Brevet FR2133979A1 — publié le 19721201

*•* * i - * 72 14052 2133979 La présente invention se rapporte aux' benzimidazoles et à leurs dérivés ainsi qu'aux procédés pour leur préparation. En particulier, l'invention concerne des 2-éthyl "benzimidazoles dans lesquels le groupe éthyle est substitué à la position 2 par 5 un groupe benzoxazolyle, benzothiazolyle, indolyle ou quinazo-linonyle, qui peut être éventuellement substitué. Les dérivés de benzimidazole ainsi produits se sont révélés être des composés actifs pour le traitement d'infections virales. Les benzimidazoles et leurs dérivés selon la présente 10 invention sont très bien représentés par la formule développée suivante : « I 20 dans laquelle chaque R est un groupe alcoxy inférieur, cyclo-alcoxy inférieur, halogénoalcoxy inférieur, alcoyle inférieur, alcoylthio inférieur, un halogène ou un groupe alcényle inférieur; R^ est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; chaque R^ est de l'hydrogène ou un groupe hydroxyle; X est un 25 groupe carbonyle; A est de l'oxygène, du soufre, de l'azote ou du carbone; n est 0 ou 1 ; m est 0, 1 ou 2; et la ligne en pointillé indique que la double liaison peut être située à l'une ou l'autre des deux positions disponibles entre A et N. Quand, suivant l'invention, on utilise le terme "infé-30 rieur" comme dans alcoxy inférieur ou alcoyle inférieur, on entend préciser que la chaîne carbonée contient de 1 à 5 atomes de carbone qui peuvent être disposés linéairement ou dans une configuration ramifiée. Les groupes alcoxy inférieurs de la présente invention 35 sont représentés par les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, buto-xy, amyloxy et leurs isomères ramifiés, tels que isopropoxy, sec-butoxy ou isoamyloxy. Les groupes alcoyles inférieurs sont représentés par les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, amyle 15 72 14052 -2- 2133979 ou leurs isomères ramifiés tels que isopropyle, tert-butyle ou isoamyle. Les composés de la présente invention sont généralement isolés sous la forme des sels d'addition d'acides des types 5 "mono" ou "diw, ces sels étant préférés en raison de leurs caractéristiques de manipulation plus facile et de leur plus grande tendance à se dissoudre dans l'eau, ce qui rend les composés plus utilisables pour des formes plus diverses d'administration. Les sels d'addition d'acides non toxiques des variétés tant inor-10 ganiques qu'organiques sont préférés, comme les halogéhhydrates, représentés par les chlorhydrates, bromhydrates, etc; les sulfates, nitrates, phosphates, etc, comme exemples des sels inorganiques et les citrates, tartrates, maléates, comme exemples de sels organiques. 15 Un but de la présente invention est de fournir des produits utiles dans la lutte contre les virus du type KNA. Un autre but est de fournir des procédés pour préparer les dérivés désirés de benzimidazole contenant les combinaisons choisies de substituants. Un autre but encore de la présente invention est 20 de fournir divers procédés pour la préparation de benzimidazoles substitués particuliers. Un autre but est de fournir des compositions contenant les composés qui sont utiles dans le traitement de Rhinovirus. D'autres buts et avantages de l'invention résulteront encore de la description ci-après. 25 Un aspect des modes de réalisation préférés de l'inven tion est représenté par la formule développée suivante : 55 dans laquelle chaque R est un groupe alcoxy inférieur, halogénoalcoxy inférieur, alcoyle inférieur, ou, quand m = 2, les groupes R peuvent former ensemble un groupe méthylènedioxy; R^ est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; chaque est de 72 14052 -3- 2133979 10 15 20 25 30 35 l'hydrogène ou un groupe hydroxyle, A^ est de l'oxygène, du soufre ou du carbone et m est 0, 1 ou 2. Des composés représentatifs de cet aspect de l'invention sont les suivants ; |_ 1S, 2R ] -1 - ( 5 -mé thoxy-2 -b enz imi daz o ly 1 ) ~2 - ( 6-mé thoxy-2-benzothiazolyl)-1,2-éthanediol j_ 1S, 2R] -1 -( 5 -mé thoxy-2-benzimidaz olyl ) -2 - ( 6-mé thoxy-2-(6-méthoxy-2-benzothiazolyl)-1,2-éthanediol 1-(5,6-diméthoxy-2-benzimidazolyl)-2-(6-méthoxy-2-benzoxazolyl)-éthanol 1-(5-méthoxy-1-méthyl-2-benzimidazolyl)-2-(6-méthoxy-2-benzoxazolyl)-éthane 1-(5 »6-méthylènedioxy-2-benzimidazolyl)-2-(5-méthoxy-2-indolyl)-éthanol 1-(5-trifluorométhoxy-2-benzimidaz olyl)-2-(5-mé thoxy-2-indolyl)-éthanediol 1-(5-méthoxy-2-benzimidazolyl)-2-(5-méthoxy-2-indolyl)-1,2-éthanediol 1-(5-éthoxy-1-éthyl-2-benzimidazolyl)-2-(5-éthoxy-2-indolyl)-1,2-éthanediol Un deuxième aspect du mode de réalisation préféré de la présente invention est montré par la formule développée suivante : R. III 40 dans laquelle chaque R est un groupe alcoxy inférieur, halogéno- alcoxy inférieur, alcoyle inférieur ou, quand m ■ 2, les groupes R peuvent former ensemble un groupe méthylènedioxy; R^ est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et chaque Rg est de l'hydrogène ou un groupe hydroxyle. Des composés représentatifs de cet aspect de l'invention sont les suivants : dichlorhydrate de 1-(5-méthoxy-2-benzimidazolyl)-2-[2-4(3H)-quinazolinonyl]-1,2-éthanediol dichlorhydrate de 1-(5-éthoxy-2-benzimidazolyl)-2-[2-4(3H)-quinazolinonyl]-1,2-éthanediol 72 14052 _4_ 2133979 dichlorhydrate de 1-(5-méthoxy-6méthyl-2-benzimidazolyl)-2-i.2-4-(3H)-quinazolinonyl]-1,2-éthanediol dichlorhydrate de 1 -(5-trifluorométhoxy-2-benzimidazolyl)-2-i_2-4-(3H) -7-méthoxyquinazolinonyléthanediol. 5 On prépare les composés de la présente invention en mettant en contact line o-phénylène diamine ou un dérivé substitué de ce composé avec un acide butane dicarboxylique ou un dérivé d'un tel composé, de manière à former un dérivé benzimidazolyle d'acide carboxylique. Ce composé est ensuite mis en contact avec 10 un dérivé de phénol ou un analogue thio, formant le deuxième noyau hétérocyclique. En variante, l'acide dicarboxylique peut être mis en contact d'abord avec le dérivé de phénol ou son analogue thio et ensuite avec 1'o-phénylène diamine ou son dérivé, l'ordre de réaction étant sans importance. Pour les buts de la 15 présente description, les dérivés d'acides carboxyliques sont définis comme comprenant l'aldéhyde, la base de Shiff qui en dérive et le nitrile aussi bien que les dérivés plus courants d'acides carboxyliques comme les esters, les amides, etc. L'acide butane dicarboxylique ou son dérivé contient comme partie intégrante 20 les atomes qui constituent le groupe central de jonction. Ce groupe de jonction peut aussi être substitué comme défini plus haut. Le groupe hydroxyle peut toutefois être dans une forme protégée comme sous la forme d'un dérivé acyle correspondant si une telle forme est plus commode pour faciliter la réaction. La 25 réaction est très bien décrite en se référant au schéma de principe suivant. 72 14052 -5- 2133979 ^ (R) m H I ■0 - I Ro VI VI + (R)j£ VII VIII où R, R^, R2» X, A, m et n sont tels que définis précédemment et chaque Z est un groupe de dérivé d'acide carboxylique comme défini précédemment. L'identité particulière de Z dépendra du groupe particulier avec lequel il réagit sur le noyau du type benzénique et du groupe hétérocyclique qu'on désire former. ^.uand Z est un groupe nitrile, le groupe -X-AH de structure V peut devenir -GOGH- et quand Z n'est pas un nitrile, le groupe -X-àH devient -X-MHg* Quand R^ est un groupe hydroxyle, il est souvent avantageux, bien que pas toujours nécessaire, de le protéger contre 72 14052 —6— 2133979 l'attaque par l'un quelconque des réactifs ou corps en réaction utilisés dans la réaction. On protège très facilement le groupe hydroxyle en préparant le dérivé ester. On prépare le dérivé ester par des procédés "bien connus de l'homme de l'art et il 5 reste relativement inattaqué par les réactifs utilisés dans la présente réaction. Toutefois, quand le groupe hydroxyle ne risque plus d'être attaqué, le groupe ester peut être éliminé par des procédés connus de l'homme de l'art, donnant le groupe hydroxyle. 10 La séquence de réactions ci-dessus est une séquence générale, avec la possibilité d'un grand nombre de variations. Les conditions et techniques particulières de réaction impliquées dans cette séquence de réactions sont bien montrées par une analyse de la préparation des modes de réalisation préférés 15 de la présente invention. Il y a lieu de noter, toutefois, que de légères variations dans les procédés décrits ci-après donneront d'autres composés que les modes de réalisation préférés. Le noyau hétérocyclique de benzimidazole, présent dans tous les modes de réalisation préférés de la présente invention, 20 peut être préparé en mettant en contact une o-phénylène diamine avec un acide carboxylique, un sel d'un acide carboxylique comme un sel de métal alcalin, un halogénhydrate de carboximidate, etc. Quand il y a un substituant désiré à la position 1 du noyau de benzimidazole, la matière de départ o-phénylène diamine est 25 habituellement choisie de manière que le substituant désiré soit déjà fixé dans cette position. Dans certains cas, le substituant peut être introduit par la suite sur la molécule, mais le procédé préféré consiste à choisir une matière de départ préalablement substituée. On a trouvé que l'autre technique offre une trop $0 grande possibilité de réactions concurrentes, ce qui n'est pas le cas avec la téchnique préférée. La réaction est effectuée par couplage hydrolytique des deux corps en réaction par élimination d'eau en utilisant le dicyclohexyl-carbodiimide ou, quand la réaction est plus facile, en combinant les corps en réaction et 35 en les chauffant dans un solvant inerte pour la réaction à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant utilisé. Des solvants typiques qui se sont révélés utiles sont des alcanols inférieurs comme le 72 14052 -7- 2133979 méthanol, 1*éthanol, le propanol, etc; ou d'autres solvants polaires comme le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le dio-xanne et le diméthylsuifoxyde, le mélange réactionnel est chauffé pendant une période de 5 minutes à 5 heures, suivant la réac-5 tivité des corps en. réaction particuliers et la température à laquelle la réaction est conduite, la réaction peut être conduite en une seule étape dans laquelle les corps en réaction sont combinés et déshydratés simultanément ou les étapes peuvent être séparées avec ou sans isolement et purification du produit 10 intermédiaire. La réaction peut être conduite dans un milieu de réaction à un pH acide, basique ou neutre. Le choix particulier du pH dépend de la solubilité et de la stabilité des corps en réaction.On constate que la réaction se développe également bien à un pH quelconque de 3 à 9 quand les corps en réaction sont so-15 lubies dans le milieu de réaction au pH particulier choisi. On forme le noyau hétérocyclique benzothiazolyle en choisissant un acide carboxylique ou un dérivé, un aldéhyde ou un dérivé, ou un nitrile comme l'un des corps en réaction et un o-aminothiophénol, éventuellement substitué, comme autre corps 20 en réaction. On conduit la réaction en dissolvant les deux corps en réaction dans un solvant inerte pour la réaction et en chauffant le mélange à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant pendant une période de 1/2 heure à 10 heures. On a trouvé que des solvants 25 appropriés sont des hydrocarbures aromatiques comme le benzène ou le toluène; des alcanols inférieurs comme le méthanol, l'é-thanol, le propanol; et les solvants du même genre. Après achèvement de la période de chauffage, on traite le mélange de réaction et on isole le produit par des techniques connues de l'hom-30 me de l'art. La réaction est souvent exothermique et on note une élévation de température quand les deux corps en réaction sont combinés dans un solvant unique. Quand le solvant le permet, on peut suivre le cours de la réaction par distillation azéotro-pique de l'eau libérée durant le cours de la réaction. La quan-35 tité théorique d'eau à libérer peut être calculée et, quand cette quantité a été recueillie à partir du mélange de réaction, la réaction est complète» Des solvants particulièrement appropriés à cet effet sont des solvants non miscibles avec l'eau 72 14052 -8- 2133979 comme le benzène et le toluène. En variante, on peut ajouter au mélange réactionnel un agent qui est capable d'absorber l'eau libérée. L'agent, toutefois, ne doit pas gêner la réaction ou réagir avec l'un quelconque des corps en réaction. Sont utilisables 5 à cet effet, des sels inorganiques anhydres et des tamis moléculaires qui ont une forte affinité pour l'eau ou la cristallisation. Sont particulièrement utilisables, le carbonate de potassium anhydre, le carbonate de magnésium anhydre, le sulfate de calcium anhydre, le carbonate de sodium anhydre, etc. 10 On prépare le noyau hétérocyclique benzoxazolyle d'une manière analogue à celle utilisée pour le noyau hétérocyclique benzothiazolyle. Le corps en réaction du type benzénique est un o-aminophénol qui peut être éventuellement substitué. Les conditions de réaction pour les réactions de 1'o-aminophénol 15 et de 1'o-aminothiophénol sont les mêmes. On n'a pas noté de différence notable de réactivité entre la réaction du phénol et celle du thiophénol. Ainsi, les températures de réaction, les temps de réaction et les solvants de réaction sont interchangeables. 20 On prépare le composé indolyle d'une manière un peu différente du dérivé benzothiazolyle ou benzoxazolyle. On met le composé IV en contact avec un dérivé d'acide 3-(2-indolyl)-propionique au lieu du composé V. La préparation de ces dérivés d'acide 3-(2-indolyl)-propionique est connue de l'homme de l'art. 25 La réaction est bien représentée par le schéma de réaction suivant : 72 l'i 052 _o_ 2133579 m 00- H H HOGC (S) m 10 17 IX 15 * * 4l~ (R)m 20 50 où R, R^, Rg et m sont chacun tels que définis précédemment, les conditions de réaction pour cette réaction sont les mêmes que les conditions de réaction pour le couplage et la cyclisation du noyau de benzimidazole décrites à propos de la synthèse du benzimidazole et peuvent être utilisées pour la préparation du composé X. On prépare le noyau hétérocyclique quinazolinonyle en mettant en contact un dérivé d'acide carboxylique avec un acide anthranilique ou un anthranilamide qui peut être éventuellement substitué. Quand le corps en réaction de type non benzénique est un nitrile, le corps en réaction de type benzénique est de l'acide anthranilique. L'azote du groupe nitrile forme l'azote du cycle et ainsi on n'a pas besoin d'un atome d'azote sur le groupe carbonyle du corps en réaction du type benzénique. ^uand le corps en réaction du type benzénique est de 1'anthranilamide ou un dérivé de ce, composé, la réaction est conduite dans un solvant inerte. Des hydrocarbures, comme le benzène ou le toluène; un alcanol inférieur comme le méthanol, 1'éthanol, le propa- 72 14052 -10- 2133979 nol et les alcanols du même genre; ou d'autres solvants organiques comme le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide se sont révélés utiles. La réaction est conduite entre la température ambiante et la température de reflux du solvant utilisé 5 pendant un laps de temps compris entre 1/2 heure et 10 heures, la durée étant inversement proportionnelle à la température à laquelle la réaction est conduite. On traite le mélange de réaction et on isole le produit par des techniques connues de l'homme de l'art. L'eau libérée par la réaction peut, être éliminée 10 du milieu de réaction comme décrit précédemment en utilisant des techniques de distillation azéotropique ou la technique d'absorbant interne pour l'eau. Le corps en réaction qui n'est pas de type benzénique, comme mentionné ci-dessus, peut être un acide carboxylique, un 15 dérivé d'un tel acide, un aldéhyde, un dérivé d'aldéhyde, ou un nitrile. Le corps en réaction est choisi de manière qu'il fournisse un autre groupe réactif pour la deuxième fermeture de noyau hétérocyclique tout en fournissant les substituants appropriés sur le groupe de jonction situé en position centrale. Pour 20 les modes de réalisation préférés de l'invention, on a trouvé que des corps en réaction appropriés sont l'anhydride tartrique qui est utilisé plus facilement dans la forme protégée d'anhydride diacétyl tartrique, le chlorhydrate de 3-cyanopropyl-carboximidate, et les composés du même genre. On peut utiliser 25 des acides dicarboxyliques dans lesquels un seul groupe carboxy réagit à un moment donné quelconque. Comme mentionné ci-dessus, les produits de la présente invention sont généralement isolés sous la forme de sels. Des sels d'addition d'acides se sont révélés utiles, les dérivés 30 halogénhydrates étant préférés. On prépare le sel en dissolvant la base libre dans un solvant inerte dans lequel elle est librement soluble et dans lequel le sel est d'une solubilité limitée. Des solvants non polaires se sont révélés très utiles, mais des solvants polaires sont avantageux aussi. L'éther, le chloroforme, 35 le benzène et les solvants du même genre se sont révélés utiles, des alcanols inférieurs comme le méthanol, 1'éthanol et le propanol étant utiles aussi quand le sel n'y est pas soluble de manière appréciable. On prépare le sel en ajoutant à la solution 72 14052 2133979 de la base libre un équivalent molaire ou un faible excès de l'acide anhydre. Une solution aqueuse concentrée de l'acide peut être utilisée quand le solvant est miscible avec l'eau. En général, le sel précipite spontanément et est isolé et purifié par 5 des techniques connues de l'homme de l'art. Les exemples non limitatifs suivants montreront bien comment l'invention peut être mise en oeuvre. Exemple 1 Sel de sodium de l'acide l 2R,3Rl-2.3-diacétoxy-3-(6-méthox.y-2-10 benzothiazolyl)propionique On dissout du 2-amino-5-méthoxythiophénol (5>72 g, 0,0369 mole) dans 100 cm^ de benzène et on ajoute la solution à une suspension de 7»98 g (0,0369 mole) d'anhydride L-diacétyl tartrique dissous dans 100 cm de benzène. On note un faible 15 dégagement de chaleur lors de la combinaison. Le mélange est chauffé -au reflux pendant une heure et pendant ce temps une matière solide précipite. Après refroidissement, la matière insoluble est séparée par filtration et lavée au benzène. On ajoute ensuite au filtrat 429 cm^ d'hexane. La matière solide précipitée 20 est séparée par filtration, lavée à l'hexane et séchée sous vide à la température ambiante. Le produit brut sec est mis en suspension dans 45 cm^ de benzène et traité par extraction avec du bicarbonate d'ammonium aqueux. La couche benzénique est ensuite lavée avec 10 cm^ d'eau. Les couches aqueuses combinées sont la-25 vées deux fois avec des portions de 10 cm de benzène et lyophilisées. Le sel d'ammonium brut est encore séché par lavage au , méthanol suivi d'un lavage à l'hexane. On dissout le résidu dans 33 cm^ de méthanol et on le traite avec 3,3 g de méthylate de sodium. Le mélange de réaction s'échauffe spontanément à 47°C 30 et pendant ce temps le produit cristallise. Le mélange de réaction est refroidi à 30°C et-maintenu à cette température pendant une heure, période durant laquelle la cristallisation devient complète. Le produit est séparé par filtration, lavé trois fois avec des portions de 10 cm^ de méthanol et séché sous vide à 35 50°G, donnant le sel de sodium d'acide j_2R,3R]-2,3-dihydroxy-3-(b-méthoxy-2-benzothiazolyl)-propionique, point de fusion 233 à 235°C. Le sel de sodium ci-dessus (6,5 g, 0,022 mole) est 72 14052 -12- 2133979 3 3 ajouté à une solution de 2,1 cm de pyridine et de 65 cm d'anhydride acétique sous line atmosphère d'azote. Le mélange de réac tion est agite pendant 90 minutes a 25°C et ajouté à 1500 cm d'éther. La matière solide précipitée est séparée par filtration 5 lavée à l'éther et séchée sous vide à 50°C, donnant du sel de sodium d'acide [2R,3R]-2,3-diacétoxy-3-(6-méthoxy-2-benzothiazo-lyl)propionique, point de fusion 210-211°C (avec décomposition). Quand dans le mode opératoire ci-dessus on utilise du 2-amino-5-méthylthiophénol, du 2-amino-5-chlorothiophénol ou du 10 2-amino-5-éthoxy-thiophénol à la place du 2-amino-5-méthoxy-thiophénol, on obtient du sel de sodium d'acide [2R,3R]-2,3-diacétoxy-4-(6-méthyl-2-benzothiazolyl)propionique, du sel de sodium d'acide [2R,3R]-2,3-diacétoxy-3-(6-chloro-2-benzothiazo-lyl)propionique et du sel de sodium d'acide j_2R,3R]-2,3-diacéto-15 xy-3-(6-éthoxy-2-benzothiazolyl)propionique, respectivement. Exemple 2 I 2R, 3R1-2,3-di ac é t oxy-3-(6-mé thoxy-2-benz othi azolyl)-propi on- 2-amino-4(5)-méthoxy1-anilide On dissout de la 4-méthoxy-o-phénylène diamine 20 (0,64-7 g, 0,004-7 mole) dans 15 cm^ de diméthylformamide. A la solution résultante, on ajoute 0,405 cm (0,0047 mole) d'acide chlorhydrique concentré. Ensuite, à la solution acidifiée, on ajoute du sel de sodium d'acide L2R,3R]-2,4-diacétoxy-3-(6-mé-thoxy-2-benzothiazolyl)propionique. On agite le mélange réaction 25 nel pendant 5 minutes et on ajoute 0,947 g (0,0047 mole) de di-cyclohexylcarbodiimide à la température ambiante. Le mélange de réaction résultant est agité pendant 3 heures 1/2 à la température ambiante et pendant ce temps une matière solide précipite. On filtre le mélange de réaction pour séparer la dicyclohexyl- 30 urée et on ajoute le filtrat à 100 cm^ d'eau froide (5°0). On 3 ajoute 100 cm de chlorure de méthylène à la phase aqueuse et on règle le pH de la phase aqueuse entre 7»0 et 8,0 avec du bicarbonate de sodium aqueux. On sépare les couches et la couche aqueuse est lavée 4 fois avec des portions de 25 cm^ de chlorure 35 de méthylène. Les couches organiques combinées sont lavées X 5 fois avec 15 cnr d'eau froide, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées à sec sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur du gel de silice et élué avec un 72 14052 -15- 2133979 mélange "benzène:acétone (8:2), ce qui donne du j.2R*3R]-2,4- Quand dans le mode opératoire ci-dessus on utilise du 5 sel de sodium d'acide |_2R,3R]-2,3-diacétoxy-3-(6-méthyl-2-benzo-thiazolyl)propionique, du sel de sodium d'acide [2R,3Rj-2,3-diacétoxy-3-(6-chloro-2-benzothiazolyl)propionique ou du sel de sodium d'acide l.2R,5R]-2,3-diacétoxy-3-(6-éthoxy-2-benzothiazo-lyl)propionique à la place du sel de sodium d'acide l_2R,3R]-10 2,3-diacétoxy-3-(6-méthoxy-2-benzothiazolyl)propionique, on obtient du |_2R,3R]-2,3-diacétoxy-3-(6-méthyl-2-benzothiazolyl)-propion-j_2-amino-4(3)-méthoxy]anilide, du i_2R,3R]-2,3-diacétoxy-3-(6-chloro-2-benzothi azolyl)-propion-j_2-amino-4(5)-méthoxy]-anilide et du j_2R,3R]-2,3-diacétoxy-3-(6-éthoxy-2-benzothiazol)-13 propion-L2-aniino-4(5)-méth.oxyj-anilide, respectivement. Exemple .5 l 2R«3Rl-2,5-dihydroxy-5-(6-méthoxy-2-benzothiazolyl)-propion-l 2-amino-4(5)-méthoxy l-anilide On met en suspension du [2R,3R]-2,3-diacétoxy-3-(6-20 mé thoxy-2 -benz o thi azolyl )pr opi onj.2-amino-4(5) -méthoxy] anilide (0,44-2 g, 0,0094 mole) dans 13 cm^ de méthanol sous une atmosphère d'azote. On ajoute 0,001 g de méthylate de sodium à la solution résultante, après quoi une cristallisation se produit spontanément. On agite la suspension pendant 2 heures 1/2 à la 25 température ambiante et on la filtre. La matière solide est lavée avec du méthanol froid et de l'hexane et séchée sous vide à t 50°G, donnant du [_2R,3R]-2,3-hydroxy-3-(b-méthoxy-2-benzothia-zolyl)-propion-j_2-amino-4(5)-méthoxy]anilide, point de fusion 232 à 235°G (le dichlorhydrate fond à 217-218°C avec décomposi-50 tion). Quand dans le mode opératoire ci-dessus on utilise du l_2E, 3R]-^,3-diacét oxy-3-('6-méthyl-2-benzothiazolyl)pr aplanie 2-amino-4 (5)-méthoxy] anilide, du t2R,3R]-2,3-diacétoxy-3-(6-chloro-2-benzothiazolyl)propion-L2-amino-4(5)-méthoxy]-anilide ^5 ou du [2R,3Rj-2,3-diacétoxy-3-(ô-éthoxy-2-benzothiazolyl)pro-pion-j_^-amino-4 72 14052 -14- 2133979 méthyl-2-benzothiazolyl)propion|_2-amino-4(5)-méthoxy]anilide, du |_2R,3R]-2,3-dihydroxy-3-(6-chloro-2-benzothi azolyl)-propion-L2-amino-4(5)-méthoxy]anilide et du L2R,3R]-2,3-dihydroxy-3-(6-éthoxy-2-benzothiazolyl)propion-j_2-amino-4(5)-méthoxy] anilide, 5 respectivement. Exemple 4 i 1S,2Rl-1-(5-méthoxy-2-benzimidazole)-2-(6-méth.oxy-2-benzothia-zolyl)-1,2-éthanediol On met en suspension du L2R,3B;]-2,3-dihydroxy-3-(6-10 méthoxy-2-benzothiazolyl)propion[2-amino-4 (5?)-méthoxy] anilide Z (0,300 g, 0,00077 mole) dans 6 enr d'acide acétique glacial sous azote. On agite le mélange réactionnel à 98°C pendant 45 minutes et pendant ce temps on obtient une dissolution complète. On refroidit le mélange de réaction et on le lyophilise et on lave 15 le résidu avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et ensuite avec de l'eau. La matière solide est séchée dans l'air. Le produit brut esUiais en suspension dans du méthanol à la tempé rature ambiante, agité pendant 5 minutes et séparé par filtration. La matière solide est séchée sous vide, donnant du 20 1-(5-méthoxy-2-benzimidazolyl)-2-(6-méthoxy-2-benzothiazolyl)-1,2-éthanediol, point de fusion 229-231,5°C. La base libre est mise en suspension dans une solution d'acide chlorhydrique et de méthanol pour donner le dichlorhydrate, point de fusion 182 à 184°C. 25 Quand dans le mode opératoire ci-dessus on utilise du l_2R,3H]-2,3-dihydroxy-3-(6-méthyl-2-benzothiazolyl)-propion-[2-amino-4(5)-méthoxy]anilide, du j 2R,3R]-2,3-dihydroxy-3-(6-chloro-2-benzothi azolyl ) -propi on-j_ 2-amino-4 (5 ) -méthoxy] -anilide ou du j_^S,3R]-2,3-dihydroxy-3-(6-éthoxy-2-benzothiazolyl)propion 30 L2-amino-4(5)-méthoxy]anilide à la place du L^®,3R],3-dihydro-xy-3-(6-mé thoxy-£i-benzothi azolyl )-propion-l_2-amino-4(5)-méthoxy] anilide, on obtient du |_1S,2R]-1-(5-méthoxy-2-benzimidazol)-2-(to-méthyl-£i-benzothiazolyl)-1,2-éthanediol, du j_1ià,2R]-1-(5-méthoxy-2-benzimidazol)-2-(6-chloro-2-benzothiazolyl)-1,2-éthane 35 diol ou du [lS,2R]-1-(5-méthoxy-i;-benzimidazol)-2-(6-éthoxy-2-benzothiazolyl)-1,2-éthanediol, respectivement. 72 14052 -15- 2133979 Exemple 5 5-méthoxy-2-( [3-cyanoéthyl) benzimidazole On dissout 45,6 g (0,296 mole) de chlorhydrate de mé- 3 thyl-3-cyanopropyl carboximidate dans 180 cm d'éthanol absolu 5 et on refroidit la solution à 5°C, La solution éthanolique refroidie ci-dessus est ajoutée à une solution prérefroidie (5°C) de 4-0,8 g (0,296 mole) de 4—méthoxy-o-phénylènediaminé dans 3 ~~ 162 cm d'éthanol absolu en une période de 50 minutes. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé au reflux pendant 40 mi- 10 nutes, refroidi à la température ambiante et filtré. Les fil- 3 trats combinés sont concentrés sous vide. On ajoute 410 cm d'eau au résidu et la matière soluble cristalline est filtrée, lavée à l'eau et séchée sous vide à 40°C. La recristallisation à partir de chloroforme donne du 5-méthoxy-2-((3-cyanoéthyl)-15 benzimidazole, point de fusion 139 a 141,5°C. Quand dans le mode opératoire ci-dessus on utilise de la 4-méthyl-o-phénylène diamine, de la 4-chloro-o-phénylène-diamine, de la 4-méthoxy-o-phénylènediamine, de la 4,5-méthylène dioxy-o-phénylènediamine, de la 4,5-diméthoxy-o-phénylènediamine, 20 de la 4-méthylthio-o-phénylènediamine ou de la 4-trifluorométho-xy-o-phénylènediamine à la place de la 4-méthoxy-o-phénylènediamine, on obtient du 5-méthyl-2-(p-cyanoéthyl)-benzimidazole, du 5-chloro-2-((i-cyanoéthyl)-benzimidazole, du 5-éthoxy-2-((3-cyanoéthyl )-benzimidazole, du 5-méthylthio-2-((3-cyanoéthyl) -25 benzimidazole, du 5,6-méth;/lènedioxy-2-((3-cyanoéthyl)-benzimidazole , du 5,fo-diméthoxy-2-(p-cyanoéthyl)benzimidazole et du 5-, trifluorométhoxy-2-(p-cyanoéthyl)benzimidazole, respectivement. Exemple 6 2-1 2-(5-méthoxy-2-benzimidazolyl)éthyll-4(3H)-quinazoline 30 On combine 0,500 g (0,0025 mole) de 5-mé thoxy-2-((3- cyanoéthyl)benzimidazole et 0,342 g (0,0025 mole) d'acide anthra nilique et on les plonge dans un bain d'huile préchauffé à 150°C Le mélange réactionnel fond et après 15 minutes se resolidifie. On enlève le bain d'huile et la matière solide est mise en bouil 35 lie avec du méthanol chaud, refroidie, filtrée, lavée avec du mé thanol et de l'hexane et séchée sous vide à 50°G. La 2-L2-(5-méthoxy-2-benzimidazolyl)-éthyl]-4(5H)-quinazolinone fond à 274-275°G sam- décomposition et peut être transformée en son sel 72 14052 -16- 2133979 chlorhydrate, point de fusion 231-232°C avec décomposition, en dissolvant la base libre dans du méthanol et en traitant la solution avec de l'acide chlorhydrique anhydre. Quand dans le mode opératoire ci-dessus on utilise du 5 5-méthyl-2-((3-cyanoéthyl)benzimidazole, du 5-chloro-2-((3-cyano-éthyl)benzimidazole, du 5-éthoxy-2-(|3-cyanoéthyl)benzimidazole, du 5-méthylthio-2-((3-cyanoéthyl)benzimidazole, du 5>6-méthylène-dioxy-(2-(3-cyanoéthyl)benzimidazole, du 5»6-diméthoxy-2-(|3-cyanoéthyl)benzimidazole et du 5-trifluorométhoxy-2-((3-cyano-10 éthyl)benzimidazole à la place du ^-méthoxy-2-(0-cyanoéthyl)- benzimidazole, on obtient de la 2-[2-(5-méthyl-2-benzimidazolyl)-éthyl]-4(3H)-quinazolinone, de la 2-[2-(5-chloro-2-benzimidazo-lyl)éthyl]-4(3H)quinazolinone, de la 2-|_2-(5-éthoxy-2-benzimida-zolyl)-éthyl]-4(3H)-quinazolinone, de la 2-[2-(5-méthylthio-2-15 benzimidazolyl)éthyl]-4(3H)-quinazolinone, de la 2-[2-(5,6- méthylènedioxy-2-benzimidazolyl)-éthyl]-4(3H)-quinazolinone, de la 2-[2-(5,6-diméthoxy-2-benzimidazolyl)éthyl]-4(3H)-quinazolinone et de la 2-|_2-(5-trifluorométhoxy-2-benzimidazolyl)éthyl]-4(3H)-quinazolinone, respectivement. 20 Exemple 7 Dichlorhydrate d'éthyl-3-(5-méthoxy-2-benzimidazolyl)propionimi-date On combine 4,0 g (0,020 mole) de 2-(p-cyanoéthyl)-5-méthoxybenzimidazole et 1,28 cm^ (1,01 g, 0,022 mole) d'éthanol 25 dans 20 cm^ de chloroforme et la solution résultante est refroidie à 5°C. On fait barbotter de l'acide chlorhydrique anhydre dans le mélange réactionnel, en maintenant la température à 5°C, jusqu'à addition d'un total de 2,4 g (0,066 mole) d'acide chlorhydrique. On agite le mélange de réaction à 5°C pendant toute line 30 nuit. On ajoute 70 cm d'éther au mélange de réaction, ce qui précipite le produit. On chauffe le mélange de réaction à la température ambiante et on le filtre. La matière solide est lavée à l'éther et séchée sous vide à 25°0, donnant du dichlorhydrate d'éthyl-3-(5-méthoxy-2-benzimidazolyl)-propionimidate, point ^5 de fusion 232-^34°G. Quand dans le mode opératoire ci-dessus on utilise du 2-(p-cyanoéthyl)-4,5-diméthoxybenzimidazole ou du 2-([3-cyano-éthyl)-4,5-diméthyl-benzimidazole à la place du 2-(p-cyanoéthyl)- 72 14052 -17- 2133979 5-méthoxybenzimidazole, on obtient du dichlorhydrate d'éthyl-3-(4,5-diméthoxy-2-benzimidazoIyl)propionimidate et du dichlorhydrate a' éthyl-3-(4,5-diméthyl-2-benzimidazolyl)-propionimidate. Exemple 6 5 Dichlorhydrate de 6-méthoxy-2-i 2-(5-méthoxy-2-benzimidazolyl)-éthyl]-benz oxazole On ajoute 0,675 g (0,00274 mole) de dichlorhydrate d'éthyl-3-(5-méthoxy-2-benzimidazolyl)propionimidate à un mélange de 0,50u g (0,00285 mole) de chlorhydrate de 2-amino-5-10 méthoxyphénol et de 1,2 g (0,0087 mole) de carbonate de potas-sium anhydre dans 10 cm d*éthanol absolu. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 30 minutes et ensuite on le chauffe au reflux pendant 90 minutes. On refroidit le mélange de réaction, on sépare par filtration la matière inso-15 lubie et on concentre le filtrat sous vide à un petit volume A A (2 cm ). A ce résidu, on ajoute 10 cm d'eau et le produit précipité est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché sous vide. Le résidu est dissous dans du chlorure de méthylène dans lequel on fait barbotter de l'acide chlorhydrique anhydre, ce 20 qui précipite spontanément du dichlorhydrate de 6-méthoxy-2-j_2-(5-méthoxy-2-benzimidazolyl)-éthyl]-benzoxazole, point de fusion 230-231°C avec décomposition. i^uand dans le mode opératoire ci-dessus on utilise du dichlorhydrate d'éthyl-5-(4,5-diméthoxy-2-benzimidazolyl)-25 propionimidate ou du dichlorhydrate d'éthyl-3-(4,5-diméthyl-2-benzimidazolyl)propionimidate à la place du dichlorhydrate d'é-thyl-3-(5-méthoxy-2-benzimidazolyl)propionimidate, on obtient du dichlorhydrate de 5-méthoxy-2-j_2-(4,5-diméthoxy-2-benzimida-zolyl)-éthylj-benzoxazole et du dichlorhydrate de 6-méthoxy-2-pO L2-(4,3-diméthyl-^-benzimidazolyl)-éthylj-benzoxazole. -Exemple 9 i oR,pH j-diacétyltartr-1-carbamoyl-anilide Cn combine >,5 g (C,C4C7 mole) d'anthranilamide et 8,8 g (0,l4C7 mole) d'anhydride L-diacétyltartrique dans 100 cm^ 35 de tétrahydrofuranne et on chauffe au reflux pendant 1 heure. Le mélange de réaction est refroidi et concentré sous vide. Le résidu est redissous dans 45 cm^ de tétrahydrofuranne et filtré. Le filtrat est traité avec 4GC cm5 de chlorure de méthylène, 72 14052 -18- 2133979 donnant un précipité solide. Le mélange est abandonné à lui-même à la température ambiante pendant 30 minutes, ce qui complète la précipitation. Le produit est séparé par filtration et séché à l'air, donnant de 1 ' LaR,pR]-diacétyltartr-(1-carbamoyl)-anilide, 5 point de fusion 186 à 188°G avec décomposition. Quand dans le mode opératoiroéi-dessus on utilise du 5-méthyl anthranilamide, du 5-chloroanthranilamide, du 5-éthoxy-anthranilamide ou du 5-méthylthioanthranilamide à la place de 1*anthranilamide, on obtient de 11 [aR,|3R]-diacétyltartr-2-carba-10 moyl-5-méthylanilide, de 11 j_uR,[3R]-diacétyltartr-2-carbamoyl-5-chloroanilide, de 1 ' [ aR,(3R]-diacétyltartr-2-carbamoy 1-5-méthoxy-anilide et de 11 oR,pR]-diacétyltartr-2-carbamoyl-5-méthylthio-anilide, respectivement. Exemple 10 15 Acide | 2R,3S"]-2,5-dihydroxy-3-i 2-4(3H)-quinazolinonyl1-propio-nique On dissout 6,0 g (0,017 mole) d'[oR,pR]-diacétyl- A tartr-2-carbamoyl anilide dans 75 cm d'hydroxyde de sodium aqueux à 5 % (0,055 mole) et on chauffe la solution au bain-20 marie bouillant pendant 1 heure. Le mélange de réaction est refroidi et concentré sous vide à une matière solide humide. Le résidu est remis en suspension dans 20 cm^ d'acide chlorhydrique 4N et filtré. La matière solide est lavée deux fois avec des 3 portions de 5 cm d'eau et séchée à l'air. Le séchage est com-25 piété sous vide à 50°C, donnant de l'acide [2R,3S]-2,3-dihydroxy-3-l_2-4-0H)-quinazolinonyl]-propionique, point de fusion 197 à 199°C avec décomposition. Quand dans le mode opératoire ci-dessus on utilise de l'[aR,|3R]-diacétyltartr-2-carbamoyl-5-méthylanilide, de l'L^»P®j 30 -diacétyltartr-^-carbamoyl-5-chloroanilide, de l1LttR>f3H]-diacétyl-tartr-2-carbamoyl-5-méthoxyanilide ou de 11 j_LiR,pR]-diacétyl-tartr-2-carbamoyl-5-méthylthioanilide à la place de l'L^jpR]-diacétyltartr-1-carbamoylanilide, on obtient de l'acide [2R,3b]~ 2,3-dihydroxy-3-i_7-méthyl-2(3H)-quinazolinonyl propioniaue, de 55 l'acide [_2R,5S]-2,5-dihydroxy-2-j_7-chloro-2-4(5H)-quinazolino-nylj-propionique, de l'acide L2R,5û]-2,3-dihydroxy-2-[7-méthoxy-2-4(5H)-quinazolinonylj-propionique et de l'acide j_2R,3ù]-2,3-dihydroxy-3-L7-méthylthio-2-4(3H)-quinazolinonyl]-propionique, respectivement. 72 1^052 -19- 2133979 Exemple 11 j 2R,3S]-2,3-dihydroxy-3-l 2,4(3H)-quinazolinonyl]-propion-[ 2- aïïiino-4 ( 5 ) -méthoxy] -anilide » On combine 1,94 g (0,0141 mole) de 4-méthoxy-o-phény-5 lène-diamine et 3,0 g (0,0128 mole) d'acide [2R,3§J-2,3-dihydro-xy-3-L^-4(3H)-quinazolinonyl]propionique dans 35 crn^ de diméthyl-formamide sous une atmosphère d'azote et on les traite avec 2,98 g (0,141 mole> de dicyclohexylcarbodiimide à 25°C. On agite le mélange de réaction pendant 5 heures à la température 10 ambiante et on sépare par filtration la dicyclohexylurée précipitée. Le filtrat est concentré sous vide à 55°C» donnant une gomme foncée. On dissout cette matière dans 40 cm de chloroforme, avec précipitation immédiate d'une matière solide. On agite la suspension à la température ambiante pendant toute une 15 nuit et on la filtre. La matière solide est lavée quatre fois 3 avec des portions de 40 cm de chloroforme et une fois avec une 3 portion de 40 cm d'éther. La matière solide est séchée sous vide, donnant du [2R,3S]-2,3-dihydroxy-3-l_2-4(3H)-quinazolino-nyl]-propion-|_2-amino-4 (5)-méthoxy]-anilide, point de fusion 20 206-208°G. Quand dans le mode opératoire ci-dessus on utilise de 1'acide L2R,3&]-2,3-dihydroxy-3-L 7-méthyl-2-4(3H )-quinaz olinonyl] -propionique, de l'acide |_2R»5S]-2,3-dihydroxy-3-L7-cliloro-2-4(3ïï)-quinazolinonyl]propionique, de l'acide [2R,3S]-2,3-25 dihydroxy-3-i_7-méthoxy-2-4(3H) -quinazolinonyl]-propionique ou de l'acide [_2R,3S]-2,3-dihydroxy-3-i7-méthylthio-2-4(3H)-quinazolinonyl]-propionique à la place de l'acide |_2R,3S]-2,3-dihydroxy-3-L2-4(3H)-quinazolinonyl]-propionique, on obtient du L^Ii»3£j-^»3-dih.ydroxy-3-L7~ffl-éthyl-2-4(3H)-quinazolino-30 nyl]-propion-L2-amino-4(5)-méthoxy]-anilide, du j 2R,3S]-2,3- dihydroxy-3-L 7-chlor 0 -2 -4 ( 3H )-quinaz olinonyl]-propi on-j_2-amino-4(5) -méthoxy] -anilide, du |_2R, 3g.] -2 ,3-dihydroxy-3-L 7-mé thoxy-2—4oH)-quinazolinonyl]-propion—L2-amino—4(5)-méthoxy]-anilide et du |_2R,3S]-^,3-dihydroxy-3-L7-iaéthylthio-2-4(3H)-quinazolino-35 nylJ-propion-L2-amino-4(5)-méthoxy]-anilide, respectivement. Exemple 12 Dichlorhydrate de 1-(5-méthoxy-2-benzimidazolyl)-2-| 2-4(3H)-quinazolinonyl]-1,2-éthanediol On met en suspension 0,750 g (0,002 mole) de [2E,3S]- 72 14052 -20 2133979 2,3-dihydroxy-3-|.2-4(3H)-quinazolinonyl]-propion-i.2-amino-4(5)-méthoxy]-anilide dans 100 cm^ d'acide acétique et on agite la suspension sous atmosphère d'azote pendant 90 heures à la température ambiante. Le mélange de réaction est à ce moment une solu-5 tion claire qui est lyophilisée et le résidu est lavé à l'éther. Le produit est dissous dans de 1'isopropanol et traité avec de l'acide chlorhydrique anhydre dans du méthanol pour donner du dichlorhydrate de 1-(5-méthoxy-2-benzimidazolyl)-2-L2-4(3H)-quinazolinonyl]-1,2-éthanediol, point de fusion 268-270°C avec 10 décomposition. Quand dans le mode opératoire ci-dessus on utilise du [2E,3S]-2,3-dihydroxy-3-L 7-méthyl-2-4(3H)-quinazolinonyl]-propion-J,2-amino-4(5)-méthoxy]-anilide, du [2E,3S]-2,3-dihydroxy-3-L7-chloro-2-4(3H)-quinazolinonyl]-propion-[2-amino-4(5)-15 méthoxy]-anilide, du [2S,3S]-2,3-dihydroxy-3-L7-méthoxy-2-4(3H)-quinazolinonyl]-propion-i.2-amino-4(5)-méthoxy]-anilide ou du j_ 2R, 3S ] -2,3-dihydroxy-3-L7-méthylthio-2-4(3H) -quinazolinonyl] -propion-[2-amino-4(5)-méthoxy]-anilide à la place du [2R,3S]-2,3-dihydroxy-3-L2-4(3H)-quinazolinonyl]-propion-L2-amino-4(5)-20 méthoxy]-anilide, on obtient du dichlorhydrate de 1-(5-méthoxy-2-benzimidazolyl)-2-[7-méthyl-2(3H)-quinazolinonyl]-1,2-éthanediol, du dichlorhydrate de 1-(5-méthoxy-2-benzimidazolyl)-2-[7-chloro-2-4(3H)-quinazolinonyl]-1,2-éthanediol, du dichlorhydrate de 1-(5-méthoxy-2-benzimidazolyl)-2-[7-méthoxy-2-4(3H)-quinazoli-25 nonyl]-1,2-éthanediol, du dichlorhydrate de 1-(5-méthoxy-2-ben-z imi daz olyl ) -2 - L 7 -mé thy 11 hi o -2 -4 ( 3H ) -qui naz o li nony 1 ] -1,2 -é thane -diol, respectivement. Exemple 13 Dichlorhydrate de 6-méthoxy-2-| 2-(5-méthoxy-2-benzimidazolyl)-30 éthyll-benzothiazole On ajoute 0,500 g (0,00156 mole) de dichlorhydrate d'éthyl-3-(5-méthoxy-2-benzimidazolyl)propionimidate à un mélange de 0,315 g (0,00285 mole) de chlorhydrate de 2-amino-5-méthoxy-thiophénol et de 0,69 g (0,005 mole) de carbonate de po-35 tassium anhydre, dissous dans 5 cm de méthanol absolu. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 45 minutes et ensuite on le chauffe au reflux pendant 90 minutes. On refroidit le mélange de réaction et on sépare par filtration les 72 14052 -^1- 2133979 matières insolubles. Le filtrat est concentré sous vide. On ajoute 10 cm d'eau au résidu et le produit précipité est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché. Le résidu est dissous dans du méthanol et combiné avec une solution d'acide chlorhydri-5 que anhydre dans du méthanol, donnant du dichlorhydrate de 6-méthoxy-2-j_ 2-(5-mé thoxy-2 -benzimidazolyl)-éthyl]-benzothiazole, point de fusion 223 à 223,5°C avec décomposition. Quand dans le mode opératoire ci-dessus on utilise du chlorhydrate de 2-amino-5-méthylthiophénol, du chlorhydrate de 10 2-amino-5-chlorothiophénol et du chlorhydrate de 2-anti no-5-éthoxythiophénol à la place du chlorhydrate de 2-amino-5-méthoxythiophénol, on obtient du dichlorhydrate de 6-méthyl-2-j_2-(5-méthoxy-2-benzimidazolyl)-éthylJ-benzothiazole, du dichlorhydrate de 6-chloro-2-[2-(5-méthoxy-2-benzimidazolyl)-15 éthyl]-benzothiazole et du dichlorhydrate de 6-éthoxy-2-[2- (5-méthoxy-c:-benzimidazolyl)-éthyl]-benzothiazole, respectivement . Exemple 14 Dichlorhydrate de a-\ 2-(5-méthoxy-3-indolyl)-éthyli-5-méthoxy-20 benzimidazole On combine 0,50 g (2,28 mmoles) de 4-méthoxy-o-phénylè-ne diamine et 0,477 g (2,28 mmoles) de K,iT'-dicyclohexylcarbo-diimidedans 5 cm3 de N ,I\T-diméthyl formamide et on agite à la température ambiante pendant 24 heures. On filtre le mélange de 25 réaction et on isole le composé intermédiaire anilide indole par l'addition d'eau (10 cm5) à la solution au K,lT-diméthyl- , formamide. L'anilide brut est dissous dans de l'acétate d'éthyle, séché sur du sulfate de sodium et filtré. Le filtrat est concentré sous vide et 1'anilide est purifié par chromatographie sur ^0 colonne sur du gel de silice, en effectuant l'élution avec un mélange acétate cïéthyle/benzène (90:10). Le produit intermédiaire indole anilide (0,127 g) est cyclisé pour donner le produit a s a t , par combinaison avec 12 cm de xylene et 1 cm'' d'acide acetxque glacial et chauffage au reflux du mélange pendant 90 minutes. 55 Le mélange de réaction est concentré sous vide à une huile. On isole le dichlorhydrate de 2-L2-(5-méthoxy-3-indolyl)-éthyl]-5-méthoxybenzimidazole en traitant l'huile avec du chloroforme, préalablement saturé d'acide chlorhydrique anhydre. On obtient ainsi 0,111 g de produit fondant à 217,5-219,5°0» 72 14052 -22- 2133979 Quand dans le mode opératoire ci-dessus on utilise de l'acide 5-méthylindolyl-3-propionique, de l'acide 5-chloroindo-lyl-3-propionique, de l'acide 5-éthoxyindolyl-3-propionique ou de l'acide 5-méthylthioindolyl-3-propionique à la place de l'a-5 cide 5-méthoxyindolyl-3-propionique, on obtient du chlorhydrate de 2-j_ 2-( 5-mé thyl-3-indolyl)-éthyl]-5-mé thoxybenzimidazole, du chlorhydrate de 2-j_2-(6-chloro-3-indolyl)-éthyl] -5-méthoxy-benzimidazole, du chlorhydrate de 2-|_2-(5-éthoxy-3-indolyl)-éthyl]-5-méthoxybenzimidazole et du chlorhydrate de 2-l2-(5-10 méthylthio-5-indolyl]-5-méthoxybenzimidazole, respectivement. Exemple 15 2-| 2-(5-méthoxy-1-méthyl-2-benziinidazolyl)-éthyl]-4(3H)-guinazoline On dissout 4,5 g de chlorhydrate de méthyl-3-cyano-15 propyl-carboximidate dans 18 cm d'éthanol absolu et la solution résultante est refroidie à 5°C. On ajoute cette solution à une solution prérefroidie (5°C) de 4,2 g de 4-méthoxy-N-méthyl-o- X phénylène diamine et de 16 cm de méthanol absolu en une période de 30 minutes. Le mélange de réaction est chauffé au reflux pen-20 dant 1 heure, refroidi à la température ambiante et filtré. La matière solide est lavée avec de 1'éthanol absolu et les fil-trats combinés sont concentrés sous vide. On ajoute 75 cm d'eau au résidu et la matière solide cristalline est séparée par filtration, lavée à l'eau et séchée. Le produit intermédiaire 5-25 méthoxy-1-méthyl-2-(|3-cyanoéthyl)-benzimidazole est utilisé sans purification supplémentaire dans l'étape suivante. Ce produit intermédiaire est combiné avec 0,3 g d'acide anthranilique et plongé dans un bain d'huile prérefroidi et chauffé à 150°C. Le mélange de réaction est maintenu à cette température pendant 30 15 minutes. Le bain d'huile est enlevé et la matière solide est mise en bouillie avec du méthanol chaud, refroidie, séparée par filtration et lavée au méthanol et à l'hexane. La 2-j_2-(5-métho-xy-1-méthyl-2-benzimidazolyl)-éthylJ-4(3H)-quinazoline résultante est transfermée en son sel chlorhydrate et purifiée par recris-^5 tallisation à partir d'éthanol. Exemple 16 Dichlorhydrate de b-m.éth.oxy-2-j2-(5-méthoxy-1-méthyl-2-benzimi-dazolyl)-éthyl|-benzoxazole On combine 4,1 g de 2-|3-cyanoéthyl-5-méthoxy-1-méthyl- 72 14052 -23' 2133979 benzimidazole et 1,28 cïïP d'éthanol dans 20 cm^ de chloroforme et on refroidit la solution résultante à 5°0. On fait barbotter de l'acide chlorhydrique anhydre dans le mélange de réaction et on le maintient à 5°C jusqu'à addition d'un total de 2,4 g d'a-5 cide chlorhydrique. Le mélange de réaction est agité à 5°C pen-dant toute une nuit. On ajoute 70 cm d'éther au mélange de réaction, provoquant la précipitation immédiate du sel chlorhydrate. La suspension est chauffée à la température ambiante et filtrée, La matière solide est lavée à l'éther, séchée et re-10 cristallisée à partir d'éther, donnant du dichlorhydrate de 6-méthoxy-2-L 2-(5-mé thoxy-1-méthyl-2-benzimidaz oly1)-éthyl]-benz o-xazole. Exemple 17 Dichlorhydrate de 2-j2-(5-méthoxy-3-indole)-éthyl~l-4,5-diméthoxy-15 benzimidazole On combine 5 g de 4,5-diméthoxy-o-phénylène diamine et 4,7 g de N,E'-dicyclohexylcarbodiimide dans 50 cm de N,ïT-dimé-thylformamide et le mélange est agité pendant toute une nuit à la température ambiante. Le mélange de réaction est filtré et le 20 composé intermédiaire anilide indole est précipité par l'addi-tion de 100 cm d'eau. La matière solide est séparée par filtration et dissoute dans de l'acétate d'éthyle et la solution résultante est séchée sur du sulfate de sodium. La solution séchée est concentrée sous vide et 1'anilide est purifié par chromato-25 graphie sur colonne, élution avec un mélange acétate d'éthyle/ benzène (85:15) à travers une colonne de gel de silice. L'anilide 3 3 purifié est mis en suspension dans 100 cm de xylène et 10 cm d'acide acétique glacial et la solution résultante est chauffée au reflux pendant 2 heures. Le mélange de réaction est refroidi 30 et concentré sous vide. Le résidu est traité avec une solution d'acide chlorhydrique dans du chloroforme et la matière solide résultante est recristallisée à partir d'éthanol donnant du dichlorhydrate de 2-[_2-(5-méthoxy-3 'indole)-éthyl]-4,5-diméthoxy-benzimidazole. 35 Exemple 18 Dichlorhydrate de 1-(2-benzimidazolyl)-2-j 2-4(3H)-quinazolinyl1-1.2-éthanediol Une quantité de 0,750 g de j_ 2H, 3jo ] -2,3 -dihydr oxy-3 - 72 14052 -24- 2133979 [2-4(3H)-quinazolinonyl]-propion-(2-amino)-anilide préparé selon le procédé de l'Exemple 11 est mise en suspension dans 100 cm^ d'acide acétique et agitée sous une atmosphère d'azote pendant 24 heures à la température ambiante. La solution claire résul-5 tante est lyophilisée et le résidu est lavé à l'éther. La matière solide est dissoute dans de l'isopropanol et traitée avec de l'acide chlorhydrique anhydre jusqu'à ce qu'il en résulte une réaction acide. La solution est refroidie et filtrée. La matière solide résultante est recristallisée à partir d'éthanol, donnant 10 du dichlorhydrate de 1-(2-benzimidazolyl)-2-[2-4(3H)-quinazoli-nonyl[-1,2-éthanediol. En raison du fait que les benzimidazoles de la présente invention sont des inhibiteurs utiles des virus décrits, ils peuvent être utilisés dans des compositions pharmaceutiques 15 appropriées pour utilisation orale pour des injections, pour application topique sous la forme de pommade, ou sous la forme de pulvérisations orales ou nasales. Par exemple, un sel d'addition d'acide soluble dans l'eau des benzimidazoles peut être dispersé sous une forme mi-20 cronisée dans une composition comportant un agent propulseur. Une très petite quantité d'un agent de mise en suspension peut être présente comme revêtement sur les particules micronisées de médicament. L'agent propulseur choisi peut être l'un quelconque de nombreux agents propulseurs liquides volatils non to-25 xiques appropriés connus de l'homme de l'art. Ces matières sont généralement des hydrocarbures aliphatiques saturés inférieurs fluorés ou fluorochlorés. On effectue la préparation de ces compositions du type aérosol en mélangeant intimement, par exemple, 2 parties en $Q poids de |_1S,2R]-1-(5-méthoxy-2-benzimidazolyl)-2-(6-méthoxy-2-benzothiazolyl)-1,2-éthanediol avec 5 parties en poids d'alcool oléylique ou myristyliaue (on peut utiliser jusqu'à 2 parties en poids de principe actif pour 1 partie d'agent de mise en suspension). Le mélange résultant peut être passé à travers un 25 moulin colloïdal. On utilise ensuite ce mélange pour préparer une composition à propulsion spontanée par mélange avec un agent propulseur volatil non toxique approprié, de 100 à 500 mg environ du médicament colloïdal avec 10 à 20 g d'agent propulseur. 72 14052 -25- 2133979 Les composés de la présente invention peuvent être dispersés dans un véhicule inerte pharmaceutiquement acceptable solide ou liquide pour administration orale. Le composé actif est présent dans la composition à raison de 1 mg à 1 g suivant 5 la nature du virus, la sévérité de l'infection et le stade-de l'infection où le traitement est commencé pour la première fois. Le véhicule peut être un ou plusieurs quelconques des véhicules inertes pharmaceutiquement acceptables solides ou liquides connus de ceux qui ont l'expérience de la technique pharmaceutique, 10 comme du lactose, du saccharose, du phosphate de calcium, de l'eau, de l'alcool ou une huile végétale comme de l'huile de maïs, de l'huile d'arachide, etc. Les compositions peuvent contenir aussi d'autres ingrédients tels que des stabilisateurs, des liants, des antioxydants, des agents de conservation, des lubri-15 fiants, des agents de mise en suspension, des aromatisants, etc. 72 14052 -26- 2133979 - REVENDICATIONS -1 - Un composé ayant la formule : 10 dans laquelle chaque R est un groupe alcoxy inférieur, alcoyle inférieur, cycloalcoxy inférieur, halogénoalcoxy inférieur, alcényle inférieur, alcoylthio inférieur ou un halogène; R^ est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; chaque Rg 15 est de l'hydrogène ou un groupe hydroxyle; A est de l'oxygène, du soufre, de l'azote ou du carbone; X est un groupe carbonyle; n est 0 ou 1 ; m est 0, 1 ou 2; et la ligne en pointillé indique qu'une double liaison peut être située à l'une ou l'autre des deux positions disponibles entre A et N. 20 2 - Un composé ayant la formule : 25 h | h I ! c — - c- i i r2 r2 dans laquelle chaque R est un groupe alcoxy inférieur, halogéno-30 alcoxy inférieur, alcoyle inférieur, ou quand m = 2 les groupes R peuvent former ensemble un groupe méthylènedioxy; R^ est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, chaque R^ est de l'hydrogène ou un groupe hydroxyle, est du carbone, de l'oxygène ou du soufre, m est 0, 1 ou 2, et leurs sels d'addition 35 d'acides. 3 - Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que A^ est de l'oxygène et m = 1. 72 l'?05? -27- 2133979 4- - Un composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que H est un groupe méthoxy. 5 - Un composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que c'est le 1-(5-méthoxy-2-benzimidazolyl)-2-(6-méthoxy-2- 5 "benzoxazolyl)-éthane. 6 - Un composé selon la revendication 4-, caractérisé en ce que c'est le LlS,2R]-1-(5-méthoxy-2-benzimidazolyl)-2-(6-méthoxy-2-benzothiazolyl)-1,2-éthanediol. 7 - Un composé selon la revendication 2, caractérisé 10 en ce que A^ est du soufre. 8 - Un composé selon la revendication 7» caractérisé en ce que R est un groupe méthoxy. 9 - Un composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que c'est du dichlorhydrate de 6-méthoxy-2-[2,5(méthoxy- 15 2-benzimidazolyl)-éthylJ-benzothiazole. - 10 - Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que A^ est du carbone. 11 - Un composé selon la revendication 10, caractérisé en ce que R est un groupe méthoxy. 20 12 - Un composé ayant la formule : dans laquelle chaque R est de l'hydrogène ou un groupe alcoxy 30 inférieur, halogénoalcoxy inférieur, alcoyle inférieur ou, quand m = 2, les groupes R peuvent former ensemble un groupe méthylènedioxy; R^ est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; chaque R2 est de l'hydrogène ou un groupe hydroxyle; m est 0, 1 ou 2; et ses sels d'addition d'acides. 35 13 - Un composé selon la revendication 12, caractérisé en ce que R est un groupe méthoxy. 0 R. ■1 72 14052 -28- 2133979 14 - Un composé selon la revendication 12, caractérisé en ce que c'est le 1-(5-iaéthoxy-2-benzimidazolyl)-2-|_2--4(5H)-quinazolinonyl]-1,2-éthanediol. 15 - Une composition pour combattre notamment une in-5 fection causée par le développement de Rhinovirus, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace d'un benzimidazole substitué ayant la formule : 15 dans laquelle chaque R. est de l'hydrogène, un groupe alcoxy inférieur, alcoyle inférieur, cycloalcoxy inférieur, halogéno-alcoxy inférieur, alcényle inférieur, alcoylthio inférieur ou 20 un halogène; R^ est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; chaque R2 est de l'hydrogène ou un groupe hydroxyle; A est de l'oxygène, du soufre, de l'azote ou du carbone; X est un groupe carbonyle; n est 0 ou 1 ; et m est 0, 1 ou 2; -et la ligne en pointillé indique qu'une double liaison peut être si-25 tuée à l'une ou l'autre des deux positions disponibles entre A et N. 16 - Une composition selon la revendication 15, caractérisée en ce que A est de l'oxygène et que n » 0. 17 - Une composition selon la revendication 15, carac-50 térisée en ce que A est du soufre et que m = 0. 18 - Une composition selon la revendication 15» caractérisée en ce que A est du carbone et que m = 0. 19 - Une composition selon la revendication 15, caractérisée en ce que A est de l'azote et que n = 1. 55 20 - Un procédé pour la préparation d'un composé ayant la formule : 72 14052 2133979 10 15 dans laquelle chaque E est de l'hydrogène, un groupe alcoxy inférieur, alcoyle inférieur, cycloalcoxy inférieur, halogéno-alcoxy inférieur, alcényle inférieur, alcoylthio inférieur ou un halogène; E^ est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; chaque E^ est de l'hydrogène ou un groupe hydroxyle; A est de l'oxygène, du soufre, de l'azote ou du carbone; X est un groupe carbonyle; n est 0 ou 1 ; m est 0, 1 ou 2; et la ligne en pointillé indique qu'une double liaison peut être située à l'une ou l'autre des deux positions entre A et N, selon lequel on fait réagir un dérivé de phénylène diamine ayant la formule : 20 (H) m EffiL 25 20 dans laquelle E, et m sont tels que définis précédemment, avec un composé ayant la formule : H I ■0 I E H I C E. dans laquelle est tel que défini précédemment et Z est un groupe acide carboxylique, un groupe aldéhyde ou base de Shiff 25 qui en dérive ou un groupe nitrile, ester carboxylique ou amide carboxylique, et Z^ est Z ou le groupe : 72 l' -30- 2133979 dans lequel R, X, A, m, n et la ligne en pointillé ont les significations indiquées précédemment, et quand Z^ est Z, le produit 10 intermédiaire ainsi formé est mis à réagir avec un composé ayant la formule : dans laquelle R, X, A et m sont tels que définis précédemment.