Brevet FR2131826A1 — publié le 19721117

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de i' amino-2 indole, qui répondent à la formule suivante dans laquelle R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent chacun soit un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de carbonepouvant éventuellement portér comme substituant un radical phényle, soit un radical aryle, par exemple le radical phényle avec ou sans substituants, ou bien R1 et R2 représentent, ensemble avec l'atome d'azote, un cycle à 5, 6 ou 7 éléments qui peut éventuellement comporter un deuxième hétéroatome, X désigne un atome d'oxygène ou de soufre, R3 désigne un atome d'hydrogène, un radical alcoyle,aralcoyle ou aryle,ce dernier étant, par exemple, le radical phényle avec ou sans substituants, ou bien R3 désigne un radical alcoxy, aralcoxy ou aryloxy dune fonction ester, lorsque X est 1 oxygène, ou bien R désigne 3 un radical d1 amine primaire ou secondaire ou également le groupe amino d'une fonction amide lorsque X est l'oxygène, d'une fonction thioamide lorsque X est le s6ùfre. I1 s1 agit notamment des composés pour lesquels est le radical de la diméthylamine, de la pyrrolidine, de la pipéridine, de la morpholine ou de la méthyl-4 pipérazine tandis que R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, phényle, méthoxy, éthoxy, n-butoxy, i-butoxy ou phénylamino et, parmi eux les treize composés dont la préparation est décrite plus loin dans les exemples. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés I définis ci-dessus. Selon ce procédé, on soumet à l'action d'un réactif acylant (X étant l'oxygène) ou thioacylant (X étant le soufre) un dérivé d'amino-2 3H-indole(formule II) ou un dérivé d'amino-2 1H-indole (formule IIbis) dans lesquelles les symboles R1 et R2 unt les significations indiquées ci-dessus. Les composés acylants utilisés sont, de préférence, des dérivés réactifs d'acides, par exemple des halogénures ou des anhydrides des acides carboxyliques R3-COOH et les composés thioacylants des esters isocyaniques R3N-CO ou isothiocyaniques, RANCIS ou des composés d'addition d'amides à ltoxychlorure de phosphore comme il sTen forme dans la réaction de VIISMEIER, par exemple le composé d'addition du diméthylformamide à l'oxychlorure de phosphore (voir H. Bredereck, R. Gompper, K. Klemme et H. Rempfer (Chem. Ber., 1959 > page 837)). Lorsque la réaction a lieu avec libératiçn d'acide, par exemple d'acide chlorhydrique dans le cas où l?on utilise un chlorure diacide, on peut capter ce dernier par une base, que l'on ajoute au milieu réactionnel. On peut utiliser comme bases, les bases organiques telles que les amines tertiaires ou les bases hété rocycliques, en particulier la pyridine, ou les bases minérales telles que les hydroxydes et carbonates alcalins ou alcalinoterreux. On peut conduire la réaction dans différents diluants organiques inertes, en particulier le chloroforme, le benzène, l'acétone, à une température comprise entre -100 et 1000. Parmi les composés répondant à la formule II ou IIbis, ctest-à-dire les composés employés comme intermédiaires pour la synthèse des composés I, figurent des composés nouveaux et ceux-ci font partie de ltinvention. Les nouveaux composés I présentent un intérêt pour leur utilisation en thérapeutique; notamment aux fins d'actions sur le système nerveux central ou comme matières premières de synthèses. Les exemples suivants, non limitatifs, illustrent l'invention, les températures sont en degrés centigrades. EXEMPLE 1 Acétyl-3 diméthylamino-2 indole. On chauffe à reflux, pendant 30 minutes, en agitant, sous une atmosphère d'azote, une suspension de 1,96 g (0,01 mole) de chlorhydrate de diméthylamino-2 3H-indole et de 0,84 g (0,01 mole) de bicarbonate de sodium, dans 10 ml de pyridine anhydre. Après avoir refroidi le mélange à 200, on ajoute lentement, en agitant, 0,7 ml (0,01 mole) de chlorure d'acétyle et on continue l'agitation, à la température ordinaire, pendant 4 heures. Après avoir distillé la pyridine, sous vide, on reprend le résidu solide par de l'eau, on l'essore, on le lave à l'eau et on le sèche. On obtient 1,5 g, soit un rendement de 75 % > de dérivé acétylé, fondant à 1900.Par recristallisation dans 5 ml d'éthanol, on obtient 1 g, soit un rendement de 50 %, de produit pur en cristaux incolores fondant à 1950. On prépare de la manière suivantele chlorhydrate de diméthylamino-2 3indole, utilisé comme matière première. On chauffe dans un autoclave, à 70 , pendant 10 heures 74,3 g (o,46 mole) d'éthoxy-2 indole (F = 1100 ; préparation selon Plieninger et Wild, Chem. Ber., 1966, 22; p. 3063) et 314 g de solution benzénique à 33 % de diméthylamine (soit 2,3 moles). Après avoir évaporé les solvants, on obtient 64 g de la base attendue. On recristallise celle-ci dans 70 ml d'acétone (F = 1100) et on forme son chlorhydrate par addition de la quantité théorique de HCl dans l'éther. Par recristallisation dans 500 ml d'un mélange d'éthanol et de méthanol, on obtient 63,7 g, soit un rendement de 70,5 % de chlorhydrate pur fondant à 2400 avec décomposition. EXEMPLE 2 Benzoyl-3 diméthylamino-2 indole. On agite, pendant 30 minutes, à la température ordinaire, sous une atmosphère d'azote, 1,96 g (0,01 mole) de chlorhydrate de diméthylamino-2 3H-indole dans un mélange de 40 ml d'acétone et d'une solution de 1 > 12 g (0,02 mole) de potasse dans 3 ml dteau. On refroidit le mélange à 0 et, en maintenant cette température, on ajoute 1,75 ml (0,015 mole) de chlorure de benzoyle. On continue d'agiter, à 0 pendant une heure puis à la température ordinaire pendant 5 heures. On évapore les solvants sous vide, on reprend le résidu par de l'eau tiède et on recristallise la partie insoluble dans 5 ml de méthanol. On obtient 1,25 g, soit un rendement de 47 %, de dérivé benzoylé en cristaux incolores fondant à 190 . EXEMPLE 3 Diméthylamino-2 éthoxycarbonyl-3 indole. On traite 38 g (0,193 mole) de chlorhydrate de dimethylamino-2 3H-indole par une solution aqueuse de carbonate de potassium et on extrait rapidement la base ainsi formée par du chloroforme. On sèche la solution chloroformique sur du chlorure de calcium, et, sans attendre, on y ajoute 50 ml de pyridine anhydre puis on refroidit le mélange à la température de 5 . En maintenant cette température, sous une atmosphère d'azote, en agitant, on ajoute alors, en une heure, 27,1 g (0,25 mole) de chîcrocarbonate d'éthyle et on continue l'agitation, pendant 12 heures, à la température ordinaire. Après avoir évaporé les solvants sous vide, on reprend le résidu par de l'eau, on essore le produit solide et on le sèche sous vide. On obtient 38 > 2 g, soit un rendement de 86 % > de dérivé carbéthoxylé fondant à 1620. Par recristallisation dans 150 ml d'un mélange de méthanol (2 volumes) et d'éther (1 volume), on obtient 25,8 g, soit un rendement de 65 , de produit pur en cristaux incolores, fondant à 166". EXEMPLE 4 Ethoxycarbonyl-3 morpholino-2 indole. A partir de 10 g (0,042 mole) de chlorhydrate de morpholino-2 3H-indole, on isole la base correspondante, comme précédemment. A une solution de cette base dans 150 ml de chloroforme, on ajoute 10 ml de pyridine anhydre on refroidit le mélange à 00 et, en agitant, sous une atmosphère d'azote, on ajoute, en 30 minutes, 5 ml (0,046 mole) de chlorocarbonate d'éthyle. On continue l'agitation à la température ordinaire pendant 10 heures puis on évapore les solvants sous vide. On reprend le résidu par de l'eau tiède, pour provoquer sa cristallisation.Les cristaux obtenus, lavés à l'eau et séchés, pèsent 9,1 g, soit un rendement de 79 % > et fondent à 1610. Par recristallisation dans 25 ml d'un mélange de méthanol (2 volumes) et d'éther (t volume) on obtient 7,2 g, soit un rendement de 62 % > du dérivé carbéthoxylé pur en cristaux incolores, fondant à 1620. On prépare de la manière suivante le morpholino-2 indole et son chlorhydrate, utilisé comme matière première. On chauffe à reflux, pendant 3 heures, un mélange de 16,1 g (0,1 mole) dtéthoxy-2 indole et de 43,6 g (0,5 mole) de morpholine. Après refroidissement, on achève la précipitation par addition d'éther sec, on essore le précipité, on le lave à l'éther et on le sèche sous vide. On obtient 20 g, soit un rendement de 99 % > du dérivé morpholinique, fondant à 1640 es suffisamment pur pour être transformé directement en chlorhydrate. On prepare ce dernier par addition de la quantité théorique de HCl dans l'éther et on le recristallise dans 100 ml d'un mélange d'éthanol (4 volumes) et d'acétone (1 volume). On obtient 17,5 g, soit un rendement de 73 %, de chlorhydrate pur en cristaux incolores, fondant à 246 - 248 , avec décomposition. La base peut être obtenue pure, apres recristallisation dans le méthanol (1 ml par gramme de produit). Elle fond à 1670. EXEMPLE 5 Diméthylamino-2 formyl-3 indole. Dans 5 ml de diméthylformamide, on verse lentement 2 ml (0,022 mole) d'oxychlorure de phosphore en agitant et en gardant la température à 00. En maintenant cette température, on ajoute alors, peu à peu, une solution de diméthylamino-2 3H-indole (obtenu à partir de 0,01 mole de son chlorhydrate) dans 5 ml de diméthylformamide. On chauffe ensuite le mélange, à la température de 35 , pendant 1 heure 30. Après refroidissement, on hydrolyse la suspension formée par addition de glace, puis d'une solution de 4,4 g (0,11 mole) de soude dans 20 ml d'eau. On porte à l'ébullition puis on refroidit, on essore les cristaux, on les lave à l'eau et on les sèche.On obtient 1,45 g, soit un rendement de 77%, de dérivé formylé, qu'on recristallise dans 10 ml de diméthylformamide. Le produit pur, obtenu avec un rendement de 74 %, se présente en cristaux incolores, fondant à 2800 avec décomposition. EXEMPLE 6 Anilide de l'acide diméthylamino-2 indole carboxylique-3 On traite par un excès de carbonate de potassium en solution aqueuse 19,6 g (0,1 mole) de chlorhydrate de diméthylamino-2 3H-indole et on extrait la base ainsi formée par 150 ml de benzène. On sèche rapidement la solution sur du sulfate de magnési > m, on la met sous une atmosphère d'azote et, en refroidissant, on y ajoute une solution de 17,9 g (0,15 mole) d'isocyanate de phényle . On abandonne au repos cette solution, pendant deux jours, à la température ordinaire, sous atmosphère d'azote. Après avoir évaporé, sous vide, le solvant et l'excès de réactif, on redissout le résidu solide dans 200 ml de méthanol chaud.En refroidissant cette solution et en la diluant peu à peu par de l'eau, on précipite quantitativement l'aniline attendu, qui fond à 1840. Après recristallisation dans 250 ml d'éthanol, on obtient 25 g, soit un rendement de 90 %, de l'anilide pur en cristaux incolores, fondant à 1830. EXEMPLE 7 Itioanilide de l'acide diméthylamino-2 indole car boxylique-3 On prépare une solution benzénique renfermant 0,02 mole de diméthylamino-2 3H-indole de la manière décrite dans l'exemple 6. On ajoute à cette solution 3,38 g (ô, 025 mole) d'isothiocyanate de phényle et on la laisse au repos, à la température ambiante, sous une atmosphère d'azote, pendant 24 heures. La solution stest alors colorée en rouge sombre, tandis qu t un solide a précipité. On évapore le solvant, sous vide, on reprend le résidu avec de éther, essore le solide et on le sèche. On obtient 3,5 gss soit un rendement de 60 %, d'un produit fondant à 184-185 avec décomposition. Par recristallisation dans 5 ml de méthoxy-éthanol, on obtient 2 g, soit un rendement de 35 %, de cristaux rouge orange, fondant à 186 avec décomposition. EXEMPLES 8 à 13 En procédant de la manière décrite dans les exemples 3 et 4, on prépare les composés qui répondent à la formule I et qui sont identifiés dans le tableau suivant par les valeurs des symboles R1 , R2 , R3 et X. TABLEAU Exem- /R1 Point de fusion Rende ples N 1 CX-R3 ("C) solvant de ment \R2 3 recristallisa tion tion 8 N(CH3)2 C---OCH 135 (méthanol 46 % 3 + éther) O 9 N(CH3)2 C - O{CH2)3-CH3 CH, 106 (benzène) 65 % O 10 N(CH3)2 C-O-CH2-CH(CH3)2 + (méthanol 66 % + éther) O 11 N C-O-C2H 166 (méthanol 45 % 5 5 + éther) O 12 N > CÀ0C2H5 188 (éthanol) 66 % O 13 oekto t-C C - O-C2HF 145 (benzène) 57 % En opérant comme dans 1'exemple 4 pour le morpholino-2 indole, on prépare les amino-2 indoles répondant à la formule II ou II bis et identifiés dans le tableau suivant par la valeur des symboles R1 et R2 ; ces composés sont nouveaux. TABLEAU R R1 Point de fusion (OC) Rendement N solvant de recristallisation \ R2 base : 1420 (méthanol + acétone) 70 % chlorhydrate : 2600 (déc.) (méthanol + acétone) 61 % N N- CH3 dichlorhydrate : 2000 (déc) 83 % (méthanol + acétone) Une étude pharmacologique des nouveaux composés a montré qu'administrés à à la souris par voie sous-cutanée sous forme de solution à 10 mg/ml dans l'eau ou de suspension à la mAeme dose dans la carboxy-méthyl-cellulose, ils modifiaient la motricité spontanée de l'animal. Des résultats typiques sont les suivants Composé de l'exemple 1 - A la dose de 60 mg/kg, la souris présente le phénomène de queue de Straub ("Screer,ing methods in pharmacology", A. Turner (1965) pages 72 - 73) ; elle montre une agitation intense, accompagnée de bonds, et est secouée de convulsions ; - pour l'épreuve de la tige tournante, la DE 50 = 36 mg/kg + 3. Ce composé possède une action stimulante sur le système nerveux central. Composé de l'exemple t3 - A la dose de 18 mg/kg, on observe chez l'animal une sédation marquée ; les pattes sont en adduction - pour l'épreuve de la tige tournante, la DE 50 = 21 mg/kg + 6. Ce composé exerce une action dépressive sur le système nerveux central. Les nouveaux composés sont utilisables en thérapeutique humaine et en thérapeutique vétérinaire, en particulier à des fins d'actions sur le système nerveux central et l'invention comprend les médicamen qui en renferment au titre de principe actif. REVENDICATIONS t.- Les dérivés de l'amino-2 indole qui répondent à la formule dans laquelle R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent chacun soit un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone pouvant éventuellement porter comme substituant un radical phényle, soit un radical aryle, par exemple le radical phényle avec ou sans substituants, ou bien R1 et R2 représentent, ensemble avec l'atome d'azote, un cycle à 5 > 6 ou 7 éléments qui peut éventuellement comporter un deuxième hétéro-atome, X désigne un atome d'oxygène ou de soufre, R3 désigne un atome d'hydrogène, un radical alcoyle aralcoyle ou aryle, ce dernier étant, par exemple, le radical phényle avec ou sans substituants ou bien R3 désigne un radical alcoxy, aralcoxy ou aryloxy d'une fonction ester, lorsque X est l'oxygène, ou bien R3 désigne un radical d'amine primaire ou secondaire ou également le groupe amino d'une fonction amide lorsque X est l'oxygène, d'une fonction thioamide lorsque X est le soufre. 2.- Ceux des dérivés spécifiés sous 1 pour lesquels est le radical de la diméthylamine, de la pyrrolidine, de la pipéridine, de la morpholine ou de la méthyl-4 pipérazine tandis que R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, méthoxy, éthoxy, n-butoxy, iso-butoxy,phényle ou phénylamino. 3.- Les diméthylamino-2 formyl-3, acétyl-)- benzoyl-3, mé thoxycarbonyl-3, éthoxycarbonyl-3, n-butoxycarbonyl-3 et isobutoxy- carbonyl-3 indoles. 4.- Les morpholino-2, pyrrolidino-2, pipéridino-2 et (méthyl-4 pipérazino)-2 éthoxycarboriy-3 indoles. 5.- L'anilide et le thioanilide de l'acide diméthylamino-2 indole carboxylique-3. 6.- Un procédé de préparation d'un composé ae 1 une quel- conque des revendications précédentes, caractérisé par le fait qu'on soumet à l'action d'un réactif acylant (X étant l'oxygène1 ou thioacylant (X étant le soufre) un dérivé d'amino-2 3H-indole (formule II) ou un dérivé d'amino-2 1H-indo}e (formule II bis) dans lesquelles les symboles R1 et R2 ont lessignifications indiquées sous 1. 7.- Un procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que, lorsqu'on utilise un réactif acylant donnant lieu à un dégagement d'acide, on cnnduit la réaction en présence d'une base jouant le rôle d'accepteur diacide. 8.- Un procédé selon la revendication 6 ou la revendication 7, dans lequel on conduit la réaction au sein d'un diluant organique inerte à une température comprise entre -10 et 1000. 9.- Un procédé selon la revendication 8, dans lequel le diluant est du chloroforme du benzène ou de l'acétone. 10.- Un médicament qui contient un des composés définis dans les revendications 1 à 5 au titre de principe actif,