Brevet FR2131856A1 — publié le 19721117

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'(amino-4 p. chlorophényl-2 pyrimidin-6-yl) acétate d'éthyle, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux dérivés répondent à la formule générale dans laquelle le groupe représente - un noyau pyrrolidino; - un noyau morpholino ; - un noyau pipéridino - un noyau hexaméthyléneimino, ou - un noyau pipérazino N' substitué par # une chaine N-alkyl (ou phényl) aminocarbonyl méthyle, .une chaine N,N- dialkyl aminocarbonyl méthyle, # une chaine N-alkyl N-phényl aminocarbonyl méthyle, # une chaine pyrrolidino (ou morpholino) carbonyl méthyle, # une chaine hydroxy éthyle, ou # une chaine cinnamyle. Le procédé selon l'invention consiste à condenser, en milieu benzénique, le (chloro-4 p.chlorophényl-2 pyrimidin-6-yl) acétate d'éthyle de formule avec une amine de formule dans laquelle le groupe a la même signification que dans la formule (I). Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples pour illustrer l'invention. Exemple 1 - (p.chlorophényl-2 pipéridinè-4 pyrimidin-6-yl) acétate d'é éthyle Numéro de code : 7050 A une solution de 0,1 mole de (chloro-4 p.chlorophényl-2 pyrimidin-6-yl) acétate d'éthyle (31,1 g) dans 120 ml de benzène, placée dans un réacteur de 250 ml muni d'un dispositif d'agitation, d'un réfrigérant à reflux et d'une am poule d'introduction, on ajoute en 1/4 diheure environ 0,2 mole de pipéridine. La température s'élève d'une vingtaine de degrés, et on observe la formation d'un précipité. On porte 1 h 30 au reflux du benzène, refroidit, essore le solide précipité et le lave au benzène. Le filtrat est lavé à l'eau, séché et évaporé. Le produit d'évaporation (34 g) est recristallisé dans environ 100 ml de méthanol. Point de fusion : 109"C Rendement : 74% Formule brute : C19H22C1 N302 Analyse élémentaire : C H N Calculé 7. 63,41 6,16 11,68 Trouvé % 63,70 6,03 11,85 Exemple 2 - tp.chlorophényl-2 (isopropylaminocarbonylméthyl-4'pipérazino)- 4 pyrimidin-o-yll acétate d'éthyle. Numéro de code : 70193 Dans un réacteur de 500 ml muni d'un dispositif d'agitation, d'un réfrigérant à reflux et d'une ampoule d'introduction, on place 0,075 mole de (chloro-4 p.chlorophényl-2 pyrimidin-6-yl) acétate d'éthyle en solution dans 160 ml de benzène. On ajoute, en 10 minutes environ, sous agitation, 0,15 mole d'isopropylaminocarbonylméthyl-l pipérazine. I1 n'y a pratiquement pas d'échauffement, mais il apparait progressivement un précipité à température ambiante. On porte 3 h au reflux du benzène.0n refroidit, sépare le précipité par filtration et le lave au benzène. Le filtrat benzènique est évaporé à sec, le résidu cristallisé est repris à chaud dans 250 ml d'acétate d'éthyle, et la solution obtenue est lavée à l'eau jusqu'à neutralité (pH : 6) des eaux de lavage.Après séchage et évaporation de cette solution, on obtient 32 g d'un solide qu'on dissout en milieu chlorhydrique dilué ; la solution aqueuse chlorhydrique est lavée à l'acétate d'éthyle puis neutralisée par du bicarbonate de soude sous agitation. On extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, évapore et recristallise le produit attendu dans l'acétate d'éthyle. Point de fusion : 132,50C Rendement : 58% Formule brute : C23E30C1 N503 Analyse élémentaire : C H N Calculé % 60,05 6,57 15,23 Trouvé % 60,03 6,43 15,44 Les composés répertoriés dans le tableau I suivant ont été préparés selon un mode opératoire identique. TABLEAU I Numéro Formule Masse Point Rende- Analyse élémentaire de -N# brute molaire de ment Calculé Trouvé code fusion C H N C H N 70117 -N# C18H20Cl N3O2 345,82 92 C 80% 62,51 5,83 12,15 62,37 6,07 11,96 70118 -N#O C18H20Cl N3O3 361,82 133 C 83% 59,75 5,57 11,61 59,78 5,60 11,52 70197 -N#N-CH2-CO-N#O C24H30Cl N5O4 487,98 113 C 67,7% 59,07 6,20 14,35 59,10 6,03 14,28 70202 -N# C20H24Cl N3O2 373,87 94,5 C 74% 64,25 6,47 11,24 64,36 6,34 11,33 70203 -N#N-CH2-CO-N# C24H30Cl N5O3 471,98 128 C 72,5% 61,07 6,41 14,84 61,09 6,29 14,80 70220 -N#N-CH2-CO-NH# C26H28Cl N5O3 493,98 158 C 58,3% 63,21 5,31 14,18 63,29 5,44 14,33 70226 -N#N-CH2-CO-NH-C3H7(n) C23H30Cl N5O3 459,97 106 C 61,7% 60,05 6,57 15,23 60,36 6,64 15,37 C2H5 70227 -N#N-CH2-CO-N C24H32Cl N5O3 473,99 125 C 74,5% 60,81 6,81 14,78 60,85 7,08 14,69 C2H5 TABLEAU I (Suite) Numéro Formule Masse Point Rendede -N# brute molaire de ment code fusion C H N C H N C3H7 (n) C26H36Cl N5O3 502,04 72 C 65,7% 62,20 7,23 13,95 62,21 7,34 13,83 70253 -N#N-CH2-CO-N C3H7 (n) 70247 -N#N-CH2-CH=CH-# C27H29Cl N4O2 476,99 122 C 70,5% 67,98 6,13 11,75 67,76 6,15 11,83 70291 -N#N-CH2-CO-NH-C2H5 C22H28Cl N5O3 445,94 109 C 50% 59,25 6,33 15,71 59,45 6,45 15,92 70294 -N#N-CH2-CO-NH-CH3 C21H26Cl N5O3 431,91 106 C 73% 58,39 6,07 16,22 58,56 6,17 16,20 CH3 70305 -N#N-CH2-CO-N C22H28Cl N5O3 445,94 96 C 66% 59,25 6,33 15,71 59,18 6,48 15,60 CH3 Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés analgésiques, antiinflammatoires, hypotensives et diurétiques 1 ) Propriétés analgésiques Les composés de formule (î) administrés par voie orale chez la souris, sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. Les résultats obtenus avec un certain nombre de ces composés sont indiqués dans le tableau II suivant, la dose administrée étant de 100 mg/kg/PO. TABLEAU II Numéro de Pourcentage de code du diminution du nombre des composé testé étirements douloureux 70117 45% 70118 60/o 70197 45% 70202 45% 70220 45% 70226 55% 70227 + 40% 70247 40% 70291 50% 20) Propriétés antiinflammatoires Ces propriétés se traduisent par une diminution de l'oedème local provoqué par l'injection sous plantaire d'un agent phlogogène, tel que la carraghénine, chez le rat à la suite de l'administration orale des composés de formule (I). Les résultats obtenus avec un certain nombre de ces composés sont indiqués dans le tableau III suivant, la dose administrée étant de.200 mg/kg/P0. TABLEAU III Numéro de Pourcentage de diminution code du de l'oedème composé testé 7050 50% 70117 35% 70118 60% 70193 30% 70197 45% TABLEAU III (Suite) Numéro de Pourcentage de diminution code du de l'oedème composé testé 70203 60% 70220 50% 70227 55% 3 ) Propriétés hypotensives Administrés par voie intraveineuse chez le rat anesthésié, les composés de formule (I) provoquent un abaissement de la pression artérielle. Les résultats obtenus avec un certain nombre de ces composés sont indiqués dans le tableau IV suivant. TABLEAU IV numéro de # Dose Réduction de la pression artérielle code du # administrée composé testé Pourcentage Durée 7050 2mg/kg/IV 30% > 40 mm 70117 1mg/kg/IV 30% 20 mm 70226 1mg/kg/IV 30% > 30 mm 70227 1mg/kg/IV 30% 20 mm 70253 2mg/kg/IV 50% O 30 mn 70294 2mg/kg/IV 507O ;;, -- - 435 mn 70305 1mg/kg/IV 30% -- - 5 mn 4 ) Propriétés diurétiques Les composés de formule (I) administrés par voie orale chez la souris, simultanément avec un volume de 1 ml de soluté isotonique de chlorure de sodium par 25 g de poids corporel sont capables de provoquer une augmentation du volume d'urine émis par rapport à des témoins, ce volume étant mesuré pendant les 4 heures qui suivent l'administration. A titre d'exemples, l'administration de 10 mg/kg/PO des composés n 70118, 70247 et 70291 augmente la diurèse respectivement de 50%, 100% et de 50%. Les composés de formule (I) présente non seulement de très intéressantes propriétés pharmacologiques mais également une toxicité extremement faible. En effet, l'étude de la toxicité aigue par voie orale chez la souris a permis de constater qu'aucun desdits composés ne provoquaient de mortalité à 2 g/kg. Les composés de formule (I) sont donc indiqués pour le traitement des douleurs inflammatoires et autres, des hypertensions et des oedèmes. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées ou gélules contenant 100 à 300 mg de principe actif (3 à 5 par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 50 à 200 mg de principe actif (1 à 2 par jour). REVENDICATIONS 1 - A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés de l'(amino-4 p.chlorophényl-2 pyrimidin-6-yl) acétate d'éthyle de formule générale - un noyau pyrrolidino ; - un noyau morpholino; - un noyau pipéridino; - un noyau hexaméthyléneimino, ou - un noyau pipérazino N' substitué par une chaîne N-alkyl (ou phényl) aminocarbonyl méthyle, # une chaine N, N-dialkyl aminocarbonyl méthyle, une chaine N-alkyl N-phényl aminocarbonyl méthyle, # une chaine pyrrolidino (ou morpholino) carbonyl méthyle, # une chaine hydroxy éthyle, ou # une chaine cinnamyle. 2 - A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le groupe -N# est un noyau pipérazino N' substitué par une chaine N-méghyl (éthyl, propyl- ou isopropyl) aminocarbonyl méthyle. 3 - A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le groupe -NV est un noyau pipérazino N' substitué par une chaine N-phénylaminocarbonyIméthyle. 4 - A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le groupe -N# est un noyau pipérazino N' substitué par une chaine N, N-diméthyl (diethyl ou dipropyl) aminocarbonylmethyle. 5 - A titre de médicaments, utilisables dans le traitement des douleurs inflammatoires et autres, des hypertensions et des oedèmes, les dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 6 - Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, qui consiste à condenser, en milieu benzénique, le (chloro-4 p.chlorophényl-2 pyrimi avec une amine de formule dans laquelle le groupe a la même signification que dans la formule (I).