Brevet FR2111864A1 — publié le 19720609

3858S 1 2111864 15 25 L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'acide acrylique substitués par un radical 3f3-tridigitoxosyl-14f3-hydroxy-5f3-androstane-17f3-yle de formule générale X 10 r-0 - ' (I) 20 OH OH OH dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle , R2 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un radical alcoyle ou alcoxy comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe nitrilo et R^ représente un groupe nitrilo ou un radical carboxyle, carbal-coxy, carbaryloxy ou carbaralcoxy. Elle a également pour objet un procédé de fabrication des susdits dérivés. On peut fabriquer les nouveaux composés en partant d'un dérivé de 3f3-tridigitoxosyl-17(3-formylandrostane de formule générale IX : 30 35 40 (IX) dans laquelle le substituant R^' représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle protégé par un reste acyle ou un autre groupe de protection facilement éliminable et les substituants R^ représentent des restes acyle ou d'autres groupes de protection facilement éliminables, par oléfination activée à l'aide de PO, du radical formyle en position 17f3 au moyen d'un ester 71 38585 2 2111864 i acide phosphonique de formule générale III : (III) dans laquelle a la signification susindiquée, Rg' a les singifications indiquées ci-dessus pour R^ > exceptée celle d'un radical carboxyle libre, et R^ désigne un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone, suivie de l'élimination des restes acyle ou des autres groupes de protection éli-minables. Comme groupes de protection, on peut utiliser, outre les restes acétyle ou d'autres restes acyle inférieurs, les groupes servant ordinairement à protéger les radicaux hydroxyle, notamment les radicaux benzyle, carbobenzoxy, triméthylsilyle, tétra-hydropyramyle ou phosphonoacyle. On effectue la réaction des 17p-formyl-androstanes de formule II avec les esters de l'acide phosphonique de formule III en présence d'une base, par exemple en présence d'un alcoolate, d'un hydrure, d'un amidure, d'un hydroxyde ou d'un carbonate d'un métal alcalin, à des températures comprises entre -40 et +50°C, de préférence entre 0 et 20°C. On opère de préférence dans un solvant inerte, de préférence dans un solvant aprotique comme l'éther diméthylique de glycol, le tétrahydrofuranne, le diméthylsuifoxyde ou le diméthylformamide. On effectue l'élimination ultérieure des groupes de protec tion fixés sur les radicaux hydroxyle, soit par hydrolyse, soit par hydrogénolyse. Ainsi, on élimine les restes acyle ou phosphonoacyle par hydrolyse ménagée, alcaline ou acide, les radicaux benzyle ou carbobenzoxy par hydrogénation catalytique et les radicaux triméthylsilyle et tétrahydropyrannyle au moyen d'acides dilués. Lorsqu'on désire fabriquer un composé de formule I dans laquelle R^ représente un radical carboxyle libre, il est néces saire d'effectuer l'hydrolyse des dérivés initialement formés, portant les groupements carbalcoxy, carbaryloxy ou carbaralcoxy sous des conditions plus sévères que celles mises en oeuvre pour l'élimination des restes acyle. L'hydrolyse doit être effectuée dans ce cas, soit avec de la soude en solution aqueuse à la température ambiante, soit avec du carbonate de potassium 71 38585 3 211186's ! en solution hydrométhanolique à la température d1ébullition de ce dernier. On peut évidemment réaliser l'élimination des radicaux , lorsque ceux-ci consistent en radicaux acyle ou phospho-noacyle, simultanément avec la saponification du radical carboxy-5 le estérifié dans le cas où l'on a mis en oeuvre a priori les conditions plus sévères susindiquées, à savoir réaction avec la soude en solution aqueuse à la température ambiante ou avec la solution de carbonate de potassium hydrométhanolique à la température du reflux. 10 On peut, si on le désire, convertir les composés ainsi fabriqués de formule I dans laquelle représente un radical carboxyle libre à volonté en d'autres esters de l'acide acrylique par réaction avec l'alcool correspondant en présence de dicyclohexylcarbodiimide. 15 Les esters de l'acide phosphonique de formule III, utili sés comme produits initiaux, sont connus, en majeure partie, par la littérature ou sont accessibles selon des procédés décrits dans la littérature. On prépare les produits de départ de formule II, en partant de la digoxine ou de la digitoxine, de 20 manière à protéger d'abord les radicaux hydroxyle libres par l'un des groupes de protection sus-indiqués, à dégrader ensuite le reste du cardénolide par ozonolyse (voir par exemple : K. Meyer et T. Reichstein, Helv. Chim. Acta, _30 1508 (1947)), à convertir le produit intermédiaire résultant par réduction ména-25 gée à l'aide d'un hydrure de métal complexe, tel que le borohy-drure de sodium, en le diol-20,21 vicinal et a oxyder ce dernier au moyen d'acide méta-périodique ou de périodate de sodium en dérivés de formule II portant le radical formyle en position 17. Les nouveaux dérivés de l'acide acrylique répondant à la 30 formule I présentent des propriétés pharmacologiques très précieuses. Ils se distinguent surtout des glucosides cardiotoniques digoxine et digitoxine par une action inotrope positive accrue sur l'oreillette isolée du cobaye. Les composés suivants se sont révélés particulièrement efficaces : 35 le 3-( 3p-tridigitoxosyl-12j3,14j3-dihydroxy-5p-androstane-17jB-yl )-acrylonitrile ; le 3-(3(3-tridigitoxosyl-12f3,14j3-dihydroxy-5|3-androstane-17(3-yl)- 2-fluoro-acrylate de méthyle ; le 3-(3(3-tridigitoxosyl-14f3-hydroxy-5P-androstane-17(3-yl)-2-40 fluoro-acrylate de méthyle ; et 71 38585 4 2111864 1 le 3-( 3P-tridigitoxosyl-14(3-hydroxy-5P-androstane-17{3-yl )-2-méthylacrylate de méthyle. Mais les nouveaux composés de formule générale I constituent également des produits intermédiaires de grand intérêt pour 5 la préparation de composés cardiotoniques, par exemple pour la préparation de : 3-^3|3-/_ ( 3,4-O-isopropylidène-P-D-digitoxosyl )-( 1HM )-0-(|3-D-digitoxosyl )-( 1 ->4 )-0-( (3-D-digitoxosyl )__/-12p , 14|3-dihydroxy-5(3-androstane-17|3-yl^- acrylonitrile et de 10 3-^3(3-/^ ( 3-acétyl-|3-Ddigitoxosyl )-(l-> 4 )-0-( (3-D-digitoxosyl )-(1 4)-0-(p-D-digitoxosyl)__/-12|3,14|3-dihydroxy-5P-androstane-17f3-yl]-acrylonitrile. Les exemples suivants, non limitatifs, sont destinés à mieux faire comprendre l'invention. 15 EXEMPLE 1 . a) Le 3-(3f3-tridigitoxosyl-tétraacétate-14|3-hydroxy-5(3-androsta-ne-l7|3-yl)-acrylate de méthyle . Dans une solution de 1,58 g (7,5 mmoles) de diéthylphospho-noacétate de méthyle dans 30 ml de diméthylglycol absolu, on in-20 troduit, à la température de 0°C et par portions, 840 mg (7,5 mmoles) de tert.-butylate de potassium. On agite la suspension durant environ 15 minutes, puis on ajoute , goutte à goutte, une solution de 3 g (3,42 mmoles) de 3|3-tridigitoxosyl-tétraacétate-14p-hydroxy -17|3-formyl-5(3-androstane (substance 25 sous forme de mousse solide ; valeur R^. : 0,48 ; éluant: acétate d'éthyle/benzène (2:1) ; plaques de silicagel, prêtes à l'usage, de la firme de Woelm, Eschwege) dans 50 ml de diméthylglycol. On continue à agiter le mélange réactionnel durant 5 heures à la température ambiante, puis on isole le produit de réaction en 30 diluant le mélange avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et en extrayant plusieurs fois avec de l'acétate d'é-thyle. On lave les extraits organiques réunis avec de l'eau et on les sèche sur du sulfate de sodium. Après évaporation sous vide, le résidu consiste en 2,5 g de produit brut. En purifiant 35 300 mg de ce produit sur du silicagel (acétate d'éthyle/benzène = 4:1), on obtient 200 mg du produit désiré. Valeur Rf: 0,55 (plaques de silicagel), prêtes à l'usage,de la firme Woelm, Eschwege ; éluant: acétate d'éthyle). Intervalle de fusion: 180-190°C. 40 b) Le 3-( 3|3-tridigitoxosyl-14{3-hydroxy-5|3-andro*stane-17(3-yl )-acrylate de méthyle . 71 38585 5 2111-864 ] A une solution de 2g (2,14 mmoles) de 3-(3(3-tridigitoxosyl-tétraacétate-14P-hydroxy-5|3-androstane-17^-yl)-acrylate de méthyle dans 200 ml de méthanol, on ajoute une solution de 1,49 g (8,56 mmoles) de CO^,2 H^O dans 8 ml d'eau et on laisse repo-5 ser le mélange durant environ 14 heures à la température ambiante. On ajoute ensuite au mélange 2 litres d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on extrait avec de .1'acétate d'éthyle. On lave l'extrait organique avec de l'eau, on le sèche sur du sulfate de sodium, on l'évaporé sous vide et on chroma-10 tographie le résidu sur du silicagel (benzène/acétate d'éthyle de 1:1 jusqu'à 1:3). Rendement : 900 mg (55 % de la théorie) ; substance blanche. Valeur R^: 0,37 (plaques de silicagel, prêtes à l'usage, de la firme Woelm, Eschwege ; éluant: acétate d'éthyle/éthanol= 95:5) 15 P.F. 242-245°C. EXEMPLE 2 . a) Le 3-(3|3-tridigitoxosyl-tétraacétate-12|3-acétoxy-14P-hydroxy-5 (3-andros tane-17p-yl ) -acrylonitrile. Dans une solution de 1,14 g (6,4 mmoles) de diéthylphospho-20 noacétonitrile dans 10 ml de diméthylglycol, on introduit, par portions et en refroidissant avec de la glace, 0,72 g (6,4 mmoles) de tert.-butylate de potassium. On agite durant environ 15 minutes, puis on ajoute, goutte à goutte, une solution de 3 g (3,2 mmoles) de 3|3-tridigitoxosyl-tétraacétate-12(3-acétoxy-14f3-25 hydroxy-l7f3-formyl-5|3-androstane dans 50 ml de diméthylglycol. On laisse le mélange reposer durant plusieurs heures à la température ambiante en suivant la progression delà réaction par chro-matographie en couche mince. Pour isoler le produit de réaction, on dilue avec de l'eau, on extrait la solution formée plusieurs 30 fois avec de l'éther, on lave les extraits éthérés réunis avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore dans un évaporateur rotatif jusqu'à siccité. On chromatogra-phie 400 mg du produit brut résultant sur du silicagel (désactivé à raison de 15 %) au moyen d'un éluant acétate d'éthyle/benzè-35 ne (4:1) et on obtient 220 mg du produit désiré qui commence à suinter à 85°C. Valeur Rf: 0,5 (plaques de silicagel, prêtes à l'usage, de la firme Woelm, Eschwege; éluant : acétate d*éthyle/benzène= 2:1) . b) Le 3-(3P-tridigitoxosyl-12(3,14P-dihydroxy-5f3-andros%ane-17f3-40 yl)-acrylonitrile. 71 38585 6 2111864 } A une solution de 2,8 g (2,92 mmoles) de 3-(3£-tridigito- xosyl-tétraacétate-12|3-acétoxy-14|3-hydroxy-5|3-androstane-17P-yl)-acrylonitrile dans 250 ml de méthanol, on ajoute une solution de 2,55 g. (14,6 mmoles) de K^CO^.2 i^O dans 15 ml d'eau 5 et on laisse reposer le mélange durant environ 14 .heures à la température ambiante. On évapore ensuite la majeure partie du méthanol sous vide, on dilue le volume restant avec de l'eau et on extrait quatre à six fois avec du chloroforme, on lave les extraits réunis, on sèche la phase organique sur du sulfate de 10 sodium et on l'évaporé sous vide jusqu'à siccité* Par chroma-tographie sur du silicagel (désactivé à raison de 15 %) au moyen de benzène/acétate d'éthyle= 1:3, on obtient 730 mg (33% de la théorie) du composé désiré. Valeur R^: 0,5 (plaques de silicagel, prêtes à l'usage, de la 15 forme Woelm; Eschwege; éluant: acétate d'éthyle/éthanol=p 9:1). Le produit commence à suinter à partir de 130°C. EXEMPLE 3 . a) Le 3-( 3f3-tridigitoxosyl-tétraacétate-14p-hydroxy-5p-androsta-ne-17P-yl)-acrylate d'isopropyle. 20 Conformément à l'exemple la), on fabrique à partir de 3 g (3,42 mmoles) de 3P-'tridigitoxosyl-tétraacétate-14|3-hydroxy-17|3-formyl-5|3-androstane, par condensation avec 1,79 g (7,5 mmoles) de diéthyl-phosphonoacétate d'isopropyle en présence de 840 mg (7,5 mmoles) de tert.-butylate de potassium, 1'isopropylate 25 correspondant de l'acide acrylique. On le purifie par chromato-graphie sur du silicagel (éluant: benzène/acétate d'éthyle de 3:1 jusqu'à 2:1). Valeur Rf: 0,55 (plaques de silicagel, prêtes à l'usage, de la firme Woelm, Eschwege; éluant: acétate d'éthyle/benzène= 2:1). 30 Intervalle de fusion: 115-130°C. b) Le 3-( 3{3-tridigitoxosyl-14|3-hydroxy-5|3-androstane-17p-yl )-acrylate d'isopropyle. Conformément à l'exemple lb), on fabrique,par saponification de 3,2 g (3,33 mmoles) de 3-( 3(3-tridigitoxosyl-tétraacétate-14P-35 hydroxy-5P-androstane-17p-yl)-acrylate d'isopropyle au moyen de 2,32 g (13,32 mmoles) de K^CO^^ 1^0 dans 250 ml de solution hydrométhanolique, le composé défini dans le titre. On le purifie sur du silicagel (chloroforme/acétone de 4:1 jusqu'à 2:1). Rendement: 730 mg (27,6 % de la théorie, cristaux blancs. 40 Valeur Rf: 0,4 (plaques de silicagel, prêtes à l'usage, de la 71 38585 7 2111864 firme Woelm, Eschwege; éluant: acétate d'éthyle/éthanol = 95:5). P.F. 225-228°C. EXEMPLE 4 . a) Le 3-( 33-tridigitoxosyl-tétraacétate-14j3-hydroxy-5|3-androsta-5 ne-17(3-yl )-2-méthyl-acrylate de méthyle. Conformément à l'exemple la), on fabrique à partir de 3 g (3,42 mmoles) de 3|3-tridigitoxosyl-tétraacétate- 14j3-hydroxy-17|3-formyl-5(3-androstane,par oléfination avec 1,68 g (7,5 mmoles) de diéthyl-phosphono-2-méthylacétate de méthyle en présence de 10 840 mg (7,5 mmoles) de tert.-butylate de potassium, 1 ' ester nié thy— lique de l'acide 2-méthylacrylique correspondant. On le purifie par chromatographie sur du silicagel (benzène/acétate d'éthyle de 3:1 jusqu'à) 1:1). Valeur Rf: 0,58 (plaques de silicagel, prêtes à l'usage, de la 15 firme Woelm, Eschwege; éluant: acétate d'éthyle). b) Le 3-( 3j3-tridigitoxosyl-14(3-hydroxy-50-androstane-l7j3-yl)-2-méthyl-acrylate de méthyle. On fabrique ce composé, conformément à l'exemple lb), par saponification de 3,2 g (3,37 mmoles) de 3-(3|3-tridigitoxosyl-20 tétraacétate-14P-hydroxy-5f3-androstane-17(3-yl)-2-méthylacrylate de méthyle à l'aide de 2,35 g (13,48 mmoles) de K^CO^ dans 250ml d'une solution hydrométhanolique. Purification chromatographique sur une colonne de silicagel ( chloroforme/acétone de 4:1 jusqu® à 2:1). Rendement: 780 mg (29,6 % de la théorie); cristaux blancs 25 Valeur R^: 0,4 (plaques de silicagel, prêtes à l'usage,de la firme Woelm, Eschwege; éluant: acétate d'éthyle/éthanol = 95:5). P.F. 2 35-237°C. EXEMPLE 5 . a) Le 3-(3|3-tridigitoxosyl-tétraacétate-14p-hydroxy-5|3-androsta-30 ne-17(3-yl )-2-fluoro-acrylate de méthyle. Conformément à l'exemple la), on obtient,à partir de 3 g (3,42 mmoles) de 3|3-tridigitoxosyl-tétraacétate-14{3-hydroxy-17j3-formyl-5p-androstane, par oléfination avec 1,72 g (7,5 mmoles) de diéthylphosphono-2-fluoroacétate de méthyle en présence de 35 840 mg (7,5 mmoles) de tert.-butylate de potassium, après avoir laissé le mélange au repos pendant plusieurs jours, l'ester méthylique de l'acide 2-fluoroacrylique correspondant. On le purifie par chromatographie sur du silicagel ( benzène/acétate d'éthyle de 4:1 jusqu'à 3:1). Rendement 1,2 g (45,3 % de la théo-40 rie). 71 38585 8 2111864 1 Valeur R^: 0,6 (plaques de silicagel, prêtes à l'usage, de la firme Woelm, Eschwege; éluant: acétate d'éthyle/benzène « 2:1). Intervalle de fusion : 100-110°C . b) Le 3-( 30-tridigitoxosyl-14p-hydroxy-5p-androstane-170-yl )-5 2-fluoro-acrylate de méthyle . Conformément à l'exemple 1b), on fabrique ce composé par saponification de 1,0 g (1,29 mmole) de 3-(30-tridigitoxosyl-tétraacétate-14 0-hydroxy-50-androstane-170-yl )-2-fluoracrylate de méthyle au moyen de 0,9 g (5,16 mmoles) de I^CQ^ 1^0 dans 10 un mélange de 125 ml de méthanol et de 10 ml d'eau. Rendement: 4 30 mg (4 3% de la théorie). Valeur Rf: 0,42 (plaques de silicagel, prêtes à l'usage, de la firme Woelm, Eschwege; éluant: acétate d'éthyle/éthanol =95:5). P.F. 183-186°C. 15 EXEMPLE 6 - a) Le 30-( tridigitoxosyl-tétraacétate-14|3-hydroxy-50-androstane-17|3-yl )-acrylonitrile. Conformément à l'exemple 2a) on fabrique, à partir de 3 g (3,42 mmoles) de 30-tridigitoxosyl-tétraacétate-140—hydrox.y—170 — 20 formyl-5 0-androstane, par oléfination avec 1,33 g (7,5 mmoles) de diéthylphosphonoâcétonitrile en présence de 840 mg (7,5 mmoles) de tert.-butylate de potassium, le 170-acrylonitrile correspondant. On le purifie par chromatographie sur du silicagel; substance amorphe. 25 Valeur Rf: 0,65 (plaques de silicagel, prêtes à l'usage, de la firme Woelm, Eschwege; éluant: acétate d'éthyle/éthanol = 95:5). Intervalle de fusion: substance amorphe . b) Le 30-tridigitoxosyl-140-hydroxy-50-androstane-170-yl)-acry-lonitrile. 30 Conformément à l'exemple 2b), on fabrique le composé défini par le titre par saponification de 3,1 g (3,44 mmoles) de 30-(tridigitoxosyl-tétraacétate-14 0-hydroxy-5 0-androstane-170-yl)-acrylonitrile au moyen de 2,39 g (13,76 mmoles) de K^CO^^ H^O dans un mélange de 250 ml de méthanol et de 10 ml d'eau. Ren-35 dement : 850 mg (33,7 % de la théorie); cristaux blancs. Valeur Rf: 0,42 (plaque de silicagel, prête à l'usage, de la firme Woelm, Eschwege; éluant: acétate d'éthyle/éthanol = 95:5). P.F. 215-217°C. EXEMPLE 7 . 40 a) Le 3-(30-tridigitoxosyl-tétraacétate-120-acétoxy-140-hydroxy-5j3-androstane-170-yl)-2-fluoro-acrylate de méthyle . 71 38585 9 2111864 1 Conformément à l'exemple la), on fabrique, à partir de 2,4g (2,56 mmoles) de 3(3-tridigitoxosyl-tétraacétate-12P-acétoxy-14|3-hydroxy-17p-formyl-5P-androstane (substance sous forme de mousse blanche; valeur Rf: 0,6 ; éluant: acétate d'éthyle/benzène= 2:1; 5 plaques de silicagel, prêtes à l'usage, de la firme Woelm, Eschwege), par oléfination avec 1,17 g (5,12 mmoles) de diéthylphospho-no-2-fluoroacétate de méthyle en présence de 5 75 mg (5,12 mmoles) de tert.-butylate de potassium, l'ester méthylique de l'acide 2-fluoroacrylique correspondant. Purification sur du silicagel 10 (benzène/acétate d'éthyle = 3:1). Rendement: 800 mg (31 % de la théorie). Valeur Rf: 0,50 (plaques de silicagel, prêtes à l'usage, de la firme Woelm, Eschwege ; éluant: acétate d'éthyle/benzène = 2:1). Intervalle de fusion : substance vitreuse • 15 b) Le 3-(3(3-tridigitoxosyl-12(3,14p-dihydroxy-5|3-androstane-17j3-yl)-2-fluoro-acrylate de méthyle . On fabrique ce composé, conformément à l'exemple lb), par saponification de 750 mg (0,74 mmole) de 3-(3(3-tridigitoxosyl-tétraacétate-12(3-acétoxy-14|3-hydroxy-5(3-androstane-17f3-yl)-2-20 fluoroacrylate de méthyle au moyen de 645 mg (3,70 mmoles) de K^CO^^ H^O dans un mélange de 65 ml de méthanol et de 1,6 ml d'eau. Purification sur du silicagel (chloroforme/acétone = 2,7:1) Rendement 250 mg (42 % de la théorie) ; substance amorphe. Valeur R^: 0,3 (plaques de silicagel, prêtes à l'usage, de la 25 firme Woelm, Eschwege ; éluant ; acétate d'éthyle/éthanol = 9:1). EXEMPLE 8 . a) Le 3-(3(3-tridigitoxosyl-tétraacétate-12p-acétoxy-14[3-hydroxy-5{3-androstane-17|3-yl)-2-fluoro-acrylate d 'éthyle. Conformément à l'exemple la), on fabrique à partir de 3,37 g 30 (3,6mmoles) de 3P-tridigitoxosyl-tétraacétate-12|3-acétoxy-14j3-hydroxy-17P-formyl-5p-androstane par oléfination avec 1,75 g (7,23 mmoles) de diéthylphosphono-2-fluoroacétate d'éthyle en présence de 0,81 g (7,23 mmoles) de tert.-butylate de potassium l'ester éthylique de l'acide 2-fluoroacrylique correspondant. 35 Purification par chromatographie sur du silicagel (benzène/acétate d'éthyle = 3:1). Rendement: 1,0 g (27 % de la théorie). Valeur Rf: 0,50 (plaques de silicagel, prêtes à l'usage, de la firme Woelm, Eschwege ; éluant: acétate d'éthyle/benzène = 2:1). Intervalle de fusion : substance vitreuse . 40 b) Le 3-(3P-tridigitoxosyl-12P,14p-dihydroxy-5P-androstane-17p- 71 38585 10 2111864 l yl)-2-fluoro-acrylate d'éthyle. On fabrique ce composé par saponification de 900 mg (0,87 mmoles) de 3-(3P-tridigitoxosyl-tétraacétate-12(3-acétoxy-14|3-hydroxy-5p-androstane-17p-yl)-2-fluoroacrylate d'éthyle avec 5 765 mg (4,4 mmoles) de K^C0^,2 î^O dans un mélange de 75 ml d'é-thanol et de 5 ml d'eau. Purification sur du silicagel (chloroforme/ acétone=3 : 1 ) . Rendement 350 mg (49 % de la théorie) ; substance amorphe. Valeur Rf: 0,30 (plaques de silicagel, prêtes à l'usage, de la 10 firme Woelm, Eschwege ; éluant: acétate d'éthyle/éthanol= 9:1). EXEMPLE 9 . a) Le 3-( 3P-tridigitoxosyl-tétraacétate-12p-acétoxy-14P-hydroxy-5|3-androstane-17f3-yl )-2-méthoxy-acrylate de méthyle. Conformément à l'exemple la), on fabrique, à partir de 3 g 15 (3,2 mmoles) de 3(3-tridigitoxosyl-tétraacétate-12f3-acétoxy-14(3-hydroxy-17p-formyl-5P-androstane, par oléfination avec 1,54 g (6,4 mmoles) de diéthylphosphono-2-méthoxyacétate de méthyle en présence de 0,72 g (6,4 mmoles) de tert.-butylate de potassium, l'ester méthylique de l'acide 2-méthoxyacrylique corres-20 pondant. Purification sur du silicagel (benzène/acétate d'éthyle = 2,2:1). Rendement 1,3 g (40 % de la théorie) ; substance amorphe. Valeur Rf: 0,50 (plaques de silicagel, prêtes à l'usage, de la firme Wo.elm, Eschwege ; éluant: acétate d'éthyle/benzène= 2:1). 25 b) le 3-( 3|3-tridigitoxosyl-12|3, ^p-dihydroxy-sp-androstane-^p-yl )-2-méthoxy-acrylate de méthyle . On fabrique ce composé, conformément à l'exemple lb), par saponification de 1,17 g (1,14 mmoles) de 3-(3P-tridigitoxosyl-té tr aacé t ate-12 p-acé toxy-1413 -hydroxy-513 -andro s tane-17 p -yl ) -2 -30 méthoxyacrylate de méthyle au moyen de 0,99 mg (5,72 mmoles) de K^CO^.Z H^O dans un mélange de 100 ml de méthanol et de 2,5 ml d'eau. Purification par chromatographie sur du silicagel (chloroforme/acétone » 1,8îl). Rendement: 550 mg (59% de la théorie); substance amorphe. 35 Valeur R^: 0,25 (plaques de silicagel, prêtes à l'usage,de la firme Woelm, Eschwege ; éluant: acétate d'éthyle/éthanol= 9:1). EXEMPLE 10 . a) Le 3-(3P-tridigitoxosyl-tétraacétate-12P-acétoxy-14p-hydroxy-5P-androstane-17P-yl)-acrylate de méthyle. 40 Conformément à l'exemple la), on fabrique , à partir de 1 g 71 38585 H 2111864 i (1,07 mmoles) de 3p-tridigitoxosyl-tétraacétate-12j3-acétoxy-14(3-hydroxy-l7|3-formyl-5,3-androstane, par oléfination avec 0,23 mg (1,12 mmoles) de diéthylphosphonoacétate de méthyle en présence de 0,12 g (1,12 mmoles) de tert.-butylate de potassium, l'ester 5 méthyligue de l'acide acryligue correspondant. Purification par chromatographie sur du silicagel (benzène/acétate d'éthyle = 4:1). Rendement 470 mg (44,5 % de la théorie). Substance amorphe. Valeur R^: 0,62 (plaques de silicagel, prêtes à l'usage, de la firme Woelm, Eschwege; éluant : acétate d'éthyle). 10 b) Le 3-( 3p-tridigitoxosyl-12[3 ,14|B-dihydroxy-5 j3-androstane-l7|3-yl)-acrylate de méthyle. On fabrique le composé, conformément à l'exemple lb), par saponification de 900 mg (0,9 mmole) de 3-(3p-tridigitoxosyl-tétraacétate-12|3-acétoxy-14P-hydroxy-5|3-androstane-17p-yl )-acry-15 late de méthyle au moyen de 750 mg (4,5 mmoles) de K2CQ?2 H2° dans un mélange de 75 ml de méthanol et de 2,5 ml d'eau. Purification sur du silicagel (benzène/acétate d'éthyle = 1:3). Rendement: 210 mg (30% de la théorie) ; substance amorphe. Valeur Rf: 0,40 (plaques de silicagel, prêtes à l'usage, de la 20 firme Woelm, Eschwege ; éluant: benzène acétate d'éthyle = 1:3;» EXEMPLE 11 . a) Le 3-( 3i3-tridigitoxosyl-tétraacétate-14|3=hydroxy-5|3-androsts— ne-173-yl)-acrylate de n-butyle. Conformément à l'exemple la), on fabrique à partir de 3g 25 (3,42 mmoles) de 3f3-tridigitoxosyl-tétraacétate-14(3-hydroxy-17p-formyl-5p-androstane, l'ester n-butylique de l'acide acrylique correspondant, par oléfination avec 1,89 g (7,5 mmoles) de diéthyl-phosphonate de n-butyle en présence de 0,84 g (7,5 mmoles) de tert.-butylate de potassium. Purification sur du silicagel 30 (benzène/acétate d'éthyle = 3:1). Rendement 1,85 g (55 % de la théorie). Valeur Rf: 0,56 (plaques de silicagel, prêtes à l'usage, de la ■ firme Woelm; Eschwege ; éluant: benzène/acétate d'éthyle =1:2). P.P. 173-175°C. 35 b) Le 3-( 3p-tridigitoxosyl-14p-hydroxy-5|3-androstane-17P-yl)-acrylate de n-butyle.» On fabrique ce composé, conformément à l'exemple lb), par saponification de 2,6 g (2,66 mmoles) de 3-(3p-tridigitoxosyl-tétraacétate-14|3-hydroxy-5î3-androstane-17P-yl)-acrylate de n-40 butyle avec 1,85 g (10,64 mmoles) de K^CO^^ H^O dans un mélange 71 38585 12 2111864 i de 250 ml de méthanol et 10 ml d'eau. Purification sur du silicagel (chloroforme/acétone de 3,5:1 jusqu'à 2:1). Valeur R^: 0,45 (plaques de silicagel, prêtes à l'usage, de la firme Woelm, Eschwege ; éluant: acétate d'éthyle/éthanol = 95:5). Intervalle de fusion : 190-203°C. EXEMPLE 12 . a) Le 3-( 3|3-tridigitoxosyl-tétraacétate-12|3-acétoxy-14|3-hydroxy-5f3-androstane-17j3-yl )-2-chloro-acrylate d'éthyle. Conformément à l'exemple la), on fabrique, à partir de 3,3g (3,52 mmoles) de 3|3-tridigitoxosyl-tétraacétate-12P-acétoxy-14j3-hydroxy-17(3-formyl-5|3-androstane, l'ester éthylique de l'acide 2-chloroacrylique correspondant par oléfination avec 3,11 g (12 mmoles) de diéthylphosphono—2—chloracétate d'éthyle en présence de 1,35 g (12,0 mmoles) de tert.—butylate de potassium. Purification sur du silicagel (benzène/acétate d'éthyle = 3:1). Rendement 1,0 g (27 % de la théorie); substance amorphe. Valeur Rf: 0,50 (plaques de silicagel, prêtes à l'usage, de la firme Woelm, Eschwege; éluant: acétate d*éthyle/benzène=*2 :1). b) Le 3-( 3|3-tridigitoxosyl-12j3,14p-dihydroxy-5|3-androstane-17|3- yl)-2-chloro-acrylate d'éthyle. On fabrique ce composé, conformément à 1' exemple lb), par saponification de 900 mg (0,86 mmoles) de 3-(3p-tridigitoxosyl-tétraacétate-12(3-acétoxy-14P-hydroxy-5P-androstane-17P-yl )-2-chloroacrylate d'éthyle avec 0,72 g (4,32 mmoles) de I^CO^^ ï^O dans un mélange de 70 ml d'éthanol et 5 ml d'eau. Purification sur du silicagel (chloroforme/acétone = 3:1). Rendement 350 mg (49 % de la théorie) ; substance amorphe. Valeur Rf: 0,30 (plaques de silicagel, prêtes à l'usage, de la firme Woelm, Eschwege; éluant: acétate d'éthyle éthanol=9 :1 ). Pour l'utilisation pharmaceutique, on peut faire entrer les substances fabriquées selon l'invention dans les préparations habituelles. Les doses unitaires respectivement minimales ou maximales, se situent à 0,125 et 2,00 mg. Les exemples suivants illustreront quelques modes de préparation pharmaceutiques. A - Tablettes Une tablette contient : 3-( 3{3-tridigitoxosyl-12f3,14(3-dihydroxy-5|3- androstane-17(3-yl)-acrylonitrile 0,25 mg lactose 85,75 mg fécule de pommes de terre 30,00 mg gélatine 3,00 mg stéarate de magnésium 1,00 mg 120,00 mg 71 38585 2111864 1 Procédé de fabrication - On malaxe intensivement la substance active avec 10 fois son poids de lactose. On ajoute à cë mélange le reste du lactose et la régule de pommes de terre et on granule, à l'aide d'une 5 solution aqueuse de la gélatine à 10 %, à travers un tamis de 1,5 mm. Séchage à 40°C. On fait passer le granulé séché à travers un tamis de 1 mm, on le mélange ensuite avec le stéarate de magnésium et on transforme le mélange en tablettes par compression. Poids d'une tablette 120 mg. 10 Poinçon 7 mm, plat avec arête de fragmentation. B — Dragées Un noyau de dragée contient : 3-( 3p-tridigitoxosyl-12P ,14{3-dihydroxy-5|3-androstane-17|3-yl )-2-fluoro-acrylate de méthyle 0,25 jng 15 lactose 32,25 mg amidon de maïs 15,00 mg polyvinylpyrrolidone 2,00 mg stéarate de magnésium 0,50 mg 50,00 mg 20 Procédé de fabrication - On malaxe la substance active intensivement avec 10 fois son poids de lactose, on ajoute au mélange le reste du lactose et l'amidon de maïs et on granule, à l'aide d'une solution aqueuse de la polyvinylpyrrolidone à 15 %, à travers un tamis de 1mm. 25 On fait passer le granulé, après séchage à 40°C, à nouveau à travers le tamis susindiqué, on le mélange avec le stéarate de magnésium et on forme des noyaux de dragées par compression. Poids d'un noyau: 50 mg. Poinçon: 5 mm, concave. On recouvre, de façon connue, les noyaux de dragées ainsi 30 formés d'un enrobage consistant essentiellement en sucre et talc et on polit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles. Poids d'une dragée 85 mg. C - Dragées Un noyau de dragée contient : 35 3-( 3{3-tridigitoxosyl-14|3-hydroxy-5|3-androstane- 17f3-yl )-2-fluoro-acrylate de méthyle 0,125 mg lactose 32,375 mg amidon de maïs 15,0 mg polyvinylpyrrolidone 2,0 mg 40 stéarate de magnésium 0,5 mg 50,0 mg 71 38585 14 2131864 1 Procédé de fabrication - Le procédé de fabrication est identique à celui décrit ci-dessus sous B). D - Gouttes 5 Composition : 100 ml de solution pour gouttes contiennent : 3-( 3{3-tridigitoxosyl-14P-hydroxy-5J&-androstane-17P-yl )- 2-méthyl-acrylate de méthyle 0,0125 g saccharine sodique 0,3 g 10 acide sorbique 0,1 g éthanol 30,0 g "Herrenlikoressenz" (Haarm. & Reimer) 1,0 g eau distillée q.s.p.f. 100,0 ml Procédé de fabrication -15 On mélange la solution de la substance active et de la "Likoressenz" dans i'éthanol avec la solution de l'acide sorbique et de la saccharine dans l'eau et on filtre jusqu'à disparition de filaments. 1 ml de solution pour gouttes contient 0,125 mg de substan-20 ce active. E - Ampoules Une ampoule contient': 3-( 3P-tridigitoxosyl-12P , 14(3-dihydroxy-5p-andros tane-17f?-yl ) -acrylonitrile 25 polyéthylèneglycol 600 acide tartrique eau distillée q.s.p.f. Procédé de fabrication - On dissout successivement dans de l'eau distillée l'acide 30 tartrique, le polyéthylèneglycol et la substance active, puis on ajoute de l'eau distillée jusqu'au volume indiqué et on filtre sous des conditions stériles . Conditionnement : introduction sous une atmosphère d'azote dans des ampoules blanches de 3 ml. Stérilisation: 20 minutes 35 à 120°C. F - Suppositoires Un suppositoire contient : 3-( 3p-tridigitoxosyl-12P, 14(3-dihydroxy-5(3- androstane-17|3-yl)-2-fluoro-acrylate de méthyle 0,25 mg 40 lactose 4,75 mg masse pour suppositoires _ 1695,00 mg (par exemple Witepsol W 45) 1700,00 mg 0,25 mg 150,00 mg 5,0 mg 3,0 ml 71 38585 15 2111864 ' Procédé de fabrication - On incorpore le produit de malaxage de la substance active avec le lactose à l'aide d'un homogénéisateur plongeant dans la masse pour suppositoires fondue et refroidie jusqu'à 40°C. 5 On refroidit ensuite jusqu'à 37°C et on verse la masse dans des moules légèrement refroidis au préalable. G - Suppositoires Un suppositoire contient : 3-( 3|3-tridigitoxosyl-140-hydroxy-5|3-androstane-10 17|3-yl ) -2-fluoro-acrylate de méthyle 0,125 mg lactose 4,875 mg masse pour suppositoires (par exemple Witepsol W 45) 1695,0 mg 1700,0 mg 15 Procédé de fabrication - Le procédé de fabrication est identique à celui décrit ci-dessus sous F) . Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à celui de 20 ses modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties, ayant été plus spécialement indiqués ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes» L. '' 71 38585 16 2131864 1 REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de l'acide acrylique substitués par un radical 3|3-tridigitoxosyl-14|3-hydroxy-5{3-androstane-17|3-yle de formule générale I dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, R2 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un radical alcoyle ou alcoxy comportant de 1 à 4 atomes de carbone 20 ou un groupe nitrilo, et R^ représente un groupe nitrilo ou un radical carboxyle, carbal-coxy, carbaryloxy ou carbaralcoxy. 2. Le 3-( 3(3-tridigitoxosyl-12(3 , 14P-dihydroxy-5f3-androstane-17[3-yl ) -acrylonitrile. 25 3. Le 3-( 3(3-tridigitoxosyl-12{3,14|3-dihydroxy-5|3-androstane- 17jJ-yl)-2-fluoro-acrylate de méthyle. 4. Le 3-( 3f3-tridigitoxosyl-14f3-hydroxy-5j3-androstane-17P-yl)-2-fluoro-acrylate de méthyle. 5. Le 3-(3f3-tridigitoxosyl-14j3-hydroxy-5(3-androstane-17|3-30 yl)-2-méthyl-acrylate de méthyle. 6. Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'acide acrylique répondant à la formule I, représentée dans la revendication 1, lequel procédé est caractérisé en ce qu'on fait réagir, en présence d'une base, un dérivé de 3|3-tridigitoxosyl-17(3- 35 formylandrostane de formule générale II 71 38585 17 2111864 1 CH ,CH3 P3 5 0R_ OR -> 5 dans laquelle le substituant R'^ représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle protégé par un reste acyle ou un autre groupe de protection facilement éliminable et les substituants R5 représentent des restes acyle ou d'autres groupes de protection facilement éliminables , avec un ester d'acide phosphonique de formule générale XII dans laquelle Rg a la signification susindiquée, R^' a les significations indiquées ci-dessus pour R^, exceptée celle d'un radical carboxyle libre, et R^ désigne un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone, et en ce qu'on élimine ensuite les radicaux acyle ou les autres groupes de protection facilement éliminables. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que les groupes de protection cités dans les définitions des substituants R'^ et Rçj consistent en radicaux acétyle, benzyle, carbobenzoxy, triméthylsilyle, tétrahydropyrannyle ou phosphonoacyle. 8. Procédé selon 1 ' une quelconque des revendications 6 et 7, caractérisé en ce qu'on met en oeuvre une base constituée par un alcoolat^ un hydrure, un amidure, un hydroxyde ou un carbonate d'un métal alcali» 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à des températures comprises entre -40 et +50°C, de préférence entre 0 et 20°C. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un solvant inerte, de préférence dans un solvant aprotique. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 et 7, caractérisé en ce qu'on élimine, la réaction terminée, les radicaux acyle et phosphonoacyle par hydrolyse acide ou alcaline modérée, les radicaux benzyle et carbobenzoxy par hydrogénation catalytique et les radicaux triméthylsilyle et tétrahydropyrannyle à l'aide d'acides dilués. 71 38585 18 2111864 1 12. Nouveaux médicaments présentant des propriétés cardiotoniques, caractérisés en ce qu'ils renferment dans leur substance active un dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 13. Nouveaux médicaments selon la revendication 12, caractérisés en ce qu'ils renferment de 0,125 à 2,00 mg de substance active par dose posologique unitaire. 14. Application des dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 à la préparation de composés cardiotoniques.