Brevet FR2113861A1 — publié le 19720630

Cette invention concerne des polyarylimidazoles, et plus particulièrement une série de 2,4-diaryl-imidazoles substitués en position 5 et de 4,5-diaryl-imidazoles substitués en position 2 et leurs produits d'allq'iation et leurs sels d'addition 5 d'acide, possédant une activité chimiothérapeutique, et elle concerne également la méthode d'inhibition par lesdits agents de l'inflammation chez les mammifères. Les aryl-imidazoles substitués sont connus dans la littérature chimique depuis quelques temps et ils ont été mentionnés 10 comme possédant des propriétés variées» Des 2,4,5-triarylimi-dazoles revendiqués comme agents anti-fécondité ont été synthétisés par Bhaduri, et al., Indian J. Chem. 4, 419 (1966); des propriétés sédatives ont été indiquées par Lespagnol, et al., Chem. Therap., .1, 292 (1966), et une activité antituberculeuse 15 par Deliwala, et al., Proc. Ind. Acad. Sci., 31, 107 (1950) pour une série de 2,4,5-triarylimidazoles. Aucune utilité comme agents anti-inflammatoires n'a été révélée. L'emploi des polyarylimidazoles comme agents phototropes possédant des caractéristiques de chimiluminescence a été très 20 développé dans la littérature. Cook, et al., J. Chem. Soc., 278 (1941) décrivent la synthèse d'un certain nombre de 4,5-diphénylimidazoles substitués en 2, dans lesquels le substituant en 2 est un groupement alkyle ou aryle, qui ont des propriétés de chimiluminescence, et des 2,4,5-triarylimidazoles sont reven-25 diqués dans le Brevet Français n° 1.351.818, dans le Brevet- Belge n° 585.555 et dans le Brevet Allemand n° 1.106.599 comme possédant une utilité en phototropie, en électrophotographie et en xérographie, respectivement. White et al., J. Org. Chem., 29, 1926 (1964) ont décrit 30 la synthèse d'une série de 2-phényl substitué-4,5-diphénylimi-dazoles, selon la méthode de Davidson et al., J. Org. Chem., 2_, 319 (1937), dans une tentative de recherche sur les caractéristiques infrarouges de cette catégorie de composés. Plus récemment, Ogata et al., J. Org. Chem., 34, 3981 (1969), au cours 35 d'une étude cinétique, oit synthétisé un certain nombre de 2,4,5-triphénylimidazoles nucléaires substitués. Aucune utilisation n'a été révélée dans l'une et l'autre de ces études. Les agents anti-inflammatoires de cette invention, ainsi que leurs sels d'addition d'acide, sont représentés par les 40 formules : 71 39763 2 2113861 Ar Ar ' Ar , R,, Ar . R2 ^ ^"Rl N V-R et Ri"/ ~~ S Ns X \x / 1 1 \ // *2 Ar' II III dans lesquelles 10 chacun de Ar et Ar* est choisi dans le groupe constitué des groupements furyle, thiényle, pyridyle, phényle et phényle substitué où ledit substituant est un atome de fluor, de chlore, de brome, un groupement alkyle, alcoxy ou alkylthio chacun contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou 3,4-diméthoxy; 15 R^ est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou alcényle contenant de 3 à 4 atome de carbone; et r2 est choisi dans le groupe constitué des groupements trifluorométhyle, alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, 20 furyle, thiényle, pyridyle, phényle et phényle substitué où ledit substituant est un atome de fluor, de chlore, de brome, un groupement trifluorométhyle, alkyle, alcoxy ou alkylthio chacun contenant de 1 à 4 atomes de carbone, 3,4—diméthoxy ou 2,4-dichloro. 25 Les congénères de formule I sont particulièrement intéres sants en raison de leur utilité comme agents anti-inflammatoires, formule I dans laquelle chacun de Ar et Ar' est un groupement phényle ou phényle substitué où ledit substituant est un atome de fluor, de chlore, de brome, un groupement alkyle, alcoxy 30 ou alkylthio chacun contenant de 1 à 4 atomes de carbone; R^ est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone; et R2 est un groupement trifluorométhyle. Les agents anti-inflammatoires de formules II et III sont également intéressants, formules II et III dans lesquelles chacun 35 de Ar, Ar ' et et un groupement phényle ou phényle substitué où ledit substituant est un atome de fluor, de chlore, de brome, un groupement alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone et R^ est un atome d'hydrogène. En outre, on a été surpris de voir que les composés de la 40 présente invention présentent une excellente activité comme 71 29763 3 2113861 inhibiteurs de l'agglutination des plaquettes sanguines. Selon le procédé utilisé pour préparer les polyarylimidazoles de la présente invention, de formules I, il et III Ar. Ar' Ar R2 10 et >-=V N N-R, N N-R, ^ / 1 Ns ' 1 R2 Ar' I II Ar>-=\R: R, -N >7 15 1 \ f 2 Ar ' III dans lesquelles Ar, Ar' et R2 ont les mêmes définitions que 20 précédemment et R^ est un atome d'hydrogène, le schéma suivant est une illustration ; Ar-C-C-Ar' + RoCH0 + CHoC0„KH. \ I I! Il 2 3 2 4 ? 0 O 25 et Ar-C-C-R- + Ar'CHO + CH-CO-NH, t II et III H Les deux réactions représentées ci-dessus sont effectuées dans des conditions réactionnelles similaires, qui sont pratiquement les mêmes que celles utilisées par Davidson et al., J. 3Q Orq. Chem., 2_, 319 (1937), et elles consistent à chauffer un mélange d'a-dicétone, d'aldéhyde ou d'un dérivé et d'acétate d'am-ooniua dans un solvant qui est l'acide acétique glacial. On peut utiliser un excès d'acétate d'ammonium atteignant de cinq à dix fois. La quantité d'aldéhyde utilisé par rapport 35 à la dicétone peut varier d'une quantité équimolaire à un excès atteignant 100%. Généralement, les températures de reflux sont considérées comme préférables bien que des températures plus basses avec des durées de réaction correspondantes plus longues conviennent 71 29763 4 ^ 1JL 3 C 1 à l'opération. Lorsqu'on utilise lesdites températures de reflux, des durées de réaction de 1-5 heures conviennent pour donner le produit désiré. Une méthode commode pour isoler le produit consiste à 5 diluer le mélange réactionnel avec de l'eau puis à le neutraliser avec de l'hydroxyde d'ammonium jusqu'à un pH d'approximativement 7. Ensuite on filtre le précipité résultant, on le sèche et on le cristallise dans un solvant approprié. En ce qui concerne les ot-dicétones nécessaires du type 10 0 O Il j] Ar-C-C-Ar' on peut soit se les procurer dans le commerce, soit les synthétiser facilement par oxydation de 1 ' ct-hydroxy-cétone correspondante selon la méthode indiquée par Clarke et al., "Organic Syntheses," Coll. Vol. I, John Wiley & Sons, 15 inc., New York New York, 1942, p. 87, ou bien par oxydation de la monocétone par le dioxyde de sélénium comme l'indique Hatt et al.. J. Chem. Soc.. 93 (1936). De leur côté les a-hydro35ycétones sont des réactifs commerciaux ou bien sont préparés par les méthodes esquissées par Ide, et al.; "Organic 20 Reactions," Vol. IV, John Wiley & Sons, Inc., New York, New York, 1948, p. 269, tandis que les monocétones sont des réactifs commerciaux ou bien sont synthétisés selon les méthodes indiquées par Gore "Friedel-Crafts and Related Reactions," Vol. III, Interscience Publishers, New York, New York, 1964, Chapter 31. 25 0 0 Il >1 On synthétisé de même les a-dicetones de type Ar-C-C-R2/ où R^ est un groupement alkyle inférieur ou trifluorométhyle, par oxydation des acyloïnes correspondantes de formule O II 30 Ar-CH0HC-R2 , ou bien par la méthode au dioxyde de sélénium précitée. On prépare les intermédiaires, les acyloïnes, conduisant aux produits de la présente invention par des méthodes indiquées par McElvain, "Organic Reactions" Vol. IV, John Wiley & Sons, Inc., 35 New York, New York, 1948, p. 256, tandis que l'on peut préparer le précurseur monocétone comme il est indiqué par Nés, et al., J. Am. Chem. Soc., 72, 5409 (1950). Les aldéhydes nécessaires sont des produits chimiques industriels ou bien sont préparés par les méthodes indiquées 40 par Carnduff, Quart. Rev.. 20. 169 (1966). 71 39768 5 2113861 Une seconde voie possible, et également intéressante, pour obtenir les produits de la présente invention consiste à condenser une amidine avec une a-halocétone de-la manière représentée : 5 NH Ar-C-CH-Ar' + * 1 II O X 10 Ar-C-CH-R, II 2 Ar'C NH, ^ II et III O X 2 où Ar, Ar' et R2 ont les mêmes définitions que précédemment et X est un atome de chlore ou'de brome, et R^ est un atome d'hy-15 drogène. L'autre méthode de synthèse est pratiquement celle indiquée par Krieg, et al., Chem. Ber. 100, 4042 (1967) et elle consiste à traiter une solution aqueuse d'un halohydrate d'amidine approprié, de préférence le chlorhydrate, par une 20 quantité équimolaire de 1'a-halocétone requise dissoute dans un solvant non miscible à l'eau, comme le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le tétrachlorure de carbone, puis à ajouter deux moles d'hydroxyde de métal alcalin. En général, les températures de reflux ont la préférence bien que des températures 25 plus basses avec des durées de réaction correspondante plus longues conviennent à l'opération. Les durées de réaction varient avec la concentration, la température et la réactivité des réactifs respectifs, et elles sont généralement de 15 minutes à 4 heures. 30 On isole commodément le produit par séparation de la phase non aqueuse et évaporation jusqu'à siccité. On peut purifier le produit résiduel par chromatographie sur colonne ou par recristallisation simple selon le degré de pureté du produit brut. 35 décrite précédemment sont des réactifs commerciaux ou bien peuvent être préparées à partir de cétone correspondante par bromuration selon les méthodes esquissées par Wagner et al., "Synthetic Organic Chemistry, "John Wiley & Sons, Inc., New York, New York, 1958, p. 100. Les cétones appropriées se pré-40 parent par les méthodes esquissées par Gore, "Friedel-crafts Les ct-halocétones requises nécessaires à l'autre synthèse 71 39768 6 2113861 and Related Reactions, "Vol. III, Interscience Publishers, New York, New York, 1964, Chapter 31. Les amidines utilisées dans l'autre voie conduisant aux produits de la présente invention sont synthétisées par les 5 méthodes esquissées par Wagner et al., "Synthetic Organic Chemistry," John Wiley & Sons, Inc., New York, New York, 1958, p. 634. Une caractéristique des composés de la présente invention ayant les formules I, II et III où est un atome d'hydrogène 10 est la nature acide dudit atome d'hydrogène et la propriété de former des sels avec des réactifs basiques tels que les hydroxydes, les alcoxydes ou les hydrures des métaux alcalins et les hydroxydes des métaux alcalino-terreux. Ce sont les sels basiques décrits précédemment qui peuvent 15 être alkylés en donnant naissance à des composés apparentés à ceux de formules I, II et III où R^ est un groupement alkyle ou alcényle. Lesdits sels peuvent se former in situ ou bien peuvent être préformés et isolés avant leur alkylation. Pratiquement, on traite une solution de l'imidazole non 20 alkylé dans un solvant aprotique, fortement polaire, comme le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou 1'hexaméthylphospho-ramide, par au moins une quantité équivalente d'un alcoxyde ou d'un hydrure de métal alcalin comme le méthoxyde de sodium ou 1'hydrure de sodium, en formant ainsi le sel de sodium 25 correspondant in situ. On ajoute 1'halogénure, soit le chlorure, le bromure ou l'iodure, d'alkyle ou d'alcényle, habituellement dans un solvant aprotique, à la solution ou à la suspension du sel requis de l'imidazole. On ajoute au moins une quantité équimolaire de l'agent alkylant, plus un excès atteignant 10-50% 30 les températurœ de réaction ne sont pas déterminantes, mais il est commode de chauffer le mélange réactionnel aux températures du bain de vapeur pendant 1-5 heures. Lorsque la réaction est achevée, on isole le produit en diluant le mélange réactionnel avec de l'eau et en filtrant. Sinon, on peut extrai-35 re le produit dans le mélange réactionnel dilué, à l'aide de solvants non miscible à l'eau comme le benzène ou le chloroforme. On peut purifier ultérieurement les produits isolés en les recristallisant dans un solvant approprié. 40 Les imidazoles de formules II et III où R^ est un atome 71 39763 7 2113861 d'hydrogène sont équivalents en raison de la nature taufcoraère de l'atome d'hydrogène acide selon la représentation • Cependant, une fois que 1'alkylation a été effectuée sur 1'imi-dazole, la tautomèrisation par migration des groupements alkyle est impossible. Une discussion plus détaillée sur cette idée est fournie par Schipper et al.. "Heterocyclic Compounds," 15 Vol. V, R. C. Elderfield, Ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, New York, (1957), Chapter 4, p. 198. On peut donc remarquer que, au cours de 1"alkylation des imidazoles, il se forme souvent deux isomères de position en raison de la différence de nature des substituants Ar et R2-20 Dans le cas de ces résultats expérimentaux, on récupère le mélange d'isomères par des méthodes connues de l'homme de l'art. Dans beaucoup des préparations révélées dans lesquelles un solide, souvent une substance cristalline, se sépare du mélange réactionnel, le solide semble être constitué en prédo-25 minance de l'un des isomères. On peut purifier ledit isomère par recristallisation répétée dans un solvant approprié jusqu'à point de fusion constant. L'autre isomère, celui qui est présent en plus petites quantités dans la matière solide isolée initialement, est le produit prédominant dans la liqueur mère. 30 On peut l'en séparer par des méthodes connues de l'homme de l'art, comme par exemple par évaporation de la liqueur mère et cristallisation répétée du résidu jusqu'à obtention d'un produit à point de fusion constant. Sinon, on peut extraire le mélange réactionnel soit avant soit après évaporation à siccité. 35 Bien que lesdits mélanges puissent être séparés par des méthodes connues de l'homme de l'art, pour des raisons pratiques il est avantageux d'utiliser lesdits mélanges tels qu'ils sont isolés du mélange réactionnel. En outre il est souvent avantageux de purifier ces mélanges d'isomères par au moins une 40 recristallisation dans un solvant approprié ou par trituration 5 Ar ' 10 II III 71 39768 8 2113861 dans un solvant approprié. Ladite recristallisation ou ladite trituration permettent donc de séparer le mélange d'isomères de position de substances étrangères telles que la substance de départ et les sous-produits indésirables. 5 L'identification des isomères n'a pas été achevée. Cepen dant, les deux isomères d'un composé donné manifestent le même type d'activité, par exemple comme agents anti-inflammatoires. 71 39768 9 2113861 Comme il a été mentionné antérieurement, les composés de la présente invention dans lesquels est un atome d'hydrogène peuvent former des sels avec les réactifs basiques. Outre cette caractéristique, les imidazoles dans lesquels R^ est un atome 5 d'hydrogène, un groupement alkyle ou alcényle, peuvent également, comme il a été mentionné antérieurement, former des sels d'addition d'acide.Lesdits composés basiques de la présence invention sont transformés en sels d'addition d'acide par interaction de la base et d'un acide soit dans un milieu aqueux soit dans un milieu non 10 aqueux. De même, le traitement des sels d'addition d'acide par une quantité équivalente de solution de base aqueuse, par exemple hydroxydes des métaux alcalins, carbonates des métaux alcalins et bicarbonates des métaux alcalins ou par une quantité équivalente d'un cation métallique qui forme un précipité 15 insoluble avec l'anion de l'acide, conduit è. la régénération de la forme base libre. La meilleure manière d'effectuer ces transformations est de les effectuer aussi rapidement que possible et dans des conditions de température et par une méthode dictées par la stabilité desdits produits basiques. Les bases 20 ainsi régénérées peuvent "être retransformées en sels d?.addition d'acide identiques ou différents. Dans l'utilisation de l'activité chimiothérapeutique des composés de la présente invention qui forment des sels, on préfère naturellement utiliser les sels pharmaceutiquement acceptables. 25 Bien que l'insolubilité dans l'eau, une toxicité élevée, ou le manque de nature cristalline puissent rendre certains sels particuliers impropres ou moins souhaitables à être utilisés en tant que tels dans une application pharmaceutique donnée, les sels insolubles dans l'eau ou toxiques peuvent être transformés 30 en bases correspondantes pharmaceutiquement acceptables par décomposition du sel comme il est décrit précédemment, ou bien sinon peuvent être transformés en n'importe quel sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable désiré. Les exemples d'acides qui fournissent des anions pharmaceuti-35 quement acceptables sont les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique t nitrique, sulfurique ou sulfureux, phosphorique, acétique, lactique, citrique, tartrique, succinique, maléique et gluconique. Comme il a été indiqué antérieurement, les polyarylimidazoles 40 de la présente invention sont tous facilement adaptés à être 71 39768 ÎO 2113861 utilisés en thérapeutique comme agents anti-inflammatoires chez les mammifères. Les agents remarquables pour leur efficacité à ce point de vue comprennent les agents suivants 2-trifluorométhyl-4 ,5-bis(p-méthoxyphényl)imidazole, 2-trifluorométhyl-4,5-bis-5 (p-méthylthiophényl)imidazole, 2-trifluorométhyl-4,5-bis(p-n-butoxyphényl)imidazole, 2-trifluorométhyl-4,5-bis(3,4-diméthoxy-phényl)imidazole, 2-trifluorométhyl-4,5-bis(p-éthoxyphényl)imidazole , 2-trifluorométhyl-4,5-bis(p-bromophényl)imidazole, 2-trifluorométhyl-4 ,5-bis(o-méthoxyphényl)imidazole, 2-trifluorométhyl-10 4,5-bis(m-méthoxyphényl)imidazole, 2-trifluorométhyl-4,5-bis(p- fluorophényl)imidazole, 2-trifluorométhyl-4,5-bis(p-tolyl)imidazole, 2-trifluorométhyl-4-phényl-5-(p-bromophényl)imidazole, 2-trifluoro-méthyl-4-phényl-5(p-méthoxyphényl)imidazole, l-méthyl-2-trifluoro-méthyl-4,5-bis(p-méthoxyphényl)imidazole et 2-(p-bromophényl)-15 4,5-diphénylimidazole. Un procédé classique de mise en évidence et de comparaison de l'activité anti-inflammatoire des composés de cette catégorie et pour lequel il existe une excellente corrélation avec l'efficacité chez l'homme est le test de l'oedème de la patte 20 de rat induit par la carraghénine, de winter et al, Proc. Soc. Exp. Biol., 111, 544 (1S62), test dans lequel ces rats albinos mâles adultes non anesthésiés pesant 150-1S0 g sont chacun numérotés, pesés et marqués à l'encre sur la malléole latérale droite. Une heure après avoir administré le médicament par gavage, on 25 induit l'oedème en injectant 0,05 ml de solution à 1% de carraghénine dans le tissu plantaire des pattes marquées. Immédiatement après, on mesure le volume de la patte a^ant reçu l'injection. L'augmentation de volume trois heures après l'injection de la carraghénine constitue la réponse de l'individu. 30 On considère les composés comme actifs si la différence de réponse entre un témoin et le médicament à l'essai est significative. Les composés de référence sont la phénylbutazone à 33 mg/kg et l'acide acétylsalicylique à 100 mg/kg, tous deux administrés par voie orale. 35 Lespolyarylimidazoles et leurs sels pharmaceutiquement accepta bles, qui sont des agents anti-inflammatoires utiles, peuvent être administrés soit comme agents thérapeutiques séparés soit comme mélanges d'agents thérapeutiques. Ils peuvent être administrés seuls, mais sont généralement administrés avec 40 un porteur pharmaceutique choisi en fonction de la voie 71 39768 11 2113861 15 Bien que l'utilisation de la présente invention soit orientée vers le traitement des mammifères en général, le sujet préféré est l'homme. Pour déterminer une dose efficace en thérapeutique humaine, on extrapole fréquemment les résultats des essais sur animaux et on admet une corrélation entre un 20 comportement dans l'essai sur animaux et la dose proposée pour l'homme. Lorsqu'on dispose d'un produit de référence utilisé commercialement, on détermine fréquemment la concentration du produit à examiner en clinique humaine en comparant sa performance à celle du produit de référence dans un essai sur animaux. Par 25 exemple, on utilise la phénylbutazone comme agent anti-inflammatoire de référence et on l'administre à l'homme à raison de 100 à 400 mg par jour. On suppose alors que si les composés de la présente invention ont une activité comparable à celle de la phénylhutazone dans l'expérience, des doses similaires vont donner 30 des réponses comparables chez l'homme. Evidemment, c'est le médecin qui déterminera finalement la dose la mieux appropriée à un individu donné, et cette dose variera avec l'âge, le poids et la réponse du patient donné ainsi qu'avec la nature et l'étendue des symptômes et avec les 35 caractéristiques pharmacodynamiques de l'agent particulier qui doit être administré. Généralement, on adainistrera initialement des doses faibles en augmentant progressivement la dose jusqu'à ce qu'on ait déterminé la concentration optimale. On trouvera souvent que lorsque l'on administre la composition par voie 40 orale, on a besoin de quantitésd1ingrédient actif plus grandes 71 39768 12 2i±;>ôoi pour produire la même concentration que celle fournie par une petite quantité administrée par voie parentérale. En tenant bien compte de tous les facteurs précédents on considère qu'une dose quotidienne efficace des composés de la 5 présente invention, chez l'homme, est approximativement 10-500 mg par jour, avec une gamme préférée d'environ 10 à 200 mg par jour en une seule dose ou en plusieurs doses séparées, ou bien d'environ 0,1 à 3,0 mg/kg de poids corporel,allégera efficacement 1'inflammation chez l'homme présentant ledit désordre. Ces valeurs 10 sont illustratives, et il peut naturellement se trouver des cas individuels où des gammes de doses supérieures ou inférieures sont nécessaires. Les exemples suivants ne sont fournis qu'à titre d'illustration et ne doivent pas être considérés comme limitant l'invention, 15 dont de nombreuses variantes sont possibles sans que l'on s'éloigne de l'esprit ou du champ de cette invention. EXEMPLE I 2-Trifluorométhyl-4,5-bis(p-méthoxyphényl) imidazole A 500 ml d'acide acétique glacial contenant 20 g (0,07 mole) 20 de 4,4' -diméthoxybenz'ile et 40 g d'acétate d'ammonium, et chauffé à 100°C, on ajoute goutte à goutte en l'espace de 50 minutes 11 g (0,07 mole) d'hémiacétaléthylique du trifluoroacétaldéhyde. On chauffe le mélange réactionnel résultant au reflux pendant deux heures, puis on ajoute encore 11 g de 1 ' hémzr.cétal et 25 on continue à chauffer pendant une nuit. On refroidit la solution et on l'ajoute, en agitant, à 1 litre d'eau. On-ajuste le pE à 6,8 avec de l'hydroxyde d'ammonium et on filtre le produit brut et on le chromatographie sur 650 g de gel de silice en utilisant un système benzène-acétate d'éthyle-acide acétique. On réunit 30 les fractions et on concentre à siccité sous vide ; 12,C g , p.f. 1S2-194°C. Analyse : calculée pour C1nH.„FJ O. ; C : 62,1 ? H : 4,3? J_ lj 1D j 2, £ H s 8,0 Trouvée •; C : 62,3; H : 4,4 ; 35 H : 2,1. EXEMPLE XI En partant de la diaryldicétone appropriée et de l'hémiacétal éthylique du trifluoroacétaldéhyde, et en répétant le mode opératoire de l'Exemple l, on prépare les 2-trifluorométhyl-imida~ 40 zoles suivants : 71 39766 13 2113861 Ar Ar1 X X /—\ 1 1 cf3 Ar ar1 P.f. "c C6H5 C5:I5 225-227 2-pyridyle 2-pyridyle 226-22S C6H5 4-BrC6H4 235-23G 3-CH-OC^E. 3 o 4 3-CH3OC6i:4 145-147 C6H5 - 4~CH30CsH, 201-205 4-BrG6H4 4-BrC6II4 271-273 2-CH3°C6H4 2-CH-0CrH. 3 6 4 211 déc. 2-CH3CgH4 2-CH-CJE. 3 5 i 212-214 4~CH3SG6H4 4-CH„SC,.H. 3 6 4 158 déc. 4-ch3c6î!4 4-ce3c5h4 242-243 4-n-c^hgocgh. 4-n-C4H90CsEA 168-173 ^2H5OCSH4 4"C2H50CSH4 154-157 4-FC^H, 5 4 4-FC^ 137-141 3,4-(ce30)2c6k3 3,4-(ch30)2cgh3 190-1£2 EZIEIIPLE III En utilisant le mode opératoire de l'Exemple I, et en partant des réactifs.appropriés, on prépare les imidazoles suivants : 30 35 Ar Ar ' N ^ HE CF. 71 39768 14 2113861 Ar Ar' Ar Ar* 2-FC6H4 C6H5 4"BrC6H4 4-CH3C6H4 2-pc6h4 2-C1C6H4 4-ErCJH. 6 4 2-furyle 2-pCSH4 4-ClCgE4 2-furyle 2-furyle 5 2-FC6H4 3-3rC6H4 . 4-BrC,H O Ht 2-CH3C6H4 2"tc6h4 2-BrC,H, 0 4 4-BTC6H4 4-FC6Ha 3-FC-H. 5 4 4-BrCcE. 6 4 4-C1C-.H. 6 4 2-thiényle 2-CH30C6H4 3-CH30C6H4 4-FCcII. 6 4 2-GH-C.H. 3 6 4 2-CH30C6H4 C6H5 !0 4-FC.H. o 4-C2H_C6H4 2-CH30CsH4 2-CH3SC6H4 4-fc,II, 6 4-ce30c6h4 2"CH30C6H4 4"CH3SCA 4-fc,:ï, 6 -i 4-i-c3e7c6h, 2-CEU0CcH. 3 6 4 4-n-C4H9SC6E4 4--c1c-ii. s 4 2-CH3C6E4 2 -thiényle 2-thiényle 4-cicqh, 4"CH3SC6H4 2-thiényle 4-CH3°c6H4 15 4-ClC^H. o 4 3-ai3C6H4 2-thiényle 4-BrC6H4 4--ClG^ÎI. S 4 4-n-c4h9csh4 3-thiényle 4-n-C4HsOC6H4 4-ClC,.ïI, o 4 -n-CoHc0C M, £• d o*-: 3-thiényle 2-furyle 4-clcgh,, n tt 6"5 3-thiényle 2-pyridyle /.-cicsz; 2-ClCrE. 6 4 2-pyridyle 4-pyridyle 20 4-cic6:i4 4-clc5h4 2-pyridyle 4-CH-C-H. 3 6 4 3-ClCrH, 6 4 3-g1c5ha 2-pyridyle 4-BrC-H. 6 4 3-ClC^H. 5 4 4-C2H5C6H4 2-pyridyle 2-ch-sc-h. 3 6 4 3-C1C rÎI b -'i 4"n-c4ii9c61^ 2-pyridyle 2-ClCJH 0 4 3-ClCrÏI. o 4 4-t-c4h0c534 3-furyle 3—CH-OC-H. 3 6 4 25 3-010-11. S 4 4-1-0^00^ 3-furyle 4-ClC-H d 4 3-ClC6H4 4-C2H5SC6H4 3-furyle 4-pyridyle 2-CIÏ3CSH4 c6n5 4-ClCcH. 6 4 3,4-(ch30)2c6e3 2-ck3g6h4 4-CIÎ30C6E4 4-CH_0CcH. 3 6 4 3,4-(ch30)2c6h3 2~Ctï3G6H4 3-C2H5OC6II4 4-C-H_SC,H. 2 5 6 4 3.4-(ch30)2c6h3 30 3-^3^4 4"CH3C6H4 4"*BrC6H4 3,4-(ch30)2c6k3 3-CH.C H 3 6 4 3-pyridyle 2-thiényle 3,4-(ch30)2c6h3 3-CI-I-C 3 6 4 4-pyridyle 3-furyle 3,4-(ch30)206h3 4-n-C,H C,H. 3 7 5 4 4-pyridyle 4-pyridyle 3,4-(0h30)2c6h3 4 -n-C-H C H 3 7 5 4 2-thiényle 35 4-n-C_H_C H. 3 7 6 4 3-furyle 4-n"C3H7C6H4 4-s-c4h£°c6h4 EXEMPLE IV 2-(p-Bromophényl)4,5-diphénvlimidazole On chauffe au reflux pendant 2-3 heures un mélange de 4,2 g 40 (0/02 mole) de dibenzoyle, de 4,35 g (0,C23T mole) de 71 39768 15 2113861 p-bromobenzald éhyde et de 1,2 g {0,1^6 mole) d5 acétate d8ammoniura dans 75 ml d'acide acétique. On refroidit la solution résultante, on la neutralise par 1'hydroxyde d'ammonium et on la dilue par 200 ml d'eau. On filtre et on sèche le produit 5 blanc solide, 6,99 g, p.f. 261,5-263,5°C. Analyse : Calculée pour C2^H^BrNj : C : 67,1 ; H ; 4,0 ; : 7,4 Trouvée : C 5 67,2 ; H : 4,1 ; N : 1,2 71 39768 16 2113861 mrenor.it y En partant de la dicétone appropriée et de 1'aldéhyde nécessaire , et en suivant le mode opératoire de l'Exemple IV, on synthétise les analogues suivant® : Ar Ar' >= 10 Ar Ar' R, p.f. C^H,. C-H,. C_H_ 192-195 6 5 6 5 6 5 C6H5 C6H5 4~CH30C6H4 230-232 4-CHo0C-H„ 3 6 4 4—CH-OC^H-O o 4 2-CH3OC6H4 215-218 4-GH3°C6H4 4-CH30C6H4 4-CH3°C6H4 183-185 4-CH30C6H4 4-CH3OC5H4 3'4-(CH30)2C6H4 122 déc. 3-CH3OC6H4 3-CH3OC6h4 4-CH30C6H4 164-166 C6H5 4-CH3°C6H4 4-CH3°C6H4 112 déc. 2-CH3OC6H4 2-CH30C6H4 4-CH3OC6H4 254 déc. 4-n—C4H90C6H4 4-n-C4H90C6H4 4-CH3oc6H4 130 déc. S-CH-jOC^ 3—CH^OC^H-3 6 4 C6H5 189-191 4-BrCcH. 6 4 C6H5 4-CH30C6H4 261-262 4-BrC6H4 4-BrC6H4 4-CH3OC6H4 279-280 2-CH3°C6H4 2-CH30C6H4 4-BrC6H4 203-208 4-CH30C6H4 C6H5 4-BrC5H4 236-242 C6H5 C6H5 3f4-(CH30)2C6H3 215-219 C^H^ C^H_ 2—CH,0C-H. 205-20:7 6 5 5 5 3 6 4 4-CH30C6H4 4-CH-OC H. 3 6 4 4-BrC^H. 6 4 162 déc. 3-CH3C6H4 3—CH.,OC H. 3 6 4 4-BrC^H. 6 4 207-209 C6H5 4—CH-0C,H. 3 6 4 224-226 2-CH3OC6H4 2-CHâ0C6H4 C6H5 174-177 4-n-C4H9OC6H4 4-n-C4Hg0C6H4 C6H5 134 déc. 4"CH3OC6H4 4-CH30C6H4 C6H5 201,5-203 C6H5 C6H5 4—BrC-H. 6 4 261,5-263,5 C6H5 3-BrC,H. 6 4 303-304 C-Hc C H 2-BrCcH. 203-205 6 5 6 5 6 4 4-CH3°C6H4 4-CH3oc6H4 3-BrC6H4 248-251 C6H5 4-BrC6H4 . 4-BrC^H. 6 4 289-291 C6H5 4-BrC^H 6 4 V5 254-255 4-BrC-H. 6 4 4-BrC-H. 6 4 4-BrC^H. 6 4 284-285 71 39768 17 2113861 Ar Ar' R-, D.f.°C 4-BrC6H4 4-BrC6H4 C6H5 305-307 4-n-C H_OCg.IL, 4 9 6 4 4—n—C4H90C6H4 4-SrC6H4 80 déc. C6H5 C6H5 3~C1C6H4 285-287 5 C6H5 C6H5 4-ClC6H4 262-264 C6H5 C6H5 2'4-Cl2C6H3 174-176 4-CH3OC6H4 4-CHo0C-H. 3 6 4 2'4-Cl2C6H3 162-164 4-CH30C6H4 4-CH30C6H4 4-ClC6H4 165 déc. C6H5 4"BrC6H4 4-eic6H4 273-274 10 3-Œ3OC6H4 3-CH30C6H4 4—ClC,H. 6 4 215-217 4-BrC6H4 4-BrCcH, 6 4 4-C1C..H. 6 4 279-280 2-CH3OC6H4 2-CH3OC6h4 4-ClC6H4 192-195 2-CH3C6H4 2"CH3C6H4 4-BrC6H4 280-281 2-CH3C6H4 2"CH3C6H4 4-CH30C6H4 275-276 15 4-CH3C6H4 4-CH306H4 C6H5 267,5-268 4-CH3C6H4 4"0h306H4 4"BrC6H4 272-273 4-CH3C6H4 4-CH3C6h4 4-€H3OC6H4 246-247 C6H5 C6H5 4-CH3C6H4 232-235 4-CH30C6H4 4-CH30C6H4 4-CH3C6H4 186-188 20 4-CŒL,C-H. 3 6 4 4-CH3C6H4 4-CH3SC6h4 248-249 C6H5 C6H5 4-CH3SC6H4 234-238 4-CH,0C H, 3 6 4 4-CH30C6H4 4-CH3SC6H4 178 déc. 4-CH30C6H4 °6H5 4-CH3SC6H4 194-200 4-CH-,SC..H. 3 6 4 4-CH3SC6H4 C6H5 290 déc. 25 4-CH.SC H. 3 6 4 4-®3SC6H4 4-CB3°C6h4 99 déc 4-CH-SCcH. 3 6 4 4-CH3S06H4 4-BrC^H. 6 4 269 déc. 4-OH3SC6H4 4-CH3SC6H4 4-CH.SC H. 3 6 4 203 déc. C6H5 C6H5 2-pyridyle 265-267 C6S5 3-pyridyle 230-234 30 C C6H5 4-pyridyle 30.6 déc. 4-CH-0C..H, 3 6 4 4—CH-OC H 3 6 4 3-pyridyle 189-191 2-pyridyle 2-pyridyle C6H5 187-190 2-pyridyle 2-pyridyle 4-BrC-H-6 4 345 déc. 2-pyridyle 2-pyridyle 4-ch30cgh4 171-173 35 2-pyridyle 2-pyridyle 2,4-Cl2C6H3 129-132 2-pyridyle 2-pyridyle 4"C1C6H4 172-175 2-pyridyle 2-pyridyle 2-pyridyle 189-193 2-pyridyle 2-pyridyle 4—CH-SC-H. 3 6 4 300 déc. C6hs 4-brc6h4 3-pyridyle 235-236 40 c6h5 4-CH3OC6H4 3-pyridyle 230 déc. 71 39768 18 2113861 Ar Ar' J*2- p.f. 4—BrCgH4 C6H5 4-CH30C6H4 5 4-CH30C6H4 2-furyle 2-furyle C6H5 4"BrC6H4 c h5 4-CH3OC6H4 4—CH-OC H. 3 6 4 2-furyle 2-furyle C6H5 3-pyridyle 2-thiényle 2-thiényle 2-furyle C6H5 4-ch30C6H4 4-FC6H4 305-306 262-266 192-195 160 déc. 193-195,5 194-198 251-253 EXEMPLE VI 10 En utilisant le procédé expérimental de l'Exemple V, et en partant des réactifs appropriés on prépare les composés suivants : Ar Ar' >= Ar NH R, 2 Ar' R. 20 c6h5 C6H5 2-FC-H. 6 4 c6h5 C6H5 2-ClC,.H. 6 4 C„H C-h 2—C~H_CH 6 5 6 5 2 5 6 4 C6H5 C6H5 4-t-C4H9C6H4 C6H5 C6H5- 4-s-c4h9oc6h4 25 C6H5 C_H_ 6 5 4-C2H5SC6H4 2-FC6H4 C6H5 4-C1C.H. 6 4 4-FC6H4 C6H5 2-CH3OC6H4 4-FC6H4 C6H5 4-n-C4H9C6H4 4-FC6h4 C6H5 C6H5 30 4-FC6H4 C6H5 4-CH3SC6H4 4-FC6H4 C6H5 4-ClC6H4 4-FC6H4 °6H5 3-furyle 4-C1C6H4 C6H5 C6H5 4-ClC6H4 C6H5 2-thiényle 35 4—ClCcH. 6 4- C6H5 4-s-C4H90C6H4 4—ClCcH. 6 4 C6H5 4-fc6h4 4-Clc6H4 2~ClC6H4 4-CH3C6H4 4-ClC6H4 2-ClC,H. 6 4 4-pyridyle 4-ClC6H4 2—ClCcH 6 4 2-f°6h4 71 39768 19 2113861 Ar Ar' «2 4-ClC6H4 4-FC6H4 2-CH30C6H4 4-ClC6H4 4-FC6H4 4-C2H5C6Hi ■ 3-FC6H4 4-FC6H4 4-i-C3H7OC6H^ 5 3-FC6H4 4"FC6H4 4-CH3C6H4 à-BrCgH^ C6H5 3-CH30C6H4 2-BrCgH4 C6H5 3-1-C3H7C6H4 2-BrC6H4 C6H5 2»4-Cl2C6H3 2-BrC6H4 C^H_ 6 5 3-i"C^SCgH^ 10 4-BrC6H4 4-ClC_H„ 6 4 4-i-C3H7OC6H^ 4-BrC6H4 4-ClC6H4 2'4-Cl2C6H3 4-BrC6H4 4-C1C6H4 4~FC6H4 4-FC6H4 • 4-CH3C6H4 2-furyle 4-FC66H4 4-t-C4H9C6H4 2-pyridyle 15 4-CH3C6H4 C6H5 C6H5 4-CH3C6H4 C6H5 4-CH30C6H4 4-C2H5C6H4 C6H5 4"FC6H4 4-C2H5C6H4 4-C2H5C6H4 C6H5 3-furyle C6H5 3-thiényle 20 4—CH-C H 3 6 4 2-FC6H4 4-BrC H 6 4 4-CH3C6H4 2-FC6H4 4-C2H5SC6H4 4-CH3C6H4 2-fc6H4 2-furyle 2-FC6H4 4-pyridyle 4-CH3C6H4 3-C2H5OC6H4 4—CH-OC o 6 4 25 4-CH3C6H4 3-C2H50C6H4 4-CH3C6H4 3-C2H5°C5H4 2-fcsh4 4-CH3C6H4 4-CH3SC6Ha 4-CH30C6H4 4-CH3C6H4 4-GH3sc6H4 2"FC6H4 2-CH3C6H4 4-CH3c6H4 2-C"=6H4 30 4-C2H5SC6H4 4-C2H5SC6H4 4-CH_SCcH. 3 6 4 2-thiényle 4-CH3SC6H4 2-i"C3H7C6H4 2-furyle C6H5 C6H5 2-furyle C6H5 3-thiényle 2-furyle 2-thinéyle C6H5 35 2-furyle 2-thiényle 4-C2H50C6H4 2-furyle 2-thinéyle C6H5 2-furyle 4-pyridyle C6H5 2-furyle 3,4-(CH30)2C6H3 C6H5 3-thiényle C6H5 H H 6 5 40 3-thiényle C6H5 2-furyle 71 39768 20 2113861 Ar 3-thiényle 2-pyridyle 2-pyridyle 5 et Ar' C6H5 4-pyridyle 3,4-(CH30)2C6H3 *2 4-pyridyle 2,4-Cl2C6H3 3-thiényle 10 Ar JŒÎ T N. fir' Ar Ar' R2 C6H5 C6H5 2-CH C6H4 C6H5 C6H5 4-C2H50C6H4 C6H5 C6H5 4-n-C3H7SC6H4 2-FC6H4 C6H5 4-FC6H4 2-FC6H4 C6H5 2-BrC5H4 2-FC6H4 C6H5 C6H5 4"FC6H4 C6H5 3-CH3C6H4 4-fc6H4 C6F5 2-thiényle 4-C].C6H4 C6H5 4"C2H50C6H4 4-ClC6H4 C6H5 4-BrC^H. 6 4 4-C1C-H. 6 4 2-dC6HA 4-BrC6H4 4-ClCcH. 6 4 2-ClC6H4 4"FC6H4 3—ClCcH. 6 4 4-FC6H4 2-CH3SC6H4 4-ClC6H4 4-Ç-C#4 - ■ - , 4-n-C3H7C6H4 3-FC6H4 4-FC6H4 4—n—C_H OC.H. 3 7 6 4 3-FC6H4 4"FC6H4 2-BrC6H4 2-BrC6H4 C6H5 4-C2H5OC6H4 4-BrC^H. 6 4 4-ClC6H4 4-CH3C6Ha 4-BrC6H4 4-c1c6hA 4-BrC6H4 4"FC6H4 3-C2H5C6H4 4-CH30C6H4 4-CH3C6H4 C6H5 4-C2H5SC6H4 4-C2H5C6H4 C6H5 3-pyridyle 4-C2H5C6H4 C6H5 2-thiényle 4-C2H5C6H4 C6H5 4-BrC^H. 6 4 4-CH3C6H4 2-FC6H4 3-CH30C6H4 4-CH3C6H4 2-FC6H4 4-t-C4HgSC6H4 71 39768 21 2113861 Ar Ar" 4-CH,CeH. 3 6 4 3-C2H5OC6H4 4"CH3C6H4 4-CH3SC6H4 4"02H5SC6H4 4-CH3SC6H4 5 4"C2H5SC6H4 4-CH-SC-H. 3 6 4 4-C2H5SC6H4 4-CH3SC6H4 2-furyle C6H5 2-furyle 2-thiényle 2-furyle 2-thiényle 10 2-furyle 3-pyridyle 2-furyle 4-BrC H 3-thiényle Vs 2-pyridyle 4-pyridyle 2-pyridyle 3,4-(CH30)2C5H 15 4-ClC6H4 3—CH^OC.H. 3 6 4 4-FC6H4 4-i-C3H70C6H4 4-BrC6H4 2-CH CgH^ 4-n-C4H96c6H4 2-thiényle 4-BrC,H. 6 4 2-FC6Ha C6H5 C6H5 4-CH30C6H4 C6H5 4-CH30C6H4 2,4-Cl2C6H3 EXEMPLE VII 2-Isobutyl-4,5-diphénylimidazole On chauffe au reflux pendant 2 heures une suspension jaune de 4,2 g (0,02 mole) de dibenzoyle, de 2,0 g (0,023 mole) d'iso-20 valéraldéhyde et de 12 g( 0,156 mole) d'acétate d'ammonium dans 75 ml d'acide acétique. On ajoute encore 20% d'isovaléraldéhyde et on continue à chauffer pendant encore 3,5 heures. On dilue le mélange réactionnel avec 400 ml d'eau et on neutralise la solution limpide par l'hydroxyde d'ammonium. On sépare l'huile qui précipite 25 de la couche aqueuse et on la sèche sous vide puis on la recristallise dans le benzène, 0,5 g, p.f. 211-2140C. Analyse : Calculée pour ci9H20N2 : C = 82'5; H = 7,3 ' w = Trouvée ; C = 81,9; H = 7,1? N = 9,9. EXEMPLE VIII 30 En partant des réactifs convenables, et en suivant le mode opératoire de l'Exemple VII on synthétise les 2-alkyl-4,5-diarylimidazoles suivants : 35 Ar . Ar' /= N NH 71 39768 211.3861 22 c6h5 c6h5 c6h5 5 c6h5 c6h5 c6h5 c6h4 c6h5 10 c6h5 c-h_ 6 5 c6h5 c,h_ 6 5 c-h- 6 5 15 c6h5 Ar Ar' R2 C6H5 Œ3 C6H5 C2H5 C6H5 n-C3H7 C H S—C.H 6 5 4 9 4-BrC6H4 CH3 4-BrC6H4 n-C4H9 4-BrC6H4 i_c3h7 2-FC6H4 C2H5 2-FC|H4 n-C3H? 2-FC6H4 n-C4H9 4-FC6H4 Œ3 4-C1C6H4 ^3 4-cic6h4 c2h5 4-g1C6H4 n-C3H7 2-ClC6H4 4-c1c6H4 CH3 4-ClC6H4 4"FC6H4 t"C4H9 4-ClC6H4 4-FC6H4 n_C4H9 4-CH3C6H4 4~fg6H4 CH3 2o 4-CH3C6H4 4-FC6H4 C2H5 4-CH3C6H4 4-FC6H4 n"C4H9 4-brc6h4 4—clcgh4 n~C3H7 4-BrC.H 4-ClC6H4 s-c4H9 ch-> C2H5 n—c3h7 ch3 ^=5 ch3 n-C3H7 CH3 i-C^ n-c4h9 C2H5 n-C3H7 s-C4h9 ch3 n"C3H7 n-c4H9 4-ch3c6h4 c6h5 25 4-gh3c6h4 c6h5 4~ch3c6h4 c6h5 4-c2h5c6h4 c6h5 4-c2h5c6h4 c6h5 4-t-c4h9c6h4 c6h5 30 4-t-c4h9c6h4 c6h5 4-ch3c6h4 2-fc6h4 4"ch3c6h4 2"fc6h4 4-ch3c6h4 2-fc6ha 4-ch3c6h4 3-c2h50c6h4 35 4-ch3c6h4 3-c2h5oc6h4 4-ch3c6h4 3-c2h5oc6h4 4-œ3c6h4 4-ch3sc6h4 4-ch3c6h4 4-ch3sc6h4 4-ch3c6h4 4-ch3sc6h4 40 4-ch3c6h4 2-ch3C6H4 Vs 71 39768 23 2113861 Ar Ar' R0 4-CH3C6H4 4"C2H5SC6H4 2-furyle 5 2-furyle 2-furyle 2-furyle 2-furyle 2-furyle 10 3-thiényle 2-pyridyle 2-pyridyle 2"CH3C6H4 4-CH3SC.H4 C6H5 2-thiényle 4-pyridyle 3,4-(CH30)2C6H3 3,4-(CH30)2C6H3 3,4-(CH30)2C6H3 C6H5 4-pyridyle 3,4-(CH30)2C6H3 S-C4H9 ^3 ch3 ch3 ch3 ch3 C2H5 n-C3H7 CH3 ch3 ch., 71 39768 24 2113861 EXEMPLE IX 2,4-Diphényl-5-méthylimidazole On chauffe au reflux pendant 2 heures, en agitant continuellement, un mélange de 1,04 g (7 mmoles) de 1-phényl-l, 2-propa-5 nedione, de 860 mg (8,1 mmoles) de benzaldéhyde et de 6,47 g (84 mmoles) d'acétate d'ammonium dans 50 ml d'acide acétique. On refroidit la solution réactionnelle, on ajoute goutte à goutte 200 ml d'eau et on neutralise par l'hydroxyde d'ammonium. On filtre le produit brut, on le sèche et on le recristallise 10 dans l'éther, 1,4 g, p.f. 211,5-213°C. On effectue ensuite une purification par recristallisation dans un mélange méthanol-eau, 960 mg, p.f. 214-215°C. EXEMPLE X En suivant le mode opératoire de l'Exemple IX, et en utili-15 sant la dicétone et l'aldéhyde de départ appropriés, on prépare les analogues suivants : 20 Ar R_ >=-r N . NH Ar1 Ar Ar' r2 C6H5 C6iï5 C2H5 C6H5 C6H5 n"C4H9 C6H5 4-FC6H4 ch3 C6H5 4"FC6H4 C2H5 C6H5 4-FC^H. 6 4 i-C3H7 C6H5 2-ClC,H. 6 4 ch3 C6H5 2-ClC6H4 c2h5 C6H5 2-C1C-H. 6 4 s-C4H9 C6H5 2-ClC6H4 • n-C4H9 C6H5 4"C1C6H4 C2H5 C6H5 4-ClC6H4 t-C4H9 C6H5 3-BrC6H4 Œ3 71 39768 25 2113861 Ar Ar* R2 C6h5 3-BrC6H4 C6H5 3-BrC6H4 n-C3H7 C6H5 4-BrC6H4 n"C3H7 C6H5 4"BrC6H4 n-C4H9 C6H5 2-CH3C6H4 CH3 C6H5 2"CH3C6H4 C2H5 c,H_ 2-n-C_H_CcH. CH_ 6 5 3 7 6 4 3 C6H5 4-CH3C6H4 CH3 c6h5 4-ch3c6h4 c2h5 n_C3H7 C2H5 n-C3H7 . n-C,H_ * e 03 2564 49 15 " " s-C4H9 CH3 ch, C2H5 „ " —3"6"4 1-C3H7 2 " " '3 cii3 l3 n-C3H7 CH3 n_C3H7 _ CH0 «c 2564 3 25 CHq CH3 1-C3H7 ,n o «± '6"5 n~C4H9 " " ch3 ^9 CH. C2H5 - - -K~A n C0H*7 qi- o ^ 6 4 3 7 * " ch3 CH3 ch3 ch3 40 o t 3 6 4 3 c6h5 4"ch3c6h4 c6h5 4"c2h5c6h4 c6h5 4-c2hsc6h4 c6h5 4-c2h5°6h4 c6h5 4"c2h5c6h4 c6h5 3-ch3oc6h4 c6h5 4"ch30c6h4 c6h5 4-ch,0c,h, 3 6 4 c6h5 4-ch,0cch„ 3 6 4 c6h5 3,4-{ch30)2 c6h5 3,4-(ch30) i c6h5 2'4-c12c6h3 c6h5 2'4-c12c6h3 c6h5 3-c2h5sc6h4 c6h5 4~n_c4h9sc61 c6h5 4"n-c4h9sc6i 2-fc6h4 c6h5 2-fc^.h. 6 4 c6h5 2-fc..h, 6 4 c6h5 4-fc-h, 6 4 c6h5 4-fc-h, 6 4 c6h5 4-fc-h. 6 4 4-fc6h4 4-fcch, 6 4 4-fc6h4 4-fc..h. 6 4 4-fc6H4 4-fc6h4 4-clc5H4 4-fc6h4 3-c1c-h. 6 4 4-fch. 6 4 4-BrC,h. 6 4 4-fc-h. 6 4 3-ch3c6h4 4-fc-h. 6 4 4-ch30c6h4 71 39768 26 2113861 »r Ar' R, 10 15 20 25 30 35 40 4-FC6H4 4-CH3SC6H4 ra3 4-ClC6H4 C6H5 C2H5 4-ClC6H4 C6H5 n-C4H9 4-clcgh4 C6H5 S-C4H9 2-BrC6H4 C6H5 CH3 4-brcgh4 4"FC6H4 CH3 4-BrC6H4 3-ClC6H4 CH3 4-Brc6H4 3-ClC6H4 C2H5 4-BrCgH4 3-CH3C6H4 ch3 4-BrC6H4 4-n-C4H90C6H4 ch3 4-BrC6H4 4-n-C4HgOC6H4 C2H5 4-BrC6H4 4-n-C4H90C6H4 4-C2H5C6H4 C6H5 C2H5 4-t-C4HgC6H4 C6H5 ch3 4-CH3c6H4 4-FC6H4 ch3 4-ch3c6h4 4-C1CôH4 ch3 4-CH3C6H4 4-ClC6H4 C2H5 4-CH3C6H4 3-BTC6H4 CH3 4-CH3C6H4 4-CH3C6H4 Œ3 4-CH3C6H4 4-n~C4H9C6H4 ch3 4~n~C3H7C6H4 4-CH30C6H4 CH3 4-n-C3H7C6H4 2-CH3SC6H4 ch3 4-Ch3OC6H4 2^4 C2H5 4-CH30C6H4 4-BrC6H4 ch3 4-CH30C6H4 4-BrC6H4 C2H5 3-CH3SC6H4 2-CH30C6H4 ch3 3-ch3sc6h4 4-CH3SCgH4 ch3 3-ch3sc6h4 3,4-(CH30)2C6H3 ch3 3.4-(CH30)2C6H3 3,4-(CH30)2C6H3 C2H5 3,4-(ch30)2c6h3 3,4-(CH30)2C6H3 n-C4H( 2-furyle 4-FC6H4 ch3 2-furyle 4-ClC6H4 ch3 2-furyle 4-ClC6H4 C2H5 3-furyle C6H5 C2H5 3-furyle 4-C2H5°C6H4 ŒS 2-thiényle 4-BrC6H4 ch3 2-thiényle 3,4- CH3 2-pyridyle 3-n-C^SC^ C2H5 2-pyridyle 2-furyle csl 3 71 39768 27 2113861 Ar Ar' R 2 4-pyridyle 2-thiényle n-C3H7 CH3 4-pyridyle 4-CE^C^H.^ 4-pyridyle 4-ClC6H4 CH. 4-pyridyle 4— pyridyle CH3 EXEMPLE XI 2,4-Diphénvl-5-tri£luorométhylimidazole A une solution de 1,0 g (4,5 mmoles) de l-phényl-3,3,3,-tri-fluoro-1,2-propanedione dans 25 ml d'acide acétique glacial 10 sec sous azote on ajoute 2,0 g d'acétate d'ammonium puis 573 mg (5,4 mmoles) de benzaldéhyde dans 10 ml d'acide acétique glacial. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 5,5 heures, on le refroidit à la température ambiante puis on l'ajoute à 400 ml d'eau et de glace. On ajuste le pH à 7 15 par une solution d'hydroxyde d'ammonium et on filtre le précipité résultant, on le lave à l'eau et on le sèche, 858 mg, p.f. 222-224°C. Une recristallisation dans un mélange isopropanol-eau donne le produit purifié, p.f. 234-234,5°C. Analyse i Calculée pour ci6HnF3N2 : c=66'7' H=3,9? 33=9,7 20 Trouvée : C=66,5; H=4,0; Î3=9,5 On prépare de la même manière les composés suivants : 2-(p-méthoxyphényl)-4-phémyl-5-tri fluorométhyl-imida zole, p.f. 253~255°C; 2-(p-bromophényl)-4-phényl-5-trifluorométhyl-imidazole, p.f. 260-278°C; 2-(3-pyridyl)-4-phényl-5-trifluoro- 25 methylimidazole, p.f. 237-238°C; 2-(p-chlorophényl)-4-phényl-5-tri~ fluorométhylimidazole, p.f. 232-245°C et 2-(p-méthylthiophényl)-4-phényl-5-trifluorométhylimidazole, p.f. 222-235"C. EXEMPLE XII En partant d'une l-aryl-3,3,3-trifluoro-l,2-propanedione 30 substituée de maniéré appropriée et de l'aldéhyde convenable, et en utilisant les conditions expérimentales de l'Exemple XI, on prépare les 2,4-diaryl-5-trifluoromêthylimidazoles suivants : 39768 28 2113861 Ar Ar' Ar Ar' C6H5 4"FC6H4 4-CH30C6H4 3,4-(CH30) 2C6H. 2-FC6h4 4"FC6H4 4-CH_ OC-H. 3 6 4 4-C1C6h4 2~FC6H4 3-BrC6H4 4«CH3OC6H4 4-CH3SC6H4 4-FC6H4 4"C1C6H4 3-n-C4H9SC6H4 C6H5 4-ClC6H4 2-ClC6H4 3-C2H5OC6H4 C6H5 4-ClC^H. 6 4 2-BrC^H. 6 4 C6H5 2-pyridyle 3"BrC6H4 4_FC6H4 C6H5 4-pyridyle 3-BrC6H4 4-CH3C6H4 2-furyle C6H5 C6H5 4-CH3c6H4 4-pyridyle 3-thiényle C6H5 2-CH3GC6H4 2-thiényle 2-thiényle C6H5 4-n-C4H9SC6H4 4-ch3sc6h4 4-CH3SC6H4 4-ClCcH. 6 4 4-C,,H_0C,.H 2 5 6 4 2-furyle 3,4-(CH30) 2C6H. 4-ClC6H4 2-furyle 3-furyle 3t4-(ch30)2c6h. 4-i"C3H7C6B4 4-CH-C-H. 3 6 4 3-furyle 4-C2H5C6H4 4-i-C3H7C6H4 2-thiényle 4-FC6H4 C6H5 4-pyridyle 4"CH3C6H4 4-ClC6H4 C6H5 2-BrC6H4 C6H5 EXEMPLE XIII l-Méthyl-2-trifluorométhyl-4,5-bis(p-méthoxyphényl)imidazole A une suspension de 140 mg (2,9 mmoles) d'hydrure de sodium à 50 % dans 5 ml de diméthylformamide on ajoute 1 g (2,9 mmoles) de 2-trifluorométhyl-4,5-bis(p-méthoxyphényl)-imidazole dans 20 ml du même solvant. Après avoir agité la suspension de sel de sodium pendant 2 heures à la température ambiante on la traita par 140 mg (2,9 mmoles) d'iodure de méthyle dans 10 ml de diméthylformamide et on chauffe le mélange réactionnel au bain de vapeur pendant 2 heures. On verse la solution jaune résultante dans l'eau et on filtre le précipité résultant, on le sèche et on le recristallise dans l'hexane, 673 mg, p.f. 127-129,5°C. Analyse : Calculée pour C^H^F^ N: C=63,0; H=4,7; N=7,7. Trouvée : C=63,2; H=4,8; N=7,8. D'une manière similaire, en utilisant l'halogénure d'alkyle ou d'alcényle approprié on prépare les congénères suivants : 71 39768 29 2113861 10 0ch_ CF. 15 r, p.f., 20 C2H5 ch2ch=ch2 119 dec. 102-105 62 25 exemple xiv En partant du 2-trifluoro-4,5-diaryl-imidazole et de l'halogénurç d'alkyle ou d'alcényle convenables, et en répétant les conditions expérimentales de l'Exemple XIII, on synthétise les analogues suivants : Ar Ar" 30 Ar 35 40 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 4-Brc6h4 4~BrC6H4 n-r, C6H5 4-BrC-H. 6 4 4-BrC6H4 4-BrC6H4 4-ch3oc6h4 4-ch3oc6h4 C6H5 C6H5 r, CH3 ch3 C2H5 ch2=chch2 c2h5 ch(ch3) =chch2 ch., c2h5 71 39768 3* 2113861 Ar Ar' R, 10 15 20 25 30 35 4-BrC-H. 6 4 C6H5 CH2=CHCH2 4-CH_0C,H. 3 6 4 C6H5 C2H5 4-CH-OC-H. 3 6 4 C6H5 CH(CH3)=CHCH2 4-BrC6H4 4-BrC6H4 ch3 4-BrCcH„ 6 4 4-BrC^H 6 4 C2H5 4-BrCgH^ 4-BrC6H4 n-C4Hg 2-01,00,. H. 3 6 4 2-CH3OC6H4 ch3 2-Ch3°C6H4 2-CH3OC6H4 S-C4H9 3,4-(CH30)2C6H3 3'4^CH30)2C6H3 CH3 3,4-(CH30)2C6H3 s^-^o)^ C2H5 3,4-(CH30)2C6H3 3/4-(CH30)2C6H3 i-C3H7 4-FC6H4 4-GH30CgH4 ch3 4-CH_0CcH. 3 6 4 4-FC6H4 CH3 3-ClCcH. 6 4 4-C2H5C6H4 c2h5 4-C2H5C6H4 3-C1C-H 6 4 C2H5 2-thiényle 2-thiényle CH3 2-thiényle 2-thiényle C2H5 2-thiényle 2-thiényle CH2=(CH3)CH2 2-thiényle 2-thiényle n-C4H 3-furyle 4-ClC6H4 ch3 4-ClC6H4 3-furyle ^3 4-n-C4H9C6H4 4-pyridyle ch3 4-n-C.HQCcH. 4 9 6 4 4-pyridyle C2H5 4-pyridyle 4"n-C4H9C6H4 ch3 4-pyridyle 4-n-C4H9C6H4 C2H5 4-CH3SC6H4 4-GH3Sc6H4 ch3 4-CH3Sc6h4 4-ch3sc6h4 C2H5 4-CH3SC6H4 4-CH3SC6H4 n-C3H7 4-CH_SCcEL 3 6 4 4-ch3sc6h4 CH =CHCH(CH ) 2-ch_oc,h/, 3 6 4 4-n-C4H9SC6H4 CH3 4-n-C.H.SC,H. 4 9 6 4 2-CH30C6H4 ch3 40 exemple xv l-Méthyl-2-(p-bromophénvl)-4,5-diphénvlimidazole A une suspension de 82 mg (1,7 mmole ) d'hydrure de sodium à 50 % dans 5 ml de diméthylformamide on ajoute 500 mg (1,3 mmole ) de 2-(p-bromophényl)4,5-diphénylimidazole dans 25 ml du même solvant et on laisse le mélange sous agitation pendant 30 minutes à la température ambiante. On ajoute ensuite goutte 71 39768 31 2113861 à goutte de l'iodure de méthyle (190 mg ; 1,33 mmole ) dans 10 ml d'éther éthylique et on chauffe le mélange au bain de vapeur pendant 4 heures. On verse le mélange réactionnel dans l'eau et on filtre le produit résultant et on le sèche, 403 mg, 5 p.f. 199-202°C. Analyse : Calculée pour C22H12BrN2 : c=67,8î H=4,4; H=7,2. Trouvée : C=67,8; H=4,7; N=7,4. En répétant le mode opératoire précédent avec les halogé-nures d'alkyle ou cfalcényle appropriés on prépare les analogues 10 suivants : 0 0 15 20 25 N- R, Br p.f .j C. C2H5 n-C3H7 n"C4H9 CH2=CH-CH2 CH2=Ç-ch2 146-149 107-110 107-110 111-114 134-137 CH_ 30 71 39768 32 2113861 EXEMPLE xvi On répète le mode opératoire de l'Exemple XV, en utilisant les réactifs de départ appropriés, pour obtenir les composés suivants - 10 Ar Ar ' R2 C6H5 C6H5 ch3 2-ClC6H4 C6H5 C6H5 • CH3 2"C2H5C6H4 15 c6h5 C6H5 C2H5 2-C2H5C6H4 COH5 C6H5 CH2=CHCH2 2"C2H5C6H4 C6H5 C6H5 CH3 4-S-C4h90C6h4 C6H5 C6H5 C2H5 4-C2H5SC6H4 C6H5 C6H5 n_C4H9 4-C2H5SC6H4 20 4-fc6h4 C6H5 CH3 2-ch3°c6h4 C6H5 4"FC6H4' n_C4H9 2-ch3oc6h4 4-FC6h4 C6H5 n-C4H9 2-CH3OC6H4 C6H5 4-FC6H4 CH3 2-ch3oc6h4 4-ClC6H4 C6H5 ch3 C6H5 25 C6H5 4~C1C6H4 ch3 C6H5 4-ClC6H4 C6H5 C2H5 2-thiényle C6H5 4-ClC6H4 C2H5 2-thiényle 4-ClC6H4 2-c1G6H4 n_C4H9 4-pyridyle 3-fc6h4 4-FC6H4 ch3 4-CH3C6H4 30 3-FC6H4 4—FC-H. 6 4 C2H5 4-CH3C6H4 4-FC,H. 6 4 3-FC..H. 6 4 ch3 4-CH-C-H. 3 6 4 4"FC6H4 3-PC6H4 C2H5 4-CH3C6H4 2-brcgh^ C6H5 n-c3h7 3-ch.jocghj, t'H9D£HeD-T-2 zhd(ehd)d=3hd ? 9 £ H DS HD-y ^H9DSSHZD-v 0£ ^d^D-T-Z F HD ? 9 £ H DS HD-? ^H9DSSHZD-t ^H9D,*-Z ZHDHD=ZHD "v > 9 £ H D aD-t ^H9DO^H^D-£ 9 hdà-z ZHDHO=(eHD)HD î'H9DeH D-fr VH9DOSH3D-£ ? 9 H 0.3-3 2HDHD=(EHD)HD *H9DOSHZD-£ î'H9DeHD-t' ? 9 H Oiî-Z ZHDHD=ZHD vk9doskzd-£ ^H9D£HD-f' SZ ^h9dssH2D-V F "hd ^H9DeHD-v *h9d£-z frH9DSSHZD-? 2hdhd=zhd £ 9 £ H D HD-t *H9oa-z ^DS^D-fr 2hdhd=3HD y 9 H D.3-Z •fr 9 £ H D HD-? VosVo-e F HD VH9D.3-Z ? 9 £ H D HD-? sx^jcnj-e £hd ï'h9dshzd-î7 sh9d OZ axZanj-e 6H^D-S ^h9dshzd~p sh9d siAjnj-e 5HVS S 9 H D ^dVd-p eiAanj-e eHD sh9d ^h9DsHzD-? ? 9 C HOOHD-i? ehd ^H9DeHD-î' 9h9d V 9 £ H 30 HD- p" F &hd sh9d ^H9D%0-t SI yH9D5-y F HD rç 9 H Dia-y ^H9dtd-? VH9DiI-î' l £ H D-T ï,H9djs-V ^H9DTD-V l £ H D-T ^h9dtd-> ^H9DJa-î' î7H9oj-^ £hd ^DTD-? tH9DJa-? £H90ZTD-Î'/Z SHZD ? 9 HH^DJa-Z sh9d 6i £H9D3IO-5''Z 5h^D-U •& 9 H D^a-Z sh9d £H9DZI0-Î',Z 6h9d-u S 9 HD îyH9DJa-Z Vd^O-Î'Z Vd S 9 H D f7H9D^a-2 Vds^D-t-e F HD v 9 H D^S-Z S 9 *H*D t7H9OSZ,HeO-T-£ F HD sh9d ? 9 VH^DJa-2 s i? 9 £ HDOHD-E ^H^DrU ^H9DJa-3 sh9d ? 9 £ H DO HD—£ l £ H D-T V 9 H DJ0-3 sh9d v 9 £ H DO HD-£ z,hed-t S 9 H D ^H9DJa-Z ZH th I98£TI3 ££ 8916£ IL 1 39768 34 2113861 Ar Ar' R1 R2 4-CH3SC6H4 4"C2H5SC6H4 ch2=c(ch3)ch2 2-i-C3H7C6H4 4-CH3SC6H4 4-C2H5SC6H4 ch3 2-furyle 2-thiényle ch3 C6H5 5 2-thiényle 2-furyle ch3 C6H5 2-f-uryle • 3,4-(CB30)2C6H3 C2H5 C6H5 3,4-(CH30)2C6H3 2-furyle C2H5 C6H5 3-thiényle C6H5 ch2=chch2 4-pyridyle C6H5 3-thiényle CH2=CHCH2 4-pyridyle 10 2-pyridyle 3,4-(CH30)2C6H3 ch3 3-thiényle 3/4-(CH30)2C6H3 2-pyridyle CH3 3-thiényle et Ar V A 'R2 15 V )r-ri i Ar ' 20 Ar Ar ' Rl R2 C6H5 C6H5 CH3 2-CH3C6H4 2-CH3C6H4 C6H5 Œ3 C6H5 2-CH3C6H4 C6H5 C2H5 C6H5 C6H5 C6H5 C2H5 2-CH3C6H4 25 C6H5 C6H5 CH3 4-n-C3H7SC6H4 4-n-C3H7SC6H4 C6H5 CH3 C6H5 2-FC6H4 C6H5 CH2=CHCH2 4—FCcH. 6 4 4-FC6H4 C6H5 CH^CHCI^ 2-FCcH„ 6 4 4-FC6H4 C6H5 CH(CH3)=CHCH2 3—CH-,C,H„ 3 6 4 30 3-CH3C6H4 C6H5 CH(CH3)=CHCH2 4-FCcH. 6 4 4—FCcHa 6 4 C6H5 n~C4H9 2-thiényle 2-thiényle C6H5 n-c4h9 4—FCcH. 6 4 1 39768 35 Ar Ar ' 4-C1C6h4 C6H5 4—BrC6H4 C6H5 "-cic6h4 2-ClC^H, 6 4 5 3"FC6H4 2-ClC6H4 3-ClC5H4 4-FG6h4 2—CH3SC6H4 4"FC6H4 3-FC5H4 4-FC6H4 4-n-C3H7OC6H4 4-FC6H4 10 4-BrC6H4 4-ClC6H4 4-Œ3c6h4 4-ClC6H4 4~CH3C6H4 C6H5 4"G2H5SC6H4 C6H5 4-C2H5C6H4 C6H5 15 3-pyridyle C6H5 :-ch3c6h4 3_C2H5OCSH4 i-FC6H4 3-C2H5OC6H4 4-c2h5sc6h4 4-CH3SCsH4 4-CH3SC6H4 20 2-furyle 4-CH3SC6H4 4-n-C4HgC6H4 4-CH3SC6H4 2-furyle 2-thiényle 2-FCcH. 6 4 2-thiényle 2-furyle 3-pyridyle 25 C6H5 3-pyridyle 3-thiényle C6H5 4-ch3oc6h4 C6H5 2-pyridyle 3 '4_ (CII30) 2C6H3 4-ch30c6h4 3,4-(CH30)2CsH3 2113861 R, ■u- R2 i-C-H,, 3 t 4-BrC6H4 i-C H 17 4"C1C6H4 CH,, j 3-FC^H. 6 4 ch3 4-ClC-H. 6 4 C2H5 2-CH_SCcH 3 6 4 C2H5 3-ClC,H. 6 4 n-C3H7 4-n-C3H70C6H4 n-C3H? 3"FC6H4 ch2=c(ch3)ch2 4-CH3C5H4 ch2=c(ch3)ch2 4-Brc6H4 C2H5 4-C2h5sc5h4 C2H5 4-CH3C6H4 CH2=CHCH(CH3) 3-pyridyle CH2=CHCH(CH3) 4-C2H5C6H4 CH3 4-FC6H4 CiI3 4-CH3C6H4 n-C3H7 4-n-C4H90C6H4 n-C3H7 4-C2H5SC6H4 S"C4H9 4-n-C4H90C6H4 S"C4H9 2-furyle CH3 2-FCJEï, 6 4 CH3 2-furyle C2H5 C6H5 C2H5 2-furyle C2H5 4-CH3OC6H4 c2h5 3-thiényle t-C4H9 4-CH_0CcH. 3 6 4 t-CAH. 2-pyridyle 71 39768 36 2113861 Ar Ar' R1 R2 4-ClCgH4 3-CH3OC6H4 CH3 2,4-Cl2C6H3 2,4-Cl2C6H3 3-CH3OC6H4 CH3 4-ClCgH4 EXEMPLE XVII 5 „ Comprimés On prépare une base de comprimé en mélangeant les ingrédients suivants dans la proportion pondérale indiquée : Saccharose, U.S.P. 80,3 Amidon de tapioca 13,2 10 Stéarate de magnésium 6,5 On mélange à cette base pour comprimé assez de chlorhydrate de 2-trifluorométhy1-4,5-bis(p-méthoxyphényl)imidazole pour obtenir des comprimés contenant 20, 100 et 250 mg d'ingrédient actif par comprimé. On presse chacune des compositions pour 15 former des comprimés, pesant chacun 360 mg, par des moyens classiques. EXEMPLE XVIII Capsules On prépare un mélange contenant les ingrédients suivants (g) 20 Carbonate de calcium, U.S.P. 17,6 Phosphate bicalcique 18,8 Trisilicate de magnésium, U.S.P. 5,2 Lactose, U.S.P. 5,2 Amidon de pomme de terre 5,2 25 Stéarate de magnésium A 0,8 Stéarate de magnésium B 0,35 A ce mélange on ajoute assez de chlorhydrate de 2-trifluo-rométhyl-4,5-bis(p-méthylthiophényl)imidazole pour obtenir des capsules contenant 20, 100 et 250 mg d'ingrédient actif 30 par capsule. Les compositions sont utilisées pour remplir des capsules de gélatine dure classiques à raison de 350 mg par capsule. EXEMPLE XIX Préparation injectable 35 On mélange et on broie intimement 1000 grammes de chlorhy drate de 2-trifluorométhyl-4,5-bis(p-éthoxyphényl)imidazole avec 2500 grammes d'ascorbate de sodium. On met le mélange sec broyé dans des fioles et on le stérilise à l'osyde d'éthylène puis ensuite on bouche stérilement les fioles. Pour faire une 71 39768 37 2113861 administration intraveineuse, on ajoute assez d'eau à la substance contenue dans la fiole pour obtenir une solution contenant 10 mg d'ingrédient actif par millilitre de solution injectable. 5 EXEMPLE XX Suspension On prépare une suspension de 2-trifluorométhyl-4, 5-bis (p-tolyl)imidazole ayant la composition suivante s Ingrédient actif 25,00 g 10 Sorbitol aqueux, 70% 741/29 g Glycérine, U.S.P. 185,35 g Gomme d'acacia (solution à 10%) 100,00 ml Polyvinylpyrrolidone O,50 g Eau distillée q.s.p. 1 litre 15 A cette suspension, on ajoute divers édulcorants et parfums pour améliorer la "palatibilité" de la suspension. La suspension contient approximativement 25 mg d'agent actif par millilitre. EXEMPLE XXI 20 Dispersion solide On prépare une dispersion solide contenant 20% de 2-trifluoromêthyl-4,5-bis(p-méthoxyphényl)imidazole et 80% de polyéthylène glycol 6000 (PEG 6000) en ajoutant par petites quantités,et en agitant constamment, 100 g de l'imidazole 25 à 500 g de PEG 6000 chauffé à 70°C. Lorsque l'on a ajouté tout le composé, on fait un "refroidissement éclair" dans un bain fondu en la refroidissant dans un bain de glace et on réduit le produit solidifié à l'état de poudre fine et on la tamise au tamis de 149 microns. La partie qui ne passe pas au tamis 30 est recyclée à l'opération de fusion. 71 39768 38 2113861 EXEMPLE XXII On a recherché l'activité anti-inflammatoire de chacun des polyarylamidazoles suivants en utilisant 3b test indiqué précédemment de l'oedème de la patte induit par la carraghénine, 5 et on leur a trouvé l'activité indiqué à la dose précisée : Ar .Ar' > 10 =\ N N-R, R2 Activité Inhibition Dose Ar Ar' R1 «2 % mg/kg 15 c6h5 c6h5 h gf3 30 10 4-ch30c6h4 4-ch30c6h4 h cf3 69 10 2pyridyle 2-pyridyle h cf3 18 33 c6h5 4"BrC6H4 h cf3 35 33 4-ch30c6h4 V*5 h gf3 35 33 20 2-ch3c6h4 2-CH3C6H4 h cf3 41 33 4-ch3sc6h4 4-CH3SC6H4 h gf3 50 33 4-ch3c6h4 4"CB3C6H4 h cf3 50 33 4-ch3°c6h4 4—CH-OC^H, 3 6 4 œ3 cf3 35 33 4-ch3oc6h4 4-Œ3oc6h4 c2h5 gf3 45 33 25 4-ch30c6h4 4-ch3oc6h4 n-c3h7 cf3 32 33 4-gh30c5h4 4—ch30c5h4 ch2=chch2 cf3 48 33 c6h5 c6h5 h 4-ch30c6h4 11 33 c6h5 c6h5 h 4-BrC,h, 6 4 28 10 c6h5 c6h5 h 4-c1c6h4 42 10 30 c6h5 c6h5 c6h5 c6h5 h 4-fc6h4 45 180 ' h 3^4-(ch30)2c6h3 14 33 c6h5 c6h5 h 4—ch-c-h. 3 6 4 25 33 c6h5 c6h5 h 4-pyridyle 22 33 Vs c6h5 h 3-pyridyle 31 33 35 c6h5 c6h5 h 2-pyridyle 6 33 c6h5 c6h5 h 3-BrC-h. 6 4 41 33 c6h5 c6h5 h 4-ch-scjhl 3 6 4 36 33 c6h5 c6h5 h 2-thiényle 7 33 c6h5 c6h5 h gh3 28 33 40 c6h5 c6h5 h (ch3)jchchj 8 33 '1 39768 Ar Ar' 4-CH_0C,H. 3 6 4 4-CHo0C,H. i 6 4 5 4-CH3°C6H4 4-ch3°C6H4 4-CH30C6H4 4-CH3°C6H4 4-CH3OC6H4 4-CH3OC6H4 4-CH30C6H4 4-CH30C6H4 ~CH30C6H4 4-CH3°C6H4 10 4-CH30C6H4 4-CH30C6H4 4-CH30C6H4 4-CH,0C^H. 3 6 4 4-cH3OC6H4 4—CH-.0C._H,. 3 6 4 4-CH30C6H4 4-CH30C6H4 4-CH30C6H4 4-ch3°c6H4 15 4-CH30C6H4 4—CHq0CcH. 3 6 4 4-GH3°C6H4 4—CELOC-H. 3 6 4 4-CH30C6H4 4-CHo0C_H, j 6 4 C,H„ 6 o C6H5 °6H5 C6H5 20 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 4-CH30C6H4 4—CH-OC-H 3 6 4 4-CH,0C,H o 6 4 4-CH~0C,H,, 3 6 4 25 2-pyridyle 2-pyridyle C6H5 C6H5 et 30 2-pyridyle 4-BrC6H4 35 2-pyridyle 4-CH3oc6H4 2-pyridyle 2/4-c12C6H; 2-pyridyle 2-pyridyle 2-pyridyle 4"CH3SC6H4 C6H5 C6H5 40 C6H5 4-BrC,H„ 6 4 C6H5 4-CH_0C_H. 3 6 4 2113861 39 H C6H5 22 10 H H 4-CH30c6H4 4-g1C6H4 42 17 33 33 H 4-BrC5H4 36 10 H 3-BrC6H4 16 33 H 3;4-(CH30)2C6H3 19 33 H 4-CH3c6H4 21 33 H 2-thiényle 38 33 H 2-furyle 37 33 H 3-pyridyle 43 33 H 2,4-Cl2C5H3 22 33 h 4"CH3SC6H4 38 33 H ch3 19 33 H (CH3)2CHCH2 41 33 gh3 4-brc6h4 39 10 n-GsK? 4-BrC6H4 13 33 n-GgBg ch3 4—brcgh4 2'4-Cl2C6IÎ3 29 12 33 33 ch3 CH3 7 33 ch3 C6H5 27 33 CH3 2,4-Cl2C6H3 13 33 H C6H5 13 33 C2H5 4-BrC6H4 17 33 ar^ ^*2 H 2-pyridyle 17 33 H 2-pyridyle 38 33 H 2-pyridyle 18 33 H 2-pyridyle 45 33 H 2-pyridyle 20 33 H 4-BrC^H. 6 4 36 33 H 4"BrC6H4 12 33 H 4-BrC,H, 50 33 ee ss ee 91 S 9 ho h ee 9 aiaang:-2 h ce 9 h ee ex fr 9 fi fr h DO h D-v-p h ee OP pH9D£hd-P h ee zp £dD h ee sz £âO h ee op P 9 F h 0 ho-t h ee ei h ee oz VoJ-ï' h 01 L9 P 9 h ^DR-P h ee 9e ï'h9ooshzd-î' h ee 61 î' 9 C H DS HD-î' h ee ZP *H9osEHD-fr h ee 6 *H9DSEH3-fr h ee 9Z Q C *h os ho-fr h ee TZ ^h9deho-2 h ee te ^H9D£HD-Z h ee 8P ps e XDO HD-3 h ee pz p 9 e h 00 ho-e h ee 9e *n9OXZ-p h ee if P 9 h^o^a-t h ee 81 P 9 "H*DXQ-P H ee ts p 9 h Z&Q-p h ee SZ pe9oo£ed-p h ee tz P 9 f h 00 ho—t h ee ee 9 e h 00 ho-t h ee 8S ^ 9 e h 00 ho-t h ee 9P p 9 e h 00 ho-t h ee 9Z t 9 e ^oofcho-e h ee oz t 9 e h^ootho-e h ee z ^cwa-t H ee ot t 9 h o^a-t h bî{/ii>ui ... % ZH asoq uoTq-tqTttux auozeq.nqxÂU5qd f s 9 th0 h d Voo^KD-t epfan?^ çç sh9d birjxij-z frh9oja-^ î7h9oo6hï'd-u-î? p 9 ve dxe-p th90eh0-t' p 9 "ït-dtd-p sh9o p 9 f h 00 ho—t s 9 ho oe s 9 ho ^h90eh0— 3~[aptx£ci-£ ^h9oj-t p 9 e h 00 ho-fr th9ol3" p 9 Hoia-p ^h9d£-p s 9 ho pe9do^uzo-p s2 p 9 e h os ho-f p 9 e h os ho-t s 9 ho ^h9oseho-t ^E9DXQ-p ^h9oseho-tr p 9 e h 00 ho-t ^h9oseho-t vo^a-t ^h^hd-z 02 p 9 e h 00 ho—t 9 f h 0 ho—2 p 9 ïtdzq-p p 9 e h 00 ho-2 s 9 ho p 9 e h 00 ho—2 sxâp-pjàd-g; pu9dxz-p p 9 h 310-^ ^U9DXQ-P si p 9 h o^a-t 9 h d-lh-î' s 9 ho ^oja-t p 9 e fh os ho sh9o a-[àptxad-e sh9o p 9 £ tx'ho-^ sh9o 01 p 9 h oja-t sh9o s 9 ho sh9o p 9 h oio-t p 9 e hooho-e s 9 ho *h9doehd-e 9 h dto—t sh90 s exApTJÂd-£ s 9 ho 19QHIZ 29L61 IL 71 39768 41 2113861 Activité Inhibition Dose Ar Ar' R^ % mg/kg CF3 -40» 100 10 * indique une augmentation de l'oedème EXEMPLE XXIII Activité in vivo sur une synovite expérimentale aiguë chez les chiens Selon le mode opératoire de McCarty et al, J. Exp. Med., 124, 99 (1966) légèrement modifié par Chang et al., Arthritis Rheum., 11, 145 (1968), on fait à cinq chiens anesthésiés une injection de cristaux d'urate de sodium (10 mg en suspension dans 1 ml de solution saline normale) dans l'articulation du genou et on mesure 20 la pression résultante dans l'articulation, provoquée par l'inflammation entraînée, et on l'enregistre à l'aide d'un enregistreur Heath Servorecorder. On désigne sa valeur alors lue sous le nom de pression dans le genou témoin. Après une durée de récupération de deux jours, on répète 25 l'expérience en utilisant le genou opposé, et on administre par voie intraveineuse, aux chiens, 10 mg/kg de 2-trifluorométhyl-4,5-bis (p-méthoxyp|iényl) imidazole dans un mélange de 95% de polyéthylène glycol 300 et/5% de Tween 80 quinze minutes avant l'injection des cristaux d'urate. On mesure de nouveau la pression, on l'en-30 registre et on la désigne sous le nom de pression dans le genou d'essai. Chien n° 1 2 3 4 5 32 Pression dans £ le génou témoin 22 26 22 23 32 Pression dans le genou d'essai 1 3 11 5 2 * La pression est donnée en mm de Hg. L'abaissement de la pression dans l'articulation entraîné par une diminution de l'inflammation sert d'indication de 40 l'activité. 71 39768 42 2113861 EXEMPLE XXIV Inhibition in vitro de l'agglutination des plaquettes sanguines On mesure la capacité des composés de la présente invention à inhiber l'agglutination des plaquettes sanguines in vitro, selon 5 la méthode de Born et al., J. Physipl., 168, 178 (1963) modifiée par Constantine, Nature, 205, 1075 (1965), méthode qui consiste à opérer de la manière suivante : On saigne des lapins mâles anesthésiée par une artère carotide en recueillant le sang dans des tubes de centrifugeuse en matière 10 plastique contenant 0,1 volume de citrate de sodium à 3%. On sépare le plasma riche en plaquettœ sanguines-par centrifugation à 100 g pendant 10 minutes à 20°C. On rassemble le plasma de trois animaux; on met des échantillons de 5 ml dans des cuves de matière plastique transparentes et on fait tourner à 1000 tpm, 15 puis on ajoute les composés de la présente invention à des concen- —4. trations de 6 x 10 , 10 et 10 moles/litre.Après avoir laissé incuber lo minutes avec le plasma riche en plaquettes sanguines à la température ambiante, on ajoute du collagène, protéine connue pour provoquer l'agglutination des plaquettes sanguines, 20 à raison de 0,27 ml de collagène/4 ml de plasma et l'on suit les variations de la densité optique à l'aide d'un colorimètre Spectronic 20 relié à un enregistreur Houston Instrument Tï" Recorder. L'agglutination des plaquettes sanguines se signale par une diminution de la densité optique. L'activité relative 25 jfles composés est alors évaluée selon leur capacité à inhiber (pourcentage) l'agglutination des plaquettes sanguines,induite par le collagène. Lorsqu'on étudie la valeur du 2-trifluorométhyl-4,5-bis-(p-méthoxyphényl)imidazole selon le mode opératoire précédent 30 on obtient les résultats suivants pour le plasma du lapin, du chien et de l'homme: Espèce Lapin 35 Chien Nombre d1échan-tillons étudiés 3 Concentration finale (molaire) 1 x 10~6 1 x 10"6 1 x 10~7 1 x 10"6 1 x 10"7 Inhibition % (moyenne) 40 65 60 70 48 5 3 Homme 6 5 71 39768 43 2113861 EXEMPLE XXV Inhibition in vivo de l'agglutination des plaquettes sanguines On mesure selon la méthode suivante la capacité des composés de la présente invention à inhiber d'agglutination des plaquettes 5 sanguines dans un test in vivo modifié, décrit par Constantine, Nature, 214, 1084 (1967). On administre par voie orale (P.O.) à des chiens bâtards adultes, à jeun, non anesthésiés, des deux sexes, des doses de 25 mg/kg d'une dispersion solide de 2-trifluorométhyl-4,5-bis-10 (p-méthoxyphényl)imidazole dans du polyéthylëne glycol. On prélève des échantillons de sang à des intervalles de une heure et on les met dans des tubes de centrifugeuse en matière plastique contenant 0,1 volume de citrate de sodium à 3%. On sépare le plasma riche en plaquettes sanguines par centrifugation à ÎOO g 15 pendant 10 minutes à 20°C et on le traite par une suspension de collagène dans une solution saline. Ensuite on suit les variations de la densité optique à l'aide d'un colorimètre Spectronic 20 relié à un enregistreur Houston Instrument TY Recorder. L'agglutination des plaquettes sanguines se signale par une diminution 20 delà densité optique, et l'inhibition de l'agglutination induite par le collagène est désignée comme positive ou négative. On effectue les mesures sur les échantillons faits d'heure en heure, ce qui permet de déterminer la durée de l'effet initial. Chien N° Réponse (durée) 25 1 positive (30 irai - 48 h) 2 positive (2 h - 72 h) PREPARATION A Diaryldicétones On synthétise les diaryl-a-dicétones suivantes, non encore 30 décrites dans la littérature chimique, en oxydant la monocétone correspondante par le dioxyde de sélénium, pratiquement selon la méthode indiquée par Hatt et al., J. Chem. Soc., 93 (1S3S), dans laquelle on oxyde la désoxybenzoïne en dibenzoyle ; 0 O H il 35 Ar-C-C-Ar' 71 39768 44 2113861 10 Ar Ar' Ar Ar' 4"C1C6H4 2-ClC6h4 2"FC6H4 2-CH3C6h4 3-FC6H4 4-FCSH4 2-FC6H4 4"C2H5C6H4 2-BrC5H4 C6H5 2-FC6H4 4-CH.OC.H. 3 6 4 4-FC6H4 4-CH3C6H4 2"FC6H4 4-i"C3H7C6H4 4-FC6H4 4-t-C4H9C6H4 4-ClC6H4 2"CH3C6H4 4-FC6h4 3-C2H5C6H4 4-ClC6H4 4-CH3SC6H4 4-C0HcCrEL 2 5 6 4 C6H5 4-ClC6H4 4-°H3C6H4 4-CH0C_H. 2-FC^.H, 4-ClC^H. 4-n—C.H.CH. 3 6 4 6 4 6 4 4 9 6 4 4-CH,,C/.BL 3 6 4 3-C2H5OC6H4 4-ClC6H4 4—C-H_0CcH 2 5 6 4 4-CH3C6H4 4-CH3SC6HA 3"c1c6H4 3-C1C-H. 6 4 2-CH3c6h4 4-CH3C6H4 3-C3.C6H4 4-C2H5C6H4 4-C2H5SC6H4 4-CH,SC,H. o 6 4 3-cic5h4 4-n-C4H9C6H4 2-FC6HA 2-C16H4 3-ClCrH. 6 4 4-t-C4H9C6H4 4-BrC6H4 4-CH3C6H4 3-c1G6H4 4"C2H5SC6H4 4-BrC6h4 3-Œ3C6H4 3-CH3C6H4 4-CH3C6H4 2—BrC6H4 4-BrC,H. 6 4 4-n-C3H?C6H4 4-S-C4H90C6H4 2—CHo0C-H. 3 6 4 3-CH3OC6H4 4-ClC^Ii. 6 4 3,4-(CH30)2C6H3 2-CH30C6H4 2-CH3SC6h4 4-CH30C6H4 3,4-(CH30)2C6H3 2-CH30C6H4 4-n-C4H9SC6H4 4-C2H5SC6H4 3'4~(Ch3o)2C6H3 2-CH3CsH4 4-CH30C6H4 4-BrC^H. 6 4 3,4-(CH30)2C^H3 2-CH3C6h4 3—CoHc0CcH. 2 5 6 4 2-furyle 2-thiényle 3-thiényle c_h_ 6 5 2-furyle 2-pyridyle 2-pyridyle 4-pyridyle 2-furyle 3-pyridyle 2-pyridyle 3,4-(CH30)2C6H3 2-furyle 4-pyridylo 2-furyle 3,4-(CH30)2CsH3 2-furyle 4-BrC6H4 PREPARATION B AIkylaryldicétones 30 (a) l-phényl-3,3,3-trifluoro-l,2-propanedione monohydratée. On ajoute de la trifluorométhyl benzyl cétone (13,7 g, 0,072 me le), préparée selon la méthode de Nés et al., J. Am. Chem. Soc., 72, 5409 (1950)., à une suspension de 8,8 g (0,079 mole) de dioxyde de sélénium dans 300 ml d'acide acétique glacial et on 35 chauffe le mélange réactionnel à 80°C pendant 3 heures. Ensuite on refroidit le mélange, on filtre le sélénium et on verse le filtrat dans 1500 ml d'eau. On extrait la solution trouble par l'éther et on lave les extraits éthérés jusqu'à ce qu'ils ne contiennent plus d'acide acétique en faisant des lavages répétés 40 avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10%. On sèche 71 39768 45 2113861 les extraits sur sulfate de calcium, on. concentre en un semi-solide et on recristallise le résidu dans de l'éther de pétrole, 4,1 g, p.f. 83-85°C. On peut obtenir des quantités supplémentaires du produit par concentration des liqueurs mères de recristallisa-5 tion. Analyse : Calculée pour CgH7F3C>3 : C = 49,2? H = 3,2. Trouvée ; C = 48,6; H = 3,2. (b) alkylaryldicétones En suivant le mode opératoire de Nés et Al., et l'oxydation 10 décrite précédemment, on synthétise les alkylaryldicétones suivantesj non encore décrites dans la littérature : 0 0 « ! Ar—C-C-R2 Ar R2 Ar *2 C-H t-C.H-, 4-C„ELC^H. c-h_ 6 5 4 9 2 5 6 4 2 5 2-FC6H4 ch3 4-n-C3H7C6H4 ch3 2-FC6H4 i-C3H7 4-CH3SC6H4 ch3 2-FC6H4 ^c4u9 3,4-(CH30)2C6H3 n-C4H9 4-FC6H4 t"*C4H9 3-furyle CH3 4-FC6H4 C2H5 3-furyle C2H5 4-FC6H4 n-C3H? 2-pyridyle C2H5 4"C1C6H4 n_C4H9 2-pyridyle ch3 4-ClC6H4 S-°4H9 4-pyridyle n-c3h7 2-BrC6H4 CH3 . 4—BrC6H4 C2H5 - 4-BrC6H4 n-c3h7 PREPARATION C Aryl-arylméthyl cétones 30 Les monocétones utilisés dans la Préparation A peuvent être commodément synthétisées par la méthode de Curtin et al., j. Am. Chem. Soc., 76, 3719 (1954), décrite dans l'exemple de la synthèse de la p-anisyl p-méthylphényl cétone, qui consiste à faire une réaction de Friedel-Crafts du chlorure de p-tolylacétyle 35 et de 1'anisole en présence de chlorure d'aluminium dans un solvant qui est le sulfure de carbone. En partant des chlorures d'arylacétyle appropriés que l'on peut se procurer dans le commerce, ou préparer comme il est indiqué dans la littérature, et du substrat arylé connu, et en 71 39768 46 2113861 utilisant la méthode de Curtin et al., on prépare les aryl-aryl-méthyl cétones suivantes non encore décrites dans la littérature chimique : O ArCHjCAr' Ar Ar' Ar Ar' 3-FC6H4 4-FC H. 6 4 4-FC6H4 4-Œ3C6H4 2"FC6H4 4—C1C-H- . 6 4 2-FC6H4 4-GH3C6H4 10 2"FC6H4 4-FC6H4 2-FC6H4 3-BrC6H4 2-BrC6H4 4-BrC6H4 2-ch3c6h4 4-FC6H4 2-fc6h4 2-ClC6H4 4-ClC6H4 4-CH3SC6H4 2-CH3C6H4 4-ClC,H. 6 4 3-C2H5C6H4 4-FC6H4 2-ch3c6h4 4-BrC6H4 4-FC-H. 6 4 4-C2H5C6H4 15 4—ch_cch 3 6 4 4—BrCcH. 6 4 4—ClCcH. 6 4 4-C2H5°C6H4 2-CH3OC6H4 4"FC6H4 3-ClCcH. 6 4 4-C0HcSC,H. 2 5 6 4 3"C1C6H4 4-C2H5C6H4 2-CH3OC6H4 2-CH3SC6H4 4-CH3C6H4 4"CH3SC6H4 3-C2H5OC6H4 2-CH3CSH4 2-CH-OC-H. 3 6 4 3-ch30c6h4 3-C2H50C6H4 4"CH3°6H4 20 2-CH,CcH. 3 6 4 4-CH30C6H4 4-CH,SCcH. 3 6 4 4-C2H5SC6H4 4-GlC6H4 3,4-(CH30)2C6H3 4-FC,H. 6 4 4-i-C3H706H4 4-BrC6H4 3,4-(CH30)2C6H3 4-FC,H. 6 4 4-t-C4H9C6H4 4-CH,C H 3 6 4 3'4-(CH30)2C6H3 3-C1C..H, 6 4 4-t-°4H9C6H4 3-ClC5H4 4-n~C4H9C6H4 4—n—C.HSCH 4 9 6 4 25 4—C0HcSC,H. 2 5 6 4 3,4-(CH30)2C6H3> 3,4-(CH30)2C6H3 2-furyle 2-thiényle 2-furyle 3-thiényle C6H5 4-BrC6H4 2-furyle 2-pyridyle 3,4-(CH30)2C6H. 2-pyridyle 3-pyridyle 30 4-pyridyle 2-furyle 2-furyle 2-furyle On prépare la cétone qu'est la 4-picolyl 2-pyridyl cétone à partir de 4-picoline et de 2-picolinate de méthyle en suivant la méthode utilisée par osuch et al., J. org. Chem., 22, 939 (1957) pour la synthèse de la 4-picolyl phényl cétone. 71 39768 47 2113861 REVENDICATIONS 1. Composé choisi entre ceux ayant les formules Ar s. CF, ar CF_. ^ / 1 1 \ // cf3 âr ' Ar1 I?i IIA III? 10 et leurs sels d'addition d'acide, où ? Ar et Ar* sont identiques ou différents et sont des groupements furyle, thiényle, pyridyle, phényle ou phényle substitué où ledit substituant est un atome de fluor, de chlore, de 15 brome, un groupement alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone et un groupement 3,4-diméthoxy; R^ est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou alcényle contenant de 3 à 4 atomes de carbone. 20 2. Composé selon la revendication 1, de formule IA, où chacun de Ar et Ar' est un groupement phényle substitué et est un atome d'hydrogène. 3. Le 2-trifluorométhyl-4,5-bis(p-méthoxyphényl ou p-méthyl-thiophényl ou p,n-butoxyphényl ou 3,4-diméthoxyphényl ou p- 25 éthoxyphényl ou p-bromophényl ou o-méthoxyphényl ou m-méthoxy- 4 phényl ou p-fluorophényl ou p-tolyl)imidazole. 4. Composé selon la revendication 1, de formule IA, où Ar est un groupement phényle, Ar1 est un groupement phényle substitué et R^ est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle. 30 5. Le 2-trifluorométhyl-4-phényl-5-(p-bromophényl ou p-méthoxyphényl)imidazole. 3. Le l-méthyl-2-trifluorométhyl-4, 5-bis (p-méthoxyphényl) -imidazole. 7. Une composition pharmaceutique contenant comme ingrédient 35 actif un composé de formule IA, IIA ou IIIA et un porteur.