Brevet FR2123206A1 — publié le 19720908

L'invention porte sur le sectour de la technique constitué par les médicaments. Elle concorne les sobstances chimiques de formule générale : dans laquelle R raprésente soit un atome d'hydrogène soit un radical alkyle inférieur. Ces composés peuvent être obtenus par los procédés classioues tels que : I /- condensation cyclisante de la thiourée avec les cétones halogénées dutype R - CO - C - 2 /- condensation d'un thiazole halogéné en pesition -2 avec l'amine (pyr@olidinone -2): 3 /- cyclisation, en présence d'une base, de Y - chlorobutyrylamino - 2 thiazoles, substituts ou non en position -4, eux-mêmes obtenus par action du chlorure ou de l'anbydride de l'acide Y - chlorobutyrique sur les amino - 2 thiazoles correspondants Les exemples suivants de réalisation de l'invention sont donnés à titre non limitatif. @@@@PLE I. N (@@thyl - 4' thi@zolyl - 2') @@@olidinone-2 a)- Prdparation du mé@@@l 4 @ - chlor@@but@@@ - amino - 2 thiaz@lc A @@@ solution benzénique (@@ @l @@ benz@ne sce) de méthyl - 4 amino 2 thia@ole (I/@O Mole = 11, 4 g) @@@ @te, à t@@@érature a@biante, de l'anhydride # - chloro@@tyrique (I/IO @@l@ + I@@ = P3 g). On porte ensrite à ébullition, mal@@@ue per dan@ deux h@ure@. On évapore le sclvant. On roprend par un peu d'eau et on ajoate une solution aqueuse sat@@@@ de cärbonate de selium ju@qu'a @@ légèrement alcalin. On refroidit ; ou filtre les cristaux obten@@ qu'on falt recristalliser dans le benzène. Le rendoment est quantit@@if. Is point de fusion du produit obtenu est 90 C. b)- Cyclisation. A une solution de l'amid@ chlorée obten@e dans 1 a) (I/20 Mole = 10,9g) dans 60 ml de d@@éthylf@rmamide, on ajoute de la N- méthylpipérazine (1/10 Molc = 10 g). @@ chauffe à douce ébullition p@nient deux hours puis on évapore le solvant. @@ diasout le chlorhydrate de la N - méthylpipérazine par addition d'eau. On filtre et on recristallise dans l'alcool isoamylique. Le rendement est de 85%. Le point de fusion du produit obtenu est 130 C. EXEMPLE 2. @ (thiazolyl - 2') - pyrrelidinone - 2 a)- Préparation de @ - chlorobutyryl - aminothiazole On opère comme dans l'exemple 1 a) en remplaçant le méthyl - 4 amino 2 thiazole par l'amino - 2 thiazole et en maintenant le chauffage pendant trois heures. L'amide chlorée obtenue est recristallisée dans l'éthanol. Le rondement est quantitatif. Le point de fusion du produit obtenu est 137 C. @) - C@@@@@@tion. @@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 1 @). @@@@@@@@@@@@t la di@@@@@@@ @@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@ile. @@ @@@@@@@@ @ @@@@@@@ @@ @@@@@@@@@@nt @@@@ @@@@te. On év@pore @@@@@@@@ et on dis@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ l'@@@ine dans le @inimum d'eau @@@@@@. @@ @@@@@@@ pr@@@@@@@@@@@@ @@@ @@@ e@@@@@@@@@@@@@@@@@@ine dans l'eau dans @@@ue@@ on p@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@. Le @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ Le point de @@@@@@ @@ @@@@@@@@@ obt@@@ @st de 85 C. @@s @@@@@és @@@@@ @@@@@sus @@@ f@@@ l'ob@ct d'une expérimentation pha@ @@@@@@que @@t@@@@i@@@@@@@@@@ qui a @@@@@ qu'ils étaient doués de propriétés @@@@@siques @ @@ s@@@@@@@ du systi@@ nerveux central. L@@@@ 50 par v@ia orale, est de 0,7@@ g/kg. (Exemple I) L'@@tivité an@@@@@ique a été mise en évi@ence par l'étude des variations du s@ul @@ la @@@l@@ de la pulpe dent@@@@ du lapin d'une part et par la métho@e du pincement de la qu@ue de la souris d'autr@ part. @@ principe de la prenière méthode est la suivant. Sous l'influence d'un a@@lgésique, on not@ une au@@@tation du seuil de la douleur s'e@primant par l'au@@@@@@@@ du voltage du @@@rant néces@@ire à la création d'une dou leur au niv@u de la p@@@@@@ire du lapin. Le p@in@ipe @@ la de@@@@@ méthode est le suivant. A l'aide d'une pince app@@@@i@e, on c@er@@ une pre@@sion doulour@u@e sur la queue de la souris. On @@@t que l'anlmal est an@sthésié si, pendant vingt secondes, il ne cherche en a@@@n@ @@@@@re à se débarrasser de la pince et n'a, vis-à-vis d'elle, auoun reflexe de nordre. L'application de ces deux techniques au composé décrit dans l'exemple @ a p@@sis de consta@er que ce produit était doué de propriétés analgésiques appréciables. L'action neurcsédative a été testée en mesurant l'action du produit sur la motilité spontanée de la souris par la méthode dite de la cage tremblante de OPAIG. A la dose de 25 mg/kg, cette activité neuroséd@tive est franche et prolongée. Enfin, il a été démontré que le même dérivé prov@que une potentialisation i@portante du s@@@eil barbiturique induit par l'amobarbital. C@s propriétes pherma@@l@giques peuvent être mises à profit en thérapeutique @umaine. Pour cela, le principe actif est administré soit par voie orale sous forme de comprimés, dragées, capsules, gélules, etc., soit par voie rectale sous forme de suppositoires. Dans @@que fo@@@, le principe actif est addit on@@ de@ e@@@pieuts pham@a@@uti@@@@ent conve@@bles. @@ pout en outr@ @tr@ assceié a d'autre@ sédica@ @@@. La do@e @pro ci@@@ varie @@@@@ant le dérivé empleye d@ 0,23 à 2,50 @. @@@@@@@@@@@@@ I - C@@@sés c@@@@@@@@ @@@ @@@@ pa@ le fait qu'ils rép @@at à la @@@@le @@@@@@ : dans laquelle R représente soit un ate@e d'hydrogène, soit un radical alkyle in@ériour. 2 - Co@posé chimique selon la revendication I, caractérisé par la for@ule suivante : ou N - (méthyl - 4' t@@imolyl - 2') pyrr@lidinone 2 PF = 130 C 3 - Composé chi@ique selon la revendication I et caractérisé par la formule suivante : : ou N-(thiazolyl - 2') pyrrolidenone 2 PF = 86 C 4 - à titre de médicament, la compozé chi@ique défini dans la revendic@- tion 2 ou N-(méthyl - 4' thiasol - 2') @@rrolidinone - 2 et caractérisé par le fait qu'il est u@ilisable en thérapautique humaine notamment comme analgésique et sédatif @u s@@@@@@ rervaux cantral ; 5 - à titre de m@cl@ament, le composé chimique défini dans la revendication 3 ou N-(thia@olyl - 2') pyrrolidinone et caractérisé par le fait qu'il est utilisa@le en thérap@eutique humaine nota@@ent comme analgésique et sédatif du système nerveux central.