Brevet FR2128596A1 — publié le 19721020

Cette invention concerne des sulfures de benzimidazolyle et des benzimidazolylsulfones de formule développée n^r1 f /E3 N~ (CH2) n- t \r' I R" dans laquelle R peut être un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, alcoxy inférieur, aminé, alkylamine, ester carbamate 5 1C (-NHCOOR ), alkyle inférieur, nitro, thiocyanate, halo, aryl-alkyle inférieur, mercapto, aryle, alkyl inférieur-aryle ; 12 2*34 R , R , R ,R et R sont identiques ou différents et peuvent être des atomes d'hydrogènes, des radicaux alkyle inférieur, arylalkyle, aryle, ou aryle substitué, R5 est un radical alkyle 15 inférieur, aryle ou cycloalkyle, m est égal à 1 ou 2, n est égal 1 1 à 0 ou 1, n vaut de C à 4, n + n est égal à 4 ou moins, et 2 - n est égal a 0 ou 1, et elle concerne aussx les sels de ces composés. Les radicaux alkyle inférieur représentés par les symboles 12 2' 20 R, R , R et R sont des radicaux hydrocarbones alxphatxques à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à sept atomes de carbone, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, amyle, hexyle, heptyïe, etc. Les 3 4 radicaux alkyle inférieur représentés par R et R sont du type 12 2 ' 25 mentionné pour R, R , R et R ,si ce n'est qu'ils possèdent de un à environ cinq atomes de carbone. Les radicaux alkyle inférieur peuvent comprendre comme substituants tous les radicaux aryle mentionnés ci-après. En ce qui concerne R, les radicaux alcoxy inférieur qu'il 30 représente comprennent des radicaux à chaîne droite et ramifiée ayant jusqu'à sept atomes de carbone , correspondants aux 1 2 2 ' radicaux alkyle R, R , R , R précédents, par exemple les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, etc. En outre, le terme alcoxy inférieur comprend des radicaux alkylène 35 inférieur-dioxy oïi le groupement alkylène inférieur comprend les radicaux bivalents du type mentionné précédemment pour le radical alkyle inférieur, ainsi les radicaux méthylènedioxy et éthylènedioxy. R peut être l'un des quatre halogènes mais le chlore et le brome ont la préférence. Les radicaux aminé 40 peuvent être substitués et ils comprennent des radicaux mono- ou 72 07495 2 2128596 di-(alkyl inférieur)aminé dans lesquels le radical alkyle inférieur est tel que défini précédemment et contient de un à environ sept atomes de carbone, ainsi les radicaux méthylamine, éthylamine, isopropylamine, heptylamine, diméthylamine, diéthylamine, 5 méthyléthylamine, méthylbutylamine, éthyl-i-propylamine, ainsi que les dérivés des esters que sont les halocarbonates (XC-OR^ où X est le brome ou le chlore et R est tel que défini ci-dessus). Le terme "aryle" comprend les systèmes cycliques aromatiques monocycliques ou bicycliquee monovalents ou bivalents tels que les 10 radicaux phényle; ou naphtyle, phénylène ou naphtylène. Ces radicaux aryle peuvent comprendre comme substituants des radicaux hydroxyle ou les radicaux alkyle inférieur inclus dans la définition de R, R1, R2, R2',R3 et R4. Il est entendu que dans les cas où il existe plus d'un 15 substituant R, ces substituants R peuvent être identiques différents. ou 1 2 2' Les composes préférés sont ceux dans lesquels R, R , R ,R 3 4 R et R sont des atomes d'hydrogène , et n est égal à O et 1 2 n est égal a 1 et n est égal à O ou 1. 20 Les exemples de composés qu'on prend dans la présente invention comprennent la liste suivante du Tableau A ci-après, mais ne se limitent pas à eux : TABLEAU A 25 R i N_(cH2)n-C-(CH2)nl-s(°2)n2cH '2' R R' R' 30 r (position) r1 r2 r2' r3 r4 m n 1 n n2 1. n02(5) ch3 h h h ch3 1 1 0 1 2. cl (5) ch3 h h h ch3 1 1 0 1 3. n02 ( 6) ch3 h h h ch3 1 1 0 1 4. h c2h5 h h h h 1 0 0 1 5. oh (7) ch25f3h5 h h h h 1 0 1 1 6. c2h5 ( 5) 3 ho-^ h h h Os 1 1 0 1 7. h —ch(ch3)2 h h h G6H5 1 1 0 1 8. ch3(5,6) c2h5 ch3 h c6h5 h 2 1 0 1 72 07495 2128596 r (position) r1 r2 r2' r3 r4 m n 1 n n' 9. ch3nh(6) ^3 h ch3 h ch3 1 0 1 1 10. ch30(5, 6) œ3 h h h c2h5 2 1 1 1 11. cl (6) ck3 h h h ch3 1 1 0 0 12. n02(5) gh3 h h h ch, 1 1 0 0 13. Br (5) 9 , X ch30c-nh(5) h ch3 h h ^yci 1 0 0 0 14. h CH3 h h h 1 1 0 0 15. -scn(5) c4h9 c6h5 c6h5 c6h5ch2" h 1 2 1 1 16. nh2(6) h _^^_ch 3 h c3h7 c3h7 1 1 1 1 17. c6h5ch2(5) c5h11 c2h5 c2h5 CH3-0" h 1 1 3 0 18. -sh ( 6) c6h5 c3h7 c6h13 h h 1 2 2 1 On prépare les composés de formule I en faisant réagir un benzimidazole II avec .un sulfure d'haloalkyle III (où X est Cl 15 ou Br), en présence d'un alcoolate métallique, par exemple 16 méthylate de sodium ou éthylate de potassium, pour obtenir le sulfure IV : .1 20 25 II III ,H R R" R~ N(CH ) -Ç-(CH) 1-S-CH 2 n 2 n IV Les proportions molaires de II à III peuvent varier d'environ 30 1:1 à environ 1:10. On peut utiliser des solvants protiques ou aprotiques tels que alcanols, acétone ou benzène. On effectue la réaction à une température comprise dans la gamme d'environ 0° à environ 120° pendant les temps d'environ 30 minutes à 24 heures. 35 Sinon, on peut synthétiser le composé IV à partir de o-phénylènediamines V et d'acides carboxyliques VI en utilisant une proportion molaire de V:VIcomprise dans la gamme d'environ 1:1 à environ 1:5. On appelle couramment cette cyclisaticn sous le nom de synthèse de benzimidazole de Phillip (Journal of the' 72 07495 4 2128596 Chemical Society, 1928, 2393) : ^rm2 ? 3 W.U I /-K 5 NH-(ŒL) —C- (CHL) i-S-CH + H0oC-R » IV n , * n \ 4 z 12 ' R V VI Ensuite, on oxyde le sulfure IV en passant par le suifoxyde 10 VII à l'état de sulfone VIII, c'est-à-dire de composé I où 2 n est égal à 1, selon la réaction suivante : 0 - (R) jfrV1 f t /r3 * v'm1~r y—W-(CH„) -C-(CH„) -,-S-CH 2 n | 2 n1 v \r4 15 R2' VII (Suifoxyde) - «„- '^R 1 R' m 25 [°J 2 O 3 « X H-(Œ2)n-C-(CH2)nl-S-™ l2, I \R4 r o VIII (Sulfone) Les agents oxydants que l'on peut utiliser dans les oxydations précédentes comprennent les agents oxydants organiques et minéraux comme le peroxyde d'hydrogène, l'acide m-chloro-perben-zoîque, l'acide peracétique et le permanganate de potassium ainsi 30 que les agents oxydants mentionnés dans The Organic Chemistry of Sulfur, C. M. Suter, 658-773, J. Wiley and Sons, N. Y» 1949. On peut effectuer les oxydations précédentes en présence d'un solvant ; lorsqu'on emploie des peracides ou le peroxyde d'hydrogène, on peut utiliser l'acide acétique, l'acétone ou 35 le chloroforme ; lorsqu'on utilise le permanganate de potassium, on peut employer l'acide sulfurique dilué, l'éthanol, le tétrachlorure de carbone, l'eau ou le benzène comme solvant. On peut effectuer les oxydations précédentes à des températures allant d'environ o à environ 100°C pendant les t3mps 40 allant d'environ une à environ vingt-quatre heures. 72 07495 5 2128596 On utilise un rapport (équivalents) de l'agent oxydant au sulfure IV compris dans la gamme d'environ 2:1 à environ 10:1 pour former le sulfoxyde V et ensuite la sulfone I (VIII) . 5 On peut préparer le benzimidazole de départ II en faisant réagir une o-phénylènediamine de formule développée 10 2 avec un acide carboxylique VI selon la synthèse des benzimidazoles de Phillip mentionnée ci-dessus. Des exemples de o-phénylènediamines et d'acides carboxyliques appropriés sont donnés dans le Tableau B. 15 TABLEAU B 20 25 ho2c-r R (position) m R1 1. H - a. H 2. HO (4) 1 b. C4H9 3. HO (4,5) 2 c. ch3 4. C2H50- (5) 1 d. C5H11 5. -NH2 (5) 1 e. C6H5C2H4- 6. -CH NH (6) 1 •F C6H5 7. -C.HMH (4) 1 g- H0-^~\- 30 8. 9. 10. 11. 35 12. 13. 14. 15. -nhc00ch3 (5) -NHC00CJH_ (4) 6 5 -nhc00- C2H5 C4H9 (5) (5) N02 (4,5) -SCH (6) Cl (4,5) 1 1 1 2 1 2 1 2 72 07495 6 2128596 16. 17. 18. 5 19. R (position) C6H5CH2-(4) -SH' (5, 6) C6H5 (3) CH3"G6H4-(4) m 1 2 1 1 R On peut préparer les o-phénylènediamines de départ de formule développée V en faisant réagir une o-nitroaniline 10 (r) m avec un sulfure d'haloalkyle III pour former un composé de 15 formule développée (r) m 20 XI R" s NH ( CH„ ) -C- (CH0 ) -j —S-CH 2 n I 2 n1 \ 4 i2' et ensuite en réduisant le composé Xi en diamine correspondante V. Les exemples de o-nitroanilines appropriées de formule X correspondent aux substances de départ des o-phénylènediamines 25 représentées dans le Tableau B. Il faut noter que les o-nitroanilines et o-phénylènediamines de départ n'ont pas besoin de contenir de substituants R ; on peut ajouter les substituants R dans la substance de départ benzimidazole II,à la o-phénylènediamine V ou à la o-nitroaniline 30 IX selon les procédés bien connus dans la technique. Les composés de formule I forment des sels d'addition d'acide physiologiquement acceptables avec les acides minéraux et organiques. Ces sels d'addition d'acide fournissent fréquemment des moyens utiles pour isoler les produits des 35 mélanges de réaction par formation du sel dans un milieu dans lequel il est insoluble. On peut ensuite obtenir la base libre par neutralisation, par exemple par une base comme l'hydroxyde de sodium. On peut alors de nouveau former n'importe quel autre sel à partir de la base libre et de l'acide minéral ou oi ganique 40 approprié. A titre illustratif, on peut mentionner les halohydrates. 72 07495 7 2128596 en particulier le chlorhydrate et le bromhydrate selon la préférence, les sulfates, nitrates, phosphates, oxalates, tartrates, maléates, fumarates, citrates, succinates, méthanesulfonates, benzènesulfonates, toluènesulfonates, etc. 5 Les sulfures de benzimidazolyle et les benzimidazolylsulfones 6 décrits ici ont une activité anthelminthique et sont utiles dans le traitement et/ou la prévention de l'helminthiase,maladie parasitaire qui provoque une infestation très étendue et souvent sérieuse chez les animaux domestiques tels que porcs, chevaux, 10 bétail, moutons et chèvres. Pour traiter les animaux domestiques, on peut mélanger les composés avec un porteur non toxique, comestible pour obtenir un supplément alimentaire que l'on incorpore ensuite à la nourriture de l'animal à la concentration désirée, ou bien on peut les administrer sous des formes de 15 doses unitaires qui, dans le cas d'animaux domestiques de grande taille, seront sous la forme de bols, ou sous la forme d'une potion liquide. Sinon, on peut ajouter les sels solubles dans l'eau ou une poudre dispersible, mouillable, contenant l'agent anthelminthique à l'eau de boisson des animaux. 20 La dose préférée pour traiter une infestation à helminthe dépendra,à un degré élevé,des sulfures de benzimidazolyle et des benzimidazolylsulfones particuliers utilisés, de la sévérité de 1'infestation et de l'espèce particulière d'animal à traiter. Généralement, les sulfures de benzimidazolyle et les 25 benzimidazolylsulfones présentent une activité anthelminthique lorsqu'on les administre aux animaux à la dose quotidienne d'environ 50 à environ 300 mg par kilogramme de poids corporel de l'animal. Il est préférable de les utiliser dans la gamme de 100-200 mg par kilogramme de poids corporel et par jour. On 30 peut administrer les composés en une seule dose ou les diviser en plusieurs doses plus petites. Si on le désire, on peut étendre la durée du traitement sur plusieurs jours et dans ce cas, la dose quotidienne optimale peut être diminuée. Lorsqu'on doit utiliser les composés essentiellement comme agents 35 prophylactiques pour prévenir les infestation s helminthiques, la dose quotidienne préférée est naturellement inférieure à la dose thérapeutique et se trouve de préférence dans la gamme d'environ 10-70 mg par kilogramme de poids corporel. On peut incorporer les sulfures de benzimidazolyle et les benzimilazo-40 lylsulfones à la nourriture des animaux, et on préfère cette 72 07495 8 2128596 méthode d'administration lorsque les composés doivent être utilisés à titre prophylactique, auquel cas on les incorpore à la nourriture à des concentrations telles que l'animal consomme quotidiennement environ 10 à environ 70 mg de sulfure 5 de benzimidazolyle ou de benzimidazolylsulfone par kilogramme de poids corporel. Les moyens utilisés pour administrer ces sulfures de benzimidazolyle et ces benzimidazolylsulfones aux animaux ne sont pas spéciaux, et toutes les méthodes actuellement en usage 10 ou disponibles pour traiter les animaux infestés ou susceptibles de l'être par les parasites sont satisfaisantes. Lorsqu'on utilise ces substances thérapeutiquement pour traiter une infestation installée, il est commode de les administrer commodément sous forme de doses unitaires tels qu'une capsule, un bol, 15 un comprimé, ou une potion liquide. On notera que toutes ces méthodes sont relatives à l'administration orale, étant donné que celle-ci constitue la méthode la plus efficace pour traiter l'appareil gastrique ou intestinal envahi par les vers. Lorsqu'on doit administrer les sulfures de benzimidazolyle 20 et les benzimidazolylsulfones sous une forme de doses unitaires, on utilise habituellement des capsules, des bols ou des potions contenant la quantité anthelminthique désirée répartie dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable. On les prépare en mélangeant intimement et uniformément l'ingrédient actif avec 25 des diluants, des agents de mise en suspension, des charges, des agents de désagrégation et/ou des liants telsqfie amidon, lactose, talc, stéarate de magnésium, gommes végétales, etc, tous étant des produits finement divisés appropriés. On peut faire varier largement ces formulations à doses unitaires en ce qui concerne 30 leur poids total et leur teneur en agent anthelminthique, selon des facteurs tels que le type d'animal hôte à traiter, la dose désirée, et la sévérité et le type d'infestâtion parasitaire. Pour les animaux de grande taille, tels que moutons, porcs ou bétail, on peut utiliser des bols pesant jusqu'à 15 grammes, bien 35 qu'il soit préférable d'utiliser des bols pesant de 2 à 10 grammes et contenant de 1 à 5 grammes de l'agent anthelminthique. Ces bols, ainsi que des comprimés de taille plus petite, contiennent des liants et des lubrifiants, et sont préparés par des méthodes connues dans cette technique. On prépare facilement 40 les capsules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant 72 07495 9 2128596 tel que amidon ou lactose et en mettant le tout dans la capsule. Pour traiter les animaux infestés à l'aide d'une potion, on mélange les sulfures de benzimidazolyle ou les benzimidazolylsulfones avec un agent de mise en suspension comme la bentonite et 5 on ajoute le produit solide à l'eau juste avant l'administration. Les potions préférées selon cette invention contiennent d'environ 5 à 50%, en poids, du composé sulfonylbenzimidazole. On peut également administrer les sulfures de benzimidazolyle ou les benzimidazolylsulfones sous forme d'un constituant de la lO nourriture des animaux ou les dissoudre ou les mettre en suspension dans l'eau de boisson. Selon cette invention, il est fourni des nouvelles compositions alimentaires et de suppléments alimentaires dans lesquels les composés de formule I précédents sont présents comme ingrédient actif anthelminthique. Ces 15 compositions comprennent les sulfures de benzimidazolyle ou les benzimidazolylsulfones intimement dispersés ou en mélange dans un porteur ou un diluant inerte, c'est-à-dire une substance qui ne réagit pas avec le sulfure de benzimidazolyle ou la benzimidazolylsulfone et qui peut être administrée aux animaux 20 en toute sécurité. Le porteur ou le diluant est de préférence une substance qui est ou qui peut être un ingrédient de la ration de l'animal. Dans les compositions constituant des groupes de supplément alimentaire, l'ingrédient actif est présent en quantités 25 relativement grandes. Ces suppléments conviennent pour être ajoutés jetés à la nourriture soit directement, soit après dilution ou mélangeage intermédiaire. Des exemples de porteurs ou de diluants convenant à ces compositions sont des porteurs solides pouvant être ingérés par voie orale tels que graines séchées 30 de distillerie, farine de mais, farine de citrus, résidus de fermentation, coquilles d'huîtres broyées, argile attapulgique, issues de blé, solubles de mélasse, farine d'épis de mais, substances végétales comestibles, farine de soja décortiqué grillé, mycélium antibiotique, gruau de soja, chaux broyée, 35 etc. On disperse ou on mélange intimement les agents anthelmin-thiques dans tout le porteur solide inerte par des méthodes consistant à broyer, agiter, moudre, ou secouer l'ensemble. En choisissant des diluants appropriés et en modifiant le rapport du porteur à l'ingrédient actif, on peut préparer des 40 compositions ayant la concentration désirée. Les formulations 72 07495 10 2128596 contenant d'environ 5% à environ 50% en poids, et de préférence d'environ 10 à 30% en poids, d'ingrédient actif sont particulièrement appropriées à être ajoutées aux aliments.On disperse ou on mélange normalement le composé actif uniformément dans 5 le diluant mais dans certains cas il peut être absorbé sur le porteur. On prépare les suppléments alimentaires en mélangeant uniformément le sulfure de benzimidazolyle ou la benzimidazolyl-sulfone appropriés avec le ou les porteurs. On ajoute ces 10 suppléments à la nourriture finale pour animaux en une quantité convenable permettant d'obtenir la concentration finale désirée pour enrayer ou traiter l'helminthiase à l'aide de la ration de l'animal. Bien que la concentration préférée dans la nourriture dépende, du composé particulier utilisé, les composés anthelmin-15 thiques de cette invention sont normalement donnés comme nourriture à des concentrations de 0,10-2,0% dans l'aliment. Une méthode d'administration avantageuse des composés de cette invention aux animaux dont les aliments sont commodément mis sous forme de boulettes, ainsi les moutons, consiste à incorporer 20 ces composés directement aux boulettes. Par exemple, on incorpore facilement le sulfure de benzimidcsolyle ou la benzimidazo-lylsulfone à des boulettes de luzerne convenables du point de vue nutritif (ceci au cours de l'opération de formation des boulettes) à des concentrations d'environ 1 à ÎO grammes par 25 kilogramme de boulettes s'il s'agit d'une utilisation thérapeutique, et à des concentrations inférieures s'n'.l s'agit d'une utilisation prophylactique, et on donne ces boulettes comme nourriture aux animaux infestés par les vers. Sinon, on peut incorporer les sulfures de benzimidazolyle ou les benzimidazo-30 lylsulfones à des blocs de sel à la concentration voulue (des concentrations de 5-25% en poids conviennent). Les animaux de grandes tailles tels que moutons, bétail et chèvres, reçoivent donc les composés anthelminthiques dans leur sel. Les exemples suivants illustrent plus en détail l'invention. 35 EXEMPLE 1 1-/2- (Ii]'~hyithio) éthyl/-2-méthylbenzimidazole Dans 100 ml d'éthanol absolu on ajoute prudemment 1,5 g d'hydrure de sodium. Une fois que la réaction a cessé , on ajoute 6,6 g de 2-méthylbenzimidazole et 7,4 g de sulfure 40 d'éthyl-2-chloroéthyle. On porte ce mélange au reflux pendant 72 07495 ii 2128596 deux heures. On évapore le solvant, on ajoute de l'eau et on extrait plusieurs fois le produit à l'éther. L'évaporation des extraits éthérés séchés réunis fournit une huile qui, lorsqu'on la triture avec un peu d'éther, donne 0,4 g de substance de 5 départ que l'on sépare par filtration. On chromatographie le filtrat sur alumine neutre. L'élution par un mélange chloroforme/méthanol (lîl) donne, par évaporation des solvants, 3,6 g de sulfure huileux du composé indiqué dans le titre. 10 EXEMPLE 2 1-/2-(Ethylsulfonyl) éthyl/-2-méthylbenzimidazole A une solution de 3, 6 g de l-/2-éthylthio) éthyl/-2-méthyl-benzimidazole préparé dans l'Exemple 1 dans 100 ml de chloroforme, on ajoute, par portions et en refroidissant extérieurement 15 à l'aide d'un bain de glace, 6,6 g d'acide m-chloroperbenzoîque, 85%. Après avoir fini d'ajouter les produits, on agite la solution pendant encore 30 minutes, ensuite on lave la solution chlorofor-mique plusieurs fois avec une solution de carbonate de potassium à 10%. La couche organique séchée donne une huile par évaporation. 20 Par trituration avec un mélange éther/éther de pétrole,on obtient 0/6 g de produit. On chromatographie le filtrat sur alumine neutre. L'élution par un mélange chloroforme/éther (7:3) donne une certaine quantité du produit et ensuite le chloroforme fournit encore du produit, que l'on réunit avec la 25 première récolte et que l'on cristallise dans un mélange chloroforme/éther pour obtenir 1,8 g de la srlfone indiquée dans le titre, p.f.99-101°. Calculé pour C2.2H16N2°2S: C=57,16 ; H=6,25 ; N=ll,ll. Trouvé : C=57,08 ; H=6,22 ; N=lO,99. 30 EXEMPLE 3 5 (et 6) -Chloro-l-/2-éthylthio) éthyl/-2-méthylbenzimidazole A une solution de 13 g de 2-méthyl-5-chlorobenzimidazole dans 300 ml d'éthanol absolu, on ajoute 3,8 g d'hydrure de sodium (dispersion d'huile minérale à 50%) et après cinq 35 minutes d'agitation 15,7 g de sulfure d'éthyl-2-chloroéthyle. On porte le mélange au reflux pendant 1,5 heure. Au refroidissement, on évapore le mélange, on le traite par l'eau et on l'extrait dans le chloroforme. L'évaporation des extraits chloroforndques ïéunis donne 21 g de l'huile indiquée dans le 40 titre ci-dessus. 72 07495 12 2128596 EXEMPLE 4 5(et 6) -Chloro-l-/2-(éthylsulfonyl)éthyl/-2-méthylbenzimidazole A une solution agitée de 10 g de 5(et 6)-chloro-l-/2-(éthyl-thio)éthyl/-2-méthylbenzimidazole dans 50 ml de chloroforme, on 5 ajoute,par portions en refroidissant extérieurement par un bain de glace,16 g d'acide m-chloroperbenzoïque à 85%. Lorsque l'addition est achevée, on agite le mélange pendant encore 30 minutes à la température ambiante. On verse le mélange épais dans de l'eau glacée ; on ajuste le pH à 10 avec du carbonate 10 de potassium. On sépare la couche organique et on extrait la phase aqueuse deux fois par le chloroforme. On lave à l'eau les extraits chloroformiques réunis jusqu'à pH neutre, on sèche et on évapore. On cristallise le résidu dans un mélange chloroforme-éther pour obtenir 3,7 g de la sulfone indiquée 15 dans le titre ci-dessus, p.f.119-120°. Calculé pour C^H-^ClN^S : C=50,26 ; H=5,27 ; N=9,77. Trouvé : C=50,08 ; H=5,20 ; N=9,57. EXEMPLE 5 1-/2-(Ethylthio)éthyl/-2-méthyl-5(et 6)-nitrobenzimidazole 20 A une solution de 2 g de dispersion à 56% d'hydrure de sodium dans l'huile minérale dans 300 ml d'éthanol absolu, on ajoute 6,8 g de 2-méthyl-5-nitrobenzimidazole et 10 g de sulfure d'éthyl-2-chloroéthyle. On porte le mélange au reflux pendant une heure, et ensuite on ajoute une solution supplémentaire 2 5 de 2 g de dispersion à 56% d'hydrure de sodium dans l'huile minérale dans 80 ml d'éthanol absolu et 10 g de sulfure d'éthyl-2-chloroéthyle et on maintient au reflux pendant encore une heure. On évapore le solvant et on dilue le résidu avec de l'eau et on extrait le produit par l'éther. L'évaporation des extraits 30 éthérés séchés, réunis, donne un solide que l'on chauffe avec 400 ml d'éther. On sépare le solide non dissous par filtration et par cristallisation dans l'éther on obtient 1 g du composé du titre, p.f. 105-106°. Calculé pour c12H15N302Ss C=54,33 ; H=5,70 ; N=15,84. 35 Trouvé : C=54,43 ; H=5,73 ; N=15,69. On concentre les 400 ml de filtrat éthéré obtenu ci-dessus jusqu'à obtention d'un volume final de 100 ml pour avoir 5,5 g d'un isomère du composé du titre, p.f.96°. Calculé pour ci2H15N3°2S: C=54,33 ; H=5,70 ; N=15,84. 40 Trouvé : C=54,50 ; H=5,70 ; N=15,69. 72 07495 13 2128596 EXEMPLE 6 1-/2- (Ethylsulfonyl)éthyl/-2-méthyl-5(ou 6)-nitrobenzimidazole A une solution agitée de 4,5 g de 1-/2-(éthylthio)éthyl/- 2-méthyl-5(ou 6)-nitrobenzimidazole (isomère fondant à 96°), 5 on ajoute,par portions et en refroidissant par un bain glacé extérieur,8,0 g d'acide m-chloroperbenzo'ique à 85%. Lorsque l'addition est achevée, on agite le mélange pendant encore trente minutes. Au mélange final, on ajoute une solution aqueuse de carbonate de potassium à 10% et on extrait le produit par le 10 chloroforme. On sèche les extraits réunis et en les évaporant on obtient un solide rosStre que l'on cristallise dans le méthanol pour obtenir 3,5 g du composé du titre, p.f.151-152°. Calculé pour ci2H15N3S04: c==48/47? H=5,09; N=14,13; S=l0,79 Trouvé : C=48,16; H=5,08; N=14,45; S=l0,58 15 EXEMPLE 7 l-/Méthylthio) méthyl/-5, 6-diméthylbenzimidazole En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en substituant le 5,6-diméthyl-benzimidazole au 2-méthylbenzimida-zole et le sulfure de méthyl—1-chlorométhyle au sulfure d'éthyl-20 2-chloroéthyle, on obtient le composé du titre ci-dessus. EXEMPLE 8 l-/(kéthvlsulfonvl)méthyl/-5,6-diméthylbenzimidazole On peut transformer le sulfure de l'Exemple 7 en sulfone correspondante en utilisant le mode opératoire de l'Exemple 2. 25 EXEMPLE 9 l-/(Ethylthio)méthyl/-2-éthyl-5-méthoxybenzimidazole En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en substituant le 2-éthyl-5-méthoxybenzimidazole au 2-méthylben-zimidazole, et le sulfure de méthyl-2-chloroéthyle au sulfure 30 d'éthyl-2-chloroéthyle, on obtient comme produit le l-^/féthyl-sulfonyl) méthyl/-2-éthyl-5-méthoxy-benzimidazole. EXEMPLE 10 1-/(Ethylsulfonyl)méthyl/-2-éthyl-5-hydroxybenzimidazole On peut transformer le sulfure de l'Exemple 9 en sulfone 35 correspondante en utilisant le mode opératoire de l'Exemple 6. EXEMPLE 11 l-/(Méthylthio)méthyl/-2-benzylbenzimidazole En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en substituant le 2-benzylbenzimidazole au 2-méthylbenzimidazole 40 et le sulfure de méthyl-1-chlorométhyle au sulfure 72 07495 14 2128596 d'éthyl-2-chloroéthyle, on récupère un produit qui est le l-^(méthylthio)méthyl/-2-benzylbenzimidazole. EXEMPLE 12 l-/(Méthylsulfonyl)méthyl/-2-benzylbenzimidazole 5 On peut transformer le sulfure de l'Exemple 11 en sulfone correspondante en utilisant le mode opératoire de l'E.cemple 2. EXEMPLE 13 l-/TPropylthio)méthyl/-5-butylbenzimidazole En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en 1C substituant le 5-butylbenzimidazole au 2-méthylbenzimidazole et le sulfure de méthyl-3-chloropropyle au sulfure d'éthyl-2-chloroéthyle, on recueille un produit qui est le 1-^Tpropylthio) méthy_l/-5-butylbenzimidazole. EXEMPLE 14 15 1-/(Propylsulfonyl)méthyl-5-butylbenzimidazole On peut transformer le sulfure de l'Exemple 13 en sulfone correspondante en utilisant le mode opératoire de l'Exemple 2. EXEMPLES 15 à 22 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en 20 utilisant les composés indiqués dans la colonne A du Tableau I au lieu du 2-méthylbenzimidazole et les composés indiqués dans la colonne B du Tableau I au lieu du sulfure d'éthyl-2-chloro-éthyle, on obtient le produit qui possède la formule développée ci-après : 25 2 3 R .R N-(CH0) -C- (CH0) -i -S-CH 2 n , 2 nx \ 4 R2 R 30 dans laquelle R,m, et R^ont les mêmes significations que dans - 2 91 3. 3 a la colonne A du Tableau I, et n, R , R , n , R et R ont les mêmes significations que dans la colonne B du Tableau I. TABLEAU I Exemple N" 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. R (position) -sh ( 5) -nhc00crh_ 6 5 -scn(5) Br (5, 6) c4hg0-(5) cl ( 5) -nhcooc4h9 (5,6) nh2(5, 6) (5) „1 m ET X n 1 °5H11 Br 1 1 C6H5 Cl 0 1 p-C2H5- Br 1 C6H4- 2 C4fl9 Br 0 1 H Cl 1 1 H Cl 1 2 C w 6^5 Cl 1 2 CH3 Br 0 B R X- (CH0) -C- (CH_) -i-S ^ n i 2 n-L / •ch \p4 R ■^4 K> O sO Cn r2 3*' ni rî r! h c2h5 2 h c4h9 c4h9 c6h5 3 c6h5 c6h5 p-ch3 h 3 p-ch3 ch3 c6h4 c6h4- c2h5 c2h5 2 c5h5 c2h5 c3h7 ch3 1 h c6h5 c6h5 c4h9 2 h h ch3 c4h9 0 c5h11 c2h5 h h 2 c ,_h_ ch_ 6 5 3 K) K3 00 Ln sO O 72 07495 16 2128596 EXEMPLES 23 à 30 On peut transformer les sulfures des Exemples 15 à 22 en sulfones'correspondantes en faisant réagir le sulfure avec l'acide m-chloroperbenzolque selon le mode opératoire de l'Exemple 2. 72 07495 2128596 REVENDICATIONS 1. Composés de formule développée R2 , r N -(CH2)n7-(CH2)nl-S(02)n2-CH 1 2* x 4 R R dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle, 5 10 alcoxy inférieur, aminé, alkylamine, ester carbamate (-NHC00R ), alkyle inférieur, nitro, thiocyanate, un atome d'halogène, un groupement aryl-alkyle inférieur, mercapto, aryle, ou (alkyl 1 2 21 3 4 inférieur) aryle, R , R , R , R et R sont identiques ou différents et sont des atomes d'hydrogène, des groupements alkyle 15 inférieur, arylalkyle, aryle ou aryle substitué, R est un groupement alkyle inférieur, aryle ou cycloalkyle, m est égal à 1 ou 2, n est égal à O ou 1, n1 vaut de 0 à 4, la somme n 4- n1 2 est égale a 4 ou moins, et n est égal à O ou 1, et leurs sels. 2. Composés tels que définis dans la revendication 1, dans 20 lesquels R est un atome d'hydrogène, R^" est un groupement CËU, 2 2 ' 3 4 R , R et R sont des atomes d'hydrogène, R est un groupement CH_, 12 n est égal à O, n est égal à 0 et n est égal à 1. 3. Composés tels que définis dans la revendication 1, dans lesquels R est un groupement 5,6-dichloro, m est égal à 2, 25 R^ est un groupement CH-., R4 est un atome d'hydrogène, R"*" est 2 2 ' un groupement CH.,, R et R sont des atomes d'hydrogène et 1 2 n est égal à 1, n est égal à O et n est égal à 1. 4. Composés tels que définis dans la revendication 1, dans lesquels R est un groupement 5,6-di-méthyle, m est égal à 2, 30 R*" est un groupement CH,, R^ est un groupement CH,, R4 est 2 2' 1 un atome H, R et R sont des atomes H, n est égal à 1, n est 2 égal à 0 et n est égal à O. 5. Composés tels que définis dans la revendication 1, dans lesquels R est un groupement 5-ou 6-NO,, m est égal à 1, 1 2 21 3 A 35 R est un grouperaentCHv R , R et R sont des atomes H, R est ^ 1 un groupement CH^, n est égal a O, n est éçraji. à 1 et n2 est égal à 1. 72 07495 la 2128596 6. Procédé de préparation de composés de formule développée R tCH2> n1"8'l02» n2^" R 4 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle, 10 alcoxy inférieur, aminé, alkylamine, ester carbamate (-NHC00R5), alkyle inférieur, nitro, thiocyanate, un atome d'halogène, un groupement aryl-alkyle inférieur, mercapto, aryle, et (alkyl 12 2' 3 4 inférieur) aryle, R , R , R , R et R sont identiques ou différents et sont des atomes d'hydrogène, des groupements 15 alkyle inférieur, aryle ou aryle substitué, R est un groupement alkyle inférieur, aryle ou cycloalkyle, m est égal à 1 ou 2, 1 1 n est égal à O ou 1, n vaut de 0 à 4, la somme n + n est 2 égale à 4 ou moins, et n est égal à O ou 1, procédé qui est caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un sulfure 20 de formule développée 25 R N~(CH2)n"C~(CH2)n1_S"CH \ ■~4 30 1 2 2* 3 4 1 dans laquelle R, R , R , R , R , R , m, n, et n ont les mènes définitions que ci-dessus, avec un agent oxydant pour former la benzimidazolylsulfone correspondante. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé encore en ce qu'ilconsiste à former le sulfure 35 (R) m N-(CH2)n-C-(CH2)nl-S-CH I 2 ' ^ "R 72 07495 19 2128596 en faisant réagir un benzimidazole de formule r avec un sulfure d'haloalkyle de formule développée R" X- (CH„ ) -à- (CH„ ) i -s-ch" 2 n 2 n-i- 10 15 dans laquelle x est un atome Cl bu Br. 8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il consiste encore à former le sulfure E2 .R3 - (ch2 ' n~°~!CH-'n1"S"Cv r R 20 en faisanr réagir une o-phénylènediamine de formule développée 25 (R) nh, r v NH-(CH2)n-C-(CH2)nl-S-CH .A 30 avec un acide carboxylique de formule développée HO^-R1 9. Composition thérapeutiquement active comportant comme ingrédient actif un composé selon la revendication 1.