Brevet FR2120032A1 — publié le 19720811

i 2120032 10 La présente invention se rapporte à un procédé de préparation de 3-isoxazolylcarbonyluréides. Plus particulièrement, la présente invention se rapporte à un procédé de préparation de 3-isoxazolylcarbonyluréides utiles comme agents hypoglycémiques. Ces 3-isoxazolylcarbonyluréides sont représentés par la formule : CH =— Ç C0-n-C0-n ! Il II W R— C^ K dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alky-le inférieur (par exemple le groupe méthyle, éthyle, isopropyle, t-butyle), un groupe alcoxy inférieur (par exemple le groupe mé-15 thoxy, éthoxy, n-propoxy, t-butoxy), ou un groupe cycloalkyle (par p exemple le groupe cyclopropyle, cyclohexyle, adamantyle) ; R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur (par exemple le groupe méthyle, éthyle, isopropyle, t-butyle) ou un groupe cycloalkyle (par exemple le groupe cyclopropyle, cyclohexy-20 le, adamantyle) ; B? et R1*" représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur (par exemple le groupe méthyle, éthyle, isopropyle, t-butyle), un groupe alkényle inférieur (par exemple le groupe allyle, propényle, butényle), un groupe cycloalkyle (par exemple le groupe cyclopropyle, cyclohexyle, adamantyle), 25 ou le groupe phényle ; ou le groupe s* -n: r4 est un groupé pyrrolidino, un groupe pipéridino, un groupe pipéra-30 zino ou un groupe morpholino. En conséquence, c'est un objet fondamental de la présente invention de mettre en oeuvre un procédé pour préparer les 3-isoxazolylcarbonyluréides (I). Un autre objet de la présente invention est de mettre en oeuvre un procédé pour préparer les 3-35 isoxazolylcarbonyluréides (I) utiles comme agents hypoglycémiques. Ces objets et d'autres objets apparaîtront aux personnes au courant de la technique à laquelle la présente invention se rapporte d'après la description suivante. Les procédés chimiques de la présente invention sont re-40 présentés par les schémas de réaction suivants : 71 46803 2 5120032 Voie A CH C COOH R1 | | R2-N=C~N-R5 (III) \ / p 7 0 r R «R « alkyle inférieur] (II) L ou cycloalkyle, R^=H Voie B .R3 ÇH C CONHR2 Y-CO-N. (V) 1 " U ^^R4 R — C^ ^ I 10 ^0' (IV) Voie C /v .NH R4^ R (IX) 15 CH C CONHo CH C-C0-N»C«0 x 11 1 ^ (cox)2 (VII) , 1 U R — a ^ R — C. N >o^ -* \0/ (VI) (VIII) PO Dans ce schéma, X représente un atome d'halogène (par exemple le chlore, le brome, l'iode) ; Y représente un reste anionique de la carbamide choisie dans le groupe se composant d'un atome d'halogène (par exemple le chlore, le brome, l'iode), d'un groupe alcoxy inférieur (par exemple le groupe méthoxy, éthoxy, n-butoxy), d'un 25 groupe aryloxy (par exemple le groupe p-nitrophénoxy, p-chlorophé-noxy) et d'un groupe acyloxy (par exemple le groupe acétoxy, ben-zoyloxy, p-nitrobenzoyloxy) ; et R1, R2, R-? et R4 sont chacun tels que définis ci-dessus. VOIE A 30 L'acide isoxazole-3-carboxylique de départ (II) est pré paré, par exemple, en traitant un acide 2,4-dicétoaliphatique avec de 1'hydroxylamine dans des conditions de cyclisation [par exemple Ber. vol. 43, 3405 (1910)]. La carbodiimide de départ (III) est préparée en déshydratant l'urée N,N'-disubstituée correspon-35 dante. Le procédé de cette voie est réalisé en traitant l'acide isoxazole-3-carboxylique (II) avec une dialkyl(inférieur)carbodi-imide ou une dicycloalkylcarbodlimide (III) dans un solvant inerte (par exemple le benzène, le toluène, l'acétone, l'acétate d'éthy-le, l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane, le dioxane, la di-méthylformamide, le chloroforme, le chlorure de méthylène), à la 71 46803 3 2120032 température ambiante ou en refroidissant ou en chauffant. On obtient ainsi le produit (I) dans lequel R2 et R^ sont les mêmes, chacun étant un groupe alkyle inférieur ou un groupe cycloalkyle et R4 est un atome d'hydrogène. 5 VOIE B L'isoxazole-3-carbonamide N-(non substituée ou monosubs-tituée) de départ (IV) est préparée, par exemple, en traitant un acide 2,4-dicétoaliphatique avec de 1'hydroxylamine et en traitant le composé d'acide isoxazole-3-carboxylique résultant avec une 10 aminé représentée par la formule r2-nh2 où R est tel que défini ci-dessus (Tochino et collaborateurs : brevet japonais n° 584.868). Le procédé de cette voie est réalisé en traitant l'isoxazole-3-carbonamide K-(non substituée ou mono-substituée) (IV) avec une forme active de la carbamide (V) entre 0 et 200°C, de préférence entre 20 et 90°C, en présence ou en l'absence d'un solvant inerte (par exemple le chloroforme, le chloru-20 re de méthylène, la triéthylamine, la pyridine, la diraéthylformami-de, la diméthylacétamide, la diméthylsulfoxyde, l'hexaméthylène-phosphamide). Lorsque cela est exigé, une base convenable- (par exemple un hydrure de métal alcalin, un alcoolate de métal alcalin, une aminé tertiaire, un carbonate de métal alcalin, un oxyde métalli-25 que) peut être ajoutée pour accélérer la réaction. La forme active de la carbamide (V) comprend l'halogénure, l'ester ou l'anhydride d'acide correspondant à l'acide carbamique. VOIE C L'isoxazole-3-carbonamide de départ (VI) est préparée, par 30 exemple, en traitant l'ester carboxylique correspondant avec de l'ammoniac (Kano et collaborateurs : brevet japonais n° 303.133). Cette voie comprend deux étapes. D'abord,le composé de départ (VI) est traité avec un halogénure d'oxalyle (VII) (par exemple le chlorure d'oxalyle, le bromure d'oxalyle) dans un solvant inerte (par 35 exemple le benzène, le toluène, le chlorure de méthylène, le di-chloréthane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, la dimé-thylformamide, le diméthylsulfoxyde) à la température ambiante ou avec un chauffage modéré. Ensuite, l'isocyanate d'isoxazole-3-carbonyle (VIII) ainsi obtenu est traité avec le composé aminé (IX) 40 dans un solvant inerte (par exemple le chlorure de méthylène, le 71 46803 4 2120032 chloroforme, le dichloréthane, le tétrachlorure de carbone, le benzène, le toluène, le xylène, le n-hexane, la benzine de pétrole, le cyclohexane, la pyridine, la diméthylformamide, le diméthylsul-foxyde, 1'hexaméthylènephosphamide) entre Q et 150°C, de préféren-5 ce entre 10 et 90°C. Des exemples du composé aminé (IX) sont la dimé-thylamine, la diéthylamine, 1'éthylamine, la n-propylamine, l'iso-propylamine, 1'allylamine, la N-allylméthylamine, la N-méthyléthylamine, la N-éthylisopropylamine, la morpholine, la N-méthylpipéra-zine, la pyrrolidine, la pipéridine, etc... Dans cette voie, les 10 deux étapes successives peuvent être réalisées par étape ou en continu, sans isoler l'isocyanate intermédiaire (VIII). L'isoxazolyl-carbonyluréide recherché (I)est obtenu avec un bon rendement par chaque voie. On considère que l'isocyanate (VIII) prend une forme monomère, dimère ou trimère, tel que présenté dans le schéma sui-15 vant : 20 C,H C-C0-N=C=0 .1 « « — R — C. N CH C-C0-N«C»0 ! Il II RA— cx N o/ où n est un nombre entier de 1 à 3 et R1 est tel que défini ci- n dessus. Les 3-isoxazolylcarbonyluréides (I) sont utiles comme produits antidiabétiques puissants, présentant un effet hypogly-25 cémique, ou de régulation des sucres du sang, supérieur à celui des produits pharmaceutiques synthétiques connus (par exemple les sulfonylurées, les biguanides, le mésoxalate), en rendant normal le niveau de la concentration des acides gras libres du sang et en abaissant le niveau de cholestérol dans les courants sanguins des 30 mammifères, quand on les administre par voie orale ou parentérale à des mammifères plus ou moins diabétiques. Puisque certaines substances hypoglycémiques connues de la série des isoxazoles (c'est-à-dire les 5-isoxazolylcarbonyluréides du brevet japonais n°575.312) provoquent, en un court instant, un genre de tolérance aux pro-35 duits pharmaceutiques, qu'on appelle la tachyphylaxie, dans les organismes vivants testés, leur activité pharmacodynamique souhaitée diminuant rapidement, même pendant une période d'administration de 2 ou 3 jours, elles ne peuvent pas être utilisées en pratique comme produits antidiabétiques positifs et durables. C'est un des excellents avantages de la présente invention que les 3-isoxazolyl- 40 71 46803 5 2120032 20 carbonyluréides recherchés (I) ne soient pas soumis à la tachyphy-laxie, sauf en ce qui concerne leur toxicité relativement faible, En outre, les composés d'isoxazole (I) sont disponibles sous forme d'un nouveau type de produits antidiabétiques bien plus sûr et 5 puissant, convenant particulièrement au traitement à long terme de divers types de diabètes des êtres humains et également n'ayant pas d'action secondaire sérieuse soit chez les patients diabétiques, soit lors d'un contrôle normal. L'activité biologique de certains composés d'isoxazole 10 (I) est déterminée par l'expérience d'essai suivante par comparaison avec un antidiabétique connu du type suifonylurée, qu'on appelle la tolbutamide. EXPERIENCE D'ESSAI Activité hypoglycémique : 15 a) Composé expérimental : Composé n° Nom chimique 1 N'-isopropyl-N-(éthyl-3-isoxazolyl-carbonyl)urée 2 N',N'-diméthyl-N-(5-méthyl-3-isoxazo-lylcarbonylJurée 3 N,N'-dimé thyl-N-(5-mé thyl-3-i soxaz o-lylcarbonyl)urée 4 N,N',N'-triméthvl-N-(5-méthyl-3-iso-xaz olylcarbonyl)uré e 5 Tolbutamide (comme produit pharmaceutique connu à comparer) 2 S b) Procédé expérimental : Des groupes de rats de contrôle et des groupes de rats d'essai ont été utilisés. Chaque groupe se composait de cinq rats mâles adultes pesant chacun 200 à 250 g et présentant une valeur initiale de sucres du sang égale à environ 250 à 350 mg/dl de sang, ayant été traités une fois avec 50 mg/kg d'alloxane (i.v.) une semaine avant l'essai. Les groupes de contrôle et les groupes d'essai ont reçu oralement une suspension à 5 % de gomme arabique avec et sans le composé expérimental, respectivement. La mesure de la valeur absolue des sucres du sang a été réalisée trois fois (cfest-^ à-dire une heure après, trois heures après, et cinq heures après l'administration) et les valeurs ont été comparées à celles du groupe de contrôle. Les valeurs des sucres du sang ont été déterminées par une technique d'essai utilisant le produit réagissant au glucose enzymatique disponible dans le commerce sous le nom de Glucos-40 tat (marque déposée de la société dite Worthington Biochemical Cor 71 46803 6 212ÛÔ32 poration, Freehold, New Jersey, Etats-Unis d'Amérique) .Les résultats sur l'activité hypoglycémique des composés n° 1 à 5 sont présentés sous forme d'un facteur de pourcentage spécial du niveau de sucres du sang qui est calculé à partir de l'équation suivante : Niveau de sucres du sang * (valeur moyenne de sucres du sang dans le groupe d'essai) - (valeur moyenne de sucres du sang dans le groupe de contr6le) 100 (Valeur moyenne de sucres du sang dans le groupe de contrôle) Le tableau 1 présente les résultats calculés du niveau de sucres du sang en même temps que la somme totale des trois pourcentages déterminés en fait pour chaque composé. c) Résultat s 15 TABLEAU 1 Pourcentage de niveau de sucres du sang 10 20 25 Composé Dose de 100 mg/kg Dose de 10 mg/kg n° 1 h 3 h 5 h Total 1 h 3 h 5 h Total après après après après après après 1 - 54 - 64 - 43 - 160 - 8 + 2 + 2 - 4 2 - 33 - 59 - 59 - 151 - 45 - 59 - 29 -133 3 - 22 - 51 - 59 - 132 - 15 - 36 - 20 > 71 4 - 24 - 40 - 40 - 104 - 19 - 39 - 39 - 97 5 - 9 - 26 - 23 - 58 - - - - En effet, les marques + et - correspondent à un effet d'augmentation et de diminution du niveau de sucres du sang, respectivement, après élimination de la différence de valeur entre les groupes 30 d'essai et de contrôle. En conséquence, on peut dire que certains composés (I) de la présente invention présentent une activité hypoglycémique bien plus puissante que celle de 1'antidiabétique bien connu à base de sulfonylurée, qu'on appelle la tolbutamide. Des exemples de réalisation pratiques et actuellement 35 préférés de la présente invention sont illustrés dans les exemples suivants. Dans ces exemples, la relation des parties en poids aux parties en volume a la même signification que celle existant entre les grammes et les millimètres. Les températures sont données en degrés centigrades. 71 46803 7 2120032 EXEMPLE 1 Dans une solution d'acide 5-niéthylisoxazole-3-earboxyli-que (127 parties en poids) dans le tétrahydrofurane (3.000 parties en volume), on ajoute pendant une heure, à 20°C et en agitant, une 5 solution de N,N'-diméthylcarbodiimide (70 parties en poids) dans du tétrahydrofurane (2.000 parties en volume). Le mélange résultant est agité à 20°C pendant 2 heures et puis à 15°C pendant 12 heures pour achever la réaction. Le mélange réactionnel est filtré pour retirer une faible quantité de substance insoluble et 10 le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu cristallin est recristallisé dans le cyclohexane pour donner la N,N'-diméthyl-N-(5-méthyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée sous forme de cristaux incolores fondant entre 57 et 58°C. IR : 1.647 cm"1 (Nujol). 15 EXEMPLE 2 De la triéthylamine (150 parties en poids) est ajoutée à une solution d'acide 5-méthylisoxazole-3-carboxylique (127 parties en poids) dans la diméthylformamide (600 parties en volume). Dans ce mélange, on ajoute une solution de N,N'-dicyclohexylcar-20 bodiimide (206,4 parties en poids) dans du chloroforme (1.000 parties en volume) en 15 minutes, en refroidissant dans de la glace et en agitant entre 2 et 6°C. Le mélange résultant est agité en refroidissant dans la glace pendant 3 heures, puis on le laisse reposer à la température ambiante toute la nuit. Le mélange réacti on-25 nel est évaporé sous pression réduite pour retirer le solvant. Le résidu est agité avec de l'acétate d'éthyle (7.000 parties en volume) et de l'acide chlorhydrique N (1.000 parties en volume). Le mélange résultant est filtré pour retirer une faible quantité de sous-produit insoluble. La couche d'acétate d'éthyle est séparée, 30 lavée avec une solution saturée aqueuse de bicarbonate de sodium (1.000 parties en volume) et puis avec de l'eau (1.000 parties en volume) et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est évaporé pour donner un produit brut (314 parties en poids) qui est recristallisé dans l'acétate d'éthyle (1.400 parties en volume) 35 pour donner la N,N'-dicyclohexyl-N-(5-méthyl-3-isoxazolylcarbonyl) urée sous forme de cristaux incolores fondant entre 151,5 et 152,0°C. IR : 1701, 1660 cm"1 (Nujol). EXEMPLE 3 En utilisant de l'acide 5-éthylisoxazole-3-carboxylique 40 et de la N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, la réaction est réalisée 71 46803 8 2120032 de manière semblable à l'exemple 1 et, de ce fait, on obtient de la N,N'-dicyclohexyl-N-(5-éthyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée sous forme de cristaux incolores fondant entre 133 et 134,0°C. IR : 1712, I658 cm"1 (CCl^). 5 EXEMPLE 4 En utilisant de l'acide 5-cyclopropylisoxazole-3-carboxy-lique et de la N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, la réaction est réalisée de manière semblable à l'exemple 1, et de ce fait, on obtient de la N,N'-dicyclohexyl-N-(5-cyclopropyl-3-isoxazolylcarbonyl) 10 urée sous forme de cristaux blanchâtres fondant entre 143,0 et 144,0°C. IR 1712, 1661 cm""1 (CCl^). EXEMPLE 5 En utilisant de l'acide 5-t-butylisoxazole-3-carboxyli-que et de la N,N'-dicyclohexylcarbodiiaide, la réaction est réa-15 lisée de manière semblable à l'exemple 1 et, de ce fait, on obtient de la N,N'-dieyclohexyl-N-(5-t-butyl-3-isoxazolylcarbonyl) urée sous forme de cristaux fondant entre 158,5 et 159,0°C. IR 1707, 1660 cm'1 (CHCl^). EXEMPLE 6 20 Dans une solution de 5-méthylisoxazole-3-carbonamide (126 parties en poids) dans la diméthylformamide (1.500 parties en volume), on ajoute goutte à goutte un mélange d'hydrure de sodium et de paraffine (1:1) (100 parties en poids) à 15°C en agitant, et le mélange résultant est chauffé à 60°C pendant une 25 heure pour terminer le dégagement d'hydrogène gazeux. On ajoute alors par partie du chlorure de N,N-diméthylcarbamyle (118 parties en poids) dans le mélange qui est chauffé jusqu'à 75°C, et le tout est agité à la même température pendant 1 heure. Le mélange réac-tionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est déver-30 sé dans un mélange de glace et d'eau. Le mélange aqueux est réglé à un pH de 7,5 avec de l'acide acétique et agité avec du chlorure de méthylène. La couche de chlorure de méthylène est séchée et évaporée pour donner un produit brut qui est recristallisé dans le cyclohexane pour fournir un échantillon pur de N',N'-diméthyl-N-35 (5-méthyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée sous forme de cristaux incolores fondant entre 85 et 85,5°C. Le rendement est 85 %. EXEMPLE 7 En utilisant de l'isoxazole-3-carbonamide et du chlorure de carbamyle, la réaction est réalisée de manière semblable à 40 l'exemple 6 et, de ce fait, on obtient de la N-(3-isoxazolylcarbo- 71 46803 9 2120032 nyl)urée sous forme d'aiguilles incolores fondant entre 218 et 218,5°C. EXEMPLE 8 En utilisant de la 5-cyc1opropy1isoxazole-3-carbonami-5 de et du chlorure de N-isopropylcarbamyle, la réaction est réalisée de manière semblable à l'exemple 6 et, de ce fait, on obtient la N'-isopropyl-N-(5-cyclopropyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée sous forme de cristaux incolores fondant entre 126 et 127°C. EXEMPLE 9 10 En utilisant de la 5-méthylisoxazole-3-carbonamide et du chlorure de N-(l-adamantyl)carbamyle, la réaction est réalisée de manière semblable à l'exemple 6 et, de ce fait, on obtient de la N'-(l-adamantyl)-N-(5-méthyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée sous forme de prismes incolores fondant entre 191 et 192°C. 15 EXEMPLE 10 En utilisant de la 5-méthylisoxazole-3-carbonamide et du chlorure de morpholinocarbamyle, la réaction est réalisée de manière semblable à l'exemple 6, et, de ce fait, on obtient de la 4-[(5-méthyl-3-isoxazolyl)carbonylaminocarbonyljmorpholine sous 20 forme d'aiguilles incolores fondant entre 106 et 106,5°C. EXEMPLE 11 En utilisant de la N-méthyl-5-méthylisoxazole-3-carbona-mide et du chlorure de N,N-diméthylcarbamyle, la réaction est réalisée de manière semblable à l'exemple 6 et, de ce fait, on ob-25 tient de la N,N',N'-triméthyl-N-(5-méthyl-3-isoxazolylcarbonyl) urée sous forme de colonnes incolores fondant entre 94 et 95°C. EXEMPLE 12 Dans une suspension de 5-méthylisoxazole-3-carbonamide (23,96 parties en poids) dans du benzène anhydre (190 parties en 30 volume), on ajoute du chlorure d'oxalyle (26,91 parties en poids), et le mélange résultant est soumis au reflux pendant une heure et demi en chauffant. Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite pour retirer le benzène, et, de ce fait, on obtient de l'isocyanate de 5-méthylisoxazole-3-carbonyle sous forme de 35 cristaux fondant entre 56 et 78°C. IR : 2241, 1782, 1714, 1667 cm"1 (Nujol). Dans une solution de diméthylamine (25,70 parties en poids) dans du benzène (95 parties en volume), on ajoute goutte à goutte une solution d'isocyanate de 5-méthylisoxazole-3-carbonyle 40 obtenu ci-dessus, dans du benzène (85 parties en volume) en re 71 46803 10 2120032 froidissant par de la glace et en agitant, et le mélange résultant est agité entre 20 et 25®C pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est évaporé pour retirer le solvant. Le résidu est combiné avec du chlorure de méthylène (150 parties en volume) et 5 de l'eau (100 parties en volume), et le mélange résultant est réglé à un pH de 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré, et tout le mélange est agité dans une ampoule de séparation. La couche de chlorure de méthylène est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée pour donner de la N',N'-diméthyl-N-(5-méthyl-3-isoxa-10 zolylcarbonyl)urée (36,96 parties en poids) qui est recristallisée dans le mélange benzène/éther diéthylique pour donner des colonnes incolores fondant entre 84,5 et 85,5°C. IR : 1684 cm"1 (Nujol). EXEMPLES 13 A 27 Par l'intermédiaire de l'isocyanate de 5-méthylisoxazo-15 le-3-carbonyle (IR : 2241, 1782, 1714, I667 cm"1, Nujol), de l'isocyanate d'isoxazole-3-carbonyle (IR : 1768, 1671 cm"1, Nujol), de l'isocyanate de 5-éthylisoxazole-3-carbonyle (IR : 1780, 1675 cm-1, Nujol), de l'isocyanate de 5-cyclopropylisoxazole-3-carbonyle (IR : 1774, 1666 cm"1, Nujol) et de l'isocyanate de 5-méthoxyisoxazole-3-20 carbonyle (IR : 1775 cm"1, Nujol), on réalise des réactions de manière semblable à l'exemple 12 et, de ce fait, on obtient les produits correspondants (i), tels que présentés dans le tableau I. 25 R f- V C-C0-NH-C0-N' (I) TABLEAU I Exemple n° Produit (I) 13 R1 R? R4 P.f. ( °c) IR : cm"1 (moyen) Me i-Pr H 164-165 1697-1685 (Nujol) 14 H Me Me 107,5-108,5 1750, 1719, 1689 (CHCl^) 15 Me H H 238,5 1710, 1663 (Nujol) 16 Me Et H 160-162 1690-1683 (Nujol 17 Me n-Pr E 150,5-151,5 1694 (Nujol) 30 35 40 71 46803 11 2120032 TABLEAU I (suite) 5 10 15 20 Exemple n° Produit (I) 18 R1 R5 R4 p.f. ( "C) IR : cm"1 (moyen) Me Ail H 144-144,5 1718 (CHCl^) 19 MeO Me Me 117,5-119,0 1747, 1706, 1672 (CHCl^) 20 Me Me Et Huile incolore 1750, 1716, 1685 (CHC13) 21 Me Et Et 65,5-66,5 1748, 1682 (CHCl^) 22 Et i-Pr H 137,0-138,5 1725, 1700 (CC14) 23 Et Me Me Huile incolore 1749, 1689 (CHCl^) 24 Et Et Et Huile 1747, 1717, 1680 (CHClj) 25 C-Pr Me Me 57,0-58,5 1749, 1689 (CHClj) 26 Me Me Ail Huile 1750, 1722, 1688 (CHCl^) 27 Me Ph H 197 1706, 1688 (Nujol) 25 30 35 40 Note : Les abréviations dans ce tableau sont -les suivantes : p.f. (point de fusion), IR (absorption maxima dans l'infrarouge), Me (méthyle), Et (éthyle), I-Pr (isopropyle), Meo méthoxy), Ph (phényle), Ail (allyle), C- (cyclo-), n- (normal ). EXEMPLE 28 Les matières suivantes sont mélangées et micropulvérisées à la manière employée en pharmacie: N'-isopropyl-N-(5-méthyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée 50,0 g Lactose 97,0 g Amidon de maïs 49,0 g La composition ainsi formée est pétrie avec une pâte aqueuse à 5 % d'amidon de pomme de terre (40,0 g), et granulée avec un dispositif de granulation. Les granulés sont séchés dans un four à 50°C, tamisés à travers un tamis dont l'ouverture des mailles est 71 46803 12 2120032 1,19 mm (16 mesh), lubrifiés avec le stéarate de magnésium (2,0 g) et comprimés dans des perforations concaves de 8 mm de profondeur pour donner juste 1.000 tablettes pesant 200 mg chacune. Chaque tablette contient 50 mg d'ingrédient actif sous forme de N'-iso-5 propyl-N-(5-méthyl-3-isoxazolylcarbonyl)urée. EXEMPLE 29 De la N',N'-dlméthyl-N-(5-niéthyl-3-isoxazolylcarbonyl) urée (125 g) est dissoute dans une solution saline physiologique pour fournir un volume de 10 litres et filtrée. La solution 10 résultante est divisée et remplie dans 5.000 ampoules sous une atmosphère d'azote, chaque ampoule (volume net : 2 ml) contenant 25 mg de l'ingrédient actif sous forme de N',N'-diméthyl-N-(5-méthyl-3-isoxazolylcarbonylJurée. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de 15 réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. 71 46803 i> 2120032 REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de 3-isoxazolylcarbonyluréides représentés par la formule : R2 ^R^ CO-N-CO-N' 1 r—r \R4 R — a N K O' dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe cycloalky-le, R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe cycloalkyle, R^ et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkény-le inférieur, un groupe cycloalkyle ou un groupe phényle ; ou le 15 groupe B? -N A SR est un groupe pyrrolidino, un groupe pipéridino, un groupe pipéra-zino, ou un groupe morpholino, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter un acide isoxazole-3-carboxylique représenté par la formu-20 le : C COOH 1 25 où R1 est tel que défini ci-dessus, avec une dialkyl(inférieur) carbodiimide ou une dicycloalkylearbodiimide représentée par la formule : R2-N=C=N-R3 p "5 30 où R et Br sont les mêmes et représentent chacun un groupe alkyle inférieur ou un groupe cycloalkyle, dans un solvant inerte, pour P donner le 3-isoxazolylcarbonyluréide (I) où R et Ry sont semblables et chacun est un groupe alkyle inférieur ou un groupe cyclo- 4 . alkyle et R est un atome d'hydrogène. 35 2 - Procédé de préparation de3-lsoxazolylcarbonyluréides indi qués dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter une isoxazole-3-carbonamide N-(non substituée ou monosubs-tituée) représentée par la formule : 71 46803 14 2120032 10 CH C CO-NH-R2 ! il « R — Cv N V/ O où R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1, avec une forme active de carbamide représentée par la formule : Y-CO-N \r4 ■55 4 où Y représente un reste anionique de la carbamide et R^ et R sont tels que définis dans la revendication 1, en présence ou en l'absence d'un solvant inerte. 3 - Procédé de préparation de 3-isoxazolylcarbony1uréi-des indiqués dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il con-15 siste à traiter une isoxazole-3-carbonamide représentée par la formule : CH C CONE, 1 II 11 v 20 0 où R1 est tel que défini dans la revendication 1, avec un halo-génure d'oxalyle, dans un solvant inerte, pour donner un isocya-nate d'isoxazole-3-carbonyle représenté par la formule : 2S CH C C0-N=C=0 ! I II " " où R1 est tel que défini dans la revendication 1, et puis à trai-30 ter le composé d'isocyanate avec une aminé représentée par la formule : rI NH S4"" -^5 où B? et R4 sont chacun tels que définis dans la revendication 1, dans un solvant inerte, pour fournir le 3-isoxazolylcarbonyluréi- O de (I) où R est un atome d'hydrogène. 4 - A titre de produits industriels nouveaux, 3-isoxazolylcarbonyluréides représentés par la formule donnée dans la 40 revendication 1. 71 46803 15 2120032 5 - Compositions pharmaceutiques à action hypoglycémique, caractérisées en ce qu'elles renferment, comme ingrédient actif, au moins un 3-isoxazolylcarbonyluréide représenté par la formule donnée dans la revendication 1, en association éventuelle avec un ou plusieurs supports pharmaceutiques.