Brevet FR2137022A1 — publié le 19721229

La présente invention concerne un nouveau dérivé de la butyramidine, le 4-(a-naphtyloxy)-butyramidoxime, et ses sels d'addition d'acides Elle concerne également un procédé de préparation de ce nouveau dérivé ét de ses sels d'addition d'acides. L'invention vise également les compositions thdra- peutiques renfermant en - assocation avec un support - physiologiquement acceptable, le 4-(&alpha;-naphtyloxy)-butyramidoxime ou l'un de ses ses d'addition d'acides non toxiques comme ingrédient actif ss-bloquant. Les compositions pharmaceutiques selon 11 invention sont utiles notamment dans le traitement des troubles cardiaques, en particulier les arythmies. Pour préparer le chlorhydrate de 4-(&alpha;-naphtyloxy)- butyramidoxime à partir de la 4-(&alpha;-naphtyloxy)-butyramidine, on opère selon un procédé qui est caractérisé en ce que l'on fait réagir le chlorhydrate d'hydroxylamine sur la 4-(a-naphtyloxy) butyramidine selon une méthode connue. Le chlorhydrate de 4-(a- naphtyla=Z)-butyramidoxime ainsi obtenu est susceptible d'etre transformé en sels d'addition d'acides organiques ou minéraux autres quelle chlorhydrate selon une méthode connue en soi. La 4-(a-naphtyloxy)-butyramidine que l'on utilise comme produit de départ a été préparée par condensation de l'éthanol ou un alcool inférieur sur le 4-(&alpha;-naphtyloxy)-butyronitrile, puis réaction de Nfl3 sur l'imino-ester ainsi obtenu. tes sels d'addition d'acides qui conviennent selon 11 invention sont ceux obtenus à partir d'acides minéraux, notamment les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique, et à partir d'aeides organiques tels que les acides oxalique, rubrique, maléfique, malique, citrique, ascorbique, cyclohexylsulramique, benzotque, glutamique, aspartique L'exemple suivant, nullement limitatif, a été donné pour illuster l'invention. EXEMPLE. Chlorhydrate du 4-(&alpha;-naphtyloxy)-butyramidoxime. On prépare une solution méthanolique d'hydroxylamine de la manière suivante : A 5,25 g (0,075 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine en solution dans 100 ml de méthanol, on ajoute une solution de 4,05 g ( ou 075 mole) de méthylate de sodium dans 100 ml de méthanol, on agite 1/2 h, filtre le C1Na, rince avec 50 ml de méthanol. A cette solution, ón ajoute 16 g (0,06 mole) de chlorhydrate de la 4-(a-naphtoxy)-butyramidine, laisse 3 jours en contact, évapore sous vide, reprend avec 100 ml d'eau et extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et ajoute au filtrat de l'éthanol chlorhydrique jusqu'à pH très acide, essore et recristallise dans l'acétone. Le chlorhydrate de la 4-(a-naphtloq8-butyramidoxlme obtenu avec un rendement de 75 % se présente sous la forme de cristaux blanc-rosé fondant à 128-1300C. I1 est soluble dans l'eau, méthanol, le méthanol, insoluble dans l'éther. On a résumé ci-après les résultats des essais pharmacologiques qui ont été réalisés avec le chlorhydrate de 4-(anaphtyloxy)-butyramidoxime. Ce produit à la dose de 10 mcg/ml diminue l'effet stimulant de l'isoprénaline, (3 essais) sur l'oreillette isolée de cobaye. Sur le chien anesthésié, on a observé par injection intraveineuse de doses croissantes du chlorhydrate selon l'invention que, à la dose de 1 mg/kg, il n'y avait aucune modification de la pression artérielle, de la fréquence cardiaque, de l'électrocardiogramme et que le débit fémoral était augmenté de 40 ffi puis revenait à la normale en 8 mn et que, à la dose de 10 mg/kg, il n'y avait aucune modification de la pression artérielle, de la fréquence cardiaque, de l'électrocardiogramme et que le débit fémoral était,faiblement augmenté (15 %) pendant 3 mn. En clinique, par voie orale (gélules ou comprimés), le chlorhydrate selon l'invention s'est révélé fort actif dans le traitement des arythmies, en administrant à l'homme trois ou quatre fois par jour une dose de 150 mg. On a également obtenu d'excellents résultats en clinique par voie injectable avec des ampoules contenant chacune 20 à 30 mg de principe actif en solution dans un solutd chloruré sodique à 9 g/l. REVENDICATIONS 1. 4-(a-naphtyloxy)-butyramidoxime et ses sels d'addition d'acides. 2. Procédé de préparation du chlorhydrate de 4-(a-naphtyloxy)-butyramidoxime à partir de la 4-(a-naphtyloxy)- butyramidine, caractérisé en ce que l'on fait réagir le chlorhydrate d'hydroxylamine sur la 4-(a-naphtyloxy)-butyramidine. 3. Composition thérapeutique renfermant en association avec un véhicule physiologiquement acceptable, le 4-(a-naphtyloxy)butyramidoxime ou l'un de ses sels d'addition non toxiques comme ingrédient actif.