Brevet FR2132767A1 — publié le 19721124

■ 72 12299 1 2132767 La présente invention concerne de nouvelles diazé-pines, des procédés pour leur préparation, des médicaments qui contiennent les nouveaux composés, et leur application. Les nouvelles diazépines correspondent à la formule 5 générale I : h i i llr - o. - 0 -H H / -N 1 -C CH - R 1. =r (i) dans laquelle : - R.j représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle comportant 1 à 3 atomes de carbone,.-et R2 représente un groupe alcoyle ayant 1 à 4 atomes de 10 carbone ou- " . . -R2.R2~ représente un reste hydrocarboné bivalent, saturé, aliphatique avec 2 à 5 atomes de carbone, et les cycles A et B peuvent être substitués par des halogènes jusqu'au nombre atomique 35» pat'des groupes tri-15 fîuorméthyles, groupes nitro ou groupes alcoyles ou slcoxy comportant 1 à 6 atomes de carbone. Les 5-oxydes des composés de la formule générale I et les sels d'addition des composés de la formule générale I avec des acides minéraux et organiques constituent également un objet 20 de l'invention. Dans les composés de la formule générale I, R^ représente comme groupe alcoyle par exemple le groupe méthyle, 72 12299 2 2132767 éthyle ou propyle, R2 représente comme groupe alcoyle par exemple le groupe propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou sec.-butyle et en particulier le groupe méthyle ou éthyle, ou représente comme reste hydrocarboné saturé aliphatique 5 avec 2 à 5 atomes de carbone par exemple le groupe éthylène, propylène, éthyléthylène, triméthylène, tétraméthylène, 2,2-• diméthyl-triméthylène ou 2-éthyl-triméthylène. Des etomes d'halogènes comme substituants des cycles A et B sont les atomes de fluor, de chlore ou de brome ; des 10 • substituants alcoyles ou. alcoxy comportant 1 à 6 atomes de carbone sont par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle,. tert.-butyle, pentyle, isopen-tyle, 2,2-di.méthyl-propyle, hexyle ou isohexylej respectivement les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 15 isobutoxy, pentyloxy, ■ iso.pentyloxy, 2,2-diméthylpropoxy, hexyl-oxy ou isohexyloxy. , Un substituant du cycle .-A.; se trouve en particulier en position 8 et est de préférence du fluor, du brome, le groupe, nitro, le, groupe trifluorméthyle et-surtout du chlore. 20 Le cycle B est de préférence .non-substitué ou substitué par du fluor, du.chlore ou du brome en toutes positions mais surtout par du,fluor-,ou du chlore en position ortho. Les composés de la formule générale I, leurs 5-oxydes et leurs sels d'addition avec des acides minéraux et organiques 25 possèdent des .propriétés pharmacologiques-précieuses. Ils sont en particulier anticonvulsivantscalmants du système central et relaxants musculaires. La propriété anticonvulsivante peut être démontrée par exemple- dans le test de convulsion au penté-trazol sur.souris à des doses très basses. La dose efficace 50 30 de l'acétal diéthylique du 6-(o-^chlorphényl)-8-chlor>-4H-s-triazolo/~4,3-a_7/ 1 ».4_7 benzodiazépine-1-carboxaldéhyde par exemple est dans ce test 0,02 mg/kg per os„ On constate également de fortes actions dans le test de convulsion par la strychnine, dans le test d'électrochoc et dans le test d'élec-35 trochoc psychomoteur sur souris, après administration orale. L'activité calmante sur le système central ressort par exemple de l'effet potentialisant la narcose sur souris après ' - 72 12299 3 2132767 administration orale mais cet effet est moins prononcé si on le compare à 1'effet anticonvulsivant. l'effet de relaxation musculaire ressort par exemple de la suppression des réflexes polysynaptiques sur lapin après administration intraveineuse. 5 Ces propriétés et d'autres qu'on peut constater par des tests choisis (cf. W. Theobald et E0A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 (1963), ainsi que W. Theobald & al., lrzneimittelforsch0 17« 561 (1967) désignent les composés de la formule I, leurs 5-oxydes ainsi que leurs sels d'addition avec des acides 10 minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables comme corps actifs pour tranquilliseurs, sédatifs, relaxants musculaires et antiépileptiques, qui par exemple peuvent être utilisés pour le traitement d'états de tension et d'agitation, pour l'abaissement du tonus des muscles striés ainsi que pour 15 le traitement de l'épilepsie. D'une importance particulière sont les composés de la formule générale I dans lesquels représente de l'hydrogène ou le groupe méthyle et Rg représente le groupe méthyle ou éthyle, le cycle A est non substitué ou est substitué par 20 du fluor, du chlore, du brome, par le groupe nitro ou trifluor-méthyle, et le cycle B est soit non—substitué soit substitué par au moins un des substituants cités pour le cycle A, en particulier par du fluor, du chlore ou du brome, de préférence au moins un des cycles A et B étant substitué. Dans ce groupe 25 les composés dans lesquels R^ représente de l'hydrogène et R^ représente le groupe méthyle et en particulier le groupe éthyle, le cycle A est non-substitué ou substitué en position 8 par un des substituants cités ci-dessus, en particulier par du chlore et le cycle B est non-substitué ou substitué en 30 position ortho par du fluor ou du chlore, au moins un des cycles A et B portant un des substituants qui lui sont assignés ci-dessus, le cycle A portant en particulier un atome de chlore sont particulièrement précieux. Gomme exemple de composés très actifs de ce groupe, on peut citer l'acétal diéthyli-35 que du 6-phényl-8-chlor-4H-s-triazolo/~4,3-a_7/ 1,4_7benzodia-zépine-1-carboxaldéhyde, l'acétal diéthylique du 6-(o-fluor-phényl)-8-chlor-4H-s-triazolo/ 4,3-a_7Z 1,4_7benzodiazépine- 72 12299 4 2132767 1-carboxaldényde, l'acétal diéthylique du 6-(o-chlorphényl)- 8-chlor-4H-s-triazolo/~4,3-a_7Z 1,4_7benzodiazépine-1-carbo- xaldéhyde et l'acétal diéthylique du 6-(o-chlorphényl)-4H-s-triazolo/-4,3-a _7Z" »4_ _7benzodiazépine-1-carboxaldéhyde. Les 5 5-oxydes des -composés de la formule générale I et en particulier ceux des types préférés ont, à côté de leurs propriétés pharmacologiques précieuses propres, une importance comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres composés à activité pharmaeologique. 10 D'après un premier procédé, on prépare les nouveaux composés de la formule générale I, leurs 5-oxydes et leurs sels d'addition, en condensant un composé de la formule générale II : dans laquelle : 15 X représente un groupe mercapto, un groupe alcoxy inférieur ou aleoylthio inférieur qui sont éventuellement activés par un substituant, ou un groupe amino éventuellement mono- ou disubstitué, R.j a la signification donnée pour la formule I et 20 les cycles A et B peuvent être substitués comme il est indiqué pour la formule I, avec un composé de la formule générale III : 72 12259 5 2132767 h - °X| G ; co - m - NH. 2 (III) dans laquelle R2 ou orrt' a signification donnée pour la formule I, et en convertissant, si on le désire, le produit de réaction obtenu en son 5-oxyde ou en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. de préférence le groupe méthylthio ou éthylthio, respectivement le.groupe méthoxy ou éthoxy. Ces groupes peuvent être activés par un substituant. De tels groupes activés sont par exemple le groupe o- ou p-nitrobenzylthio ou o- ou p-nitrobenzyloxy. 10 Comme groupe amino monosubstitué X est en particulier un groupe alcoylamino inférieur, comme le groupe méthylamino, ou un groupe aralcoylamino, comme le groupe benzylamino. Comme groupe amino disubstitué, X est en particulier un groupe dialcoylamino inférieur, comme le groupe diméthylamino0 15 On effectue de préférence la réaction selon l'inven tion à une température d'environ 80° à 160°C dans un solvant inerte. Comme solvants inertes conviennent par exemple les hydrocarbures comme le toluène ou le xylène, des hydrocarbures halogènes, comme le chlorbenzène, un alcanol inférieur qui 20 coincide de préférence avec 1'alcanol du groupement acétal, comme par exemple l'éthanol ou le butanol, des éthers, comme l'éther diméthylique ou diéthylique du diéthylèneglycol, ou ' le dioxane, ou des amides en particulier le N,ÎT,N' ,N' ,N" ,N"-hëxaméthylphosphortriamide, ou des suifoxydes, comme le dimé-25 thylsulfoxyde. Les durées de réaction sont entre environ un heure et 24 heures. II sont décrites dans la littérature, voir entre autres L. H. Sternbach et 13. Reeder, J. Org. Chem. 2£, 1111 (1961), S. C. 30 Bell & al. J. Med. Chem. 5, 63 (1962), G.A. Archèr et L. H. Sternbach, J. Org. Chem. 2^., 231 (1964) et J. Farber & al., J. Med. Chenu 7., 235 (1964). D'autre part, des composés qui 5 Comme groupe alcoylthio ou alcoxy inférieurs, X est Les substances de départ qui répondent à la formule 72 12299 6 2132767 répondent à la formule générale III sont décrits, comme par exemple l'hydrazide de l'acide diméthoxyacétique (cf. E. J„ Browne et J. B. Polya, J. Chem. Soc. 1962, 5H9). On peut préparer d'autres composés des formules générales II et III 5 -d'une façon analogue. On obtient par exemple d'autres produits de départ de la formule générale II avec un groupe amino X éventuellement substitué par réduction des 4-oxydes correspondants décrits dans la littérature. Comme agents oxydants pour la conversion consécutive 10 des composés de la formule générale I en leurs 5-oxydes conviennent de préférence l'eau oxygénée ou des peracides à une température d'environ 0 à 70°C. Des peracides convenables sont par exemple l'acide peracétique ou des acides perbenzoïques -comme l'acide perbenzoïque ou en particulier l'acide m-chlor-15 perbenzoïque. De préférence, on utilise les agents oxydants dans un solvant, par exemple l'acide' peracétique dans l'acide acétique et les acides perbenzoïques dans des hydrocarbures halogénés, cornue le chlorure de méthylène ou le chloroforme. D'après un deuxième procédé selon l'invention, on 20 prépare les composés de la formule générale I ou leurs 5- oxydes ainsi que leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques en traitant un aldéhyde de la formule générale IV : /\/\ Er NC' (IV) 72 12299 7 2132767 dans laquelle 3^ a la signification donnée pour la formule I et les cycles A et B peuvent être substitués comme indiqué pour la formule I, avec un composé de la formule générale V ou VI : R2 - OH R2 - OH (Y) | (VI) R2 - OH 5 dans lesquelles R2 ou -Rg.Rg- ont la signification donnée pour la formule I, et en oxydant, si on le désire, le produit de réaction obtenu en son 5-oxyde ou en le convertissant en un sel d^addition avec un acide minéral ou organique. 10 La réaction selon l'invention est effectuée de préférence dans un solvant, par exemple dans un excès de 1'alcanol mis en oeuvre de la formule V ou d'un alcanediol de la formule générale VI, en présence d'un catalyseur. Comme catalyseur, on utilise par exemple un acide minéral, 15 par exemple l'acide sulfurique ou l'acide pirosphorique, un acide sulfonique aromatique, par exemple l'acide o- ou p-toluènesulfonique, ou un acide type Lewis, par exemple le trifluorure de bore. La température de la réaction est entre environ 20° et 170°C, en particulier au point d'ébulliticn du 20 solvant utilisé. On peut obtenir les produi ts de départ de la formule générale IV par exemple comme suit : On part de composés de la formule II défirie ci-dessus et on les traite avec l'hydrazide de l'acide bensylcxyacétique pour obtenir 25 les 1-benzyloxyméth5rl-4H-s-triazoloZ 4,3~a_7Z 1 ,4_7benzodia-zépines correspondantes qu'on scinde avec de l'acide bromhy-drique en les 4H-s-triazoloZ_4f3-a_7Z 1,4_7henzodiazépine-1-méthanols correspondants ; On oxyde ensuite les alcools obtenus avec du diméthylsulfoxyde en présence de dicyclo-30 hexylcarbodiimide et acide phosphorique. 72 12299 8 2132767 On oxyde les composés obtenus de la formule générale I en leurs 5-oxydes conrae il est décrit pour le premier procédé D'après un troisième procédé selon l'invention on obtient les composés de la formule générale I, leurs 5-oxydes et leurs sels d'addition avec des acides minéraux et organiques en condensant un composé de la formule générale VII : - R-, (VII) dans laquelle a la signification donnée pour la formule I, et les cycles A et B peuvent être substitués comme il 10 y est indiqué, avec un ester réactif d'un composé de la formule générale VIII: h - °vj É2 - 0^ C - G - OH (VIII) dans laquelle R2 ou -R2.R2~ a la signification donnée pour la formule I, et, si on le désire, en oxydant le produit de la réaction en son 5-15 oxyde ou en le convertissant en un sel d'addi tion avee un acide minéral ou organique» 72 12299 9 2132767 Comme ester réactif d'un composé de la formule générale Villon peut mettre en oeuvre par exemple des esters d'alcoyles inférieurs, en particulier l'ester méthylique ou éthylique. 5 On effectue la réaction selon l'invention de préfé rence à une température d'environ 80° à 160°C dans un solvant inerte. Comme solvants inertes conviennent par exemple des hydrocarbures, comme le toluène ou le xylène, des hydrocarbures halogènes, comme le chlorbenzène, un alcanol inférieur qui 10 coincide de préférence avec l'alcanol du groupement acétal, comme par exemple l'éthanol ou le butanol, des éthers, comme l'éther diméthylique du diéthylèneglycol ou le dioxane, ou des amides, en particulier le N,ÏT,N' ,11' ,N" ,îr"-hexaméthylphos-phortriamide. Les durées de réaction se situent entre environ 15 une heure et 24 heures. Des composés de départ de la formule générale VII sont connus, par exemple la 2-hydrazino~5-phényl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazépine (cf. Kanji Meguro et Yutaka Kuwada, Tetra-hedron Letters 1970« 4039)* On peut préparer d'autres composés 20 de ce type d'une façon analogue. On oxyde ensuite les composés obtenus de la formule générale I en leurs 5-oxydes comme il est décrit pour le premier procédé. On convertit les composés de la formule générale I 25 obtenus selon le procédé de l'invention ensuite, si on le désire, en leurs sels d'addition avec des acides minéraux et organiques. On traite par exemple une solution d'un composé de la formule générale I dans un solvant organique avec l'acide choisi comme composante du sel. On choisit de préférence 30 pour la réaction des solvants organiques dans lesquels le sel formé est peu soluble pour qu'on puisse le séparer par filtra-tion. De tels solvants sont par exemple le méthanol, l'éther, l'acétone, la mêthyléthylcétone, les mélanges acétone-éther, acétone-éthanol, méthanol-éther ou éthanol-éther. 35 Pour l'emploi comme médicaments on peut utiliser, à la place des bases libres, les sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire des sels 72 12299 10 2132767 avec des acides dont les anions ne sont pas toxiques aux doses utilisées. Il est d'autre part avantageux que les sels utilisés comme médicaments soient bien cristallisables et pas ou peu hygroscopiques. Pour la formation des sels avec les com-5 posés de la formule générale I on peut utiliser par exemple les acides chlorhydrique , bromhydrique, sulfurique, phospho-rique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, 2-hydroxy-éthane-sulfonique ou perchlorique. Les nouveaux corps actifs sont administrés par voie 10 orale, rectale ou parentérale. Le dosage dépend du mode d'application, dé la nature, de l'âge et de l'état individuel du patient. Les doses journalières des bases libres, de leurs 5-oxydes et de leurs sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables se situent entre 0,02 mg/kg et 4 mg/kg pour des 15 homéothermes. Des formes de dosages unitaires convenables, comme les dragées, comprimés, suppositoires ou ampoules contiennent de préférence 0,5-25 mg d'un corps actif selon l'invention. Des formes de dosages unitaires pour l'administration 20 per os contiennent comme corps actif de préférence entre 1 et 50 io d'un composé de la formule générale I ou de son sel pharmaceutiquement acceptable. Pour leur préparation on combine le corps actif par exemple avec des excipients solides pulvérulents comme le lactose., le saccharose, la sorbite, la mannite ; 25 des amidons comme l'amidon de pomme de terre, l'amidon de mais ou l'amylopectine puis la poudre de laminaires ou de pulpe de citron ; des dérivés cellulosiques ou la gélatine, éventuellement avec addition d'agents- favorisant le glissement, comme le stéarate de magnésium ou.de calcium ou les polyéthylène-30 glycols, et on en forme des comprimés ou des noyaux de dragées. On recouvre les noyaux de dragées par exemple avec une solution concentrée de sucre qui peut encore contenir par exemple de la gomme arabique, du talc et/ou du dioxyde de titane, ou avec un vernis qui est dissous dans des solvants organiques ou mélanges 35 de solvants bien volatils» On peut ajouter à ces enduits des colorants, par exemple pour distinguer des dosages différents en corps actif. 72 12299 11 2132767 Germe autre forme de dosage unitaire per os conviennent des gélules en gélatine à emboîtement ainsi que des capsules fermées molles en gélatine et un plastifiant, comme la glycérine. Les gélules à emboîtement contiennent le corps 5 actif de préférence sous forme de granulat, par exemple en mélange avec des excipients, corme l'amidon de maïs, et/ou des agents de glissement, comme le talc ou le s'éarate de magnésium, et éventuellement, des stabilisants, comme le métabisulfite de sodium (NagSgO^) ou l'acide ascorbique. Bans 10 les capsules molles le corps actif est de préférence dissous ou en suspension dans des liquides appropriés, comme les polyéthylèneg' ycols liquides, et on peut également ajouter des stabilisants. Gomme forme de dosage unitaire pour l'administration 15 rectale, on utilise par exemple les suppositoires qui sont constitués gar un mélange du corps actif avec une masse de suppositoire. Gomme masse de suppositoire conviennent par exemple les triglycérides naturels ou synthétiques, des hydrocarbures paraffiniques, des polyéthylèneglycols ou les alca-20 nols supérieurs. Des capsules rectales en gélatine qui sont constituées'par le mélange du corps actif avec une masse de base conviennent aussi. Gomme masse de base conviennent par exemple les, triglycérides liquides, des polyéthylèneglycols et des hydrocarbures paraffiniques. 25 Les ampoules pour administration parentérale, en particulier intramusculaire, contiennent de préférence un sel soluble dans l'eau du corps actif de préférence à une concentration de 0,1-1 £, éventuellement avec un stabilisant approprié et des tampons, en solution aqueuse. 30 Les prescriptions suivantes illustrent la préparation de comprimés, dragées, capsules et suppositoires ; a. On mélange 50 g de l'acétal diéthylique du 6-phényl-8-chlor—^H-s-triazolo /~4,3-a-_7/~1,4_7kenzodiazépine-1-carboxaldéhyde avec 175,80 g de lactose et 169,70 g d'ami-35 don de pomme de terre, on humecte le mélange avec une solution alcoolique de 10 g d'acide stéarique et on granule à travers un tamis. Après séchage on mélange avec 72 12299 12 2132767 160 g d'amidon de pomme de terre, 200 g de talc, 2,50 g de stéarate de magnésium et 32 g de silice colloïdale et on forme avec le mélange 10 000 comprimés pesant chacun 80 mg et contenant 5 mg de corps actif. Les comprimés 5 peuvent être seccables pour permettre un dosage plus fin. b. On prépare à partir de 50 g de l'acétal diéthylique du 6-phényl-8-chlor-4H-s-triazolo J_ 1,4_7 benzodia-zépine-1-carboxaldéhyde, 175,90 g de lactose et une solution alcoolique de 10 g d'acide stéarique un granulat qu'on 10 mélange après séchage avec 56,60 g de silice colloïdale, 165 g de talc, 20 g d'amidon de pomme de terre et 2,50 g de stéarate de magnésium et on en prépare 10 000 noyaux de dragées. On recouvre ces noyaux de dragées avec un sirop concentré de 502,28 g de saccharose cristallisé, 15 6 g de gomme laque, 10 g de gomme arabique, 0,22 g de colorant et 1,5 g de dioxyde de titane et on sèche. Les dragées obtenues pèsent chacune 100 mg et contiennent 5 mg de corps actif. c. Pour préparer 1000 capsules contenant chacune 5 mg de 20 corps actif, on mélange 5 g de l'acétal diéthylique du 6-phényl-8-chlor-4H-s-triazolo 4,3-a_7/ 1»4_7 benzo-diazépine-1-carboxaldéhyde avec 268 g de lactose, on humecte uniformément le mélange avec une solution aqueuse de 2 g de gelatine et on granule à travers un tamis appro-25 prié (par exemple tamis III de la Ph. Helv. V)„ On mélange le granulat avec 10,0 g d'amidon de maïs séché et 15,0 g de talc et on remplit avec ce mélange 1000 capsules en gelatine dure de la taille 1„ d„ On prépare une masse de base de suppositoires avec 1,0 g 30 de l'acétal diéthylique du 6-phényl-8-chlor-4H-S-triazolo /""4,3-a_7/~*1 ,4_7benzodiazépine-1 -carboxaldéhyde et 169 g d'adeps solidus et on en coule 100 suppositoires contenant chacun 10 mg de corps actif. Gomme corps actifs pour la préparation des formes 35 d'application citées ainsi que d'autres formes on peut utiliser la même quantité de l'acétal diéthylique du 6-(o-fluor-phényl}-8-chlor-^H-s-triazolo /~4,3-a_7/~1>4_7 benzodiazépine- 72 12299 13 2132767 -1-carboxaldéhyde, acétal diéthylique du 6-(o-chlorphényl isolai or-4H-s-triazolo L 4,3-a_7Z~1,4_7 benzodiazépine-carboxal-déhyde, acétal diéthylique du 6-(o-chlorphényl)-4H-s-triazolo-J_ 4,3-a_7/, 1 »4_7 benzodiazépine-1-carboxaldéhyde ou l'acétal 5 diméthylique du 6-phényl-8-chlor-4H-s-triazolo £~.4,3-a_7/~1 >4_7 .benzodiazépine-1-carboxaldéhyde. Les exemples suivants illustrent la préparation des nouveaux composés de la formule générale I et des produits intermédiaires qui n'avaient pas encore été décrits mais ils 10 ne limitent en aucune façon la portée de l'invention. Les températures sont indiquées en degrés Celsius. Pour la chroma-tographie par élution on a utilisé le gel de silice, Merck, grosseur des grains 0,05 - 0,2 mm. Les limites des températures d'ébullition de l'éther de pétrole utilisé sont 40 - 65°C. 15 . 5X3HPL5 1 On chauffe une solution de 60,0 g de 2-méthylthio-5-phényl-7-chlor-3H-1 ,4-benzodiazépine (cf. G-. A. Archer & al., J. Org. Chem. 2£, 231 (1964)) et 38,8 g d'hydrazide de l'acide diéthoxyacétique dans 460 ml d'hexaméthylphosphortriamide abs. 20 pendant 6 heures à 140°. On distille le solvant dans le vide et. on répartit le résidu entre du chlorure de méthylène et l'eau. On sépare la phase aqueuse, on lavec avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On cristallise le résidu dans un mélange acétate 25 d'éthyle/éther/éther de pétrole et on obtient l'acétal diéthylique par du 6-phényl-8-chlor-4H-s-triazolo ]_ 4>3-a_7Z 1>4_7 'benzodiazépine-1-carboxaldéhyde qui fond à 133-135°. On prépare l'hydrazide de l'acide diéthoxyacétique utilisé coTie produit de départ comme suit : 30 a) On traite 81,0 g de.diéthoxyaGétate de méthyle dissous dans 800 ml d'éthanol abs. avec 50,0 g d'hydrate d'hydrazine et on laisse reposer le mélange pendant 20 heures à 25°. On filtre, évapore le filtrat dans le vide et on distille le résidu. L'hydrazide de l'acide diéthoxyacétique 35 bout à 120 - 150°/0,005 Torr, F, 30 - 40°, 72 12299 14 2132767 :ixmPLs 2 Par chauffage pendant 10 heures de 15,9 g de 2-(méthylthio)-5-(o-fluorphényl)-7-chlor-3H-1,4-benzodiazépine e"t 9»7 g d'hydrazide de l'acide diéthoxyacétique dans 100 ml 5 d'hexaméthyl-phosphortriamide à 140°, isolement selon l'exemple 1 et recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle-éther de pétrole on obtient l'acétal diéthylique du 6-(o-fluorphényl)-8-chlor-4H-s-triazolo/~4,3-a_7/"~ 1 ,4_7-benzodia-zépine-1-carboxaldéhyde, F. 120 - 121°. 10 On obtient d'une façon analogue à partir de 16,7 g de 2-(méthylthio)-5-(o-chlorphényl)-7-ehloro-3H-1,4-benzodiazépine l'aoétal diéthylique du 6-(o-ehlorpéhnyl)-8-chloro-4H-s-triazolo/-4,3-a_7/~ 1 ,4_7benzodiazépine-1-carboxàldéhyde, F. 120 - 121,5° (dans acétate d'éthyle-éther de pétrole) ; 15 à partir de 14,0 g de 2-(méthylthio)-5-phényl-7- méthyl-3H-1,4-benzodiazépine l'acétal diéthylique du 6-phényl-8-méthyl-4H-s-triazolo/~~ 4,3-a_7/~1,4_7benzodiazépine-1-carboxaldéhyde; à partir de 17,3 g de 2-(méthylthio)-5-phényl-7-bromo 20 -3H-1j4-benzodiazépine l'acétal diéthylique du 6-phényl-8-bromo -4H-s-triazolo/~4,3-a_7/—1,4_7benzodiazépine-1-carboxaldéhyde, et ' à partir de 16,5 g de 2-(méthylthio)-5-(o-méthoxy-phényl)-7-chlor-3H-1,4-benzodiazépine 1'acétal diéthylique du 25 6-(o-méthoxyphényl-8-chlor-4H-s-triazolo/~4,3-a_7Z 1,4_7benzo-diazépine-1-carboxaldéhyde. Les 2-(méthylthio)-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépines substituées utilisées comme produits de départ pour les composés finaux cités ci-deâsus peuvent être préparées à partir 30 de 1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-thiones substituées décrites dans J. Org. Chem. 2^., 231 (1964) par le procédéqui y est décrit pour la préparation de la 2-(méthylthio) -5-phényl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazépine. On obtient également selon l'exemple ci-dessus : 35 à partir de 15»7 g de 2-(méthylthio)-3-méthyl-5- phényl-7-chloro-3H-1,4-benzodiazépine l'acétal diéthylique du 3-méthyl-6-phényl-8-chlor-4H-s-triazoloJ/ 4,3-a_7/ 1,4_7benzo- 72 12299 15 2132767 diazé-nine-1-carboxaldéhyde, F. 151-153°» (dans acétate d'éthyle -éther de pétrole) ; à partir de 14,2 g de 2-(méthylthio)-5-phényl-7-fluoro-3H-1,4-benzodiazépine l'acétal diéthylique du 6-phényl-5 8-fluor-4H-s-triazolo/ 4,3-a_7J/ 1 ,4_7benzodiazépine-1-carboxal-déhyde ; à partir de 15,7 g de 2-(méthylthio)-5-(o-tolyl)-7-chloro-3H-1,4-benzodiazépine l'acétal diéthylique du 6-(o-tolyl)-8-chlor-4H-s-triazolo/ 4,3-a_7Z. 1»4_7benzodiazépine-1-10 carboxaldéhyde ; à partir de 14,8 g de 2-(méthylthio)-5-phényl-7-méthoxy-3H-1,4-benzodiazépine l'acétal diéthylique du 6-phényl-8-méthoxy-4H-s-triazolo/ 4»3-a_7Z 1»4_7henzodiazépine-1-carbo-xaldéhyde ; 15 h partir de 16,7 g de 2-(méthylthio)-5-phényl-7- (trifluorméthyl)-3H-1,4-benzodiazépine l'acétal diéthylique du 6-phényl-8-(trifluorméthyl)-4H-s-triazoloZ 4,3-a_7Z 1 »4_7 benzodiazépine-1-carboxaldéhyde ; à partir de 16,7 g de 2-(méthylthio)-5-( e h partir de 20,1 g de 2-(méthylthio)-5-( X , K ,= à partir de 18,4 g de 2-(méthylthio)-5-( -x , , ° On obtient les 2-(méthylthio)-5-phényl-3H-1 ,4-benzodiazépines substituées utilisées comme produits de départ en partant des 1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-35 ones substituées correspondantes parmi lesquelles un composé contenant un groupe trifluorméthyle est décrit dans le brevet américain 3 341 392 et partiellement aussi dans Helv. Chim. 72 12299 16 2132767 Acta 4£, 2226 (1962), et les quatre autres composés dans J. Org. Chem. 27, 3788 (1962), par conversion en les thiones correspondantes et traitement de ces dernières avec du sulfate de diméthyle dans de la lessive de soude méthanolique d'une 5 façon analogue au procédé décrit dans J. Org. Chem. 2^., 231 (1964). 5XEHPLS 3 On chauffe une solution de 12,0 g de 2-méthylthio-5-phényl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazépine et 7,0 g d'hydrazide 0 de l'acide diméthoxyacétique (cf. E. J. Browne et J. B. Polya, J. Chenu Soc. 1962, 5149-5152) dans 100 ml d'hexaméthylphos-phortriamide abs. pendant 9 heures à 140°. L'acétal diméthy-lique du 6-phényl-8-ehlor-4H-s-triazolo/ 4,3-a_7/, 1,4_7benzo-diazépine-1-carboxaldéhyde fond à 166-172°. 15 EXEMPLE 4 Par traitement de 15,0 g de 2-(méthylthio)-5-(o-chlorphényl)-3H-1,4-benzodiazépine avec 9»7 g d'hydrazide de l'acide diéthoxyacétique dans 100 ml d'hexaméthyl-phosphor-triamide selon l'exemple 1 et cristallisation du produit brut 20 dans le mélange acétate d'éthyle-éther de pétrole on obtient l'acétal diéthylique du 6-(o-chlorphényl)-4H-s-triazolo/ 4,3-a7 /~1,4_7benzodiazépine-1-carboxaldéhyde, F. 145 - 146°. Le composé 2-méthylthio utilisé comme produit de départ est préparé à partir de la 1,3-dihydro-5-(o-chlorphényl) 25 -2H-1,4-benzodiazépine-2-one décrite par L. H0 Sternbach & al., J. Med. Chem. (j, 261-265 (1963) par conversion en la 2-thione correspondante et traitement de cette thione dans de la lessive de soude méthanolique avec le sulfate de diméthyle selon le procédé décrit dans J. Org. Chem. 2Ç), 231 (1964), F. 109-111° 30 (dans acétate d'éthyle-éther de pétrole)» EXEMPLE 5 On fait bouillir à reflux une solution de 7,0 g de 7-chTor-2-mercapto-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine (cf« G. A. Archer et L. H. Sternbach, J. Org. Chem. 2^, 231 (1964) et 35 5»7 g d'nydrazide dé l'acide diéthoxyacétique dans 50 ml d'éthanol absolu pendant 25 heures. On évapore dans le vide, on isole le nroduit obtenu comme il est décrit dans l'exemple 1 72 12299 17 2132767 et on obtient l'acétal diéthylique du 6-phényl-8-chlor-4H-s-triazolo/ 4,3-a_7L 1 >4_7benzodiazépine-1-carboxaldéhyde, P. 133 - 135°. 3XSMFLB 6 5 On chauffe une solution de 200 mg de 2-(diméthylamino) -5-phényl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazépine (cf. J. Farber & al., J. Med. Chem. 235 (1964) et 150 mg "d'hydrazide de l'acide diéthoxyacétique dans 3 ni d'hexaméthylphosphortriamide absolu pendant 10 heures à 140°. On évapore dans le vide et on isole 10 le produit brut comme il est décrit dans l'exemple 1 et on obtient l'acétal diéthylique du 6-phényl-8-chlor-4H-s-triazolo £~A >3-a_7Z_1 ,4_7"benzodiazépine-1-carboxaldéhyde, F. 133-135°. On obtient le même composé final en utilisant à la place de la 2-(diméthylanino)-5-phényl-7-chlor-3H-1,4-benzo-15 diazépine, les produits de départ "suivants : 180 mg de 2-amino-5-phényl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazépine (cf. S.C. Bell & al., J. Med. Chem. 5., 63 (1962) ou 240 mg de 2-(benzylamino)-5-phényl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazépine (préparée selon le brevet anglais 1 023 793 ou à 20 partir du 4-oxyde décrit par S. C. Bell & al., loc. cit. analogue à L. H. Sternbach & al. loc. cit.) ou 190 mg de 2-(méthylamino)-5-phényl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazépine (cf. L. H. Sternbach & al., J. Org. Chem. 26, 1111 (1961). 25 On obtient également d'une façon analogue : à partir de 205 mg de 2-amino-5-phényl-7-(trifluor-methyl)-3H-1,4-benzodiazépine l'acétal diéthylique du 6-phényl-8-(trifluorméthyl)-4H-s-triazolo/~'4,3-a_7Z. 1 ,4_7benzodiazépine -1-carboxaldéhyde ; 30 à partir de 180 mg de 2-amino-5-phényl-7-méthoxy-3H- 1,4-benzodiazépine l'acétal diéthylique du 6-phényl-8-méthoxy-4H-s-triazolo/~4,3-a_7/~1,4_7benzodiazépine-1-carboxaldéhyde, et à partir de 170 mg de 2-amino-5-phényl-7-méthyl-3H-35 1 ,4-benzodiazépine l'acétal diéthylique du 6-phenyl-8-méthyl-4H-s-triazolo/~4,3-a_7/~ 1,4_7benzodiazépine-1-carboxaldéhyde. 72 12299 18 2132767 Les trois produits de départ cités ci-dessus peuvent être préparés par exemple d'après le procédé de la D.O.S. allemande 1 933 986, Chemical Abstracts 72, 100 772 h (1970) ; ou comTie le composé 2-amino cité plus haut. 5 "5X3MPLE 7 On agite un mélange de 300 mg de 6-phényl-8-chlor-4H-s-triazolo/ 4,3-a_7/ 1,4_7benzodiazépine-1-méthanol, 0,57 g de dicyclohexylcarbodiimide, 45 mg d'acide phosphorique et 3 ml de diméthylsufloxyde absolu pendant 6 jours à 25° et 10 pendant 2 autres jours à 70-80°. On ajoute du chlorure de méthylène, on lave la phase organique avec de l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On obtient le 6-phényl-8-chlor-4H-s-triazolo/ 4,3-a_7Z 1,4_7benzodiazépine-1-carboxal-15 déhyde brute qu'on dissout dans 5 ml d'éthanol. On ajoute à la solution 100 mg d'acide p-toluènesulfonique et on fait bouillir pendant 10 heures à reflux. On évapore la solution dans le vide, on reprend le résidu dans du chlorure de méthylène, on lave la phase organique avec une solution aqueuse à 20 5 i* de carbonate de potassium et avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On cristallise le résidu dans un mélange acétate d'éthyle-éther-éther de pétrole et on obtient l'acétal diéthylique du 6-phényl-8-chlor-4H-s-triazolo/~4,3-a_7Z 1>4_7benzodiazépine-25 1-carboxaldéhyde, F. 133 - 135°« On prépare le produit de départ comme suit : a. On chauffe une solution de 30 g de 2-méthylthio-5-phényl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazépine (cf. S. i. Archer & al., J. Org. Chem„ 2^., 231 (1964)) et 19»8 g de benzyloxy-acéthy-30 drazide (cf. Th. Curtius et N. Schwan, J„ prakt. Chem. (2) 5J., 353 (1895)) dans 160 ml d'hexaméthylphosphortriamide pendant 8 heures à 140°. On.distille le solvant dans le vide et on répartit le résidu entre du chlorure de méthylène et de l'eau. On sépare la phase organique, on 35 lave avec une solution saturée aqueuse de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre, la' 1-benzyloxyméthyl-6-phényl-8-chlor-4H-s-triazolo/ 4,3-a7 £~1,4_7t>enzodiazépine cristallise ; elle fond à 163-165§. 72 12299 19 2132767 b. >"«r. -ilss-.ut g du composé préparé d'après a) dans 200 ml d'acide acétique glacial et on ajoute à la solution 170 ml d'acide bremhyirinae m 43 On chauffe à reflux pendant l>0 "linu'-rx-, :n refroidit 5°, on amène à. un pH de 6 en ai"j tart avec de la lessive de soude c snoor très et °n ajoute ie l'eau et du chlorure de méthylène. On s^oare la Dhase ".-an i que, on la lave avec une solution a Meuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodiurc et on évapore. On dissout le -"ésldu dans un mélange d'acétate d ' éthyl e-méthanol (9 : 1), on filtre à travers une colonne de 15f g de ?*el de silice f Merck, "rcsseur des sca i v.s 0,05-0,? nm) et on élue la colonne avec des mélanges acétate d ' éthyle-n.éthanol (9 : 1) à (7 : 3). On évapore l'éluat et on cristallise le résidu dans le mélange acétate d'éthyle-éther. On obtient le 6-phényl-8-c-hlor-4H-s-triazolo^ 4,3-a_7£ 1»4_7benzodiazépine-1-méthanol, F. 209 - 211 OXEHPIO 8 ^■n chauffe une solution de 0-hydrazino-5-phényl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazépine (cf. Kanji Meguro et Yutaka Kuwada, ïetrah./dron Letters 1970, 4039 (1970) et 5 g de diéthoxyacétate d'éthyle dans 50 ml d'he; • méthylonosphortriamide pendant 5 heures à 100°. On évapore dans le vide et on répartit entre de l'eau et du chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec ie l'eau et avec une solution .aturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On cristallise le résidu dans le mélange acétate d'éthyle-éther-éther de pétrole et on obtient l'acétal diéthylique pur du 6-T>hén;.'l-8-chlor-4H-s-t.riazolo^ 4,3-a_7/ 1 ,4_7diazépine-1-carhoxaldéh.yd» qui rond à 133-135°. '•]XfîMPLri! Q 'n coule goutte h une solution de 7,64 g 'r , ' m"-! ^ ; l'acide "-ohl c ^-perben.-cîque dan." 140 ml de chl ^ru"- i--. '+ hy 1 ^ ru- en 1S minutes 0-5° en agitant dans un- s lut i on e i?,'~ £ ,0106 mole) d'acétal diéthylique du 6-Dhér.vl--3—*îh]nr-£H-s-tri.azclo/ 4 ,3-a_7Z "i ,4_7'oenzodiazépine-1 -mrbojra!!déhyde dans 1 ml de chlo"ure de m-'thyiène. On a.^ite T bad original 72 12299 20 2132767 pendant 16 heures dans un bain de glace fondante. On évapore dans le vide et on ajoute de l'éther. On essore les cristaux qui ont précipité et on lave deux fois avec de l'acétate d'éthyle chaud. On obtient le 5-oxyde de l'acétal diéthylique 5 du 6-phényl-8-chlor-4H-s-triazolo/ 4,3-a_7/ 1,4_7benzodiazé-pine-1-carboxaldéhyde, P. 200-202°. 3XET-IPLE 10 On ajoute 0,13 g (0,0013 mole) d'acide perchlorique h une solution de 0,5 g (0,00126 mole) d'acétal diéthylique de 10 6-phénjrl-8-c;hlor-4H-s-triazoloj/ 4,3-ajj_ 1 ,4_7benzodiazépine-1-carboxaldéhyde dans un mélange de 3 ml d'acétone et 3 ml de méthanol. Après addition de 5 ml d'éther de pétrole le sel cristallise. On obtient après essorage le perchlorate de l'acétal diéthylique du 6-phényl-8-chlor-4H-s-triazolo/ 4,3-aJ 15 /~~1 ,4_7benzodiazépine-1 -carboxaldéhyde qui se décompose à 250 - 265°» 72 12299 21 2132767 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de nouvelles diazépines de la formule générale I : dans laquelle : R^ représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle 5 comportant 1 à 3 atomes de carbone, et Rg représente un groupe alcoyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, ou -R2.R2- représente un reste hydrocarboné bivalent, saturé, aliphatique avec 2 à 5 atomes de carbone, et 1C les cycles A et B peuvent être substitués par des halogènes jusqu'au nombre atomique de 35, par des groupes trifluorméthyles, groupes nitro ou groupes alcoyles ou alcoxy comportant 1 à 6 atomes de carbone, ainsi que les 5-oxydes des composés de la formule générale 15 I et les sels d'addition des composés de la formule géné rale I avec des acides minéraux et organiques, caractérisé en ce qu'on condense un composé de la formule générale II : 72 12299 22 2132767 dans laquelle : X représente un groupe mercapto, des groupes alcoxy ou alcoylthio inférieurs qui sont éventuellement activés par des substituants, ou un groupe amino éventuellement mono- ou disubstitué, R.j a la signification donnée pour la formule I et les cycles A et B peuvent être substitués comme il est indiqué pour la formule I, avec un composé de la formule générale III : h - 0. - 0 H J C - 00 - NH - NH2 (III) dans laquelle : R2 ou -R2.R2- ont la signification donnée pour la formule I, et on oxyde, si on le désire, le produit de la réaction obtenu en son 5-oxyde, ou on le convertit en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 2o Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la condensation dans du N,N,K',ïï',N",N"-hexaméthyltriamide de l'acide phosphorique. 72 12299 23 2132767 Pncédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de départ .de la formule générale II dans lequel X représente le groupe méthylthio, et 1U 2..-, ont la signification donnée dans la revendi- ."D cation 1, et les cycles A et E peuvent être substitués cornue il y est indiqué. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de départ de la formule générale II lequel X représente le groupe ûJméthylamino ou méthyl-rL et R0 ou -R0.R0-, ont la signification donnée f ci £- il dans la revendication 1 et les cycles A et B peuvent être substitués cornue il y est indiqué. 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de départ de la formule générale II 15 dai:s lequel X représente le groupe amino, R^ et R2, ou -R2.R2~, on't ^"a ication donnée dans la revendication 1 et les cycles A et B peuvent être substitués comme il y est indiqué. 6. Pr.. édé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on 20 utilise un composé de départ de la formule générale II dans lequel X représente le groupe benzylamino, R^ et R2 ou -R2.R2~, ont la signification donnée dans la revendication 1 et les cycles A et B peuvent être substitués comme il y est indiqué. 25 7„ Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de départ de la formule générale II, dans lequel X a la signification donnée dans la revendication 1, représente de l'hydrogène, le cycle A est non-substitué ou substitué en position 8 par du chlore, et le 30 cycle B est non-substitué ou substitué en position ortho par du fluor ou du chlore. 80 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme composé de départ de la formule générale III l'hydrazide de l'acide diméthoxyacétique. 35 9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme composé de départ de la formule générale l'hydrazide de l'acide diéthoxyacétique. bad original 72 12299 24 2132767 10. Variante du procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite un aldéhyde de la formule générale IV: dans laquelle : R^ a la signification donnée dans la revendication 5 1 , et les cycles A et B peuvent être substitués comme il y est indiqué, avec un composé de la formule générale V ou VI : R2 - OH R2 - OH (V) | (VI) R2 - OH dans lesquelles : 10 R2 ou -R^R^ ont la signification donnée dans la revendication 1, et, si on le désire, on oxyde le produit de réaction obtenu en son 5-oxyde ou on le convertit en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. S 72 12299 25 2132767 n. 5 12. 13. 10 H. 15 15. 20 16. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un excès du composé de la formule générale Y ou YI dans lesquelles R2 ou -R2.R2~, ont la signification donnée dans la revendication 1, en présence d'un catalyseur. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'on utilise comme catalyseur l'acide p-toluènesulfonique. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'on utilise un aldéhyde de la formule générale IV, dans lequel représente de l'hydrogène, le cycle A est non-substitué ou substitué dans la position 8 du chlore, et le cycle B est non-substitué ou substitué dans la position ortho par du fluor ou du chlore. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'on utilise comme composé de la formule générale V du méthanol. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'on utilise comme composé de la formule générale V de l'éthanol. Variante du procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on condense un composé de la formule générale VII : (VII) 12299 26 213?767 dans laquelle : R.j a la signification donnée dans la revendication 1 et les cycles A et B peuvent être substitués coane il y est indiqué, avec un ester réactif d'un composé de la formule générale dans laquelle : R2 ou -R2.R2- on^ signification donnée dans la revendication 1, et on oxyde, si on le désire, le produit de la réaction obtenu en son 5-oxyde ou on le convertit en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de départ de la formule générale VII dans lequel R1 représente de l'hydrogène, le cycle A est non-substitué ou substitué en position 8 par du chlore, et le cycle B est non-substitué ou substitué en position ortho par du fluor ou du chlore. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'on utilise comme ester réactif d'un composé de la formule générale VIII dans laquelle R2, ou -R2.R2- ont la signification donnée dans la revendication 1, un ester d'alcoyle inférieur. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'on utilise comme ester réactif d'un composé de la formule générale VIII dans laquelle R2 ou -R2.R2~ ont la signification donnée dans la revendication 1, l'ester méthylique ou éthylique. VIII H (VIII) 122.09 27 2132767 Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce qa'on utilise comie ester réactif d'u;: composé de la formule générale VIII, le diméthoxyacétate de méthyle,. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'on utilise comme ester réactif d'un composé de la formule générale VIII le diéthoxyacétate d'éthyle. Procédé selon l'une des revendications 1, 10 et 16, caractérisé en ce qu'on oxyde le composé obtenu de la fornule générale I dans laquelle R^ et R2, ou ont la signification donnée dans la revendication 1 et les cycles A et 3 peuvent être su -.-stitués comme il y est indiqué, avec l'eau oxygénée ou avec un peracide e - son 5-oxyde. Procédé selon l'une des revendications 1, 10 et 16, caractérisé en ce qu'on oxyde le composé obtenu de la formule générale I dans laquelle et R2, ou -Rp.Rg-, ont la signification donnée dans la revendication 1 et les cycles A et B peuvent être substitués comme il y est indiqué, avec l'acide m-chlor-perbenzoïque en son 5-oxydeo Composés de la formule générale X selon la revendication 1, dans laquelle R^ et R2 ou -R2.R2-, ont la signification donnée dans cette revendication et les cycles A et B peuvent être substitués comme il y est indiqué, leurs 5-oxydes et leurs sels d'addition avec des acides minéraux et organiques. Composés de la formule générale I selon la revendication 1, caractérisés en ce que R^ et R2, ou R2.R2, ont la signification qui y est donnée et les cycles A et B peuvent être substitués comme il y est indiqué, et leurs 5-oxydes. Composés de la formule générale I selon la revendication 1, caractérisés en ce que représente de l'hydrogène ou le groupe méthyle, et R2 représente le groupe méthyle ou éthyle, et les cycles A et B peuve.-t être substitués comme il est indiqué dans la revendication 1, et leurs 5-oxydes. 72 12299 28 2132767 27. Composés de la formule générale I selon la revendication 1, caractérisés en ce que représente de l'hydrogène ou le groupe néthyle, et R2 représente le groupe méthyle ou éthyle, le cycle A est non-substitué ou substitué en 5 position 8 par du chlore, du fluor, du brome, par le groupe nitro ou le groupe trifluorméthyle, et le cycle B est non-substitué ou substitué par du fluor, du chlore ou du brome, et leurs 5-oxydes. 28» Composés de la formule générale I selon la revendication 10 1, caractérisés en ce que représente de l'hydrogène ou le groupe méthyle, et R2 représente le groupe méthyle ou éthyle, le cycle A est non-substitué ou substitué en position 8 par du chlore, et le cycle B est non-substitué ou substitué en position ortho par du fluor ou du chlore, 15 et leurs 5-oxydes. 29. Cc-iposés de la formule générale I selon la revendication 1, caractérisés en ce que R^ représente de l'hydrogène ou le groupe méthyle, et R2 représente le groupe méthyle ou éthyle, le cycle A est non-substitué ou substitué en posi- 20 tion 8 par du chlore, et le cycle B est non—substitué ou substitué en position ortho par du fluor ou du chlore, mais au moins un des cycles i et B est substitué selon la définition, et leurs 5-oxydes. 30. Composés de la formule générale I selon la revendication 25 1, caractérisés en ce que R^ représente de l'hydrogène, et R2 représente le groupe méthyle ou éthyle, le cycle A est non-substitué ou substitué en position 8 par du chlore, et le cycle B est non-substitué ou substitué en position ortho par du fluor ou du chlore, mais au moins un des 30 cycles A et B est substitué selon la définition. 31 » Acétal diméthylique du 6-phényl-8-chloro-4H-s-triazolo /~4,3-a_7/. 1,4_7t>enzodiazépine-1 -carboxaldéhyde. 32. Acétal diéthylique du 6-phényl-8-chloro-4H-s-triazolo /~4,3-a Jj_ 1 ,4_7benzodiazépine-1-carboxaldéhyde. 35 33. Acétal diéthylique du 4-méthyl-6-phényl-8-chloro-4H-s- triazolo]_ 4,3-a_ _7Z~1,4_ _7benzodiazépine-1-carboxaldéhyde. 72 122.99 29 2132767 34. Acétal diéthylique du 6-(o-fluorphényl)-8-chloro-4H-s-triazoloJ_ 4,3-a_7'j_ 1,4_7benzodiazépine-1-carboxaldéhyde. 35. Acétal diéthylique du 6-(o-chlorphényl)-8-chloro-4H-s-triazolo J_ 4,3-a JJ_ T,4_7benzodiazépine-1-carboxaldéhyde. 5 36. Acétal diéthylique du 6-(o-chlorphényl)-4H-s-triazolo Z"4,3-a_7Z" ,4. _7benzodiazépine-1;-carboxaldéhyde. 37. 5-oxyde de l'acétal diéthylique du 6-phényl-8-chloro-4H-s-triazolo/~*4,3-a_7/— 1,4_7benzodiâzépine-1-carboxaldéhyde. 38. Préparation pharmaceutique contenant un composé de la 10 formule générale I selon la revendication 1 dans laquelle et R2, ou R2.R2» ont la signification donnée dans la revendication 1, et les cycles A et B peuvent être substitués cornu-, il y est indiqué, ou un 5-oxyde ou un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable 15 d'un composé de la formule générale I, et des diluants et/ou excipients habituels. 39„ Préparation pharmaceutique contenant un composé de la formule générale I selon la revendication 1, dans laquelle R^ représente de l'hydrogène ou le groupe 20 méthyle, et R2 représente le groupe méthyle ou éthyle, et les cycles A et B peuvent être substitués comme il est indiqué dans la revendication 1, ou le 5-oxyde d'un tel composé et les diluants et/ou excipients habituels. 40. Préparation pharmaceutique contenant un composé de la 25 formule générale I selon la revendication 1 dans laquelle R.j représente de l'hydrogène ou le groupe méthyle, et R2 représente le groupe méthyle ou éthyle, le cycle A est non-substitué ou substitué en position 8 par du chlore, du fluor, du brome, par le groupe nitro ou le groupe 30 trifluorméthyle, et le cycle B est non-substitué ou subs titué par du fluor, du chlore ou du brome, et les diluants et/ou excipients habituels. 41, Préparation pharmaceutique comprenant un composé de la formule générale I selon la revendication 1 dans laquelle 35 R1 représente de l'hydrogène ou le groupe méthyle, et R2 représente le groupe méthyle ou éthyle, le cycle A est non-substitué ou substitué en position 8 par du chlore, 72 12299 30 2132767 et le cycle B est non-substitué ou substitué en position ortho par du fluor ou du chlore, mais au moins un des cycles A et B est substitué selon la définition et les diluants et/ou excipients habituels.