Brevet FR2141926A1 — publié le 19730126

La présente invention concerne un nouveau procédé de mélangesterpéniquesà partir de a- et de -pinène,ainsi que les mélanges ainsi obtenus. L'utilisation thérapeutique, en particulier dans le domaine des maladies aiguës et chroniques de l'appareil respiratoire est connue depuis longtemps. Les mélanges terpéniques utilisés dans la technique connue antérieure étaient constitués par des produits d'oxydation de l'essence de térébenthine, obtenus normalement par action de l'oxygène de l'air et sous l'action conjointe d'une source de radiations (par exemple la lumière ou les rayons U,V.). On soumettait ensuite les produits d'oxyda- tion a une s6paration, de préférence par distillation fractionnée,pour isoler les substances actives en vue de leur utilisation. Dans certains de ces procédés, la phase d'oxydation s'effectue en présence de catalyseurs d'oxydation, en particulier l'abiétate de cobalts et éventuellement d'initiateurs d'oxydation, tels que des dérivés de métaux et de métallordes choisis dans le groupe contenant le nickel, le vanadium, le tungstène, le tantale, le niubium, le rfiénium, le sélénium et le tellure. Cependant, dans ces procédés connus, bien que l'oxydation soit plutôt poussée et ait pour but non seulement d'oxyder l'a- et le b-pinene mais aussi d'éliminer les hydroperoxydes indésirables, la conversion de l'a- et du ss-pinène n'est cependant pas complète et l'on obtient une seule fraction utile qui distille au-dessous de 75"C sous 10 mm Hg (brevet français n" 1.505.921). La demanderesse a découvert, selon l'invention, un nouveau procédé pour l'oxydation de l'a- et du -pinène qui permet,non non seulement d'obtenir une conversion complète des pinènes de départ, mais donne lieu en outre à quatre fractions séparées > dont deux au moins présentent une spécificitéthérspeutique, Le procédé selon l'invention se caractérise par les opérations suivantes (a) On soumet à l'oxydation poussée par l'oxygène un mélange d'a- et de B-pinène en présence d'un initiateur radicalaire, à une temptra- ture comprise entre 50 et 900C. (b) On effectue une purification des produits d'oxydation pour éliminer les constituants de nature acide. (c) On soumet les produits d'oxydation ainsi prifiés à une distillation fractionnée sous vide. Selon le mode de mise en oeuvre préféré de l'invention, on effectue la distillation fractionnée sous 14 mm Hg de manière à isoler les fractions qui distillent à 40-60"C, à 65-1050C, à 108-1150C et audessus de 118"C, respectivement. Comme on l'a indiqué dans la définition précédente, on effectue l'oxydation poussée sur un mélange d'a-pinène et de ss-pinène. En particulier, on préfère effectuer l'oxydation sur un mélange contenant 70-90% d'a-pinène. On peut utiliser comme catalyseur n'importe quelle substance chimique capable de fournir en solution des initiateurs radicalaires. En particulier, on choisit le catalyseur parmi les composés suivants peroxyde d'acétylcyclohexanesulfonyle, peroxyde de dichloro-2,4 benzoyle, perpivalate de tertiobutyle, peroxyde de lauroyle, peroxyde de dioctanoyle, peroxyde de diacétyle, peroxyde d'acétyleet de benzoyle, peroxyde de p-chlorobenzoyle, bis(tertiobutylperoxy)-l, I cyclohexane, peracétate de tertiobutyle, bis(tertiobutylperoxy)-2,2 butane, peroxyde de dicumyle, peroxyde de ditertiobutyle, azobis(diméthyl-2,4 valéronitrile)-2,2', et peroxyde de dibenzoyle. On a en effet constaté que,dans les conditions de réaction indiquées précédeiient, l'utilisation d'un catalyseur radicalaire permet de pousser l'oxydation à fond, de sorte que la concentration en a- et ss-pinène n'ayant pas réagi dans le produit final négligeable est de beaucoup inférieure à la concentration en a- et -pinène n'ayant pas réagi qui restent après l'oxydation par les procédés connus de la technique antérieure. Enfin, on doit observer que l'oxydation a lieu en présence d'oxygène. De préférence, la source d'oxygène est constituée d'un courant d'air comprimé introduit directement dans le mélange de réaction vigoureusement agité. A la fin de cette réaction d'oxydation, qui dure environ 30 à 50 h, on soumet le produit de réaction à un traitement destiné à éliminer les constituants à fonction acide. Le procédé de l'invention se distingue en cela de la technique antérieure dans laquelle cette purification a lieu dans la phase de distillation du produit d'oxydation pendant laquelle on élimine, dans la fraction de têtue, soit les composés responsables de l'acidité du produit brut, soit les hydrocarbures non oxydés pendant la première phase du procédé, tandis que l'on doit redistil1er le coeur du premier fractionnement pour obtenir les produits désirés. Au contraire, la demanderesse a découvert selon l'invention qu'en effectuant cette purification préventive sur les produits d'oxydation, il est possible d'opérer une seule distillation fractionnée en obtenant les quatre fractions précédemment mentionnées sans élimination des produits de tette indésirables ou inutilisables. Selon un premier mode de mise en oeuvre de cette purification, on soumet les produits de la réaction d'oxydation à une chromatographie sur colonne d'alumine (qualité 3) en utilisant comme éluant un mélange méthanol-benzène a 1% de méthanol. Aprhs l'évaporation du solvant on obtient un produit huileux ayant un indice d'acidité inférieur à 1, tandis que les produits d'oxydation ont en généwZ un indice d'acidité voisin de 21. Selon un autre mode de réalisation,on on soumet le mélange obtenu dans la réaction d'oxydation à un lavage alcalin, de préférence par une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium. Après agitation vigoureuse il se sépare deux phases; on jette la phase aqueuse tandis que l'on reprend la phase organique par l'éther éthylique pour éliminer tout résidu de phase aqueuse, on lave à l'eau, on sèche sur Na2S04 anhydre et on évapore enfin l'éther éthylique. Le produit purifié ainsi obtenu est ensuite soumis à une distillation fractionnée sous vide qui donne les quatre fractions suivantes sous 14 mm Hg: Fraction 1 : distille à 40-600C. Liquide limpide, incolore, d'odeur camphrée et de saveur atère. Indice d'acidité : 1-2 21 - 1,46 fln Composition rapporte aux constituants principaux a) Composés à fonction carbonylée (aldéhyde campholénique avec des traces de syrténal et de verbAnone) 10-15X. b) Composé i fonction époxyde (a-pindne époxyde) 12-15%. c) Composés à fonction alcoolique (verbénol, myrténol, pinocarvéol) 65-70%). d) Composés qui ne sont pas mieux identifiés : complément à 100%. Fraction 2 : distille à 65-1050C. Liquide limpide, couleur paille, d'odeur camphrée et de saveur amère. Indice d'acidité : 3-4 21 nD21 = 11,47. Composition rapportée aux constituants principaux (les lettres se réfèrent aux composés correspondants indiqués dans la fraction 1) a) 20 à 30% b) 10 à 15% c) 50 à 60% d) complément à 100%. Fraction 3 : distille à 108-115 C. Liquide limpide, de couleur jaune-vert, d'odeur camphrée aigus et de saveur amère. Indice d'acidité 8-12 21 n2 1 1,48 Composition rapportée aux constituants principaux a) 45 à 50% b) 5 à 10% c) 30 à 40% d) complément à 100%. Fraction 4 : distille à partir de 118 C. Liquide dense, jaune, d'odeur camphrée aigus et de saveur amère caustique. Indice d'acidité : supérieur à 20. 21 nD = 1,49 Composition rapportée au constituants principaux a) 50% b) 3 à 5% c) 30 à 30% d) complément à 100%. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Dans un réacteur de 5 litres muni d'un agitateur mécanique, d'un tube d'introduction d'air comprimé, d'un serpentin de réfrigération et d'un thermomètre de contrôle, on charge 1500 g d'un mélange d'a- et de -pinène (80% d'a-pinène) et on ajoute environ 1% de peroxyde de dibenzoyle. On agite la suspension et on chauffe à une température comprise entre 75 et 85"C en introduisant l'a* comprimé. On continue cette introduction d'air en meme temps que l'agitation et le chauffage pendant 30 à 50 h. Le produit d'oxydation (environ 1200 g) se présente comme un liquide dense huileux de couleur jaune orangé ayant les caractéristiques suivantes 21 ' 1,4928 D21 = 0,9917 nD 20 Indice d'acidité = 21 Indice de peroxyde = 10 On soumet alors 10 g du produit d'oxydation à la chromatographie sous colonne (diamètre 6,4 cm, hauteur de la colonne 14,2 cm) en utilisant comme adsorbant solide 200 g d'alumine de qualité 3 et en éluant avec un mélange méthanol-benzène à 1% de méthanol. On fait passer, à travers la colonne 200 ml d'éluant à éliminer et ensuite, par passage de 3000 ml, on obtient, après évaporation du solvant; 8 g d'une huile jaune ayant un indice d'acidité inférieur à 1. On soumet 50 g de cette huile à la distillation fractionnée sous 14 mm Hg, et on obtient les quatre fractions suivantes Fraction 1 5g Fraction 2 : 15 g Fraction 3 : 10 g Fraction 4 : 3 g EXEMPLE 2 On répète l'exemple 1, sauf que l'on remplace la purification sur colonne chromatographique par un lavage alcalin de la manière suivante On traite 200 g du produit d'oxydation dans une ampoule à décanter avec environ 150 ml de solution à 5% d'hydroxyde de sodium. Après agitation vigoureuse on laisse se séparer les deux phases et on jette la phase aqueuse. On reprend la phase organique avec environ 300 ml d'éther éthylique, toujours dans l'ampoule à décanter, on décharge tout résidu de phase aqueuse, on lave à l'eau la phase organique, on sèche sur Na2S04 anhydre et enfin on évapore l'éther éthylique sous pression réduite. L'indice d'acidité qui, avant le traitement est de 21, descend après ce lavage à 1. Le lavage s'accompagne en outre d'une diminution de poids d'environ 5 7% par rapport au poids initial. Le traitement analogue par une solution de NaHC03N provoque une diminution de poids de 4 å 6% par rapport au poids total initial. La demanderesse a effectué des études pharmacologiques et cliniques qui sont encore en cours sur les fractions terpéniques obtenues par le procédé de l'invention. La demanderesse a découvert, en particulier, que l'on obtient des effets thérapeutiques particulier et avantageux, notamment pour le traitement de l'affection des appareils respiratoires et des voies génitourinaires, si l'on associe la fraction 2 définie ci-dessus avec un antibiotique. La demanderesse a en effet découvert, de façon surprenante, que la fraction terpénique 2 qui distille à une température de 65 à 1050C, se caractérise par deux propriétés extremement intéressantes du point de vue des applications thérapeutiques indiquées ci-dessus, à savoir a) Action antibactérienne. La fraction 2, par son activité bactériostatique telle qu'illustré cisaprès et par la capacité concomjtante d'étire éliminée par les voies respiratoires, explique une activité anticeptique et désinfectante énergique des voies respiratoires proprement dites. b) Action synergique avec les antibiotiques. Les recherches in vivo et in vitro ont montré que, par association de cette fraction avec des antibiotiques, en particulier du type de la tétracycline, l'activité des antibiotiques eux-mêmes est renforcée de manière notable. En effet, en utilisant des antibiotiques (marqués) on a constaté que l'association avec la fraction 2 favorise notablement le passage des antibiotiques à travers les membranes cellulaires. Essais pharmacotoxicologigues. 1) Temps de mortalité de la souris infectée par Diplococcus pneumoniae. On traite des groupes de 10 souris infectées par le chlorhydrate de tétracycline et par l'association fraction 2-tétracycline dans le rapport 1:10. Les résultats sont rassemblés dans le tableau I ci après. TABLEAU I Traitement Dose Nombre d'ani- Nombre d'animaux morts en maux traités 1 j 2 j 3 i 4 i 5 j Témoins ~ 10 10 Tétracycline, HCl 600 mg/kg 10 O 9 1 Tétracycline, HC1 700 mg/kg 10 O 9 1 Fraction (2) + tétracycline 600 mg/kg 10 O 3 4 1 2 Fraction (2) + tétracycline 700 mg/kg 9 O 5 O 3 I Les doses sont exprimées en tétracycline. 2) Activité de l'association fraction 2 + tétracycline, par la méthode de la concentration minimale inhibitrice (cri) En vie de mettre en évidence l'effet antibactérien synergique, on étudie l'action in vitro de l'association ci-dessus mentionnée sur quatre champignons bactériens, deux du type gram positif, Staphylococcus Aureus et Bacillus subtilis et deux du type gram négatif, Escherichia coli et Kîebsiella pneumoniae. On évalue l'activité sur milieu liquide avec la méthode des concentrations minimales inhibitrices d'antibiotique. Les résultats sont rassemblés dans le tableau II ci-dessous. TABLEAU II CIX (moyenne + erreur expérimentale) de la tétracycline seule et en association avec la fraction 2 dans le rapport 1/10. Micro-organisme Tétracycline Fraction 2 + tétracycline 1:10 (Y/ml (Y/ml) Staphylococcus aureus N 5 0,22 + 0,04 0,10 + 0,03 Bacillus subtilis ATCC 9466 2,05 + 0,26 1,13 + 0,21 Escherichia coli 266 0,98 + 0,11 0,67 + 0,09 Kîebsi.lla pneumoniae 132 1,60 + 0,06 1,37 + 0,07 Les doses sont exprimées en tétracycline. 3) Toxicité aiguë. On constate que la DL50 de la fraction 2 sur la souris par voie i,p. est de 443 y/kg. Par contre, pour l'association avec la tétracycline, la DL50 de la tétracycline administrée en association avec la fraction terpénique 2 se révèle être inférieure celle de l'antibiotique lui-marne administré seul. En fait, d'une part, ce résultat ne peut pas soulever des difficultés parcc que le dosage prévu et expérimenté pour la thérapie humaine est de 32 48 fois inferieur å la DL50 par voie orale chez le rat et, d'autre part, il confirme l'absorption supérieure de la tétracycline administrée par voie orale, localisée dans le tube intestinal et dans le foie.Par contre, lorsque l'administration a lieu par voie endopérinonéale, on ne rencontre pas de différence de toxicité aiguS pour la tétracycline et la tétracycline associée avec la fraction 2 ci-dessus mentionnée. 4) Toxicité chronique. Dans le traitement chronique effectué chez le rat pendant 180 jours, en administrant par voie des doses journalières supérieures à celles conseillées pour la thérapeutie chez l'homme, on ne rencontre pas de variations objectives chez les animaux; l'augmentation pondérale ne subit pas de modification chez les animaux traités, par rapport aux animaux témoins; en outre, dans l'examen à l'autopsie des principaux or ganes thoraciques et abdominaux, on ne rencontre pas d'altérations macro- et microscopiques et l'examen histologique ne met pas en évidence de modifications pathologiques. Il est donc évident qu'aucun dommage n'est provoqué par l'absorption supérieure de la tétracycline induite par la fraction 2 associée à celle-ci, meme à des doses plus que doubles de celles employées normalement dans l'utilisation clinique. Dans les essais pharmacodynamiques de tolérance aiguë, meme par administration par voie intraveineuse de doses importantes (jusqu'à 300 mg/kg de tétracycline en association avec 30 mg/kg de la fraction terpénique 2, correspondant à environ 30 fois la dose maximale conseillée pour l'utilisation clinique et par voie orale (aucun des animaux d'essai n'est mort dans les 4 h suivant l'administration et l'on n'observe pas de modification de la pression artérielle ni de l'activité cardiaque et respiratoire, par rapport aux aiimrnt témoins. 5) Pharmacocinétique. Dans cette étude, en utilisant de la tétracycline marquée, on examine, pour l'association ci-dessus mentionnée avec la fraction terpénique 2, laction de fixation de la tétracycline sur les corps bbsté riens et sa pénétration, en utilisant une culture de Bactilus subtilis; en outre, on examine également l'absorption entérique et la distribution dans les tissus. Les résultats de ces essais sont rassemblés dans les tableaux III, IV et V ci-après. TABlEAU III Fixation de la tétracycline tiiJesdedes micro-organismes isolés d'un bouillon de culture de 18 h, incubé successivement pendant 2 h avec la tétracycline (témoin) ou avec l'association fraction 2 + tétracycline (moyenne + erreur expérimentale. ombre de Tétracycline--H- Rapport déterminations i.p.m./mg de protéines Traités bactériennes Témoins Animaux témoin 6 2750 + 254 Animaux traité 6 5036 + 359 1,83 TABLEAU IV Effet de la fraction 2 sur l'absorption entérique de la tétracycline (moyenne + erreur expérimentale) valeurs exprimées, pour le foie, en i.p.m/g d'organe, pour le contenu intestinal en i.p.m. total. Nombre de Tétracycline-H dé termina- Contenu Foie intestinal total -Ant-ux témoins 6 7083 + 1152 238000 + 9335 Ant-eux traité 6 12433 + 1146 120166 + 12270 TABLEAU V Effet de la fraction terpénique 2 sur la distribution dans les tissus (moyenne + erreur expérimentale) valeurs exprimées en i.p.m./g d'organe. Organes de de Animaux Animaux tions Sang 6 656 + 16 733 + 19 Poumon 6 40600 + 3177 54600 + 2046 Foie 6 31900 + 1337 . 29016 + 1843 Rein 6 236500 + 1231 245650 + 5761 Sur la base des résultats ci-dessus, on peut estimer qu'il y a une nette augmentation des valeurs de fixation de l'antibiotique sur Bacillus subtilis. En outre, en ce qui concerne l'absorption, il apparaît évident que la présence de le fraction terpénique 2 détermine une absorption supérieure de la tétracycline dans le tube intestinal, apres administration par voie orale et qu'elle favorise en meme temps la fixation de l'antibiotique dans le tissu pulmonaire quand l'administration s'effectue par voie intraveineuse. Essais cliniques. On effectue une première série d'expériences sur 40 patients dont la moitié est traitée par le chlorhydrate de tétracycline (250 mg par dose) et l'autre moitié par l'association chlorhydrate de tétracycline (meme dosage) + fraction terpénique 2 (25 mg). Les maladies dans lesquelles on évalue l'efficacité sont les suivantes : bronchite chronique asthmatique, broncopneumopathie chronique obturante, broncopneumopathie chronique en phase aiguë, bronchite chronique en phase aigus bronchite aiguë, pleuropneumonie et bronchite asthmatique en phase aig emphysème pulmonaire, bronchite chronique. Les capsules de l'association tétracycline + fraction 2 sont bien tolérées dans presque tous les cas. Les patients traités avec l'association ci-dessus mentionnée présentent une nette diminution ou la disparition de l'expectoration"par rapport aux patients traités avec la tétracycline seule. La comparaison, sur la base de l'augmentation de la capacité vitale, de l'indice de Tiffenau et du "temps de mélange", a mis en évidence le fait que la présence de la fraction terpénique 2, meme en faibles doses, détermine des effets très favorables et positifs significatifs. On traite un second groupe de 36 patients divisés en deux groupes de 18, affectés des memes maladie-s que ceux du premier groupe, soit en phase aiguë avec fièvre, soit en phase subaiguë et chronique avec ou sans fièvre, par le chlorhydrate de tétracycline et par l'association chlorhydrate de tétracycline-fraction terpénique 2 respectivement, avec les mêmes dosages que ci-dessus. Les paramètres d'évaluation sont les sui vante - température corporelle - volume de l'expectoration - toux Dans ce cas,également, la tolérance est optimale; on observe dans deux cas seulement des troubes dyspeptiques ou d'autres signes d'intolérance gastrique également fréquents au cours de la thérapie par antibiotique.Il est à remarquer que la fièvre diminue plus rapidement chez les sujets traités avec la tétracycline associée à la fraction interpénique 2. En outre, le volume journalier de l'expectoration a subi une diminution plus nette chez les patients traités avec l'association ci-dessus et on rencontre parallèlement une amélioration des essais de fonctionnement respiratoire. Enfin, conjointement avec l'amélioration respiratoire, on obtient une diminution de la toux notablement plus évidente. On effectue une expérimentatinn ultérieure sur un groupe de 31 enfants affectés de formes phlogistiques aiguës fébriles de l'appareil respiratoire. Le médicament utilisé dans ce cas, sous forme de gouttes est dosé à 20-40 mg de tétracycline par kg de poids corporel, par jour, fractionnés en 3 à 4 administrations et 2 à 4 mg de fraction terpénique 2. Le groupe de 31 enfants est subdivisé de la manière suivante Premier groupe : 11 nourrissons de 6 12 mois affectés de formes inflam matoires aiguës fébriles de la région laryngo-trachéo bronchaire. Deuxième groupe: 14 enfants de 1 à 3 ans affectés de formes phlogistiques aiguës fébriles de l'appareil respiratoire. Troisième groupe : 6 enfants effectés de laryngo-trachéobronchites et de bronchites spasmodiques. On obtient les résultats suivants La'tolérance du médicament est optimale dans tous les groupes de patients traités, sauf un cas, et l'on n'a pas observé de symptomes 1dAtLtolérance gastrique ni de douleurs rénales ni de modifications sur la crase sanguine. Tous les patients sont guéris en un temps assez bref. Dans les groupes considérés, le médicament a développé une action bénéfique sur la sys'ptosatologie respiratoire: : atténuation de la dyspnée, de la toux et de la sécrétion bronchique. La température corporelle est descendue aux valeurs normales. On effectue des expérimentations analogues dans le domaine des maladies de l'appareil génito-urinaire. Les essais cliniques indiquent que l'association de la fraction terpénique 2 à des antibiotiques, en particulier à la tétracycline, en vertu de l'absorption préférentielle dans le tube intestinal, surtour b la suite de l'administration par voie orale, favorise notablement la thérapie antibiotique appliquée dans le cas de piélites, cystites, cystopiélites, urétérites, urétrites, provoquées par des Coli et des Proteus, et pyonéphrites. Dans ce cas également, l'efficacité supérieure de l'antibiotique doit autre attribuée à l'action véhiculante et cytoperméabilisante de la fraction terpénique, laquelle déploie en outre une action bactérostatique propre. Fraction 1 : Pour cette fraction, dont la toxicité contrôlée sur la souris par voie i.p. correspond à une DL50 de 173 mg/kg, on constate une activité bactériostatique particulièrement importante pour des substances de nature terpénique. A titre de confirmation, on a trouvé que la CXI sur Staphylococcus aureus est de seulement 50 ylml. En raison de cette activité, la fraction 1 peut ètre utilisée seule ou en association avec d'autres substances actives, en parti culier des antibiotiques dans la thérapie de maladies infectives, spécialement celles de l'appareil respiratoire, pour lequel elle pre- sente un tropisme net. REVENDICATIONS 1 - Procédé pour la production de melanges terpéniques par oxydation par l'oxygène de mélanges d' - et de -pinène, caractérisé en ce que l'on effectue l'oxydation en présence d'un initiateur radicalaire à une température de 50 à 900C pendant 30 à 50 h, on purifie le produit d'oxydation pour en séparer les constituants de nature acide et ensuite on le soumet à une distillation fractionnée sous vide 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on isole, dans la distillation fractionnée sous vide effectuée sous 14 n Hg, les fractions qui distillent à 40-600C, à 65-1050C, à 108-115 C et au-dessus de 1180C, respectivement. 3 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue l'oxydation au moyen d'air comprimé,sous agitation vigoureuse, et l'initiateur radicalaire est choisi parmi le peroxyde d'acétylcyclo hexanesulfonyle, le peroxyde de dichloro-2,4 benzoyle, le perpivalate de tertiobutyle, le peroxyde de lauroyle, le peroxyde de dioctanoyle, le peroxyde de diacétyle, le peroxyde d'acétyle et de benzoyle, le peroxyde de p-chlorohenzoyle, le bis(tertiobutylperoxy)-l,l cyclohexane, le peracétate de tertiobutyle, le bis(tertiobutylperoxy)-2,2 butane, le peroxyde de dicumyle, le peroxyde de ditertiobutyle, l'azo-2,2' bis(diméthyS2,4 valeronitrile) et le peroxyde de dibenzoyle. 4 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le melange d'a- et de - pinène de départ contient 70 à 90% d'a-pinène. 5 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la purification du produit huileux d'oxydation pour éliminer les constituants de nature acide, par chromatographie sur colonne en utilisant de l'alumine comme absorbant et un mélange méthanol-benzène (à 1% de méthanol coxe gluant, en obtenant un abaissement de l'indice d'acidité d'environ 21 à 1. 6 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet le produit d'oxydation à un lavage alcalin au moyen d'une solution aqueuse diluée d'un alcali, avec séparation d'une phase aqueuse que l'on jette et d'une phase organique d'où l'on récupère le produit utile purifié 7 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on isole, dans la distillation fractionnée, les fractions suivantes, sous 14 mm Hg 21 fraction 1 : E. 40-60 C, indice d'acidité 1-2, nD = 1,46 > comprend 10 à 15X de composés à fonction carbonylée, 12 à 15% de composés à fonction époxy et 65 à 70% de composés à fonction alcoolique; fraction 2 :E 65-105 C, indice d'acidité 3-4, nD21 = 1,47, comprend 20 à 30% de composés à fonction carbonylée, 10 à 15% de fonction époxy et 50 à 60% de composés à fonction alcoolique; 21 fraction 3 : E 108-115 C, indice d'acidité 8-12 > nD = 1,48, comprend 45 à 50% de composés à fonction carbonylée, 5 à 10% de composés à fonction époxy et 30 à 40% de composés à fonction alcoolique; et fraction 4 : E a 118 C, indice d'acidité > 20, n21 = 1,49, comprend plus D de 50% de composés à fonction carbonylée, 3 à 5% de composés à fonction époxy et 20 à 30% de composés à fonction alcoolique. 8 - Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que les principaux composés à fonction carbonylée sont l'aldéhyde campholénique, le myrténal et la verbénone, les principaux composés à fonctinn époxy sont l'époxyde d'a-pinène et les principaux composés à fonction alcoolique sont le verbénol, le myrtenol et le pinocarvéol. 9 - Compositions pharmaceutiques utiles,notamment pour le traitement des infections de l'appareil respiratoire et de l'appareil génito-urinaire, caractériséesen ce qu'ellescomprennent, en association avec des doses usuelles d'un antibiotique, en particulier de la tétracycline, la fraction 2 telle que définie ci-dessus et obtenue par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 a 8. 10 - Compositions pharmaceutiques-selon la revendication 9, caracte- risees en ce que le rapport fraction terpénique 2/antibiotique est d'au moins 1:10