Brevet FR2111702A1 — publié le 19720609

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'indoline, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicamcnts. L'invention concerne plus particulièrement les l-alkyl- 5-alkylamino-indolines répondant à la formule générale I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle et m et n signifient chacun le nombre )t, 5, 6, 7 ou 8, ainsi que leurs sels d'addition d'acides. Selon le procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I a) on soumet des composés de formule II dans laquelle X représente un atome dthyarobène ou un reste de formule -CH(CH)-(CH2)n-CH3 dans laquelle n a la signification déjà donnée, à une alkylation réductive avec des composés de formule TTT dans laquelle R1 et m ont les significations déjà données, R1 devant cependant représenter le groupe méthyle lorsque le substituant X du composé de formule II signifie l'hydrogène. On peut effectuer la réaction par hydrogénation catalytique; quoique le catalyseur ne soit pas déterminant, on emploiera de préférence le sulfure de platine à 54 sur charbon. Cn opère de préférence à une température comprise entre 125 et 2500, en particulier entre 150 et 2000 et sous une pression d'hydrogène comprise entre 15 et 82 atmosphère, plus particulièrement entre 27 et 48 atmosphères. Cependant, ni la température, ni la pression ne sont déterminantes. L'emploi d'un solvant n'est pas nécessaire mais on peut, si on le désire, effectuer la réaction dans un alcane ou un hydrocarbure aromatique, ou encore utiliser un excès du composé de formule II ou III, de préférence du composé de formule III.La durée de la réaction n'est pas déterminante mais on opère de préférence entre environ 2 et 4 heures. b) On réduit dans un solvant inerte des composés de formule IV dans laquelle n et m ont les significations déjà données, au moyen d'un hydrure métallique, ce qui donne les composés de formule Ia dans laquelle n et m ont les significations déjà données. Comme hydrures métalliques appropriés, on peut citer l'hydrure d'aluminium et de lithium, l'alumino-hydrure de sodium, l'hydrure de diisobutylaluminium et, de préférence, le diborane. La réduction est effectuée dans un solvant inerte qui ne content pas de groupe hydroxy ou de groupe susceptible d'être transformé en groupe hydroxy sous les conditions de la réaction; comme solvant inerte on utilisera avantageusement un hydrocarbure tel que l'hexane, le pentane, le benzène et le toluène, ou un éther tel que le tétrahydrofuranne et l'éther diéthylique, de préférence ces deux derniers. La température de la réaction n'est pas déterminante mais est de préférence comprise entre 10 et 800, en particulier entre 20 et 400. La réaction terminée, on peut détruire l'hydrure métallique restant en traitant le mélange réactionnel par un acide minéral dilué. c) On fait réagir les composés de formule II avec des composés de formule V dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R1 et m ont les significations déjà données, R1 devant cependant représenter le groupe méthyle lorsque le substituant X du composé de formule II signifie lthydrogène. On effectue la réaction dans un solvant organique inerte tel que le dioxanne, un alcanol inférieur, le benzène ou le toluène, ou dans un excès du composé de formule V. On opère avantageusement à une température comprise entre 10 et 1000, de préférence entre 40 et 700. On peut, si on le désire, effectuer la réaction en présence d'un agent accepteur d'acides, comme par exemple une amine tertiaire telle que la triéthylamine, ou une base minérale, plus particulièrement un carbonate alcalin tel que le carbonate de sodium ou de potassium. On peut ensuite isoler et purifier les composés de formule I ainsi obtenus selon les méthodes habituelles. On peut, si on le désire, transformer les bases libres en leurs sels d'addition d'acides; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles. Parmi les produits de départ de formule II, les compo- sés de formule IIa dans laquelle n a la signification déjà donnée, sont des composés nouveaux. On peut les préparer par hydrolyse en milieu aqueux des composés de formule VI dans laquelle n a la signification déjà donnée, au moyen d'un acide minéral. Comme acide minéral, on utilise de préférence l'acide chlorhydrique concentré. La réaction est effectuée dans l'eau ou dans une solution aqueuse d'-un solvant inerte soluble dans l'eau comme par exemple un alcanol inférieur. La température de la réaction n'est pas déterminante mais est de préférence comprise se entre 50 et 1300, plus particulièrement entre 70 et 110. Les composés de formule lia ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Les produits de départ de formule V sont également nouveaux. On peut les préparer en faisant réagir les composés de formule IIa avec des composés de formule VII dans laquelle m a la signification déjà donnée et X représente un atome de chlore ou de brome. Dans la réaction avec les composés de formule VII, on peut mettre en jeu les composés de formule IIa sous forme de bases libres ou sous forme de leurs sels d'addition d'acides. La réaction est effectuée dans un solvant et sous des conditions basiques. Comme solvants appropriés, on peut citer des hydrocarbures tels que L'hexane, l'heptane, le benzène et le toluène, des éthers tels que le tétrahydrofuranne, un excès du composé de formule IIa ou VII, ou des amines organiques tertiaires, de préférence la pyridine. Lorsqu on utilise un solvant non basique, on effectue la réaction en présence d'un agent accepteur d'acides minéral ou, de préférence, en présence d'un autre solvant basique comme par exemple la pyridine.La température de la réaction n'est pas déterminante; il est cependant préférable dteffectuer la réaction à une température comprise entre 20 et 500, plus particulièrement entre 20 et 300. On peut ensuite isoler et puri- fier les ccmposés de formule IV ainsi obtenus selon les méthodes habituelles. On peut préparer les produits de départ de formule VI, qui sont également nouveaux, en soumettant le composé de formule VIII à une alkylation réductive avec des composes de formule IX dans laquelle n a la signification déjà donnée. On peut effectuer la réaction comme décrit sous a). Les composés de formule II qui ne répondent pas à la formule IIa ainsi que les composés de formule III, V, VII, VIII et IX sont connus ou peuvent être préparés à partir de produits connus selon des procédés connus ou décrits dans la présente description. Le composé de formule VIII peut par exemple être préparé par réduction de la l-acétyl-5-nitro-indoline. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes données en degrés centigrades. Exemple 1 l-octyl-5-(1-méthylheptylamino)-indoline a) l-acétyl 5-(1-méthylheDtylam.ino)-indoline On agite un mélange de 48 g de l-acétyl-5-nitro-indolin, de 12 g d'un catalyseur à 10% de palladium sur charbon et de 1000 ml d'éthanol dans un appareil de Parr, pendant 4 heures sous une pression d'hydrogène de une atmosphère. On filtre le mélange réactionnel sur célite et on évapore le filtrat sous pression réduite. On fait cristalliser le résidu d'évaporation ainsi obtenu dans un mélange de chlorure de méthylène et de pentane dans le rapport 1:8, ce qui donne la l-actyl-5-amino- indoline qui fond à 178-181 . On agite pendant 4 heures, dans un autoclave à environ 1750 et sous 37 atmosphères d'hydrogène, un mélange de 34 g de l-acétyl-5-amino-indoline, de 28,2 g de 2-oct:anone et de 0,7 g d'un catalyseur à 5; de sulfure de platine sur charbon. Après refroidissement, on traite le mélange réactionnel par 800 ml de dichlorure de méthylène et on le filtre sur célite. On concentre le filtrat sous pression réduite à un volume de 100 ml et on le dilue avec 400 ml de pentane. On recueille par filtration les cristaux formés, ce qui donne la l-acétyl-5-(l-méthylheptylamino)- indoline qui fond à 129-1320. b) Dichlorhydrate de 5-(l-méthylheptylamino)-indoline On chauffe pendant 18 heures à 900 un mélange de 32 g de l-acétyl-5-(l-méthylheptylamino)-indoline et de 180 mî d'acide chlorhydrique concentré. On évapore le mélange réactionnel à siccité sous pression réduite et on fait cristalliser le résidu dans un mélange de méthanol et d'acétone dans le rapport 1:10, ce qui donne le dichlorhydrate de 5-(l-méthylheptylamino)-indoline qui fond à 202-204 . c) l-octanoyl-5-(l-méthylheptylamino)-indoline On agite pendant 18 heures un mélange de 50 g ae dichlorhydrate de 5-(l-méthylheptylamino)-indoline, de 38,2 g de chlorure d'octanoyle et de 200 ml de pyridine. On traite le mélange réactionnel par 50 ml d'eau et après 30 minutcs, on ajoute encore 200 ml d'eau et 400 ml d'éther. On sépare la phase éthérée, on la lave avec 1200 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore sous pression réduite. On ajoute de l'éther au résidu d'évaporation et on traite ce mélange par de l'acide chlorhydrique gazeux.On obtient ainsi le chlorhydrate de l-octanoyl-5-(l-méthylheptylamino)-indol qui fond à 184-186 On traite ce composé par une solution 2N de carbonate de sodium, ce qui donne à l'état de base libre la l-octanoyl-5-(l-méthyl heptylamino)-indoline sous forme de cristal fondant à 64-66 . Lorsqu'on utilise dans le procédé c) ci-dessus une quantité équivalente de chlorure de nonanoyle à la place du chlorure d'octanoyle, on obtient le chlorhydrate de 1-nonanoyl-5- (l-méthylheptyl mino)-indoline qui fond à 191-19) . d) l-octyl-5-(1-méthylheptylamino)-indoline A 24 ml d'une solution 0,025 M ae diborane dans du tétrahydrofuranne on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 10 minutes et tout en agitant, une solution de 4 g de l-octanoyl-5- (l-méthylheptylamino)-indoline dans 100 ml de tétrahydrofuranne. Après avoir agité pendant 20 heures à la tempdrature ambiante, on ajoute 3,7 ml d'acide chlorhydrique O,lN et on fait bouillir le mélange ainsi obtenu pendant 2 heures au reflux. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite et on traite le résidu d'évaporation par 50 ml d'eau, 50 ml d'éther ei, 40 ml d'une solution 2N de carbonate de sodium. On sépare la phase éthérée, on la sèche sur sulfate de sodium et on la traite par de l'acide chlorhydrique gazeux.On recueille par filtration le dichlorhydrate de l-octyl-5- (l-méthylheptylamino) -indoline ainsi obtenu fondant à 186-188 , Lorsqu'on utilise dans le procédé a) ci-dessus une quantité équivalente de l-nonanoyl-5- (1-méthylheptylamino) - indoline à la place de la l-octanoyl-5-(l-méthylheptylamino)- indoline, on obtient le dichlorhydrate de l-nonyl-5-(l-méthylheptylamino)-indoline fondant à 179-181 . Exemple 2 1-(1-méthylhexyl)-5-(1-méthylhexylamino)-indoline En procédant comme décrit à l'exemple la),mis en utilisant 7,5 g de 5-amino-indoline à la place de la l-acétyl-5amino-indoline, 16 g de 2-heptanone à la place de la 2-octanone, et 185 mg d'un catalyseur à 5 de sulfure de platine sur charbon. et en effectuant la réaction à une température comprise entre 175 et 1800 dans un autoclave et sous une pression de 27 atmosphères d'hydrogène, on obtient la l-(l-méthylhexyl)-5-(1-méthyl- hexylamino)-indoline sous forme de cristaux. On dissout les cristaux dans le méthanol et on filtre la solution sur célite. On fait barboter pendant un court moment de l'acide chlorhydrique gazeux dans la solution, puis on chasse le solvant par évaporation. Le dichlorhydrate de l-(l-méthylhexyl)-5-(l-méthyl hexylaminoA-indoline ainsi obtenu fond à 160,5-164 après recristallisation dans un mélange à parts égales d'acétone et de pentane. En procédant comme décrit ci-dessus, mais en utilisant la 2-décanone, la 2-nonanone et la 2-octanone à la place de la 2-heptanone, on obtient respectivement le dichlorhydrate de 1 (1-méthylnonyl)-5- (l-méthylnonylamino)-indoline fondant à 1591620, le dichlorhydrate de 1-(1-méthyloctyl)-5-(1-méthyloctylamino)- indoline fondant à l65170o -et le dichlorhydrate de l-(l-méthyl heptyl)-5-(l-méthylheptylamino)-indoline fondant à l64l670. Exemple 3 En procédant comme décrit à l'exemple lc) et ld), mais en utilisant une quantité équivalente de chlorure d'hexanoyle, de chlorure d'heptanoyle et de chlorure de décanoyle au lieu du chlorure d'octanoyle, on obtient respectivement le dichlorhydrate de 1-hexyl-5-(1-méthylheptylamino)-indoline qui fond à 1941960, le dichlorhydrate dc l-heptyl-5-(l-méthylheptylamino)indoline qui fond à 196-198 (avec décomposition), e+ le dichlorhydrate de l-décyl-5-(l-méthylheptylamino)-indoline qui fond à 181-183 . En procédant comme décrit à l'exemple lc) et ld), mais en faisant réagir la 5-(l-méthyloctylamino)-indoline au lieu de la 5-(l-méthylheptylamino)-indoline, avec le chlorure d'hexanoyle, le chlorure d'neptanoyle, le chlorure d'octanoyle et le chlorure de nonanoyle, on obtint respectivement le dichlorhydrate de l-hexyl-5-(l-méthyloctylamino)-indoline fondant à 188-190 , le dichlorhydrate de l-heptyl-5-(1-méthyloctylamino)-indoline fen- dant à 192-194C, le dichlorhydrate de l-octyl-5-(l-méthyloctylamino)-indoline fondant à 189-192 et le dichlorhydrate de 1nonyl-5-(1-méthyloctylamino)-indoline fondant à l85188o. Exemple 4 l-(l-méthylheptyl)-5-(1-méthylheptylamino)-indoline On chaule dans un autoclave, à 2000 et sous une pression d'hydrogène de 34 atmosphères, un mélange de 50 g de 5-(1- méthylheptylamio)-indoline, de 400 g d'un catalyseur à 5% de sulfure de platine sur charbon et de 30 g de 2-octanone. On dissout le mélange réactionnel dans le méthanol, on le filtre sur célite et on fait barboter pendant un court moment de l'acide chlorhydrique gazeux dans la solution. On obtient ainsi le dichlorhydrate du composé du titre qui fond à 164-1670. En opérant comme décrit ci-dessus, mais en utilisant l'aldéhyde décanoique au lieu de la 2-octanone, on obtient le dichlorhydrate de la l-décyl-5- (l-méthylheptylamino) -indoline fondant à 181-1830. Exemple 5 En procédant comme décrit aux exemples 1 et 3, mais en utilisant la 2-heptanone au lieu de la 2-octanone dans ltexem ple la), on obtient le dichlorhydrate de l-outyl-5-(1-méthy1- hexylamino)-indoline fondant à 181-1840, le dichlorhydrate de l-nonyl-5-(l-méthylhexylamino)-indoline fondant à 181-1860, le dichlorhydrate de 1-heptyl-5-(1-méthylhexylamino)-indoline fondant à 190-1930et le dichlorhydrate de l-hexyl-5-(1-méthylhexBrl- amir.o)-indoline fondant à 189-1930. Exemple 6 1-octyl-5-(1-méthylheptylamino)-indoline On agite pendant 18 heures à 600 un mélange de 50 g de dichlorhydrate de 5-(l-méthylheptylamino)-indoline, de 50 g de bromure d'octyle, de 200 ml de carbonate de sodium 2N et de 1 litre d'éthanol. On traite le mélange réactionnel avec 1 litre d'eau et on l'extrait avec 1 litre d'éther. On sépare la phase éthérée, on la lave avec 1200 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on l'évapore sous pression réduite et on ajoute de l'éther au résidu d'évaporation. On traite le mélange ainsi obtenu par de l'acide chlorhydrique gazeux, ce qui donne le dichlorhydrate de 1-octyl-5-(1-méthylheptylamino)-indoline fondant à 186-1880. Lorsqu'on utilise une quantité équivalente de bromure de nonyle ou de décyle au lieu du bromure d'octyle employé dans le procédé décrit ci-dessus, on obtient respectivement le dichlorhydrate de l-nonyl-5-(1-méthylheptylamino)-indoline et le dichlor hydrate de l-décyl-5-(1-méthylheptylamino)-indoline. Exemple 7 l-(l-méthylheptyl)-5-(1-méthylheptylamino)-indoline On opère comme décrit à l'exemple 5, mais on utilise 50 g de 5-amino-indoline et 100 g de 2-bromo-octane au lieu de la 5-(1-méthylheptylamino)-indoline et du bromure d'octyle et on effectue la réaction à une température de 700. On obtient ainsi le dichlorhydrate de l-(l-méthylheptyl)-5-(1-mét11yl- heptylamino)-indoline fondant à 164-167 . Lorsqu'on utilise une quantité équivalente de 2-bromo-heptane au lieu du 2-bromo-octane, on obtient le dichlorhydrate de l-(l-méthylhexy1)-5-(1-méthyl- hexylamino) -indoline. Les composés de formule I n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, en exerçant notamment une action hypolipémiante/hy.pocholestérolémiante. On a déterminé l'action hypolipémi.ante/hypocholestéro- lémiante des composés de formule I chez des rats albinos mâles. souche Wistar, pesant de 110 à 130 g. Après avoir reçu pendant 7 jours la nourriture du laboratoire, les animaux sont répartis pour l'essai par groupes de 8 à 10. A l'exception des groupes témoins, chaque groupe reçoit, pendant 6 jours, la substance à essayer mélangée à la nourriture. On anesthésie ensuite les ani maux avec de l'hexobarbital sodique et on prélève du ang à partir de la carotide. On extrait les échantillons de sérum ou de plasma et on ajoute 1 ml de serum à 9 ml d'isopropanol redistillé. On ajoute encore le contenu de deux godets de l'autoanaly- seur remplis d'un mélange de zéolite, d'hydroxyde de cuivre et de réactif de Lloydds [G.Kessler et coll., Technicon Symposium, Mediad Inc., New-York, 345-347 (1965)], et on agite le tout pen dant une heure. On détermine simultanément, à l'aide du"Technncon Autoanalyser", le taux de cholestérol et des triglycérides, selon les méthodes N-24a et N-78 respectivement. On calcule ensuite la valeur moyenne du taux de cholestérol et des triglycérides et on compare ces valeurs à celles obtenues avec les animaux témoins. Les composés de formule I exercent une nett action hypolipémiante/hypocholestérolémiante. Les résultats oDtenus sont rassemblés dans le tableau I suivant. TABLEAU I Dose administrer Action Substance en mg/kg hypolipémiante/ (mélangée à la hypocholestéro3.é-- nourriture) miante 1-octyl-5-(l-méthylheptyl- 60 ++ amino)-indoline 250 +++ 1-nonyl-5-(1-méthylheptyl- 250 ++ amino)-indoline l-(l-méthylhexyl)-5-(1- 250 méthylhexylamino)-indoline 1-(1-méthylnonyl)-5-(1- 250 +++ méthylnonylamino)-indoline l-l-méthyloctyl)-5-(1- 250 ++ méthyloctylamino)-indoline 250 ++ l-hexyl-5-(l-méthylheptyl- 250 amino)-indoline l 1-décyl-5-(1-méthylheptyl- 250 ++ amino)-indoline l-hexyl-5-(1-méthyloctyl- 250 +++ amino)-indoline 250 +++ 1-heptyl-5-(1-méthyloctyl- 250 +++ amino)-indoline l-octyl-5-(l-méthyloctyl- 250 amino) -indoline 1-nonyl-5-(1-méthyloctyl- 250 +++ ; amino)-indoline 250 T A B L E A U I (suite) l-octyl-5-(1-methylhexyl- 250 +++ amino)-indoline l-nonyl-5-(1-méthylhexyl- 250 ++ amino)-indoline l-heptyl-5-(1-méthylhexyl- 250 +++ amino)- indoline l-hexyl-5-(1-méthylhexyl- 2Fj0 +++ amino ) - indoline 1-(1-méthylheptyl)-5-(1- 250 + méthylheptylamino)-indoline 1-heptyl-5-(1-méthylheptyl- 250 + amino)-indoline ~ + : Effet modéré ++ : Effet significatif +++:Effet prononcé Grâce à cette propriété, les composés de formelle I peuvent être utilisés comme hypolipémiants. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 150 et 1500 mg de substance active. La l-(l-méthylheptyl)-5-(1-méthylheptylamino)-indoline, la l-(l-méthylhexyl)-5-(1-méthylhexylamino)-indoline, la 1-octyl > -(l-méthylhexylamino)-indoline, la l-nonyl-5-(l-méthylhexyl- amino) -indoline et la l-hexyl-5- (l-méthylheptylamino ) -indoline exercent en outre une action anti-obésité. On a déterminé l'action anti-obésité de ces composés par l'inhibition qu'ils exercent sur le transfert de glucose à travers la paroi intestinale du rat. On maintient au jeûne pen- dant au moins 20 heures des rats Wistar mâles, puis on leur administre par voie orale le composé à essayer. Une heure après, on sacrifie les animaux, on prélève la partie supérieure de l'intestin grêle et on la lave avec une solution de glucose et de chlorure de sodium. On en retourne une section de 5 cm de long de telle sorte que la muqueuse soit tournée vers l'extérieur. On ligature ensuite une extrémité du segment et on remplit la poche ainsi formée avec une solution tampon de Kreb au bicarbonate saturée en oxygène. On ligature également l'autre extrémité et on plonge le segment ainsi rempli dans 10 ml de la solution tampon de bicarbonate saturée en oxygène, à 370 Les solutions interne et externe contiennent initialement 0,3 de glucose. près une heure d'incubation, on détermine à l'aide d'un autoanalyseur le taux de glucose de la solution externe (côté muqueuse) et interne (côté séreuse). On effectue les mêmes déterminations chez des animaux témoins traités uniquement avec les excipients. Le pourcentage d'inhibition de transfert de glucose due à la substance essayée est donné par: avec St : Concentration en % de glucose dans la solution capoté séreuse (animaux traités) Sc : Concentration en % de glucose dans la solution capoté séreuse (animaux témoins) Mt : Concentration en % de glucose dans la solution côté muqueuse (animaux traités) Mc : Concentration en ss de glucose dans la solution côté muqueuse (animaux témoins) Les résultats obtenus avec les composés précédemment cités sont rassemblés dans le tableau II suivant. T A B L E A U II Dose administrée Action Substance en mg/kg anti (voie orale) obésité l-(l-méthylheptyl)-5-(l-méthyl- 20 heptylamino)-indoline 40 +++ l-(l-méthylhexyl)-5-(1-méthyl- 40 hexylamino)-indoline 1-octyl-5-(1-méthylhexylamino)- 40 ++ I indoline 1-nonyl-5-(1-méthylhexylamino)- 40 + indoline l-hexyl-5-(l-méthylheptJlamino)- ++ i indoline ++ :Effet significatif ++s: Effet Drononcé Grâce à cette propriété, ces composés peuvent être utilisés pour le traitement de l'obésité. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 50 et 1000 mg de substance active. Toxicité aiguë Pour déterminer la toxicité aiguë des composés de formule I chez la souris, on administre le composé à étudier par voie intrapéritonéale, dissous dans un volume de 0,1 ml/lO g de poids corporel. Le calcul de la dose létale 0% s'effectue selon la méthode décrite par L.J. Reed et H. Muench dans Amer.J.Hyg. 27, 493 (1938), et par H.N. Wright dans J.Amer.Pharm. ssoc. mc. 177 (1941). Pour la l-octyl-5-(1-méthylheptylamind)indolineJ par exemple, elle est supérieure à 800 mg/kg. En tant que médicaments, les composés de formule I et leurs sels peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou rectale, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsules, des élixirs, des suspensions, des sirops, des solutions ou des suspensions injectables, ou des suppositoires. Les préparations pharmaceutiques destinées k l'adminis- tration par voie orale peuvent contenir, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique, ainsi que des édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc.. Pour la préparation des comprimés on pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc.., des agents de granulation et de désagrégation tels que l'amidon, l'acide alginique etc.., des liants tels que l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc., des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc etc... Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour but, entre autres, de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro intestinal et de produire ainsi un effet retard.Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension tels que la méthylcellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc., des mouillants tels que la lécithine, le stéarate de polycxyéthylène, le mono-oléate de polyoxy-éthylènesorbitane, et des agents de conservation tels que le p-hydroxy-benzoate d'éthyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des excipients inertes solides, comme par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les solutions et suspensions injecGables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des solvants, des solubilisants, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de. suspension identiques ou semblables à ceux cités plus haut. Les suppositoires peuvent être préparés de manière connue et contiennent, outre la substance active, des graisses, des huiles naturelles ou durcies, des cires, etc... Les formes médicamenteuses préférées sont les compositions solides, en particulier les comprimés et les capsules contenant de 25 à 250 mg de substance active. La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés " ayant la composition suivante: de 1 à )% d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10% d'amidon, de 2 à 10 de talc, de 0,25 à 1% de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active, et, psur le reste, une matière de charge qui peut etre par exemple le lactose. Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés de formule I peuvent être administrés sous forme de bases libres ou sous forme de sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Ces sels, dont l'activité est du même ordre que celle des bases libres correspodantes, sont ceux formés par exemple avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide brorShy- drique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, ou avec des acides organiques forts tels que l'acide p-toluène-sulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide méthanesulfonîque ou l'acide cyclohexylsulfamique. Pour leur application en thérapeutique, la l-octyl-5- (l-méthylheptylamino)indoline, la 1" méthylheptyl)-5-(1-méthyl- heptylamino)indoline, la 1-nonyl-5-(1-méthylheptylamino)indoline, la 1-(1-méthylhexyl)-5-(1-méthylhexylamino)indoline, 19 l-nonyl- 5-(l-méthylhexylamino)indoline et la l-(l-méthyloctyl)-5-(l- méthyloctylamino)indoline sont particulièremcnt intéressantes. Exemples de composItions pharmaceutiques Capsules a) Dichlorhydrate de l-octyl-5-(1-méthyl- heptylamino)indoline 100 mg Véhicule inerte solide (amidon, lactose, kaolin ...) 200 mg Pour une capsule pesant 300 mg b) Dichlorhydrate de l-(l-méthylhexyl)- 5- (1-méthylhexylamino) indoline 100 mg Véhicule inerte solide (amidon, lactose, kaolin ...) 200 mg Pour une capsule pesant 300 mg Comprimés Dichlorhydrate de l-(l-méthylheptyl)-5 (l-méthylheptylamino) indolinc 60 mg Gomme adragante 2 mg Lactose 79,5 mg Amidon de mars 5 mg Talc 3 mg Stéarate de magnésium 0,5 mg *) Cette quantité correspond à 50 mg de base libre. REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de l'indoline caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle et m et n signifient chacun le nombre 4, 5, 6,7 on 8, et leurs sels d'addition d'acides. 2.- Nouveaux dérivés de l'indol no caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi la l-(l-méthylnonyl)-5-(1-méthylh nonylamino)indoline, la 1-hexyl-5-(1-méthylheptylamino)indoline, la 1-heptyl-5-(1-méthylheptylamino)indoline, la l-décyl-5- (1- méthynheptylamino)iIldoline, la l-hexyl-5- (1-méthyloctylamino) indoline, la 1-heptyl-5-(1-méthyloctylamino)indoline, la 1-octyl- 5-(l-méthyloctylamino)indoline, la 1-nonyl-5-(1-méthyloctylamino) indoline, la 1-octyl-5-(1-méthylhexylamino)indoline, la 1-heptyl- 5-(l-méthylhexylamino)indoline et la 1-hexyl-5- (l-méthylhexyl- amino)indoline, et leurs sels d'addition d'acides. 3.- Nouveaux dérivés de l'indoline caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi la i-octyl-5-(1-méthylheptylamino) indoline, la l-nonyl-5-(l-méthylheptylamino)indoline, la 1-(1 méthylhexyl)-5-(1-méthy.lhexylamino)indoline, la l-(l-méthyl QC tyl)- 5-(l-méthyloctylamino)indoline, la 1-(1-méthylheptyl)-5-(1-méthyl- heptylamino)indoline et la 1-nonyl-5-(1-méthylhexylamino)indoline, et leurs sels d'addition d'acides. 4.- Un procédé de préparation des dérivés de l'indoline répondant à la formule I (formule I voir page suivante) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle et m et n signifient chacun le nombre 4, 5, 6, 7 ou 8 et de leurs sels, caractérisé en ce qu' on soumet des composés de formule II dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un reste de forn;;ule -CH(CH)-(CH2)n-CH) dans laquelle n a la signification déjà donnée, à une alkylation réductive avec des composés de formule III dans laquelle R1 et m ont les significations déjà données R1 devant cependant représenter le groupe méthyle lorsque le substituant X du composé de formule II signifie l'hydrogène, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels d'addition d'acides. 5. - Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction par hydrogénation catalytique. 6.- Un procédé de préparation des dérivés de l'indoline de formule Ia dans laquelle n et m signifient le nombre 4, 5, 6, 7 ou 8, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on réduit dans un solvant inerte des composés de formule IV dans laquelle n et m ont les significations déjà données, au moyen d'un hydrure métallique,et, le cas échéant, on transforme les composés de formule Ia ainsi obtenus en leurs sels d'addition d'acides. 7. - Un procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on utilise, comme hydrure métallique, 1'hydrure d'plus minium et de lithium, l'alumino-hydrure de sodium, l'hydrure de diisobutylaluminium ou le diborane. 8.- Un procédé de préparation des dérivés de 1'indoline de formule I dans laquelle R1 represente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle et m et n signifient chacun le nombre 4, 5, 6, 7 ou 8, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule II dans laquelle X représente un atome a'hydrogène ou un reste de formule -CH(CH)-(CH2)n-CH) dans laquelle n a la signification déjà donnée, avec des composés de formule V dans laquelle Hal représente un atome de corse, de brome ou d'iode et R1 et m ont les significations déjà données, R1 devant cependant représenter le groupe méthyle lorsque le substituant X du composé de formule II signifie l'hydrogène, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels d'addition d'acides. 9. - L'application en thérapeutique des dérivés de l'indoline spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 3, à titre de principes actifs de médicaments. 10.- Un médicament exerçant notamment une action hypolipémiante/hypocholestérolémiante et caractérisé en ce qu'il contrent, à titre de principe actif, un dérivé de I'indoline répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle et m et n signifient chacun le nombre 4, 5, 6, 7 ou 8, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 11.- Un médicament exerçant notamment une action hypolipémiante/hypocholestérolémiante et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'indoline choisi parmi la l-(l-méthylnonyl)-5-(l-méthylnonylaminc)indoline, la l-heptyl-5-(1-méthylheptylamino)indoline. la 1-décyl-5-(1- méthylheptylamino)indoline, la l-hexyl-5-(l-méthyloctylamino) indoline, la l-heptyl-5-(1-méthyloctylamino)indoline, la 1-octyl- 5-(1-méthyloctylamino)indoline, la 1-ncnyl-5- (1-méthyloctylamino) indoline, la l-heptyl-5-(1-méthylhexylamino)indoline et la 1 hexyl-5-(1-méthylhexylamino)indoline, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 12.- Un médicament exerçant notamment une action hypo lipémiante/hypocholestérolémiante et caractérisé en ce qu 'il contient, à titre de principe actif, la l-octyl-5-(1-méthylheptyl- amino)indoline, à l'état de base libre ou sois forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 13. - Un médicament exerçant notamment une action hypo lipémiante/hypocholstérolémiante et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la l-nonyl-5-(1-méthylheptyl- amino)indoline, à l'état de base libre ou sou forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 14.- Un médicament exerçant notamment une action hypolipémiante/hypocholestérolémiante et caractériex en ce qu 'il contient, à titre de principe actif, la l-(l-méthyloc';yl)-5- (l-méthyloctylamino)indoline, à l'état de base libre on sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 15. - Un médicament exerçant notamment une action hypo lipémiante/hypocholestérolémiante et anti-obésité, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 1-(l-méthyl- hexyl)-5-(1-méthylhexylamino)indoline, à l'ébat de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 16.- Un médicament exerçant notamment une action hypolipémiante/hypocholestérolémiante et anti-obésité, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la l-(l-méthyl- heptyl)-5-(l-méthylheptylamino)indoline, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 17.-Un médicament exerçant notamment une action hypolipémiante/hypocholestérolémiante et anti-obésité, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la l-hexyi5 ( l-méthylheptylamino )indoline, à l'état de base libre ou sous forme d'un sél acceptable du point de vue pharmaceutique. 18.- Un médicament exerçant notamment une action hypo lipémiante/hypocholestérolémiante et anti-obésité, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 1-nonyl-5- (l-méthylhexylamino)indoline, à l'étant de base libre ou sous forme d'un sel acccptable du point de vue pharmaceutique. 19.- Un médicament exerçant notamment une action hypo lipémiante/hypoeholestérolémiante et anti-obésité, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la l-octyl-5 (l-méthylhexylamino!indoline, à l'état de base libres ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 20.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 10 à 19, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.