Brevet FR2121680A1 — publié le 19720825

La présente invention concerne de nouveaux composés ayant d'utiles propriétés pharmacologiques. On pense que des taux élevés de cholestérol dans le courant sanguin jouent un rôle important dans le domaine des maladies 5 cardio-vasculaires et en particulier dans le domaine de l'athérosclérose. Pour le traitement curatif et la prévention de l'athérosclérose, on désire maintenir des taux normaux de cholestérol sanguin et/ou réduire les taux de cholestérol sanguin chez les patients hypercholestérolëmiques. 10 La Demanderesse vient de trouver que présentent des proprié tés hypocholestérolémiques les composés chimiques répondant aux formules développées ou de structure (1) et (II)î X H S / (CH2) ^ {Formule I) . f où X = 0, NOH, NNH , NNHCH,, NNHC H , NN(CH,}„ ou NNHCONH , & j 65 S 2 2 :ïi- \J H ri = p9h- ou ^ ^ ' r3 r3 est H, OH, CCH3, OC2H5# CH3 or C2H5 ; et le noyau aromatique n'est pas substitué ou bienil ne porte pas plus de trois substituants choisis parmi' les radicaux Cl, F, CN, 15 CF3' oh' alkyle inférieurs,alkoxy inférieurs ^alkylamino in férieurs ..et dialkylamino inférieurs) ,et 72 00534 /** ^ / : 21-6 8 L (CH,) 2'3 (Formule II) C oû Rl et R, O-? R- H- ou. N / H- OCH- 10 OC2H5, CH^ ou ^2^5 Ust H/ OH/ / et dans chacun des radicaux R^ et R2, indépendamment l'un de 1 ' autre, le noyau aromatique n ' est pas substitué ou bien il ne porte pas plus de trois substituants choisis parmi les radicaux Cl, F, CN, NH2' CF3' 0H/ alkyle inférieurs,alkoxy inférieurs,al-kylamino inférieurset dialkylamino inférieurs) . Le terme "inférieur", tel qu'il sert dans le présent mémoire à propos de groupes alkyle ou alkoxy, concerne des groupes ayant 1 à 5 atomes de carbone. Les compositions que l'on préfère particulièrement selon la présente invention comprennent des composés répondant aux formules développées ou de structure (III)et (IV) : (Formule III) (• on X = 0, NOHr NNH2, NNKCH^f NNHCgH^, NN(CH ) et NNHCONH , rr 0"?h" ou H- / 3 est H, OH, 0CH3, OC2H5, CII3 ou C2H5 72 0053 - - 1 6? et le noyau aromatique n'est pas substitué ou bien il ne comporte pas plus de trois substituants choisis parmi les radicaux Cl, F, CN, NH2, CF3, OH, alkyle inférieurs,alkoxy inférieurs,alkyla-mino inférieurs et dialkylamino inférieurs,à la condition que, lorsque X est 0 et que le noyau aromatique de R.^ n'est pas substitué, est un radical autre que H ou OH) et (ch2)3 (Formula IV) C où R^ et R2 ~ Ch®- R. ou N / 'CH- h R3 est H, OH, OCH3, OC2ÎIs, CH3 ou C2H5 ; et, dans chacun des radicaux R^ et R2, indépendamment l'un de l'autre, le noyau aromatique n'est pas substitué ou bien il ne comporte pas plus de trois substituants choisi parmi les radicaux 10 Cl, F, CN, NH2, CF3, OH, alkyle inférieurs,alkoxy inférieurs,al-kylamino inférieurs et dialkylamino inférieurs). Les exemples suivants illustrent la préparation des nouveaux composés de l'invention. Exemple 1 15 On prépare les 2-benzyl-cyclo-octanones (formule 1) par une hydrogénation S basse pression des 2-benzylidêne-cyclo-octanones correspondantes que l'on obtient, à leur tour, à partir de la cyclo-octanone et du benzaldéhyde substitué de façon appropriée, en utilisant le procédé de Braude et de ses collaborateurs, tel 20 qu'il est décrit dans J_. Chaii. Soc. , 4711-4719 (1957) . Le catalyseur préféré pour l'hydrogénation est un catalyseur comportant 5 % de palladium sur du charbon, et l'éthanol convient bien comme solvant. Comme composés préparés de cette façon, il y a la 2- (p-chlorobenzyl)-cyclo-octanone, la 2 (2,6-dichlorobenzyl)-cyclo-25 octanone, la 2-(m-fluorobenzyl)-cyclo-octanone, la 72 0053^ 4 2121680 2-(2-fluoro-6-chlorobenzyl)-cyclo-octanone, la 2-(o-méthylben-zyl) -cyclo-octanone, la 2- (m-trifluorométhylbenzyl) -cyclo-octanone, la 2-(p-métoxybenzyl>-cyclo-octanone, la 2- (2 , 4-diIriéthoxy-benzyl)-cyclo-octanone, la 2- (2,4,5-triméthoxybenzyl)-cyclo-octa-none, la 2- (3 , 4-dihydroxybenzyl}-cyclo-octanone, la 2-(2-hydroxy- 3-mêthoxybenzyl) -cyclo-octanone, la 2- (m-cyanobenzyl)-cyclo-octa-none et la 2- (2-chloro-4-diméthylaminobenzyl)-cyclo-octanone. On prépare l'oxime de la 2-benzyl-cyclo-octanone en plaçant 18,5 g de la 2-benzyl-cyclo-octanone obtenue ci-dessus dans 150ml d'un mélange 1:1 d'ëthanol et de pyridine contenant 15 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. On chauffe le mélangé résultant durant 3 heures aux températures du reflux. On enlève ensuite sous pression réduite la plupart du mélange des solvants et on lave l'huile résiduelle avec de l'eau avant de dissoudre dans l'éther et de laver la solution ëthërée à l'aide de plusieurs portions supplémentaires d'eau. L'enlèvement de l'éther donne un solide qui, par recristallisation dans du méthanol, donne l'oxime cristalline de la 2-benzyl-cyclo-octanone, dont le point de fusion se situe entre 117° et 119° C. On prépare également de façon similaire les . oximes dérivant de la 2-(o-chlorobenzyl)-cyclo-octa-none, la 2-(p-fluorobenzyl)-cyclo-octanone, la 2-(méthylbenzyl)-cyclo-octanone, la 2-(2,3-dichlorobenzyD-cyclo-octanone, la 2-(o-trifluorométhylbenzyl)-cyclo-octanone, la 2-(o-méthoxyben-zyl>cyclo-octanone, la 2- (2,3-diméthoxybenzyl}-cyclo-octanone, la 2-(p-hydroxybenzyl)-cyclo-octanone, la 2-(3-éthyl-4-hydroxy-5-isopropylbënzyl)-cyclo-octanone, la 2- (2-hydroxy-5-méthoxybenzyl) -cyclo-octanone et la 2-(p-diméthylaminobenzyl)-cyclo-octanone. On prépare les hydrazones, les mëthylhydrazones, les N,N-diméthylhydrazones, les phénylhydrazones et les semicarbazones des 2-benzyl-cyclo-octanones en utilisant les modes opératoires généraux décrits par L. F. Fieser et M. Fieser dans Reagents for Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New-York, 1967, en particulier aux pages 290, 436, 838 et 1000. Comme composés transformés en hydrazones, mëthylhydrazones, N,N-dimëthylhydrazones, phénylhydrazones ët semicarbazones dérivées en utilisant ces modes opératoires, il y a la 2-(m-chlorobenzyl)-cyclo-octanone, la 2-(p-méthylaminobenzyl)-cyclo-octanone, la 2-(p-isopropylbenzyl)-cyclo-octanone., la 2-(3,4-dichlorobenzyl).cyclo-octanone, la 72 00554 5 r\ * A f /\ r\ 2 j.zloou 2-(o-fluorobenzyl)-cyclo-octanone, la 2-(3, S-dichlorô^-hydroxy-benzylJ-cyclo-octanone, la 2- (p-mëthylbenzyl}-cyclo-octanone, la 2- (p-trifluoromëthylbenzyl)-cyclo-octanone, la 2- (m-méthoxyben-zyl)-cyclo-octanone, la 2- (2,5-dimëthoxybenzyl)-cyclo-octanone, la 5 2- (2,4 , 6-triméthoxybenzyl)-cyclo-octanone, la 2-(o-hydroxybenzyl) cyclo-octanone, la 2-(2,5-dihydroxybenzyD-cyclo-octanone, la 2- (2-hydroxy-4,6-diméthoxybenzyl)-cyclo-octanone, la 2- (p-cyano-benzyl)-cyclo-octanone, et la 2-(p-diéthylaminobenzyl)-cyclo-octa none. 10 Exemple 2 On prépare la 2,8-dibenzyl-cyclo-octanone en agitant 25 g de cyclo-octanone, 54 g de benzaldéhyde, 30 g d'hydroxyde de potassium et 500 ml de méthanol à la température du reflux durant 4 heures. On refroidit ensuite le mélange jusqu'à la température 15 ambiante et l'on ajoute 200 ml d'eau, puis 300 ml d'éther. On sépare la couche éthérée et l'on enlève ensuite par distillation l'éther et le méthanol. On reprend le résidu dans 200 ml d'ëthanol et l'on hydrogêne à une pression manométrique de 70 bars à la température ambiante en utilisant un catalyseur à 10 % 20 de palladium sur du charbon. On enlève le catalyseur par filtra-tion et l'on enlève le solvant par distillation. On effectue une recristallisation du. produit brut par dissolution dans 150 ml de méthanol et par un ensemencement avec de la 2,8-dibenzyl-cyclo-octanone cristalline (point de fusion compris entre 75° et 77°C) 25 Le refroidissement de la solution m.éthanolique ensemencée donne 16 g de cristaux dont le point de fusion se situe entre 60° et 67° C. Un seconde recristallisation de cette matière dans le méthanol donne un isomère de la 2,8-dibenzyl-cyclo-octanone, dont le point de fusion se situe entre 75° et.77° C, comme prémière 30 récolte, et un second isomère de la 2,8-dibenzyl-cyclo-octanone, dont le point de fusion se situe entre 66° et 68° C comme seconde récolte. Exemple 3 On agite à la température du reflux durant 4 heures un mé-35 lange consistant en 12,5 g de cyclo-octanone, 27 g de benzaldéhyde, 30 g d'hydroxyde de potassium et 200 ml de méthanol, et on laisse le mélange reposer durant 16 heures environ. On recueille par filtration le précipité cristallin qui s'est formé et on le 72 00534. 6 2121680 lave avec du méthanol chaud pour obtenir 17 g de 2-benzylidène-8-(alpha-mêthoxybenzyl)-cyclo-octanone, dont le point de fusion se situe entre 136° et 139° C. L' hydrogénation de 10 g de cette matière S une pression manométrique de 4,2 bars dans 300 ml d'é-5 thanol, en utilisant un catalyseur à 10 % de palladium sur du charbon, donne 3,9 g de 2-benzy1-8-(alpha-mëthoxybenzyl)-cyclo-octanone, dont le point de fusion se situe entre 104° et 106° C, comme première récolte de cristaux dans"l'êthanol .. L'enlèvement d'une seconde récolte de cristaux et la concentration de la 10 liqueur merê donnent 1,1 g d'une 2-benzyl-8-(alpha-mëthoxybenzyl)-cyclo-octanone isomère, dont le point de fusion se situe à 83°-84° C. On utilise également le mode opératoire décrit ci-dessus pour préparer la 2-(p-chlorobenzyl)-8-(p-chloro-alpha-méthoxy-15 benzyl)-cyclo-octanone, la 2-(3,5-dichlorobenzyl)-8-(3,5-dichlo-ro-alpha-mêthoxybenzyl)-cyclo-octanone, la 2-(p-fluorobenzyl)-8-(p-fluoro-alpha-méthoxybenzyl)-cyclo-octanone, la 2-(2-fluoro-6-chlorobenzyl)-8-(2-fluoro-6-chloro-alpha-méthoxybenzyl)-cyclo-octanone, la 2-(m-méthylbenzyl)-8-(m-méthyl-alpha-méthoxyben-20 zyl)cyclo-octanone, la 2-(p-trifluorométhylbenzyl)-8-(p-trifluo-rométhyl-alpha-méthoxybenzyl)-cyclo-octanone, la 2-(3,5-dimétho-xybenzyl)-8-(3,5,alpha-triméthoxybenzyl)-cyclo-octanone, la 2-(3-méthoxy-4-hydroxybenzyl)-8-(4-hydroxy-3,alpha-diméthoxyben-zyl)-cyclo-octanone, la 2-(3,5-diméthoxy-4-hydroxybenzyl)-8-(4-25 hydroxy-3,5,alpha-trimêthoxybenzyl)-cyclo-octanone, la 2-(p-cya-nobenzyl)-8-(p-cyano-alpha-méthoxybenzyl)-cyclo-octanone et la 2-(p-diméthylaminobenzyl)-8-(p-diméthylamino-alpha-méthoxyben-zyl)-cyclo-octanone. Exemple 4 30 Un autre mode opératoire pour préparer les 2,8-dibenzyl-cy- clo-octanones utilise les 2,8-dibenzylidène-cyclo-octanones correspondantes commes intermédiaires. Ainsi, on agite è la température du reflux, durant 4 heures, un mélange comprenant 12,5 g de cyclo-octanone, 27 g de benzaldéhyde, 15 g d'hydroxyde de po-35 tassium et 300 ml de méthanol. Au mélange chaud et soumis à agitation, on ajoute lentement 400 ml d'alcool tertio-butylique en enlevant, simultanément,le méthanol par distillation. On refroidit ensuite le mélange, on ajoute de l'eau et l'on extrait le 72 3053» 7 2'2168G produit à l'éther. A partir de l'extrait ëthërê, on obtient un produit brut que l'on chromatographie sur de l'alumine active pour obtenir la 2,8-dibenzylidène-cyclo-octanone. On hydrogène ce composé intermédiaire à une pression manométrique de 4,2 bars 5 dans de l'êthanol en utilisant un catalyseur à 5 % de palladium sur du charbon. Une cristallisation fractionnée du produit de cette hydrogénation dans du méthanol donne les 2,8-dibenzyl-cy-clo-octanones isomères, qui fondent entre 75° et 77° C, et entre 66° et 68°C. 10 On utilise également le mode opératoire ci-dessus pour pré parer la 2,8-bis(p-chlorobenzyl)-cyclo-octanone, la 2,8-bis (3,5-dichlorobenzyl)-cyclo-octanone, la 2,8-bis(o-fluorobenzyl)cyclo-octanone, la 2,8-bis (2-fluoro-6-chlorobenzyl)-cyclo-octanone, la 2,8-bis (o-méthylbenzyl)-cyclo-octanone, la 2,8-bis(m-trifluoro-15 méthylbenzyl)-cyclo-octanone, la 2,8-bis(p-butylbenzyl)-cyclo-octanone, la 2,8-bis(p-méthoxybenzyl)-cyclo-octanone, la 2,8-bis (3,4-diméthoxybenzyl)-cyclo-octanone, la 2,8-bis(3,4,5-tri-méthoxybenzyl)-cyclo-octanone, la 2,8-bis (m-hydroxybenzy!l)-cyclo-octanone, la 2,8-bis(3-hydroxy-4-méthoxybenzyl)-cyclo-octanone 20 et la 2,8-bis(3,5-diméthyl-4-hydroxybenzyl)-cyclo-octanone. Exemple 5 On prépare des cyclo-octanones substituées de façon asymétrique en position 2 et en position 8, à partir de 2-benzyl-cy-clo-octanones qui ont été préparées au préalable par le mode 25 opératoire de l'exemple 1 ou par le mode opératoire d'obtention de la 2-benzyl-cyclo-octanone décrit par R.P. Houghton et E.S. Waight dans _J^ Chem. Soc. , 978-981 (1969) . On place la 2-benzyl-cyclo-octanone particulière dans une solution mëthanolique de l'aldéhyde aromatique voulu et d'hydroxyde de potassium et l'on 30 agite le mélange résultant à la température du reflux pendant une certaine période de temps. On récupère le produit brut par extraction à l'éther et on le soumet à une hydrogénation à la pression manométrique de 4,2 bars dans de l'êthanol en utilisant un catalyseur â 5 % de palladium sur du charbon pour obtenir les 35 cyclo-octanones substituées de façon asymétrique sur les positions 2 et 8. Comme composés préparés par le mode opératoire ci-dessus, il y a la 2- (m-chlorobenzy1-8-(3,5-dichlobenzyl)-cyclo-octanone, la 2-(o-fluorobenzyl)-8-(p-hydroxybenzyl)-cyclo-octanone, la 72 00534 21216 00 u 2-benzyl-8-(2,4,6-triméthylbenzyl)-cyclo-octanone, la 2-(3,4-di-chlorobenzyl)-8-(3-ëthoxy-4-hydroxybenzyl)-cyclo-octanone, la 2-(p-mêthoxybenzyl)-8-(3,4,5-triméthoxybenzyl)cyclo-octanone, la 2-(p-diméthylaminobenzyl)-8-(3,5-diméthyl-4-hydroxybenzyl)-cyclo-5 octanone, la 2-benzyl-8-(2-fluoro-6-chlorobenzyl)-cyclo-octanone, la 2-(m-méthylbenzyl)-8-(3-méthoxy-4-hydroxybenzyl)-cyclo-octanone, la 2-(p-cyanobenzyl)-8-(p-diméthylaminobenzyl)-cyclo-octanone, la 2-(o-hydroxybenzyl)-8-(p-trifluorométhylbenzyl)-cyclo-octanone, la 2-benzyl-8-(p-chlorobenzyl)-cyclo-octanone et la 10 2-benzyl-8-(4-pyridylméthyl)-cyclo-octanone. Exemple 6 On prépare des 2-benzylidène-cyclo-octanones selon le mode opératoire précité, décrit par Braude et ses collaborateurs dans J.Chem. Soc.,4711-4719 (1957). On soumet ensuite les 2-benzyli-15 dêne-cyclo-octanones à des conditions de réactions de condensation (par exemple la mise en contact avec une solution métha-nolique d'hydroxyde de potassium) en présence de quantités équi-molaires d'un benzaldëhyde voulu pour obtenir des 2-benzylidène-8-(alpha-alkoxybenzyl)-cyclo-octanones dont le groupe benzyle est" 20 substitué. L'hydrogénation de ces intermédiaires à une pression manométrique de 4,2 bars en présence d'un catalyseur à 5 % de palladium sur du charbon donne les 2-benzyl-8-(alpha-alkoxyben-zyl)-cyclo-octanones correspondantes dont la substitution sur les noyaux aromatiques est différente. Comme composés préparés 25 par ce mode opératoire, il y a la 2-benzyl-8-(p-chloro-alpha-mé-thoxybenzyl)-cyclo-octanone , la 2-(p-chlorobenzyl)-8-(alpha-métho-xybenzyl)-cyclo-octanone, la 2-(3,4-dichlorobenzyl)-8-(m-chloro-alpha-méthoxybenzyl)-cyclo-octanone, la 2-(2—fluoro-6-chloroben-zyl)-8-(o-fluoro-alpha-mëthoxybenzyl) -cyclo-octanone, la 2-(p-30 mëthylbenzyl)-8-(alpha-méthoxybenzyl-cyclo-octanone,1a 2-(m-tri- fluorométhyl)-8-(p-méthyl-alpha-mëthoxybenzyl)cyclo-octanone, la 2- (o-méthoxybenzyl) -8- (p-alpha-diméthoxybenzyl)-cyclo-octanone, la 2-(3,4-diméthoxybenzyl)-8-(p-hydroxy-alpha-méthoxybenzyl)-cyclo-octanone, la 2-(2,4-diéthoxy-5-éthyl-benzyl)-8-(m-éthyl-alpha-mé-35 thoxybenzyl)-cyclo-octanone, la 2-(2-hydroxy-3-mëthoxybenzyl)-8-(m-chloro-alpha-méthoxybenzyl)cyclo-octanone, la 2-(3,5-dimëtho-xy-4-hydroxybenzyl)-8-(3,4,5,alpha-têtraméthoxybenzyl)-cyclo-oc-'tanone > la 2- Cp-cyanobenzy3.) -8- (m-fluoro-alpha-méthoxybenzyl) -cyclo-octanone, 72 00534 9 2121680 la 2- (p-diéthylaiiïmobenzyl). -8- (m-cyano-alpha-méthoxybenzyl) -cyclo-octanone, la 2-(2-chloro-4-diméthylamino)-8-(p-chloro-alpha-mé-thoxybenzyl)-cyclo-octanone et la 2-(p-chlorobenzyl)-8-(2-chlo-ro-4-diméthylamino-alpha-mëthoxybenzyl)-cyclo-octanone. Exemple 7 Cet exemple illustre la préparation de benzyl-cyclo-octano-nes dans lesquelles le noyau aromatique est substitué par un groupe amino. On laisse la 2-benzyl-cyclo-octanone réagir avec des quantités ëquimolaires de p-nitrobenzaldéhyde dans une solution méthanolique d'hydroxyde de potassium au reflux durant 3 heures. Il se forme de la 2-benzyl-8-(p-nitrobenzylidëne)-cyclo-octanone que l'on sépare par filtration et soumet à une hydrogénation à une pression manométrique de 3,5 bars en présence d'un catalyseur à 10 % de palladium sur du charbon, en utilisant un système de solvants comprenant des proportions égales d'acétate d'éthyle et d'acide acétique. On obtient par l'hydrogénation la 2-benzyl-8-(p-aminobenzyl)-cyclo-octanone que l'on purifie en la transformant en chlorhydrate à l'aide de gaz chlorhydrique introduit dans une solution éthêrëe du produit brut. Le point de fusion du chlorhydrate brut de 2-benzyl-8-(p-aminobenzyl)-cyclo-octanone se situe entre 175° et 195° C. De façon similaire, on prépare la 2-(2,4-diaminobenzyl)-cyclo-octanone, la 2-(m-aminobenzyl)-cyclo-octanone, la 2-(m-chlorobenzy1-8-(p-aminobenzyl)-cyclo-octanone, la 2-(m-aminobenzyl) -8-(3,4-dichlorobenzyl)-cyclo-octanone, la 2-(o-fluorobenzyl) -8-(m-aminobenzyl)-cyclo-octanone, la 2-(p-aminobenzyl)-8-(m-trifluoromëthylbenzyl)-cyclo-octanone, la 2-(p-aminobenzyl)-8-(o-méthoxybenzyl)-cyclo-octanone, la 2-(p-aminobenzyl)-8-(3-hydroxy-4-méthoxybenzyl) -cyclo-octanone et la 2- (p-amino'benzyl) -8- (p-diméthylaminobenzyl)-cyclo-octanone. Exemple 8 La préparation des (alpha-hydroxybenzyl)-cyclo-octanones s'effectue selon le mode opératoire général précité de Braude et ses collaborateur décrit dans J_. Chem. Soc., 4717 (1957) pour produire la 2-(alpha-hydroxybenzyl)-cyclo-octanone. Pour la préparation de cyclo-octanones disubstituées en positions 2 et 8, comme la 2-benzyl-8-(alpha-hydroxybenzyl)-cyclo-octanone, une hydrogénation S basse pression, en présence d'un catalyseur comportant du palladium sur du charbon,, réduit efficacement la 72 0053- 10 2121680 double liaison oléfinique de la 2-benzylidène-8-(alpha-hydroxybenzyl) -cyclo-octanone qui a été décrite antérieurement par R. Cornubert et ses collaborateur dans Bull. Soc. Chim., 5_, 14 93 (1938). En utilisant les modes opératoires fondamentaux mentionnés, on prépare les composés suivants : la 2-(3-fluoro-4-chloro-alpha-hydroxybenzyl)-cyclo-octanone, la 2-(3-fluoro-4-éthoxy-alpha-hydroxybenzyl)-cyclo-octanone, la 2-(p-diméthylamino-al-pha-hydroxybenzyl)-cyclo-octanone, la 2-(2,4-dichlorobenzyl)-8-(2,4-dichloro-alpha-hydroxybenzyl)-cyclo-octanone, la 2-(p-tri-fluorométhylbenzyl)-8-(p-trifluorométhyl-alpha-hydroxybenzyl)-cyclo-octanone, la 2-(p-isopropylbenzyl)-8-(p-isopropyl-alpha-hydroxybenzyl) -cyclo-octanone et la 2- (3-pyridylmëthyl)-8-(al-pha-hydroxy-3-pyridylmëthyl-cyclo-octanone. Les propriétés hypocholestérolémiques des nouveaux composés de l'invention sont mises en évidences par les résultats des essais présentés au tableau suivant. On obtient ces résultats en administrant par voie orale des suspensions aqueuses des composés à des rats pendant une période de 5 jours. On ne donne rien à manger aux animaux dans la nuit qui précède le cinquième jour de l'expérience, et l'on obtient les échantillons de sang par une ponction cardiaque 2 heures après la dernière administration du produit. On analyse ensuite les échantillons de sang pour y déterminer la teneur totale en cholestérol. Composé tableau i ' *% de réduction du taux Dose (mg/kg de du cholestérol du sérum poids du corps) par rapport au taux témoin Oxime de la 2-benzyl-cyclo-octanone 2,8-dibenzyl-cyclo-octanone (P.F. 75°-77° C) 200 100 50 25 23 71 68 63 68 (t (f ft 12,5 6,25 3,13 1,57 0,79 ft 54 40 41 ff II II 8 72 D053- ii 2121680 % de réduction du taux Dose (mg/kg de du cholestérol du sérum Composé poids du corps) par rapport au taux témoin 5 2,8-dibenzyl-cyclo-octanone (P.F. 66°-68° C) 10 51 2-benzyl-8-(alpha-méthoxybenzyl) -cyclo-octanone (P.F. 104°-106° C) 100 22 10 2-benzyl-8-(alpha-mëthoxybenzyl) -cyclo-octanone (P.F. 83°-84° C) 100 66 Chlorhydrate de 2-benzyl-8-(4-pyridylmëthyl)-cyclo-15 octanone 100 27 L'aptitude des composés de la présente invention à abaisser les taux du cholestérol du sérum chez le rat ressort des données ci-dessus. Il est souhaitable qu'en plus de leur aptitude à réduire les taux de cholestérol du sérum, les agents hypocholesté-20 rolémiques ne produisent pas d'accumulation d'intermédiaires du cholestérol, comme le -desmostérol, qui sont par eux-mêmes athéro-gênes. A cet égard, on compare un composé particulièrement préféré de la présente invention avec 1'alpha-(p-chlorophénoxy)-isobutyrate d'éthyle (CPIB), produit médicinal d'utilisation cli-25 nique courante. Cela implique une comparaison de la synthèse hépatique du cholestérol chez les animaux. Les paramètres particulièrement intéressants sont les modifications de la synthèse du cholestérol, que l'on mesure par une incorporation in vitro d'acide mévalonique, marqué par du carbone 14, dans diverses classes 30 de lipides (notamment le cholestérol et des esters du cholestérol) dans des tranches de foies prélevés sur des animaux traités par les produits médicinaux et par accumulation du desmostérol ou d'autres intermédiaires de stérols athérogènes. Trois groupes de rats choisis au hasard et pesant environ 35 150 g chacun reçoivent pendant toute l'expérience la quantité de nourriture qu'ils souhaitent. On administre aux animaux, par voie orale à l'aide d'une seringue hypodermique, des doses d'une suspension aqueuse du produit approprié ou de l'eau, de la façon 72 JG35 12 2121680 suivante : Groupe A : de l'eau seulement ; Groupe B : CPIB, 200 mg/kg par jour ; et Groupe C : 2,8-dibenzyl-cyclo-octanone (point de fusion : 5 75°-77° C), 100 mg/kg par jour. A des intervalles appropriés de temps en une période de 28 jours, on sacrifie un rat de chaque groupe et l'on prépare en double des tranches de foie pour les faire incuber avec de l'a- 14 cide mévalonique-2-C . On détermine le degré d'incorporation 14 10 de l'acide mévalonique-2-C dans les diverses classes de lipides présentes dans le tissus du foie, et les résultats obtenus indiquent qu'il n'y a pas de grande inhibition de la biosynthê-se du cholestérol ou des esters du cholestérol dans les animaux du groupe B ou les animaux du groupe C, par comparaison avec les 15 animaux du groupe témoin. En outre, il n'y a pas d'accumulation des intermédiaires de stérols,comme le desmostérol, apparente dans les animaux du groupe C par rapport aux animaux du groupe témoin. On peut utiliser les composés de la présente invention à 20 des doses relativement faibles comme agents hypocholestérolémi-ques. En général, on peut, les administrer en des quantités comprises entre environ 1,0 et 500 mg par kg de poids du corps du sujet traité. Ainsi qu'il ressort des données du tableau ci-dessus, l'activité hypocholestërolëmique est exercée par chacun 25 des isomères de la 2,8-dibenzyl-cyclo-octanone isolés aussi bien que par chacun des isomères de la 2-benzyl-8-(alpha-métoxyben-zyl) -cyclo-octanone obtenus. On préfère administrer les composés par voie orale, mais il apparaît bien que d'autres modes d'administration peuvent également être efficaces. Par voie orale, les 30 composés peuvent être administrés sous forme de tablettes ou comprimés, ou bien sous forme de suspensions ou émulsions aqueuses. Les composés capables de former des sels d'addition d'acides peuvent être administrés sous cette forme à la condition, 72 0053 13 2121680 bien entendu, que l'on utilise des sels acceptables du point de vue thérapeutique. Ainsi, par exemple, on peut transformer des aminobenzyl- et pyridylmêthyl- cyclo-octanones en chlorhydrate, sulfate, phosphate, acétate, tartrate ou gluconate correspondants et les utiliser sous cette forme. Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre illustratif, mais non limitatif, et qu'elle est susceptible de recevoir diverses variantes entrant dans son cadre et dans son esprit. 72 0053-. 14 2121.680 revendications 1 - Médicament, utile notamment comme agent hypocholestéro-lémique, caractérisé en ce qu'il est choisi dans l'ensemble constitué par les cyclo-octanones de formule (1) d'une part : 3 (Formule I) C où X = O, NOH, NNH2, NNHCH3, NNHCgHg, NN(CH3)2 ou NNKCONI^ et est /% CH- i R3 ou -rE~ X R3. 3 est H, OH, OCH3# OC2H5, CH3ou C2H5 ; et le noyau aromatique ne comporte pas de substituant ou bien il ne comporte pas plus de 3 substituants choisis parmi les radicaux CL, F, CN, NH2, CF^, OH, alkyle inférieurs,alkoxy inférieurs,al-kylamino inférieurs et dialkylamino inférieurs), les cyclo-octanones de formule (II) d'autre part : (Formule II) y»1 ■ ■ v r où R-^ et R0 sont ff \ ■CH- i r3 ou ,CH-i *3 l3 est \H' 011 ' 0CH3, 0C2Hcj, CH3 ou C2H5 ? 7 2 3055- " 2.2168 et dans chacun des radicaux et R2, indépendamment l'un de l'autre, le noyau aromatique n'est pas substitué ou ne comporte pas plus de trois substituants choisis parmi les radicaux Cl, F, CN, NH2, CF^, OH, alkyle inférieurs,alkoxy inférieurs,alkylamino in-5 férieurs et dialkylamino inférieurs^et, enfin, les sels d'addi tion d'acides, acceptables du point de vue thérapeutique, des cyclo-octanones précitées. 2 - Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que la cyclo-octanone est l'oxime de la 2-benzyl-cyclo-octanone. 10 3 - Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que la cyclo-octanone est la 2,8-dibenzyl-cyclo-octanone. 4 - Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que la cyclo-octanone est la 2-benzy1-8-(alpha-mëthoxybenzyl)-cyclo-octanone. 15 5 - Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que le sel de la cyclo-octanone est le chlorhydrate de la 2-ben-zy1-8-(4-pyridylmêthyl)-cyclo-octanone. 6 - A titre de produits nouveaux, cyclo-octanones caractérisées en ce qu'elles sont choisies dans l'ensemble constitué par 20 les cyclo-octanones de formule (III) : (CH2)3 (Formule III) i C où X = 0, NOH, NNH2, NNHCH3, NNHCgH^, NN(CH3)2ou NNHCONF^ H- et Ri est {TV*?1" °u €^3 ; ' R3 est H, OH, OCH-j, OC2Hg, CH3 or C2H^ • et le noyau aromatique n'est pas substitué ou il est substitué par pas plus de trois substituants choisis parmi les radicaux Cl, F, CN, NH2, CF^, OH, alkyle inférieurs,alkoxy inférieurs ,alkyl-amino inférieurs et dialkylamino inférieurs,étant bien entendu que 72 0053- 16 2:21.680 lorsque X est un atome d'oxygène et que le noyau aromatique de n'est pas substitué, R^ représente un autre radical que H ou OH^, les cyclo-octanones de formule (IV) : 2; 3 (Formufe. IV) 10 et R sont o. R, CH- ou /=vVH" \J K3 R, est ' H, OH, OCH3, OC2H5, CH3 ou C2H5 ; et, dans chacun des radicaux R^ et R2, indépendamment l'un de l'autre, le noyau aromatique n'est pas substitué ou il ne comporte pas plus de trois substituants choisis parmi les radicaux Cl, F, CN, NH2, CF3^ OH, alkyle inférieurs,alkoxy inférieurs,alkyl-amino inférieurs et dialkylamino inférieurs},et les sels d'addition d'acides des cyclo-octanones précitées. 7 - Oxime de la 2-benzyl-cyclo-octanone. 8 - 2,8-dibenzyl-cyclo-octanone. 9 - 2-benzyl-8-(alpha-méthoxybenzyl)-cyclo-octanone. 10 - Chlorhydrate de la 2-benzyl-8-(4-pyridylméthyl)-cyclo-octanone .