Brevet FR2131906A1 — publié le 19721117

La présente invention) est relative à un composé hypotenseur et (~ son procédé de fabrication. L'isolement de la réserpine à partir des racines du Rau-olfia serpentins Pentu. a été signale pour la première fois par Schlittlcr et consort en 1g52 (cf. Experientia, 8, 338, 1952) et cette réserpine avait été revendiquée par Bein en 1957 comme ayant presque toutes les propriétés pharmacologiques attribuées au Rauwolfia serpentins Benth. (cf. Experientia, 9, 107, 19535. Apyres des études pharmacologiques et des essais cliniques d'encsem- ble avec la réserpine, on a trouvé une utilisation thérapeutique importante dans le traitement de l'hypertension, d'une part, et dans le traitement de toute une variété de maladies mentales, d'autre part. A la suite de l'expérience accumulée par utilisation clinique de la réserpine, on a cependant trouvé que, lorsque cette réserpine est utilisée sur une longe période dans le wrai- tement de l'hypertension, elle provoque des dépressions dans environ 500 des cas, menant souvent à des tendances au suicide et à la schizophrénie (cf. Voyer et consort.. J.A.M.A. 1966, 14, 1793, 1958).Du fait de cette complication due à son action dépressive centrale, on a préparé un grand nombre de dérivés de la réserpine, avec pour but d'éliminer ou de réduire l'action hypotensive ou l'action sédative. On a récemment trouvé que l'introduction d'un groupe nitro dans le noyau de benzène de l'ajmal:ine rehausse son activité cardiaque anti-arytmique d'environ 40 5a . Cette étude (cf. Siddiqui et Ahmad, Troc. Pak. Acad. Sci. 5, 1, 1958) a maintenant été étendue à la molécule de réserpine et les demandeurs ont trouvé qu'un dérivé mono-nitro-réserpine de point de fusion 146 C a le m8me ordre d'activité hypotensive que la réserpine elle-même mais seulement des propriétés sédatives modérées, et aucun des effets secondaires indésirables des réserpines. Suivant une caractéristique de l'invention, la mono-nitroréserpine de point de fusion 146 C est préparée par nitration de réserpine, de préférence avec de l'acide nitrique et de l'acide acétique glacial à 0-200C . La réaction doit être réalisée sous des conditions très soigneusement contrôlées en ce qui concerne la température, le temps et la concentration des réactifs, afin d'éviter une résinification et la formation d'une matière goudronneuse .Le procédé optimal que les demandeurs ont découvert consiste à dissoudre la réserpine dans de l'acide acétique glacial , à y introduire rapidement avec une bonne agitatioei, un mélange (1/1) d'acide nitrique concentré (d = 1,4) et d'acide acétique glacial à 18- 20 C et à laisse) le mélange de réaction au repos pendant 4 à 6 minute3 de préf é- rence pendant 4 à 5 minutes, pendant lesquelles la solution initiale de couleur paille vire à l'orange et ensuite au rouge fon cé. La réaction est ensuite refroidie rapidement à ce stade en déversant la solution sur de la glace pilée et en la rendant basique par de l'hydroxyde d'ammonium concentré froid, de sorte qu'on obtint un produit granulaire de couleur jaune orange. En traitant ce produit par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'acétone, on obtient la mono-nitro-réserpine de point de fusion 1460C (décomposition) avec un rendement d'environ 50 % du rendement/théorique. L'invention est encore illustrée par l'exemple suivant. EXEMPLE On dissout de la réserpine (5 g) dans de l'acide acétique glacial (100 ml), on refroidit à 18 C et on ajoute rapidement en 20 secondes environ en secouant convenablement un mélange (1/1) d'acide nitrique concentré (d = 1,4) et d'acide acétique glacial (4 ml), de sorte que la solution prend une coloration jaune. La couleur du mélange de réaction change du jaune au jaune orange, en virant ensuite au rouge orange et finalement au rouge foncé. A ce stade, qui est atteint en 4 minutes environ, le mélange de réaction a été versé sur de la glace pilée et rendu basique en y introduisant de l'ammoniaque concentré froid avec une agitation énergique. Le précipité jaune orange amorphe est séparé par filtration, lavé à l'eau de façon répétée, séché sur une plaque poreuse, repris dans du méthanol avec addition d'un petit peu d'acétone, et maintenu à l'étant froid , la mono-nitroréserpine cristallisant alors sous forme de baguettes prismatiques presque incolores. Il se forme par dessication une poudre blanchâtre ayant une teinte jaunâtre (2,5 g). Par recristallisation dans du méthanol (ou du méthanol-acétone), le produit fond à 146 C (décomposition). Son analyse correspond à la formule moléculaire C33H39O11N3. REVENDICATIONS - - 12-nitro-réserpine. 2 - Procédé de production de 12-nitro-réserpine, caractérisé en ce qu'il comprend la nitration de la réserpine. 3 - Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que la nitration est réalisée par de l'acide nitrique dans de l'acide acétique glacial à 0-200C. 4 - Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que la nitration est réalisée avec un mélange (1/1) d'acide nitrique (d = 1,4) et d'acide acétique glacial à 18-2O0C. 5 - 12-nitro-réserpine, caractérisée en ce qu'elle est produite par le procédé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 4. 6 - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend de la 12-nitro-réserpine en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, compatible.