Brevet FR2137689A1 — publié le 19721229

La présente invention a pour objet les pyridyl pipérazines de formule générale I : H2N - Het - CO - N - CE2 - CE2 - N N 1]~ R2 R1 ^^ ^N' dans laquelle : - Het représente un radical pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyle ou pyrazinyle, dans lequel le radical amino est toujours en position para par rapport à la fonction carbonyle mentionnée dans la formule I ; - R.j représente un atome d'hydrogène ou un radicfal alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ; et - R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone. Les dérivés de formule générale I sont nouveaux et sont préparés par une méthode qui consiste à condenser un dérivé d'un acide hétérocyclique carbo-xylique acétylaminé, tel que, par exemple, un anhydride mixte de formule générale II : CH^ - CO - HH — Het - C00 - CO - C^ II avec une pipérazine disubstituée de formule générale III : HN - CH2 - CH2 - / N ~^r^-R2 III R1 ^^ N puis à effectuer une hydrolyse ménagée du dérivé ainsi obtenu de formule générale IV : CH^ - CO - NH - Het - CO - » - CH2 - CH2 - / -0k IV - » Het, et R2 ayant dans ces formules la même signification que dans la formule I. La mise en oeuvre la plus adéquate d'un tel procédé consiste à préparer "in situ" l'anhydride mixte de formule générale II en faisant réagir le chloroformiate d'éthyle sur un acide, hétérocyclique carboxylique acétylaminé convenable, dans un solvant polaire tel que, par exemple, la diméthylformamide, à basse température, de préférence ^-5° C, en présence d'un accepteur de l'acide chlorhydrique formé au cours de la réaction. Cet accepteur est généralement une aminé tertiaire telle que par exemple, la triéthylamine. L'anhydride mixte II ainsi formé "in situ" est alors condensé avec un excès de la pipérazine de formule générale III. L'amide de formule IV formée au cours de la réaction cristallise du solvant et est isolée par filtration ou par extraction du milieu 72 16617 2 2137689 réactiormel au moyen d'un acide minéral, puis désacétylée en présence de soude ou de potasse alcoolique par chauffage à une température^440° C pendant un court laps de temps. Les dérivés de formule générale I sont des bases faibles qui peuvent 5 donner des sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques forts. Parmi les acides qui peuvent être utilisés pour la formation de ces sels, on peut citer dans la série minérale les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfuri-que et phosphorique ; et dans la série organique, les acides acétique, propio-nique, maléïque, fumarique, tartrique, citrique, oxalique, benzoïque, méthane 10 sulfonique et iséthionique. Tous ces sels sont inclus dans la présente invention. Les dérivés de formule générale I et leurs sels physiologiquement to-lérables possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes, notamment des propriétés broncholytique, antianaphylactique et dépres-15 sive du système nerveux centrai qui permettent de les utiliser comme médicament. Leur toxicité est faible et la DL_„ déterminée chez la souris par 50 voie intrapéritonéale, varie de 200 à 400 mg/kg. L'activité bronchodilatatrice a été étudiée chez le cobaye par la méthode de H. Konzett et R. Rossler [Arch. Exp. Path. U. Pharm. 195. 7l(l940)]. 20 Les nouveaux dérivés, injectés par la voie intraveineuse à la dose de 0,10 à 2,5 mg/kg, inhibent totalement (100 $) le bronchospasme provoqué par injection intraveineuse d'histamine, de sérotonine et d'acétylcholine. En utilisant la méthode de A.K. Armitage [Brit. J. Pharmacol. 17. 196 (1961)], on a démontré que les dérivés de l'invention administrés par voie in-25 trapéritonéale à la dose de 0,25 à 5 mg/kg, protègent 50 % des cobayes soumis à l'effet d'un aérosol à 4 % d'histamine. Les nouveaux dérivés administrés par voie intrapéritonéale à la dose de 5 à 20 mg/kg, protègent 50 % des souris contre le choc anaphylactique provoqué par la réinjection intraveineuse de 0,2 ml d'une solution à 1 ,5 mg/ml 30 d'albumine bovine chez les animaux prétraités par injection d'albumine bovine 15 jours auparavant. Les propriétés pharmacologiques ci-dessus décrites, ainsi que la faible toxicité des dérivés objet de l'invention, permettent leur utilisation en thérapeutique, notamment dans le traitement de l'asthme bronchiquë et du choc 35 anaphylactique. La présente invention a également pour objét les compositions pharmaceutiques comprenant un dérivé de formule générale I ou un dé ses sels phy-siologiqHement tolérables, mélangé ou associé à iin excipient pharmaceutique approprié comme, par exemple, eau distillée, glucose, lactose, amidon, talc, 40 éthyl cellulose, stéarate de magnésium ou beurre de cacao. 72 16617 3 2137689 Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présentent, par exemple, sous forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires ou solutions, et peuvent être administrées par voie orale, rectale ou parentérale, à la dose de 5 à 100 mg, 1 à 5 fois par jour. Les exemples suivants illustrent l'invention, les points de fusion étant déterminés dans un tube capillaire. EXEMPLE 1 (amino-6 nicotinamidoéthyl)-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine H2îî CO - M - CE2 - CH2 - N H 10 A une solution de 14,4 g (0,08 mole) d'acide acétamido-6 nicotinique dans 300 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute 16,1 g (0,16 mole) de tri-éthylamine puis on refroidit à -10° C et on ajoute, en 15 minutes, une solution de 17,3 g (0,16 mole) de chloroformiate d'éthyle dans 20 ml de diméthylformamide. On laisse reposer le mélange 2 heures à -10° C, puis on ajoute en 20 minu- 15 tes à une température ^-5° C, 34,6 g (0,16 mole) d'aminoéthyl-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine. Ensuite on abandonne le mélange 18 heures à la température ordinaire puis on filtre les cristaux de chlorhydrate de triéthylamine formés et on évapore le filtrat sous pression réduite. Le résidu huileux est dissout dans 75 ml d'éthanol anhydre et la solution filtrée est mise à cristalliser en glacière. 20 On essore 22,8 g d'(acétamido-6 nicotinamidoéthyl)-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine, cristaux beiges fondant à 190-192° C. 22,5 g (0»061 mole) de ces cristaux sont dissouts dans 1 300 ml d'éthanol et on chauffe la solution ainsi obtenue pendant 15 minutes à 40° C en présence d'une solution de 6,9 g de potasse dans 9 ml d'eau. Au bout de ce temps, on évapore le solvant jusqu'à obtention d'un 25 volume de 50 ml et on laisse cristalliser une nuit en glacière. On recueille 15,5 g de cristaux, lesquels recristallisés dans 300 ml d'isopropanol donnent 12 g d'(amino-6 nicotinamidoéthyl)-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine pure fondant à 169-171° C. EXEMPLES 2-11 30 Les dérivés suivants ont été préparés selon le procédé décrit dans 1'exemple 1. 2. (amino-6 nicotinamidoéthyl)-1 (méthyl-6 pyridyl-2)-4 pipérazine, P.P. 179— 181° C (isopropanol anhydre), préparée à partir d'(acétamido-6 nicotinamido-êthyl)-1 (méthyl-6 pyridyl-2)-4 pipérazine, P.F. 208-211° C, elle-même préparée 35 à partir d'acide acétamido-6 nicotinique et d'aminoéthyl-1 (méthyl-6 pyridyl-2) -4 pipérazine. 3. (amino-6 nicotinamidoéthyl)-1 (méthyl-4 pyridyl-2)-4 pipérazine, P.F. 176-177° C (méthanol anhydre), préparée à partir d'(acétamido-6 nicotinamidoéthyl) 72 16617 4 2137689 -1 (méthyl-4 pyridyl-2)-4 pipérazine, P.P. 175-178° C,elle-même préparée à partir d'acide acétamido-6 nicotinique et d'aminoéthyl-1 (méthyl-4 pyridyl-2)-4 pipérazine. 4. (amino-6 nicotinamidoéthyl)-1 (méthoxy-6 pyTidyl-2)-4 pipérazine, P.P. 144— 5 145° C (acétate d'éthyle), préparée à partir d'(acétamido-6-nicotinamidoéthyl) -1 (méthoxy-6 pyridyl-2)-4 pipérazine, P.P. 175-178° C, elle-même préparée à partir d'acide acétamido-6 nicotinique et d'aminoéthyl-1 (méthoxy-6 pyridyl-2)-4 pipérazine. 5. (N-méthyl amino-6 nicotinamidoéthyl)-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine, préparée à 10 partir de (ïï-méthyl acétamido-6 nicotinamidoéthyl)-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine, elle-même préparée à partir d'acide acétamido-6 nicotinique et de méthylamino-éthyl-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine. 6. (amino-5 pyridine-2 carboxamidoéthyl)-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine, préparée à partir d'(acétamido-5 pyridine-2 carboxamidoéthyl)-1 (pyridyl-2)-4 pipérazi- 15 ne, elle-même préparée à partir d'acide acétamido-5 pyridine-2 carboxylique et d'aminoéthyl-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine. 7. (amino-6 pyridazine-3 carboxamidoéthyl)-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine, P.P. 158 -162° C (éthanol), préparée à partir d'(acétamido-6 pyridazine-3 carboxamido-éthyl)-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine, elle-même préparée à partir d'acide acétami- 20 do-6 pyridazine-3 carboxylique et d'aminoéthyl-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine. 8. (amino-2 pyrimidine-5 carboxamidoéthyl)-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine, P.P. 223-228° C (éthanol anhydre), préparée à partir d'(acétamido-2 pyrimidine-5 carboxamidoéthyl)-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine, elle-même préparée à partir d'acide acétamido-2 pyrimidine-5 carboxylique et d'aminoéthyl-1 (pyridyl-2)-4 pi- 25 pérazine. 9. (amino-6 pyrazine—3 carboxamidoéthyl)-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine, P.P. 234-238° C (méthanol), préparée à partir d'(acétamido-6 pyrazine-3 carboxamido-éthyl)-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine, elle-même préparée à partir d'acide acétamido-6 pyrazine-3 carboxylique et d'aminoéthyl-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine. 30 10. (amino-6 nicotinamidoéthyl)-1 (pyridyl-4)-4 pipérazine, préparée à partir d'(acétamido-6 nicotinamidoéthyl)-1 (pyridyl-4)-4 pipérazine, elle-même préparée à partir d'acide acétamido-6 nicotinique et d'aminoéthyl-1 (pyridyl-4)-4 pipérazine. 11. (amino-2 pyrimidine-5 carboxamidoéthyl)-1 (pyridyl-4)-4 pipérazine, préparée 35 à partir d1acétamido-2 pyrimidine-5 carboxamidoéthyl)-1 (pyridyl-4)-4 pipérazine, elle-même préparée à partir d'acide acétamido-2 pyrimidine-5 carboxylique et d'aminoéthyl-1 (pyridyl-4)-4 pipérazine. 72 16617 5 2137689 REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux et notamment comme médicament, les pyridyl pipérazines de formule générale I : H2N - Het - CO - N - CH2 - CH2 - n' N -jé JjL R2 I Rt N' N dans laquelle : 5 - Het représente un radical pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyle ou pyrazinyle dans lequel le radical -Nïï2 est toujours en position para par rapport à la fonction carbonyle mentionnée dans la formule I ; - R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ; et 10 - R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alcoiy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone. 2. Les sels d'addition des dérivés selon 1 avec des acides compatibles. 3. L'(amino-6 nicotinamidoéthyl)-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine. 4. L'(amino-6 nicotinamidoéthyl)-1 (méthyl-4 pyridyl-2)-4 pipérazine. 15 5. L'(amino-6 nicotinamidoéthyl)-1 (méthoxy-6 pyridyl-2)-4 pipérazine. 6. L'(amino-6 pyridazine-3 earboxanidoéthyl)-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine. 7. L'(amino-2 pyrimidine-5 carboxamidoéthyl)-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine. 8. L'(amino-6 pyrazine-3 carboxamidoéthyl)-1 (pyridyl-2)-4 pipérazine. 9. Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un 20 des dérivés selon 1 à 8 avec des supports pharmaceutiques appropriés. 10. Le procédé de préparation des dérivés selon 1 à 8 caractérisé en ce que l'on condense un anhydride mixte de formule générale II : CH, - CO - NH - Het - C00 - CO - C0Hc II 3 ^5 avec une pipérazine disubstituée de formule générale III : 25 HN - CH2 - CH2 - N ï/ 4"R2 111 l \ / k R1 ' N puis l'on hydrolyse le dérivé ainsi obtenu de formule générale IV : CH^ - CO - NH - Het - CO - N - CH2 - CH2 - N N -H- X-\ IV R1 " Het, R1 et R2 ayant dans ces formules la même signification que dans la formule I, 30 et si on le désire, les dérivés ainsi obtenus sont traités par des acides con 72 16617 6 2137689 venables pour donner les sels d'a-iii t:. :r> correspondants. 11. L'administration par voie orale, rectale ou parentérale, 1 à 5 fois par joor, à ïa dose de 5 à 100 mg d'un iKÀieament selon 1 à 9 notamment pour le traitement de l'asthme bronchique et du choc anaphylactique.