Brevet FR2135067A1 — publié le 19721215

La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé @essieurs Jean FOUCHE et Gilbert POIGET concerne le diméthylsulfamoyl-2 (méthyl-4 pipérazino > il dibenzo à > d) cycloheptadiène de formule ses sels d'addition avec les acides, ses sels d'ammonium quaternaires, sa prépsration et les compositions médicinales qui le contiennent à l'état de base et/ou de sel. Selon l'invention, le produit de formule (I) peut être préparé par action de la méthyl-l piperazine sur un dérivé du dibenzo [a,d] cyclo- heptadiène de formule générale : dans laquelle X représente un reste d'ester reactif, tel qu'un atome d'halogène, ou un reste d'ester sulfurique ou sulfoniqueX Il est avantageux d'opérer dans un solvant organique ou dans un melange de solvants organiques à la température d'ébullition du nélange réactionnel et d'utiliser comme agent de condensation un excès de méthyl-1 pipéraztne. Le nouveau produit de formule (1) peut être éventuellement purifié par des méthodes physiques (telles que la cristallisation ou la chromatographie) ou chimiques (telles que formation de sels, cristallisation de ceux-ci puis décomposition en milieu alcalin). Le nouveau produit prépare selon l'invention peut être transformé en sel d'addition avec un acide ou en sel d'ammonium quaternaire. Les sels d'addition peuvent être obtenus par action du nouveau compose sur des acides dans des solvants appropriés : comme solvants organiques on utilise par exemple des alcools, des éthers, des cétones ou des solvants chlores. Le sel formé précipite après concentration eventuelle de sa solution et est séparé par filtration ou décantation. Les sels d'ammonium quaternaires peuvent être obtenus par action des nouveaux composés sur des esters, éventuellement dans un solvant orga nique à la température ordinaire ou plus rapidement par léger chauffage. Le nouveau produit selon l'invention ainsi que ses sels d'addition et ses sels d'ammonium quaternaires présentent des propriétés pharmacodynamiques intéressantes ; ils sont très actifs sur le système nerveux central comme neuroleptiques, tranquillisants, antiémétiques, antisérotonine et antihistaminiques. Pour l'emploi médicinal, il est fait usage du nouveau produit soit à l'état de base soit à l'état de sels d'addition ou de sels d'ammonium quaternaires pharmaceutiquenent acceptables. Cornue exemples de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités des sels d'acides minéraux (tels que les chlorhydrate., sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (tels que les acétates, propionates, succinates, benzoates, fuxarates, maléates, tartrates, théophyllineacétates, salicylates, phénolphtalinates, méthylène bis-(ss-oxynaphtoates) ou des dérivés de substitution de ces acides. Les compositions thérapeutiques contenant le produit de formule (I) en présence d'un diluant ou d'un enrobage constituent un autre objet de la présente invention. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésitin. Comme compositions liquides pour administration orale, peuvent être utilisés des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops ct des elixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également compren dre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Les compositions peuvent également contenir des adjuvants en particulier des agents mouillants, énulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs fanons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également etre préparées sous forme de compo- sitions solides stériles qui peuvent être dissoutes au monent de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-circ. En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherchés de la voie d'administration et de la durée du traitement ; elles sont généralement comprises entre 5 et 1000 mg/kg par voie orale -pour un adulte. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent copment l'invention peut être mise en pratique. -Exemple t A une solution de 7,33 g d'hydroxy-11 dinéthylsulfamoyl*2 dibenzo (a,d) cycloheptadiène dans 73 cm3 de chloroforme anhydre, refroidie à -10 C, on ajoute en 25 minutes, sans dépasser -10 C, une solution de 5,77 g de chlorure de thionyle dans 37 cm3 de chloroforme anhydre. Le mélange réactionnel est maintenu pendant 30 minutes à -8 C puis pendant 3 heures à OOC. il est alors versé en 1 minute dans 485 cm3 d'une solution aqueuse à 10 Z de bicarbonate de potassiun agitée c'nergiquement et refroidie au bain de glace. On poursuit l'agitation durant 2 à 3 minutes puis décante la phase chloroformique. On extrait la phase aqueuse 2 fois par 50 cm3 au total de chloroforme. On réunit les extraits organiques, les lave 2 fois par 50 cm3 au total d'eau distillée, et les sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. La solution de chloro-11 diméthylsulfamoyl-2 dibenzo [a,d] cycloheptadiène ainsi préparée est filtrée sous pression réduite (20 mm de mercure), le filtrat étant resu dans 18,5 g de méthyl-l pipérazine. On évapore le solvant sous pression réduite (20 mm dc mercure) puis le résidu est dissous dans un mélange d'éthanol et de chloroforme anhydres (50-50 en volunes). La solution ainsi obtenue est chauffée au reflux, à l'abri de l'hunidité, durant 10 heures. On évapore les solvants sous pression réduite (20 mm de mercure) puis agite le concentrat huileux avec 80 cm3 d'cau, 80 cm3 d'éther et 7,3 cm3 de soude 10 N. On décante la phase éthérée et extrait la phase aqueuse 2 fois par 120 cm3 au total d'ether. On réunit les extraits éthérés puis les lave 6 fois, jusqu'à neutralité, par 150 cm3 au total d'eau distillée. La solution éthérée est extraite 2 fois par 90 cm3 au total d'acide chlorhydrique 0,5 N. On réunit les extraits acides, les lave par 40 d d'éther, puis les alcalinise par addition de 5 cm3 de soude 10 N. Le produit qui se sépare est extrait trois fois par 250 d au total d'un mélange d'éther et de chloroforme (8-2 en volumes). Les extraits organiques réunis sont laves 3 fois par 90 cm3 au total d'eau distillée puis séchés sur du sulfatc de magnésium anhydre. On évapore les solvants sous pression réduite (20 ms, de mercure) puis recristallise le résidu solide (5,2 g) dans 4 volwnes d'acétone. Après refroidissement à OOC, les cristaux obtenus sont essorés, lavés par 9 cm3 d'acétone glace puis séchés sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtint 3,8 g de diméthylsulfamoyl-2 (méthyl-4 pipCrazino)-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène fondant à 1550C. L'hydroxy-11 diméthylsulfamoyl-2 dibcnzo La,dl cycloheptadiène utilisé conne matière première peut être préparé de la façon suivante : - Préparation de la bromo-2 dibenzo [a,d] cycloheptadiénone-11 d'après le brevet franglais n 1.505.354. - Préparation de 245 g de bromo-2 éthoxy-ll dibenzo La,dl cycloheptatriène (P.F. = 78-800C) par action de 150 g d'orthoformiate d'éthyle en solution éthanolique, on présence de 15 g d'acide sulfurique concentré, sur 235 g de bromo-2 dibenzo [a,d] cycloheptadiénone-11, par chauffage au bain-marie. - Préparation de 34,7 g de cyano-2 éthoxy-1l dibenzo [a,d] cycloheptatirène (P.F. = 1100C) par action de 62,5 g de cyanure cuivreux sur 43,9 g de bromo-2 éthoxy-ll dibenzo [a,d] cycloheptatriène en solution dans la méthyl-1 pyrrolidone-2 au reflux. - Préparation de 34,2 g de carbamoyl-2 éthoxy-ll dibenzo [a,d] cyclohepta triène (P.F. = 1770C) par oxydation de 34,5 g de cyano-2 éthoxy-11 dibenzo la,d3 cycloheptatriène cn solution éthanolique au moyen de 52 cm3 d'eau oxygénée à 110 voluncs en présence de 5,2 cm3 de soude 5 N, à 450C. - Préparation de 18,9 g d'amino-2 dibenzo [a,d] cycloheptadiénone-ll (P.F. = 144 C) par action d'une solution aqueuse d'hypobromite de sodium préparée à partir de 22,9 g de brom@ et 28 g de soude en pastilles dans 225 cm3 d'eau sur 34 g de carbamoyl-2 éthoxy-ll dibenzo [a,d] cyclo heptatriène en solution dans le diméthoxy-1,2 éthane, 1 heure à 0 C puis 30 minutes au reflux, puis hydrolyse de l'éther énolique intermédiaire, en solution éthanolique, par action de 244 cm3 d'acide chlorhydrique normal, au reflux durant 20 minutes. - Préparation de 39,9 g de fluoborate d'oxo-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiényl-2 diazonium (P.F. = 155-1570C avec décomposition) par action d'une solution de 9s34 g de nitrite de sodium dans 28 cm3 d'eau sur 30,2 g d'amino-2 dibenzo Ca,dJ cycloheptadiénone-11 en solution dans un mélange de 135 cm3 d'acide acétique et 135 cm3 d'acide fluoborique à 34%. Préparation de 5 g de diméthylsulfamoyl-2 dibenzo [a,d] cycloheptadiénone-Il (P.F, = 1950C) par action de 33,2 g de chlorure cuivrique et 33,2 g de chlorure de potassium sur 39,9 g de fluoborate d'oxo-ll dibenzo [a,d] cyclo heptadiényl-2 diazonium en solution dans un mélange de 200 cm3 d'acide acétique, 50 cm3 d'anhydride sulfureux et 33 cm3 d'eau, à 250C puis traitement de la chlorosulfonyl-2 dibenzo (a,dl cycloheptadienone-ll brute intermédiaire par 83 cm3 d'unc solution benzénique 1,5 M de diméthylamine, à 10 C. Préparation do 7,17 g d'hydroxy-ll diméthylsulfamoyl-2 dibenzo [a,d] cycloheptadiène (P.F. = 1630C) par action de 1,3 g de borohydrure de potassium en solution dans 26 cm3 d'eau, sur 7,58 g de diméthylsulfamoyl-2 dibenzo [a,d] cycloheptadiénone-11 en solution éthanolique, à 22 C. Exemple 2 On prépare selon la technique habituelle des comprimés ayant 13 composition suivante - diméthylsulfamoyl-2 (méthyl-4 pipérazino)-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène ... 5 mg amidon ... 110 mg silice collotdale ... 32 mg - stéarate de magnésium ... 3 mg R E V E N D I C A T I O N S 1 - Le diméthylsulfamoyl-2 (méthyl-4 pipérazino)-11 dibenzo [a,d] cycloheptadiène de formule : ses sels d'addition avec les acides et ses sels d'ammonium quaternaires. 2 - Procédé de préparation du produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait agir la méthyl-1 pipérazine sur un dérivé du dibenzo [a,d] cycloheptadiène de formule générale dans laquelle X représente un rcstc d'ester réactif tel qu'un atome d'halogène ou un reste d'ester sulfurique ou sulfonique, puis transforme éven- tellement le produit obtenu en sel d'addition avec un acide ou en sel d'ammonium quaternaire. 3 - Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle contient conne produit actif le produit selon la revendication 1 ou un de ses sels.