Brevet FR2140420A1 — publié le 19730119

La présente invention concerne des dérivés esters oxofuryliques de l'acide 6-(a-aminophénylacétamido)pénicillanique, de 1' acide 7-(&alpha;-aminophénylacétamido)céphalosporanique ou de l'acide 7-(as4minophénylacétamidosdésacétoxycéphalosporanique répondant à la formule générale dans laquelle A représente R1 et R2, lesquels peuvent être identiques ou différents, représentant chacun un atome dthydrogène ou un groupement alcoyle inférieur, lesdits R1 et R2 pouvant former conjointement un groupement 1,3-butadiènylène, R3 représentant un atome dthydrogène ou un groupement acétoxy et ---- représentant une liaison simple ou une double liaison, et les sels d'addition avec un acide de ces dérivés. Lorsque l'on administre ies composés de la présente invention par voie orale, ceux-ci sont facilement absorbés par le tractus intestinal et manifestent une activité antibactérienne par scission des liaisons esters dans le corps. Quoique l'acide 6-(&alpha;-aminophénylacétamido)pénicillanique (on appellera cet acide ci-après "ampicilline") soit bien connu en tant que pénicilline semi-synthétique susceptible d'être administrée par voie orale, le degré d'absorption par cette voie nsest pas nécessairement suffisant et parconséquent, on a cherché à augmenter la quantité d'ampicilline ainsi absorbée. Etant donné que les dérivés de l'ampicilline répondent & ltexigence ci-dessus, on a mis au point l'ester acyloxyméthylique de l'ampicilline, en particulier, l'ester pivaloyloxyméthylique de l'ampicilline (on appellera cet ester ci-après "pivampicilline"), brevet belge NO 721.525 et Jour. Med. Chem., 13, 607-612 (1970)). On a également mis au point les esters acyloxyméthyliques de l'acide 7- (a-aminophénylacétamido)céphalosporanique (on appellera cet acide ci-après "céphaloglycine") et de l'acide 7-(a-amino phénylacétamido)désacétoxycéphalosporanique (on appellera cet acide ci-après "céphalexine") utilisables comme dérivés facilement absorbables des acides (brevets allemands publiés NO 1.904.585 et 1.951.012). Il a été suggéréquechacun des esters acyloxyméthyliques mentionnés ci-dessus est absorbé par le tractus intestinal et hydrolysé par voie enzymatique avec isolement de formaldéhyde et de I'acide, ce qui donne lieu à une activité antibactérienne sous forme d'ampicilline, de céphaloglycine ou de céphalexine.Ainsi, le problème de l'augmentation de l'absorption de l'ampicilline, de la céphaloglycine ou de la céphalexine par administration orale a pu être finalement résolu par la mise au point de leurs esters acyloxyméthyliques, mais ces esters acyloxyméthyliques ntont pas encore été utilisés en pratique en tant que médicaments en raison du fait que l'on a malheureusement constaté une toxicité hépatique lors de l'évaluation toxicologique (Agents Antimicrobiens et Chimiothérapie - 1970, pages 442-454, en particulier, page 453). Il n'existe aucune description dans la littérature ci-dessus en ce qui concerne la cause de cette toxicité hépatique mais on sait que le formaldéhyde est extrêmement toxique par comparaison avec d' autres aldéhydes (environ 50 fois plus) dont le poids moléculaire est supérieur à celui du formaldéhyde (chemical Abstracts, 45, 4824h (1951) et ibid., 55, 8653d (1961)) et, d'autre part, il exerce une influence-nuisible sur le foie (Biochem. Pharmacol., 16, 1.533-1.537 (1967) ; Chemical Abstracts, 69, 58092x (1968); et Biochem. Jour., 111; 665-678 (1969)).En prenant ces faits en considération, on a remarqué que la toxicité hépatique provient du fait que le forialdéhyde est libéré de l'ester,acyloxyméthylique dans le corps et on a découvert, à la suite d'études sur les dérivés facilement absorbables de la céphaloglycine ou de la céphalexi ne qui ne libèrent pas de-formaldéhyde dans le corps, que les nouveaux composés esters oxofuryliques, répondant à la formule générale V ci-dessus, sont facilement absorbés par le tractus intestinal lorsqu'on les administre par voie orale et sont transformés en ampicilline, céphaloglycine ou céphalexine par scission enzymatique de leurs liaisons esters dans le sang avec manifestation d'une activité antibactérienne. On n'avait jamais prévu, en se basant sur l'art antérieur, que les esters oxofuryliques manifesteraient un caractère absorbable intéressant dans le tractus intestinal par administration orale et qu'ils permettraient d'obtenir une concentration élevée de ceux-ci dans le sang malgré leurs structures très différentes de celles des esters acyloxyméthyliques connus. Il apparaîtra d'une façon évidente, par considération de la structure chimique du composé, que l'ester oxofurylique de la présente invention ne libère pas de formaldéhyde ou d'aldéhydes similaires dans le corps, ce qui constitue une des particularités de la présente invention. D'autre part, les composés de la présente invention sont stablès -vis-â-yis de la t3-lactamase, ce qui constitue une autre particularité de la présente invention. Ainsi, le problème de l'obtention de dérivés de la pénicilline et de la céphalosporine ne présentant pas de toxicité et qui soient facilement absorbables dans le tractus intestinal par administration orale a été résolu par la présente invention. On peut préparer les composés de la présente invention de diverses manières axais il est préférable d'utiliser, comme matériau de départ, le nouveau composé ester oxofurylique préparé en faisant réagir un sel de métal alcalin d'une pénicilline naturelle, telle que la benzylpénicilline, la phénoxypénicilline, l'acide 7-phénylacétamidodésacétoxycéphalosporaniqueJ ou la céphalosporine C, avec un.alogénure oxofurylique répondant à la formule dans laquelle X représen;t;e un atome dthalo9ène et R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus. En outre, on peut préparer les composés répondant à la formule I au moyen des procédés suivants. Par exemple, on prépare la y-chloro-r-butyrolactone en faisant réagir le diZ chlorure de succinyle avec de l'hydrure d'étain-tri-n-butyle (Bu3SnH) après quoi on distille (Jour. Org. Chem., 25, 284-285 (1960)); on prépare le 2-bromo-5-oxo-2,5-dihydrofuranne en faisant réagir le 2-acétoxyfuranne avec du brome (Chemical Abstracts, 47, 748-1h (1953) et Acta Chem. Scand. 6, 565-568 (1952)), et on prépare le 1-bromo-3-oxoisobenzofuranne en faisant réagir le phtalide avec du broie (Org. Syn., Coll., Vol. II, 737-738 (1955)). D'autre part, on prépare le 2bromo-3-éthyl-4-méthyl-5-oxo-2,5-dihydrouranne en faisant réagir le 3-éthyl-2-hydroxy-4 méthyl-5-oxo-2,5-dihydrofuranne (Chemical Abstracts, 63, 11352h (1965) et Bull. Soc. Chim. France, 1965 (8), 2.242-2.249), avec du tribromure de phosphore. Le compose ci-dessus comportant, en tant que substituants, des groupements alcoyles en positions 3et 4- est un nouveau composé dont la préparation est illustrée d'une façon pratique dans l'Exemple de la présente invention. On décrira â présent ci-dessous les procédés généraux de préparation des composés nouveaux de la présente invention. (a) On peut préparer l'ester oxofurylique de l'ampicilline ou de la céphaloglycine répondant à la formule respectivement avec R1 et R2 tels que définis ci-dessus, au moyen du procédé décrit dans le mémoire descriptif du brevet allemand NO 2.029.195 en utilisant, comme matière de départ, le composé ester oxofurylique, répondant à la formule II ci-dessous, de la pénicilline ou de la céphalosporine respectivement. Plus particulièrement, on fait réagir l'ester de la pénicilline ou de la céphalosporine avec un halogénure de phosphore dans un solvant inerte en présence d'une amine tertiaire. A titre d'exemples du solvant inerte utilisé dans la réaction ci-dessus, on peut citer le toluène, le chloroforme, le dichlorométhane, le dichloréthane, le trichloréthylène, etc.. A titre diamines tertiaires, on peut citer å titre illustratif, la pyridine, la N,N-diméthylaniline, la triéthylamine, etc., mais on préfère utiliser tout particulièrement les amines aromatiques telles que la N,N-diméthylaniline. En outre, on peut citer à titre illustratif de lthalogénure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le pentabromure de phosphore, etc., mais on préfère utiliser tout particulièrement le pentachlorure de phosphore. A titre d'exemple, on effectue la réaction sous refroidissement, de préférence à des températures comprises entre OOC et -300C lorsqu'on utilise le pentachlorure de phosphore. La quantité d'amine tertiaire est comprise, de préférence, entre 3 et 5 moles par mole de pentachlorure de phosphore. I1 est également préférable d'utiliser une quantité dthalogénure de phosphore en léger excès par rapport à la matière de départ. On fait ensuite réagir l'iminohalogenure obtenu dans la réaction ci-dessus, sans isolement du produit de la réaction, avec un alcool inférieur, ce qui conduit à un iminoéther. A titre d'alcool inférieur, on peut utiliser un alcool aliphatique inférieur tel que le méthanol, méthanol, le propanol, etc.. fl est préférable d'utiliser un léger excès de l'alcool inférieur par rapport à la matière de départ et aussi d'effectuer la réaction à peu près à la même température que celle utilisée pour la formation de lt iminohalogénure. On fait ensuite réagir le produit préparé ci-dessus avec de la phénylglycine ou un dérivé réactif de celle-ci. A titre de dérivé réactif préférentiel- de la phénylglycine, on peut citer le chlorhydrate du chlorure de phénylglycyle mais on peut également utiliser,dansla présente invention, d'autres halogénures diacides, anhydrides d'acides, anhydrides d'acides mixtes, etc.. En ce qui concerne l'utilisation du chlorhydrate de chlorure de phénylglycyle, il est préférable d'ajouter à la solution renfermant l'iminoéther, une quantité de chlorhydrate équimoléculaire, ou légèrement en excès par rapport à l'iminoéther, et dl effectuer la réaction à une température à peu près identique à celle utilisée dans l'étape de réaction précédente. En outre, il est préférable, en vue d'effectuer la réaction d'une façon uniforme, d'ajouter une amine tertiaire telle que la pyridine, la N,N-diméthylaniline, etc. au système réactionnel. Finalement, on traite le composé d'addition obtenu ,par la réaction ci-dessus, par de l'eau ou de l'alcool. On peut effectuer le traitement à lteau en mème temps que l'isolement du produit recherché. C'est-à-dire, on ajoute de liteau ou une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium au produit réactionnel obtenu au stade précédent, après quoi on sépare la couche aqueuse formée de la couche de solvant organique. On déshydrate ensuite la couche de solvant organique ainsi séparée, concentre sous pression réduite et dissout le résidu huileux ainsi formé dans de l'eau. On lave ensuite la solution avec un ester d'alcoyle inférieur de l'acide acétique, de la méthylisobutylcétone, etc., et après avoir soumis la solution à une opération de relargage, on épuise le précipité. huileux ou cristallin ainsi formé avec un solvant organique convenable tel que l'acétate d'éthyle, le dichloréthane, etc.. On soumet ensuite l'extrait à un traitement tel que la concentration et la recristallisation de la manière classique, ce qui permet d'obtenir le chlorhydrate du produit recherché de formule V' ou V" sous forme cristalline. On peut ensuite isoler le produit recherché de formule V' ou V" par traitement de l'extrait obtenu ci-dessus par une solution aqueuse d'un matériau faiblement basique tel que le bicarbonate de sodium et ensuite par concentration ou recris tallisation de l'extrait de la manière classique. Si cela est nécessaire, on peut transformer le produit recherché ainsi isolé en sel d'un autre acide. b) On fait réagir l'ester oxofurylique répondant à la formule Il de la pénicilline naturelle avec de l'acide perbenzoîque ou de l'acide performique suivant le procédé décrit dans le mémoire descriptif du brevet des Etats-Unis NO 3.275.626 etc., ce qui conduit à un composé S-oxyde correspondant à la formule Il' donnée ci-après.Le chauffage, ensuite du composé S-oxyde en présence dl un acide minéral ou organique tel que l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, l'acide phényldihydrogénophosphorique, l'acide p-toluènesulfonique, etc., et d'une base faible telle que la pyridine, la quinolérne, le benzimidazole,donne lieu a l'élargissement du noyau du composé, ce qui permet d'obtenir ainsi l'ester de 1' acide 7-acylaminodésacétoxycéphalosporanique de formule II' représentée ci-dessous. En suivant le mène ode opératoire que celui utilisé dans le procédé (a) mentionn ci-dessus et en utilisant lester II' comme matériau de départ on obtient l'ester oxofurylique de la céphalexine répondant & la formule dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus. (c) On peut aussi obtenir le composé V de la présente invention en faisant réagir l'acide 6-aminopénicillanique, l'acide 7-aminocéphalosporanique,ou l'acide 7-aminodésacétoxycéphalosporanique avec l'halogènure d'oxofuryle répondant à la formule I conformément à la description ci-dessus, ce qui forme ltester de celuici et en acylant l'ester par un dérivé réactif de la phénylglycine tel que le chlorhydrate de chlorure de phénylglycyle de la manière classique. Le schéma de réaction suivant illustre les stades rentrant dans la préparation des composésde1a présente invention. CH \/CH2CH NCH3 oXN ssCOOH R1 RZ xÀÊ (I) SCH3 CH2CONH CH Rî R2 (II) O C0030 \ Oxydation PX5 X O OCH2CONH Clls (IIt) COO Éko Chauffage x CH3 CH3 O 2 R COO 4 0 ROH (R: groupement alcoyle inférieur) CH CON (II") COO O ss O Px5 I I , CH2-C-N AX ÉC:R ÉlÉR20 x / CH2-C=N Chlorhydrate de R R chlorure de m phénylglycyle COO eau ou alcool ROH (R:groupement alcoyle inférieur - S CCONH/ CH3 \NCIHHoN CH3 R1 R2 COg (V') (v1) O-R 5 1 c:: COOIo/L F L COO \ P0 chlorhydrate de chlorure de phénylglycyle eau ou alcool S 5CH Nu203 R1 R2 ('P') COO o Dans les formules ci-dessus, Ri etR2 sont tels que définis cidessus et X représenteun atome d'halogène. A titre d'exemples Au groupement alcoyle inférieur représenté par les substituants R1 et R2 du composé de la présente invention, on peut citer le groupement méthyle, le groupement éthyle, le groupement isopropyle, le groupement n-butyle, le groupement tert-butyle et groupements analogues. Lorsque R. et R2 forment ensemble un groupement 1,3-butadiènylène, la partie ester forme, dans son ensemble, un ester l-oxo-1,3-dihydro~isobenzofuran~3~ylique. Les composés V de la présente invention comprennent, en pratique, les esters oxofuryliques de l'acide 6-(a-aminophényl- acétamido)pénicillanique (ampicilline), de l'acide 7-(cx-amino- phénylacétamido)céphalosporanique (céphaloglycine) et de l'acide 7-(a-aminophénylacétamido)désacétoxycéphalosporanique (céphalexine). Par exemple, on peut citer à titre illustratif: 1 tester 5-oxo-té-trahydro-2-furylique; l'ester 1-oxo-1,3-dihydro-isobenzofuran-3-ylique; l'ester 5-oxo-2,5-dihydro-2-furylique; l'ester 3,4-diméthyl5-oxo-2,5-dihydro-2-furylique; l'ester 3-éthyl-4-méthyl-5-oxo-2 , 5-dihydro-2-furylique; 1 'ester 3-méthyl-4-propyl-5-oxo-tétrahydro-2-furylique; l'ester 3-n-butyl-4-4thyl-5-oxo-tétrahydro-2-furylique; 1 tester 3,4-diéthyl-5-oxo-tétrahydro-2-furylique; lester 3-éthyl-4-propyl-5-oxo-2, 5-dihydro-2-furylique; l'ester 3-méthyl-4-tert-butyl-5-oxo-2,5-dihydro-2-furylique. Les composés ci-dessus peuvent également être obtenus sous forme de sels d'acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique. Afin de démontrer les excellentes propriétés des composés de la présente invention, on a effectué des essais comportant le dosage du composé dans le sang après son administration orale dont les résultats sont présentés dans les Exemples suivants conjointement avec les résultats des essais effectués sur l'ampicilline et la pivampicilline. Essai a) On a administré par voie orale de l'ampicilline trihydratée, du chlorhydrate de pivampicilline mono-hydraté et du chlorhydrate du composé objet de la présente invention à des rats (mâles, chaque groupe comportant 5 rats) sous des quantités de 20 mg/kg exprimées en ampicilline et après 0,5 heure, on a prélevé du sang et mesuré la concentration d'ampicilline dans le plasma sanguin. Les résultats sont donnés dans le Tableau suivant. TABLEAU I Produit administré Concentration de l'ampicilline dans le plasma sanguin (y/ml) Ampicilline trihydratée (produit connu) 1,00 Chlorhydrate de la pivampicilline monohydraté (produit connu) 3s80 Chlorhydrate'de l'ester 5-oxotétrahydro-2-furylique d'ampicilline (produit de l'Exemple 1) 4,60 Chlorhydrate de l'ester 1-oxo-1,3- isobenzofuran-3-ylique d'ampicilline (produit de l'Exemple 2) 5,58 Essai b) On a administré par voie orale du chlorhydrate de pivampi cilline monohydraté et du chlorhydrate du produit faisant l'objet de la présente invention à des chiens beagles (mâles chaque groupe comportant 6 chiens) sous une quantité de 20 mg/kg exprimée en ampicilline et après 0,5 heure, on a prélevé du sang et mesuré la concentration d'ampicilline dans le plasma sanguin. Les résultats sont donnés dans le Tableau suivant. TABLEAU Il Produit administré Concentration dtampicilline dans le plasma sanguin (X/ml) Chlorhydrate de pivampicilline monohydraté (produit connu) 2,29 (1,00)* Chlorhydrate de l'ester 3,4 dimé thyl -5-oxo-2, 5-dihydro-2- furylique d'ampicilline (produit de l'Exemple 6) 4,08 (1,78) Chlorhydrate de lester 3-éthyl-4 méthyl-5-oxo-2,5-dihydro-2- furylique d'ampicilline (produit de l'Exemple 7) 4,44 (1,94) * Les valeurs entre parenthèses sont des rapports. EXEMPLE 1: a) On met en suspension 6,17 g de benzylpénicilline potassique et 0,4 g de bicarbonate de potassium anhydre dans 30 ml de diméthylformamide, et ajoute en 30 minutes â ladite suspension, 2,0 g de 5-chloro-Y-butyrolactone sous brassage Q la température ambiante après quoi on brasse le mélange pendant 5 heures â la température ambiante. Après achèvement de la réaction, on disperse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée à laquelle on a ajouté de l'acétate d'éthyle sous forme d'une couche. On recueille la couche d'acétate d'éthyle, la lave avec une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium et ensuite avec de liteau, après quoi on sèche sur du sulfate de sodium anhydre.On chasse le solvant par distillation de la solution d'acétate d'éthyle, ce qui donne 5 g de l'ester benzylpénicillin-5-oxo-tétrahydro-2-furylique jaun5tre huileux. Spectre d'absorption infrarouge: Y NH : 3.350 cm NH-) VCO : 1.800-1.770 cm 1 large (lactone, ss-lactame, ester), #c=O : 1.665 cm 1 (amide). b) On dissout 4,9 g de l'ester benzylpénicillin-5-oxo- tétrahydro-2-furylique dans 49 ml de dichloréthane, et ajoute ensuite 4,81 ml de N,N-diméthylaniline à la solution après quoi on refroidit le mélange à -25 C. On ajoute ensuite 2,69 g de pentachlorure de phosphore & à solution et brasse le mélange pendant 1 heure et 40 minutes à -250C +50C. On ajoute ensuite goutte à goutte, 47 ml de méthanol au mélange à la même température que cides sus et brasse le mélange pendant encore 3 heures, ce qui permet d'obtenir une solution renfermant l'iminoéther ainsi formé.On ajoute à la solution, 8,02 ml de N,N-diméthylaniline puis 2,82 g de chlorhydrate de chlorure de D(-)-oe-phénylgiycyle sont ajoutés petit à petit, au mélange, sous brassage en une heure à -250C +50C. On brasse ensuite le mélange pendant 2 heures à la même température que ci-dessus. On abandonne le mélange réactionnel pendant une nuit à -250C. On ajoute 23 ml d'eau au mélange réactionnel et après brassage du mélange pendant 30 minutes à 0 C on ajoute de la perlite (fabriquée par Toko Perlite K.K.) au mélange et le filtre. On abandonne le filtrat afin de permettre la formation d'une couche aqueuse et d'une couche organique. On épuise le produit dans la couche organique par deux portions de 10 ml d'eau et réunit les extraits avec la couche aqueuse. On lave la solution aqueuse ainsi obtenue avec du dichioré thane, règle la solution au pH 7 par addition de bicarbonate de sodium, et épuise ensuite le produit dans la solution par du dichloréthane e On lave l'extrait au dichloréthane avec de lteaus sèche sur du sulfate de sodium anhydre et concentre ensuite sous pression réduite à basse température. L'addition de 5 ml~d'acétate d'éthyle au résidu huileux ainsi obtenu entraîne sa cristallisation. Après addition supplémentaire au mélange de 20 ml d'éther et refroidissement du mélange, on recueille les cristaux par filtration, ce qui donne 2,7 g de cristaux blancs aciculaires de lester 5-oxo-tétrahydro-2-furylique d'ampicilline ayant un point de fusion de 181-1820C.(décomposition). Après dissolution de 2,1 g de l'ester 5-oxo-tétrahydro-2 furylique d'ampicilline préparé comme ci-dessus dans du chlorure de méthylène, on refroidit la solution à 00Cet ajoute, goutte à goutte, à la solution, sous brassage, environ 1,5 ml d'alcool isopropylique saturé d'acide chlorhydrique, afin d'amener la solution au pH 3. Le brassage supplémentaire du mélange pendant 10 minutes suivi de l'addition de 30 ml d'éther au mélange, entraîne la précipitation de cristaux. On recueille les cristaux par filtration, ce qui donne 2,2 g de cristaux blancs poudreux du chlorhydrate de l'ester 5-oxo-tétrahydro-2-furylique d'ampicilline ayant un point de fusion de 144-1460C (décomposition). Spectre d'absorption infrarouge #NH3+ : 3.200 cm 1 #NH2 + r 2.700-2.600 cm1, #C=0 : 1.800-1.760cm- large (ss-lactame, lactone, ester), #C=0 : 1.685 cm (amide). Analyse élémentaire pour C20H2306N3S.HCl C(%) H(%) N(%) Cl(%) Calculée : 51,12 5,15 8,94 7,54 Trouvée : 50,87 5,62 8,40 7,29 EXEMPLE 2: a) On met en suspension 11,2 g de benzylpénicilline potassique dans 50 ml de diméthylformamide et ajoute ensuite 1,5 g de bicarbonate de sodium et 6,4 g de l-bromo-3-oxo-1,3-dihydro- isobenzofuranne à la suspension, après quoi on agite le mélange pendant 16 heures à la température ambiante. On disperse le mélange réactionnel dans 100 ml d'eau glacée et épuise le produit par trois portions de 50 nil d'acétate d'éthyle.On réunit les extraits d' acétate d'éthyle et lave le mélange avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et ensuite avec de l'eau, après quoi on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et concentre ensuite sous pression réduite à basse température. La recristallisation du résidu ainsi obtenu à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther, donne 13,3 g de cristaux blancs d'ester 1-oxo-i,3- dihydro-isobenzofuran-3-ylique de benzylpénicilline ayant un point de fusion de 178-180 C. Le rendement en produit est de 95,1%. Analyse élémentaire pour C24H2206N2S : C(%) H() N(%) S(%) Calculée : 61,79 4,75 6,00 6,87 Trouvée: 61,52 4,93 5,88 6,50 b) On dissout 4,7 g de l'ester l-oxo-1,3-dihydro isobenzofuran-3-ylique de benzylpénicilline prépare comme ci-dessus dans 50 ml de dichlorométhane et ajoute ensuite 4,12 mi de N,N diméthylaniline à la solution après quoi on refroidit le mélange réactionnel à -250C. On ajoute ensuite 2,3 g de pentachlorure de phosphore au mélange et brasse le mélange ainsi obtenu pendant 1,5 heure à -250C t50C. L'addition, goutte à goutte, de 40 ml de méthanol au mélange & la même temperature que ci-dessus et le brassage du mélange pendant 2,5 heures supplémentaires, permettent d'obtenir une solution renfermant l'iminoéther ainsi formé. On ajoute 6,86 ml de NN-dimétnylaniline à la solution, puis 2,5 g de chlorhydrate de chlorure -de D(-)--phény1glycyle en plusieurs portions en une durée d'une heure.On brasse ensuite le mélange pendant 2 heures à la même température et abandonne ensuite le mélange réactionnel pendant 16 heures à une température comprise entre -200C et -250C. On mélange le mélange réactionnel avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée froide de chlorure de sodium et après brassage suffisant du mélange à une température inférieure & OOC, on l'abandonne de ma nière à permettre la formation d'une couche aqueuse et d'une couche de dichlorométhane, cette dernière étant séparée de la première. On lave la couche de dichlorométhane avec une solution aqueuse saturée froide de chlorure de sodium, sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et concentre ensuite sous pression réduite & basse tempéra ture ce qui donne un résidu huileux. On lave le résidu avec environ 50 ml d'éther et après récupération-des matières solides insolubles par filtration, on les dissout dans 50 ml d'eau. On lave la solu tion aqueuse avec 30 ml d'acétate d'éthyle et la sature avec du chlorure de sodium, après quoi on épuise la matière huileuse ainsi formée par deux portions de 30 ml de dichlorométhane. On réunit les extraits au dichlorométhane, les lave deux fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche sur du sulfate de sodium anhydre et concentre sous pression réduite à basse température. L'addition d'éther au résidu ainsi formé et le brassage du mélange entraînent la précipitation de cristaux. On récupère les cristaux par filtration, les lave avec une faible quantité d'éther et les sèche, ce qui donne 3,7 g d'une poudre blanche de chlorhydrate de l'ester 1-oxo-1,3-dihydro-isobenzofuran-3-ylique d'ampicilline ayant un point de fusion de 154-1570C {décomposition).Le rendement en produit est de 71%. Analyse élémentaire pour C24H2406N3SCl : 'c(w) H(%) N(%) Cl(%) Calculée t 55,65 4,67 8,11 6,84 Trouvée : 55,27 4,95 7,84 6,35 EXEMPLE 3: a) On met en suspension 8,63 g d'acide 6-aminopénicillani- que dans 50 mi de diméthylformamide et ajoute 8,3 ml de triéthyl-amine à la suspension sous brassage à une température inférieure à 100C. On ajoute B'la solution ainsi formée, goutte à goutte, 9,6 g de 5-chloro-Y- butyrolactoneà 10 C, sous brassage,après quoi on brasse le mélange pendant 2 heures à la température ambiantel On ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle au mélange réactionnel et sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine ainsi formé.On lave le filtrat successivement avec deux portions de 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, avec 50 ml d'une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium et ensuite avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, après quoi on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et chasse le solvant par distillation sous pression réduite à basse température. On lave le résidu huileux ainsi formé avec de l'éther de pétrole et sèche sous pression réduite, ce qui donne 9,2 g d' ester 5-oxo-tAtrahydro-2-furylique de l'acide 6-aminopénicillanique avec un rendement de 76,7%. Spectre d'absorption infrarouge YNH2 : 3.350 cl 1 et YC=O : 1.800-1.760 cm 1 large (B-lactame, lactone et ester). b) On dissout 3,0 g de l'ester 5-oxo-tétrahydro~2-furylique de l'acide 6-aminopénicillanique dans 30 ml de dichlorométhane, et ensuite ajoute, alternativement, 2,5 g-de chlorhydrate de chlorure de D(-)-a-phénylglycyle et 20 mi de dichlorométhane renfermant 1,4 rl de triéthylaline, à la-solution de façon & la maintenir faiblement acide (de manie à ce qu'un papier indicateur de pH humecté d'eau indique un pH d'environ 3 au contact du mélange réactionnel). On brasse ensuite le mélange pendant 2 heures à la même température que ci-dessus, ajoute 30 ml d'eau au mélange réactionnel sous brassage, ainsi que de la perlite (fabriquée par la Toko Perlite K.K.). On élimine ensuite la perlite par filtration et sépare la couche aqueuse ainsi formée du filtrat. On épuise la couche organique restante avec deux portions de 10 ml d'eau et réunit ensuite les extraits aqueux avec la couche aqueuse séparée ci-dessus. Après lavage de la-solution aqueuse ainsi obtenue avec du dichloréthane , on règle- la solution au pH 7 par addition de bicarbonate de sodium après quoi on épuise le produit par du dichloréthane.On lave l'extrait de dichloréthane avec de l'eau, le sèche sur du sulfate de sodium anhydre et le concentre sous pression réduite à basse température. L'addition de 5 ml d'acétate d'éthyle au résidu huileux ainsi formé entraîne la formation de cristaux. Après addition de 20 ml d'éther au mélange et refroidissement du mélange réactionnel, on recueille les cristaux par filtration ce qui donne 2,3 g de cristaux aciculaires blancs d'ester 5-oxotétrahydro-2-furylique d'ampicilline ayant un point de fusion de 181-1820C (décomposition). Le rendement en produit est de 53,1%. c) Après dissolution dans du chlorure de méthylène de 2,2 g de l'ester 5-oxo-tétrahydro-2-furylique d'ampicilline préparé comme ci-dessus > on refroidit la solution à 0 C et ajoute ensuite, goutte à goutte, à la solution de l'alcool isopropylique saturé par de l'acide chlorhydrique sous brassage de manière à 1' amener au pH 3. Après brassage du mélange pendant 10 minutes à la même température que ci-dessus, on y ajoute 30 ml d'éther, ce qui entraîne la précipitation de cristaux. La récupération des cristaux par filtration permet d'obtenir 2,3 g de cristaux blancs poudreux du chlorhydrate d'ester 5-oxo-tétrahydro-2-furylique d'ampicilline ayant un point de fusion de 144-1460C (décomposition), avec un rendement de 96,4%. Spectre d'absorption infrarouge : VNH3 3.200 cm-1 , VNH2+ : 2.700-2.600 cm 1 VC=O : 1.800-1.0 cm large (ss-lactame, lactone et ester), Yc=o : 1.685 cm- (amide). Analyse élémentaire pour C20H23N306S.HCl C(%) H(%) N(%) Cl(%) Calculée : 51,12 5,15 8,94 7,54 Trouvée : 51,01 5,62 8,82 7,34 EXEMPLE 4: a) On met en suspension 8,63 g acide 6-aminopénicillanique dans 50 ml de diméthylformamide, et ajoute 8,3 ml de triéthyl amine à la suspension après quoi on brasse le mélange à une température inférieure à 100C afin de former une solution. on ajoute 12,8 g de 1-bromo-3-oxo-1,3-dihydro-isobenzofuranne à la solution et brasse le mélange pendant 16 heures à la température ambiante. On ajoute, au mélange réactionnel, 100 ml d'acétate d'éthyle et élimine ensuite par filtration le bromhydrate de triéthylamine ainsi précipité. On lave le filtrat deux fois avec deux portions de 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, le lave avec 50 ml d'une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium et ensuite avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche sur du sulfate de sodium anhydre et chasse ensuite le solvant par distillation sous pression réduite à basse température.On lave le résidu avec une faible quantité d'éther, ce qui donne 11,5 g de l'ester 1-oxo-1,3-dihydro isobenzofuran-3-ylique de l'acide 6-aminopénicillanique avec un rendement de 82,7%. Spectre d'absorption infrarouge VNH2: 3.350 cm-, VC=O : 1.800-1.760 cm- large (ss-lactame) b) Après dissolution de lester l-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-3-ylique de l'acide 6-aminopénicillanique préparé comme ci-dessus dans 35 ml de dichlorométhane, on ajoute alternativement 2,5 g de chlorhydrate de chlorure de D(-)-a-phénylglycyle et 20 ml d'une solution de dichlorométhane renfermant 1,4 ml de triéthylamine à la solution sous brassage avec refroidissement à des températures comprises entre -50C et -100C de façon à maintenir le mélange réactionnel à l'état faiblement acide (de manière à ce que le mélange réactionnel présente un pH d'environ 3 au papier indicateur de pH humecté d'eau). On brasse ensuite le mélange réactionnel pendant encore 2 heures à la même température que ci-dessus, le mélange avec 30 ml d'une solution aqueuse refroidie et saturée de chlorure de sodium et brasse, après quoi on abandonne le mélange de manière à permet tre la formation d'une couche aqueuse et d'une couche de dichlorométhane. On sépare la couche de dichlorométhane, la lave avec une solution aqueuse refroidie et saturée de chlorure de sodium, la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, et la concentre sous pression réduite a basse température, ce qui donne un résidu huileux.On lave le résidu avec enrivon 50 ml d'éther et, après récupération des matières solides insolubles par filtration on dissout les matières solides dans 50 ml d'eau. On lave la solution avec 30 ml d'acétate d'éthyle, la sature avec du chlorure de sodium et épuise ensuite le produit huileux ainsi formé par deux portions de 30 ml de dichlorométhane. On réunit les extraits de dichlorométha- ne et lave le mélange deux fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche sur du sulfate de sodium anhydre et concentre sous pression réduite à basse température. L'addition d'éther au résidu ainsi obtenu sous brassage, entraîne la précipitation de cristaux.On recueille les cristaux par filtration, les lave avec une faible quantité d'éther et sèche, ce qui donne 3,1 g du chlorhydrate de l'ester l-oxo-1,3-dihydro-isobenzofuran-3- ylique d'ampicilline sous forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 154-1570C (décomposition) avec un rendement de 52%. Analyse élémentaire pour C24H2406N3SCl C(SO) H(S) N(%) Cl(%) Calculée : - 55,65 4,67 8,11 6,84 Trouvée : 55,39 4,91 7,77 6,70 EXEMPLE 5: a) On met en suspension 37,2 g de benzylpénicilline potassique et 5 g de bicarbonate de potassium dans 200 mol de diméthylsulfoxyde, et ajoute 16,3 g de 2-bromo-5-oxo-2,5-dihydrofuranne, goutte à goutte, à la suspension, sous brassage à la température ambiante en une durée de 30 minutes après quoi on brasse le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. Après achèvement de la réaction, on disperse le mélange réactionnel dans environ un litre d'eau glacée et recueille par filtration les cristaux ainsi formés qu'on lave ensuite avec de l'eau. On dissout les cristaux dans 300 ml de dichlorométhane et, après lavage de la solution avec une solution aqueuse à 5% de chlorure de sodium, on ajoute du charbon activé à la solution et filtre. On sèche le filtra t sur du sulfate de magnésium anhydre et concentre sous pression réduite. On lave les matières solides résiduelles avec de l'éther et ensuite avec de l'éther de pétrole et sèche ce qui donne 35 g d'ester 5-oxo-2,5-dihydro-2-furylique de benzylpénicilline sous forme d'une poudre jaune claire avec un rendement de 84%. ]D = + 158 (C = 1, CHC13) Le produit est constitué par un mélange de deux diastéréoisomères et on peut les séparer l'un de l'autre de la manière suivante. On recristallise le produit à partir de l'acétate d'éthyle, ce qui permet d'obtenir .15,4 g d'ester 5-oxo-2,5-dihydro-2-furyli- que de benzylpénicilline sous forme de cristaux blancs ayant un point de fusion de 166-168 C, [a]2o = F 118 (C = 1, CHC13) Spectre d'absorption infrarouge t #NH : 3.320 cm-, #C=O : 1.800-1.765 cm- large (lactone, p-lactame et ester) VC=O t 1.680 cm-1 (amide) Spectre d'absorption de résonance magnétique nucléaire (CDC13) : ô : 1,49 (6H) ; 3,65 (2H) ; 4,40 (1H) ; 5,63 (2H) ; 6,07(1H) 6,37(1H) ; 7,05(1H) ; 7,34(5H) ; 7,39(1H) On concentre ensuite la liqueur-mère de la recristallisation ci-dessus sous pression réduite et purifie le résidu huileux ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et de benzène comme solution de développement, ce qui donne il g d'ester 5-oxo-2,5dihydro-2-furylique de benzylpénicilline sous forme d'une poudre jaune ayant un point de fusion de 85-900C. [&alpha;]D20 = + 185 (C = 1, CHC13) Spectre d'absorption infrarouge s correspond à celui du composé ci-dessus se caractérisant par [&alpha;]D20 = + 1180 (C = 1, CHC13) Spectre d'absorption de résonance magnétique nucléaire (CDCl3) 5 : 1,49(6H) ; 3,65(2H) ; 4,43(1H) ; 5,59(2H) ; 6,11(1H) 6,49(1H) -6,^'(1H) ; 7,35(5H) ; 7,39(1H). b) Après dissolution de 8,32 g d'ester 5-oxo-2,5-dihydro-2- furylique de benzylpénicilline se caractérisant par [cLiD20 = + mis, dans 80 ml de dichlorométhane, on ajoute 8,25 mi de N,N-diméthyl- aniline à la solution et refroidit le mélange à -250C. On y ajoute ensuite 4,6 g de pentachlorure de phosphore et brasse le mélange réactionnel pendant 1,5 heure à -250C t50C. On ajoute ensuite 50 ml de méthanol, goutte à goutte, au mélange, à la même température que ci-dessus, et brasse le mélange pendant encore 3 heures, ce qui permet d'obtenir une solution renfermant ltiminoéther ainsi formé. On ajoute 13,8 ml de N,N-diméthylaniline à la solution et ajoute ensuite 5,0 g de chlorhydrate de chlorure de D(-)--phénylglycyle par petites portions au mélange sous agitation à -250C +5 C en une durée d'une heure. On brasse ensuite le mélange pendant 2 heures à la même température et l'abandonne pendant une nuit à une température comprise entre -200C et -25 C, On dilue le mélange réactionnel ainsi obtenu avec 80 ml de dichlorométhane, ajoute 50 ml d'une solution aqueuse froide et saturée de chlorure de sodium à la solution, et brasse ensuite le mélange de façon suffisante après quoi on le filtre.On abandonne le filtrat de façon à permettre la formation d'une couche aqueuse et d'une couche de dichlorométhane, après quoi on sépare la couche de dichlorométhane. On lave la couche de dichlorométhane avec deuxpor- tionsde 20mldlUoe solution aqueuse froide et saturée de chlorure de sodium, la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et concentre sous pression réduite. On lave le résidu huileux ainsi formé avec de éther et dissout les-matières solides insolubles dans 100 ml d'eau. On lave la solution aqueuse avec trois portions de 50 ml d' acétate d'éthyle et la sature avec du chlorure de sodium sous brassage, ce qui entraîne la formation d'un précipité. On recueille le précipité par filtration, le dissout dans du dichlorométhane contenant du méthanol et sèche la solution sur du sulfate de magnésium anhydre après quoi on concentre sous pression réduite à basse température, ce qui donne des cristaux. On recristallise les cristaux à partir d'un mélange de dichlorométhane et d'alcool isopropylique, ce qui donne 6,25 g de chlorhydrate de l'ester 5-oxo-2,5-dihydro-2-furylique d'ampicilline ayant un point de fusion de 192-193 C (décomposition). Les cristaux se présentent sous forme-de prismes fins blancs. Le rendement en produit est de 67%. [&alpha;]D20 = + 1750 (C = 1, H20) Analyse élémentaire pour C20H21N306S.HCl C(% > H(%) N(%) S(%) C1(%) Calculée t 51,34 4,74 8,94 7,58 6,85 Trouvée : 50,58 4,93 8,61 7,45 6,75 Spectre d'absorption infraroute (KBr) #NH3+ : 3.200 cm- ; VNH + : 2.700-2.600 cmll 2 pC=O : 1.685 cm- (amide) VCmO : 1.780-1.760 cm- large (ss-lactame, lactone et ester) Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3-CD3OD): 6 s 1,49(6H) ; 4,41(IH) ; 5,22(1H) ; 5,52(2H) ; 6,42(1H) 7,oe(1H) ; 7,50(5H) ; 7,55(lH). - En suivant le mème mode opératoire que ci-dessus en utilisant l'ester 5-oxo-2,5-dihydro-2-furylique de benzylpénicilline se caractérisant par [i DO = + 1850 (C = 1, CHC13) , on obtient le chlorhydrate de I'ester-5-oxo-2,5-dihydro-2-furylique d'ampicilline sous forme d'une poudre blanche se caractérisant par [&alpha;]D20 = 1840 (C = 1, H20) avec un rendement de 56%. Le point de fusion du produit est de 154-160 C (décomposition). Le spectre d'absorption infrarouge, le spectre d'absorption de résonance magnétique nucléaire ainsi que les résultats de l'analyse chromatographique en couche mince du produit sont en accord avec ceux du composé se caractérisant par [a]20 = + 1750 (C = 1, H20). EXEMPLE 6: a) On brasse un mélange de 6,6 g de 2Lhydroxy-3,4-diméthyl- 5-oxo-2,5-dihydrofuranne et 10 ml de chlorure de thionyle pendant 2 heures a la température ambiante. Par concentration du mélange réactionnel sous pression réduite, on obtient 7,5 g de 2-chloro-3,4diméthyl-5-oxo-2,5-dihydrofuranne huileux jaunâtre clair. b) On met en suspension 19 g de benzylpénicilline potassique et 3 g de bicarbonate de potassium dans 100 ml de diméthylsulfoxyde, et ajoute 7,5 g du 2-chloro-3,4-diméthyl-5-oxo-2,5- dihydrofuranne obtenu au stade a) précédent, goutte à goutte, à la suspension, en une durée de 30 minutes après quoi on brasse le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. On disperse le mélange réactionnel dans environ 500 ml d' eau glacée et recueille par filtration les cristaux ainsi formés après quoi on les lave avec de l'eau. On dissout ensuite les cristaux dans 100 ml de dichlorométhane et lave la solution avec trois portions de 50 ml d?eau. On sèche la couche de dichlorométhane sur du sulfate de magnésium anhydre et concentre sous pression réduite. Par recristallisation du résidu ainsi obtenu partir d'un mélange de benzène et d'éther, on obtient 17,7 g d'ester 3,4-diméthyl-5 oxo2,5-dihydro-2-furylique de benzylpénicilline sous forme de cristaux blancs ayant un point de fusion de 115-120 C, avec un rendement de 78%. Spectre d'absorption infrarouge (KBr): #NH3+ : 3.350 cm- large, #C=O : 1.790-1.750 cm-(lactone, ss-lactame et ester), VC=O : 1.675 cm- (amide). Spectre d'absorption de résonance magnétique nucléaire (CDC13) : 6 r 1,52(6H) ; 1,90(3H) ; 1 > 98(3H) ; 3,64(2H) ; 4,42(1H) 5,58(2H) ; 6,09(IH) ; 6,75(1H) ; 7,33(5H). c) Après dissolution de 4,44 g de l'ester 3,4-diméthyl-5- oxo-2,5-dihydro-2-furylique de benzylpénicilline préparé comme cidessus au stade b) dans 50 ml de dichlorométhane, on ajoute 4,12 ml de N,N-diméthylaniline à la solution et refroidit le mélange à -2592. On ajoute ensuite 2,3 g de pentachlorure de phosphore au mélange et brasse le mélange réactionnel pendant 1,5 heure à -250C +5 C. On ajoute ensuite 40 ml de méthanol, goutte à goutte, au mélange à la même température que ci-dessus et le brasse pendant encore 2,5 heures ce qui permet d'obtenir une solution renfermant le composé iminoéther ainsi formé. On mélange la solution avec 6,86 ml de N,N-diméthylaniline et ajoute ensuite 2,5 g de chlorhydrate de chlorure de D(-)-&alpha;- phénylglycyle en plusieurs fois au mélange sous brassage à -250C t50C en une durée d'une heure. Après brassage du mélange pendant 2 heures à la même température que ci-dessus, on l'abandonne pendant 16 heures à une température comprise entre -200C et -250C. On mélange le mélange réactionnel avec 50 ml d'une solution aqueuse froide et saturée de chlorure de sodium et après brassage du mélange de façon suffisante à une température inférieure a 0 C, on l' abandonne de manière à ce qu'il se forme une couche aqueuse et une couche de dichlorométhane. On sépare la couche de dichlorométhane, la lave avec une solution aqueuse froide et saturée de chlorure de sodium, sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et concentre sous pression réduite à basse température, ce qui donne un résidu huileux. On lave le résidu ainsi obtenu avec de l'éther de pétrole, sépare la matière insoluble glutineuse par décantation et la dissout dans 50 ml d'eau. On lave la solution aqueuse avec trois portions de 30 ml d' acétate d'éthyle, sature avec du chlorure de sodium et épuise la matière huileuse ainsi formée par deux portions de 30 ml de dichlorométhane. On réunit les extraits de dichlorométhane. On lave le mélange avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche sur du sulfate de sodium anhydre et concentre sous pression réduite à basse température jusqu'à ce que le volume atteigne environ 1/3 du volume original.On ajoute ensuite de l'alcool isopropylique jusqu'à ce que la solution se trouble et concentre ensuite la solution davantage jusqu'à ce qu'il se forme des cristaux. On abandonne le mélange pendant une nuit à environ 40C. On recueille les cristaux-par filtration, les lave avec une faible quantité d'alcool isopropylique et ensuite avec de l'éther, après quoi on sèche, ce qui donne 4,6 g du chlorhydrate d'ester 3,4-climéthyl-5-oxo-2,5-dihydro-2-furyli d'ampicilline sous forme d'une poudre blanche. La recristallisation du produit depuis le dichlorométhane et l'alcool isopropylique comme dans le cas ci-dessus, permet d' obtenir 3,2 g de cristaux de ce produit sous forme d'une poudre blanche. Le point de fusion et le rendement en produit sont de 150-1570C (décomposition) et 70S0 respectivement. Spectre d'absorption infrarouge (KBr) #NH3 r 3.180 cm 1 ; \)NH + r 2.700-2.600 cm -1 2 YC=0 r 1.770 cm- large (ss-lactame, lactone et ester) ; VC=0 : 1.680 cm 1 (amide). Spectre d'absorption de résonance magnétique nucléaire (CDC13 + CD30D) 6 t 1,48(6H) ; 1,92(3H) ; 2,05(3H) ; 4,47(1H), 5,18(lu) ; 5,53(2H) ; 6,80(1H) ; 7,53(5H). EXEMPLE 7 a) On ajoute 8,13 g de tribromure de phosphore à 12,6 g de 3-éthyl-2-hydroxy-4oYéoyl-5-oxo-2, 5-dihydrofuranne sous agitation avec refroidissement à une température inférieure à 0 C. On brasse le mélange pendant une heure à 0 C et brasse pendant encore 30 minutes à la température ambiante. La distillation du mélange réactionnel sous pression réduite permet d'obtenir 12,1 g de liquide incolore de 2-bromo-3-éthyl-4-méthyl-5-oxo-2,5-dihydrofu- ranne ayant un point d'ébullition de 105-1060C/3mmHg avec un rendement de 67%. b) On ajoute une solution de 10,6 g du 2-bromo-3-éthyl-4- méthyl-5-oxo-2,5-dihydrofuranne préparé au stade a) dans 20 ml de diméthylsulfoxyde, goutte à goutte, à une suspension constituée par 30 g de benzylpénicilline potassique et 5 g de bicarbonate de potassium dans 60 ml de diméthylsulfoxyde, sous agitation, en une durée de 30 minutes. En outre, on brasse le mélange pendant 5 heures à la température ambiante et disperse le mélange réactionnel dans SOO ml d'eau glacée, ce qui donne lieu à la formation de cristaux. On épuise les cristaux par trois portions de 100 ml d' acétate d'éthyle, réunit les extraits et les lave avec une solution aqueuse à 5% de chlorure de sodium, après quoi on ajoute du charbon activé aux extraits et filtre. On sèche le filtrat sur du sulfate de magnésium anhydre et concentre sous pression réduite. On mélange le résidu cristallin avec du n-hexane et après récupération du produit par filtration, on le sèche, ce qui donne 34,7 g d'ester 3-éthyl-4-méthyl-5-oxo-2,5-dihydro-2furylique de benzylpénicilline sous forme de- cristaux blancs ayant un point de fusion de 45-500C avec un rendement de 94%. Spectre d'absorption infrarouge (KBr) : #NH r 3.310 cmll pC=O : 1.790-1.750 cm- large (lactone, ss-lactame et ester). VC=O : 1.660 cm- (amide). Spectre d'absorption de résonance magnétique nucléaire (CDC13) : 6 : 1,14(3H) ; 1,52(6H) ; 1,92(3H) ; 2,45(2H > ; 3,66(2H) 4,43(1H) ; 5,61(2H) ; 6,30(1H) ; 6,88(1H) ; 7,36(5H). c) On dissout 9,2 g d'ester 3-éthyl-4-méthyl-5-oxo-2,5 dihydro-2-furylique de benzylpénicilline dans 50 ml de dichlorométhane, et ajoute 8,25 ml de N,N-diméthylaniline à la solution, après quoi on refroidit le mélange à -250C. On ajoute ensuite au mélange 4,6 g de pentachlorure de phosphore et brasse le mélange réactionnel pendant encore 2 heures à -250C +50C. On ajoute ensuite 40 mi de méthanol, goutte à goutte, à la solution à la même température que ci-dessus et brasse le mélange pendant encore 3 heures, ce qui permet d'obtenir une solution renfermant le composé iminoéther ainsi formé.On ajoute à la solution 13,8 ml de N,Ndiméthylaniline et ensuite 5,0 g de chlorhydrate de chlorure de D(-)-a-phénylglycyle par petites portions au mélange, sous brassage, à -250C f50C en une durée d'une heure. On brasse ensuite le mélange réactionnel pendant 2 heures à la même température que cidessus et l'abandonne ensuite pendant une nuit à une température comprise entre -200C et -250C. On mélange le mélange réactionnel avec 40 ml d'une solution aqueuse froide de chlorure de sodium à 15%, brasse de façon suffisante et abandonne le mélange de manière à ce qu'il se forme une couche aqueuse et une couche de dichlorométhane, On sépare la couche de dichlorométhane, la lave avec deux portions de 20 ml d'une solution aqueuse froide et saturée de chlorure de sodium, sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et concentre sous pression réduite. On lave le résidu huileux ainsi formé avec de l'éther et recueille les matières solides insolubles que l'on dissout dans 80 ml d'eau. On lave la solution aqueuse avec trois portions de 40 ml d'acétate d'éthyle et la sature ensuite avec du chlorure de sodium sous brassage et sous refroidissement, ce qui donne lieu à la formation d'une matière huileuse On épuise la matière huileuse par deux portions de 40 ml de dichlorométhane et réunit les extraits de dichlorométhane. On ajoute du charbon activé à la solution, filtre, lave le filtrat avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et sèche sur du sulfate de magnésium anhydre.On concentre ensuite le filtrat sous pression réduite jusqutà ce que son volume atteigne environ 1/3 du volume original et y ajoute ensuite de l'alcool isopropylique jusqu'à ce que la solution se trouble légèrement, après quoi on concentre le mélange sous pression réduite à basse température jusqu'à ce qu'il se précipite des cristaux. On abandonne la solution renfermant les cristaux pendant une nuit à environ 40C, recueille les cristaux par filtration, les lave avec une faible quantité d'alcool isopropylique et ensuite d'éther de pétrole, après quoi on sèche, ce qui donne 6,6 g du chlorhydrate d'ester 3-éthyl-4-méthyl-5-oxo-2,5-dihydro-2-furylique d'ampicilli ne sous forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 150-1510C (décomposition).Le rendement en produit est de 64% Spectre d'absorption infrarouge (KBr) : VNH3 : 3.180 cm-1 - 1/NH2+ : 2.700-2.600 cm- ; #C=O : 1.790-1.750 cm large (ss-lactame, lactone et ester) ; #C=O : 1.680 cm-1 (amide) cm Spectre d'absorption de résonance magnétique nucléaire (CDC13 + CD3OD) : ô : 1,16(3H) ; 1,47(6H) ; 1,91(3ES) ; 2,46(2H) ; 4,42(1H) ; 5,27(1H) ; 5,49(2H) ; 6,87(1H) ; 7,49(5H), EXEMPLE 8: a) On dissout 9,3g de l'ester 1-oxo-1,3-dihydro-isobenzofuran-3-ylique de benzylpénicilline dans 30 ml de chloroforme, et ajoute ensuite 35 ml d'une solution chloroformique contenant 2,82 g d'acide perbenzoîque, goutte à goutte, à la solution ci-dessus à une température inférieure à 100C après quoi on brasse le mélange pendant 15 minutes à la température ambiante. On lave le mélange réactionnel avec une solution aqueuse à 3 L'addition d'éther au résidu entraîne la précipitation de cristaux. La récupération des cristaux par filtration permet d'obtenir 9,2 g de cristaux sous forme d'une poudre blanche tester 1-oxo-1,3-dihydro-isobenzofuran-3-ylique de benzylpénicilline sulfoxyde ayant un point de fusion de 103-108 C (décomposition) avec un rendement de 97%. b) On ajoute 9,6 g de l'ester 1-oxo-1,3-dihydro-isobenzofuran-3-ylique de benzylpénicilline sulfoxyde obtenu ci-dessus au stade a), 0,114 ml de pyridine et 244 mg de phényldihydrogénophosphate à 50 ml de dioxanne et chauffe le mélange pendant 4 heures dans un bain d'huile à 105 C. Après refroidissement, on distille le mélange réactionnel sous pression réduite de manière à éliminer le chloroforme. On dissout le résidu ainsi obtenu dans du chloroforme et lave la solution avec de l'eau, sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et.chasse le chloroforme par distillation sous pression réduite. On soumet le résidu à une chromatographie sur colonne de gel de silice et isole le produit en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle (rapport volumique 3 . 1). On chasse le solvant de l'effluent par.distilla tion sous pression réduite, ajoute de l'éther au résidu et recueille la poudre ainsi formée par filtration, ce qui donne 5,6 g de cristaux sous forme d'une poudre blanche de l'ester l-oxo-1,3dihydro-isobenzofuran-3-ylique de l'acide 7-phénylacétamidodésacétoxycéphalosporanique avec un rendement de 61%. [&alpha;]D18 = + 35,8 (C = 1, chloroforme) Analyse élémentaire pour C24H2CN206S N (%) Calculée : 6,03 Trouvée : 5,92 c) On met en suspension 4,6 g de l'ester 1-oxo-1,3-dihydro- isobenzofuran-3-ylique de l'acide 7-phénylacétamidodésacétoxy céphalosporanique préparé comme ci-dessus au stade b) dans 50 ml de dichlorométhane, et ajoute à ladite suspension 4,12 ml de diméthylaniline. On y ajoute ensuite 2,3 g de pentachlorure de phosphore à -200C et brasse le mélange réactionnel pendant 2 heures à une température comprise entre -50C et -100C.On ajoute au mélange réactionnel transparent de couleur brune, goutte à goutte, 40 ml de méthanol anhydre à -200C et brasse ensuite le mélange pendant une heure à -10 C. On ajoute ensuite au mélange réactionnel 6,86 ml de diméthylaniline et 2,5 g de chlorhydrate de chlorure de D(- > -a-phénylglycyle après quoi on brasse le mélange pendant 30 minutes à -10 C. On mélange le mélange réactionnel avec 50 ml dt une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et brasse pendant 10 minutes à OOC, après quoi on abandonne le mélange de manière à ce qu'il se forme une couche aqueuse et une couche de solvant organique.On sépare la couche de solvant organique, la lave avec deux portions d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, après quoi on.chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On dissout le résidu dans de liteau et lave la solution aqueuse avec deux portions d'acétate d'éthyle. On ajoute du chlorure de sodium à la solution et épuise la matière huileuse ainsi formée avec du dichlorométhane. Après séchage de l'extrait sur du sulfate de magnésium anhydre, on chasse le solvant par distillation sous pression réduite, et ajoute ensuite de éther au résidu ainsi obtenu.On recueille par filtration la poudre ainsi formée, ce qui permet d'obtenir 2,9 g du chlorhydrate zester l-oxo-1,3-dihydro-isobenzofuran-3-ylique de 1 'acide 7-(a-aminophénylacétamido)désacétoxycéphalosporanique sous forme drune poudre blanche avec un rendement de 57%. [a18 = + 21,8 (C = 1, méthanol) Analyse élémentaire pour C24H22N306SC1 : 'N (,) Calculée : 8,14 Trouvée : 7,95 d) On met en suspension 3 g d'ester 1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-3-ylique de l'acide 7-phénylacétamidodesacétoxy- céphalosporanique dans 45 ml de dichlorométhane et ajoute ensuite 2,58 g de diméthylaniline à la suspension. On y ajoute ensuite 1,49 g de pentachlorure de phosphore à -200C et. brasse le mélange réactionnel pendant 2 heures à une température comprise entre -10 C et -200C. On ajoute, au mélange réactionnel, 20 ml de méthanol à la température ci-dessus et brasse ensuite le mélange pendant 1 heure et 30 minutes. On ajoute, au mélange réactionnel, 4,3 g de diméthylaniline et 1,6 g de chlorhydrate de. chlorure de D(-)-&alpha;-phénylglycyle, après quoi on brasse le mélange pendant 2 heures à -15 C. On mélange le mélange réactionnel avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et lave la couche organique de façon suffisante. On concentre la couche organique sous pression réduite et ajoute de l' éther au résidu, ce qui entraîne la formation d'un précipité blanc. On dissout le précipité ainsi obtenu dans de l'eau et lave de fa çon suffisante la solution avec de l'acétate d'éthyle, après quoi on ajoute du chlorure de sodium à la solution, ce qui donne lieu à la formation d'un précipité blanc. On recueille le précipité par filtration et le recristallise à partir d'un mélange de méthanol et d'eau (rapport volumique 1 : 3 > , ce qui donne 2 g de cristaux blancs du chlorhydrate de 1' ester 1-oxo-1,3-dihydro-isobenzofuran-3-ylique de l'acide 7-( -aminophénylacétamido)désacétoxycéphalosporanique ayant un point de fusion de 200-20l0C (décomposition) avec un rendement de 60R. [t]D18 = + 25,80 (C = 1, méthanol). Analyse élémentaire pour C24H22N3O6Cl.H2O : N (%) Cl (M0) Calculée s 7,87, 6,64 Trouvée : 7,98 7,06 R E V E N D I C A T I O N S 1.- A titre de nouveaux médicaments les dérivés esters oxofuryliques de l'acide 6-( -aminophénylacétamido)pénicillanique, de l'acide 7(a-aminophényïacétamido)céphalosporanique ou de l' acide 7-( -aminophénylacétamido)désacétoxycéphalosporanique répondant à la formule générale dans laquelle A représente R1 et R2 , lesquels peuvent etre identiques ou différents, représentant chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alcoyle inférieur, lesdits R1 et R2 pouvant former conjointement un groupement 3 1,3-butadiènylène, P représentant un atome d'hydrogène ou un grou- pement acétoxy et ---- représentant une liaison simple ou une double liaison ainsi que les sels d'addition avec un acide de ceux-ci. 2.- A titre de nouveaux médicaments suivant la revendication 1 les dérivés caractérisés en ce que A dans la formule générale de la revendication I représente R1 et R2 , lesquels peuvent etre identiques ou di-fférents, représentant chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alcoyle inférieur, lesdits R1 et R2 pouvant former conjointement un groupement 1,3-butadiènylène, et ---- représentant une liaison simple ou une double liaison. 3.- A titre de nouveaux médicaments suivant la revendication 1 les dérivés caractérisés en ce que A dans la formule générale de la revendication 1 représente R1 et R2 , lesquels peuvent etre identiques ou différents, représentant chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alcoyle inférieur, lesdits R1 et R pouvant former conjointement un groupement 1,3-butadiènylène et ---- représentant une liaison simple ou une double liaison. 4.- A titre de nouveau médicament le chlorhydrate de 1' ester 5-oxo-tétrahydro-2-furylique de I 'acide 6- (a-aminophényl acétamido)pénicillanique. 5.- A titre de nouveau médicament le chlorhydrate de 1' ester 1-oxo-isobenzofuran-3-ylique de l'acide 6-(a-aminophényl- acétamido ) pénicillanique. 6.- A titre de nouveau médicament le chlorhydrate de 1' ester 5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-ylique de l'acide 6-(&alpha;-ataminophényl- acétamido)pénicillanique. 7.- A titre de nouveau médicament le chlorhydrate de lt ester 3,4-diméthyl-5-oxo 2,5-dihydrofuran-2"ylique de l'acide 6-(&alpha;-aminophénylacétamido)pénicillanique. 8.- A titre de nouveau médicament le chlorhydrate de 1' ester 3-éthyl-4-méthyl-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-ylique de l'acide 6-(&alpha;-aminophénylacétamido)pénicillanique. 9.- A titre de nouveau médicament le chlorhydrate de 1' ester l-oxo-isobenzofuran-3-ylique de l'acide 7-(a-aminophényl- acétamido)désacétoxycéphalosporanique,