Brevet FR2142675A1 — publié le 19730202

La présente invention a pour objet de nouveaux médicament pour le traitement des surcharges lipidiques et de la cellulite. Elle a notamment pour objet des compositions pour le traitement des surcharges lipidiques et de la cellulite, constituées par l'association d'au moins un acide aliphatique substitué par un radical [(hydroxy-4-iodo-3-phénoxy-4)-diiodo-3,5- phényl]-, ou de sels de ces acides, avec un véhicule approprié. Suivant un mode de réalisation avantageux des compositions conformes à l'invention, l'acide aliphatique substitué par un radical [hydroxy-4-iodo-3-phénoxy-4)-diiodo-3,5-phényl]qu'elles contiennent est l'acide Xhydroxy-4-iodo-3-phénoxy-4) diiodo-3,5-phény-propionique. Suivant un autre mode de réalisation avantageux des compositions conformes à l'invention, l'acide aliphatique substitué par un radical [(hydroxy-4-iodo-3-phénoxy-4)-diiodo-3,5phényl]- qu'elles contiennent est l'acide g hydroxy-4-iodo-)- phénoxy-4)-diiodo-3,5-phényl]-acétique. Suivant un troisième mode de réalisation avantageux des compositions conformes à l'invention, celles-ci sont constituées par l'association d'au moins un acide aliphatique substitué par un radical [hydroxy-4-iodo-3-phénoxy-4-)-diiodo-3,5phényl]- avec un véhicule propre à permettre l'administration des nouveaux médicaments par la voie générale telle que voie orale ou vote injectable. Suivant un quatrième mode de réalisation avantageux des compositions conformes à l'invention, celles-ci sont constitubes par l'association d'au moins un acide aliphatique substitué par un radical [(hydroxy-4-iodo-3-phénoxy-4)-diiodo-3,5-phényl]avec un véhicule propre à permettre l'administration des nouveaux médicaments en tant que topiques. Conformément à un autre mode de réalisation des compositions conformes à l'invention, celles-ci contiennent en outre des enzymes anti-inflammatoires telles que des enzymes protéolytiques par exemple. Une autre disposition de l'invention prévoit l'associa- tion des compositions conformes à l'invention avec des enzymes iipolytiques. Les compositions conformes à l'invention peuvent également contenir un facteur de diffusion Conformément à une disposition de l'invention, les nouvelles compositions objet de la présente invention contiennent de l'extrait de sangsues. Les associations conformes à la présente invention peuvent contenir conjointement l'acide [(hydroxy-4-iodo-3 phénoxy-4)-diiodo-3,5-phényl]-propionique et l'acide [(hydroxy- 4-iodo-3-phénoxy-4)-diiodo-3,5-phényl]-acétique ou des sels de ces acides. Parmi les sels de ces acides, tous les sels physiologiquement inoffensifs de ces acides conviennent, notamment leurs sels de diéthanolamine. Parmi les enzymes anti-inflammatoires telles qu'enzymes protéolytiques que peuvent contenir les compositions conformes à l'invention, l'on peut citer en particulier, par exemple, des enzymes protéolytiques d'origine animale, fongique, bactérienne ou végétale, notamment la chymotrypsine, l' -chymotrypsine, la trypsine, les bromélaInes, ou leurs précurseurs. Tous les facteurs de diffusion physiologiquement assimilables et non toxiques peuvent dextre associés aux compositions conformes à la présente invention, notamment des facteurs de diffusion enzymatiques tels que la hyaluronidase par exemple, ou chimiques tels que le p-cymène, par exemple, Les nouvelles compositions conformes à la présente invention,destinées à l'administration par la voie générale, telle que la voie orale ou la voie injectable, sont asspciées à des excipient appropriés qui permettent leur présentation sous forme de comprimés, dragées, gélules, bonbons à sucer, poudres, suspensions buvables, solutés injectables, etc... Les nouvelles compositions conformes à présente invention destinées à l'administration topique sont associées à des excipients appropriés qui permettent leur présentation sous forme de crèmes, pommades, onguents, émulsions, pulvérisations, préparations pour ionisation, etc. Les constituants des compositions conformes à la présente invention sont associés entre eux par mélange conformément aux techniques usuelles dans l'industrie pharmaceutique. Les constituants des compositions conformes à la présente invention sont obtenus par des procédés connus en eux-mêmes. En particulier, les acides aliphatiques substitués par un radical [(hydroxy-4-iodo-3-phénoxy-4)-diiodo-3,5-phényl]- qui réPondent à la formule générale : - R représente un radical alcoyle, notamment un radical acétyle, propionyle, butyle, etc.... sont obtenus par la voie synthétique, en faisant tout d'abord agir un chlorodinitroalcoylaldéhyde, tel que le chlorodinitrobenzaldéhyde ou le chlorodinitropropionaldéhyde, sur le paraméthoxyphénol, en présence d'acide carbonique et d'un réducteur tel que bisulfite, après quoi l'en procède à une réduction par le Nickel Raney, en milieu alcoolique, l'on concentre sous azote et l'on réalise la diazetation par NO2Na de la diamine non isolée. L'on remplace ensuite les deux groupements F par 2 I en procédant à une réaction de Sandmeyer, en présence de solution iodoiodurée en milieu acide sulfurique, suivie de chauffage. L'on traite ensuite par PCl5 pour former le dérivé chloré correspondant à 11 acide, puis l'on traite par KCN pour obtenir le nitrite et l'on procède à une hydrolyse à l'aide d'IH, en présence de phosphore rouge, après quoi l'on procède à l'ioduration ménagée à l'aide d'iode en milieu ammoniacal, pour obtenir l'acide aliphatique substitué par un radical [hydroxy-4-iodo-3-phénoxy-4) diiodG-3, 5-phény- recherché. Les enzymes protéolytiques éventuellement associées à l'a- cidre précité sont obtenues par les procédés usuels; connus en euxmêmes, notamment par extraction à partir du pancréas, pour ce qui concerne les enzymes protéolytiques d'origine animale telles que trypsine, chymotrypsine et leurs précurseurs, à partir de Jus de tige d'Ananas pour les enzymes d'origine végétale telles que les bromélalnes. De m8me, les enzymes lipolytiques éventuellement associées à l'acide aliphatique substitué par un radical thydroxy-4-iodo 3-phénoxy-4)-diiodo-3,5-phény.- telles que la lipase, sont obtenues à partir de suc pancréatique. L'extrait de sangsues éventuellement associé conformément à l'invention, à un acide aliphatique substitué par un radical [(hydroxy-4-iodo-3-phénoxy-4)-diiodo-3,5-phényl]- est obtenu par les moyens usuels connus en eux-mEmes, et notamment son principe actif, l'hirudine, est obtenu par la méthode de Markwardt tz. Phys. u. Chem. 308, 147 (1957)]. Les facteurs de diffusion qui peuvent éventuellement être associés conformément à l'invention, à un acide aliphatique substitué par un radical [(hydroxy-4-iodo-3-phénoxy-4)-diiodo-3,4- phényJ- sont obtenus par l-es procédés usuels, et, en particulier, lorsqu'il s'agit de facteurs de diffusion enzymatiques tels que la hyaluronidase, à partir de testicules de taureau, de cheval ou de porc ou à partir d'autolysats bactériens tels que pneumocoques, et par exemple par synthèse faisant intervenir les organomagnésiens, dans le cas du p-cymène. Alors que chacun des constituants des compositions conformes à la présente invention possède une activité qui lui est propre, leur association donne lieu à un médicament nouveau dont l'activité thérapeutique est essentiellement différente de celle de chacun des composants de l'association. En effet, parmi les acides aliphatiques substitués par un radical g hydroxy-4-iodo-3-phénoxy-4)-ditodo-3,5-phény un seul est connu, à savoir l'acide LJhydroxy-4-iodo-3-phénoxy-4) diiodo-3,5-phény7-acétique, de même qu'on lui connatt une activité thérapeutique : ce composé est en effet connu pour son effet régulateur sur le métabolisme de la fonction thyroldienne relatif à la régulation du taux du cholestérol sanguin. En ce qui concerne les enzymes antiinflammatoires qui sont éventuellement associées dans les compositions conformes à l'in- vention, l'activité antiinflammatoire de la chymotrypsine et de la trypsine est bien connue. Quant aux enzymes lipolytiques telles que la lipase, l'on considère qu'elles pourraient intervenir utilement dans letraite-. ment d'athérosiSroses et de certaines hyperlipémies. Par tailleurs, l'activité de l'extrait de sangsues comme anticoagulant est connue de longue date. L'on ne pouvait donc pas s'attendre, compte-tenu de ce qui était connu, à ce que les acides aliphatiques substitués par un radical /thydroxy-4-iodo-3-phénoxy-4) -diiodo-3, 5-phény- présentent une activité intéressante pour le traitement des surcharges lipidiques et de la cellulite, et à ce que cette activité soit encore très sensiblement améliorée par l'association à de tels acides, ou à l'un de leurs sels, d'un facteur de diffusion, enzymatique ou chimique, et/ou d'enzymes protéolytiques à activité antiinflammatoire et/ou d'enzymes lipolytiques et/ou d'extrait de sangsues. PRESENTATION ET DOSAGES A. PRESENTATION Les compositions conformes à la présente invention sont administrables a) par la voie orale sous toutes les formes usuelles, qui ont déjà été énumérées plus haut ; à titre d'exemple, des comprimés, des dragées, etc... contenant l'associBtion conforme à la présente invention peuvent être dosées comme suit - Dérivés iodés 0,125 - 1 mg - et/ou hyaluronidase 15 000 TRUv - et/ou enzymes protéolytiques 50 000 U. Armour globales - et/ou lipase 10 000 - 25 000 U1d'après la.I.P.* X L'unité TRU (Turbidity reducing unit) est la quantité d'enzymes abais sant de 50 % l'opacité du milieu après addition des protéines sériques. il L'Unité Internationale Lipase est définie d'après la Fédération Internatio nsle Pharmaceutique comme étant la quantité qui ca talyse la transformation d'une micromolécule de substrat par minute. Le substrat est de la trio léTne à 37 C et à pH 7,8. b) Par la voie locale, sous diverses formes, en particuLer: - Soit associé à un excipient anhydre, soluble dans l'eau tel, par exemple, qu'un mélange de polyoxyéthylèneglycol 3O0et de polyoxyéthylèneglycol 1540,-de poids moléculai re moyen de l'ordre de 600, - Soit sous forme d'émulsion huile- dans wlteau, - Soit associées à un véhicule approprié pour spray, tel qu'un solvant anhydre propulsé par du fréon ou du buta ne, par exemple, en l'absence d'azote, - Soit sous forme de préparation pour ionisation compre nant d'une part un flacon renfermant les dérivés iodés et/ou les enzymes et/ou la hyaluronidase, et d'autre part des ampoules renfermant un soluté alcoolique qui est ajoute dans le flacon au moment de l'ionisation. B. DOSAGES Les doses OJ05 - 2 % pour chacun des dérivés iodés, dans la mesure où la composition en renferme plus d'un, 10 - 50 ffi s'il s'agit d'un facteur de diffusion chimique tel que le p-cymène, 5 000 - 20 000 TRU s'il s'agit d'un facteur de diffusion enzymatique 'cel que la hyaluronidase, 50 000 U d'activité protéolytique globale, pour les enzymes protéolytiques, 10 000 - 30 000 U d'activité lipolytique pour la lipase, 10 - 15 % pour l'extrait de sangsues. C. POSOLOGIE Les txpérimentations cliniques effectuées jusqu'à présent font apparaître que les posologies optimales-sont de - 2 à 4 comprimés par jour, par la voie orale - et dans le cas d'applications locales, en massages plusieurs fois par jour ou en ionisations sur les régions à traiter. COMPTE-RENDU D'UNE EXPERIMENTATION CLINIQUE METTANT EN OEUVRE LES COMPOSITIONS THERAPEUTIQUES CONFORMES A L'INVENTION Cas NO 1 CHIR.... Anne Sexe : F Age : 44 ans Vient consulter pour : phénomènes algiques des membres inférieurs, particulièrement importants le soir, après la journée de travail. Ces troubles entraient parfois une quasi-impotence fonctionnelle. A noter agitation et insomnie. Antécédents - 4 grossesses menées à terme par ailleurs, rien à signaler. Examen - Malade à la limite de l'obésité (71 kgs pour 1 m 60) L'Examen des membres inférieurs met en évidence: - ltexistence de varicosités superficielles avec zones de télangiectasie - la présence de placards cellulitiques localisés à la face interne des cuisses. Ces placards sont douloureux à la pres sion. Le reste de l1 examen est négatif. Traitement - On associe un traitement général et un traitement local. Par voie générale : facteurs vitaminiquesP Tranxène (sédatif) Par voie locale : pommade contenant 2 X d'acide iThydroxy-4-iodo-3-phénoxy-4 ) - diiodo-3, 5-phényl7-acétique, en massages répétés 3 fois par jour pendant 2 semaines Résultats - L'état général est amélioré. Les douleurs des membres inférieurs ont pratiquement disparu. Localement : pas de modification des vari cosités par contre : fonte spectacu laire des placards de cellu lite. Conclusions - Excellents résultats sur l'état général et la cellulite. - Cas NO 2 PRUD.... Sylvain Sexe : M Age : 60 ans Vient consulter pour : oedème résiduel du poignet après fracture de Pouteau-Colles. Douleurs lancinantes à ce niveau (plâtre enlevé depuis 2 mois). Antécédents - Rien à signaler Traitements antérieurs - Baumes antalgiques : pas de résultats. Examen - Oedème du poignet droit - Douleurs provo quées par ltexamen. Limitation des-mouve ments articulaires de flexion, extension. Le reste de l'examen est négatif. Traitement - Ionisation avec une solution ho,2Z diacide thydroxy-4-iodo-3-phénoxy-4) -diiodo-3, 5- phényl7-acétique + 12 000 TRU de hyaluro nidase. 20 Séances. Résultats - Disparition de l'oedème Retour à une moDi- lité normale du poignet. Conclusions - Excellents résultats - Cas N 3 BER.... Suzanne Sexe : F Age : 47 ans Vient consulter pour : oedèmes et troubles trophiques après phlébosclérose. Antécédents - Insuffisance veineuse depuis l'age de 26 ans (3 grossesses). Importante gêne fonctionnelle. La phlébosclérose a été pratiquée il y a un mois. Bons resultats sur le réseau variqueux mais persistance de l'oedème, des douleurs, et des altéra tions cutanées du type "eczéma" variqueux. Examen - Oedème typique d-'origine veineuse1 sie geant essentiellement au niveau des mallé oles. Troubles cutanés trophiques. Traitement - Per os : polyvitaminotherapie à base de facteurs P. Localement : application 6 fois par pour d'une crème à base de 1,5 % diacide /hydroxy-4-iodo-3-phenoxy-4) -diiodo-3, 5- phényl/- acétique + 1,5 % d'acide [(hydro- xy-4-iodo-3-phénoxy-4)-diiodo-3,5-phényl]- propionique + 15 % d'extrait de sangsues. Résultats - Fonte de l'oedème. Disparition des dau- leurs. Pas d'action sur les troubles tro phiques. Conclusion - Bons résultats locaux. - Cas N0 4 SUS.... Annie Sexe : F Age : 29 ans Mariée Vient consulter pour : asthénie et insomnie. 2 enfants Antécédents - Règles anormales. Métrorragies ayant cédé à l'administration régulière d'un traite ment hormonal. Examen - Il stagit d'une malade obèse (69 kg/1 m-54) l'examen met en évidence - une adipose généralisée mais avec prédo minance à la racine des membres infé- rieurs. Importantes zones de placards cellulitiques indures à la face interne des cuisses. - souffle systolique cardiaque. - réflexes diminués. Examens complémentaires - Urée: 0,35 g Cholestérol : 2,80 g ECG : normal Traitement - général : régime désodé strict avec res triction de l'apport glucidique et lipi dique. Pléthoryl:3 comprimés par jour pendant 20 jours. Polyvitaminothérapie. - Local : application triquotidienne d'une crème à base de 1,5 % d'acide /Thydroxy-4 iodo-3-phénoxy-43-diiodo-3i5-phényl/-acé- tique + 1,5 % d'acide /Thydroxy-4-iodo-3- phénoxy-4)-diiodo-3,5-phényl/-propionique + 18 000 TRU de hyaluronidase, au niveau des placards cellulitiques pendant 20 jours. Résultats - Au bout de 3 semaines - Chute pondérale : 4 kg - Cholestérol : 2 g - Disparition totale des placards celluli tiques - Amélioration concommitante de l'asthénie. Conclusion - Résultats remarquables sur le syndrome de surcharge localisé et général. - Cas N" 5 VEU.... J.R. Sexe : M Age : 40 ans Vient consulter pour : dyspnée d'effort apparue depuis plusieurs mois. Antécédents - Pleurésie séro-fibrineuse à 17 ans, sans séquelles radiologiques A l'examen - Sujet pléthorique avec obésité faciotron culaire et des membres. T A 18/10 Coeur : souffle systolique anorganique. Foie débordant légèrement le rebord cos tal. Présence à la face interne des cuisses de placards cellulitiques indurés et sensi bles à la pression. Traitement - Général : réserpine + salidiurétiques régime désodé. Théophylline Localement : 20 séances d'ionisation d'une solution à 0,2 % d'acide /(hydroxy-4-iodo phénoxy-4)-diiodo-3,5-phényl/- acétique + 0,2 % d'acide /7hydroxy-4-iodo-3-phénoxy- 4)-diiodo-3,5-phényl/-propionique + 12 000 TRU de hyaluronidase, au niveau des placards de cellulite. Résultats - Amélioration de la dyspnée T A 17/10 Disparition des placards cellulitiques. Conclusion - Bons résultats général et local. - Cas NO 6 PEC. .'. Guy Sexe : M Age 54 ans Vient consulter pour : impotence fonctionnelle marquée des membres inférieurs avec douleurs des mollets et oedème bilatéral du coup de pied. Antécédents - Rien à signaler. Examen - Insuffisance veineuse des membres infé rieurs avec importantes dilatations vari queuses et troubles trophiques cutanés. Traitement - Avant de confier le malade au chirurgien pour stripping, on tente un traitement local avec une crème associant 1,5 % d'acide XThydroxy-44cdo-3-phénoxy-4)-diio- do-3,5-phényl7-acétique + 1,5 % d'acide /hydroxy-4-iodo-3-phénoxy-4)-diiodo-325- phényl7-propionique + 15 % d'extrait de sangsues, en applications triquotidiennes pendant 10 jours. Résultats - Diminution des douleurs et de oedème. Conclusion - Bons résultats fonctionnels. - Cas NO 7 RIP....-Christine Sexe : F Age : 17 ans Vient consulter pour hydrathrose post-traumatique. Traitement : Bandage compressif et applications biquo- tidiennes pendant 5 jours d'un spray à base de 0,3 X d'acide /hydroxy-4-iodo-3-phénoxy- 4)-diiodo-3,5-phényl/-acétique dissous dans du chloroforme, avec du fréon comme propul seur. Résultats - Guérison en une semaine - Cas NO 8 TRENT.... Alberte Sexe : F Age : 60 ans Vient consulter pour anorexie, état nauséeux. Antécédents - très éthylique Examen - Etat précirrhotique chez une malade obèse Foie débordant le rebord costal de trois travers de doigt. Ebauche de circulation collatérale abdo minale. Varices des membres inférieurs et hémor roides. On-note par ailleurs au niveau de la face interne des cuisses des placards doulou reux de cellulite. Traitement - Régime hyperprotidique et suppression de l'alcool. Périactine. Polyvitaminothéra pie (B1 - B12 - Facteurs P) Localement : application biquotidienne d'une crème à base de 1,5 % d'acide /hydroxy-4 kdoT-phénoxy-4)-diiodo-3,5- phényl7-acétique + 1,5 X d'acide /thydro xy-4-iodo-3-phénoxy-4)-diiodo-3,5-phényl/- propionique + 18 000 TRU de hyaluronidase, au niveau des placards cellulitiques. Résultats - Aucune amélioration de l'état général. Inobservance probable du régime. Par contre, amélioration notable de la cellulite. - Cas N- 9 CHAL. ... Claude Sexe : M Age 43 ans Vient consulter pour entorse tibiotarsienne (au cours d'un match de rugby). Traitement - Bandage compressif et application triquo tidienne d'une creme à base de 2 % d'acide [(hydroxy-4-iodo-3-phénoxy-4)-diiodo-3,5- phényl/-acétique + 15 % d'extrait de sang sues. Résultats - Guérison complète en cinq jours - Cas N 10 MENT.... Irène Sexe : F Age : 29 ans Vient consulter pour cellulite de la face interne des cuisses. Antécédents - Rien à signaler Traitement - 20 séances d'ionisation d'une solution à 0,2 % d'acide /Thydroxy-4-iodo-3-phénoxy- 4)-diiodo-3,5-phényl/-acéique dans 1 'al- cool à 600. Résultats - Disparition totale des placards celluli tique s. I1 résulte de ce qui précède que les compositions qui font l'objet de la présente invention constituent des agents thérapeutiques de valeur pour le traitement des surcharges lipidiques, ainsi que de la cellulite. REVENDICATIONS 10/ Compositions nouvelles pour le traitement des surcharges lipidiques et de la cellulite, caractérisées en ce qu'elles sont constitubes par l'association d'au moins un acide choisi dans le groupe qui comprend l'acide 3,5,3'-triiodothyroacétique, l'acide 3,5, 3 '-triiodothyropropionique et son isomère 1 'acide 3,5,3 '-tribdothy- rométhylacétique, l'acide 3,5,3'-triiodothyrobutyrique, les sels de ces acides, en particulier leurs sels alcalins solubles et leurs sels de diéthanolamine, avec un anticoagulant et/ou avec des enzymes antiinflammatoires et/ou avec un analgésique et/ou avec un facteur de diffusion et/ou avec des enzymes lipolytiques. 20/ Compositions selon la revendication 1, caractérisées en ce que l'anticoagulant est choisi dans le groupe qui comprend l'extrait de sangsues, l'héparine, les héparinoides, etc... 30/ Compositions selon la revendication 1, caractérisées en ce que les enzymes antiinflammatoires sont constituées par des enzymes protéolytiques. 40/ Compositions selon la revendication 1, caractérisées en ce que l'analgésique est le p-cymène. 50/ Compositions selon la revendication 1, caractérisées en ce que le facteur de diffusion est la hyaluronidase. 60/ Compositions selon la revendication 3, caractérisées en ce que les enzymes protéolytiques sont choisies dans le groupe qui comprend les enzymes protéolytiques d'origine animale, fongique, bactérienne ou végétale, notamment la chymotrypsine, l'alpha-chymotrypsine, la trypsine, les bromélaines, ou leurs précurseurs. 70/ Compositions selon l'une quelconque des revendications I à 6, caractérisées en ce qu'elles sont associées à des-véhicules propres à permettre leur administration sous forme de pommades. 80/ Compositions selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisées en ce qu'elles sont associées à des véhicules propres à permettre leur administration par voie orale. 90/ Compositions selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisées en ce qu'elles sont associées, notamment lorsqu'elles contiennent des sels des acides 3,5,3'-triîodothyroacétique, 3,5,3 '-triiodothyropropionique, 3,5,3 '-triiodothyrobutyrique, à des véhicules propres à permettre leur administration par la voie parentérale. 100/ Compositions selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisées en ce que les dérivés iodés sont présents dans 1 'asso- ciation à raison de 0,05 à 2% en poids pour chacun des dérivés iodés que contient cette dernière. 110/ Compositions selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisées en ce que I'gnticoagulant est présent dans l'association à raison de 10 à 15% en poids. 120/ Compositions selon la revendication 3, caractérisées en ce que les enzymes protéolytiques sont présentes dans l'association à raison de 50 000 Unités environ d'activité protéolytique globale. 130/ Compositions selon la revendication 1, caractérisées en ce que les enzymes lipolytiques telles que lipase par exemple, sont présentes dans l'association à raison de 10 000 à 30 000 Unités environ d'activité lipolytique. 140/ Compositions selon la revendication 4, caractérisées en ce que le p-cymène est présent à raison de 10 à 50fui0 en poids dans l'association. 150/ Compositions selon la revendication 5, caractérisées en ce que la hyaluronidase est présente à raison de 5 000 à 20 000 TRU environ dans l'association.