Brevet FR2110250A1 — publié le 19720602

-1" 2110250 Le brevet britannique 1 148 287 fait connaître des 2-benzènesulfonylaminopyrimidines substituées possédant une action hypoglycémiante. La Demanderesse a trouvé à présent que des 2-arylsulfonyl-5 aminopyrimidines substituées, qui portent un radical alcoylmercapto-alcoyle en position 5-t se distinguent d'une façon surprenante par une action antidiabétique puissante. La présente invention a pour objet de nouveaux composés qui répondent à la formule générale I ci-après : 10 R1 A-CO-NH-Y- ^ -S02-NH- ^ -X-S-Rg (i) dans laquelle : A représente un radical aryle, aralcoyle, furyle, thiényle, 15 isoxazolyle, isothiazolyle ou pyrazolyle, éventuellement substitué par des atomes d'halogène ou par des radicaux aicoyle, alcoxy- ou alcoxyalcoxy- contenant de 1 à 3 atomes de carbone, Y représente un radical alcoylidëne inférieur contenant de 20 là 3 atomes de carbone, éventuellement ramifié, R^ représente un atome d'hydrogène, ou, conjointement avec Y, un pont comportant 3 ou 4 atomes de carbone, X représente un radical alcoylidène inférieur contenant de 1 à 3 atomes de carbone, éventuellement ramifié, et 25 Rg représente un radical aicoyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée ; l'invention a également pour objet les sels physiologiquement inof-fénsifs de ces composés. La présente invention a également pour objet des procédés 30 de préparation des composés qui répondent à la formule générale I ci-dessus, des préparations pharmaceutiques contenant des composés de formule générale I et/ou les sels physiologiquement inoffensifs de ces derniers, ainsi que l'utilisation de composés qui répondent à la formule générale I, et de leurs sels physiologiquement inof.-35 fensifs, pour la préparation de médicaments hypoglycémiants. L'on prépare les composés qui répondent à la formule générale I ci-dessus et leurs sels physiologiquement assimilables, en procédant comme suit : a) ou bien l'on fait réagir des substances qui répondent 40 à la formule générale II ci-après : ' COPY 2110250 5 dans laquelle : Y, R-^ R2 et X ont la même signification que ci-dessus, avec des dérivés réactifs d'acides, qui répondent à la formule III ci-après : A-COOH (III) 10 dans laquelle : A a la même signification que ci-dessus ; b) ou bien l'on fait réagir des substances qui répondent à la formule générale IV ci-après : R-, lls 15 A-CO-NH-Y^/ \-SOn-Cl (IV) dans laquelle : A, Y et R-^ ont la même signification que ci-dessus, et 20 n représente un chiffre compris entre 0 et 2, avec des 2-suninopyrimidines qui répondent à la formule générale V ci-après : N « H2N~ 25 dans laquelle : R2 et X ont la meme signification que ci-dessus, après quoi l'on effectue éventuellement l'oxydation du produit obtenu, en sulfamide ; 30 c) ou bien l'on fait réagir des benzènesulfonylguanidines qui répondent à la formule générale VI ci-après : O NH -SOg-NH-C^ (VI) Nnh2 dans laquelle : j A, Y et R1 ont la même signification que ci-dessus, avec des substances qui répondent à la formule générale VII ci-40 après : 71 35933 m0250 "-rp-ir-'1 oj 0 (VII) S- R2 dans laquelle : 5 et X ont la meme signification que ci-dessus, et Z et Z'représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoxy-, ou avec les dérivés fonctionnels de ces substances, après quoi 11 on transforme les pyrimidines éventuellement hydroxylées en po-10 sition 4- et/ou et position 6-, en les pyrimidines recherchées, par transformation en les composés halogénés correspondants, suivie d'une déshalogénation réductrice ; d) ou bien l'on fait réagir des sulfamides qui répondent à la formule générale VIII ci-après : 15 R, 20 A-CO-NH-Y- // n\-S0o-NHo (VIII ) dans laquelle : A, Y et R^ ont la même signification que ci-dessus, avec un dérivé de la pyrimidine qui répond à la formule générale IX ci-après : „ T- /r V-X-S-R2 (IX) \&=z/ 25 dans laquelle : Rg et X ont la même signification que ci-dessus, et T représente une fonction ester réactive ou un groupement trialcoylammonium de bas poids moléculaire; le cas échéant, l'on transforme les composés obtenus en leurs sels 30 physiologiquement inoffensifs. L'acylation des composés de formule II est réalisée à la manière usuelle, par réaction avec les acides de formule III correspondants (ou avec leurs dérivés réactifs, tels que les halogé-nures d'acide par exemple), de préférence en présence d'un accep-35 teur d'acide. La réaction des composés de formules IV et V est avantageusement réalisée dans un solvant inerte, en présence d'une base, de préférence la pyridine ou la triméthylamine. Mais l'on peut cependant également travailler avec un excès molaire d'aminopyrimidine, 40 afin de fixer l'acide chlorhydrique qui se forme au cours de la 71 35933 -4- 2110250 réaction. L'oxydation subséquente des sulfènamides (n=0) ou des sulfinaraides (n=l) a lieu à la manière usuelle, par exemple par traitement par de l'eau oxygénée, du permanganate de potassium ou de l'acide nitrique. 5 La condensation des acylaminoalcoylbenzènesulfonylguanidines de formule VI, avec les composés -dicarbonylés de formule VII peut être réalisée, par exemple, à l'aide d'un alcoolate alcalin, dans de l'alcool. En pareil cas, les composés j8 -dicarbonylés sont mis en oeuvre soit à l'état libre, soit sous la forme de leurs 10 dérivés fonctionnels tels qu'acétals, par exemple ; mais l'on peut cependant également les préparer dans le procédé en un seul stade selon VILSMEIER, à partir d'aldéhyde-acétals ou des énamines correspondantes, d'un chlorure d'acide minéral et d'un dialcoylformamide. Si l'on utilise à la place des composés dicarbonylés des diesters 15 de l'acide malonique, des aldéhyde-esters maloniques ou leurs dérivés fonctionnels, substitués de façon appropriée, il est ensuite nécessaire de remplacer les fonctions hydroxyles qui se trouvent en position 4- et/ou en position 6- du noyau pyrimidine, par du chlore, à l'aide d'un chlorure d'acide minéral, ce chlore pouvant 20 ensuite être aisément remplacé par de l'hydrogène, par réduction, à l'aide de poudre de zinc par exemple. Les acylaminoalcoylbenzènesulfonylguanidines de formule VI utilisées comme composés de départ, peuvent être obtenues par exemple par fusion conjointe des acylaminoalcoylbenzènesulfamides avec 25 du carbonate de guanidine. La condensation des acylaminoalcoylbenzenesulfamides de formule VIII avec les substances de formule IX a lieu de préférence en présence d'une base telle que le carbonate de potassium. L'on utilise de préférence comme composés de départ répon-30 dant à la formule IX, en particulier des 2-halogénopyrimidines ; on peut les obtenir par exemple en faisant réagir des 2-hydroxy-pyrimidines avec de 1'oxychlorure de phosphore en excès. L'on peut également faire réagir, à la place de la 2-halogéno-pyrimidine, la trialeoylammonio-pyrimidine correspondante avec le sulfamide, avec ' 35 élimination de trialcoylamine, ce qui donne lieu à l'obtention des acylaminoalcoylbenzenesulfonylaminopyrimidines. Parmi les sels physiologiquement inoffensifs utilisables dans le cadre de la présente invention, l'on peut citer en particulier les sels alcalins, les sels alcalino- terreux et les sels 40 d'ammonium, ainsi que les sels avec des composés basiques à acti- î COPY 71 35933 -5- 2110250 vité hypoglycémiante, principalement des biguanides. La préparation de ces sels a lieu d'une manière connue en elle-même, par exemple par réaction avec des lessives alcalines ou alcalino-terreuses, avec une solution aqueuse d'ammoniaque ou avec les car-5 bonates correspondants. Les substances de formule I et leurs sels physiologiquement inoffensifs peuvent être administrés sous forme liquide ou solide, par voie entérique ou parentérale. L'on utilise de préférence comme "milieu d'injection, de l'eau qui contient les additifs usuels des 10 solutions d'injection, notamment des agents de stabilisation, des unisseurs et/ou des tampons. Parmi de tels additifs, l'on compte, par exemple, les tampons de tartrate ou de borate, l'éthanol, des agents complexants (tels que l'acide éthylènediamine-tétracétique et ses sels non toxiques), des polymères de poids moléculaire 15 élevé (tels que l'oxyde de polyéthylène liquide) pour régler la viscosité. Parmi les véhicules solides qui peuvent être utilisés, l'on compte, par exemple, l'amidon, le lactose, le mannitol, la méthylcellulose, le talc, la silice à taux de dispersion élevé, cLes acides gras de poids moléculaire élevé (tels que l'acide 20 stéarique), la gélatine, l'agar-agar, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, des graisses animales et végétales, des polymères solides de poids moléculaire élevé (tels que des poly-éthylèneglycols). Les préparations destinées à l'administration par voie orale peuvent contenir, si on le désire, des substances aroma-25 tisantes et des agents édulcorants. Les nouvelles substances et les procédés conformes à la présente invention seront décrits de façon plus détaillée dans les exemples qui vont suivre, qui sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet del'invention et n'ont aucun caractère limi-30 tatif. EXEMPLE 1 4-/2-(5-méthylisoxazol-3-carboxamido)-éthyl7-N-/5-(éthylmercapto- méthyl ) -pyrimidinyl- (2_}7~benzènesulf onamide L'on chauffe durant une heure à reflux, 1,15 g d'acide • 35 5-niéthylisoxazoi-3-carboxylique, 1,2 ml de chlorure de thionyle et 0,08 ml de diméthylformamide, dans 10 ml de benzène. L'on élimine ensuite par distillation sous vide, le chlorure de thionyle en excès, conjointement avec les solvants, et l'on reprend le chlorure de l'acide 5-méthylisoxazol-3-carboxylique subsistant, par 10 mi 40 de chlorure de méthylène absolu. ' COPV 71 35933 -6- 2110250 L'on ajoute cette solution goutte-à-goutte, en assurant le refroidissement à l'aide de glace, à une solution obtenue à partir de 2,4-5 g de 4-(2-amino-éthyl)-N-/5-(éthylmercaptométhyl)-pyrimidinyl-(2_)7-benzènesulfonamide /qui fond à 228-230°C et qui 5 est obtenu par hydrolyse alcaline du 4-/2-(ethoxycarbonylaniino)- éthyl7-N-/5-(éthylmercaptométhyl)-pyrimidinyl- (2_)^-benzènesulfona- \ mide qui fond à 156-158°C_7 dans 3j5 ml de lessive de soude 2N et 20 ml d'eau. La valeur du pH est maintenue à 12 environ, par addition progressive de quantités supplémentaires de lessive de soude. 10 L'on poursuit encore l'agitation durant une heure, puis l'on acidifie à l'aide d'acide acétique et l'on évapore le chlorure de méthylène par chauffage. L'on dissout le produit brut qui s'est déposé, dans une solution de soude très diluée, l'on traite cette solution par du charbon actif, l'on précipite la substance par 15 introduction d'anhydride carbonique, l'on dissout à nouveau dans de la lessive de soude et l'on précipite par de l'acide chlorhy-drique. Pour parfaire sa purification, l'on recristallise la substance dans du chlorure d'éthylène. Le rendement obtenu est de 1,8 g (56 % de la théorie) ; le composé fond à 2l8-220°C. 20 L'on obtient de la même manière les composés suivants : - le 4-/2-(2-méthoxybenzamido)-éthyl7-N-/5-(éthylmercaptométhyl)-pyrimidinyl-(2_]7-benzènesulfonamide, qui fond à 175-177°C (dans de 1'isopropanol), - le 4-|?-^luorényl-(9)-acétamido7-éthyl|-N-/5-(éthylmercaptométhyl)-25 pyrimidinyl-(2_)7-benzènesulfonamide, qui fond à 114-117°C (dans de l'isopropanol), - le 4-| 2-/3-(2-méthoxyéthoxy)-thénoyl-(2)-amino7-éthyl^-N-/5-éthylmercaptométhyl)~pyrimidinyl-(227-t>enzènesulfonamide, qui fond à 120-122°C ( dans du benzène). 30 EXEMPLE 2 4-/2-(5-bromo-2-méthoxybenzamido)-éthyl7-N-/5-(éthylmercaptométhyl)-pyrimidinyl-(2)7-benzènesulfonamide L'on ^introduit, tout en assurant le refroidissement à l'aide de glace, 3,3 g de suifochlorure de 4-/2-(5-bromo-2-méthoxy-35 benzamido)-éthyl7~benzène (qui fond à 118-122°C),dansl,3 g de 2-amino-5-(éthylmercaptométhyl)-pyrimidine (qui fond à 92-94°C) dans 5'^ml de pyridine absolue. On laisse tout d'abord reposer le mélange durant deux heures à la température ambiante, puis on le chauffe durant deux heures au bain de vapeur, après quoi on le verse, après 40 l'avoir laissé refroidir, dans une solution diluée d'acide cnlorhy- ' COPY r 71 35933 -7" 2110250 drique (constituée par 100 ml d'eau et 15 ml d'acide chlorhydrique concentré). L'on sépare par essorage le produit brut qui s'est déposé par précipitation; pour le purifier, on le dissout dans de la lessive de soude diluée, l'on traite la solution par du charbon 5 actif et l'on précipite à nouveau la substance par de l'acide chlorhydrique en solution diluée. L'on recristallise ensuite dans de l'éthanol. L'on obtient un rendement de 1,1 g (26 % de la théorie) et le composé fond à 149-150°C. L'on obtient la 2-amino-5-(éthylmercaptométhyl)-pyrimidine 10 utilisée comme matériau de départ, par fixation d'éthylmercaptan sur de l'acroléine (sous l'action catalytique de l'acétate de cuivre), pour obtenir l'aldéhyde 3-éthylmercapto-propionique (dont le point d'ébullition-^ est égal à 67-71°C), à partir duquel l'on obtient, en le faisant réagir avec du triéthylester de l'acide 15 orthoformique, 1'aldéhyde-diéthylacétal 3-éthylmercaptopropionique (dont le point d'ébullition^ est égal à 99-103°C). Cet acétal donne lieu, après une réaction de VILSMEIER et après avoir fait réagir le produit de la réaction non-isolé , avec de la guanidine, la 2-amino-5-(éthylmercaptométhyl)-pyrimidine. 20 L'on obtient de la même manière les composés suivants : - le 4-/2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-éthyjJ7-N-/5-(éthylmercaptométhyl )-pyrimidinyl-(2_}7-benzènesulfonamide, qui fond à 159~ 160°C (dans du méthanol), - le 2-(5-chloro-2-éthoxybenzamido)-N-/5-(éthylmercaptométhyl)-25 pyrimidinyl-(2_)7-indane-5-sulfonamide, qui fond à 170-172°C (dans de l'éthanol), - le 4-/2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-éthyl7-N-/5-(méthylmercapto-méthyl)-pyrimidinyl-(2_}7'~^enzènesulfo.namide, qui fond à l66°C (dans de 1'éthanol). 30 - le 4-/2-(3-chloro-benzamido)-éthy_l7-N-/5-(méthylmercaptométhyl)-pyrimidinyl-(2j_~7-benzènesulfonamide qui fond à 170-173°C (dans de l'éthanol), - le 2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-N-/5-(méthylmercaptométhyl)-pyrimidinyl-(2_)7-l>2,3,4-tétrahydronaphtalène-7-sulfonamide, qui 35 fond à 114-116°C (après purification par chromatographie, suivie d'une nouvelle reprécipitation), - le 4-/2-(2-méthoxy-5-méthylbenzamido)-éthyl7-N-/5-(propylmercapto-méthyl)-pyrimidinyl-(2_)7~frenzèrtesulfonamide, qui fond à 142-143°C (dans de l'éthanol), 40 - le 4-/2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-éthyl7-N-/5-(isopropyl- ! COpy 71 35933 -8- 2110250 mercaptométhyl)-pyrimidinyl-(2_)7benzènesulf onamide, qui fond à 168-169°C (après recristallisation du sel de sodium dans de l'eau et précipitation du composé libre par de l'acide chlorhydrique en solution diluée), 5 - le 4-/2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-éthyl7-N-/5-(2-méthyl- mercaptoéthyl)-pyrimidinyl-(2^-benzènesulfonamide, qui fond à ^ l60-l6l°C (dans de l'éthanol), - le 4-/2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-éthyl7_N-/5-(2-éthylmercapto-éthyl)-pyrimidinyl-(2_)_7-tienzènesulfonamide, qui fond à 175-177°C 10 (dans de l'éthanol). EXEMPLE 3 4-/2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-éthyl7-N-/5-(éthylmercaptométhyl )-pyrimidinyl-(2j7~benzènesulfonamide L'on introduit à l'aide d'une pipette, 3*2 ml de phosgène 15 liquéfié, dans une solution, refroidie à l'aide d'un mélange de glace et de chlorure de sodium, de 3*3 mi de diméthylformamide dans 20 ml de chlorure de méthylène absolu . L'on ajoute ensuite, tout en poursuivant le refroidissement, 4,2 g d'aldéhyde-diéthyl-acétal 3-éthylmercaptopropionique (point d'ébullition-^ :99-103°C), 20 on laisse chauffer lentement et l'on poursuit le chauffage durant 4 heures encore à reflux, ce qui provoque la dissolution du magma cristallin. L'on élimine ensuite par distillation le chlorure de méthylène, l'on reprend le résidu par 6 ml de méthanol anhydre, l'on neutralise la solution à l'aide d'une solution de méthylate 25 de sodium, l'on ajoute encore 6,4 ml d'une solution à 30 % de méthylate de sodium, ainsi que 9*0 g de 4-/2-(5-chloro-2-méthoxy-benzamido)-éthyl7~benzènesulfonylguanidine (qui fond à 220°C) et l'on chauffe durant 12 heures à reflux. L'on élimine ensuite le méthanol par distillation et l'on digère le résidu à chaud à l'aide 30 d'eau à laquelle a été ajoutée de la lessive de soude diluée. Par séparation par essorage, l'on récupère la suifonylguanidine qui n'a pas réagi et on peut l'utiliser, après l'avoir fait sécher, dans une réaction ultérieure. L'on traite la solution alcaline par du charbon actif et l'on fait précipiter le 4-/2-(5-chloro-2-35 méthoxy-benzamido)-éthy]7-N-/5-(éthylmercaptométhyl)-pyrimidinyl-(2_)7~benzènesulfonamide par acidification à l'aide d'acide chlorhydrique dilué, après quoi on le recristallise dans du méthanol. Ce composé fond à 158-l60°C. ' COPY 71 35933 -9- 2110250 EXEMPLE 4 4-/2- (5-chloro-2-méthoxybenzamido )-éthyl7~N-/5- (méthylmercapto-méthyl ) -pyrimidinyl- (2_}/-t)enzènesulf onamide L'on prépare tout d'abord le sel de sodium à partir du 5 4-/2-(5-ehloro^ 2-méthoxybenzamido) -éthyl7-benzènesulfonamide (qui fond à 204°Cl), par addition de la quantité équivalente de solution de méthylate de sodium dans de l'éthanol, et l'on sèche bien. Par ailleurs, l'on fait réagir de la 2-chloro-5-(méthylmercaptométhyl)-pyrimidine (qui fond à 58-6l°C) dans du benzène, à la température 10 ambiante, avec de la triméthylamine en excès, et l'on obtient du chlorure de 2-triméthylammonio-5-(méthylmercaptométhyl)-pyrimidine qui fond à ll8-122°C (en se décomposant). L'on soumet à agitation durant 8 heures, à la température ambiante, dans 15 ml de N,N-diméthylacétamide, 4,0 g de 4-/2-(5-15 chloro-2-méthoxybenzamido)-éthyl7-benzènesulfonamide de sodium et 2,5 g de chlorure de 2-triméthylammonio-5-(méthylmercaptométhyl)-pyrimidine, puis on laisse reposer pendant une nuit et l'on dilue à 100 ml environ, à l'aide d'eau. L'on sépare le précipité par essorage et on le digère à chaud à l'aide d'une solution diluée de 20 carbonate de sodium ; le 4-/2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-éthyl7-benzènesulfonamide qui n'a pas réagi demeure à l'état non dissous et est récupéré par séparation par essorage. L'on acidifie l'extrait au carbonate de sodium, à l'aide d'acide chlorhydrique en solution diluée et l'on réalise ainsi la précipitation du 4-/2-(5-chloro-2-25 méthoxybenzamido)-éthyl^-N-/5-(méthylmercaptométhyl)-pyrimidinyl-(2JT7-benzènesuifonamide, qui est ensuite recristallisé dans de l'éthanol et qui fond à 164-166°C. EXEMPLE 5 Sel 1—(2-phényl-éthyl)-biguanide du 4-/2-(5-méthylisoxazol-j5-30 carboxamido )-éthyl7-N-/5-(éthylmercaptométhyl)-pyrimidinyl-(2^7-"benzènesulf onamide L'on chauffe 1,5 g de 4-/2-(5-méthylisoxazol-3-carbûxami-do ) -éthy_l7-N-/5-(éthylmercaptométhyl ) -pyrimidinyl- (£)J-benzene-suif onamide et 0,63 ml d'une solution à J>0 % de méthylate de so- ' 35 dium, dans 50 ml d'éthanol absolu, puis l'on ajoute 0,8 g de chlorhydrate de l-(2-phényl-éthyl)-biguanide et l'on chauffe le mélange durant 6 heures à reflux. Après refroidissement, l'on sépare par essorage le chlorure de sodium qui a précipité, et l'on évapore le filtrat sous vide jusqu'à siccité. L'on dissout le résidu 40 dans une faible quantité d'éthanol absolu et on le fait cristal- ' COPY 71 35933 ~10~ 2110250 User par addition d'éther absolu ; le composé obtenu fond à 125-128°C. COMPTE-RENDU DES PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES DES COMPOSES CONFORMES A L'INVENTION 5 L'activité hypoglycémiante des composés conformes à la présente invention a été mesurée chez les lapins à la suite de ^ l'administration par voie intraveineuse, à ces derniers, des composés conformes à l'invention utilisés pour réaliser l'expérimentation. Dans chaque cas, l'on a déterminé la posologie constituant 10 un seuil, c'est-à-dire la dose minimum de composé requise pour provoquer une réduction significative du taux de sucre dans le sang. Les valeurs qui figurent dans le Tableau ci-dessous, sont des valeurs relatives rapportées à la substance standard, qui 15 est la ^-(sulfanilylJ-Ng-Cn-butylJ-urée, dont la valeur est égale à 1. La posologie constituant un seuil de cette substance standard a été évaluée comme étant de 200 mg/kg dans l'expérimentation dont il est présentement rendu compte. A titre comparatif, l'on a également soumis aux essais, 20 dans les mêmes conditions, la 2-benzènesulfamido-5-méthoxyéthoxy-pyrimidine. Les résultats obtenus sont réunis dans le Tableau ci- dessous . TABLEAU 25 Composé Dénomination chimique Activité relative de réduction du taux de sucre du sang A 4-/2-(5-chlor0-2-méthoxybenzamido)- éthyl7-N-/5-éthylmercaptométhyl)- 8000 pyrimidinyl-(2)7-benzènesulfonamide B 4-/2-(5-bromo-2-raéthoxybenzamido)-éthyl7- N-/5- (.éthylmercaptométhyl ) -pyrimidinyl- 4000 (2 )7-benzènesulfonamide C 4-/2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-éthyl7- N^^-(3sopropyl-mercaptométhyl ) -pyrimidinyl- 2000 (2 )7-benzène-sulfonamide ! D 2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-N-/5- (méthyimercaptométhyl ) -pyrimidinyl- ( 2_]7~ 2000 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-7-sulfonamide COPt r 71 35933 -11" 2110250 TABLEAU (suite) Composé Dénomination chimique Activité relative de réduction du taux de sucre du sang 5 E 2-(5-ohloro-2-éthoxybenzamido)-N-/5-( éthylmercaptométhyi)-pyrimidinyl - (2_}_7-indane-5-sulfonamide 2000 F 4-/2-(2-méthoxy-5-méthylbenzamido)-éthyl7-N-/5-(propylmercaptométhyl)-pyrimidinyl- 800 10 (2)7-benzènesulfonamide . G 4-/2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-éthyl/-N-/5-(2-étnylmercaptoéthyl)-pyrimidinyl-(2 )7-benzènesulfonamide 400 H 4-/2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-éthyl7~ 15 N-/5-(2-méthylmercaptoéthyl)-pyrimidinyl-(2 )7benzènesulfonamide 400 I 4-/2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido ) -éthyl/-N-/5-(méthylmercaptométhyl)-pyrimidinyl-(2 )7-benzènesulfonamide 400 20 J 4-^2-/fluorenyl-(9)-acétamido7-éthyxj -N-/5-(éthylmercaptométhyl)-pyrimidinyl-(2J7-benzènesulfonamide 400 K 4-|2-/3-(2 -mé thoxy é thoxy )-thénoyi_(2)-amino7-éthylj-N-/5-(éthylmercaptométhyl)- 400 25 pyrimidinyl- (2_)7-benzènesulf onamide L 4-/2"- (3-chloro-benzamido)-éthy27r-N-/5- (méthylmercaptométhyl ) -pyrimidinyl- (2_)7 benzènesulfonamide 200 M 4-/2-(2-méthoxybenzamido)-éthyl7-N-/5- 30 ( éthylmercaptométhyl ) -pyrimidinyl- ( 2_)7~ benzènesulfonamide 200 N 4-/2- (5-niéthylisoxazoi-3-carboxamido ) -éthy^7-N-^-éthylmercaptométhyl)-pyrimidinyl-(2)7-benzènesulfonamide 400 35 -(suifanilyi)-Ng-(n-butyl)-urée 1 2-benzène-sulfamido-5-méthoxyéthoxy- pyrimidine 10 Dans le cas présent les valeurs de seuil sont de 0,025 40 à 1,0 mg/kg. ' COPY 71 35933 -12- 2110250 Il ressort de façon évidente des résultats de l'expérimentation qui ont été réunis dans le Tableau ci-dessous, que les composés conformes à la présente invention présentent une très grande efficacité en tant qu'agents de réduction du taux de sucre 5 du sang, par rapport aux composés antérieurement connus, et notamment par rapport à la N^-(sulfanilyl)-N2~(n-butyl)-urée et à la 2-benzènesulfamido-5-méthoxyéthoxypyrimidine. La posologie selon laquelle les composés conformes à la présente invention doivent être utilisés pour le traitement du 10 diabète, dépend principalement de l'âge, du poids et de l'état du patient qui doit subir le traitement. La forme d'administration préférée est la voie orale, par doses unitaires contenant de 5 à 500 mg de composé actif en combinaison avec un véhicule pharmaceutique approprié. Une ou deux doses unitaires 1 à 4 fois par jour, 15 paraissent constituer une posologie satisfaisante. 71 35933 2110250 REVENDICATIONS 1 - Sulfonylaminopyrimidines caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale I ci-après : \ 5 A-CO-NH-Y-^ ^-SOg-NH-^^^-X-S-Rg (i) dans laquelle : A représente un radical aryle, aralcoyle, furyle, thiényle, 10 isoxazolyle, isothiazolyle ou pyrazolyle, éventuellement substitué par des atomes d'halogène ou par des radicaux aicoyle, alcoxy- ou alcoxyalcoxy- contenant de 1 à 3 atQmes de carbone, Y représente un radical alcoylidène inférieur éventuellement 15 ramifié, contenant de 1 à 3 atomes de carbone, R-^ représente un atome d'hydrogène, ou, conjointement avec Y, un pont comportant J ou 4 atomes de carbone, X représente un radical alcoylidène inférieur éventuellement ramifié, contenant de 1 à 3 atomes de carbone, et 20 Rg représente un radical aicoyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée, et les sels physiologiquement inoffensifs de ces composés. 2 - Sulfonylaminopyrimidine de formule I selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est constituée par le 4-/2-(5- 25 chloro-2-méthoxybenzamido)-éthyl7-N-/5-(éthylmercaptométhyl)-pyrimidinyl- (2_}7-benzènesulf onamide. 3 - Sulfonylaminopyrimidine de formule I selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est constituée par le 4-/2-(5-bromo-2-méthoxybenzamido)-éthyl7-N-/5-(éthyl-mercaptométhyl)- 30 pyrimidinyl-(2j7-benz®nesulfonamide• 4 - Sulfonylaminopyrimidine de formule i selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est constituée par le 4-/2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-éthyl7-N-/5-(isopropylmercaptométhyl)-pyrimidinyl-(2_]/-benzènesulf onamide. 35 5 - Sulfonylaminopyrimidine de formule I selon la revendica tion 1, caractérisée en ce qu'elle est constituée par le 2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-N-/~5-(méthylmercaptométhyl)-pyrimidinyl-(2^7-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-7-sulfonamide. 6 - Sulfonylaminopyrimidine de formule I selon la revendica-40 tion 1, caractérisée en ce qu'elle est constituée par le 2-(5- 71 35933 2110250 10 25 chloro-2-éthoxybenzamido}-N-i/5- (éthylmercaptométhyl ) -pyrimidinyl- ( 2_]7~ 1 nd ane - 5 - sul f onami de. 7 - Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir des substances qui répondent à la formule générale II . . n ci-apres : R-, HgN-Y- ^-SOg-NH-^ N>>-X-S-R2 (il) dans laquelle : Y, R-^, R2 et X ont la même signification que ci-dessus, avec des dérivés réactifs d'acides, qui répondent à la formule III ci-après : 15 A-COOH (III) dans laquelle : A a la même signification que ci-dessus. 8 - Procédé de préparation de sulfonylaminopyrimidines qui répondent à la formule générale I selon la revendication 1, carac-20 térisé en ce que l'on fait réagir des substances qui répondent à la formule générale IV ci-après : R1 A-C0-NH-Y- dans laquelle : A, Y et Rj^ ont la même signification que ci-dessus, et n représente un chiffre compris entre 0 et 2, avec des 2-aminopyrimidines qui répondent à la formule générale V 30 ci-après : H2N" ^[3* "X~S"R2 ( V) dans laquelle : 35 R2 et X ont la même signification que ci-dessus, après quoi l'on effectue éventuellement l'oxydation du produit obtenu, en sulfamide. 9 - Procédé de préparation de sulfonylaminopyrimidines qui répondent à la formule générale I, selon la revendication 1, carac-40 térisé en ce que l'on fait réagir des benzènesulfonylguanidines 71 35933 ~15" 2110250 qui répondent à la formule générale VI ci-après : " bMH -S02-NH-(r (VI) dans laquelle : A, Y et R-^ ont la même signification que ci-dessus, avec des substances qui répondent à la formule générale VII ci-après : 10 Z-C-CH-C-Z' d ^ 0 (VII) s_r2 dans laquelle : Rg et X ont la même signification que ci-dessus, et 15 Z et Z' représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoxy-, ou avec les dérivés fonctionnels de ces substances, après quoi l'on transforme les pyrimidines éventuellement hydroxylées en posi tion 4- et/ou en position 6-, en les pyrimidines recherchées, par 20 transformation en les composés halogénés correspondants, suivie d'une déshalogénation réductrice. 10 - Procédé de préparation de sulfonylaminopyrimidines qui répondent à la formule générale I, selon la revendication 1, carac térisé en ce que l'on fait réagir des sulfamides qui répondent à 25 la formule générale VIII ci-après : R-, ) 30 dans laquelle : A, Y et R-j^ ont la même signification que ci-dessus, avec un dérivé de la pyrimidine qui répond à la formule générale IX ci-après : 35 T- -X-S-Rg (IX) dans laquelle Rg et X ont la même signification que ci-dessus, et T représente une fonction ester réactive ou un groupe-40 ment trialcoylammonium de bas poids moléculaire. 71 35933 -16~ 2110250 11 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à. 10, caractérisé en ce que les sulfonylaminopyrimidines de formulé générale I obtenues, sont éventuellement transformées en leurs sels physiologiquement inoffensifs. 5 12 - Utilisation de composés répondant à la formule générale I selon la revendication 1, et/ou de leurs sels physiologiquement ^ inoffensifs, pour la préparation de médicaments possédant une action hypoglycémiante. 13 - Préparations pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles 10 contiennent des composés qui répondent à la formule générale I, selon la revendication 1, et/ou des sels physiologiquement inoffensifs de ces derniers. » *