Brevet FR2138046A1 — publié le 19721229

La présente Invention concerne de nouveaux dérivés de tryptophane, sous les formes L, DL et D, pouvant être représentés par la formule : ch2-ch-cor' HH dans laquelle r peut représenter : 1) un groupe phényle pouvant Être mono- ou polysubstitué en position, ortho, méta ou para, ces substituants étant choisis parmi les atomes de chlore, brome, fluor et iode et les groupes CN, N02, NH2> OH, OCRj, COOH, COOC^, CHg, 15 C2H5 et CF3'; 2) un groupe benzyloxy mono- ou polysubstitué dont les substituants sont choisis parmi les substituants indiqués bous 1); 3) un groupe benzyle mono- ou polysubstitué dont les substituants sont choisis parmi les substituants indiqués sous 1); 20 4) un groupe alkoxynaphtyle; et dans laquelle r' peut représenter : A- un groupe hydroxy; B- un groupe anilino comportant en para un groupe carboxy ou un groupe carboxy estérifié par un alcool aliphatique en C^-Cg, linéaire ou ramifié, 25 par l'alcool benzylique ou par un phénol tel que le phénol ordinaire ou le dichloro-2,4 phénol; C- un groupe ami» substitué par un groupe acide phénylacétique tel quel ou estérifié par un des alcools mentionnés sous B; D-*',un groupe alkoxy se terminant par un groupe amino secondaire 30 ou tertiaire, libre ou salifié par un acide minéral tel que par exemple l'acide chlorhydrique ou par un acide organique tel que par exemple l'acide citrique ou oxalique. Ces composés offrent des caractéristiques pharmacologiques intéressantes pour les mammifères. L'une de leurs propriétés est un effet antispasmodique 35 élevé sur le système des muscles lisses de l'appareil gastro-entérique; une autre de leurs propriétés est un effet régulateur sur les sécrétions gastriques, en particulier un effet antisécréteur dans le cas d'hypersécrétion; l'une encore 72 17675 2 2138046 de leurs propriétés est un effet protecteur et cicatrisant sur la muqueuse gastro-entérique. Ces composés peuvent être par conséquent utilisés avantageusement dans diverses affections relatives au système digestif de l'homme ayant à leur origine des perturbations de la sécrétion gastrique et des spasmes 5 et lésions de la muqueuse, telles que par exemple les colites ou ulcères gastro-duodénaux ou peptiques. Les composés préférés sont ceux dans lesquels R appartient à la classe 2) et R' appartient à la classe À,en d'autres termes les composés du type 2-A sous forme L et DL. On préfère particulièrement le N-chlorobenzyloxycarbonyl-L-tryptophane jet le N-chlorobenzyloxycarbonyl-DL-10 tryptophane en particulier lorsque le chlore est en position para (voir exemples 1 et 4 ci-après) dans lesquels R représente le groupe parachlorobenzyloxy de formule 15 et r1 représente un groupe hydroxy). On donne ci-après dans l'ordre des préférences, les composés du 20 type 1-A parmi lesquels on doit mentionner plus particulièrement le N-p-toluoyl-L-tryptophane (voir exemple 21) dans lequel r représente le groupe 25 et R' représente un groupe hydroxy. En général on préfère que R' appartienne à la série de substituants A, en d'autres termes qu'il représente un groupe hydroxy. 30 On peut préparer les composés du type 1-A par condensation du tryptophane avec un chlorure d'un acide aromatique dont le cycle phényle peut être mono- ou polysubstitué, à une température comprise entre environ -5 et +10°C et de préférence à +5°C environ en présence d'un hydroxyde, carbonate ou hydrogénocarbonate d'un métal alcalin ou alcalino-terreux (qui sert à la fois 35 à salifier le groupe carboxy du tryptophane et comme accepteur d'acide chlorhydrique ) ou en présence d'une base organique tertiaire. Le chlorure d'acide peut être ajouter tel quel ou dissous dans un solvant miscible à l'eau 72 17675 3 2138046 (par exemple dioxanne, tétrahydrofuranne^ ou, de préférence, non miscible à l'eau (tel que l'acétate d'éthyle). Le temps de réaction peut varier entre 1/2 heure environ et 24 heures; en général la réaction peut Être considérée comme terminée au bout de 12 heures. A ce stade dans les deux premiers cas, 5 on extrait les impuretés à l'aide d'un solvant organique et» dans le troisième cas, on sépare la phase aqueuse de la phase organique contenant les impuretés. Le produit final qui est dissous sous forme de sel de métal alcalin ou alcalino-terreux dans la phase aqueuse est précipité par acidification, filtré et éventuellement cristallisé. 10 Les composés su type 2-A peuvent être préparés par condensation de tryptophane avec un chlorure de benzyloxycarbonyle pouvant Être substitué comme les composés du type 1-A ou par réaction entre le tryptophane et-un azidoformlate de l'alcool arylique mono- ou polysubstitué. Les composés du type 3-A et 4-A sont préparés de façon analogue 15 au composé 1-A. Les composés pour lesquels R' appartient à la classe B sont obtenus à partir des composés correspondants dont R' appartient à la classe A par condensation avec l'ester approprié d'acide p-aminobenzotque (et éventuellement hydrolyse ultérieur®) en présence d'un solvant et d'un agent de condensation 20 à une température comprise entre 0 et 25°C (de préférence entre 12 et 15°C). Le temps de réaction varie de 2 à 48 heures ; une durée moyenne de 12 heures est suffisante. On utilise par exemple comme solvant de l'acétate d'éthyle du chloroforme, du diméthylsulfoxyde, du diméthylformamide, du dioxanne, ou du tétrahydrofuranne. L'agent de condensation est habituellement un carbo-25 imide, par exemple le dicyclohexylcarboimide, ou le carbonyldiimidazole. A la fin de la réaction, on filtre le mélange, on réduit le filtrat à sec, et on reprend à l'acétate d'éthyle (si la réaction n'a pas déjà été mise en oeuvre dans ce solvant); on lave d'abord la solution obtenue avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium, puis avec de l'acide chlorhydrique 2N ou de 30 l'acide citrique et finalement à l'eau, après quoi on élimine l'humidité et on porte le produit obtenu à sec. On obtient le produit final à partir du résidu sec,par recristallation. Ou encore, on peut obtenir les composés dans lesquels R' appartient à la classe B à partir des composés correspondants, dans lesquels R' appartient 35 à la classe Ajpar préparation d'un anhydride mixte de l'un de ces derniers avec un chloroformiate d'alkyle (d'éthyle, de propyle, de butyle ou de sec-butyle) à une température comprise entre -20 et 0°C, de préférence à -l0°C, dans un 72 17675 4 2138046 solvant anhydre du même type que ceux utilisés pour la condensation des carbodi-imides déjà mentionnés. Puis, par réaction de l'anhydride mixte avec un ester approprié d'acide p-aminobenzoïque à une température comprise entre -5 et +15°C (de préférence à +5°C), on obtient l'amide désiré. Pour obtenir l'acide libre on 5 hydrolyse le groupe ester à l'aide de soude diluée dans un alcool aqueux>à une température comprise entre 15 et 40°C (de préférence à 25°C)>pendant une durée variant d'une demi-heure à 12 heures (de préférence 4 heures). On obtient les composés de type 1-C, 2-C, 3-C et 4-C à partir des composés correspondants de type 1-A, 2-A, 3-A et 4-A par condensation, dans 10 les mêmes conditions que décrites ci-dessus, avec l'ester approprié d'acide amino-4 phényl-acétique et éventuellement hydrolyse du groupe ester. En outre, on peut également obtenir les composés de type 1-B, 1-C, 3-B et 3-C à partir des composés de type 2-B, 2-C, 4-B, 4-C par hydrogénation catalytique et benzoylation ou phénylacétylation ultérieures. En outre, on 15 peut également obtenir les composés de type 1-B, 1-C, 3-B et 3-C possédant un groupe carboxy Ubre à partir des esters benzyliques correspondants par hydrogénation catalytique dans un alcool ou un alcool aqueux, en présence ou en l'absence d'acide acétique, en travaillant à température ambiante et en présence d'un catalyseur d'hydrogénation (par exemple chlorure ou oxyde de palladium); lorsque 20 l'hydrogénation est terminée, la durée nécessaire variant de 1/2 heure à 6 heures environ, on filtre à travers le catalyseur , on porte le filtrat à sec et on cristallise le produit dans un solvant. On obtient les composés 1-D, 2-D-, 3-D, 4-D par condensation des composés 1-A, 2-A, 3-A, 4-A avec 1'amino-alcool approprié en présence d'un 25 carbodiimide tel que le dicyclohexylcarbodiimide, à une température comprise entre 0 et 25°C et de préférence entre 12 et 15°C, dans un solvant tel que l'acétate d'éthyle, le chloroforme, le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamlde, le dioxanne, ou le tétrahydrofuranne. Après achèvement de la réaction, on porte le filtrat â sec et on reprend dans l'acétone, et, par addition d'une 30 solution dans l'acétone ou l'éther de l'acide minéral ou organique approprié, on précipite le sel du composé désiré. On peut obtenir les composés de type 1-D, 2-D, 3-D, 4-D par réaction entre les sels de sodium des composés 1-A, 2-A, 3-A et 4-A et les bases chlorées appropriées dans du toluène, en opérant au reflux. On concentre 35 la solution organique à sec après lavage et élimination de l'humidité, on reprend le résidu dans de l'acétone ou de l'éther éthylique et on ajoute une solution dans l'acétone ou dans l'éther de l'acide minéral ou organique approprié. 72 17675 5 2138046 Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Dans ces exemples, le symbole Ar représente un groupe phényle et Z représente un groupe de formule 10 Exemgle_l N-p-chlorobenzyloxycarbonyl-L-tryptophane 15 Z - CH2 - CH - COOH NH L-0- CH2-Ar-Cl II 20 A une solution de 30 g (0,147 mole) de L-tryptophane dans 147 ml de NaOH IN, maintenue à 5°C, on ajoute simultanément encore 147 ml de NaOH IN, et 30,08g (0,147 mole) de chlorure de p-chlorobenzyloxycarbonyle dissous dans 150 ml d'acétate d'éthyle. On continue à agiter pendant 12 heures. On sépare la couche aqueuse de la couche organique et on l'acidifie; on précipite le 25 N-p-chlorobenzyloxycarbonyl-L-tryptophane et on le sépare par filtration. Point de fusion 124-126°C. Rendement 88% (48,2 g). Exemgle_2 N-m-chlorob enzyloxycarbony1—-L-tryptophane 30 Le mode opératoire est le même que dans l'exemple 1, mais on utilise du chlorure de m-chlorobenzyloxycarbonyle à la place du chlorure de p-chloro-benzyloxycarhonyle. Rendement 84% . P.F. 107-108°C. Exemple 3 35 N-o-chlorobenzyloxycarbonyl—L-tryptophane Le mode opératoire est le mfime que dans l'exemple 1, mais on utilise du chlorure de o-chlorobenzyloxycarbonyle. Rendement 81%.P.F. 97-99°C. 72 17675 6 2138046 Exemgle_4 N-p-chlorobenzyloxycarbonyl-DL-tryptophane Le mode opératoire est le même que celui de l'exemple 1, mais on utilise du DL-tryptophane à la place du L-tryptophane. Rendement 85% . 5' P.F. 178-L80°C. Exemgle_5 N-p-chlorobenzyloxycarbonyl-D-tryptophane On répète le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant 10 du D-tryptophane à la place du L-tryptophane. Rendement 83%. P.F. 132-133°C. Exemgle 6_ N-p-bromo-benzyloxycafbonyl-L-tryptophane On répète le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du 15 chlorure de p-bromobenzyloxycarbonyle. Rendement 79%. P.F. 141-142°C. Exemgle 7 N-p-iodobenzvloxycarbonyl-L-tryptophane On répète le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du 20 chlorure de p-iodobenzyloxycarbonyle. Rendement 80%. P.F. 170-172°C. Exemgle 8 N-p-cvanobenzvloxvcarbonvl-L-tryptophane On répète le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du 25 chlorure de p-cyanobenzyloxycarbonyle. Rendement 82%. P.F. 111-112°C. Exemgle 9 N-p-méthvlbenzvloxYcarbonvl-L-tryptophane On répète le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du 30 chlorure de p-méthylbenzyloxycarbonyle. Rendement 77%. P.F. 75-77°C. Exemgle 10 N-p-éthyl-benzyloxycarbonyl-L-tryptophane On répète le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du 35 chlorure de p-éthylbenzyloxycarbonyle. Rendement 78%. P.F. 114-115°C. 72 17675 7 2138046 Exemgle_ll_ N-p-trifluométhylbenzyloxycarbonyl-L-tryptophane On répète le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du chlorure de p-trifluorométhylbenzyloxycarbonyle. Rendement 77%. P.F. 146-147°C. 5 N-p-nitrobenzyloxycarbonyl-L-tryptophane On répète le mode opératoire de l'exemple 1, en utilisant du chlorure de p-nitrobenzyloxycarbonyle. Rendement 82%. P.F. 134-135°C. 10 Exemple 13 N-(dlchloro-2,4 benzy1)-oxycarbonyl-L-tryptophane On répète le mode opératoire de l'exemple 1 mais en utilisant du chlorure de (dichloro-2,4 benzyl)oxycarbonyle. Rendement 75%. P.F.138-139°C. 15 . ' " Exemgle_ 14 N-(dichloro-2,6 benzyl)oxycarbonyl-L-tryptophane On répète le mode opératoire de l'exemple 1 mais en utilisant du chlorure de (dichloro-2,6 benzyl)oxycarbonyle. Rendement 47%. P.F. 132-133°C. 20 Exemgle_15 N-(dichloro-2,3 benzyl)oxycarbonyl-L-tryptophane On répète le mode opératoire de l'exemple 1 mais en utilisant du chlorure de (dichloro-2,3 benzyl)oxycarbonyle. Rendement 53%. P.F. 146-147°C. 25 - Exemgle_16 N-(dichloro-3.4 benzyl)oxycarbonyl-L-tryptophane On répète le mode opératoire de l'exemple 1 en utilisant.du chlorure de (dichloro-3,4 benzyl)oxycarbonyle. Rendement 56%. P.F. 144-145°C. 30 Exemgle_17 N-(chloro-3 méthyl-4 benzyl)oxycarbonyl-L-tryptophane On répète le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du chlorure de (chloro-3 méthyl-4 benzyl)oxycarbonyle. Rendement 57%. 35 P.F. 132-133°C. 72 17675 8 2138046 Exemgle 18 N-p-chlorobenzoyl-L-tryptophane On répète le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du chlorure du p-chlorobenzoyle. Rendement 87%. P.F. 148-150°C. 5 Exemgle 19 N-p-bromobenzoyl-L-tryptophane On répète le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du chlorure de p-bromobenzoyle. Rendement 84%. P.F. 162-163°C. 10 Exemgle 20 N-p-trifluorométhylbenzoyl-L-tryptophane On répète le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du chlorure de p-trifluorométhylbenzoyle. Rendement 78%,. P.F. 160-161°C. 15 Exemgle_21 N-p-toluoyl-L-tryptophane. On répète le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du chlorure de p-toluqie. Rendement 88%. P.F. 149-151°C. 20 Exemgle_22 N-p-toluoy1-D-tryptophane On répète le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du chlorure de p-toluoyle et du D-tryptophane. Rendement 82%. P.F. 146,5-147,5°C. 25 Exemgle_ 23 N-p-toluoyl-DL-tryptophane On répète le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du chlorure de p-toluoyle et du DL-tryptophane. Rendement 82%. P.F. 217,5-218,5°C. 30 Exemgle_24 N-p-cyanobenzoyl-L-tryptophane On répète le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du chlorure de p-cyanobenzoyle. Rendement 87%. P.F. 125-127°C. 35 Exemgle_25 N-p-fluorobenzovl-L-tryptophane On répète le mode opératoire de 1'exemple 1,mais en utilisant du chlorure de p-fluorobenzoyle. Rendement 86%. P.F. 85-87°C. 72 17675 9 2138046 Exemgle_26 N-p-méthoxybenzoyl-L-tryptophane On répète le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du chlorure de p-méthoxybenzoyle. Rendement 67%. P.F. 63-65°C. 5 Exemgle_27 K-p-carboxybenzoyl-L-tryptophane On répète le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du chlorure de p-carboxybenzoyle. Rendement 81%. P.F. 187-189°C. 10 Exemgle 28 N-p-aminobenzoyl-L-tryptophane On prépare ce composé à partir du dérivé nitré correspondant (voir exemple 29 ci-après.) par réduction catalytique. Rendement 63%. 15 P.F. 207-2090C. Exemglea£9 """" "" * N-p-nitrobenzoy 1-L-tryptophane. C^H^-OH Ce composé contient une molécule d'éthanol de cristallisation. 20 On le prépare selon l'exemple 1 mais en utilisant du chlorure de p-nitrobenzoyle à la place du chlorure de p-chlorobenzyloxycarbonyle. Rendement 92%. P.F. 115-117°C. Exemgle_30 25 N-m-chlorobenzoy1-L-tryptophane On répète le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du chlorure de m-chlorobenzoyle. Rendement 73%. P.F. 160-161°C. Exemgle_31 30 K-méthoxy-tt-naphtylcarbony1-L-tryptophane On répète le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du chlorure de méthoxy-a-naphtylcarbonyle. Rendement 62%. P.F. 169-171°C. Exemgle_32 35 N-p-méthoxybenzyloxycarbony1-L-tryptophane 72 17675 10 2138046 Z - CH - CH - COOH 1 I ÏH 0-0-CH2-Ar-0CH3 III 5 On agite 3,47 g de L-tryptophane (0,017 mole) avec 1,37 g (0,0183 moles) d'oxyde de magnésium dans 20 ml d'eau. On refroidit le mélange à 7°C et on ajoute goutte à goutte une solution de 3,4 g (0,017 mole) de p-méthoxy-benzyloxycarbonylazide H.^CO-CgH^-C^OCON.j dans 20 ml de dioxanne. On continue à agiter pendant 24 heures. On dilue le produit obtenu à l'aide de 150 ml d'eau 10 et on le porte à un pH de 6,9 à l'aide de HCl IN, puis à un pH de 3 à l'aide de d'acide citrique à 10%. On l'extrait à l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau l'extrait jusqu'à ce qu'on obtienne une réaction neutre, on élimine l'humidité et on concentre le produit jusqu'à un faible volume. On précipite ce produit par addition l'éther de pétrole. On obtient 4,63 g de produit (rendement 15 74%). PJT. 103-104°C. Exemgle 33_ p-(N-benzvloxvcarbonyl-L-trvptophylamino)benzoate d'éthyle 20 Z - CH^ - |H - CONH- Ar - COOC^ NH io - 0 - CH2 - Ar IV 25 On dissout 3 g (0,0086 mole) de N-benzyloxycarbonyl-L-tryptophane dans 30 ml de dioxanne et on ajoute 1/65 g (0,00886 mole) de p-aminobenzoate d'éthyle et 1,855g (0,00887 mole) de dicyclohexylcarbodiimide. On continue à agiter pendant 12 heures à 14°C. On filtre le produit à travers le précipité et on porte le filtrat à sec. On reprend le résidu sec à l'acétate d'éthyle. 30 On extrait la solution organique à l'acide chlorhydrique 2N, puis à l'hydrogéno-carbonate de sodium et on le lave à l'eau. On élimine l'humidité et on concentre le produit obtenu jusqu'à un faible volume. On précipite le produit par addition d'éther de pétrole. On obtient 3,8 g (rendement 86%) de produit. P.F. 154-155°C. 35 Exemgle_34 p-(N-benzvloxvcarbonvl-L-trvptophylamino)benzoate de dichloro-2,4 phényle On répète le mode opératoire de.l'exemple 3 mais en utilisant du p-aminobenzoate de dichloro-2,4 phényle.à la place du p-aminobenzoate d'éthyle. Rendement 78%. P.F. 199-201°C. 72 17675 11 2138046 Exemgle 35 p-(N-benzyloxycarbonyl-L-tryptophylamino)benzoate de phényle On répète le mode opératoire de l'exemple 33 mais en utilisant du p-a*inobenzoate de phényle. Rendement 80%. P.F. 190-192°C. 5 Exemgle 3 6 p-(N-benzyloxvcarbon.vl-L~tryptophylamino)benzoate de benzyle On répète le mode opératoire de l'exemple 33 mais en utilisant du p-aminobenzoate de benzyle. Rendement 91%. P.F.160~162°C. 10 Exemgle 37 p-(N-benzoyl-L~trypt.ophylamino)benzoate d'éthyle. On répète le mode opératoire de l'exemple 33, mais en utilisant du N-benzoyl-L-tryptophane. Rendement 82%. P.F. 181-183°C. 15 . Exemgle 38 p-(N-benzvloxvcarbony1-L-tryptophylamino)phénvlacétate de méthyle On répète le mode opératoire de l'exemple 33 mais en utilisant du p-aminophénylacétate de méthyle. Rendement 7 6%. P.F. 98-99°C. 20 Exemgle 39 p-(N-benzyloxycarbonyl-L-tryptophylamino)phénylacétate de benzyle. On répète le mode opératoire de l'exemple 33 mais en utilisant du p-aminophénylacétate de benzyle. Rendement 82%. P.F.128-130°C. 25 Exemgle 40 p-(N-benzovl-L-trvptophylamino)-phénylacétate de méthyle. I Z - CH„ - CH - C0NH - Ar - CH0 - C00CHQ l | 15 30 L C0-Ar V On dissout 6,17 g (0,02 mole) de N-benzoyl-L-tryptophane dans 80ml 35 de tétrahydrofuranne anhydre, on refroidit la solution à -10°C et on ajoute 2,02 g (0,02 mole) de triéthylamine. Pendant que le mélange réactionnel est encore à -10°C on ajoute 2,17 g (0,02 mole) de chlorocarbonate d'éthyle. On 72 17675 12 2138046 maintient la température à -10°C pendant 30 minutes puis on ajoute 3,3 g (0,02 mole) d'amino-4 phénylacétate de méthyle en solution dans 100 ml de tétrahydrofuranne. On laisse le mélange à 5°C pendant 5 heures, on l'évaporé à sec et on reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle. On le lave à l'acide 5 chlorhydrique 2N, p'iis à 1'hydrogénocarbonate de sodium et enfin à l'eau, et on élimine l'humidité. Par concentration jusqu'à un faible volume et addition d'éther de pétrole, on précipite le produit. On obtient 7,75 g de produit (rendement 85/0. P.F. 173-174^. 10 Exemgle 41 Acide p-(N-benzoyl-L-tryptophylamino)phénylacétique phénylacétate de méthyle dans 400 ml d'éthanol absolu et 30 ml d'eau puis on ajoute 23,1 ml de NaOH IN. On laisse le mélange réactionnel à 25°C pendant 20 4 heures puis on le concentre à 35°C sous vide; on reprend le résidu dans l'acé tate d'éthyle et on extrait à l'eau. Par acidification à l'acide chlorhydrique 2N, on précipite le produit et, après séparation et séchage;on le cristallise dans le benzène. On obtient 5,5 g de produit (rendement 81%). P.F. 169-171°C. 25 Exemple 42 Acide p-(N-benzoyl-L-tryptophylamino)benzotque On repète le mode opératoire de l'exemple 41, mais en utilisant du p-(N-benzoyl-L-tryptophylamino)benzoate de méthyle à la place du phénylacéta te indiqué. Rendement 737». P.F. 271-273°C. Z - CH2 - j!H NH CONH - Ar - CH2C00H 15 VI On dissout 7 g (0.0154 mole) de p-(N-benzoyl-L-tryptophylamino)- 30 Exemgle 43 Acide p-(N-benzyloxycarbonyl-L-tryptophylamino)benzoïque Z - CH2 - - CONH - Ar - COOH 35 CO - 0 - CH2 - Ar 72 17675 2138046 13 On dissout 5,475 g (0,01 mole) de p-(N-benzyloxycarbonyl-L-tryptophylamino)benzoate de benzyle (voir exemple 36) dans 180 ml de méthanol auquel on ajouté 3 gouttes d'acide acétique cristallisable et 600 mg d'oxyde de palladium à 5%. On fait passer un courant d'hydrogène dans le mélange pendant 4 h, 5 on filtre le mélange résultant et on concentre le filtrat jusqu'à un faible volume. Par addition d'éther éthylique, on précipite l'acide p-L-tryptophyl-aminobenzotque. P.F. 252-253°C. On obtient 2,85 g de produit, ce qui représente un rendement de 917.. On dissout 2,4 g (0,00744 mole) de cet acide dans 7,44 ml de NaOH IN 10 et en même temps, on ajoute goutte à goutte encore 7,44 ml de NaOH IN et 1,27 g (0,00744 mole) de chloroformiate de benzyle dissous dans 17 ml d'acétate d'éthyle, la température étant maintenue à 5°C. On laisse la réaction se poursuivre pendant 12 heures; on sépare la phase aqueuse et à partir de celle-ci, par précipitation à l'acide chlorhydrique 2N, on obtient le produit désiré. (3,06g , rendement 90%). 15 P.F. 186-189°C. Exemgle_44_ Acide p-(N-benzyloxycarbonyl-L-tryptophylamino)-phénylacétique On répète le mode opératoire de l'exemple 43, mais en utilisant du 20 p-(N-benzyloxycarbonyl-L-tryptophylamino)phénylacétate de benzyle (voir exemple 39). Rendement 88%. P.F. 134-136°C. Exemgle 45 Acide N-p-bromobenzoyl-L-tryptophylphénylacétique 25 On répète le mode opératoire de l'exemple 41, mais en utilisant du N-p-bromobenzoyl-L-tryptophyl-phénylacétate de méthyle. Rendement 77%. P.F. 136-138°C. Exemgle 46 30 Acide N-p-chlorobenzoyl-L-tryptophyl-phénylacétique On répète le mode opératoire le l'exemple 41 mais en utilisant du N-p-chlorobenzoyl-L-tryptophyl-phénylacétate de méthyle. Rendement 74%. P.F. 125-127°C. 35 Exemgle 47 N-p-chlorophénylacéty1-L-tryptophane On répète le mode opératoire de l'exemple 1 mais en utilisant du chlorure de p-chlorophénylacétyle. Rendement 9l%. P.F. 214-214,5t. 72 17675 14 2138046 Exemple 48 Chlorhydrate de l'ester diméthylaminoéthylique du N-p-chlorobenzyloxycarbonyl-L-tryptophanê H3 CH2 - ÇH - COOCH2 - CH2 - , HCl E :o - 0 - CH2 - Ar - Cl 10 On ajoute 3,728 g (0,01 mole) de N-p-chlorobenzyloxycarbonyl-L-tryptophane (voir exemple 1) à 30 ml de toluène et 230 mg (0,01 mole) de sodium métallique. On chauffe le mélange pendant 2 heures à 50°C, on le refroidit à 25°C et on ajoute 1,085 g (0,01 mole) de N,N-diméthylchloroéthylamine 15 Cl-CI^-CI^-ïUCHg^ en solution dans 15 ml de toluène. On chauffe le mélange obtenu pendant 2 heures à 80°C, on le refroidit, on sépare la couche organique, on la lave à l'eau, puis, après élimination de l'humidité on l'évaporé à sec. On reprend le résidu dans de l'éther. On précipite le chlorhydrate par addition d'éther saturé en gaz chlorhydrique puis on cristallise ce chlorhydrate dans 20 l'éthanol. On obtient 4,3 g de produit, rendement 89% . P.F.110-112°C. Exemgle_49 Oxalate de l'ester N,N-diéthylaminoéthyligue du N-p-toluoy1-L-tryptophane On ajoute 3,728 g (0,01 mole) de N-p-toluoy1-L-tryptophane (voir 25 exemple 21) à 50 ml d'acétate d'éthyle contenant 2,0632 g (0,01 mole) de dicyclohexylcarbodiimide et 1,17 g (0,01 mole) de diéthylamino-2 éthanol. On laisse le mélange pendant 12 heures à 12°C, on le filtre à travers la dicyclohexyl-urée et on extrait le filtrat à l'hydrogénocarbonate de sodium. Après élimination de l'humidité, on évapore le liquide à sec, on reprend le résidu dans l'acétone 30 et on précipite 1'oxalate par addition d'acide oxalique dans l'acétone. On cristallise le produit dans l'alcool isopropylique. Rendement 82%. P.F. 117-119°C. Exemgle_50 N-o-chlorobenzoy1-L-tryptophane 35 On répète le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du chlorure de o-chlorobenzoyle. Rendement 88%. P.F. 65-76°C. 72 17675 15 2138046 10 Exemgle 51 N-o-chlorobenzoy1-PL-tryptophane. On répète le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du chlorure de o-chlorobenzoyle et du DL-tryptophane. Rendement 84%.P.F. 56-70°C. Exemgle 52 N-o-chlorobenzoy1-D-tryptophane On répète le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du chlorure de o-chlorobenzoyle et du D-tryptophane. Rendement 83%. P.F. 74-83°C. Le tableau I ci-après résume les principales caractéristiques des composés décrits dans les exemples précédents, particulièrement leur activité comme agents- antisécréteurs propres à tout composé anticôlinergique. Cette acti- 15 ment faible. TABLEAU_I Composé DL 50 Activité A 2 ^ctivité Ex. 1 (CR449) 240 131 127 20 Ex, 2 (CR527) 450 176 147 Ex. 3 (CR468) 640 118 267 Ex. 4 (CR463) 217 161 130 Ex. 5 (CR638) 280 142 107 Ex. 6 (CR451) 125 92,1 77 25 Ex. 7 (CR498) 166 75 94 Ex. 8 (CR496) 1070 281,8 340,5 Ex. 9 (CR454) 320 186,7 125 Ex.10 (CR500) 158 142 117 Ex.11 (CR515) 175 112 92 30 Ex.12 (CR438) 700 267,2 195 Ex.13 (CR470) 170 130 97 Ex.14 (CR495) 268 132 108 Ex.15 (CR499) 175 100 60 Ex.16 (CR469) 208 137 104 35 Ex.17 (CR497) 190 231 196 Ex.18 (CR501) 263 139 110 Ex.19 (CR503) 360 111 85 Ex.20 (CR505) 210 160 110 72 17675 16 2138046 TABLEAU_I (suite) Composé Activité A Activité B W *2 *3 Ex.' 21 (CR510) 700 184 318 5 Ex. 22 (CR556) 365 354 190 Ex. 23 (CR555) 340 204 172 Ex. 24 (CR512) 1450 500 360 Ex. 25 (CR506) 655 223 295 Ex. 26 (CR507) 1000 437 494 10 Ex. 27 (CR508) 900 514 406 Ex. 28 (CR504) 1670 960 285 Ex. 29 (CR502) 806 339 270 Ex. 30 (CR546) 560 210 147 Ex. 31 (CR514) 180 128 94 15 Ex. 32 (CR462) 430 146 114 Ex. 33 (CR401) 1000 470 320 Ex. 34 (CR432) 1000 370 310 Ex. 35 (CR411)- 1000 . 610 460 Ex. 36 (CR430) 1000, 690 520 20 Ex. 37 (CR402) 1000 310 460 Ex. 38 (CR417) 1000 380 300 Ex. 39 (CR419) 1000 430 350 Ex. 40 (CR418) 1000 290 180 Ex. 41 (CR421) 1000 322 186 25 Ex. 42 (CR404) 500 284 220 Ex. 43 (CR422) 460 321 180 Ex. ■44 (CR435) 980 370 210 Ex. 45 (CR511) 690 248 281 Ex. 46 (CR509) 295 189 120 30 Ex. 47 (CR584) 545 487 270 Ex. 48 (CR583) 210 170 121 Ex. 49 (CR636) 320 160 120 Ex. 50 (CR617) 1270 299 255 Ex. 51 (CR618) 1400 . 345 320 35 Ex. 52 (CR637) 1530 440 390 *1 DL chez des souris en mg/kg i.v. * 2 Activité antisécrétrice chez un rat dont le pylore a été ligaturé,. en mg/kg i.v. 3 Activité antisécrétrice chez le rat par stimulus gastrique, 1®,_q en mg/kg, voie orale. 72 17675 17 21380^6 10 Une autre caractéristique des composés selon l'invention est une différence considérable de leur toxicité lorsqu'ils sont administrés par voie intraveineuse et par voie orale, leur activité thérapeutique restant inaltérée; ainsi le coefficient thérapeutique est fortement accru et par suite les compositions mieux tolérées lorsqu'on les administre à des humains par voie orale, (tableau II). TABLEAU_II Exemples de différences entre la toxicité (P^q chez des souris) par administration intraveineuse et par administration orale en mg/kg. Variation du coefficient thérapeutique. Composé D^50 *"v" 15 Ex.1 (449) 240 Ex.6 (451) , 185 Ex.9 (454) 320 Ex.21 (510) 700 Ex.32 (462) 430 ^ctivité *3 131 99 166 184 133 Coefficient Par — voie orale 1.8 1.9 1>9 3,8 3,2 1410 2000 Activité *6 154 133 268 346 142 goefficient 9,1 5,8 20 25 30 3 Activité antisécrétrice, en mg/kg i.v. *4 Coefficient thérapeutique i.v. (rapport activité/DL _) 6 Activité antisécrétrice DE^, par voie orale *7 Coefficient thérapeutique, par voie orale. L'activité antispasmodique que les composés selon l'invention exercent sur l'ensemble du système digestif est particulièrement marquée. Lorsqu'on la détermine chez des souris en utilisant l'essai au carbone végétal (vitesse de transit dans l'estomac et l'intestin), on trouve que cette activité est dans certains cas relativement plus élevée que l'activité antisécrétrice. (Voir tableau III ci-après). TABLEAU_III Exemples d'activité antispasmodique des composés en comparaison avec leur activité antisécrétrice. Valeurs en mg/kg de poids de corps. 35 Composé (449) Ex. 1 Ex. 3 Ex Ex.30 (617) Ex.41 (421) (468) 9 (454) Activité antispasmodique, DE^q en mg/kg 72 58 120 300 170 Activité antisécrétrice, en mg/kg 131 118 187 299 322 Rapport activité antisécrétrice/ activité antispasmodique 1,8 2,0 1,6 1 2,0 72 17675 18 2138046 La tolérance à une administration prolongée se confirme par des essais appropriés sur des animaux pour certains de ces composés. Il est par suite possible d'utiliser ceux-ci dans le traitement des humains dans diverses conditions pathologiques par exemple en cas de syndromes douloureux et spasmodiques 5 en général, en particulier en cas d'affection du système digestif, d'ulcères duodénaux et gastriques, de gastrites et duodénites, \ - Les formes pharmaceutiques des composés selon l'invention peuvent être préparées par des techniques usuelles, pour nombre de ces composés (par exemple pour le composé de l'exemple l), on peut préparer et utiliser avantageusement 10 des comprimés contenant 100 mg chacun de composé,ainsi que des ampoules pour administration intramusculaire, chacune contenant 150 mg de composé actif. En moyenne, les formes orales peuvent contenir de 50 à 150 mg de composé alors que les formes appropriées à l'administration parentérale peuvent contenir de 100 à 250 mg. 72 17675 w 2138046 O_Y_E_O_I_Ç_A_T_I_0_N_S_ 1. Nouveaux dérivés de tryptophane caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : 10 -n- I H CH2 - ÇH - COR' JH da,ns laquelle R représente : a) un groupe phényle mono- ou polysubstitué en position ortho, 15 méta ou para par des substituants choisis parmi les atomes de chlore, de brome ou de fluor et d'iode et les groupes CN, NO^ NI^j OH, OCH^s C00H, cooc2h5, ch31 C2H5' GF3; 20 b) un groupe benzyloxy mono- ou polysubstitué par des substituants choisis parmi ceux mentionnés dans a); c) un groupe benzyle mono- ou polysubstitué par des substituants choisis parmi ceux mentionnés dans a); eu d) un groupe alkaxjnaphtyle,et dans laquelle R' peut représenter : A - un groupe hydroxy; B - un groupe anilino possédant en position para un groupe carboxy 25 ou un groupe carboxy estérifié par un alcool linéaire ou ramifié aliphatique en C,-C,, l'alcool benzylique ou un phénol tel que le phénol ordinaire ou le dichloro-1 à 2,4 phénol; C- un groupe amiro substitué par un groupe phénylacétique tel quel ou estérifié par l'un des alcools mentionnés dans B; ou D- un groupe alkoxy se terminant par un groupe amino secondaire ou tertiaire, libre ou salifié par un acide minéral tel que par exemple l'acide chlorhydrique ou un acide organique tel que par exemple l'acide citrique ou oxalique. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R est tel que décrit en b) et R1 est tel que décrit en A. 3. Composés selon la revendication 2, sous forme L et DL, caractérisés en ce que R représente un groupe chloro-benzyloxy et R1 représente un groupe hydroxy. 30 35 72 17675 20 2138046 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R est tel que décrit dans a) et R' est tel que décrit A. 5. Composés selon la revendication 4, sous forme L, caractérisés en ce que R représente un groupe p-toluoyle et R' représente un groupe hydroxy. 5 6. Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents antispasmo diques et agents antisécréteurs caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 7. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme substances actives au moins un médicament selon la revendication 6. 10 8. Formes pharmaceutiques appropriées à l'administration des com positions selon la revendication 7, les formes pour administration orale étant dosées à 50-150 mg d'ingrédient actif tandis que les formes pour administration parentérale sont dosées à 100-250 mg d'ingrédient actif.