Brevet FR2110424A1 — publié le 19720602

La présente invention concerne une lotion destinée à combattre les infections bactériennes de la peau. La principale application de cette lotion est le traitement de l'acné, bien qu'on puisse également l'utiliser pour les lavages pré-opératoires en chirurgie. Il est courant d'incorporer dans les lotions de ce type un produit bactéricide qui est efficace quand il est en contact avec la peau, ctest-à-dire qutil est dit 'Xsubstantif" pour la peau et, dans ces conditions, son action est prolongée et son activité est principalement bactériostatique. Les bisphénols chlorés, par exemple l'hexachlorophène, sont des agents bactériostatiques substantifs pour la peau, dont l'utilisation est bien connue dans les lotions médicamenteuses. Cependant, la présente invention a pour objet une lotion médicamenteuse capable de maintenir le taux bactérien de la peau, y compris celui des organismes colorants Gram-négatifs, à des niveaux plus bas que ceux qu'on peut obtenir avec l'hexachloro- phène seul, dont l'action est efficace seulement contre les organismes Gram-positifs. La présente invention est fondée sur la considération suivante : étant donné que les lotions médicamenteuses connues sont appliquées sur la peau à des intervalles de temps relativement fréquents, la combinaison d'un bactéricide à action rapide et à large spectre et d'un bisphénol chloré peut aboutir à une réduction d'ensemble du taux bactérien sur la peau si la lotion est appliquée à la peau avec une fréquence suffisante, par exemple plusieurs fois par jour. La présente invention a ainsi pour objet une lotion médicamenteuse qui comprend une dispersion aqueuse d'un bisphénol halogéné bactériostatique, stsantif sur la peau, répondant à la formule (dans laquelle A représente un groupe alkylène ou alcénylène, à chatne courte, droite ou ramifiée, avec ou sans substituants > ou bien le groupe -0-, -S- ou C=0 et chacun des rédicaux R1 > R , R3 et R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, avec la condition qu'au moins l'un des radicaux et au plus trois des radicaux R1, R2, R3 et R4 représentent un atome d'halogène) et d'un phénoxy-ilcanol bactéricide répondant à la formule dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R6 un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou d'iode, ladite composition ayant un pH de 4 à 7. Comme exemples de groupes alkylène et alcé nylène, représentés par A, on citera les groupes -CH2-, -CH(CH)-, -CH(C6H5)- et -CH=CH. -Parmi les bisphénols chlorés qu'on peut utiliser dans les lotions selon l'invention, on indiquera l'hexachlorophène 2'-méthylène-bis- (3, 4, 6-trichlorophéno-7 le Fentichlor ,2'-thio-bis-(4-chlorophénol )7 et le bithionol 2,2'-thio- bis-(4,6-dichlorophénol g . L'agent bactéricide doit être efficace contre les organismes colorants Gram-négatifs et c'est un phénoxyalcanol tel que le phénoxétol (l-hydroxy-2-phénoxyéthane), le propylène-phénoxétol (1-phénoxy-2-propanol) ou le chlorophénoxétol (2-para-chloro-phénoxy-éthanol). La concentration aussi bien de l'agent bactériostatique que de l'agent bactéricide, dans les lotions selon l'invention, peut varier, pour chacun, entre 0,5 et 3,0 % environ du poids de la composition. Pour que la lotion du type considéré soit applicable facilement et efficacement, il est préférable de la présenter sous une forme liquide et, mieux encore, sous la forme d'un liquide aqueux épais et légèrement visqueux. L'activité des bisphénols chlorés diminue quand le pH augmente en raison de la formation d'ions monophénate et bisphénate sociés. Avec l'hexachlorophène luimAeme, la réduction d'activité se manifeste à un pH supérieur à 7. En conséquence, une préparation quelconque contenant l'hexachlorophène doit être légè rement acide afin qu'un bactéricide, utilisé conjointement avec l'hexachlorophène dans une lotion médicamenteuse selon l'invention, soit capable de former une solution ou une émulsion aqueuse stable dans des conditions acides. Les phénoxétols répondent à cette exigence. Pour aboutir à des résultats optimals avec les lotions selon l'invention, ces dernières doivent contenir une proportion notable d'un détersif, par exemple de 5 à 15 % en poids, et la proportion du détersif choisi doit être telle qu'elle permette l'application de la lotion sur la peau, sans danger pour l'utilisateur et sans avoir à effectuer une dilution supplémentaire avec de l'eau. Un certain nombre de compositions détersives connues sont satisfaisantes à ce point de vue. On peut ajouter à la préparation du glycérol ou un autre humectant et, le cas échéant, un dispersant pour le bisphénol. Un exemple d'un tel dispersant est le polyéthylène-glycol dispersé à raison d'environ 5 %. En plus d'un détersif, la lotion selon l'invention peut également contenir de faibles proportions, par exemple de 0,1 à 2,0 % en poids, d'un corps gras comme la lanoline de sorte qu'au moment du lavage, la peau sera bien déshuilée mais sans rester trop sèche. Selon- un mode de mise en oeuvre préféré de l'invention, la lotion comprend une solution aqueuse d'un détersif dans laquelle on a dispersé de la lanoline, de l'hexa- chlorophène et du propylène-phénoxétol à des doses efficaces, le pH de la composition étant réglé entre 5 et 7,0 et, de préférence, entre 5,5 et 6,5. De préférence on épaissit la lotion pour lui donner la consistance d'une crème fluide. On compare sur le plan bactériologique une formule de ce type préféré avec un formule ne contenant que de l'hexachlorophène comme seul agent antibactérien et les résultats d'un simple essai en suspension "in vitro" montrent la supériorité bactéricide très nette de la formule préférée selon l'invention. 6 A. Escherischia coli : inoculation initiale 1 x 106/ml. Hexachlorophène Hexachlorophène et propylène- seul phénoxétol Durée de 100 % Solution à 100 % Solution à contact 50 % 50 % 30 secondes 3,1 x 103 1,8 x 104 6,8 x 10 1,0 x 105 1 minute 2,0 x 102 3,0 x 10 3,9 x 104 7,1 x 104 2 minutes 0 0 1,7 x î04 4 5 minutes O 0 1,9 x 10 6,1 x 10 B. Staphylococeus aureus : Inoculation initiale 5 x 105/ml. Hexachlorophène Hexachlorophène et propylène- seul phénoxetol Durée de 100 % Solution à 100 % Solution à contact 50 % 5 % 30 secondes 1,0 x 102 1 x 10 1,8 x 104 5,0 x 10 1 minute 0 0 5,1 x 103 3,2 x 2 minutes 0 0 2,1 x 10 2,1 x 103 5 minutes 0 0 1,0 x îo 1,1 x 10 Le procédé utilisé consiste à prendre 10 ml d'un produit non dilué ou "au demi" à l'inoculer avec 1 ml d'une suspension de l'organisme soumis à l'essai et à faire réagir pendant 30 secondes, 1, 2 et 5 minutes. Après chaque laps de temps, on prélève des échantillons pour effectuer les comptages. Une préparation aqueuse selon l'invention contient les proportions suivantes des composants actifs en poids Hexachlorophène 1 Propylène-phénoxétol 2 Glycérol 2 Lanoline 0,5 Détersif 4,5 Le glycérol constitue un humectant alors que le rôle de la lanoline est d'empêcher un-dégraissage excessif de la peau par l'action du détersif. De préférence, le détersif représente de 1 à 10 % de la composition. Comme détersif on peut utiliser efficacement un mélange d'un diéthanolamide d'acide gras, tel que le diéthanolamide des acides gras de coprah et d'un sulfate d'éther sodique. Il est également nécessaire d'ajouter un dispersant pour l'hexachlorophène, un polyéthylène-glycol dispersé à environ 5 % convenant parfaitement. On introduit une quantité suffisante d'une résine éther vinylique/anhydride maléique (par exemple le produit "Viscofas") ou d'un autre agent épaississant qui ne réagit pas avec les ingrédients actifs de la préparation, pour porter la viscosité de celle-ci à la consistance dtune crème fluide. Si cela est nécessaire, on ajoute aussi un stabilisant de l'agent d'épaississement. On a déjà dit qu'on règle, de préférence, le pH de la composition entre 5,5 et 6,5. Un agent de neutralisation qui convient dans ce but, dans les cas où l'on utilise des agents d'épaississement acides tels que t'Viscofas", est la triéthanolamide. On peut ajouter des pigments et des parfums aux doses usuelles pour que le produit ait une présentation agréable pour les utilisateurs. Des comparaisons "in vivo" entre la formule du type préféré et un savon ordinaire ainsi qu'un savon antibactérien contenant 2 % d'hexachlorophène permettent de déterminer l'effet bactériostatique substantif de l'hexachlorophène dans la préparation. On effectue les comptages sur une zone circulaire de 2 cm de l'avant bras du patient, avec prélèvements une fois par jour et des lavages trois fois par jour avec chacun des produits essayés, ctest-à-dire la préparation préférée selon l'invention, le savon ordinaire et le savon contenant 2 % d'hexachlorophène. Formule préférée Savon et Savon seul hexachlorohhène Ilexachlorophène ~~~~~~~~~~~~~~~~~ Jour Essai 1 Essai 2 Essai 1 Essai 2 Essai 1 Essai 2 1er 113 101 121 83 116 92 2ème 22 9 101 31 121 117 3ème 5 3 21 4 104 98 4ème 2 0 5 3 82 129 5ème 5 2 3 6 103 130 6ème 2 2 7 2 111 81 7ème 3 0 3 4 115 99 R E V E N D I C A T I O N S 1.- Lotion médicamenteuse, caractérisééen ce qu'elle comprend une dispersion aqueuse d'un bisphénol halogéné bactériostatique, subsfntif sur la peau, répondant à la formule (dans laquelle A représente un groupe alkylène ou alcénylène à chaîne courte, droite ou ramifiée, avec ou sans substituants, ou bien le groupe -O-, -S- ou C=0 et chacun des radicaux R R2, R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, avec la condition qu'au moins l'un des radicaux et au plus trois des radicaux R1, R2, R3 et R4 représentent un atome d'halogène) et d'un phénoxy-alcanol bactéricide répondant à la formule dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R6 un atome d'hydrogène, de chlore, de brcme ou d'iode, ladite composition ayant un pH de 4 à 7. 2.- Lotion selon la revendication 1, caractérisée en ce que le bisphénol est le 2,2'-méthylène-bis(3,4,6-trichlorophénol), le 2,2'-thio-bis-(4-chlorophénol) ou le 2,2'-thio-bis (4,6-dichlorophénol). 3.- Lotion selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le phénoxyalcanol est le 1-hydroxy-2-phénoxyéthane, le 1-phénoxy-2-propanol ou le 2-parachlorophénoxyéthanol. 4.- Lotion selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que chacun des composants, bisphénol et phénoxyalcanol, est présent à une concentration comprise entre 0,5 et 3,0 % par rapport au poids total de la composition. 5.- Lotion selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisée en ce qu'elle contient également de 5 à 15 % en poids d'un détersif. 6.- Lotion selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle contient également de 0,1 à 2,0 % en poids d'un corps gras. 7.- Lotion selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle contient un agent épaississant qui ne réagit pas avec les ingredients actifs, en une proportion suffisante pour porter la viscosité de la lotion à la consistance d'une crème fluide, l'acidité de la composition étant comprise entre pH 5,5 et 6,5.