Brevet FR2132232A1 — publié le 19721117

Il est connu de préparer les 2(5H)~furannones disub-stituées en 3,4 en faisant réagir des a-halogénocétones avec des sels alcalins d'un acide acétique substitué par un groupe atfcracteur d'électrons. On a ainsi préparé la 3-cyano-4-phényl-5 2(5H)-furannone par réaction de l'u>-bromoacétophénone avec le cyanacétate de sodium avec un rendement de 39,4$, Il est également connu que ce produit ainsi que des produits voisins constituent des intermédiaires de valeur pour l'obtention de colorants polyméthinique ^"Journal of Organic chemistry, tome 32 10 (1967), pages 173 - ^77_7 ; de plus, ces composés sont des intermédiaires de valeur pour l'obtention d*agents antiparasites. La synthèse connue de ces 2(5H)-furannones disubstituées en 3,4 ne permet toutefois pas l'obtention économique de ces composés en raison des faibles rendemements qu'on peut obtenit, qui ne 15 dépassent pas 47% de la théorie. On a maintenant trouvé qu'on peut obtenir des 2(5)-furannones disubstituées en 3,4 de formule I R1 X 20 A dans laquelle R est un radical alcoyl avec 1-6 atomes de car- 25 bone, phényl, phényl comportant un ou plusieurs substituants choisis parmi un radical phényl éventuellement halogéné, un halogène, NOg , ON, R^ et/ou 0R*% ou tua radical thiényl éventuellement substitué par ion chl-ore, X est un radical Cïï ou COOR^ et 2 30 S est un radical alcoyl avec 1-4 atomes de carbone, avec des rendements étonnament bons permettant l'utilisation économique de ces composés, en faisant réagir un composé de formule ii 35 h1-co-ch2-ococh5 (ii) 4 dans laquelle 2 a la même signification que dans la formule I, (I) 72 11223 2 2132232 10 15 dans un solvant polaire en présence d'un agent de condensation basique avec un composé de formule III X-CHg-COOS (III) dans laquelle X et R ont la signification donnée précédemment. L'objet de l'invention est en conséquence un procédé pour l'obtention de 2(5H)-furannones disubstituées en 3,4 de formule I, caractérisé en ce qu'on fait réagir une acétoxymé-thylcétone de formule II dans un solvant polaire en présence d'un agent de condensation basique avec un composé de formule III. L*objet de l'invention est en outre constitué par les nouvelles 2(5H)-furannones disubstituées en 3,4 de formule générale IV R5 G3ST (IV) 20 dans laquelle R est un radical phényl substitué par s un radical phényl éventuellement halogène, le fluor, le chlore, N02, CF^ , CN , R^ et/ou OR^ ou un radical thiényl éventuellement substitué par un chlore et est un radical alcoyl avec 1-4 atomes de carbone. 25 30 35 R Ces composés sont des intermédiaires de valeur pour l'obtention d'agents antiparasites. Les composés de formule I préférentiels, qui sont obtenus par le procédé selon l'invention, sont ceux dans les- •"j quels X est CN et dans lesquels le reste R est un groupe phényl portant éventuellement 1 à 3 substituants et en particulier un groupe phényl ou un groupe phényl portant 1 ou 2 substituants. Des exemples particulièrément importants pour des groupes phényl substitués sont ; 2-, 3- ou 4-chlorophényl, 3-ou 4-bromophényl, 3- ou 4-fluorophényl, 3- ou 4-nitrophényl, 72 11223 3 2132232 3- ou 4—cyanophényl, 3- ou 4—méthoxy- ou éthoxyphényl, 2-, 3-ou 4—méthylphényl, 3- ou 4—éthylphényl, 4—propylphényl, 4—iso-propylphényl, 4-n-butylphényl, 4-tert.butylphényl, 3- ou 4— trifluorométhylphényl, 2,4— 2,5- ou 3,4—dichlorophényl, 2,4—, 5 2,5- ou 3,4—diméthylphényl, 3-tert."butyl-5-méthylphényl et m-ou p-biphényl. En raison de ces substituants E préférentiels, 1'uJ-acétoxyacétophénone et les c*>-acétoxyacétophénones substituées comme précédemment indiqué sont les produits de départ de 10 formule II préférés. Les acétoxyméthylcétones de formule II ou bien sont connues, ou bien peuvent être préparées par analogie comme celles qui sont connues, par exemple en faisant réagir l'halo-génométhylcétone correspondante avec l'acétate de sodium dans 15 l'acide acétique anhydride acétique. Pour les employer comme produits de départ dans le procédé selon l'invention, il n'est souvent pas nécessaire d'isoler sous forme pure les acétoxyméthylcétones ainsi obtenues. Il est apparu que la mise en réaction des mélanges réactionnels obtenus selon ce procédé, conte-20 nant les acétoxyméthylcétones de formule II, desquels on a simplement éliminé le solvant, conduit dans le procédé selon l'invention à de bons rendements en les composés de formule I. Pour ce qui est des substituants en position 3 des 2(5H)-furannones disubstituées en 3,4- selon l'invention, il 25 s'agit des suivants : CÏT, carbonéthoxy, carboéthoxy, carbopro-poxy, carbo-isopropoxy, carbo-n-butoxy, carbo-isobutoxy, carbo-sec.butoxy et carbo-tert.butoxy En conséquence, on peut citer comme composés de départ 30 de formule III préférentiels : cyanacétate de méthyle, cyana-cétate d'éthyle, cyanacétate de -n- et iso-butyle, malonate de diméthyle, malonate de diéthyle, malonate de di-n- et isobutyle. La réaction d'une acétoxyméthylcétone de formule II avec un composé de formule III est conduite dans des solvants 35 polaires en présence d'un agent de condensation basique. Il s'est montré particulièrement favorable de faire réagir les composés de formules II et III et l'agent de condensation 72 11223 4 2132232 basique en quantités sensiblement équimolaires. Des solvants polaires appropriés sont de préférence des alcools aliphatiques inférieurs comme le méthanol, l'éthanol, 1'isopropanol et le butanol, qui peuvent éventuellement contenir de l'eau ; on 5 peut aussi employer le diméthylformamide et le diméthylsuifoxyde. Les solvants particulièrement intéressants sont toutefois le méthanol et l'éthanol qui peuvent aussi contenir éventuellement de petites quantités d'eau. Comme agents de condensation basiques, on emploie selon l'invention les hydroxydes de métaux 10 alcalins et alcalinoterreux ainsi que les alcoolates métalliques d'alcocls aliphatiques inférieurs. On préfère utiliser NaOH, KOH, NaOCH^, KOCH^, NaOCgË^ et KOC^. La réaction est conduite à des températures comprises entre -10°C et +50°C, de préférence entre 0°C et +40°C. La durée de réaction est générale lement comprise entre 30 minutes et 20 heures. Quand la réaction est terminée, le pH du mélange réactionnel est ajusté à une valeur comprise entre 1 et 6, par addition d'un acide, de préférence un acide minéral comme l'acide chlorhydrique ou sulfurique, ce qui amène la précipitation 20 du composé de formule I désiré sous forme pure. Les rendements sont compris entre 60 et 100% de la théorie. Si on compare les réactivités des réactifs utilisés dans la synthèse connue des 2(5H)-furannones disubstituées en 3,4-, à savoir une halogénométhylcétone et le cyanacétate de 25 sodium, avec celles de l'acétoxyméthylcétone et des esters cyano- ou carbalcoxy-acétiques utilisés comme partenaires de la réaction selon l'invention, il faut considérer comme surprenant que, dans le procédé selon l'invention, on obtienne les 2(5H)-furannones de formule I avec des rendements qui sont plus 30 élevés de 30 à 100% par rapport à ceux que l'on obtient dans le procédé connu0 Dans le procédé connu, on suppose que dans l'étape qui détermine la réaction, il se forme avec séparation de l'halogénure de sodium à partir de 1'halogénométhylcétone et 35 du sel de sodium de l'acide cyanacétique, un ester a-oxoalcoyli-que qui est ensuite cyclodéshydraté en la 2(5H)-furannone. Cette formation d'ester est connue comme donnant des rendements 72 11223 5 2132232 élevés dans des réactions de substitution nucléophiles d'halo-génures primaires facilement- accessibles, comme le sont les halogénométhylcétones. Par contre, dans le procédé selon l'invention, un tel ester a-oxoalcoylique ne peut être obtenu à 5 partir de 1*acétoxyméthylcétone de formule II et de l'ester cyano- ou carbalcoxy-acétiaue que par une double transestérifi-cation. On ne connaît jusqu'à présent que peu de réactions de ce genre ; de plus, on ne pouvait pas s'attendre à ce qu'une double transestérification de ce type donne d'aussi bons ren-10 dements que ceux observés dans le procédé selon l'invention. Ceci est d'autant plus vrai qu'on fait réagir ici en quantités sensiblement équivalentes les deux esters qui réagissent l'un sur l'autre ; déjà dans les simples transestérifications on n'obtient de bons rendements en le nouvel ester désiré qu'en 15 employant en grand excès l'alcool correspondant. Par l'obtention des 2(5H)-furannones disubstituées en 3,4 de formule I d'après le procédé selon l'invention, on rend possible la production économique de toute une série de substances de valeur, en particulier des colorants et des agents 20 antiparasites. 1" obtention de colorants à partir d'intermédiaires de formule I est décrite dans Journal of Organic Chemis-try, tome 32 (1967), pages 173 - 176. La 3-cyano-5-diméthyl-aminométhylène—4-phényl-2(5H)-furannone, également décrite dans cette publication, qui d'après la demande allemande pu-25 bliée P 19 65 134, possède une activité herbicide considérable, peut être préparée à partir de la 3-cyano-4-phényl-2(5H)-furan-none (formule I ; R,j = phényl, X = Cft) par réaction avec le diméthylformamide et un agent de chloruration comme POCl^ , SOCl^ , C0C12 , PCl^ ou SO2CI2 • Le façon correspondante on 30 obtient, à partir d'autres composés de formule I par condensation avec des composés contenant des groupes carbonyles, des agents antiparasites de valeur à base de 2(5H)-furannones tri-substituées en 3,4,5» - EXZÛJPLB 1 - 35 Une solution de 69 g d' 70,5 g de cyanacétate d'isobutyle dans 400 ml de méthanol est 72 11223 6 2132232 refroidie à l'eau glacée et additionnée d'un coup d'une solution de 22 g de soude dans 300 ml de méthanol également refroidie. Après repos de 4 heures à la température ambiante on ajoute au mélange réactionnel de l'acide chlorhydrique jusqu'à 5 avoir un pH de 5» Le produit de couleur crème qui précipite est essoré, lavé à l'eau, à l'éthanol et au diéthyl éther et séché sous vide à 90°C ; on obtient 77 g de 3-cyano-4-phényl-2 (5H)-furannone (83,3% de la théorie), produit unitaire d'après la chromatographie en couche mince et qui fond à 164°G, 10 - EXEMPLE 2 - 77,5 g d'ùJ-chloroacétophénone et 50 g d'acétate de sodium sont portés à l'ébullition à reflux pendant 6 heures dans un mélange de 100 ml d'acide acétique et 15 ml d'anhydride acétique. On chasse ensuite le solvant sous pression réduite 15 et additionne la bouillie qui reste d'une solution de 56,5 6 de cyanacétate d'éthyle dans 400 ml de méthanol. Au mélange refroidi à l'eau glacée on ajoute une solution froide de 22 g d'hydroxyde de sodium dans 300 ml de méthanol et après 4 heures on opère comme dans l'exemple 1. On obtient 75,2 g de 3-cyano-20 4-phényl-2(5H)-furannone (82,5% de la théorie) fondant à 163°C0 De façon analogue on obtient avec des rendements de 60 à 85% de la théorie ; 3-cyano-4-(4-chlorophényl)-2(5H)-furannone ; P.F. 233°C 3-cyano-4-(4-bromophényl)-2(5H)-furannone ; P.ï1. 206°C 25 3-cyano-4—(4-fluorophényl)-2(5H)-furannone ; P.P. 206°C 3-cyano-4-(3-trifluorométhylphényl)-2(5H)-furannone ; 3-cyano-4-(4—méthoxyphényl)-2(5H)-furannone ; P.F. 185°0 3-cyano-4-(4-éthoxyphényl)-2(5H)-furannone ; 3-cyano-4—(4-méthylphényl)-2(5H)-furannone ; P.F. 160°C 30 3-cyano-4-(3-méthylphényl)-2(5H)-furannone ; 3-cyano-4-(4-éthylphényl)-2(5H)-furannone ; P.F. 132°C 3-cyano-4-(4-isopropylphényl)-2(5H)-furannone ; P.F. 95°G 3-cyano-4-(2,4-diméthylphényl)-2(5H)-furannone ; P.F. 121°C 3-cyano-4—(3,4-diméthylphényl)~2(5H)-furannone ; P.F. 192°C 35 3-cyano-4-(3,5-diméthylphényl)-2(5H)-furannone ; P.F. 121°C 3-cyano-4-(3-méthyl-5-tert.butylphényl)-2(5H)-furannone P.F. SEPC 72 11223 7 2132232 3-cyano-4—(3-cyanophényl)-2(5H)-furannone ; 3-cyano-4-(3,4-dichlorophényl)-2(5H)-furannone ; P.F. 189°C 3-cyano-4-(3-nitroph.ényl)-2(5H)-furannonB ; P.F. 138°C 3-cyano-4— (m-biphénylyl)-2(5H )-furannone ; P.ï'. 142°C 5 3-cyano-4— (3-thiényl)-2(5H)-furannone 3-cyano-4~/5-chlorotliiényl-(3)_7-2(5H)-furannone ; P.F. 175°C 3-cyan o-4-/5-( 2,6-dichlorophényl)-phényl__7-2(5H)-furannone P.P. 173°0 3-cyano-4-(p-biphénylyl)-2(5H)-furannone ; P.F. 24-9°C 10 - EXEMPLE 3 - A 37,5 g d'u)-acétoxyvératrone (3,4—diméthoxyphényl-acétoxyméthylcétone) et 17 g de cyanacétate d'éthyle dans 150 ml de méthanol, on ajoute à 0°C une solution de 8,4 g de potasse dans 75 ml de méthanol. On laisse reposer le mélange 15 pendant 2 heures à la température ambiante ; on le dilue ensuite avec 250 ml d'eau et on acidifie à l'acide chlorhydrique concentré. La 3-cyano-4-(3î4-diméthoxyphényl)-2(5H)-furannone qui précipite est essorée et recristallisée dans l'acétonitrile P.F. 221°C, rendement 30 g (81,5% de la théorie). 20 De façon analogue on obtient 1 à partir de l'acétoxyméthyl-tertebutyl-cétone et du cyanacétate d1éthyle la 4—tert.butyl-3-cyano-2(5H)-furannone ; P.F. 64°C, rendement 64,3% de la théorie, à partir de 1'acétoxyacétone et du 25 cyanacétate d'éthyle la 3-cyano-4—méthyl-2(5H)-furannone ; P.F» 122°C, rendement 61% de la théorie. - EXEMPLE 4 - A une solution de 16 g de 4—chloro-03-acétoxyacétophé 30 none et 8,5 g de cyanacétate d'éthyle dans 75 ml de méthanol on ajoute à 0°C une solution refroidie de méthylate de sodium préparée à partir de 1,8 g de sodium et 30 ml de méthanol \ la température monte à 3S°C environ. Après 2 heures de repos, le produit gris vert qui a précipité est essoré, dissous dans 35 l'eau et additionné de 3 ml d'acide chlorhydrique concentré. 72 ,11223 8 2132232 La 4-(4-chlorophényl)~3-cyano-3(5H)-furannone qui précipite alors est essorée et recristalli'sée dans l'acétonitrile ; P.F. 233°C, rendement 12 g (73% de la théorie). - EXK.-PLE 5 - 5 A une solution de 445 g d'iU) -acétoxyacétophénone et 400 g de malonate de diéthyle dans 1,5 1 d'éthanol, on ajoute à 5°C en refroidissant à la glace et aussi vite que possible une solution fraîchement préparée d'éthylate de sodium obtenue à partir de 57,5 g de sodium et 1,5 1 d'éthanol. On laisse 10 reposer une nuit, on verse le mélange réactiomel dans 10 1 d'eau et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. Il se sépare alors la 3-carboéthoxy-4-phényl-2(5H)-furannone sous forme d'une huile verdâtre qui cristallise après un certain temps, on essore et on recristallise dans l'éthanol en 15 présence de charbon actif ; P.F. 82°C, rendement 394 g (67,6% de la théorie). 72 11223 9 2132232 BEVBHPIOATIONS 1) Procédé de préparation de composés de formule I CD dans laquelle R^ est un radical alcoyl avec 1-6 atomes de carbone, un radical thiényl, un radical thiényl substitué par 5 du chlore, un radical phényl, un radical phényl substitué A>ar s un phényl, un radical phényl substitué par un halogène, par un halogène, un groupe HOg , CF^ , ON , R et/ou OR2 I est CN ou 000R2 et 10 r2 est un radical alcoyl avec 1-4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule II R1—CO-CHg—OCOCHj (II) dans laquelle R* a la même signification que précédemment, dans un solvant polaire en présence d'un agent de condensation 15 basique, avec un composé de formule III X-CH2-COGR2 (III) dans laquelle X et R ont la uSme signification que précédemment. 2) Procédé selon 1, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction à une température comprise entre -10#C et +50*0. 20 3) Procédé de préparation de 3-cyano-4—phényl-2(5H)- furamiones,le noyau phényl étant non substitué ou avec un substituant jhényl ou avec un ou deux substituants choisis parmi les halogènes CPj , IfOg , CN, alcoyl et/ou alcoxy ayant jusqu'à 4- atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on fait réa-25 jir unecJ-acétoxyacétophénone non substituée sur le noyau phényl 72 11223 10 2132232 ou arec un substituant phényl ou avec un ou deux substituante choisis parmi les halogènes CFj , HOg » CH , alcoyl et/ou alcoxy ayant jusqu'à 4 atomes de carbone dans un alcool alipha-tique à 1 - 3 atomes de carbone aqueux ou non aqueux en 5 présence d'un hyàroxyde ou d'un alcoolate de métal alcalin avec un ester cyanacétique contenant 4-7 atomes de carbone à une température comprise entre 0*C et 40*0. 4) Procédé de préparation de la 3-cyano-4-phényl-2 (5H)-furannone caractérisé en ce qu'on fait réagir l'tj -aoétoxy- 10 acétophénone dans le méthanol ou l'éthanol en présence d'un équivalent de NaOH ou de KOH avec une quantité sensiblement équimolaire de cyanacétate d'éthyle à tme température comprise entre 0*0 et 30®C. 5) 2(5H)-furannanes de formule générale IV PN (IV) o 15 dans laquelle est un radical thiényl, un radical thiényl substitué par le chlore, un radical phényl substitué par i un phényl, un phényl halogéné, un fluor, un o o chlore, un groupe N0g , CFj , CN, S et/ou OR et R2 est un radical alcoyl avec 1-4 atomes de carbone, 20 6) 3-cyano-4-(4-fluororhényl)-2(5H)-furannone, 7) 3-oyano-4-(4-chlorophényl)-2(5H)-furannone . 8) 3-cyano-4-(4-méthoxyphényl)-2(5H)-furamxone. 9) 3-cyano-4-(4-méthylphényl)-2(5H)-furannone• 10) 3-cyano-4-(4-é thylphényl)-2(5H)-furannone• 25 11) 3-cyano-4-(3»4-dichlorophényl)-2(5H)-furannone. 12) 3-cyano-4-(2,4-diméthylphényl)-2(5H)-furarmone. 13) 3-cyano-4-(3,4-diméthylphényl)-2(5Il)-furannone, 72 11223 n 2132232 14) 3-cyano-4-( 3,5-diméthylpiiényl )-2(5H)-furannone o 15) 3-cyano-4-(>~méthyl-5-tert.butylphényl)-2(5H)- Xurannone 16) 3-cyano-4-(m-biphénylyl)-2(5H)-furannone* 5 1?) 3-cyano-4—(p-biphénylyl )-2(5H)-furannone. 18) 3-cyano-4—j/5-ch.lorottÉnyl-(3)__7-2(5H)-furannoneo