Brevet FR2117997A1 — publié le 19720728

La présente invention concerne des dérivés de quinobenzoxazépinone-3 ou -benzothiazépinone-3 de formules : (Y) 10 ou 15 20 25 30 35 dans lesquelles X et Y peuvent être semblables ou différents et représentent chacun un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, alkyle inférieur, alkylmercapto inférieur, alkyloxy inférieur, cyano ou di(alkyl inférieur)-sulfamoyle, R représente un atome d'halogène ou d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, n est égal à 0, 1 ou 2 et n' est égal à 0, 1 ou 2 et A représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe SO ou SO2. Le terme "alkyle inférieur" utili^ dans la présente demande concerne des radicaux à chaîne droite et ramifiée en C,-CQ, par exemple les 1 8 radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, diméthyl-4,4 pentyle, octyle, triméthyl-2,2 4 pentyle et analogues. Les groupes alkyle inférieur peuvent porter des substituants tels qu'un groupe aryle. Le terme "halogène" comprend le fluor , le chlore ou le brome. Les groupes alkylmercapto inférieur contiennent jusqu'à 8 atomes de carbone et comprennent les groupes méthylmercapto, éthylmercapto, propyl-mercapto, et les radicaux mercapto contenant l'un des groupes alkyle inférieur mentionnés ci-dessus. GOPV 71 44289 2 2117997 Les termes "alkyloxy inférieur" et'blkoxy inférieur" peuvent être utilisés l'un pourl'autre et concernent des groupes contenant jusqu'à 8 atomes de carbone et qui comprennent l'un des groupes alkyle inférieur mentionnés ci-dessus relié à un atome d'oxygène. 5 Dans les formules I et II ci-dessus, chacun des cycles aromatiques carbo cycliques peut contenir 0, 1 ou 2 substituants différents de l'hydrogène. La nature et la position des substituants dans les substances de départ déterminent le type d'isomère, c'est-à-dire le type I et/ou le type II que l'on peut obtenir. 10 L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formules : 20 ou dans lesquelles X et Y peuvent être semblables ou différents et sont choisis 30 parmi les atomes d'halogène et les groupes alkoxy inférieur, alkylmercapto inférieur, alkyle inférieur, trifluorométhyle, cyano ou di(alkyl inférieur)-sulfamoyle, n est égal à 0, 1 ou 2, et n' est égal à 0, 1 ou 2, R représente un atome d'halogène ou d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et A représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe SO ou SO2, selon lequel on fait 35 réagir un composé de formules : 1i 44289 3 2117997 III ou 10 G4- 15 IV R avec la dichloro-2,3 dicyano-5,6 p-benzoquinone pour former le composé désiré. On obtient de préférence les composés de formules I et II par 20 réaction de la dihydro-1,2 quinobenzoxazépinone-3 ou -thiazépinone-3 correspondante de formules : a-ch 25 30 35 ou A-CH III (ÏV 71 44289 4 2117997 dans un solvant non aqueux tel que le dioxanne, des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène ou le xylène, ou des alcools tels que l'alcool tertiobutylique, avec la dichloro-2,3 dicyano-5,6 p-benzoquinone (DDQ) dans un rapport molaire de III ou IV:DDQ compris entre 0,5:1 et 0,7:1 environ, à une température comprise entre 80 et 130°C environ. On peut préparer les substances de départ de formules III et/ou IV par réaction d'un compcsé de formule : 10 15 20 R ch2chcooh dans laquelle X, Y, n, n', A et R sont tels que définis ci-dessus, avec un pentahalogénure de phosphore, tel que le pentachlorure de phosphore, dans un rapport molaire V/pentahalogénure compris entre 0,9:1 et 1:1 environ, en l'absence d'oxygène et,en présence d'un solvant inerte tel que le benzène, le toluène, le xylène, le pentane, l'hexane, etc., à une température comprise entre 0 et 10°C environ, pour former un halogénure d'acyle de structure : 25 30 (X) nT"0 VI a-ch, ch„chc-hal 1 ii rï Ort fait réagir l'halogénure d'acyle avec du chlorure stannique anhydre dans un rapport molaire halogénure d'acyle VI/chlorure stannique compris entre 0,4:1 et 0,5:1 environ, à une température comprise entre 20 et 30°C environ pour former les composés III et/ou IV en fonction de la nature et de la position des substituants X et Y. 71 44289 5 2117997 (x)»-i-0 10 20 25 30 35 On peut également faire réagir les composés de formules III et/ou IV en faisant réagir la substance de départ : A-CH, avec l'anhydride trifluoroacétique ou le pentoxyde de phosphore dans un rapport molaire Vil/anhydride trifluoroacétique ou pentoxyde de phosphore compris entre 0,9:1 et 1:1 environ, en présence d'un solvant inerte tel que le benzène, le toluène, le xylène, le pentane, l'hexane, etc., à une température comprise entre 10 et 80^C environ. Si dans la substance de départ V, n est égal à 1 ou à 2 et X comprend un groupe fortement électronégatif tel qu'un substituant trifluorométhyle, cyano ou di(alkyl inférieur)sulfamoyle en position 7, et n' est nul ou si Y est un substituant en position autre que 3 sur la substance de départ, la cyclisation se fait en position 4 de sorte que l'on forme ensuite l'isomère de type II. Cependant, lorsque X est un groupe orientant la substitution en ortho ou para^tel qu'un atome d'halogène, en particulier de chlore, et n est égal à 1 ou 2 et l'un au moins des atomes d'halogène est en position 7 dans le produit de départ V ou bien Y est un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur, ou alkylmercapto inférieur en position quelconque ou un groupe 71 44289 6 2117997 fortement électronégatif en une position autre que ia position 3 et n' est égal à 0, on obtient un mélange des isomères I et II. Lorsque dans la substance de départ V, n' est égal à 1 ou 2 et Y comprend un groupe fortement électronégatif tel qu'un substituant trifluoro-5 méthyle, cyano ou di(alkyl inférieur)sulfamoyle en position 3, et n est égal à 0 ou X est un substituant en position autre que la position 7 dans la substance de départ, la cyclisation est dirigée sur la position 6 de sorte qu'il se forme ultérieurement l'isomère de type I. Lorsque dans la substance de départ V, n' est égal à 1 ou 2 et Y 10 comporte un substituant orientant la substitution en ortho ou para en position 3 et n est égal à 0 ou X est une substitution en une position différente de sa position dans la substance de départ, la cyclisation est dirigée sur la position 6 de sorte qu'il se forme ultérieurement l'isomère de type I. Lorsque n et n' sont égaux à2éro, c'est-à-dire lorsqu'il n'y a pas 15 „ de substituants sur aucun noyau aromatique, on obtient l'isomère de type I. Lorsque la substance de départ ne contient pas de substituants en positions 3 et/ou 7, mais comporte des substituants tels que des groupes alkyle inférieur, alkoxy inférieur, ou alkylmercapto inférieur en positions 1, 2, 8 et/ou 9, on obtient l'isomère de type I. 20 Lorsque la substance de départ ne comprend pas de substituants en positions 3 et/ou 7, mais oomprend des groupes fortement électronégatifs en positions 1 et/ou 9, on obtient l'isomère de type I. Cependant, lorsque le produit de départ non substitué en positions 3 et/ou 7 comporte un groupe fortement électronëgatif en positions 2 et/ou 8, on obtient alors respectivement un 25 mélange des isomères de type I et de type II ou le type II ou le type I. trifluorométhyle, cyano ou di(alkyl inférieur) sulfamoyle et n est égal à 1 ou 2, l'un au moins des groupes X é,tant en position 7 sur la substance de départ et Y représente un groupe alkyle' inférieur, alkoxy inférieur, ou alkylmercapto 30 inférieur en position quelconque ou l'un des groupes fortement électronégatifs ci-dessus en position autre que la position 3 dans le produit de départ et n est égal à 0, 1 ou 2, on obtient l'isomère de type II. ou alkylmercapto inférieur, et n est égal à 0, 1 ou 2 et Y représente un atome 35 d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, cyano ou di(alkyl inférieur)sulfamoyle et n' est égal à 1 ou 2, l'un au moins des groupes Y étant en position 3 dans la substance de départ, on obtient l'isomère de type I. Dans ce cas, X peut représenter un groupe trifluorométhyle ou tout autre groupe fortement électronégatif, pour autant qu'il n'est pas en position 7 de la substance de départ comme on le verra ci-après. Lorsque X représente un groupe fortement électronégatif tel que Lorsque X représente un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur 71 44289 7 2117997 Lorsque X est un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur, ou alkylmercapto inférieur et n est égal à 1 ou 2, et n1 dans est égal à 0, on obtient l'isomère de type I. Lorsque Y est un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou alkylmercapto inférieur et n' est égal à 1 ou 2, et n dans (X)^ est égal à 0, on obtient l'isomère de type II. Lorsque X et Y représentent des groupes alkyle inférieur, alkoxy inférieur et/ou alkylmercapto inférieur, l'un au moins de ces groupes étant en positions 3 et 7 de la substance de départ, on obtient l'isomère de type I. On peut préparer les composés de formules I et II dans lesquelles A représente un groupe S0 ou SO^ comme suit: On traite les composés de formule III ou IV dans laquelle A représente un atome de soufre par un agent oxydant tel que le peroxyde d'hydrogène dans un solvant alcoolique ou l'acide perbenzol'que ou m-chloro-perbenzoi'que dans un solvant tel que le chloroforme pour donner des sulfoxydes de formules VIII et IX. - que l'on transforme en composés de formules I et II comme il est décrit dans la présente demande. On peut former des composés de formules I et II dans lesquelles A représente un groupe SO^, par traitement des composés de formules III et IV (dans lesquelles A représente un atome de soufre) avec un agent oxydant tel que le peroxyde d'hydrogène dans l'acide formique ou acétique pour obtenir des sulfones de formules X et XI respectivement : 71 44289 2117997 que l'on transforme en composés de formule I et II comme il est décrit dans la présente demande. En outre, on peut traiter les sulfoxydes de formules VIII et IX par le peroxyde d'hydrogène dans l'acide formique ou acétique pour obtenir des sulfones de formule X .ou XI. On peut préparer les substances de départ, de type acide carboxylique, de formule V par plusieurs procédés. Selon un procédé, on fait réagir des composés de formule XII : 10 15 20 A-CH (X) XII avec un nitrile de formule : ,4-0 XIII CH :C-CN 2i R où R repréaaite un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur (par exemple 1'acrylonitrile, le méthyl-2 acrylonitrile, 1'isopropyl-2 acrylonitrile, le pentyl-2 acrylonitrile, le chloro-2 acrylonitrile, le bromo-2 acrylonitrile, le fluoro-2 acrylonitrile et analogues) pour obtenir des composés de formule XIV : 25 30 35 XIV (X) CH.ÈHCN 2f; R dans laquelle n, n', R, A, X et Y sont tels que définis ci-dessus. On met en oeuvre cette réaction en utilisant un excès du nitrile comme solvant. La température utilisée pour la réaction peut être comprise entre 0 et 100°C environ, et de préférence entre 0 et 75°C environ. La réaction se déroule rapidement lorsque l'on utilise comme catalyseur une faible quantité (atteignant 1 % environ) d'une base forte celle que 1 'hvi> ixj.de de sodium, le méthylate de sodium, le tertiobutylate de* potassium ou i'h>Ji -xyde de 71 44289 9 2117997 benzyltriméthylammoniisn (Triton B). Selon un autre procédé de préparation des composés de formule V, on traite les composés de formule XIV avec un halogénure d'hydrogène alcoolique, tel que le chlorure d'hydrogène dans le méthanol, dans l'éthanol et analogues, à température ambiante, ce qui provoque la formation d'esters de formule XV : XV lana laquelle R' représente un groupe alkyle inférieur. Par .saponification des composés XV avec un hydroxyde d'un métal alcalin, par txtr.nple Wydroxyde de sodium, l'hydroxyde de lithium, etc., on peut Dbtcinir les acides ca rboxyliques désirés de formule XIV. En outre, on peut obtenir des composés de formule XII dans laquelle A représente un groupe SO en chauffant des composés de formule : XVI en présence de carbonate de potassium, de bronze de cuivre et d'un solvant approprié et en traitant le produit à l'éther pin r obtenir des composés de formule : XVII (X) S-CH, o a (Y) , n ' CHO •t a n traitant tfc bao origine ; -rypV 71 44289 10 2117997 XVIII cho que l'on peut traiter avec un alcool tel que l'éthanol et une base telle que 1'hydroxyde de sodium aqueux pour former des composés de formule : 10 15 XIX (x) o s0-ch- n h o—(ï>»' On peut former des composés de formule XII dans laquelle A représente un groupe SO^ en traitant des composés de formule : 2C XX cho avec un agent oxydant tel que le peroxyde d'hydrogène en présence d'acide formique pour obtenir des composés de formule : 25 XXI (x) O s°2-ch2~ G- (y) , n1 30 cho et en traitant ces composés de formule XXI avec un alcool tel que l'éthanol et une base telle que l'hydroxyde de sodium aqueux pour obtenir des composés de formule : 35 XXII (X) 71 44289 11 2117997 On peut utiliser les substances de départ ci-dessus sous forme de leurs sàs, comme 11 est évident pour l'homme de l'art. Les composés intermédiaires de formule III et IV, c'est-à-dire les composés de formules : 10 (X) 15 III dans laquelle R représente un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur sont des composés nouveaux. A titre d'exemples de ces composés, nn peut citer les composés correspondant aux exemples de composés déhydro selon l'invention dans lesquels R ne représsite pas un atome d'hydrogène. 30 A titre d'exemples de composés selon l'invention, on peut citer, mais sans limitation, les composés suivants : Le symbole A dans les formules données ci-dessous représente -0-, -S-, -S0- et -SO^- ; par conséquent, chaque formule correspondant en fait à quatre composés. 71 44289 12 2117997 1. A .nu 10 15 A-CH„ -CH- C1 S 20 A-CH„ Cl CH Ho 25 30 A-CH. 5. 35 A-CH„ ' CH-' CF„ CH. 71 44289 13 2117997 6. 10 cf„ ch. 15 ch C2H5 20 25 nc C6H13 71 44289 14 2117997 5 10. 10 F 3(T ^CH ■tf t sc h ï I Br 11. 15 PC' "" CH' 3 20 12. 25 30 F3 Cl 13. 35 c4H9 71 44289 15 2117997 5 14. 10 15 15 20 16. 25 30 c3h7 17. 35 cn 71 44289 16 2117997 5 18. 10 15 19. cf, C3H7S 20 25 20. 30 35 21. c 71 44289 17 2117997 5 22. 10 C3H7 15 23. 20 24. 25 30 w a-ch- n' ch„ vch' ,A-CHn 25. 35 C5H11 71 44289 18 2117997 71 44289 19 2117997 30. A-CH 10 31. 15 .A-CH. 32. 20 25 33. 30 34. 35 71 44289 20 2117997 Les nouveaux composés de formules 1 et II sont utiles comme agents antimicrobiens et peuvent être utilisés pour combattre chez des animaux tels que souris, rats, chiens, cobayes et analogues des infections dues à des organismes telles que Trichomonas vaginalis. Trichomonas foetus, 5 Staphyloccocus aureus, Salmonella schottmuelleri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris. Escherichia coli, C. albicans ou Trichophyton mentagrophytes. Par exemple, on peut administrer un composé ou un mélange de composés de formules I et II par voie orale à un animal infecté, par exemple à une souris, en quantité d'environ 5 à 25 mg par kg par jour, en 2 à 4 prises. 10 On peut les formuler de manière usuelle en comprimés, capsules ou élixirs contenant environ 10 à 250 mg par unité de dosage, en mélangeant la ou les subtances actives avec un excipient, un véhicule, un liant, un agent de conservation, un parfum, etc., utilisés habituellement dans la pratique pharmaceutique. On peut également appliquer ces composés par voie topique, 15 par exemple pour le traitement d'une dermatophytose chez un cobaye, sous forme d'une lotion, d'une pommade ou d'une crème à une concentration d'environ 0,01 à 3 % en poids. On peut également utiliser les composés de formules I et II comme désinfectants de surface. On peut disperser environ 0,01 à 1 % en 20 poids de l'une de ces substances dans un solide inerte ou dans un liquide tel que l'eau et les appliquer sous forme de poudre ou de pulvérisation. On peut également les incorporer par exemple dans un savon ou autre agent de nettoyage, par exemple un détergent solide ou liquide, une composition détergente, par exemple dans le nettoyage général, dans le nettoyage des 25 étables ou équipements de laiterie ou le nettoyage des équipements de manipulation ou de traitement des aliments. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 30 3H,8H-quino/ l,8-a,b/ / benzoxazépine-4,l/one-3 A. Acide dihydro-5,11 dibenzo/ b,e/ / oxazépine-1,4/ propionique-5 On refroidit à O-S^C une suspension de 30,4 g de dihydro-5,11 dibenzo/ b,e/ / oxazépine-1,4_/ dans 90 ml d'acrylonitrile. A cette suspension, on ajoute, en agitant énergiquement et en refroidissant, 0,9 ml de Triton B. 35 La supension devient homogène et on obtient une solution rouge avec l'augmentation de la température à 10°C. On laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante puis on chauffe au reflux pendant 1 h en agitant. 71 44289 21 2117997 On élimine par des procédés connus l'excès d'acrylonitrile, on ajoute de l'eau et on filtre le solide. On sèche le solide, on le réduit en poudre et on l'extrait avec cinq portions de 400 ml d'éther diéthylique. On sèche les extraits dans l'éther diéthylique et on les concentre jusqu'à un volume 5 de 250 ml. On filtre le composé cristallin blanc. On concentre à nouveau le filtrat et on filtre le solide résultant dont le point de fusion est 138-139,5°C environ ; ce solide est du dihydro-5,11 dibenzo/ b,e/ / oxazépine-1,4 / propionitrile-5. On dissout le dihydro-5,11 dibenzo/ b,e7 / oxazépine-1,4 / 10 propionitrile-5, soit 5,0 g, dans 80 ml de dioxanne anhydre et on ajoute 55 ml de chlorure d'hydrogène méthanolique à 30 %. On agite la solution pendant 72 h, on ajoute 2 ml d'eau puis on concentre à 30 ml, on filtre et on concentre ]e filtrat pour obtenir le dihydro-5,11 dibenzo/ b,e/ / oxazépine-1,4_/ propionate-5 de méthyle, de point de fusion 70-72°C environ. 15 On chauffe au reflux pendant 4 h et on concentre sous vide une solution de l'ester méthylique, 5 g, 440ml de méthanol et 1,1 g d'hydroxyde de potassium dans 60 ml d'eau. On dissout le résidu dans 120 ml d'eau et on acidifie la solution pour obtenir l'acide dihydro-5,11 dibenzo/ b,e/ / oxazépine-1,4 / propionique-5, de point de fusion 203-205°C environ. 20 B.. Dihydro-1,2 3H,8H-quino/ l,8-a,b / / benzoxazépine-4,1_/ one-3 On met en suspension 10,8 g d'acide dihydro-5,11 dibenzo/ b,e/ / oxazépine-1,4/ propionique-5 dans 220 ml de C^Hg dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'une tubulure d'introduction d'azote, d'une ampoule à brome et d'un tube de garde à CaC^. On refroidit à 10°C 25 et on ajoute une solution de 9,5 g de PCI,. dans 50 ml de benzène, en 45 mn. On agite le mélange réactionnel pendant 1 h 30 à température ambiante. On ajoute à la solution obtenue 5,5 g d'hydrosulfite de sodium et on agite pendant 15 mn. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir un résidu liquide. On triture le résidu avec 70 ml 30 d'éther de pétrole pour obtenir un solide jaune que l'on filtre. On dissout immédiatement 8,6 g des 9,6 g de chlorure d'acide résiduel dans 220 ml de benzène. On place la solution de 8,6 g de chlorure d'acide dans 220 ml de benzène dans un ballon muni d'un agitateur, d'une ampoule à brome et d'un 35 condenseur à reflux muni d'un tube de garde à CaGl^. On ajoute goutte à goutte, en agitant, une solution de 9,0 ml de SnCl^ anhydre dans 5 0 ml de benzène. Il se forme un complexe visqueux rouge qui devient violet à la fin de l'addition. On agite le mélange réactionnel pendant 1 h puis on ajoute 600 ml 71 44289 22 2117997 d'éther. On ajoute 20 ml d'acide cHrorhydrique concentré et 150 ml d'eau distillée et on agite le mélange vigoureusement pendant 1 h. On sépare la phase organique, on la lave, on la filtre et on élimine le solvant puis on extrait le résidu successivement avec des portions de 300, 200, et 200 ml de cylohexane bouillant. On concentre les extraits dans le cydohexane réunis jusqu'à un volume de 75 ml pour obtenir 2,9 g de produit, de point de fusion 116-118°C environ. C. 3H,8H-quina/ l,8-a,b/ / benzoxazépine-4,1 7 one-3 A 2,5 g de dihydro-1,2 3H,8H-quino/ l,8-a,b/ / benzoxazépine-4,l7 one-3 dans 50 ml de o-xylène anhydre, on ajoute 2,8 g de dichloro-2,3 dicyano-5,6 p-benzoquinone et on chauffe le mélange au reflux pendant 24 h. On filtre alors le mélange et on concentre le filtrat à sec sous vide. On dissout le résidu dans 300 ml d'un mélange de dichlorure de méthylène et d'éther (1:3), on le lave successivement avec un alcali dilué, à l'eau et avec une solution saturée en chlorure de sodium, on le sèche et on le-filtre. On concentre le filtrat à sec sous vide pour obtenir 2,1 g d'un solide jaune qui, par recristallisation dans l'éthanol, donne un solide jaune de point de fusion 165-167°C environ. EXEMPLE 2 Chloro-11 3H,8H-quino/ l,8-a,b/ / benzoxazépine-4,1 7 one-3 A. Acide chloro-3 dihydro-5,11 dibenzo/ b,e 7 / oxazépine-1,4-7 propionique-5 On refroidit à 0-5°G une suspension de 24,4 g de chloro-3 dihydro-5,11 dibenzo/~b,e7 / oxazépine-1,4_7 dans 55 ml d'acrylonitrile. On ajoute, en agitant vigoureusement et en refroidissant, 0,3 ml de Triton B en observant une pause après chaque goutte ajoutée. La température monte lentement de 3 à 14°C puis rapidement à 45°C en 5 mn alors qu'il se forme une solution limpide rouge. On refroidit le mélange à 5-10°C, on agite pendant 5 mn, on laisse revenir à température ambiante puis on chauffe lentement à la température de reflux. Au bout d'une heure de chauffage au reflux, on élimine sous vide l'excès d'acrylonitrile. On extrait le résidu avec trois portions de 350 ml d'éther diéthylique, on traite les extraits dans l'éther diéthylique réunis avec 3,0 g de "Darco" et 1,0 g de "Hyflo", puis on filtre. On sèche le filtrat et on concentre pour obtenir 31,6 g de chloro-3 dihydro-5,11 dibenzo/ b,e7 / oxazépine-1,4 7 propionitrile-5 de point d'ébullition 200-210°G environ sous 0,2 mmHg. 71 44289 23 2117997 On dissout le chloro-3 dihydro-5,11 dibenzo/ b,e7 / oxazépirie-1,4/' propionitrile-5, soit 71,10 g, dans 1200 ml de dioxanne anhydre et on ajoute 800 ml d'une solution de chlorure d'hydrogène méthanolique à 30 %. On agite la solution pendant 72 h, on ajoute 30 ml de ^0, on agite le mélange 5 pendant 30 mn, on concentre sous vide jusqu'à obtention d'un volume de 400 ml, on filtre et on concentre le filtrat à sec sous vide. Laissé à lui-mSme, le résidu se solidifie pour donner le chloro-3 dihydro-5,11 dibenzo/ b,e/ / oxazépine-1,4 / propimate-5 de méthyle. On dissout le chloro-3 dihydro-5,11 dibenzo/ b,e/ / oxazépine-1,4/ 10 propionate-5 de méthyle, soit 25,4 g, dans 2200 ml de MeOH et on ajoute 5,6 g de KOH dissous dans 300 ml de H^O. On chauffe la solution au reflux pendant 4 h puis on la concentre sous vide. On reprend le résidu dans 600 ml d'eau, on refroidit la solution puis on l'acidifie avec de l'acide chlorhy-drique aqueux à 2 %. On filtre le solide et on le dissout dans 600 ml de 15 benzène. On traite cette solution à l'aide de "Darco" puis on extrait avec 600 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 2 %. On traite les extraits à l'aide de "Darco" et "Hyflo", on filtre et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 2 %. On filtre le solide et on le recristallise dans le benzène pour obtenir l'acide chloro-3 dihydro-5,11 20 dibenzo/ b,e 7 / oxazépine-1,4 7 propionique-5 de point de fusion 138-140°C. environ. B. Chloro-11 dihydro-1,2 3H,8H-quino/ l,8-a,b7 / benzoxazépine-4,1_7 one-3 On dissout 3,7 g d'acide chloro-3 dihydro-5,H,_dibenzo/ b,e 7 25 / oxazépine-1,4 7 propionique-5 dans 20 ml de benzène chaud et on laisse revenir la solution incolore obtenue à 30°G puis on ajoute goutte à goutte 1,9 ml (2,8 g) de (CF^CO^- O"1 chauffe lentement le mélange réactionnel au reflux, on maintient le reflux pendant 5 mn, puis on verse le mélange dans 250 ml dfeau froide. On ajoute 150 ml de benzène puis on agite pendant 30 quelques minutes. On sépare la couche benzénique, on la lave, on la sèche, on la filtre et on la concentre soie vide. On recristallise le résidu d'abord dans le propanol-2 puis dans le cyclohexane pour obtenir 2,3 g de produit fondant à environ 142-144°C. C. Chloro-11 3H,8H-quino/ l,8-a,b7 / benzoxazépine-4,1 7 one-3 35 A 2,85 g de chloro-11 dihydro-1,2 3H,8H-quino/ l,8-a,b7 / benzoxazépine-4,l7 one-3 dans 50 ml d'alcool tertiobutylique on ajoute 3,0 g de dichloro-2,3 dicyano-5,6 p-benzoquinone et on chauffe le mélange au reflux pendant 24 h. On filtre alors le mélange et on concentre le 71 44289 24 2117997 filtrat à sec sous vide. On dissout le résidu dans 300 ml d'un mélange de dichlorure de méthylène et d'éther (1:3), on lave successivement à l'aide d'un alcali dilué, à l'eau, et à l'aide d'une solution saturée en chlorure de sodium, on sèche et on filtre. On concentre le filtrat sec 5 sous vide pour obtenir 2,6 g d'un solide jaune qui, par recristallisation dans l'éthanol, donne un solide jaune de point de fusion 235-238°C environ. EXEMPLE 3 Trifluorométhyl-11 3H,7H-quino/ 8,l-c,d_7 / benzothiazépine-1,5_7 one-3 A. Acide dihydro-5,11 trifl.ucrcméthyl-7 dibenzo/ b,e 7 / thiazépine- 10 -, / 7 • • c 1,4 / propionique-5 A 50,0 g de dihydro-5,11 trifluorométhyl-7 dibenzo/ b,e7 / thia- zépine-1,4 7 dans 60 ml d'acrylonitrile redistillé, on ajoute en 5 mn 0,80 ml de Triton B. On chauffe ensuite le mélange pendant 1 h au reflux puis on isole le produit pr extraction au benzène pour obtenir le dihydro-5,11 15 ' 7 trifluorométhyl-7 dibenzo/ b,e 7 / thiazépine-1,4 / propionitrile-5 de point de fusion 161-163°C environ. 0n dissout le trifluorométhyl-7 dihydro-5,11 dibenzo/ b,e_7 / thiazépine-1,4 / propionitrile-5, scit 15,0 g, dans 240 ml de dioxanne anhydre et on ajoute 140 ml de chlorure d'hydrogène méthanolique à 30 %. 20 On agite la solution pendant 36 h, on ajoute 6 ml d'eau, on agite pendant 30 mn puis on concentre sous vide jusqu'à un volume de 120 ml. On filtre le solide et on concentre le filtrat à sec sous vide. On reprend le liquide résiduel dans 200 ml d'éther diéthylique, on traite à l'aide de "Darco" et "Hyflo", on concentre la solution dans l'éther diéthylique et on distille 25 le résidu sous vide pour obtenir le dihydro-5,11 trifluorométhyl-7 dibenzo-/ b,e7 / thiazépine-1,4 7 propionate-5 de méthyle de point d'ébullition 166-168°C environ sous 0,08 mmHg et de point de fusion 70,0-71,5°C environ. On dissout le trifluorométhyl-7 dihydro-5,11 dibenzo/ b,e/ / thiazépine-1,4 7 propionate-5 de méthyle, soit 3,15 g, dans 315 ml de 30 méthanol et on ajoute 0,5 g d'hydroxyde de potassium dissous dans 25 ml d'eau. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 h 30 puis on le concentre sous vide. On reprend le résidu dans 250 ml d'eau et on acidifie cette solution avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 2 % pour obtenir l'acide dihydro-5,11 trifluorométhyl-7 dibenzo/ b,e7 / thiazépine-1,4 7 propionique-5 de point 35 de fusion 94-96°C environ. B. Dihydro-1,2 trifluorométbyl-11 3H,7H-quino/ 8,l-c,d7 / benzo thiazépine-1 , 5 7 one-3 On refroidit à 5-10°C une solution de 6,86 g d'acide dihydro-5,11 trifluorométhyl-7 dibenzo/ b,e7 / thiazépine-1,4 7 propionique-5 dans 50 ml 71 44289 25 2117997 de benzène. On ajoute goutte à goutte, en agitant, une solution de 4,6 g de PCl^ dans 25 ml de benzène, pendant 15 mn. On agite la solution à 25°C pendant 40 mn puis à 40-50°C pendant encore 20 mn. On chauffe alors le mélange réactionnel à 55°C pendant 10 mn, on le refroidit â 10°C puis on ajoute 5 goutte à goutte, en agitant, une solution de 12,0 g de SnCl^ anhydre dans 20 ml de benzène. Après agitation pendant 20 mn à 10°C et pendant 20 mn à température ambiante, on ajouté 100 ml d'éther, puis 10 ml d'acide chlorhydrique concentré et enfin 100 ml d'eau. Après avoir agité vigoureusement pendant 10 mn, on sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec 10 100 ml d'éther. On lave les extraits organiques réunis, on les sèche, on les filtre et on les concentre à sec pour obtenir 6,9 g de résidu ; on cristallise celui-ci dans le propanol-2 pour obtenir 4,3 g de produit de point de fusion 140-142°C environ. C. Trifluorométhyl-11 3H,7H-quino/ 8,l-c,d7 / benzothiazépine-1,5/ 15 one-3 A 2,5 g de trifluorométhyl-11 dihydro-1,2 3H,7H-quino/ 8,l-c,d7 / benzothiazépine-1,5 7 one-3 dans 50 ml de dioxanne anhydre, on ajoute 2,3 g de didiloro-2,3 dicyano-5,6 p-benzoquinone et on chauffe le mélange au reflux pendant 24 h. On filtre alors le mélange et on concentre le filtrat à sec 20 sous vide. On dissout le résidu dans 300 ml d'un mélange de dichlorure de méthylène et d'éther (1:3), on lave successivement avec un alcali dilué, à l'eau, et avec une solution saturée en chlorure de sodium, on sèche et on filtre. On concentre le filtrat à sec sous vide pour obtenir 2,1 g d'un solide jaune qui, par recristallisation dans l'éthanol, donne un produit cristallin 25 blanc de point de fusion 169-171°C environ. EXEMPLE 4 Oxyde-8 de trifluorométhyl-11 3H,7H-quino/ 8.1-c.d_/ / benzothiazépine-1.5 7 one-3 A une solution de 3,35 g de dihydro-1,2 trifluorométhyl-11 3H,7H-30 quino/ 8,l-c,d7 / benzothiazépine-1,5 7 one-3 dans 40 ml de CHCl^, on ajoute 1,8 g d'acide m-chloroperbenzoïque et on chauffe le mélange au reflux pendant 7 h, on le refroidit et on le lave avec une solution aqueuse de ^£00^ à 5 7«, puis à l'eau, on le sèche et on le filtre. Par élimination du solvant, on obtient 3,4 g de résidu qui, par cristallisation dans le cyclohexane , donne 35 1,8 g d'oxyde-8 de dihydro-1,2 trifluorométhyl-11 3H,7H-quino/ 8,l-c,d/ /benzothiazépine-1, 5 7 one-3 que l'on déshydrogène comme il est décrit dans l'exemple 3 pour former le composé du titre. 71 44289 26 2117997 EXEMPLE 5 Dioxyde-8,8 de trifl.uorométhyl-11 3H,7H-quino/ 8,l-c,d/ / benzothiazépine-1,57 one-3 A une suspension de 3,35 g de dihydro-1,2 trifluorométhyl-11 5 3H,7H-quino/ 8,l-c,d 7 / benzothiazépine-1,5 7 one-3 dans 15 ml d'acide formique à 98-100 %, on ajoute goutte à goutte 5 ml de peroxyde d'hydrogène à 30 %, en agitant à 60°C. On chauffe le mélange réactionnel à 60°C pendant 4 h, et on le concentre à sec sous vide. On cristallise le résidu dans le toluène pour obtenir 2,3 g de dihydro-1,2 trifluorométhyl-11 3ïï,7H-quino 10 / 8,l-c,d 7 / benzothiazépine-1,5 / one-3 que l'on déshydrogène comme il est décrit dans l'exemple 3 pour former le composé du titre. Ce dérivé dihydro-1,2 est également obtenu à partir du sulfoxyde obtenu dans l'exemple 4 par action de H^O^-HCO^H, comme il est décrit dans l'exemple 5. 15 EXEMPLES 6 à 29 En utilisant le mode opératoire donné dans les exemples 1 ou 3, mais en remplaçant la substance de départ par la substance indiquée dans la colonne gauche du tableau I ci-après, on obtient le produit indiqué dans la colonne droite de ce tableau. Dans le tableau I, A peut représenter 20 un atome de soufre ou d'oxygène ou un groupe SO ou SO^. EXEMPLES 30 à 36 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant comme substances de départ la dihydro-5,11 dibenzo/ b,e7 / oxazépine-1,4 7 ou -/ thiazépine-1,4 / indiquée dans la colonne 1 du tableau II ci-après 25 et le nitrile indiqué dans la colonne 2 de ce tableau, on obtient le produit indiqué dans la colonne 3. 71 44289 27 2T17997 TABLEAU I Exem-ple IF Substance de départ Produit -CH 6. F C CH QI JQJ ïh2ch2cooh A-CHn a-ch. 7. ch2ch2cooh a-ch. a-ch0 8. nc :oi "O ch h2ch2cooh ch2ch2cooh h2ch2cooh 71 44289 28 2117997 TABLEAU I (suite 1) Exeni-ple N° Substance de départ Produit v 11. ïh2ch2cooh H3C - a-ch„ - / F3C ,a-ch, 12. ch2ch2cooh a-ch h„ 13. -ch. ch2ch2cooh a-ch„ 14. JQ :h2ch2cooh a-ch h2ch2c00h 71 44289 29 2117997 TABLEAU I (suite 2} Exem-ple N° Substance de départ Produit 16. a-ch CH' ~SC2H5 h2ch2cooh 17. a-ch. :h2ch2cooh A-CH 18. -ch h2ch2c00h 19. a-ch ch ""^-br ch2ch2cooh ch. 20. /"c\ ch2ch2cooh 71 44289 30 2117997 TABLEAU I (suite 3) Exem-ple N° Substance de départ Produit 21. Cl" a-ch„ h2ch2cooh a-chn + 22. f3C. cl-^ ch uch ch2ch2cooh 23. -CH, ch2ch2cooh a-ch H5C2. 24. /^4h9 h,c CH ch2ch2cooh 71 44289 31 2117997 TABLEAU I (suite 4) Exera-ple N° Substance de départ Produit Û 25. C3H7STvCH' 2v >^2"5 y ch2ch2cooh ^~CH9 .C2H5 a jj 26. I, :h2ch2cooh a-ch- 27. 28. C2H50' -ch ch2ch2cooh A-CH 29. C5H11S :H2CH2COOH TABLEAU II Exemple N° Colonne 1 Colonne 2 30. A-CH. J3C H CH2:CH-CN 31. CH :CH-CN il 32. H3C H3C A-CH, °2S N H CH2:CH-CN 33. -CH„ CH2:CH-CN Colonne 3 a-ch H3C\ ^J°2S C K) C» O ro K> +o •O -»4 Exemple N° Colonne 1 TABLEAU II (suite) 71 44289 34 2117997 REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de quinobenzoxazépinone-3 ou -benzothiazépinone-3 caractérisés en ce qu'ils répondent aux formules : 10 15 20 (Y) 25 30 dans lesquelles X et Y peuvent être semblables ou différents et-sont choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyle inférieur, alkylmercapto inférieur, alkoxy inférieur, trifluorométhyle, cyano ou di(alkyl inférieur) sulfamoyle, n est égal à 0, 1 ou 2 et n1 est égal à 0, 1 ou 2, R représente un atome d'halogène ou d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et A représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupe S0 ou SO^. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : V 35 71 44289 35 2117997 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : 10 A-CH 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : 15 20 5. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : a-ch„ 25 6. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : 30 35 i 71 44289 36 2117997 7. formules : Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils répondent aux 10 (Y) (Y) , n1 15 dans lesquelles X et Y peuvent être semblables ou différents et sont choisis 2o parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyle inférieur, alkylmercapto inférieur, alkoxy inférieur, trifluorométhyle, cyano et di(alkyl inférieur)-sulfamoyle, n est égal à 0, 1 ou 2, et n' est égal à 0, 1 ou 2, R représente un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur et A représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupe SO ou SO2. 25 8. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formules: 30 35 ou A-CH A-CH„ 71 44289 37 2117997 avec la dichloro-2,3 dicyano-5,6 p-benzoquinone pour fermer le composé désiré. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on met en oeuvre ce procédé à une température comprise entre 80 et 130°C environ. 5 10. Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents anti microbiens caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 11. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif un médicament selon la revendication 10. 10 12. Formes pharmaceutiques appropriées à l'administration des compositions selon la revendication 11, caractérisées en ce qu'elles consistent en comprimés, capsules ou élixirs, contenant environ 10 à 250 mg d'ingrédient actif par unité de dosage. 13. Utilisation des composés, selon la revendication 1, comme 15 désinfectants de surface, caractérisée en ce qu'on les disperse à raison de 0,01 à 1 % en poids dans un solide inerte ou dans un support liquide.