcoyle de formule générale, VI Hal-CH2-CH=CH-(CH2)n-CO2-alc1 (VI) dans laquelle alc1, représente un radical alcoyle inférieur et Hal représente un atome de chlore ou un atome de brome, pour obtenir un carbalcoxy prostadiène oate d'alcoyle de formule générale VII traite ledit composé par un alcoolate de métal alcalin pour former le composé de formule gé@érale, VIII que 1' o l traite par un agent de méthylation, pour obtenir un composé de formule générale, IX que l'on saponifie par un agent basique pour former un composé de formule générale, X traite ce dernier composé a chaud pour obtenir l'acide prostatriène oïque de formule générale, XI que l'on transforme éveatuellement, au moyen d'un agent d' estérification en un ester de l'acide, fait agir sur le composé de formule générale, XI' le brome en milieu méthanolique, puis débromhydrate, à l'aide d'un agent de déshydrohalogénation, le bromocétal formé, de formule générale, XII pour obtenir le composé II désiré. Il est à noter que les composés de formule générale, II, sont également des intermédiaires clés pour la préparation de prosta. du type A2 (PGA2). IL suffit en effet de soumettre a une hydrolyse le groupement &alpha;-tétrahydropyranyloxy ed 1 5 Qu composé de formule générale II, pour obtenir la PGA2 ou l'un de ses analogues. Ces composés étant doués de oropriétés thérapeutioues remarquables, l'intermédiaire de formule générale, II, n'est done pas spécialement préparé uniquement pour mettre en oeuvre le procédé de l'invention. lie 3-alcényl cyolopentanone 2-carboxylate d 'alcoyle de formule générale, V, et l'halogéno alcène oate d'alcoyle de formule générale VI, sont préparés par des méthodes analogues à celles décrites dans les demandes de brevet français déposées le 50 avril 1970, mus les numéros 70. 15908 et 70 15909 par la Socié demanderesse et intitulées respectivemnt "Nouvelles cyolopentanones disubstituées et procédé de préparation" et "Composés organiques insaturés". Le procédé de préparation des 3-alcényl cyclopentanone 2-carboxylates d'alcoyle de formule générale, V, consiste essentielliement - traiter l'acide propargylacétique ou l'un de ses dérivés par un agent précurseur du groupement acétate d'alcoyle, pour obtenir un 3-oxo 6-heptyne oate d'alcoyle de formule générale XIII:: HC=C-CH2-CH2-COCH2CO2ale (XIII) dont on protège la fonction carbonyle en 3 nar éthérification à l'aide d'un agent d'éthérification'pour former un 3-alcoxy 6-yne 2-heptène oate d'alcoyle de formule générale, XIV ale2 représentant un radical alcoyle inférieur, que l'on condense sous forme de sel métallique avec un &alpha;;-halogéno alcanal de formule générale, rV Hal1 représentant un atome ce chlore ou un atome de brome, 1 hydrolyse par un agent acide le 3-alcoxy 8-hydroxy 9-halogéno 6-aloyne oate d'alcoyle obtenu de formule générale XVI pour former un 3-oxo 8-hydroxy 9-halogéno 6-alcyne oate d'alcoyle de formule générale, XVII que l'on hydrogène en présence d'un catalyseur métallique partiellement désactivé pour obtenir un 3-oxo 8-hydroxy 9-halogéno cis 6-alcène oate d'alcoyle de formule générale, XVIII que l'on traite par un alcoolate de métal alcalin pour obtenir un trans époxy cis alcène de formule générale, XIX sur lequel on fait réagir uneamine secondaire pour former l'énamine correspondante puis cyclise ce produit au moyen d'un agent basique, ce qui conduit au 3-(3'-hydroxy trans 1 '-alcényl) cyclopentanone 2-carboxylate d'alcoyle de formule générale, XX dont on bloque la fonction alcool secondaire par les méthodes usuelles pour obtenir les dérivés de formule générale, IX lie procédé de préparation des halogène alcène oates d'alcoyle de formule générale, VI, consiste essentiellement à condenser un bromo-halegénoalcane de formule générale, XXI Br(CH2)nHal2 (XXI) Hal2 représentant un atome de chlore ou un atome de brome avec l'éther pyranylique de l'alcool propargylique de formule, XXII à l'aide d'un métal alcalin dans l'ammoniac liquide pour obtenir un (a-tétrahydropyranyloxy) halogène alcyne de formule générale, XXIII:: que l'on traite par un cyanure de métal alcalin puis on hydrolyse en milieu basique I' (a-tétrahydropyranyloxy) cyano alcyne obtenu de formule générale, XXIV pour former un acide (a-tétrahydropyranyloxy) alcyne olque de formule générale, XXV que l'on transforme au moyen dlun agent dtestérification doux en un ester de l'acide (a-tétrahydropyranyloxy) alcyne olque de formule générale XXVI : : que l'on hydrolyse en milieu acide puis hydrogène en présence d'un catalyseur partiellement désactivé l'hydroxy alcyne oate d'alcoyle formé de formule générale, XXVII HO-CH2-C=C-(CH2)n-COOale1 (XXVII) pour obtenir un hydroxy alcène oate d'alcoyle de formulegénérale XXVIII HO-CH2-HC=CH-(CH2)n-COOale1 (XXVIII) sur lequel on effectue une halogénation de la fonction hydroxy par les méthodes utilisées en pareil cas pour obtenir l'halogène alcène oate d'alcoyle de formule générale, VI, désiré. A titre de produits industriels nouveaux l'invention concerne également les composés dérivés de l'acide prostanolque choisis parmi: - les composés de formule générale, III dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, n est un nombre entier égal à 2, 3 ou 4 et m est un nombre entier égal à 3, 4 ou 5 le signe @ indique que le groupement époxy est en position a ou or position p et notamment le 15a-(a-tétra- hydropyranyloxy) 9-oxo 10@, 11# - époxy 5-cis 13-trans prostadiène oate de méthyle - et les composés de formule générale,IV :: dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, n est un nombre entier égal à 2,3 ou 4 et m est un nombre entier égal à 3, 4 ou 5, le signe indique que le radical hydroxy est en position a ou en position ss et notamment le 115-hydroxy 15a -tétrahydropyranyloxy) 9-oxo 5-cis 13-trans prostadiène oate de méthyle. lies exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Préparation I Préparation du 7-bromo 5-hepténoate d'éthyle Stade A : 6-(&alpha;-tétrahydropyranyloxy) 1-chloro 4-hexyne On refroidit à -35gC, 150 cm3 d'ammoniac, ajoute 0,77 g ae lithium en présence d'un peu de nitrate ferrique comme catalyseur et laisse en contact pendant une heure ; on ajoute, sous agitation, 14 g d'éther pyranylique de l'alcool propargyliaue en solution dans 50 cm3 d'éther et continue 11 agitation pendant deux heures ; on ajoute alors une solution de 15,7 g de chlorobromopropane dans 25 cm3 d'éther et agite pendant trois heures a -35 C: on neutralise par addition de 5,25 g de chlorure d'ammonium, évapore l'ammoniac, traite le résidu avec de l'éther saturé d'eau puis avec de l'eau, extrait a l'éther, lave les phases éthérées a l'eau, les sèche et évapore à sec ; on obtient 13 g de 6-(a-tétrahydro?yrannTloxy) 1chloro 6-hexyne sous forme d'un oroduit liquide incolore, soluble dans les alcools, l'éther, le benzène et le chloroforme, bouillant à 100 C, sous 0,6 mm de mercure, /n/20D = 1,485. lie produit de départ, l'éther pyranylique de l'alcool propargylique est obtenu selon le procédé décrit par J.M. Conia, Bull. Soc. Chim. 1955, 1449. Stade B : 7-(&alpha;-tétrahydropyranyloxy) 5-heptyne nitrile On introduit 34,174 g de 6-(&alpha;-tétrahydropyranyloxy) 1-chloro 4-hexyne dans 75 cm3 de diméthylformamide, ajoute une solution aqueuse de 13,6 g de cyanure de potassium et agite le mélange réactionnel pendant huit heures a 80 C, on refroidit, ajoute 100 cm3 d'eau et extrait à l'éther ; on lave les phases éthérées a I'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de magnésium et évapore ci. sec ; on-obtient 23 g de 7-(a-tétrahydre- pyranyloxy) 5-heptyne nitrile sous forme d'un liquide incolore, soluble dans les alcools, l'éther, le benzène et le chloroforme, insoluble dans l'eau, bouillant a 115 C, sous 0,1 mm de mercure, /n/ 2D = 1,481. D Stade C : acide 7-(&alpha;-tétrahydropyranyloxy) 5-heptyne dique On chauffe a 80 C pendant dix-huit heures, sous azote et sous agitation un mélange de 22,5 g de 7-(a-tétrahydropyranyloxy) 5heptyne nitrile, 9,5 g de potasse et 120 cm3 d'éthanol a 50 , puis on chasse l'éthanol sous vide, ajoute 50 cm3 d'eau, glace, ajoute 150 cm3 d'éther et amène le mélange a pH = 4 par addition d'acide chlorhydrique C,5 @ glacé ; on lave les phases éthérées à liteau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évanore sous pression réduite, on obtient 21,3 g d'acide 7-(&alpha;-tétrahydropyranyloxy) 5heptyne osque, sous forme d'un liquide incolore, soluble dans les alcools, l'éther, le benzène et le chloroforme, insoluble dans l'eau /n/ 20 = 1,485. Stade D : 7-(&alpha;-tétrahydropyranyloxy) 5-heptyne oate d'éthyle On agite pendant une heure à température ambiante, un mélange de 20 g d'acide 7-(a-tétrahydropyranyloxy) 5-heptyne osque, 100 cm3 de méthanol et 5,4 g de méthylate de sodium ; on évapore le méthanol sous vide et obtient 22 g de 7-(a-tétrahydropyrariyloxy) 5-heptyne oate de sodium ; on mélange 21 g du sel de sodium ainsi obtenu et 70 cm3 de diméthylformamide, ajoute 27,2 g de bromure d'éthyle et chauffe le mélange réactionnel à 80 C pendant deux heures, sous agitation ; on verse dans l'eau, extrait fi l'éther, lave les phases éthérées à l'eau ; sèche sur sulfate de magnésium, évapore le solvant et fractionne le résidu ; on obtient 13 g de 7-(a-tétrahydro- pyranyloxy) 5-heptyne oate d'éthyle, sous forme d'un liquide incolore soluble dans les alcools, l'éther, le benzène et le chloroforme, insoluble dans l'eau, bouillant à 122 C, sous 0,1 mm de mercure, /n/20D = 1,47. Stade E : 7-hydroxy 5-heptyne oate d'éthyle On mélange 10 g de 7-(a-tétrahydropyranyloxy) 5-heptyne oate d'éthyle, 20 cm3 d'éther, 5 cm3 d'acide sulfurique a 25 %. et 20 cm3 de méthanol ; après une heure d'agitation, on ajoute 30 cm3 d'eau, extrait à l'éther, lave les phases éthérées a I'eau, sèche sur carbonate de sodium et évapore l'éther sous vide : on obtient 4,3 g de 7-hydroxy 5-heptyne oate d'éthyle, sous forme d'un liquide incolore, soluble dans les alcools, l'éther, le benzène et le chloroforme, insoluble dans l'eau, bouillant à 91 C sous 0,5 mm de mercure, /n/20D = 1,465. Stade F : 7-hydroxy 5-heptène oate d'éthyle On introduit 300 mg de palladium sur sulfate de baryum à 5 c7 dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle, purge et fait passer un courant d'hydrogène; après absorption de 6 cm3 d'hydrogène, on ajoute une solution de 4 g de 7-hydroxy 5-heptyne oate d'éthyle dais 7 em3 d'acétate d'éthyle contenant 0,4 cm3 de quinoléine et rince avec 14 cm3 d'acétate d'éthyle ; on pure et fait passer un courant d'hydrogène ; après absorption de 570 cm3 d'hydrogène, on filtre, rince le filtre a l'acétate d'éthyle, lave les phases organiques à l'acide chlorhydrique 0,5 il, puis à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, traite au noir, filtre et évapore a sec ; on obtient 2,6 g de 7-hydroxy 5-heptène oate d'éthyle, sous forme d'un liquida incolore soluble dans les alcools, l'éther, le benzène et le 20 chloroforme, insoluble dans l'eau /n/ 2D = 1,455. Stade G : 7-bromo 5-heptène oate d'éthyle Oil mélange sous agitation 10 O de 7-hydroxy 5-heptène oate d'éthyle et 120 cm3 d'éther de pétrole, refroidit à -10 C et ajoute une solution de 2,9 de de tribromure de phosphore dans 30 cm3 d'éther de pétrole ; on agite pendant trente minutes a -1 10 C et pendant une heure a 0 C; on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'éther, lave les phases éthérées à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous pression réduite ; on recueille 11,55 g de produit huileux que l'on purifie par passage sur silice, et élution au mélange cyclohexane - acétate 4'éthyle (85-15) ; on obtient 9,73 g de 7-bromo 5heptène oate d'éthyle, sous forme d'un produit liquide incolore, soluble dans les alcools, l'éther, le benzène et le chloroforme insoluble dans l'eau, /n/ 20 = 1,4825. Préparation II Préparation du 3-(31-a-tétrahydropyranyloxy trans octényl-1') cyclo- pentanone 2-carboxylate d'éthyle Stade A : 3-oxo 6-heptyne oate d'éthyle 1) Enolate magnésien du malonate acide d'éthyle On dissout, sous azote, 7,7 r de malonate acide d'éthyle (obtenu selon le procédé de Bram et Wilkas, Bull. Soc. Chim., 945, 1964 dans 50 cm3 de tétrahydrofuran, ajoute 0,10 mole de bromure d'isopropylmagnésium en solution tétrahydrofuranique, chauffe légèrement, ramène à la température ambiante et conserve sous azote. 2) N,N'-thionyl diimidazole On dissout 15 g d'imidazole dans 100 cm3 de tétrahydrofuran, ajoute une solution de 6 g do chlorure de thionyle dans 30 cm3 de tétrahydrofuran en agitant pendant quinze minutes, filtre, lave le filtre au tétrahydrofuran et obtient une solution de N,N'-thionyl diimidazole. 3) Propargylacéthylimidazole A la solution de N,N'-thionyl diimidazole obtenue ci-dessus, on ajoute 5 g d'acide propargylacétique dissous dans 50 cm3 de tétrahydrofuran et agite pendant quinze minutes à température ambiante on obtient une solution de propargylacétylimidazole que lton utilise telle quelle. 4) Condensation On ajoute cette solution à l'énolate magnésien obtenu selon 1) et agite pendant une nuit, à température ambiante ; on acidifie par addition d'acide chlorhydrique à 4 %, extrait à 11 éther, lave les phases éthérées avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, sèche, traite au noir, filtre et évapore à sec ; on passe le résidu sur alumine, élue au chlorure -de méthylène et obtient 6,03 g de 3oxo 6-heptyne oate d'éthyle que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. lie composé se présente sous forme de prismes jaune pâle, solubles dans les alcools, l'éther, le benzène et le chloroforme, insolubles dans l'eau, fondant à 25 C. Stade B : 3-éthoxy 6-yne 2-heptèen oate d'éthyle On dissout 10 g de 3-oxo 6-heptyne oate d'éthyle dans 60 cm3 d'éthanol, ajoute 30 cm3 d'orthoformiate d'éthyle et 0,35 cm3 d'acide sulfurique et distille 25 cmD de solvant, sous barbotage d'azote, en quarante-cinq minutes ; on refroidit, ajoute du chlorure de méthylène, lave à la soude 2 N, extrait au chlorure de méthylène, sèche les phases organiques sur sulfate de sodium, traite au noir, filtre et évapore à sec sous vide ; on chromatographie le résidu sur gel de silice, élue au chlorure de méthylène et obtient 7,05 g de 3-éthoxy 6-yne 2-heptène oate d'éthyle, sous forme d'un liquide jaune pâle, soluble dans les alcools, l'éther, le benzène et le chloroforme, insoluble dans l'eau. Stade C : 3-éthoxy 8-hydroxy 9-chloro 6-yne 2-tétradécène oate d' éty1o On refroidit à -25 0 un mélange de 2 g de 3-éthoxy 6-yne 2 heptène oate d'éthyle et 15 cm3 de tétrahydrofuran et ajoute 9,25 cm3 d'une solution éthérée de butyllithium 1 ,085 N ; on laisse en contact pendant une heure trente minutes à -25 C, refroidit ci. -30C, et ajoute 7 g de a-chloro heptanal (obtenu selon le procédé de Krattiger, Bull. Soc.Chim. 1953, 222); on laisse en contact pendant trente minutes a -20g0, puis pendant trente minutes a 0 C et laisse revenir a la température ambiante ; on verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de phosphate monosodique glacée, extrait à l'éther, lave les phases organiques avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis a l'eau et enfin avec une solution aqueuse de chlorure de sodium ; on sèche sur sulfate de sodium, traite au noir, filtre et évapore à sec ; on chromatographie le résidu sur gel de silice, élue au chlorure de méthylène à 0,5 % d'acétone ; on purifie le résidu par une nouvelle chromatographie sur gel de silice et élution au chlorure de méthylène à 0,25 % d'acétone puis à 0,50 5c d'acétone ; on obtient 1,85 g de 3-éthoxy 8-hydroxy 9-chloro 6-yne 2-tétradécène oate d'éthyle, sous forme d'un produit amorphe jaune pâle. Stade D : -oxo 8-hydroxy 2-chloro 6-tétradégyne oate méthyle On chauffe à TOOC pendant une heure trente minutes un mélange de 6,95 g de 3-éthoxy 8-hydroxy 9-chloro 6-yne 2-tétradécène oate d'éthyle, 70 cm3 d'éthanol et 35 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N, sous agitation et sous azote ; on refroidit, verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage ; on sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec sous vide ; on obtient 6 g de 3oxo 8-hydroxy 9-chloro 6-tétradécyne oate d'éthyle brut aue l'on purifie par chromatographie sur gel de silice et élution au mélange cyclohexane - acétate d'éthyle (70-30). lie composé se présente sous forme de cristaux jaune pâle. Stade E : 3-oxo 8-hydroxy 9-chloro cis 6-tétradécène oate d'éthyle On introduit 240 mg de palladium sur sulfate de baryum à 5 a dans 15 cm3 d'acétate d'éthyle, purge et fait passer un courant d'hydrogène pendant trente minutes ; après absorption de 6 cm3 d'hydrogène, on ajoute une solution de 3,03 g de 3-oxo 8-hydroxy 9-chloro 6-tétradécyne oate d'éthyle dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle contenant 0,3 cm3 de quinoléine et rince avec 15 cm d'acétate d'éthyle ; on purge, fait passer un courant d'hydrogène pendant deux heures ; après absorption de 223 cm3 d'hydrogène, on filtre, rince le filtre a l'acétate d'éthyle, lave les phases organiques à l'acide chlorhydrique 0,5 1 puis a a l' l'eau, sèche sur sulfate de sodium, traite au noir, filtre et évapore a sec sous vide ; on obtient 3 g de 3-oxo 8-hydroxy 9-chloro cis 6-tétradécène oate d'éthyle, sous forme d'un produit amorphe jaune pale. Stade F : 3-oxo trans 8,9-époxy eis 6-tétradécène oate d'éthyle On dissout 5 g de 3-oxo 8-hydroxy 9-chloro cis 6-tétradécène oate d'éthyle dans 50 cm3 de terbutanol et ajoute, sous azote 32 cm3 de solution de terbutylate de potassium 1 N dans le terbutanol en agitant pendant quarante-cinq minutes : on ajoute du chlorure de méthylène, verse dans une solution aqueuse saturée de phosphate monosodique, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, traite au noir, filtre et évapore a sec sous vide ; on chromatographie le résidu sur gel de silice, élue au mélange cyclohexane - acétate d'éthyle (ici) et obtient 3,4 g de 3-oxo trans 8,9-époxy cis 6-tétradécène oate d'éthyle sous forme iitun liquide jaune pale. Stade G : 3-N-pyrrolidyl trans 8,9-époxy 2-cis 6-tétradécadiène oate d'éthyle On mélange 1,5 g de 3-oxo trans 8,9-époxy 6-cis tétradécène oate d'éthyle, 15 cm3 de benzène, 1,5 cm3 de pyrrolidine et 75 mg d'acide paratoluènesulfonique ; on purge à l'azote et abandonne le mélange réactionnel pendant quatre jours, sous agitation et à température ambiante ; au bout de ce temps, on ovapore b sec sous vide, ajoute du toluène pour éliminer l'excès de pyrrolydine ; on reprend au chlorure de méthylène, lave les phases organiques a l'eau, réextrait au chlorure de méthylène, sèche les phases organiques réunies sur sulfate de magnésium, traite au noir, filtre et évapore a sec sous vide ; on obtient 1,9 g do 3-N-pyrrolidyl trans 8,9-époxy 2-cis 6-tétradécadiène oate d'éthyle sous forme d1un produit amorphe jaune foncé. Stade H : 3-(3'-hydroxy trans l'-octényl) cyolopentanone 2carboxylate d'éthyle On introduit 9,3 g de 3-IS-pyrrolidyl trans 8,9-époxy 2-cis 6tétradécadiène oate d'éthyle dans 110 cm3 de tétrahydrofuran et ajoute, sous azote, 4,3 g d'amidure de sodium ; on abandonne le mélange réactionnel pendant une nuit, sous agitation et à température ambiante ; on verse le mélange dans une solution aqueuse de phosphate monosodique glacée, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques a l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, traite au noir, filtre et évapore a sec sous pression réduite ; on chromatographie le résidu sur gel de silice et obtient 3,4 g de 3-(3'hydroxy trans 1 '-octényl) cyclopentanone 2-carboxylate d'éthyle, sous forme d'un liquide jaune. Stade I 3-(3'-&alpha;-tétraphydropyranyloxy trans 1 '-octényl)jclo- pentanone 2-carboxylate d'éthyle On dissout 3 g de 3-(3'-hydrox, trans 1 '-octényl) cyolopentanone 2-carboxylate d'éthyle dans 10 cm3 d'éther, refroidit a 0 C et ajoute quatre cristaux d'acide paratoluènesulfonique ; puis 4 cm3 de dihydropyranne ; on laisse revenir le mélange réactionnel a la tem pérature ambiante, ajoute du carbonate de sodium anhydre et agite pendant une heure, sous azote ; on filtre, évapore sous pression réduite le solvant et l'exeès de dihydropyranne et obtient 3,89 g de 3-(3'&alpha; -tétrahydropyanyloxy trans l'-octényl) cyolopentanone 2carboxylate d'éthyle. Préparation III Préparation du 15&alpha;-(&alpha;-tétrahydropyranyloxy) 9-oxo 5-cis 10,13-trans prostatriène oate de méthyle Stade A : 15&alpha;-(&alpha;-tétrahydropyranyloxy) 9-oxo 8-carbéthoxy 5-cis 13-trans prostadiène oate d'éthyle A une solution de 3,3 g de 3-(3'&alpha;-tétrahydropyranyloxy trans 1'-octényl) cyolopentanone 2-carboxylate d'éthyle dans 15 cm3 de benzène on ajoute 1,165 g de terbutylate de potassium, sous azote et agite pendant une heure, a température ambiante ; on ajoute alors une solution de 2,76 g de 7-bromo 5-hepténoate d'éthyle dans 5 cm3 de benzène et abandonne le mélange réactionnel pendant vingt-quatre heures, ci température ambiante ; on verse le mélange dans une solution aqueuse de phosphate monosodique glacée, entrait au chlorure de méthylène et lave les phases organiques a l'eau jusqu'a neutralité des eaux de lavage ; on réextrait les eaux de lavage an- chlorure de méthylène, sèche les phases organiques réunies sur sulfate de magnésium. et évapore ci sec ; on chromatographie le résidu du sur gel de silice, élue au mélange cyclohexane - acétate d'éthyle (80-20) et obtient 3,9 g de 15&alpha;-(&alpha;-tétrahydropyranyloxy) 9-oxo 8carbéthoxy 5-cis 13-trans prostadiène oate d'éthyle, sous forme d'un liquide incolore. Stade B : 15&alpha;-(&alpha;-tétrahydropyranyloxy) 10-carbéthoxy 9-oxo 5-cis 13-traas prostadiène oate d'éthyle On mélange 2,8 J de 15a-(a-tétrahydropyranyloxy) 9-oxo 8- carbéthoxy 5-cis 13-trans prostadiène oate d'éthyle et 5,6 cm3 d'une solution d'éthyle de sodium 1,02 ì3 et chauffe au reflux pendant sept heures ; on refroidit, ajoute 20 cm3 de toluène, distille azéotropiquement l'alcool jusqu'à ce que la température attei gne 110 C ; on refroidit fortement le mélange réactionnel, verse celui-ci dans une solution aqueuse de phosphate monosodique, en aaritailt, extrait a l'éther, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore le solvant sous pression réduite ; on chromatographie le résidu sur gel de silice et élue au mélange cyclohexane - acétate d'éthyle (90-10) à 1 /00 de triéthylamine on obtient 2,3 g de 15a-(a-tétrahydropyranyloxy) 10carbéthoxy 9-oxo 5-cis 13-trans prostadiène oate d'éthyle, sous forme d'un liquide incolore. Stade C : 15&alpha;-(&alpha;-tétrahydropyranyloxy) 10-carbéthoxy 9-méthoxy 5-cis 9,13-trans prostatriène oate de méthyle On dissout 420 mg de 15a-(a-tétrahydropyranyloxy) 10-carbéthoxy 9-oxo 5-cis 13-traes prostadiène oate d'éthyle dans 10 cm3 d'éther, ajoute a 0 C 40 cm3 d'une solution chlorométhylénique de diazométhane titrant 1,5 g pour 100 cm3 et agite ; on laisse revenir le mélange réactionnel à température ambiante et continue 11 agitation pendant huit heures, on évapore l'excès de aiazométhane sous pression réduite en maintenant la température inférieure a 40 C ; on extrait à l'éther, sèche sur sulfate de magnésium et évapore ci. sec; on chromatographie le résidu sur gel de silice et élue au mélange cyclohexane - acétate d'éthyle triéthylamine (80-20-0,3) ; après évaporation de l'éluant, on obtient 295 mg de 15&alpha;-(&alpha;-tétrahydro- pyranyloxy) 10-carbéthoxy 9-méthoxy 5-cis 9,13-trans prostatriène oate d'éthyle sous forme d'un liquide jaune clair, soluble dans la plupart des solvants organiques et insoluble dans l'eau. Stade D : acide 15&alpha;-(&alpha;-tétrahydropyranyloxy) 10-carboxL' 9-méthoxy 5-cis, 9,13-trans prostatriène oique On chauffe pendant six heures à 70201 190 mg de 15a-(a-tétrahydropyranyloxy) 10-carbéthoxy 9-méthoxy 5-cis 9,13-trans prostatriène oate d'éthyle, 1,065 cm3 de soude N et 1 cm3 de mélange dioxane - méthanol (1-1) ; on chasse le solvant sous pression réduite à une température inférieure a 40 C, ajoute 3 cm3 d'eau et extrait ci l'éther pour éliminer les fractions neutres : on refroidit la solution aqueuse, sature avec du chlorure de sodium et acidifie par addition d'acide chlorhydrique 1N ; on extrait la phase aqueuse à l'éther, lave ci l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec sous pression réduite ; on obtient 170 mg d'acide 15&alpha;-(&alpha;-tétrahydropyranyloxy) I O-carboxy 9-méthoxy 5-cis 9, 13-trans prostatriène oique sous forme d'un liquide jaune pale. Stade E : 9-méthoxy 15&alpha;-(&alpha;-tétrahydropyranyloxy) 5-cis 9,13-trans prostatriène oate de méthyle On porte au reflux pendant trois heures, un mélange de 478 mg d'acide 15&alpha;-(&alpha;-tétrahydropyranyloxy) 10-carboxy 9-méthoxy 5-cis, 9, 13-trans prostatriène oique et 12 cm3 de xylène puis on évapore le xylène sous pression réduite et & une température inférieure a 60 C, et obtient l'acide 15ss-(&alpha;-tétrahydropyranyloxy) 9-méthoxy 5-cis 9, 1 3-trans prostatriène olque.L'acide 15&alpha;-(&alpha;-tétrahydropyranyloxy) 9-méthoxy 5-cis 9,13-trans prostatriène olque peut être purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant acétate d'éthyle), que l'on reprend par de l'éther et ajoute e 0 C une solution chlorométhylénique de diazométhane, titrant 1,5 g pour 100 cm3 ; on évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur gel de silice et élue au mélange cyclohexane - acétate d'éthyle-triéthyl- amine (90-10-1 ). Après évaporation de l'éluant, on obtient~125 mg de 15&alpha;-(&alpha;-tétrahydropyranyloxy) 9-méthoxy 5-cis 9,13-trans prostatriène oate de méthyle, sous forme d'un liquide jaune clair. Stade E : 15&alpha;-(&alpha;-tétrahydropyranyloxy) 10@-bromo 9,9-diméthoxy 5-cis 13-trans prostadiène oate de méthyle On refroidit a -60 C un mélange de 836 mg de 15&alpha;-(&alpha;-tétrahydro- pyranyloxy) 9-méthoxy 5-cis 9,1 3-trans prostatriène oate de méthyle, 50 cm3 d'alcool méthylique et 690 mg d'acétate de sodium ; puis on ajoute 9,5 cm3 d'une solution méthanolique de brome titrant 3,3 g pour 100 cm3 ; on laisse revenir le mélange réactionnel à température ambiante, ajoute 500 mg- ae bicarbonate de sodium et abandonne pendant une heure, a température ambiante ; on évapore a sec sous pression géduite, reorend de résidu par un mélange éther - eau (3-1), lave les phases éthérées a l'eau jusqu'cL neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de magnésium et bicarbonate de sodium, et filtre ; on ajoute a la solution éthérée 2 à 3 gouttes de triéthylamine, évapore le solvant sous pression réduite et obtient 1 g de 15&alpha;-(&alpha;-tétra- hydropyranyloxy) 10@-bromo 9,9-diméthoxy 5-cis 13-trans prostadiène oate de méthyle. Stade G : 15&alpha;-(&alpha;-tétrahydropranyloxy) 9-oxo 5-cis, 10,13-trans prostatriène oate de méthyle On chauffe a 85 C pendant quinze heures un mélange de 1 g de 1 O -bromo 1 5a-(a-tétrahydropyranyloxy) 9 ,9-diméthoxy 5-cis, 1 3-trans prostadiène oate de méthyle, 15 cm3 de diméthyl sulfoxyde et 1,15 g de 1,5-diaza bicyclo (4-3-û) non ène ; puis on distille le diméthylsulfoxyde et le 1,5 diaza bicyclo (4-3-0) non ene a 8ûgc sous une pression de 0,5 mm de mercure ; on reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, verse dans une solution saturée de phosphate monosodique et agite pendant quinze minutes ; on décante, lave les phases organiques a liteau, extrait les phases aqueuses au chlorure de méthylène, sèche les phases organiques réunies sur sulfate de magnésium et évapore à sec ; on chromatograuhie le résidu sur gel de silice et élue au mélange cyclohexane - acétate d'éthyle (70-30) ; après évaporation de l'éluant, on obtient 380 mg de 15a-(a-tétrahydro pyranyloxy) 9-oxo 5-cis, 10,13-trans prostatriène oate de méthyle sous forme d'une huile jaune. Exemple : 11&alpha;15&alpha;-dihydroxy 9-oxo 5-cis 13-trans prostadiène oate de méthyle (+) et 11ss, 15&alpha;-dihydroxy 9-oxo 5-cis 13-trans prostadiène oate de méthyle (+) Stade A : 15&alpha;-(&alpha;-tétrahydropyranyloxy) 9-oxo 10@, 11@-époxy 5-cis 13-trans prostadiène oate de méthyle (#) On introduit en dix minutes 0,69 cm3 d'eau oxygénée ü 34 g pour 100 cm3 dans une solution. refroidie a 0 C de 500 mg de 15&alpha;-(&alpha;-tétra- hydropyranyloxy) 9-oxo 5-cis 10,13-trans prostatriène oate de méthyle (+), dans 4 cm3 de méthanol et 1 cm3 d'eau, le pH de la solution ayant été préalablement amené à 9 à l'aide d'une solution alcoolique de potasse G,05 N. On agite le mélange réactionnel pendant huit heures, en réajustant aussi souvent que nécessaire le pH à 9, a l'aide de la solution de potasse alcoolique, et en ajoutant en quatre fois 1,4 cm3 d'eau oxygénée, puis traite le mélange réactionnel par une solution saturée de thiosulfate de sodium, sature la solution au chlorure de sodium puis extrait à l'éther. On lave a l'eau saturée de chlorure de sodium, la phase organique, la sèche sur sulfate de magnésium, puis évapore le solvant sous pression réduite. On obtient ainsi 518 mg de 15a-(a-tétrahydropyranyloxy) 9-oxo 10@, 11@-époxy 5-cis 13-trans prostadiène oate de méthyle (+) sous forme d'une huile jaune, une purification de ce composé peut être effectuée par chromatographie sur colonne de gel de silice, éluant : benzène - acétate d'éthyle (80-20). Pour autant que l'on sache ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade B : 11@-hydroxy 15&alpha;-(&alpha;-tétrahydropyranyloxy) 9-oxo 5-cis 13-trans orostadiène oate de méthyle (i) On introduit sous atmosphère de G02 282 mg d'acétate chromera dans une solution de 240 mg de 15&alpha;-(&alpha;-tétrahydropyranyloxy) 9-oxo 10@, 11@-époxy 5-cis 13-trans prostadiène oate de méthyle (t) dans 20 cm3 d'acétone, puis ajoute au mélange 150 mg d'acétate de sodium, 0,1 cm3 d'acide acétique et 2 cm3 d'eau. On laisse une heure à température ambiante, élimine par filtration les composés insolubles puis évapore les solvants sous pression réduite.On reprend le résidu au benzène, lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient ainsi 217mg de 11@-hydroxy 15&alpha;-(&alpha;-tétrahydropyranyloxy) 9-oxo 5-cis 13-trans prostadiène oate de méthyle (+), sous forme d'unehuile jaune clair. Ce composé peut être purifié par passage sur colonne de gel de silice, éluant cyclohexane - acétate d'éthyle (50-50). Spectre U.V. - méthanol NaOH 1% Max. à 278 nm E 1cm = 245 soit = 10 600 1% Max. à 322 nm E 1cm = 273 soit = 11 810 Pour autant que l'on sache ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade C : 11@, 15&alpha;-dihydroxy 9-oxo 5-cis 13-trans prostadiène oate de méthyle (+) On agite a la température ambiante pendant quarante-cinq heures un mélange de 60 mg de 11@-hydroxy 15a-(a-tétrahydropyranyloxy) 9-oxo 5-cis 13-trans prostadiène oate de méthyle (#), 7 cm3 de méthanol, 0,7 cm3 d'eau distillée et 4 mg d'acide oxalique a 2H2O. On chasse ensuite le solvant sous pression réduite, reprend le résidu au benzène, lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure rie sodium, sèche sur sulfate de magnésium et évapore a sec ; on obtient ainsi 52 mg de 11@, 15&alpha;-dihydroxy 9-oxo 5-cis 13-tans prostadiène oate de méthyle (#) sous forme d'une huile jaune. Stade D : 11&alpha;, 15&alpha;-dihydroxy 9-oxo 5-cis 13-trans prostadiène oate de méthyle (#) et 11ss, 15&alpha;-dihydroxy 9-oxo 5-cis 13-trans prostadiène oate~de méthyle (+) Au départ du 11@, 15&alpha;-dihydroxy 9-oxo 5-cis 13-trans prostadiène oate de méthyle, on sépare par chromatographie sur colonne de gel de silice, éluant : cyclohexane - acétate d'éthyle (20-80) les deux isomères nommés ci-dessous a) 11&alpha;-15&alpha;-dihydrox 9-oxo 5-cis 13-trans prostadiène oate de méthyle (+). Rendement de séparation 43 , en composé nommé ci-dessus. lie spectre R.M.@ est en accord avec la structure du produit. Il se décompose de la manière suivante - signaux a 53 Hz correspondant au méthyle de la chaîne - signaux à 219,5 Hz correspondant au méthoxy carbonyle - signaux à 240 et 247 Hz correspondant aux protons aux pieds des OH en position 11 et 15 - signaux à 322 Hz correspondant a la protubérance des éthyléniques en position 5 et 6 - signaux de 330 a 340 Hz correspondant aux éthyléniques en position 13 et 14. b) 11ss-1 5a-dihvdroxy 9-oxo 5-cis 13-trans prostadiène oate de méthyle (#) Rendement de séparation 20,5 % en composé nommé ci-dessus. Le spectre R.M.N. est en accord avec la structure du produit, les principaux signaux sont identiques à ceux décrits pour l'isomère 11&alpha;-hydroxy à l'exception - des signaux correspondant aux protons aux piels des OH en 11 et 15 (signaux a 250 et 263 Hz) - et des signaux correspondant aux éthyléniques en position 13 et 14 (signaux à 340 et 350 Hz). REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de prostaglandines E2 et apparentées de formule générale I : R1 représentant ici et dans ce qui suit, un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, n est un nombre entier égal à 2,3 ou 4 et m est un nombre entier égal à 3,4 ou 5, le signe @ indique que le radical OH est en position a ou en position p caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule générale Il par un agent d'oxydation en milieu alcalin, soumet à l'action d'un agent de réduction choisi notamment parmi les hydrures mixtes, le lithium en présence dtune amine et les sels chromeux, le mélange des dérivés a et ss époxydé obtenu de formule générale III pour former le mélange de lia et Ilp hydroxy prostaglandine de formule générale IV que l'on soumet à une hydrolyse en milieu acide pour obtenir un mélange d'isomères lia et 11p hydroxy de formule I, que l'on peut séparer si désiré pour obtenir le dérivé 11&alpha;-hydroxy de formule générale I' et le dérivé 11ss-hydroxy de formule générale I" 2. Procédé selon la revendication 1., caractérisé en ce que l'agent d'oxydation choisi pour traiter le composé de formule générale II est l'eau oxygénée. 3. Procédé selon la revendication 1., caractérisé en ce que l'agent de réduction auquel on soumet le mélange de dérivés a et p époxydés de formule générale III est l'acétate chromeux. 4. Procédé selon la revendication 1., caractérisé en ce que l'on soumet le mélange de 11&alpha; et 11ss hydroxy prostaglandine de formule générale IV, à l'action de l'acide oxalique pour obtenir un mélange des isomères lia et llp hydroxy de formule I. 5. Procédé selon les revendications 1. et 2., caractérisé en ce que l'on traite le 15a-(a-tétrahydropyranyloxy) 9-oxo 5-cis, 10,13-trans prostatriène oate de méthyle par l'eau oxygénée en présence de potasse, soumet à l'action de l'acétate chromeux en milieu tamponné par l'acétate de sodium le 15&alpha;-(&alpha;-tétrahydropyranyloxy) 9-oxo 10@, 11 {-époxy 5-cis 13-trans prostadiène oate de méthyle obtenu pour former le 110 -Bydroxy 15a-(a-tétrahydropyranyloxy) 9-oxo 5-cis 13-trans prostadiène oate de méthyle que l'on soumet à une hydrolyse par action de l'acide oxalique pour obtenir le 11@, 15&alpha;;-dihydroxy 9-oxo 5-cis 13-trans prostadiène oate de méthyle dont on sépare les 2 isomères 1 a-hydroxy et 110-hydroxy par chromatographie sur colon- ne pour obtenir le 11&alpha;, 15&alpha;-dihydroxy 9-oxo 5-cis 13-trans prostadiène oate de méthyle et le 11ss, 15&alpha;-dihydroxy 9-oxo 5-cis 13-trans prostadiène oate de méthyle. 6. lies composes dérivés -de l'acide prostanoique de formule générale III : dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, n est un nombre entier égal à 2, 3 0114 et m est un nombre entier égal à 3,4 ou 5, le signe @ indique que le groupement époxy est en position a ou en position p et notamment le 15a-(a- tétrahydropyranyloxy) 9-oxo 10@, -époxy 5-cis 13-trans prostadiène oate de méthyle. 7. Les composés dérivés de l'acide prostanoique de formule générale IV dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, n est un nombre entier égal à 2,3 ou 4 et m est un nombre entier égal à 3,4 ou 5, le signe @ indique que le radical hydroxy est en position a ou p et notamment le 11\-hydroxy 15&alpha;-(&alpha;-tétra- hydropyranyloiy) 9-oxo 5-cis 13-trans prostadiène oate de méthyle.