Brevet FR2117706A1 — publié le 19720728

La présente invention est relative à de nouvelles com- positions anesthésiques contenant l'éther de trifluoro-1,1,2chloro-2-bromo-2-éthyle et de difluorométhyle et l'éther de tri fluoro-1,1,2-bromo-2-éthyle et de difluorochlorométhyle et à l'utilisation de chaque composition pour obtenir l'anesthésie chez les mammifères respirant de l'air susceptibles d'être anesthé siés. les composés de la présente invention répondent à la formule générale suivante CF2XOCF2CFBrX dans laquelle X est alternativement de l'hydrogène et du chlore, llun des groupes X étant du chlore. le composé éther-de trifluoro-1,1,2-chloro-2-bromo-2éthyle et de difluorométhyle répond à la formule suivante : CF2OCF2CFClBr. C'est normalement un liquide incolore limpide dont l'odeur n'est pas déplaisante. I1 a les propriétés physiques suivantes : point d'ébullition 82 C, pression de vapeur 125 mm à 30 C, poids spéci fique 1,7, indice de réfraction nD20:1,3514 et poids moléculaire 263,5. Le produit est non inflammable, stable à la chaux sodée et c'est un puissant anesthésique par inhalation pour les mammifères susceptibles d'entre anesthésiés. Le composé éther de trifluoro-1,1,2-bromo-2-éthyle et de difluoro-chlorométhyle a la formule suivante CF2ClOCF2CHFBr . C'est normalement un liquide incolore limpide, avec une très légère odeur. Il a les propriétés physiques suivantes : point d'ébullition 81 C, pression de vapeur 95 mm à 25 C, poids spécifique 1,7, indice de réfraction nD20: 1,3465 et poids moléculaire 263,5. Le composé est non inflammable, stable à la chaux sodée et c'est un puissant anesthésique par inhalation pour les mammifères susceptibles d'être anesthésiés. Le composé est aussi facilement miscible à d'autres liquides organiques y compris les graisses et les huiles et il a des propriétés utiles comme solvant, par exemple comme solvant pour les oléfines fluorées et d'autres produits fluorés comme les cires fluorées. Il peut être utilisé pour préparer des pâtes et des dispersions de ces produits, utilisables pour les revetements etc, et il peut être utilisé comme agent de dégraissage. Chacun des éthers est de préférence préparé par la série suivante de réactions qui font appel à la chloration et la fluoration par étapes de éther de trifluoro-l, r,2-bromo-2-éthyle et de méthyle Le composé éther de trifluoro-1,1,2-bromo-2-éthyle et de méthyle-est un produit bien connu qui peut être préparé par réaction du méthanol CH3 OH et du trifluorobromoéthylène CF2 = CFBr en présence de sodium métallique dissous.La réaction est de préférence effectuée à des températures inférieures à 300C dans un récipient maintenu sous une légère pression positive d'azote pour empêcher l'entrée d'airez La réaction terminée, on peut séparer l'éther de trifluoro-1,1,2-bromo-2-éthyle et de méthyle désiré de la masse réactionnelle et le purifier par distillation fractionnée sous pression réduite. L'éther de trifluoro-1,1,2-bromo-2-éthyle et de méthyle de départ est ensuite chloré pour former CHC120CF2CFClBr ou CCI,OCF2CHFBr, La chloration de CH30CF2GHFBr doit Btre effectuée dans un récipient complètement ou partiellement transparent de façon à fournir à la réaction de l'énergie lumineuse. Les sources utilisables d'énergie lumineuse sont les lampes à incandescence; les lampes ultra-violettes et les lampes fluoresceintes et même la lumière solaire forte. Par-suite de leur facilité d'accès, de leur faible prix de revient et de leur facilité de manipulation, les lampes à incandescence sont utilisées de préférence comme source d'illumination. On effectue la chloration en faisant barboter du chlore gazeux dans le c-omposé-C113 CH30CS2CHFBr liquide fortement illuminé. -On ajoute le chlore à la même vitesse que celle à laquelle il réagit, vitesse qu'on peut déterminer en testant la vapeur de chlore dans le gaz sortant de l'appareil de chloration. La réaction est exothermique et on doit alimenter l'appareil de chloration en eau de refroidissement pour contrler la réaction. La chloration peut être effectuée à toute température comprise entre 1500 et le point d'ébullition du mélange. On obtient habituellement de meilleurs résultats à 25-3500, température à laquelle la vitesse de réaction est assez rapide et la formation des sous-produits ne présente pas un problème sérieux. On doit faire passer le gaz sortant de i'appareil de chloration dans un épurateur à eau pour dissoudre le HCl qui s'est formé. On doit continuer la chloration jusqu'à ce qu'on détecte 2,5 moles environ de HC1 par mole d'éther de départ, cette quantité étant détectée par titrage du HCl dissous par une base normale. L'avancement de la chloration peut être contrôlé par la quantité de chlore qu'on a fait barboter dans l'éther et déterminé par la quantité de HC1 sortant. S'il se dégage trop peu de HC1, ceci indique que les produits de chloration sont essentiellement le produit monochloré ou dichloré.Si l'on détermine une trop grande quantité de XC1, ceci indique la formation de produits polychlorés ou que l'éther s'est décompo-sé en produits chlorés indésirables. Les produits chlorés inférieurs peuvent être séparés de la masse réactionnelle par distillation fractionnée, et on peut ensuite les soumettre à une chloration ultérieure pour élever le rendement en produit désiré. Après chloration on peut séparer la masse réactionnelle par distillation fractionnée ou par-chromatographie en phase vapeur. Si l'on utilise la distillation, il est ré commandé de réduire la pression par suite du poids moléculaire élevé des produits CEC120CF2CFClBr et CC1,OCF2CHFBr. On doit évidemment éviter un chauffage excessif à cause de la possibilité de décomposition du produit désiré. On transfère ensuite les produits ainsi-préparés CHC120CF2CFClBr ou CCl3OCF2CHFBr dans un récipient réactionnel qui n, est pas attaqué pendant la réactionde-f1uoration. Un récipient d'acier inoxydable, de cuivre, de nickel ou de platine est tout à fait utilisable. On doit ajouter un catalyseur comme SbCl5, Sang14 ou SbF5 aux produits de départ chlorés avant de commencer la fluoration. La réaction de fluoration peut être efeffectuée en faisant barboter HF gazeux dans le mélange réactionnel ou en ajoutant du SbF3 solide au mélange. la réaction de fluoration est de préférence effectuée à 0 C. On peut utiliser des températures supérieures ou inférieures; néanmoins, on a découvert que les températures supérieures conduisent à des produits réactionnels indésirables alors que les températures inférieures font que la vitesse de réaction est lente. On doit faire passer le gaz sortant de l'appareil de fluoration à travers un épurateur à eau pour recueiliir le HCl qui s'est formé au cours de la réaction. La quantité de HC1 formée est équivalent au nombre d'atomes de chlore remplacé par le fluor, Une trop faible quantité de EG1 dégagée indique un remplacement incomplet. Une quantité trop importante de HC1 indique soit une fluoration trop poussée, soit une décomposition. On doit continuer la fluoration jusqu a recueillir 2 moles environ de HC1 pour chaque mole de CHCl2OCF2CFClHr ou CCl3OCF2CHFEr ce qui indique le remplacement de 2 atomes de chlore.Le site préféré pour la fluoration est le groupe méthyle substitué par le chlore, ce qui conduit à la formation de CHF2OCF2CFClBr ou CF2ClOCF2CHFBr, selon l'éther utilisé pour la- fluoration. Le produit réactionnel désiré peut être facilement séparé du mélange réactionnel par distillation fractionnée. Exemple 1. Synthèse de CH30CS2CFEBr. On a dissous 10 g de sodium dans 500 ml de méthanol et on a ajouté lentement 500 g de CF2 = CFBr avec refroidissement (moins de 30 C) et agitation. On a maintenu une pression positive d'azote dans le récipient de façon à ne pas introduire d'air dans le système La réaction terminée, on a versé le mélange réactionnel dans 11 eau et on a soumis le produit brut récupéré -(540 g) à une distillation fractionnée à 100 mm pour obtenir 475 g de produit (ébullition 360 à 100 mm, 20 : 1,3660). Ce produit était pur à 99 % et satisfaisant pour la chloration. Exemple 2. Préparation de CHCl2OCF2CFClBr. On a introduit 1000 g environ de CH3OCF2CHFBr préparé comme dans l'exemple l, dans un appareil de chloration à enveloppe d'eau, muni d'un thermomètre, d'un réfrigérant à carboglace en forme de doigt et d'un verre fritté pour disperser le chlore gazeux introduit bulle à bulle dans la solution exposée à une source de lumière. On a recueilli le HC1 sortant dans un épurateur et on a titré des aliquotes par une base normale. On a continué la réaction jusqu'à titrer 2,4 moles de HC1 par mole d'éther. Après la chloration} on a récupéré 887 g de produit. On a déterminé la composition suivante du produit résultant par chromatographie par phase gazeuse 9 % CEC120CF2CHFBr 41 k CCl3OCF2CHFBr 25 % CHCl2OCF2CFClBr 23 /: CCl3OCF2CFClBr. La distillation fractionnée de ce mélange a donné 190 g de CHC12CFClBr, point d'ébullition 70 C à 50 mm, nD20 : 1,4230. Calculé pour : C3HBrCl3F3O; C, 12,5; H, 0,34; F, 19,2 Trouvé : C, 125; H, 0,38; F, 18,94 La distillation fractionnée de ce mélange a aussi donné 169 g de CCl3OCF2CHFBr; Eb = 72-75 C sous 50 mm, nD20 : 1,4325. Calculé pour : C3HBrCl3F3O; C, 12,15; H, 0,34; F, 19,2 Trouvé : C, 12,03; H, 0,33; F, 18,88. Exemple 3. Préparation de CHF2OCFClBr. On a muni un tricol en acier inoxydable d'un litre d'un réfrigérant à carboglace en cuivre en forme de doigt, d:un agitateur central en acier inoxydable d'un presse-étoupe et d'un tube d'entrée de gaz en cuivre. On a introduit dans le récipient 50 g de CHCl2oeF2CFCîBr préparé dans l'exemple 2 et 2,5 g de SbCl5 On a fait lentement barboter HF gazeux dans le mélange réactionnel qu'on a maintenu à OOC. On a continué la réaction jusqu'à recueillir 0,4 mole de HC1, quantité indiquée par le-titrage du HCl sortant dissous dans l'eau. Après fluoration, on a récupéré 25 g de produit. La distillation fractionnée avec une colonne. de 30 x 0,5 cm remplie d'hélices de verre a donné le produit pur, point d'ébullition-82 C, n20 : 1,3514. Calculé pour : C3HBrClF50; C, 13,7; H, 0,38; F, 36,2 Trouvé : C, 13,66; H, 0,37; F, 35,9. La structure de CHF2OCF2CFClBr a été déterminée par analyse élémentaire, par RMN et spectre infra-rouge. Exemple 4. Préparation de CF2ClOCF2CHFBr.. On a muni un tricol en acier inoxydable d'un litre d'un réfrigérant à carboglace en cuivre en forme de doigt, d'un agitateur central en acier inoxydable, d'un presse-étoupe et d'un tube d'entrée de gaz en cuivre. On a introduit dans le récipient 50 g de CCl3OCF2CHFBr préparé dans l'exemple 2 et 2,5 g de SbCl5. On a fait alors lentement barboter HF gazeux dans le mélange agité qu'on a maintenu à 000. On a continué la réaction jusqu'à recueillir 0,4 mole d'HCl, quantité indiquée par le titrage du HCl sortant dissous dans l'eau. Après fluoration, on a récupéré 25 g de produit. La distillation fractionnée avec une colonne de 30 x 0,5 cm remplie d'hélices de verre a donné le produit pur, ébullition 20 810C, n 1,3465. Calculé pour : C3HBrClF5O : C, 13,7; H, 0,38; F, 36,2 Trouvé C, 13,87; H, 0,40; F, 36,2. La structure de CH2ClOCF2CHFBr a été déterminée par a nalyse élémentaire, RMN et infra-rouge. Pour déterminer la puissance de l'éther de trifluoro 1,1,2-chiro-2-bromo-2-éthyle et de difluorométhyle ainsi que de l'éther de trifluoro-1,1,2-bromo-2-éthyle et de difluorochlorométhyle comme anesthésiques d'inhalation associés à l'oxygène, on a effectué une série de tests sur des souris. Les composés éther testés étaient purs à 99,5 % au moins, pureté déterminée par chromatographie en phase vapeur. On a placé des groupes de 5 souris dans un récipient et on les a exposées à une concentration de 1,25 * en volume de CHF20CF2CFClBr. Après une durée moyenne d'induction de 2,3 minutes, sans excitation, les souris étaient anesthésiées. Au cours de la période d'anesthésie, les souris ne présentaient aucun changement de la respiration et aucun effet visible d'indocilité. On a obtenu un bon syndrome anesthésique et les souris étaient maintenues dans un état léger d'anesthésie. On a noté une certaine vaso-dilatation périphérique. Les souris récupéraient en 2,45 minutes environ après leur sortie du récipient et ne présentaient pas d'effeX retard. On a alors fait subir à un groupe de 5 autres souris un test semblable avec 2,5 * en volume du composé. Après une durée d'induction moyenne de 1,35 minute, on a obtenu un excellent syndrome anesthésique. L'anesthésie était profonde et la relaxation excellente. La respiration était légèrement laborieuse et on a noté une certaine vasodilatation périphérique. La période d'induction était très douce sans excitation apparente. Après leur sortie du récipient, les souris récupéraient complètement en 7 minutes environ. On a aussi placé des groupes de 5 souris dans un récipient et on les a exposées à une concentration de 1,25 % en volume de CF2ClOCS2CHFBr. Après une durée dtinduction de 4,3 minutes, sans excitation, les souris étaient anesthésiées. Durant la période d'anesthésie, les souris ne présentaient aucun changement de respiration et aucun signe visible d'indocilité. On a obtenu un bon syndrome d'anesthésie et les souris ont été maintenues dans un léger état d'anesthésie. Les souris récupérâlent en 1,3 minute après etre retirées du récipient et ne présentaient aucun effet retard. On a alors fait subir un test semblable à des groupes de 5 souris avec 2,5 ZaX en volume du composé, Après une période d'induction de 1,2 minute, on a obtenu un excellent syndrome d'anesthésie. L'anesthésie était profonde et la relaxation excellente. La respiration et la coloration étaient normales et on n'a pas noté de vasodilatation périphérique. La période d'induction était très douce sans excitation apparente. Après leur sortie du récipient, les souris récupéraient complètement en 2,5 minutes. Les composés éther de trifluoro-1,1,2-chloro-2-bromo-2éthyle et de difluoromethyle et éther de trifluoro-l, 1, 2-bromo-2- éthyle et de difluorochlorométhyle présentent d'excellentes propriétés anesthésiques sur les mammifères susceptibles d'être anesthésiés par inhalation. Les composés sont non inflammables et stables à la chaux sodée. Chaque composé se prete à une utilisation efficace comme anesthésique par inhalation dans des mélanges respirables contenant des concentrations en oxygène permettant la vie. En outre, des études sur les composés ont montré qu'ils sont extrêmement puissants, qu'ils donnent une bonne relaxation musculaire, qu'ils ne sont pas toxiques, qu'ils ont une marge élevée de sécurité, qu'ils provoquant une induction rapide sans excitation et une récupération rapide et qu'ils permettent un contrôle facile du niveau de l'anesthésie. La quantité efficace de CHF2OCF2CFClBr et de CF2C1OCF2 CHFBr à utiliser dépend du niveau d'anesthésie auquel on veut amener le mammifère, de la vitesse à laquelle l'anesthésie doit être induite et de la durée pendant laquelle l'anesthésie doit être maintenue On peut utiliser des pourcentages en volume de CHF20CF2CYClBr ou de CF2ClF2CHFBr dans L'oxygène compris entre une fraction de pourcent jusqu1à plusieurs pourcents. La personne contrôlant l'anesthésie peut facilement régler la quantité de l'éther particulier utilisé, en partant d'une faible quantité et en l'accroissant graduellement jusqu'à atteindre le niveau désiré d'anesthésie. Ensuite en surveillant les propriétés physiques du mammifère, comme c'est le cas habituellement, on peut facilement contrôler la durée et le niveau-de l'anesthésie. Il doit être entendu que la description précédente n'est relative au'aux réalisations préférées de l'invention et qu'elle couvre tous les changements et toutes les modifications des exemples de l'invention qui ont été choisis dans le but de décrire l'invention et qui ne s'écartent pas de l'esprit et-du domaine de l'invention. REVENDICATIONS. 1. Composition anesthésique par inhalation comprenant une quantité d'oxygène permettant la vie et un composé anesthésique par inhalation de formule CF2XOCF2CFBrX dans laquelle X est alternativement du chlore et de l'hydrogène, un des groupes X étant du chlore, en proportion convenable pour obtenir l'anesthésie. 2. Composition anesthésique par inhalation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé anesthésique par inhalation est CHF2OCF2CFCîBr. 3. Composition anesthésique par inhalation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé anesthétique par inhalation est CF2ClOCF2CHFBr. 4. Le composé éther de trifluoro-1,1,2-bromo-2-éthyle et de difluorochlorométhyle de formule CF2Cl0CF2CHFBr. 5. Procédé de préparation de l'éther de trifluoro-l,l, bromo-2-éthyle et de difluorochlorométhyle caractérisé par les étapes suivantes a) chloration de CH3OCF2CHFBr pour obtenir CC130CF2- CHFBr, b) fluoration de CCl3OCF2CHFBr par un agent de fluoration convenable pour obtenir l'éther désiré de trifluoro-1,1,2- bromo-2-éthyle et de difluorochlorométhyle. 6. Procédé de préparation de l'éther de trifluoro-1,l,2- chloro-2-bromo-2-éthyle et de difluorométhyle caractérisé par les étapes suivantes a) chloration de CH3OCF2CHFBr pour obtenir CHCl2oeF2- CFClBr, b) fluoration de CHCl2OCF2CFClBr par un agent de fluoration convenable pour obtenir l'éther désiré de trifluoro-l,1,2- chloro-2-bromo-2-éthyle et de difluorométhyle.