Brevet FR2132831A1 — publié le 19721124

. 1 2132831 La présente invention concerne de nouveaux esters d'acides 1,4-dihydropyridine - dicarboxyliques, plusieurs procédés permettant leur préparation, ainsi -que leur application comme médicaments, notamment comme médicaments agissant sur les vaisseaux 5 coronaires et comme antihypertensifs. Il est déjà connu que la réaction d1esters éthyliques d'acide cenzylidf-oaeacétylacétique soit avec l'ester éthylique d'acide (3-aminocr otonique, soit avec l'ester éthylique d'acide acétylacétique et l'ammoniac, donne l'ester diéthylique d'acide 10 2,6-diméthyl-4-phényl~1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique (Knoevenagel, "Ber." 31» 743 (1898)). Ce procédé a permis jusqu'ici de produire des 1,4-dihydropyridines symétriques. On ne connaît pas encore de 1,4-dihydropyridines dissymétriques correspondant à la formule générale (I). 15 la Demanderesse vient de découvrir la forte activité sur les vaisseaux coronaires et "les propriétés antijiypertenoives des nouvelles 1 ,4-dihydrôpyridines dissymétriques de formule : H ? k R' 00C V COOR -i T.T R T" H (D R D (dans laquelle R désigne un reste phényle qui est substitué une à trois fois par des restes alkyle, alkoxy, des atomes d'halo- 1 **5 20 gènes, des restes trifluoroniétliyle et/ou carbalkoxy ; R et R sont identiques ou différents et désignent de l'hydrogène ou un reste alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiés ; R^ désigne un reste hydrocarboné saturé ou insaturo, à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cyclique, qui est interrompu éventuellement 25 par 1 ou 2 atomes'd'oxygène et/ou substitué par des groupes hydroxylo et diffère de R^ et représente un reste hydrocarboné saturé, à chaîne droite ou ramifiée, qui est interrompu par 1 ou 2 atomes d'oxygène et/ou substitué par des groupes Ir/droxyle, BAD ORIGINAL rsnPV 72 12513 2132831 ou bien un reste alcényle insaturé à chaîne droite ou ramifiée). La Demanderesse a en outre découvert qu'on obtient des 1,4-dihydropyridines dissymétriques de formule (i) (a) en con-. densant des esters d'acides ylidène-|3-cétocarboxyliques de 5 formule : COR1 RCÏÏ=C^ (II) . ^COOR2 1 2 (dans laquelle R, R et R ont les définitions données ci-dessus) 10 avec des esters d'acides énaminocarboxyliques de formule : R3-(J=CH-C00R4 (III) m2 (dans laquelle R^ et R4 ont les définitions données ci-dessus) ou (b) en condensant des esters d'acides ylidène~(3~cétocarboxy~ 15 liques de formule : COR1 RCH=C \ 2 COOR 12 r r (dans laquelle R, R et R ont les définitions données ci-dessus) 20 avec des esters d'acides p-cétocarboxyliques de formule générale : r5coch2coor4 (IV) (dans laquelle R5 et R4 ont les définitions données ci-dessus) et l'ammoniac ; ou (c) en faisant réagir en présence d'eau et 25 de solvants organiques inertes des esters d'acides ylidène-p-cétocarboxyliques de formule : COR5 RCH=C ^COOR4 (V) 72 12513 3 2132831 '*5 A (dans laquelle R, R et R ont les définitions données ci-dessus) avec des esters d£acides enaminoearboxyliqu.es de formule : R1 C-^CHCOOR2 (¥1) m2 t 2 ' 5 (dans laquelle R et R ont les définitions données ci-dessus) ; ou (d) en faisant réagir en présence d'eau et de solvants organiques inertes des esters d'acides ylidène-f3-cétocarboxyliques de formule : COR5 10 RCH=C (Y) ^ COOR4 •z A (dans laquelle R, R et R ont les définitions données ci-dessus) avec des esters d'acides p-cétocarboxyliques de formule : R1CQCH?C00R2 .(VII) 12 15 (dans laquelle R et R ont les définitions données ci-dessus) et l'ammoniac. Il est surprenant de constater que les 154-dihydropyridines dissymétriques conf ormes à l'invention ont un loi on plus grand pouvoir de dilatation des vaisseaux coronaires et une "bien plus 20 forte activité antihypertensive que les 1,4-dihydropyridines symétriques déjà connues» les substances conformes à l'invention représentent donc un enrichissement du domaine pharmaceutique. Si l'on utilise des esters d'acide 3-trifluoroinéthyl'benzy-lidèneacétylacétique et des esters d1 acide p-arainocrotonique 25 comme matières premières, les deux groupements esters comprenant tantôt le groupe .-aéthyle, tantôt le groupe isopropényle, on peut ■ reproduire le processus réactionnel par les schémas suivants : 72 12513 4 2132831 a) CP, HC il £ H3c-S coo~C "CH-2 h,c-c-nh~ 3 h COOCH, H^COOC coo~c SCH, b)" CP, HC H + h3C-C=O + m3 zïcT h3C00C' H-zC-C COO-C' *0 ^CÎI2 \ CH2 COOCH, CH, .COO-C' ByC -H' CH, 2 I ■> H 'CH, c) CP, HC H H3° H,C-C>-NHp p jj 2 —^ CH r„ 1 ^ 2 COO-C^—- ^gh3 H5C. • H. / -ooc. COOCH- H,C Y 'CH, 3 à 5" d) CP, HS /c\ HxC-Cx COOCH, HjC-^O + NH, ÇH0 pv, I i- ? COO-cf— TiH^ , H3°^ "H2° HgC^ 72 12513 5 2132831 Dans les formules II à VII : R désigne de préférence un reste phényle qui est substitué avec un groupe alkyle et/ou allcoxy en à C^, notamment en ou Cg ; un atome d'halogène, notamment le fluor, le chlore ou le 5 brome, un reste trifluorométhyle et/ou un reste carbalkoxy en G, à C. dans la partie alkoxylique ; 1 "5 , R et R désignent de préférence de l'hydrogène ou un reste alkyle à chaîne droite ou ramifiée en à C^, notamment en C1 ou G2 ; 10 désigne un reste hydrocarboné saturé ou insaturé, à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cyclique, de préférence en C-] à Cg, notamment en à C^, qui est interrompu le cas échéant par 1 ou 2 atomes d'oxygène et/ou substitué par un groupe hydro-xyle ; 15 R4 désigne un reste hydrocarboné saturé à chaîne droite ou ramifiée en à Cg, qui est interrompu par un atome d'oxygène et/ou substitué par un groupe hydroxyle ou désigne un reste hydrocarboné insaturé, en CL à 0r-, à chaîne droite ou ramifiée et 2' 4 2 6 R et R ne doivent pas être identiques dans un même com- 20 posé. les matières premières que l'on peut utiliser conformément à l'invention sont déjà connues ou peuvent être obtenues au moyen de procédés connus. A titre d'exemplesde ces matières, on indique les composés suivants : 25 a) Esters d'acides ylidène-g-cétocarboxyliques ester éthylique d'acide 2I,3t- ou 4'-méthoxybenzylidèneacétyl-acétique, ester méthylique d'acide 2',5Î ou 4'-méthoxybenzylidène-acétylacétique, ester allylique d'acide 2'-méthoxybenzylidène-acétylacétique, ester propargylique d'acide 2'-méthoxybenzylidène-30 acétylacétique, ester p-nié thoxy é tliy lique d'acide 2'-méthoxybenzy-lidène-acétylacétique, ester éthylique d'acide 2'-isopropoxyben-zylidèneacétylacétique} ester méthylique d'acide J'-butoxybenzyli-dèneacétylacétique, ester éthylique d'acide 31,4**5'-triméthoxy-benzylidèneacétylacétique, ester méthylique d'acide 2'-méthyl-oc-35 benzylidènepropionylacétique, ester éthylique d'acide 2'î3t ou 4 *-méthylbenzylidèneacétylacétique, ester p-éthoxyéthylique d'acide 2'-méthylbenzylidèneacétylacetique, ester p-propoxyéthylique d'acide 2'-méthylbenzylidèneacétjrlacétique, ester éthylique d'aci- 72 125*3 6 2132831 de 31,4,-diméthoxy-5'-bromobenzylidèneacétylacétique, ester éthylique d'acide 2',3* ou 4t-ohloro/bromo/fluorobensylidèneaeétyl-acétique, ester méthylique d'acide 2'-.fluorobensylideneacétyl- . acétique, ester éthylique d'acide 3'-chlorobenzylidèneacétyl-5 acétique, ester allylique d'acide 2'-chlorobenzylidèneacétyl- acétique, ester éthylique d'acide 2t-chloro-a-benzylidènepropionyl~ acétique, ester éthylique d'acide 2' ,3' ,4r-trifluoroffiéthylben:-j;/-lidèneacétylacétique, ester propylique d'acide 2t-trifluorométhyl-benzylidèneacétylacétique, ester isopropylique d'acide 2'-tri-10 fluorométhylbenzylidèneacétylacétique, ester éthylique d'acide 2'-trifluorométhyl-a-benzylidènepropionylacétique, ester propar-gylique d'acide 2'-trifluorométhyIbenzylidèneacétylacétique, ester méthylique d'acide 31-trifluorométhylbenzylidèneacétylacétique, ester éthylique d'acide 2'-carbéthoxybenzylidèneacétylacétique, 15 ester éthylique d'acide 3t-carboxyinéthylbenzylidèneacét3''lacéti-que, ester isopropylique d'acide 4t-carboxyisopropylacétylacéti-que, ester allylique d'acide 4'-carboxyméthylbenzylidèneacétyl-acétique. b) Ester d'acide g-cétocarboxyllque 20 ester éthylique d'acide forraylacétique, ester méthylique d'acide acétylacétique, ester éthylique d'acide acétylacétique, ester propylique d'acide acétylacétique, ester isopropylique d'acide acétylacétique, ester butylique d'acide acétylacétique, ester (a ou p)-méthoxyéthylique d'acide acétylacétique, ester (a ou (3)-25 éthoxyéthylique d'acide acétylacétique, ester (a ou p)-propoxy-éthylique d'acide acétylacétique, ester (a ou p)~hydroxyéthyli~ que d'acide acétylacétique, ester allylique d'acide acétylacétique, ester propargylique d'acide acétylacétique, ester méthylique d'acide propionylacétique, ester cyclohexylique d'acide acéty'l-30 acétique, ester éthylique d'acide propionylacétique, ester isopropylique d'acide propionylacétique, ester éthylique butyryl-acétique, c) Esters d'acides énaminocarboxyliques ester méthylique d'acide p-aminocrotonique, ester éthylique 35 d'acide P-aminocrotonique, ester isopropylique d'acide p-amino-crotonique, ester propylique d'acide j3~aminocrotonique, ester allylique d'acide p-aminocrotonique, ester propargylique d'acide P-aminocrotonique, ester butylique d'acide P-aminocrotonique, 72 12513 7 2132831 ester p-méthoxyéthylique dlacide p-aminocrotonique, ester p-éthoxyéthylique d'acide P-aminocrotonique, ester p-proposyéthylique dtacide p-aminocrotonique, ester tertiobutylique d 'acide P-aminocrotonique, ester cyclohéxylique d1acide p-aminocrotoni-5 que, ester éthylique d'acide p-amino-p-étliylacry lique. On considère comme diluants l'eau et tous les solvants organiques inertes. A ces solvants appartiennent de préférence des alcools tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol, des éthers tels que le dioxanne, l'éther diéthylique, ou l'acide acétique 10 cristallisai)le, la pyridine, le diméthylformamide, le diméthyl-sulfoxyde ou l'acétonitrile. On peut faire varier les températures de réaction dans une assez large gamme. Généralement, on opère entre environ 20 et environ 200°C, de préférence à la température d'ébullition du 15 solvant. On peut conduire la réaction sous pression normale, mais aussi à une pression élevée. Généralement, on opère à. la pression normale. Dans la mise en oeuvre du procédé conforme à l'invention, 20 on utilise les substances participant à la réaction en quantités à peu près molaires. L'ammoniac utilisé est de préférence ajouté en excès. A titre de nouvelles substances actives, on mentionne en particulier les composés suivants ï 25 1) ester 3-méthylique et 5-allylique d'acide 2,6-diraéthyl-4-(2*-tri-f luorométhylphényl) -1,4-dihydropyridine~3 j 5-dicai-boxylique 2) ester 3-éthylique et 5-p-méthoxyéthylique d*acide 2 s6-diniéthyl-4-(2'-trifluorométhylphényl)-1,4--dihydrojpyridine-3 ? 5-dicar-boxylique 30 3) ester 3-éthylique et 5-propargylique d *acide 2,6-diméthyl-4-(2'-trifluorométhylphényl)-1,4-dihydropyridirie-3,5-dicarboxy-lique 4) ester 3-P-propoxyéthylique et 5-méthylique dcacide 2-méthyl-6-éthyl-4~(21-trif luorométhylpîxényl)-1,4-dihydropyrldine-3,5- 35 dicarboxylique 5) ester 3-méthylique et 5-allylique d'acide 2~métb.yl-6»isopropyl-4-(2l -fluor ophényl ) -1,4-dihydropyridiiie-3,5-dicarboxylique 6) ester 3-isopropylique et 5-propar~ylique d'acide 2,6-diméthyl-4- ( 2 * -chic r ophényl ) -1,4-dihydropyridine-3, S-diearboxylique 72 12513 8 2132831 7) ester 3~allylique et 5-pro-pargy lique d'acide 2,6~-&iméthyl-4-( 2 '-méthoxyphényl)~1, 4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique 8) ester 3-propargylique et 5-P-niéthoxyéthy lique d3acide 2,6- • diméthyl-4-(3f-trifluorométhylphényl)-1,4-dihydropyridine- 5 3,5-dicarboxylique 9) ester 3-éthylique et 5-allylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(3t--tri' f luorométliylpliényl. ~1 ? 4~dihydropyridine~3,5~dicarbox.ylique 10) ester 3~méthylique et 5-propargylique d'acide 2,6-diméthyl- 4- ( 3 ' -trifluorométhylphényl) -1,4~dihyrlropyridine~3,5-di~ 10 carboxylique 11) ester 3-éthylique et 5-P-éthoxyéthylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-trifluorométhylphényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxy lique 12) ester 3-isopropylique et 5-propargylique d'acide 2,6-diméthyl-"15 4-(3'~carbéthoxyphényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxy lique les nouveaux composés sont des substances utilisables comme médicaments. Leur spectre d'activité pharmacologique est large et polyvalent. 20 En particulier, on a pu déceler chez des animaux de labo ratoire les activités principales suivantes : 1) Les composés exercent, par administrations parentérale, orale et perlinguale, une dilatation nette et durable des vaisseaux coronaires. Cet effet exercé sur les vaisseaux coronaires 25 est renforcé par un effet simultané de soulagement du coeur, analogue à celui des nitrites. Les composés de l'invention influencent et modifient le métabolisme cardiaque dans le sens d'une économie d'énergie. 2) L'excitabilité du système cardio-necteur est réduite, et 30 il en résulte un effet anti-fibrillation qui peut être décelé aux doses thérapeutiques. 3) Le tonus de la musculature lisse des vaisseaux est fortement réduit par l'action des composés de l'invention. Cet effet C3CGI'CS spasmolytique/sur les vaisseaux peut avoir lieu dans tout le 35 système vasculaire, ou se manifester de façon plus ou moins isolée dans des régions vasculaires délimitées (par exemple le système nerveux central). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 72 12513 9 2132831 4) Les composés réduisent la pression sanguine d'animaux nor-motoniques et hypertoniques et peuvent donc être utilisés comme agents antihypertensifs. 5) Les composés de 1*invention exercent des effets spasraoly-tiques prononcés sur la musculature, se manifestant surtout sur la musculature lisse de l'estomac, du tube intestinal, des voies génito-urinaires et du système respiratoire. Exemple 1 action coronaire à la dose de 0,05 mg/kg, par voie intraveineuse Exemple 2 action coronaire à la dose de 0,01 mg/kg, par voie intraveineuse Exemple 3 action coronaire à la dose de 0,01 mg/kg, par voie intraveineuse Exemple 4 action coronaire à la dose de 0,005 mg/kg, par voie intraveineuse Exemple.5 action coronaire à la dose de 0,001 mg/kg, par voie intraveineuse Exemple 6 action coronaire à la dose de 0,005 mg/kg, par voie intraveineuse Exemple 7 action coronaire à la dose de 0,05 mg/kg, par voie intraveineuse Exemple 8 action coronaire à la dose de 0,01 mg/kg, pa,r voie intraveineuse Exemple 10 action coronaire à la dose de 5 mg/kg, par voie intraveineuse Exemple 11 action coronaire à la dose de 0,05 mg/kg, par voie intraveineuse Exemple 12 action coronaire à la dose de 0,003 mg/kg, par voie intraveineuse Exemple 13 action coronaire à la dose de 0,05 mg/kg, par voie intraveineuse Exemple 14 action coronaire à la dose de 0,01 mg/kg, par voie intraveineuse Exemple 15 action coronaire à la dose de 0,05 mg/kg, par voie intraveineuse Exemple 16 action coronaire à la dose de 0,05 mg/kg, - par voie intraveineuse Exemple 17 action coronaire à la dose de 0,01 mg/kg, par voie intraveineuse Exemple 18 action coronaire à la dose de 0,05 mg/kg, par voie intraveineuse Exemple 19 action coronaire à la dose de 2 à 5 mg/kg, par voie intraveineuse Exemple 20 action coronaire à la dose de 2 à 5 mg/kg, par voie intraveineuse 72 12513 10 2132831 L'action coronaire a été mise en évidence sur des chiens munis dlune sonde cardiaque et traités au moyen de narcotiques. Exemple de 1' invention Toxicité chez la souris, DL _, mg/kg par ^ voie orale Abaissement de la tension sanguine chez le rat hypertendu, à partir de la dose orale mentionnée, en mg/kg, par voie orale 1 >3000 10,0 2 800 10,0 3 800 3,1 4 200 1,0 5 630 3,1 6 200 0,3 7 .>3000 31,5 8 630 1,0 9 >3000 10 >3000 11 >3000 10,0 12 100 0,3 13 2000 1,0 14 1000 3,1 15 >3000 3,1 16 200 10,0 17 >3000 10,0 18 3000 10,0 19 3000 72 12513 n 2132831 Les nouvelles substances actives peuvent être incorporées d'une façon connue dans les formulations classiques telles que comprimés, capsules, dragées, pilules, granulés, sirops, aérosols, émulsions, suspensions et solutions, en utilisant des supports 5 ou solvants inertes non toxiques, acceptables du point de vue pharmaceutique. Le composé doué d1activité thérapeutique doit alors être présent dans chaque cas à une concentration d1 environ 0,5 à 90 fo en poids du mélange total, c'est-à-dire en quantités qui sont suffisantes pour l'intervalle posologique indiqué. 10 Les formulations sont préparées par exemple par dilixtxon des substances actives avec des solvants et/ou des supports, en utilisant éventuellement des émulsifiants et/ou des disper-sifs, et par exemple dans le cas de 1utilisation de l'eau comme diluant, on peut éventuellement recourir à des solvants organi-15 ques en tant que solvants auxiliaires. A titre d ''adjuvants, on indique., par exemple^les substances suivantes ï Eau, solvants organiques non toxiques tels que des paraffines (par exemple des fractions de pétrole), des huiles végétales 20 (par exemple huile d'arachide et huile de sésame), des alcools (par exemple éthanol, glycérine), des glycols (par exemple pro-pylène-glycol, polyéthylène-glycol) ; des supports solides tels que, par exemple, des poudres minérales naturelles (par exemple kaolins, argiles, talc, craie), des poudres minérales synthéti-2.5 ques (par exemple la silice et les silicates fortement dispersés), des sucres (par exemple sucre brut, lactose et sucre" de raisin) ; des émulsifiants tels que des énulsifiants non icnogènes et anionogènes (par exemple des éthers polyoxyéthyléniques diacides gras, des éthers polyoxyéthyléniques &*alcools gras, des 30 alkylsulfonates et des arylsulfonates), des dispersifs (par exemple la lignine, les liqueux-es résiduaires aulfitiques, la raéthyl-celiuiose, l'amiuon et la polyvinylpyrr-olidone) et des lubrifiants (par exemple stéarate de magnésium, talc, acids stéarique et laurylsulfate de sodium) 35 L'administration esb effectuée d'une manière 'classique, de préférence par voi e orale ou pareatérale, notaient par voie perlinguale ou intraveineuse. 72 12513 12 2132831 Dans le cas de l'administration par voie orale, les comprimés peuvent naturellement contenir, en plus des supports indiqués, des additifs tels que le citrate de sodium, le carbonate de calcium et le phosphate dicalcique avec divers adjuvants 5 tels que l'amidon, de préférence la fécule de pomme de terre, la gélatine, etc. En outre, on peut utiliser aussi des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium et le talc pour la formation de comprimés. Dans le cas de suspensions et/ou dlélixirs aqueux, qui conviennent pour 10 l'administration par voie orale, les substances actives peuvent aussi contenir, en plus des adjuvants mentionnés ci-dessus, diverses substances améliorant le goût ou divers colorants. Dans le cas de l'administration par voie parentérale, on peut utiliser des solutions des substances actives additionnées 1 5 de supports liquides appropriés. En général, il est apparu avantageux d'administrer, en cas d'injection intraveineuse, des quantités d'environ 0,0005 à 10 mg/kg, de préférence environ 0,001 à 1 mg/kg de poids corporel par jour pour obtenir des résultats efficaces, et en cas d'admi-20 nistration par voie orale, la dose est d'environ 0,01 à 100 mg/kg, de préférence de 0,1 à 10 mg/kg de poids corporel par jour. Cependant, il peut éventuellement être nécessaire de s'écarter des quantités mentionnées, à savoir en fonction du poids corporel de l'animal d'essai et de la voie d'application, mais 25 aussi sur la base de l'espèce animale et de son comportement individuel vis-à-vis du médicament, ou du type de formulation du médicament et de l'instant ou de l'intervalle de temps auquel l'administration est effectuée. Ainsi, dans quelques cas, on peut obtenir des résultats satisfaisants avec des quantités inférieu-30 res à la quantité minimale mentionnée ci-dessus, tandis que dans d'autres cas, les limites supérieures indiquées doivent être dépassées. Dans le cas de l'administration de plus grandes quantités, il peut être recommandable de répartir ces quantités en plusieurs doses individuelles au cours d'une même journée. 35 Pour l'application en médecine humaine, on prévoit le même intervalle posologique. les indications données ci-dessus sont alors valables par analogie. 72 12513 13 2132831 Exemples de -préparation Exemple 1 Après ébullition pendant 10 heures d'une solution de 11,6 g d'ester éthylique d'acide 2'-méthylbenzylidèneacétylacétique et 5 7,1 g d'ester allylique d'acide p-aminocrotonique dans 50 ml d'éthanol, on obtient l'ester 3-éthylique et 5-allylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(2 *--méthylphényl) -1,4-dihydropyridine-3.5-dicar-boxylique fondant à 105° (éther de pétrole/acétate d'éthyle). Le rendement est de 46 ^ de la théorie. 10 Exemple 2 Après chauffage pendant 8 heures d'une solution de 11,6 g d'ester éthylique d'acide 2'~méthylbenzylidèneacétylacétique, 7*0 g d'ester propargylique d'acide acétylacétique et 6 ml de solution concentrée d'ammoniac dans 50 ml de méthanol, on obtient 15 l'ester 3-éthylique et 5-propargylique d'acide 2,6-diméthyl-4-( 2 ' -méthylphényl)-1 ,4-dihydropyridine~3,5- Après chauffage pendant 8 heures de 11,1 g d'ester méthy-20 lique d'acide 2'-fluorobenzylidèneacétylacétique, 7,1 g d'ester allylique d'acide acétylacétique et 6 ml de solution concentrée d'ammoniac dans 50 ml de méthanol, on obtient l'ester 3-Hiéth.ylique et 5-allylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(2'-fluorophényl)-1,4-dihydropyi'idine-3,5-dicarboxylique fondant à 130° (éthanol). 25 Le rendement est de 61 i<> "de la théorie. Exemple 4 Par ébullition pendant 10 heures d'une solution de 14,3 g d'ester éthylique d'acide 2'-■trifluorométhyrbenzylidèneacétyl-acétique et de 7,0 g d'ester propargylique d'acide p~aminocro~ 30 tonique dans 50 ml d'éthanol, on obtient l'ester 3-éthylique et 5-propargylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(2'-trifluorométhyl-phényl)-!,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 130° (méthanol). Le rendement est de 49 $ de la theorie. 35 Aprc-a chauffage pendant 8 heures d'une solution de 14,9 g d'ester allylique d'acide 2'-trifluorométhylberisylidèneacétyl-acétique et de 6,5 g d'ester éthylique d'acide p-aminocrotonique 72 12513 14 2132831 dans 50 ml d®éthanol, on obtient l'ester 3-éthylique et 5-allylique d'acide 2,6-diméthyl~4~(2'-trifluorométhylphényl)-1,4-dihydropyridine~3,5-dicarboxylique fondant à 128° (éther de pétrole/acétate d'éthyle), Le rendement est de 57 de la théorie. 5 Exemple 6 , Après chauffage pendant 10 heures d'une solution de 13,6 g d'ester méthylique d'acide 2'-trifluorométhylbenzylidèneacétylacétique, 7,0 g d'ester propargylique d'acide acétylacétique et 6 ml de solution concentrée d'ammoniac dans 60 ml d'isopro-10 panol, on obtient l'ester 3-oiéthylique et 5-propargylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(2'-trifluorométhylphényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 115° (éthanol). Le rendement est de 49 i° de la théorie. Exemple 7 15 Par ébullition pendant 8 heures d'une solution de 12,4 g d'ester éthylique d'acide 2'-méthoxybenzylidèneacétylacétique, de 9,2 g d'ester p-propoxyéthylique d'acide acétylacétique et de 6 ml de solution concentrée d'ammoniac dans 50 ml d'éthanol, on obtient l'ester 3-éthylique et 5~l3~propoxyéthylique d'acide 2,6-20 diméthyl-4-(2'~méthoxyphényl)~1,4--dihydropyridine-3,5-dicarboxy-lique fondant à 130° (éther de pétrole/acétate d'éthyle). Le rendement est de 41 % de la théorie. Exemple 8. Par chauffage pendant 8 heures d'une solution de 13,3 g 25 d'ester allylique d'acide 2'~ehlorobenzylidèneacétylacétique et de 6,5 g d'ester éthylique d'acide p-aminocrotonique dans 50 ml d'éthanol, on obtient l'ester 3-éthylique et 5-allylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(2l~chlorophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 115° (éther de pétrole/acétate 30 d'éthyle). Le rendement est de 40 fo de la théorie. Exemple 9 Après ébullition pendant 10 heures d'une solution de 15,4 g d'ester éthylique d'acide 2*,3',4'-triméthoxybenzylidèneacétyl-acétique, de 7?1 g d'ester allylique d'acide.acétylacétique et 35 de 6 ml de solution concentrée d'ammoniac dans 40 ml d'éthanol, on obtient l'ester 3-éthylique et 5-allylique d'acide 2,6-di-méthyl-4-(21,31,41-trimé thoxyphértyl)-1,4-dihydropyridine~3,5-dicarboxylique fondant à 134-135° (éthanol). Le rendement est de 72 12513 15 2132831 58 CA de la théorie. Exemple 10 Apres chauffage pendant 10 heures d1 une solution'de 17»2 g d'ester méthylique d'acide 31 ,4'-diraéthoxy-5'-bromoberisylidèïie-5 acétylacétique et de 7,1 g d'ester allylique d'acide p-aminocrotonique dans 50 ml d1éthanol, on obtient 1:ester 3-niéth.ylique et 5-allylique d'acide 2,6-~diméthyl-4-(3î4î~diraéthoxy--5 -bromo-phényl)-!,4-dihydropyridine~3,5~dicarboxylique fondant à 123-124° (éthanol/eau). le rendement est de 62 $ de la théorie. 10 Exemple 11 Après ébullition pendant 10 heures d'une solution de 11,7 g d'ester méthylique d'acide 2'-méthoxybenzylidèneacétylacétique, de 7?0 g d'ester propargylique d'acide acétylacétique et de 6 inl de solution concentrée d'ammoniac dans 80 ml d'éthanol, au re-15 flux, on obtient l'ester 3-propargylique et 5-méthylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(2'~méthoxyphényl)--1 ,4-dihydropyridine-3,5-di-carboxylique fondant à 193-194°C (acétate d7othyle/éther de pétrole). Le rendement est de 49 f<> de la, théorie. d'ester méthylique d'acide 2'-trifluorométhylbensylidèneacétyl-aeétique et de 7,0 g d'ester propargylique diacide p-antiaocro-fconique dans 80 ml d'éthauol, on obtient l'ester 3-propargyliq.ue et 5-iné thylique d 'acidç/2,6-diméthyl-4-( 21 --trif 1uoromé fchylphényl)-25 1,4-dihydropyridine-3,5~diearboxylique fondant à 111°C (éther de pétrole/acétate d'éthyle). Le rendement est de 63 1* de la théorie. Exemple 1 2 20 Par chauffage pendant 8 heures d'une solution de 13,6 g 72 12513 16 2132831 h3cqoc II ij H5C H ^CHs F3 cooch2o=ch Exemple 1 5 Après ébullition pendant 8 heures d'une solution de 14,3 g d'ester éthylique d'acide 2'-trifluorométhylbenzylidèneacétyl-acétique, de 6,5 g d'ester propargylique d'acide acétylacétique 5 et de 6 ml de solution concentrée d'ammoniac dans 80 ml d'éthanol, on obtient l'ester 3-propargylique et 5-éthylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(21-trifluorométhylphényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 104°C (acétate d'éthyle/éther de pétrole), Le rendement est de 54 i° de la théorie. 10 Exemple 14 Par chauffage pendant 8 heures d'une solution de 12,6 g d'ester éthylique d'acide 2'-chlorobenzylidèneacétylacétique, de 8,0 g d'ester P-méthoxyéthylique d'acide acétylacétique et de 6 ml de solution concentrée d'ammoniac dans 80 ml d'-éthanol 15 au reflux, on obtient l'ester 3-p-méthoxyéthylique et 5-éthylique d'acide 2,6-diméthyl-4-(2'-chlorophér]yl)-1,4-dihydropy-ridine-3,5~dicarboxylique fondant à 107-108°C (acétate d'éthyle/ éther de pétrole). Le rendement est de 54 de la théorie. 72 12513 17 2132831 Exemple 1 5 Par ébullition pendant 8 heures d{uiie solution de 15 3 0 g d1 ester isopropylique décide 3l-trifluorométliylbsnzylidène~ acétylacétique et de 7,1 g dfester allylique d'acide aminocro-5 tonique dans 80 ml d'éthanol, on obtient l'ester 5-isoproy;/liqu.e et 5-allylique d îacide 2,6-diméthyl-4™(3 '-trif luor-ométhylphényl)" 1,4-dihydropyridine-3j5-dicarboxyliciue fondant à 99-100°C (acétate d'éthyle/éther de pétrole), le rendement est de 62 yé de la théorie. H2O-CK-CH2OOC CX0CH(CH3 )2 h ii T-T r tj r'n 10 Exemple 16 Après ébullition pendant 8 heures d'une solution de 11,1 g d'ester méthylique d1 acide 2t-fluro'b^-aaylxdèneaoétylacéti.que, de 7,0 g d1ester propargylique d'acide acétylacétique et de 6 ml de solution concentrée d'ammoniac dans .100 ml d£othanol? on ob-15 tient llester 3-propargylique et 5-i"'iéthylinue diacide 2,6--'Ji- méthyl-4~(21-fluor ophéïjylVl,4--âihydropyridiii'>-;: ^ 5»dioarb;yvylique fondant à 142°C (éthanol). le rendement est de G? '■/, de la théorie. 72 12513 18 2132831 h5 cooc cooch, c~~îî Exemple 17 Après chauffage pendant 8 heures d'une solution de 12,6 g d'ester éthylique d'acide 3'-chlorob3nzylidèneacétylacétique, de 7,1 g d'ester allylique d'acide acétylacétique et de 6 ml de 5 solution concentrée d'ammoniac dans 80 ml d'éthanol au reflux, on obtient l'ester 3-allylique et 5-éthylique d'acide 2,6-dimé-thyl-4-(3'-chlorophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 112°C (acétate d'éthyle/éther de pétrole), le rendement est de 57 i° de la théorie. 10 Exemple 18 Après ébullition pendant 10 heures d'une solution de 12,4 g d'ester éthylique d'acide 2î-méthoxybenzylidèneacétylacétique, de 7,0 g d'ester propargylique d'acide acétylacétique et de 6 ml de solution concentrée d'ammoniac dans 60 ml de propanol-2, on 15 obtient l'ester 3-propargylique et 5~éthylique d'acide 2,6-di-méthyl-4-(2'-méthoxyphényl)-1,4-dihydropyridine~3,5-diearboxylique fondant à 113-114°C (acétate éthylique/éther de pétrole}. Le rendement est de 47 in de la théorie. h5c200c h3 c „ oh3 h - c00ck2CE-ce 72 12513 19 2132831 H^OOC h3c cg0ch2cs^ch Exemple 19 Après chauffage pendant 8 heures dlune solution de 15,0 g d1 ester propargylique dracide 4'-carboxyéthylbenaylidèneacétylacétique et de 6,5 g d'ester éthylique dIacide ama.nocrotonique dans 50 ml éthanol, on obtient l'ester 3-propargylique et 5-éthylique d'acide 2,6-diméthyl-4~(41 -carboxyméthyl phenj'-l)-1 ,4-dihydropyridine-3,5-cl.icarboxylique fondant à 110° (éthanol). Le rendement est de 55 de la théorie. Exemple 20 Après chauffage pendant 6 heures d'une solution de 14,7 g d*ester méthylique d'acide 2,4,5~trir:iéthozybenaylidèneacétyl~ acétique, de 7*1 g d'ester allylique d'acide acétylacétique et de 6 ml de solution concentrée d'ammoniac dans 100 ml d'éthanol, on obtient l'ester 3-allyliqus et 5-méthylique d'acide 2,6-di-méthyl-4- ( 2 ', 41, 51 -triméthoxyphényl)-1,4™dihydropyridine--35-dicarboxylique fondant à 98°C (acétate d'éthyle/éther de pétrole). c00c2 h3 h 72 12513 Le rendement est de 53 f» de la théorie. 2132831 OCH* CH, 0 s 0CH3 H3 COOCL^^kf X00CH2 CH-CHa H3 C-^AH3 H 72 12513 21 2132831 REVENDICATIONS 1. Nouvelles 1,4-dihydropyridines dissymétriques, caractérisées par le fait qu1elles répondent à la formule : ? H\/R r 00c - X coor •1 / ^11 \ ^ R | R. h CD (dans laquelle R désigne un reste phényle qui est substitué une 5 à trois fois par des restes alkyle, alkoxy, des atomes d '-halo- 1 rz gènes, des restes trifluorométhyle et/ou carbalkoxy ; R et R sont identiques ou différents et désignent de l'hydrogène ou un 2 reste alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ; R" désigne un reste hydrocarboné saturé ou insaturé, à chaîne droite, à 10 chaîne ramifiée ou cyclique, qui est interrompu éventuellement par 1 ou 2 atomes d1 oxygène et/ou substitué pa,r des groupes hydroxyle et R^" diffère de R^ et représente un reste hydrocarboné saturé, à chaîne droite, ou ramifiée, qui est interrompu par 1 ou 2 atomes dtoxygène et/ou substitué par des groupes hydroxyle, 15 ou bien un reste alcényle insaturé à chaîne droite ou ramifiée). 2. Procédé de préparation de 1,4~dihydropyridin.es dissymétriques de formule : r ooc / coor' (dans laquelle R désigne un reste phényle qui est substitué une à trois fois par des restes alkyle,alkoxy, des atomes dfhalo- 1 3 20 gènes, des restes trifluorométhyle et/ou carbalkoxy ,♦ S' et R 72 12513 22 2132831 sont identiques ou différents et désignent de 1'hydrogène ou un reste alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ; R désigne un reste hydrocarboné saturé ou insaturé, à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cyclique, qui est interrompu éventuellement 5 par 1. ou 2 atomes d'oxygène et/ou substitué par des groupes hydroxyle et R^ diffère de R2 et représente un reste hydrocarboné saturé, à chaîne droite ou ramifiée, qui est interrompu par 1 ou 2 atomes d'oxygène et/ou substitué par des groupes hydroxyle, ou bien un reste alcényle insaturé à chaîne droite ou ramifiée), 10 caractérisé par le fait qu'on condense des esters d'acides yli-dène-(3~cétocarboxyliques de formule : 20 rch=c COR1 -coor2 12 (dans laquelle r, r et r ont les définitions adonnées ci-dessus) avec des esters d'acides énaminocarboxyliques de formule : r^-c^ch-coor4 im ^ A (dans laquelle R^ et R ont les définitions données ci-dessus). , , , „ dissvm4triqp.es 3. Procédé de préparation, de 1,4~dihydropyridiiïes/ de formule (l) donnée dans la revendication 1, caractérisé par'le fait qu'on condense des esters d'acides ylidène-(3~cétocarboxy-liques de formule : 25 rch--c cor1 ■coor2 12 r (dans laquelle r, r et r ont les définitions données ci-dessus) avec des esters d'acides p-cétocarboxyliques de formule générale : 30 r5coch2coor4 (dans laquelle R^ et R4 ont les définitions données ci-dessus) et de l'ammoniac. 4. Procédé de préparation de 1,4-dihydropyridines dissymétriques de formule (I) donnée dans la revendication 1, carac-35 térisé par le fait qu'on fait réagir,en présence d'eau ou de solvants organiques inertes, des esters d'acides ylidène-8-céto-carboxyliques de formule : 72 12513 23 2132831 rch=c' cor3 coor4" (dans laquelle r, r3 et r4 ont les définitions données ci-des-5 sus) avec des esters d'acides énaiainocarboxyliques de formule : r1c=chc00r2 lîHg 12 (dans laquelle r et r ont les définitions données ci-dessus). 10 5. Procédé de préparation de 1,4-dihydropyridines dissy métriques de formule (I) donnée dans la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on fait réagir en présence dleau ou de solvants organiques inertes des esters d'acides ylidène-P-céto-carboxyliqu.es de formule : 15 cor3 rch=c ^ coor4 •z A (dans laquelle r, r et r ont les définitions données ci-dessus) avec des esters d1 acides (3-cétocarboxyliques de formule : 20 . r1coch2coor2 12 (dans laquelle r et r ont les définitions données ci-dessus) et de l'ammoniac. 6, Médicaments, caractérisés par le fait qu'ils contiennent au moins une 1,4«dihydropyridine dissymétrique suivant la 25 revendication 1. 7. Médicaments agissant sur les vaisseaux coronaires, caractérisés par le fait qu'ils contiennent des 1,4-dihydropyridines dissymétriques suivant la revendication 1 en mélange avec des supports inertes, non toxiques, acceptables du point de vue 30 pharmacologique.