Brevet FR2126305A1 — publié le 19721006

ta présente invention concerne des 3-nitroimidazo-[1,2-b]-pyrida- zines, leur préparation et leurs utilisations thérapeutiques. Les composés selon l'invention peuvent être représentés par la formule dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un reste alkyle inférieur de C1 à C4 et W représente un groupe alkyloxy inférieur, alkylthio inférieur, phénylalkoxy inférieur, (alkyl inférieur)-aminoalkyloxy, hydroxyalkoxy inférieur, (alkoxy inférieur)-alkyloxy inférieur, alkényloxy inférieur, amino, mono (alkyl inférieurSamino, di-(alkyl inférieur)amino, (hydroxyalkyl inférieur )-amino, (alkoxyalkyl inférieur )-amino, phényl-(alkyl inférieur)-amino, pyridyl-(alkyl inférieur > amino, cycloalkyllde c à C6)-amino, pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle, N4-(alkyl inférieur)-pipérazinyle, N4-(aryl ou aryl substitué)pipérazinyle, N4-(carbalkoxy inférieur)-pipérazinyle, imidazolyle, (alkyl inférieur)-carbonamido et (alkyl inférieur)-carbo-(alkyl inférieur)-amido. Dans ces composés, les restes alkyle inférieurs sont ceux qui contiennent de 1 à 4 atomes de carbone; les reste alkényle inférieurs sont ceux qui contiennent de 2 à 4 atomes de carbone; les restes alkoxy inférieurs sont ceux qui contiennent de 1 à 4 atomes de carbone; les reste alkanoyle inférieurs sont ceux qui contiennent de 1 à 4 atomes de carbone en plus du groupe carbonyle et les atomes d'halogène sont des atomes de chlore, de brome, d'iode, de fluor. L'invention comprend également un précédé de préparation d'une 3-nitroimidazo-r,2-b /-pyridazine de formule dans laquelle R1 représente l'hydrogàne ou un reste alkyle inférieur (de C1 à C) et W représente un groupe alkyloxy inférieur, alkylthio inférieur phényl-(alkoxy inférieur), (alkyl inférieur)-aminoalkyloxy, hydroxyalkyloxy infé rieur, (alkoxy inférieur)-alkyloxy inférieur alkényloxy inférieur, amino mono-(alkyl inférieur)-amino, di-(alkyl inférieur)-amino, (hydroxyalkyl inférieur)-amino, alkoxy-(alkyl inférieur)-amino, phényl-(alkyl inférieur)-amino, pyridyl-(alkyl inférieur)-amino, cycloalkyl-(de C3 à C6)amino3 pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle, N4-(alkyl inférieur)-pipérazinyle, N4-(aryl ou aryl substitué)-pipérazinyle, N4-carbo-(alkoxy inférieur)-pipérazinyle, imidazolyle, (alkyl inférieur)-carbonamido et Caîkyl inférieuracarbo-(alkyl inférieurAamido, le procédé se caractérisant en ce que a) on fait réagir un composé de formule dans laquelle R1 a la signification indiquée ci-dessus, V est un atome d'halogène et X représente H ou NO2, avec un composé de formule M-Z-A (III) dans laquelle M représente un métal, Z l'oxygène ou le soufre et A un radical alkyle inférieur, (alkoxy inférieur)-alkyle inférieur, phénylaîkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, (alkyl inférieur)-aminoalkyle, alkényle inférieur, ou bien b) on fait réagir un composé de formule II avec un composé de formule R2R3NH, (IV) dans laquelle R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, (alkoxy inférieur)-alkyle inférieur, phénylaîkyle inférieur, piridylalkyle inférieur, cycloalkyle, tétraméthylène, pentaméthylène, 3-oxapentaméthylène, 3-/ (alkyl inférieur) -azaI-pentaméthylène, 3-(arylaza ou arylaza substitué4pentaméthylène, 3-[ carbo-(alkoxy inférieur)aza]-pentaméthylène, (alkyl inférieur)-carbonamido et c) lorsque le symbole X de la formule II représente l'hydrogène, on convertit cet atome d'hydrogène en groupe NO2 avant ou après introduction du substituant W dans le composé de formule I, par réaction de ce composé avec un agent capable d'introduire un groupe nitro en position 3 et, d) si l'on désire, on prépare les sels de ces composés acceptables pour l'usage pharmaceutique par addition avec des acides. Ainsi donc, l'invetion comprend un procédé de préparation d'un composé de formule dans laquelle R3 représente un groupe alkyle de C1 à C4, phényl-(alkyle inférieur), alkyl inférieur > aminoalkyle inférieur, (alkoxy inférieurpalkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur et alkényle inférieur, R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, le procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir un composé de formule dans laquelle R1 a la signification indiquée ci-dessus et T est un métal alcalin, avec un composé de formule R3Y (VII) dans laquelle R3 a la signification indiquée ci-dessus et Y est un halogène, et on recueille le composé formé. L'invention comprend également un procédé de préparation d'un composé de formule dans laquelle R3 représente un groupe alkyle de C1 à C4, phényl-(alkyle inférieur), (alkyl inférieur)-aminoalkyle inférieur, (alkoxy inférieur)-alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur ou alkényle inférieur, R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, le procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir un composé de formule dans laquelle R1 a la signification indiquée ci-dessus et T est un métal alcalin, avec un composé de formule R3Y (VII) dans laquelle R3 a la signification indiquée ci-dessus et Y est un halogène, en faisant suivre d'une réaction avec un agent nitrant capable d'introduire un groupe N02 en position 3, après quoi on recueille le composé obtenu. Selon l'invention, on prépare également un composé de formule dans laquelle R4 et R5 > identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène, des groupes alkyle de C1 à C4, hydroxyalkyle inférieur, (alkoxy inférieur)alkyle inférieur, alkényle inférieur, phénylalkyle inférieur, pyridylaîkyle inférieur, cycloalkyl-(de C à C) ou di-(alkyl inférieur)aminoalkyle inférieur, (alkyl inférieur)-carbonyle ou bien l'ensemble représente un groupe pipéridinyle, pyrrolidinyle, (alkyl inférieur)pipérazinyle, (alkoxy inférieursphénylpipérazinyle, morpholino, imidazolyle, carbo (alkoxy inférieurXpiperazinyle ou di-(alkyl inférieur)-amino-(alkyl inférieur)pipérazinyle, ainsi que les sels de ces composés et d'acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, par un procédé qui consiste à chauffer un composé de formule dans laquelle R1 a la signification indiquée ci-dessus et S est un halogène, avec un composé de formule dans laquelle R4 et R5 ont la signification indiquée ci-dessus, après quoi on recueille les composés formés. L'invention comprend également un procédé de préparation d'un composé de formule le procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir un composé de formule dans laquelle R1, R4 et R5 ont les significations indiques ci-dessus, avec un agent nitrant capable d'introduire un groupe NO2 en position 3, après quoi on recueille le composé formé. Les composés selon l'invention possèdent une activité thérapeutique sur les protozoaires, en particulier les trichomes et sur les amibes, chez les animaux à sang chaud. Ils peuvent entre utilisés à des doses d'environ 0,5 à 3O'mg par kg pour le traitement de ces animaux à sang chaud. Ils peuvent etre mélangés avec des véhicules pharmaceutiques et utilisés sous des formes thérapeutiques bien connues telles que des pilules, des capsules, des comprimes, des liquides, des capsules remplies de liquides et des formes d'administration analogues. Les divers excipients, charges, agents aromatiques, etc., utilisés pour la préparation des formes d'administration pharmaceutiques sont bien connus des techniciens en la matière. Les propriétés amibicides des composés selon l'invention ont été mesurées par une méthode expérimentale mise au point par W.R. Jones, "The Experimental infection of Rats with Entamoeba Histolytica and a Method for Evaluating the Anti-Amoebic Properties of New Compounds", Annals of Torpical Medicine and Parasitology, volume 40, pages 130-140 (1946). Cet essai expérimental est le suivant Le microrganisme utilisé dans l'essai est Entamoeba histolytic NIH 200 u. Les cultures sont maintenues sur une couche supérieure de milieu à base d'infusion de foie Cleveland Collier avec du sérum 1:1 dans des cultures inclinées en tube à essais de 3 x 5. On ajoute de la poudre de riz comme facteur de croissance.Les cultures sont transférées à intervalles de 5 jours et maintenues à 37"C. On utilise une culture de 48 h pour l'inoculant d'essai qu'on récolte le matin de l'essai, en prélevant le sédiment contenant la poudre de riz et les amibes trouvé à la jonction du culot et de la culture inclinée. On compte les amibes et on règle la quantité d'inoculum pour l'injection., de manière qu'elle contienne d'environ 200.000 à 250.000 amibes. Les animaux d'essais sont des rats femelles albinos de la souche Wistar provenant de l'élevage Royalhart Farms et pesant 20 à 35g. A la laparotomie, on expose le caecum et on injecte l'inoculat contenant les amibes dans la section antérieure. L'incision est refermée avec des agrafes. Pendant tout le cours de la chirurgie, on opère dans des conditions stériles. Les rats infectés sont répartis au hasard en groupes de 10. Le traitement est commencé le jour de l'infection. Les médicaments sont mélangés au préalable dans une nourriture normale de laboratoire vendue sous la marque Purina Lab. Chow par la firme Ralston Purina Company.Les rats sont maintenus au régime médicamenteux pendant 5 jours au bout desquels on les autopsie et on examine le caecum, à la fois directement pour caractérisation pathologique de l'infection, et au microscope pour déceler la présence des amibes. On attribue un coefficient de 1 lorsqu'on observe des mucosités, un coefficient égal lorsqu'on observe une dégénérescence fibreuse et un coefficient identique lorsqu'on observe des lésions inflmmatoires. On attribue également un coefficient de 1 lorsqu'on trouve de 1 à 20 amibes et un coefficient 2 lorsqu'on trouve plus de 20 amibes dans une préparation normale sur plaques. On peut donc trouver à l'autopsie un coefficient total de O à 5 pour chaque animal. Pour chaque groupe de rats (groupes traités par médicaments ou groupes non traités) on détermine la moyenne arithmétique des degrés d'infection.Le degré moyen d'infection d'un groupe (DMI)eetbDMI du groupe. Les activités sont exprimées par la diminution i du DMI diun groupe traité par rapport au DMI d'un groupe témoin. La consommation du médicament est calculée à partir du poids de nourriture consommé. Ainsi par exemple, la 6-méthoxy-3-nitroimidazo; 1,2-b /-pyrida ine et la 6-éthoxy-3-nitroimidazo /1,2-b /-pyridazine ont une dose minimale efficace (il s'agit de la dose qui provoque une diminution de 60% du DMI par rapport au DMI du groupe témoin) d'environ 30 (exprimé en mg/kg/jour x 5). Dans des essais conçus pour mettre en évidence cette activité, les composés selon l'invention ont manifesté une activité trichomonicide. L'un de ces essais est le suivant. On inocule par voie souscutanée à des souris albinos femelles (souche Royalhart ICR) de 50.000 à 100.000 Trichomonas vaginalis (souche de Thoms) en suspension dans un milieu cystéine-peptone-infusion de foie-maltose, décrit par Garth Johnson et Ray E. Trussell, "Experimental Basis for the Chemotherapy of Trichomonas vaginalis Infestations I", Proceeding of the Society for Experimental Biology and Medicine, volume 54, pages 245-249 (1943). Chez les animaux témoins, environ une semaine après l'inoculatison, le site d'inoculation est marqué par un abcès sous-cutané contenant de nombreux trichomonas dans une masse de pus.Chez les animaux traités efficacement, les abcès ne sont pas décelables ou possèdent une dimension très réduite et on ne peut pas déceler de trichomonas mobiles dans la matière provenant de la lésion après un examen microscopique prolongé. La présence d'un seul trichomonas mobile après traitement est considéré comme un résultat négatif. La posologie consiste en une ou plusieurs doses orales en suspension dans de la gélose à 0,2% et administrées par gavage un jour après inoculation ou administrées dans l'alimentation pendant 5 jours consécutifs en débutant un jour après l'inoculation. L'alimentation consiste en une nourriture de laboratoire vendue sous la marque Purina Lab. Chow par la firme Ralston Purina Company. Le médicament est mélangé soigneusement dans le véhicule de la gélose à 0,2%, de la carboxyméthylcellulose à 0,5% ou l'aliment de laboratoire broyé. Chaque régime est administré à un groupe d'essai consistant en 5 ou 10 souris. Les groupes témoins de 5 ou 10 souris reçoivent uniquement le véhicule.Les doses de gavage sont destinées pour le poids moyen des souris déterminé juste avant l'administratbn. Les absorption de médicament administrées dans l'alimentation sont estimées à partir du poids moyen des souris et de l'absorption totale d'aliments par le groupe au cours de la période de traitement. Dans cet essai, les activités des composés selon l'invention sont fréquemment comparables à celles du 2-méthyl-5-nitro-1-imidazoléthanol qui est un trichomonicide dont les qualités sont reconnues. Le tableau I ci-après rapporte l'activité de composés représentatifs de l'invention. On peut administrer des compositions thérapeutiques contenant des 3-nitroimidazoÇ 1,2-b /-pyridazine8 monosubstituées en position 6 ou disubstituées en position 2,6 à des animaux à sang chaud, par voie orale ou parentérale si on le désire; ces compositions ainsi administrées peuvent servir au traitement d'infections amibiennes ou trichomonales à des doses quotidiennes allant d'environ 0,5 à 30 mg/kg. La posologie peut etre réglée de manière à donner la réponse thérapeutique optimale. Ainsi par exemple on peut administrer quotidiennement plusieurs petites doses ou réduire ou augmenter les doses selon les exigences ou la situation thérapeutique particulière. Pour l'administration thérapeutique, les composés actifs selon l'invention peuvent entre incorporés à des véhicules acceptables pour l'usage pharmaceutique tels que des excipients et utilisés par exemple sous la forme de comprimés, de dragées, de capsules, de suppositoires, de liquides, d'élixirs, d'émulsions, de suspensions ou sous des formes analogues. Ces compositions et préparations doivent contenir au moins 0,1% de composant actif. Naturellement, cette proportion peut varier et elle représentera par exemple de 2 à 60% ou plus du poids de la dose unitaire. La quantité de médicament présente dans les compositions ou préparations thérapeutiques doit etre telle que l'on puisse administrer des doses appropriées.Les compositions les plus appréciées selon l'invention sont préparées en sorte que la dose unitaire contienne d'environ 10 à 300 mg du composé actif. Naturellement, en plus du médicament, ces compositions peuvent contenir des excipients, des liants, des matières de charge et d'autres substances sans activité thérapeutique mais nécessaires à la préparation de la forme pharmaceutique voulue. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. EXEMPLE 1 Préparation de la 6-acétamido-3-nitroimidazo/1,2-b 7-pyridazine. On agite une suspension de 6 g de 6chloro-3 nitroimidazojl,2-b7- pyridazine (préparée comme décrit par J. Kobe et Collaborateurs, Tetrahedron, volume 24 pages 239-249 et 168) dans 250 ml d'éthanol chaud et on y fait passer un courant d'annnoniaque pendant 30 mn. On chauffe ensuite le mélange de réaction au bain-marie pendant 24 h, puis on isole le produit. Après recristallisation dans l'eau, la 6-amino-3-mitroimidazo-[1,2-b]-pyridazine fond à 310-3120C (décomposition). On agite sous reflux modéré pendant 2 h un mélange consistant en 2 g de 6-amino-3-nitroimidazo-/ 1,2-b 7-pyridazine, 10 ml d'anhydride acétique et 25 ml de pyridine. Après refroidissement à température ambiante, on dilue par 100 ml d'eau froide. Un repos à 40C provoque la formation d'un précipité. On refroidit et on recristallise dans l'éthanol; on obtient 1,7 g de composé pur fondant à 216-218"C. Analyse élémentaire C8H7N5O3 : calculé : C 43,44 : H 3,19 : N 31,67% trouvé : C 43,38 : H 3,13 : N 31,70% EXEMPLE 2 Fréparation de la 3-nitro-6-propionamidoimidazo-/l ,2-b 7-pyridazine. Ce composé est préparé par un mode opératoire essentiellement identique à celui de l'exemple 1; mais en remplaçant l'anhydride acétique par l'anhydride propionique. Après recristallisation dans le méthanol le composé pur fond à 201-203,5 C. Analyse élémentaire : CgHgN503 : calculé : C 45,96 : H 3,86 : N 29,78% trouvé : C 46,32 : H 3,86 : N 29,45% EXEMPLE 3 Préparation de la 6-butyramido-3-nitroimidazo-[ 1,2-b 7-pyridazine. Ce composé est préparé par un mode opératoire ssentiellement identique à celui de l'exemple limais en remplaçant l'anhydride acétique par l'anhydride butyrique. Par ailleurs, on prolonge la période de reflux jusqu'à 18 h. Le produit brut est purifié par recristallisation dans le méthanol; il fond alors à 196,5-199,5 C. Analyse élémentaire CloHllN503 : calculé : C 48,19 : H 4,45 : N 28,10% trouvé : C 47,77 : H 4,33 : N 28,35% EXEMPLE 4 Préparation de la 6-lauramido-3-nitroimidazo- , 2-b7-pyridazine. On introduit sous agitation, goutte à goutte, 6,75 g de chlorure de lauroyle dans un mélange de 5 g de 6-amino-3-nitroimidazo-[1,2-b]-pyridazine et de 100 ml de pyridine. On poursuit l'agitation à température ambiante pendant 72 h; on filtre et on sépare le précipité. On évapore le filtrat à sec sous pression réduite. On extrait le résidu par 4 portions de 150 ml de méthanol bouillant. Le refroidissement des extraits méthanoliques combinés donne un second précipité. Les précipités combinés sont recristallisés dans 65 ml de 2-méthoxyéthanol; on obtient 5,2 g du composé recherché fondant à 147-149 C. Analyse élémentaire C18H27N503 : calculé : C 59,81 : H 7,53 : N 19,38% trouvé : C 59,39 : H 7,47 : N 19,55% EXEMPLE 5 Préparation de la 6-(N-méthylacétamido)-3-nitroimidazo-[ 1,2-b ]-pyridazine. On agite au bain-marie jusqu'à réaction complète et obtention d'une solution claire, une suspension de 3,8 g de 6-méthylamino-3-nitroimidazo-/ 1,2-b ]-pyridazine (préparée à l'aide de méthylamine par le mode opératoire de l'exemple 1, paragraphe 1) dans 20 ml d'anhydride acétique contenant 5 gouttes d'acide sulfurique concentré. On coule la solution sur de la glace pilée; on obtient un précipité jaune qu'on recueille, qu'on sèche et qu'on recristallise dans le méthanol; rendement : 3,4 g de composé pur fondant à 163-165 C. Analyse élementaire : CgHgN503 : Calculé : C 45,96 : H 3,86 : N 29,789. trouvé : C 45,84 : H 3,83 : N 29,94% EXEMPLE 6 Preparation de la 6-méthoxy-3-nitroimidazo-[ 1,2-b 7-pyridazine. A. On ajoute par petites portions 7 g de 6-méthoxyimidazc '1,2-b/- pyridazine (J.G. Lombardino, J. Het. Chem. 5 35 (19-68) à 21 ml d'acide sulfurique concentré en maintenant la température au-dessous de 100C par refroidissement extérieur. On poursuit l'agitation de la solution en maintenant la température au-dessous de 130C et on ajoute goutte à goutte 7,3 ml d'acide nitrique à 70%. On laisse le mélange de réaction s'échauffer à température ambiante et on agite pendant 1 h encore. On coule dans 150 ml de glace et d'eau. On recueille le précipité de couleur jaune pale, on le lave jusqu'à neutralité à l'eau froide et on le sèche. La recristallisation dans l'éthanol donne 4,0 g de produit pur fondant à 152,5-154,5 C. Analyse élémentaire C7H6N4O3 : calculé : C 43,30 : H 3,12 : N 28,86% trouvé : C 43,16 : H 3,19 : N 29,04% B. Par un mode opératoire différent, on prépare le meme composé en chauffant des quantité équimoléculaires de 6-chloro-3 -nitroimidazo /1,2 -o/ - pyridazine et de méthylate de sodium en solution dans un solvant tel que le méthanol, le dioxanne, le diméthylformamide, jusqu'à réaction complète. On élimine le solvant sous pression réduite et les sels minéraux par lavage à l'eau. La purification est effectuée comme décrit en A ci-dessus. C. Le composé recherché peut également etre préparé par agitation d'une suspension du sel de sodium de la 6-hydroxy-3-nitroimidazo-[ 1,2-b ]- pyridazine (cf. exemple 8) dans le diméthylformamide avec un excès d'indure de méthyle jusqu'à obtention d'une solution claire. L'isolement et la purification sont effectués comme décrit en A ci-dessus. EXEMPLE 7 Préparation de la 6-ethoxy-3-nitroimidazo/l ,2-b 7-pyridazine. Ce composé est prépare essentiellement comme décrit dans l'exemple 6 A mais en remplaçant la 6-méthoxyimidazo-@ ,2-b /-pyridazine par la quantité équivalente de 6-éthoxyimidazo-[ 1,2-b ]-pyridazine. Après recristallisation dans l'éthanol, le co posé fond à 149-151 C. Analyse émentaire C8H8N4O3 : calculé : C 46,15 : H 3,87 : N 26,92% trouvé : C 46,13 : H 3,78 : N 27,00% EXEMPLE 8 Préparation de la 6-hydroxv-3-nitroimidazo-/ 1,2-b /-pyridazine. On agite à température ambiante une solution de 5,4 g de 6-hydroxy imidazo/ 1,2-b/-pyridazine dans 50 ml d'acide sulfurique concentré et on ajoute goutte à goutte 5 ml d'acide nitrique fumant. On poursuit l'agitation du mélange au bain-marie pendant 6 h. Après refroidissement à température ambiante, on coule la solution sur 500 g de glace et d'eau. On recueille le précipité de couleur jaune, on le lave jusqu'à neutralité et on le sèche. La recristallisation dans un mélange d'éthanol et de diméthylformamide donne 2,8 g de produit pur fondant à 305-310"C (décomposition). On peut également préparer le même composé par chauffage du composé de l'exemple 1 avec de l'acide bromhydrique à 48% au reflux pendant 16 h, en faisant suivre de l'élimination de l'acide aqueux sous pression réduite et de la purification du résidu comme décrit ci-dessus. Analyse élémentaire : CgHqN403 : calculé : C 40,01 : H 2,24 : N 31,11% trouvé : C 39,55 : H 2,16 : N 30,96% EXEMPLE 9 Préparation de la 6-méthoxy-2-méthyl-3-nitroimidazo-[ 1,2-b 1-pyridazine. Ce composé est préparé par un mode opératoire essentiellement identique à celui de l'exemple 6 A mais en remplaçant la 6-méthoxy-imidazo-/ 1,2-b /- pyridazine par la quantité équivalente de 6-méthoxy-2-méthylimidazo-/ 1,2-b /- pyridazine (préparée comme décrit par J.G. tombardino, J. Het Chem. 5 35 (1968). La recristallisation dans l'éthanol donne le composé pur fondant à 170-173 C. Analyse élémentaire : C8H8N403 : calculé : C 46,15 : H 3,87 : N 26,92% trouvé : C 46,14 : H 4,04 : N 27,01% EXEMPLE 10 Préparation de la 6-méthylthio-3-nitroimidazo-[ 1,2-B 7-pyridazine. On fait barboter du méthylmercaptan dans une solution de 0,6 g de méthylate de sodium dans 50 ml de méthanol pendant 15 mn. On ajoute alors 2 g de 6-chloro-3-nitroimidazo-[ 1,2-b ]-pyridazine et on place le mélange dans un flacon bouché dans lequel on l'agite pendant 2 h. On recueille le précipité, on le lave à l'eau, on le sèche et on le recristallise dans l'éthanol. On obtient le composé pur fondant à 174-176 C avec rendement de 1,9 g. Analyse élémentaire : C7H6N4SO2 : calculé : C 40,00 : H 2,88 : N 26,665 trouvé : C C 40,24 : H 2,91 : N 26,91% EXEMPLE 11 Préparation de la 6-n-butoxy-3-nitroimidazo-[ 1,2-b ]-pyridazine. On ajoute 1,6 g d'une dispersion d'hydroxyde de sodium à 50% dans l'huile minérale à 100 ml de n-butanol et on agite jusqu'à dissolution complète. On ajoute alors à la solution 6,0 g de 6-chloro-3-nitroimidazo [ 1,2-b ]-pyridazine et on poursuit l'agitation à température ambiante jusqu'à réaction complète. On recueille le précipité, on le lave à l'eau et on le sèche. La recristallisation dans le méthanol donne le composé pur fondant à 85-88 C avec un rendement de 3,8 g. Analyse élémentaire : C10H12N4O3 : calculé : C 50,84 : H 5,12 : N 23,72% trouvé : C 50,47 : H 5,09 : N 23,82% EXEMPLE 12 Préparation de la 6-benzyloxy-3 nitroimidazo-/ 1,2-b /-pyridazine. On ajoute 1,6 g d'une dispersion à 50% d'hydrure de sodium dans l'huile minérale à une solution de 3,45 ml d'alcool benzylique dans 100 ml de dioxanne. On agite à température ambiante jusqu'à ce que le dégagement de gaz cesse. On ajoute alors 6,0 g de 6-chloro-3-nitroimidazo-[ 1,2-b ]- pyridazine et on poursuit l'agitation jusqu'à réaction complète. On recueille le précipité, on le lave à l'eau et on le sèche. La recristallisation dans l'éthanol donne 1,9 g du composé pur fondant à 155,5-157,5 C. Analyse élémentaire C13H10N4O3 : calculé : C 57,77 : H 3,37 : N 20,73% trouvé : C 58,13 : H 3,72 : N 20,99% EXEMPLE 13 Préparation de la 6-(carbéthoxyméthoxy)-3-nitroimidazo/ 1,2-b /-pyridazine. On traite sous agitation une solution de 7,2 g de 6-hydroxy-3nitroimidazo-[ 1,2-b ]-pyridazine (cf. exemple 8) dans 200 ml de diméthyl formamide sec par 2,5 g de méthylate de sodium à 95%. Au bout de 15 mn, on traite la suspension jaune, épaisse,du sel de sodium du composé de départ par 7,5 ml (un excès) de bromacétate d'éthyle. En 2 h, la solution se clarifie. Après agitation pendant encore 14 h, on concentre à sec sous pression réduite. Les sels minéraux sont éliminés par extraction à l'aide de 25G ml d'eau. Le résidu insoluble est recristallisé.. dans l'éthanol; on obtient 7,6 g du composé recherché, fondant à 123-124 C. Analyse élémentaire C10H10N4O5 : calculé : C 45,11 : H 3,79 : N 21,05% trouvé : C 44,80 : H 3,73 : N 21,39% EXEMPLE 14 Préparation de la 6-allyloxy-3-nitroimidazo-[ 1,2-b 7-pyridazine. Ce composé est préparé par un mode opératoire essentiellement identique à celui de l'exemple 13 mais en remplaçant le bromacétate d'éthyle par 4,9 g de bromure d'allyle Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 4,1 g du composé pur fondant à 124-125 C. Analyse élémentaire CgH8N403 : calculé C 49,09 : H 3,66 : N 25,44% trouvé : C 48,30 : H 3,52 : N 25,62% EXEMPLE 15 Préparation de la 6-(p-chlorophénacyloxy)-3-nitroimidazo-[ 1,2-b ]-pyridazine. Ce composé est préparé par un mode opératoire essentiellement identique à celui de l'exemple 13 mais en remplaçant le bromacétate d'éthyle par 7,3 g de 2-bromo-4'-chloracétophénone. Après recristallisation dans un mélange d'éthanol et de diméthylformamide, on obtient 4,7 g du composé pur fondant à 223-225 C (décomposition). Analyse élémentaire C14H9N4O4Cl : calculé : C 50,54 : H 2,73 : C1 10,66% trouvé : C 50,63 : H 2,67 : C1 11,06% EXEMPLE 16 Préparation du 1,2-bis-(3-nitroimidazo-[ 1,2-b ]-pyridazine-6-yloxy-éthane). Ce composé est préparé par un mode opératoire essentiellement identique à celui de l'exemple 13 mais en remplaçant le bromacétate d'éthyle par 3,7 g de 1,2-di-brométhane. Après recristallisation dans un mélange d'éthanol et de diméthylformamide, 1e produit fond à 257-2590C (décomposition) Analyse élémentaire : C14HloN806 : calculé : C 43,33 : H 2,61 : N 29,01% trouvé : C 43,70 : H 2,82 @ N 29,50% EXEMPLE 17 Préparation de la 6-(2-éthoxyéthoxy)-3-nitroimidazo-[ 1,2-b ]-pyridazine. Ce composé est préparé par un mode opératoire essentiellement identique à celui de l'exemple 13 mais en remplaçant le bromacétate d'éthyle par 5,6 g d'éther 2-bromodiethylique. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 3,9 g de produit pur fondant à 125-126 C. Analyse élémentaire : C10H12N4O4 : calculé : C 47,62 : H 4,80 : N 22,21% trouvé : C 47,56 e H 4,55 : N 22,45% EXEMPLE 18 Préparation du chlorhydrate de la 6-(2-diméthylaminoéthoxy)-3-nitroimidazo- [ 1,2-b ]-pyridazine. La base libre du composé recherché est préparée par un mode opératoire essentiellement identique à celui de l'exemple 12 mais en remplaçant l'alcool benzylique par 3,0 g de 2-diméthylaminoéthanol . On dissout la base libre dans l'acétone et on la traite par un léger excès d'HCl en solution dans l'isopropanol. On recristallise le précipité jaune obtenu dans le métha nol; on obtient 2,3 g du composé pur fondant à 223-2260C (décomposition). Analyse élémentaire C10H13N5O3,HCl : calculé @ C 41,74 o H 4,90 : N 24,34 : Cl 12,32% trouvé : C 41,81 : H 4,99 : N 24,25 : C1 12,55% EXEMPLE 19 Préparation de la 6-N-propyloxy-3-nitroimidazo-/~r ,2-b 1-pyridazine. Ce composé est préparé par un mode opératoire essentiellement identique à celui de l'exemple 11 mais en remplaçant le n-butanol par 100 ml de n-propanol. La recristallisation du produit dans 40 ml de méthanol donne 4,7 g du composé pur fondant à 161-164 C. Analyse élémentaire C9H10N4O3 : calculé : C 48,65 : H 4,54 : N 25,27% trouvé : C 48,61 : H 4,52 : N 25,44% EXEMPLE 20 Préparation de la 6-isopropyloxy-3-nitroimidazo-/l 1,2-b /-pvridazine. Ce composé est préparé par un mode opératoire essentiellement identique à celui de l'exemple 11 mais en remplaçant le n-butanol par 100 ml d'isopropanol. La recristallisation dans 200 ml de méthanol donne 4,5 g de composé pur fondant à 154-157 C. Analyse élémentaire : C9H10N403 : calculé : C 48,65 : H 4,54 N 25,22% trouvé : C 48,61 : H 4,43 : N 25,47% EXEMPLE 21 Préparation de la 6-(2-hydroxyéthoxy)-3-nitroimidazo-[ 1,2-b /-pyridazine. Ce composé est préparé par un mode opératoire essentiellement identique à celui de l'exemple 13 mais en remplaçant le bromacétate d'éthyle par la quantité équivalente de 2-brométhanol. La réaction est achevée par un chauffage au bain-marie de 45 mn. La recristallisation dans 250 nil d'éthanol donne 4,0 g du composé pur fondant à 179-180 C. Analyse élémentaire C8H8N404 : calculé : C 42,86 : H 3,60 : N24,99% trouvé : C 42,73 : H 3,53 : N 24,69% EXEMPLE 22 Préparation de la 6-N-octyloxy-3-nitroimidazo-[ 1,2-b 7-pyridazine. Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exemple 13 en remplaçant le bromacétate d'éthyle par la quantité équivalente de l-bromo @@tane. La réaction est achevée par un chauffage de 2 h au bain-marie. La recristallisation dans 150 ml d'éthanol donne 3,1 g du composé pur fondant à 65-670C. Analyse élémentaire : C14H20N403 : calculé : C 57,52 : H 6,90 : N 19,17% trouvé : C 57,15 : H 6,80 : N 19,16% EXEMPLE 23 Préparation de la 3-nitro-6-(2-phtalimidoéthoxy)-imidazo-[ 1, 7-pyridazine. Ce composé est préparé par un mode opératoire essentiellement identique à celui de l'exemple 13 mais en remplaçant le bromacétat@ d'éthyle par la quantité équivalente de N-(2-brométhyl)phtalimide. La réaction est achevée par un chauffage au bain-marie pendant 4 h. La recristallisation dans 250 ml de 2-méthoxyéthanol donne 2,9 g du composé purifié fondant à 260-265 C (décomposition). Analyse élémentaire : C16H11N505 calculé : C 54,39 : H 3,14 : N 19,82% trouvé : C 53,93 : H 3,08 : N 19,51% EXEMPLE 24 Préparation de capsules à coque dure contenant de la 6-méthoxy-3-nitroimi- dazo-/ 1,2-b /-pyridazine. g pour 1.000 capsules 6-méthoxy-3-nitroimidazo-[ 1,2-b ]-pyridazine. 200,0 Lactose 900,0 Stéarate de magnésium 10,0 Les constituants sont mélangés et introduits dans des capsules à coque dure d'une dimension appropriée contenant chacune 200 mg de composé actif. EXEMPLE 25 Préparation de comprimés contenant de la 6-n-butoxy-3-nitroimidazo-[1,2-b]- pyridazine. g pour 1.000 comprimés 6-n-butoxyimidazo-[ 1,2-b ]-pyridazine 100,0 Amidon de mat s pharmaceutique 300,0 Phosphate dicalcique 2150,0 Stéarate de magnésium 600,0 Ces constituants sont mélangés intimement et mis sous la forme d'un comprimé pharmaceutique de type habituel. Chaque comprimé contient 100 mg de médicament actif. EXEMPLE 26 Préparation de la 6-diméthylamino-3-nitroimidazo-[ 1 ,2-b 7~pyridazine. A. On agite une suspension de 6 g de 6-chloro-3-nitroimidazo [ 1,2-b ]-pyridazine (préparée comme décrit par J. Kobe et Collaborateurs, loc. cit) dans 250 ml d'éthanol chaud et on fait passer dans cette suspension un courant de diméthylamine gazeuse pendant 30 mn. On place ensuite le mélange de réaction dans un flacon bouché et on maintient à température ambiante pendant 3 h. On recueille le précipité de couleur jaune et on le recristallise dans l'éthanol; rendement: 4,7 g du composé pur fondant à 186-1880C. B. Dans un autre mode opératoire, on prépare le meme composé par chauffage au reflux d'une solution de 6-chloro-3-nitroimidazo-/ 1,2-b~7- pyridazine dans le diméthylformamide pendant 2 à 3 jours. Après élimination du solvant sous pression réduite, on purifie le résidu comme décrit ci-dessus. Analyse élémentaire : CgHgN502 : calculé : C 46,37 : H 4,38 : N 33,80% trouvé : C 45,95 : H 4,44 : N 33,82% EXEMPLE 27 Préparation de la 6-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-3-nitroimidazo-@ 1,2-b 1-pyridazine. On chauffe au reflux sous agitation pendant 16 h un mélange consistant en 5 g de 6-chloro-3-nitroimidazo-@ 1,2-b ]-pyridazine, 5 g de N-méthylpipérazine et 250 ml de 2-méthoxyéthanol. On élimine ensuite le solvant sous pression réduite. On agite le résidu avec 100 ml d'eau contenant 3 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 10 N. On recueille le précipité de couleur jaune, on le lave à l'eau, on le sèche et on le recristallise dans l'éthanol. On obtient 3,2 g de composé pur fondant à 151-1520C. Analyse élémentaire C11H14N602 : calculé : C 50,37 : H 5,38 : N 32,05% trouvé : C 50,01 : H 5,35 : N 31,79Z EXEMPLE 28 Préparation de la 6-diéthylamino-3-nitroimidazo-/ 1,2-b 1-pyridazine. On chauffe au reflux sous agitation pendant 24 h un mélange de 2 g de 6-chloro-3-nitroimidazo-[ 1,2-b ]-pyridazine, 1,6 g de diéthylamine et 50 ml d'éthanol, puis on évapore à sec sous vide. On partage le résidu entre des volumes égaux d'eau et de chloroforme. On lave la couche chloroformique à l'eau et on la sèche sur sulfate dc magnésium. L'éliminstion du chloroforme et la recristallisation du résidu dans l'éthanol donnent 1,2 g du composé pur fondant à 139-14l0C. Analyse élémentaire : C10H13N502 : calculé : C 51,05 : H 5,57 : N 29,77% trouvé : C 50,60 : H 5,42 : N 29,75 EXEMPLE 29 Préparation de la 6-méthylamino-3-nitroimidazo-[ 1,2-b 7-pyridazine. Ce composé est préparé par un mode opératoire essentiellement identique à celui de l'exemple 1, mais en remplaçant la diméthylamine par un courant de méthylamine. Après recristallisation dans le 2-éthoxyéthanol, on obtient le composé recherché qui se décompose à des températures supérieures à 324 C. Analyse élémentaire : C7H7N5O2 : calculé : C 43,52 : H 3,65 : N 36,26% trouvé : C 43,33 : H 3,60 : N 36,06% EXEMPLE 30 Préparation de la 6-amino-3-nitroimidazo-/l gl,2-b 7-pyridazine. Ce composé est préparé par un mode opératoire essentiellement identique à celui de l'exemple 26 mais en remplaçant la diméthylamine par un courant d'ammoniaque. La suspension est ensuite chauffée au bain-marie pendant 24 h avant isolement du produit recherché. Après recristallisation dans l'eau, le composé pur fond à 310-312 C (décomposition). Analyse élémentaire : C6H5N502 : calculé : C 40,23 : H 2,81 : N 39,10% trouvé : C 40,16 : H 2,84 : N 39,16% EXEMPLE 31 Préparation de la (3-méthoxypropylamino)-3-nitroimidazo-/ 1,2-b 7-pyridazine. On chauffe au reflux (110-1150C) sous agitation pendant 1 h 30, un mélange de 2 g de 6-chloro-3-nitroimidazo-[ 1,2-b ]-pyridazine. et 40 ml de 3-méthoxypropylamine fraîchement distillée. On élimine l'excès d'amine sous pression réduite. On triture le résidu de couleur sombre avec de l'éthanol; on obtient un produit cristallin de couleur vert sombre. La recristallisation dans le chlorure de méthylène donne 0,72 g de produit pur fondant à 144.5-146 C. Analyse élémentaire : C10H13N5O3 : calculé : C 47,80 : H 5,22 : N 27,88% trouvé : C 47,66 : H 5,22 : N 27,89% EXEMPLE 32 Préparation de la 6-diméthylamino-2-méthyl-3-nitroimidazo- [ 1 ,2-b 7-pyridazine. Ce composé est préparé par un mode opératoire essentiellement identique à celui de l'exemple 26 mais en remplaçant la 6-chloro-2-méthyl 3-nitroFmidazo-/l, 2-b~/-pyridazine par la quantité équivalente de 6-chloro 2-methyl-3-nitroimidazo-/ 1,2-b ]-pyridazine. La recristallisation dans l'éthanol donne le composé pur fondant à 175-176 C Analyse élémentaire: C9H11N5O2 : calculé : C 48,86 : H 5,01 : N 31,66% trouvé : C 49,01 : H 5,06 : N 31,92% EXEMPLE 33 Préparation de la 6-(1-imidazolyl)-3-nitroimidazo-[ 1,2-b 7-pyridazine. On chauffe à l'ébullition sous agitation, pendant 4 jours, un mélange de 6 g de 6-chloro-3-nitroimidazo-/ 1,2-b ]-pyridazine, 4,5 g d'imidazole et 120 ml d'éthanol. On concentre ensuite le mélange à volume final de 40 ml environ, on refroidit et on recueille le précipité. On le purifie par dissolution dans HCl N chaud; la clarification et la neutralisation par l'hydro- xyde d'ammonium donnent 5,8 g de cristaux de couleur jaune pâle fondant à 238-241 C. Analyse élémentaire : CgH6N602 : calculé : C 46,96 : H 2,63 : N 36,53% trouvé : C 46,81 : H 2,62 : N 36,76% EXEMPLE 34 Préparation de la 6-[ 4- (p-méthoxyphenyl )-l-pipérazinyl 7-3-nitroimidazo 2-b 7-pyridazine. On chauffe au reflux sous agitation, pendant 24 h, un mélange consistant en 1,9 g de 1-(p-méthoxyphényl)-pipérazine, 2 g de 6-chloro-3 nitromimdazo-[ 1,2-b /-pyridazine et 50 mi d'éthanol, puis on refroidit. On recueille le précipité, on le lave à l'éthanol, on le sèche et on le recristallise dans le 2-méthoxyéthanol. Rendement : 1,6 g de composé pur fondant à 231-2320C. Analyse élémentaire : C17H18N603 : calculé : C 57,62 : H 5,12 : N 23,72% trouvé : C 57,67 : H 5,15 : N 23,78% EXEMPLE 35 Préparation de la 6-di-(n-butyl)amino-3-nitroimidazo-[ 1 ,2-b 7-pyridazine. On chauffe à 95-1000C dans un flacon résistant à la pression pendant 3 jours, un mélange de lg de 6-chloro-3-nitroimidazo-/ 1,2-b ]-pyri- dazine, 1,3 g de di-(n-butyl)-amine et 50 ml d'éthanol. On concentre le mélange de réaction sous vide. On recristallise le résidu dans l'éthanol aqueux on obtient 0,65 g de composé pur fondant à 84-860C. Analyse élémentaire C14H21N502 : calculé : C 57,71 : H 7,27 : N 24,04% trouvé : C 57,53 : H 7,12 : N 23,97% EXEMPLE 36 Préparation de la 3-nitro-6-(1-pyrrolidino)-imidazo-[ 1,2-b ]-pyridazine. On chauffe au reflux sous agitation pendant 5 jours, un mélange de 4 g de 6-chloro-3-nitroimidazo-[1,2-b]-pyridazine, 3 g de pyrrolidine et 100 ml d'éthanol, puis on refroidit. On recueille le précipité, on le lave à l'eau, on le sèche et on le recristallise dans l'éthanol; on obtient 3,8 g de produit pur fondant à 157-1580C. Analyse élémentaire : C10H11N5O2 : calculé : C 51,49 : H 4,75 : N 30,03% trouvé : C 51,27 : H 4,68 : N 30,09% EXEMPLE 37 Préparation de la 6-morpholino-3-nitroimidazo-rl b 7-pyridazine. Ce composé est préparé par un mode opératoire essentiellement identique à celui de l'exemple 36 mais en remplaçant la pyrrolidine par 3,5 g de morpholine. On obtient 3,6 g de produit pur fondant à 211-212 C. Analyse élémentaire : C10H11N5O3 : calculé : C 48,19 : H 4,45 : N 28,10% trouvé : C 48,13 : H 4,45 : N 28,43% EXEMPLE 38 Préparation de la 6-al,ylamino-3-nitroimidazo-/l ,2-b 7-pyridazine. On chauffe au reflux sous agitation pendant 16 h, un mélange de 6 g de 6-chloro-3-nitroimidazo-/ 1,2-b]-pyridazine, 4g d'allylamine et 100 ml d'éthanol, puis on refroidit. On recueille le précipité, on le lave à l'eau puis à l'éthanol et on le sèche. La recristallisation dans l'éthanol donne 3,5 g de composé pur fondant à 187-189 C. Analyse élémentaire : CgHgN502 : calculé : C 49,31 : H 4,14 : N 31,45% trouvé : C 48,88 : H 4,03 : N 32,14% EXEMPLE 39 Préparation de la 6-[ bis-(2-hydroxyéthyl)-amino 7-3-nitroimidazo- rl,2-b 7pvridazine. On chauffe au reflux sous agitation pendant 20 h, un mélange de 2 g de 6-chloro-3-nitroimidazo-[ 1,2-b ]-pyridazine, 2,1 g de diéthanolamine et 50 ml d'éthanol, puis on refroidit. On recueille le précipité, on le sèche et on l'extrait par du chloroforme chaud. On recueille la fraction insoluble dans le chloroforme et on la recristallise dans méthanol, on obtient le composé pur fondant à 184-1850C. Analyse élémentaire: C10H13N504 : calculé : C 44,94 : H 4,90 : N 26,21% trouvé : C 44,87 : H 4,79 @ N 26,55% EXEMPLE 40 Préparation de la 6-(benzylméthylamino)-3-nitroimidazo-[ 1,2-b /-pyridazine. Ce composé est préparé par un mode opératoire essentiellement identique à celui de l'exemple 38 mais en remplaçant l'allylamine par 7,3 g de benzylméthylamine, On obtient 5,1 g de produit pur fondant à 109-110 C. Analyse élémentaire: C14H13N5O2 : calculé : C 59,35 : H 4,63 : N 24,72% trouvé : C 59,13 : H 4,52 : N 24,43% EXEMPLE 41 Préparation de la 6-cyclohexylamino-3-nitroimidazo-[ 1,2-b ]-pyridazine. Ce composé est préparé par un mode opératoire essentiellement identique à celui de l'exemple 38 mais en remplaçant l'allylamine par 7 g de cyclohexylamine. Après recristallisation dans l'éthanol aqueux à 50% on obtient 1,2 g de composé pur fondant à 184-186 C. Analyse élémentaire: C12H15N5O2 : calculé : C 55,16 : H 5,79 : N 26,80% trouvé : C 55,15 : H 5,82 : N 27,25% EXEMPLE 42 Préparation de la 3-nitro-6-pipéridinoimidazo-[ 1,2-b 7-pyridazine. Ce composé est préparé par un mode opératoire essentiellement identique à celui de l'exemple 38, mais en remplaçant l'allylamine par 6 g de pipéridine. Après recristallisation dans l'éthanol aqueux à 50%, on obtient 4,0 g de produit pur fondant à 125-1260C. Analyse élémentaire: C11H13N5O2 : calculé : C 53,43 : H 5,30 : N 28,33% trouvé : C 53,29 : H 5,27 : N 28,37% EXEMPLE 43 Préparation de la 6-éthylméthylamino-3-nitroimiazo-@ 1.2-b 7-pyridazine. Ce composé est préparé par un mode opératoire essentiellement identique à celui de l'exemple 35 mais on remplace la di-(n-butyl)-amine par l'éthylméthylamine en quantité équivalente. Le produit brut est purifié par recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et éther de pétrole (Eb = 25-60 C). I1 fond alors à 101-1030C. Analyse élémentaire CgHllN502 : calculé : C 48,86 : H 5,01 : N 31,66% trouvé : C 49,08 : H 4,91 : N 32,08% EXEMPLE 44 Préparation de la 6-(n-butyl)-méthylamino-3-nitroimidazo-@ 1,2-b 7-pyridazine. Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exemple 38 mais on remplace l'alîylamine par 5,25 g de (n-butyl)-méthylamine. Après recristallisation dans l'éthanol, le produit pur fond à 110-112 C; rendement : 5,2 g. Analyse élémentaire : CllHl5N502 : calculé : C 53,00 : H 6,07 : N 28,10% trouvé : C 52,79 : H 6,16 : N 28,19% EXEMPLE 45 Préparation de la 6-cyclopropylamino-3-nitroimidazo-/l 1,2-b 1-pyridazine. On chauffe au bain-marie pendant 24 h, dans un flacon résistant à la pression, un mélange de 4 g de 6-chloro-3-nitroimidazo[ 1,2-b ]-pyridazine, 1,8 g de cyclopropylamine, 2 g de triéthylamine et 75 ml d'éthanol. On refroidit le mélange de réaction, on recueille le précipité, on le lave à l'eau et à l'éthanol et on le sèche. La recristallisation dans l'éthanol aqueux à 9570 donne 3,2 g de produit pur fondant à 196-197 C. Analyse élémentaire CgHgN502 : calculé : C 49,31 : H 4,14 : N 31,95% trouvé : C 49,23 : H 4,29 : N 31,93% EXEMPLE 46 Préparation de la 6-(4-carbéthoxy-1-pipérazinyl)-3-nitroimidazo- [ 1 2-b 7pyridazine. Ce composé est préparé par un mode opératoire identique à celui de exemple 38 mais on remplace l'allylamine par 10 g de N-carbéthoxypipérazine. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 5,5 g de produit pur fondant à 197-198 C. Analyse élémentaire : C13H16N604 : calculé : C 48,74 : H 5,04 : N 26,24% trouvé : C 48,47 : H 4,97 : N 26,43% EXEMPLE 47 Préparation de la 6- (2-di8thylaminoéthylamino ) -3 -nitroimi~dazo- rl,2-b 7-pyrida- zine, dichlorhydrate. On chauffe au reflux sous agitation pendant 5 h, un mélange de 6 g de 6-chloro-3-nitroimidazo-[ 1,2-b ]-pyridazine, 7 g de N,N-diéthyléthylènediamine et 100 ml d'éthanol, puis on concentre sous vide. Le résidu est une huile qu'on traite par 10 ml d'hydroxyde de sodium 10 N; on ajoute ensuite du carbonate solide jusqu'à saturation. On extrait le mélange par trois portions de 150 ml de chloroforme. On sèche les extraits chloroformiques combinés et on élimine le chloroforme sous vide. L'huile résiduelle, qui est la base libre, est convertie en dichlorhydrate par HCl éthanolique. La recris tallisation dans l'éthanol donne 2,2 g du composé pur fondant à 259-263 C (décomposition). Analyse élémentaire : C12H18N6O2,2HCl : calculé : C 45,78 : H 6,08 : N 26,70 : C1 11,26% trouvé : C 45,70 : H 6,13 : N 26,61 : C1 11,67% EXEMPLE 48 Préparation de la 6-(3-diméthylaminopropylamino)-3-nitroimidazo-[ 1 ,2-b 7pyridazine. Ce composé est préparé par un mode opératoire essentiellement identique à celui de l'exemple 47, mais on remplace la N,N-diéthyléthylène- diamine par 6,2 g de N,N-diméthyl-1,3-propylènediamine. La base libre brute cristallise au refroidissement. Une recristallisation dans l'acétonitrile donne 5,0 g de composé pur fondant à 103-106 C. Analyse élémentaire : C11H16N602 : calculé : C 49,99 : H 6,10 : N 31,80% trouvé : C 49,98 : H 5,96 : N 32,00% EXEMPLE 49 Préparation de la 6-n-butylamino-3-nitroimidazo-/ 1,2-b 1-pyridazine. On chauffe au reflux sous agitation pendant 16 h, un mélange de 6,5 g de 6-chloro-3-nitroimidazo-[ 1,2-b ] -pyridazine, 20 ml de n-butylamine et 50 nil de n-propanol; on concentre ensuite sous vide. On dissout le résidu dans HCl dilué et on extrait par le chloroforme. La couche acide aqueuse est alcalinisée et extraite par le chloroforme. On fait passer extrait chloroformique sur de l'alumine en poudre puis on le concentre sous vide. La recristallisation du résidu dans l'éthanol donne 3,1 g du composé pur fondant à 125-1260C. Analyse élémentaire : CH13N502 : calculé : C 51,06 : H 5,58 : N 29,77% trouvé : C 50,64 : H 5,48 : N 29,72% EXEMPLE 50 Préparation de la 6-n-octylamino-3-nitroimidazo-[ 1,2-b 7-pyridazine. Ce composé est préparé par un mode opératoire essentiellement identique à celui de l'exemple 49, mais on remplace la n-butylamine par 9,1 g de n-octylamine. La recristallisation dans un mélange benzène-heptane donne 8,8 g du composé pur fondant à 85,5-86 C. Analyse élémentaire : C14H21N502 : calculé : C 57,71 : H 7,26 : N 24,04% trouvé : C 57,60 : H 7,31 : N 23,69% EXEMPLE 51 Préparation du méthyl-p-toluènesulf onate de la 6-diméthylamino-3-nitroimidazo- 2-b 7-pyridazine. On mélange le produit de l'exemple 26 (1,5 g) avec 3 ml de p-toluène sulfonate de méthyle et on chauffe le mélange au bain-marie pendant 20 h. Le produit de réaction huileux est recristallisé dans l'issprpanol; on obtient 2,5 g de produit pur fondant à 223-226 C (décomposition). Analyse élémentaire : C16HlgN5SO5 : calculé: C 48,84 : H 4,87 : N 17,80 : S 8,15% trouvé : C 48,59 : H 4,58 : N 17,79 : S 8,10% EXEMPLE 52 Préparation de la 6- (dl-l-hydroxy-2-butylamino )-3-nitroimidazo-/l ,2-b /pyridazine. On chauffe au reflux sous agitation pendant 7 jours, un mélange de 6 g de 6-chloro-3-nitroimidazo-[ 1,2-b] -pyridazine, 5,5 g de dl-2-aminol-butanol et 50 ml de n-propanol, puis on concentre sous vide. On agite le résidu avec un mélange de 50 ml d'eau et 50 ml de chloroforme. On recueille le précipité jaune qui se sépare du mélange et on le recristallise dans l'acétone; on obtient 3,1 g de produit pur fondant à 175-1760C. Analyse élémentaire C10H13N503 : calculé : C 47,80 : H 5,22 : N 27,87% trouvé : C 47,82 : H 5,18 : N 28,27Z EXEMPLE 53 Préparation du dichlorhydrate de la 6-[ 4-(3-diméthylaminopropyl)-1-pipé- razinyl @-3-nitroimidazo-[ 1,2-b ]-pyridazine. Ce composé est préparé par un mode opératoire essentiellement identique à celui de l'exemple 47 mais on remplace la N,N-diéthyléthylène- diamine par 10,4 g de N-(3-diméthylaminopropyl)-pipérazine. On dissout le composé dans l'acétone et on traite par HCl sec dans l'isopropanol, ce qui donne le dichlorhydrate brut. La recristallisation dans l'éthanol aqueux donne 3,2 g de composé pur qui se décompose au-dessus de 3000C. Analyse élémentaire : C15H23N7O2,2HCl : calculé : C 44,34 : H 6,20 : N 24,13 : C1 17,45% trouvé : C 44,17 : H 6,23 : N 24,30 : Cl 17,04% EXEMPLE 54 Préparation du chlorhydrate de la 6-(N-méthyl-n-octylamino)-3-nitroimidazo- [ 1,2-b]-pyridazine. La base libre est préparée par le mode opératoire de l'exemple 49, mais en remplaçant la n-butylamine par 8,7 g de N-méthyl-noctylamine. Elle est redissoute dans l'éther et traitée par HC1 anhydre dans l'isopropanol; on obtient 5,7 g du chlorhydrate qui se décompose dans l'intervalle de 145 à 17200. Analyse élémentaire C15H23N5O2,HCl : calculé : C 52,70 : H 7,08 : N 20,49 : C1 10,37% trouvé : C 52,65 : H 6,93 : N 20,36 : C1 10,20% EXEMPLE 55 Préparation de la 6-benzylamino-3-nitroimidazo-[ 1,2-b 1-pyridazine. Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exemple 49 dans lequel on remplace la n-butylamine par 7,3 nil de benzylamine. La recristallisation dans ltéthanol donne 2,3 g de composé pur fondant a 156-1580C. Analyse élémentaire C13H11N5O2 : calculé : C 57,98 : H 4,2 : N 26,01% trouvé : C 57,73 : H 4,14: N 25,91% EXEMPLE 56 Préparation de la 3-nitro-6-(3-pyridylméthylamino)-imidazo-[ 1,2-b 7-pyridazine. Ce composé est préparé par un mode opératoire essentiellement identique à celui de l'exemple 38 mais on remplace l'allylamine par 6,4 g de 3-pyridylméthylamine. La recristallisation dans le méthanol donne 4,4g de produit pur fondant à 236-238 C. Analyse élémentaire C1@H10N6O2 : calculé : C 53,33 : H 3,73 : N 31,10X trouvé : C 53,34 : H 3,64 : N 31,11% EXEMPLE 57 Suppositoires contenant de la 6-diéthylamino-3-nitroimidazo-[ 1,2-b /-pyridazine. g pour 30 suppositoires 6-diéthylamino-3-nitroimidazo-[1,2-b]-pyridazine 15 Eau purifiée 5 Gélatine granulaire 40 Glycérine 140 Ajouter les 5 g d'eau à la substance active ét dissoudre ou mélanger cette dernière. Ajouter la glycérine et mélanger avec soin. Ajouter ensuite la gélatine avec soin en évitant l'incorporation d'air et chauffer au bain-marie jusqu'à dissolution de la gélatine. Couler le mélange fondu dans 30 moules refroidis et laisser durcir. Chaque suppositoire contient 500 mg de substance active. EXEMPLE 58 Préparation de capsules à coque dure contenant de la 6-diméthylamino-3-nitroimidazo-[ 1,2-b ]-pyridazine. @ g g pour 1.000 capsules 6-diméthylamino-3-nitroimidazo-[1,2-b]-pyridazine 200,0 Lactose 900,0 Stéarate de magnésium 10,0 Mélanger les constituants et introduire dans des capsules à coque dure d'une dimension appropriée contenant chacune 200 mg de substance active. EXEMPLE 59 Préparation de comprimés contenant de la 6-allylamino-3-nitroimida,so-/ 1,2-b /pyridazine. g pour 1.000 comprimés 6-allylamino-3-nitroimidazo-[ 1,2-b ]-pyridazine 100,0 Amidon de mais pharmaceutique 300,0 Phosphate dicalcique 2150,0 Stéarate de magnésium 600,0 Les constituants sont mélangés avec soin et mis sous la forme de comprimés pharmaceutiques de type normal. Chaque comprimé contient 100 mg de substance active. T A B L E A U I Action de nitroimidazo-[ 1,2-b]-pyridazines représentatives de l'invention sur des infections sous-cutanées par Trichomonas vaginalis chez des souris. Résultats positifs b. animaux traitésaprès administration par gavage d'une dose unique de, mg/kg Composé Essai n a 100 50 25 12,5 6,2 3,1 6-méthoxy-3-nitroimidazo-[1,2-b]-pyridazine 338 --- 10/10 30/30 20/20 29/30 17/20 6-éthoxy-3-nitroimidazo-[1,2-b]-pyridazine 445 --- 10/10 4/10 9/10 15/30 ic 6-hydroxy-3-nitroimidazo-[ 1,2-b]-pyridazine 370 4/10 --- --- --- --- --6-méthoxy-2-méthyl-3-nitroimidazo-[1,2-b]pyridazine 425 --- 10/10 3/18 --- --- --6-méthylthio-3-nitroimidazo-[1,2-b]-pyridazine 430 --- 6/10 0/15 --- --- --6-n-butoxy-3-nitroimidazo-[ 1,2-b]-pyridazine 457 --- --- 8/10 6/10 3/10 --a. Numéro du premier essai b. On n'a pas observé de Trichomonas mobiles 5 jours après traitement c. Inactif à la dose indiquée. T A B L E A U II Action de nitroimidazo-[ 1,2-b]-pyridazines sur l'amibiase intestinale expérimentale chez les rats. Tous ces composés ont été essayés d'abord à une concentration de 0,025 7. dans l'alimentation (à une dose d'environ 30 mg/kg/jour x 5). Dose minimale efficace (provoquant une Composé diminution de 60 % du DMI témoin) R mg/kg/jour x 5 (alimentation) -CH3 15 -C H 30 -C10H21 30 T A B L E A U III Action d'imidazo-[ 1,2-b]-pyridazines sur l'amibiase expérimentale chez les rats. Tous les composés ont été essayés à l'origine à une concentration en médicament de 0,025 % dans l'aimentation (à une dose d'environ 40 mg/kg/jour x 5). Dose minimale efficace (diminution de N de référence du composé 60 % du DM1 des animaux témoins), mg/kg/jour x 5 (alimentation) 82.272 15 83.368 30 88.197 30 88.338 15 88.453 30 88.812 30 90.076 30 90.095 30 90.122 30 90.126 30 90.172 30 90.175 30 90.186 30 90.198 30 90.272 30 90.286 30 T A B L E A U IV Action des imido-[ 1,2-b]-pyridazines sur des infections sous-cutanées par Trichomonas vaginalis chez les souris Résultats positifs a/ nombre d'animaux traités, administration par gavage d'une dose unique de,mg/kg N de référence 100 50 25 12,5 6,2 3,1 82.272 5/5 10/10 74/75 60/70 32/70 14/50 83.368 5/5 --- 2/5 --- --- --88.197 --- 9/10 44/49 --- --- --88.294 --- 9/10 8/15 9/10 8/10 1b. 88.338 --- 10/10 81/84 48/69 25/70 4/49 88.453 --- 2/10 1 --- --- --90.016 --- 2/10 --- --- --- --90.076 --- 10/10 5/10 --- --- --90.095 --- 10/10 i --- --- --90.096 --- 10/10 5/10 --- --- --90.122 --- 10/10 i --- --- --90.123 --- 6/10 i --- --- --90.126 --- 10/10 --- --- --- --90.128 --- 10/10 --- --- --- --90.130 --- 10/10 --- --- --- --90.135 --- 10/10 --- --- --- --90.172 --- 10/10 --- --- --- --90.175 --- 10/10 --- --- --- --- T A B L E A U IV (suite 1) Action des imido-[ 1,2-b]-pyridazines sur des infections sous-cutanées par Trichomonas vaginalis chez la souris Résultats positifs a. nombre d'animaux traités, après administration par gavage d'und dose unique de mg/kg N de référence 100 50 25 12,5 6,2 3,1 90.181 --- 4/10 --- --- --- --90.198 --- 10/10 --- --- --- --90.353 4/10 --- --- --- --- --a.Nombre d'animaux chez lesquels on n'a pas décelé par microscopie de trichomonas mobiles lors de l'autopsie, 5 jours après traitement. b. Inactif à la dose indiquée. Nota : correspondance des numéros de référence utilisés dans les tableaux III et IV. 82.272 Diméthylamino-3-nitroimidazo[ 1,2-b]pyridazine 83.368 6-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-3-nitroimidazo-[ 1,2-b]pyridazine 88.197 6-diéthylamino-3 -nitroimidazo! 1,2-b/pyridazine 88.294 6-méthylamino-3-nitroimidazo[ 1,2-b]pyridazine 88.338 6-amino-3-nitroimidazo/ 1,2-b/pyridazine 88.453 6-(3-méthoxypropylamino)-3-nitroimidazo g 1,2-b/pyridazine 88.812 6-diméthylamino-2-méthy1-3-nitroimidazo/ 1,2-b/pyridazine 90.016 6-/ (p-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl/-3-nitroimidazo/ 1,2-b/pyrídazine 90.076 6-di(n-butyl)amino-3-nitroimidazo[ 1,2-b]-pyridazine 90.095 3-nitro-6-(1-pyrrolidono)imidazo[ 1,2-b]pyridazine 90.096 6-morpholino-3-nitroimidazo[ 1,2-b]pyridazine 90.122 6-(benzylméthylamino)-3-nitroimidazo[ 1,2-b]pyridazine 90.123 6-[ bis-(2-hydroxyéthyl)amino]-3-nitroimidazo[ 1,2-b]pyridazine 90.126 6-allylamino-3-nitroimidazo[ 1,2-b]pyridazine 90.128 3-nitro-6-piperidinoimidazo/ 1,2-bîpyridazine 90. 130 6-cyclohexylamino-3-nitroimidazo/ 1,2-b/pyridazine 90.135 6-éthylméthylamino-3-nitroimida zo [ 1,2-b]pyridazine 90.172 6-(N-butyl)méthylamino-3-nitroimidazo g 1,2-b/-pyridazineo 90.175 6-cyclopropylamino-3-nitroimidazo[ 1,2-b]pyridazine 90.181 6-(4-carbéthoxy-1-pipérazinyl)-3-nitroimidazo[ 1,2-b]pyridazine 90.186 6-(3-diméthylaminopropylamino)-3-nitroimidazo/ 1,2-bîpyridazine 90.198 6-n-butylamino-3-nitroimidazo[ 1,2-b]pyridazine 90.234 6-n-octylamino-3-nitroimidazo[ 1,2-b]pyridazine 90.272 6-diméthylamino-3-nitroimidazo/ 1,2-blpyrFdazine, méthyl-p-toluènesulfonate 90.286 6-[ 4-(3-diméthylaminopropyl)-1-pipérazine]-3-nitroimidazo[ 1,2-b] ridazine, dichlorhydrate 90.353 6-(N-méthyl n-octylamino)-3-nitroimidazo[ 1,2-b]-pyridazine, chlorhy drate REVENDICATIONS 1. 3-nitroimidazo-[ 1,2-b]-pyridazines répondant à la formule dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de C1 à C4 et W représente un groupe alkyloxy inférieur, alkylthio inférieur, phénylalkoxy inférieur, (alkyl inférieur) -aminoalkyloxy, hydroxyalkoxy inférieur, (alkoxy inférieur)-alkyloxy inférieur, alkényloxy inférieur, amino, mono-(alkyl inférieur) -amino, di-(alkyl inférieur)-amino, (hydroxyalkyl inférieur) -amino, phényl-(alkyl inférieur)-amino, pyridyl-(alkyl inférieur)-amino, cycloalkyl (de C3 à C6)-amino, pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle, N4-(alkyl inférieur) 4 4 pipérazinyle, N -(aryl ou aryl substitué)-pipérazinyle, N -(carbalkoxy inférieur)pipérazinyle, imidazolyle, (alkyl inférieur)-carbonamido ou (alkyl inférieur)carbo-(alkyl inférieur) -amino. 2. NitroimidazoC1,2-bl-pyridazines répondant à la formule dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de C1 à C8, un groupe phtalimido-(alkyle inférieur), phénylalkyle inférieur,(alkyl inférieur)amino-(alkyle inférieur), (aîkoxy inférieur)-alkyle inférieur, hydroxyalkyle-infé- rieur, alkényle inférieur et halogénobenzoyl-(alkyle inférieur); R2 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et X est l'oxygène ou le soufre. 3. Composé selon la revendication 2 : la 6-méthoxy-3-nitroimida zo-/1,2-b7-pyridazine 4. Composé selon la revendication 2 : la 6-n-butoxy-3-nitroimida zo,'T, 2-b7-pyridazine. 5. Composé selon la revendication 2 : la 6-(2-hydroxyéthoxy)-3- nitroimidazo-[1,2-b]-pyridazine. 6. Nitroimidazo-[1,2-b]-pyridazines répondant à la formule dans laquelle R représente un groupe alkyle de C1 à C11 et R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur. 7. Composé selon la revendication 6 : la 6-acétamido-3-nitroimidazo-[1,2-b]-pyridazine: 8. Composé selon la revendication 6 : la 3-nitro-6-propionamidoimidazo-[1,2-b]-pyridazine. 9. Composé selon la revendication 6 : la 6-butyramido-3-nitroimi dazo&num;T, 2-b7pyridazine. 10. Composé selon la revendication 6 : la 6-lauramido-3-nitroimidazo-[1,2-b]-pyridazine. 11. Nitroimidazo-[1,2-b]-pyridazines répondant à la formule dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de C1 à C8, hydroxyalkyle inférieur, (alkoxy inférieur)-alkyle inférieur, alkényle inférieur, phynylalkyle inférieur, pyridylalkyle inférieur, cycloalkyle de C3 à C6 ou di-(alkyl inférieur)-amino-(alkyle inférieur);R2 représente l'hydrogène, un groupe inférieur ou hvdroxvalkvle inférieur R représente l'hvdrogène ou un groupe alkyle inférieur; l'ensemble représente un groupe pipéridinyle, pyrrolidinyle, (alkyl inférieur) -pipérazinyle, (alkoxy inférieur) -phénylpipéra- zinyle, morpholino, imidazolyle, carbo-(alkoxy inférieur)-pipérazinyle, ou di (alkyl inférieur)-amino-(alkyl inférieur)-pipérazinyle, et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique. 12. Composé selon la revendication 11 : la 6-diméthylamino-3-nitro- imidazo-[1,2-b]-pyridazine. 13. Composé selon la revendication 11 : la 6-méthylamino-3-nitro- imidazo-[ 1,2-b]-pyridazine. 14, A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment en raison de leur activité antiprotozoarienne et antiamibienne, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 13. 15. Compositions thérapeutiques contenant, comme constituant actif, l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 13. 16. Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 15.