Brevet FR2132352A1 — publié le 19721117

La présente invention a pour objet des sels de l'acide iodométhane-sulfonique avec des bases organiques, utilisables comme agents de contraste en radiologie. Pour l'examen du canal rachidien, on met en jeu 5 depuis longtemps le sel sodique de l'acide mono-iodo-méthane-sulfonique (méthiodal sodique). Par rapport aux agents de contraste huileux, ce composé présente l'avantage d'être résorbé rapidement et entièrement. Sa viscosité très faible lui permet de pénétrer dans les fissures les plus étroites et, 10 par conséquent, de donner une remarquable représentation des détails lors de la myélographie. Comme inconvénients, il y a la limitation de la représentation à la zone lombaire et la nécessité d'une rachianesthésie préalable, qui constitue une source de réactions secondaires. Selon Schober (Roentgenkon-15 trastmittel und Liquorraum, Springer-Verlag 1964), une grande partie des complications graves, comme les états de choc et de collapsus, est à mettre au compte de l'anesthésie lombaire. Or, la Demanderesse a trouvé que les sels, inconnus jusqu'à présent, de l'acide mono-iodo-méthane-20 sulfonique avec la glucamine et avec des N-mono-alkyl- et N,N-dialkyl-glucamines sont si bien supportés par le tissu nerveux que l'anesthésie lombaire, avec les risques qu'elle comporte, devient superflue. On obtient cet avantage capital sans que les caractéristiques favorables du sel sodique, comme 25 la faible viscosité et la résorption rapide, ne soient diminuées ou perdues. Bien au contraire, l'excellente compatibilité des nouveaux sels permet de doubler, sans plus, la concentration des produits commerciaux usuels, qui est d'environ 100 mg d'iode/ml de solution de sel, et de la porter à 200 mg d'iode/ml ^0 de solution de sel, ce qui a pour effet d'améliorer la qualité de l'image, et, par conséquent le pouvoir informatif de l'exploration myélographlque. C'est ainsi que, chez le chien, une dose de 0,5 ml ayant une teneur de 100 mg d'iode/ml, administrée par voie 35 lombaire sans anesthésie locale, donne une bonne représentation des fissures sous-durales dans les zones lombaire et thoracique. Néanmoins, également 2 ml ayant une teneur de 200 mg d'iode/ml, donnant un effet de contraste plus accentué en proportion, sont également supportés sans complications. COPY 72 11559 2 2132352 L'invention a donc pour objet des sels de l'acide iodométhane-sulfonique avec des bases organiques, plus particulièrement des sels de cet acide avec la glucamine et avec des N-mono-alkyl- et N,N-dialkyl-glucamines, un radical alkyle pouvant également contenir en supplément un groupe hydroxylique, à condition que ce groupe alkyle ait plus d'un atome de carbone. Dans le présent mémoire, les termes de groupes mono-alkyles et dialkyles se réfèrent à des groupes mono-alkyles contenant jusqu'à 4 atomes de carbone et à des groupes dialkyles contenant ensemble jusqu'à 4 atomes de carbone. On obtient les sels, soit en neutralisant jusqu'à pH 7 l'acide io L'invention concerne en outre des agents de contraste pour radiologie contenant des sels de l'acide iodométhane-sulfonique avec des bases organiques. Etant donné que leur utilisation préférée est celle d'agents de contraste radiologique pour la myélographie, on élabore les sels conformes à l'invention sous la forme de solutions aqueuses. Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer la présente invention. Sauf indication contraire expresse, les parties et pourcentages y sont donnés en poids. Les températures y sont indiquées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 Iodométhane-sulfonate de N-méthyl-glucamine. On fait passer une solution aqueuse d'iodométhane-sulfonate de sodium sur une colonne échangeuse d'ions sous sa forme H+. Le dispositif se trouve à-l'abri de la lumière, car la solution de sel est quelque peu sensible à l'action de celle-ci. Après avoir laissé passer une fraction de tête, on recueille la fraction principale acide, on la neutralise jusqu'à pH 7 au moyen de méthyl-glucamine, puis on la concentre jusqu'à une teneur de 200 ou 300 mg d'iode/ml. Le rendement est égal à 95 % de celui prévu par la théorie. On peut ensuite stériliser la solution de la manière décrite à l'exemple 6. Si l'on utilise la diméthyl-glucamine ou la 72 11559 3 2132352 N-hydroxyéthy1-glucamine au lieu- de la méthy 1-glucamine, on obtient les solutions de sels correspondantes. EXEMPLE 2 : Iodométhane-sulfonate de glucamine. 5 A partir du sel de sodium, on libère l'acide, de la manière décrite à l'exemple 1. On neutralise jusqu'à pH 7 la solution de l'acide au moyen de glucamine, puis on la concentre fortement sous pression réduite;par addition d'iso-propanol, le sel de glucamine précipite sous la forme de v 10 fins cristaux. On le recristallise dans l'éthanol à 95 Point de fusion : 123 - 124°. Rendement : 90 %, EXEMPLE 3 : Iodométhane-sulfonate de N-méthy1-glucamine. A partir du sel de sodium, on libère l'acide de 15 la manière décrite à l'exemple 1. On neutralise jusqu'à pH 7 la solution de l'acide au moyen de méthy1-glucamine et on concentre la solution neutre jusqu'à ce qu'elle ait une consistance sirupeuse. Par addition d'éthanol à ce sirop, on obtient un produit cristallin, que l'on recristallise dans l'éthanol. 20 Point de fusion : 93-94°. Rendement : 91 %. EXEMPLE 4 . Iodométhane-sulfonate de N,N-diméthyl-glucamine. A partir de l'acide iodométhane-sulfonique libre et de la N,N-diméthyl-glucamine, on obtient, d'une manière 25 analogue à celle de l'exemple 3, 1'iodométhane-sulfonate de N,N-diméthyl-glucamine, qui fond à 66-67® (après recristalïi-sation dans l'éthanol). Rendement : 87 EXEMPLE 5 : Iodométhane-sulfonate de glucamine. 30 On agite une solution chaude de 14 g d'acétate de glucamine dans 100 ml de méthanol avec une solution chaude de 12 g d'iodométhane-sulfonate de sodium dans 120 ml de méthanol et on concentre à 100 ml sous pression réduite. Après refroidissement, on sépare par essorage 1'iodométhane-sulfonate de 35 glucamine qui a précipité sous forme cristalline et on lui fait subir un lavage complémentaire à l'éthanol. Rendement : 65 %. Point de fusion : 120-123°. 72 11559 4 2132352 EXEMPLE 6 : . • • Préparation d'une solution prête pour l'emploi : iodométhane-sulfonate de glucamine 635*00 g éthylène-diamine-N,N1-tétra-acétate de calcium et 5 de disodium 0,11 g dihydrogénophosphate de sodium 0,15 g eau bidistillée q.s.p. 1000 ml. On élabore la solution du sel de glucamine comme indiqué ci-dessus, on la verse dans des ampoules ou 10 des flacons multidoses et on la stérilise à 120°. Elle contient 200 mg d'iode/ml. COPY 72 11559 5 2132352 REVENDICATIONS 1.- Sels de l'acide iodométhane-sulfonique avec des bases organiques. 2.- Sels de l'acide iodométhane-sulfonique avec la glucamine et avec des N-mono-alkyl- et N., N-dialky 1-glucamine un groupe alkyle pouvant contenir en outre un groupe hydroxy-lique à condition qu'il ait plus d'un atome de carbone. 3.- Composé selon l'une des revendications 1 et pris dans l'ensemble comprenant I'iodométhane-sulfonate de N-méthy1-glucamine, 1'iodométhane-sulfonate de N,N-diméthyl-glucamine, 1'iodométhane-sulfonate de N-hydroxyéthy1-glucamine. et 1'iodométhane-sulfonate de glucamine. 4.- Agents de contraste radiologique contenant au moins un composé selon la revendication 1. 5.- Agents de contraste radiologique contenant au moins un composé selon la revendication 2. 6.- Agents de contraste radiologique contenant au moins un composé selon la revendication 3. 7-- Procédé de préparation de sels de l'acide iodométhane-sulfonique avec des bases organiques, caractérisé en ce que l'on neutralise jusqu'à pH 7 l'acide iodométhane-sulf onique au moyen d'une glucamine éventuellement alkylée. 8.- Procédé de préparation de sels de l'acide iodométhane-sulfonique avec des bases organiques, caractérisé en ce que l'on fait réagir un sel de glucamine avec un iodométhane-sulfonate de métal alcalin ou alcalino-terreux.