Brevet FR2116562A1 — publié le 19720713

La présente invention concerne un procédé de préparation d'esters de prostaglandines. Elle concerne également de nouveaux esters de prosta-glandines. Les prostaglandines se rencontrent ou existent dans divers tissus 5 d'animaux et sont sécrétées dans les corps vivants; elles sont connues comme étant cte nouvelles hormones agissant, même en faible quantité, sur les muscles lisses, les pressions sanguines et les métabolismes des lipides ou analogues. On a déjà proposé de préparer des esters de prostaglandines 10 par réaction d'un composé diazoalkylé avec une prostaglandine (demande de brevet japonais N° 70140/69) ou en utilisant un dicyclohexyl-carbo-diimide (demande de brevet japonais N° 64911/70). Cependant, dans ces procédés, il est difficile de préparer un ester d'un alcool contenant un atome d'azote, d'un alcool contenant un groupe hydroxy qui est faci-15 lement soumis à une déshydratation intramoléculaire, ou d'un alcool ayant un empêchement stérique. La demanderesse a découvert selon l'invention une méthode améliorée et économique de préparation d'esters de prostaglandines que l'on peut effectivement mettre en oeuvre indépendamment de la structure 20 de l'alcool. Ainsi, l'invention concerne un procédé de préparation d'esters de prostaglandines caractérisé en ce qu'on transforme une prostaglandine en son sel d'aminé tertiaire, on fait réagir ledit sel avec un halogénure d'alkylsulfonyle ou un halogénure de phénylsulfonyle pour former un 25 anhydride diacide mixte d'acide carboxylique et d'acide sulfonique, puis on fait réagir ledit anhydride avec un alcool. Comme prostaglandine, on peut utiliser la prostaglandine E^, la prostaglandine prostaglandine ^"a Prostaëlantfrne ^ ou la prostaglandine A^. 30 On peut représenter ainsi les réactions selon l'invention par les schémas réactionnels donnés ci-après en fonction des diverses prostaglandines utilisées. Prostaglandine E^ 35 _ ^(CH2)6COOH (1) aminé tertiaire (2) RS02X 71 43727 2 2116562 Prostaglandine (suite) ,Xch2)6-c-o-s-r N0 r1 - oh 10 15 x(ch2)6coor' Prostaglandine E2 20 i (ch2)3cooh (1) aminé tertiaire (2) RS02X 25 30 0 .0 " r (cho)_-c-0-s-r 23 \ r'-oh (ch2)3goor' 71 43727 - 2116562 3 15 Prostaglandine F 2oc OH i (ch2)3c00h c5h11 Î)H oh (1) aminé tertiaire (2) RS02X -> 10 „ (ch / -c-o-s-r - \> r'-oh 20 ?h (ch2)3coor- w ./C5HU Prostaglandine A, 25 ^(ch„j ,c00h y' 2 D (1) aminé tertiaire (2) rso-x 30 oh 3 b oh R:-OH 71 43727 4 211bbbl Prostaglandine A^ (suite) ^(ch2)6coor' oh 10 Prostaglandine A„ (gh2)3cooh (1) aminé tertiaire (2) RS02X 15 oh 20 25 oh 0 y) (gh^-c-o-s-R 0 (ch^coor' oh R ' -OH 30 Dans les formules ci-dessus, RS02X représente un halogénure d'alkylsulfonyle ou de phénylsulfonyle et R'OH représente un alcool alkylé, un alcool alkylé substitué ou un polyol. Dans la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, on dissout la prostaglandine dans un excès d'alcool ou dans une solution d'un excès 35 d'alcool dissous dans un solvant organique approprié. En agitant la solution _à température ambiante, ou en refroidissant par ^le la glace, on ajoute une aminé tertiaire. Au bout de quelques minutes, on ajoute au mélange un halogénure 71 43727 5 2116562 d'alkylsulfonyle ou de phénylsulfonyle. Puis on agite la solution à température ambiante pendant 5 mn à 1 h. Après achèvement de la réaction;, on lave le mélange réactionnel à l'eau puis on concentre la couche organique sous pression réduite pour 5 obtenir un produit brut que l'on sépare et que l'on purifie par chromato-graphie sur colonne de gel de silice. Le solvant organique peut être n'importe quel solvant approprié ne participant pas à la réaction, tel que le chlorure de méthylène, l'éther ou le chloroforme. 10 Comme aminé tertiaire, il est préférable d'utiliser la triméthylamine, la triéthylamine, la tributylamine, la trioctylamine, la pyridine ou analogue. Il est préférable que la quantité d'aminé tertiaire soit égale, ou en faible excès de 2 équivalents, par rapport à la quantité de prostaglan-15 dine utilisée. La quantité d'alcool à ajouter peut être de 1 à 50 moles par mole de prostaglandine. La quantité d'halogénure de sulfonyle peut être équivalente ou en faible excès d'un équivalent par rapport à la quantité de prostaglandine utilisée. 20 Comme alcools, on peut utiliser divers composés car, ainsi qu'on l'a déjà expliqué avant, on peut réellement mettre en oeuvre le procédé selon l'invention indépendamment de la structure chimique de l'alcool. Ainsi, on peut utiliser des alcool alkylés, des alcools alkylés substitués et des polyols. 25 A titre d'exemples d'alcools alkylés, on peut citer les alcools à chaîne droite ou ramifiée ou les alcools cycloalkylés comportant jusqu'à 14 atomes de carbone, par exemple l'alcool méthylique, éthylique, propylique, butylique, péhtylique, hexyliquejheptylique, octylique, nonylique, décylique, dodécylique, tétradécylique, isopropylique, isobutylique, tertiobutylique, 30 isopentylique, néopentylique, l'éthyl-2 butanol, l'éthyl-2 hexanol, le cyclopentanol, le cyclohexanol, l'alcool cyclohexylméthylique, l'alcool p-cyclohexyléthylique, etc. Comme alcools alkylés substitués, on peut utiliser des alcools alkylés substitués par des groupes aromatiques ou des groupes fonctionnels 35 contenant de l'azote, de l'oxygène, un halogène, etc. Plus particulièrement, on peut donner, à titre d'exemple, l'alcool benzylique, l'alcool (S-phényl-éthylique, l'alcool a-phényléthylique, l'alcool phényl-3 propylique, l'alcool 71 43727 6 2116562 cinnaraylique, l'alcool diéthylaminoéthylique, l'alcool diméthylaminoéthylique, l'alcool (pyridyl-2)méthylique, l'alcool (pyridyl-3)méthylique, l'alcool phtalimido-2 éthylique, l'alcool propoxy-2 éthylique, l&lcool phénoxy-2 éthylique, l'alcool tétrahydrofurfurylique, l'alcool pipéronylique, l'alcool carboéthoxy-8 octylique, l'alcool carboéthoxy-9 nonylique, l'alcool carboéthoxy-11 undécylique, le cholestérol, l'alcool octafluoro-2,2,3,3,4,4,5,5 pentylique, etc. A titre d'exemples de polyols que l'on peut utiliser, on peut citer lléthylèneglycol, le propylèneglycol, le butanediol-1,4, 1'hexanediol-1,6, 1'octanediol-1,8, le dihydroxy-1,5 naphtalène, le glycérol, etc. L'halogénure de sulfonyle à utiliser selon l'invention, est représenté par la formule : rso2x dans laquelle r est choisi parmi les radicaux alkylé inférieurs (par exemple méthyle et éthyle) et les radicaux phényle substitués ou non par des radicaux alkylé inférieurs et X représente un atome d'halogène (par exemple de chlore, de brome, etc.). Le procédé selon l'invention est applicable à la préparation d'esters de prostaglandines connus. En outre, selon l'invention, on peut préparer divers nouveaux esters de prostaglandines qui sont, par exemple, comme suit : Ester n-décylique de prostaglandine E^ Ester tétrahydrofurfurylique de prostaglandine E2 Ester carboéthoxy-9 nonylique de prostaglandine F2(X Ester diéthylamino-2 éthylique de prostaglandine A^ Ester propoxy-2 éthylique de prostaglandine E^ Ester phénoxy-2 éthylique de prostaglandine E^ Ester diméthylamino-2 éthylique de prostaglandine E^ Ester diéthylamino-2 éthylique de prostaglandine E^ Ester phtalimidyl-2 éthylique de prostaglandine E2 Ester pipéronylique de prostaglandine E2 Ester (pyridyl-2) méthylique de prostaglandine E2 Ester (pyridyl-3) méthylique de prostaglandine E2 Ester hydroxy-4 butylique de prostaglandine E2 Ester hydroxy-6 héxylique de prostaglandine E2 Ester hydroxy-8 octylique de prostaglandine E2 Monoester du glycérol de la prostaglandine E2 Ester carboéthoxy-8 octylique de prostaglandine E^ 71 43727 2116562 7 10 15 Ester carboéthoxy-9 nonylique de prostaglandine E^ Ester carboéthoxy-11 undécylique de prostaglandine E^ Ester tétrahydrofurfurylique de prostaglandine E^ Ester du chbLestérol de la prostaglandine E^ Ester diméthylamino-2 éthylique de prostaglandine A^, Ester diméthylamino-2 éthylique de prostaglandine E^ Ester hydroxy-4 butylique de prostaglandine A^ Ester hydroxy-6 hexylique de prostaglandine A^ et Ester hydroxy-8 octylique de prostaglandine A^ En effectuant les essais de détermination de l'effet d'inhibition des esters de prostaglandines selon l'invention sur de l'asthme provoqué par de l'histamine, la demanderesse a découvert que ces esters possédaient d'excellents effets inhibants. Ainsi, par exemple, lorsque l'on effectue un essai de détermination sur des substances protectrices vis-à-vis de l'asthme expérimental d'animaux, comme il est indiqué par Iwasawa et col. dans Folia Pharmacologica Japonica 63 28 - 41 (1967), on trouve que l'ester diéthylamino-2 éthylique, l'ester carboéthoxy-8 octylique, ou l'ester carboéthoxy-9 nonylique de la prostaglandine E^ est plus de 10 et 7 fois plus efficace que 1'isoprotérénol et la prostaglandine E^ respectivement utilisés comme substances de contrôle. En outre, lorsque l'on injecte par voie intraveineuse à un chien anesthésié par le barbital, chacun des esters,tels que l'ester hydroxy-4 butylique, hydroxy-6 hexylique, hydroxy-8 octylique et tétrahydrofurfurylique selon l'invention, l'effet hypotenseur de ces esters est bien supérieur à celui de la prostaglandine E2- Les résultats ci-dessus montrent que les esters de prostaglandine selon l'invention ont une valeur clinique importante. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 On dissout 56,3 mg de prostaglandine E^, 35,5 mg de triéthylamine et 0,4 ml d'alcool n-décylique dans 1 ml de chlorure de méthylène anhydre. Après avoir agité la solution pendant 5 mn, on ajoute 33,7 mg de chlorure de paraméthylbenzènesulfonyle. On agite encore le mélange à température ambiante 35 pendant 30 mn. On dilue la solution réactionnelle avec 50 ml de cyclohexane et on purifie par chromatographie sur colonne de 10 g de gel de%ilice. On élue d'abord le sous-produit et l'alcool et on élimine ces substances avec 20 25 30 71 43727 8 2116562 un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (4:1). Puis on élue avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (3:2) et on obtient 53,5 mg d'ester n-décylique de prostaglandine E^ (rendement 68,0%). Le produit est sous forme de cristaux incolores. Absorption dans l'infrarouge (sans 5 solvant) : 3320 (groupe hydroxy), 2920, 2850, 1740 (ester, cétone), 1470 et 970 cm \ Analyse élémentaire : Calculé : C 72,83 % : H 10,99 % Trouvé : C 72,71 7= : H 11,06 % 10 EXEMPLE 2 On dissout 51,1 mg de prostaglandine E^, 32,2 mg de triéthylamine et 0,4 ml d'alcool tétrahydrofurfurylique dans 1 ml de chlorure de méthylène anhydre. Après avoir agité pendant 5 mn, on ajoute à la solution 35,4 mg de bromure de benzènesulfonyle. On agite encore le mélange à température am-15 biante, pendant 30 mn. Puis on ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle à la solution réactionnelle et on lave la solution réactionnelle à l'eau. On sépare la couche d'acétate d'éthyle, on la sèche sur sulfate de sodium, puis on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu concentré obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice. On élue le produit avec des 20 mélanges de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, d'abord dans un rapport de 2:1 puis dans un rapport de 1:1 pour obtenir 25,6 mg d'ester tétrahydro-''"lutfurylique de prostaglandine E2 (rendement 40,2%). La substance est une substance huileuse incolore. Absorption dans l'infrarouge (sans solvant) : 3400 (groupe hydroxy), 2930, 2860, 1740 (ester, cétone), 1460, 1250, 1160, 25 1085 et 970 cm"1. Analyse-élémentaire : Calculé : C 68,77 % : H 9,24 % Trouvé : C 68,54 % : H 9,39 % EXEMPLE 3 30 On dissout 32,1 mg de prostaglandine F , 20,2 mg de triéthylamine ^(X> et 0,3 ml d'alcool carboéthoxy-9 nonylique dans 1 ml de chlorure de méthylène anhydre. Après avoir agité pendant 5 mn, on ajoute à la solution 17,7 mg de chlorure de benzènesulfonyle. On agite encore le mélange à température ambiante pendant 30 mn. On dilue ensuite la solution réactionnelle avec 50 ml 35 de cyclohexane et on purifie par chromatographie sur colonne de 10 g de gel de silice. On élue et on élimine le sous-produit et l'alcool avec des mélanges de cyclohexane et d'acétate d'éthyle d'abord dans un rapport de 4:1 puis 71 43727 9 2116562 dans un rapport de 3:2. On élue le produit avec des mélanges de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (successivement dans un rapport de 1:1 puis de 2:3) pour obtenir 22,6 mg d'ester carboéthoxy-9 nonylique de prostaglandine F2a (rendement 45,2%). Le produit est sous forme d'une substance huileuse 5 incolore. Absorption dans l'infrarouge (solution dans le chloroforme) : 3400 (groupe hydroxy), 2920, 2850, 1725 (ester), 1460, 1240, 1180 et 970 cm"1. Analyse élémentaire : Calculé : C 69,53 % : H 10,21 % Trouvé : C 69,66 % : H 10,42 % 10 EXEMPLE 4 On dissout 34,5 mg de prostaglandine A^, 23,0 mg de triéthylamine et 0,2 ml de diéthylaminoéthanol dans 1 ml de chlorure de méthylène anhydre. Après avoir agité pendant 5 mn, on ajoute à la solutinn 20,2 mg de chlorure de benzènesulfonyle. On agite ensuite le mélange à température ambiante 15 pendant 30 mn. Puis on ajoute 25 ml d'acétate d'éthyle à la solution réactionnelle et on lave la solution réactionnelle à l'eau. On sépare la couche d'acétate d'éthyle et on la sèche sur sulfate de sodium puis on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu concentré obtenu par chromatographie sur colonne de 5 g de gel de silice. On élue le produit 20 avec de l'acétate d'éthyle pour obtenir 30,0 mg d'ester diéthylâmino-2 éthylique de prostaglandine A^ (rendement 67,3%). Le produit est une substance huileuse jaunâtre. Absorption dans l'infrarouge (solution dans le chloroforme) 3400 (groupe hydroxy), 2920, 2850, 1725 (ester), 1700 (cétone), 1585, 1450, 1170 et 970 cm"1. 25 Analyse élémentaire : Calculé : C 72,01 % : H 10,00 % : N 3,23 % Trouvé : C 72,26 % : H 10,08 % : N 3,09 % De la même façon, on obtient les esters suivants. , Analyse élémentaire Ester de prostaglandine E Apparence Absorption dans l'infrarouge (cm" ) ~ i -,- 2 r 6 Calcule Trouvé C (%) H (%) C (%) H (%) Ester propoxy-2 éthylique Huile incolore 3400, 1160, 2920, 1130, 2850, 970 1740, 1240, 68,46 9,65 68,28 9,79 -fc* Ester phénoxy-2 éthylique Cristaux incolores 3380, 1500, 760, 2920, 1250, 695 2850, 1160, 1740, 1080, 1600, 970, 71,16 8,53 71,22 8,73 OU *-4 hO ! Ester diméthylamino-2 éthylique Huile jaune 3400, 1460, 970 2920, 1375, 2850, 1240, 2760, 1160, 1735, 1080, 68,05 (3, 9,76 31 % N) 68,23 9,81 (3,20'% N) Ester diéthylamino-2 éthylique Huile jaune 3400, 1375, . 2920, 1240, 2850, 1160, 1735, 1070, 1460, 970 69,14 (3, 10,04 10 % N) 69,26 10,30 (2,86 % N) Ester phtalimidyl-2 éthylique Huile jaune 3450, 1740, 1160, 3400, 1710, 1080, 2920, 1430, 970 2850, 1395, 1775, 1240, 68,55 (2, 7,48 67 % N) 68,45 (2,77 7,56 % N) M o Ester pipéronylique Huile incolore 3380, 1440, 925 2920, 1240, 2850, 1150, 1740, 1040, 1500, 970, 69,11 7,87 69,32 7,98 Ester tétrahydrofurfurylique Huile incolore 3400, 1250, 2930, 1160, 2860, 1085, 1740, 970 1460, 68,77 9,24 68,54 9,39 Ester (pyridyl-2) méthylique Huile jaune 3380, 1435, 2920, 1240, 2850, 1155, 1735, 1080, 1595, 970 70,40 (3, 8,41 16 % N) 70,28 (3,36 8,64 % N) K> Ester (pyridyl-3) méthylique Huile jaune 3360, 1425, 2920, 1240, 2850, 1155, 1735, 1080, 1600, 970 70,40 (3, 8,41 16 % N) 70,48 (3,28 % N) 8,39 CT Ester hydroxy-4 butylique Huile incolore 3380, 1160, 2920, 1070, 2850, 970 1735, 1245 67,89 9,50 67,63 9,46 C-n O K> Ester hydroxy-6 hexylique Cristaux incolores 3380, 1245, 2920, 1160, 2850, 1080, 1740, 970 1460, 68,99 9,80 69,03 9,68 -1 Ester de prostaglandine E^ Apparence Absorption dans l'infrarouge (cm .) Analyse élémentaire Calculé Trouvé C (%) H ('/) C (%) H (7c) Ester hydroxy-8 Cristaux 3380, 2920, 2850, 1740, 1460, 69,96 10,07 69,73 10,31 octylique incolores 1245, 1160, 1080, 970 Monoaster du glycérol Huile 3380, 2920, 2850, 1740, 1450, 64,76 8,98 64,51 8,99 jaune 1245, 1160, 1070, 970 Ester carboéthoxy-8 Cristaux 3400, 2920, 2850, 1735, 1460, 69,37 9,77 69,20 9,94 octylique incolores 1245, 1160, 1070, 970 Ester carboéthoxy-9 Huile 3400, 2920, 2850, 1730, 1460, 69,78 9,88 69,93 9,-92 nonylique incolore 1240, 1180, 1080, 970 Ester carboéthoxy-11 Cristaux 3400, 2920, 2850, 1735, 1460, 70,55 10,10 70,37 10,28 undécylique incolores 1245, 1160, 1070, 970 Ester de prostaglandine E1 Ester n-décylique Cristaux 3320, 2920, 2850, 1740 j 1470, 72,83 10,99 72,71 11.06 incolores 970 Ester tétrahydro Huile 3380, 2920, 2850, 1730, 1450, 68,46 9,65 68,44 9,72 furfurylique incolore 1230, 1160, 1080, 970 Ester du cholestérol Huile 3370, 2920, 2850, 1735, 1460, 78,06 10,87 78,32 10,94 incolore 1380, 1170, 1070, 970 Ester de prostaglandine F2* Ester carboéthoxy-9 Huile 3400, 2920, 2850, 1725, 1460, 69,53 10,21 69,66 10,42 nonylique incolore 1240, 1180, 970 LU -*«4 KJ) K> o> Un O K> Ester de prostaglandine A^ Apparence Absorption dans Ester diméthylamino-2 éthylique Huile jaune 3450, 1710, 2920, 1585,, 2850 1460 Ester de prostaglandine A„ Ester diméthylamino-2 éthylique Huile jaune 3400, 1700, 2920, 1585, 2850 1450 Ester diéthylamino-2 éthylique Huile jaune 3400, 1585, 2920, 1450, 2850, 1170. Ester hydroxy-4 butylique Huile incolore 3400, 1585, 2920, 1450, 2850, 1180. Ester hydroxy-6 hexylique Huile incolore 3420, 1585, 2920, 1450, 2850; 1180, Ester hydroxy-8 octylique Huile incolore 3400, 1585, 2920, 1450, 2850; 1180; -1, Analyse élémentaire l'infrarouge (cm ) Calculé Trouvé : C (%) H(%) C CL) H (7.) 27 60 j 1735, 70,72 10,14 70,66 10,38 1180, 970 (3,44 7, N) (3,21 % N) 2760, 1725, 71,07 9,69 70,98 9,83 1170, 970 (3,45 % N) (3,56 7= N) 1725, 1700, 72,01 10,00 72,26 10,08 970 (3,23 % N ) (3,09 7» N) 1720, 1700, 70,90 9,42 71,13 9,44 975 1720, 1700, 71,85 9,74 71,78 9,92 975 1720, ,1700, 72,69 10,02 72,90 10,09 975 -ts. U> KJ «-4 l-O O Ln a-K> 71 43727 13 2116562 REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation d'esters de prostaglandines, caractérisé en ce qu'on transforme une prostaglandine en son sel d'aminé tertiaire, on fait réagir le sel d'aminé avec un halogénure d'alkylsulfonyle ou de 5 phénylsulfonyle pour former un anhydride mixte d'acide carboxylique et d'acide sulfonique, puis on fait réagir l'anhydride avec un alcool. 2 - Procédé salon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on choisit la prostaglandine parmi la prostaglandine E^, la prostaglandine E^, la prostaglandine Prostaglandine A^ et la prostaglandine A 10 3 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que 1'aminé tertiaire est choisie parmi la triméthylamine, la triéthylamine, la tributyL aminé, la trioctylamine et la pyridine. 4 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que 1'halogénure répond à la formule 15 RS02X dans laquelle R est choisi parmi les groupes alkylé inférieurs et les groupes phényle substitués ou non par des groupes alkylé inférieurs et X représente un atome d'halogène. 5 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la 20 quantité d'alcool à utiliser pour la réaction avec l'anhydride d'acide est de 1 à 50 moles par mole de prostaglandine utilisée. 6 - Nouveaux esters de prostaglandines caractérisés en ce qu'ils consistent en ester n-décylique de prostaglandine E^, ester tétrahydrofurfurylique de prostaglandine E^, ester carboéthoxy-9 nonylique de prosta- 25 glandine ester diéthylamino-2 éthylique de prostaglandine A^, ester propoxy-2 éthylique de prostaglandine E^, ester phénoxy-2 éthylique de prostaglandine ester diméthylamino-2 éthylique de prostaglandine E^, ester diéthylamino-2 éthylique de protaglandine E2, ester phtalimidyl-2 éthylique de prostaglandine E2, ester pipéronylique de prostaglandine E2, 30 ester (pyridyl-2)-méthylique de prostaglandine E2, ester (pyridyl-3)-méthylique de prostaglandine E2, ester hydroxy-4 butylique de prostaglandine E2, ester hydroxy-6 hexylique de prostaglandine E^, ester hydroxy-8 octylique de prostaglandine E2, monoester du glycérol de la prostaglandine E2, ester carboéthoxy-8 octylique de la prostaglandine E2, ester carboéthoxy-9 nonylique de la 35 prostaglandine E2, ester carboéthoxy-11 undécylique de la prostaglandine E2, ester tétrahydrofurfurylique de la prostaglandine E^, ester du cholestérol de la prostaglandine E^, ester diméthylamino-2 éthylique de la prostaglandine a , ester diméthylamino-2 éthylique de la prostaglandine a2, ester hydroxy-4 butylique de la prostaglandine a2, ester hydroxy-6 hexylique de la prosta-40 glandine a2 et ester hydroxy-8 octylique de la prostaglandine 71 43727 14 2116562 7 - Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents d'inhibition de l'asthme et comme agents hypotenseurs, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon la revendication 6. 8 - Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif un médicament selon la revendication 7. 9 - Formes pharmaceutiques appropriées à l'administration des compositions selon la revendication 8.