Brevet FR2135300A1 — publié le 19721215

la présente invention a trait à des préparations thérapeutiques pour le traitement d'affections gastro-intestinales, ainsi qu'à un procédé pour leur préparation. En particulier, la présente invention a trait à des préparations thérapeutiques contenant la 5 7-chloro~2,3-d ihydr o-l-mé thy1-5-phényl-2H-l, 4-benzodiazépine (appelée médazépam) ou l'un de ses sels d'addition d'acide phar-maceutiquement acceptables, et le méthohalogénure de xanthène-9-carboxylate de (3-diisopropylaminoéthyle (appelé halogénure de pro-panthéline), et à un procédé pour leur préparation. 10 On a trouvé que la combinaison de médazépam, ou d'un de ses saLs d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, et d'halogénure de propanthéline est particulièrement appropriée au traitement thérapeutique d'affections gastro-intestinales, telles que des ulcères gastriques, l'hyperacidité, la colite purulante ou spas-15 tique, l'irritabilité gastrique, le côlon irritable spastique, la colite membraneuse, la duodénite, la gastrite, la colique biliaire, le spasme du pylore, la cardiospasme, les états d'anxiété, les affections digestives organiques, etc. En plus de la base libre du médazépam, on peut utiliser 20 chaque sel avec un acide usuel pharmaceutiquement acceptable, qu'il soit organique ou inorganique, par exemple les acides ohlorhydri-que, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, acétique, benzoiaue, lactique, malique, benzène-suifonique ou toluène-sul-fonique, maléique, salicylique etc. On préfère cependant le 25 chlorhydrate. l'expression "halogénure de propanthéline" comprend le chlorure, le bromure ou l'iodure, le bromure étant préféré. On prépare les préparations de l'invention en mélangeant les deux composantes actives -et éventuellement des supports pharmaceutiques, les mélanges obtenus peuvent être transfamés en foime 30 de dosages appropriées à l'administration orale, par exemple en comprimés compressés ou enrobés. En outre, on peut également préparer des capsules de gélatine dures. Eventuellement, les préparations de l'invention peuvent être formulées en des formes de dosage appropriées à l'administration parentérale. Les méthodes de 35 préparation de ces différentes formes de dosage sont connues de BAD-ORIGINAL 72 15948 2 2135300 chaque spécialiste. Pour la fabrication de préparations appropriées, on peut utiliser toutes les substances auxiliaires connues du spécialiste ; par exemple, pour la préparation de comprimés, on peut employer des supports inertes tels qu'un coprécipité d'hydroxyde 5 d'aluminium et de carbonate de calcium, du phosphate dicalcique, du lactose etc, des agents de gonflement tels que de l'amidon de maïs et des lubrifiants, tels que le talc, le stéarate de calcium, etc. Les substances actives peuvent aussi être employées sous forme de suppositoires, préparés en mélangeant de manière connue les 10 substances actives avec des substances auxiliaires appropriées, telles que des esters d'acide graa de la glycérine, ou du glycolène, par exemple le beurre de cacao, le monostéarate de propylèneglycol etc. La proportion des substances actives peut varier dans un 15 large domaine, par exemple de 1/2 à 5, de préférence de 1 1/2 à 3 parties en poids d'halogénure de propanthéline pour une partie en poids de médazépam ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. Une dose typique d'ingrédients actifs pour les adultes est d'environ 2 mg à environ 15 mg, avantageuse-20 ment d'environ 5 mg à environ 10 mg de médazépam ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, et d'environ 5 mg à environ 30 mg, de préférence d'environ 7,5 mg à environ 15 mg d'halogénure de propanthéline. On administre ainsi, par exemple, à un adulte 3 à 4 fois par jour 1 ou 2 comprimés 25 contenant comme éléments actifs 5 mg de médazépam et 15 mg de bromure de propanthéline. Il est évident qu'on emploie des doses plus petites pour des enfants ou pour des malades âgés et affaiblis. On peut aussi employer des dosages supérieurs ou inférieurs à ceux mentionnés, vu que les dosages spécifiques et les quanti-30 tés relatives d'ingrédients utilisés dépendent de la maladie à. traiter et des nécessités du patient. SÂD ORiQINAi 3 72 15948 2135300 Exemple 1 On mélange "bien les composantes suivantes afin de former un mélange préliminaire : mg par comprimé 5 chlorhydrate de médazépam "bromure de propanthéline amidon de maïs 5 mg 15 mg 15 mg Ce mélange préliminaire est ensuite mélangé avec les composantes suivantes : Ensuite, on compresse.le mélange sous forme de comprimés de 200 mg. 15 Les comprimés sont d'abord scellés et recouverts d'un revêtement de sucre à l'aide de schellack, puis ils sont recouverts avec du sirop et du sucre en poudre, colorés et lissés avec du sirop, enduits de cire et polis. 10 mg par comprimé cellulose microcristallisée lactose stéarate de magnésium 60 mg 104 mg 1 mg Exemple 2 20 On opère comme dans l'exemple 1, cependant on utilise 10 mg de chlorhydrate de médazépam et les comprimés pèsent 205 mg. Exemple 3 Les composantes suivantes sont mélangées pendant 15 minutes 72 15948 4 2135300 dans un récipient : mg par capsule 5 médazépam propanthéline lactose amidon de mais stéarate de magnésium talc 146,5 mg 30 mg 1 mg 5 mg 5 mg 7,5 mg On fait passer le mélange dans une broyeuse et on mélange bien 10 pendant 5 minutes. Ensuite, le mélange est mis en capsules de gélatine dure contenant 195 mg du mélange. On mélange 5 mg de chlorhydrate de médazépam, 15 mg de bromure de propanthéline, 38,45 mg de cire d'abeilles blanche, 15 96,1 mg de mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitane (Tween 80) et 1105,45 mg de mono-stéarate de propylèneglycol, puis on chauffe le tout et verse la masse dans des moules à suppositoires. Exemple 4 BAD ORlCàtWM; 72 15948 2135300 REVENDICATIONS 1. Préparation thérapeutique consistant en 1'halogénure de propanthéline et le médazépam, ou l'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, et éventuellement, des adjuvants pharmaceutiques. 5 2. Préparation thérapeutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient environ 1/2 à environ 5 parties en poids d'halogénure de propanthéline et 1 partie en poids de médazépam ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 3. Préparation thérapeutique suivant la revendication 2, 10 caractérisée, en ce qu'elle contient d'environ 1 1/2 à environ 3 parties en poids d'halogénure de propanthéline et 1 partie en poids de médazépam ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 4. Préparation thérapeutique suivant l'une des revendica-15 tions 1 à 3» caractérisée en ce qu'elle contient le chlorhydrate comme sel d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables du médazépam. 5. Préparation thérapeutique suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle contient comme halogénure 20 de propanthéline le bromure de propanthéline. 6. Préparation thérapeutique suivant l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'unités de dosage appropriées pour l'administration interne. 7. Préparation thérapeutique suivant la revendication 6, 25 caractérisée en ce que l'unité de dosage contient environ 2 à 15 mg de médazépam, ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, et environ 5 à 30 mg d'halogénure de propanthé line. 8. Préparation thérapeutique suivant la revendication 7, •* BAD ORtGlHAI. 72 15948 6 2135300 caractérisée en ce que l'unité de dosage contient 5 mg de chlorhydrate de médazépam et 15 mg de "bromure de propanthéline. 9. Préparation thérapeutique suivant la revendication 7» caractérisée en ce que l'unité de dosage contient 10 mg de chlor- 5 hydrate de médazépam et 15 mg de "bromure de propanthéline. 10. Procédé pour la fabrication de préparations thérapeutiques, caractérisé en ce qu'on mélange le médazépam, ou l'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, et un halogénure de propanthéline et, éventuellement,- un support pharma- 10 ceutiquement acceptable. 11. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'on utilise d'environ 1/2 à environ 5 parties en poids d'halogénure de propanthéline et 1 partie en poids de médazépam ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 15 12. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'on utilise d'environ 1 1/2 à environ 3 parties en poids d'halogénure de propanthéline et 1 partie en poids de médazépam ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 13. Procédé suivant l'une des revendications ld à 12, ca- 20 ractérisé en ce qu'on utilise le chlorhydrate éomme sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable du médazépam. 14. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on utilise le bromure comme halogénure de propanthéline . 25 15. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 5» carac térisé en ce qu'on transforme le mélange obtenu en unités de dosage de manière à obtenir une préparation thérapeutique pour l'usage .interne. 16. Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce 30 qu'on utilise environ 2 à 15 mg de médazépam, ou d'un de ses sels COPY 72 15948 7 2135300 d'addition d'acides, et environ 5 à 30 mg d'halogénure de propanthéline par unité de dosage. 17. Procédé suivant la revendication 16, caractérisé en ce qu'on utilise 5 mg de chlorhydrate de médazépam et 15 mg de 5 bromure de propanthéline. 18. Procédé suivant la revendication 16, caractérisé en ce qu'on utilise 10 mg de chlorhydrate de médazépam et 15 mg de bromure de propanthéline par unité de dosage. 19. Préparation thérepeutique contenant du médazépam ou 10 l'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, et de 1'halogénure de propanthéline et, éventuellement un support pharmaceutiquement acceptable, préparée selon l'une des revendications 10 à 18. BAD ORIGINAL