Brevet FR2111740A1 — publié le 19720609

La présente invention a pour objet une nouvelle association médicamenteuse contenant, comme principes actifs, le 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)indole et le dinitrate d'isosorbitol La nouvelle association est indiquée, entre autres pour le traitement de l'angine de poitrine. Le 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)indole et ses sels ont déjà été décrits dans les brevets français N 1 466 164 et 567)M. On sait qu'ils exercent un effet de blocage hautement spécifique sur les récepteurs ss-adrénergiques. Ils réduisent les effets des stimulants adrénergiques sur le système cardiocirculatoire lors d'un effort physique et/ou d'une tension psychique et abaissent notamment la consommation en oxygène du myocarde. Le 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)indole a été utilisé avec succès dans le traitement de l'angine de poitrine. Cependant, bien que son action cardio-dépressive soit pratiquement nulle, son action sympathomimétique propre très peu pronocee et qu'il se signale par conséquent par un indice thérapcutique élevé, il peut occasionner, tout comme d'autres -bloqueurs, des modifications hémodynamiques indésirables ainsi qu'une diminution de l'irrigation coronaire. Le dinitrate d'isosorbitol peut également être utilisé dans le traitement de l'angine de poitrine. L'angine de poitrine est due à une insuffisance oxygène dans le muscle cardiaque. Les'nitrates tels que le dinitrate d'isosorbitol permettent d'influencer favorablement la relation entre l'apport et la consommation en oxygène dans le myocarde et procurent par conséquent un réel soulagement. Cependant, le traitement de l'angine de poitrine par les nitrates peut provoquer une tachycardie, ce qui entrain une augmentation de la consommation en oxygène du myocarde. La demanderesse a maintenant trouvé que le 4-(2-hydroxy- )-isopropylamino-propoxy)indole, compte tenu du rapport favorable entre son action de blocage sur les récepteurs -adrénergiques et son activité sympathomimétique, se postait part culièrement bien à une association avec le dinitrate d'isosorbitol qui, de son côte, sue signale par son action relativement rapide et durable. Par des mécanismes d'action différents, ces deux substances permettent de ménager l'activité cardiaque et d'améliorer la relation entre apport et consommation d'oxygene. D'éventuels effets hémodynamiques et coronaroconstricteurs non souhaités dus au 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)indole sont compensés par le dinitrate d'isosorbitoi, et inversement, le 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)indole agit dans le sens d'une inhibition de la tachycardie due vu dinitrate d'son sorbitol. On a constaté d'une façon surprenante que l'activité d'une telle association de 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxyj indole et de dinitrate d'isosorbitol était bien supérieure à celle à laquelle on pouvait s'attendre, compte tenu de l'activité de chacun des deux constituants. La supériorité de l'association de l'invention a été mise en évidence par des essais cliniques effectués sur des patients souffrant d'angine de poitrine et soumis à un effort physique. C'est ainsi qu'on a constaté un effet inattendu en ce qui concerne l'augmentation du temps pendant lequel un travail a pu être effectué sans apparition de douleurs angineuses et d'altérations du parcours ST de l'électrocardiogratnrne, car2cté- ristiques d'insuffisance coronaire, et en ce qui concerne la réduction de la dépression ischémique du parcours ST de l'élec- trocardiogramme. On a également observé une potentialisation de l'effet des deux substances sur l'augmentation de la pression sanguine pendant l'effort et sur la rapidité de la diminution des douleurs après l'effort. L'activité de la nouvelle association a été étudiée chez un groupe de 16 malades atteints d'angine de poitrine. On soumet les malades à un effort physique maintenu constant d'un essai à l'autre,par escalade d'une série de marches,et on mesure la dépression ST pendant et après l'effort. Les malades n'ayant reçu aucun médicament, on effectue une première série de mesures, puis on les soumet à la médication suivante (administration quotidienne par voie orale):Pendant la première semaine, on administre 4 comprimés contenant chacun 5 mg de dinitrate d'isosor- bitol, pendant la deuxième semaine on administre à quatre reprises deux comprimés contenant chacun 1 mg de 4-(2-hydroxy-3-iso propylamino-propoxy)indole, et pendant la troisième semaine on administre 4 comprimés contenant chacun 2 mg de 4-(2-hydroxy-D- isopropylamino-propoxy)indole et 5 mg de dinitrate d 'isosorbitol. On effectue l'essai après chaque semaine, une heure après la dernière administration. Les résultats obtenus, calculés sur l'ensemble des 16 malades, sont rassemblés dans le tableau I suivant. TABLEAU I Réduction en,o dela Substance adininistrée dépression ST dépression ST Dinitrate d'isosorbitol 32 4- (2-hydroxy-3-isopropylamino- propoxy)indole 48 Association dinitrate d'iso sorbitol et 4-(2-hydroxy-3- 63 isopropylamino-propoxy)indole La neutralisation réciproque des effets secondaires indésirables des deux substances améliore la tolérance à la nouvelle association, ce qui permet éventuellement l'administra- tion de doses plus importantes. Dans la nouvelle association, le rapport pondéral entre le 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)indole et le dinitrate d'isosorbitol peut être compris par exemple entre 1:1 et 1:5. On peut utiliser le 4-(2-hydroxy-9-isopropylamino- propoxy)indole de préférence sous forme de base libre, mals aussi sous forme d'un sel d'addition d'acides acceptable du point de vue pharmaceutique, tel que l'hydrogénomaléate ou le citrate. En tant que médicament, la nouvelle association peut être utilisée soit seule, soit sous forme d'une préparation galénique appropriée pour l'administratIon par la vole orale, sublinguale, rectale ou parentérale, telle que des comprimés, capsules, dragées, sirops, suppositoires, suspensions stériles, solutions injectables, etc.. Les formes médicamenteuses préférées sont les formes solides destinées à l'administration par voie orale telles que les comprimés, les capsules, les dragées, etc.. Pour préparer les formes médicamenteuses appropriées, on travaille le mélange des principes actifs avec des excipients inertes du point de vue pharmaceutique ainsi que des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des aromatisants, des colorants, etc.. Comme excipients inertes on pourra utiliser, par exemple,le mannitol, des sels de calcium organiques ou minéraux, etc.., comme liants, la polyvinylpyrrolidone, la gélatine ou des dérivés de la cellulose, etc.., comme agents de désagrégation, l'amidon, l'acide alginique etc.., comme agents lubrifiants, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc, l'acide silicique collordal, etc.. On mélange les substances actives et les adjuvants, puis on granule le mélange selon les ,méthodes habituelles. Selon les additifs utilisés, on peut obtenir par simple mélange une poudre immédiatement transformable en comprimes. Le granulé et la poudre ainsi obtenus peuvent être directement mis en capsules ou transformés en comprimés selon les méthodes habituellement utilisées. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Exemple 1 Comprimes 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)in 0,004 g Dinitrate d'isosorbitol 0,005 g Mannitol 0,125 g Polyvinylpyrrolidone 0,005 g Amidon de mats 0,012 g Talc o,oo6 g Stéarate de magnésium 0,001 g Acide stéarique 0,002 g Pour un comprimé pesant 0,160 g On mélange le 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) indole, le dinitrate d'isosorbitol, le mannitol, l'acide stéarique et une partie de l'amidon de mais. Au mélange ainsi obtenu, on ajoute une solution de polyvinylpyrrolidone dans un solvant approprié tel qu'un alcool.On passe la pate ainsi obtenue à travers un tamis ccportant 12 mailles par cm et on la sèche à 450. On passe ensuite le granulé séché à travers un tamis compte tant 5,6 mailles par cm, on le mélange avec le stéarate de magnésium, le talc et l'amidon de mais restant et on en fait des comprimés. Exemple 2 Comprimés ou capsules 4- (2-hydroxy-3-isopropylanino-propoxy) indole 0,002 g Dinitrate d'isosorhitol o,oor, g Mannitol 0,180 g Talc 0,010 g Acide silicique colloïdal 0,001 g Stéarate de magnésium 0,002 g Pour un comprimé pesant 0,200 g On passe les substances actives et les excipients à travers un tamis ayant 5,6 mailles par cm et on mélange le tout. La poudre ainsi obtenue peut être directement mise en capsules ou transformée en comprimés. REVENDICATIONS 1.- Nouvelle association médicamenteuse utilisable en thérapeutique notamment pour le traitement de l'angine de poitrine, et caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de principes actifs, le 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)indoLe à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutiq5le, et le dinitrate d'isosorbitol. 2.- Nouvelle association médicamenteuse selon la reven- dication 1, caractérisée en ce que le 4-(2-hydroxy-3-isopropyl- amino-propoxy)indole et le dinitrate d'isosorbitol sont associés dans un rapport pondéral compris entre 1:1 et 1:5. - Nouvelle association médicamenteuse selon la revendication 1, caractérisée en ce que le 4-(2-hydroxy-3-iso- propylamino-propoxy!indole est utilisé sous forme de citrate ou dthydrogénomaléate. 4.- Nouvelle association médicamenteuse selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient, outre les principes actifs, des excipients ou adjuvants inertes du point de vue pharmaceutique.