Brevet FR2125372A1 — publié le 19720929

04S9S 1 2125372 La présente invention a pour objet les benzènesulfonyl semiearbazides de formule générale I : '-O- H00C_ 0] hexyle, aza-bicyclo [3»2,0] heptylè, aza-bicyclo 10 [3,3>0] octyle, aza-bicyclo [2,2,2] octyle, aza-bicyclo [3,2,1] octyle, aza-bicyclo [4,3»0] nonyle, aza-bicyclo [3,2,2] nonyle, aza-bicyclo [3,3»1] nonyle et aza-bicyclo [4,3»o] nonényle. L'invention comprend également les sels d'addition des composés ci-dessus avec des bases compatibles. Parmi les bases pouvant être utilisées, on 15 peut mentionner, par exemple, les hydroxydes des métaux alcalins, les aminés telles que par exemple, les propylamine, butylamine, diéthylamine et dipropyl-amine, les amino-alcools tels que, par exemple, l*amino-1-propanol-2, l'amino-2-méthyl-2-propanol-1 et la choline. Les benzènesulfonyl semiearbazides de foimule générale I sont nouvel-20 les et peuvent être préparées en faisant réagir un dérivé de formule K00C_// \\_S02 - HHK avec une diphényl-4,4 semicarbazide de foimule générale II : /C6H5 Het - M - C - N II i \ 0 CcHc 6 5 dans laquelle Het a la signification ci-dessus énoncée. 25 Ces diphényl-4,4 semiearbazides ont été obtenues par la méthode de J.: • M. Me. MASÏÏS et de C.F. GERBER, J. of Med. Chem., £, 256 (1966) en faisant réagir un hétérocycle bicyclique N-aminé (Het- BHg) aveo chlorure de diphényl carbamoyle. L'hétérocycle bicyclique M-aminé utilisé comme matière première a été 30 préparé d'après le procédé de J.B. WRIGHT et de R.E. WILLETTE, J. Med. and Pharm Chem. j), 819 (1962) en nitrosant l'hétérocycle bicyclique puis en réduisant par l'hydrure de lithium aluminium le dérivé H-nitrosé ainsi obtenu. Les exemples suivants illustrent la présente invention, toutes les parties étant exprimées en poids, et les points de fusion déterminés au bloc 72 04595 s 2125372 Kofler (z) ou à la platine chauffante de Xofler sous microscope (mZ) EXEMPLE 1 para-carboxybenzènesulfonyl-1 [aza-3 bicyclo (3,3»0) octyl-3]-3 urée On ajoute 32,1 parties de diphényl-1,1 [aza-3 bicyclo (3,3,o) octyl-5 3]-3 urée à une suspension de 27,7 parties de sel dipotassique de para-carboxybenzènesulf onamide dans 300 ml de diméthylformamide et 50 ml d'eau. Le mélange réactionnel est chauffé au bain marie bouillant pendant 90 minutes, puis concentré sous vide. Le produit brut ainsi obtenu est repris par 250 ml d'eau et 250 ml d'éther. La phase aqueuse est acidifiée à pH 3>5 par une solution normale 10 d'acide chlorhydrique. Le précipité formé est filtré, séché à l'air, puis recris tallisé dans 92 ml de diméthylformamide et 36 ml d'eau. On obtient 17,5 parties de para-carboxybenzènesulfonyl-1 [aza-3 bicyclo (3,3»0) octyl-3]-3 urée, P.F.(z) 232-235° C, (mK) : 186-191° C. EXEMPLES 2-7 15 Les dérivés suivants ont été préparés selon la méthode décrite dans 11 exemple 1 : 2. para-carboxybenzènesulfonyl-1 [aza-3 bicyclo (3,2,2) nonyl-3]—3 urée, P.P. (k) : 240° C, (mZ) : 181-182° C, (DMF/eau), à partir de diphényl-1,1-[aza-3 bicy clo (3,2,2) nonyl-3]-3 urée et du sel dipotassiq*e de para-carboxybenzènesulfo- 20 namide. 3. para-carboxybenzènesulfony1-1 [aza-8 bicyclo (4,3,0) nonen-3-yl-8]-3 urée, P.P. (z) : 242-246° C, (mZ) : 192-195° C, (DMF/eau), à partir de diphényl-1,1-[aza-8 bicyclo (4,3,0) nonen-3-yl-8]-3 urée et du sel dipotassique de para-car-boxybenzènesulf0 namide. 25- 4. para-carboxybenzènesulfonyl-1 [aza-8 bicyclo (4,3,0) nonyl-8]-3 urée, P.F. (k) : 250° C, (mZ) : 190-192° c, (DMF/eau), à partir de diphényl-1,1 [aza-8 bicyclo (4,3,0) nonyl-8]-3 urée et du sel dipotassique de para-carboxybenzènesul-fonamide. 5. para-carboxybenzènesulfonyl-1 [aza-3 bicyclo (3,2,0) heptyl-3]-3 urée, P.P. 30 (z) : 252-253° C (mZ) : 194-199° C, (DMF/^O), à partir de diphényl-1,1-[aza-3 bicyclo (3,2,0) héptyl-3]-3 urée et du sel dipotassique de para-carboxybenzènesulf onamide. 6. para-carboxybenzènesulfonyl-1 (isoindolinyl-2)-3 urée, P.P. (mZ) : 230-233°C (DMF/eau), à partir de diphényl-1,1 (isoindolinyl-2)-3 urée et du sel dipotassi- 35 que de para-carboxybenzènesulfpnamide. 7. para-carboxybenzènesulfonyl-1 (tétrahydro-1,2,3,4 isoquinolyl-2)-3 urée, P.F. (mZ) : 228-230° C, (DMF/eau), à partir de diphényl-1,1 (tétrahydro-1,2,3,4 iso-quinolyl-2)-3 urée et du sel dipotassique de para-carboxybenzènesulfonamide. Les dérivés de la présente invention possèdent des propriétés phar- 72 04595 5 2125372 macologiques et thérapeutiques intéressantes, notamment ils améliorent la micro-circulation, possèdent des propriétés fibrinolytiques, et diminuent l'adhésivi-té et l'agrégation plaauettaires. Leur toxicité est très faible et la DL_q déterminée par voie orale 5 chez la souris, varie de 1 àj> 3 g/kg. L'activité sur la microcirculation a été mise en évidence par la méthode de French (Brit. J. Exp. Path. 4^, 467, 1964) sur le mesocoecum de rat. On a observé que les nouveaux dérivés retardent l'apparition et l'évolution du thrombus mural et diminuent la formation de thrombus plaquettaire sur les pa-10 rois lésées. La dose active dans ce test varie de 10 à 50 mg/kg. L'activité fibrinolytiaue a été étudiée par la méthode décrite par Von Kaulla dans Am. J. Clin. Path. 29, 104, (1958). Administrés oralement chez le rat, à la dose de 10 à 100 mg/kg, les nouveaux dérivés provoquent une diminution de 16 à 50 /o du temps de lyse des euglobulines, 30 à 90 minutes après 15 leur administration. L'inhibition de l'adhésivité plaquettaire par les nouveaux dérivés a été démontrée en testant ces derniers, chez le rat et le lapin, par la méthode de E.W. Salzman (j. Lab. Clin. Med. 62. 724, 1923)- L'administration des nouveaux dérivés, aux doses de 10 à 50 mg/kg par voie orale, diminue l'adhésivité 20 plaquettaire de 30 à 72 %. L'action des nouveaux dérivés sur l'agrégation plaquettaire-'a été mise en évidence par la technique photométrique de Born et 0'Brien modifiée par Sinakos et Caen (Rev. Fr. E. Clin. Biol. 11, 538-41, 1966). Une concentration de 100 à lOOOY/^l des nouveaux dérivés inhibe de 27 à 71 l'agrégation pla-25 quettaire provoquée par le diphosphate d'adénosine dans le plasma de lapin. 11 convient de noter également que tous ses nouveaux dérivés ont été testés en ce qui concerne leur activité hypoglycémiante et on a remarqué, de façon inattendue qu'ils étaient totalement dépourvus d'action sur la teneur en sucre du sang. 30 La faible toxicité de ces dérivés et leurs propriétés pharmacologi- ques ci-dessus décrites, permettent leur utilisation en thérapeutique, notamment dans la prévention et le traitement des maladies thromboemboliaues et de 1'artériosclérose. La présente invention comprend également les compositions pharmaceu- 35 tiques contenant un dérivé de formule générale I ou un de ses sels phvsiologi- quement tolérable, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique convenable tel que, par exemple, eau distillée, glucose, lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium et beurre de cacao. Ces compositions pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme de tablettes, dragées, capsules, suppositoires ou solutions 40 afin d'être administrées par voie orale, rectale ou parentérale, aux doses de 50 à 500 mg, 1 à 5 fois par jour. 72 04595 4 2125372 HEVEHDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux et notamment comme médicament, les benzènesulfonyl semiearbazides de formule générale I : o ÏÏ00C_// \\_ S02 - NH - CO - NH - Het dans laquelle Het représente un radical hétérocyclique azoté bicy-5 clique, rattaché à NH par son atome d'azote, et choisi parmi le groupe formé des radicaux : indolinyle, isoindolinyle, hexahydroindolinyle, endoalkylène-4,7-té-trahydroisoindolinyle, endoalkylène-4,7-hexahydroisoindolinyle, endoxo-4,7 hexa-hydroisoindolinyle, tétra- et déca-hydroquinolyle, tétra- et déca-hydroisoqui-nolyle, aza-bicyclo [3,1,0] hexyle, aza-bicyclo [3,2,0] heptyle, aza-bicyclo [3, 10 3.0J octyle, aza-bicyclo [2,2,2] octyle, aza-bicyclo [3*2,1 ] octyle, aza-bicyclo [4,3,0] nonyle, aza-bicyclo [3,2,2] nonyle, aza-bicyclo [3*3,1j nonyle et aza-bicyclo [4,3,0] nonényle. 2. Les sels d'addition des dérivés selon 1 avec des bases compatibles. 3. La para-carboxybenzènesulfonyl-1 [aza-3 bicyclo (3,3,0) octyl-3]-3 urée. 15 4. La para-carboxybenzènesulfonyl-1 [aza-8 bicyclo (4,3,0) nonen-3-yl-8]-3 urée. 5. La para-carboxybenzènesulfonyl-1 (isoindolinyl-2)-3 urée. 6. Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un des dérivés selon 1 à 5 avec les supports pharmaceutiques appropriés. 7. Le procédé de préparation des dérivés selon 1 à 5 caractérisé en ce que l'on 20 fait réagir un dérivé de formule : K00C_// \\_S02 - NHK sur une diphényl-4,4 semicarbazide de formule generale II /C6H5 Het - NH - C - N II 1 \ o C6H5 dans laquelle Het a la signification définie dans la revendication 1 25 8. L'administration par voie orale, rectale ou parentérale, à la dose de 50 à 500 mg, d'un médicament selon 1 à 6 notamment dans la prévention et le traitement des maladies thromboemboliques et de l'artériosclérose.