Brevet FR2132547A1 — publié le 19721124

La présente invention concerne des composés nouveaux qui sont des composés phényl aliphatiques. Elle concerne aussi leur préparation et leur application en thérapeutique. Elle a pour but, notamment, de procurer de nouveaux produits analgésiques et anti-inflammatoires qui puissent être utilisés en médecine humaine ou en médecine vétérinaire. Les nouveaux composés sont les composés amidés répondant à la formule dans laquelle R1 désigne H, C1 ou Br, R2 désigne un alkyle ou un cyclo-alkyle ayant 5 à 6 atomes de carbone et X représente un radical bivalent d'hydrocarbure alipha tique saturé ou non saturé ayant deux à cinq atomes de carbone dont deux ou quatre sont en chalne droite entre le noyau et CO, les atomes de carbone de cette chalne pouvant, lorsqu'ils sont deux, porter chacun un atome de brome, Y et Z désignent chacun H sauf lorsque X représente -CH=CH- ou -CH2-CH2-, ou Y et Z désignent l'un H et l'autre un tertio-amino-alkyle infér pouvant aussi représenter ieur, l'ensemble - N / n ou CH, ~yt ou - NX - CH3 I1 s'agit, en particulier, des composés pour lesquels X désigne -CH2-CH2-, -CH(CH5)-CH2-, -CH--CH-, -C(CH3)=CH-, -CHBr-CHBr-, -C(CH3)Br-CHBr-, -C(CH3)=CH-CH=CH- et -C=C-. L'invention comprend de plus les acides correspondant aux amides définis ci-dessus et leurs esters allyliques inférieurs, à ltexclusion de ceux pour lesquels R1 représente H ou C1 quand R2 désigne cyclohexyle et X désigne -C(CH3)=CH- ou -CH(CH)-CH2-. I1 s'agit plus particulièrement des composés identifiés dans le tableau ci-joint par les significations des symboles de la formule I, les numéros des exemples qui en décriront a préparation et leur numéro de code. Dans ce tableau, R3 représente le groupe ou le radical OH. Pour préparer ceux des acides répondant aux formules précédentes qui sont des acides éthyléniques, on peut, selon l'invention, faire réagir du bromacétate d'éthyle ou du brcmocrotonate d'éthyle et du zinc sur les aldéhydes ou les cétones portant les substituants R1 et R2 en particulier dans un hydrocarbure benzénique tel que le benzène. La déshydratation des hydroxy-esters puis la saponification des esters insaturés obtenus conduit aux acides éthyléniques. Les aldéhydes et cétones de départ, dans lesquels R1 est un atome de chlore ou de brome peuvent être obtenus par chloruration ou bromuration directe des aldéhydes ou cétones correspondants, après blocage du groupement \ C=O par du chlorure d'aluminium en quantité suffisante. Pour la bromuration nn introduit dans le milieu un catalyseur d'halogénation tel que du chlorure ferrique. Les acides saturés peuvent être obtenus par hydrogénation catalytique des acides éthyléniques avec de l'oxyde de platine comme catalyseur. Quant aux amides répondant à la formule I, on peut les obtenir par application de méthodes connues d'obtention de tels composés à partir des acides correspondants ou de dérivés fonctionnels de ces acides. Les acides éthyléniques peuvent fixer une molécule de brome pour conduire aux acides saturés dibromés. Ceux-ci perdent deux molécules d'acide bromhydrique sous l'effet de la soude ou de la potasse et fournissent les acides phényl propioliquescorrespondants. TABLEAU I -NUiERO Code R1 R X IZs 1 835 C1so-C3EI, -CH=CH -OH 3 840 Cl iso-C3H7 - o;c 4 810 H iso-C3H7 -C COR3) =OH- -OH 5 816 Cl iso-C3H7 -C(CH3)=CH- -OH 6 820 Cl iso-C3H7 C(CH3)=CH NR2 7 821 Cl iso-C3H7 -C(CE3)=CH- ~ I 8 818 Cl iso-C3H7 -C(CH3)=CH- -CH3 9 : 824 Cl iso-C3H7 -C(CH3)=CH NH-CH2CH2.CH2N3 10 875 Cl iso-C3H7 C(CH3)=CH=CH-I -OH Il 831 Cl I (CH3)3C -CR=CH- -OH 12 839 Cl (CH3)3C -Cc- -OH 13 805. Cl ( 3)3 (CH3)3C -C (CH3) CH- -OH 14 825 Cl (CH3)30 C(CH3)=CH- -NH, 15 823 Cl (CH3)3C -O(CH3)=CH- 16 829 Cl (CR3)3C -C(CH3)=CH -CH CH 3 17 822 1 Cl | (CH3)3C -C(CH3)=CH -NH-CH2-CH2-CH2-O 18 828 Cl (CH3)3C -CH(CH3)-CR2- -OH 19 876 Cl (CH3)3C -C(CH3)=CH-CH=C H -OH 20 817 Cl cyclohexyle -CH=CH- -OH 21 859 Cl cyclohexyle -CHBr-CH3r- -OH 22 838 Cl eyclohexylel-C -OH 3 819 Cl cyclohexyle ì -c ( CH3)=CH- -NH2 4 811 Cl cyclohexyle LO(CH3)=CH- ~ 25 812 Cl cyclohexyle-C(CH3)=CH- -N-CII3 6 815 Cl cyclohexyle-C(CH3)=CH -NH-CH2-CH2-CEI2 27 880 Cl cyclohexyle -C(CH3)Br-CHBr- -OH 28 873 C1 cyclohexyle -C(CH3)=CH-CH=C -OH 9 913 Br cyclohexyle -C(CR3)=CH- -OH O 914 Br cyclohexyle - C(CH,)=CH 1 782 R / (CH3)3C- -C(CR3)=OR- -OR 2 784 H (CH3)3C- C(CH,)=CH;, N) 3 863 H H cyclohexyle -C-(C )=CR Les exemples suivants, non limitatifs, illustrent l'invention. Les températures sont en degrés centigrades. EMPLE 1 a) Aldéhyde m-chloro p-isopropyl benzoïque Dans un ballon de 2 litres on introduit 228 g de chlorure d'aluminium et on ajoute, en maintenant une température de 200 environ, une solution de 130 g d'aldéhyde p-isopropyl benzoïque dans 875 ml de chlorure de méthy e. On introduit lentement, en 6 heures, 56 ral de chlore vaporisé à partir de chlore liquéfié puis on laisse reposer une nuit. Le lendemain, on verse sur 2 ks de glace et on décante. On lave la phase organique avec de l'eau jusqu'à neutralité on sèche et on distille. On recueille le produit qui distille à 74-750 sous 0,05 mm. b) [p-isopropyl m-chloro phényl]-3 propénoate d'éthyle A une suspension de 55,6 g de zinc dans 27 il de benzène, on ajoute au reflux en une heure une solution de : 109,5 g de bromacétate d'éthyle (0,66 mole), 100,3 g d'aldéhyde m-chloro p-isopropyl benzoique (0,55 mole) et 215 ml de benzène sec. L'introduction est effectuée à une vitesse suffisante pour maintenir le reflux. On porte ensuite 45 minutes de plus au reflux. On refroidit. Le mélange réactionnel est versé sur une solution de 33 ml d'acide sulfurique concentré dans 270 ml doleau. On agite une heure et on décante. On lave avec de l'eau (2 lavages) puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (2 lavages) et enfin avec de l'eau jusqu'à neutralité. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium et introduite dans un ballon de 1 litre muni d'un séparateur de phases. On ajoute 1 g d'acide p-toluèhe sulfonique et 6 ml d'eau et on chauffe 2 heures au reflux en éliminant l'eau. On ajoute alors 0,75 g d'acide p-toluène sulfonique et 6 ml d'eau et on porte à nouveau 3 heures au reflux. L'eau formée dans la réaction est au total de 8 g. On refroidit la solution benzénique et on la lave avec de l'eau. On sèche sur du sulfate de sodium et on chasse le solvant. On distille lester formé à 140-1650 sous 0,1 mm. c) Acide (p-isopropyl m-chloro phényl)-3 propénoique t835 C3) On chauffe à reflux avec agitation, 115 g de l'ester obtenu en b avec 1,5 litre de soude à 10%, pendant 8 heures. Après refroidissement on ajuste le pH de la solution à 2, avec de l'acide chlorhydrique 4 N, en maintenant la température inférieure à 100. On filtre et on met à nouveau le précipité en suspension dans 2 litres de ClH 4 N pendant 8 heures. On essore, on lave à l'eau et on sèche. Après recristallisation dans 10 vol. de cyclohexane on obtient l'acide attendu. F = 152-153 . EXEMPLE 2 : Acide tp-isopropyl m-chloro phényl]-3 dibromo 2,3 propanoîque (893 OB) On dissout 10 g de l'acide préparé selon l'exemple 1 dans 100 ml de CCl4 et on traite par 2,65 ml de brome. On ajoute ensuite du chloroforme jusqu a dissolution complète du précipité de dérivé bromé, on lave jusqu'à neutralité avec plusieurs portions d'eau, on sèche et on évapore le solvant. Le produit obtenu est recristallisé dans 150 ml d'un mélange de benzène et de cyclohexane (1:1). On recueille l'acide dibromé, fondant à 1900. EXEMPLE 3 Acide [p-isopropyl m-chloro phényl] propiolique (840 CB) On ajoute 13 g de l'acide dibromé précédent à une solution de 9 g de potasse dans 60 ml d'alcool éthylique à 95%. On chauffe 4 heures au reflux, on refroidit et on verse sur 500 g de glace. On ajuste le pH à une valeur de 4-5 avec de l'acide chlorhydrique. L'acide précipite sous la forme d'une gomme que l'on extrait à l'éther. Après lavage de la phase éthérée avec de l'eau et séchage sur S04Na2, on amène à siccité et recristallise dans 50 ml de cyclohexane. On laisse une nuit à 5 à 100. On recueille ainsi le produit, qui fond à 140 . EXEMPLE 4 a) p-isopropyl phényl-3 butène-2 eate d'éthyle Dans un ballon tritubulé de 3 litres (agitateur, réfrigérant à reflux, ampoule), on introduit 314 g de Zn en poudre et 150 ml de benzène sec. On porte à l'ébullition puis on introduit 100 ml d'un mélange préparé à partir de 619 g de bromacétate d'éthyle, 500 g de p-isopropyl acétophénone et 1200 ml de benzène sec. Quand la réaction a bien démarré, on ajoute le restant de ce mélange, de façon que l'ébullition se maintienne, ce qui demande 1 heure 10 mn. On chauffe au reflux pendant 45 minutes encore puis on refroidit. La masse est coulée entre O et 100 avec agitation dans 1500 ml d'eau contenant 188 ml d'acide sulfurique concentré. Après 15 mn d'agitation on décante la couche aqueuse, on lave la couche organique à l'eau et on la sèche sur S04Na2. On introduit cette solution dans un ballon muni d'agitateur, d'un séparateur d'eau et d'un réfrigérant à reflux efficace. On ajoute 3,5 g d'acide p-toluène sulfonique dans 30 ml d'eau et on chauffe à reflux pour éliminer l'eau et commencer la déshydratation. Au bout d'une heure, on ajoute encore 3 g d'acide p-toluène sulfonique et on continue le chauffage. Après 6 à 7 heures la déshydratation est complète. On distille le benzène jusqu'à 1100 puis on fractionne sous vide. On recueille l'ester. Eb: 166-169 /12 mm. b) Acide p-isopropyl-phényl-3 butène-2 oïque (810 CB) On introduit 46,4 g d'ester et 464 ml de soude à 10%' dans un ballon d'un litre muni d'un agitateur et d'un réfri gerant ascendant. On chauffe au reflux, en agitant, pendant 5 heures, on refroidit et on verse sur de la glace pilée puis on acidifie avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à PR c. On filtre, on lave et on sèche. On recristallise dans 2 volumes d'hexane. On recueille l'acide attendu F 97-98 (bloc). EXEMPLE 5 a) m-chloro p-isopropyl acétophénone Dans un tricol de 4 litres on ajoute une solution de 524 g (2 moles) de p-isopropyl acétophénone dans 2000 ml de S04H2 à 520 g d'AlCl5, en agitant, à la température ambiante. On introduit ensuite bulle à bulle, très lentement, 100 ml de chlore vaporisé à partir de chlore- liquéfié au prd- alable. Le temps d'addition est de 4 heures 30. On laisse l'agitation se poursuivre une nuit. On verse ensuite le mélange sur 5 kg de glace pilée et on le traite par 400 ml d'acide chlorhydrique concentré. On décante, on effectue trois extractions par 800 ml de chlorure de méthyle, on réunit les phases organiques et on les lave avec de l'eau jusqu'à pH 6,5. On distille après avoir chassé les solvants. On recueille l'ester qui distille à 90-930 sous 0,8 mm. b) (p-isopropyl m-chlorophényl)-3 butène-2 oate d'éthyle Dans un ballon tricol de 2 litres on met 122 g de zinc en poudre et 50 ml de benzène anhydre. On ajoute 10 ml d'une solution préparée à partir de 233 g de m-chloro p-isopropyl'acétophénone et 240 g de bromoacétate d'éthyle dans 450 ml de benzène anhydre. On chauffe pour faire démarrer la réaction puis on ajoute le reste de la solution en 20 minutes, tout en maintenant le reflux. On refroidit ensuite et on traite par une solution de 75 ml de S04H2 concentré dans 550 ml d'eau, en 30 minutes. On isole la phase benzénique que l'on sèche par SO4Na2. Après filtration on la traite par 2,5 g d'acide para-toluène sulfonique dans 10 ml d'eau (reflux 10 heures) avec élimination continue de l'eau. On lave la phase benzénique avec une solution saturée de bicarbonate de soude puis avec de l'eau jusqu'à pH 6,5. On sèche et on distille après avoir éliminé le benzène. L'ester distille à 1480 sous 1,5 mm. c) Acide (p-isopropyl m-chloro-phényl )-5 butène-2 osque (816 CB) Dans un ballon monotubulé, de 4 litres, on met 252 g de l'ester ci-dessus et 2500 mi de solution de soude à 10 %. On chauffe au reflux 4 heures avec agitation. On refroidit puis on verse sur 2 kg de glace. Avec agitation, on ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 1, On essore l'acide précipité et on le sèche. On dissout le produit dans 600 ml d'éthanol, on traite la solution au noir animal et on dilue avec 550 ml d'eau. Par refroidissement l'acide cristallise à l'état pur F # 106 - 1080. EXEMPLE 6: [p-isopropyl m-chloro phényl]-3 butène-2 amide (820 CB) On prépare 0,05 mole de chlorure d'acide par action de 9,5 g de chlorure de thionyle (6 ml) sur 14,5 g de l'acide décrit dans exemple 5, dissous dans 100 ml de benzène sec. Après avoir éliminé les solvants et le chlorure de thionyle en excès, on reprend le chlorure d'acide résiduaire dans 20 à 30 mi d66ther- et on l'ajoute en 30 mn, à 100, dans 60 ml d'ammoniaque concentrée. Après agitation supplémentaire (2h) on filtre pour séparer l'amide précipité et on le lave avec de l'eau jusqu'à neutralité. On sèche. On recristallise dans un mélange d'hexane et de benzène (1:1). Par refroidissement on obtient l'amide F : 120 . EXEMPLE 7 : (n-chloro p-isopropyl phényl)-3 butène-2 morpholide (821 CB) Au chlorure d'acide obtenu comme précédemment à partir de 14,5 g (0,06 mole) de l'acide décrit dans l'exemple 5, on ajoute, en une demi-heure, 0,12 mole (10,8 g) de morpholine dissoute dans 100 ml de benzène sec. Après un reflux d'une heure, on r efroidit, on filtre le chlorhydrate de morpholine, on lave la phase benzénique à l'eau et on sèche sur S04Na2. On distille après avoir chassé le benzène. Eb. 0,01 : 170 . Le produit cristallise lentement. On le recristallise des 100 ml d'hexane. Il fond à 790. EXEMPLE 8 (m-chloro p-isopropyl phényl)-3 butène-2 N-méthyl pipérazide et son chlorhydrate (818 CB) Au chlorure d'acide obtenu comme précédemment à partir de 12 g de l'acide décrit dans l'exemple 5, on ajoute, à 30-40 , en 15 minutes une solution de 5 g de N-méthyl pipérazine dans 100 ml de benzène anhydre et on agite ensuite au reflux pendant 1 heure. On refroidit à 100. On essore le chlorhydrate formé et on le dissout dans 100 ml d'eau; on traite la solution avec de la soude diluée jusqu' à PH 10. La base libérée est extraite à l'éther et la phase éthérée lavée par 5 x 50 ml d'eau puis séchée. Le chlorhydrate est précipité par une solution d'éther chlorhydrique anhydre jusqu'à pH 5, essoré et séché. il fond à 185 -188 avec décomposition. EXEMPLE 9: N-morpholino-propyl (m-chloro p-isopropyl phényl)-3 butène-2 amide et son chlorhydrate (824 CB) A o,o6 mole de chlorure d'acide préparé comme précédemment à partir de 14 g de l'acide décrit dans l'exemple 5, on ajoute en 50 minutes 8,7 g (0,06 mole) de morpholino-3 propylamine. Après un reflux supplémentaire (1 heure) on refroidit et essore le chlorhydrate formé. On reprend par 100 ml d'eau, on rend alcalin avec de la soude N/10 (pH 10), on extrait à l'éther la base formée, on lave plusieurs fois à l'eau puis on sèche la phase éthérée sur du sulfate et on reprécipite le chlorhydrate à' l'état huileux par une solution de HCl dans de l'éther anhydre. On reprend dans de l'hexane. Le produit cristallise. F = 140 - 1450 (déc.). EXEMPLE 10 a) (p-isopropyl m-chloro phényl)-5 hexadiène-2,4 oate d'éthyle. On met 25 g de zinc et 10 ml de benzène dans un tricol de 500 mi. On porte au reflux et on ajoute à l'ébullition 10 mi d'un mélange de 49 g d'acétophénone, 50 g d', > -bromo crotonate d'éthyle et 200 ml de benzène sec. Après s'être assuré du démarrage de la réaction, on ajoute en 50 minutes le reste du mélange ci-dessus, en maintenant l'ébullition. On laisse reposer une nuit. On verse le lendemain la masse à -50, dans 150 ml d'eau contenant 20 mi d'acide sulfurique concentré. On agite 2 heure à +5 , on décante et on lave la couche organique avec de l'eau jusqu'à neutralité. A la phase organique séchée sur du sulfate de sodium, on ajoute 1 g d'acide p-toluène sulfonique dans 5 m d'eau et on chauffe 1 heure au reflux en éliminant l'eau entraînée par azéotropie. On ajoute ensuite 500 mg d'acide p-toluène sulfonique et on chauffe à nouveau 4 heures avec séparation d'eau. il ne passe pas ou il passe peu d'eau de déshydratation (compte tenu de l'eau accompagnant l'acide p-toluène sulfonique). On décante, on lave le benzène jusqu a PH 6,5 > on sèche et on distille le résidu après avoir chassé le solvant. On recueille la fraction 160-200 /0,01 mm, b) Acide (p-isopropyl m-chloro phényl)-5 hexadiène-2,4 olque (875 CB) 19 g de l'ester ci-dessus (0,065 mole) sont mis en suspension dans 225 ml de NaOH à 10 % et portés 8 heures au reflux. On obtient une phase limpide qui laisse déposer une gomme par refroidissement. On acidifie jusqu'à PH 2 par de l'acide sulfurique 5 N. On extrait à l'éther la gomme formée, on la lave, on la sèche, on traite par du noir la phase éthérée et on l'évapore à siccité. Le résidu est repris dans le pentane et se concrétise. On essore et recristallise dans 20 ml de cyclohexane. F = 132 - 1530. EXEMPLE 11 a) Aldéhyde tertio-butyl-4 chloro-3 benzolque. A 86 g (0,53 mole) de para-tertio-butyl benzaldéhyde, dissous dans 500 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 135 g de chlorure d'aluminium, en refroidissant pour ne pas dépasser la température ambiante. On introduit ensuite, en 4 heures 30, bulle à bulle, 90 ml de chlore dans la solution. On observe un dégagement d'acide chlorhydrique. On laisse reposer une nuit. Le mélange réactionnel est versé sur 1 kg de glace, extrait au chlorure de méthylène et séché. Après élimination des solvants de la phase organique, on distille puis on rectifie. On recueille la fraction 90-93 / 0,25 mm. b) (p-tertio-butyl m-chloro phényl)-3 propine-2 oate d'éthyle. Dans un ballon de 250 ml on met 28,3 g de Zn en poudre (0,43 at-g) et 14 ml de benzène anhydre. On chauffe au reflux du benzène et on ajoute 5 ml d'une solution de 55,6 g de bromacétate d'éthyle (0,33 mole), 55 g de p-tertio-butyl m-chloro-benzaldéhyde (0,279 mole) et 108 ml de benzène anhydre. Lorsque la réaction a démarré, on ajoute le reste de la solution, en 35 minutes environ, au reflux du benzène. On maintient ensuite au reflux durant 45 minutes, on refroidit à une température de O à 1O et on verse le mélange réactionnel dans une solution, refroidie à 00, de 16,5 mi d'acide sulfurique concentré dans 135 ml d'eau. On agite 15 minutes, on décante et on lave la phase organique avec de l'eau jusqu'à neutralité. La solution benzénique est séc hée sur S04Na2 et placée dans un tricol d'un litre muni d'un séparateur d'eau. On maintient au reflux en présence de 1 g d'acide p-toluène sulfonique durant 2 heures. Après refroidissement, la phase organique est lavée avec 50 ml de solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium puis avec 2 x 50 ml d'eau. On chasse les solvants et on distille le résidu. On recueille l'ester attendu à 206-208 sous 19 mm c) Acide (p-tertio-butyl m-chloro phényl)-3 pro- noïque (813 CB). On met 42 g d'ester (0,158 mole) dans 500 ml de soude à 10 %. On maintient au reflux 5 heures en agitant, on refroidit la solution obtenue et on la verse sur 500 g de glace. On acidifie à 0 par de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 5 et on laisse l'agitation se poursuivre une nuit. On essore, on lave avec de l'eau et on sèche. On obtient environ 40 g d'acide que l'on recristallise dans 6 volumes d'un mélange de benzène et d'hexane (3:1). Le produit pur ainsi obtenu fond à 191-192 . EXEMPLE 12 a) Acide dibromo-2,5 (p-tertio-butyl m-chloro phényl)-3 propionique. A une solution de 8 g de l'acide décrit dans l'exemple 11 dans 50 ml de CCl4, on ajoute, en 30 mn, 2- mi de brome dissous dans quelques ml du mEme solvant. Après réaction on chasse le solvant. On obtient 15 g d'acide dibrom Il peut être purifié par recristallisation dans le toluène. F : 195 . b) Acide p-tertio-butyl m-chloro propiolique (839 CB) On chauffe à reflux, pendant 4 heures, 14 g de l'acide dibromé ci-dessus et 9 g de potasse dans 60 ml d'alcool éthylique à 95 %. Après refroidissement, on jette sur 500 g de glace et on acidifie par HCl jusqu'à pH 4,5. L'acide, qui précipite en gomme, est dissous dans l'éther. La phase éthérée est lavée et séchée. On chasse le solvant ,jusqu'à siccité et on recristallise le résidu dans 20 volumes de cyclohexane. L'acide obtenu fond à 1840. EXEMPLE 13 a) m-chloro p-tertio-butyl acétophénone. Dans un tricol d'un litre, on met 130 g d'AlCl3, et on ajoute, en agitant, 88 g (0,5 mole) de p-tertio-butyl acétophénone dissoutedans 500 ml de chlorure de méthylène. On introduit ensuite en 6 heures, avec agitation, 25 ml de C12 condensés au préalable grâce à un mélange d'acétone et de glace carbonique. On observe un départ abondant de HCl L'opération terminée, on jette le mélange sur 2 kg de glace pilée et on ajoute, avec agitation, 100 ml d'acide chlorhydrique concentré. On décante, on extrait la phase aqueuse par 2 x 200 ml de chlorure de méthylène, on lave la phase organique par de l'eau jusqu'à neutralité puis on la traite avec 30 g de noir animal. On filtre et on distille après avoir chassé le chlorure de méthylène. On recueille la cétone chlorée à 155-160 sous 15-16 mm. b) (m-chloro p-tertio-butyl phényl)-3 butène-2 oate d'éthyle. Dans un ballon tricol de 500 ml on met 39 g de zinc et 19 ml de benzène sec. On prépare par ailleurs une solution de 77 g de bromacétate d'éthyle, 81 g de chloro-5 tertio-butyl-4 acétophénone et 150 ml de benzène sec. On chauffe au reflux du benzène et on ajoute 20 ml de la solution ci-dessus. Lorsque la réaction a démarré, on introduit le reste de la solution en agitant et de façon à maintenir un léger reflux (addition en 7 heure environ). On maintient ensuite 45 minutes au reflux et on laisse reposer une nuit. On jette alors le mélange réactionnel sur 190 ml d'eau + 50 ml d'acide sulfurique concentré. On agite 30 mn, on décante et on lave la phase benzénique jusqu a neutralité. On sèche sur SO4Na2. La phase benzénique séchée est placée dans un tricol d'un litre muni d'un réfrigérant et d'un séparateur d'eau. On ajoute 0,5 g d'acide para-toluéne sulfonique dans 3O ml d eau et on chauffe 1 heure à reflux. On ajoute ensuite 0,5 g d'aoide paratoluène sulfonique et on chauffe encore 6 heures à reflux. On chasse le benzène et on distille le produit à 152154 sous 0,35 mm. c) Acide (m-chloro p-tertio-butyl phényl)-3 butène-2 orque (805 CB) Dans un ballon monotubulé de 1000 cm5, on place 28 g (0,1 mole) de l'ester ci-dessus et 500 ml de soude à 10 %. On chauffe 4 heures à reflux puis on laisse une nuit à 200. On refroidit à une température de O à 5 et on ajoute très lentement de l'acide sulfurique dilué jusqu'à PH 6,5. On obtient une gomme blanche que l'on lave avec de l'éther de pétrole. Le solide formé est essoré et recristallisé dans l'alcool éthylique à 60 %. On obtient l'acide à l'état pur. F = 163 . EXEMPLE 14 (m-chloro p-tertio-butyl phényl)-3 butène-2 amide (825 CB) A 4,5 ml de SOCl2 placé dans un ballon de 250 cm3, on ajoute en une demi-heure environ 15 g de l'acide décrit dans l'exemple 15, dissous dans 100 ml de benzène sec. Après addition, on chauffe au reflux environ 5 heures puis on chasse les solvants et 1,excès de SOCl2 jusqu a un volume résiduel de 50 ml. On ajoute 50 ml d'éther anhydre puis on introduit la solution ainsi formée, en 30 minutes environ et à 50, dans 100 ml d'ammoniaque concentrée. Le mélange hétérogène est agité 2 heures à la température ambiante et dilué avec 100 ml d'eau. L'éther est chassé et l'amide précipité est essoré, abondamment lavé avec de l'eau et séché. On recristallise dans 300 ml d'un Lélange de benzène et d'hexane (5:2) pour obtenir le produit pur. F = 158-159 . EXEMPLE 15 (r-chloro p-tertio-butyl phényl)-) butène-2 morpholide (823 CB) On part du même chlorure d'acide que dans l'exemple 14 et en même quantité. On y ajoute 8,7 g de morpholine dissoute dans 100 ml de benzène à 200. On chauffe une heure à 45-50 , on refroidit et on filtre pour séparer le chlorhydrate de morpholine précipité. La solution benzénique est lavée par 3 x 50 ml d'eau, séchée sur du sulfate de sodium, évaporée puis distillée. On recueille le morpholide à 170-175 sous 0,2 mm. Il cristallise alors lentement. On le recristallise deux fois dans de l'hexane. F = 82-83 . EXEMPLE 16 g -chloro p-tertio-butyl phényl)-3 butène-2 N-méthyl-pipérazide et son chlorhydrate (829 CB). On part du même chlorure d'acide que dans l'exemple 14 et en même quantité. A 15 à 20 on y ajoute en 50 minutes 5 g de N-méthyl pipérazine dissoute dans 150 ml de benzène sec. On agite 2 heures à la température ambiante après l'addition et. on essore le chlorhydrate de l'amide. On le reprend par 100 ml de soude (1 N) et l'amide précipité, extrait par 100 ml d'éther est lavé par 3 fois 50 ml d'eau. La phase éthérée est séchée, décolorée sur du noir et filtrée. On précipite alors le chlorhydrate de l'amide pur par addition, jusqu'à pH 4, d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther. On essore, on sèche le chlorhydrate et on le recristallise dans 500 ml d'acétone. F = 190-200 (déc.). EXEMPLE 17 N-morpholino-propyl (m-chloro p-tertio-butyl phényl)-) butène-2 amide et son chlorhydrate (822 CB) On part du même chlorure d'acide que dans l'exemple 14 et en meme quantité. On y ajoute, en 45 mn, 7,2 g de morpholino-3 propylamine dissoute dans 1500 ml de benzène sec, on porte à reflux 1 heure puis on refroidit à 200 et on essore le chlorhydrate. On reprend celui-ci dans 100 ml de soude (1 N), on extrait l'amine par 100 ml d'éther, on traite au noir, on filtre et on sèche la phase éthérée. On précipite le chlorhydrate par addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans de l'éther anhydre jusqu'à pH 5. Après essorage le produit fond à 140 - 145 (déc.). EXEMPLE 18 Acide (p-tertio-butyl m-chloro phényl)-3 butyrique (828 cB). On réduit avec de l'hydrogène 200 mg d'oxyde de platine en suspension dans 250 ml d'éthanol. On ajoute 15 g de l'acide éthylénique décrit dans l'exemple 13 et on hydrogène. L'absorption d'hydrogène est de 1540 ml. Après filtration du catalyseur, on chasse l'éthanol et on reprend le résidu sirupeux dans de hexane. On obtient 9 g de l'acide cherché. F = 79 - 80 . EXEMPLE 19 a) (p-tertio-butyl m-chloro phényl)-5 hexadiène-2,4 oate d'éthyle. Dans un tricol de 500 cm) on introduit 26 g de zinc que l'on recouvre de 10 ml de benzène sec. On chauffe au reflux eton ajoute 10 ml d'une solution de 52,5 g d'acétophénone et 50 g d'-bromo crotonate d'éthyle. Après démarrage de la réaction, on ajoute cette solution en 40 minutes, on porte 2 heures au reflux, on refroidit à 50 et on ajoute à cette température une solution de 20 ml d'acide sulfurique concentré dans 150 ml d'eau. On agite 2 heures, on décante et on lave la phase organique avec de l'eau jusqu'à neutralité. Après séchage, on déshydrate l'ester-alcool obtenu par 1,5 g d'acide p-toluène sulfonique, selon la technique habituelle, en chauffant 4 heures au reflux. On lave la phase organique, on sèche sur S04Na2 et on fractionne sous vide. On recueille l'ester déshydraté, au bout de 17 heures, à 2020 sous 0,1 mm E0,1 : 174 - 202 . b) Acide (p-tertio-butyl m-chloro phényl)-5 hexadiène 2,4 orque (876 CB). On traite 10 g de l'ester (0,052 mole par 115 ml de soude à 10 % au reflux pendant 10 heures. On refroidit, on acidifie à 50 jusqu'à pH 2 par de l'acide sulfurique. On dissout le précipité dans l'éther, on lave la phase éthérée jusqu'à neutralité, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore On obtient une gomme qui se concrétise par trituration avec de l'éther de pétrole. On essore et on recristallise dans du cyclohexane. F = 1400. EXEMPLE 20 a) Aldéhyde m-chloro p-cyclohexyl benzoSque. 94 g ( 0,5 mole) d'aldéhyde paracyclohexyl benzoïque dissous dans 500 ml de CH2Cl2 sont versés en 15 minutes, avec agitation sur 150 g de chlorure d'aluminium contenu dans un tricol d'un litre 25 ml de chlore liquide sont distillés lentement et admis en 5 heures par un tube plongeant dans le milieu réactionnel. Après addition, on verse le mélange réactionnel sur 1,5 kg de glace, on ajoute 200 ml d'HCl concentré, on soumet la phase aqueuse à une extraction par 2 x 200 ml de CH2C12 et on lave les phases organiques par de l'eau jusqu'à pH 6,5. On sèche sur S04Na2, on chasse le solvant et on distille à 120 - 1240 sous 0,45 mm. b) Acide (m-chloro p-cyclohexyl phényl)-3 propénoïque (817 CB). Dans un tricol de 2 litre on place 42 g de zinc et 20 ml de benzène sec. On chauffe au reflux et on ajoute 10 ml d'une solution de 85 g de bromacétate d'éthyle, 90 g d'aldéhyde chloré et 160 ml de benzène sec. Lorsque la réaction a démarré, on ajoute le reste de la solution à une vitesse suffisante pour maintenir l'ébulli- tion du milieu réactionnel (environ 1 heure). L'addition terminée, on poursuit le reflux durant 45 minutes. La solution benzénique est refroidie et laissée 20 minutes en contact avec 250 ml de S04H2 à 15 %. Elle est ensuite décantée, lavée avec une solution concentrée de bicarbonate et séchée sur du sulfate de sodium. On place cette solution dans un ballon d'un litre, muni d'un séparateur et on traite au reflux pendant 7 heures et demie par 1,5 g d'acide p-toluène sulfonique. On distille après avoir chassé le benzène. Dès le milieu de la distillation on observe un entratnement de l'acide par l'ester. On distille à fond et on saponifie, par 900 mi de NaOH à 10 $, le distillat non homogène (90 g) en chauffant au reflux pendant 15 heures. On filtre et on traite par de l'acide chlorhydrique 6 N jusqu'à pH 2 à 200. On essore l'acide et on le recristallise dans du toluène. F = 211". EXEMPLE 21 Acide (p-cyclohexyl m-chloro phényl)-) dibromo-2,3 propionique (859 CB) On dissout 20 g de l'acide décrit dans l'exemple 2D dans 100 ml de tétrachlorure de carbone. On chauffe au reflux et on ajoute 4,5 ml de brome (excès 15 %) en 40 minutes environ. Le produit formé précipite en fin d'addition. On stoppe le chauffage et on agite 0,5 heure. On chasse le brome en excès par barbotage d'azote pendant 2 heures. On laisse s'évaporer le solvant une nuit dans une large botte de Pétri. On traite le gâteau obtenu par 300 ml de benzène à chaud puis on ajoute 80 ml d'hexane et on refroidit. On recueille l'acide dibromé. F = 220 EXEMPLE 22 Acide m-chloro p-cyclohexyl phényl propiolique (838 CB) On ajoute 25 g de l'acide dibromé décrit dans l'exemple 21 à une solution de 15,2 g de potasse dans 75 ml d'alcool éthylique à 95 %, portée au préalable à 400. On chauffe ensuite 5 heures au reflux, on refroidit à 20 et on filtre pour enlever les sels minéraux. On verse la phase organique dans 200 ml d'eau à 50 et on acidifie par de l'acide chlorhydrique jusqu'à pH 7. Les sels précipités sont essorés. La phase organique est évaporée. Le résidu est Joint aux sels essorés; le tout est dissous dans 200 ml d'eau et traité par l'acide sulfurique jusqu a pH 1. Le précipité formé est repris par de l'éther et soumis à une extraction par de l'ammoniaque 1 N; l'acide est reprécipité de son sel d'ammonium par de l'acide sulfurique 1 N. On essore le précipité et on le lave avec du cyclohexane. On recristallise enfin dans 150 ml de toluène. F = 1980. EXEMPLE 25 (p-cyclohexyl m-chloro phényl)-3 buténe-2 amide (819GB) On dissout 14 g (0,05 rrole) d acide (m-chloro p-cyclohexyl phényl)-5 butène-2 oIque (F 161-162 ) dans 100 ml de benzène sec et on ajoute la solution à 7 g (4,5 ml) de chlorure de thionyle en une demi-heure à la température ambiante. On chauffe 2 heures et demie au reflux; on chasse le benzène et le chlorure de thionyle en excès. On dissout dans 25 à 30 ml d'éther anhydre le chlorure d'acide ainsi obtenu et on l'ajoute à 5 - 100 à 6o ml d'ammoniaque concentrée en une demi-heure. On agite 2 heures, on ajoute 100 ml d'eau et on filtre. L'amide essoré est recristallisé dans de l'alcool éthylique à 50 %. F = 158. EXEMPLE 24 (m-chloro p-cyclohexyl phényl)-3 butène-2 morpholide (811 CB) On ajoute 14 g d'acide (m-chloro p-cyclohexyl phényl)-3 butène-2 oIque dissous dans 100 ml de benzène sec, à 7 g (4,5 ml) de chlorure de thionyle, en 15 minutes. On chauffe 2 heures au reflux puis on distille jusqu'à un volume résiduel d'environ 20 ml. On refroidit à 200. On ajoute ensuite 8,7 g de morpholine dissoute dans 100 ml de benzène sec, on agite 2 heures au reflux et on jette la masse réactionnelle dans 500 mi d'eau. On décante la phase benzénique, on la lave avec 3 fois 100 ml d'eau et on la sèche sur SO4Na2. On chasse ensuite le benzène. L'huile résiduelle est reprise dans 100 ml d'hexane. Recristallisé dans l'hexane, le produit fond à 66-680. EXEMPLE 25 (m-chloro p-cyclohexyl phényl)-3 butène-2 N-méthyl pipérazide et son chlorhydrate (812 CB) Au chlorure, préparé comme dans l'exemple 23, à partir de 14 g de l'acide décrit dans l'exemple 25, on ajoute en 20 minutes 5 g de N-méthyl pipérazine diluée dans 150 ml de benzène sec. En fin d'addition, la température s'élève à 30 . On agite ensuite 1 heure à 55-60 , on refroidit à 100, on essore le chlorhydrate que l'on reprend dans 100 ml d'eau. La base est libérée par addition de soude N 10 jusqu'à PH 10 extraction à l'éther et lavage à l'eau de la phase éthérée. De la solution éthérée séchée sur SO4Na2, on précipite le chlorhydrate par addition d'éther chlorhydrique jusqu'à pH 4. On essore et on lave plusieurs fois à l'éther anhydre. Poids brut = 15 g. On recristallise dans un mélange d'éthanol et d'isopropanol (1 : 1 ; 125 ml). F = 189-192 . EXEMPLE 26 N-(morpholino-5 propyl) (m-chloro p-cyclohexyl phényl) 3 butène-2 amide et son chlorhydrate (815 cB) Au chlorure préparé comme dans l'exemple 25, à partir de 14 g de l'acide on ajoute, à 10-15 ,6,7 g (0,05 OS mole) de morpholino-3 propylamine en solution dans 150 ml de benzène sec et on agite 2 heures à 50-60 . On refroidit, on essore le chlorhydrate précipité, on le dissout dans 100 ml d'eau et on libère la base avec de l'ammoniaque. On extrait la base par 3 fois 50 ml d'éther, on lave la phase éthérée avec de l'eau jusqu'à PH 7. De cette phase éthérée, séchée sur S04Na2, on précipite à nouveau le chlorhydrate par addition d'éther chlorhydrique anhydre jusqu'à pH 5. On essore et sèche. F = 185-190 EXEMPLE 27 Acide (m-chloro p-cyclohexyl phényl)-3 dibromo-2,3 butyrique (880 CB) 14 g d'acide (m-chloro p-cyclohexyl phényl)-) butène-2 orque dans 100 ml de CC14 sont traités par 3 ml de brome en une demi-heure. On chauffe légèrement au début de l'addition pour démarrer la réaction. On abandonne une nuit. Le lendemain on évapore à siccité et on recristallise dans un mélange de cyclohexane et benzène (1:1). F = 1720 (décomp). EXEMPLE 28 Acide (p-cyclohexyl m-chloro phényl)-5 hexadiène 2,4 osque (873 CB) On prépare un mélange de 47 g de m-chloro p-cyclohexyl acétophénone, 160 ml de benzène sec et 40 g de w-bromo crotonate d'éthyle. Par ailleurs, dans un ballon tritubulé d'un litre, on chauffe 20 g de zinc recouvert de 10 ml de benzène sec. On ajoute au reflux 10 ml du mélange ci-dessus et lorsque la réaction a démarré, on ajoute le reste en 30 minutes en maintenant le reflux par un chauffage d'appoint éventuel. On maintient ensuite 2 heures au reflux. On constate la précipitation du complexe intermédiaire. On refroidit à 5 et on ajoute une solution de 16 ml d'acide sulfurique dans 120 ml d'eau. On agite, décante, lave à l'eau et sèche la solution benzénique sur du sulfate de sodium. On déshydrate l'alcool-ester intermédiaire par chauffage (10 heures en tout) en présence de 3,5 g d'acide p-toluène sulfonique avec élimination d'eau par azéotropie. On refroidit, on lave au bicarbonate puis à l'eau, on seche la solution benzénique et on chasse le benzène. On obtient 56 g d'ester brut. 12 g de cet ester brut sont traités au reflux par 125 ml de soude à 10 % durant 8 heures. Le sel de sodium formé précipite dans ces conditions. On le reprend dans un litre d'acide chlorhydrique (N) en présence de 500 ml d'éther et on agite 2 heures. On lave la phase éthérée avec de l'eau jusqu'à neutralité et sèche par SO4Na2. On évapore à siccité et on recristallise le résidu dans de l'acétonitrile. F = 1800. EXEMPLE 29 a) p-cyclohexyl m-bromo acétophénone. Dans un ballon tritubulé de 500 ml, muni d'un dispositif d'agitation d'un réfrigérant d double effet, d'un-ther- momètre et d'une ampoule à robinet, on introduit 55 g de chlorure d'aluminium et on ajoute par l'ampoule un mélange de 40,4 g de p-cyclohexyl acétophénone et de 210 ml de chlorure de méthylène en maintenant la température entre 0 et 5e. La durée de l'addition est de 20 mn. On agite ensuite pendant 30 mn en laissant remonter la température à 20- (dégagement HCi), puis on ajoute 5 g de chlorure ferrique, 1 g de fer en poudre, 10 gouttes de pyridine. On agite 15 mn. On ajoute alors, à 20-25', 15 ml de brome en 1 heure (faible dégagement d'HBr). On porte ensuite en 2 heures la température de 24 à 42 (reflux du chlorure de méthylène). Il y a dégagement de HBr. On laisse 56 heures à cette température, on refroidit et on verse sur 1 kg de glace additionnée de 200 ml d'HCl concentré. On agite 1 heure. On décante, on lave la phase organique jusqu'à neutralité, on sèche sur du sulfate de sodium, on filtre, on évapore le solvant et on distille la cétone bromée sous vide, à 1440 sous 0,5 mm. (dinitro-2,4 phényl hydrazone F = 206'). b) (p-cyclohexyl m-bromo phényl)-3 butène-2 oate d'éthyle. Dans un ballon tritubulé de 250 ml muni d'un réfrigérant, d'un thermomètre, d'un dispositif d'agitation, d'une ampoule à robinet, on introduit : 10 ml de benzène anhydre et 16 g de zinc en poudre. On porte au reflux puis on arrête le chauffage et ajoute goutte à goutte un mélange de 42 g de cétone, 51 g de brome acétate d'éthyle et 60 ml de benzène, de façon à entretenir le reflux du benzène. Durée de l'addition 1 heure. On porte 2 heures au reflux, on refroidit entre O et 5e et on ajoute en agitant bien 15 ml d'acide sulfurique concentré dans 85 ml d'eau. On agite 2 heures puis on filtre. On décante la phase organique, n la lave jusqu'à neutralité et enfin on la sèche sur Na2SO4. La phase benzénique est placée dans un ballon tritubulé de 530 ml auquel on adapte un séparateur d'eau, un réfrigérant et une agitation. On ajoute 2 g d'acide paratoluène sulfonique dissous dans 2 ml d'eau. On chauffe à reflux pendant 2 heures. On introduit à nouveau 1 g d'acide p-toluène sulfonique dans 1 ml d'eau et on chauffe encore 2 heures au reflux. On refroidit, on lave la phase benzénique à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur Na2SO4, on évapore le solvant puis on distille. Eb, 5 : 185 - Rdt 80 %. c) Acide (p-cyclohexyl m-bromo phényl)-3 buténe-2 oïque (913 CB) Dans un ballon tritubulé d'un litre, muni d'un réfrigérant et d'un dispositif d'agitation, on met 42 g de l'ester ci-dessus et 405 ml de soude à 10 %. On porte au reflux et on ajoute 100 ml d'éthanol et 200 mi d'eau pour rendre la solution homogène. On maintient au reflux 8 heures, on refroidit, on dilue avec 2 litres d'eau et on acidifie par HCl 5 N jusqu a pH 3. On filtre, rince jusqu'à neutralité et sèche. On obtient 58 g d'acide que l'on recristallise dans 300 ml de toluène en présence de 3 g de noir. F = 171 - 1720. EXEMPLE 30 (p-cyclohexyl m-bromo phényl )-3 butène-2 morpeolide 914 CB) Dans un ballon tritubulé de 250 ml muni d'un dispositif d'agitation, d'un réfrigérant et d'une ampoule à robinet, on introduit 10,5 ml de chlorure de thionyle. On ajoute par l'ampoule à la température ambiante une solution de 20 g de l'acide de l'exemple 33 dans 100 ml de benzène anhydre en 5 lin puis on chauffe lentement au reflux du benzène pendant 2 heures (dégagement d'acide chlorhydrique). La solution devient homogène. Au bout de ce temps, on refroidit et on chasse l'excès de benzène et de chlorure de thionyle. On refroidit, on ajoute 100 mi de benzène sec pour disseudre le chlorure d'acide et on refroidit au bain de glace. en ajoute goutte à goutte, en 20 mn, un mélange de 10,8 g de morpholine et 50 ml de benzène anhydre. L'opération terminée, on chauffe 2 heures au reflux. On refroidit et on verse le contenu du ballon dans un litre d'eau, on décante et on lave la couche organique avec de l'eau jusqu'à neutralité, puis on extrait 3 fois avec chaque fois 200 ml NaOH à 2 % pour dissoudre l'acide qui n'aurait pas réagi. On lave la phase benzénique ,jusqu'à neutralité, on la sèche sur Na2SO4 et on évapore le solvant. On obtient un résidu de 24 g que l'on cristallise dans l'hexane; on filtre et recristallise dans 180 ml d'hexane additionnés de 10 ml d'éthanol en présence de noir. F = 1004. EXEMPLE 31 a) (p-tertio-butyl phényl)-3 butène-2 oate d'éthyle. Dans un tricol d'un litre muni d'un agitateur, d'une ampoule d'introduction, d'un réfrigérant avec garde à chlorure de calcium et d'un thermomètre, on met 86 g de zinc en poudre. On mélange d'autre part : 179 g (1,075 nole) de bromacétate d'éthyle, 251 g de p-tertio-butyl acétophénone, 160 ml de benzène anhydre et 40 ml d'éther anhydre. On verse 20 ml environ de ce mélange sur le zinc et on chauffe jusqu'au démarrage de la réaction. On verse le reste de la solution en agitant et en maintenant au reflux. L'addition se fait en 1 heure. On laisse 30 minutes au reflux. Après refroidissement à Oe, on hydrolyse avec 400 ml d'H2S04 à 10 %. Après décantation, la couche organique est lavée avec 2 x 100 ml d'H2S04 à 5 puis avec 50 ml de Na2CO3 à 10 % puis de nouveaux avec 50 ml d'H2S04 à 5 % et enfin avec 2 x 55 ml d'eau. Les solutions acides mélangées sont extraites avec 2 x 100 ml d'éther. On sèche la phase organique sur SO4. On filtre pour enlever MgSO4 et on met la solution dans un ballon muni d'agitateur, d'un séparateur d'eau et d'un réfrigérant à reflux. On distille l'éther, on ajoute 1 g d'acide p-toluène sulfonique et on déshydrate en éliminant l'eau formée par le séparateur. L'opération dure 8 heures. On refroidit, on lave au bicarbonate puis à l'eau. La phase organique est séchée sur MgS04. On chasse le solvant puis on distille le résidu sous vide (Eb : 182 - 1839). 15 b) Acide (p-tertio-butyl phényl)-3 butène-2 orque (782 CB) Dans un ballon de 500 cms, on met 25 g d'ester et 250 mi de soude à 10 %. On porte 2 heures à reflux. Après refroidissement on précipite par HCl dilué. On obtient après séchage 17,5 g d'aeide brut que l'on recristallise dans 4 volumes d'alcool éthylique à 50 % avec passage au noir. F = 139 1400. EXEMPLE 32 (P-tertio-butyl phényl)-3 butène-2 morpholide (784 CB) Dans un ballon de 250 cn? avec réfrigérant et thermomètre, on met 100 ml de SOCl2. On ajoute lentement 21,6 g d'acide (p-tertio-butyl phényl)-3 butène-2 oSque à la spatule. On porte 1 heure à 500. On chasse l'excès de SOCl2 à la trompe à eau. On reprend le chlorure d'acide dans 50 ml de benzène anhydre. On verse sur cette solution 20 g de morpholine dans 50 ml de benzène. La réaction est exothermique. On laisse monter la température jusqu'à 650. On reprend à l'eau, on décante. On extrait la couche aqueuse à l'éther (2 x 50 ml). La phase organique est séchée puis distillée sous vide. Le résidu jaune obtenu est repris à l'éther de pétrole. On obtient 30 g de produit brut. Après séchage, on reprend avec de la soude diluée pour éliminer l'acide susceptible de rester. Après filtration et lavage on sèche et on recristallise dans l'éther isopropylique (3 volumes) F = 94 . EXEMPLE 33 p-cyc lohexyl phényl-3 butène-2 morpholide (863CB) 12 g (0,05 mole) d'acide (p-cyclohexyl phényl)-3 butène-2 oîque sont ajoutés rapidement, en solution dans 100 ml de benzène à 4,5 ml de SOC12 fratchement distillé. On maintient ensuite au reflux durant 2 heures puis on chasse excès de solvant et de SOCl2 sous vide. Au chlorure d'acide obtenu, on ajoute, en 0,5 heure à 20-30 , une solution de 8,7 g de morpholine dans 50 ml de benzène sec. On maintient ensuite 3 heures au reflux, on verse le tout dans 300 ml d'eau, on décante la couche benzénique que l'on lave à l'eau jusqu'à neutralié, et on la sèche sur du sulfate de sodium. On évapore le benzène. On reprend l'amide cristallisé par 10 volumes de cyclohexane en traite à chaud par du noir, on refroidit et on essore l'amide cristallisé. F = 880. Les composés ainsi préparés ont été soumis à une expérimentation pharmacologique d-nt les résultats seront consignés plus loin dans le tableau II. I - TOXICITE AIGUE (colonne A du tableau II) Elle a été étudiée chez la souris, après administration par la voie intrapéritonéale et la voie orale. Les animaux sont répartis au hasard en lots de dix à partir d'une population homogène. 1") Voie intrapéritonéale Les produits, mis dans un solvant approprié, sont administrés par voie intrapéritonéale, à doses croissantes, chaque dose étant expérimentée sur un lot de dix souris. La mortalité des souris est observée pendant 48 heures. 20) Voie orale Les produits, mis dans un solvant appr?rié, sont administrés au moyen d'une sonde oesophagienne. La mortalité des animaux est observée pendant 72 heures. Pour les produits les plus intéressants, le calcul de la dose létale 50 est effectue par la méthode des "probits" de tiller et Tainter (Proceedings of the Society for Experimental Bielogy and Medicine, 1944, Vol. 57 p. 261). II - ACTIVIT! ANALGESIQUE (colonne B) Elle a été étudiée sur une douleur viscérale, au moyen de l'épreuve de Koster et nderson (Federation Proceedings, 1959, 18, 412). Sur des lots de 5 souris à jeun, réparties par tirage au sort, on provoque une irritation péritonéale par injection d'acide acétique dilué. L'animal réagit à la douleur par des étirements abdominaux avec extension des pattes arrière. L'effet analgésique des substances à l'étude, administrées par voie orale 30 minutes avant 1' -cide acétique, se manifeste par une diminution du nombre des étirements abdominaux comptés pendant deux périodes de cinq minutes. Pour chaque produit, on administre une gamme de doses et on effectue le calcul de la dose efficace 50 % par la méthode des "probits" pour les produits les plus actifs (dose qui diminue de moitié le nombre des étirements par rapport aux animaux témoins). III ACTIVITE ANTI-INF1UMILTOIRE Le pouvoir anti-inflammatoire de ces produits a été recherché par différentes méthodes numérotées 1 A, 10B, 20A, 2eB. 1 ) Action sur la prolifération du tissu de granula tion. A) Granulome expérimental chez le rat normal traité par voie orale (colonne C) On utilise l'épreuve de la pelote (en anglais "pellet") de coton de HERSHBERGER et CALHOUN (Endocrinology 1957, 60, 153) chez le rat mâle d'un poids moyen de 200 g. Chaque animal reçoit par voie sous-cutanée 4 pelotes de coton (2 côté dorsal, 2 côté ventral). Les rats sont ensuite répartis par tirage au sort en lots de 10. Le traitement est commencé le jour même de l'implantation, par voie orale. Il est poursuivi pendant cinq jours consécutifs. Le lendemain du dernier traitement, les rats sont sacrifiés; les granulomes sont prélevés, séchés pendant 48 heures puis pesés. On compare alors le poids des granulomes des animaux traités et des animaux témoins par le calcul du coefficient "t" de Student (Statistical Tables for biological, agricultural and medical Research. Editeur : S.R. Fischer, Oliver and Boyd ; année 1957). Les résultats sont exprimés en pourcentage de variation du poids des granulomes des rats traités par rapport au poids des granulomes des rats témoins. B) Granulome expérimental chez le rat normal traité localement (colonne E) Pour étudier l'action anti-inflammatoire topique éventuelle de certains de ces produits, on exécute l'épreuve précédente chez le rat normal mais en imprégnant les pelotes de coton avec le produit à étudier. Pour l'imprégnation, on met le produit en solution dans un solvant organique, on imbite la pelote avec 0,04 ml de solution contenant 1 mg de produit et on fait évaporer le solvant. Chaque rat reçoit deux pelotes imprégnées de produit et deux pelotes imprégnées du solvant seul. Six jours plus tard, les animaux sont sacrifiés. On prélève les granulomes imprégnés de produit et les granulomes témoins qui sont séchés et pesés. Enfin, on effectue une analyse statistique des résultats par le calcul du "t" de Student. Tous les produits ont été expérimentés à la dose de 1 mg/pelote et les résultats ont été exprimés comme précédemment, c 'est-à-dire en pourcentage de variation du poids des granulomes imprégnés par rapport au poids des granulomes témoins. 20) Action sur les phénomènes d'oedème. A) Oedème de la patte postérieure du rat par la carragénine (colonne D). On emploie la technique de WINTER etColl. (Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 1962, 111, 544) qui consiste à injecter dans la région plantaire de la patte postérieure droite du rat, 0,05 ml d'une suspension à 1 % de carragénine. On mesure le volume de la patte à l'aide d'un pléthysmographe. Les produits sont administrés par la voie orale pendant 5 jours consécutifs et on provoque l'oedème de la patte le cinquième jour, une heure après la dernière administration. Le volume de la patte est mesuré avant l'injection de carragénine puis 5 heures et enfin 24 heures après l'administration. Dans le lot témoin et dans le lot traité, on détermine la différence de volume de la patte avant et après la carragénine. On calcule le pourcentage de variation du volume des pattes des animaux traités par rapport à celui des animaux témoins. Le pourcentage est négatif si le volume est plus faible; il est positif dans le cas contraire. B) Abcès à la carragénine sur 24 heures (colonne FX Chez le rat mâle, on mesure 1'oedème local inflammatoire provoqué par une injection sous-cutanée de 0,5 ml d'une suspension à 2 % de carragénine. L'abcès ainsi formé contient, au bout de 24 heures, un exsudat important. Il est suffisamment individualisé pour être prélevé et pesé aussitôt. Les produits sont administrés par la voie orale en 2 fois : aussitôt après l'injection de carragénine puis 6 heures après. Les lots de rats (mâles de 140 + 10 g) sont sacrifiés 24 heures après l'injection et les abcès sont pesés. Les résultats sont exprimés en pour-cent; de variation du poids des abcès des rats traités par rapport au poids des abcès d'un lot de rats témoins. Le calcul du coefficient de Studentest également effectué. IV - ACTIVITE SPASMOLYTIQUE (colonne G). Pour quelques uns de ces dérivés, l'activité spasmolytique a été recherchée "in vitre, chez le rat. Après décapitation de I'animal, on prélève 2 cm de son duodénum. Une extrémité est fixée à une tige plongeant dans une cuve de 20 ml contenant du liquide de Tyrode maintenu à 57 et aéré. L'autre extrémité est fixée à un levier isotonique inscrivant sur un cylindre enregistreur. On provoque la contraction de la musculature lisse duodénale par addition dans la cuve d'une solution de chlorure de baryum à 1 % de manière à avoir une concentration finale de 1. 10 4. On répète cette opération jusqu'à obtention de deux réponses semblables. Après chaque addition2 la préparation est rincée plusieurs fois. Les produits à étudier sont ajoutés dans la cuve 3 minutes avant l'addition du chlorure de baryum. On mesure la hauteur de la contraction obtenue en fonction de la concentration du produit. On dresse la courbe activité-dose et on en déduit la concentration efficace 50 % ctest-à-dire la concentration de produit nécessaire pour diminuer de moitié la hauteur du spasme initial au chlorure de baryum. Les résultats des différentes épreuves pharmacodynamiques sont rassemblés dans le tableau II. Les résultats font apparattre la forte activité analgésique de certains des produits, en particulier des produits désignés par 811 CB, 863 CB, 815 cB 818 CB et 914 CB. (voir tableau II pages suivantes) TABLEAU II Le signe * indique que les valeurs obtenues chez les animaux traités diffèrent de celles qui sont observées chey les animaux témoins avec un seuil de signification au moins égal à 5%. N A B C D E F G de Toxicité aigué Activité anal- Activité anti-inflamatoire Granu- Abcès à la carra- Action code chez la souris gésique Dose Pourcentage de varia- lome génine spasmoly CB Dose létale 50 Dose efficace adminis- tion par rapport aux traité Dose Tour-ce tique in (mg/kg) 50% (mg/kg) trée témoins locale- (voie de varia- vitro Voie Voie (voie granu- oedème patte ment orale tion par concentra IP orale orale) lome 3 h 24 h Pourcen- mg/kg) rapport tion mg/kg/ tage de aux té- efficace j/5j variation moins 50 % 1 mg/pe lote 835 250 à > 1000 100 125 -7,8 + 30 + 20 250 -20* 500 893 125 à > 1000 > 50 125 -10,7* + 3 + 0,2 250 -4,3 250 840 125 > 500 > 50 125 -1,5 + 21 + 6 250 -8,2 810 > 750 > 1000 > 100 250 -8,3 -22,4 + 1,6 250 +21,6 816 > 500 > 1000 entre 50 125 +4,1 + 3,8 + 7,8 50 +14,6 et 100 820 500 > 1000 entre 50 125 +7,6 + 50 + 12 250 -2,8 1. 10-6 et 100 821 > 500 > 500 > 50 125 -1,2 + 4,5 + 11 250 -0,7 1 à 3. 10-6 818 250 à > 500 12,5 125 -7 -18,8* -26,9* 50 +14 1 à 3. 10-6 500 TABLEAU II (suite) Le signe * indique que les valeurs obtenues chez les animaux treités diffèrent de celles qui sont observées chez les animaux témoins avec un seuil de signification au moins égal à 5 %. N A B C D E F G de Toxicité aigué Activité anal- Activité anti-inflamatoire Granu- Abcès à la carra- Action code chez la souris gésique Dose Pourcentage de varia- lome génine spasmoly CB Dose létale 50 Dose efficace adminis- tion par rapport aux traité Dose Tour-ce tique in (mg/kg) 50% (mg/kg) trée témoins locale- (voie de varia- vitro Voie Voie (voie granu- oedème patte ment orale tion par concentra IP orale orale) lome 3 h 24 h Pourcen- mg/kg) rapport tion mg/kg/ tage de aux té- efficace j/5j variation moins 50 % 1 mg/pe lote 824 125 > 500 > 100 125 0 + 23 - 4,5 100 -16,7* 1. 10-6 875 > 1000 25 125 +0,3 -21,3* - 4,7 250 +15,8 831 entre > 1000 entre 50 125 +27 +12,6 -7,0 250 -14,1 250 et et 100 500 839 125 à 1000 > 100 125 -2,3 -2,6 -17* 250 -23* 250 805 > 500 > 1000 entre 50 250 -10,7* -46,5* -16,4 250 -31,2* et 100 825 > 500 > 1000 50 125 -0,1 + 9 + 19,6 250 -24,6* 823 > 500 > 500 125 +4 -4,2 -11,8 250 -5,4 829 125 à > 1000 50 125 -5,9 -23,1* -20,7* 250 + 8 3. 10-6 250 TABLEAU II (suite) Le signe * indique que les valeurs obtenues chez les animaux traités différent de celles qui sont observées chez les animaux témoins avec un seuil de signification au moins égal à 5%. N A B C D E F G de Toxicité aigue Activité anal- Activité anti-inflammatoire Granu- Abcés de la carra- Action code chez la souris gésique Dose Pourcentage de variation lome génine spasmoly CB Dose létale 50 Dose efficace adminis- par rapport aux témoins traité tique mg/kg) 500 (mg/kg) trée locale- Dose Pour-cent in vitro Voie Voie (voie granu- oedème patte ment (voie de varia- concentra IP orale orale) lome 3 h 24 h Pourcen- orale tion tion effi mg/kg/ tage de mg/kg) rapport cace 50% j/5j variation aux té 1 mg/pelot moins 822 125 > 500 > 50 125 +0,9 -9,5 -13,8* 250 +16,4 1. 10-6 828 250 à > 750 50 125 +0,2 -17,8* +1,3 250 -14,6 500 876 > 1000 > 50 125 -3,2 -4,5 -17,7 250 -19 782 > 500 > 1000 25 250 -13,2* -33,9* -13,3 250 -21,2* 784 500 > 1000 entre 12,5 250 -20,5* -6,4 -17,3 -12,3 500 -29* 6. 10-6 et 25 817 > 500 > 1000 entre 12,5 50 +4,4 +9,2 +28,4 50 -5,6 et 50 859 250 > 1000 25 -4,9 -12,1* -2 50 -7,0 > 1. 10-5 830 125 > 1000 > 50 25 -3,5 +2 +4,6 50 +9 TABLEAU II (suite) Le signe * indique que les valeurs obtenues chez les animaux traités différent de celles qui sont observées ches les animaux témoins avec un seuil de signification au moins égal à 5%. N A B C D E F G de Toxicité aigué Activité anal- Activité anti-inflammatoire Granu- Abcés de la carra- Action code chez la souris gésique Dose Pourcentage de variation lome génine spasmoly CB Dose létale 50 Dose efficace adminis- par rapport aux témoins traité tique mg/kg) 500 (mg/kg) trée locale- Dose Pour-cent in vitro Voie Voie (voie granu- oedème patte ment (voie de variation concentra IP orale orale) lome 3 h 24 h Pourcen- orale par rapport tion effi mg/kg/ tage de mg/kg) aux témoins cace 50% j/5j variation 1 mg/pelote 819 > 500 > 500 50 25 -1,7 -30,3* -22,9* 50 -19,4* 3. 10-6 811 500 > 1000 3,125 25 +0,1 -6,9 +8,7 50 -17,4* 3. 10-6 812 500 > 1000 25 10 -0,6 -22,6 +21,8 50 -17,9* 1 à 3. 10-6 815 > 500 > 1000 12,5 10 -7,3 -10,5 +18 50 -21,6* 3. 10-6 880 125 à > 1000 entre 25 25 -10,8* -38,9* +21 50 -12,4* > 1. 10-5 250 et 50 873 > 250 > 50 50 -10,7 -7,5 -5 50 -24* 913 > 500 > 500 entre 50 50 -11,1 +5,5 +11,4 50 -5,8 et 100 914 > 500 > 750 entre 6,25 50 -2,4 -0,4 +8,5 50 0 et 12,5 863 > 500 > 1000 6,25 50 -2,9 -21,9 -9,3 50 -11,9 0,6 à 1. 10-5 ACTION SUR LE SYSTEME NERVEUX CENTRAL. Cette action a été étudiée par la mise en oeuvre de cinq épreuves : l'ensemble des résultats est reporté dans le tableau III. L'administration des produits a été faite par voie intrapéritonéale ou par voie orale. 1 - Motilité spontanée. Dix souris d'un lot sont placées dans des cages individuelles à bascules permettant l'enregistrement des déplacements sur des compteurs d'impulsions, soit trente minutes après l'administration du produit par voie intrapéritonéale, soit une heure après administration à la sonde oesophagienne. La durée de l'épreuve est de vingt minutes. La motilité spontanée d'un lot d'animaux témoins est enregistrée en même temps. L'épreuve de la motilité spontanée permet de mettre en évidence l'action d'un composé sur la psycho-motricité. Les produits sédatifs entralnent une diminution marquée du phénomène, alors que les analgésiques centraux provoquent au contraire son augmentation. 2 - Epreuve de la traction. Elle consiste à noter si des souris sont capables d'exécuter un rétablissement sur une tringle horizontale de trois millimètres de diamètre qu'on leur fait saisir par les pattes de devant. L'épreuve est répétée toutes les trente minutes, suivant l'administration du produit essayé, pendant deux heures et ensuite toutes les heures, jusqu a épuisement de l'effet. Les animaux ont été éprouvés avant traitement et sont éliminés si le rétablissement n'est pas exécuté immédiatement. Cette épreuve permet de mettre en évidence un effet myo-relaxant, catabolisant ou fortement sédatif si les animaux refusent de saisir la barre avec les pattes de devant. 5 - Epreuve de l'équilibration (tige tournante) Les animaux sont placés sur une tige horizontale non glissante de 20 mm de diamètre animée d'un mouvement de rotation (18 à 20 tours à la minute). Les souris sont éprouvées t trt;ite-: et cellc qui tomb Û. rontélirinées ; en fait cette éventualité est exceptionnelle. Les souris traitées sont soumises à l'épreuve toutes les trente minutes pendant deux heures, puis toutes les heures jusqu a épuisement de l'action. L'épreuve permet de mettre en évidence un effet ataraxique ou tranquilisant. 4 - Epreuve de l'exploration (planche à-trous) Les animaux sont placés au centre d'une planche épaisse percée de trous équidistants d'un diamètre de 30 mm. Pendant la dure de l'épreuve (5 minutes) la souris explore un certain nombre de trous. Un dispositif de faisceaux lumineux et de cellules photo-électriques permet l'enregistrement sur un compteur d'impulsions. Cette épreuve est pratiquée sur des lots de dix souris par dose et les nombres relevés sont comparés aux nombres obtenus avec un lot de dix souris non traitées. Cette épreuve met en évidence les modifications du comportement en situation libre chez des animaux traités par certains composés, et l'exploration est nettement diminuée par l'administration préalable de substances à activité anxiolytique. 5 - Electrochoc supra-maximal Le passage d'un courant d'une intensité de 50 milliampères pendant 0,2 seconde par l'intermédiaire d'électrodes placées sur les globes oculaires entraxe un électrochoc supra maximal non mortel. Les souris subissent une épreuve la veille de l'essai et celles qui ne présentent pas de manifestation d'électrochoc dans les conditions indiquées sont éliminées. L'administration préventive d'un produit qui protège met en évidence une activé anti-convulsivante. TABLEAU III (suite) Activité obtenue lors des différentes épreuves (exprimée sous la forme de la dose efficace 50%(1) en mg/kg) Numéros de code des composés et voie Actographie Traction Equilibration Exploration Electrochoc d'administration spontanée 835IP 50 > 60 > 60 > 60 > 60 893IP 25 > 100 > 100 > 100 > 100 840IP > 100 > 100 810IP > 60 > 60 > 60 60 > 60 816IP 100 > 100 > 100 100 820IP 25 > 100 > 100 25 > 100 821IP 100 50 > 100 > 100 818IP 5 > 100 25 2,5 > 100 PO > 100 100 824IP 25 > 100 50 > 100 875IP 100 > 100 > 100 > 100 > 100 831IP 25 > 100 50 50 > 100 839IP 100 > 100 T A B L E A U III (suite) Activité obtenue lors des différentes épreuves (exprimée sous la forme de la dose efficace 50%(1) en mg/kg) Numéros de code des composés et voie Actographie Traction Equilibration Exploration Electrochoc d'administration spontanée 805 IP 15 > 60 > 60 > 60 > 60 825 IP 25 > 100 > 100 > 100 > 100 822 IP 100 876 IP 25 > 100 25 > 100 > 100 817 IP 25 > 100 25 > 100 > 100 859 IP 75 > 100 > 100 25 > 100 838 IP 50 > 100 50 > 100 > 100 819 IP 100 25 50 > 100 811 IP 60 30 30 > 60 TABLEAU III (suite et fin) Activité obtenue lors des différentes épreuves (exprimée sous la forme de la dose efficace 50% (1) en mg/kg) Numéros de code des composés et voie Actographie Traction Equilibration Exploration Electrochoc d'administration spontanée 812IP 40 > 60 60 > 60 100 815IP > 100 25 50 > 100 880IP 25 > 100 100 > 100 > 100 873IP 25 > 100 50 100 > 100 (1) On entend par dose efficace 50% celle qui réduit de moitié l'activité spontanée uo l'exploration ou par laquelle 50% des animaux tombent de la tige tournante ou encore sont protégés contre l'électrochoc (2) IP=Voie intrapéritonéale OP=Voie orale Compte tenu de l'expérimentation pharmacologique, les nouveaux composés peuvent & re utilisés, notamment, à des fins analgésiques et/ou anti-inflammatoires en médecine humaine et en médecine vétérinaire. L'invention comprend les médicaments qui renferment un ou plusieurs des composés définis ci-dessus, en particulier sous les formes appropriées à l'administration par les voies orale, endorectale et parentérale. il peut réagir, notamment,, de gélules ou de comprimés contenant une quantité de principe actif de 10 à 500 mg par unité. La posologie quotidienne de ces produits peut Qtre de l'ordre de 10 mg à 1 g par jour.Un exemple de formule de comprimés est le suivant 811 CB 100 mg Lactose 114 mg Sucre glace 20 mg Amidon de mais 10 mg Cellulose microcristalline 50 mg Stéarate de magnésium 6 mg Un exemple de formule de suppositoire est le suivant 811 CB ) 100 mg Suppocire C ) parties égales QS Labragil 2130 C ) Les comprimés peuvent être préparés selon la méthode usuelle de double compression ou de granulation humide ou de granulation au moyen d'un solvant non aqueux comme l'alcool éthylique. Des exemples d'excipients utilisables sont : l'amidon, le talc, la gomme arabique, le stéarate de magnésium, le carboxy-méthyl cellulose, etc.. Les comprimés peuvent être rendus entériques par glutinisation ou enrobage à l'aide d'une substance résistant à l'action du suc gastrique, telle que l'acétophtalate de cellulose, cela afin d'éviter l'action de l'acide chlorhydrique gastrique sur le principe actif ou bien afin d'éviter les troubles gastriques éventuels. Les comprimés peuvent être pourvus d'un enrobage sucré ou non, opaque, éventuellement coloré. REVENDICATIONS 1. - Les composés amidés répondant à la formule dans laquelle R1 désigne H, C1 ou Br, R2 désigne un alkyle ou un cyclo-alkyle ayant S à 6 atomes de carbone et X représente un radical bivalent d'hydrocarbure alipha tique saturé ou non saturé ayant deux à cinq atomes de carbone dont deux ou quatre sont en channe droite entre le noyau et CO, les atomes de carbone de cette channe pouvant lorsqu'ils sont deux, porter chacun un atome de brome. Y et Z désignent chacun H sauf lorsque X représente -CH=CHou -CH2-CH2-, ou Y et Z désignent l'un H et un tertio-amino-alkyle inférieur, l'ensemble l'autre - N Z z pouvant aussi représenter 2.- Ceux des composés de la revendication 1 pour lesquels X désigne -CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CHBr-CHBr-, -C(CH3)Br-CHBr-, -C(CH5)=CH-CH=CH- et -C#C-. 3.- Les acides correspondant aux amides de la reven dication 1 et les esters alkyliques inférieurs de ces acides, à l'exclusion de ceux pour lesquels R1 représente H ou Cl quand R2 désigne cyclohexyle et X désigne -C(CH3)=CH- ou -CH(CH3)-CH2 4. - Ceux des composés de la revendication 2 pour lesquels R2 représente représente NH2, 5.- Le morpholide de l'acide (chloro-3 cyclohexyl-4 phényl)-3 butène-2 olque. 6.- Le morpholide de l'acide (cyclohexyl-4 phényl)-3 butène-2 oSque. 7.- Le morpholino-3 propylamide del'acide (chloro-3 cyclohexyl-4 phényl)-) butène-2 orque et son chlorhydrate. 8.- Le N-méthyl-pipérazide de l'acide (chloro-3 isopropyl-4 phényl)-3 butène-2 olque et son chlorhydrate. 9.- Le morpholide de l'acide (bromo-3 cyclohexyl-4 phényl)-3 butène-2 olque. 10.- Un procédé de préparation des composés de la revendication 1, caractérisé par l'application d'une des méthodes connues d'obtention d'amides à partir des acides correspondants ou de dérivés fonctionnels de ces acides. Il. Un procédé de préparation d'un composé de la revendication 3 dans lequel X désigne un radical éthylénique, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir du bromacétate d'éthyle ou du bromocrotonate d'éthyle avec un benzaldéhyde ou une acétophénone portant les substituants R1 et X2, on déshydrate 1 'hydroxy-ester obtenu et on le saponifie. 12.- Un procédé de préparation d'un acide tel que le définit la revendication 3 et dans lequel i désigne un radical saturé, ce prooédé étant caractérisé par le fait qu'on soumet un acide éthylénique correspondant à une hydrogénation catalytique. 13.- Un procédé de préparation d'un acide propiolique tel que le définit la revendication 3, ce procédé étant caractérisé par le fait qu'on traite l'acide éthylénique correspondant par du brome pour obtenir un acide saturé dibromé et que l'on soumet celui-ci à l'action de soude ou de potasse. 14.- Un médicament caractérisé par le fait qu'il comprend l'un quelconque des composés de la revendication 1 au titre de principe actif. 15.- Un médicament utilisable, notamment, à des fins analgésiques et/ou anti-inflammatoires, ce médicament étant caractérisé en ce qu'il comprend le composé de la revendication 5 au titre de principe actif. 16.- Un médicament utilisable, notamment, à des fins analgésiques et/ou anti-inflammatoires, ce médicament étant cata caractérisé en ce qu'il comprend le composé de l'une quelconque des revendications 6 à 9 au titre de principe actif. 17.- Un médicament utilisable, notamment, à des fins analgésiques et/ou anti-inflammatoires, ce médicament étant caractérisé en ce qu'il comprend l'un quelconque des composés de la revendication 3 au titre de principe actif.