Brevet FR2110283A1 — publié le 19720602

La présente invention concerne des 2-phényl-as-triazine-3,5 (2H,4H) diones et de nouvelles 2-phényl substitué-as-triazine-2,5- (2H,4g) diones, ainsi que leur utilisation comme agents pour la lutte contre la coccidiose. On sait que la conccidiose, infection due à des protozoaires chez les jeunes volailles, a des effets économiques importants. Elle se caractérise par des désordres intestinaux, une anémie, des hémorragies, et un dépérissement général. On connaît deux types de coccidiose ala première, la coccidiose caecale, est causée par la coccidie Eimeria tenella et se caractérise par une grave hémorragie aux environs du cinquième jour suivant l'infection. Le second type, la coccidiose intestinale, est causée par différentes espèces d'Eimeria, à savoir E.acervulina, E. necatrix, E. maxima, E. haqani, E. mitis, E. praecox, et E. brunetti. Des recherches extensives sur les méthodes de lutte contre la coccidiose ont conduit à la mise au point dtune grande variété de types structuraux de composés tels que le soufre, les sulfamides, les arsénicaux, les dihydro-1,3,5-triazines, les complexes de la 3-amino-as-triazine avec des urées substituées, les l-phényl-3 (3-as-triazinyl)urées, le 5-fluoro-uracil et 1' as-triazine-3, 5- (2H,4H)dione, comme agents coccidiostatiques. Les agents dont on dispose ne sont pas absolument satisfaisants pour la lutte contre la coccidiose, pour une ou plusieurs raisons, Un grand nombre de ces agents sont relativement toxiques et/ou manifestent un faible degré d'activité ou bien possèdent un spectre anti-coccidien assez limité. Leur efficacité de suppression ou de prévention de la maladie est souvent faible, et les hautes doses qui sont nécessaires imposent une charge économique excessive à l'éleveur de volailles, On a maintenant découvert qu'une série de 2-phényl-as-triazine 3,5(2H,4H) diones répondant à la formule générale ainsi que leurs sels de métaux alcalins et de métaux alcalinoterreux, où R2 et R6 sont tous deux un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, ou bien un groupement cyano ou méthyle, à la condition qu'au moins un des radicaux R2 et R6 soit un atome d'hydrogène ou de fluor; R3 et R5 font tous deux partie d'un premier sous-groupe composé de l'hydrogène et de R'3, R'3 étant un atome d'halogène ou bien un groupement cyano, trifluorométhyle ou alkyle inférieur; d'un second sous-groupe composé des groupements alcoxy inférieur et (alkyl inférieur)thio; et d'un troisième sous-groupe composé des groupements nitro et thiocyanate; R4 est R3 ou bien fait partie d'un quatrième sous-groupe composé de NR7R8, des radicaux alkyl sulfonyle, de S02NRR1, de et des radicaux alcanoyle inférieur; aux conditions que, quand R4 est S02NRR1 ou un radical alcanoyle, au moins l'un des substituants R3 et R5 soit autre que l'hydrogène; et que, quand au moins un des substituants R3 et R5 est choisi dans le second sous-groupe, R4 soit choisi dans le premier, le troisième ou le quatrième sous-groupe; Quand R4 est R'3, au moins deux des substituants R2, R31 R5 et R est un atome d'halogène ou bien un radical alcoxy inférieur, 6 nitro, trifluorométhyle, méthyle ou cyano; quand R est l'hydrogène, au moins trois des substituants R2, R3, R5 et R6 sont un atome d'halogène ou bien un radical alcoxy inférieur, nitro, trifluorométhyle1 méthyle ou cyano; et les substituants R21 R31 R4, R5 et R6 ne sont pas tous un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore; R est le radical méthyle1 éthyle, phényle, allyle, propargyle, benzyle ou p-chlorophényle; R1 est le radical méthyle, éthyle, allyle ou propargyle; R et R1, pris avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, forment un groupement morpholine, thiomorpholine, pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, pipérazine, pipéridine, N-alkyl inférieur) pipérazine, hexaméthylène-imine, 3 ,4-dichloropipéridine, thiazolidine ou # -tétrahydropyridine; R7 et R8 sont tous deux un radical alkyle inférieur de 1 & 4 atomes de carbone;R7 et R81 pris avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, forment un groupement morpholine, thiomorpholine,pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, pipéridine, N-(alkyl inférieur)pipérazine, hexaméthylène-imine, thiazolidine, # -tétrahydropyridine ou pipérazine; X est l'oxygène, le soufre, ou -CHOH-; Y et Y' sont tous deux un atome d'hydrogène ou d'halogène ou bien un groupement nitro, cyano, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur; sont très efficaces pour lutter contre la coccidiose lorsqu'on les administre par voie buccale par petites doses à la volaille.Les termes "lutte contre" et "lutter contre" - tels qu'ils sont utilisés ici, sont destinés à inclure le traitement, c'est-à-dire l'atténuation des symptmes des infections coccidiennes établies chez la volaille, aussi bien que la prévention ou prophylaxie de l'infection. Cependant, en raison du développement clinique rapide des infections coccidiennes, le principal intéret de ces composts réside dans leur utilisation pour la prévention de ces infections. Les termes "alkyle inférieur" et "alcoxy inférieur" - tels qu'ils sont utilisés ici - sont destinés à inclure les groupements alkyle et alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone. Des diverses phényl-as-triazine-3,5(2H,4H) diones isomères, homologues et analogues qui sont décrites dans la technique, ce sont les 2 -phényl-as-triazine-3 , 5- (2H, 4H) diones ici décrites qui sont particulièrement efficaces comme agents pour la Lutte contre la coccidiose. Les 4- et 6-phényl-as-triazine-3,5 (2H,4H) diones isomères sont moins efficaces comme agents coccidiostatiques que les dérivés a-phénylés de la formule ci-dessus. Les composés qui sont décrits ici peuvent être administrés seuls à la volaille, mais on les administre de préférence combinés à un porteur inerte convenable, par exemple des aliments pour volaille équilibrés du point de vue nutritionnel. Si la voie préférentielle d'administration est la voie orale, il est également possible d'administrer ces composés coccidiostatiques par voie rectale. Bien entendu, les composés peuvent, comme s'en rendra compte l'homme de 1' art, étre également administrés dans l'eau de boisson. On prépare les 2-phényl-as-triazine-3,5-(2H,4H) diones qui sont décrites ici, par des procédés tels que ceux qui sont décrits par Slouka, Monatsh, Chem. 96, 134-137 (1965), comprenant la décarboxylation des dérivés 6-carboxylés correspondants. On obtient les dérivés d'acide 6-carboxylique nécessaires par hydrolyse acide des composés cyanés correspondants, qui sont eux-memes préparés selon le mode opératoire de Slouka, Monatsh, Chem. 94, 258-262 (1963). Ce procédé comprend la réaction du sel de phényl diazonium approprié avec le cyanoacétyluréthane pour donner le phénylhydrazono-cyanoacétyluréthane correspondant qui, sous l'action d'une base ou d'un mélange d'acétate de sodium et d'acide acétique ou encore d'un mélange d'acétate d'ammonium et d'acide acétique, forme le composé 6-cyané qui s'hydrolyse en acide carboxylique dans des conditions acides on alcalines. On prépare également les 2-phényl-as-triazine-3,5(2H,4H)diones décrites ici qui contiennent des groupements activants tels que les composés 2-(4-nitrophénylés), par phénylation directe du composé mère,l'as-triazin*-3,5(2H,4H) dione, appelée communément "6-azauracil". Le mode opératoire général comprend le traitement de l'as-triazine-3,5(2H,4H)dione, dans un mélange de solvants convenable et en présence d'un accepteur d'acide, par l'halobenzène approprié, par exemple le 4-nitrofluorobenzène. Des solvants convenables sont l'eau, l'éthylène glycol, le N,N-diméthylforrtamide, le diméthylsulfoxyde et les alcanols inférieurs. La proportion molaire des produits réagissants n'est pas cruciale mais peut être comprise entre des proportions équimolaires et un grand excès de l'un ou l'autre des produits réagissants. En général, des proportions molaires de I'as-tiriazine-3,5 (2H,QH)- dione et de l'halobenzène qui sont comprises entre environ 1 : 1 et environ 1 : 2,0, sont satisfaisantes. La température de réaction n'est pas cruciale. En général, on donne la préférence à des températures allant de la température ambiante à 600C environ. On peut bien entendu utiliser des températures plus hautes ou plus basses, mais ceci ne semble présenter aucun avantage. On mène généralement la réaction en un laps de temps d'environ 2 à 8 heures. A la fin de la réaction, on décolore le mélange réactionel, si nécessaire, on l'acidifie à un pH d'environ 3 à environ 5, et on le refroidit pour faire précipiter le produit. On purifie le produit ainsi obtenu, par des procédés connus de l'homme de 1' art, comme par recristallisation dans des solvants appropriés, par exemple, par chromatographie sur un absorbant convenable, ou bien par une combinaison de ces procédés. tes produits réagissants mêmcossaires, c'est-d-dire les anilines substituées de façon appropriée, de formule dans laquelle les variables R sont telles que définies ci-dessus, que l'on transforme en sel de diazonium et que l'on fait réagir avec du cyanoacétyluréthane comme décrit ci-dessus, s'ils ne sont disponibles dans le commerce, sont accessibles par d2s procédés connus de l'homme de l'art. Un certain nombre de voies de rechange vers les produits finals de formule I sont souvent à la disposition du chimiste.Par exemple, on peut préparer les composés de Formule I ou R4 est (les autres variables R ayant les valeurs qui sont données ci-dessus), comme décrit ici (Slouka, loc. cit.) à partir des produits réagissants de formule II où R4 est L'utilisation du produit réagissant du premier type donne bien entendu un dérivé thio que l'on oxyde ensuite en analogue sulfonylé voulu, selon des procédés connus; par exemple, à l'aide du peroxyde d'hydrogène. On prépare les composés de formule I dans lesquels R4 est sodium est un agent réducteur efficace pour la réduction des cétones de formule @ où au moins un des substituants R3 et R5 est l'hydrogène. On réduit de façon similaire les cétones servant de précurseurs dans lesquelles R3 et R5 sont tous deux autres que l'hydrogène, mais en utilisant tn excès, de trois à quatre fois, de borohydn re de sodium ainsi que des températures élevées, c'est- & dire les températures de reflux. On peut administrer les agents de la présente invention par voie orale à la volaille dans un porteur convenable de ces agents. I1 est généralement commode,et donc préférable,d'ajouter les agents aux aliments de la volaille de telle manière qu'une dose thérapeutique de l'agent soit ingérée avec la ration quotidienne de la volaille. On peut ajouter l'agent directement aux aliments, tel quel, ou bien sous la forme d'un pré-mélange ou d'un concentré. On emploie communément un pré-mélange ou un concentré d'agent thérapeutique dans un porteur pour incorporer l'agent aux aliments. Les porteurs convenables sont liquides ou solides, suivant les préférences, et ce sont par exemple l'eau et différentes farines, par exemple la farine d'huile de soja, la farine d'huile de lin, la farine de cosses de mais, ou bien des mélanges minéraux tels que ceux que l'on emploie couramment pour l'alimentation de la volaille. Un porteur particulièrement efficace est constitué par les aliments de la volaille eux-mêmes. I1 importe de mélanger soigneusement le composé au pré-mélange puis aux aliments. A cet égard, on peut disperser ou dissoudre l'agent dans un véhicule oléagineux convenable tel que huile de soja, l'huile de mais, l'huile de coton, etc., ou bien dans un solvant organique volatil puis le mélanger au porteur.On s'apercevra que les proportions de substance active dans le concentré peuvent varier largement étant donné que l'on peut ajuster la quantité d'ragent dans l'aliment fini en mélangeant la proportion appropriée de pré-mélange aux aliments de façon à obtenir la concentration voulue d'agent thérapeutique. Les concentrés très actifs peuvent entre mélangés par le fabricant d'aliments à des porteurs protéines tels que la farine d'huile de soja et d'autres farines, comme décrit ci-dessus1 de façon à produire des suppléments concentrés qui conviennent à l'alimentation directe de la volaille. Dans de tels cas, on laisse la volaille au régime habituel. Sinon, on peut ajouter directement ces suppléments concentrés aux aliments de la volaille de façon à produire des aliments finis, ;quilibrés du point de vue nutritionnel, contenant une concentration thérapeutiquement efficace d'un ou plusieurs des composés selon cette invention. Les aliments finis de la volaille doivent contenir grosso modo entre 50 pour cent et 80 pour cent de graina, entre O pour cent et 10 pour cent de protéines animales, entre 5 pour cent et 30 pour cent de protéines végétales, entre 2 pour cent et 4 pour cent de minéraux, ainsi que des sources vitaminées supplémentaires. I1 sera naturellement évident pour l'homme de l'art que les doses d'utilisation des composés qui sont décrits ici varieront en fonction des circonstances. La médicamentation continue à faible dose pendant la période de croissance, c'est-à-dire pendant les 8 à 12 premières semaines pour les poulets, constitue une mesure prophylactique efficace. Pour le traitement des infections établies, des doses supérieures peuvent étre éventuellement nécessaires pour enrayer le développement de l'infection. On peut utiliser les composés selon la présente invention à des doses très faibles dans les aliments pour la prévention ou le traitement de la coccidiose. En général, les compositions d'aliments selon la présente invention comprendront une faible proportion des composés de 2-phényl-as-tria & ne selon cette invention et une forte proportion d'aliments équilibrée du point de vue nutritionnel, comme décrit ci-dessus. Les compositions d'aliments ne contenant pas plus de 0,0015 pour cent de l'agent selon la présente invention s'avèrent combattre de façon efficace la coccidiose. On peut également utiliser de grandes proportions de l'agent, jusqu' à 0,1 pour cent et plus.Bien entendu, les concentrations de moins de 0,0015 pour cent permettent d'enrayer dans- certaine mesure le développement des infections. Les limites de concentration préférentielles pour les compositions d'aliments sont d'environ 0,0015 pour cent à environ 0,05 pour cent ou mieux d'environ 0,0015 pour cent à environ 0,025 pour cent de la ration. Quand on les administre en les incorporant à l'eau de boisson, de préférence sous la forme d'un sel de métal alcalin ou de métal alcalinoterreux, on utilise les composés qui sont décrits ici à des doses moitié de celles données ci-dessus pour les aliments. Les compositions et suppléments alimentaires selon la présente invention peuvent éventuellement contenir également d'autres agents thérapeutiques efficaces, par exemple des antibiotiques, pour favoriser la croissance et améliorer l'état de santé général de la volaille; des arsenicaux, par exemple de l'acide 4-hyhdroxy-3-nitrophénylarsonique, comme stimulant de croissance; ainsi que des sulfamides qui peuvent accroître l'efficacité des agents coccidiostatiques selon la présente invention. EXEMPLE I 2-(3,4-Dichlorophényl)-as-triazine-3,5(2H,4H)dione A. Chlorure de 3,4-dichlorophéyl diazonium On introduit de la 3,4-dichloroaniline (40,6 g) et de l'eau (30 ml) dans un bêcher de 600 ml et on chauffe jusqu'à ce que la 3,4-dichloroaniline fonde. On ajoute alors de l'acide chlorhydrique concentré (50 ml), on fait une suspens ion avec le solide résultant en ajoutant de liteau (200 ml) et on refroidit à 50C. On ajoute goutte à goutte une solution de nitrite de sodium (18 g dans 36 ml d'eau) tout en maintenant la tige de l'entonnoir à robinet au-dessous de la surface du liquide. On poursuit l'addition de la solution de nitrite de sodium jusqu'à obtention d'un test positif avec le papier de test à l'iodure de potassium. B. 3,4-Dichlorophéylhydrazono-cyanoacétyluréthane Ensuite on ajoute goutte à goutte la suspension de sel de chlorure de diazonium, de teinte verd tre, résultante à une solution de cyanoacétyluréthane (22,9 g) sous agitation dans l'eau (3240 ml) contenant de la pyridine (108 ml) et de la glace pilée (1080 g). On maintient la température à environ O C au cours de l'addition et on agite le mélange réactionnel pendant quinze minutes après avoir terminé l'addition. On élimine le précipité orangé qui s'est formé par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche. On combine un second lot de 3,4-dichlorophénylhydrazono- cyanoacétyluréthane, préparé de manière identique, au premier lot et on recristallise le produit d'ensemble dans l'acétonitrile et on le sèche. Rendement = 60 pour cent ; p.f. = l990-2O10C. Analyse : Calculé pour C12M10O3N4Cl : C = 43,78 ; H = 3,06 N = 17,02 pour cent Trouvé : C = 43,67 ; H = 3,09 N = 16,92 pour cent. C. Acide 2-(3,4-dichlorophényl)-as-triazine-3,5(2H,4H)dione 6-carboxylique A une solution d'hydroxyde de potassium (600 ml de solution IN) dans un ballon à fond rond de 2 litres muni d'un agitateur et d'un condenseur on ajoute 49 g de 3,4-dichlorophénylhydrazonocyanoacétyluréthane. Cn porte la suspension au reflux pendant 2,5 heures, ensuite on la refroidit et on la filtre. On acidifie le filtrat à pH 2, on sépare le solide résultant par filtration, on le met en suspension dans une solution saturée de bicarbonate de sodium (600 ml) et on le filtre. On acidifie le filtrat à pH 2, on sépare le solide résultant (un monohydrate) par filtration, on le sèche et on le recristallise dans la méthylisobutyl cétone, ensuite dans un mélange acide acétique-eau ; p.f. = 2140-2150C.On recueille encore du produit dans le filtrat acidifié, par évaporation. Analyse : Calculé pour C10H5O4Cl2H2O : C = 37,52 ; H = 2,21 N = 13,13 pour cent Trouvé : C = 37;87 t H = 2,09 ; N = 13,14 pour cent. On décarboxyle l'acide 2-(3,4-dichlorophéyl)-as-triazine- 3,5(2H,4H)dione 6-carboxylique en chauffant à 2700C pendant trente minutes dans un ballon à fond rond muni d'un condenseur et immergé dans un bain métallique de Wood. On refroidit ensuite la masse fondue et on la recristallise dans l'éthanol : p.f.= 225 -226 C. Analyse : Calculé pour C9H5O2N3Cl2 : C = 41,89 ; H = 1,95 N = 16,28 pour cent. Trouvé : C = 41,90 ; H = 2,00 N = 16,14 pour cent. Comme méthode de rechange de la Méthode C, on effectue les étapes de cyclisation et d'hydrolyse de la manière suivante r A une solution d'acide acétique (40 ml) on ajoute de l'acétate de sodium (1,6 g) et du 3,4-dichlorophénylhydrazonocyanoacétyluréthane (5,1 g). On porte le mélange à 1150C pendant cinq heures, ensuite on le refroidit et on le verse lentement dans de l'eau (400 ml). On agite la suspension résultante pendant une demi heure, ensuite on la filtre, on lave le gâteau de filtration avec de l'eau et on le sèche. On recristallise le produit, c 'est-à-dire la 2- (3 ,4-dichlorophényl) -6-cyano-as- triazine-3,5(2H,4H)-dione, dans l'acétonitrile. On ajoute le nitrile à un mélange 1:1 d'acide acétique et d'acide chlorhydrique concentré (11 ml par mM de nitrile) et on porte le mélange au reflux pendant 16 heures. On le refroidit à la température ambiante, on filtre le produit, on le lave à l'eau et on le sèche. On décarbqcyle l'acide carboxylique ainsi obtenu, de la manière décrite précédemment. On prépare de la même manière les composés suivants en partant des réactifs appropriés obtenus selon des modes opératoires connus, dont beaucoup sont décrits ici. R2 R3 R4 R5 R6 P.F.( C) CEM* H H SO2-CH3 H H 249 0,0250 H Cl SO2CH3 Cl H 237 0,0125 H CH3 OCH3 CH3 H 164-6 F F Br F F 176-8 0,0060 H Cl OCH3 Cl H 180-2 0,0250 H Cl CH3 Cl H 194-6 0,0030 H Cl Cl Cl H 215-20 0,0004 H Cl Cl CH3 H 206-8 0,0030 H CH3 Cl CH3 H 190-5 0,0060 H Cl Br CH3 H 214-5 0,0060 H Br CH3 CH3 H 212 0,0060 H Cl O-(4-ClC6H4) H H 189-91 0,0015 H Cl O-(3-FC6H4) H H 167-8 0,0125 H Cl O-(4- H H 190-1 0,0125 CH3OC6H4) H Cl O-(3-CH3C6H4) H H 148-9 0,0025 R2 R3 R4 R5 R6 P.F. ( C) CE H Cl o- (3- H H 156-7 0,125- ClC6H4) 0,025 H Cl 0-(4- Es H 187-8 0,0125 CH3C6H4) H CH3 SO2N- Cl H 183-4 0,0125 (C2H5)2 H CH3 SO (mor- Cl H 168-70 0,008 phôlino) 0,0015 H CH3 S02(pyrro- Cl H 202-4 0,006 lino) H CH3 SO2N(CH3)2 Cl H 233-4 0,006 H CH3 SO2(thio- Cl H 178-80 0,0120 morpholino) H CH3 SO (thia- Cl H 199-200 0,0120 zolidino) H Cl SO - H H 278-80 0,0250 N(C2H5)2 H Cl SO2(pyrro- H H 225 0,0250 liaino) H Cl S02(thio- H H 216-7 0,0060 morpholino) H Cl SO2(pyrro lio) H H 227-8 0,0125 H Cl SO2(thia zolidino) H H 207-8 0,0120 H Zl SO2-N(CH3) CSH5 H H 180 0,0125 H Cl SO2 N(CH3)2 H H 214 0,0060 H CH3 SO2 (pyrro lidino) H H 216-20 0,0125 H CH3 SO2(pyrro lindino) CH3 H 196-8 0,0060 H CH3 SO2N (CH3)2 CH3 H 232-4 0,0060 H CH3 SO2N (C2H5)2 H H 188 0,0125 R2 R3 R4 R5 R6 P.F.( C) CEM# H H SO2(4 ClC@H4 H H 272-4 0,0004 H H SO2(p tolyl H H 295 0,0250 H H SO2(4-t C4H9C6H4) H H 321-5 0,0250 H H SO2 (4 BrC6H4) H H 300 0,0008 H OCH3 SO2(4 BrC6H4) H H 250-1 0,0008 H OCH3 SO2(4 ClC6H4) H H 268-70 0,0125 H H CO-(p tolyl) H H 241-3 0,0250 H Cl CO-(4 ClC6H4) H H 199-202 H Cl OC2H5 Cl H 186-91 0,0060 H H SO2-(4 NO2C6H4) H H 230-5 0,0250 H H 4-NO2C6H4S H H 186-8 0,0030 H Cl O-(i-C3H7) Cl H 176-85 0,0250 H H CO-(4 CH3OC6H4) H H 247-8 0,0125 H H CO-(4- ClC6H4) H H 288-90 0,0015 0,0030 H CH3 CO-C H H H 197-9 0,0008 0,0015 H Cl CO-C6H5 H H 180-4 0,015 0,0030 H CH@ CO-(4 ClC@H@) H H 182-6 0,0008 H Cl C3H7) Cl H 180-5 0,0250 H Cl O-(n C3H7) Cl H 161-4 0,0030 R2 R3 R4 R5 R6 P.F.( C) CEM# H CH3 O-C6H5 H H 145-7 0,006 H CH3 O-(40 ClC6H4) H H 164-5 0,0015 H Cl O-(2 ClC6H4) H H 131-4 0,0060 H Cl O-C6H5 H H 160 0,0125 H CH3 CO-(2 ClC@H@) H H 147-50 H CH3 CO-(4 CNC6H4 H H 100 H CH3 CO-(2,4 Cl2C6H3) H H 151-4 0,00075 H Cl CO-(2,4 Cl2C6H3) H H 100 0,00038 H CH3 CO-(2-CH3 4-C1C6H3) H H 155-7 0,0015 H Cl NH(2,4 C12C6H3) H H 227-9 0,0030 H Cl NH-(4 ClC6H4) H H 238-40 0,006 H CH@ O-(2 ClC6H4) H H 148-50 0,006 H Cl O-(3,5 C12C6H3) H H 130-3 0,003 H Cl O-(3,4 C12C6H3) H H 173-4 0,006 H Cl O-(3-CH3 4-ClC6H3) H H 187-9 0,025 H CH@ O-(3,4 Cl2C6H3) H H 284-6 H Cl O-[4-Cl-3,5 (CH3)2C6H2] H H 270-1 0,012 H CH3 O-(2,4 Cl2C6H3) H H 177-8 0,00075 H Cl O-(2,4 Cl2C6H3) H H 153-5 0,00075 R2 R3 R4 R5 R6 P.F. ( C) CEM* H Cl D-(2-CH3 4-ClC2H3) H H 166-7 0,0015 H CH2 0-(2-CH2 4-ColC6H3 H H 166-8 0,006 H Cl 0-(4-C1C6 H4) Cl H 120-1 0,00019 @ Cl FC6H4) H H 183-5 0,006 H C 0-(4-ClC6H4) CH3 H 182-3 ~ 9,00038 H CF3 0-(4 ClC6H4) H H 183-4 0,006 H CH3 0- (4- FC6H4) H H 150-2 0,012 H CF3 0-(2-CH3 4-C1C6H3) H H 127-9 0,0125 H CH3 0-(4-ClC6H4) CH3 H 177-9 0,008 H N02 0-(4-C1 2 C6H4 H H 188-9 0,0015 H NO2 0-(2-CH3 4-C1C6H3) H H 171-3 0,0030 H Cl 0-(4 FC H ) H H 203-4 0,006 H Cl 0-(4-IC6H4) H H 218-20 0,0015 H CH3 SO2-(mor pholino) Cl H 168-70 0,0015 H Cl SO2-(4 ClC6H4) H H 244-8 0,0004 H H SO2-C6H5 H H 300-5 0,0030 H CH3 BrC H ) H H 250-1 0,0015 64 H H S02-(0- tolyl H H 268-70 0,0125 H Cl SO2-(4 ClC6H4) Cl H 269-71 0,0001 R2 R3 R4 R5 R6 P.F. ( C) CEM# H H SO-(4 ClC6H4 H H 138-42 0,0004 H CH3 SO-(4 ClC6H4) H H 155-7 0,0004 H CH@ SO-(4-Cl C6H4) CH3 H 153-5 0,0001 H Cl SO-(4-Cl C6H4) H H 191-3 0,0004 H H S- (4-C1 C6H4) H H 195-7 0,0008 H Cl S-(4-Cl C6H4) H H 177-9 0,0004 H CH3 S-(4-Cl C6H4) H H 149-51 0,0004 H Cl S-(4-Cl C6H4) Cl H 177-9 0,00005 H Cl S-C6H5 Cl H 136-9 0,0008 H Cl CO-CH3 H H 102-10 H Cl CO-(2-CH3-4 BrC6H3) H H (amorphe) H Cl O-(2-C2H5 4-ClC6H3) H H 169-71 H NO2 ClC6H4) H H 243-5 0,0060 H Cl morpholine Cl H 231-3 0,0030 H CH3 SO2-(4 ClC6H4) CH3 H 191-2 0,0001 H CH3 ClC6H4) Cl H 92-4 0,0001 H CH3 C0-(4- ClC6H4) Cl H 182-6 0,0004 H CH3 O-(4-BrC6H4) H H 179-81 0,0008 H Cl O- (2-n-C3H7 4-ClC6H3) H H 130-2 0,012 R2 R3 R4 R5 R6 P.F.( C) CEM# H Cl O-(2-C2H5 4-BrC6H3) H H 164-5 H NO2 O-(2-C2H5 4-ClC6H3) H H 187-8 H CH3 O-(2-C2H5 4-ClC6H3) H H 118-9 0,012 H Cl SO2N(CH3) (CH2CH=CH2) H H 148-9 0,0060 H Cl SO2N(CH3) (n-C3H7) H H 167-70 0,0250 H Cl SO2N(CH3) (i-C3H7) H H 188-90 0,02 50 H Cl SO2N(CH2CH= CH)2 H H 120-1 H Cl (4-C1C6H4) H H 164-5 H H SO2(morpho lino) H H 264 0,0250 H CH3 SO2(morpho- 0,00150 lino) H H 243-44 -0,0030 H CH3 SO2(CH2CH= CH2)2 H H 118 0,0250 * Déterminée comme il est décrit dans l'Exemple XI. EXEMPLE Il 2[3,5-Diméthyl-4(4-chlorophéylthio)ph6nyl]-as-triazine 3,5(2H,4H)dione A. 3,5-Dim6thyl-4-chloronitrobenzène A une solution agitée de nitrite de sodium (19g , 0,275 mole) dans l'acide sulfurique concentré (136 ml) à 10 C on ajoute du 3,5-diméthyl-4-aminonitrobenzène (41,5 g, 0,25 mole) par portions à une vitesse telle que la température ne soit pas portée au-delà de 20 C. Ensuite on ajoute goutte à goutte de l'acide acétique glacial (200 ml) tout en maintenant la température au-dessous de 200C. On ajoute goutte à goutte le mélange réactionnel à une solution d'acide chlorhydrique concentré (500 ml) et de chlorure cuivreux (49,5 g, 0,5 mole) à la température ambiante. Lorsque l'addition est achevée, on agite le mélange pendant 40 heures à la température ambiante.On sépare le solide qui se forme par filtration (34,7 g), on le lave à l'eau et on le sèche. On le recristallise dans un mélange méthanol-eau et on le sèche: p.f. 104-108 C. B. Sulfure de 2,6-diméthyl-4-nitro-4'-chlorodiphényle On ajoute goutte à goutte en l'espace de vingt minutes une solution de sel de potassium de p-chlorothiophénel (18,2 g, 0,1 mole) dans le N,N-diméthylformamide (100 ml) à une solution de 3,5-diméthyl-4-chloronitrobenzène (18,5 g, 0,1 mole) dans le N,N-diméthyloformainde (100 ml) refroidie dans un bain d'eau glacée. On agite le mélange pendant vingt minutes et ensuite on le verse dans de l'eau glacée (1500 ml). On agite la suspension résultante à la température ambiante pendant seize heures. On recueille le précipité, on le lave à l'eau et on le sèche sous vide (27,3 g). On le purifie par recristallisation dans l'éthanol; p.f. 95 -7 C. C. Sulfure de 216-diméthvl-4-amino 4'-chloro-diphénvle On ajoute goutte à goutte une solution d'acide chlorhydrique concentré (180 ml) et le chlorure stanneux dihydraté (94 g, 0,41 mole) à une suspension de sulfure de 2,6-diméthyl4-nitro-4'-chlorodiphényle (27,0 g, O, 093 mole) dans l'éthanol (180 ml) que l'on refroidit dans un bain de glace. On porte ensuite le mélange réactionnel au reflux pendant 1,75 heures et on l'abandonne au repos pendant une nuit à la température ambiante. On le verse dans de l'eau glacée (1600 ml), on agite le mélange pendant vingt minutes et on recueille le chlorhydrate précipité par filtration.On libère la base libre en mettant le chlorhydrate en suspension dans un mélange de chloroforme (300 m) et d'eau (100 ml) et en ajoutant une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium en excès (solution à 40%). On sépare la phase chloroformique, on extrait la phase aqueuse par le chloroforme (100 ml) et on lave l'ensemble des extraits chloroformiques avec de l'eau, on décolore et on sèche (Na2Soa). L'évaporation du chloroforme donne le produit sous forme d'un solide blanc floculent (18,3 g). Pour le purifier on le recristallise dans l'éthanol et on le lave avec de l'hexane, p.f. 158-8 C. On transforme ce produit en 2-/3,5-diméthyl-4-(4-chloro- phénylthio)phényl]-as-triazine-3,5(2H,4H) dione, composé indiqué dans le titre, par la méthode de l'Exemple I. Une recristalli- sation dans l'acétonitrile donne le produit pur; p.f. 132 -135 C. Sa CEM, déterminée selon le mode opératoire de l'Exemple X, est de 0, 00005 - 0,0001. EXEMPLE III 2-[3,5-Diméthyl-4-(chlorophénylsulfinvl) phényl]-as-triazine-3, triazine-3,5(2H,4H) dione On agite à la température ambiante une solution d'acide acétique glacial (20 ml) et de 2-[3,5-diméthyl-4-(chlorophényl- thio) phényl]-as-trazine-3,5-(2H,4H) dione (3,595 g, 0,01 mole) et on la traite goutte à goutte par le peroxyde d'hydrogène (1,0 ml de solution à 30g6). Ensuite on chauffe le mélange à 390C pendant 16 heures et on sépare le précipité blanc par filtration, on le lave avec de l'acide acétique, puis on le lave à l'eau et on le sèche sous vide; (3,2 g). On reprend le produit dans le méthanol (75 ml), on décolore la solution et ensuite on la filtre. On concentre le filtrat à un volume de 35 ml et on l'abandonne au repos. On sépare les cristaux qui se forment par filtration, on les lave à l'éther et on les sèche; p.f. 153-5 C. Sa CEM est de 0,0001. EXEMPLE IV 2-[3,5-Diméthyl-4-(chlorophénylsulfinvl) phényl]-as triazine-3, 5 (2H1 4H) dione On porte au reflux pendant 17 heures un mélange de 2-/3,5-diméthyl-4-(4-chlorophénylthio)-phény;L/-as-triazine- 3,5(2H,4H) dione (0,01 mole); d'acide acétique glacial (15 ml) et de peroxyde d'hydrogène (15 ml de solution à 30% et ensuite on le refroidit. On sépare le produit solide par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche sous vide à 650C (1,0 g). On le dissout dans le méthanol (10 ml). on le décolore, on le filtre et on le concentre à un volume de 4 ml. Le produit cristallise au repos. On le recueille, on le lave à l'éther et on le sèche sous vide (0,723 g); p.f. 191 -2 C. Sa CEM = 0,0001. EXEMPLE V On prépare les 2-phényl-as-triazine-3,5(2H,4H) diones énumérées ci-dessous en partant des composés d'aniline appropriées par la méthode de l'Exemple I. R2 R3 R4 R5 R6 H C1 s-(n-C4H9) C1 H C1 OCH3 H DCH3 H i-C3H7 H C2H5 NO2 H H I SCN H H H H 0-(4-N02C6H4) H H H H D-C6H5 H H H CH3 SO2-(4-NO2C6H40 H H H N02 O-C6H5 H H H SCH3 H SCH3 H H SCN H H H H H COCH3 H H H H 0-(4-C1C6H4) H H H CH 0-(4-CNC6H4) H H R2 R3 R4 R5 R6 H CF3 0-(4-(CN)C6H4) H H H CF3 OCH3 CH3 H CH3 H S-(4-ClC6H4) H H H CH3 S-(4-NO2C6H4) CH3 H H CH3 S-(2-CH3OC6H4) CH3 H F OCH3 CO-C6H OCH3 H H OF3 CO-(4-CH3OC6H4) CF3 H F OCH3 CO-C6H5 OCH3 F H CN CO-C6H5 CN H H OCH3 CO-C94-ClC6H4) oeH3 H H DCH3 CO-(4-ClC6H4) OCH3 H H oeH3 CO-(3-CNC6H4) oeH3 H H SCH3 CO-C6H5 SCH3 H F OCH3 CO-(4-ClC6H4) OCH3 F F F CO-C6H5 F F H H CO-(4-CHC6H4) H H H CN CO-C6H5 CN H H CF3 CO-(4-ClC6H4) CF3 H H SCN CO-(p-tolyl) SCN H H SCN CO-(4-ClC6H4) SCN H H SCN CO(4-i-C3H7)C6H4 SCN H H CN CO-(4-t-C4H9)C6H4 CN H H CN CO-(2-ClC6H4) CN H H CN CO-(4-C2H5OC6H4 CN H H Cl OC6H5 Cl H H CH3 OC6H5 CH3 H H Cl SC6H5 H H H CH3 SC6H5 CH3 H H Cl CO-C6H5 Cl H R2 R3 R4 R5 R6 H Cl CO-(4-ClC6H4) Cl H H CH3 CO-C6H5 CH3 H H CH3 CO-(4-ClC6H4) CH3 H H C3H7 COCH3 H H H Cl COC2H5 H H H CH3 S-(4-CH3C6H4) CH3 H F H S-(4-CH3C6H4) H H H CH3 O- 2,4-(CH3O)2C6H3 CH3 H H Cl O-(2-CH3O-4-CNC6H3) Cl H H H O- 2-Cl-4-(n-C4H9O)C6H3 H H Cl H O-(2-Cl-4-CNC6H3) H H H Cl S-(3,5-Cl2C6H3) CH3 H H Cl S- 2,6-(C2H5)2C6H3 H H F OCH3 CO-(2,4-Cl2C6H3) OCH3 F F SCH3 CO-(2,4-Cl2C6H3) SCH3 F F OCH3 CO-(3,4-(CH3)2O6H3) OCH3 F H H CO-(4-CH3-2-ClC6H3) H H H CF3 CO-(4-CH3-2-ClC6H3) CF3 H H Cl S-n-C4Hg H H H Cl S02-n-C4H9 H H H Cl S-C9H19 CH3 H H Cl SO2-C9H19 CH3 H CH3 H SO2-C2H5 CH3 H H CF3 S-C8H17 H H H CF3 SO2-C8H17 H H H Cl N(CH3)2 Cl H H Cl N(t-C4H9)2 Cl H H Cl N(CH3)(C4H9) Cl H H Cl pipérazine Cl H R2 R3 R4 R5 R6 H Cl pyrrolidine Cl H H Cl pipéridine Cl H H Cl N-méthylpipérazine Cl H H Cl thiazolidine Cl H H C2H5 O-(2,4-Cl2C6H3) C2H5 H H C2H5 O-(2-Cl-4-BrC6H3) C2H5 H H N02 O-(2,4-Cl2C6H3) H H H CH3 S-(2-CH3-4-ClC6H3) CH3 H H Cl S-(2-CH3-4-ClC6H3) Cl H H Cl SO2-morpholine Cl H H Cl O-2,6-(CH3)2-4-ClC6H2 H H H H CHOH-(4-ClC6H4) H H H H CHOH-(4-CH3-2-ClC6H3) H H H Cl S-(3,5-(CH3)2-4-ClC6H2) H H H CH3 S-(3-CH3-5-ClC6H3) H H H oeH3 S-(4-ClC6H4) H H H H S-(2,4-Cl2C6H3) H H H CH3 S(2-CH3-4-ClC6H3) Cl H On transforme les composés précécents et ceux de l'Exemple I où R4 est un groupement thiophényle ou un groupement thio (phényl substitué) en composés analogues de sulfinyle et de sulfonyle correspondants par les méthodes des Exemples III et IV. EXEMPLE VI 2-[3,5-Diméthyl-4(morpholinosulfonyl)phényl]-as-triazine-3,5 (2H1 4H) dione On ajoute de la 2-(3,5-diméthylphényl)-as-triazine-3,5 (2H,4H)- dione (49,0 g) par petites portions à de l'acide chlorosulfonique (loo ml) à la tempéreture ambiante. On agite le mélange pendant toute la réaction exothermique. Lorsque l'addition est achevée, on porte le mélange à 6O0-650C pendant deux heures et ensuite on le refroidit à 200C. On le met dans un entonnoir à robinet et on l'ajoute goutte à goutte à un volume agité (3 litres) d'eau glacée. Après une demi-heure on recueille par filtration le produit qui est la 2-[3,5-diméthyl-4-(chlorosulfonyl)phényl]-as triazine-3,5(2H,4H)dione, on le lave à l'eau, et on le sèche sous vide.On triture le solide sec par l'éther (200 ml), on le filtre, on le lave à l'éther, et on le sèche. Rendement = 60,5 g. On effectue une purification ultérieure en mettant le produit en suspension dans le chloroforme chaud, en le filtrant et en le séchant; p.f. = 1980-2010C. A une solution agitée de 2-[3,4-diméthyl-4-(chloroaulfonyl)- phényl7-as-triazine-3,5(2H,4H) dione (1,5 g) dans le tétrahydrofurane sec (15 ml) à la température ambiante on ajoute de la morpholine distillée (1 ml). On chauffe le mélange à 60 C pendant 16 heures, en ayant soin d'éliminer toute humidité. On refroidit le mélange réactionnel, on le verse dans de l'acide chlorhydrique dilué (600 ml de solution 6N), et on l'agite pendant quatre heures. On sépare le précipité par filtration, on le lave à l'eau, et on le sèche. On le recristallise dans l'éthanol; p.f. = 1990-2000C; CEM = 0,0015. De la même manière, on prépare les composés suivants en partant des réactifs appropriés R2 R3 NRR1 R5 R6 H H N(CH3)2 H H H CF3 N(CH3)2 H H H Cl thiomorpholine H H CN H N(C2H5)2 H H H C1 pyrrolo CH3 H H CN pipéridine CH3 H H Cl N(CH3)2 CH3 H H CH3 hexaméthylèneimine CH3 H H CH3 pyrroline CH3 H C1 C1 thiazolidine H H H OCH3 N(C2H5)2 OCH3 H H C1 morpholine C1 H CH3 H N(CH3)2 C1 H H SCN N(CH3)2 H H C1 OCH3 morpholine OCH3 H H H N(CH2-CH=CH2)2 H H H H N(CH3)9CH2-CH=CH2) H H H Cl N(CH2-CH=CH202 H H H SCH3 N(CH2-CH=CH2) (C7H7) H H H C1 N(CH3) (4-ClC6H40 CH3 H H CH3 N(CH2-C=CH) (C7H7) CH3 H H OCH N(CH30(CH2-CH=CH2) H H H Cl N(CH3)(C6H50 Cl H CN H N(C2H5) (4-ClC6H4) H H H CH3 pipéridine CH3 H H CH3 pyrrolidine CH3 H H Cl pipérazine Cl H EXEMPLE VII 2-[3-Méthyl-4-(4'-chlorophénylsulfonyl)phényl]-as-triazine-3,5 (SH,4H) dione A. Sulfure de 2-méthyl-d-nitro-4'-chloxodiphényle A une solution de sel de potassium du 4-chlorothiophénol (18,2 g) dans le N,N-diméthylformamide (70 ml) à 10 C on ajoute du 2-méthyl-4-nitrochlorobenzène (17,1 g) par petites portions. On agite le mélange à 10 C pendant quarante minutes, ensuite on le verse dans de l'eau froide (3200 ml). On agite la suspension aqueuse pendant une demi-heure et ensuite on la filtre. On lave le filtre à l'eau et ensuite on reprend dans le chlorofome (500 (ml). On lave la solution chloroformique à 11 eau, on la sèche (Na2S04) et on l'évapore pour obtenir le produit; 18,3 g, p.f. = 870C. B. 2-Méthyl-4-mitro-4'-chlorodiphénylsulfone on chauffe à 115 C pendant quarante minutes un mélange d'acide acétique (90 ml), de sulfure - de 2-méthyl-4-nitro-4' -chlorodiphényle (18,2 g) et de peroxyde d'hydrogène (20,4 g de H202 à 30 pour cent). Ensuite refroidit le mélange réactionnel et on le verse dans de l'eau glacée (600 ml). On agite la suspension aqueuse pendant une demi-heure et on recueille le produit par filtration; On le lave à l'éthanol et on le sèche; 17,5 g; p.f. = 144 C. C. 2-Méthyl-4-amino-4'-chlorodiphénylsulfone On ajoute du sulfure de sodium nonahydraté (38,8 g) par petites portions en l'espace de dix minutes à un mélange de 2-méthyl-4-nitro-4'-chlorodiphénylsulfone (17,0 g), de chlorure d'ammonium (11,5 g), d'hydroxyde dtammonium (90 ml de solution concentrée), et d'éthanol (120 ml) au reflux. On laisse le mélange réactionnel au reflux pendant quarante minutes, ensuite on le refroidit, et on ajoute lentement de l'eau (300 ml). On sépare le précipité résultant par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche. On le purifie par recristallisation dans l'éthanol. Rendement = 12,0 g, p.f. = 160-161 C. Ensuite on soumet ce produit au traitement selon la méthode de l'Exemple I pour obtenir la 2--méthyl-4-(4'-chlorcphényl- sulfonyl)-phényl]-as-triazine-3,5(2H,4H) dione; p.f. 230-231 C. Sa CEM, déterminée par le mode opératoire de l'Exempls X, est de - 0,0004. On prépare de la même manière les composés suivants R2 R3 Y R5 R6 H CH H H H H CH3 4CH3 H H H CH3 4-i-C3H7 H H R2 R3 Y R5 R6 H H 2-Cl H H H H CF3 H H H H CF3 4-O-(n-C4H9) H H H CF3 3-No2 H H H H 2-OCH3 H H S H 4-Br NO2 H H C1 H CH3 H. H H C1 H H H C1 H C1 H H CH3 H CH3 H EXEMPLE VIII 2-(4-Mitrophényl)-as-triazine-3,4(2H,4H) dione A une solution de 6-aza-uracile (56,5 g, 0,5 mole) et d'hydroxyde de potassium (101 g de KOH à 85%) dans l'eau (750 ml) on ajoute goutte à goutte, en l'espace de quatre heures, du 4-nitrofluorobenzène (83,3 g, 0,59 mole) à une température de 550-600C. On maintient le mélange à cette température pendant encore quatre heures, ensuite on le refroidit et on l'extrait par trois portions de 250 ml chacune de chlorure de méthylène. Ensuite on l'acidifie à pH 3,5 avec de l'acide chlorhydrique et on recueille le précipité résultant, on le lave à l'eau, et on le sèche à l'air. EXEMPLE IX 2-[3-Chloro-4(-hydroxy-4-chlorobenzyl) phényl]-as-triazine-3,5 (2H, 4H) dione On ajoute du borohydrure de sodium (54 mg, 1,4 mM) à une suspension de 2-[3-chloro-4(4-chlorobenzoyl)phényl]-as-triazine 3,5(2H,4H) dione (50 mg, 1,4 mM) dans 30 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10% et de l'eau distillée (100 ml) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 15 heures. Ensuite on le refroidit à O C dans un bain de glace et on l'acidifie prudemment à pH 1,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10%. On recueille par filtration le précipité qui se forme, on le lave à l'eau et on le sèche sous vide sur anhydride phosphorique. Rendement = 388 mg (80%); p.f. 110 C, CEM = 0,0001. De la même manière, on prépare les composés suivants en partant de la cétone précurseur 2-[3-méthyl-4-( -hydroxy-4-chlorobenzyl)phényl]-astriazine-3,5-(2H,4H) dione; p.f. 100 C, CEM = 0,00075; 2-[3-méthyl-4-( -hydroxbenzyl)phényl]-as-triazine-3,5 (2H,4H) dione; p.f. 1490-1520C, CEM = 0,003. On prépare également les composés énumérés ci-après par cette méthode en partant du précurseur approprié représenté par le cétone R2 R3 R5 R6 Y Y' H H H H H 4CH3 H H H H H 4-OCH3 H H H H H 4-Cl H CH3 H H 2-C1 4-C1 H Cl H H 2-C1 4-C1 H CH3 H H 2-CH3 4-Cl H n-C4H9 H H 4-C1 H H H H H 4-CN H H H H H 4-CH3 2-Cl H H H H 2-OCH3 4-Cl On réduit les composés 3,5-disubstitués (R3 et R5 sont autres que l'hydrogène) énumérés ci-dessous en utilisant un excès 4 fois molaire et des températures de reflux R2 R3 R5 R6 Y Y' H CH3 Cl H 4-C1 H H CF3 CF3 H 4-OCH3 H H oeH3 oeH3 H H H H CN CN H H H H OCH3 OCH3 H 4-C1 H H OCH3 OCH3 H H 2-NO2 H OCH3 OCH3 H 3-CN H F OCH3 OCH3 F 4-Cl H H Cl Cl H H 4-Cl EXEMPLE X On prépare les sels de métaux alcalins et de métaux alcalinoterreux des 2-phényl-as-triazine-3,5-(2H,4H) diones de 1'Exemple I à IX en dissolvant un composé approprié dans une solution aqueuse ou alcoolique aqueuse contenant une quantité équivalente de 11 hydroxyde de métal alcalin (sodium, lithium, potassium) ou de métal alcalino-terreux (calcium, baryum, strontium, magnésium). On récupère les sels en lyophili.rant la solution résultante. EXEMPLE XI On démontre l'activité coccidiostatique de la 2-(3,4dichlorophényl)-as-triazine-3,5(2H,4H) dione de la manière suivante On donne à des groupes de cinq coquelets âgés de neuf jours, de la lignée Barred Rock Cross, une ration de base dans laquelle on incorpore le composé à l'essai à diverses concentrations. La ration de base qui est une composition commerciale de démarrage pour poussin (Purina Commercial Chick Starter, que l'on peut se procurer auprès de Ralston Purina CO., St. Louis, Missouri) ayant la composition indiquée ci-après, est présentée à volonté aux poussins vingt-quatre heures avant l'infection et ensuite constamment pendant toute la durée des essais. ComPosition de la ration de base Quantité de protéine brute pas inférieure à 18,0% Quantité de matière grasse pas inférieure à 3,0 Quantité de fibre brute pas supérieure à 6,076 Quantité de minéraux ajoutés pas supérieure à 3,5% apportées par les ingrédients suivants Farine de viande et d'os, farine de poisson, farine de soja, orge broyée, avoines broyées, mais jaune broyé, farine de luzerne déshydratée, particules grossières de blé, supplé ment de vitamine B12, éthoxyquine (agent de conservation), 4 matière grasse animale conservée avec du BHA , chlorure de choline, niacine, supplément de vitamine A, supplément de riboflavine, pantothénate de calcium, stérol activé D pour animaux, supplément de vitamine E, bisulfite de ména +4 dione sodé (apportant l'activité de la vitamine K) carbonate de calcium, phosphate naturel de faible teneur en fluor, sel iodé, sulfate de manganèse, oxyde manganeux, sulfate de cuivre, oxyde de zinc. ? BHA = hydroxyanisole butylé ++ bisulfite de ménadione sodée = bisulfite de 2-méthyl 1, 4-naphtaquinone sodée. Vingt-quatre heures après le début de la médication, on inocule aux poussins par voie orale 200.000 cocystes (Eimeria tenella) soruléset on détermine le poids moyen par volatile par groupe. En outre, on donne à un groupe de dix poussins la ration de base qui contient plus du composé à l'essai (témoins inféctés, non traités). Un autre groupe de dix poussins sert de témoioenon infectés, non traités.On regarde le cinquième et le sixième jour après l'infection s'il y a chez les poussins des signes d'hémorrtagie. Le huitième jour après infection, on détermine le poids corporel moyen par volatibpar groupe, on autopsie les volatiles,on examine le caecum par voie macroscopique, et on détermine un indice de pathologie (degré moyen d'infection ZD.M.I. /). Pour les poussins qui meurent avant le cinquième jour après infection on considère qu'il s'agit de mort par toxicité. Pour ceux qui meurent cinq jours après l'infection ou plus tard on considère que la mort est due à la maladie. On évalue l'efficacité du composé à l'essai par la prévention de la mortalité et par comparaison de l'indice pathologique avec celui des témoins infectés n'ayant pas reçu de médicament.On exprime le degré de l'état pathologique à l'autopsie par le degré moyen basé sur les notifications sui vantes O 0 = pas de lésions caecales; 1 = lésions légères; 2 = lésions modérées; 3 = lésions importantes; 4 = mort. On trouve ainsi que la concentration du composé à l'essai, dans l'alimentation, qui produit des gains de poids normaux par rapport aux témoins non infectés, non traités et une pathologie normale par rapport aux témoins infectés, non traités, désignés sous le nom de concentration efficace minimale (CEM), est égale à 0, 006 pour cent. On détermine de la même manière l'activité coccidiostatique des composés des Exemples I à X. EXEMPLE XII On mélange intimement diverses quantités de 2-(3,4-dichloro phényl) -as-triazine-3, 5 (2H, 4H) dione à un régime équilibré du point de vue nutritif ayant la composition indiquée ci-après pour obtenir des aliments contenant 0, 0015 pour cent, 0,001 pour cent, 0,0025 pour cent, 0,005 pour cent, 0,01 pour cent, 0,025 pour cent1 0,05 pour cent et 0,1 pour cent, respectivement, de l'agent actif. Pour cent Mais jaune broyé 51,28 Farine huileuse de soja 38,15 Huile de mais 6, lu CaCO3 1,20 Phosphate bicalcique 1,35 Sel 0,61 Pour cent Delamix (mélange minéral que l'on trouve dans le commerce contenant CaCO3 et de petites quantités de sel de fer, de zinc, de manganèse, etc. - Limestone Products Corporation of America, New Jersey) O, 1 Vitamine A (11788 U.l./kg) 0,1 Vitamine D3 (1513 U.I.C./kg ) 0,05 Klotgen F (forme de vitamine K disponible dans le commerce, Abbott Laboratories) 0,0003 Chlorhydrate de pyridoxine 0, 0006 D.L. -méthionine 0,140 Niacine U.S.P. 0,0025 Chlorure de choline (25%) 0,2 Riboflavine 0,06 Pantothénate de calcium (45 /0) O, 002 Myvanix (forme de vitamine E disponible dans le commerce) 0,005 Ces aliments, lorsqu'ils sont administrés à volonté à des poussins de neuf jours et A des dindoneaux de taille moyenne infectés par E. tenella, comme il est décrit dans l'Exemple X, sont efficaces pour juguler l'infection coccidienne. Les produits des Exemples I à X, lorsqu'ils sont essayés à des concentrations de 0,0015 pour cent, 0,001 pour cent, 0,01 pour cent et 0,05 pour cent, donnent des résultats comparables à ceux que donnent les compositions précédentes. On prépare les intermédiaires utilisés dans le procédé de préparation des composés finals par des méthodes qui sont analogues à celles qui sont déjà connues dans la technique et qui sont décrites plus en détail dans la copie certifiée et dans la demande de brevet britannique nO 41743/71, du 7 septembre 1971. REVENDICATIONS 1. Procédé de lutte contre la coccidiose chez la volaille, qui consiste à administrer à la volaille une dose coccidiostatique d'un composé ayant pour formule ou biend'unde ses sels de métaux alcalins ou de métaux alcalinoterreux. où R2 et R6 sont tous deux un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, ou bien un groupement cyano ou méthyle, à cette condition qu'au moins un des substituants R2 et R6 soit l'hydrogène ou le fluor R3 et R5 font tous deux partie d': un premier sous-groupe composé de l'hydrogène et de R'3 R'3 étant un atome d'halogène ou bien un groupement cyano, trifluorométhyle ou alkyle inférieur un second sous-groupe composé des radicaux alcoxy inférieur et (alkyl inférieur) thio ; un troisième sous-groupe composé des groupements nitro et thiocyanate R est R3 ou bien fait partie d'un quatrième sous- groupe des radicaux alkyl sulfonyle, de S02RRR1, de et des radicaux alcanoyle inférieur ; aux conditions que, quand R est S02NRR1 ou un radical alcanoyle, au moins un des substituants R3 et R5 soit autre que l'hydrogène et que, quand au moins un des substituants R3 et R5 est choisi dans le second sous-groupe, R4 soit choisi dans le premier, le troisième ou le quatrième sous-groupe Quand R4 est R'3, au moins deux des substituants R2, R3, R5 et R6 sontun atome d'halogène ou bien un groupement alcoxy inférieur, nitro, trifluorométhyle, méthyle ou cyano ; quand R est l'hydrogène, au moins trois des substituants R2, R3, R5 et R6 sont un atome d'halogène ou un groupement alcoxy inférieur, nitro, trifluorométhyle, méthyle ou cyano ; et les substituants R2, R31 R4, R5 et R6 ne sont pas tous un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore R est le radical méthyle, éthyle, allyle, propargyle, phényle, benzyle ou p-chlorophényle R1 est le radical méthyle, éthyle, allyle ou propargyle R et R1, pris avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, forment le groupement morpholine, thiomorpholine, pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, pipéridine, N-(alkyl inférieur) pipérazine, pipéra ae, hexamdthylènc-imine, 3, 4-dicbloropipéridine, thiazolidi- ne ou # -tétrahydropyridine R7 et R8 sont tous deux un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone;R7 et R8, pris avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, forment le groupement morpholine, thiomorpholine, pyrrole, pyrrolidine, pipéridine, N-(alkyl inférieur) pipérazine, hexaméthylène-imine, thiazolidine, # -tétrahydropyridine, ou pipérazine X est l'oxygène, le soufre, ou -CHOH Y et Y' sont tous deux un atome d'hydrogène ou d'halogène ou bien un-groupement nitro, cyano, alkyle inférieur, ou alcoxy inférieur. 2. Composition d'aliments pour la volaille qui comprend comme ingrédient actif un composé de formule I telle qu'elle est définie dans la revendication 1. 3. Composé ayant pour formule ainsi que ses sels de métaux alcalins et de métaux alcalino-ter- reux, où R2 et R6 sont tous deux un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, ou bien un groupement cyano ou méthyle, à cette condition qu'au moins un des substituants R2 et R6 soit l'hydrogène ou le fluor ; et tous trois R3, R4 et R5 font,partie d'un premier sous-groupe composé de l'hydrogène et de R'3, R'3 étant un atome d'halogène ou bien un groupement cyano, trifluorométhyle, ou alkyle inférieur un second sous-groupe composé des radicaux alcoxy inférieur et (alkyl inférieur thio ; un troisième sous-groupe composé des groupements nitro et thiocyanate ; à cette condition que, quand au moins un des substituants R3 et R5 est choisi dans le second sous-groupe, R4 soit choisi entre R'3 et le troisième sous-groupe et pas plus de deux des substituants R2, R3, R4, R5 et R6 ne sont l'hydrogène : ou bien R3 et R5 font tous deux partie d' : un premier sous-groupe composé des atomes d'hydrogène et d'halogène et des groupements cyano, trifluorométhyle, et alkyle inférieur ; un second sous-groupe composé des groupements alcoxy inférieur et (alkyl inférieur) thio un troisième sous-groupe composé des groupement nitro et thiocyanate;; , est-NR-R@ un groupement alcanoyle infériour, alkyl sul= 4 @ 8 fonyle, SO2NRR1 ou à à cette condition que, quand R4 est S02NRRl ou un groupement alcanoyle, au moins un des substituants R3 et R5 soit autre que l'hydrogène R est le radical méthyle, éthyle, phényle, benzyle, allyle, propargyle ou p-chlorophényle R1 est le radical méthyle, éthyle, allyle, ou propargyle R et R1, pris avec l'atome d'azote sur lequel lui sont fixés, forment le groupement morpholine, thiomorpholine, pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, pipéridine, N-(alkyl inférieur) pipérazine, hexaméthylène-imine, 3,4-dichloropipéridine, thiazolidine, A3 - tétrahydropyridine ou pipérazine R7 et R8 sont tous deux un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ; R7 et R8, pris avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, forment le groupement morpholine, thiomorpholine, pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, pipéridine, N-(alkyl inférieur) pipérazine, hexaméthylène-imine, thiazolidine, ss 3-tétrahydropyridine ou pipérazine X est l'oxygène, le soufre, ou-CHOH Y et Y' sont tous deux un atome d'hydrogène ou d'halogène ou bien un groupement nitrc, cyano, alkyleinférieur ou alcoxy inférieur.