Brevet FR2133894A1 — publié le 19721201

La présente invention concerne la préparation de compositions pharmaceutiques qui contiennent des complexes de cuivre de 5,10-dioxydes de 6-alcoxy(inférieur)-1-phénazinol. On prépare généralement les complexes de cuivre de 5 5,10-dioxydes de 6-alcoxy(inférieur)-1-phénazinol par combinaison d'une solution d'un 5,10-dioxyde de 6-alcoxy(inférieur)-1-phénazi-nol avec une solution d'un sel de cuivre en proportion molaire d'environ 2 à 1. On prépare facilement les précurseurs 5,10-dioxydes de 6-alcoxy(inférieur)-1-phénazinol par alcoylation sé-10 lective de l'iodinine (5,10-dioxyde de 1,6-ph.énazine-diol), par exemple par traitement du sel monosodique de l'iodinine par un agent d'alcoylation comme le sulfate de dialcoyle inférieur dans un solvant organique inerte. Une solution de 5,10-dioxyde de 6-alcoxy(inférieur)-1-phénazinol, combinée avec une solution d'un 15 sel cuivrique, par exemple l'acétate cuivrique, forme un complexe cuivrique contenant 1 mole de cuivre pour 2 moles de 5,10-dioxyde de 6-alcoxy(inférieur)-1-phénazinol. D'autres sels cuivriques appropriés comprennent ceux d'acides faibles dont les valeurs de pKa sont d'environ 4,2 ou supérieures, comme les acides alcanoï-20 ques inférieurs, par exemple les acides acétique et propionique et l'acide benzoïque. Les sels d'acides minéraux comme le sulfate cuivrique peuvent aussi être utilisés, mais on doit les mettre dans des systèmes solvants tamponnés pour éviter des conditions fortement acides. 25 On peut conduire la réaction à la température ambiante ou à une température supérieure pour faciliter la dissolution des réactifs et diminuer la quantité de solvant qui est nécessaire. Comme il est souhaitable que le produit final précipite du milieu réactionnel, il est préférable d'utiliser un solvant 30 ou un mélange solvant dans lequel à la fois le 5,10-dioxyde de 6-alcoxy(inférieur)-1-phénazinol et le sel cuivrique soient plus solubles que le complexe formé par leur réaction. Des exemples de solvants organiques qui peuvent être commodément utilisés sont 1'acétonitrile, le méthanol, l'éther, le chloroforme, etc. 35 En outre, on peut aussi faciliter la précipitation par refroidissement du milieu réactionnel. De plus, 90 % des particules du complexe de cuivre formé par la mise en oeuvre du procédé précédemment décrit ont des 72 13784 2133894 dimensions inférieures à 10 microns et en fait habituellement inférieures à 5 microns, les 10 % restant étant de dimension inférieure à 20 microns. Au repos, les particules sous la forme pure ont une forte tendance à former des aggrégats d'environ 5 400 à 600 microns. Toutefois, les complexes de cuivre doivent avoir une gamme de dimensions particulaires initiale de 5 à 20 microns, à la fois pour fournir une plus grande surface spécifique et pour assurer une solubilité suffisante de façon à parvenir à un degré efficace d'activité pharmacologique dans di-10 verses préparations pharmaceutiques. Du fait que la matière est sensible à la chaleur, au choc et à l'électricité statique, les voies classiques de désaggrégation, par exemple le broyage par projection ou l'usure ne sont pas acceptables en raison du danger d'explosion. Cependant, par une technique qui ne fait pas 15 partie de la présente invention, c'est-à-dire la désaggrégation par ultra-sons, on peut amener des aggrégats de complexe de cuivre avec sécurité à leur forme pulvérisée en particules séparées dans la gamme dimensionnelle sus-indiquée, c'est-à-dire 5 à 20 microns. 20 Le complexe cuivrique de 5,10-dioxyde de 6-méthoxy-1- phénazinol (désigné ci-après "myxine de cuivre'') présente un degré élevé et un large spectre d'activité anti-microbienne à la fois in vitro et in vivo contre des agents microbiens responsables d'infections topiques. Le composé s'est révélé en parti-25 culier avoir un degré élevé d'activité contre une large variété de bactéries à la fois à réaction de Grarn positive et négative, champignons, protozoaires et vers. On a constaté que la myxine de cuivre a une utilité particulière comme agent chimiothérapeutique dans la lutte con-50 tre des infections des oreilles et des yeux et en particulier celles qui sont dues à Moraxella bovis (kératite infectieuse des bovins) et Staphylococcus aureus. La kératite infectieuse bovine (l'oeil rouge chez le boeuf), est une maladie caractérisée par la conjonctivite, l'in-35 filtration et l'opacité de la cornée, état qui est suivi soit d'une guérison soit d'une affection permanente de la cornée (sécité). Bien que la maladie soit prédominante chez les bovins, on la rencontre chez le mouton aussi. Cette maladie est connue 72 13784 2133894 dans le monde entier et atteint les proportions d'une épizootie chez ces animaux en troupeaux. Puisque la diminution temporaire ou permanente de la vue chez l'animal entraîne une faible alimentation avec comme conséquence une perte du gain de poids, 5 perte de production du lait et, dans des cas extrêmes, l'inanition, l'importance économique de la maladie est évidente. L'agent étiologique responsable de l'infection est Moraxella bovis, qui est une bactérie courte, encapsulée à Grain négatif qui est largement répandue soit directement, c'est-à-10 dire par contact d'un animal à l'autre, soit indirectement par des insectes volants, la poussière et les aliments contaminés, l'eau ou les installations. La plus forte incidence de la maladie se produit en été et à l'automne, coïncidant avec une plus forte population d'insectes. 15 Le traitement des yeux ainsi infectés implique l'appli cation topique de l'agent chimiothérapeutique dès les premiers stades de la maladie, avant l'affection irréversible de la cornée. Comme le complexe de cuivre est soit sous forme d'ag-20 glomérats de grande dimension particulaire soit, s'il est pulvérisé, sous la forme d'une poudre fine, il n'est physiquement pas approprié à l'utilisation sans excipients dans le traitement d'infections microbiennes de l'oeil et de l'oreille. Par conséquent, il faut avoir à sa disposition une composition contenant 25 la myxine de cuivre qui soit appropriée à l'application dans ces utilisations. L'un des buts de la présente invention est donc de fournir une composition pharmaceutiquement acceptable, appropriée à ces applications. 30 Pour être acceptable à l'utilisation topique pour lut ter contre des infections de l'oeil et de l'oreille, l'agent chimiothérapeutique doit être toléré aux niveaux thérapeutiques et ne doit être que modérément absorbé par voie systémique. En outre, les formules de véhicules appropriées à l'u-35 tilisation dans des applications pour les yeux et les oreilles doivent être (a) compatibles avec l'agent utilisé; (b) ne pas être irritant pour les tissus de l'oeil et de l'oreille; (c) a-voir une viscosité appropriée, c'est-à-dire assez fluide pour 72 13784 _4_ 2133894 pénétrer dans les labyrinthes des oreilles ou couler sur la courbure de l'oeil tout en ayant une viscosité et un caractère collant suffisants pour assurer un délai de séjour suffisamment long sur le site d'application et (d) ne pas se dessécher, c'est-5 à-dire contenir un agent humectant. La présente invention concerne donc une composition pharmaceutique pour le traitement d'infections des yeux et des oreilles qui comporte une suspension aqueuse de myxine de cuivre, un agent épaississant et un humectant et un procédé pour sa fa-10 brication, qui comp—rend le mélange des composants indiqués. Un autre aspect de la présente invention concerne l'utilisation d'une composition pharmaceutiquement acceptable de myxine de cuivre dans la lutte contre des infections des yeux et des oreilles et en particulier celles dues à Moraxella bovis (kéra-15 tite bovine) et Staphylococcus aureus. De façon plus spécifique, la présente invention concerne l'efficacité de la myxine de cuivre précédente lorsqu'on l'utilise dans une lotion aqueuse fluide contenant un humectant et un polymère hydrosoluble pour le traitement de maladies micro-20 bierines de l'oeil et de l'oreille. On conduit le procédé selon la présente invention par formation de compositions de lotions aqueuses fluides de myxine de cuivre contenant deux composants principaux : un humectant et un agent épaississant ou agent augmentant la viscosité. 25 On a découvert que des humectants inhibaient le déve loppement des lésions dans l'oeil, effet qu'on pense être apparenté à l'élimination d'une éventuelle opacité de l'oeil. Parmi les humectants qu'on préfère, on peut citer les 1,2-glycols de formule RCHOHCH^OH dans laquelle R représènte un groupe alcoyle 50 inférieur comportant 1 à 5 atomes de carbone environ. Le 1,2-glycol préféré est le propylène glycol. La concentration du 1,2-glycol dans la composition n'est pas critique et elle est comprise entre environ 1C et 50 % en poids environ avec une gamme préférée entre environ 20 et 30 % en poids environ» Laglycérine, 35 composé tri-hydroxylé, ne convient pas à cette utilisation du fait qu'elle décompose la myxine de cuivre. Les agents épaississants ou augmentant la viscosité sont utilisés pour régler la vis cosité de la lotion à une valeur 72 13784 2133894 optimale en rapport avec son application finale, dans ce cas, des applications sur l'oeil ou dans l'oreille. Des agents épaississants représentatifs sont la cellulose, la carboxyméthyl-cellulose et des polymères hydrosolubles comme la polyvinyl-5 pyrrolidone, les poly-N-vinyl-oxazolidinones et des copolymères à blocs de polyoxyéthylène et de propylène. L'un de ces polymères hydrosolubles qu'on a trouvé être excellent pour régler la viscosité est PVPK-9C (GAF Corp.), une polyvinyl-pyrrolidone dont l'indice K est de 80-100 et le poids moléculaire moyen est 10 de 360.000. L'indice K, fonction du poids moléculaire moyen, se calcule selon la formule de Fikentscher et elle est dérivée des mesures de viscosité. En plus de.leur effet sur la viscosité, les agents épaississants ont également la fonction de conserver en suspension les particules de myxine de cuivre. 15 Bien que la concentration de la matière polymère soit évidemment fonction des propriétés de la matière particulière choisie, on atteint les propriétés désirées, dans le cas du polymère de polyvinyl-pyrrolidone PVPK-90 avec une concentration comprise entre environ 1 et 15 % en poids environ. La concentra-20 tion préférée est d'environ 2 à 3 % en poids environ. On a trouvé que la myxine de cuivre, sous sa forme pulvérulente, est efficace et non irritante dans des lotions oto/ophthalmiques lorsqu'on les applique en concentrations comprises entre 0,05 à. 3,0 % en poids environ avec une concentration 25 préférée d'environ 0,5 % en poids. En outre, la myxine de cuivre, dans la lotion pour les yeux et les oreilles est stabilisée par un procédé qui ne fait pas partie de la présente invention, mais qui y est inclus pour la compléter. Du fait que la myxine de cuivre a un important 30 potentiel de dissociation, en particulier dans des systèmes aqueux, on ajoute une source d'ions cuivriques (par exemple de l'acétate cuivrique) dans la formule pour affaiblir cette dissociation en myxine libre et stabiliser ainsi le complexe de cuivre, stabilité qui se conserve même à températures élevées. 35 On y parvient par addition d'une certaine quantité de solution de tampon-stabilisant ainsi qu'il est décrit ci-après, suffisante pour fournir environ 2 à 20 % d'excès molaire d'ions cuivre par rapport à la quantité totale du cuivre présent dans la " BAD ORIGINAL 72 13784 "6" 2133894 myxine de cuivre. En outre, comme la myxine de cuivre est la plus stable à pH neutre ou proche de la neutralité et comme les ions cuivre précipitent de l'acétate cuivrique, comme l'hydroxyde dans une solution alcaline, la solution est tamponnée de préfé-5 rence à un pH de 5,7-6,2 environ. Une formule préférée de myxine de cuivre, appropriée à l'application sur les yeux et dans les oreilles comporte donc de la myxine de cuivre pulvérulente, un 1,2-glycol comme le propy-lène glycol, un agent épaississant/stabilisant de la viscosité 10 comme une polyvinyl-pyrrolidone et une certaine quantité d'une solution aqueuse tampon-stabilisant, suffisante pour assurer l'excès requis d'ions cuivre. Comme il a été dit précédemment, la myxine de cuivre présente un large' spectre d'activité anti-microbienne pour ap-15 plications topiques. Des exemples d'infections ophtalmiques susceptibles d'être traitées avec la myxine de cuivre comprennent celles dues aux infections oculaires à Staphylococcus aureus et celles dues à Moraxella bovis (kératite infectieuse bovine). Comme la myxine de cuivre s'est montrée efficace dans le traite-20 ment des infections de la peau provoquées par exemple par Staphylococcus , Pseudomonas, des levures et des dermatophytes, son efficacité dans le traitement des infections topiques de l'oreille est également évidente. Les exemples suivants illustrent la présente invention. 25 EXEMPLE 1 Cet exemple illustre une formulation oto/ophthalmique et son processus de préparation. On constitue une solution de tampon-stabilisant, contenant une quantité suffisante d'ions cuivre pour fournir une for-30 mule finale avec un excès molaire de 2 % de cuivre, comme suit : Composants g/kg Acétate cuivrique monohydraté 0,0?22 Acétate de sodium, trihydraté 4,207? Acide acétique 0,1040 35 Eau Q.S. 1000,0 on dissout à.la fois les sels de cuivre et de sodium dans l'eau, on porte la solution presque au volume puis on ajoute suffisamment d'acide acétique pour parvenir à un pH final de 5,7-6,2. BAD ORIGINAL 72 13784 2133894 On prépare une solution 1, donnée ci-après, par mélange de la solution de tampon-stabilisant avec du propylène glycol, on chauffe à 70°C et on ajoute la polyvinyl-pyrrolidone en petites portions en agitant rapidement. 5 Solution 1 Composants g/kg de formule Polyvinyl-pyrrolidone 25,0 Propylène glycol 484,9 Solution de tampon-stabilisant 285,0 "10 On prépare une solution 2 constituée comme il est indi qué ci-après, par rupture et dispersion des aggrégats de myxine de cuivre dans la solution de tampon-stabilisant en appliquant une technique de désaggrégation ultra-sonore. Solution 2 15 Composants g/kg de formule Myxine de cuivre 5,1 Solution de tampon-stabilisant 200,0 On ajoute ensuite la solution 2 à la solution 1 en agitant suffisamment pour assurer l'homogénéité. 20 EXEMPLE 2 Cet exemple illustre la préparation d'une formule de lotion préférée pour les yeux et les oreilles contenant 25 % de propylène glycol et un excès molaire de 11,5 % de cuivre. On prépare la lotion suivante : 25 Lotion- A 50 35 Composants mg/g % Myxine de cuivre 1,0 - 0,1 Polyvinyl-pyrrolidone 25,0 2,5 Propylène glycol 250,0 25 Acétate de cuivre monohydraté 0,04 0,004 Acétate de sodium trihydraté 2,04 Chlorure de sodium 8,5 Acide acétique cristallisable 6,0 Eau vi,. S. 1 'g 70,742 Excès de cuivre 11,5. On prépare la lotion A comme il est décrit à l'exemple 1 et en utilisant de la myxine de cuivre pulvérulente dispersée. On utilise moins de propylène glycol pour obtenir une formule de lotion plus stable. 72 13784 -8- 2133894 EXEMPLE 3 Cet exemple illustre l'efficacité des compositions de la lotion à la myxine de cuivre pour les yeux et les oreilles comme agents in vivo à l'égard de M. bovis 5 Du fait que la Souris blanche est le seul animal de laboratoire connu pour être sensible à l'infection du type kératite infectieuse, on préconditionne 24 heures avant l'infection des Souris blanches maies avec l'acétonide de triamcinolone. On applique ce traitement de préconditionnement puisqu'il donne 10 la plus forte incidence et la gravité des lésions dans les infections par M. bovis produites chez la Souris, infection tout à fait similaire à la kératite infectieuse bovine. On dépose une goutte de suspension épaisse de lû.bovis cultivé pendant 24 heures sur gélose avec 5 % de sang de bovin, 15 en suspension dans un bouillon de soja-trypticace, et contenant environ 1.10 organismes/ml, sur la surface de la cornée de chaque oeil de la Souris. Des lésions se développent en sept j ours. Pour évaluer l'efficacité thérapeutique des diverses 20 formules de lotions contenant la myxine de cuivre et pour comparer cette efficacité avec celle de suspensions dans l'eau distillée de myxine de cuivre, on applique chaque formule sur les yeux infectés de la Souris en commençant quatre jours après l'infection et en continuant deux fois par jour pendant quatre 25 jours consécutifs. On prélève des cultures et on fait des observations relatives aux anomalies cornéennes avant traitement, après quatre et huit traitements et finalement sept jours après le dernier traitement. On évalue les formules de lotions pour leur aptitude 30 (a) à guérir, c'est-à-dire à stériliser la sécrétion oculaire et (b) à améliorer, c'est-à-dire à diminuer le comptage bactérien pour l'oeil traité. Le Tableau I ci-dessous donne les compositions de lotions B et C suivantes : 72 13784 "9" Composants Propy1ène-glyc o1 Polyvinyl-pyrrolidone Hydr oxyp ropyl-cellulose (Klucel MF) Eau 2133894 % en poids Lotion B Lotion C 48,5 12,2 2,5 2,0 4-8,5 85,3 TABLEAU I Activité thérapeutique in vivo âe formules de lotion de myxine de cuivre contre M. Bovis Guérison (% d'yeux cultivés) Formules Amélioration (% d'yeux cultivés) a> u 1 i m > 0> m 'Q> •H •P •p U 3 •H •ri o cd cd cd h •P a> •P ■P a) a ta S3 00 •h a © ïR 0) cd a ui co 09 CQ a -p c •H ' '0) -P Q> -H CO CD © y u a fH C fta) ftO) fH O Ss «s a V -P Si 1 1 m © © '(D ■p •P f-H •H •H P) cd cd cd h h -p ■P •p CD fl Ci 0) 00 •ri a «S d) © 0 CQ CQ CQ m a -p 0 '© -P '© +3 © -H © fH G fl CQ Cd >> Pi® ft © h O a V" -P a ro i-* Ust 00 1 Eau distillée 0,0 0 0 0 0 12,5 0 0 4 2 Eau distillée 0,1 0 0 0 0 0 0 12,5 4 3 Eau distillée 0,5 0 0 0 0 0 0 0 0 4 Placebo Lotion B 0,0 12,5 12,5 0 8 37,5 12,5 12,5 21 5 Lotion B 0,5 62,5 87,5 50 66 37,5 12,5 50 33 6 Lotion C 0,5 0 0 0 0 37,5 0 0 12 ro VjJ co KO -F- 72 13784 2133894 EXEIJPLE 4 Cet exemple illustre l'efficacité de la myxine de cuivre dans une formule ophthalmique pour lutter contre une infection oculaire due à Staphylococcus aureus chez la Souris. 5 Cn effectue les infections en déposant.une goutte Q d'inoculum contenant 6 x 10 cellules de Staphylococcus aureus/ml sur la surface cornéenne scarifiée de Souris qui ont été préconditionnées avec l'acétonide de triamcinolone. On utilise comme inoculum infectant des cultures de 16 heures d'une souche de 10 staphylocoques (Staphylococcus aureus AHR N° 104) en suspension sur coupe de gélose à la tryptose (BBL) et diluées ensuite dans un sérum physiologique. On débute le traitement entre une et deux heures après l'infection. On applique les diverses formules contenant 0,5 % 15 en poids de myxine de cuivre sur la conjonctive des Souris, deux fois par jour pendant quatre jours consécutifs, soit huit applications au total. On évalue l'efficacité de chaque formule après quatre et huit applications à la fois d'après des. observations comme anomalies cliniques et d'après des cultures. Les anomalies 20 cliniques comprennent l'opacité et des ulcères de la cornée. Le Tableau 2 donne les lotions composées comme suit, tous les composants indiqués étant en pourcentage pondéral. Lotion Composants D E F G 25 Polyvinyl-pyrrolidone 2,5 12,5 2,5 12,5 Propylène glycol à 50 % dans l'eau 97,0 87,0 Propylène glycol à 50 % dans le tampon-stabilisant - - 97*0 87,0 llyxine de cuivre 0,5 0,5 0^'5 C,5 30 La solution de tampon-stabilisant utilisée*"; pour les lotions P et G est décrite à l'exemple 1 ci-dessus. Les résultats du Tableau II montre que les-lotions E et F, comportant respectivement 0,5 % de myxine de cuivre, 12,5 % de polyvinyl-pyrrolidone et 87 % d'une solution aqueuse de propy-35 lène-glycol et'.C,5 % de myxine de cuivre, 2,5 % de polyvinyl-pyrrolidone et 97 % d'une solution à 50 % de propylène-glycol dans la solution de tampon stabilisant donne les meilleurs résultats thérapeutiques. Cependant la lotion F, qui est une lo- BAD 72 13784 ~V'~ 2133894 tion fluide, doit être préférée puisqu'elle est plus efficace en application en raison, dans une large mesure, de sa viscosité relativement faible et donc d'une bonne aptitude à pénétrer dans les divers replis de l'oeil et de l'oreille. 5 TABLEAU II Efficacité thérapeutique comparative de formules complexe de cuivre de la myxine. Lotion Amélioration clinique Amélioration sur culture % % D 44,0 84,0 10 E 50,0 100,0 F 71,7 90,7 & 0 68 On peut utiliser dans des processus analogues des formules de lotion de myxine de cuivre, avec des résultats excel-15 lents lors du traitement d'infections de l'oreille externe, interne et moyenne provoquées entre autres par Steptococcus, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruprinosa, des levures et dermatophytes. BAD ORIGINAL 72 13784 -13- 2133894 - REVENDICATIONS - 1 _ Composition pharmaceutique pour le traitement d'infections des yeux et des oreilles, caractérisée en ce qu'elle comporte une suspension aqueuse de myxine de cuivre, un agent 5 épaississant et un humectant. 2 - Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent épaississant est un polymère hydrosoluble et que l'humectant est un 1,2-glycol de formule RCHOHC^OH dans laquelle R représente un groupe alcoyle inférieur 10 comportant 1 à 5 atomes de carbone environ. 3 - Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle comporte une suspension aqueuse de 0,1 à 3,0 % en poids environ par rapport au poids total de la composition de myxine de cuivre, sous forme pulvérisée, de 1 à 15 15 % environ en poids par rapport au poids total de la composition d'un agent épaississant polymère hydrosoluble, et de 10 à 50 % en poids environ par rapport au poids total de la composition d'un humectant 1,2-glycolique répondant à la formule donnée sous la revendication 2. 20 4 - Composition pharmaceutique selon l'une des reven dications 2 et 3, caractérisée en ce que le polymère hydrosoluble est une polyvinyl-pyrrolidone à poids moléculaire élevé et le 1,2—glycol est le propylène-glycol. 5 - Composition pharmaceutique selon l'une des reven- £5 dications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle comporte comme stabilisant un excès molaire de 2 à 20 % environ d'ions cuivre par rapport au total du cuivre présent dans la myxine de cuivre. 6 - Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 2 à 5, caractérisée en ce qu'elle comporte une sus- 30 pension aqueuse de 0,50 à 0,60 % en poids par rapport au poids total de la composition de myxine de cuivre sous forme pulvérisée, entre 2,0 et 3,0 °M environ en poids par rapport au poids total de la composition d'une polyvinyl-pyrrolidone dont le poids moléculaire est de 360.000 et l'indice K de Fikentscher 35 est de 80-100, entre 20 et 30 % environ en poids, par rapport au poids total de la composition de propylène glycol et entre 2 et 20 % d'excès molaire-d'ions cuivre par rapport au total du cuivre présent dans la mjrxine de cuivre. 72 13784 -14- 2133894 7 - Composition pharmaceutique selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle comporte environ 0,5 % en poids par rapport au poids total de la composition de myxine de cuivre sous forme pulvérisée, environ 2,5 % en poids par rapport au 5 poids total de la composition de polyvinyl-pyrrolidone dont le poids moléculaire moyen est dé 560.000 et l'indice K de Fikentscher de 80-100, environ 25 % en poids par rapport au poids total de la composition de propylène glycol, et un excès molaire d'environ 10 % d'ions cuivre par rapport à la totalité 10 du cuivre présent dans la myxine de cuivre, dans une solution tampon-stabilisant aqueux à pH compris entre environ 5,7 et 6,2 environ. 8 - Procédé de fabrication d'une composition pharmaceutique pour le traitement d'infections des yeux et des oreilles, 15 caractérisé en ce qu'on mélange de la myxine de cuivre avec un agent épaississant et un humectant dans un milieu aqueux. 9 - Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on ajoute l'agent épaississant sous la forme d'un polymère hydrosoluble et qu'on ajoute l'humectant sous la forme d'un 1,2- 20 glycol de formule RCHOHCI^OH où R est un radical alcoyle inférieur comportant 1 à 5 atomes de carbone environ. 10 - Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on ajoute la myxine de cuivre sous forme pulvérisée de façon à fournir environ 0,1 à 3,0 % en poids par rapport au 25 poids total de la composition, on ajoute l'agent épaississant sous la forme d'un polymère hydrosoluble de façon à fournir entre environ 1 et 15 % en poids par rapport au poids total de la composition, et on ajoute l'agent humectant sous la forme drun 1,2-glycol de formule donnée sous la revendication 9 de façon à 50 fournir entre environ 10 et 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. 11 - Procédé selon l'une des revendications 9 et 10, caractérisé en ce qu'on ajoute le polymère hydrosoluble sous la forme d'une polyvinyl-pyrrolidone à poids moléculaire élevé, et 55 le 1,2-glycol est ajouté sous la forrce de propylène-glycol. 12 - Procédé selon l'une des revendications 8 à 11, caractérisé en ce qu'on ajoute en outre une solution de tampon-stabilisant contenant une quantité suffisante d'ions cuivre BAD ORIGINE 72 13784 ~15" 2133894 pour fournir un excès molaire compris entre 2 et 20 % environ d'ions cuivre par rapport au total du cuivre présent dans la myxine de cuivre. 13 - Procédé selon l'une des revendications 9 à 12, 5 caractérisé en ce qu'on ajoute la myxine de cuivre sous forme pulvérisée de façon à fournir entre C,50 et 0,60 % environ en poids par rapport au poids total de la composition, on ajoute l'agent épaississant sous la forme d'une polyvinyl-pyrrolidone dont le poids moléculaire moyen est de 360.000 et un indice K 10 de Fikentscher de 80-100, de façon à fournir entre 2,0 et 3,0 % environ en poids par rapport au poids total de la composition et qu'on ajoute l'humectant sous la forme de propylène glycol de façon à fournir entre 20 et 30 % environ en poids par rapport au poids total de la composition. 15 1^- - Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'on ajoute la myxine de cuivre de façon à fournir environ 0,5 % en poids par rapport au poids total de la composition, on ajoute la polyvinyl-pyrrolidone de façon à fournir environ 2,5 % en poids par rapport au poids total de la composition, on ajoute 20 le propylène glycol de façon à fournir environ 25 % en poids par rapport au poids total de la composition et en ce qu'en outre on ajoute une solution de tampon-stabilisant dont le pH est compris entre environ 5,7 et 6,2 environ, contenant une quantité suffisante d'ions cuivre pour fournir un excès molaire com-25 pris entre 2 et 20 % environ d'ions cuivre par rapport au total de cuivre présent dans la myxine de cuivre. 15 - Composition pharmaceutique pour le traitement d'infections des yeux et des oreilles, caractérisée en ce qu'elle comporte une suspension aqueuse de myxine de cuivre, un agent 30 épaississant et un humectant, préparée conformément à un procédé selon l'une des revendications 8 à 14. 16 - Procédé de traitement des infections des yeux et des oreilles chez un sujet, caractérisé en ce qu'on applique sur le site de l'infection une composition pharmaceutique telle que 35 définie selon l'une des revendications 1 à 7. 17 - Procédé de traitement des infections des yeux et des orjeill.es chez un sujet, caractérisé en ce qu'on applique sur le site de l'infection une composition pharmaceutique telle que définie dans la revendication 7- bAD 72 13784 -16- 2133894 18 - Procédé selon l'une des revendications 16 et 17, caractérisé en ce que l'infection ophthalmique est la kératite infectieuse bovine due à Iv.oraxella bovis. 19 - Procédé selon l'une des revendications 16 et 17, caractérisé en ce que l'infection ophthalmique est due à Staphylococcus aureus. 20 - Procédé selon la revendication 16 ou 17, caractérisé en ce que l'infection de l'oreille est due à Staphylococcus aureus. 21 - Procédé selon l'une des revendications 16 et 17, caractérisé en ce que l'infection de l'oreille est due à une levure. 22 - Procédé selon l'une des revendications 16 et 17, caractérisé en ce que l'infection de l'oreille est due à un dermatophyte. BÂO ORIGINE-