Brevet FR2132570A1 — publié le 19721124

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'acide ortho, meta ou para liydroxy cinnamiques et plus particulièrement les éthers amino alcooliques de ces dérivés, leurs procédés de préparation et leurs applications. Elle est aussi relative à l'obtention de produits intermédiaires dans la synthèse de certains nou-5 veaux éthers amino alcooliques. Les aniino alcools de l'invention sont utilisables en synthèse chimique en tant que produits intermédiaires. De plus, certains de ces nouveaux composés possèdent une puissante activité de blocage des récepteurs béta—sympathiques chez l'homme, en particulier dans le traitement de l'angor et de la tachyarythmie. 10 Les composés faisant l'objet de la présente invention sont représentés par la formule (i) ^ ■ CH = CH - COR 15 \5# OH * dans laquelle R est un radical hydroxy, alkoxy ou amino, éventuellement substitué, de préférence m radical amino alkoxy suosti-tué, ou guanidino ; R' est un radical alkyle ramifié ; X est l'hydrogène ou un halogène. 20 L'étude de la R.H.ïï. montre que tous les composés sont des dérivés "trans". Les sels d'acides minéraux et organiques des composés de la formule I constituent également l'objet de l'invention. Quand, dans la formule I, le "substituant R désigne un radical alkoxy, 25 les nouveaux composés peuvent s'obtenir, conformément à l'invention, par réaction d'un dérivé aminé de formule - R' dans laquelle R' a la même signification que précédemment avec un époxjde de formule générale (il) - CH = CH - COR 30 ^\^^0 - CH - CH - CH (II) 2 \ /2 0X dans laquelle R est un radical alkoxy et X a la même signification que précédemment. Selon un mode préférentiel, on réalise cette condensation à chaud, à 35 reflux dans un solvant. Quand dans la formule I le substituant R désigne le radical OH, les acide formule copv 71 12668 2 2132570 CH = CH - COOH 0CH2 - CH - CH2 - 13®' (m) l)H 5 s1 obtiennent par saponification des esters représentés par la formule I quand R est un radical alkoxy inférieur. Quand dans la formule I le substituant R désigne un radical amino alkoxy substitué, les esters amino-alkyle substitués s'obtiennent par condensation des acides de formule III avec les halogéno alkylami nés substituées correspondantes. 10 Quand dans la formule I le substituant R désigne le radical guanidino,les amides sont obtenus par condensation de la guanidine, soit avec les acides correspondants de formule III, soit avec les esters hydroxy cinnamiques 0-substitués de for-nule aCÏÏ = CH — COR CH — CH - CH — M-R« (IV") CE dans laquelle R est un radical alkoxy, R' et X ayant les mêmes significations que 20 précédemment. Les ariides peuvent s'obtenir soit à partir des acides, soit à partir des esters hydroxy cinnamiques O-substitués. Les époxydes selon la formule H sont des composés nouveaux et font, à ce titre, partie de l'invention. 25 Ils sont obtenus par action des esters cinnamiques hydroxylés correspon dants sur 11épichlorhydrine en présence d'un carbonate alcalin. Le bromo—5 hydroxy- 2 trans-cinnamate de méthyle est un composé nouveau et fait partie de l'invention à titre d'intermédiaire de synthèse. Il est obtenu par condensation de la bromo-6 coumarine en présence de méthylate de sodium dans le 50 méthanol. L'efficacité pharmacologique des amino alcools de la demande a été déterminée par différentes méthodes. Dans la première méthode, les substances actives sont étudiées sur le coeur isolé du lapin maintenu en survie suivant la technique de Langendorff. Alors 35 que le coeur est perfusé par du liquide de Locke Ringer normal, on enregistre deux tachycardies témoins obtenues par injection intra-aortique d'une dose standard d'adrénaline. On perfus3 ensuite le coeur avec un liquide de Locke Ringer renfermant le produit p-bloqueur à tester, à une concentration déterminée. Après 10 minutes de cette perfusion, on renouvelle l'injection standard d'adrénaline. On mesure sur les 71 12668 5 2132570 enregistrements obtenus le pourcentage d'inhibition éventuelle de la tachycardie provoqué par le produit étudié. On détermine de cette manière la concentration mini-ma active en commençant par une concentration maxima de 5 z 10" qui est la concentration minima active du "Néthalide" chlorydrate de naphtyl-2' isopropylamino-1 5 éthanol-2. Le deuxième produit témoin est le "Propranolol" ou chlorhydrate d1isopropylamino-1 (naphtoxy-1')-3 propanol-2. Les résultats obtenus figurent dans le tableau suivant. Les composés portent le numéro des exemples de la partie chimique expérimentale ci-après, relative aux ami.no alcools dérivés des acides trans-hydroxycinnamiques, de leurs esters 10 et de leurs amides. TA-RT.EiATT I 15 20 25 Néthalide 5 x 10~5 97 f" Propranolol 1 x 10"6 88 fo Exemple 1 0,625 x 10"6 98 io Exemple 2 1 x 10~6 91 1" Exemple 3 5 x 10~6 65 fa Exemple 4 5 x 10~6 96 fo Exemple 5 2,5 x 10~6 90 % Exemple 6 0,625 x 10~6 80 fo Exemple 7 2,5 x 10~6 96 % (bradycardisant) Exemple 8 5 x 10"6 30 ^ Exemple 9 5 x 10"6 35 ^ Exemple 10 2,5 x 10~6 100 fi Exemple 11 inactif à 5 x 10~^ 0 i<> Exemple 12 inactif à 5 x 10 ^ 0 i° Selon la deuxième méthode, les déterminations sont faites sur le chat 30 anesthésié au "Nembutal", éthyl méthyl butyl barbiturate de sodium, des injections intraveineuses répétées d'une dose standard de 10 y/kg d'adrénaline entraînent régulièrement des hypertensions comparables de 3 à 4 cm de mercure. Après injection intraveineuse d'un sympatholytique, le méthane sulfonate de phentolamine à la dose de 2 mg/kg, les injections d'adrénaline donnent des réponses hypotensives. On dit que le 35 sympatholytique "inverse" l'adrénaline. Les produits jS-bloqueurs administrés alors à l'animal sont capables de restaurer l'activité hypertensive de l'adrénaline sur cette préparation. Tous les produits ont été testés à la dose standard de 500 microgrammes par kg en intra-veineuse qui est la dose bien active pour le "Propranolol". On a noté l'intensité de l'hypertension obtenue avec l'adrénaline, immédiatement après injection du J?-bloqueur et le temps pendant lequel s'observe la restaura 71 12668 4 2132570 tion de son effet hypertenseur. TABLEAU IX | Produit :(Numéro des exemples) Valeur de la 1ère hypertension produite par l'adrénaline après -bloqueur en cm de mercure. Durée de la restauration de l'hypertension adrénalinique : Propranolol 2,8 3 h. 30 " Exemple 1 3,2 4 h. : Exemple 2 2,8 3 h. * Exemple 3 2,2 2 h. : Exemple 4 2,5 1 h. 30 * Exemple 5 2,6 2 h. 30 : Exemple 6 2,8 3 h. 30 ] Exemple 7 4,1 3 h. : Exemple 8 1,0 1 h. * Exemple 9 1,4- 0 h. 30 : Exemple 10 2,14 2 h. 30 Exemple 11 inactif ) : Exemple 12 inactif \ hypotension — A titre d'exemple non. limitatif, il est rapporté trois observations cliniques portant sur le composé de l'exemple î, c'est-à-dire le chlorhydrate de l'or-25 tho (isopropylamino 3 - h.ydroxy-2 propoxy) trans-cinnamate de méthyle'ou LK 748. Le s compositions pharmaceutique s contenant comme principe actif tin composé de l'invention, soit à l'état de hase, soit à l'état de sel organique ou minéral correspondant, peuvent être sous forme de comprimés, tablettes, gélules, dragées, suspensions aqueuses, solutions injectables, aérosols, sirops et analogues. 30 Les ccmpriiaés peuvent éventuellement être rendus gastro—résistants par ma laquage avec un dérivé cellulosique. Il est donné ci-après à titre d'exemple non limitatif une formule de comprimé : - principe actif 40.— mg 35 - lactose 182,5 mg - amidon 50.- mg - gomme arabique 10.- mg - acide alginique 2,5 mg - fécule de pomme de terre 12,5 mg 40 - stéarate de magnésie 2,5 mg i 71 12668 5 2132570 Ces compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de l'invention et un support ou diluant pharmaceutique solide ou liquide physio— logiquement acceptable permettent l'administration journalière de doses de principe actif comprises entre environ 20 mg et 1 000 mg. 5 Parmi les observations recueillies en essai clinique du j5 adrénolytique LL 748 (comprimé titré à 40 mg de principe actif), on peut rapporter les trois suivantes : 1ère observation : I-iie J.R., 77 ans, atteinte d'une hypothyroïde traitée par les extraits thyroïdiens, souffre également d'une cardiopathie myxoedémateuse, d'une 10 épanchèrent péricardicue et d'une insuffisance coronarienne. Il s'agit de réduire la tachycardie provoquée par les extraits thyroïdiens. La naïade reçoit 3 comprimés par jour de LK 748 pendant 10 jours. Le rythme passe de 90 à 75 pendant la période de traitement. Le LM 748 est très bien supporté tant sur lé plan de la tolérance générale que sur le plan clinique. Bon résultat. 15 2ènie observation : rime J.L., 23 ans, atteinte de maladie de Basedow, présente une tachycardie sinusale à 160. La prise journalière de 3 comprimés de LK 748, pendant 10 jours, réduit cette tachycardie à 95 pulsations/minute. Le médicament, très bien supporté, a une bonne action bradycardisante. 3ème observation : line Cl. B, 68 ans, souffre d'une angine de poitrine sévère. 20 Slle reçoit, pendant 7 jours, 3 comprimés de Lk 748 par jour associés à de la "Trinitrifie", ester triazotique de la glycérine - chlorhydrate de codéthyline-bromhydrate d'hyoscyamine (la posologie de cette dernière passe de 4 à 0 comprimé). Le rythme est maintenu à 75 pulsations/minute. Le Ii-I 748 a l'effet bradycardisant recherché. En conclusion, ces trois observations différentes mettent en évidence l'efficacité et la 25 bonne tolérance du produit. Il est donné, à titre non limitatif, des exemples de préparation des nouveaux composés et de leurs intermédiaires. SXSi'glE 1. Ortho- (iso •propylamino-5 hydroxy-2 propoxy) trans-cinnamate de méthyle : 30 ^ = CE - COOCKj cn3 / •°CH2 - CE - CE2 - m - CE^ G16H23N04 0E CE3 35 a) Préparation de 1'orth&( (époxy-2.3 pronoxy) trans-cinnamate de méthyle. 178 g (1 mole) d'ortho-hydroxy trans-cinnamate de méthyle fondant à 139°C et préparé par action de néthylate de sodium sur la coumarine (Bulinann — Ârmalen 388. 279) sont placés dans 1 000 ml d'acétone en présence de 165,6 g de carbonate de potassium anhydre et 138,7 g 0,5 mole) d'épichlorhydrine. Ce mélange est 40 porté à reflux pendant 14 heures. On filtre la solution acétonique, distille l'acé 71 12668 6 2132570 10 20 25 tone et rectifie le résidu. On obtient 117 g (50 fs) d'ortho-(époxy-2,3 proposer) trans-cinnamate de méthyle : = CH - COOCHj ^S^^AOCH _ CH „ ~ CH 2 V2 bouillant à 157°C sous 0,25 millibar et fondant à 57°C (appareil Gallenkamp). Analyse pondérale : C15H14°4 M = 234,24 C £ H >o calculé 66,65 6,02 trouvé 66,63 6,00 b) Ortho—(isopropylamino-3 hydroxy-2 propoxy) trans-cinnamate de méthyle. ^ On chauffe pendant 2 heures à reflux 234 g (1 mole) d ' ortho—( épozy—2,3 propoxy) trans-cinnamate de méthyle et 236 g (4 moles) d'isopropylamine en solution dans 1 600 ml d'isopropanol. On évapore à sec et obtient un composé cristallin. Après une recristallisation dans l'hexane, le produit désiré fond, à 93°C (Gallenkamp). Le chlorhydrate correspondant est obtenu, par action d'un courant d'acide chlorhydrique gazeux dans une solution chlorof ormique de la base précédemment obtenue, on ajoute un volume d'éther et fait cristalliser au réfrigérateur. Le chlorhydrate fond à 161°C (Gallenkamp) après recristallisation dans l'isopropanol. On obtient 270 g de chlorhydrate, soit un rendement de 82 c/c. Analyse pondérale : C16H25IK>4, HC1 - H = 329,81 C fo H £ $> calculé 58,26 7,33 4,25 trouvé 58,23 7,30 4,25. Le spectre de RI-UT montre des constantes de couplage de 16 cps pour -CH = CH — ce qui 30 correspond bien à un dérivé trans. EXEMPLE 2. Acide ortho- (isopropylamino-3 hydrozy-2 propoxy) trans-cinnanlque. CH = CH - COCH 35 c i JS ^s^v^^OCHg- CH - CH2 - m - CH C15H21IÏ04 OH CH^ 5 g d,ortho-(isopropylamino-3 hydrozy-2 propoxy) cirmamate de méthyle, obtenu suivant l'exemple 1, sont placés à 95 — 100°C au bain-marie pendant une heure 30', dann 60 ml 40 de soude normale. 71 12668 7 2132570 La solution limpide obtenue est refroidie et acidifiée jusqu'à pïï 2 par de l'acide chlorhydrique 5 M. On évapore à sec cette solution sous vide en chauffant au bain-marié, puis on sèche ce résidu toujours sous vide jusqu'à poids constant. Il est repris dans 40 ml d'éthanol absolu bouillant et filtré. Après refroidissement, 5 on dilue la solution alcoolique avec 3 volumes d'éther et on place au réfrigérateur. On obtient avec 78 fo de rendement le chlorhydrate de l'acide ortho-(isopropylaoino—3 hydroxy-2 propoxy) trans ciimami que fondant à 160 - 162°C. Analyse pondérale : SsW HC1 Ci5H22011T04 M = 315,79 10 C fi H fo tt fo calculé 57,05 7,02 4,44 trouvé 56,83 7,18 4,52. EXEMPLE 3. 0rtho-(isopropvlamino-5 hvdrory-2 prouoxy) trana-ninnamats de ^-diethylami npéthyle. 15 . ^C2ïï5 ,CH = GH - C00 — CIL, - CHq - ÏJ - CH - CH - HE - CH 2 | 2 \ 0H CHj 20 12,6 g (0,04 mole) de chlorhydrate de l'acide ortho-(isopropylamino-3 hydroxy-^ pro-poxy trans-cinnamique, obtenu selon l'exemple 2, sont placés dans 300 ml d'éthanol absolu en présence de 4,5 g (0,08 mole) de potasse. On filtre pour éliminer le KC1 formé et on évapore à sec. On ajoute 300 ml d'acétone et 5,4 g (0,04 mole) de chlo-rotriéthylamine et porte à reflux 5 heures. ' 25 On évapore alors l'acétone et reprend le résidu huileux par l'éther. On lave à l'eau et évapore l'éther, le résidu huileux cristallise en grattant dans un bêcher. On recristallise dans l'hexane pour obtenir 4,5 g du produit désiré fondant à 70°C au banc Kofler. Analyse pondérale : 30 G21H34N2°4 K= 318,50 C fo H fo N f> calculé 66,64 9,05 7,40 trouvé 66,60 9,03 7,40 L'oxalate correspondant est obtenu au sein de l'éther. Ce bioxalate aci- 35 de fond à 135°C (Gallenkamp) après cristallisation dans le mélange méthanol-éther. «Att ' 2 W+ °25E361*2012 II = 558,57 C fo H fo H fo calculé 53,75 6,86 5,02 trouvé 53,78 6,89 5,03. 1\ 12668 8 2132570 10 EXEI iPLB 4. (isopropylamino-3' hydroxy-2' propoxy)-2 bromo-5 trana-cinnaoate de méthyle. ,CÏÏ = CH - C00CÏÏ 0CH„ - CH - CH - NH - CH 2 I 2 OH ^ 10 - Préparation du bromo-5 hydroxy-2 trans cinnamate de méthyle. Br- CH = CH - COOCH^ 21,5 g (0,095 mole) de bromo-6 coumarine (F = 154°C) sont placés flan g 190 ml de métha— 15 nol anhydre en présence de 6,5 g de méthylate de sodium anhydre. On chauffe 6 heures à reflux et l'on évapore le méthanol au bain-marie sous vide, le résidu est repris à l'eau chaude et acidifié par HCl 1/2. le précipité blanc est essoré, lavé à l'eau jusqu'à neutralité. Le produit est séché, puis recristallisé flâna le benzène. On obtient l'ester désiré sous forme de cristaux blancs fondant à 164°C (Blanc Kofler). 20 2° - (Epoxy-2' .5' propoxy)-2 bromo-5 trans-cinnamate de méthyle^ = CH - COOCH^ 0CH„ - CH - CH„ V 25 30 35 On porte 14 heures au reflux un mélange de 7,2 g (0,028 mole) de bromo-5 hydroxy-2 trans cinnamate de méthyle avec 3,9 g (0,042 mole) d'épichlorhydrine, 4,7 g (0,0336 mole) de carbonate de potassium anhydre et 30 ml d'acétone. On évapore alors l'acétone sous vide après filtration. Le résidu qui cristallise est repris dans le mélange benzène-hexane. On élimine le produit insoluble et évapore à nouveau les solvants sous vide. Le résidu cristallin est recristallisé dans l'hexane, on obtient 3,8 g d'époxyde désiré sous forme de cristaux blancs fondant à 55°0 au banc Kofler. 3° - (.Isopropylamino-3' hydroxy-2' propoxy)-2 bromo-5 trans cinnamate de méthyle. 2,8 g (0,009 mole) d'époxyde obtenu ci-dessus, sont placés dans* 15 ml d'isopropanol en présence de 2,1 g (0,036 mole) d'isopropylamine. On porte cette solution à reflux pendant 2 heures. On enlève le solvant sous vide, et le résidu est repris fonn 50 ml d'HCl N. On lave la solution chlorhydrique dans 50 ml d'éther et alcaliniae avec de 40 la soude à 10 % Le produit précipite sous forme de cristaux blancs fondant à 110°C 71 12668 9 2132570 (Kofler). Ils sont repris dans le chloroforme, la solution est séchée sur ïîa^SO^ et acidifiée par HC1 gazeux. On recristallise le chlorhydrate sous forme de cristaux blancs fondant à 156°C (Gallenkamp) avec un rendement de 56 'a. ■Analyse pondérale : 5 C16II22BrII04 , ÏÏC1 CgE BrClïïO^ K = 408,72 G fo Efj IT fo calculé 47,02 5,67 3,43 trouvé 47,00 5,68 3,40. EXEMPLE 5. 10 (isopropylamino-3' hydroxy-2' propozy)-2 IT-carbamimidoyl trans cinnaïaamide. -lIHg CH = CH - COÏH - CCT1T C16¥4°3 ^CH5 '0CH„— CH - CH - M - CH. ^ 2 &ÏÏ CIh 15 On chauffe à reflux pendant 3 heures 6,3 g (0,02 mole) de chlorhydrate de l'acide ortho (isopropylaiaino-5 hydroxy-2 propoxy) cinnamique (exemple 2) avec 1,77 g (0,03 mole) de guanidine hase, dans 20 ml de pyridine. On évapore à sec et alcalinise avec IfeOÏÏ 30 /o. L'huile qui décante est lavée à l'eau, placée dans 50 ml de méthanol et séchée sur Ifa^SO^. Par action d'un courant d'acide chlorhydrique ga-20 seux sec flans cette solution, on précipite le chlorhydrate qui, recristallisé dans le méthanol éther, fond à 130°C (Gallenkamp) - Rendement 43 /-. C16H24ïï4°3 ' 2HC1 H = 393,31. Analyse pondérale : c f H f H c,o 25 calculé 48,86 6,66 14,25 trouvé 48,76 6,70 14,18. EXSi-iPLE 6. Ortho-(terbutylamino-3 hydroxy-2 propoxy) trans-cinnamate de méthyle. = CH - COOCH, 30 | J 17^25 4 CH _ CH - CH - 1-IH - Ç - CH 2 OH 2 CH, 3 3,5 g (0,015 mole) d'orthoHépoxy-2,3 propoxy) trans-cinnamate de méthyle préparé comme dans l'exemple 1, sont placés à reflux 2 heures avec 4,4 g (0,06 35 mole) de ter-butylamine dans 25 ml d'isopropanol . On évapore alors sous vide l'excès d'amine et d'isopropanol. Le produit résiduaire cristallise. Recristallisé dans l'hexane, il fond à 106°C (Gallenkamp). On prépare le chlorhydrate par un courant d'acide chlorhydrique gazeux une solution éthérée de la base ci-dessus. 40 Le chlorhydrate obtenu (4,1 g - 80 fo) fond à 162°C avec recristallisa 71 12668 2132570 10 tion dans le mélange méthanol-éther. Analyse pondérale : C17H25N04 ' HG1 C17H26C11TO4 H = 545,84 C fo H yO H f> calculé 59,38 7,62 4,08 trouvé 59,43 7,64 4,10 EXELPLS 7. Ortho-(isopropylamino--3 hydroxy-2 propoxy) trans-cinnnmate d'éthyle : =01 - ««A ct7Vo4 -CH3 ^X^^O - CH - CH - CH - M - CH 2 | 2 ^ OH ^ a) Préparation de 1'ortho-(époxy-2.3 propoxy) trans-cinnamate d'éthyle. 15 17,3 g (0,09 mole) d'ortho—hydroxy trans-cinnamate d'éthyle (F = 85 - 87°C), 12,5 g (0,135 mole) d'épichlorhydrine et 90 ml d'acétone sont chauffés 14 heures à reflux en présence de 15 g de CO^K^ pur et sec. On évapore l'acétone sous vide et rectifie l'époxyde obtenu qui distille à 140°C sous 0,14 millibar. Le produit est obtenu avec un rendement de 49 I®-20 b) Préparation de l'ortho-(isopropylamino-3 hydroxy-2 propoxy) trans-cinnamate d'éthyle. 8,4 g (0,034 mole) de l'époxyde ci-dessus sont portés à reflux pendant 2 heures avec 8,02 g (0,136-mole) d'isopropylamine en présence de 60 ml d'isopropanci On évapore à sec sous vide au bai ri-marie. On reprend par 50 ml d'acide 25 chlorhydrique If, on lave la solution à l'éther, et après déoantation la solution aqueuse est alcanalisée. Le produit précipite à l'état huileux et cristallise rapidement. Il fond à 94°C (Gallenkamp) après recristallisation dans l'hexane. Ce produit est mis en solution dans l'éther et on en fait le chlorhydrate par un courant d'acide chlorhydrique gazeux. Après recristallisation dans l'éthanol-éther, il fond 30 à 139°G (Gallenkamp). Le rendement est de 7,4 g soit 63 f>* Analyse pondérale : C17II25II04 ' HG1 G17H26Clîro4 K = 343,84 C fo II f Efo calculé 59,38 7,62 4,08 35 trouvé 59,23 7,75 4,23 EXEMPLE 8. 0rtho-(isoprop.ylamino-3 hydroxy-2 propoxy) trans-cinnamate de n—propyle. 71 12668 n 2132570 CH - C00C3H7 (n) C18H27IÎ04 OCH„ - CH - CH - M - CH I OH GH5 5 a) Préparation de l'ortho-(époxy 2,3 propoxy) trans cinnamate de n-propyle : 27,3 g d ' ortho-hydroxy trans-cinnamate de n-propyle (j? = 70 °C, Annalen 413, 266), 185 g (0,2 noie) d'épichlorhydrine, sont portés à reflux dans 130 ml d'acétone en présence de 22,1 g de CO^K^ pur et sec. Après 14 heures de reflux, on filtre et évapore sous vide les solvants. On rectifie l'époxyde qui a un point d'ébul— 10 lition de 153°C sous 0,28 mm. On obtient 17,5 g de produit, soit 53 /o. b) 18,34 g (0,07 mole) d'époxyde préparé comme ci-dessus sont portés à reflux pendant 3 heures avec 16,5 g (0,28 mole) d'isopropylaraine dans 100 ml d'isopropanol. On obtient par évaporation de l'excès d'aminé et du solvant un produit cristallin blanc qui, après recristallisation dans l'hexane, fond à 85°C (Gallenkamp). 15 Le chlorhydrate est obtenu par action d'acide chlorhydrique gazeux sur la base ci-dessus mise en solution dans le mélange éther-chloroforme. On obtient après recristallisation dans l'isopropanol, le chlorhydrate correspondant fondant à 121°C (Gallenkamp) - Rendement 14 g soit 50 fo. Analyse pondérale : 20 C18ÏÏ27MD4 ' HC1 Cl8H28Cliro4 M = 357,87 C fo H f Ufo calculé 60,41 7,89 3,91 trouvé 60,43 _ 7,86 3,93 EXEMPLE 9* 25 Ortho-(isopropylaiaino-3 hydroxy-2 propoxy) trans cinnamate d'isopropyle : = CE - 000 - W27ii04 ' ^ \x^»0CH2 - ÇH - CH2 - m - CH^ 30 0H CEj a) 0rtho-(époxy-2,3 propoxy) cinnamate d'isopropyle : 27,3 g (0,13 mole) d'orthohydroxgr trans cinnamate d'isopropyle (F = 90°C Kofler) sont portés à reflux avec 18,5 g (0,2 mole) d'épichlorhydrine dans 130 ml d'acétone et 22,1 g (0,48 mole) de K^CO^ anhydre. Après un reflux de 14 heures, on 35 élimine l'acétone et rectifie le produit. L'époxyde distille à 148°C sous 0,15 millibar. On obtient 20 g de produit soit un rendement de 59 f°* b) 20 g (0,076 mole) de l'époxyde décrit ci-dessus sont chauffés à reflux pendant 3 heures avec 17,9 g (0,304 mole) d'isopropylamine dans 110 ml d'isopropanol. On éva-40 pore les solvants sous vide au bainnnarie. L'ortho (isopropylamino-3 hydroxy-2 pro- 71 12668 2132570 poxy) cinnamate d'isopropyle est obtenu par cristallisation l'hexane. Il fond à 55°C (Gallenkamp). Pour obtenir son chlorhydrate, on reprend le produit avant cristallisation dans 100 ml d'éther et fait arriver dans cette solution un courant d'acide 5 chlorhydrique gazeux. Le chlorhydrate précipite, il est essoré, lavé à l'éther et recristallisé dans l'isopropanol. On obtient 14 g de produit fondant à 129°C (Gallenkamp) - Rendement 50 fo. Analyse pondérale : C18H2/04 ' HC1 C18H28C1M)4 « = 357,87 10 Cf. H fo N?é calculé 60,41 7,89 3,91 trouvé 60,45 7,86 3,90 EXEMPLE 10. Ortho- (isopropylaiaino-3 hydroxy-2 propoxy) trans-ci rmamnte de n-butyle : 15 = CH - C00C4H9 n c s0CH - CH - CH - m - CH 2 1 2 ^CH_ 0H ^3 20 a) Ortho- (époxy-2,3 propoxy) trans-cinnamate de n-butyle. 8,4 g (0,038 mole) d*ortho coumarate de n-butyle (F = 90°C Eofler) sont chauffés à reflux 14 heures avec 5,3 g (0,057 mole) d'épichlorhydrine en présence de 6,3 g (0,045 mole) de carbonate de potassium dans 40 ml d'acétone. On filtre la solution et évapore l'acétone au bain-marie. L'époxyde est rectifié. Son point d'ébulli-25 fcLon est de 140°C sous 0,18 millibar — Rendement 6,4 g soit 73 b) 6,4 g (0,023 mole) de cet époxyde sont portés à reflux durant 3 heures avec 5,5 g (0,092 mole) d'isopropylamine dans 40 ml d'isopropanol. On distille l'excès d'isopropylamine et l'isopropanol. Le produit désiré cristallise. Recristallisé dans l'hexane, il fond à 82°C (Kofler), solubilisé darm 30 le chloroforme et l'éther, on en fait le chlorhydrate par action de l'acide chlorhydrique gazeuxo Ce chlorhydrate après recristallisation dans l'isopropanol fond à 113°C (Gallenkamp) - Rendement 63 $>• Analyse pondérale : c19V°4 ' HC1 °19H30C1Î504 M = 371,89 35 G f> H $> H % calculé 61,36 8,13 3,77 trouvé 61,35 8,15 3,70. EXEMPLE! 11. Méta- (isopropylamino-3 hydroxy-2 propoxy) trana-cinnamate de méthyle. 40 71 12668 13 2132570 ■CH = CH - CGOCE 3 C II IX) '1^23 4 '2 r ""2 S_/. 2 - T-r Ui y * - n z) ..Jta- Upoxy-2,3 ji-cro:cy; trans-cinnamc 17,6 g (C,1 :_cle) le aéta hyàro::y ciuiazare le „éti:yle (i1 = C5°C hcflerj et 13,C g (C,15 n oie} à ' épichlorbydrine sont portés à. reflux 14 heures dans 100 rai d'acé toae en présence do 16,6 g (0,12 mole) de I^CG„. Gn distille l'acétone au bainnaarie d. J et rectifie sous vide. L'époxyde distille à 158°C sous 0,14 millibar. Cc.~ne dans les autres épozydes on distille avec un point d'ébullition plus élevé la chlorbydrine correspondante qui se forme par l'attaque de l'GE du cinnamate sur le groupement époxy de l'épichlorhydrine. Ces chlorhydrines conduiraient également aux produits désirés, liais par action très prolongée ou cous pression sur 1'isopropylanine. b) L1époxyde obtenu ci-dessus : 11 g (C,C47 noie) est placé dans 60 ml d'isopropanol et 11,1 g (0,186 noie) d'isopropylamine. Après un reflux de 3 meures, on évapore l'excès d'isopropylamine et l'isopropanol. Le résidu est repris dans l'acide chlorhy dricue norîial, lavé à l'éther et la solution aqueuse est alcalinisée par îïaCÏÏ 3C je. Le précipité pâteux de la base désirée est repris dans l'éther, séché sur SC^IÎa^ anhydre et le chlorhydrate est obtenu par l'acide chlorhydrique gazeux. Recristalli— 3é dans l'isopropanol, il -ond à 108°C (Gallenkaïap) - Rendement 7 g (51 >--)• Analyse -pondérale : C16V,C4 ' 301 W»*.* ii- 329,el c >.■ ïï Iî calculé 58,26 7,33 4,25 trouvé 56,27 7,31 4,25 .-IAK.JLS 12. Para- (isopro?ylamino-3 iiydroxy-2 r>ro?oxy) trans-cinna^iate de méthyle. JE = CH - C00CH 3 CH, GCti - ^ - ;.li - a) Para-(époxy 2,3 propoxy) trans-cimianate de méthyle : 14,3 G (0,06 mole) de parahydroxy trans-cirL.amate de méthyle (? = 130°C) sont chauffés 14 heures à reflux au sein de 8C ml d'acétone avec 11,1 g (0,12 mole) d'épichlorhydrine et 13,2 g de CO^IC, - On obtient l'époxyde désiré : Eb. = 156 - 160°/0,14 bad original 71 12663 14 2132570 ? = 13C°C. b) Le para- (isopropylar.ino-3 hydroxy-2 propos) tran&-cinnenate de méthyle est obtenu par action de 7 g (C',C3 noie) de cet épo;:yde sur 7,1 c (0,12 mole) d'isopropyla-L.ir.e en présence de je ^:i d'isopropanol aprbs 3 l.eurec „e reflux, la concentration dos ccivan-s r.cus conduit à un produit qui cristallise dans l'hexane. La base désirée fond à S3°C (Gallenlr^npj. Le chlorhydrate est obtenu, cosie précéde-iient avec un rendement de 57Il fond à 175°C (&_Ilerd:aup). Analyse .coniérale : S^B50» ' :iC1 C16H24=1:I°4 21 = 329,6, C ji; H "/C il /j calculé 56,26 7,33 4,25 trouvé 58,38 7,51 4,16 bad original 71 12668 15 2132570 REVENDICATIONS 1 .Aaino alcools dérivés des acides ortho. trans—hydroxycinnamiques caractérisés par la formule CH = CH - COR X OCEL - CH 2 L CH2 - NH - R' dans laquelle 10 R est un radical hydroxy, alkoxy ou amino, éventuellement substitué ; R1 est un radical alkyle ramifié ; X est l'hydrogène ou un halogène» 2. Amino alcools selon la revendication 1, caractérisés en ce qus le radical amino substitué est un radical amino alkoxy substitué ou guanidine. 15 3. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, quand le substituant R désigne un radical alkoxy, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé aminé de formule H^N - R', dans laquelle R1 a la même signification que dans la revendication 1, avec un époxyde de formule 20 25 30 35 -f CH = CH - COR 0 - GEL - CH - CH„ Y dans laquelle R est un radical alkoxy et X a la même signification que précédemment ; et on réalise la condensation à chaud, de préférence à reflux dans un solvant. 4. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, quand le substituant R désigne le radical hydroxy, caractérisé en c e qu' on saponifie les esters de formule ^^ï^/CH = CH - COR OCH-CH-CHg-NH-R* OH Harm laquelle R est un radical alkoxy et X et R'ont les mêmes significations que précédemment. 5. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, quand le substituant R désigne un radical amino alkoxysubstitué, caractérisé en 71 12668 16 2132570 ce qu'on condense les acides de formule 10 CH —COOH OCH - CH - CH - NHR* I OH dans lesquels X et fi* ont les mêmes significations que précédemment, avec les ha— logèno aminés substituées correspondantes. 6. Procédé de préparation des composés selon la revendication 2, quand le substituant B. est le radical guanidine, caractérisé en ce qu'on condense la guanidine avec un composé de formule 15 20 X CH = CH - COR 0CH2 - CH - CH2 - HH - S» OH dans laquelle R est un radical hydroxy ou alkoxy, X et R* ayant les mêmes significations que précédemment. 7. Eposydes utilisables notamment comme intermédiaires de synthèse des composés selon la revendication 1, caractérisés par la formule 25 30 35 X CH = CH - COR 0 - CH. - CH - CH V dans laquelle R est un radical alkoxy et X est l'hydrogène ou un halogène. 8. Procédé de préparation des époxydes selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on fait réagir un ester cinnanri que hydroxylé correspondant sur 11épichlorydrine en présence d'un carbonate alcalin. 9. Trans cinnamate de méthyle utilisable notamment dans la synthèse des composés de la revendication 7, caractérisé en ce que le composé est le bromo-5 hydroxy-2 trans cinnamate de méthyle. 10. Procédé de préparation du composé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on condense la bromo-6 coumarine en présence de méthylate de sodium dans le méthanol.. 11. Composition pharmaceutique possédant une puissante activité de blocage des récepteurs ^sympathiques, intéressante dans le traitement de l'angor 71 12668 2132570 et de la tachyarythmie, caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif un composé de formule OH dans laquelle R, R* et X ont les mêmes significations que dans la revendication 1, à l'état de base, de sel organique ou minéral. 12. Composition pharmaceutique selon la revendication 11, sous forme de comprimés, tablettes, gélules, dragées, suspensions aqueuses, solutions, aérosols, sirops et analogues, contenant un principe actif, selon la revendication 11, et un support ou diluant pharmaceutique solide ou liquide physiologiquement acceptable caractérisée en ce qu'elle permet l'administration de doses de principe actif comprises entre 20 mg et 1.000 mg. 13. Composition pharmaceutique selon la revendication 11 ou 12 caractérisée en ce que le principe actif est 11o-(isopropylami no-3 hydroxy-2 propoxy) transcinnamate de méthyle0 14. Composition pharmaceutique selon une quelconque des revendications 11 à 13, sous forme de comprimé, caractérisée par la formule : Principe actif 40 mg lactose 182,5 mg amidon 50 mg gomme arabique 10 mg acide alginique 2,5 mg fécule de pomme de terre 12,5 mg stéarate de magnésie 2,5 mg