Brevet FR2134503A1 — publié le 19721208

Pour un bon nombre de médicaments administrés par voie orale, il y a, au point cie vue thérapeutique, un intérêt majeur à ce qu'ils se dissolvent le plus rapidement possible dans l'estomac, parce que c'est à ce niveau du tube digestif qu'ils sont le 5 mieux absorbés. En cas de dissolution retardée à ce niveau, ces médicaments seront entraînés dans l'intestin où la présence de certains d'entre eux peut être nuisible. Il a été constaté que la vitesse de solubilisation de 10 certains médicaments incorporés dans des préparations est loin d'être constante. Cette vitesse de solubilisation est liée à divers facteurs tels que : - dimension des particules 15 - polymorphisme ou présence de solvants - hydrophobie - forme cristalline imparfaite. Ces divers facteurs sont aans la pratique difficilement contrôlables et échappent aux spécifications analytiques génërale-20 ment admises. ues tests de délitage prescrits par les pharmacopées ne font que constater la désintégration de certaines formes de médicaments en particules isolées dont la grosseur admise est variable mais ils ne donnent aucune indication sur la solubilisation au médicament. Ces particules sont constituées a'agrégats ae molécules présentant une forme amorphe ou cristalline. En plus du problème de leur mise en solution, ces particules peuvent irriter la muqueuse stomacale. 30 Cette irritation peut provenir du pH trop bas ou trop élevé de la combinaison au médicament sous forme de sel ou ae la forme de ses cristaux. Un opjet de la présente invention est de mettre certains médicaments difficilement solubles sous une forme qui, dans le 35 tube aigestif, les libère à l'état moléculaire "naissant" les ren-aant ainsi immédiatement disponibles pour une résorption rapiae et importante. 72 14686 2 2134503 L'invention consiste à fixer les médicaments sur des résines êchangeuses d'ions judicieusement choisies pour permettre une libération presque instantanée au ou des principes actifs dès que les complexes résineux sont mis en présence de cations ou 5 a'anions toujours présents aans les liquides du tractus gastrointestinal . L'invention s'applique aux médicaments peu ou difficilement solubles - présentant uns ou plusieurs fonctions à caractère alcalin et 10 capables de former des sels avec les acides - ou présentant une ou plusieurs fonctions à caractère acide et capables de former des sels avec les alcalis. Les premiers seront fixés sur des résines cationiques; les seconds sur des résines anioniques. 15 Lès médicaments présentant un caractère ampnotère peu vent, selon les cas, être fixés tantôt sur des résines cationiques, tantôt sur des résines anioniques. Les médicaments dont 1'énumération suit peuvent, avec des résines appropriées, former des complexes répondant à l'objet 20 de la présente invention. Cette énumération est donnée à titre d'exemple; elle n'est pas limitative. Par fixation sur des résines cationiques : - Le propoxyphène (4-aiméthylamino-3-méthyl-l,2-diphényl-2-butanol propionate) 25 - La méthaqualone (2-méthyl-3-ortho-tolyl-4-quinazolone) - La tétracycline - La cnlorotêtracycline - L'oxycétracycline - L'érythromycine. 30 Par fixation sur des résines anioniques : - L'acide salicylique - L'acide para-aminosalicylique - L'acide acétylsalicylique. Pour obtenir une libération rapide des médicaments, les 35 résines utilisées pour leur fixation doivent réponare aux caractéristiques suivantes : - Posséder un faible pourcentage de liaisons transversales (environ 4 %) 72 14686 3 2134503 - Etre constituées de particules de dimensions réauites (0,5 à 500 microns) - Permettre la fixation a'un pourcentage élevé du principe actif - Avoir ues fonctions alcalines ou acides faibles. 5 A titre d'exemple, les résines suivantes réponaent à ces caractéristiques : comme résine cationique : - ue copolyra3re de l'aciue mëthacryliqua et au aivinylbenzène (sous forme potassique) en abrégé "*L3ICAT 22. tii, CH~ CH X3 . i. ° î 3 'V'C - CH., - Cxi - CK„. - C - CH„ - Cil - CH., - Ç - CH.., /"v/ i ! - I " ! 2 \ z COOK X COOK 1 CÛOK 10 ^3 ' Ch2 - ) ~ Cfl2 " ChCa2^ COOK comme résine anionique : - Le copolymàre du divinylbenzène et t«u polystyrène dimëtnvlaraino-inétiivlé, en abréqë RKSIAi>î 122. KCl 15 Préparation aes complexes résineux Exemple 1 - Complexe Métnaqualone--iesicat 22. >ati=res premières : .îéthaqualone fc>5 g,300 mg Resicat 22 (uase anhydre) 7^ g,750 mg Acide chlor.iydrique pur 20 Eau désionisée 1 lit,750 ml .loue ooératoire : - Introauire l'eau désionisée uaas un wallon en verre ra uni a'un agitateur en verre, lequel ^eut être actionné électriquement - Ajouter l'aciue et nélanger 72 14686 4 2134503 - Chauffer le mélange vers 85°C - Ajouter la méthaqualone et agiter jusqu'à dissolution complète en maintenant la température au-dessus de 80°C - Ajouter la résine et continuer l'agitation pendant 3 heures tout 5 en abaissant progressivement la température jusqu'en-dessous de 30°C - Transférer le complexe résineux dans une essoreuse en porcelaine munie d'une toile fine et le laver à l'eau désionisée jusqu'à ce que l'eau de rinçage ne contienne plus de chlorures 10 - Sécher le complexe résineux sur des plateaux en verre à l'étuve à 50°C jusqu'à ce qu'il contienne moins de 10 % d'humidité - Tamiser le complexe résineux sur un tamis approprié. Rendement de l'opération : 95 % (exprimé en principe actif fixé) 15 Exemple 2 - Complexe Propoxyphène-Resicat 22. Matières premières : Propoxyphène 63 g, 750 mg Resicat 22 (base anhydre) 100 g, - Acide chlorhydrique pur 34 ml Eau désionisée 1 lit,720 ml 20 Mode opératoire : - Introduire l'eau désionisée dans un ballon en verre muni d'un agitateur en verre, lequel peut êtfe actionné électriquement. - Ajouter l'acide et mélanger. - Chauffer le mélange vers 60°C. 25 - Ajouter le propoxyphène et agiter jusqu'à dissolution complète. - Porter la température à 70°C. - Ajouter la résine et continuer l'agitation pendant 2 heures tout en abaissant progressivement la température jusqu'à 28°C. - Agiter encore pendant une demi-heure à cette même température. 30 - Transférer le complexe résineux dans une essoreuse en porcelaine munie d'une très fine toile et le laver à l'eau désionisée jusqu'à ce que l'eau de rinçage ne contienne plus de chlorures. - Sécher à l'étuve à 50°C jusqu'à moins de 10 % d'humidité. - Tamiser le complexe résineux sur un tamis approprié. 35 Rendement de l'opération : 96 % (exprimé en principe actif fixé). 72 14686 5 2134503 10 15 20 Ce même procédé peut être suivi pour la fixation des autres médicaments présentant une ou plusieurs fonctions à caractère alcalin. La quantité d'acide doit être suffisante pour assurer la dissolution du produit à fixer et pour maintenir un pH voisin de 2. Pour la fixation sur des résines anioniques de produits présentant une ou plusieurs fonctions à caractère acide, la quantité de réactifs alcalins doit être suffisante pour assurer la dissolution de produit à fixer et pour maintenir ensuite un pH voisin de 8. Taux d'élution comparés entre des principes actifs fixés sur résines appropriées et des principes actifs non fixés. Temps 3 min 6 min 10 min 20 min 30 min 45 min 60 min Temps Comprimés de résinate de propoxyphène Lot 70/D 23.6 61,8 80.1 89.2 90.7 93 ,2 93,7 Comprimés de résinate ae méthaqualone Lot 7 U/B Comprimés de propoxyphène HC1 non fixé sur résine 0,6 % 26.2 % 37,4 % 45,7 % 52.3 % 58,7 % 60,2 % Comprimés de méthaqualone non fixée sur résine 3 min 50,4 % 3 % 6 min 67,0% 6,5% 10 min 80,7 % 15,0 % 20 min 90,1 % 22,7 % 25 30 min 91,7% 25,0% 45 min 92,4 % 39,7 % 60 min 93,9 % 49,1 % Ces chiffres représentent la moyenne des résultats obtenus sur 5 essais dans du suc gastrique artificiel en utilisant 30 l'a-.pareil décrit dans le ;,iN(ational Formulary" XII, second supplément, pages 15 et 16. Le dosage du principe actif a été effectué par la méthode spectrophotomëtrigue. Les complexes médicamenteux faisant l'objet de la pré-35 sente invention peuvent être mis sous toutes les formes pharmaceu 72 14686 6 2134503 tiques destinées à l'administration par voie orale telles que : comprimés, tablettes, dragées, granules, poudres, capsules. Ils peuvent également être mis sous forme ae suspensions aqueuses édulcorées, colorées et aromatisées ainsi qu'il convient habituellement de le faire. Pour ces dernières préparations, il faut choisir des excipients qui ne libèrent pas d'ions dans la solution, ce qui aurait pour conséquence d'entraîner une mise en solution prématurée et proportionnelle du principe actif fixé sur la résine. 72 14686 7 2134503 REVENDICATIONS 1. La fixation de médicaments sur des résines échangeu-ses d'ions judicieusement choisies, permettant une libération presque instantanée des principes actifs dès que les complexes j résineux ainsi préparés sont mis en présence de cations ou a'anions, toujours présents dans les liquides du tractus gastro-intestinal. 2. Procédé de fabrication de composés pharmaceutiques comprenant la mise en réaction de médicaments avec des résines échangeuses d'ions possédant un faiple pourcentage de liaisons 10 transversales, constituées de particules de aimensions réduites, permettant la fixation d'un pourcentage élevé du principe actif et ayant un pouvoir alcalin ou acide faible; caractéristiques assurant une mise en solution accélérée des médicaments fixés. 3. Le procédé de la revendication 2, dans lequel des 15 médicaments possédant une ou plusieurs fonctions à caractère alcalin sont mis en réaction avec u.ie résine cationique possédant les caractéristiques décrites. 4. Le procédé de la revendication 2, dans lequel des médicaments possédant une ou plusieurs fonctions à caractère acide 20 sont mis en réaction avec des résines anioniques possédant les caractéristiques décrites. 5. Le procédé ae la revendication 3, dans lequel la résine échangeuse de cations est le copolymère ae l'acide méthacry-lique et du divinylbenzène. 25 6. Le procédé de la revendication 4, dans lequel la ré sine échangeuse a'anions est le copolymère au divinylbenzène et du polystyrène diméthyl-aminomëthylé. 7. Le procédé de la revendication 5, dans lequel le médicament est le propoxyphène. 30 3. Le procédé de la revendication 5, dans lequel le mé dicament est la méthaqualone. 9. Le procédé de la revendication 5, dans lequel le médicament est la tétracycline, la chlorotétracycline ou l'oxytëtra-cycline. 35 10. Le procédé ae la revendication 5, dans lequel le mé dicament est 1'érythromycine. 72 14686 2134503 11. Le procédé de la revenoication 6, dans lequel le médicament est l'aciae salicylique, l'aciae para-aminosalicylique ou l'acide acétylsalicylique. 12. Le résinate ae propoxyphène résultant ue la fixation 5 au propoxyphène sur le copolymère ae l'aciue méthacrylique et au divinylbenzène. 13. Le résinate de méthaqualone résultant de la fixation de la méthaqualone sur le copolymère de l'aciae méthacrylique et du divinylbenzène. 10 14. Tout produit réalisé suivant l'une quelconque aes revendications précédentes. 15. L'utilisation, sous toutes formes pharmaceutiques, en médecine humaine ou vétérinaire, des composés réalisés suivant l'une quelconque des revendications qui précèdent, soit seuls, 15 soit en association avec d'autres médicaments. 20.4.72.KJ