Brevet FR2110184A1 — publié le 19720602

La présente invention se rapporte, d'une façon générale, aux véhicules prévus pour l'application locale ou topique des médicaments et aux mélanges de tels véhicules aJec des médicaments. Elle concerne, plus particulièrement, des véhicules 5 pour médicaments de ce genre d'un type nouveau et perfectionné qui offrent des avantages sur les véhicules connus. Parmi les véhicules les plus anciens qu'on utilisait pour appliquer des médicaments, il convient de mentionner les onguents qui sont des préparations contenant des médicaments ac-10 tifs qu'on peut appliquer facilement et frictionner pour les faire pénétrer dans la peau. L'onguent permet de répartir le médicament de façon uniforme sur la surface de la peau et de le conserver en place jusqu'au moment où l'action du médicament peut s'exercer. Les onguents les plus anciens étaient à 15 hase de matières grasses, de graisses et de vaseline. De par leur nature, ces onguents sont gras, ne peuvent pas être enlevés à l'eau et ne possèdent qu'une aptitude limitée de libération du médicament dans la peau. Un onguent non aqueux, qui est un produit plus récent, est. un mélange de polyéthylène-glycols 20 dont les poids moléculaires sont compris entre 1.000 et 20.000. Bien qu'un tel véhicule puisse être enlevé par un lavage à l'eau, il présente une texture grasse et n'assure pas une protection obturante de la surface traitée. Avant la présente invention, ces véhicules à base anhydre pour onguents étaient 25 les seuls dont on disposait pour des médicaments qui sont détériorés par la présence de l'humidité. Des crèmes émulsionnées, telles que des "cold ci^eams", ont été mises au point pour réduire le caractère gras tout en conservant l'onctuosité et la facilité d'étalement des onguents 30 gras des types plus anciens. Les crèmes émulsionnées ont une base aqueuse et, de ce fait, ne conviennent pas pour de nombreux médicaments car leur pH ou leur teneur en eau détruit le médicament. Ce médicament peut, à son tour, détruire les émulsions, c'est-à-dire rompre les émulsions et entraîner ainsi la sépara-55 tion des composants du véhicule. Les émulsions doivent également contenir des surfactifs, tels que des émulsifiants et des agents mouillants, dont la présence n'est pas souhaitable pour le traitement de certaines affections dermatologiques. En outre, la présence de l'eau est fréquemment indésirable dans une préparation pharmaceutique en raison des effets contraires qu'elle 40 n ^ n / rr 71 35496 2 2110184 peut exercer sur l'affection en cours de traitement. En conséquence l'invention a pour objet une base pour un médicament à usage local, base qui est essentiellement anhydre, lavable à l'eau et plus efficace que les bases anhydres usuelles 5 d'onguents du type gras. La base selon l'invention présente, notamment, les avantages suivants : - elle préserve l'activité des médicaments qui se détériorent en présence d'humidité; - elle procure une pellicule obturante ce qui assure une 10 activité thérapeutique plus longue et plus efficace; - elle libère les médicaments plus rapidement et plus efficacement ; - elle met en contact avec la peau les agents thérapeutiques dissous à une dilution connue; 15 - elle est étalée régulièrement et adhère efficacement même si la peau est humide; - elle est facile à enlever de la peau ou d'une étoffe par un simple lavage à l'eau; - elle est soluble dans l'eau et permet ainsi l'incorpora-20 tion d'ingrédients aqueux; - elle constitue un milieu qui absorbe facilement les exsudations d'une plaie; - elle constitue une excellente matière de lévigation pour de nombreux ingrédients prescrits qui exigent habituellement 25 Un traitement séparé avant leur incorporation dans l'une des bases ; - elle fournit une base pour des préparations médicamenteuses dans lesquelles la présence de l'eau est indésirable; - et elle n'est pas hydrolysée, ne se détériore pas, ne devient pas rance, n'entretient pas le développement des moisissures et ne nécessite aucun agent de conservation. Le véhicule ou base de médicament, qui fait l'objet de l'invention, comprend un alcool gras, un glycol solvant, un cosolvant compatible et, de façonikcultative, un plastifiant 35 compatible, un agent fixateur compatible, un agent pénétrant et d'autres adjuvants pharmaceutiques. Dans la suite du présent mémoire, toutes les concentrations sont des pourcentages en poids (sauf stipulation contraire) et, d ' autre-, part, tous les composés chimiques dont il sera question 40 ainsi que tous les ingrédients utilisés sont limités aux produits 71 35496 2110184 3 pharmaceutiquement acceptables aux concentrations spécifiées. La composition qui fait l'objet de l'invention comprend de 15 à 45 et, de préférence, de 20 à 30 % d'un alcool gras. Cet alcool gras peut être un alcool gras quelconque!, contenant de 16 5 à 24 atomes de carbone ou un mélange de deux ou plusieurs alcooLr de ce type, mais on préfère un monoalcool primaire saturé. Les alcools gras appropriés peuvent être, notamment, les alcools cétylique, stéarylique, "béhénylique, etre autres. L'alcool gras doit être sensiblement exempt de toute pro-10 portion notable d'alcools insaturés ou d'alcools gras contenant moins de 16 atomes de carbone. L'expression "sensiblement exempt" utilisée dans le présent contex4-pour définir des compositions selon l'invention, signifie q\-5 celles-ci contiennent la substance indiquée en une proportioz^ inférieure à celle qui 15 serait irritante ou autrement indésirable du point de vue médical. Etant donné que les alcools gras disponibles dans le commerce et contenant de 16 à 24 atomes de carbone renferment des impuretés, y compris une certaine proportion d'alcools gras ayscri moins de 16 atomes de carbone, il est impossible dans la prati-20 que d'éviter entièrement la présence d'alcools contenant moins de 16 atomes de carbone dans le mélange. Cependant, il est préférable d'opérer une sélection sévère des matières premières afin de maintenir la proportion des alcools irritants au-dessous de 10 % de la concentration totale en alcools gras. 25 La composition selon l'invention contient également au moins 40 % et, de préférence, de 40 à 60 % d'un propylène-glyco] tel que le 1,2-propylènediol, le 1,3-propylènediol ou des mélanges de ces derniers. La composition contient également de 10 à 25 % et, de pré-30 férence, de 1(Q à 20 % d'un cosolvant compatible. Farmi les co-solvants compatibles, on citera un polyéthylène-glycol dont le poids moléculaire est de 100 à 800, le glycérol, l'éther mono-éthylique du diéthylène-glycol, l'éther monométhylique du pro-pylène-glycol, l'éther monométhylique du dipropylène-glycol, le 35 2,2-diméthyl-l,3-dioxolanne-4-méthanol, le 1,2,6-hexanetriol, le sorbitol et similaires. Ce cosolvant joue le rôle d'un solvant auxiliaire pour les autres composants du véhicule et pour le médicament. La concentration totale du propylène-glycol et du cosolvant compatible doit être inférieure à 80 % et, de 40 préférence, inférieure à 70 % du mélange pris dans son ensemble, 71 35496 21 1C18 4 ia composition peut également contenir de 0 à "15 % et, de préférence, de 5 à. "S % d'un plastifiant compatible. Ce plastifiant compatible pput être, par exemple, -un. polyéthylène-glycol dont le pcids moléculaire est de PC1? à 20.CCO ou un produit analogue. Ce plsitifiant maintient: l'homogénéité du mélange aux températures arbiautes, c'est-à-dire aux températures auxquelles l'alcool rras «57; solide. Ce composant améliore également la plasticité ainsi que l'uniformité du mélange du médicament avec le véhicule et il confère à ce véhicule une consistance lisse et en "toucher " plus agréable4 à- bier. que le véhiculé contenant le pl. fiant est plus acceptable eu point de vue cosmétique . l'une façon générale, la ccncen.tr ation d'un plasti- fiant donn é qui est nécessaire pour assurer 1 a c o ns i s tanc e vc u- lue et le degré d'u niformité et de plasticité désiré varient, selcn le c hoix de 1 'alcool gras et du cosclva nt, ainsi qu'en fonction d u rsp pert de ces composants dans le véhicule. On pré f ère que 1 a cor ce ut ration du plastifiant soit calculée pour ô '*■ TUT ^2? - " yc £* * * ule ne stabilité "gel-dégel". c'eat-à-dire que le véhicule ne se repare pas en ses composants après des cycles répétée de solidification (par refrcidissement) et de liquéfaction v psr chauffage). le concentration totale du cosolvant et du plastifiant compatibles dépasse ■ 20 % de la composition du véhicule. L'expression "compatible" caractérise, dans le présent contexte. un ccrrcsar.t qui ne provoque pas de séparation (perte d'homogénéité) des autres composants, c'est-à-dire de 1'alcool gras et du prcpylène-glycol, aux températures allant jusqu'à 45°. Le véhicule, selcn l'invention, peut également contenir de 0 a "■? % d'un agent fixateur ou de couplage compatible et pharmace ut a quement acceptable. Parmi les agents de ce type, on citera les se ides gras saturés contenant de 16 à £4 atomes de carbone, t*2s eue l'acide stéarique, l'acide palmituque, l'acide béhénique etn; les amides d'acides gras, comme l'oléani-de, le palrd.t.vnid.e, le stéar amide, le béhénamide etc ; et les esters d'acides gras en C^-—CU, comme les menostéarates de i C dM serbitan, de pc2yér.tylène-glyccl et de prcpylène-glycol, a-nsi que les ncncesters et diesters correspondant;s d * autre s ac:.dt o gras tels eue l'acide oléique et Vacide palmitique. C-:: aboutit à la sei Heure fixation, surtout avec des esxers, si les groupes 71 35496 2110184 5 gras de l'agent fixateur et de l'alcool gras sont les mêmes ou contiennent environ le même nombre d'atomes de carbone. On préfère que les acides gras soient saturés et que les acides et les amides gras soient sensiblement exempts de proportions ir-5 ritantes d'acides ou d'amides contenant moins de 16 atomes de carbone. D'une façon générale, les agents fixateurs préservent l'homogénéité du véhicule et empêchent l'exsudation ou les coulures des composants les plus liquides du véhicule après 10 un stockage prolongé à une température élevée. De préférence, le véhicule du médicament contient l'agent fixateur en une proportion suffisante pour empêcher l'exsudation visible du glycol solvant du véhicule après 48 heures de mgasinage à 4-5°. Il est inutile d'incorporer l'agent fixateur en une proportion supé-15 rieure à celle qui est nécessaire pour empêcher l'exsudation. Des quantités excessives ne sont pas souhaitables car on dilue inutilement les autres ingrédients et on réduit ainsi leur efficacité. Si la concentration de l'agent fixateur n'est pas soigneusement équilibrée avec les autres composants, la stabilité 20 du véhicule après un ou plusieurs cycles répétés de solidification (refroidissement) et de liquéfaction (chauffage) est détériorée, ce qui veut dire qu'on aura diminué la stabilité "gel-dégel" . La composition de l'invention peut également contenir de 25 0 à 20 % d'un pénétrant. Les "pénétrants" améliorent la pénétration et l'activité thérapeutique des médicaments et sont habituellement des solvants ou des cosolvants pour les médicaments. Des exemples de pénétrants peuvent être notamment le diméthylsuifoxyde, l'alcool tétrahydrofurfurylique, le diméthyl-30 acétamide, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, l'acide salicyliaue, l'urée etc. Les véhicules de médicament selon l'invention peuvent évidemment contenir d'autres ingrédients non essentiels. C'est ainsi qu'ils peuvent contenir jusqu'à 10 % d'adjuvants pharmsceu-35 tiques usuels. Ces adjuvants ou additifs servent à améliorer la consistance, l'homogénéité, l'aptitude à l'étalement, la texture et l'aspect du véhicule ou de la pellicule résiduelle de celui-ci, ou encore la stabilité du médicament. On peut les utiliser pour conférer à la pellicule résiduelle des degrés variables 40 de continuité, de souplesse, d'adhérence, de pouvoir obturant, 71 35496 g 2110184 d'hydrophobie, d'aptitude au lavage et d'autres propriétés encore. Parai les adjuvants usuels, on citera les surfactifs (cationiques, ioniques et non-ioniques) tels que les copolymères polyoxyéthylène/polyoxypropylène ; les gommes telles que les 5 gommes naturelles, comme la gomme gélatineuse, la gomme d'acacia, la gomme de guar, la gomme adragante et d'autres encore; les dérivés cellulosiques tels que les éthers cellulosiques comme la méthylcellulose, 11éthylcellulose, la carboxyméthyl^el-lulose et similaires; l'amidon et les dérivés amylacés; et les 10 polymères vinyliques sclubles ou dispersables dans l'eau, comme la polyvinyl-pyrrolidone, l'alcool polyvinylique, les copolymè-rès vinylpyrrolidone/alcool vinylique, les "Carbopols" (polymères carboxyliques vinyliques) et similaires. Lês stabilisants qui conviennent sont l'acide citrique, l'acide éthylène-diamine-15 tétra-acétique et d'autres agents de chelation et de séquestration des éthers, le gallate de propyle, 1'hydroxy-anisole-buty-lé ou le toluène, et d'autres antioxydants. La base selon l'invention ne contient pas de proportions notables de vaseline ou d'huile minérale. Il ne s'agit donc 20 pas d'un "onguent" dans le sens propre du terme et le véhicule n'est pas insoluble dans l'eau. Le véhicule selon l'invention est essentiellement une base non aqueuse; on veut dire par là qu'il n'est pas une émulsion et qu'en conséquence il n'est pas une "crème" au sens techni-25 que. Le véhicule est de préférence anhydre mais il peut contenir des petites proportions d'eau, par exemple un maximum de 3%. La concentration en eau ne doit pas être suffisante pour provoquer la séparation des autres composants du véhicule ou pour précipiter les médicaments dissous dans ce véhicule. 3° On pdut préparer le véhicule selon l'invention en mélan geant intimement les composants à la température ambiante ou à une température élevée. De préférence, on mélange les composants intiimement alors que chacun d'eux est à l'état liquide et on refroidit ensuite le mélange dans des conditions d'une 35 bonne agitation jusqu'à la température ambiante. De préférence, au cours du procédé de fabrication, on utilise des stades intermédiaires ou un stade final comportant une agitation mécanique supplémentaire et/ou un refroidissement "de choc", afin d'§méïïorer l'homogénéité ou la texture. L'équipement nécessaire 40 pour la mise en oeuvre technique d'un tel procédé comprend des 71 35496 ^ 2110184 échangeurs de chaleur, des mélangeurs à pales, des "broyeurs collcïdaux, des homcgénéiseurs, des broyeurs à rouleaux et des appareils analogues. La base selon l'invention peut servir de véhicule pour des médicaments eu agents thérapeutiques à usage local de tous genres, tels que des antibiotiques comme 1'oxytétracycline. la chlorotétracycline, la streptomycine, la bacitracine, le chio-ramphénicol, la tyrothricine et similaires; des stéroïdes à action anti-inflammatoire ou possédant une autre activité avantageuse ; des antihistaminiques, tels que le maléate de prophën-pyridamine et le chlcrydrate de diphérJ:—dramins ; des anesthé-tiques comme la benzocâïne et la lidcc. "le ; des anti-bastériens comme l'iede, 1'iodochlorohydroxyquin-~ ine, la nitrofurazene, le suifanilamide et ses dérivés, et le hlorure de benzalccnium; des fongicides comme l'acide undécylén::. .-ue, des vitamines telles que les dérivés de la vitamine A; et d'autres agents thérapeutiques comme le goudron de houille, 'e baume du Pérou, le mercure ammoniaque, la chrysarobine, 1'ichthammcl, le soufre et d'autres encore. On peut incorporer les médicaments jians le véhicule par les techniques traditionnelles. On doit au préalable mélanger une masse de poudre insoluble avec une petite proportion du mélange de base ou de propylène-glycol et ensuite on combine ce prémélange avec le restant de la base. On obtient normalement une amélioration des produits si on les fait passer sur un broyeur à rouleaux ou un broyeur "à onguents". Le nombreuses substances qui ne sont pas solubles dans les véhicules gras usuels seront dissoutes dans le véhicule dont l'un des ingrédients est le propylène-glycol, ce qui permet d'obtenir un onguent parfaitement homogène. Il est parfois souhaitable d'introduire le médicament sous forme d'une solution alcoolique ou aqueuse et de telles solutions sont facilement miscibles avec les bases hydrosolubles. Le goudron de houille, 1'ichthammol, le bauEa du Pérou at d'autres médicaments qui exigent un traitement spécial dans des bases grasses peuvent être incorporés sans difficultés dans le véhicule selon l'invention. On peut introduire le médicament dans la base finale ou bien dans un mélange de la base et d'un des composants de cette dernière. Pour ce qui est d® médicaments qui sont insolubles dans le propylène-glycol, on peut les dissoudre ou les mettre en 71 35496 2110184 8 suspension dans la composition fondue de l'alcool gras. Des médicaments qui sont sensibles à la chaleur (notamment certains antibiotiques) peuvent être dissous ou mis en suspension dans une petite quantité du solvant glycoliaue ou d'un autre liquide hicule pendant ou après sa préparation. Bien entendu, la dose de médicament qu'on incorpore dans la base dépendra de la nature du médicament et de l'utilisation à laquelle on le destine; la détermination de concentrations appropriées de médicaments est une technique de routine qui est entièrement à la portée de l'homme de l'art. D'une façon générale, on incorpore dans le véhicule des proportions thérapeuti-quement efficaces du ou des médicaments. Le véhicule selon l'invention est spécialement approprié pour l'utilisation avec des stéroïdes anti-inflammatoires à usage local, qui sont représentés par les formules I, II et TTT et ensuite on mélange cette solution ou suspension avec le vé- d) (ii) R. r% bi (m) 71 35496 2110184 9 dans lesquelles, H_l représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, fluoro ou chloro et lorsque Zp représente une liaison simple, peut avoir une orientation alpha ou bêta-, représente un atome d'hydrogène ou un groupe chloro ou fluoro; R est un groupe céto ou Ri , dans lecuel RI représente l'hy- 5 ~ \'i, .H 5 drogène ou un groupe hydroxy, chloro ou fluoro; ^ représente un atone d'hydrogène, un groupe méthyle, un groupe hydroxy ou des esters hydrolysables usuels de ce dernier; Rc représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou des esters hydrolysables usuels de celui-ci, ou bien lorsqu'on le considère conjointement avec Rz, , il peut représenter le groupement : . . .C .'R,, V / 6 ■ C ...Oy dans lequel R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle pouvant contenir jusqu'à 8 atomes de carbone et R^ est un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle ou aryle contenant jusqu'à 8 atomes de carbone; Rg est un groupe hydroxy, un ester hydroly-sable usuel de celui-ci, un groupe tétrahydropyranyloxy, tétrahydrof uranyloxy, 41-alcoxy(inf.)-tétr-hydropyran-4'-yloxy, alcoxy inférieur, cycloalcoxy inférieur, cycloalcényloxy inférieur, chloro ou fluoro; R^ et représentent l'hydrogène ou des radicaux méthyle, phényle, chlorophényle, fînorophényle, méthylphényle ou méthoxy-phényle (les phényles substitués l'étant, de préférence, en position para); - et R^p représentent chacun 1 •hydrogène, un groupe chloro ou fluoro; et Z? représentent chacun une liaison simple, une liaison double ou le groupement. ^ /R11 r ^ " x R 12 Les expressions "alkyle (inf.)" et similaires qu'en trouve dans les formules ci-dessus et ailleurs dans la présente description, désignent des groupes allcyles contenant de "i à S atomes de carbone inclus, comme les radicaux méthyle, échyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, amyle, hexyle et similaires. L'expression "ester hydrolysable usuel" désigne dans le présent mémoire des groupes esters hydrolysables qu'en utilise 71 35496 10 2110184 de façon classique pour préparer des stéroïdes, de préférence ceux provenant des acides carboxyliques hydrocarbonés ou des acides phosphoriques et de leurs sels. L'expression "acide car-boxylique hydrocarboné" désigne à la fois les acides carboxy-5 liques hydrocarbonés substitués et non substitués. Ces acides peuvent être entièrement saturés ou présenter des degrés d1 insaturation variables (y compris les formes aromatiques); ils peuvent être à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou à structure cyclique et contiennent avantageusement 1 à 12 atomes de car-10 bone. De plus, ils peuvent être substitués par des groupes fonctionnels, par exemple des groupes hydroxy, alcoxy contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, acyloxy contenant jusqu'à 12 atomes de carbone, nitro, amino, halogéno et similaires, qui sont fixés à la chaîne du squelette hydrocarboné. Parmi les esters hy-15 drolysables usuels, qui entrent dans le cadre de la définition ci-dessus, on citera les acétates, propionates, butyrates, valérates, caproates, oenanthates, caprylates, pe'largonates, acrylates, undéce'noates, phénoxyacétates, benzoates, phénylacé-tates, diphénylacétates, diéthylacétates, triméthylacétates, 20 t-butylacétates, triméthylhexanoates, méthylnéopentyiacétates, cyclohexylacétates, cyclopentylpropionates, adamantoates, glycolates, méthoxyacétates, hémisuccinates, hemiadipates, hemi- fi A- diméthylglutarates, acétoxyacétates, 2-chloro-4-nitroben-! ' zoates, aminoacétates, diéthylaminoacétates, pipéridinoacétates, 25 /^-chlore propionates, trichloracétates, Ji -chlorobutyrates, phosphates diacides, dibenzyl-phosphates, phosphates acides de benzyle, benzyl-phosphates sodiques, benzyl-pnosphates de c;»clohexyl-ammoniun, phényl-phosphates sodiues, éthyl-phosphates sodiques, di-p-nitrobenzyl-phosphates, o-méthoxy-30 phényl-phospliates sodiques, p-cyanobenzyl-phcsphates de cyclo-hexylamrnonium.,phénacyl-pnosphates sodiques, o-carbométhoxyphényl phosphates de ber.zjrle et similaires. L'expression "aryle" englobe les groupes aryle, aralkyle, et alkaryle, comme par exemple les groupes phényle, p-chloro-phényle, p-méthoxvphényle, benzyle, phénéthyle, tolyle, éthyl-phényle et similaires. La ligne sinueuse ( ^ ) désigne et englobe aussi bien la forme alpha que la forme bêta". Les stéroïdes anti-inflammatoires mentionnés plus haut ont déjà été décrits, par exemple dans les brevets 2.U.À. H° 40 3.565.446, 3.067.194, 3.364.205, 3.053-838 et 3.513.162. 71 3549b , 2110184 Le3 médicaments anti-inflammatoires à usage local qui sont énumérés ci-dessus, doivent être incorporés en mélange intime dans le véhicule en des d&ses thérapeutiquement efficaces. La concentration particulière de chaque médicament dans la base 5 varie selon l'activité du stéroîde choisi quand on le considère en fonction de la maladie et du sujet à traiter. En général, les proportions thérapeutiquement efficaces de ces médicaments peuvent être aussi faibles que O,OOOQl% en poids ou même moins, par exemple. Pour certains usages, il peut être nécessaire d'in-10 corporer une proportion de stéroîde aussi élevée que 5 % ou même plus. On a trouvé, de façon surprenante, ..ne le véhicule selon l'invention se révèle supérieur aux véhicules connus et utilisés avec des corticoïdes à usage local - exemple le fluocino-15 lone, acétonide (6dl,9 X -difluoro-11 ^ : -iihydroxy-16 c* ,17c-\-isopropylidènedioxy-pregna-1,4—diène-3 , Les exemples suivants servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée. 3XEHPLE 1 25 On mélange à 90°J les ingrédients suivants et on les re froidit jusqu'à la température ambiante avec une bonne agitation. Ingrédients Concentration (%) Alcool ebéarvlique 25,00 30 1,2-propylènediol 49,98 Glycérine 15,00 fi ) ' Polyéthylène-glycol J 10,00 Acide citrique 0,02 (1 ) Poids moleculaire/4000 35 EXEMPLE 2 Dans cet exemple, le médicament utilisé est constitué de 0,25 g de 9 alpha,11bêta-dichloro-ôalpha-flucro-21-hydroxy-16alpha,17alpha-isopropylidènedioxypregna-1,4-diène-3,20-dione. On dissout le stéroîde dans $80 g de propylène-glycol à 90-95°C 40 et on mélange cette solution avec le mélange des autres 713549 6 12 2110184 ingrédients dans les proportions indiquées dans l'exemple 1 à une température de 80-85°C. On refroidit le mélange jusqu'à la température ambiante avec une "bonne agitation, on mélange avec le complément de propylène-glycol chauffé à 45°C, on laisse déposer et désaérer pendant 16 heures, on malaxe doucement et on conditionne dans des récipients. EXEMPLE 5 Chacun des stéroïdes anti-inflammatoires énumérés ci-après, quand on l'incorpore à raison de 0,25 g, 0,50 g et 1,0 g dans 1.000 g du mélange décrit dans l'exemple 1, est efficace pour un traitement local de l'inflammation. Ces stéroïdes sont les suivants : la 9j(-fluoro-11 jb ,17^ ^l-trihydroxy-lô/) -méthylpregna-1,4-diène-3,20-dione, la 9^' -fluoro-1l/î> , 21-dihydroxy-16 /3 -méthyl-17? la "7.X ,21-dihydroxypregn-4-ène-3,11,20-trione, la 17^-hydroxy-21-acétoxypregn-4—ène-3,11,20-trione, la 2': -hyàrcxypregn-4-ène-3,20-dione, la 21-acétoxypregn-4—ène-3,20-dione, la 21 -çivalo:cypregn-4-ène-3,20-dione, la 9c ' -méthylpregna-1,4-diène-3,20-dione, le 21-phosphate sodique de 9^ -fluoro-11fi ,17^ ,21-trihy-droxy-16 ^-méthylpregna-1,4-diène-3,20-dione la 6» ,9> -difluoro-11 ,21-dihydroxy-16c la 6c la 6'X -méthyl-9'À -fluoro-H^J , 17^ -dihydroxypregna-1,4-diène-3,20-dione, la 6(?s -fluoro-11 /J ,17 > ,21-trihydroxypregna-1,4-diène-3,20-dione, la 6«A -fluoro-11/i ,21 -dihydroxy-16^ , 17 ^-isopropylidène-dioxypregn-^—ène-3,20-dione, la o-f luoro-11 ,21— dihydroxy-16^ , 17^ -isopropylidène-dioxypregna-1,4-diène-3,20-dione, la 11^3 ,17 c 71 35496 ,3 2110184 la 6 -méthyl-11 , 17 X -dihydroxy-21-acétoxypregna-1,4-di 3110-5,20-dione, la -fluoro-11 b , 17 "S 21 -trihydrcxy-16 :> -méthyIpregna-i,4-diène-3,20-dione, la o* -.fluoro-': 1 yé ,1? "• -dihydroxy-16 *-mé thyl-21 -ac étoxy-pregna-:,4-diène-5,20-dione, la 5 ^-fluoro-1' S , 17 -dihydroxy-16 * -méthyl-2'i-valéro-xypregna-1,4-diène-3,20-dione, la 11 Jh ,1? v ,21 -trihydroxypregna-1,4-diène-3,20-dione, la 11/3 ,17 s -dihydroxy-21-acétoxypregna-1,4-diène-3,20-dione , la 17"^ ,21-dihydroxypregna-1,4-diène-3,11,20-trione, la 17 ^ -hydroxy-21-acétoxypregna-1, 4-diène-3,11,20-trione la 9 * -fluoro-11 ^L",1S ,17*. ,21-fcétrahydroxypregna-l ,4-diène-3,20-dione, la 9 -fluoro-11 /3 ,16 ^ , 17 A -trihydroxy-21 -acétoxypregna-1,4-diène-5,20-dione, la 9^ -fluoro-11 ,21-dihydroxy-16, 17^ -isopropylidène-dioxypregna-1,4-diène-3,20-dione, la 6-- -fluoro-9'c- , 11/^-dichloro-16> » 17.^-isqropylidène-dioxy-2'" -h;/droxypregna-1,4-di ène-3120-dione, la 6^ , 9-*- -difluoro-11 j3 ,21 -dihydroxy-16.> -méthyl-17^ -valéroxypregna-1,4-diène~3,20-dione, la 5c^ ,9~- -difluoro-11 ,6 ,17p^ ,21-trihydroxy-16-^-méthyl-pregna- ' ,di&ne-J-,20-dione, la 6^,7^ -difluorométhylène-11 .'3 , 17 la 6-fluoro-11/3 ,21-dihydroxy-16^ -méthylpregna-1 ,--diène-3,20-dione, la S* ,9o/ -difluoro-11 p> -hydroxy-16 n ,17>- -isopropylidène dioxy-2-:-chloropregna-1,4-diène-3,20-dione et la "• A , 'i 1/î -dichloro-ôf*. ,21-dif luoro-16 « , 17.^-isopropyl idènedioxypregna-1,4-diène?3,20-dione . EiZSIiFLE 4 On procède comme dans l'exemple 1, en utilisant : (a) de 1 43 /v d'up. alcool gras contenant 1ô à 24 atomes de carbone par exemple de l'alcool cétylioue, de l'alcool stéa-rylique, de l'alcool béhénylique, entre autres. (b) au moins de 40 y' de propylène-glycol; (c) de 10 à 25 % d'un cosolvant compatible, par exemple, de 71 35496 2110184 14 polyéthylène-glycol (poids moléculaire 100 à 800), de glycérol, de 1, 2,6-hexanetridL, de sorbitol, d'éther monoéthylique de dié-thyl:ne-glycol, d'éther monométhylique de propylène-glycol, d'éther monométhylique de dipropylène-glycol, de 2,2-diméthyl-5 1,5-dioxolanne-4-méthanol entre autres; (d) de 0 à 15 d'un plastifiant compatible, par exemple d'un polyéthylène-glycol (poids moléculaire 800 à 20.000); (d) de C à 15 '/c d'un agent fixateur, par exemple des acides gras saturés contenant 16 à 24 atomes de carbone, comme l'acide 10 stéarique, l'acide palmitique, l'acide béhénique; des amides d'acides gras comme l'oléamide, le palmitamide, le stéaramide et le béhénamide; et les esters des acides gras contenant 16 à 24 atomes de carbone, comme les monostéarates de sorbitan, de polyéthylène-glycol, de propylène-glycol et les monoesters et 15 diesters correspondants d'autres acides gros comme l'acide olé-ique et l'acide palmitique; (f) de 0 à 20 c/c d'un pénétrant, par exemple de diméthylsul-foxyde, de diméthylacétamide, de diméthylformamide, d'alcool tétrahydrofurfurylique, de tétrahydrofuranne, d'acide salicy-20 lique, d'urée ou autre et dans chaque cas on obtient un véhicule amélioré pour médicaments selon l'invention. EXHALE 5 Si l'on répète le mode opératoire de l'exemple 5 en utilisant les ingrédients indiqués dans l'exemple 4, on obtient des 25 compositions améliorées selon l'invention, pour des traitements locaux d'inflammations. 7 1 3549b i 2110184 EEVENDICATICNS 1. Composition pour véhicule sensiblement anhydre, caractérisée en ce qu'elle comprend essentiellement en pcias (a) de 15 à 45 % d'un alcool gras saturé contenant 16 à 24 atomes de 5 carbone (b) au moins ftO % de propylène-glycol (c) de 1C à 25 ;é d'un cosolvant compatible, la concentration totale du propylène glycol et du cosolvant étant inférieure à 8C (d) de O à 15 % d'un plastifiant compatible, la concentration totale du cosolvant et du plastifiant étant supérieure 2C %; (e) O à 15 Vj 10 d'un agent fixateur compatible; et (f ) de O à 2D % d'un pénétrant, ladite composition étant sensible >ent exempte de vaseline, d'huile minérale, de monoalcools ■ monoacides gras insaturés et de monoalcools, d'acides gra? - d'amides gras contenant moins de 16 atomes de carbone. 15 2. Composition selon la revendis?Lon 1, caractérisée en ce qu'elle comprend, en poids (a) de 20 à 30 % d'un alcool gras saturé contenant de 16 à 24 atc.'îs de carbone; (b) de 40 à 60 /j de propylène-glycol; (c) de 'i J à 20 % d'un cosolvant com patible, la concentration combinée du propylène-glycol et du 20 cosolvant étant inférieure à 70 % de la composition; et (d) de 5 à 15 % d'un plastifiant compatible. 3. A titre de produit et de médicament nouveau, un mélange de la composition de véhicule selon l'une des revendications 1 ou 2 et d'une dose thérapeutiquement efficace d'un médicament 25 à usage local. 4. Produit selon la revendication 3, caractérisé en ce que le médicament est un stéroîde anti-inflammatoire. 5. Produit selon la revendication 4, caractérisé en ce que le stéroîde est une pregn-4~ène-3,20-dione portant sur cha- 30 cune des positions C-1,2 et C-5,7? tme simple liaison, une double liaison ou un groupe de formule : S /11 , c ^ XR 35 *12 dans laquelle R^ et R représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe chloro ou fluoro; dans la position C-6, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, fluoro-ou chloro; dans la position C-9, un atome d'hydrogène ou un groupe chloro ou flucrc 40 dans la position C-11, un groupe céto ou R' , dans lequel !?. .H 71 35496 is 2110184 R' représente l'hydrogène, un groupe hydroxy, chloro ou fluoro; dans la position C-16, un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, un groupe hydroxy ou des esters hydrolysables usuels de ce dernier; dans la position C-17 alpha, un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou des esters hydrolysables usuels de celui-ci, ou lorsqu'on le considère conjointement avec C-16 alpha, un groupe de formule : . . . O R, 6 10 ■ • • 0^ Ry dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant jusqu'à 8 atomes de carbone et R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou aryle contenant jusqu'à 8 atomes de carbone; et dans la position C-21, un groupe hydroxy, des 15 esters hydrolysables usuels de celui-ci, un groupe tétrahydro-pyranyloxy, tétrahydrofuranyloxy, 4'-alcoxy(inf) tétrahydropy-ran-V-ylcxy, alcoxy inférieur, cycloalcoxy inférieur, cyclo-alcényloxy inférieur, chloro ou fluoro. 6. Produit selon la revendication 4, caractérisé en ce 20 que le stéroîde est un pregn-4-en-20-one-(3,2-c)-pyTazole substitué en 2' ou un pregn-4-en-20-one(3>2-c)-pyTazole substitué en portant dans les positions respectives N-21 ou N-11, de l'hydrogène ou un radical .méthyle, phényle, chlorophényle, fluoro-phényle, méthylphényle ou méthoxyphényle, et ayant en 25 C-6,7 une liaison simple, une liaison double ou un groupe de formule L /'S11 .c K12 30 dans laquelle R^ et R12 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe chloro ou fluoro; dans la position C-6, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, fluoro ou chloro; dans la position C-9, un atome d'hydrogène ou un groupe chloro ou fluoro; dans la position C-11, un groupe céto ou R' , dans lequel 35 K..H Ri représente l'hydrogène, un groupe hydroxy, chloro ou fluoro; dans la position C—16, un gtome d'hydrogène, un groupe méthyle, un groupe hydroxy ou des esters hydrolysables usuels de ce dernier; dans la position C-17 alpha, un atome d'hydrogène, un 40 groupe hydroxy ou des esters hydrolysables usuels de celui-ci 71 35496 i? 2110184 ou lorsqu'on le considère conjointement avec C-16alpha, un groupe de formule : ...C' 73 X O dans laquelle Rg est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant jusqu'à 8 atomes de carbone et est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou aryle contenant jusqu'à 8 atomes de carbone; èt dans la position C-2'l, un groupe hydroxy, 10 des esters hydrolysables usuels de celui-ci, un groupe tétra-hydropyranylcxy, tétrahydrofuranyloxy, 4'-alcoxy(inf)tétrahy-dropyran-4'-yloxy, alcoxy inférieur, cycloalcoxy inférieur, cycloalcényloxy inférieur, chloro ou fluoro. 7. Produit selon l'une des revendications 5 ou 6, caracté-15 risé en ce que le stéroîde est la 6 ■*. ,9 - -difluoro-11fi -hydroxy- 16 8. Produit selon l'une des revendications 5 ou 6, caractérisé en ce que le stéroîde est la 6 oi. ,9 * -difluoro-11 /3 ,21 — 20 dihydroxy-16,17 -isopropylidènedioxypregna-1,4-diène-3,20-dione . 9. Produit selon l'une des revendications 5 ou 6, caractérisé en ce que le stéroîde est la 9 > , 1178 -dichloro-G -fluoro-21-hydroxy-l6rA ,17^ -isopropylidènedioxypregna-1,4-diène-3,20- 25 dione. 10. Produit selon l'une des revendications 5 ou 6, caractérisé en ce que le stéroîde est la 9 r* , 11 fl -dichloro-6 c* , 21-difluoro-16.-s ,17"-- -isopropylidènedioxypregna-1,4-di ène-3,20-dione .