Brevet FR2118982A1 — publié le 19720804

La présente invention se rapporte a de nouveaux complexes d*antibiotiques polyéniques. Cn lus prépaie en faisant réagir un cation polyvalent avec un antibiotique poiyênique comme la nystatine en présence d'un alcool aUpûat-ique et en isolant ensuite le complexe recherché. Les complexes selon l'invention répondent à la formule : Z-aixbibiotique poiyênique dans laquelle Z représente un calion polyvalent. On a déjà préparé ai" t-arieur e^ient de nombreux: complexes d'agents antibactêrieniï. Cependant, les microbiens de ce type^qui possèdent une activité antifongique 15 et appartiennent à la série des polyènes ,ont été difficiles à préparer. On trouve dans la littérature scientifique la description de tentatives variées faites pour former les sels ou complexes de ces agents antimi er-obiens avec la mention des difficultés rencontrées. Four réaliser un titrage colorimétriqi.-20 de la nystatine, on a complexé cet antibiotique pcî.1' du 'G X tel II G « Le travail correspondant est décrit dans kGHh* PH&HS5. HulîG.» Vol. 32, page 59 (1962), "Examinai!on and Coloriaetr-ie Détermination of the Titanium (IV) Complex of the Antibiotie Kystafeir par Laszlo Mazor et Maria Papay. Cependant, danj lE'êtude publie: 25 on ne sépare en fait jamais le complexe de -ia solution. D'autr; tentatives pour former des complexes avec un antibiotique du type polyène sont décrites dans un article de CHEMGTHERAPIA, Vol. 6, pages 326 à 343 (1963) 5 intitulé "Biologically Active, Water-soluble Derivatives of ïïystatin - Chemical Studios", 30 par G. Rapi, P. Cocchi et E„ Belgodere. Bans eefc article3 on montre clairement que les dérivés solubles dans l5eau d5un antibiotique du type macrolide poiyênique sont extrêmement difficiles à obtenir. Les auteurs décrivent la préparation d'un monochlorhydrate de nystatine soluble dans l'eau sais instable. 35 L'invention concerne de'nouveaux completss d'anti biotiques du type polyène. On les prépare par rsac-tioa d'un cation polyvalent avec un antibiotique poiyênique somme la BAD ORIGINAL 71 45947 2 2118982 >ystatine en présence d'un alcool aliphatique, en faisant suivre le l'isolement du complexe recherché. Ces complexes répondent à 1i formule : • ?Z-ant i b£o v; ique poiyênique ; i-is laquelle Z représente un cation polyvalent. On fait donc réagir les substances de départ en pré-,s ice d-un alcool puis on précipite le complëxe recherché par -«laution à la solution de reaction d'un éther ou d'un autre solvant non polaire comme l'hexane, le benzène, le cyclohexane un solvant analogue. Le précipite peut alors être isolé par un? technique quelconque; appxopi'iét, Wlle que la centx-if ugation, filtrat!on ou une technique analogue. Tour la formation des complexes selon l'invention, on utilise l'antibiotique et le rc.-ion dans uii rapport d'environ 10- ; 1 à 1 : 1. Les cations trivalents que l'on utilise dans l'in-ve-tlon sont ceux de l'aluminium, du fer, du cobalt, du chrome, "u gallium, du cérium, du tungstène et d'autres,sous forme i ' halogénures et de nitrates, CGiaoïe le chlorure d'aluminium, le bromure d'aluminium, le nitrate ferrique, le bromure de cobalt, ie chlorure de gallium, l'iodure de cérium et les sels analogues • p^ut également utiliser des cations divalents comme le cuivre lo aagnésitisi, le fer ferreux, le chrcmc, le nickel, le aine et a'autres cations divalents. Parai les ions tétravalents utilisa .-les on citera l'étain stanniene t-t 1*= airconiua sous iorme ■ exemple de chlorure stannique et de ritrate de zirconxum. Les antibiotiques polyér i que s ou macrolides sont la ■v-^ntine, la pimaricine, la rimocidine, l'amphetéricine A, 'n-sphotéricine B, l'étruscomycine, la logosine, l'azacalutine, i.'hamycine, la candidine, la filipine, la fungichramine, la pentamycine, le flavacide, la candicidine et la tylosine. Pour la mise en oeuvre de la réaction on utilise un alcool qui peut être choisi parmi les alcanols inférieurs de 1 à 6 atomes de carbone comme le méthanol, l'éthanol, l'isopro-panol, l'isobutanol, le butanol, l'heptanol et les alcools analogues. On peut utiliser des alcools droits ou ramifiés et on BAD ORIGINAL 71 45947 3 2118982 obtient les meilleurs résultats avec les alcools de 1 à 3 atomes de carbone. La température observée peut aller de la température ambiante à 50°C environ et on obtient des résultats satis-5 faisants à une température comprise entre le voisinage de la température ambiante et 40°C. Les complexes d'ions trivalents selon l'invention sont très solubles dans l'eau ce qui permet de les mettre facilement sous la forme de préparation thérapeutique pour 10 l'administration orale ou intraveineuse. Avant la présente invention, un grand nombre des sels ou complexes de polyènes possédant une activité antifongique n'était pas soluble dans l'eau et devait donc être appliqué par administration topique. La demanderesse a découvert que les complexes selon l'invention 15 administrés par voie orale à des animaux (par exemple des chiens, des vaches, des cochons, etc...) provoquaient l'apparition du polyène à haute concentration dans le sang. Jusqu'à maintenant, on n'avait pas pu parvenir à de tels résultats car certains des sels solubles dans l'eau sont instables; quant 20 aux polyènes eux-mêmes, ils ne peuvent pas passer de la voie digestive dans le sang. On peut préparer des compositions thérapeutiques contenant les complexes selon l'invention permettant l'administration de 1 000 à 40 000 unités par kg de poids et par jour selon des modes opératoires usuels et par exemple 25 comme décrit dans le brevet des E.U.A. n° 3 491 187. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, le's indications de parties et de pourcentage a*entendent en poids sauf mention contraire. 30 EXEMPLE 1 Mode opératoire de préparation du complexe ferrique de la nystatine On dissout 273 g de FeGl^,6H20 dans 2 500 ml de 35 méthanol et on ajoute 2 850 g de nystatine. Pratiquement tout l'antibiotique passe en solution en 5 à 10 mn. On filtre la solution; son pH est de 3»4 environ; on le règle à 5,4 environ à l'aide de NaOH méthanolique. 71 45947 2118982 La nystatine ferrique est précipitée par addition d'éther ou d'acétate d'éthyle à la solution obtenue ci-dessus. Le précipité est séparé par centrifugation et lavé avec le solvant précipitant. Le composé est séché sous vide; il possède 5 les propriétés suivantes : Soluble dans l'eau et les alcools Activité in vitro (S. cerevisiae) égale à celle de la nystatine Teneur en fer : 1,8 % 10 Foids moléculaire : 3 000 (ultracentrifuge - tampon pH3) EXEMPLE 2 Mode opératoire de préparation du complexe alumine- 15 nystatine Le mode opératoire est le même que dans l'exemple 1 mais on dissout à la place du chlorure ferrique 135 g de chlorure d'aluminium dans 2 500 ml d'alcool méthylique ou éthylique et on ajoute 6 650 g de nystatine. 20 Le complexe d'aluminium-nystatine possède les propriétés suivantes : Soluble dans l'eau et le méthanol Activité in Tcltro (S. cerevisiae) à peu près égale à celle de la nystatine. 25 EXEMPLE 3 Mode opératoire de préparation du complexe chrome- Le mode opératoire est le même que dans l'exemple 1 ; 30 on mélange 268 g de CrCl^jô^O avec 2 500 ml d'alcool et on ajoute 9 550 g de nystatine. Le complexe de chrome de la nystatine pessède les propriétés suivantes : Soluble dans H20 et le méthanol 35 Activité in vitro (S. cerevisiae) à peu près égale à celle de la nystatine. 71 45947 2118S32 EXEMPLE L Complexe de cobalt de lfamj>hotériciae B On suit le mode opér&toii-e ds l'exemple 1 mais on remplace le chlorure ferrique -car 165 g de chlorure àa cobalt 5 et la nystatine par 2 850 g d'ampnotëriciïie i.;. EXEMPLE 5 Complexe de gallium ia 1 aaa^alutine On suit le mode opératoire d« 15 exemple. '» mais on remplace le chlorure ferriqu." 2.7: g Cb cnicrure le gallium et la nystatine par 3 000 g d *avsâcaluwiae. 10 EXEMPLE 6 Complexe de cérium de la canaidiae 15 On suit le mode opératoire de l'exemple 1 mais on remplace le chlorure ferrique par 296 g de chlorure de cérium et la nystatine par 2 500 g de candidine. EXEMPLE 7 20 Compl exe stannj.que de l'aBiphotéricine A On suit le moue opératoire de l'exeaple 1 mais on remplace le chlorure ferrique par 43S g ae bromure stannique et la nystatine par 3 900 g d * amphot éri ciixe A. 25 EXEMPLE 8 Mode opératoire de prépar-r.tion du complexe .ferreux de la nystatine On dissout 268 g de Feï.Nû^ ) 2>®2^ dans 2 500 ml d'alcool méthylique et on ajoute I Q0u g de nystatine. Pratique-30 ment toute la nystatine part en solution en 5 à 10 îïïeu On filtre; le pH de la solution est de 6,0 environ. On précipite le complexe ferreux de la nystatine par addition à cette solution d'éther ou a «acétate d'éthyle. Le précipité est séparé pur centrifugation et lave à l'aide 35 du solvant de précipitation. Le composé est séché sous vide. Il est soluble dans le méthanol. BAD OBlG^At . 71 45947 6 2118982 EXEMPLE 9 Complexe de nickel de In plmaricine On suit le mode opératoire de l'exemple 1 mais on -•eioplace le chlorure ferrique par 290 g de nitrate de nickel -t la nystatine par 2 550 g de pimari cine. J n Complexe rip nagnésiurr X-» rim; cidine On s'.nt le mode opérp ••vmplace le chlorure ferrique par ?c % âe chlorure de magnésium la nyst.qt-.ine p».r 1 500 g de ri'n^cid^ne. .I',MPl,K 11 Complexe de cuivre de l'étruscamvcine On suit le mode opératoire de l'exemple 1 mais on remplace le chlorure ferrique par 170 g de chlorure cuivrique la nyst atine par 1 000 g d'étruscomycine. bad original 71 45947 7 2118982 REVENDICATIONS 1 - Complexes de formule : 5 Z-antibiotique poiyênique dans laquelle Z représente un cation polyvalent et l'antibiotique poiyênique est choisi parmi la nystatine, la pimaricine, 10 la rimocidine, l'amphotéricine A, l'anphotéricine B, l'étrusco-mycine, la logosine, l'azacalutine, l'hamycine, la candidine, la filipine, la fongichrcanine, la pentamycine, le flavacide, la candicidine et la tylosine. 2 - Complexe selon la revendication 1, caractérisé 15 en ce qu'il consiste en nystatine ferrique. 3 - Complexe selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en nystatine d'alumine. 4 - Complexe selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en nystatine de chrome. 20 5 - Complexe selon la„ revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en amphotéricine B de"cobalt. 6 - Complexe selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en azacalutine de gallium. 7 - Complexe selon la revendication 1, caractérisé 25 en ce qu'il consiste en candidine de cérium. 8 - Complexe selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en amphotéricine A stannique. 9 - Complexe selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en nystatine ferreuse. 30 10 - Complexe selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en pimaricine de nickel. 11 - Procédé de préparation d'un complexe de formule : 35 Z-antibiotique poiyênique dans laquelle Z représente un cation polyvalent et l'antibiotique poiyênique est choisi parmi la nystatine, la pimaricine, la rimo- 71 k59k7 a 2118982 cidine, 1'amphotéricine A, 1*amphotéricine E, l'étruscomycine, la logosine, l'azacalutine, l'hamycine, la candidine, la filipine, la fongichrcanine, la pentamycine, le flavacide, la candi-cidine et la tylcsine, le procédé se caractérisant en ce que 5 l'on fait réagir le cation polyvalent et l'antibiotique poiyênique après quoi on isole le complexe recherché. 12 - Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un alcool. 13 - A titre de médicaments nouveaux utiles notam-10 ment comme antibiotiques solubles dans l'eau et par conséquent susceptibles d'être administrés par voie orale ou intraveineuse, les complexes selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. 14 - Compositions thérapeutiques contenant comme constituant actif l'un au moins des complexes selon l'une quel- 15 conque des revendications 1 à 10. 15 - Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 13.