Brevet FR2126222A1 — publié le 19721006

i. 2126222 La présente invention se rapporte à des procédés de production de N-dialkylaminoalkyl-2-alcoxy-4-amino-5-halobenzami-des et de leurs composés intermédiaires et aux nouveaux produits ainsi obtenus. 5 Comme procédé pour produire les substances recherchées, on sait faire réagir un composé N,N-dialkylaminoalkylique avec un ester d'acide 2-aleoxy-4-acylamino-5-halobenzoîque pour obtenir une N-dialkylaminoalkyl-2-alcoxy-4-acylamino-5-halobenzamide, et puis hydrolyser le radical acylamino en un radical amino. Ce-10 pendant, selon ce procédé connu, le rendement de production de la N-diéthylaminoéthyl-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide est seulement de 65 % au plus, et la matière de départ, l'ester d'acide 2-méthoxy-4-acétamido-5-chlorobenzoIque, est très coûteux et sa production industrielle n'a jamais été réalisée (voir brevet bri-15 tannique n° 1.019.781 et brevet japonais Sho 41-22.383). La demanderesse a découvert un nouveau procédé par réduction de 2,2-dihalo-4,4-bis N-(N',N*-dialkylaminoalkyl) carba-moyl-5»5'-dialcoxyazobenzène, qui est un composé azoïque symétrique. Dans la présente invention, par suite de la réduction du 20 nouveau composé azoïque symétrique par opposition au procédé classique, la substance recherchée est obtenue avec un grand rendement et une pureté élevée, en fournissant très peu de sous-produits, et la matière de départ est facilement préparée avec un rendement élevé par une réaction en quatre étapes à partir de 3»3'-dihydro-25 xy-4,4'-dialcoxycarbonylazobenzène qu'on peut obtenir par le procédé de Budziarck et collaborateurs (J. Chem. Soc. 1955* 3158). La matière de départ ainsi obtenue est un composé azoïque qui a une excellente cristallin!té et un degré élevé de pureté. Ainsi, la présente invention fournit de très grands avantages industriels. 30 La N-diéthylaminoéthyl-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide, une des substances recherchées dans la présente invention, est un produit pharmaceutique très connu qu'on appelle métoclopramide (INN) et qu'on vend sous les marques déposées "Imperan", "Primpe-ran" et "Sinemet", et on peut se référer à l'article de littéra-35 ture suivant ; "Comptes Rendus Hebdomadaires des Séances de l'Académie des Sciences" page 4384 à 4386, t. 258 (1964). La présente invention se rapporte à un nouveau procédé pour la production de N-dialkylaminoalkyl-2-alcoxy-4-amino-5-halobenzamides qui présentent une action pharmaceutique utile 40 pour l'appareil gastro-intestinal, afin de supprimer la nausée et 72 05408 -2. 2126222 20 25 les vomissements. Plus particulièrement, la présente invention se rapporte à un procédé pour la production de N-dialkylaminoalkyl-2-alcoxy-4-amino-5-halobenzamides représentées par la formule suivante : ^R2 C0NH-A-N>. Ar«i 3 or 1 tu m2 10 dans laquelle R^, R2 et R^ représentent des groupes semblables ou différents, formés de groupes alkyles inférieurs, X est un atome d'halogène et A est un groupe alkylène, consistant à réduire un 2,2'-dihalo-4,4'-bis N-(N',N'-dialkylaminoalky1) carbamoyl-5,5'-dialcoxyazobenzène qui est représenté par la formule générale sui-15 vante : (II) 0R1 /R2 —CONH-A-N où R^, Rg, Rj, X et A sont tels que désignés ci-dessus. Le procédé de la présente invention peut être représenté par les formules de réaction suivantes : ^R2 CONH.A.N °Rl 5 CONH.A.N^ 2 r2 (+ h2} 2fn>-orT r3 CONH.A.N > 2I vJ 30 \^/ SR^ (II) ^ (I) Les groupes alkyles inférieurs représentés par R1, Rg et R-j dans les formules générales ci-dessus rl] et rIl] comprennent les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle et iso- butyle, X comprend le chlore et le brome et A comprend les groupes méthylène, éthylène, propylène et -CH2-CH(CH^).CHg-. La matière première rII] utilisée dans le procédé de la présente invention est un nouveau composé obtenu par la réaction d'une aminé primaire représentée par la formule générale : 35 72 05408 3. 2126222 r2 h_n-a-n' r3 où R2 et R^ sont tels que désignés ci-dessus, avec un 2,2'-diha-^ lo-4,4'-dialcoxycarbonyl-5,5'-dialcoxyazobenfcène, qui est produit par 1'halogénation avec du chlore, du brome ou du chlorure de sul furyle à partir de 4,4'-dialcoxycarbonyl-3,3'-dialcoxyazobenzène ou de 4,4'-dialcoxycarbonyl-3,3'-dialcoxyhydrazobenzène, obtenu par réduction de 4,4'-dialcoxycarbonyl-3,3'-dialcoxyazoxybenzène. 10 On décrira ensuite la production d'un 2,2'-dihalo-4,4' dialcoxycarbonyl-5,5'-dialcoxyazobenzène qui est une nouvelle substance et est utilisé comme composé intermédiaire; pour la production de 2,2'-dihalo-4,4' -bis N-(N',N'-dialkylaminoalkyl) car-bamoyl-5»5'-dialcoxyazobenzène ayant la formule Fil], La substance intermédiaire indiquée ci-dessus ayant la formule chimique rIIl] COOR ' 20 (III) 30 où R' et R2 sont semblables où différents et représentent un grou pe alkyle inférieur et X représente un atome d'halogène, est obte nue en faisant réagir un halogène, tel que le chlore et le brome, avec un 3,3'-dialcoxy-4,4'-dialcoxycarbonylhydrazobenzène ayant la formule suivante ^iv] (IV) où R' et R2 sont tels qu'indiqués ci-dessus. Plus particulièrement, dans le procédé de la présente invention, un 2,2'-dihalo-4,4'-bis N-(N',N'-dialkylaminoalkyl) carbamoyl-5,5'-dialcoxyazobenzène, représenté par la formule géné 40 raie [ill , peut être réduit avec un réducteur ordinaire, mais de 72 05408 4. 2126222 préférence par la réduction catalytique avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique pour cette réduction catalytique. Des catalyseurs couramment utilisés pour la réduction catalytique avec l'hydrogène, tels que le nickel de Raney et le palladium, 5 peuvent être utilisés dans le présont but. Les solvants qui sont souvent employés dans la réalisation de la réaction de la présente invention comprennent des alcools et l'acétate d'éthyle. Cependant, on peut utiliser n'importe quel solvant inerte qui ne participe pas à la réaction. Bien 10 que la réaction de réduction puisse être réalisée avec succès sous la pression normale, le temps de réaction peut être raccourci si on utilise une pression supérieure. Le produit recherche rl] qui est formé par la réaction peut être purifié par des procédés ordinaires. Si on le désire, 15 le produit peut être transformé en un sel. Le procédé de la présente invention est avantageux du fait qu'on peut obtenir une efficacité très grande, parce que deux molécules du produit recherché sont produites à partir d'une seule molécule de la matière-de départ, et que le produit recherché peut 20 être récupéré facilement à l'état pur par suite du fait qu'il n'y a pas ou qu'il y a peu de formation de sous-produits et que les composés intermédiaires utilisés dans la présente invention ont une bonne cristallinité. On indique dans ce qui va suivre des exemples de la pré-25 sente invention mentionnés seulement à titre d'illustration et non pas de limitation. EXEMPLE 1 Le 2,2'-dichloro-4,4'-bis rN-(N',N'-diéthylaminoéthyl) carbamoyl]-5*5*-diméthoxyazobenzène (1,19 g* soit 0,002 mole) a 30 été dissous dans 200 ml d'éthanol, et réduit par voie catalytique avec de l'hydrogène, à la température normale et sous la pression normale, en présence de 0,5 g d'un catalyseur formé de nickel de Raney. Quand l'absorption d'hydrogène a cessé, le catalyseur a été retiré par filtration et lavé avec 20 ml d'éthanol. Le filtrat, 35 avec le liquide de lavage, a été évaporé à sec sous pression réduite pour obtenir 1,02 g (rendement 86 %) de N-diéthylaminoéthyl-2-méthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide sous forme de cristaux incolores dont le point de fusion est 143-144°C. Des procédés de réaction semblables à celui de l'exemple 40 1 ont donné les composés suivants : 72 05408 5. 2126222 la N-dlraé thylaminopropyl-2-mé thoxy-4-amino-5-chlorobenzamide (p.f. 113 - 114°C) la N-dié thylaminopropyl-2-mé thoxy-4-amino-5-chlorobenzamide (p.f. 78 - 79°C) 5 la N-diéthylaminoéthy1-2-méthoxy-4-amino-5-bromobenzamide (p.f. 148 - 149°C) la N-diéthylaminoéthyl-2-éthoxy-4-amino-5-chlorobenzamide (p.f. 150 - 151°C) Un exemple du procédé pour préparer le composé [il], 10 qui est utilisé comme matière de départ dans le procédé de la présente invention, sera mentionné à titre d'exemple de référence comme suit : EXEMPLE 2 Le 4,4'-diméthoxycarbonyl-3,3'-diméthoxyazoxybenzène 15 (74,8 g soit 0,2 mole) a été dissous dans 2.000 ml d'acide acétique chaud, et on a ajouté au total 150 g de poudre de zinc, en plusieurs fractions, à la solution agitée à 90-95°C. Après encore 10 minutes d'agitation, la solution chaude a été filtrée et le filtrat a été concentré jusqu'à environ 500 ml. Ce filtrat concen-20 tré a été déversé dans 3-500 ml d'eau glacée, puis des cristaux blancs se sont formés; ils ont été séparés par filtration après 30 minutes de repos et séchés pour obtenir 68,8 g de cristaux bruts de 4,4'-dimé thoxycarbonyl-3,31-dimé thoxyhydrazobenzène dont le point de fusion est 154-l63°C (point de fusion ; 174-175°C 2 5 après recristallisation dans l'éthanol). Dans un mélange se composant de 5*4 g de cristaux bruts indiqués ci-dessus, de 90 ml d'acide acétique, de 5»1 g de carbonate de calcium et de 0,2 g de poudre de fer, on a introduit du chlore gazeux avec agitation à 18-25°C jusqu'à ce que le poids augmente de 2,50 g, et la solution 30 résultante a été agitée pendant 30 minutes de plus. La solution de produit a été déversée dans 500 ml d'eau glacée, et les cristaux formés ont été séparés par filtration et totalement lavés avec de l'éthanol pour obtenir 5,52 g de cristaux bruts de 2,2'-dichloro-4,4-diméthoxycarbonyl-5,5'-diméthoxyazobenzène. 35 Les cristaux bruts ont été purifiés par recristallisa tion par dissolution dans 80 ml de chloroforme et addition de 200 ml d'éthanol pour obtenir 3,96 g d'une substance pure dont le point de fusion était 254-255°C. Un mélange se composant de 4,27 g (0,01 mole) de ces cristaux, de 11,60 g (0,10 mole) de N,N-dié-40 thylaminoéthylamine et de 200 ml d'éthylèneglycol a été chauffé à 72 05408 6. 2126222 100°C pendant 6 heures avec agitation, sous une atmosphère d'azote. Par refroidissement, ce mélange a été déversé dans 1.500 ml d'eau et de glace, et les cristaux formés ont été séparés par filtration pour obtenir 4,85 g de cristaux oranges de 2,2*-dichloro-4,4'-bis 5 N-(N',N'-diéthylaminoéthyl)carbamoyl-5,5'-diméthoxyazobenzène dont le point de fusion est 222-223°C. EXEMPLE 3 2.000 ml d'acide acétique sont ajoutés à 74,8 g (0,2 mole) de 3,3'-diméthoxy-4,4'-diméthoxycarbonylazoxybenzène et dis-10 sous par chauffage avec agitation. On ajoute peu à peu 150 g de poudre de zinc à 90°C et ensuite l'agitation est effectuée pendant 10 minutes. On ajoute du charbon activé, la filtration est effectuée à chaud et on se débarrasse du zinc avec de l'acide acétique chaud. Le filtrat est condensé sous pression réduite jusqu'à envi-15 ron 500 ml et le résidu est déversé peu à peu dans 3-500 ml d'eau et de glace, le tout étant agité et filtré à la trompe. Les cristaux sont lavés à l'eau et séchés pour obtenir 68,8 g (rendement 95,6 %) de cristaux blancs (point de fusion 154 à 163°C). Par recristallisation à partir d'éthanol, on obtient le 3,3^-diméthoxy-4, 20 4'-diméthoxycarbonylhydrazobenzène ayant un point de fusion de 174 à 175°C. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à 25 l'homme de l'art. 72 05408 7. 2126222 REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de N-dialkylaminoalkyl-2-alcoxy-4-amino-5-halobenzamides représentées par la formule générale suivante ; conh-a-nr" (I) 10 15 où R1, R2 et R^ sont semblables ou différents et représentent des groupes alkyles inférieurs, X est un atome d'halogène et A est un groupe alkylène, caractérisé en ce qu'il consiste à réduire un 2,2'-dihalo-4,4'-bisrN-(N',N'-dialkylaminoalkyl)carbamoyl]-5,5'-dialcoxyazobenzène représenté par la formule générale suivante : ?onh-a-n; 'OR, 20 conh-a-n 'R2 r3 (II) où R^, Rg, R^, x et a sont tels que définis ci-dessus. 2 - Procédé de préparation d'un 2,2'-dihalo-4,4'-bis rN-(N',N'-dialkylaminoalkyl)carbamoyl]-5,5'-dialcoxyazobenzène 25 ayant la formule indiquée en (il ) dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une aminé primaire ayant la formule : v-S, où Rg et R-j sont tels que désignés ci-dessus, avec un 2,2r-dihalo-4,4-dialcoxycarbonyl-5,5'-dialcoxyazobenzène qui est produit par 1'halogénation avec du chlore, du brome ou du chlorure de sulfu-ryle à partir de 4,4'-dialcoxycarbonyl-3»3'-dialcoxyazobenzène ou de 4,4'-dialcoxycarbonyl-3,3-dialcoxyhydrazobenzène, obtenu par réduction de 4,4'-dialcoxycarbonyl-3,3'-dialcoxyazoxybenzène. 3 - a titre de produits industriels nouveaux, 2,2'-dihalo-4,4'-bisrN-(N',N'-dialkylaminoalkyl)carbamoyl]-5,5'-dial-coxyazobenzènes ayant la formule suivante : 72 05408 8. 2126222 x ,conh-a-n' -or, .R, conh-a-n: R, 10 15 20 où R1, R2 et R^ sont semblables ou différents et représentent des groupes alkyles inférieurs, X est un atome d'halogène et A est un groupe àlkylène. 4 - A titre de produits industriels nouveaux, 2,2'-dihalo-4,4'-dialcoxycarbonyl-5,5'-dialcoxyazobenzènes ayant la formule suivante : coor ' 25 30 où R' et Rg sont semblables ou différents et représentent un groupe alcoxy inférieur et X représente un atome d'halogène. 5 - Procédé de préparation de 2,2'-dihalo-4,4'-dialco-xyearbonyl-5,5'-dialcoxyazobenzènes ayant la formule suivante : coor' x COOR' où R' et R2 sont semblables ou différents et représentent un groupe alooxy inférieur et X représente un atome d'halogène, ca-35 ractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un halogène avec un 3,3'-dialcoxy-4,4'-dialcoxycarbonylhydrazobenzène ayant la formule suivante : 72 05408 9. 2126222 COOR' X)OR' où R' et Rg sont semblables ou différents et représentent un grou-10 pe alcoxy inférieur. 6 - A titre de produits industriels nouveaux, N-dial-kylatninoalkyl-2-alcoxy-4-amino-5-halob3nzamides représentées par la formule générale (i) de la revendication 1, obtenues par le procédé indiqué dans la revendication 1.