Brevet FR2110400A1 — publié le 19720602

La présente invention se rapporte à un procédé pour produire des ëthers mixtes. L'invention permet de produire un éther mixte RYR' dans lequel Y est -0- ou -S-, R désignant un groupe aryle et R' un groupe hétërocyclique. 5 Conformément à l'invention, le procédé de préparation d'un tel éther mixte consiste à faire réagir, dans un sivant organique polaire, un composé RYM avec un composé R'X ou un composé R'YM avec un composé RXj dans lequel R, R' et Y ont la signification spécifiée ci-dessus, et ou M est un métal alcalin et X un halogène remplaçable ou un pseudo-halogène. 10 X est, de préférence, le chlore ou le brome, et quand X désigne un pseu- do-halogène, X peut être -GN, -OCN, -NGO, -SCN ou -NCS. Le groupe aryle R et/ou le groupe hétërocyclique R' contient, de préférence, un substituant. Le substituant est, de préférence, présent dans l'un des deux réactifsutilisés pour produire 1'éther et est avantageusement présent 15 dans le réactif RX ou R'X. Plusieurs substituants pourraient aussi être présents. Les substituants préférés comprennent les halogènes, les groupes alkoxy et, en particulier, les groupes alkoxy contenant de 1-4 atomes de carbone, les groupes nitro, les groupes acyle et, en particulier, les groupes acyle gras contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, comme, par exemple, le groupe acétyle, 20 les groupes aralkyles et les groupes alkaryles, le second substituant présent, dans le réactif RX ou R'X est, de préférence, un groupe attracteur d'électrons, en particulier, le groupe-nitro, afin de rendre le substituant X plus labile et pour faciliter la réaction. Le composé hétërocyclique a, de préférence, mais pas nécessairement, une 25 structure aromatique et l'hêtérocycle contient, de préférence, un ou plusieurs atomes d'azote et éventuellement un ou plusieurs atomes de soufre. Toutefois, l'hêtérocycle pourrait ne contenir qu'un ou plusieurs atomes de soufre ou bien un ou plusieurs atomes d'oxygène. Parmi les groupes hétérocycliques R' appropriés, qui peuvent contenir 30 un ou plusieurs substituants, tels que des groupes nitro, acétyle, méthoxy et éthoxy et des atomes d'halogène, tels que le brome et le chlore, on peut citer les groupes suivants : pyridyle, quinolyle, isoquinolyle, indolyle, pyrrolidi-nyle, pyrrolinyle, piperidyle, piperazinyle, acridinyle, pyrazinyle, pyrimi-dinyle, pyridazinyle, quinoxalinyle, cinnolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, imi-35 dazolinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, triazinyle, et notamment les groupes: s-triazinyle, thiényle, benzothiënyle, thiazolyle, benzothiazolyle, thiadia-zolyle, thiadiazolyle, furyle, purinyle, pyranyle, pyronyle, benzopyronyle, par exemple le groupe benzo -jj- pyronyle ou morpholinyle. Le groupe aryle R est, de préférence, le groupe phényle qui peut conte-40 nir un ou plusieurs substituants, par exemple, des groupes nitro, acyle gras, 71 36842 2 2110400 alkoxy ou des atomes d'halogène. Les éthers et thioéthers préférés selon l'invention sont : (I) les 3-(nitrophénoxy)-pyridine, les 3-(nitrophenylthio)pyridine, les 3-(acé-tophénoxy)-pyridine et les 3-(acétophenylthio)-pyridine, par exemple, celles 5 dans lesquelles le groupe nitro ou acyle est en position para, et les éthers similaires qui contiennent un autre substituant, par exemple, un autre groupe nitro ou acyle ou un groupe alkoxy ou encore un atome d'halogène dans le groupe nitrophénoxy, nitrophénylthio, acétophénoxy ou acétophénylthio. (il) les 2-(phénoxy)- et les 2-(phénylthio)-benzothiazoles, les 2-(nitrophéno-10 xy) et les 2-(nitrophénylthio)-benzothiazoles, les 2-(dinitrophénoxy) et les 2-(dinitrophénylthio)benzothiazoles, les 2-(acylphénoxy)- et les 2-(acylphé-nylthio)-benzothiazoles, et en particulier, ceux dans lesquels le groupe acyle est le groupe acétyle ou un autre groupe acyle gras inférieur, et les éthers similaires dans lesquels le benzothiazole contient un autre substituant, par 15 exemple, un atome d'halogène ou un groupe alkoxy en position 4 ou en une autre position. (III) les thiazoloxy- et les thiazolthio-benzène et, en particulier ceux dans lesquels le noyau benzènique comporte un autre- substituant, par exemple, un groupe alkoxy, alkaryle ou nitro ou un atome d'halogène. Comme exemples de ce 20 groupe préféré d'éthers, on peut citer, le 4-benzyl-(21-thiazoloxy) benzène et le l-méthoxy-2-(2'-thiazoloxy) benzène. (IV) les acylphénoxy-, acylphénylthio-, nitrophénoxy- et nitrophénylthio - ben-zimidazoles, par exemple, le 2- (4'-acétophénylthio)-benzimidazole et le 2-(4-açétophénoxy)-benzimidazole. Il est bien évident que ces éthers peuvent aussi 25 contenir un ou plusieurs autres substituants comme, par exemple, des groupes acéto, nitro, alkoxy ou des atomes d'halogène, dans la partie phénoxy ou phé-nylthio et/ou dans la partie benzimidazole. (V) les phénylthiopyrimidines qui peuvent contenir et qui, de préférence, con*-: -tiennent un substituant, par exemple, un groupe nitro, acétyle ou un autre acyle 30 ou un groupe alkyle ou encore un atome d'halogène dans la partie phényle. Les phénoxypyrimidines dont le groupe phénoxy contient un autre substituant, ce substituant étant, de préférence, un groupe nitro ou un groupe acétyle. Toutefois, un tel substituant pourrait être autre qu'un groupe nitro ou acétyle, par exemple, un groupe chloro, méthoxy ou un autre radical alkoxy. Ces pyrimi-35 dinyl-éthers peuvent aussi contenir un autre substituant dans la partie pyri-midinyle. Le composé de métal alcalin RYM, par exemple, un phénoxyde, ou R'YM ou le composé thio correspondant est, de préférence, un sel de sodium. Ce sel peut contenir un ou plusieurs substituants qui ne gênent pas trop la condensation. Lorsque de tels substituants sont présents, par exemple, en position 2-40 et/ou 6, dans le composé RYM, leur structure ou leur volume doit être tel 71 36842 3 2110400 qu'ils n'empêchent pas la condensation de se produire. De même, tous les autres substituants éventuellement présents dans le réactif R'X ne doivent pas être assez volumineux pour représenter un empêchement stérique pour la réaction. La réaction est, de préférence, exécutée avec les composants RYM et R'X. Le solvant organique polaire a, de préférence, un moment dipolaire élevé et est avantageusement un amide d'un acide alcanoxque N^alkylé, le N, N-diméthylformamide et le N,N-diméthylacëtamide convenant particulièrement bien. Le diméthyl sulphoxyde convient aussi. Un mode de mise en oeuvre avantageux du procédé de l'invention consiste à préparer le phénoxyde sur place en mélangeant une solution aqueuse concentrée d'hydroxyde de sodium avec une solution ou une suspension du phénol dans un milieu liquide qui forme un azéotrope avec l'eau. L'hydroxyde de sodium et le phénol ou le thiophénol sont avantageusement utilisés dans des proportions pratiquement équimolaires. Un milieu liquide approprié est le toluène, mais il est bien évident que celui-ci pourrait être remplacé par l'une des nombreuses autres substances capables de former des azéotropes. L'eau, à la fois celle introduite et celle qui prend naissance pendant la formation du sel de sodium, du phénol ou du thiophénol, est ensuite éliminée par une distillation azéotropique. Le toluène résiduel, ou tout autre milieu liquide utilisé, est, ensuite, de préférence, éliminé, dans les limites pratiques. On réunit ensuite le solvant organique polaire et le composé hétërocyclique R'X et on maintient le mélange de réaction à une température qui permet à la réaction de condensation d'avoir lieu. Le composé hétërocyclique est, de préférence, additionné, dans une proportion ëquimolaire, au composé phénoxy ou à la substance analogue. La concentration molaire de la solution de réaction est, de préférence, comprise entre un et deux, mais une concentration plus élevée pourrait être utilisée. A la fin de la réaction,on sépare le sel de sodium, par exemple, le chlorure, par fiïration, et on peut élaborer le produit par distillation ou cristallisation. La température de réaction optimale ou la plage optimale de températures pour un mélange de réaction particulier peut être facilement déterminée par une simple expérience. Avec le dimëthylformamide comme solvant organique polaire, une température de réaction égale ou légèrement inférieure à la température de reflux convient généralement. Le procédé de la présente invention permet d'obtenir le produit recherché dans un seul récipient de réaction et en utilisant des ions sodium au lieu des ions potassium q£ sont plus coûteux. Le chlorure de sodium ou autre halogénure, peut être séparé du produit par une simple filtration. L'éther ou le thioéther mixte obtenu est généralement très pur et peut être séparé du 71 36842 4 2110400 milieu de réaction, liquide par des procédés simples, ce milieu de réaction pouvant être facilement récupéré sans pertes excessives. Certains des composés conformes à l'invention sont utiles par eux-mêmes ou en tant qu'intermédiaires pour la production de produits chimiques pour l'a-5 griculture, par exemple, de pesticides et/ou d'herbicides, ou de produits pharmaceutiques ou d'intermédiaires pour la production de ces produits, ou encore d'additifs pour le caoutchouc. Tous sont utiles comme intermédiaires chimiques. Quand 1'éther contient un atome N dans l'hêtérocycle, l'invention comprend les N-oxydes de ces éthers et les sels de ces éthers avec un acide, par 10 exemple, avec l'acide chlorhydrique ou un autre acide minéral, ou avec l'acide acétique, malêique ou un autre acide organique. Les exemples qui suivent, qui n'ont bien entendu aucun caractère limitatif, feront mieux comprendre les particularités de l'invention. Dans ces exemples "M" signifie molécule-gramme. 15 EXEMPLE 1 4-chloro-2-phénoxy-behgothiazole On dissout 4,80 g de phénol dans 50 ml de NaOH normal et on évapore cette solution jusqu'à siccité dans un évaporateur rotatif. On ajoute ensuite une solution de 8,47 g de 2,4-dichlorobenzothiazole dans 50 ml de diaéthylformamide. 20 Cette solution s'échauffe et il se forme un précipité blanc. Après avoir maintenu le mélange de réaction à 120°C pendant une heure on sépare le chlorure de sodium par filtration. On élimine le dimêthylformamide par distillation sous pression réduite et on verse le résidu dans de l'eau froide. On sépare le solide résultant par filtration et on le recristallise à partir d'alcool méthylique 25 pour obtenir 9,48 g de 4-chloro-2-phénoxybenzothiazole sous le forme de cristaux blancs fondant à 100,5°C. Ceci correspond à un rendement de 93 %. On procède comme dans l'exemple 1, sauf qu'on remplace le phénol par 5,5g de thiophénol. On obtient ainsi 11,7 g de 4-chloro-2-phënylthiobenzothiazole sous la forme d'un produit cristallin fondant à 104,5 - 105°C. 30 EXEMPLE 2 35 C.1 40 71 36842 5 2110400 10 EXEMPLE 3 On place 18,4 g de 4-benzylphénol dans un flacon avec 4 g d'hydroxyde de sodium et suffisamment d'eau pour produire une solution. On élimine ensuite l'eau par évaporation pour obtenir un sel de sodium sec solide. On dissout celui-ci dans 80 ml de diméthyl sulphoxyde et on y ajoute un mélange de 20 ml de diméthyl sulphoxyde et de 16,4 g de 2-bromothiazolej après deux heures de reflux, on verse le mélange de réaction dans de l'eau froide. Ofi extrait l'huile lourde avec du chloroforme et on sèche. On élimine le solvant par évaporation et on distille le produit sous vide pour obtenir du 4-benzyl-(2-thiazoloxy) benzène, sous la forme d'une huile incristallisable. Le poids du distillât est de 22,3 g correspondant à un rendement de 85 Z. 15 20 25 30 EXEMPLE4 On dissout 76 g de gaïacol dans 1 litre de toluène et on y incorpore en remuant une solution de 24,5 g d'hydroxyde de sodium dissous dans 25 ml d'eau. On élimine ensuite l'eau, par une distillation azéotropique avec du toluène, cette distillation étant ensuite poursuivie de façon à éliminer la majeure partie du toluène résiduel. On ajoute un mélange de 100 g de 2-bromothiazole et de 500 ml de diméthylformamide et on élimine le toluène résiduel par une distillation fractionnée. Après encore deux heures de reflux, on filtre le mélange de réaction, et on élimine la majeure partie du diméthylformamide par distillation sous pression réduite, avant de verser le résidu dans de l'eau froide. Après filtration et cristallisation, on obtient 95 g de l-mëthoxy-2-(2'-thiazotoxy) benzène, sous la forme d'un produit cristallin blanc fondant entre 61 et 62°C, avec un rendement de 79 %. 35 EXEMPLE 5 3-(4' -nitrophénoxy) pyridine On dissout 0,25 M de 3-hydroxypyridine dans une solution composée de 10g 3 . ^ d'hydroxyde de sodium et de 20 cm d'eau. On ajoute du toluène, puis on élimine l'eau par une distillation azéotropique. On élimine le reste du toluène par 3 40 distillation et on le remplace par 200 cm de diméthylformamide. On ajoute 0,25 71 36842 e 2110400 M de 4-nitrochloro-benzène et on chauffe à reflux la solution pendant 4 heures. On filtre la bouillie résultante pour en éliminer le chlorure de sodium et on verse le filtrat dans de l'eau froide. On sépare la phase solide par filtration et on la cristallise avec de l'alcool méthylique, pour obtenir ainsi 48 g (rendement 93 %) de 3-(4'-nitrophénoxy) pyridine, fondant à 111°C. On produit également le composé phénylthio correspondant en utilisant de la 3-mercaptopyridine à la place de la 3-hydroxypyridine. 10 EXEMPLE 6 2-(4'-nitrophénylthio) benzothiazole On procède exactement comme dans l'exemple 5, sauf qu'on utilise 0,25 M de 2-mercaptobenzothiazole à la place de la 3-hydroxypyridine. Le rendement 15 en 2-(4'-nitrophénylthio) benzothiazole est de 60 g ce qui correspond à un rendement de 83 %; le point de fusion du produit est 111°C. On produit le composé phénoxy correspondant de la même manière en utilisant du 2-hydroxybenzothiazole à la place du composé 2-mercapto. 20 EXEMPLE 7 2-(4'-nitrophénylthio) pyrimidine 25 On dissout 12,5 g de 2-mercaptopyrimidine dans 20 ml d'eau contenant 4,4 g d'hydroxyde de sodium et on évapore le mélange jusqu'à siccité dans un évapora- 3 teur rotatif. On dissout le résidu solide ainsi obtenu dans 200 cm de diméthylformamide puis on ajoute 17,1 g de 4-nitrochlorobenzène. On chauffe à reflux le mélange pendant trois heures, puis on le verse dans de l'eau froide. On obtient 3q ainsi un précipité volumineux jaune clair qui, après séchage, pèse 22 g (rendement 95 %). Après purification, cette substance qui est de la 2-(4'-nitrophénylthio) pyrimidine, a un point de fusion de 118°C. On prépare le composé phénoxy correspondant de la même manière en utilisant de la 2-hydroxy-pyrimidine à la place de la 2-mercaptopyrimidine. 35 71 36842 7 2110400 EXEMPLE 8 2-(2',4'-dinitrophénylthio)-benzothiazole On chauffe à reflux 0,2 M du sel potassique du 2-mercaptobenzothiazole avec 0,2 M de 2,4-dinitrochlorobenzène et 100 ml de diméthyl formamide pendant 5 une heure. A partir de ce mélange de réaction, on obtient 63 g de 2-(2',4'-di-nitrophénylthio)-benzothiazole, ce qui équivaut à un rendement de 90 %. Les cristaux de ce thioéther fondent entre 148 et 149°C. EXEMPLE 9 15 5-(4'-nitrophénylthio)-3-phényl-l,3,4-thiadiazole-2-thione On dissout 10 g de 4-mercapto-3-phényl-l,3-4-thiadiazole-2-thione (seî.R) et 5,9 g de 4-nitrochlorobenzène dans 35 ml de formamide et on chauffe à reflux pendant une heure. Après avoir versé le mélange de réaction dans de l'eau froide et avoir séparé la phase solide par filtration, on obtient 11,6 g de 4—(4f — 20 nitrophénylthio)-3-phényl-l,3,4-thiadiazole-2-thione (poids sec). Après cristallisation, on obtient ainsi des cristaux jaune clair fondant à 144-5°C. Ce rendement équivaut à 94 % .du rendement théorique. EXEMPLE 10 30 2-(4'-acétophénylthio)benzothiazole On dissout 16,7 g (0,1 M) de 2-mercaptobenzothiazole dans 100 ml d'une solution normale d'hydroxyde de sodium. On ajoute du toluène et on sépare l'eau par distillation azéotropique comme dans l'exemple 5, l'excès de toluène étant ensuite éliminé par distillation. On ajoute 70 ml de diméthylformamide et 19,9 g 35 (0,1 M) de 4-bromoacétophénone, puis on chauffe à reflux le mélange pendant une heure avant d'ajouter 400 ml d'eau. On extrait l'huile qui se sépare avec de 1'éther, on sèche le mélange et on élimine le solvant. On distille le résidu (32,5 g) sous pression réduite pour obtenir 28 g d'une huile très visqueuse. Après avoir laissé reposer pendant trois jours, cette huile se cristallise 40 en donnant des aiguilles blanches. Après recristallisation à partir d'alcool mé- 71 36842 2110400 thylique, on obtient un produit cristallisé qui est le 2-(4'-acétophénylthio) benzothiazole fondant à 72°C. Le rendement est de 84 %. On lobtient l'oxyëther correspondant, d'une manière analogue, en utilisant du 2-hydroxybenzothiazole à la place du composé 2-mercapto. 10 EXEMPLE 11 2-(4'-acétophénylthio)benzimidazole On dissout 15 g (0,1 M) de 2-mercaptobenzimidazole dans 100 ml d'une solution normale d'hydroxyde de sodium, puis on élimine l'eau par voie azéotropique, comme dans l'exemple 5. On ajoute 199,9 g (0,1 M) de 4-bromoacétophë-15 none et 75 ml de N,N-dimëthylacétamide et on chauffe à reflux le mélange pendant deux heures. On sépare le bromure de potassium par filtration et on verse cette solution dans 400 ml d'eau. On obtient ainsi 26 g d'un précipité (rendement 97%) qu'on sépare par filtration et qu'on recristallise à partir du toluène. Le point de fusion du 2-(4'-acétophénylthio)benzimidazole ainsi recristallisé est 20 de 165°C. On produit l'oxyëther correspondant, d'une manière analogue, mais en utilisant du 2-hydroxy benzimidazole à la place du composé 2-mercapto. 0 EXEMPLE 12 3-(4'-acëtophénoxy)pyridine 30 On dissout 19 g (0,2 M) de 3-hydroxypyridine dans 100 ml de KOtt00 et on élimine l'eau par voie azéotropique, comme dans l'exemple 5. On ajoute 39,8 g (0,2 M) de 4-bromoacétophénone et 120 ml de N,N-diméthylacétamide, puis on chauffe à reflux le mélange pendant deux heures. On sépare le bromure de potassium par filtration et on distille le filtrat sous pression réduite; La faction 2 35 bouillant entre 160 et 180°C sous une pression de l,6KN/m~- est le produit recherché, c'est-à-dire, la 3-(4'-acétophënoxy) pyridine, le rendement étant de 70 % (45 g). Après cristallisation, le produit a un'point de fusion de 128°C. 40 71 36842 9 2110400 On obtient 1'acêtophênylthiopyridine correspondante d'une manière analogue, mais en utilisant de la 3-mercapto-pyridine. C — CH. 71 36842 10 2110400 REVENDICATIONS I. - A titre de produits industriels nouveaux, les éthers mixtes de formule générale R-Y-R1, dans laquelle R est un groupe aryle, R' est un groupe hétërocyclique et -Y- est -0- ou -S-. 5 2. - Ether selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'un et/ou l'autrè des groupes R et R' contient un ou plusieurs substituants choisis parmi les suivants : un groupe acyle, nitro ou alkoxy^ aralkyle ou alkaryle ou un atome d'halogène. 3. - Ether selon la revendication 2, caractérisé en ce que le groupe 10 acyle est un groupe acyle gras. 4. - Ether selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que le groupe acyle est un groupe acétyle. 5. - Ether selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le groupe aryle R est un groupe phényle. 15 6. - Ethet selon l'une quelconque des revendications précédentes, carac térisé en ce que le groupe R1 a une structure aromatique. 7. - Ether selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'hêtérocycle du groupe R' contient au moins un atome d'azote." 8. - Ether selon l'une quelconque des revendications précédentes, carac-20 térisé en ce que l'hêtérocycle du groupe R1 contient au moins un atome de soufre. 9. - Ether selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'hêtérocycle du groupe R1 contient au moins un atome d'oxygène 10. - Ether selon l'une quelconque des revendications précédentes, 25 caractérisé en ce que le groupe R' est un hétérocycle condensé. II. - Ether selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le groupe R' est un groupe pyridyle ou un groupe pyridyle contenant un groupe acyle comme substituant. 12. - Ether selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé 30 en ce que le groupe R' est un groupe pyrimidinyle. 13. - Ether selon la revendication 12, caractérisé en ce que le groupe aryle RY est un groupe phénylthio ou phénylthio substitué sur le noyau phényle. 14. - Ether selon la revendication 12, caractérisé en ce que le groupe aryle RY est un groupe phénoxy ou phénoxy substitué sur le noyau phényle. 35 15. - Ether selon la revendication 8, caractérisé en ce que le groupe R1 est un groupe benzothiazolyle. 16. - Ether selon la revendication 8, caractérisé en ce que le groupe R' est un groupe benzimidazolyle. 17. - Ether selon la revendication 8, caractérisé en ce que le groupe R' 40 est un groupe thiazolyle ou thiadiazolyle. 71 36842 2110400 18. - Oxyde de l'un quelconque des éthers spécifiés dans l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comporte un atome d'azote dans un hétérocycle. 19. - Sel d'addition d'acide de l'un quelconque des éthers spécifiés 5 dans l'une quelconque des revendications précédentes. 20. - Composition comprenant un éther, un N-oxyde ou un sel d'addition d'acide tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications précédentes et un diluant, un adjuvant ou un autre composant. 21. - Procédé pour produire un éther mixte ayant la formule générale 10 spécifiée dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir dans un solvant organique polaire soit un composé RYM avec un composé R'X ou un composé R'YM avec un composé RX, R, R' et Y ayant la signification spécifiée dans la revendication 1, M étant un métal alcalin et X un halogène remplaçable ou un pseudohalogène. 15 22. - Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que le mélan ge de réaction est pratiquement anhydre pendant la majeure partie de la réaction. 23. - Procédé selon la revendication 21 ou 22, caractérisé en ce que le solvant est un amide d'un acide alkanoîque N-alkylé ou un dialkyl suifoxyde. 20 24. - Procédé selon l'une quelconque des revendications 21 à 23, carac térisé en ce que le solvant est le diméthylformamide, le diméthylacétamide ou le diméthylsulfoxyde. 25. - Procédé selon l'une quelconque des revendications 21 à 24, caractérisé en ce qu'on exécute la réaction à reflux. 25 26. - Procédé selon l'une quelconque des revendications 21 à 25, carac térisé en ce que X est le chlore ou le brome. 27. - Procédé selon l'une quelconque des revendications 21 à 26, caractérisé en ce que M est le sodium. 28. - Procédé selon l'une quelconque des revendications 21 à 27, carac- 30 térisé en ce que le réactif RX ou R'X contient un groupe qui enlève des électrons et qui rend le substituant X plus labile. 29. - Procédé selon la revendication 28, caractérisé en ce que le groupe qui enlève les électrons est le groupe -NO2.