Brevet FR2134121A1 — publié le 19721208

La présente invention concerne de nouveaux dérivés aminés de l'acide ph!oroglucique ainsi que leurs sels d'addition d'acide Plus particulièrement, elle vise les esters de l'acide phloroglueique et des dérivés éthérifiés de ce dernier, avec l'alcoel pipérazino-2 éthylique. Les noureaux dérivés selon l'invention répondent à la formule générale dans iaquelle R1, R2 et R3 identiques ou différents représentent chacun l'atome d'oxygène ou un groupe alkyle inférieur en C1 - Cç; Rq représente l'atome d'hydrogène ou le groupe CH2 CONHC6H5 - dans lequel le reste phényle est susceptible d'être substitué par au moins un groupe alkyle inférieur en C1 - C5. Les composés de formule 1 où R4 . H sont synthétisés par @ansestéri- fication du trialkoxy-2,4,6 ou trihydroxy-2,4,6 benzoate de méthyle par l'hydroxy-2 éthylpipérazine. Les composés de formule I où R4 est différent de l'atome d'hydrogène sont obtenus i partir du composé I, R = H par condensation d'un chloroacétanilide de formule où R5 est un groupe alkyle inférieur ou un atome d'hydrogène, et n un nombre entier indiquant le nombre de grcupes R5 substitué sur le noyau phényle et qui a pour valeur 1, 2 ou 3. L'invention concerne également les compositions thérapeutiques renfermant en association avec un véhicule physiologiquement acceptable au moins un composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition non toxique. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris i la lecture qui va suivre de la description d'exemples nullement limitatifs donnés pour illustrer la préparation des composés conformes i 1 invention EXEMPLE 1 Dichlorhydrate de trim6thoxy-2,4,6 benzoate de pipérazino-2 éthyle Dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur, d'une ampoule de coulée, d'un thermomètre et d'une colonne à distiller, on verse 230 ml de toluène. On en distille 30 ml pour éliminer les traces d'eau. On en laisse 100 ml dans le ballon, on en prélève 100 ml pour les placer dans l'ampoule de coulée. On charge dans le ballon - 39,9 g d'hydroxy-2 éthylpipérazine - 0,45 g de méthylate de sodium - 22,6 g de triméthoxy-2,4,6 benzoate de méthyle. On entraîne le méthanol formé en distillant le mélange méthanol toluène. On introduit par l'ampoule de coulée avec un débit identique à celui de la distillation du toluène. Après refroidissement, on ajoute 250 ml HCl N. On décante. On neutralise la phase aqueuse jusqu'à pH 11 par la lessive de soude. On obtient un précipité blanc que l'on filtre. On dissout le précipité séché dans 20 ml d'éthanol et on ajoute goutte à goutte 20 ml d'éther chlorhydrique environ 5 N. On obtient finalement une pâte qui, triturée avec 2 x.50 ml d'éther, donne 19,4 g de produit cristallisé. Rendement : 48,8 % Spectre I.R. : conforme % C1 identique au pourcentage théorique P.F. : 118 C EXEMPLE 2 Dichlorhydrate de triméthoxy-2,4,6 benzoate de/N-dimEthyl-2,6 phénylacétamido) 4 pipérazino]-2 éthyle Principe de la synthèse a) Préparation du dim6thyl-2,6 chloroacétanilide Dans un ballon de 1 litre muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule de coulée, on charge 500 ml d'acétone pure et 60,5 g de diméthyl-2,6 aniline (0,5 mole). On verse, sous agitation, en 17 mn, 85 g (0,75 mole) de chlorure de chloracétyle. On porte 15 mn au reflux dès la fin de l'introduction du chlorure de chloracétyle. Après refroidissement de la solution, on verse 350 ml d'une solution contenant 30 % de K2C03 (100 g de K2C03 dans 310 ml d'eau; pH8). On verse cette solution dans un erlenmeyer de 2 litres et on ajoute 500 ml de mélange eau + glace. Il se forme un précipité abondant en aiguilles On filtre, lave le précipité avec de l'eau distillée, et sèche au dessiccateur. On obtient 56 g de produit Rendement : 56,7 % Point de fusion : 145 C b Condensation du diméthyl-2,6 chloroacétanlide Une solution dans le DMF comprenant 7 g (0,017 mole) de triméthoxy benzoate de pipérazino-2 éthyle, 4,94 g (0,025 mole) de diméthyl-2,6 chloro acétanilide et 8,15 g de K2C03 (0,042 mole) est agitée à 500C pendant 7 h, à la température ambiante pendant une nuit et 700C pendant 2 h 40 mn. On refroidlt,filtre, lave le précipité avec 30 ml d'éther, On précipite le chlorhydrate du produit par 25 ml d'éther chlorhydrique 1N. On obtient 8,57 g de précipité que l'on recristallise dans 45 ml d'acétate d'éthyle et 23 ml de méthanol (1 g de noir, pour décolorer), ou 2,57 g du produit désiré. Rendement = 27,8 % Point de fusion non instantané = 173 C Spectre I.R. = conforme Cl mesuré = 12,9 % théorique = 12,7 % Pureté = 98,4 % Les produits des deux exemples décrits ci-dessus ont donné de bons résultats dans le traitement des troubles circulatoires des extrémités (artérites, engelures, insuffisance coronarienne, hypertension) sous forme de comprimés à 20 mg trois fois par jour, à prendre à la fin des repas. REVENDICATIONS 1. Dérivés de l'acide phloroglucique choisis parmi l'ensemble constitué par a) les composés de formule générale dans laquelle R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C1-C5; R4 représente l'atome d'hydrogène ou le groupe où R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C1-C5, et n est un nombre enter qui indique le nombre de groupes alkyle inférieurs substitués sur le radical phényle, et qui a pour valeur 1, 2 ou 3; et b) les sels d'addition d'acides des composés de formule I. 2. Triméthoxy-2,4,6 benzoate de pipérazino-2 éthyle et ses sels d'addition d'acides. 3. Triméthoxy-2,4,6 benzoate dé ~ (N-diméthyl-2,6 phénylacétamido)-4 pipérazino7-2 éthyle et ses sels d'addition d'acides. 4. Composition thérapeutique renfermant en association avec un véhicule physiologiquement acceptable au moins un composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition d'acides non toxiques, comme ingrédient actif.