Brevet FR2128629A1 — publié le 19721020

La présente invention est relative à de nouvelles compo -sitions/ ainsi qu'aux procédés et intermédiaires pour les obtenir Elle se rapporte plus particulièrement à de nouveaux analogues de certaines prostaglandines connues, par exemple la prostaglandine 5 El (PGEl)^ prostaglandine E2 (PGE2), la prostaglandine FI (PGFla et PGFlfî) , la prostaglandine F2 (PGF2ci et PGF2j3) , la prostaglandine Al (PGA1), le prostaglandine A2 (PGA2), la prostaglandine B1 (PGB1), la prostaglandine B2 (PGB2), et des dérivés dihydro de PGE1, PGFlu, PGFlf', PGA1 et de PGB1, l'invention se rapportant éga 10 lement à de nouveaux procédés pour produire ces analogues de prostaglandines et à de nouveaux intermédiaires chimiques utiles dans ces noueaux procédés. sus est un dérivé d'acide prostanoïque qui présente.la structure 15 et la numérotation des atomes suivantes : Chacune des prostaglandines connues mentionnées ci-des- 1 Un nom systématique pour l'acide prostanoïque est acide 7-/(2p-oc-20 tyl) -cyclopent-la-yl/heptano'ique. Le PGE1 a la structure suivante : 0 C00H 2 25 HO H OH- Le PGFla a la structure suivante : 30 3 Le PGFip a la structure suivante : 35 Fn 4 BAD original 72 07584 2128629 Le PGA1 a la structure suivante : 0 cooh h oh Le PGBl a la structure suivante : 0;" cooh 10 h "oh Chacune des prostaglandines connues PGE2, PGF2a, PGF2p, PGA2 et PGB2 a une structure identique à celle représentée pour 15 le composé PG1 correspondant, sauf que, dans chaque cas, C-5 et C-6 sont reliés par une double liaison carbone-carbone cis. Par exemple, le PGE2 a la structure suivante : 0 cooh 20 Chaque dérivé dihydro de PGE1, de PGFla, de PGFl|3f de PGA1 et de PGBl a une structure identique à celle représentée pour 25 le composé PG1 correspondant, sauf que, dans chaque cas, C-13 et C-14 sont reliés par une simple liaison carbone-carbone. A titre d'exemple, le dihydro-PGEl a la structure suivante : 0. cooh 30 ^ Les formules de prostaglandines mentionnées ci-dessus présentent chacune plusieurs centres d'asymétrie. Chaque formule 35 représente la forme optiquement active particulière de la prostaglandine obtenue de certains tissus de mammifères, par exemple des glandes vésiculaires du mouton, du poumon du porc et du plasma séminal humain, ou par réduction ou déshydratation d'une prosta- bad original 72 07584 2128629 glandino ainsi obtenue. Voir, par exemple, Bergstrom et consorts, Pharrnacol. Rev. 20, 1 (1968) et les citations qui y sont faites. L'image spéculaire de chaque formule représente une molécule de l'énantiotrorpbe de cette prostaglandine. La forme racémique de la 5 prostaglandine consiste en des nombres égaux des deux types de molécules, l'un représenté par l'une des formules précédentes et l'autre représenté par l'image spéculaire de cette formule. De la sorte, les deux formules sont nécessaires pour définir une prostaglandine racémique. Voir "Nature" 212, 38 (1966) pour une discus-1G sion de la stéréochimie des prostaglandines. Dans les formules 1„ 2, 3, 4,, 5 et 6', ainsi que dans les formules données ci-après, les liaisons par une ligne interrompue au noyau de cyclopentane désignent des substituants en configuration alpha, c'est-à-dire se situant en dessous du plan du noyau 15 de cyclopentane. Les liaisons faites par un gros trait plein au noyau de cyclopentane désignent des substituants en configuration bêta, csest-à-dire se plaçant au-dessus du plan du noyau de cyclopentane. On connaît également des "prostaglandines comportant des 20 chaînes latérales à terminaison carboxyle attachées au noyau de cyclopsntane en configuration bêta. Il s'agit de dérivés d'acide 8-iso-prostanoîque , celui-ci répondant à la formule suivante : Un nom systématique pour l'acide 8-iso-prostanoîque est acide 7-/ (2{3-octyl)-cyclopent-ip-yl/heptanoîque. 30 Les nouveaux analogues de prostaglandines de la présente invention ont chacun un oxygène oxa (-0-) et un fragment de phé-nylène bivalent (-^^^ ) dans la chaîne latérale à terminaison carbcxyle de la structure d'acide prostanoïque (1) ou de la struc-35 ture d'acide 8-iso-prostanoïque (7) . Ces groupes bivalents disposés entre le groupe carboxyle et le noyau de cyclopentane , sont, soit en plus des 6 groupes méthylènes de cette chaîne ou à la place de 1 à 5 de ces groupes méthylènes. La liaison au noyau de BAD ORIGINAL 72 07584 2128629 phênylène est ortho, raéta ou para. Le groupe oxa est situé entre le fragment de phênylène et -le group^éarboxyle. Certains des nouveaux analogues de prostaglandines de la présente invention ont aussi en plus un noyau de benzène en tant 5 que partie de la chaîne C-13 à C-20 de la structure d'acide prostanoïque (1) ou de la structured 'acide 8-iso-prostanoïquu (f) '. Ce noyau de benzène est présent sous forme d'un fragment de phényle substitué ou non, attaché comme substituant à l'un des méthylènes entre C-15 et le méthyle terminal de la structure d'acide pros-10 tanoïque ou d'acide 8-iso-prostanoïque. A titre de variante, le fragment de phényle substitué ou non est attaché au carbone terminal ou au carbone oméga de la portion C-16 à C-20 de la chaîne, en remplaçant l'un des hydrogènes du méthyle terminal, le méthyle terminal entier ou le méthyle terminal plus 1 à 4 des méthylènes 15 adjacents de ce méthyle terminal. glandines de l'invention sont représentés par les formules suivantes A titre d'exemple, 5 des nouveaux analogues de prosta- h(5 8 25 9 30 ho h oh 35 10 72 07584 5 2128629 5 ho hi h oh cooh Cl 11 10 12 h oh 15 En se basant sur ses relations avec le PGE1 et l*acide prostanoïqua, le composé de la formule 8 est désigné par 3-oxa-4,5--inter-p--phénylène-PGEl. D'une façon similaire, le composé de la formule 9 est appelé 13,14-dihydro-15-p-3-oxa-3,6-intér-m-phénylène--4(5--dinor-PGFla, le composé de la formule 10 est appelé 20 8-iso-3-o::a-] 9-phényl-4,7-inter-m-phénylène-5,6-dinor-PGAl, le composé de la formule 11 est appelé 3-oxa-16-(4-chloro-phényl)-3, 5-inter-o-phénylène-4,17,18,19, 20-pentanor-PGF2(3, et le composé de la formule 12 est appelé 5,6-déhydro-4-oxa-4,5-inter-m-phénylè-'ne-PGB2. 25 Ces noms pour les composés des formules 8 à 12 sont ca ractéristiques des noms utilisés ci-après pour les nouveaux composés de la présente invention. Ces noms peuvent être mieux compris en se référant à la structure et au système de numérotation de l'acide prostanoïque (formule 1 donnée précédemment). Cette for-30 mule a 7 atomes de carbone dans la chaîne à terminaison carboxy et 8 atomes de carbone dans la chaîne contenant de l'hydroxy. Dans ces noms, "3-oxa" et "4-oxa" désignent un oxygène oxa(-O-) respectivement au lieu du 3-méthylène et du 4-méthylène du composé "hexanor", etc, utilisés dans les noms pour les nouveaux composés de la présente invention indiquent l'absence de un ou plusieurs des atomes de carbone faisant partie de la chaîne et des atomes d"hyPG. 35 Les mots "nor", "dinor", "trinor", "tétranor", "pentanor" BAD ORIGINAL 72 Ô7584 2128629 drogène attachés. Le ou les nombres placés devant nor, dinor,,etc, indiquent quels sont les atomes de carbone de l'acide prostanoïque de départ qui manquent dans le composé cité. Chaque nom des nouveaux composés de la présente invention 5 contient l'appellation inter-p-phênylène, inter-m-phényle , ou inter-o-phényle , précédée par deux chiffres. Ceci indique que le p-phénylène, m-phényle ou o-phénylène a été inséré entre (inter) les deux atomes de carbone ainsi numérotés dans la formule de l'acide prostanoïque. 10 Cfest ainsi que la formule 10 diffère de l'acide prosta noïque en ce qu'un oxygène oxa remplace le carbone 3, les carbones 5 et 6 de l'acide prostanoïque étant manquants, en ce que du m-phénylène a été inséré entre les carbones 4 et 7 4 l'acide prostanoïque, et en ce qu'un groupe phényle a été attaché au carbone 19 15 de l'acide prostanoïque. La formule 10 est aussi évidemment une prostaglandine du type A, ayant un oxygène de carbonyle et une double liaison en position 10/11. Les nouveaux composés de la présente invention avec la chaîne terminée par du carboxyle attachée au noyau de cyclopentane 20 en configuration bêta sont des composés 8-iso (formule 7), et ils sont désignés de la sorte en utilisant l'appellation "8-iso" &ns le nom. Un exemple de ceci est le nom donné ci-dessus au composé de formule 10. Si l'appellation 8-iso n'apparaît pas dans le nom, cela laisse sous entendre une . 'liaison de la chaîne 25 terminée par du carboxy en configuration alpha. Les nouveau composés cfe la présente^Lnvention avec la configuration épi pour l'hydroxy en C-15 sont désignés de la sorte en utilisant la dénomination "15-{3" dans le nom. Un èxemple est le nom donné ci-avant au composé de formule 9. Si la dénomination 30 15-p n'apparaît pas dans le nom, cela laisse supposer la configuration naturelle pour l'hydroxy en C-15, identifiée sous le nom de configuration "S" pour le PGEl. Certains des nouveaux composés de la présente invention diffèrent pas leur structure mais d'une.autre façon des dérivés 35 connus de l'acide prostanoïque, ayant par exemple un plus petit ou plus grand nombre d'atomes de carbone dans chaque chaîne, et ayant un ou plusieurs substituants alkyles et/ou fluoro dans les chaînes. BAD ORJQmal 72 07584 2128629 Les formules suivantes représentent les nouveaux composésd oxa-phénylène de la présente invention. R2 /CpHsp-O-CqHsq-COORi f /c=c^ oh hd h x. r3 g 13 10 15 20 14 15 25 30 35 ch-cgh2g oh ch2ch-og I I R4 R3 CpHap-O-CqHaq-COORi \=J /CpHap-O-CqHsq-COORi 16 17 72 07584 8 2128629 HO Ra R5R6 CH-C=C-CjH2j- CpHap-O-CqHsq-COORj HO H^ . R4 c=cv /OH Rrc-G 18 19 20 21 R2 R5R6 ! ! i // ÇH-C=C-Cj Haj - >R« C=C^ OH H^ > ^ r3 xg CpH2p-0-CqH2q-COOR1 22 ra -C=C-C;H2: - J"2j CpH2p-0-CqH2q-c00r1 /R4 ^C=CC /OH H ^C 23 72 07584 2128629 Ra I CH-CgH2g }H2n-0-CnH2„-COORi P P y q 24 OH I CH2-CH-C-G f I r 4 r3 10 pH2p-0-CqH2q-COORi 25 15 20 ra JCpHap-O-CqHaq-COORj 26 25 27 rs 30 35 28 CH2-CH-C-G II R4 R3 Les formules 13, 14, 15 et 16 représéntënt des composés d'oxa-phénylène du type PGE. Les formules 17, 18, 19 et 20 représentent des composés d'oxa-phénylène du type PGF. Les formules 21, 72 07584 10 2128629 22, 23 et 24 représentent des composés d'oxa-phénylène du type PGA. Les formules 25, 26, 27 et 2,8 représentent des composés d'oxa-phénylène du type PGB. Dans les formules 13 à 28, représente de'l'hydrogène, 5 un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, un phényle substitué par 1 à 3 chloro ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou de l'éthyle substitué en position bêta . par 3 chloro, 10 2 ou 3 bromo, ou bien 1, 2 ou 3 iodo. R„, R_, R., R_ et R^ sont de z 3 4 b d l'hydrogène ou des alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement. Dans les formules 13 à 28, C ^ représente un groupe alkylène de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone entre -0- et -COOR^; CpH2p rePrésente ure liai-15 son de valence ou un alkylène de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone entre le noyau et le -0-. Dans les formules 13, 16, 17, 20, 21, 24, 25 et 28, CgH2g rePr^sente une liaison de valence ,c'est-à-dire lorsque g 20 est égal à zéro, ou un alkylène de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone entre -CHR^- et le noyau. C H„ , C EL et C H représentent ensemble 1 à 20 atomes g 2g p 2p q 2q de carbone inclusivement , avec des chaînes d'une longueur totale de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement. 25 Dans les formules 14, 15, 18, 19, 22, 23, 26 et 27, C.H . représente une liaison de valence, c'est-à-dire dans le cas 3 ^3 où j est égal à zéro, ou un alkylène de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement, avec 1 ou 2 atomes de carbone entre =CR,_- et le 6 noyau, à condition que le contenu total en atomes de carbone de 30 -CRg=CRg-Cj- n'excède pas 8, j, CpH2p et ^q**2q rePr®sentent ensemble 1 à 17 atomes de carbone inclusivement, avec des chaînes d'une longueur totale de là 3 atomes de carbone inclusivement. En d'autres mots,-en considérant la signification de C H , C.H ., C H„ et C H telle que .définie ci-dessus, les nou-g 2g 3 2j^ p 2p -.q 2q 35 veaux, composés de la présente invention comprennent des composés dans lesquels un atome de carbone du fragment de phênylène est attaché directement à -CHR^- ou à =CRg- dans une orientation ortho, méta ou para par rapport à la portion de la chaîne carboxyle con 72 07584 11 2128629 tenant le groupe oxa. Lorsque C représente un alkylène ,1a chaîne d'atomes de carbone qui relie à un atome de carbone de phênylène sera longue de 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone. Lorsque CjH2j représente un alkylène, la chaîne d'atomes de carbone qui 5 relie =CRg- à un atome de carbone de phênylène sera longue de 1 ou de 2 atomes de carbone. C H„ représente une liaison de valence p 2p ou un alkylène de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone entre le noyau et le -0-. C H . repré- q «dq sente toujours un alkylène , c'est-à-dire que -COOR^ n'est pas 10 directement attaché au groupe oxa, la chaîne alkylène comprenant 1, 2 ox$ atomes de carbone. N'importe laquelle de ces chaînes d'al-kylène est non substituéeou substituée par- des carbones d'alkyle sous la forme de un ou de plusieurs groupes alkyles dans les limites de la^eneur totale en atomes de carbone de chaque chaîne, tel 15 que spécifié ci-dessus, c'est-à-dire 8 carbones pour Cg^2g' ^ car_ bones pour C.H ., 6 carbones pour C H_ et 6 carbones pour C H„ . ^ ] 2]' v p 2p q 2q Lorsque C ^ ou est de l'alkylène, il est identique à ou différent de C H„ ou C H„ , 20 atomes de carbone représentant la p 2p q 2q teneur totale maximale en carbone et 5 atomes de carbone étant la 20 longueur de chaîne totale maximale pour la combinaison de CgH2g' C H„ , et C H_ , et 17 atomes de carbone représentant la teneur p 2p q 2q totale maximale en carbone et 3 atomes de carbone étant la longueur de chaîne totale maximale pour la combinaison de C.H„., C H„ , et * . 3 2] . P 2p C . Dans cette dernière combinaison, la teneur totale en atomes q 2q 25 de carbone de -CR^=CR^-Cj , où R^ et R^ sont de l'hydrogène ou de 1*alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ne doit pas en elle-même excéder 8. De la même manière, la teneur totale en atomes de carbone de -C=C-C.H„t ne doit pas excéder' 8. Pour illus- ] 2] trer ces définitions, lorsque C H représente du triméthylène, 30 C H et C H représentent du méthylène,. ou bien l'un d'entre p 2p q 2q eux représente ure liaison de valence et l'autre du méthylène, cha-cuh • de ceux-ci avec des substituants alkyles, mais pas tous les deux de ïêthylène. Dans les formules 13 à 28, G représente de l'hydrogène, 35 un alkyle de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, non substitué ou substitué par 1, 2 ou 3 fluoro, un alkyle de 2 à 10 atomes de ■rRfhone inclusivement, substitué par 4 ou 5 fluoro sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un, ou un fragment monovalënt de BAD ORIGINAlI 72 07584 12 2128629 la formule (T) -ct.H2t \ , dans laquelle représente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par 0, 1 ou 2 fluoro, avec 1 à 7 atomes 5 de carbone inclusivement entre -CR^OH- et le noyau, dans laquelle T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, du fluoro, du chloro, du trifluorométhyle,ou -ORg,o& Rg est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou du tétra-hydropyranyle, et s est égal à O, 1, 2 ou 3, à condition que pas 10 plus de deux Tne représentent autre chose qu'un radical alkyle. La ligne ondulée dans les formules 13 à 28 indique la fixation du groupe ai^aoyau en configuration alpha ou bêta. Dans le cas des composés de formules 17, 18, 19 et 20, il y a deux lignes ondulées el/ces formules comprennent des composés dans les-15 quels la configuration des fragments hydroxy et à terminaison carboxyle sont respectivement a,ot; a,p; (3f.aj et (3,(3. Les formules 13 à 28 englobent des alkanoates inférieus, ainsi que des sels pharmacologiquement acceptables lorsque R^ est de l'hydrogène. 20 Dans les formules 13 à 28, sont également inclus des isomères distincts dans lesquels 1*hydro.xy de chaîne latérale est en configuration alpha ou bêta (naturelle ou épi ). Dans les formules 14, 18, 22 et 26, on englobe à la fois les composés cis et trans par rapport à la double liaison carbone-25 carbone de la chaîne latérale à terminaison carboxyle. Dans tous les composés contenant -CH=CR^-, cette double liaison carbone-carbone est en configuration trans, et la chaîne contenant R. est attachée au noyau de cyclopentane en configuration bêta dans les composés englobés par les formules 13 à 24. 30 Les nouveaux composés d'oxa-phénylène de la présente in vention englobent les composés racémiques et leuis deux formes énantir-omorphes ^optiquement actives.Gomme il en a été question précédemment, deux formes structurales sont nécessaires pour définir avec précision ces composés racémiques. Pour' la commodité, on utilise 35 une seule forme structurale, par exemple les formules 13 à 28, pour définir la forme racémique et les deux formes énantiomorphes de chaque groupe cfe-nouveaux analogues de prostaglandines. chaque formule doit cependant être considérée comme englobant ces formes 72 07584 2128629 racémiques et ces deux formes énantLomai^nes optiquement actives. La formule 13 représente le 3-oxa-4,5-inter-p-phénylène-PGE1 (formule 8 donnée précédemment) lorsque R^, R^, et R4 re~ présentent chacun de l'hydrogène, C H est de l'éthylène , g 5 C est du méthylène, C H_ est du méthylène, C H et C H p 2p T q 2q g 2g p 2p sont attachés au phênylène dans l'orientation para, G est du n-pentyle, la cha^îne latérale à terminaisoncarboxyle est attachée au noyau de cyclopentane en configuration alpha, et la configuration de 1'hydroxy de chaîne latérale est bêta. 10 En ce qui concerne les formules 13 à 28, des exemples d'alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement sont le méthyle, l'éthyle, le propyle, le butyle et leurs formes isomères. Des exemples d*alkylesde 1 à 8 atomes de carbone inclusivement sont ceux qui viennent d'être donnés avec en plus le pentyle, l'hexyle, 15 l'heptyle, l'octyle et leurs formes isomères. Des exemples d'al-kyles de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement sont ceux qui viennent d'être donnés avec en plus le nonyle, le décyle et leurs formes isomères. Des exemples de cycloalkyles de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement , qui englobent des cycloalkyles substitués 20 par alkyle, sont : cyclopropyle, 2-méthylcyclopropyle, 2,2-dimé-thylcyclopropyle, 2,3-diéthylcyclopropyle, 2-butylcyclopropyle, cyclobutyle, 2-méthylcyclobutyle, 3-propylcyclobutyle, 2,3,4-tri-éthylcyclobutyle, cyclopentyle, 2,2-diméthylcyclopentyle, 3-pen-tylcyclopentyle, 3-tert-butylcyclopentyle, cyclohexyle, 4-tert-25 butylcyclohexyle, 3-isopropylcyclohexyle, 2,2-diméthylcyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclononyle et cyclodécyle. Des exemples d'aralkylestde 7 à 12 atomes de carbone inclusivement sont : ben-zyle, phénétyle, 1-phényléthyle, 2-phénylpropyle, 4-phénylbutyle, 3-phénylbutyle, 2-(1-naphtyléthyle) et 1-(2-naphtylméthyle). Des 30 exemples de phényles substitués par 1 à 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement sont : p-chloro-phényle, m-chlorophényle, o-chlorophényle, 2,4-dichlorophényle, 2,4,6-trichlorophényle, p-tolyle, m-tolyle, o-tolyle, p-éthylphé-nyle, p-tert-butylphényle, 2,5-diméthylphényle, 4-chloro-2-méthyl-35 phényle et 2,4-dichloro-3-méthylphênyle. Des exemples d'alkyles de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement ,substitués par 1 à 3 atomes de fluor, sont : 2-fluoro-éthyle, 2-fluorobutyle, 3-fluorobutyle, 4-fluorobutyle, 5-fluoro- 72 07584 14 2128629 pentyle, 4-fluoro-4-méthylpentyle, 3-fluoroisoheptyle, 8-fluoror octyle, 3,4~difluorobutyle, 4,4-difluoropentyle, 5,5-difluoropen-tyle, 5,5,5-trifluoropentyle et 10,10,10-trifluorodécyle. Des exemples d*alkyles de 2 à 10 atomes de carbone suis t 5 tués par 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un sont : 1,2,2,2-tétrafluoroéthyle, 1,1,2,2,2-pentafluoroéthyle, 3,3,4,4-tétrafluorobutyle, 3,3,4,4,4-penta-fluorobutyle, 4,4,5,5-tétrafluoropentyle, 4,5,5,5-tétrafluoropen-tyle, 4,4,5,5,5-pentafluoropentyle, 6,6,7,7,7-pentafluoroheptyle 10 et 9,9,10^10,10-pentafluorodécyle. Des exemples d'alkylènes entrant dans le cadre des formules CgH2g, C.h2j, CpH2p, CH2g et C^, telles que définies ci-dessus, sont le méthylène, l'éthylène, le triméthylène, le té-traméthylène, le pentaméthylène,.1'hexaméthylène et 1'heptaméthylè 15 ne, et les alkylènes comportant un ou plusieurs substituants al-kyliques sur un ou plusieurs de leurs atomes de carbone, par exemple : -ch(chs , -c(ch3)2-, -ch(ch2ch3)-, -ch2-ch(ch3)-, 20 -ch(ch3)-ch(ch3)-, -ch2-c(ch3)2-, -ch2-ch(ch3}-ch2-, -ch2-cho-ch(ch2ch2ch3)-, -ch(ch3)-ch(ch3)-ch2-ch2-, -ch2-ch2-ch2-c(ch3)2-ch£-, -ch2-ch2-ch£-cha-ch(ch3)-, -ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-c(ch3}2-, -ch(ch3)-ch2-ch(ch3)-25 ch2-ch£-ch(ch3)-„ et -ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-c(chc-)2-. Des exemples d'alkylènes substitués par 1 ou 2 atomes de fluor et entrant dans le cadre de ,tel que défini précédera ment, sont : -chf-ch2-, -chf-chf-, -ch2-ch2-cf2-, -ch2-chf-ch2-, 30 -ch2-ch2-cf(ch3 )-, -ch2-ch2-ch2-cf2-- 6t -chf-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-. (t) Des "exemples du noyau S /tel quedéfini ci- dessus, sont : phényle, p-tolyle, mr-tolyle, o-tolyle, p-fluorophé-nyle, m-fluorophényle, o-fluorophényle,. p-fluorophényle, m-chloro-35 phényle, o-chlorophényle, p-trifluorométhylphényle, m-trifluoro-méthylphényle, p-trifluorométhylphényle, p-hydroxyphényle, m-hy-droxyphényle,- o-hydroxyphényle, p-méthoxyphényle, m-méthoxyphényle o-méthoxyphényle, p-tétrahydropyranyloxyphényle, m-tétrahydropy- 72 07584 2128629 ranyloxyphényle, o-tétrahydropyranyloxyphényle, o-éthylphényle, m-isopropylphényle, p-tert-butylphényle, p-butoxyphényle, 3,4-dimé-thylphényle, 2,4-diéthylphényle, 2,4,6-triméthylphényle, 3,4,5-triméthylphényle, 2,4-dichlorophényle, 3,4-difluorophényle, 2-5 chloro-4-méthylphényle, 2-fluoro-4-méthoxyphényle, 3,5-diméthyl-4-fluorophényle, 2,6-diméthyl-4-hydroxyphényle et 2,4-di(trifluoro mathyl) phényle. Le PGE1, le PGE2, le dihydro-PGEl et les composés PGFCc, PGFp, PC-A et PGB correspondants, ainsi que leurs esters, acylates 10 et sels pharmacologiquement acceptables, sont extrêmement puissants pour induire diverses sensibilités biologiques. Pour cette raison,ces composés sont donc intéressants pour de^sesoins phar-macologiques. Voir, par exemple, Bergstrom et consorts, Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968), et les citations qui y sont fai^tes. Quelques 15 unes de ces sensibilités biologiques sont constituées par l'abaissement de la pression artérielle de l'organisme dans lé cas des composés PGE, PGF(3 et PGA, abaissement mesuré, par exemple, sur des rats traités au pentolinium (pentobarbital sodium) et anes-thésiés, avec introduction de canules dans l'aorte et dans l'oreil 20 lette droite; une stimulation des muscles lisses, telle que mesurée, par exemple, par des essais sur des lambeaux d'iléon du cobaye, du duodénum de lapin ou du colon de la gerbille; un renforcement d'autres stimulants des muscles lisses; une activité anti-lipolytique, telle qu'illustrée par 1eantagonisme de la mobilisa-25 tion, provoquée par 1'épinéphrine, des acides gras libres pu par l'inhibition de la libération spontanée du glycérol à partir de tampons gras isolés du rat; 1*inhibition de la sécrétion gastrique dans le cas des composés PGE et PGA, telle qu'illustrée sur le chien par une sécrétion stimulée par une alimentation ou une infu-30 sion d'histamine; une activité sur le système nerveux central; une diminution de l'adhérence des plaquettes du sang, telle qu'illustrée par un essai d'adhérence des plaquettes à du verre, et ^inhibition de l'agglomération des plaquettes du sang et de la formation de thrombus provoquée par divers- stimuli physiques, par 35 exemple une lésion artérielle, et divers stimuli biochimiques, par exemple par les produits ADP, ATP, sérotonine, thrombine et collagène; et, dans le cas des composés PGE et PGB, une stimulation de la prolifération épidermique et de la kératinisation, BAD ORIGINAL 72 07584 2128629 telle qu'illustrée lors d'une application en culture à des segments de poulets et de rats embryonnaires. Du fait de ces activités biologiques, les prostaglandines connues sont intéressantes pour étudier, prévenir , contrô-'5 1er ou soulager toute une variété de maladies et d'états physiologiques indésirables chez les mammifères et les oiseaux, notamment chez l'homme, les animaux domestiques utiles, les animaux familiers et les spécimens zoologiques, ainsi que dans le cas des a'nimaux de laboratoire, par exemple les souris, les rats, les lapins et 10 les singes. , A titre d'exemple, ces composés, et en particulier les composés PGE, sont intéressants pour les mammifères, notamment pour l'homme, à titre de décongestifs nasaux. A cet .effet, on utilise ces composés "en une gamme de doses d'environ 10 |igr à 15 environ 10 mgr par ml d'un véhicule liquide convenable du point de vue pharmacologique ou sous forme d'une pulvérisation à aérosol, dans les deux cas en vue d'une application topique. Les composés pge et pga sont utiles chez les mammifères, notamment chez l'homme et certains animaux utiles, par exem-20 pie les chiens et les porcs, pour réduire et contrôler la sécrétion gastrique excessive, en réduisant ou en évitant ainsi la formation d'ulcères gastro-intestinaux, et en accélérant la guéri-son de tels j ulcères dêjà.= présents dans l'appareil gastro-intes-nal. A cet effet, les composés sont injectés ou infusés par voie 25 intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire à une dose d'infusion allant d'environ 0,1 (igr à environ 500 flgr par kg de poids r de corps par minute, ou en prévoyant une dose journalière totale, par injection ou infusion, de l'ordre d'environ 0,1 à environ 20 mgr par Tcg de poids de corps par jour, la dose exacte dépendant 30 de l'âge, du poids et de l'état du patient'ou de l'animal, ainsi que de la fréquence et de la voie d'administration. Les composés PGE, PGFCt et PGFf3 sont utiles lorsqu'on désire empêcher l'agglomération des plaquettes, réduire le caractère adhérent de/es plaquettes et supprimer ou empêcher la forma-35tion de thrombus chez les mammifères, notamment chez l'homme, les lapins et les rats. A titre d'exemple, ces composés sont intéressants dans le traitement et la prévention de l'infarctus du Bad original . 72 07584 2128629 myocarde, dans le traitement et la prévention de la thrombose post-opératoire, ainsi que pour favoriser la tolérance des greffes vasculaires après une intervention chirurgicale et pour traiter des états tels que l'athérosclérose, l'artériosclérose, les dé-5 ficiences de coagulation du sang , dues à une lipémie, et d'autres états cliniques dans lesquels l'étiologie sous-jacente est associée à un déséquilibre des lipides ou une hyperlipidémie. Pour ces besoins , ces composés sont administrés à l'organisme , par exemple par voie intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire, 10 et sous la forme d'implants stériles en vue d'une'action prolongée. En vue d'une action rapide, en particulier danses cas d'urgence, on préfère la voie intraveineuse. On utilise des doses de l'ordre d'environ 0,005 à environ 20 mgr par kg de poids de corps par jour, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état 15 du patient ou de l'animal, et de la fréquence et de la voie d'administration. Les composés PGE, PGFa et PGFf3 sont spécialement intéressants comme additifs pour le sang, les produits du sang, les produits de substitution du sang et d'autres fluides que l'on uti-20 lise iors d'une circulation artificielle hors du corps et lors de la perfusion de portions isolées du corps, par exemple des membres et des organes, que ceux-ci soient attachés au corps d'origine, détachés et conservés ou préparés en vue d'une transplantation, ou attachés à un nouveau corps. Durant ces circulations 25 ét perfusions,des plaquettes agglomérées tendent à bloquer les vaisseaux sanguins et des parties de l'appareil circulatoire. Ce blocage est évité par la présence des composés ci-dessus.A cet effet, on ajoute le composé de manière- graduelle ou en des portions uniques ou multiples au sang en circulation, au sang de l'animal 30 donneur, à la partie de corps perfusée , attachée ou détachée, au récepteur, ou bien à deux ou à tous les cas ci-dessus à une dose totale constante d'environ 0,001 à 10 mgr par litre de fluide en circulation. Il est spécialement intéressant d'utiliser ces composés sur des animaux de laboratoire, par exemple des chats, des 35 chiens, des lapins, des singes et de rats, pour les besoins ci-dessus, afin de développer de nouvelles méthodes et techniques pour les transplantations d'organes et de membres. Les composés PGE sont extrêmement, puissants pour pro- PAD ORIGINAL1 Ift 72 07584 2128629 voquer une stimulation des muscles lisses et ils sont également très actifs dans le renforcement d'autres stimulants connus des muscles lisses, par exemple les agents oxytocique s,tels que l'oxy-tocine, et les divers alkaloïdes de l'ergot, y compris leurs déri-5 vés et analogues. Par conséquent, le PGE2 est, par exemple , intéressant au lieu de ces stimulants connus des muscles lisses ou en combinaison avec des quantités inférieures aux quantités habituelles de ces stimulants connus, par exemple pour soulager les symptômes de 1*iléus paralytique ou pour contrôler ou prévenir 10 le saignement utérin atonique après un avortement ou un accouchement, pour aider à l'expulsion du placenta et durant la période de puerpéralité. Pou^/ce dernier besoin, le composé PGE est administré par infusion intraveineuse immédiatement après 1'avortement ou la délivrance à une dose de l'ordre d'environ 0,01 à environ 15 50 jimgr par kg de poids cb corps par minute jusqu'à obtention de l'effet désiré. On administre des doses ultérieures par infusion ou injection intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire ,durant la puerpéralité, en une dose de l'ordre de 0,01 à 2 mgr par kg de poids de corps par jour, la dose exacte dépendant de l'âge, 20 du poids et de ]?état du patient ou fe l'animal. Les composés PGE, PGA et PGF[3 sont intéressants comme agents hypotensifs pour réduire la pression sanguine chez les mammitères, notamment chez l'homme. A cet effet, on administre ces composés par infusion intraveineuse à raison d'environ 0,01 à en-25 viron 50 p.gr par kg de poids de corps par minute, ou sous forme de doses simples ou multiples d'environ 25 à 500 Jlgr par kg de poids de corps au total par jour. Les composés PGE, PGFû et PGF(3 sont intéressants , au lieu de l'oxytocine, pour provoquer le travailliez les femmes en-30 ceintes ou chez les femelles pleines, notamment chez les vaches, les brebis et les truies, au moment du terme ou au voisinage de celui-ci, ainsi que dans le cas de femelles pleines comportant une mort intrautérine du foetus dans la période allant d'environ 20 semaines jusqu'au terme. A cet effet,- on infuse le composé par 35 voie intraveineuse à une dose de 0,01 à 50 (igr par kg de poids de corps par minute jusqu'à la fin ou jusqu'au voisinage de la fin du second stade du travail, c'est-à-dire l'expulsion du foetus. Ces composés sont spécialement intéressants lorsque la femme ou bad original 72 07584 W 2128629 la femelle se trouve à une ou plusieurs semaines après le terme et qu'un travail naturel n'a pas encore commencé, ou se trouve à 12-60 heures après que les membranes ont été rompues et qu'un travail naturel n'a pas encore débuté. Une autre voie cfadministra-5 tion est la voie orale. Les composés PGE, PGFCt et PGF(3 sont intéressants pour contrôler le cycle reproducteur chez les femmes et les femelles en cours d'ovulation, notamment chez les singes, les rats, les lapins, les chiens, le bétail, etc. Par l'expression "femme ou 10 femelle en cours dîovulation" , on désigne des êtres qui sont suffisamment vieux pour connaître une ovulation mais pas vieux au point qu'une ovulation régulière ait cessé. A cet effet, le PGF2a t par exemple, est administré à l'organisme à une dose de l'ordre de 0,01 à environ 20 mgr par kg de poids de corps de la femme ou 15 de la femelle, avantageusement durant un intervalle de temps partant depuis environ le moment de l'ovulation et ee terminant environ au moment des règles ou juste avant celles-ci. Les voies intravaginale et intrautérine sont drautres voies possibles d'administration. En outre, l'expulsion d'un embryon ou d'un foetus 20 est réalisée par une administration similaire du composé durant le premier tiers de la période normale de gestation di^Aammifère. Comme mentionné précédemment, les composés PGE sont de puissants antagonistes de la mobilisation, provoquée par l'épi— néphrine , des acides gras libres. Pour cette raison, ce composé 25 est utile en médecine expérimentale à' la fois pou^des etudes in vitro.et des études in vivo sur les mammifères, notamment sur l'homme, les lapins et les rats, en vue d'arriver à la compréhension, à la prévention, au soulagement des symptômes et à la guéri-son des maladies impliquant une mobilisation anormale de lipides 30 et des taux élevés d'acides gras libres, par exemple- dans le cas du diabetes mellitus, des maladies vasculaires et de l'hyperthy-roïdisme. Les composés PGA et leurs dérivés et sels augmentent la circulation du sang dans les reins des mammifères, en augmen— 35 tant ainsi le volume et la teneur d'électrolyte de l'urine. Pour cette raison, les composés PGA sont intéressants dans le traitement de cas de mauvais fonctionnements des reins, spécialement dans les cas d'une circulation sanguine fortement amoindrie dans les reins, PAO ORIGINAL^ 72 07584 2128629 par exemple dans le syndrome hépatorénal et dans le rejet précoce lors d'une transplantation de rein. Dans les cas d'une sécrétion excessive ou inappropriée de ADH (hormone antidiurétique; vasopres-sine), l'effet diurétique de ces composés est encore plus élevé. 5 Dans des états anéphrétiques, l'action de ces composés sur la va-sopressine est particulièrement intéressante. A titre d'illustration, les composés PGA sont intéressants pour soulager et corriger des cas d'oedèmes résultant, par exemple, de brûlures superficielles importantes, ainsi que dans le soulagement de chocs. Pour ces 10 besoins, les composés PGA sont de préférence d'abord administrés par injection intraveineuse à une dose de l'ordre de 10 à 1000 (Igr par kg de poids de corps ou par une infusion intraveineuse à une dose de l'ordre de 0,1 à 20 \±gr par kg de poids de corps par minute jusqu'à obtention de l'effet désiré. On administre des 15 doses ultérieures par une infusion ou in jectionjintraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée à raison de 0,05 à 2 mgr par kg de poids de corps par jour. .• Les composés PGE et PGB favorisent et accélèrent la croissance des cellules épidermiques et de la kératine chez les 20 êtres humains et les animaux, notamment les animaux domestiques utiles, les animaux familiers, les spécimens de zoologie et les animaux de laboratoire. Pour cette raison, ces composés sont intéressants pour favoriser et accélérer la guérison de la peau qui a été endommagée, par exemple par des brûlures, des blessures et 25 des frottements, ainsi qu'après une intervention chirurgicale. Ces composés sont également intéressants pour favoriser et accélérer l'adhérence et la croissance des auto-greff.es de peau , en particulier dans le cas de petites greffes profondes .(Davis) qui sont destinées à recouvrir des zones sans peau par une croissance 30 ultérieure vers l'extérieur plutôt qu'au départ , ainsi que pour retarder le rejet des homogreffes. Pour ces besoins, on administre de préférence ces composés par voie topique à l'endroit ou près de l'endroit où on désire une croissance de cellules et une formation de kératine, 35 etySe avantageusement sous forme d'un liquide en aérosol ou d'une pulvérisation de poudre micronisée, sous forme aussi d'une solution aqueuse isotonique dans le cas de pansements humides, ou sous forme d'une solution, d'une crème ou d'un onguent en combinaison Sad original 72 07584 2128629 avec les diluants habituels, acceptables du point de vue pharmaceutique. Dans certains cas, par exemple lorsqu'il y a une perte importante de fluide comme dans le cas de brûlures profondes ou d'une perte de peau due à d'autres causes, une administration à 5 l'organisme est avantageuse, par exemple par une infusion ou injection intraveineuse, séparément ou en combinaison avec les infusions habituelles de sang, de plasma ou de produits de substitution de ceux-ci. D'autres méthodes d'administration sont les voies sous-cutanée ou intramusculaire près de l'endroit à traiter/ ainsi 10 que les voies orale, sous-lingtiale, buccale, rectale ou vaginale. La dose exacte dépend de facteurs tels que la voie d'administration, ainsi que l'âge, le poids et l'état du sujet. A titre d'illustration, un pansement humide destiné à une application topique à des brûlures du deuxième et/ou du troisième degré, d'une zone de 15 peau de 5 à 25 cm2 suppcœra it de façon avantageuse 1-* utilisât ion d'une solution aqueuse isotonique contenant 1 à 500 Mgr/ml du composé PGB ou plusieurs fois cette concentration du'composé PGE. En particulier pour une utilisation topique, ces prostaglandines sont intéressantes en combinaison avec des antibiotiques , par 20 exemple avec la gentamycine, la néomycine, la polymyxine B, la bacitracine, la spectinomycine et l'oxytétracycline, avec d'autres bactéricides, par exemple le chlorhydrate de mafénide, la sulfadi-azine, le chlorure de furazolium et la nitrofurazone, et avec des corticostéroîdes, par exemple 1'hydrocortisone, la prednisolone, 25 la méthylprednioolone et la fluprednisolone, chacun de ces produits étant utilisé dans la combinaison à -la concentration habituelle convenant lorsqu'onl'atilise seul. Les nouveaux composés d'oxa-phênylène du type PGE des formules 13, 14, 15 et 3.6 , les nouveaux composés d'oxa-phénylè-30 ne du type PGFCt et du type PGF{3 des formules 17, 18, 19 et 20, les nouveaux composés d'oxa-phênylène du type PGA des formules 21, 22, 23 et 24 ,ainsi que les nouveaux composés d'oxa-phênylène du type PGB des formules 25, 26, 27 et 28 provoquent chacun les activités biologiques décrites ci-dessus pour les composés PGE, 35 PGFot, PGFP, PGA et PGB respectivement, et chacun de ces nouveaux composés est en conséquence intéressant pour les besoins correspondants décrits précédemment et est par conséqimt utilisé pour ces besoins de la manière décrite. BAD ORIGINAL 2128629 Les composés PGE, PGJFCt, PGFf3, PGA et PGB connus sont tous suffisamment puissants,pour assurer des actions biologiques multiples ,même à faibles doses. A titre d'exemple, le PGE1 et le PGE2 sont extrêmement puissants pour provoquer une vasodépression 5 et une stimulation des muscles lisses , et ils sont également puissants à titre d'agents antilipolytiques. Cependant, pour de nombreuses applications, ces prostaglandines connues ont une durée anormalement courte d'activité biologique. En contraste marqué avec ceux-ci, les nouveaux analogues de prostaglandines des formu-10 les 13 à - 28 sont nettement plus spécifiques en ce qui concerne la puissance lorsqu'ils provoquent des actions biologiques du type de celles obtenues avec les prostaglandines, et ils ont une durée nettement plus longue d'activité biologique. Par conséquent, chacun de ces nouveaux analogues de prostaglandines est utilisé à la 15 place d'une des prostaglandines connues correspondantes mentionnées précédemment pour au moins l'un deçfcesoins pharmacologiquesindiqués ci-dessus pour ces prostaglandines connues, et est, de façon surprenante et inattendue, plus utile à cet effet, ■ ' étant donné qu'elle a une spectre différent et plus étroit d'ac-20 tivitë" biologique que la prostaglandine connue, et est par conséquent plus spécifique dans son activité et provoque moins et de plus petits effets secondaires indésirables que la prostaglandire connue. De plus, à cause de son activité prolongée, des doses moins nombreuses et plus petites du nouvel analogue de prostaglan-25 dine peuvent fréquemment être utilisées pour atteindre le résultat désiré» Pour obtenir la combinaison optimum de spécificité de l'action biologique, de la puissance et de la durée d'activité, on préfère certains composés entrant dans le cadre des formules 13 30 à 28. A titre d'exemple, dans les composés.des formules 13, 16, 17, 20, 21, 24, 25 et 28, on préfère que la chaîne latérale à terminaison carboxyle contienne un total de 2 à 4 atomes de carbone de chaîne inclusivement, en excluant le phênylène et -COOR^ et en incluant -CEG^-. En d'autres mots, les composés préférés de ces 35 formules sont ceux dans lesquels C H , C H_ et C représentent g 2g p 2p q 2q ensemble 1, 2 ou 3 atomes de carbone de chaîne. Les composés tout spécialement préférés de ces formules sont ceux où C H„ et C H„ g 2g p 2p représentent chacun une liaison de valence, et CgH2q rePr®sente iAD ORIGINAL 72 07534 72 07584 2128629 un ou deux atomes de carbone de chaîne, spécialement du méthylène ou de l'éthylène, et ceux où Cg**2g rePr®sente une liaison de valence et C H et C H» représentent chacun un seul atome de car-p 2p q 2q bone de chaîne, spécialement du méthylène. 5 Dans les composés des formules 14, 15, 18, 19, 22, 23, 26 et 27, il est préférable que la chaîne latérale à terminaison carboxyle contienne un total de 4 ou 5 atomes de carbone de chaîne, en excluant le phênylène et -coor.. et en englobant -chr -cr_=cr.- 1 2 . 5 b et —CHR^-C^C-. En d'autres termes, les composés préférés de ces 10 formules sont ceux où C.H , c EL et C EL représentent ensemble 3 2 y p 2p q 2q un ou deux atomes de carbone de chaîne. Se trouvent inclus dans ces composés, ceux dans lesquels et CpH2p rePrésentent cha cun une liaison de valence et C H„ représente un ou deux atomes q 2q de carbone de chaîne, spécialement le méthylène ou l*éthylène, et 15 ceux dans lesquels C.H . représente une liaison de valence et 3 ^3 C H_ et C H„ représentent chacun un seul atome de carbone de p 2p q 2q chaîne, spécialement le méthylène. Tel qu'utilisé ici, un ctome de carbone de chaîne appartient à la chaîne directe d'atomes de carbone reliant rCHR^ - ou 20 =CRg-,,^u groupe phênylène, le phênylène au groupe oxa et le groupe oxa au groupe -COOR^. C'est ainsi que la chaîne -CH(CH^)-C(CI*3)2" contient 5 atomes de carbone mais seulement 2 atomes de de chaîne. Une autre préférence pour la chaîne latérale à terminai-25 son carboxy dans les composés des formules 13 à 24 est que le.phênylène soit un groupe méta-phénylène. Une autre préférence pour les composés des formules 13 à 28 est que R£» R3» R^ et R^ soient de l'hydrogène ou du méthyle. Tous ces groupes R peuvent .être de l'hydrogène , tous 30 peuvent être du méthyle, ou bien on peut envisager l'une quelconque des combinaisons possibles d'hydrogène et de méthyle. Certaines variantes dans la nature de G dans les composés des formules 13 à 28 sont spécialement importantes. Dans les prostaglandines connues, par exemple le PGE1, la portion de la molécu-35 le correspondant à G dans les formules 13 à 28 est du n-pentyle. Lorsque G est un radical alkyle non substitué ou substitué par du fluor tel que défini précédemment, il y a deux voies préférentielles qui mènent à des composés avec des combinaisons optimales de BAD ORIGINAL 72 07584 2128629 propriétés biologiques. La première est que G soit un alkyle à chaîne droite de 3 à 7 atomes de carbone inclusivement avec ou sans substituant fluoro en position 1, par exemple -CHF-(CH_) -CH id cL «j où a peut être égal à 1, 2, 3 , 4 ou 5. On préfère tout spéciale-5 ment le n-pentyle et le 1-fluoropentyle. L'autres voie préférentielle, spécialement lorsqu'on désire une durée prolongée d'acti-, vité biologique, est qu'il y ait une branche alkylique ou des substituants fluor ou les deux à l'atome de carbone terminal (oméga) de G ét/ou à l'atome de carbone adjacent (oméga moins un). A ce 10 sujet, on préfère tout spécialement les composés des formules 13 à 28 dans lesquelles G est ~{CU ) -X,où b est égal à 0, 1, 2, 3 m Sj ou 4, et X est de l'isobutyle , du tert-butyle, du 3,3-difluoro-butyle, du 4,4-difluorobutyle, du 4,.4, 4-trifluorobutyle, ou du 3,3,4,4,4-pentafluorobutyle. Parmi ces derniers composés tout spé-15 cialement préférés, la combinaison optimale de puissance et de spécificité d'activité biologique est ordinairement obtenue lorsque la combinaison de et -X a Pour résultat une chaîne de 5 atomes de carbone, en excluant la branche de méthyle. C'est ainsi qu'il est préférable que b vaille 1 lorsque X est du difluo-20 robutyle, du trifluorobutyle ou du pèntafluorobutyle, 2 lorsque X est de l'isobutyle, et 3 lorsque X est du tert-butyle. Lorsque G est un alkyle substitué, il est préférable que la position 1 soit mono- ou di-substituée avec un ou plusieurs groupes alkyles contenant de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement. On préfère 25 tout spécialement les composés de formules 13 à 28 dans lesquelles G est substitué en position 1 avec du méthyle et/ou de l'éthyle, par exemple -CH (CH3 ) - (GH^) c~CH3, -CH (C2H ) - (CH2_) c-CH f -C(CH3)2-(OH2)a-CH3, -C(C2H5)2-(CH2)o-CH3 ou -C (CH3) (C^)-(CHj) c-CH , dans lesquels c vaut 2, 3 ou 4. /r~\V-*"*""' s 30 Lorsque G représente _ 6 -CH (CH^) - (CH^) e~ ou -CfCH^) 2~ (CH2^e~' ^ans les(3uels e vaut 0, BAD ORIGINAL 72 07584 2128629 1, 2 ou 3. D'autre part, il est préférable que le noyau phényle lorsqu'il est présent et substitué, soit substitué au moins en position para. Un autre avantage des nouveaux composés de la présente 5 invention ,en particulier des composés préférés définis ci-dessus, comparativement aux prostaglandines connues, est que ces-nouveaux composes sont administrés de façon efficace par voie orale, sous-linguale, intravaginale, buccale ou rectale, en plus des .méthodes d'injection ou d'infusion intraveineuses, intramusculaires ou 10 sous-cutanées, mentionnées précédemment pour les utilisations des prostaglandines connues. Ces qualités sont avantageuses car elles facilitent le maintien de taux uniforme de ces composés dans le corps avec moins de dose , des doses plus courtes ou des doses plus petites, et permettent une administration par le patient 15 lui-même. Les composés d'oxa-phênylène du type PGE, PGFa, PGFf3, PGA et PGB englobés par les formules 13 à 28 , y compris les classes spéciales de composés décrites ci-dessus, sont utilisés pour les besoins mentionnés sous la forme de l'acide libre,sous la 20 forme "d'ester ou sous la forme d'un sel pharmacologiquement acceptable. Lorsqu'on utilise la forme ester,celui-ci est l'un- quelconque de ceux entrant dans la définition précédente de R^. Cependant, on préfère que l'ester soit un ester d*alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement. Parmi les 25 alkyles, on préfère tout particulièrement le méthyle et l'éthyle en vue de lfebsorption optimum du composé par le corps ou par l'organisme de l'animal expérimental. Les sels acceptables pharmacologiquement'des composés des formules 13 à 28 / intéressants pour les besoins décrits pré-30 cédemment, sont les sels obtenus avec des cations métalliques acceptables pharmacologiquement, l'aluminium, des cations aminés ou des cations d'ammonium quaternaire. Des cations métalliques spécialement préférés sont ceux qui dérivent des métaux alcalins, par exemple le lithium, le 35 sodium et le potassium, et des métaux alcalino-terreux, par exemple le magnésium et le calsium, bien que des formes cationiques d'autres métaux, par exemple de l'aluminium, du zinc et du fer, se situent dans le cadre de la présente invention. BAD ORIGINAL 72 07S84 2128629 Des cations aminés acceptables pharmacologiquement sont ceux qui dérivent des aminés primaires, secondaires ou tertiaires. Des exempls d"aminés convenables sont : méthylamine, diméthylamine, triméthylamine, éthylamine, dibutylamine, triisopropylamine, N-5 méthylhexylamine, décylamine, dodécylamine allylamine, crotylamine, cyclopentylamine, dicyclohexylamine, benzylamine, dibenzyl-amine, a-phényléthylamine, p-phényléthylamine, êthylenediamine, diéthylenetriamine, et les aminés aliphatiques, cycloaliphatiques et araliphatiques similaires, contenant jusqu'à et y compris en-10 viron 18 atomes de carbone, de même que les aminés hétérocycli-ques, par exemple la pipéridine, la morpholine, la pyrrolidine, la pipérazine, et leurs dérivés d'alkyles inférieurs, par exemple 1-méthylpipéridine, 4-éthylmorpholine, 1-isopropylpyrrolidine, 2~méthylpyrrolidine, 1,4-diméthylpipérazine, 2-méthylpipéridine, 15 etc, ainsi que les aminés contenant des groupes hydrophiles ou de solubilisation dans l'eau, par exemple les mono-, di- et tri-éthanolamines, 1'éthyldiéthanolamine, la N-butyléthanolamine, le 2-amino-l-butanol, le 2-amino-2-éthyl-l,3-propanediol, le 2-amino-2-méthyl-l-propanol, le tris(hydroxyraéthy1)aminométhane, la N- '« j; 20 phényléthanolamine, la N-(p-tert-amylphényl)diéthanolamine, la galactamine, la N-méthylglucamine, la N-méthylglucosamine, l'é-phédrine, la phényléphrine, 1'épinéphrine, la procaïne, etc. Des exemples de cations d'ammonium quaternaire acceptables pharmacologiquement sont le tétraméthylammonium, le tétra-25 éthylammonium, le benzyltriméthylammonium, le phényltriéthylam-monium, etc. Les composés d'oxa-phênylène du type PGE, PGFa, PGFf3, PGA et PGB englobés par les formules 13 à 28, y compris les classes spéciales de composés décrites précédem-30 ment, sont également utilisés pour les besoins décrits ci-dessus sous la forme hydroxy libre ou sous la forme dans laquelle les fragments hydroxy sont transformés en fragments d'al-kanoates inférieurs, par exemple -OH en -0C0CH3. Des exemples de fragments d'alkanoates inférieurs sont acétoxy, propionyloxy, 35 butytyloxy, valéryloxyr hexanoyloxy, heptanoyloxy, octanoyloxy et les isomères alkanoyloxy à chaîne ramifiée de ces fragments. On préfère particulièrement les composés acetoxy parmi ces alkano— ates pour les besoins décrits précédemment. Ces composés alkanoyl- feAD ORIGINAL 72 07584 2128629 oxy et hydroxy libre sont utilisés sous forme d'acides libres, sous forme d'esters et sous la forme de sels, et ce comme on l'a déjà décrit précédemment. Comme on l'a mentionné, les composés des formules 13 5 à 28 sont administrés de diverses manières pour divers besoins, par exemple par les voies intraveineuse, intramusculaire., sous-cutanée, orale, intravaginale, rectale, buccale, sous-linguale, topique , et sous la forme d*implants stériles en vue d'une action prolongée. \ 10 Pour une infusion ou une injection intraveineuse, on préfère des solutions isotoniques stériles aqueuses. A cet effet, il est préférable, du fait de la solubilité accrue dans l'eau, que R^ dans les composés des formules 13 à 28 soit de l'hydrogène ou un cation acceptable pharmacologiquement. Pour une injection 15 sous-cutanée ou intramusuclaire, on utilise des suspensions ou des solutions stériles de l'acide, du sel ou de l'ester dans des milieux aqueux ou non aqueux. Pour une administration orale ou sous-linguale, on utilise des tablettes, de capsules et des préparations liquides, telles que des sirops, des élixirs et des solutions sim-20 pies, avec les véhicules pharmaceutiques habituels. Pour une administration rectale ou vaginale, on utilise des suppositoires préparés de la manière connue en pratique. Pour des implants dans les tissus, on utilise une tablette stérile , une capsule en caoutchouc de silicone ou un autre objet contenant la substance ou im-, 25 prégné de celle-ci. Les composés d'oxa-phénylène du type PGE, PGFa,PGFj3, PGA et PGB englobés par les formules 13 à 28 sont obtenus par les réactions et les procédés décrits et exemplifiés ci-après. Les divers composés d'oxa-phénylène du type PGFa et du 30 type PGFP englobés par les formules 17 à 20 sont préparés par une r éduction du carbonyle des composés du type PGE correspondants englobés par les formules 13 à 16. Par exemple, la réduction du carbonyle du 3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGEl donne un mélange de 3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGFla et 35 de 3-oxa-3Y7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGFip. Ces réductions de carbonyle du noyau sont réalisées par des méthodes connues en pratique pour les réduction du carbonyle du noyau des dérivés connus d'acide prostanoïque. Voir, par exemple, BAD ORIGINAL 72 07584 2128629 Bergstrom et consort, Arkiv. Kemi. 19, 563 (1963), Acta Chem. I Scand. 16, 969 (1962) et le brevet britannique n° 1.097.533. On utilise n'importe quel agent réducteur qui ne réagit pas- avec les doubles liaisons carbone-carbone ou avec les groupes d'ester. 5 Les réactifs préférés sont l'hydrure de lithium (tri-tert-butoxy)_ aluminium, les borohydruresde métaux, en particulier les borohy-drurœ de sodium, de potassium et de zinc, et les trialkoxyborohy-drures de métaux, par exemple le triméthoxyborohydrure de sodium. Les mélanges des produits de réduction alpha et bêta hydroxy sont 10 sépàréé en'les" isomères alpha et bêta individuels par des méthodes connue.s en pratique pour la séparation de paires analogues de dérivés isomères connus d'acide prostanoîquei-Voir,par exemple,Bergstrom et consort,citâtion précédente,Granstrom et consort,J.Biol.Chem.240, 457 (1965) et Green et consort, J. Lipid Research 5, 117 (1964). 15 On préfère particulièrement.,comme méthodes .de séparation, des procédés chromatographiques de partage , à la fois en phase normale et en phase inversée, une chromatographie en couche mince préparatoire et une distribution à contre-courant. ***• Les divers composés d'oxa-phénylène du type PGA englobés 20 par les formules 21 à 24 sont préparés par déshydratation acide des composé du type PGE correspondants englobés par les formules 13 à 16. Par exemple, une déshydratation acide du 3-oxa-3,7-inter-i.m-phénylène-4,5,6-trinor-PGEl donne le 3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGAl. 25 Ces déshydratations acides sont réalisées par des mé thodes connues en pratique pour les déshydratations acides des dérivés connus d'acide prostanoïque. Voir, par exemple, Pike et consort, Proc. Nobel Symposium II, Stockholm (1966), Interscience Publishers, New York, pages 162-163 (1967) , et le brevet britan-30 "ique 1.097.533. Des acides alkanoîques de 2 à 6 atomes de carbone inclusivement, spécialement l'acide acétique, sont les acides préférés pour cette déshydratation acide. Des solutions aqueuses diluées d'acides minéraux, par exemple d'acide chlorhydrique, en particulier en présence d'un diluant de solubilisation, par exemple 35 tétrahydrofuranne, sont également intéressantes comme réactifs pour cette déshydratation acide, bien que ces réactifs puissent également provoquer une hydrolyse partielle d'un réactif d'ester.' • BAD original 72 07584 2128629 Les divers composés d'oxa-phénylène du type PGB englobés par les formules 25 à 28 sont préparés par déshydratation basique des composés du type PGE correspondants,englobés par les formules 5 13 à 16, ou par une mise en contact des composés du type £GA correspondants , englobés par les formules 21 à 24, avec une base. Par exemple, le 3-oxa-3x7-inter-m-phênylène-4,5,6-trinor-PGEl et le 3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGAl donnent le 3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGBl lors d'un traitement avec 10 une base . % Ces déshydratations basiques' et ces migrations de double liaison sont réalisées par des méthodes connues en pratique pour des réactions similaires sur des dérivés connus d'acide prostanoïque. Voir, par exemple, Bergstrom et consort, J. Biol. Chem. 15 238, 3555 (1963). La base est une base quelconque dont la solution aqueuse a un pH supérieur à 10. Les bases préférées sont constituées par les hydroxydes de métaux alcalins. Un mélange d'eau et d'une quantité suffisante d'un alkanol miscible à l'eau pour donner un mélange de réaction homogène convient comme milieu de réac-20 tion.'"Le composé du type PGE ou du type PGA est maintenu dans un tel milieu de réaction jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de formation de composé du type PGB, ce qui est montré par l'absorption caractéristique de lumière ultraviolette au voisinage de 278 mil pour le composé du type PGE. 25 Les diverses transformations des composés d'oxa-phénylè ne du type PGE des formules 13 à 16 en les composés d *oxa-phénylè-ne du type PGFa, PGFp ,PGA et PGB correspondants sont présentées par le Schéma A, où R^, R^/ G et le signeront la définition donnée précédemment, E représente -CH^CHR^ ou -CH=CR^-trans, J re- 35 CpH2p' CqH2q' R5 et R6 a^ant définition donnée précédemment. PAr» ORIGINAL^ 72 Ô7S84 2128629 SCHEMA A 10 réduction du carbonyle 15 20 25 30 Les divers composés d'oxa-phénylène du type dihydro-PGEl, dihydro-PGFla, dihydro-PGFlp, dihydro-PGAl et dihydro-PGBl englo-35 bés par les formules 16, 20, 24 et 28 sont préparés par une réduction de la double liaison carbone-carbone du composé du type PGE, PGFa- PGF^, PGA et PGB correspondant, contenant une double liaison trans dans la chaîne latérale contenant le radical hydroxy. Une 72 07584 2128629 double liaison cis ou trans peut aussi être présente dans la chaîne latérale à terminaison carboxy du réactif non saturé, cette liaison étant réduite en même temps en -C^CH^-. Par exemple, le 13,14-dihydro-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGEl est 5 produit par réduction de 3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-PGE1, de 3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGE2 , ou de 5,6-déhydro-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGE2. Ces réductions sont réalisées en faisant réagir le composé d:oxa-phénylène du type PGE,PGFcx,PGFP,PGA ou PGB non saturé avec un 10 diimide,en suivant le procédé général décrit par van Tamelen et consort, J. Am. Chem. Soc. 83, 3725 (1961). Voir également Fieser et consort, "Topics in Organic Chemistry", Reinhold Publishing Corp., New York, pages 432-434 (1963) et les citations qui y sont faites. On mélange le réactif acide ou ester non saturé avec un 15 sel d1 acide azodiformique,de préférence un sel de métal alcalin, tel que le sel disodique ou dipotassique, en présence d'un diluant inerte, de préférence un alkanol inférieur , tel que du méthanol ou de l'éthanol, et de préférence en l'absence de quantités importantes d'eau. On utilise au moins un équivalent moléculaire du 20 sel d4acide azodiformique pour chaque équivalent à multiple liaison du réactif non saturé. On agite alors la suspension résultante, de préférence en excluant l'oxygène, et on rend le mélangé acide , avantageusement avec un acide carboxylique, tel que de l'acide acétique. Lorsqu'on utilise un réactif dans lequel est 25 de l'hydrogène, le réactif d'acide carboxylique sert également à acidifier une quantité équivalente du sel d'acide azodiformique. Une température de réaction de l'ordre d'environ 10 à environ 4o°C convient habituellement. Dans l'intervalle de ces températures, la réaction est habituellement achevée en moins de 24 heures. 30 Le produit dihydro désiré est alors isolé par des methodes traditionnelles, par exemple par évaporation du diluant, suivie par une séparation à partir des matières inorganiques par une extraction par solvant. Dans le cas des réactifs d'oxa-phénylène du type PGE, 35 PGFa et PGF(3 non saturés, les réductions en les composés d'oxa-phénylène du type dihydro-PGEl,dihydro-PGFla et dihydro-PGFip correspondants sont aussi réalisées par hydrogénation catalytique.A cet effet, on préfère des catalyseurs de palladium,en particulier sur un BAD ORIGINAL 72 07584 32 2128629 support de carbone.On préfère également que l'hydrogénation soi-t réalisée en présence d'un diluant liquide inerte, par exemple du méthanol, de l'éthanol, du dioxane, de l'acétate d'éthyle ,etc. On préfère aussi des pressions d'hydrogénation allant d'environ 5 la pression, atmosphérique jusqu'à environ 3,5 kg/cm2, et des températures d'hydrogénation allant d'environ 10 à environ 100°C. On isole le produit dihydro résultant à partir du mélange de réaction d'hydrogénation grâce à des méthodes traditionnelles,- par exemple par séparation du catalyseur par filtration ou centrifuga-10 tion, avec ensuite une évaporation du solvant. Les réductions avec diimide et les hydrogénations ca-talytiques pour produire les divers nouveaux composés dihydro, des formules 16, 20, 24 et 28 de la présente invention à partir des composés d'oxa-phénylène du type PGE, PGP, PGFp, PGA et PGB 15 correspondants des séries PG1, PG2 trans-5/6-déhydro-PGl et 5,6-déhydro-PG2 sont illustrées par le Schéma B, où G, J, R^, R2, R^ et le signe —ont la définition donnée précédemment, et L représente H -0-C H - p"2p q"2q 25 -C H -r , où C H , C H , et g 2g \zr/ g 2g' p 2P' 20 CgH2q on^ définition donnée précédemment. Les composés d'oxa-phénylène du type PGE2,PGF2{3,PGA2 et PGB2, dans lesquels la double liaison carbone-carbone dans la chaîne latérale à terminaison hydroxy se situe dans la configuration cds, sont préparés par réduction des composés d'oxa-phénylène acéty- léniques correspondants, c'est-à-dire les composés comportant une triple liaison carbone-carbone au lieu de cette double liaison carbone-carbone. A cet effet, on utilise l'un quelconque des agents réducteurs connus, qui réduisent une liaison acétylénique en une liaison-cis- éthylénique. On préfère particulièrement à cet effet un diimide, ou bien de l'hydrogène et un catalyseur , par exemple du palladium (5%) sur du sulfate de baryum, en particulier en présence de pyridine. Voir Fieser et consort, "Reagents for Organic Synthesis", pages 566-567, John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y. (1967). Ces réductions sont illustrées 30 35 par le Schéma C, où G, M, R^, R2, R^, R^ et ont la définition donnée précédemment. Ces composés cis d'oxa-phénylène du type PGE2, PGF2a, PGF2P ,PGA2 et -PGB2 sont également préparés comme décrit BAD ORIGINAL 72 07584 33 2128629 ci-apres. SCHEMA B 10 ÎS CH- J-COORt /C=C\ /0H HO H ^C^ Rs G d i imide — > ou „ hydrogen e + catalyseur 15 [2 CH-J-COORi /R4 C=CC /OH HO H^ /C' Ra XG di îmide ^ ou hydrogene + cata1yseur Î2 CH-L-COORi OH CH2CHR4-C-G 20 25 di imide Ra CH-L-COOR, OH I CH2CHR4-C-G I R3 30 35 r2 CH-J -COORi ^R4 C=C\ /OH H" >C rn g d i imide :H-L-COORi 72-07584 34 2128629 SCHEMA C r2 I .CH-C-C-M-COOR! _ 4 h Hv H Ra \=C// l*' V r4 C=cr ^OH cC Ra g COORi RS I CH-C-C-M-COORj ho ho !'>"( CH \m M-COORi 4 H- C=C\C/0H R3-" N; CH-C^C-M-COORi .R4 ■> A /H f2/c~\ ch m-coorj / R4 h-c= g Ra f CH-csC-M'-COORi ■W ^4 C=C\ /OH C R^ m-coor, 72 07584 2128629 Les composés d"oxa-phénylène du type.PGE des formules 13 à 16, sauf lorsque est de l'hydrogène, et les composés du type PGA d8oxa-phénylène des formules 21 à 24, sauf lorsque R^ est de l'hydrogène, sont préparés par l^éérie de réactions illustrées 5 par le Schéma D, où G, J, R^, R^ et R^ ont la définition donnée précédemment; G' est identique à G excepté que T est remplacé par t', ou î" a la même définition que T ci-avant, sauf que Rn n'est y pas de l'hydrogène; R est identique à R^, excepté que R^Q n'inclut pas l'hydrogène; R^ et R^ sont des alkyles de 1 à 4 atomes 10 de carbone inclusivement;Rn_ est un alkyle de 1 à, 5 atomes de carbo lj X ne inclusivement; et le signe-^V^désigne la liaison de CHR^-J-COOR^ au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta, et en configuration exo ou endo par rapport au fragment attaché au noyau de cyclopropane. 15 Les composés du type PGE1 d'oxa-phénylène de la formule 13, les composés du type 5,6-déhydro-PGE2 d'oxa-phénylène de la formule 15, les composés du type PGAl d'oxa-phénylène de la formule 21 et les composés du type 5,6-déhydro-PGA2 d'oxa-phénylène de la formule 23 sont aussi préparés par la série de réactions illus-20 trées par le Schéma E,où G, G', R , R , R., R et R.. ont la dé- 2 ji 4r JLU 1J ♦ 3 finition donnée précédemment; Z représente L ou -C=C-M-, où L et M ont la définition donnée précédemment, et le signe —indique la liaison de -CHR^-Z-COOR^ au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta, et en configuration exo ou endo par rapport 25 au fragment attaché au noyau de cyclopropane. BAD ORIGINAL 72 Û7S84 0 ÇRi-CRaG °V° R11 ^R12 "29 R2 0 I ch-j-c00rlo 1ÇR4"CR3G ' I | r13oaso oso2r13 36 schema d -> 30 2128629 I ch-j-coor. i o cr4-cr3g KJ R11^R12 ch-j-coor x o n-^cr 4- cr3g ' I I oh • oh ^R 4 H/C=Cx /OH r: cr4-cr3g' ho osoar 35 13 72 07584 3.7 2128629 SCHEMA E I I 42 HO 0S02R13 72 07584 2128629 Il y a lieu d'observer en considérant la série des réactions illustrées par les Schémas D et E, que les réactions partant du glycol 31 dans le Schéma D sont semblables aux réactions partant du glycol 38 du Schéma E. Les seules différences sont ici 5 les définitions des fragments bivalents J (Schéma D) et Z (Schéma E). J englobe des fragments bivalents éthyléniques et acétyléni-ques, cis et trans, saturés. Z est limité aux fragments bivalents acétyléniques et saturés englobés par J. En d1autres termes, les composés du type PGE d'oxa-phénylène finals de la formule 33 10 (Schéma D) englobent les composés des formules 13 à 16. Les composés du type PGA d'oxa-phénylène finals (Schéma D) englobent les composés des formules 21 à 24. D'autre part, les composés du type PGE d'oxa-phénylène finals de la formule 40 (Schéma E) englobent uniquement les composés des formules 13 et 15, et les composés du 15 type PGA d'oxa-phénylène finals de la formule 41 (Schéma E)n'englo-bent que les composés des formules 21 et 23. acétylénique des formules 30 , 31 ou 38 est transformé par une réduction graduelle fen l'intermédiaire cis o\*fcrans éthyléni- acétylénique des formules 30- , 31 ou 38 ou un intermédiaire cis ou trans éthylénique des formules 30 ou 31 est transformé par réduction en l'intermédiaire saturé correspondant des formules 30 , 31 ou 38. Schéma E est également utilise comme réactif initial pour produire le réactif- cétal cyclique de bicyclo-cétone initial de la formule '29 " du Schéma D„ Les réactions suivantes donneront le cétal cyclique 29' , dans lequel THP désigne le tétrahydropyra-30 nyle et 0 représente le phényle: Comme cela apparaîtra pas la suite, un intermédiaire 20 que correspondant des formules 30 et 31 et un intermédiaire 25 Le réactif bicyclo-cétone initial de la formule 36 du othp R4 1 oo 35 Ra 43 par l'intermédiaire de plusieurs phases BAD ORIGINAL 72 07584 ** 2128629 cr4-cr3g \v^cr4-cr3g I -Il oh oh 0 w° • 36 44 39 C Kn. Kia Le réactif'"bicyclo-cétone initial de la formule 36 existe \ Xo en quatre formes 'isomères, exo et endo par rapport à la liaison du fragment -CR^=CR^G, et cis et trans par rapport à la double liaison de ce même fragment. Chacun de ces isomères est utilisé séparément ou en divers mélanges comme réactifs suivant la présente invention pour donner pratiquement le même mélange final 25 de produits du type PGE ou du type PGA d'oxa-phénylè-ne. Le procédé de préparation de la bicyclo -cétone de formule 36 , de configuration exo ou endo, est connu en pratique. Voir le brevet belge n° 702.477, réimprimé dans Farmdoc Complété 2o Spécification, livre 714, n° 30.905, page 313, 12 mars 1968. Voir la demande de brevet publiée n° 1.937.912 de la République Fédérale d'Allemagne, réimprimée dans Farmdoc Complété Spécification, livre n° 14, n° 6869 R, semaine R_, 18 mars 1970. b Dans le brevet belge n° 702.477 ,une succession de 25 réactions capables de former la cétone 36 exo se présente comme suit : l'hydroxy du 3-cyclopenténol est protégé , par exemple par un groupe tétrahydropyranyle; ensuite, on ajoute un ester d1acide diazoacétique à la double liaison pour donner un mélange exo-endo d'un bicyclo/3.1.0/hexane substitué en 3 par l'hydroxy proté-30 gé et en 6 par un carboxyle estérifié. Le mélange exo-endo est traité avec une base pour isomériser l'isomère endo du mélange en une quantité supplémentaire de l'isomère exo. Ensuite, le groupe carboxylate en 6 est transformé en un groupe aldéhyde ou en un groupe cétone, -CH0 ou -C=0 , où. R^ a la définition donnée précé-35 demment. Ensuite, le groupe aldéhyde ou le groupe céto est transformé par la réaction de Wittig , dans le présent cas en un fragment de la formule -CR.=CR G qui est en configuration- exo par rap- 4 3 port à la structure dut noyau, bicyclo.Ensuite, le groupe protec- BAD ORIGINAL 72 07584 4b 2128629 teur est enlevé pour régénérer le 3-hydroxy qui est ensuite oxydé, par exemple par le réactif de Jones, tel que de l'acide chromique (voir J. Chem. Soc. 39 (1946), pour donner la cétone36 exo. La séparation des isomères cis-exo et trans-exo de 5 la cétone 3gest décrite dans le même brevet belge n° 702.477. Cependant, comme mentionné précédemment, cette séparation n'est habituellement pas nécessaire puisque le mélange cis-trans est intéressant comme réactif dans la phase suivante du procédé. Le procédé décrit dans ce brevet belge n° 702.477 10 pour la production de la forme exo de la bicyclo-cétone 36 utilise comme intermédiaire , la forme exo d'un bicyclo/3.1.0/hexane substitué en 3 par un hydroxy protégé, par exemple du tétrahydro-pyranyloxy, et en 6 par un carboxyle estérifié. Lorsque le composé endo correspondant est substitué à cet intermédiaire exo, 15 le procédé de la demande de brevet allemand publiée n° 1937912 mène à la forme endo de la bicyclo-cétone 357 Le composé endo à utiliser a la formule : 20 co'octfs 45 h 25 On prépare le composé '45 en faisant réagir l'ester méthylique d'acide endo-bicyclo/3.1.0Hex-2-ène~6~carboxylique avèc du diborane dans un mélange de tétrahydrofuranne et d'éther di-éthylique, réaction qui est connue d'une façon générale en pratique, pour donner l'ester méthylique d'acide endo-bicyclo/3.1.0/-30 hexan-3-ol-6-carboxylique qui est ensuite mis en réaction avec du dihydropyrane en présence d'une quantité catalytique de POCl^ pour donner le composé désiré. On utilise ensuite celui-ci comme décrit dans la demande de brevet allemand publiée n°1937912 pour produire la forme endo de la bicyclo-cétone 36 35 , En ce qui concerne la forme exo de la bicyclo-cétone 36 le procédé précédent donne un mélange de composés endo-cis et endo-trans. Ceux-ci sont séparés comme décrit pour la séparation des composés exo-cis et exo-trans 36, mais cette séparation n'est séparation n' «A0 original, 72 07584 2128629 habituellement pas nécessaire puisque, comme on l'a mentionné, le mélange cis-trans est intéressant comme, réactif dans la phase suivante du procédé. Dans les procédés du brevet belge et de ; la demande 5 de brevet allemand publiée, certains halogénures organiques , par exemple des chlorures et des bromures, sont nécessaires pour préparer les réactifs de Wittig utilisés pour engendrer le fragment générique -CR.=CR G de la bicyclo-cétone36". Ces chlorures et 4 3 bromures organiques R^ R^ 10 G-^HC1 et G-CH-Br sont connus en pratique ou peuvent être préparés par des procédés connus. Pour illustrer le caractère disponible de ces chlorures et bromures organiques, considérons les composés du type PGE d1oxa-phénylène décrits précédemment, répondant aux formules 13 à 15 16, dans lesquelles R^ représente de l'hydrogène (H) et G représente soit (a) de l'hydrogène, (b) un alkyle de 1 à lô'atomes de carbone inclusivement, substitué par 0, 1, 2 ou 3 atomes de fluor, (c) un alkyle- - de 2 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par 4 ou 5 atomes de chlore sur les atomes de carbone oméga 20 et oméga moins un, ou (d) 25 "CtH2t*\^/ ' OÛ °tH2t rePrésente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par 0,1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement entre -CR^OH- et le noyau de phényle, T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, le fluor, le chlore, le trifluorométhyle ou -OR , oii R_ est l'hy- y y drogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou le tétrahydro'pyranyle, et s est égal àO, 1, 2 ou 3, à la condition que deux T au plus soient autres qu'un alkyle*. 30 Pour les types H-(a) et H-(b) ci-dessus, c'est-à-dire lorsque R^ représente de l'hydrogène et G représente soit (a) de l'hydrogène , soit (b) un alkyle de 1 à 10 atomes de carbone, substitué par O à 3 atomes de fluor, on utilise les hydrocarbures mono-halogénés, par exemple lesbromo- (ou ûhloro-) ■ méthane, -êthane, 35 -propane, -pentane, -octane et décane, ainsi que les monohalofluo-rohydrocarbures, par exemple : CH^FCH^Br, CHF2CH£C1, CFsCHsBr, F(CH2}3Br, CH3CF2CH2CI, CFstCHakBr, F(CH2)4C1, CHsCFsCHaCHsCl, C4H9CFH CH2B r, CF3(CH2)àCl, T BAD ORlGlNÂtc 72 07584 2128629 CFs^Ha^Br, CH2F(CHg )4C1, C2H5CF2(CH2J2CI, CF3(CH^)4C1, CH3(ch2)4CF2(CH£)2CH2CL et ch3 (CH2 J3CF2 (CH2 )3CHhC 1, tel que décrit dans "Aliphatic Fluorine Comounds", A. M. Lovelace et consorts, Am„ Chem. Soc. Monograph Sériés, 1958, Reinhold Publ. 5 Corp. Les halogénures non disponibles sont préparés par des méthodes connues en pratique en faisant réagir l'alcool primaire correspondant G-CH^OH avec PCl^jPBr^ ou avec n'importe quel autre agent d'halogénation utile à cet effet. Des alcools disponibles sont, par exemple : CH.^CH(CF^)CH2OH, (CB^)2CHCH2CH2OH, 10 (CH3)3CCH2OH, CF3CH(CH3)CH2CH2OH. Pour les halogénures de la formule G-CH2-Hal , dans laquelle Hal est un radical chloro ou bromo, G représente -(CH^^-X, h étant égal à 0, 1, 2, 3 ou 4, et X étant un radical isobutyle, tert-butyle, 3,3-difluorobutyle, 4,4-difluorobutyle ou 4,4,4-trifluorobutyle, les alcools intermédiaires 15 sont préparés de la façon suivante . Dans le cas où X est un îadical isobutyle ou tert-butyle, les alcools connus sont convertis en bromures, ensuite en nitriles avec le cyanure de sodium, ensuite en les acides carboxyliques correspondants par hydrolyse, et enfin en les alcools primaires 20 correspondants par réduction, par exemple avec de l'hydrure de lithium-aluminium, en allongeant ainsi la chaîne carbonée d'un atome de carbone jusqu'à ce que tous les alcools primaires soient préparés. Dans le cas où X est un radical 3,3-difluorobutyle, les 25 alcools nécessaires sont préparés à partir d'acides cétocarboxyli-ques de la formule CH -C0-(CH„) -COOH, dans laquelle r vaut 2, 3, O » 3T 4, 5 ou 6. Tous ces acides sont connus. On prépare les esters méthyliques et on les fait réagir avec du tétrafluorure de soufre pour obtenir les composés CH3~CF2-(CH2)r~C00CH3 correspondants, 30 qui sont ensuite réduits avec de l'hydrure de lithium-aluminium en CH3"CF2- (CH2) r~CH20H. Ces alcools sont ensuite transformés en le bromure ou chlorure par réaction avec PBr3 ou PCl3. Dans le cas où X est un îadical 4,4-difluorobutyle, les réactifs initiaux sont les acides dicarboxyliques connus de la 35 formule H00C-(CH2)^-COOH, dans laquelle f est égal à 3, 4, 5, 6 ou 7. Ces acides dicarboxyliques sont estérifiés en CH300C-(CH2) -C00CH3 et ils sont ensuite ^moitié saponifiés, par exemple avec de l'hydroxyde de baryum, pour donner H00C-(CH2)^-COOCH^ BAD ORIGINAL 72 07584 4 3 2128629 Le groupe carboxyle libre est transformé d'abord en le chlorure d'acide avec du chlorure de thionyle et ensuite en un aldéhyde par la réduction de Rosenmund. La réaction de 1*aldéhyde avec du tétrafluorure:: de soufre donne ensuite CHF^-(CH^)^-COOCH^ qui 5 par un traitement successif avec de l'hydrure de lithium-aluminium et avec PBr^ ou PCl^ donne les bromures ou chlorures nécessaires , à savoir CHF2 (CH2) f-CH2Br ou CHF,,- (CH2) f-CH2Cl. Ces formules peuvent être écrites sous la forme de CHP CH CH CH (CH.) -CH„Br ou 10 Dans le cas où X est un radical 4,4,4-trifluorobutyle, les aldéhydes de la formule CH^OOC-(CH2)f-CH0 sont préparés ,tel que décrit précédemment.La réduction de l'aldéhyde avec du borohydrure de sodium donne l'alcool CH^OOC-(CH2)^-CH2OH. La réaction avec PBr^ ou PCI3 donne ensuite CH^OOC-(CII2) .gCH2-X. La sapo-15 nlfication de cet ester donne l'acide carboxylique qui par réaction avec le. tétraf luorure de soufre donne le CF^-(CH2) ^-CH^Br ou CF - (CH2)£-CH2~Cl nécessaire . Pour les réactions de SF. données ci-avant, voir brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.211.723 et J. Org. Chem. 27, 3164 20 (1962). Pour le type H-(c) ci-dessus, c'est-à-dire dans le cas où R^ représente de l'hydrogène et G un allcyle substitué par du fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un, on utilise des monohalofluorohydrocarbures disponibles , par exemple 25 C.F CH.Br ou C.F CH Cl, ou bien d^tels halogénures sont préparés 2 5 2 2 5 2 ' à partir d'alcools disponibles, par exemple HCF2CF2(CH2)^OH. Pour les halogénures de la formule G-CH2-Hal/dans laquelle G représente -(CH2> -X, X étant du 3,3.,4,4,4-pentafluorobutyle, on fait réagir l'alcool connu de la formule CF^CF^H^Havec EBr^ PCl^ pour 30 obtenir CF CF CH Br ou CF CF CH Cl. La réaction de ces halogénures •3 u a O m 45 avec le cyanure de sodium, l'hydrolyse du nitrile résultant, la réduction de l'acide résultant avec de l'hydrure de lithium-alumi-nium, et la réaction de l'alcool primaire résultant avec PBr3 ou PCl^ donnent le premier membre de cette' série, à savoir 35 CF CF CH CH Br ou CF CF.CH CH Cl. La répétition de cette série de J Z Z ^ O a ^ 6 réactions produit, un par un, le restant des pentafluorobromures ou chlorures primaires nécessaires . Pour le type H-(d) cité précédemment, c'est-à-dire dans BAD ORIGINAL 72 Û7S84 4.4 2128629 le cas où R_ représente de llhydrogène et G représente (T) - j /* \ s ~CtH2t les halogénures nécessaires pour préparer ces composés, 3*113 ne sont pas aisément disponibles, sont avantageusement préparés en 5 faisant réagir l'alcool primaire correspondant : HOCH2CtH2t-(4=7 avec du PCl^, du PBr^, du HBr ou avec n'importe quel autre agent d'halogénation connu -en pratique utilisable à cet effet. Certains 10 des halogénures aisément disponibles sont représentés dans le tableau I , où s, T et t de la formule pour les halogénures intermédiaires ont la définition donnée précédemment, et Hal est un radical chloro,bromo ou iodo. C'est ainsi que le composé n° 1 du tableau I est représenté par la formule dans laquelle s et t sont égaux à zéro et Hal représente le chlore, à savoir ci-ch2 O , c'est-à-dire l'a-chlorotoluène ou le chlorure de benzyle; le composé n® 8 du tableau I est représenté par la formule dans laquelle s est égal à zéro, t est égal à 2 et Hal représente le brome, à savoir 20 Br-(CH0)/ c'est-à-dire le l-bromo-3-phénylpropane 2 3 \—/ ou le 3-bromopropylbenzène; et le composé n^: 63 du tableau I est représenté par la formule dans laquelle s est égal à 3,"T est le méthyle dans les positions 2, 4 et 5 par rapport à la substitu-25 tion C H , t est égal à 2 et Hal est le brome, à savoir L. Z U pTJ Br- 3-V^ méthylbenzène. c'est-à-dire le 1-(3-bromophényl)-2,5-tri- 30 TABLEAU I Halogénures intermédiaires représentés par la formule Hal-CB2-CtH2ty^. (T), 35 No. 1 2 3 b o 0 0 0 0 o 0 1 Hal Cl Br I Cl BAD ORIGINAL n 07584 45 2128629 TABLEAU (suite) No. s T t Hal 5 0 1 Br 5 1 6 0 . - 1 1 7 0 - 2 Cl '8 0 - . 2 Br 9 0 • - 2 ! 10 10 0 - ■ 3 Cl 11 0 3* Cl 12 0 - 3 Br 13 0 - 4 Cl 15 14 1 2-CHs 0 Cl i5 1 2-C2H5 0 Cl 16 1 ^-C2H5 0 Cl 17 . 1 2-cf3 0 " Cl • 20 18 ' 1 4-OCHa 0 Cl 19" 1 5-CHa 0 Br 20 1 4-CH3 0 Br 21 1 ■ C-c5h11 0 Br 25 22 1 ' 4-çl 0 Br 23 1 2-cf3 0 Br ■ 24 1 3-CFs 0 Br 25 1 4-CHs • 0 I 30 26 1 4-F . 1 Cl 27 1 3-Cl 1 Br 28 1 4-Cl 1 Br 29 1 4-F .1 Br 35 30 1 2-ei 2 Br Si . 1 5-Cl 2 Br 32 1 4-Cl 2 Br 5 72 07584 46 2128629 TABLEAU (suite) No» s T ; t 33 1 4-F 3* Br 34' 1 . 2-Cl 4 Br 35 2 C2-ch3 0 Cl c4-ch3 36 2 (2-ch3 0 Cl (5-CHs 37 2 (2-ch3 0 Cl 10 I6-ch3 38 g/". . (3-CH2 0 ci C4-ch3 39 2 (2-ch3 0 cl 14-C1 15 40 2 (2-CH3 20 30 (2 (5-CH3 Br 41 2 ' 16-CHS 42 2 (5-t~butyle 45 2 6-CH3 0 Br C4-C1 44 , 2 (2-ch3 0 Br - (3~Br 25 45 2 fë-OCHs 0 C1 C4-0CH3 46 : 2 (3-OCH3 0 ci fë-OCHs 47 2 . (3-och3 0 Br 15 (5-OCH3 48 ' 2 (2-CH3 1 Cl C4-CHS 49 2 (2-CH.3 1 Br C4-CHS ' 50 2 Ù-CHa ' 1 Br 35 51 2 6-OCH3 1 Br C4-0CHs x - ramifié -CH-Et 72 07584 2128629 5 10 TABLEAU (suite) No. s T Haï 52 2 6-0CH3 1 Br (5-"0CH3 53 2 /5-OCH3 1 t I4-OCH3 54 2 6-och3 2 Br &-OCH3 • 55 2 0-OCHs 2 \ Br (5-och3 56 2 j3-0CHs 4 Br (5-och3 57 3 (2-ch3 0 Cl )4-CH3 15 (5-CH3 58 3 (?~C.H3 ?4"CH3 L6-ch3 59 3 20 - C5--0CHs Cl VCH3 0 cl 2-och3 60 3 C2-CH3 0 • Br J3-ch3 C6-CH3 61 3' (2-CH3 O * Br • W-CHs' ' 25 . ^6-CH3 62 3 }3-0CH3 (B-0CH3 f:ccS 30 C5"CH3 Ensuite, lorsqu'on considère les halogénures intermédiaires pour la production de composés du type PGE d'oxa-phénylène des formules 13 à 16, dans lesquelles R^ représente un alkyle de 35 1 à 4-atomes de carbone inclusivement (A) et G représente l'un des quatre types (a), (b), (c) ou (d) précédents, ces chlorures et bromures organiques, R^ G-CH-Hal , sont connus en pratique ou peuvent 72 07584 2128629 être préparés par des méthodes connues en pratique. Pour les types A-(a) et A-(b) cités précédemment, c'est-à-dire dansiecas où R3 représente un allcyle et G est soit (a) de l'hydrogène ou (b) un alkyle de 1 à 10 atomes de carbone substitué 5 par 0 à 3 atomes de fluor, on dispose de monohalofluorohydrocarbu-res, tels que par exemple CHF CHC1CH , CF CHBrCH,, CF CH CHBrCH , «d J J 3 £ O CH CF CHC1CH_, CF CHC1C-H et C„HCF CHC1CH., . Les monohalofluoro-J Z J o Z o Z b Z 3 hydrocarbures qui ne sont pas disponibles aisément sont préparés à partir de l'alcool secondaire correspondant 10 G-CHOH , où R3 est tel que défini précédemment, avec ECI3/ PBr3 ou avec n'importe quel autre agent d'halogénation connu en pratique utilisable à cet effet. De tels alcools sont, par exemple; CH2FCH(OH)CH2F, CF3(CH2}2CH(OH)CH3, CF3CH(OH)(CHaKH3, I 15 Cr3Cn(OH)(CH2)3CH3, CF3CH ( OH)C(CH3)z et CF3CH(ÔH)(CH2)5CH3. Dans le cas où X représente le radical isobutyle ou tert- butyle, on transforme les alcools primaires de poids moléculaire inférieur en les acides carboxyliques à chaîne plus longue corres-20 pondants et, à partir de là, en les alcools secondaires correspondants par préparation des cétones intermédiaires de formule R3 G-C=0 au moyen de procédés connus, par exemple G-C0C1 + (R3)2Cd, en réduisant ensuite la cétone en l'alcool secondaire avec du borohy-25 drure de sodium. Dans le cas où X représente le radical 3,3-difluorobuty-b"le, le procédé décrit précédemment est applicable pour convertir -CH -CF„-(CH_)„-C00CH. décrit précédemment en R_ i Z Z Z i 13 CH3-CF2- (CH2) 2-CH0H. 30 Ces alcools sont ensuite transformés en le bromure ou en le chlorure par réaction avec PBr_ ou PC1_. O O Dans le cas où X représente le radical 4,4-difluorobutyle, les alcools secondaires correspondants sont préparés,tel.- que décrit ci-dessus, en utilisant les intermédiaires préparés pour 35 les alcools primaires du type précédemment cité. Dans le cas où X représente le radical 4,4,4-trifluorobutyle, lfes alcools secondaires correspondants sont préparés par traBsfoiraafcion dejbf^OOC- (CH2) f-CH0 en CH300C- (CH2 ) f-C (R3) O par des 72 07584 '49 2128629 méthodes connues et en procédant ensuite avec cette cétone , tel que cela a été décrit précédemment pour l'aldéhyde dans le paragra' phe concernant les intermédiaires du type H-(b). Pour les halogénures du type A- (c) , c'est-àd-ire dans le 5 cas où est un radical allcyle et G un r adical alkyle avec 4 à 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un, les alcools secondaires disponibles sont transformés par les réactions usuelles avec PCl^ ou PBr^/- en utilisant par exemple : cf3cf2ch(oh)ch3, cf cf ch(oh)ch2ch , cf3cf2ch(oh)(ch2)3ch3, 10 et cf3cf2ch(oh)c(ch3)3» Pour les halogénures de la formule r3 G-CH-Hal dans laquelle G représente -(CH2)^-X, X étant du 3,3,4,4,4-pen-tafluorobutyle, l'intermédiaire d'acide carboxylique approprié préparé tel que décrit précédemment dans le paragraphe relatif aux 15 intermédiaires du type H-(c), est transformé en une alkyl cétone, ensuite par réduction en l'alcool secondaire, et finalement par bromation ou chloration, par exemple avec PBr3 ou PC13, en l'halo-génure secondaire désiré . Pour les halogénures du type A-(d), c'est-à-dire lorsque 20 R_ représente de 1*alkyle et G représente -/(T) -vwcrT ; - certains des halogénures aisément disponibles sont représentés dans le tableau IX. 25 30 35 72 07584 50 2128629 TABLEAU II Halogénures intermédiaires représentés par la formule , . s 10 15 20 25 Hal-ÇH-CtH2tHgr" No. s T Rr=> t Hal 1 0 . - CHs 0 Cl 2 0 - C2H5 0 Cl 3 0 C2H5 0 Br 4 ' 0 - CH3 0 1 5 0 - CHs 1 Cl 6 0 - jn-C3Hr 1 Cl 7 0 CHS 1 Br 8 0 - CaHs 2 Cl 9 1 4-C2H5 CHs 0 Cl 10 1 4-f CHs 0 ci • 11 1 4-C1 C2H5 ' 0 Br 12 1 4-f . C2H5 0 Br 13 2 6-ch3 C4-CH3 CHs 1 Br . 14 2 6-och3 J4-och3 CHs 1 ' Br • 15 2 (2-OCHs [6-och3 CH3 1 Br D'autres halogénures R, .(t) 13 /r-\/ intermédiaires de s la formule 30 générale Hal-C-(CfcH2t)peuvent être obtenus à partir H des alcools secondaires comme il en a été question précédemment. Les alcools secondaires, dans' lesquels R^ représente un radical alkyle, sont préparés par transformation du radical - COOH de l'a-35 cide carboxylique correspondant, /-(T) H00C-(CfcH2t)-(^f , en une cétone par des procédés connus, par exemple par l'intermédiaire du chlorure d'acyle et d'un dialkyl cadmium. Une réduction de la 72 07584 51 2128629 cétone avec du borohydrure de sodium donne alors l'alcool secondai- 5 Les groupes hydroxyles du noyau aromatique sont convena blement protégés durant ces réactiore en formant d'abord les éthers tétrahydropyranyliques correspondants avec du dihydropyrane, les groupes hydroxyles étant restaurés par une hydrolyse acide modérée, comme il est bien connu en pratique. 10 Dans le cas de ctH2t sukstitué par 1 ou x2 atomes de fluor, il y a un certain nombre de voies pour arriver aux halogénures intermédiaires. Les alcools correspondants, par exemple l'alcool f}-fluorophênéthylique, l'alcool p-fluoro-ci-méthyl-phénéthylique, l'alcool p-fluoro-ot, p-diméthyl-phénéthylique, etc, sont mis en 15 en réaction avec du PCl^/ du PBr ou du HBr pour former l'halogénure. Ou bien, l'acide carboxylique comportant un atome de carbone en moins dans la chaîne que l'halogénure intermédiaire désiré, à savoir O (T) îj , , /nx^ 3 ' . HO-C- (ÇELj ) g~\-£y , ou g = t-1, est converti par une 20 série de procédés connus en le 2,2-difluorohalogénure. De la sorte, le groupe carboxyle libre est transformé d'abord en le chlorure d'acide avec du chlorure de thionyle et ensuite, grâce au nitrile, en un ct-céto-acide. Le groupe carboxyle est réduit en l'alcool avec du diborane et ensuite converti en le a-céto-halogénure. Fina-25 lement, par réaction du groupe céto avec du tétrafluorure de soufre, on obtient le composé . ^(T) Hal-CH2-CF2-(CH2)g^gT . " . ■ ' Comme mentionné précédemment, les composés des formules 13 à 28 comportant un substituant a-fluoro dans un G de 3 à 7 car-30 bones à chaîne droite, c'est-à-dire que G représente -CHF-(CH ) -CH où a est égal à 1, 2, 3, 4 ou 5, représentent des ^ â j formes de réalisation préférées parmi les nouveaux composés d'oxa-phénylène de la présente invention. Parmi ces composés préférés, on a par exemple le 3-oxa-16-£luoro-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-35 trinor-PGEl. Les bicyclo-cétones de la formule 36 nécessaires pour la production de ces composés monofluorés sont avantageusement préparées ,en faisant réagir l^ur^Ses bicyclo-aldéhydes mentionnés précédemment, exo ou endo, avec un réactif de Wittig préparé à partir de 72 07584 2128629 ch -(ch ) -co-ch -Br et de triphénylphosphine. Le groupe aldéhy-de est ensuite transformé en O -CH=CH-I>-(CH-) -CH . La cétone non ^ ^ j saturée obtenue est réduite en le composé OH 5 —CH=CH-CH— (CHj -CH. cor- respondant. Le OH dans ce groupe est remplacé par un atome de fluor au moyen de procédés connus, par exemple, d'une-manière directe par réaction avec de la 2-chloro-l,l/2-trifluorotriéthylamine ou bien d'une manière indirecte, par exemple, par transformation 10 de l'hydroxy en tosyloxy ou mésyloxy, et en faisant réagir le composé résultant avec du fluorure de potassium anhydre dans du di-éthylène glycol. De la même façon, les composés d'oxa-phénylène du type PG ,oû G représente ^^-~(T) ' comPor"fcanfc un subs-15 tituant a-fluoro sur l'atome de carbone voisin du carbone substitué par hydroxy (C-15 dans PGE1) représentent des formes de réalisation préférées de la présente invention. Dans la préparation des intermédiaires de bicyclocétone de la formule 36, on utilise un réactif de Wittig préparé à partir de (I) 20 Br-CH2-C0-(CH2) et de triphénylphosphine. En suivant les étapes ci-dessus, la cétone non saturée résultante contenant le fragment ^^-(T) —ch=ch—c—(ch2) est réduite en l'alcool secondaire correspondant. Le -oh dans ce 25 groupe est remplacé par un atome de fluor au moyen de méthodes connues. Une autre préférence mentionnée précédemment est que la position 1 de G dans les composés des formules 13 à 38 soit mono-ou di-substituée par un allcyle de 1 à 4 atomes de carbone, en par-30 ticulier le méthyle ou l'éthyle. Dans les étapes de la synthèse représentée dans les Schémas D et E, G est alors G" ,- R21 R22 rePr®servt:ent ^es radicaux méthyle ou éthyle et G"' est de préférence un allcyle de 2 à 6 atomes de carbone ou 35 -(CH2)j^i dans lequel le est égal àO, 1, 2 ou 3. C'est ainsi que dans la préparation de l'oléfine intermédiaire de la formule 36, on prépare un réactif de Wittig à partir d'un composé halogéné de la formule générale G" '-CR^R^-CR^H-Hal, dans 72 07584 " 2128629 laquelle Hal est un atome de chlore ou de brome. Ces composés sont connus en pratique ou peuvent être préparés par des procédés connus en pratique, notamment par les procédés qui ont été décrits précédemment. 5 Par exemple, lorsque G"' est CH^CH^)^-, et R^ sont l'hydrogène, et R22 e^t du méthyle, on utilise le 1-bromo- (ou chloro)-2-méthylhexane . Si le composé halo n'est pas. disponible, on transforme l'acide carboxylique correspondant en l'alcpol et ensuite en l'halogénure. C'est ainsi que l'acide 2,2-diéthyIvalé-10 rique donne le l-bromo-2,2-diéthyIpentane, dans lôquel G"' est CH3 (CH2) - ,R3 est de l'hydrogène , R21 et R22 sont de l'éthyle. L'acide 2-éthylhexanoîque donne le 3-chlorométhylhep-tane, dans lequel G"' est CH3(CH2)3~, R3 et R^ sont de l'hydrogène et R22 est de l'éthyle. L'acide 2-éthyl-2-méthylhexanoîque 15 donne le 3-bromométhyl-3-méthylheptane, dans lequel G"* est CH3(CH2)3~, R3 est de l'hydrogène, R21 est du méthyle et R22 est de l'éthyle. L'acide 2-phénylpropionique donne le l-bromo-2-phényl-propane, dans lequel G"* est du phényle, R3 et R21 sont de l'hydrogène et R22 est du méthyle. L'acide 2-méthyl-2-phénylbutyrique 20 donne le l-bromo-2-méthyl-2-phénylbutane, dans lequel G"1 est du phényle, R3 est de l'hydrogène, R2^ est du méthyle et R22 est de l'éthyle. L'acide 2-méthyl-4-(2,4,5-triméthoxyphényl)butyrique donne le 1-chloro-2-mêthy1-4-(2,4,5-triméthoxyphényl )butane, dans lequel G"' est du (2,4,5-triméthoxyphényl)éthyle, R3 et R^ sont 25 de l'hydrogène, et R22 est du méthyle. Les acides alkanoîques mono-alkyl substitués intéressants pour la préparation des intermédiaires halogènes donnés précédemment ,sont préparés par alkylation d'un a-^céto acide' du type G"'-C0-C00H, par exemple 30 f^T - (CH2)k-C0-C00H (préparé via le chlorure d*acide et ensuite le nitrile ) au moyen d'un réactif de Grignard, par exemple R 2MgHal. La transformation de la bicyclo-cétone-oléf ine 3'6 en glycol - 44 est réalisée en faisant réagir l'oléfine 36 avec un 35 réactif d*hydroxylation. Les réactifs et les procédés d'hydroxy-lation utilisables à cet effet sont connus en pratique. Voir, par exemple, Gunstone, Advances in Organic Chemistry, vol. 1, pages 103-147, Interscience Publishers, New York ,N.Y. (1960). On obtient 72 07584 2128629 Î-: divers glycols isomères suivant des facteurs tels que le fait que l'oléfine 36 est cis ou trans et endo ou exo, et tels que le fait qu'on utilise un réactif d'hydroxylation cis ou trans. C'est ainsi que l'oléfine endo-cis 36 donne un mélange de deux érythro glycols 5 isomères de la formule 44 avec un agent d'hydroxylation cis, par exemple du tétraoxyde d'osmium. De façon similaire, l'oléfine endo-trans 3 6 donne un mélange semblable des deux mêmes érythro glycols avec un agent d'hydroxylation trans, par exemple du peroxyde dshy3rogène. Les oléfines endo-cis et les oléfines endo-trans 36 10 donnent des mélanges similaires de deux isomères de thréo glycol respectivement avec des agents d'hydroxylation cis et trans. Ces divers mélanges de glycols sont séparés en les isomères individuels par une chromatographie sur gel de silice. Cependant, cette séparation n'est habituellement pas nécessaire puisque chaque éry-15 thro glycol isomère et chaque thréo glycol isomère est utile comme . intermédiaire suivant la présente invention et les procédés définis par le Schéma D pour donner les produits finals des formules 33 et 34 ' . , et ensuite, suivant les Schémas A, B, et C, pour donner les autres produits finals de l'invention. De ce fait, 20 les divers mélanges de glycols isomères englobés par la formule 44. et produits à partir des diverses oléfines isomères englobées par la formule 36 sont tous intéressants pour ces mêmes besoins. La transformation du glycol 44" en le cétal cycli-25 que de la formule 29 : (Schéma D) est réalisée en faisant réagir ce glycol, avec une dialkylcétone de' la formule (| R^j-C-R^2 / dans laquelle R 1 et R représentent un alkyle de 1 à 4 atomes de car- X Jt> J-M bone inclusivement , en présence d'un catalyseur acide, par exemple 30 du bisulfate de potassium ou de l'acide perchlorique aqueux à 70%. Un excès important de la cétone et une absence d'eau sont désirables pour cette réaction. Des exemples de dialkyl cétones convenables sont l'acétone, la méthyl éthyl cétone, la diéthyl cétone, la méthyl propyl cétone, etc. On préfère l'acétone comme réactif 35dans ce procédé. En examinant à nouveau le Schéma D, le cétal cyclique 29. . est transformé en le cétal cyclique 30 par alkylation avec BAD ORIGINAL, 5S 72 07584 2128629 un agent d"alkylation de la formule R I Hal-CH-J-COOR^0 , dans laquelle R2' R10 et J ont définition donnée précédemment et Hal représente le chlore,.le brome ou l'iode. De façon similaire, si on se 5 réfère au Schéma E, l'oléfine 35 est transformée en l'oléfine 37 par alkylation avec un agent d'alkylation de la formule' t2 Hal-CII-Z-COOR^0 , dans laquelle R^, R-^o' Z et Ha^ °nt ^éfini- 10 tion donnée précédemment. Pour les transformatiors de 29 en 30 et de 36 en 37, on utilise l'un quelconque des procédés d'alkylation connus en pratique comme étant intéressants pour l'alkylation de cétones cycliques avec des halogénures d'alkyle et des esters haloalka-15 noîques. Voir, par exemple , le brevet belge n° 702.477 déjà mentionné pour des procédés intéressants dans le cas présent et que l'on peut donc utiliser ici pour la réalisation d'alkylations similaires,par exemple en utilisant les bicyclo énaraines. Pour cette alkylation, on préfère que Hal représente 20 le brome ou l'iode. Pour cette alkylation, l'une quelconque des habituelles bases d'alkylation est intéressante, par exemple les alcoolates de métaux alcalins ,les amidures de métaux'alcalins et les hydrures de métaux alcalins. On préfère les alcoolates de métaux alcalins, en particulier les alcoolates tertiaires. Le sodium 25 et le potassium sont les métaux alcalins préférés. On préfère tout particulièrement le butylate tertiaire de potassium. Des diluants préférés pour cette alkylation sont le tétrahydrofuranne et le 1,2-diméthoxyéthane. A part cela, les procédés de production et d'isolement des composés désirés des formules 30 et 37 appartiennent 30 à la technique connue. Ces procédés d'alkylation donnent des mélanges de produits d'alkylation et et P, c'est-à-dire un mélange de produits de formule 30 , où une partie a le fragment -CHR^-J-C00R attaché en configuration alpha et une partie a ce fragment attaché 35 en configuration bêta, ou encore un mélange de produits de formule 37 avec le fragment -CHR^-Z-COOR.^ a la fo^s ^ans ^es configurations alpha et bêta.-Lorsqu'on utilise environ un équivalent de BAD ORIGINAL 72 07584 515 2128629 base par équivalent de cétone de formule 29 ou 36 la configuration alpha prédomine habituellement. L'utilisation d'un excès de base et de durées plus longues de réaction a habituellement pour résultat la production de quantités plus importantes de produits 5 bêta. Ces mélanges d'isomères ct-p sont séparés à ce stade ou à n'importe quel stade ultéieur au cours des procédés à phases multiples illustrés par les Schémas D et E. On préfère une chromato- " graphie sur gel de silice pour cette séparation. Les agents d'alkylation nécessaires pour les alkyla-10 tions décrites ci-dessus, à savoir des composés répondant aux formules ^2 R2 Hal-CII-J-COOR et Hal-CH-Z-C00R10 , sont préparés par des procédés connus en pratique . Il y a huit groupes de composés englobés par ces deux genres d'agents d'alkylation. 15 ^2 ^^xCpH2p-Ô-CqHgq-C00Rio Hal-CH-CgHsg 46 20 R Hal-CH-C=C-C;H2: CpH2p"0"CqH2q-C00Rj q 47 R- 'j"sJ \_y Les agents d'alkylation répondant à la formule 1^2 25 Hal-CH-J-C00Rl0 englobent les composés énumérés ci-dessus des formules 46 et 47, et également les composes répondant aux formules suivantes : H H Y / 30 ?V-\ ^/CpH2p-0-CqH2q-C00Rlo Ha 1 - CH Cj H2j "^2/ 48 R 2 Ha 1-CH H 35 \ / >C /CpH2p-0-CqH2q-C00Rlc 49 H \,H2î.^r w BAD ORIGINAL 72 07584 sa 2128629 Ces agents d'alkylation des formules 46 à 49 sont connus des spécialistes en ce domaine. Selon une voie, les composés R„ I Hal-CH-J-COOR^0 sont obtenus à partir de réactifs aldéhydes ou cétones par une série de transformations de la façon suivante : R2 1 50 0=C-J-C00Rlo DU 10 R2 V HO-CH-J-COÛRio 51 R2 ^ I 3^5 Hal-CH-J-COOR10 52 A titre d'exemple, le m-formylphénoxyacétate de méthyle suite à une réduction avec le borohydrure de sodium donne le m--(hydroxyméthyl)-phénoxyacétate de méthyle, qui à son tour est transformé en le composé de la formule 52, à savoir le m-(chloro- 20 méthyl)phénoxyacétate de méthyle, avec du chlorure de thionyle. Les réactifs des formules 50 ou 51 qui ne sont pas disponibles dans le commerce sont avantageusement préparés en se basant sur les synthèses d'éthers de Williamson, par exemple en utilisant un réactif hydroxy et un ester ou acide halo-substitué. 25 C'est ainsi que la réaction: Ra I 0=C"CgH2g 30 où Hal eât du chlore, du brome ou de l'iode, de préférence l'iode, se fait en présence d'une base forte, par exemple de l'hydrure de sodium lorsque R^ est un groupe contenant du carbone, et en pré- 35 sence de diisopropyl amide de lithium lorsque R^ représente de l'hydrogène. Dans le cadre. des définitions de C H , C H et g «y p ^P C H„ , des réactifs convenables sont facilement disponibles ou q 2q " sont préparés par des méthodes connues des spécialistes de la 72 07584 2128629 technique. C'est ainsi que lorsque R2 représente de l'hydrogène, et en envisageant les différentes variations de C et C H. , les g 2g p 2p réactifs aldéhydes englobent les (o, m, et pj-hydroxybenzaldéhydes, 5 (o, m, et p-hydroxyphényl)acétaldéhydes, (o et p)-hydroxyhydrocin-narnaldéhydes, 4-(o et p-hydroxyphényl)butyraldéhydes, o-:(2-hydroxy-éthyl)benzaldéhyde, etc. D'autres réactifs aldéhydiques sont aussi accessibles par des méthodes connues des spécialistes de -la technique* Par exemple, les (o, m ou p-hydroxyéthyl)benzaldéhydes sont 10 obtenus à partir des (o, m, ou p)-bromostyrènes par la série de réactions suivantes : .-B r .Ov. ^ + ch2 - cha - ^ ch2=ch-v / 15 ch2=ch-(//v 'ch?ch2ûh (°3) — 20 h /ch2ch20h Jy/ o=c La réaction avec l'oxyde d'éthylène est réalisée sur un réactif de Grignard préparé à partir du bromostyrène et de magné-25 sium. On utilise des oxydes d'éthylène substitués pour obtenir des chaînes C H substituées, par exemple l'oxyde de propylèrie, p ^p le l/2-époxy-2-méthylpropane, le 1,2-époxybutane, le 1,2-époxy- 2,3-diméthylbutane , etc. A la place d'utiliser de l'ozone pour former l'aldéhyde, une hydroxylation et une oxydation avec du té- 30 trâoxyde d'osmium et de l'acide périodique sont aussi possibles (voir J. Org. Chem. 21, 478, 1956). Les composés comportant des chaînes C sont obtenus g 2g en remplaçant -^Br > Hal CH = CH-T par GH_=CH—C H. -If 2 \— / . 2 g 2g \— / 35 par exemple le l-allyl-4-bromobenzène(lel-allyl-2-chlorobenzène/ le 4-(o, m, ou p-chlorophényl)-1-butène, etc. Les composés comportant des chaînes C^H^ sont obtenus en remplaçant l*oxyde d'éthylène par des agents d'alkylation convenables, par exemple l'oxyde de 72 07584 59 2128629 triméthylène, le 1,3-époxybutane , le l,3-époxy-3-méthylbutane, etc, ou par des étapes réactionnelles convenables. D'autres variantes des réactions et réactifs ci-dessus apparaîtront aux spéci-ali—stes de la technique, c'est ainsi qu'un phénol substitué par alkène est condensé avec un ester ou acide halo-substitué et ensuite transformé sous la forme d'un aldéhyde en l'agent d'alkylation halogéné dans le cadre de la formule 52 par les étapes suivantes : 10 JDH ^c.ucm^-c + CH2=CHCH Hal-CqH2q-C00Ri -V-) 15 20 25 30 CH2=CHCH2- . Q ~CqH2q-C°°Ri 03 V 0-CqHSq-C00Ri On peut utiliser pour cette série de réactions, les (o, m, ou p)-vinylphénol, p-allylphénol, 4-(o, m, ou p-hydroxyphényl)-1-butène, etc. Suivant une variante, on condense un haloalkylphényle avec un ester d'acide halo-substitué par la réaction : 35 11 07584 60 2128629 + Hal-CnH2Q-C00Ri ^ HalCH2"VT7 + Ha i -^q"2q ^.O-ÇqHsq-COORi 5 ■ ■ l HalCH2-^^ ; Sont utilisables : le p-(2-bromoéthyl)phénol, le p-(3-broraobutyl)phénol, etc. 10 Lorsqu'on considère les réactifs esters ou acides halo- substitués dans les synthèses d'éthers précédentes et les variations de CqH2q' on disPose d'une grande série de réactifs menant à l'agent d'alkylation de formule 52 désiré. A titre d'exemple : R, t 23 15 Br-CH-COOH où R^^ est de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement; Br-(CH2>2~COOH, Br-C(CH3)2-C00H, Br-C(C2H5)a-C00H, BrC(CH3)(C£H5)-COOH, Br-CH(C H3)-CH2-C00H, Br-(CH2)3-C00CH3j C 1-CH(C2H5 )-CH2-C00CH5, Cl~CH(n-C3H7)-CH2-C00CH3, Br-CB(CH3}-(CH2 )2-C00C2H5-, 2q Br-CH(CH3)-CH2~CH(CH3)-C00C2Hs, Br-CH(CH3)-CH(CHa)-CHa-C00CaHs, Br - C ( CH3 )2-CH2-CH (CH3 ) -C00C2Hs , Ç 1 - CH (n'C-^Hs) -CH2 -COOCgHs } Cl-C(CH3)2-CH2-CÛ0C2H5, Br-CH (n-C2H7)- (CHs')2-C00H, Cl-CH(C2H^)-(CH2)2~COOH sont disponibles. Les réactifs iodo préférés sont obtenus par des méthodes connues des spécialistes de la technique. 25 Lorsque C H possède deux groupes alkyles attachés à q zq l'atome de carbone oméga ou oméga moins un des réactifs d'ester ou d'acide halo-substitués, il est préférable que le groupe halo soit remplacé par un groupe mésyloxy ou tosyloxy avant la synthèse de l'êther, et qu'on utilise des conditions de réaction et des 30 bases relativement douces, par exemple, du butylate tertiaire de potassium dans du sulfoxyde de diméthyle. Suivant une autre voie menant aux agents d'alkylation de la formule 52, toujours en se basant sur la synthèse des éthers de Williamson, on utilise des hydroxy-esters ou acides de la for- 35 mule HO-C H„ -COOR.. en vue d'une condensation avec des réactifs q 2q 1 halo-substitués de la façon suivante : 72 07584 " 2128629 Ra I Hal-CH-CgH2g A titre d'exemple, on met en contact de 1'a,a'-dibromo-o-xylène avec du glycolate d'éthyle en présence d'hydrure de sodium pour obtenir le O- (bromornétriyl) -benzyloxyacêtate d'éthyle. 10 Des réactifs halo caractéristiques utilisables pour cette réaction sont les cx-bromo-(o, m ou p)-chlorotoluène, 1-bromo-(2 ou 3)-(2-bromoéthyl)benzène, 1-(3-bromopropyl)-(1 ou 2)-chloro-benzène et 1-(4-bromobutyl)-1-chlorobenzène. Lorsque CpH2p a ^eux groupes alkyles attachés à l'atome 15 de carbone auquel Hal est attaché, il est préférable que ce Hal soit remplacé par un radical mésyloxy ou tosyloxy avant la synthèse de lether et qu'on utilise des conditions de réaction et des bases relativement douces. . Si on considère les réactifs hydroxy acides ou esters, 20 on dispose d'une grande gamme de composés utilisables dans le cadre de HO-CMH^-COOR^ qui mèneront à l'agent'd 1 alkylation de la formule 52 désiré. Par exemple, on dispose de ; HOCH{CH )-C00CH , HOC(CH3)2-COOH, H0CH(C2H5)-C00H, HOC(CH3)C2H5)-COOH, H0(CH2)2-C00C2H5, H0CH(CH3)-CH2-C00H, H0CH(n-C3H7)-CC0H, 25 H0C(rt-C3H7)(CH3)-C00H, H0CH(C2H5 )-CH2-COOH, H0CH(CH3)-(CH2)2-C00Hj HOCH(n-C^Hgj-COOH, H0C(n-C4H9)(CH3)-C00H, H0CH(n-C3H7)-CH2-C00CH3,. H0CH(C2H5 )- (CH2 )2-C00H, H0CH(n-CsHn }-C00H, H0CH(n-C4H9)-CH2-C00H, HOCH(n-C3H7)-(CH2)2-C00H 30 Lorsqu'on désire un agent d'alkylation de formule 52 où il y a deux substituants alkyles sur les deux atomes de carbone attachés au groupe oxa -O-, il est préférable, si on utilise lavoie par- halo-acide, que l'atome d'halogène sur l'acide soit du chlore et qu'on utilise de l'hydroxyde de magnésium humide fraîchement -35 précipité dans une suspension de solvants inertes comme base ;et si on utilise la voie par hydroxy-acide, le groupe -C^H^-Hal est de préférence -C ^ -Cl. Si la voie par hydroxy-acide est utilisée avec -C H„ -1, on utilise l'oxyde d'argent comme base . p zp -, T BAD ORIGINAL 72 Ô7SÔ4 62 2128629 Les agents d'alkylation des formules 46 à 49 sont des esters. N'importe laquelle des formes acides données précédemment est aisément convertie en ester. Les variantes que R1Q peut prendre mais restant dans le cadre de la définition qu'on 3ùi.'& donné, 5 sont facilement réalisables par des méthodes connues en pratique. Le fragment ester est choisi suivant le type désiré de produit du type BS d'oxa-phênylène final . Les réactifs aldéhydiques de la formule 50 qui mènent aux agents d'alkylation de la formule 52 sont aussi obtenus par 10 réaction d'aldéhydes halo-substitués avec des réactifs hydroxy-acides ou esters . C'est ainsi qu'on utilise le o-(bromoéthyl)-benzaldéhyde, le p-chlorohydratropaldéhyde, etc. Lorsque représente un radical alkyle, les agents d'alkylation de la formule 52 r, 15 l-Lh-j-c 20 Hal-CH-J—C00R^0 sont préparés à partir des réactifs correspondants dans lesquels R£ est du méthyle, de l'éthyle, du propyle ou du butyle, ou à partir de leurs isomères. A titre d'exemple, le m-bromo-a-méthylstyrène réagit de la façon suivante : Br ch3 CH2=C-^ x> /\ + ch2 - cha CHs i ch2=c- 25 ch2ch20h (Os) y v CH3 ■oi-0 ch2ch2oh 30 CHa o=c-// N Ha 1-CqH2q-C00R1 CH2CH2-0-CqH2q-C00R1 Les cétones halo-substituées caractéristiques disponibles 35 à cet effet sont les (2*,3', ou 4*)-(bromo, chloro ou iodo)-acéto-phénones, (3' ou 4')-bromopropiophénones, (3', ou 4*)-chlorobutyro-phénones et 4'-(bromo oû chloro)-valérophénones.D'autres réactifs menant aux agents d'alkylation de la formule 52 substitués par 72 07584 6* 2128629 1*2 (alkyle) sont accessibles aux spécialistes en ce domaine. Bien que les procédés ci-dessus soient généralement utilisés pour la préparation des agents d'alkylation dans le cade des formules R„ Hal-CH-J-COOR^0 et Hal-CH-Z-COOR^0 precedentes, xl y a des procédés préférés pour la préparation des composés de la formule 47 contenant le fragment -C=C-CJî^- . Si on considère les composés de la formule R„ 0-CH2-COOR10 10 Hal-CH-C-C-^ y , on utilise comtne matière de départ le (o, m, ou p-)vinylanisole dans la série de transformations suivantes : OCH3 .OCH3 H2C=CH- 15 (c) .och2ch2o-thp ■) hc c- " —4 Rï (e) |2 (f) % . (9) v 20 0=c-q } ho-ch-q ——^ hal-ch-q r2 .ochscooh Ha1-CH-C=C-^^ • 53 25 THP représente ici le radical tétrahydropyranyle et Q représente ^ OC^CH^OTHP C=C . Les réactifs et les condi tions pour provoquer ces transformations sont connus des spécialis tés en ce domaine. C'est ainsi que dans l'étape a, la réaction 30 d'abord avec le brome et ensuite avec l'amide de sodium dans l'ammoniac liquide donne le dérivé acétylénique (voir J. Am. Chem. Soc.56, 2064, 1934). Dans l'étape b, on utilise par exemple du tribromure de bore. L'étape c se fait soit avec de la chlorohy-drine d'éthylène et une base forte, paï exemple NaOH ou KOH, sui-35 vie par du dihydropyrane en présence d'un catalyseur acide, soit avec l'éther tétrahydropyfanylique de la chlorohydrine et une base forte. L'étape d utilise R2COCI en présence d'une base forte, par exemple l'amide de sodium, le phényllithium ou le tri- 72 Ô75Ô4 64 2128629 phénylméthane de sodium. Suivant une variante, si est d'une façon désirable de l'hydrogène, on utilise le paraformaldéhyde (voir J. Am. Chem.Soc. 92, 6314 (1970). La réaction dans l'étape / e est réalisée avec un hydrure de métal, par exemple le borohydru-5 re de sodium. Dans l'étape f , le chlorure de thionyle donne les composés chloro de la formule 53. Finalement, dans l'étape g le fragment THP est sélectivement enlevé par line hydrolyse douce en milieu acide et le fragment -CH^OH terminal est oxydé en -rCOOH, par exemple avec le réactif de Jones. L'agent d'alkylation est con-10 verti par des moyens connus en un ester, tel que défini par R-^q' pour donner les composés désirés. Si on considère les composés de la formule R, ^0-C H -C00R I » q q Hal-CH-C=C-(' y , on utilise la série précédente 15 de transformations, excepté que dans l'étape c , C1CH CH OH est 6 « remplacé par Cl-C H -CH_0H. On obtient ainsi dans l'étape f des q ^q z composés de la formule R„ -0-C H^ -CH^OTHP 12 /7~V^ Q 29 2 Hal-CH-C=C-/' «VS 54 , dans laquelle CgH /Hal, R2 et THP ont la définition donnée précédemment. 20 Ensuite,ces composés de la formule 54 sont transformés comme dans l'étape g précédente en les composés désirés. Si on considère les composés de la formule f2 _ /r-^'CH2CH2-0-CH2-C00E10 Hal-CH-C=C-( , on utilise comme matières 25 de départ les ar-halostyrènes. Ceux-ci sont transformés par les étapes suivantes : Haï CHSCH20H CH2=CH- CH2=CH- 30 /ch2ch'20h xh2ch2och£ch2othp HCsC- r2 .ch2ch2OCHsch2othp 35 Hal-CH-CsC-^^) ' 55 Ensuite, ces composés de la formule 55 sont transformés comme dans l'étape g ci-avant en les composés désirés. Dans l'étape a, les composés halo sont convertis en un réactif de Grignard 72 07504 66 2128629 avec du magnésium et on les fait réagir ensuite avec de l'oxyde d'éthylène. Dans l'étape b, le groupe hydroxy est converti en —OTHP avec du dihydropyrane , le fragment acétylénique est formé comme dans l'étape a en menant aux composés de la formule 53 ci-5 dessus, et le fragment THP est enlevé par une hydrolyse acide dbuce. Dans l'étape c, la chaîne est prolongée par réaction avec Hal-CH^CH^OH, de préférence les dérivés bromo ou iodo, en présence d'une base forte, par exemple le phényllithium, le triphénylmé-thane de sodium ou l'hydrure de sodium. Ensuite, dans l'étape d 10 les transformations suivent le schéma général des étapes d-f èn menant aux composés de la formule 53 pour donner les composés de la formule 55. Une transformation telle que dans l'étape g précédente donne les composés désirés. Si on considère les composés de la formule : 15 ^^-CVH2°-CqH2q-COORlo Hal-CH-C=C-(^_-py , on utilise la série; de transformations donnée dans le paragraphe précédent, excepté que dans l'étape c,on remplace Hal-CH^CH^OH par Hal-C^H^-CH^OH. On obtient ainsi dans l'étape d des composés de la formule 20 R ^CH CH O—C H -CH„OTHP 12 2 2 q 2q 2 Hal-CH-Csc-( j 56 Ces composés de la for mule 56 sont transformés comme dans l'étape g précédente en les esters désirés. Si on considère les composés de la formule 25 R ,OCH_COOR_ I /7~0r Hal-CH-C-C-CH^CH^-{ , on utilise comme matières de départ des acides anisoyl—aliphatiques, par exemple l'acide anisoyl-acétique, dans les étapes suivantes- : .ochs .0ch3 30 HOOC-CHs-^^^ -—^4 H0CH2CH2-£J^'/ ^ ) och3 ^och3 (c)N Ts-0ch2ch2- —j hc=c-ch2ch, 35 (cK ^ r2 ^och2ch2othp Ha 1 -ch-c =c-ch2ch2 -([" 58 66 72 07584 2128629 Dans l'étape a, le groupe carboxyle est réduit avec un hydrure de métal, par exemple l'hydrure de lithium-aluminium. Dans l'étape b, où Ts représente le fragment toluènesulfonyle ("tosyle") la réaction est réalisée avec du chlorure de toluène^sulfonyle et 5 de la pyridine. Dans l'étape c, le fragment acétylénique est introduit avec de l'acétylure de lithium (voir J. Am. Chem. Soc. 80, 6626, 1958) pour donner les intermédiaires de la formule 57. Les étapes ultérieures comprises dans d pour former les composés de la formule 58 découlent des étapes b-f pour les composés de la 10 formule 53 ci-avant. Finalement, les composés de la formule 58 sont transformés comme dans l'étape g donnée précédemment en les esters désirés. Si on considère les composés de la formule : ,CH„CHL0-C IL -COOR^ j 2 /7ss 2 2 q 2q 10 15 Hal-CH-C^-CH^CH^-^ , on utilise comme matières de départ des acides benzènedialiphatiques, par exemple l'acide benzènediacétique, dans les étapes suivantes: ^chscooh .,ch2ch£0H ^ hooc-cha-^^) h0ch2ch2 ^ch2ch20Ts TsOCH2CH2-/^) ^ > 25 30 ch2ch20-Cqh2 -ch20thp TsOCH2CH2^ ) /CHsCHsO-CnHsa-CHaOTHP /T~?y^ (e ) hc=c-ch2ch2-^_^> ^ R2 _^CH2CH20-CqH2q-CH20THP Haî-CH-C=C-CH2CH2- 59 Dans l'étape a, lès groupes carboxyles sont réduits avec 35 un hydrure de métal, par exemple l'hydrure de lithium-aliminium. Dans l'étape b, on fait ;réagir le produit obtenu cfansletape a avec un halôgênure de toluène suifonyle pour donner le dérivé bistosyle. Dans l'étape c, un groupe tosyloxy est remplacé par réaction avec 72 07584 2128629 HO-C H„ -CH„OTHP ëft présence Des variations dans les composés des formules 53 à 59 10 ci-avant et dans leurs agents d'alkylation (estera) correspondants notamment en ce qui concerne la longueur des chaînes ou l'embranchement dans les fragments C H_ , C.H_., C H„ et C H et l'iden- J g 2g ] 2] p 2p q 2q tité de R^ ou R2 ,dans le cadre des définitions qui leur ont été données, sont disponibles aux spécialistes en ce domaine en faisant 15 usage des principes décrits ici. D'autres modifications faisant l'objet de la présente invention consistent en l'utilisation d'agents d'alkylation dans lesquels Hal est remplacé par un radical sulfonyle hydrocarboné, par exemple des groupes tosyle ou mésyle (méthanesulfonyle). De 20 plus, les composés des formules 53, 54, 55, 56, 57,58 et 59 sont alternativement utilisés comme agentsd'alkylation, à la place des esters correspondants, et les composés des formules 39 et 36 al-kylés sont ensuite convertis en les composés des formules 30 et 37 désirés au moyen d'une hydrolyse douce pour enlever le fragment 25 THP, d'une oxydation pour convertir le fragment -CH^OH en -COOH et, si l'on veut, d'une estérification afin d'obtenir le radical R^ désiré. Les agents d'alkylation cis et trans éthyléniques des formules 48 et 49 ci-avant sont de préférence préparés par une ré-30 duction cis ou trans des composés acétyléniques correspondante de la formule 47 préparés comme décrit précédemment, ou par une réduction cis ou trans d'un intermédiaire acétylénique précurseur quelconque, dans\Lequel les deux extrémités de la liaison acétylénique sont substituées , c'est-à-dire qu'il ne. s'agit pas d'hydrogène 35 comme dans le fragment HC=C-, A titre de variante, cette réduction cis ou trans est réalisée sur n'importe quel produit de réaction acétylénique ultérieur allant jusqu'à et y compris l'agent d'alkyla tion acétylénique final répondant à la formule 47. 72 07584 2128629 Pour ces réductions cis des liaisons acétyléniques, -il est avantageux d'utiliser de l'hydrogène plus un catalyseur qui catalyse l'hydrogénation de -C=C- uniquement en cis -CH=CH-, De tels catalyseurs et procédés sont bien connus en pratique. Voir, 5 par exemple, Fieser et consort, "Reagents for Organic Syntheses1; " pages 566-567, John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y. (1967). Du palladium (5%) sur du sulfate de baryum, en particulier en présence de py.ridine comme diluant, constitue un catalyseur convenable à cet effet. D'autres réactifs intéressants pour transformer 10 ces composés acétyléniques en composés cis-éthyléniques sont le bis(3-mêthyl-2-butyl)borane ("disiamylborane") et l'fiydrùre de diisobutylaluminium. Pour les réductions trans de la liaison acétylénique, il est avantageux d'utiliser du sodium ou du lithium dans de l'am-15 moniac liquide ou une alkylamine liquide, par exemple de l'éthyl-amine. Lorsque le fragment H0-CH2~C=C- est présent dans le composé acétylénique que l'on réduit, l'utilisation d'hydrure de lithium et d'aluminium donne la réduction trans de la triple liaison. Des procédés pour ces réductions trans sont connus en pratique. Voir, 20 par exemple, Fieser et consort, citation précédente, pages 577, 592-594 et 603, ainsi que J. Am. Chem. Soc. 85, 622 (1963). En ce qui concerne 1*alkylation du noyau de cylopentane, un autre procédé d'alkylation intéressant utilise une énamine intermédiaire 1Q.Cette énamine estpréparée en mélangeant le cétal 25 de la formule 29 ou la cétone oléfinique de la formule 36 avec une aminé secondaire de la formule R24 H-N^ , dans laquelle R . et R__ sont des radicaux alkyles R„_ 25 zo ou àlkylènes liés ensemble par l'intermédiaire d'un atome de car-30 bone ou d'oxygène pour former avec un azote un noyau.hétérocycli-que comportant 5 à 7 chaînons. Des exemples d'aminés utilisables sont : diéthylamine, dipropylamine, dibutylamine, dihexylamine, dioctylamine, dicyclohexylamine, méthylcyclohexylamine, pyrroli-dine, 2-méthylpyrrolidine, pipéridine,- 4-méthylpipéridine, mor-35 pholine, hexaléthylèneimine, etc. L'énamine est préparée en chauffant un mélange du cétal de la formule 29 ott de la cétone oléfinique de la formule 36 avec un excès de l'amine, de préférence en présence d'un catalyseur 72 07584 2128629 acide fort, tel qu'un acide sulfonique organique, par exemple 1'aci- . de p~toluènesulfonique ou un acide inorganique, par exemple l'acide sulfurique. Il est aussi avantageux de réaliser cette réaction en présence d'un diluant non miscible à l'eau, par exemple du benzène 5 ou du toluène, et d'enlever l'eau par distillation azéotropique au fur et à mesure qu'elle se forme au cours de la réaction. Ensuite, une fois que la formation d'eau a cessé, l'énamine- est isolée par des méthodes traditionnelles. On fait ensuite réagir l'énamine avec un haloester-, 10 R i X-Crï—J-COOR , pour donner le produit de la formule 30 ou 36 désiré. Cette réaction de l'énamine est réalisée par les procédés usuels. Voir "Advances in Organic Chemistry", Interscience Publishers, New York, N.Y. ,Vol. 4, pages 25-47 (1963) et les 15 références qui y sont faites. En plus des halogènes, X dans f2 X—CK--iT-C00R^q peut aussi être du tosylate, du mésylate , etc. Il est fort souhaitable que X soit du brome ou de l'iode. Le diméthyl-sulfoxyde est spécialement intéressant comme d iluant dans la. réaction 20 de 1Ténamine avec 1'haloester. En se référant à nouveau'au Schéma D, après l'alkylation discutée ci-dessus, le cétal cyclique 30 est tranformé en glycol 31 par réaction du cétal cyclique avec un acide ayant une valeur pK inférieure à 5. On connaît en pratique des acides et des pro-25 cédés appropriés pour l'hydrolyse de cétals cycliques en glycols. Des acides convenables sont lsacide formique, l'acide chlorhydri-que et l'acide borique. On préfère particulièrement , comme diluants pour cette réaction, le tétrahydrofuranne et le (3-méthoxyéthanoi. En se référant à nouveau au Schéma E, après l'alkylation 30 telle que discutée précédemment, l'oléfine 37 est hydroxylée en glycol 38. . Comme on en a discuté, le fragment bivalent -Z— comprend les fragments ^-C H -0-C H - //—v/ P 2p q 2q CPH2P °~CqH2q 35 -C=C-C^H2j-T_^} , dans lesquels CgH2g , . et CqH2q ont la ^finition donnée précédemment. Lorsque Z représente ^c H_ -0-c H- - r-P"2p " ~q"2q -C^H2^-^ , cette hydroxylation de 37 BAD ORIGINAL 72 07584 2128629 est réalisée comme décrit précédemment pour l'hydroxylation de l'oléfine 36 en glycol 44,c'est-à-dire avec l'un quelconque des réactifs et des procédés connus décrits dans Gunstone, citation précédente. Lorsque Z représente ^-C H„ -0-C H„ - P 2P «3 2^ 5 -C=C-C H -( .certains des g 2g \=J réactifs et des procédés décrits par Gunstone tendent à attaquer la liaison acétylénique, ainsi que la liaisoi)êthylénique de l'oléfine de formule 37.Par conséquent,il est préférable d'utiliser un réactif et un procédé d "hydroxylation, qui attaquent le liaison éi±y Hé nique de façon 10 préférentielle. A cet effet, il est préférable de réaliser l'hydroxylation de ces oléfines acétyléniques de formule 37 avec des peracides organiques, par exemple de l'acide performique, de l'acide peracétique, de l'acide perbenzoîque et de l'acide m-chloroperben-zoïque, comme décrit par Gunstone, citation précédente, pages 124-15 130. Comme on en a discuté précédemment en ce qui concerne l'hydroxylation de l'oléfine 35 non alkylée en glycol 44 : non alkylé, on obtient divers glycols isomères par hydroxylation de l'oléfine alkylée de formule 27-. Le glycol ou mélange de glycols 20 particulier de formule 38 , que l'on obtient, dépend de facteurs tels que le fait que l'oléfine 37 est cis ou trans et endo ou exo, et tels que le fait qu'une hydroxylation cis ou trans se réalise. Cependant,tous les érythro et thréo glycols isomères de formule 37 et les divers mélanges de glycols sont chacun intéressants comme 25 intermédiaires suivant la présente invention et suivant les procédés du Schéma E pour obtenir les produits finals des formules 4o et "41, et ensuite suivant les Schémas A, B, èt-c pour obtenir les autres produits finals de 1'invention.Par conséquent, il n'est habituellement pas nécessaire de séparer les glycols isomères indi-30 viduels de formule 38 avant de poursuivre la synthèse, bien que cette séparation puisse être réalisée par une chromatographie sur gel de silice; Il est préférable que les glycols 31 et 38 des Schémas I> et "E soient exempts de substituants hydroxyles phénoliques avant 35 la phase (î'alkanesulfonation. Si l'un quelconque des composés intermédiaires des formules 31 ou 38 comporte des hydroxyles phénoliques, ( ces hydroxyles sont facilement convertis en tétrahydropy-ranyloxy (OTHP) par réaction avec du dihydropyrane, par exemple &AD ORiGINAL 72 07584 2128629 en présence d'une quantité catalytique de POCl^. Le groupe -OTHP est ensuite remplacé par le .radical OH sous des conditions neutres ou modérément acides. En considérant à nouveau les Schémas D et E, on prépa-5 re les esters de bis (acide alkanesulfonique} '32 - et 39: en faisant réagir les glycols '31 et 38 respectivement, avec un chlorure ou bromure d'alkanesulf onyle ou avec un anhydride d'acide alkanesulfonique, 1'alkyle contenant dans chaque cas 1 à 5 atomes de carbone inclusivement..On préfère les chlorures d'alkane sulfonyle 10 pour cette réaction. Cette réaction est réalisée\en présence d'une base pour neutraliser le sous-produit acide. Des bases convenant particulièrement bien sont les aminés tertiaires, par exemple la diméthylaniline ou la pyridine. Il est habituellement suffisant de mélanger simplement les deux réactifs et la base et de mainte-15 nir le mélange à une température de l'ordre de 0 à 25°C pendant plusieurs heures. Les esters de bis (acide sulfonique) des formules 32-' et 39 sont alors isolés par des procédés connus en pratique. En se référant maintenant au Schéma d, les esters de bis(acide sulfonique) _ 32 sont transformés soit en composés du 20 type PGE d'oxa-phénylène de la formule 33, soit en composés du type PGA d'oxa-phénylène répondant à la formule 34. En se référant au Schéma E, les esters de bis (acide sulfonique) 39 sont transformés soit en composés du type PGE d'oxa-phénylène répondant à la formule 40, soit en composés du type PGA d'oxa-phénylène répondant à la 25 formule 41„ Les transformations de 32 et de 39 en composés du type PGE répondant aux formules 33 et 40 sont réalisées respectivement par la réaction des bis-esters 32 et 39 avec de l'eau dans l'intervalle de températures d'environ O à environ 60°C. Dans la pré-30 par—ation des composés du type PGE1 d'oxa-phénylène , une température de 25°C est une température de réaction appropriée, la réaction se développant alors jusqu'à achèvement en 5 à 20 heures environ. Il est avantageux d'avoir un mélange de réaction homogène. Ceci est réalisé par addition d'une quantité 35 suffisante d'un diluant organique soluble dans l'eau, qui ne participe pas à la réaction. L'acétone consistue un diluant convena- 1 ble. Le produit désiré est isolé par évaporation de l'excès d'eau et du diluant si on en utilise un. Le résidu contient un mélange BAD ORIGINAL 72 07584 2128629 d'isomères de la formule 33 ou de la formule 40,qui différent -en ce qui concerne la configuration de l'hydroxy de la chaîne latérale, celle-ci étant "naturelle" ou "épi",c'est-à-dire a ou p.Ces isomères sont séparés des sous-produits et l'un de l*autre par une chromato-5 graphie sur gel de silice.Un sous-produit habituel est l'ester d'acide monosulfonique de la formule 35 (Schéma D) ou de la formule 4,2 (Schéma E). Ces esters d'acides monosulfoniques sont estérifiés en esters de bis(acide sulfonique) des formules 32 ou 39 respectivement, de la manière décrite ci-dessus pour la transforma-10 tion du glycol 3i ou 38 en bis-ester 32.• ou 39- , et sont de la sorte recyclés pour donner une quantité supplémentaire de produit final "33 ou 40 Les transformations de 32 et de 33 en composés du type PGA 34 et 41 sont réalisées par chauffage des bis-esters 15 32 et 39 dans l'intervalle de températures dé 40 à 100°C avec une combinaison d'eau, d'une base caractérisée en ce que sa solution dans l'eau a un pH de 8 à 12, et d'une quantité suffisante d'un diluant organique inerte, soluble dans l'eau, pour former un mélange de réaction basique et sensiblement homogène. On utilise 20 habituellement une durée de réaction de 1 à 10 heures. Les bases préférées sont les sels solubles dans l'eau d'acidescarbonique?, en particulier des bicarbonates de métaux alcalins, par exemple le bicarbonate de sodium. Un diluant convenable est l'acétone. Les produits sont isolés et séparés comme décrits précédemment pour 25 la transformation des bis-esters " 32 . et 39 - en produits du type PGE : 33' et 40' , Les mêmes esters d'acides monosulfoniques ' 35 ; et 47 , observés comme sous-produits dans ces teansformations, sont également observés durant la préparation de produits du type PGA .34. - et .41. 3° Pour la transformation d'esters de bis (acide sulfoni que) 32 _ et 39 en produits finals 33 , 34 , 40 et 41, il est préférable d'utiliser des esters bis-mésyliques, c'est-à-dire dss composés 32 et '.39 dans lesquels esfc méthyle. En se référant à nouveau aux Schémas D et E, la confi-35 guration du fragment R I ( -CH-J-COOR.^ dans les bis-esters de formule 32' ou la configuration du fragment R I -CH-Z-COOR^q dans les bis-esBAD ORIGINAL 72 07584 73 2128629 ters de formule 39 ne se modifie pas durant ces transformations de 32 en 33, 34 et 35, et de 39 en 40, 41 et 42. Par conséquent, lorsque dans la formule 32 par exemple, J représente 5 -(CH2)2~ —CH^-O-CH^— , G* représente -(CH2)4~CH3 et R2, et représentent de l'hydrogène, on obtient des esters de 3-oxa- 4,5-inter-o-phénylène-PGEl de configurations naturelle et épi (33) lorsque R_ I —CH-J-COOR^0 est attaché au départ- (32) en configuration 10 alpha, et on obtient des esters de 8-iso-3-oxa-4,5-inter-o-phénylè-ne-PGEl de configurations naturelle et épi (33) lorsque ce fragment est attaché en configuration bêta. De façon similaire, lorsque dans la formule 32, J représente cis-CH=CII-(^J^)-CH2-0-CH2- ou -C^C-^XVCH^O-CI^-, G' représente 15 —(CH2)^-CH^ et R2, et R^ représentent de l'hydrogène, on obtient des esters de 5,6-déhydro-3-oxa-4,5-inter-p-phénylène-PGE2 de configurations naturelle et épi lorsque R, 2 -CH-J-COOR10 est attaché au départ en configuration alpha, et les composés 8-iso corres-20 pondants sont obtenus lorsque ce fragment est attaché en configuration bêta„ La même conservation de la configuration R2 —CH-J-COORj se présente lorsqu'on produit des composés des formules 34 et 35, et une conservation similaire de la configuration R2 25 " ' -CH-Z-C00R10 se présente lorsqu'on produit des composés des formules 40, 41 et 42, à partir de bis-esters de formule 39. Les composés du type PGE d'oxa-phênylène des formules 33 et 40 et les composés du type PGA d"oxa-phénylène des formules 30 34 et 41, illustrés par les Schémas D et E ,sont tous des esters d'acide carboxyliques R^ ,où R^q a la définition donnée précédemment. De plus, lorsque ces esters R^q du type PGA sont utilisés ainsi que les esters du type PGE, pour préparer les autres composés du type prostaglandines d'oxa-phénylène suivant les Schémas A, 35 B et C, des esters R^Q correspondants sont sujets à se produire, spécialement dans le cas des composés du type PGF d'oxa-phénylène. Pour certaines des utilisations mentionnées précédemment,il est pré férable que les nouveaux composés du type prostaglandines d'oxa-phé BAD ORIGINAL 72 07584 2128629 nylène des formules 13 à 28 suivant l'invention soient sous la forme de sel qui exige l'acide libre comme matière de départ.Les esters du type PGP des formules 17 à 20 et les composés du type? PGB des formules 25 • à 28 sont aisément hydrolysés'ou saponi-5 fiés en les acides libres par des procédés connus habituels, en particulier lorsque R^ (Riq^ est un a-*-kyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, de préférence le méthyle ou l'éthyle. D'autre part, les esters du type PGE des formules 13 à 16" et les esters du type PGAcbs formules 21" à :"24 sont 10 difficiles à hydrolyser ou saponifier sans provoquer de changements structuraux indésirables dans les acides désirés. 11 y a deux autres procédés pour arriver aux formes d'acide libre de ces composés des formules 13 àl6 et 21 à 24. L'un de ces procédés est principalement applicable dans 15 la préparation des acides libres à partir d'esters alkyliques correspondants ,où le groupe allcyle comporte de 1 à 8 atomes de carbone " inclusivement. Ce procédé consiste à soumettre l'ester alkyli-que correspondant aux formules 13 à ' 16 et aux formules ' 21 : . à .24. au système d'acylase enzyme d'une espèce de micro-organisme 20 de Subphylum 2 de Phylum III, et à isoler ensuite l'acide. Voir demande de brevet publiée n° 1.937.678 de la République Fédérale allemande, réinprimée dans "Farmdoc Complété Spécifications, livre n° 13, n° 6863 R, semaine R5, 18 mars 1970. Cette hydrolyse enzymatique est aussi applicable aux 25 esters alkyliques du type PGF des formules 17 à 20 et aux esters alkyliques du type PGB des formules 25 à 27. Un autre procédé de préparation des acides libres des composés du type PGE des formules 13 à 16 et des composés du type PGA des formules 21 à 24 suppose le traitement de certains 30 esters haloéthyliques de ces acides avec, du zinc métallique et un acide alkanoïque de 2 à 6 atomes de carbone , de préférence de l'acide acétique. Ces esters haloéthyliques sont des esters dans lesquels R^Q est de l'éthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome , ou 1, 2, ou 3 atomes 35 d'iode. Parmi ces fragments haloéthyliques, on préfère le p,p,p-tri-chloroéthyle. On préfère du zinc en poudre à titre de forme physique du zinc. Un mélange de l'ester haloéthylique avec la poudre de zinc à environ 25°C pendant plusieurs heures provoque habituelle- SAD ORIGINE 72 07584 2128629 ment un remplacement pratique total du fragment haloéthyle' de 1* es ter des formule§13 à 16 ou 21 à 24 par de l'hydrogène. L'acide libre est alors isolé à partir du mélange de réaction par des procédés connus en pratique. Ce procédé est également applica-5 ble à la production d'acides libres du type PGP des formules 'XT à 20 ou des acides libres du type PGB des formules 25 à 287 Les cétals cycliques de formule 30 et les oléfines de formule 37, où R est un haloéthyle tel que défini ci-dessus, sont nécessaires à titre d'intermédiaires pour cette méthode me-10 nant aux acides libres finals du type pge, pgf, pça et pgb. Ces intermédiaires formés par des esters haloéthyliques des formules . 30 et 37 peuvent être préparés par alkylation du cétal cyclique 29 (Schéma d) ou de l'oléfine 36 (Schéma e), avec l'agent d'alkylation approprié des formules 46 à 49 où R^q est un halo-15 éthyle tel que cËfini ci-dessus. Cependant, les voies préférées pour les intermédiaires d'esters haloéthyliques des formules 30 et 37' sont illustrées par les Schéma p et g. Sur les Schémas f et g, G,J,R2,R3»R4, r12 ' ^ et ont la définition donnée pi-écédemment. Le terme "halo- 20 éthyle" représente de l'éthyle substitué dans la position bêta par 3 atomes de chlore, par 2 ou 3 atomes de brome ou par 1, 2 ou 3 atome d'iode, de préférence du -CH^CCl^. R^ représente un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement , de préférence du méthyle ou de l'éthyle. BAD ORIGINAL* 72 07584 2128629 SCHEMA F 10 15 20 25 Ra I CH-J-COORis cr4-cr3g 1 i 0 0 Rl 1^12 60 ho. CH-J-COO-ha loe thy le f" cr4-cr3g I I 0 0 Ru R12 63 \K HO R2 CH-J-C00R1S cr4-cr2g l I V RaiN? 12 61 Ra I CH-J-COOH cr4-cr3g 1 1 V *11 \i R 13 62 30 35 0 Ra -J-COO-halçethyle f cr4-cr3g ! I °v/0 R11 Ria 65 Ra CH-J-COOH cr4-cr3g ! i °x /° jC R^i^ 12 64 72 07584 " 2128629 SCHEMA. G 10 15 20 R2 o I ch-z-c00r1s ho Ni/ cr4=cr3g 66 ÇH-Z-COO-haloethy1e cr4=cr3g 69 25 30 CH-Z-COO-ha ] oéthy ? si CR4=cr3g 71 Re 0. | \\ ch-z-cooh cr4=cr3g 70 Le composé 60 ' du Schéma P se situe dans le cadre du composé 30 ' du Schéma D. Le composé 66 du Schéma G se situe dans le cadre du composé 37 du Schéma Les cétones 60 ' et 46 sont réduites en les composés hydroxy correspondants 61 t 35 et 67 respectivement , avec un agent de réduction du carbonyle, par exemple du borohydrure de sodium, comme décrit lors de la discussion relative au Schéma A. Ensuite, on saponifie les hydroxy esters 61 et 67 ' par des procédés connus en hydroxy acides 62 BkU ORIGNAL 72 07584 2128629 et 68 respectivement. Ces deux hydroxy acides sont transformés en esters céto haloéthyliques. 65 et 71 respectivement, par oxydation. du groupe hydroxy en céto et estérification du groupe carboxyle en -COO-haloéthyle. Comme illustré par les Schémas P et G, 5 ces deux réactions sont réalisées dans l'un ou l'autre ordre. Cependant, on préfère oxyder d'abord et esterifier ensuite. On oxyde les hydroxy acides 62 et: 68 I en céto acides 64 et 70 respectivement, et on oxyde les hydroxy haloes- tors 63 et 69 en céto haloesters 65 et 71 respecti-10 vëment, par réaction avec un agent oxydant qui n'attaque pas d'autres parties de ces molécules, spécialement le groupe cétal cyclique des composés 62 et 63 ou la liaison éthylénique des composés 68 et 69.Un réactif particulièrement intéressant à cet effet est le réactif de Jones^ c'est-à-dire l'acide chromique.L'acétone constitue un 15 diluant convenable à cet effet et on devrait utiliser un léger excès d'oxydan^et des températureçâescendant au moins jusqu'à environ 0°C, de préféronced'environ -10 à environ -20°C. L'oxydation se développe rapidement et est habituellement achevée en 5 à 30 minutes environ. L'excès d'oxydant est détruit, par exemple par addition d'un 20 alkanol inférieur, avantageusement de l'alcool isopropylique, et on isole l'aldéhyde par des méthodes classiques, par exemple par extraction avec un solvant convenable, tel que. de l'éther diéthylique. On peut également utiliser d'autres agents oxydants. Des exemples d'autres agents de ce genre sont des mélanges d'anhydride chromique 25 et de pyridine ou des mélanges de dicyclohexylcarbodiimide et de* suifoxyde de diméthyle. Voir, par exemple, J. Am. Chem. Soc. 87, 5661 (1965). . On prépare les esters haloéthyliques . 63, 65, 69 et 71 par réaction des acides 62^ 64, 68 et 70 30 avec l'haloéthanol approprié, par exemple di P, P, (3-triçhloroéthanol, en présence d'un carbodiimide, par exemple du dicyclohexylcarbodiimide, et d'une base, par exemple de la pyridine, de préférence en présence d'un diluant liquide inerte, par exemple du dichloro-méthane, pendant plusieurs heures à environ 25°C. 35 Comme décrit précédemment, les alkylations du cétal cyclique 29 en 30 (Schéma d) ret de l'oléfine 36 en 37" (Schéma E) donnent habituellement des mélanges de produits d'alkylation BAD 0RlGiNAL 72 07584 " 2128629 a et P en os qui concerne les fragments R^ -CH-J-COOR _ et -CH-Z-COOR, ÎO ÎO Comme on l'a déjà décrit, ces deux isomères mènent à des produits finals différents, l'isomère a menant à la série du type PG, tan— 5 dis que l'isomère p mène à la série du type 8-iso-PG. Si on préfère un composé de l'une ou de l'autre de ces deux séries, il existe deux procédés pour favoriser l'obtention du produit final préféré. L'un de ces procédés implique 1'isomérisatiori du produit final des formules .13 à 28 . L'isomère çx d'un composé , \ 10 ester ou acide libre, des formules 13>. à 28 où bien l'isomère p correspondant est maintenu dans un diluant liquide inerte dans l'intervalle de températures de O à 80°C et en présence d'une base caractérisée en ce que sa solution dans l'eau a un pH inférieur à environ lO, jusqu'à ce qu'une quantité importante de l'isomère ait 15 été isomérisée en l'autre isomère, c'est-à-dire a en P ou P en a. Des bases préférées à cet*effet sont les sels de métaux alcalins d'acides carboxyliques, en particulier d'acides alk-anoîque de 2 à 4 atomes de carbone ,par exemple l'acétate de sodium. Des exemples de diluants liquides inertes intéressants sont les alkanols de 1 à 20 4 atomes de carbone , par exemple l'éthanol. Cette réaction à environ 25°C prend 1 à 20 jours. Apparemment, il s'établit un équilibre. Les mélanges des deux isomères, a et p, sont séparés du mélange de réaction par des procédés connus, et ensuite les deux isomères sont séparés l'un de l'autre par des procédés connus égale-25 ment, par exemple par chromatographie, recristallisation ou une combinaison de ces méthodes. L'isomère le moins préféré est alors soumis à la même isomérisation pour donner une quantité supplémentaire de l'isomère préféré. De cette manière, par des isomérisa-tiorB et des séparations répétées, pratiquement l'entièreté de l'iso-30 mère le poins préféré du composé des formules 13 à 2S est transformé en l'isomère plus particulièrement préféré. Le second procédé pour favoriser la production d'un isomère préféré des formules 13 à 28 fait intervenir l'un quelconque des intermédiaires céto des formules 30, 31" , 37 ou 38. 35 (Schémas Det E) . La forme a ou la forme P de l'un de ces intermé- diaire est transformée en uri mélange des deux isomères par maintien de l'un ou de l'autre isomère oc ou P, dans un diluant liquide inerte en présence d'une base et dans l'intervalle de températures 72 07584 21286-29 de Ô à ÎOO°C, jusqu'à ce qu'une quantité importante de l'isomère de départ ait été isomérisée en l'autre isomère. Des bases préférées pour cette isomérisation sont les amidures de métaux alcalins, les alcoolites de métaux alcalins , les hydrures de métaux alcalins 5 et les métaux alcalins triarylméthylés. On préfère particulièrement les alcoolates tertiaires de métaux alcalins de 4 à 8 atomes de carbone, par exemple le butylate tertiaire de potassium. Cette réaction à environ 25°C se développe rapidement (1 minute à plusieurs heures). Apparemment, il se forme un mélange en équilibre 10 dès deux isomères, que l'on parte avec l'un ou l'autre de ceux-ci. Les mélanges d'isomères se trouvant dans le mélange en équilibre ainsi obtenu sont isolés par des procédés connus, et ensuite les deux isomères sont séparés l'un de l'autre par des procédés connus également, par exemple par chromatographie, L'isomère le moins 15 préféré est ensuite soumis à la même isomérisation pour produire une quantité supplémentaire de l'isomère préféré. De cette manière, par des isomérisatiors et des séparations répétées, pratiquement l'entièreté de l'isomère le moins préféré de l'un quelconque de: ces intermédiaires est transformée en l'isomère plus particulière-' 20 ment préféré. On préfère les intermédiaires de cétal cétone cycliques de formule 30 par rapport aux autres intermédiaires, pour ce procédé d'isomérisation. Les nouveaux composés du type PGE, PGF, PGA et PGB d'oxa-phénylène des formules 13 à 28 dans lesquelles R^ est un al-25 kyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, de préférence du méthyle ou de l'éthyle, sont préférés aux composés du type PGE, PGP, PGA et PGB d'oxa-phénylène correspondants, dans lesquels R^ est de l'hydrogène, et ce pour les besoins pharmacologiques décrits précédemment. 30 Ces analogues de prostaglandines 15-alkylés sont, de façon surprenante et inattendue ,plus intéressants que les composés 15-hydrogénés correspondants pour la raison qu'ils sont sensiblement plus spécifiques , en ce qui concerne la puissance, pour provoquer des activités biologiques du type de celles obtenues avec 35 les prostaglandines ,et qu'ils ont une durée sensiblement plus longue d'activité biologique. Pour cette raison, moins de doses ou des doses plus faibles de ces analogues de prostaglandines 15-alkylés sont nécessaires pour obtenir les résultats pharmacologi-^ques désirés. 72 07584 81 2128629 Bien que les composés 15-alkylés mentionnés ci-dessus soient produits par les procédés définis précédemment dans les Schémas A-E', les procédés préférés sont en réalité ceux développés dans les Schémas H- et i qui suivent. SCHEMA H ho, Rî ^^CH-J-C00Rl 72 , e-c-g hô /\ : r16 oh ( Oxyda t î on } 0 ho I ch-j-coor! e-cv-g / \ r16 oh 73 72 07584 82 (RsJs-Si-O (R8)3-Si-0' HO. HO HO. HO 74 ( oxydati on) 75 (sily iatîon) ^^c:h-j-coor17 Vk 76 E-C-G" II °l RisMgHa 1 Rs ^ CH-J-COORi E-CrG X \ Ri e OH (hydrolyse ) 77 4- f2 CH-J-COOR, E-C-G / ^ Rie OH 78 2128629 72 07584 2128629 Ce Schéma H/illustre la transformation d'acides du type PGP 15-alkylés et d'esters alkyliques de ceux-ci en les acides et les esters alkyliques du type PGE correspondants par oxydation. A cet effet, on utilise un agent oxydant qui oxyde de façon sélec-5 tive les groupes hydroxy secondaires en groupes carboxyles en présence de doubles liaisons carbone-carbone . La formule 72 sur ce schéma I englobe les composés optiquement actifs (tels que représentés et les composés racémiques de cette formule et de son •• image•spéculaire, ainsi qu'également les 15-épimères de ces deux 10 types de composés, c'est-à-dire dans lesquels la\configuration en C-15 est p au lieu de a comme représenté. En outre, sur ce schéma H, les symboles H, E, G,J,R-^ et % ont la définition donnée précédemment et est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone. Pour les transformations du Schéma h, les isomères 15 (3-hydroxy du réactif 72 sont les matières de départ préférées lorsque la chaîne latérale carboxylée est en^tt, bien que les isomères a-hydroxy correspondants soient également intéressants à cet effet. Des réactifs d'oxydation intéressants pour la transfor-20 mation développée suivant le Schéma H sont connus en pratique. Un réactif particulièrement intéressant à cet effet est le réactif de Jones ,c'est-à-dire de l'acide chromique acidifié. Voir J. Chem. Soc. 39 (1946). On utilise un léger excès au-delà de la quantité nécessaire pour oxyder l'un des groupes hydroxy secondaires du ré-25 actif de formule 72 . L'acétone constitue un diluant convenable à cet effet. On devrait utiliser des températures de réaction descendant au moins jusqu'à environ 0°C, les températures préférées étant de l'ordre de -lO à -50°C. L'oxydation se développe rapidement et est habituellement terminée en 5 à 20 minutes environ. 30 L'excès d'oxydant est détruit , par exemple par addition d'un al-kanol inférieur, avantageusement de l'alcool isopropylique, et le produit du type PGE de formule 73 est isolé par des méthodes classiques. Des exemples d'autres réactifs d'oxydation intéressants 35 pour les transformations du Schéma H sont le carbonate d'argent sur de la Célite (Chem. Commun. 1102 (1969)), des mélanges d'anhydride chromique et de pyridine (Tetrahedron Letters 3363, 1968), J. Am." Chem. Soc. 75, 422 (1953), et Tetrahedron, 18, 1351 (1962), r,ArN- ORIGINAL 72 07584 2128629 des mélanges d'anhydre sulfuriqu'e dans de la pyridine et du sulfo-xyde de diméthyle (J. Am. Chem. Soc. 89, 5505,1967), et des mélanges de dicyclohexylcarbodiimide et de sulfoxyde de diméthyle (J. Am. Chem. Soc. 87, 56.61, 1965). t 5 Les nouveaux acides et esters des types PGFCt et PGF(3 d*oxa-phénylène 15-alkylés, des formules 17 à 20 dans lesquelles R^ est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, sont de préférence préparés en utilisant les composés 15-hydrogénés correspondants par la succession de transformations illustrées par 10 le Schéma I, dans lequel les formules 74 à 78 inclusivement englobent les composés de configurations naturelle et épi racémiques et optiquement actifs de ces formules et de leurs images spécu- laires. En outre, sur ce Schéma I, R.., est un alkyle de 1 à 4 15 atomes de carbone inclusivement , et les symboles E, G, Hal, J, R^, 15 R^ et ont la définition donnée précédemment; G" dans la formule 76 est identique à G sauf que T est remplacé par T", où T" est ideiïtique à T donné précédemment sauf que ,dans Rn, -Si(R ) y o «J remplace l'hydrogène.En outre,sur ce Schéma I,R0 est un alkyle de O 1 à 4 atomes de carbone inclusivement,un aralkyle de 7 à 12 atomes 20 de carbone inclusivement,le phényle ou le phényle substitué par 1 ou 2 atomes de fluor,atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone in±usivement,et R^est identique à R^ défini précédemment ou représente un sdlyle de la formule -Si-(R )_,où R0 a la définition O 3 O donnée précédemment.Les divers R d'un fragment -Si(R ) sont iden- O . O O 25 tiques ou différents. A titre d'exemple, un -Si-(Rg)^ peut être du triméthylsi'lyle, du diméthylphénylsilyle ou du méthylphényl ;benzyl-si-lyle. Des exemples d'alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement sont le méthyle, l'éthyle, le propyle, 1'isopropyle, le bu-tyle, l'isobutyle, le butyle tertiaire et le butyle secondaire. 30 Des exemples d'aralkyles de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement sont le benzyle, le phénétyle, l'a-phényléthyle, le 3-phénylpropyle, l'a-naphtylméthyle et le 2-(p-naphtyl)éthyle. Des exemples de phé-nyles substitués par 1 ou 2 atomes de fluor, de chlore ou 1 ou 2 alkyles de 1 à 4 atomes cife carbone inclusivement sont le p-chloro-35 phényle, le m-fluorophényle,le ô-tolyle, le 2,4-dichlorophényle,le p-tert-butylphényle, le 4-chloro-2-méthylphényle et le 2,4-dichlo-ro-3-méthyIphény1e. BAD ORIGINAL 72 07584 2128629 Sur le Schéma I, les produits finals des types PGFa et PGFp sont ceux qui sont englobés par les formules 77 et 78 respectivement. * _ Les réactifs optiquement actifs ou racémiques initiaux 5 de la formule 74 du Schéma 1,c'est-à-dire les composés des types PGF1, PGF2,5/6-déhydro-PGF2 et dihydro-PGFl d'oxa-phénylène dans leurs formes ce et (3, ainsi que leuis esters, sont préparés par des procédés décrits ici. C'est ainsi que les composés des types di-hydro-PGFa et dihydro-PGFp d'oxa-phénylène racémiqu© et leurs esters 10 sont préparés par une hydrogénation catalytique des composés des types PGFla ou PGF2CC et des types PGF1(3 ou PGF2(3 d * oxa-phénylène racémiques correspondants, par exemple en présence d'un catalyseur à 5% de palladium sur chabon de bois en solution dans de l'acétated 'éthyle à 25°C et à une pression d'hydrogène de 1 15 atmosphère. Les acides et esters cités précédemment de la formule 74 sont transformés en les 15-déhydro acides et esters intermédiaires correspondants de formule 75 ;# par oxydation avec des réactifs, tels que de la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzoquinone, 20 du bioxyde de manganèse activé ou du peroxyde de nickel (voir Fieser et consort, "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc. ,New York, N.Y. pages 215, 637 et 731). A titre de variante, et spécialement pour les réactifs de la formule 74 dans laquelle E représente -CH CH - et J a la signification donnée m Z 25 précédemment, ces oxydatiore sont réalisées par oxygénation en présence de la 15-hydroxyprostaglandine déhydrogénase du poumon du poïc (voir Arkiv—for Kemi 25, 293, 1966). Ces réactifs sont utilisés suivant des procédés connus en pratique. Voir, par exemple, J. Biol. Chem. 239, 4097 (1964). 30 En se référant à nouveau au Schéma I, les composés in termédiaires de la formule 75 : sont transformés en dérivés silylés de la formule 76 par des procédés connus en pratique. Voir, par exemple, Pierce, "Silylation of Organic Compounds", Pierce Chemical Co., Rockford, 111. (1968). Les deux groupes hydro-35 xy des réactifs de la formule 75 1 sont ainsi transformés en fragments -0-Si-(Rg) 3 * dans lesquels a la définition donnée précédemment, et on utilise une quantité suffisante de l'agent de silylation à cet effet , suivant des procédés connusv Lorsque R^ BAD ORIGINAL1 72 07584 2128629 de l'intermédiaire de la formule 75 est de l'hydrogène, le fragment -COOH ainsi défini est simultanément transformé en -COO-Si-(Rg)2,une quantité additionnelle d'agent de silylation étant utilisée à cet effet. Cette dernière transformation est aidée par un I 5 excès d'agent de silylation 'et un prolongement du traitement. De même, lorsque Rn dans T de l'intermédiaire de la formule 75 est de l'hydrogène, l'hydroxyle phénolique ainsi défini est simultanément transformé en -O-Si- (1*3)3 ^ans P^ase silylation. G" dans la formule 76 est idendique à G sauf que T est remplacé 10 par T" , où T" est identique à T sauf que, dans R ,-Si-(Rj' remplace l'hy- y o - -5 drogène. Lorsque R.. dans la formule 75 est un alkyle, R.. dans J- lo la formule 76 sera alors également un alkyle. Les agents de silylation nécessaires pour ces transformations sont connus en pra-15 tique ou sont préparés par des procédés connus. Voir, paç>fexemple, Post, "Silicones and Other Organic Silicon Compounds", Reinhold Publishing Corporation, New York, N.Y. (1949). En se référant à nouveau au Schéma -I, les composés silylés intermédiaires de la formule 76 sont transformés en les 20 composés finals des formules 77 et 7Q : eh faisant d'abord réagir le composé silylé avec un réactif de Grignard de la formule R^gMgHal, dans laquelle R a la définition donnée précédemment et Hal représente le chlore, le brome ou l'iode. A cet effet, on préfère que Hal représente le brome. Cette réaction est réalisée 25 par le procédé habituel pour les réactions de Grignard, en utilisant de l'éther diéthylique comme solvant de réaction et une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium pour hydrolyser le complexe de Grignard. L'alcool tertiaire disilylique, trisilylique ou tétrasilylique résultant est ensuite hydrolysé avec de l'eau 30 pour séparer les groupes de silylé. A cet effet, il est avantageux d'utiliser un mélange d'eau et d'une quantité suffisante d'un solvant miscible à l'eau, par exemple de l'éthanol, pour donner un mélange de réaction homogène. L'hydrolyse est habituellement terminée en 2 à 6 heures à 25°C et elle est de préférence réalisée dans une 35 atmosphère d'un gaz inerte, par exemple de l'azote ou de l'argon. r. Le mélange des isomères 15-& et 15-g obtenu par cette réaction de Grignard et par hydrolyse est séparé par des procédés connus en pratique pour la séparation de mélanges de dérivés BAD ORIGINAL 72 07584 87 2128629 d'acidc prostanoïque, par exemple par chromatographie sur un gel de silice neutre. Dans certains cas, les esters d.'allcyle inférieur, en particulier les esters méthyliques, d'une paire d'isomères 15-0. et 15-£ sont plus facilement séparés par une chromatographie sur 5 gel de silice que ne le sont les acides correspondants.Dans de tels cas, il est avantageux d'estérifier le mélange d'acides comme., décrit ci-après, de séparer les deux esters, et ensuite, si x>n le désire, de saponifier les esters par des procédés connus en pratique pour la saponification des prostaglandines F. 10 Bien que les composés des formules 7% et 78 » dans lesquelles E représente -CH2CHR4- et tf représente Ï? comme défini précédemment puissent être produits suivant les procédés du Schéma I, il est préférable de produire ces nouveaux analogues dihydro-PGFl par hydrogénation de l'un des composés non saturés cor— 15 respondants, c'êst-à-dire un composé de la formule 77 ou 78 , où E représente trans —CH=CR^~ et J représente soit L, soit —ch=cïi—m , soit —C—C-m-, 'm ayant la définition donnée précédemment. Cette hydrogénation e st avantageusement réalisée par voie cata-lytique, par exemple en présence d'un catalyseur à 5% de palladium 20 sur charbon de bois, en solution dans de l'acetate d'ethyle à 25°C et à une pression d'hydrogène de 1 atmosphère. Les nouveaux acides ei/esters des types PGA et PGB d1oxa-phênylène 15-alkylés des formules 71 à 78 sont préparés en partant des composés du type PGE d'oxa-phénylène 15-alkylés, dé-25 crits précédemment , par des déshydratations et des migrations de double liaison décrites antérieurement, comme illustré par le Schéma A. De même , les composés du type PGB 15-alkylés sont préparés en mettant en contact les composés du type PGA 15-al3cylés avec une base. Pour la transformation 30 des composés du type PGE 15-alkylés en composés du type PGA 15-alkylés de la présente invention. (Schéma J), on préfère utiliser un agent déshydratant qui sépare le groupe hydroxy du noyau alicyclique en présence d'une groupe hydroxy sur un atome de carbone tertiaire. La formule 79 telle que représentée englobe 35 les composes optiquement actifs et les composés racémiques de cette formule et de son image spéculaire, ainsi que les 15-épimères de ces deux types de composés. On utilise pour ces réactions l'un quelconque des agents déshydratants pratiquement neutres connus. BAD ORIGINAL 72 07584 88 2128629 Voir Fieser et consort, citation précédente. Les agents déshydratants préférés sont constitués par des mélanges d'au moins une quantité équivalente d'un carbodiimide et d'une quantité cataly-tique dt'un sel de cuivre (II). On préfère particulièrement des g mélanges d'au moins une quantité équivalente de dicyclohexyl-carbodiimide et d'une quantité catalytique d^éhlorure de cuivre (II). Une quantité équivalente d'un carbodiimide signifie une mole du carbodiimide pour chaque mole du réactif de formule 797 Pour assurer le caractère complet de la réaction, il est avanta-geux d'utiliser un excès de carbodiimide , c'est-à-dire 1,5 à 5 équivalents ou même plus de ce carbodiimide. SCHEMA J 15 20 °x • I HO r2 I CH-J-COOR ! W E-C-G /\ Rs OH \k 79 25 30 Rs I CH-J-COORi E-C-G /\ R3 OH 80 On réalise avantageusement la déshydr—atation en présence d'un diluant organique inerte qui donne un mélange de réaction homogène en ce qui concerne le réactif de formule 79 et le carbodiimide. L'éther diéthylique constitue un diluant appropri 35 II est avantageux de réaliser la déshydratation dans une atmosphère d'un gaz inerte, par exemple de l'azote, de l'hélium ou de l'ar gon. Le temps nécessaire pour la déshydratation dépendra en partie de la température de réaction. Lorsque la température de réaction lad original 72 07584 2128629 est de l'ordre de 20 à 30°C, la deshydratation prendra habituellement environ 40 à 60 heures. Le produit de formule' 80 est isolé par des procédés connus en pratique, par exemple par filtration du mélange de 5 réaction et évaporation du filtrat. Le produit est ensuite purifié par des procédés connus en pratique, avantageusement par chromatographie sur gel de silice. Les composés finals des formules 13 à 28, préparés par les/procédés de la présente invention , sous là forme d'acide 10 libre, sont transformés en sels acceptables du point de vue phar-macologique par neutralisation avec des quantités appropriées de la base inorganique ou organique correspondante, dont des exemples correspondent aux cations et aminés énumérés précédemment. On réalise ces transformations par toute une série de procédés connus 15 en pratique comme étant intéressants, d'une façon générale, pour la préparation de sels inorganiques, c'est-à-dire de métaux ou d'ammonium, de sels d'addition d'acides aminés et de sels d'ammonium quaternaire-. Le choix du procédé dépend en partie des caractéris-• tiques de solubilité du sel particulier à préparer. Dans le cas 20 de sels inorganiques, il convient habituellement de dissoudre l'acide des formules 13 à 28 dans de l'eau contenant la quantité stoechiométrique d'un hydroxyde, carbonate ou bicarbonate correspondant au sel inorganique désiré. A titre d'exemple, une telle utilisation d'hydroxyde de sodium, cte carbonate de sodium ou de bi-25 carbonate de sodium donne une solution du sel sodique. Une évaporation de l'eau ou une addition d'un solvant miscible à l'eau d'une polarité modérée, par exemple un alkanol inférieur ou une alkanone inférieure, donne le sel inorganique solide si on désire cette forme. 30 Pour produire un sel aminé, on dissout 1.'acide des formules 13 à 28 dans un solvant convenable d'une polarité.modérée ou basse. Des exemples des premiers solvants sont l'éthanol, l'acétone et l'acétate d'éthyle. Des exemples du second type de solvant sont l'éther diéthylique et le benzène. On ajoute alors à 35cette solution au moins une quantité stoechiométrique de 1'aminé correspondante au cation désiré. Si le sel résultat ne précipite pas, on l'obtient habituellement sous forme solide par addition d'un diluant miscible d'une basse polarité ou par évaporation. BAD ORIGINAL 72 07584 2128629 Si l'amine est relativement volatile, on peut aisément séparer ,tout excès quelconque par 1'évaporation. Il est préférable d'utiliser des quantités stoechiométriques des aminés les moins volatiles. ( Les sels dans lesquels la cation est l'ammonium qua-5 ternaire sont produits par mélange des acides des formules 13 à 28 r avec la quantité stoechiométrique de 1'hydroxyde d'ammonium quaternaire correspondant en solution dans de l'eau, avec ensuite évaporation de l'eau. Les acides ou esters finals des formules 13 à 28 , pré-10 parés par les procédés de la présente invention, sont transformés en alkanoates inférieurs par interréaction des composés hydroxy des formules 13 à 28 avec un agent de carboxyacylation, de préférence l'anhydride d'un acide alkanoîque inférieur, c'est-à-dire un acide alkanoîque dé 1 à 8 atomes de carbone inclusivement. A 15 titre d'exemple, l'utilisation d'anhydride^cétique donne le. di-acétate correspondant. Une utilisation similaire d'anhydride pro-pionique, d'anhydride isobutyrique et d'anhydride d'acide hexanoî-que donne les carboxyacylates correspondants. On réalise avantageusement la carboxyacylation en mé-20 langeant le composé hydroxy et l'anhydride d'acide, de préférence en présence d'une aminé tertiaire , telle que de la pyridine ou de la triéthylamine. On utilise un excès important de l'anhydride, de préférence environ l'O àenviron 10.000 moles d*anhydride par mole du composé hydroxy réagissant. L'excès d'anhydride sert à titre 25 de diluant de réaction et de solvant. On peut également ajouter un diluant organique inerte, par exemple du dioxane. On préfère employer une quantité suffisante de l'amine tertiaire pour neutraliser l'acide carboxylique produit par la réaction, de même que tous groupes quelconques de carboxyle libre présents dans le composé 30 hydroxy réagissant. On réalise de préférence la réaction de carboxyacylation à une température de l'ordre d'environ O à environ 100°C. La durée de réaction nécessaire dépendra de facteurs tels que la température de réaction et la nature de l'anhydride et de l'amine 35 tertiaire en réaction. Avec de l'anhydride acétique, de la pyridine et une température de réaction de 25°C, on prévoit une durée de réaction de 12 à 24 heures. On isole le produit carboxyacylé à partir du mélange BAD ORlGfNAl 72 07584 W 2128629 de réaction par des méthodes classiques. A titre d'exemple, l'anhydride en excès est décomposé avec de l'eau et le mélange résultant est acidifié et ensuite extrait avec un solvant, tel,que de l'é-ther diéthylique. On récupère le carboxy acylate désiré par évapo-5 ration à partir du produit d'extraction à l'éther diéthylique. On purifie, ensuite lçéarboxyacylate par des procédés traditionnels, avantageusement par chromatographie. Grâce à ce procédé, les composés du type PGE-des formules 13 à 16 sont transformés en dialkanoates , les composés du 10 type PGF des formules 17 . à 20 sont transformés', en trialkanoates, et les composés des types PGA et PGB des formules 21 à 28 sont transformés en monoalkanoates. Lorsqu'on transforme un dialkanoate du type PGE en un composé du type PGF par une réduction du carbonyle ,comme illustré 15 par le Schéma A, on forme un dialkanoate du type PGF et on l'utilise pour les besoins décrits précédemment soit tel quel, soit transformé en un trialkanoate par le procédé décrit. Dans ce dernier cas, le troisième groupe alkanoyloxy peut être identique ou différent des deux groupes alkanoyloxy présents avant la réduction du 20 carbonyle. Des molécules de chacun des composés englobés par les formules 13 à 28 et# sauf pour 36 et 43, de chaque formule d'intermédiaire comportent au moins un centre d'asymétrie et peuvent1 exister chacune sous la forme racémique et sous l'une ou l'autre 25 forme énant^riomorphe, c'est-à-dire d et 1. Une formule définissant avec précision la forme d serait l'image spéculaire de la formule définissant la forme 1 . Les deux formules sont nécessaires pour définir avec précision la forme racémique correspondante. Pour la commodité, les diverses formules doivent être considérées comme 30 englobant les composés racémiques, d et 1.. Lorsqu'on désire un composé final optiquement actif (d ou 1), ceci peut être réalisé par dédoublement des composés racémiques ou par dédoublement de l'un des intermédiaires racémiques asymétriques. On réalise ces dédoublements par des-procédés 35 connus en pratique. Par exemple, lorsque le composé final de l'une des formules 13 à 28 est un acide libre, sa forme dl est dédoublée en les formes d et 1 par réaction de cet acide libre par des procédés connus en général, avec une base optiquement active, BAD ORIGINAL 2128629 par exemple de la brucine ou de la strychnine, pour donner un mélan ge de deux diastéréoisomères qui sont séparés par des méthcdés . connues, par exemple par une cristallisation fractionnée, pour donner ,les sels diastéréoisomères séparés. L'acide optiquement ac-5 tif de l'une des formules 13" à 28 est alors obtenu par traitement du sel avec un acide par des procédés classiques. A titre de variante, la forme d'acide libre de l'oléfine 37t du cétal cyclique 30 ou des glycols 21 ou 38 est dédoublée en les formes d et 1 séparées ,avec ensuite estérification et transformation en-10 core en la forme optiquement active correspondante du produit final de l'une des formules 13 à 28 - A titre de variante, les réactifs bicyclo-cétone 31 ou'"38:, sous la forme exo ou endo, sont transformés en cétal avec un 1,2-glycol optiquement actif, par exemple du D-(—)-2,3-butane-15diol, par réaction avec ce 1,2-glycol avec un composé de la formule 31 ou 38 . en présence d'un acide fort, par exemple de l'acide- p-toluène sulfonique. Le cétal résultant est un mélange de diastéréoisomères que l'on sépare en les diastéréoisomères di.l, chacun de ceux-ci étant ensuite hydrolysé avec un acide, par exem-20 pie de l'acide oxalique, en le composé céto original, qui est alors sous la forme optiquement active. Ces réactions impliquant des glycols et des cétals optiquement actifs pour des raisons de dédoublement.sont connues d'une façon générale en pratique. Voir, par exemple, Chem. Ind. 1664 (1961) et J. Am. Chem. Soc. 84, 2938 25 (1962). On peut utiliser des dithiols au lieu des glycols. L'invention pourra êtr.e mieux comprise encore grâce ' aux", exemples et préparations que l'on donne ci-après et dans lesquels toutes les températures sont en °C. Les spectres d'absorption dans l'infrarouge ont été 30 enregistrés sur un spectrophotomètre à infrarouge Perkin-Elmer modèle 421. A moins de spécifications autres, on a utilisé des échantillons non dilués (homogènes). Les spectres ultraviolets ont été enregistrés sur un spectrophotomètre Cory modèle 15. 35 Les spectres de résonance magnétique nucléaire ont été enregistrés sur un spectrophotomètre Varian A-60 sur des solutions dans du deutérochloroforme avec du tétraméthylsilane comme étalon interne (champ décroissant). BA° 0R|G|NAt 72 07584 93 72 07584 2128629 Les spectres de masse ont été enregistrés sur un spec-tromètre de masse Atlas CH-4 avec une source T0-4 (tension d'ionisation de 70 ev). La récolte des fractions d'éluat chromatographique 5 commence lorsque le front d'éluant atteint le bas de la colonne. Le terme "saumure" se réfère ici à une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Préparation 1 dl-Endo-6- (1-heptényl) -3- (1-pyrrolidyl) -bicyclo/3, li.O/hex-2-ène 10 Une solution de endo-6- (cis et trans-l-îî,eptényl)bicyclo /3.1.0/hexan-3-one de la formule 36 (voir exemple 29 de la demande de brevet publiée n° 1.937.912 de la République Fédérale allemande, citée précédemment) (15 gr) ,de 25 ml de pyrrolidine et de 200 ml de benzène est chauffée sous reflux tout en enlevant l'eau 15 formée par distillation. Après 2heures, le benzène est remplacé par 50 ml de toluène qui sont ensuite enlevés sous vide pour obtenir le endo-6-(1-heptényl)-3-(l-pyrrolidyl)bicyclo/3.1.0/hex-2-ène. Ce produit donne un spectre infrarouge présentant une absorp tion attribuable à la double liaison de l'énamine à 1610 cm et 20 exempt d'un absorption due à du carbonyle. Préparation 2 m-(Chlorométhyl)phénoxyacétate de méthyle (formule 46: CgH2g et C EL sont des liaisons de valence en méta l'un par rapport à l*au-p 2p tre, es^ ^u méthylène, Hal est du chlore, R2 est de l'hydro- 25 gène et R^ est du méthyle) a. Acide m-formylphénoxyacétique A une solution de m-hydroxybenzaldéhyde (48,8 gr) et d'hydroxyde de sodium (16,16 gr) dans 500 ml d'eau, on ajoute une solution prgparée à partir d'acide chloroacétique (75 gr) et d'hy-30 droxyde de sodium (32 gr) dans 100 ml d'eau. Le mélange est chauffé sous reflux pendant 2 heures, refroidi ,et le pH est ajusté à 1 ou 2. Le mélange est extrait avec un mélange de dichlorométhane et d'éther et l'extrait est séché et concentré. Le solide est repris dans une solution aqueuse et saturée de bicarbonate de so-35 dium, extrait avec de l'éther et la phase aqueuse est rendue acide La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane. La couche organique est concentrée et le résidu est recristallisé dans de l'eau pour donne^Ûe l'acide m-formylphénoxyacétique (34,0 gr) fon BAD ORIGINAL 72 07584 2128629 dant à 114-U7°C. b. m-Formylphénoxyacétate de méthyle Une solution d'acide m-formylphénoxyacétique (30,0 gr) dans 400 ml d'un mélange d'éther diéthylique et de tétrahydrofuran-5 ne est traitée avec un excès de diazométhane éthéré produit à partir de N-méthyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine (32,5 gr) et de 200 ml. d'hydroxyde de potassium à 30%. L'extrait organique est lavé avec de l'hydroxyde de sodium à 5%, séché et concentré pour donner du m-formylphénoxyacétate de méthyle (17 gr), sous la forme d'une 10 huile de couleur jaune clair. c. m-(Hydroxyméthyl)phénoxyacétate de méthyle Une solution de m-(formylphénoxy)acétate de méthyle (30,6 gr) dans 200 ml de méthanol, refroidie dans un bain de glace jusqu'à 0°C, est traitée avec du borohydrure de sodium (1,55 gr) dans 15 30 ml d'.eau froide. Après l'addition, on poursuit l'agitatior^en-dans 20.minutes, le méthanol est enlevé, et on ajoute 60 ml.de saumure. La phase aqueuse est extraite avec de l'éther et la solution éthérée est lavée, d'abord avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 5%, ensuite avec de la saumure, et séchée. La séparation 20 du solvant donne 27,0 gr de m-(hydroxyméthyl)phénoxyacétate de méthyle. d. m-(Chlorométhyl)phénoxyacétate de méthyle On ajoute au m-(hydroxyméthyl)phénoxyacétate de méthyle (27,0 gr) 20 ml de chlorure de thionyle avec agitation. Après 25 l'addition, on agite le mélange réactionnel à 25°C pendant 20 minutes et au reflux pendant 30 minutes. Après avoir refroidi le mélange réactionnel, on le dissout dans de l'éther et on le lave soigneusement avec de l'eau, une solution aqueuse et saturée de bi-j. carbonate de sodium et de la saumure. La couche organique est 30 séchée, concentrée et distillée pour donner le composé cité en rubrique de la formule 46, à savoir le m-(chlorométhyl)phénoxyacétate de méthyle (11,0 gr) fondant à 98-110°C sous une pression de 0,03 mm de Hg. En suivant les procédés de la Préparation 2, mais en rem-35 plaçant l'acide chloroacétique par de l'acide 3-chloropropionique, on obtient successivement l'acide 3-(m-formylphénoxy)propionique et son ester méthylique, à savoir le 3-/m-(hydroxyméthyl)phénoxy/ propionate de méthyle, ainsi que le composé de la formule 46, à 72 07584 95 2128629 savoir le 3-/m-(chlorométhyl)phénoxy/propionate de méthyle. A titre de variante, l'addition de Michael de m-hydroxy benzaldéhyde à de l'acrylate de méthyle, en présence d'un catalyseur basique,et la réduction du produit avec du borohydrure de 5 sodium donnant le 3-/m-(hydroxyméthyl)phénox;^/propionate de méthyle. Préparation 3 o-(Bromométhyl)benzyloxyacétate dtéthyle (formule 46 : CgH2g re~ présente une liaison de valence, C H et C H représentent du P "P Q g méthylène, C^H.^ et CpH2p sont en ortho l'un par rapport à l'autre, 10 Hal représente du brome, est de llhydrogène ets\R^Q représente de l'éthyle) A un mélange constitué de a,a'-dibromo-o-xylène (100 gr) de glycolate d'éthyle (47 gr) et de dimêthylformamide (500 ml), on ajoute avec agitation sur une période d'une heure à une tempé-15 rature de l'ordre de 0-5°C, 18 gr d'hydrure de sodium à 57%. Le mélange est agité pendant 16 heures à environ 25°C et il est ensuite concentré au rotavapeur à 40-50°C sous vide. Le résidu est dilué avec 1 litre d'une mélange d'hexanes isomères (Skellysolve B) et d'éther diéthylique (1/2 en volume) et la solution organique 20 est lavée successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué, une solution diluée d'hydroxyde de potassium, de l*eau et de la saumure, et elle est finalement séchée et concentrée. Le résidu est chromatographie sur une colonne préparée en tassant à l'état humide 3 kg de gel de silice (Brinkman) avec 6 litres d'acétate d' 25 éthyle à 15% dans du Skellysolve B et 30 ml d'éthanol absolu. L'élution en gradient de la colonne avec 16 litres d'acétate d'éthyle à 15-35% dans du Skellysolve B donne des fractions de 400 ml, ces fractions étant combinées sur la base d'une chromatographie en couche mince (TLC). A- partir des fractions 18 à 27, on 30 obtient 35 gr du composé cité en rubrique de la formule 46, désiré, à savoir le o-(bromométhyl)benzyloxyacétate d'éthyle. "Ce produit a un ^ dans l'éthanol à 231 m(J. ( £ 7550) avec des épaulements à 272 ( £_ 700) et 278 m|-l ( ^462). Il présente des absorptions caractéristiques dans son spectre de résonance magnétique nucléai-35 re à environ 7,3 (singlet apparent), 4,7 (singlet), 4,64 (singlet), 4,06 (singlet) , 4,0-4,35 (quartet), et 1,1-1,34 (triplet)(£. Il présente des pics de spectre de masse à 206, 199, 201 , 185 et 183. BAD ORIGINAL 72 07584 2128629 Préparation 4 Endo-6-(cis-4-phényl-l-butényl)-bicyclo/3.l.O/hexan-3-one (formule 36 ;G représente - (CH^) 2"^"^ " ^3 e** ^4 représentent dçl'lvi rogè-ne ; et est endo) 5 a. On prépare d'abord du bromure de (3-phénylpropyl)tri phénylphosphonium . Une solution de 597,3 gr de l-bromo-3-phényl-propane et de 786 gr de triphénylphosphine dans 1500 ml de toluène est chauffée à reflux sous azote pendant 16 heure, ensuite le mélange est refroidi et le produit solide est séparé par filtration. 10 Le solide est ensuite délayé avec du toluène dans un mélangeur Waring, séparé par filtration, et séché pendant 18 heures à 70°C sous pression réduite pour donner 1068 gr de bromure de (3-phénylpropyl) triphénylphosphonium fondant à 210,5-211,5°C. b. Une suspension de 314 gr de bromure de (3-phénylpro-15 pyl)triphénylphosphonium dans 3 litres de benzène est agitée à la température ambiante (25°C) sous azote, et on ajoute 400 ml de butyllithium 1,6M dans de l'hexane sur une période de 20 minutes. Le mélange est chauffé à 35°C pendant 30 minutes, il est ensuite refroidi jusqu'à -15°C et une solution de 100 gr d'éther 3-tétra-20 hydropyranylique d'endo-hicyclo/3.1.o7hexan-3-ol-6-carboxaldéhyde dans 200 ml de benzène est ajoutée au cours d'une période de 30 minutes. Ce mélange est chauffé à 70°C pendant 2,5 heures, refroidi et filtré. Le filtrat est lavé trois fois avec de l'eau, séché sur sulfate de sodium ,et évaporé pour donner 170 gr d'éther 3-tétra-25 hydropyranylique d'endo—6-(cis-4-phényl-l-bûtényl)-bicyclo/3.l.o7 hexan-3-ol brut. Une solution de 340 gr (2 productions) de cet éther 3-tétrahydropyranylique d'endo-6- (cis-4-phényl-l-butényl)bicyclo-/3.1.0/hexan-3-ol brut et de 20 gr d'acide oxalique dans 3600 ml 30 de méthanol est chauffée à reflux pendant 3,5 heures. Le mélange est refroidi et le méthanol est évaporé sous pression réduite. Le résidu est mélangé avec du chlorure de méthylène , et la solution au chlorure de méthylène est lavée avec du bicarbonate de sodium aqueux, séchée sur sulfate de sodium et évaporée pour donner 272 gr 35 de 1'endo-6-(cis-4-phényl-l-butényl)biçyclo/3.l.O/hexan-3-ol. Une solution de 93 gr de 1'endo-6-(cis-4-phényl-l-butényl) bicyclo/3.1.0/hexan-3-ol précédent dans 2570 ml d'acétone est refroidie jusqu'à -5°C et 160 ml de réactif de Jones (dans les propor- BAD ORIGINAL 72 07584 97 2128629 tiôns suivantes: 42 gr d'anhyckids chromique, 120 ml d'eau, et 34 ml d'acide sulfurique concentré )'sont ajoutés sur une période de 30 minutes tout enjrefroidissant pour maintenir une température de -5°C. Le mélange estlaissé au repos pendant 10 minutes supplémen-5 taires; ensuite, on ajoute 100 ml d'alcool isopropylique et on brasse le mélange pendant 5 minutes. Le mélange est ensuite dilué avec 6 litres d'eau et extrait plusieurs fois au chlorure de méthylène. Les couches organiques sont séparées, lavées avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, une solution aqueuse diluée 10 de bicarbonate de sodium et de la saumure, puis §lles sont séchées sur sulfate de sodium , combinées et évaporées pour obtenir 83 gr d'endo-6 (cis-4-phény.l-l-butényl)-bicyclo/3.1.o7hexan-3-one brute. De l'endo-6(cis-4-phényl-l-butényl)-bicyclo/3.1.0/hexan-3-one brute (162 gr, deux productions) est dissoute dans des 15 hexanes isomères (Skellysolve B) et chromatographiée sur 5 kg de gel de silice tassé à l'état humide avec du Skellysolve B, en diluant successivement avec 11 litres de Skellysolve B ,62 litres d'acétate d'éthyle à 2,5% dans du Skellysolve B, et 32 litres d'acétate d'éthyle à 5% dans du Skellysolve B. Les derniers 8 litres 20 des éluats obtenus avec l'acétate d'éthyle à 2,5% dans du Skellysolve B et les 32 litres des éluats obtenus avec l'acétate d'éthyle à 5% dans du Skellysolve B sont combinés et évaporés pour donner 75,8 gr du composé cité en rubrique de la formule 36, désiré, à savoir de l'endo-6-(cis-4-phényl-l-butényl)-bicyclo/3.1.0/hexan-3-25 one; absorption dans l'infrarouge à 3000, 1750, 1610, 1500, 1455, 1405, 1265, 1150, 778, 750 et 702 cm"1; pics de BMN à 7,18 (singlet) et 4,75-6,0 (multiplet large)£ . Préparation 5 Endo-6-(cis-5-phényl-l-pentényl)-bicyclo/3.1.0/hexan-3-one (formule 30 36 : G est - (CH^) ; R^ et R^ sont de l'hydrogène; et est endo) a.On prépare d'abord du bromure de (4-phénylbutyl) triphénylphosphonium. On chauffe une solution de 145 gr de 4-phényl-1-bromobutane et 179 gr de triphénylphosphine dans 350 ml de to-35 luène à reflux sous azote pendant 16 heures. Le mélange est ensuite lentement refroidi et on ajoute de l'éther, ce qui donne un précipité de bromure de (4-phénylbutyl)triphénylphosphonium qui est lavé à fond avec un mélange de benzène, et d'éther et séché 18 heures à 72 07584 2128629 50°C sous pression réduiteproduction de 268 gr, point de fusion de 139-140°C. b. Une suspension de 242 gr de bromure de (4-phénylbutyl) -triphénylphosphonium dans 2,3 litres de benzène anhydre à 5 25°C est agitée et on ajoute 300 ml de butyllithium 1,6M dans de l'hexane au cours d'une période de 15 minutes. Le mélange est agité à 30°C pendant 1 heure, il est ensuite refroidi jusqu'à 10°C et on ajoute une solution de 75'gr d'éther 3-tétrahydropyranylique d' ~ ! endobicyclo/3.1.0/hexan-3-ol-6-carboxaldéhyde dans 200 ml de ben-10 zène au cours d'une période de 15 minutes. Le mélange est chauffé à 65-70°C pendant 3 heures, refroidi et filtré. Le filtrat est lavé avec de l'eau et de la saumure, séché sur sulfate de sodium , et évaporé sous pression réduite pour donner 117 gr d'éther tétra-hydropyranylique d'endo-6-(cis-5-phényl-l-pentényl)-bicyclo-15 /3.1.0/hexan-3-ol brut montrant une seule tache , Rf = 0,75, lorsd une chromatographie en couche monce avec des plaques de gel de sili ce développées avec de l'acétate d'éthyle à 20% dans du cyclo-hexane. Une solution de 117 gr de l'éther tétrahydropyranyli-20 que brut précédent et de 6 gr d'acide oxalique dans 2500 ml de méthanol est chauffée au reflu^endant 2 heures et demie. On sépare ensuite le méthanol par distillation sous pression réduite ,on dilue le résidu avec de l'eau et on extrait au chlorure de méthylène. Les extraits au chlorure de méthylène sont combinés, lavés avec du bi-25 carbonate de sodium aqueux et de la saumure, séchés sur du sulfate de sodium , et évaporés sous pression réduite pour donner 95,7 gr d^'éndo-6- (cis-5-phényl-l-pentényl)bicyclo/3.1.0/hexan-3-ol brut. La totalité du produit brut est chromatographiée sur 1,5 gr de gel de silice tassé à l'état humide avec du Skellysolve B , en éluant 30 successivement avec 5 litres de Skellysolve B, 4 litres d'acétate d'éthyle à 2,5%, 6 litres d'acétate d'éthyle à 5%, 9. litres d'acétate d'éthyle"à 7,5%, 12 litres d'acétate d'éthyle à 10%, 8 litres d'acétate d'éthyle à 15%, 10 litres d'acétate d'éthyle à 20% et 10 litres d*acétate d'éthyle à 30%, chaque fois, dans du Skellysolve B, 35 en prélevant des fractions de 600 ml. La dernière fraction obtenue avec l*acétate d'éthyle à 10% dans du Skellysolve B , tous les éluats obtenus avec l'acétate d'éthyle à 15% et l'acéteate d'éthyle à 20% dans le Skellysolve B , et les trois premières fractions ob 72 07584 2128629 tenues avec l'acétate d'éthyle à 30% dans le Skellysolve B sont évaporés pour donner 60,5 gr d'endo-6-(cis-5—phényl~l—pentényl)bicyclo— /3.l.o7hexan-3-ol purifié. Une solution de 60,5 gr de l'alcool purifié susdit.dans 5 1600 ml d'acétone est refroidie à -10°C et on y ajoute goutte à goutte 103 ml de réactif de Jones. A la fin de l'addition, on agite le mélange pendant 10 minutes à 0°C et on y ajoute 65 ml d'al-cobl isopropylique. On verse le mélange dans 8 litres d'eau et on extrait plusieurs fois au chlorure de méthylène.Les extraits-au chlo-10 ruce de méthylène sont combinés, lavés avec :de l'acide chlorhydrique dilué, du bicarbonate de sodium aqueux et de la saumure, séchés sur du sulfate de sodium et évaporés sous prëssion réduite pour donner 56 gr d'endo-6-(cis-5-phényl-l-pentényl)bicyclo/3.1.0/hexan-3-one brute. La cétone brute est transformée en boue dans du 15 Skellysolve B et chromatographiée sur 2300 gr de gel de silice tassé .à l'état humide dans du Skellysolve B, en éluant successivement avec 6 litres de Skellysolve B, 16 litres d'acétate d'éthyle à 2,5% dans du Skellysolve B , avec ensuite une élution en gradient avec 5 litres d'acétate d'éthyle à 2,5% et 5 litres d'acé-20 tate d'éthyle à 5% ,dans chaque cas dans du Skellysolve B, et finalement avec 16 litres d'acétate d'éthyle à 5% dans du Skellysolve B, en prélevant des fractions de 625 ml. La dernière fraction des éluats en gradient et les 19 premières fractions obtenues avec l'acétate d'éthyle à 5% dans du Skellysolve B sont concentrées pour 25 donner 23,6 gr d'endo-6-(cis-5-phényl-1-pentényl)bicyclo/3.1.0/-hexan-3-one; absorption dans l'infrarouge à 2980, 1745, 1600, 1490, 1450, 1400, 1260, 1145, 770, 750 et 702 cm"1; pics de RMN à 7,17 (singlet); 6,0-5,4 (multiple^, et 5,2-4,7 (multiplet large ) 30 Combinaison acétonique d'endo-6-(1,2-dihydroxy-4-phénylbutyl)-bicyclo/3.1.0/hexan-3-one (formule 29 dans laquelle G représente -(CH2>2- a. On prépare d'abord le composé dihydroxy de la formule 35 44. A une solution d'endo-6-(cis-4-phényl-l-butényl)-bicyclo-/3.l.o7hexan-3-one (10,0 gr, Préparation 4) dans environ 100 ml de tétrahydrofuranne , on ajoute, avec agitation, une solution de chlorate de potassium (10,0 gr) et de tétraoxyde d'osmium (0,65 gr) BAD ORIGINAL^ 72 07584 2128629 dans 250 ml d'eau. Le mélange est agité à fond pendant 5 heurçs à 50°C. Ensuite, le mélange refroidi est concentré sous pression réduite. Le résidu est extrait plusieurs fois au dichlorométhane, et les extraits combinés sont séchês et évaporés pour donner une 5 huile. Cette huile est chromatographiée sur environ 1000 gr de gelcfe silice, et éluée successivement avec 3 litres d'acétate d'éthyle à 10% dans un mélange d'hexanes isomères (Skellysolve B), avec 5 litres d'acétate d'éthylte à 25% dans du Skellysolve B, et ensuite avec de l'acétate d'éthyle à 50% dans du Skellysolve B, 10 en recueillant des fractions d'éluat de 500 ml. Les fractions 13 à 19 (acétate d'éthyle à 50%) sont combinées et évaporées à sec pour obtenir de 1'endo-6-(1,2-dihyctoy-4-phénylbutyl)-bicyclo-/3.1.0/hexane-3-one (formule 44). b. Une solution du composé dihydroxy précédent de la 15 formule 44 (environ 8,0 gr) et de 700 mgr de bisulfate potassique dans 140 ml d'acétone est agitée à 25°C pendant 64 heures. Ensuite, on ajoute du carbonate de sodium monohydraté (710 mgr), et on agite le mélange 10 minutes. L'acétone est évaporée à pression réduite, et on ajoute de l'eau. La solution aqueuse est extraite plusieurs 20 fois avec du dichlorométhane, et les extrairs sont combinés , lavés avec de l*eau, séchés et évaporés pour obtenir environ 9,3 gr d'une huile. L'huile est chromatographiée sur 400 gr de ge^e silice, en éluant avec 2 litres d'acétate d'éthyle à 10% dans du Skellylsolve B, et ensuite avec 4 litres d'acétate d'éthyle à 15% 25 daçis du Skellysolve B . Les éluats à l'acétate d'éthyle à 15% sont évaporés pour donner environ 7,4 gr du composé de la formulé 29," à savoir la composition acétonique d'endo-6-(1,2-dihydroxy-4-phénylbutyl)-bicyclo/3.1.0/hexan-3-one (formule 2 9). Préparation 7 30 9-Bromo-3~oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-7-no.nynoate de méthyle (formule 47 : C.H.. et C H„ sont des liaisons de valence ] 2] p 2p en méta l'un par rapport à l'autre, CgH2q est méthylène, Hal est un atome de brome, est de l'hydrogène et du méthyle) a. On ajoute lentement une solution de brome (15,9 gr) 35 dans 60 ml d'éther diéthylique à une solution agitée, froide de m-vinylanisole (13,4 gr) dans 40 ml d'éther diéthylique. La solution éthérée est utilisée directement pour convertir le produit, à savoir le m-(1,2-dibromoéthyl)anisole en m-méthoxyphénylacétylène 101 72 07584 2128629 par déhydrohalogénation (voir T. H. Vaughn, J. Am. Chem. Soc. 56, 2064, 1934). La solution éthérée précédente est ajoutée lentement avec une agitation vigoureuse, à un mélange d'amide de sodium préparé à partir de sodium (4,6 gr) dans environ 200 ml d'ammo-5 niac liquide. Lorsque la réaction est terminée ,on réduit le volume de moitié, et on ajoute précautionn^eusement un volume égal d'eau. Une couche contenant le produit est séparée, lavée avec de l'acide chlorhydrique dilué, séchée et distillée . b. A une solution du composé méthoxy provenant de a ci-10 dessus dans 250 ml de dichlorométhane, maintenue a 0°C sous azote, on ajoute goutte à goutte sur une période d'environ 1 heure avec une agitation violente une solution d'environ 15 ml de tribromure de bore dans 200 ml de dichlorométhane. On maintient le refroidissement et l'agitation pendant 1 heure. Une fois la réaction terminée, 15 tel qu'on peut le voir par TLC, on ajoute précautionneusement une solution de carbonate de sodium dans de l'eau pour neutraliser le mélange, ensuite, la solution est saturée avec du chlorure" de sodium (ajouté sous la forme d'un solide), et la phase organique est séparée et combinée avec des produits de lavage à l'acétate 20 d'éthyle supplémentaires de la phase aqueuse. Les solutions organiques sont lavées avec de la saumure , séchées sur sulfate de sodium, et concentrées sous pression réduite pour donner le phénol acétylé>-nique. c. On ajoute graduellement au phénol acétylénique (étape 25 b, 11,8 gr) une solution d'éthylate de sodium (préparée à partir de sodium et d'éthanol absolu). Ensuite, on ajoute de la chloro-hydrine d'éthylène (8,0 gr) en petites portions. Lorsque le tout a été ajouté, le mélange est chauffé à reflux pendant environ 1 heure ou jusqu'à 1'achèvement de la réaction, et il est ensuite 30 filtré à chaud. Le filtrat et les produits de lavage à l'éthanol combinés sont concentrés pour enlever l'alcool, et le produit est distillé sous"pression réduite. On ajoute à l'éther hydroxyéthy1ique (16,2 gr) tel qu'obtenu ci-dessus, refroidi à 15-20°C, 20 ml de dihydropyrane-- et 35 100 ml de diéthyléther, et , avec agitation, 1 ml d'éther diéthylique anhydre saturé avec du chlorure d'hydrogène. Après que la réaction exothermique a diminué , le mélange est maintenu à 25°C pendant 15 heures. Le mélange est lavé avec du bicarbonate de sodium 1.kjz 72 07584 2128629 aqueux, de l'eau et séché, il est ensuite concentré sous pression réduite pour obtenir l'éther tétrahydropyranylique. d et e. On ajoute à une solution de l'éther tétrahydropyranylique ci-dessus de l'acétylène substitué (10 gr) dans du 5 tétrahydrofuranne anhydre (180 ml) à -78°C sous argon, la quantité moléculaire équivalente de n-butyllithium dans de l'hexane. La solution résultante est agitée à -78°C pendant une période supplémentaire de 30 minutes. Une suspension de paraformaldéhyde sec (2 équivalents) dans du tétrahydrofuranne anhydre est ajoutée et 10 on chauffe le mélange jusqu'à la température ambiante sur une période de 30 minutes. On agite pendant une période supplémentaire de 1 heure et on le verse dans une solution saturée de chlorure de sodium, on l'extrait ensuite avec de l'éther et on le sèche pour donner le composé hydroxy. 15 f. Le composé hydroxy de l'étape e est converti en le composé bromo en formant d'abord le dérivé mésylé par réaction avec du chlorure de méthanesulfonyle (4 ml) dans de la pyridine (80 ml) à -20°C. Le mélange est agité pendant 1 heure à -20°C, il est ensuite versé dans un mélange agité d'acide chlorhydrique 3N 20 (300 ml) et d'eau glacée (500 ml). Ce mélange est extrait avec de l'éther diéthylique, l'extrait est lavé avec de l'acide chlorhydrique IN froid et de la saumure ,il est ensuite séché et concentré. A une solution du résidu (dérivé mésylé) dans de l'acétone anhydre (100 ml), on ajoute du bromure de lithium (5 gr) et le mélange est 25 agité et chauffé à reflux pendant 1 heure, maintenu ensuite à 25°C pendant 15 heures. L'acétone est évaporée sous pression réduite, et -1e résidu est extrait avec de l'éther diéthylique. L'extrait est lavé avec de l'eau et de la saumure, il est ensuite séché et concentré. Le résidu est chromatographié sur gel de silice, en 30 éluant avec de l'acétate d'éthyle à 10% dans du Skellylsolve B. Les fractions qui se révèlent contenir le produit lors d'une chromatographie en couche monce (TLC) sont combinées et évaporées pour donner l'intermédiaire de la formule 53. g. Le produit de l'étape f ci-dessus est converti en 35 l'acide carboxylique correspondant et en sorjéster méthylique de la façon suivante. Le groupe tétrahydropyranyloxy est remplacé par de l*hydroxyle en mettant en contact le produit de f avec un mélange d'acide acétique/eau/tétrahydrofuranne (20/10/3) à 40°C 2128629 pendant 2 heures, en enlevant ensuite les solvants sous pression réduite. Le glycol substitué provenant de ci-dessus est oxydé en l'acide dandine solution à l'acétone, en utilisant un léger excès 5 de réactif de Jones (21 gr d'anhydride chromique/60 ml d'eau/17 ml d*acide sulfurique concentré) [tout en refroidissant pour;maintenir une température de -5 à 0°C. Après environ 60 minutes-, on ajoute de l'alcool isopnpylique, le mélange est maintenu pendant- 10 minutes et ensuite versé sur de l'eau glacée. Le produit acide est 10 isolé par extraction avec du chloroforme, séchage ^ur sulfate de sodium et concentration sous pression réduite. L'acide ci-dessus est converti en l'ester méthylique par réaction avec du diazométhane dans de l'éther diéthylique à environ 10-25°C, cette opération étant suivie d'une évaporation pour donner 15 le composé désiré cité en rubrique de la formule 47. En suivant les procédés de la Préparation 7, mais en remplaçant le m-vinylanisole par du méthyl(o, m, ou p-)vinylbenzyl éther, on obtient respectivement les 9-bromo-3-oxa-4,7-inter-o-phénylène-5,6-dinor-7-nonynoatede méthyle, 10-bromo-3-oxa-4,8-. 20 inter-m-phénylène-5,6,7-trinor-8-décynoate de méthyle et 11-bromo-3-oxa-4,9-inter-p-phénylène-5,6,7,8-tétranor-9-undécynoate cë méthyle. Préparation 8 9-Bromo-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-cis-7-nonénoate de méthyle (formule 48 : C .H_ . et C KL sont des liaisons de valen-* 3 23 p 2p 25 ce en position méta l'un par rapport à l'autre, C H est du mé- q zq thylène, Hal est un atome de brome, R2 est de l'hydrogène et R^Q est du méthyle) Une solution de 9-bromo-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-7-nonynoate de méthyle (2,0 gr. Préparation 7) dans 30 10 ml de pyridine est hydrogénée en présence d'un catalyseur à 5% de palladium sur sulfate de baryum (150 mgr) à 25°d et une atmosphère. Le mélange résultant est filtré et évaporé à environ un tiers de son volume de départ. On ajoute 4 volumes d'acétate d'éthyle , et la pyridine restante est enlevée par addition de 35 glace, et d'acide chlorhydrique IN. La couche -.à l'acétate d'éthyle est séparée, lavée successivement avec de l'acide chlorhydrique IN et de la saumure , séchée , et évaporée. Le résidu est chroma-tographié sur 250 gr de gel de silice qui a été lavé préalablement 72 07584 72'07584 2128629 à l'acide à pH 4 (Silicar CC^, 100-200 mailles, Mallincrodt Co)-, en éluant avec 3 litres de 25-75% d'acétate d'éthyle-Skellysolve B en gradient ,et en recueillant les fractions de 100 ml. Les fractions qui se révèlent par TEC , contenir le produit désiré 5 exempt de matière de départ,sont combinées et évaporées sous pression réduite pour donner le composé désiré cité en rubrique de la formule 48 contenant le fragment cis -CH=CH. En suivant les procédés de la Préparation 8 mais en remplaçant le 9-bromo-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-7-ÎO nonynoate de méthyle par le 9-bromo-3-oxa-4,7-inter-o-phénylène-5,6-dinor-7-nonyoate de méthyle, le 10-bromo-3-oxa~4,8-inter-m~ phénylène-5,6,7-trinor-8-décynoate de méthyle ou par le 11-bromo-3-oxa-4,9-inter-p-phénylène-5,6,7,8-tétranor-9-undécynoate de méthyle (se référer aux paragraphes suivant la Préparation 7), on 15 obtient les composés énoates correspondants de la formule 48 dans laquelle cis -CH=CH~ a remplacé -C=C-. Préparation 9 9-Bromo-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-trans-7-nonéno-ate de méthyle (formule 49 : CjH2j et CpH2p sont ^es li-aisons de 2D valence en position méta l'un par rapport à l'autre, CgH2q esfc du méthylène, Hal est un atome de brome, I^est de l'hydrogène et est du méthyle). Une solution du composé représenté par la formule H0-CH2-C=C-j^>|-0-CH2CH20-THP (1,0 gr. Préparation 7, étape e) 25 K? dans 20 ml de tétrahydrofuranne est refroidie à -10°C. Cette solution est ajoutée à une solution fraîche d*hydrure de lithium-aluminium (110% de la quantité théorique) dans du tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel pendant 16 heures à la tempé-30 rature ambiante de 25°C. Ensuite, on ajoute de l'eau (20 ml), et on acidifie la solution résultante avec de l'acide chlorhydrique IN, et on extrait ensuite avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé successivement avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de la saumure, séchée, et évaporée sous pression ré-35 duite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice ,en éluant avec un gradient d'acétate d'éthyle de 25 à 75% -Skellysolve B, en combinant les fractions qui se révèlent par TLC contenir le produit désiré, et en enlevant le solvant de ces fractions combi 105 72 07584 2128629 nées sous pression réduite pour donner un composé représenté par la formule : H0-CH2 H / o=C 5 ^ °"ch5CH20-THP Ensuite, en suivant les procédés de la Préparation 7, étapes f et g, on obtient le composé cité en rubrique désiré de la formule 49 contenant le fragment trans -CH=CH- . 10 En suivant les procédés de la Préparation 9, mais en remplaçant le composé ayant la formule : ^-ch2-o-ch2ch2-o-thp H0-CH2-C'=C- îJ'^ dans laquelle le fragment 15 à terminaison THP est attaché au noyau en configuration ortho, méta ou para, on obtient le composé de la formule 49 correspondante dans laquelle t'rans -CH=CH- a remplacé -C=C-. EXEMPLE 1 7-/Endo-5-{l-heptényl) -3-oxobicyclo/3.1.0/hex-2a-yl/-3-oxa-3, 7- 20 inter-m-phénylène:-4,5,6-trinor-heptanoate de méthyle (formule 3"^, Schéma E : G est du n-pentyle; R^ et R^ sont de l'hydrogène; R est du méthyle; Z est lO 1 y O—CH__— 2 ; et/'V est alpha et endo) A. Une solution préparée à partir d*endo-6-(1-heptényl)-25 3-(1-pyrrolidyl)-bicyclo/3.1.0/hex-2-ène (Préparation 1, 5,0 gr) et de m-(chlorométhyl)-phénoxyacétate de méthyle (Préparation 2, 4,4 gr) dans 60 ml de dioxane est agitée sous une atmosphère d'azote à environ 25°C pendant 2 jours et ensuite chauffée sous reflux pendant 7 heures. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel. 30 On chauffe la solution au bazn-marie, on la refroidit et on l'extrait avec de l'éther. L'extrait est lavé, d'abord avec de l'acide chlorhydrique "dilué (à environ 5%) , ensuite avec de la saumure, et il est séché et concentré. Le résidu est chromatographié sur 700 gr de gel de silice préparé avec un mélange d'éther à 20% 35 dans des hexanes isomères (Skellysolve B) et élué avec 1,5 litre d'éther à 20%, 1,5 litre d'éther à 25% et 1,5 litre d'éther à 30%, chaque fcLs'Gtes du Skellysolve B, en prélevant des fractions de 100 ml. Les fractions 25 à 31 donnent le composé désiré cité en rubrique BAD OB»G>naL 72 Û75Ô4 2128629 de la formule 37 (1,7 gr). B. Autre synthèse'possible. Une solution de tert-buty-late de potassium (9,0 gr) dans 500 ml de tétrahydrofuranne purgé à l'azote est ajoutée goutte à goutte au cours d'une période de 5 45 minutes à une solution agitée de la bicyclo oléfine de la formule 36, à savoir 1'endo-6-(1-heptényl)bicyclo/3.1.0/hexan-3-one „ (voir exemple 9 de la demande de brevet publiée n° 1.937.912 de la République Fédérale allemande, citée précédemment) (10,0 gr), et de m-(chlorornéthy1)phénoxyacétate de méthyle (Préparation 2, 10 13 gr) dans 250 ml de tétrahydrofuranne sous azote à»25°C. Le mélange résultant est acidifié en une seule fois avec 120 mld'acide chlorhydrique à 5%, et il est ensuite concentré sous pression réduite en dessous de 40°C pour enlever la plus grande partie du tétrahydrofuranne. On ajoute de l'eau (400 ml) au résidu, et on 15 extrait le mélange avec 3 portions de 400 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits combinés sont lavés successivement avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium et avec une solution de chlorure de sodium aqueuse, saturée, séchés, et évaporés sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur 4 kg de gel de silice 20 tassé à l'état humide avec un mélange constitué de 20%d'éther et d'hexanes isomères (Skellysolve B) et élue avec des mélanges d'éther et de Skellysolve B contenant de 20 à 30% d'éther. Les fractions qui, par TLC, se révèlent contenir le produit d'alkylation désiré, sont combinées pour donner le composé oléfinique al-25 kylé cité en rubrique de la formule 37 (Schéma E). En .suivant le procédé de l'exemple 1-B mais en remplaçant 1'endo-6-(1-heptényl)bicyclo/3.1.0/hexan-3-one (Schéma E) de la formule 36 par les bicyclo oléfines correspondantes préparées par réaction de l'éther 3-tétrahydropyranylique dlendo-bicyclo/3.1.0/, 30 hexan-3-ol-6-carboxaldéhyde avec des halogénures de phosphonium quaternaire intermédiaires (voir la demande de brevet publiée n° 1.937.912 de la République Fédérale allemande, citée ci-dessus), •préparés à partir de 1-bromobutane, 1-chloropentane, 1-bromohep-tane et 1-chlorooctane, on obtient les composés oléfiniques alkylés 35 de la- formule 37 correspondants ,dans laquelle G est un radical alkyle à chaîne droite ayant .respectivement 3, 4, 6 et 7 atomes de carbone. En Suivant également les procédés de l'exemple 1-b mais en BAD ORIGINAL- 72 07584 2128629 utilisant, à la place, des bicyclo oléfines de la formule 36 prépa -rées à partir de l-bromo-2-fluorobutane, l-chloro-2-fluoropentane, l-bromo-2-fluorohexane, l-bromo-2»fluoroheptane et l-chrloro-2-fluorooctane, on obtient les composés oléfiniques alkyles de la 5 formule 37 correspondants ,dans laquelle G est unradical alkyle à chaîne droite de 3 à 7 atomes de carbone inclusivement, avec un substituant fluoro en position 1. En suivant encore l^fprocédé de l'exemple 1-B mais en employant, à la place, des bicyclo oléfines de la formule 36 10 préparées à partir de bromures primaires de la formule X— (CIî^)j^-CE^Br, dans laquelle b est égal à 1, 2, 3 ou 4, et X est un radical isobutyle» tert-butyle, 3,3,-difluorobutyle, 4,4-di-fluorobutyle, 4,4,4-trifluorobutyle ou 3,3,4,4,4-pentafluorobutyle, on obtient des composés correspondant au produit de la formule 37 15 de l'exemple 1-B avec X-(CH2)^-CH=CH- à la place du fragment 1-heptényle. En suivant toujours le procédé de l'exemple 1-B mais en utilisant, à la place, des bicyclo oléfines de la formule 36 préparées à partir de bromures primaires de la formule 20 CH -(CH_) -CR_tR„„-CH„Br , dans laquelle c est égal à 2, 3 ou 4, 3 ^ C &X 22 2 et R„n et R„„ représentent du méthyle ou de l'éthyle, par exemple: 21 22 CH^-(CH2)2-C(CaHs)2-CH2Br CH3-(CH2)3-CH(CH3)-CH2-Br, CHa-(CH2}3~CH(C£H5}-CH2-C 1, CH3-(CHa)3-C(CH3^2-CH2-Br. et 25 CH3-(CH2)3-C(CH3)(C2Hs)-CHZ;-Br, on obtient les composés oléfiniques alkylés de la formule 37 correspondants, dans laquelle G est mono- ou di-substitué en position 1 avec du méthyle ou de l'éthyle. En suivant encore le procédé de l'exemple 1-B mais en 30 utilisant, à la place, des bicyclo oléfines de la formule 36, préparées à partir de ct-bromotoluène, (2-bromoéthyl)benzène, (5-chloropentyl)benzène, (6-bromohexyl)benzène, ou (7-iodoheptyl)-benzène; de (1-chloroéthyl)benzène, (l-bromopropyl)benzène, (2-bromopropyl)benzène, (3-chloropentyl)benzène, (4-bromopentyl) 35 benzène, (6-bromononyl)benzène ou (7-bromononyl)benzène; de 1- bromo-2-phénylpropane, l-bromo-2-méthyl-2-phénylpropane, 1-chloro- 2-éthyl-3-phénylpropane, l-bromo-2-méthyl-4-phénylbutane ou 1-bromo 2,2-diméthyl-5-phénylpentane; de a-bromo-m-xylène, ot-chloro-p-éthyl BAD ORIGNAL 72 07584 108 2128629 toluène, a-bromo-p-chlorotoluène, a'-chloro-a,a,a-trifluoro-m- , xylène, 1-(2-bromoéthyl)-4-fluorobenzène, 1-(5-bromopentyl)-2-chlorobenzène, 4-(3-iodopropyl)-1,2-diméthoxybenzène ou 1-(3-bro-mohexyl)-2,4,6-triméthylbenzène; ou de (2-bromo-l-fluoroéthyl)ben-5 zène, (2-bromo-l-f luoropropyl) benzène, (2-chloro-l-fluoro-l-méthyl-propyl)benzène,(5~bromo-4-fluoropentyl)benzène, (7-iodo-6-fluoro-pentyl)benzène, (4-bromo-3,3-difluorobutyl)benzène ou (6-bromo-5,5-difluorohexyl)benzène,on obtient les composés oléfiniquesalkyles de la formule 37 correspondants, dans laquelle G représente 10 (T) ' y compris les composés dans lequels ctH2t est substitué par 1 ou 2 atomes de fluor» En suivant à nouveau le procédé de l'exemple 1-B mais en utilisant des bicyclo oléfines de la formule 36 obtenues à par-15 tir des bromures secondaires de la formule R_ !3 G-CH-Br , dans laquelle G et' R^ ont la définition donnée précédemment, R^ étant un radical alkyle, on obtient des oléfines alkylées de la formule 37 correspondant au produit de l'exemple 1-B avec R^ 20 G-C=CH- à la place du fragment 1-heptényle. En suivant toujours le procédé de l'exemple 1-B mais en utilisant des / .L.? oléfines de la formule 36 obtenues à partir 4 - - ~, - X ou R^ est tel que défini précédemment, on obtient des oléfines alkylées de la formule 36 correspondant au produit de l'exemple 1-B avec R. I4 C^H^^-CH=C- à la place du fragment 1-heptényle. 30 En suivant le procédé de l'exemple 1-B mais en utilisant des bicyclo oléfines de la formule 36 obtenues à partir de bicyclo/3. 1.o/hexanes réactifs avec 0 ^ R^-C- à la place de H-C- , et de bromures primaires et secondaires de la formule 35 G-CH-Br (telle que définie précédemment), on obtient des oléfines alkylées de la formule 37 correspondant au produit de l'exemple 1-B avec R3R4 G-C=C— de bicyclo/3.1.0/hexanes réagissant,avec O 25 R .-C- à la place de H' b à r"* —— 72 07584 109 2128629 n la place du fragment 1-heptényle. En suivant le procédé de l'exemple 1-B mais en utilisant une plus grande quantité de tert-butylate de potassium (16 gr) et en maintenant le mélange réactionnel pendant 8 heures à 25°C avant 5 l'addition d'acide chlorhydrique, on obtient un produit qui contient des quantités importantes de l'isomère 2a-yle décrit précé-darmant et de l'isomère 2f3-yle correspondant. Ces isomères sont séparés par la chromatographie sur gel de silice décrite- précédemment. 10 En suivant toujours le procédé de l*exe>mple 1-B mais en utilisant des bicyclo oléfines de la formule 36 exo à la place du réa.ctif endo de l'exemple 1-B, on obtient les oléfines alkylées de la formule 37 exo correspondantes. En suivant encore le procédé de l'exemple 1-B mais en 15remplaçant l'agent d'alkylation, à savoir le m-(chlorométhyl)phénoxyacétate de méthyle, par les composés de la formule 46 et 47, à savoir les méthyl 3-/m-(chlorométhyl)phénoxy/propionate, méthyl S-bromo-3~oxa~3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-7-nonynoate, et méthyl 10-bromo-3~oxa-4,8-inter-m-phénylène-5,6,7-trinor-8-décy-20 "noate, on obtient des oléfines alkylées de la formule 37, a et (3, exo et endo, correspondant au produit de l'exemple 1-B avec o-ch2cooch3 —CH^-i^ V) remplacé respectivement par ,0-CH CH COOCH .,0-CH -C00CH 25 2 3 et . ^ ch -0-ciï-c00ch, - 223 ~C=C—( - En suivant toujours le procédé de l'exemple 1-B mais en utilisant en combinaison chacune des bicyclo oléfines de la formule 35 36 possibles décrites précédemment et chacun des agents d'alkylation oméga-halo des formules 46 ou 47, possibles décrits précédemment, on obtient des oléfines alkylées de la formule 37 correspondant au produit de 1' exemple 1-B mais différentes de celui-ci en œ bad orioinai. 72 07584 2128629 2 Hal-ÙH-Z-COOR tel que défini précédemment', c,:est-à- qui concerne la chaîne latérale à terminaison carboxylate et la chaîne latérale attachée au1noyau de cyclopropane dans le produit. En suivant encore le procédé de l'exemple 1-B mais en utilisant à la place de l'agent d*alkylation halo de la formule 46 5 de cet exemple, chacun des autres agents d'alkylation dans le cadre de -T L-k-Z-C_.10 dire les agents d'alkylation des formules 46 et 47 comme 'décrit précédemment, on obtient des composés de la formule 37, a et p, 10 exo et endo, correspondant au produit de l'exemple 1-B avec chacune des autres chaînes latérales R„ I2 -CH-Z-COOR^q à la place de la chaîne latérale o-CH2-COOCH y du produit de l'exemple. 1-B. 15 A titre d'exemple, en ifcLlisant comme agents d'alkyla tion de la formule 46 dans le procédé de l'exemple 1-B, les composés suivants dans lesquels Et est un radical éthyle : ^0-CH2C00Et ^MCH2)2C00Et ' ICH*"© ICHï-^J^-O-CHsCOOEt, ICHa-(2>-0-(CHs)2C00Et, /-—y-0- (CH2 )2C00Et r-v-0-CH(CH3)CH2C00Et ! CH 2' 20 CH 2" 25 /-rv-0(CH2)3C00Et /—i-CH2-0(CH2 )2C00E t ICH2- , ,ch2- ICH2- ■r-y-OCHsCOOEt ,—>- 0CH2C00E t 30 l(CH2)3-^j) , ICH(CH3)-^ lCN(CH3)-^(C"2,2C00Et, ICH(CH3)-^(CHï,3C00Et, •- , y—v-0CH2C00Et " y—v-CH20CH2C00E t ICH(CH3}CH2-^) , ich(CH3)CH2-^A CHaC=C-^^-0CH2C00Et, ICHaCsC-^-0(CHa)aC00£t, *£H20CH2C00Et ^ ^0CH2C00E t BAD OB1G1MAU 35 I I CH2CsC-jj^J , ICH2C3CCH2-rp>j 111 72 07584 2128629 iru r~r /ryCH2°CHsC00Et r-rv-OCH£COOEt l-H2C=C-^_\) ^ ICHsC-CCHa-rJO ICH2CsC-^^-CH20CH2C00Et, I ÇH2CsCCH2-^^-OCH2COOE t, ICHfCHaJ-C-^OCHaCOOEt, I CH (CH3 ICsC-^-O (chs )2COOE t, ICHfCHsJCC^0^00^, ICNfCMCsCCH,-^*000^, , / /, v\-CH(CH3)OCH2COOE 1o !CH(CH3)C^C-{^ -OCH2COOEt ■CH(CH3)C-=CCH2- et I CH (CH3 )C=C-^^-CH (CH3 ) OCH (CH3 )COOE t, 15 on obtient des bicyclo/3.1.O/hexanes alkylés de la formule 36,exo et endo, a et p ,présentant chacun une chaîne latérale à terminaison carboxylate correspondant à un des agents d'alkylation oméga-iodo spécifiques ci-avant. A titre d'exemple, la chaîne latérale sera ■\-CEUCOOEt 3' 2 20 -CH(CHq)2 a ou P lorsque l'agent d'alkylation est -OCH COOEt rCH(CH3)CH NX * En suivant de nouveau le procédé de l'exemple 1-B mais en utilisant en combinaison chacun des agents d'alkylation des formu-25 les 46 et 47, possibles dans le cadre de R Hal-CH-Z-COOR10 , y compris les exemples spécifiques de ceux qui viennent d'être mentionnés, et chacun des réactifs oléfiniques de bicyclo/3.1.O/hexane possibles de la formule 36, décrits précédemment, on obtient des 30 composés de la formule 37, exo et endo, oc et p, correspondant aux produits de l'exemple 1-B, mais différents en ce qui concerne la chaîne latérale à terminaison carboxylate et la chaîne latérale attachée au noyau de cyclopropane du produit. De la même manière, d'autres agents d'alkylation dans le cadre de R^ 35 Hal-CH-Z-C00R10 , où R^q est différent d'un îadical éthyle, par exemple du méthyle, de l'isopropyle, du tert-butyle, de l'octyle, du cyclohexyle, du ben-zyle, du phényle ou du p,P,p-trichloroéthyle, sont utilisés. BAD ORIGINAL 72 07584 2128629 EXEMPLE 2 7-/Ëndo-6- (1,2-dihydroxyheptyl) ~3~oxobicyclo/3.l.o7hex-2a-yl/-3-oxa-3,7~inter-m-phénylène-4,5,6~trinor-heptanoate de méthyle (formule 38, Schéma E : G' est du n-pentylej R^/ Rg et sont 5 drogène; R,„ est du méthyle; Z est ; et est a et 10 r.—v-O—Uti„ — endo) -f\) 2 Se référer au Schéma E. A une solution de dl-méthyl 7-/endo-6-(1-hcptcnyl)-3-oxobicyclo/3.1.0/hex-2a-yl/-3-oxa-3,7-inter-m-phénylèns-4,5,6-trinor-heptanoate (exemple 1, 1,7 gr) dans 30 ml 10 de tétrahydrofuranne à 50°C, on ajoute avec agitation du tétraoxy-de d'osmium (2GO mgr) suivi de chlorate de potassium (1,2 gr) et de 15 ml d'eau. Le mélange réactionnel est maintenu à 50°C pendant 2 heures, refroidi ,1e tétrahydrofuranne est enlevé, et la phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane. La couche organique 15 est séchée et concentrée et le résidu est chromatographié sur 200 gr de gel de silice. La colonne est éluée avec 1 litre d'acétate d'éthyle à 35% dans du benzène et 1 litre d'acétate d'éthyle à 40% dans du benzène, en prélevant des fractions de 30 mlt Les fractions 26 à 30 contiennent un isomère (celui se déplaçant le plus rapide-20 ment, le moins polaire) du compose désiré cité en rubrique de la formule 38 (350 mgr). Les fractions 32 à 37 contiennent l'autre isomère se déplaçant plus lentement (moins polaire) (450 mgr). Ces produits montrent une absorption dans l'infrarouge à 3330 cm 1 . En suivant le procédé de l'exemple 2 mais en utilisant 25 l'isomère hex-2p-yle à la place de 1'isomèr^frex-2a-yle du réactif bicyclo, on obtient le 7-/endo~6~(1,2-dihydroxyheptyl)-3-bxobicyclo /3.1.0/hex-2p-yl/-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-hepta-noate de méthyle . . En suivant également le procédé de l'exemple 2, chacun 30 des esteis de bicyclo/3.1.0/hexane saturés et acétyléniques, exo et endo, a et 6, de la formule 37, définis ci-avant après l'exemple 1, est oxydé en des mélanges des composés dihydroxy de la formule 38, isomères correspondants. EXEMPLE 3 35 Ester méthylique de dl-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor- PGE1 et ester méthylique de dl-15-f3-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène- 4,5,6-trinor-PGEl (formule 13 : C BL et C H„ sont des liaisons g 2g p 2p de valence en position méta l'un par rapport à l'autre; C^H^g est bad origjmal 72 07584 2128629 du méthylène; G est du n-pentyle; R^ est du méthyle;R^/ et R4 sont de l'hydrogène; et est alpha) Se référer au Schéma E. A une solution du composé dihydro-xy de la formule 38, à savoir le dl-méthyl 7-/endo-6-(1,2-dihydro-5 xyheptyl)-3-oxobicyclo/3.l.o7hex-2a-yl/-3-oxa-3,7-inter-m-phénylè-ne-4,5,6-trinor-heptanoate (800 mgr d'un mélange de l'isomère lent et de l'isomère rapide de l'exemple 2) dans 10 ml de pyridine, refroidie à 0 °C, on ajoute 1,2 ml de chlorure de méthareaulf onyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures et on ajoute 20 \ 10 gr de glace. On extrait le mélange avec de 1'éthe^-dichlorométhane (1/1) et la cp uche organique est lavée successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, une solution aqueuse et saturée de bicarbonate de sodium et de la saumure, séchée et concentrée. Le résidu, contenant le bismésylate, est traité avec 15 ml d'acéto-15 ne et 10 ml d'eau et agité pendant 8 à 16 heures à 25°C. L'acétone est enlevée sous vide et la solution restante est extraite au dichlorométhane. L'extrait est séché et concentré et leiésidu est chromatographié sur 150 gr de gel de silice en utilisant 500 ml d'acétated'éthyle suivis par de l'acétate d'éthyle contenant 3% 20 de méthanol comme solvant d'élution, en prélevant des fractions de 30 ml. Les fractions 15 à 24 sont combinées et concentrées pour donner le composé cité en rubrique de 15-P PGE1 de la formule 13 (50 mgr); pic du spectre de masse à 404; absorption dans l'ultraviolet à 216 (f = 8100), 264 ( £=1100), 272 (£=1600) et 278 25 ( ^=1500) mp.. Les fractions 26 à 35 sont combinées et concentrées pour donner un résidu qui est rechromatographié sur 10 gr dçéfel de silice en utilisant le même système de solvants et en prélevant des fractions de 1,5 ml. Les fractions 22 à 29 sont combinées et concentrées pour donner le composé de PGE1 désiré, cité en rubrique de 30 la formule 13 (75 mgr); pic du spectre de masse à 404; absorption dans l'ultraviolet à 216 (£-=7700), 264, 272 ( t =1500) , et 278 " ( £= 1400) m|i. En suivant les procédés de l'exemple 3, chacun des esters endo-1,2-dihydroxy oxa-phénylènes de la formule 38 suivant l'ëxem-35 pie 2.est transformé en l'ester endo-1,2-dimésyloxy oxa-phénylêne correspondant, et de là en lé composé du type PGE correspondant ou en ses isomères. En suivant à nouveau les procédés de l'exemple 3, chacun RAD OBÎGiiAL 114 72 07584 2128629 des esters exo-l,2-dihydroxy oxa-phénylènes de la formule 38 correspondant aux esters endo-l,2-dihydro précédents-est transformé en l'ester exo-1,2-dimésyloxy correspondant, et de là en le composé du type PGE correspondant ou en ses isomères. 5 Par les procédés développés ci-dessus, en suivant les étapes du schéma E, on obtient les esters du type PGE Spécifiques représentés par les formules 13 et 15, par exemple les esters des composés du type oxa-phénylène PGE1 et des composés du type 5,6-déhydro-PGE2, y compris leurs formes 8-iso et 15-épi (P). A titre 10 d'exemple, l'ester méthylique de dl-5,6-déhydro-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-18-phényl-4,19,20-trinor-PGP2 et son 15-épimère sont obtenus à partir de dl-méthyl 7-/endo-6-(cis-4-phényl-l-butényl)-3-oxobicyclo/3.1.o7hex-2a-yl-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-7-nonynoate { exemple 10 ci-après) au moyen des intermédiai-15 re dihydroxy et bis(mésylate) du Schéma E, suivant l'exemple 3, comme représenté par les formules suivantes : 0 ,CH2C-C-^-0CH2C00CH3 20 ch=ch(ch2)2-^> ,CH2C-C-jf^~0CH2C00CH3 ^ fc-C-fc*).-© Il ■ W 0 0 H H 30 35 0 \\ ,CH2C=C-f^-0CHaC00CH3 K/? HÔ H \J ,—«. £-(ch2)2- OH En suivant également le procédé de l'exemple 3, mais en remplaçant le chlorure de méthane sulfonyle par un chlorure ou bro- BAD ORIGINAL 72 07584 2128629 mure d'alkanesulfonyle ou par un anhydride d'acide alkanesulfoni-que, dans lequel le fragment alkane contient 2 à 5 atomes de carbone inclusivement, on obtient à partir de chaque composé dihydro-xy les esters de bis (acide sulfonique) englobés par la formule 39. 5 Dans chacune des transformations de l'exemple 3, on ob tient également l'ester d'acide monosulfonique à titre de sous-produit, que l:on fait réagir avec une quantité additionnelle dsha-logénure d'alkanesulfonyle ou Ssanhydride d'acide alkanesulfonique pour obtenir lrester de bis(acide sulfonique) correspondant, que 10 l'on recycle pour obtenir une quantité additionnelle du produit de formule 40. Pour obtenir des rendements satisfaisants de l'ester d'acide bis-sulfonique, R^Q ne doit pas être de l'hydrogène. Les composés intermédiaires dans lesquels R représente un halo- -15 éthyle, par exemple du p,p,p-trichloroéthyle, sont particulièrement intéressants dans la succession de réactions menant à la forme acide des produits du type protaglandines. Chacun des esters de bis-(acide alkanesulfonique) d"oxa-phénylène saturés et non saturés, a et p, exo et endo, est transformé en le composé du type PGE 20 d'oxa-phénylène correspondant englobé par la formule 40. EXEMPLE 4 Ester méthylique de dl-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor- PGFla et ester méthylique de dl-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6- trinor-PGFip (formule 17 : C H„ et C EL sont des liaisons de. g 2g P 2p 25 \alence en méta l*un par rapport à l'autre; C H est du méthylène; q ^q G = n-pentyle; R^ = méthyle; R2/ R^ et = hydrogène; et est alpha pour le fragment contenant du carboxyle et et ou p pour l'hydroxyle du noyau) Se référer au Schéma A. Une solution d'ester méthylique 30 de dl-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGEl (exemple 3, 300 mgr) de 20 ml de tétrahydrofuranne, de 2,0 ml d'hexaméthyldi-silazane et de 0,15 ml de chlorure de triméthylsilyle ,est agitée à 25°C pendant 20 heures. Le. mélange réactionnel est concentré sous vide, on ajoute du benzène, on concentre la solution et on répète 35 ce procédé. Le résidu est dissous dans 10 ml de méthanol, refroidi dans un bain de glace-méthanol, et on ajoute goutte à goutte du borohydrure de sodium (60 mgr) dans 20 ml d'eau froide. Le méthanol est enlevé et la phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane, BAD ORIGINAL 72 07584 116 2128629 et la solution au dichlorométhane résultante est séchée et concentrée sous vide. Le résidu est chromatographié sur 45 gr de gel de silice en utilisant 70 ml d'acétate d'éthyle et ensuite un gradient de méthanol à 0-8% dans de l'acétate d'éthyle comme solvant 5 d'élution , en récoltant des fraction de 10 ml. Les fractions 22 à 36 sont combinées et concentrées pour donner le composé PGFla désiré, de la formule 17, cité en rubrique (100 mgr); pic du spectre de masse pour le dérivé trisméthylsilyle à 622. Les fractions 37 à 42 sont combinées et concentrées pour donner un résidu 10 qui est chromatographié sur une plaque de gel de silice prëpara-tive en utilisant du méthanol à 5% dans du chlorure de méthylène comme solvant d'élution. A partir de la plaque, on obtient le composé PGF1{3 désiré de la formule 17, cité en rubrique (25 mgr) ; pic du spectre de masse pour le dérivé trisméthylsilyle à 622. 15 En suivant le procédé de l'exemple 4, l'ester éthylique de dl-3-oxa-4,7-inter-o-phénylène-5,6-dinor-PGEl (exemple 8 ci-après) est transformé en 'esters éthyliques de dl-3-oxa-4,7-inter-o-phénylène-5,6-dinor~PGFlct et -PGFip. En suivant également le procédé de l'exemple 4, l'ester 20 méthylique de dl-5,6-déhydro-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-18-phényl-4,19,20-trinor-PGE2 (d'après l'exemple 3) est transformé en les composés du type PGF2a et PGF2(3 correspondants. Ennsuivant à nouveau le procédé de l'exemple 4, les formes d'esters alkyliques et d'acides libres de composés PGF d'oxa-25 phênylène des formules 17 à 20 dans leurs différentes configurations spatiales, par exemple les composés du type PGFla , PGFlp, PGF2a, PGF2P trans-5,6-déhydro-PGFla et -PGFip, 5,6-déhydro-PGF2a et -PGF2P, 13,14-dihydro-PGFla et -PGFip et leurs 8-iso et 15-bêta isomères, sont préparées par réduction de l'acide libre ou de 30 l'ester alkylique du type PGE des formules 13 à 16 correspondant, y compris celles qui ont été décrites précédemment dans l'exemple 3. EXEMPLE 5 dl-3-oxa-3,7-inter~m-phénylènë-4,5,6-trinor-PGAl (formule 21 : Cg.H2g et CpH2p sont ^es liaisons de valence en position méta l'un 35 par rapport à l'autre; = méthylène; G = n-C^H^^; R^, R^, et R^ = hydrogène; et est alpha) Se référer au Schéma A. Une solution d'ester méthylique de dl-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGEl (exemple 3, bad 0rigjnal 72 07584 117 2128629 300 mgr), de 4 ml de tétrahydrofuranne et de 4 ml d'acide chlorhydrique 0,5N est laissée au repos à 25°C pendant 5 jours. On ajoute une solution de saumure et du dichlorométhane-éther (1/3) et on agite le mélange. La couche organique est séparée, séchée et 5 concentrée. Le résidu est dissous dans de l'éther qui est lavé avec une solution de bicarbonate de sodium aqueuse et saturée, séché et concentré. La phase aqueuse est rapidement acidifiée avec de l'acide chlorhydrique et" extraite avec du dichlorométhane qui à son tour est séchée et concentrée. Le résidu est dissous 10 à nouveau dans de l'éther, extrait avec du bicarbdrate de sodium aqueux, et la phase aqueuse est traitée comme précédemment. Ce procédé est répété une nouvelle fois pour donner le composé désiré cité en rubrique de la formule 21 (120 mgr). Ce produit a des pics du spectre de masse à 372, 354, 189 et 185, ainsi que des , tricU». 15 dans l'éthanol, à 215 m|X (£=12.400), 272 ( £ 2250) et 278 (f> 2150). En suivant le procédé de l'exemple 5., les composés PGE des formules 13 à 16 dans leurs différentes configurations spatiales décrites après l'exemple 3, sont transformés en les compo-20 sés PGA des formules 21 à 24 correspondants, soit comme esters, soit comme acides libres. exemple 6 7—/Endo-6- (1-heptényl) -3-oxobicyclo/3.1.0/hex-2ct-yl/-3-oxa-4,7-inter-o-phénylène-5,6-dinor-heptanoate d'éthyle (formule 37 : G = 25 n-pentyle; R^/ Rg et R^ = hydrogène; R^Q = éthyle; Z = ■T§ ch2-o-ch2- ; et est alpha et endo) L'énamine de la bicyclo-oléfine de la formule 36 est d'abord préparée de la façon suivante. Un mélange d'endo-6-(cis-30 et trans-1-heptényl) -bicyclo/3.1.0/hexan-3-one /10 g'r) ; de'benzène (200 ml) et de pyrrolidine (15 ml) est chauffé à reflux dans un piège à eau de Dean-Stark pendant 2 heures. On enlève ensuite 140 ml de distillât sur une période d'environ 30 minutes. Au liquide restant, on ajoute 100 ml de toluène et le mélange est concentré 35 au rotavapeur sous vide. On ajoute une seconde portion de toluène (50 ml), et on évapore le mélange pour donner le résidu énamine. On chauffe l'énamine ci-dessus avec du o-(bromométhyl)-benzyloxyacétate d'éthyle (Préparation 3 ci-avant, 15 gr) et du BÂD ORIGINAL 2128629 tétrahydrofuranne anhydre (200 ml) à reflux pendant 4 heures et on agite ensuite le tout à environ 25°C pendant 16 heures. On ajoute de l'eau (25 ml) et on chauffe le mélange pendant 20 minutes au bain-marie bouillant. Ensuite, on enlève les matières volatiles 5 sous vide, on dilue le résidu avec de l'éther, et la solution organique est lavée successivement avec de l'acide dilué , de l'eau, une base diluée, de l'eau et de la saumure, et elle est finalement séchée et concentrée sous vide. Le résidu est chromatographié sur une colonne préparée par tassement à l'état humide de 1300 gr 10 de gel de silice (E.Merck) avec 2,5 litres d'éther diéthylique à 25% dans du Skellysolve B et avec^13 ml d'éthanol absolu. La colonne est éluée avec 2 litres d'éther à 25% dans du Skellysolve B et est ensuite éluée en gradient avec 8 litres d'éther à 25-50% dans du Skellysolve B. Des fractions d'environ 200 ml sont combi-15 nées sur la base des résultats obtenus lors d'une chromatographie en couche mince. A partir des fractions 24 à 31, on obtient 2,9 gr du composé désiré cité en rubrique de la formule 37 sous la forme d'un mélange de forme cis et trans. Ce produit a des absorptions caractéristiques dans son spectre de résonance magnétique nucléaire 20 à environ 7,21 (singlet apparent), 5,38-5,8 (multiplet), 4,62 (singlet) , 4,06 (singlet) et 4,0-4,35 (quartet) . Pics du spectre de masse à 398 et 294. EXEMPLE 7 7-/Ëndo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo/3.1.0/hex-2a-yl/-3-25 oxa-4,7-inter-o-phénylène-5,6-dinor heptanoate d'éthyle (formule 38 G• = n-pentyle ; R„, R et R = hydrogène; R1 = éthyle; Z = -CH -O-CH - . , 4 , , . , , 2 2 ; et est alpha et endo) Se référer au Schéma E. A une solution de dl-éthyl 7-/endo-6-(1-heptényl)-3-oxobicyclo/3.l.o7hex-2a-yl7~3-oxa-4,7-inter-30 o-phénylène-5,6-dinor-heptanoate sous la forme d*un tuélange de ses isomères (exemple 6, 2,8 gr) dans du tétrahydrofuranne anhydre (150 ml) à 50°C, on ajoute 0,15 gr de tétraoxyde d*osmium suivi par 2,8 gr de chlorate de potassium dans 60 ml d'eau. Le mélange est agité à fond à 50°C pendant environ 1,5 heure et il e.st ensuite 35 concentré sous vide. Le résidu est extrait avec du dichlorométhane. l*extrait est lavé avec de l'eau et de la saumure , et ensuite finalement séché et concentré sous vide. Le résidu est chromatographié sur une colonne préparée par un tassement à l'état humide de 118 72 07584 72 07584 2128629 500 gr de gel de silice (E. Merck) avec 1 litre d1acétate d'éthyle à 50% dans du Skellysolve B et 5 ml d1éthanol absolu. La colonne est éluée avec 1 litre d'acétate d'éthyle à 50% dans du Skellyl-solve B et ensuite éluée en gradient avec 4 litres d'acétate 5 d'éthyle à 50-75% dans du Skellysolve B. Des fractions de 100 ml chacune sont combinées sur la base des résultats obtenus lors d!une chromatographie en couche mince. A pàrtir des fractions 12 à 29, on obtient 2,6 gr du composé en rubrique de la formule 38. EXEMPLE 8 10 Ester éthylique de dl-3-oxa-4,7-inter-o-phénylène-5,6-dinor-PGEl et ester éthylique de dl-15-p-3-oxa-4,7-inter-o-phénylène-5,6- dinor-PGEl (formule 13 : C H„ = liaison de valence; C H„ et 5 2g p 2p CqH2q = méthylène; C et CpH2p son^ en orth° l*un par rapport à l'autre; G = n-pentyle; l'hydroxyle de la chaîne latérale est 15 en configuration naturelle (et) et épi OX; R^ = éthyle; R^r R^ et R^ = hydrogène; et est alpha) Se référer au Schéma E. Le bismésylate de 3a formule 39 est d'abord préparé de la façon suivante. On ajoute, avec agitation, 2,7 ml de chlorure de méthanesulfonyle sur une période d'une minute 20 à un mélange de dl-éthyl 7-/endo-6~(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxo-b icyclo/3.1-O/hex-2a-y1/-3-oxa-4,7-inter-o-phênylène-5,6-d inor-heptanoate (exemple 7, 2,6 gr) et de 30 ml de pyridine anhydre à 0°C. On agite le mélange à 0°C pendant 2,5 heures, on refroidit ensuite jusqu'à environ -10°C et on dilue avec 2 ml d'eau ajoutés 25 goutte à goutte sur une période de 5 minutes. On ajoute de la glace (20 gr) et après avoir agité le mélange pendant 5 minutes, on ajoute environ 150 ml d'éther-dichlorométhane (3/1). La solution organique est lavée successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, une solution diluée de bicarbonate de sodium et 30 de la saumure , et elle est finalement séchée et concentrée sous vide pour donner un mélange des mésylates . Le résidu de mésylatesest converti en le produit du type PGE en mettant en contact un mélange d'acétone (100 ml) et d'eau (50 ml) à environ 25°C pendant 16 heures. On ajoute une quantité 35 d'eau supplémentaire (100 ml) et on concentre le mélange sous vide pour enlever l'acétone. Le résidu est extrait avec un mélange d'éther-dichlorométhane (3/1) et l'extrait organique est lavé avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et avec de la saumure, BAD ORIGINAL 72 07584 2128629 il est ensuite séché et concentr^éous vide. Le résidu (2,5 gr)s est chromatographié sur une colonne préparée en tassant à l'état humide 500 gr de gel de silice (E. Merck) avec 1 litre d'acétate d'éhy-le et 5 ml d*éthanol absolu. La colonne est éluée avec i j 2,6 li-5 très d'acétate d'éthyle, 400 ml d'éthanol à 2% dans de l'acétate d'éthyle, 500 ml d'éthanol à 4% dans de 1'acétate A partir des fractions 8 à 14, on obtient 350 mgr du composé 15-(3 PGEl de la formule 13, cité en rubrique. Ce produit a un fi à 279 m|i ( £=19.400) dans de l'hydroxyde de potassium en solution alcoolique; des absorptions caractéristiques dans le 15 spectre de RMN à environ 7,2 (singlet apparent), 5,25-5,48 (multiplet), 4,58 (singlet), 4,06 (singlet) et 4,0-4,35 (quartet) £ ; ainsi que des pics du spectre de masse à 414, 396, 310 et 292. A partir des fractions 18 à 37, on obtient 496 mgr du composé PGEl de la formule 13 cité en rubrique. Ce produit présen- 20 te un ^ à 279 mu (£=21.750) dans de l'hydroxyde de potassium max en solution alcoolique; des absorptions caractéristiques dans le spectre RMN à environ 7,18 (singlet apparent), 5,25-5,41 (multiplet), 4,58 (singlet), 4,02 (singlet) et 3,99-4,34 (quartet) Composition acétonique de 9-/endo-6-(1,2-dihydroxy-2-méthyl-hept'yl) 3-oxobicyclo/3.1. O/hex-2cx-yl/-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-cis-7-nonénoate de méthyle (formule 30, Schéma D : G = n-pentyle; J = cis- -eH=CH-|j^sN-0-CH2- ; R^ et R^ = hydrogène; R^, 30 R1q, R^^ et R^ = méthyle; et '^vVest endo et alpha) Se référer à la séquence de réactions depuis la formule 43 jusqu'à la formule 29, et au Schéma D. a. On prépare d'abord l*oléfine de la formule 36. En suivant le procédé relatif à la synthèse de Wittig dans les exem-35 pies 27, 28 et 29 de la demande de brevet publiée p° 1937912 de la République Fédérale allemande, citée précédemment, mais en utilisant l'éther tétrahydropyranyloxy d'endo-bicyclo/S.l-0/hexan-3-ol-carboxaldéhyde et l'ylure de Wittig de 2-chloroheptane, on 72 07584 121 2128629 obtient de l'endo-6-(2-méthyl-l-heptényl)-B-oxobicyclo/30l.O/hexan-3-one. b. A une solution de l'oléfine de la formule 36 ci-avant (approximativement 10,0 gr) dans de l*eau, on ajoute une 5 solution de cHorate de potassium (10,O gr) et de tétraoxyde d'osmium (0,65 gr) dans 250 ml d'eau. Le mélange est agité à fond pendant 5 heures à 50°C. Ensuite, le mélange refroidi est concentré sous pression réduite, le résidu est extrait plusieurs fois avec du dichlorométhane, et les extraits combinés sont séchés et évapo-lO rés. Le résidu est chromatographié sur environ 10,00 gr de gel de silice, et élue successivement avec 3 litres d'acétate d'éthyle à 10% dans un mélange d'hexanes isomères (Skellysolve B), avec 5 litres d'acétate d'éthyle à 25% dans du Skellysolve B et ensuite avec de l'acétate d'éthyle à 50% dans du Skellysolve B, en préle-15 vant des fractions d'éluat de 500 ml. Les fractions qui se révèlent contenir le produit désiré lors d'une chromatographie en couche mince, sont combinées, évaporées à sec pour donner le produit de la formule 44, à savoir 1'endo-6-(1,2-d ihydroxy-2-méthylhep-tyl)-bicyclo/3.1.O/hexan-3-one. 20 c. Une solution du composé dihydroxy de la formule 44 ci-avant (environ 8,0 gr) et de 700 mgr de bisulfate de pdassium dans 140 ml dcicétone ,est agitée à 25 °C pendant 64 heures. Ensuite, on ajoute du carbonate de sodium monohydratë (7lO mgr), et on agite le mélange pendant 10 minutes. L'acétone est évaporée à pres-25 sion réduite, et on ajoute de l'eau. La solution aqueuse est extraite de façon répétée avec du dichlorométhane, et les extraits sont combinés, lavés avec de l'eau, séchés et évaporés.Le résidu est chromatographié sur 400 gr de gel de silice, en éluant avec 2 litres d'acétate d'éthyle à 10% dans du Skellysolve B et ensuite 30 avec 4 litres d'acétate d'éthyle à 15%"dans du Skellysolve B. Les éluats à 15% d'acétate d'éthyle sont évaporés pour donner le cétal de la formule 29,a savoir la combinaison acétonique d*endo-6-(1,2-dihydroxy-2-méthylheptyl)-bicyclo/3.1.0/hexan-3-one. d. Pour préparer le composé de la formule 30 (Schéma D), 35 le cétal ci-dessus est alkylé suivant le procédé de l'exemple 1-B, mais en utilisant le cétal de formule 29 ci-dessus à la place de la bicyclo oléfine de formule 36 et en remplaçant le m-(chlorométhyl) phénoxyacétate de méthyle par du 9-chloro-3-oxa-3,7-inter- BAD ORIGINAL 72 07584 2128629 m-phénylène-4,5,6-trinor-cis-7-nonénoate de méthyle (Préparation 8 ci-avant), pour donner ainsi le composé en rubrique désiré de la formule 30. Comme on l'a montré dans le Schéma D, le cétal alkylé de 5 la formule 30 est transformé via le glycol de la formule 31, et de là le mésylate, en un/omposé du type PGE. On ajoute de l'acide „ chlorhydrique concentré (2,5 ml) à une solution du produit de la formule 30 ci-dessus (environ 2,0 gr) dans un mélange de 50 ml de tétrahydrofuranne et de 2,5 ml d'eau. Le mélange est agité à.25°C 10 sous azote pendant 6 heures. Le mélange résultant est ensuite évaporé sous pression réduite, et le résidu est extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec de la saumure, séché, évaporé pour donner le 9 -/endo-6- (1,2-dihydroxy-2-méthylheptyl)-3-oxo-bicyclo/3.1.0/hex-2a-yl/-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-15 cisr7-nonénoate de méthyle (formule 31). Ensuite, en suivant le procédé de l'exemple 3, on obtient l'ester méthylique de dl-15-méthyl-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4-nor-PGE2. En suivant le procédé de l'exemple 9 mais en utilisant des réactifs exo de formule 36 à la place du réactif endo, on.ob-20 tient des produits exo dans chaque intermédiaire et chaque étape finale de l'exemple Avec un excès de base (par exemple 26 gr) et une plus longue durée de réaction (par exemple de 24 heures à 25°C) durant la phase d'alkylation, on assure la production d'une quantité im-25 portante de l'isomère bêta. En suivant les procédés de.l'exemple 9-d mais en utilisant le tïais-7-nonénoate de la Préparation '9, ci-avant, à la place du cis-7-nonénoate, on obtient le cétal alkylé de formule 30 correspondant où la vchaîne latérale carboxylée est en configuration 30 trans à la place de cis. En suivant également les procédés de l'exemple 9 mais en remplaçant l'oléfine de formule 36 par chacune des formes endo et exo des bicyclo oléfines de la formule 36 décrites dans les paragraphes suivant l'exemple 1, on obtient les cétals alkylés a etp, 35 exo et endo , correspondants entrant dans lecadre de la formule 30. En suivant encore les procédés de l'exemple 9-d mais en . remplaçant le 9-chloro-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-cis-7-nonénoate de méthyle par les composés de formule 48 des 123 72 07584 2128629 paragraphes faisant suite aux Préparations 8 et 9, à savoir les cis ou trans 9-bromo-3-oxa-4,7-inter-o-phénylène-5,6-dinor-7-noné-noate de méthyle, 10-bromo-3-oxa-4,8-inter-m-phénylène-5,6,7-trinor-8-décénoate de méthyle et ll-bromo-3-oxa-4,9-inter-p-phé-5 nylèno-5,G,7,8-tétranor-9-ùndécénoate de méthyle ,on obtient les composés de la formule 30 correspondants. Ensuite, ces cétals alkyles sent transformés d'après les étapes du Schéma D , tel que décrit dans l'exenvple.9, en les composés du type PGE2 correspondants En suivant encore le procédé de l'exemple 9-d mais en .10 utilisant à la place de l'agent d'alkylation constitué par du no-nénoate, du m-(chlorométhyl)phénoxyacétate de méthyle (Préparation 2), de 1'o-(bromométhyl)benzyloxyacétate d'éthyle (Préparation 3), du 9--bromo-3-oxa-3, 7-inter-m-phénylène-4,5,6-tr inor-7-nonynoate de méthyle (Préparation 7) et du ll-bromo-3-oxa-4,9-inter-p-phé-15 nylène-5,6,7,8-tétranor-9-undécynoate de méthyle (d'après la Préparation 7), on obtient les composés oc et P , exo ét endo corres pondant au produit de l'exemple 9 avec ,-0 -0CH2C00CH3 , r-CH OCH„C00C-H_ ~CH; -CH (! \\ 2 25 2 \—J ' v-OCELCOOCH, 20 W -CH2CSChQ^) 2 3 et -CH2CsC~^~^-CH20CH2C00CH3 à la place du fragment >—rO-CH C00CIÎ -CH2-CH=CH-// M du produit de la formule 30 de l'exemple 9. De la même manière, mais en utilisant des agents d'al 25 kylation des formules 46 à 49 dans le cadre de la formule î2 Hal-CIî-J-C00R^o , on obtient les produits de la formule 30 correspondants. En suivant toujours l'exemple 9-d, mais en utilisant d' 30 autres esters de l'agent d'alkylation constitué par du nonénoate et des autres agents d'alkylation mentionnés précédemment et entrant dans le cadre de tel que défini précédemment, par exemple les esters méthylique, isopropylique, butylique tertiaire, octyl i que, pj5, p-trichloroéthyliqu^cyclohexylique, benzylique et 35 phénylique, on obtient l'ester correspondant de ces produits d'alkylation de cétals cycliques de bicyclo/3„1.0/hexane de formule 30 a et j3, exo et endo. En suivant encore le procédé de l'exemple 9 mais en BAD ORIGINAL 72 07584 "4 2128629 utilisant en combinaison chacun des réactifs oléfiniques de bicyclo /3.1.0/hexane de formule 36,formant variantes et décrits précédemment et chacun des réactifs d'alkylation oméga-halo décrits antérieurement et entrant dans le cadre de la formule R„ I 2 5 Hal-CH-J-e00Rlo (par exemple d'après l'exemple 1), on obtient des composés de la" formule 3G correspondant au produit de l'exemple 9 mais différant en ce qui concerne la chaîne latérale à terminaison .carboxylate et la chaîne latérale attachée au noyau de cyclopropane du 10 produit, et en ce qui1 concerne leurs configurations respectives et ou P et exo ou endo. En suivant le procédé de l'exemple 9 mais en utilisant à la place de la composition acétonique ,chacun des esters de cétals cycliques bicyclo/3. l.O/hexanes, exo et endo, a et(3, satu-15 rés, cis et trans éthyléniques et acétyléniques, de formule 30, définis précédemment, on obtient les composés.dihydroxy de formule 31 correspondants, et à partir de là les composés du type PGE correspondants. EXEMPLE 10 20 7-/Ëndo-6-(cis-4-phényl-1-butényl)-3-oxobicyclo/3.1-O/hex-2a-yl/~ 3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-7-nonynoate de méthyle (formule 37, Schéma E : G = -(CH2)' R2' R3 efc R4 = hydrogène; = méthyle; Z = -C=C-|j^J -O-CH^-; et/\_^est endo et alpha) On suit les phases du Schéma E. C'est ainsi qu'en suivant 25 le procédé de l'exemple 1-B mais en remplaçant l'endo-6-(1-hep-tényl)bicyclo/3.1.0/hexan-3-one par de l'endo-6-(cis-4-phényl-l- • butényl)-bicyclo/3.l.o7hexan-3-one (Préparation 4), et erTrempla-çant le m-(chlorométhyl) phénoxyacétate de méthyle pair du 9-chloro-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-7-nonynoate de méthyle 30 (Préparation 7), on obtient le composé désiré cité en rubrique de la formule 37. EXEMPLE 11 7-/Êndo-6- (4-phényl-l,2-dimésyloxybutyl)-3-oxobicyclo/3.1.0/hex-2cc-yl/-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-7-nonynoate de mé-35 thyle (formule 39, Schéma E : G* = -(CH2)2-^ y ; R2, R3 et R^ = hydrogène; R^0 et = méthyle; Z = -C=C-^^-0-CH2-; et^est alpha et endo) a. On prépare d'abord le composé dihydroxy de la formule bad oRlQlNAk 72 07584 125 2128629 'Ml. En suivant le procédé de l'exemple 2, mais en remplaçant le dl-méthyl 7-/endo-6- (l-~heptényl) -3-oxa-3 ,7-inter-m-phénylène-4,5, 6-trinor-haptanoate par du dl-méthyl 7-/endo-6-(cis-4-phényl-l-butényl) -3-oxobicyclo/3.1. O/hex-20C-y 1.7-3-0X3-3,7- inter-m-phénylène-5 4,5,6-tr.inor-7-nonynoate (exemple 10), on obtient las isomères du composa de la formule 38 désiré, à savoir le dl-méthyl 7-/endo-6- (4-phéryl-l,2-dihydroxybutyl) -3-oxobicyclo/3.1. 0/hex-20t-yl7-3-o;:a-3, 7~int:er-m-phénylène-4,5,6-trinor-7-nonynoate. b. En suivant le procédé de l'exemple 3, mais en rempla-10 çant le composé dihydroxy heptanoate de la formulé 3 8 par le composé nor.ynocite de la formule 38 dt^Saragraphe a ci-dessus, on obtient le composé dimés^yloxy cité en rubrique de la formule 39. EXEMPLE 12 Composition acétonique de 9-/endo-6-(1,2-dihydroxy-4-phénylbutyl)-15 3-oxobicyclo/3.1.0/hex-2a-yl7-3~oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trincr--trans-7-nonénoate de méthyle (formule 30, Schéma D :.G = r—\ -(CII2)2-^ ; J — trans -CH=CH-j^>|-0-CH2- ; R2, R3 et Rj = hydro- gè_i„, et R^2 _ ne thy le; et est endo et alpha) On se référé à la séquence de réactions à partir de la 20 formule 43 jusqu'à la formule 29, ainsi qu'au Schéma D. a. On prépare d'abord le composé dihydroxy de formule 44. A une solution de l'oléfine de formule 36 (Préparation 4 précédente, approximativement 10,0 gr) dans de l'eau, on ajoute une solution de chlorate de potassium (10,0 gr) et de tétraoxyde d'osmium 25 (0,65 gr) dans 250 ml d'eau. On agite le mélange à fond pendant 5 heures à 50°C. Ensuite, le mélange refroidi est concentré sous pression réduite, le résidu est extrait de façon répétée avec du dichloroiaéthane, et les extraits combinés sont séchés et évaporés. Le résidu est chromatographié sur environ 1000 gr de gel de silice, 30 et élue successivement avec 3 litres d'acétate d'éthyle à 10% dans un mélange d!hexanes ■ 'isomères (Skellysolve B), avec 5 litres d'acétate 6:éthyle à 25% dans du Skellysolve B, et ensuite avec de lLacétate d'éthyle à 50% dans du~Skellysolve B, en prélevant des fractions d'éliiat do 500 ml. Les fractions qui se révèlent contenir 35 lors d'iane chromatographie en couche mince le produit désiré ,sont combinées et évaporées à sec pour donner de 1'endo-6-(1,2-dihydro-xy-4-phénylbutyl)-bicyclo/3.l.o7hexan-3-one (formule 44). b. Une solution du composé dihydroxy ci-dessus de la BAD ORIGINAL 72 07584 126 2128629 formule 44 (environ 8,0 gr) et de 700 mgr de bisulfate de potassium dans 140 ml d'acétone est ajoutée à 25°C pendant 64 heures. Ensuite, on ajoute du carbonate de sodium monohydraté (710 mgr), et le mélange est agité pendant 10 minutes. L'acétone est évaporée sous 5 pression réduite, et on ajoute de lleau. La solution aqueuse est extraite plusieurs fois avec du dichlorométhane, les extraits sont combinés , lavés avec de l'eau, séchés et évaporés. Le résidu est chromatographié sur 400 gr de gel de silice, en éluant avec 2 litre;-» d*acétate cf éthyle à 10% dans du Skellysolve B, et ensuite 10 avec 4 litres d'acétate d'éthyle à 15% dans du Skellysolve B. Les éluats à 15% dEacétated'éthyle sont évaporés pour donner le cétal de formule 29, à savoir la composition acétonique d'endo-6-(1,2-dihydroxy-4-phénylbutyl)-bicyclo/3.1.0/hexan-3-one. c. Pour préparer le composé de formule 30, le cétal ci-15 dessus est alkylé en suivant le procédé de l'exemple 1-B, mais en remplaçant le m-(chlorométhyl)phénoxyacétate de méthyle par du 9-chloro-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-trans-7-nonénoa-te de méthyle (Préparation 9, ci-avant), ce qui donne ainsi le composé désiré cité en rubrique de la formule 30. 20 En suivant le procédé de l'exemple 9, le composé de la formule 30 est transformé via les composés des formules 31 et 32 en le composé du type PGE de la formule 33 correspondant. EXEMPLE 13 Composition acétonique dlacide 9-/endo-6-(1,2-dihydroxy-2-méthyl-25 heptyl)-3-oxobicyclo/3.1.O/hex-2a-yl7-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-cis-7-nonéno'ique (formule 44,Schéma F : G = n-pentyle; J = cis -CH^CH-rj^v-O-CH^-; et R4 = hydrogène; R^, R^ et R^ = méthyle; etest alpha et endo) Se référer au Schéma F. Une solution, de borohydrure de 30 sodium (1,5 gr) dans 10 ml d'eau est ajoutée avec agitation à une solution de composition acétonique de 9-/endo-6-(1,2-dihydroxy-2-méthylheptyl)-3~oxobicyclo/3.1.0/hex-2a-yl/-3-oxa-3,7-inter-m-phênylëne-4,5,6-trinor-cis-7-nonénoate de méthyle de formule 40 (5,0 gr) dans 110 ml d'éthanol absolu à 0°C. Le mélange est agité 35 pendant 2,5 heures à 0°-5°C. Ensuite, on ajoute 40 ml d'acétone et, après 5 minutes, le mélange est évaporé sous pression réduite,, Le résidu est extrait avec du dichlorométhane, et l'extrait est lavé successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué et une bm 0riginal 72 07584 2128629 solution de chlorure de sodium aqueuse et saturée, séché et évaporé pour donner le composé de formule 61, à savoir la composition acétonique de §-/ëndo-6-(1,2-dihydroxy-2-méthylheptyl)-3-hydroxy-bicyclo/3.1.0/hex-2ct-yl/-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4, 5,6-trinor-5 cis-7-nonénoate de méthyle. Cet hydroxy ester de cétal cyclique de formule-61 est dissous -dans un mélange de méthanol (100 ml) et d'une, solution aqueuse à 45% d'hydroxyde de potassium (30 ml), et la solution est agitée sous azote à 25°C pendant 15 heures. Deux volumes d'eau 10 sont ensuite ajoutés , et le mélange est acidifié ^.vec de l'acide chlorhydrique froid et ensuite extrait avec un mélange de dichlorométhane et d'éther diéthylique (1/3). L'extrait est lavé avec une solution de chlorure de sodium aqueuse et saturée , séché et évaporé pour donner le composé de la formule 62, à savoir la composi- • 15 tion acétonique d'acide 9-/endo-6-(l/2-dihydroxy-2-méthylheptyl)-3-hydroxybicyclo/3.1.0/hex-2a-yl/-3~oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-cis-7-nonéno'ique. On ajoute du réactif de Jones (7 ml) à une solution de' ' cet hydroxyacide de formule 62 dans 120 ml d'acétone à 20°C. Le 20 mélange est agité 5 minutes à 0°C. Ensuite, on ajoute 5 volumes d'eau, et on extrait le mélange avec un mélange de dichlorométhane et d'éther diéthylique (1/3). L'extrait est lavé avec de l'acide chlorhydrique dilué et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium ,puis on sèche et on évapore pour obtenir le composé 25 désiré cité en rubrique de la formule 64. En suivant le procédé de l'exemple 13 mais en substituant à ce composé de la formule 60, le composé de la formule 60 de l'exemple 12, à savoir la composition acétonique de dl-méthyl 9-/endo-6- (1,2-dihydroxy-4-phénylbutyl) -3-oxobicyclo/3.1.O/hex—2ct-30 yl7-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-trans-7-nonénoate, on obtient le composé de formule 61 correspondant, à savoir le 9-/endo-6- (1,2-dihydroxy-4-phénylbutyl)-3-hydroxybicyclo/3.1.0/hex-2a-yl/-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-cis-7-nonénoate de méthyle; on obtient de la même manière le composé de formule 62 35 correspondant, à savoir l'acide 9-/endo-6-(■ 1,^-dihydroxy^-phé-nylbutyl) -3-hydroxybicyclo/3. 1.o/hex-2a-yl/-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4, 5,6-trinor-cis-7-nonénoîque; et on obtient aussi de la même manière le composé de formule 64 correspondant, à savoir la compo- 2128629 sifcion acétonique d'acide 9-/ endo-6(l,2-dihydroxy-4-phénylbutyl)-3~oxobicyclo/3.1.O/hex-2a-yl/-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-;-4, 5,6-trinor-cis-7-nonénoîque. En suivant encore le procédé de l'exemple 13 mais en uti-5 lisant les composés de formule 30 spécifiques décrits dans l'exemple 9 et entrant dans le cadre de la formule 60, on obtient les composés des formules 61, 62 et 64 correspondants. EXEMPLE 14 Acide '7-/endo-6-(1-heptényl)-3-oxobicyclo/3.1.O/hex-2a-yl/-3-oxa-10 4,7-inter-o-phénylène-5,6-dinor-heptanoîque (formule 70, Schéma G : G = n-pentyle; Z = et(\y est alpha et endo) Se référer au Schéma G. En suivant le procédé de l'exem-15 pie 13, le composé de la formule 66, à savoir le 7-/endo-6-(1- heptényl)-3-oxobicyclo/3.1.07hex-2a-yl7-3-oxa-4,7-inter-o~phénylè-ne-5.,6-dinor-heptanoate d'éthyle,est réduit avec du borohydrure de sodium, en le composé de la formule 67, à savoir le 7-/êndo-6-(1-heptény1)-3-hydroxyb icyclo/3.1.O/hex-2a-y1/-3-oxa-4,7-inter-o-phé-20 nylène-5,6-dinor-heptanoate d'éthyle. Cet hydroxy ester est ensuite saponifié ,tel que décrit dans l'exemple 13, en le composé de la formule 68, à savoir l*acide 7-/endo-6-(1-heptényl)-3-hydroxybicy-clo/3.1.O/hex-2a-yl/-3-oxa~4,7-inter-o-phénylène-5,6-d inor-hep-tanoïque. Cet hydroxy acide est ensuite oxydé , tel,que décrit 25 dans l'exemple 13, en le composé désiré, cité en rubrique de la formule 70. En suivant le procédé de l'exemple 14, mais en substi- ~ tuant à ce composé de formule 66, le composé de la formule 66 de l'exemple 10, c'est-$âire le dl-méthyl 7-/endor6-(cis-4-phényl-l-30 butényl)-3-oxobicyclo/3.1.0/hex-2a-yl7~3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-7-nonynoate, on obtient après réduction le composé de la formule 67 correspondant, c'est-à-dire le 7-/endo-6-(cis-4-phé-nyl-l-butényl) -3-hydroxybicyclo/3.1.0>lex-2a-yl/-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4, 5,6-trinor-7-nonynoatede méthyle; de la même manière, 35 on obtient lors d'une saponification le composé de la formule 68 correspondant, c'est-à-dire l'acide 7-/endo-6-(cis-4-phényl-l-butényl)-3-hydroxybicyclo/3.l.o7bex-2a-yl7-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4, 5, 6-trinor-7-nonynoïque et on obtient également de la même 72 07564 ■O ; R2, R3 et R^ = hydrogène; 72 07584 2128629 manière après une oxydation, le composé de la formule 70 correspondant, c'est-à-dire l'acide , 7-/endo~6- (cis-4-phényl-l-butényl) -3-oxabicyclo/3.1.0/hex-2a-yl/-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-7-nonynoïque. 5 En suivant le procédé de l'exemple 14 mais en utilisant à la place de l'ester de 3-oxobicyclo/3.1.0/hexane de la-formule 66, chacun des esters acétyléniqucs et saturés endo et- exo, a et p de la formule 66, décrits dans les exemples 1, 6 et 10, on obtient après réduction avec du borohydrure de sodium l'ester de 3-hydroxy-10 bicyclo/3.1.0/hexane de la formule 67 correspondant. Cet hydroxy ester est ensuite saponifié , tel que décrit dans l'exemple 13, en l'acide de 3-hydroxyhicyclo/3.1.0/hexane de formule 68 correspondant. Cet hydroxy acide est ensuite oxydé , tel que décrit dans l'exemple 13, en l'acide de 3-oxobicyclo/3.1.0/hexanejde formule 70 15 correspondant. EXEMPLE 15 Ester méthylique de dl-15-déhydro-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGFlcc (formule 75, Schéma I : E = trans ~CH=CH-, G = n-pentyle; J = 20 -\^/est alpha) Se référer au Schéma I. Une solution d'ester méthylique de dl-3-oxa~3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGFlcx (exemple 4, environ 0,5 gr) dans 24 ml de dioxane est agitée à 50°C sous azote et on ajoute de la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzoquinone 25 (0,37 gr). Le mélange est agité à 50°C pendant 24 heures, refroidi jusqu'à la température ambiante, et filtré. Le gâteau de filtration est lavé avec du tétrahydrofuranne, et le filtrat ainsi que les produits de lavage sont combinés et concentrés sôus pression réduite. Le résidu est repris dans du dichlorométhane et lavé avec 30 de la saumure ,il est ensuite séché sur sulfate de sodium et évaporé sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur 90 gr de gel de silice tassés à l'état humide dans de l'éthanol à 8% dans du dichlorométhane, en éluant avec 300 ml d'éthanol à 2%, 300 ml d'éthanol à 3%, 225 ml d'éthanol à 1,5% et 245 ml. d'éthanol 35 à 10%, chaque fois dans du dichlorométhane, en prélevant des fractions de 15 ml. Les fractions qui se révèlent contenir le produit désiré lors d'une chromatographie en couche mince, sont combinées et évaporées pour donner le composé désiré cité en rubrique -j^^j-0—CH^-, Rj. ~ méthyle, = hydrogène, et 0AD ORIGINAL 130 72 07584 2128629 de la formule 75. EXEMPLE 16 Ester méthylique de dl-15-méthyl~3~oxa~3,7-inter-m-phénylèneè 4,5,6-trinor-PGFla (formule 17 : C H et C H„ = liaisons de va- g 2g p 2p 5 lence en méta l'un par rapport à l'autre, CgH2q = méthylène> G -pentyle, R^ et R3 = méthyle, R2 et R^ = hydrogène, et Se référer au Schéma I. Une solution de 0,413 gr d'ester méthylique de dl-15-déhydro-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGFla (exemple 15, environ 0,4 gr), d'hexaméthyldisilazane 10 (3 ral) et de triméthylchlorcsilane (0>5 ml) dans 20 ml de tétrahydrofuranne est laissée au repos à environ 25°C pendant 20 heures. Le mélange est filtré et le filtrat est concentré par évaporation sous pression réduite. Du xylène (10 ml) est ajouté au résidu et enlevé par évaporation.sous pression réduite. Le résidu est dis-15 sous dans de l'éther anhydre et on ajoute 110% de la quantité théorique de bromure de méthyl magnésium 3M dans de l'éther. Le mélange est laissé au repos pendant 20 minutes à environ 25°C et versé dans 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. La couche éthérée est séparée, la couche aqueuse est extraite avec de 20 l'éther, et les extraits éthérés sont combinés et lavés avec de la saumure, séchés sur sulfate de sodium et évaporés sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 300 ml d'éthanol et 30 ml d'eau contenant 3 gouttes d'acide acétique glacial, et le mélange est agité pendant 2 heures à environ 25°C. Le mélange est concentré 25 soœ pression réduite jusqu'à l'obtention d'un résidu aqueux et le résidu est extrait avec du dichlorométhane. L'extrait au dichloro-? méthane est évaporé sous pression réduite pour donner un r-ésidu qui est chromatographié sur 60 gr de gel de silice tassé à l'état humide dans de l'éthanol à 8% dans du dichlorométhane, en éluant 30 avec 200 ml d'éthanol à 5% et 800 ml d'éthanol à 10%, chaque fois dans du dichlorométhane, et en prélevant des fractions-de 10 ml. Les fractions qui se révèlent contenir le produit désiré lors d'une chromatographie en couche mince sont combinées et évaporées pour donner le composé en rubrique désiré de la formule 17. D'autres 35 fractions donnent le 15-épimère. En suivant les procédés des exemples 15 et 16 mais en utilisant de l'ester méthyllqiBcte dl-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4t5,6-trinor-PGFlP à la place du composé PGFla, on obtient d'abord BAD ORIGINAL 72 07584 131 2128629 le composé 15-déhydro PGFlp, et finalement l*ester méthylique de 15-r.;âthyl-3-oxa-3,7-inter-m->phénylène-4, 5,6-trinor-PGFlf3, ainsi que son 15-épimère. De la même manière, en utilisant les composés 3-oxa-4,7-5 intcr-o-phénylène-5,6-dinor-PGFla ou PGF1(3 correspondants à la pl-*.ce des composés d'oxa-phénylène ci-dessus, on obtient . les composés du type 15-déhydro PGFla ou PGFip correspondants, et finale ■•ont les esters éthyliques de 15-méthyl-3-oxa-4,7-inter-o-phé-nyline-=-5,6-dinor-PGFla ou -PGF1[3 et leurs 15-épimères. 10 FX^MPLE 17 \ Ester méthylique de dl-13,14-dihydro-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène- 4,5.6-trinor-PGEl (formule 16 : C H. et C H„ sont des liaisons g 2g p 2p de valence en position mét-a l'un par rapport à l'autre; ^q^2q = méthylène; G = n-pentyle; R^ = méthyle, Rg» R4 = hydrogène; 15 et-'-^'est alpha) Se référer au Schéma B. Une solution d'ester méthylique de 3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGEl (exemple 3, 100 mgr) dans 10ml d'acétate d'éthyle est secouée avec de l'hydrogène à une pression d'environ 1 atmosphère à 25°C, en présence .' 20 d'un catalyseur à 5% de ihodium sur charbon de bois (15 mgr). Après l'absorption d'un équivalent d'hydrogène environ, on arrête 1'hydrogénation , et on enlève le catalyseur par filtration. On évapore le filtrat, et on chromatographie le résidu sur 25 gr de gel de silice, en éluant avec un gradient de 50 à 100% d'acétate d'éthyle 25 dans du Skellysolve B. Les fractions qui, d'après une chromatographie en couche mince, contiennent le produit désiré, exempt de produit de départ et de produits de déshydratation, sont combinées et évaporées pour donner le composé en rubrique de là formule 16, désiré. . 30 En suivant le procédé de l'exemple 17, on réduit l'ester méthylique de 3-oxa-3,7-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGEl en l'ester éthy1ique de 13,14-dihydro-3-oxa-3,7-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGEl. De la même manière, on réduit l'ester méthylique de 3-oxa-4,7-o-phénylène-5,6-dinor-PGEl en ester méthylique de 13,14-dihydro-3-35 oxa-4., 7-o-phénvlène-5,6-dinor-PGEl. En suivant également le procédé de l'exemple 17, le 3-oxa-3,7-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGE2, le trans-5,6-déhydro-PGEl et le 5,6-déhydro-PGE2 sont chacun réduits en 13,14-dihydro-3- BAD ORIGINAL 72 07564 2128629 oxa-3,7-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGEl, en utilisant deux équivalent d,hydrogène pour les deux premières réactions, et trois équivalents d'hydrogène pour la troisième. De façon similaire, les composés 3-oxa-4,7-o-phénylène-5,6-dinor- correspondants sont réduits en 5 3-oxa-4,8-o-phénylène~5,6-dinor-PGEl. - , En suivant encore le procédé de 1*exemple 17, l'ester éthylique et l'acide libre des composés PGÉ des formules 13 à 15, dans leurs diverses configurations spatiales, sont transformés en le composé 13,14-dihydro PGEl correspondant par une hydrogénation 10 catalytique , en utilisant des équivalents d'hydrogène appropriés au degré d* insaturation du réactif, c'est-à-dire un équivalent pour le type PGEl, deux équivalents pour le type PGE2 et le type trans-5,6-déhydro-PGEl, et trois équivalents pour le type.5,6-déhydro-PGE2. 15 ' En suivant encore le procédé de l'exemple 17, le 3-oxa- 3,7-m—phénylène-4,5,6—trinor-PGFla et son ester .éthylique sont réduits en 13,14-dihydro-3-oxa-3,7-m-phénylène-4,5,6-PGFla et en son ester éthylique respectivement. En suivant toujours le procédé de ltexemple 17, l'ester 20 éthylique- et l'acide libre cîes composés du type PGF des formules 17 à 19, dans leur diverses configurations spatiales, sont transformés en le composé 13,14-dihydro PGFla ou PGF1(3 correspondant par hydrogénation catalytique, en utilisant des équivalents d'hydrogène appropriés au degré d* insaturation du réactif. 25 EXEMPLE 18 dl-13,14-Dihydro-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGAl (for mule 24 : C H et C H„ sont des liaisons de valence en métal l'un g 2g p 2p par rapport à l'autre; CgH2q = m®fchylène; G = n-pjentyle; R^, R2» Rg et R^ = hydrogène; etrA^est alpha) 30 Se référer au Schéma B. On ajoute une suspension d'azodi- formiate disodique (50 mgr) dans 5 ml d'éthanôl absolu à une solution agitée de 3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGAl (exemple 5, 50 mgr) dans 10 ml d'éthanol absolu sous azote à 25°C. On rend le mélange acide avec de l'acide acétique glacial, puis 35 on agite sous azote à 25°C pendant 8 heures. On évapore le mélange résultant sous pression réduite, et on mélange le résidu avec un mélange d'éther diéthylique et d'eau (1/1). La couche à l'éther diéthylique est séparée , séchée et évaporée pour donner le produit COPY 72 07584 2128629 en rubrique d^la formule 24, désiré. En suivant le procédé de l'exemple 18, on réduit l'ester méthylique de 3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGAl en ester méthylique de 13,14-dihydro-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-5 4,5,6-trinor-PGAl. En suivant également le procédé de l'exemple 18, le 3-oxa-3,.7-inter-m-phênylène-PGA2, le trans-5,6-déhydro-PGAl et le -5,6-déhydro-PGA2 sont chacun réduits en 13,14-dihydro-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGAl , en utilisant des quantités 10 de 1'azodiformiate disodique appropriées au degré d'insaturation du réactif. En suivant encore le procédé de l'exemple 18, l'ester méthylique et l'acide libre des composés du type PGE des fer mutas 33 à 1S, les composés du type PGF desfamuLss 1.7 àl9, les composés du 15 type PGA cbs formules 21 à 23 et les composés du type PGB des formules 25 à 27 sont transformés en les composés des types 13,14-dihydro PGEl, PGF1, PGAl et PGBl correspondants ,par une réduction au diimide, en utilisant des quantités d'azodiformiate disodique qui sont appropriés au degré d1 insaturation des réactifs du type 20 PGE, PGF, PGA ou PGB. exemple 19 Ester méthylique de dl-3-oxa-3,7-inter~m-phénylène-4,5,6-trinor- PGA1 (formule 21; C H et C Iî_ sont des liaisons de valence en g 2g p 2p méta l'un par rapport à l'autre ; C H = méthylène; G = n-pen- q zq 25 tyle; = méthyle; R2, R^ et R^ = hydrogène; et '^'est alpha) Se référer au Schéma D-. On mélange une solution du bis-mésylate de la formule 32, à savoir le 7-/endo-6-(1,2-dimésyloxy-heptyl)-3-oxobicyclo/3.1.0/hex-2a-yl/-3-oxa-3,7-inter-m-phênylène-4,5,6-trinor-heptanoate de méthyle (exemple 3, environ 10 gr) dans 30 75ml d'acétone avec 10 ml d'eau et 20 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On soumet le mélange à reflux sous azote pendant 4 heures. Ensuite, le mélange est refroidi, acidifié avec de l'acide cïilorhydrique à 5% et extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution aqueuse 35 saturée de chlorure de sodium , on sèche et on évapore pour obtenir le produit en rubrique de la formule 34 (21). En suivant le procédé de l'exemple 19, chacun des bis- -mésylates définis dans l'exemple 3 est transformé en l'ester du BAD ORIGINAL 72 07584 2128629 type PGA correspondant, notamment en l'ester Ç>, (3, f3-trichloroéthyli-que. Ensuite, chacun de ces derniers esters est transformé en lsaci-de libre du type PGA correspondant par le procédé de l'exemple 23 ci-après. 5 EXEMPLE 20 dl-3-Oxa-3/7-inter-m-phénylène-4,5>6-trinor-PGBl (formule 25 : C H et C EL sont des liaisons de valence en position méta l'un g 2g p 2p par rapport à lsautre; CgH2q = ^thylène; G = n-pentyle; R^, R^ et R^ = hydrogène; etest alpha) 10 Se référer au Schéma A. On maintient à 25°C pendant 10 heures sous azote, une solution de dl-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGEl (200 mgr) dans 100 ml d'éthanol aqueux à 50% contenant environ 1 gr d'hydroxyde de potassium . Ensuite, on refroidit la solution à l0°C et on neutralise par addition cFacide 15 chlorhydrique 3N à 10°C. On extrait la solution résultante de façon répétée avec de l'acétàte d'éthyle et on lave les extraits à l'acétate d'éthyle combinés avec de l'eau et ensuite avec de la saumure, puis on sèche et on évapore pour obtenir le composé cité en rubrique de la formule 25. 20 En suivant le procédé de l'exemple 20, le 3~oxa-3,7- inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGAl est aussi transformé en le composé du type PGBl cité en rubrique. En suivant le procédé de l'exemple 20, chacun des composés PGE des formules 13 à 16 et des composés PGA des formules 21 25 à 24 est transformé en le composé PGB correspondant. EXEMPLE 21 Ester méthyliquéfie dl-15-méthyl-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6- trinor-PGEl (formule 13 : C H„ et C EL sont des liaisons de valen- g 2g p 2p ce en méta:l'un par rapport à l'autre; méthylène; G = n-pen- 30 tyle; R^ et R^ =méthyle; R^ et R^ = hydrogène; et/Vest alpha) Se référer au Schéma H. On refroidit à -10°C dans 40 ml d'acétone, une solution d'ester méthylique de dl-15-méthyl-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGFla (95 mgr). On ajoute à cela 110% de la quantité théorique de réactif de Jones (dans les pro-35 portions suivantes: 21 gr d'anhydride chromique, 60 ml d'eau et 17 ml d'acide sulfurique concentré), refroidi au préalable à 0°C, avec une agitation violente. Après environ 10 minutes, on ajoute & l'alcool isopropylique (1 ml) au mélange réactionnel froid. Après 5 72 07584 135 2128629 minutes , on filtre le mélange et on concentre le filtrat à pression réduite, et on mélange .le résidu avec 5 ml de saumure. Le mélange est extrait de façon répétée avec de l'acétate d'éthyle, et les extraits combinés sont lavés avec de la saumure , séchés 5 avec du sulfate de sodium anhydre, et concentrés à pression réduite. Le résidu est chromatographié sur 20 gr de gel de silice -neutre , en éluant avec de l'acétate d'éthyle à 50% dans du Skellysolve B. Une évaporation des éluats donne le produit cité en rubrique de la formule 13. 10 En suivant le procédé de l'exemple 21, àn substitue à. l'ester méthylique de dl-15-méthyl-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGFla ,l'acide libre, l'ester propylique, l'ester octylique, l'ester cyclopentylique, l'ester benzylique, l'ester phénylique, l'ester 2,4-dichlorophénylique, l'ester 2-tolylique 15 ou l'ester p, P, p-trichloroéthylique, et on obtient ainsi le composé dl-15-méthyl-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGEl. En suivant le procédé de l'exemple 21 mais en substituant à l'ester méthylique de 15-méthyl-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5, 6-trinor-PGFla, l'ester méthylique de chacun des composés 15-méthyl-20 3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6—trinor-PGFip, -PGF2a, -PGF2P, -5,6-déhydro-PGF2a, -5,6-déhydro-PGF2P/ -dihydro-PGFla et -dihydro-PGFlp, dans leurs diverses configurations naturelles ou 15-épi et leurs isomères optiques, est transformé en le composé du type PGE correspondant. 25 En suivant le procédé de l'exemple 21, chacun des divers esters méthyliques de 15-alkyl--3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGFla ,notamment les composés 15-éthyle, 15-propyle, 15-butyle. et les formes isomères 15-substituées de propyle et de butyle, est transformé en le composé du type PGE correspondant. 30 En suivant encore le procédé de l'exemple 21, chacun des esters et acides du type PGF 15-alkylés , entrant dans-le cadre de la formule 72 (Schéma H) est transformé en un ester ou acide du type PGE 15-alkylé englobé par la formule 73. EXEMPLE 22 35 Ester méthylique de dl-15-méthyl-3-oxa-4,7-inter-o-phénylène-5,6- dinor-PGAl (formule 21: C H„ est une liaison de valence; C H et g 2g p 2p C H_ . = méthylène; C H„ et C H_ sont en ortho; G = n-^pentyle; q 2q ■* g 2g p 2p • * 1 et = méthyle; R^ et R^ = hydrogène; et A/est alpha) 72 Ô7SÔ4 2128629 Se référer au Schéma J. On agite sous azote à 25°C pendant 16 heures un mélange d'ester méthylique de 15-méthyl-3-oxa-4,7-inter-o-phénylène-5,6-dinor-PGEl de la formule 79 (6 mgr), de dicyclohexylcarbodiimide (20mgr) , de chlorure de cuivre (II) 5 dihydraté (2 mgr) et d'éther diéthylique (2 ml). Ensuite , on ajoute une quantité supplémentaire de dicyclohexylcarbodiimide (20 mgr) et on agite le mélange pendant 32 heures supplémentaires à 25°C sous azote.. On filtre le mélange résultant et on évapore le filtrat sous pression réduite. On chromatographie le résidu par une chro-10 matographie en couche mince avec le système A-OX pour obtenir le produit de la formule 21 désiré (80). En suivant le procédé de l'exemple 22 mais en substituant au composé PGEl d*oxa-phénylène, les esters méthyliques de 15-méthy1-3-oxa-4,7-inter-o-phénylène-5,6-dinor-PGR2, -5,6-déhydro-15 PGE2 et -dihydro-PGEl, on obtient les composés correspondants de formule 80, à savoir les esters méthyliques de 15-méthyl-3-oxa-4,7-inter-o-phénylène-5,6-dinor-PGA2, -5,6-déhydro-PGA2 et -dihydjro-PGA1. En suivant encore le procédé de l'exemple 22, mais en 20 substituant , au composé PGEl substitué par phényle, les esters méthyliques de 15-méthyl-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGEl, -PGE'2, -5/6-déhydro-PGE2 et -dihydro-PGEl, on obtient les composés correspondants de formule 80, à savoir les esters.Aêthyli-ques de 15-méthyl-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGAl, 25 -PGA2, -5,6-déhydro-PGA2 et -dihydro-PGAl. En suivant toujours le procédé de 1*exemple 22, chacun ' des composés de formule 79 (Schéma J), définis précédemment dans l'exemple 21, est tranformé en le composé correspondant de formule 80. 30 EXEMPLE 23 dl-3-0xa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGEl (formule 13 : C H et C H„ sont des liaisons de valence en méta; C EL = méthy-g 2g p 2p q 2q * lène; G = n-pentyle; R^, R2, Rg et R^ = hydrogène ; etest alpha) On ajoute de la poussière de'zinc (420 mgr) à une solution 35 contenant de l'ester f3, p, p-tr ichloroéthylique de dl-4-oxa-3, 7- inter-m-phénylène-4, 5,6-trinor-PGEl (100 mgr) dans 5 ml dlun mélange d' acide acétique et d'eau (9/1) en vol/vol . On agite ce mélange sous azote pendant 2 heures à 25°C. On ajoute ensuite de lracétate d' 72 07584 2128629 éthyle (4 vol), suivi par lraddition d'acide chlorhydrique HsT(l vol). La coucha à l'acétated'éthyle est séparée, lavée avec de l'eau et ensuite avec de la saumure, séchée et évaporée. Le résidu est chromatographié sur 15 gr de gel de silice lavé à l'acide (Silicar 5 CC4), en éluant avec 100 ml d'acétate d'éthyle à 50%, 100 ml d2a-cétatep1 éthyle à 80% et 200ml d'acétate d'éthyle à 100%, chaque fois dans du Skellysolve B, en prélevant des fractions de 20 ml. Les fractions contenant le produit désiré, exempt de matière de départ ou de produits de déshydratation, ce qui est montré par 10 une chromatographie en couche mince, sont combinées et évaporées pour donner le produit cité en rubrique de la formule 13. En suivant le procédé de lEexemple 23, chacun des esters P,p,P-tribromoéthylique, -triiodoéthylique, p,P-dibromoéthylique, -diiodiéthylique et p-iodoéthylique de 3-oxa-3,7-inter-n-phénylène-15 4,5,6-trinor-PGEl, est converti en l'acide libre de 3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGEl par réaction avec de la poussière de zinc et de l'acide acétique. En suivant le procédé de l'exemple 23, l'ester p,p,p-trichloroéthylique de dl-15-méthyl-3-oca--3,7-inter-m-phénylène-4-20 nor-PGE2 suivant l'exemple 9 ci-avant, est converti en l'acide libre correspondant en utilisant de la poussière de zinc avec de l'acide propionique, butyrique, pentanoîque ou hexano'ique à la place d'acide acétique. En suivant le procédé de l'exemple 23, l'ester p,p,p~ 25 trichloroéthylique de chacun des composés du type PGE, PGP, PGA et PGB représentés par les formules 13-28, dans leurs diverses configurations structurales et leurs isomères optiques, est traité avec de le*. poussière de zinc et de l'acide acétique pour obtenir l'acide libre correspondant du composé. Les esters sont préparés 30 par les procédés décrits ici, en utilisant comme intermédiaires des cétals cycliques de formule 30 ou des oléfines de formule 37, où est un îadical haloéthyle, par exemple le P,p,p-trichloro- éthyle. Ces intermédiaires sont préparés par alkylation du cétal cyclique de formule 29 (Schéma D) ou de l'oléfine de formule 36 35 (Schéma E) avec l'agent d'alkylation approprié, où R est de 1'haloéthyle, ou bien par la transformation de l'oléfine ou du cétal cyclique alkylé suivant les étapes représentées aux Schémas F et G, en utilisant les procédés décrits ici, ce qui permet d'ob- feAD ORIGINE 72 07584 2128629 tenir les intermédiaires 63, 65, 69 ou 71. EXEMPLE 24 dl-3-Oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGFla et -PGFlfB (formule 17; C H et C H„ sont des liaisons de valence en méta; g 2g p 2p 5 C H = méthylène; G = n-pentyle; R , R , R et R = hydrogène; Çï ^ ÇJ X 2 «5 4 et(\/ est alpha ou bêta ) On refroidit à 5°C une solution de 146 mgr d'ester éthylique de dl-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGFla dans Un mélange de 4,5 ml de méthanol et de 1,5 ml d'eau et on ajoute 10 0,6 ml d'hydroxyde de potassium aqueux à 45%. On laisse le mélange au repos pendant 3,5 heures à 25°C, ensuite on dilue avec 75 ml d'eau et on extrait une fois avec de l'acétate d'éthyle pour enlever toute matière neutre éventuelle. La couche aqueuse est séparée, rendue acide avec de l'acide chlorhydrique dilué et extraite 4 fois 15 avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits sont combinés et lavés trois fois avec de.l'eau, une fois avec de la saumure, séchés sur sulfate de sodium et évaporés pour obtenir le composé en rubrique du type PGFla de la formule 17. En suivant le procédé de l'exemple 24, on transforme 20 l'ester méthylique de dl-3~oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGFip en l'acide libre, c'est-à-dire le composé en rubrique du type PGFip de la formule 17. En suivant le procédé de l'exemple 24, les esters méthylique ou éthylique des différents composés du type PGF d'oxa-25 phênylène et leurs isomères sont transformés en les composés du type PGF d'oxa-phénylène correspondants ,sous forme d'acides libres. EXEMPLE 25 Ester méthylique de dl-3-oxa-3,5-inter-m-phénylène-4-nor-PGF2a (formule 18 : G.H et C H„ sont des liaisons de valence en méta; ] 2] P 2p 30 CgH2q = méthylène; G = n-pentyle; R^ = méthyle; RR^/ R^/ R^ et Rg= hydrogène et-'N-/est alpha) Se référer au Schéma C. On hydrogénise de l'ester méthylique de dl-5,6-déhydro-3~oxa-3,5-inter-m-phénylène-4-nojr-PGF2a (200 mgr) dans de la pyridine (4 ml) et du méthanol (10 ml) en pré-35 sence d'un catalyseur à 5% de palladium sur sulfate de baryum (200 mgr) à 25°C et à la pression atmosphérique. La réaction se termine après l'absorption d'une quantité légèrement supé' levure à l'équivalent d'hydrogène. On filtre le mélange et on évap. . On ËAD ORIGîKAL 72 07584 2128629 ajoute de l'acétate d'éthyle et on enlève la pyridine résiduelle paf ..addition de glace et d'acide chlorhydrique 3N. La couche à 1* acétate d'éthyle est lavée avec de l'acide chlorhydrique IN et ensuite avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, 5 séchée et évaporée pour donner le produit en rubrique de la formule 18. En suivant le procédé de l'exemple 25, les composés 5,6-déhydro-oxa-phénylène PGF-2 suivant l'exemple 4 sont réduits en les composés PGF2 correspondants. De la même manière, les composés 10."'5,6-déhydro-oxa-phênylène PGE, PGA et PGB décrits\ici sont réduits en les composés PGE2, PGA2 et PGB2 correspondants. EXEMPLE 26 Composition acétonique de P, P, (3-trichloroéthyl 9-/endo-6- (1, 2- dihydroxy-2-méthylheptyl) -3-hydroxybicyclo/3.1. O/hex- 2a-yl/-3-oxa- 15 3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-cis-7-nonénoate (formule 63, Schéma F: G = n-pentyle, J = cis _ _TT r—rO-CH.— -CH=CH-r^ y • haloéthyle = P,p,P-trichloroéthyle; R„ et R. = hydrogène; R_, R_n et R. = 2 o IX 12 méthyle; et/v^est alpha et endo) 20 Se référer au Schéma F. On ajoute successivement du P/P/P-trichloroêthanol (25 ml), de la pyridine (15 ml) et du âi-cyclohexylcarbodiimide (4,0 gr) à une solution de composition acétonique d'acide 9-/endo-6-(1,2-dihydroxy-2-méthylheptyl)-3-hydroxybicyclo/3.1.0/hex-2a-yl/-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5, 25 6-trinor-cis-7-nonéno'ique de formule 62 (exemple 13, 2,0 gr) dans 100 ml de dichlorométhane. On agite ce mélange pendant 3 heures sous azote à 25°C. On ajoute ensuite de l'eau (50 ml) , et on agite le mélange pendant 10 minutes. On évapore le dichlorométhane sous pression réduite, et on extrait le résidu de façon répétée 30 avec de l'acétate d'éthyle.Les extraits combinés sont lavés avec de l'acide chlorhydrique 3N refroidi à la glace. Ensuite, on lave les extraits successivement avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de. la saumure, on sèche , et on évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur 600 gr de gel de 35 silice en éluant avec 10 litres d'un g radient de 20 à 100% d'acétate d 'éthyle dans du Skellysolve B, en récoltant des fractions de 250 ml. Les fractions moyennes qui montrent la présence d'un produit, lors d'une chromatographie en couche mince, sont corabi- 72 Ô7SÔ4 140 2128629 nées et évaporées sous pression réduite pour donner le produit cité en rubrique de la formule 63. En suivant le procédé de l'exemple 26, mais en utilisant à la place de la composition acétonique d'acide 3-hydroxybicyclo 5 /3.1.0/hexane de formule 62, chacun des cétals d*hydroxy acides de formule 62 saturés et non saturés, endo et exo, a et p, définis, après l'exemple 13, on obtient les esters P,p,p-trichloroéthyliques correspondants de ces acides 3-hydroxybicyclo/3.1.0/hexanes. En suivant le procédé de l'exemple 26, mais en utilisant 10 au lieu du cétal d'acide 3-hydroxybicyclo/3.l.oThexane de formule 62, chacun des cétals de 3-oxo-acides spécifiques de formule 64 définis après l'exemple 13, on obtient les esters P,P,P-trichloroéthyl iques correspondants de formule 65 de ces cétals de 3-oxoacides En suivant lé procédé de l'exemple 26, mais en utilisant, 15 au lieu du cétal de 3-hydroxy-acide de formule 62, chacun des hydroxy-acides particuliers de formule 68 et chacun des trois oxo-acides de formule 70, définis après llexemple 14, on obtient les esters p,P,p-trichloroéthy1iques correspondants des formules 69 et 71 de ces acides. 20 En suivant les procédés des exemples 9 et 3, chacun des esters haloéthyliques de cétals cycliques de formule 65 de llexem-ple 26 est transformé en l'ester P,P,P-trichloroéthylique correspondant d'oxa-phénylène PGEl de formule 33. De là, eiyèuivant le procédé de l'exemple 23, on transforme chacun des esters en le 25 composé acide d'oxa-phénylène PGEl, pour lequel R^Q de la formule 33 est remplacé par de l'hydrogène. En suivant fe procédé des exemples 2 et 3, chacun des esters haloéthyliques des oléfines de la formule 71 de l'exemple 26 est transformé en l'ester p,p,p-trichloroéthylique EXEMPLE 27 35 Ester méthylique de dl-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor- PGA1 (formule 21 : C HL et C H sont des liaisons de valence en g^g p 2p méta; G = n-pentyle; R^ = méthyle, R2, Rg et R^ = hydrogène et 72 07584 2128629 r^s est alpha) On ajoute une solution de diazométhane (environ 50% en excès) dans de l'éther diéthylique (25 ml)à une solution de dl-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGAl (exemple 5, 50 mgr) 5 dans 25 ml d'un mélange de méthanol et d'éther diéthylique (1/1). On laisse le mélange au repos à 25°C pendant 5 minutes. Ensuite, on évapore le mélange pour obtenir le composé cité en rubrique de la formule 21. En suivant le procédé de l'exemple 27,chacundes autres 10 acides libres particuliers du type PGB, du type PGA, du type PGE et du type PGP substitués par phényle, définis précédemment , est converti en l'ester méthylique correspondant. Ervéuivant encore le procédé de l'exemple 27, mais en Utilisant à la place du diazométhane, du diazoéthane, du diazobu-15 tane, du l-diazo-2-éthylhexane ou du diazocyclohexane, on obtient les esters éthylique, butylique, 2-éthylhexylique et cyclohexyli-que correspondants de 3-oxa-3, 7-inter-m-phénylène-4v 5,6-tr inor-PGAl. De la même manière, chacun des autres acides libres particuliers du type PGB, du type PGA, du type PGE et du type PGP substitués 20 par phényle ,définis précédemment, est converti en les esters éthylique, butylique, 2-éthylhexylique et cyclohexylique correspondants. EXEMPLE 28 Diacétate d'estér méthylique de dl-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-25 4,5,6-trinor-PGEl On mélange 5 ml d'anhydride acétique et 5 ml de pyridine avec 20 mgr d'ester méthylique de dl-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGEl (exemple 3), et on laisse reposer le mélange à 25°C pendant 18 heures. Onjafroidit ensuite lemélange à 0°C, on 30 dilue a/ec 50 ml d'eau et on acidifie avec l'acide chlorhydrique à 5% jusqu'au pH 1. On extrait ce mélange avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait successivement avec de l'acide chlorhydrique à 5%, une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium , de l'eau et de la saumure, puis on sèche et on évapore pour obtenir le com-35 posé cité en rubrique. En suivant le procédé de l'exemple 28 mais en remplaçant l'anhydride acétique par l'anhydride propionique, l'anhydride isobutyrique et l*anhydre d'acide exanoîque, on obtient les dérivés BAD ORIGINAL 72 07S84 142 2128629 dipropionate, diisobutyrate et dihexanoate correspondants d'ester méthylique de dl-3-oxa-3,7-enter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGEl. En suivant également le procédé de l'exemple 28, mais en remplaçant le composé 3-oxa-3,7-inter~m-phénylène-4,5,6-trinor- 5 PGEl par les composés 3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGFla et ~PGF1(3 et 15-méthyl-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGFla et -PGFlp, on obtient les dérivés triacétates correspondants des composés 3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor~ PGF. 10 En suivant encore le procédé de l'exemple 28, chacun des acides libres et esters des types PGE, PGF, PGA et PGB substitués par phényle, définis précédemment, est transformé en les acétates, propionates, isobutyrates et hexanoates correspondants, les dérivés du type PGE étant des dicarboxylates, les dérivés du type PGF 15 étant des tricarboxylates et les dérivés des types PGA et PGB étant des monocarboxylates. EXEMPLE 29 Sel sodique de dl-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGEl On refroidit à 5°C une solution de dl-3-oxa-3,7-inter-m- 20 phénylène-4,5,6-trinor-PGEl (exemple 23, 100 mgr) dans 50 ml d'un mélange d'eau et d'éthanol (1/1), puis on neutralise avec une quantité équivalente d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,llï. On évapore la solution neutre pour obtenir le composé cité en rubrique. 25 En suivant le procédé de l'exemple 29, mais en utilisant de 1'hydroxyde de potassium, de 1'hydroxyde de calcium, de l'hydro-xyde de tétraméthylammonium et de l'hydroxyde de benzyltriméthylam-monium, au lieu de l'hydroxyde de sodium, on obtient les sels correspondants de dl-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGEl. 30 En suivant encore le procédé de l'exemple 29, chacun des acides des types PGE, PGF, PGA et PGB substitués par phényle, définis précédemment, est transformé en les sels de sodi'um, de potassium, de calcium, de tétraméthylammonium et de benzyltriméthylarn-monium. 35 Les divers exemples et Préparations ,que l'on a donnés précédemment, décrivent la préparation des intermédiaires racémiques et des produits finals. On obtient également chacun des intermédiaires et chacun des produits finals, énumérés et définis pré BAD ORIGINAL 72 07584 W3 2128629 cédemment, dans chacune des formes énantiomorphes d et 1, par dédoublement du composé ou par dédoublement d'un intermédiaire utilisé pour lapréparation du composé,, A titre d'exemple, l'acide libre d-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGAl est préparé par 5 dédoublement de l'acide libre dl-3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5, 6-trinor-PGAl (exemple 5) ou par déshydratation , comme dans l'exemple 5,.de l'acide libre de 3-oxa-3,7-inter-m-phénylène-4,5,6-trinor-PGEl optiquement actif ayant la même configuration ab.solue» On réalise ces dédoublements par des procédés connus en pratique 10 et on peut les utiliser pour obtenir des matiôreà^ du type des prostaglandines, présentant la configuration spatiale des prostaglandines naturelles ,comme illustré par l'exemple suivant. EXEMPLE 30 Configuration naturelle des esters méthyliques 3-oxa-3,5-inter-m- 15 phénylène-4- nor -PGE2 et -PGF2a (formules 14 et 18 : CjH2j et C EL = liaisons de valence en méta; C H = méthylène; G = n-pen-p 2p q 2q •* ^ tyle; R^ = méthyle, R^, Rg, R^, R^ et R^ = hydrogène; et^^ est alpha} On utilise le procédé développé dans le Schéma D pour préparer d'abord le composé du type PGE2. L'intermédiaire cétal 20 cyclique de formule 30, dans lequel G représente du n-pentyle, J représente _ —CH=CH—^ \\ , R2, R^ et représentent de l'hy drogène, R1q, R^^ et R^^ représentent du méthyle, et est endo et alpha, est préparé en suivant les procédés de l'exemple 9. 25 On dédouble le composé de formule 30 en ses isomères opti ques par la méthode de Corey et consorts, j. Am. Chem. Soc. 84, 2938 (1962), en faisant réagir ce composé céto avec du L(+)-2,3-butane-dithiol optiquement actif en présence d'acide p-toluènesulfonique. On dédouble complètement les cétalsdiastéréoisomères dans une co-30 colonne chromatographique préparatoire et on les hydrolyse ensuite séparément , en suivant le procédé de l'exemple 9, pour obtenir les composés dihydroxy de formule 31 . On réalise la transformation des composés du type PGE2 de formule 14 par les procédés de l'exemple 3„ Parmi les diastéréoisomères séparés, l'un correspond à la 35 configuration du PGE2 naturel, tandis que l'autre correspond à son énantiomorphe. On réalise la conversion du composé du type PGE2, présentant la configuration du produit naturel, en l'ester méthylique du type PGF2cc par une réduction au borohydrure eh suivant le 72 07584 2128629 procédé d§A'exemple 4. On forme l'acide libre du type PGF2a de*la configuration naturelle en partant de l'ester méthylique par saponification en suivant le procédé de l'exemple 24. EXEMPLE 31 5 Configuration naturelle de l'ester méthylique de 3-oxa-3,5-inter-o- phénylène-4-nor-PGEl (formule 13: C H = éthylène; C H„ = une * g 2g p 2p liaison de valence en ortho par rapport à C H_ ; C H = méthylène - g 2g q 2q G = n-pentylej Rx = methyle; R2, R3 et R4 = hydrogène; et(V'est alpha) 10 Se référer au Schéma C. A. 7-/endo-6-(l-heptényl) -3-oxobicyclo/3.1.O/hex-2a-yl/~ 3-oxa-3,5-inter-o-phénylène-4-nor-heptanoate de méthyle (formule 37 , Schéma E: G = n-pentyle; R , R et R = hydrogène; R,_ = méthyle; Z = Q_CH _ 15 ~^CH2^2~[^T[ ^ ' et est et endo) 1. 2- (3-hydroxypropyl)phénoxyacétate de méthyle. On ajoute avec agitation à.une solution de butylate tertiaire de potassium (11,2 gr) dans 150 ml de tétrahydrofuranne anhydre à 0-5°C , 15,2 gr- de 3- (o-hydroxyphényl) propanol suivis en quelques minutes par u 20 gr de bromoacétate de méthyle. On enlève le bain de refroidissement et on agite le mélange à la température ambiante jusqu'à ce que le mélange réactionnel devienne essentiellement neutre. On concentre le mélange sous vide à 30°C et on secoue le résidu avec de l'éther et de l'eau. On lave la couche organique avec une solu-tion diluée d'hydroxyde de potassium, de l'eau, de la saumure et on sèche sur sulfate de sodium et on concentre ensuite sous vide. On distille le résidu sous un vide élevé pour obtenir le 2-(3-hy-droxypropyl) phénoxyacétate de méthyle. 2. 2-(3-chloropopyl)phénoxyacétate de méthyle.On chauffe à 30 reflux pendant 1-2-heures unfaélange de 2-(3-hydroxypropyl)phénoxyacétate de méthyle(étapeA-1,25 gr)et de chlorure de thionyle (20ml).On enlève l'exès de chlorurée thionyle sous vide,on distille le résidu sous vide élevé et or)6btient' du 2-(3-chlompropyl)phénoxyacétate de méthyJa. 3. 2-(3-iodopropyl)phénoxyacétate dè méthyle. On chauffe 35 à reflux avec agitation pendant environ 40 heures un mélange de 2-(3-chloropropyl)phénoxyacétate de méthyle (étape A-2, 24,3 gr), d'acétone (250 ml) et d'iodure de sodium (30 gr). On refroidit le mélange, on filtre et on concentre le filtrat sous vide à environ 72 07584 W5 2128629 30°C. On dilue le résidu avec cfe l'éther et on lave la solution avec de l'eau, une solution diluée de thiosulfate de sodium ,de la saumure et on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre ensuite sous vide. Le produit, à savoir le 2-(3-iodopropyl)phénoxyacétate 5 de méthyle, est directement utilisé dans l'étape suivante. 4. En suivant le procédé de l'exemple 1-B, mais en remplaçant le m-(chlorométhyl)phénoxyacétate de méthyle, par du 2-(3-io-dopropyl)phénoxyacétate de méthyle (étape A-3, 18 gr) et en laissant la réaction d'alkylation se poursuivre pendant environ 5 minu-10 tes avant d'acidifier avec de l'acide chlorhydriqpe, on obtient le 7-/endo-6-(1-heptényl)-3-oxobicyclo/3.1.0/hex-2a-yl7-3~oxa-3•5~ inter-o-phénylène~4-nor~heptanoate cfe méthyle de formule 37 désiré. En suivant le procédé de llexemple 30, on dédouble le composé racémique de la formule 37 ci-dessus en deux isomères opti-15 quement actifs . Ceux-ci sont transformés par les étapes suivantes de cet exemple en les composés du type PGEl de formule 13, l*un d'entre eux correspondant à la configuration du PGEl naturel et l'autre à son énantiomorphe. B. 7-/endo-6- (1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo/3.1.0/hex-20 2a-yl7~3-oxa-3,5-inter-o-phénylène-4-nor-heptanoate de méthyle (formule 37, Schéma E: G* = n-pentyle; Rg et R^ =hydrogène; S10 - méthyle; Z = ' -(CH„) ; et/v^ est alpha et endo) 2' 2 On ajoute avec agitation à une solution de 7-/ endo-6-25 (1-heptényl)-3-oxobicyclo/3.l.o7hex-2a-yl7-3-oxa-3,5-inter-o-phé-nylène-4-nor-heptanoate de méthyle (étape A précédente, 1,8 gr) dans 30 ml de tétrahydrofuranne à 50°C , du tétraoxyde d'osmium (200 mgr) suivi de chlorate de potassium (1,2 gr) et de 15 ml d'eau. On maintient le mélange réactionnel à- 50°C pendant 2 heures, on re-30 froidit , on enlève le tétrahydrofuranne, et on extrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane. On sèche la couche organique, on concentre et on chromatographie le résidu sur 200 gr de gel de silice. On élue la colonnc avec 1 litre d'acétate d'éthyle à 35% dans du benzène et avec 1 litre d'acétate d'éthyle à 40%.dans du 35 benzène, en prélevant des fractions de 30 ml. Les fractions contenant le composé de la formule 38, sous ses formes isomères érythro et thréo, exemptes de matière de départ et d'impuretés, sont combinées et concentrées. BAD ORIGINAL 146 72 07584 2128629 C. Composé cité en rubrique. On ajoute à une solution du composé dihydroxy de la formule 38 (étape B précédente, 0,8 gr) dans 10 ml de pyridine , refroidie à 0°C, 1,2 ml de chlorure de méthanesulfonyle. On agite 5 le mélange réactionnel pendant 2 heures et on ajoute 20 gr de glace. On extrait le mélange avec un mélange d'éther et de dichlorométhane (1/1) et on lave la couche organique successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau , une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodiun^t de la saumure, on sèche et on 10 concentre. Le résidu, contenant le bismésylate, est traité avec 15 ml d'acétone et 10 ml d'eau et on l'agite pendant 8 à 16 heures à 25°C. On enlève l'acétone sous vide et la solution restante est extraite avec du dichlorométhane. L'extrait est séché et concentré et le résidu est chromatographié sur 150 gr de gel de silice, en 15 utilisant 500 ml d'acétate d'éthyle suivis d'un mélange de méthanol à 3% dans de l'acétate d'éthyle comme solvant d'élution, tout en récoltant des fractions de 30 ml. Les fractions contenant le pro duit de la formule 40, exemptes de matière de départ et d'impuretés, sont combinées et concentrées pour donner le composé cité en 20 rubrique; pics principaux du spectre de résonance magnétique nucléaire à 6,57-7,3 (multiplet); 5,42-5,65 (multiplet); 4,60 (singlet) et 3,76 (singlet)cT. EXEMPLE 32 Configuration naturelle de l'ester méthylique de 3-oxa-3,5-inter- 25 o-phénylène-4-nor-PGFla (formule 17 : C H„ = éthylène; C H- = g 2g p 2p liaison de valence en ortho ' par rapport à CgH2g ' CqH2q = ^^ylène G = n-pentyle; R^ = méthyle; R2, R^ et R^ = hydrogène; et est alpha pour le fragment contenant du carboxyle et pour l'hydroxyle du noyau) 30 Se référer au Schéma A. En suivant le procédé de l'exempl 4, le composé du type PGEl de la formule 13 de l'exemple 31 est transformé en le composé cité en rubrique; pics principaux de résonance magnétique nucléaire à 6,57-7,3 (multiplet); 5,33-5,56 (multiplet); 4,62 (singlet) et 3,75 (singlet)^. 147 72 07584 2128629 -=# -* REVENDICATIONS 1. Composé , caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : R2 ^CpH2p-0-CqH2q-C00Ri CH-CgHag- w C=C^ OH HO H" Ra ^Rr 10 dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement , un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, 15 ou de l'éthyle substitué dans la position bêta par 3 atomes de chlore, par 2 ou 3 atomes de brome ou par 1, 2 ou 3 atomes d'iode; R2' R3 et R4 rePr®servi:ent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; C H représente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, 20 avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre -CHR^ - et le noyau; C^H^^ représente une liaison de valence au un alkylène de 1 à G atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre le noyau et le -0-; CgH2q rePr®sente un alkylène de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou 3 25 atomes de carbone compris entre -O- et -COOR., ; C EL , C EL et 1 g 2g p-2p CqH2q comPrennent ensemble 1 à 20 atomes de carbone inclusivement, chacun avec une longueur de chaîne totale de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement; R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par O, 1, 2 ou 3 30 atomes de fluor, ou un alkyle de 2 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un; et le signe désigne la liaison du groupe au noyau en configuration a ou (3, ainsi que les alkanoates inférieurs d'un tel composé et les sels acceptables pharmacologi-35 quement de celui-ci, lorsque R^ est de l'hydrogène. 2. Composé ,caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : BAD ORIGINAL 72 07584 U8 2128629 f2 *5}6 • ^-j^cPH2p-0-CqHaq-COOR, ÇH-C=C-CjH2j. ' / R-4 jc=c^ oh ho w' Ra" N*r dans, laquelle R.^ représente de l'hydrogène, un alkyle de .1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement , un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué dans la position bêta par 3 atomes de chlore, par 2 ou 3 atomes de brome ou par 1, 2 ou 3 atomes d'iode; IçR^, Rg, R^, R^ et Rg représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivementj-C^H^ ^représente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement, avec 1 ou 2 atomes de carbone compris entre =CRg- et le noyau, à condition que la teneur totale en atomes de carbone de 20 CR =CR -C .EL n'excède pas 8; C EL représente une liaison de 5 6 3 23 ^ p 2p valence ou un alkyl£nede 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre le noyau et le -0-; C H représente un alkylène de 1 à 6 atomes de carbone inclusive-q ^q ment, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -O- et -COOR^; 25 C.H„. et C EL et C H. comprennent ensemble 1 à 17 atomes de car-3 23 P 2p q 2q , bone inclusivement, chacun ayant une longueur de chaîne totale de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement;R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement,substitué par 0,1,2.ou 3 atomes de fluor,ou un alkyle de 2 à 10 atomes de carbone 30 inclusivement,substitué par 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un; et le signe ''"^désigne la liaison du groupe au noyau en configuration o. ou Ç>, ainsi que les alkanoates inférieurs d'un tel composé' et les sels.acceptables pharmacologiquement de celui-ci, lorsque R^ est de l'hydrogène. 35 . 3. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : BAD ORIGINAL 72 07584 149 2128629 O Rs CpHSp-0"CqHaq-COORi // .R 4 ^ v,=C \ , OH Hrf H rs rr dans laquelle représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes \ 10 de carbone inclusivement , un aralkylede 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 ato- -mes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué dans la position bêta par 3 atomes de chlore, par 2 ou 3 atomes de brome ou par 1, 2 ou 3 atomes d'iode; 15 R2, R3 et R^ représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 ■ atomes de carbone inclusivement; CH. représente une liaison de J valence ou un alkylène de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement, avec 1 ou 2 atomes de carbone compris entre -C=e-et le noyau, à condition que la teneur totale en atomes de carbone de C=C-C.H„.- 3 2] 20 n'excède pas représente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre le noyau et le -O-; C H représente un alkylène de 1 à 6 atomes de carbone inclusive- Si ment, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -O- et -COOR^; 25 C.H . et C H et C H comprennent ensemble 1 à 17 atomes de car-3 *3 P 2p q 2q bone inclusivement, chacun ayant une longueur de chaîne totale de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement;R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement,substitué par 0,1,2 ou 3 atomes de fluor,ou un alkyle de 2 à 10 atomes de carbone 30 inclusivement,substitué par 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga -et oméga moins un; et le signe '^'désigne la liaison du groupe au noyau en configuration a ou Ç>, ainsi que les alkanoates inférieurs d'un tel composé et les sels, acceptables pharmacologiquement de celui-ci, lorsque R^ est de l'hydrogène. 35 4. Composé , caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : BAD ORIGINAL 72 07584 150 2128629 CpHsp-O-CqHaq-COORi ' RU Rs dans laquelle représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement , un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone 10 inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué dans la position bêta par 3 atomes de chlore, par 2 ou 3 atomes de brome ou par 1, 2 ou 3 atomes d'iode; 1*2' R^ et R^ représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 15 atomes de carbone inclusivement; CgH2g rePrése"te une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, avec-1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre -CHR^ - et le noyau; C H représente une liaison de valence ou un alkylène de p zp 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes 20 de carbone compris entre le noyau et le -0-; CgH2q rePrésente un alkylène de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -0- et -C00Rn ; C H_ , C H et 1 g 2g p 2p C H„ comprennent ensemble 1 à 20 atomes de carbone inclusivement, Q 2q chacun avec une longueur de chaîne totale de 1 à 5 atomes de carbo-25 ne inclusivement; R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par O, 1, 2 ou 3 atomes de fluor, ou un alkyle de 2 à 10 atomes de "carbone inclusivement, substitué par 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins^ un; et'le signe ^-^désigne la liaison 30 du groupe au noyau en configuration ex ou f3, ainsi que les alkanoate inférieurs d'un tel composé et les sels.acceptables pharmacologiquement de celui-ci, lorsque R^ est de l'hydrogène. 5. Composé /caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : 35 BAD ORIGINAL 72 07584 151 2128629 ^pHip'O"Cq H ^ q•COORi ph-cghz9-//. dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un allcyle de. 1 à 8 atomes' de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à lO atomes \ 10 atomes de carbone inclusivement; C H représente une liaison de g ^g valence ou un alkylène de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre -CHR^ - et le noyau; représente une liaison de valence ou un alkylène de 20 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre le noyau et le -0-; C H représente un q Aq alkylène de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -0- et -C00R.. ; C H - , C H et * 1 g 2g p 2p C H comprennent ensemble 1 à 20 atomes de carbone inclusivement, q zq 25 chacun avec une longueur de chaîne totale de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement; R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par O, 1, 2 ou 3 atomes de fluor, ou un alkyle de 2 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de 30 carbone oméga et oméga moins un; et le signe '"^désigne la liaison du groupe au noyau en configuration a ou f3, ainsi que les alkanoate: inférieurs d'un tel composé et les sels.acceptables pharmacologiquement de celui-ci, lorsque R^ est de l'hydrogène. 6. Composé , caractérisé par le fait qu'il répond à 35 la formule : bad original 72 07584 152 2128629 f^2 RsRs ^CpH2p-0-CqH2g-COORi i i i JTX CH-C=C-CjH2j"\__ 7 10 HO Ra ^Rt dans laquelle représente de l'hydrogène, un alkyle de.l à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement , un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de lethyle substitué dans la position bêta par 3 atomes de chlore, par 2 ou 3 atomes de brome ou par 1, 2 ou 3 atomes dliode; R2' R3' R4' R5 et R6 rePr®sentent l'hydrogène ou un alkyle de 1 ]_5 à 4 atomes de carbone inclusivementjC^H^représente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement, avec 1 ou. 2 atomes de carbone compris entre =CR^- et le noyau, à condition que la teneur totale en atomes de carbone de CR_=CR -C.H n'excède pas 8; C H„ représente une liaison de 5 6 3 2j L p 2p 20 valence ou un alkylèiE/5e 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre le noyau et le -0-; représente un alkylène de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -O- et -COOR^; C .H . et C H„ et C EL comprennent ensemble 1 à 17 atomes de car-3 2-j p 2p q 2q 25 bone inclusivement, chacun ayant une longueur de chaîne totale dé 1 à 3 atomes de carbone inclusivement;R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement,substitué par 0,1,2 ou 3 atomes de fluor,ou un alkyle de 2 à 10 atomes de carbone inclusivement,substitué par 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de 30 carbone oméga et oméga moins un• et le signe /"N-/désigne la liaison du groupe au noyau en configuration ce ou p, ainsi que les alkanoates inférieurs d'un tel composé et les sels, acceptables pharmacologiquement de celui-ci, lorsque R^ est de'l1hydrogène. 7. Composé , caractérisé par le fait qu'il répond à la 35 formule : BAD ORIGINE 153 72 07584 2128629 Re v , ^.CpHap-O-CqHaq-COORi CH-C=C-Cj Hzj dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes do carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement , un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone 10 inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou.alkyles de là 4 atomes de carbone inclusivemènt, ou de l'éthyle substitué dans la position bêta par 3 atomes de chlore, par 2 ou 3 atomes de brome ou par 1, 2 ou 3. atomes d'iode; R , R et R représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 - 6 * rz '• 15 atomes de carbone inclusivement; C.ÏÏL . represente une liaison de J valénce ou un alkylène de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement, avec 1 ou 2 atomes de carbone compris entre -C-C-et le noyau, à. condition que la teneur totale en atomes de carbone de C=C-C .H 3 2j n'excède pas 8£ H représente une liaison de valence ou un ^ p zp 20 alkylene de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre le 1 noyau et le -0-; C H représente un alkylène de 1 à 6 atomes de carbone inclusive-q zq ment, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -0- et -C00R^; C .Iï_ , et C et C II comprennent ensemble 1 à 17 atomes de car- 3 23 p 2p q 2q 25 bone inclusivement, chacun ayant une. longueur de,chaîne totale de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement;R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement,substitué par 0,1,2 pu 3 atomes de fluor,ou un alkyle de 2 à .10 atomes de carbone inclusivement,substitué par 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de 30 carbone oméga et oméga moins un; et le signe '"^désigne la liaison du groupe au noyau en configuration et ou P, ainsi que les alkanoates inférieurs d'un tel composé et les sels.acceptables pharmacologiquement de celui-ci, lorsque R^ est de -l'hydrogène. 8.Composé, caractérisé par le fait qu'il'répond à la 35 formule : BAD ORIGINAL 72 07584 154 2128629 f» CpHap-O-CqHj.-COOR, OH I ,CH2-CH-C-R7 R4 R3 dans laquelle représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 10 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à lO atomes de carbone inclusivement , un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué dans la position bêta par 3 atomes de 15 chlore, par 2 ou 3 atomes de brome ou par 1, 2 ou 3 atomes d'iode; R2' 'R3 et R4 rePr®sentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 • atomes de carbone inclusivement; ^gB^g représente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre -CHR^ - et le 20 noyau; CpH2p reP;césente une liaison de valence au un alkylène de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre le noyau et le -0-; c^2q représente un alkylène de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -0- et -C00R, ; C HL , C EL et 1 g 2g p 2p 25 C H comprennent ensemble 1 à 20 atomes de carbone inclusivement, q 2q chacun avec une longueur de chaîne totale de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement; R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par O, 1, 2 ou 3 atomes de fluor, ou un alkyle de 2 à 10 atomes-de carbone inclusi-30 vement, substitué par 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un; et le signe '"^désigne la liaison du groupe au noyau en configuration a ou P, ainsi que les alkanoates inférieurs d'un tel composé et les sels.acceptables pharmacologiquement de celui-ci, lorsque R^ est de l'hydrogène. 35 9. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : BAD ORIGINAL 72 07584 155 2128629 Ra ^^CpHap-O-CqHsq-'COOFU ch-cgh2g—" -R4 x-cr oh H x Ra Rr dans laquelle représente de l'hydrogène, un alkyle de. 1 à 8 atomes' de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes 10 de carbone inclusivement , un aralkyle de 7 à 12 "atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué dans la position bêta par 3 atomes de chlore, par 2 ou 3 atomes de brome ou par 1, 2 ou 3.atomes d'iode; 15 R2, Rg et R^ représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; C H„ représente une liaison de . 9 2g valence ou un alkylène de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre -CHR^ - et le noyau; CpH2p rePrésente une liaison de valence ou un alkylène de 20 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre le noyau et le -0-; représente un alkylène de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -O- et -C00R, ; C EL • . C H et 1 9 2g p 2p C H comprennent ensemble 1 à 20 atomes de carbone inclusivement, q 25 chacun avec une longueur de chaîne totale de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement; R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par 0, 1, 2 ou 3 atomes de fluor, ou un alkyle de 2 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de 30 carbone oméga et oméga moins un;et le signe /^N/désigne la liaison du groupe au noyau en configuration a ou p, ainsi que les alkanoate inférieurs d'un tel composé et les sels.acceptables pharmacologiquement de celui-ci, lorsque R^ est de l'hydrogène. 10 „ Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la 35 formule : BAD ORIGINAL 72 07584 156 2128629 R2 RsRe Vjn.Llcjn^ r 4 ^f*r=r xc ^ r 7 dans laquelle R.^ représente de l'hydrogène, un allcyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement , un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone ^ inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de lethyle substitué dans la position bêta par 3 atomes de chlore, par 2 ou 3 atomes de brome ou par 1, 2 ou 3 atomes d'iode; Rg, R^x R^ et Rg représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivemen^CjH^jreprésente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement, avec 1 ou. 2 atomes de carbone compris entre =CRg- et le noyau, à condition que la teneur totale en atomes de carbone de •>n CR_=CR -C ,H_ n'excède pas 8; C H„ représente une liaison de 5 6 3 23 1 p 2p valence ou un alkylèœde 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre le noyau et le -0-; C H représente un alkylène de 1 à 6 atomes de carbone inclusive-q a q ment, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -O- et -COOR^; ocC.H. , et C £L et C H„ comprennent ensemble 1 à 17 atomes de car-" 3 23 p 2p q 2q bone inclusivement, chacun ayant une longueur de chaîne totale de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement;R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement,substitué par 0,lx2 ou 3 atomes de fluor,ou un alkyle de 2 à 10 atomes de carbone 30 inclusivement,substitué par 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga -et oméga moins un; et le signe /"v>'désigne' la liaison du groupe.au noyau en configuration et ou P, ainsi que les alkanoates inférieurs d'un tel composé et les sels, acceptables pharmacologiquement de celui-ci, lorsque R^ est de'l'hydrogène. 35 11. Composé , caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : BAD ORIGINAL 72 07S84 157 2128629 dans laqu -.île R^ re£>résente de l'hydrogène, un alkyle de -1 à 8 10 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle "çie 3 à 10 atomes ' de carbo:v~ inclusivement , un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué dans la position bêta par 3 atomes de 15 chlore, par 2 ou 3 atomes de brome ou par 1, 2 ou 3 atomes d'iode; R0, R et II représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 • atomes de carbone inclusivement; C.H_. représente une liaison de j valenc.e ou un alkylène de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement, avec 1 ou 2 atomes de carbone compris entre -C-e-et le noyau, à 20 condition que la teneur totale en atomes de carbone de C=C-C.H .- 3 2j n' excède Spp-^p représente une liaison de valence ou un alkylene de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atorr.es de carbone compris entre le ." noyau et le -0-; C H représente un alkylène de 1 à 6 atomes de carbone inclusive-q 25 ment, avcc 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -O- et -COOR^; C .H . et C II et C H comprennent ensemble 1 à 17 atomes de car-3 2U _ P 2p q 2q bone inclusivement, chacun ayant une longueur de,chaîne totale de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement;R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement,substitué par 30 0,1,2 ou 3 atomes de fluor,ou un alkyle de 2 à .10 atomes de carbone inclusivement,substitué par 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga -et oméga moins un;et le signe désigne la liaison du groupe au noyau en configuration a ou Ç>t ainsi que les aikanoates inférieurs d'un tel composé"ét les sels.acceptables pharmacologi-35 quement de celui-ci, lorsque R^ est de -l'hydrogène. 12.Composé , caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : BAD ORIGINAL 72 07584 158 2128629 •CHs-CH-C-RT I R4 &3 dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à S 10 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement , un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué dans la position bêta par 3 atomes de 15 chlore, par 2 ou 3 atomes de brome ou par 1, 2 ou 3 atomes d'iode; r2' r3 et r4 repr^sentent l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; représente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre -CHR^ - et le 20 noyau; C H représente une liaison de valence ou un alkylène de P *^P 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre le noyau et le -0-; représente un alkylène de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -0- et -C00R, ; C H„ . C EL et 1 g 2g p 2p 25 CqH2q GoraPrennent ensemble 1 à 20 atomes de carbone inclusivement, chacun avec une longueur de chaîne totale de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement; R^ représente de l*hydrogène, un alkyle de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par 0, 1, 2 ou 3 atomes de fluor, ou un alkyle de 2 à 10 atomes de carbone inclusi-30 vement, substitué par 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un;et le signe '^'désigne la liaison du groupe au noyau en configuration o. ou p, ainsi que les alkanoates inférieurs d'un tel composé et les sels.acceptables pharmacologiquement de celui-ci, lorsque est de l'hydrogène. 35 13. Composé , caractérisé par le fait qu*il répond à la formule : BAD ORIGINAL 72 07584 159 2128629 CpH2p-0-CqH2q-C00R, dans laquelle R représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 i \ 10 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle ~de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement , un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3- atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué dans la position bêta par 3. atomes de 15 chlore, par 2 ou 3 atomes de brome ou par 1, 2 ou 3 atomes d'iode; ^2' ^3 R4 rePr^sen^-en1:: lthydrogène ou un alkyle de l à 4 • atoroes de carbone inclusivement; représente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, .3 ou 4 atomes de carbone compris entre -CHR^ - et le 20 noyau; C H représente une liaison de valence ou un alkylène de P 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre le noyau et le -0-; CgH2q rePrésente un alkylène de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -O- et -C00R., ; C , c H et 1 g 2g p 2p 25 C H comprennent ensemble 1 à 20 atomes de carbone inclusivement, q q chacun avec une longueur de chaîne totale de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement; R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par O, 1, 2 ou 3 atomes de fluor, ou un alkyle de 2 à 10 atomes, de carbone inclusi-30 vement, substitué par 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un ; ainsi que les aikanoate£ inférieurs d'un tel composé et les sels.acceptables pharmacologiquement de celui-ci, lorsque R^ est de l'hydrogène. 35 14. Composé, caractérisé par le fait qu*il répond à la formule : BÀD ORIGINAL 72 07584 160 2128629 dans laquelle R^- représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement , un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone 10 inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué dans la position bêta par 3 atomes de chlore, par 2 ou 3 atomes de brome ou par 1, 2 ou 3 atomes d'iode; R2' R3' R4' R5 R6 représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 15 à 4 atomes de carbone inclusivement;C.H .représente une liaison de 3 3 valence ou un alkylène de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement, avec 1 ou. 2 atomes de carbone compris entre =CRg- et le noyau, à condition que la teneur totale en atomes de carbone de CR =CR -C.H - n'excède pas 8; C EL représente une liaison de d o 3 ^ 3 P ^P 20 valence ou uit alkylefede 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre le noyau et le -0-; C H représente un alkylène de 1 à 6 atomes de carbone inclusi1 q Si ment, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -0- et -C00Rn 1' C .H et C H et C H. comprennent ensemble 1 à 17 atomes de car-3 2j p 2p q 2q " bone inclusivement, chacun ayant une longueur de chaîne totale de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement;R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 10 atomes de carbone inclùsivement, substitué par 0,1,2 ou 3 atomes de fluor,ou un alkyle de 2 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de 30 carbone oméga et oméga moins un ; ainsi que les alkanoates inférieurs d'un tel composé et les sels.acceptables pharmacologiquement de celui-ci, lorsque R^ est de l'hydrogène. 35 15. Composé, caractérisé par le fait qu*il répond à la formule : BAD ORIGINAL 72 07584 161 2128629 \ O v ^-—^/CpH2p"0-CqH2q-COOR1 CH-C-C-CjHaj"^ dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes 10 de carbone inclusivement , un aralkyle de 7 à 12 "ktomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de lethyle substitué dans la position bêta par 3 atomes de chlore, par 2 ou 3 atomes de brome ou par 1, 2 ou 3 atomes d'iode; 15 R2' R3 efc R4 représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; C.H . représente une liaison de 3 3 valence ou un alkylène de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement, avec 1 ou 2 atomes de carbone compris entre.-C=C-et le noyau, à condition que la teneur totale en atomes de carbone.de c=c-c .H - 3 £ j 20 n'excède pis BP H représente une liaison de valence ou un P ^P alkylere de 1 à 6 atomes de carbone" inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre le T.noyau et le -0-; C H représente un alkylène de 1 à 6 atomes de carbone inclusive-q zq ment, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -O- et -COOR^; 25 c .EL . et C H_ et C H„ comprennent ensemble 1 à 17 atomes de car-3 2^ p 2p q 2q bone inclusivement, chacun ayant une longueur detchaîne totale de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement;R? représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement,substitué par 0,1,2 ou 3 atomes de fluor,ou un alkyle de 2 à .10 atomes de carbone inclusivement,substitué par 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un ; ainsi que les alkanoates inférieurs d'un tel composé et les sels.acceptables pharmacologiquement de celui-ci, lorsque'^ est de l'hydrogène. 35 16. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : BAD ORIGINAL 72 07584 162 2128629 10 dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement , un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone •inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 ato- mes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué dans la position bêta par 3 atomes de chlore, par 2 ou 3 atomes de brome ou par 1, 2 ou 3 atomes d'iode; 1*2' R^ et représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; C EL représente une liaison de g 2g 20 valence ou un alkylène de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, ■ avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre -CHR^ - et le noyau; C H représente une liaison de valence ou un alkylène de P ^P 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, '3 ou 4 atomes de carbone compris entre le noyau et le -0~; représente un 25 alkylène de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -O- et -C00R- ; C H„ , C H_ et ' . 1 g 2g PL^2P CqH2q comPrennent ensemble 1 à 20 atomes de carbone inclusivement, chacun avec une longueur de chaîne totale de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement; R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 2o 1° atomes de carbone inclusivement, substitué par O, 1, 2 ou 3 atomes de fluor, ou un alkyle de 2 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un y ainsi que les alkanoates inférieurs d'un tel composé et les sels, acceptables pharmacologi-35 quement de celui—ci, lorsque R^ est de l'hydrogène. 17. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : bad original copv 72 07584 163 2128629 -CH dans laquelle représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloaikyle de 3 à 10 atomes 10 de carbone inclusivement , un aralkyle de 7 à 12\atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou. de l'éthyle substitué dans la position bêta par 3 atomes de chlore, par 2 ou 3 atomes de brome ou par 1, 2 ou 3 atomes d'iode; 15 R£/ R3 et R^ représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; C EL représente une liaison de g 2g valence ou un alkylène de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre -CHR^ - et le noyau; C H représente une liaison de valence ou un alkylène de p Ap , 20 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, '3 ou 4 atomes de carbone compris entre le noyau et le -0-; C H représente un Q alkylène de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -0- et -C00R, ; C H- , C H et 1 9 2g p- 2p CqTÏ2q comPrennerit ensemble 1 à 20 atomes de carbone inclusivement, . 25 chacun avec une longueur de chaîne totale de 1 à 5 atomes-de carbone inclusivement; c^.H2t rePresente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par 0, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes'de. carbone inclusivement compris entre -CR^OH- et le noyau; Tj/êst un alkyle de 1 à 4 30 atonies de carbone inclusivement, un radical fluoro, chloro , tri-fluorométhyle ou -ORg , où R^ est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydro£>yrahyle, et s est égal à O, 1 , 2 ou 3, à la condition qu'il n'y ait pas plus de deux T autres qu'un alkyle; et «""*■—' désigne la liaison du groupe 35 au noyau en configuration alpha ou bêta, ainsi que les alkanoates inférieurs d'un tel composé et le s sels acceptables pharmacologiquement de celui-ci, lorsque R^ est de l'hydrogène. 18. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la ' D ORIGINAL 1 copy; 72 07584 formule : 164 2128629 15 dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de.l à 8 atomes de carbone'inclusivement, un cycloalkyle de 3 à lO atomes de carbone inclusivement , un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone . inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué dans la position bêta par 3 atomes de chlore, par 2 ou 3 atomes de brome ou par 1, 2 ou 3 atomes d'iode; ^2' ^3' R4' ^5 R6 rePr 20 valence ou un alkylène de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement, avec 1 ou. 2 atomes de carbone compris entre =CRg- et le noyau, à condition que la teneur totale en atomes de carbone .de CRg=CRg-CjH^^- n'excède pas 8; C EL, représente une liaison de valence ou un alkyfèœde 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 25 1, 2, 3 ou. 4 atomes de carbone compris entre le noyau et le -0-; • C H représente un alkylène de 1 à 6 atomes de carbone inclusive-q ment, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -0- et -COOR^; C.H„. et C H_ et C H_ comprennent ensemble 1 à 17 atomes de car-3 23 p 2p q 2q 1 . bone inclusivement, chacun ayant une longueur de chaîne totale de 30 1 à 3 atomes de carbone inclusivement;CfcH2t• représente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par 0, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone' inclusivement compris entre -CRgOH- et le noyau ; T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusi- 35 veraent,. un radical fluoro, chloro, trifluorométhyle ou -ORg, où R est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone 9 inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est égal à 0, 1, 2 ou 3 , à la condition qu'il n'y ait pas plus de deux T autres BAD ORIGINE 72 07584 qu'un allcyle ; et désigne la liaison du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta, ainsi que les alkanoates inférieurs d'un tel composé et les sels acceptables pharmacologiquement de celui-ci, lorsque est de l'hydrogène. 19. Composé, caractérisé par le fait qu*il répond à la formule : R2 _-CpH2p-0-CqH2q-C00Ri CH-ÇgÇ-CjHaj-^_^y 10 JU , . h/ /cC R3 CtH2t"V-—/ dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un allcyle de 1 à 8 15 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement , un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué dans la position bêta par 3 atomes de 20 chlore, par 2 ou 3 atomes de brome ou par 1, 2 ou 3. atomes d'iode; R2' R3 e'c R4 repri^sentent 25 condition que la teneur totale en atomes de carbone de C=C-C.EL.- j 2j n'excedepas QÇ H représente une liaison de valence . ou un P ÎP alkylène de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre le ."noyau et le -0-; C H représente un alkylène de 1 à 6 atomes de carbone inclusive q zcj 30 ment, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -O- et -COOR^ C.H et C H et C H comprennent ensemble 1 à 17 atomes de car- 3^3. P ?-P q 2q bone inclxisivement, chacun ayant une. longueur de,chaîne totale de 1 à 3 atomes de carbone inclusivementreprésente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone 35 inclusivement, substitué par O, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 17 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR^OH- et le noyau ; T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusi- -°v ORJGfWAL vement, un radical fluro, chloro, trifluorométhyle ou -OR , 9 166 2128629 72 07584 ZU00Z où Rg est de l'hydrogène, un allcyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est égal à O, 1, 2 ou 3 , à la condition qu*il n'y ait pas plus de deux T autres qu'un alkyle • et désigne la liaison du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta, ainsi que les alkanoates inférieurs d'un tel composé et les sels acceptables pharmacologiquement de celui-ci, lorsque est de l'hydrogène. 20. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : 10 R2 CH-CnH2q-^ /A °H ^ *CH2CH-C-CtH2t- HO i 1 15 fU Rs dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbonc inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement , un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone 20 inclxasivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou- de' l'éthyle substitué dans la position bêta par 3 atomes de chlore, par 2 ou 3 atomes de brome ou par 1, 2 ou 3. atomes d'iode; R2'- R3 et R4 rePrésentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 25 atomes de carbone inclusivement; C H„ représente une liaison de g 2g , valence ou un alkylène de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre -CHR^ - ét le noyau; C H représente une liaison de valence ou un alkylène de P **P 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes 30 de carbone compris entre le noyau et le -0-; C H représente un alkylène de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -0- et -C00R, ; C H„ , C H et 1 g 2g p 2p C H comprennent ensemble I à 20 atomes de carbone inclusivement, q chacun avec une longueur de chaîne totale de 1 à 5 atomes de carbo 35 ne inclusivement; ctH2t rePr^sente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par O, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR^OH- et le noyau; ^Çésfc un alkyle de 1 à 4 BAD ORiGîNAk 72 07584 212862' atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro, chloro , tri-fluorométhyle ou -OR^ , oft Rg est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est égal àO, 1 , 2 ou 3, à la condition qu*il n*y ait pas plus 5 de deux T autres qu'un alkyle; et ' désigne la liaison du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta, ainsi que les alkanoates inférieurs d*un tel composé et les sels acceptables pharmacologiquement de celui—ci, lorsque R^ est de l'hydrogène. 21. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la 10 formule : \ i 15 dans' laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de- 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes 20 àe carbone inclusivement , un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué dans la position bêta par 3 atomes de chlore, par 2 ou 3 atomes de brome ou par 1, 2 ou 3. atomes d'iode; 25 ^2' R3 et R4 représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atome-3 de carbone inclusivement; C H_ représente une liaison de g 2g valence ou un alkylène de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre -CHR^ - et le noyau; C -ï représente une liaison de valence ou un alkylène de 30 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, '3' ou 4 atomes de carbone compris entre le noyau et le -0-; cqH2q rePrésente un alkylène de 1 "à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -0- et -C00R. ; C EL , C H' et 1 9 2g p 2p CaH2q comPrennerit ensemble 1 à 20 atomes de carbone inclusivement, 35 chacun avec une longueur de chaîne totale de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement; rePr^S3n^:e une liaison de valence ou un alkylène de 1 à lO atomes de carbone inclusivement, substitué par 0, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusive- BAD ORIGINAL ^ A-,r«« 168 2128629 72 07584 ment compris entre -CR^OH- et le noyau; 'Çést un alkyle de 1 à 4, atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro, chloro , tri-fluorométhyle ou -ORg , où Rg est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydrojSyrahyle, et s 5 est égal à O, 1 , 2 ou 3, à la condition qu'il n'y ait pas plus de deux T autres qu1un alkyle; et —' désigne la liaison du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta, ainsi que les alkanoates inférieurs d*un tel composé et le s sels acceptables pharmacologiquement de celui-ci, lorsque R^ est de l'hydrogène. 10 22. Composé,caractérisé par le fait qu'il répond à la 15 20 HO H Ra dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de.l à 8 atomes . de carbone'inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement , un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de lethyle substitué dans la position bêta par 3 atomes de chlore, par 2 ou 3 atomes de brome ou par 1, 2 ou 3 atomes d'iode; 25 R^f R^' R^r R5 et R^ représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement-C^H^représente uné liaison de valence ou un alkylène de 1 à 5 atomes de carbone; inclusivement, avec 1 ou. 2 atomes de carbone compris entre =CR^_- et le noyau, à condition que la teneur totale en atomes de carbone de 30 CR=CR -C .EL n'excède pas 8; C EL représente une liaison de 5 • 6 3 2} 1 p 2p valence ou un alkylèn^âe 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre le noyau et le -0-; *~q**2q roPr^sen 35 c.H^. et C H„ et C H„ comprennent ensemble 1 à 17 atomes de car-3 23 p 2p q 2q bone inclusivement, chacun ayant une longueur de chaîne totale de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement; CtH2t' représente une li-aison de valence ou un allcylene (3e 1 a lO atomes âe carbone y bad original 11 ù1su 2'28629 - \ inclusivement, substitué par 0, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR^OH- et le noyau.; T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement t un radical fluoro, chloro, trifluorométhyle ou -OR , 9 5 oû Rg est de l*hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est égal à 0, 1, 2 ou 3', à la condition qu*il n*y ait pas plus de deux T autres qu'un alkyle ; et désigne la liaison du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta, ainsi que les alkanoates 10 inférieurs d'un tel composé et les sels acceptables pharmacologiquement de celui-ci, lorsque est de l'hydrogène. 23. Composé , caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : -0-CqH2q-C00Ri 15 20 dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement , un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, 25 ou de iethyle substitué dans la position bêta par 3 atomes de chlore, par 2 ou 3 atomes de brome ou par 1, 2 ou 3 atomes d'iode; R2' R3 e*" R4 rePrésentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 • atomes de carbone inclusivement; C.H„. représente une liaison cîe 3 3 valence ou un alkylène de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement, 30 avec 1 ou 2 atomes de carbone compris entre -C-e-et le noyau, à condition que la teneur totale eh atomes de carbone de C=C-C.H • _ . ^ 23 n'excède pas 8£ H représente une liaison de valence ou un P ''P alkylène de 1 à 6 atomes de carbone' inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre le .'noyau et le -0-; 35 c h représente un alkylène de 1 à 6 atomes de carbone inclusive q /£q ment, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -O- et -COOR^ C .H . et C H et C H comprennent ensemble 1 à'17 atomes de car-3 23 p 2p q 2q bone inclusivement, chacun ayant une longueur de.chaîne totale de BAD ORIGINAL, 72 07584 170 2128629 1 à 3 atomes de carbone inclusivement; CfcH représente une li-, aison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, " substitué par 0, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR^OH- et 5 le noyau :; T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro, chloro, trifluorométhyle ou -OR , 9 où Rg est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est égal à O, 1, 2 ou 3 , à la condition qu'il n'y ait pas plus de deux T autres lO qu'un alkyle ; et désigne la liaison du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta, ainsi que les alkanoates inférieurs d'un tel composé et les sels acceptables pharmacologiquement de celui-ci, lorsque R^ est de l'hydrogène. 24. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la 15 formule : R2 CpH2p-0-CqH2q-C00Ri (T)s rCH2-CH-C-CtH2f- HU II 20 R4 R3 dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement , un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 ato-25 mes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de Iethyle substitué dans la position bêta par 3 atomes de chlore, par 2 ou 3 atomes de brome ou par 1, 2 ou 3. atomes d'iode; R^, R^ e*- **4 représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; ^g^^g rePr®sente une liaison de 30 valence ou un alkylène de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre -CIIR^ - et le noyau; CpJÏ2p rePrésente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à G atomes de carbone, inclusivement, avec 1, 2, '3 ou 4 atomes de carbone compris entre le noyau et le -0-; C représente un 35 alkylène de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -0- et —COOR, ; C H. , C H et . 1 9 2g p 2p CqH2q comprennent ensemble 1 à 20 atomes de carbone inclusivement, chacun avec une longueur de chaîne totale de 1 à 5 atomes de carbo bad original 72 07584 171 2128629 ne inclusivement; représente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par O, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR^OH- et le noyau; TJést un alkyle de 1 à 4 5 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro, chloro , tri-fluorométhyle ou -ORg , où Rg est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomeë de carbone inclusivement ou du tétrahydro£yrahyle, et s est égal à O, 1 , 2 ou 3, à la condition qu'il n'y ait pas plus de deux T autres qu'un alkyle; et —' désigne la liaison du.groupe 10 au noyau en configuration alpha ou bêta, ainsi què les alkanoates inférieurs d'un tel composé et le s sels acceptables pharmacologiquement de celui-ci, lorsque R^ est de l'hydrogène, 25. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : 2.5 ^2 /CpHsp-O-CqHaq-COORi 20 dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement , un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone 25 inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de' l'éthyle substitué dans la position bêta par 3 atomes de chlore, par 2 ou 3 atomes de brome ou par 1, 2 ou 3. atomes d'iode; R2'- R3 e^~ R4 rePr®sentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 30 atomes de carbone inclusivement; C H_ représente une liaison de g 2g valence ou un alkylène de 1 à 0 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre -CHR^ - et le noyau; représente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes 35 de carbone compris entre le noyau et le -0-; c(^ï2q rePrésente un alkylène de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -0- et -C00R. ; C EL , C H„ et 1 g 2g p- 2p C H comprennent ensemble 1 à 20 atomes de carbone inclusivement, Q , BAD ORIGINAL 72 07584 "2 2128629 chacun avec une longueur de chatne totale de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement; ctH2t rePr®sente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par 0, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusive-5 ment compris entre -CR^OH- et le noyau; $ést un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro, chloro , tri- fluorométhyle ou -ORQ , où R est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à y " 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydro£>yranyle, et s est égal à 0, 1 , 2 ou 3, à la condition qu'il n'y ait pas plus 1° de deux T autres qu'un alkyle; et désigne la liaison du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta, ainsi que les alkanoates inférieurs d'un tel composé et le s sels acceptables pharmacologiquement de celui-ci, lorsque R^ est de l'hydrogène. 26. Composé, • caractérisé par le fait qu'il répond à 15 la formule : R2 R5R6 , /CpHap-O-CqHaq-COORi ox in \\ CH-C=C-CjH2j r4 20 r'tn2t"\ / H ^ C R3 "C dans- laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de.l à 8 atomes de carbone'inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes 25 de carbone inclxisivement , un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carboné inclusivement, ou de l'éthyle substitué dans la position bêta par 3 atomes de chlore, par 2 ou 3 atomes de brome ou par 1, 2 ou 3 atomes d'iode; 30 R^, R^, R^, et représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement;C.H -.représente une liaison de D ^ j valence ou un alkylène de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement, avec 1 ou 2 atomes de carbone compris entre ~CRg"" et le noyau, à condition que la teneur totale en atomes de carbone .de ( 35 CR_=CR -C .H n'excède pas 8; C EL représente une liaison.de 5 ' 6 3 2j * p 2p valence ou un alkyle de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre le noyau et le -0-; C H représente un alkylène de 1 à.6 atomes de carbone inclusive-q q bad original 72 07584 "3 2128629 ment, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -O- et -COOR^; CjH2j et CpH2p et CqH2q comPrennent ensemble 1 à 17 atomes de carbone inclusivement, chacun ayant une longueur de chaîne totale de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement;C£H2£ représente une li~ 5 aison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par O, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR^OH- et le noyau ; T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical flu.oro, chloro, trifluorométhyle ou -OR , * \ lO où Rg est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est égal à O, 1, 2 ou 3 , à la condition qu'il n'y ait pas plus de deux t autres qu'un alkyle ; et r^s désigne la liaison du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta, ainsi que les alkanoates 15 inférieurs d'un tel composé et les sels acceptables pharmacologiquement de celui-ci, lorsque R^ est de l'hydrogène. 27. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la- formule : 20 _ Rs /r-^H2p-°-CqH2q-COOR* / 25 dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de -1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10'atomes 30 de carbone .inclusivement , un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué dans la position bêta par 3 atomes de chlore, par 2 ou 3 atomes de brome ou par 1, 2 ou 3 atomes d'iode; 35 R2' R3 et R4 rePrésentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 - -atomes de carbone inclusivement; représente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 5.atomes de carbone inclusivement, avec 1 ou 2 atomes de carbone compris entre -C^C-et le noyau, à ÇAD ORIGINAL 7107584 2'286M condition que la teneur totale en atomes de carbone de C=C-C.H- 3 2] n'excède pas représente une liaison de valence ou un alkylène. de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre le .".noyau et le -0-; 5 rePrésente un alkylène de 1 à 6 atomes de carbone inclusive ment, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -O- et -COOR-^; C .H_. et C EL et C H_ comprennent ensemble 1 à 17 atomes de car-3 23 p 2p q 2q F bone inclusivement, chacun ayant une longueur de.chaîne totale de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement représente une li- 10 aison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, ' substitué par O, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR^OH- et le noyau:; T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusi- vement, un radical fluoro, -chloro, trifluorométhyle ou -OR-, 9 ■j_5 où Rg est de l*hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tâtrahydropyranyle, et s est égal à 0, 1, 2 ou 3 , à la condition qu'il n*y ait pas plus de deux T autres qu'un alkyle ; et désigne la liaison du groupe au noyau en configuration alpha ou bêta, ainsi que les alkanoates 20 inférieurs d'un tel composé et les sels acceptables pharmacologiquement de celui-ci, lorsque R^ est de l'hydrogène. 28. Composé, caractérisé par le fait qu*il répond à la formule : 25 CH2-CH-C-C 1 I R* R3 30 dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement , un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 ato-35 mes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de' Iethyle substitué dans la position bêta par 3 atomes de chlore, par 2 ou 3 atomes de brome ou par 1, 2 ou 3. atomes d*iode; R2' R3 efc R4 rePrésentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 BAD ORIGINAL 72 07584 2128629 atomes de carbone inclusivement; C H représente une liaison de g ^g valence ou un alkylene de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre -CHR^ - et le noyau; CpH représente une liaison de valence ou un alkylène de 5 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, '3 ou 4 atomes de carbone compris entre le noyau et le —O—; C H représente un Q 2cj alkylène de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -O- et -COOR, ; C H # C H et . ' - 1 g 2g ' p 2p Cqïï -comprennent ensemble 1 à 20 atomes de carbone inclusivement, 10 chacun avec une longueur de chaîne totale de 1 à\5 atomes de carbo ne inclusivement; rePrésente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à lO atc>mes de carbone inclusivement, substitué par O, .1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR^OH- et le noyau; T/ést un alkyle de 1 à 4 15 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro, chloro , tri- fluorométhyle ou -OR , où R est de lfhydrogène, un alkyle de 1 à y y 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropyrahyle, et s est égal à O, 1 , 2 ou 3, à la condition qu*il n*y ait pas plus de deux T autres qu*un alkyle; et désigne la liaison du groupe 20 au noyau en configuration alpha ou bêta, ainsi que les alkanoates inférieurs dlun tel composé et les sels acceptables pharmacologiquement de celui-ci, lorsque R^ est de l'hydrogène. 29. Composé, caractérisé par le fait qufil répond à la formule : dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de- 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes 35 de carbone inclusivement , un aralkyle ae 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phenyle substitue par 1, 2 ou 3 ato~ mes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué dans la position bêta par 3 atomes dé BAD ORIGINAL 176 72 07584 2128629 10 chlore, par 2 ou 3 atomes de brome ou par 1, 2 ou 3. atomes d'i-ode; ^2' ^3 e*" ^4 rePrésentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; C H représente une liaison de g 2g valence ou un alkylène de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre -CHR^ - et le noyau; C H représente une liaison de valence ou un alkylène de -P ^P 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre le noyau et le -0-: C EL représente un Q 2q alkylène de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -0- et -COOR, ; C H , C H et . . " 1 g 2g p 2p CIcomprennent ensemble 1 c. 20 atomes de carbone inclusivement, chacun avec une longueur de chaîne totale de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement; C H représente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par o, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR^OH- et le noyau; Tjést un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro, chloro , tri- fluorométhyle ou -ORn , où R est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à y y 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydrojSyranyle, et s 20 est égal à 0, 1 , 2 ou 3, à la condition qu'il n'y ait pas plus de deux T autres qu'un alkyle; ainsi que les alkanoates inférieurs d'un tel composé et les sels acceptables pharmacologiquement de celui-ci, lorsque R^ est de l'hydrogène . 30. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la 25 formule = CpHsp-0-C H^-COOE, I I I /t" CH-C=C-CjH2j •+* /R4 C=C^ /OH H' Rrc-ctH2t^ dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de.l à 8 atomes de carbone'inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement , un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone 35 inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué dans la position bêta par 3 atomes de chlore, par 2 ou 3 atomes de brome ou par 1, 2 ou 3 atomes d'iode; BAD ORIGINAL 72 07584 177 2128629 ^2' R3' ^5 e^" ^6 rePr®serr':ent l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivementreprésente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement,' avec 1 ou. 2 atomes de carbone compris entre =CRg~ et le noyau, à 5 condition que la teneur totale en atomes de carbone.de CR =CR n'excède pas 8r C H représente une liaison.de 5 6 3 2j P 2p e valence ou un alkylàede 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre le noyau et'le -0-; C H représente un alkylène de 1 à.6 atomes de carbone inclusive-q 2q J v . 10 ment, avec 1, 2 ou 3 atonies de carbone compris entîbe -O- et -COOR^; C .H . et C H et C H comprennent ensemble 1 à 3.7 atomes de car-3 2] P 2p q 2g bone inclusivement, chacun ayant une longueur de chaîne totale de 1 à 3 atomes de carbone inclusivementîctH2t représente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à lO atomes de carbone 15 inclusivement, substitué par O, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR^OH- et le noyau T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusi- vement, un radical fluoro, chloro, trifluorométhyle ou ~0Rg, où R est de lîhydrogène, un alkyle de- 1 à 4 atomes de carbone 9 '* 20 inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est égal à O, 1, 2 ou 3 , à la condition qu'il nsy ait pas plus de deux T autres qu'un alkyle; ainsi que les alkanoates inférieur d'un tel composé et les sels acceptables pharmacologiquement' de celui-ci, lorsque R^ est de l'hydrogène. 25 31. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule î i 30 dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 ato'mes do carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à ÏO atomes 35 mes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou "de Iethyle substitué dans la position bêta par 3 atomes .de BAD ORIGINAL 72 07584 2128629 chlore, par 2 ou 3. atomes de brome ou par 1, 2 ou 3. atomes d'iode; ■R2'''R3 et R4 rePr atomes de carbone inclusivement; C.H9. représente une liaison de '3 valénce ou un alkylène de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement^ 5 avec 1 ou 2 atomes de carbone compris entre -C=C-et le noyau, à condition que la teneur totale en atomes de carbone de C^C-C.H . 3 23 n excede pas 8P H- représente une liaison de valence ou un p zp alkylèn^Qe 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre le .".noyau et le -0-; 10 (~0^2q rePr®serite un alkylène de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -O- et -COOR^; CjH2j et CpH2p et CqH2q comPrennenfc ensemble 1 à 17 atomes de carbone inclusivement, chacun ayant une. longueur de chaîne totale de 1 à 3 atomes de carboné inclusivement;CtH2t représente .une li-15 aison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par 0, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à .7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR^OH- et le noyau:; T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluro, chloro, trifluorométhyle ou -OR , 9 20 ou Rg est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est égal à O, 1, 2 ou 3 , à la condition qu*il n'y ait pas plus de deux T autres qu'un alkyle; ainsi que les alkanoates inférieur d'un tel composé et les sels acceptables pharmacologiquement de celui-ci, lorsque 25 est de l'hydrogène. 32„ Composé, caractérisé p^r le fait qu'il répond à la formule : i 30 35 t ), CH£CH-C-CtH2t i I R4 Rs dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à ÏO atomes de carbone inclusivement , un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone sâd original 72 07584 179 2128629 inclusivement,. du phényle, du phényle substitué par 1, 2 bu 3 atonies de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de' l'éthyle substitué dans la position bôta par 3 atomes de chlore, par 2 ou 3 atomes de brome ou par 1, 2 ou 3. atomes d'iode; 5 1^2' ^3 e*: ^4 représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; C H représente une liaison de • ' g 2g valence ou un alkylène de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre -CHR^ — et le noyau; C H représente une liaison de valence ou un alkylène de p AX> .. . 10 1 a S atcv.K-.s do carbone inclusivement, avcc 1, "2, '3 ou 4 atomes de carbone compris entre le noyau et le -0-; C^Iî^^ représente un alkylène de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -0- et -COOR, ; C H , C H et • 1 g 2g p 2p CgIÎ2g coi:1Pre)-^erit ensemble 1 D. 20 atomes de carbone inclusivement, 15 chacun avec une longueur de chaîne totale de 1 à 5 atomes de carbo ne inclusivement; ^-j-^t rePr®sen^e une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par O, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR' OH— et le noyau; Ujêst un alkyle de 1 à 4 20 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro, chloro , tri- fluorométhyle ou -0R„ , o& R^ est .de lfhydrogène, un alkyle de 1 à y y . 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropyrahyle, et s est égal à 0, 1 2 ou 3, à la condition qu'il n*y ait pas plus de deux T autres qu'un alkyle; ainsi que les alkanoates inférieurs 25 dEun tel composé et les sels acceptables pharmacologiquement de celui-ci, lorsque R^ est de l'hydrogène . * - . 33. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule: 30 CFU^CRsRT dans laquelle R représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 10 or ' atomes de carbone inclusivement, substitué par 0,1,2 ou 3 atomes de fluor, ou un alkyle de 2 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué pnr 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone BAD QRIG'NAL 72 07584 180 2128629 oméga et oméga moins un; Z représente H„ -0-C - p 2P 9 2c* • "cgH2g \3 ou — C—C-M—, où C H0 représente une liaison de valence ou un al-g 2g kylène de' 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2 , 3 ou 5 4 atomes de carbone compris entre -CHR^ et le noyau, ^p^p rePr®~ sente'une liaison de valence ou un alkylène de 1 èj£ atoiaes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre'le noyau et.-O-, C H représente un alkylène de là 6 atomes . Q £• Q • de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris 10 entre -O- et COOR.. , C Hj: , C H et C H_ comprennent ensemble jL cj 2^ p 2p cj 1 à 2o atomes de carbone inclusivement, chacun avec une longueur de chaineftotale de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement,M représente • ^C EL -0-C H„ - p"2p q"2q ^j^2j rePr®seni:e une liaison 15 de valence ou un alkylène de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement, avec 1 ou 2 atomes de carbone compris entre -c=c- et le noyau et C.EL.., C H et C EL comprennent ensemble 1 à 17 atomes de carbone D 2] P 2p q 2q * inclusivement, chacun avec une longueur de chaîne totale de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement;R^ représente de l'hydrogène, un 20 alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes dé carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de Iethyle substitué dans la position bêta par 3 25 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome ou par 1,. 2 ou -3 atomes d'iode; R^t R^ et R^ représentent de l'hydrogène ou un alkyle de"1 à 4 atomes de carbone inclusivement; et désigne la "liaison d'un groupe au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta et au noyau de cyclopropane en configuration exo ou endo. ^ ■ 34. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : - - ' • ' - . ' R2 CH-J-COORio 35 C(ORisjR^-C(ORisjRsRr. dans laquelle R^ représente de ï'hydrogène, un alkyle de 1 à ÏO " atomes de carbone inclusivement, substitué par 0,1,2 ou 3 atomes de BAÛ original c0py 181 72 07584 2128629 £luor, ou un alkyle de 2 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par-4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un; J représenta ' ^e'KL -0-C H - — P 2P . .~CgH2g" S i Rc R,- J 5 I 6 cis et trans -C = C -M-, ou -C=C-M- ,01! CgH2g est une liaison avec 1,2,3 ou 4 atomes de carbone compris entre -CHR^ et'le noyau, C II_ ' est une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 6 atomes de p 2p ^ 10 carbone inclusivement,avec 1,2,3 ou 4 atomes deNcarbone compris entre le noyau et -O-, CgH2q rePrésente un alkylène de l'à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris. entre -0- et COOR, , c„ C H et C H comprennent ensemble lO g 2g p ^p q -^q 1 à 20 atomes de carbone inclusivement, chacun avec une longueur 15 de chainc^totale de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement,M représen te -C H -0-C H. -// p 2p q 2q '■ —c . H , où C ,H„ . représente une liaison j 2-j\=/ • 3 23 de valence ou un alkylène de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement, avec 1 ou -2 atomes de carbone convoris entre R..R, 20 L5 1 —C—C— ou —C—C— et le noyau ptf C F 3 "2 j, CpIÏ2p et CgH2q comPrennent ensemble 1' a 17 atomes de carbone inclusivement,chacun avec une longueur de cha—±ne totale de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement; R^, R^ et R^ représentent de l'hy-25 drogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; R^ représente un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de .carbone inclusivement,du phényle,' du phényle substitué par 1,2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 30 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué dans la position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome ou par 1; 2 ou 3 atomes d'iode; R 0et R représentent de l'hydrogène JLo JLy ou un alkylrulfonyle de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement,à condition que lorsque R^g représente un alkylsulfonyle, R^ re-35 présente aussi un alkylsulfonyle ; et désigne la liaison d'un groupe au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta et au noyau de cyclopropane en configuration exo ou endo. . COPY BAD ORIGINAL 72 07584 1M 2128629 •35. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : R2 ?x I CH-J-C00Rlo CR4-CR3R7 y Ru R1 a dans laquelle R^ représente'de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 10 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par.0,1,2 ou 3 atomes de fluor, ou un alkyle de 2 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par- 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un; J représente H -0-C H - . • /71k p 2p q 2q 15 . ' ' '• ~C9H2gAzy cis ou trans R_ R. . / 5 1 6 -C = C -M-, ou -C=C-M- ,ou C est une liaison de valence ou un a'lkylène de 1 à 0 atomes de carbone inclusivement, avec 1,2,3 ou 4 atomes de carbone compris entre -CHR ét le noyau, C H est une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 6 atomes de jc) • . « ' u carbone inclusivement,avec 1,2,3 ou 4 atomes de carbone compris entre le noyau et -0-, C H^ représente un alkylène de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou- 3 atomes de carbone compris entre -0- et COOR , C H}: , C H_ et C H comprennent ensemble 10 g 2g p 2p q 2q 1 à 20 atomes do carbone inclusivement, chacun avec une longueur 25 de chainc'totale de 1 à 5 atomes do carbone inclusivement, M représen-te - H„ -0-C - p"2p " ~q"2q -CJl^ •~\^j ' ' ' CjH2j rePr^sente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à, 5 atomes de carbone, inclusivement, 30 avec 1 ou 2 atomes de carbone compris entre —C=C— ou -C=C- et- le noyau e-ui q ^7 i'2'i(C H„ et C H„ comprennent ensemble 1 à 17 atomes de carbone J ■ P 2p q 2q x inclusivement,chacun avec une longueur de cha—ine totale.de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement; ^3 e*- R4 représentent de l'hy- ^5 drogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; "R^ëst de l'hydrogène,un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement,un cycloalkyle de 3 à 10 atones de carbone inclusivement,un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement,du phényle,du phé- BAD ORIGINAL 10 72 07584 183 2128629 nyïe substitué.: par 1,2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles ck I 4 ^ atomes d.e carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitue dans la position beta par 3 atoraes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome ou par 1, 2 ou 3 atomes d* iode;"R-q et R]2 représentent un alkyle de 1 à 4 atonies de. carbone inclusivement; et /"■—' désigné la liaison d'un groupe au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta et au noyau de cyclopropane en configuration exo ou endo. 36, Composé,caractérisé par le fait qu'il répond v à la formule s CH-J-C00ftr 2 o rv^c R4-CR3R7 { -| - • 0 0 15 R 1 1 R ! 2 - dans laquelle R représente' de lchydrogène, un alkyle de 1 à 10 ato!..os do chj-bone inclusivement, substitué par 0,1,2 ou 3 atomes de fluor, ou un alkyle de 2 à 10 atomes de"carbone inclusivement,• 20 substitué par-4 ou 5 atoraes de fluor sur les atomes dé carbone oméga et oméga moins un; J représente- ,e H -O-C R — : ■■■■■ "*■ cis ou trans R- R,. I5 \b ~ . -C - C -h-, ou -C--C-M- , où C H est une liaison de g 2g 25 valence ou un alkylène de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, avec 1,2,3 ou 4 atomes de carbone compris entre -CIIR^ .et le noyau, CpH2p Gst une liaison 3° valence ou un alkylène de 1 à 6 'atomes de carbone inclusivement,avec 1,2,3 ou 4 atomes de carbone compris entre le noyau et «0-, CMl^ représente un alkylène de 1 à 6 atomes 30 20' g 2g p 2p q 2q r 1 à 20 atomes de carbone inclusivement, chacun avec une longueur de chaînc[totale de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement,M repré;;en-te 35 - - H -0-C Iï„ - - n—P 2p q-2q H ^ ■ , • où C .I3L . représente une .liaison j 2 j \—/ . • - 3 2~J ' de valence ou un alkylène de 1 à. 5 atomes de carbone inclusivement, avec 1 ou 2 atomes de carbone compris entre ^5^5 -C=C- ou -C=C— et le noyau 40 et' C.H2:hc^ et cornprennent ensemble 1 à 17 72 07584 184 2128629 inclusivement,chacun avec une longueur de cha—±ne totale de. 1 à 3 atomes'de carbone inclusivement; R2/ R^ et R^ représentent de l'hydrogène ou un àlkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; R^^ et Rj^ représentent un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclu-5 sivement^R^q représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou de 1'éthyla substitué en position ' f3 par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome, ou 1, 2,ou 3 atomes d'iode; efV désigne- la liaison d'un groupe au noyau de cyclolentane en configuration alpha ou bêta et au noyau de cyclo-10 propane en configuration exo ou endo. 3^7. Composé , caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : 15 dans laquelle Z représente P"2P ~ ~q"2c3 ~CgH2g-\ / OU ~cSc~M~ 20 où C^H^g représente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre -CHR^ et le noyau, ^-pH2p est une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 6 atomes de 25 carbone inclusivement,avec 1,2,3 ou 4 atomes de carbone compris' entre le noyau et -O-, C^Iî^-représente un alkylène de l à 6 ato: de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou. 3 atomes de carbone compris •entre -O- et COOR2Q/CgH^g/ CpII2p et CH^ comprennent .ensemble 1 à 20 atomes de carbone -inclusivement, chacun avec une longueur 30 de chainoftotale de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement,M représente - . -c h: -o-c h„ - • • ):ne: p 2p " ~q"2q -C.H^.-{ •*) . . où C,H_ . représente une' liaison -3-23An/ . D 23 . de valence ou un alkylène de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement, 35 avec 1 ou 2 atomes.de carbone compris entre -C=C- et lë noyau et. C.H^ • ~ q jj comprennent ensemble 1 à 17 atomes de carbone J. . ' P 2p q 2q inclusivement,chacun avec une longueur de cha—tne totalè de 1 a.3 atomes de carbone inclusivement; R~, R^ et R^ représentent de 1. hy~ bad original ,« A-rcoii 2128629 ào i à 4 atowes ae c«feo»e inclusivement, R représente de 1'-hydrogène-, un alkyle de 1 a ÏO atonies de carbone inclusivement, substitué par O, 1 , 2 ou 3 atomes de fluor ,ou un alkyle de 2 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitue par 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes oméga et oméga moins \m; •R réprésenté de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes-de carbone inclusivement, ou de ïéthyle substitué en position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome ou par 1, 2 ou 3 atomes d1 iode; et /V désigne la liaison d'un groupe bxi noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta et au noyau de cyclopropane en configuration exo ou endo. ._ ^ 38. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : ' R2 °" CH-Z-COORx • ^(TJs CRv=CR3-CtH2t"C==^_ dans laquelle Z représente c H -OC H -C H P 2P 9 2q ' _ 9 %\S/ -C=C-U-, OL' CgH2g rcPreser>te une liaison de valence ou un alkylène de 1 a 8 atomes de carbone inclusivement avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre -CHR2 et le noyau, C II est une liaison de valence ou un. alkylène de -1 à 6 "atomes de 1,2,3 .ou 4. atomes de carbo». compris .nC'Xa" ™ ae x-âSatoso oc caxjjone inclusivement, avco 1 "> n» •> -,i -, entre -o- et COOR " r », " ?»v*u 1 ■' g i g ' Cp 2p 0t Cqn2q co-™renno!it .ensemble - ^ ornes de carbone -inclusivement, chacun avec une ïonSuou>- ^ charn^otale de 1 & s ato.,,es de. carbone inclusivement /M représe, ^C H_ -0-C H - _c ,, e 2£> CJ '2^ "3 2j \—/ >. rePrcsente une' liaison civoc 1 ou 2 atomes de carbone compris entre -C=C-' et le noyau Of C .H . - - 2-''^"P^2p G^* ^q^?q cort'P-enrien^; ensemble 1 a 17 atomes de carbo: inclusivement,chacun avec une longueur de cha—inè totale de 1 à 3 atoînqs'dc carbone inclusivement; ' bad original 186 2128629 72 07584 CtH2t rePr^sente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atoraes de carbone inclusivement, substitué par O, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre =CR- et le noyau; T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone in-5 clusivement, un radical fluoro ,chloro, trifluorométhyle ,ou -OR^, où R est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone in-clusivement ou du tétrahydropyranyle , et s est égal à O, 1, 2 ou 3, à la condition qu'il n'y ait pas plus de deux T autres qu'un ■ alkyle; R est-ôfe l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone 10 inclusivement," un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement,un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement,du phényle, du phényle substitué par 1,2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué dans la position bêta par 3 atomes de chlore,2 ou 3 atomes 15 de brome ou par 1, 2 ou 3 atomes d'iode; R2, R3 et R^ représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivem- ment; et «-^X/désigne la liaison d'un groupe au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou beta et au noyau de cyclopropane en configuration exo ou endo. 20 £§-- Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule CH-J-CODRio \ 1 dans laquelle J représente ' ' ^,C -0-C'H - ' • ;• , c „ P 2p q 2q . g 2g\=/ ' Cls ou trans R,, R^ j 5 | 6 - C = C -M-, ou -C=C~M-, où CgH2g est Une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, avec 1,2,3 ou 4 atomes de carbone compris entre ~CHR2 kt le noyau,. CpH2p est une liai2on de valence ou un alkylène de 1 à 6 atomes de 3^ carbone inclusivement,avec l,.^ ou 4 atomes de carbone compris entre le noyau et -O-, cqH2q rePrêsente alkylène de 1 à 6 atomes de. carbone inclusivement, avec 1, 2 ou-3 atomes de carbone compris entre -O-.et C00Rl0, cgH^g' cpH2p efc CqH2q comPrerinent ensemble BAD ORfGfMAL 72 07584 137 2128629 :omes de carbone -inclusivement, chacun avec .une longueur de chainqfcotale de 1 à 5 atoraes de carbone inclusivement,M représen- te" " /-C H -0-C H - . . p 2P q 2q \-l/ 1 °^'CjH2j rePr®sen^e une liaison 5 de valence ou un alkylène de 1 à_ 5 atomes, de carbone inclusivement, avec 1 ou 2 atomes de carbone cotrroris entre Rr-R, "■ il - ; -C=C- ou -C=C- et le noyau O'u C " * - j 2 j, Cr H et C II comprennent ensemble 1 à 17 atomes'de carboxs P 2p q 2q inclue 5vir ent,chacun avec une longueur de cha—inev totale'de 1 à 3 10 X ~ atoraes Ce carbone inclusivement; ^t^2t" représente une li aison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par 0, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre "CR^ et 15 le noyau.; T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluro, chloro, trifluorométhyle ou -ORg, où Rg est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est égal .à O, 1, 2 ou 3 , à.la condition quril n*y ait pas plus de deux T autre qu'un 20 alkylo.;Pv2 ,R^ et représentent de lshydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement;R^représente un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement,un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement,unjaralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle,du phényle substitué par 1,2 ou 3 atomes de chlo-25 re ou alkyles de .1 à 4 atomes de carbone inclusivement,ou de l'éthyle substitué dans la position (3 par 3 atomes de chlore,2 ou 3 atomes de brome ou par 1,2 ou 3 atomes d'iode ;R et R représentent de 1* 18 19 hydrogène ou un alkylsulfonyle de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement, à la condition que lor--sque R^g représente un alkylsulfonyle, R^g représente aussi un alkylsulfonyle; et^ désigne la liaison d*un groupe du noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta et nu noyau de cyclopropane en configuration exo ou endo. • 40, Composé, caractérisé en ce qu*il répond à.la formuler 35 RAD original^ 72 07584 isa 2128629 ■Vo ÇR4-ÇR3-CtH2t-^^r^" s V Ru R12 10 dans laquelle J représente —.^C H -0-C H - trans R_ R, 5 16 /T^C P 2p q 2q -CgH2g"W _ . , cis ou - C = C -M-, ou -C=C-M-, où C H„ est une liaison de g 2g 15 valence ou un alkylène de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, avec 1,2,3 ou 4 atomes de carbone compris entre -CHR^ et le noyau, C H est une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 6 atomes de P • • ' carbone inclusivement,avec 1,.2.,3 ou 4 atomes de carbone compris entre le noyau et -0-, CgK2q rePrésente un alkylène de l à 6 atomes 20 de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou. 3 atomes de-carbone compris entre -O- et C00Rl0, c{Jn^ç[' CpH2p Gfc °qH2q comPrennent ensemble 1 à 20 atomes de carbone inclusivement, chacun avec une longucur de chaîn^totale de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement,M représen- 25 te" - -C Hn -0-C H - /ns ~CjH? j*\J-/ ' > oCt CjH2j rfePr^senfce liaison de valence ou un alkylène de 1 à 5 atomes, de carbone inclusivement, avec 1 ou 2 atomes de carbone cotrroris entre R_R„ • *" 'il" -C=C- pu -CSC- et le- noyau 30 et? CH. ' . • j 23'CpH2p efc CqH2q comPrenncnt ensemble 1 à 17 atomes de carbore inclusivement,chacun avec une longueur de cha—Ine totale de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement; ^*t^2t'" représente une li aison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone 35 inclusivement, substitué par 0, 1 ou 2 atoraes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CRy- et le noyau:; T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, • un- radical fluoro, chloro, trifluorométhyle ou -OR , BAD ORIGINAL. 189 72 07584 2128629 où Rg est de l'hydrogéné, un allcyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est égal à O, 1, 2 ou 3 , à la condition qu'il n'y ait pas plus de deux T aùbes qa' un alkyle;R0,R_ et R. représentent de l*hydrogène ou un alkyle de 1 à 2 «j 4 atomes de carbone inclusivement;RlQreprésente un alkyle de 1 à 8 -atomes de carbone inclusivement,un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement,uniiralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle,du phényle substitué par 1,2 ou 3 atomes de chlo re ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivemènt,ou'de l'éthyle substitué dans la position P par 3 atomes de chlore,2 ou 3 atomes de brome ou par 1,2 ou 3 atomes d'iode; Rnet Ri2 rePr®sentent un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ; et ('Vdésigne la liaison d'un groupe au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta et au..noyade cyclopropane en configuration exo ou endo. 4*1. Composé, caractérisé par 3e fait qu'il répond à la formule: Rs . HCK CH-J-COORSÛ /(T)s CR4-ÇRs-CtH2t"\^/ 0V /° 'S, Rl 1 Rl2 dans laquelle J représente ' , , ^C H„ -0-C H - JT^C p 2p q 2q ~CgH2g\~Z7 - ' CÎS OU trans R_ R^ | 5 | 6 - C — C -M-, ou -C=C-M-, où C H est une liaison de 9 2g valence ou un alkylène de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, avec 1,2,3 ou 4 atomes de carbone compris entre -CHR^ et le noyau, CpH2p esfc une liaison de valence ou un alkylène de.l à 6 atomes de c«irbone inclusivement,avec 1,2,3 ou 4 atomes de carbone compris entre le noyau et -O-, C II représente un alkylène de 1 à 6 atome . q q de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou. 3 atomes de carbone compris entre -0- ot COOR^, cgH2g' CpH2p et CqH2q cornPrennent ensemble 1 à 20 atomes de carbone -inclusivement, chacun avec une longueur de chaînijtotalo de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement,M repi-ésen te- - ' BAD ORIGINAL 72 07584 190 2128629 -C H„ -0-C Iî„ - p 2p q *2q -C,H„ M • > où C.H.. représente une liaison 3 23 \zi/ - • 3 23 . de valence ou un alkylène de 1 à_5 atomes, de carbone inclusivement, 5 avecl ou 2 atomes de carbone compris entre R,-R_ •• - 5 16 ' • -C=C- ou -C=C- et le noyau et' C Iï • • j 23/cpH2p CqH2q connPrennent: ensemble 1 à 17 atomes de carbors inclusj.veruont, chacun avec une longueur de cha—ine totale de 1 à 3 10 atoœs de carbone inclusivement; ^"fc^2t ' représente une li aison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atoraes de carbone inclusivement, substitué par O, 1 ou 2 atomes de fluor, avec i ■ 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR^- • et le noyau:; T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusi- 15 vement, un radical fluDro, chloro, trifluorométhyle ou -OR^, où Rg est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est égal-à 0, 1, 2 ou 3 , à la condition qu*il n'y ait pas_plus_de deux q&ùtres qi*un alkylejR^/R^ et R^. représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 20 4 atomes de carbone inclusivement; R^ et R^ représentent un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; R2Q représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; et /"\^ désigne la liaison d'un groupe au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta et au noyau de cyclopropane en con-25 figuration exo ou endo. 427. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : r2 I 30 CH-Z.-COOR20 ^.S dans laquelle Z représente ^C H„ -0-C H - /rzk p 2P 1 -cgn2g-\jj °u TCSC-"-. où C H_ représente une liaison de valence ou un alkylène de 9 2g * 35 1 à 8- atomes de carbone inclusivement avec 1, 2,3 ou 4 atomes de carbone compris entre -CHR2 et le noyau, ^*p^2p est une liaison de valence ou un.alkylène de 1 à 6 atomes de carbon^inclusivement,avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone compris BAD ORIGINAj. 191 72 07584 2128629 entre le noyau et -O-, cqH2q représente un alkylène de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement,avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -O- et -COOR20 ,CgH2g , CpH2p et CH2q comprennent ensemble 1 à 20 atomes de carbone inclusivement,chacurjévec une longueur de 5 chaîne totale de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement, M représen- tS P-0_CW . n tt' j' .oîx C .BL ; represente une liaison j 2j \==J 1 23 ■ -, • de valence ou un alkylène de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement, avec 1 ou 2 atomes de carbone compris entre -C=C- et le noyau,et où 10CjH2j, CpH2p et CqH2q comPrennent ensemble 1 à 17\ atomes de carbone inclusivement, chacun avec une longueur de chaîn^fcotale dë 1 à 3 atomes de carbone inclusivement; ctH2t représente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par 0, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbo- 15 ne inclusivement compris entre -CR^OH et le noyau; T représente un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro, chloro,trifluorométhyle ,ou -0Rg, où Rg représente, de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahy- dropyranyle. ,et s est égal à O, 1 , 2 ou 3 , à condition que 20 pas plus de deux T ne soient autres qu'un alkyle; R2, R^ et R^ représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes dé carbone inclusivement; R2Q représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué dans la position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome ou 25 par 1, 2 ou 3 atomes d'iode; et /-->—' désigne la liaison d'un groupe au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta et au noyau de cyclopropane en configuration exo bu endo. 43. Procédé de production d'un composé répondant à la formule : ■50 R2 . un I ) CH-J-COORi H0 ' I OH I / E-C-G 35 R3 dans laquelle E représente -CH2CHR^- ou trans -CH=CR^; G représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par O, 1;2 ou 3 atomes de fluor, - v. un alkyle de 2 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par 4 ou 5 atomes r BAD ORIGINAL 192 72 07584 2128629 de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un, ou -un fragment monovalent de la-formule ^^(T) -v2t^r ,s- CtH2t rePrésente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 10 5 atomes de carbone inclusivement, substitué par O, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris' entre —CR^OH— et le noyau, T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro , chloro, trifluorométhyle ,ou —ORg ,où Rg est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de car- 10 bone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est égal à O, 1, 2 ou 3, à la condition qu*il nly ait pas plus de deux T autres qu'un alkyle; J représente ' H? -0-C H // yV/ P **P Q Rc Rc -C H_ -U ■*) ■ . , cis ou { 5 \6 g 2g \—/ trans -C = C-M- ovi -C=C-M- , où C^H^g représente une liaison de 15 valence eu un alkylène de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, avec.1,2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre -CHR^- èt le noyau, C H représente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 6 •P2P . atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de car- bonne compris entre le noyau et -0-, C H représente un alkylé-, q 20 ne de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -O- et -COOR, , C H. , C IL et C H. - 1 g 2g p 2p q 2q comprennent ensemble 1 à 20 atomes de-carbone inclusivement, chacun avec une longiieur de chaîne totale de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement, M représente >-C H -O-C H jtx' p"2p ~ ~ 25 . -c3H2j-\£/ * oû C^H2_. représente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement, avec 1 ou 2 atomes de carbone compris entre R_ R_ I l ' -C = C~ ou' -C=C- et le noyau et C .H ., C H et C H. D 2] P 2p q 2q 30 comprennent ensemble 1 à 17 atomes de carbone inclusivement, chacun avec une longueur de chaîne totale de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement ; R^ représente de lthydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes dç-éarb'one inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de car-35 bone inclusivement,du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué dans la position bêta .par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome ou par 1, 2 ou 3 atomes d'iode; BAD ORIGINAL 193 72 07584 2128629 R2' R3' ,R5 e1" ^6 rePr^scntent l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 ato:.os de carbone inclusivement; et le signe R2 CH-J-COORI OH 10 - E-fG Ra dans laquelle E, G, J, R^, R^ et ont "la définition donnée ci-dessus, avec un agent réducteur du carbonyle qui ne modifie pas les fragiï'snts ester, acide, éthylénique ou .acétylénique» g 44" Procédé de production d'un composé répondant à la formule : - R2 I CH-J-COORi 20 r3 dans laquelle E représente -CH^CHR^- ou trans -CH=CR^; G représente de l'hydrogène, un alkyle'de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par O, ly 2 ou 3 atomes de fluor, -. u un alkyle de 2 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un, ou un fragment monovalent-de la formule :• ^(T) "CtH2t~^5^"^ " ' °& Ct^2t rePr~sent© une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par 0, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre —CR^OH- et le noyau, T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un retdical fluoro , chloro, trifluorométhyle ,ou -ORg , où Rg est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est égal à O, 1, «3 C J 2 ou 3, a la condition qu'il n'y ait pas plus de deux T autres qu'un alkyle; J représente J2. H -0-C H p"2p ~ "q"2q ' Î5 |6 -CgB2g\^7 , cis ou trans -C = C-M- ou -C==C-M- , oû C H_ représente une liaison de 9 2g r BAD ORIGINAL 194 72 07584 2128629 valence ou un alkylène de 1 à 8 atoraes de carbone inclusivement, avec 1,2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre -CHR^- et le noyau, ^p^2p rePr®sente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de car- 5 bonne compris entre le noyau et -O-, CqH2q rePr^sente un alkylène de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -O- et -COOR, , C H„ , C H» et C L 1 g 2g p 2p q 2q comprennent ensemble 1 à 20 atomes de carbone.inclusivement, chacun avec une longueur de chaîne totale de 1 à 5 atomes de carbone 10 inclusivement, M représente ^C H_ -0-C HL /—v/ p 2p q 2q ~CjH2j~\£/ , ou C^H^j représente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement, avec 1 ou 2 atomes de carbone compris entre R„ R. L5 T6 15 -C = C- ou -C=C- et le noyau et C.BL., C H et C H„ 3 ] 2] P 2p q 2q comprennent ensettible 1 à 17 atomes de carbone inclusivement, chacun avec une longueur de chaîne totale de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement; R^ représente de lthydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes dqéarbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 ato- 20 mes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement,du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l*éthyle substitué dans la position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou.3 atomes de brome ou par 1, 2 ou 3 atomes d'iode; 25 R£/ R-jf R4 /R^ et R^ représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; et le signe /"n--' désigne la liaison d'un groupe du noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta,ce procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend la déshydratation acide du composé répondant à la formule : 30 R2 I CH-J-COORi 35 dans laquelle E, G, J, R^, R^, R^ et ont la définition donnée ci-dessus. 45'. Procédé de production d'un composé répondant à la formule : BAD ORIGINAL 72 07584 l9i5 2128629 O dans laquelle E représente -CH2CHR4- ou trans -CH=CR4; G représente de 1 hydrogéné-, un allcyle de 1 à 10 atonies de .carbone inclusivement, substitué par O, 2 ou 3 atomes de fluor, \où , CtH2t rePr^sente un® liaison de valence ou un alkylène de 1 à ÏO 15 atoraes de carbone inclusivement, substitué par O, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre ~CR^0H— le noyau, T est un allcyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro , chloro, trifluorométhyle ,ou -0Rg ,où Rg.est de l'hydrogène, un allcyle de 1 à 4 atomes de ca'r-20 bone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est égal à O, 1, 2 ou 3, à la condition qu'il nEy ait pas plus de deux T autres qu'un allcyle; J représente ^("'pI3'2p~' ~CqH2q R_ Rc " -C H/ ; cis ou l 5 16 g 2g \—/ trans -C = C-M- ou -C~C-M- , où C- H„ représente une liaison de 9 2g 25 valence ou un alkylène de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, avec 1,2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre. -etER^- et le noyau C BL représente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 6 . P 2p atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de car- • bonne compris entre le noyau et -0-, C H représente un alkylè- q ^q 30 ne de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -0- et -COOR^ , CgH2g' CpH2p et CqH2q comprennent ensemble 1 à 20 atomes de-carbone inclusivement, -chacun avec une longueur de chaîne totale de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement, M représente KL -0-C H fJTpS' P 2P Q 2q 35 -C.H2.-^> , où C.H représente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 5 3^3 atomes de carbone inclusivement, avec 1 ou 2 atomes de carbone cotn- R4D OFUGfWfi.tT' 72 07584 196 2128629 pris entre % ' -i = C- ou -C=C- et le noyau,et CjH2j' CpH2p et CqH2q comprennent ensemble 1 à 17 atomes de carbone inclusivement, chacun avec une longueur de chaîne totale de 1 à 3 atomes de car-5 bone inclusivement; R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes d^âarbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes. de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement,du phényle, du phényle substitué par 1, .2 ou 3 • atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atotoes de carbone inclusive-10 ment, ou de l'éthyle substitué dans la position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome ou par 1, 2 ou 3 atomes d'iode; r - r3, r4 ,r5 et r6 représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à'4 atomes de carbone inclusivement; et le signe désigne la liaison d'un groupe du noyau de cyclopentane en configuration 15 alpha ou bêta, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend la déshydratation par carbodiimide d'un composé répondant à la formule î — - Ra I • CH-J-COORi 20 dans laquelle E, G, J, R^, R^, R^ et ont la définition donnée 25 précédemment. 46» Procédé de production d.'un composé répondant à la formule : 0 30 35 de 1-iT rePreSente -CH2CHV oi trans -CH=CR , G représente 35 de 1 byarogene, un al*yle a. 1 * 10 atomes de carbone inclusivement. substitué par 0, 1, 2 ou 3 atomes ae fluor, -, un alkyle de a 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par.4 ou 5 atomes e uor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un, ou BAD ORIGINAL 72 07584 197 2128629 un fragment monovalent de la formule :. ^(T) CtH2t rePrôsente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par 0/ 1 ou 2 atomes de 5 fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre ~CR3OH- et le noyau, T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro , chloro, trifluorométhyle ,ou —OR , où R est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de car-9 " bone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est égal à O, 1, 10 2 ou 3, à la condition qu'il n'y ait pas plus de deux T autres qu'un alkyle; J représente JZ H -O-C H * . p 2p q 2q- R„ R^ -C H -/ , cis ou 15 g 2g X--/ trans -C = C-M- ou -C=C-M- , où C représente une liaison de g 2g valence ou un alkylène de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, 15 avec 1,2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre -CHR^- et le noyau, ■ C EL représente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à. 6 P 2p atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de car-bonne compris entre le noyau et -0-, CgH2q rePr®sente un alkylène de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou 3 atomes 20 de carbone compris entre -O- et -COOR_ , C EL , C H„ et C H 1 1 g 2g p 2p q 2q comprennent ensemble 1 à 20 atomes de -carbone inclusivement, chacun avec une longueur de chaîne totale' de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement, M représente /C H -0-C H, P"2p q"2q ~CjH2j Vz/ ' °U 25 C.H . représente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 5 3 2j . 1 atomes de carbone inclusivement, avec 1 ou 2 atomes de carbone compris entre R R^ ; = h- ou —C=C— et le" noyau.et C .EL ., C EL et C H„ ' . 3 2j p 2p q 2q comprennent ensemble 1 à 17 atomes de carbone inclusivement, 30 chacun avec une longueur de chaîne totale de l'a 3 atomes de carbone inclusivement; R^ représente de~lrhydrogène, un-alkyle de 1 à 8 atomes dçôarbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement,du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 35 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué dans la position bêta par 3 atomes de chlore, 2 "ou 3 atomes de brome ou par 1, 2 ou 3 atomes d'iode; BAD ORIGINAL 72 07584 198 2128629 et R^# R^/ et Rg représentent del'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à l'urier'deèoforraules: • • R2 I CH-J-COORi OH k: HO E-C-G I Ra ou ÏO 15 Ra \\ CH-J-CÛORi E-C-G l Ra dans lesquelles E, G, J, R^, R^ et R^ ont la définition donnée ci-dessus, et désigne la liaison du groupe au noyau en confi guration alpha ou bêta, avec une base dont la solution aqueuse a 20 un pH supérieur à ÏO. 4?V Procédé de production d'un composé répondant à la formule : » R2 CH-L-COORX 25 OH l CH2CHR4-C-G Ra dans laquelle*'-^ désigne l'un des quatre fragments carbocycliques 30 ci-après : H0N 0. 0. {~ / -s v ou 35 où le signes/ désigne la liaison au noyau en configuration alpha ou bêta; G représente de l'hydrogène , un alkyle de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par O, 1, 2 ou 3 atomes de sas original 72 07584 2128629 fluor,ou un alkyle de 2 à 10 atomes de carbone inclusivement.,substitué par 4 ou5 atoraes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un,ou un fragment monovalent de la formule : -(T) . "où "t 2t \ — 5 CtH2t rePr^sente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par O, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre ~CR3OH~ efc ^"e noyau, T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro , chloro, trifluorométhyle -, ou 10-ORg ,où Rg est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4S atomes- de carbone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est égal à O, 1, 2 ou 3, à la condition' qu'il n'y ait pas plus de deux T autres qu'un alkyle; L représente -0-C EL — 9 ' 15 où C H_ est une liaison de valence ou un alkyle de 1 à 8 atomes de g 2g • carbone inclusivement,avec 1,2,3 ou 4 atomes de carbone compris en-.\ tre -CHR2 et le noyau,CpH2pest une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement,avec 1,2,3 ou 4 atomes de carbone compris entre le noyau et -0-,C H représente un alkylè- q Zq 20 ne -de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -O- et -COOR, , C H_ , C H„ et C H„ 1 g 2g p-2p q 2q comprennent ensemble 1 à 20 atomes de -carbone inclusivement, chacun avec une longueur de chaîne totale de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement; R^ représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 8 25 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, du phényle substitué pari,2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué dans la position bêta par 3 atomes de chlore, 30 2 ou 3 atomes de brome ou par 1, 2 ou 3 atomes d'iodé;- et R2, R^ et R^ représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend la réduction d'un composé répondant à la formule : 35 BAD ORIGINAL 72 07584 200 2128629 r2 _^-CH-J-C00Ri °H ch=cr4-Ç-g Ra - dans laquelle^, G, R^, R^, R^ et R^ ont la définition donnée ci- dessus et J représente L tel que défini ci-dessus, cis o\yfcrans Ec Rr f 5 1 v 10 -C = C-M-, ou -C=C-M-, ou M représente .0, H -0-C H p 2p q 2q ~C3H2j\^ ' OÙ CjH2j représente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 5 atoraes de carbone inclusivement, avec 1 ou 2 atomes de carbone compris entre Rr î I 15 -C = C- ou' ~c-c~ et le noyau t C H C H •* P 2p q 2q ont la définition donnée ci-dessus , et C,H„. , C H„ et C H„ D 2: ' p 2p q 2q comprennent ensemble 1 à 17 atomes de carbone inclusivement, chacun avec une longueur de chaîne totale de là 3 atomes de carbone inclusivement, et R^ et R^ représentent de l'hydrogène ou un 20alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement. 48. Procédé de production d'un composé répondant à la formule rs • 0. I CH-J-C00Rxo 25 /R4 /0H hô h R3 G o& G est de 1'hydrogène,un alkyle de 1 à 10 atomes de carbone inclu-30 sivement,substitué par 0,1,2 ou 3 atomes de. fluor, ou un alkyle de 2 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par 4 ou 5 atomes » de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un, ou un fragment monovalent de la' formule :. • ~CtH2t"^^^ /OÙ . 3-> C représente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 10 BAQ ORIGINAL 72 07584 2128629 atomes de carbone inclusivement, substitué par O,, 1 ou 2 atomes de 5 fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR^OH- et le noyau, T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro , chloro, trifluorométhyle ,ou -ORg ,où Rg est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est égal à O, 1, 10 2 ou 3, à la condition qu'il n'y ait pas plus de deux T autres qu'un alkyle; J représente /cJtIo,~r0~c,-.H'>rr /7~7V/ P ^P H f5 fe , cis ou trans -C = C-M- ou -C=C-M- , où C H_ représente une liaison de g Ag - valence ou un alkylène de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, 15 avec 1,2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre -CHR^- et le noyau, C H„ représente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 6 P 2p atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de car- bonne compris entre le noyau et -0-, C H représente un alkylè- q zq ne de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou 3 atomes 20 de carbone compris entre -O- et -COOR, , C H , C H et C H 1 g 2g p 2p q 2q comprennent ensemble 1 à 20 atomes de-carbone inclusivement, chacun avec une longueur de chaîne totalë de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement, M représente yC BL -0-C H jt^C p~2p " ~9"2q "CjH2j\—/ ' °U 25 C.H . représente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 5 3 3 . atomes de carbone inclusivement, avec 1 ou 2 atomes de carbone compris entre R„ R,. L5 I -C = C- ou -C=C- et le noyau.et C.H ., C H et CH ' 3 2j p 2p q 2q comprennent ensemble 1 à 17 atomes de carbone inclusivement, 30 chacun avec une longueur de chaîne totale de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement; R2' R3'R4'R5 et R6 rePr®sentent ^e l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; R10 représente un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 35 atomes.de carbone inclusivement, un araylkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement,du phényle,du phényle substitué par_l,2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué dans la position bêta par 3 atomes SÀD ORIGINAL 72 07584 S° 2128629 de chloret, 2 où 3 atomes de brome ou par 1, 2 ou 3 atomes d'iode; et désigne la liaison du groupe au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule :' Ra CH-J-COORio iCR4"CR3"G' 1 10 R13020S0 OSO2R13 dans laquelle J, R2, R3/ R4, Rg, Rg et R^Q ont la définition donnée précédemment;G8 est identique à G défini ci-dessus, sauf que R n'est pas de l'hydrogène; R,_ est un alkyle de 1 à 5 atomes de 9 1J carbone inclusivement;.et f\y désigne la liaison d'un groupe au 15 noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta, et au nôyau de cyclopropane en-conf iguration exo ou endo, cette :: réaction se faisant avec de l'eau dans l'intervalle de températures de O à 60 °C. - 49T Procédé de production d'un composé répondant à la . 20 formule î |2 ' CH-J-COORio 25 oïl G est de l'hydrogène,un alkyle de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par 0,1,2 ou 3 atomes de fluor, où un alkyle de 2 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par 4 ou 5 atomes 30 CtI32t rePr^senfce une liaison- de valence ou un alkylène de 1 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par O, 1 ou 2- atomes de 35 fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR3OI-I- et le noyau, T eçt un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro , chloro, trifluorométhyle ,ou -0Rg , où Rg est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de car- BAD ORIGINAL 72 07584 203 2128629 bone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est égal- à O, 1, 2 ou 3, à la condition qu'il n'y ait pas plus de deux T autres qu'un alkyle; J représente J ^ /t^>r p 2p q q R„ R,. -C II- - 5 trans -C = C-M- ou -C=C-M- , où C H représente une liaison de g «sg valence ou un alkylène de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, avec 1,2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre -CHR2~ et le noyau C H_ représente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 6 p 2P atomes"de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de car— 10 bonne compris entre le noyau et -0-, C H représente un alkylè- q zq \ rie de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou 3 atomes de carbone compris entre -O- et -COOR^ , CgH2g' CpH2p et CqH2q comprennent ensemble 1 à 20 atomes de "carbone inclusivement, chacun avec une longu.eur de chaîne totale de 1 à 5 atomes de carbone 15 inclusivement, M représente /cJ3'>~"~0-c~Ho,r /—v/ p 2p q 2q ~CjH2j\^/ °U C.H représente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 5 3 J - atomes de carbone inclusivement, avec 1 ou 2 atomes de carbone compris entre R^ R^ 20 -i = i- ou -C=C- et le noyau, et CJî^, CpH2p et CqH2q comprennent ensemble 1 à 17 atomes de carbone inclusivement, chacun avec une longueur de chaîne totale de.1 à 3 atomes de carbone inclusivement; . • R2' R3'R4'R5 et R6 rePr°sentent âe.1'hydrogène ou un alkyle de 25 i à 4 atomes de carbone inclusivement; R10 représente un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, un araylkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement/du phényle,du phényle substitué par_l,2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de.carbone inclusive-30 ment, ou de lcéthyle substitué dans la position bêta par 3 atomes de chlore, 2 ou 3 atomes de brome ou par 1, 2 ou 3 atomes d'iode; et désigne la liaison du groupe au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule : 35 BAD ORIGINAL 72 07584 204 2128629 f2 CH-J-COORio (CfU-CRa-G1 I 'Ri3020S0 OSOaRis 10 dans laquelle J, R2, R3, R4, et R^Q ont la définition don née précédemment;G* est identique à G défini ci-dessus, sauf que Rg n'est pas de l'hydrogène; R13 est un alkyle de l.à 5 atomes de carbone inclusivement; et désigne la liaison d'un groupe au 15 noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta, et au. nôyau de cyclopropane en configuration exo ou endo, avec une combinaison d'eau, d'une base caractérisée en ce que sa solution aqueuse a un pH de 8 à 12, et une quantité suffisante d*un diluant organique soluble dans l'eau pour former un mélange de réaction basique, 20 sensiblement homogène. $57 Procédé de production d'un composé répondant à la formule: R2 l CH-J-COORi 25 dans laquelle E représente -CH^CHR^- ou trans -CH=CR^; G représente 30 de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 10 atomes de carbone inclusive- * "v. ment, substitué par O, 1^2 ou 3 atomes de fluor, ' v. un alkyle do 2 à 10 atomes de carbone inclusivement, substitué par 4 ou 5 atomes de fluor sur les atomes de carbone oméga et oméga moins un, ou un fragment monovalent de la formule :. ^{T) 35 . *.0* *~t^2t rePr^senfce une liaison de valence ou un alkylène de l à ÏO atomes de carbone inclusivement, substitué par 0, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre BAD 0R1GJNAL 2fÔ5 72 07584 2128629 -cr3oii- et le noyau, T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un radical fluoro , chloro, trifluorométhyle ,ou -0Rn ,où RD est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de car-y y bone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est égal à O, 1, 2 ou 3, à la condition qu'il n*y ait pas plus de deux T autres qu'un alkyle; J représente H -0-C H - . p"2p q"2ci . . . ?5. *6 -°gB2g\^) - ' cis ou trans -C = C-M- ou -C=C-M- , où C- H. représente une "liaison de g 2g valence ou un alkylène de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, 10 avec 1,2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre —CHR^— et le noyau C H représente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 6 » i~' P atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre le noyau et -0-, C H représente un alkylè- q ^q ne de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2 ou 3 atomes 15 de carbone compris entre -0- et -COOR, , C H„ , C H„ et C H. ■ 1 g 2g p 2p q 2q comprennent ensemble 1 à 20 atomes de -carbone inclusivement, chacun avec une longueur de chaîne totale de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement, M représente ^C H -0-C H p"2p q"2q ~CjH2j / ' OÙ 20 CjH2j rePr®sente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement, avec 1 ou 2 atoraes de carbone compris entre R„ R,. l5 i6 -C = C- ou —C=C- et le noyau,et C .EL ., C H et C H„ " ' 3 23' p 2p q 2q comprennent ensemble 1 à 17 atomes de carbone inclusivement, 25 chacun avec une longueur de chaîne totale de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement; R^ représente de lrhydrogène, un alkylé de 1 à 8 atomes d^6arbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement,du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 30 atomes do chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou de l'éthyle substitué dans la position bêta par 3 atomes de chlore, 2 bu 3 atomes de brome ou par 1, 2 ou 3 atomes d'iode; ^2' ^4' R5 ^6 rePr®sen^eRt : l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; R^. représente un alkyle de 1 à 35 4 atomes de carbone inclusivement; et /\s désigne la liaison du groupe au noyau de cyclopentane en configuration alpha ou bêta, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé répondant à la formule i " BAD OftGîNAL 206 72 07584 2128;629 r2 ■ \ i > CH-J-COORi dans laquelle E, G, J, R^, R^, R^ ont la définition don née précédemment, avec un agent oxydant qui oxyde de manière sélective les groupes hydroxy secondaires en groupes carbonyles. 10 50-- Procédé de production d'un composé répondant à la formule : ~ R2 CH-J-COORi 15 dans laquelle E représente -CH^CHR^- ou trans -CH^CR^; G représente - de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 10 atomes de carbone inclusive-2o ment, substitué par O, 1^2 ou 3 atomes de fluor, 'V. un alkyle de 2 à lO atomes de carbone inclusivement, substitué par 4 ou 5 atomes de fluor sur le's atomes de carbone oméga et oméga moins un, ou un fragment monovalent de la formule :. ^-(T) -ctH2t- , où JUT 25 c^H2t rePr^senJcc une liaison de valence ou un alkylène de 1 à lO atomes de carbone inclusivement, substitué par 0, 1 ou 2 atomes de fluor, avec 1 à 7 atomes de carbone inclusivement compris entre -CR^OIi- et le noyau, T est un alkyle de 1 à 4 atomes dé carbone inclusivement, un radical fluoro , chloro, trifluorométhyle ,ou 30 -OR ,où Rg est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou du tétrahydropyranyle, et s est égal à O, 1, 2 ou 3, à la condition qu'il n'y ait pas plus de deux T autres qu'un alkyle; J représente H^-O-C^H,^-- Rr R. -C H_ -(/ X) , cis ou I 5 j6 g 2g \—/ 35 trans -C = c-M- ou -C=C-M- , où C H représente une liaison de g avec 1,2, 3 ou 4 atomes de carbone compris entre -CHR^- et le noyau, C H_ représente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 6 P 2p ORIqinal 2G7 72 07584 2128629 atomes de carbone inclusivement, avec 1, 2, 3 ou 4 atomes de car- bonne compris entre le noyau et -O-, C H représente un alkylè- Q "M ne de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, avec 1,2 ou 3 atomes de carbone compris entre -O- et -COOR. , C H , C H et C H : * ■ 1 g 2g p 2p q 2q 5 comprennent ensemble 1 à 20 atomes de -carbone .inclusivement, chacun avec une longueur de chaîne totale de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement, M représente ^C — ... CjH^j représente une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 5 10 atoraes de carbone inclusivement, avec 1 ou 2 atomes de carbone compris entre R_ R_ P T6 -C = C- ou' -C=C- et le noyau.et C.H ., C H et C H ' ] 2] p 2p q 2q comprennent ensemble 1 à 17 atomes de carbone inclusivement, chacun avec une longueur de chaîne totale de 1 à 3 atomes de car-15 bone inclusivement; R^ représente de lthydrogène, un alkyle de 1 à 8 atomes d^6arbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement,du phényle, du phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusive-20 ment, ou de l'éthyle substitué dans la position bêta par 3 atomes de chlore, 2 'ou 3 atomes de brome ou par 1, 2 ou 3 atomes d'iode; 1*2' R^ ,Rj.- et Rg représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à-4 atonies de carbone inclusivement; le signe 'rV désigne la liaison d'un groupe au noyau de cyclopentane en configuration 25 alpha ou bêta, eet un ai;kyie de 1 à 4 atomes de carbone iiriusLverreit et R^g et le' groupe -OH sur sont en configuration alpha ou bêta, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il comprénd les phases suivantes : (a) la réaction d'un composé répondant à la formule: R 2 - 30 (RrJs-Si-O (Re)3-Si~6 CH-J-C00R17 E-C-G" .0 35 dans laquelle E, J/R2 et/sy ont la définition donnée précédemment; Rg est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, ou BAD ORIGNAL 72 0 7 5 8 4 268 ■ 2128629 du phényle substitué par 1 ou 2 atomes de fluor, de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; a la défi nition de R^ çu représente vin radical silylé de la formule —Si—(Rg)2 /OÛ Rg a la définition donnée précédemment; et G" est 5 identique à G sauf que, dans" Rg, -Si-fRg)^ remplace l'hydrogène, avec un réactif de Grignard de la formule R^MgHal ou.R^. est un alkyle de 1 à 4 atome de carbone inclusivement et Hal représente le chlore, le brome ou l'iode; (b) l'hydrolyse du complexe de Grignard; et (c) l'hydrolyse de l'alcool tertiaire silylé résul-10 tant pour séparer les groupes de silylé. '' t 527 L'ester méthylique 3-oxaf3,5-inter-o-phënylène~4-nor-PGEl, caractérisé en ce qu'il est un composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel CgH2g représente l'ethylène, CH représente une liaison àe valence en ortho par rapport à 15 CgH2g' CqH2q rePr®sente Ie méthylène, R^ représente le méthyle, ' R2, R^, R£ représentent l'hydrogène, R^ est le n-pentyle, et r\S désigne la liaison au noyau en configuration alpha. 53". L'ester méthylique de 3-oxa-3,5-inter-o-phénylène-4-nor-PGFla , caractérisé en ce qu'il est un composé suivant la 20 revendication S, dans la formule duquel C H représente l'éthylène C H représente une liaison de valence en ortho par rapport à caH2g' Cq^2q eS^ "*"e méthylène, R^ est le méthyle, R2, R^ et R^ représentent l'hydrogène, R^ est le n-pentyle, le désigne la liaison du fragment carboxy au noyau en configuration alpha, 25 et BAD ORIGINAL