Brevet FR2121453A1 — publié le 19720825

La présente invention a pour objet la préparation de certains composés doués d'activité antibiotique à large spectre, correspondant à la formule suivante et plus particulierement la préparation du composé de formule Ces composés et leurs propriétés pharmacologiques ont été décrits par la Demanderesse dans le brevet des E.U.A. NO 3 218 335, dans le brevet belge N" 656 234 et dans le brevet d'Afrique du Sud 65/5015. Dans la formule A, le substituant R représente un atome dthydrogène ou un groupe hydroxy, tandis que le substituant A représente un groupe amino primaire ou secondaire (de préférence pyrrolidino ou benzylamino) de la série aliphatique ou de la série hétérocyclique. Compte tenu des indications des brevets mentionnés cidessus, objet principal de l'invention est un procédé perfectionné, industriellement avantageux, pour la préparation des composés précédemment indiqués. Conformément à l'invention, il a été trouvé que les compo sés correspondant à la formule A (y compris le composé correspondant à la formule B) peuvent facilement être obtenus, sous une forme très pure et avec des rendements élevés, en partant des produits de la réaction de tétracyclines avec des bases organiques aromatiques pharmacologiquement acceptables, comme par exemple la pyrrolidine, la morpholine et la béta-hydroxyéthyl-pipérazine. Ces produits de réaction ne semblent pas avoir jamais été décrits jusqu'à présent dans la littérature, à l'exception de la pyrrolidino-tétraeycline de formule décrite par la Demanderesse dans le brevet grec NO 25 888 et dans le brevet belge NO 722 727. Les produits de réaction, ou dérivés tétracycliques, utilisables dans le cadre de l'invention répondent à la formule générale dans laquelle R a la signification indiquée, et dans laquelle désigne une base organique aromatiquepharmacologiquement acceptable. Les dérivés (I) et (I') sont très solubles dans l'eau et facilement aminométhylables. D'autre part, comme on le verra plus clairement dans les exemples particuliers ci-après, leur préparation est extrêmement facile. L'invention a donc pour objet un procédé de préparation des composés répondant à la formule A, tels qu'.ils sont décrits dans les brevets antérieurs cités, et selon lequel un dérivé de la tétracycline de type (I') est mis en réaction avec le succinate acide de chloramphénicol (hémi-succinate de chloramphénicol) en présence d'un hydrocarbure chloré comme solvant et de formaldéhyde. Le solvant est de préférence le chlorure de méthylène. La température de réaction est de préférence la température ambiante. Dans la pratique, selon une forme commode de mise en oeuvre de l'invention, le dérivé (I') est dissous dans le chlorure de méthylène. A la solution obtenue, on ajoute en général une solution alcoolique de formaldéhyde et une solution alcoolique d'hémi-succinate de chloramphénicol (II), toujours en agitant. La réaction est relativement rapide et peut être considérée comme terminée environ 15 à 20 minutes apres l'addition de (IT) Le produit de réaction (Formule A) obtenu peut etre séparé par précipitation, par exemple en versant le produit réactionnel dans l'éther D'autres particularités de l'invention apparaîtront dans les exemples qui suivent EXEMPLE 1 1 partie.Dans 200 ml d'méthanol absolu, on dissout à une température de 30 à 50 C, 12 g de tétracycline base d'humidité non supérieure à 3 %. La solution est décolorée avec 1 ffi de son poids de charbon actif, et on aJoute ensuite en agitant 2 g de pyrrolidine Par refroidissement de la solution, le pyrrolidinate de tétracycline (I) cristallise. Le produit, filtré, lavé sur filtre à l'éther et séché sous vide, se présente sous forme de cristaux jaune clair, aisément solubles dans l'eau. On obtient ainsi 10 g de produit, d'une teneur en tétracycline de 86 X (théorie : 86,2 -%). 20 partie. 5 g de pyrrolidinate (I) sont dissous dans 25 ml de chlorure de méthylène. -A la solution obtenue, on ajoute 0,9 ml d'une solution de formaldéhyde à 36 X en poids dans méthanol puis, au bout de 15 minutes, 4,5 g d-'hémi-succinate de cloramphénicol dissous dans 25 ml de méthanol. Au bout de 15 nouvelles minutes, la solution résultante est versée dans 200 ml d'éther, en agitant. On obtient un précipité jaune mtcrocristallin de composition correspondant à la formule B. Le produit filtré, lavé à l'éther et séché sous vide à 400C donne à l'analyse-les résultats suivants Solubilité.dans l'eau : Supérieure à 1 g/ml. Teneur en-tétracycline : 45 % (théorie : 46,38 %). Teneur en cloramphénicol : 3D,Do % (théorie : 33,99 X)- EXEMPLE 2. 10 partie , Dans 200 ml d'éthanol absolu, on dissout à une température de 30 à 50 , 12 g de tétracycline base d'humidité non supérieure à 3 X. La solution est décolorée avec 1 % de son poids de charbon actif, et on ajoute en agitant 3 g de morphine. Au bout de 15 minutes, on verse la solution dans 4 fois son volume d'éther, en agitant. Le morpholinate de-tétracycline, correspondant à la formule (I') précipite. Le produit, une fois filtré, lavé sur filtre à I'éther et séché sous vide, se présente sous forme de cristaux jaune clair, aisément solubles dans l'eau. On obtient ainsi 9,5 g de produit, d'une teneur en tétracycline de 83,2 % (théorie : 83,64 X ) . 2 partie. 5 g du morpholinate précédent sont dissous en agitant dans 25 ml de chlorure de méthylène. A la solution obtenue, on ajoute 0,8 ml d'une solution de formaldéhyde à 36 % dans méthanol puis, au bout de 15 minutes, 4 g 'dthémi-succinate de chloramphénicol dissous dans 25 ml de méthanol. Au bout de 15 minutes, on verse la solution dans 200 ml d'éther, en agitant. On obtient un précipité jaune microcristallin, sel de morpholino-tétracycline dthémi- succinate de chloramphénicol qui, filtré, lavé à l'éther et séché sous vide à 40 C, donne à l'analyse les résultats suivants Solubilité dans l'eau : Supérieure à 1 g/ml. Teneur en tétracycline : 45,3 % (théorie : 45,9 X). Teneur en chloramphénicol 32,85 X (théorie : EXEMPLE 5. 10 partie. Dans 200 ml d'éthanol absolu, on dissout à une température de 50 à 50 , 12 g de tétracycline base d'humidité non supérieure à 3 . La solution est décolorée avec 1 % de son poids de charbon actif, et on ajoute en agitant 5,5 g de béta-hydroxyéthylpipérazine. Au bout de 15 minutes, on verse la solution dans 4 fois son volume d'éther, en agitant. I1 se précipite le béta-hydro xyléthyl-pipérazinatedetétracycline, correspondant à la formule (I'). Le produit filtré, lavé sur le filtre à l'éther et séché sous vide, se présente sous forme de cristaux jaunes, aisément solubles dans l'eau.On obtient 8 g de produit d'une teneur en tétracycline de 77 % (théorie : 77,2 ). 20 partie. 5 g du pipérazinate ci-dessus sont dissous dans un mélange formé de 25 ml de chlorure de méthylène et de 10 ml de méthanol. A la solution obtenue, on ajoute 0,75 ml d'une solution de formaldéhyde à 56 % dans méthanol et, au bout de 15 minutes, 5,7 g de chloramphénicol semi-succinique dissous dans 25 ml de méthanol. Au bout de 15 minutes, on verse la solution, en agitant, dans 5 fois son volume d'éther. On obtient un précipité microcristallin jaune de sel de -hydroxyéthyl-pipérazino-méthyl-tétracycline d'hémi-succinate chloramphénylique correspondant à la formule A. Ce précipité filtré, lavé à l'éther et séché sous vide, donne à l'analyse les résultats suivants Solubilité dans l'eau : Supérieure à 1 g/ml. Teneur en tétracycline : 4D,85 ffi (théorie : 44,riz %). Teneur en chloramphénicol : 31,7 % (théorie : )2,07 ). EXEMPLE 4. A une solution de 4,5 g d'hémi-succinate de chloramphénicol (II) dans 25 ml de méthanol, on ajoute 0,9 ml d'une solution de formaldéhyde à 36 % dans Méthanol, et ensuite une solution de 5 g de pyrrolidinate (I), préparés comme dans l'exemple 1, dans 25 ml de chlorure de méthylène. La solution obtenue est maintenue en état d'agitation pendant 20 minutes, puis versée dans 200 ml d'hexane, toujours en agitant. Au bout de 20 minutes, on filtre le précipité, on le lave à l'éther et on le sèche sous vide à 400. I1 possède les mêmes caractéristiques analytiques que le sel de pyrrolidino-méthyltétracycline d'hémi-succinate de chloramphénicol obtenu suivant l'exemple 1, 20 partie. A l'analyse, il donne les résultats suivants Par rapport à la formule brute C42H49016N5CL2 Carbone trouvé : 52,82 % ; calculé : 5),05 % Hydrogène " : 5,03 % " : -5,19 % Azote " : 7,01 % ; : 7,36 % Chlore " : 7,36 % ; " : 7,45 % Cet exemple montre que la réaction entre le dérivé (I) et l'hémi-succinate de chloramphénicol, en présence d'un hydrocarbure chloré solvant et de formaldéhyde, n'est pas nécessairement effectuée selon l'ordre des opérations décrit dans l'Exemple 1, 20 partie. R E V E N D I C A T I O N S 1. Procédé pour la préparation de composés à activité antibiotique répondant à la formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un goupe hydroxy et A représente un groupe amino primaire ou secondaire ( de préférence pyrrolidino ou benzylamino) de la serie aliphatique ou de la série hétérocyclique, caractérisé en ce mulon fait réagir un dérivé de tétracycline correspondant à la formule~ dans laquelle est une base aromatique et R est tel que défini plus haut, sur un hémisuccinate de chloramphénicol en présence d'un hydrocarbure chloré solvant et de formaldéhyde. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la base-aromatique désignée par dans la formule I' est choisie parmi la pyrrolidine, la morpholine et la béta-hydroxyéthylpipérazine. 5. Procéde selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'hydrocarbure chlore solvant est le chlorure de méthylène. 4. Procédé selon I'une quelconque- des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que, én dehors de l'hydrocarbure chloré, un solvant alcoolique est également présent. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le solvant alcoolique est le méthanol ou méthanol. 6. Nouveau dérivé de la tétracycline, formé de morpholinate de tétracycline correspondant à la formule 7. Nouveau dérivé de la tétracycline, formé de béta-hydro xyéthyl-pipérazinat'e de tétracycline correspondant à la formule 8. Nouveaux médicaments utiles notamment comme antibiotiques à large spectre, caractérisés en ce qu'ils consistent en sels de tétracyclines d'hémi-succinate de chloramphénicol de formule dans laquelle le substituant R représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, tandis que le substituant A représente un groupe amino primaire ou secondaire (de préférence pyrrolidino ou benzylamino) de la série aliphatique ou de la série hétérocyclique. 9. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif l'un des médicaments selon la Revendication 8 associé à un support pharmaceutiquement acceptable. 10. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la Revendication 10.