Brevet FR2142616A1 — publié le 19730202

La présente invention se rapporte à de nouveaux composés de céphalosporine de grande valeur et, plus particulièrement, à des composés de céphalosporine 7-acylés 3-substitués, à des compositions pharmaceutiques contenant ces composés, à un procédé pour leur fabrication et à un procédé pour leur utilisation en thérapeutique. I1 est bien connu des personnes expérimentées dans la technique que les céphalosporines peuvent être préparées suivant divers procédés. La technique antérieure indique que, par le traitement de dérivés de céphalosporine hétérocycliques acylés avec des thiols hétérocycliques, le groupe acétoxyle en position 5 du noyau de céphalosporine peut être déplacé, tel que décrit dans le brevet américain nO 3.516.997. On décrit en outre dans le brevet américain nO 5.124.576 que des céphalosporines 3-désacétoxylées peuvent être produites par hydrogénation catalytique dans le groupe acétoxyméthylique des céphalosporines, sur du palladium placé sur un support inerte.On enseigne également dans ce brevet américain que des acides 7-aminocéphalosporaniques )-hétérocycliques thiolés peuvent être acylés par des procédés classiques. Le brevet britannique nO 1.075.530 enseigne que des céphalosporines peuvent être préparées avec des rendements considérablement meilleurs que par l'acylation seule à partir d'acide 7-aminocéphalosporanique par une silylation, suivie d'une acylation. D'autres agents de silylation divers qui peuvent être employés pour la silylation d'acide 7-aminocéphalosporanique sont décrits dans le brevet belge nO 757.761. On a préparé un certain nombre de dérivés de céphalosporine, par exemple, par divers procédés tels qu'indiqués brièvement ci-dessus, et on les a testés pour l'utilisation thérapeutique dans la thérapie des infections bactériennes. Les antibiotiques à base de céphalosporine utilisés en thérapeutique, spécialement lorsqu'ils sont administrés par voie orale, fréquemment ne sont pas concentrés Jusqutà une quantité appréciable et ne sont pas absorbés en concentration suffisante pour provoquer une inhibition satisfaisante de la croissance des bactéries infectieuses. Même si ces dérivés de céphalosporine sont absorbés à une concentration considérablement élevée, fréquemment ils ne sont pas suffisamment actifs contre un grand nombre d'organismes. On a maintenant trouvé que certains des composés de céphalosporine compris dans le domaine de la présente invention étaient absorbés, par administration orale, à une concentration suffisante pour inhiber la croissance d'organismes infectieux et qu'ils s'avéraient ainsi utiles, par administration orale, pour le traitement d'infections bactériennes, telles que provoquées par les staphylocoques et d'autres microorganismes infectieux. Ainsi, c'est un objet de la présente invention de prévoir des composés de céphalosporine 7-acylés 3-substitués, nouveaux et de grande valeur, qui sont utiles comme agents anti-bactériens dans le traitement de maladies provoquées par un grand nombre de microorganismes comprenant des bactéries gram-positives et gram-négatives, et qui se distinguent spécialement lorsqu'ils sont administrés oralement, et qui doivent être alors absorbés à une concentration élevée telle que la croissance des microorganismes est inhibée ou supprimée. Un autre objet de la présente invention est de prévoir des procédés pour la préparation de ces composés de céphalosporine actifs. Un autre objet de la présente invention est de prévoir des compositions pharmaceutiques fortement efficaces, contenant ces nouveaux composés de céphalosporine. Un autre objet encore de la présente invention est de prévoir un procédé de traitement de maladies infectieuses provoquées par des microorganismes pathogènes et spécialement par des bactéries gram-positives et gram-négatives. D'autres objets et avantages de la présente invention apparattront d'après la description suivante. Les composés de céphalosporine 7-acylés 3-substitués désirés selon la présente invention peuvent être représentés par la formule générale I dans laquelle : R1 est lthydrogène, un groupe alkyle inférieur, aryle, thiényle ou furyle ; R2 est un groupe acyle contenant plus d'un atome de carbone ; R3 est l'hydrogène, le groupe azido ou un groupe thio hétérocyclique, et M est l'hydrogène ou un cation sensiblement non toxique, pharmaceutique acceptable. L'expression "thio hétérocyclique" comprend un noyau contenant de l'azote, tel qu'un noyau thiazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle ou tétrazolyle. Les noyaux contenant de l'azote et les radicaux "thiényle" et "furyle peuvent être substitués de manière facultative par des substituants possibles tels qu'un atome d'halogène, un groupe amino ou mercapto ou un radical alkyle inférieur ou alkyl(inférieur)thio. Le radical "acyle" R2 contenant plus d'un atome de carbone peut être représenté par R-CO, où R est un radical alkyle inférieur, aryle, arylalkyle inférieur ou thiényle ou peut être interrompu de manière facultative par un atome d'oxygène. Le radical "alkyle inférieur" est un radical hydrocarboné aliphatique ramifié ou à channe droite, contenant jusqu'à quatre atomes de carbone, qui peut être non substitué ou substitué de manière facultative par des substituants possibles tels que des atomes d'halogène, un radical alkyloxy ou aryloxy. Les exemples de ces radicaux alkyles inférieurs sont le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle et t-butyle qui peuvent être substitués de manière facultative par le chlore, le radical méthoxy, éthoxy, propoxy, chlorométhoxy, chloroéthoxy, dichlorométhoxy, phénoxy, chlorophénoxy et analogues. Le radical "aryle" peut être un radical hydrocarboné aromatique substitué de manière facultative par un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, nitro ou amino ou un radical alkyle inférieur, alkyl(inférieur)oxy, alkyl(inférieur)carbonyloxy ou alkyl (inférieur)thio. Des exemples de ces radicaux aryles sont le-radical phényle, naphtyle, chlorophényle, hydroxyphényle, nitrophényle, aminophényle, tolyle, méthoxyphényle, acétoxyphényle, méthylthiophényle et analogues. Le terme "halogène" peut comprendre le brome, le chlore et analogues. Les composés souhaités selon la présente invention sont préparés, par exemple, en utilisant la matière servant de source, couramment connue sous le nom de céphalosporine C, qui est produite en cultivant une souche de cephalosporium dans un milieu nutritif convenable, par des procédés bien connus. Les acides aminocéphalosporaniques 7-acylés, à utiliser dans les présents procédés, peuvent être préparés en hydrolysant l'antibiotique formé de céphalosporine C, et puis en acylant l'acide 7-aminocéphalosporanique résultant par des procédés bien connus dans la technique. Comme autre type de composés de départ, des acides aminocéphalos- poraniques 3-substitués peuvent être préparés à partir de l'acide 7-aminocéphalosporanique par réaction avec des nucléophiles, selon des procédés classiques.A titre de variante, les acides aminocéphalosporaniques 3-substitués peuvent être produits par l'hydrogé- nolyse sélective d'acide 7-aminocéphalosporanique sur un catalyseur, suivant des manières classiques. En outre, les dérivés d'ahydroxyacide des acides aminocéphalosporaniques 3-substitués, à utiliser pour la présente invention, peuvent être synthétisés à partir d'a-hydroxyacides et des acides aminocéphalosporaniques 3substitués par des procédés classiques. La préparation des composés à employer pour la présente invention n'est pas limitée aux procédés brièvement décrits cidessus. I1 est également connu que ces composés peuvent être préparés par un mode opératoire, si cela est possible, dans lequel les étapes de traitement précédentes sont inversées. Tout autre mode opératoire peut être aussi bien utilisé pour la production des composés à utiliser pour la présente invention. Lorsque ces dérivés de céphalosporine sont présents dans la réaction sous leur forme d'acides libres, la réaction peut être réalisée en présence d'une base, telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, un bicarbonate de métal alcalin, ou une base organique telle qu'une trialkylamine, ou une solution tampon telle qu'un tampon phosphaté. Un sel de leurs acides peut être employé comme produit réagissant en l'absence de cette base ou de ce tampon. Selon la présente invention, les composés désirés peuvent être préparés en acylant les acides aninocéphalosporaniques 5-subs- titués ayant la formule Il où R3 et M sont tels qu'indiqués ci-dessus, avec des acides acétiques di substitués ayant la formule III dans laquelle R1 et R2 sont tels qu'indiqués ci-dessus, ou leurs dérivés réactifs. La réaction d'acylation peut être réalisée d'une manière classique, par exemple dans un solvant tel que le dichlorométhane, le chloroforme, le tétrahydrofurane, l'acétone ou l'eau, ou tout autre solvant approprié. Des exemples préférés des solvants sont une solution aqueuse d'acétone, le tétrahydrofurane et l'eau. La réaction peut être, de préférence, conduite à la température ambiante, bien que ceci dépende des produits réagissants. Quand les acides acétiques di substitués de formule III sont employés sous la forme d'acides libres, l'acylation peut être effectuée en présence d'un agent de condensation, par exemple, la N,N'-dicyclohe xylcarbodiimide, la N,N -diisopropylcarbodiimide et analogues. Lorsqu'on utilise les dérivés réactifs de ces acides, l'acylation peut être réalisée en l'absence d'un tel agent de condensation. Des dérivés réactifs convenables peuvent comprendre des halogénures d'acides carboxyliques, des amides actives, des esters actifs, des anhydrides d'acides carboxyliques, ou des anhydrides mixtes avec d'autres acides carboxyliques. Comme cela est bien connu dans la technique, la majorité des acides acétiques disubstitués de formule III indiqués cidessus contient au moins un atome de carbone asymétrique et peut exister sous deux formes isomères optiquement actives, ou sous les formes D et L. On doit comprendre que la présente invention comprend à la fois les formes D et L et les mélanges DL. A titre de variante, les composés désirés de la présente invention peuvent être préparés en faisant réagir les acides aminocéphalosporaniques 7-acylés ayant la formule IV : dans laquelle R1, Rzet M sont tels qu'indiqués ci-dessus, avec des nucléophiles ayant la formule R3) - H V dans laquelle Rn est le groupe azido ou un radical thio hétérocyclique, ou leurs sels avec des métaux alcalins. La réaction peut être effectuée dans un solvant tel que de l'eau ou des solutions aqueuses de solvants contenant de 1 'acé- tone ou des alcools. On peut employer une solution tamponnée. Des exemples préférés de tampons sont des tampons phosphatés. La réac tion peut être réalisée dans le solvant, à une température comprise dans l'intervalle allant de la température ambiante jusqu'à environ 80"C, de préférence de 55"C à 65"C, dans une gamme de pH allant d'environ 3,5 à environ 8,0, de préférence entre 4,0 et 7,0, bien que les conditions réactionnelles puissent varier selon les produits réagissants employés. En outre, si cela est nécessaire ou désiré, la réaction peut être conduite sous une pression supérieure à la pression atmosphérique, par exemple sous une pression d'azote gazeux.Des sels métalliques de ces azothydrures et de ces thiols qui peuvent être employés dans le présent procédé peuvent comprendre un sel de métal alcalin, un sel de métal alcalino-terreux, un sel d'ammonium ou un sel d'amine. Les composés désirés selon la présente invention peuvent eAtre également préparés en utilisant les dérivés 3-substitués de l'antibiotique céphalosporine C ayant la formule VI où R3 et M sont tels que désignés ci-dessus. La réaction se compose ici d'une silylation des composés de formule VI avec un agent de silylation, d'une halogénation des composés silylés, de la réaction des dérivés résultants avec des alcanols ou des alkylates de métaux alcalins, de l'acylation avec les acides acétiques disubstitués de formule III et d'une hydrolyse des dérivés acylés. La réaction de silylation peut être effectuée dans un solvant organique anhydre n'ayant pas de groupe hydroxyle, tel que le dichlorométhane, le chloroforme et analogues, de préférence à la température ambiante. Les agents de silylation à utiliser pour le présent procédé peuvent comprendre des halosilanes, tels que le diméthyldichlorosilane, le diéthyldichlorosilane, le triméthylchlorosilane, le triméthylbromosilane, le diéthyléthylchlorosilane, le diméthyl-n-propylchlorosilane, et analogues ; des silazanes, tels que lthexaméthylsilazane et analogues ; des monosilylamides, telles que la N-triméthylsilylacétamide, la N-triéthylsilylacétamide et analogues ; et des bis-silylamides, telles que la N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide, la N,O-bis(triéthylsilyl)acétamide et analogues.Lorsqu'on utilise les halosilanes comme agents de silyla tion, la réaction peut être réalisée en présence d'une base, telle que la triéthylamine, la N,N-diméthylaniline et toute autre base appropriée telle que la pyridine. Selon la présente invention, l'agent de silylation peut être employé avantageusement suivant un rapport molaire d'au moins deux équivalents par rapport aux dérivés 3-substitués ayant la formule VI. Les composés silylés peuvent être alors soumis à une ha logénation avec un agent d'halogénation tel que le pentachlorure de phosphore et analogues. La réaction peut être réalisée dans le même milieu de solvant que celui employé pour la réaction de silylation, de préférence en refroidissant. Les dérivés halogénés peuvent être alors mis à réagir avec un alcanol ou un alkylate de métal alcalin. La réaction peut être réalisée avantageusement dans le même milieu de solvant, dans des conditions de refroidissement, que celui utilisé dans l'halogé- nation indiquée ci-dessus. Des exemples de ces alcanols et de ces alkylates de métaux alcalins sont le méthanol, méthanol, le propanol, l'isopropanol, le butanol, le méthylate de sodium, l'éthyle late de sodium, le méthylate de potassium et analogues. Les produits résultants peuvent être alors acylés avec les acides acétiques disubstitués ayant la formule III indiquée cidessus, sensiblement dans les mêmes conditions que celles utilisées pour l'acylation à partir des acides aminocéphalosporaniques T-substitués, ayant la formule II indiquée ci-dessus. La réaction d'acylation peut être conduite avantageusement dans le même milieu de solvant que celui employé ci-dessus. Les dérivés acylés indiqués ci-dessus peuvent être soumis à l'hydrolyse avec de l'eau ou avec une solution aqueuse de solvant et, ainsi, on peut préparer les composés désirés selon la présente invention. La réaction peut tre réalisée de préférence à la température ambiante en ajoutant de l'eau ou ces solvants au mélange réactionnel dans lequel les dérivés acylés existent. Les composés de formule II peuvent être également mis à réagir avec des a-hydroxyacides ayant la formule VII dans laquelle R1 est tel qu'indiqué ci-dessus ou leurs dérivés réactifs, et les dérivés d'a-hydroxyacide des acides aminocéphalosporaniques 5-substitués ainsi produits, ayant la formule VIII où R1, R3 et M sont tels qu'indiqués ci-dessus, peuvent être alors soumis à un autre traitement. Les composés désirés peuvent être préparés en acylant les composés de formule VIII avec les acides carboxyliques de formule IX R2 ~ OH IX dans laquelle R2 est tel qu'indiqué ci-dessus, ou leurs dérivés réactifs. La réaction d'acylation peut être réalisée sensiblement dans les mêmes conditions que celles employées pour l'acylation entre les composés de formule II et les acides acétiques disubstitués de formule III. La partie a-hydroxyacide de ces composés peut également contenir un atome de carbone asymétrique et ainsi peut exister sous deux formes actives optiques, telles que les formes D et L. On doit également comprendre que la présente invention inclut les formes D et L et les mélanges DL. Tous les produits réagissants à employer dans les divers procédés de la présente invention peuvent être disponibles dans le commerce et peuvent être préparés par des procédés classiques bien connus des personnes expérimentées dans la technique, ou par un grand nombre de procédés analogues applicables à la production de ces produits réagissants. Selon la présente invention, un précipité qui se forme durant la réaction est séparé du mélange réactionnel par des procédés couramment utilisés dans ce but, et le produit réactionnel résultant peut être soumis à des modes opératoires de purification utilisés dans la routine, par exemple à une recristallisation dans un solvant approprié ou dans un mélange de ces solvants. Les composés de la présente invention peuvent être transformés (par des procédés classiques pour former des sels à partir d'acides) en leurs sels sensiblement non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, par exemple par réaction avec un hydroxyde de métal alcalin, un bicarbonate de métal alcalin, un carboxylate de métal alcalin, ou une base organique, le sel de sodium étant préféré. Le procédé préféré de préparation des sels consiste à dis soudre l'acide dans un solvant dans lequel le sel est insoluble et puis à y ajouter une solution du composé formant des sels ou la base. Ainsi, le sel précipite à partir du mélange réactionnel. Les composés de la présente invention présentent une forte activité antibactérienne et suppriment ou inhibent la croissance d'un certain nombre de microorganismes, comprenant des bactéries gram-positives et gram-négatives. Tel qu'indiqué ci-dessus, les composés compris dans le domaine de la présente invention ont, en outre, les avantages d'être excrétés dans la bile et dans l'urée à une telle concentration élevée (même par administration orale) que la croissance des microorganismes infectieux est inhibée. Pour l'administration thérapeutique, les composés de céphalosporine selon la présente invention sont utilisés sous la forme de préparations pharmaceutiques qui contiennent ces composés mélangés avec un excipient solide ou liquide, organique ou minéral, pharmaceutiquement acceptable, convenant à l'administration orale ou parentérale.Les préparations pharmaceutiques peuvent être sous forme solide, telle que des capsules, des tablettes ou des dragées, ou sous forme liquide, telle que des solutions, des suspensions ou des émulsions. Si on le désire, on peut inclure, dans les préparations indiquées ci-dessus, des substances auxiliaires, des agents de stabilisation, des agents de mouillage ou d'émulsionnement, des tampons et d'autres additifs couramment utilisés. Alors que la dose des composés variera et dépendra également de l'age et de la condition du patient, une dose unique moyenne d'environ 100 mg, 250 mg et 500 mg des composés selon la présente invention s'est révélée efficace pour traiter des maladies provoquées par l'infection bactérienne. En général, des quantités comprises entre 10 mg et environ 1.000 mg et même davantage peuvent être administrées. Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration de la présente invention. EXEMPLE 1 Acide 7-(DL-2-acétoxy-2-phénylacétamido)-3-(5-méthyl-1,D,4-thia- diazol-2-.ylthiométhyl)-n-céphèm-4-carboxylique Dns une solution de 10,= g d'acide 7-amino-9-(5-méthyl- 1, 3,4-thiadiazoî-?-ylthiométhyl)-'-céphèm-4-carboxylique et de 10,0 g de bicarbonate de sodium dans 150 ml d'eau et 100 mî d?acé tone, on a ajouté 50 ml de solution acétonique contenant 7,0 g de chlorure DL-mandélique, tout en refroidissant la solution à 00C SOC. La solution a été agitée pendant 1 heure à 5"C et encore pendant 2 heures à la température ambiante, concentrée jusqu a un volume plus faible et lavée avec 200 ml d'éther. La couche aqueuse séparée a été acidifiée jusqu a un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique et extraite avec 400 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé avec une solution de chlorure de sodium, séché et concentré pour donner un résidu qui a été pulvérisé avec de l'éther pour fournir 8,4 g d'une matière brute formée par le composé indiqué en titre. Le point de fusion est 115 - 1250C (décomposition). EXEMPLE 2 Acide 7- (D-2-acétoxy-2-phénylacétamido )-3- (5-méthyl-l.3. 4-thiadia- zol-2-ylthiométhyi )-3-céphèm-4-carboxyligue Dans une solution de 3,7 g d'acide D-mandélique dans 70 ml de tétrahydrofurane, on a ajouté 4,0 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, et la solution a été agitée pendant 30 minutes à la température ambiante. Après qu'une solution de 6,88 g d'acide 7 amino-3-(5-méthyl-l, 3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphèm-4-car- boxylique et de 1,68 g dè bicarbonate de sodium dans 70 ml d'eau ait été ajoutée, la solution a été agitée toute la nuit à la température ambiante et concentrée, suivi d'une addition de 2 ml d'une solution de bicarbonate de sodium.La solution a été lavée avec 100 ml d'acétate d'éthyle et la couche aqueuse séparée a été acidifiée jusqu a un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique et extraite avec 500 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé avec 20 ml de solution de chlorure de sodium, séché et concentré à sec. Le résidu a été pulvérisé avec de l'éther pour donner une matière brute formée de 1,5 g du composé indiqué en titre. Le point de fusion est 910C - 98"C (décomposition). EXEMPLE 3 Acide 7- (D-2-acétoxy-2-phénylacétamido )-3-méthyî-3-céphèm-4-carbo- xyliq ue Une solution de 2,8 g de chlorure D-mandélique dans 25 ml d'acétone séchée a été ajoutée à une solution de 3,4 g d'acide 7-amino-3-méthyl-3-céphèm-4-carboxylique et de 3,0 g de bicarbonate de sodium dans 75 ml d'eau et 50 ml d'acétone. Après que la solution ait été agitée pendant une heure à 50C et pendant encore 3 heures à la température ambiante, le mélange réactionnel a été concentré et lavé avec 200 ml d'acétate d'éthyle. La couche aqueuse séparée a été acidifiée jusqu a un pH de 1 avec de l'acide chlorhydrique et extraite avec 800 ml d'acétate d'éthyle.L'ex trait a été lavé à l'eau et puis avec une solution de chlorure de sodium et concentré jusqu a un volume plus faible. Le résidu a été dissous dans 300 ml d'éther et maintenu au repos toute la nuit pour donner 2,0 g d'une matière cristalline formée du composé indiqué en titre, dont le point de fusion est 185 - 187"C (décomposition). EXEMPLE 4 Acide 7-EDL-2-acétoxy-2-(2-thiényl )acétamidoi-3-(5-méthyl-1, 3,4- oxadiazol-2-ylthiométhyl )-3-céphèm-4-carboxylique Une solution de 1,0 g d'acide 7-[DL-2-acétoxy-2-(2-thié nyl)acétamido]céphalosporanique, de 0,22 g de bicarbonate de sodium et de 0,)2 g de 5-méthyl-1,3,4-oxadiazole-2-thiol dans 20 ml de tampon phosphaté (pH 6,4) a été agitée pendant 3 heures à 700C. Le mélange réactionnel a été lavé avec 200 ml d'acétate d'éthyle et la couche aqueuse séparée a été acidifiée jusqu'à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique, suivi de l'extraction avec 400 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé avec de l'eau et puis avec une so- lution de chlorure de sodium, séché et concentré jusqu'à une plus faible quantité. Le résidu a été pulvérisé avec de l'éther et on l'a laissé reposer toute la nuit pour donner 0,4 g d'une poudre marron clair du composé indiqué en titre, dont le point de fusion est 1250C - 130C (décomposition). EXEMPLE 5 Acide 7-(D-2-acétoxy-2-phénylacétamido)-3-(5-méthyl-1,3,4-thiadia- zol-2-ylthiométhyl )-3-céphèm-4-carboxylique Une solution de 2,5 g de sel de sodium de céphalosporine C dans 30 ml de dichlorométhane, de 0,4 ml de triméthylchlorosilane ou de N-triméthylsilylacétamide a été chauffée au reflux pendant une heure et refroidie jusqu'à environ -500C à -40 C. Dans la solution refroidie, on a ajouté 2,2 g de pentachlorure de phosphore et le mélange a été agité pendant 2 heures, suivi de l'addition de 0,3 ml de diméthylaniline et de 15 ml de méthanol absolu. Après agitation pendant 30 minutes, la solution a été peu à peu chauffée jusqu a la température ambiante, agitée pendant 30 minutes et concentrée jusqu'à une plus faible quantité. Le résidu a été déversé dans 30 ml de dichlorométhane et, dans la suspension, on a ajouté 5 ml de triéthylamine et 2,9 g de chlorure D-mandélique. Le mélange a été alors agité pendant 1 heure à 0 C - 50C et encore pendant 15 heures à la température ambiante. Après que le mélange réactionnel ait été concentré et dissous dans l'eau, la solution a été acidifiée jusqu'à un pH de 1 avec de l'acide chlorhydrique et extraite à l'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé avec une solution de bicarbonate de sodium et concentré pour donner une poudre blanche. La couche aqueuse séparée à laquelle de l'acétate d'éthyle avait été ajouté a été acidifiée, lavée à l'eau et concentrée pour donner une poudre. Les poudres combinées ont été pulvérisées avec de éther et séchées pour donner 0,95 g du composé. UV : (dans un tampon phosphaté, pH 6,4) max 265 mP Elem% 200 EXEMPLE 6 Acide 7-(D-2-acétoxy-2-ghénylacétamido)-3-(5-méthyl-l,D,4-thiadia- zol-2-ylthiométhy1)-3-céPhèm-4-carboxylique Une solution de 0,1 g d'acide 7-(D-2-hydroxy-2-phénylacé tamido)-3- (5-méthyl-l, 3, 4-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphèm-4- carboxylique dans 20 ml de chlorure d'acétyle a été agitée pendant 3 heures à 60"C et concentrée pour fournir une substance huileuse qui a été dissoute dans 15 ml de solution de bicarbonate de sodium et lavée avec 100 ml d'éther. La couche aqueuse séparée a été acidifiée jusqu'à un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique et extraite avec 150 ml d'acétate d'éthyle.L'extrait a été lavé avec une solution saline et concentré pour donner environ 50 mg de poudre du composé indiqué en titre, dont le point de fusion est 91 - 980C (décomposition). EXEMPLE 7 7- (DL-aoétoxy-2-phénylacétamido )-3- (5-méthyl-l. 3. 4-thiadiazol-2- ylthiométhyl)-3-céphèm-4-carboxylate de sodium 2 g d'une matière brute obtenue dans l'exemple 1 ont été dissous dans 15 ml d'acétone, suivi de l'addition de 3 ml d'une solution acétonique contenant 750 mg d'a-éthylhexanoate de sodium. La solution a été concentrée à sec et le résidu a été pulvérisé avec de l'éther pour donner 1,9 g de ce sel de sodium dont le point de fusion est 165 - 168"C (décomposition). Lorsqu'àla place des acides céphalosporaniques ou de la céphalosporine C ou de leurs sels de sodium, ainsi que des acides acétiques disubstitués ou des hydroxyacides a-substitués ou de leurs halogénures d'acide ou des nucléophiles ou de leurs sels de sodium employés comme produits réagissants dans les exemples 1 à 7, on utilise des quantités équimolaires des produits réagissants correspondants et qu'on procède autrement comme on l'a décrit dans les exemples 1 à 7, on obtient les acides céphalosporaniques 7-acylés 3-substitués suivants Exemple Forme D n et/ou L R1 R2 R3 M 8 - H CO-CH3 N - N H s) 9 - H CO-CH3 N - N H -s S CH3 10 DL CH3 CO-CH3 " H 11 D 5 CO-CH3 H Na 12 D .. CO-CH3 -N3 Na 13 DL .. CO-CH3 -S H 14 DL " CO-CH3 " Na 15 DL " CO-CH3 N-N H -sOCH5 16 DL n CO-CH3 " K 17 DL .. CO-CH3 N-N N H 18 DL ,. CO-CH3 tut Na 19 D n CO-CH3 .. Na 20 DL " CO-CH3 N-N H -SSC H 21 DL . CO-CH3 n Na 22 DL n CO-CH3 N > S N H -S gK SCH, 23 DL .. CO-CH3 " Na 24 DL n CO-CH3 -S t H N CH3 25 DL " CO-CH3 " Na 26 D .. CO-CH3 .. H 27 D 1( CO-CH3 " Na 28 D 9 CO-C2H5 -S N 52 H i25 is 29 29 D . CO-C2H5 , Na I ! Stt CH3 H 31 L .. CO-CH3 .. Na 32 32 D n CO-C H n Na t D . CO-C H . Na 34 34 DL " CO-CH(CH3)2 H j 35 DL . CO-CH(CH3)2 " Na 36 D . CO-CH(CH3)2 " Na i37 37 D .. CO-CH2C1 .. H 38 D ,. CO-CHC12 .. H 2 ! 40 DL rr CO-OCH Na 41 D n n Na 42 D " CO-CH2 " H 43 D tt C COiÇji 11 Na 44 DL N02 e CO-CH3 " H 45 DL .. CO-CH3 N - N H 1 /Nll N CH3 46 DL CH30 CO-CH3 " Na 47 DL " CO-CH3 N - N Na CH3 48 DL CH3CO CO-CH3 t Na 49 DL CO-CH3 N-N11 Na CH3COO -S,N N j CH3 50 DL S CO-CH, H 3 51 DL n CO-CH3 't Na 52 DL " CO-CH3 H H 53 DL n CO-CH3 -N H t n 3 54 DL n CO-CH3 N H I YP 55 DL " CO-CH3 .. Na 55 I 56 DL n CO-CH3 N-N H s 57 DL n CO-CH3 N SCH3 s s8 DL " | CO-CH3 .. Na 59 59 DL n CO-CH3 5)Ç)N CH3 H s 60 60 DL n CO-CH3 n Na 61 DL ., CO-C2H5 " H 62 DL t, CO t n Na 63 D CO-C(CH3)3 Ci 64 n ., C0-CH2 " H 65 n t, n n Na 66 DL t O ss CO-CH3 n n Les composés tels que présentés ci-dessus ont les propriétés physiques suivantes Exemple Point de fusion UV E1% n ( C) # (m ) 1cm max 8 86 - 88 272 251 9 160 - 160,5 273 296 10 91 - 100 273 264 Il 230 - 232 267 184 12 175 - 180 264 185 13 120 - 125 265 176 14 126 - 130 264 156 15 267 215 16 137 - 139 267 204 17 271f 228 18 130 - 132 271 210 19 143 - 145 20 273 248 21 153 - 155 273 238 22 115 - 120 270 173 23 118 - 123 270/ 157 24 80 - 88 267 162 25 115 - 122 267 (inf) 156 26 89 - 90 270 194 27 140 - 141 270 187 28 162 - 163 272 238 29 187 - 190 30 155 - 160 272 228 31 187 - 188 272 228 32 202 - 204 272f 232 33 182 - 185 271 - 272# 217 34 155 - 160 272 220 35 173 - 178 272 210 t 36 219 - 220 272# 234 37 98 - -100 272 230 38 105 - 110 272 191 39 189 - 193 223# 308 273# 213 40 135 - 140 271 216 41 147 - 151 232 - 233 358 t 271# 204 42 120 - 127 268 245 43 165 - 170 274/ 367 44 272 390 45 272 366 46 152 - 158 371 202 47 170 - 175 371 175 48 160 - 165 49 150 - 154 50 100 - 103 240 314 270 (inf) 193 51 149 - 151 240 286 270 (inf) 187 52 91 - 94 - 240 280 265 194 53 243 288 224 54 125 - 128 55 160 - 170 243 252 270 (inf) 207 56 81 - 83 237 310 273 (inf) 221 57 121 - 126 58 230 238 242 273 (inf) 204 59 110 - 113 240 307 270 (inf) 234 60 152 - 154 240 270 270 227 61 110 - 117 238 287 272 213 62 184 - 186 230# 2420 63 70 - 75 2277 189 64 119 - 124 270 176 65 145 - 155 270 216 Les spectres dans l'ultraviolet ont été observés dans un tampon phosphaté (pH 6,4), sauf indication par une astérisque. Les chiffres pourvus d'une astérisque sont le résultat d'observation dans liteau. Les nouveaux composés de la présente invention présen tent une activité contre un certain nombre de microorganismes. L'activité des composés est exprimée par la concentration minima d'inhibition qui est déterminée par le procédé de dilution ordinaire en série de l'agar-agar. Les tests ont été réalisés en utilisant un milieu de glucose-bouillon. Le milieu a été incubé pendant 24 - 72 heures à 30 C et les concentrations minima d'inhibition sont exprimées sous forme de concentration des composés en P g/ml qui ont inhibé la croissance des organismes. Les résultats expérimentaux suivants ont été obtenus Composés expéri- Staphylococcus Bacillus subtilis mentaux de : aureus 209-P ATCC 6633 Exemple 1 0,78 0,39 Exemple 2 0,78 0,)9 Exemple 51 0,78 0,20 Exemple 60 0,39 0,39 Comme on l'a indiqué ci-dessus, certains des composés de la présente invention ont présenté des avantages remarquables pour l'utilisation comme antibiotiques par voie orale. Les composés formés de sels de sodium des exemples 2 et 19 et une certaine céphalosporine disponible dans le commerce ont été testés. 3 mg de ces composés dans 0,5 ml d'eau distillée ont été administrés par voie orale à des groupes, répartis au hasard, de huit souris qui ont été infectées avec un certain staphylococcus isolé sur des patients avant l'administration. Comme contrôle, huit souris préalablement traitées ont reçu seulement de l'eau distillée. Selon les observations 10 jours après l'administration, le taux de 100 % de mortalité du groupe de contrôle a été observé, tandis qu'on trouvait 12,5 % et 25 % de mortalité pour les groupes ayant reçu, respectivement, les sels de sodium des composés des exemples 19 et 2. Par opposition, un taux de mortalité de 37,5 % a été observé avec le composé du commerce. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. REVENDICATIONS 1 - Composés, caractérisés en ce qu'ils ont la formule où RI est l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, aryle, thiényle ou furyle, R est un groupe acyle contenant plus d'un atome de carbone, R est l'hydrogène, le groupe azido ou thio hétérocyclique, et M est l'hydrogène ou un cation sensiblement non toxique pharmaceutiquement acceptable. 2 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 est l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, phényle non substitué ou substitué par un halogène, un groupe hydroxyle, nitro, amino, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alkyl(inférieur)carbonyloxy ou alkyl(inférieur)thio, ou le groupe thiényle ou furyle, ces deux derniers étant non substitués ou substitués par un halogène ou un groupe aîkyle inférieur ;R2 est un groupe acyle contenant plus d'un atome de carbone, qui est représenté par un symbole R - CO où R est un groupe alkyle inférieur, aryle, arylalkyle inférieur ou thiényle ou peut autre substitué de manière facultative par des substituants possibles tels que des atomes d'halogène, un radical alkyl(inférieur)oxy ou aryloxy ou peut tre substitué de manière facultative par un atome d'oxygène R3 est lthydrogène, le groupe azido ou thio hétérocyclique et M est l'hydrogène ou un cation sen- siblement non toxique, pharmaceutiquement acceptable. 3 - Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que R1 est l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, nitrophényle, alcoxy (inférieur)phényle, alkyl (inférieur )carbonyloxyphényle, thiényle ou furyle ; R est un groupe acyle contenant plus d'un atome de carbone qui est représenté par le symbole R - CO où R est un groupe alcoxy inférieur, alkyle inférieur à substitution halogénée, phényle, phénylalkyle inférieur, thiényle, alcoxy inférieur à substitution halogénée ou phénoxyalkyle inférieur à substitution halogénée ;R3 est l'hydrogène, le groupe azido, thiazolylthio, thiadiazolylthio, thiadiazolylthio à substitution alkyle inférieur, thiadiazolylthio à substitution alkyl(inférieur)thio, oxadiazolylthio à substitution alkyle inférieur ou tétrazolylthio à substitu tlon alkyle inférieur, et M est l'hydrogène ou un cation de métal alcalin. 4 - Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 > caractérisés en ce que les composés tels qu'indiqués dans la revendication 1 qui ont au moins un atome de carbone asymétrique comprennent les formes D et L et les mélanges DL. 5 - Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R1 est I'hydrogène, R2 est le groupe acétyle, R3 est le groupe 1,3,4-thiadiazol-2-ylthio ou 5-méthyl- 1,3,4-thiadiazol-2-ylthio et M est l'hydrogène. 6 - Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que R1 est le groupe méthyle, R2 est le groupe acétyle, R3 est le groupe 5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl- thio et M est lthydrogène. 7 - Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que R1 est le groupe phényle ou 2-thiényle, R2 est le groupe acétyle, R3 est l'hydrogène et M est l'hydro- gène ou le cation sodium. 8 - Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que R1 est le groupe phényle ou 2-thiényle, R2 est le groupe acétyle, R3 est le groupe azido et M est l'hydro- gène ou le cation sodium. 9 - Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que R1 est le groupe phényle ou 2-thiényle, R2 est le groupe acétyle, R3 est le groupe 2-thiazolylthio, 1,3,4-thiadiazol-2-ylthio, 5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio, 5éthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio, 5-méthylthio-1,3,4-thiadiazol-2ylthio, 5-méthyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio, ou l-méthyl-lH-tétrazol-5-ylthio, et M est I'hydrogène, le cation sodium ou le cation potassium. 10 - Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que R1 est le groupe phényle, R2 est le groupe chloroacétyle, dichloroacétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, benzoyle, 2-thiénylcarbonyle, p-chlorophénoxyacétyle, phénylacétyle ou trichloroéthoxycarbonyle, R3 est le groupe 5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio, et M est l'hydrogène ou le cation sodium. 11 - Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que R1 est le groupe p-nitrophényle, pméthoxyphényle ou p-acétoxyphényle, R2 est le groupe acétyle, R3 est le groupe 5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio ou l-méthyl-lH tétrazol-5-ylthio, et X zst l'hydrogène ou le cation sodium. 12 - Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que R1 est le groupe phényle, R2 est le groupe propionyle, R3 est le groupe 1,3,4-thiadiazol-2-ylthio, et M est l'hydrogène ou le cation sodium. 13 - Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que R1 est le groupe 2-thiényle, R2 est le groupe acétyle, R3 est le groupe 2-thiazolylthio, lJ3,4-thiadia- zol-2-ylthio, 5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio, 5-méthylthio 1,3,4-thiadiazol-2-ylthioJ 5-méthyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio ou l-méthyl-lH-tétrazol-5-ylthio, et M est l'hydrogène ou le cation sodium. 14 - Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 > caractérisés en ce que R1 est le groupe 2-thiényle, R2 est le groupe propionyle ou benzoyle, R3 est le groupe 5-méthyl-1,3,4- thiadiazol-2-ylthio, et M est l'hydrogène ou le cation sodium. 15 - Composition pharmaceutique à action antibactérienne, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé tel qu'indiqué dans l'une quelconque des revendications 1 à 14, en association avec un support ou un excipient sensiblement non toxique, pharmaceutiquement acceptable. 16 - Composition pharmaceutique selon la revendication 15 > caractérisée en ce qu'elle est sous forme d'une solution injectable ou d'une suspension. 17 - Composition pharmaceutique selon la revendication 15, caractérisée en ce qu'elle convient à l'administration orale. 18 - Procédé de préparation de composés ayant la formule telle qu'indiquée dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste : (a) à acyler des composés ayant la formule où R5 et M sont tels qu'indiqués dans la revendication 1, avec des acides acétiques disubstitués ayant la formule où R1 et R2 sont tels qu'indiqués dans la revendication 1, ou leurs dérivés réactifs, (b) à faire réagir des composés ayant la formule où R1, R2 et M sont tels qu'indiqués dans la revendication 1 avec des nucléophiles ayant la formule R3'- H V où R3 est le groupe azido ou thio hétérocyclique, ou leurs sels avec les métaux alcalins, (c) à hydrolyser des composés qui sont préparés en faisant réagir des composés de formule où R3 et M sont tels qu'indiqués dans la revendication 1, avec un agent de silylation, å faire réagir les composés silylés avec un agent d'halogénation, à faire réagir les composés avec des alcanols ou des alkylates de métaux alcalins et à acyler les composés avec les acides acétiqusa dlsubstitués ayant la formule III ou leurs dérivés réactifs, ou (d) à faire réagir des composés ayant la formule où R1, R3 et M sont tels qu'indiqués ci-dessus, avec des acides carboxyliques ayant la formule R2 - OH IX où R2 est tel qu'indiqué ci-dessus, ou leurs dérivés réactifs, et, si on le désire, à faire réagir la céphalosporine C suivant deux (ou davantage) des étapes facultatives suivantes à n'importe quel stade convenable : (i) conversion d'un groupe 3-acétoxy en radical R3, (ii) remplacement d'un groupe 3-acétoxy avec les nucléophiles de la formule V, (iii) réduction d'un groupe 3-acétoxy, (iv) acylation d'un groupe 7-amino avec les acides acétiques disubstitués ayant la formule III, (v) acylation d'un groupe 7-amino avec des a-hydroxyacides ayant la formule où R1 est tel qu'indiqué ci-dessus ou leurs dérivés réactifs, (vi) réaction avec un agent de silylation, (vii) halogénation des composés silylés, (viii) réaction des composés halogénés avec des alcanols ou des alkylates de métaux alcalins, (ix) acylation des composés produits obtenus par l'étape (viii) ci-dessus avec les acides acétiques di substitués de formule III, (x) acylation des composés produits obtenus par l'étape (vi) indiquée ci-dessus avec les a-hydroxyacides ayant la formule VII, (xi) acylation d'un groupe a-hydroxyle des composés obtenus par l'étape (v) ou par l'étape (x) indiquée ci-dessus, avec les acides carboxyliques de la formule IX ou (xi) hydrolyse des composés obtenus par l'étape (ix). 19 - Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que l'acylation des composés de formule II est réalisée avec les acides acétiques di substitués ayant la formule III ou leurs dérivés réactifs, dans un solvant approprié tel qu'une solution aqueuse d'acétone, du tétrahydrofurane ou de l'eau. 20 - Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que le déplacement nucléophile des composés de formule IV est réalisé avec les nucléophiles de formule V dans un solvant approprié. 21 - Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que l'hydrolyse est réalisée sur les composés qui sont préparés en faisant réagir les composés de formule VI avec l'agent de silylation, en halogénant les composés silylés, en faisant réagir les composés halogénés avec des alcanols ou des alkylates de métaux alcalins, et en acylant les composés produits avec les acides acétiques disubstitués de formule III dans un milieu de solvant approprié. 22 - Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que l'acylation est réalisée entre les composés de formule VIII et les acides carboxyliques de formule IX dans un solvant approprié. 23 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 18 à 22, caractérisé en ce que les composés de formule I où M est l'hydrogène sont transformés en sels correspondants sensiblement non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.