Brevet FR2138091A1 — publié le 19721229

i 2138091 La présente invention concerne des dérivés de l'acide imidazolinyl-éthyl-dithiocarbamique à activité anthelminthique et leur préparation. De nombreux dérivés de l'acide dithiocarbamique à activité biologique ont déjà été décrits mais jusqu'à présent on ne connaissait pas de composés de ce genre qui aient une activité anthelminthique prononcée. Les imidazolinyl-éthyl-dithiocarbamates qui font l'objet de l'invention répondent à la formule I nc x (I) dans laquelle X et Y désignent chacun un atome d'hydrogène ou 15 d'halogène, de préférence de chlore ou de brome. On prépare les composés (I) en faisant réagir l'acide dithiocarbamique répondant à la formule II mu 10 20 25 nc V (h) ch2-ch2-nh-cs-sh éventuellement sous la forme d'un de ses sels dérivant de bases organiques ou minérales, avec un ester réactif d'un alcool benzy-lique répondant à la formule III -Or z-ch2- dans laquelle X et Y ont les significations données ci-dessus et Z désigne un atome de chl«re ou de brome ou bien un groupe-30 ment R-SOg-O-, où R désigne un radical d'hydrocarbure aliphatique ou aromatique ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, de préférence un radical d'hydrocarbure aliphatique ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical d'hydrocarbure aromatique ayant 6 ou 7 atomes de carbone. 35 L'acide 2-/§-(4-cyanophényl)-imidazolinyl-l7-éthyl- dithipcarbamique (II) utilisé comme matière de départ est obtenu par réaction de la l-(2-aminoéthyl)-2-(4-cyanophényl)-imidazçline 72 17825 2138091 avec le sulfure de carbone. Il s'agit d'une substance cristallisée de couleur jaune qui est à l'état de sel interne. Lorsqu'on effectue la réaction dans un solvant convenable, par exemple le méthanol, elle précipite sous la forme de cristaux que l'on peut 5 isoler par filtration. La 1-(2-amino-éthyl)-2-(4-cyanophényl)~imidazoline, nécessaire pour la réaction mentionnée ci-dessus, peut être obtenue par réaction de la diéthylène-triamine avec le dinitrile de l'acide téréphtalique. 10 Pour 1'estérification de l'acide dithiocarbamique de formule II avec l'ester d'un alcool benzylique de formule III conformément à l'invention, il est, en général, superflu d'isoler 1'acide 2-/~2-(4-cyanophényl)-imidazolinyl-l/-éthyl-dithio-carbamique (II) à l'état pur après la préparation mentionnée ci-15 dessus. Il vaut mieux continuer à faire réagir le composé de formule II dans le mélange réactionnel obtenu lors de sa préparation. Il est avantageux d'effectuer 1'estérification conforme à l'invention au sein d'un solvant ou diluant. On utilisera 20 en particulier des solvants peu polaires, tels que des alcools aliphatiques ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou des cétones gyant de 3 à 9 atomes de carbone. Dans ces solvants, l'acide dithiocarbamique de formule II n'est soluble qu'en partie. Lorsqu'on ajoute un ester réactif d'un alcool benzylique de formule 25 III, l'acide se dissout au fur et à mesure que la réaction avance. Le sel formé par l'imidazolinyl-éthyl-dithiocarbamate (I) et l'acide dont dérive l'ester de l'alcool benzylique uiiLisé commence à précipiter, en général, au bout d'un court moment. La réaction s'effectue à la température ambiante ou à une tempé-30 rature peu élevée, dont la limite supérieure est le point d'ébul-lition du solvant utilisé. On isole ensuite par filtration le sel qui a précipite et »si on le juge bon, on le purifie par recristallisation. Lorsqu'on utilise, pour 1'estérification conforme à 35 l'invention, l'acide dithiocarbamique (II) sous la forme de son sel avec une base organique ou minérale, l'ester se.forme, dans les conditions mentionnées ci-dessus, à l'état de base libre. Il est également possible, et-même commode, de l'isoler sous la forme d'un sel que l'on obtient par addition d'un équivalent d'un 40 acide physidlogiquement acceptable. A cette fin conviennent des 72 17825 3 2138091 . àcides minéraux, tels que l'acide sulfurique, l'acide sulfamique l'acide phdsphorique et, surtout, l'acide chlorhydrique et l'aci ^ de bromhydrique ; comme acides organiques on mentionnera l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide succinique, l'acide 5 maléique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide citrique et aussi l'acide toluène-suifonique, l'acide benzène-suifonique et l'acide méthane-suifonique. Les sels du 2-/"2-(4-cyanophényl)-imidazolinyl-l/-éthyl-dithiocarbamate de benzyle (I) ainsi obtenus sont des pro-10 duits cristallisés solides. Ils constituent de précieuses substances actives pour des médicaments destinés à la lutte contre des helminthes, tels que des ascarides et des oxyures, mais surtout des cestodes, chez l'homme, les carnivores, tels que les chiens et les chats, et les ruminants, tels que les moutons 15 et les bovins. L'activité des nouveaux composés (I) contre les cestodes est particulièrement prononcée. Elle est supérieure à celle du 2-chloro-4-nitro-anilide de l'acide 5-chloro-salicy-lique utilisé comme ténifuge, ainsi que le montrent les essais 20 comparatifs exposés ci-dessous. On effectue les essais comparatifs en utilisant : - le chlorhydrate du 2-/~2-(4-cyanophényl)-imidazo-linyl-l7-éthyl-dithiocarbamate de 3,4-dichloro-benzyle conforme à l'invention, appelé ci-après substance active A ; 25 - le bromhydrate du 2-/~2-(4-cyanophényl)-imidazoli- nyl-l7-éthyl-dithiocarbamate de 4-bromo-benzyle conforme à l'invention, appelé ci-après substance active B, et - le 2-chloro-4-nitro-anilide de l'acide 5-chloro-©licylique, connu d'après Arzneimittelforschung 10 (i960), pages 30 881-889, appelé ci-après substance de comparaison. Les examens portant sur l'activité sont effectués sur des animaux de laboratoire infestés expérimentalement. On % infeste des souris en leur administrant par la voie orale une suspension de 100 oeufs mûrs du ténia Hymenolepis fraterna. 35 On infeste des rats avec, pour chacun, 5 cysticercoîdes, isolés à partir de Tribolium confusum, du ténia Hymenolepis diminuta. Lorsque la période de latence s'est écoulée on observe chez les deux groupes d'animaux le déroulement de l'infection par des examens coprologiques. Pour chaque dose on met en jeu 6 souris, 40 au moins à trois reprises ; le lot témoin non traité comporte 72 17825 t également 6 souris. Quant aux rats on en utilise 4 par dose, dans chaque cas à au moins trois reprises. Le lot témoin non traité comprend également 4 rats. On administre les composés à examiner en une seule 5 fois par la voie orale, aux doses indiquées, mis dans une suspension d'éther méthylique de la cellulose. L'effet est établi par des examens coprologiques ou par dissection des animaux d'épreuve le septième jour après le traitement. Comme dose curative on indique, dans les tableaux I et II ci-après, 10 la quantité de substance active qui suffit pour éliminer entièrement les vers chez les animaux traités. TABLEAU I Actions anthelminthiques contre Hymenolepis fraterna sur des souris albinos. Substance examinée Dose curative minimum en mg/kg du poids corporel substance active A substance active B substance de comparaison 1 x 100 1 x 150 1 x 250 à 300 2° TABLEAU II Actions anthelminthiques contre Hymenolepis diminuta sur des rats Wistar Substance examinée Dose curative minimum en mg/kg du poids corporel substance active A substance active B substance de comparaison 1 x 18 1 x 15 1 x 50 Les tableaux I et II font bien ressortir la supériorité des substances actives Aet B conformes à l'invention par rapport 50 à la substance de comparaison connue. Les imidazolinyl-éthyl-dithiocarbamates conformes à l'invention et leurs sels avec des acides physiologiquement acceptables peuvent être utilisés comme agents anthelminthiques, en particulier contre des cestodes, sous la forme de comprimés 72 17825 5 2138091 fabriqués avec les excipients et adjuvants usuels. Il est, de plus, avantageux aussi d'administrer les substances actives sous la forme de suspensions aqueuses, par exemple avec des adjuvants, tels que le mucilage d'éther méthylique de cellulose 5 ("Tylose"), et des additifs stabilisants, tels que le citrate de sodium. Selon les cas, on prescrira les substances actives conformes à l'invention à des doses allant de 5 à 200 mg, de préférence de 20 à 100 mg, une à trois fois par jour. 10 Les exemples qui suivent illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 : Bromohydrate de l1 ester benzylique de l'acide g-|/~p_(4-cyanophényl)-imidazolinyl-^7-éthyl-dithiocarbamique. 15 On met en suspension 28,7 g de dichlorhydrate de l-(2- aminoéthyl)-2-(4-cyanophényl)-imidazoline dans 150 ml de métha-nol et on y ajoute, tout en agitant, 10,8 g de méthylate de sodium. On sépare ensuite le chlorure de sodium par filtration et on le lave avec un peu de méthanol. On ajoute goutte à goutte 20 au filtrat limpide, tout en agitant, 8,36 g de sulfure de carbone. L'acide dithiocarbamique formé précipite alors en cristaux. Au bout de 20 minutes supplémentaires on ajoute goutte à goutte 17,1 g de bromure de benzyle et on agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à la température ambiante. Au cours de 25 l'addition goutte à goutte du bromure de benzyle, l'acide dithiocarbamique se dissout entièrement. Environ 20 minutes après, la cristallisation du bromhydrate de l'ester dithiocarbamique commence. On sépare le précioité par filtration et on le lave avec du méthanol et de l'éther. On obtient 16 g de bromhydra-30 te de l'ester benzylique de l'acide 2-/~2-(4-cyanophényl)-imi-dazolinyl-l/.^thyl-dithiocarbamique, qui fond à 243-245°C. (après ^ecristallisation dans du méthanol). ^20ïï20*î4S2*i®r Poids moléculaire : 46l,4 .calculé : 12,2# de N trouvé : 12,3 % de N 35 13,9# de S 14,0 % de S EXEMPLE 2 : Chlorhydrate de l'ester 3J4-dichlorobenzylique de l'acide 2-J.2- ( 4-cyanophényl ) -imidazolinyl-l7-éthyl-dithiocarbamique 40 On fait réagir, comme à l'exemple 1, 28,7 g de dichlo- 72 17825 2138091 rhydrate de l-(2-aminoéthyl)-2-(4-cyanophényl)-imidazoline avec 10,8 g de méthylate de sodium, 8,36 g de sulfure de carbone et 19*6 g de chlorure de 3,4-dichlorobenzyle. Après l'addition du chlorure de 3,4-dichlorobenzyle on chauffe à 5 reflux pendant une heure. Après refroidissement de la solution réactionnelle on sépare par filtration le précipité cristallisé et on le lave avec du méthanol et de l'éther. On obtient 25 g de chlorhydrate de l'ester 3, ^--dichlorobenzylique de l'acide 2-/~2-(4-cyanophényl)-imidazolinyl-l7-éthyl-dithiocarbamique, 10 qui fond à 234-236°C (décomposition). C^QH^gClgN^Sg.HCl Poids moléculaire : 485,8 calculé: 11,6 % de N trouvé : 11,4 % de N 13,2 % de S 13,2 % de S 21,9 % de Cl 21,8 % de Cl. 15 EXEMPLE 3 : Bromhydrate de l'ester 4-bromobenzylique de l'acide 2-/~2-(4-cyanophényl)-imidazolinyl-l/-éthyl-dithiocar-bamique On agite pendant 30 minutes,- à la température ambian-20 te, 30,6 g de dichlorhydrate de l-(2-aminoéthyl)-2-(4-cyangphé-nyl)-imidazoline, 11,5 S de méthylate de sodium et 150 ml de méthanol. On sépare ensuite par filtration le chlorure de sodium formé et on le lave avec un peu de méthanol. On ajoute goutte à goutte en 5 minutes, tout en agitant, 8,9 g de 25 sulfure de carbone au filtrat limpide. Au bout de 30 minutes supplémentaires on introduit par portions 26,4 g de bromure de 4-bromobenzyle. Le dérivé de l'acide dithiocarbamique qui a précipite en' cristaux se dissout lentement. On agite ensuite la solution "réactionnelle pendant 2 heures à la températuré ambian-30 te. Au bout d'une heure environ la cristallisation du produit final commence. On sépare le précipité par filtration et on le lavec avec du méthanol et de l'éther. On obtient 36,9 g de bromhydrate de l'ester 4-bromo-benzylique de l'acide 2-/2-(4-cyanophényl)-imidazolinyl-l/-éthyl-dithiocarbamique, qui fond 35 à 227 - 229°C (dans du méthanol). ^20^18^4^2* 2 HBr Poids moléculaire : 540,3 calculé : 10,4 % de N trouvé: 10,7 % de N 11,9 % de S 11,9 % de S 29,6 % de Br 29,9 # de Br. 72 17825 2138091 REVENDICATIONS 1.- Imidazolinyl-éthyl-dithiocarbamates répondant .à la formule I : NC- \ / // \ V (I) dans laquelle X et Y désignent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène. 2.- Imidazolinyl-éthyl-dithiocarbamates selon la revendication 1, dans laquelle X et Y désignent chacun un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome. 3.- Bromhydrate de l'ester benzylique de l'acide 2-/~2-(4-cyanophényl)-imidazolinyl-l/-éthyl-dithiocarbamique. 4.- Chlorhydrate de l'ester 3,4-dichloro-benzylique de l'acide 2-/~2-(4-cyanophényl)-imidazolinyl-l7-éthyl-dithio-carbamique. 5.- Bromhydrate de l'ester 4-bromobenzylique de 1'acide 2-/2-(4-cyanophényl)-imidazolinyl-l7-éthyl-dithiocarbamique . 6.- Procédé de préparation d'un imidazolinyl-éthyl-dithiocarbamate répondant à la formule I ch2-ch2-nh-cs-s-ch2- dans laquelle X et Y désignent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un acide dithiocarbamique répondant à la formule II (II), ch2-ch2-nh-cs-sh éventuellement sous la forme d'un de ses sels de bases organiques ou minérales, avec un ester réactif d'un alcool benzylique répondant à la formule III 72 17825 2138091 Z-CH, (III) dans laquelle X et Y ont les significations données ci-dessus 5 et Z désigne un atome| de chlore ou de brome ou le groupement R-SOg-O-, où R désigné un radical d'hydrocarbure aliphatique ou aromatique ayant jusqu'à 8 atomes de carbone. T.- Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'on effectue 1'estérification dans un solvant peu 10 polaire. 8.- Procédé suivant l'une des revendications 6 et 7.» caractérisé en ce que l'on effectue 1'estérification dans un alcool aliphatique ayant de 1 à b atomes de carbone ou dans une cétone ayant de 3 à 9 atomes de carbone. 15 9.- Médicament anthelminthique, caractérisé en ce qu'il renferme un ester d'acide imidazolinyl-éthyl-dithio-carbamique selon la revendication 1, ou un sel de cet ester avec un acide physiologiquement acceptable, en association avec des excipients et adjuvants usuels. 20 10.- Médicament selon la revendication 9, carac térisé en ce que sa teneur en substance active est comprise entre 5 et 200 mg par unité de prise.