Brevet FR2130361A1 — publié le 19721103

La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de la 3,2-benzoxazépine, à leur préparation et à leurs utilisations thérapeutiques. Les composés selon l'invention sont des dérivés de la 3,2benzoxazépine répondant à la formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R1 est choisi dans le groupe formé par les atomes d'hydrogène, les radicaux alkyle inférieurs, alkényle, hydroxyalkyle inférieur, carbamyloxyalkyle inférieur éventuellement substitué, acyle, amidino, carbamyle jentuellemant mono- ou di-substitué ; R2 peut se trouver dans la position 7 ou la position 8 du noyau benzoxazépine et représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro, amino, acylamino ou un atome d'halogène. Telles qu'on les utilise dans la présente demande, les expressions "alkyle inférieur" et "hydroxyalkyle inférieur" désignent des groupes contenant de 1 à 4 atomes de carbone et l'expression "alkényle" s'applique à des radicaux aliphatiques insaturés contenant de 3 à 5 atomes de carbone. Les groupes "acyle" dérivent d'acides aliphatiques qui peuvent également porter des doubles liaisons, d'acides aromatiques essentiellement représentés par l'acide benzotque et ses dérivés halogénés, nitrés, aminés ou alkoxylés, des acides hétérocycliques comme l'acide l-pipéridinecarboxylique, l'acide 4-morpholinecarboxylique, l'acide l-pyrrolidinecarboxylique, l'acide 4-méthyl-l-pipérazinecarboxylique. Les substituants du radical carbamyle sont en général choisis parmi les radicaux alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, alkényle, phényle, les atomes d'halogène, les groupes nitro ou phénylamino. Le procédé de préparation du cycle fondamental à 7 sommets condensé avec le noyau benzénique consiste essentiellement à cycliser des dérivés N,OkEsubstitués de l'hydroxylamine répondant à la formule II. R CH-halogène R2 t 11 base forte CH2 -CH2 -0-NH-COOR3 II Dans le schéma ci-dessus, R et R2 ont les significations déjà indiquées et R3 est un radical alkyle ou aralkyle. Le produit obtenu est une 1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine (III). La cyclisation peut être réalisée par traitement avec une base forte, par exemple un hydroxyde alcalin5 dans un solvant organique approprié, de préférence choisi parmi les alkanols inférieurs. Les dérivés de l'hydroxylamine servant de produits de départ sont préparés par réaction de sels de métaux alcalins d'hydroxyuréthanes aves des halogénures de phénéthyle portant en position ortho du cycle benzénique les substituants appropriés susceptibles d'être transformés facilement par la suite en radicaux l-halogénoalkyle inférieurs. Ainsi par exemple, lorsqu'on recherche le composé de formule II dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, on utilise le bromure d'o-acétoxyméthylphénéthyle obtenu par hydrogénation de 1'o-(2-bromo-éthyl)-benzaldéhyde. On obtient l'O-(o-acétoxymFthylphénéthyl)-N-carbéthoxyhydroxylamine qu'on transforme ensuite en le composé hydroxyméthylé respectif par scission hydrolytique à l'aide d'un hydroxyde de métal alcalin.Le traitement par un hydracide halogéné donne le composé de formule II dans laquelle R est 1 'hydrogène. Dans certains cas, il n'est pas indispensable de protéger le groupe o-(l-hydroxyalkyle) porté par l-'halogénure de phénéthyle par une acylation. En particulier, lorsque R représente un radical alkyle inférieur, on peut condenser directement un sel métallique d'un hydroxyuréthane avec un halogénure de o-(lhydroxyalkyl)-phénéthyle, ce qui donne un composé de formule dans laquelle R représente un radical alkyle inférieur, R2 a la signification déjà indiquée et R3 est un radical alkyle ou aralkyle. Ces composés sont ensuite transformés facilement en les composés de formule 11. Le radical 2-carbalkoxy des 2-carbalkoxy-1,2,4,5-tétrahydro- 3,2-benzoxazépines peut être scindé par hydrolyse ; on obtient alors le dérivé de 3,2-benzoxazépine non substitué en position 2, lequel peut être transformé par des réactions chimiques simples en les autres composés de l'invention répondant à la formule I. Ainsi, les composés dans lesquels R1 est un groupe alkyle inférieur ou alkényle sont obtenus par réaction des 1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépines avec des halogénures d'alkyle inférieur ou d'alkényle ou, lorsque R1 est un groupe méthyle, également par chauffage avec un mélange d'acide formique et de formaldéhyde.Les composés dans lesquels R1 représente un radical acyle sont préparés par acylation de l'atome d'azote en position 2 à l'aide de réactifs classiques tels que les halogénures d'acyle en présence d'une base azotée tertiaire ou les anhydrides'd'acides carboxyliques. L'atome d'azote du cycle à 7 sommets peut également réagir avec d'autres 'produits capables d'être transformés par la suite en les composés recherchés de formule I. Ainsi, par exemple, lorsque R1 représente un radical carbamyloxyalkyle, on peut utiliser dans la première étape un oxyde d'alkylène puis convertir le radical 2-hydroxyalkyle en groupe carbamyloxyalkyle par traitement avec un mélange de cyanate de sodium et d'HCl dans un solvant approprié.Ce dernier mode opératoire peut être suivipourla préparation de la 2-carbamyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2benzoxazépine en partant du composé non substitué en position 2. Les composés de l'invention répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un radical carbamyle disubstitué sont de préférence préparés par réaction de l'halogénure de carbamyle disubstitué correspondant avec la 1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine en présence d'une base organique forte. Ces composés peuvent également être préparés par réaction d'un chlorure de 1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine-2-carbonyle approprié avec une amine particulière. Lorsque l'amine est choisie parmi les composés azotés hétérocycliques comme la morpholine ou la pipéridine, le composé obtenu répond à la formule I dans laquelle R1 représente un radical acyle hétérocyclique. D'autres réactifs chimiques connus peuvent être exploités pour introduire en position 2 les substituants voulus; ainsi, par exemple, le cyanamide dans le cas du groupe amidino et le formaldéhyde dans le cas du groupe hydroxyméthyle. Dans un mode de réalisation apprécié pour réaliser la cyclisation conduisant aux composés de formule III, on ajoute goutte à goutte une solution de la quantité équimoléculaire d'un hydroxyde de métal alcalin dans un alkanol, à température ambiante, à une solution alcoolique du dérivé d'hydroxylamine de formule II. On poursuit l'agitation du mélange de réaction pendant une durée de préférence comprise entre 2 et 4 heures. La réaction s'effectue avec formation d'un hydracide halogéné qui est neutralisé à l'état de sel métallique par l'hydroxyde de métal alcalin.Après agitation, on laisse reposer la solution pendant quelques heures à température ambiante puis on l'évapore sous vide. Le résidu est repris par l'éther éthylique ; on filtre le précipité minéral. Le filtrat est ensuite évaporé et le résidu.distillé sous vide ; on rejette les premières fractions lorsque R est un radical alkyle inférieur car elles peuvent contenir certaines impuretés comme led dérivés de phénéthyl-hydroxylamine dans lesquels le radical phénéthyle porte des substituants vinyle. Le résidu de distillation peut contenir d'autres impuretés provenant d'une cyclisation intermoléculaire. Lorsqu'on recherche des composés portant un substituant sur le cycle aromatique, on peut faire appel à unmodeopératoire qui exige l'utilisation de composés de départ de formule II dans laquelle R2 a la signification appropriée, par exemple un atome de chlore, un groupe nitro ou acylamino. Un autre mode opératoire de préparation de ces composés comporte la nitration de dérivés de 2-acyl-3,2-benzoxazépines, par exemple la 2-a cé ty é t 1-1-mé éthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxaz6pine, la séparation des deux isomères portant le groupe nitro en position 7 ou 8, l'hydrogénation catalytique du groupe nitro des deux séries de produits, la substitution du groupe amino obtenu dans l'hydrogénatton par un halogène selon la réaction de Sandmayer etia scission du groupe acyle en position 2 par hydrolyse acide. Ce dernier stade peut également autre opéré sur les dérivés nitrés en position 7 ou 8, et on obtient alors la benzoxazépine cotrespondante non substituée en position 3. Naturell4ment, toutes les réactions permettant d'introduire des groupes nouveaux en position 2 peuvent également etre appliquées sur ces composés. Dans le cas où le composé final porte en position 7 ou 8 un groupe amino et en position 2 un radical autre que le radical acétyle, il est préférable d'effectuer l'hydrolyse du groupe acétyle dans un premier stade et d'introduire ensuite le nouveau substituant en position 2 par les réactions décrites ci-dessus en terminant par une hydrogénation du groupe nitro.Dans un mode de réalisation apprécié de l'invention, la nitration des dérivés de 2-acétyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2benzoxazépines est effectuée à l'aide d'un agent nitrant consistant en une solution de 1 à 1,5 équivalent de KN03 dans l'acide sulfurique concentré à une température comprise entre -5 et +5 C environ. La séparation des deux dérivés nitrés isomères s'effectue par cristallisation fractionnée dans l'éther isopropylique. L'hydrogénation catalytique des groupes nitro est effectuée à température ambiante sur du charbon à 5 % de palladium. Les autres stades de réaction sont réalisés selon des modes opératoires généraux bien connus des spécialistes en la matière. Les composés selon l'invention possèdent des applications pharmacologiques en tant qu'agents anti-inflammatoires et agents actifs sur le système nerveux central. Cette dernière action se caractérise essentiellement par des effets hypnotiques, sédatifs ou myorelaxants. Dans certains cas, ces composés présentent également un effet de soulagement de l'anxiété. En ce qui concerne l'activité anti-inflammatoire, on a procédé à des essais représentatifs dans lesquels on a mis en évidence l'effet des composés des exemples 7,8,11 16 et 24 ci-après sur l'oedème induit par la carragheenine sur des rats à une dose de 100 mg/kg per os correspondant à une proportion d'environ 1/10 à 1/5 des valeurs de DL50. On a constaté une décroissance de l'oedème se situant dans la gamme d'environ 25 à 30 %. La décroissance de l'activité spontanée chez les souris après administration intrapéritonéale d'une quantité efficace des composés selon l'invention a été prise comme mesure de l'effet sédatif ; l'action sur la coordination motrice et le réflexe de redressement a été rapportée à des propriétés hypnotiques. Les caractéristiques de myorelaxation ont été appréciées par observation du tonus corporel et l'effet de soulagement de l'anxiété a été mesuré sur la base de la réaction d'évitement conditionnel secondaire. Dans des essais représentatifs, on a constaté que des doses d'environ 10 à 100 mg/kg par voie intrapéritonéale des composés des exemples 6, 9 , 12 et 16 étaient efficaces sur -les facteurs énumérés ci-dessus. Les caractéristiques biologiques favorablesdesoompoisseknllinvention s'accompagnent en général d'une faible toxicité car la DL50 sur les souris s'est avérée supérieure à 500 mg/kg par voie intrapéritonéale. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter ; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. EXEMPLE 1. 2-carbéthoxy-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine. On ajoute goutte à goutte, à température ambiante, sous agitation, une solution de 19,8 g (0,3 mole) d'hydroxyde de potassium à 85 % dans 800 ml d'éthanol à une solution de 90 g (0,3 mole) d'0-(o-bromométhylphénéthyl)-N-carbéthoxyhydroxylamine dans 2,8 1 d'éthanol. On poursuit l'agitation pendant 4 heures puis on évapore le mélange à sec sous vide. On reprend le résidu à l'éther éthylique et on filtre les sels minéraux. On évapore le filtrat et on distille le résidu en recueillant les fractions bouillant à 140-145"C/0,2 mmHg. Rendement ; 53,4 g (82 %). Analyse élémentaire : C12H15NO3 : calculé : C 65,14 - H 6,83 - N 6,33 % trouvé : C 64,89 - H 6,46 - N 6,50 %. EXEMPLE 2. 1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine. On ajoute sous agitation une solution de 22,5 g (0,34 mole) d'hydroxyde de potassium dans 30 ml d'eau à une solution de 49,4 g (0,22 mole) de 2-carbéthoxy-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine dans 300 ml d'éthanol. On porte la solution au reflux pendant 4 heures et on élimine le solvant sous vide. On reprend le résidu dans l'éther éthylique, on lave à l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. L'évaporation donne un résidu qu'on recristallise dans l'éther isopropylique ; rendement : 28,8 g (86,8 %) de 1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine fondant à 87-880C. Le chlorhydrate préparé par HC1 en solution dans l'éther fond à 190-1920C. Analyse élémentaire : C9H11NO @ calculé : C 72,45 - H 7,43 - N 9,39 % @@ trouvé : C 72,36 - H 7,66 - N 9,59 %. EXEMPLE 3. 2-carbéthoxy-1-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine. On traite une solution de 18,5 g de O-/o-(l-chloréthyl)- phénéthyl/-N-carbéthoxyhydroxylamine dans 130 ml d'éthanol par 3,85 g d'hydroxyde de potassium dans 55 ml d'éthanol comme décrit dans l'exemple 1. Le produit final est recueilli par distillation ; on recueille la fraction bouillant à 1150C/0,1 mmHg. La fraction bouillant à loOcC/0,2 mmHg qui contient le produit secondaire O-(o-vinyl-phénéthyl)-N-carbéthoxy- hydroxylamine est rejetée. On obtient 7,8 g de 2-carbéthoxy-1-mEthyl-1,2,4,5- tétrahydro-3,2-benzoxazépine. Analyse élémentaire C13H17NO3 : calculé : C 66,38 - H 7,28 - N 5,95 1 trouvé : C 66,01 - H 7,50 - N 5,76 . EXEMPLE 4. 1-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine. Ce compose est préparé par le mode opératoire de l'exemple 2 en utilisant comme produit de départ le composé de l'exemple 3. La l-methyl1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine est isolée à l'état de chlorhydrate avec un rendement de 76 %. Le chlorhydrate fond à 193-l940C. La base libre, obtenue par traitement au bicarbonate de sodium d'une suspension aqueuse du chlorhydrate en faisant suivre d'une extraction par l'éther éthylique, bout à 70 C/o,1 mmHg. Analyse élémentaire : C10H13NO,HCl : calculé : C1 17,76 - N 7,02 % trouvé : C1 17,71 - N 7,13 %. EXEMPLE 5. 2-carbamyl-l,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine. A une suspension de 1,95 g (0,0296 mole) de cyanate de sodium dans 125 ml de toluène anhydre, on ajoute goutte à goutte, sous agitation, à une température de -10 C environ, 0,029 mole d'HCl dans le toluène. Au bout de 2 heures, on ajoute une solution de 3,1 g (0,0208 mole) de 1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine dans 30 ml de toluène anhydre et on poursuit l'agitation à -10 C pendant 3 heures. On laisse le mélange de réaction reposer une nuit au réfrigérateur puis on recueille le précipité, on le lave à l'eau avec soin et on le recristallise dans l'éthanol à 80 % ; on obtient 2,35 g de 2-carbamyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine fondant à 172-l730C ; rendement : 58,7 %. Analyse élémentaire : C10H12N2O2 : calculé : C 62,50 - H 6,30 - N 14,57 % 10 12 2 2 trouvé : C 62,20 - H 6,40 - N 14,56 %. EXEMPLE 6. 2-carbamyl-1-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine. Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exemple 5 à partir de la 1-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine. Rendement 60 % ; P.F. : 128-129 C. Analyse élémentaire : C11H14N202 : calculé : C 64,08 - H 6,84 - N 13,56 % trouvé : C 63,61 - H 7,08 - N 13,51 %. EXEMPLE 7. 1,2-diméthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine. A 1,1 ml d'acide formique à 99 %, on ajoute 1 g (0,0061 mole) de l-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine et 0,45 ml de formaldéhyde à 38 %. Après chauffage de 6 heures environ à 60-700C, on distille l'excès d'acide formique. On alcalinise le résidu par le carbonate de sodium et on extrait à plusieurs reprises par l'éther éthylique. Après lavage à l'eau et séchage, on évapore la solution organique. Le résidu distille à 600C/ 0,1 mmHg ; rendement : 0,6 g de 1,2-diméthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzo xazépine. Analyse élémentaire C11H15NO : calculé : C 74,58 - H 8,54 - N 7,91 % trouvé : C 74,81 - H 8,57 - N 7,70 %. EXEMPLE 8. 2-butyl-1-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine. On chauffe sous agitation pendant 3 heures à 90 C et pendant 4 heures à 120 C un mélange de 3,27 g (0,02 mole) de 1-méthyl-1,2,4,5tétrahydro-3,2-benzoxazépine, 5,5 g (0,04 mole) de bromure de butyle et 3,18 g (0,03 mole) de carbonate de sodium. Après refroidissement, on reprend le mélange de réaction par l'éther éthylique et on f.iltre le résidu inéral. On évapore le 'filtrat sous vide ; on rectifie le résidu en recueillant la fraction bouillant à 900C/0,1 mmHg ; rendement : 2,3 g de 2-butyl-1-méthyl 1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine. Analyse élémentaire : C14H21NO : calculé : C 76,66 - H 9,65 - N 6,39 % trouvé : C 76,63 - H 9,68 - N 6,44 %. EXEMPLE 9. 2-(2-carbamyloxyéthyl)-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine. On dissout 8 g d'oxyde d'éthylène à température ambiante dans 80 ml de méthanol. A cette solution, on ajoute 8 g de 1,2,4,5-tétrahydro- 3,2-benzoxazépine. Après repos pendant une nuit, on porte le mélange de réaction au reflux pendant 1 heure puis on évapore sous vide. On distille le résidu à 120UC/O,l mmHg ; on obtient 9,3 g de 2-(2-hydroxyéthyl)-l,2,4,5 tétrahydro-3,2-benzoxazépine. A 2,9 g de ce dernier composé dans 160 ml de chloroforme, on ajoute 2,47 g de cyanate de sodium puis on fait barboter du gaz chlorhydrique pendant 30 mn environ sous agitation. On transfère le mélange de réaction dans une ampoule à décanter et on traite par 90 ml d'hydroxyde de sodium à 5 %. On sépare la couche organique, on la lave avec une solution saturée de chlorure de sodium et on la sèche sur sulfate de sodium.Après évaporation de la solution chloroformique, on recristallise le résidu dans l'éther isopropylique ; on obtient 1,82 g de 2-(2-carbamyl oxyéthyl)-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine fondant à 110-llloC. Analyse élémentaire : C12H16N203 : calculé : C 61,00 - H 6,82 - N 11,84 % 12 10 2 @ trouvé : C 60,74 - H 6,93 - N 11,66 %. EXEMPLE 10. Sulfate de 2-guanyl-l,2 ,4, 5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine. On porte au reflux sous agitation pendant 6 heures 1,15 g de chlorhydrate de 1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine et 0,25 g de cyanamide dans 20 ml de toluène anhydre. On filtre le précipité puis on le dissout dans 15 ml d'éthanol chaud. Après séparation des impuretés insolubles par filtration, on ajoute à la solution 0,6 ml d'acide sulfurique concentré. On ajoute de l'éther éthylique et on refroidit la solution ; il se forme un précipité qu'on recueille. Rendement : 1,4 g de sulfate de 2-guanyl 1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine fondant à 197-1980C (après recristallisation dans l'éthanol). Analyse élémentaire CloHl3N30,H2SO4 : calculé : C 41,52 - H 5,23 - N 14,52 % 10 @@ @ @ @ trouvé : C 40,97 - H 6,00 - N 13,83 %. EXEMPLE 11. 2-diéthylcarbamyl-1-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine. A une solution de 2,45 g de 1-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2benzoxazépine et 2,02 g de triéthylamine dans 25 ml de benzène anhydre, on ajoute goutte à goutte, à température ambiante, 2,17 g de chlorure de diéthylcarbamyle. Après reflux, de 17 heures, on lave la solution benzénique par de l'acide chlorhydrique à 2 7 puis de la soude caustique à 5 % et finalement avec de l'eau. Le résidu obtenu par évaporation du solvant distille à 140 C/0,1 mmHg ; on obtient 2,2 g de 2-diéthylcarbamyl-1- méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine. Analyse élémentaire C15H22N202 : calculé : C 68,65- H 8,45 - N 10,67 % @@ @@ @ @ trouvé : C 68,84 - H 8,60 - N 10,47 %. EXEMPLE 12. 1-méthyl-2-(3-méthyl-2-buténoyl)-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine. A 1,55 g de chlorure de 3-méthyl-2-buténoyle dans 15 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte, sous agitation, 2,12 g de 1-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine dans 23 ml de dichlorométhane et 2,02 g de triéthylamine. On porte la solution au reflux pendant 2 heures environ puis on la lave par HC1 à 5 %,par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et finalement par l'eau. Le résidu obtenu par évaporation du solvant distille à 145 C/0,2 mmHg ; on obtient 2,3 g de 1-méthyl-2-(3-méthyl-2- buténoyl)-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine. Analyse élémentaire : C15Hl9NO2 : calculé : C 73,44 - H 7,81 - N 5,71 % @@ @@ @ trouvé : C 73,60 - H 7,90 - N 5,41 %. EXEMPLE 13. Chlorure de 1-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine-2-carbonyle. A une solution de 5,05 g de 1-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2benzoxazépine et 4,8 ml de triéthylamine dans 50 ml de toluène anhydre, on ajoute 3,67 g de COC12 dans 200 ml de toluène anhydre à une température de O à 5 C On maintient le mélange. à température ambiante pendant 6 heures puis on chauffe à 800C pendant 2 heures. Après refroidissement, on lave la solution organique par de l'ammoniaque diluée puis par de l'eau. On évapore le solvant et on distille le résidu à 130 C/0,03 mmHg. Rendement : 5,2 g de produit fondant à 57-59 C. Analyse élémentaire C11H12C1NO2 : calculé : C 58,56 - H 5,36 - N 6,21 - C1 15,72 % @@ @@ @ trouvé : C 58,46 - H 6,38 - N 6,36 - C1 15,54 %. EXEMPLE 14. 2-diallylcarbamyl-1-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine. On ajoute à température ambiante une solution de 2,6 g de chlorure de l-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine-2-carbonyle à 88 % dans 20 ml de dichlorométhane à une solution de 2,23 g de diallylamine dans 30 ml de dichlorométhane. On porte le mélange au reflux pendant 2 heures après refroidissement, on le lave avec HC1 à 5 % puis avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et finalement avec de l'eau. On sèche la couche organique sur Na2S04 et on évapore à sec. Le résidu distille à l400C/0,02 mmHg. Rendement : 2,3 g. Analyse élémentaire : C17H22N202 : calculé : C 71,34 - H 7,69 - N 9,78 % trouvé : C 71,02 - H 7,85 - N 10,00 %. EXEMPLE 15. 1-méthyl-2-méthylcarbamyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine. On ajoute goutte à goutte une solution de 1,37 g d'isocyanate de méthyle dans 10 ml d'éther éthylique à une solution de 1,96 g de l-méthyl1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine dans 30 ml d'éther éthylique en agitant à 0-5"C. Après repos d'une nuit, on évapore la solution à sec ; on distille le résidu huileux à 1600C/0,02 mmHg. Rendement : 2,41 g. Analyse élémentaire : C12Hl6N202 : calculé : C,65,40 - H 7,32 - N 12,72 % trouvé : C 65,52 - H 7,38 - N 12,74 %. EXEMPLES 16 à 25. Les composés énumérés dans le tableau I ci-après ont été prépares par les modes opératoires décrits dans les exemples précédents. EXEMPLE 26. A) 2-acétyl-1-méthyl-7(8)-nitro-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine B) 2-acétyl-1-méthyl-8(7)-nitro-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine. On ajoute à O"C une solution de 30,1 g de KN03 dans 187 ml d'acide sulfurique concentré à 44 g de l-méthyl-2-acétyl-l,2,4,5-tétrahydro- 3,2-benzoxazépine en solution dans 187 ml d'acide sulfurique concentré. On laisse le mélange reposer à température ambiante pendant 1 heure 30 puis on le coule sur 1 kg environ de glace pilée sous agitation. Après extraction par 31 de dichlorométhane, on lave la solution organique par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec. On agite le résidu avec t litre d'éther isopropylique. On recueille la substance insoluble solide sur filtre et on lave à l'éther isopropylique. Après cristallisation dans l'éthanol, on obtient 37 g de l-méthyl-2-acétyl-7(8)-nitro-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine fondant à 196-197"C. Analyse élémentaire C12H14N204 : calculé : C 57,59 - H 5,64 - N 11,19 % trouvé : C 57,25 - H 5,76 - N 11,12 %. On concentre l'extrait dans l'éther isopropylique à volume final de 300 ml et on refroidit au bain de glace. Le précipité qui se forme est recueilli sur filtre ; on le recristallise dans l'éther isopropylique. Rendement : 3,5 g de 1-méthyl-2-acétyl-8(7)-nitro-1,2,4,5-tétrahydro-3,2- benzoxazépine fondant à 106-1070C. Analyse élémentaire : C12H14N204 : calculé : C 57,59 - H 5,64 - N 11,19 % 12 14 2 4 trouvé : C 57,92 - H 5,81 - N 11,65 %. EXEMPLE 27. 1-méthyl-7(8)-nitro-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine On chauffe au bain-marie pendant 4 heures 15 g de 2-acétyl1-méthyl-7(8)-nitro-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine avec 300 ml dtHCl à 20 %. Après éyaporation sous vide, on reprend le résidu par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On extrait le mélange par le dichlorométhane et on évapore la phase organique à sec. Le résidu est recristallisé dans l'éther isopropylique ; il fond alors à 82-830C. Rendement : 11,6 g. Analyse élémentaire : CloHl2N203 : calculé : C 57,67 - H 5,81 - N 13,45 % 10 1@ 2 @ trouvé : C 57,80 - H 5,85 - N 13,46 %. EXEMPLE 28. 1-méthyl-2-diphénylcarbamyl-7-(8)-nitro-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine. Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exemple 11 en utilisant comme produits de départ la 1-méthyl-7(8)-nitro-1,2,4,5 tétrahydro--3,2-benzoxazépine et le chlorure de diphénylcarbamyle. Rendement : 83 % de produit fondant à 157-158oC (après recristallisation dans l'éthanol). Analyse élémentaire : C23H21N304 : calculé : C 68,48 - H 5,25 - N 10,41 % trouvé : C 67,90 - H 5,48 - N 10,26 %. EXEMPLE 29. 2-carbamyl-1-méthyl-7(8)-nitro-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine. Ce composé est préparé par le mode opératoire donné dans l'exemple 5 pour la 2-carbamyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine. Rendement : 60 7 de produit fondant à 200-2020C (après recristallisation dans 1 'éthanol). Analyse élémentaire : CllHl3N304 : calculé : C 52,60 - H 5,22 - N 16,73 7 @@ @@ @ @ trouvé : C 52,35 - H 5,28 - N 16,74 %. EXEMPLE 30. 2-acétyl-7(8)-amino-1-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine. On hydrogène à température ambiante et pression atmosphérique sur 2,5 g de charbon à 5 % de palladium comme catalyseur, une solution de 25,2 g de 2-acétyl-1-méthyl-7(8)-nitro-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine dans 2 litres d'éthanol. Au bout de 3 heures, alors qu'on a consommé la quantité théorique d'hydrogène, on filtre le catalyseur et on évapore la solution à sec. Le résidu est recristallisé dans l'éther isopropylique rendement : 18,95 g de produit fondant à 116-1170C. Analyse élémentaire C12H16N202 : calculé : C 65,42 - H 7,32 - N 12,72 % trouvé : C 65,68 - H 7,50 - N 12,51 %. EXEMPLES 31 et 32. On prépare les composé suivants par le mode opératoire de l'exemple 30 : 31) la 7(8)-amino-2-carbamyl-1-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine ; rendement : 87 % ; P.F. : 189-1900C (après recristallisation dans le benzène). 32) la 7(8)-amino-2-diphénylcarbamyl-1-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2 benzoxazépine ; rendement : 52 % ; P.F. : 89-90 C. EXEMPLE 33. 7(8)-acétamido-2-carbamyl-1-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine. On ajoute goutte à goutte, à température ambiante, une solution de 0,86 ml de chlorure d'acétyle dans 5 ml de dichlorométhane à une solution de 2,66 g de 7(8)-amino-2-carbamyl-l-méthyl-1,2,4,5- tétrahydro-3,2-benzoxazépine et 2,1 ml de triéthylamine dans 30 ml de dichlorométhane. Après repos de 4 heures à température ambiante, on ajoute à la solution 500 ml de dichlorométhane ; on lave à l'eau et on sèche sur sulfate de sodium ; on élimine le solvant organique par distillation. Le résidu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle ; rendement : 1,4 g de produit fondant à 205-2060C. Analyse élémentaire : C13H17N3O3 : calculé : C 59,34 - H 6,51 - N 15,94 % @@ @@ @ @ trouvé : C 59,29 - H 6,67 - N 16,06 %. EXEMPLE 34. 2-acétyl-7(8)-chloro-l-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine. On dissout 16,3 g de 2-acétyl-7(8)-amino-1-méthyl-1,2,4,5- tétrahydro-3,2-benzoxazépine dans 170 mi d'HCl à 15 Z et on ajoute à la solution obtenue, à-0 C environ, 5,5 g de nitrite de sodium dans 55 ml d'eau. On chauffe par ailleurs Un mélange de 49,5 g de CuS04,5H20 et 12,6 g de NaCl dans 158 ml d'eau à 90-100 C puis on ajoute à la solution 6,85 g d'hydroxyde de sodium et 10 g de Na2S205 dans 90 ml d'eau. Après refroidissement à température ambiante, le précipité solide est redissous dans 295 ml d'HCl à 15 %. La solution contenant le diazo est alors ajoutée goutte à goutte, à température ambiante5 sous agitation, à la solution acide de CuCl préparée comme décrit ci-dessus. Le mélange est extrait à trois reprises par l'éther éthylique ; les couches organiques combinées sont lavées par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. La phase organique séchée donne par évaporation un résidu solide, qui,aprés recris tallisation dans l'éther isopropylique, fond à 89-90 C. Rendement : 95 % Analyse élémentaire C12H14C1N02 : calculé : C 60,14 - H 5,89 - N 5,84 - Cl 14,78 % trouvé : C 60,26 - H 5,98 - N 5,81 - Cl 14,74 %. EXEMPLE 35. 7(8)-chloro-l-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine. On prépare ce composé par le mode opératoire décrit pour la 1-méthyl-7(8)-nitro-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine dans l'exemple 27. Rendement : 93 % de produit bouillant à 95 C/0.03 mmHg et fondant à 58-600C. Analyse élémentaire C10H12ClNO : calculé : C 60,75 - H 6,12 - N 7,09 - Cl 17,94 / 10 12 trouvé : C 60,91 - H 6,28 - N 7,18 - Cl 18,05 %. EXEMPLE 36. 2-carbamyl-7(8)-chloro-l-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine. On obtient ce composé avec un rendement de 50 % par le mode opératoire de l'exemple 5. Le produit fond à 160-162 C après recristallisation dans l'éthanol. EXEMPLE 37. 7(8)-chloro-1-méthyl-2-diphénylcarbamyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine. Ce composé est préparé par le mode opératoire de l'exemple 28 à partir de la 7(8)-chloro-1-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine et du chlorure de diphénylcarbamyle. Le produit fond à 164-1660C après recristallisation dans le méthanol. Rendement : 64 %. EXEMPLE 38. Bromure d'o-acétoxyméthylphénéthyle. On agite avec de l'hydrogène à température ambiante et pression atmosphérique, en présence de 7 g de Pt02 et de quelques cristaux de Fe2S04, 7 H20, une solution de 66 g d'o-(2-bromo-éthyl)-benzaldéhyde dans 1,2 litre d'éthanol et 310 ml d'eau jusqu'à ce qu'on ait absorbé un équivalent d'hydro- gène. Le mélange est ensuite filtré sur charbon s on Elimine l'éthanol par évaporation. Le résidu est extrait à plusieurs reprises par l'éther éthylique. On sèche les extraits combinés sur Na2S04 et on concentre. On met le résidu en suspension dans 200 ml d'hexane-éther isopropylique (1:1,5) et on refroidit; on obtient 52,5 g (78,8 %) de bromure d'o-hydroxyméthylphEnéthyle fondant à 61-62 C.Ce composé est acétylé par traitement avec un excès d'anhydride acétique au bain-marie pendant 2 heures. Le composé final est isolé par distillation à 110 C/0,2 mmHg. EXEMPLE 39. 0-(o-hydroxyméthylphénéthyl)-N-carbéthoxyhydroxylamine. On agite à température ambiante pendant 10 mn un mélange de 75,2 g de sel de potassium brut du N-hydroxyuréthane (0,33 mole) et 35,45 g de N-hydroxyuréthane (à 80 %depureté, 0,27 mole) dans 280 ml de diméthylformamide. On ajoute ensuite goutte à goutte en 15 mn, une solution de 70 g (0,27 mole) de bromure d'o-acétoxyméthylphénéthyle dans 58 ml de diméthylformamide. On poursuit l'agitation pendant 1 heure environ à 750C (pH final . 7). Le solvant est évaporé sous vide et le résidu repris par 3 litres d'éther éthylique. Après lavage par NaOH à 5 % puis par l'eau jusqu'à neutralité, on sèche la solution sur sulfate de sodium anhydre et on concentre.Pour éliminer le produit secondaire, acXtate de l'alcool o-vinylbenzylique, et l'excès de N-hydroxyuréthane, on introduit le résidu huileux dans un ballon et on chauffe peu à peu à 1500C/0,5 mmHg. Le résidu de la distillation pesant 36,7 g contient environ 85 % de O-(o-acétoxyméthylphénéthyl)-N-carbéthoxyhydroxylamine ; on le dissout dans 320 ml d'éthanol et on ajoute 138 ml de NaOH ; on abandonne la solution à température ambiante pendant 16 heures. On évapore ensuite le solvant sous vide et on redissout le résidu dans l'éther éthylique. Après lavage à l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre ; on obtient 27 g (88 %) de O-(o-hydroxyméthylphénéthyl) -N-carbéthoxyhydroxylamine brute. On obtient un échantillon du composé pur en distillant à l800C/O,l mmHg. EXEMPLE 40. 0-(o-bromométhylphénéthyl)-N-carbéthoxyhydroxylamine. On coule une solution de 53,6 g (0,22 mole) de O-(o-hydroxy méthylphénéthyl)-N-carbéthoxyhydroxylamine dans 310 ml de dichlorométhane dans 1200 ml du même solvant saturé d'HBr sec à O C. Après l'addition, on sature à nouveau le solvant d'HBr et on abandonne une heure à température ambiante. On évapore le solvant et on triture le résidu avec de l'hexane on obtient 60 g de O-(o-bromométhylphénéthyl)-N-carbEthoxyhydroxylamìne fondant à 70-720C. EXEMPLE 41. Bromure de O-(l-hydroxyéthyl)-phénéthyle. A 1000 ml d'une solution dans l'éther éthylique du réactif de Grisard préparé à partir de 13,6 g de magnésium et 38 ml d'iodure de méthyle, on ajoute 85,2 g de o-(2-brométhylSbenzaldéhyde dans 800 ml d'éther anhydre. Au bout de 5 heures à 0 C. on traite la solution à 10-150C par 320 ml de chlorure d'ammonium a 20 %. On lave la couche organique à l'eau et on la sèche ; on évapore le solvant , on obtient 70 g de bromure d'o-(l-hydroxyéthyphénéthyle brut fondant à 50-510C après recristallisation dans le mélange éther isopropylique-hexane, 1:1. EXEMPLE 42. 0-[o-hydroxyéthyl)-phénéthyl]-N-carbéthoxyhydroxylamine. A un mélange de 340 g de sel de potassium de N-hydroxyuréthane à 60 Z de pureté et 150 ml de N-hydroxyuréthane dans 1,2 litre de diméthylformamide anhydre, on ajoute goutte à goutte 277 g de bromure de O-(l-hydro xyéthyl)-phénêthyle dans 450 ml de diméthylformamide anhydre. On maintient le mélange à 700C pendant 1 heure puis on distille le sol-vant jusqu'à la moitié du volume initial. On coule le résidu dans 2 litres d'eau et on extrait à plusieurs reprises par l'éther éthylique. Les couches organiques combinées sont lavées par de l'hydroxyde de sodium à 5 % puis à l'eau. L'évaporation du solvant donne 227 g de 0-[o-(1-hydroxyéthyl)-phénéthyl]- N-carbéthoxyhydroxylamine brute. Un échantillon pur du composé bout à 180-1900C/0,2 mmHg. EXEMPLE 43. O-/o-(l-chloroéthyl)-phénéthyl7-N-carbéthoxyhydroxylamine. IR composé obtenu dans l'exemple 42 est transformé en le dérivé chloré correspondant par le mode opératoire de l'exemple 22, en remplaçant HBr par HC1. Le composé final brut est utilisé tel quel pour la préparation de la 2-carbéthoxy-1-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzo- xazépine. T A B L E A U I o" xs > t4 o o &commat; N H 0 : D rs 00 &commat; 4 O Exemple P.Eb. 0C/nnHg Ana i y se é 1 émen ta i re X JJ P.F. ------------ calculé S trouvé ~ ~ Zuu ri oO a\ hl yr 9 7r03a0 OI cO 9 QI ql u 4 H CH3 vo C10H13N0 73,58 73,14 8,03 X 4 4 8,58 8,22 ud o 8 o, las n s MD > t4 H e O e 18 CH3 86-87(hexane) C12H15N02 70,25 7,38 7,41 6,81 6,70 cOaO \O np\ ull LI S e m w 19 CH3 , o 153-155(éthanoî) C20H23N05 67,21 67,54 6,49 6,53 3,92 3,86 h00FI -5 o\ m h o 0 st 4 e rs ~ rs fiD X uî rv o a ^t m 4 e ç MU y: O: H2o) CS Q 3 n k U 8 w 9 CH3 H e4 H O 0. 4 Oln""rc"\o" "h o o\o -4 tfl xD O rs v0 rs Xo d rs rv O > U o O O &commat; o Z Z O -4 O O O O H ex Z Z Z : Z e rW 0 1!R O e Q =^o rv 1Y ~ H H es H B0 ~ 4J Z ql d ~ X P a O Z K O ^ X 1$1 ^ X N S O X Q C) C e w m C n0 O O w e n O O . O - X rv n N X :4 I ea . . zo ul e X X X ~ S~&verbar;. X e u rn H H P: o x U Q AS sN 1 M :K: o o o cJ cJ c) O u Q Q e X n X n Pt = cJ Q Q Q U b X a ç rv X > o ~ X t4 e4 - DS kl T A B L E A U I (suite) - - - 1 c rJ O Q c N n O t, cr oLI C n - -at Ci " 3 cl -t Y nr v > ;do o c C O Exemple R R1 X = YU 23 CH3 Ú s sD st 0 M N 3 1 o v;; o 1 i A O O In ~, h CH3 CO-N O rs X X c) ~ C > ri N O 1 O CV, CV, O vi 9 Y, 0 N n 4 as O O O ~I Cs Awi C9i B tE Zo o; s 4 Aq N Q U CD as OX &verbar; -O O C) s~ O O O O C; : O O G O . O o b co D i ~i ~i W X =1 01 i cs Q U H C CZ) \z/ O SX O C. l s C; n mi 3 X n U u C) De ' 4 o eoC ,4 AQ ti REVENDICATIONS 1. Dérivés de benzoxazépine répondant à la formule : dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R1 est choisi dans le groupe formé par les atomes d'hydrogène, les radicaux alkyle inférieur, alkényle, hydroxyalkyle inférieur, carbamyloxyalkyle inférieur éventuellement substitué, acyle, amidino, carbamyle éventuellement mono- ou di-substitué ; R2 peut se trouver dans la position 7 ou 8 du cycle benzoxazépine et représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro, amino, acylamino ou un atome d'halogène, et les sels de ces composés et d'acides acceptables pour l'usage pharmaceutique. 2. Procédé de préparation d'un dérivé de benzoxazépine de formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R1 est choisi dans le groupe formé par les atomes d'hydrogène, les radicaux alkyle inférieur, alkényle, hydroxyalkyle inférieur, carbamyloxyalkyle inférieur éventuellement substitué, acyle, amidino, carbamyle éventuellement mono- ou di-substitué, R2 peut se trouver en position 7 ou 8 du cycle benzoxazépine et représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro, amino, acylamino ou un atome d'halogène, le procédé se caractérisant en ce que l'on chauffe un dérivé d'hydroxylamine N,O-disubstitué répondant à la formule R CH-halogène R2 t -liIalogene CH2-CH2-0-NH-COOR3 dans laquelle R et R2 ont les significations indiquées ci-dessus et R3 est un radical alkyle ou aralkyle, en présence d'une base forte, dans un solvant organique, ce qui donne un dérivé de 2-carbalkoxy ou carboaralkoxy-benzoxazépine qu'on hydrolyse par un hydroxyde alcalin aqueux après quoi on introduit un substituant R1 par des modes opératoires connus. 3. Procédé de préparation -d'un dérivé de benzoxazépine de formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R1 est choisi dans le groupe formé par les atomes d'hydrogène, les radicaux alkyle inférieur, alkényle, hydroxyalkyle inférieur, carbamyloxyalkyle inférieur éventuellement substitué, acyle, amidino, carbamyle éventuellement mono- ou di-substitué, R2 peut se trouver dans la position 7 ou 8 du cycle benzoxazépine et représente un groupe nitro, amino, acylamino, ou un atome d'halogène, le procédé se caractérisant en ce que l'on nitre une benzoxazépine de formule générale R acyle d ~NI ::H ' CH2-C112 dans laquelle "acyle" représente un radical acyle aliphatique inférieur, on sépare les deux dérivés isomère-nitrés en position 7 et 8 et si on le désire, on scinde le groupe acyle en position 2 par hydrolyse acide, on introduit un substituant R1 selon des modes opératoires connus et on transforme le groupe nitro en position 7 ou 8 en groupe amino, acylamino ou en un atome d'halogène par des modes opératoires généraux connus. 4. A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment comme agents anti-inflammatoires et substances actives sur le système nerveux central, les composés selon la revendication 1. 5. Compositions thérapeutiques contenant comme constituant actif un composé au moins selon la revendication 1. 6. Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 5.