Brevet FR2115255A1 — publié le 19720707

klklk 2115255 La présente invention concerne une nouvelle composition anesthésique perfectionnée, plus particulièrement pour l'anesthé®!® locale, qui évite les effets secondaires indésirables des anesthé» siques connus. 5 Dans une demande de brevet précédente (ne 69 37265 publiée sous le n® 2 022 019) on a décrit uns nouvelle composition pour anesthésie locale, renfermant à la fois lsanesthésique, un agent vasoconstricteur et un bloqueur des béta-récepteurs. On y a exposé en détail le rôle de Ces bloqueurs et les avantages que 10 leur addition procure aux solutions anesthésiques. La demande prâ« \ citée indique également les compositions chipiques de quelques uns des bloqueurs utilisables» ainsi que celles d'un certain noaêgc. d'anesthésiques et de vasoconstricteurs. La présente invention réside dans l'application d'un 1 5 nouveau bloqueur des 0-récepteurs, dans les compositions anesthé-siques faisant l'objet de l'invention décrite dans la demande pré« cédente. Elle résulte de la constatation que de très bons résultat© sont obtenus, lorsque le bloqueur utilisé est du ter t.-buty1-arain o° 3 (chloro-ô'-raéthyl-S'-phénoxy)—1 propanol—2 également appelé 20 "Bétadrénol", dans le cours de la présente description. Des essais cliniques révèlent l'effet souhaité positif, c'est-àdire la réduction de la fréquence cardiaque, des coapocitions selon l'invention. Les investigations avec addition sélective du bloqueur des bétarécepteurs, autorisent un jugement favorable 25 sur l'étendue du domaine thérapeutique de la combinaison selon 1* invention. On peut utiliser absolument sans danger une dose relativement élevée de bloqueur. D'autre part, une addition plus faible de Bétadrénol est de même pleinement efficace pour enrayer les actions cardiaques excessives. De plus, on peut observer une influen»» 30 ce optimale sur les troubles du rythme cardiaque quand des phénomè» nés de cette nature se produisent, et l'inhibition des arythmies sous anesthésie localer lorsqu#on applique la combinaison suivant l'invention. On a d'autre part constaté avec surprise que l'addition, 35 conformément à l'invention, de Bétadrénol exerce une influehee sur la propriété particulière d'élimination de la douleur de l'anesthé~ sique local. Contre toute attente, l'action anesthésique des solutions selon l'invention se révèle en effet supérieure à celle des anesthésiques locaux comparables, sans additien de Bétadrénol. 40 Le bloqueur suivant la présente invention peat itr« «m- 71 41414 2 2115255 5 ployé avec divers anesthésiques, notamment avec ceux qui sont cités dans la demande précédente, ou avec de la prilocaîne ou chlorhydrate d,a-(n-propylamin©)-propion-(méthyl-2 anilide) ;h„ Iv >- NH-CQ-CH-CH-> 1 3 NH-CgHy.ICl Les anesthésiques sont normalement employés à des concentrations d'environ 0,2 à 4%f de préférence de 0,5 à 3%, et surtout 10 de 2 à 3%. Les vasoconstricteurs peuvent être les mêmes que ceux dont il est question an bas de la page 4 de la demande antérieure, précitée. Le chlorhydrate du bloqueur des béta récepteurs suivant 15 l'invention, c'est-à-dire le chlorhydrate de t-butylamino—3 (chlo-ra-6'-«éthyl-S'-phénoxy)-! propanol-2 répond à la formule Cl CH, j 3 .0-0*2—CH-CH2-N-C-CH3 .HC1 20 ' L m On peut évidemment utiliser, au lieu du chlorhydrate, tout autre sel physiologiquement acceptable, par exemple tartrate, lactate, etc. 25 Ce blequeur des béta-récepteurs est employé à une concen tration supérieure à 50 ppm et de préférence supérieure à 200 ppÉU Au sujet de bloqueurs des béta-récepteurs, en peut consulter les brevets cités dans le brevet français n* 69-37265, ainsi que les publications de demandes allemandes 1 290 151, 1 493 454, 30 1 493 564, 1 493 568 et 1 493 856. Comme déjà mentionné dans un cas particulier, les trois constituants de la composition sont utilisés sous forme de leurs sels physiologiquement inoffensifs, en particulier chlorhydrates, phosphates, bitartrates» etc. 35 L'expérimentation a donné les résultats suivants, qui sont illustrés par les graphiques annexés. Fig. 1 est un diagramme donnant les nombres de pulsations par minute en fonction du temps compté à partir de l'injection de la solution étudiée. 40 Fi®« 2 ««t mm diagramme analegue à celui de la Fig. 7141414 3 2115255 Fig. 3 indique les surfaces en cm2, mesurant les valeurs moyennes de l'irritation de la cornée du lapin. 1. Influence sur le pouls Les études ont montré que les combinaisons' entre un anes-5 thésique local courant et le bloqueur des béta-récepteurs selon 1' invention, exercent une influence positive sur la stimulation excessive .de la circulation lors d'un élimination locale de la douleur. On a utilisé la préparation XYLESTESIN-S, renfermant 2% de chlorhydrate de Lidocaïne, 20 ppm d'Adrénaline et 20 ppm de Noradrénaline, 10 ainsi que du chlorhydrate de t-butylamino-3(chloro-6' méthyl-3* phénoxy)-1 propanol-2, connu sous la désignation de KL255 ou Bétadrénol. L'appréciation de la circulation est effectuée essentiellement par l'enregistrement de la fréquence du pouls ; simultané-15 ment on fait un électrocardiograrmie. On compare ainsi l'anesthési-que courant Xylestesin-S avec des préparations renfermant en outre du Bétadrénol à 2 concentrations différentes dans la première on ajoute ce bloqueur des bétarécepteurs à la xylestesin-S, à raison de 0,1% et dans la seconde à raison de 0,025%. Les diagram-20 mes (figures 1 et 2) montrent la fréquence du pouls par minute (i/min) au moment de l'injection (flèche descendante) de la préparation combinée et de la solution de référence, ainsi qu'au bout de 5, 10, 15 et 20 minutes après l'injection. Ainsi, la figure 1 donne les résultats du traitement de 40.personnes avec du xyleste-25 sin^(ligne en traits discontinus) et de 31 personnes avec du xylestesin-S +0,1% Bétadrénol (ligne continue) ; la figure 2 résulte de l'expérimentation de 40 personnes avec du Xylestesin-S (ligne discontinue) et de 20 autres avec du Xylestesin-S + 0,025% Bétadrénol (ligne continue)o On fait subir aux patients traités des 30 interventions de chirurgie dentaire et de chirurgie de la mâchoire. Le tableau 1 indique le nombre des patienté N dans chacun des groupes traités , les moyennes M du pouls et les écarts St entre les valeurs extrêmes trouvées. La comparaison entre le groupe I et respectivement groupes II et III conduit à la constatation 35 d'une haute signifiance, avec P 0,001. 71 41414 4 2115255 TABLEAU 1 Anesthésique ïfom- j bre N • 0 +5 +10 +15 +20 Min. I Xylestesin-S 2% 40 'M 95,0 103,4 104,0 100,2 100,3 St 18,9 16,3 18,0 16,2 16,2 II Xylestesin-S 2% 20 M 95,1 79,0 76,7 74,5 74,5 + 0,025% KL 255 St 17,8 11,2 9,9 8,1 7-,7 tn Xylestesin-S 2% 31 M 92,7 65,0 65,7 67,0 67,0 +0,1 % KL 255 j St 18,5 9,0 8,5 9,1 8,4 2. Influence sur 1'anesthésie Selon la technique expérimentale connue d'objectivisa-tion de l'activité anesthésique, l'anesthésie locale, essayée sur 15 l'animal, est effectuée sur la cornée du lapin. On a utilisé des animaux d'un poids compris entre 3 et 4,5 kg. La cornée était irritée au moyen de soies irritantes de Frey et de soies préparées au laboratoire, dont la pression avait été déterminée sur une balance de précision. Les soies,pour éviter un dérapage sur 20 la cornée incurvée, sont posées perpendiculairement. Les animaux réagissaient par fermeture de la paupière, après contact avec la soie, lorsqu'ils jouissaient de la pleine sensibilité, ou lorsque celle-ci, après installation de la solution anesthésique, revenait à nouveau. A 20 animaux, on instillait dans l'un des yeux la solu-25 tion anesthésique de référence, et dans l'autre la solution composée selon l'invention. "Les quantités étaient à chaque fois identiques, pour permettre la comparaison. On a reporté sur un graphique, eivÉonction de la valeur de la pression des soies irritantes, les temps de rétablissement de la sensibilité de la cornée. 30 Par la Bosure et comparaison des surfaces, délimitées sur le diagramme par les courbés correspondant aux solutions ânes-thésiques étudiées, on a pu calculer les valeurs suivantes. La valeur moyenne pour l'irritation de la cornée chez 20 animaux différents donne une surface de 67,39 cm2 (écart par 35 rapport à la normale 10,91) lors de l'utilisation de Lidocaïne avec le bloqueur de béta—récepteur. La solution anesthésique témoin, contenant de la Lidocaï-no seule, n'apporte par contre qu'une surface comparable de 47,08 c®2 (écart 7,41). Sur.la figure 3, ces valeurs obtenues sont repré— 40 sentées graphiquement sous forme de colonnes. La colonne A, hachu~ 71 41414 5 2115255 rée longitudinalement, correspond à l'action de la combinaison selon l'invention (valeur moyenne - écart par rapport à la norasa" le), et la colonne B (hachurée obliquement) à la solution de Lidocaïne. Le calcul statistique donne une même siçjnifiance pour 5 des effets différents des solutions étudiées (P«0,001.). La supériorité, comme anesthésique local» de la composition selon l'invention, par rapport à la solution d@ référence,, est ainsi nettement démontrée. Cet effet, enregistré subjective®» ment par des patients en observation clinique, disposant de 10 possibilités de comparaison, montre que cette Qoapssiti©® en plr.s d'une action optimale sur" la régulation de la circulation,, se révèle particulièrement favorable j en fait, différentes prop?i thésie locale. 15 D'autres essais de mise au point avec utilisation des anesthésiques et vasoconstricteurs mentionnés plus haut3 avec ©w sans addition de bloqueur, ont donné des résultats sesblableso Dans les essais cliniques décrits ci-dessous, on utilise une préparation constituée par 2% de Xylestesin, avec une teneur 20 de 2% en Lidocaïne, 25 ppm d'adrénaline, et 0,5 mg de Bétadrénol par ml d1anesthésique local. Comme plus haut, on enregistre essentiellement* au coisrc de l'intervention, les paramètres des pressions sanguines systo-liques et diastoliques, de la fréquence da poulst ainsi que les i 25 dications subjectives des patients» Connaissant les mésaïïisines d® action des anesthésiques locaux et des bloqueursg or peut expérimenter le mélange médicamenteux sur des patients ambulants dans le domaine polyclinique. Les patients subissent les interventions de chirurgie dentaire et de chirurgie des maxillaires. 30 Deux grands groupes ont été constitués. Dans le premier on a enregistré le pouls, noté la pression sanguine systolique et diastolique et pris l'image du courant cardiaque." On a traité 31 patients d'un groupe avec la préparation à raison d'une quantité totale moyenne de 2 à 3 ml par injection. On a comparé ces 31 pa-35 tients avec un groupe témoin de 40 personnes traitées seulement avec du xylestesin à 2%, En ce qui concerne 1® pouls, on observe a~ vec la composition la diminution attendue, qui atteint déjà 5 minutes après l'injection une valeur minimale 71 klklk i 2115255 Aux «ornents de mesure correspondant à 5, 10, 15 et 20 minutes après l'injection, le pouls dans tous les domaines est considérablement abaissé par la composition contenant le bloqueur, par rapport au groupe témoin. Il en est différemment en ce qui concerne les étu-5 des sur la pression sanguine systolique et diastolique* On constate d'abord, pour toutes les valeurs de mesure (selon KQROTTKOFF), dans, les deux courbes de pression sanguine, qu'il ne se produit pas de différence importante entre les deux groupes à comparer. Une tendance à affaiblir l'augmentation maximale de la pression systoli-10 que du groupe témoin, n'est cependant pas niable. A l'opposé la préparation montre une tendance à une légère augmentation dans la courbe d'évolution de la pression diastolique vis-à-vis du groupe de référence. Cet effet a déjà été observé dans des travaux anté— rieurs avec d'autres^réparations, et a été imputé à une vascenstrie-15 tion périphérique. Lorsqu'on compare les deux groupes, on peut dire qu'il s'agit là d'un, rétrécissement relatif de l'amplitude de la pression sanguine dans le cas de la composition suivant l'invention, par rapport au groupe témoin. Mais il ne s'agit en aucun cas d'un rétrécissement absolu de l'amplitude. 20 Les patients signalent subjectivement et exclusivement un effet calmant et amortissant. Us n'ont pas parlé de sensations désagréables même.en répense à des questions orientées dans ce sens. Le deuxième grand groupe d'étude est formé à la fois 25 de patients d'une clinique universitaire et de patients pris dans une clientèle de chirurgien-dentiste. Dans la clinique on a traité environ 220 patients avec la composition selon l'invention et dans la clientèle de chirurgien-dentiste environ 90 personnes. Dans les deux groupes se trouvent de» patients signalant qu'ils ont, lors 30 d'interventions précédentes, analogues, été sujet au collapsus. Il n'est pas «n seul cas et» l'on ait pu enregistrer des sensations négatives des patients, ou bien où les médecins traitants aient remarqué objectivement des troubles mesurables de la circulation. En aucun cas on n'a observé de collapsus là où, d'après les recherw. 35 ches anamnestiques cher les patients, il s'en produisait souvent antérieurement. Cette deuxième série d'essais en polyclinique et en clientèle de chirurgien-dentiste a pour bat d'introduire la coœoosi-tion selon l'invention dans le travail de^outine d'une clinique. 40Les effets positifs, déjà observés antérieurement, peuvent être 71 41414 2115255 pleinement et entièrement confirmés, même chez des patients relativement atteints. Les études réalisées et les observations faites jusqu'ici permettent l'introduction clinique de la composition selon l'invention sans réserve aucune. Il 41414 8 2115255 REVENDICATIONS 1. Nouvelle composition pour anesthésie locale, comprenant un anesthésique, un vasoconstricteur et un bloqueur de p-récep-teurs, caractérisée en ce que le bloqueur est du t-butylamino-3 (chloro-6' méthyl-3' phénoxy)-1 propanol-2, sous la forme de sel physiologiquement acceptable. 2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le sel dudit bloqueur est le chlorhydrate. 3. Composition suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que 1'anesthésique est en solution aqueuse à 0,2 jusqu'à 4%, de préférence 0,5 à 3% et surtout 2 à 3%, que la teneur en vasoconstricteur dans cette solution est de 10 à 100 ppa ou mieux 10 à 40 pp», et que la composition renferme au moins 50 pp* et de préférence au moins 200 ppm dudit bloqueur. 4. Composition suivant l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que 1'anesthésique est constitué par un ou plusieurs des composés : chlorhydrate d'oméga-diéthyl-amino diméthyl-2,6 acétanilide ; chlorhydrate ou phosphate d'oméga-butylaraino méthyl-2 chloro-6 acétanilide ; chlorhydrate de N-méthyl-hexahydropicolinyl diméthyl-2,6 anilide racémiqu® ; chlorhydrate de méthyl-3 (diéthylamino)acétylamino-2 benzoate de méthyle; chlorhydrate d*alpha(n-propylamino)-propionyl (méthyl-2 anilide). 5. Composition selon l'une des revendications précédentes, carac térisée en ce que le vasoconstricteur est l'adrénaline.