Brevet FR2134197A1 — publié le 19721208

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de l'acide phénylacétique, à un procédé pour les préparer et à leurs applications en thérapeutique. Les nouveaux dérivés de l'invention répondent à la formule dans laquelle R est l'hydrogène ou un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, X et Y, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d1oxygène ou de soufre et n est un nombre entier de 2 à 4. L'invention comprend également les sels de métaux ou de bases organiques des composés de formule (V). Elle-a encore pour objet un procédé de préparation des composés de formule (V), caractérisé en ce qu'on chlorométhyle un composé de formule dans laquelle R a la signification précitée et R' représente un radical alcoyle, on fait ensuite réagir le composé de formule ainsi obtenu avec de lthexaméthylène tétramine en milieu aqueux, puis on soumet le composé de formule ainsi obtenu à une réaction avec un composé de formule HX-(CH2)n-YH, où X, Y et n ont les significations précitées, et à une hydrolyse, obtenant ainsi le composé de formule (-f) cherché. Suivant un mode de mise en oeuvre du procédé c-dessus, on soumet d'abord le composé de formule (III) à la réaction avec le composé HX-(CH2)n-YH et on hydrolyse ensuite le composé de formule ainsi obtenu. Suivant un autre mode de mise en oeuvre du procédé de l'invention, on soumet d'abord à l'hydrolyse le composé de formule (III) et on fait ensuite réagir le composé résultant de formule à la réaction avec le composé HX-(CH2)n-YH L'invention également pour objet un médicament présentant notamment une activité anti-inflammatoire, caractérisé en ce qutil contient, à titre de principe actif, un composé de formule (V) précitée ou un sel thérapeutiquement administrable de celui-ci. D'autres caractéristiques de l'invention apparattront au cours de la description qui va suivre. Au dessin annexé, donné uniquement à titre d'exemple, la Fig. unique représente schématiquement le procédé de préparation-des nouveaux dérivés de l'acide phényl-acétique de l'invention. Si on se réfère au dessin, on voit que le procédé de l'invention comprend essentiellement trois stades A, B et C. Le premier stade A est la chlorométhylation du composé de formule (I) précitée. Elle peut être effectuée notamment de la manière suivante: De l'ester alcoylique de l'acide phénylacétique (R = H) ou d'un dérivé de cet acide où R = alcoyle est introduit lentement dans un mélange d'éther chlorométhylique et de chlorure stannique, refroidi de façon que la température de la réaction ne dépasse pas 100 C. Après agitation à cette température, le mélange est hydrolysé sur de la glace pilée et extrait à l'éther. Le résidu d'évaporation de l'éther est distillé sous pression réduite. Le produit de formule (II) obtenu contient habituellement un peu du dérivé de formule qui se forme en meAme temps. Le produit de formule (II) peut être utilisé tel quel, sans inconvénient, pour la suite du procédé. Au stade B du procédé, on fait réagir le produit du stade A avec de lthexaméthylène tétramine en milieu aqueux (réaction de Sommelet), ce qui fournit le composé de formule (III) précité. La réaction peut etre effectuée de la manière suivante L'ester brut de formule (II) obtenu au stade A est chauffé avec de l'hexaméthylène tétramine dans un mélange d'eau et d'un solvant organique, tel que l'acide acétique. Après refroidissement et neutralisation éventuelle, le produit de formule (III) où R' = alcoyle est extrait par l'éther ou 11 oxyde d'isopropyle, purifié par formation de la eombinaison bisulfitique avec SO3HNa, régénéré par hydrolyse en présence de carbonate de sodium et finalement distillé sous pression réduite. Pour effectuer le stade C, deux modes opératoires sont possibles (1) a) On fait d'abord réagir le composé de formule (III) résultant du stade B avec le composé de formule HX-(CH2)n-YH, notam- ment de la manière suivante: Le composé de formule III est mis à réagir avec le dérivé de formule HX-(CH2)1-YH, sans solvant ou au sein d'un solvant inerte, en présence d'un acide fort tel que HC1 ou un acide sulfonique. Le produit de formule (IVa) formé est extrait avec un solvant tel que l'oxyde dtisopropyle, l'acétate d'éthyle, etc..., puis débarrassé de HC1 par lavage à l'eau, isolé par évaporation du solvant et éventuellement purifié par distillation. b) b) On hydrolyse ensuite le composé de formule (IVa) obtenu en(l)a)ci-dessus, par exemple comme suit L'ester de formule (IVa), brut ou purifié, est hydrolysé en l'acide cherché de formule (V) par ébullition avec une solution aqueuse de carbonate de sodium, ou par agitation à froid, avec de la soude ou de la potasse aqueuse, puis acidification et filtration du précipité, qu'on purifie par cristallisation. (2) a) On hydrolyse d'abord le composé de formule (III), par exemple dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, à l'ébullition, sous un barbotage de C02,et on récupère par acidification l'acide de formule (IV b) précitée ainsi obtenu b) On fait ensuite réagir l'acide de formule (IVb) avec le composé HX-(CH2)n-YH à peu près comme décrit ci-dessus en (1) a). Les sels de métaux et de bases organiques des acides de formule (V) peuvent être préparés par les procédés classiques bien connus. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration du procédé ci-dessus. Exemple 1 - Préparation de l'acide Êdithianne-2,6)-4' phényl]-2 propionique (Formule V ; R=CH3; X = Y = S; n = 3). A - On mélange, en refroidissant, 37 ep d'éther chlorométhylique et 82 cp de chlorure stannique. On ajoute ensuite, à 5-TO0C, sous agitation, en 30 mn, 76 g de phényl-2 propionate d'éthyle. On agite 1 heure à + 10 , puis on verse le mélange sur de la glace. La phase organique est extraite à l'éther, lavée à l'eau, et évaporée. Le résidu est fractionné sous 0,2 mm. On recueille la fraction passant entre 67 et 104 qu'on redistille. Eb : 92 sous 0,05 min Poids: I7,9 g de (chlorométhyl-4' phényl)-2 propionate d'éthyle. B - 20,2 g de l'ester ci-dessus et 22 g d'hexaméthylène tétramine sont dissous dans 100 cm3 d'acide acétique et 100 cm3 d'eau et chauffés à reflux, pendant 4 heures. Après refroidissement, on neutralise à 5 -IO par de l'hydroxyde de sodium 10 N, et on extrait à l'oxyde d'isopropyle. La solution organique est agitée 20 heures avec I50 cm3 de solution saturée de bisulfite de sodium. Le préci- pité formé est essoré et hydrolysé par agitation avec une solution aqueuse de carbonate de sodium. t'aldéhyde libéré est extrait à l'éther, lavé à l'eau et distillé. Eb : 1020 sous 0,6 mm - Poids: 7,7gde (formyl-4'phényl)-2 propio- nate dtéthyle. C - a) Un mélange de I5,4 g (75 mmole) de(formyl-4'phényl)-2 propionate d'éthyle et 8,1 g (75 mmole) de propane dithiol-1,3 est saturé par un courant de HC1 gazeux et abandonné pendant I6 heures. La masse cristalline formée est dissoute dans l'acétate d'éthyle. Après lavage à l'eau et évaporation du solvant, le résidu est dis tillé. Eb : I83 - 186 sous 0,7 mm - Poids: I6 g (72 ) de [( di- thianne-2,6)-4' phényl]-2 propionate d'éthyle. b) Le produit brut obtenu en a) ci-dessus est agité pendant 30 heures avec une solution de 3,76 g de CO3Na2 dans 200 cm3 d'eau, à ébullition. Après acidification, le précipité formé est essoré, séché et purifié par l'intermédiaire de son sel de potassium qu'on recristallise dans l'isopropanol. On revient, au moyen d'HCl, à l'acide tdithianne-2,6)-4' phényl]-2 propionique cherché F : I72- I74 . Analyse - Calculé ffi C 58,I7 H 6,01 S 23,90 Trouvé % C 58,05 H 6,3 S 23,5 Exemple 2 On prépare l'acide /tdithianne-2,6)-4'phény-2 propionique en effectuant les stades A et B comme à l'exemple 1, mais on procède au stade C de la manière suivante: a) On chauffe à reflux I9,8 g (96 mmole) du produit résultant du stade A de l'Exemple 1 avec IO,5 g (I25 mmoie) de CO3HNa dans 100 cm3 d'eau, en agitant et en faisant barboter C02 pendant I2 heures. La solution aqueuse filtrée et refroidie est acidifiée. L'huile formée cristallise lentement. Après séparation, l'acide (formyl-4' phényl)-2 propionique obtenu est recristallisé dans le tétrachlorure de carbone. Poids: I4,2 g - F : 81 - 840. Analyse - Calculé % C 67,40 H 5,77 Trouvé % C 67,2 H 5,9 b) On sature d'HCl sec un mélange de 8,9 g (50 mmole) d'acide (p.formyl phényl)-2 propionique et 5,4 g (50 mmole) de propane di thiol-l,3 dans 20 cm3 de benzène. Après 2 heures, le mélange est repris par une solution aqueuse de CO3Na2 à IO; la phase aqueuse acidifiée donne I2 g de précipité qu'on purifie par cristallisation du sel de potassium dans l'isopropanol comme ci-dessus. On obtient 8 g (60 %) de l'acide de formule (V) cherché. F: I72-I74 . Exemple 3 - Préparation de l'acide [(dithiolanne-2,5)-4'phényl)-2 propionique (formule (V); R = CH3; X = Y = S ; n = 2). On prépare d'abord du(formyl-4'phényl)-2 propionate d'éthyle, comme indiqué aux stades A et B de l'exemple 1. C-a) I5,4 g (75 mmole)de cet ester et 7,9 g (75 mmole) d'éthane dithiol-1,2 sont saturés D'HCl et abandonnés 16 heures à température ambiante. Le mélange est repris par l'acétate d'éthyle et le [(dithio lanne-2,5)-4'phényl]-2 propionate d'éthyle est isolé comme dans l'exemple 1. Eb: I66 - 176 sous 0,3 mm - Poids: I8,7 g (89 %). b) L'ester obtenu en a) ci-dessus est hydrolysé par ébullition avec une solution aqueuse de C03Na2 comme dans l'exemple I. Après refroidissement, le sel sodique de l'acide cristallise On obtient, par acidification de ce dernier, l'acide [( dithiolanne- , 5 ) -4 phényJl-2 propionique cherche. F : I - 136 - Analyse - Calculé % C 56,66 H 5,55 S 25,21 Trouve ,a9 C 56,4 H 5,65 S 25,2 Exemple 4 - Préparation de l'acide [(oxathiolanne-2, 5) -4' phény-2 propionique (formule (V); R = CH3 ; X = G ; Y = S ; n = 2) On prépare d'abord du (formyl-4'phényl)-2 propionate d'éthyle comme indiqué à l'exemple 1 (Stades A et B). C - a) 10,3 g (50 mmole) de cet ester et 3,8 g (50 mmole) de mercapto-2 éthanol sont saturés d'HCl et traités comme dans l'exem- ple 1. On obtient 8,4 g (64 %) de [(oxathiolanne-2,5)-4'phényl]-2 propionate d'éthyle. Eb: I50 - 1620 sous 0,2 mm. b) L'ester obtenu en a) ci-dessus est hydrolysé par dbulli- tion avec une solution aqueuse de CO3Na2 et l'acide [( oxathiolanne- 2,54'phény-2 propionique est obtenu par acidification et recristallisé dans le cyclohexane. F : 111 - 1130. Analyse - Calculé % C 60,48 H 5,92 S I3,46 Trouvé % C 60,7 H 6,1 S I3,2 Exemple 5 - Préparation de l'acide (dithianne-2,6)-4 phénylacétique (formule (V); R = H ; X = Y = S ; n = 3) IO g (55 mmole) de formyl-4 phénylacétate d'éthyle (cf. J.W. Baker et J.A.L. Brieux J. Cheni.Soc. I956 p.404-4I4: correspondant aux stades A et B) et 5,4 g (50 mmole) de propane dithiol-1,3 sont saturés par HCl gazeux et abandonnés 24 heures. Le mélange est repris par l'acétate d'éthyle, et le (dithianne-2,6)-4 phénylacétate d'éthyle est isolé comme dans les exemples précédents. Eb: I74 - 178 sous 0,3 mm - Poids -: 11,9 g (88 %). L'ester ci-dessus est hydrolysé par ébullition avec une solution aqueuse de CO3Na2 et l'acide (dithianne-2,6)-4 phénylacétique est obtenu par- acidification et cristallisé dans un mélange eau méthanol, puis dans le triehloréthylène. F : I50 - 152 . Analyse - Calculé % C 56,65 H 5,53 S 25,2I Trouvé % C 56,4 H 5,6 S 25,1 Exemple 6 - Préparation de l'acide (dithiolanne-2,5)-4 phénylacétique (formule (V); R = H ; X = Y = S ; n = 2) A partir de formyl-4 phénylacétate d'éthyle et d'éthanedithiol1,2 on obtient de la mamie manière qu'aux exemples précédents du (dithiolanne-2,5)-4 phénylacétate d'éthyle Eb: I55-I58 sous 0,15 mm et l'acide (dithiolanne-2,5)-4 phénylacétique. F : 123o5 - I2405. Analyse - Calculé % C 54,96 H 5,03 S 26,29 Trouvé % C 55,2 H 5,1 S 26,5 Exemple 7 - Préparation de l'acide (dioxanne-2,6)-4 phénylacétique formule (v); R = H ; X = Y = O ; n = 3) 9,6 g (50 mmole) de formyl-4 phénylacétate d'éthyle et 11,4 g (I50 mmole) de propanediol-1,3 sont chauffés à ébullition dans I00 cm3 de benzène, avec 50 mg d'acide p. toluène sulfonique, en éliminant par azéotropie lteau formée dans la réaction. Après qu'on ait recueilli la quantité théorique d'eau, le solvant est évaporé et on recueille 9,5 g (66 % de (dioxanne-2,6)-4 phénylacétate d'éthyle).Eb. I22 - I240sous 0,1 mm. L'ester ci-dessus est agité avec de la potasse N ajoutée progressivement Jusqutà alcalinité persistante. On précipite alors l'acide (dioxanne-2,6)-4 phénylacétique par addition d'HCl N en quantité théorique, en refroidissant à 00. Analyse - Calculé % C 64,85 H 6,35 Trouvé % C 6),5 H 6,4 Les composés de l'invention sont doués notamment de propriétés anti-inflammatoires, susceptibles d'utilisation en thérapeutique, en particulier pour le traitement de maladies rhumatismales (arthrite rhumatotde, rhumatisme articulaire aigu, spondylarthrite, etc.). Ces propriétés sont mises en évidence au moyen de tests pharmacologiques tels que a) l'oedème provoqué par la carrageenine sur la patte du rat. L'inflammation est provoquée, chez des rats à jeun, par injection sous-cutanée, dans la surface plantaire d'une patte postérieureD de 1 mg de carrageenine dans 0,1 ml de sérum physiologique. Le traitement par la substance étudiée est pratiqué par voie buccale une heure avant cette injection. Les volumes de la patte sont enregistrés 2 et 3 heures après et comparés à ceux d'animaux non traités. b) l'érythème aux rayons U.V. Des cobayes à jeun sont épilés sur une zone dorso-latérale et soumis, sur la surface de cette zone, à une irradiation pendant 2 minutes, à I8 cm de distance d'une lampe à U.V. à vapeur de mercure de 500 Watts.Le traitement par la substance étudiée est administré 1 heure avant irradiation et l'érythème est apprécié selon une échelle arbitraire de O à +++ c) la protection contre la dénaturation des protéines, in vitro. (cf Mizushima - Arch. Int. Pharmacodyn. I964 - 149 p. 1 à 7 et I965 - 157 p. 115-124). Les résultats obtenus avec des composés de l'invention sont les suivants Produit de:Oedème à la carrageenine:Erythème:Protection contre la l'Exemple : DA40 x aux U.V.: dénaturation des pro téines N 1 : 15 mg/kg . +++ 5 mmole # 80 % N0 3 40 mg/kg ++ 5 mmole # 75 % N 5 100 mg/kg . ++ N 6 100 mg/kg . + dose entrainant une réduction de 40% d'oedème par port aux témoins. Tous les dérivés de l'invention sont peu toxiques, leurs doses mortelles (DL50) étant supérieures à 200 mg/kg. Le médicament de l'invention est administrable par voie buccale (sous forme de comprimés, gélules, etc.), par voie rectale (suppositoires) ou par voie parentérale (solutions injectables). Pour cette dernière voie d'administration, les dérivés de formule V sont utilisés normalement sous la forme de sels solubles de métaux non toxiques ou de sels solubles des bases organiques usuelles. Chaque dose unitaire peut contenir notamment de 20 à 200 mg de principe actif pour l'administration par voie buccale ou rectale, et de 10 b 100 mg de principe actif pour l'administration par voie parentdrale. Parmi les formes pharmaceutiques utilisables pour le médicament de l'invention, on citera, à titre d'exemples non limitatifs a) des comprimés contenant chacun 50 mg de principe actif asso- cié à un excipient usuel pour comprimés (lactose, amidon, stéarate de magnésium, etc.) b) des suppositoires contenant chacun I00 mg de principe actif avec une base pour suppositoires (glycérides semi-synthétiques, etc.) c) des ampoules injectables contenant chacune 20 mg de principe actif dans un véhicule liquide approprié. REVENDICATIONS 1 - Dérivés de l'acide phénylacétique de formule dans laquelle R est l'hydrogène ou un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, X et Y, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'oxygène ou de soufre et n est un nombre entier de 2 à 4, et leurs sels de métaux et de bases organiques. 2 - Dérivés suivant la revendication 1 dans lesquels R est l'hydrogène ou un radical méthyle. 3 - L'acide [(dithianne-2,6)-4'phényç -2 propionique et ses sels. 4 - L'acide [(dithiolanne-2,5)-4'phényç -2 propionique,l 'acide [(oxathiolanne-2, 5) -4 'phény-2 propionique, l'acide (dithianne-2ss 4 phénylacétique, l'acide (dithiolanne-2,5)-4 phénylacétique et leurs sels. 5 - Un procédé de préparation de dérivés suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on chlorométhyle un composé de formule dans laquelle R a la signification donnée à la revendication I et R' représente un radical alcoyle, on fait ensuite réagir le composé de formule ainsi obtenu avec de lthexaméthyrène tétramine en milieu aqueux, puis on soumet le composé de formule ainsi obtenu à une réaction avec un composé de formule HX-(CH2)n-YH, où X, Y et n ont les significations précitées, et à une hydrolyse, obtenant ainsi le composé de formule (V) cherché. 6 - Un procédé suivant la revendication 5 caractérisé en ce qu on soumet d'abord le composé de formule (III) à la réaction avec le composé HX-(CH2)n-YH et on hydrolyse ensuite le composé de formule ainsi obtenu. 7 - Un procédé suivant la revendication 5 caractérisé en ce qu on soumet d'abord à lthydrolyse le composé de formule (III) et on fait ensuite réagir le composé résultant de formule à la réaction avec le composé HX-(CH2)n-YH 8 - Un médicament présentant notamment une activité anti-inflammatoire, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de formule V tel que défini à la revendication 1 ou un sel thérapeutiquement administrable de celui-ci. 9 - Un médicament suivant la revendication 8 caractérisé en ce qutil est présenté sous une forme appropriée pour l'administration orale, rectale ou parentérale, le principe actif étant associé aux véhicules ou excipients appropriés à ces iodes d'administration. IO - Un médicament suivant la revendication 9, caractérisé en ce qu'il est présenté sous forme de doses unitaires contenant chacune de IO à 200 mg de principe actif.