Brevet FR2120081A1 — publié le 19720811

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la choline ainsi qu'un procédé de production de ces dérivés. Les dérivés de la choline de la présente invention sont représentés par la formule-générale suivante (I) : 5 X CH I N - CH CH-OCOCHR CH / I | CH3 0C0CH3 dans laquelle X représente un atome d'halogène, et R représente un groupe 10 alcoyle ou aryle inférieur. Un objet de l'invention est de produire des dérivés de la choline qui présentent un effet d'activation utilisable à des fins de diagnostic. Un autre objet de la présente invention est de fournir un procédé industriel pour produire les dérivés de la choline. 15 Ces objets et d'autres apparaîtront dans la description détaillée qui suit. Les dérivés de la choline (I) selon la présente invention sont produits suivant la réaction ci-après : X 1 M 01. „ V , 2 2 ch i 3^N - CH_CH_0H + YCOCH - R 20 CH3 I [ CH3 0C0CH3 (ii) (iii) CH. X 3\' N " ch-jci^ococh - r 25 CH ! | CE ... 0C0CH3 (I) dans laquelle Y représente un groupe réactif, et X et R sont tels que définis ci-dessus. 30 En d'autres termes, on obtient les dérivés de la choline selon la présente invention en faisant réagir un halogénure de choline (II) avec les dérivés réactifs de l'acide«t-acétoxy-o(- substitué-acétique (III) pour produire un halogénure d'* -acétoxy-0(- substitué-acétylcholine (I). Dans le composé de formule (Ill)utilisé comme matière première dans ce 35 procédé, le radical R représente, par exemple, un groupe alcoyle inférieur, tel que le groupe méthyle, ëthyle, propyle, etc.. ou un groupe aryle, tel que le groupe phényle, naphtyle, etc .. Les dérivés réactifs du composé de formule (III) comprennent, par exemple, les halogénures, les esters, les anhydrides d'acides, etc .. et on utilise en particulier un halogénure pour obtenir un bon résultat. COPY 71 47091 2 2120081 Pour réaliser le procédé selon la présente invention, on fait réagir, dans un solvant approprié, le composé de formule (II) et une quantité de composé de formule (III) égale ou supérieure à la quantité théorique nécessaire. Le solvant comprend par exemple un solvant inerte vis-à-vis de la matière première 5 et du produit, tel que par exemple le chloroforme, le dioxane, l'acétonitrile, etc .. La réaction se déroule à la température ambiante, mais on préfère chauffer à une température comprise entre 50°C et 60°C pendant environ 6 à 7 heures pour produire le composé de formule (I) avec un rendement élevé. Les effets pharmacologiques, les effets secondaires et la toxicité du 10 chlorure d'tf-acêtoxy-* - mêthylacétylcholine, appelé ci-après ALC, dans lequel X représente le chlore et R le groupe méthyle dans les dérivés de choline de formule (I) de la présente invention sont les suivants : A - Augmentation de l'effet produit sur le mouvement spontané de l'appareil digestif 15 1. On évalue, selon la méthode de Magnus, la dose efficace à 50 % (DE^^) de l'ALC par rapport à l'acétylcholine, sur le duodénum, l'ilêum et le gros intestin isolés de souris en considérant que la contraction obtenue avec une dose de 1 x 10 ^ g/ml d'acétylcholine est de 100 %. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau I suivant. 20 TABLEAU I Organe Médicaments ALC DE50(g/ml) Acé ty1cho1ine DES0 (g/ml) Duodénum Iléum Gros intestin 1,5 x 10~6 2,7 x 10~6 8,9 x 10"6 6,0 x 10. ^ 6,0 x 10~9 4,5 x 10~8 2. Après avoir injecté par voie sous-cutanée 400 mg/kg d'uréthane et 20mg/kg de pentobarbital à des cobayes pour les narcotiser, on met à jour l'ilêum près 30 du caecum. On fixe deux parties de l'ilêum, on prend le voisinage du milieu à l'aide de pinces et on enregistre le mouvement du tube intestinal par kymographie (méthode de Trendenburg). On administre le médicament par voie orale dans l'esto mac en utilisant une bougie, le mouvement spontané devient alors constant. Il résulte que 40 minutes après l'administration par voie orale de 300 mg/kg 35 d'ALC, on observe un effet remarquable, et que l'effet se poursuit pendant 4 heu res. D'autre part, on ne note aucun effet même 3 heures après avoir administré 300 mg/kg d'acétylcholine. 71 47091 3 2120081 10 15 B- Effet secondaire et toxicité 1. Alors qu'on observe un effet sur la respiration, la tension et l'ëlec-trocardiogramme chez des lapins, après l'administration de 10 mcg/kg d'acétylcholine par voie intraveineuse, même l'administration de 1 mg/kg d'ALC par voie intraveineuse ne produit aucun de ces effets. 2. La toxicité aiguë (DL^q) de l'ALC sur les souris et les rats est telle qu'indiquée dans le tableau II ci-après. TABLEAU II 20 25 Animaux Sexe Administration DL5q (mg/kg) | Souris ! î i.v. 40,3 ] ? If 40,2 Rats S i.v. 40,9 ! ' o • + " 42,3 i Souris s s.c; 573,6 i ? ft 639,6 - ! Rats S T s.c. 419,7 î - 417,9 Souris 5 p.o. 6800 ? ti 6300 Rats * p -o. 3900 ? Il 4100 Note : i.v. = Injection intraveineuse s .c. = injection sous-cutanée p.o. = per os Les exemples suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 Procédé de production du chlorure d'#—acëtoxy_û( -mêthylacétylcholine. On met en suspension 7 g (0,05 mole) de chlorure de choline dans 30 ml de chloroforme, et on ajoute goutte à goutte 8,2 g (0,055 mole) de chlorure de 30 acëtoxy-o*.-mëthylacétyle à une température de 50-60°C, puis on porte le mélange au reflux pendant 6 heures. On concentre sous pression réduite le mélange de la réaction, on ajoute de l'acétone et des cristaux se déposent. On recristallise ces cristaux dans un mélange d'éthanol et d'acétone, et on obtient 9,5 g (75 %) de cristaux blancs ayant un point de fusion de 160-163°C. 35 Analyse élémentaire : Calculé : C : 47,33 ; H : 7,94 ; N : 5,52 Trouvé : C : 47,00 ; H : 7,76 ; N : 5,39 71 47091 4 2120081 EXEMPLE 2 Procédé de production du chlorure deM -acétoxy-tf-phénylacétylcholine. On met en suspension 5 g (0,036 mole) de chlorure de choline dans 25 ml de chloroforme, on ajoute 8,6 g (0,04 mole) de chlorure de & —acétoxy— -phé— 5 nylacétyle, puis on porte au reflux le mélange pendant 7 heures. On concentre ensuite sous pression réduite le mélange de la réaction et on recueille les cristaux déposés. On recristallise ces cristaux dans un mélange de aéthanol et d'acétate d'éthyle, et on obtient ainsi 7,9 g (70 %) de cristaux blancs Shygrosco-piques ayant un point de fusion de 147-151°C. 10 Les cristaux étant hygroscopiques, on les traites avec 1* iodure de potas sium et l'on obtient l'iodure d'o( -acétoxy-Of-phenylacétylcholine. Point de fusion : 135-138° C. Analyse élémentaire : 15 Calculé %: C : 44,24 ; H : 5,45 ; N : 3,45 Trouvé % : C : 44,29 ; H : 5,35 ; N : 3,45 71 47091 5 2120081 REVENDICATIONS 1. Dérivés de la choline, caractérisés en ce qu'ils ont la formule générale suivante : X GH3\I r„ /N - ch„ch ococh-r 5 3 | 2 2 | CH3 OCOCH3 dans laquelle X représente un atome d'halogène et R représente un groupe alcoyle ou aryle inférieur. 2. Le chlorure d' 0 3. Le chlorure d' 4. L'iodure d' ot -acétoxy--phénylacêtylcholine. 5. Procédé de production de dérivés de la choline représentés par la formule générale suivante : X 5 CH3\' pHP-N - CH.CH OCOCH-R 3 | I ch3 ococh3 dans laquelle X représente un atome d'halogène et R représente un groupe alcoyle ou aryle inférieur, caractérisé en ce qu'on fait réagir un halogénure de choline 20 représenté par la formule générale suivante : X CH X I CH^f - CH2CH20H ch3 dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, avec les dérivés réactifs d'acide 5 W-acétoxy-•( -substitué-acêci .-a représenté par la formule générale suivante : Y-CO-CH-R I OCOCH J 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que les dérivés 0 réactifs d'acideet-acétoxy~o 7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on réalise la réaction en chauffant à une température comprise entre 50°C et 60°C pendant 6-7 heures. 8. A titre de médicaments, plus particulièrement utilisables à des fins de 5 diagnostic, les dérivés selon l'une quelconque des revendications I à 4.