Brevet FR2130276A1 — publié le 19721103

L'invention concerne de nouveaux 3-nitropyrazoles substitués en position 4 ayant la formule i et un procédé pour les préparer. Les nouveaux 3-nitro pyrazoles substitués en position 4 5 sont caractérisés par la formule i : X 10 . î1 - V . R - C ^ C - NO„ I II N N R 15 où : R représente (A) un groupement ëpoxyaikyle en C->-CA, (B) un atome d'hydrogène, 20 (C) un groupement alkyle en alcényle en c2-Clo' alcynyle en C^-C^q, cycloalkyle en C3~C^0, cycloalkyalkyle en C4~C^2 > ou cycloalcényle en C^-C^q, tous facultativement substitués par (1) un atome d'halogène, 25 (2) un groupement mercapto, (3) un groupement carboxamide, (4) un atome d'oxygène cétonique, (5) un groupement hydroxyle, (6) un groupement phtalimide, 30 (7) un groupement alkylthio en C-^-C^, (8) un groupement alkylsulfonyle en C-^-C^. (9) un groupement alcanoyle en , (10) un groupement alcoxy en C^-C^, 72 09018 a 2130276 (11) un groupement phényle, facultativement substitué par : (a) un groupement alkyle en C^-C^, (b) un groupement halo-alkyle en C^-C-v, (c) un groupement hydroxyle, ou (d) un atome d'halogène, ou O " 2 (12) un groupement - O - C - R , 2 où R représente un groupement (a) alkyle. en C1~C3, (b) halo-alkyle en C,-C0, 1 (c) cycloalkyle en C_-C„, ou J O (d) phényle, facultativement substitué par (1) un groupement alkyle en CU-C3, (2) un groupement halo-alkyle en C^-C-, (3) un atome d1halogène, ou (4) un groupement hydroxyle, ou 72 09018 2 2130276 (D) un groupement furyle, imidazolyle, phényle, naphcyie, pvrazolyle, pyrrolyle, thiényle, thiazolyle, pyri-d'ie, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, ou 5 t:.*iazinyle, tous facultativement substitués par an groupement nitro; R"*" représei.te (A) ur atome d'hydrogène, ou (B) ur. groupement alkyle en c±~cy et 10 X représente (A) un groupement thiadiazolyle, oxadiazolyla, on tëtra-zolyle, tous facultativement substitués par un groupement aminé, (B) un groupement cyano, 15 O H H „ H 1 I (C) un groupement -C-N-K=C- ([ , 35 où E représente un atome 20 (1) d'oxygène, (2) de soufre, ou (3) d'azote, ^r3 (D) un groupement -N H 3 25 où R représente (1) un atome d'hydrogène, ou O It (2) un groupement -C-Q , où Q représente un groupement 30 (a) alkyle en C^-Cg, ou (b) alcoxy en ci"*C3' ° ^R4 40 (E) un groupement -C-N q ^R a où R" représente (1) un atome d'hydrogène, (2) un groupement aminé, (3) un groupement hydroxyle, ou (4) un groupement alkyle en C^-Cg, et 72 09018 4 2130276 R"* représente (1) un atome d'hydrogène, ou (2) tir groupement alkyle en C.-C-, 4 5 sauf que R et R ne peuvent pas être en même 5 hetrps des groupements alkyle ayant un nombre d'atomes de carbone supérieur à 2, ou O H g (F) un groupement -C - O - R , g où R représente 10 (1) un atome d'hydrogène, ou (2) un groupement alkyle en C^-C^. Dans la formule I générale ci-dessus, les divers groupements chimiques ont leurs significations habituelles dans la technique de la chimie organique. Pour plus de clarté, des 15 exemples des groupements variés nommés de façon générale seront donnés. Les divers groupements alkyle, alcényle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, cycloalcényle, alcynyle et alcoxy qui sont indiqués dans la description ci-dessus et qui sont du domaine 20 de l'invention, désignent des substituants tels que les groupements éthényle, 2-butényle, 2,3-diméthyl-3-butényle, 3-méthylpentyle, cyclopropyle, cyclohexyle, cyclopentyle, méthyle, tert-butyle, 3-pentyle, 2-cyclobutényle, cyclononyle, 3-cyclohexényle, 4-cyclodécényle, 2-décényle, propargyle, 3-25 hexynyle, 9-décynyle, 2,4-hexadiényle, éthoxy, isopropoxy, 3-pentyle, hexyloxy, octyle, décyle, 3-éthylhexyle, cyclo-propylméthyle, et cyclohexylpropyle. Un atome d'halogène représente 1© fluor, le chlore, le brome ou l'iode. 30 Un groupement halo-alkyle en C^-Cg représente des substi tuants tels que les groupements trifluorométhyle, 3-chloro-propyle, et 2-bromoéthyle. Un groupement alkylthio en C^-Cg représente des substituants tels que les groupements méthylthio, éthylthio, et 35 propylthio. Un groupement acyloxy en C^-Cg représente des groupements comme les groupements foriryloxy, acétyloxy, et propionyloxy. Un groupement alkylsulfonyle en C-^-Cg représente des substituants tels que les groupements méthylsulfonyle, 40 éthylsulfonyle, et isopropylsulfonyle. 72 09018 5 2130276 Un groupement alcanoyle en C^-C^ représente des substituants comme les groupements formyle, acétyle, et propionyle. La caractéristique principale de la présente invention est le noyau 3-nitropyrazole. on a montré que l'activité biologique de ee 5 ôjyau varie utilement selon les substituants en position 1, 4 efe 5, qui sont décrits ici, et par les substituants analogues que ces substituants rendent évidents à l'homme de l'art. On peut s'attendre, en raison de l'activité des composés à un seul noyau,à obtenir des composés biologiquement actifs en joignant 10 deux ou plusieurs noyaux 3-nitropyrazole. On a montré que les composés comportant deux ou plusieurs unités 3-nitropyrazole liées par leurs substituants en position 1 ou 4, sont actifs. Un exemple typique d'un tel composé est le 1, l,-(2,5-cyclohexadiène-l,4-ylène)-bis(3-nitro-4-pyrazolecarboxamide), 15 N02 N02 O /C = N H ^.H N = i O " y t ^ i \ .» H3N - C- C I C=C ( - C - NH_ ^ C - N - C ^ — N — C"" / \ X \ H H C = C H H I I 20 H H La liste suivante de composés qui sont des exemples de la présente invention est donnée pour plus de clarté dans la suite de la description. L'homme de l'art est capable, en étudiant ces composés, de reconnaître le large champ d'application de la présente 25 invention que ces composés illustrent. Il est évident que la présente invention n'est pas limitée aux composés indiqués ci-dessous. l-éthyl-3-nitro-4-pyrazolecarbonitrile, p.f. 63-64°C N, N,l-triméthyl-3-nitro-4-pyrazolecarboxamide,p.f. 135-137°C l-méthyl-3-nitro-4-pyrazolecarboxamide, p.f. 190-193°C 30 hydrazide de l'acide l-méthyl-3-nitro-4-pyrazolecarboxylique p.f. 166-168°C l-propargyl-3-nitro-4-pyrazolecarbonitrile,p.f. 95-97°C 3-nitro-l-(4-nitrophényl)-4-pyrazolecarboxamide,p.f. 265-268°C N-hydr oxyr-1- (2-nitr o-5-furyl ) -3-nitro-4-pyrazolecarboxamide 35 l-(4-nitro-5-imidazolyl)-3-nitro-4-pyrazolecarbonitrile acide 1-(4-nitro-l-naphtyl)-3-nitro~4-pyrazolecarboxylique N, N-diméthyl-1-(3-nitro-4-pyrazolyl)-3-nitrô-4-pyrazole-carboxamide N-hexyl-1-(5-nitro-2-thiazolyl)-3-nitro-4-pyrazolecarboxamide 72 09018 6 2130276 1-(4-nitro-2-pyridyl)-3-nitro-4-pyrazolecarbamate de propyle 1-(2-mercaptoéthyl)-3-nitro-4-pyrazolecarboxamide I-(2-oxopropyl)-3-nitro-4-pyrazolecarboxaroide,p,f. 173-175°C 1-(2-phtalimidoéthyl)-3-nitro-4-pyrazolecarboxamide, 5 p.f. 263-265°C l-/2-(3-éthylphényl}éthyl/-3-nitro~4-pyrazolecarboxyamide 1-/2- (2-tr if luorornâthylphényl) éthyjy-S-nitro^-pyrazole-carboxamide l-/2-(4-hydroxyphényl)éthyl/-3-nitro-4~pyrazolecarboxamide 10 l-/2-(4-bromophényl)éthyl/-3-nitro-4-pyrazolecarboxamide 1-/2-(2-chloropropionyloxy)éthyi/-3-nitro-4-pyrazolecarboxamide 1-(2-cyclohexylformyloxyéthyl)-5-méthyl-3-nitro-4-pyrazole-carboxamide l-allyl-3-nitro-4-pyrazolecarboxanu.de, p.f. 111-113°C 15 l-phénéthyl-3-nitro-4-pyrazolecarboxamide, p.f. 121-123°C l-benzyl-3-nitro-4-pyrazolecarboxand.de, p.f. 132-134°C 1-/2-(4-éthylbenzoyloxy)éthyl/-3-nitro-4-pyrazolecarboxamide 1- (2-benzoyloxyéthyl ) -3-nitro-4-pyrazolecarboxamide 1-/2-(dichlorométhylbenzoyloxy)éthyl/-3-nitro-4-pyrazolecar-20 boxamide 1-/2-(3-bromobenzoyloxy)éthyl/-3-nitro-4-pyrazolecarboxamide 1-/2-(4-hydroxybenzoyloxy)éthyl/-3-nitro-4-pyrazolecarboxamide l-allyl-5-mêthyl-3-nitro-4-pyrazolecarboxamide 1-(2-éthoxyéthyl)-5-méthyl~3-nitro-4-pyrazolecarboxamide 25 5-isopropyl-3-nitro-l-vinyl-4-pyrazolecarboxamide 1-(2-hydroxycyclopropylméthyl)-3-nitro-4-pyrazolecarboxamide 1-(2-cyclooctyléthyl)-3-nitro-4-pyrazolecarboxamide 1-(3-nitro-2-pyrazinyl)-3-nitro-4-pyrazolecarbonitrile 1-(2-pyrimidinyl)-3-nitro-4-pyrazolecarboxamide 30 acide 1-(3-nitro-5-pyridazinyl)-3-nitro-4-pyrazolecarboxylique N-méthyl-3-nitro-l-/2-(1,3,5-triazinyl^_/-4-pyrazolecarboxamide l-(2-cyclopropényl)-3-nitro-4-pyrazolecarboxylate de butyle 1-(2,5-cyclohexadiényl)-3-nitro-4-pyrazoleamine 1-(4-chlorobenzyl)-3-nitro-4-pyrazolecarbonitrile 35 l-(2,5-cyclodécadiényl)-3-nitro-4-pyrazolecarbamate de propyle l-méthyl-3-nitro-4-pyrazolecarbonitrile, p.f. 85-87°C l-(2,3-époxypropyl)-3-nitro-4-pyrazolecarbonitrile,p.f. 78-80°C l-(2-hydroxyéthyl) -3-nitro-4-pyrazolecarboxamide,p.f. 148-150°C 1-(2-chloroéthyl)-3-nitro-4-pyrazolecarbonitrile,p.f. 117-120°C 72 09018 7 2130276 1-(2-chloroéthyl)-N,N-diméthyl-3-nitro-4-pyrazolecarboxa~ mide, p.f. 110-112°C 5-amino-2-(l-méthyl-3-nitro-4-pyrazolyl)-1,3,4-thiadiazolof p.f. 275-277°C 5 l-(2-éthoxyéthyl)-3-nitro-4-pyrazolecarboxamide/p.f„ 78-8Q°C 1-(2-éthylsulfonyléthyl)-3-nitro-4-pyrazolecarboxamide, p.f. 147-149°C 1-(2-éthoxyéthyl)-N-méthy1-3-nitro-4-pyrazolecarboxamide 1-(2-éthylsulfonyléthyl)-N-hydroxy-3-nitro-4-pyrazolecar-IO boxamide 3(5)-nitrc-4-pyrazolecarboxylate d'éthyle 3-nitro-l-propyl-4-pyrazolecarboxand.de, p.f„ 125-127°C 1-(2-éthoxyéthyl)-N-hydroxy-3-nitro-4-pyrazolecarboxanu.de l-(2-éthylsulfonyléthyl)-N-méthyl-3-nitro-4-pyrazolecarboxamide 15 1-(2-éthylsulfonylévhyl)-N,N-diméthyl-3-nitro-4-pyrazo!ecar-boxamide 1-(2-éthoxyéthyl)-N,N-diméthyl-3-nitro-4-pyrazolecarboxamide 5-nitro-furfurylidènehydrazide de l'acide l-méthyl-3-nitro-4-pyrazolecarboxylique, p.f. 225-227°C 20 1-(2-bromopentyl)-H-hydroxy-3-nitro-4-pyrazolecarboxand.de N-méthyl-3-nitro-l-(tert-butyl) -4-pyr azolecarboxand.de 1-(2-fluoroéthyl) —3-nitro-4-pyrazolecarbonitrile 1-(3-hexyl)-3-nitro-4-pyrazolecarbonitrile 1- (3-méthyl-2-pentyl) -3-nitro-4-pyrazolecarboxaird.de 25 1-(4-éthylthiocyclohexyl)-3-nitro-4-pyrazolecarbonitrile 1- (4-h.ydroxybutyl ) -N-méthyl-3-nitro-4-pyrazolecarboxa- mide 1-cyclopropylméthyl-3-nitro-4-pyrazolecarbamate d'éthyle N-butyl-1-(2-butényl)-3-nitro-4-pyrazolecarboxamide 30 1-(3-hydroxycyclohexyl)-3-nitro-N-pentyl-4-pyrazole-carboxamide acide 3(5)-nitro-4-pyrazolecarboxylique, p.f. 221-224°C acide 1-(2-chloroéthyl)-3-nitro-4-pyrazolecarboxylique, p.f. 138-140°C 35 3-nitro-l-nonyl-4-pyrazolecarboxamide, p.f. 60-62°C 2-nitro-5 Jl-(3-propionyloxycyclohexy1)-3-nitro-4-pyrazolyl/-l,3,4-thiadiazole 3-nitro-4-(5-nitro-l,3,4-oxadiazole-2-yl)-1-pyrazole-crotonamide 72 09018 8 2130276 1-{2-hydroxyéthyl)-N, N-diiaéthyl-3-nitro-4-pyrazolecar-b \xamide, p.f. Iit'-120°C l-méthyl-3-niuro-4-pyrazolecarboxylate de méthyle, p.f. 88-5CcC 5 1-vinyl-N,N--diméthyl-3-nitro-4-pyrazolecarboxamide 1-(3,3,3-trifiuoropropy1)-3-nitro-4-pyrazolecarbcxylafce de tert-butyle 1- (2-acétyiét Iiyi>-3-nitro-4-pyrazolecarbonitrile 1-(2-chloroéthyl)-3-nitro-4-pyrazolecarboxamide, 10 p.f. 128-13GÛC 1-(2-chlorcéthyl)-N~méthyl-3-nitro-4-pyrazolecarboxamide 1-(2-chloroéthyl)-N-hydroxy-3-nitro-4-pyrazolecarboxa- mide 1-(2-hydroxyéthyl)-K-hydroxy-3-nitro-4-pyrazolecarboxa-15 mide, p.f. 143-145°C 3(5)-nitro-4-pyrazolecarbonitrile, p.f. 153-156°C 1-(2-hydroxyéthyl)-3-nitro-4-pyrazolecarbonitrile, p.f. 84-86°C 1-(3, 4-époxybutyl)-N-méthyl-3-nitro-4-pyrazolecarboxa- 20 mide N-hydroxy-1-(3-chloropentyl)-3-nitro-4-pyrazolecarboxa- mide 1-(2,3-époxypropyl)-3-nitro-4-pyrazolecarboxamide 1-(2-hydroxyéthyl)-N-méthyl-3-nitro-4-pyrazolecarboxa-25 mide, p.f. 138-140°C 1,11-(2,5-cyclohexadiène-l,4-ylène)-bis(3-nitro-4-pyrazolecarboxamide, p.f. 128-130°C 1-(2-hydroxyéthyl)-5-méthyl-3-nitro-4-pyrazolecarbo-nitrile, p.f. 86-88°C 30 3(5)-nitro-4-pyrazolecarboxamide, p.f. 224-226°C p-toluate> de /2-(4-carbamoyl-3-nitropyrazol-l-yl)-éthyl/, p.f. 145-147°C 72 09018 9 2130276 Un intermédiaire préféré de la préparation des autres composés de la présente invention est l'acide 3(5)-nitro-4-pyrazolecarboxylique. L'importance des acides 4-pyrazole-5 carboxyliques substitués comme intermédiaires est illustrée ci-dessous et dans les exemples. Cet acide spécifique est une importance particulière, en ce qu'il ne porte aucun substituant en position 1 et peut donc être substitué en position 1 comme les chimistes le désirent. 10 Tous les composés de pyrazole de la présente invention sans substituant en position 5 sont préparés à partir du 3(5)-amino-4-pyrazolecàrbonitrile comme composé de départ. On trouve ce composé dans le commerce. La nature des composés est telle que l'on peut lier individuellement les substituants 15 en position 1, 3 et 4 de la molécule de pyrazole dans des étapes séparées. Les chimistes organicicns- experts verront que les méthodes de synthèse décrites ne sont pas les seules possibles pour préparer les composés de la présente invention. Ces métho-20 des sont efficaces et prouvées, mais d'autres réactions, accomplies dans des ordres différents, peuvent être utilisées pour préparer les 3-nitropyrazoles de la présente invention. La première étape de la synthèse préférée de la présente invention est la transformation de la fonction aminé du 25 3(5)-amino-4-pyrazolecarbonitrile en une fonction nitro. On effectue cette étape en deux stades en formant le fluoborate de diazonium, puis en remplaçant le groupement diazonium par un groupement nitro foorni par NaN02 en présence de cuivre, conditions de réaction et des procédés de purification sont 30 décrits ci-dessous et produisent un rendement de 79 pour cent pour la réaction à deux étapes. On introduit ensuite dans le noyau pyrazole le substituant en position 1 qui est un groupement alkyle, alcényle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, cycloalcényle, alcynyle, 35 ou aryle. On fabrique le sel de sodium en position 1 avec NaH par exemple. On fait réagir le sel avec un dérivé halo-géné du substituant voulu en position 1, on élimine l'halo-génure de sodium et l'on obtient ainsi la substitution voulue. 40 La série de réactions est terminée ici, si le composé 72 09018 10 2130276 désiré est un 3-nitro-4-pyrazolecarbonitrile substitué en position 1. De tsls composés sont utilisables comme agents antimicrobiens, parasiticides et herbicides. Si l'on désire un substituant en position 4 autre que le groupement cyano, 5 la transformation du groupement cyano est nécessaire dans un troisième stade de synthèse. On peut faire un dérivé d'acide 4-carboxylique par hydrolyse par un acide ou par un hydroxyde d'un métal alcalin. On peut transformer le substituant acide carhoxylique en 10 carboxamide en passant par un dérivé de chlorure de carbony-le, ou directement en carboxylate. On peut transformer le carboxylafce en carboxamide substitué par réaction directe avec 1'aminé ou l'hydrazide correspondants. On peut transformer un dérivé 4-carboxamido en carbamate, et le carbamate en 15 4-amine. On peut utiliser d'autres séries de réactions d'une façon efficace. Par exemple, on peut hydrolyser le 3(5}-nitro-4-pyrazolecarbonitrile en acide 3{5)-nitro-4-pyrazole-carboxylique, auquel on peut lier un des substituants de la 20 présente invention en position 1 à l'aide de procédés expliqués en détail. Si d'autre part, on veut faire un des composés de la présente invention substitués en position 5 par un groupement alkyle, la première étape est de fabriquer le 5-(3)-alkyl-25 3(5)-amino-4-pyrazolecarbonitrile en formant un noyau à partir d'hydrate d'hydrazine et d'un alkylidènamalonitrile. on effectue d'autres étapes pour ajouter des substituants en position 1 et en position 4, comme on le fait quand aucun substituant n'est présent en position 5. 30 L'homme de l'art reconnaîtra que toutes les réactions de la présente invention comportont des éfcnpps iaqivldu Les exemples suivants montrent en détail les conditions 35 de réaction que l'on utilise pour produire les composés de la présente invention. EXEMPLE 1 3(5)-amino-5(3)-méthvl-4-pyrazolecarbonitrile On chauffe à 85-90°C pendant 4 heures un mélange de 40 243 g d'orthoacétate de triéthyle, 68 g de malonitrile, et 72 09018 ii 2130276 250 g d'anhydride acétique. Puis on chauffe le mélange à 145-150°C pour enlever les produits volatils par distillation. Par refroidissement à la température de la pièce, le mélange se solidifie. La recristallisation du produit brut 5 dans le mélange acétone-benzène produit 124,5 g de l~éthoxyéthylidènemalonitrile, (p.f. 90-92°C). On ajoute petit à petit 40,8 g du produit ci-dessus à 35,4 g d'hydrate d'hydrazine à 85 pour cent. Quand l'addition est terminée, on chauffa le mélange réacfcionnel dans un bain 10 fle vapeur pendant 1 heure. Après refroidissement, on ejoate 3(5)-nitro-4-pvrazolecarbonitrile On met en suspension 64,8 g de 3(5)-amino-4-pyrazole- carbonitrile dans 300 ml de HBF^ à 48%, à la température de la pièce. On refroidit la suspension à -5°C, en agitant, et 25 on ajoute goutte à goutte une solution froide de 42 g de NaNÛ2 dans 84 ml d'eau, sur une période d'une demi-heure, en conservant la température du mélange à environ -5° - 0°C. On agite le mélange à -5°C pendant une demi-heure après avoir terminé l'addition, puis on filtre le fluoborate de diazonium 30 et on le l&ve, d'abord avec 125 ml d'éthanol froid, puis plusieurs fois avec de l'éther anhydre, et on le sèche sur P_0_ sous vide. On obtient 124 g du fluoborate de 3(5)-2. 5 diazonium - 4-pyrazolecarbonitrile (p.f. 104°C avec décomposition) . 35 On ajoute par portions en deux heures le sel obtenu ci-dessus à un mélange sous agitation de 300 g de NalTC^/ 500 ml d'eau, et 25 g de cuivre finement divisé à 20-25°C. Après avoir terminé l'addition, on agite le mélange pendant encore deux heures à 25°C, puis on le refroidi: à 0°C et on le filtre. 40 On presse le gâteau de filtration pour le sécher autant que Réactif 1-éthoxybuty1idènemalon itr i1e 1-éthoxypropy1idènemalonitri1e Substituant en position 5 propyle éthyle 20 EXEMPLE 2 72 09018 12 2130276 possible et on le lave avec 200 ml d'eau glacée. On met en uspension le liquide lavé dans 300 ml d'eau, on le refroi-'t dans un bain de glace, et on ajoute en agitant 60 ml de HCl 6N. 5 On ajoute ensuite à ce mélange un litre d'acétate ci'éthyle, et après avoir mélangé intimement, on filtre l'émul-tion sur une couche d'adjuvant de filtration. On sépare la couche organique, on la sèche sur du MgSO^,, et on l'évaporé à siccité. On décolore le résidu et on le recristallise dans 10 un mélange methanol-eau pour obtenir, après séchage, 67,5 g de 3(5)-nitro-4-pyrazolecarbonitrile (p.f. 154-156ffC). EXEMPLE 3 1-(2-hvdroxyéthvl)-3-nitro-4-pyrazolecarbonitrile On met en solution 32 g de 3(5)-nitro-4-pyrazolecarbo-15 nitrile dans 25 ml de 1,2-diméthoxyéthane. on ajoute goutte à goutte cette solution à une suspension sous agitation de 2,4 g de NaH dans 25 ml de 1,2-diméthoxyéthane sous atmosphère d'azote. Quand il ne se forme plus d'hydrogène, on sépare le produit par filtration. Après séchage sous vide à 120°C, on 20 obtient 36 g de sel sodique de 3(5)-nitro-4-pyrazolecarboni-trile (p.f. 260-262°C avec décomposition). On met en solution 32 g du produit ci-dessus dans 200 ml d'acétonitrile et 25 g de 2-bromoéthanol. On agite le mélange à 55-60°C pendant 15 heures. On refroidit le mélange réaction-25 nel à la température de la pièce, on le verse dans de l'eau froide, et on l'extrait par l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique avec une solution froide saturée de Nacl, on la sèche sur du MgSO^, et on l'évaporé sous vide. Le résidu est une huile qui cristallise par refroidissement et 30 grattage. On recristallise les cristaux dans le mélange méthanol-eau et on obtient 20 g de 1-(2-hydroxyéthyl)-3-nitro-4-pyrazolecarbonitrile (p.f. 79-81°C). On ajoute par le mode opératoire type ci-dessus les substituants alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cyclo-35 alkylalkyle et cycloalcényle en position 1 de la molécule de pyrazole. Les réactifs sont des composés qui comprennent la partie voulue comme substituant en position 1 avec un atome d'halogène, ou avec un autre substituant approprié comme un groupement tosyle, à l'endroit voulu pour la lier 40 en position 1 de la molécule de pyrazole. De petits changements 72 09018 13 2130276 dans les conditions de réaction sont évidemment nécessaires? mais ces changements sont facilement apportés par 1 *homme de l'art. Les exemples indiqués ci-dessous sont des exemples types mais non limitatifs des substituants en position 1 de 5 la présente invention et des réactifs à partir desquels on les prépare. Réactif Substituant en position 1 l-bromo-2-chloroéthane 2-chloroéthyle bromocyclohexane cyclohexyle 10 bromocyclopropylméthane cyclopropylméthyie l-chloro-2-éthylsulfonyléthane 2-éthylsuifonyléthyle 1 -br omo- 5 -mé thy Imer cap t oo c t ane 5-méthylmercaptooct.yle l-bromo-2-éthylthiopropane 2-éthylthiopropyle l-chloro-3-acétylhexane 3-acétylhexyle 15 l-bromo-4-propionylbutane 4-propionylbutyle 1-chloro-propionamide propionamide l-*bromo-3-chloro-2-pentène 3-chloro-2-pentényle iodure d'éthyle éthyle chlorure de benzyle benzyle 20 Un autre mode opératoire pour préparer des pyrazoles substitués en position 1 est illustré dans l'exemple suivant de la préparation du l-méthyl-3-nitro-4-pyrazolecarbonitrile„ EXEMPLE 4 l-méthvl-3-nitro-4-pvrazolecarbonitrile 25 On dissout 20 g de 3(5)-nitro-4-pyrazolecarbonitrile dans 150 ml de 1,2-diméthoxyéthane, et on ajoute 54 g d'iodure de méthyle et 21,4 g de I^CO^ anhydre. On chauffe à reflux le mélange sous agitation pendant 15 heures. Puis on refroidit le mélange et on le filtre, et on lave les solides avec du 30 1,2-diméthoxyéthane. L'évaporation du filtrat et du liquide de lavage sous vide fournit une huile, on dissout l'huile dans de l'acétate d'éthyle et on la lave successivement avec une solution de K2C03, une solution saturée de Na2S203, et de l'eau. Après séchage sur MgSO^, on élimine le solvant sous 35 vide, ce qui fournit un solide. La recristallisation du solide dans le benzène fournit 18,7 g de l-méthyl-3-nitro-4-pyrazolecarbonitrile (p.f. 85-87°C). EXEMPLE 5 1-(2,3-époxvpropvl)-3-nitro-4-pyrazolecarbonitrile 40 On chauffe à reflux en agitant pendant 10 minutes un 72 09018 14 2130276 mélange de 2,76 g de 3(5)-nitro-4-pyrazolecarbonitrile, 14 ml d'épichlorhydrine et 230 mg de K^CO^ anhydre. Puis en filtre le mélange chaud et on lave la substance solide inorganique avec de l'éthanol chaud. On évapore le filtrat 5 et la liqueur de lavage sous vide pour séparer le l-(2-hydroxy-3-ch1oropropy1)-3-nitro-4-pyrazolecarbonitrile sous forme d'une huile orange, on dissout l'huile dans 100 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 10 ml de NaOH à 10%, et on agite le mélange pendant 30 minutes. On sépare la couche organique, 10 on la lave à l'eau froide, et on la sèche sur MgSO,. L'éva- rir poration sous vide fournit une huile qui cristallise par refroidissement. La décoloration et la recristallisation du solide brut dans le mélange acétate d'éthyle-benzène fournissent 2 g de 1-(2,3-époxypropy1)-3-nitro-4-pyrazolecarboni-15 trile, (p.f. 78-80°C). On prépare les composés substitués par un groupement aryle en position 1 par le procédé suivant. L'homme de l'art en synthèse organique voit que certains des groupements aryle de la présente invention doivent avoir un groupement activant, 20 comme un groupement nitro, sur le noyau pour rendre l'atome d'halogène réactif. EXEMPLE 6 1-(4-nitrophénvl)-3-nitro-4-pvrazolecarbonitrile On fait une solution de 8 g de sel sodique de 3(5)-25 nitro-4-pyrazolecarbonitrile (fabriqué dans l'Exemple 3 ci-dessus) dans 40 ml de DMF anhydre, on ajoute 8,4 g de 4-fluoronitrobenzène, et on chauffe le mélange à 120-125°C pendant 5 heures en agitant. Puis on refroidit le mélange à la température de la pièce et on le verse dans 150 ml d'eau 30 froide, on extrait le mélange à deux phases avec de l'acétate d'éthyle, on lave la couche organique avec de l'eau froide salée et on la sèche sur du sulfate de magnésium. L'évapora-tion du solvant fournit 10 g de 1-(4—nitrophényl)-3-nitro-4-pyrazolecarbonitrile (p.f. 172-175°C). 35 Les substituants aryle suivants et les réactifs qui les produisent sont des exemples des substituants aryle en position 1 de la présente invention. 72 09018 15 2130276 Réactif Substituants 2-bromo- (1, 3, 5-triazine) 2-(i, 3, 5-triaziny.le) 3-bromo-4-nitropyridine 4-nitro-3-pyridyle 2-bromo-4-éthylpyrimidine 4-é thy1-2-pyr imi d xnyIe 5 On fabrique les composés de la présente invention conte nant un substituant acyloxy dans le groupement en position 1 par un mode opératoire en plusieurs étapes. On introduit dans ie noyau le substituant en position 1 avec un groupement hydroxyle à 1'emplacement prévu pour le groupement acyle, IO puis on effectue une réaction du type suivant. EXEMPLE 7 .-icétate de 2-(4-carbamovl-3-nitropyrazol-l-vl) éthvle On met en suspension 5 g de 1-(2-hydroxyéthyl)-3-nitro- 4-pyrazolecarboxamide dans 25 ml d'anhydride acétique à la 15 température de la pièce, et on ajoute 5 gouttes de pyridine. Ou chauffe le mélange dans un bain de vapeur pendant 1 heure, on le refroidi: à la température de la pièce, et on le verse dans 150 ml d'eau froide. Un solide blanc précipite que l'on recueille par filtration, que l'on lave avec de l'eau et que 20 l'on sèche. La recristallisation de ce solide dans le métha-nol fournit 4 g d'acétate de 2-(4-carbamoyl-3-nitropyrazol-l-yl)éthyle (p.f. 139-141°C). EXEMPLE 8 A.cide 1-méthy1-3-nitro-4-pyrazolecarboxyligue 25 On fait une solution dans 350 ml d'eau de 35 g de NaOH et de 32 g de l-méthyl-3-nitro-4-pyrazolecarbonitrile. On chauffe à reflux la solution pendant 18 heures, on la refroidit dans un bain de glace, puis on acidifie à pH 2 avec HC1 concentré. Un solide précipite, on le filtre, on le lave 30 avec de l'eau froide et on le recristallise dans le mélange méthanol-eau. On obtient 32,5 g d'acide l-méthyl-3-nitro-4-pyrazolecarboxylique (p.f. 185-187°C). EXEMPLE 9 Acide 1-(2-hydroxyéthyl)-3-nitro-4-pyrazolecarboxylique 35 On ajoute 15 g de 1-(2-hydroxyéthyl)-3-nitro-4- pyrazolecarbonitrile à 150 ml de HCl concentré et on l'agite à 70-75°C pendant 10 heures. On évapore à siccité la solution résultante sous vide. On met en suspension le résidu solide dans 200 ml d'isopropanol, on chauffe la suspension 40 jusqu'à ébullition, on la refroidit dans un bain glacé, et on 72 09018 16 2130276 la filtre pour éliminer NH,.Cl. Le résidu qui reste après tvaporation du filtrat sous vide est une huile qui cristalli- par refroidlsr^ment, La recristallisation des cristaux bruts dans le Mélange benzène-acétate d'éthyle fournit 5 1 3/ 4 g r''acido X~ (2-hydroxyéthyl) -3-nitro-4-ryrazolecarboxy-lique (p.f 1-;~-.I49°C) . Les composés antimicrcbiens les plus intéressants de la présente inventien sont les composés ayant un groupement ^rboxanu de en position 4. On prépare les divers carboxamide s 10 relcn les procédés indiqués ci-dessous. EXEMPLE 10 Chlorure de l-méthvl-3-nitro-4-pyrazolecarbonyle On met en suspension 20 g d'acide l-méthyl-3-nitro-4-pyrazolecarboxylique dans 250 ml de CHC13, on ajoute 65 g 15 de chloruré de thionyle, et on chauffe à reflux le mélange pendant trois"heures. Le résidu qui reste après évaporation sous vide est une huile qui cristallise par refroidissement. On triture le produit brut avec un mélange éther de pétrole-éther-éthylique et l'on obtient 22,5 g de chlorure de 1-20 méthy1—3-nitro-4-pyrazolecarbonyle (p.f. 68-70°C). 72 09018 17 2130276 exemple 11 l-méthv1-3-n itr o-4-pyra zolecarboxamide On ajoute par portions 7 g de chlorure de l-méthyl-3-nitro-4-pyrazolecarbonyle à 50 ml de NH^OH concentré. On chauffe le 5 mélange à reflux pendant 15 à 20 minutes, où l'évaporé à siccitë et on le refroidit. Le produit cristallisé résultant est identifié connue étant le l-méthyl-3-nitro-4-pyrazolecarboxamide (point de fusion 190-192°C.). EXEMPLE 12 10 Ntl-diméthvl-3-nitro-4-pyrazolecarboxamide On refroidit 50 ml d'eau dans un bain de glace et on la sature avec de la monométhylamine.. On ajoute à cette solution 2 g de chlorure de l-méthyl-3-nitro-4-pyrazolecarbonyle par portions, et on chauffe le mélange jusqu'à dissolution du solide. 15 Un solide précipite au cours du refroidissement, et on prouve, après l'avoir recristallisé dans de l'eau, qu'il s'agit du M, 1—d imé thy 1—3—ni tr o—4—pyr az o le carboxamide (1,3 g, point de fusion 163-165°C). On utilise la même réaction pour produire d'autres substituants 20 carboxamide en position 4, dans le champ d'application de la présente invention. Les substituants suivants et les réactifs sont des exemples. Réactif •: Substituant diméthylamine diméthylcarboxamide 25 hexylamine hexylcarboxamide 3-pentylamine 3-pentylcarboxamide éthylamine éthylcarboxamide EXEMPLE 13 1-(2-hvdroxvéthvl)-3-nitro-4-pyrazolecarboxvlate de méthvle 30 On dissout 13 g d'acide 1-(2-hydroxyéthyl)-3-nitro-4- pyrazolecarboxylique dans 200 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit la solution dans un bain de glace. On ajoute goutte à goutte à cette solution froide un léger excès de diazométhane éthéré. Quand la formation d'azote se termine, on élimine les sol-35 vants sous vide, ce qui fournit une huile qui cristallise par refroidissement. La recristallisation du solide brut dans le mélange éther-acétone fournit 12 g de 1-(2-hydroxyéthyl)-3-nitro— 4-pyrazolecarboxylate de méthyle (p.f. 93-S5°C ). On peut utiliser d'autres procédés d'estérification pour 40 produire les 4-pyrazolecarboxyiates de la présente invention. 72 09018 18 2130276 EXEMPLE 14 1-(2-hvdroxyéthvl)-3-nitro-4-pyrazolecarboxvlate de méthyle On dissout dans du méthanol 21,6 g de l'acide 1~(2-hydroxy-éthy1)-3-nitro-4-pyrazolecarboxylique. On sature la solution avec 5 HCl, on la laisse à la température de la pièce pendant plusieurs heures, et on l'évaporé. On dissout le résidu dans de l'éther, on le lave avec une solution de ^200^, et on évapore la couche éthérée à siccité pour obtenir 18 g de 1-(2-hydroxyéthyl)-3-nitro-4-pyrazolecarboxylate de méthyle (p.f. 93-95°C_). 10 On peut fabriquer convenablement d'autres esters en position 4 par des réactions analogues. Réactif ! Substituant éthanol carboxylate d'éthyle butanol carboxylate de butyle 15 hexanol carboxylate d'hexyle Les esters en position 4 sont utilisables pour une autre préparation des 4-carboxamides, et certains ont également une activité biologique. EXEMPLE 15 20 1-(2-hvdroxvéthvl)-N-méthvl-3-nitro-4-pyrazolecarboxamide On dissout 4 g de 1-(2-hydroxyéthyl^-3-nitro-4-pyrazole-carboxylate de méthyle dans un mélange froid de 25 ml de méthanol absolu et 2 5 ml de monométhylamine condensée. On laisse la solution au repos dans un récipient fermé hermétiquement pendant 25 48 heures à la température de la pièce. L'évaporation sous vide des liquides volatils fournit un solide, que l'on prouve être, après décoloration et recristallisation dans le mélange méthanol-isopropanol, le 1-(2-hydroxyéthyl)-N-méthy1-3-nitro-4-pyrazole-carboxamide (2,3 g, p.f. 138-140°C ). 30 Les substituants suivants à fonction aminé en position 4 sont typiques de ceux que l'on prépare par la réaction ci-dessus. Réactif Substituant diméthylamine diméthylcarboxamide n-buty lamine n-buty lcarboxamide 35 isopropylamine isopropylcarboxamide EXEMPLE 16 N-hydroxy-l-méthyl-3-nitro-4-pyrazolecarboxamide On dissout 1,4 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans le minimum de méthanol. On ajoute une solution de 1,6 g de liaOH dans 40 du méthanol. On filtre pour éliminer le NaCl précipité et on 72 09018 2130276 u^oute immédiatement le filtrat goutte à goutte à une solution agitée de 4,3 g de l-méthyl-3-nitro-4-pyrazolecarboxylate de méthyle dans du méthanol, à la température de la pièce sous atmosphère d'azote. Au bout de 15 minutes, on commence à chauffa 5 à reflux, on continue pendant une heure, puis on concentre le mélange réactionnel par évaporation sous vide. On dissout le résidu solide dans une petite quantité d'eau, on l'acidifie à pH 2 avec HCl concentré et on évapore la solution à siceite sous vide. On dissout ce résidu dans du méthanol et on filtre pour 10 'liminer le KaCl résiduel. L'évaporation à siccité sous vide fournit une huile. On dissout l'huile dans un mélange benzène-acétone et on la refroidit, ce qui provoque la cristallisation d'un produit. La recristallisation dans l'isopropanol fournit 2 g de N-hydroxy-l-méthyl-3-nitro-4-pyrazolecarboxamide (p.f. 15 * 43-145°C avec décomposition). EXEMPLE 17 1 - iiéthvl-3-nitro-4-pvrazcIecarbamate de méthvle On met en suspension 8 g de l-méthyl-3-nitro-=4-pyrazole~ carboxamide dans une solution de C,1 g de NaOCH^ dans 150 ml de 20 méthanol à 0°C. Puis on ajoute goutte à goutte, pendant une période d'une heure et en agitant, une solution de 7,5 g de brome dans 2 5 ml de méthanol. Quand l'addition est terminée, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température de la pièce, puis on le chauffe à 60-65°C pendant une heure. On refroidit le 2 5 mélange réactionnel à la température de la pièce, on le filtre et on lave les solides à l'eau froide. On recristallise les solides dans le méthanol, ce qui fournit 3 g de l-méthyl-3-nitro-4-pyrazolecarbamate de méthyle (p.f. 140-142°C). D'autres substituants carbamate en position 4 sont dans le 30 domaine de la présente invention. Réactif Substituant ëthanol carbamate d'éthyle propanol carbamate de propyle EXEMPLE 18 35 l-méthvl-3-nitro-4-pyrazole-amine On dissout 3 g de l-méthyl-3-nitro-4-pyrazolecarbamate de méthyle dans 50 ml de méthanol et on ajoute une solution de 3 g de NaOH dans 75 ml d'éthanol. On chauffe à reflux le mélange pendant 10 heures. Puis on décolore la solution et on l'évaporé 40 sous vide, ce qui fournit un solide jaune. On lave le solide à 72 09018 20 2130276 l'eau froide et on le sèche sous vide, ce qui fournit 1 g de 3 -inéthyl~3-nitro-4-pyrazole-amine (p.f. 150-152 °C). EXEMPLE 19 hvdrazide de l'acide 1-(2-hydroxyéthyl)-3-nitro-4-pyrazolecarboxy- 5 Iique On dissout 2 15 g de 1- (2-hydroxyéthyl)-3-nitro-4-pyr^zole-carboxylate de méthyle dans 50 ml de méthanol, on ajoute 2 g d'hydrate d'hvdr^zine à 85 %, et on chauffe à reflux le mélange réactionnel pendant 3 heures sous atmosphère d'azote. On évapore 10 sous vide le mélange réactionnel et on obtient une huile qui cristallise par refroidissement. La décoloration et la recristallisation du solide brut dans le mélange éthanol-isopropanol fournit 1,9 g d'hydrazide de l'acide 1-(2-hydroxyéthyl)-3-nitro-4-pyrazolecarboxylique (p.f. 152-154°C avec décomposition). 15 exemple 20 4-acétamido-l-méfh.yl-3-nitropvrazole On chauffe dans un bain de vapeur pendant une heure une solution de 500 mg de l-méthyl-3-nitro-4-pyrazole-amine, 2 5 ml d'anhydride acétique et 3 gouttes de pyridine. L'évaporation de 20 l'anhydride acétique sous vide fournit un solide. On lave le solide avec de l'eau froide et on le sèche sous vide, ce qui fournit 150 mg de 4-acêtamido-l-méthyl-3-nitropyrazole p.f. 220—222°C). Le tableau suivant donne des exemples de:s substituants que 25 l'on peut introduire en position 4 de la molécule de pyrazole au moyen du procédé ci-dessus, et les réactifs à utiliser : Réactif Substituant chlorure de propionyle propionamide et triéthylamine 30 chlorure de butyryle et butyrylamide triéthylamine exemple 21 2-amino-5- (l-méthvl-3-nitro-4-pyrazolvl)-1,3,4-thiadiazole On met en suspension 4,55 g de thiosemicarbazide, 100 ml de 3 5 1,2-diméthoxyéthane, et 4 g de pyridine. On ajoute goutte à goutte une solution de 9,48 g de chlorure de l-méthyl-3-nitro-4-pyrazole-carbonyle dans 50 ml de 1,2-diméthoxyéthane, en agitant et en chauffant au reflux pendant 15 heures. Puis on refroidit le mélange à la température de la pièce et on le filtre. On lave le 40 solide avec de l'eau froide et on le sèche sous vide, ce qui fournit 9 g de 1-(l-méthyl-3-nitro-4-pyrazolylcarbonyl)-3- 72 09018 2130276 thiosemicarbazide (p.f. 206-208°C). On ajoute 500 mg du produit ci-dessus à 15 ml d'acide sulfurique concentré et on agite à 70-75°C pendant 16 heurese ce qui donne une solution jaune. On refroidit le mélange 5 réactionnel à la température de la pièce et on le verse avec précaution dans de l'eau glacée. On filtre pour éliminer quelques substances insolubles et on alcalinise le filtrat (pH 8-9) en ajoutant de la soude à 50 %. On filtre pour éliminer le solice orange qui précipite, on le lave avec de l'eau froide et on le 10 sèche sous vide à 100°C. Sa recristallisation dans le mélange DMF-rréthanol fournit 250 mg de 2-amino-5~ (l-méthyl-3-nitro~4-pyrazolyl)-1,3,4-thiadiazole, (p.f. 275-277°C avec décomposition). EXEMPLE 22 5-/1-(2-hydroxyéthyl)-3-nitro-4-pyrazolyl7-lH-tétrazole 15 On fait une solution de 1,6 g de 1-(2-hydroxyéthyl)-3-nitro- 4-pyrazolecarbonitrile dans 50 ml de DMF, et on ajoute 0,7 g .11 azothydrure de sodium et 0,6 g de NH^Cl. On agite le mélange sous atmosphère d'azote pendant 10 heures à 120-125°C. Puis on refroidit le mélange réactionnel à la température de la pièce et 20 on filtre. On évapore le filtrat à siccité et on reprend le résidu dans de l'eau que l'on acidifie à pH 2 avec HC1 concentré. Un solide précipite quand on refroidit la solution acide dans un bain de glace. On filtre pour enlever ce solide, on le décolore et on le recristallise dans le mélange isopropanol-méthanol, 2 5 ce qui fournit 700 mg de 5-/Ï-(2-hydroxyéthyl)-3-nitro-4-pyra-zolyl7-lH-tétrazole (p.f. 178-1S0°C avec décomposition). EXEMPLE 23 5-amino-2-/ï-(2-hydroxyéthyl)-3-nitro-4-pyrazolyl7-l,3,4-oxadiazole On met en solution 2,15 g d'hydrazid© de l'acide 1-(2-hydroxy-30 éthyl)-3-nitro-4-pyrazolecarboxylique dans 50 ml d'eau à la température de la pièce et on ajoute en agitant 2 g de NaHCO^ et 1,1 g de bromure de cyanogène. On agite le mélange à la température de la pièce pendant la nuit, au cours de laquelle le produit précipite. On filtre ce produit et on le recristallise dans le 35 mélange DMF-méthanol, ce qui fournit 1,1 g de 5-amino-2-/ï-(2- hydroxyéthyl)-3-nitro-4-pyrazolyl7-l,3,4-oxadiazole (p.f. 213-215°C). EXEMPLE 24 1- (2-hvdroxvéthvl)-3-nitro-4-pyrazolecarboxgmide On dissout 25 g de 1-(2-hydroxyéthyl)-3-nitro-4- 72 09018 22 2130276 pyrazolecarbonitrile dans 200 ml de méthanol, et on ajoute 110 ml de ^2^2 ^ ^ pour cent. Puis on ajoute en agitant et par petites portions pendant 30 minutes C,5 ml de HaOH 6N. On refroidit extérieurement le mélange réactionnel pour garder sa température 5 en dessous de 50°C. On agite le mélange pendant 1 heure à 45-50°C une fois l'addition terminée. Puis on refroidit le mélange à la température de la pièce, on ajuste le pH à 8 par addition de HCl concentré, et on élimine le solvant sous vide. Le produit cristallise pendant l'évaporation, et on le sépare par filtration. 10 Puis on lave le produit avec de l'eau froide, on le dissout dans du méthanol, on le décolore avec du charbon, et on le recristallise ,ce qui donne 20 g de 1-(2-hydroxyéthyl)-3-nitro-4-pyrazole-carboxamide (p.f. 14S-150°C). EXEMPLE 25 15 1-(2-bromoéthvl)-3-nitro-4-pvrazolecarfooxamide On met en suspension 10 g de 1- (2-hydroxyéthyl)-3-nitro-4-pyrazolecarboxamide dans 150 ml de 1,2-diméthoxyéthane. On ajoute goutte à goutte sous agitation 14 g de PBr^ pendant 1 heure. Après l'addition, on agite le mélange à 45-50°C pendant 10 heures. 20 Puis on élimine le solvant sous vide, et on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique avec NaHC03 aqueux, on la lave avec une saumure, et on la sèche sur MgSO^ anhydre. L'évaporation sous vide du solvant fournit un solide blanc que l'on recristallise dans le méthanol,ce qui donne 25 6 g de 1-(2-bromoéthyl)-3-nitro-4-pyrazolecarboxamide (p.f. 135-137°C) . EXEMPLE 26 3-nitro-l-vinyl-4-pyrazolecarboxamide On chauffe à reflux en agitant pendant 5 heures une suspension 30 de 5 g de 1-(2-bromoéthyl)-3-nitro-4-pyrazolecarboxamide dans 100 ml d'une solution à 5 pour cent de Na2C03» On refroidit le mélange dans un bain de glace et on l'acidifie à pH 2 avec HCl concentré. Le produit précipite et on le sépare par filtration. On lave les sêlides avec de l'eau froide et on les recristallise 35 dans le mélange méthanol-eau, ce qui fournit 2 g de 3-nitro-l-vinyl-4-pyrazolecarboxamide (p.f. 150-152°C). On peut fabriquer par des réactions analogues d'autres composés portant en position 1 une substitution alcênyle. 2130276 Substituant obtenu en position ' 3-bromopropyle allyle 4-bromobutyle crotyle Pour fabriquer les composés doubles de la présente invention, 5 c'est-à-dire ceux où deux noyaux de 3-nitropyrazole sont reliés & l'aide d'un substituant commun en position 1, il est souvent préférable d'effectuer la réaction de substitution en position 4 avant la réaction de liaison par le substituant 1. Par exemple -la réaction suivante en deux étapes est efficace. 10 EXEMPLE 27 ad de sodium de 3-nitro-4-pyrazolecarboxamide On fait une solution de S g du sêl de sodium en position 1 de 3-nitro-4-pyrazolecarbonitrile dans du méthanol, et on ajouts 75 ml de ^02 à 15 %, puis 5 ml de NaOH 6N. On chauffe le mélange 15 réactionnel à 45°C, à en moment on a besoin d'un moyen de refroidissement externe pour maintenir le mélange à 45-50°C. A la fin de )a réaction exothermique, on maintient le mélange à 45-50°C et on l'agite pendant 4 heures, Puis on refroidit le mélange et on évapore le méthanol sous vide. Le liquide restant est refroidi dans 20 un bain de glace et on sépare le produit par filtration et on le sèche sous vide. On détermine que le produit sec est le sel de sodium de 3-nitro-4-pyrazolecarboxamide (C g, p.f. 300°C). EXEMPLE 28 1.1(2.5-cyclohexadiène-l,4-v!ène)-bis(3-nitro-4-pyrazole-25 carboxamide On met en suspension 5,34 g du sel de sodium de 3(5)-nitro-4-pyrazolecarboxamide, obtenu comme dans l'Exemple 27 ci-dessus, dans 100 ml d'acétonitrile. On ajoute à la suspension 4 g de bromure de propargyle et 2,5 g de Na2C03 anhydre. Puis on ajoute 30 au mélange une petite quantité d'eau. On agite le mélange réactionnel à la température de la pièce pendant 24 heures. Puis on verse le mélange dans 500 ml d'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique avec de l'eau salée froide et on 35 la sèche sur MgSO^. L'évaporation du solvant sous vide, la décoloration et la recristallisation du produit brut dans le mélange isopropanol-mêthanol fournissent 1,6 g de 1,1'-(2,5-cyclohexadiène-l, 4-ylène)-bis(3-nitro-4-pyrazolecarboxamide (p.f. 128-130°C avec décomposition). 40 On a observé l'efficacité des 3-nitropyrazoles.de la présente 23 72 09018 Substituant réactif en position 1 72 0901B 24 2130276 invention dans des essais in vitro et in vivo. Comme exemples •3'organi smes cru^ l'on a inhibés à l'aide des composés de la ;rêsente inventi-n, citons les suivants : Histomonas meleagridis Trichomonas vaginalis 5 Staphyloccus a.nrggs pourri g sure bactérienne du haricot 7ibrio coli Salmonella typhosa Mycoplasma gallisepticum Pseudomonas solanacearum Sscherichia coli Erwinia amylovora 10 Salmonella dublln Botrytis cinerea Mycoplasma synouige Verticillium alboatrum Salmonella typhimurium Trypanosoma cruzi Comme la liste ci-dessus le suggère, les composés de la présente invention sont utiles pour inhiber les micro-organismes 15 qui infectent les animaux et les plantes. Des essais in vivo ont prouvé les deux types d'inhibition. Par exemple, le 1-(2-hydroxyéthyl)-3-nitro-4-pyrazolecarbo-xamide inhibe complètement la croissance des micro-organismes suivants aux concentrations indiquées du composé antibactérien. 20 Staphvlococcus 3,l.Mg/ml Vibrio coli 6,2 Mycoplasma gallisepticum 0,8 Escherichia coli 3,1 Salmonella dublin 3,1 25 On a enrayé la pourrissure bactérienne du haricot par une pulvérisation contenant 400 ppm de 1-(2r3-époxypropyl)-3-nitro-4-pyrazolecarbonitrile. On a trouvé que les 3-nitropyrazoles de la présente invention ont une faible toxicité chez les animaux. Par exemple, le 30 1- (2-hydroxyéthyl)-3-nitro-4-pyrazolecarboxamide inhibe Salmonella typhimurium chez les poussins à 60 mg/kg. On n'a mis en évidence aucune toxicité chez les souris à une dose de 500 mg/kg. A des concentrations aussi faibles qu'environ 1 kg/ha, les 35 composé herbicides de la présente invention permettent de se débarrasser des plantes indésirables. On obtient une activité herbicide quand on applique d'une manière conventionnelle l'herbicide de 3-nitropyrazole aux plantes dont on v^ut se débarrasser, par application directe d'une formulation en pulvéri-40 gation ou d*une formulation sèche à la plante ou au sol 72 09018 25 2130276 qui la porte. Par exemple, le l-éthyl-3-nitro-4-pyrazole-carbonitrile détruit la digitaire sanguinelie quand on l'appliqua au feuillage de la plante lorsqu'elle pousse, à la dose d'environ 1 kg/ha. 5 Certains des 3-nitropyrazoles de la présente invention ont montré qu'ils peuvent inhiber des parasites internes. Certains de ces composés ont été utilisés contre Tryponosoma cruzi chez les rongeurs. Le 3-nitro-l-vinyl-4-pyrazolecarboxamide détruit 91 pour cent de la souche BHC/10 de T. cruzi quand on l'administre 10 à 12,5 mg/kg pendant 10 jours. Le l-hydroxyéthyl-5-méthyl-3~nitro-4-pyrazolecarbonitrile détruit 100 pour cent de la souche du Pérou de T. cruzi quand on l'administre à 5 mg/kg pendant 10 jours. On évalue l'activité contre le parasite aviaire Histomonas meleagridis en donnant le composé à l'essai à des poulets infectés. 15 Dans cet essai, le 3-nitro-l-phénéthyl-4-pyrazolecarboxamide inhibe le parasite quand on le donne à la dose de 0,007 % de la nourriture. En plus, certains des composés de la présente invention présentent une activité contre la fertilité. Par exemple, le 2G 1-(2-hydroxyéthyl)-3-nitro-4-pyrazolecarbonitrile empêche la conception quand on l'administre aux rats mâles avant l'accouplement . 72 09018 26 2130276 REVBHDICATIOMS X. Composé 3-nitro-pyrazole substitué en position 4, caractérisé en qu'il a la formule y R1 - C ^C - N0o f il 2 N N 10 où R représente (A) un groupement époxyalkyle en C^-C^, (B) un atome d'hydrogène', (C) un groupement alkyle en c1~c10' alc^nyle en C2~cio' 15 alcynyle en C3~Gio' cycloalkyle en C3-Cl0, cycloalkylalkyle en C4~C12 ou cycloalcényle en G3""C1(y tous facultativement substitués par un atome d'halogène, un groupement mercapto, un groupement carboxamide, un atome d'oxygène cétonique, un groupement hydroxyle, un groupement phtalimide, un groupement alkylthio en C^-C3, un groupement alkylsulfonyle en C^-C-j, un groupement alcanoyle en C^-C3, (10) un groupement alcoxy en (11) un groupement phényle, facultativement substitué par 30 (a) un groupement alkyle en C^-C3, (b) un groupement halo-alkyle en C^-C^ (c) un groupement hydroxyle, ou (d) un atome d'halogène, ou 0 " 2 35 (12) un groupement - O - C - R , 2 où R représente un groupement (a) alkyle en C^-C3, (b) halo-alkyle en C^-C^ (c) cycloalkyle en C3-Cg, ou (1 (2 20 (3 (4 (5 (6 (7 25 (8 (9 72 09018 27 2130276 (d) phényle, facultativement substitue par (1) un groupement alkyle en ci-c3/ (2) un groupement halo-alkyle en (3) un atome d'halogène, ou 5 (4) un groupement hydroxyle, ou (D) un groupement furyle, imidazolyle, phényle, naphtyle, pyrazolyle, pyrrolyle, thiényle, thiazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, ou triazi-nyle, tous facultativement substitués par un groupe-10 ment nitro; représente (A) un atome d'hydrogène, ou (B) un groupement alkyle en C^-C,; et X représente 15 (A) un groupement thtadiazolyle, oxadiazolyle, ou tétrazo- lyle, tous facultativement substitués par un groupement aminé, (B) un groupement cynno, 20 û H H E n i i . (C) un groupement -C-N-N=C-^ ^-NO^f où E représente un atome 25 (1) d'oxygène, (2) de soufre, ou (3) d'azote, R3 / 30 (D) un groupement -N , où R3 représente (1) un atome d'hydrogène, ou 0 It 35 (2) un groupement -C-Q, où Q représente un groupement (a) alkyle en C^-C3, ou (b) alcoxy en C^-C^, 72 09018 2130276 A O -R (E) un groupement - C- où R* représente \r5 (1) un atome d'hydrogène, (2) un groupement aminé, (3) un groupement hydroxyle, ou 10 (4) un groupement alkyle en C-.-Cr, et 5 o où R représente (1) un atome d'hydrogène, ou (2) un groupement alkyle en C,~C,., 4 5 sauf que R et R ne peuvent pas être tous les 15 deux des groupements alkyle contenant un nombre d'atomes de carbone supérieur à 2, ou O « C (F) un groupement -C - O - R , £ où R représente un groupement alkyle en C^-Cg. 20 2. Composé selon la revendication 1, qui est le l-(2-hydroxy-éthyl)-5-méthyl-3-nitro-4-pyrazolecarbonitrile; le 3(5)-nitro-4-pyrazolecarboxylate d'éthyle; ou l'acide 3(5)-nitro-4-pyrazolecarboxylique. 3. Composé selon la revendication 1, dans lequel R"*" re-25 présente un atome d'hydrogène, X représente un groupement cyano et R représente (A) un atome d'hydrogène, (B) un groupement alkyle en c^~cjo' (C) un groupement halo-alkyle en c^~ci0' ou 30 (D) un groupement liydroxyalkyle en ci~c^0* 4. Composé selon la revendication 3, qui est le 3(5)-nitro-4-pyrazolecarbonitrile; le l-éthyl-3-nitro-4-pyrazole-carbonitrile; le 1-(2-chloroéthyl)-3-nitro-4-pyrazolecarboni-trile; ou le 1-(2-hydroxyéthyl)-3-nitro-4-pyrazolecarbonitrile. 35 5. Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 représente un atome d'hydrogène, R représente (A) un atome d'hydrogène, (B) un groupement alkyle en c^-c^Qf (C) un groupement alcényle en C2-C1Q, 40 (D) un groupement halo-alkyle en cx-c^q» 72 09018 29 2130276 (E) un groupement hydroxyalkyle en C^-C^0, ou (F) un groupement phénylalkyle dont le groupement alkyle est en et X représente un groupement carboxamide. 5 6. Composé selon la revendication 5, qui est le l-(2-chloroéthyl)-3-nitro-4-pyrazolecarboxamide; le 1-(2-hydroxyéthyl )-3-nitro-4-pyrazolecarboxamide; le l-benzyl-3-nitro-4-pyrazolecarboxamide; le l-phénéthyl-3-nitro-4-pyrazolecarboxa-mide; le 3-nitro-l-vinyl-4-pyrazolecarboxamide; le 1-allyl-10 3-nitro-4-pyrazolecarboxamide; le l-méthyl-3-nitro-4-pyra-zolecarboxamide;. le l-éthyl-3-nitro-4-pyrazolecarboxamide; le 3-nitro-l-propyl-4-pyrazolecarboxamide; ou le 3(5)-nitro-4-pyrazolecarboxamide. 7. Composé selon la revendication 1, dans lequel R"*" repré-15 sente un atome d'hydrogène, R représente (A) un groupement alkylsulfonylalkyle dans lequel le groupement alkylsulfonyle est en C^-C^ et le groupement alkyle en cx~cio' (B) un groupement alcoxyalkyle dans lequel le groupement 20 alcoxy est en C^-C^ et le groupement alkyle en Cj-Ciou (C) un groupement acyloxyalkyle dans lequel le groupement acyloxy est en C^-C^ et le groupement alkyle en C^-C^Qf et X représente un groupement carboxamide. 8. Composé selon la revendication 1, qui est le l-(2-25 éthoxyéthyl)-3-nitro-4-pyrazolecarboxamide; le 1-(2-éthylsulfonyléthyl )-3-nitro-4-pyrazolecarboxamide; 1'acétate de 2-(4-carbamoyl-3-nitropyrazol-l-yl) éthyle; ou le 1,1'-(2,5-cyclohexadiène-1,4-ylène)-bis(3-nitro-4-pyrazolecarboxamide). 9. Procédé de préparation des composés 3-nitro-pyrazoles 30 substitués en position 4 de la revendication 1, caractérisé en ce que l'on choisit la série de réactions suivante pour obtenir le produit désirés (1) transformation du groupement aminé en position 3 du 3(5)-amino ou du 5(3)-alkyl-3(5)amino-4-35 pyrazolecarbonitrile en un groupement nitro; et introduction du groupement R voulu en position 1, pour produire un composé 4-cyano de formule 72 09018 30 2130276 CN HC C-NO, où R est tel que défini ci-dessus; et (2) transformation du groupement cyano soit avant soit après introduction du groupement R telle que définie dans l'étape (1), en un 10 groupement X (A), (C), (D), ou (P) tel que défini ci-dessus. 10. Composition thérapeutiquement active comportant comme ingrédient actif un composé selon la revendication 1.