Brevet FR2135296A1 — publié le 19721215

Cette invention concerne l'application conmerciale d'anilinobenzoxazoles conane ingrédient actif de compositions iramunodépressives et de compositions antifertilité, de nouveaux anilinobenzoxazoles et des compositions immunodépressives et 5 des compositions antifertilité comprenant les nouveaux anilinobenzoxazoles, et la préparation des nouveaux composés. L'invention fournit particulièrement l'application commerciale comme ingrédient actif d'une composition immuno— dépressive, d'un composé de formule où 20 X est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C^-C^, alcoxy en C^-C^, carboxy, carbfixy(alkyle en C^-C^), amino-alkyle en C^-Cg, jjoono (alkyl en C^-C3) -«tmino-alkyle en C^-C^, di(alkyl en C-^—C^î — amino-alkyle en (alkyl en C^-C^)-anilino-alkyle en 0^-03 ou (alcoxy en C^-C^) (alkyle en C^-C^); 25 R^ R5, Rg, R? et Rg, quand ils sont pris séparément, sont des atomes d'hydrogène, de brome, de chlore, de fluor, des groupements trifluorométhyle, carboxy, alkyle en C^~C3, alcoxy en (alcoxy en (alkyle en C^-Cg), phényle ou nitro, de sorte 35 que seulement un de R , R , R et R est un groupement nitro, DO/ O que seulement un d'entre eux est un groupement phényle et que seulement deux de R_, R,, R_ et R_ sont autres que l'hydrogène; et O O / O R5 et Rg, ou Rg et R?/ ou R? et Rg, quand ils sont pris ensemble, constituent les atomes nécessaires pour former un 40 noyau aryle condensé en position 2, 3 ou en position 3, 4. 72 15934 2 2135296 L'invention prévoit en outre l'application commerciale comme ingrédient actif d'une composition antifertilité, d'un composé de formule G _ N X - R. Formule I 10 où X est un atome d'hydrogène, R1'R2' R3 et R4' Rg, Rg et Rg, quand ils sont pris séparément, sont des atomes d'hydrogène, de brome, de chlore, de fluor, des groupements 20 méthyle, trifluorométhyle, méthoxy ou nitro, de sorte que seulement un de Rg, Rg et Rg est un groupement nitro, et seulement deux de Rg, Rg et Rg sont autres que l'hydrogène; R^ est un atome 5.'hydrogène, de brome, de chlore, de fluor, un groupement méthyle, trif luorométhyle, méthcsty, nitro ou 25 phényle, de sorte que R? est un groupement nitro seulement quand Rg, Rg et Rg sont autres qu'un groupement nitro, et R^ est un atome d'hydrogène seulement lorsque deux de R,., Rg et R^ sont autres que l'hydrogène; étant entendu qu'il n'y a pas plus de deux substituants autres que l'hydrogène sur le noyau phényle 30 de la partie aniline. Les nouveaux composés fournis par cette invention sont des composés de formule 35 où Formule I 40 X est un atome d'hydrogène, un groupement allcyle en 72 15934 3 2135296 alcoxy en C^-C3, carboxy, carboxy(alkyle en C^-C^), amino-alkyle en C^-Cj, mono(alkyl en C^-C^)—amino(alkyle en C^-C^), di (alkyl en C^-C^) - amino-alkyle en C^-C^, (alkyl en C^-C3)-anilino-alkyle en 0^-03, ou (alcoxy en CJ-C3) (alkyle en C^-^) ; 5 , R2, R3 et R^, quand ils sont pris séparément, sont des atomes d'hydrogène, de brome, de chlore, ds fluor, des groupements trifluorométhyle, carboxy, carboxy(alkyle en C1~C3), alkyle en alcoxy en C^-Cj ou aminé, de sorte que l'un de et R^ doit être l'hydrogène dans la même molécule et 10 seulement deux de R^, R2, R3 et R^ sont autres que l'hydrogène; R_, Rc, R_ et R., quand ils sont pris séparément, sont des DO/ O atomes d'hydrogène, de brome, de chlore, de fluor, des groupements trifluorométhyle, carboxy, alkyle en C^*^, alcoxy en 0^-03, (alcoxy en 0^-03) (alkyle en C^-C^), phényle ou nitro, de sorte 15 que seulement un de Rg, Rg, r7 et RQ est un groupement nitro, que seulement un d'eïifcre eux est un groupement phényle et que seulement deux de R_, :r_, R_ et R0 sont autres que l'hydrogène; DO/ O r5 et Rg, ou Rg et R?, ou R? ou Rg, quand ils sont pris ensemble, constituent les atomes nécessaires pour former, un 20 noyau aryle condensé en position 2, 3 ou en position 3, 4; étant entendu que X, R_, R_, R_ ou R0 est un substituant D O 7 o autre que l'hydrogène; et étant entendu en plus que lorsque X, R^, R2, R3, R^, Rg, Rg, R? ou Rg est un groupement alkyle, l'un des groupements X, R^, 25 R_, R_, R., R_, R-, R_ ou R- est un substituant autre que A O 4 D O / O l'hydrogène ou un groupement alkyle. L'invention fournit également un procédé de préparation des nouveaux composés de formule I en faisant réagir un 2-chlorobenzoxazole ayant la formule 30 Formule II 35 72 15934 4 2135296 avec une aniline substituée de formule Rr. R, /~\ 6 - R7 R, Formule III 8 où, dans lesdites Formules II et III, les groupements à RQ et X sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant inerte 10 et à une température élevée. Les nouveaux composés se distinguent dans tous les cas par une substitution simple ou double du noyau phényle de la partie aniline de sorte que la partie aniline substituée peut être décrite par l'appellation suivante : 15 2-(anilino substitué en position 2, ou 3, ou 4, ou 2,3, ou 2,4, ou 3,4, ou 2,5, ou 3,5)benzoxazole. Les composés préférés sont ceux nommés comme suit : 2-(2-chloro-anilino)benzoxazole 2-(3-chloro-anilino)benzoxazole 20 2-(4-chloro-aniline)benzoxazole 2-(4-fluoro-anilino)benzoxazole 2- (3-fluoro- 'i-nitro-anilinoj-benzoxazole 2- (4-bromo~3-méthylanilino) benzoxazole 2-(3-méthylanilino)benzoxazole 25 2- (2-bromo-4—mëthylanilir.o)benzoxazole 2-(3- carboxy-anilino)benzoxazole 2- (3-brorao-5-mét;.ylanilino) benzoxazole 2-(4-carboxy-anilino)benzoxazole 2-/3-(méth/ithio)anilino/benzoxazole 30 2-fê- (méthylsulfonyl)anilinç>7benzcxazole 2-/2-(trifluorométhyl)anilinq7benzoxazole 2-/3-(trifluorométhyl)anilinqTbenzoxazole 2-(3-nitro-anilino)benzoxazole 2-(2-méthyl-5-nitro-anilino)benzoxazole 35 2-(4-nitro-anilino)benzoxazole 2-(3,4-dichloro-anilino)benzoxazole 2- ( 2,. 5-dichloro-anilino ) benzoxazole 2- (2,3-dichloro-anilino) benzoxazole 2-(2,5-difluoro-anilino)benzoxazole 40 2-/2-bromo-5- (trifi,uorométhyl) anilino7benzoxazole 72 15934 5 2135296 2-/4-bromo-2-(trifluorométhyl)anilino7benzoxazole 2-/î-chloro-'2- (trif luorométhyl) anilinç>7benzoxazole 2-/4-fluoro-2- (trif luorométhyl) anilinq7benzoxazole 2-^Stf-benzyl-3- (trifluorométhyl} ^nilinq7benzoxaz.ole 5 2-/3-(trifluorométhyl)-N-méthylanilinq7benzoxazole 2-/S-(n-butyl)-3-(trifluorométhyl) aniling7benzoxazole 2-/4-chloro-3-(trifluorométhyl)-N-méthylanilingTbenzoxazole 2 -^-benzyl -4-chloro-3- (trifluorométhyl) anilino7benzoxazole 2-/3-(trifluorométhyl)-2-nitro-anilinç^benzoxazole 10 2-^f-broirvo-3- ( trifluorométhyl) aniling7benzoxazole 2-/5- (trifluorométhyl) -2-méthylanilino/benzoxazole Les composés suivants sont particulièrement préférés : 2-(2,4-dichloro-anilino)benzoxazole 2-/4-bromo-3-(trifluorométhyl)anilinoTbenzoxazole 15 2-/2f-chloro-3- (trifluorométhyl) anilinoTbenzoxazole 2-/î-fluoro-3- (trifluorométhyl) anilinoTbenzoxazole 2-/fi-(n- butyl)-4-chloro-3-(trifluorométhyl)ani1inoTbenzoxaz oie 2-/N-carboxyméthyl-4-chloro-3- (trifluorométhyl) anilinoTbenzoxazole 20 2- (2,4-dif luorc- -anilino ) benzoxazole 2-/4-(trifluorométhyl)anilinq7benzoxazole 2-/J, 5-di (tr.ifluorométhyl) cxnilino7benzoxazole 2-(4-phénylanilino)benzoxazole 2-/2-(trifluorométhyl)-5-nitro-anilinoTbenzoxazole 25 2-(N-benzyl anilino )benzo2iazole 2-(l-naphtylamino)benzoxazole 2-(3-carI éthoxy-anilino)benzoxazole 2-/2-fluoro-5-(trifluorométhyl)anilinoTbsnzoxazole 2-^f-chlo:- o-3- (trifluorométhyl) -N- (3-diméthylamino-n-propyl) -30 anilinoTbenzoxazole 2-/N^-carbanilino-4-chloro-3-(trif luorométhyl^ anilinoTbenzoxazole On peut préparer les composés dans lesquels les substituants désignés par R^, R2 72 15934 6 2135296 leur ajoutant goutte à goutte l'anilina substituée désirée dans un solvant approprié jusqu'à ce que l'addition soit complète. Puis on chauffe à reflux le mélange réactionnel sur un bain de vapeur pendant environ 16 heures, ou jusqu'à ce qu'il se forme 5 un précipité solide. Puis on ajoute de l'eau au mélange réactionnel, et on élimine le solvant par distillation. On filtre la dispersion aqueuse restante, et on recristallise le gâteau de filtration d£us un système de solvants approprié, ce qui fournit le 2-(anilino substitué)benzoxazole désiré. 10 On a trouvé dans la synthèse des composés décrits dans le précédent paragraphe que le tétrahydrofuranne est un solvant très satisfaisant pour effectuer la réaction. Comme autres solvants appropriés que l'on peut utiliser, citons l'acétone, le dioxanne, le benzène, l'éther diéthylique et l'acétate 15 d'éthyle. Il est indiqué que le solvant que l'on utilise pour effectuer la réaction soit un sôlvar.t dans lequel les deux réactifs son'.", sotubles. Pour effectuer la réaction telle qu'elle est décrite ici, il est également indiqué que le solvant soit un solvant dans lequel le produit résultant de la réaction soit 20 insoluble. Après avoir filtré le produit de réaction brut du milieu aqueux, on le së he sous vide par des moyens conventionnels, puis on le re^rand dans en solv?.nt approprié comme le benzène. Comme autres solvants appropriés que l'on peut utiliser pour 25 la recristallisation, citons ; l'acétone, le méthanol, etc. On chauffa le solvant utilisé pour dissoudre le produit de réaction brut: de façon à réduire au minimum la quantité nécessaire pour effectuer la dissolution complète, et on ajoute à la solution r-ne quantité suffisante d'hexane, d'eau., ou d'un 30 autre agent de précipitation pour provoquer la cristallisation du 2-(anilino substitué)benzoxazole désiré. On effectue la cristallisation avec une quantité non déterminée d'agent de précipitation, et il est possible de la déterminer en obserïrant le trouble qui se £orme dans la solution. On filtre le précipité. 35 Le 2-chlorobenzoxazole utilisé dans la synthèse de3 (anilino substitué)benzoxazoles ainsi décrits est facilement disponible dans le commerce. La plupart des anilines substituées que l'on peut utiliser dans la réaction sont également disponibles dans le commerce. en peut synthétiser des anilines substituées 40 v^ue l'on utilise dans la synthèse de ces composés et qui ne sont 72 15934 7 2135296 pas facilement disponibles dans le commerce, par des procédés bien connus de l'homme de l'art. Le procédé de préparation des composés où les substituants Rl' R2' R3' R4 e*" x sorvt: l'hydrogène, est illustré dans les 5 Exemples 1 et 2. EXEMPLE 1 Préparation du 2-^-bromo-3-(trifluorométhyl) anilinoTbenzoxazole On ajoute goutte à goutte à une solution de 15,4 g (0,1 mole) 10 de 2-chlorobenzoxazole dans 250 ml de tétrahydrofuranne, une solution de 24,0 g (0,1 mole) de 4-bromo-3-(trifluorométhyl)-aniline dans 100 ml de tétrahydrofuranne en agitant vigoureusement. Après l'addition, on chauffe à reflux le mélange réactionnel sur un bain de vapeur pendant 16 heures. Puis on refroidit 15 le. mélange, réactipnijel- à environ 25°C, et on ajoute environ 500 ml d'eau. On élimine le tétrahydrofuranne du mélange réactionnel par distillation sous vide. Après élimination du solvant, on refroidit le mélange réactionnel à environ 25°C et on filtre le précipité. On sèche le gâteau de filtration, et on reprend 20 le solide dans de l'acétone chaude. On porte la solution d'acétone à la température de la pièce, et on ajoute environ 300 ml d'eau, ce qui provoque la cristallisation du produit de réaction. On sèche le produit de réaction, ce qui fournit 28,0 g de 2-^â-bromo-3-(trifluorométhyl)anilinoTbenzoxazole, ayant un 25 point de fusion de 211-212°C. Analyse : C14HgN2OBrF3; poids moléculaire : 357 Calculée : C = 47,08; H = 2,25; N = 7,87; Trouvée : C = 47,33; H = 2,52; N =7,81. En suivant le mode opératoire général de l'Exemple 1 et en 30 utilisant les réactifs appropriés, on prépare les composés supplémentaires suivants : 2-^T-Chloro-3- (trifluorométhyl) anilinoTbenzoxazole par réaction de 2-chlorobenzoxazole avec la 4-chloro-3-(trifluorométhyl) aniline. P.F. 199-200°C. 35 Analyse : C14HgClF3N20; poids moléculaire 312,5 Calculée: C = 53,77; H = 2,57; N = 8,96 Trouvée : C = 53,60; H = 2,51; N =» 8,73 BAD ÛRIGtNAW 72 15934 8 2135296 2-(2-Fluoro-5-trifluorométhylanilino)benzoxazole par réaction de 2-chlorobenzoxazole avec la 2-fluoro-5-(triflurométhyl)-aniline. P.F. 164-155°C. Analyse : P°^âs moliculaire 296,22 5 Calculée: C = 56, 7S ; H = 2, 72 ; N = 9,40 Trouvée : C = 56,64; H = 2,81; N = 9,16. 2-/4-Fluoro-3-(trifluorométhyl)anilinoTbenzoxazole par réaction de 2-chlorobenzoxazole avec la 4-fluoro-3-(trifluorométhyl) aniline. P.F. 190-191°C. 10 Analyse : ci4H3N2OF47 P°^s moléculaire 296 Calculée : C = 56,76; H = 2,72; N = 9,56 Trouvée : C = 56,78; H = 2,89; N = 9,35 2-(2,4-Dichloroanilino)benzoxazole par réaction de 2-chlorobenzoxazo.le avec la 2,4-dichloroaniline. P.F. 98-99°C. 15 Analyse ; C^-JHgCl^O; poids moléculaire 279 Calculée: C = 55,93; H = 2,88; N = 10,03 Trouvée : C = 55,92; H = 3,03; N = 9,99 2-(2,4-Difluoroanilino)benzoxazole par réaction de 2-chlorobenzoxazole avec la 2,4-difluoroaniline. P.F. 115-117°C. 20 Analyse a HqF^^O; poids mo3ê culaire 24ô calculée : C = 63,41; H = 3,27; N = 11,38 Trouvae : J = 63,29; H = 3,32; N = 11,40 2-1?)- (Trifluorométhyl) anilinoTbenzoxazole par réaction de 2-chlorobensoxazole evec le m-aminobenzotrifluorure. 25 P.F. 193-194°C. analyse : C^HgFg^O; poids moléculaire 278 Calculée : C = o0,43; H = 3,25; N = 10,07 Trouvée ; C = 60,30; H = 3,23; N = 9,fS 2-/Z- (Tti cluorométhyl)anilinoTbenzoxazole par réaction 30 de 2-chloroben/oxazole avec la p-aminobenzotrifluorure„ P.F. 180-182°C. Analyse : C^HgF-^O; poids moléculaire 278 calculée ; C = 60,43; H = 3,26; N = 10,07 T ouvée : C = 60,33; H = 3,26; N = 10,27 35 2-^, 5-Di (trifluorométhyl) anilino/benzoxazole par réaction de 2-chlorobenzoxazole avec la 3,5-di(trifluorométhyl)aniline. P.F. 178-180°C. Analyse : C-^-HgFg^O ; poids moléculaire 376 Calculée : C = 52,03; H = 2,33; N = 8,C9 40 Trouvée : C = 51,82; H = 2,31; N = 8,23 BAO OR1GÏNM/ 72 15934 9 2135296 2-/%-(Trifluôïométhyl)-5-nitroanilinc>7benzoxazole par réaction de 2-chloroberzoxazole avec le 2-amino-5-nitrobenzo-trifluorure. P.F. 150-152°C. Analyse : ci4H8F3N3°3' P°"ls moléculaire 323 5 Calculée : C = 52,01; H = 2,49; N = 12,99 Trouvée : C = 51,90; H = 2,68; N =12,97 EXEMPLE 2 Préparation du 2-(3-carbéthoxyanilino)benzoxazole On ajoute goutte à goutte une solution de 2-chlorobenzoxazole 10 (15,4 g, O, 1 mole) dans environ 200 ml de tétrahydrofuranne, à une solution de m-aminobenzoate d'éthyle (16,5 g, 0,1 mole) dans environ 100 ml de tétrahydrofuranne. Après cette addition, on chauffe à reflux le mélange réactionnel sur un bain de vapeur pendant environ 16 heures. Puis on refroidit le mélange 15 réactionnel à environ 25°C, et on ajoute approximativement 500 ml d'eau. On élimine le tétrahydrofuranne par distillation sous vide. On sépare le précipité par filtration, on le lave avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate^ de s odiura, puis on le sèche. On dissout le solide séché dans une quantité 20 minimale d'acétate d'éthyle, et on ajoute environ 200 ml d'hexane. On sépare le produit cristallin par filtration, ce qui donne 17,K g de 2-(3-carbéthoxyanilino)benzoxazole avec un point de fusion de 16£-170oC„ Analyse : G]_qhx4N2°3 : P°^s moléculaire 282 25 Calculée : C = 68,07; H = 5,00; N = 9,92. Trouvée ; C = 68,03; H = 5,19; N = 10,01 En suivant le mode opératoire général de l'Exemple 2 et en utilisant les réactifs appropriée, on prépare les composés supplémentaire^ suivants : 30 2-(4-Phénylanilino)benzoxazole par réaction de 2-chloro benzoxazole avec le p-aminodiphényl. P.P. 213-214°C. Analyse : ct9Hi4N20; P0^3 moléculaire 286 Calculée : C = 79,70; H = 4,93; N =9,78 Trouvée : C = 79,87; H = 4,93; N = 9,80 35 2-(1-Naphtylamino)benzoxazole par réaction de 2-chloro benzoxazole avec la 1-naphtylamine. P.F. 163-164°C. Analyse : C^H^^O; poids moléculaire 260 Calculée : C = 78,44; H = 4,65; N = 10,76 Trouvée : C = 78,68; H = 4,85; N = 10,52 40 On prépare les nouveaux composés ayant un ou deux substituants 72 15934 2135296 autres que l'hydrogène sur le noyau phényle de la partie benzoxazole, en effectuant les substitutions désirées sur le noyau phényle avant l'étape de nitration qui précède la formation de 1'o-aminophénol substitué intermédiaire. La 5 chimie que l'on peut suivre pour effectuer cette étape est bien connue de 1'homme de l'art. Il est entendu que lorsqu'il y a deux substitutions sur lé phénol, elles doivent être en positions autres qu'une configuration 2,6. On nitre le phénol mono ou disubstitué selon des procédés 10 conventionnels, le groupement nitro étant placé en position ortho par rapport au groupement hydroxyle. Il est reconnu que, lorsque la substitution simple ou double forme une configuration asymétrique sur le phénol, il est nécessaire de séparer les isomères nitros avant d'effectuer l'hydrogénation du 15 groupement nitro pr? groupement aminé. On peut effectuer cette Séparation par cristallisation ou par distillation fractionnée, comme il esi. nécessaire. On peut effectuer 1' hyîrogénation du groupement nitro par une réaction avec l'hydrogène en utilisant un catalyseur au 20 palladium, ou autre, ou par une méthode utilisant l'étain, l'acide chlorhycL'ique et la chaleur dans un solvant approprié. Les deux procédés d'hydrogénation sont bien connus dans la technique, et la choix doit être dicté par le caractère des substituants du noyau phényle. 25 Un procédé préféré de transformation de 1'aminophénol substitué en 2-chlorobenzoxazole-substitué consiste à faire réagir 1'aminophénol approprié avec le thiophosgène de façon à produire la benzoxazolethione correspondante. /Seidel, j.Prakt. Client., (2) 42. 456, (189017. On^peut faire réagir ce dernier 30 composé avec du chlore dans du chloroforme sec pour préparer le 2-chlorobenzoxazole substitué désiré. ^îcCoy, Am.Chem. J., 21, 117, (1899)7. Puis on fait réagir le 2-chlorobenzoxazole substitué avec l'aniline convenablement substituée selon les procédés décrits 35 auparavant, ou qui suivent, selon le cas. On peut préparer par l'un des deux modes opératoires suivants les nouveaux composés où X dans la formule développée précédente est un substituant autre que l'hydrogène. Le premier mode opératoire concerne les substituants que 40 l'on peut lier à l'azote du composé aniline, qu'il y ait ou non ** - BAD ORIGINAI 72 15934 2135296 des substituants autres que l'hydrogène sur le noyau phényle de l'aniline, sans affecter la réactivité du H restant sur l'azote de l'aniline. On peut faire réagir de tels composés avec un 2-chlorobenzoxazole, non substitué, mono ou disubstitué sur 5 le noyau phényle,en suivant le mode opératoire général décrit ci-dessous. On ajoute goutte à goutte une solution de l'aniline à N substitué (non substitué, mono ou disubstitué) dans un solvant approprié, à une solution de 2-chlorobenzoxazole (non substitué, 10 mono ou disubstituté sur le noyau phényle) dans un solvant approprié. Le dioxanne est un solvant particulièronent utilisable pour les deux réactifs, comme autres solvants que l'on peut utiliser, citons le tétrahydrofuranne, l'acétone, l'éther diéthylique, 1'acétate d'éthyle, etc. Puis on chauffe à reflux 15 le mélange réactionnel sur un bain de vapeur pendant environ 16 heures, ou jusqu'à ce qu'il se fnrme un produit de réaction. Puis on ajonte de l'eau au mélange réactionnel, et on élimine le solvant par distillation sous vide. On lave le produit brut dans la suspension aqueuse résultante avec une solution aqueuse 20 saturée de bicarbonate de sodium et on l'extrait par un solvant approprié comme l'éther diéthylique, c© le distille et on le recristall5.?e, on on le sépare par des procédés chromatographiques conventionnels.. Comme autres solvants appropriés de séparation que l'on peut utiliser pour extraire le produit de réaction 25 du mélange brut, citons le chloroforme, l'acétate d'éthyle, le benzène, le chlorure de méthylène, etc. Les Exemples 3 et 4 illustrent la préparation de certains anilinobenzoxazoles par le premier mode opératoire ci-dessus mentionné. 30 EXEMPLE 3 Préparation du 2-(N-benzylanilino)benzoxazole On ajoute goutte à goutte une solution de N-benzylaniline (18,3 g, 0,1 mole) dans environ 100 ml de dioxanne, à une solution de 2-^G'r.lorobenzoxazole ■ o (15,4 g, 0,1 mole) dans environ 35 200 ml de dioxanne. On chauffe à reflux sur un bain de vapeur le mélange réactionnel résultant pendant environ 16 heures. On élimine le dioxanne du mélange réactionnel par distillation sous vide. On lave le produit brut obtenu avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis on l'extrait à l'éther 40 diéthylique. La distillation sous vide de la solution éthêrée BAD ORIGINAL 72 15934 2135296 fournit 23 g du produit de réaction brut. On chromatographie la substance brute sur une colonne de gel de silice Gr&ce-Davidson, préparée à partir d'une suspension dans le benzène, puis on effectue l'élutioii avec un système de solvants benzène-chloroforme-5 éthanol, dans un rapport de 25:24:1. La séparation chromatographique fournit 17,5 g de 2-(N-benzylanilino)benzoxazole ayant un point de fusion de 60-62°G. Analyse : C2oHl6N20; P°ids moléculaire 300 Calculée : C = 79,98; H = 5,37; N = 9,33 10 Trouvée : C = 79,74; H = 5,55; N = 9,40 Un matériau chromatographique préféré que l'on utilise pour adsorber les 2-anilinobenzoxazoles substitués est le gel de silice. Les solvants d'élution qui se sont révélés efficaces, 15 comprennent le benzène, l'acétate d'éthyle, le méthanol, le chloroforme, l'éthanol, les combinaisons des solvants ci-dessus mentionnés, etc. EXEMPLE 4 Préparation du 2-$- (n-butyl) -4-chloro-3- (trifluorométhyl) -20 anilinçjTbenzoxazole On ajoute goutte à goutte une solution de N-(n-butyl)-4-chloro-3-(trifluorométhyl) anili-ie (26,3 g, 0,1046 mole) dans environ 100 ml de dioxanne, à une solution de 2-chlorobenzoxale (16,0 g, 0,1046 mole), dans environ 200 ml de dioxanne. On chauffe 25 à reflux le mélange réactionnel résultant sur un bain de vapeur pendant environ 16 heures. Puis on refroidit le mélange réactionnel à environ 25°C, et on ajoute approximativement 500 ml d'eau. On élimine le dioxanne du mélange réactionnel par distillation sous vide. On lave le produit brut avec une solution 30 aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on l'extrait par l'éther diéthylique. On distille la solution éthérée ce qui fournit 25,4 g de 2-^N-(n-butyl)-4-chloro-3-(trifluorométhyl)-anilinoTbenzoxazole ayant un point d'ébullition de 166-168°C à O,3 mm. 35 Analyse : C^gH^ClF^^O; poids moléculaire 368,5 Calculée ; C = 58,62; H = 4,37; N = 7,60 Trouvée : C = 58,90; H = 4,48; N = 7,79 On prépare la N-(n-butyl)-4-chloro-3-(trifluorométhyl)aniline utilisée pour l'Exemple 4, de la façon suivante : 40 On ajoute goutte à goutte en agitant du chlorure de benzoyle ^40 ORIGINE - 72 15934 2135296 (140,5 g, 1,0 mole) à une solution de p-chloro-m-(trifluorométhyl)■ aniline (181,5 g, 1,0 mole) et de pyridine (79 g, 1,0 mole) dans deux litres de benzène sec. Bien que l'on chauffe initialement le mélange réactionnel, l'addition da chlorure de benzoyle fournit 5 suffisamment de calories |Jour. maint^nj.j' des conditions de reflux pendant l'addition. On agite toute la nuit le mélange réactionnel à la température de la pièce, puis on le chauffe à reflux pendant 2 heures. Après l'avoir refroidi à environ 25°C, on lave successivement le-mélange réactionnel avec de l'acide 10 chlorhydrique 6 N et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, et on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le filtre. On concentre le filtrat par distillation sous vide, et on cristallise le résidu dans un solvant benzène-hexane, ce qui fournit 2 g de 4'-chloro-3'-(trifluorométhyl)benzanilide. 15 ayant un point de fusion de 130-131°C. On ajoute goutte à goutte et en agitant une solution de ce benzanilide (59,9 g, 0,2 mole) dans environ 300 ml de dioxanne, à une solution d'hydrure de sodium (50% dans une huile, lo, 1 g, 0,22 mole) dans environ 250 ml de dioxanne, dans un appareil 20 séché à la flamme sous atmosphère d'azote. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 2 heures, puis on le refroidit à la température da la pièce pour ajouter goutte à goutte une solution de bromure de benzyle (37,05 g, 0,22 mole) dans environ 250 ml de dioxanne. On chauffe à reflux le mélange réactionnel 25 résultant pendant 165 heures. On évapore le dioxanne par distillation sous vide. On dissout le produit brut dans de l'éther diéthylique; on lave la solution éthérée successivement avec de l'eau et de l'acide chlorhydrique 3 N, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on la filtre. On distille le filtrat en utilisant 30 une colonne Vigreux, ce qui donne 37,6 g de N-(n-butvl)-4'-chloro-3'-(triflucrométhyl)benzanilide, ayant un point d'ébullition de 177-180°C à 1,4 mm. On effectue l'hydrolyse de ce N-(n-butyl)benzanilide (33 g, o,093 mole) en l'ajoutant à une solution d'hydroxyde de 35 sodium (10,8 g, 0,372 mole) dans 200 ml d'eau et 100 ml d'éthanol. On chauffe à reflux la solution résultante pendant 20 heures. Puis on élimine l'éthanol par distillation sous vide. On extrait la solution basique restante avec de l'éther diéthylique; on sèche l'extrait éthéré sur du sulfate de magnésium et on le 40 filtre. On évapore le filtrat à siccité par distillation sous 72 15934 2135296 vide. On purifie le produit brut obtenu par addition d'acide chlorhydrique 6 N et séparation des sels insolubles dans l'eau ainsi formés. Puis on alcanilise la solution acide par addition d'une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium. On extrait 5 encore le produit par de l'éther et on le sèche, comme indiqué ci-dessus, ce qui fournit 16,9 g de N-(n-butyl)-4-chloro-3-(trifluorométhyl)aniline. On peut préparer d'une manière similaire d'autres anilines à N substitué. Les procédés de préparation d'anilines à noyau 10 phényle substitué sont bien connus de l'homme de l'art. Le second procédé que l'on peut utiliser pour préparer des 2-anilinobenzoxaaàles substitués où il y a un substituant autre que l'hydrogène sur le N de la partie aniline, est le suivant : On prépare par l'un des modes opératoires décrits auparavant 15 1'anilinobenzoxazole contenant toutes les substitutions désirées sur les deux noyaux phényle, mais n'ayant aucune substitution sur l'azote de la partie aniline. Lorsque la partie que l'on désire fixer sur l'azote de la partie aniline, est contenue dams une molécule où il y a un substituant réactif qui réagit 20 directement avec l'hydrogène de l'azote, on peut préparer le composé désiré par une simple réaction d'addition-remplacement dans un solvant approprié, comme l'un de ceux décrits auparavant. Le chauffage à reflux du mélange réactionnel pendant 2 à 16 heures termine l'addition. On élimine le solvant par distillation sous 25 vide, et on recristallise le produit do réaction dans un mélange de solvantscomme le mélange acétone-hexane, ou l'un de ceux décrits auparavant. L'Exemple 5 illustre la préparation d'un composé par le second mode opératoire. 30 EXEMPLE 5 Préparation du 2-^-(carbanilino)-4-chloro-3-(trifluorométhyl) -anilinoTbenzoxazole On ajoute goutte à goutte en agitant une solution d'isocyanate de phényle (4,8 g, 0,04 mole) dans 20 ml de tétrahydrofuranne 35 à une solution de 2-(4-chloro-3-trifluorométhylanilino)- benzoxazole (12,5 g, 0,04 mole) dans 100 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe à reflux le mélange réactionnel pendant deux heures. Puis on élimine le tétrahydrofuranne par distillation sous vide. On recristallise le résidu solide dans un mélange de solvants 40 acétone-hexane, ce qui fournit 14,0 g de 2-$- (carbanilino) -4- 72 15934 15 2135296 chloro-3-(trifluorométhyl)anilinoTbenzoxazole ayant un point de fusion de 142-144°C. Analyse : C2iK^3ClF3N3°2; P°iâs moléculaire 431,5 Calculée : C = 58,40; H = 3,03; N = 9,73 5 Trouvée : C = 58,54; H = 3,14; N = 9,42 On peut effectuer la préparation d'un anilinobenzoxazole à N substitué ou le substituant à lierà l'azote n'est pas facilement disponible dans une partie que l'on peut faire réagir directement comme décrit ci-dessus, en ajoutant l'anilino-10 benzoxazole approprié à une solution d'hydrure de sodium dans un solvant sec, comme le dioxanne ou un de ceux décrits auparavant. On chauffe à reflux le mélange réactionnel pendant environ 2 heures, puis après refroidissement, on ajoute goutte à goutte une solution dans un solvant sec d'un dérivé halogéné de la 15 partie désirée de substitution. Puis on chauffe à reflux le mélange réactionnel pendant environ 5 heures pour terminer la réaction. Puis on élimine le solvant par distillation sous vide. Le résidu contient le produit final brut ou un de ses dérivés, comme un ester, que l'on peut ensuite transformer en 20 produit brut par des modes opératoires bien connus dans la technique. On purifie le produit brut par chromatograhie sur un adsorbant approprié, comme lo gel de silice, ou on le recristallise dans un solvant approprié comme le benzène ou autre, décrit auparavant. 25 Le mode opératoire général décrit dans le paragraphe précédent est illustré par les Exemples 6 et 7 EXEMPLE 6 Préparation du 2-/N-carboxyméthyl-4-chloro-3-(trifluorométhyl)-anilinoTbenzoxazole 30 On place une solution d'hydrure de sodium (50% dans une huile, 2,0 g, 0,4 mole) dans 50 ml de dioxanne, dans un appareil séché à la flamme sous atmosphère d'azote. On ajoute goutte à goutte en agitant à cette solution, une solution de 2-^ï-chloro-3-(trifluorométhyl)anilinoTbenzoxazole (12,5 g, 0,04 mole, voir 35 l'Exemple 7) dans 200 ml de dioxanne. On chauffe à reflux le mélange réactionnel résultant pendant 2 heures, puis on le refroidit avant d'ajouter goutte à goutte une solution de bromacétate d'éthyle (7,4 g, 0,044 mole) dans 25 ml de dioxanne. On chauffe à reflux la solution résultante pendant 5 heures. 40 Puis on élimine le dioxanne par distillation sous vide, ce qui 72 15934 2135296 fournit l'ester éthylique brut du dérivé de N-carboxyméthyle. On reprend l'ester brut ainsi obtenu dans une solution consistant en 100 ml d'éthanol et 200 ml d'hydroxyde de potassium, à 15% dans l'eau, et on chauffe à reflux pendant environ 5 heures. 5 On en élimine l'éthanol par distillation sous vide. On extrait par l'éther diéthylique la solution d'hydroxyde de potassium restante, on l'acidifie par addition d'acide chlorhydrique concentré, puis on liextrait de nouveau par l'éther. On concentre ce dernier extrait éthéré par distillation sous vide, ce qui 10 fournit le 2-^î-carboxyméthyl-4-chloro-3-(trifluorométhyl) anilinoTbenzoxazole. On dissout le produit dans une quantité minimale de benzène, et on ajoute une quantité appropriée de solvants aromatiques plus lourds pour effectuer la recristallisation. Le point de fusion du produit est 141-144°C. 15 Analyse : ci6Hi0clF3N2°3; P°*ds moléculaire 386,5 Calculée : C = 51,83; H = 2,71; N = 7,55 Trouvée : C = 51,96; H » 2,76; N = 7,44 EXEMPLE 7 Préparation dm chlorhydrate de 2-/î-chloro-3-trifluorométhyl-20 N-(3-diméthylamino-n-propyl)anilinoTbenzoxazole On ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 2-/4-chloro-3-(trifluorométhyl)aailinoTbenzoxazole (12,5 g, 0,04 mole) dans 200 ml de dioxanre à une solution d'hydrure de sodium (50% dans une huile, 2,04 g, 0,04 mole) dans 50 ml de 25 dioxanne, dans un appareil séché à la flamme sous une atmosphère d'azote. Or. chauffe à reflux le mélange réactionnel pendant 2 heures, puis on le refroidit avant d'ajouter goutte à goutte une solution de chlorure de diméthylaininopropyle (5,4 g, 0,044 mole) dans 25 ml de dioxanne. On chauffe à reflux la solution résultante 30 pendant 5 heures. On élimine le dioxanne par distillation sous vide, ce qui fournit 18 g de produit brut. On purifie ce produit brut par chromatographie sur une colonne de gel de silice préparée avec de l'acétate d'éthyle, et on effectue l'élution avec un mélange de solvants acétate d'éthyle-35 méthanol (rapport 1:1). Une élution suivante avec du méthanol fournit 16,2 g de 2- HAD ORIGINAL 72 15934 2135296 Analyse : ci9H2oC^"2F3N3° ' P0^*3® moléculaire 434 calculée : C = 52,54î H = 4,64; N = 9,68 Trouvée : C = 52,37; H » 4,75; N = 9,53 Dans chacun des 7 Exemples décrits ci-dessus, on a confirmé 5 la structure du composé synthétisé par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire. Les 2-anilinobenzoxazoles substitués permettent de supprimer la réponse d'immunisation chez les mammifères à seing chaud. La réponse d'immunisation est généralement considérée comme le 10 mécanisme qui se met en action quand une protéine étrangère pénètre dans les tissus ou les cellules. L'organisme met en jeu ses mécanismes de défense pour rejeter le corps.étranger et protéger l'intégrité du type de tissu ou de cellule, un exemple de cette réponse d'immunisation est illustré par le 15 rejet d'organes transplantés, comme les reins, provenant d'un organisme autre que celui d'un vrai jumeau, ou dans les greffes de la peau. Le succès dans les cas de transplantation cardiaque est dû en partie, avec l'habilité du chirurgien, à une suppression efficace de la réponse d'immunisation du patient subissant la 20 transplantation. Certains essais in vivo ont été développés pour détecter l'activité immunodépressive de composés d'essai. L'activité immunodépressive des anilinobenzoxazoles substitués est démontrée par la suppression du développement, chez les souris suisses, 25 d'anticorps correspondant auKglobules rouges de mouton, quand ces derniers sont injectés par voie intrapéritonéale chez les souris. On utilise une modification du mode opératoire de Nathan et al. ^Sathan, H.C.; Bieber, S.; Elion, G.B.; et Hitchings, G.H.; 30 Proc.Soc. Exptl. Biol. Med., 107 796 (196117" pour déterminer l'activité immunodépressive. On injecte par voie intrapéritonéale à des souris suisses de 20 g, séparées en groupe de cinq, 0,2 ml de suspensions normalisées 1:80 de globules rouges de mouton (environ 5 x 10 cellules/souris). On leur injecte les composés 35 d'essai de la même façon 72, 48 et 24 heures avant l'injection de globules rouges. Huit jours après les injections des antigènes que sont les globules rouges, on saigne les souris par ponction cardiaque, et on réunit les sérums provenant de chaque groupe de cinq souris. On détermine les anticorps sur les sérums réunis 40 par un procédé d'étude du genre ci.' hémagglutination, et l'on 72 1593k 2135296 10 15 effectue des comparaisons entre les animaux traités et des animaux témoins. Les résultats sont reportés comme les niveaux minimaux (mg/kg x 3) de médicament nécessairespour réduire le taux d'hémagglutination d'un facteur de quatre ou plus par rapport aux taux témoins. On disssout ou on met en suspension les composés d'essai dans de l'Emulphor, marque déposée de surfactif breveté, consistant en une huile végétale polyéthoxylée pour l'injection intrapéritonéale. Le tableau ci-dessous montre l'activité immunodépressive de 2-anilinobenzoxazoles substitués représentatifs. Les valeurs indiquées représentent la quantité de composé d'essai en mg par kg de poids corporel,administrée à chacune des trois occasions telles que décrites ci-dessus (mg/kg x 3). TABLEAU 1 Activité immunodépressive de 2-anilinobenzoxazoles substitués repré sentati f s 20 Composé 2-(4-chloro-anilino)benzoxazole 2-(2,4-dichloro-anilino)benzoxazole 2-(2-chloro-anilino)benzoxazole 25 2-(2,5-dichloro-anilino)benzoxazole 2-^-chloro-3-(trifluorométhyl) anilinç^-benzoxasole 2-/2-(trifluorométhyl)anilinoTbenzoxazole 2-/3-(trifluorométhyl)anilinoTbenzoxazole 30 2-(4-nitro-anilino)benzoxazole 2-(3-nitro-anilino)benzoxazole 2-(3-chloro-anilino)benzoxazole 2-(3,4-dichloro-anilino)benzoxazole Quantité en mg/kg x 3 efficace pour réduire de 4 fois ou plus le taux d'hémagglutination 50 12,5 100 100 0,8 100 1,6 ÎOO 100 100 3,1 2-/N-benzyl-3-(trifluorométhyl)anilino7-35 benzoxazole 2-^4-chloro-3-(trifluorométhyl)-N-(n-propyl)-anilinoTbenzoxazole 2-(1-naphtylamino)benzoxazole 2-^-chloro-3- (trifluorométhyl) anilino/-40 benzoxazole 2-/4-bromo-3-(trif2 uorométhyl)anilinoTbenzoxazole >25 12,5 25 100 0,4 72 15934 2135296 2-,/2-fluoro-5- (trif luororuéchyl) anilinoTbenzoxazole 12 , 5 1-/&-fluoro-3-(trifluorométhyl)anilinoTbenzoxazole 12,5 5 2-/4-bromo-2-(trifluorométhyl)anilinoTbenzoxazole ~ 100 2-/J-chloro-3-(trifluorométhyl)-N-méthylanilinoT-benzoxazole 25 2-(3-êthoxycarbonylanilino)benzoxazole 25 10 2-(4-éthoxycarbonylanilino)benzoxazole 25 2-(2,4-difluoro-anilino)benzoxazole 50 2-/&- (trifluorométhyl) anilinoTbenzoxazole 50 2-/3,5-di(trifluorométhyl)anilinoTbenzoxazole 12,5 2-/2-(trifluorométhyl)-5-nitro-anilino7benzoxazole 25 15 2-(4-phénylanilino)benzoxazole 25 2-(N-benzylanilino)benzoxazole 25 2 -/2f-chl oro—3- ( tr if luor omé thyl ) -N-benzyl- ânilinqTbenzoxazole 100 2 -/4~-chloro-3- (trifluorométhyl) -N- (carboxyméthyl) - 20 anilinoTbenzoxazole 12,5 2-/4*-chloro-3- (trif luoromêthyl-N- (carbanilino7- benzoxazole 25 2-/3-(méthylsulfonyl)anilinoTbenzoxazole 100 2-/%- (méthylthio)anilinoTbenzox zole 100 72 15934 20 2135296 On réduit la réponse d'immunisation chez un mammifère en administrant à ce mammifère un composé de formule R '4 5 R R. 2 3 R, 6 >- R, 7 R 1 8 10 où X est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C^-C^, alcoxy en carboxy, carboxy(alkyle en C^-C^), amino- alkyle en C^~C3» mono(alkyl en C^-C^)-amino-alkyle en C^-C^, 15 di-(alkyl en C2~C3)- amino-alkyle en C1~C3, (alkyl en C^-Cj)-anilino (alkyle en ou (alcoxy en C^-C^)(alkyle en C^-C^); R1# R2, R3 et R4, quand ils sont pris séparément, sont des atomes d'hydrogène, de brome, de chlore, de fluor, des groupements trifluorométhyle, carboxy, carboxy (alkyle en 20 Ci-C3)' alkyle en C^-C^, alcoxy en C^-C^ ou aminé, de sorte que l'un de R^ et R^ doit être l'hydrogène dans la même molécule et que seulement deux de R^, R2, R^ et R^ sont autres que l'hydrogène; Rg, Rg, R.j et Rg, quand ils sont pris séparément, sont des 25 atomes d'hydrogène, de brome, de chlore, de fluor, des groupements trifluorométhyle, carboxy, alkyle en C^-C^, alcoxy en C^-C^, (alcoxy en C-^-Cj) - (alkyle en C^-C^), phényle ou nitro, de sorte que seulement un de R,., Rg, R^ et Rg est un groupement nitro, seulement l'un d'entre eux est un groupement phényle 30 et que seulement deux de R,., Rg, R^ et Rg sont autres que 1'hydrogène; R5 et Rg, ou Rg et R?, ou R^ et Rg, quand ils sont pris ensemble, constituent les atomes nécessaires pour former un noyau aryle condensé en position 2,3 ou en position 3,4. 35 En plus des nouveaux 2-anilinobenzoxazoles substitués décrits auparavant, le 2-anilinobenzoxazole et les 2-anilinobenzoxazoles substitués par un groupement alkyle en C^-C^ sont efficaces pour réduire la réponse d'immunisation chez les mammifères à sang chaud. Le Tableau la ci-dessous indique 40 l'efficacité de ces derniers composés. 72 15934 21 2135296 TABLEAU la Activité immunodépressive du 2-anilinobenzoxazole et de 2-anilinobenzoxazoles substitués par des groupements alkyle en Cj-C^ représentatifs. 5 Composé Quantité en mg/kg x 3 efficace pour réduire de 4 fois ou plus le taux d'hémagglutination 2—anilinobenzoxazole 10 2-(3-mêthylanilino)benzoxazole 2-(2, 3-diméthylanilino)benzoxazole 100 100 25 Ainsi,on peut voir d'après le Tableau I et le Tableau la que les 2-anilinobenzoxazoles compris dans la gansne de composés décrits par la formule générale détaillée ci-dessus sont des 15 immunodépresseurs efficaces. On peut préparer les 2-anilinobenzoxazoles mono- et di-substitués par des groupements alkyxe en C^-C^, ainsi que le 2-anilinobenzoxazole, en suivant le mode opératoire général décrit auparavant dans les Exemples 1 à 13. 20 Une méthode préférée d'administration des agents immuno dépresseurs consiste à injecter les composés aux mammifères à sang chaud par voie parentérale, c'est-à-dire pair voie intra-péritonéale. intradermique,souscutanée ou intramusculaire. On peut préparer, des formulations parentérales pharmaceutiquement 25 acceptables par des procédés couramment connus et disponibles dans la technique. De plus,les composés actifs sont efficaces pour réduire la réponse d'immunisation quand on les administre par voie orale à des souris suisses. Par exemple, le 2-/4-chloro-3-(trifluo-30 rométhyl)anilino/benzoxazole,administré à des souris suisses par gavage dans une suspension d'huile de maïs, à une dose de 100 mg/kg, 72, 48 et 24 heures avant l'infection par des globules rouges de mouton, comme décrit ci-dessus, réduit efficacement la réponse d'immunisation. 35 Les formulations pharmaceutiques préférées pour l'administra tion orale à des mammifères à sang chaud comprennent les capsules et les comprimés, et la préparation de ces formes de dosage est bien connue de l'homme de l'art. Certains de ces composés sont des agents antifertilité. 40 Ces 2-anilinobenzoxazoles substitués ont la formule ; 72 15934 22 2135296 OÙ 10 X est un atome d'hydrogène; Rl' R2' R3 e*" R4* 15 la même molécule et que seulement deux de R^, R2, R3 et R^ sont autres que l'hydrogène; Rg, Rg et Rg, quand ils sont pris séparément, sont des atomes d'hydrogène, de brome, de chlore, de fluor, des groupements méthyle, trifluorométhyle, méthoxy ou nitro, de sorte 20 que seulement un de Rg, Rg et Rg est un groupement nitro, et que seulement deux de Rg, Rg et Rg sont autres que l'hydrogène; R^ est un atome d'hydrogène, de brome, de chlore, de fluor, un groupement méthyle, trifluorométhyle, méthoxy, nitro ou phényle, de sorte que 5.^ est un groupement nitro seulement 25 quand Rg, Rg et Rg sont autres qu'un groupement nitro, et R? est un atome d'hydrogène seulement lorsque deux de Rg, Rg et Rg sont autres que l'hydrogène; et étant entendu qu'il n'y a pas plus de deux groupements Rg, Rg, R„ ou Rg autres que l'hydrogène sur le noyau phényle 30 de la partie aniline. On démontre l'activité antifertilité des 2-anilinobenzoxazoles substitués appropriés en administrant le composé actif à un groupe de jeunes rattes adultes vierges pesant 200-300 grammes, pendant cinq jours avant de les mettre en présence 35 de rats adultes comme étalons, et pendant les 15 jours suivants où les mâles et les femelles cohabitent. Un groupe témoin est nourri et cohabite de la même manière. A la fin des 15 jours de cohabitation, on arrête l'administration du composé, et on retire les mâles des groupes. 40 Sept jours après, on pèse les femelles et on les autopsie. 72 15934 23 2135296 On détermine le nombre de sites de nidation/ de sites de résorption et de foetus viables pour les groupes d1essai et les groupes témoinS. Une mesure de l'activité antifertilité est donnée par 5 le rapport suivant s Nombre d'animaux avec des sites de nidation Noiribre d'animaux dans le groupe d'essai Un rapport de 0/5 ou 1/5 est considéré comme une indication d'activité. 10 D'autres considérations importantes sont le nombre moyen de foetus viables et le nombre total de sites de résorption, et l'activité peut également être donnée par une combinaison de ces paramètres. Un composé ayant une activité antifertilité due à des hormones oestrogènes donne généralement un rapport 15 de 0/5 ou 1/5 avec pas de foetus viables et pas de sites de résorption, ce qui montre qu'il n'y a pas gravidité car il n'y a pas conception. D'autre part, 1 Activité antifertilité d'un produit abortif est généralement indiquée par un rapport élevé de 4/5 ou 5/5 avec un noiribre moyen nul ou faible de 20 foetus viables et un nombre relativement élevé de sites de résorption. On démontre l'activité antifertilité des 2-anilinobenzoxazoles substitués utilisables décrits dans les paragraphes immédiatement précédents, par injection quotidienne du composé 25 d'essai, en solution ovi en suspension dans de l'huile de maïs, par voie souscutanée en quantités d'environ 0,1 à environ 5,0 mg. On continue l'administration pendant 20 jours, les rats mâles et fe-.aelles cohabitant pendant les 15 derniers jours des injections. Sept jours après la dernière injection, 30 on pèse et on autopsie les femelles. Le tableau ci-dessous indique l'activité antifertilité de cinq 2-anilinobenzoxazoles substitués représentatifs. TABLEAU II Activité antifertilité de cinq 2~anilinobenzoxazoles substitués représentatifs a) Composé 2 3 Quantité administrée Rapport quotidienne- de gravi-ment pendant rlité 20 j -iirs Groupe en mg témoin Rapport de gravi dité Groupe d'essai a) 5 Nombre moyen de foetus viables/ nombre de rattes du 6 Nombre moyen de foetus viables/ nonibre de rattes du 7 Nombre total de sites de résorption dans le groupe groupe groupe d'essai témoin d'essai 2 -J/4;-Chloro~3-Smtr if luoro 0,5 5/5 5/5 12 3 46 méthyl) anilino/benzoxazole 1,0 5/5 4/5 12 3 36 5,0 5/5 5/5 12 0 49 2-/3-(trifluorométhyl)- 0,1 4/5 4/5 13 8 18 anilino/benzoxazole 0, 5 4/5 4/5 13 3 38 0,5 4/5 0/5 12 0 0 1,0 4/5 3/5 12 0 33 2,0 5/5 5/5 12 4 34 5,0 4/5 3/5 12 3 13 2-/4-Br omo-3-(trifluoro- 0, 5 5/5 2/5 12 0 22 méthyl)anilino/benzoxazole 1,0 5/5 5/5 10 0 55 3,0 4/5 3/5 12 4 28 5,0 4/5 2/3 12 3 15 2-/4-Pluoro-3~Xtrifluoro 0,5 5/5 5/5 12 0 55 méthyl ) anïlino/benzoxazole I/O 5/5 4/5 10 0 38 3,0 4/5 5/5 12 0 54 5,0 5/5 3/5 10 1 34 2-(3,4-diméthylanilino)- 2,0 4/5 5/5 13 12 5 benzoxazole 5,0 4/5 3/5 13 6 23 a) Rapport Nombre d'animaux avec sites de nidation Nonibre d'animaux dans le groupe d'essai \J I-* Ul vo UJ to ro I-* ui ui (V) vo o\ 72 15934 25 2135296 Un procédé préféré d'administration des agents antifertilités consiste à injecter par voie parentérale, à des mammifères à sang chaud, une quantité, réduisant la fertilité,du coirçposé par voie intrapéritoné&le, intradermique, souscutanée 5 ou intramusculaire. On peut préparer des formulations paren-térales pharmaceutiquement acceptables par des méthodes couramment connues et disponibles dans la technique. 72 15934 26 2135296 REVENDICATIONS 1. Application commerciale comme ingrédient actif d'une composition immunodépressive, d'un composé de formule Formule I X \ - 10 où X est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C^-C^, alcoxy en Rj, R2, R3 et R4 25 Rg, Rg, R7 et Rg, quand ils sont pris séparément, sont des atomes d'hydrogène, de brome, de chlore, de fluor, des groupements trifluorométhyle, carboxy, alkyle en C.,-C,, alcoxy en 4, J CJ-C3, {alcoxy en ^-03) (alkyle en 0^-03 ),phényle ou nitro, de sorte que seulement un de Rg, Rg, R^ et Rg est un groupement 30 nitro, seulement un d'entre eux est un groupement phényle et que seulement deux de Rg, Rg, R^ et Rg sont autres que l'hydrogène; et Rg.et Rg, ou Rg et R?, ou R? et Rg, quand ils sont pris ensemble, constituent les atomes nécessaires pour former un 35 noyau aryle condensé en position 2,3 ou en position 3,4. 2. Application commerciale selon la revendication 1, où le composé est le 2-/4-bromo-3-(trifluorométhyl)anilino/-benzoxazole. 3. Application commerciale selon la revendication 1, où 40 le composé est le 2-/4-chloro-3-(trifluorométhyl)anilino/- 72 15934 27 2135296 benzoxazole. 4. Application commerciale selon la revendication 1, où le composé est le 2-/3-(trifluorométhyl)anilino/benzoxazole. 5. Application commerciale selon la revendication 1, où 5 le composé est le 2-J/4-chloro-3-(trifluorométhyl )-N-n-propyl- anilino/benzoxazole. 6. Application commerciale selon la revendication 1, où le composé est le 2-/4-chloro-3-(trifluorométhyl)-N-carboxy-méthylanilino/-5-mëthylbenzoxazole. 10 7. Application commerciale,comme ingrédient actif d'une composition antifertilité/d'un composé de formule 20 où X est un atome d'hydrogène, Rl' R2' R3 et R4' c2uan^ sont pris séparément, sont des atomes d'hydrogène, da broma, de chlore, de fluor, des groupements méthyls, trifluorométhyle ou méthoxy, de sorte que l'un 25 de et R^ doit être un hydrogène dans la même molécule, et que seulement deux de R^, R3 et R^ son» autres que l'hy drogène; R_, R- et R0/ quand ils sont pris séparément, sont des 3 O O atomes d'hydrogène, de brome, de chlore, de fluor, des groupe-30 ments méthyle, trifluorométhyle, méthoxy ou nitro, de sorte que seulement un de Rg, Rg et Rg est un groupement nitro, et que seulement deux de Rg, Rg et RQ sont autres que l'hydrogène; r^ est un atome d'hydrogène, de brome, de chlore, de fluor, un groupement méthyle, trifluorométhyle, méthoxy, nitro 35 ou phényle, de sorte que R7 est un groupement nitro seulement lorsque Rg, Rg et Rg sont autres que des groupements nitro, et R^ est un atome d'hydrogène seulement lorsque deux de Rg, R_et R0 sont autres qu'un atome d'hydrogène; étant entendu O O qu'il n'y a pas plus de deux substituants autres que l'hydro-40 gène 3ur le noyau phényle de la partie aniline. 72 15934 28 2135296 8. Application commerciale selon la revendication 7, où le composé est le 2-/3-(trifluorométhyl)aniling/benzoxazole 9. Application commerciale selon la revendication 7, où le composé est le 2-/4-chloro-3-(trifluorométhyl)anilino/- 5 benzoxazole. 10. Application commerciale selon la revendication 7, où le composé est le 2-(3,4-diméthylanilino)benzoxazole. 11. Application coiraiierciale selon la revendication 7, où le composé est le 2-/3-(trifluorométhyl)anilino/5,6-dichloro- 10 benzoxazole. 12. Application commerciale selon la revendication 7, où le composé est le 2-/4-bromo-3-(trifluorométhyl)anilino/-4-méthylhenzoxazole. 13. Un composé de formule où X est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C^-C^ 25 alcoxy en carboxy, carboxy (alkyle en C^-C^, amino- alkyle en mono(alkyl en C^-C^)aminc-ilkyle en C^-C^, di (alkyl en ) amino-alkyle en (alkyl en C^-C^)- anilino-alkyle en ou (alcoxy en C^-C^) (alkyle en C1~C3) 30 R2, R- et R4, quand ils sont pris séparément, sont des atomes d'hydrogène, de brome, de chlore, de fluor, des groupements trifluorométhyle, carboxy, carboxy (alkyle en C-^-Cg), alkyle en alcoxy en ou aminé, de sorte que l'un de R^ et R^( doit être l'hydrogène dans la même molé-35 cule et que seulement deux de R^, R2, R3 et R4 sont autres que l'hydrogène; Rg, Rg, R^ et Rg, quand ils sont pris séparément sont des atomes d'hydrogène, de brome, de chlore, de fluor, des groupements trifluorométhyle, carboxy, alkyle en C-^-C^, alcoxy en 40 (alcoxy en C-^-Cg) (alkyle en C^-C^), phényle ou nitro, 72 15934 29 2135296 de sorte que seulement un de Rg, Rg, R? et Rg est un groupement nitro, et seulement l'un d'entre eux est un groupement phényle et que seulement deux de R_, Rw R_ et R0 sont autres que O O / O l'hydrogène; 5 Rg et Rg, ou Rg et R^, ou R^ et Rg, quand ils sont pris ensemble, constituent les atomes nécessaires pour former un noyau aryle condensé en position 2,3 ou en position 3,4; étant entendu que X, Rg, Rg, R? ou Rg est un substituant autre que l'hydrogène; et 10 étant entendu en outre que lorsque x, R1# R2, R3, R4, Rg, Rg, R7 ou Rg est un groupement alkyle, un de X, R^, R2, R3, R^, Rg, Rg, R^ ou Rg est un substituant autre qu'un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle. 14. Composé selon la revendication 13, qui est le 2-/4-15 bromo-3-(trifluorométhyl)anilino/benzoxazole. 15. Composé selon la revendication 13, qui est le 2-/4-chloro-3-(trifluorométhyl)anilino/benzoxazole. 16. Composé selon la revendication 13, qui est le 2-/3-(trifluorométhyl)anilino/benzoxazole. 20 17. Composé selon la revendication 13, qui est le 2-/4- chloro-3-(trifluorométhyl)-N-n-propylanilino/benzoxazole. 18. Composé selon la revendication 13, qui est le 2-/4-chloro-3-(trifluorométhyl)-N-carboxymëthylanilino/-5-méthyl-benzoxazole. 25 19. Procédé de préparation d'un composé de formule 30 Formule I où 35 x est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C^-C^, alcoxy en C^-C-j, carboxy, carboxy (alkyle en C-^-C^, amino-alkyle en C^-C3, mono(alkyl en C1~C3)amino-alkyle en C^—C3, di(alkyl en C^-Cj)amino-alkyle en C^-C^ (alkyl en C^-Cj/anilino-alkyle en C^-Cg, ou (alcoxy en C^~C3) (alkyle 40 en C-j^-Cg) ; 72 1593k 30 2135296 Rl' R2' R3 efc R4' 5 que l'un de R^ et R^ doit être l'hydrogène dans la même molécule et seulement deux de R^., R2, R^ et R^ sont autres que 1'hydrogène; R5, Rg, R? et Rg, quand ils sont pris séparément, sont des atomes d'hydrogène, de brome, de chlore, de fluor, des 10 groupements trifluorométhyle, carboxy, alkyle en C1~C3, alcoxy en (alcoxy en C^-C-j) (alkyle en C^-C^),phényle ou nitro, de sorte que seulement l'un de Rg, Rg, R^ et Rg est un groupement nitro, seulement l'un d'entre eux est un groupement phényle et seulement deux de Rg, Rg, et Rg sont 15 autres que l'hydrogène; Rg et Rg, ou Rg et R?, ou R? et Rg, quand ils sont pris ensemble, constituent les atomes nécessaires pour former un noyau aryle condensé en position 2,3 ou en position 3,4; étant entendu que X, Rg, Rg, R? ou Rg est un substituant 20 autre qu'un atome d'hydrogène; et étant entendu en outre que lorsque X, R^, R2, R^, R^, Rg, Rg, R? ou R& est un groupement ctlkyle, l'un de X, R^, R2, R3, R4' R5' R6' R7 ou R8 un substituani-_ autre qu'un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle; procédé caractérisé en ce 25 qu'il consiste à faire réagir un 2-chlorobenzoxazole de formule avec une aniline substituée de formule 40 72 15934 31 2135296 où, dans lesdites formules II et III, les groupements R^ à Rg et X sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant inerte et à une température élevée. 20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce 5 qu'il comporte l'étape supplémentaire qui consiste à soumettre un composé de Formule I où X est un atome d'hydrogène, à une réaction d'addition-remplacement pour remplacer ledit hydrogène sur la partie aniline peur un groupement X tel que défini dans la revendication 19, autre que l'hydrogène. 10 21. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes supplémentaires qui consistent à faire réagir un anilinobenzoxazole de Formule I où X est un atome d'hydrogène, avec de l'hydrure de sodium dans un solvant sec, et à ajouter au produit ainsi obtenu un dérivé halogéné 15 de la partie X dans ladite Formule I, autre que l'hydrogène. 22. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que le solvant est le dioxanne. 23. Procédé selon la revendication 19 pour préparer le 2-J/4-bromo-3-(trifluorométhyl)anilino/benzoxazole, caractérisé 20 en ce qu'il consiste à faire réagir le 2-chlorobenzoxazole avec la 4-bromo-3-(trifluorométhyl)aniline dans du tétrahydrofuranne . 24. Procédé selon la revendication 19 pour préparer le 2-J/4-chloro-3- (trifluorométhyl ) anilino/benzoxazole, caractérisé 25 en ce qu'il consiste à faire réagir le 2-chlorobenzoxazole avec la 4-chloi.-o-3-(trifluorométhyl)aniline dans le tétrahydrofuranne. 25. Procédé selon la revendication 19 pour préparer le 2-(2-fluoro-5-trifluorométhylanilino)benzoxazole, caractérisé 30 en ce qu'il consiste à faire réagir le 2-chlorobenzoxazole avec la 2-fluoro-5-(trifluorométhyl)aniline dans le tétrahydrofuranne . 26. Procédé selon la revendication 19 pour préparer le 2-/4-fluoro-3-(trifluorométhyl)anilino/benzoxazole, caractérisé 35 en ce qu'il consiste à faire réagir le 2-chlorobenzoxazole avec la 4-fluoro-3-(trifluorométhyl)aniline. 27. Procédé selon la revendication 19 pour préparer le 2-(2,4-dichloroanilino)benzoxazole, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le 2-chlorobenzoxazole avec la 2,4- 40 dichloroaniline dans le tétrahydrofuranne. 72 15934 32 2135296 28. Procède selon la revendication 19 pour préparer le caractérisé en ce qu'il 2-(2,4-difluoroanilino)benzoxazole,/ consiste à faire réagir le 2-chlorobenzoxazole avec la 2,4-difluoroaniline dans le tétrahydrofuranne . 5 29. Procédé selon la revendication 19 pour préparer le 2-/3-(trifluorométhyl)anilino/benzoxazole, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le 2-chlorobenzoxazole avec le m-aminobenzotrifluorure dams du tétrahydrofuranne. 30. Procédé selon la revendication 19 pour préparer le 10 2-/4-(trifluorométhyl)anilinçD/benzoxazole, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le 2-chlorobenzoxazole avec le p-êunindbenzotrifluorure dans du tétrahydrofuranne. 31. Procédé selon la revendication 19 pour préparer le 2-/3,5-di(trifluorométhyl)anilino/benzoxazole, caractérisé en 15 ce qu'il consiste à faire réagir le 2-chlorobenzoxazole avec la 3,5-di(trifluorométhyl)aniline dans le tétrahydrofuranne. 32. Procédé selon la revendication 19,pour préparer le 2-/2-(trifluorométhyl)-5-nitroanilino/benzoxazole, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le 2-chlorobenzoxazole avec 20 le 2-amino-5-nitrobenzotrifluorure dans le tétrahydrofuranne. 33. Procédé selon la revendication 19 pour préparer le 2-(3-carbéthoxyanilino)benzoxazole, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le 2-chlorohenzoxPzole avec le m-amino-benzoate d'éthyle dans 1^ tétrahydrofuranne. 25 34. Procédé selon la revendication 19 pour préparer le 2-(4-phénylanilino)benzoxazole, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le 2-chlorobenzoxazole avec le p-aminodiphényle dams le tétrahydrofuranne. 35. Procédé selon la revendication 19 pour préparer le 30 2-( 1-naphtylamn'no)benzoxazole, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le 2-chlorobenzoxazole avec la 1-naphtylamine dans le tétrahydrofuranne. 36. Procédé selon la revendication,19 pour préparer le caractérisa en ce qu^il 2-(N-benzylanilino)benzoxazoley consiste à faire réagir le 35 2-chlorobenzoxazole avec la N-benzylaniline dans le dioxanne. 37. Procédé selon la revendication 19 pour préparer le 2-/N-(n-butyl)-4-chloro-3-(trifluorométhyl)anilino/benzoxazole, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le 2-chlorobenzoxazole avec la N-(n-butyl)-4-chloro-3-(trifluorométhyl)- 40 aniline dans le dioxanne. BAD ORIGINAL 72 15934 33 2135296 38. Procédé selon la revendication 20 pour préparer le (carbanilino)-4-chloro-3-(trifluorométhyl)anilino/benzoxazole, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le 2-(4-chloro-3-trifluoromethylanilino)benzoxazole avec l'isocya-5 nate de phényle dans le tétrahydrofuranne. 39. Procédé selon la revendication 21 pour préparer le 2-^j-earboxym?: cîiyl-4-chloro-3- (trifluorométhyl ) anilino/-benzoxazole, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le 2-/4-chloro-3-(trifluorométhyl)anilino/benzoxazole avec 10 de l'hydrure de sodium dans du dioxanne, à traiter le produit ainsi obtenu avec une solution de bromacétate d'éthyle dans le dioxanne, et à enlever la partie éthyle du groupement N-ester. 40. Procédé selon la revendication 21 pour préparer le 2-(4-chloro-3-trifluorométhyl-N- (3-diméthylamino-n-propyl)- 15 anilino/benzoxazole, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le 2-/4-chloro-3-(trifluorométhyl)anilino/benzoxazole avec de 1'h^drure de sodium dans du dioxanne et à faire réagir le produit ainsi obtenu, avec le chlorure de diméthylamino-propyle dans du dioxanne. 20 41. Composition imuranodépressive, comprenant comme ingré dient actif, un composé de formule 30 où les substituants à R£ et x sont tels que définis dans la revendication 13. 42. Composition immunodépressive selon la revendication 41, caractérisée en ce qu'elle comprend comme ingrédient actif un composé selon l'une quelconque des revendications 14 à 18. 35 43. Composition antifertilité qui comprend comme ingré dient actif le composé de formule :AV . 72 15934 34 2135296 où les substituants ^ à Rg et X sont tels que définis dans la 10 revendication 13. 44. Composition antifertilité selon la revendication 43, caractérisée en ce que 1'ingrédient actif est un composé selon l'une quelconque des revendications 14 à 18. /