Brevet FR2139045A1 — publié le 19730105

L'invention concerne la racémisation de la 3,4-dihydroxyphénylalanine optiquement active ou de ses dérivés. I1 est connu de racémiser de la N-acyl-phénylalanine 3,4-disubstituée optiquement active par chauffage dans de l'anhydride acétique. Ce procédé connu exige non seulement un milieu réactionnel coûteux mais est également dispendieux du point de vue de la technique opératoire. D'autres alpha-aminoacides optiquement actifs ont dé3à été racémivés par un procédé décrit dans le brevet BUA 3.213.106 qui fait application de l'eau comme milieu réactionnel. Selon ce procédé connu, il est cependant nécessaire que le composé à racémiser se présente sous la forme d'une solution.De ce fait, seules des quantités relativement petites de la substance optiquement active peuvent être racémisées et la récupération du racémique désiré à partir de la solution aqueuse entraine une consommation d'énergie et des frais de fonctionnement importants. On vient de trouver à présent que certains dérivés de la phénylalanine peuvent être transformés en le racémique par un procédé nettement plus simple sans qu'il soit nécessaire de les dissoudre et de les récupérer ultérieurement à partir de la solution. L'invention a pour objet un procédé de racémisation d'un dérivé de la phénylalanine optiquement actif de formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, '. de préférence un groupe méthyle. Le procédé se caractérise par le fait que l'on chauffe le dérivé de phényl- alanine optiquement actif en suspension aqueuse sous pression à une température entre 1500 et 2000C. Selon le procédé conforme à l'invention, on chauffe une suspension aqueuse de la substance optiquement active solide, levant etre racémisée, jusqu'à la température de racémisation. La concentration du dérivé de phénylalanine optiquement actif utilisé comme sujstonce de départ dans le milieu aqueux peut en principe prendre nirporte quelie valeur supérieure à la concentration de saturation jusqu'à une concentration à laquelle un brassage satir- faisant de la suspension est possible pendant la racémisation. Pour des raisons économiques, on choisira evidemment une concen tration qui soit sensiblement supérieure à la concentration de saturation. La mise en oeuvre du procédé s'est révélée particulièrement avantageuse dans le cas de l'utilisation de 20 à 60 g. de la substance active pour 100 ml d'eau, surtout lorsqu'on racémise de la 3,4-dihydroxyphénylalanine optiquement active. La température de racémisation adoptée se situe entre 150 et 2000 C; on préfère en particulier un domaine de températures de 170 à 10 C. Pour obtenir la température de racémisation requise, on utilise de façon connue la pression réelle correspondant à cette température. Selon le procédé conforme à l'invention, la racémisation peut être conduite pendant une durée d'environ 1 à 5 heures, cela dépendant de la température de racémisation choisie. A une température d'environ 160 à 1800C, un chauffage pendant 2 heures conduit à un rendement en racémique quasi quantitatif. Après refroidissement, le racémique désiré peut être récupéré à partir du mélange réactionnel résultant par des méthodes habituelles telles que filtration ou centrifugation. Dans le procédé selon l'invention; la dépense d'appareillage et la consommation d'énergie sont donc nettement plus faibles qu' avec les procédés connus pour la racémisation des alphaaminoacides. De plus, l'invention permet pratiquement de travailler sans perte. Selon une forme de réalisation préférée du procédé conforme à ITinvention, la liqueur-mère obtenue après séparation du racémique, laquelle constitue une solution saturée, est recyclée dans le procédé en vue de la formation de la suspension. EXEMPLE 1 Dans un autoclave à agitation magnétique de I l, un mélange de 500 ml d'eau et de 200 g de D-3,4-dihydroxyphénylalanine 20 = +11,20) a été chauffé sous agitation pendant 2 heures à 1750cl Après refroidissement, on a séparé par filtration. le résidu incolore (195 g = 97,5 % de la théorie) présentait un pouvoir rotatoire de J20 = + 00; d'après les spectres IR et D RMN ainsi que d'après la chromatographie sur couche mince, la substance était tout à fait identique à la I > L-3,4-dihydroxyphényl- alanine. La liqueur-mere presque incolore résultante a été réutilisée pour d'autres essais de racémisation de D-dopa. - - - EXEMILE 2 Dans un autoclave à agitation magnétique de 1 1., un mélange de 500 ml d'eau et de 200 g de L-3,4-dihydroxyphénylalanine ([&alpha;]D 20 = -11,4 ) a été chauffé sous agitation pendant 2 heures à 1750C. le résidu cristallin incolore isolé après refroidissement avait un pouvoir rotatoire de [&alpha;]D20 = # 0 et, d'après les spectres IR et RMN ainsi que d'après la chromatographie sur couche mince, était identique au Dl-Dopa. La liqueur-mère presque incolore a été utilisée pour d'autres essais de racémisation de L Dopa. R E V E N D I C A T I O N S 1. Procédé de racémisatlon d'un dérivé de phénylalanine optiquement actif de formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, de préférence un groupe méthyle, caractérisé en ce qu'on chauffe le dérivé de phénylalanine optiquement actif en suspension aqueuse sous pression à une température comprise entre 150 et 200 C. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on chauffe la suspension aqueuse du dérivé de phénylalanine optiquement actif jusqu'à unetampérature de 170 à 1800C 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on racémise de la 3,4-dihydroxyphénylalam ne pti- quement active. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que, après la racémisation, on refroidit le mélange résultant, que l'on sépare le racémique de façon connue en soi et que l'on réutilise la liaueur-mère pour la préparation de la suspension.