Brevet FR2117942A1 — publié le 19720728

La présente invention se rapporte à un procédé nouveau et avantageux de préparation d'aminocétones thérapeutiquement actives ainsi qu'es produits intermédiaires obtenus au cours de cette préparatioll. Plus particulièrement, la présente invention concerne un procédé de production d'aminocétones de formule dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alkyle en Cl-C3, alkoiy en C1-C3 ou trifluorométhyle R2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alkoxy en C1-C3 ouamino ; R3 est un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle, phényle ou benyle ; R4 est un groupe alkyle, cycloalkvle. phényle ou un grour e de formule (dans laquelle R) est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alkyle en Cl-C3 ou alkoxy en- C1-C3 ;R6 est un atome d'hydrogène, ou un groupe phényle ou alkyle en C1-C3 ; X est un atome d'oxygène ou de soufre, ou une liaison simple ; et m est 0, 1, 2 ou 3) ; et n est 0, 1, 2, 3 ou 4, ou des sels d'addition d'acide correspondants, et elle concerne également de nouveaux amino-alcools de formule dans laquelle R1, R22 R3, R4 et n ont les significations susindiquées, ou les sels d'addition d'acide correspondants. Dans la définition ci-dessus, les significations préférées de R1 sont fluor, chlore, méthoxy, éthoxy, isopropoxy, méthyle, éthyle, isopropyle, butyle tertiaire, trifluorométhyle et similaires; les significations préférées de R2 sont hydrogène, fluor, chlore, amino, méthoxy et similaires ; les significations préférées de R3 sont hydrogène, méthyle, éthyle, n-propyX, n-but-le, phényle, benzyle et similaires ; les significations préférées de R4- sont méthyle, éthyle, n-propyle, n-butylé, cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, phényle, #-phénylalkyle, #-phénoxy- alkyle, N-phénylthioalkyle et similaires, le groupe to -phényle dans les radicaux précédents pouvant en outre être substitué par des radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle tertiaire, méthoxy, éthoxy, isopropoxy, fluor, chlore, brome, trifluorométhyle ou similaires. Comme cela est connu, les aminocetones définies cidessus sont utiles comme tranquillisants, agents spasmolytiques ou adrénolytiques et des procédés de préparatioi e ces composés ont été proposés dans la littérature (brevet américain 3 189' 600 et brevet belge 668 124). Cependant, les procédés antérieurement décrits ne sont pas satisfaisants pour une production à l'échelle industrielle. La Demanderesse a découvert un procédé nouveau et amélioré de production des aminocétones définies ci-dessus. Par conséquent, le premier but de l'invention est de fournir un procédé nouveau et avantageux de préparation desdites aminocétones. Un autre but est de fournir des produits intermédiaires nouveaux et précieux obtenus au cours de la préparation desdites aminocétones. Ces buts et mérites et d'autres ressortiront de la des- cription qui va suivre Suivant la présente invention, on peut produire les composés recherchés par le procédé illustré et défini par le schéma réactionnel suivant lere étapes R1 4 CCTI2(C1I2)} - CCaI14 z 2 R r R 2 étape R - - 0C1;;R2(('bD) Cl' ht R 0 2 Oh R 3èmeétare > Rl ~ rt3 2 2 n 2 R4 i) 2 2 (Dans les formules ci-dessus, R', R2, R), R4 et n oiit les significations susindiquées). La condensation, qui est la première étape du procédé, est réalisée comme suit iOn fait réagir un acide #-benzoylalcanoïque de la formule IV, ou un dérivé fonctionnelement actif d'un tel acide, avec une amine de la formule V, dans un solvant convenable. Ledit dérivé fonctionnelement actif de l'acide #-benzoylalca- nique peut etre le chlorure, le bromure, l'anhydride, un anhydride mixte, l'ester p-nitrophénylique et similaires. Ledit anhydride mixte peut être préparé à partir du chloroformiate d'éthyle, du chloroformiate d'isobutyle ou similaires. Ire solvant employé de préférence pour la réaction est un solvant qui est inerte dans les conditions de la réaction et qui est choisi parmi éther, le tétrahydrofuranne, le toluène, le chio roforme, l'acétone, l'acétate d'éthyle, le diméthylformamide et similaires. La réaction est réalisée de préférence en présence d'un agent basique ou d'un agent de condensation tel que la pyridine, la triéthylamine, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, le dicyclohexylcarbodiimide et similaires. En général, la réaction est effectuée à une température comprise entre environ -200C et environ 800C, et le rendement en l'amidocétone est d'environ 85 ou plus. La réduction, qui est la seconde étape du procédé, est réalisée comme suit On fait réagir une amidocétone de la formule III avec un agent réducteur convenable, dans un solvant qui est inerte dans les conditions de la réaction. Des agents réducteurs convenables sont, par exemple, l'hydrure de lithium et d'aluminium, le diborane, une combinaison de borohydrure de sodium et de chlorure d'aluminium, une combinaison de borohydrure de sodium et de trifluorure de bore et similaires. lies solvants préférés pour lafréaction sont l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le méthylal,, la N-éthylmorpholine, l'éther diméthyliue de l'éthylèneglycol, l'éther diméthylique du diéthylèneglycol, le toluène et similaires. La réaction est effectuée de préférence à'une température comprise entre environ OOC et IOGOC, avec emploi d'une quantité égale ou supérieure à la quantité stoechiométrique dudit agent réducteur. Il est particulièrement préféré d'utiliser l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant au reflux,choisi parmi l'éther, le tétrahydrofuranne, le toluène ou un mélange desdits solvants. Lorsque la réaction est achevée, le produit obtenu peut être isolé par les méthodes usuelles bien connues dans la technique, avec un rendement supérieur à 90%. L'amino-alcool II ainsi obtenu peut etre converti en un sel d'addition d'acide correspondant par les méthodes connues en soi.De tels sels comprennent ceux préparés à partir des acides à la fois organiques et minéraux, tels que, par excmple, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide sulfamique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, l'acide acétlque, l'acide fumarique, l'acide ben- zoïque, l'acide tartrique, l'acide oxalique, l'acide citrique, l'acide succinique, l'acide glycolique, l'acide salicylique, l'acide cinnamique, l'acide mandélique, l'acide ascorbique et similaires. l'oxydation, qui est la troisième étape du procédé, est réalisée comme suit On fait réagir l'amino-alcool de la formule II, ou un sel d'addition'd'acide correspondant, avec un agent oxydant appro- prié, dans un solvant organique ou aqueux convenable. Des agents oxydants préféré sont le trioxyde de chrome, l'acide chromique, le diméthylsulfoxyde et le bioxyde de m?nganèoe, bien que d'autres agents oxydants tels que les permanganates, les dichromates, l'oxygène, l'ozone, les peracldes et similaires puissent etre employAs. Il est nécessaires d'utiliser ces agents oxydants en une quritité égale ou supérieure à la quantité stoechiométrique. lie solvant, milieu pu diluant de la réaction, dépend quelque peu de l'agent oxydant employé, mais, en général, il est choisi parmi l'eau, l'acide sulfurique, l'acide formique, l'acide acétique, l'acétone, le chloroforme, la pyridine, le toluène, le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide et similaires.La réaetion a lieu avantageusement à une température égale ou inférieure à la température ambiante, bien que des températures plus élevées soient parfois employées pour accélérer la réaction. En général, la réaction est pratiquement complète en un temps de plusieurs minutes à plusieurs heures et le produit de la réaction peut etre isolé du mélange réactionnel par les méthodes classiques, avec un rendement d'environ 90% ou plus. lies produits ainsi obtenus sont pratiquement purs et peuvent être davantage purifiés, si on le désire, par recristallisaS tion. les sels d'addition d'acide correspondants peuvent aussi être préparés, éventuellement, par des méthodes bien connues dans la technique. Divers acides minéraux ou organiques peuvent être employés à cet effet et des exemples de ces acides sont en particulier ce; indiqués ci-dessus dans a seconde étape du procédé. En plus des caractéristiques indiquées ci-dessus,,une autre caractéristique de l'invention sera démontrée en référence aux propriétés pharmacologiques des amino-alcools intermédiaires. l'évaluation pharmacolegique au moyen des essais nota lisés sur les animaux a montré que les amino-alcools suivant l'invention possèdent une activité biologique bénéfique. Plus particulièrement, les présents composés ont d'excellentes activités dépressives sur le système nerveux central et sur le système nerveux périphérique. Par suite, les amino-alcools suivant l'invention sont extrêmement utiles non seulement comme produits intermédiaires utilisés dans le présent procédé, mais encore comme agents thérapeutiques. Chacun de ces composés peut être mis sous une forme convenable pour l'administration thérapeutique, suivant les mé- thodes connues en soi. Pour la préparation de compositions pharmaceutiques, on peut mélanger lesdits composés avec des supports, diluants, lubrifiants, charges et/ou liants tels que le lactose, le sucrose, le phosphate ae calcîam, l'amidon, le talc, la caséine le stéarate de magnésium, la méthylcellulose, les polyglycols, la gomme adragante et similaires, parfois conjointement avec des stabilisants et des agents émulsifiants. Le mélange résultant peut être transformé de la manière usuelle en comprimés, cachets, pilules, poudres et similaires.La dose usuelle de l'ingrédient actif pour l'administration par la voie orale est comprise,lentre environ 1 mg et environ 400 mg par jour. Comme susindiqué, on peut affirmer que le procédé suivant la présente invention est un excellent procédé de préparation à cause de la simplicité du mode opératoire, des rendements élevés, de la haute pureté des produits obtenus, de l'utilisation de substances de départ que l'on peut se procurer facilement, de l'obtention de produits intermédiaires de valeur au cours de la préparation etc. La présente invention est illustrée plus endétail ci-après en référence aux exemples spécifiques suivants. EXEMPLE 1 (Etape 1) : A une solution agitée de 10 g d'acide 5-benzoylpropioni que et de 5,7 g de triéthylamine dans 120 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte 6,1 g de chloroformiate d'éthyle à une température inférieure à 0 C. Lorsque l'addition est achevéeS on ajoute au mélange 7,2 g de p-chlorantline et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 4 h. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat jusqu siccité sous pression réduite. Une recristtalisation du résidu dans l'éthanol aqueux donne le N-(p-chlorophényl)-3-benzoylpropionamide fondant à 168 -169 C. (Etape 2) A un mélange de 4,2 g d'hydrure de lithium et- d'aluminium et de 60 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte une solution de 9 g de N-(p-chlorophényl)-3-benzoylpropionamide dans 80 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe le mélange résultant à reflux pendant 2 heures, puis on le laisse refroidir. On ajoute goutte à goutte au mélange refroidi une solution de 30 ml d'eau et de 70 ml de tétrahydrofuranne. On sépare par filtration le solide qui stest déposé et on concentre le filtrat pour obtenir le N-(pchlorophényl)-1-phényl-4-amino-1-butanol, que l'on traite avec l'acide oxalique éthanolique pour obtenir l'oxalate fondant à 90- 920C. (Etape 3) A une solution agitée de 4 g de N-(p-chlorophényl)-1 phényl-4-amino-1 -butanol dans 60 ml de chloroforme, on ajoute 8 g de dioxide de manganèse finement pulvérisé, par portions, à une température inférieure à OOC. On poursuit l'agitation pendant 6 h à une température inférieure à 10 C , puis on filtre. On concentre le filtrat jusqu'à obtention d'un résidu, que l'on fait recristalliser dans le mélange acétate d'éthyle-hexane, pour obtenir la N-(p-chlorophényl)-4-amino-butyrophénone fondant à 116 -117 C. En utilisant des procédés similaires à ceux des étapes 1 et 2 de l'exemple 1, on obtient les composés suivants N-Benzyl-3-(p-fluorobenzoyl)-propionamide, p.f. : 125 - 126 C N-Phényl-3-(p-fluorobenzoyl)-propionamide, p.f. : 133 - 135 C N-Cyclohexyl-3-(p-fluorobenzoyl)-propionamide, o p.@@@ @@@ - @@@ @ N-(1,2-Diphényléthyl)-3-(p-fluorobenzoyl) r propionamide, p.f.: 100 - 1@@ @ N-(2-Phényléthyl)-3-(p-fluorobenzoyl) propionamide, p.f. : 104 - 105 C N-(1-Phényléthyl)-3-(p-fluorobenzoyl) propionamide, p.f.: 130 - 131 C N-Benzyl-1-(p-fluorophényl)-4-amino-1-butanol, p.f. : 78 - 79 C Chlorhydrate de N-phényl-1-(p-fluorophényl)-4-amino-1-butanol, p.f. : 131 -133 C N-Cyclohexyl-1-(p-fluorophényl)-4-amino-1-butanol, p.f. : 72 -73 Chlorhydrate de N-(1,2-diphényléthyl)-1-(p-fluorophényl)-4-amino1-butanol, p.f. : 197 -198 C Chlorhydrate de N-(2-phényléthyl)-1-(p-fluorophényl)-4-amino-1butanol, p.f. : 114 -116 C Chlorhydrate de N-(1-phényléthyl)-1-(p-fluorophényl)-4-amino1-butanol, p.f. : 126 -128 C. EXEMPLE 2 A une solution agitée de 10,4 g d'acide 3-(p-fluorobenzoyl)-propionique et de 6,0 g de triéthylamine dans 120 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte 6,0 g de chloroformiate d'éthyle à une température inférieure à -5 C. Après avoir continué d'agiter le mélange pendant heure, on lui ajoute une solution de 9,6 g de 2-(o-éthoxyphénoxy)-éthylamine dans 10 ml de tétrahydrofuranne. On poursuit l'agitation à la température ambiante pendant 4 h. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat jusqu'à obtertion d'un résidu sous pression réduite. 11 g du N-02-(o-éthoxyphénoxy)-éthyla (p-fluorobenzoyl)-propionamide résiduel sont ajoutés en plusieurs portions à un mélange agité de 3,6 g d'hydrure de lithium et d'aluminium et de 130 ml de. tétrahydrofuranne.On chauffe le mélange résultant à 650C et en le fait refluer pendant 3 heures. On ajoute au mélange réationnel refroidi, goutte à goutte, une solution de 20 mld'eau-et de 60 ml de tétrahydrofuranne. Après avoir laissé reposer le mélange réactionnel pendant 30 mn, on le filtre, on lave avec 60 ml de tétrahydrofuranne et on concentre sous pression réduite le filtrat et les liqueurs dt lavage réunis. On soumet le résidu à une extraction par 200 ml d'éther. la concentration de l'extrait fournit le N-[2-(o-éthoxyphénoxy)- éthyl]-1-(p-fluorophényl)-4-amino-1-butanol. A une solution de 5,5 g du produit ci-dessus et de 11 ml d'eau dans .100 ml d'acétone, on ajoute une solution de 2 g de trioxyde de chrome dans 14.ml d'eau et 3 g d'acide sulfurique concentré, sous agitation et à 5OC. Lorsque l'addition ett achevée , on laisse le mélange résultant se réchauffer et on poursuit l'agitation pendant 1 h à la tempé- rature ambiante. On alcalinise le mélange réactionnel en iui ajoutant une solution aqueuse à 15% d'hydroxyde de sodium et on le dilue avec 55 ml de méthylisobutylcétone. La couche organique séparée est concentrée sous pression réduite jusqu'à l'obtention d'un résidu. Ce résidu est lavé à l'eau, puis agité avec 30 ml d'acide chlorhydrique 61\T froid, On recueille par filtration la matière insoluble résultante pour obtenir le chlorhydrate de N-[2-(o-éthoxyphénoxy)-éthyl]-4-amino-p-fluorobutyrophénone fondant à 1100-1120C après recristllisation dans l'acétone aqueuse. En utilisant un mode opératoire similaire à celui de l'exem- ple 2, on obtient les composés suivants Chlorhydrate de N-[2-(o-éthoxyphénoxy)-éthyl]-N-méthyl-4-amino-p fluorobutyrophénone, p.f.:113 C Chlorhydrate de N-[2-(o-éthoxyphénoxy)-éthyl]-N-éthyl-4-amino-p fluorobutyrophénone, p.f.:144 C Ohlorhydrate de N-[2-(o-éthoxyphénoxy)-éthyl]-4 amino-p-chloro butyrophénone, p.f.: 127 -128 C. EX PIE 3 A une/solution agitée de 0,03 mole d'acide 5-(m,p-diméthoxybenzoyl)-valérique et de 0,053 mole de triéthylamine dans 200 ml de toluène, on ajoute goutte à goutte 0,03 mole de chloroformiate d'éthyle, tout en maintenant la température au-dessous de -50a. On continue d'agiter à 0 C pendant heure, puis on ajoute au mélange 0,03 mole de N- l-métliyl-2- (p-méthoxyphényl éthylamine par portions et on le laisse reposer toute la nuit. On lave le mélange réactionnel successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué, de l'hydroxyde de sodium aqueux dilué et finalement de l'eau. On concentre la solution résultante jusqu'à siccité, ce qui fournit le N-éthyl-N--méthyl-2-(p- méthoxyphényl)-éthyl]-5-(3,4-diméthoxybenzoyl)-valéramide. le produit ainsi obtenu est réduit par l'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofuranne, suivant le mode opératoire décrit dans l'étape 2 de l'exemple 1, pour fournir le N-éthyl-N-[1-méthyl-2-(p-méthoxyphényl)-éthyl]-1-(m,p-diméthoxy phényl)-6-amino-1-hexanol. A une solution de 6,6 g de N-éthyl-N-[1-méthyl-2-(p- méthoxyphényl)-éthyl]-1-(3,4-diméthoxyphényl)-6-amino-1-hexanol et de 13 ml d'eau dans 120 ml d'acétone, on ajoute une solution de 2 g de trioxyde de chrome dans 14 ml d'eau et 3 g d'acide sulfurique concentré, tout en agitant et à une température inférieure à 100C. On agite le mélange -réactiomiel à 250C pendant 1 h, on le refroidit, on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium à 15 et on le dilue avec 90 ml d'acétone chaude. On isole la couche organique, on la dilue avec 90 ml d'eau, on la concentre jusqu'à un volume d'environ 100 ml et on la soumet à une extraction par 100 ml de benzène. L'extrait est lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium anhydre et additionné' de 16 ml d'acide chlorhydrique méthanolique à 10%. On concentre la solution résultante jusqu'à siccité sous pression réduite. La recristallisation du résidu dans le mélange alcool isopropylique-éther fournit le chlorhydrate de N-éthyl-N-1-méthyl 2-(p-méthoxyphényi}éthyl]-6-amino-m,p-diméthoxy-hexanophnnone fondant à 108 -111 C. En utilisant un mode opératoire similaire à celui l'exemple 3, on obtient les composés4uivants Chlorhydrate de N,N-diméthyl-4-amino-p-chlorobutyrophénone, p.f.: 170 -172 C Chlorhydrate de N,N-diéthyl-4-amino-p-chlorobutyrophénone, p.f.: 124 -127 C Chlorhydrate de N,N-diéthyl-4-amino-p-isopropylbutyrophénone, p.f.: 90 C Chlorhydrate de N-benzyl-N-méthyl-4-amino-p-fluorobutyrophénone, p.f.: 153 -155 C Chlorhydrate de N-méthyl-N-(1-méthyl-2-phényléthyl)-4-amino-pfluorobutyrophénone, p.f.: 135 C-136 C Chlorhydrate de N4-(2-phényléthyl)-4-amino-o-amino-p-fluorobutyrophénone, p.f.: 196 -200 C. REVENDICAIONS 1.- Procédé de préparation d'aminocétones de formule dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alkyle en C1 -C3, alkoxy en C1 -C3 ou trifluorométhyle; R2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alkoxy en C1 -C3 ou amino ; R3 est un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle, phényle ou benzoyle ; R4 est un groupe alkyle, cycloalkyle-, phényle ou un groupe de formule (dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène ou d 'halogène, ou un groupe alkyle en C1-C3 ou alkoxy en C1-C3 ; R6 est un atome d'hydrogène, ou un groupe phényle ou alkyle en C1-C3 ;X est unatome d'oxygène ou de soufre, ou une liaison simple ; et m est 0, 1, 2 ou 3); et n est 0, 1, 2, 3, ou 4, ou des sels correspondants d'additipn d'acide, caractérisé en ce qu'on fait réagir un amino-alcool de formule dans laquelle R1, R2, R), R4 et n ont les significations susindiquées, ou un sel d'addition d'acide correspondant, avec un agent oxydant. 2.- Procédé suivant la revendication 1, comprenant l'étape supplémentaire de préparation de l'amino-alcool de la formule II, ou d'un sel d'addition d'acide correspondants par réaction d'une amidocétone de formule dans laquelle R1, R2 R3 R4 et n ont les mêmes significations que dans la revendication 1, avec un agent réducteur. 3.- Procédé suivant la revendication 2, comprenant l'étape supplémentaire de préparation de l'amidocétone de la formule III par réaction d'un acide #-benzoylalcanoïque de formule dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, ou d'un dérivé fonctionnellement actif de cet acide, avec une amine de formule dans laquelle R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la revendication 1. 4.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que ledit agent oxydant est choisi parmi le trioxyde de chrome, l'acide chromique, le bioxyde de manganèse et le diméthylsulfoxyde. 5.- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que ledit agent réducteur est un hydrure métallique complexe. 6.- Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que ledit hydrure métallique complexe est l'hydrure de lithium et d'aluminium. 7.- Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que ledit dérivé fonctionnellement actif de l'acide M-benzoylalcano'ique est un anhydride mixte préparé à partir d'halogénoformiates d'alkyle. 8.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que, dans les formules, R1 est un atome de fluor, R2 est un atome d'hydrogène ; et R4 est le groupe dans lequel R5 R6, X et m ont les mêmes significations que dansa revendication 1. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que, dans les formules, R1 et R2 sont des groupes méthoxy ; et R4 est le groupe dans lequel R5, R6, X et m ont les mêmes significations que dans la revendication 1. 10.- Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'on fait réagir le N-[2-(o-éthoxyphénoxy)éthyl]-1-(p-fluoro- phényl)-4-amino-1-butanol avec l'acide chromique, pour obtenir la N-[2-(o-éthoxyphéoxy)éthyl]-4-amino-p-fluorobutyrophénone. 11.- Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce qu'on fait réagir le N-éthyl-N-[1-méthyl-2-(p-méthoxyphényl)éthyl]- 1 -(m, p-diméthoxyphényl)-6-amino-1 -hexanol avec l'acide chromique, pour obtenir la N-éthyl-N-[1-méthyl-2-(p-méthoxyphényl)éthyl]-6- amino-m,p-diméthoxy-hexanophénone. 12.- Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'on fait réagir le N-[2-(o-éthoxyphénoxy)éthyl]-3-(p-fluoro- benzoyl)propionamide avec l'hydrure de lithium et d'aluminium, pour obtenir le N-[2-(o-éthoxyphénoxy)éthyl]-1-(p-fluorophényl)- 4-amino-1 -butanol. 13.- Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'on fait réagir le N-éthyl-N-[1-méthyl-2-2(p-méthoxyphényl)éthyl] -5- (m,p-diméthoxybenzoyl)valéramide avec l'hydrure de lithium et d'aluminium, pour obtenir le N-éthyl-N-t1-méthyl-2-(p-méthoxy- phényl)éthyl|-1-(m,p-diméthoxyphényl)-6-amino-1-butanol. 14.- Composé de formule dans laquelle R1, R, R3, R4 et n ont les mêmes significations que dans la revendication 1, ou un sel d'addition d'acide correspondant. 15.- Composition pharmaceutique consistant en une quantité pharmaceutiquement active de l'un ou de plusieurs des composes reven'diqués dans la revendication 14 et en un diluant ou support pharmaceutiquement acceptable. 16.- Utilisation d'un composé tel que revendiqué dans la revendication 14 comme médicament psychotrope ou sympathicotrope. .