Brevet FR2137670A1 — publié le 19721229

i 2137670 La présente invention concerne de nouveaux fluorényl-9 lacta-tnimides substitués et un procédé de leur préparation et plus particulièrement ces nouveaux composés possédant une ou plusieurs activités hypoglycémiante, diurétique et inhibitrice de l'agglutination des plaquettes. 5 Les nouveaux composés de 1'invention correspondent à la formule I suivante : 10 15 N=C I ✓N" (CV« dans laquelle n est un nombre entier de 3 à 11, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone, R^" représente un atome d'hydrogène, un radical halogéno, alkyle inférieur compor-20 tant de 1 à 4 atomes de carbone, et X et Y représentent un atome d'hydrogène, un radical halogéno, alkyle inférieur comportant de. 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou nitro et peuvent être identiques ou différents. Les sels résultant de l'addition d'acides et les isomères optiques séparés éventuels de ces composés entrent également dans 25 le cadre de l'invention. Par souci de simplicité et d'uniformité, on considère ci-après que tous les composés de l'invention sont des composés imino-2 perhydroaza carbocycliques substitués correspondant à la formule I. On sait,cependant,que les composés de ce type sous forme de sels résultant de l'addition d'acides 30 peuvent également être représentés par la forme tautomère illustrée par la formule II suivante : 35 II 72 16530 2 2137670 Cette tautomérie a été étudiée par R. Kwok et P. Pranc, J. Org. Chem. 32, 740 (1967), On peut nommer différemment les structures correspondant à cette formule. En solution dans les conditions d'utilisation thérapeutique, la proportion de chaque forme tautomère ou de la délocalisation de la charge entre les deux atomes d'azote dépendent de nombreux facteurs, tels que la nature des substituants, le pH du milieu et similaires. On peut représenter l'état d'équilibre par la formule III suivante : 10 15 anxon © III Les descriptions ci-après concernent les composés représentés ou dénommés sous l'une ou l'autre des formes tautomères. Les composés préférés de l'invention correspondent à la 20 formule IV suivante : 25 (CH.) 2 n IV dans laquelle n est un nombre entier de 4 à 7. 30 Chacun des symboles R dans les composés de formules I, II et III représente, soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone, tel qu'un radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle. Chaque symbole R des composés de formules I, II et III représente un atome d'hydrogène, un radical halogéno, tel qu'un radical 35 chloro, fluoro, bromo ou iodo, un radical alkyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone, tel qu'un radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle. Les symboles X et Y des composés de formule I, II et III peuvent être iden 72 16530 3 2137670 tiques ou différents et sont choisis parmi l'hydrogène, les radicaux nitro, halogéno, tels que fluoro, chloro, bromo ou iodo, alkyle inférieurs, tels que méthyle, éthyle, propyle ou butyle, alcoxy inférieurs, tels que méthoxy, éthoxy, propoxy ou butoxy. 5 On peut citer comme exemples de composés de l'invention : la tert-butyl-5 (fluorényl-9 imino.)-2 hexahydroazépine, le (fluorényl-9 imino)-2 azacyclotridécane, la (fluorényl-9 imino)-2 pyrrolidine, la (nitro-2 fluorényl-9 imino)-2 pipéridine, 10 l'hexahydro (méthoxy-3 fluorényl-9 imino)-2 azépine, et la chloro-3 (fluorényl-9 imino)-2 hexahydroazépine. On peut citer comme exemples des composés préférés : la (fluorényl-9 imino)-2 hexahydroazépine, la (fluorényl-9 imino)-2 octahydroazocine, et 15 la (fluorényl-9 imino)-2 pipéridine. Les sels résultant de l'addition d'acides convenant en pharmacie des composés de base de l'invention sont les sels d'acides minéraux et organiques appropriés quelconques. Des exemples d'acides minéraux appropriés sont les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique et simi-20 laires, des exemples d'acides organiques appropriés sont les acides carboxy-liques, tels que les acides acétique, propionique, glycolique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, fumarique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, hydroxymaléique, benzoîquë, hydroxybenzoîque, phényl-acétique, cinnamique, salicylique, phénoxy-2 benzoîque et similaires, ou des 25 acides sulfoniques, tels que l'acide méthanesulfonique, hydroxy-2 éthanesulfo-nique et similaires. Les composés de l'invention, y compris les sels résultant de l'addition d'acides et les isomères optiques séparés éventuels, possèdent une ou plusieurs activités hypoglycémiante, diurétique, inhibitrice de l'aggluti-30 nation des plaquettes et on peut les utiliser sous forme de préparations pharmaceutiques les contenant convenant pour l'administration orale ou parentérale. La quantité de composé dans la dose unitaire peut varier dans une gamme étendue de façon à apporter d'environ 1,0 mg/kg à environ 100 mg/kg de poids corporel du malade par dose, de façon à obtenir l'effet désiré. On 35 peut obtenir l'effet désiré par exemple chez un sujet de 70 kg en administrant 25 à 500 mg de 1'ingrédient actif en une à quatre prises quotidiennes. 72 16530 4 2137670 L'utilité des composés de l'invention est illustrée par les essais suivants. Le composé de l'exemple 3 provoque in vitro une inhibition à 93% de l'agglutination des plaquettes provoquée par l'adénosine diphosphate dans du plasma humain riche enplaquettes lorsqu'on ajoute 100 ^ug du composé par ml 5 de plasma. Lorsqu'on administre par voie orale 25 mg/kg de poids corporel du composé de l'exemple 1 à des rats, le pourcentage de l'excrétion urinaire exprimé en ml augmente de 237% en 5 heures par rapport à un groupe témoin. De façon semblable, lorsqu'on administre par voie orale 25 mg/kg de poids corporel du même composé à des chiens, le pourcentage de l'excrétion urinaire augmente 10 de 224,9% par rapport aux témoins. Lorsqu'on administre le composé de l'exemple 5 à des rats à la dose de 100 mg/kg de poids corporel, le glucose plasmatique s'abaisse à 66% par rapport aux témoins. On peut préparer les composés de l'invention en faisant réagir un excès d'un lactime-éther de formule : 15 alkyle inférieur 0 C (CHj V 20 avec une aminé primaire de formule suivante : 30 comme l'indiquent R.E. Benson et T.L. Cairns, J. Am. Chem. Soc. 70, 2115-8 (1948). Les divers symboles, c'est-à-dire n, r\ Y et X ont les mêmes définitions que ci-dessus et le radical alkyle inférieur peut être un radical méthyle, éthyle ou similaires. On peut conduire la réaction en présence ou non d'un solvant. Lorsqu'on utilise un solvant, on préfère un alcool inférieur, tel 35 que le méthanol, l'éthanol et similaires; cependant, d'autres solvants, tels que le benzène, le toluène et similaires conviennent. On peut ajouter au mélange ré&ctionnel un catalyseur basique ou acide, tel qu'une aminé tertiaire 72 16530 5 2137670 ou de l'acide chlorhydrique. On préfère généralement utiliser dans la réaction le chlorhydrate de l'amine. La température réactionrdle varie entre -40°C et 180°C et on préfère une température d'environ 15 à 25°C. La durée réaction-nelle varie de 1 heure à environ 60 jours selon la température de réaction, 5 l'amine primaire réagissante et,plus particulièrement,le degré d'empêchement stérique de l'amine car les aminés à empêchement stérique élevé réagissent très lentement. On peut préparer les lactime-éthers utiles dans cette réaction à partir des lactames correspondants du commerce selon des procédés connus 10 dans l'art. Par exemple, en faisant réagir un lactame approprié avec le sulfate de diméthyle dans un solvant, tel que le benzène, le toluène, le xylène ou similaires à la température de reflux du solvant pendant 2 à 24 heures, on obtient 1'O-méthyllactime-éther correspondant. De façon semblable, on peut conduire la réaction ci-dessus en 15 utilisant des thiolactime-éthers connus, tels que le S-méthylthiocaprolactime _/H. Behringer et H. Meier, Ann. 607, 73-91 (1957)_/s ou en utilisant des thio-lactames, auquel cas on peut avoir avantage à utiliser un catalyseur, tel qu'un oxyde de mercure ou d'argent ou un cyanure ]_J. Gauthier et J. Renault C.R. Acad. Sci. 234, 2081 (1952)_7. 20 On peut préparer les fluorényl-9 aminés utiles dans l'invention à partir des fluorénone-9 oximes par réduction. La préparation des oximes est bien connue dans l'art, voir par exemple H.L. Parr et T. Llyod, Chem. Ind. (London) 1969, 240. On peut utiliser de nombreux procédés de réduction, par exemple de la poudre de zinc dans l'acide acétique. On peut opérer par hydro-25 génation catalytique avec du platine, du rhodium sur charbon ou du palladium sur charbon dans un milieu neutre acide, c'est-à-dire contenant de l'acide acétique, ou alcalin, c'est-à-dire une solution à 20% d'ammoniac dans le méthanol. On peut également utiliser l'hydrure de lithium-aluminium dans l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne ainsi que de nombreux autres procédés 30 de réduction. On peut également préparer les composés de l'invention en utilisant un complexe d'un lactame approprié avec de 11oxychlorure de phosphore, du phosgène, un éthérat de trifluorure de bore, le sulfate de diméthyle, un hydracide halogéné ou une combinaison de deux de ces composés réagissants 35 ou plus. On a souvent tenté de déterminer la structure de ces complexes et une de ces formules comporte l'halogénure de vinyle et est la chloro-2 tétrahydro-4,5,6,7 3H-azépine. Cependant, aucune de ces formules n'a été déterminée avec 72 16530 6 2137670 certitude. Cette réaction a été étudiée par H. Bredereck dans une série d'articles dans Chem. Ber. 1953-.1968, en particulier dans vol. 94, 2278 (1961) et vol. 9]_, 1403 (1964). On fait réagir le complexe formé avec une aminé primaire appropriée précédemment décrite dans un solvant hydrocarboné aromati-5 que, tel que le benzène, le toluène ou le xylène ou un polyhalogénure d'alkyle, tel que le tétrachlorure de carbone, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le dichloroéthane, le tétrachloroéthylène ou similaires. La température réactionnelle est limitée par le point d'ébullition du solvant, cependant dans certains cas, on a avantage à conduire la réaction à la température ordi-10 naire ou à refroidir entre 0 et -40°C selon les composés réagissants. On peut également obtenir les composés de l'invention comportant une partie pipéridine par hydrogénation catalytique d'un dérivé approprié â'aminopyridine comme décrit par T. Grave, J. Am. Chem. Soc. 46, 1460 (1924), M. Freifelder et coll. J. Org. Chem. 29, 3730 (1964) et L. Birkhofer, Ber. 15 _75, 429 (1942). D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre de plusieurs exemples de réalisation. 20 EXEMPLE 1 Chlorhydrate de (fluorényl-9 imino)-2 hexahydroazépine. On chauffe à reflux pendant 1 heure un mélange de 58,5 g (0,27 mole) de chlorhydrate d'amino-9 fluorène, 40 g (0,31 mole) d'0-méthyl-caprolactime et 900 ml de méthanol. Lorsque le chauffage à reflux est achevé, 25 on chasse sous vide la moitié environ du solvant. On refroidit la solution à la température ordinaire et on recueille le produit. On concentre le produit à la moitié de son volume et on le refroidit pour obtenir une seconde récolte. On combine les deux récoltes et on les recristallise deux fois respectivement dans un mélange de méthanol et d'acétone 1/1 et dans l'éthanol, on obtient 30 66,5 g (soit un rendement de 79%) du produit désiré, F. 307-308°C. On confirme la nature du produit par microanalyse et adsorption infrarouge et ultraviolette. EXEMPLE 2 Chlorhydrate de (fluorényl-9 imino)-2 pipéridine. 35 On ajoute un excès d'0-méthylvalérolactime (15 ml) à 15,0 g de chlorhydrate d'amino-9 fluorène en poudre et on agite le mélange en formant une suspension sans ajouter de solvant. Après 3 jours de repos à la température 72 16530 7 2137670 ordinaire, le mélange est totalement solidifié. On recueille la matière solide et on la lave avec une petite quantité d'éthanol en obtenant 15,6 g de produit. Après plusieurs recristallisations dans un mélange de méthanol et d'acétone, on obtient le produit désiré pur, F 272-275"C (décomposition); la microanalyse 5 et la détermination des spectres en confirment la structure. EXEMPLE 3 Chlorhydrate de tert-butyl-5 (fluorényl-9 imino)-2 hexahydroazépine. A 18,6 g (0,11 mole) de tert-butyl-5 caprolactame dans 200 ml 10 de benzène anhydre, on ajoute goutte à goutte en 10 mn 15,4 g (0,10 mole) d'oxychlorure de phosphore. On agite le mélange à la température ordinaire pendant 4 heures, après quoi on ajoute 18,1 g (0,10 mole) d'amino-9 fluorène et on agite le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant 1 heure, puis on le chauffe à reflux pendant 3 heures et on le laisse reposer pendant 15 une nuit. On recueille le précipité obtenu et on lave le substrat avec de l'acide chlorhydrique 2N. On alcanilise le liquide de lavage avec de l'hydroxyde de sodium 2N et on le combine au précipité qu'on extrait ensuite par le chloroforme, on lave, on sèche et on évapore le solvant. On ajoute à l'huile obtenue un équivalent d'acide chlorhydrique dans le méthanol et on recristallise dans 20 un mélange de méthanol et d'acétone le sel qui cristallise après addition d'acétone, F. 296-299°C (décomposition). On confirme la structure du produit par l'analyse élémentaire et la détermination des spectres infrarouge et ultraviolet. 25 EXEMPLE 4 Chlorhydrate de (fluorényl-9 imino)-2 azacyclotridécane. En reprenant le mode opératoire décrit dans l'exemple 3 en remplaçant le tert-butyl-5 caprolactame par 0,10 mole d'aza-2 cyclotridécanone, on obtient le produit désiré. 30 EXEMPLE 5 Chlorhydrate de (fluorényl-9 imino)-2 octahydroazocine. En reprenant le mode opératoire décrit dans l'exemple 2, mais en remplaçant 1'O-méthylvalérolactime par 1'0-mét'nylénantholactime, on obtient 35 le produit désiré, F. 287-289°C (décomposition). 72 16530 8 2137670 EXEMPLE 6 Chlorhydrate de (fluorényl--9 imino)-2 octahydroazonine. En reprenant le mode opératoire décrit dans l'exemple 2, mais en remplaçant 110-méthylvalérolactitr.e par l'O-méthylcaprylolactime, on obtient 5 le produit désiré. EXEMPLE 7 Chlorhydrate de (fluorényl-9 imino)-2 pyrrolidine, En reprenant le mode opératoire décrit dans l'exemple 2, mais 10 en remplaçant 1 ' 0-méf.hylvalérolactinie par 11O-méthylbutyrolactime, on obtient le produit désiré, F. 267, 5-269,5°C (décomposition). EXEMPLE 8 Chlorhydrate de (fluorényl-9 imino)-2 N-méthylpipéridine. 15 En reprenant le mode opératoire décrit dans l'exemple 3, mais en remplaçant le tert-butylcaprolactame par une quantité molaire équivalente de N-méthylpipéridincne-2, on obtient le produit désiré. EXEMPLE 9 20 Chlorhydrate de (nitro-2 fluorényl-9 imino)-2 pipéridine. En reprenant le mode opératoire décrit dans l'exemple 2, mais en remplaçant le chlorhydrate d'amino-9 fluorène par le chlorhydrate d'amino-9 nitro-2 fluorène Jll.l., Parr et T.L. Fletcher, J. Org. Chem. 26, 2244 (1961)_/, on obtient le produit désiré. 25 EXEMPLE 10 Chlorhydrate d'hexahydro (méthoxy-3 fluorényl-9 imino)-2 azépine. On prépare le composé désiré en remplaçant dans le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 l'amino-9 fluorène par l'amino-9 méthoxy-3 30 fluorène décrit par F. Ullmann at H. Bleier, Ber _35, 4273 (1902) et par W.J.P. Neish, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 69, 207 (1950). EXEMPLE 11 -Chlorhydrate de chloro-3 (fluorényl-9 imino)-2 hexahydroazépine. 35 En reprenant le mode opératoire de l'exemple 3, mais en remplaçant le tert-butyl-5 caprolactame par l'a-chlorocaprolactame, on obtient le produit désiré. 72 16530 9 2137670 EXEMPLE 12 Chlorhydrate d'amino-9 fluorène. On réduit 120 g de fluorénone-9 oxime dans 801 ml d'acide acétique à reflux et 39 ml d'eau en ajoutant par fractions 210 g de poudre 5 de zinc. On poursuit le reflux pendant 1 heure, après quoi on ajoute 1,2 litre d'eau. On filtre le mélange et on acidifie le filtrat par de l'acide chlorhydrique concentré et on refroidit. On transforme le produit désiré en la base libre avec de l'ammoniaque diluée et on recristallise dans l'hexane. On traite alors la base libre par de l'acide chlorhydrique dans l'éther pour obtenir 10 le produit désiré, F. 228-235°C. EXEMPLE 13 Chlorhydrate de (chloro-1 fluorényl-9 imino)-2 hexahydroazépine. En reprenant le mode opératoire décrit dans l'exemple 12, on 15 prépare le chlorhydrate d'amino-9 chloro-1 fluorène à partir du chloro-1 fluorénone-9 oxime décrit par H.L. Parr et T. Llyod, Chem. Ihd. (London) 1969, 240. En reprenant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorhydrate d'amino-9 fluorène par le chlorhydrate d'amino-9 chloro-1 fluorène, on obtient le produit désiré. 20 EXEMPLE 14 Chlorhydrate de (dichloro-2.7 fluorényl-9 imino)-2 hexahydroazépine. En reprenant le mode opératoire décrit dans l'exemple 12, on prépare le chlorhydrate d'amino-9 dichloro-2,7 fluorène à partir du dichloro-2,7 25 fluorénonfr9adme décrit par H.L. Parr et T. Llyod, Chem. Ind. (London), 1969, 240. De façon semblable, on peut réduire les dichloro-1,6, -1,8 et -3,6 fluorénone-9 oximes décrits par E.H. Huntress et I.S. Cliff, J. Am. Chem. Soc. J55, 2559 (1933) et A. Barker et C.C. Barker, J. Chem. Soc. 1954, 870 en amino-9 dichloro-fluorènes isomères correspondants. En reprenant le mode opératoire décrit 30 dans l'exemple 1 en remplaçant le chlorhydrate d'amino-9 fluorène par le chlorhydrate d'amino-9 dichloro-2,7 fluorène, on prépare le composé désiré. On obtient de façon semblable les dérivés dichloro isomères. EXEMPLE 15 35 Chlorhydrate d'hexahydro (méthyl-3 fluorényl-9 imino)-2 azépine. En reprenant le mode opératoire décrit dans l'exemple 12, on réduit en aminé le méthyl-3 fluorénone-9 oxime décrit par B.M. Benjamin et 72 16530 10 2137670 C.J. Collins, J. Am. Chem. Soc. _75, 402 (1953). De façon semblable, on réduit en amino-9 méthylfluorènes isomères le méthyl-4 fluorénone-9 oxime décrit par B.R.T. Keene et P. Tissington, J. Chem. Soc. 1965. 3032 et le méthyl-1 fluorénone-9 oxime décrit par T.P.C. Mulholland et G. Ward, J. Chem. Soc. 1954, 4676. 5 En reprenant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant le chlorhydrate d'amino-9 méthyl-3 fluorène, on prépare le composé désiré. On prépare de façon analogue les isomères méthyl-4 et méthyl-1 substitués. EXEMPLE 16 10 Chlorhydrate de (diméthyl-1,7 fluorényl-9 imino)-2 hexahydroazépine. On peut réduire la gibbérénone oxime, c'est-à-dire le diméthyl-1,7 fluorénone-9 oxime décrit par T.P.C. Mulholland et G. Ward, J. Chem. Soc. 1954, 4676 en amino-9 diméthyl-1,7 fluorène selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 ou d'autres procédés connus. De façon semblable, on peut réduire 15 en l'amine isomère le diméthyl-4,5 fluorénone-9 oxime décrit par B.R.T. Keene et P. Tissington, J. Chem. Soc. 1965. 3032. En reprenant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorhydrate d'amino-9 fluorène par le chlorhydrate d'amino-9 diméthyl-1,7 fluorène, on prépare le composé désiré. 20 Bien entendu, diverses modifications peuvent Être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. 72 16530 ii 2137670 REVEND ICATIONS 1. Composé, caractérisé en ce qu'il a pour formule : Y 5 10 X dans laquelle n est un nombre entier de 3 à 11, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone, r'" représente un atome d'hydrogène, un radical halogéno ou alkyle inférieur comportant 15 de 1 à 4 atomes de carbone et X et Y,qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical halogéno, alkyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou nitro, ainsi que leurs sels résultant de l'addition d'acides "Convenant en pharmacie. . 20 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène. 3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R^" représente un atome d'hydrogène, n est un nombre entier de 4 à 7 et X et Y représentent chacun un atome d'hydrogène. 25 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est la (fluorényl-9 imino)-2 hexahydroazépine ou un de ses sels résultant de l'addition d'un acide convenant en pharmacie. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est la (fluorényl-9 imino)-2 octahydroazocine ou un de ses sels résultant de 30 l'addition d'un acide convenant en pharmacie. 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est la (fluorényl-9 imino)-2 pipéridine ou un de ses sels résultant de l'addition d'un acide convenant en pharmacie. 7. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, 35 caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un excès d'un lactime-éther de formule :. 72 16530 12 2137670 alkyle inférieur 0 C (CH ) M'" 5 dans laquelle et n ont la même définition que dans le composé désiré, avec une aminé primaire de formule ; Y dans laquelle X et Y ont la même définition que dans le composé désiré ou un de ses sels. 8. Nouveaux médicaments utiles notamment comme hypoglycémiant, 20 diurétique et inhibiteur de l'agglutination des plaquettes, caractérisés en ce qu'ils consistent en un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 9. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 8. 25 10. Formes pharmaceutiques d'administration par voie orale ou parentérale des compositions pharmaceutiques selon la revendication 8, caractérisées en ce qu'on les administre à la dose journalière de 1,0 à 100 mg/kg, de préférence 25 à 500 mg, 1 à 4 fois par jour, pour un sujet de 70 kg.