Brevet FR2137898A1 — publié le 19721229

La présente invention est relative à des perfection nements à des antibiotiques de la série des pénicillines. Les composés pénicilliniques auxquels on se réfère dans le présent mémoire sont dénommés de manière générale en se référant au péname (J. Amer. Chem. Soc. 1953, 75, 3293). Comme on le sait parfaitement bien, les antibioti que axe la série des pténicillines sont les acides 6ss-acylamido- péname-3a-carboxyliques et leurs divers dérivés non toxiques, par exemple, sels, esters, amides, hydrates ou les sulfoxydes correspondants. Des substituants peuvent être présents, par exemple, sur au moins un des groupes gem-diméthyle. Les nouveaux composés selon l'invention se caractérisent par le fait que le groupe acylamido de 11 antibiotique pénicillinique est un groupe ( -oximino éthérifié) acylamido. Les composés peuvent se présenter sous la forme d'isomères ou ou anti ou de leurs mélanges, en particulier des mélanges où l'une des deux formes isomère prédomine. Par conséquent, selon une de ses caractéristiques, l'invention a pour objet des acides 6P-acylamidopéname-3a- carboxyliques (et leurs dérivés non toxiques) caractérisés en ce que le groupe acylamido en question possède la structure suivante dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe organique et Ra est un groupe organique éthérifiant monovalent lié à l'atome d'oxygène par l'intermédiaire d'un atome de-carbone. Les composés selon l'invention peuvent être des isomères syn ou anti ou leurs mélanges, en particuliers des mélanges qui contiennent au moins 75 % d'un tel isomère. De préférence, les mélanges isomères contiennent au moins 90 % d'un des isomères et pas plus de 90 ,' de l'autre. Les composés selon l'invention se définissent comme présentant la forme isomère syn (cis) ou anti (trans) en ce qui,concerne la configuration du groupe OR a par rapport au groupe carboxamido. Dans le présent mémoire, la configuration syn assigne donc structuralement la forme suivante et la configuration anti désigne donc structuralement la forme suivante Ces configurations ont été attribuées sur la base des travaux de Ahmad et Spencer (Can. J. Chem., 1961, 39, 1340). Lesacides 6ss-acylamidopéname-3&alpha;-carboxyliques selon l'invention peuvent se définir par la formule suivante dans laquelle R et Ra possèdent les significations précitées et B est > 5 ou ou > S # 0, de préférence > S. L'invention concerne aussi des composés non spéciquement englobés par la formule (I), par exemple, les 2ss- acétoxyméthyl pénicillines. L'expression "non toxique" telle qu'elle s'applique aux dérivés des composés selon l'invention designe'les dérivés qui sont physiologiquement acceptables aux doses où on les administre. Des sels que l'on peut former, lorsque cela est d'application, à partir des composés selon l'invention englobent les suivants (a) sels avec des bases inorganiques, comme les sels avec des métaux alcalins, par exemple le sodium et le potassium, avec des métaux alcalinowterreux, par exemple le calcium, et avec des bases organiques, par exemple la procaîne, la phényléthylbenzylamine et la dibenzyléthylène diamine, et (b) des sels d'addition avec des acides, par exemple, avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, toluène-p-sulfonique et méthane sulfonique, Les sels peuvent aussi adopter la forme de resinates formés, par exemple, avec une résine de polystyrene contenant des groupes amino, amino quaternaire, acide sulfonique ou encore une résine contenant des groupes carboxyle1 par exemple, une résine d'acide polyacrylique. La résine peut, si on le souhaite, etre réticulée, par exemple, ce peut être un copolymère de styrène et de divinyl-benzène contenant les groupes appropriés. En outre, les dérivés peuvent prendre la forme d'un chélate avec un métal lourd, tel que le fer ou le cuivre. Les composés selon l'invention, y compris leurs déri vés non toxiques, possédant la configuration syn, se caractérisent par une activité antibactérienne élevée contre toute une gamme d'organismes gram-positifs, y compris les staphylocoques producteurs de pénicillinase, alliée à une activité élevée contre des souches de l'organisme gram-négatif suivant e Haemophi- lus influenzae. Les composés selon l'invention présentant la configuration n possèdent en général une stabilité élevée vis-à-vis des ss-lactamases du type de celles produites par l'organisme gram-négatif suivant : Enterobacter cloacae P99 et, dans de nombreux cas, ainsi qu'il apparaftra dans la suite du présent mémoire, ces composés présentent aussi une stabilité élevée vis-à-vis des ss-lactamases produites par des organismes staphylococciques.En outre, certains des composés syn, comme il appa raiera dans la suite du présent mémoire, possèdent la propriété d'être bien absorbés lors de leur administration par 79 voie orale, corne on a pu le mettre en évidence par des tests sur des animaux. Les propriétés décrites ci-dessus rendent les composés syn selon la présente invention particulièrement intéressants pour le traitement de diverses maladies provoquées par des bactéries pathogènes chez le êtres humains et les animaux. Par exemple, en faisant un choix approprié de leurs propriétés, nombre des composés syn selon l'invention sont intéressats pour le traitement des infections des voies respiratoires supérieures. Ici egalement, divers composés syn selon l'@ovention conviennent au traitement des infectIons des manuelles des bovidés par l'in- termédiaire de préparations intramammaires La demanderesse 1 constaté que les composés scion l'invention ainsi que leurs dérivés non toxiques possédant la configuration anti, exercent lLie activité ant@bactérienne contre divers organismes gram-positifs cette activité s'alliant à une activité contre des souches de Haemophilus influenzae. Le groupe Ra ans les formules précit6es peut être n'importe quel groupe comportant un atome de carbone avec une valence libre si bien qu'il forme le groupe éther souhaité avec l'atome d'oxygène voisin. Le groupe Ra ne contient de préféren- ce pas plus de 16 atomes de carbone. Ra peut par conséquent être, par exemple, un groupe alkyle contenant de 1 à 16 atomes de carbone, en particulier un groupe alkyle inférieur contenant de 1 à 8 atomes de carbone, par exemple, méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, iso-butyle, sec-butyle, t-butyle, octyle ou dodécyle; un groupe alcényle contenant de 2 à 16 atomes de carbone, de préférence 2 à 8 atomes de carbone, par exemple, vinyle, allyle, isopropényle ou diméthylallyle; un groupe alcynyle contenant de 2 à 16 atomes de carbone, de préférence 2 à 8 atomes de carbone, par exemple, propynyle comme propargyle; un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, par exemple cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohexyle; un groupe cycloalcényle contenant de 4 à 7 atomes de carbone, par exemple, cyclopentényle, cyclohexényle, cyclopentadiényle ou cyclohexadiényle; un groupe aryl carbocyclique, par exemple phényle ou naphtyle; un groupe hétérocyclique, en particulier un groupe comportant un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 charnons, contenant au moins un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, par exemple, pyridyle, pyrimidyle, furyle, thEny e, thiazolyle, thiadiazolyle, diazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle ou purinyle ou un groupe alkyl inférieur aryle carbocyclique ou hétérocyclique dans lequel le radical alkyle inférieur contient de 1 à 4 ato 'mes de carbone, par exemple benzyle, phényléthyle diphénylméthyle, triphénylméthyle, thiénylméthyle te que thién-2-ylméthyle, furylméthyie tel que furfuryle. pyrdylméthyle ou pyrrolylméthyle. En général, Ra peut ne pas être substitué ou porter un ou plusieurs substituants tels que, par exemple, les radicaux suivants : hydroxy; alcoxy, par exemple, méthoxy, éthoxy, n-propoxy ou iso-propoxy, comme dans, par exemple. les groupes méthoxyméthyle ou '-éthoxyéthy1e; aryloxy, par exemple phénoxy; aralcoxy, par exemple benzyloxy; mercapto; alkylthio, par exemple méthylthio ou éthylthio; arylthio; aralkyithio; amino comme dans, par exemple le groupe 2-aminoéthy1e; amino substitué, par exemple méthylamino, éthylamino ou diméthylamino; halo, par exemple chloro ou bromo, comme dans, par exemple, le groupe 2bromoéthyle; nitro; azido; carboxy; carboxy estérifié, par exemple alcoxy inférieur carbonyles tel que méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle; formyle; acyle, par exemple acétyle, propionyle ou benzoyle; acyloxy, par exemple acétoxy, propionyloxy ou pivaloyloxy; cyano; phtalimido; acylamido, par exemple acétamido ou benzamido; alcoxycarbonylamino, par exemple méthoxycarbonylamino ou éthoxycarbonylamino; ou aral coxycarbonylamino, par exemple benzyloxycarbonylamino Le groupe R dans loe formule; général précitées peut être choisi dans la liste de substituants suivante, liste qui n?a par ailleurs aucun caractère exhaustif: (i) hydrogène, (ii) RU, où Ru est un radical aryle (carbocyclique ou hétérocyclique), cycloalkyle, aryle substitué, cycloalkyle substitué, cycloalcadiényle, ou un groupe non aromatique ou mésionique.Comme exemples d'un tel substituant on peut citer les radicaux phényle; naphtyle, par exemple napht-1-yle; phényle ou naphtyle substitué par des halogènes, par exemple le chlore ou le brome, comme dans le groupe o-chloro-phényle; hydroxy; alkyle inférieur, par exemple méthyle, nitro, amino, alkyl inférieur amino, par exemple méthylamino; dialkyl inférieur amino, par exemple diméthylamino; alcanoyle inférieur, par exemple acétyle; alcanoyl inférieur amido; alcoxy inférieur par exemple méthoxy ou éthoxy; ou alkyl inférieur thio, par exemple méthylthio; un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant au moins un hétéro-atome choisi parmi le soufre, 17 azote et 1oxygène, par exemple thién-2-yle, thlén-s-ylew furyle tel que fur-2-yle, pyridyle tel que pyrid-3"yley pyrrolyle, pyrrolyl N-substitué, par exemple N-méthylpyrrolyle, isothiazclyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, 3- ou 4-isoxazolyle 3- ou 4-isoxazolyle substitué, par exemple 3-aryl-5-méthylisoxazol-4-yle, le groupe aryle étanS par exemple, un groupe phényle ou halophényle; des groupes hétérocycliques condensés contenant au moins un hétéro-atome choisi parmi le soufre, l'azote et i oxygène par exemple benzothiényle tel que benzothién-3-yle, benzofuryle5 lndolyle; cyclohexyle; cyclopentyle; sydnone et cyclohexadiényle, (iii) RU(CH2)Gn(CH2Jp où Ru possède les significations précitées et m est égal à O ou est un nombre entier variant de 1 à 4, n est égal à 0 ou à 1, p est un nombre entier variant de 1 à 4 et Q est S, O ou NR où R est de l'hydrogène ou un groupe organique, par exemple, alkyle tel que méthyle, ou aryle, tel que phényle.Comme exemples d'un tel substituant, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle ou butyle substitués par les divers groupes spécifiques Ru mentionnés en (ii), par exemple les groupes benzyle et les groupes benzyle substitués de façon appropriée, (iv) CnH2n+1 où n est un nombre entier dont la valeur varie de 1 à 7. Le groupe peut être à chaine droite ou à chaste ramifiée et, Si on le souhaite, il peut être interrompu par un atome d'oxygène ou un atome de soufre ou le groupement NR où R est de l'hydrogène ou un groupe organique, par exemple un groupe alkyle, tel que méthyle ou un groupe aryle, tel que phényle; ou bien il peut être substitué par un radical cyano, carboxy, alcoxy carbonyle, hydroxy ou carboxy carbonyle (HOOC.CO.) ou par un atome d'halogène.Comme exemples de tels groupes, on peut citer les radicaux hexyle, heptyle, butylthiométhyle, cyanométhyle ou trihalométhyleo (v) CnH2n 1 où n est un nombre entier dont la valeur varie de 2 à 7. Le groupe peut être à chaine droite ou à chaste ramifiée et, si on le souhaite, il peut être interrompu par un atome d'oxygène ou un atome de soufre ou le groupement NR où R est de l'hydrogène ou un groupe organique, par exemple, le groupe alkyle, tel que méthyle ou le groupe aryle, tel que phényle. Un exemple d'un tel groupe est le radical vinyle ou propényle. (vi) CnH2n 3, où n est un nombre entier allant de 2 à 7, dont un exemple est le groupe éthylyle. (vii) Divers groupes organiques à liaison carbone, dont le groupe cyano, amido et alcoxy (inférieur)-carbonyle. D'importants composés antibiotiques selon l'invention, en raison de l'existence de leur activité contre divers organismes gram-positifs (souches résistant à la pénicilline et souches sensibles à la pénicilline de Stade. aureus) et possédant une activité contre l!organisme suivant : Haemophilus influenzae, sont ceux qui répondent à la formule générale suivante dans laquelle RU est un groupe phényle; naphtyle; thiényle; furyle; benzothiényle ou benzofuryle ou n'importe lequel de ces groupes substitué par des halogènes (chlore, brome, iode ou fluor), des radicaux hydroxy, alkyle inférieur, nitro, amino, alkyl inférieur amino, dialkyl inférieur amino, alcanoyle inférieur, alcanoyl inférieur amido, alcoxy inférieur, alkyl inférieur thio ou carbamoyle et R e est un groupe alkyle en C1-C8, benzyle, phénéthyle, thiénylméthyle, furylméthyle ou (alcoxyalkyl)inférieur, ainsi que leurs dérivés non toxiques. Des composés particulièrement intéressants de formule générale (II), en raison de l'existence de leur activité uniformément élevée contre des organismes gram-positifs alliée à une activité contre les organismes suivants : Haemophilus influenzae, sont ceux qui répondent à la formule suivante : dans laquelle Rx est un groupe phényle; naphtyle; thiényle; furyle; benzothiényle ou benzofuryle et But est le radical tert.-butyle, ainsi que leurs dérivés non toxiques, en particulier sous la forme de leurs sels de sodium ou de potassium. Ces composés présentent également une stabilité élevée vis-àvis des ss-lactamases du type de celles produites par les organismes suivants : E. clocae P99, E coli TEM et par des organismes staphylococciques Un important groupe de composé: entrant dans le cadre des composés de formule géniale t sont ceux qui répondent à la formule générale dans laquelle Ru est tel que défini plus haut à propos de la formule (II) et Rk est un groupe méthyle ou éthyle, ainsi que leurs dérivés non toxiques.En plus du fait qu'ils possèdent les propriétés mentionnées des composés de formule (II), les composés de formule (1V) possèdent également l'importante propriété d t être remarquablement absorbés lors de leur administration par la voie orale, ainsi qu'on peut le mettre en évidence grâce à des essais sur animaux D'importants composés qui entrent dans le cadre de la formule générale (IV) englobent les composés suivants sous leur forme isomère syn acide 6-(2-méthoxlfino-2-phénylacétamldo)-2, 3a-carboxylique; acide 6ss-(2-éthoxyimino-2-phénylacétamido)-2,2-diméthylpéname- 3a-carboxylique; acide 6ss-[2-méthoxyimino-2-(thién-2-yl)acétamido]-2,2-diméthyl péname-3&alpha;-carboxylique ; acide 6ss-[2-éthoxyimino-2-(thién-2-yl)acétamido]-2,2-diméthylpéname-3a-carboxylique; acide 6ss-/7-méthoxySmino-2-(napht-1-yl)acétamido7-2,2-diméthyl- péname-3a-carboxylique; acide 6ss-[2-méthoxyimino-2-(2-chlorophényl)acétamido]-2, 2 diméthlpénane-3&alpha;-carboxylique, en particulier sous la forme de leurs sels de sodium ou de potassium Préparation. Les composés selon l'invention peuvent se préparer selon tout procédé approprié Selon une de ses caractéristiques, la présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un compo de formule dans laquelle R est u. atome d'hydrogène ou Un groupe organique, Ra est un groupe organique éthérifiant mono@aldent lié à 1 atome d'oxygène par l'intermédiaire d'un atome de carbone et B est S ou > S - O, ainsi que de leurs dérivés, caractérisé en ce que (A) on condense un composé de formule dans laquelle B possède les significations précitées et R10 est de l'hydrogène ou un groupe bloquant la fonction carboxyle avec un agent acylant, avantageusement sous la forme de l'iso- mère syn ou sous la forme de l'isomère anti, correspondant à l'acide de formule dans laquelle R et Ra possèdent les significations précitées, ou avec un agent acylant correspondant à un acide qui est un précurseur de l'acide (VI); ou (B) on fait réagir un composé de formule dans laquelle B et R10 possèdent les significations précitées, sauf que R10 n'est pas de l'hydrogène, sur un acide de formule (VI) ou un précurseur de ce dernier; après quoi, si cela se révèle nécessaire ou souhaitable dans chaque cas, on met en oeuvre n'importe laquelle des réactions (C) suivantes (i) conversion d'un précurseur du groupe souhaité en ce groupe, (ii) élimination de tous groupes bloquant la fonction carboxyle et (iii) réduction d'un composé dans lequel B est de façon à former le composé souhaité dans lequel B = > S et (D) on récupère le composé désiré de formule (I) après séparation éventuelle des isomères. Des sels des composés selon l'invention peuvent se former de toute manière convenant. Par exemple, des sels avec des bases peuvent se former par réaction de l'acide pénicillinique sur le 2-éthylhexanoate de sodium ou de potassium. En pratique, il est commode de condenser un agent d'acylation correspondant à l'acide de formule dans laquelle R et Ra possèdent les significations précitées, avec un composé aminé de formule dans laquelle B possède les significations précitées et R10 est de l'hydrogène ou un groupe bloquant la fonction carboxyle, par exemple, le reste d'un alcool estérogène (aliphatique ou araliphatique), d'un phénol, d'un silanol, d'un stannanol ou d'un acide, la condensation, si on le souhaite, étant effectuée en présence d'un agent de condensation et étant suivie, si cela se révèle nécessaire, de l'élimination du groupe R10. On peut également utiliser, si on le souhaite, un dérivé du composé de formule (V), tel qu'un sel, par exemple, un tosylate. Les composés de formule (I) peuvent par conséquent se préparer en utilisant comme agent acylant un halogénure d'acide, en particulier un chlorure d'acide ou un bromure d'acide. L'acylation peut s'effectuer à des températures variant de -50 à +500C, de préférence de -20 à +300cl L'agent d'acylation peut se préparer en faisant réagir l'acide (VI) ou un sel de ce dernier sur un agent d'ha?ogénation, par exemple, le pentachlorure 'de phosphore, le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle. L'emploi de chlorure d'oxalyle avec le sel de sodium ou de potassium de l'acide tVi) est préférable, étant donné que dans ces conditions, l isomérisation demeure minimale L'acylation peut se réaliser dans des milieux aqueux ou non aqueux et des milieux appropriés englobent les cétones aqueuses, comme 1'acé- tone aqueuse, les esters comme l'acétate d'éthyle OU les amides, par exemple diméthylacétamide ou les nitriles, par exemple l'acétonitrile, ou leurs mélanges L'acylation avec un halogénure d'acide peut s'effectuer en présence d'un agent fixant les acides, par exemple, une amine tertiaire (par exemple triéthylamine ou dimethylaniline), une base inorganique (par exemple carbonate de calcium ou bi carbonate de calcium) ou un oxiranne, qui fixe l'halogénure d'hydrogène libéré au cours de la réaction d'acylation L'oxi- ranne est de préférence un oxyde de 1,2-alkylène inférieur, par exemple 11 oxyde d'éthylène ou l'oxyde de propylène Lorsque l'on met en oeuvre la forme acide libre d'un composé de formule (VI), des agents de @ondensation appropriés à la préparation des composés selon la présente invention en globent les carbodiimtdes, par exemple, le N,N'-diéthyl-, di propyl- ou diisopropylcarbodlimide, le N, N' -dicyclohexylcarbo- diimide, ou N-éthyl-N'-&gamma;-dimethylaminopropylcarbodiimide; des composés carbonylés appropriés, par exemple, le carbonyldiimi dazole ou des sels d'isoxazolinium, par exemple, le 3'-sulfo- nate de N-éthyl-5-phénylisoxazolinium et le perchlorate de N-t-butyl-5-méthylisoxazolinium. On effectue de préférence la réaction de condensation dans un milieu de réaction anhydre, par exemple le chlorure de méthylène, le diméthylformamide ou l'acétonitrile, étant donné que l'on peut alors régler de ma nière plus précise les paramètres réactionnels, comme la tem pérature. On peut aussi réaliser l'acylation avec d'autres dérivés amidogènes de l'acide libre, comme, par exemple, un anhydride symétrique ou un anhydride mixte, par exemple avec l'acide pivalique ou former avec un haioformiate, par exemple un haloformiate d'alkyle inférieur Les anhydrides mixtes ou symétriques peuvent être engendrés in situ. par exemple, on peut engendrer un aniqdride mixte en utilisant 1a N-éthoxy carbonyl-2-éthoxy-1,2-dihydroquinoleine. Des anhydr@des mixies peuvent également se former avec des acides de phosphores (par exemple leE acides phos- phoriques ou phosphereux acide au@furique OU les acides aliphatiques ou aromatique sulfoniques (par exemple l'acide p-toluène sulfonique) Un autre agent d'acyiation commode est un ester activé, pal exemple un compete de la formule dans laquelle I est, par exemple, un groupe azido, oxysuccini- mide, oxybenztriazole, pentachlorophenoxy ou p-nitrophénoxy. On peut aussi préparer le composé de formule (I) au départ d'un composé de formule dans laquelle B et R10 possèdent les significations précitées, sauf que R10 n'est pas de l'hydrogène, par réaction avec un acide ou un précurseur de formule (VI) et élimination subséquente du groupe R'O (voir à ce propos, par exemple, la demande de brevet néerlandaise publiée n 6808622) Si on le souhaite, on peut dVabord préparer un composé de formule dans laquelle R, R10 et B possèdent les significations précitées et réaliser ensuite la réaction du composé de formule (IX) sur un composé de formule RaO. NH2 dans laquelle Ra possède les significations précitées, cette réaction etant suivie, si cela se révèle nécessaire, de l'élimination du groupe R10.Le produit de réaction peut être séparé en isomères syn et anti, avant ou après l'élimination de R10. Un précurseur intéressant du groupe souhaité est constitué par le groupe 2-hydroxyiminoac-yle correspondant, étant donné que ce dernier peut entre aisément trans formd en le groupe souhaité par éthérif@@a@ion Ainsi, des composés de formule (i) peuvent se préparer en faisant réagir un composé de formule dans laquelle R, R10 et B possèdent les significations précitées, sur un agent éthérifiant servant à introduire le groupe Ra et en réalisant ensuite, si cela se révèle nécessaire ou souhaitable, n'importe laquelle des réactions C(ii) ou C(iii) décrites plus haut et en récupérant le composé souhaité de formule (I), après séparation des isomères si cela se révèle nécessaire. L'agent éthérifiant peut être, par exemple, un sulfate ou un halogénure organique ou un sulfonate tel qu'un tosylate. D'autres agents éthérifiants englobent les diazoalcanes, par exemple, le diazométhane ou le diazoéthane, les fluoro sulfonates d'alkyle, par exemple le fluorosulfonate de méthyle et les tétrafluoroborates d'alkyloxonium, par exemple les té trafluoroborates de trialkyloxonium, comme le tétrafluoroborate de triéthyloxonium et le bromure de diphényliodonium. Des éthérifications utilisant un composé diazolque, un fluoro sulfoeiate ou un tétrafluoroborate peuvent exiger l'aide, par exemple, d'un acide de Lewis comme le BF3. On peut préparer les composés de formule (i) dans laquelle R est un groupe activant, comme un groupe cyano ou 2- ou 4-pyridyler selon une technique impliquant la nitrosation et Iréthérification de l'oxime résultante. Ainsi, un composé possédant le groupe acylamido R CH2CONH- ou peut être soumis à une nitrosation en utilisant, par exemple, de l'acide nitreux (qui peut être engendré in situ par réaction d'un nitrite de métal alcalin sur un acide faible, par exemple l'acide acétique), du chlorure de nitrosyle ou un agent de nitrosation organique, par exemple un nitrite d'al- kyle, de cycloalkyle ou d'aralkyle Dans le cas de la nitrosation d'un composé contenant le groupe il se produit une décarboxylation.La séparation des isomères syn et anti peut être nécessaire après la réaction de nitrosation ou d'ethérificationO Les composés de formule (V) peuvent s'utiliser sous forme d'esters; ceux de formule (VII) sont des esters0 On peut également utiliser l'amino acide libre ou un sel d'addition avec un acide de l'amino acide libre ou d'un ester de ce dernier. Des sels que l'on peut utiliser englobent les sels d'addition avec des acides comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, toluène-p-sulfonique et méthane sulfonique, par exemple0 On peut former l'ester avec un alcool, phénol, silanol ou stannanol ayant jusqu'à 20 atomes de carbone, la fonction ester pouvant être aisément séparée à une étape ultérieure de la série globale de réaction Tout groupe estérifiant substituant le groupe 3-carboxyle d'un composé de formule (V), (VII) ou (IX), est de préférence formé avec.un alcool (aliphatique ou araliphatique), un phénol, un silanol, un stannanol ou un acide, que l'on peut aisément séparer à une étape ultérieure de la série des réac tions Des esters appropriés englobent ainsi des composés contenant comme groupe ester un groupe choisi dans la liste suivante qui ne constitue pas une liste exhaustive de tous les groupes esters possibles (i) -COOCRfRgRh dans laquelle au moins un des substituants Rf, Rg et Rh est un donneur d'électrons, par exemple, un radical p-méthoxyphényle, 2,4,6-triméthylphényle, 9-anthryle, méthoxy, acétoxy ou fur-2-yle. Les groupes Rf, Rg et Rh résiduels peuvent être de l'hydrogène ou des groupes substituants organiques. Des groupes ester convenables de ce type englobent les radicaux p-méthoxybenzyloxycarbonyle et 2,4,6-triméthyl- benzyloxycarbonyle. (ii) -COOCRfRgRh dans laquelle au moins un des subatituants Rf, Rg et R h est un groupe électrophile, par exemple, le radical benzoyle, p-nitrophényle, 4-pyridyle, trichlorométhyle, tribromométhyle, iodométhyle, cyanomethyle, éthoxycarbonylméthy- le, arylsulfonylméthyle, 2-diméthylsulfoniuméthyle, o-nitrophényle ou cyano. Les groupes R , Rg et Rh résiduels peuvent être de l'hydrogène ou des groupes substituants organiques. Des groupes ester conyenables de ce type englobent les radicaux benzoylméthoxycarbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle, 4-pyridylméthoxycarbonyle, 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle et 2,2,2-tribrométhoxycarbonyle. (iii) COOCRfRgRh dans laquelle au moins deux des substituants Rf, Rg et Rb sont des groupes hydrocarbonés, comme des radicaux alkyle, par exemple méthyle ou éthyle, ou des radicaux aryle, par exemple phényle et le groupe Rf, Rg et Rh résiduel, s'il existe, est de l'@@drogène. Les groupes ester appropriés de ce type sont les rad@@aux t@butyloxycarbonyle, t-amyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle et triphénylméthoxycarbonyle. (IV) -COOR1 dans laquelle R1 est un raqdical adamantyle, 2-benzyloxyphényle, 4-méthylthiophényle, tétranydrofur-2-yle, ou tétrahydropyran-2-yle (v) Silyloxycarbonyle obtenu par la réaction d'un groupe carboxyle sur un dérivé dtun silanol, Le dérivé d'un silanol est commodément un halosilane ou un silazane de la formule R113 SiD ; R112 Sids ; R113 Si. NR112 ; R113Si. NH. SiR113 ; 113Si. Nh. COR11 ; R113Si NH.CO.NH.SiR113; R11NH.CO.NH11.SiR113 ou R11C(OSIR113) NSiR113 où D @t un halogène et les divers groupes R11, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou deQ radicaux alkyle, par exemple, m6thyle, ethyle, @-prop@le. @sopropyle ; des radicaux aryle, par exemple p@enyle ; ou des radicaux aralkyle, par exemple benzyle Les déflves preféres aes silanol sont les chlorures de sil@le, comme, par exemple. le triméthylchlorosilane et le diméthyldichlorosilant Le groupe carboxyle peut être régénéré à partir d'un ester par n'importe @@que2 das precédes @suels, par exemple, une hydrolyse ca@alyses avec un a@@@ @@ une Dase est généralemant app@icable, tou@ @@@@ bien que @es @@@dr@yses à catalyse enzymatique ; cepen@@@ des me@anges aquenx penvent être de médic@res solvant pour ces @@mposés et pe@vent provoquer l'apparition d'@somérisation, d@ @ranspos@tion, de réactions secondaires et da destr@@tions génerales, a@ bien que des procédés spéciaux peuvent être souba@tables Cinq procédés convenables de désesterification sont les suivants (1) Réaction sur des avides de Lewis Des acides de Lewis appropriés à la réaction avec les esters englobent l'acide trifluoracétique. l'acide formique, l'acide chlorhydrique dans de l'acide acétique, le bromure de zinc dans le benzène et des solutions ou suspensions aqueuses de composés mercuriques La réaction sur l'acide de Lewis peut être facilitée par l'addition deux nucléophile comme l'anisole. (2) Réduction Des systèmes appropriés à la mise en oeuvre de la réduction en question sont les systèmes zinc/acide acétique, zinc/acide formique, zinc/alcool inférieur, zincipyridine et charbon de bois palladié et hydrogène ainsi que sodium et ammoniac liquide (3) Attaque par des nucléophiles Des nucléophiles convenables sont ceux contenant un atome de soufre ou d'oxygène nucléophile, par exemple, les alcools, les mercaptans et l'eau (4) Procédé d'oxydation, par exemple, ceux qui impliquent l'emploi de peroxyde d'hydrogène et d'acide acétique (5) Irradiation. Lorsqu'au bout d'une série de réactions de préparation donnée on obtent des composes dans lesquels B est > S 0 O et que l'on souhaite obtenir un composé dans lequel B est > S, la transformation en un sulfure peut, par exemple, s'effectuer par réduction du se d'acyloxysulfonium ou d'alkyloxysulfonium correspondant, préparé in situ par réaction sur, par exemple, du chlorure acétyle dans le cas d'fun sel d'acétoxysulfonium, la réduction étant effectuée par, par exemple, du dithionite de sodium ou à l'aide d'@ons iodure, comme ceux @@@@ents dans une solution d'iodure de potassium dans un sol- vant miscible à @@@@ par exemple, l'acide acétique, le tétra vant miscible à @@@@@@ formamide ou le diméthylhydrofuranne, la dioxanne, le dime@@@@ @@mpéraacétamide. La réaction peut se mettre en ceuvre à une @@ ture de -20 à 450 C La réduction du groupe 1 sulffnyle peut aussi s'efféctuer à l'aide de trichlor@re de phosphore ou de tribromure de phosphore dans des solvants comme le chlorure de méthylène, le diméthylformamide ou le tétrahydrofuranne, de préférence à une température de -200C, L'acide (VI) auquel correspond l'agent acylant peut être obtenu en faisant réagir un acide glyoxylique de formule RoCOoCQOH dans laquelle R possède les significations précitées ou un ester de ce dernier sur un composé de formule RaOONH2 dans laquelle Ra possède les significations précitées q L'ester ou l'acide obtenu peut ensuite être séparé en ses isomères syn et anti, par exemple, par cristallisation, chromatographie ou distillation, suivie, lorsque cela se révèle nécessaire, de l'hydrolyse de l'ester. Dans le cas des esters 2-alcoxyiminoarylacétiques, c'est-à-dire des esters des acides de formule (VI) dans laquelle R est un groupe aryle (carbocyclique ou hétérocyclique) et Ra est un groupe aikyle, la séparation des isomères syn et anti peut se réaliser par l'hydrolyse sélective de l'ester, étant donné que l'isomère anti, qui est le moins stériquement empêché, tend à se saponifier plus rapidement et peut par conséquent être séparé sous forme de l'acide libre, laissant subsister l'ester syn purifié.Chaque isomère séparé peut ensuite être transformé en un agent acylant correspondant, comme on le souhaite q L'acide (VI) peut également se préparer en réalisant une réaction du type O-alkylation ou du type O-arylation sur un composé de formule c'est-à-dire, un 2-hydroxyimino acide ou un ester d'un tel 2hydroxyimino acide.La réaction souhaitée peut se réaliser avec un sulfonate, un sulfate ou un halogénure organique, par-exemple, un composé de formule RaJ où Ra possède les significations précitées et J représente An halogène, une fonction sulfate ou sulfonate, telle que tosylate On peut aussi faire réagir le 2-hydroxyimino acide ou un ester de ce dernier sur un diazoalcane, par exemple, le diazométhane, un fluorosulfonate d'alkyle, parexempie, le fluorosulfonate de méthyle ou un tétrafluoroborate d'alkyloxonium, par exemple, ur tétrafluoroborate de trialkyloxonium, tel que le tétrafluoroborate de triéthyloxonium, de façon à obtenir l'alcoxyimino acide souhaité- (YI) ou sur du bromure de diphényliodonium de façon obtenir le phénoxyimino acide voulu (VI), ou un ester de-ces derniers. Ces réactions sur un composé diazïque, un fluorosulfonate ou un tétrafluoroborate, peuvent exiger laide, par exemple, d'un acide de Lewis tel que le BF30 Lorsque l'on transforme l'acide (VI) en un agent acylant correspondant, il faut comprendre que tous groupes amino présents dans R ou Ra devraient être avantageusement protégés de façon à éviter l'apparition de réactions secondaires non souhaitées; une protection analogue des groupes amino est également souhaitable lorsque l'on procède à la réaction de l'agent acylant obtenu sur un composé de formule (V) ou (VII) Les isomères syn et anti peuvent se distinguer par des techniques appropriees, par exemple par leurs spectres ultra- violets, par chromatographie en couche mince ou sur papier ou à l'aide de leurs spectres de résonance magnétique nucléaire.Par exemple, en solution dans du DMSO-d6 (DMSO - sulfoxyde de dimé- thyle), les composés de formule (I) exhibent le doublet pour l'amide NH à un champ inférieur pour les isomères syn que pour les isomères anti Ces facteurs peuvent être utilisés pour des réactions de contrôle Les composés antibactériens selon l'invention peuvent se présenter sous la forme de compositions convenant à leur administration de toute manière convenable9 à savoir, d'une manière analogue à celle pratiquée pour d'autres antibiotiques et, par conséquent, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend -un composé antibactérien de formule (I) ou un de ses dérivés non toxiques, par exemple un sel (comme défini dans le présent mémoire), convenant à l'usage en médecine humaine ou vétérinaire. Les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous une forme classique à l'aide de tous excipients ou véhicules pharmaceutiques nécessaires Les composé antibactériens selon l'invention peuvent être incorporés à des compositions convenant à l'injection et se présenter sous la forme de doses unitaires dans des ampoules ou sous la forme de récipients contenant des doses multiples comprenant un conservateur additionnel Les compositions peuvent adopter des formes comme des suspensions, des solutions, des émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent con tenir des agents de formulation, comme des agents de mise en suspension, de stabilisation etZeu de dispersion.L'ingrédient -actif-peut aussi se présenter sous la forme d'une poudre des- tinée à être reconstituée avec un véhicule convenable, par exemple, de l'eau stérile, apyrogène. avant sen emploi Les compositions peuvent se représenter sous une forme convenant à l'absorption par le tractus gastro-intestinal. Des comprimés et des capsules convenant à l'administration orale peuvent se préparer de façon à contenir des doses unitaires de la substance médicamenteuse et peuvent contenir des excipients classiques, comme des agents liants, par exemple, le sirop, la gomme d'acacia la gélatine, le sorbitol, la gomme adraganthe, ou la polyvinyl pyrrolidone;; des charges, par exemple, le lactose, le sucre, l'amidon de mais, le phosphate de calcium, le sorbitol ou la glycine; des lubrifiants, par exemple, le stéarate de magnéslum, le talc, le polyéthylène glycol, la silice; des agents de désintégration, par exemple, l'amidon de pomme de terre ou des agents mouillants acceptables, comme le lauryl sulfate de sodium Les comprimés peuvent être enrobés selon des procédés bien connus des pharmaciens. Les préparations liquides destinées à être administrées par la voie orale, peuvent se présenter sous la forme d'émulsions. de solutions ou de suspensions aqueuses ou huileuses, de sirop, d'élixirs, etc., ou bien elles peuvent se présenter sous la forme de produits secs, destinés à être reaonstitués aver de l'eau ou avec tout autre véhicule convenable avant leur emploi. Ces préparations liq@@des peuvent @onte@@r des additifs addi tionnls, tels qu Jeu agents de mise en @@@@pension, par exemple, le sirop de sorbitel, la mét@y- allalose le glucese/ sirop de suore, la gélatine, l'bvdroxyethylcellulose, la car@- oxyméthylcellulose, le stéarate d'alumi@ium an gel ou des graisses comestibles hydrogén@@s, des agents émulsionnants, par exemple, la lécithine, le monocléate da sorbitan ou la gomme d'acacia; des vénicules @@@ @que @@ qui peuvent compren- are des huiles comestibles, par exempl@, 1 @@i@ d'amande, l'huile de copran fractionnee, les esters huilenx, le propylène glycol ou l'a@cool éthylique, des conservateurs, par exemple, les p-hydroxybenzcartes de méthyle ou de propyle ou l'acide sorbique Les suppositoires se fab@@ouert au départ de ba- ses classiques pour suppositoires pr exemple, le beurre de cacao ou d'autres glycérides. La composition peut également se présenter sous des formes convenant à l'administration à travers les muqueuses du nez et de la gorge ou des tissus bronchiques et peuvent, par conséquent, adopter la forme de poudres ou de liquides à pulvériser ou à inhaler, des pastilles, dragées, gargarismes, etc. Pour les soins des yeux et des oreilles, les préparations peuvent se présenter sous la forme de capsules individuelles, sous la forme liquide ou semi-liquide, ou bien en peut les utiliser sous la forme de gouttes, etc. Les formes topiques peuvent être prépares dans des bases hydrophobes ou hydrophiles, comme, par exemple, pour préparer des onguents, des crèmes, des lotions, des produits pour badigeonnages, des poudres, etc. Pour l'usage en médecine vétérinaire, les compositions peuvent, par exemple, être présentées sous la forme de préparations intramammaires, dans des bases à libération rapide ou à action prolongée de la substance médicamenteuse, Les compositions peuvent contenir la matière active en une quantité partant de 0,1 % déjà Elles contiennent de préférence de 10 à 60 % de la substance médicamenteuse, selon le mode d'administration, Lorsque les compositions se présentent sous la forme de doses unitaires, chaque dose unitaire contient de préférence de 50 à 500 mg d'ingrédient actif. La dose telle qu'utilisée pour le traitemen't des êtres humains adultes varie de préférence de 100 à 3000 mg par jour, selon le mode et la fréquence d'administration , Par exemple, cette dose peut être de 1500 mg pax jour.Les composés selon la présente invention peuvent @ administrer en @@bina@@@ à d'autres agents thérapeutiques, tels que ses antib@@tiques, par exemple @es céphalosporines, d'autres pépicill@@es ou tet@@y@lines. Les exemples qui so@vent illustrent la présente invention, Dans ces exemples toutes les temperatures sont ln- diquées en @egres Celsius Préparation 1. Acides 2-méthoxyiminophénylacètiques (isomères yr et anti) On a ajouté une solution de sodium (A- g) dans du méthanol sec (100 ml) à une soiution de @nlernydrate de Ométhylhydroxylamine (15 g) dans du méthanol se (100 ml) jusqu'à neutralité constatée à l'@ide de phénolphtaléine. un a séparé le chlorure de sodium précipité par filtration et on a ajouté le filtrat à une solution d'aide phénylglyoxylique (25 g) dans du méthanol sec (100 mi) On a chauffé la solution au reflux pendant 2 heures on la refroidie et évaporée jusqu'à engendrer une huile que l'on a dissoute dans de l'éther (200 ml), refiltrée et évaporée jusqu'à l'obtention d'une huile (32,9 g) Cette huile a été @ristallisée dans de l'éther de pétrole (P. E 60 - 800C) en engendrant un solide blanc (19,61 g) et une huile (3,9 g) On a réuni le solide (17,8 g) et l'huile (3,9 g), soit au total 21,7 g, et on a procédé à la méthylation de l'ensemble à l'aide de diazométhane éthéré de façon à engendrer une huile (24,2 g).Cette huile a été purifiée par chromatographie sur du gel de silice (600 g), de façon à obtenir du svn-2-méthoxy- iminophénylacétate de méthyle sous forme d'une huile (13,6 g, 55 %), #max (EtOH) 259 nm (@ 10 400) et de I'anti2-méthoxy- iminophénylacétate de méthyle, le constituant ie plus lent, sous forme d'un solide (8,7 g, 35 %), P.F 540, #max (EtOH) 251 nm (a 7 260) On a dissous le-2-méthoxyiminophéylacétate de méthyle (isomère anti) (8,7 g) dans du méthanol (100 ml) et on a ajouté une solution d'hydroxyde de sodum 2N (22 mli. Cn a agité la solution à la température ambiante pendant i heure et on a réglé son pH à 7 à l'aide d'acide chiornydrique 2N On a chassé le méthanol par évaporation. on a ajouté ce l'eau t150 ml) et on a procédé à l'acidification de la solution jusqu'à un pH de 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 2N n a extrait le mélange à l'aide d'acétate d'éthyie (3 x 100 ml), on a réuni les extraits organiques, on les a séchés et évaporés de façon à obtenir un solide (6, 74 g que l'on a racristallisé dans de l'éther de pétrole (P E 60 80 C benzène de façon à obtenir de l'acide anti-2-méthoxviminophénylacétique (4,84 g), P.F. 103 - 104 , #max (EtOH) 248 nm (@ 7 010) Les valeur@ (CDCl3) englobent 2,64 (Pb), 5,92 (CH3) On a hydrolvse le 2-méthoxyiminophénylacétate méthyle (isomère syn) (13,6 g) d'une @@@ère sinmileire, @@ ce n'est que l'on a agité le melange d'@y@@yse pandant 40 heures à la température amb@ante On a @@istailisé le soli@e blanc formé (11,13 g) dans de l'éther de pet@@le (P.E. 50 800C) : benzène de façon à obtenir de 1 acide syn 2-méthoxy- iminophénylacétique sous forme d'un solide blanc (10,02 g), P.F. 96 - 97 C, #max (EtOH) 255 nm, (@ 13 200), les valeurs #(CDCl3) englobent 2,2 - 2,8 (Ph), 5,92 (CH3) Préparation 2. Acides 2-méthoxyimino-(thién-2-yl)-acétiques (isomères syn et anti) On a neutralisé (phénolphtaléine) une solution de chlorhydrate de méthoxyamine (5,85 g) dans du méthanol sec (60 ml) à l'aide d'une solution de méthylate de sodium dans du méthanol préparé à partir de sodium (2,5 g) et de méthanol sec (50 ml]. On a séparé le chlorure de sodium précipité par filtration et on a ajouté le filtrat à une solution d'acide thién2-ylglyoxylique (10 g) dans du méthanol sec (60 ml).On a chauffé la solution au reflux pendant 1 heure, on lia refroidie et évaporée jusqu'à l'obtention d'une huile On a ajouté de l'éther (100 ml), on a filtré le mélange et on a évaporé le filtrat de façon à obtenir une huile (13,06 g) On a dissous l'huile (12,5 g) dans de éther (50 ml) et on a ajouté une solution éthérée de diazométhane jusqu'à la persistance d'une teinte jaune permanente. On a détruit l'excès de diazométhane en laissant reposer la solution pendant 1 heure à la lumière solaire.L'évaporation de cette solution a permis d'obtenir une huile (13,2 g), On a purifié cette huile (10,33 g) par chromatographie sur plaque de préparation (gel de silice PF254 + 366), en procédant à un -triple développement avec de l'éther de pétrole (P.E. 60 - 800C) à 75 % dans du benzène, de façon -à obtenir a) du 2-méthoxyimibno-2-(thién-2-yl)-acétate de méthyle (isomère syn) (3,44 g, 27 %), #max EtOH 290 rm (e il 250), #inf 271 nm (E 5 400) #max (CHBr3) 1738 et 1230 cm-1 (C02Me) Les valeurs (CDCl3) englobent 6,06 (s, CO2CH3J. 5,76 (s, OCH3) b) du 2méthoxyiino-2-(thién-2-yl)-acétate de métnyle (isomère anti) (1,21 g, 9,5 %), #EtOHmax 221 et 288 nm (@ 5 020 et 11 000). max (CHBr3) 1732 et 1212 cm (CO2Me), les valeurs # (CDCl3) englobent 6,06 (s, CO2Me), 6,00 (ss OCH3) et a autres fractions qui étaient des mélanges d'isomères, On a ajouté de l'hydroxyde de sodium 2N (8,27 ml) à une solution de 2-méthoxyimine-2-(thién-2-yl)-acétate de méthyle (isomère syn) (3,28 g) dans du méthanol (50 ml) et on agité la solution à la température ambiante pendant 18 heures On a ajoute de l'eau (20 ml) et on a évaporé la solution de façon à chasser le méthanol et on a ensuite lavé le reste avec de l'acétate d'éthyle On a amené le PH de la solution sous acétate d'éthyle (50 mi) à 2 à l'aide d'acide chlorhydrique 2N. On a séparé les couches et on a extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle.On a réuni les extraits organiques, on les a séchés et évaporés de façon à obtenir un solide blanc (2,58 g). On a cristallisé ce solide dans du cyclohexane, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (isomère syn) (2,23 g, 73%), P.F. 105,5 , #EtOHmax 289 nm (# 10 100), #inf 262 et 271 nm (# 7 750 et 8 150), les valeurs '7' (CDCl3) englobent 0,32 (OH) et 5,92 (OCH3). L'hydrolyse similaire de l'ester méthylique anti a permis d'obtenir l'acide 2-méthoxyimino- (thién-2-yl )-acétique (isomère anti) (0,85 g), XmEtaxOH 286-287 nm (# 10 200), les va leurs # #(CDCl3) englobent 1,31 (OH) et 5,73 (OCH3) Préparation 3. Acide syn-t-butoxyiminothién-2-ylacétique On a ajouté goutte à goutte une solution d'acide thién2-ylglyoxylique (6,2 g) et du bicarbonate de sodium (3,36 g) dans de l'eau (100 ml) à une solution agitée de chlorhydrate de t-butoxyamine (5,65 g) et du bicarbonate de sodium (3,78 g) dans de l'eau (100 ml) à O-53C et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 18 heures. On a acidifié le mélange avec de l'acide chlorhydrique 2N jusqu'à un pH de 2,0 et on a extrait le mélange à l'aide d'acétate d'éthyie, On a lavé à l'eau, séché et concentrà les extraits réunis de façon à obtenir un solide (9,75 g). La recristallisation dans de l'éther de pétrole (P.E. 60 - 800C; a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (4,0 g, 44%). P.F. 106-107 : #max (EtOH) 290 nm (E 11 600), les valeurs @ (CDCl3) englobent 2,46 , 2.66 , 2,98 (doublets d, protons thiényle), 8,60 (C(CH3)3) Préparation 4 Acides 2-éthoxyiminophénylacétiques (isomères @@@ et anti) On a dissous du chlcrhydrate d'éthoxvamthe (4,0 g) et de l'acide phénylglyoxylique (6,0 g) dans de l'eau (50 ml) et on a alcalinisé la solution obtenue jusqu à Un p de 4,5 pour l'agiter ensuite à ce pH pendant 15 heures L'asidiffication et l'extraction du mélange ont donné, après évaporation de l'acétate d'éthyle, un mélange d'acides éthoxyiminophénylacéti ques syn et anti (7,4 g, 94 5') Quatre recristallisations dans du cyclohexane n'ont pas permis d'obtenir l'acide syn pur. Cependant, l'évaporation des liqueurs mères de la première cristallisation et la recristallisation du résidu dans du cyclohexane ont donné l'acide éthoxyiminophénylacétique anti (1,36 g, 17 %), P.F 90,9 - 91,60, #max(éthanol) 249 nm (e 7 600), les valeurs X (DMSO-d6) englobent 2,52 (s, Ph). 5,74 (q, CH2), 8,76 (t, -CH3). Une solution des acides mixtes (4,0 g) dans de i'éther (100 ml) a été traitée par une solution éthérée de diazométhane jusqu'à la persistance d'une teinte jaune On a ajouté de l'acide acétique pour détruire l'excès de diazométhane et on a lavé la solution éthérée avec une solution de bicarbonate de sodium, de l'eau et une saumure pour la sécher ensuite. L'évaporation de l'éther a permis d'obtenir les esters méthyliques (4,1 g) sous forme d'une huile de teinte orange On a séparé les produits sur des plaques de préparation de 40 x 20 cm, en procédant à une élution avec de l'éther de pétrole (P.E. 40-500C) / éther (3:1). La bande la plus lente a été éluée avec du chloroforme et l'élimination du solvant a permis d'obtenir l'anti2-éthoxyiminophénylacétate de méthyle (1,45 g) sous forme d'une huile jaune pâle; les valeurs # (CDCl3) englobent 2,58 (Ph), 5,66 (q, CH2), 6,12 (s, OCH3), 8,72 (t, CH3).Le traitement similaire de la bande la plus rapide a permis d'obtenir le syn-2-éthoxyiminophénylacétate de méthyle (2,45 g) sous forme d'une huile jaune pâle, les valeurs # (CDCl3) englobent 2,3 2,7 (m, Ph), 5,72 (q, CH2), 6,06 (s, OCH3), 8,67 (t, CH3) L'ester syn-méthylique précité (2,39 g) dans du méthanol (60 ml) a été traité par une solution d'hydroxyde de sodium (2N; 12 ml) et la solution a été agitée pendant 18 heures. On a chassé le méthanol et on a extrait le nélange aqueux, après son acidification jusqu'à un pH de 1,5 , par de l'acétate d'éthyle On a lavé et séché les extraits puis on les a évapo- rés jusqu'à siccité et on a recristallisé le résidu dans du cyclohexane de façon à obtenir de l'acide syn-2-éthoxyimino- phénylacétique (836 mg), P.F. 77,9 - 79,0 , #max (éthanol) 256,5 nm (# 12 800); les valeurs # (DMSC-d6) englobent 2,48 (m, Ph), 5,74 (q, CH2), 8,71 (t, CH3) Préparations R 29e Acides 2-alcoxyiminoarylacétiques Procédés généraux On a mis un mélange de l'acide glyoxylique substitué et d'un excès (10 à 15 %) du chlorhydrate d'alcoxyamine er suspension dans de l'eau ou un éthanol aqueux, puis on a agité la suspension et on a réglé le pH du mélange à une valeur variant de 4 à 5 (méthode B) avec une solution d'hydroxyde de sodium (N à 10N).On a conservé une solution limpide à un pH de 4 à 5 au cours de la réaction par d'autres additions de solution d'hydroxyde de sodium et d'éthancl, selon les besoins, On a maintenu le mélange réactionnel à la température ambiante jusqu'à ce qu'il eût consommé ia totalité de céto-acide. L'addition d'une fraction supplémentaire des alcoxyamines les plus volatiles aurait pu être nécessaire On a suivi le déroulement de la réaction par acidification dune partie aliquote, extraction à l'aide d'acétate d'éthyle et chromatographie en couche mince de l'extrait sur des plaques de silice (en développant avec un mélange de chloroforme : méthanol : acide acétique; 18:2:1).Les acides alcoxyiminoacétiques étaient moins polaires que les céto-acides de départ Les périodes de réaction ont varié de 2 heures à 2 jours Les réactions réalisées à un pH de 7-8 sont désignées par l'expression méthode A. Lorsque la réaction fut achevée; on a réglé le pH du mélange à une valeur variant de 7 à 8 et on a chassé l'échanol (pour autant qu'il fût présent) par évaporation On a extrait le mélange aqueux par de éther, on a jeté l'extrait et on a acidifié la phase aqueuse jusqu'à un pH inférieur à 2 à l'aide d'acide chlorhydrique dilué.On a extrait e mélange pa. de l'acétate d'éthyle, on a séché et évaporé l'extrait de façon à obtenir le produit brut que 1 l'on a purifié selon un des procédés sji vants (a) cristallisation et recristallisation (si nécessaire) dans un solvant approprié, (b) traitement du produit brut dis dans de l'éther par une petrte quantité d'une sclation de diazométhane dans de l'éther. Destruction du réactif en ex@ès par de l'acide acéti que et lavage ae la solution par une @olution je de bicarbonate de sodium et évaporation de façon à obtenir les esters méthyliques bruts. Séparation des esters par chromet@graphie en couche mince de préparation ou chromatographie sur colonne sur silice et hydrolyse subséquente réalisée dc façon classique avec un alcali de façon à engendrer les acides syn ou anti purs, (c) préparation du mélange des esters méthyliques comme en (b) et séparation des isomères par cristallisation dans un solvant convenable et hydrolyse similaire, On a utilisé ces procédés pour préparer les intermédiaires énumérés dans les tableaux i (isomères syn) et 2 (isomères anti) Préparation 30 Acide 2-benzyloxyiminophénylacétique (isomère anti) On a ajout du chlorure d'oxalyle (3,75 ml) à une suspension magnétiquement agitée d'acide syn-2-benzyloxyimino- phénylacétique (10,2 g) dans du benzène sec (100 ml)O On a ajouté du diméthylformamide (2 gouttes) et on a agité le mélange pendant 2 heures et demie, le solide se dissolvant en l'espace d'environ 1/2 heure0 On a évaporé le mélange réactionnel et on a dissous le résidu dans du benzène sec (100 ml), On a ajouté un mélange de méthanol sec (20 ml) et de pyridine sèche (8,0 ml) et on a agité le mélange pendant 1 heure et demie, On a évaporé les solvants et on a lavé une solution du résidu dans de l'éther à laide d'acide chlorhydrique dilué, d'eau, d'une solution diluée de bloarbonate de sodium et d'eau.L'évaporation de la solution éthrée séchée a permis d'obtenir un mélange des 2-benzyloxyiminophénylacétates de méthyle syn et anti (10,9 g, 100 %) dans le rapport de 45:55 On a traité une solution du mélange des esters métlly- liques (2,7 g) dans du méthanol (environ 80 ml) par de l'hy- droxyde de tétrabutylammonium (6,5 ml; 40 %) et on en a amené le volume à 100 mi à @ aide de méthanol h certalns intervalles, on a prélevé des parties aliqustes de 3 ml du mélange réactionnel et on les a titrées vis-à-vis d'acide chlorhydrique 0,1N.Après 4 heures, on a constaté que l'hydrolyse était achevée à raison d'environ 45 % et on 2 ajouté de l'acide chlorhydrique 1,0N (4,7 mi;; la quantité calculée pour neutraliser les 85 % résiduels du mélange réactionnel) On a ajouté de l'eau et on a évaporé le mélange réact@onnel sous pression réduite de façon à chasser le méthanol0 On a extrait le mélan- ge par de l'acétate d'éthyle et cn a lavé vigoureusemnent l'ex- trait organique par de l'acide chlorhydrique dilué pour le traiter ensuite de façon classique en ce qui concerne les pro duits acides et neutres. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (N.M.R.) de la fraction liquide, à savoir l'ester neutre, (1,15 g; 50 %), a permis d'estimer qu-elle contenait environ 80 % d'isomère syn et environ 20 % d isomère anti.La fraction acide était un solide (0,91 g; 42 %) possédant un point de fusion de 93,00, que l on a cristallisé dans du cyclohexane contenant un peu de benzène de façon à obtenir 1 acide anti-2-benzyloxyiminophénylacétique pur possédant un point de fusion de 96,0 (un mélange avec de l'acide syn authentique (P.F. 1030) fondait à 77,80), #max (EtOH) 250,5 nm (@ 9 100), les valeurs ! (DMSO-d6) englobent 2,44 (m, Ph), 2,62 (s, CH2Ph), 4,73 (s, CH2). Préparation 31 (a) 2-(1-éthoxy)éthoxyimino-2-(thién-2-yl)acétate de méthyle (isomère syn) A un mélange de 2-hydroxylmino-2-(thién-2-yl)acétate de méthyle (isomère g, 3,98 g) et d'éther éthyl vinylique (2,5 ml) dans de l'acétate d'éthyle (25 ml), on a ajouté de l'oxychlorure de phosphore (2 gouttes).Après 20 minutes à 50 C, on a lavé la solution à l'acétate méthyle avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on lia séchée sur du sulfate de sodium et évaporée ,jUsqu'à obtenir une huile, de façon à recueillir du 2-(1-éthoxy)éthoxyimino-2-(trhién-2-yl)acétate de méthyle (isomère son) (5,7 g; 100 %), max (EtOH) 289 nm (E 11 700), (CDCl3; 60 MHz) 2,61 (multiplet; H5 thiényle), 2,82 à 2,97 (multiplet; H3 et H4 thiényle), 4,64 (quartet, @5 Hz; -O-CH-), 6,06 (singlet, -COOCH3), 6,24 (quartet, J 7 Hz. CH3 OCH2), 8,56 (doublet @ 5 Hz; CH-CH3), 5,79 (triplet, @ 7 Hz; O. CH2CH3). (b) Acide 2-(1-éthoxy)éthoxyimino-2-(thién-2-yl)acétique sel de sodium (isomère syn) On a ajouté de l'hydroxyde de sodium 1N (1 équiv.) et une quantité suffisante de méthanol pour fermer un système homogène à du 2-(1-éthoxy)éthoxyimino 2-(thiér 2 yliacetate de méthyle (isomère syn) (5,7 g).Après 4 heres à 50 C, on a chassé le méthanol par évaporation et on a soumis le résidu à une distillation azéotropique avec du benzène/méthanol de façon à obtenir un solide blanc, à savoir l'aride 2-(1-éthoxy)éthoxy- imino-2-(thién-2-yl)acetique sous forme d so@ bel de sodium (isomère syn) (4,6 g, 78,5 %), #max (tampon pH 6) 287,5 nm 10 650), les valeurs #(D2O) englobent 2,42 (multiplet; H5 thiényle), 2,68 à 2,84 (multiplet; H3 et H4 thiényle), 4,63 (quartet, J 5 Hz; 6,21 (quartet, J 7 Hz; -CH2-CH3), 8,57 (doublet, J 5 Hz; 8,82 (triplet, J 7 Hz; -CH2-CH3). Préparation 32. Acide syn-thién-2-yloxyimino(thién-2-yl)acétique On a dissous du chlorhydrate de thién-2-yloxamine (7,37 g) et de l'acide thién-2-ylglyoxylique (6,24 g) dans de l'éthanol (110 ml) et de l'eau (20 ml). On a ajusté le pH de la solution à 5,0 et on a agité cette solution pendant 22 heures.On a chassé l'éthanol par évaporation et on a neutralisé le mélange aqueux, on l'a lavé à detix reprises avec de l'éther, puis on l'a acidifié jusqu t à un pH de 1,5 On a extrait le mélange acide par de l'acétate d'éthyle On a lavé les extraits réunis, on les a séchés et évaporés jusqu'à siccité de façon à obtenir une huile jaune (9,2 g, 86 %) que l'on a laissé cristalliser par repos La chromatographie en couche mince a permis de constater que le solide était un mélange d'isomères La recristallisation à plusieurs reprises du produit solide dans du cyclohexane a permis de réaliser la séparation des isomères Le mélange d'acides (5,0 g) a été estérifié par du diazométhane de façon à obtenir un mélange des esters méthyliques, sous forme d'une huile jaune pâle A une solution du mélange d'esters méthyliques (2,14 g) dans du méthanol t50 ml), on a ajouté une solution 2N en hydroxyde de sodium (7,6 ml) Après agitation de cette solution pendant 0, heure, on a neutralisè la solution en question On a évaporé le méthanol et on 3 extrait le résidu aqueux par de l'acétate d'éthyle On a lavé les extraits, on les a séchés et évaporés jusqu'à siccité de façon à obtenir une huile jaune (1,0 g). On a dissons 1 hulle dans du méthanol (25 ml) et on l'a agitée pendant 18 heures avec une @olutien-2N en hyaroxyde de sodium (5 m3) On a -hasse le methanol pal évaporation et on a extrait le résidu aqueux, après lavage avec de l'acétate d'éthyle puis acidificatian jusqu'à un pH de 1,7, à l'aide d'acétate d'éthyle, On a lavé les extraits, on les a séchés et évaporés jusqu'à siccité de façon à obtenir un produit solide (730 mg). La recristallisstion à deux reprises de ces solides dans du cyclohexane a permis dobten5r de l acide syn-2-(thién- 2-ylméthyl)oxyimino(thién-2yl)acétique (369 mg), P. F. 101-102 , AmaX (EtOH) 239, 289,5 nm (e 11 700, 12 700), les valeurs # (DMSO-d6) englobent 4,6, (s, CH2). Préparation 33. Acide syn-2-benzyloxyiminobenzo-[b 7-thién-2-ylacétique On a ajusté le pH d'une solution d'acide benzo/b 7- thién-2-ylglyoxylique (3,092 g) et de chlorhydrate de benzyloxyamine (2,72 g) dancs de l'éthanol (170 ml) et de l'eau (70 ml) à 4,5 à l'aide d'hydroxyde de sodium (40 46), On a agité la so lution à ce pH à la température ambiante pendant 6 heures. On a ajouté ( chlorhydrate de benzyloxyamine (500 mg) et on a laissé reposer la solution à la température ambiante jusqu'au lendemain. on a réglé le pH de le solution a 8 et on l'a lavée à l'aide d'éther. On a acidifié la phase aqueuse sous éther jusqu'à un pH de 1,5.On a lavé la couche éthérée à l'eau et on l'a séchée L'évaporation a permis d'obtenir un solide de teinte crème (4,28 g, 91 %) sous forme de mélange d'isomères. On a traité le mélange d'isomères brut dans de l'éther par un excès de diazométhane dans de l'éther à 0,5 . On a détruit l'excès de réactif avec de l'acide acétique et on a lapé la solution éthérée avec du bicarbonate de sodium, de l'eau et on l'a séchée L'évaporation a permis obtenir une huile (4,45 g, 91. %). On a dissous cette huile dans du méthanol (140 ml) et on l'a ainsi traitée à la température ambiante par une solution d'hydroxyde de sodium (îN; 14 pendant 2 heures 1/4. On a ajouté de l'acide chlorhydrique(2N, 7 ml) et on a chassé l'alcool par évaporation.On a réparti la phase aqueuse entre une solution de bicarbonate de sodium et de l'éther. On a lavé la couche éthérée avec de l'eau et on l'a séchée, l'é- vaporation donnant une huile (2,16 g, 44 %). Cette huile a été directement hydrolysée dans du méthanol au reflux (70 ml) avec de l'hydroxyde de sodium (1H, 7 ml) pendant 4 heures Gn a chassé le méthanol par évaporation et on a réparti le résidu entre de l'eau et un peu d'éther. On a acidifié la couche aqueuse sous éther jusqu'à un pH de 1,5 et on a lavé la couche éthérée, avec de l'eau, on l'a séchée et évaporée de façon à obtenir un solide de teinte crème pâle (1,97 g, 42 %).La oristallisation dans un mélange de benzène et de cyclohexane a permis d'obtenir le composé sous forme d'un solide cristallin blanc (1,61 g; 35 %), P.F. 141-143% (déc.), #max (EtOH) 230,5, 253, 297,5 nm (@ 16 400; 7 400; 24 100), les valeurs #(DMSO-d6) englobent 2,00 , 2,36 , 2,55 (protons aromatiques), 4,71 (singlet CH2). Préparation 34 Acide 2-phénoxvimino (thién-2-yl )acétique (isomère antM On a ajouté du bromure de diphényliodonium (1,74 g) à une solution de sel de sodium de 2-hydroxyimino-thién-2'-ylacé- tate de méthyle (isomère anti) (préparé en traitant du anti hydroxyimino-thién-2-ylacetate de méthyle par un équivalent de méthylate de sodium) (1,04 g) dans un mélange de benzène et de diméthylformamide (2:1; 30 ml) et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes pour le verser ensuite dans de l'eau On a extrait la solution aqueuse à l'aide d'acétate d'éthyle, on l'a lavée à l'aide d'eau, on l'a séchée et évaporée de façon à obtenir l'ester méthylique anti (1,9 g) sous forme d'une huile jaune On a ajouté de l'hydroxyde de sodium 2N (7,3 ml) à une solution de l'ester méthylique anti (1,9 g) dans du méthanol (20 ml) et on a laissé reposer le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes On a chassé le méthanol par évaporation, on a dilué le résidu aqueux à l'aide d'eau, on l'a lavé à l'aide d'acétate d'éthyle et on lPa acidifié jusqu'à un pH de 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 2N en présence d'acétate d'éthyle.On a séparé la fraction organique et on l'a ajoutée aux extraits à l'acétate d'éthyle de la fraction aqueuse, on a lavé le produit de l'addition à laide d'eau, on l'a séché et évaporé de façon à obtenir des cristaux jaune pâle La recristallisation dans un mélange de benzène et de cyclohexane a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (830 mg 46 56) sous forme d'aiguilles jaunes, P. F. 86 , #max (EtOH), 297 nm (@ 12 100), # infl. 275 nm (@ 9 750), les valeurs #(DMSO-d6) englobent 1,89 , 2 > 02- , 2,69 (protons thién-2-yle), 2,80 et 3,1-3,4 (Ph). Préparation 350 Acide benzo [b]-thién-2-ylglyoxylique et acide benzo[b]-thién3-ylglyoxylique On a chauffé un mélange de 2 - et 3-acéthlbenzo[b] thiophène (environ 1:1) (11,0 g) dans de la pyridine (80 ml) à 60 C sous vigoureuse agitation et on a ajouté par fractions du Dioxyde de sélénium (9,92 g) On a chauffé 7e mélange à 1100C et il se produisit une réaction exothermique, la température s'élevant à 120 C.On a agité le mélange réactionnel à 900C pendant 45 minutes, puis on l'a laissé refroidir On a ajouté de l'eau (80 ml) et on a filtré le mélange à travers un tampon de gel de silice On a chassé la pyridine par évaporation et on a à nouveau filtré le résidu aqueux On a acidifié le filtrat jusqu'à un pH de 2 sous éther avec de l'acide orthophosphorique à 40 % (40 ml). On a extrait la phase aqueuse par de l'éther et on a réuni les fractions éthérées, on les a lavées avec de l'eau et on les a séchées. L'évaporation a permls d obtenir un solide cristallin de teinte orange (11,o g, 86 %). La cristallisation dans du benzène (100 ml) a permis d'obtenir des cristaux jaunes brillants d'acide benzo[b]-thién-2-ylglyoxylique (2,3 g, 18 96), P.F. 175,90, AmaX (EtOH), 233, 247, N infl, 308 nm (@ Il 400, 7 200, 14 600), les valeurs 6 (DMSO-d6) englobent 1,83 (protons C4 et C-7, 1,42 (proton C-3), 2,40 (protons C5 et C-6).On a concentré la liqueur mère jusqu'à obtenir une huile de teinte orange que l'on a laissée oristalliser par repos (8 g). La re cristallisation dans du Denzene 2U m@, d à donné des aiguilles jaune pâle d'acide benzo[b]-thién-3-ylglyoxylique (1,6 g, 12,5 %), P.W. 92-93 , les valeurs (DMSO-d6) englobent 0,83 (proton C-2), 1,32 (proton C-4), 1,79 (proton C-7), 2,40 (protons C-5 et C-6), #max (EtOH) 235, 310,5 nm (@ Il 200 et 7 400). Chlorures de 2-alocoxyiminoarylacétyle Préparation 36 Chlorure de syn-2-méthoxyiminophénylacétyle On a ajouté du pentachlorure de phosphore (5,21 g) par fractions à une suspension agitée d'acide syn-2-méthoxyimi- nophénylacétique (4,51 g) dans du benzène sec (20 ml), On a ajouté du chlorure de thiorlyle (0,3 ml) à la solution que l'on a chauffée au reflux pendant 30 minutes. On a chassé le benzène par évaporation et on a distillé la résidu, de façon à obtenir un mélange des chlerures d'acides syn et anti (environ 1:1), sous forme d'une huile incolore (3,08 g, 62 %), P.e. 74 C (0,01 mm). Une répétition de cette réaction (sur 5,04 mobles) à la température ambiante a également engendré un melange des chlorures d'acide isomères On a séparé les chiorures d'a@ide et on les a purifiés par chromatographie s"ii' plaque de préparation, en procédant au développement à trois reprises avec de l'éther de pétrole (P.E. 60-800C), de façon à engendrer le composé indiqué dans le titre sous forme d'une huile incolore (1,43 g, 24 %). Au cours d'une seconde expérience, on a transformé un mélange d'acides syn- et anti-2-méthoxyiminophénylacétiques (10 g, environ 1,1) en un mélange de chlorures d:acide comme mentionné plus haut et on a soumis ce mélange à une chromatographie sur du gel de silice (120 g, Hopkins et Williams, MFC) en utilisant de l'éther de pétrole (P. E 60-80 C) de façon à obtenir du chlorure de syn-2-méthoxyiminophénylacéthle (4,32 g, 39 %). Procédé général pour transformer un acide 2-alcoxyiminoarylacétique en son chlorure d'acide sans isomérisation On a traité une solution de l'acide syn- ou 2-alcoxyiminoarylacétique pur (1 équiv.) dans du méthanol (environ 2-4 ml/mmole) par du methylate de sodium (1 équiv) dans du méthanol à 0-250C et on a évaporé le mélange de fan à obtenir le sel de sodium que l'on peut sécher par distillation azéotropique avec plusieurs fractions de benzène et/ou séchage sous vide sur du pent.oxyde de phosphore On a mis le sel de sodium anhydre (1 équiv.) en sus- pension dans d11 benzene sec (environ 5 ml/mmole) contenant quelques gouttes d dime-thylformamLde se et on l'a traité par du chlorure d'oxalyle fraîchement distillé (,-2,5 équiv.). On a agité le mélange à la temrérature ambiante pendant 1 heure et on l'a ensuite évapore de façon a en chasser le benzène On n'a pas caractérisé les chlerures d'acide résultants mais on les a disons dans de i'acetone ou du chlorure de méthylène et on les a utilisés immédiatement de façon à acyles le noyau céphalosporirique approprié De cette manière. on a transformé les acides suivants en leurs chlorures d'aride acide syn-2-éthoxyinminophénylacetique, acide syn-2-t-butoxyiminophénylacétique, acide syn-2-@enzyloxyiminophenylacétique, acide syn-2-thién-2'yloxy@minophénylacétique. acide syn-2-méthoxyimino-(thién-2-yl)acétique, acide syn-2-éthoxyimino-(thién-2-yl)acétique, acide syn-2-t-butoxyinino-(thien-2-yl)acétique, acide syn-2-(2-breméthoxy@mino-(thién-2-yl)acétique, acide syn-2-benzyloxyimino-(thién-2-yl)acétique, acide syn 2-thién-2'-yloxylmino-(thién-2-ylac.etique, acide syn-2-(1-éthoxy)éthoxyimino-(thién-2-yl)acétique, acide syn-2-méthoxyimino-o-chlorophénylacétique, acide syn-2-méthoxyiminomapht-1'-ylacétique, acide syn-2-t-butoxyimnonapht-i"-yla=étique, acide syn-2-benzyloxyiminonapht-1'-ylacétique, acide syn-2-méthoxyiminobenzo-[b]-thién-3'-ylacétique, acide syn-2-t-butoxyiminobenzo-[b]-thién-3-ylacétique, acide syn-2-méthoxyiminobenzo-[b]-thién-2'-ylacétique, acide syn-2-benzyloxyinminobenzo-[b]-thién-2'-ylacétique, acide syn-2-méthoxyimino(fur-2-yl)acétique, acide :yn-2-t-butoxyimino(fu-2-yl)acétique, acide syn-2-furfuryloxyimino(fur-2-yl)acétique, acide syn-2-thién-2'-yloxymino-(fur-2-yl)acétique, acide syn-2-éthoxyimino-(fur-2-yl)acétique, acide syn-2-benzyloxymino-(fur-2-yl)acétique, acide anti-2-méthoxyiminophénylacétique, acide anti-2-éthoxyiminophénylacétique, acide anti-2-benzyloxyiminophénylacéti.que , acide anti-2-phénoxyimibno-(thién-2-yl)acétique, acide anti-2-méthoxyimino-o-chlorophénylacétique, acide anti-2-t-butoxyimino-o-chlorophéntylacétique, acide anti-2-benzyloxyimino-o-chlorophénylaqcétque, acide anti-2-méthoxyiminonapht-1'-ylacétique, et acide anti-2-benzyloxyiminonapht-1-ylacétique. EXEMPLE 1 Acide 6ss-(2-méthoxyimino-2-phénylacétamido)-2,2-diméthylpéname 3a-carboxyligue (isomère syn) A une solution froide (0-5 ) diacide 6B-aminopénicillanique (0,91 g) dans de l'acétone (10 ml) et de l'eau (10 ml) contenant du bicarbonate de sodium (0,735 g), on a ajouté une solution de chlorure de 2-méthoxyiminophénylacétyle (0,91 g) dans de l'acétone (10 ml) en l'espace de 10 minutes. On a agité le mélange à 0-5 pendant 30 minutes, on l'a évaporé de façon à en chasser l'acétone et on a lavé la solution à l'aide d'acétate d'éthyle froid puis on l'a versée dans un mélange agité froid d'acide chlorhydrique 2N et d'acétate d'éthyle. On a séparé les couches et on a ajouté la phase aqueuse à de l'acétate d'éthyle.On a réuni les extraits organiques, on les a séchés et évaporés jusqu'à obtenir un bouillon (1,63 g) que l'on a trituré par de l'éther de pétrole (P.E. 60-80 ) de façon à engendrer un solide jaune pale (1,52 g). On a purifié ce produit par chromatographie sur plaque de préparation en utilisant un mélange de chloroforme et de méthanol (4::1) comme solvant de développement, de façon à obtenir un solide (0,77 g)O On a trituré ce suite à l'éther de façon à en séparer un peu de matière insoluble et on l'a ensuite cristallisée en l'ajoutant à de l'éther de pétrole (P.E. 60-800)de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,49 g, 32%), [&alpha;]26n + 1950 (c, 0,72 dioxanne), #max (tampon phosphate à pH 6, o), 259 nm (E 9 4 @max (Nujol). 1765 (S-lactame), 1730 (C02H), 1640, 1528 cm 1 (CONH), # (DMSO-d6) 0,27 (doublet J 7,0 Hz; NH), 2,3-2,6 (multiplet, Ph), 6,06 (singlet OCH3), 8,38 et 8,47 (singlets, groupes CH3). EXEMPLE 2. Acide 6ss-(2-t-butoxyimino fur-2 -ylacétamido)-2,2-dimétnylpéna me-3a-carboxylique (isomère syn) On a traité de l'acide syn-t-butoxyimino fur-2-ylacé- tique (2,11 g) par une solution de méthylate de sodium (0,525 M: 19,1 mi) à la température ambiante L'évaporation du méthanol a permis d'obtenir un sel de sodium de teinte chamois que l'on a séché jusqu'au lendemain sur du pentoxyde de phosphore On a traité le sel de sodium (953 g) dans du benzène sec (10 ml) contenant du diméthylformamide (une goutte) par du chlorure d'oxalyle. (0,8 ml) à la température ambiante pendant 1 heure.On a chassé le solvant par évaporation et on a ajouté le résidu dans de l'acétone (20 ml) goutte à goutte à une.solution d'acide 6B- aminopénicillanique (864 mg) et de bicarbonate de sodium (672 mg) dans de l'eau (50 ml) à 0-50C, On a agité la solution obtenue à la température ambiante pendant 1 heure 1/2 On a chassé l'acétone par évaporation et on a réglé le pH de la phase aqueuse à 8,5 puis on l'a lavée à l'éther On a acidifié la couche aqueuse jusqu'à un pH de 2 sous éther et on a lavé la couche éthérée à l'aide d'eau, on l'a séchée et évaporée de façon à obtenir une mousse jaune pale Cette mousse a été séchée de fa çon à obtenir le composé indiqué dans le titre (1,42 g, 87%), [&alpha;;]D + 1880 (c 1, dioxanne) Xmax (tampon phosphate à pH 6) 287.5 nm (@ 14 400). Vmax (CHBr30 1774 (ss-lactame), 1670 et 1510 cm-1 (CONH), les valeurs #(DMSO-d6) englobent 0,48 (d, J 8 Hz, NH), 2,16 et 3,32 (protons fur-2-yle), 8,70 (C(CH3)3 EXEMPLE 3. Acide 6ss-(2-t-butoxyiminobenzo[b]-thién-3'-ylacétamido)-2,2 diméthvlpéname-3a-carboxylique (isomère syn) On a traité de l'acide syn-t-butoxyiminobenzo[b]- thién-3-ylacétique (525 mg) dans une solution de méthylate de sodium (0,445 M: 4,5 ml) à la température ambiante. On a chassé le solvant par évaporation et on a séché le solide obtenu sur du pentoxyde de phosphore On a traité le sel de sodium dans du benzène sec (10 ml) contenant du diméthylformamide (1 goutte) par du chlorure d'oxalyle (0,4 ml) à la température ambiante pendant 1 heure On a chassé le solvant par évaporation et on a ajouté le résidu dans de l'acétone (25 mi) goutte à goutte à une solution d'acide @ss-aminopénicillanique (432 mg) et du bicarbonate de sodium t420 mgJ dans de l'eau (25 ml) à la température ambiante. On a agité ia suspension jaune pale obtenue à la température ambiante pendant 3 heures 3n a dilué le mélange à l'aide d'eau et on l'a lavé à l'ai@e d éther. On a acidifié la phase aqueuse jusqu'à un pH de 2 sous éther An a lavé la couche $éthérée à l'eau et on l'a sechee L'évaporation a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre s@us forme a une mousse jaune pâle (280 mg: 30%) [&alpha;]D + 209 (c 1. dioxanne), #max (tampon phosphate à pH 6) 226, 297 nm (@ 22 400; 10 900), @max (CHBr3) 1786 (@-lactame), 1680 et 1516 cm-1 (CONH),les valeurs (DMSO-d6) englobent 0,41 (d, J 8 Hz, NH), 4,21 (q, 7protons), 8,56 (C(CH3 3). EXEMPLES 4 - 35 Procédés généraux de préparation d'acides 6A-(2-substitué oxyimino-2-arylacétamido)-2,2-diméthylpéname-3a-carboxyliques Méthode A. On a dissous une solution du chlorure de 2-substitué oxyimino-2-arylacétyle approprié (préparé à partir d'un équivalent du sel de sodium correspondant et de chlorure d'oxalyle) dans de l'acétone et on a ajouté la solution goutte à goutte à une solution agitée, refroidie à la glace (0-5 ) d'acide 6ss- aminopénicillanique (1 équiv.) dans de l'eau contenant du bicarbonate de sodium (2-2,5 équîv.) On a agité le mélange pendant 30 minutes - 3 heures de façon à permettre à la température de revenir à la température ambiante On a chassé l'acétone par évaporation sous pression réduite, on a réglé le pH à environ 1,5 - 2,0 et on a extrait le produit par de l'éther. On a lavé les extraits par de l'eau et une saumure saturée, on les a séchez et évaporés jusqu'à obtenir une mousse à température peu élevée. Méthode B. Identique à la méthode décrite ci-dessus, sauf que le produit a été isolé par extraction à l'acétate d'éthyle au lieu d'éther. Méthode C. Même méthode que la méthode A si ce n9est que l'on a extrait le sel de sodium par de l'acétate d'éthyle et que l'on a lavé l'extrait successivement avec de l'acide chlorhydrique 2N et de l'eau pour le sécher ensuite et l'évaporerjusqu'à obtenir une mousse. Méthode De On a dissous une solution du chlorure d'acide approprié (préparé à partir d'un équivalent du sel a sodium) dans du chlorure de méthylène sec (environ 5 ml/mmoles) et on a ajouté la solution à une suspension d'acide 6S-aminopénicillanique (1 équiv.) et de triéthylamine (3 équiv.) dans du chlorure de méthylène à 0-5 sous agitation Après agitation à la température ambiante pendant environ 1,5 heure on ::3 évaporé la solution jusqu'à siccité, on l'a dissoute dans de l'eau, on l'a lavée avec de l'acétate méthyle et on a acidifié la couche aqueuse jusqu'à un pH de 1,5 sous acétate d'éthyle. On a lavé les extraits avec de l'eau et une saumure et on les a ensuite évaporés jusqu'à obtenir une mousse, EXEMPLE 36. Acide 6ss-(2-méthoxyimino-2-phénylacétamido)-2,20-diméthylpéname 3&alpha;-carboxylique (isomère syn) On a agité et refroidi à OOC une solution d'acide syn-2-méthoxyimino-2-phénylacétique (1 g) dans du chlorure de méthylène sec (10 ml) contenant de la triéthylamine (0,775 ml). On a ajouté à cette solution une solution de chlorure de pivaloyle (0,686 ml) dans du chlorure de méthylène sec (10 ml) en l'espace de 10 minutes On a agité la solution à OOC pendant 1 heure, à la température ambiante pendant 1 heure puis on l'a refroidie à O et on l'a traitée par une suspension refroidie d'acide 6ss-aminopénicillanique (1,81 g) dans du chlorure de méthylène sec (10 ml) contenant de la triéthylamine (1,68 g). On a agité le mélange à 00 pendant 1 heure 1/2 et à la température ambiante pendant 2 heures. On a évaporé la solution jusqu'à siccité et on a dissous l'huile dans une solution saturée de bicarbonate de sodium (50 ml). On a lavé la solution à l'acé- tate d'éthyle. On a acidifié la solution aqueuse sous acétate d'éthyle (30 ml) jusqu'à un pH de 3, à l'aide d'acide chlorhydrique 2N. On a séparé les couches et on a lavé la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle On a réuni les extraits organiques, on les a séchés et évaporés jusqu'à obtenir une huile jaune (3,1 g). On a purifié cette huile par chromatographie sur plaque de préparation (silice) en utilisant un mélange de chloroforme et de méthanol (4:1) comme solvant de développement. L'élution de la bande principale et. l'évaporation subséquente ont permis d'obtenir une mousse que l'on a dissous dans de l'éther, filtrée pour diluer ensuite le filtrat avec de l'éther de pétrole (P.E. 60-80 ) de façon à faire précipiter un échantillon solvaté du composé indiqué dans le titre (0,48 g, 2456), [&alpha;]D + 1700 (c 0,86 dioxanne), max tampon phcsphate à pH 6) 257 nm (@ 9 450), vmax $(kujol) 1765 (&alpha;-lactame) (DMSO-d6) 0,32 (doublet, NH), 6,1 (()CK3) EXEMPLE i Chlorhydrate de thién-2-yloxamine @ut@@isé comme matière de départ pour la préparation 7) (a) N-(thién-2-yloxy)phtalimide. On a ajouté du carbonate de potassium anhydride (11,04 g) à une suspension agitée e de de N-hydroxyphtalimlae (17,12 g) dans du sulfoxyde de diméthyle sec (200 ml). Après l'apparition d'une teinte brune, on a ajouté goutte à goutte du 2-chloro méthylthiophène (28,5 g) et on a agité le mélange pendant 16 heures, période au cours de laquelle la teinte disparut.On a ensuite versé la suspension dans de l'eau (800 ml) et on l'a refroidie à 50. On a séparé le précipité blanc par filtration et on l'a recristallisé dans de l'éthanol de façon à obtenir des aiguilles incolores de N-(thién-2-yloxy)phtalimide (23,4 g, 83%), P.F. 129,7-130,9 , les valeurs (DMSO-d6) sont 4,68 (CH2) 2,28, 2,68, 2,90 (protons thiényle), 2,08 (protons phtalimides). (b) Chlorhydrate de thién-2-yloxamine. On a chauffé au reflux pendant 2 heures un mélange de N-(thién-2-yloxy)phtalimide (22,4 g), d'hydrate d'hydrazine à 100% (5 g) et d'éthanol (600 ml). Une solution jaune se forma initialement mais un solide commença bientôt à précipiter On a ensuite refroidi le mélange réactionnel, puis on l'a acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré (12 ml). On a séparé le phtalhydrazide précipité par filtration et on l'a lavé avec de l'éthanol (3 x 50 ml) et de l'eau (100 ml). On a évaporé jus qu'à siccité les liqueurs de lavage et le filtrat réunis et on a alcalinisé le résidu, en suspension dans de l'eau, à l'aide d'une solution 2N en hydroxyde de sodium, On a extrait le mélange basique par de l'éther et on a lavé les extraits réunis (eau, saumure saturée), on les a séchés et saturés d'acide chlorhydrique sec.On a recueilli le solide précipité et on l'a convenablement lavé à l'aide d'éther de façon à obtenir du chlorhydrate de thién-2-yloxamine (12,45 g, 87), P.F. 157,1 157,50. Un échantillon de produit9 recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther, possédait un point de fusion de 161,7 - 162,1, les valeurs (DMSO-d6) englobent 4,69 (CH2), 2,30, 2,72, 2,90 (protons thiényle). EXEMPLE II, Chlorhydrate de furfuryloxamine (utilisé comme matière de départ pour la préparation 22). (a) N-furfuryloxyphtal imide A un mélange agite de N-hydroxyphtallmide (41 g) de carbonate de potassium anhydre (26,4 g) et de sulfoxyde de diméthyle sec (400 ml) on a ajouté du 2-chlorométhylfuranne (fraïchement préparé mais non distillé, a partir de 46,2 g d'alcool furfurylique selon le procédé de W.R Kirner JACS, 1928, 50, 1955).On a agité le mélange pendant 18 heures, puis on l'a versé dans de l'eau (1,5 1) On a séparé le solide précipité parfiltration, on l'a convenablement lavé à l'aide d'eau et on l'a.recristallisé dans de l'éthanol de façon à obtenir du N-furfuryloxyphtalimide (42,8 g, 70), P.F 145,3 - 146,20, les valeurs #(DMSO-d6) sont 4,80 (CH2), 2,22 3,30, 3,50 (protons furyle) 2,08 (protons phtalimide). (b) Chlorhydrate de furfuryloxamine On a ajouté de l'hydrate d'hydrazine à 100% (20 ml) à une solution agitée de N-furfuryloxyphtalimide (42,0 g) dans du chlorure de méthylène (600 ml) Après formation immédiate d'un copieux précipité on a agité le mélange pendant 45 minutes. On a ajouté une solution 5N en hydroxyde d'ammonium (500 ml) pour dissoudre le précipité, on a séparé les deux couches et on a lavé la couche aqueuse à deux reprises avec du chlorure de méthylène. On a lavé les extraits au chlorure de méthylène réunis (saumure saturée) et on les a séchés. On a chassé le chlorure de méthylène par évaporation et on a dissous le liquide résiduel dans de l'éther (250 ml). On a fait passer de l'acide chlorhydrique sec dans cette solution pendant 1 heure.On a séparé le solide précipité par filtration, on l'a lavé avec de l'éther, on l'a séché et recristallisé dans de l'isopropanol de façon à obtenir du chlorhydrate de furfuryloxamine (12,89 g, 50%), P. F. 135-136 décomp.), les valeurs U(DMSO-d6) englobent 4,87 (CH2), 2,20, 3,27, 3,44 (protons furyle) EXEMPLE II. On a utilisé les procédés généraux décrits dans les préparations 5-29 pour la préparation deacides 2-alcoxyiminoarylacétiques afin de préparer les intermédiaires indiqués dans le tableau ci-après (tableau qui peut être considéré comme une suite du tableau 1). EXEMPLE IV Chlorures de 2-alcoxyiminoarylacétyle (suite) Or; a transformé les acides suivants en leurs chlorures d'acide en utilisant le procédé générai pour transformer un acide 2-alccxyimsinoarylacétlque en son chlorure d'acide, sans subir l'isoméristation décrite immédiatement après la préparation 36 acide syn-2-butoxyiminophénylacétique acide syn-2-isopropoxyiminophénylacétique acide syn-2-éthoxyimino-(benzo[b]-fur-2-yl)acétique acide syn-2-éthoxyimino-(thién-3-yl)acétique EXEMPLE Vu Acide syn-isopropoxyiminophénylacétique On a agité un mélange d'acide phenylglyoxylique (3,0 g), de chlorhydrate d'isopropoxyamine (2,5 g) > d'éthanol (100 ml) et d'eau (50 ml) et on en a ajusté le pH à 4,5 - 5 à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium (2 N). On a agité la solution pendant 5 heures en maintenant le pH à 4.5 - 5 par d'autres additions de solution d'hydroxyde de sodium On a chassé l'étha- nol par évaporation, on a acidifié le résidu aqueux et on a recueilli le produit par extraction à l'aide d'acétate d'éthyle. L'évaporation de l'acétate d'éthyle a permis d'obtenir une huile brune (4,2 g) que l'on a estérifié classiquement avec du diazométhane de façon à obtenir un mélange des esters méthyliques syn et anti du composé indiqué dans le titre, sous forme d'une huile (4,04 g). On a traité le mélange d'esters (4,0 g) dans du méthanol (60 ml) par une solution d'hydroxyde de sodium (2N : 19,0 ml) et on a maintenu le tout pendant 2 heures à la température ambiante. On a chassé le méthanol par évaporation et on a extrait le résidu, dilué par de l'eau, à l'aide d'acétate d'éthyle. L'évaporation de la solution à l'acétate d'éthyle séchée (MgSO4) a permis obtenir l'ester méthylique syn brut (0,82 g). On a traité l'ester (0,82 g) dans du méthanol (20 ml) par une solution d'hydroxyde de sodium (2N : 3,6 ml) et on lia maintenue à la température ambiante pendant 31 heures Isolement classique de la matière acide a permis d'obtenir l'isomère syn brut (0,706 g) que non a recristallisé dans du cyclohexane de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (09358 g) P.F 59,50 Nmax (EtOH) 258 nm (e 12 700), les valeurs #(DMSO-d6) englobent 2,47 (phényle), 5,53 (O-CH EXEMPLE VI. On a utilisé les procédés généraux de préparation d'acides 6ss-(2-substitué--oxyimino-2-arylacétamide)-2,2-diméthyl péname-3a-carboxyliques décrits dans les exemples 4-35 pour préparer les composés indiqués dans le tableau ci-après (le tableau peut être considéré comme une suite du tableau 3). On a préparé les sels de sodium et de potassium des composés indiquésjdans les exemples d'une manière commode par réaction avec du 2-éthylhexanoate de sodium ou de potassium respectivemant EXEMPLE A. Poudre sèche pour injection Du 6ss-(2-méthoxyimino-2-phénylacétamido)-2,2-diméthyl- péname-3a-carboxylate de sodium (isomère syn) stérile en poudre est introduit dans des fioles en verre si bien que les fioles en question contiennent selon qu'on le souhaite, 500 mg ou 1,0 g de l'antibiotique. On réalise le remplissage de façon aseptique sous atmosphère d'azote. On bouche les fioles en utilisant des disques de caoutchouc maintenus en place par des bagues d'étant chéité en aluminium, de façon à empêcher tout échange gazeux ou toute entrée de micro-organismes. Le produit est destiné à subir une reconstitution avec de lieau pour Injection ou avec tout autre véhicule stérile approprié peu de temps avant son administration. EXEMPLE Bç Installation intramammaire pour bétail Pourcentage de la composition (p/p) acide 6ss-(2-t-butoxyimino-2-phénylacétamido)-2,2- 1000 sous diméthylpéname-3a-carboxylique (isomère syn) forme de sel de sodium Véhicule jusqu'à : 100,00 Véhicule : Tween 60 3,00 Cire d'abeille blanche 6jO0 Huile d'arachide 91,00 On chauffe ensemble les trois derniers ingrédients à 1500C pendant 1 heure puis on lesrefroldit jusquta la température ambiante sous agitation. On ajoute l'antibiotique stérile en poudre de façon aseptique à ce véhicule et on raffine le produit à l'aide dun agitateur fonctionnant à vitesse élevée.On introduit la préparation de façon aseptique dans des tubes en aluminium stériles déformables sous la pression, si bien que chaque tube contient 5,0 g de la préparation comprenant 300 mg de dérivé de pénicilline EXEMPLE C. Mélange sec pour sirop oral 5,00 g sous Acide 6ss-(2-méthoxyimino-2-phénylacétamido)-2,2-di- forme de sel méthylpénam-3cr-carboxylique (isomère syn) de sodium Saccharine sodique 0,10 g Citrate de sodium (anhydre) 1,00 g Acide citrique (anhydre) 0,10 g Amaranthe 0,01 g Arôme de framboise séché par pulvérisation 1,00 g Saccharose jusqu'à 75,00 g Le produit est destiné à être reconstitué avec une quantité suffisante dYeau purifiée pour obtenir un volume final de 100 ml qui doivent tous être administrés en une période de 5 jours, chaque dose de 5 ml de sirop contenant 250 mg de dérivé de pénicilline. Afin de préparer le mélange, on mélange intimement l'amaranthe à une certaine quantité de citrate de sodium et on procède au broyage des constituants. On mélange la saccharine sodique et l'acide citrique. On les mélange ensuite intimement au produit trituré amaranthé, puls on ajoute dans l'ordre indiqué le reste du citrate de sodium, de l'arôme et de la poudre d'antibiotique. On broie le mélange, on le mélange à du saccharose et on en introduit ensuite 75 g dans chacune d'un certain nombre de bouteilles d'une contenance de 150 ml que l'on ferme ensuite à l'aide de capsules à visser étanches à l'humidité. EXEMPLE D Capsules orales On mélange l'antibiotique à 1% de stéarate de magnésium et on introduit le lange dans des capsules en gélatine dure numéro 0, chaque capsule contenant une dose prévue de 250 mg de 6ss-(2-méthoxyimino-2-phénylacétamido)-2,2-diméthylpéname 5-carboxylate de sodium (isomère syn) On introduit ensuite les capsules dans des fioles en verre pourvues de capsules en matière plastique assurant une étanchéité vis-à-vis de l'humidité. TABLEAU 1 Prép- R Ra Méthode Puri P.F. valeurs # (DMSO-d6) # Rendeara- fi@a- #max. ment tion Lion R Ra nm % No. (EtOH) (avant purifi cation) 5 Ph C(CH#)# A (@) 127-129 2,2 - 2,7 @.62 257 13,060 100 (DMSO-d6) 6 Ph CH2Ph A (@) 103.3- 2.2-2.7 4.67 (CH2) 257 15,150 100 (CDCl3) 7 Ph CH2#S B (@) 110-111 2.44 2.92,2.78,2.44 (DMSO-d6) (thién-2-yle) - - 8 #S CH@ B (a) 10 -109 2.61-2.91 5.92 289 10,700 91 (CDCl3) 9 # C@H5 B (@) @@@@@@@ @@@@@@@@@@ 5.79 (CH2) 289.5 12,500 @7 8,72 (CH3) TABLEAU 1 (suite) Pré- R Ra Méthode Puri P.F. valeurs # (DMSO-d6) # Rendeara- fi@a- #max. ment tion Lion R Ra nm % No. (EtOH) (avant purifi cation) 10 #S CH@Ph B (A) 114-115% 2.29,2.73 2.84 2.59 (Ph) 290 12,300 @8 (D@@-d6) 4.77 (CH2) 11 #S CH2CH2B@ B (b) 92.6 2.2@; 2.71;2.83 5.54; 6.28 259 12,200 77 12 #Cl CH@ B (b) 104 - - - - 93 13 #@#@ CH@ B (b) 98-99 1.38 5.9 294.5 8,100 96 1.8-2.1 2.1-2.5 14 #@#@ C(CH@)@ A (b) 122-12@ 1.3-1.5 8.62 296.5 9,300 96 1.3-2.1 2.2-2.5 TABLEAU 1 (suite) Pré- R Ra Méthode Puri P.F. valeurs # (DMSO-d6) # Rendeara- fica- #max. ment tion Lion R Ra nm % No. (EtOH) (avant purifi cation) 2.50 (Ph) 15 #@#@ CH2Ph A (a) - 1.53,1.92,2.2-2.7 4.64 (CH2) 294 8,300 86 16 #0 CH3 B (a) 85-87 2.10,@.18@ 3.33 6.06 275 21,500 81 17 #0 C(CH3)3 B (a) 110,5 - 2.12 1.24, 3.15 8.70 275.5 16,040 95 111.5 18 #0 CH2Ph B (a) 104-105.5 2.12, 3.19 3.33 2.58 (Ph) 277 17,650 81 4.75 (CH2) 19 #@#@ CH3 B (@) 129-130 1.40,1.83,1.95,2.44 5.92 233 22,900 99 284 10,900 296.5 10,500 306.5 9,270 TABLEAU 1 (suite) Pré- R Ra Méthode Puri P.F. valeurs # (DMSO-d6) # Rendeara- fi@a- #max. ment tion Lion R Ra nm % No. (EtOH) (avant purifi cation) 234 21,900 20 #@#S C(CH3)3 B (a) 175-176 1.88,2.03,2.3-2.7 8.6 284.5 11,200 93 21 #@#S CH3 B (a) 143-144 2.00,2.@@,2.55 6.00 231 5,400 98 (dec) 252.5 7,300 296.5 23,600 22 # CH2#0 B (@) 104.8-105.4 2.17,3,25,3.40 4.92 (CH2) 276 16,300 97 2.33; 3.5 protons furyle 23 # CH2#S B (a) 110-111 2.12;3.20;3.36 4.66 (CH2) 234.5 11,200 2.41; 2.83; 277 17,500 90 2.98 protons thiényle 24 # C2H5 B (a) 91-92 2.10;3.19; 3.33 5.79: 8.75 274.5 15,800 92 TABLEAU 2 Pré- R Ra Méthode Puri P.F. valeurs # (DMSO-d6) # Rendeara- fica- #max. ment tion Lion R Ra nm % No. (EtOH) (avant purifi cation) 25 #@Cl CH@ B (@) 110.5-111 2.35 - 2.65 6.02 225 8,370 93 (infl.) 26 #@Cl @@@@@@@ B (@) 125-126.5 2.35 - 2.90 8.72 228 9,080 93 (infl) 27 #@ CH2Ph B (a) 116- 2.3 - 2.80 2.63 (Ph) 228 9,900 98 4.70 (CH2) (infl) 28 #@#@ CH@ B (a),(c) 1@1 1.8 - 2.1 6.06 269 5,400 96 2.2 - 2.7 2@9.5 6,800 29 #@#@ CH2Ph A (a) 128 1.9 - 2.2 2.70 (Ph) 268.5 5,900 86 2.2 - 2.6 4.77 (CH2) 279.5 6,000 TABLEAU 3 Ex R Ra Méthode [&alpha;]D pH 6 ss-lactame valeurs # pour DMSO-d6 Rende No. (dioxanne) #max. #max à 100 MHz ment -1 nm cm. % (solvant) x Ra y 4 Ph C2H5 B + 168 257.5 9,900 1770(Nujol) 0.32 5.78 (CH2) 4.26 90 8.70 (CH3) 5 Ph C(CH3)3 D + 117 257.5 10,200 1780 (OHBr3) 0.59 8.66 4.25 84 6 Ph CH2Ph D + 120 245 11,100 1780 (OHBR3) 0.23 4.77 (CH2) 4.27 88 7 Ph CH2#S B + 108 236.5 15,000 1770 (Nujol) 0.25 4.63 (CH2) 4.30 77 2.5, 2.76 and 2.97 (thié 2-yle) 8 #S CH3 A + 140 294 13,600 1778(OHBr3) 0.22 6.09 4.32 88 9 #S C2H5 B + 170 294 9,800 1772(Nujol) 0.20 5.86 (CH2) 4.33 62 8.75 TABLEAU 3 (suite) Ex R Ra Méthode [&alpha;]D pH 6 # ss-lactame valeurs # pour DMSO-d6 Rende No. (dioxanne) #max. #max à 100 MHz ment -1 nm cm. % (solvant) x Ra y 10 # C(CH3)3 B + 182 265 11,300 1780(Nujol) 0.47 8.71 4.31 68 294 12,500 11 # CH2Ph B + 179 264 5,500 1786 (Nuiol) 0.17 4.84 (CH2) 4.33 44 272 8,800 2.61 (Ph) 295 11,500 12 # CH2#S B + 195 231 11,900 1776 (Nujol) 0.20 4.67 (CH2) 4.35 96 295.5 11,500 13 # CHOCH2CH3 B + 181 292 10,350 1772 (Nujol) 0.29 6.30 (CH2) 4.30 75 CH3 8,88 (CH2CH3) 8.66 (CH3) 14 # CH3 A + 120 240 8,000 1784 (CHBr3) 0.60 6.01 4.29 90 (inf.) 15 # CH3 B + 189 291 6,300 1780 (Nujol) 0.22 6.00 4.32 65 TABLEAU 3 (suite) Ex R Ra Méthode [&alpha;]D pH 6 # ss-lactame valeurs # pour DMSO-d6 Rende No. (dioxanne) #max. #max à 100 MHz ment -1 nm cm. % (solvant) x Ra y 16 # C(CH3)3 C + 197 297 8,000 1788(Nujol) 0.42 8.59 4.24 89 17 # CH2Ph C + 141 292.5 7,300 1776(Nujol) 0.12 4.67 (CH2) 4.27 98 18 # CH3 B + 151 232.5 22,500 1770(CHB@3) 0.24 5.99 4.28 74 298 9,400 19 # CH3 A + 211 284.5 13,600 1772(CHBr3) 0.25 6.09 4.34 78 20 # CH2Ph A + 171 286.5 16,000 1782(CHBr3) 0.20 4.79 (CH2) 4.32 92 2.59 (Ph) 21 # CH2Ph A + 195 306 22,600 1780 (CHB3) 0.06 4.73 (CH2) 4.26 79 2.56 22 # CH3 A + 201 229 15,700 1780 (CHBr3) 0.13 6.05 4.26 90 21,200 TABLEAU 3 (suite) Ex R Ra Méthode [&alpha;]D pH 6 # ss-lactame valeurs # pour DMSO-d6 Rende No. (dioxanne) #max. #max à 100 MHz ment -1 nm cm. % (solvant) x Ra y 23 # CH2CH2Br B + 189.5 294.5 10,800 1780(Nujol) 0.27 5.60; 6.32 4.30 88 24 # CH2#O B + 108 285 14,700 1780 (Nujol) 0.26 4.90; 2.3; 4.38 92 25 # CH2#S A + 198 227.5 12,700 1788 0.28 4.68; 2.14; 4.38 285.5 16,100 (CHBr3) 3.25; 3.36 80 (protons thiényle) 26 # C2H5 A + 252 284 15,200 1788 0.28 5.77: 8.71 4.30 68 (CHBr3) TABLEAU 4 Ex R Ra Méthode [#]D pH 6 # ss-lactame valeurs # pour DMSO-d6 Rende No. (dioxanne) #max. #max à 100 MHz ment -1 nm cm. % (solvant) x Ra y 27 Ph CH3 B + 140 240 8,700 1780(CHBr3) 1.32 6.01 4.2 - 91 (inf.) 4.5 28 Ph C2H5 B + 148 245 8,800 1778(Nujol) 1.38 5.75 (CH2) 4.33 80 (inf.) 8.73 (CH3) 29 Ph CH2Ph A + 115 240 10,200 1778(CHBr3) 1.44 4.72 (CH2) 4.32 88 (inf.) 30 # CH3 A + 156 235 9,100 1780(CHBr3) 1.68 6.01 4.34 96 (inf.) 31 # C(CH3)3 D + 121 250 8,880 1780(CHBr3) 1.95 8.72 4.3 90 (inf.) 32 # CH2Ph D + 111 240 9,600 1778(CHBr3) 1.80 4.7 (CH2) 4.3 68 (inf.) 2.6 (Ph) TABLEAU 4 (suite) Ex R Ra Méthode [#]D pH 6 # ss-lactame valeurs # pour DMSO-d6 Rende No. (dioxanne) #max. #max à 100 MHz ment -1 nm cm. % (solvant) x Ra y 33 # CH3 B + 149 268.5 27,600 1780(Nujol) 1.29 6.05 4.32 83 277.5 25,400 290 18,800 14 # CH2Ph B + 129 268 7,300 1782(Nujol) 1.46 4.79 (CH20 4.34 57 278.5 14,000 2.66 (Ph) 35 # Ph B + 149 300 11,700 1770 (Nujol) 0.28 2.6 4.2- 96 4.4 Prép- R Ra Méthode Puri- P.F. veleure # (DMSO-d6) #max. Rendeara- fica- nm # ment tion tion R Ra (EtOH) % No. 37 PH #-C4H9 B (b) huile 2,4 - 2,6 5.82, 2,3-2,8, 257 11.500 100 9,08 38 # -C2H5 B (a) 74,0 2,2-2,4, 2,65 5,81, 8,75 258,5 13.800 96 39 # -C2H5 B (a) 125,5- 2,1-2,8, 2,75 5,69, 8,71 228 in@ 7.200 126 290 22.940 297 24.600 84 307 22.500 Ex. R Ra Méthode [@] pH6 @ ss-lactame valeurs # pour DMSO-d6 Rende No. (dioxanne) # à 100 MHz ment max. max. % nm (solvant) x Ra y 37 Ph #-C4H9 B + 194 259 10.200 1770 0.37 5.83, 8,2 - 4,26 83 (Nujol) 8,0 9,01 38 Ph CH(CH3)2 B + 202 259 10.200 1780 0,41 5,57, 8,20 4,26 51 (Nujol) 39 # C2H5 B + 160 253 2.000 1780 0,40 5,82, 8,73 4,36 95 264,5 11.750 (Nujol) 40 # C2H5 B + 200 232,5 7.950 1775 0,28 5.73 8,71 4,15 77 inf, (CHBr3) 303 23.600 L'activité biologique de quelques uns des composés préparés aux exemples est indiquée au tableau suivant. On détermine la stabilité des composés vis-à-vis de la /R-lacta- mase en faisant incuber les composés avec des solutions d'enzymes partiellement purifiées. L'incubation est effectuée pendant 2 heures à 37 C et on dose l'antibiotique restant (essai dit "cup-plate test"). Cn utilise le même protocole opératoire et les mêmes préparations enzymatiques pour déterminer le taux de décomposition du témoin, et on prend pour valeur de stabilité å à la ss-lactamase des composés essayés leur taux de décomposition par rapport à celui du témoin, c'est-àdire: stabilité à la ~ Taux de décomposition du témoin fi -lactamase Taux de décomposition des composés d'essai C'est ainsi que si les taux sont identiques la valeur de la stabilité à la ss-lactamase est de 7; s'il n'y a pas décomposition du composé d'essai, la valeur est # Les ss-lactamases utilisées dans ces essais sont celles produites par une souche de Staph.aureus désignée PC28 et, dans ce cas, le témoin est la l'énicilline G. Avec Enterobacter cloacae P99 le témoin utilisé est la céphalori- dine. Aucun des composés soumis aux essais n'a provoqué de symptômes de toxicité chez les souris témoin non infectées, à la dose la plus élevée utilisée, soit 100 mg/kg. On mesure le pourcentage d'antibiotique recueilli à partir des urines de rats femelles après administration de 1'antibiotique par voie orale, les résultats étant rapportés en valeurs d'A.i?.U. (Antibiotique Recueilli dans les Urines). Souris Essai d,dIîutioeientub.(/ml.) (DEI rng.% . . . ~ ~ de zo 4 e cs rs 4 rv o c,' co oo cx H ex H H H H PI H M H H H 'c' o > s D v i XS = = = = ta 'e -r4 .r4 YP '-'H -'H o - -r4 H a: o H . H o v, zj crJ Q. 'c'. 1 1,6 los4 2 2 2 8 13 r 2 2 0,6 0,6 1 1 0,5 I Ca Ca 3 0,3 0,3 0,8 0,4 4 20 1 s > 12 4 1,25 0,16 8 2 8 9 10 90 ; 1,8 I 5 1,6 1 1,6 1 1 31 > 50 155 K r 6 1,25 0,08 1 4 31 40 2 7 2,5 0,6 2 1 1 31 > 50 1,81 g 8,98,9 8 2,5 &verbar; 0,3 1 4 1 8 1 4 1 40 6,51 O0 5,4 E f g 1,25 1 0,3 1 4 1 8 1 4 1 50 Lt7 1 0 1 17,81 10 1 0,3 1 0,161 Q,31 Q,31 8 1 20 11i71s 1 11 1 8 1 0,Q41 8 1 8 1 16 1 l 1 a I I 12 1 0,3 1 0,Q81 0,6 1 1,251 1 I I I { 13 1 0,6 1 1,2 1 2 1 2 1C0,5 1 1 6,31 1 7,751 S 14 12.5 10,6&verbar;;31 1 8 1 4 1 6 17S8 6sll 15 1 4 1 2,5 1 0,161 8 1 2 1 20 1 5.31 &commat; I 1,6-[ g t 16 1 0,3 1 0,161 0,6 1 Q,6 1 8 1 25 1 1 t Suria Essaidediîutîoeientibe (YIrn1.) (D I oe mg.g o ,dosei pl z; m Q Zouu) cK c" c" a > . V) 4 H H H H H H p' H H a > x - % di 7 a > a~{ :D = - - = 'a > 'a > .-' 3 riH o z p' '1' H e = = = :: - a: H H ,,; ' I cl 'c', m 17 2,5 j 0,3 8 31 31 6 a CC 18,2 18 0,6 1 0,16 1,25 1,25 1 20 ,75 00 > 7,6 19 2,5 O 0,6 4 4 0,6 20 1,250,162 2 1 Oc 2,2 22 f 1,25 0,16 2,5 1 2,5 1,6 23 1,25 0,6 2 4 6 j 25 0 25 I, ,08 1,25 1,250,8 26 2,51,25 2r5 | 1?25| 2,5 2,5 0,4 l s s 27 1 125 1 1,25 62 1 62 1 31' 1 > 50 28 1250,6 62 125 1 31 > 50 29 / 62 0,3 62 62 3ll 20 30 MfH,6 ~ 31 250 1 16 1 > 50 2,5 31 16 1 2,5 1 8 1 16 1 31 1 > 50 32 62 1 0,6 250 1250 1 62 1 > 50 33 i > 250 I 0,6 1 62 1250 1 8 1 > 50 34 1 > 250 1 0,16 125 62 31 1 > 50 NEVENDICATIONS I. Comp'osé:cho'isi parmi les acides 6ss-acylamidopéname-3&alpha;-carbo xyliques et leurs dérivés non toxiques, caractérisés el, c c que le roupe acylamido répond à la structure dans laquelle R est un atome d'hyd ogène ou un groupe prganique et Ra est un groupe organique monovalent éthérifiant lié à l'atome d' oxygène par un atome de carbone, ledit composé étant un isomère syn ou anti ou existant sous la forme d'un mélange de ces isomères. 2. Composé suivant la revendication 1, caractédrisé en ce qu'il répond à la formule générale: dans laquelle Rd et Ra sont tels que définis à la revendication 1 et B est et, de préférence, S. 3. ('omposé suivant la revendication 1 4. Composé suivant la revendication 1 ou 2, ayant la forme isomère syn. 5. Composé suivant l'une quelconque des revendIcations précéden- tes, caractérisé en ce que K est un groupe choisi parmi: (i) Ru, Ru étant un groupe aryle carbocyclique au hétérocyclique, cycloalcoyla, aryle substitué, cycloalcoyle substitué, cycloalcadiényle ou un groupe non aro@stique ou mésoionique, (ii) Ru(CH2)mQn(CH2)p, où Ru a la signi icatign @récitée et m est 0 ou un nombre entier de 1 à -l, n est @ OU 1, P est un nombrc entier de 1 à ' et est S, O ou NR oii R est de i 'hydro@ène ou un groupe organique, (iii) C 112 +1 ou n est un nombre entier de 1 à 7, lequel groupe peut être linéaire ou ramifié et peut etre interrompu par un atome d' oxygène ou de soufre ou le groupe NR dans lequel K est de l'hydrogène ou un groupe organique , ou qui peut être substitué par un groupe cyano, carboxy, alcoxycarbonyle, hydroxy ou carbuxycarbonyle (HOOC.CO) ou par un atome 'halogène, (iv) CnH2n-1 où n est un nombre entier de 2 à 7, lequel groupe peut être linéaire ou ramifié et peut être interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre ou par groupe NR où R est de l'hydrogène ou un groupe organique, (V) CnH2n-3 où n est un nombre entier de 2 à 7, et (vi) les troupes cyano, aido ou alcoxy inférieur carbonyle. 6. Composé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que Ru est un groupe phényle; naphtyle; phényle ou naphtyle portant comme substituant un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, alcoyle inférieur, nitro, amino, alcoyl(inf.)amino, dialcoyl(inf.)amino, alcanovle inférieur, alcanoyl(inf.)amido, alcoxy inférieur ou alcoyl(inf.) thio; un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant au moins un hétéroatome choisi parmi S, X et 0, notamment thién-2-yle, thién3-yle, furyle, pyridyle, pyrrolyle, pyrrolyle N-substitué, isothiazo lyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, 3- ou 4-isoxazolyle ou 3- ou 4isoxazolyle substitué; un groupe hétérocyclique condensé contenant au moins un hétéroatome de S, N ou 0, notamment benzothiényle, benzofuryle, indolyle ou sydnone; cyclopentyle, cyclohexyle ou cyclohexadiényle. 7. Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que Ra est un groupe alcoyle de 1 à 16 et, de préférence, de 1 à 8 atomes do carbone, notamment méthyle, éthyle, @-propyle, isopropyle, n-butyle, sec.butyle, t-butyle, octyle ou dodécyle; un groupe alcoyle contenant de 2 à 16 et, de préférence, de @ à 8 atomes de carbone, notamment vinyle, allyle, isopropényle ou diméthylallyle; un groupe aicynyle de 2 à 16 et, de préférence, de 2 à 8 atomes de carbone, notamment propargyle; un groupe cyeloalcoyle de 3 à 7 atomes de carbone, et notamment cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohexyle; un groupe cycloalcényle de 4 à 7 atomes de carbone, notamment cyclopentényle, cyclohexényle, cyclopentadiényle ou cyclohexadiényle; un groupe aryle carbocyclique, notament phényle ou n" - phtyle; un groupe hétérocyclique contenant au moins un hétéroatome d'oxygène, d'azote ou de soufre, notamment pyridyle, pyrimidyle, furyle, thiényle, thiazolyle, thiadiazolyle, diazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle ou purinyle; un groupe arylalcoyle inférieur carbocyclique ou hétérocyclique dans lequel la partie alcoylique contient de 1 à 4 atomes de carbone, et notamment benzyle, phényléthyle, diphénylméthyle, triphénylméthyle, thiénylméthyle, furfuryle, pyridylmé- thyle ou pyrrolylméthylo; ou n'importe lesquels de ces groupes portant comme substituant un groupe hydroxy; alcoxy, notamment méthoxy éthoxy, n-propoxy ou isopropoyv; arylcoxy, notamment phênoxy; aralcoxy, slotam- ment benzyloxy; mercapto; alcoylthio, notamment méthylthio ou éthylthio;arylthio, aralcoylthio; afin; amino portant un substituant,notamment méthylamino,éthylamino ou diméthvlamino: halo, notamment chloro ou bromo;nitro: azido.carboxv; carboxv estérifié, notamment méthoxycarbonyle,éthoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle formyle; acyle, notamment acétyle, propionyle ou benzoyle; acyloxy; cyano; phtalimido; acylamido, notamment acétamido ou benzamido; alcoxycarbonylamino, notamment méthoxycarbonylamino ou éthoxycarbonylami- no; ou aralcoxycarbonylamino, notamment benzyloxycarbonylamino. 8. Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que Ra est un groupe alcoyle de 1 à 8 atomes de carbone, notamment méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle ou t-butyle, ou un tel groupe portant comme substituant un groupe hydroxy, carboxy, carboxy estérifié, amido, cyano, alcanoyle, amino ou amino portant un substituant; un groupe arylalcoyle inférieur ou un groupe aryl substitué alcoyle inférieur dans lequel la partie al- coylique contient de 1 à 8 atomes de carbone, notamment benzyle ou phénéthyle; un groupe aryle ou aryle substitué, notamment phényle ou naphtyle; ou un roupie hétérocyclique. 9. Composés répondant à la formule générale: dans laquelle RU est un groupe phényle; naphtyle; thiényle; furyle; benzothiényle; benzofuryle ou l'un quelconque de ces groupes portant un substituant halo, hydroxy, alcoyle inférieur, nitro, amino, alcoyl (inf.)amino, dialcoyl(inf.)amino, alcanoyle inférieur, alcanoyl (inf.) amino, alcoxy inférieur, alcoyl(inf.) thio ou carbamoyle et Re est un groupe alcoyle de i à 8 atomes de carbone ou un groupe benzyle, phé néthyle, thiénylméthyle, furylméthyle ou (alcoxyalcoyle) inférieur, .insi que leurs dérivés non toxiques. 10. Composes répondant à la formule générale: dans laquelle Rx est un groupe phényle, naphtyle, thiényle, furyle, benzothiényle ou benzofuryle et But est un groupe tert.butyle, ainsi que leurs dérivés non toxiques. 11. Composés répondant a la formule générale; dans laquelle Ru est tel que défini à la revendication 9 et Rk est un radical méthyle ou éthyle, ainsi que leurs dérivés non toxiques. 12. Composé choisi parmi: l'acide 6F(2-méthoxyimino-2-phényl- acétamido)-2,2-diméthylpéname-3&alpha;-carboxylique (isomère syn), l'acide 6ss-(2-éthoxyimino-2-phénylacétamido)-2,2-diméthylpéname-3&alpha;-carboxyli- que (iosmère syn), l'acide 6ss-(2-t-butoxyimino-2-phénylacétamido) 2,2-diméthylpéname-3&alpha;-carboxyliqued (isomère syn), l'acide 6ss[2-métho xyimino-2-(benzo[b]-thién-2-yl)acétamido]-2,2-diméthylpéname-3&alpha;- carboxylique (isomère syn), l'acide 6ss-(2-benzyloxyimimino-2-phényl acétamido)2,2-diméthylpéname-3&alpha;-carboxylique (isomère syn), l'acide 6ss-[2-(thién-2-ylméthoxyimino)-2-phénylacétamido]2,2-diméthylpéname 3&alpha;;-carboxylique (isomère syn), l'acide 6ss-[2-méthoxyimino-2-(thién 2-yl)acétamido]2,2-diméthylpéname-3&alpha;-carboxylique (isomère svn), 1' acide 6ss-[2-éthoxyimino-2-(thién-2-yl)acétamido]2,2-diméthylpéname 3&alpha;-carboxylique (isomère syn) l'acide 6ss-/ 2-(furfuryloxyimino)-2- (fur-2-yl)acétamido]-2,2-diméthylpéname-3&alpha;-carboxylique (isomère syn), l'acide 6ss-[bromoéthoxyimino-2-(thién-2-yl)acétamido]-2,2-diméthyl péname-3&alpha;-carboxylique (isomère syn), l'acide 6ss[2-t.butoxyimino 2-(thién-2-yl)acétamido]-2,2-diméthylpéname-3&alpha;-carboxylique (isomère syn), l'acide 6ss-[2-(thién-2-yl)méthoxyimino)-2-(fur-2-yl)acétamido] -2,2-diméthylpéname-3&alpha;;-carboxylique (isomère syn), l'acide 6ss-[2 éthoxyimino-2-(fur-2-yl)acétamido]-2,2-diméthylpéname-3&alpha;-carboxylique (isomère syn), l'acide 6ss-[2-(1-éthoxyéthoxy)imino-2-(thién-2-yl) acétamido]2,2-diméthylpéname-3&alpha;-carboxylique (isomère syn), l'acide 6ss[2-benzyloxyimino-2-(thién-2-yl)acétamido]2,2-diméthylpéname-3&alpha;- carboxylique (isomère syn), l'acide 6ss-[2-(thién-2-ylméthoxyimino) 2-thién-2-yl)acétamido]2,2-diméthylpéname-3&alpha;-carboxylique (isomère syn), l'acide 6ss[2-méthoxyimino-2-(napht-1-yl)acétamido]-2,2-di méthylpéname-3&alpha;-carboxylique (isomère syn), l'acide 6ss-[2-t-butoxy imino-2-(napht-1-yl)acétamido]-2,2-diméthylpéname-3&alpha;;-carboxylique (isomère syn), l'acide 6ss[2-benzyloxyimino-2-(napht-1-yl)acétamido] -2,2-diméthylpéname-3&alpha;-carboxylique (isomère syn), l'acide 6ss-[2 méthoxyimino-2-o-chlorophénylacétamido]-2,2-diméthylpéname-3&alpha;-carbo- xylique (isomère @yn), l'acide 6ss-[2-méthoxyimino-2-(benzo[b]-thién -3-yl)acétamido]-2,2-diméthylp0éname-3&alpha;-carboxylique (isomère syn), l' acide 6ss-[2-t-butoxyimino-2-(benzo[b]thién3-yl)acétamido]-2,2 diméthylpéname-2&alpha;-carboxylique (isomère syn), l'acide 6ss-[2-benzyl xoyimino-2-(benzo[b]thién-2-yl)acétamido]-2,2-diméthylpéname-3&alpha;- carboxylique (isomère syn), l'acide 6ss-[2-méthoxyimino-2-(fur-2-yl) acétamido]-2,2-diméthylpéname-3&alpha;;-carboxylique (isomère syn), l'acide 6ss-[2-t-butoxyimino-2-(fur-2-yl)acétamido]-2,2-diméthylpéname-3&alpha;- carboxylique (isomère syn), l'acide 6ss-[2-benzyloxyimino-2-(fur-2 yl)acétamido]-2,2-diméthylpéname-3&alpha;-carboxylique (isomère syn), l'acide 6ss-(2-butoxyimino-2-phénylacétamido)-2,2-diméthylpéname-3&alpha;-carbo- xylique (isomère syn), l'acide 6ss-(2-isopropoxyimino-2-phénylacéta mido)-2,2-diméthylpéname-3&alpha;-carboxylique (isomère syn), l'acide 6ss [2-éthoxyimino-2-(benzo[b]-fur-2-yl)-acétamido]-2,2-diméthylpéname 3&alpha;-carboxylique (isomère syn), l'a@ide 6ss-[2-éthoxyimino-2-(thién-3 yl)-acétamido]-2,2-diméthylpéname-3&alpha;;-carboxylique (isomère syn), l' acide 6ss-(2-méthoxyimino-2-phénylacétamido)-2,2-diméthylpéname-3&alpha;- carboxylique (isomère anti), l'acide 6ss-(2-éthoxyimino-2-phénylacéta mido)-2,2-diméthylpéname-3&alpha;-carboxylique (isomère anti), l'acide 6ss (2-benzyloxyimino-2-phénylacétamido)-2,2-diméthylpéname-3&alpha;-carboxyli- que (isomère anti), l'acide 6ss-(2-méthoxyimino-2-o-chlorophénylacéta mido)-2,2-diméthylpéname-3&alpha;d-carboxylique (isomère anti), l'acide 6ss (2-t-butoxyimino-2 -o-chlorophénylacétamido)-2,2-diméthylpéname-3&alpha;- carboxylique (isomère anti), l'acide 6ss-(2-benzyloximino-2-o-chloro- pdénylacétamido)-2,2-diméthylpéname-3-&alpha;;-carboxylique (isomère anti), l'acide 6ss-[2-méthoxyimino-2-(napht-1-yl)acétamido]-2,2-diméthylpé name-3&alpha;d-carboxylique (isomère anti)d, l'acide 6ss-[2-benzyloxyimino2- (napht-1 -yl ) ac étamai do/-2, 2-diméthylpéname-3&alpha;-carboxylique (isomère anti), l'acide 6ss-[2-phénoxyimino-2-(thién-2-yl) acétamido]-2,2-di méthylpéname-3&alpha;-cardboxylique (isomère anti) ainsi que leurs dérivés non toxiques, notamment leurs sels de sodium et de potassium. 13. Composition pharmaceutique comli nant un composé suivant 1' une quelconque des revendications 1 à 12, sous une forme conçue pour son utilisation en médecine humaine ou vétérinaire. lJ. Procédé de préparation d'un composé répondant @ la formule: dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe organique, Ra est un groupe organique monovalent éthérifiant lié à l'atome d'oxygè- ne par un atome de carbone, et B est ainsi que leurs dérivés, caractérisé en c que (A) on condense un composé de formule dans laquelle B a la sinnification précitée et R10 est de l'hydrogène ou un groupe bloquant la fonction carboxyle, sur un agent acylant correspondant à l'acide dans lequel R et Ra ont les significations précitées, ou sur un agent acylant correspondant à un acide qui est un précurseur de l'acide (VI), ou (B) on fait réagir un composé de formule dans laquelle B et 1t ont les significations précitées sauf que R n'est pas de l'hydrogène, sur un acide ou un précurseur d'un acide de formule (VI) après quoi, si nécessaire ou souhaitable dans chaque cas, on met en oeuvre n'importe lesquelles des réactions suivantes: (i) conversion d'un précurseur du groupe souhaité en ce groupe, (ii) élimination de tous groupes bloquant la fonction carboxyle et (iii) réduction d'un composé dans lequel B est afin d'obte nir le composé souhaité dans lequel B = z S, et on recueille le composé cherché de formule (I). 15. Procédé suivant la revendication lt, caractérisé en ce que 1' agent acylant est un chlorure d'acide ou un bromure d'acide. 16. Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce qu'on opère à une température de -50 à +500C et de préférence de -20 à +30 C éventuellement dans une cétone aqueuse, unester, un amide, un nitrique ou un de leurs mélanges, de préférence en présence d'un agent tixant les acides tel qu'une amine tertiaire, une base minérale ou un oxiranne. 17. Procédé suivant la rev.ndication 15 ou 16, caractérisé en ce qu'on prépare l'agent acylant en faisant réagir un acide répondant à la formule générale (VI), telle aue définie à la revendication 14, ou un de ses sels, sur un réactif de chloration ou de hromation, notamment le pentachlorure de phosphore, le chlorure ded thionyle ou le chlorure d'oxalyle. 18. Procédé suivant la revendication 17, caractérisé en ce qu' on fait réagir le sel de sodium ou de potassium d'un acide répondant à la formule générale (VI) sur du chlorure d'oxalyle. 19. Procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce qu' on effectue l'acylation en condensant un composé répondant à la-for- mule générale (V) sur un acide répondant à la formule générale (VI) en présence d'un agent de condensation, notamment un carbodiimide, un composé carbonylique ou un sel d'isoxazolinium. 20. Procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce qu'on nffectue l'acylation à l'aide d'un dérivé amidogène de l'acide libre, notamment un anhydride symétrique ou mixte ou un ester activé de formule: dans laquelle R et Ra sont tels que définis à la revendication 14 et L est un radical azide, oxysuccinimide, oxybenztriazole, pentachloro phénoxy ou p-nitrophénoxy. 21. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 14 à 20, caractérisé en ce qu'on utilise un acide précurseur de formule H.(;.COOH dans laquelle R est tel que défini à la revendication 14, ou un agent acylant correspondant, et on fait réagir le composé acylé résultant sur un composé de formule Ra0. dans laquelle Ra est tel que défini à la revendication 14. 22. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 14 à 20, caractérisé en ce qu'on utilise un acide précurseur de formule R.E.COOH dans lequel R est un groupe activant tel que cyano, pyrid-2-yle ou pyrid-4-yle et E est -C2- ou -CH- , ou un agent acylant correspon COOH 'lant, on ait réagir le composé acylé résultant sur un agent de nitrosation tel que l'acide nitreux, le chlorure de nitrosyle ou un agent de nitrosalop, organique et on éthérifie l'oxygène résultant afin d'introduire le groupe Ra 23.Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale (I) telle que définie à la revendication 14, caractérisé en e qu'on fait réagir un composté répondant å la formule générale dans laquelle R, R10 et B sont tels que définis à la revendication 14, sur un agent éthérifiant servant à introduire le groupe R , puis, si nécessaire et souhaitable, on met en oeuvre l'une ou l'autre des réactions suivantes: (i) élimination de tous groupes bloquant la fonction carboxyle et (ii) réduction d'un composé dans lequel n est pour obtenir le composé souhaite dans lequel 13 = À S , et on recueille le composé souhaité de formule (I). 2:. Procedé suivant la revendica@ion 2?, caractérisé en ce que l'agent éthérifiant est un halogénure, sulfate ou sulfonate organique, un diazoalcane, un fluorosulfonate d'alcole, un tétrafluoroborate de trialcoyloxonium ou un bromure de 'iphényliodonium.