Brevet FR2125207A1 — publié le 19720929

On a décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 2 387 043 un certain nombre d'amino-5 hexahydropyrimidine dont l'hexetidine ou bis-(ss-éthyl- hexyl)-1,3 méthyl-5 amino-5 hexahydropyrimidine est l'une des plus importantes. L'hexetidine a pour formule générale et présente une actinite anti-microbienne marquée qui la rend tout particulièrement intéressante dans de nombreuses applications antiseptiques, notamment pour le traitement des voies bueco-pharyngées ainsi qu il a été décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 2 837 463. Il est possible de préparer synthétiquement eette substance, ainsi qutil a été décrit dans l'art antérieur, par hydrogénation de la nitro-5 hexahydropyrimidine correspondante, ce qui conduit toutefois à une substance brute contenant outre l'hexetidine souhaitée un certain nombre de sous-produits correspondant approximativement à 20% de la substanee brute. Ces sous-produits consistent principalement en : bis-(ss-éthylhexyl)-2,6 hexahydro &alpha;-méthyl-7-1H- imidazo-|1,5-e|-imidazole et N1 ,N3-bis-(ethylhexyl) méthyl-2 propanetriamine1,2,3 ; d'autres sous-produits sont touteiois présents en de bien plus faibles proportions. Il n'est pas possible d'obtenir la purification de l'hexetidine en séparant les sous-produits par une distillation fractionnée ordinaire car les points d'ébullition de l'hexetidine et des impuretés sont trop proches. Quoique ltévaporation en couche mince se soit avéré un procédé de séparation bien plus efficace, elle présente l'inconvenient de conduire à la production dtim- puretés additionnelles. On a pu constater qu'une séparation à l'echelle industrielle des impuretés contenues dans 1 'hexetidine conduisant à un produit dont la pureté est supérieure à 99%, peut être obtenue en formant le sel d'hexetidine de l'acide naphtalone-1,5 disulfonique dans un solvant dans lequel il est difficilement soluble et en séparant sélectivement ce sel de la solution. En employant l'acide naphtalène-1,5 disulfonique en présence d'un solvant approprié, les sels de ces sous-produits ou impuretés, que l'on trouve dans l'hexetidine brute, étant plus rapidement solubles, restent en solution lorsque l'on effectue la séparation conformément à la présente invention. Les solvants convenant tout particulièrement se sont révélés etre les alcools aliphatiques inférieurs tels que notamment : méthanol, éthanol, propanol, alcool isopropylique, butanol, isobutanol ou t-butanol, par exemple, éventuellement en mélange avec de l'eau. On emploie de préférence une solution aqueuse d'alcool isopropylique à 60-70. En introduisant le sel d'hexetidine de l'acide naphtalène-1,5 disulfonique ainsi obtenu dans une solution alcaline aqueuse, de préférence une solution d'hydroxyde de sodium diluée, l'hexetidine est régénérée et peut etre reprise dans un solvant organique immiscible à l'eau par extraction. Un solvant organique immiscible a l'eau et de bas point d'ébullition tel que l'éther de pétrole convient tout particulièrement. En séparant avec précaution le solvant de point d'ébullition faible par distillation sous vide, pour éviter un chauffage excessif, on obtient lthexetidine à l'état pur. D'autres buts et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples non limitatifs suivants. EXEMPLE 1 15 kg (44,2 moles) d'hexetidine brute contenant 79,6% d'hexetidine sont issous dans 30 l d'alcool isopropylique ; la solution est alors ehauffée à 50-600c. Une solution filtrée (entre 50 et 600C) formée de 8,15-kg (22,1 moles) d'acide naphtalène-1,5 disulfonique à 78% dans 45 l d'alcool isopropylique est ajoutée à cette solution sous agitation. On ajoute encore 3 l d'eau à 50-60 C tout en maintenant l'agitation. L'agitation se poursuivant, le produit est lentement refroidi jusqu'à 200C environ puis les cristaux formés sont séparés par centrifugation puis lavés à l'aire de 25 Z d'isopropanol à 70% et seches à 40-50 C. On obtent ainsi 16,7 kg de cristaux incolores dont le point de fusion est de 190-191 C. Ceci correspond à un rendement de 96% par rapport à la teneur en hexetidine de l'hexetidine brute employée. Pour récénérer la base, on ajoute 16,7 kg (17,3 moles) du sel d'hexetidine de l'acide naphtalène-1,5 disulfonique ainsi obtenu à une solution de 2,1 kg (52 moles) l'hydroxyde de sodium dans 105 l d'eau. Après addition de 60 l d'éther de pétrole dont le point d'ébullition est compris entre 50 et 700C, la solution est agitée jusqu'à ce que le -sel se soit complètement dissous (ce qui nécessite une heure environ). La phase organique est séparée puis lavée tout d'abord à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium diluée, puis à l'aide d'eau, et est enfin séchée. Le solvant est alors séparé par distillation sous vide et l'on recueille 11,4 kg (ce qui correspond à un rendement de 97% par rapport à la théorie) d'huile dthexetidine incolore. On constate que le produit obtenu présente les caraetéristiques suivantes: - teneur (titration) : 100,3% - teneur en hexetidine (GLC) : 99,5% - indice de réfraction nD20 : 1,4640 A l'analyse élémentaire, la formule étant C21H45N3 : (poids moleculaire : 339,61), on constate que les teneurs calculées sont respectivement C = 74,28 H = 13,35 N = 12,37 et que les valeurs trouvées sont respectivement C = 74,05 H = 13,41 N = 12,48. EXEMPLE 2 340 g (1 mole) d'hexetidine brute à 80% sont dissous dans 1 l de méthanol et on ajoute alors une solution filtrée de 165 g (0,5 mole) d'acide naphtalène1,5 disulfonique à 87% dans 1,4 l de méthanol. 1 l d'eau est lentement ajouté à la solution claire, sous agitation. Le mélange dilué est laissé à décanter durant 12 heures puis les cristaux sont séparés à l'aide d'un filtre à succion, sont lavés à l'aide de méthanol à 70% et seches. On recueille 362 g du sel d'hexetidine de l'acide naphtalene-1,5 disulfonique, représentant 93,5% de la théorie par rapport à la teneur en hexetidine de l'hexetidine brute traitée. Pour régénérer la base pure, le sel est mis en suspension dans un excès stoeehiométrique d'une solution d'hydroxyde de sodium aqueux, puis l'on ajoute 1,5 l d'éther de pétrole (point d'ébullition 60-8o0C) à cette suspension. La solution est alors agitée jusqu a ce que le sel se soit dissous ; la phase organique est alors séparée, séchée et le solvant éliminé par distillation sous vide pour conduire à l'huile d 'hexetidine pare. On recueille 218 g d'hexetidine pure (à 99% de pureté), ce qui correspond à un rendement de 86% par rapport à la teneur en hexetidine du mélange brut traité. Bien entendu, 11 invention n'est nullement limitée aux exemples donnés cidessus à titre non limitatif, elle est susceptible de nombreuses autres variantes, accessibles à lthomme de l'art, suivant les applications envisagées et sans que l'on s'écarte pour cela de l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS 1.- Procédé de production d'hexetidine pure à partir d'hexetidine brute, caractérisé en ce que l'on forme le sel d'hexetidine de l'acide naphtalène-1,5 disulfonique dans un milieu réactionnel n'agissant pas en tant que solvant pour ledit sel, de sorte que celui-ci précipite et en ce que l'on sépare dudit milieu réactionnel le précipitat ainsi obtenu. 2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'hexetidine est récupérée par traitement dudit sel de l'acide naphtalène-1,5 disulfonique à l'aide d'une solution alcaline aqueuse. 3.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que ledit milieu réactionnel consiste en un ou plusieurs alcools aliphatiques inférieurs ou en des mélanges de un ou plusieurs de ces alcools avec une quantité d'eau pouvant atteindre jusqu'à 80%. h.- Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que l'alcool aliphatique inférieur est l'alcool isopropylique. 5.- Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que l'alcool aliphatique inférieur est le méthanol. 6.- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que la solution alcaline aqueuse est une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. 7.- Hexetidine pure obtenue a l'aide du procédé suivant une quelconque des revendications 1 à 6.