Brevet FR2135330A1 — publié le 19721215

L'invention a pour objet de nouveaux dérivés du 3-(3P-tridigitoxosyl-12P, 14 P-dihydroxy-5 P-androstane-17P-yl)-acrylonitrile, acylés en position 3'"» alcoylés en position 3'" ou 4im et acétalisés en position 3"1» 4'", de formule 5 générale I 10 15 25 HO X 0=0 ^ \ CN R1 H *2° OH OH 20 ainsi que des procédés pour les fabriquer. Dans la susdite formule I, représente un atome d'hydrogène ou un radical aleoyle inférieur» R2 représente un atome d'hydrogène, un radical aleoyle inférieur ou le radical acyle d'un acide carboxylique aliphatique comportant de 1 à 5 atomes de carbone ou R et Rg conjointement représentent un radical de formule 30 X A B dans laquelle A et B représentent des radicaux aleoyle inférieurs9 étant entendu que R2 ne Peuvent représenter simultanément un atome d'hydrogène. On fabrique ces nouveaux composés par acylation»alcoylation ou acétilisation d'un composé de formule IX. 72 16128 2 2135330 H \ CN CH3 CjH HO OH OH 10 15 20 25 30 a) On effectue 1*acylation du radical hydroxyle en position 3"* du groupement digitoxosyle terminal selon M. Jarmann et collaborateurs, Chem. Ind., 1493 (1964) et L. Salce et collaborateurs, J. Org. Chem. , 1681 (1970) par réaction du composé de formule II avec un ester d'acide orthocarboxylique, suivie d'hydrolyse acide partielle de l'ester d'acide 3"'» 4"'-ortho-carboxylique cyclique formé. On prépare cet ester d'acide orthocarboxylique cyclique par transestérification avec un excès de 1'orthocarboxylate de trial-coyle aliphatique correspondant en présence d'un catalyseur acide et de préférence en présence d'un solvant inerte. Comme catalyseurs acides, on peut mettre en oeuvre par exemple des acides minéraux forts, comme les acides chlorhydrique ou sulfurique, des acides organiques forts, comme les acides p-toluènesulfonique, méthanesulfonique ou trichloracétique, des acides de Lewis, par exemple l'éthérate de trifluorure de bore, ou encore des échan-geurs d'ions acides ; on utilise d'une façon particulièrement préférentielle l'acide tétrafluoborique. Comme solvants inertes, on peut utiliser par exemple le glycol diméthylique ou le tétra-hydrofuranne ; on préfère tout particulièrement la N-méthylpyrro-lidone. On effectue la réaction à des températures comprises entre 0°C et la température d'ébullition du solvant utilisé, de préférence à la température ambiante. On effectue l'ouverture stéréospécifique du noyau de l'ester d'acide orthocarboxylique cyclique formé, dont l'isolement n'est pas indispensable, par traitement avec un acide aqueux quelconque présentant un pH égal ou inférieur à 4 et dans un solvant inerte. On peut utiliser les solvants susindiqués ; on effectue l'hydrolyse 72 16128 3 2135330 partielle de préférence en ajoutant un acide aqueux au mélange réactionnel obtenu lors de la formation de l'ester d'acide orthocarboxylique cyclique formé. On produit de cette façon exclusivement le dérivé acyloxy en position 3"' et il ne se forme pratique-5 ment pas de composé portant le radical acyloxy en position 4"1• b) On effectue l'alcoylation du composé de formule II à l'aide des agents d'O-alcoylation habituels, de préférence à l'aide d'un diazoalcane, d'un sulfate de dialcoyle ou d'un halogénure d'aleoyle. Il se forme toujours un mélange d'éthers d*aleoyle en position 3"' 10 et en position 4"' dont on peut séparer les composants par chromâtographie sur colonne ou en couche épaisse ou par partage en cascade dans un mélange de solvants approprié. L'alcoylation à l'aide d'un diazoalcane, de préférence le diazométhane est effectué en présence d'un acide dilué dans un 15 solvant inerte et à la température ambiante ; elle se déroule dans l'espace de quelques heures. Gomme acides, on peut utiliser par exemple l'acide tétrafluoborique ou des acides de Lewis, tels que l'isopropylate d'aluminium, le chlorure de fer (III), l'acide borique ou des borates de trialcoyle, et comme solvants, de 20 préférence le chlorure de méthylène, le diméthylformami.de ou un mélange de ces deux produits. La réaction d'un composé de formule II avec un halogénure d'aleoyle ou avec un sulfate de dialcoyle s'effectue de la façon habituelle ; on met en oeuvre environ 1 à 2 équivalents des agents 25 d'alcoylation susindiqués, additionnés, le cas échéant, d'un agent fixant les acides, de préférence un mélange Ba(0H)2/Ba0. c) On effectue l'acétalisation du compo'sé de formule II par réaction avec taxe cétone aliphatique ; de- préférence cependant par transacétalisation avec un acétal de dialcoyle de la cétone aliphatique correspondante, en particulier 1'acétal diméthylique. 30 On effectue la transacétalisation en présence de quantités catalytiques d'un acide, par exemple l'acide p-toluènesulfonique ou l'acide chlorhydrique, et d'une très faible quantité d'eau, dans un solvant inerte. Comme solvant, on peut utiliser 1'acétal de dialcoyle correspondant lui-même ou la cétone libre correspon-35 dante, mais on peut mettre en oeuvre aussi d'autres solvants organiques inertes, par exemple des hydrocarbures aromatiques. Ê ÙOPY 72 16128 4 2135330 On effectue la réaction de préférence à la température ambiante, à laquelle elle s'achève dans l'espace de quelques heures. On effectue la réaction avec une cétone aliphatique libre en présence d'un agent déshydratant à la température ambiante ou à 5 une température légèrement plus élevée, de préférence à des températures comprises entre 20 et 30°C, et, le cas échéant, en présence d'un solvant organique inerte. Comme déshydratant, on utilise de préférence le sulfate de cuivre anhydre, mais on peut utiliser aussi d'autres déshydratants, par exemple l'acide 10 chlorhydrique, l'acide p-toluènesulfoniqué, des aGides de Lewis, comme l'éthérate de trifluorure de bore ou le chlorure de zinc, ou des échangeurs d'ions acides tels que Dowex 50. Comme solvant inerte, on peut utiliser par exemple un hydrocarbure aromatique, mais on met en oeuvre de préférence un excès de la cétone 15 utilisée. L'acrylonitrile de formule II servant de produit initial est décrit dans le brevet belge n° 774 509. Les nouveaux composés de formule I présentent des propriétés pharmacologiques de grande valeur ; ils se distinguent en particu-20 lier par un remarquable pouvoir d'activation des contractions du myocarde associé à un excellent quotient de résorption orale. On a soumis, à titre d'exemples, les composés suivants à des essais de l'effet inotrope sur l'oreillette isolée du cobaye et à des essais relatifs au quotient de résorption orale chez le rat : 25 A = 3- ^3P-/~(3,4-0-isopropylidène-P-D-digitoxosyl)-(1 4)-0-(P-D-digitoxosyl)-(l 4)-0-(P-D-digitoxosyl)_7-12 P,14 P-dihydroxy-androstanê-17P-yl j- -acrylonitril, B = 3- ^ 3P-/~(3-aeétyl-P-D-digitoxosyl)-(l 4 4)-0-( P -D- digitoxosyl)-(l 4)-0-(P-D-digitoxosyl) C = 3- { 3P-/~(3-butyryl-P-D-digitoxosyl)-(1 4 4)-0-(P-D-digito-xosyl)-(1 4)-0-(P-D-digitoxosyl)_7~12 P,14 P-dihydroxy-androstane-17P-yl } -acrylonitril On détermine, dans une solution de Tyrode normale à des 35 concentrations différentes, les temps d'action des glucosides jusqu'à l'établissement de la contraction maximum. En notant ensuite graphiquement le temps en fonction du logarithme des différentes concentrations, on détermine par interpolation la concentration, 72 16128 5 2135330 à laquelle la contraction maximum est atteinte dans l'espace de 10 minutes (CE ). 10 On détermine le quotient de résorption entéral chez le rat selon la méthode de Gkreef (voir Arch. exp. Path. u. Éharmacol. 233. 5 468 (1958)). Dans le tableau suivant sont réunies les valeurs trouvées : Substance ™10£/*l7 Quotient de résor] 2 heures îtion en $ après 4 heures A B C 1,3.10~6 9,0.10~7 1,3.10~6 50 31 29 65 Les exemples suivants décrivent l'invention d'une façon plus détaillée. 15 Les abréviations utilisées dans les indications relatives aux valeurs sont les significations suivantes : SGH3? = silicagel Hf de la firme Merck, Darmstadt SG-Cr » silicagel 0- de la même firme et SffW = silicagel Woelm ; 20 EL (éluant) signifie : solvant. Exemple 1 Le 3- 3P-/~(3-acétyl-P-D-digitoxosyl)-( 1 -> 4)-0-(P-D-digitoxo-syl)-(l 4 ) -0- ( P-D-digit oxosyl )_7-12 P, 14 P-dihydroxy-5 P-androstane-170-ylj -acrylonitrile 25 On dissout 1,2 g (l,6mmole) de 3- ( 3$-£"(P-D-digitoxosyl)- (1 -> 4)-0-(P-D-digitoxosyl)-(1 4)-0-(P-D-digitoxosyl)_7~12P, 14P-dihydroxy-5P-androstane-17P-ylJ -acrylonitrile dans un mélange de 14»4 ml de N-méthylpyrrolidone et de 14,4 ml d'orthoacétate de triéthyle, on ajoute 2,4 ml d'une solution d'acide 30 borofluorhydrique (fabrique par addition de 0,1 ml d'une solution d'acide tétrafluoborique à 35$ à un mélange de 19 ml d'éther et 6 ml de chlorure de méthylène à la température de 0°C) et on agite le mélange durant 2 heures à la température ambiante. On vérifie la fin de la réaction par chromâtographie en couche mince B 35 On hydrolyse ensuite 1'orthoester formé en ajoutant au mélange réactionnel, à la température de 0°C, 7,2 ml d'acide acétique à 80$ et en l'abandonnant ensuite durant 6 heures à la température ambiante. Ensuite on dilue avec 100 ml d'acétate d'éthyle, on 72 16128 6 2135330 * - •- « extrait 2 fois avec une solution de bicarbonate de sodium saturée et on lave finalement avec de l'eau jusqu'à neutralité. Après séchage sur du NagSO^, on évapore le solvant sous vide et on recristallise le résidu dans de l'éther. Rendement î 670 mg 5 (45$ de la théorie). P.P. ï 202-203°C. Valeur Rf : 0,55 (SGHF ; EL : acétate d'éthyle/éthanol = 9/1). Exemple 2.- Le 3- £ 3P-/~(3-butyryl-P-D-digitoxosyl)-(1 4)-0-(P-D-digitoxo-syl)-(1 4)-0-(P-D-digitoxosyl)_7~12p,14P-dihydroxy-5P-androstane-10 17P-yl } -acrylonitrile On dissout 1,4 g (1,87 mmole) de 3- £ 3P-/~(P-D-digitoxosyl)-(1 4)-0-(P-D-digit oxosyl)-(1 4)-0-(P-D-digitoxosyl)_7-12P, 14P-dihydroxy-5P-androstane-17P-ylJ -acrylonitrile dans un mélange de 16,8 ml de N-méthylpyrrolidone et de 16,8 ml d'orthobutyrate de 15 triéthyle, on ajoute 2,8 ml d'une solution d'acide tétrafluoborique (fabriqué comme dans l'exemple 1) et on agite le mélange durant / 2 heures à la température ambiante. On hydrolyse 1'orthoester formé en ajoutant au mélange réactionnd, à la température de 0°C, 8,4 ml d'acide acétique à 80$ et en l'abandonnant ensuite durant 6 heures 20 à la température ambiante. Ensuite on dilue avec 100 ml d'acétate d'éthyle dilué, on extrait 2 fois avec une solution d'hydrogéno-carbonate de sodium saturée et on lave avec de l'eau jusqu'à neutralité. Après séchage sur du NagSO^, on évapore le solvant sous vide et on purifie le résidu par chromâtographie sur du silicagel 25 (chloroforme/acétone = 9/1 à 2/1). Rendement : 570 mg (37$ de la théorie. Yaleur Rf : 0,4 (SGHF ; EL : acétate d'éthyle/éthanol = 95/5). Intervalle de fusion : suintement à partir de 115°C. Exemple 3.- Le 3- { 3P-/~(3,4-0-isopropylidène-P-D-digitoxosyl)-(1 4)-0- \ 30 (P-D-digitoxosyl)-(1 4)-0-(P-D-digitoxosyl)_7-12P,14P-dihydroxy-5P-androstane- 17P-ylj -acrylonitrile On dissout 1,2 g (l,6mmole) de 3- [ 3P-/ (P-D-digitoxosyl)-(1 -?> 4)-0-(P-D-digitoxosyl)-(l 4)-0-(P-D-digitoxosyl)_7-12P, 14P-dihydroxy-5 P-androstane-17P-ylJ -acrylonitrile dans un 35 mélange de 12 ml d'acétone et de 12 ml de diméthoxypropane, on ajoute 20 mg d'acide p-toluènesulfonique et 5 gouttes d'eau et on agite le mélange durant 1 heure à la température de 0°C en vérifiant la fin de la réaction par chromâtographie en couche mince. I. 72 16128 7 2135330 On ajoute ensuite 50 ml d'acétate d'éthyle, on extrait 2.fois avec une solution d'hydrogénocarbonate saturée et on lave avec de l'eau jusqu'à neutralité. Après séchage sur du Na2S0^, on évapore le solvant sous vide et on purifie le résidu par chromâtographie 5 sur 200 g de silicagel (benzène/acétate d'éthyle = 2/1). Par recristallisation dans un mélange chlorure de méthylène/hexane, on obtient 550 mg (43# de la théorie) de la substance désirée. P.F. (corrigé) : 244-246°C. Valeur : 0,5$ (SGW ; EL : acétate d'éthyle/éthanol = 95/5)• 10 Exemple 4.- Le 3- ^3/2>-Z~3,4-0-isopropylidène-$- D-digitoxosyl)-(l —è 4)-0-(/^)-D-digit oxosyl )-(l —> 4)-0-(/3 -D-digitoxosyl)_7"-12 A,±k/&-dihydroxy-5/^-androstane-17/$-yl} -acrylonitrile On dissout 1,2 g (1,6 mmole) de 3 £ 3/3-/"(/$-D-digitoxosyl)-15 (1—7 4)-0-(/£ -digitoxosyl)-(l —ï 4)-0-(/$ -D-digitoxosyl)_7-12/$ , 14/$-dihydroxy-5/^ -androstane-17/$-yl^ -acrylonitrile dans 100 ml d'acétone et on agite la solution en présence de 5 g de sulfate de cuivre (anhydre) durant 6-Ô heures à la température ambiante en suivant la progression de la réaction par chromatographie en 20 couche mince. Une fois la réaction terminée, on essore le sulfate de cuivre à travers me couche de célite et on évapore le filtrat limpide sous vide jusqu'à siccité. En chroraato^raphiant le résidu sur du silicagel, on obtient le dérivé isopropylidénique désiré avec un rendement de 370 mg (2ê% de la théorie). Le composé ainsi 25 formé est identique au 3ni» 4"'-acétonide fabriqué selon 1'exemple 3. Exemple 5.- Les éthers 3"'- et 4",-monométhyliques de 3- f 3-D-digitoxosyl)-(l —^ 4)-0-(/6-D-digitoxosyl)-(l 4)-0-(/$-D-30 digitoxosyl)_7-12/^ ,14,6 -dihydroxy-5 /â-androstane-17/4-ylJ" -acrylonitrile On dissout 1 g (1,3 mmole) de 3- j 3/S -Z~*( -D-digitoxosyl)-(1—? 4)-0-( /^-D-digitoxosyl)-(l —^ 4)-0-(/$ -D-digitoxosyl)_/-12/J-14 ^-dihydroxy-5/^-androstane-17/^-yl} -acrylonitrile et 35 0,5 g d'isopropylate d'aluminium dans un mélange de 5 ml de diméthylformamide et de 10 ml de chlorure de méthylène et on ajoute dans l'espace de 30 minutes, goutte à goutte et en agitant, 150 ml d'une solution de diazométhane dans du chlorure de méthylène à 5#. Au bout de 2 heures, on dilue avec de l'eau et on extrait 40 plusieurs fois avec du chloroforme. On lave les phases organiques 72 16128 ê 2135330 réunies plusieurs fois avec de l'eau, on les sèche sur du Na2S0^ et on les évapore sous vide. Le produit résultant constitue un mélange des composés 3"f-monométhylique et 4"'-monométhylique. On sépare les deux composés par chromatographie sur des couches 5 de silicagel selon la technique utilisée à des fins de préparation avec développement par gradients en utilisant successivement les systèmes d'éluants benzène/acétate d'éthyle = 2/1, l/l, 1/2 et 1/4. La bande la plus élevée dans le chromatogramme en couches selon la technique utilisée à des fins de préparation contient le 10 composé 4"'-monométhylique à l'état pur. Rendement : 270 mg (27# de la théorie). Valeur R^ : 0,55 (SGW ; MD : acétate d'éthyl/éthanol =95/5). RMN (CDOl^» 60 MHZ) : 5 -OCH^ = 3,42 ppm. Dans la bande de substance située en dessous de la précédente 15 dans le chromatogramme en couches selon le principe utilisé à des fins de préparation, on isole le composé 3"'-monométhylique. Rendement : 1Ô0 mg (l£# de la théorie). Valeur R^ : 0,52 (SGW ; EL : acétate d'éthyle/éthanol = 95/5). RMN (CDCl^, 60 MHZ) : S - OCH^ = 3,45 ppm. 20 Exemple 6.- Les éthers 3"' - et 4"'-monométhyliques de 2>-\ 3./? -/~(/3-D-digitoxosyl)-(l )-0-(/?> -D-digitoxosyl)-(l —^ 4)-0-( /S-D-digitoxosyl)_/-12 , 14/$ -dihydroxy-5 (l -androstane-17 -yl j -a crylonitrile 25 On dissout 1 g (1,3 mmole) de 3-{ 3/3 -£"[/$ -D-digitoxosyl)- (1 —^ 4)-0-( fi -D-digitoxosyl-(l —> 4)-0-( -D-digitoxosyl)_/-12,4 ,14/S-dihydroxy-5/§-androstane-17/B-ylj -acrylonitrile dans 12 ml de diméthylformamide et on ajoute, à la température de 0°C, en présence de 1,3 g de Ba(0H)2 et de 1,3 g de BaO, lentement et 30 en agitant, 0,19 ml de sulfate de diméthyle. On continue à agiter la solution durant encore 2 heures à la température ambiante, puis on la dilue avec 100 ml de chloroforme et on la filtre. On lave"le filtrat plusieurs fois abondamment avec de l'eau, on le sèche sur du Na2S0^ et on l'évaporé sous vide dans un vaporisateur rotatif. 35 A partir du résidu, on sépare les composants par chromatographie sur des couches selon la technique utilisée à des fins de préparation conformément à l'exemple 5 et on obtient le composé 4"'-monométhylique avec un rendement de 370 mg (37# de la théorie) et le composé 3"'-monométhylique avec un rendement de 220 mg (22# de 40 la théorie). 72 16128 9 213533Ô Les deux composés ainsi fabriqués sont identiques respectivement aux éthers 3"'-monométhylique et 4"'-monométhylique fabriqués selon l'exemple 5• Pour l'utilisation pharmaceutique, on peut faire entrer les 5 substances conformes à l'invention dans les préparations habituelles. Les doses unitaires sont comprises entre au moins 0,125 mg et au plus 2,00 mg. Les exemples suivants décriront quelques modes de préparation pharmaceutiques contenant, comme substance active, un composé selon l'invention : 10 A) Tablettes. 1 tablette contient : 3- £ 3/9 -Z~3 ,4-0-isopropylidène-/3 -D-digitoxosyl)-(1 —^ 4)-0-(/9 -D-digitoxosyl)-(l 4)-0-(/3 -D-digitoxosyl)_J-12 /$,14 /^-dihydroxy-5 &-androstane-15 17/2)-yl^ -acrylonitrile 0,25 mg lactose 05,75 mg fécule de pommes de terre 30,00 mg gélatine 3,00 mg stéarate de magnésium 1,00 mg 20 120,00 mg Procédé de fabrication : On malaxe intensivement la substance active avec 10 fois son poids de lactose, puis on ajoute, en mélangeant bien, le reste du 25 lactose et la fécule de pommes de terre et, à l'aide d'une solution aqueuse de la gélatine à 10$, on granule le mélange à travers tua tamis de 1,5 mm d'ouverture de maille. Après séchage à 40°C, on fait passer le granulé sec à travers vin tamis de 1 mm d'ouverture de maille, on mélange le produit obtenu avec le 30 stéarate de magnésium et on transforme le mélange par compression en tablettes. Poids d'une tablette : 120 mg. Poinçon : 7 mm, plat avec nervure de fractionnement. B) Dragées. 35 1 noyau de dragée contient : 3- | 3/3 (3,4-0-isopropylidène-/3-D-digitoxosyl)-(1 —7" 4)-0-( fa -D-digitoxosyl)-(l 4) —0— (/3 -D-digitoxosyl)_7-12/à,14/2>-dihydroxy-5 4-androstane- 72 16128 10 2135330 17.1) -yl| -acrylonitrile 0,25 mg lactose 32,25 mg amidon de maïs 15,00 mg polyvinylpyrrolidone 2,00 mg stéarate de magnésium 0,50 mg 50,00 mg Procédé de fabrication : On malaxe intensivement la substance active avec 10 fois son poids de lactose, on ajoute, en mélangeant bien, le reste du 10 lactose et l'amidon de maïs et, à l'aide d'une solution aqueuse de la polyvinylpyrrolidone à 15$, on granule le mélange à travers un tamis de 1 mm d'ouverture de maille. On fait passer la masse, séchée à 40°C, à nouveau à travers le tamis susindiqué, on mélange le granulé ainsi formé avec le stéarate de magnésium et on trans-15 forme le mélange en noyaux de dragées par compression. Poids d'un noyau de dragées : 50 mg. Poinçon : 5 mm, concave. On recouvre, selon la technique connue, les noyaux de dragées ainsi formés d'un enrobage consistant essentiellement en sucre et talc et on polit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles. 20 Poids d'une dragée : &5 mg. C) Dragées. 1 noyau de dragée contient : 3- ^3$ -£~(3,4-0-isopropylidène- $ -D-digitoxosyl)-(1 4)-OAP3 -D-digitoxosyl)-(l 4)-0-(/3 -D-25 digitoxosyl)_7-12 fh , 14/3-dihydroxy-5/3-androstane- 17/$-y 1 \ -acrylonitrile 0,125 mg lactose 32,375 mg amidon de maïs 15,0 mg polyvinylpyrrolidone 2,0 mg 30 stéarate de magnésium 0,5 mg 50,0 mg Procédé de fabrication : Le procédé de fabrication est identique à celui décrit 35 sous B). D) Gouttes. 3-^3/2 -C(4-méthyl- $ -D-digitoxosyl) - ( 1 -> 4) -0-[fi -D-digitoxosyl}-(l —» 4)-0-( /?> -D-digitoxosyl 12 $,14 /S-dihydroxy-5 ft> -androstane-14/^> -yl^ -acrylo- 72 T6128 il 2135330 nitrile 0,0125 g saccharine sodique 0,3 g acide sorbique 0,1 g éthanol 30,0 g "Herrenlikoressenz" (Haarra. & Reimer) 1,0 g eau distillée q.s.p.f. 100,0 g Procédé de fabrication : On mélange la solution de la substance active et de l'essence de liqueur dans l'éthanol avec la solution de l'acide sorbique et 10 de la saccharine dans de l'eau et on filtre le mélange jusqu'à disparition de toute substance fibreuse. 1 ml de la solution pour gouttes contient 0,125 mg de substance active. E) Ampoules. 15 1 ampoule contient : 3-^3/3 ~E~(4-méthyl-{b -D-digitoxosyl)-(l 4)-0-( -D-digitoxosyl)-(1 —■* 4)-0-( (b -D-digitoxosyl)^-^ $ ,14/5 -dihydroxy-5fy -androstane-17^ - ylj -acrylonitrile 0,25 mg 20 polyéthylèneglycol 600 150,0 mg acide tartrique 5,0 mg eau distillée q.s.p.f. 3,0 ml Procédé de fabrication : On dissout dans de l'eau distillée successivement l'acide 25 tartrique, le polyéthylèneglycol et la substance active . On ajoute de l'eau distillée jusqu'au volume indiqué et on filtre sous des conditions stériles. Conditionnement : dans des ampoules blanches de 3 ml sous une nappe d'azote. Stérilisation : 20 minutes à 120°C. 30 F) Suppositoires. 1 suppositoire contient : 3-[ 3/3 -O(3-acétyl-/5 -D-digitoxosyl)-(1 —> 4)-0- ( /3 -D-digitoxosyl)-{l —> 4)-0-(/5 -D-digitoxosyl)_J- 12 14 (i -dihydroxy-5 $ -androstane-17/S -yl^ -acrylo- 35 nitrile 0,25 mg lactose 4,75 mg masse pour suppositoires (par exemple 1 695,00 mg Witepsol W 45) 1 700,0 mg 72 16128 32 2135330 Procédé de fabrication : On incorpore, à l'aide d'un homogéniseur plongeant, le mélange de la substance active avec le lactose dans la masse pour suppositoires fondue et refroidie jusqu'à la température de 40°C, 5 puis on refroidit la masse résultante jusqu'à la température de 37°C et on la verse dans des moules légèrement refroidis au préalable. G) Suppositoires. 1 suppositoire contient : 10 3- ^ 3(h (3-acétyl-/3 -D-digitoxosyl)-(1 —^ 4) -0-{S -D-digitoxosyl) — ( 1 —> 4)-0-( -D-digitoxo-syl)_7-12/$ ,14 â-dihydroxy-5fr -androstane- de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à celui de ses modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties, ayant été plus particulièrement envisagés ; elle en embrasse, au contraire, toutes les 25 variantes. 0,125 mg 4,^75 mg 1 695,0 mg lactose 15 masse pour suppositoires (par exemple Witepsol W 45) 20 72 16123 13. 2135330 KEVHJDIOAIIOHS 1. Nouveaux dérivés du 3-(3P-tridigitoxosyl-12P,14P-dihydroxy-5P-androstane-17P-yl)-acrylonitrile de formule générale I 5 10 ch3 CH3 CH3 15 1 « r2o oh oh dans laquelle : R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical aleoyle inférieur, 20 Rg représente un atome d'hydrogène, un radical aleoyle inférieur ou le radical acyle d'un acide carboxylique aliphatique comportant de 1 à 5 atomes de carbone ou et R2 conjointement représentent un radical de formule 25 A-^ \.B dans laquelle A et B représentent des radicaux aleoyle inférieurs, étant entendu que et R2 ne peuvent représenter simultanément un atome d'hydrogène. 30 2. Le 3-^ 3$-/~(3,4-0-isopropylidène-/£ -D-digitoxosyl)- (1-^ )-0-( /b -D-digitoxosyl)-(l —> 4)-0-(/g -D-digitoxosyl)_/-12/$ , 14/?)-dihydroxy-5/à-androstane-17/^ -yl} -acrylonitrile. 3- Le 3- ^ 3/2-Z~(4-méthyl-/?>-D-digitoxosyl )-(l 4)-0-(fa -D-digitoxosyl)-(1 -> 4)-0-(/6 -D-digitoxosyl)_7-12/$ ,14/£ -35 dihydroxy-5/â-androstane-17/6-yl] -acrylonitrile. 4. Le 3- \ 3/4-Z~(3-acétyl-/3-D-digitoxosyl)-(l —?> 4)-0-(/S -D-digitoxosyl)-(1 —> 4)-0-{/?> -D-digitoxosyl)_J-12/g ,14/§ ~ dihydroxv-5 A-androstane-17/5 -ylç -acrylonitrile. 5 ./nouveaux0dlrfvisadu°^-ft/S -tridigitoxosyl-12yâ, 14/$ -40 dihydroxy-5/3-androstane-17/3-yl)-acrylonitrile de formule CN H ^ / C = C, i "H H0. f J\ 72 16128 2135330 générale I de la revendication 1, lesquels procédés sont caractérisés par le fait qu'on soumet un acrylonitrile de formule II H / CN \ X c = c 5 10 HO H OH OH OH a) à une acylation en position 3,fl par réaction avec un ester 15 d'un acide orthocarboxylique, suivie d'une hydrolyse acide partielle de l'ester d'acide 3"'» 4"'-orthocarboxylique cyclique formé ou b) à une alcoylation à l'aide d'un agent d'O-alcoylation, de préférence un diazoalcane, un sulfate de dialcoyle ou un halogénure 20 d'aleoyle, suivie d'une séparation des composants du mélange des éthers d'alcoyle en position 3"' et 4"' résultant par chromatographie sur colonne ou en couche épaisse ou par partage en cascade c) à une acétalisation par réaction avec une cétone aliphati-25 que, de préférence avec un acétal dialcoxylé de la cétone alipha- tique. 6. Procédé selon la revendication 5 b), caractérisé par le fait qu'on effectue l'alcoylation au moyen d'un diazoalcane en présence d'un acide dilué dans un solvant inerte. 30 7. Médicament, caractérisé par le fait qu'il contient une quantité efficace d'au moins l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, associé à un excipient habituel, lequel médicament peut être administré à des doses unitaires contenant de 0,125 à 2,00 mg de substance active.