Brevet FR2123479A1 — publié le 19720908

La présente invention concerne un médicament utile au traitement de la maladie de Parkinson. La maladie de Parkinson est généralement caractérisée par des tremblements involontaires, une diminution de la puissance motrice et .ne 5 rigidité. L'établissement de la maladie est insidieux, il s'accompagne d'une augmentation de la rigidité ou des tremblements ou des deux. Le faciès du malade peut être fixe ou moins mobile qu'il n'est normal ; le sourire s'étend et disparaît lentement. Généralement, les mouvements corporels ralentissent. On peut observer une croissance progressive de la rigidité 10 et une diminution du balancement des bras pendant la marche. Les malades prennent souvent une posture voûtée et traînent des pieds plutôt qu'ils ne marchent. Lorsque la maladie progresse, des gestes tels que nouer une cravate ou boutonner un manteau, etc., deviennent impossibles. La maladie progresse généralement lentement et les malades peuvent 15 vivre de nombreuses années. Cependant, lorsque l'infirmité progresse, les malades deviennent souvent déprimés, anxieux et présentent des troubles émotifs. Bien qu'on ait utilisé des traitements avec divers médicaments, tels que des antispasmodiques, des stimulants du système nerveux central et similaires, seuls ou en combinaison, en obtenant une amélioration temporaire 20 des symptômes, là L-DOPA est le seul agent efficace pour le traitement de cette maladie. On a signalé que la L-DOPA était efficace contre l'acinésie et la rigidité de la maladie de Parkinson, en particulier dans les cas extrêmement graves. On a également observé une amélioration de la vivacité mentale et de 25 la vigilance, un soulagement de la dépression et une amélioration des facultés intellectuelles. Bien que la L-DOPA ait apporté certains résultats prometteurs en thérapeutique expérimentale dans certains cas, elle n'est utile qu'à des doses relativement élevées. Ces doses entraînent des effets secondaires nuisibles 30 tels que des nausées, des vomissements, une hypotension et des mouvements anormaux involontaires, ainsi que des modifications mentales. La possibilité de potentialiser la L-DOPA constituerait donc un progrès important dans l'art en permettant de l'utiliser pour traiter de façon efficace la maladie de Parkinson à des doses relativement faibles 35 en évitant les effets secondaires indésirables précités entre autres. L'invention concerne une composition utile au traitement de la maladie de Parkinson ne provoquant que peu ou pas d'effets secondaires, et qui, par conséquent, est bien tolérée pendant des durées prolongées. 72 02755 2 2123479 Essentiellement, l'invention concerne une composition utile au traitement de la maladie de Parkinson, constituée d'une combinaison de L-DOPA et d'imino-2 phényl-5 oxazolidinone-4 ou d'un de ses sels. La L-DOPA ou (dihydroxy-3,4 phényl)-3 L-alanine est bien co:mue, 5 ainsi que 1'imino-2 phényl-5 oxazolidinone-4. Cependant, leur combinaison est nouvelle ainsi que l'utilisation de cette combinaison pour le traitement de la maladie de Parkinson. La demanderesse a découvert que 11oxazolidinone potentialise fortement l'activité de la L-DOPA en temps que médicament anti-parkinsonien et que cette combinaison a une action synergique. 10 De façon caractéristique, les compositions de l'invention sont constituées de 0,05 à 4,0 parties d'oxazolidinone pour 1,0 partie de L-DOPA. De préférence, ce rapport est de 0,1 à 2,0 parties d'oxazolidinone pour 1,0 partie de L-DOPA. Dans le traitement de la maladie de Parkinson, on peut administrer 15 une telle composition sous forme liquide ou solide, par exemple sous forme de granulés, de comprimés, de capsules, d'élixir et d'autres formes d'administration. On préfère la voie orale et celle-ci est la plus pratique. On peut utiliser d'autres modes d'administration, par exemple des injections intrapéritonéales ou intramusculaires. 20 On peut également incorporer les ingrédients actifs à une huile ou une cire de base et les administrer sous forme de suppositoires. Lorsqu'on les administre sous forme d'une dose unitaire, la quantité d'ingrédients actifs constitués de L-DOPA et d'oxazolidinone est au total de 5 à 100 mg et, plus souvent, de 5 à 50 mg, associée à un support 25 convenant en pharmacie. Les compositions de l'invention sont actives chez l'homme à une dose journalière d'environ 0,1 à environ 400 mg/kg de poids corporel. Plus souvent, cette dose est de 1 à 200 mg/kg. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux 30 compris à la lecture de la description qui va survie de plusieurs exemples de réalisation. EXEMPLE 1 Un des modes fondamentaux d'évaluation de l'activité anti-parkinsonien-ne est l'estimation de l'annulation des effets extrapyramidaux de la déserpidine 35 qui diminue les aminés biologiques chez les animaux et l'homme, et on utilise ici ce test. Classiquement, on administre la déserpidine à la souris 24 h avant le test à la concentration de 50 mg/kg. On administre la déserpidine par voie orale. 72 02755 3 2123479 24 h après administration de la déserpidine, on administre la L-DOPA par injection intrapéritonéale à raison de 100 mg/kg. La L-DOPA n'annule pas les effets de la déserpidine. Il lui correspond la note 0. Dans ce test, la note 0 correspond à l'absence d'effet ; la note 1 à 5 un effet léger ; la note 2 à un effet modéré et la note 3 à un effet net ou à une annulation complète. Lorsqu'on utilise un traitement combiné par la L-DOPA et l'imino-2 phényl-5 oxazolidinone-4 administrés l'un après l'autre, on observe une inversion nette des effets de la déserpidine. Plus particulièrement, on 10 administre les deux composés à la souris en maintenant la concentration en L-DOPA constante et en modifiant la concentration d'oxazolidinone. Le tableau I montre les résultats obtenus dans ce test et particulièrement la potentialisation nette de la L-DOPA qu'on obtient par combinaison avec 1 ' oxazolidinone. 15 Ï_A_B_L_E_A_U__I Imlno-2 phényl-5 oxazolidinone-4 L-DOPA NOTE 10 mg/kg 100 mg/kg 1 20 mg/kg 100 mg/kg 2 40 mg/kg 100 mg/kg 3 20 EXEMPLE 2 Dans cette série de tests, on évalue l'annulation des effets de la déserpidine en utilisant comme animaux des singes rhésus. 18 h avant le test, on administre aux singes 20 mg/kg de déserpidine par voie orale. 18 h après cette administration, on administre de la L-DOPA seule à la concentration 25 de 25 mg/kg. On n'observe aucun effet sur les symptômes provoqués par la déserpidine lorsqu'on utilise la L-DOPA seule. Comme dans l'exemple 1, l'utilisation d'imino-2 phényl-5 oxazolidinone-4 pctentialise nettement l'effet de la L-DOPA. On administre 2 mg/kg d'oxazolidinone avec 25 mg/kg de L-DOPA. On obtient une annulation complète des effets 30 de la déserpidine, c'est-à-dire que les effets sédatifs de la déserpidine sont totalement annulés par l'utilisation de cette combinaison de produits chimiques. Bien que dans les exemples ci-dessus, on ait administré séparément la L-DOPA et l'imino-2 phényl-5 oxazolidinone-4,on peut bien entendu combiner ces deux constituants et les administrer simultanément dans le rapport pré-35 férentiel précédemment indiqué. Bien entendu, outre l'utilisation (fel'imino-2 phényl-5 oxazolidinone-4 élle-m6me,on peut utiliser 72 02755 4 2123479 ticulière est un acide relativement faible et par conséquent peut former des sels par combinaison avec une base forte, Par exemple on peut former les sels de métaux alcalins tels que le sodium, le lithium, etc. De plus, on peut également former des sels de métaux alcalino-terreux tels que le calcium. 5 Normalement on forme ces sels en faisant réagir 1'oxazolidinone avec une base ou un anhydride forts alcalins ou alcalino-terreux tels que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de calcium, etc. ou l'hydrure de sodium, l'hydrure de calcium. Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par 10 l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. 72 02755 5 2123479 REVENDICATIONS 1. Nouveaux médicaments utiles notamment au traitement de la maladie de Parkinson, caractérisés en ce qu'ils consistent en une combinaison de 5 1,0 partie de L-DOPA et de 0,05 à 4,0 parties d'imino-2 phényl-5 oxazolidinone-4 ou d'un de ses sels. 2. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif un médicament selon la revendication 1. 3. Préparations pharmaceutiques sous forme de granulés, de comprimés, 10 de capsules, d'élixirs, de solution injectable, ou de suppositoires, caractérisées en ce qu'elles sont constituées d'une composition thérapeutique selon la revendication 2, la dose d'administration journalière des ingrédients actifs à l'homme étant comprise entre environ 0,1 et environ 400 mg/kg de poids corporel, 15 4. Préparations pharmaceutiques selon la revendication 3, caractérisées en ce qu'elles sont sous forme de doses unitaires contenant de 5 à 100 mg au total d'ingrédients actifs.