Brevet FR2130316A1 — publié le 19721103

L'invention concerne de nouvelles préparations pharmaceutiques, en particulier pour le traitement de l'hyperlipidé- mie et de l'athérosclérose, en particulier des maladies coronaires. La demanderesse a déterminé qu'on peut traiter de tels troubles particulièrement bien, en administrant une préparation pharmaceutique contenant une combinaison d'un composé qui bloque les ss-récepteurs adrénergicues avec la 3,5,3'-d-triiodothyronine. On a effectivement constaté dans des essais sur animaux, par exemple sur des rats, qu'on peut renforcer l'effet de la 3,5,3'd-triiodothyronine qui abaisse le taux des lipides dans le sang, si l'on administre simultanément un agent de blocage des recepteurs ss. De plus, l'effet spécifique contre l'angine de poitrine de l'agent de blocage des récepteurs ss empêche un effet stimulant de la triiodothyronine sur le muscle du coeur. Comme agents de blocage ss, on envisage en particulier les composés de formule dans laquelle Ar est un radical homo- ou hétérocyclique oui contient au moins un cycle aromatique hexagonal (de préférence un groupe phényle, naphtyle, tétralyle, indolyle ou indanyle) et qui est relié directement au reste de la molécule et qui peut être substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle inférieurs, alcoxy inférieurs, alcényle inférieurs, alcényloxy inférieurs, alcinyle inférieurs, alcinyloxy inférieurs, alcoylmercapto inférieurs, alcoylsulfonyle inférieurs, hydroxy-alcoyle inférieurs, aminoalcoyle inférieurs, alcoylamino inférieurs, dialcoylamino inférieurs, alcanoyle inférieurs, alcanoyloxy inférieurs, benzamido ou alcanoylamino, aryle, aryloxy, arylamino, arylmercapto, arylsulfonyle, arylsulfonylamino, arylalcoxy infrieurs, halogénoalcoyle inférieurs, alcoxyalcoyle inférieurs, monoalcoylaminoalcoyle inférieurs, dialcoylaminoalcoyle inférieurs, nitro, hydroxy, amino etiou cyano et/ou un ou plusieurs atomes d'halogènes, et R représente un radical alcoyle ou hydroxyalcoyle inférieur, en particulier ramifié, surtout le radical tert.-butyle, sec.butyle ou de préférence isoprople. Bans les sbtituants cités ci-dessus pour Ar , les radicaux alcoyle inférieurs sont surtout les radicaux ayant au plus 6 atomes de carbone, comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, les radicaux butyle, pentyle ou hexyle, à chaîne droite ou ramifiée fixés en toute position. Les radicaux alcényle inférieurs sont par exemple des radicaux ayant au plus 6 atomes de carbone, en particulier des radicaux allyle ou méthallyle. Comme radical alcinyle inférieur on envisage surtout le radical propargyle. Comme radicaux alcanoyle on peut citer surtout les radicaux propionyle ou butyryle mais surtout le radical acétyle. Les radicaux aryle sont surtout des radicaux naphtyle et en particulier phényle. Les atomes d'halogènes sont en particulier des atomes de fluor et de chlore. Un groupe préféré d'agents de blocage ss comprend les composés de formule I dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus et Ar représente un groupe phényle substitué par un radical non saturé tel qu'un groupe alcényle inférieur, alcinyle inférieur, alcényloxy inférieur, alcinyloxy inférieur ou cyano, ainsi que des composés de formule I dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus et Ar représente un groupe phényle substitué par un radical hydroxyalcoyle inférieur, alcanoyle amino inférieur ou mercapto-alcoyle inférieur. Comme agents de blocage ss, on peut citer les composés suivants : 1-(1-naphtyloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, 1-(3-tolyloxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, 1-(3 ,5-xylyl- oxy) -2-hydroxy-3 -i sopropylaminopropane, 1-(2-cyano-3-méthyl- phénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, 1-(2-méthylmercaptophénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, 1-(2-allylphénoxy)-2hydroxy-3-isopropylaminopropane, 1-(4-acétamidophénoxy)-c-hydro- xy-3-isopropylaninopropane, 1-(2-allyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3- isopropylaminopropane, 1-(4-méthanesulfonylamido-phénoxy)-2hydroxy-3-isopropylaminopropane, 1-(5,6,7,8-tétrahydro-1-naphtoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, 1-(4-benzamidophénoxy)-2- hydroxy-3-isopropylaminopropane, 1-(4-indanyloxy)-2-hydroxy-3isopropylaminopropane, 1-(2-bromophénoxy)-2-hydroxy-3-isopropyl eminopropane, 1-(4-cyanophénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, 1-(2-cyanophénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, 1-(2-éthinylphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, 1-(2méthoxyméthylphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, 1-(2hydroxyméthylphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, 1-(2 propargyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, 1-(2- méthoxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, 1-(2-isopropoxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, 1-(2-méthal lyloxyphénoxy)-2-hydro.xy-3-isopropylaminopropane, 1 -(4-indolyl- oxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropans, 1-(2-phénylphénoxy)-2hydroxy-3-isopropylaminopropane, 1-(2-phénoxyphénoxy)-2-hydroxy3-isopropylaminopropane, 1-(2-chloro-5-méthylphénoxy)-2-hydroxy3-tert.-butylaminopropane, 1-(2-cyanophénoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropane, 1 -(3-hydroxyméthylphénoxy) -2-hydroxy-3-tert. - butylaminopropane, 1-(2-éthinylphénoxy)-2-hydroxy-3-tert. -butyl- aminopropane, 1-(2-allylphénoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropane, 1 (2-phénylphénoxy)-2-hydroxy-3-tert. -butylaminopropane, 1-(2-méthoxyméthylphénoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropane, 1-(4-acétamidophénoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropane 1-(2-hydroxymc'-thylphénoxy) -2-hydroxy-3-tert -butyl- aminopropane, 1-(2-allyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylami- nopropane, 1-(2-cyanophénoxy)-2-hydroxy-3-tert.-pentylaminopropane, 1-(4-allyloxyphénoxy) -e -hydroxy-3-isopropylaminopro- pane, 1 -(4-méthallyloxyphénoxy) 2-hydroxy-3&num; ;sopropylamino- propane, 1-(4-propargyloxyphénoxy)-2-hydrox > v-3-isopropylamino- propane, 1-(4-allyloxyphénoxy)-2-hydroxy-f-tert -butylamino- propane, 1-(2-méthoxyphénoxy)-2-hydroxy-3-tert.-pentylaminopropane et 1-(2-méthoxyphénoxy)-2-hydroxy-3-(1,1-diméthylbutyl)aminopropane. On peut encore envisager comme agents de blocage ss, les composés de formule dans laquelle Ar représente un groupe phényle, naphtyle, tétralyle ou indanyle qui peut aussi être substitué par des substituants lipophiles, cote les atomes dthalogènes, des groupes nitro, des radicaux alcoyle inférieurs ou alcox.y inférieurs, R représente un groupe hydroxyalcoyle ou alcoyle inférieur, de préférence ramifié, et R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur. Des composés préférés de ce groupe son- les suivants 1-(3,4-dichlorophényl)-1-hydroxy-2-isopropylami @thane (dichloroisoprotérénol), 1-(1'-naphtyl)-1-hydroxy-@@@sopropylamino- éthane (pronéthalol), 1-(2,5-diméthoxyphényl)-1-hydroxy-2-méthyl 2-tert.-butylaminoéthane, 1-(4-méthanesulfonylaminophényl)-1- hydroxy-2-isopropylaminoéthane, 1-(5,6,7,8-tétrahydro-1-napht71) -1 hydroxy-2-sec. -butylaminoéthane et 1 -(4-nitrophényl ) -1 -hydro- xy-2-isopropylaminopropane. Les agents de blocage des récepteurs (3 cités peuvent exister, selon le nombre de leurs atomes de carbone asymétriques, sous forme de mélange d'isomères, d'isomères purs (racémates) ou d-'antipodes optiques. De préférence on les utilise sous la forme de l'isomère, ou de l'antipode le plus actif, ou le moins toxique. Les agents de blocage cités ayant des groupes basiques peuvent exister aussi sous forme libre ou sous forme de leurs sels non-toxiques. De tels sels sont en particulier les sels avec des acides organiques ou minéraux, comme par exemple les acides halogénhydriques, sulfuriques, phosphoriques, nitrique, perchlorique, carboxyliques ou sulfoniques aliphatiques, alicycliques, aromatiques ou hétérocycliques, comme les acides formique, acétique, propionique, succinique, glycolique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, hydroxymaléique ou pyruvique; phénylacétique, benzoïque, paminobenzoïque, anthranilique, p-hydroxybenzoique, salicylique ou p-aminosalicylique, embonique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, hydroxyéthanesulfonique, éthylènesulfonique; halogénobenzènesulfoniques, toluènesulfonique, naphtalinesulfonique ou sulfaniliqve; cyclosulfamique, et la méthionine, le tryptophane, la lysine ou l'arginine. L'invention concerne donc des compositions pharmaceutiques qui contiennent un agent de blocage des récepteurs ss, en particulier un des composés cités ci-dessus, en association avec de la 3,5,3'-d-triiodothyronine, ainsi que la préparation de ces compositions, puis l'emploi de ces corps actifs sous forme de composition ou par application combinée mais séparée pour le traitement de l'hyperlipidémie et de l'athérosclérose, en particulier les maladies coronaires. Sont particulièrement précieuses les compositions pharmaceutiques qui contiennent comme agent de blocage des récepteurs p le 1-(1-naphtyloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopro- pane, le 1 -(3-tolyloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, le 1-(2-allylphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, le 1-(4 acétamidophénoxy) 2-hydroxy-3-isopropylaminopropane ou surtout le 1-(2-allyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane ou le 1 (4-allyloxyphénoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane. L'invention concerne donc aussi tout particulièrement les compositions qui contiennent du 1-(2-allyloxyphénoxy)-2 hydroxy-3 -i sopropyl ami n opropane ou du 1- (4-al lyl oxyphe'noxy) -2 - hydroxy-3-isopropylaminopropane, en association avec de la 3,5,3' -d-triiodothyronine. L'emploi de ces compositions préférées ou l'emploi de chacune des composantes dans une thérapeutique de combinaison est aussi un objet particulier de l'invention. Dans les nouvelles compositions, le rapport entre l'agent de blocage de récepteurs m et la 3,5,3'-d-triiodothyronine peut varier dans de larges limites. La posologie des nouvelles compositions dépend en particulier de l'activité de chaque agent de blocage et des exigences individuelles du malade.-Elle peut être par exemple comprise entre la demi dose et la double dose unitaire, de préférence entre la demi dose et la simple dose. l'es compositions préférées peuvent, par exemple, contenir 20 à 80 mg, en particulier 30 à 50 mg de chlorhydrate de 1-(2-allyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, ou 20 à 100 mg, en particulier 30 à 50 mg de chlorhydrate de 1-(4-allyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3- isopropylaminopropane. La posologie de la 3,5,3'-d-triiodothyronine peut être comprise entre la demi dose et la double dose unitaire, de préférence de la demi dose à la simple dose unitaire.Les compositions citées préférées peuvent donc contenir 0,3-3,0 mg, en particulier 0,5 - 1,0 mg de 3,5,3'-d-triiodothyronine. Les nouvelles compositionstharmaceutiques conviennent principalement à l'administration par voie orale et peuvent contenir les excipients habituels, comme par exemple du lactose, de l'amidon, de la gélatine, de la silice colloïdale, du stéa- rate de magnésium, du talc, de la polyvinylpyrrolidone et corps analogues. De plus elles peuvent contenir d'autres corps à activité thérapeutique précieuse. Elles sont présentées en comprimés, dragées ou gélules ou capsules. On les prépare de la façon habituelle. Pour une application par voie rectale, les nouvelles compositions sont présentées en suppositoires qu'on obtient de la façon habituelle. Les agents de blocage des récepteurs ss utilisés et la 3,5,3'-d-triiodothyronine sont connus ou peuvent être préparés de façon connue. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants Exemple 1 On peut préparer des comprimés contenant 0,5 mg de 3,5,3'-d-triiodothyronine (composé A) et 40 mg de chlorhydrate de 1-(4-allyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane (composé B), et ayant par exemple la composition suivante Composition Composé A 0,5 mg composé B 40,0 mg lactose 61,0 mg amidon de blé 3Q,5 mg silice colloïdale 5,0 mg polyvinylpyrrolidone 5,C mg talc 7,0 mg stéarate de magnésium 1,0 mg 150,0 mg Préparation On mélange les deux corps actifs avec le lactose, la silice colloïdale et une partie de l'amidon de blé.Cn presse le mélange à travers un tamis et on pétrit avec une solution hydro-alcoolique de polyvinylpyrrolidone jusqu a ce qu'on obtienne une masse plastique. On fait passer cette masse à travers un tamis, on sèche et on tamise encore une fois le granulé sec. On ajoute le restant de l'amidon, le talc et le stéarate de magnésium et on presse le mélange en comprimés sécables de 150 mg. La dose journalière est de 2 à 3 prises de 1/2 à 2 comprimés. Exemple 2 On peut préparer des comprimés contenant 0,5 mg de 3,5,3'-d-triiodothyronine (composé A) et 20 mg de chlorhydrate de -1-(2-allyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane (composé B), et ayant, par exemple, la composition suivante Composition composé A 0,5 mg composé B 20,0 mg lactose 76,0 mg amidon de blé 35,5 mg silice colloïdale 5,0 mg polyvinylpyrrolidone 5,0 mg talc - 7,0 mg stéarate de magnésium 1,0 mg 150,0 mg Préparation On mélange les deux corps actifs avec le lactose, la silice colloïdale et une partie de l'amidon de blé. Cn presse le mélange à travers un tamis et on pétrit avec une solution hydro-alcoolique de polyvinylpyrrolidone jusqu a ce qu'on obtienne une masse plastique. Cn la fait passer à travers un tamis, on sèche et on presse encore une fois le granulé sec à travers un tamis. On ajoute le reste de 11 amidon, le talc et le stéarate de magnésium et on presse le mélange en comprimés sécables de 150 mg. La dose journalière est de 2 à 3 prises de 1/2 à 2 de ces comprimés. Exemple 3 On peut préparer des comprimés contenant C,5 mg de 3,5,3'-d-triiodothyronine (composé A) et 40 mg de chlorhydrate de 1-(c-allyloxyph-noxy)-L-hydroxy-3-isopropylaminopropane (composé B) ayant par exemple la composition suivante Composition Composé A 0,5 mg Composé B 40,0 mg lactose 46,0 mg amidon de blé 45,5 mg silice colloïdale 5,0 mg polyvinylpyrrolidone 5,0 mg talc 7,0 mg stéarate de magnésium 1,0 m 150,0 mg Préparation On mélange les deux corps actifs avec le lactose, la silice colloïdale et une partie de l'amidon de blé. On presse le mélange à travers un tamis et on pétrit avec une solution hydro-alcoolique de polyvinylpyrrolidone jusqu'à ce qu'on obtienne une masse plastique. On presse cette masse à travers un tamis, on sèche et on presse à nouveau le granulé sec à travers un tamis. On ajoute ensuite le reste de l'amidon de blé, le talc et le stéarate de magnésium et on presse le mélange en comprimés sécables de 150 mg. La dose journalière est de 2 à 3 prises de 1/2 à 2 de tels comprimés. - REVENVICATICGTE 1 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un agent de blocage des récepteurs ss et de la 3,5,3'-d-triiodothyronine conjointement avec un excipient pharmaceutique. 2 - Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient un composé de formule dans laquelle Ar représente un radical homo- ou hétérocyclique qui contient au moins un cycle aromatique hexagonal et qui est relié directement au reste de la molécule et qui peut être substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle inférieurs, alcoxy inférieurs, alcényle inférieurs, alcényloxy inférieurs, alcinyle inférieurs, alcinyloxy inférieurs, alcoylmercapto inférieurs, alcoylsulfonyle inférieurs, hydroxyalcoyle inférieurs, aminoalcoyle inférieurs, alcoylamino inférieurs, dialcoylamino inférieurs, alcanoyle inférieurs, alcanoyloxy inférieurs, benzamido ou alcanoylamino, aryle, aryloxy, arylamino, arylmercapto, arylsulfonyle, arylsulfonylamino, arylalcoxy inférieurs, halogéno-alcoyle inférieurs, alcoxyalcoyle inférieurs, monoalcoylamino-alcoyle inférieurs, dialcoylaminoalcoyle inférieurs, nitro, hydroxy, amino et/ou cyano et/ou un ou plusieurs atomes dthalogènes, et R représente un radical alcoyle ou hydroxyalcoyle inférieurs, sous forme libre ou sous forme de leurs sels nontoxiques, et de la 3,5,3'-d-triiodothyronine. 3 - Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient un composé de formule dans laquelle Ar représente un groupe phényle, naphtyle, tétralyle ou indanyle, qui peut aussi être substitué par des substituants lipophiles, R représente un groupe hydroxyalcoyle ou alcoyle inférieur et R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, sous forme libre ou sous forme de leurs sels non-toxiques, et de la 3,5,3'-d-triiodothyronine. 4 - Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient un composé de la formule dans laquelle Ar représente un groupe phényle, naphtyle, tétralyle, indolyle ou indanyle qui peut être substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle inférieurs, alcoxy inférieurs, alcényle inférieurs, alcényloxy inférieurs, alcinyle inférieurs, alcinyloxy inférieurs, alcoylmercapto inférieurs, alcoylsulfonyle inférieurs, hydroxyalcoyle inférieurs, aminoalcoyle inférieurs, alcoylamino inférieurs, dialcoylamino inférieurs, alcanoyle inférieurs, alcanoyloxy inférieurs, benzanido ou alcanoylamino, aryle, aryloxy, arylamino, arylmercapto, arylsulfonyles, arylsulfonylamino, arylamino, arylalcoxy inférieurs, halogénoalcoyle inférieurs, alcoxyalcoyle inférieurs, monoalcoylaminoalcoyle inférieurs, dialcoylaminoalcoyle inférieurs, nitro, hydroxy, amino et/ou cyano et/ou un ou plusieurs atomes dlhalo- gènes, et R représente un radical alcoyle inférieur ramifié, sous forme libre ou sous forme de leurs sels non-toxiques, et de la 3,5,3'-d-triiodothyronine. 5 - Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient un composé de formule dans laquelle Ar représente un groupe phényle, naphtyle, tétralyle ou indanyle, qui peut aussi être substitué par des atomes d'halogènes, des groupes nitro, des radicaux alcoyle inférieurs et/ou alcoxy inférieurs, R représente un radical alcoyle inférieur ramifié et R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, sous forme libre ou sous forme de leurs sels non-toxiques, et de la 3,5,3'-d-triiodothyronine. 6 - Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient un composé de formule dans laquelle Ar est un groupe phényle substitué par un groupe alcényle inférieur, alcinyle inférieur, alcényloxy inférieur, alcinyloxy inférieur ou cyano, et R représente le radical tert. - butyle, sec.-butyle ou isopropyle, sous forme libre ou sous forme de leurs sels non-toxiques, et de la 3,5,3'-d-triiodothyronine. 7 - Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient un composé de formule dans laquelle Ar représente un groupe phényle substitué par un groupe hydroxyalcoyle inférieur, alcanoylamino inférieur ou mercaptoalcoyle inférieur, et R représente le radical tert.butyle, sec.-butyle ou isopropyle, sous forme libre ou sous forme de leurs sels non-toxiques, ette la 3,5,3'-d-triiodo- thyronine. 8 - Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient comme agent de blocage des récepteurs m du 1-(1-naphtyloxy)-2-hydroxy-3-isopropyl- aminopropane, du 1-(3-tolyloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, du 1-(2-allylphénoxy-)-2-hydroxy-3-isopropylamino?ropane, du 1-(4-acétamidoph-noxy)-2-hydroxy-3~isopropylaminopropane, du 1-(2-allyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane ou du 1-(4-allylOxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, ou un sel non-toxique de ces composés, et de la 3,5,3'-d-triiodo- thyronine. 9 - Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient du 1-(4-allyloxyphénoxy) 2-hydroxy-3-isopropylaminopropane ou un de ses sels non-toxiques, et de la 3,5,3'-d-triiodothyronine. 10 - Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient du 1-(2-allyloxyphénoxy)- 2-hydroxy-3-isopropylaminopropane ou un de ses sels non-toxiques, et de la 3,5,3'-d-triiodothyronine. Il - Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisée en ce qu'elle contient de la demi dose à la double dose unitaire de l'agent de blocage et de la demi dose à la double dose unitaire de la 3,5,3'-d-triiodothyronine. 12 - Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisée en ce qu'elle contient de la demi dose à la simple dose unitaire de l'agent de blocage et de la demi dose à la simple dose unitaire de la 3,5,3'-d-triiodothyronine. 13 - Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient 20 à 80 mg de chlorhydrate de î-(2-allyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, et 0,3 à 3,0 mg de 3,5,3'-d-triiodothyronine. 14 - Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient 20 à 200 mg de chlorhydrate de 1-(4-allyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, et 0,3 à 3,0 mg de 3,5,3'-d-triiodothyronine.