Brevet FR2128029A1 — publié le 19721020

La présente invention d ±a réalisation de laquelle ont participé Mi. NiiDE.l/IiO Lucien, 6UILLAWiE Jacqiios et ALLAIS André, a pour objet ùo nouveaux composés tricycliques. Elle a plus particulièrement pour objet des composés tri— 5 cycliques dont un des cycles est azoté et un autre cycle renferme du soufre corme hétéroatome. Elle a spécifiquement pour objet lesd&sroés des 9»i&-c»ftoidx>thiéno /3,2-b7 Ctl benzasépines 10-ones de formule générale I : 1C dans laquelle A et A1,identiques ou différents,représentent un radical alcoyloxy inférieur ou alcoylthio inférieur ou forment ensemble le reste d'un alcoylène cétal ou d'un alcoylène thio cétal ou d'un alcoylène thio oxolane. Il représente de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur. 15 H.j et R2, identiques ou différents l'un de l'autre, représentent de l'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, un alcoyloxy inférieur dont le radical alcoyle peut être substitué, un alcoylthio inférieur, un radical suifonamide•substitué ou non, un radical dialcoylarnino ou un radical acylamino. 20 Parmi les valeurs préférées de et de" IL,, on peut mentionner parmi les halogènes, le chlore, le brome ou le fluor ; parmi les 3 Lcoxyles inférieurs, un méthoxy, un éthoxy, un isopropoxy, un butoxy, un diéthyl amino éthoxy ou un ,Q-( éthoxy) éthoxy ; parmi les" a-Lcoyles inférieurs, un méthyle, un éthyle, un isopropyle, un 25 isobutyle ou "un pentyle ; parmi les alcoylthio inférieurs, un méthylthio, un butylthio ou un pentylthio ; parai les sulfonamides, le radical suif onamide, F-méthyl suif onamide ou K,I\T-diéthyl suif onamide, parmi les dialcoylarnino, le dimethylamino, diéthylamino, dipropylamino, îT-(éthyl î'T-isopropyl) amino, dibutylamino ; parmi les % acylamino ceux dont le reste acyle dérive d'un acide organique carboxylique comportant de 1 à 18 atomes de carbone. Parmi les valeurs préférées de R, on citera plus particulièrement hydrogène, méthyle ou éthyle. Parmi les valeurs préférées de A et A' on mentionnera un 35 méthoxy, un éthoxy ou un butoxy ; un néthylthio ou un éti:yL~hio ; un 71 06916 2 2128029 reste alcoylène dioxy dont le radical alcoylène possède de 2 à 4 atomes de carbone pouvant porter des substituants, un reste alcoylène dithio dont le radical alcoylène comporte de 2 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical alcoyle ainsi que les thio-xolanes de formule : ^.alcoylène 3 _ _ 0 dans laquelle le terme alcoylène est défini comme ci-dessus. les composés de l'invention trouvent leur emploi comme intermédiaires de synthèse, plus particulièrement pour la préparation 10 de 9,10-dihydro thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépines substituées à l'azote par une chaîne alcoylamino alcoylène. Leur obtention se trouve explicitée dans la partie descriptive de cette demande à titre d'indication. Parmi les composés de formule générale I, on peut signaler plus 15 particulièrement les composés pour lesquels les substituants A et A1 forment ensemble un reste alcoylène cétal et plus particulièrement les 10,10-éthylène dioxy 9,10-dihydro thiéno /3,2-b/ [i] benzazépines ainsi que les composés pour lesquels A et A' représentent un radical méthoxy ou éthoxy et plus particulièrement les 10,10-diméthoxy 20 9,10-dihydro thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépines. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des 9,10-dihydro thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépines 10-ones de formule générale I qui consiste essentiellement en ce que l'on condense un acide o-nitrophénylacétique ou un de ses dérivés fonctionnels de 25 formule générale II : r1 _ .ch2cooh M02 R2 (ii) dans laquelle et R2 sont définis comme ci-dessus avec un 3-bromo-thiophène de formule générale II1 : . Br rHFjT S- 71 06916 3 2128029 dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur en position 4 ou 5 en présence d'un acide de Lewis pour former un 3-bromo 2-(o-nitrophénylaeétyl) thiophène de formule générale III : Ri P / Mn T3-« R (III) H2 fi02 Br dans laquelle R, R^ et R2 sont définis comme ci-dessus, soumet celui-ci à l'action d'un agent de bloquage des carbonyles pour obtenir un 3-bromo 2/p-(o-nitrophényl) cc-(AA') éthyl/ thiophène de formule générale IV : % 10 ao2 Br a a' R (iv) dans laquelle les siibstituants R, R^, R^ A et A1 gardent les significations antérieures, traite ce dérivé nitré par un agent réducteur pour former un 3-bromo 2/p-(o-aminophényl) a-(A A') éthyl7 thiophène de formule générale V : cCP ■ e2 dans laquelle les substituants R, R^, R2, A et A1 gardent les significations antérieures, que l'on cyclise en 9,10-dihydro 10-A A1 thiéno Z3»2-b7 /fJ /4H/ benzazépine de formule générale I par chauffage en présence d'un sel cuivreux. 20 Le procédé est en outre défini par les modes d'exécution suivants : 1) le dérivé fonctionnel de l'acide o-nitrophénylacétique II est un halogénure. 2) l'agent de préparation de 1'halogénure d'acide est un agent 25 d1halogénation comme par exemple le chlorure de thionyle, le 71 06916 4 2128029 pentaehlorure de phosphore, le tribromure de phosphore ou le chlorure d'oxalyle. 3) l'acide est un acide de lewis tel qu'un halogénure métallique comme par exemple .le chlorure d'aluminium, le chlorure stannique, le 5 chlorure de titane ou le chlorure de vanadium ou un acide minéral comme l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou l'acide fluorhydrique ou l'acide polyphosphorique. 4) la condensation est effectuée au sein d'un solvant comme un carbure aromatique, un halogéno-alcane, du sulfure de carbone, ou 10 un dérivé nitré aromatique. 5) le réactif de bloquage de la fonction cétone est un alcanol, un diol, un thiol, un dithiol, un mercapto-alcool dont la chaîne carbonée comporte de 1 à 4 atomes de carbone en milieu acide, ou un thioxolane ou un dialcoyl dioxolane. 15 6) la réduction du groupe nitro est effectuée par le zinc et l'acide acétique ou par hydrogénation catalytique en présence de palladium ou de platine. 7) la cyclisation en 9,10-dihydro thiéno /3,2-"fc/ /fj /4H7 benzazépine est effectuée par chauffage à une température comprise entre 140 et 20 200° en présence d'iodure cuivreux et d'un accepteur d'acide. 8) la cyclisation est effectuée au sein d'un solvant à haut point d'ébullition tel que le diméthylformamide > le diméthylsulfoxyde, 1'hexaméthylphosphorotriamide ou l'alcool isoamylique selon des modes d'exécution actuellement préférés. 25 - 1'halogénure d'acide o-nitrophénylacétique est le chlorure d'acide. - la réaction d'acylation au moyen du chlorure d'o-nitrophényle acétyle est effectuée en présence de chlorure stannique en milieu benzénique. Elle conduit essentiellement à l'obtention du dérivé 3-bromo 2-acylthiophénique. 30 - le bloquage du carbonyle de la chaîne acétyle est effectué par l'éthylène glycol en présence d'un acide alcoylsulfonique ou aryl-sulfonique comme par exemple l'acide méthane ou éthanesulfonique ou l'acide benzènesulfonique, l'acide paratoluènesuifonique ou l'acide naphtalênesuifonique. 35 - la réduction du groupe nitro en amino est effectuée par le zinc en milieu acétique à température ordinaire. - la réaction de cyclisation en dihydro thiéno Z3,2-b7 /fJ [K8j benzazépine est effectuée par chauffage au reflux du diméthylformamide en présence d'iodure cuivreux ou d'un mélange iode-cuivre 40 ainsi que d'un carbonate alcalin tel que celui de sodium ou d'un 71 06916 5 2128029 carbonate alcalino terreux. L'invention a par ailleurs pour objet à titre de composés industriels nouveaux : 1 ) les composés de formule générale III s /P ND _ Tir. R M0o Br R2 2 et notamment le : oro >^no2 gr 2) les composés de formule générale IV : s, - ^ n E (IÏ) E2 N02 Br 10 et notamment le : Ô ,0 0Ho-CHo I 2 | 2 -Rr» N02 Br 3) les composés de formule générale V : 71 06916 6 2128029 et notamment le : ch -ch i 2 / 2 m2 Br Comme indiqué précédemment les 9 > 10-dih.ydro thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépines10-ones bloquées sous forme de cétal, de thio cétal, 5 d1alcoylène cétal ou d'alcoylène thio cétal peuvent trouver leur emploi dans la synthèse de 4-(mono ou di-alcoylamino alcoyl) thiéno /3,2-b/ £fj benzazépines qui possèdent des propriétés anti—dépressives très intéressantes associées à une faible toxicité. Cette transformation est décrite dans une demande du même jour au nom de 10 la Société demanderesse et intitulée "Nouvelles benzazépines thiéno ïï-alcoylées, leur préparation et leur application comme médicaments". Selon ce procédé on traite les dérivés des 9,10-dihydro thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépines répondant à la formule générale I, par un halogénure de dialcoylarnino alcoyle en présence d'un agent de 15 métallation, obtient un cétal ou thiocétal de N-dialcoylamino alcoyl 9,10-dihydro thiéno /3,2-fc>7 /f/ benzazépines 10-ones, libère la fonction cétone par hydrolyse en milieu acide, réduit par un hydrure mixte alcalin en 9,10-dihydro 10-hydroxy N-dialcoylamino alcoyl thiéno /3,2-b/ /f/benzazépine et déshydrate ce dernier en milieu 20 acide pour former une N-dialcoylamino alcoyl thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine (X). Selon un autre procédé les N-dialcoylamino alcoyl 9,10-dihydro thiéno /3,2-b/ [ij benzazépines 10-ones sont réduites par un hydrure, mixte alcalin en présence d'un halogénure d'aluminium pour former 25 une 9,10-dihydro N-(dialcoylarnino alcoyl) thiéno /3,2-b/ fij benzazépine (Y). Les composés X et les composés Y peuvent ensuite être désalcoylés par action d'un halogéno-formiate d'alcoyle et soumis à l'action d'un agent alcalin pour donner par hydrolyse les composés 30 B-alcoylamino alcoylés. La plupart des acides o-nitrophénylacétiqu^ de formule générale II utilisés comme matière première sont décrits dans la littérature et notamment par Gulland JCS 1931, page 2 872 ; Schlittler Helv. Chim. Acta. V5, 394 (1932) Ber. 66 B 450 (1933) ; Wàhl Bull. Soc. 35 Chim. _5, 653 (1938) ; Parkes J. Chem. Soc. 1938, 1841 ; Govindachari 71 06916 7 2128029 Current. Sci. J_0, 76 (1941) /CA 35. ( 1941 ) 3963/ ; Mari on J. of Am. Chem. Soc. (56, 1 125 (1944) ; Dombrovski Thur. Obsch. Ehim 27 (1957) 2 000. En outre au départ de ces produits il est possible d'obtenir 5 des acides o-nitrophénylacétiquas possédant d'autres substituants sur le noyau benzénique et notamment -un groupe alcoylthio, trifluorométhyl suifonamide, dialcoylarnino ou acylamino. L'exemple suivant illustre l'invention sans la limiter, le schéma réactionnel annexé explicite les différentes étapes de la 10 synthèse. Exemple : 10.10-éthylène dioxy 9,10-dihydro 4H-thiéno /3.2-b7 PfJ benzazépine. .Stade, A : 3-brom£ 2-(2 '-nitr ophény1 acétyl) _thiophène 1) Préparation du chlorure de l'acide o-nitrophénylacétique : 15 On chauffe à 45°C pendant une heure trente minutes 100 g d'acide o-nitrophénylacétique avec 500 cm3 de chlorure de thionyle, puis on distille à sec sous un vide de 0,2 mm de mercure à 20-25°C ; on obtient ainsi le chlorure de l'acide o-nitrophénylacétique (trouvé C1?S 17,6 ; théorie 17,76) 20 2) Condensation : On mélange sous agitation 64 cm3 de chlorure stannique avec 200 cm3 de benzène, ajoute en trente minutes une solution formée du chlorure d'acide brut obtenu ci-dessus et de 90 g de 3-bromo thiophène dans 300 cm3 de benzène.'On agite pendant seize heures, à 25 température ambiante ; on verse dans un mélange eau-glace, extrait à l'acétate d'éthyle, lave les phases organiques avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de magnésium, concentre la solution sous vide à 200 cm3 et glace pendant une nuit. 30 On essore, lave le précipité à l'acétate d'éthyle puis à l'éther et sèche sous vide. On obtient 109 g de 3-bromo 2-(2'-nitrophénylacétyl) thiophène fondant à 130°C que l'on purifie par chromatographie. 19 g de produit brut sont fixés sur gel de silice et élués au mélange benzène-acétate d'éthyle (9-1). On recristallise dans l'acétate 35 d'éthyle la fraction de tête. On obtient 3,69 g de produit fondant à 133°C ; une seconde recristallisation de 550 mg de produit fournit 400 mg de 3-bromo 2-(2'-nitrophénylacétyl) thiophène pur, sous forme de cristaux incolores, solubles dans les solvants chlorés, les alcools et le benzène, peu solubles dans l'acétate d'éthyle, inso-40 lubies dans l'eau, fondant à 138°C. 71 06916 8 2128029 Analyse : C^HgO^NBrS = 326,12 Calculé ; C% 44,18 H$ 2,47 W° 4,29 Br?S 24,50 9,83 Trouvé : 43,9 2,5 4,3 24,2 9,5 Spectre IR (chloroforme) 5 Présence de carbonyle à 1662 et 1672 cm Présence de STO^ à 1347 et 1525 cm~^ Présence d'aromatique. Spectre UV (éthanol) Max. à 275 nm e = 17650 10 Spectre RMN Absorption à 443 ; 444,5 ; 448 ; 454,5 ; 486 ; 488,5 ; 495 Hz (protons aromatiques) méthylène à 288 Hz protons éthyléniques du thiophène 453 ; 458 ; 427 ; 432 Hz Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans 15 la littérature. Stade. B : éthylène_ cétal du_3-bromo 2-£22.-nitr£phénylacétyl) 1;hiojohène On chauffe pendant seize heures à 125-130°C (température du bain) sous un vide de 34 mm de mercure, un mélange de 32 g de 3-bromo 20 2-(2'-nitrophénylacétyl) thiophène, 600 cm3 d1éthylèneglycol et 1,7g d'acide paratoluènesuifonique, en distillant l'eau formée, puis on porte la température à 150°C pendant une heure sous 34 mm de mercure et concentre à 150 cm3 en une heure en maintenant le mélange réactionnel à 150°C sous 25-30 mm de mercure ; on refroidit, 25 alcalinise par addition de 5 cm3 de triéthylamine, ajoute 600 cm3 d'eau glacée, extrait à l'acétate d'éthyle, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec sous vide ; on dissout le résidu dans 20 cm3 de méthanol, ajoute 20 cm3 d'éther, amorce la cristallisation, glace pendant trente 30 minutes, essore, lave le précipité avec un mélange méthanol-éther (50-50) et sèche sous vide ; on obtient 23,85 g d'éthylène cétal du 3-bromo 2-(2'-nitrophénylacétyl) thiophène sous forme de cristaux jaune pâle solubles dans les solvants organiques chlorés et les alcools, peu solubles dans les éthers, insolubles dans l'eau, 35 fondant à 112°C. Pour l'analyse, on purifie le produit par dissolution dans le chlorure de méthylène et recristallisation dans l'éther isopropyliaue le point de fusion reste inchangé. Analyse : C14H1204NBrS = 370,23 40 Calculé : C?6 45,41 H% 3,27 N# 3,78 Br$ 21,59 Sg'8,66 71 06916 9 2128029 Trouvé : 45,4 3,2 4,1 21,8 8,7 Spectre IR Présence de 0=0 + aromatique à 1622 et 1578 enf*^, de ÏTOp à 1527 et 1356 cm et de cétal. 5 Spectre UV (éthanol) Max. à 229-230 nm E = 328 soit s = 12150 Infl. vers 248 nm E = 276 Infl. vers 295 nm E V° = 44 I cm Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans 10 la littérature. Stade. 0 : éthylène__cétal_du 3-bromo 2-(2 '-aminophénylacétyl) thiophène On mélange 69 g d'éthylène cétal du 3-bromo 2-(2f-nitrophényl-acétyl) thiophène avec 1400 cm3 d'acide acétique, ajoute 140 g de 15 zinc en poudre en maintenant la température à 20-25°0, agite pendant quinze minutes à température ambiante et filtre ; on verse le filtrat dans une solution aqueuse à 20 $ de carbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de magnésium et 20 distille à sec sous vide ; on recueille 62,2 g de produit brut (rendement : 98 $). Pour l'analyse on dissout 1 g du produit brut dans 5 cm3 d'éther isopropylique au reflux, filtre, glace pendant une heure, essore, lave le précipite à l'éther.isopropylique et sèche sous vide ; on obtient 0,685 g d'éthylène cétal du 3-bromo 25 2-(2'-aminophénylacétyl) thiophène, sous forme de cristaux incolores, solubles dans les solvants organiques chlorés, les alcools et l'éther, peu solubles dans l'éther isopropylique, insolubles dans l'eau, fondant à 71°C. Analyse : C^H^OgHBrS = 342,25 30 Calculé : C$ 49,42 Hfé 4,15 W° 4,12 Br?S 23,49 S £ 9,42 Trouvé : 49,3 4,1 4,2 23,2 9,1 Spectre IR Présence d'aromatique substitué par hétéroatome à 1588 et 1492 cm~\ de CgH^HE^ ^ ^428 et 3344 cm~^, de lïï à 1626 cm~^ et de cétal. 35 Spectre UV (éthanol) Max. à 232 nm 1cm = so^ e = 14500 Max. à 286 nm E \^° = 71 1 cm Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans 71 06916 10 2128029 la littérature. Stade D : 1_OjJ0-j3thylène_dàoxy_9jJ 0-dihydro 4H-thij|no /3j.2-b/ [t]_ benzazépine On chauffe au reflux pendant cent quarante heures un mélange 5 de 17 g d'éthylène cétal du 3-bromo 2-(2'-aminophénylacétyl) thiophène, 8,2 g de carbonate de potassium, 1,6 g de cuivre en poudre, 1,14 g d'iode et 115 cm3 de diméthylformamide . On refroidit ensuite, filtre, lave l'insoluble au chloroforme et distille à sec ; le résidu est dissous dans 30 cm3 d'éthanol au reflux, filtre, glace pendant 10 -une heure, essore, lave le précipité à 1'éthanol et sèche sous vide à 60°C ; on obtient 9,06 g de 10,1O-éthylène dioxy 9,10-dihydro 4H» thiéno /3,2-b/ /"f/ benzazépine, sous forme de cristaux jaunes, solubles dans les solvants organiques chlorés et le méthanol, peu solubles dans 1'éthanol et les éthers, insolubles dans l'eau, fondant 15 à 165°C. Pour l'analyse, on recristallise le produit dans 1'éthanol par chaud et froid ; le point de fusion demeure inchangé. Analyse : C^H^OgNS = 259,32 Calculé : C% 64,84 W° 5,05 W<> 5,40 Sfi 12,36 20 Trouvé : 64,4 5,0 5,5 12,0 Spectre IR (chloroforme) Présence de ffi à 3440 cm""^ et de C=C + aromatique à 1609, 1592, 1573 et 1513 cm-1. Spectre UV (éthanol) 25 Max. à 232 nm e = 12500 Max. à 257-258 nm e = 7400 Max. à 301 nm g = 10000 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 71 06916 11 2128029 REVENDICATIONS 1. les dérivés des 9,10-dihydro thiéno |3,2-b] [fj [4Hj -benzazépine 1O_ones de formule générale : R r N- r2 h 5 dans laquelle A et A' identiques ou différents, représentent un radical alcoyloxy inférieur, alcoylthio inférieur, ou forment ensemble le reste d'un alcoylène cétal ou un alcoylène thio cétal ou d'un cétal mixte; R représente de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, Rj et Rg, identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un 10 atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, un alcoxyle inférieur dont le radical alcoyle peut être substitué, un alcoylthio inférieur, un radical sulfonamide substitué ou non, un radical dialcoylarnino ou un radical acylamino. 2. Les 1 0,1 O-éthylène dioxy 9,10-dihydro thiéno |j3,2-bj jVj j4.ii - 15 benzazépines de formule générale : Ç^-CH2 0 0 dans laquelle les substituants R, R^ et Rj gardent les significations fournies antérieurement. 3. La 10,1 O-éthylène dioxy 9,10-dihydro thiéno (3,2-bJ |~f J |~4h]-20 benzazépine. 4. Un procédé de préparation des composés selon la revendication 1 . caractérisé en ce que l'on condense un acide o-nitrophénylacétique ou un de ses dérivés fonctionnels, de formule générale, II : rs! _ ch2cooh r2 no2 (ii) 25 dans laquelle R^ et R2 sont définis comme ci-dessus avec un 3-bromo-thiophène de formule générale II' : 71 06916 12 2128029 Br h~T jj (ii«) sr dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur en position 4 ou 5» en présence d'un acide de Lewis pour former un 3-bromo 2-(o-nitrophénylacétyl) thiophène de formule 5 générale III : i (III) É N02 Br dans laquelle R, R^ et R2 sont définis comme ci-dessus ; soumet celui-ci à l'action d'un agent de bloquage des carbonyles pour obtenir un 3-bromo 2 £p-( o-nitrophényl)œ-(A A' )-éthyïj thiophène de 10 formule générale IV : A A' R1 V R2 N02 Br R (IV) dans laquelle les substituants R, R^ , R,,, A et A' gardent les significations antérieures, traite ce dérivé nitré par un agent réducteur pour former un 3-bromo 2 |p-( o-aminophényl) a-(A A')-éthy3 i,. in -j _ r? _ % 15 thiophene de formule générale V *1 A A' ^ Sx •R (V) R2 Nïï2 Br dans laquelle les substituants R, R^, Rg, A et A'gardent les significations antérieures, que l'on cyclise en 9,10-dihydro 10-A A' thiéno j3,2-b| jfj [^h]-benzazépine de formule générale, I, par 20 chauffage en présence d'un sel cuivreux. 5. Un procédé selon la revendication 4. caractérisé en ce que la réduction du groupe nitro est effectuée par hydrogénation catalytlqiae 71 06916 13 2128029 en présence d'un catalyseur à "base de palladium ou de platine. 6. Un procédé selon la revendication 4. caractérisé en ce que la réduction du groupe nitro est effectuée par le zinc en milieu acétique. 5 7. Un procédé selon la revendication 4. caractérisé en ce que la cyclisation en dihydro thiéno |3,2-bJ jfj[4hJ-benzazépine est effectuée par chauffage dans un solvant à haut point d'ébullition en présence d'un dérivé cuivreux. 8. Un procédé selon les revendications 4. et 7. caractérisé en ce que 10 le sel cuivreux est l'iodure cuivreux ou un mélange iode - cuivre. 9. Un procédé selon une des revendications 4. à 8. caractérisé en ce que l'on condense un halogénure de l'acide o-nitrophénylacétique avec le 3-bromothiophène en présence d'un halogénure métallique, pour obtenir le 3-bromo 2-(2'-nitrophénylacétyl) thiophène, bloque la 15 fonction cétone de ce dernier par 1'éthylèneglycol en présence d'un acide alcoyl ou arylsulfonique, obtient l'éthylène cétal du 3-bromo 2-(2'-nitrophénylacétyl) thiophène, dont on réduit le groupe nitro par le zinc et l'acide acétique, puis cyclise le dérivé aminé en 1 0,10-éthylène dioxy 9,10-dihydro thiéno [3,2-10 |fj [4H] -benzazépine 20 par chauffage dans le diméthylformamide au reflux en présence d'iode et de cuivre ainsi que d'un carbonate alcalin. 10. A titre de composés industriels nouveaux, les composés de formule générale III : 0 25 Rl - 4 'fTP K2 N02 Br -R 25 dans laquelle les substituants R, R^ et R2 ont les significations fournies antérieurement. 11 . Un composé selon la revendication 10. le 3-bromo 2-(2'-nitro-phénylacétyl) thiophène. 12. A titre de composés industriels nouveaux les composés de formule 30 générale : x, A A' 71 06916 14 2128029, dans laquelle les substituants R, R1 , R2, A et A1 gardent les significations antérieures et R^ représente un radical nitro ou amino. 13. Un composé selon la revendication 12. l'éthylène cétal du 3-bromo 2{2'-nitroph.énylacétyl) thiophène. 5 14. Un composé selon la revendication 12. l'éthylène cétal du 3-bromo 2-(2' -aminophénylacétyl) thiophène.