Brevet FR2120142A1 — publié le 19720811

L'invention concerne -un nouvel étner glycolique, de formule: 10 ainsi que sa préparation. Le nouveau composé de l'invention, 2-(2-hydroxybutoxy)-5—hy-droxybutane (dénommé ci-après H.B.i.), dont la formule est indiquée ci-dessus, est un cholagogue actif, dont la toxicité est remarquablement faible, comparativement à celle du H-(P-hydroxyphé-nyl) salicylamide (Oxaphénamide) (déaoïsmé ci-après P.Ii.P.3.^ connu comme cholagogue, de formule : iOÎ4iL m 20 La toxicité extrêmement faible du H.3.£. présente un grand avantage. C'est ainsi que la DL^chez la souris est de 1,34- g pour le ^'.E.P.,3., alors qu'elle est de '7,10 g pour le E.S.li,. ,par K. d'animal, en administration orale ; en administration intraveineuse, elle est de 0,55 g pour le P.ii.P.S., alors qu'elle est. 25 de 1,45 g pour le H.jS.E. Chez le rat, les BL^ç sont respectivement de 2,58 g pour le x.E.P.S. et de 6,40 g pour le H.3.S. par K. d'animal en administration orale, et de 0,26 g pour le P.E.P.S. et de 1,04 g pour le H.3.E. en administration intra-veineuse. Le tableau qui suit indique l'activité piiarmacologique du 50 il.B.U. chez le rat, évaluée selon des mesures de sécrétion biliaire. Les essais sont effectués de la façon suivante : les rats, que l'on a fait jeûner pendant 15 heures avant l'expérience, et qui sont anesthésiés à 11éthyluréthane, sont maintenus en positicn ^5 de décubitus dorsal. On pratique une laparotomie sur chaque rat et une canule est reliée au conduit biliaire central. On mesure le volume de la sécrétion biliaire 2 fois toutes les 20 minutes (une valeur moyenne de 100 étant prise comme base) à partir heure après l'opération, et après administration de 0,4 ml 71 47A85 2 2120142 d'une solution contenant ICo mg de E.B.-,., ou ae I ou d'un purgatif salin comme contrôle, dans la partie supérieure du duodénum. On voit d'après le tableau qui précède que le ÏI.B..J. présente une excellente activité pharmacologique ainsi qu'une très faible 15 toxicité, comparativement au P.Iï.P.S., connu comme cholagogue. On peut synthétiser le H.5.B. en faisant réagir le 1.2-buty-lèneoxide avec le 2.3-butandiol, en présence de catalyseurs basiques, comme les alcoolates de sodium ou de potassium, la soude, la potasse, etc, l'emploi de l'alcoolate de sodium ou de la potas-20 se étant préférable. Bien que la réaction puisse être effectuée à température ambiante, sa vitesse et son rendement peuvent être accélérés par chauffage à une température qui dépend de la nature et de la quantité du catalyseur utilisé. 25 tion détaillée qui suit de plusieurs exemples non limitatifs d'un mode de réalisation suivant l'invention. Bans ces exemples, les points d'ébullition et les rendements sont indiqués respectivement sous les abréviations de "PŒCet "S". de sodium métallique dans 155 g cle 2.3-butandiol, à une température de 70-75° C» sous agitation. On continue à chauffer à cette température pendant 10 heures, puis on élève la température à 100-11C°G pendant 3 heures, en 35 poursuivant l'agitation. On ajoute ensuite 7S5 g d'acide tartrique, pour neutraliser, on filtre les sels insolubles, et on distille le filtrat sous L'invention sera mieux comprise à la lecture de la descrip- Exemple 1 30 On ajoute 36 g de 1.2-butylèneoxide à une solution de 1,5 g CM O CM rH CM Nombre cl' eorio.îG Valeur ~no vernis Valeur nprors r ri r?u ooe diîrinioi; s ai rrit vea ion Total ^empo/i.in ïT^ri——.^ 20 40 60 80 100 120 1 40 160 180 200 220 240 260 280 0 0 . II.BJ2. 1 0 100 148 163 153 S 1 sj0 140 141 1 33 120 1 15 107 107 i 00 i 00 °2 89 1870 I'.1 r. P. : ;. "0 100 l3S 130 132 1,"0 104 104 96 104 88 76 100 cJo ; ' c ' 88 P^ 1460 T'ii -, ,-tir Grelin 10 100 •i i0 104 i 00 i00 •100 97 93 97 93 86 06 00 8 u 1 409 LTl OO rH IV 71 47485 4 2120142 pression réduite pour obtenir 55»^ S de H.B.E. pur avec H»6ô,3jj (P.ii, 125-126®G/15,5BBaHg). Cette substance est un liquide visqueux incolore, très soluble dans l'eau, 1 *éther ou l'alcool, mais peu soluble dans 1*éther de pétrole. 5 Analyse : calculé pour (Cg 0^) ; C.59,23£.- H.11,185» trouvé * î 0,58,95^ H.10,97^ On identifie ce composé par son spectre infra—rouge dans le tétrachlorure de carbone dilué, qui présente les caractéristiques 10 suivantes : groupes hyaroxyles secondaires libres S O-H 3628cm""* groupes méthyles et méthylènes V C-H 297Q—2850CBrt groupes méthyles 3C-H 1375°®"* groupes éthers aliphatiques as c-o-c 1090°®^ 15 Exemple 2 On ajoute ?2 g de 1.2-butylèneoxide à une solution de 3 g de potasse dans 18C g de 2.3-butyleneglycol, et on agite à 100°C pendant 5 heures* Après neutralisation par l'acide sulfurique concentré, on filtre et obtient 117,7 g de H.B.E. pur, par dis-20 tillation fractionnée avec S=72,5# (P-E. 87—89°0/2 unalig). Analyse î calculé pour (Cg Hlg QS) : G.59,23^ H. 11,18# trouvé ï G.59,15^ H. 11,08^ Les propriétés de ce composé et son spectre infra-rougeans 25 le tétrachlorure de carbone dilué, sont les mêmes que ceux du produit de l'exemple 1. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux exemples décrits et représentés, elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art suivant les applications 30 envisagées et sans qu'on s'écarte pour cela de l'esprit de l'invention. 71 47485 5 2120142 - BEVEHDIC.'.TIOITS - 1Compocé caractérise par la formule : CI!* OH CE CE* J I I 0 OH 1 5 0H?5— CH— CHs— CEU 2 | d. o OH 2.- Procédé de préparation pour l'obtention du composé tel que défini dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir le 1.2-butylèneoxide avec le 2.3-butandiol, en pré- 10 sence de catalyseurs basiques. 3.- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le catalyseur basique appartient au groupe des alcoolates de sodium ou de potassium, de la soude ou de la potasse. 4«- Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle 15 est constituée, au moins en partie, par un composé selon la revendication 1.