Brevet FR2113778A1 — publié le 19720630

Cette invention concerne un système de libération de médicaments pour libérer un médicament à une vitesse constante pendant une durée prolongée. Dans de nombreux programmes thérapeutiques, il est souhaitable de donner lieu à une libération lente d'un médicament dans l'organisme à une vitesse constante pendant une durée prolongée. Théoriquement, cette vitesse de libération est une fonction d'ordre -zéro par rapport au temps, c'est-à-dire que la vitesse de libération est indépendante du temps. On a essayé jusqu'ici différentes voies pour obtenir un tel système de libération de médicaments. Une voie qui a reçu beaucoup d t attention est celle qui consiste à mélanger le médicament avec un matériau excipient qui est désagrégé progressivement par le fluide de l'organisme, le médicament étant libéré au fur et à mesure que l'excipient se désagrège. Dans ces systèmes on a utilisé de nombreux excipients parmi lesquels des cires, des huiles, des corps gras, des polymères solubles, etc... Alors que certains de ces systèmes ont donné lieu à une libération retardée du médicament, la vitesse de libération constante désirée n'a pas été obtenue. malgré les nombreux efforts réalisés dans le passé, la seule technique sOre pour administrer des doses de médicament soigneusement contrôlées, à une vitesse constante, demeure le goutte à goutte intraveineux. Et celui-ci est malcommode et peupratique meme lorsqu'on dispose d'un personnel entrair.é. Donc, le principal objectif de cette invention est de fournir un système de libération de médicaments qui permet la libération prolongée a d'un médicament à une vitesse réglée. La présente invention fournit donc un dispositif destiné à administrer un médicament à une vitesse réglée pendant un espace de temps prolongé comprenant une substance matrice interne solide dans laquelle sont dispersées les particules solides dudit médicament, ladite matrice interne permettant le passage dudit médicament par diffusion et une membrane polymère, insoluble dans les fluides de l'organisme, entourant ladite matrice interne, ladite membrane polymère permettant le passage dudit médicament par diffusion mais à une vitesse plus faible qu'à travers ladite matrice interne, grâce à quoi ledit médicament va diffuser à travers ladite matrice interne vers et à travers ladite membrane à une vitesse réglée pendant un espace de temps prolongé. Les caractéristiques et avantages de cette invention vont ressortir de la description détaillée suivante de l'invention et des dessins suivants, où des nombres de référence identiques désignent des parties identiques La Figure 1 est une vue latérale d'une section droite du système de libération de médicaments de l'invention La Figure 2 est une vue latérale d'une section droite d'une autre configuration du système de libération de médicamentsde l'invention , et La Figure 3 est une vue latérale d'une section droite encore d'une autre configuration du système de libération de médicaments de l'invention. Comme il est illustré dans la Figure 1, le système de libération de médicaments 10 de l'invention possède une matrice solide interne Il dans laquelle sont dispersées les particules solides de médicament 12. Entourant la matrice 11 se trouve une membrane polymère 13. La matrice li et la membrane pour mère 13 permettent toutes deux le passage du médicament par diffusion, c'est-à-dire que 1s moléculesdu médicament peuvent se dissoudre dans ces matériaux et diffuser à travers ceux-ci. Cependant, la perméabilité de la matrice 11 à la diffusion du médicament est plus grande que celle de la membrane polymère 13 et la membrane polymère 13 agit donc comme la barrière limitant la vitesse à laquelle le médicamt:t est libéré. La matrice interne sert de conducteur de transfert de masse pour le médicament. Les molécules de médicament, partant de la surface des particules solides dispersées, se dissolvent dans la matrice et se déplacent à travers la matrice par diffusion, imprégnant ainsi régulièrement la surface interne de la membrane polymère avec lesmoléculesde médicament. Ces molécules de médicament se dissolvent ensuite dans la membrane en polymère et migrent à travers elle, à une vitessPe2Eaible qui travers la matrice, atteignant finalement la surface externe de la membrane polymère. Ordinairement, on s'attendrait à ce que la migration du médicament cesse lorsqu'une quantité suffisante de médicantnt a atteint la surface externe de la membrane en polymère pour créer un équilibre.Cependant, lorsque le système de libération de médicaments est en contact avec les tissus ou les fluides de l'organisme, les molécules de médicament sont continuellement séparées de la surface externe de la membrane en polymère et absorbées par l'organisme. Pour que les résultats soient les meilleurs, la vitesse de passage du médicament à travers la membrane polymère ne doit pas être supérieure à la vitesse à laquelle le médicament est séparé ou enlevé de l'extérieur du système par les tissus ou les fluides de 1organisme Ceci garantit que la vitesse de libération du médicament dépend de la diffusion à travers la membrane en polymère, laquelle peut être réglée, plutôt que de l'enlèvement, qui varie. Le système de libération de médicaments de Invention fournit de nombreux avantages importants par rapport aux systèmes antérieurs. Par la conception unique utilisée, on peut obtenir une vitesse de libération du médicament qui est une fonction d'ordre zéro par rapport au temps.En outre, en raison du fait que le matériau matrice sert à transporter les molécules de médicament à toutes les régions de la surface interne de la membrane polymère, ltintérieur du système en contact avec la membrane polymère demeure sensiblement à la même activité thermodynamique qui correspond à celle du médicament solide jusqu'à ce que sensiblement tout le médicament ait été libéré du système par diffusion à travers la membrane polymère. Ainsi, par contraste avec les systèmes de libération de médicaments,controlés par diffusion, proposés antérieurement, la vitesse de libération du médicament du système de l'invention demeure constante jusqu' ce que le système ait sensiblement achevé sa fonction. * - qui La membrane polymère/réagit comme barrière de régulation de la vitesse, est formée d'un matériau perméable au médicament, pour permettre le passage du médicament par diffusion à travers la membrane à une vitesse relativement faable. Normalement, la vitesse de passage du médicament à travers la membrane dépend de la solubilité du médicament dans celle-ci, ainsi que de l'épaisseur de la membrane Ceci signifie que le choix des matériaux appropriés pour fabriquer la membrane dépend du médicament particulier à utiliser. En faisant varier la composition et l'épaisseur de la membrane, on peut régler la vitesse de la dose posologique par région du système ; car la membrane agit pour régler le débit ou la diffusion de médicament de la matrice vers 1'extérieur du système. Ainsi, des systèmes de même superficie peuvent fournir des doses posologiques différentes d'un médicament en faisant varier les caractéristiques de la paroi membrane 3es matériaux utilisés pour former la membrane sont ceux qui sont capables de former des revêtements ou des parois films à travers lesquels le médicament peut passer à une vitesse relativement faible. Les polymères appropriés sont biologiquement compatibles et insolubles dans les tissus ou les fluides de l'organisme avec lesquels le système est mis en contact.L'utilisation de polymères solubles est à éviter étant donné qu'une dissolution ou une érosion du système aurait une influence sur la constance sur de la libération de médicament, ainsi que/lXaptitude du système à rester en place, pour certains usages. Des exemples de matériaux pour fabriquer la membrane polymère comprennent le polyméthacrylate de méthyle, le polyméthacrylate de butyle, le polycblorure de vinyle plastifié ou non plastifié, le nylon plastifié, le nylon doux plastifié, le polyéthylènetéréphtalate plastifié, le caoutchouc naturel, le polyisoprène, le polyisobutylène, le polybutadiène, le polyéthylène, les copolymères éthylène-acétate de vinyle, les caoutchoucs de silicone, spécialement les polydiméthylsiloxanes de qualité médicale, et les copolymères silicone-carbonate ; les polymères hydroples tels que les hydrogels hydrophiles des esters de l'acide acrylique et de l'acide méthacrylique (tel qu'il est décrit dans les brevets E.U.A. NO 2.976*576 et 3.220.960 et dans le brevet belge N" 701.813), le collagène modifié, l'alcool polyvinylique réticulé, l'acétate de polyvinyle hydrolysé partiellement réticulé, et les caoutchoucs silicone traités en surface (tel qu'il est décrit dans le brevet E.U.A.N03.350.216). On peut utiliser d'autres membranes polymères qui sont Diologique- ment compatibles et insolubles dans les fluides de l'organisme. I1 faut noter que cette invention ne revendique pas l'utilisation de l'un ou l'autre des polymères précédents en tant que membranes de solubilité si ce n'est conjointement avec le système particulier de cette invention. On peut utiliser divers matériaux solides pour former la matrice solide à travers laquelle sont réparties les particules du médicament. On peut pratiquement utiliser tout matériau solide chimiquement compatible avec le rzi dicament et laissant passer le médicament par diffusion. Des exemples de matériaux pour la matrice sont les matériaux polymères indiqués précédemmnt comme appropriés à la constitution de la membrane polymère. Le choix des matériaux de constitution de la membrane et de la matrice est dicté en grande partie par le médicament qui doit être incorporé dans le système particulier, ainsi que Dar la vitesse de libération désirée pour le médicament. En outre, il est important pour la mise en oeuvre satisfaisante de l'invention que la membrane polymère ait une perméabilité au médicament, par diffusion,plus faible que celle de la matrice. Autrement, la membrane ne va pas servir de barrière de régulation de la vitesse et on n'obtiendra pas la vitesse de libération d'ordre zéro souhaitée. Généralement, la matrice doit avoir une vitesse de diffusion du médicament au moins égaleau double de celle de la membrane polymère.De préférence, la matrice est choisie de manière à avoir une perméabilité qui soit plus de dix fois celle de la membrane polymère pour le médicament dispersé particulier. L'homme de l'art peut facilement déterminer la vitesse de diffusion des médicaments à travers les matériaux et choisir des combinaisons appropriées de la membraneX matrice et du médicament pour des applications particulières. On peut utiliserdiverses techniques pour déterminer la perméabilité des matériaux à différents médicaments. Une technique que l'on a trouvée etre éminemment bien appropriée est celle qui consiste à couler ou à comprimer à chaud un film ou matériau jusqu'à une épaisseur située dans la gamme de 0,05 à 1,5 mm. Le film est utilisé comme barrière entre une solution du médicament sature agitée rapidement (par exemple 150 t.p.m.) et un bain de solvant agité rapidement, tous deux maintenus à température constante (typiquement 37 0C). On prélève périodiquement des échantillons dans le bain de solvant et on en détermine la concentration en médicament. En portant sa^ un graphique la concentration du médicament dans le bain de solvant par rapport au temps, on détermine la constante de perméabilité P de la membrane par la Première Loi de Diffusion de-Fickes. Pente de la courbe où Q1 = quantité totale de médicament dans le solvant, en microgrammes, à tl Q2 = quantité totale de médicament dans le solvant, en microgrammes, à t2 tl = temps écoulé pour le premier échantillon c'est-d-dite Q1 t2 = temps écoulé pour le second échantillon c'est dire Q2 A = surface de membrane en cm2 C = concentration initiale en médicament h = épaisseur de la membrane en cm. En déterminant la pente de la courbe c'est-à-dire et en résolvant l'équation en utilisant des valeurs connues ou mesurées de A, C, et h, on détermine facilement la constante de 2 perméabilité P en cm /temps, du matériau ou de la membrane pour un médicament donné. Natu:=eîlement, cette constante de perméabilité est une caractéristique inhérente du matériau et est inchangée que le matériau soit utilisé comme matrice interne ou membrane polymère externe. En utilisant la technique précédente, on a trouvé que la constante de perméabilité P de la progestérone,à 37 C, à travers differentes membranes, partant d'une solution isotonique pour arriver à une solution isotonique, était Membrane Constante de perméabilité(cm2/h) Polydiméthylsiloxane 1) 8,0 x 10-2 Polyhydroxyéthylméthatrylate 2) Caoutchouc onme 2,0 x 10-2 Copolymère silicohe-carbonate 3) 4,0 x 10-3 Polyéthylène 4) 4,7 x 5) -3 Copolymère éthylène-acétate de vinyle 7,5 x 10 1) Dow Corning Silastic 340 2) Reticulé avec l'éthylène diméthacrylate 3) General Electric MEM 213 4) Basse densité ; indice de fusion de 0,855) 84% d'éthylène, 16% d'acétate de vinyle. En utilisant les indications précédentes pour concevoir un système de l'invention pour libération de progestérone à une vitesse constante, on a choisi le polydiméthylsiloxane comme matrice et l'un ou l'autre des autres polymères comme mambrasle polymère. Par le même mode opératoire experimental ou par d'autres procédés connus de lhomme de l'art, on peut facilement trouver des matrices et des membranes à utiliser avec autres médicaments. Dans la pratique de l'invention, on peut employer tout médicament utilisé pour traiter l'organisme et capable de diffuser à travers une membrane polymère à une vitesse thérapeutiquement efficace. On utilise ici le terme "médicament" avec l'intention de le voir interprété dans sons sens le plus large comprenant toute composition ou substance qui donnera une réponse pharmacologique soit au lieu d'application soit en un lieu qui en est éloigné. Les médicaments appropriés à une utilisation thérapeutique avec le système de libération de médicamen de l'invention comprenent, sans restriction, les médicaments suivants (1) Agents anti-infectieux, tels qu'antibiotiques comprenant la pénicilline, la tétracycline, la chlorotétracycline, la bacitracine, la nystatine, la streptomycine, la néomycine, la polymyxine, la gramicidine, L'oxytétracycline, le chloramphénicol et i'érythromycine ; sulfonamides comprenant la sulfacétamide, sulfaméthazine, la sulfadiazine, la sulfamérazine, le sulfaméthizole et le sulfisoxazole ; agents antiviraux comprenant l'idoxuridine ; et autres agents anti-infectieux comprenant le nitrofurazone et le propionate de sodium (2) Anti-allergènes tels que antazoline, méthapyrilène, chlorphéniramine, pyrilamine et prophénpyridamine ; (3) Agents anti-inflammatoires tels que hydrocortisone, cortisone, dexaméthasone 21-phosphate, fluocinolone, tiam3ino Q ne, prednisolone;; médrysone, prednisolone,prednisolone 21-phephnte et andrate do (4) Agents décongestionnants tels que phényléphrine, naphazoline et tétrahydrazoline (5) Myotiques et anticholinestérases tels que pilocarpine salicylate d'ésérine, carbachol, fluorophosphate de di-isopropyle, iodure de phospholine et bromure de démécarium (6) Mydriatiques tels que cyclopentolate, sulfate d'at=-opine, homatropine, scopolamine, tropicamideFeucatropine et hydroxyamphétamine (7) sympathomimétiques tels qutépinéphrine; (8) Sédatifs et hypnotiques tels que chlorol, pentabarbital sodique, phénobarbital,secobarbital sodique, codéine,(&alpha;;-bromoisovaléryl) urée, et carbromal (9) Stimulants psychiques tels qu'indole-acétate de 3-(2-aminopropyl) et indole-acétate de 3-(2-aminobutyl) (10) Tranquillisants tels que réserpine, chlorpromazine, et thiopropazate (11) Stéroides androgènes tels que méthyltestostérone et fluoxymestérone (12) Oestrogènes tels que oestrone, 17ss-oestradiol, éthinyl oestradiol, et diéthyl stilbestérol (13) Agents progestatifs tels que progestérone, 19-norprogestérone, noréthindrone, mégestrol, mélengestrol, chlormadinone, éthistérone, médroxyprogestérone, noréthynodrel et 17a-hydroxyprogestérone (14) Agents humoraux tels que les prostaglandines, par exemple PIGE1, PGE2 et PGF2 (15) Antipyrétiques tels qu'aspirine, salicylate de sodium, et salicylamide (16) Antispasmodiques tels qu'atropine, méthanthéline, papavérine, et bromure de méthscopolamine (17) Agents anti-paludéens tels que les 4-aminoquinoléines, les 8-aminoquinoléines, la chloroquine et la pyriméthamine (18) Les antihistamines tels que diphénhydramine, diménhydrinate, tripélénnamine, perphénazine, et chlorophénazine (19) Agents cardioactifs tels que benzydrofluméthiazide, fluméthiazide, chlorothiazide, et aminotrate ; et tels (20) Agents nutritionnels Mue amino-acides essentiels et corps gras essentiels. On peut utiliser, dans les système de libération de médicaments entrant dans le cadre de la présente invention d'autres médicaments ayant une activité physiologique identique ou différente de celles énumérées ci-dessus. Les médicaments peuvent être sous différentes formes telles que molécules non chargées, constituants de complexes moléculaires, ou bien sels non irritants, pharmacologiquement acceptables tels que chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, nitrates, borates, acétates, maléates, tartrates, salicylates,etc... Pour les médicaments acides, on peut utiliser les sels des métaux, des amines, ou des cations organiques (par exemple ammonium quaternaire). En outre, on peut utiliser des dérivés simples des médicaments (tels qu'éthers, esters, amides, etc...) qui ont des caractéristiques de rétention et de libération souhaitables mais qui sont facilement hydrolysés au pH de l'organisme, par les enzymes, etc... La quantité de médicament incorporée au système de libération de médicaments varie en fonction du médicament particulier, de lteffet thérapeutique désiré, et de l'espace de temps pour lequel le système constitue une thérapeutique. Etant donné qu'une variété de systèmes sous une variété de tailles et formes sont destinéa fournir des régimes posologiques pour la thérapeutique d'une pas variété de maladies, il n'y a/de limite supérieure critique de la quantité de médicament incorporée dans le système. La limite inférieure dépendra aussi de l'activité du médicament et de la durée de sa libération du système. Donc, il n'est pas pratique de définir une gamme de la quantité thérapeutiquement efficace de médicament qui doit être incorporée dans le système ou libérée par le système. Les système de libération de médicaments de l'invention peuvent prendre une grande variété de formes et de profils pour que les médicaments soient administrés aux différentes régions de l'organisme à des vitesses contrôlées. Ainsi, l'invention comprend les systèmes de libération de médicaments externes et internes tels que timbres dermiques, comprimés sublinguaux ou buccaux, formes posologiques perorales, implants destinés à libérer un médicament dans les tissus de l'organisme vivant, pessaires, prothèses, glandes artificielles, suppositoires vaginaux ou rectaux, anneaux cervicaux, pastilles, dispositifs intrantérins dispensant le médicament, et insertions oculaires (corme il est décrit dans le Brevet E.U.A.N 3.416.530). Dans chaque cas, le système de libération de médicaments a une matrice interne contenant des particules de médicament dispersées, entourée d'une membrane polymère et est de forme connue appropriée à l'implantation ou àlKnsertion dans les tissus ou les cavités voulus de l'organisme, respect-ment, ou bien à l'application à une région parbiculege de l'organisme. Comme il est illustre dans la Figure 2, la forme posologique du médicament peut être de nature sphérique. En outre, il n'est pas nécessaire que la matrice emplisse tout l'intérieur du système. Ainsi, comme il est illustré dans la Figure 3, la matrice solide 11 dans laquelle les particules de médicament 12 sont dispersées peut être un tube, une sphère, etc... dispose de manière concentrique par rapport à la membrane polymère 13. Et, la matrice 11 peut ordure un espace central ou vide 14. Dans ce mode de réalisation, les molécules de médicament 12 vont diffuser vers les surfaces intérieure et extérieure de la matrice 11. Les molécules atteignant la surface extérieure de la matrice 11 vont migrer à travers la membrane 13 vers la surface externe du SV4t=--.Le de libération de médicament et être prélevées par absorption pour entrer dans les fluides ou tissus de l'organisme. Les molécules de médicament migrant vers la surface intérieure de la matrice 11 vont former une couche mince de médicament qui va créer un équilibre et empêcher la migration de se faire jusque dans la cavité ou vide 14 On fabrique facilement les systèmes de libération de médicaments de l'invention.On mélange les particules de médicament avec le matériau de la matrice, lequel peut alors être sous forme solic semi-solide, ou liquide, et on les y répartit par broyage au broyeur à boulets, calendrage, agitation, agitation par secousses, etc... Dans le cas où le médicament est chimiquement compatible avec les monomères ou les prépolymères utilisés pour former la matrice, on peut ajouter les particules de médicament à ce stade précoce et former la matrice in situ. On peut ensuite donner au matériau de la matrice, fait de quelque manière que ce soit et où les particules de médicament sont réparties, une forme solide par moulage, coulage, compression, extrusion, étirage, ou procédés analogues. Selon le matériau utilisé pour former la matrice, il pe être à ce stade nécessaire de cuire.On applique ensuite la membra: de polymère par enduction ou laminage selon destechniques bien connues en elles-mêmes. Cette possibilité de donner à la matrice la forme de tubes,baguettes, disques, films, anneaux et autres profils hautement reproductibles de composition contrôlable, fait qu'il est facile de fabriquer des systèmes ayant des caractéristiques contrôlées de près et surmonte un inconvénient important des systèmes décrits antérieurement. Comme autre possibilité au mode opératoire précédent, on peur utiliser la membrane polymère sous la forme qu'elle donnera à la matrice. Ainsi, on peut emplir un profil préformé d'une membrane polymère tel qu'un tube ou une capsule, avec la matrice sous forme semi-solide ou liquide aans laquelle sont réparties les particules de médicament. Ensuite,-on peut transformer la matrice en un solide par cuisson et souder la membrane polymère autour du matériau de la matrice. On peut utiliser d'autres modes opératoireE bien connus en eux-mêmes de l'homme de l'art, pour fabriquer les systèmes de libération de médicaments de l'invention. Les exemples suivants vont servir à illustrer l'invention sans y apporter de restriction quelle qu'elle soit. Exemple 1 On mélange des cristaux de progestérone broyés (25 parties en poids) avec du polydiméthylsiloxane (70 parties en poids ; Dow Corning Silastic 382), et de l'huile de silicone (5 parties en poid Dow Corning 360). A ce mélange bien agité on ajoute un catalyseur de ciiisson à l'octoate stanneux (0,25 partie en poids) et on injecte le mélange dans un tube de polyéthylène ayant un diamètre intérieur de 3 mm. Après l'avoir cuit 30 minutes, on retire la matrice de caoutchouc de silicone du tube de polyéthylène et on la coupe à une longueur de 12 mm. On place cette longueur de matrice dans un tube de polyéthylène de 15 mm (indice de fusion 0,8) ayant un diamètre intérieur de 3 mm et un diamètre extérieur de 4 mm.On soude les extrémités du tube à l'aide de bouchonsde polytétrafluoroéthylène et d'adhésif de cyanoacrylate (Eastman 910). On peut l'utiliser en contraception en le fixant à un dispositif intra-utérin (par exemple une anse de Lippes) et on peut l'introduire dans la cax utérirepar le col. Le dispositif libère 4,3 microgrammes de progestérone par jour. Exemple 2 On répète le mode opératoire de l'Exemple 1 si ce n' est que l'on remplace le tube de polyéthylène de 15 mm par un tube de copolymère éthylène-acétate de vinyle (16% d'acétate de vinyle) de mêmes dimensions. Le dispositif libère la progestérone à raison de 65 microgrammes par jour. Exemple 3 On mélange la progestérone, le polydiméthylsiloxane, l'huile de silicone, et l'octoate stanneux comme dans l'Exemple 1. On coule le mélange en un film ayant une épaisseur de 0,3 mm en utilisant un étaleur de film mince, et on ie cuit pendant 30 minutes. un place la matrice résultante entre deux feuilles de film de pclyél=l-2e (indice de fusion 0,8) ayant une épaisseur de 0,25 mia On emboutit a chard, à partir de l'assemblage, des dispositifs carrés de 1,0 cm. Chacun de ces dispositifs peut être placé dans l'utérus (par exemple par fixation à une anse de Lippes) et va libérer 11,2 microgrammes de progestérone par jour. Exemple 4 On répète l'Exemple 3 si ce n'est que l'on remplace les feuilles de polyéthylène par des feuilles de copolytrère éthylèneacétate de vinyle (16% d'acétate de vinyle) de meme épaisseur Le d spcsitif est efficace pour libérer 180 microgrammes-de progestérone par jour. Exemple 5 On mélange des cristaux broyés d'acétate de médroxyprogestérone (25 parties en poids) avec du polydiméthylsiloxane (70 parties en poids ; Dow Corning Silastic 382), et de l'huile de silicone (5 parties en poids , Dow Corning 360). Après avoir bien agité le mélange, on ajoute un catalyseur 'octoate stanneux et on injecte le mélange dans un tube de polyéthylène ayant un diamètre intérieur de 3 mm et un diamètre extérieur de 4 mm. La matrice de caoutchouc de silicone cuit à l'intérieur du tube en 30 minutes environ. Ensuite, on recourbe le tube pour lui donner la forme d'un anneau ayant une circonférence de 23 cm et on soude les extrémités ensemble à l'aide d'adhésif de cyanoacrylate. Le dispositif est pLacé dans le vagin à l'entrée du col de l'utérus et il règle la fertilité par libération d'acétate de médroxyprogestérone à une vitesse lente. REVENDICATIONS 1. Un dispositif d'administration d'un médicament à une vitesse réglée, pendant une période prolongée, comportant un matériau matrice interne solide dans lequel des particules solides dudit médicament sont dispersées, ladite matrice interne laissant passer ledit médicament par diffusion et une membrane polymère, insoluble dans les fluides de l'organisme, entourant ladite matrice interne, ladite membrane polymère laissant passer ledit médicament par diffusion mais d une vitesse plus faible qu'à travers ladite matrice interne , ce qui fait que ledit médicament va diffuser à travers ladite matrice interne vers et à travers ladite membrane polymère à une vitesse réglée pendant une période prolongée. 2. Le dispositif de libération de médicaments de la revendication 1, dans lequel le médicament diffuse à travers ladite matrice interne à une vitesse au moins égale à deux fois la vitesse à travers ladite membrane polymère. 3. Le dispositif de libération de médicaments de la revendication 1, dans lequel le médicament diffuse à travers ladite matrice interne à une vitesse au moins égale à dix fois la vitesse à travers ladite membrane polymère. 4. Le dispositif de libération de médicaments de la revendication 1, dans lequel ladite matrice interne est du caoutchouc silicone. 5. Le dispositif de libération de médicaments de la revendication 4, dans lequel ladite membrane polymère est du polyéthylène. 6. Le dispositif de libération de médicament de la revendication 4, dans lequel ladite membrane polymère est un copolymère acétate de vinyle-éthylène. 7. Le dispositif de libération de médicaments de la revendication 5 ou 6, dans lequel ledit médicament est la progestérone. 8. Méthode de fabrication d'un dispositif de libération de médicaments, comportant les étapes qui consistent à mélanger un médicament se trouvant sous la forme de particules solides avec un matériau matrice permettant le passage du médicament par diffusion et à mettre ledit médicament sous une forme désirée avec une membrane polymère permettant le passage dudit médicament par diffusion, mais à une vitesse plus faible qutà travers ladite matrice comportant un revêtement. 9. La méthode de la revendication 8, dans laquelle ladite étape de mise en forme comprend les sous-étapes consistant à remplir ladite membrane avec ledit mélange se trouvant sous forme semi-solide ou liquide et à solidifier ledit mélange par cuisson.