Brevet FR2130221A1 — publié le 19721103

La présente invention concerne des agents de contraste radiogra-phiquë qui conviennent en particulier pour rendre visibles les cavités contenant le liquide céphalo-rachidien et qui contiennent comme constituants opacifiants les nouveaux iodométhanesulfonamides très facilement solubles dans l'eau répon-5 dant à la formule générale : R I-CH^SC^-N-R1 ou R représente de préférence l'atome d'hydrogène ou aussi le radical méthyle et R^ représente le radical{3-hydroxyéthyle, @- 10 Les constituants opacifiants préférés sont ceux de formule : I-CH -SO -NH-R1 1 ou R a la signification qui lui a été donnée ci-dessus. Les constituants opacifiants préférés en particulier sont l'amide Ç jY-dihydroxypropylique de l'acide iodométhanesulfonique de formule : 15 I-CHo-S0o-NH-CHr.-CH-CH„ 2 2 2| , 2 oh oh et l'amide dihydroxyisopropylique de l'acide iodométhanesulfonique de formule : CH^-OH i-ch -so -nh-ch/ 20 II \ c ch2-oh Ces agents de contraste radiagraphique non ioniques très facilement solubles dans l'eau conviennent principalement pour rendre visibles les cavités contenant le liquide céphalo-rachidien et spécialement pour la radiculographie, la myélographie, la myéloencéphalographie et la ventriculographie, 25 Pour rendre visibles les cavités contenant le liquide céphalo- rachidien , on utilise jusqu'à présent des agents de contraste gazeux négatifs, comme l'air, l'oxygène ou le dioxyde de carbone (pneumographie) ou des agents de contraste positifs constitués par des huiles iodées insolubles dans l'eau, des esters de l'acide iodophënylundécanotque qui sont visqueux et également 30 insolubles ou des solutions aqueuses de sels de certains acides organiques iodés. Aucun de ces procédés n'est réellement satisfaisant, voir à ce sujet R.Schober, RHntgenkontrastmittel und Liqubrraum, pages. 1 à 15 (Spiegel 1964, Berlin). L'efficacité du diagnostic par myélographie à l'aide d'air est 35 très limités en raison de la faible différente entre les absorptions présentées par la bande d'air étroite de l'espace sous-arachnoîdien et par les parties molles massives voisines. Les huiles iodées permettant un meilleur diagnostic (myélographie à l'aide d'huile iodée) présente l'inconvénient de n'être pratiquement pas 40 résorbées, de ne pouvoir être éliminées qu'incomplètement par voie mécanique et, 2 72 08869 2130221 par conséquent, de provoquer d-ins de nombreux cas > jO°Â) des irritations méningées, mais plus souvent aussi des effets nocifs regardés, une arachnoîdite huileuse ou des pertes de fonctionnalité. De plus, les huiles visqueuses non miscibles aux fluides corporels ne pénètrent 5 pas dans toutes les petites cavités, ce qui diminue la qualité du myélogramme. La myélographie effectuée, principalement dans les pays de langue anglaise, au moyen du iodophénylundécanoate d'éthyle présente des inconvénients similaires. On obtient un meilleur diagnostic au moyen de solutions salines aqueuses.Ces solutions se mélangent avec le fluide corporel voisin et peuvent 10 donc pénétrer dans les plus petites fissures pour rendre visible sur l'image contrastée le détail des poches radiculaires, des structures radiculaires et des formations pathologiques à l'intérieur du canal de la moelle épinière. Malheureusement, ces agents de contraste irritent toujours les racines nerveuses. Les agents de contraste hydrosolubles résorbables habituels qui 15 se prêtent le mieux à la radiculographie et à la myélographie sont ceux dont la structure est comparable à celle-des constituants opacifiants de la présente invention et qui sont vendus sous le nom de METHIODAL-sodium £sel de sodium de l'acide iodométhanesulfoniquê^et sous le nom d'IOCARMIC A C I Diacide 5,5'-(adipoyldiimino)-bis-(2,4,6-triiodo-N-méthylisophtalamidique)^ qui est d'habitude 20 utilisé sous forme de sel de N-méthylglucamine. D'autres agents de contraste hydrosolubles, tels que ceux utilisés pour l'angiographie, la pyélographie descendante ou pour la mise en évidence de divers systèmes à cavités, ne conviennent pas pour rendre visibles les cavités contenant le liquide céphalo-rachidien (R. Schober, loc. cit. page 2). 25 L'utilisation du METHIODAL et de l'IOCARMIC ACID est strictement limitée à la région lombaire, parce que la compatibilité de ces composés avec le système nerveux central est fortement limitée, entre autres très probablement en raison de leur caractère salin (structure ionique) et de leur pression osmo-tique élevée. 30 Pour l'utilisation en vue de rendre visibles les cavités contenant le liquide céphalo-rachidien, la compatibilité globale d'un agent de contraste a moins d'importance que sa compatibilité avec le système nerveux central, c'est-à-dire qu'il faut une compatibilité intracérébrale et intracisternale aussi élevée que possible. (R. Schober, loc. cit. page 16). 35 Les constituants opacifiants suivant la présente invention ont, par rapport aux meilleurs agents de contraste résprbables utilisés pour rendre visibles les cavités contenant le liquide céphalo-rachidien, à savoir le METHIODAL-sodium et l'IOCARMIC ACID, les avantages ci-après : - ils ne sont pas des sels, mais sont malgré tout facilement 40 solubles dans l'eau. r •; 72 08869 2130221 - Lejro aqueuses ne contie:.nent pas d'ions. Il est pour la première fois possible d obtenir des solutions à injecter d'agents de contraste non ioniques aqueuses suffisamment concentrées qui ne contiennent pas de particules chargées et nront donc pas la propriété de conduire l'élec- 5 tricité, ils exercent dès lors un effet sensiblement atténué sur le système cardio-necteur nerveux et irritent donc beaucoup moins les racines nerveuses. En outre, leur pression osmotique est abaissée de 1007» ou davantage. - Leur compatibilité globale est bonne. Leur compatibilité maximale à l'égard du système nerveux central est toutefois prépondérante. La 10 toxicité intracérébrale et intracisternale de lramide (î-V'-dihydroxypropylique et de 1'amide OC-Y-dihydroxyisopropylique de l'acide iodométhanesulfonique est de loin la plus faible de celles de tous les composés étudiés jusqu'à présent. Il convient de remarquer en particulier que la compatibilité intracisternale des agents opacifiants suivant l'invention est inhabituellement élevée et vaut 15 plus d'environ trois fois celle des meilleurs composés comparables. Cette compatibilité locale exceptionnellement bonne est la condition nécessaire pour une extension du domaine d'application de ces agents au-delà de la région lombaire pour les coupes cervicales supérieures de la cavité sous-arachnoîdienne et même pour les cavités intrathécales (cavité intracranienne 20 contenant le liquide céphalo-rachidien). On a déjà proposé d'utiliser à des fins similaires la N-(iodomé-thanesulfonyD-diéthanolamine ou la N-(iodométhanesulfonyl)-N-méthylglucamine, voir la demande de brevet allemande publiée DOS n°2.031.724 du 7 Janvier 1971 (voir en particulier les pages 42 à 44). Cette proposition n'a toutefois pas 25 de signification pratique. Ces deux dérivés déjà connus du iodométhanesulfonamide, ont de même que le iodométhanesulfonamide non substitué (I-CH^-SO^-NH^) z>. Binz et collaborateurs, Biochemische Zeitschrift 252.16- 21 (1932)7, l'inconvénient d'être trop solubles dans l'eau, ce qui exclut leur utilisation dans des solutions aqueuses d'agents de contraste radiographique. Au moyen 30 de la N-(iodométhanesulfonyl)-diéthanolamine dont la solubilité dans l'eau n'est que de 6% ou de la N-(iodométhanesulfonyl)-N-méthylglucamine qui ne peut former que des solutions dont la concentration est au maximum de 10%, il est impossible d'atteindre les concentrations minimales en iode par "unité de volume nécessaires pour l'obtention d'un bon contraste.Par exemple, même en utilisant 35 ces agents à raison du volume maximum encore toléré (1 ml/kg) en concentration de saturation la plus élevée possible chez les animaux d'essai les plus appropriés à cette fin (lapins), il nfest pas possible de rendre visibles sur l'image radiographique les vaisseaux spinaux contenant le liquide céphalo-rachidien» Ces substances ne conviennent dons pas comme agents de contraste radiographique. 40 II en est de même pour 1'iodométhanesulfonamide lui-même qui est encore beaucoup BÂD ORIGINAL 1 72 08869 4 2130221 moins soluble. Des solutions d-agents de contraste radiographique utiles ont une concentration en agent de contraste d'au moins 20 %. Des solutions plus diluées nefcermettent pas l'obtention d'une image de contraste parce qu'elles sont encore 5 diluées dans la cavité contenant le liquide céphalo-rachidien par mélange avec les fluides corporels. Jusqu'à présent, on ne connaît pas d1iodométhanesulfonamide ayant la solubilité dans l'eau nécessaire d'au moins 20%. Les nouveaux composés faisant l'objet de l'invention ont une solu-10 bilité dans l'eau d'environ45 % à plus de 60 % et répondent donc à un besoin évident en pratique. Cette solubilité élevée dans l'eau comparée à la solubilité très limitée des iodométhanesulfonamides connus déjà citée est remarquable et tout à fait inattendue. 15 Le tableau ci-après présente une comparaisin de quelques propriétés prépondérantes pour l'application envisagée des composés selon la présente invention A, B, C, D et E et des composés déjà connus dont la structure est la plus apparentée F, G, H et I, parmi lesquels le composé I peut être considéré comme étant le témoin /2r^eue Arzneimittel & Spezialitaten" 16:8, page 121 (1969J/ , 20 de même que l'agent de contraste utilisé en pratique, mais dont la structure n'est pas comparable. Ces composés sont les suivants : A : Amide £-hydroxyéthylique de l'acide iodométhanesulfonique (exemples 1 et 2) B : Amide oty-dihydroxyisopropylique de l'acide iodométhanesulfonique 25 (exemples 8, 9, 10) C : Amide -dihydroxypropylique de l'acide iodométhanesulfonique (exemples 4, 5 et 6) D : Amide N-méthyl-N-Q>Y"-dihydroxypropylique de l'acide iodométhanesulfonique (exemple 7) 30 E : Amide N-@ -( (S-Hydroxyéthoxy)-éthylique de l'acide iodométhane sulfonique (exemple 3) F : Iodométhanesulfonamide Binz et collaborateurs, Biochem. Zeitschrift 252, 16 - 21 (1932)/ 35 G : N-(lodométhanesulfonyl)-N-méthyl-glucamine (demande de brevet allemande publiée DOS n" 2.031.724) H. : N-(lodométhanesulfonyl)-diêthanolamine (demande de brevet allemande publiée DOS n° 2.031.724) I : Sel de sodium de l'acide iodométhanesulfonique (METHIODAL-sodiuia) K : Acide 5,5'-(adipoyIdiimino)-bis-(2,4,6-triiodo-N-méthylisophta-lamidique (IOCARMIC ACID) CN CN O no T—' CN O -O co co o CN r- Composé Toxicité DL50 Solubilité dans l'eau en % poids/vol. à 20°C Myélographie du lapin Charge Pression S oui voie intraveineuse I mg/kg ■is • voie in-tracéré-brale 48 h I mg/kg Lapin voie intracisternale 48 h I mg/kg Dose I mg/kg Compatibilité. Effet myélogra-phique. par molé^ cule (ionique) osmotique relative molaire A B C 4150 9500. 214 385 370 58,9 89 99 50 66 45 140 70 35 140 70 35 bonne bonne bonne bonne bonne bonne +++ ++ + +++ ++ + 0 0 0 ' 1' 1 1 D 6900 310 45 140 70 35 bonne bonne bonne -H-+ ++ + 0 1 E 6100 262 96 50 140 70 35 bonne bonne bonne +4+ ++ + 0 1 F >1000 0,2 l)1 bonne - 0 1 G f\j 10 30)1 bonne - 0 1 H 6 27)1 • bonne - 0 1 I 5550 58,5 11,8 >100 140 mortalité 100 % ++(+) 2 2 K 9300 280 37 140 70 35 mortalité 1/4 bonne bonne +++ -H-+ 3 3 â b 72 08869 2130221 Toxicité par voia intraveineuse : Concentration des solutions injectées : 5'. 0 mg d'iode par kg Vitesse d'injection : 20 g d'iode par kg par minute Toxicité par voie intracérébrale : 5 Dans chaque cas, on administre 2 ml par kg, mais en modifiant les concentrations des solutions. Toxicité par voie intracisternale : Concentration des solutions : 280 mg d'iode par kg Il n'a pas été possible de préparer, pour la comparaison, les solutions 10 aqueuses de concentrations nécessaires des composés F, G et H en raison de leur solubilité trop faible. La valeur indiquée pour le composé F peut être comparée approximativement, mais non directement. Myélographie : Pour chacune des doses, on utilise 4 lapins. On anesthésie les ani-15 maux au moyen de pentobarbital sodique (30 mg par kg par voie intraveineuse). On leur administre la solution d'agent de contraste à raison de 1 ml par kg du poids du corps. Evaluation du myélogramme : +-H- = bon 20 -H- = encore net + = faible = mauvais concentration maximale pouvant être atteinte en raison de la solubilité limitée. 25 Résultats : Il est évident que les composés opacifiants de l'invention A à E et en particulier les composés B et C apportent un progrès sensible par rapport aux composés déjà connus (composés F à K) en ce qui concerne leur aptitude à former des solutions aqueuses propres à rendre visibles par radiographie les cavités 30 contenant le liquide céphalo-rachidien, en particulier dans le domaine delà myélographie. Ces composés ont une compatibilité beaucoup plus grande à l'égard du système nerveux central que les composés déjà connus. Leur compatibilité intracisternale excède de nombreuses fois celle de ces composés connus. 35 En raison de leur solubilité étonnamment élevée, de leur caractère non ionique, de leur faible pression osmotique et en particulier de leur compatibilité intracisternale et intracérébrale optimale, ces composés peuvent être utilisés en concentration relativement élevée et peuvent pénétrer dans des cavités contenant le liquide céphalo-rachidien qui n'étaient pas accessibles 40 jusqu'à présent pour les agents de contraste radiographique hydrosolubles connus 72 08869 2130221 en raison de leur compatioilité locale insuffisante Les composés F, G et H sont inutilisables en raison de leur solubilité dans l'eau insuffisante. Le procédé de préparation des nouveaux iodométhanesulfonamides opacifiants 5 facilement solubles dans l'eau de formule générale I est caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé réactif de l'acide iodométhanesulfonique de formule générale : i-ch2-so2-x avec un composé réactif de formule : V 10 Y-R où X et Y représentent des radicaux réactifs formant le radical ^N-R et l'un des symboles X et Y représente un atome d'halogène, à savoir de chlore, de brome ou d'iode ou un radical alkyl- ou arylsulfonyloxy, tandis que l'autre représente un radical / 11 15 H-N-R, où R représente l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle et R représente le radical g-hydroxyéthyle, -hydroxyéthoxy)-éthyle, ^-dihydro xypropyle ou q^-jT -dihydroxyisopropyle, les radicaux hydroxyle pouvant être protégés par des radicaux protecteurs qui peuvent être éliminés facilement par hydrolyse ménagée ou hydrogénolyse sélective, et on isole l'amide d'acide 20 iodométhanesulfonique recherché, facilement soluble dans l'eau, si nécessaire en libérant les radicaux hydroxyle protégés pendant la réaction principale. Dans le mode de réalisation de ce procédé, suivant lequel on fait réagir un halogénure ou anhydride d'acide iodométhanesulfonique avec un aminoalcanol ou un aminoalcoxyalcanol de formule : R f 1 25 H-N-R où R représente l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle et R''" représente le radical ^-hydroxyéthyle, (}-'(&' -hy dr oxyéthoxy ) - éthy 1 e, § X-dihydroxypropyle ou-dihydroxyisopropyle, les radicaux hydroxyle sont en partie transformés en radicaux ester d'acide iodométhanesulfonique correspondants. 30 Cette ïéaction secondaire indésirable peut être entravée par la présence d'un excès d'aminoalcanol ou d'aminoalcoxyalcanol. Cette réaction peut toutefois aussi être évitée complètement en protégeant avant la réaction, comme mentionné ci-dessus, les radicaux hydroxyle par une transformation en acétal, cétal, ester ou éther facilement décomposables. Les radicaux alkylidène, 35 aralkylidène, comme benzylidène, diarylméthylène, comme benzhydrylidène, acyle, trityle, silyle ou trifluorométhyle, ou bien d'autres radicaux protecteurs analogues sont éliminés par hydrolyse ménagée ou hydrogénolyse sélective après 1'iodométhanesulfonation de la fonction aminé. Suivant un mode de réalisation moins préféré du procédé de préparation 40 de l'invention, on fait réagir un iodométhanesulfonamide de formule : 72 08869 8 2130221 R i-ch2-so2-hh où R représente l'atome d'hydrogène ou aussi le radical méthyle, en présente d'un agent de condensation basique, avec un halogénure ou ester sulfonique de 5 formule générale : 1 r Hal-R 11 ou R a la signification qui lui a été donnée ci-dessus et on isole ensuite 1'iodométhanesulfonamide de formule I recherché. Suivant cette variante du procédé, on peut aussi recourir à une 10 protection des radicaux hydroxyle, mais elle n'est en général pas efficace. Les réactions principales sont exécutées en milieu basique dans un intervalle de température très étendu d'environ -20 à +150°C. L'iodométhanesulfonamide pur de formule I isolé est ensuite transformé dans une composition d'agent de contraste radiographique, par exemple par 15 mélange avec un ou plusieurs constituants et en particulier par dissolution dans l'eau pure. EXEMPLES DE SYNTHESES Exemple 1 Amide fli-hydroxyéthylique de l'acide iodométhanesulfonique 20 A 122,2 g de §-hydroxyéthylamine (2,0 moles) dans 750 ml de tétrahy- drofuranne séché, on ajoute, goutte à goutte en 2 à 3 heures à une température de -10 à -5°C et sous agitation, une solution de 240,1 g de chlorure d'acide iodométhanesulfonique (1,0 mole) dans 600 ml de tétrahydrofuranne séché. Ensuite, on agite encore l'ensemble pendant 2 à 3 heures, puis on sépare par 25 filtration sous vide le chlorhydrate de ê-hydroxyéthylamine qui se dépose. On concentre le filtrat sous vide. On reprend le résidu par 1 litre d'eau et on l'extrait à l'éther diéthylique pour éliminer les sous-produits. On filtre la solution aqueuse et on la débarrasse du chlorhydrate d'aminé résiduel par passage sur une colonne de résine échangeuse de cations. On neutralise l'éluat 30 au moyen d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on l'évaporé complètement sous vide. On dissout le résidu dans 100 ml d'éthanol et 500 ml de chloroforme, et on fait passer la solution à travers une colonne de chromatographie contenant du gel de silice. On débarrasse l'éluat du solvant par évaporation. On recristallise le résidu à deux reprises dans I'isopropanol (environ 600 ml). 35 Quantité obtenue : 122 g (46 % du rendement théorique) Point de fusion : 64 à 66°C Point d'ébullition : 170°C/0,02 mm Hg Solubilités : soluble dans environ 2 parties d'eau à 20°C, dans 3 parties d'éthanol, peu soluble dans le benzène et dans les essences. 40 72 08869 2130221 . Analyse,élémentaire : Formule brute : C-KLINO.S i o 3 Calculé % : C 13,59 I 47,87 S 12,10 Trouvé % : C 13,71 I 47,69 5 12,39 5 Chromatographie en couche mince sur gel de silice, éluant : mélange de chloroforme et d'éthanol 10:1, = 0,65. Exemple 2 Préparation de l'amide (^-hydroxyéthyligue de l'acide iodométhanesulfonique par réaction de l'anhydride d'acide iodométhanesulfonique 10 avec laô -hydroxyéthylamine a) Anhydride d'acide iodométhanesulfonique On agite 24,4 g d'iodométhanesuifonate de sodium (0,1 mole) avec 54 ml d'acide chlorhydrique concentré. On obtient un dépôt de sel ordinaire (NaCl) qu'on élimine par filtration sous vide. On évapore le filtrat sous vide. 15 On ajoute au résidu, par portions, 90 g de chlorure de thionyle. On chauffe le mélange de réaction pendant 3 à 4 heures à l'ébullition modérée, puis on l'évaporé complètement sousto.de . On dissout le résidu, obtenu en quantité de 19,5 g (c'est-à-dire avec un rendement de 94,25 % de la théorie) dans de l'éther diéthylique anhydre. 20 Point de fusion : 47-48°C L'anhydride d'acide iodométhanesulfonique de formule (ICH^SO^^O, soit C^H^^O^^ est très sensible à la chaleur et à l'humidité. b) Réaction du composé obtenu en a) avec une aminé A 3,05 g de(i-hydroxyéthylaminé dans 30 ml de tétrahydrofuranne ou 25 40 ml de chloroforme exempt d'alcool, on ajoute 0,023 mole d'anhydride d'acide iodométhanesulfonique. Après élimination des sous-produits, on isole l'amide 0 -hydroxyéthylique de l'acide iodométhanesulfonique par passage sur une résine échangeuse d'ions. P.F. 64-65°C 30 Exemple 3 Amide N- hydroxyéthoxy)-éthylique de l'acide iodométhanesulfonique On fait réagir 42,9 g de §-(£'-hydroxyéthoxy)-éthylamine £ôu 2-(2-amino-éthoxy)-éthanoly (diglycolamine) dans 300 ml de tétrahydrofuranne avec 49 g de chlorure d'acide iodométhanesulfonique dans 60 ml de tétrahydrofuranne 35 et on traite le produit comme décrit dans l'exemple 1. On cristallise le produit final dans de l'éthanol chaud par addition d'éther diisopropylique. Quantité obtenue : 26,3 g (42% du rendement théorique) P.F. : 53-55°C 40 Solubilités : soluble dans 2 parties d'eau à 20°C, très facilement 10 72 08869 2130221 soluble dans les alcools inférieurs, peu soluble da.is les essences. Analyse élémentaire : Formule brute : C^H^INO^S Calculé °L : C 19,43 I 41,06 S 10,37 5 Trouvé % : C 19,59 I 41,00 S 10,35 Chromatographie en couche mince sur gel de silice, éluant : mélange de chloroforme et d'éthanol 4:1, R^ = 0,84 Exemple 4 Amide fl-iY-dihydroxypropylique de l'acide iodométhanesulfonique 10 A 47,9 g de Q ,Y-dihydroxypropylamine (l-aminopropanediol-2,3) dans 350 ml d'isopropanol, on ajoute, goutte à goutte à environ -10°C sous agitation, une solution de 60,12 g de chlorure d'acide iodométhanesulfonique dans 80 ml de tétrahydrofuranne. Le chlorhydrate du 1-amino-propanediol-2,3 se dépose sous forme d'une boue. Le mélange de réaction comprenant la boue est 15 évaporé, repris par l'eau et extrait à l'éther éthylique. La phase aqueuse est débarrassée du mélange de 1'aminé et du chlorhydrate d'aminé par passage sur une résine échangeuse de cations, l'éluat est neutralisé au moyen d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, puis soumis à une chromatographie sur gel de silice avec élution par un mélange d'éthanol et de chloroforme 1:5. 20 Le produit obtenu est recristallisé dans un mélange d'isopropanol et d'éther diisopropylique. Quantité obtenue : 29,5 g (40% du rendement théorique) P.F. : 78-79,5°C. Solubilités : soluble dans environ 2,2 parties d'eau à 20°C, très 25 facilement soluble dans le méthanol et l'éthanol et peu soluble dans les essences. Analyse élémentaire : Formule brute : C.H.-INO.S 4 10 4 Calculé % : C 16,29 I 43,00 S 10,86 30 :Trouvé % : C 16,42 I 42,75 S 10,82 Chromatographie en couche mince sur gel de silice, élution au moyen d'un mélange de chloroforme et d'éthanol 4:1, R^ = 0,61 Exemple 5 Amide(J .Y-dihydroxypropylique de l'acide iodométhanesulfonique 35 Synthèse avec radicaux hydroxyle protégés a) AmidejîiY-isopropylidènedioxypropylique de l'acide iodométhanesulfonique (4-iodométhanesulfonylaminométhyl-2,2,-diméthyl-1,3-dioxolane). A 28,86 g de 4-aminométhyl-2,2-diméthyl-l,3-dioxolane (0,22 mole) dans 140 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute, goutte à goutte sous agitation 40 à environ -10°C, 24,05 g de chlorure d'acide iodométhanesulfonique (0,1 mole) 72 08869 2130221 dans 30 ml de tétrahydrofuranne. Le chlorhydrate de 4-aminométhyl-2,2-diméthyl-1,3-dioxolane formé cristallise quantitavement et est alors séparé par filtration sous vide et peut être transformé à nouveau en composé de départ. On évapore le filtrat, on reprend le résidu par du chloroforme, on lave la solution 5 à l'eau, on la sèche et on l'évaporé complètement. Quantité obtenue : 27,5 à 33 g (82 à 98% du rendement théorique) Le 4-iodométhanesulfonylaminométhyl-2,2-diméthyl-l,3-dioxolane se présente sous forme d'une huile visqueuse. Solubilités : très facilement soluble dans les alcools inférieurs, 10 les cétones, les esters, le chloroforme, le benzène et l'éther éthylique. Peu soluble dans l'eau, l'éther diisopropylique et les essences. Chromatographie en couche mince sur gel de silice : éluant: Chloroforme, R^ = 0,45. b) Amideg(Y-dihydroxypropylique de l'acide iodométhanesulfonique. 15 On dissout 25,8 g de l'amide (3-,Y-isopropylidènedioxypropylique de l'acide iodométhanesulfonique par chauffage modéré dans environ 27 ml d'acide chlorhydrique 0,1N. On refroidit la solution, on la neutralise par addition d'hydroxyde de sodium 0,1N et on l'évaporé complètement sous vide. On recristallise le résidu dans un peu d'isopropanol. 20 Quantité obtenue : 17 à 19 g (75 à 84 % du rendement théorique). P.F. : 80 - 82°C 25 Analyse élémentaire Formule brute Calculé % Trouvé % C4H10IN04S C 16,29 I 43,01 S 10,86 C 16,26 I 42,86 S 10,68 Le 4-aminométhyl-2,2-diméthyl-l,3-dioxolane ((^iY-isopropylidènedio-xypropylamine) nécessaire comme composé de départ pour le stade a) est préparé comme suit : On dissout 100 g de 4-phtalimido-méthyl-2,2-diméthyl-l,3-dioxolane 30 ^l-phtalimido-(2,3-isopropylidène-dioxy)-propanê7 voir E.S. Sakellarios, Helv. chimica Acta 29. 1675/1682 (1946) dans 1150 ml d'éthanol, on y ajoute 26,5 g d'hydrate d'hydrazine à 80% et on agite l'ensemble pendant 6 heures à la température d'ébullition. On sépare le précipité formé par filtration sous vide et on évapore le filtrat. On combine le résidu de la filtration sous vide et le 35 résidu de 1'évaporation . On y ajoute 480 ml d'hydroxyde de sodium 2N et on chauffe l'ensemble pendant 45 minutes à 50-60°C. L'hydrazide phtalique qui se sépare est éliminé par filtration sous vide. Le filtrat est extrait au chloroforme et l'extrait chloroformique est prudemment concentré dans une colonne de distillation, puis le résidu est soumis à une distillation fractionnée, 40 P.E.b. 89°C/40 mm Hg 12 72 08869 2130221 5 Quantité obtenue : 33,2 g (70% du rendement théorique) Analyse élémentaire : Formule brute : CgH^^NO^ Calculé % : C 54,93 N 10,68 Trouvé % : C 54,81 N 10,61 Exemple 6 Acide (i ,Y -dihydroxypropylique de l'acide iodométhanesulfonique par réaction du iodométhanesulfonamide avec le l-chloro-2,3-propane- diol 10 On dissout 44 g d'iodométhanesulfonamide (0,2 mole) dans 200 ml d'hydroxyde de sodium IN, on y ajoute 22,1 g de l-chloro-2,3-propanediol (0,2 mole) et on chauffe l'ensemble sous agitation à 60-70°C; après environ 3 heures, on laisse refroidir le mélange jusqu'à la température ambiante sous agitation. On sépare par filtration sous vide le précipité formé. Ce précipité fond à ^ 180-185°C et est constitué par de 1'iodométhanesulfonamide inchangé (4,5 g). On évapore le filtrat, on dissout le résidu dans 750 ml de chloroforme et 250 ml d'éthanol, on élimine par filtration le sel ordinaire qui se sépare et on chromatographie la solution sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de chloroforme et d'éthanol 3:1. L'éluat, qui ne donne qu'une 20 seule tache à la chromatographie en couche mince, est séparé et évaporé. Le résidu est recristallisé dans un mélange d'isopropanol et d'éther diisopropy-lique. lamino-propanediol-2,3) dans 150 ml de tétrahydrofuranne avec 25,3 g de chlorure d'acide iodométhanesulfonique dans 30 ml de tétrahydrofuranne. Le chlorhydrate de l-méthylamino-propanediol-2,3 se sépare sous forme d'une boue. On évapore l'ensemble du mélange de réaction sous vide. On dissout le résidu dans 300 ml 35 d'eau et on extrait la solution à l'éther éthylique. On débarrasse la phase aqueuse du mélange de 1'aminé et du chlorhydrate d'aminé par passage dans une colonne de résine échangeuse de cations. On neutralise l*éluat avec de l'hydro-xyde de sodium 1,0 N, on l'évaporé et on le purifie comme décrit dans l'exemple 1 par chromatographie simplifiée sur une colonne de gel de silice. On recristallise 40 le produit obtenu dans du chloroforme. 25 30 Quantité obtenue : 28,6 g (48,5 % du rendement théorique) P.F. : 79-81°C Chromatographie en couche mince sur gel de silice. Eluant : mélange de chloroforme et d'éthanol 4:1, = 0,61. Exemple 7 Amide N-méthyl-N- -dihydroxypropylique de l'acide iodométhanesulfonique. On fait réagir 23,5 g de N-méthyl-N-0 -dihydroxypropylamine (1-méthy- 72 08869 2130221 Quantité obtenue : 13, 2g (41 % du rendement théorique) P.F. 75-76°C. Solubilités : soluble dans 2,2 parties d'eau, très facilement solubles dans le méthanol et l'acétone, peu soluble dans l'éther éthylique. 5 Analyse élémentaire : Formule brute : Cj-H^DTO^S Calculé % : C 19,43 I 41,06 S 10,37 Trouvé % : C 19,60 I 41,17 S 10,54 Chromatographie en couche mince sur gel de silice. Eluant : mélange de chloro-10 forme et d'éthanol 10:1, R^ = 0,43 Exemple 8 Amide ot.¥-dihydroxyisopropylique de l'acide iodométhanesulfonique A 121,5 g d'rtjY'-dihydroxyisopropylamine (2-amino-l,3-propanediol = "Serenol") dans 840 ml d'isopropanol, on ajoute, goutte à goutte à environ 15 -10°C et sous agitation, en environ 3 heures, une solution de 145,4 g de chlorure d'acide iodométhanesulfonique dans 175 ml de tétrahydrofuranne. Le chlorhydrate d'ct;V-dihydroxyisopropylamxne se sépare sous forme d'une boue lourde. On évapore le mélange de réaction et on reprend le résidu dans 600 ml d'eau, après quoi on extrait la solution à l'éther éthylique. On clarifie la phase 20 aqueuse par filtration et on la débarrasse du mélange de l'amine inchangée et du chlorhydrate d'aminé par passage dans une colonne d'une résine échangeuse de cations (par exemple contenant 550 ml du produit vendu sous le nom de Dowex 50W). Lféluat acide est neutralisé de manière continue au moyen d'hydroxyde de sodium 2N et est évaporé complètement sous vide. Le résidu d'évaporation est dis-25 sous dans 300 ml d'éthanol anhydre et le sel ordinaire qui se dépose est séparé par filtration. On ajoute au filtrat 1320 ml de chloroforme et on fait passer l'ensemble dans une colonne de chromatographie contenant 500 g de gel de silice, en éluant avec un mélange de chloroforme et d'éthanol 4:1. L'éluat, qui ne donne qu'uiE seule tache à la chromatographie en couche mince sur plaque de gel 30 de silice avec élution au moyen d'un mélange de chloroforme et d'éthanol 5:1, le R^ étant d'environ 0,5, est recueilli et évaporé à siccité sous vide. Le résidu est recristallisé soit dans l'acétate d'éthyle par addition d'éther éthylique, soit dans 1'isopropanol. Quantité obtenue : 68 g (38% du rendement théorique) 35 P.F. : 87-89°C Solubilités : soluble dans 1,5 partie d'eau à 20°C, très facilement soluble dans le méthanol, facilement soluble dans l'éthanol, peu soluble dans l'éther et les essences. Analyse élémentaire : 40 Formule brute : C^H-^INO^S 72 08869 2130221 Calculé % : C 16,29 I 43,01 S 10,86 Trouvé % : C 16,50 I 42,83 S 10,91 Chromatographie en couche mince sur gel de silice. Eluant : mélange de chloroforme et d'éthanol 5:1 R^ = 0,56 5 Exemple 9 Préparation de l'amide et^Y-dihydroxyisopropylique de l'acide iodomé-thanesulfonique par réaction de l'iodométhanesulfonamide avec le 2-bromo-l,3-propanediol. On dissout 22 g d'iodométhanesulfonamide (0,1 mole) dans 100 ml 10 d'hydroxyde de sodium IN. On y ajoute 17 g de 2-bromo-l,3-propanediol (0,11 mole) et on chauffe le mélange sous agitation pendant 7 heures à 75-90°C. Après refroidissement, on sépare par filtration sous vide le précipité formé qui consiste en 2,1 g d1iodométhanesulfonamide inchangé. On évapore le filtrat, on dissout le résidu dans un mélange de chloroforme et d'éthanol 4:1 et on soumet 15 la solution à une chromatographie sur gel de silice. On recueille l'éluat qui ne donne qu'une seule tache à la chromatographie en couche mince, on l'évaporé et on recristallise le produit dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther éthylique. Quantité obtenue : 13,5 g (46% du rendement théorique) 20 P.F. 80 à 82°C..Après séchage sous vide poussé : 87 à 89°C. Chromatographie en couche mince sur gel de silice. Eluant : mélange de chloroforme et d'éthanol 5:1, R^= 0,56 Exemple 10 Amide flUf-dihydroxyisopropylique de l'acide iodométhanesulfonique 25 On obtient ce composé également avec un bon rendement en faisant. réagir le chlorure d'acide iodométhanesulfonique avec le 5-amino-2,2-diméthyl-1,3-dioxanne, obtenu par exemple par réduction du 5-nitro-2,2-diinéthyl-l,3-dioxanne, et en soumettant le 5-iodométhanesulfonamido-2,2-diméthyl-l,3-dioxanne obtenu ainsi à une hydrolyse partielle, comme décrit dans l'exemple 5b. 30 Les nouveaux iodométhanesulfonamides de formule générale I sont utili sés principalement sous forme de leurs solutions aqueuses. Ces solutions peuvent comprendre un ou deux des iodométhanesulfonamides faisant l'objet de l'invention. Suivant l'application envisagée, on utilise des solutions dont les concentrations vont d'environ 20 à plus de 65% et qui ont une teneur en iode 35 d'environ 100 à 400 mg/ml. On préfère les solutions concentrées. Pour la myélographie et la radiculographie; on administre les solutions par instillation après ponction lombaire ou sousoccipitale. Pour la ventriculographie, on effectue la ponction directement dans les ventricules. - Dose administrée : myélographie environ 5 à 15 ml 40 radiculographie environ 3 à 5 ml 72 08869 2130221 ventriculographie environ 1 à-2 ml Les solutions d'agents de contraste radiographique sont préparés facilement. Par exemple, on dissout les iodométhanesulfonamides purs obtenus 5 comme décrit dans les exemples 1 à 10 ci-dessus dans des conditions stériles dans la quantité désirée d'eau bidistillée. On stérilise par filtration les solutions obtenues et on les introduit, dans des conditions stériles, dans des flacons à sérum ou dans des ampoules. EXEMPLES DE COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES 10 i) Amide ol,Y-dihydroxyisopropylique de l'acide iodométhanesulfonique 93,1 g Bicarbonate de sodium 0,24 g Eau bidistillée jusqu'à un volume total de ... 100 ml Préparation : On dissout 1'iodométhanesulfonamide à 37°C sous 15 atmosphère d'azote dans un peu d'eau. Par addition de bicarbonate de sodium, on amène la solution à un pH de 7, puis on la fait passer sur un filtre à pores d'un diamètre de 0,22 ji, on amène la solution à un volume de 100 ml exactement et on l'introduit dans des conditions stériles dans des flacons fermés par un bouchon 20 à percer d'une capacité de 10 et de 20 ml. Teneur en iode : 400 mg/ml 2) Amide (3 ,Y-dihydroxypropylique de l'acide iodométhanesulfonique 65 g Bicarbonate de sodium environ .. 0,2 g 25 Eau bidistillée jusqu'à un volume de 100 ml Préparation ; comme décrit dans l'exemple 1) teneur en iode : 280 mg/ml 3) Amide n-méthyl~n-(ï >Y-dihydroxypropylique de l'acide iodométhanesulfonique 66 g 30 Bicarbonate de sodium environ . 0,2 g Eau bidistillée jusqu'à un volume de 100 ml Préparation : comme décrit dans l'exemple 1) Teneur en iode : 280 mg/ml 4) Amide^-hydroxyéthylique de lracide 35 iodométhanesulfonique , 58,5 g Sel disodique de l'acide éthylènediamine tétraacétique 0,01 g Phosphate disodique 0,435 g Eau bidistillée jusqu'à un volume de 100 ml 40 Préparation : comme décrit dans l'exemple 1) mais avec ajustement du Ph au moyen de Na2 HPO4 72 08869 2130221 Teneur en iode : 280 mg/ml En vue de sa conservation, cette solution est lyophilisée pour être réhydratée immédiatement avant son utilisation. 72 08869 2130221 revendications 1 - Nouveaux iodométhanesulfonamides facilement solubles de formule générale : R i-ch.-so.-n-r1 1 où r représente l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle et r représente le radical (à-hydroxyéthyle, §-((5'-hydroxyéthoxy)-éthyle,ê,Y-dihydroxypropyle ou a Y -dihydroxyisopropyle. 2 - Iodométhanesulfonamides selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale : i-ch^so^nh-r1 3 - Amide/Y"-dihydroxypropylique de l'acide iodométhanesulfonique de formule : i-ch--s0o-nh-cho-ch-ch-L L z | | / 15 oh oh 4 - Amide^jV-dihydroxyisopropylique de l'acide iodométhanesulfonique de formule : xh2OH i-ch2-so2-nh-ch^ 20 CH20H 10 5 - Amide (5-hydroxyéthylique de l'acide iodométhanesulfonique de formule i-ch2-so2-nh-ch2-ch2-oh 6 - Amide $- 25 sulfonique de formule : i-ch2-so2-nh-ch2-ch2~o-ch2-ch2-oh 7 - Agents de contraste radiographique convenant en particulier pour rendre visibles les cavités contenant le liquide céphalo-rachidien, caractérisés par le fait qu'ils comprennent comme constituants opacifiants les 30 nouveaux iodométhanesulfonamides facilement solubles dans l'eau selon la revendication 1. 8 - Agents de contraste radiographique convenant en particulier pour rendre visibles les cavités contenant le liquide céphalo-rachidien, caractérisés par le fait qu'ils comprennent comme constituants opacifiants les iodo- 35 méthanesulfonamides facilement solubles dans l'eau selon la revendication 2. 9 - Agent de contraste radiographique convenant pour rendre visibles les cavités contenant le liquide céphalo-rachidien et en particulier pour la myélographie, la radiculographie et la ventriculographie, caractérisé par le fait qu'il comprend l'amide Ç^-dihydroxypropylique de l'acide iodométhane- 40 sulfonique facilement soluble dans l'eau et bien compatible, de formule : 18 72 08869 2130221 i-ch„-sq -nh-ch--ch-ch 2 2 2 | | 2 oh oh qui peut former des solutions aqueuses concentrées non ioniques. 10 - Agent de contraste radiographique convenant pour rendre visibles 5 les cavités contenant le liquide céphalo-rachidien et en particulier pour la myélographie, la radiculographie et la ventriculographie, caractérisé par le fait qu'il comprend l'amide 0^,V -dihydroxyisopropylique de l'acide iodométhanesulfonique facilement soluble dans l'eau et bien compatible de formule : cho0h / 2 10 i-ch -so -nh-ch^ «ch20h qui peut former des solutions aqueuses concentrées non ioniques. 11 - Utilisation des nouveaux iodométhanesulfonamides selon la revendication 1 sous forme de leurs solutions aqueuses concentrées comme agents de contraste radiographique. 15 12 - Utilisation de solutions aqueuses concentrées des nouveaux iodométhanesulfonamides selon la revendication 2 comme agents de contraste radiographique. 13 - Utilisation de solutions aqueuses concentrées du nouvel amide fC-dihydroxypropylique de 11acide iodométhanesulfonique comme agent de con- 20 traste radiographique pour rendre visibles les cavités contenant le liquide céphalo-rachidien et en particulier pour la myélographie, la radiculographie et la ventriculographie. 14 - Utilisation de solutions aqueuses concentrées du nouvel amide d ,V-dihydroxyisopropylique de l'acide iodométhanesulfonique comme agent de 25 contraste radiographique pour rendre visibles les cavités contenant le liquide céphalo-rachidien dans le domaine du système nerveux central. 15 - Procédé de préparation des nouveaux iodométhanesulfonamides facilement solubles dans l'eau convenant comme constituants opacifiants dans les agents de contraste radiographique et répondant à la formule générale : 30 \ 1 i-ch -so -n-r i 1 où R représente l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle et R représente la radical (J -hydroxyéthyle, (!-«* 'hydroxyéthoxy)-éthyle, (JiV-dihydroxupropyle ou,^dihydroxyisopropyle, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un dérivé 35 d'acide iodométhanesulfonique réactif de formule générale : i-ch2-so2-x avec un composé réactif de formule : Y - R1' 40 X et Y représentant des radicaux réactifs qui forment le radical^N-R, l'un 72 08869 2130221 des symboles X et Y représentant un atome d'halogène, à savoir de chlore, de brome ou d'iode ou un radical alkyl- ou arylsulfonyloxy et l'autre représentant un radical H-N-R, où R représente l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle et R ^ représente le radical@ -hydroxyéthyle, &-G' -hydroxyéthoxy)-5 éthyle ,£,Y -dihydroxypropyle ouOi^ -dihydroxyisopropyle, les radicaux hydroxyle pouvant être protégés par des radicaux protecteurs qui peuvent être facilement éliminés par hydrogénolyse ou hydrolyse ménagée, et on isole 1'iodométhanesulfonamide recherché facilement soluble dans l'eau, si nécessaire en libérant les radicaux hydroxyle protégés lors de la réaction principale par hydrolyse 10 ou hydrogénolyse sélective. 16 - Procédé selon la revendication 15, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un dérivé d'acide iodométhanesulfonique réactif de formule : i-ch2-so2-z où Z représente un atome d'halogène, à savoir de chlore, de brome ou d'iode 15 ou un radical alkyl- ou arylsulfonyloxy conme le radical de formule I-CH7-S0 -0- avec un aminoalcanol ou un aminoalxocyalcanol de formule : R ' 1' H-N-R 1r où R représente l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle et R représente le radical ^-hydroxyéthyle, §-(& -hydroxyéthoxy)-éthyle, -dihydroxypropyle 20 ou -dihydroxyisopropyle, ou avec un de ses acétals, cétals, esters ou éthers facilement décomposables et qu'on isole 1'iodométhanesulfonamide formé répondant à la formule I de la revendication 15, si nécessaire après élimination des radicaux acétal, cétal, ester ou éther par hydrolyse prudente ou hydrogénolyse sélective. 25 17 - Procédé selon la revendication 15, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un iodométhanesulfonamide de formule : R i-ch2-so2-!*-h où R représente l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle, en présence d'un 30 agent de condensation basique, avec un halogénure ou un ester d'acide sulfonique de formule générale : 1» Hal-R 11 où R a la signification qui lui a été donnée dans la revendication 15 et on isole ensuite 1'iodométhanesulfonamide de formule I recherché, après avoir 35 en tout cas libéré les radicaux hydroxyle. 18 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 15 à 17, caractérisé par le fait qu'on effectue la réaction principale en milieu basique à une température d'environ -20 à +150°C. 40