Brevet FR2134420A1 — publié le 19721208

La présente invention concerne de nouveaux composés intermédiaires et des procédés qui permettent de les obtenir ; ils sont schématisés par les formules suivantes : A V^Yers VII 72 14320 2134420 H2ç— 0. Rt HOWr L—OH Rd Dans ces formules, R est un groupe" acyle ; R^ et Rg, c-onsidéi'és séparément, désignent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aralkyle ou aryle ; R^ et R£, 72 14320 3 2134420 considérés en association avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, représentent un groupe cycloalkyle ; X est un groupe alkoxy ou le radical » dans lequel 5 r4 Rj et R^, considérés séparément, désignent chacun un groupe alkyle, et, considérés ensemble avec l'atome -îT^ , constituent un radical amino hétérocyclique saturé ; et la liaison entre les atomes de carbone 1 et 2 est une 10 simple liaison ou une double liaison o Dans les formules reproduites dans le présent mémoire, la liaison sinuée qui apparaît en position 20 représente la configuration alpha, la configuration bêta ou ces deux conf igurations. 15 le terme "acyle" désigne le radical acyle d'un acide carboxylique organique, de préférence un acide car-boxylique hydrocarboné en à tel que les acides acétique, propionique, butyrique, isobutyrique, tertiobutylacétique, vallérique, isovalérique, carpo'lque, carpylique, -décanoïque, 20 dodo'canoïque, acrylique, crotonique, hexynoïque, heptyl-oïque, octyloïque, cyclobutane-carboxylique, cyclopentane-carboxylique, cyclopentène-cartoxylique, cyclohexane-carboxylique, diméthylcycj ohexane-carboxylique, benzoïque, toluïque, naphtoxque, éthylbenzoïque, phénylacétique, 25 naphtalène-acétiquc, ph-?nylvalérique, cinnamique, phényl-propiolique, phénylpropionique, p-butoxyphénylpropionique, succinique, glutariquc-, diméthylglutarique., rnaléique, cyclopentylpropionique, myristique, palmitique, . stéarique, etc. 30 le terme "alkyle" désigne un radical alkyle en C.j à Cg, tel qve néthyle, éthyle, propylc, butyle, aiayle, hex„le, hcptyle, octyle et leurs formes isomères» Le terme "aralkvle" désigne un radical aralkyle en Cy à tel que bencyle, phénéthyle, phénylpropyle, 35 bonr.hydryle, etc. Le terme "aryle" désigne lin radical aryle en Cg à 72 14320 4 2134420 C12, tel que phényle, tolyle, xylyle, napthyle, diphényle, halogénophényle, nitrophényle, etc0 Le terme "cycloalkyle" désigne un radical cycloalkyle en C, à C„ tel que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, j o 5 cyclohexyle, cycloheptyle et cyclooctyle. Le terme "alkoxy" désigne un radical alkoxy en C.j à C|2 tel que méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexyloxy, heptoxy, octoxy, nonoxy, décoxy, undécoxy, dodé-coxy et leurs formes isomères» 10 L'expression "radical amino|cyclique" désigne un radical aminojcyclique saturé dont le noyau comprend 5 à 9 atomes, et comprend les radicaux pyrrolidino, alkyl-pyrrolidino, 2,2-diméthylpyrrolidino, etco, pipéridino, alkylpipéridino tels que 2-méthylpipéridino, 3-méthyl-15 pipéridino, 4,4-diméthylpipéridino, etc., 4-méthylpipérazino, etc0j morpholino, alkylmorpholino tel que 2-méthyl-morpiholino, 3-méthylmorpholino, etc.-, hexaméthylène-imino, homomorpholino, homopipéridino, thiomorpholino, octaméthylène-imino, etc» 20 Pour préparer les nouveaux composés intermédiaires de l'invention, on soumet un composé de formule I à une oxygénation photosensibilisée avec une source d'oxygène, en utilisant, par exemple, un agent photosensibilisateur tel que l'hématoporphyrine et une source da lumière ultra-25 violette, conformément aux procédés décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 281 415, pour foi-mer les 20~hydroperoxydes correspondants, de formule II„ Les composés de formule II, ainsi obtenus, sont ensuite soumis à une réduction aveptm phosphite de trialkyle inférieur 30 tel que le phosphite triméthylique, conformément au procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 356 696, et on obtient les composés 20 ex- et 20P-hydroxy correspondants de formule III» Les composés de formule III sont préparés directement à partir des matières premières I 35 un procédé "direct" ou par réduction des composés intermédiaires hydroperoxy II isolés. Les composés de formule III sont ensuite transformés en 17,20-acétonides correspondants de formule IV, par réaction du composé 20-hydroxylique choisi avec l'aldéhyde 72 14320 5 2134420 -Ki ou la cétone approprié de formule 0=0. dans laquelle R2 et R2 ont les définitions données ci-dessus,, la réaction 5 est de préférence conduite en présence d'un catalyseiir acide tel que l'acide perchlorique, l'acide para-toluène-sulfonique, l'acide chlorhydrique, etc0 lorsque l'aldéhyde ou la cétone est liquide, il convient d'utiliser un excès de ce composé qui joue le rôle d'un solvant pour la 10 réaction,, Lorsque l'aldéhyde ou la cétone est solide, il est désirable d'utiliser un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'éther, etcOJ pour faciliter la réaction«, Les composés de formule IV ainsi obtenus sont ensuite époxydés par des procédés 15 connus en pratique pour former les composés 16a,17a-oxydo correspondants de formule V, par exemple-le composé IY choisi est dissous dans un solvant approprié tel que le chlorure de méthylène et la solution est traitée avec un peracide tel que l'acide peracétique, perbenzoïque ou 20 métachloroperbenzoïque pour former le composé 1 6a,17a-oxyd.o Y correspondant o Les composés de formule V sont, ensuite transformés en composés 9(11)-déhydro YI correspondants, conformément à des procédés connus en pratique, par exemple avec l'acide sulfurique, avec un N-halogénamide ou un 25 N-halogénimide et 1'an'nydride sulfureux anhydre, par un procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 005 834, ou avec l'anhydride sulfureux anhydre et une base organique, puis traitement avec un halogène, (par exemple chlore, brome, iode) ou avec un halogénure 30 de sulfuryle (par exemple chlorure, bromure ou iodure de sulfuryle) cornue décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique K° 3 441 559» Les composes de formule YI ainsi obtenus sont ensuite protégés ror formation d'une 3-énamine ou d'un 35 3-énol-éther. Les éna-nines sont, préparées par réaction du ou A^'^-3-cétostéroïde VI choisi, avec une aminé secondaire, conformément à des procédés connus en pratique, comme décrit par exemple dans les brevets des Etats-Unis 72 14320 6 2134420 d'Amérique N° 2 781 342 et N° 2 886 564 ; par Heyl et Herr, "J. Am<> Chem0 Soc'o" 75, pages 1913 et 5927 (1953) et dans la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 801 859 déposée le 24 Février 1969» Des exemples d!aminés 5 secondaires comprennent des dialkylamines telles que la diéthylamine, la dipropylamine, la diisopropylamine, la dibutylamine, la dihexylamine, la dioctylamine et la didodécylamine ; des cycloalkylamines telles que la dicyclohexylsmine, etc. ; des aminés cycliques telles que 10 la pipéridine, la pyrrolidine, la tétrahydroquinoléine, l'oxazolidine.(tétra-bydrooxazole), la morpholine, l'homomor-pholine, des pyrrolidines à substituant C-alkyle, par exemple la 2,4-diméthylpyrrolidine, la 3-isopropyl-pyrrolidine, la 3,3-diméthylpyrrolidine, etc. ; des 15 aralkylalky lamine s telles que la ÎT-méthylbenzylamine, la N-éthylbenzylamine, etc. ; des dialkylamines substituées telles que la diéthanolamine, etc. et des arylalky lamine s telles que la N-méthylaniline, la N-méthyltoluidine, la N-méthylanisidine, etc. Les aminés cycliques secondaires 1 20 sont préférables lorsqix'aucune liaison A n'est présente, et les dialkylamines sont préférées lorsqu'une liaison A*' est présente, les composés A^ et A*' '^"-3-cétoniques de formule VI sont transformés en 3-énol-éthers -correspondants de formule VII par des procédés connus, par exemple par 25 réaction avec un orthoformiate trialkylique tel que 1'orthoformiate triméthylique, 1'orthoformiate triéthylique, 1'orthoformiate tripropylique, etc., en présence d'un catalyseur tel que l'acide para-toluènesuffonique, l'acide chlorhydrique, etc., conformément à des procédés connus, 30 comme décrit, par exemrile^ dans "Bero", 71 , 1766. Les composés de formule VII sont ensuite soumis à une réaction de G-rignard au niveau du groupe époxy, pour introduire, en une seule opération, un groupe alkyle en position 168 et un groiipe hydroxyle en position 17a . 35 Dans la conduite de la réaction, on fait réagir le composé choisi de formule VII avec un excès d'un halogénure d'alkyl-magnés.iuiu de formule R^KgX dans laquelle R^ est un groupe alkyle, comme défini ci-dessus et X désigne le brome, le 72 14320 7 2134420 chlore ou l'iode, conformément au procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis d''Amérique K° 3 104 246, pour obtenir le composé 16j3-alkyl-17a-hydroxy correspondant de formule VIII. 5 les composés de formule VIII (dans laquelle X est un groupe alkoxy, comme défini ci-dessus), sont ensuite soumis à une hydrolyse, conformément à des procédés connus en pratique, pour éliminer simultanément le groupe 20,21-acétonide et le groupe 3-alkoxy, pour former les composés 10 A^-3-céto-20,21-hydroxy correspondants de formule X0 l'hydrolyse est conduite en utilisant un acide minéral aqueux, les par exemple /acides chlorhydrique, sulfurique, perchlorique, bromhydrique, etc., de préférence en présence d'un solvant organique miscible à l'eau tel que 1'éthylène-glycol, l'é-15 thanol, le méthanol et d'autres alcanols inférieurs, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide, le dioxanne,etc., ou bien l'hydrolyse peut être effectuée en utilisant un acide organique aqueux tel que les acides fôrmique, acétique, propionique, oxalique, para-toluène-sulfonique, etc» 20 Les composés de formule XIII, dans laquelle X /*1 estjle radical comme défini ci-dessus, sont soumis R2 à une hydrolyse alcaline, conformément à des procédés 25 connus, par exemple en utilisant une solution aqtieuse d'hydroxyde de sodium pour obtenir les composés correspondants de formule IX. Les composés 3-énamine de formule XIII peuvent être isolés du milieu réactionrel de Grignard avant l'hydrolyse, ou bien ils peiivent être hj^drolysés 30 immédiatement après la réactior. de Grignard, dans une opération "directe". Les composés de formule IX sont ensuite isolés du milieu réectioniïel par des procédés connus et soumis à une hydrolyse, de la manière décrite ci-dessus, pour éliminer le groupe 20,21 -acétonide, ce qui donne 35 les composés' correspondr-nts de formule X. Les composes de forr.ule X obtenus par l'un quelconque des procédés ci-dessus sont enetiite acylés en position 21, conformément à des procédés connus, pour obtenir les composés correspondants de formule XI, par exemple avec 2134420 l'anhydride d'acide ou l'halogénure d'acide approprié,en présence d'une base telle que la pyridine» Des agents convenables d'acylation comprennent les halogénures et anhydrides d'acides carboxyliques organiques, notamment d'acides carboxyliques 5 hydrocarbonés en à tels que ceux qui ont été énumérés ci-dessus » Les acides ayant plus de quatre atomes de carbone sont plus sélectifs vis-à-vis de la position 21 et sont donc préférables» Les acides carboxyliques aromatiques et les acides cycloalcane-carboxyliques sont 10 particulièrement avantageux. Les composée intermédiaires de formule XI sont transformés en 9a- fluoro-16|3-alkyl-prèdnisolones connues et douée^d'activité pharinacologique, telles que la BÔtaméthazone et ses 21-acylates correspondants, conformément à des pro-15 cédés connus en pratique, comme illustré par exemple par le schéma réactionnel suivant : 72 14320 72 14320 2134420 V Vers XVII 72 14320 10 2134420 Dans ces formules, R, R^ et les liaisons entre les atomes de carbone 1 et 2 ont les définitions données ci-dessus et Rg est un atome d'hydrogène .ou un groupe acyle, comme défini ci-dessus» les composés intermédiaires 5 20a et 20P-hydroxy de formule XI sont oxydés en position 20 pour former les 20-cétones correspondantes de formule XII conformément à des procédés connus en pratique, par exemple le composé 20-hydroxy XI choisi est oxydé avec un suifoxyde hydrocarboné liquide, et l'anhydride sulfurique 10 en présence d'une aminé tertiaire, comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique ÏT° 3 444 216 ; ou avec un. suifoxyde hydrocarboné et un N,N'-di(hydrocarbyl)-car-bodiimide en présence d'un catalyseur acide, comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 248 380. 15 les composés de formule XII et XIII dans lesquels la liaison entre les atomes de carbone 1 et 2 est une simple liaison, sont déshydrogénés en position 1,2 par fermentation oii par déshydrogénation chimique pour former les composés correspondants de formule XIV» La déshydrogénation par 20 fermentation consiste à utiliser des micro-organismes tels que Septomyxa, Corynebacterium, Fusarium, etc. , dans des conditions de fermentation bien connues en pratique (voir par exemple les brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 2 602 769 ; W° 2 902 410 et N° 2 902 411). Lorsqu'on 25 utilise Septoœyxa pour effectuer la déshydrogénation, on constate qu'il est avantageux d'utiliser avec le substrat 72 14320 2134420 et le milieu, un activateur stéroïde. Les alcools libres en position 21 (XIII) sont habituellement utilisés pour le procédé de déshydrogénation par fermentation. Toutefois, on peut utiliser les 21-acylates (XII) correspondants, auquel 5 cas le groupe 21-ester est généralement hydrolysé pendant le processus de fermentation en donnant • l'alcool libre (XIV) correspondant. Toutefois, lorsque le substituant 21-ester est le radical acyle d'un acide de haut poids moléculaire tel que le radical benzoyle, il est préfé-10 rable d'éliminer le groupe ester avant de soumettre le composé à la déshydrogénation par fermentation, parce que le groupe ester peut inhiber la réaction de fermentation. Les groupes 21-ester du composé XII peuvent être éliminés par des procédés connus en pratique, par exemple avec une 15 solution aqueuse dthydroxyde de sodium, etc., pour former les alçools libres (XIII). La déshydrogénation chimique peut être effectuée avec du dioxyde de sélénium conformément à des procédés connus, comme décrit par exemple par Meystre et Collaborateurs dans "Helv0 Chim<> Acta" 20 39, 734 (1956) ou avec la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1 ,4-benzoquinone dans un solvant organique convenable tel que le dioxanne ou le benzène, voir par exemple Djerassi, "Steroid Reactions'J Holden-Day Inc0, San Francisco (1963), page 232„ La déshydrogénation chimique peut être effectuée 25 en utilisant, soit les 21-aoylates (XII), soit les alcools libres en position 21 _(XIII)« Les acylates sont généralement les matières premières préférées dans la réaction de déshydrogénation au dioxyde de sélénium, donnant les à"* '^-21-acylates correspondants de formule 30 XIV. Les composés de formules XII, XIII et XIV sont transformés en composés 9&-fluoro de formule XVII en utilisant le rode opératoire classique poux l'introduction (^un substituant 9---fIuoro, à savoir par réaction du corrpotié 9(11) choisi, avec le N-bramacétari-ide et 35 l'acide perchloriques ou un acide analogue, pour former les ccirpocé 9«-bromo (X7) correspondants ,1a réaction étant suivie du traitement avec l'acétate de potassium dans l'acétone pour former le composé 9P,116-oxyde (XVI) correspondant 72 14320 2134420 que l'on fait réagir avec le gaz fluorhydrique dangÔes conditions anhydres ou aqueuses pour former le composé 9*-fluoro-11(3 -hydroxytXVII) désiré. Les alcools libres en position 21 (XVII) sont 5 éventuellement réacylés en position 21 , conformément à des procédés déjà décrits,et les 21-acylates (XVII) sont éventuellement saponifiés par des procédés connus pour former les alcools correspondants, libres en position 21. L'ordre des étapes réactionnelles pour la trans- 10 formation des composés A^ de formule XII en composés 14- A 'de formule XVII peut être modifié, le cas échéant; par exemple,la réaction de 1-déshydrogénation peut être conduite en soumettant un composé A^" (XVII) à une déshydrogénation chimique ou par fermentation, comme décrit 15 ci-dessus, pour former le composé A^'^" correspondant de formule XVII. L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. Exemple 1 20 11(3,20a , 21-trihydroxyprégna-4,1 6-diène-3-one (III) Une solution de 165,2 g (0,5 mole) de 11(3 ,21-dihydro-xyprégna-4-cis-17(20)-diène-3-one (I) et de 0,6 g d'hémato-porphyrine dans 500 ml de diméthylformamide est photooxygénée pendant 130 minutes avec une lampe fluorescente, 25 cependant qu'on fait barboter de l'oxygène dans la solution, pour obtenir la 20a-hydroperoxy-11(3,21-dihydroxyprégna-4,16-diène-3-one (II). Le mélange est ensuite refroidi à environ -30°C et additionné de 62,04 g (0,5 mole) de phosphite triméthyliqueo On arrête le refroidissement et on laisse 30 le mélange réactionnel se réchauffer à environ 20-25°C jusqu'à ce qu'une réaction exothermique démarre, et on refroidit de nouveau en maintenant la température au-dessous de 20°C. Lorsque la chromatographie en couche mince indique que la réaction est terminée, on dilue le 35 mélange avec de l'eau et on l'extrait au chlorure de méthylène. On rassemble les extraits chloroir.ithyléniques, on les sèche et on les évapore pour obtenir une suspension épaisse. On filtre la suspension et on sèche les matières solides sous vide poi:.r obtenir 34,0 g de 11 3,20a,21-tri- 72 14320 " 2134420 hydroxyprégna-4,16-di ène-3-one (III). On obtient à partir de la liqueur-mère une seconde récolte (17,1 g) de 116,20a,21-trihydroxyprégna-4,16-diène-3-one contenant une plus faible quantité de 11(3, 20(3,21-5 trihydroxyprégna-4,16-diène-3-one (III)» En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1,. mais en utilisant la 1ip,21-dihydroxyprégna-4-trans-17(20)-diène-3-one (I) comme matière première à la place du composé cis correspondant, on obtient la 11(3 ,20|3 ,21-tri-10 hydroxyprégna-4,16-diène-3-one (III) comme produit prédominant. Le 20a-isomère correspondant peut être récupéré des liqueurs-mères. De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 1 ci-dessus, on transforme la 113,21-dihydroxyprégn-1,4-cis~17(20)-15 triène-3-one (I) et la 11p,21-dihydroxyprégn-1,4-trans- 17(20)-triène-3-one (I) en 11(3,20a, 21 -trihydroxyprégna-1,4,16-triène-3-or.e (III) et respectivement 11(3 ,20(3,21 -trihydroxyprégna-1 ,4,16-triène-3-one (III)» Exemple 2 20a,21-acétonide de 11 (3,20a,21 -trihydroxyprégna-4,16-diène-3-one (IV) On agite pendant environ 10 minutes, une'solution de 23,0 g (0,066 mole) de 11 (3,20a,21-trihydroxyprégna-4,16-diène-3-one (III) et de 2,0 g d*acide p-toluènesulfonique 25 dans 300 ni d'acétone» On neutralise la solution avec environ 43 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis on la concentre sous vide à environ 50-60°C pour former une suspension cristalline épaisse» La suspension ainsi obtenue est filtrée et les matières solides recueillies 30 sort lavées avec une petite quantité d'un mélange d'eau et d'acétore (60:40)» Les substances solides sont ensuite séchécs sous vide, et on obtient 21,65 g (0,056 mole) (rendement de 84,3 $) de 20a,21 -acétonide de 113,20a,21-trihydro:-:yprognr;~4,1 "6-diène—3-one (IV) fondant à 171-179°C ; 35 ^ +95° (CIIC13)„ En suivant le mode opératoire de l'exemple 2 ci-dessus, mais en utilisant la 113,203,21-trihydroxyprégna-4,1 6-dione-3-one (III) co:rjae matière première, à la place du 20a-icorère correspondant, on obtient le 203,21-acétonide 72 14320 14 2134420 de 11P,203,21-trihydroxyprégna-4,16-diène-3-one (IY). De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 2, ci-dessus, on transforme la 11p,20a,21-trihydroxyprégna-1,4,1 6-triène-3-one (III) et la 11(3,20(3,21-5 trihydroxyprégna-1,4,16-triène-3-one (III) en 20a,21-acéto-nide Nde 11P,20a,21-trihydroxyprégna-1,4,16-triène-3-one (IV) et, respectivement, 20P,21-acétonide de 11P,20P,21-trihydroxyprégna-1 ,4,1 6-triène-3-one (IV) „ Exemple 3 10 20a,21-acétonide de 11p ,20a,21-trihydroxyprégna-4,1 6-diène-3-one (IV)o On refroidit à environ 0°C une solution de 81 g (0,225 mole) de 20a-hydroperoxy-11p,21-dihydroxyprégna-4,16-diène-3-one (II) dans le diméthylformamide et on 15 la traite avec 21 ml de phosphite triméthylique tout en maintenant la température au-dessous de 20°C„ On agite ensuite le mélange réactionnel pendant environ uno^ieure à la température ambiante, on le traite avec 300 ml d'acétone et 12 g d'acide para-toluènesulfonique et on 20 continue d'agiter pendant encore 90 minutes à la température ambiante» On neutralise ensuite le mélange réactionnel avec environ 15 ml de triéthylamine et on aj'oute lentement 900 ml d'eauo On refroidit à environ 20°C la substance cristalline ainsi obtenue, on la filtre 25 et on lave correctement à l'eau froide les matières solides recueillies, puis on les sèche, ce qui donne 51,473 g (0,1331 mole) (rendement de 59,1 i°) de 20a,21-acétonide de 11P,20a,21-trihydroxyprégna-4,16-diène-3-one (IV) fondant à 150-174°C ; Z~«_7D = +99° (CHClj). 30 En suivant le mode opératoire de l'exemple 3 ci-dessus, mais en utilisant comme matière première la 20p-hydroperoxy-11 P, 21-dihydroxyprégna-4,1 6-diène- ■ 3-one (II) à la place du 20a-isomère correspondant, on obtient le 20p,21-acétonide de 11P,20P,21-trihydroxy-35 prégna-4,16-diène-3-one (IV)„ De même, en suivant le Kode opératoire de l'exemple 3 ci-dessus, on transforme la 20a-hydroperoxy-11P,21~ dihydroxyprégna-1,4,16-triène-3-one(II) et la 20p-hydro-peroxy-11p,21-dihydroxyprégna-1,4,16-triène-3-one en 72 14320 15 2134420 21 a,21-acétoride de 11 P,20 a,21-trihydroxyprégna-1,4,16-triène-2-one (IV) et respectivement 20p,21-acétonide de 1ip,20p,21-trihydroxyprégna-1,4,16-triène-3-one ( IV ). Exemple 4 5 20a,21-acétonide de 11 P, 20a, 21-trihydroxy-16a,17a-oxido-prégna-4-ène-3-one (V) On refroidit à 0°C sous agitation une solution de 30,0 g (0,07762 mole) de 20a,21-acétonide de 11 p,20a,21-trihydroxyprégna-4,16-diène-3-one (IV) dans environ'125 ml 10 de chlorure de méthylène, puis on ajoute en 30 minutes environ une solution de 16,43 g (0,0815 mole) d'acide métachloroperbenzoïque à 85,6 $ dans 250 ici de chlorure de méthylène» On maintient ensuite le mélange réactionnel à 0-5°C pendant environ 22 heures ou jusqu'à ce qu*un 15 essai du mélange réactionnel avec du papier à l'amidon et à l|iode montre qu'il n'y a pas de peracide. Le mélange réactionnel e st ensuite filtré pour éliminer l'acide m-chlorobenzoïque cristallisé (environ 9,0 g). Le filtrat est ensuite lavé avec une solution aqueuse à 20 5 % de bicarbonate de sodium, de l'eau, puis séché sur du sulfate anhydre de magnésium,, Le filtrat est ensuite évaporé à sec ; on obtient 30,73 g (0,0763 mole) (rendement de 98,4 */») de 20a,21-acétonide de 11 p,20a,21 -trihydroxy-16a,17 a-oxydoprégna-4-ène-3-one (V). 25 En suivant le mode opératoire de l'exemple 4 décrit ci-dessus, mais en utilisant le 20p,21-acétonide de 11P,20 p,21-trihydroxyprégna-4,16~diène-3-one (IV) coiaire matièx-e première, à la place du 20a-isomère correspondant, on obtient le 20p,21-acétonide de 11 p,20p,21-30 trihydroxy-l 6 a, 17 ct-oxidoprégna-4-ène-3-one (V)„ De mère, en suivant le mode opératoire de l'exemple 4 ci-dessus, 011 transfor.-.e le 20a,21 -acétonide de 11 p,20a, 21-trnhydroxyprégna-1,4,16-triène-3-one (TV) et le 20C,21 -acc.Hor.ide cîe 11 -p,20p,21 -trihydrox;.prdgna-1,4,16-35 tr.io2ie-3-one en 20a, 21-acétonide de 11 P, 20 a, 21 -trihydroxy-1 6a,17a-0xyd0j-;régna~1 ,4-diène-3-one (V) et respectivement 20 P, 21 -acétonide de 11 P, 20 P, 21 -trihyaroxy-1 6 a} 17 o-oxydo-prégna-1,4-diène-3-one (V)„ 72 14320 16 2134420 Exemple 5 20a,21-acétonide de 20a,21-dihydroxy-16a,17a-oxydoprégna-4,9(11)-diène-3-one (VI) On ajoute sous agitation, à environ -10°C, à 5 une solution de 14,1 g (0,035 mole) de 20,21-acétonide de 11 P,20a,21-trihydroxy-16a,17«-oxidoprégna-4-ène-3-one (V) dans 30 ml de dimethylforraamide et 30 ml de pyridine, une solution de 2,9 g (0,0455 mole) d'anhydride sulfureux dans 5 ml de pyridine» On ajoute goutte à goutte 10 à la solution résultante une solution de 6,48 g (0,036 mole ; 2,09 ml) de brome dans 15 ml de pyridine» On ajoute ensuite lentement 165 ml d'eau» Après addition de l'eau, on agite le mélange réactionnel pendant 45 minutes à 0-5°0, on le filtre et on le lave correctement avec de l'eau» 15 les matières solides ainsi obtenues sont séchées sous vide à 60°Cj on obtient 13,0 (0,0338 mole)g de 20a,21-acétonide de 20a,21-dihydroxy-16a,17a-oxydoprégna-4,9(11 )-diène-3-one (VI) en -un rendement de 96,6 En suivant le mode opératoire de l'exemple 5 ci-20 dessus, mais en utilisant le 20j3,21 -acétonide de 1lp,20{3, 21 -trihydroxy-16a,17a-oxydoprégna-4-ène-3-one (V) comme matière première, à la place du 20a-isomère correspondant, on obtient le 20(3,21 -acétonide de 20(3,21 -dihydroxy-1 6a, 17cc-oxydoprégna-4,9( 11 )diène-3-one (VI)» 25 De même, en suivant le mode opératoire de l'exem ple 5 ci-dessus, on transforme le 20a,21-acétonide de 11P,20a,21-trihydroxy-16a,17a-oxydoprégna-1,4-diène-3-one (V) et le 20p,21 -acétonide de 1 1(3 ,206,21-trihydroxy-l6a,17a-oxydoprégna-1,4-diène-3-one (V) en 21 a,20-acétonide 30 de 20a,21-dihydroxy-16a,17a-oxydoprégna-1 ,4,9(11 )-triène-3-one (VI) et respectivement en 21P ,20-acétorjide de 20p , 21-dihydroxy-1 6a, 17a-oxydoprégna-1 ,4j9(11 )tri.ène-3-one (VI)0 Exemple 6 20a,21-acétonide de 20a,21-dihydroxy-16a,17a-oxydo-3-(N-35 pyrrolidyl)-prcgna-3,5,9(11 )-triène (VII) Ori ajoute du methanol à 3,0 g (0,00780 mole) de 20a,21-acétonide de 20a,21-dihydroxy-16a,17a-oxyâoprégna-4,9(11 )diène-3-one en chauffant au reflux pour obtenir la dissolution totale» On ajoute à la solution méthanolique t. 72 14320 17 2134420 au reflux, sous atmosphère d'azote, 0,57 g (0,0080 mole) de pyrrolidine. On chauffe le mélange au reflux pendant 5 minutes puis on le laisse refroidir à la température ambiante® On refroidit ensuite le mélangoê. environ 0°C pen-5 dant environ 2 heures et on le filtre* les matières solides ainsi obtenues sont convenablement lavées avec du méthanol froid et séchées sous vide ; on obtient 3,107 g (0,00710 mole ; rendement de 91 i°) de 20a,21-acétonide de 20a,21-dihydroxy-16a, 1 7a-oxydo-3-(N-pyrroli-10 dyl)-prégna-3,5,9(11)-triène (VII). En suivant le mode opératoire de l'exemple 6 ci-dessus, mais en utilisant le 20P,21-acétonide de 20p,21-dihydroxy-16 a, 17£-oxydoprégna-4,9(11 )-diène-3-one (VI) comme matière première, à la place de 20a-iso-15 mère correspondant, on obtient le 20P,21-acétonide de 20 P, 21 -dihydroxy-1 6 a, 17 o^-oxydo-3- (ïT-pyrrolidyl) -prégna-3,5,9(11)-triène (VII). De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 6 ci-dessus, on transforme le 20a,21-acétonide 20 de 20 Q', 21 -dihydroxy-1 6 a, 17 a-oxydoprégna-1,4,9(11 )-triène-3-one et le 20 p, 21-acétonide de 20 P, 21 -dihydroxy-1 6 oc, 1 7 25 et en 20 g, 21 -acétonide de 20 P, 21 -dihydroxy-1 6 a, 1 7a-oxydo-3--(N-pyrrolidyl)-prégna-1 ,3,5,9(11 )-tétraène (VII). Exemple 7 20a,21-acétonide de 16P-méthyl-17«,20a,21-trihydroxyprégna-4,9(11)-diène-3-cne (VIII). 30 On ajoute 125 ml de bromure de méthylmagnésium en solution 3M d:ms l'éther, à une suspension de 5,80 g (0,01326 mole) de 20a,21-acétonide de 20a,21-dihydro>:y-16a,17a-oxydo-3-(N-pyrrolidyl)-prégna-3,5,9( 11)-triène (VII) dans 110 ml de tétraliydrofuranne» On chauffe 35 la suspension résultante sous agitation et sous atmosphère d'ar.ote et on distille le solvant jusqu'à ce que la température du ballon ait atteint 90°C 72 14320 18 2134420 60 ml de tétrahydrofuranneo On -verse cette solution dans une solution à 0°C,''de 72 g de chlorure d'ammonium dans 800 ml d'eau. On filtre le mélange résultant et on ajoute les matières solides à un mélange de 18 g d'acétate 5 de sodium, 18 ml d'eau, 120 ml de méthanol et 1 ml de solution aqueuse à 50 fc d'hydroxyde de sodium. On chauffe le mélange résultant au reflux pendant environ 3 heures, on le concentre au tiers environ de son volume initial et on le dilue avec de l'eauo le mélange résultant est 10 extrait au chlorure de méthylène. les extraits chloro-méthyléniques sont rassemblés, lavés à l'eau, séchés et évaporés à sec, et on obtient 5,1 g (0,01275 mole ; rendement de 96,1 fo) de 20a,21 -acétonide de 1 6(3-méthyl-17«,20a,21-trihydroxyprégna-4,9(11)-diène~3-ohe (IX). 15 On dissout le produit ainsi obtenu dans environ 8 ml de méthanol, on ensemence la solution, on laiss'e reposer pendant environ 16 heures à. la température ambiante, on refroidit à environ 0CC pendant deux heures, puis on filtreo le produit recristallisé ainsi obtenu est lavé 20 avec un peu de méthanol froid et séché sous vide, ce qui donne 1,6 g (0,0040 mole j rendement de 30,2 fc) de 20a,21-acétonide de 1 6(3-méthyl-17ct,20a,21-trihydroxy-prégna-4,9(11 )-diène-3-one (IX)„ On obtient à partir des liqueurs-mères une 25 seconde récolte de 1,6 g de 20a, 21 -acétonide... de 16(3-méthyl-17a,20 a,21-trihydroxyprégna-4,9( 11)-diène-3-one (IX) o En suivant le mode opératoire de l'exemple 7 ci-dessus, mais en utilisant comme natière première le 30 20(3,21-acétonide de 203,21-dihydroxy-1 6a,17a-ox:ydo-3-(N-pyrrolidyl)-prégna-3,5,9(11)-triène (VII) à la place du 20a-isomère correspondant, on obtient le 20(3,21 -acétonide de 1 6f3-méthyl-17 20(3,21 -trihydroxyprégna-4,9 (11) -diène-3-one (IX). 35 De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 7 ci-dessus, on transforme le 20a,21-acétonide de 20a, 21-dihydrcxy-1 6a, 17a-oxydo-3-(ïT-pyrrolidyl)-prégna-1 ,3,5,9(11 )-tétraène (VII) et le 203,21-acétonide de 20P,21-dihydroxy-16a,17a-oxydo-3-(H-pyrrolidyl)-prégna-1,3,5,9(11 )-tétraène (Vil) 72 14320 19 2134420 en 20 a,21-acétonide de 16 p-méthyl-17 a,20 a, 21-trihydroxypr égna- 1 ,4,9(1 1 )-triène-3~one (IX) et respectivement 20(3,21 -acétonide de 1 6p-méthyl-17a,20p,21 -trihydroxy-prégna-1,4,9(11 )-triène-3-one (IX). 5 Exemple 8 16p-méthyl-17a,20a,21-trihydroxyprégna-4,9(11)-diène-3-one (X) On traite un mélange de 8,5 g (0,0211 mole) de 20 a, 21-acétonide de 16p-méthyl-17 a, 20a, 21-trihydroxy-10 prégna-4,9(11 )diène-3-one (IX) dans environ 150 ml de méthanol et 25 ml d'eau, avec 2,5 g de chlorhydrate de pyridine et on chauffe au reflux pendant environ 90 minutes. On refroidit ensiiite le mélange réactionnel à la température ambiante, on le dilue avec environ 50 ml 15 d'eau, on l'ensemence, on l'évaporé sous vide pour obtenir une suspension cristalline épaisse, qu'on refroidit à environ 0°C et qu'on filtre. Les matières solides ainsi obtenues sont lavées correctement avec de l'eau et séchées sous vide à 60°C ; on obtient 20 la 16p-méthyl-17a,20a,21-trihydroxyprégna-4,9(11 )diène-3-one (X) fondant à 173-174,5°C ; /â_7D = +68° (CHCl^). En suivant le mode opératoire de l'exemple 8 ci-dessus, mais en utilisant comme matière première le 20p,21-acétonide de 1 6p-méthyl-1 7a,20p,21 -trihydroxy-25 prégn-4,9(11 )-diène-3-one (IX) à la place du 20a-isomère correspondant, on obtient la 16p-méthyl-1 7a,20p,21 -tri-hydroxy-prégna-4,9(11)-diène-3-one (X). De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 8 ci-dessus, on transforme le 20a,21-acétonide 30 de 16p-méthyl-17a,20a,21-trihydroxyprégna-1,4,9(11)-triène-3-one (IX) et le 20p,21-acétonide de 1 6p-méthyl-17a,20(3,21 -trihydroxyprégna-1,4,9(11)-triène-3-one (IX) en 1 6p-méthyl-17o,20a,21-ti'i3iydroxyprégîia-1 ,4,9(11 )-tricrie-3-one (X) et resp Exe:;:'.0o 9 20a,21-acétonide de 20a,21-dihydroxy-3-éthoxy-16a,17a-oxydo-prégna-3,5,9(11 )-tr.i ère (VII ). On ajoute 12 ml d'orthoformiate de triéthyle et 0,8 g 72 14320 20 2134420 de chlorhydrate de pyridine à une suspension sous agitation de 12,0 g (0,03121 mole) de 20a,21-acétonide de 20a,21-dihydroxy-16 a,17a-oxydoprégna-4,9(l 1 )-diène-3-one (VI) dans environ 40 ml d}éthanol à la température ambiante. On 5 agite ensuite le mélange réactionnel à la température ambiante jusqu'à ce que la réaction soit terminée, pendant environ deux heures. On traite ensuite le mélange réactionnel avec 0,5 ml de pyridine et on le filtre. Le produit solide ainsi obtenu est lavé avec une petite quantité 10 d'éthanol froid et séché sous vide, et on obtient 10,8 g (0,02618 mole ; rendement de 84 °f°) de 20a,21-acétonide de 20a,21-dihydroxy-3-éthoxy-1 6 a, 17a-oxydoprégna-3,5,9(11 )-triène (VII)o En suivant le mode opératoire de l'exemple 9 15 ci-dessus, mais en utilisant comme matière première le 20p,21-acétonide de 20p,21-dihydroxy-1 6a,17a-oxydoprégna-4,9(11 )-diène-3-one (VI) à la place.de l'isomère 20 , on obtient le 20p,21-acétonide de 20p,21-dihydroxy-3-éthoxy-16a,17a-oxydoprégna-3,5,9(11)-triène (VII). 20 De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 9 ci-dessus, on transforme le 20a,21-acétonide de 20a,21-dihydroxy- 16a,17a-oxydoprégna-1 ,4,9( 11 )-triène-3-one (XI) et le 20p,21-acétonide de 20p,21-dihydroxy-16a,17a-oxydoprégna-1,4,9(11)-triène-3-one (VI) en 25 20a, 21-acétonide de 20a,21 -d.ihydroxy-3-éthoxy~1 6 a, 17 a-oxydoprégna-1,3,5,9(11)-tétraène (VII) et respectivement en 20p,21-acétonide de 20p,21-dihydroxy-3-éthoxy-16a, 17a-oxydoprégna-1,3,5,9(11)tétraène (VII). Exemple 10 30 20a,21-acétonide de 1 6p-méthyl-1 7a,20a}21 -trihydroxy-3-éthoxyprégna.-3,5,9( 11 )-triène (VIII)„ On ajoute à la tempé.rature ambiante sous agitation, une solution de 10,0 g (0,02424 mole) de 20a,21-acétonide de 20a,21-dihydroxy-3-éthoxy-1 6a, 17a-oxydo-35 prégna-3,5,9(11)-triène, dans 165 ml de tétrahydrofuranne, à 162 ml de bromure de rcethylniagnésium en solution 3M dans l'éther éthylique» On chauffe la solution résultante s ou s agitation, sous atmosphère d'acote, et on distille le solvant jusqu'à ce que la température du 72 14320 21 2134420 ballon atteigne environ 88°C,, On chauffe ensuite le mélange réactionnel. au reflux pendant environ 140 minutes, ou jusqu'à ce que la réaction soit terminée. On refroidit ensxnte le mélange réactionnel à environ 60°G et on 5 ajoute soxis agitation 100 ml de tétrahydrofuranne. On verse lentement la solution résultante dans une solution à 0°C de 97 g de chlorure d'ammonium dans 1500 ml d'eau. On agite la suspension ainsi obtenue pendant 40 minutes, puis on la filtre» les substances solides ainsi obtenues 10 sont lavées avec de l'eau, puis séchées sous vide à 60CC, et on obtient 10,41 g de produit que l'on triture avec 15 ml d'éthanol et 10 ml de méthanol, qu'on refroidit à 0°C et qu'on filtre» Les substances solides ainsi obtenues sont lavées avec un peu de méthanol froid et séchées sous 15 vide à 60°C ; on obtient 9,0 g (0,0210 mole ; rendement de 86,6 fo) de 20a,21-acétonide de 1 6p-méthyl-1 7a-20a,21 -trihydroxy-3-éthoxy-prégna-3,5,9(11)triène (VIII) fondant à 1 76,5-185,5°C ; OÛjy = ~158° (CKClj + pyridine). En suivant le mode opératoire de l'exemple 10 20 ci-dessus, mais en utilisant comme matière première le 20p,21-acétonide de 20 p,21-dihydroxy-3-éthoxy-16 a, 17a-oxydoprégna-3,4,9(11 )-triène (VII) à la place de'l'isomère 20 a correspondant, on obtient le 20p,21-acétonide de I6p-méthy1-17a-20p,21-trihydroxy-3-éthoxyprégna-3,5,9(11)-25 triène (VIII)„ De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 10 ci-dessuc, on transforme le 20a,21-acétonide de 20a,21-dihydroxy-3-éthoxy-16a,17a-oxydoprégna-1 ,3,5,9(11 )-tétraène (VII) et le 20p,21-acétonide de 20p,21-dihydroxy-3-30 ctl:oxy-1 6a, 1 7a-oxydoprégna-1 ,3,5,9(11 )-tétraène (VII) respectivement en 20a,21-acétonide de 16p-méthyl-1 7a,20a,21-trihydroxy-3-éthoxyprégna-l,3,5,9(11)tétraène (VIII) et en 20p,21-acétonide de 1 6p-siéthyl-1 7a,20p,21-tri-hydroxyp.rcgna-1 #3Î5?9(11 )-tétraène (VIII). 35 Exeinrle 11 16p-méthyl-17a,20a,21 -trihydroxyprégna-4,9(11 )-diène-3-one (X). On chauffe au reflux pendant environ 90 minutes un mélange de 8,5 g (0,0200 mole) de 20a}21 -acétonide de 72 14320 22 2134420 16P-méthyl-17a,20,21-tr:jLhydroxy-3-éthoxy-prégna-3,5,9(11)-triène (VIII), 130 ml de méthanol, 30 ml de chloroforme, 20 ml d'eau et 2,5 g d'acide p-toluène-sulfonique, on refroidit à la température ambiante, on dilue avec 5 25 ml d'eau, on ensemence et on évapore sous vide au bain-marie réglé à 50-60cC pour obtenir une suspension cristalline épaisse. On refroidit ensuite le mélange à 0°C et on le filtre. On lave correctement avec de l'eau les matières solides ainsi obtenues et on les sèche 10 sous vide à 60CC ; on obtient 6,71 g (0,01861 mole ; rendement de 93 #) de 16p-méthyl-17a,20a,21 -trihydroxyprégna-4,9(11)diène-3-one (X) fondant à 171,5°-176°C ; Z"«7d = + 660 (CHC15)- En suivant le mode opératoire de l'exemple 15 11 ci-dessus, mais en utilisant comme matière première le 20p,21-acétonide de 17a,20p,21-trihydroxy-3-éthoxy-prégna-3,5,9( 11 )-triène (VIII) à la-place de l'isomère 20a correspondant, on obtient la 1 6 p-méthyl-17 a, 20 p, 21 -trihydroxyprégna-4,9( 11 )-diène-3-one (X)<> 20 De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 11 ci-dessus, on transforme le 20a,21-acétonide .de 17 œ, 20 a, 21-trihydroxy-3-éthoxyprégna-1 ,3,5,9(11 )-tétraène (VIII) et le 20(3,21 -acétonide de 17a,20p,21 -trihydroxy-3-éthoxyprégna-1 ,3,5,9(11 )tétraène (VIII) respectivement 25 en 1 6p-méthyl-17 a,20a,21-trihydroxyprcgna-1,4,9(11)triène-3-one (X) et 1 6p-méthyl-17a,20(3,21 -trihydroxyprégna-1,4,9(11)-triène-3-one (X). Exenrle 12 21-benaoate de 16p-méthyl-1 7a, 20a,21-trihydroxyprégna-30 4,9(11 )-d.iène-3-one (XI). On agite à la température ambiante sous atmosphère d'azote une solution de 6,31 g (0,0175 mole) de l6p-méthyl-17a,20,21-trihydroxyprégna-4,9(11 )diène-3-one (X) dans 100 ml de dioxanne et 12 ml de pyridine. On ajoute à 35 cette solution 2,46 g (0,0175 mole) de chlorure de ben-zoyle. Après agitation de la solution pendant environ 10 minutes, on ajoute un supplément de 2,46 g de chlorure de bonsoyle et on continue d'agiter jusqu'à ce que la réaction soit terminée, pendant environ 15 minutes. On 72 14320 23 2134420 ajoute ensuite goutte à goutte 100 ml d'eau au mélange réactionnel. On refroidi-t la suspension résultante à 1 environ 0°C, on la filtre et on lave correctement les matières solides avec de l'eau» les matières solides 5 ainsi obtenues sont triturées avec 30 ml d'éther diéthy-lique, filtrées et séchées sous vide en donnant 7,365 g (0,01585 mole; rendement de 90,5 $) de 21-benzoate de 16(3-méthyl-1 7a, 20a, 21 -triliydroxyprégna-4,9(11 ) diène-3-one (XI) fondant à 172,5-181°C ; JjlJ-q = +58° (CHCl^. 10 En suivant le mode opératoire de l'exemple 12 ci-dessus, mais en utilisant comme matière première la 16p-méthyl-17 a,20p,21-trihydroxy-prégna-4,9(11)-diène-3-one (X) à la place de l'isomère 20 a correspondant, on obtient le 21-benzoate de 1 6p-méthyl-17 a, 20p, 21 -15 trihydroxyprégna-4,9(11)-diène-3-one (XI). De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 12- ci-dessus, on transforme la I6p-méthyl-17a,20a,21-trihydroxyprégna-1,4,9(11)-triène-3-one (X) et la 1 6p-méthyl-17a,20p,21-trihydroxyprégna-1,4,9(11 )triène-20 3-one (X) respectivement en 21-benzoate de I6p-méthyl-' 1 7a,20a,21-trihydroxyprégna-1,4,9(11)-triène-3-one (XI) et en 21-bennoate de 1 6p-méthyl-1 7a,20p,21 -trihydroxy-prégna-1,4,9(11)-triène-3-one (XI)» Exemple 15 25 21 -benzoate de 1 6p-méthyl-17a,21-dihydroxyprégna-4,9(11)-diène-5,20~dione (XII). On ajoute goutte à govvtte en 6 minutes environ, une solution de 15 g de complexe de pyridine et d'anhydride sulfurique dons 50 ml de diméihylsulfoxyde à un mélange, 50 sous agitation énergique, de 7,0 g (0,01507 mole) de 21 -bensoate de 1 6(3-néthyl-17a,20a:,21 -tr.ihydroxy-4,9(11)-prcgnadièîie-3-one (XJ ) dans 37 ml de diméthylsulfoxyde et 34 ml de triéthylav.:ine, en nain tenant la température à 20°C environ. On agite enev.ite le mélange résultant à 55 la température orcbi : .t. t end ar.t environ une heure. On ajuste le pli du jr.élarge à 4,5 par addition de solution aqueuse à 18 £ d'ac.iue chlorhydrique. On dilue ensuite le mélange avec de l'eau et on le filtre» Les matières solides ainsi obtenues sont lavées à l'eau et séchées 72 14320 2134420 sous vide. On obtient 6,95 g de produit partiellement oxydé. Le produit (6,95 .-g) ainsi obtenu est oxydé de nouveau par le même mode opératoire que ci-dessus, et on obtient 6,9 g de substance qu'on triture avec 30 ml de 5 méthanol pour obtenir 5,70 g (0,01232/^ rendement 81,7 fe) de produit oxydé» Le produit ainsi obtenu est cristallisé dans du méthanol, en donnant 4,7 g de 21-benzoate de 1 6{3-méthyl-17a, 21 -dibydroxyprégna-4,9( 11 )-diène-3,20-dione (XII) fondant à 198,5-203,5°C ; - +167° (CHOlj). 10 En suivant le mode opératoire de l'exemple 13 ci-dessus, mais en utilisant comme matière première le 21-benzoate de 16p-methyl-17a,20p,21-trihydroxyprégna-4, 9(11)-diène-3-one (XI) à la place de l'isomère 20 a correspondant, on obtient le 21-benzoate de 16f3-méthyl-15 17a,21-dihydroxyprégna-4,9(11)-diène-3,21-dione (XII)» De même, en suivant le mode opératoire de l'exemple 13 ci-dessus, on transforme le 21-benzoate de 1 6(3-rnéthyl-17a,20a,21-trihydroxyprégna-1 ,4,.9(11 )-triène-3-one (XI) et le 21-benzoate de 16|3-méthyl-17a,20p ,21-20 trihydroxyprégna-1,4,9(1 l)-triène-3-one (XI) respectivement en 21-benzoate de 16p-méthyl-17a,21-dihydroxy-prégna-1,4,9(11)triène-3,20-dione (XII) et en 21-benzoate de 1 6f3-méthyl-17tt, 21-dihydroxyprégna-1 ,4,9(11 )-triène-3,20-dione (XII). 2 5 Exemple 14 21-benzoate de 1 6|3-méthyl-17a,21-dibydroxyprégna-1 ,4,9(11 )-triène-3,20-dione (XIV). On chauffe au reflux pendant 24 heures un mélange de 5,0 g de 21-benzoate de 1 6|3-méthyl-17a,21 -dihydroxy-30 prégna-4,9(11 )-diène-3,20-dione (XII), 3,0 g de dioxyde de sélénium, 250 ml d'alcool tertiobutylique et 1 ml de pyridine. On ajoute ensuite au mélange réactionnel un supplément de 0,5 g de dioxyde de sélénium et on continue de chauffer au reflux pendant environ trois heures» On 35 filtre ensuite le mélange réactionnel à l'aide de célite et on lave le tarpon filtrant avec de l'acétate éthylique. Le filtrat ainsi obtenu est concentré à sec sous vide et le résidu est chrohiatographié sur gel de silice, ce qui donne 3,0 g de 21-benzoate de 1 6(3-méthyl-17a,21 -40 dihyd-roxyprégna-1 ,4,9(11)-triène-3,20-dione (XIV). 72 14320 25 2134420 De môme, en suivant le mode opératoire de l'exemple 14, on transforme les autres 21-acylates de I6p-alkyl-17a,21-dihydroxy~prégna-4,9(11)diène-5,20-diones (XII) et les alcools libres en position 21 de formule XIII 5 en 21-acylates de 1 6(3-alky 1-17a, 21-dihydroxyprégna-1 ,4,9(11 )-triene-3,20-diones correspondants et, respectivement, en alcools libres en position 21, de formule (XIV). Exemple 15 21 -benrsoate de 9a-bromo-1 6p-méthyl-11 p, 17a,21 -trihydroxy-10 prégna-1,4-diène-3,20-dione (XV). On refroidit à environ 15°C une solution de 10,4 g de 21-benzoate de 1 6j3-méthyl-17a,21 -dihydroxy-prégna-1,4,9(11)-triène-3,20-dione (XIV) dans 90 ml de tétrahy-drofuranne et on traite la solution avec 48 ml de solution 15 aqueuse d'acide perchlorique 0,47 N puis avec 4,1 g de N-brcmacétamide. Après agitation pendant quatre heures à l'obscurité, à 25-30°C, on ajoute une quantité suffisante de solution aqueuse saturée de sulfite de sodium au mélange réactionnel pour éliminer l'excès d'acide hypo-20 bromeux. On verse ensuite lentement le mélange dans de l'eau glacée. On recueille par filtration le précipité résultant, on le lave jusqu'à neutralité avec de l'eau et on le sèche, ce qui donne 11,6 g de 21-benzoate de 9a-bromo-1 6(3-riiéthyl-11 p, 17a, 21 -trihydroxypr égna-1 ,4-diène-25 3,20-dione (XV). De mémo, eh suivant le mode opératoire de l'exemple 15, on peut transformer d'autres composés de formule XIV et les composés de formules XII et XIII en composés 9a--bromo correspondants, de formule (XV)» 50 Exemple 16 1 7oc—21 -dihydroxy-1 6(3-rr,éthyl-9p , 11 p-oxidoprégna-1 ,4-diène-3,20-dione (XVI)» On traite sous atmosphère d'azote à 0-5°C, une solution sous agitation de 25,^ g de 21-benzoate de 35 9a-bromo-1 6P-::.éth^l-11p,17oc,21 -tri hydroxy prégna-1,4-diène-5,20-dione (XV) dans 1060 ni d'un mélange de méthanol et de chloroforme à 5:2, avec 88 ri de solution d'hydroxyde de sodium 1N, ajoutée goutte à goutte en 50 minutes,, On continue d1 agiter, pendant environ trois heures et on r.eu- 72 14320 26 2134420 tralise le mélange par addition d'acide acétique. On concentre la solution sôus pression réduite en une suspension cristalline épaisse qu'on verse dans 1060 ni d'eau glacée. On filtre le précipité résultant, on le lave jusqu'à 5 neutralité avec de l'eau et on le déshydrate sous vide, ce qui donne 14,3 g de 17a 21 -dihydroxy-1 6p -méthyl-9P , 11P-oxydoprégna-1,4-diène-3,20-dione (XVI) fondant à 231-239°C0 De môme, en suivant le mode opératoire de 1'exem-10 pie 16, on transforme les autres composés 9a-bromo de formule XV en composés 9P,1iP--oxydo correspondants, de formule XVI. Exemple 17 9 o-fluoro-11p,17 a, 21-trihydroxy-16p-méthylprégna-1 ,4-15 diène-3,20-dione (XVII) On ajoute sous agitation à 53 ml de solution aque\ise à 70 fo de gaz fluor-hydrique refroidi à environ -30CC, un total de 21,1 g de 17a,21-dihydroxy-16p-méthy1-9P,11 P-oxidoprégna-1,4-diène-3,20-dione (XVI) en petites 20 quantités, tout en maintenant lq/bempérature au-dessous de -20°C. On agite le mélange réactionnel pendant environ 5 heures, puis on le verse lentement dans une solution de 184 g de carbonate de potassium dans 210 ni d'eau» On filtre le précipité résultant, on le lave jusqu'à 25 neutralité avec de l'eau et on le sèche pour obtenir 22,2 g de produit brut^ Par cristallisation dans l'acétate éthylique, on obtient 17,6 g de 9a-fluoro-11p}17a,21-trihydroxy-16p-méthylprégna-1,4-diène-3,20-dione, fondant à 241-243°C (XVII). 30 De même, en suivant le mode opératoire de-l'exemple 17, on transforme 1er autres composés 9p,1ip-0xyd0 de formule XVI, en composés 9a-fluoro correspondants de formule XVII. Exemple 18 35 20a,21-acétonide de 20a,21-dibydroxy-16a,1 7a-oxydo-3-diéthylaminoprégna-1 ,3,5,9(11)-tétraène (VII) 0 On ajoute lentement à une solution de 6 rai de diéthylamine, dans 15 ::.l de benzène anhydre à 15°, 0,5 ml de tétrachlorure de titane, dans 10 ml de benzène. 72 14320 27 2134420 Après agitation pondant 30 minutes, on ajoute ce complexe de chlorure de titane et d'aminé en 30 minutes à une solution de 1 ,8 g de 20 a, 21-acétonide de 20a, 21 -dihydroxy-1 6 a, 17ceoxydo-1,4,9(11)-triène-3-one (VI) dans 10 ml de 5 chlorure de méthylène anhydre, à la température ambiante. Après l'addition, on agite ce mélange hétérogène à 5° pendant trois heures, puis on ajoute sous agitation énergique 0,2 ml d'eau dans un millilitre de diéthylamine« On filtre le précipité résultant sur du sulfate de sodium, 10 on loiave au benzène et on évapore le filtrat à sec sous vide, le résidu ainsi obtenu est trituré avec du méthanol froid pour former le 20 a, 21-acétonide de 20a321-dihydroxy-16a, 17a-oxydo-3-diéthylaminoprégna-1,3,5,9(11)-tétraène (VII)a 15 En suivant le mode opératoire de l'exemple 18 ci- dessus mais en utilisant comme matière première le 20(3,21-acétonide de 20p,21 -dihydroxy-1 6a, 1 7a-oxydo-1 ,4,9(11 )-triène-3-one (VI) à la place de l'isomère 20 a correspondant, on obtient le 20p,21-acétonide de 20fi,21 -dihydroxy-20 16a,17o-oxydo-3-diéthylaminoprégna~1,3,5,9(11)-tétraène (VII). On transforme le 20a, 21-acétonide de 20a, 21-dihydroxy-1 6 a,17a-oxydo-3-diéthylaminoprégna-1,3,5,9(11)-tétraène (VII) en 20a,21-acétonide de 1 6p-méthy 1-17a,20a,21 -25 trihydroxyprégna-1,4,9( 11 )-triène-3-cne (VIII) et respectivement en 20P,21-acétonide de 1 6(3-méthyl-17a,20(3,21-trihydroxyprégna-1,4,9(11)-triène-3-one, conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 7 ci-dessus. 72 14320 28 2134420 REVENDICATIONS 1. Nouveau composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou le radical acyle 5 d'un acide carboxylique hydrocarboné en à C^, et la liaison entre les atomes de carbone 1 et 2 est une simple liaison ou une double liaison» 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que R est un atome d'hydrogène et la liaison 10 entre les atomes de carbone 1 et 2 est une simple liaison, c'est-à-dire la 1 6 p-méthyl-1 7 a, 20 a, 21-trihydroxyprégna-4,9(11)-diène-3-one. 3« Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que R est un radical benzoyle et la liaison 15 entre les atomes de carbone 1 et 2 est une simple liaison, c'est-à-dire le 21-ben;:oate de 1 6p-méthyl-1 7a,20a,21 -trihydroxyprégna-4,9(11 )-diène-3-one » 4» Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : HC~~0H 2 72 14320 2134420 dans laquelle et R£} considérés séparément, sont choisis chacun entre de l'hydrogène, des radicaux alkyle en C^ à Cg, des radicaux aralkyle en C^ à et des radicaux aryle en Cg à C^ ^ j R-j ©"t R2> considérés ensemble et en 5 association avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, représentent un radical cycloalkyle en C^ à Cq, et la liaison entre les atomes de carbone 1 et 2 est une simple liaison ou une double liaison. 5o Composé suivant la revendication 4, caracté-10 risé par le fait que R^ et R£ désignent chacun un groupe méthyle et la liaison entre les atomes de carbone 1 et 2 est une simple liaison, c'est-à-dire le 20a,21-cétonide d e 1 6{3 -mcthyl-17a,20a,21 -trihydroxyprégna-4,9(11 ) -diène-3-one. 15 6» Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : 72 14320 30 2134420 dans laquelle R^ et considérés séparément, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C , un radical aralkyle en à C12, ou un radical aryle en Cg à ; R1 et Rg, considérés ensemble 5 et en association avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, représentent toi radical cycloalkyle en C^ à Cg ; X.j est un radical alkoxy en à et la liaison entre les atomes de carbone 1 et 2 est une simple liaison ou une double liaison,. 10 7o Composé suivant la revendication 6, caractérisé par le fait que R^ et Rg désignent chacun un groupe méthyle, est un groupe éthoxy et la liaison entre les atomes de carbone 1 et 2 est "une simple liaison, c'est-à-dire le 20a,21-acétonide de 16|3-méthyl-1 7a,20a,21 -15 trihyàroxy-3-éthoxyprégna-3,5,9(11)-triène. 8. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : hUOXR. dans laquelle R^ et considérés séparément, sont choisis entre l'hydrogène, un radical alkyle en C^ à Cg, un radical 20 aralkyle en C^ à C^, un radica.l aryle en Cg à C^ ^ j R-j et R2) considérés ensemble et en association avec l'atone de carbone auquel ils sont attachés, représentent un radical cycloalkyle en C^ à Cg ; X est choisi entre un radical alkoxy en C, à C,„ et le radical dans lequel 25 11^ \R 4 R^ et R^, considérés séparément, désignent chacun un groupe alkyle, comme défini ci-dessus et, considérés ensemble, et en 72 14320 31 2134420 association avec l'ator„ç d'azote » représentent un radical arnino hétéro cyclique saturé, -O ayant 5 à 9 atones dans le noyau ; et la liaison entre les atomes de carbone 1 et 2 est une simple liaison ou une double 5 liaison. 9. Composé suivant la revendication 8, caractérisé par le fait que et R2 désignent chacun un groupe méthyle, X est un groupe éthcxy et la liaison entre les atones de carbone 1 et 2 est une simple liaison , c'est-à-dire 10 le 20a,21-cétonide de 20a,21-dihydroxy-3-éthoxy-1 6a, 1 7a-oxydoprégna-3,5,9(11 )-triène. 10. Composé suivant la revendication 8, caractérisé par le fait que R^ et R^ désignent chacun un groupe néthyle, X est un groupe ïJ-pyrrolidyle et la liaison entre les 15 atomes de carbone 1 et 2 est une simple liaison , c'est-à-dire le 20a,21-acétonide de 20a,21-dihydroxy-16a,17a-oxydo-3-(ïï-pyrrolidyl)-prégna-3,5,9(11)-triène. 11. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : 20 25 dans laquelle et R0, considérés se arénent, désignent chacun un atone d'hydrogène, un radical alkyle en C^ à Cg, un radical nralkyle er C^ à ou un radical aryle enCôàCi2, R.j et R2 considérés ensemble représentent un radical cycloalkyle en Cg à 2 ; et la liaison entre les atomes de carbone 1 et 2 est ime/kinple liaison ou une double liaison. 72 14320 2134420 120 Composé suivant la revendication 11, caracté- \ risé par le fait que ' et R2 désignent chacun un groupe méthyle et la liaison entre les atomes de carbone 1 et 2 est une simple liaison, c'est-à-dire le 20a,21-acétonide 5 de 11p,20a,21-trihydroxy- 1 6a, 17a-oxydoprégna-4-ène-3-one. 13» Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : dans laquelle et R2, considérés séparément, désignent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C^ à Cg,un 10 radical aralkyle en C^ à C^ ou un radical aryle en Cg à R-j e"t ^2' consiûérés ensemble, représentent un radical cycloalkyle en Cg à C^2 » et la liaison entre les atomes de carbone 1 et 2 est une simplu liaison ou une double liaison. 15 14» Composé suivant la revendication 13, carac térisé par le fait que R^ et R2 désignent chacun un groupe méthyle et la liaison entre les atomes de carbone 1 et 3 est une simple liaison, c'est-à-dire le 20 a, 21-acétor.ide de 11 p,20a,21 -trihydroxyprégna-4,1 6-diène-3-20 one. 15* Procédé de préparation d'un composé de formule : 72 14320 33 2134420 (dans laquelle R est un radical alkyle en à Cg, et la liaison entre les atomes de carbone 1 et 2 est une simple liaison ou une dotible 3 isison), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste : 5 1) à époxyder un 20,21-acétonide de formule : (dans laquelle R^ et R2, considérés séparément, désignent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle en à Cg, Tin radical aralkyle e:i à ou un radical aryle en G g à 2 5 R-j et , considérés ensemble, représentent 10 un radical cycloalkyle en Cg à 2 ! e"t la liaison entre les atomes de carbone 1 et 2 est une simple liaison ou une double liaison) pour obtenir le composé 16a,17a~oxydo correspondant ; 2) à déshydrater le composés 16a,17a-oxydo ainsi 15 obtenu pour former le composé 1 6 a, 17a-oxydo-9( 11 )-déhydro 72 14320 34 2134420 correspondant ; 3) à faire réagir le composé 1 6a,17a-oxydo-9(l1)-déhydro ainsi obtenu avec une aminé secondaire, pour former sa 3-énainine correspondante ; 5 4) à faire réagir la 3-énamine ainsi obtenue avec un halogénure d'alkylmagnésium de formule Rj-MgX (dans laquelle R^ est un radical alkyle comme défini ci-dessus, et X désigne le chlore, le brome ou l'iode) pour obtenir la 16{3-alkyl-3-énamine correspondante ; 10 5) à soumettre la 16f3-alkyl-3-énamine à une hydrolyse alcaline pour régénérer le système cyclique A^-3-céto; et 6) à soumettre le A^-3-céto-16|3-alkyl-20,21 -acétonide ainsi obtenu à une hydrolyse acide pour éliminer le groupe 15 20,21-acétonide. 16„ Procédé suivant la revendication 15, pour la préparation de la 1 6|3-méthyl~1 7a,20a,21 -trihydroxyprégna-4,9(11 )-diène-3-one, caractérisé par le fait que la matière première est le 20a,21-acétonide de 20a,21-dihydroxy-20 prégna-4,1 6-dière-3-one et l'halogénure d'alkylmagnésium est le bromure de méthylmagnésium. 17. Procédé de prodxiction d'un composé de formule : H2(j 0H HC'^^OH (dans laquelle R est un groi-De alkyle en C. à 0o et la 1 o liaison entre les atones de carbone 1 et 2 est une simple 25 liaison ou une double liaison), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste : (1) à époxyder un 20,21-acétonide de formule : 72 14320 35 2134420 (dans laquelle R^ et R2, considérés séparément, désignent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle en à Cg, un radical aralkyle en Crj a ou un radical axyle en Cg à R^ et R2, considérés ensemble, représentent un 5 radical cycloalkyle en Cg à C^ 2 et la liaison entre les atomes de carbone 1 et 2 est une simple liaison ou une double liaison) pour obtenir le composé 16a,i7a-oxydo correspondant ; (2) à déshydrater le composé 16a,17«-oxydo ainsi 10 obtenu, pour former le composé 1 6a, 17oc-oxydo-9( 11 )-déhydro correspondant ; (3) à faire réagir le composé 16a,17a-oxydo-3(11)-déhydro ainsi obtenu avec un orthofornsiate de trialkyle pour obtenir le 3-énoléth.,-r correspondant ; 15 (4) à faire réagir le 3-énoléther ainsi obtenu avec un halogénure d'alkylmagnésium de formule RjJîgX (dans laquelle R^ est un radical alkyle comme défini ci-dessus, et X désigne le chlore, le brome ou l'iode) pour obtenir 3'éther de 16p~alkyl-3-cnol correspondant ; et 20 (5) à soumettre 3.'éther de 1 6p-alkyl-3-énol ainsi obtenu à une hydrolyse acide pour régnerer le système c.clinve A^~3-cét.onique et élimincr/biintiltanément le groupe 20,21-acétoride. 18. Procédé suivait la revendication 17, povir la pro-30 du et ion de la 1 op-méthyl-1 7a,20a,21-t.rii.ydro>yprégna- 72 14320 36 2134420 4,9(11)diène-3-one, caractérisé par le fait que la matière prenière est le 20a,21-acétonide de 20a,21-dihydroxyprégna-4,16-diène-3-one et l'halogénure d'alkylmagnésium. est le bromure de méthylinagnésium.