Brevet FR2134443A1 — publié le 19721208

-1- 2134443 La présente invention concerne des complexes de cuivre et de 5,10-dioxydes de 6-alcoxy(inférieur)-1-phénazinol ainsi que des procédés pour leur fabrication. On prépare généralement les complexes de cuivre et de 5 5,10-dioxydes de 6-alcoxy(inférieur)-1-phénazinol en combinant une solution de 5,10-dioxyde de 6-alcoxy(inférieur)-1-phénazinol et une solution d'un sel de cuivre. On prépare facilement les précurseurs, les 5,10-dioxydes de 6-alcoxy(inférieur)-1-phénazinol, par alcoylation sélective de l'iodinine (5,10-dioxyde de 10 1,6-phénazinol), par exemple en traitant le sel sodique de l'iodinine par un agent alcoylant comme un sulfate de dialcoyle(in-férieur)dans un solvant organique inerte. Une solution de 5,10-dioxyde de 6-alcoxy(inférieur)-1-phénazinol, lorsqu'elle est combinée avec une solution d'un sel cuivrique, par exemple l'acé-15 tate cuivrique, forme un complexe de cuivre contenant 1 mole de cuivre pour 2 moles de 5,10-dioxyde de 6-alcoxy(inférieur)-1-phénazinol. D'autres sels cuivriques comprennent ceux des acides faibles dont la valeur de pKa est d'environ 4-,2 ou supérieure, comme les acides propionique et benzoïque et ceux d'acides miné-20 raux, comme le sulfate cuivrique qui doit être utilisé dans des systèmes solvants tamponnés pour éviter des conditions fortement acides. On peut conduire la réaction à la température ambiante ou à des températures supérieures, pour faciliter la dissolution 25 des réactifs et diminuer la quantité de solvant nécessaire. Comme il est avantageux de précipiter le produit final du milieu réactionnel, il est préférable d'utiliser un solvant ou un mélange de solvants dans lesquels à la fois le 5,10-dioxyde de 6-alcoxy(inférieur)-1-phénazinol et le sel cuivrique sont plus 30 solubles que le complexe formé par leur réaction. Des exemples de solvants organiques qu'on peut commodément utiliser comprennent 1'acétonitrile, le méthanol, l'éther, le chloroforme, etc. Lorsqu'on effectue la préparation selon ces procédés, 90 % des particules du complexe de cuivre ont une dimension 35 inférieure à 10 microns et en fait, habituellement inférieure à 5 microns, les 10 % restant ayant une dimension inférieure à 20 microns. Au repos, les particules sous forme pure ont une forte tendance à former des aggrégats dont la dimension est de 72 14442 -2- 2134443 40Q à 6QQ microns environ» Cependant, le& coapl&xe-s de- cuivre des 5,10-dioxydes de 6-alcoxy(inférieur)-1-phénazinol doivent avoir une distribution de dimension particulaire initiale de 5-20 microns pour fournir une plus grande surface spécifique 5 et permettre une dispersion suffisante de façon à atteindre un degré efficace d'activité physiologique dans les diverses préparations pharmaceutiques. L'augmentation de la surface spécifique des particules de myxine de cuivre pulvérulente est efficace puisqu'elle donne lieu à un niveau ou une activité plus élevés 10 du complexe en contact avec la zone infectée. Comme cette matière est sensible à la chaleur, au chocét à l'électricité statique, les moyens classiques de désaggrégation, par exemple le broyage par projection, l'usure, ne sont pas acceptables en raison du danger d'explosion. 15 Le complexe cuivrique de 5»10-dioxyde de 6-alcoxy(in- férieur)-1-phénazinol présente un degré élevé et un large spectre d'activité anti-microbienne dans les infections topiques in vitro et in vivo. En particulier, le complexe cuivrique de 5,10-dioxyde de 5-alcoxy(inférieur)-phénazinol a montré un taux 20 élevé d'activité à l'égard d'une large variété de bactéries à la fois à réaction de Grain. positive et négative, de champignons, de protozoaires et de vers. Ce large spectre d'activité antimicrobienne s'est manifesté par l'efficacité des complexes de cuivre comme agent chimiothérapeutique pour lutter contre des 25 infections topiques. Sous sa forme la plus large, la présente invention a pour objet un procédé de désaggrégation de matières sensibles à la chaleur et/ou aux chocs. Sous une forme plus limitée, la présente invention a 30 pour objet un procédé de désaggrégation du complexe de cuivre et de 5,10-dioxyde de 6-alcoxy(inférieur)-1-phénazinol, plus particulièrement un procédé pour la désaggrégation et la dispersion d'aggrégats de complexes de cuivre et de 5,10-dioxydes de 6-alcoxy(inférieur)-1-phénazinol, qui comporte les étapes sui-35 vantes : (a) on recouvre et on mouille les aggrégats avec un solvant, (b) on place la matière ainsi mouillée en contact avec un générateur d'ultra-sons et (c) on expose la matière ainsi mouillée à des ondes ultra-sonores, de sorte qu'on réalise la 72 14442 -3- 2134443 désaggrégation et la dispersion des aggrégats dans le solvant sous forme de particules séparées ayant un diamètre inférieur à 20 microns, le procédé étant conduit à une température inférieure au point de décomposition du complexe de cuivre. 5 Selon un mode de réalisation préférentiel, l'invention fournit un procédé de désaggrégation du complexée cuivre et de 5»10-dioxyde de 6-méthoxy-1-phénazinol (désigné ci-après "myxine de cuivre") en particules séparées ayant une dimension de 5-20 microns ce qui fournit une augmentation de la surface spécifique 10 et facilite la solubilisation de quantités physiologiquement efficaces dans des préparations pharmaceutiques. Pour parvenir à un degré quelconque d'activité physiologique, il est essentiel que la dimension particulaire des complexes de cuivre soit amenée à la forme pulvérulente pour 15 fournir une augmentation de la surface spécifique et faciliter la solubilisation dans des formules pharmaceutiques. La myxine et son complexe de cuivre sont fortement exothermiques et se décomposent violemment à 149°0 lorsqu'on chauffe à 20°C par minute. Même lorsqu'on chauffe lentement (1°C par mi-20 nute) de 120 à 14-0°C, il y a décomposition de 70 à 80 % en 10-oxyde de 6-méthoxy-1-phénazinol. De plus, le complexe de cuivre de la myxine se décompose violemment sous le choc lors d'un processus de broyage ou autre procédé de pulvérisation mettant en jeu une matière à l'état sec. 25 En présence de ces difficultés, il a été particulière ment surprenant de découvrir que, si l'on applique les techniques ultrasonores, les aggrégats de myxine de cuivre se transforment efficacement et avec sécurité en dispersions dans l'eau ou des solvants dans lesquelles des particules séparées sont présentes 30 dans la gamme de dimension particulaire désirée. On conduit le procédé selon la présent^invention en soumettant les complexes de cuivre à des fréquences sonores dans la gamme des ultra-sons. Cela peut se fair^én introduisant dans un récipient contenant la matière à traiter une sonde reliée à 35 un générateur de fréquences ultra-sonores et en faisant vibrer la sonde à des fréquences ultra-sonores. Un appareil approprié est un rupteur cellulaire vendu sous la marque "Sonifier", par Branson Sonic Power, qui produit des fréquences sonores jusqu'à 72 14442 -4- 2134443 18-20 kilohertz. Si l'on applique cette fréquence sonore pendant enViron 2 minutes au complexe de cuivre, recouvert et Brouillé par un solvant, on obtient une matière désaggrégée en fines particules sans décomposition du complexe. 5 Le degré de désaggrégation provoqué par l'irradiation ultra-sonore est fonction de la durée et à la fois de la fréquence et de l'intensité du son. La présente invention n'est pas limitée à une fréquence sonore quelconque dans la mesure où elle se trouve dans la gamme des ultra-sons. La durée et l'intensité 10 ne sont des facteurs importants que dans la mesure uniquement où le traitement s'effectue pendant une durée suffisante et avec une intensité suffisante pour parvenir à l'effet désiré. Donc, d'autres combinaisons de durée et de fréquence/intensité sont également appropriées pour parvenir aux produits du procédé se-15 Ion la présente invention. On ajoute une quantité suffisante de solvant aux aggrégats de complexe de cuivre dans le récipient pour les mouiller et les recouvrir complètement, et les aggrégats sont rapidement et complètement rompus en fines particules dans la dispersion 20 de solvant par activation de la sonde du générateur ultra-sonore introduite dans le solvant. D'autres techniques sont évidemment également efficaces. Par exemple, un récipient contenant des aggrégats et un solvant peut être déposé dans une cuve à immersion remplie d'eau et être soumis aux vibrations ultra-sonores trans-25 mises à travers l'eau par un générateur situé à l'extérieur de la cuve. On peut utiliser directement ces dispersions dans les formules pharmaceutiques requises. Bien que certaines fines particules puissent floculer lors d'un repos prolongé, la matière rompue ne forme pas d'aggré-30 gats et les particules peuvent être facilement redispersées par agitation. Le choix du solvant n'est pas critique, le seul facteur limitatif étant une tension superficielle appropriée pour assurer le mouillage des aggrégats cohésifs et, puisqu'on ajoute 35 de préférence la dispersion du complexe directement aux préparations pharmaceutiques, il doit y avoir compatibilité avec les excipients des divers produits pharmaceutiques, crèmes, onguents, suspensions et solutions. Des solvants représentatifs comprennent 72 14442 -5- 2134443 l'eau, le tétrachlorure de carbone, l'acétone et "Isopar" (hydrocarbure saturé très pur à chaîne ramifiée en C^ à C^ de Humble Oil and Refinery Co). Les exemples suivants illustrent la présente invention. 5 EXEMPLE 1 Cet exemple illustre la désaggrégation d'un complexe de cuivre et de myxine et la dispersion dans un solvant des fines particules résultantes. On introduit 10 g d*aggrégats de myxine de cuivre dans 10 un bêcher de 250 ml et on ajoute 15 g d'Isopar, quantité suffisante pour mouiller et recouvrir complètement le complexe de myxine de cuivre. On introduit la sonde d'un générateur ultrasonore (par exemple un rupteur cellulaire "Sonifier" de la Société Branson Sonic Power) dans le solvant et on applique une 15 énergie suffisante pour effectuer une cavitation (action de cisaillement engendrée par les puissantes ondes composées résultantes) et disperser la myxine de cuivre (70 watts à 18-20 kilo-hertz pendant 2 minutes). A mesure que s'effectue la désaggrégation, la diminution de la dimension particulaire conduit à 20 une augmentation du contact particule-particule ce qui entraîne une augmentation de la viscosité, facteur qui provoque une diminution de l'aptitude du milieu solvant à transmettre le son. Cependant, on peut neutraliser cet effet en ajoutant une quantité supplémentaire de solvant pour abaisser la viscosité. 25 Après l'arrêt de la cavitation, il s'est formé une dispersion noir-verdâtre de fines particules de myxine de cuivre. Après un repos de 5 jours, certaines particules fines se sont déposées mais il n'y a aucune tendance à la reconstitution de façon permanente des aggrégats, du fait que les particules se re-30 dispersent facilement par agitation. La distribution dimensionnelle des particules est déterminée par examen microscopique en utilisant une échelle de calibrage. 90 % des particules ont un diamètre inférieur à 10 microns et les 10 % restants ont un diamètre inférieur à 20 mi-35 crons. Les dispersions ainsi formées sont susceptibles d'être utilisées directement dans diverses formules pharmaceutiques. Leur efficacité comme agents chimio-thérapeutiques a été démon r 72 14442 -6- 2134443 trée dans des préparations oto-ophtalmiques efr darrs- des* formules de crème et onguent . On peut traiter de façon similaire des complexes de cuivre et d'autres 5,10-dioxydes de 6-alcoxy(inférieur)-1-phéna-5 zinol. EXEMPLE 2 Cet exemple illustre la préparation d'une dispersion de myxine de cuivre sous forme désaggrégée. On prépare des solutions de tampons-stabilisants ayant 10 les compositions suivantes : Composants g/kg de crème finale A B Acétate cuivrique monohydraté 0,055 0,19 Acétate de sodium trihydraté 2,041 2,041 15 Acide acétique cristallisable 0,05 0,05 Eau distillée Q.S. 493,0 486,7 On ajoute des portions de 5,5 g de myxine de cuivre sous forme aggrégée à des portions de 100 g et de 170 g des solutions tampons-stabilisants A et B respectivement. Les aggrégats 20 mouillés sont rapidement et complètement rompus en fines particules dispersées dans la solution tampon-stabilisant par exposition à des vibrations à fréquences ultra-sonores (18-20 kilo-hertz) pendant 2 minutes. Les dispersions résultantes sont utilisées directement dans la préparation de formules de crèmes. 25 On prépare les formules de crèmes suivantes, contenant de la myxine de cuivre : Composants Formule (g/kg) 30 35 II-A II-B II-C Myxine de cuivre 5,5 5,5 5,1 Alcool stéarylique 170,0 170,0 170,0 "Petrolatum Perfecta" 128,0 128,0 128,0 "Myrj 52" 66,0 66,0 66,0 Propylèneglycol 137,5 137,5 137,9 "Methoxel 65 HG 4000" - 6,3 - Eau distillée - - 493,0 Tampon 493,0 4-86,7 - Excès molaire de cuivre % 2 10 0 72 14442 -7- 2134443 "Petrolatum Perfecta" est un mélange purifié d'hydrocarbures du pétrole semi-solides ayant une gamme de points de fusion de 38 à 50°C, et une longueur de chaîne carbonée moyenne de 20-22 atomes. "Myrj 52" est un ester partiel d'acide gras et 5 de polyoxyéthylène. "Methocel 65 HG 4-000" est une hydroxypropyl-méthyl-cellulose de Dow Chemicals. Les solutions tampon-stabilisant ("Tampon") ajoutées aux formules II-A et II-B ci-dessus sont celles provenant respectivement des solutions A et B préparées ci-dessus. Ces solu-10 tions tampons exercent un effet stabilisant sur les formules par les ions de cuivre II qui y sont présents. L'utilisation de ces solutions tampons ne fait pas partie de la présente invention mais n'y est incorporée que pour la compléter. On prépare la crème comme suit. On chauffe la phase 15 huileuse (alcool stéarylique, "Petrolatum Perfecta" et "Myrj 52") et la phase aqueuse (propylèneglycol et solution tampon sans le sel de cuivre hydrosoluble), séparément, à 80°C environ. On ajoute ensuite la phase aqueuse en agitant constamment, à la phase huileuse. On refroidit la crème résultante à 60-65°C et on 20 y mélange la solution tampon de "Methocel 65 HG", chauffée à 50°C. (On prépare cette solution par dispersion de "Methocel 65 HG" dans une portion de la solution tampon sans ion cuivre, à 70°C, en appliquant une agitation à grande vitesse. On refroidit la dispersion à 5°C pendant 12 heures pour hydrater le 25 Methocel. On chauffe ensuite la solution résultante à 50°C avant de l'ajouter à l'émulsion). On ajoute la dispersion de myxine de cuivre soit lorsque la crème commence à faire prise, soit à 55-60°C. On continue d'agiter jusqu'à ce que la crème soit refroidie à la température ambiante. 30 On entrepose des échantillons des formules précédentes à diverses températures pendant des durées prolongées. Après cet entreposage on retire les échantillons et on les analyse pour déterminer la perte d'activité, c'est-à-dirs la dégradation de la myxine de cuivre en myxine et réduction subséquente de la 35 myxine. Les résultats sont résumés ci-dessous : w 72 14442 ~8" 2134443 % de rétention de l'activi-té de myxine de cuivre formule II-A II-B II-C Après 3 j ours N a 70° C 85 105 72 Après 1 mois s a 45° C 115 109 91 Après 2 mois % a 45° C 115 109 76 Après 3 mois \ a 37°C 113 109 74 Après 1 mois \ a 55°C 116 108 69 10 EXEMPLE 5 Cet exemple illustre à la fois une formule oto-ophtalmique contenant de la myxine de cuivre et son processus de préparation. On prépare une solution tampon-stabilisant contenant 15 une quantité suffisante d'ions cuivre pour fournir une solution finale présentant un excès de cuivre de 2 % molaire et constituée comme suit : Composants g/kg Acétate cuivrique monohydraté 0,0722 20 Acétate de sodium trihydraté 4,2077 Acide acétique 0,1040 Eau Q.S. p. 1000,0 par dissolution à la fois des sels de cuivre et de sodium, on porte la solution presque au volume final, puis on ajoute une 25 quantité d'acide acétique suffisante pour parvenir au pH final de 5,7-6,2. La Solution 1, constituée comme il est donné ci-après se prépare par mélange de la solution de tampon-stabilisant avec le propylèneglycol, chauffage à 70°C et addition de polyvinyl-30 pyrrolidone par petites portions, en agitant rapidement. Solution 1 Composants g/kg de formule Polyvinyl-pyrrolidone 25,0 Propylèneglycol 484,9 35 Solution de tampon-stabilisant '285,0 La Solution 2, constituée comme il est indiqué ci-après se prépare par rupture et dispersion d'aggrégats de myxine de cuivre dans la solution tampon-stabilisant, par exposition à 72 14442 -9- 2134443 des vibrations à fréquences ultra-sonores (18-20 kilohertz) pendant 2 minutes. Solution 2 Composants g/kg de formule 5 Myxine de cuivre 5,1 Solution de tampon-stabilisant 200,0 On ajoute alors la solution 2 à la solution 1 en agitant suffisamment pour assurer l'homogénéité. EXEMPLE 4 10 Cet exemple illustre la préparation d'une formule de lotion oto-ophtalmique contenant 0,1 % de myxine de cuivre, 25 % de propylèneglycol et un excès molaire de 11,5 % de cuivre. On prépare la lotion suivante : C 15 20 Composants Lotion A % mg/g Myxine de cuivre 1,0 0,1 Polyvinyl-pyrrolidone 25,0 .2,5 Propylèneglycol 250,0 25 Acétate de cuivre monohydraté 0,04 0,004 Acétate de sodium trihydraté 2,04 Chlorure de sodium 8,5 Acide acétique cristallisable 6,0 Eau Q.S. 1 g 70,742 Excès de cuivre - 11,5 25 On prépare la lotion A comme il est décrit à l'exemple 1 en utilisant la myxine de cuivre dispersée préalablement exposée à des vibrations à fréquences ultra-sonores (18-20 kilo-hertz) pendant 2 minutes. On utilise moins de propylèneglycol pour obtenir une formule de lotion plus stable. 30 EXEMPLE 5 Cet exemple illustre la préparation d'une crème pour application topique, contenant 0,55 °/° de myxine de cuivre. On prépare une solution tampon, dont ni la composition ni le procédé d'application ne font partie de la présente inven-35 tion, mais qui sont donnés pour la compléter, la composition étant la suivante : 72 14442 ~10" 2134443 g/kg de la % du poids to-grème finale» -frai de- la for*-mule de. arème Acétate de sodium trihydraté 2,041 0,20 5 Acide acétique cristallisable 0,05 0,005 Eau distillée Q.S. 487,0 48,7 Phase de dispersion de myxine de cuivre On prépare une phase de dispersion de myxine de cuivre constituée comme indiqué ci-après, par rupture des aggrégats du 10 complexe de myxine de cuivre dans la solution tampon ci-dessus, à laquelle on a ajouté 0,190 g d'acétate cuivrique monohydraté, par exposition des aggrégats à des vibrations à fréquences ultrasonores. Composants g/kg de la % du poids to- 15 crème finale tal de la crème Complexe de myxine de cuivre 5,5 0,55 Solution tampon 100,0 10,0 Acétate cuivrique monohydraté 0,190 0,019 On ajoute 100 g de cette solution tampon contenant l'a-20 cétate cuivrique monohydraté à 5,5 g des aggrégats de complexe de myxine de cuivre dans un bêcher pour mouiller et recouvrir complètement les aggrégats. On introduit dans le bêcher une sonde reliée à un générateur de fréquences ultra-sonores tel que le rupteur de cellules "Sonifier" de la Société Branson Sonic Power 25 et on fait vibrer à fréquences ultra-sonores (18-20 kilohertz) pendant 2 minutes environ. Les aggrégats sont rapidement et complètement rompus en fines particules dispersées dans la solution tampon. On utilise directement cette dispersion dans la préparation de la formule de crème. 30 On prépare les précurseurs suivants de l'émulsion. Composant Phase huileuse % du poids total de ç/kg de la formule finalsfle crème creme finale Alcool stéarylique 170,0 17>0 35 "Petrolatum Perfecta" 128,0 12,8 "Myrj 52" 66,0 6,6 "Petrolatum Perfecta" est un mélange purifié d'hydrocarbures du pétrole semi-solides en ^2q à C?p, intervalle de fusion 38-50°C. 72 14442 -11- 2134443 "Myrj 52" est une marque de fabrique d'Atlas Chemical; c'est un agent émulsionnant de polyoxyéthylène glycol, soluble dans l'eau et l'alcool, insoluble dans l'huile de graines de coton et l'huile minérale et laiteux dans le propylèneglycol. 5 Phase aqueuse Composant g/kg de la % du poids total de crème finale la formule finale de crème Propylène—glycol 137,5 13,75 Solution tampon 237,0 38,7 10 On chauffe séparément les deux phases à 80°C environ et, à cette température, on ajoute la phase aqueuse à la phase huileuse en agitant constamment. L'émulsion de crème résultante . est refroidie lentement en agitant, à 60-65°C et on y mélange une solution tampon d1hydroxypropylméthyl-cellulose ("Methocel 65 HG 15 4000") chauffée à 50°C. (On prépare cette solution par dispersion de 6,3 g de "Methocel" dans 150 g d'une solution tampon à 70°C en appliquant une rapide agitation. On refroidit la dispersion à 5°C pendant 12 heures pour hydrater le "Methocel". On chauffe ensuite la solution résultante à 50°C avant addition 20 à la crème). On ajoute la dispersion de myxine de cuivre soit lorsque la température de la crème atteint 55-60°C soit lorsque la crème commence à faire prise. On continue d'agiter jusqu'à ce que la crème soit refroidie à la température ambiante. Cette crème est très stable pendant des périodes pro-25 longées d'entreposage et sous une contrainte importante de cisaillement. La quantité d'acétate cuivrique monohydraté constitue un excès molaire de cuivre de 10 % par rapport au total de cuivre présent dans la myxine de cuivre. La préparation a une stabilité excellente à la température ambiante pendant 6 mois. 30 EXEMPLE 6 Cet exemple illustre la préparation d'un onguent pour application topique contenant 0,51 % de myxine de cuivre. On prépare une dispersion de myxine de cuivre pulvérulente par addition de "Cosmetic Liquid 687 Light" (hydrocar-35 bure très pur, saturé, à chaîne ramifiée en C^g à C^) à 0,51 g de myxine de cuivre et on disperse par ultra-sons comme à l'exemple 5. On ajoute ensuite cette dispersion, en agitant à l'aide 72 14442 -12- 2134443 d'un malaxeur "Lightnin" à 92,49 g d'Ultim.a White Beirrtslatum" de la pharmacopée, chauffé à 60-70°C. L' "Ultima White- Pe-trolatum" a un point de fusion de 54,4-60°C, une viscosité S-aj/lboïfc à 99°G de 60-66 et une consistance déterminée par pénétration à 25°C de 160-190. Après incorporation homogène de la myxiaa© de cuivre, on refroidit la formule à la température ambiante. La préparation a une stabilité excellente â la température ambiante pendant une année. 72 14442 -13- 2134443 - REVENDICATIONS - 1 - Procédé de désaggrégation et de dispersion d'aggrégats de complexes de cuivre et de 5,10-dioxydes de 6-alcoxy(in-férieur)-1-phénazinol, caractérisé en ce que (a) on recouvre et 5 on mouille les aggrégats avec un solvant; ("b) on place la matière ainsi mouillée en contact avec un générateur ultra-sonore et (c) on expose la matière ainsi mouillée à des ondes ultra-sono-res, ce qui désaggrège et disperse les aggrégats dans le solvant en particules séparées ayant un diamètre inférieur à 20 microns, 10 le procédé étant conduit à une température inférieure au point de décomposition du complexe de cuivre. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les ondes ultra-sonores sont engendrées par une sonde plongée dans le mélange aggrégat/solvant. 15 3 - Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on utilise des aggrégats de complexe de cuivre et de 5,10-dioxyde de 6-méthoxy-1-phénazinol comme matière première. 4- - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en 20 ce que la température est inférieure à 120°C. 5 - Procédé selon l'une des revendications 3 et 4-, caractérisé en ce qu'on applique une onde sonore d'environ 18-20 kilohertz pendant au moins 2 minutes environ. 6 - Composition caractérisée en ce qu'elle comporte 25 une dispersion d'un complexe de cuivre et d'un 5,10-dioxyde de 6-alcoxy-1-phénazinol dans un solvant dans lequel les particules séparées du complexe de cuivre ont un diamètre inférieur à 20 microns. 7 - Composition selon la revendication 6, caractérisée 30 en ce que le complexe de cuivre est le complexe de cuivre et de 5,10-dioxyde de 6-méthoxy-1-phénazinol. 8 - Composition caractérisée en ce qu'elle comporte une dispersion d'un complexe de cuivre et d'un 5,10-dioxyde de 6-alcoxy(inférieur)-1-phénazinol dans un solvant, dans lequel 35 les particules séparées du complexe de cuivre ont un diamètre inférieur à 20 microns préparé conformément à un procédé selon l'une des revendications 1 à 5- 72 14442 -w- 2134443 9 - Composition selon la revendication 6r caractérisée en ce que le complexe de cuivre est le complexe de cuivre et de 5,10-dioxyde de 6-méth.oxy-1 -phénazinol, préparé conformément à un procédé selon l'une des revendications 3 à 5*