Brevet FR2108815A1 — publié le 19720526

L'invention concerne les procédés d'obtention de sels des pénicillines semi-synthétiques, et plus précisément elle vise un procédé d'obtention du sel sodique monohydraté de l'acide 6-(3-phényl5-méthylisoxazol-4-carbamino)-pénicillanique se classant parmi les antibiotiques qui sont stables en milieu acide et vis-à-vis des staphylocoques produisant la pénicillinase. Le sel sodique monohydraté de l'acide 6-(3-phényl-5-méthyliso- xazol-4-carbamino)-pénicillanique répond à la formule suivante Le produit est utilisé en pratique médicale sous le nom d'oxacolline. On cannant des procédés de préparation du sel sodique de l'acide 6-( 3-phényl-5-méthylisoxazol-4-carbamino )-pénicillanique., notamment un procédé consistant à acyler l'acide 6-aminopénicillanique par le chlorure de l'acide 5-méthyl-3-phénylisoxazoi-4-carboxy- lique dans un milieu hydro-acétonique en présence d'hydrogénocarbonate (ou "bicarbonate") de sodium pris en excès, à aciduler le mélange réactionnel avec un acide minéral, à extraire l'acide 6-(5méthyl-3-phénylisoxazol-4-carbamino)-pénicillanique avec de 1' éther diéthylique, à traiter 11 extrait obtenu par une solution aqueuse dthydrogénocarbonate de sodium et à évaporer ultérieurement à siccité la solution aqueuse de sel sodique de l'acide 6-(3-phényl-5-mé thylisoxazol-4-carbamino)-pénicillanique en opérant à froid sous une pression réduite. Les inconvénients du procédé en question résident dans la longue durée du processus qui est responsable de l'inactivation de l'antibiotique, dans la complexité de l'appareillage utilisé et dans le fait que le produit final est obtenu sous forme amorphe avec une faible teneur en substance active qui ne s'élève qu'à 66 70 en poids. On connatt aussi un procédé d'obtention du sel sadique monohydraté de l'acide 6-(3-phényl-5-méthylisoxazol-4-carbamino)-pénicil- lanique par acylation de 11 acide 6-aminopénicillanique par le chlorure de l'acide 5-méthyl-3-phénylisosazol-4-carboxylique, suivie de l'acidification de la masse réactionnelle et de l'extraction de l'acide 6-(3-phényl-5-méthylisoxazol-4-carbamino)-pénicillanique par de l'acétate de butyle. A l'extrait ainsi obtenu on ajoute une quantité équimolaire d'hydroxyde de sodium dissous dans un alcool aliphatique et on isole le produit visé. Ce dernier est obtenu à l'état cristallisé et contient jusqu'à 98 % en poids de substance active.Le rendement rapporté à l'acide 6-aminopénicillanique se chiffre par 64 go en poids. L'inconvénient du procédé indiqué réside dans le faible rendement en produit final. La présente invention se propose de supprimer les inconvénients précités. Conformément à cet objectif, l'invention vise, pa modification des opérations technologiques, à augmenter le rendement, améliorer la qualité du produit final, simplifier le procédé au point de vue technologique, ainsi qu'à fournir un produit final pouvant entre administré tant peroralement que parentéralement. Le problème ainsi posé est résolu en ce que, dans le procédé d'obtention du sel sodique monohydraté de l'acide 6-(3-phényl-5- méthylisoxazol-4-carbamino)-pénicillanique par réaction de l'acide 6-aminopénicillanique sur le chlorure de l'acide 3-phényl-5-méthyl isaxazal-4-carboxylique dans un milieu hydro-acétonique en présence d'hydrogénocarbonate de sodium, extraction par un solvant organique de l'acide 6-(3-phényl-5-méthylisoxazol-4-carbamino)-pénicillanique à partir de la masse réactionnelle acidulée au préalable, avec isolement ultérieur du produit visé, on traite, conformément à l'in- invention, l'extrait organique obtenu par une quantité équimolaire d'acétate de sodium et on isole le produit visé. Pour assurer une haute qualité du produit final, on sèche l'ex- trait organique obtenu jusqu a une teneur en eau de 0,8 à 10 % en poids d'après Ficher, puis on ajoute, à une température ne dépassant pas 500C, de l'acétate de sodium anhydre et on sépare le produit visé cristallisé. Pour obtenir le produit visé sous la forme d'une préparation injectable, on ajoute à l'extrait obtenu une solution aqueuse à 30 à 35 % d'acétate de sodium, puis on concentre la masse réactionnelle par évaporation sous pression réduite jusqu 20 fb du volume total et on sépare le produit visé cristallisé. Le procédé objet de l'invention est mis en oeuvre de la manière suivante. On acyle l'acide 6-aminopdnicillanique par le chlorure de l'acide 5-méthyl-3-phénylisoxazol-4-carboxylique dans un milieu constitué par un mélange eau-acétone et en présence d'hydrogéno carbonate de sodium. On malaxe le mélange réactionnel pendant 2 à 2,5 heures à la température ambiante ordinaire, an le débarrasse des impuretés par traitement à l'acétate de butyle et on extrait par de l'acétate de butyle en acidulant jusqu'à un pH de 2,5 à 3,0 1' acide 6-(3-phényl-5-méthylisoxazol-4-carbamino)-pénicillanique. On ajoute ensuite à l'extrait par l'acétate de butyle la quantité équimalaire d'acétate de sodium et on isole le produit visé. Pour obtenir un produit de haute qualité pouvant être administré peroralement, l'extrait par l'acétate de butyle est séché jus qu'à une humidité résiduelle ne dépassant pas 0,8 à 1 % en poids d'après Ficher, puis additionné à une température égale ou inférieure à 5O0C d'une poudre porphyrisée d'acétate de sodium. Be précipité qui en résulte est séparé, lavé et séché. On obtient le produit visé contenant jusqu'à 97 ,f en poids de substance active. Le rendement rapporté à l'acide 6-aminopénicillanique engagé est de 72 à 76 $ en poids. Sour obtenir un produit pouvant litre administré parentéralement, on fait passer l'extrait par l'acétate de butyle à travers un filtre bactéricide, puis on ajoute une solution aqueuse stérile à 30 à 35 % d'acétate de sodium et on concentre par évaporation sous vide jusqu'à 20 ic#o % du du volume total. Be précipité cristallin qui en résul- te est séparé par filtration, lavé et séché. On obtient le produit visé conteiiant 97 à 99 fio en poids de substance active. Le rendement rapporté à l'acide 6-aminopénicillanique engagé se chiffre par 85 à 87 % en poids. Le procédé objet de l'invention permet de porter le rendement en produit final jusqu'à 74 à 87 Só en poids (dans le procédé connu, il ne s'élève qu'à 64 , en poids). La mise en oeuvre de l'acétate de sodium simplifie le procédé au point de vue technologique et permet d'obtenir le produit visé à l'état cristallisé et d'une haute pureté, Le produit finalement obtenu dans le procédé proposé peut être administré peroralement et parentéralement. L'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples suivants, bien entendu non limitatifs, d'exécution du procédé d'obtention du sel sodique monohydraté de l'acide 6-(3-phényl-5-méthylisoxazol-4- carbamino)-pnicillanique. Exemple 1 Un mélange de 196 g (0,965 mole) d'acide 5-méthyl-3-phénylisa- xazol-4-carboxylique, 134 g (1,13 mole) de chlorure de thionyle, 2 ml de diméthylformamide dans 304 ml de benzène est malaxé pendant 3,5 heures à une température de 52 à 560C au bain d'huile, puis concentré par évaporation sous vide à cette même température en vue d'éliminer l'excès de chlorure de thionyle et de solvant.On obtient 210 g (93,6 % de la théorie) de chlorure de l'acide 5-méthyl 3-phdnylisoxazol-4-carboxylique. On dissout 200,0 g (0,9 mole) du chlorure obtenu dans l litre d'acétone et on ajoute sous agitation pendant 20 mn à la solution refroidie jusqu'à une température de O à + 20 C 204 g (0,94 mole) d'acide 6-aminopénicillanique et 200 g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 5 litres d'eau et 1,4 litre d'acétone On malaxe la solution pendant 2,5 heures à la température re ambiante ordinaire et on l'épuise deux fois par 1 litre d'acétate de butyle. 'la couche aqueuse est séparée et épuisée derechef par 1 ,6 litre d'acétate de butyle en acidulant jusqu'à un pH de 3 à 2,35 par 0,85 litre d'acide sulfurique à 10 %. L'extraction au pH de 2,35 est répétée par 1 litre d'acétate de' butyle. 'les extraits par l'acétate de butyle sont réunis, lavés à l'eau, séchés par du sulfate de magnésium jusqu'à une humidité résiduelle ne dépassant pas 0,8 % d'après K. Fisher, chauffés à la température de +500C, puis traités pendant 5 minutes par 77,7 g (0,94 mole) d'acétate de sodium réduit en poudre.Dès l'apparition du précipité, on malaxe doucement le mélange pendant 2,5 heures en ramenant progressivement la température de 50 à 300 C. Le précipité est séparé, lavé avec de l'acétate de-butyle (1 litre) et avec de l'acétone (deux fois par 1 litre), puis séché à une température de 50 à 600C sous vide (5 à 10 mm de Hg) pendant 3 heures.On obtient 317 g de sel sodique monohydraté de l'acide 6-(3-phényl-5-méthylisoxazol-4-carbamino)- pénicillanique à une teneur en substance active égale à 97 fio en poids d'après les données fournies par la méthode spectrophotométrique. Be rendement rapporté à l'acide 6-aminopénicillanique se chiffre par 74,3 % en poids0 Exemple 2 L'opération d'obtention de l'acide 6-(3-phényl-5-méthylisoxa- zol-4-carbamino)-pénicillanique est conduite comme dans l'exemple 1 en engageant 1,036 kg d'acide 6-aminopénicillanique et 1,06 kg de chlorure de 1' acide 5-méthyl-3-phénylisoxazol-4-carboxylique. L'acide 6-(3-phényl-5-méthylisoxazol-4-carbamino)-pénicillanique obte- nu est extrait par 17 litres d'acétate de butyle, puis dilué par de l'acétate de butyle jusqu'à une concentration de 45 à 50 mg/ml (déterminée par la méthode iodométrique). La solution ainsi obtenue est filtrée à travers un filtre Salnikov à plaques d'amiante Cm ou un filtre à membranes Solvinert, puis mélangée avec une solution aqueuse à 35 % d'acétate de sodium chauffée jusqu'à une température de 40 à 500C, dont la quantité est équivalente à l'acidité totale de la solution dans l'acétate de butyle. La solution aqueuse du sel est préalablement filtrée à travers un filtre Millipore. Le mélange est malaxé pendant 2 heures sous refroidissement progressif jusqu'à une température de 20 à 250C, puis concentré par évaporation jusqu'à 10 à 15 yO du volume primitif, en opérant à une pression de 40 à 50 mm de Hg et à la température de 500 C. Be précipité cristallin est séparé par filtration, lavé par deux fois 1 litre d'acétone et séché à la température de 600C et à une pression de 30 à 50 mm de Hg. On obtient 1,76 kg de produit final contenant 97 à 99 % en poids de substance active d'après l'analyse spectrophotométiique. Be rendement rapporté à l'acide 6-aminopénicillanique se chiffre par 87 % en poids. Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux des modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties, ayant été plus spécialement envisagés; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes0 REV13KDICATIONS 1 - Procédé d'obtention du sel sodique monohydraté de l'acide 6- ( 3-phényl-5-méthylisoxazol-4-carbamino )-pénicillanique par réaction de l'acide 6-aminopénicillanique sur le chlorure de l'acide 3-phényl-5-méthylisosazol-4-carboxylique dans un milieu constitué par un mélange eau-acétone en présence d'hydrogénocarbonate de sodium, extraction par un solvant organique de l'acide 6-(3-phényl-5 méthylisoxazol-4-carbamino)-pénicillanique à partir de la masse réactionnelle préalablement acidulée, avec isolement ultérieur du produit visé, lequel procédé est caractérisé par le fait qu'on traite l'extrait organique obtenu par la quantité équimalaire d'acétate de sodium et on isole le produit visé0 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'extrait organique obtenu est séché jusqu'à une teneur en eau de 0,8 à 1 % en poids d'après Fisher, puis on ajoute, à une température ne dépassant pas 500C, de l'acétate de sodium anhydre et on sépare le produit visé cristallisé. 3 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on ajoute à l'extrait obtenu une solution aqueuse à 30 à 35 7 Vo du volume total et on sépare le produit visé cristallisé.