Brevet FR2121665A1 — publié le 19720825

-1- 2121665 la présente invention concerne tut procédé de préparation de dibenzo[b,f]thiépine-10-méthylamines N-substituées, des nouveaux produits intermédiaires correspondants ainsi que des procédés de préparation de ces derniers. - 5 Les dibenzo{b ,f ]thiépine-10-méthyla.ïïnnés de la formule générale 15 dans laquelle' et R-2 représentent de l'hydrogène, du chlore, du brome, des* groupes trifluorométhyles ou alcoyles, alcoxy ou alcoylthio 20 inférieurs, Rj représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, E^ représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, ou E^ et représentent ensemble avec l'atome d'azote adjacent un 25 . groupe polyméthylèneimino avec 5 à 7 chaînons, le groupe morpholino ou un groupe 4—alcoyl-(inf.)-pipérazinyle ou 4-alcoyl-(inf.)-hexahydro-1H-1,4-diazépine-1-yle, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides minéraux et organiques, possèdent des propriétés pharmacologiques précieuses. 50 Elles ont une activité adrénolytique et en particulier calmant le système nerveux central telle que effet potentialisant par exemple la narcose et effet sédatif. Elles peuvent être utilisées per os ou, sous forme de solutions aqueuses de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, aussi par voie parentérale par 55 exemple pour le traitement d'états de tension ou irritation. Dans les composés de la formule générale I et dans les produits intermédiaires correspondants cités plus loin, E^ et E2 se trouvent de préférence en positions 2 ou 3, respectivement 72 00460 -2- 2121665 10 15 20 7 ou 8, la position 8 étant d'une importance particulière. Comme groupes alcoyles, alcoxy ou alcoylthio inférieurs E^ et E2 soirt indépendamment l'un de l'autre de préférence les groupes méthyle, méthoxy ou méthylthio; mais on peut aussi citer les groupes éthyle, propyle, isopropyle, "butyle, isobutyle ou tert.-butyle, respectivement éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, respectivement éthylthio, propylthio, isopropylthio ou butylthio. Particulièrement importants sont les composés de la formule I dans laquelle E,j représente de l'hydrogène et Eg en position 8 représente de l'hydrogène ou le groupe méthoxy. Les groupes alcoyles inférieurs représentant E^ et E^ sont en particulier les groupes méthyles, puis par exemple les groupes éthyle, n-propyle, isopropyle, butyle ou isobutyle. E^ et forment ensemble avec l'atome d'azote adjacent par exemple le groupe 1-pyrrolidinyle, pipéridino, hexahydro-1-azépinyle, morpholino, 4—methy1-1-pipérazinyle ou 4-méthyl-hexahydro-1H-1,4-diazépine-1-yle. Pour la préparation des composés de la formule générale I on ne disposait jusqu'à présent que de deux procédés. Selon le premier procédé connu on traite un ester réactif d'un dibenzo-[b,f]thiépine-10-méthanol de la formule générale IZ GH2 - OH 25 E. (IZ) 30 dans laquelle E^ et Eg ont la signification donnée pour la formule I, par exemple un ester d'un acide sulfonique ou un halogé-nure, en particulier le bromure, avec un composé de la formule générale IV 35 H - IL E, E„ (IV) dans laquelle E^ et E^ ont la signification donnée pour la formule I. 72 00460 -3- 2121665 Selon le deuxième procédé connu on traite un composé dibromé de la formule générale XI (XI) E, 10 15 20 25 dans laquelle E^ et E2 ont la signification donnée pour la formule I, avec une quantité molaire au moins double d'un composé de la formule générale IV ci-dessus dans laquelle E^ et E^ ont la signification donnée pour la formule I; simultanément avec le remplacement de l'atome de brome dans le groupe méthyle par le groupe amino il se produit une scission d'acide bromhydrique. La préparation des produits de départ immédiats des deux procédés est effectuée en partant des mêmes produits, les cétones de la formule générale VI E, (VI) dans laquelle E^ et E2 ont la signification donnée pour la formule I. Ces cétones peuvent être préparées par cyçlisation à 30 partir des acides [o-(phénylthio)-phényl]-acétiques substitués selon la définition donnée pour et E2- Pour la préparation des produits de départ pour le premier procédé connu conduisant à des composés de la formule générale I on traite les cétones de la formule VI soit d'abord avec 35 un composé méthyle organométallique, par exemple avec un halogé-, nure de méthylmagnésium d'après Grignard dans un mélange d'éther diéthylique et benzène, ou dans le tétrahydrofurane, avec formation des composés hydroxy de la formule générale VTI 72 00460 -4- 2121665 OH CŒU (VII) dans laquelle et Rg ont la signification donnée pour la formule I puis,on convertit ces derniers composés avec scission 10 d'eau, par exemple par ébullition avec de l'acide chlorhydrique dilué, en des composés de la formule générale VIII CH* E1 (VIII) 20 dans laquelle R^ et R2 ont la signification donnée pour la formule I, et on halogène le groupe méthyle en position 10 ou 11 avec un composé organique ïï-halogéné, par exemple on brome avec le ïï-bromosuccinimide et on remplace, si on le désire, l'atome d'halogène par un reste sulfonyloxy, par exemple le reste p-25 toluènesulfonyloxy. Une variante pour la préparation des produits de départ immédiats, les esters réactifs de composés de la formule générale IX consiste à convertir une cétone de la formule générale VI, par exemple avec de l'amidure de sodium en son dérivé 30 sodique et à traiter ce dernier avec de l'iodure de méthyle, ce qui provoque la substitution du groupe méthylène à côté du groupe céto par un groupe méthyle.On réduit alors .le groupe céto par exemple avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans de l'é-ther en un groupe hydroxyle et on remplace ce dernier par un 35 atome de chlore à l'aide de chlorure de thionyle. Par traitement du composé chloré obtenu avec une base forte, par exemple par ébullition avec du tertio-butylate de potassium dans du toluène absolu, on obtient par scission d'acide chlorhydrique finalement 15 72 00460 -5- 2121665 une 10- resp. 11-méthyl-dibenzo[b,fjthiépine de la formule générale VIII dans laquelle un substituant de la cétone de la formule générale VI se trouve maintenant dans le cycle substitué par 1&2 et inversément un substituant R2 se trouve à la place de 5 Rr On obtient les produits de-départ pour le deuxième procédé" connu en effectuant la scission de l'eau dans les composés hydroxy de la formule générale VII ci-dessus dans des conditions aussi douces que possible, par exemple par ébullition avec de 10 l'acide chlorhydrique 0,2-n, de sorte que le produit de réaction immédiat contienne- encore une proportion aussi grande que possible du-composé méthylénique de la formule générale X 20 . dans laquelle R^ et R2 Ont la signification donnée pour-la for- ' mule I, à côté d'une certaine quantité du composé de la formule générale VIII ci-dessus. Par addition de brome on obtient à partir du composé de la formule générale X le produit de départ 25 immédiat de la formule générale XI, alors que l'isomère de la formule générale VIII ne réagit pas dans les mêmes conditions et est séparé de préférence après traitement du produit brut d'addition du brome avec une aminé de la formule générale IV, comme produit neutre. 30 La préparation des produits de départ immédiats pour les deux procédés connus comprend une réaction de Grignard, la réaction d'.une cétone de la formule VI avec un halogénure de méthylmagnésium. Les 10-méthyl-dibenzo[b,fJthiépihes de la formule générale VIII nécessaires comme produits de départ pour le 35 premier procédé peuvent bien être préparées à partir 'des cétones de la formule générale VI aussi par une autre suite de réactions mais cette suite est encore moins avantageuse que la réaction de Grignard, non seulement à cause du plus grand nombre de phases 72 00460 -6- 2121665 de réactions, mais surtout à cause de la formation d'une proportion importante d'un produit de O-méthylation (éther énolique) dans la première phase des réactions. Il a maintenant été trouvé qu'on peut préparer les com-5 posés de la formule générale I d'une façon techniquement avantageuse en réduisant un amide de la formule générale Y 10 * 15 dans laquelle , R2, R^ et R^ ont la signification donnée pour la formule I, à l'aide d'un hydrure complexe. Comme hydrure complexe convient surtout l'hydrure de lithium et d'aluminium en 20 présence d'un solvant éthéré, mais on peut aussi utiliser d'autres hydrures complexes comme par exemple l'hydrure de sodium et de bis-(2-méthoxyéthoxy)-aluminium, ou le diborane. Comme solvant on utilise pour les réductions avec l'hydrure de lithium et d'aluminium, par exemple un mélange d'éther diéthylique et de 25 benzène, ou le tétrahydrofurane seul ou en mélange avec le benzène, puis le dioxane, 1'éther diméthylique de 1'éthylèneglycol, 1*éther dipropylique, 1'éther dibutylique sans ou avec addition de benzène. On effectue les réductions avec le diborane dans les mêmes solvants, et les réductions avec l'hydrure de sodium et de 30 bis-(2-méthoxyéthoxy)-aluminium de préférence dans le benzène. Les températures de réaction sont par exemple entre 0° et 80°C, resp. températures d'ébullition du milieu réactionnel si celles-ci sont plus basses. Selon une forme d'exécution avantageuse de la réduction avec l'hydrure de lithium et d'aluminium on coule 35 goutte à goutte dans une suspension bouillant à reflux de l'hydrure dans 1'éther une solution benzénique de 1'amide de la formule générale V et on fait bouillir à reflux après la fin de l'addition encore pendant quelque temps, de préférence 10 à 30 minutes. C0 - N /'E3 (V) 72 00460 -7- 2121665 Les amides utilisés comme produits de départ de la formule générale V sont des corps nouveaux. On les obtient en traitant un acide carboxylique de la formule générale III E, 10 CO - OH (III) dans laquelle B^ et B£ ont la signification donnée pour la formule I, ou un dérivé fonctionnel réactif de cet acide, avec un composé de la formule générale IV déjà citée ci-dessus 15 ^E, 25 35 H - N (IV) 20 30 dans laquelle E^ et E^_ ont la signification donnée pour la formule I. On chauffe par exemple un acide de la formule générale III avec une aminé de la formule générale IV en présence d'un agent de condensation comme le trichlorure de phosphore, dans un solvant organique inerte, comme le benzène, le dioxane ou la pyridine, à des températures entre 80° et 115°C» resp. les températures d'ébullition du milieu réactionnel. Au lieu de traiter 1'acide carboxylique de la formule III directement avec 1'aminé de la formule générale IV, on peut convertir l'acide par exemple d'abord, de façon connue, en un dérivé fonctionnel réactif, par exemple en un ester d'un alcoyle inférieur, ester p-nitrophény-lique ou ester cyanométhylique, en son anhydride ou anhydride mixte, par exemple anhydride avec un carbonate de mono-alcoyle, puis traiter ces dérivés fonctionnels avec les composés de la formule générale IV. On utilise de préférence par exemple les chlorures d'acides carboxyliques préparés avec du chlorure de thionyle en excès. Les acides carboxyliques de la formule générale III sont de nouveaux composés. Pour assurer le progrès obtenable par le nouveau procédé de préparation des composés de la formule gé 72 00460 -8- 2121665 nérale I, il était donc très important de trouver un ou plusieurs procédés techniquement avantageux de préparation des nouveaux acides carboxyliques en question. D'après un premier procédé comportant plusieurs varian- . tes on prépare les acides carboxyliques de la formule générale III en faisant réagir sur un composé de la formule générale II CO-OH i C0-CH2I 10 (II) 15 dans laquelle et S^. ont la signification donnée pour la formule I, ou sur un composé convertible en un composé de la formule générale II par hydrolyse acide et éventuellement décarbo-xylation, un agent de condensation acide. On effectue de préférence la cyclisation selon l'invention dans un mélange d'acide 20 sulfurique concentré et eau dans le rapport des volumes 1:1 à 2:1 à leurs températures d'ébullition, la durée de la réaction se situant entre environ 30 minutes et 5 heures. Pour assurer la dissolution du produit de départ et/ou empêcher la précipitation de produits intermédiaires on ajoute éventuellement au mi-25 lieu réactionnel de l'acide acétique de sorte que les rapports du mélange résultant d'acide sulfurique concentré : eau:acide acétique sont par exemple i:1:2 parties en volume. Quand on utilise des concentrations d'acide sulfurique plus fortes, par exemple de l'acide sulfurique à 90 % on peut aussi effectuer la cyclisa-30 tion avec des composés de formules lia, Ilb et Ile indiquées ci-dessous, qui ne nécessitent pas de décarboxylation, à des températures plus basses, c'est-à-dire à partir de la température ambiante. Comme autres agents de condensations acides convient par exemple l'acide polyphosphorique, les autres conditions de 35 la réaction restant les mêmes. Comme produits de départ pour le procédé selon l'invention qui se transforment par hydrolyse acide, c'est-à-dire in situ dans les conditions réactionnelles nécessaires pour la cy- 72 00460 -9- 2121665 clisation en produits de départ de la formule générale II, entrent en ligne de compte surtout les produits des formules générales lia, IXb et Ile 10 (Ha) 15 20 E. (Ilh) 25 30 H H HN- CO ï C=CH E. (Hc) dans lesquelles représente le groupe phényle ou un groupe alcoyle inférieur, 35 en particulier le groupe méthyle, resp, Y2 représente de l'oxygène ou du soufre, et et B2 ont la signification donnée pour la formule I. 72 00460 -10- 2121665 Comme produits de départ qui se transforment par hydrolyse acide et décarboxylation en les produits de départ de la formule générale II conviennent surtout les composés de la formule générale Ild 5 (Ild) 10 *2 S 15 dans laquelle Z^ représente un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe imino relié avec un groupe carbonyle pour former le groupement -HH-CO-, et représente le groupe cyano, le groupe carbamoyle, un groupe 20 alcoxycarbonyle inférieur ou un groupe carbonyle relié avec un groupe imino , et et B-2 oirfc Ia signification donnée pour la formule I. Les produits de la formule générale Ild se transforment également in situ en les produits de départ de la formule générale II, 25 si on effectue la cyclisation en milieu acide à des températures d*au moins environ 100°C. ainsi que les produits de la formule générale II eux-mêmes, peuvent être préparés à partir de I'o-(phénylthio)-benzaldéhyde, 30 également nouveau, et de ses dérivés substitués selon la définition donnée pour R>j et Par condensation dudit aldéhyde avec l'acide hippurique ou l'acide acéturique dans l'anhydride acétique en présence d'acétate de sodium anhydre ou bicarbonate de potassium anhydre on obtient d'abord les az'lactones de la 35 formule générale lia dans laquelle Y^ est un groupe phényle ou méthyle. Au lieu d'isoler les azlactones à partir du milieu réactionnel" de façon connue, par exemple par évaporation ou cristallisation, on peut aussi ajouter au milieu réactionnel Les produits des formules générales Ha, Ilb et Ile, 72 00460 *1~ 2121665 d'abord la quantité d'eau calculée pour la réaction de cyclisation subséquente et activer par chauffage modéré l'hydrolyse de l'anhydride acétique. L'hydrolyse étant terminée on ajoute de l'acide sulfurique concentré en une quantité d'acide sulfurique, 5 eau et acide acétique qui correspond au rapport favorable pour la cyclisation, et on effectue la cyclisation de préférence par chauffage du mélange réactionnel à 1'ébullition à reflux. D'autre part on peut aussi convertir les azlactones séparées et éventuellement purifiées de la formule lia soit de la même façon directe-10 ment en les acides carboxyliques-désirés de la\formule générale III, ou transformer d'abord par hydrolyse acide dans des conditions douces en composés de la formule générale Ilb ou en acides [o-(phénylthi o)-phé nyl]-pyruvi que s de la formule générale II et effectuer la cyclisation avec ces derniers composés. On obtient 15 les-produits de la formule générale Ilb à partir des azlactones de la formule générale Ha avec un groupe phényle représentant Y^, par hydrolyse partielle, en particulier par chauffage avec de l'acide sulfurique très dilué avec de l'acide acétique, par-exemple avec acide sulfurique:eau:acide acétique dans le rapport 20 en volumes de 1:10:30, à 100°C. Les acides [o-phénylthio)-phényl] -pyruviques de la formule générale II s'obtiennent à partir des azlactones de la formule générale lia par ébullition. à reflux avec un mélange d'acide chlorhydrique dilué et acide acétique, par exemple acide chlorhydrique concentré : eau;acide acétique 25 dans le rapport en volumes de 1:2:4. En comparant les différentes variantes du procédé et leurs phases antérieures, c'est-à-dire la suite des phases partant du produit de départ commun le o-(phénylthio)-benzaldéhyde ou ses produits de substitution et l'acide hippurique, on cons-30 tate que la variante sans isolement des azlactones lia: et la variante avec isolement, en considérant d'une part le mode opératoire plus simple et d'autre part le rendement total, un peu plus élevé et la pureté plus grande, sont à peu près équivalent, c'est-à-dire l'isolement de lia est éventuellement rentable. Par contre 35 les phases additionnelles de la transformation de lia en Ilb ou en II ne présentent pratiquement pas d'avantages pour la suite totale des réactions. On obtient les produits de la formule générale Ile par 72 00460 -12- 2121665 exemple par ébullition de o - ( pb.é ny 1t hi o ) -b e nz al d éhy de éventuellement substitué selon la définition pour R^ et ï^, avec l'hydan-toïne dans l'acide acétique en présence d'acétate de sodium. Comme on l'a déjà dit le o-(phé.nylthio)-benzaldéhyde et ses dé-5 rivés substitués selon la définition sont également des corps nouveaux qu'on peut préparer par exemple par traitement d'o-halogéno-benzaldéhydes éventuellement substitués, comme l'o-chlorbenzaldéhyde, avec les sels sodiques ou potassiques de thiophénol éventuellement substitué, formés in situ dans l'hexa-10 métbylphosphoramide ou diméthylformamide à 90-100°C. Des produits de la formule générale Ild avec un groupe alcoxy inférieur représentant et le groupe nitrile représentant Zg peuvent par exemple être préparés par condensation de l'[o-(phénylthio)-phényl]-acétonitrile ou ses dérivés substitués 15 selon la définition pour R^ et R2, avec des oxalates de dialcoyles inférieurs dans une solution alcanolique, par exemple éthanolique, de méthylate ou éthylate de sodium. Si on introduit du chlorure d'hydrogène dans une solution alcoolique, par exemple éthanolique, des produits de condensation cité à la température d'ébullition, 20 on obtient les produits de la formule générale Ild dans lesquels Z^ et Z2 forment ensemble le groupe -NH-C0-. En faisant bouillir les produits de condensation cités avec des mélanges d'acide sulfurique dilué, et d'acide acétique, par exemple dans le rapport acide sulfurique concentré:eau:acide acétique égal à 1:5*3, 25 on obtient les acides [o-(phénylthio)-phényl]-pyruviques de la formule générale II avec une quantité à peu près égale des produits de la formule générale Ild avec le groupement -HH-C0- représentant Z^-Zg. Parmi les [o-(phénylthio)-phényl]-acêtonitriles nécessaires pour la condensation avec les oxalates de dialcoyles, 30 on a décrit le nitrile non-substitué et sa préparation par réduction de l'acide o-(phénylthio)-benzoïque - qu'on obtient de son côté par traitement de l'acide o-chlorobenzoïque avec du thiophé-nate de sodiunjd'après I. Goldberg, Berichte d.deutsch. chem. Ges. 3£, 4-526 (1904-) - ou son ester éthylique avec l'hydrure de li-35 thium et d'aluminium, traitement de l'alcool o-(phénylthio)-benzylique obtenu avec du chlorure de thionyle dans la pyridine et conversion du composé chlorométhylé avec du cyanure de sodium [J.O. Jilek & al. dans Monatsh. Chem. 96, 182-207, en particulier 72 00460 -13- 2121665 201 (1965)].Parmi les dérivés substitués selon la définition donnée pour R^ et R^ quelques uns ont été décrits par K. Pelz & al. Collect.Czech.Chem.Oommun. 33, 1895 - 1910 (1968), et on peut préparer d'autres d'une façon analogue. 5 On peut bien comparer la suite des réactions pour la préparation des composés de la formule générale I basée sur la nouvelle phase finale de réduction d'amides de la formule générale V et la préparation selon l'invention des acides carboxy-liques de la formule générale III avec la suite des réactions -10 connues passant par une cétone de la formule générale VI parce que les produits de départ sont identiques dans les deux cas ou très voisins. A partir des [o-(phénylthio)-phényl]-acétonitriles -cités dans le paragraphe précédent on obtient selon J.O. Jilek & al. loc. cit. en deux phases, c'est-à-dire par hydrolyse et 15 cyclisation subséquente avec de l'acide polyphosphorique, les cétones de la formule générale VI à partir desquelles on prépare par les procédés connus les produits finaux de la formule générale I par au moins quatre phases. Il faut également 6 phases,, au total, c'est-à-dire oxalylation, cyclisation en acide carboxy-20 lique, conversion en le chlorure d'acide, formation de 1'amide puis réduction, pour passer suivant la nouvelle suite des réactions des [o-(phénylthio)-phényl]-acétonitri-les aux produits finaux de la formule générale I. Mais les autres variantes de la nouvelle suite des réactions sont sensiblement plus courtes : 25 Selon ces variantes on convertit d'abord 1'o-chlorobenzaldéhyde ou un o-chlorobenzaldéhyde substitué selon la définition donnée pour R2î avec un thiophénate de sodium éventuellement substitué selon la définition donnée pour R^, en un o-(phénylthio)-benzal-déhyde, à partir duquel on obtient selon l'invention par une 30 réaction en une à trois phases, un acide carboxylique de la formule III et à partir de cet acide par les trois phases déjà citées, donc au total par 5 à 7 phases, le produit final de la formule générale I. Comparativement il faut d'après J. Goldberg, loc.cit. et J.O. Jilek & al. loc.cit., en partant de l'acide 35 o-chlorobenzoïque quatre phases jusqu'à 1'[o-(phénylthio)-phényl] -acétonitrile et ainsi au total dix phases jusqu'aux produits finaux de la formule générale I. L'acide o-chlorobenzoïque est un peu plus facilement accessible que 1'o-chlorobenzaldéhyde, mais 72 00460 -14- 2121665 cet avantage de l'acide o-chlorobenzoïque est compensé par la réduction nécessaire déjà à la deuxième phase du groupe carboxyle avec l'hydrure de lithium et d'aluminium, alors que dans la nouvelle suite des réactions une réduction à l'aide d'un hydrure 5 complexe ne se présente qu'à la dernière phase. Déjà par la suppression de la réaction Grignard le progrès technique des différentes variantes de la suite des réactions selon l'invention se manifeste; en plus dans la plupart des cas il y a une diminution essentielle des phases de réactions. 10 On peut aussi préparer les acides carboxyliques néces saires comme produits intermédiaires de la formule générale III par un deuxième procédé, en hydrolysant un dérivé fonctionnel d'un tel acide. Comme dérivés fonctionnels d'acides carboxyliques de la formule générale I il faut citer en particulier leurs ni-15 triles ainsi que leurs amides, imido-esters et esters, surtout les imidoesters d'alcoyles inférieurs et les esters d'alcoyles inférieurs. Pour effectuer l'hydrolyse on fait bouillir les dérivés fonctionnels des acides carboxyliques de la formule III par exemple dans un mélange d'un acide minéral, d'acide acétique 20 et d'eau, par exemple dans des volumes égaux d'acide sulfurique 50 °/o et acide acétique. On peut aussi effectuer l'hydrolyse en milieu alcalin, par exemple en faisant bouillir dans des solutions alcanoliques ou alcanoliques-aqueuses d'hydroxydes alcalins, par exemple ébullition dans unçéolution éthanolique ou bu-25 tanolique d'hydroxyde de potassium. Ce mode opératoire convient particulièrement pour l'hydrolyse d'imidoesters d'alcoyles inférieurs ou esters d'alcoyles inférieurs. On peut libérer à partir des sels alcalins ainsi obtenus directement les acides carboxyliques désirés de la formule générale III de façon habituelle. 30 Les nitriles des acides carboxyliques utilisés comme produits de départ de la formule générale III sont par exemple obtenus par traitement de 10-bromo-dibenzo£b,f}thiépine éventuellement substituée selon la définition donnée pour et E2, avec du cyanure de cuivre-I dans le diméthylformamide à sa tem-35 pérature d'ébullition. La 10-bromo-dibenzo[b,fjthiépine a été décrite dans la littérature, cf. J.O. Jilek & al., Collect. Czech. Chem. Commun. 32, 3186-3212, en particulier 3209 (1967); on peut préparer des dérivés substitués selon définition d'une 72 00460 -15- 2121665 façon analogue. Une autre suite de réactions pour la préparation de nitriles correspondant aux acides carboxyliques de la formule générale III consiste en la condensation du o-(phénylthio)-phényl acétonitrile connu déjà cité et de ses dérivés substitués selon 5 la définition donnée pour et Eg," avec des formiates d'alcoyles inférieurs dans des solutions d'alcanols inférieurs d'alcanolates inférieurs de métaux alcalins en o-(phénylthio)-phényl-malonaldé-hydonitriles suivie de la réaction de cyclisation en milieu acide par exemple dans l'acide polyphosphorique ou acide trifluoracéti-10 que. Si on effectue la cyclisation dans de l'acide sulfurique d'environ 90 % à la température ambiante avec une durée de réaction de préférence 1-3 jours on obtient l'amide correspondant avec de bons rendements. On peut soit isoler d'abord cet amide soit hydrolyser directement par dilution du mélange réactionnel 15 avec de l'eau jusqu'à une concentration de l'acide sulfurique d'environ 50 % et addition d'acide acétique jusqu'au double du volume et chauffage subséquent en l'acide carboxylique correspondant de la formule générale III. On peut aussi préparer les ami-des correspondant aux nitriles par exemple par hydrolyse par-20 tielle des nitriles. On obtient des imidoalcoylesters inférieurs des acides carboxyliques de la formule générale III, ou leurs chlorhydrates, par exemple par action de ehlorure d'hydrogène sur les solutions des nitriles correspondants dans les alcanols absolus, par exemple dans méthanol ou éthanol. On peut hydrolyser 25 les chlorhydrates des imidoesters d'alcoyles soit directement dans un milieu acide soit dans une quantité au moins doublement molaire d'une solution alcanolique d'hydroxyde alcalin en les acides carboxyliques correspondants, respectivement leurs sels alcalins, ou convertir d'abord par chauffage dans un milieu 30 aqueux-organique, par exemple dans du dioxane aqueux, méthanol ou éthanol aqueux, en les esters d'alcoyles correspondants et hydrolyser ces derniers selon l'invention en milieu alcalin ou acide en les acides carboxyliques de la formule générale III, resp. leurs sels alcalins. 35 Selon un troisième procédé on prépare les acides carbo-; xyliques de la formule générale III et leurs sels avec des bases minérales ou organiques, en traitant un composé Grignard de la formule générale Ile 72 00460 -16- 2121665 Mg - Eal R> (Ile) dans laquelle 10 Hal représente un halogène, de préférence du brome, puis aussi iode ou chlore , et R^j et R2 ont la signification donnée pour la formule I, en présence d'un éther comme solvant avec du dioxyde de carbone. La préparation du composé Grignard de la formule générale Ile et 15 son traitement peuvent être effectués de façon habituelle, en traitant d'abord les 10-halogéno-dibenzo[b,fjthiépines correspondant aux composés de la formule générale Ile, comme par exemple la 10-bromo-dibenzo[b,f]thiépine connue, déjà citée, ou un de ses produits de substitution selon la définition, dans un éther 20 comme solvant, comme par exemple le tétrahydrofuranne, 1'éther diéthylique ou dibutylique, avec des copeaux de magnésium, en démarrant la réaction par addition d'une petite quantité d'un halo-génure réactif comme par exemple l'iodure de méthyle. On introduit dans la solution du composé Grignard obtenue de 0° jusqu'à 25 ia température d'ébullition du solvant, mais de préférence à la température ambiante, du dioxyde de carbone et on ajoute avec précaution à la fin de la réaction par exemple de l'acide chlorhydrique fortement dilué. Si on le désire on peut aussi, après la formation du composé Grignard, distiller une grande partie 30 de 1'éther et le remplacer par un autre solvant inerte, comme par exemple du benzène ou du toluène. Les acides carboxyliques de la formule générale III conviennent non seulement comme produits intermédiaires pour la préparation des composés de la formule générale I et pour d'au-35 très corps à action pharmacologique, en particulier des psychopharmaceutiques, mais aussi eux et leurs sels avec des bases minérales et organiques possèdent eux-mêmes des propriétés pharma-cologiques précieuses, en particulier un effet anti-inflammatoire. 72 00460 -17- 2121665 De plus lacompatibilité gastrointestinale des acides carboxyliques de la formule générale III et Puisque conviennent, comme corps actifs à la place des acides carboxyliques libres de la formule générale III, aussi leurs sels, on convertit si on le désire, un acide carboxylique, préparé d'après un des trois procédés cités ci-dessus de la for-20 mule générale III, en un sel avec une base minérale ou organique. Comme sels des nouveaux acides carboxyliques conviennent pour l'application thérapeutique les sels avec des bases minérales et organiques pharmacologiquement inoffensives, c'est-à-dire avec des bases qui ne présentent aux doses requises pas d'effet 25 physiologique propre ou alors un effet désirable, par exemple dans les formes d'applications par voie-parentérale, en particulier un effet d*anesthésique local. Des sels convenables sont par exemple les sels de sodium, potassium, lithium, magnésium, calcium et ammonium, ainsi que les sels avec 1'éthylamine, tri-30 éthylamine, 2-aminoéthanol, 2,2'-imino-diéthanol, 2-(diméthyl-amino)-éthanol, 2-(diéthylamino)-éthanol, éthylène-diamine, benzylamine, p-aminobenzoate de 2-diéthylamino-éthyle (procaine), pyrrolidine, pipéridine, morpholine, 1-éthyl-pipéridine, 2-pipé-ridino-éthanol ou pipérazine ou avec les échangeurs d'ions ba-35 siques. On effectue la préparation des sels de façon connue, par exemple par neutralisation de solutions organiques des acides carboxyliques de la formule générale III avec des bases minérales ou addition de quantités équivalentes de bases organiques suivie d'une évaporation. 72 00460 i-18- 2121665 On peut administrer les nouveaux acides carboxyliques de la formule générale III et leurs sels avec des bases minérales et organiques, comme il a déjà été dit, pàr voie orale, rectale ou parentérale, en particulier voie intramusculaire. Ils peuvent aus-5 si être appliqués sur la peau, par exemple sous forme de pommades ou de lotions. Les doses journalières à administrer entéràlement des compos.és de la formule générale III ou de leurs sels pharmacolo-giquement acceptables pour le traitement de maladies rhumatis-10 maies, arthritiques ou autres.maladies inflammatoires ainsi que pour le soulagement des ouleurs, se situent entre 1-30 mg/kg, de préférence 5-25 mg/kg pour les mammifères. Des formes de doses unitaires, comme les dragées, comprimés, suppositoires ou ampoules contiennent de préférence 25-500 mg d'un composé de la for-15 mule générale III ou d'un de ses sels pharmacologiquement acceptable. Les formes de doses unitaires pour l'administration per os contiennent comme corps actif de préférence entre 10 % et 90 % d'un composé de la formule générale III ou d'un sel pharmacolo-20 giquement acceptable. Pour leur préparation on combine les corps actifs par exemple avec un excipient solide, pulvérulent, comme lactose, saccharose, sorbite, mannite; amidons comme amidon de pomme de terre, de maïs ou amylopectine, puis poudre de laminaires ou poudre de pulpe de citron; dérivés cellulosiques ou 25 gélatine, éventuellement avec adjonction de corps favorisant le glissement comme les stéarates de magnésium et de calcium ou les polyéthylèneglycols de poids moléculaire convenable. On en forme des comprimés ou des noyaux de dragées. On recouvre ces derniers par exemple avec des solutions concentrées de sucre, 30 qui peuvent encore contenir par exemple de la gomme arabique, du talc et/ou du dioxyde de titane, ou avec un vernis dissous dans des solvants ou mélanges de solvants organiques bien volatils. On peut ajouter à ces enduits des colorants, par exemple pour distinguer des doses différentes des corps actifs. 35 Les prescriptions suivantes illustrent la préparation de comprimés et dragées : a) On mélange 1000 g d'acide dibenzo[b,f]thiépine-10--carboxylique avec 550 g de lactose et 292 g d'amidon de pomme de 7>2 00460 -19- 2121665 terre, on humecte le mélange avec une solution alcoolique de 8 g de gélatine et on granule à travers un tamis. Après le séchage on ajoute 60 g d'amidon de pomme de terre, 60 g de talc, 10 g de stéarate de magnésium et 20 g de silice colloïdale et on forme 5 avec le mélange 10.000 comprimés de 200 mg contenant 100 mg du corps actif, les comprimés peuvent être seccables pour permettre un'dosage plus fin. h) On mélange "bien 200 g d'acide dibenzo[b,f]thiépine-10-carboxylique avec 16 g d'amidon de maïs et 6 g de silice col-10 loïdale. On humecte le mélange avec une solution de 2 g d'acide stéarique, 6 g d'éthylcellulose et 6 g de stéarine dans environ 70 ml d'isopropanol et on granule à travers un tamis III (Ph. Helv. V). On sèche le granulat pendant environ 14 heures et on passe à travers un tamis III-IIIa. On mélange alors avec 16 g 15 d'amidon de maïs, 16 g de talc et 2g de stéarate de magnésium et on comprime en 1000 noyaux de dragées. On recouvre ces noyaux avec un sirop concentré de 2 g de lacca, 7,5 g de gomme arabique, 0,150 g de colorant, 2 g de silice finement dispersée, 25 g de -talc et 53,350 g de sucre et on sèche. Les dragées pèsent chacune 20 360 mg et contiennent 200 mg de corps actif. "Comme formes de doses unitaires pour l'administration par voie rectale on utilise par exemple des suppositoires qui sont formés par une combinaison d'un acide carboxylique de la formule générale III ou d'un de ses sels convenables avec une 25 base de graisse neutre, ou aussi des capsules rectales en gélatine qui contiennent une combinaison d'un acide carboxylique de la formule générale III ou d'un de ses sels convenables avec des polyéthylèneglycols. Les ampoules pour l'administration parentérale, en par-30 ticulier par voie intramusculaire contiennent de préférence un sel soluble dans l'eau, par exemple le sel sodique, d'un acide carboxylique de la formule générale III, à une concentration de, de préférence, 0,5-10 %, éventuellement avec adjonction d'un agent de stabilisation convenable et des substances tampons en 35 solutions aqueuses. Les exemples suivants illustrent l'exécution du procédé selon l'invention, mais ne doivent en aucun cas restreindre la. portée de l'invention. Les températures sont indiquées en degrés 72 00460 "20" 2121665 Celsius; toutes les'réactions sont-effectuées avantageusement sous une atmosphère d'azote. Exemple 1 On dissout 2,72 g (0,001 mole)d'acide [o-(phénylthio)-5 phényl]-pyruvique dans 27 ml d'acide acétique glacial en chauffant, puis on ajoute d'abord 13,5 ml d'eau puis goutte à goutte en agitant 13,5 ml d'acide sulfurique concentré et on fait bouillir à reflux la suspension obtenue pendant 1 1/2 heure à une température du bain de 130-140°. Le produit passe en environ 5 mi-10 nutes en solution. On laisse refroidir la solution en agitant, on essore le produit de la réaction qui a cristallisé, on lave avec de l'acide acétique à 50 % glacé et avec beaucoup d'eau et on sèche à poids constant. On obtient l'acide dibenzo[b,fJthié-pine-10-carboxylique sous forme de cristaux jaune-clair, P. 200°. 15 Après recristallisation dans l'acétone le point de fusion monte à 201-202°. On prépare le produit de départ comme suit : a) A 32,0 ml (34,5 g, 0,313 mole) de thiophénol on ajoute 50 ml d'hexaméthylphosphorotriamide, la température s'é-20 lève à environ 40°. On ajoute goutte à goutte en quelques minutes une solution de 12,0 g (0,3 mole) d'hydroxyde de sodium dans 20 ml d'eau en agitant. La température monte à environ 70°. On verse alors 34,0 ml (42,3 g, 0,34 mole) de o-chlorobenzaldéhyde en 10 minutes dans la solution chaude et on chauffe la solution 25 qui devient rouge en 15 minutes au bain d'huile à 95° (température du bain d'huile 115°). A cette température on agite le mélange réactionnel pendant 1 3/4 heure, il se sépare peu à peu du chlorure de sodium dans la solution. Puis on ajoute successivement encore 3,0 ml (3,23 g, 0,031 mole) de thiophénol, 5,0 ml 30 d'hexaméthylphosphorotriamide, 4,0 ml (0,03 mole) de lessive de soude à 30 % et on agite pendant encore une heure à 95°• Après refroidissement à 20° on dilue avec 200 ml d'eau et on verse l'huile verte qui se sépare, avec la couche supérieure dans un entonnoir séparateur, on ajoute dans l'entonnoir encore 100 ml 35 d'eau et on extrait avec 200 ml de benzène. On sépare la couche benzénique qui a dissous le produit brut huileux, on lave la couche aqueuse avec 100 ml de benzène. Les extraits benzéniques réunis sont lavés trois fois avec des portions de 250 ml d'eau, 72 00460 -21- 2121665 séchés sur sulfate de sodium et concentrés dans le vide à une température du bain de 70°. On amorce la cristallisation de l'huile résiduaire après refroidissement à la température ambiante avec du produit final cristallisé et on laisse reposer 5 pendant environ 15 heures. Le gâteau cristallin, est recouvert de 50 ml d'hexane et est finement broyé; on refroidit la suspension* de cristaux avec de la glace, on essore et on lave les cristaux avec 30 ml d'hexane glacé et on sèche. On obtient le o-(phénylthio)-benzaldéhyde sous forme de cristaux jaunes, 10 F. 48,5-50,5°. On peut recristalliser le produit, si on le désire, dans l'hexane (0°) pratiquement sans pertes et il fond alors à 50-51°• On peut aussi le distiller dans le grand vide, Eb. 109-112°/0,004 Torr. 15 b) On agite un mélange de 16,05 g (0,075 mole) de o- (phénylthio)-benzaldéhyde, 18,8 g (0,105 mole) d'acide hippurique, 6,15 g (0,075 mole) d'acétate de sodium anhydre et 75 ml d'anhydride acétique pendant 70 minutes dans un bain à 85°. Après refroidissement dans un bain de glace on ajoute au gateau solide 20 de cristaux 75 ml d'eau, on agite pendant une heure dans le bain de glace, on essore les cristaux, on.lave avec 100 ml de méthanol à 50 % glacé et on sèche. Le produit brut obtenu, F. 109-115° est recristallisé dans un mélange chloroforme-hexane, et on obtient la 2-phényl-4-[o-(phénylthio)-benzylidène]-2-oxazoline-25 5-one, F. 116-120°. On dissout le résidu des eaux-mères dans 200 ml de benzène-hexane (1:1) et on traite avec 20 g de gel de silice Merck (diamètre 0,05-0,2 mm), on filtre et on évapore le filtrat dans le vide. Par cristallisation du résidu dans un mélange chloroforme-hexane on obtient une quantité supplémentaire 30 du produit final, F. 115-121°. c) On fait bouillir à reflux 12,2 g (0,034 mole) de 2-phényl-4-Lo-(phénylthio)-benzylidène]-2-oxazoline-5-one dans 10C ml d'acide acétique glacial, 50 ml d'eau et 25 ml d'acide chlorhydrique concentré pendant 12 heures. Après le refroidisse-35 ment on décante d'une résine foncée, on dilue avec 200 ml d'eau et on extrait avec 250 ml d'éther. On lave trois fois les extraits éthérés avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore dans le vide. L'huile résiduaire partiellement cris 72 00460 -22- 2121665 talline est cristallisée dans un mélange chlorure'de méthylène-hexane et les cristaux obtenus sont encore une fois recristallisés dans un mélange éther-hexane (en ajoutant du charbon actif), dans du chloroforme et finalement dans du chlorure de méthylène. A par-5 tir du dernier solvant on obtient l'acide [o-(phénylthio)-phényl] -pyruvique sous forme de paillettes incolores; F. '135—158°. Exemple 2 On fait bouillir 3,57 g (0,01 mole) de 2-phényl-4-[o-(phénylthio)-benzylidène]-2-oxaziine-5-one [cf. exemple 1a) et 10 1b)]dans un mélange de 10 ml d'acide acétique glacial, 5,0 ml d'eau et 5,0ml d'acide sulfurique concentré pendant 90 minutes à reflux (température du bain 140°). Après refroidissement à température ambiante puis dans un bain de glace, on essore à fond les cristaux qui se sont séparés, on lave avec 20 ml d'acide acé-15 tique à 50 % glacé et avec beaucoup d'eau et on sèche à poids constant. On obtient l'acide dibenzo[b,f]thiépine-10-carboxy-lique. F. 196,5-199° après recristallisation dans l'acétone. Après plusieurs recristallisations le point de fusion s'élève à 201-202°. 20 Exemple 3 On obtient d'une façon analogue à celle de l'exemple 2 l'acide dibenzo[b,f]thiépine-10-carboxylique à partir de 2,95 g (0,01 mole) de 2-méthyl-4-[o-(phénylthio)-benzylidène]-2-oxazo-line-5-one. 25 On prépare le produit de départ comme suit : a) On agite 3,03 g (0,01415 mole) de o-(phénylthio)-benzaldéhyde [cf. exemple 1a)], 1,69 g (0,01415 mole) d'acide acéturique, 1,52 g (0,0152 mole?) de bicarbonate de potassium et 5,0 ml d'anhydride acétique pendant 3 heures dans un bain 30 à 110° et pendant 1 1/2 heure à 120°. On évapore complètement la solution brune dans le vide, on digère le résidu dans 30 ml de benzène et on verse la solution benzénique après filtration, sur une colonne de 200 g de gel de silice'(Merck, 0,05-0,2 mm grosseur des grains) préparée dans le benzène. On élue avec le 35 benzène d'abord un sous-produit, puis l'aldéhyde qui n'a pas été transformé et . ensuite la 2-méthyl-4-[_o-(phénylthio)-benzyli-dène]-2-oxazoline-5-one. Recristallisé dans le mélange éther-hexane on obtient des cristaux jaunes, F. 94°. 72 00460 -23- 2121665 Exemple 4 On charge 21,4 g (0,10 mole) de o-(phénylthio)-benzaldé-hyde, 26,9 g (0,15 mole) d'acide hippurique (séché dans.le vide à 100°) et 9)85 g d'acétate de sodium (séché dans le vide à 150°) 5 dans un ballon muni dans agitateur, réfrigérant à reflux, ampoule de brome, tube de chlorure de calcium, tube d'entrée de gàz (pour 1'-azote) et thermomètre, et on ajoute 100 ml d'anhydride acétique. On chauffe en agitant la suspension sur un bain d'huile à 86° (température intérieure). 4 minutes après avoir atteint cette 10 température on obtient une solution limpide orange qu'on chauffe encore pendant 50 minutes à 80°. Après refroidissement à 32° on ajoute 50 ml d'eau. Le produit intermédiaire, l'azlactone, jaune,-la 2-phényl-4-[o-(phénylthio)-benzylidène]-2-oxazoline-5-one, se sépare d'abord sous forme d'huile, puis sous forme cristallins, 15 et la température monte à cause de la chaleur libérée par l'hydrolyse de l'anhydride acétique en excès, en 15 minutes à environ 80°. Pour terminer la décomposition de l'anhydride acétique on place le ballon pendant 20 minutes après l'addition d'eau dans un bain de 65°, on agite à cette température encore pendant 20 15 minutes puis on refroidit au bain de glace à 20°. Dans la suspension jaune-or de l'azlactone obtenue on coule goutte à goutte en 5 minutes 50 ml d'acide sulfurique concentré (96 %). La température monte à 69°. A l'aide d'un bain d'huile à 150° on chauffe le mélange en 20 minutes à la tempéra-25 ture de reflux (119°) et on fait bouillir la solution rouge- foncée limpide pendant 1 3/4 heure. On amorce la cristallisation dans la solution chaude avec des cristaux d'acide dibenzo[b,f]-thiépine-10-carboxylique et on laisse refroidir sans refroidissement extérieur en agitant. Après 3/4 heure (température interne 30 35°) on refroidit au. bain de glace à 3° et on essore bien la fine suspension de cristaux. On lave les cristaux trois fois avec des portions de 20 ml d'acide acétique à 50 % glacé et beaucoup d'eau jusqu'à réaction neutre de l'eau de lavage et on sèche au bain-marie (90°) dans le vide. On obtient l'acide dibenzo[b,f]-35 thiépine-10-carboxylique sous forme de cristaux jaunâtres, F. 193-196°, après plusieurs recristallisations dans l'acétone, F. 201-202°. On obtient de façon analogue l'acide 8-chloro-dibenzo- 72 00460 -24- 2121665 [b,f]thiépine-10-carboxylique à partir de 24,85 g (0,10 mole) de o-[(p-chlorophényl)-thio]-benzaldéhyde. Exemple 5 On agite 4,28 g (0,020 mole) de o-(phénylthio)-benzal-5 déhyde, 2,50 g (0,0215 mole) d'acide acéturique (N-acétylglycine), 1,87 g (0,023 mole) d'acétate de sodium anhydre et 20,0 ml d'anhydride acétique pendant une heure dans un bain à 160°, puis on ajoute encore 2,0 g (0,017 mole) d'acide acéturique et on agite encore pendant 15 minutes à 160°. Après refroidissement on ajoute 10 10 ml d'eau, on agite le mélange pendant une minute dans le même bain à 160° et on refroidit dans un bain de glace. Le mélange réactionnel qui contient la 2-méthyl-4-[o-(phénylthio)-benzylidène]-2-oxazoline-5-ône (azlactone) formée, est additionné de 10,0 ml d'acide sulfurique concentré et on 15 fait bouillir pendant 90 minutes à reflux. Après refroidissement on dilue avec 30 ml d'eau et on extrait avec 30 ml de chlorure de méthylène. On lave la phase organique deux fois avec des portions de 30 ml d'eau, puis une fois avec 20 ml et une fois avec 10 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Les ex-20 traits basiques traités avec un peu de charbon actif sont acidifiés avec de l'acide chlorhydrique concentré. Le produit brut qui précipite est repris dans de l'acétate d'éthyle, on lave la solution à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore dans le vide; l'acide dibenzo[b,f]thiépine-10-carboxylique 25 brut obtenu est recristallisé dans un mélange éther-hexane et on obtient des cristaux jaunes, F. 196-197°. Après recristallisation dans l'acétone l'acide fond à.201-202°. Exemple 6 On dissout 3,75 g (0,010 mole) d'acide a-benzamido-o-30 (phénylthio)-cinnamique dans 30 ml d'acide acétique glacial en chauffant, on ajoute 15 ml d'eau puis goutte à goutte en agitant 15 ml d'acide sulfurique concentré et on fait bouillir la suspension formée pendant 2 heures à reflux (bain 130-140°). On amorce la solution chaude avec de l'acide dibenzo[b,f]thiépine-10-35 carboxylique cristallisé et on laisse refroidir en agitant. On essore les cristaux, on lave avec 30ml d'acide acétique à 50 % glacé et avec beaucoup d'eau et on sèche à poids constant dans le vide. On obtient l'acide dibenzo[b,f]thiépine-10-carboxylique 72 00460 -25- 2121665 sous forme de cristaux jaune-clair, F. 199-200°, après recristallisation dans l'acétone ou un mélange acétone-texane 201-202°. Le produit de départ est préparé comme suit : a) On dissout 5,0 g (0,014 mole) de 2-phényl-4-[o-5 (phénylthio)-benzylidène]-2-oxazoline-5-one [cf. exemple 1a) et 1b)] dans 30 ml d'acide acétique glacial à chaud, on ajoute à la solution 10 ml d'eau et 1,0 ml d'acide sulfurique 2-n, et on agite pendant 90 minutes dans un bain à 100°. Après refroidissement dans un bain de glace on essore les cristaux séparés, on 10 lave avec 20 ml d'acide acétique à 50 % glacé è£ avec beaucoup d'eau et on sèche. On obtient l'acide a-benzamido-o-(phénylthio)-cinnamique sous forme de cristaux incolores, F. 185-190°. Recristallisé dans le mélange acétone-hexane le produit fond à 188-190°. Exemple 7 15" On dissout 10,0 g (0,0308 mole) de cyano-[o-(phényl- thio)-phényl]-pyruvate d'éthyle dans 75 ml d'acide acétique glacial, on dilue la solution avec 37 ml d'eau, on refroidit et on ajoute lentement 37 ml d'acide sulfurique concentré. On fait bouillir la solution pendant 2 heures en agitant à une tempéra-20 ture du bain de 160° à reflux. On refroidit et la cristallisation débute vers environ 70°. On laisse refroidir en agitant à la température ambiante et on ajoute lentement 200 ml d'eau, on refroidit dans un bain de glace à 8° et on essore. On lave le produit sur le filtre à neutralité et on sèche dans un courant 25 d'air à poids constant. Pour la purification on reprend dans 200 ml d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 50 ml d'acétate d'éthyle, on agite jusqu'à formation de deux couches limpides. On sépare les phases et on extrait lqéouche organique encore trois fois avec des portions de 30-40 ml d'une solution 30 à demi saturée de bicarbonate de sodium. On acidifie avec précaution les extraits bicarbonatés réunis dans un bain de glace avec de l'acide chlorhydrique concentré et on essore après un repos de 30 minutes dans le bain de glace l'acide brut qui a cristallisé, on lave avec de l'eau à neutralité et on sèche à poids cons-35 tant. L'acide dibenzo[b,f]thiépine-1C—carboxylique obtenu, F. 195-197°, peut être recristallisé dans un mélange acétone-hexane, on obtient le produit, F. 197-198°, sous forme d'aiguilles jaune clair et après recristallisation dans 1Tacétone sous forme pure, F. 201-202°. 72 00460 - ; --26- 2121665 Le produit de départ est préparé comme suit : a) A une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de 6,35 g (0,276 atome-gramme) de sodium et 150 ml d'éthanol absolu on ajoute à la température ambiante en une fois 53,8 g 5 (0,234 mole) de [o-(phénylthio)-phényl]-acétonitrile [cf. J.O. Jilek & al., Monatsh. Chem. 96, 182-207, en particulier 201 (1965)] et 40,0 g (0,276 mole) d'oxalate de diéthyle et on agite le mélange pendant 15 heures à la température ambiante. On refroidit alors au bain de glace à 10° et on ajoute en agitant 10 125 ml d'acide chlorhydrique 2-n. Apres addition de 100 ml d'eau on distille la majeure partie de 1'éthanol à 1'évaporateur rotatif. L'émulsion jaune résiduaire est extraite deux fois avec des portions de 300 ml d'éther, on lave les extraits réunis avec de l'eau, on refroidit avec de la glace et on extrait avec 150 ml 15 de lessive de soude 2-n glacée. La couche éthérée séparée est lavée à l'eau et on ajoute les eaux de lavage à la phase alcaline aqueuse. On lave cette dernière avec de 1'éther, on verse sur 170 ml d'acide chlorhydrique 2-n et glace et on extrait le produit qui a précipité, deux fois avec des portions de 300 ml 20 d'éther. Les extraits éthérés sont séchés sur sulfate de magnésium puis évaporés complètement dans le vide. L'huile résiduaire jaune-orange cristallise au repos. Onreprend le produit brut dans 40 ml' d'éther et 100 ml d'hexane, on concentre la solution sous pression normale, on amorce et on laisse reposer pendant 25 environ 15 heures à 0°. On essore les cristaux formés, on lave avec un peu d'hexane et on sèche. Le cyano-[o-(phénylthio)-phényl]-pyruvate d'éthyle ainsi obtenu fond à 75-78°. Exemple 8 On met 2,68 g (0,090 mole) de 3-[o-(phénylthio)-phényl] 30 -oxalacétamide en suspension dans 20 ml d'acide acétique glacial, 10 ml d'eau et 10 ml d'acide sulfurique concentré et on fait bouillir le mélange pendant 2 heures à reflux. Après refroidissement dans le bain de glace on essore les cristaux, on lave avec 20 ml d'acide acétique à 50 % glacé et beaucoup d'eau et on sèche 35 à poids constant. On obtient l'acide dibenzo[b,f]thiépine-10-carboxylique sous forme d'aiguilles jaunes, F. 195-198°. Après plusieurs recristallisations dans l'acétone le produit fond à 201-202°. v . 72 00460 -27- 212166$ Le produit de départ est préparé comme suit : a) On dissout 10,0 g (0,308 mole) de cyano-[o-(phényl-thio)-phényl]-pyruvate d'éthyle (cf. exemple 7a) dans 70 ml d'éthanol (95 %) et on introduit dans la solution à 1'ébullition 5 pendant 90 minutes de l'acide chlorhydrique gazeux. On évapore complètement dans le vide, on reprend le résidu huileux dans 50 ml de chlorure de méthylène et on extrait une fois avec 200 ml et une fois avec 25 ml d'une solution à demi-saturée de bicarbonate de sodium. On extrait les extraits bicarbonatés réunis avec 10 50 ml de chlorure de méthylène et on acidifie s^.vec de l'acide chlorhydrique concentré. Le produit huileux qui précipite se transforme rapidement en un gateau cristallin. On le broie, on l'essore, on le lave avec beaucoup d'eau et on le sèche dans le vide. On obtient ainsi le 3-[o-(phénylthio)-phénylJ-oxalacétamide 15 sous forme de cristaux jaune clair, F. 168-169°. Recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle-hexane, on obtient un produit sous forme d'aiguilles jaunes, F. 169-170°. Exemple 9 On dissout 3,153 g (0,001 mole) d'acide carbamoyl-[o-20 phénylthio)-phényl]-pyruvique dans 30 ml d'aeide acétique glacial, on ajoute à la solution 15 ml d'eau et 15 ml d'acide sulfurique concentré et on chauffe à reflux pendant 2 heures. On amorce la solution encore chaude et on laisse refroidir en agitant. On essore, lave avec de l'acide acétique à 50 % et eau et on sèche à 25 poids constant. L'acide dibenzo[b,f]thiépine-10-carboxylique ainsi obtenu fond à 199-200° et après plusieurs recristallisations dans le mélange acétone-hexane à 201-202°. On prépare le produit, de départ comme suit : a) On dissout 10,0 g (0,00308 mole) de cyano-[o-(phényl -30 thio)-phényl]-pyruvate d'éthyle (cf. exemple 7a) en agitant en 10 minutes dans 120 ml de lessive de soude 2-n et on laisse reposer la solution orange pendant encore 20 minutes à la température ambiante. On verse sur 300 g de glace et 50 ml d'acide chlorhydrique concentré. Il se sépare de fins cristaux jaunâtres. On 35 essore après 15 minutes d'agitation, on lave à neutralité avec de l'eau, on remue trois fois avec de 1'éther et on essore à nouveau. Après le séchage sous vide à 30° on obtient l'acide carbamoyl-[o-(phénylthio)-phényl]-pyruvique sous forme de cristaux presqu'incolores, F. 121-122°. 72 00460 -28- 2121665 Le produit est sensible à la température et ne se laisse pas recristalliser. Exemple 10 On dissout 30,0 g (0,0847 mole) de cyano-£0-[p-(méthoxy-5 phényl)-thi o]-phényl^-pyruvate d'éthyle dans 225 ml d'acide acétique glacial à 50°, on ajoute à la solution 112,5 ml d'eau et on refroidit à 20°. On coule goutte à goutte en 5 minutes en agitant 112,5 ml d'acide sulfurique concentré, la température monte à 83°. On chauffe à reflux (température interne 117°) pen-10 dant 2 heures. Au. refroidissement de la solution rouge le produit de la réaction cristallise. Après dilution avec 300 ml d'eau (à 20° température interne) et refroidissement au bain de glace à 8° on essore les cristaux verdâtres, on lave à neutralité avec beaucoup d'eau.et on sèche dans un courant d'air. Pour la purifica-15 tion on agite le produit brut avec 400 ml d'éther et 400 ml d'une solution à demi saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à obtention de deux couches limpides. La phase bicarbonate est extraite avec 200 ml d'éther pour éliminer complètement les sous-produits neutres, on extrait les couches éthérées réunies encore une fois 20 avec 30 ml d'une solution saturée de bicarbonate et on acidifie les phases aqueuses réunies avec de l'acide chlorhydrique concentré avec précaution. L'acide qui cristallise est essoré après refroidissement de la suspension dans un bain de glace, on lave à l'eau et on sèche dans le vide. On obtient ainsi l'acide 8-25 méthoxy-dibenzo[b,f]thiépine-10-carboxylique sous forme de cristaux jaune pâle, E1. 227-234°. Recristallisé dans l'acétone (0°) l'acide fond à 235-237°• Le produit de départ est préparé comme suit : a) A une dissolution de 5,05 g (0,22 atome-gramme) de 30 sodium dans 120 ml d'éthanol absolu on ajoute à la température ambiante en agitant 48,5 g (0,19 mole) de £o-[p-(méthoxyphényl-thio]-phényl^-acétonitrile [cf. K. Pelz & al., Collect. Czech. Chem. Commun. 33; 1895-1910, en particulier 1906 (1968)] et 31,9 g (0,22 mole) d'oxalate de diéthyle. La solution d'abord 35 trouble devient limpide après 10 minutes et après environ une heure le produit de la réaction commence à se déposer. Après une agitation de 18 heures à la température ambiante on refroidit à 10° et on ajoute 110 ml d'acide chlorhydrique 2-n. On dis- 72 00460 -29- 2121665 tille avec précaution la majeure partie de 1'éthanol dans l'éva-porateur rotatif, on-extrait le résidu deux fois avec des portions de 250 ml d1éther et on lave les couches organiques avec 200 ml d'eau glacée. On agite la phase éther avec 300 g de glace 5 et 120 ml de lessive de soude. 2-n, on sépare la phase aqueuse et on la réunit avec les eaux de lavage ci-dessus. On verse alors la" phase aqueuse alcaline sur un mélange de 400 g de glace et 140 ml d'acide chlorhydrique 2-n. On extrait le produit de la réaction huileux deux fois avec des portions de 300 ml d1éther, 10 on sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et\on évapore complètement dans le vide. Le produit brut obtenu est amorcé (cristaux pour l'amorçage préparés par trituration d'un échantillon du produit brut avec de l'hexane), on recouvre avec 100 ml d'hexane et on agite jusqu'à fin de la cristallisation. On pulvé-15 rise le gateau de cristaux et on les réunit avec la couche d'hexane, on fait bouillir et on laisse refroidir en agitant. Après essorage, lavage deux fois avec des portions de 50 ml d'hexane et séchage dans le vide on obtient le cyano-^o-[p-(méthoxyphényl) -thio]-phényl^-pyruvate d'éthyle sous forme de cristaux jaune 20 pale, F..114-117°. Exemple 11 . On fait bouillir à reflux un mélange, de 4,0 g (0,017 mole) de dibenzo[b,f]thiépine-10-carbonitrile, 30 ml d'acide acétique glacial, 15 ml d'eau et 15 ml d'acide sulfurique concen-25 tré pendant 7 1/2 heures. On essore l'acide dibenzo[b,f]thiépine-10-carboxylique qui a cristallisé après -refroidissement au bain de glace, on lave avec de l'acide acétique à 50 % et avec de l'eau, on sèche et on obtient des cristaux jaunes, F. 198-199° qui après recristallisation dans l'acétone fond à 201-202°. Dans le filtrat 30 après dilution avec les eaux de lavage (environ 200 ml) cristallise le dibenzo[b,f]thiépine-10-carboxamide formé comme sous-produit. Après recristallisation dans 1'éthanol on obtient le produit sous forme de cristaux jaunâtres, F. 201-202°. On prépare le produit de- départ comme suit : 35 a) On fait bouillir le mélange de 20,0 g (0,0692 mole) de 10-bromo-dibenzo[b,fJthiépine [cf. J.O. Jilek & al. Collect. Czech. Chem. Commun. 32, 3186-3212, en particulier 3209 (1967)], 50 ml de diméthylformamide et 6,82 g (0,0762 mole) de cyanure de 72 00460 -30- 2121665 cuivre-I pendant 75 minutes à reflux et on verse la solution encore chaude sur 1 kg de glace * Le dibenzo[b ,f]thiépine-10-carbonitrile qui s'est séparé avec les sels de cuivre est essoré, puis repris dans du benzène bouillant; on lave après refroidisse-5 ment de la solution avec 100 ml d'acide chlorhydrique 6-n et avec 100 ml d'eau. Après le séchage sur sulfate de magnésium et évaporation de la solution dans le vide on obtient le nitrile sous forme de cristaux jaune clair. Dans le mélange éther-hexane il cristallise en aiguilles jaune clair, F. 137-138°. 10 Exemple 12 On fait bouillir 2,53 g (0,010 mole) de dibenzo[b,f]-thiépine-10-carboxamide en mélange avec 20 ml d'acide sulfurique concentré, 20 ml d'eau et 40 ml d'acide acétique pendant 24 heures à reflux. Après évaporation et amorçage on essore les cris-15 taux formés de l'acide dibenzo[b,f]thiépine-10-carboxylique, on lave avec de l'acide acétique à 50 % et avec de l'eau et on sèche, F. 199-200°, après recristallisation dans l'acétone 201-202°. On prépare le produit de départ comme suit : a) A une dissolution de 1,89 g (0,082 atome-gramme) de 20 sodium dans 40 ml d'éthanol absolu on ajoute 15,4- g (0,0683 mole) de [o-(phénylthio)-phényl]-acétonitrile [cf. J.O. Jilek & al. Monatsh. Chem. 96, 182-207, en particulier 201 (1965)] et 7,14 ml (0,082 mole) de formiate d'éthyle et on agite le mélange pendant 7 heures à la température ambiante. 80 minutes après le début de 25 la réaction on dilue la suspension épaisse avec 20 ml d'éthanol. On laisse reposer pendant 14 heures, on dilue avec 250 ml d'é-ther et on essore le sel sodique du produit de la réaction. Les cristaux lavés avec de 1'éther sont mis en suspension dans 300 ml d*éther, on agite la suspension avec de la glace et 50 ml 30 d'acide chlorhydrique 2-n et on sépare la phase éther après formation de couches limpides. On extrait en retour la couche aqueuse avec 100 ml d'éther, on lave les extraits éthérés réunis deux fois avec des portions de 200 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore dans le vide. On obtient une huile vis-35 queuse jaunâtre. L'[o-(phénylthio)-phényl]-malonaldéhydonitrile cristallise dans le mélange éther-hexane sous forme de cristaux incolores, F. 123-125°. b) On laisse reposer la solution de 1,10 g (0,00435 mole) 72 00460 -31- 2121665 de [o-(phénylthio)-phényl]-malonaldéhydonitrile dans 20 ml d'acide sulfurique à 91 % (g/g) pendant 36 heures à la température ambiante et on verse ensuite sur 200 g de glace. On essore le produit qui a cristallisé et on lave à neutralité avec de l'eau. 5 Pour la purification, resp. séparation d'une petite quantité du produit de départ on dissout le produit brut dans 100 ml d'acétate 'd'éthyle, on lave la solution avec une solution à 10 % de carbonat^âe sodium et avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant dans le vide. Le dibenzo[b,f] 1C thiépine-10-carboxamide est obtenu sous forme de cristaux incolores, P. 201-202°. On obtient d'une façon analogue en partant de 17*52 g (0,0683 mole) de £o-{(p-méthoxyphényl)-thio]-phényl^-acétonitrile [cf. Gollect. Chem. Commun. ^2., 1906 (1968)] en passant par le 15 (0-[(p-méthoxyphényl)-thio]-phényl^-malonaldéhydonitrile et le 2-méthoxy-dibenzo[b,f]thiépine-10-ca±,boxamide l'acide 2-méthoxy-dibenzo[b,f]thiépine-10-carboxylique, et également, en partant de 17,42 g (0,0683 mole) de ^o-[(p-chlorophényl)thio]-phényl^-• acétonitrile (cf. loc. cit. 33., 1838 (1968)] en passant par le 20 |o-[(p-chlorophényl)-thio]-phényl^-malonaldéhydonitrile et le 2-chloro-dibenzo[b,f ] thi épine-10-carb.oxamide, 1 ' acide 2-chloro-dib en z o [ b, f ] thi épine -10 -c arb oxyli que. Exemple 13 On laisse reposer une solution de 1,10 g (0,00435 mole) 25 de [o-(phénylthio)-phényl]-malonaldéhydonitrile dans 20 ml d'acide sulfurique à 91 % (g/g) pendant 36 heures à la température ambiante. La solution ainsi obtenue du dibenzo[b,f]thiépine-10-carboxamide (cf. exemple 12a et 12b) est diluée avec précaution avec 40 ml d'acide acétique et 18 ml d'eau et chauffée à l'ébul-30 lition pendant 24 heures à reflux. Après amorçage' et refroidissement l'acide dibenzo[b,f]thiépine-10-carboxylique cristallise. On le filtre et on lave à l'eau. F. 199-200°, après recristallisation dans l'acétone, F. 201-202°. Exemple 14 35 A 2,70 g (0,110 atome-gramme) de copeaux de magnésium et 50 ml de tétrahydrofurane absolu on ajout^Û.'abord 0,62 ml d'iodure de méthyle et quand la réaction démarre, en 30 minutes une solution de 28,9 g (0,100 mole) de 10-bromo-dibenzo[b,f]- 72 00460 -32- f. v . 2121665 thiépine [cf. J.O. Jilek & al., Collect. Czech. Chem. Commun. 32, 3186-3212, en particulier 3209 (196?)] dans 80 ml de tétra-hydrofurane absolu. La solution chauffe jusqu'à 1*ébullition. Après refroidissement à 20° on.introduit un fort courant de 5 bioxyde de carbone sec; la température s'élève à nouveau puis retombe finalement. Au mélange refroidi on ajoute avec précaution 300 ml d'eau et 120 ml d'acide chlorhydrique 2-n et on extrait le produit de la réaction avec 300 ml d'éther. On extrait à nouveau la couche aqueuse avec 200 ml d'éther. Les extraits 10 réunis sont lavés avec 200 ml d'eau et extraits avec 200 ml de lessive de soude 0,5-n. On acidifie les extraits alcalins avec de l'acide chlorhydrique concentré et on reprend l'acide précipité par 300'ml d1éther. On extrait la phase acide aqueuse en retour avec 200 ml d'éther, on réunit les extraits éthérés, on 15 lave à neutralité, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore dans le vide. On obtient l'acide dibenzo[b,f]thiépine-10-earboxylique sous forme de cristaux jaunes. Après recristallisation dans l'acétone le produit fond à 198-199°, après plusieurs recristallisations le point de fusion monte à 201-202°. 20 Exemple 15 A une suspension bouillant à reflux sous une atmosphère d'azote de 550 mg d'hydrure de lithium et d'aluminium (à 73 %), correspondant à 0,0106 mole) dans 20 ml d'éther absolu fraîchement préparé on ajoute goutte à goutte en agitant en 5 minutes 25 une solution de 3,30 g (0,01174- mole) de N,ïï-diméthyl-dibenzo-[b,f]thiépine-10-carboxamide dans 20 ml de benzène absolu. On fait bouillir le mélange pendant encore 20 minutes à reflux. On refroidit dans un bain de glace et on ajoute en agitant successivement 0,55 ml d'eau, 0,55 ml de lessive de soude 2-n et 1,5 ml 30 d'eau. Après 10 minutes d'agitation au bain de glace il se forme un dépôt grenu. On ajoute 2 g de sulfate de sodium anhydre, on agite encore quelques minutes et on essore les parties insolubles. On lave le filtre avec de 1'éther, on évapore le filtrat dans le vide et on cristallise le résidu huileux épais dans l'hexane. On 35 filtre les cristaux qui se sont formés après un repos de 14 heures à 0°, on lave avec un peu de pentane et on sèche. On obtient la ÎT,N-diméthyl-dibenzo[b,f ] thi épine-10-méthylamine, F. 112-114°. Rendement, y compris une deuxième fraction de cristaux : 2,96 g, 72 00460 -33- 2121665 94,3 % de la théorie, F. après recristallisation dans éther de pétrole 114-116°. le N,E-diméthyl-dibenzo[b,fJthiépine-10-carboxamide utilisé comme produit de départ est préparé comme suit : 5 a) On fait bouillir 6,82 g (0,0268 mole) d'acide di- benzoj_b,f]thiépine-10-carboxylique dans un mélange de 5jO ml (0,069 mole) de chlorure de thionyle et 50 ml de benzène absolu pendant 90 minutes à reflux. L'acide .passe en solution en quelques minutes. On évapore dans le vide. Pour éliminer complètement 10 le chlorure de thionyle on dissout le résidu d^ns 20 ml de benzène absolu.et on évapore à nouveau la solution dans le vide. On obtient 7,55"g"du chlorure de l'acide dibenzo[b,f]thiépine-10-carboxylique brut. b) On coule goutte à goutte une solution de 7,55 g du 15 chlorure de l'acide dibenzo[b,f]thiépine-10-carboxylique brut dans 35 ml de chlorure de méthylène dans 10,0 ml d'une solution aqueuse de diméthylamine à 41 % en refroidissant à la glace en 10 minutes. On agite énergiquement encore 15 minutes dans le bain de glace puis on ajoute 10 ml d'eau. On sépare la phase c.0 aqueuse et on lave la phase chlorure de méthylène à l'eau, on sèche sur sulfat^de sodium et on évapore dans le vide. On obtient des cristaux jaunâtres de N,N-diméthyl-dibenzo[b,f]thiépine-10-carboxamide. On peut les purifier en les digérant avec de l'é-ther dans lequel 1'amide est pratiquement insoluble ou en recris-25 tallisant dans le mélange chlorure de méthylène-hexane. Dans le dernier cas on obtient 3 fractions d'au-total 7*15 g de cristaux, F. 145.-146,5° • Rendement sur l'acide mis en oeuvre 95 % de la théorie. Exemple 16 30 D'une façon analogue à celle de l'exemple 13 on obtient en utilisant les carboxamides indiqués ci-dessous, respectivement les dérivés N-acyles de IT-hétérocycles, dont la quantité représente chaque fois 0,01174 mole les dibenzo[b,fJthiépine-10-méthylamines substitués en correspondance, respectivement les 35 N-dérivés de N-hétérocycles de dibenzo[b,f]thiépine-10-méthyle : à partir de 3,0 g de dibenzo[b,f]thiépine-10-carboxamide la di-benzo[b,f]thiépine-10-méthylamine chlorhydrate-hydrate; F. 228-231°; - • 72 00460 -34- 2121665 à partir de 3,14 g de N-méthyl-dibenz o [b, f ] thi épine-1O-c arb oxami -de la lT-méthyl-dibenzo[b,f ]thiépine-10-méthylamine chlorhydrate, F. 234-237°; à partir de 3,63 g de lf,îï-diéthyl-dibenzo[b,f]thiépine-10-carbox-5 amide la N,N-diéthyl-dibenzo[b,f}thiépine-10-méthylamine chlorhydrate, F. 156-159° (dans isopropanol); à partir de 3,60 g de 1-(dibenzo[b,f]thiépin-10~ylcarbonyl)-pyrrolidine la 1-(dibenzo[b,f]thiépin-10-ylméthyl)-pyrrolidine chlorhydrate, F. 237° (dans éthanol absolu); 10 à partir de 3,95 g de 1-(dibenzo[b,f]thiépin-10-ylcarbonyl)-4-méthyl-pipérazine la 1-(dibenzo[b,f]thiépin-10-ylméthyl)-4-méthyl-pipérazine dichlorhydrate, F. 225-228°; à partir de 3,71 g de N,ïï-diméthyl-8-chloro-dibenzo[b,fJthiépine-1O-carboxamide la lï,ïï-diméthyl-8-chloro-dibenzo[b,f]thiépine-10-15 méthylamine, F. 116° (dans éther de pétrole); à partir de 4,35 g de 1-[(8-chloro-dibenzo[b,f]thiépin-10-yl)-carbonyl]-4-méthylpipérazine la 1-|_ (8-chloro-dibenzo[b ,f Jthiépin-IO-y^-méthylJ^-méthylpipérazine, F. 111-112° (dans éther de pétrole); 20 à partir de 3,71 g de N,R-diméthyl-2-chloro-dibenzo[b,f]thiépine-10-c arb oxami de la N,K-diméthyl-2-chloro-dibenzo[b,f ]thiépiœ-10-méthylamine, F. 76-77° (dans éther de pétrole); à partir de 4,18 g de 1-[(2-chloro-dibenzo[b,f]thiépin-10-yl)-carbonylj-pipéridine la 1-[(2-chloro-dibenzo[b,f]thiépin-10-yl)-25 méthyl]-pipéridine, F. 118° (dans hexane). Les produits de départ sont préparés à partir des acides carboxyliques correspondants selon l'exemple 15a et 15b. L'amide non-N-substitué peut aussi être obtenu par cyclisation selon l'exemple 12a et 12b. 30 Exemple 17 On coule goutte à goutte dans une solution refroidie à la glace de 0,500 g (0,00178 mole) de N,N-diméthyl-dibênzo[b,fj thiépine-10-carboxamide dans 30 ml de benzène absolu en agitant, 10 ml d'une solution 3,47-molaire d'hydrure de sodium et de bis-35 (2-méthoxyéthoxy)-aluminium (EEDAL nom déposé de la firme Aldrich) dans le benzène. On agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante et on refroidit à nouveau dans un bain de glace. Par addition de glace avec précaution on décompose 72 00460 -55- 2121665 l'agent réducteur en excès. Après addition d'eau et d'éther on sépare la couche organique, on lave à l'eau et avec 3 portions de 10 ml d'acide chlorhydrique 1-n. On amène à pH 8 les extraits acides réunis avec du bicarbonate de sodium et on extrait trois 5 fois avec du chlorure de méthylène. On sèche les extraits de chlorure de méthylène réunis sur du carbonate de potassium, on filtre et on évapore dans le vide. On recristallise le résidu dans l'hexane et on obtient des cristaux de H,N-diméthyl-dibenzo-[b,f]thiépine-10-méthylamine, F. 113-115°• Rendement 0,395 g, 10 84 % de la théorie. Exemple 18 On coule goutte à goutte dans une suspension bouillant à reflux sous une atmosphère d'azote de 550 mg d1hydrure de lithium et d'aluminium (à 73 %, correspondant à 0,0106 mole) dans 15 20 ml d1éther absolu fraîchement préparé en agitant en 10 minutes une solution de 3,65 g (0,0^174 mole) de R,N-diméthyl-8-méthoxy-dibenzo[b,f]thiépine-10-carboxamide dans 20 ml de benzène absolu. On fait bouillir pendant 15 autres minutes à reflux. On refroidit dans un bain de glace et on ajoute en agitant, suc-20 cessivement 0,55 ml d'eau, 0,55 ml d'une solution aqueuse d'hydro-xyde de sodium 2-n et 1,5 ml d'eau. Après 10 minutes dans le bain de glace il se forme un précipité grenu. On ajoute 2 g de sulfate de magnésium anhydre, on agite 5 minutes et on essore les produits insolubles. On lave le filtre à 1'éther, on évapore 25 le filtrat dans le vide et on dissout le résidu huileux dans 50 ml d'éther. On extrait la solution éthérée d'abord avec environ 40 ml d'acide chlorhydrique 1-n puis avec environ 40 ml d'acide chlorhydrique 0,5-n. On alcalinise les extraits acides réunis avec de la lessive de soude 2-n et on extrait la base qui 30 s'est séparée trois fois avec des portions de 30 ml de chlorure de méthylène. Les solutions réunies de chlorure de méthylène sont séchées sur sulfate de magnésium et sont évaporées dans le vide. L'huile résiduaire est cristallisée dans la quantité double en poids d'hexane et on obtient la N,N-diméthyl-8-méthoxy-dibenzo-35 [b,f]thiépine-10>-méthylamine, F. 101-102°. Rendement de deux fractions de cristaux 3,16 g, 90,5 % de la théorie. Le H,N-diméthyl-8-méthoxy-dibenzo[b,f]thiépine-10-car-boxamide utilisé comme produit de départ est préparé comme suit: 72 00460 -56- 2121665 a) On fait bouillir 5,00 g (0,0176 mole) d'acide 8-méthoxy~dibenzo[b,f]thiépine-10-carboxylique. dans un mélange de 5,0 ml (0,069 mole) de chlorure de thionyle et 50 ml de benzène absolu.pendant 90 minutes à reflux. On obtient peu à peu une 5 solution limpide. On l'évaporé dans le vide; pour éliminer complètement le chlorure de thionyle en excès on dissout dans 30 ml de benzène absolu et on évapore à nouveau. On obtient 5,50 g de chlorure de l'acide 8-mé thoxy-dibenz o[b,f] thi épine-10-c arb oxy-lique brut. 10 b) On coule goutte à goutte dans 10,0 ml d'une solution aqueuse de diméthylamine à 41 %; (0,080 mole) en refroidissant à la glace la solution de 5,50 g du chlorure de l'acide dibenzo-[b,f]thiépine-10-carboxylique brut dans 30 ml de chlorure de méthylène en 10 minutes. On agite énergiquement encore pendant 15 15 minutes dans le bain de glace et on ajoute 20 ml d'eau. On . sépare la phase aqueuse et on extrait en retour avec du chlorure de méthylène. Les phases chlorure de méthylène réunies sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées dans le vide. Le ÏT,ÏF-diméthyl-8-méthoxy-dibenzo]b ,f ] thi épine-10-c arb ox-20 amide brut a une consistance solide vitreuse. Pour sa purification on le dissout dans 50 ml de chlorure de méthylène, on extrait la' solution une fois avec 10 ml et une fois avec 5 ml de lessive de soude 2-n. On sèche sur sulfalte de magnésium et on évapore dans le vide. L'huile épaisse obtenue est dissoute dans 25 environ 30 ml d'éther chaud, le N,N-diméthyl-8-méthoxy-dibenzo-[b,f]thiépine-10-carboxamide cristallise. Après refroidissement au bain de glace on essore, on lave avec peu d'hexane et on . sèche, F. 131-132°. Rendement, y compris line deuxième fraction de cristaux, 5,19 g, 94,6 % de la théorie rapporté à l'acide mis 30 en oeuvre. Exemple 19 D'une façon analogue à celle de l'exemple 18 on obtient en utilisant les carboxamides, respectivement les dérivés N-acyles de N-hétérocycles indiqués ci-dessous et dont la quantité 35 représente toujours 0,01174 mole, les dibenzo[b,f]thiépine-lO-méthylamines substituées en correspondance, respectivement les N-dérivés de ïï-hétérocycles de dibenzo[b,f]thiépine-10-méthyles: 72 00460 -37- 2121665 à partir de 3,49 g de N-méthyl-8-méthoxy-dibenzo[b,fJthiépine-10-carboxamide la K-méthyl-8-méthoxy-dibenzo[b,f}thiépine-10-méthylamine chlorhydrate, F. 216-218° (dans méthanol absolu)j à partir de 4,30 g de 1-[(8-méthoxy-dibenzo£b,fJthiépin-10-yl)-5 carbonyl]-4-méthyl-pipérazine la 1-£(8-méthoxy-dibenzo£b,f]-thiépin-10-yl)-méthyl]-4-méthyl-pipérazine dichlorhydrate, F. 244-248° (dans éthanol absolu); à partir de.3,49 g de N-méthyl-2-méthoxy-dibenzo[b,f]thiépine-10-c arb oxami de la IT-méthyl-2-méthoxy-dibenzo[b^f ]thiépine-10-10 méthylaminé, F. 243-246°;'. à partir de 3,65 g de K,lT-diméthyl-2-méthoxy-dibenzo£b,f ]thié-pine-10-carboxamide la H,îï-diméthyl-2-méthoxy-dibenzo[b, f ]thié-pine-10-méthylamine, F. 95-96,5° (dans hexane), chlorhydrate F. 235-237°$ 15 à partir de 3,96 g de 1-[(2-méthoxy-dibenzo£b,f]thiépin-10-yl)-méthylj-pyrrolidine la 1-[(2-méthoxy-dibenzo£b,f]thiépin-10-yl)-méthyl]-pyrrolidine, chlorhydrate F. 202-205° (dans isopropanol-éther). Les produits de départ sont préparés à partir des aci-20 des carboxyliques correspondants selon l'exemple 18a et 18b. Exemple 20 On fait bouillit reflux une suspension de 2,15 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 120 ml de tétrahydrofurane absolu et on l'ajoute goutte à goutte, à cette température à une 25 solution de 16,0 g (0,056 mole) de F,N-diméthyl-dibenzo[b,f]-thiépine-10-carboxamide dans.100 ml de tétrahydrofurane abs., en agitant, en 30 minutes, et on fait bouillir à reflux pendant 90 autres minutes le"mélange de la réaction. On le refroidit ensuite à une température de l'intervalle 0°-5°C et on ajoute len-30 tement et en agitant 2,13 ml d'eau. A la suspension jaUne résultante, on ajoute goutte à goutte 2,13 ml .d'une lessive de soude 2N puis 7,3 ml d'eau et on agite pendant 10 autres minutes. On ajouté alors 10 g de sulfate de sodium puis on filtre après une brève agitation. On lave le filtre avec 100 ml de tétrahydrofurane 35 et on évapore tout le filtrat dans le vide à 50° dans un évaporateur à rotation. L'huile restante encore chaude est additionnée d'environ 50 ml d'hexane. On sèche les cristaux de $T,K-diméthyl- 72 00460 -38- 2121665 dibenzo[b,f]thiépine-10-méthylamine obtenus après refroidissement et on les recristallise dans l'hexane puis dans 1'éther dé pétrole, comme dans l'exemple 15- Point de fusion : 114-116°C. Selon une variante de cette exemple, on additionne la suspension de lithium et d'aluminium de départ, encore froide (0° - 5°C), avec 0,86 g de chlorure d'aluminium et on la soumet au traitement ultérieur comme indiqué ci-dessus. 72 00460 -39- 2121665 - ESTEIÎPICATIOES - 1 - Procédé de préparation de dibenz-o[b,f]thiépine-10-méthylamines N-substituées de la formule générale I ■10 (I) R> dans laquelle 15 et représentent de l'hydrogène, du chlore, du brome, des groupes trifluorométhyles ou alcoyles, alcoxy ou alcoylthio inférieurs, Rj représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R^ représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, ou 20 R^ et R^ représentent ensemble avec l'atome d'azote adjacent un groupe polyméthylène-imino avec 5 à 7 chaînons, le groupe morpholino, ou un groupe 4-alcoyl-(inf.)-1-pipérazinyle ou 4-alcoyl-(inf.)-hexahydro-1H-1,4-diazépin-1-yle, caractérisé en ce qu'on réduit un amide de la formule générale Y dans laquelle R^, Rg, R^ et R^ ont les significations données 55 pour la formule I, à l'aide d'un hydrure complexe. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme hydrure complexe l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un éther comme solvant. 72 00460 -4-0- 2121665 3 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on utilise comme éther 1'éther dléthylique eh mélange avec . du benzène.. 4- - Procédé selon la. revendication 3,; caractérisé en 5 ce qu'on effectue.la réduction à là température d'ébullition du milieu de la réaction. • ] 5 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme éther le tétrahydrofurane. 6 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce 10 qu'on utilise comme produit de départ le N,ïï-diméthyl-dibenzo- [b,fJthiépine-10-carboxamide. 7 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ le N,N-diméthyl-8-méthoxy-dibenz o[b ,f]thiépine-1O-carboxamide. 15 8 - Procédé de préparation de nouveaux acides dibenzo- [b,f]thiépine-carboxyliques de la formule générale III CO - OH 20 R„ (III) 25 dans laquelle R^ et Rg représentent de l'hydrogène, du chlore, du brome, des groupes trifluorométhyles ou alcoyles, alcoxy ou alcoylthio inférieurs, et leurs sels avec des bases minérales et organiques, 30 caractérisé en ce qu'on fait réagir sur un composé de la formule générale II CO-OH R. CO-CH, du 72 00460 -41- 2121665 dans laquelle et R2 ont la signification donnée pour la formule générale I, ou sur un composé convertible par hydrolyse acide. et éventuellement décarboxylation en le composé de. la formule générale II, un agent de condensation acide, et qu'on convertit 5 l'acide carboxylique obtenu de laformule générale III si on le désire en un sel avec une base minérale ou organique» 9 - Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on effectue la cyclisation dans un.mélange dracide sulfurique concentré et eau dans un rapport des volumes de 1:1 à 2:1 10 en présence d'acide acétique. 10 - Procédé selo'n la revendication 8, "caractérisé en ce qu'on effectue la cyclisation à.la température d*ébullition du mélange réactionnel. 11 - Procédé selon.la revendication 8, caractérisé en 15 ce qu'on utilise comme produit de départ un composé de la formule lia IL, (Ha) dans laquelle représente le groupe phényle ou un groupe alcoyle inférieur et . 30 et Rp ont la signification donnée dans la revendication 8. 12 - Procédé selon, la revendication 11, caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un composé de la formule générale lia donnée dans la revendication 11, dans laquelle représente le groupe phényle ou méthyle, et R,j et R~ ont la 35 signification donnée dans - la revendication 8, et qui a été formé in situ à partir d'un o-(phénylthio)-benzaldéhyde éventuellement substitué selon la définition donnée pour R^ et R2 et de l'acide hippurique ou acide acéturique. . 20 R. o 72 00460 "'-42- 2121665 13 - Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un composé de la formule générale H"b I1 f ï° CO | EN — C=CH 10 (Hb) 15 dans laquelle représente le groupe pïiényle ou un groupe alcoyle inférieur, et R^j et R2 ont la signification donnée dans la revendication 8. 14 - Procédé selon la revendication 8, caractérisé en 20 ce qu'on utilise comme produit de départ un composé de la formule générale Ile H 25 (lie) 30 dans laquelle représente de l'oxygène ou du soufre, et 35 R^ et R2 on1/la signification donnée dans la revendication 8. 15 - Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on utilise commé "produit de départ un composé de la formule générale Ild 72 00460 -4-3" 2121665 5 10 dans laquelle Z^ représente le groupe hydroxyle, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe imino relié à un groupe carbonyle en formant le 15 groupement -HH-CO-, et Zg représente le groupe cyano, le groupe carbamoyle, un-groupe alcoxycarbonyle inférieur ou un groupe carbonyle relié à un groupe imino Z^ , et . ïtj et 1*2 ont la signification donnée dans la revendication 8. 20 .16 - Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ le composé de la formule générale II dans laquelle R^ et R2 représentent, de l'hydrogène, ou un composé convertible en ce.composé par hydrolyse acide et éventuellement par décarboxylation. 25 17 - Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de la formul.e générale lia donnée dans la revendication 11, dans laquelle représente le groupe phényle ou méthyle et R,| et R2 représentent de l'hydrogène, lequel composé est formé avant la réaction ou in situ à partir du 30 o-(phénylthio)-benzaidéhyde et de l'acide hippurique ou acide acéturique. 18 - Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ le composé de la formule générale II dans laquelle R^ représente le groupe méthoxy en po-35 sition para par rapport à l'atome de soufre, et R2 représente de " l'hydrogène, ou un composé convertible en ce composé par hydrolyse acide et éventuellement décarboxylation. (Hd) 72 00460 -44- 2121665 10 19 - Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un composé de la formule générale Ild dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, R2 re~ présente un groupe méthoxy en position para par rapport à l'atome de soufre, représente un groupe alcoxy inférieur et Z2 représente le groupe cyano. 20 - Procédé de préparation de dibenzo[b,f ] thi épine-10-méthylamines N-substituées de la formule générale I donnée dans la revendication I dans laquelle , R2, R^ et R^ ont la signification donnée dans cette revendication, caractérisé en ce qu'on fait réagir un agent de condensation acide sur un composé de la formule générale II 15 20 CO— OH (II) 25 dans laquelle R^ et R2 ont la signification donnée dans la revendication 1, ou un composé convertible par hydrolyse acide et éventuellement décarboxylation en un composé de la formule générale II, et qu'on convertit l'acide carboxylique obtenu de la formule générale III 00 - 0H 30 R. (III) 35 danslaquelle R,j et R2 ont la signification donnée dans la revendication 1, directement ou après conversion en un dérivé fonctionnel réactif, avec un composé de la formule générale IV 72 00460 -45- 2121665 ^E3 H - H (IV) E4 5 dans laquelle R^ et R^ ont la signification donnée dans la revendication 1, en un amide de la formule générale Y donnée dans la revendication 1, dans laquelle R^, R2, Rj et R^ ont la signification donnée dans cett^revendication, et qu'on réduit l'ami de formé à l'aide d'un hydrure complexe en présence d'un éther 10 comme solvant, . \ 21 - Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce qu'on prépare comme dérivé fonctionnel réactif d'un-.acide carboxylique de la formule générale III son chlorure et qu'on traite avec ce chlorure. 15 22 - Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce qu'on utilise comme composés de la formule générale II, respectivement composés convertibles par hydrolyse acide et éventuellement décarboxylation en ces composés, des composés dans lesquels R^ représente de l'hydrogène et R2 représente de l'hy-20 drogène -ou un groupe méthoxy en position para par rapport à l'atome de soufre. 23 - Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce qu'on utilise comme composé de la formule générale IV la di-méthylamine. 25 24 - Modification du procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un dérivé fonctionnel d'un acide.carboxylique de la formule générale III donnée dans la revendication 8 dans laquelle R^ et R2 ont la signification donnée dans cette revendication, et qu'on convertit si on le désire 30 l'acide carboxylique obtenu de la formule générale III en un sel avec une base minérale ou organique. 25 - Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ le nitrile ou 1'amide d'un acide carboxylique de la formule générale III donnée dans 35 la revendication 8, dans laquelle R^ et Rg ont la signification donnée dans cette revendication. 26 - Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un dérivé fonctionnel 72 00460 -46- 2121665 de l'acide carboxylique de la formule générale III donnée dans la revendication 8 dans laquelle R^ représente de l'hydrogène et R2 représente de l'hydrogène ou le groupe méthoxy en position 8. 27 - Modification du procédé selon la revendication 8, 5 caractérisé en ce qu'on traite un composé Grignard de la formule générale Ile . Mg - Hal 10 R2 15 dans laquelle Hal représente un halogène, de préférence du brome, et aussi de l'iode ou du chlore, et R^ et R2 ont la signification donnée dans la revendication 8, en présence d'un éther comme solvant avec du dioxydée carbone, et 20 qu'on convertit si on le désire l'acide carboxylique obtenu de la formule générale III en un sel avec une base minérale ou organique. 28 - Procédé selon la revendication 27, caractérisé en ce qu'on utilise un composé Grignard de la formule Ile donnée 25 dans la revendication 27 dans laquelle Hal représente du brome et R^ et Rg ont la signification donnée dans la revendication 1. 29 - Procédé selon la revendication 27, caractérisé en ce qu'on utilise un composé Grignard de la formule Ile indiquée dans la revendication 27 aans laquelle Hal est défini comme dans 30 la revendication 27, et R^ et R2 représentent de l'hydrogène. 30 - Procédé selon la revendication 27, caractérisé, en ce qu'on utilise un composé Grignard de la formule Ile indiquée dans la revendication 27 dans laquelle Hal est défini comme dans la revendication 27, R^ représente de l'hydrogène et R2 repré- 35 sente le groupe méthoxy en position 8. 31 - Les acides dibenzo[b,f]thiépine-10-carboxyliques de la formule générale III donnée dans la revendication 8 dans laquelle R^ et R2 sont définis comme dans cette revendication, et leurs sels avec des bases minérales et organiques. 72 00460 -4-7- 2121665 10 15 32 - L'acide dibenzo[b,f]thiépine-10-carboxylique et ses sels avec des bases minérales et organiques. 33 - L'acide 8-méthoxy-dibenzo[b,f]thiépine-1O-carboxy-lique et ses sels avec des bases minérales et organiques. 34- - L'o-(phénylthio)-benzaldéhyde et ses dérivés substitués dans le groupe phénylthio et/ou dans le cycle benzénique du benzaldéhyde selon la définition donnée pour les dérivés substitués en ou E2 dans la revendication 8. 35 - Les composés de la formule générale II donnée dans la revendication 8 CO-OH I CO-CH, E. (II) 20 dans laquelle E^ et E2 sont définis selon cette revendication. 36 - L'acide [o-(phénylthi o)-phényl]-pyruvi que. 37 - Les composés de la formule générale lia 25 30 E. dans laquelle 35 Y/] représente le groupe phényle ou un groupe alcoyle inférieur et E^ et E2 sont définis comme dans la revendication 8. 38 - La 2-phényl-4— [o-(phénylthio)-benzylidène]-2-oxazoline-5-one. 72 00460 -48- 2121665 39 - La 2-méthyl-4-[o-(phénylthio)-benzylidène]-2-oxa-zoline-5-one. 40 - Les composés delà formule générale Ilb 10 E. (Ilb) 15 dans laquelle Y^ représente le groupe phényle ou un groupe alcoyle inférieur et E^ et E2 répondent à la définition donnée dans la revendication 8. 41 - L'acide a-benzamido-o-(phénylthio)-cinnamique. 20 42 - Les composés de la formule générale Ile H /ïï\ Y0 = C CO 2 i l HN C=CH 25 30 E, "E, (Ile) dans laquelle Y2 représente de 1'oxygène ou du soufre, et. E^ et E2 ont la signification donnée dans la revendication 8. 35 43 - Les composés de la formule générale Ild 72 00460 -4-9- 2121665 25 35 (Ild) 10 15 20 dans laquelle représente le groupe hydroxyle, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe imino relié à un groupe carbonyle Z2 en formant le groupement -NH-CO-, et Z2 représente le groupe cyano, le groupe carbamoyle, un groupe alcoxycarbonyle inférieur ou un groupe carbonyle relié à un groupe imino Z,j, et et E2 ont la signification donnée dans la revendication 8. 44- - Le cyano-[o-(phénylthio)-phényl}-pyruvate d'éthyle. -45 -Le 3-Lo-(phénylthio)-phényl]-oxalacétimide. 46 - L'acide carbamoyl-[o-(phénylthio)-phényl]-pyruvi- que, 47 - Le cyano ^o-j_p-(méthoxyphényl)-thio]-phényl^ -pyru-vate d'éthyle.. 48 - Le dibenzo[b,f]thiépine-10-carbonitrile. 49 - Les composés de la formule générale Y donnée dans la revendication 1, dans laquelle E^, E^, E^ et E^ ont la signification donnée dans cette revendicatioh. 50 - Le dibenzo[b,f]thiépine-10-carboxamide. 51 - Le N,K-diméthyl-dibenzo[b,f]thiépine-10-carboxamide. 52 - Le Ntlv-diméthyl-8-méthoxy-dibenzo[b,f]thiépine-10-carboxamide. - 53 - Une préparation pharmaceutique consistant en-un acide carboxylique de la formule générale III donnée dans la revendication 8, dans laquelle E^ et B2 ont la signification donnée dans cette revendication, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable avec une base minérale ou organique, et les diluants et/ou excipients habituels. ) 30 72 00460 2121665 54- - Une préparation pharmaceutique consistant en l'acide dibenzo[b,f]thiépine-10-carboxylique ou un de ses sels phar-maceutiquement acceptable avec une base minérale ou organique, et les diluants et/ou excipients habituels. 5 55 - Une préparation pharmaceutique consistant en l'a cide 8-méthoxy-dibenzo[b,f]thiépine-10-carboxyliqu$6u un de ses sels pharmaceutiquement acceptables avec une base minérale ou organique, et des diluants et/ou excipients habituels. 56 - Le traitement de maladies rhumatismales, arthri-10 tiques et autres maladies inflammatoires, ainsi que le soulagement de douleurs par administration par voie orale, rectale ou paren-térale d'une quantité thérapeutiquement active d'un acide carboxylique de la formule générale III donnée dans la revendication 8 dans laquelle R^ et Rg ont la signification donnée dans cette re-15 vendication, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable avec une base minérale ou organique.