Brevet FR2142595A1 — publié le 19730202

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de 1' hydantoine, à un procédé pour les préparer et à leurs applications en thérapeutique. Les nouveaux dérivés de l'invention répondent à la formule dans laquelle R est 1'hydrogène ou un groupe hydroxyméthyleou dans lequel n est 2 ou 7 et R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alcoyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone. L'invention a encore pour objet un procédé de préparation des dérivés de formule (I) précités, caractérisé en ce qu'on fait réagir du méthylsulfonyl-5-furfural de formule: sur une amino-hydantoine de formule dans laquelle R a la signification précitée. On peut introduire l'amino-hydantolne de formule (IiI) dans le milieu réactionnel,soit telle quelle,soit sous la forme de son dérivé benzylidénique de formule Suivant une variante, on prépare les dérivés de formule (I) dans lesquels R est autre que l'hydrogène en faisant réagir sur la (méthylsulfonyl-5-furfurylidène amino)-1 hydantoine (dérivé de formule I dans lequel R = H) un composé réagissant avec le groupe NH en position 3 de l'hydantoine pour introduire le groupe hydroxyméthyle ou Parmi les composés réactifs utilisables, on citera notamment le formaldéhyde (pour l'introduction du groupe -CH20H) et les halogénures de dialcoylaminoalcoyle pour l'introduction des groupes Les exemples non limitatifs suivants illustrent le procédé de préparation des dérivés de formule (I). Exemple 1 Préparation de la (méthylsulfonyl-5-furfurylidène amino ) -1 hydantoine (Formule I; R = H; dérivé AR 2424) Dans un réacteur, on charge 680 ml d'acide sulfurique à 10 ffi et 25 g de benzylidène amino-1 hydantoine. On agite et on distille 500 ml. Le distillat contient le benzaldéhyde formé comme sous-produit de la réaction. On refroidit le réacteur à température ambiante et on y charge une suspension de 21,4 g de méthylsulfonyl-5 furfural dans 125 ml d'éthanol absolu. On agite le mélange et on porte au reflux pendant 10 minutes. Âpres refroidissement on essore le précipité, on-le lave à l'eau et on le sèche. Le produit est recristallisé dans un mélange diméthylformamideeau ou diméthylformamide-éthanol. On obtient 15,5 g de (méthylsulfonyl-5-furfurylidène amino)-1 hydantoine. Point de fusion au tube capillaire introduction à 2700C vitesse de chauffe 20C/minute F = 275-276 C introduction à 2800C vitesse de chauffe 20C/minute F = 282-283 C introduction à 2800C vitesse de chauffe 100/minute F = 286-287 C Analyse calculé trouvé c % 39,85 40,17 - 40,08 H % 3,24 3,40 - 3,43 N % 15,50 15,56 - 15,60 Spectre IR à l'état solide de 1,5 mg de produit dans 300 mg de bromure de potassium. -1 Principales absorptions en cm a 3170, 3140, 3070, 2995, 2770, 1810, 1790, 1725, 1550, 1485, 1410, 1382, 1318, 1330, 1305, 1260, 1240, 1215, 1162, 1130, 1020, 983, 970, 965, 935, 910, 870, 820, 790, 782, 692, 640, 620 et 625. Exempte 2 Préparation de 1 'hydroiyméthyl-3 (méthylsulfonyl-5-furfurvii- dène amino)-1 hydantoine ( Formule I; R = CH2OH; dérivé AR 2423) Dans un réacteur, on charge 23 g de (méthylsulfonyl-5-furfury lidène-amino)-1 hydantoine, 1000 ml d'eau et 150 ml d'une solution aqueuse de forealdéhyde à 40 %. Le mplange est porté au reflux. La dissolution est presque totale. L'insoluble est éliminé par filtration à chaud. Par refroidissement, le filtrat cristallise. Par recristallisation dans un mélange diméthylformamide - solution aqueuse de formaldéhyde à 40 % (9-1), on obtient 19 g du produit cherché. En tube capillaire, le produit perd brutalement du formaldéhyde vers 2400e. Analyse calculé trouvé c % 39,87 39,87 - 39,88 H % 3,68 3,72 - 3,78 N % 13,95 14,00 - 13,90 Exemple 3 Préparation de la diéthylaminoéthyl-3 (méthylsulfonyl-5-furfu rylidène amino)-1 hydantoïne (formule I; dérivé AR 2425) Dans un réacteur, on charge 17 g de (méthylsulfonyl-5-furfurylidène-amino)-1 hydantolne, 100 ml de toluène anhydre et 2,5 g d'amidure de sodium. On porte au reflux. On arrête le chauffage et on introduit 8,5g de diéthylamino-chloréthane et 10 ml de diméthylformamide. On porte au reflux pendant 4 heures. Après filtration, on chasse le solvant et on recristallise le résidu solide dans l'acétonitrile. On obtient 4 g du produit cherché. Fusion au tube capillaire à 1700-1110 pour une introduction à 1600C et un chauffage à 20,5 par minute. Analyse calculé trouvé e ffi 48,64 48,70 - 48,80 H % 5,99 5,91 - 5,94 N % 15,12 15,21 - 15,13 les dérivés de formule (I) se sont avérés présenter en particulier d'intéressantes propriétés bactéricides les rendant utiles en thérapeutique notamment comme désinfectants urinaires et pour le traitement d'affections intestinales. La DL50 des dérivés a été évaluée par la méthode de Lichtfield et Wilcoxon (J. Pharm. Ther. 1949, 96, 99 - 113) sur la souris. Elle est de 3,2 g/kg pour le dérivé AR 2423 ( 40 souris), de 3,6 g/kg pour le dérivé AR 2424 (40 souris) et de 1,6 g/kg pour le dérivé AR 2425 (50 souris). L'activité bactéricide des dérivés de l'invention s' exerce en particulier sur de nombreux germes pathogènes du tube gastro-intestinal ou du tractus urinaire. Ils seront révélés actifs, en particulier, sur différentes souches de Salmonella, de Shigella, d'Escherichia (notamment Escherichia Coli), de Proteus, de Streptococcus et de Staphylococcus. Ces antiseptiques sont à la fois bien tolérés et efficaces, et peuvent donc être utilisés avec profit en médecine humaine. L'invention a donc encore pour objet un médicament présentant notamment une activité bactéricide caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de formule (I) précitée ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Le médicament de l'invention peut être formulé pour l'administration par voie orale, rectale ou vaginale. Par voie orale, il peut être présenté par exemple en comprimés, en dragées, en capsules, ou en sachets contenant chacun de 50 mg à 1000 mg de principe actif et destinés à être absorbés à raison de 2 à 8 par 24 heures. Le principe actif est utilisé pur, ou additionné d'un ou plusieurs excipients tels que lactose, talc, etc... L'excipient peut également être un liquide, tel que l'eau, la glycérine, etc... additionné ou non d'un ou plusieurs agents édulcorants, aromatisants, émulsionnants, stabilisants, dispersants, épaississants ou lubrifiants. Par voie rectale, on peut utiliser le médicament en suppositoires préparés avec les excipients adéquats, et contenant de 50 à 1000 mg de principe actif. Par voie vaginale, il est présenté en ovules ou en gelée, avec les excipients adéquats. Les ovules contiendront par exemple de 100 à 2000 mg de principe actif, et la gelée de 5 à 30 % de principe actif, en poids. Revendications 1 - Des dérivés de l'hydantolne de formule dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe hydroxyméthyleou dans lequel n est 2 ou 3 et R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentant chacun un groupe alcoyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone. 2 - La (méthylsulfonyl-5-furfurylidène amino)-1 hydantolne. 3 - L'hydroxyméthyl-3 (méthylsulfonyl-5-furfurylidène amino ) -1 hydantoine. 4 - La diéthylaminoéthyl-3 (méthysulfonyl-5-furfurylidène amino)-1 hydantolne. 5 - Un procédé de préparation des dérivés suivant l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce qu'on fait réagir du méthylsulfonyl-5 furfural de formule sur une amino hydantolne de formule dans laquelle R a la signification donnée à la revendication 1. 6 - Un procédé suivant la revendication 5 caractérisé en ce qu' on introduit l'amino hydantoine de formule (III) dans le milieu réactionnel sous la forme de son dérivé benzylidénique de formule 7 - Un procédé suivant la revendication 5 ou à caractérisé en ce que, pour préparer les dérivés de formule (I) dans lesquels R est autre que l'hydrogène, on fait réagir sur la (méthylsulfonyl-5 iuriurylidène amino)-1hydantoïne (dérivé de formule (I) dans lequel R = H) un composé réagissant avec le groupe NH en position 3 de l'hy- dentine pour introduire le groupe hydroxyméthyle ou notaient le formaldéhyde pour l'introduction du groupe hydroxyméthyle et un halogénure de dialcoylaminoalcoyle pour l'introduction du groupe 8 - Un médicament présentant notamment une activité bactéricide, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 4. 9 - Un médicament suivant la revendication 8 caractérisé en ce qu'il est présenté sous une forme appropriée à l'administration orale, rectale ou vaginale.