Brevet FR2140347A1 — publié le 19730119

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés acryliques du (ss -hydroxyéthyl)-l benzimidazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux dérivés selon l'invention répondent à la formule dans laquelle Ar représente - un noyau phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes dthalogè- ne, ou groupes alkoxy ayant au maximum 4 atomes de carbone ou par un groupe diméthylamino, ou - un noyau hétérocyclique choisi parmi les suivants : furyl-2 ou thiényl-2. Le procédé selon l'invention consiste, dans un premier temps, à condenser l'acEtyl-2 benzimidazole de formule et l'oxyde d'éthylène de formule puis, dans un deuxième temps, à faire réagir sur l'acétyl-2 (.ss-hydroxyéthyl)-l benzimidazole ainsi obtenu de formule un aldehyde convenable de formule Ar - CE0 (v) dans lequel Ar a la même signification que dans la formule (I). La préparation suivante est donnée à titre d'exemple pour illustrer l'invention. Exemple (p-chlorocinnamoyl)-2 (n -hydroxyéthyl)-l benzimidazole Numéro de code : 70311 ler stade : Préparation de l'acétyl-2 ( n-hydroxyéthyl)-l benzimidazole Dans une solution préalablement portée à 60 C de 0,1 mole d'acétyl-2 benzimidazole dans 80 ml d'alcool éthylique absolu, et 4 ml de pyridine, on envoie un courant rapide d'oxyde d'éthylène. Quand la solution a absorbé 0,1 mole d'oxy de d'éthylène (en 15 mimites environ), onmaintient pendant encore 30 minutes le mélange à 600 C. La solution évaporée et traitée par 50 ml d'eau donne un produit insoluble qui est filtré et -lavé à l'méthanol froid. On obtient 15,6 g d'acétyl-2 (ss -hydroxyéthyl)-l benzimidazole. Point de fusion : 1500C Rendement : 76 % Formule brute :C11H12N2O2 Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 64,69 5,92 13,72 Trouvé % : 64,49 5,79 13,92 2ème stade : Préparation du (p-chlorocinnamoyl)-2 (ss-hydroxyéthyl)- benzimidazole 0,05 mole du produit préparé au ler stade est traité à la température ambiante par 0,05 mole dep.chloro benzaldéhyde en solution méthanolique (30 ml), en présence de 2 ml de NaOH 2 N. La suspension est maintenue sous agitation pendant 4 à 5 h. I1 se forme un précipité beige.On dilue par 100 ml d'eau, filtre le solide précipité et le recristallise dans l'acétate d'éthyle. Point de fusion : 1800C Rendement : 68 % Formule brute : C18H15C1 N202 Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 66,16 4,63 8,57 Trouvé % : 66,15 4,64 8,54 Les composés répertoriés dans le tableau I suivant ont été préparés selon le même mode opératoire. TABLEAU I Numéro Point de Analyse élémentaire de Ar Formule brute Masse fusion Rende- Calculé Trouvé code molaire en C ment C H N C H N 7099 -# C8H16N2O2 292,2 154 51% 73,95 5,52 9,58 73,82 5,51 9,44 OCH3 70304 -#-OCH3 C21H22N2O5 382,40 161 47% 65,95 5,80 7,33 65,96 5,89 7,49 OCH3 O 70306 -# C16H14N2O3 282,29 159-60 73% 68.07 5,00 9,92 68,26 5,17 10,12 70309 -#-F C18H15F N2O2 310,32 169 52% 69,66 4,87 9,72 69,82 5,01 9,52 S 70310 -# C16H14N2O2S 298,35 169 76% 64,41 4,73 9,39 64,55 4,73 9,39 OCH3 70371 -#-OCH3 C20H20N2O4 352,37 178 56,5% 68,17 5,72 7,95 68,30 5,65 8,10 CH3 70392 -#-N C20H21N3O2 335,39 230 53% 71,62 6,31 12,53 71,76 6,25 12,70 CH3 70402 -#-OCH3 C19H18N2O3 322,35 161 65% 70,79 5,63 8,69 70,71 5,74 8,73 Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés vasodilatatrices, hypotensives, analeptiques respiratoires, diurétiques et analgésiques. 1 ) Propriétés vasodilatatrices Les composés de formule (I) sont capables d'augmenter le débit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye lorsqu'ils sont ajoutés au liquide de perfusion de cet organe. A titre d'exemple, à la concentration de log/ml,le composé n 7099 augmente le débit du coeur de 55 % tandis qu'à la concentration de 2,5 sg/ml, le composé n 70306 l'augmente de 35 %. 20) Propriétés hypotensives Administrés par voie intraveineuse chez le rat anesthésié, les composés de formule (I) provoquent un abaissement de la pression artérielle. Les résultats obtenus avec certains de ces composés sont exposés dans le tableau II ci-après. TABLEAU II Numéro de Dose Réduction de la pression artérille code du composé administréc testé intensité durée 70311 1 mg/kg/IV # 40 % > 30 mn 70304 1 mg/kg/IV # 25 % > 30 mn 70306 2 mg/kg/IV # 45 % 45 mn 70310 2 mg/kg/IV # 30 % 30 mm 3 ) Propriétés analeptiques respiratoires Les composés de formule (I) administrés par voies intraveineuse et intraduodénale au cobaye anesthésié sont capables de s'opposer à la dépression respiratoire provoquée par la morphine. Les résultats obtenus avec certains de ces composés sont indiqués dans le tableau III suivant. TABLEAU III Numéro de Dose Augmentation de la frxéquence code du composé administrée respiratoire testé intensité durée 7099 5 mg/kg/IV 55 % 10 mn 70371 50 mg/kg/ID 65 % > 60 mn 70304 5 mg/kg/IV 100 % 12 mn 70306 5 5 mg/kg/IV 35 % 20 mn 4 ) Propriétés diurétiques Les composés de formule (I) administrés par voie orale chez la souris simultanément avec un volume de 1 ml de soluté isotonique de chlorure de sodium par 25 g de poids corporel sont capables de provoquer une augmentation du volume d'urine émis par rapport à des témoins, ce volume étant mesuré pendant les 4 heures qui suivent l'administration. A titre d'exemples, à la dose de 20 mg/kg/PO, le composé n 70311 augmente la diurèse de 50 % et le composé n 70402 de 70 %. 5 ) Propriétés analgésiques Les composés de formule (I) administrés par voie orale chez la souris sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. Ainsi, à la dose de 100 mg/kg/PO, les composés n 70311, n 70309, n 70371 et n 70304 réduisent le nombre des étirements douloureux de 50 % s'agissant du premier de ces composés et de 60 % s'agissant des trois autres. Comme il ressort des résultats qui viennent d'etre exprimés et de ceux répertoriés dans le tableau IV suivant, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisamment grand pour permettre l'utilisation des composés de formule (I) en thérapeutique. TABLEAU IV Numéro de Dose Pourcontage de mortalité code du composé administrée (souris) testé 7099 2000 mg/kg/PO 0 % 70311 2000 mg/kg/PO 0 % 70309 2000 mg/kg/PO 0 % 70402 2000 mg/kg/PO 0 % 70371 2000 mg/kg/PO 0 % 70304 2000 mg/kg/PO 0 % 70306 850 mg/kg/PO # 50 % 70310 2000 mg/kg/PO 0 % Les composés de formule (I) sont indiqués dans le traitement des insuffisances circulatoires, des hypertensions, des insuffisances respiratoires, des oedèmes et des douleurs d'origines diverses. ILs seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées ou gélules contenant 50 à 300 mg de principe actif (3 à 5 par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 30 à 200 mg de principe actif (2 à 3 par jour). REVENDICATIONS 1- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés acryliques du (ss -hydroxyéthyl)-l benzimidazole de formule dans laquelle Ar représente - un noyau phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomesd'halogè ne,ou groupes alkoxy ayant au maximum 4 atomes de carbone ou par un groupe diméthylamino, ou - un noyau hétérocyclique choisi parmi les suivants : furyl-2 ou thienyl-2. 2- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le radical Ar de la formule (I) est un noyau p-chloro ou p-fluorophényle. 3- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le radical Ar de la formule (I) est un noyau diméthoxy-3,4 phényle ou triméthoxy-3, 4, 5 phényle. 4- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement des insuffisances circulatoires, des hypertensions, des insuffisances respiratoires, des oedèmes et des douleurs d'origines diverses, les dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 5- Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il consiste, dans un premier temps, à condenser l'acétyl-2 benzimidazole de formule et l'oxyde d'éthylène de formule puis dans un deuxième temps, à faire réagir sur l'acétyl-2 (5 -hydroxyéthyl)-l benzimidazole ainsi obtenu de formule un aldény de conveable de formule Ar - CHO (v) dans lequel Ar a la mEm.e signifi.catiQx que dans la formule (I).