Brevet FR2110456A1 — publié le 19720602

371kl 1 2110456 la présente invention concerne une solution médicinale pour l'administration parentérale de préparations de fer colloïdales, qui contiennent des vitamines lipo-solubles, par exemple les vitamines A, D^ ou E, de préférence 5 pour l'application dans la médecine vétérinaire, et des procédés pour sa préparation. De plus, l'invention concerne un procédé pour stabiliser le fer dans une solution de fer colloïdale contenant des vitamines lipo-solubles. Il est connu, que dans l'élevage du bétail inten-iO sif moderne, l'anémie qui affecte les animaux jeunes, surtout les porcelets, est due à une carence en fer qui, en raison de la croissance rapide des animaux et des méthodes de leur élevage, n'est plus à disposition en une quantité suffisante par la voie du lait de la mère. Pour cette raison, l'injection 15 de préparations de fer s'était avérée nécessaire dans les premiers jours de vie des animaux. On utilise à cette fin surtout des solutions colloïdales du fer sous la forme de composés complexés du fer trivalent avec des polysaccharides partiellement dépolymé— 20 risés (voir le brevet do la ReF.Â. IT° 938 502), Ces composés complexés sont colloïdalement facilement solubles dans l'eau jusqu'à une concentration d'environ ICO mg de fer pour 1 millilitre de solution. Cependant, il est aussi possible d'appliquer 25 le fer sous forme d'autres préparations» Pour assurer le besoin de vitamines et pour augmenter la résistance contre des maladies pendant l'élevage, on injecte,en outre, aux animaux aux premiers jours de leur vie des vitamines, par exemple les vitamines A, et E, la 30 vitamine D- étant de plus grand intérêt en raison de son action régulatrice sur le métabolisme du calcium et du phosphore, qui est important surtout pour un organisme jeune croissant rapidement. Pour réduire le nombre d'injections, on a fait 35 des essais pour développer des préparations combinées5 qui contiennent le fer et aussi des vitamines lipo-solubles. Cependant, les essais pour préparer de telles préparations combinées ont échoué. On sait par la littérature, qu'on peut obtenir 4-0 des solutions aqueuses de vitamines non-solubles dans l'eau 71 37141 2 2110456 en utilisant diverses substances non-i csiogènes tensioactives (voir, par exemple, le "brevet anglais N° 94-6 086, le brevet américain ÏT 3 14-9 037 j le brevet autrichien N° 177 886). Or, on a constaté qu'il y a des incompati-5 bilités entre des solutions colloïdales de fer et des solubilisants non-ionogènes. Ainsi, lorsqu'on ajoute de petites quantités seulement de substances non-ionogènes tensio-actives aux solutions colloïdales de fer, la solution de fer au début claire se décompose après un temps court. 10 ïin vue des résultats de ces essais, il sem blait sans espoir de préparer des préparations de fer stables et contenant des vitamines lipo-solubles. Or, la Demanderesse a trouvé, et cela était surprenant, que l'on pouvait préparer des solutions colloïdales 15 de fer, stables et qui contiennent des vitamines lipo-solubles, lorsqu'on utilise des mélanges de substances non-ionogènes et ionogènes tensioactives. Comme vitamines, on peut utiliser les vitamines lipo-solubles connues, par exemple les vitamines 20 A, E, les vitamines de la série D et, en particulier, la vitamine D,. 3 Comme solutions colloïdales de fer, on utilise selon l'invention, surtout les complexes de fer et de dextranne selon le brevet de la K.F.A. 938 502. 25 Comme substances non-ionogènes tensioactives à utiliser selon l'invention, on mentionnera par exemple des dérivés de polyéthylène-glycol d'acides gras, d'alcools gras, d'huiles grasses et d'esters d'acides gras du sorbitane, de préférence les mono-esters du polyéthylène-glycol-sorbitane 30 d'acides monocarboxyliques aliphatiques supérieurs. Comme exemples, on citera le monolaurate, le monopalmitate, le monostéarate ou le monooléate de polyoxyéthylène-sorbitane, l'huile de ricin polyoxyéthylée et le polyoxyéthylène stéarate. Les substances ionogènes tensioactives à 35 utiliser selon l'invention sont par exemple des sels, en particulier las sels des métaux alcalins, de dérivés sulfurés ou sulfonés d'acides gras ou d'alcools gras supérieurs, de préférence les sels alcalins de l'acide lauryl-sulfurique ou les lauryléthersulfates de métal alcalin, par exemple le lauryl 4-0 sulfate de sodium ou le lauryl sulfonate de sodium. 71 37141 3 2110456 Les vitamines peuvent être utilisées telles quelles ou aussi sous forme de leurs dérivés, par exemple en tant que palmitate de la vitamine A. Les quantités des composantes individuelles 5 peuvent varier dans de larges limites. -d.nsi, la solution médicinale de l'invention peut contenir, pour 1 millilitre, environ 10 à 125 mg, de préférence 50 à 100 mg, de fer dissous sous forme colloïdale, de plus au moins une vitamine lipo-soluble, par exemple environ 10 000 à 50 000 ÏÏ.I., de 10 préférence 10 000 à 25 000 U.I., de vitamine A, environ 10 000 à 150 000 U.I., de préférence 25 000 à 50 000 TJ.I. de vitamine ou environ 5 à 30 mg, de préférence 7j5 mg à 10 mg de vitamine E, ainsi qu'environ 0,2 à 20 %, de préférence 0,5 à 10 % d'une substance non-ionogène tensio-15 active et environ 0,1 à 10 %, de préférence 0,25 à 5 % d'une substance ionogène tensioactive. Si l'on ajoute un solvant organique pharmacologiquement toléré, on l'ajoute à raison de préférence de 1 à 10%. Les pourcentages indiqués ci-dessus se réfèrent au poids total des préparations finies. 20 La préparation de la solution médicinale selon l'invention est effectuée par addition des composantes individuelles. En vue des conditions de solubilité, il peut être avantageux, par exemple de dissoudre d'abord, si nécessaire, en chauffant légèrement, la vitamine dans la substance non-25 ionogène tensioactive et en ajoutant, goutte à goutte, cette solution à la solution colloïdale de fer contenant la substance ionogène tensioactive. Lorsqu'on utilise la vitamine D^, on dilue avantageusement la solution contenant la vitamine, avant de l'ajouter à la solution de fer, avec m solvant 30 organique, miscible à l'eau et pharmacologiquement toléré, comme par exemple un alcool aliphatique à bas poids moléculaire approprié, de préférence l'éthanol ou la diméthyl-acétamide. Lorsqu'on utilise la vitamine à ou la vitamine E, on peut effectuer la dilution avec de l'eau. 35 D'autre part, il est aussi possible, par exemple, de préparer d'abord une solution de la vitamine et l'ajouter ensuite à la solution colloïdale de fer, qui elle-même contient déjà les substances ionogènes et non-ionogènes. 40 Après avoir mélangé les composants, on continue 71 37141 2110456 par une filtration à travers un filtre de stérilisation et on remplit la solution, dans des conditions d'asepsie, dans des "bouteilles stérilisées. La présente invention permet, pour la première 5 fois, la combinaison de vitamines lipo-solubles avec des solutions colloïdales de fer, sans qu'une décomposition ou démixtion de la solution de fer originalement claire se produise. Cet effet était surprenant et ne pouvait pas être prévu suivant l'état de l'art. 10 Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1 : On ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, en agitant, une solution de 75 mg de vitamine ( 1 g = 40 millions d'U.I.) dans 750 mg de monolaurate de 15 polyoxyéthylène-sorbitane et 4 ml d'éthanol, à une solution de 400 mg de lauryl sulfate de sodium dans 90 ml d'une solution aqueuse colloïdale de fer (contenant, pour un ml, l'équivalent de 100 mg de fer élémentaire trivalent), et on porte le tout à un volume de 100 ml au moyen de la solution col-20 loïdale de fer. Après la filtration à travers un filtre de stérilisation, on remplit la solution dans des conditions d'asepsie dans de» bouteilles stérilisées à plusieurs enlèvements. 25 E£&iPIiE 2 : La préparation de la solution se fait d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1. Dans le même ordre, on utilise les substances suivantes dans les quantités indiquées: 50 400 mg de lauryl sulfonate de sodium 90 ml d'une solution colloïdale de fer (comme à l'exemple 1) 150 mg de vitamine D^ crist.(1 g=40 millions d'U.I.) 1,0 g de monooléate de polyoxyéthylène-sorbitane 6 ml de diméthylacétamide 35 solution colloïdale de fer (comme à l'exemple 1) q.s.p. 100ml» EXEMPLE 3 î La préparation de la solution se fait d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1. Dans le même ordre, on utilise les substances suivantes dans les quantités 40 indiquées: 71 37141 5 2110456 400 mg de lauryl sulfate de sodium 90 ml de solution colloïdale de fer 150 mg de vitamine crist.( 1 g = 40 millions d'U.I) 1 g d'huile de ricin polyoxyéthylée 5 5 ml d'éthanol solution colloïdale de fer (comme à l'exemple 1) q.s.p.100 ml EXS.ÎPLE 4 : On introduit, goutte à goutte, en agitant, à la tem-f pérature ambiante, une solution de 1 g de palmltate de vitamine 10 A (1 g = 1,7 million d'U.I.) dans 10 g de monooléate de polyoxyéthylène-sorbitane et jO ml d'eau distillée, dans taie solution de 2 g-de lauryl sulfate de sodium dans 60 ml d'une solution colloïdale de fer (comme à l'exemple 1) et on porte le tout à un volume de 100 ml au moyen d'une solution collox-15 dale de fer( comme à l'exemple 1). Après filtration à travers un filtre de stérilisation, on remplit dans des bouteilles comme décrit à l'exemple 1. EXEMPLE 5 : On introduit, goutte à goutte,.en agitant, une solu-20 tion (préparée avec chauffage modéré) de 1g d'acétate de vitamine E dans 6 g de stéarate de polyoxyéthylène et j?0 ml d'eau distillée, dans une solution de 2 g de lauryl sulfate de sodium dans 60 ml d'une solution colloïdale de fer (comme à l'exemple 1)et on porte le tout ê un volume de 100 ial au 25 moyen de la solution colloïdale de fer (comme à l'exemple 1). Le remplissage est effectué comme décrit à l'exemple 1 71 37141 e 2110456 REVENDICATIONS 1.- Solution de fer contenant des vitamines, caractérisée par une teneur en a) fer dissous sous forme colloïdale 5 b) une ou plusieurs vitamines lipo-solubles c) substances non -ionogènes et d) substances ionogènes tensioactives. 2.- Solution de fer contenant des vitamines, selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient 10des vitamines À, E et/ou D,. 3.- Solution de fer contenant des vitamines, selon l'une quelconque des revendications 1 èt 2, caractérisée par -une teneur en complexe fer-dextranne colloïdal, selon le brevet de la R.F.À. 938 502. 15 ■ Solution de fer contenant des vitamines, selon l'une quelconque des revendications 1 à 3) caractérisée par une teneur en dérivés de polyéthylène-glycol d'acide gras, d'alcools gras, d'huiles grasses et d'esters d'acides gras de sorbitane, de préférence le monolaurate de polyoxyéthylène-sorbi- 20 tane, le monooléate de polyoxyéthylène-sorbitane, l'huile de ricin polyoxyéthylée ou le stéarate de polyoxyéthylène comme substance non-ionogène. 5.- Solution de fer contenant des vitamines selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée par une 25 teneur en sels de dérivés sulfurés ou sulfonés d'acide gras ou d'alcool gras supérieurs, de préférence le lauryl sulfate ou le lauryl sulfonate de sodium comme substance ionogène. 6.- Solution de fer contenant des vitamines selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce 30 qu'elle contient 10 à 125, de px^éférence 50 à 100 mg, de fer dissous sous forme colloïdale, 7«- Solution de fer contenant des vitamines, selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle contient 10 000 - 50 000 II.I., de préférence 35 10 000 à t-5 000 U.I., de vitamine a, 10 000 - 150 000 U.I. , de préférence 25 000- 50 000 U.I., de vitamine D^ et/ou de 5 à ;0 mg, de préférence 7,5 à 10 mg de vitamine -J. 71 37141 7 2110456 8.- Solution de fer contenant des vitamines, selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle contient de 0,2 à 20%, de préférence de 0,5 à 10 % d'une substance non-ionogène tensioactive. 5 9«- Solution de fer contenant des vitamines, selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle contient 0,1 à 10 de préférence 0,25 à 5 d'une substance ionogène tensioactive. 10.- Solution de fer contenant des vitamines, 10 selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle contient additionnellement un solvant organique soluble dans l'eau. 11.- Procédé de préparation d'une solution de fer contenant des vitamines, caractérisé en ce qu'on m lange une 15 ou plusieurs vitamines lipio-solubles, une solution colloïdale de fer, des substances non-ionogènes et ionogènes tensioactives. 12.- Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'on dissout la vitamine lipo-soluble, le cas échéant en chauffant légèrement, et on mélange cette solution avec 20 la préparation de fer colloïdale qui contient une substance ionogène tensioactive. 13.- Procédé de stabilisation du fer dans une solution de fer colloïdale contenant des vitamines, caractérisé en ce qu'on ajoute des substances ionogènes tensioactives 25 à la solution colloïdale de fer, qui contient une ou plusieurs vitamines lipo-solubles et des substances non-ionogènes tensioactives. 14.- Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'on utilise des sels de dérivés sulfurés ou sulfonés 30 d'acides gras ou d'alcools gras supérieurs, en particulier 1g lauryl sulfate ou le lauryl sulfonate de sodium comme substances ionogènes tensioactives.