Brevet FR2128074A1 — publié le 19721020

La présente invention concerne un-noureau produit médicamenteux pour le traitement des maladies dues à la carence de fer dans l'organisme, ainsi qu'ut procédé pour obtenir le principe actif de-ce produit. le produit médicamenteux conforme à l'invention et destiné au traitement des maladies dues à la carence de fer dans l'organisme contient, en tant que principe actif, le sel sodique de ltortho-carboxybenzoylferrocène ayant pour formule le produit en question exerce une forte action stimulante sur lthématopolese. Il est très soluble dans l'eau et non toxique. Introduit par voie perorale, il se décompose en libérant du fer actif qui est rapidement résorbé à partir du tube digestif. La plus grande partie du fer résorbé est utilisé pour la constitution de nouvelles molécules d'hémoglobine ainsi que d'enzymes contenant l'hématine (catalase, pyroxydase, etc.), le reste venant compléter le dépôt de fer dans l'organisme en se déposant dans le foie et la rate. le produit est utilisé pour le traitement de l'anémie hypochrome d'origines différentes, causée par la carence de fer (anémies post-hémorragique, gastrogène, agastrale, amentérale, chlorose, anémie infantile, etc.) et d'autres maladies causées par la carence de fer, telles que l'oze'ne, la parodontose, etc. Le produit a été étudié en clinique sur plus de 500 malades souffrant d'anémie et 100 malades atteints d'ozène. le produit a été administré par voie perorale en dose due40,3 g trois fois par jour. La durée du traitement était de 20 à 30 jours. Le traitement des malades atteints d'anémie conduisait à une amélioration de l'état général, une diminution de la faiblesse, des vertiges, et des battements du coeur, une normalisation des téguments cutanés, une diminution de l'onychorrhexis. L'examen du sang périphérique a mis en évidence une croissance rapide de la teneur en hémoglobine et du nombre d'hématies, l'indice de décoloration s'élevant notablement. l'étude clinique du produit a montré qu au bout de 5 à 8 jours il y avait une crise réticulocytaire. Ldteneur en réticulocytes a été égale en moyenne à 90 %, (atteignant cependant) chez certains malades 165 %. L'augmentation journalière moyenne d'hémoglobine a été de 1,5 à 2 unités. Chez la presque totalité des malades le fer sérique a atteint la norme ou a augmenté. Simultanément, le nombre d'hématies s'est élevé de 220 à 1100 milliers. Chez plusieurs malades on a observé une croissance du nombre de leucocytes et de thrombocytes. le produit est efficace pour le traitement de l'anémie hypochrome dans les cas où les autres antianémiques ne donnent pas d'effet (fer réduit, lactate de fer, etc). le produit est employé tel quel ou en association avec une matière de charge pharmaceutique qui entre dans la composition des comprimés. le produit est employé sous forme de comprimés de 0,34 g de principe actif. Chaque comprimé contient 0,05 g de fer le produit à l'état pur (c'est à dire le sel sodique de l'ortho-carboxybenzoylferrocène) est une poudre de couleur orange foncé, de saveur amère. Le produit est parfaitement supporté par les malades. Il n'exerce pas d'effet secondaire. Dans des cas isolés, pendant les premiers jours, le produit peut provoquer des nausées, mais ce n'est pas là une raison pour cesser son administration. le produit n'a pas de contre-indications. Durant la période d'administration du produit l'urine devient rouge du fait de l'évacuation partielle du produit par les reins. l'invention vise également un procédé d'obtention du sel sodique de l'orthocarboxybenzoylferrocène, quiiconstitue le principe actif du produit médicamenteux, en question. On connaît déjà un procédé d'obtention du sel sodique de l'ortho-carboxybenzoylferrocène qui consiste à faire réagir 11 anhydride phtalique avec l'alcool méthylique. Il en résulte l'ester monométhylique de l'acide ortho-phtalique (acide ortho-carbométhoxybenzolque). l'ester ainsi obtenu est cristallisé puis trituré et mélangé, sous malaxage à la température de 350C, avec de petites quantités d'un agent qui substitue le chlore à l'hydroxyle. On fait réagir le chlorure de l'ester monométhylique de 11 acide ortho-phtalique qui en résulte, sur le ferrocène au sein de sulfure de carbone en présence, comme catalyseur, de chlorure d'aluminium mis en suspension dans- l'éther absolu. Par saponification ultérieure de ltortho-carbométhoxybenzoyl- ferrocène on obtient le sel sodique de l'orthocarboxybenzoylferrocène. Selon le procédé connu, on utilise, pour la première étape de la synthèse du monoester de l'acide ortho-phtalique, du méthanol qui, par réaction avec l'anhydride phtalique, fournit un produit solide après la séparation du solvant par distillation. Pour rendre ce produit solide utilisable à l'étape suivante, il est indispensable de le sécher, triturer et replacer dans l'appareil. Tout cela complique le procédé, augmente les pertes, réduit le rendement en produit final. En outre, la nécessité d'utiliser, en tant que catalyseur d'acylation du ferrocène, le chlorure d'aluminium sous forme d'une suspension dans l'éther absolu complique les opérations et entrave ainsi la production à l'échelle industrielle. Un autre nconvenient du procédé réside dans la nécessité d'utiliser les produits toxiques que sont l'alcool méthylique et le sulfure de carbone, ce qui rend nécessaire une purification supplémentaire du produit final afin de l'utiliser à des fins médicaux. La présente invention se propose de supprimer les inconvénients précités. Conformément à cet objectif, l'invention vise, en apportant des perfectionnements à la technologie du procédé, à obtenir un produit final de haute qualité, utilisable dans la médecine humaine, et à simplifier le procédé. le problème ainsi posé a été résolu du fat que dans le procédé d'obtention du sel sodique de l'ortho-carboxybenCoylferro- cène constituant le principe actif du produit médicamenteux par interaction à chaud de l'anhydride phtalique avec un alcool aliphatique inférieur, traitement du monoester de l'acide orthophtalique qui en résulte par un agent substituant le chlore à l'hydroxyle, acylation catalytique à chaud du ferrocène par le chlorure, ainsi obtenu, de l'ester alcoylique de l'acide orthophtalique au sein d'un solvant organique, avec saponification ultérieure de l'ester, ainsi obtenu, de l'ortho-carboxybenzoylferrocène et isolement du produit visé, selon l'inventiJn on utilise, de l'alcool éthylique en tant qu'alcool aliphatique inférieur, du chlorure de thionyle en tantqulagent substituant le chlore à~l-'hydroxyle, et on effectue la réaction d'acylation du ferrocène par le chlorure de l'ester éthylique de l'acide ortho-phtalique en milieu de chlorure de méthylène. Pour augmenter le rendement et améliorer la-qualité du produit final, on utilise comme catalyseur une suspention de chlorure d'aluminium dans le chlorure de méthylène ou des suspensiors de chlorure d'aluminium dans des éthers supérieurs. le procédé objet de l'invention est mis en ouvre de la manière suivante. Dans un appareil muni d'une chemise de chauffage , d'un réfrigérant ascendant et d'un agitateur. On place de l'anhydride phtalique et de l'alcool éthylique absolu, et on chauffe sous agitation à la température d'ébullition de l'alcool jusqu'à dissolution complète de l'anhydride phtalique. On poursuit le chauffage pendant encore 30mn, puis on chasse le reste de l'alcool par distillation sous vide à une température ne dépassant pas 50oC. Au résidu on ajoute par petites portions du chlorure de thionyle. On chauffe sous agitation le mélange réactionnel pendant une heure à la température de 350C. L'excès de chlorure de thionyle et les produits secondaires de la réaction sont chassés par distillation sous vide à une température ne dépassant pas 50 C Au chlorure, ainsi obtenu de l'ester monoéthylique de l'acide ortho-phtalique on ajoute un solvant constitué par le chlorure de méthylène, puis on introduit du ferrocène tout en agitant et faisant passer un gaz inerte A ce mélange on ajoute progressivement une suspension de chlorure d'aluminium dans du chlorure de méthylène anhydre ou dans des éthers supérieurs, par exemple l'éther n-dibuty'ique.Ensuite, on chauffe le mélange réactionnel sous agitation pendant 4 à 5 heuregà une température de 450 à ISOOC. Cela fait, on refroidit la masse réactionnelle jusqu'à une température de 10 à 15 Cy et on ajoute de l'eau froide acidulée avec de l'acide chlorhydrique.-On separe ultérieurement la couche organique, on lave à 11 eau et on chasse le solvant par distillation. Au résidu constitué par lester éthylique de ltortho-carboxybenzoylferrocène on ajoute de la soude caustique, puis on, porte à une temuératurs de 95 à 98 C. -Le sel sodique de ltortho-carboxybenzoylferrocène, ainsi obtenu, est filtré à la température de 8O0C en vue de séparer les produits résineux. On refroidit le filtrat et on isole le sel cristallin qu'on purifie par cristallisation dans une quantité minimale d'eau. Pour obtenir Uil produit final plus pur, on peut refroidir le filtrat indiqué puis aciduler par de l'acide chlorhydrique, isoler I t ortho-carboxybenzoylferrocène, à partir duquel on obtiendra le produit visé par chauffage avec de la soude caustique. le procédé de l'invention permet de simplifier la technologie du processus gracie à l'utilisation de l'alcool éthylique en tant qu'alcool aliphatique inférieur Dans ce cas, après l'élimination de l'excès de solvant, on obtient un produit liquide qui est l'ester monoéthylique de l'acide ortho-phtalique.Ce qui permet d'effectuer les trois étapes de synthèse, à savoir la préparation des monoesters liquides de l'acide phtalique, la préparation des chlorures des monoesters de l'acide phtalique, et la réaction d'acylation, dans un seul appareil, sans avoir à isoler à chaque étape les produits intermédiaires. Un avantage de plus procuré par le procédé objet de l'invention, en comparaisan du procédé connu, est le remplacement de l'alcool méthylique toxique par l'alcool éthylique non toxique En outre, au lieu du sulfure de carbone et de l'éther absolu utilisés comme solvants dans le procédé connu, le procédé proposé fait appel au chlorure de méthylène, que l'on peut se procurer facilement et qui ne présente pas de dangers d' incendie. le procédé conforme à l'invention permet d'obtenir un produit final de haute qualité, apte awx utilisations médicales. La présente invention sera mieux comprise à l'aide des exemples non limitatifs suivants, de mise en oeuvre, du procédé d'obtention du sel sodique de ltortho-carboxybenzoylferrocène. Exemple 1. Dans un appareil émaillé muni d1un agitateur, d'une chemise et d'un refrigerant ascendant, on charge à travers un ajutage 3,5 kg d'anhydride phtalique et 1,6 kg d'alcool éthylique. On chauffe la masse réactionnelle à la température de 800C jusqu a dissolution complète de l'anhydride phtalique, après quoi on poursuit le chauffage pendant 30 mn.L'alcool non entré en réaction est chassé par distillation sous vide à une température ne dépassant pas 500C. Cela fait, on 20 refroidit le résidu (nD = 1,5240-1,5.278) jusqu'à la température de 200C, puis on ajoute progressivement à ce résidu 5 kg de chlorure de thionyle, et on chauffe sous agitation pendant une heure à la température de 350C. Les gaz d'échappement qui traversent le réfrigérant sont captés dans un système d'absorption rempli d'une solution alcalins.On chasse ultérieurement par distillation s DUS vide l'excès de chlorure de thionyle, et on ajoute au résidu refroidit jusqu'à la température de 2O0C, tout en agitant et faisant passer de l'azote, 20 litres de chlorure de méthylène séché et 4,3 kg de ferrocène . On ajoute à la solùtion pendant 35 minutes une suspension de 3,3 kg de chlorure d'aluminium anhydre dans 40 litres de chlorure de méthylène séché. On chauffe la masse réactionnelle pendant 4 à 5 heures à la température de 400C, puis on refroidit jusqu a 2 à 300. En vue de la décomposition du complexe aluminique on introduit dans appareil de lteau acidulée (à raison de 0,6 litres d'acide chlorhydrique par 10 litres'eau), la température au cours de l'addition ne devant pas dépasser 1500. Ensuite, on verse à travers un ajutage 24 litres d'eau et on brasse pendant 20 à 30 minutes. On décante la couche aqueuse, puis on sépare par distillation sous vide (à une température ne dépassant pas 400C) le solvant contenu dans la couche organique lavée préalablement à l'eau jusqu'à ce qu'on n'y puisse plus déceler de traces d'acides chlorhydrique.On ajoute au résidu 30 litres d'eau, puis, tout en mélangeant, on charge avec précaution 1,5 kg de soude caustique, en chauffant ultérieurement à la température de 900C jusqu a ce qu'une prise d'essai soit totalement soluble dans l'eau. Ensuite, la masse réactionnelle encore chaude (80 à 850C) est séparée par filtration de la résine sur un filtre à succion, et le filtrat constitué par la solution de sel sodique de l1ortho-carboxybenzoylferrocène , refroidit jusqu'à la température de îO0C, est additionné d'acide chlorhydrique étendu dans un rapport de 1::1. l'ortho-carboxybenzoylferrocène précipité est séparé par filtration sur un filtre à succion, lavé à l'eau froide (10 à 15 litres) puis soigneusement exprimé. le poids de la pâte, d'une humidité de 30% en poids, est égal à 7,5 kg , ce qui équivaut à 5,3 kg d'acide sec (69 du poids théorique, en calculant en ferrocène engagé), F=183-1840C (avec décomposition). En vue de l'obtention du sel sodique, la pâte est transférée dans un appareil contenant une solution de 0,85 kg de soude caustique dans 7,5 litres d'eau, portée de 50 à 6O0C,-après quoi le contenu de appareil est chauffé sous agitation à une température de 85 à 900C jusqu'à dissolution complète de la pâte. La solution chaude est transvasée dans un cristallisoir où elle est refroidie jusqu'à une température de 5 à îO0C. le sel précipité est séparé par filtration, exprimé, lavé sur un filtre à succion avec de l'eau glacée, puis exprimé à nouveau. le sel technique ainsi obtenu est cristallisé dans 9 litres d'eau distillée. le rendement en sel recristallisé sec est de 4,3 kg. A partir des solutions-mères on isole en outre, par addition d'acide muriatique, 0,55 kg d'ortho-carboxybenzoylferrocène que l'on utilise pour la préparation de sel sodique (0,5 kg). le rendement total en sel est de 4,8 kg (49,8 du poids théorique, en calculant en ferrocène engagé et en tenant compte que le sel sodique obtenu renferme 4 molécules d'eau de cristallisation). Exemple 2. on conduit le procédé de la même manière que dans l'exemple 1, mais en qualité de catalyseur on utilise une suspension de chlorure d 'aluminium anhydre dans ltéther n-dibutylique le rendement en produit final est de 45%, du rendement théorique, en calculant en ferrocène engagé et en tenant compte que le sel sodique obtenu renferme 4 molécules d'eau de cristallisation Bien entendu, l'invention ntest nullement limitée aux modes de réalisation décrits et représentées qui nront de donnés qu'à titre d'exemple. En particulier elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutees selon l'esprit de l'invention. E h V B N D I C A T I O N S 1.- Un produit médicamenteux pour le traitement des maladies dues à la- carence de fer dans l'organisme, ledit produit étant caractérisé en ce qu'il contient, en tant que principe actif, du sel sodique de l'ortho-carboxybenzoylferro- ce ne. 2.- Un produit medicamenteux selon la revendication o, caractérisé en ce qu'il contient ledit principe actif associé à une matière de charge pharmaceutique permettant d'en confectionner des comprimés. 3.-'Un produit médicamelteux selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il contient ledit principe actif à raison de 0,3 g par comprimé. 4.- Un procédé d'obtention du sel sodique de l'ortho- carboxybenzoylferrocène, par réaction à chaud de l'anhydride avec un alcool aliphatique inférieur, traiteaient du monoester, ainsi obtenu, de l'acide orthophtalique par un agent substituant le chlore à l'hydroxyle, acylation catalytique à chaud du ferrocène par le chlorure, ainsi obtenu, de l'ester alcoylique de l'acide ortho-phtalique au sein, d'un solvant organique, avec saponification ultérieure de l'ester, ainsi obtenu, de l'orthc-carboxybenzoylferrocène et Isolement du produit visé, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'en tant qu'alcool aliphatique inférieur on utilise l'alcool éthylique, en tant qu'agent substituant le chlore à l'hydroxyle on utilise le chlorure de thionyle, et en ce qu'on opère la réaction d'acylation du ferrocène par le chlorure de l'ester éthylique de l'acide ortho-phtalique au sein de chlorure de méthylène. 5.- Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que pour augmenter le rendement du procédé et améliorer la qualité du produit final, on utilise comme catalyseur une suspension de chlorure d'aluminium dans le chlorure de de méthylène ou dans des éthers supérieurs. 6.- le sel sodique de l'ortho-carboxybenzoylferrocène caractérisé en ce qu'il est obtenu par le procédé suivant l'une des revendicatiorS 4 et 5.