Brevet FR2112225A1 — publié le 19720616

La présente inventin concerne une nouvelle @lasse de dicycloalcano[e,g]tétrahydro-iso-indolines t laur utilisation comme agents antiviraux. Certains dérivés hydrogénés de dibenz@e,g@dso-indolines ont été rapportés par Rice et Grogan, U. Med. Chem. 11, 185 (1968). Ces composés peuvent e9re représentés par la formule générale (1) dans laquelle R est un groupe 3-diméthylaminopropyle, 2-diméthylaminoéthyle ou 3-morpholinopropyle. Tous étaient inactifs contre la leucémie lymphoïde. Le diméthiodure de l'un des composés ci-dessus produisait un blocage ganglionnaire chez le chat et provoquait une réduction modérée de la pression sanguine chez le chien. Bien qu'un nombre toujours crcissant de maladies se soient révélées être causées par des virus, il existe une forte proportion de virus contre lesquels on n'a pas pu lutter avec succès. Il existe toujours un besoin d'agents antiviraux efficaces. Selon la présente invention, on a maintenant découvert que certaines nouvelles dicycloalcano[e,g]tétrahydro-iso- indolines sont efficaces chez les animaux à sang chaud contre des virus comme les rhino-virus. t1 expression "animaux à sang chaud" est utilisée pour désigner les membres du règne animal qui ont un mécanisme homéostatique.Ces nouveaux composés peuvent être représentés par la formule (2) suivante dans laquelle m peut être C, 1 ou 2 et R1 peut être a) un groupe benzyle ou benzyle substitué dans lequel le substituant peut être un ou plusieurs atomes de fluor, de chlore et de brome, groupes méthyle ou groupes méthoxy sur le noyau; ou un groupe méthyle; ou (b) un groupe thényle, méthoxyéthyle, éthoxyéthyle, méthylthioéthyle, éthylthioéthyle, éthylthiopropyle, cyclopropylméthyle, allyle, méthallyle, diméthallyle, 3-méthyl-2méthylène-3-butényle ou propargyle. Outre les dicycloalcanoCe,gliso-indolines libres cidessus, leurs sels d'addition avec des acides organiques et inorganiques pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés comme agents antiviraux. tes nouveaux composés de la présente invention peuvent être préparés par (a) aminolyse de l'anhydride tétrahydrophtalique approprié, suivie d'une réduction avec un hydrure mixte de métaux; (b) réaction de la tétrahydro-iso-indoline qppropriée avec un composé halogéné; ou (c) réaction catalytique de la tétrahydro-iso-indoline avec l'allène, ce qui introduit le substituant 3-méthyl-2-méthylène-5-butényle. Suivant la valeur de m dans la formule (2), les compesés nouveaux sont des dicyclopentano-, des dicyclohexanoou des dicycloheptano[e ,gjtétrahydro-iso-indolines N-substituées et leurs sels d'addition. Dans le premier procédé pour la préparation de ces composés, un anhydride 3,4,5,6-dicycloalcano-1,2,3,6-tétrahydro- phtalique est mis en contact avec l'amine appropriée à une température comprise entre 150OC environ et la température de décomposition de l'imide formé dans la réaction. L'intervalle préféré de température va de 180 à 2200C environ. N'importe quel hydrure mixte de métaux approprié, comme l'hydrure de lithium et d'aluminium, peut être utilisé pour réduire les groupes carbonyle en groupes méthylène. Cette séquence de réactions est représentée ci-après par l'équation (1) L'anhydride 3,4, 5,6-dicycloalcano-1 ,2,3,6-tétrahydro phtalique de départ peut être préparé de la manière indiquée par Greidingen et Grinsberg, J. Org.Chem., vol 22, 1406 (1957). tes amines sont des produits du commerce qu'ou peut se procurer facilement. Dans le stade initial de la réaction, on peut utiliser un solvant inerte pour dissoudre les corps en réfaction et les mettre en contact intime l'un avec l'autre. Le solvant est ensuite chassé par distillation et le résidu est chauffé à la température appropriée dans une atmosphère inerte jusqu'à ce que l'imide soit formé. Un solvant inerte est un solvant qui ne réagit avec aucun des deux corps en réaction, et spécialement ne réagit pas avec l'anhydride 3,4,5,6-dicycloalcano-1 ,?,3,6-tétranydrophtalique. Les solvants ayant des atomes d'hydrogène actifs, par exemple l'eau, les alcools ou des amines primaires et secondaires concurrentes ne conviennent pas. Les solvants utilisables comprennent des hydrocarbures aliphatiques et aromatiques; des hydrocarbures halogénés; des éthers linéaires et cycliques comme l'oxyde d'éthyle, l'oxyde de butyle, le dioxanne et le tétrahydrofuranne; et certains solvants hautement polaires comme le diméthylformamide, le diméthylacétamide et le diméthylsulfoxyde. Le procédé ci-dessus ne peut pas être utilisé quand R1 est le radical propargyle parce que ce radical est facilement réduit en groupe allyle dans les conditions de la réaction. Quand R1 est un radical halogénobenzyle, ce procédé donne de bas rendements concernant le produit désiré en raison d'une réaction secondaire de déshalogénation qui conduit au produit benzyle non substitué. Dans le deuxième procédé, un mélange de 3,4,5,6 dicycloalcann[e,gJî ,4,5,6-tétrahydro-iso-indoline avec le composé halogéné approprié et une base supplémentaire est chauffé dans un solvant à une température de 30 à 1000C environ pendant 1 à 2 heures environ. La température préférée est de 45-550C environ et le temps de réaction de 1,5 heure environ. Des quantités stoechiométriques des corps en réaction donnent des rendements satisfaisants, mais on peut utiliser un excès de l'un ou de l'autre. La 3,4,5,6-dicycloalcano[e,g31,4,5,6-tétrahydro-iso indoline de départ peut être préparée à partir de l'anhydride phtalique approprié, qu'on fait réagir avec de l'urée ou de l'ammoniac, et l'imide résultant est réduit pour donner l'iso- indoline. Comme l'utilisation d'ammoniac donne des rendements inférieurs, en raison de réactions secondaires, on préfère l'urée. Les composés halogénés de départ sont disponibles dans le commerce en provenance de plusieurs sources. La base supplémentaire est une base inorganique ou organique qui sert d'accepteur de protons dans cette réaction. Une base appropriée peut être, par exemple, un bicarbonate ou un carbonate de métal alcalin, une résine échangeuse d'ions cationique ou une amine tertiaire comme la triéthylamine ou la N,li-diméthylaniline. Le carbonate ou bicarbonate de métal alcalin en présence de diméthylformamide comme solvant est particulièrement préféré en raison de la facilité de réaction et de la pureté des produits. La quantité de cette base supplémentaire doit être stoechiométrique avec la quantité de l'acide halogénhydrique formé dans la réaction.La réaction se produit conformément à l'Equation (2) suivante Les solvants de réaction appropriés sunt de référence des solvants aprotiques polaires, comme le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide et le diméthylsulfoxyde. Le troisième procédé suit l'@quation (3) ci-après : Le catalyseur est un complexe bis(triphénylphosphinepalladium)/anhydride maléique, qui peut être pr@paré selon les enseignements de S. Takahashi et autres, Nippon Kagaku Zasshi, 88, 13C6 (1967). ta- réaction avec l'allène est conduite dans un solvant inerte, comme par exemple un hydrocarbure aromatique ou aliphatique ou un hydrocarbure halogéné, dans un récipient fermé et dans un intervalle de température de 80 à 150 C. L'intervalle préféré de température est celui de 110 à 130 C. A une température de @20 C, la réaction demande 6 heures environ, mais des périodes de reactior tlus longues ou plus courtes sont parfaitement utilisables. Des sels d'addition des dicycloalcano[e,g]tétrahydro- iso-indolines de la présente invention avec des acides pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques, peuvent être préparés en neutralisant des solutions des dicycloalcano è,gtétrahydro-iso-indolines libres avec des acides appropriés. Des exemples représentatifs d'acides utilisables sont les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, acétique, maléique, citrique, propionique, benzoïque, oléique et succinique. L'étape de neutralisation peut etre conduite dans une solution aqueuse ou en solution dans un solvant organique, comme ltoxyde d'éthyle ou l'alcool éthylique. Le sel d'addition est recueilli soit par filtration (s'il est insoluble dans le milieu liquide) soit par évaporation du solvant. Les exemples non limitatifs suivants montreront bien comment la présente invention peut être mise en oeuvre. Sauf spécification contraire, toutes les parties et proportions et tous les pourcentages sont en poids. EXLIXIPLE 1 A une solution de 6 grammes d'anhydride 3,4,5,6-dicyclo heptano-1,2,3,6-tétrahydrophtalique dans du chlorure de méthylène, on ajoute 2,2 g de benzylamine. Le solvant est éliminé et le résidu est chauffé dans un bain à 1900C pendant 45 minutes sous azote. On ajoute de l'éthanol au produit de réaction fondu chaud. On refroidit le mélange et la matière solide résultante est recueillie par filtration pour donner du N benzyl-3,4,5,6-dicycloheptano-1 ,2,3,6-tétrahydrophtalimide. On ajoute 4 grammes de cette matière à 4 grammes d'hy- drure de lithium et d'aluminium dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 16 heures et les hydrures en excès sont décomposés avec une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium. La matière solide est séparée par filtration et lavée au tétrahydrofuranne. Les filtrats sont combinés et ccncentrés sous vide. Le résidu est repris dans de l'éther; la solution éthérée est séchée sur des pastilles d'hydroxyde de potassium et décantée. On fait passer de l'acide chlorhydrique gazeux dans ltéther jusqu'à ce que la précipitation soit complète.Le produit est recueilli par filtration, séché et recristallisé à partir de butanol pour donner 2,5 g de chlorhydrate de 2-benzyl-3,4,5,6-dicyclohepx tano[e,g]1,4,5,6-tétrahydro-iso-infoline, point de fusion 3330C, décomposition. EXEMPTER 2 A 24 La substitution d'autres anhydrides 3,4,5,6-dicyclo alcano-1,2,3,6-tétrahydrophtaliques à l'anhydride 3,4,5,6dicycloheptano-1,2,3,6-tétrahydrophtalique et d'une quantité équimolaire d'une autre amine à la benzylamine dans le procédé de l'Exemple 1 donnera les produits correspondants ayant la formule générale (2). Ces résultats sont présentés ci-dessous dans le tableau I. TABLEAU I Ex. Anhydride 3,4,5,6 Amine Produit dicycloalcano-1,2,3,6tétrahydrophtalique 2 anhydride 3,4,5,6-dicyclohexano- chlorhydrate de 2-benzyldicyclohexano 1,2,3,6-tétrahydrophtalique benzylamine [e,g]1,4,5,6-tétrahydroisoindoline 3 anhydride 3,4,5,6-dicyclohexano- allylamine chlorhydrate de 2-allyldicyclohexano 1,2,3,6-tétrahydrophtalique [e,g]1,4,5,6-tétrahydroisoindoline 4 anhydride 3,4,5,6-dicyclopentano- benzylamine chlorhydrate de 2-benzyldicyclopentano 1,2,3,6-tétrahydrophtalique [e,g]1,4,5,6-tétrahydroisoindoline 5 anhydride 3,4,5,6-dicycloheptano- allylamine chlorhydrate de 2-allyldicycloheptano 1,2,3,6-tétrahydrophtalique [e,g]1,4,5,6-tétrahydroisoindoline 6 anhydride 3,4,5,6-dicycloheptano- o-méthyl- chlorhydrate de 2-(o-méthylbenzyl) 1,2,3,6-tétrahydrophtalique benzylamine dicycloheptano[e,g]1,4,5,6-tétrahydroisoindoline 7 anhydride 3,4,5,6-dicycloheptano- p-méthoxy- chlorhydrate de 2-(p-méthoxybenzyl) 1,2,3,6-tétrahydrophtalique benzylamine dicycloheptano[e,g]1,4,5,6-tétrahydroisoindoline 8 anhydride 3,4,5,6-dicycloheptano- &alpha;-méthyl- chlorhydrate de 2-(&alpha;-méthylbenzyl) 1,2,3,6-tétrahydrophtalique benzylamine dicycloheptano[e,g]1,4,5,6-tétrahydroisoindoline 9 anhydride 3,4,5,6-dicycloheptano- thénylamine chlorhydrate de 2-thényldicycloheptano 1,2,3,6-tétrahydrophtalique [e,g]1,4,5,6-tétrahydroisoindoline 10 anhydride 3,4,5,6-dicycloheptano- méthoxy- chlorhydrate de 2-méthoxyéthyldicyclo1,2,3,6-tétrahydrophtalique éthylamine heptano[e,g]1,4,5,6-tétrahydroisoindoline 11 anhydride 3,4,5,6-dicycloheptano- éthylthio- chlorhydrate de 2-éthylthioéthyldicyclo1,2,3,6-tétrahydrophtalique éthylamine heptano[e,g]1,4,5,6-tétrahydroisoindoline 12 anhydride 3,4,5,6-dicyclohexano- cyclopropyl- chlorhydrate de 2-cyclopropylméthyl1,2,3,6-tétrahydrophtalique méthylamine dicyclohexano[e,g]1,4,5,6-tétrahydroisoindoline TABLEAU I Ex. Anhydride 3,4,5,6-dicycloalcano1,2,3,6-tétrahydrophtalique Amine Produit 13 anhydride 3,4,5,6-dicyclohexano- méthallylamine chlorhydrate de 2-méthallyldicyclohexano 1,2,3,6-tétrahydrophtalique [e,g]1,4,5,6-tétrahydroisoindoline 14 anhydride 3,4,5,6-dicyclohexano- diméthallyl- chlorhydrate de 2-diméthallyldicyclo1,2,3,6-tétrahydrophtalique amine hexano[e,g]1,4,5,6-tétrahydroisoindoline 15 anhydride 3,4,5,6-dicyclohexano- éthoxyéthyl- chlorhydrate de 2-éthoxy@thyldicyclo1,2,3,6-tétrahydrophtalique amine hexano[e,g]1,4,5,6-tétrahydroisoindoline 16 anhydride 3,4,5,6-dicyclohexano- méthylthio- chlorhydrate de 2-méthylthioéthyldicyclo1,2,3,6-tétrahydrophtalique éthylamine hexano[e,g]-1,4,5,6-tétrahydroisoindoline 17 anhydride 3,4,5,6-dicyclohexano- m-méthyl- chlorhydrate de 2-(m-méthylbenzyl)dicyclo1,2,3,6-tétrahydrophtalique benzylamine hexano[e,g]1,4,5,6-tétrahydroisoindoline 18 anhydride 3,4,5,6-dicyclopentano- éthylthioéthyl- chlorhydrate de 2-éthylthioéthyldicyclo1,2,3,6-tétrahydrophtalique amine pentano[e,g]-1,4,5,6-tétrahydroisoindoline 19 anhydride 3,4,5,6-dicyclopentano- éthylthio- chlorhydrate de 2-éthylthiopropyldicyclo1,2,3,6-tétrahydrophtalique propylamine pentano[e,g]-1,4,5,6-tétrahydroisoindoline 20 anhydride 3,4,5,6-dicyclopentano- p-méthyl- chlorhydrate de 2-(p-méthylbenzyl)dicyclo1,2,3,6-tétrahydrophtalique benzylamine pentano[e,g]-1,4,5,6-tétrahydroisoindoline 21 anhydride 3,4,5,6-dicyclopentano- o-méthoxy- chlorhydrate de 2-(o-methoxybenzyl)dicyclo1,2,3,6-tétrahydrophtalique benzylamine pentano[e,g]-1,4,5,6-tétrahydroisoindoline 22 anhydride de 3,4,5,6-dicyclo- m-méthoxy- chlorhydrate de 2-(m-méthoxybenzyl)dicyclopentano-1,2,3,6-tétrahydro- benzylamine pentano[e,g]-1,4,5,6-tétrahydroisoindoline phtalique 23 anhydride 3,4,5,6-dicyclopentano- allylamine chlorhydrate de 2-allyldicyclopentano1,2,3,6-tétrahydrophtalique [e,g]1,4,5,6-tétrahydroisoindoline 24 anhydride 3,4,5,6-dicyclopentano- diméthallyl- chlorhydrate de 2-diméthallyldicyclopentano 1,2,3,6-tétrahydrophtalique amine [e,g]-1,4,5,6-tetrahydroisoindoline EXEMPLE 25 Un mélange de 25 g d'anhydride 3,4,5,6-dicycloheptano1,2,3,6-tétrahydrophtalique et de 35 g d'urée est chauffé dans un bain à 180 C pendant 1 heure. On ajoute de l'eau et du dichlorométhane au mélange réactionnel. L'eau est séparée et extraite avec du dichlorométhane. Les portions de dichlorométhane sont combinées et concentrées à sec.Le résidu peut être recristallisé à partir d'éthanol pour donner 10,1 g de 3,4,5,6-dicycloheptano-1,2,3,6-tétrahydrophtalimide, point de fusion 166-1690C. On ajoute 10 g de 3,4,5,6-dicycloheptano1,2,3,6-tétrahydrophtalimide à 10 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 200 cm3 de tétrahydrofuranne et le mélange est chauffé au reflux pendant 16 heures. L'hydrure en excès est décomposé par l'addition goutte à goutte d'une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium. La matière solide est séparée par filtration et lavée au tétrahydrofuranne. Les filtrats sont combinés et concentrés sous vide. On distille le résidu et on recueille la fraction distillant à 150-1570C sous 0,65 mm de Hg pour obtenir 7,7 g de dicycloheptano[e,g]-1,4,5,6-tétrahdro- iso-indoline, point de fusion 49-52 C. EXE;MPIE 26 La substitution d'anhydride 3,4,5,6-dicyclohexano-1 , 2, 3,6-tétrahydrophtalique à l'anhydride 3,4,5,6-dicycloheptano- 1,2,3,6-tétrahydrophtalique dans le procédé de l'Exemple 25 donne de la dicyclohexano[e,g]1,4,5,6-tétrahydro-iso-indoline. E IPIE: 27 La substitution d'anhydride 3,4,5,6-dicyclopentano- 1,2,3,6-tétrahydrophtalique à l'anhydride 3,4,5,6-dicycloheptano1,2,3,6-tétrahydrophtalique dans l'Exemple 25 donne de la dicyclopentano[e,g31 ,4,5,6-tétrahydro-iso-indoline. EXEMPLE 28 On ajoute du chlorure d'o-fluorobenzyle (2,9 g) à un mélange de 3 g de carbonate de potassium et de 4,3 g de dicycloheptano[e,g]1,4,5,6-tétrahydro-iso-indil dans 50 cm3 de diméthylformamide. Le mélange est chauffé à 500C pendant 2 heures et versé dans 300 cm3 d'eau. La phase aqueuse est extraite par 3 portions de 100 cm3 d'oxyde d'éthyle. Les extraits éthérés sont combinés et soumis à un lavage en retour à l'eau. La solution éthérée est séchée sur du carbonate de potassium anhydre . On filtre l'éther et le filtrat est concentré sous vide pour donner de la 2-(#-fluorobenzyl)3,4,5,6-dicycloheptano [e,g]1,4,5,6-tétrahydro-isoindoline. EXEMPLES 29 A 43 La substitution des dicycloalcano[e,g]1,4,5,6-tétrahydro- iso-indolines suivantes à la dicycloheptano[e,g]1,4,5,6-tétra- hydro-iso-indcline et la substitution dune quantité équimolaire du composé halogéné indiqué au chlorure d'o-fluorobenzyle dans le procédé de l'Exemple 28 donnent les produits indiqués dans le Tableau II. TABLEAU II Ex. Iso-indoline composé halogéné produit 29 dicycloheptano[e,g]1,4,5,6- chlorure de m-fluoro- 2-(m-fluorobenzyl)dicycloheptano[e,g]tétrahydroisoindoline benzyle 1,4,5,6-tétrahydroisoindoline 30 dicycloheptano[e,g]1,4,5,6- bromure de propargyle 2-propargyldicycloheptano[e,g]1,4,5,6tétrahydroisoindoline tétrahydroisoindoline 31 dicycloheptano[e,g]1,4,5,6- chlorure de p- 2-(p-chlorobenzyl)dicycloheptano[e,g]tétrahydroisoindoline chlorobenzyle 1,4,5,6-tétrahydroisoindoline 32 dicycloheptano[e,g]1,4,5,6- bromure de o-bromo- 2-(o-bromobenzyl)dicycloheptano[e,g]tétrahydroisoindoline benzyle 1,4,5,6-tétrahydroisoindoline 33 dicyclohexano[e,g]1,4,5,6- chlorure de p-fluoro- 2-(p-fluorobenzyl)dicyclohexano[e,g]tétrahydroisoindoline benzyle 1,4,5,6-tétrahydroisoindoline 34 dicyclohexano[e,g]1,4,5,6- chlorure de o-fluoro- 2-(o-fluorobenzyl)dicyclohexano[e,g]tétrahydroisoindoline benzyle 1,4,5,6-tétrahydroisoindoline 35 dicyclohexano[e,g]1,4,5,6- bromure de m-bromo- 2-(m-bromobenzyl)dicyclohexano[e,g]tétrahydroisoindoline benzyle 1,4,5,6-tétrahydroisoindoline 36 dicyclohexano[e,g]1,4,5,6- chlorure de o-chloro- 2-(o-chlorobenzyl)dicyclohexano[e,g]tétrahydroisoindoline benzyle 1,4,5,6-tétrahydroisoindoline 37 dicyclohexano[e,g]1,4,5,6- chlorure de m-chloro- 2-(m-chlorobenzyl)dicyclohexano[e,g]tétrahydroisoindoline benzyle 1,4,5,6-tétrahydroisoindoline 38 dicyclohexano[e,g]1,4,5,6- bromure de propargyle 2-propargyldicyclohexano[e,g]-1,4,5,6tétrahydroisoindoline tétrahydroisoindoline 39 dicyclopentano[e,g]1,4,5,6- bromure de propargyle 2-propargyldicyclopentano[e,g]1,4,5,6tétrahydroisoindoline tétrahydroisoindoline 40 dicyclopentano[e,g]1,4,5,6- chlorure de o-fluoro- 2-(o-fluorobenzyl)dicyclopentano[e,g]tétrahydroisoindoline benzyle 1,4,5,6-tétrahydroisoindoline 41 dicyclopentano[e,g]1,4,5,6- chlorure de m-fluoro- 2-(m-fluorobenzyl)dicyclopentano[e,g]tétrahydroisoindoline benzyle 1,4,5,6-tétrahydroisoindoline 42 dicyclopentano[e,g]1,4,5,6- bromure de p-bromo- 2-(p-bromobenzyl)dicyclopentano[e,g]tétrahydroisoindoline benzyle 1,4,5,6-tétrahydroisoindoline 43 dicyclopentano[e,g]1,4,5,6- chlorure de o-chloro- 2-(o-chlorobenzyl)dicyclopentano[e,g]tétrahydroisoindoline benzyle 1,4,5,6-tétrahydroisoindoline EXEMPLE 44 On ajoute 20C mg du complexe bis(triphénylphosphine- palladium)/anhydride maléique [S. akahssni et autres, Nippon Kagaku Zasshi, 88, 1306 (1967)] à une solution de 15,5 g de dicycloheptano[e,g]1,4,5,6-tétrahydro-iso-indoline dans 100 cm de benzène. On place la solution dans un autoclave dans lequel on ajoute 5,2 g d'allène. On chauffe l'autoclave en le secouant à 1200C pendant 6 heures. A la fin de cette période, le mélange de réaction est décanté et filtré et le filtrat est évaporé sous pression réduite. le résidu est repris dans de l'éther et on fait passer de 11 acide chlorhydrique gazeux dans l'éther jusqu'à ce que l'éther soit juste neutre. On recueille le chlorhydrate et il peut être purifié par recristallisation à partir d'éthanol-éther pour donner du chlorhydrate de 2-(3 méthyl-2-méthylène-3-butényl)3,4,5,6-dicycloheptano[e ,g]1 ,4,5, 6-tétrahydro-iso-indoline. EXEMPLE 45 La substitution de cicyclohexano[e,g]1,4,5,6-tétrahydro- iso-indoline à la dicycloheptano[e ,g]1 ,4, 5,6-tétrahydro-iso- indoline dans le procédé de l'Exemple 44 donne du chlorhydrate de 2-(3-méthyl-2-méthylène-3-butényl)3,4,5,6-dicyclohexano [e,g]1,4,5,6-tétrahydro-iso-indoline. EXEMPLE 46 La substitution de dicyclopentano[e,g]1,4,5,6-tétrahydro-iso-indoline à la dicycloheptanoCe,g31,Lc,5,6-tétrahydro- iso-indoline dans le procédé de l'Exemple 44 donne du chlorhydrate de 2-(3-méthyl-2-méthylène-3-butényl)3,4,5,6-dicyclopentano[e,g]1,4,5,6-tétrahyedro-iso-indiline. L'activité de ,A,4,5,6-dicycloalcano[e,gil-1 ,4,5,6-tétra- hydro-iso-indolines représentatives a été essayée tant in vitro qu'in vivo contre le rhinovirus. Ces résultats pharmacologiques sont présentés ci-après dans les exemples 47 à 53. La méthodologie et l'état de la technique concernant la culture des tissus, comme utilisé dans les exemples, peuvent être trouvés dans les références suivantes R. C. Parker, Methods of Tissue Culture, Drd. Edition, 1961, P. B. Hoeber, Inc. T. M. Bell, Introduction to General Virology, 1965, J. B. Lippincott Co S. Frankel and S. Reitman, Editors, Gradwahl's Clinical Laboratory Methods and Diagnoses, Violume 1, 1963, C. V. Mosby & Co. D. Hamre, Rhinoviruses, Monographs in virology, 1968, S. Karger, New York On a utilisé le mode opératoire suivant pour les essais d'activité antivirale sur des cultures de tissus. EXEMPLE 47 1. Des cellules Hela, cultivées jusqu'à confluence sous la forme d'une couche monocellulaire dans des boîtes normales en matière plastique de 60 mm pour culture de tissus, sont infectées de rhinovirus, type 2/HGP. Environ 10G unités de formation de plaques (UPP) de virus sont appliquées à la couche de cellules lavée. Après une période d'infection de 90 minutes, on enlève le virus en excès, on lave la couche de cellules et on applique 5 cm3 d'un mélange de gélose et de milieu nutritif. Quand la couche de gélose est dure, une solution de 2-benzyl-3,4,5,6-dicycloalcano[e,g]1,4,5,6-tétrahydro-iso-indoline de l'Exemple 1 est appliquée à raison de 1 cm3 sur la surface de la gélose. On fait varier la-concentration finale du composé de manière à fournir les quantités de 50 g/cm, 10 g/cm et 2 g/cm .Les plaques sont ensuite mises à incuber pendant 5 jours à 340C dans un incubateur à air saturé à 95/o d'eau, avec 5% de 002. Quand l'incubation est complète, les plaques sont enlevées et colorées pour révéler la présence de plaques (trous dans la couche de cellules provoqués par le Virus; 1 plaque équivaut à 1 particule de virus ou à 1 unité de formation de plaques). Les résultats de cet essai sont les suivants UFP comptées Composé essayé à 50 g/cm 0 Composé essayé à 10 A-g/cm3 10 Composé essayé à 2 g/cm 90 Témoin - milieu seulement 110 Ces résultats montrent que le chlorhydrate de 2-benzyl3,4,5,6-dicycloheptano[e,g]1,4,5,6-tétrahydro-iso-indoline supprime complètement la reproduction du virux à 50 g/cm et empêche partiellement la reproduction à 10 /g/cm3. A 2 s g/cm3, le nombre d'UFP n'est pas notablement différent de ce qu'il est pour les témoins. On en conclut que ce composé est un agent efficace contre le rhinovirus 2/HGP. EXEMPLE 48 En utilisant la même méthode que dans l'Exemple 47, on remplace le virus par le rhinovirus type 14/1059. On obtient les résultats suivants UXP comptées Composé essayé à 50 g/cm G Composé essayé à 10 g/cm 0 Composé essayé à 2 g/cm 75 Témoins 105 On en conclut que le chlorhydrate de 2-benzyl-3,4,5,6- dicycloheptano[e,g]1,4,5,6-tétrahydro-iso-indoline inhibe efficacement le type 14/1059 à 50 et à 10 g/cm , mais seule ment légèrement à 2 g/cm . EXEMPLE 4-9 En utilisant la méthode de l'Exemple 47, on trouve que les cinq types supplémentaires suivants de rhinovirus sont inhibés par la 1-benzyl-3,4,5,6-dicycloheptano[e,g]1,4,5,6- tétrahydro-iso-indoline. Type du rhinovirus Concentrations minimales d'inbibition ( g/cm ) 1B/B632 1,0 3/FEB 0,1 5/Norman 3,2 39/209 1,0 51/FO-1 1,0 i La concentration minimale d'inhibition est la plus basse concentration nécessaire pour supprimer de 50C/ó la formation des plaques, dans ce cas pour passer de 100 à 50 UFP. On conclut des résultats ci-dessus que le composé supprime notablement la reproduction des virus à des concentrations pratiques EXEMPLE 50 En utilisant la méthode de 1'Exemple 47, on applique de la 2-éthylthioéthyl-3,4,5,6-dicycloheptano[e,g]1,4,5,6- tétrahydro-iso-indoline sur la surface de la gélose. On obtient les résultats suivants Type du rhinovirus Concentration minimale d'inhibition ( g/cm ) 2/HGP 10,0 51/FO-1 2,0 39/209 2,0 On en conclut que ce composé a une activité antivirale notable contre ces trois types de rhinovirus. EXEMPLE 51 En utilisant la méthode de l'Exemple 47, on applique du chlorhydrate de 2-allyl-3,4,5,6-dicycloheptano[e,g]1,4,5,6- tétrahydro-iso-indoline sur la surface de la gélose, et on trouve les concentrations minimales d'inhibition suivantes Type du rhinovirus Concentration minimale d'inhibition ( g/cm ) 29/209 2,0 14/1059 2,0 2/HGP 2,0 On trouve que ce composé a une activité antivirale très importante dans une culture sur tissu. Bien qu'il ait toujours été difficile d'effectuer des essais contre les rhinovirus sur des animaux d'expérimentation, une espèce de rhinovirus, le virus respiratoire du cheval, isolé à partir de chevaux, se multiplie dans les poumons du hamster, un animal à sang chaud, mais sans provoquer de symptômes. On peut détecter le virus chez les animaux infectés en enlevant les poumons et en recherchant la présence de virus dans un système de culture sur tissu. L'essai in vivo avec la 2-benzyl-3,4,5,6-dicycloheptano [e,g]1,4,5,6-tétrahydro-iso-indoline est effectué comme suit: EXEIPLE 52 A deux groupes de hamsters femelles, on inocule par voie intranasale 10 000 unités de formation de plaques (UFP) de la souche Plummer du rhinovirus du cheval. Le groupe traité reçoit 1 mg/cm3 de 2-benzyl-3,4,5,6-dicycloheptano[e,g]1,4,5,6- tétrahydro-iso-indoline dans 1,8% de méthylcellulose dans l'eau de boisson en commençant 3 jours avant l'infection et en continuant jusqu'au moment du sacrifice pour prélèvement des poumons. Le groupe témoin reçoit 1,8,%' de méthylcellulose dans l'eau de boisson seulement.Deux jours après l'infection intranasale, les animaux sot sacrifiés et on détermine le titre du virus dans les poumons. Un groupe supplémentaire reçoit 1,8% de méthylcellulose dans lteau de boisson, mais est infecté avec une quantité de virus égale à 1/10 (1000 UFP) de celle des deux autres groupes (10 000 UFP). Les titres finaux sont calculés en UFP par gramme de tissu des poumons. Les résultats sont présentés ci-dessous Titre du virus ERV/P dans les poumoun 2,4 Numéros des Composé essayé(3) C (témoin) C/10 hamsters UFP/poumon, log10 1 2,87 4,96 4,61 2 1,82 3,18 5,57 3 c1,82 4,69 4,32 4 5 91,82 1,82 5,11 6 3,52 4,89 7 2,60 3,67 4,52 8 9 2,42 5,23 4,08 10 2,57 5,57 11 5,52 4,97 12 4,03 4,91 13 2,87 5,90 4,98 14 4,52 3,18 2,41 15 (1,82 5,40 4,49 16 (1,82 5,20 Moyenne 2,79 4,57 3,63 Probabilité de différence avec le témoin5 p 10 000 UFP d'ERV/P dans 100 @@ d'inoculum sous anesthésie au 2-bromo-2-chloro-1,1,1-trifluoroéthane (le groupe C/10 reçoit 1 OCO UFP de virus) 3) Composé essayé administré sous la forme d'une suspension micronisée dans 1,8% de méthylcellulose à 1 mg/cm3 du jour -3 au jour +2; les témoins reçoivent 1,8% de méthylcellulose. 4) Titre du virus déterminé sur des couches monocellulaires de C-HeLa; la plus petite quantité détectable est de log 1,82 par tissu; s1,82 signifie non détectable. 5) Essai "U" de Qlann-Whitney. I1 apparaît que le traitement avec le composé essayé donne moins d'animaux avec des titres de virus déterminables dans les poumons, et donne aussi un titre moyen dans les poumons inférieur (p (0,001) à celui des témoins comparables et inférieur aussi à celui du groupe de comparaison recevant le dixième de la quantité d'inoculum. EXEMPLE 53 Coronavirus Des coronavirus ont été isolés à partir de liquides de lavage naso-pharingés de sujets souffrant de trouble respiratoire supérieur aigu et il est devenu évident que ces virus sont une cause importante d'une telle maladie. Une souche (229E) a été cultivée sur culture de tissu et on a trouvé qu'elle est inhibée par la 2-benzyl-3,4,5,6-dicycloheptano[e,g- 1,4,5,6-tétrahydro-iso-indoline à des concentrations de 1 à 3 jsg/cm3 dans des essais similaires à ceux décrits pour les rhinovirus. Les composés de formule (2) ci-dessus peuvent être administrés dans le traitement antiviral selon la présente invention par un moyen quelconque qui fournit un contact du composé actif avec le site de l'infection virale dans le corps d'un animal à sang chaud. On comprendra que ceci englobe le site avant l'infection aussi bien qu'après. Par exemple, l'administration peut être effectuée par voie parentérale, c'est-àdire souscutanée, intraveineuse, intramusculaire ou intrapéritonéale. En variante ou en même temps, les composés sont efficaces quand ils sont administrés par la voie orale ou quand ils sont administrés sous la forme d'aérosols, de vapeurs ou de pulvérisations par la bouche ou les voies nasales. Les composés compris dans le cadre général de la présente invention sont intéressants pour la prophylaxie virale aussi bien que pour le traitement thérapeutique. Les doses à administrer dépendront du virus traité, de l'âge, de l'état de santé et du poids du receveur, du degré d'infection, du type de traitement associé le cas échéant, de la fréquence de traitement et de la nature de l'effet désiré. Généralement, la dose journalière d@ cemposé utilisé @@@@ principe actif sera comprise entre 0,1 et 50 mg envi@on par kg de poids du corps, mais de; quantités lu peetites ou p les grandes peuvent être utilisées. Habituellement, des quantités de 015 à 5 mg par kg et par jour, e une seule ou p'lsieurs applications par jour, sont efficace ccur qu'on obtienne le résultat désiré. L'ingrédient actif de formule (2) peut être utilisé dan@ des compositions utiles selon la prosente invention sous des formes de dosage belles que ces cor@@imés des capsules, des paquets de poudre ou des solutions @iquides, suspensions ou élixirs pour administration @@ale @@@@@@@@@@@@@@@@ liquides pour administration parenterale et dans certaise -r pensions pour utilisation parentérale (sauf intraveineuse). Dans ces compositions, le principe actif sera habi@uellement toujours présent à raison d'au moins 0,5% en poids par rapport au poids total de la composition e- de pas plue de 90% en poids. En plus du principe actif de formule (2), la composition antivirale contiendra un véhicule pharmaceutique non toxique solide ou liquide pour l'ingrédient actif. Dans un mode de réalisation dune composition pharmaceutique de la présente invention, le véhicule solide est une capsule qui peut être du type ordinaire en gélatine. dans un autre mode de réalisation, le principe actif est mis sous la forme de comprimés avec ou sans adjuvants. Dans un autre mode de réalisation encore, le principe actif est placé dans des paquets de poudre. Le principe actif de formule (2) des capsules, des comprimés et des poudres constituera généralement de 1 à 9o' environ et de préférence de 5 à 8%% du poids, le reste étant un véhicule inerte. Ses formes de dosage contiennent de préférence de 5 à 500 mg environ de principe actif, des quantités de 25 à 250 mg environ étant particulièrement préférées. Le véhicule pharmaceutique peut être un liquide stérile comme de l'eau et des huiles, y compris celles de pétrole, animales, végétales ou d'origine synthétique, par exemple l'huile d'arachide, l'huile de soja, l'huile minérale, l'huile de sésame, etc.. En général, des glycols comme le propylèneglycol ou des polyéthylène-glycols sont des véhicules liquides préférés, en particulier pour des solutions injectables. L'administration orale peut être effectuée dans une suspension ou un sirop appropriés, dans lesquels l'ingrédient actif constituera ordinairement de 0,5 à 10% environ et de préférence de 1 à 5% environ du poids. Le véhicule pharmaceutique dans une telle composition peut être un véhicule aqueux comme une eau aromatisée, un sirop ou un mucilage pharmaceutique. Des véhicules pharmaceutiques appropriés sont décrits dans "Remington's Pharmaceutical Sciences par E.W. Martin, un texte de référence bien connu dans ce domaine. Les exemples suivants illustrent encore la présente invention. EXEMPLE 54 On prépare un grand nombre de capsules unitaires en remplissant des capsules normales en gélatine dure en deux parties pesant environ 50 mg chacune avec 25 mg de chlorhydrate de 2-benzyl-3,4,5,6-dicycloheptano[e,g]1,4,5,6-tétrahydro-isoindoline pulvérisée, 125 mg de lactose et 1 mg de "Cab-o-sil". EXEMPLE 55 On peut préparer des capsules en gélatine molle si la 2-benzyl-3,4,5,6-dicycloheptano[e ,gj I ,4,5,6-tétrahydro-iso indoline (base libre) pulvérisée est d'abord dissoute dans de l'huile de soja. La solution est ehsuite injectée au moyen d'une pompe volumétrique dans de la gélatine pour former les capsules. EXEMPLE 56 On répète l'exemple 54, à ceci près que l'unité de dosage est constituée de 50 mg d'ingrédient actif, 3,8 mg de gélatine, 3,8 mg de stéarate de magnésium, 61,1 mg de lactose, 6,3 mg de cellulose microcristalline et 3,8 mg d'amidon de mals, mélangés et mis sous la forme d'un comprimé par une machine classique de formation de comprimés. On peut aussi préparer des pilules ou comprimés à libération lente, en appliquant des revêtements appropriés. On peut appliquer un revêtement de sucre pour améliorer le goût. On peut ainsi préparer une grande variété de compositions selon la présente invention en substituant d'autres composés de la présente invention, comprenant spécifiquement, mais pas limitativement, les composés de la présente invention qui ont été spécifiquement mentionnés ci-dessus. Les composés seront utilisés dans les quantites indiquées selon les modes opératoires bien connus et décrits dans le texte de ;vIartin mentionné ci-dessus. REVENDICATIONS 1. Les composés ayant la formule suivante dans laquelle m peut être O, 1 ou 2 et R' peut être a) un groupe benzyle ou benzyle substitué dans lequel le substituant peut être un ou plusieurs atomes de fluor, de chlore et de brome, groupes méthyle ou groupes méthoxy sur le noyau; ou un groupe méthyle; ou b) un groupe thényle, méthoxyéthyle, éthoxyéthyle, méthylthioéthyle, éthylthioéthyle, éthylthiopropyle, cyclopropylméthyle, allyle, méthallyle, diméthallyle, 3-méthyl-2méthylène-3-butényle ou propargyle; ainsi que leurs sels d'addition avec des acides non toxiques. 2. La 2-benzyl-3,4,5,6-dicycloheptano[e,g]1,4,5,6-tétra- hydro-iso-indoline, le composé de la revendication 1 dans lequel R1 est un groupe benzyle et m = 2. 3. La 2-(o-fluorobenzyl)-3,4,5,6-dicycloheptano[e,g]- 1,4,5,6-tétrahydro-iso-indoline, le composé de la revendication 1 dans lequel R1 est un groupe o-fluorobenzyle et m = 2. 4. La 2-(3-méthyl-2-méthylène-3-butényl)-3,4,5,6- dicycloheptano[e ,g] 1 ,4,5,6-tétrahydro-iso-indoline, le composé de la revendication 1 dans lequel RI est un groupe 3-méthyl2-méthylène-3-butényle et m = 2. 5. Le chlorhydrate de 2-benzyl-3,4,5,6-dicycloheptano [e,gI,4,5,6-tétrahydro-iso-indoline, le composé de la revendication 1 dans lequel R1 est un groupe benzyle; m = 2; et l'acide est l'acide chlorhydrique. 6. Médicament caractérisé en ce qu'il contieht, à titre de principe actif, au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 7. Un procédé pour préparer un composé ayant la formule dans laquelle m peut être 0, 1 ou @ et R peut @tre a) un groupe benzyle ou benzyle subst@tué dans lequel le substituant peut être un ou plusi@@@e @@@@@@ de fluor, de chlore et de brome, groupes méthyle ou groupes méthoxy sur le noyau; ou un groupe &alpha;-méthyle; cu b) un groupe thényle, méthoxyéthyle, éthoxyéthy méthylthioéthyle, éthylthioéthyle, éthylthiopropyle, cyclopropylméthyle, allyle, méthallyle, diméthallyle ou 3-méthyl2-méthylène-3-butényle, caractérisé en ce qu'un imide de 1 a formule est réduit avec un hydrure ixte de métaux. 8. Un procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'hydrure mixte de métaux est LiAlH4. Un Un procédé de préparation d'un composé de la formule dans laquelle m peut être O, 1 ou 2 et R1 peut être a) un groupe benzyle ou benzyle substitué dans lequel le substituant peut être un ou plusieurs atomes de fluor, de chlore et de brome, groupes méthyle ou groupes méthoxy sur le noyau; ou un groupe méthyle; ou b) un groupe thényle, méthoxyéthyle, éthoxyéthyle, méthylthioéthyle, éthylthioéthyle, éthylthiopropyle, cyclopropylméthyle, allyle, méthallyle, diméthallyle, 2-méthyl-2méthylène-3-butényle ou propargyle; caractérisé en ce qu un composé de la formule est mis à réagir avec un composé halogéné de la formule X IX, où X est un halogène, dans un solvant en présence d'une base. 10. Un procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le solvant est du diméthylformamide et la base est un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin. 11. Un procédé pour préparer un composé de la formule caractérisé en ce qu'un composé de la formule est mis à réagir avec de l'allène dans un solvant inerte en présence d'un catalyseur. 12. Un procédé pour préparer un sel d'addition non toxique d'un composé de la formule dans laquelle m peut être O, I ou 2 et R1 peut être a) un groupe benzyle ou benzyle substitué dans lequel le substituant peut être un ou plusieurs atomes de fluor, de chlore et de brome, groupes méthyle ou groupes méthoxy sur le noyau; ou un groupe méthyle; ou b) un groupe thényle, méthoxyéthyle, éthoxyéthyle, méthylthioéthyle, éthylthioéthyle, éthylthiopropyle, cyclopropylméthyle, allyle, méthallyle, diméthallyle, 3-méthyl-2-métllylène- 3-butényle ou propargyle, caractérisé en ce qu'une solution du compose est neutralisée avec un acide approprié.