Brevet FR2118128A1 — publié le 19720728

^5250 1 2118128 La présente invention est relative à de nouveaux composés pharmaceutiques, et au procédé de préparation de ces composés. Il a été trouvé que de nouveaux dérivés carbaiaiques de la pyriaine possédaient une activité spécifique en tant que medica-5 ment, pour le système cardio-vasculaire, et en tant que remède pour les maladies telles que les psychoneuroses, les inflainraations les allergies, ainsi que pour toutes autres maladies similaires. La présente invention a donc pour objet de nouveaux composés pharmaceutiques qui sont des dérivés carbaiaiques de la pyri-10 aine et qui peuvent être représentés par la formule générale sui- dans laquelle R et R', identiques ou différents, représentent chacun un radical alkyle inférieur ou un radical phényle. De préférence, les radicaux R et R" qui peuvent être iden-20 tiques ou différents représentent un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone tel que les radicaux alkyles inférieurs, linéaires ou ramifiés, ou encore cycliques. Selon l'invention, les dérivés carbaiaiques de la pyridine sont de préférence représentés par la formule (I) dans laquelle 25 les radicaux R et R1 sont des radicaux mëthyle, ëthyle, N-butyle, isopropyle, cyclopropyle, cyclohexyl, cyclohexylïiëthyle, cyclopén-tyle, et phënyle. Selon un autre mode particulier de l'invention, les dérivés carbaiaiques de la pyridine, représentés par la formule (I) sont 30 ceux dans lesquels les radicaux R et R' sont des radicaux mëthyle, ëthyle, et phënyle. Parmi ces composés on peut en particulier citer: le ii-méthyl carbamate de (iJ-méthylthio carbamoyl thiomëthyl)-6 pyridyl-2 méthyle, le rî-éthyl carbamate de (ii-éthylthiocarbamoyl 35 thiomëthyl)-6 pyridyl-2 raëthyle, le l-J-raéthyl carbamate de (^'- éthylthiocarbamoyl thiomëthyl)-6 pyridyl-2 méthyle et le i.î-phényl carbamate de (rï-phenylthio carbamoyl thiomëthyl)-6 pyridyl-2 mëthyle. vante: (I) Les nouveaux dérivés carbamiques de la pyridine selon la présente invention permettent de constater des améliorations dans DU/19560 71 ^5250 2 2118128 les maladies telles que: la maladie de Parkinson, l'alcoolisme, les dépressions maniaco-dépressives, l'hypertension, les embolies, l'angine de poitrine et les ulcères d'estomac, ou permettent de soulager les douleurs provoquées par les iscnemies ou permettent encore de prévenir l'artériosclérose, les embolies et les inflammations. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant un dérivé carbamique de la pyridine tel que défini ci-dessus, en association avec un véhicule pharmaceutique ou un diluant approprié. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des compositions pharmaceutiques, ce procédé consistant à mélanger le dérivé carbamique de la pyridine avec le véhicule pharmaceutique ou le diluant. La nature de la composition et du véhicule pharmaceutique ou du diluant dépendent bien sûr de la voix d'administration recherchée, c'est-à-dire si la composition doit être utilisée par voie orale, par voie parentérale, ou par inhalation. Selon l'invention, la composition pharmaceutique peut également contenir d'autres ingrédients actifs. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent contenir de 5 â 99 % en poids de véhicule pharmaceutique ou de aiiuant, et/ou 1 à 95 % en poids d'autres ingrédients actifs. Les nouveaux dérivés selon la présente invention sont préparés en faisant réagir de nouveaux dérivés dithiocarbamiques, avec un isocyanate. L'invention a enfin pour objet le procédé ue préparation de nouveaux dérivés carbamiques de la pyridine, représentés par la formule générale suivante : dans laquelle R et R', identiques ou différents, représentent chacun un radical alkyle inférieur ou un radical phényle, ce procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé dithio-carbamique représenté par la formule générale suivante : (I) DB/19560 71 45250 3 2118128 5 HOCR2 ir CK^SCi'JKR (II) dans laquelle R a la même signification que ci-dessus donnée avec un isocyanate représenté par la formule générale suivante : R'ïîCO 10 dans laquelle, R' a la même signification que ci-dessus donnée. Les dérivés dithiocarbamiques représentés par la formule générale (II) qui sont des intermédiaires, sont des composés nouveaux qui n'ont jusqu'à présent jamais été décrits dans la littérature. 15 Les dérivés dithiocarbamiques ci-dessus mentionnés peuvent être préparés avantageusement en faisant réagir 1'hydroxyraéthyl-6 mercaptomëthyl-2 pyridine, de formule suivante : 20 25 HOCH.^ N xCH2SH (III) avec un isothiocyanate représenté par la formule générale suivante : RNCS dans laquelle R a la même signification que ci-dessus mentionnée. Par exemple le composé intermédiaire de formule (III) peut être facilement préparé en faisant réagir la (dihydroxymëthyl)-2,6 pyridine, avec de la thiourée et de l'acide bromhyarique. Cette réaction a déjà été décrite par: "P.F.July et al : J.Med. Chern. 10 (1967) 491", comme conduisant à la préparation de la bis-(mercaptométhyl)-2,6 pyridine, mais après recherche complémentaire, ^ il s'est avéré que la réaction conduit également à la formation 40 DB/19560 71 45250 4 2118128 simultanée d'une quantité importante ù * hydroxyiaé thyl- 5 r.iercapto-r.utxiyi-2 pyriaine. Dans la pratique selon la présente invention il est pr^fé-rar>le que la réaction ue 1 'hydroxyméthyl-6 mercaptoinethyl-2 pyri-5 aine, représenté par la formule (III) avec un isothiocyanate d'alkyle ou un isothiocyanate de phényle soit réalisée dans un solvant organique en milieu homogène. Coiiirue solvant organique on peut par exemple citer le benzène, le toluène, le chlorobenzène, le cnloroforme, le chlorure de me-10 thylène, 1'acétonitrile, ou la pyridine. La réaction d'addition de 1'isotniocyanate sur le thial peut être réalisée à températureambiante mais le temps de réaction peut être diminué en réalisant un léger chauffage sur bain-marie. Il a été constaté que 1'isothiocyanate ne réagissait pas avec le groupe 15 hydroxyle du compose de formule (III). Par conséquent, il n'est pas nécessaire que la quantité d'isothiocyanate soit limitée a une quantité inférieure a une mole. Il est également préférable que la réaction des dérivés dithiocarbamiques, représentés par la formule générale (II), 20 avec les isocyanates d'alkyle ou de phényle, soit réalisée dans un solvant organique, en milieu homogène, ce solvant devant être inerte vis-à-vis de 1'isocyanate. Comme solvant approprié on peut citer par exemple la pyridine ou le benzène. xja réaction peut être réalisée à température ambiante mais 25 yjnéralement elle esc terminée par un chauffage du milieu réac-tionnel, jusqu'à une température de l'ordre de 90 à 95°C. Les dérivés carbamiques de pyridine ainsi formés peuvent être, si on le désire, purifiés par chromatographie, et.ensuite isolés par recristallisation. 30 Selon la présente invention, 1'hydroxymétuyl-6 mercaptome- tiiyle-2 pyridine, par exemple, peut être préparé de la façon suivante: une solution consistant en 5 0 g de dihydroxym DIS/195 60 71 45250 5 2118128 tout d'abord 4,2 g d'une fraction contenant principalement de la bis-(.uercaptomsthyl)-2, ô pyridine ayant un point d'ébullition de 115° d 117°C sous un vide de G, & rainl-Ig et ensuite 17,3 g d'une fraction contenant principalement de l'hyaroxymethyl-'o merca^to-raetnyi-2 pyridine ayant un point d'ébullition de 11 3° à 125°C sous un vide àe 0,9 mmKg. Ce produit, 1 'hydroxymëtiiyl-5 métnanethiol-2 pyridine est différent de la bis-(mercaptométhyl)-2,S pyridine, composé connu gui est un liquide instable. L 'hydroxynéthyl-6 mercaptomêthyl-2 pyriuine est par contre un compose cristallisé stable qui peut être recristallisé d'un mélange benzêne-nexane (1:1 en volume), ce qui permet d'obtenir des cristaux sous forme d'aiguilles incolores, ayant un point de fusion de 61°C. Analyse élémentaire C % H % rï % S % 15 (C^XigWOS) Calculé 54,19 5,85 5,03 20,62 10 20 25 30 Trouvé 54,21 5,84 8,85 20,33 IR JTbr cm"1 : 3150, 2320, 1593, 1588, 1460. I-jlcLX. RM (CDCl3) : 2,48; 2,92; 5,35; 6,23; 7,00; 7,50. Les deux pics de valeur Trà 7.00 et 7.50 sont dus respectivement au proton des groupes hydroxy et thiol et peuvent être éliminés par échange mutuel a l'aide d'eau lourde. On va maintenant donner à titre d'illustration, mais sans aucun caractère limitatif, les exemples suivants: EXLi-IPLL 1 3,7 g d'hydroxymétnyl—S mercaptoraétnyl-2 pyridine sont dissous dans 12 ml de pyridine et l'on ajoute alors â cette solution 1,9 g d'isothiocyanate ue méthyle et on laisse reposer pendant une nuit à température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé à sec sous pression réduite et le résidu est alors recristallisé uans du benzène. On obtient ainsi 4,6 g (rendement 85 %) de dithiocarbamate ayant un point de fusion de 95°C, ce aithiocarbaiaate pouvant être représenté par la formule suivante: 35 40 D'après les données spectrales indiquées ci-dessous, il est clair que la fonction hydroxy qui est présente dans le produit de DU/19560 71 45250 6 2118128 départ, à savoir 1'hydromethyl-6 mercaptométhyl-2 pyridine ne reagit pas avec 11isothiocyanate ue méthyle. Analyse élémentaire C 1 h % Lï % S % ^C9ill2i;'2OS2^ 5 Calculé 47,37 5,30 12,28 23,04 Trouvé 47,14 5,32 12, OS 23,31 IR ^max cm_1 : 3220, 2830, 1600, 1560 KïLî (CDC1-,) : 0,91; 2,40; 2,33; 5,32; 5,75; 6,21; 6,33 Le pic de valeur 1? à 6,21 (proton du groupe hydroxy) est éli-10 mine par échange mutuel avec de l'eau lourde et le signal au groupe méthyle de valeur6,33 est transformé en un singulet. 2,25 g de ditniocarbamate ainsi obtenus, sont dissous dans 13 ml de pyridine, on ajoute alors à la solution 0,3 ml d'isocya-nate ue mëthyle et l'on chauffe tout d'abord à une température 15 d'environ 30 à 35° pendant deux heures, et ensuite à une température de 90 - 95°C pendant une heure. Le mélange rëactionnel, est ensuite évaporé à sec sous pression réduite et l'on obtient 2,S g de rësiuu cristallin. Le résidu est ensuite soumis à une chroma-tographie sur une colonne de gel de silice en utilisant comme sol-20 vant d'élution du chloroforme. Par évaporation on obtient le dérivé carbamique de la pyridine, représenté par la formule suivante? 25 30 ï. 35 40 Cii^tiCOCi.^ N Cii2 SCm KCn3 Analyse élémentaire C % il % W % S S ^Cllil15lll302S2^ Calculé 46,31 5,30 14,73 22,43 Trouvé 46,38 5,29 14,72 22,29 IR^ cm"1 : 3340, 2900, 1730, 1700, 1595, 1550 iILL.i1 (CDCl^) P" '• 0,865; 2,39; 2,35; 4,92; 5,20; 5,o2; 6,80; 7,22; Le doublet des protons des deux groupes méthyle (7^" o,o0 et 7,22) sont transformés en un singulet par échangé mutuel avec ue l'eau lourde. i^I_,1'-:PLL^ 2 2 g de dithiocarbamate obtenus selon l'exemple 1 sont uis- sous dans 10 ml de pyriaine, a cette solution on ajoute ensuite DD/13560 71 45250 - 2118128 O,o i.il a'isocyanate u' ethyle, ec l'on chauffe touc a'abord a une température ae 4G-45°C pendant aeux heures, et ensuite i. une température as 9G - 35°C pendant une ncure. ue mélange r.-;actionnel est ensuite traite ue la même fa^on que uans l'exemple 1 et l'on 5 obtient le dérivé carbar;.ique de la pyriuiiie représenté par la formule suivante: î f NEC OCIin 17 CK-SCxiHCH- 10 C2B5 Par recristallisation de ce composé, u'un mélange acétate d ' êthyle-hexane (1:2 en volume) , on obtient des cristaux sous forme d'aiguilles incolores ayant un poinc de fusion de 1G9,7°C 15 Analyse élémentaire C % ri % d % S % (C12n17lJ3°2S2* Calculé 43,15 5,73 14,04 21,35 Trouvé 45,37 5,£3 14,OC 21,53 EXLJ.-ÎPLjù 3 20 2 g de dithiocarbamate obtenus selon l'exemple 1 sont dissous dans 10 ml de pyridine, et l'on ajoute ensuite à cette solution 1,24 g d'isocyanate de phényle et l'on chauffe ensuite tout u'abora à une température de 50 - 55°C penaant deux heures, et ensuite â. une temperature de 90 - 95°C pendant une heure. Le mélangé réac-tionnel est ensuite traite ae façon similaire à celle décrite aans l'exemple 1 et l'on obtient le dérivé carbamique ae la pyridine représente par la formule suivante : 30 /y A n Av J X2v 25 35 40 Par recristallisation de ce compose dans un mélange acétate a ' étnyle-hexane (1:2 en volune) on obtient u.as cristaux sous forme d'aiguilles incolores ayant un point ae fusion de 104,G°C. Analyse élémentaire C % il % N % S % (Cl6ri14U2°2S2) Calculé 55,33 4,93 12,10 13,42 Trouva 55,43 4,o3 12,07 15,31 jJB/19560 10 20 25 71 45250 £■ 2118128 L.PLl 5 g d'hydroxyiai thyl-5 mercaptouétny 1-2 pyridine sont dissous aans 25 ml de benzène et l'on ajoute alors à cette solution 3,3 g d1isothiocyanate d'etnyle et l'on chauffe à reflux penuant quatre heures. Le mélange réaccionnel est ensuite évapore à sec sous pression réduite et le résidu est recristallise d'un mélange acétate d'éthyle-hexane (1:2 en volume). On obtient ainsi des cristaux sous forme d'aiguilles incolores (6,7, Rendement 86 %). Ce composé a un point de fusion de 79,1°C et est représenté par la formule suivante : 30 C h 2 S Ci-J HC 2H[- Analyse élémentaire C % E % « % S % (C10nl4J';!2OS2) Calculé 49,58 5,83 11,57 26,4 Trouvé 49,61 5,53 11,42 26,13 2 g de dithiocarbamate ainsi obtenus sont dissous dans 10 ml de pyridine et l'on ajoute à cette solution 0,6 ml d'isocyanate de méthyle et l'on chauffe tout d'abord k une température de 30 - 35°C penaant deux heures, et ensuite à une température de 90 - 95°C pendant une heure. Le liquide réactionnel est ensuite évaporé à sec sous pression réduite et l'on obtient ainsi 2,4 g de résidu cristallin, qui est purifié par chromatographie pour obtenir le dérivé carbamique ayant la formule suivante : 35 Cii3rJHCOCH£ N CH2SCNHC2I-I5 Par recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle-hexane (1:2 en volume) on obtient des cristaux sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 82,4°C. 40 DB/19560 71 45250 9 2118128 Analyse élémentaire C % H % a % S % ^C12H17iNI302S2^ Calculé 48,16 5,73 14,04 21,39 Trouve 47,89 5,77 13,51 21,39 5 EXEMPLE 5 2 g de dithiocarbamate obtenus selon l'exemple 4 sont dissous dans 10 ml de pyridine et l'on ajoute à cette solution 0,72 g d'isocyanate a'ëthyle, et l'on chauffe tout d'abord à une température de 40 - 45°C pendant deux heures, et ensuite à 10 une température de 90 - 95°C pendant une heure» Le mélange ré-actionnel est ensuite traité de façon similaire à celle décrite dans l'exemple 4 et l'on obtient le dérivé carbamique ayant la formule suivante : 15 I 5 C„EcHHCOCH- ii CH„SCïIHC0Hc 2 a 2 2 2 5 20 Par recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle- hexane (1:2 en volume) on obtient des cristaux sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 73,1°C. Analyse élémentaire C % H % N % S % ^Cl3Ii191>'302S2) 25 Calculé 49,83 6,11 13,41 20,42 Trouvé 49,89 6,07 13,42 20,30 EXEMPLE 6 3,3 g d'hydroxy-méthyl-6 mercaptométhyl-2 pyridine sont dissous dans 17 ml de benzène, et l'on ajoute à cette solution 3,48 g d'isothiocyanate de phényle et l'on chauffe ensuite à reflux pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé à sec sous pression réduite, et le résidu recristallisé d'un mélange acétate d'ëtnyle-hexane (1:2 en volume). On obtient ainsi des cristaux sous forme d'aiguilles incolores (5,5 g, Rendement 89 %) de dérivé intermédiaire dithiocarbamique de point de fusion 112,9°C, représenté par la formule suivante : 30 35 40 DB/19560 71 45250 10 2118128 20 25 30 35 HOCK2 N CH^SCi'JK' y Analyse élémentaire C % H % N % S% (C14H24N20S2) Calculé 57,93 4,86 9,65 22,04 10 Trouvé 57,63 4,79 9,62 21,88 2 g de dithiocarbamate ainsi obtenus sont dissous dans 10 ml de pyridine et l'on ajoute à cette solution 1,1 g d'isocyanate de phényle et l'on chauffe tout d'abord à une température de 50 -55°C pendant deux heures et ensuite à une température de 90 - 95°C 15 pendant une heure. Le mélange rëactionnel est ensuite évaporé à sec et l'on obtient 3 g d'un résidu cristallin. Par purification de ce résidu par chromatographie on obtient le dérivé carbamique ayant la formule suivante : A ^\ A / : )—ïjhcock2 ch2scnh- 40 Par recristallisation d'un mélange acétate d'éthyle-hexane (1:2 en volume), on obtient des cristaux sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 119°C. Analyse élémentaire C % H % N % S„ % ^C21L19N3°2S2* Calculé 61,61 4,68 10,27 15,62 Trouvé 61,67 4,49 10,30 15,89 EXEMPLE 7 Les exemples suivants illustrent certaines compositions pharmaceutiques (1) composition sous forme de tablettes Grammes/1000, tablettes produit obtenu selon l'exemple 1 250 Lactose 60 Phosphate dicalcique hydraté 102,5 Polyvinyl pyrrolidone 25 Polyvinyl glycol 1500 7,5 Amidon de blé 4 S DB/19560 71 45250 n 2118128 Stéarate de magnésium 6 500. (2) composition sous forme de capsules Grammes/1000 Capsules produit obtenu selon 1*exemple 2 250 5 Lactose 148 Stéarate de magnésium 2 400. Après mélange des ingrédients précédents, on remplit les capsules rigides en gélatine. 10 (3) composition pour injections Grammes/1000 ampoules produit obtenu selon l'exemple 4 100 Eau pour injection 1000 ml (4) composition sous forme d'élixir produit obtenu selon l'exemple 6 40 g 15 Sucre 400 g Glycérine 250 g Extrait d'orange 10 ml Alcool 100 ml Amarante 0,1 ml 20 Eau 1000 ml - 25 30 35 40 DB/19560 71 45250 12 2118128 REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés, dérivés carbarniques de la pyridine, caractérisés par le fait qu'ils sont représentés par la formule générale suivante : 5 CK2SCNHR f (I) 10 dans laquelle R et R', identiques ou différents, représentent chacun un alkyle inférieur ou un radical phényle. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que les radicaux R et R' sont des radicaux alkylesinférieurs ayant de 1 à 6 atomes de carbone. 15 3. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisés par le fait que les radicaux R et R' représentent des radicaux mëthyle, ëthyle et phényle. 4. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe 20 que constituent : le N-mëthyl carbamate de (N-mëthylthio carbamoyl thiomëthyl)-6 pyridyl-2 mëthyle, le N-éthyl carbamate de (N-éthylthiocarbamoyl thiomëthyl)-6 pyridyl-2 méthyle, le N-méthyl carbamate de (N-éthylthiocarbamoyl thiomëthyl)-6 pyridyl-2 méthyle et le N-phënyl 25 carbamate de (N-phénylthio carbamoyl thiomëthyl)-6 pyridyl-2 5. Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule pharmaceutique approprié, dans un solvant ou dans tout autre ingrédient actif au moins un dérivé 6. Procédé de préparation des dérivés carbarniques de la pyridine, de formule suivante : mëthyle. 3 0 carbamique de la pyridine tel que défini dans les revendications 1 à 4. 35 (I) dans laquelle R et R', identiques ou différents, représentent chacun un radical alkyle inférieur ou un radical phényle, caractérisé DB/19560 71 45250 i3 2118128 par le fait que l'on fait réagir un dérivé dithiocarbaraique de la formule générale suivante : - , \ S m, HOCH2 w NCH2SCNER dans laquelle R a la même signifaction que ci-dessus, avec un iso-cyanate correspondant à la formule : 10 R'NCO dans laquelle R' a la même signification que ci-dessus. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que les radicaux R et R' sont des radicaux alkylesinférieurs contenant de 1 à 6 atomes de carbone. *•5 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que les radicaux R et R' sont des radicaux mëthyle, étnyle et phényle. 9. Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que les dérivés dithiocarbamiques sont obtenus en faisant réagir 20 1'hydroxyméthyl-6 mercaptométhyl-2 pyridine représenté par la formule suivante : 25 HOCK2 N ^CH2SH (III) avec un isothiocyanate représenté par la formule suivante : RrïCS dans laquelle R a la même signification que donnée dans la reven- 30 . . dication 6. 35 40 DB/19560