Brevet FR2115024A1 — publié le 19720707

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés acylés des amino-l piperazines, leur procede de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux dérivés selon l'invention répondent à la formule dans laoue1'e - le groupe peut tre soit un noyau pyrrolidino, soit un groupe iso propylamino et - Ar peut représenter soit un noyau phényle substitué par un ou plusieurs radicaux méthoxy ou par un atome de chlore et un reste sulfamido, soit une chaîne phénylvinyle dont le noyau phényle est substitué par un ou plusieurs radicaux méthoxy, un groupe méthylènedioxy ou un ou plusieurs halogènes. Le procédé selon l'invention consiste à faire agir un chlorure diacide de formule Ar - CO Cl (il) sur une amino-l pipérazine de formule Ar et ayant la même signification que dans la formule (I). Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples pour illustrer l'invention. EXEMPLE 1 Maléate de(triméthoxv 3',4',5'-cinnamido)-1 (pyrrolidinocarbonylmthyl)-4 pipérazine N de code : 69 225 Dans un réacteur de 1 litre, on introduit 200 ml de chloroforme et 21,5 g d'amino-l pyrrolidinocarbonylméthyl-4 pipérazine. Sous agitation, on élève la température jusqufà 40 C. On ajoute 13 g de bicarbonate de sodium, puis une solution de 25 g de chlorure de triméthoxy-3, 4, 5 cinnamoyle, dans le chloroforme. On porte à reflux pendant 1 heure. Après refroidissement, on lave la solution chloroformique par l'eau, puis on la concentre. Le produit obtenu est cristallisé dans la méthyléthylcétone. Point de fusion : 1670 C La base ainsi obtenue, traitée en solution méthanolique par ltéquivalent d'acide maléique, donne le maléate qui est recristallisé dans l'éthanol. Point de fusion : 186 C Rendement : 63 % Formule brute : C26H36N409 Analyse élémentaire : C H N Calculé : 56,92 6,61 10,21 Trouvé : 56,79 6,76 10,35 EXEMPLE 2 Maléate de (p-fluoro cinnamido)-l (pyrrolidinocarbonylmethyl)-4 pipérazine N de code : 69 251 Dans 400 ml de chloroforme, on dissout 42 g d'amino-l pyrrolidinocarbonylméthyl-4 pipérazine. On porte à 40 C et on ajoute 33 g de bicarbonate de sodium, puis, progressivement, une solution de 35 g de chlorure de p-fluoro cinnamoyle dans le chloroforme. Après 1 heure de reflux, on lave la solution organique avec 300 ml d'eau, puis on concentre. Le produit obtenu est recristallise dans l'ethanol absolu. Point de fusion : 197 C Après mise en solution de ce produit dans le méthanol, on le traite par l'acide maléique. Le maléate obtenu est recristallisé dans un mélange d'eau et d'acétone. Point de fusion : 1220 C Rendement : 59 -7 Ana lyse dosage acide : calculé :24,36 % Trouvé: 23,28 7 base : 75,64 % 72,51 % eau : 3 3,47 7 EXEMPLE 3 Maléate de (p-fluoro cinnamido)-l (isopropylaminocarbonylrnthy1)-4 pipérazine N de code : 69 247 40g d'amino- 4lsopropylaminocarbonylméthyl-4 pipérazine et 400 ml de chloroforme sont introduits dans un réacteur de 1 litre sous agitation, on ajoute ensuite 33 g de bicarbonate de sodium et une solution chloroformique de 35 g de chlorure de p-fluoro cinnamoyle. Après 1 heure de reflux, on lave la solution organique avec de la soude diluée, puis avec de l'eau. Après concentration, le produit brut est purifié par cristallisation dans l'alcool absolu. Point de fusion : 2300 C Le maléate est préparé en solution méthanolique et cristallisé dans l'aloDl absolu. Point de fusion : 164 C Rendement : 62 % Formule brute : C22H29F N406 Analyse élémentaire : C H N Calculé : 56,88 6,29 12,06 Trouvé : 56,68 6,09 11,99 Les composés répertoriés dans les tableaux I et II suivants ont été préparés selon les exemples précédents. TABLEAU I N Masse Point Rende- Analyse élémentaire de Ar Forme Formule brute molaire de ment Calculé trouvé Code fusion en C H N C H N en c % H3CO base C19H30N4O5 394,46 192 57 57,85 7,67 14,20 57,93 7,54 14,36 69243 H3CO # maléate C23H34N4O9 510,53 151 57 54,11 6,71 10,98 53,96 6,70 11,11 H3CO H3CO base C21H32N4O5 420,50 174 54 59,98 7,67 13,32 59,77 7,67 13,41 69258 H3CO CH=CH3 # HCl C21H34ClN4O5 493,43 204 70 51,11 6,95 11,36 51,44 6,88 11,29 H3co CH2-O base C19H26N4O4 374,43 69314 O CH=CH- maléate C23H30N4O8 490,50 213 74 56,32 6,17 11,42 56,16 6,11 11,62 base C18H24Cl2N4O2 399,32 214 59 54,14 6,06 14,03 53,98 6,00 13,85 69285 Cl CH=CH maléate C22H28Cl2N4O6 515,39 196 88 51,27 5,48 10,87 51,12 5,55 10,71 Cl TABLEAU I (Suite) N Masse Point Rende- Analyse élémentaire de Ar Forme Formule brute molaire de ment Calculé Trouvé Code fusion en C H N C H N en c % 7022 H3CO # CH=CH- base C20H30N4O4 390,47 222 50 61,52 7,74 14,35 61,72 7,78 14,20 H3CO base C19H28N4O3 360,45 187 41 63,31 7,83 15,55 63,38 8,02 15,67 69290 H3CO # CH=CH maléate C23H32N4O7 476,52 152 57 57,97 6,77 11,76 58,17 6,92 11,77 70148 Cl # base C16H24ClN5O4S 417,91 252 27 45,98 5,79 16,76 46,13 6,02 16,57 SO2NH2 TABLEAU II N Masse Point Rende- Analyse élémentaire de Ar Forme Formule brute molaire de ment Calculé Trouvé Code fusion en C H N C H N en c % H3CO base C20H30N4O5 406,47 194 65,5 59,09 7,44 13,78 59,30 7,62 13,84 69278 H3CO maléate C24H34N4O9 522,54 198 50 55,16 6,56 10,72 55,29 6,35 10,56 H3C0 O CH2 base C20H26N4O4 386,44 69329 O CH=CH- maléate C24H30N4O8 502,51 198 51 57,36 6,02 11,15 57,34 5,85 11,29 base C19H24ClN4O2 411,33 208 68 55,48 5,88 13,62 55,48 5,83 13,41 69284 Cl CH=CH maléate C23H28Cl2N4O6 527,40 202 69 52,38 5,35 10,62 52,37 5,52 10,48 Cl TABLEAU II (suite) N Masse Point Rende- Analyse élémentaire Ar Forme For mule brute de molaire de ment Code fusion en Calculé Trouvé en C % C H N C H N base C21H30N4O4 402,48 69336 H3XO # CH=CH maléate C25H34N4O8 518,55 150 78 57,90 6,61 10,81 57,93 6,67 10,75 OCH3 base C20H28N4O3 372,48 196 32 64,49 7,58 15,04 64,39 7,75 15,24 69289 H3CO # CH=CH maléate C24H31N4O7 488,53 182 66 59,00 6,60 11,47 58,79 6,80 11,43 70106 Cl # base C17H24ClN5O4S 429,92 > 250 44 47,49 5,63 16,29 47,33 5,78 16,41 SO2NH2 Les composés de formule (I) ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés hypotensives, inhibitrices , diurétiques, analgésiques, anti-inflammatoires, digestives et spasmolytiques. 10 - Propriétés hypotensives Administrées par voie intraveineuse chez le chat anesthésié, les composes de formule I provoquent un abaissement de la pression artérielle A titre d'exemples, les résultats obtenus avec quelques composés de formule (I) sont répertoriés dans le tableau III suivant TABLEAU III Numéro de Dose Abaissement de la pression code du composé administrée artérielle testé en mg/kg/IV Intensité Durée en % en mn. 69 225 50 40 30 69 243 100 30 30 69 247 40 40 45 69 251 20 50 10 69 258 70 70 > 60 69 278 20 30 20 69 314 45 30 10 69 329 20 50 > 60 20 - Propriétés inhibitrices Les composés de formule (I) sont capables de s'opposer aux effets inotropes positifs de l'isoprénaline sur l'oreillette isolée de cobaye. A titre d'exemples, les résultats obtenus avec quelques composés de formule I sont répertories dans le tableau IV suivant: TABLEAU IV Numéro de code du Antagonisme vis-à-vis de l'isoprenaline composé testé D E 50 69 243 8 g/al 69 258 1,25 pg/ml 69 278 2,5 pg/ml 69 314 8 Fg/ml 3 - Propriétés diurétiques Les composés de formule I administres par voie orale chez la souris et chez le rat simultanément avec un volume de 1 ml de soluté isotonique de chlorure de sodium par 25 g de poids corporel chez la souris et de 2,5 ml par 100 g de poids corporel chez le rat, sont capables de provoquer une augmentation du volume d'urine émis par rapport à des témoins, ce volume étant mesuré pendant les 4 heures qui suivent l'administration. A titre d'exemples, les résultats obtenus avec quelques composés de formule (I) sont répertoriés dans le tableau V suivant TABLEAU V Numéro de code Animal t Dose Augmentation de du composé traité ' administrée l'élimination testé , en mg/kg/P0 urinaire en 7 69 247 souris 10 100 70 106 souris 25 50 70 148 rat 100 100 4 - Propriétés analgésiques Les composés de formule (I) administrés par voie orale chez la souris5 sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. A titre d'exemples, les résultats obtenus avec quelques composés de formule I sont répertoriés dans le tableau VI suivant : -- TABLEAU VI Numéro de code Dose administrée Pourcentage de diminution du composé testé - en mg/kg/PO : des étirements douloureux 69 247 100 50 69 258 100 55 69 284 ! 69 285- - - - 100 70 69 336 100 70 5 - Propriétés antiinflammatoires Les composés de formule (I) administrés par voie orale chez le rat, sont capables de réduire l'oedème sous-plantaire provoqué par l'injection locale de carraghénine. A titre d'exemple, une diminution de l'oedème de 40 7 est obtenue par l'administration du composé n 69 247 à raison de 150 mg/kg/P0, ou par celle du composé n 69 285 à raison de 200 mg/kg/PO. 60 - Propriétés digestives Les composés de formule (I), administrés par voie intraduodénale, sont capables d'augmenter la cholérèse chez le rat et le volume des sécrétions digestives au niveau intestinal chez le lapin. A titre d'exemples, les résultats obtenus avec quelques composés de formule (I) sont répertoriés dans le tableau VII suivant TABLEAU VII Numéro Animal Dose Augmentation de code traité administrée de la cholérèse du volume des du mg/kg/P0 sécrétions intestinales composé intensité durée intensité durée testé 69 243 rat 50 70 % 60 mn 69 278 lapin 100 200 % 60 mn 69 289 lapin 100 200 % 50 mn 7 - Propriétés spasmolytiques Les composés de formule (I) inhibent les contractions provoquées par le chlorure de baryum sur le duodénum isolé de rat. A titre d'exemple, l'activité spasmolytique du composé n 69 284 est équivalente à celle de la papavérine. Comme il ressort des résultats précédents et de ceux qui sont exposés dans le tableau VIII suivant, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisamment important pour permettre l'u- tilisation des composés de formule I en thérapeutique. TABLEAU VIII Numéro de Dose Voie Pourcentange code du administrée d'administration de composé testé en mg/kg mortalité 2000 P.O. 0 69 225 730 I.V. 50 2000 P.O. 0 69 243 950 I.V. 50 1500 P.O. #50 69 247 420 I.V. 50 2000 P.O. 0 69 251 390 I.V. 50 2000 P.O. 0 69 258 720 I.V. 50 2000 P.O. 0 69 278 600 I.V. 50 69 284 1350 P.O. #50 69 285 2000 P.O. 0 69 289 1800 P.O. #50 850 P.O. 50 69 314 450 I.V. 50 2000 P.O. 0 69 329 400 I.V. 50 69 336 1600 P.O. 50 Les composés de formule (I) sont indiqués pour le traitement des hypertensuions, des arythmies, des oedèmes, des douleurs inflammatoires et des troubles digestifs. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées ou gélules contenant de 50 à 350 mg de principe actif (1 à 3 prises par jour), par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 50 à 350 mg de principe actif (I ou 2 prises par jour) et par voie parentérale sous forme d'ampoules contenant 5 à 250 mg de principe actif ( 1 à 3 injections par jour). REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux 1es dérivés acylés des amino-l pipérazines de formule : dans laquelle - le groupe peut être soit un noyau pyrrolidino, soit un groupe isopropylamino, et - Ar peut représenter soit un noyau phényle substitué par un ou plusieurs radicaux méthoxy ou par un atome de chlore et un reste sulfamido, soit une chaîne phénylvinyle dont le noyau phényle est substitué par un ou plusieurs radicaux méthoxy, un groupe méthylènedioxy ou un ou plusieurs halogènes. 2.- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement des hypertensions, des arythmies, des oedèmes, des douleurs inflammatoires et des troubles digestifs, les dérivés selon la revendication 1. 3.- Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire agir un chlorure d'acide de formule Ar - CO C1 (11) sur une amino-l pipérazine de formule Ar et ayant la même signification que dans la formule (I).