Brevet FR2115237A1 — publié le 19720707

La présente invention se rapporte à une préparation pharmaceutique de complexes de peptides de corticotropine, ayant une activité corticotrope retardée améliorée et une excellente propriété dans l'état du gel de complexe. En particulier, elle se rapporte à une préparation de complexes non coagulants de peptides de corticotropine, ayant un faible taux de sédimentation et une bonne aptitude à la remise ed suspension, qui comprend un peptide de corticotropine, un composé formant des complexes et une amine organique et/ou un sel d'aluminium. Elle se rapporte, en outre, à un procédé pour la fabrication de ces préparations.Les préparations de la présente invention sont utiles pour le traitement des désordres fonctionnels de la substance corticale surrénale, de l'arthrite rhumatismale, des maladies d'allergie de la peau, des maladies d'Adison, de certaines maladies des yeux, de brûlures importantes et analogues, par suite de leur activité corticotrope fortement retardée. La présente invention est basée sur des observations selon lesquelles un gel de complexe, dans la préparation de peptides de corticotropine avec un métal lourd ou un polyaminoacide, peut être stabilisé par addition d'une amine organique et/ou d'un sel d'aluminium, et cette préparation présente nop seulement une activité corticotrope retardée améliorée, mais aussi une bonne propriété à ltétat de gel de complexe. Le gel de complexe des présentes préparations peut être facilement remis en suspension d'une manière homogène même après avoir été maintenu pendant un long moment. Ceci peut être dû au fait qu'une agglomération peu souhaitable de ce gel n'a pas lieu durant l'emmagasinage et que la vitesse de sé- dimentation du gel est très faible par suite de sa faible dimension de particules. Une suspension homogène de ce gel de complexe fournit des avantages dans l'application précise de cette préparation. Jusqu a présent, des préparations de complexes en suspension des peptides de corticotropine avec un métal lourd, en particulier avec du zinc, ont été ordinairement utilisées dans la technique comme préparations retardées. Cependant, au fur et à mesure du temps, les particules des suspensions de complexes peuvent se sédimenter et coagul-or au fond du récipient, par exemple de l'ampoule ou de la fiole dans laquelle les préparations sont maintenues. ta substance que l'on rassemble au fond n'est pas facilement transformée en une suspension homogène, même lorsque le récipient est vigoureusement gité avl;;nt I'utiliv-tion pratique. Par suite, ces prépara'ions ne peuvent pas être appliquées par injection suivant une dose clinique précise. En outre, certaines des préparations connues ont un inconvénient tel qu'après injection, elles donnent lieu à une irritation locale quand on les applique à un patient, probablement par suite de macroparticules du complexe. Les mêmes inconvénients que ceux mentionnés ci-dessus sont observés dans une préparation de complexe de peptides de corticotropine avec un polyaminoacide. Au contraire, la préparation de la présente invention peut hêtre facilement administrée sans provoquer de douleur et d'irritation locale à des patients et sans que l'on ait les inconvénients qui sont liés aux préparations connues à longue durée d'action.La présente invention a été réalisée sur la base de ces découvertes. En conséquence, c' est un objet de la présente invention de prévoir une préparation pharmaceutique non coagulante sous la forme de suspension de peptides de corticotropine, ayant une activité corticotrope fortement retardée et une excellente propriété à l'état de gel de complexe. Un autre objet de la présente invention est de prévoir un procédé simple et efficace pour produire ces préparations de peptides de corticotropine à longue durée d'action. D'autres objets de la présente invention apparaîtront au fur et à mesure de la dèscription. Les présentes préparations pharmaceutiques de peptides de corticotropine peuvent être préparées en ajoutant une amine organique et/ou un sel d'aluminium à une préparation de complexe pharmaceutique ordinaire de peptides de corticotropine à une température allant de 100C à 500C dans des conditions approximativement neutres, de préférence dans une gamme de valeurs de pH d'environ 6-8. Les peptides de corticotropine disponibles dans la présente invention sont ceux ayant une activité corticotrope, de préférence ceux ayant les 18-39 premiers restes d'aminoacides provenant de la'partie terminale sur l'atome d'azote dans la séquence d'aminoacides de la corticotropinenaturelle et leurs sels d'addition non toxiques avec les acides, avec un acide minéral (par exemple un acide halogénhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique) ou avec un acide organique (par exemple l'acide formique, l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide succinique, l'acide oxalique, l'acide ma léique, l'acide p-toluènesulfonique).Ces peptides peuvent être substitués sans perdre d'une manière importante leurs activités corticotropes, c'est-à-dire que le reste de sérine en position 1 peut être remplacé par la D-sérine, la glycine, la ss-alanine, l'acide a-aminoisobutyrique, l'acide Z(-aminobutyrique, ou un reste de sarcosine ; le reste de méthionine en position 4 peut être remplacé par un reste de norleucine, de L-norvaline ou de L-leucine ; le reste de lysine en positions 15 et 16 peut être remplacé par un reste de L-ornithine ; le reste d'arginine en positions 17 et 18 peut être remplacé par un reste de L-lysine ou de L-ornithine ; le reste d'acide aspartique en position 25 peut être remplacé par un reste de L-valine ; et le ou les groupes carboxyliques ne participant pas aux liaisons peptides peuvent être amidés ou estérifiés avec un groupe alkyle inférieur ayant 1-6 atomes de carbone (par exemple le groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, t-butyler pentyle, hexyle).Des exemples typiques de ces peptides sont 1'ACTH(l-18)-oH, l'ACTE(1-18)-NH2, le [GlyI]-ACTH (1-18)OH, le (Gly1J- ACTH(1-18)-NH2, le [GlyI]-ACTH(1-18)-OMe, le [ss-Alal]-ACTH(1-18)-OH, le [ss-Alal]-ACTH(1-18)-NH2, le [ss-Alal]-[Orn15]-ACTH(1-18)-NH2,le [ss-Alal]-[Lys17,18]-ACTH(1-18)-NH2,l'[Ibul]-ACTH(1-18)-OH (Ibu= acide &alpha;-aminoisobutyrique), l'[Ibul]-ACTH(1-18)-OMe,l'[Ibul]-ACTH (1-18)-OEt, l'[Ibul]-ACTH(1-18)-NH2, l'[Ibul]-[Nval4]-ACTH(1-18) NH2,l'[Ibul]-[Lys17,18]-ACTH(1-18)-NH2, l'[Ibul]-[Orn15]-ACTH(118)-NH2,l'[Ibul]-ACTH(1-24)-OH,l'[Ibul]-ACTH(1-24]-OMe,l'[Ibul] ACTH(1-24)-NH2,le [D-Serl]-ACTH(1-24)-OH, l'ACTH(1-27)-OH,l'[Ibul] ACTH(1-27)-NH2, 1'ACTH naturel et ses sels d'addition non toxiques avec les acides. Les désignations en abréviation des aminoacides, des peptides et de leurs dérivés sont en accord avec la proposition de la commission IUPAC sur la nomenclature biochimique, qui est indiquée dans Biochemistry 5 2485 (1966) ; ibid., 6 362 (1967), et tous les restes d'aminoacides ont la configuration L, sauf indication contraire. Ces peptides de corticotropine et leurs sels non toxiques d'addition avec les acides peuvent être préparés, par exemple, selon les procédés décrits dans : J. Biochem. (Tokyo), 58 512 (1965) ; J. Am. Chem. Soc., 29 391 (1967) ; Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 16 929 (1968), 17 2135 (1969), 17 1935 (1969), 18 1288 (1970) ; Bull. Chem. Soc. Japan, 43 1163 (1970), 43 196 (1970), 43 2278 (1970), 43 3873 (1970). Ces peptides de corticotropine disponibles dans la présente invention ne sont pas limités seulement aux peptides synthétiques, mais on peut tout aussi bien utiliser des produits puri-fiés extraits de sources naturelles et des produits de dégradation enzymatiques des corticotropines naturelles. Comme amines organique s disponibles dans la présente invention, on comprend des amines primaires, des amines secondaires et des amines tertiaires. Elles servent de stabilisants pour fabriquer une suspension non coagulante des peptides de corticotropine. Des exemples de ces amines sont une alcoolamine inférieure ayant 1-6 atomes de carbone (par exemple la monoéthanolamine, la diéthanolamine, la triéthanolamine, le 2-amino-1-méthylpropanol, le 3-amino-l-propanol, le 2-amino-2-hydroxyméthyl-1,3-propanediol, des alkyl(inférieur)amines ayant 1-6 atomes de carbone (par exemple la diéthylamine, la triéthylamine, la di-n-propylamine, la n-butylamine), des aminoacides et leurs dérivés (par exemple l'acide aspartique, la glutamine, l'acide glutamique, l'arginine, la lysine, l'histidine, la valine, l'amide de glycine, l'ester méthylique de glycine, l'histidinol, l'ester méthylique d'histidine), des oligopeptides (par exemple l'histidyl-histidine, la glycyl-glycyt--glyci- ne, la glycyl-glycine), des polyaminoacides (par exemple la polyhistidine, la polylysine), la pyridine et ses dérivés (par exemple la pyridine, la nieotinamide, la 2-aminopyridine, le phosphate de pyridoxal), l'imidazole et ses dérivés (par exemple l'imidazole, 1'histamide, l'acide imidazole-4-carboxylique, l'acide imidazole-4acrylique, l'ester méthylique d'acide d'imidaz ole -4 -acrylique, le 4imidazolylméthanol, le l-amino-2- (4-imidazolyl) -éthanol, la l-méthyl 2-(4-imidazolyl)éthylamine, le benzimidazole, la carnosine), des bases d'acides nucléiques (par exemple l'adénine, la guanine, la cytosine, la thymine, l'uracile), les nucléosides de purine et de pyrimidine(par exemple l'adénosine, la guanosine, l'inosine, l'uridine, la cytidine, la thymidine), lesnveléotides de purine et de pyrimidine (par exeiple l'a- cide adénylique, l'acide guanylique, l'acide inosinique, l'acide uri- dylique, l'acide cytidylique, l'acide thymidylique), des amines hété- rocycliques aliphatiques (par exemple la pipéridine, la pipérazine), la pyrazine et ses dérivés (par exemple la pyrazine, la pyrazinamide), des dérivés d'acide oxalique (par exemple l'amide d'acide oxalique, 1' oxa- late d'ammonium), l'ammoniac et ses dérivés, des amines aromatiques (par exemple l'aniline), la pyrimidine et ses dérivés (par exemple la pyrimidine, le phosphate de thiamine) et leurs mélanges. Parmi ces produits, les amines préférées sont des dérivés d'imidazole, des aminoacides, des dérivés d'aminoacides, des oligopeptides, des bases d'acides nucléiques, des nucléosides et des nucléotides. I1 n'y a pas de limitation spéciale quant à la quantité d'amines à utiliser, mais on préfère généralement utiliser l'amine en quants té (en rapport molaire) égale à 0,01-5 fois la quantité du composé de formation de complexe, tel que présenté ci-après.Les aminoacides, les peptides et leurs dérivés utilisés comme stabilisants peuvent avoir la configuration L, D ou Dt. Les sels d'aluminium préférés convenant à la fabrication de préparations non coagulantes des peptides de corticotropine mis en suspension sont, par exemple, le chlorure d'aluminium, l'acétate d'aluminium et le sulfate d'aluminium. Ces sels d'aluminium sont utilisés en quantités égales à 0,25-10 fois (en rapport molaire) la quantité d'un composé utilisé formant des complexes. Les préparations ordinaires de complexes à stabiliser sont préparées en traitant un peptide de corticotropine, ou une so lution aqueuse de ce produit, avec un composé formant des complexes tel qu'un composé de métal lourd ou un polyaminoacide ou avec une solution aqueuse de ces produits dans des conditions approximativement neutres, en particulier à un pH de 6,0-8,0, de manière facultative en mélangeant avec des tampons (par exemple un phosphate, un carbonate, un acétate, un citrate), des produits antiseptiques (par exemple le phénol, l'alcool benzylique, l'acide p-hydroxyben osque), des agents donnant un milieu isotonique (par exemple le glycérol, le glucose, le chlorure de sodium) ou d'autres additifs convenables (par exemple un glycérophosphate, l'acide métaphosphonique, l'acide polyphosphorique, le sorbitol, le mannitol, la gélatine, le polyéthylèneglycol, l'ester de propylèneglycol avec l'acide alginique). Des exemples de composés de métaux lourds sont le chlorure de zinc, l'hydroxyde de zinc, l'acétate de zinc, le sulfate de zinc, le phosphate de zinc, le chlorure de cuivre, le sulfate de cuivre, le chlorure de nickel, le sulfate de nickel, le chlorure de cobalt, le sulfate de cobalt, le chlorure de fer et le sulfate de fer et, parmi eux, un sel de zinc est de préférence employé. Ces composés de métaux lourds sont utilisés avantageusement en quantité (en poids) égale à 0,1-20 fois la quantité de peptides de corticotropine dans la formation de complexe.Les autres composés formant des complexes, c'est-à-dire les polyaminoacides, sont des homopolymères ou des copolymères d'aminoacides qui peuvent avoir la configuration L, D ou DL. Les polyaminoacides préférés sont l'acide polyglutamique, l'acide polyaspartique, la copoly(glutamyltyrosine) et le copoly(aspartyl-acide glutamique). I1 est souhaitable d'utiliser le polyaminoacide ayant un poids moléculaire de 1.000 100.000 en quantité (en poids) de 0,1 à 100 fois la quantité des peptides de corticotropine utilisés. I1 est avantageux d'utiliser le polyaminoacide neutralisé avec un alcali tel qu'une solution de soude. Ces polyaminoacides peuvent être préparés selon le procédé tel que décrit dans J. Am. Chem. Soc., 78 841 (1958). Tel que mentionné ci-dessus, les préparations stabilisées désirées sont obtenues par l'addition de l'amine organique et/ou du sel d'aluminium à la préparation ordinaire de complexe. Cependant, on doit noter que l'ordre suivant lequel les peptides de corticotropine, le composé de formation de complexe, le solvant, l'amine organique, le sel d'aluminium et d'autres additifs sont mélangés les uns avec les autres n'a pas d'importance particulière. Selon un aspect préféré de la présente invention, le peptide de corticotropine est dissous dans une solution aqueuse et la solution résultante est mélangée avec une solution aqueuse du composé formant des complexes, où des tampons convenables, des antiseptiques convenables, des agents convenables de transformation en solution isotonique et d'autres additifs peuvent être ajoutés à un stade arbitraire du mode opératoire ou peuvent être incorporés avec la solution du peptide de corticotropine ou du composé formant des complexes. Ensuite, le mélange est réglé à la valeur de pH souhaitée, c'est-à-dire un pH de 6 à 8, par l'addition d'un tampon d'une solution d'hydroxyde alcalin.La suspension résultante est alors, si cela est nécessaire, diluée avec de l'eau ou des tampons pour donner des préparations contenant des quantités prédéterminées définies des peptides de corticotropine, par exemple 10-70 unités par ml. Dans le mode opératoire mentionné ci-dessus, la formation de complexe a lieu simultanément quand les peptides de corticotropine et le composé formant des complexes sont mélangés ensemble dans une gamme de pH d'environ 6-8. La formation de complexe indiquée ci-dessus a été confirmée par l'expérience suivante. La préparation obtenue ci-dessus a été centrifugée à 2.500 tours par minute, pendant 10 minutes pour retirer le gel complexe, et la solution surnageante a été diluée avec de l'eau Jusqu'à une concentration de 1/5. Ensuite, la fluorescence du peptide de corticotropine a été mesurée à 350 mi (longueur d'onde d'excitation : 295 mv ). Par cette analyse fluorométrique, on a trouvé que la quantité restante du peptide était, dans la plupart des cas, inférieure à environ 2 %. Ceci indique que le peptide de corticotropine existe presque complètement sous la forme d'une substance complexe. Le complexe peut être isolé, mais il est d'ordinaire utilisé sans aucun mode opératoire d'isolement dans la présente invention. Les préparations ainsi obtenues présentent une aptitude à la remise en suspension et une activité retardée bien meilleures que les préparations ordinaires de corticotropine auxquelles il manque l'amine organique ou le sel d'aluminium, tel que présenté dans les exemples de réalisation indiqués ci-après. Lorsqu'on laisse reposer toute la nuit la préparation de complexe exempte de sel d'aluminium ou d'amine organique, le gel de complexe de cette préparation s'agglomère et il est difficilement remis en suspension quand la préparation est agité avant usage. En conséquence, il y a une utilisation pratique très limitée pour ces préparations.Aucontraire, les préparations de la présente invention sont facilement applicables à l'utilisation pharmaceutique, même après qu'elles aient été emmagasinées pendant un long moment, parce qu'elles présentent non seulement une bonne propriété à 11 état de gel de complexe, mais aussi une activité corticotrope retardée. L'activité retardée des présentes préparations a été évaluée en mesurant la quantité de ll-hydroxycorticostéroIde dans du plasma de rat, après que la préparation ait été administrée par voie intramusculaire dans des rats auxquels on a fait subir une hypophysosectomie ou dans des rats traités à la dexaméthasone selon le procédé de A. Tanaka [Endocrinol. Japonica ;3 180 (1966)] qui est une modification du procédé de Lipscomb-Nelson [Endocrinology 71 13 (1962)]. Les présentes préparations peuvent être administrées par voie intraveineuse ou intramusculaire sous la forme de dose d'injections, où le peptide de corticotropine est contenu suivant une dose unique de 0,1-2 unités, de préférence 0,2-0,8 unité, par kg de poids corporel pour un adulte normal, dans le but de traiter des désordres fonctionnels de la substance corticale surrénale, les arthrites rhumatismales, les maladies d'allergie de la peau, les maladies d'Adison, certaines maladies des yeux, des brûlures importantes et analogues. D'ordinaire, les peptides de corticotropine disponibles dans la présente invention présentent une activité corticotrope, c'est-à-dire une activité stéroIdogène, d'environ 20800 unités par mg.Les activités sont exprimées par unité de la Pharmacopée des Etats-Unis par mg, en se rapportant à la troisième norme de référence de la corticotropine de la Pharmacopée des Etats- Unis, et ont été évaluées par les procédés tels que décrits dans The United States Pharmacopeia, XVII, 147 (1965) ; Endocrinol., 56 523 (1955) ; Endocrinol., 71 13 (1962) ; Hokkaido University Medical Library Series. Vol. 1, p. 49 (1968). t'administration peut être répétée selon les indications du médecin. Les exemples suivants sont destinés à illustrer les préparations pharmaceutiques et les procédés de la présente invention, sans aucune limitation. EXEMPLE 1 Du chlorure de zinc 100 iM (1,50 ml) et une solution saline (1,7 ml) sont ajoutés à une solution (0,75 ml) d'acétate de [Glyl]-ACTH(1-18)-MH2 (10 mg/ml), et on y ajoute du chlorure d'aluminium 100 mM (4,50 ml), de l'alcool benzylique (0,15 ml) et du phosphate acide disodique 100 mM (6,0 ml). Le mélange est bien agité pour donner ttne suspension, qui est réglée à un pH d'environ 7,0 avec de la soude N (0,40 ml). Ainsi, on obtient une préparation désirés(n 1). De la même manière que ci-dessus, on obtient une prépara- tion en suspension (n 2) (pH 7,0) comprenant de l'acétate de [Glyl]-ACTH(1-18)-NH2 (10 mg/ml, 0,75 ml), du chlorure de zine 100 mM (3,00 ml). une solution saline (1,80 ml), du chlorure d'aluminium 100 mM (3,00 ml), de l'alcool benzylique (0,15 ml), du phosphate acide disodique (6,00 mi) et de la soude N (0,30 ml). En outre, on obtient, d'une manière semblable à celle décrite ci-dessus, une préparation en suspension (n 3) (pH 7,0) composée d'acétate de [Glyl]-ACTH(1-18)-NH. (10 mg/ml, 0,75 ml), de chlorure de zinc 100 mM (3,00 ml), d'une solution saline (7,60ml), d'alcool benzylique (0,15 ml), de phosphate acidedisodique 100 mM (3,00 ml) et de la soude N (0,50 ml). Cette préparation est utilisée à titre de comparaison. Les trois préparations (chacune de 4 mi) obtenues cidessus sont placées dans des tubes calibrés (50 mm de hauteur, 11 mm de diamètre intérieur) et on les laisse reposer à 450C pendant 4 jours. Les tubes de sédimentation sont agités 5 fois, vers le haut et vers le bas, afin de remettre en suspension le gel de complexe qui a formé une sédimentation au fond des tubes,et on les laisse reposer.Les photographies de chaque préparation prises 5-minutes et 30 minutes après la remise en suspension sont présenties respectivement sur les figures 1 et 2. I1 apparatt facilement, d'après ces figures, que les préparations (n 1 et 2) selon la présente invention pr6sntent d'excellentes propriétés dans l'état de gel de complexe. M8me après 30 minutes de remise en sus pension, le gel de complexe de peptide est remis en suspension d'une manière homogène, tandis que le gel dans la préparation (n03) à laquelle il manque de l'aluminium est coagulé et l'aptitude à la mise en suspension est très mauvaise. La quantité de ll-hydroxycorticostéroIde dans le plasma des rats 5 heures après l'administration intramusculaire de ces préparations (n0l et 2), dans des rats auxquels on a fait subir une hypophysosectomie, à une dose de 5 g/5 1/rat s'est révélée égale respectivement à 17,2 et 16,0 )Jg/dl. Au contraire, on a trouvé que la quantité de ll-hydroxycorticostérolde quand la préparation (non) a été administrée d'une manière semblable était 5,0 / g/dl. EXEMPLE 2 Du chlorure de zinc 100 mM en solution saline (pH 3), une solution saline et du chlorure d'aluminium 100 mM en solution saline (pH 3) sont ajoutés à une solution saline d'acétate de [Glyl]-ACTH(1-18)-NH2 et, à la solution, on ajoute goutte à goutte du phosphate acide disodique 100 mM en solution saline (pH 11), tout en agitant. Après addition d'alcool benzylique, le mélange est agité pendant environ 10 secondes pour donner une suspension désirée de [Glyl]-ACTH(1-18)-NH2 avec du zinc. Les composants dans ces préparations sont donnés ci-dessous, les préparations (n06 et 7) étant des préparations de contrôle auxquelles il manque de l'aluminium. Préparation n 4 5 6 7 Composant - Acétate de [Glyl]-ACTH(1-18)-NH2 (ml) (10 mg/ml)................. 0,25 0,25 0,25 0,25 - Chlorure de zine 100 mM (ml)... 1,50 0,50 1.00 1,50 - Solution saline (ml).......... 0,70 0,70 2,70 1,70 - Chlorure d'aluminium 100 mM (ml) 1,00 1,50 0 0 - Phosphate acide disodique 100 mM (ml)............................ 1,50 2,00 1,00 1,50 - Alcool benzylique (ml) 0,05 0,05 0,05 0,05 Les preparations obtenues ci-dessus ont ete respectivement laissées au repos dans ces tubes de sédimentation à la température ambiante pendant 5 jours et remises en suspension en agitant les tubes vers le haut et vers le bas 5 fois. Ensuite, le taux de sédimentation du gel de complexe dans ces préparations a été déterminé en utilisant des tubes de sédimentation calibrés, tel que mentionné ci-dessus.Les résultats sont donnés dans le tableau-suivant. Tempo (n) 2 4 6 10 15 20 30 Préparation n 4 O O O o 0,5 1,0 1,5(mnm) 5 0 0 0 0 0,5 0,5 0,5(mm) 6 0 0,5 1,5 2,5 4,0 4,0 10,0(mm) 7 O 0,5 1,5 2,5 4,0 4,0 10,0(mm) I1 apparaît d'après le tableau que le taux de sédimentation du gel dans la présente préparation est inférieur à celui existant dans la préparation de contrôle (n 6 et 7). La quantité de 11-hydroxycortiocostéroîde dans le plasma des rats 5 heures après l'administration intramusculaire de la préparation (n04), à une dose de 5 g/5 1/rat, dans des rats soumis à une hypophysosectomie, a été trouvée égale à une valeur de 18,0 g/dl, tandis que la quantité de ll-hydroxycorticostéroIde était de 4,3 g/dl quand la préparation (n06) a été administrée d'une manière semblable. EXEMPLE 3 De la meAme manière que celle indiquée dans l'exemple 1, on obtient une préparation en suspension (n 8) (pH 7,0) comprenant de l'acétate de [Glyl]-ACTH(1-18)-NH2 (10 mg/ml, 0,25 ml), une solution saline (0,20 ml), le sel de sodium d'acide poly-L-glutamique (poids moléculaire moyen = 5.400, 10 mg/ml) (0,50 ml), du chlorure de zinc 100 mM (1,0 ml), du chlorure d'aluminium 100 mM (1,0 ml), du phosphate acide disodique 100 mM (2,0 ml) et de l'alcool benzylique (0,05 ml). Le taux de sédimentation de cette préparation, mesuré en utilisant des tubes de sédimentation, est donné ci-dessous. Temps (nia) 2 4 6 10 15 20 30 Taux de sédimentation (mm) O O 0 0,5 1,0 1,5 2,0 La quantité de ll-hydroxycorticostSroide dans le plasma de rats 5 heures après l'administration intramusculaire de cette préparation à une dose de 5 ssg/5 1/rat, dans des rats soumis à une hypophysosectomie, a été trouvée égale à 18,3 g/dl. EXEMPLE 4 Selon le procédé décrit dans l'exemple 1, on obtient, tel qu'indiqué ci-dessous, des préparations contenant du polyéthylèneglycol ou de la glycérine comme additif convenable. Préparation n 9 10 11 Composant X - Acétate de [Glyl]-ACTH (1-18)-NH2 10 mg/ml) .... 0,25 ml 0,25 mi 0,25 ml - Chlorure de zinc (100 mM) 1,00 ml 1,00 ml 1,00 ml - Solution saline ....... 0,20 ml 0,20 ml 1,70 ml -Polyéthylèneglycol d'un poids moléculaire égal à 400 0,50 ml ml 0,50 ml -Glycérine.................... - 0,50 m. - Chlorure d'aluminium (100 mM) ............. 1,00 ml 1,00 mi 0,25 ml - Chlorure de sodium .............. 4,5 mg 4,5 mg 4,5 mg - Phosphate acide disodique (100 mM).............. 2,00 ml 2.00 ml 2,00 ml -Alcool benzylique.....0,05 ml 0,05 ml 0,05 m. Le taux de sédimentation de ces préparations est donné dans le tableau suivant. Temps (mm) 2 4 6 10 15 20 30 P4éparation n 9 O O O 0,5 0,5 1.0 1,5(mm) 10 O 0- 0 0,5 0,5 1,0 1,5(mm) 11 O O 0 0,5 0,5 1,0 2,0(mm) La quantité de 11-hydroxycorticostéroîde dans le plasma de rats 5 heures après l'administration intramusculaire de la préparation (n 10) à une dose de 5 g/5 1/rat, dans des rats soumis à une hypophysosectomie, a été trouvée égale à 17,5 g/dl. EXEMPLE 5 De la même manière que celle décrite dans l'exemple 1, on obtient des préparations (pH 7,0), comprenant divers composants décrits ci-dessous. Préparation n 12 13 14 Composant - Acétate de [Ibul]-ACTH(1-18) NH2........................... 0,5 mg 0,5 mg 0,5 mg - Solution saline............. 0,37 ml 0,05 ml 0,17 ml - Chlorure de zine 100 mM % .... 0,10 ml 0,30 ml 0,17 ml - Chlorue d'aluminium 100 mM % 0,20 ml 0,20 ml 0,20 ml - Phosphate acide disodique 100 mM %..................... 0,30 ml 0,40 ml 0,40 ml - Alcool benzylique........... 0,10 ml 0,01 ml 0,01 ml - Soude N..................... 0,025 ml 0,04 ml 0,02 ml / Contenant 0,9 % de chlorure de sodium La quantité de ll-hydroxycorticostérotde dans le plasma de rats 5 heures après que la préparation (n013) ait été injectée par voie intramusculaire dans des rats soumis à une hypophysosectomie; à une dose de 5 g/5 1/rat, a été trouvée égale à 28,7 g/dl.Au contraire, la quantité de ce stéroïde 5 heures après qu une préparation à laquelle il manque du chlorure de zinc et du chlorure d'aluminium ait été administrée de la même manière a été trouvée égale à 5,1 )g/dl. On a trouvé que l'activité stéroldo- gène de la présente préparation était bien plus prolongée que celle d'une préparation simple. EXEMPLE 6 De la même manière que celle décrite dans l'exemple 1, on obtient des préparations (pH 7,0) comprenant des composants donnés ci-dessous. Préparation n 15 16 17 Composant [Glyl]-ACTH(1-18)-NH2 (10 mg/ml).. 0,25 ml 0,25 ml 0,25 ml Chlorure d'aluminium 100 mM ...... 1,00 ml 1,50 ml 2,00 ml Solution saline .................... 2,40 ml 1,25 ml 0,15 mi Alcool benzylique ................ 0,05 ml 0,05 mi 0,05 mi Acide poly-t-aspartique % (10 mg/ml) 0,25 ml 0,25 mi 0,25 ml Phosphate acide disodique 100 mM ... 1,00 ml 1,50 ml 2,00 mi Soude 1 .....................$ml 0,04 (n 15) 0,20 ml 0,30 mi f Préalablement neutralisé avec de la soude 0,1 N ; poids moléculaire égal à environ 3.000 - 5.000. La quantité de ll-hydroxycorticostéroIde dans le plasma de rats 5 heures après l'administration intramusculaire de la préparation g/5 à une dose de 5 1/rar, dans des rats soumis â une hypophysosectomle, a été trouvée égale à 17,9 g/dl. EXEMPLE 7 Du chlorure de zinc 100 mM dans une solution saline (0,8 ml) est ajouté à une solution saline (0,2 mi) d'acétate de [Glyl]- ACTH(1-18)-NH2 (20 mg/ml) et, dans cette solution, on ajoute une solution saline (2,2 ml) d'histidine (1,41 mg/ml), d'alcool benzylique (0,04 ml) et de phosphate acide disodique 100 mM dans une solution saline (0,8 ml). Le mélange est bien agité pour donner une suspension qui est réglée avec une petite quantité de soude N à un pH d'environ 7,0, en donnant ainsi une préparation désirée de complexe de peptide. La quantité de ll-hydroxycorticostdroIde dans le plasma de rats 5 heures après l'administration intramusculaire de cette préparation , à une dose de 5 g/5 1/rat, dans des rats soumis à une hypophysosectomie, a été trouvée égale à 18,5 g/dl. EXEMPLE 8 D'une manière semblable à celle décrite dans exemple 7, on obtient une préparation de complexe contenant divers genres d'amines organiques. Les composants dans cette préparation sont donnés ci-dessous. - [Glyl]-ACTH(1-18)- (20 mg/ml) % 0,2 ml - Chlorure de zinc 100 1M / 0,8 ml - Amine organique 18,2 mM / 2,2 ml - Alcool benzylique 0,04 mi - Phosphate acide disodique 100 mM B 0,8 ml - Soude N pour régler le pH 7,0 Les composés indiqués(%) sont tous dissous dans une solution saline et utilisés sous forme de solution. Comme amine organique, on emploie la triéthanolamine, l'amide oxalique, l'acide 5'-inosinique, l'adénine, l'acide aspartique, l'histidine, l'histamine et la lysine. Les préparations obtenues ci-dessus (chacune de 4 ml) sont placées dans des tubes de sédimentation (hauteur 50 mn; diamètre intérieur 11 mm) et on les laisse reposer à 370C pendant 7 jours. Ensuite, les tubes de sédimentation sont agités 5 fois vers le haut et vers le bas afin de remettre en suspension le gel de complexe soumis à la sédimentation et on le laisse reposer pour mesurer le taux de sédimentation du gel de complexe. Les résultats sont donnés dans le tableau suivant où une amine organique manque dans la préparation de contrôle. Temps (mn) 4 10 15 20 30 Amine organique 1 Contrôle @ 38,0 38,0 38,0 38,o 38,0 (mm) Triéthanolamine 0,5 3,0 6Jo 8,5 13,0 (mm) Amide oxalique @ 0,5 1,0 2,0 4,0 9,0 (mm) Acide 5'inosinique 0,5 0,5 1,0 2,0 4,5 (mm) Adénine 0 0,5 0,5 0,5 0,5 (mm) Acide aspartique 0,5 0,5 1,0 2,0 3,5 (mm) Histidine 0 0,5 1,0 1,5 2,0 (mm) Histamine 0 0,5 1,0 1,0 1,5 (mm) Lysine O 1,0 1,5 2,0 4,0 (mm) La quantité de 11-hydroxycorticostéroîde dans le plasma de rats 5 heures après l'administration intramusculaire de la préparation contenant de l'adénine, dans des rats soumis à une hypophysosectomie, à une dose de 5 g/5 1/rat, a été trouvée égale à 18,0 g/dl. EXEMPLE 9 De la même manière que celle décrite dans l'exemple 7, on a obtenu la préparation suivante (pH 7,0). Préparation n 18 19 20 Composant [Glyl]-ACTH(1-18)-NH2 (40 wg/ml) 0,2 ml 0,2 ml .0,2 ml Chlorure de zinc 100 IN ................. 0,8 mi 0,8 ml 0,8 ml B-histidine ............. 3,1 mg 2,0 mg 0,62 mg Phosphate acide disodique 100 mM .......... 0,8 ml 0,8 ml 0,8 ml NOTE l'es composés décrits ci-dessus sont tous dissous dans une solution saline à 0,9 % et la L-histidine a été utilisée comme solution saline (2,2 mi). Les préparations obtenues ci-dessus (chacune de 4 1) sont placées dans des tubes de sédimentation (50 im de hauteur, 11 mm de diamètre intérieur) et on les laisse reposer à 45 C pendant 4 jours. Ensuite, on réalise la remise en suspension en agitant les tubes cinq fois, vers le haut et vers le bas, et on laisse reposer les tubes à la température ambiante. Le taux de sédimentation de complexe a été mesuré et les résultats sont présentés dans le tableau suivant. Temps Après 10 mn Après 15 mm Après 20 mn Après 30 Préparation n mm 18 1,0 2,0 3,0 6,0 (mm) 19 1,0 1,5 2,5 4,0 (mm) 20 1,0 1,5 3,0 6,5 (mm) Lorsqu'une préparation correspondante de complexe à laquelle il manque de l'histidine a été laissée au repos à 450C pendant 1 jour, la coagulation de ce gel de complexe a eu lieu et l'aptitude à la remise en suspension était très mauvaise. EXEMPLE 10 En travaillant avec la t-histidyl-t-histidine comme amine organique et le [Glyl]-ACTH(1-18)-NH2 comme peptide de corticotropine, de la mAeme manière que celle décrite dans l'exemple 7, on obtient neuf genres de préparations à diverses concentrations, tel que présenté ci-dessous. [Glyl]-ACTH(1-18)-NH2 2 mg/ml 1 mg/ml 0,5 mg/ml His-His ~~~~~~~~ ~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~ 1 mM n 21 n 24 n 27 3 mM n 22 n 25 n 28 5 mM n 23 n 26 n 29 On laisse reposer ces préparations à 450C pendant 4 jours, et on mesure le taux de sédimentation du gel de complexe, de la mme manière que celle décrite dans l'exemple 2. Les résul- tats sont résumés dans le tableau suivant. Temps Après Après Après Après Après Préparation n 4 mn 10 mn 15 mn 20 mn 30 mn 21 O 0,5 0,5 1,5 2,5(mm) 22 0 0,5 0,5 0,5 1,0 (mm) 23 0 0 0 0,5 0,5 (mm) 24 o 0,5 0,5 0,5 3,0 (mm) 25 0 0,5 0,5 0,5 1,5 (mm) 26 0 0 0 0,5 0,5 (mm) 27 0 0,5 1,0 1,5 4,0(mm) 28 0 0 0,5 0,5 l,O(mm) 29 0 0 0 0 o,5(mm) La quantité de ll-hydroxycorticostéroIde dans le plasma de rats 5 heures après l'administration intramusculaire de la préparation (n021) dans des rats soumis à une hypophysosectomie, à une dose de 5 g/5 1/rat, a été trouvée égale à 18,5 9 g/dl. EXEMPLE 11 En travaillant avec du sulfate d'aluminium à la place de chlorure d'aluminium, de la m8me manière que celle décrite dans l'exemple 1, on obtient une préparation correspondante stabilisée et retardée de [Glyl]-ACTH(1-18)-NH2. EXEMPLE 12 Une préparation est préparée de la même manière que celle décrite dans l'exemple 7, à partir-des ingrédients suivants - Acétate de [Ibu )-ACTH(l-18)-NH2 5,0 mg - L-histidyl-L-histidine 2,5 mg - Chlorure de sodium 26,0 mg - Eau 2,95 ml - Chlorure de zinc 100 mM 1,0 ml - Propylèneglycol 1,0 ml - Phosphate acide disodique 100 mM 1,0 ml - Alcool benzylique 0,05 ml Cette préparation est injectée par voie intramusculaire dans des rats soumis à une hypophysosectomie, à une dose de 5 g/ 5 1/rat, et la quantité de ll-hydroxycorticostéroide dans le plasma des rats a été mesurée. On a trouvé que la quantité de ce sté- roIde était de 22,8 g/dl, 5heures après l'administration. De l'acétate de [Ibul]-ACTH(1-18)-NH2 (10,0 mg), de la L-histidyl-L-histidine (5,0 mg) et du dihydrate d'acétate de zinc (44,0 mg) sont mélangés ensemble et le mélange est lyophilisé. Dans le produit lyophilisé, on ajoute une solution tampon contenant du propylèneglycol (0,5 1), de l'ester de propylèneglycol avec l'acide alginique (0,25 mg), du chlorure de sodium (80,0 mg), de l'alcool benzylique (0,05 ml), du phosphate acide disodique (20 mN) (9,4 ml) et de la soude N (0,1 ml), La préparation résultante mise en suspension est emmagasinée à 450C pendant 6 jours et la quantité de 11-hydroxycaorticostéroîde dans le plasma des rats a été mesurée de la même manière que ci-dssus On a trouvé que la quantité de ce stéroïde était de 26,2 g/dl. EXEMPLE 14 De la 8Re manière que dans l'exemple 13, on obtient une préparation comprenant [Ibul]-ACTH(1-18)-NH2 (1,08 mg), du dihydra- te d'acétate de zinc (8,92 mg), du propylèneglycol (0,1 ml), du chlorure de sodium (16 ng), de la t-histidyl-t-histidine (1,0 mg), de l'alcool benzylique (0,02 ml), du phosphate acide disodique 20 nM (2,0 ml) et de la soude N (trace). La quantité de 11-hydroxyeorticostéroîde dans le plasma de rats, 5 heures après l'administration du produit de la même manitre, a été trouvée égale à 37,3 g/dl. EXEMPLE 15 Une préparation mise en suspension est fabriquée de la même manière que celle décrite dans l'exemple 7 à partir des composants suivants : [Ibul]-ACTH(1-18)-NH2 (5,0 mg), I-histidyl-L-his tidine (2,5 mg), chlorure de sodium (26,0 mg) eau (2,95 ml), chlorure de zinc 100 mN (1,0 ml), propylèneglycol (1,0 ml) alcool benzylique (0,05 ml) et phosphate acide disodique 100 mM (1,0 mi). La préparation obtenue ci-dessus a été emmagasinée à 450C pendant 6 jours et puis administrée par voie intramusculaire dans de srats soumis à une hypophysosectomie à une dose de 5 g/ 5 y l/rat. La quantité de 11-hydroxycorticostéroîde dans le plasma des rats 5 et 6 heures aprbs l'administration a été trouvée égale à 20,8 et 31,3 g/dl, respectivement, alors que la quantité de ce stéroîde a été trouvée égale à 33,4 et 16,6 ))g/d1 lorsqu'on a administré un produit disponible dans le commerce dit CortrosynR Z (N.V. Organon, Hollande) de la même manière, à une dose de 5 )Ig/ 9 ))l/rat. A partir d'un essai biologique, on démontre que la préparation de la présente invention présente une activité stéroido- gène qui est plus retardée que celle du produit dit CortrosynR. En outre, lorsqu'une préparation simple de [Ibu-]-ACTH(1-18)-NH2 a été administrée de la même manière que ci-dessus, la quantité de 11-hydroxycorticostéoîde a été trouvée égale à 5,5 g/dl 5 heures après l'administration. EXEMPLE 16 Du chlorure de zinc 100 mM (1,50 ml) et une -solution saline (1,7 ml) sont ajoutés à une solution (0,75 ml) d'acétate de [ss-Ala]-ACTH(1-18)-NH2 (10 mg/ml), et puis on y ajoute du chlorure d'aluminium 100 mM (4,50 ml), de l'alcool benzylique (0,15 ml) et du phosphate acide disodique 100 mM (6,o ml). Le mélange est bien agité pour donner une suspension qui est réglée à un pH d'en- viron 7,0 avec de la soude N (0,40 ml), en donnant une préparation désirée. La quantité de 1l-hydroxycorticostérotde dans le plasma de rats 5 heures après l'administration intramusculaire de la préparation dans des rats soumis à une hypophysosectomie, à une dose de 5 )Jg/5 9J1/rat, a été trouvée égale à 21,2 2 g/dl. EXEMPLE 17 Du chlorure de zinc 100 mM dans une solution saline (0,8 ml) est ajouté à une solution saline (0,2 ml) d'acétate de [ss-Alal]-[Orn15]-ACTH(1-18)-NH2 (20 mg/ml) et, dans cette solution, on ajoute une solution saline(2,2 ml) d'histidine (1,41 mg/ml), de l'alcool benzylique (0,04 ml) et du phosphate acide disodique 100 mN dans une solution saline (0,8 ml). Le mélange est vigoureusement agité pour donner une suspension qui est réglée avec une faible quantité de soude N à un pH d'environ 7,0, en fournissant ainsi une préparation désirée. La quantité de 11-hydroxycorticostéroîde dans le plasma de rats 5 heures après l'administration intramusculaire de la préparation dans des rats soumis à une hypophysosectomie, à une dose de 5 g/5 l/rat, a été trouvée égale à 18,0 9 g/dl. EXEMPLE 18 De la même manière que celle décrite dans l'exemple 17 mais en utilisant de l'acétate de [Ibu-]-[Orn15]-ACTH(1-18)-NH2 à la place d'acétate de [ss-Alal]-[Orn15]-ACTH(1-18)-NH2, on fabrique une préparation de [Ibul]-[Orn15]-ACTH(1-18)-NH2 ayant un faible taux de sédimentation et une activité à longue durée d'action. La quantité de ll-hydroxycorticostérotde dans le plasma de rats, 5 heures après l'administration intramusculaire de la préparation à une does de 5 g/5 l/rat, été trouvée égals à 37,3 g/dl. EXEMPLE 19 Du sulfate de zinc 100 mM (1,50 ml) et une solution saline (1,7 ml) sont ajoutés à une solution (0,75 ml) d'acétate de [Ibul]-ACTH(1-24)-OMe (10 mg/ml), et, dans cette solution, on ajoute du chlorure d'aluminium 100 mN (4,50 ml), de l'alcool benzylique (0,15 ml) et du phosphate acide disodique 100 mM (6,0 ml). Le mélange est bien agité pour donner une suspension qui est réglée à un pH d'environ 7,0 avec de la soude N (0,40 mi), en donnant une préparation désirée. La quantité de ll-hydroxycorticostérotde dans le plasma de rats 5 heures après l'administration intramusculaire dans des rats soumis à une hypophysosectomie, à une dose de 5 g/5 l/rat, a été trouvée égale à 30,0 g/dl. tandis que la quantité était de 4,3 g/dl lorsqu'une préparatiion simple correspondenrte, à laquelle manquaient du sulfate de zinc et du chlorure d'aluminium, a été administrée de la même manière que celle indiquée ci-dessus. EXEMPLE 20 Une préparation mise en suspension est préparée de la mê- me manière que celle décrite dans l'exemple 7 à partir des composants suivants : acétate de [Ibu )-ACTH(l-27)-OH (5,0 mg). L-his tidyi-t-histidine (2,5 mg), chlorure de sodium (26,0 mg), eau (2,95 m , chlorure de zinc 100 mM (1,0 ml propylèneglycol (l,0m1) alcool benzylique (0,05 ml) et phosphate acide disodique 100 mM (1,0 ml). Cette préparation présente de bonnes propriétés à l'état de gel de complexe, ayant un faible taux de sédimentation et une bonne aptitude à se remettre en suspension. En outre, elle a une activité stéroldogène à longue durée d'action. La quantité de 11 hydroxycortieostéroide dans le plasma de rats 5 heures après l'administration intramusculaire dans des rats soumis à une hypophyso- sectomie, à une dose de 5 g/5 l/rat, a été trouvée égale à 3),4 g/dl tandis que la quantité était de 4,3 )Jg/dl lorsqu'on a administré d'une manière semblable une préparation à laquelle manquait la L-histidyl-L-histidine, EXEMPLE 21 De la même manière que celle décrite dans l'exemple 20, mais en utilisant de l'acétate de ACTH(1-27)-OH à la place de [Ibu4]-(ACTH(1-27)-OH, on obtient une préparation en suspension d'ACTH(1-27)-OH ayant une bonne propriété à l'état de gel de complexe, présentant un faible taux de sédimentation et une bonne aptitude à la remise en suspension.La quantité de ll-hydroxycorticostéroïde dans le plasma de rats 5 heures après l'administration intramusculaire de la préparation dans des rats soumis à une hypophy sosectomie, à une dose de 5 )Jg/5 ) > l/rat, a été trouvée égale à 27,0 g/dl, tandis que la quantité était de 3,5 g/dl lorsqu'on a administré, de la même manière que celle indiquée ci-dessus, une préparation simple à laquelle manquait de la L-histidyl-L-histidine. EXEMPLE 22 Du chlorure de zinc 100 mM en solution saline (0,8 ml) est ajouté à une solution saline (0,2 ml) d'ACTH naturel de mouton (20 mg/ml) et, dans cette solution, on ajoute une solution saline (2,2 ml) de L-histidine (1,41 mg/ml), de l'alcool benzylique (0,04 ml) et du phosphate acide disodique 100 mM dans une solution saline (0,8 ml). Le mélange est vigoureusement agité pour donner une suspension qui est réglée, avec une faible quantité de soude N, à un pH d'environ 7,0, en donnant ainsi une préparation désirée. EXEMPLE 23 De la mAeme manière que celle décrite dans l'exemple 7, mais en utilisant du sulfate de cobalt à la place de chlorure de zinc, on obtient une préparation correspondante ayant une bonne aptitude à la remise en suspension et une activité corticotrope retardée. EXEMPLE 24 La préparation obtenue dans l'exemple 1 a été emmagasinée à la température ambiante pendant 6 mois. Ensuite, la préparation a été agitée et administrée par voie intramusculaire dans des rats soumis à une hypophysosectomie, à une dose de 5 g/5 jîl/rat. La quantité de ll-hydroxycorticostéroIde dans le plasma des rats était 17,0 g/dl. Ce fait montre bien que la puissance de cette préparation demeure inchangée durant l'emmagasinage. Dans le m8me test d'emmagasinage, on a trouvé que d'autres préparations fournies dans la présente invention étaient stables pendant un long moment, sans perdre leur puissance initiale. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. REVENDICATIONS 1 - Préparation pharmaceutique, caractérisée en ce qu'el- le comprend un peptide de corticotropine, un composé formant des complexes, et un membre choisi dans le groupe se composant d'une amine organique, d'un sel d'aluminium et de leurs mélanges. 2 - Préparation pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le peptide de corticotropine est un peptide ayant les 18-39 premiers restes d'aminoacides provenant de la partie terminale sur l'azote de la séquence d'aminoacides dans la molécule de corticotropine naturelle, dans laquelle l'aminoacide en position 1 est un membre choisi dans le groupe se composant de L- sérine, de D-sérine, de glycine, de ss-alanine, d'acide a-aminoiso-- butyrique, d'acide &alpha;-aminobutyrique et de sarcosine ;-1'aminoaci- de en position 4 est un membre choisi dans le groupe se composant de L-méthionine, de L-norleucine, de L-norvaline et de L-leueine ; l'aminoacide en positions 15 et 16 est un membre choisi dans le groupe se composant de L-lysine et de L-ornithine ; l'aminoacide en positions 17 et 18 est un membre choisi dans le groupe se composant de L-arginine, de L-lysine et de L-ornithine ; l'aminoacide en position 25 est un membre choisi dans le groupe se composant d'acide L-aspartique et de L-valine ; et le groupe carboxyle ne participant pas aux liaisons peptides est un membre choisi dans le groupe se composant d'un groupe carboxyle libre, d'un groupe carboxyle estérifié et d'un groupe carboxyle amidé. 5 - Préparation pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le peptide corticotrope est un membre choisi dans le groupe se composant de l'ACTH(1-18)-OH, L'ACTH(1-18)-NH2, le [Glyl]-ACTH(1-18)-CH, le [Glyl]-ACTH(1-18)-NH2, le [Glyl]-ACTH (1-18)-OMe, le [ss-Alal]-ACTH(1-18)-OH, le [ss-Alal]-ACTH(1-18)-NH2, le [ss-Alal]-[Orn15]-ACTH(1-18)-NH2,le [Olyl]-[Gly5]-ACTH(1-18) NH2, le [ss-Alal]-[Lys17,18]-ACTH(1-18)-NH2, 1' [Ibu1)-ACTH(l-18)-OH, l'[Ibul]-ACTH(1-18)-OMe. l'[Ibul]-ACTH(1-18-OEt, l'[Ibul]-ACTH(1 18)-NH2, 1' ]-[Nval ]-ACTH(1-18)-NH2, .............1 17,18............. (1-18)-NH2, l'[Ibul]-[Orn15]-ACTH(1-18)-NH2, l'[Ibul]-ACTH(1-24)-OH, l'[Ibul]-ACTH(1-24)-OMe, l'[Ibul]-ACTH(1-24)-NH2, le [D-Serl] ACTH(1-24)-CH, l'ACTH(1-27)~CH, l'[Ibul]-ACTH(1-27-CH,l'[Ibul] ACTH(1-27)-NH2 et 1'ACTH naturel. 4 - Préparation pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé formant des complexes est un membre choisi dans le groupe se composant d'un composé de métal lourd, d'un polyaminoacide et de leurs mélanges. 5 - Préparation pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que le composé de métal lourd est un membre choisi dans le groupe se composant de chlorure de zinc, d'acétate de zinc, de sulfate de zinc, de phosphate de zinc, d'hydroxyde de zinc, de chlorure de cobalt, de sulfate de cobalt, de chlorure de nickel, de sulfate de nickel, de chlorure de cuivre, de sulfate de cuivre, de chlorure de fer et de sulfate de fer. 6 - Préparation pharmaceutique selon la revendication 4, caractériséeen ce que le polyaminoacide est un membre choisi dans le groupe se composant d'acide poly-L-glutamique, d'acide poly-Dglutamique, d'acide poly-DL-glutamique, d'acide poly-t-aspartique, d'acide poly-D-aspartique, d'acide poly-DL-aspartique, de copoly (L-glutamyl-L-tyrosine) et de copoly- (t-aspartyl -t-acide glutamique). 7 - Préparation pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'amine organique est un membre choisi dans le groupe se composant d'alcoolamine inférieure ayant 1-6 atomes de carbone, d'alkyl(inférieur)amine ayant 1-6 atomes de carbone, d'aminoacide, de dérivé d'aminoacide, d'oligopeptide, de polyaminoacide, de pyridine, de dérivé de pyridine, d'imidazole, de dérivé d'imidazole, de base d'acide nucléique, de nucléoside de purine, de nucléoside de pyrimidine, de nucléotide de purine, de nucléotide de pyrimidine, d'amine hétérocyclique aliphatique, de pyrazine, de dérivé de pyrazine, de dérivé d'acide oxalique, d'ammoniac, d'amine aromatique, de pyrimidine, de dérivé de pyrimidine et d'un mélange de ces produits. 8 - Préparation pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'amine organique est un membre choisi dans le groupe se composant de monoéthanolamine, de diéthanolamine, de trié thanolamine, de 2 -amino-l -mé thylpropanol, de 5 -amino-l -propanol de 2-amino-2-hydroxymé thyl-l,5-propanediol, de dié thylamine, de triéthylamine, de di-n-propylamine, de n-butylamine, d'acide aspartique, de glutamine, d'acide glutamique, d'arginine, de lysine, d'histidine, de valine, d'amide de glycine, d'histidinol, d'ester méthylique d'histidine, d'histidyl-histidine, de glycyl-glycylglycine, de glycyl-glycine, de polylysine, de polyhistidine, de pyridine, de nicotinamide, de 2-aminopyridine, de phosphate de pyridoxal, d'imidazole, d'histamine, d'acide imidazole-4-carboxylique, d'acide iridazole-4-acrylique, d'ester méthylique d'acide imidazole 4-acrylique, de 4-imidazolylméthanol, de l-amino-2- (4-imidazolyl ) - éthanol, de l-méthyl-2-(4-imidazolyl.)éthylamine, de benzimidazole, de carnosine, d'adénine, de guanine, de cytosine, de thymine, d'uracile, d'adénosine, de guanosine, d'inosine, d'uridine, de cytidine, de tymidine, d'acide adénylique, d'acide guanylique, d'acide inosinique, d'acide uridylique, d'acide cytidylique, d'acide thymidylique, de pipérazine, de pipéridine, de pyrazine, de pyrazinamide, d'amide d'acide oxalique, d'oxalate d'ammonium, d'ammoniac, d'aniline, de pyrimidine, de phosphate de thiamine et d'un mélange de ces produits. 9 - Préparation pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le sel d'aluminium est un membre choisi dans le groupe se composant de chlorure d'aluminium, de sulfate d'aluminium et d'acétate d'aluminium. 10 - Procédé de fabrication d'une préparation pharnaceutique, caractérisé en ce qu'il consiste à ajouter un membre choisi dans le groupe se composant d'une amine organique, d'un sel d'aluminium et de leurs mélanges à une préparation ordinaire de complexe de peptides de corticotropine avec un composé formant des complexes, mélangé avec un membre choisi dans le groupe se composant d'un tampon, d'un agent de transformation en solution isotonique, d'un antiseptique et d'un additif acceptable au point de vue pharmaceutique. 11 - Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'on applique les dispositions de l'une quelconque des revendications 1 à 9.