Brevet FR2130559A1 — publié le 19721103

i 2130559 La présente invention se rapporte à des compositions thérapeutiques contenant des sulfapyridazines, du sous-carbonate de bismuth ou du sous-nitrate de bismuth et de 1'éthylcellulose, à un procédé pour leur préparation et à leurs formes d'administration. 5 Les sulfapyridazines utilisables dans l'invention sont celles qui répondent à la formule : 10 NH; 2 dans laquelle R représente un radical méthyle ou éthyle. La préparation de ces composés est décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 2 712 012. 15 sulfapyridazines, permettent de lutter contre les maladies bactériennes atteignant les animaux à sang chaud et en particulier les ruminants. Dans le succès de la thérapeutique antibactériennè, la concentration du sulfo-namide dans le sang et la durée pendant laquelle cette concentration se maintient revêtent une importance décisive. 20 La demanderesse a trouvé qu'une composition contenant de 0 à 40 % de granulés à libération rapide et de 100 à 60 % de granulés à libération retardée dans lesquels les constituants actis sont la sulfaéthoxypyridazine ou la sulfaméthoxypyridazine, et du sous-carbonate de bismuth ou du sous-nitrate de bismuth lourds combinés avec 2 à 5 % d'éthylcellulose, comprimée 25 sous la forme de doses unitaires telles que des "0BLETS" (il s'agit là de la marque commerciale d'une forme de dosage dont la préparation sera décrite ci-après), des comprimés, etc, donnait des concentrations sanguines élevées à l'origine et se maintenant pendant des durées prolongées, permettant d'utiliser en thérapeutique de façon satisfaisante les sulfonamides pour les animaux 3C à sang chaud et^en particulier, les ruminants. ' permettent une thérapeutique efficace, peuvent être préparées précisément de la manière suivante : on prépare d'abord, en se servant d'eau comme agent de granulation, des granulés à libération rapide contenant environ 90 % de 35 sulfaéthoxypyridazine ou de sulfaméthoxypyridazine, avec des excipients tels que l'amidon. On prépare par ailleurs des granulés à libération retardée contenant environ 60 % de sulfaéthoxypyridazine ou de sulfaméthoxypyridazine, environ 37 % de sous-carbonate de bismuth ou de sous-nitrate de bismuth lourds On sa'it que des médicaments du type sulfonamides, comme les Les compositions selon l'invention qui, sous la forme d'un Oblet, 72 10061 2 2130559 3 (à une densité d'environ 6,7 g/cm ) et environ 3 % d'éthylcellulose. Ce dernier mélange est mis sous la forme de granulés à l'aide d'environ 75 % d'isopropanol, d'éthanol ou d'un hydrocarbure chloré. Pour parvenir aux meilleurs résultats, on mélange les deux types de granulés dans des 5 proportions d'environ 25 % des granulés à libération rapide avec 75 % des granulés à libération retardée, de sorte que le mélange contient le sulfo-namide à une concentration de 62 à 68 %. On ajoute au mélange un lubrifiant comme le stéarate de magnésium ou l'acide stéarique, on fait passer au travers d'un tamis et on comprime en Oblets. Un Oblet type préparé par ce mode opé-10 ratoire pèse 23,5 g et ses dimensions sont de 51 mm x 20,5 mm ; il contient 15,0 g de sulfaéthoxypyridazine ou de sulfaméthoxypyridazine, 5,15 g de sous-carbonate de bismuth ou de sous-nitrate de bismuth lourds et moins d'1 g d'éthylcellulose. Le sous-carbonate de bismuth ou le sous-nitrate de bismuth 15 lourds permettent d'obtenir une dose unitaire qui, en particulier pour les ruminants, reste dans la panse au cours de la période de libération et n'est pas excrétée par 1'animal avant absorption de la sulfaéthoxypyridazine ou de la sulfaméthoxypyridazine dans le courant sanguin. Les compositions selon l'invention permettent de parvenir à des 20 résultats améliorés à des doses unitaires contenant d'environ 60 à 72 % de sulfaéthoxypyridazine ou de sulfaméthoxypyridazine, 23 à 35 % de sous-carbonate de bismuth ou de sous-nitrate de bismuth lourds et environ 2 à 5 % d'éthylcellulose. Ces concentrations sont obtenues à partir de compositions consistant en 0 à 40 % de sulfaéthoxypyridazine ou de sulfaméthoxypyridazine à libération 25 rapide combinés avec 100 à 60 % d'une composition à libération retardée contenant de la sulfaéthoxypyridazine ou de la sulfaméthoxypyridazine, du sous-carbonate de bismuth ou du sous-nitrate de bismuth lourds et de 2 à 5 % d'éthylcellulose. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la 30 limiter ; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. Dans les exemples qui suivent, on décrit la préparation d'une forme de dosage efficace (l'Oblet) et l'effet comparatif obtenu sur les concentrations sanguines avec 1'Oblet préparé conformément à l'invention, 35 un Oblet ne contenant pas de médicament à libération retardée et un produit du commerce bien connu (sulfaméthazine à libération retardée). 72 10061 3 2130559 EXEMPLE 1. Préparation des Oblets à libération retardée. On prépare les compositions ci-après : Partie Â (libération rapide) : 5 sulfaéthoxypyridazine (de marque commerciale S.E.Z.) 75,0 g amidon Codex tamisé 7,0 g amidon modifié 1,8 g eau purifiée q.s. Partie B (libération retardée) : 10 sulfaéthoxypyridazine ("S.E.Z.") 225,0 g sous-carbonate de bismuth lourd 143,0 g éthylcellulose NF (10 cPo) 11,0 g isopropanol à 75 % 96,0 g Les parties A et B sont mises en granulés séparément après 15 quoi on mélange les granulés pendant 10 mn. On ajoute au mélange 1,8 g de stéarate de magnésium pharmaceutique et 1,8 g d'acide stéarique pharmaceutique et on mélange pendant 3 mn. On comprime ensuite le mélange en Oblets. La quantité est suffisante pour donner 20 Oblets de 51 x 20,5 x 19 mm contenant 15,0 g de sulfaéthoxypyridazine et 7,15 g de sous-carbonate de 20 bismuth et pesant en moyenne 23,5 g. EXEMPLE 2. Etudes comparatives des concentrations sanguines. Les études comparatives des concentrations sanguines ont été 25 effectuées avec les doses unitaires suivantes : (A) - Oblets à base de sulfaméthazine à libération retardée de la firme Norden Labs, contenant chacun 22,5 g de sulfaméthazine (483 mg/kg). (B) - Oblets contenant 75 % de granulés à libération retardée et 25 % de granulés à libération rapide (préparés comme décrit dans l'exemple 1) 30 (220 mg/kg). (C) - Oblets contenant uniquement des granulés de sulfaéthoxypyridazine- sous-carbonate de bismuth à libération retardée (220 mg/kg). (D) - Oblets contenant uniquement des granulés de sulfaéthoxypyridazine à libération rapide (55 mg/kg). 35 Les Oblets sont administrés par voie orale à des ruminants aux doses indiquées. Les concentrations du sulfonamide dans le sang des différents animaux sont déterminées aux périodes suivantes : 3, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 96, 120 et 144 heures. Les résultats obtenus ont été représentés sous forme 72 10061 4 2130559 d'un graphique dans la figure 1 des dessins annexés dans cette figure, on a porté en ordonnées la concentration du sulfonamide dans le sang, en ppm ; en abscisses, la durée en heures après administration ; les courbes A, B, C, D correspondent respectivement aux compositions thérapeutiques A, B, C, 5 D spécifiées ci-dessus ; la concentration sanguine thérapeutique est de 30 ppm. Les résultats rapportés graphiquement montrent que pour la composition à base de sulfaméthazine (courbe A) les concentrations sanguines atteignent environ 20 ppm au bout de 36 heures environ, après quoi elles 10 diminuent à vitesse constante jusqu'à la fin des contrôles, c'est-à-dire au bout de 144 heures. Pour la composition selon l'invention contenant 75 % _ de médicament à libération retardée et 25 % de médicament à libération rapide, la courbe B montre que les concentrations du sulfonamide dans le sang atteignent un maximum de 89 ppm en 12 heures seulement "puis diminuent ensuite constamment 15 jusqu'à la fin des contrôles : 144 heures. Par conséquent, une composition de ce type donne des concentrations sanguines beaucoup plus fortes dans des durées beaucoup plus courtes que la composition A. Pour la composition C à 100 % de médicament à libération retardée (courbe C}, on observe une lente augmentation des concentrations du sulfonamide dans le sang (35' ppm au bout 20 de 36 heures) et, comme on pouvait s'y attendre, une lente diminution jusqu'à 144 heures. Pour la composition ff (courbe D), qui contient 100 % de médicament à libération rapide, on observe une rapide augmentation de la concentration du sulfonamide dans le sang (50 ppm au bout de 12 heures) mais également, comme on pouvait s'y attendre, cette concentration diminue rapidement. On a 25 rapporté dans le tableau I les résultats des contrôles effectués. TABLEAU I Durée après administration, heures Concentration apparente de sulfaéthoxypyri- dazine dans le sang, ppm 30 A B Ç D 3 • - 3,6 38,1 3,4 14,2 6 • : ■= • - - — 7,3 ' ■ ' * 60,4* 7,2 32,3 12 10,2 89,2 13,0 51,3 35 24 18,7 81,9 15,2 29,9 36 21,8 • 62,1 35,7 16,7 48 22,2 44,9 29,3 8,6 60 30,7 2,5 72 10061 5 2130559 TABLEAU I (suite) Durée après administration, heures Concentration apparente de sulfaéthoxypyridazine dans le sang, ppm A B Ç D 72 20,1 19,0 34,6 3,5 . 96 12,6 6,5 16,4 0,8 120 5,2 3,7 12,5 0,6 144 . 2,1 ' 2,0 10,6 0,7 10 ~ EXEMPLE 3. On suit le mode opératoire de l'exemple 1 avec les mêmes formulations de départ mais les parties A et B qui sont mises séparément à l'état de granulés ne sont pas mélangées. On les transforme en comprimés sur une ^ machine classique permettant de fabriquer des comprimés stratifiés ; les comprimés stratifiés contiennent environ 25 % de médicament à libération rapide et 75 % de médicament à libération retardée. Les résultats obtenus sont semblables & ceux de l'exemple 2 B* 20 EXEMPLE 4. , Dans cet exemple, on administre à 3 veaux pesant cfhacun de 135 à 180 kg, une dosé de 55 mg/kg de sulfaéthoxypyridazine. Le médicament est administré sous forme d'une dose orale unique des comprimés du commerce vendus sous la marque "Oblets S.E.Z.", à basé de sulfaéthoxypyridazine, 25 pesant 17,1 g chacun. Ces Oblets présentent à l'analyse la composition suivante : • Composition à base de sulfaéthoxypyridazine à libération rapide : sulfaéthoxypyridazine 15,0 g 30 amidon de mats modifié 0,5 g amidon de maïs pharmaceutique 1,5 g stéarate de magnésium pharmaceutique 0,09 g colorant Rouge n° 2 FD et C 0,03 g A certains intervalles jusqu'à une durée finale de 120 heures après 35 traitement, on prélève des échantillons de sang sur chacun des animaux et on procède aux dosages de sulfonamide. Les résultats de ces contrôles sont rapportés dans le tableau II ci-après. 72 10061 6 TABLEAU II 10 Durée après administration, heures Concentration apparente de la sulfaéthoxypyridazine dans le sang, ppm 3 14,2 6 32,3 12 51,3 24 29,9 36 16,7 48 8,6 60 2,5 72 3,5 96 0,8 120 0,6 15 20 25 30 Les résultats rapportés ci-dessus montrent que, lorsqu'on traite comme décrit dans cet exemple, les concentrations de sulfonamide dans le sang atteignent les concentrations à effet thérapeutique en 6 heures environ, avec un maximum au bout de 12 heures environ après lesquelles elles commencent à diminuer. Ces résultats ont été reportés sous f.orme de graphique dans la figure 2 des dessins annexés ; dans le graphique de cette figure, on a porté en abscisses les durées en heures après administration et en ordonnées les concentrations du sulfonamide dans le sang en ppm. Dans la pratique, pour mainténir des concentrations sanguines de sulfaéthoxypyridazine au-dessus de 30 ppm environ, qui constituent la concentration thérapeutique, pendant une durée prolongée, par exemple de 3 à 5 jours, on administre le médicament quotidiennement pendant la durée voulue, à la dose précisée, c'est-à-dire 55 mg/kg. Pendant tous les essais décrits ci-dessus, on a donné aux animaux un régime alimentaire classique pour les veaux et la nourriture et la boisson ont été fournis à volonté. EXEMPLE 5. Dans les essais décrits ci-après, on a utilisé la sulfaéthoxy-35 pyridazine dans trois compositions différentes conçues pour provoquer une libération retardée du médicament pendant' une durée prolongée, d'environ 5 jours. Les compositions en question ont été préparées et comprimées à l'état d'Oblets à la même forme et aux mêmes dimensions que ceux dé l'exemple 4. 72 10061 7 2130559 On a choisi 9 veaux pesant de 135 à 180 kg et on les a répartis au hasard dans trois groupes de traitement. Les Oblets soumis aux essais ont été administrés à une dose orale unique de 165 mg/kg. On a prélevé des échantillons de sang de chaque veau à certains intervalles jusqu'à 120 heures après traitement ; sur tous les échantillons, on a déterminé la concentration de sulfaéthoxypyridazine par analyse. Les concentrations sanguines observées à la suite de chaque traitement sont rapportées dans le tableau III ci-après. 10 Compositions à libération retardée 15 20 A B ' Ç sulfaéthoxypyridazine 15,00g 15,00g 15,0Cg sous-carbonate de bismuth 7,05g 6,60 g 6,20g éthylcellulose NF, 10 clb - 0,65 g 1,10g 1,50g acide stéarique 0,15g 0,15g 0,15g stéarate de magnésium 0,15g 0,15g 0,15g 23,00g 23,00g 23,00g Les concentrations d'éthylcellulose sont de 3 % dans la composition A, 5 % dans la composition B et 7 % dans la composition C. Concentration sanguine .25 Durée après administration, heures Concentration apparente de sulfaéthoxypyridazine dans le sang, ppm A B Ç 3 2,4 1,7 1,05 6 5,9 3,8 2,6 12 9,3 3,2 6,4 30 24 9,5 7,7 10,8 36 29,8 . 6,2 . 5,2 48 24,0 15,4 12,4 60 14,3 11,4 7,8 72 45,8 41,8 16,6 35 96 21,3 26,7 6,3 120 13,3 15,8 5,3 72 10061 8 2130559 Les résultats rapportés ci-dessus montrent que les compositions à 3 % et 5% d'éthylcellulose conduisent à une libération retardée du sulfonamide commençant respectivement au bout de 36 et 48 heures. La composition à 7 % d'éthylcellulose conduit également à une libération retardée mais elle 5 ne permet pas de parvenir à des concentrations suffisantes du sulfonamide dans le sang. EXEMPLE 6. On parvient à une amélioration marquée de la libération initiale de la sulfaéthoxypyridazine dans un comprimé à libération retardée en opérant avec les formulations ci-après contenant d'environ 20 à 40 % de la composition à libération rapide de l'exemple 4 et d'environ 80 à 60 % de la composition à libération retardée, formulation A de l'exemple 5. L'éthylcellulose n'est contenue que dans les granulés à libération retardée ; en d'autres termes, dans la préparation du comprimé final, on mélange physiquement un constituant à libération retardée tel que celui décrit dans l'exemple 1 avec des granulés à libération rapide tels que ceux décrits dans l'exemple 5. : ' ' Dans ces essais, les Oblets sont préparés et administrés à des veaux comme décrit dans l'exemple 4. Des échantillons de sang sont prélevés 3, 6, 12 et 24 heures après traitement et soumis à dosage de sulfaéthoxypyridazine. Dans tous les traitements, la dose administrée est de 220 mg/kg ; les résultats obtenus sont rapportés dans lé tableau IV ci-après. 25 TABLEAU IV A B Ç D libération rapide, % 20 25 25 40 libération retardée, % 80 75 75 60 % d'éthylcellulose dans la „ _ 30 partie à libération retardée. durée aptè. administration, heures Cg.ce«ratio| apparentée .ulfeahypyrldazine 3 9,4 8,9 20,0 21,1 6 16,5 33,1 69,6 42,6 12 67,8 62,0 81,5 47,0 35 24 58,5 83,2 99,6 86,2 15 72 10061 9 2130559 EXEMPLE 7. Composition selon l'invention. Les essais ci-après mettent en évidence des améliorations dans la libération initiale et dans la libération retardée de la sulfaéthoxypyridazine dans le courant sanguin de ruminants ; dans ces essais on prépare des compositions qu'on comprime en Oblets présentant la forme et les dimensions de ceux de l'exemple 4 (c'est-à-dire 51 x 20,5 mm). Les compositions utilisées sont les suivantes : ABC 10 sulfaéthoxypyridazine 15,00g 15,00g 15,00g 0,35g 0,28g 0,21g 0,15g 0,12g 0,09g 7,98g 8,05g 8,10g 0,15g 0,15g 0,15g 15 acide stéarique 0,15g 0,15g 0,15g 0,55g 0,59g 0,62g La composition A contient 75 % de produit à libération retardée et 25 % de produit à libération rapide ; la composition B contient les mêmes constituants dans les proportions 80:20 et la composition C dans les propor-20 tions 85:15. La partie à libération retardée de chacune des*compositions contient 3 % d'éthylcellulose. Les Oblets sont administrés à des veaux pesant 135 à 180 kg chacun à une dose orale unique de 220 mg/kg. On utilise 6 animaux par traitement sur lesquels on prélève 4es échantillons de sang périodiquement. Les résultats 25 obtenus sont rapportés dans le tableau V ci-après. sulfaéthoxypyr idaz ine amidon pharmaceutique amidon modifié sous-carbonate de bismuth stéarate de magnésium acide stéarique éthylcellulose NF (10 cPo) TABLEAU V Durée après administration, heures Concentration apparente de sulfaéthoxypyridazine dans le sang, ppm A B Ç 3 17,0 10,0 3,4 6 71,3 39,4 14,2 12 94,0 66,1 49,1 24 81,1 102,1 69,3 36 105,1 109,6 56,8 48 51,3 67,3 62,6 72 26,7 31,9 37,9 96 14,0 15,8 32,3 120 5,9 5,6 13,6 30. 35 72 10061 10 2130559 Les résultats ci-dessus ont été reportés graphiquement dans la figure 3 des dessins annexés avec les résultats obtenus dans 1'exemple 4 au moyen d'une dose orale unique d'un produit du commerce à base.dé sulfaéthoxypyridazine. La courbe D correspond au médicament de l'exemplè 4. 5 La courbe A à la composition A du tableau V, la courbe B à la composition B et la courbe C à la composition C de l'exemple 5 ; on se souvient que la concentration thérapeutique est de 30 ppm ; en abscisses, la durée en heures après administration et en ordonnées la concentration en ppm de sulfaéthoxypyridazine dans le sang. 10 EXEMPLE 8. En vue de comparer les compositions à libération retardée selon l'invention avec la composition du commerce à base de sulfaméthazine à libération retardée, utilisée à la dose de 262 mg/kg, on répartit au hasard 15 des veaux en groupes de 3 ou 6 animaux. Aux animaux des groupes A à D; on administre des comprimés de sulfaméthazine du commerce en une dose orale unique, au niveau recommandé de 262 mg/kg. Comme dans les exemples 4 à 7 ci-dessus, la nourriture et l'eau sont accordés à volonté pendant les essais ; on prélèvè périodiquement des échantillons de sang sur lesquels on dose la 20 sulfaméthazine. Les animaux du groupe E reçoivent une dose orale unique de 220mg/kg d'une composition à 75 % de médicament à libération retardée et 25 % de médicament à libération rapide, avec 2 % d'éthylcellulose dans la fraction à libération retardée. Les animaux du groupe F reçoivent une composition analogue 25 mais qui contient 3 % d'éthylcellulose dans la fraction à libération retardée. La formule de ces deux compositions thérapeutiques (avec variante pour 1'éthylcellulose) est la suivante : : g par comprimé r sulfaéthoxypyridazine 15,00 . - 30 amidon pharmaceutique 0,35 amidon modifié 0,30. sous-carbonate de bismuth . 1 ■ 7,15 - éthylcellulose NF (10 cPo) ' / ; . 0,35 ou 0,55 stéarate de magnésium 0,15 „ 35 acide stéarique .. _ . 0,15 . Les concentrations sanguines obtenues avec les compositions à , - 2 % et-3 % d'.éthylcellulose sont rapportées dans les colonnes E et F du tableau VI ci-après. : „ i.,;" . , -, 72 10061 h 2130559 TABLEAU VI Durée après administration, heures Concentration apparente de sulfaméthazine dans le sang, ppm Concentration apparente de sulfaéthoxypyridazine dans le sang, ppm A B Ç D E F 3 1,8 3,3 .» 3,6 M 43,9 38,1 6 ' 7,8 7,4 773 4,3 51,8 60,4 12 16,2 19,6 10,2 12,4 71,9 89,2 24 14,2 21,4 18,7 20,9 83,4' 81,9 36 49,2 33,0 21,8 22,4 58,9 62,1 48 19,6 30,8 22,2 22,4 24,2 44,9 60 7,0 25,4 — — — 72 40,7 34,8 20,1 19,9 11,0 19,0 96 21,4 15,5 12,6 18,7 3,1 6,5 120 13,4 12,0 5,2 16,3 1,7 3,7 Dans le graphique de la figure 4 des dessins annexés, la courbe E correspond à la composition administrée au groupe des animaux E (libération 20 retardée/libération rapide, 75:25, 2 % d'éthyl'cellulose), la courbe F à la compositiôn administrée aux animaux du groupe F (libération retardée/libération rapide, 75:25, 3 % d'éthylcellulose), et la courbe A-D représente la moyenne des résultats obtenus sur les animaux des groupes à et D avec la sulfaméthazine à la dose de 262 mg/kg. 25 EXEMPLE 9. On a comparé les résultats obtenus avec la composition "S.E.Z." à libération rapide de l'exemple 4, le produit à base de sulfaméthazine à libération retardée (groupes A à D de l'exemple 8) et (résultats moyens) les 30 compositions préférées, 75:25, 3 % d'éthylcellulose, des exemples 6 et 7 ; cette comparaison a été reportée graphiquement dans la -figure 5 des dessins annexés ; dans cette figure, la courbe A est celle obtenue avec la Composition 75:25, 3 % d'éthylcellulose à la dose de 220 tng/kg* la courbe B est celle obtenue avec la composition à libération, rapide de l'exemple 4 et la courbe C 35 est celle obtenue avec le produit à base de sulfaméthazine à libération retardée des groupes A et D de l'exemple 8. On peut constater que la composition thérapeutique 75:25 à base de sulfaéthoxypyridazine permet d'atteindre des concentrations sanguines beaucoup plus fortes et de rester au-dessus de la concentration thérapeutique pendant au moins-60 heures» 72 10061 12 2130559 REVENDICATIONS 1. Composition thérapeutique vétérinaire manifestant une activité antibactérienne persistante chez les animaux à sang chaud, carac- 5 térisée en ce qu'elle contient de 0 à 40 % d'une composition à libération rapide à une teneur d'environ 90 % de sulfaéthoxypyridazine ou de sulfaméthoxypyridazine, combinée avec de 100 à 60 % d'une composition à libération retardée consistant essentiellement en 60 % environ de sulfaéthoxypyridazine ou de sulfaméthoxypyridazine, environ 35 % de sous-carbonate de bismuth ou 10 de sous-nitrate de bismuth lourds et 2 à 5 % d'éthylcellulose. 2. Composition thérapeutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient essentiellement 66% de sulfaéthoxypyridazine, 30 % de sous-carbonate de bismuth lourd et 3 % d'éthylcellulose. 3. Composition thérapeutique selon la revendication 1, carac- 15 térisée en ce qu'elle contient essentiellement 67,5 % de sulfaéthoxypyridazine, 28,5 7o de sous-carbonate de bismuth lourd et 3 % d'éthylcellulose. 4. Composition thérapeutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle consiste essentiellement en 60 à 72 % de sulfaéthoxypyridazine, 35 à 23 % de sous-carbonate de bismuth lourd et 2 à 5 % d'éthyl- 20 cellulose. 5. Procédé de préparation d'une composition 'thérapeutique manifestant une activité antibactérienne persistante chez les animaux à sang chaud, le procédé se caractérisant en ce que l'on mélange d'abord 90 % de sulfaéthoxypyridazine ou de sulfaméthoxypyridazine avec un excipient tel que l'amidon, 25 après quoi on ajoute à ce premier mélange un second mélange obtenu à partir d'environ 60 % de sulfaéthoxypyridazine ou de sulfaméthoxypyridazine, environ 37 % de sous-carbonate de bismuth ou de sous-nitrate de bismuth lourds et environ 3 % d'éthylcellulose. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on 30 prépare le premier mélange en utilisant de l'eau comme milieu de granulation. 7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on met le second mélange à l'état de granulés à l'aide d'environ 75 % d'isopropanol, d'éthanol ou d'hydrocarbures chlorés. 8. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la 35 composition finale contient environ 25 % du premier mélange et environ 75 % du second mélange. 72 10061 13 2130559 9. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la composition consiste essentiellement en 60 à 72 % de sulfaéthoxypyridazine ou de sulfaméthoxypyridazine, 35 à 23 % de sous-carbonate de bismuth ou de sous-nitrate de bismuth lourds et 2 à 5 % d'éthylcellulose. 10. Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.