Brevet FR2115485A1 — publié le 19720707

la présente invention est relative à un composé chimique nouveau constitué par un dérivé polymère du p-aminobenzoate de - diéthylamincéthyle et de l'acide cellulose-glycolique, son procédé de préparation et ses applications. Le nouveau composé, suivant l'invention , est représenté par la formule x étant proportionnel au taux de substitution, compris entre 75 et 100% et n étant le degré de polymérisation, compris entre 30 et 120. Le composé précité est une substance amorphe, de couleur légèrement jauntre , hygroscopique, très soluble dans l'eau, insoluble dans les solvants organiques, qui se décompose sous l'action des bases. Le dérivé polymère précité du p-aminobenzoate de ss- diéthylaminoéthyle et de l'acide cellulose-glycolique possède une activité biologique et, suivant l'invention, constitue le principe actif d'un médicament exerçant notamment un effet anesthésique local. Par son mécanisme d'action,ce produit ne se distingue pas de la procaine et se classe avec le groupe des esters de acide p-aminobenzoSque. Il manifeste une plus forte activité et une action plus persistante que la procaTne. Les caractéristiques comparées de l'action anesthésique locale du produit de l'invention et de la procaïne ont été établies par la méthode de Bülbring et Wajda sur des cobayes par injections intradermiques de 0,25 cm3 de solutions ayant de 4 à 7 concentrations différentes comprises entre 0,06 et 3,66 moles/l. On a considéré que l'anesthésie était complète lorsque six attouchements par une aiguille d'injection ne provoquaient aucune contraction de la peau (6 unités).On a considéré que la sensibilité était complètement rétablie lorsque, au cours des deux essais suivants (à cinq minutes d'intervalle) les contractions intervenaient après les six attouchements (0 unité ).Lv ervaX e temps entre l'injection intradermique et le rétablissement total de la sensibilité caractérise la durée de l'anesthésie. Les résultats ont montré qu au fur et à mesure que la concentration en produit augmente, son effet de cumulation croit également; notamment, après l'injection de la procaïne à une concentration de 3,66mmoles/l, l'efficacité de l'anesthésie par infiltration commence à baisser dès la seconde demi-heure de l'essai,taudis que si lton met en oeuvre une solution-équtmolaire correspondante du produit de l'invention, la baisse des effets de l'anesthésie par infiltration ne commence qu'à la sixième demi-heure de l'essai. Pour mieux comparer l'activité par la méthode de Miller et Tainter on a mesuré les concentrations moyennes des composés à étudier qui donnent ung8nesthésie à zou au cours des trente premières minutes après l'injection, ainsi que l'activité relative par comparaison avec la procarne. Il découle des résultats obtenus que le produit de l'invention dépasse de 3,1 fois la pro catie du point de vue de l'intensité de l'anesthésie par infiltration. Du point de vue de la durée de l'anesthésie par infiltration le produit de l'invention dépasse de 2 à 3 fois les solutions équimolaires correspondantes de procaSne. On a comparé l'anesthésie superficielle par la méthode de Régnier sur des lapins. On a instillé danse sac conjonctival de ces animaux deux gouttes de solutions du produit de l'invention et de solutions de procaïne de 4 à 6 concentrations variées échelonndes entre 18 et 732 mmole/l. En partant des indices de Régnier ainsi obtenus on a déterminé l'indice moyen avec ses limites de confiance pour chacune des concentrations expérimentées à P=0,05. En outre on a tenu compte de la durée d'anesthésie de la cornée en poursuivant la détermination de l'indice de Régnier toutes les 5 mn jusqu'au rétablissement complet de la sensibilité de la cornée, cest-A-dire Jusqu'd l'apparition du clignotement réflexe au premier attouchement par un cheveu. On a comparé l'intensité de l'anesthésie terminale par la formule de Valet. On a trouvé que la solution à 20% du produit de l'invention exerce une anesthésie superficielle 6,6 fois plus forte que la procaTne, alors que la solution à 1% donne une anesthésie terminale 4,7 fois plus forte que la prochaine. Toutefois, le produit de l'invention est de 5 à 16 fois plus faible que la dizaine du point de vue anesthésie superficielle. Du point de vue de la durée de l'anesthésie superficielle le produit de l'invention pris en concentration équimolaire dépasse de 3 à 5 fois la procaïne. Comparé en concentrations d'égale efficacité le produit de 1' invention, pour la durée de lanesthésie superficielle sur la cornée de l'oeil du lapin, ne le cède pas à la dicaine et dans certains cas lui est même légèrement supérieur. On n'a pas réussi à mettre en évidence par observation visuelle des différences tant soit peu sensibles du point de vue irritation locale entre le produit de l'invention et la procaïne, aussi bien dans le cas de l'anesthésie superficielle que dans celui de l'anesthésie par infiltration, à l'exception des cas de très fortes concentrations (de l'ordre de 366 imole/l) où le produit de l'invention irrite les tissus d'une façon beaucoup moins manifeste que la procaïne. étude histologique de différents tissus a également confirmé l'absence d'effet irritant chez le produit de llinven- tion. Les études sur la toxicité aiguë ont été effectuées sur 282 souris blanches des deux sexes par injections intrapéritonéales, sous-cutanées et intraveineuses. Pour les injections intrapéritonéales on a utilisé des solutions à 1% à raison de 150 à 300 mg/kg de poids de l'animal. Pour les injections souscutanées on a mis en oeuvre des solutions à 5% à raison de 400 à 1 000 mg/kg de poids de l'animal et pourries injections intraveineuses, on a utilisé des solutions à o,%, à raison de 30 à 60 mg/kg de poids de l'animal. On a administré chaque dose à un groupe de 6 à 12 souris.On a déterminé la toxicité aiguë par la méthode graphique de Litchfield et Wilcoxon sur du papier d'essai par calcul des valeurs moyennes avec leurs limites de confiance à P=0,05. Comme l'a montré le dépouillement des résultats obtenus, en cas d'injection intrapéritonéale le produit de l'invention s'est révélé 1,47 fois moins toxique que la procarne et en cas d'injection sous-cutanée 1,2 fois moins toxique que celle-ci alors quen cas d'injection intraveineuse il n'a pratiquement pas différé de la procaïne. Apparemment, le tableau clinique d'intoxication ne diffère pas de celui de la procaïne. Par l'étendue de son action thérapeutique le produit de l'invention utilisé pour l'anesthésie par infiltration et pour l'anesthésie superficielle, dépasse de 2,8 à 4,5 fois la procatne. Le produit de l'invention a été expérimenté sur 91 ma lades dans les cas mimes où l'on utilise la procaïne. 38 malades ont subi l'appendicectomie sous une anesthésie locale réalisée par une solution à 0,5% du produit de Invention à la suite d'appendicite chronique ou aiguë. Dans tous les cas on a obtenu une anesthésie complète qui a duré de 3 à 8 heures après l'opéra- tion. Dans les mimes conditions les mimes concentrations de procarne n'ont pas toujours permis de réaliser l'anesthésie complète, les douleurs dans la zone opérée recommençant 30 à 60 mn après l'intervention chirurgicale.Chez 25 sujets sur 38 on a pu renoncer entièrement à l'administration des analgésiques du groupe de la morphine, alors que dans d'autres cas il a suffi d'une seule injection de morphine (1 cm3 de solution à 1%) ou de promédol au lieu de 3 à 4 injections généralement nécessaires pour l'anesthésie à la procaïne. 14 malades ont reçu des injections de solutions à 0,5-1,0% du produit préparé en tant qu'anesthésique local pour des opérations d'hernies fémorale et inguinale, d'ablation subtotale de la glande thyroïde, de résection segmentaire de la glande mammaire, etc. Dans tous les cas on a obtenu un effet anesthésiant satisfaisant qui a duré encore 6 à 12 heures après l'opération. Ceci surpasse considérablement effet anesthésiant des mêmes concentrations et volumes des solutions de procaïne ( de 3 à 5 rois). En aucun cas le produit de l'invention n'a entravé la cicatrisation des plaies, ni n'a compromis la stérilité du champ opératoire. Chez 39 malades on a pratiqué des blocages: paranéphrétiques, intercostaux, intradermiques, intra-osseux et rétroster taux. Dans la plupart des cas ces sujets avaient subi auparavant des blocages à la procaïne qui avaient donné des effets incomplets et de courte durée. L'emploi d'une solution à 1 du produit de l'invention a permis d'atténuer considérablement dans tous les cas les douleurs pendant 24 à 48 heures. Après des blocages renouvelés les douleurs avaient complètement disparu. Le produit de l'invention est utilisable sous forme de solutions aqueuses, de poudres, de pellicules et d'onguents. Suivant l'invention, on utilise de préférence l'eau distillée comme solvant. Lorsque le produit sert pour l'anesthésie par infiltration il est avantageux d'utiliser le principe actif à raison de 0,45 à o,g6% en poids. Pour l'anesthésie tronculaire on utilise le principe actif à raison de 1,8 à 1,92 en poids. Pour 11 anesthésie osseuse, il est recommandé diutili- ser le principe actif à raison de 3,6 à 3,84% en poids. Pour l'anesthésie intradermique il est préférable d'utiliser le principe actif a raison de 0,45 à 1,92% en poids. Suivant l'invention lorsque le médicament est utilisé sous forme d'onguent , il est préférable de prendre, comme constituant de la basez de la lanoline aqueuse, de la vaseline ou de la carboxyméthylcellulose. Pour préparer l'onguent , il est avantageux d'utiliser le principe actif à raison de 1,8 à 3,84 en poids. Le produit de leinvention ne donne pas d'effets secondaires. Ses contre-indications sont les mêmes que pour la procarne. L'invention a également pour objet un procédé de préparation du dérivé polymère du p-aminobenzoate de B-diéthylami- noéthyle et de l'acide cellulose-glycolique constituant le principe actif du médicament. Ce procédé consiste à faire réagir le p-aminobenzoate de B-diéthylaminoéthyle sur de l'acide cellulose-glycolique en milieu aqueux et à séparer ensuite le produit désiré. Il est préférable de faire réagir le p-aminobenzoate de ss-diéthylaminoéthyle sur acide cellulose-glycolique à une température de 45 à 50"C. Pour obtenir un produit final de haute qualité on prend le p-aminobenzoate de 5-diéthylaminoéthyle et l'acide cellulose-glycolique dans des proportions équimolaires. lia réaction de copulation du p-aminobenzoate de diéthylaminoéthyle avec l'acide cellulose-glycolique intervient sans modification du degré de polymérisation de la matière cellulosique. On effectue la réaction à la température ambiante ou bien à température élevée. On vérifie la fin de la réaction en déterminant le pH du milieu réactionnel (pH compris entre 6,5 et 7,5). On isole le produit final en le précipitant dans l'acétone ou bien en soumettant la solution à une lyophilisation. Rendement: 92 à 97 en poids. Les exemples non limitatifs suivants illustrent la mise en oeuvre du procédé de préparation suivant l'invention. Exemple 1 On peut préparer l'acide cellulose-glycolique de la manière suivante: on traite 5g de cellulose pendant 1 heure par 100 cm) d'une solution à 30 de soude à la température ambiante puis on ajoute 15 cm3 de peroxyde d'hydrogène à 30%. On ahandonne le mélange à une température de 45 à 50"C pendant 2 ou 3 heures. Ensuite on essore la cellulose à la presse jusqu'au poids triple du produit de départ, on la broie très soigneusement, on la place dans un ballon et on ajoute 70 cm3 d'isopropanol. On agite pendant une heure, après quoi on ajoute progressivement à une température de 50 à ÓOeC et en 15 mn, 6,0 g d'acide monochloreacétique. On fait durer la réaction pendant 4 à 6 heures. On sépare du liquide la matière fibreuse obtenue et on l'agite avec de l'alcool éthylique à 700 en ajoutant, pour neutraliser liexcès de soude, de l'acide acétique à 30%; on décante ensuite le liquide à nouveau on lave le sel sodique d- acide cellulose-glycolique à l'alcool éthylique à 700. L'acide cellulose-glycolique obtenu est caractérisé par un taux de substitution de 86 et par un degré de polymérisation de 72. Rendement:6,0 g (91% en poids de la théorie). On dissout 6,0 g du produit obtenu dans 100 d'eau et on fait passer la solution à travers une résine cationique sous forme H (capacité d'échange 4,7 milligrammes équivalents par gramme). On ajoute à 100 cm3 de la solution à 5% obtenue 4,62 g de p-aminobenzoate de B-diéthylaminoéthyle. On conduit les opérations en agitant à température ambiante pendant 12 heures. Le pH de la solution est de 6,9. On filtre la solution obtenue et on la soumet à une lyophilisation. On obtient 9,25 g de produit rinal (96% en poids de la théorie). Calculé, %: N, 5,63; p-aminobenzoate de B-diéthylamino- éthyle 48,0: Trouvé, %: N, 5,66; p-aminobenzoate de ss-diéthylamino- éthyle 47,9. Exemple 2 On mélange 10 g de sel sodique d'acide celluloseglycolique (taux de substitution 90, degré de polymérisation 500) avec 100 cm3 d'eau et on ajoute 2 cm3 de peroxyde d'hydrogène à 30fui. On maintient le mélange à -450C pendant 2 à 3 heures, on filtre ensuite et on fait passer à travers une résine cationique sous forme H. Acide oellilose-glycolique obtenu a un degré de polymérisation de 76. On ajoute à 100 crd de la solution à 4% obtenue d'acide cellulose-glycolique 4,83 g de p-aminobenzoate de ss-dié- thylaminoéthyle. On conduit les opérations à 450C pendant une demi-heure jusqu'à ce que le pH de la solution soit de 6,8. On filtre la solution obtenue et on la soumet à une lyophilisation. On obtient 9,53g de produit final (97% en poids de la théorie). Calculé % : N 5,82; p-aminobenzoate de ss-diéthylaminoéthyle 49,1. Trouvé : N 5,74; p-aminobenzoate de ss-diéthylaminoéthyle 48,9. REVENDICATIONS 1 - Dérivé polymère du p-aminobenzoate de z thyl- amincéthyle et d'acide cellulose-glycolique de rormule dans laquelle x est proportionnel au taux de substitution compris entre 75 et 100% et n est le degré de polymérisation compris entre 30 et 120. 2 - Procédé de préparation d'un dérivé polymère du p-aminobenzoate de ss-diéthylaminoéthyle et de l'acide celluloseglycolique caractérisé en ce qu'on fait réagir du p-aminobenzoate de ss-diéthylaminoéthyle sur de l'acide cellulose-glycolique en milieu aqueux et on isole ensuite le produit obtenu. 3 - Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir le p-aminobenzoate de ss-diéthylaminoéthy- le sur l'acide cellulose-glycolique à une température de 45 à 50 C. 4 - Procédé suivant la revendication 2 ou 3, carac- térisb en ce qu'on utilise le p-aminobenzoate de ss-diéthylamino- éthyle et l'acide cellulose-glycolique en proportions équimolaires. 5 - Médicament ayant notamment une action anesthé sique locale caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif) un dérivé polymère du p-aminobenzoate de ss-diéthylaminoéthy- le et de l'acide cellulose-glycolique suivant la revendication 1. 6 - Médicament suivant la revendication 5, caractérisé en ce que le principe actif est associé à un solvant pharmaceutique ou à un constituant de base de pommades. 7 - Médicament suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'il contient , à titre de solvant pharmaceutique, de l'eau distillée. 8 - Médicament suivant la revendication 7, caractérisé en ce que, pour l'anesthésie par infiltration, il contient le principe actif à raison de 0,45 à Zen poids. 9 - Médicament suivant la revendication 7, caractérisé en ce que, pour l'anesthésie tronculaire, il contient le principe actif à raison de 1,8 à 1,92% en poids. 10 - Médicament suivant la revendication 7, caractérisé en ce que, pour l'anesthésie intra-osseu:se-, il contient le principe actif à raison de 3,6 à 3,84% en poids. 11 - Médicament suivant la revendication 7, caracté risé en ce que, pour l'anesthésie intradermique, il contient le principe actif à raison de 0,45 à 1,92% en poids. 12 - Médicament suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de constituant de base des pommades, de la lanoline hydratée, de la vaseline ou de la carboxyméthylcellulose. 13 - Médicament suivant la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient le principe actif à raison de 1,8 à 3,84 en poids