Brevet FR2135143A1 — publié le 19721215

La présente invention a pour objet commue composés nouveaux des esters aminoéthyliques N-disubstitués de l'acide 11-méthoxy raubasinique de formule générale (I) dans laquelle les groupes R sont des radicaux alcoyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un noyau hétérocycle du type morpholinyle, piperidinyle, piperazinyle, pyrrolidinyle. Ces esters utilisables en thérapeutique, peuvent être obtenus par différents procédés. Les formules sont reproduites au dessin annexé qui illustre le schéma réactionnel des différents procédés. I. Préparation des esters au départ d'acide 11-méthoxv rauba sinoque L'acide 11-méthoxy raubasinique (II) peut être obtenu par saponification de la ll-méthoxyraubasine (III). L'acide 11méthoxy raubasinique est isolé directement sous forme de zwitterion du mélange de saponification par précipitation au pH isoélectrique. L'insolubilité du zwitterion dans le mélange de saponification permet d'éviter les pertes et accroit le rendement. Par ailleurs, l'acide est obtenu dans un grand état de pureté ; les sels minéraux et organiques restent en solution. Ce procédé est remarquable notamment en ce qu'il consiste à faire réagir l'acide ll-méthoxy raubasinique sous forme de zwitterion avec un halogénure d'aminoéthane substitué de formule dans laquelle R a la signification précitée et X est un halogène, au sein d'un solvant organique en présence d > un carbonate alcalin insoluble dans le milieu réactionnel. La réaction est avantageusement effectuée par chauffage à reflux des réactifs l de préférence sous atmosphère inerte. Comme solvants organiques utilisables, on peut citer les alcools anhydres et en particulier l'isopropanol. Tout autre solvant organique ne dissolvant pas les carbonates alcalins peut néanmoins etre utilisé. Le carbonate alcalin préféré est le carbonate de potassium. Il a pour but de fixer l'acide halohydrique HX libéré au cours de la réaction. Ceci déplace l'équilibre dans le sens désiré et accroît par suite le rendement. Selon une variante, du procédé, il est possible de faire réagir directement le chlorhydrate de l'halogénure d,amino- éthane substitué de formule avec un sel alcalin de l'acide ll-méthoxy raubasinique en présence d'un accepteur d'acides insoluble dans le milieu et d'acétate de potassium sec, dans un solvant tel que l'isopropanol, à la température de reflux du solvant, on filtre le chlorure alcalin formé et on fait précipiter le produit cherché par addition d'acide chlorhydrique gazeux sec ou d' acide chlorhydrique concentré pour obtenir le chlorhydrate-désiré. Les exemples suivants illustrent le procédé sans toutefois le limiter. Exemple 1 Acide ll-méthoEy raubasinigue On porte à reflux une suspension de 18,8 g (0,045 M) de chlorhydrate de ll-méthoxy raubasine dans 668 ml de méthanol avec une solution de 10,25 g de soude en pastilles dans 340 mld'eau distillée. Après ébullition de 20 heures à l'abri de la lumière sous gaz inerte la solution est claire et on distille l'alcool sous pression réduite jusqu'à un volume de 250 ml. La solution aqueuse est refroidie à 200C et extraite avec 100 ml de chlorure de méthylène, puis filtrée. Cette solution est acidifiée par de l'acide acétique au demi, jusqu'à pH 6,5. On porte en glacière. Le précipité est essoré à fond et lavé avec un peu dieu. On essore et on sèche 5 jours sur P205. On obtient alors 16,2 g d'un produit rigoureusement anhydre. Rendement : 98,2 %. Caractéristiques : - Insoluble dans l'eau à pH 6-6,5 - Soluble en milieu acide et alcalin. - Soluble dans l'alcool, le chlorure de méthylène. - Cristallisable dans l'isopropanol. - Fusion : 2500C. Exemple 2 Dichlorhydrate~de 11-methoxy raubasinate de dimethylaminoéthyle 1,85 g (0,005 M) d'acide ll-méthoxy raubasinique, 50 ml d'isopropanol anhydre, 0,55 g (0,006 M) de Na2CO3 anhydre sont portés à reflux sous argon pendant 5 heures avec 0,64 g (0,006 M) de diméthylaminochloréthane. Peu à peu le zwitterion passe en solution. On filtre le précipité que l'on lave avec un peu d'isopropanol sec. On acidifie avec une solution d'isopropanol saturé en HC1 gazeux. I1 se forme un précipité qui après essorage et séchage pèse 1,75 g. Rendement : 67,8 %. Le produit est recristallisé dans le méthanol. En ajoutant de l'isopropanol aux eaux-mères de cristallisation, puis après avoir évaporé le méthanol et laissé reposer en glacière un second jet cristallise facilement. F > 310 C décomp. Absorption U.V. Le corps présente 2 maxima à 226 mu et 294 Absorption I. R. Carbonyle d'ester à 1725 cm-1 Analyse : calculé pour C25H35N304C12 C % H % N % Cl % Calculé : 58,59 6,88 8,19 13,83 Trouvé : 58,39 6,92 8,09 13,68 Exemple 3 Dihlorhydrate de ll-methoxy raubasinate de dimethylamine ethyle Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un réfrigérant condenseur à garde de soude et d'un thermomètre, on dissout 1 mole (406,53 g) de 11-méthoxy raubasinate de potassium anhydre dans quatre litres d'isopropanol absolu. On ajoute ensuite 0,1 mole (9,8 g) d'acétate de potassium sec, puis 1,3 mole (179,7 g) de carbonate de potassium sec et finement pulvéri sé. On refroidit ensuite la suspension entre + 50 et + 100 en la plaçant dans un bain de glace et on ajoute par petites fractions, 1,1 mole (158,4 g) de chlorhydrate de p-dimethyl- aminochloréthane. Une fois l'introduction terminée, on porte la suspension à reflux et on l'y maintient pendant 5 heures. Ensuite on la refroidit et on la filtre. On lave le précipité avec 100 ml environ d'isopropanol. On ajoute au filtrat 2 moles (64 g) de méthanol absolu puis une solution préalablement glacée d'acide chlorhydrique anhydre dans de l'isopropanol, jusqu'à ce que l'on obtienne un pH d'environ 2. I1 se forme un précipité jaune pâle. On maintient la suspension pendant une nuit entre -10 et -15 puis on la filtre Le précipité jaune est recristallisé dans un mélange méthanol-i sopropanol. Mêmes constantes physiques que dans l'exemple 1. II. Préparation des esters au départ de ll-méthoxv raubasine par transestérification Cette méthode permet d'obtenir les esters en une seule étape avec un bon rendement et un temps de réaction assez court. Le produit de départ est la ll-méthoxy raubasine (III). Comme catalyseur, on peut employer un alcoolate de métal alcalin mais la préférence ira à un alcoolate d'aminoalcool (un des réactifs) ou au méthylate de sodium. Le solvant peut être un hydrocarbure aromatique Le methanol, formé au cours de la réaction, peut être éliminé par des tamis moléculaires étant donné que ces derniers peuvent absorber en général des alcools inférieurs à chaîne droite. De cette façon, l'équilibre est déplacé dans le sens désiré et le rendement augmente. Le tamis moléculaire n'est pas toujours nécessaire et il peut etre remplacé par d'autres moyens de capter le méthanol. La réaction s'effectue géneralement sous atmosphère inerte. Le produit peut être isole par lavage à l'eau de la phase organique afin d'éliminer l'alcool non transformé. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de sodium et distillée à sec sous vide. Le résidu ainsi obtenu est dissous dans un solvant organique et traité par l'acide chlorhydrique gazeux sec ou l'acide chlorhydrique concentré pour obtenir le chlorhydrate désiré. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 Dichlorhydrate de i raubasinate de morEholino-ethyle A une solution de 1,31 g de 2 morpholino-éthanol dans 150 ml de benzène sec, on ajoute 0,23 g de sodium. Au mélange obtenu, on ajoute 3,82 g de 11-méthoxy raubasine et l'on porte à reflux sous atmosphère d'azote et à l'abri de la lumière pendant 7 heures. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi, lavé à l'eau. La phase benzénique est ensuite séchée sur sulfate de sodium anhydre et distillee à sec sous vide, le résidu est repris dans l'alcool isopropylique et acidifié par l'acide chlorhydrique gazeux. Fus. 286-70C. ZCLJD : -230 (c = 1) (H20) U.V. # max à 228 et 296 I.R. : carbonyle d'ester à 1725 cm 1 Analyse : % Cl calculé : 13,11 % trouvé : 13,02 % Exermle 2 Dichlorhybrate~de~ l-méthoxy~ raubasinate de morpholino-éthyle La réaction se fait dans un soxhlet. Dans le ballon, on introduit 3,8 g de 11-méthoxy raubasine, 1,31 g de 2 morpholino-éthanol, 0,23 g de sodium et 150 ml de benzène. Dans la cartouche en papier filtre du soxhlet, on place 10 g de tamis moléculaire du type 4 . Le mélange est chauffé à reflux sous un courant d'azote. Lorsque la transestérification est complète, le mélange est refroidi, lavé à l'eau. La phase benzénique est ensuite séchée sur sulfate de sodium anhydre et distillée à sec sous vide.Le résidu est repris dans l'alcool isopropylique et acidifié par l'acide chlorhydrique gazeux. Mêmes constantes que dans l'exemple 1. Les composés suivants ont été préparés par l'une quelconque des méthodes décrites ci-dessus : 1) Chlorhydrate de 11-méthoxyraubasinate de pipéridino-éthyle. Fus. : 2520C (déc) [&alpha;] D : - 23 (c = 1, H2O) U.V. : h max à 226 et 295 I.R. : carbonyle d'ester à 1724 cm 1 Analyse : calculé pour C28H3904N3C12 c% H% N% calculé : 60,86 7,11 7,60 trouvé : 60,84 7,08 7,63 2) Chlorhydrate de 11-méthoxyraubasinate de pyrrolidino-éthyle. Fus. : 2300C [&alpha;]D : - 21 (c = 1, H2O) U.V. : # max. à 227 et 296 91 I.R. : carbonyle d'ester à 1725 cm Analyse : calculé pour C27H37O4N3C12 c% H% JN% calculé : 62,06 7,13 8,04 trouvé : 62,10 7,03 8,11 3) Chlorhydrate de 11-méthoxyraubasinate de N-méthyl-pipérazino éthyle. Fus. : > 2950C [a]D : - 20 (c = 1, H2O) U.V. : > max. à 226 et 294 I.R. : carbonyle d'ester à 1725 cm 1 Analyse : calculé pour C28H4104N4C13 C % H H % N % calculé : 55,67 6,84 9,27 trouvé : 55,63 6,79 9,32 Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Comme composés nouveaux des esters amino-éthyliques N-disubstitués de l'acide ll-méthoxy raubasinique de formule générale dans laquelle les groupes R sont des radicaux alcoyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un noyau hétérocyclique du type morpholinyle, pipéridinyle, piperazinyle, pyrrolidinyle. 2. Procédé de préparation des esters suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir l'acide ll-methoxy raubasinique sous forme de zwitterion avec un halogénure d'amino éthane substitué de formule dans laquelle R a la signification indiquée à la revendication 1 et X est un halogène, au sein d'un solvant organique en présence d'un carbonate alcalin insoluble dans le milieu réactionnel. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que l'acide 11-méthoxy raubasinique (II) peut être obtenu par saponification de la ll-méthoxy raubasine (III) et en ce que l'acide 11-méthoxy raubasinique est isolé directement sous forme de Zwitterion du mélange de sapnification par précipita-tion au pH-isoélectrique. 4. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que la réaction est effectuée par chauffage à reflux des réactifs de préférence sous atmosphère inerte. 5. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que comme solvants organiques il est fait usage des alcools anhydres et en particulier d'isopropanol, tout autre solvant organique ne dissolvant pas les carbonates alcalins pouvant cependant être utilisé. 6. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que comme carbonate alcalin il est fait usage de préférence du carbonate de potassium. 7. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir directement le chlorhydrate de l'halogénure d'aminoéthane substitué de formule avec un sel alcalin de l'acide 11-méthoxy raubasinique en présence d'un accepteur d'acides insoluble dans le milieu et d'acétate de potassium sec dans un solvant tel que l'isopropanol, à la température de reflux du solvant, on filtre le chlorure de potassium formé et on fait précipiter le produit cherché par addition d'acide chlorhydrique gazeux sec ou d'acide chlorhydrique concentré pour obtenir le chlorhydrate désiré. 8. Procédé de préparation des esters suivant la revendication 1 au départ de ll-méthoxy raubasine (III), caractérisé en ce que cette préparation a lieu par transestérification. 9. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que le produit de départ étant la ll-méthoxy raubasine on utilise comme catalyseur un alcoolate de métal alcalin, de préférence un alcoolate d'aminoalcool (un des réactifs) ou du méthylate de sodium, le solvant pouvant être un hydrocarbure aromatique et en ce que la réaction s'effectue en général sous atmosphère inerte et le méthanol formé au cours de la réaction peut être éliminé en recourant à des tamis moléculaires ou à tout moyen de capter le méthanol. 10. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que le produit peut être isolé par lavage à l'eau de la phase organique afin d'éliminer l'alcool non transformé ; la phase organique est ensuite séchée par exemple sur sulrate de sodium et distillée à sec sous vide et le résidu ainsi obtenu est dissous dans un solvant organique et traité par l'acide chlorhydrique gazeux sec ou l'acide chlorhydrique concentré pour obtenir le chlorhydrate désiré. 11. Les nouveaux composés suivant la revendication 1 préparés par l'une quelconque des méthodes suivant l'une quelconque des revendications 2 à 10 a) chlorhydrate de ll-méthoxyraubasinate de diméthylamino éthyle b) chlorhydrate de 11-méthoxyraubasinate de morpholino-éthyle c) chlorhydrate de 1 l-méthoxyraubas inate de pyrrolidino-éthyle d) chlorhydrate de 11-méthoxyraubasinate de pipéridino-éthyle e) chlorhydrate de 11-méthoxyraubasinate de N-méthyl-pipérazino éthyle.