Brevet FR2130659A1 — publié le 19721103

-1- 2130659 La présente invention concerne des dérivés de phényl-alcanols substitués de formule générale I : (CEo) V, 2yn r^o-cr- 10 dans laquelle : 1 R represente OH, un groupe alcoxy contenant Jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalcoxy contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupe aryloxy contenant 6 à 12 atomes de carbone, un groupe aralcoxy contenant 7 à 12 atomes de carbone ou un 15 groupe acyloxy contenant Jusqu'à 18, de préférence, Jusqu'à 6 atomes de carbone, R^ représente H, un groupe alcoyle contenant Jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalcoyle contenant Jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupe aryle contenant 6 à 12 atomes de carbone, 20 un groupe aralcoyle contenant 7 à 12 atomes de carbone ou un groupe acyle contenant Jusqu'à 18, de préférence, Jusqu'à 6 atomes de carbone, R représente H ou CBU, ji R représente Cl, Br ou CH^ et 25 n représente 2 ou 3; l'invention concerne également les sels d'addition acide physiologiquement compatibles de ces dérivés, ainsi que leurs sels • d'ammonium quaternaires. On a trouvé qu'avec une bonne compatibilité, les com-50 posés de formule I, ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables exerçaient une remarquable activité antiphlogistique accompagnée d'une bonne activité analgésique et antipyrétique. En outre, ils exercent des activités bactériostatiques, bactéricides, antiprotozoaires, diurétiques, de réduction de la teneur en 55 sucre du samï, cholérétiques, de réduction de la teneur en cholestérol et de protection contre les rayons. -Bn conséquence, les composés de formule ï, ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables peuvent être employés comme médicaments, ainsi que 72 10390 2 2130659 comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres médicaments . En conséquence, la présente invention concerne des dérivés de phényl-alcanols, substitués de formule I, ainsi que 5 leurs sels d'addition^M^eurs sels d'ammonium quaternaires. En outre, la présente invention concerne les composés répondant aux formule préférées la à Iq ci-après, ainsi que leur sels d'addition acide et leurs sels d'ammonium quaternaires, ces formules correspondant à la formule I, tandis que les 10 radicaux non spécifiés davantage ont les significations indi- 15 la Ib le Id le If Ig Ih Ii 13 Ik II Im 25 In Io ip Ici 20 quées ci-dessus, avec les exceptions suivantes 1 oh; R' = R1 = R1 = R1 = R2 = R2 = R2 = R2 = R5 = 0-acyle; OH, n = 3; 0-acyle, n = 3; H; acyle; H, n =-3; acyle, n = 3; CH3; Cl; = OH, R = CH3, n = 3; = OH, R2 = H, R5 = CH5, R4 = Cl; = 0-acyle, R2 = H, R3 = CH3, R4 = Clî = 0-acyle, R2 = acyle, R3 = CH^, R4 = Cl; = OH, R2 = H, R3 = CH3, R4 = Cl, n = 3; = O-acyle, R2 = H, R3 = CH3, R4 = Cl, n = 3; = 0-acyle, R2 = acyle, R3 = CH3, R4 = Cl, n = 3; le groupe acyle représentant un radical acide contenant jusqu'à 30 18, de préférence, jusqu'à 6 atomes de carbone. L'invention concerne également un procédé de préparation de dérivés de phényl-alcanols substitués de formule générale I : - 35 (ch9) 2yn- r2o-ch- CHR3 - CE2R1 R 72 10390 -3- 2130659 dans laquelle R représente OH, un groupe alcoxy contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalcoxy contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupe aryloxy contenant 6 à 12 atomes de car-5 bone, un groupe aralcoxy contenant 7 à 12 atomes de carbone ou un groupe acyloxy contenant jusqu'à 18, de préférence, jusqu'à 6 atomes de carbone, R^ représente H, un groupe alcoyle contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalcoyle contenant jusqu'à 6 atomes de 10 carbone, un groupe aryle contenant 6 à 12 atomes de carbone, un groupe aralcoyle contenant 7 à 12 atomes de carbone ou un groupe acyle contenant jusqu'à 18, de préférence, jusqu'à 6 atomes de carbone, R représente H ou CEU, Il ? 15 R represente 01, Br ou GH^ et n représente 2 ou 3; l'invention concerne également un procédé de préparation des sels d'addition acide et des sels d'ammonium, quaternaires de ces dérivés, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir un com-20 posé de formule générale II : R^G-CH- ^5 (CH2)n H (' )— X' II dans laquelle : X represente un radical transformable en un groupement de formule -CnR^-CK-R1 (= S1), 1 50 avec un agent transformant le groupe X en un groupement de formule Z , ou en ce qu'on fait réagir un composé de formule III : X*~~ - CHR^ - CE H1 III dans laquelle X represente un radical transformable en un grou-55 peinent de formule : (^-2^n ^ ^ ^ C-1)» R*"C—CH CH,-, R4 72 10390 -4- 2130659 avec un agent transformant le groupe X en un groupement de for-mule w , et/ou en ce qu'on transforme éventuellement un composé obtenu de formule I en un autre composé de formule I et/ou en ce qu'on 5 transforme éventuellement un composé obtenu de formule I en ses sels d'addition acide physiologiquement acceptables ou ses composés d'ammonium quaternaire, ou encore on le libère de ses sels d'addition acide et en ce qu'on sépare éventuellement les racé-mates ou les mélanges de racémates obtenus en racémates purs 10 et/ou en énantiomères. L'invention concerne également un procédé de préparation de produits pharmaceutiques, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on met, sous une forme de dosage appropriée, au moins un composé de formule générale I, éventuellement avec au moins une 15 substance auxiliaire ou une substance support solide, liquide ou semi-liquide et éventuellement avec au moins une autre matière active, l'invention concernant également un procédé de préparation de produits pharmaceutiques contenant une dose active d'un composé de formule I avec au moins une substance support ou un 20 additif solide, liquide ou semi-liquide, en particulier, des produits pharmaceutiques contenant 0,1 - 100 mg d'un composé de formule I avec au moins une substance support ou un additif solide, liquide ou semi-liquide; l'invention concerne également un procédé en vue de produire une action antiphlogistique, analgé-^5 sique et/ou antipyrétique chez les êtres vivants, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on administre une dose active d';u.n composé de formule I. L'invention concerne également l'utilisation de composés de formule I pour la préparation de médicaments. 1 -v 4- 1 2 yQ Dans les formules ci-dessus, E à E , n, X et X ont les significations mentionnées. Outre un groupe 0H libre, E représente également un groupe 0H éthérifié ou estérifié. Si E représente un groupe OH éthérifié, il s'agit, par exemple, de groupes alcoxy tels que 35 les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec.-butoxy, isobutoxy, tert.^butoxy, amyloxy, isoamyloxy, hexyl-oxy ou isohexyloxy, de groupes cycloalcoxy tels que les groupes cyclobutyloxy, cyclopentyloxy ou cyclohexyloxy, de groupes hétéro- 72 10390 2130659 cyclo-alcoxy tels que les groupes tétrahydrofuran-21-yloxy, tétra-hydropyran-2'-yloxy, 4-' -aleoxytétrahydropyran-4-1-yloxy, de groupes aryloxy tels que les groupes phénoxy, p-tolyloxy, xylyloxy ou naphtyloxy, ainsi que de groupes aralcoxy tels que les groupes 5 benzyloxy, 1-phényléthyloxy ou 2-phényléthyloxy. Lorsque R représente un groupe OH estérifie, il est estérifié, de préférence, avec un acide suifonique ou carboxy-lique aliphatique, cycloaliphatique, aromatique, araliphatique ou hétérocyclique saturé ou non et substitué ou non. Les acides 'iO carboxyliques préférés sont les acides gras contenant 1 à 18, en particulier, 1 à 6 atomes de carbone, par exemple, l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide "butyrique, l'acide isobutyrique, l'acide valérique, l'acide isovalé-riaue, l'acide caproïque, l'acide isocaproïque, l'acide oenan-15 thiaue, l'acide caprylique, l'acide caprique, l'acide laurique, l'acide .myristique, l'acide palmitique ou l'acide stéariquej toutefois, il peut également s'agir d'autres acides carboxyliques tels que l'acide pivalique, l'acide diéthylacétique, l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide piiné-lique, l'acide acrylique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide cycloliexane-carboxylique, l'acide benzoïque, l'acide pilénylacétique, l'acide phénylpropionique, l'acide gluconique, l'acide furanne-2-carboxylique, l'acide nicotiniaue ou l'acide isonicotinique. 25 En outre, le groupe OH peut également être estérifié avec des acides sulfoniques tels que l'acide méthane-suifonique, l'acide éthane-disulfonique, l'acide (3-h.ydroxy é thane-suif oni que, l'acide p-toluène-sulfonique, l'acide p-bromobenzène-sulfonique, l'acide naphtalène-monosuifonique, l'acide naphtalène-disuifoni-j>0 que ou l'acide camphosulfonique, mais également avec des acides inorganiques, de préférence, l'acide sulfuriaue, ou encore avec des acides phosphoriques tels que l'acide orthophosphorique. Outre l'hydrogène, représente un groupe alcoyle contenant jusqu'à 6 atomes de carbone ou un groupe acyle contenant 35 jusqu'à 18, de préférence, jusqu'à 6 atomes de carbone, par exemple, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec.-butyle, isobutyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle ou iso-hexyle; parmi les groupes acyles, il y a, par exemple, les acides mentionnés ci-dessus pour R . 72 10390 -6- 2130659 1 X représente un radical pouvant être transformé en un groupement de formule Z . Il s'agit, en particulier, de groupes A de formule -CHR -A, A représentant un radical pouvant être trans- i formé en un radical -CH^R par réaction avec un agent réducteur. 5 En conséquence, le radical A est, par exemple, un groupe aldéhyde pouvant également être à modification fonctionnelle, par exemple, sous forme d'un groupe acétal tel qu'un groupe dialcoyl-acétal» de préférence, un groupe diméthyl-acétal ou diéthyl-acétal, ou encore sous forme d'un groupe alcoylène-acétal, de préférence, un 10 groupe éthylène-acétal ou 1,2-propylène-acétal, ou encore un groupe carboxy éventuellement à modification fonctionnelle, de préférence, un groupe alcoxycarbonyle contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, en particulier, un groupe méthoxycarbonyle, éthoxycarbo-nyle ou i s oprop oxyc arb onyle ou un groupe aralcoxycarbonyle conte-15 nant jusqu'à 9 atomes de carbone, en particulier, un groupe benzyloxycarbonyle; toutefois, il peut également être un groupe d'halogénure d'acide carboxylique, de préférence, un groupe de chlorure ou de bromure d'acide carboxylique, un groupe d'anhydride d'acide carboxylique contenant jusqu'à 16 atomes de car-20 bone, de préférence, un groupe acétoxycarbonyle, un groupe d'a- zide ou d'ami de d'acide carboxylique ou encore un groupe nitrile. 1 1 X peut également être, par exemple, un des groupes Z à Z4 ci-après : -C(=CH„)-CH„k'1 (=Z2), -0(-GH,)=0Hr'1 (= Z5), 1 ix. ^ -CH=CHK (= Z ). 1 3 25 En outre, X peut être un groupe de formule -CHR -CHL^Y dans laquelle Y représente Cl, Br, J ou un groupe OH modifié par réaction, par exemple, un groupe aieoyl-sulfonyloxy contenant jusqu'à 4- atomes de carbone, de préférence, un groupe méthane-suifo-nyloxy ou éthane-sulfonyloxy, ou encore un groupe arylsulfonyloxy 30 contenant jusqu'à 10 atomes de carbone, de préférence, un groupe p-tolylsulfonyloxy ou un groupe p-bromosulfonyloxy; toutefois, il peut également représenter un groupe tétrahydropyranyloxy. 1 Enfin, X peut également représenter un groupe oxiran-2-yle ou 2-méthyl-oxiran-2-yle. 35 X*1 est un radical pouvant être transformé en un groupe- ment de formule W . Dans ce cas, il s'agit, de préférence, d'un des groupements à vfi ci-après : 72 10390 -7- 2130659 dans laquelle U représente y-(ch2)n-ch(or2)-ch.-, u_m (' xn> y-ch2-ch(gr2)-(ch2)^-, GH.-.-CE-(GH„) - ou \ 0 r4 ^ (chq) -ch-gh,.- : (CH2)n H \\— dans laquelle Y^ représente r^g-ch rrw- \ -/ 01 ou ■br? w5 / vs gh=ch-f -n u \ , ( r20-ch cïï2 \=/ r20gh -ch2 w4 w5 où m représente (n-2) ; C dans laquelle R^ représente (hr y), (h,gm) ou 0 et M est un équivalent d'un atome de métal, de préférence, Ma ou K. Dans la spécification ci-après, par l'expression "solvant habituel", on entend vin solvant inerte approprié pour la réaction en question, en particulier, l'eau, un hydrocarbure tel que l'heptane, le cyclohexane, le benzène ou le toluène, un hydrocarbure halogéné tel que le chloroforme, le chlorure d'éthy- 72 10390 -8- 2130659 lène, l'hexachlorobutadiène ou le chlorobenzène, un alcool tel que le méthanol, l'éthanol, l'éther monoéthylique d'éthylène-glycol ou le tert-butanol, un éther tel que l'éther diéthylique, l'éther diméthylique d'éthylène-glycol, le tétrahydrofuranne ou 5 le dioxanne, une cétone telle que l'acétone, la butanone ou l'acé-tophénone, un ester tel que l'acétate d'éthyle, un solvant dipo-laire aprotique tel que le diméthylformamide, 11acétonitrile, le suifoxyde de diméthyle, la tétraméthylurée, le tétrahydrothio-phène-1,1-dioxyde, le carbonate de propylène ou le triamide d'a-10 cide hexaméthylphosphorique, ou encore un mélange de ces solvants . 'l ô Dans les composés de départ de formule II (X = -CHE -A; A = groupe carboxy éventuellement à modification fonctionnelle), il s'agit, de préférence, d'acides 3-chloro-4-(5-hydroxy-pyrroli-15 dino)-phénylacétiques ou 3-chloro-4—(3-hydroxy-pipéridino)-phényl-acétiques substitués ou encore d'acides 2-|_3-chloro-4— (3-hydroxy-pyrrolidino)-phénylj-propioniques ou 2-L3-chloro-4— (3-hydroxy-pipéridino)-phényl]-propioniques substitués ou leurs esters, de préférence, leurs esters alcoyliques, en particulier, leurs es-20 ters méthyliques ou éthyliques, leurs halogénures d'acides, de préférence, leurs chlorures ou leurs bromures, leurs anhydrides, éventuellement leurs anhydrides mixtes avec d'autres acides, leurs azides d'acides, leurs amides ou leurs nitriles. Toutefois, ils peuvent également être les acides correspondants subs-25 titués en position 3 du noyau phényle par Br ou CH^ (au lieu de Cl) ou leurs dérivés fonctionnels précités. Les composés de départ de formule II (X^ = -CHR^-A; A = groupe carboxy éventuellement à modification fonctionnelle) sont connus ou peuvent être préparés suivant des procédés connus 30 décrits dans la littérature. C'est ainsi que, par exemple, on obtient les amides 1 3 de formule II (X = -CHR -COEH^) en versant les bromures ou les chlorures d'acides carboxyliaues correspondants (ces derniers sont obtenus, à leur tour, par traitement des acides libres avec 35 un chlorure ou un bromure d'acide inorganique tel que SOCl,,, ÛO-CI^, tCl^, PCl^, -t'OCl^, ïBr^, i-OBr^) dans une solution ammoniacale aqueuse en excès, bi, au lieu d'ammoniaque, on emploie une monoalcoylamine ou une diaieoylamine, on obtient alors les 72 10390 2130659 25 monoalcoylamides ou les dialcoylamides correspondants. On obtient i 1 les azides d'acides de formule II (X = -CHR GûïT^) suivant des procédés connus, par exemple, en faisant réagir les halogénures d'acides avec Naft-. J *1 On obtient les anhydrides de formule II (X = 3 6 6 -CHR -GOCCOR ; R = n'importe quel radical organique mais, de préférence, CH^- ou 10 VT 2'n >) K ("' X) CHR3-) R20-CH CH., i !.. d. suivant des procédés connus, par exemple, en faisant réagir des 15 sels de métaux alcalins des acides de formule II (X = 3 -GHR -CO.GR) avec une quantité équimoléculaire d'un halogénure d'acide ou par chauffage de l'acide de formule II (X = -CHR^-COOH) avec de 1'acétanhydride; pour obtenir les anhydrides mixtes avec de l'acide acétiaue, on peut également faire réagir si T 20 les acides de formule II (X = -CHR^-COOH) avec des cétènes. On obtient les nitriles de formule II (X^ = -CER^-CH), par exemple, de façon connue, à partir de composés de formule IV: (CH..) N ( M GHR^Ï IV . ^ n , x / R^O-CH CE 2 par réaction avec un cyanure inorganique, de préférence, fiaCN 50 ou KCK. flans de nombreux cas, on peut également préparer un i 3 nitrile de formule II (X = -CHR -CN) par déshydratation à par- -A 6 tir d'un ami de de formule II (X = -CHR —COiTR^)* On obtient les aldéhydes de formule II (X = -CHR -CHO), 55 par exemple, en faisant réagir une acétophénone de formule V (R7 = H) : 72 10390 10 2130659 (CH9)„ N C0-CH2R7 r2o-ch avec du chlorure de méthoxy-méthyl-triphényl-phosphonium, puis par hydrolyse acide. On obtient les alcools allyliques substitués en posi- 1 2 tion 2 ou leurs dérivés fonctionnels de formule II (X = Z ), 10 par exemple, en faisant réagir un -alcoxy-acétophénone de 7 8 R formule V (R = OR ,Regroupe alcoxy contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, groupe cycloalcoxy contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, groupe aryloxy contenant 6 à 12 atomes de carbone, groupe aralcoxy contenant 7 à 12 atomes de carbone ou groupe 15 acyloxy contenant jusqu'à 18, de préférence, jusqu'à 6 atomes de carbone) avec du bromure de triphényl-méthyl-phosphonium et du phényl-lithium. On obtient les éthers vinyliques ou les esters viny-liquesde formule II (X^ = Z^ ou Z^), par -exemple, à partir 20 d'aldéhydes de formule II (X1 = CHR^ -CH0) par chauffage dans un mélange d'un anhydride d'acide et d'un sel alcalin du même acide. De préférence, .on emploie les énolacétates que l'on obtient à partir des aldéhydes de formule II par chauffage avec un mélange d'acétanhydride et d'acétate de sodium. -1 25 On obtient les oxydes de styrène II (X = groupe oxiran-2-yle ou 2-méthyl-oxiran-2-yle) à partir des styrènes correspondants suivant des procédés connus, par exemple, par traitement avec de l'acide trifluoroperacétique ou de -l'acide perbenzoïque. 2 2 30 On peut préparer des composés de formule III (X =W ) suivant des procédés connus en soi en faisant réagir des composés de formule YI : Y-(CH2)n-cH(0R2)-CH2-Y . VI ou des composés de formule Vlla ou Vllb : 35 (?&,)- ^CH-CH2-Y Vlla CH-(CH2)n-Y VIIb 72 10390 -11- 2130659 G 4 avec un compose de formule VIII (R = R ) CrtE^CH^R1 VIII On obtient les sels de diazonium de formule III 2 6 10 (X = «r ), par exemple, suivant des procédés connus en soi, notamment en faisant réagir un composé de formule IX Br // \V CHH5-0H2H1 IX 15 avec une 2-hydroxy-pipéridine ou une 5-hydroxy-pyrrolidine ou 20 leurs dérivés O-alcoyles ou 0-acyles, par réduction du groupe nitro, de préférence, avec un métal commun dans une solution d'un acide minéral, par exemple, avec ï'e dans du HC1 dilué, ou par hydrogénation catalytique, mais également dans un milieu alcalin, par exemple, avec de la poudre de Zn dans du NaOH 25 aqueux, ainsi que par diazotation ultérieure à des températures comprises entre -^O et +5°, de préférence, à 0° dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique ou d'acide bromhydrique, par addition de la quantité calculée d'un nitrite inorganique, de préférence, fiaîi02 ou KùO^. Toutefois, on peut également travailler j>0 dans un des solvants organiques habituels et l'on peut réaliser la diazotation par addition d'un nitrite organique tel que le nitrite de n-butyle, le nitrite de n-amyle ou le nitrite d'iso-amyle, de préférence, en présence de MCI ou de MBr. Ln obtient les composés de formule III (X^ = .'A), par exemple, à partir des 2-(4—aœinophényl)-éthanols ou des 2-(4-aminophényl)-propanols de formule VIII = ri) par réaction avec ces composés de formule VI, Vlla ou Vllb. 2 5 On obtient les composés de formule III (X = Tflr), par 72 10390 12 2130659 exemple, de façon connue en soi, à partir de composés de formule X : ch=ch-(ch2) ch -CHR3 -CH2R1 X par bromation, de préférence, avec un bromo-imide tel que le 10 n-bromo-succinimide, dans un des solvants habituels, à des températures comprises entre 20 et 120°, de préférence, à la température d'ébullition du solvant, éventuellement avec irradiation simultanée d'une lumière ayant, de préférence, une courte longueur d'onde, puis par solvolyse. En fonction de l'agent 15 solvolysant utilisé, on obtient des alcools de formule III (X2=W5) ; R2=H) ou des esters de formule III (X2=W^;R2=groupe acyle). On peut obtenir des composés de départ de formule III 9 fs R (X =?W ;R3=0), par exemple, à partir de composés de formule 20 IX par réaction avec un 3-pipéridone-éthylène-cétal ou un 3- pyrrolidone-éthylène-cétal, puis par réduction du groupe nitro, diazotation et échange du groupe diazonium contre du chlore ou du brome avec saponification simultanée du groupe cétal. Si R représente, par exemple, (H,Br), on obtient alors les composés 25 correspondants de formule III par bromation de composés de formule X, puis par hydrogénation. Suivant l'invention, on obtient aisément les -composés de formule I à partir des composés de formule II (X = -CHR -A) par traitement avec un agent réducteur, de préférence, un agent des-30 hydratant,en particulier,avec un hydr'ure métallique complexe. Comme agents réducteurs, on pèut également employer de l'hydrogène obtenu par voie catalytique, de l'hydrogène à l'état naissant ou des agents réducteurs chimiques. Comme catalyseurs pour les hydrogénations catalytiques, 35 on peut employer, par exemple, des catalyseurs de métaux nobles, de nickel et de cobalt et, en outre, pour la réduction de dérivés d'acides carboxyliques, on peut également employer des catalyseurs mixtes tels que l'oxyde de cuivre/chrome. Les catalyseurs 72 10390 -13- 2130659 de métaux nobles peuvent se présenter sur des supports (par exemple du platine sur du charbon, du palladium sur du carbonate de calcium ou du carbonate de strontium), sous forme de catalyseurs d'oxydes (par exemple, l'oxyde de platine) ou sous forme de cata-5 lyseurs métalliques finement divisés. Les catalyseurs de nickel et de cobalt sont avantageusement employés sous forme de métaux de Raney, ainsi que sous forme de nickel sur du kieselguhr ou de la pierre ponce comme support. On peut effectuer l'hydrogénation à la température ambiante et sous pression normale ou également 10 à température élevée et/ou sous forte pression. De préférence, on travaille sous des pressions comprises entre 1 et 100 atmosphères, parfois tout comme lors de l'hydrogénation d'esters, par exemple, avec de l'acétate de cobalt (II), également sous des pressions élevées et à des températures comprises entre -80 et 200°, prin-15 cipalement, des températures comprises entre la température ambiante e.t +100°. On effectue avantageusement la réaction en présence d'un des solvants habituels. Pour l'hydrogénation, on peut employer les composés libres ou les sels correspondants, par exemple, les chlorhydrates ou les sels de sodium. 20 Lors de l'hydrogénation de liaisons multiples, on tra vaille, de préférence, sous pression normale en interrompant l'hydrogénation après absorption de la quantité calculée d'hydrogène. En principe, on peut travailler dans un domaine acide, neutre ou basique. k5 En outre, comme procédé de réduction, on peut générale ment appliquer la réaction avec de l'hydrogène naissant. On peut obtenir ce dernier, par exemple, par traitement de métaux avec des acides ou des bases. C'est ainsi que, par exemple, on peut employer un mélange de zinc avec un acide ou une lessive alcaline, 30 un mélange de fer avec de l'acide chlorhydrique ou de l'acide acétique ou un mélange d'étain avec de l'acide chlorhydrique. On peut également employer du sodium ou un autre métal alcalin dans un alcool tel que l'éthanol, l'isopropanol, le butanol, l'alcool amylique, l'alcool isoamylique ou le phénol; dans ce cas, lors 55 réductions de dérivés d'acides carboxyliques suivant la réaction de Bouveault-Blanc, on travaille, de préférence, à la température d'ébullition de l'alcool utilisé. En outre, on peut employer un alliage d'aluminium et de nickel dans une solution 72 10390 -14- 2130659 alcaline aqueuse, en ajoutant éventuellement de l'éthanol. Pour former l'hydrogène naissant, on peut également employer de l'amalgame de sodium ou d'aluminium en solution aqueuse ou en solution alcoolique aqueuse. On peut également effectuer la réaction 5 en phase hétérogène; dans ce cas, on emploie avantageusement une phase aqueuse et une phase de benzène ou de toluène. Les tempé-" ratures réactionnelles employées sont comprises entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant utilisé. Si, comme agent réducteur, on emploie un hydrure métal-10 lique complexe, principalement LiAlïï^, BaAlH2 (OCH^CH^OCHj. )2 ou en ajoutant éventuellement des catalyseurs tels que , . AlCl^ ou LiBr, on travaille alors avantageusement en présence d'un des solvants habituels, de préférence, dans un éther tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. On ef-15 fectue avantageusement les réactions entre -80° et le point d'ébullition du solvant. La décomposition des complexes métalliques formés peut avoir lieu de la manière habituelle, par exemple, avec de l'éther humide ou une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. Un agent réducteur particulièrement préféré est le 20 NaAM^COCH^OH^OOHj^; on peut l'employer pour la réduction d'aldéhydes, d'acides carboxyliques, d'esters d'acides carboxyliques, d'anhydrides d'acides carboxyliques et d'halogénures d'acides 13 carboxyliques de formule II (X = -CHR -A) en composés de formule I. 25 Sn outre, les aldéhydes de formule II (X^ = -CHR^-CHO) peuvent être réduits suivant la réaction de Meerwein-Ponndorf; dans ce cas, on travaille avec des alcoolates d'aluminium, de préférence, l'isopropylate ou l'éthylate d'aluminium, par exemple, dans du benzène ou du toluène, à des températures comprises entre 50 la température ambiante et le point d'ébullition du solvant. On peut transformer des nitriles de formule II (X = -CHE -CW) en alcools de formule I, par exemple, par traitement avec de l'hydrogène en présence de nickel de E&ney et d'un échan-geur de cations en milieu aqueux. Par réduction, on peut égale- A ^ 25 ment séparer des aHûdes de formule II (X = -CHR -COSH^) en alcools de formule I par électr-olyse en solution méthanolique aqueuse et en présence de chlorure de tétraméthyl-ammonium. On peut également transformer un composé de formule II 72 10390 -15- 213Ô659 ^ 2 3 (X = Z , Z ou Z ) en un composé de formule I par traitement avec des agents réducteurs, de préférence, des agents dégageant de l'hydrogène, par exemple, avec de l'amalgame de sodium ou de l'hydrogène obtenu par voie catalytique. A > Si l'on part d'un époxyde de formule II (X = oxiran- 2-yle ou fi —methyl —oxiran—^ —yle) , on obtient alors les composés de formule I, par exemple, par traitement avec LIaIH^ en présence d'AlCl^ ou avec BH^-Bi'-, de préférence, dans du tétra-hydrofuranne, à 0°. 10 En outre, on obtient les composés de formule I en fai sant réagir un composé halogéné ou un ester d'acide sulfonique 1 6 de formule II (X = -CHR -CH^Y) avec un agent solvolysant tel qu'un alcool, un acide ou également H^O, de préférence, en présence d'un catalyseur acide ou basique, ou avec un sel métallique 15 ou un alcoolate métallique. C'est ainsi que, par exemple, on obtient.des alcools de formule I en saponifiant un composé halogéné de formule II (x'1 = -CHR3-Cii2-Hal; Hal = Cl, Br, J) en solution aqueuse ou en solution alcoolique aqueuse ou encore en suspension en ajoutant éventuellement un unisseur tel qu'un al-20 cool, un glycol ou un éther polyglycolique. Comme agents de saponification, on emploie généralement des bases ou des sels basiques, de préférence, des alcalis tels que KaOH ou KûH; toutefois, on peut également employer des suspensions de CaCOH)^, de Pb(GH)2 ou d'AgOH. On effectue habituel-^5 lement la saponification à température élevée, par exemple, à la température d'ébullition du solvant. Toutefois, on peut également A 5 faire réagir un halogénure de formule II (X = -CHR -CHg-Hal)■ " dans un milieu non acueux en agitant sa solution dans un solvant habituel, en absence d'eau, avec de l'AgOH ou du PbCOH)^ en sus-j>G pension, à la chaleur d'ébullition. a A n x On obtient des éthers de formule I (R = OR ; R = H) y\ Â en faisant réagir des composés de formule II (X = -ChS^-CHgOk; i«- = un équivalent d'un atome de métal, de préférence, îïa ou k) suivant les procédés de la synthèse de .Villiamson, avec un compo->5 sé de formule XI : 10 y -Rlu dans laquelle R^ représente un groupe alcoyle contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalcoyle contenant jusqu'à 6 72 10390 -16- 2130659 atomes de carbone, un groupe aryle contenant 6 à 12 atomes de carbone ou un groupe aralcoyle contenant ? à 12 atomes de carbone. Pour obtenir des produits homogènes, en règle générale, on protège préalablement le groupe OH de l'hétérocycle et l'on 5 sépare à nouveau le groupe protecteur après la réaction. On prépare avantageusement l'alcoolate de sodium par addition goutte à goutte d'une solution de l'alcool de formule I (R = OH) dans un solvant habituel à une fine suspension de la quantité calculée de Ha dans un solvant inerte, de préférence, le toluène ou le 10 xylène. Si l'on emploie les chlorures ou les bromures moins réactifs de formule XI (Y = 01 ou Br), on peut alors ajouter un peu de KJ. On fait bouillir le mélange réactionnel jusqu'à ce qu'il soit devenu neutre. Cn obtient des éthers phényliques en ajoutant un équivalent du phénol en question à la solution alcoo-15 lique de l'alcoolate alcalin et en effectuant, par ailleurs, le traitement complémentaire décrit pour les éthers alcoyliques. Lors de la préparation des éthers phényliques, on peut, en outre, employer de l'eau ou des alcools aqueux comme solvants. Toutefois, on peut également faire réagir des alcoolates ou des phéno- 10 A Afi p Ar\ 25 rer les diéthers de formule I (R = -OR , R = R ) en faisant 13 réagir des composés de départ de formule II (X = -CHR -CH.,0Ii; 2 _10 . R = K ) avec les composés de formule XI. D'une manière analogue, on obtient des esters de for-1 2 mule I (R = C-acyle, R = H), en faisant bouillir les substances 1 3 50 de formule II (X = -CHR -CH^-Y) en solution aqueuse, alcoolique-aqueuse ou alcoolique avec les sels alcalins des acides carboxyliques à estérifier. La réaction est accélérée par l'addition de triéthylamine. Si l'on veut obtenir des acétates de formule 1 2 I (R = OCOCH^; R = H), un procédé préféré consiste à faire 55 bouillir les halo ,'énures ou les esters d'acides sulfoniques de 15 formule II (X = -CHE -Ctu-Y) avec des solutions d'acétate de sodium anhydre dans de l'acide acétique glacial. Pour préparer des 1 2 esters de formule 1 (R 0-acyle, R = H), on peut également 72 10390 -17- 2130659 si faire réagir des composés halogénés de formule II (X = 3 -CHE -CH^-Hal), dans un des solvants inertes habituels, avec des sels d'argent des acides correspondants. Dans toutes ces réactions, afin d'obtenir des produits homogènes, on protège généra-5 lement au préalable le groupe OH de l'hétérocycle et l'on sépare à nouveau le groupe protecteur après la réaction. On peut également transformer des composés obtenus de formule I en d'autres composés de formule I : c'est ainsi que, par exemple, on peut estérifier directement, en diesters de 1 2 10 formule I (R O-acyle, R = acyle), les alcools de formule I 12 (R = OH, E = H) avec un acide en excès, éventuellement en présence d'un des solvants habituels, de préférence, en présence d'un hydrocarbure tel que le benzène ou le toluène. Toutefois, on peut également transformer, par exemple, en un autre diester 1 2 15 de formule I, un diester obtenu de formule I (E = 0-acyle, R = acyle) avec un acide en excès, éventuellement en présence d'un des solvants habituels et/'ou, d'un acide suif onique tel que l'acide p-toluène-sulfonique. On peut préparer des composés de formule I à partir £-0 de matières premières de formule II, X représentant un groupe oxiran-2-yle ou 2-méthyl-oxiran-2-yle, par traitement avec des agents dégageant de l'hydrogène, de préférence, des hydrures tels que ou LiAlE^, en présence d'un acide de Lewis tel que ou A1C1-,. On effectue la réaction dans un des solvants habi-25 tuels, de préférence, dans un éther tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, à des températures comprises entre -20° et +30°, de préférence, entre -5° et +5°• En partant d'un composé de formule III (X = ), on obtient les composés de formule I suivant des procédés connus 50 par réaction avec un agent de cyclisation, de préférence, par chauffage en suspension ou en solution aqueuse, éventuellement en présence d'un catalyseur acide ou basique, ou dans tua des solvants organiques habituels mais, de préférence, dans un acide organique tel que l'acide formique, l'acide acétique ou l'acide 55 propionique, en particulier, en présence d'un catalyseur acide tel que HC1. Un procédé particulièrement préféré et avantageux con- 2 2 siste à ne pas isoler les composés de formule III (X = 13 ), 72 10390 -18- 2130659 mais à les préparer à l'état naissant en présence ou en absence d'un des solvants habituels, en ajoutant éventuellement un catalyseur approprié, pour les cycliser ensuite directement en composés de formule I. Suivant les matières premières employées, 5 on travaille à de basses températures, par exemple, à la température ambiante, ou à des températures plus élevées, de préférence, à la température d'ébullition du solvant employé. Dans des cas particuliers, il peut être nécessaire d'effectuer la réaction sous pression (jusqu'à 200 atmosphères) ou à température 10 plus élevée (jusqu'à 500°). L'emploi d'un catalyseur, par exemple, d'une base telle que NaOH, K0H, le carbonate de sodium ou • de potassium, peut être envisagé, mais n'est pas absolument indispensable. Cn obtient également les composés de formule I lorsque, 15 dans les composés de diazonium de formule III (X^ = W3), on é-change le groupement diazonium contre Cl ou Br suivant des procédés décrits dans la littérature. L'échange contre du chlore est effectué, de préférence, en solution aqueuse, en présence de CU2CI2 suivant le procédé de Sandmeyer. L'échange contre du brome 20 peut avoir lieu, par exemple, en solution aqueuse, en présence de suivant Sandmeyer ou par réaction avec du brome dans le perbromure de diazonium et par ébullition ultérieure dans un solvant approprié, par exemple, l'eau ou un alcool inférieur. Toutefois, on peut également transformer les bromures de diazonium 25 en mercuribromures de diazonium avec HgB^j puis soumettre ces mercuribromures de diazonium à une décomposition thermique en composés bromés désirés. Le radical R peut être introduit dans des composés de 2 4 formule III (X = W ) suivant des procédés décrits dans la litté-30 rature, par substitution directe, de préférence, par traitement avec des agents de chloration ou de bromation. On effectue une chloration, par exemple, par réaction directe avec du chlore élémentaire dans un solvant inerte tel que l'eau, CCl^, l'acide acétique, avec ou sans addition de 25 catalyseurs spécifiques tels que, par exemple, feCl^, AlCl^, SbCl^ ou SnCl^, de préférence-, à une température comprise entre -10° et 100°, par réaction dans une solution forte d'acide chlorhydrique avec H2O2 ou NaClO^, la chloration étant provoquée par 72 10390 -19- 2130659 le chlore formé à l'état naissant, par réaction avec SOgCl^ dans un solvant inerte tel que le chlorobenzène, en présence de catalyseurs formateurs de radicaux, par exenple, des peroxydes, de préférence, à une température comprise entre 80° et 18C° , ou 5 encore par réaction avec HO.Cl ou NGC1 dans du CS2 ou de l'hexane. On effectue une bromation, par exemple, d'une manière particulièrement aisée par réaction directe avec du brome élémentaire dans un solvant inerte tel que, par exemple, CS2, l'acide acétique ou CCl^, en particulier, en ajoutant des catalyseurs spé-10 cifiques faisant office de véhiculeurs de brome, par exemple, des tournures de fer, AlGl^, A13r^, J?eCl^, l'iode ou la pyridine, de préférence, à une température comprise entre -50° et 90°, par réaction avec de l'acide hypobromeux, des hypobromites d'acyle, des N-bromo-imides tels que le I posés de formule III (X = ïr ) par traitement avec des agents réducteurs, de préférence, des agents dégageant de l'hydrogène. C'est ainsi que l'on peut effectuer une hydrogénation de la double liaison de l'hétérocycle suivant un des procédés décrits 25 ci-dessus. On obtient les éthere de formule I (r'' = CHj R^ = R^) _ 2. 6 lorsqu'on fait réagir des composés de formule Ili (X = w ; R"7 = i_H, Glu]), suivant les procédés de la synthèse de williamson, avec un composé de formule aI. Dans ce cas, on travaille, par 50 exemple, dans les conditions réactionnelles décrites ci-dessus. De même, on peut préparer les esters de formule I (E^ = OH; R^ = groupe acyle) suivant les procédés déjà décrits. On peut également préparer les composés de formule I — eL fe 5 à partir de composés de formule Iil (X*~ = ; R = |_H» ^]) Par 55 traitement avec des agents solvolysants tels que des alcools, des acides ou également de préférence, en présence d'un cataly seur acide ou basique, suivant des procédés connus en soi ou par réaction avec un sel métallique ou un alcoolate métallique. 72 10390 -20- 2130659 * * 16 On peut réduire un composé oxo de formule III (X = Y» ; R^ = 0) en composés hydroxy correspondants par traitement avec des agents réducteurs, de préférence, des agents dégageant de l'hydrogène, en particulier, des hydrures métalliques complexes, 5 suivant des procédés connus. Dans ce cas, les conditions réac-tionnelles doivent être choisies, par exemple par l'emploi de NaBH^ dans du méthanol, éventuellement en présence de chlorure d1 aluminium, ou de "bromure de lithium, de telle sorte~que le noyau phényle ne soit pas réduit. On travaille avantageusement en pré-10 sence d'un des solvants habituels, de préférence, dans un alcool inférieur, l'éther, le tétrahydrofuranne ou l'éther diméthylique d'étnylène-glycol. On achève avantageusement la réaction en faisant bouillir le mélange réactionnel. La décomposition des complexes métalliques formés peut avoir lieu de la manière habi-15 tuelle, par exemple, avec une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. Une variante des procédés décrits ci-dessus consiste à partir d'un composé X2-X^ (x'' = -CHR^-A, Z2, 'i? ou Z^; X^ = \? ou avec B? = 0), puis faire réagir ce composé avec un des 20 agents réducteurs décrits ci-dessus. Dans ce cas, il se forme des composés intermédiaires de formule II (X^ = -CBR^-A, Z2, Z3 ou Z4) ou de formule III (X2 = ou avec si? = 0) que l'on fait réagir davantage, sans les isoler, pour obtenir les composés de formule I. 25 On peut également faire réagir un composé de formule X2-X1 (X1 = -CHR^-CJEUY; X2 = V.6 avec R5 = [H, Yj) avec un des agents solvolysants décrits ci-dessus, ne pas isoler les composés formés de formule II (X^ = -CHR^-CHQY) ou de formule III 2 6 3 (X = w avec R = [_H, Y]), mais les faire réagir directement 50 avec un solvant en excès pour obtenir des composés de formule I. toutefois, on peut également faire réagir ces composés de départ 2 1 de formule X -i avec deux équivalents d'un sel métallique ou d'un alcoolate métallique pour obtenir des composés de formule I. Il est particulièrement avantageux de transformer un composé pi? obtenu de formule I (R = OH, R^ = H) en un diéther de formule I (r'' = CE^, E^ = R'^) ou en un diester de formule I (R^ = 0-acyle, E^ = acyle) suivant un des procédés décrits en détail ci-dessus par alcoylation ou acylation. Dans ce cas, il se forme 72 10390 -21- 2130659 généralement des monoéthers ou des monoesters intermédiaires correspondants que l'on soumet directement à une alcoylation ou une acylation complémentaire. On peut transformer un composé de formule I en un sel 5 d'addition acide correspondant avec un acide. Pour cette réaction, on emploie des acides donnant des sels physiologiquement acceptables. C'est ainsi que l'on peut employer des acides organiques et inorganiques tels que, par exemple, des acides sulfo-niques ou carboxyliques aliphatiques, alicycliques, aralipha-10 tiques, aromatiques ou hétérocycliques, monobasiques ou poly-basiques, par exemple, l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide pivalique, l'acide diéthylacétique, l'acide oxalique, l'acide mâonique, l'acide succinique, l'acide pimélique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide lactique, 15 l'acide tartrique, l'acide malique, des acides aminocarboxyli- ques, l'acide suifamique, l'acide benzoïque, l'acide salicylique, l'acide phénylpropionique, l'acide citrique, l'acide gluconique, l'acide ascorbique, l'acide nicotinique, l'acide isonicotinique, l'acide méthane-suifonique, l'acide éthane-disuifonique, l'acide 20 (3-hydroxy-éthane-sulfonique, l'acide p-toluène-sulfonique, les acides naphtalène-monosulfoniques, les acides naphtalène-disul-foniques, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, les hydracides halogénés tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, ou encore des acides phosphoriques tels que l'acide orthophospho-25 rique. Inversement, on peut libérer des composés de formule I de leurs sels d'addition acide par traitement avec des bases fortes telles que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium, ou de leurs 50 sels métalliques et d'ammonium par traitement avec des acides, principalement des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. Si les composés de formule I contiennent un centre d'asymétrie, ils se présentent habituellement sous forme racé-55 mique. S'ils comportent deux centres d'asymétrie, lors de la synthèse, ils sont généralement obtenus sous forme de mélanges de deux racémates desquels on peut isoler et obtenir, sous forme pure et de façon connue en soi, les différents racémates, par 72 10390 -dcL- 2130659 exemple, par plusieurs recristallisations dans des solvants appropriés. Les racémates peuvent être séparés en leurs antipodes optiques suivant divers procédés connus indiqués dans la littéra-5 ture. C'est ainsi que l'on peut précipiter et séparer de la sorte quelques mélanges racémiques sous forme d'eutectiques plutôt que sous forme de cristaux mixtes; dans ces cas, on peut également envisager une précipitation sélective. Toutefois, le procédé de séparation chimique est préféré. Ensuite, à partir du mélange 10 racémique, on forme des diastéréo-isomères par réaction avec un agent auxiliaire optiquement actif. C'est ainsi que l'on peut éventuellement faire réagir un acide optiquement actif avec le groupe amino d'un composé de formule I. Par exemple, on peut former des sels diastéréo-isomères des composés de formule I 15 avec des acides optiquement actifs tels que l'acide (+)-tartrique, l'acide (-)-tartrique, l'acide dibenzoyl-(+)-tartrique, l'acide dibenzoyl-(-)-tartrique, l'acide diacétyl-(+)-tartrique, l'acide diacétyl-(-)-tartrique, l'acide camphorique, l'acide p-campho-sulfonique, l'acide (+)-mandélique, l'acide (-)-mandélique, l'a-20 cide (+)-malique, l'acide (-)-malique, l'acide (+)-2-phényl- butyrique, l'acide (-)-2-phényl-butyrique, l'acide (+)-dinitro-diphénique, l'acide (-)-dinitrodiphénique ou l'acide (+)-lactique et l'acide (-)-lactique. On obtient alors 1'énantiomère désiré de formule I par séparation de l'agent auxiliaire optiquement 25 actif suivant des procédés connus. En outre, on peut transformer les composés hydroxy de 1 2 formule I (R = OH et/ou R = H) en esters diastéréo-isomères appropriés par estérification avec un des acides optiquement actifs précités, ces esters pouvant être séparés en raison de 30 leurs propriétés différentes. On obtient chaque fois les composés optiquement actifs de formule I par saponification du dia-stéréo-isomère pur. Toutefois, on peut également préparer tout d'abord les esters acides d'acide phtalique ou d'acide succi-nique avec l'anhydride d'acide phtalique "ou l'anhydride d'acide 35 succinique, pour transformer ensuite les acides dibasiques ainsi obtenus en sels diastéréo-isomères, par exemple, avec une des bases optiquement actives ci-après, les énantiomères purs étant obtenus à partir de ces sels : la quinine, la cinchonidine, la 72 10390 2130659 brucine, la cinchonine, 1'hydroxyhydrindamine, la morphine, la 1-phényléthylamine, la 1-naphtyléthylamine, la phényloxynaphtyl-méthylamine, la quiniaine ou la strychnine. Il est particulièrement avantageux d'effectuer la sé-5 paration des racémates ou des mélanges de racémates par des procédés chromatographiques. Pour la séparation en énantiomères purs, on peut employer des matières supports optiquement actives telles que, par exemple, l'acide tartriaue, l'amidon, le sucre de canne, la cellulose ou la cellulose acétylée, ainsi que des 10 agents de développement optiquement inactifs et/ou optiquement actifs, ou encore une matière support optiquement inactive telle que, par exemple, le gel de silice ou l'oxyde d'aluminium, en combinaison avec un agent de développement optiquement actif. Les antipodes optiques peuvent également être séparés par voie 'i5 biochimique en appliquant des réactions enzymatiques sélectives. Par exemple, dans le cas d'un ester du mélange racémique, on peut employer une hydrolase pour la formation préférentielle d'une forme optiquement active qui saponifie sélectivement un des énantiomères, en laissant l'autre inchangé. 20 En outre, on peut évidemment obtenir des composés op tiquement actifs suivant les procédés décrits en employant des matières premières qui sont déjà optiquement actives. Les nouveaux composés peuvent être employés comme médicaments en médecine humaine ou vétérinaire en mélange avec des 25 supports de médicaments solides, liquides et/ou semi-liquides. Parmi les substances supports, il y a les matières inorganiques ou organiques appropriées pour l'application parentérale, enté-raie ou topique et qui ne réagissent pas avec les nouveaux composés, par exemple, l'eau, les huiles végétales, les alcools ben--jC zyliaues, les polyéthylène-glycols, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, la vaseline et la cho-lestérine. Pour l'application parentérale, on emploie, en particulier, des solutions, de préférence, des solutions huileuses ou aqueuses, de même que des suspensions, des émulsions ou des im-25 plantations. Pour l'application entérale, on peut employer des comprimés, aes dragées, des sirops, des jus ou des suppositoires et, pour l'application topique, des pommades, des crèmes ou des poudres. On peut éventuellement stériliser les préparations indi 72 10390 -d 4~ 2130659 quées ou-les additionner de substances auxiliaires telles que des lubrifiants, des agents de conservation, des stabilisants ou des agents mouillants, des émulsifiants, des sels en vue d'influencer la pression osmotique, des substances tampons, des colorants, 5 des agents donnant du goût et/ou des arômes. Ces substances sont administrées, de préférence, en une dose de 0,1 à 2000 mg par unité de dosage. KXËIviPLE 1 a) On hydrogène 3,6 g d'alcool 2-[3-chloro-4-(3-hydroxy-10 pipéridino)-phényl]-allylique (que l'on peut préparer à partir d'alcool 2-(3-nitro-4-chlorophényl)-allylique et de 3-hydroxy-pipéridine, par réduction catalytique en un ami no-composé, diazotation et échange du groupe diazonium contre du chlore) dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle avec de l'hydrogène, à 15 la température ambiante et en présence de 0,6 g d'un catalyseur de■charbon palladié (5 % en poids de Pd). Au terme de l'absorption d'hydrogène, on filtre, on évapore le filtrat et l'on fractionne le résidu. On obtient le 2-|_3-chloro-4— (3-hydroxypipéridi-no)-phényl]-propanol-(1 ) sous forme d'un mélange, de deux racé-20 mates. Point d'ébullition : 180°/0,05 mm. Point de fusion : 75-82°. D'une manière analogue, à partir de : 1'alcool 2-L3-chloro-4-(3-hydroxypyrrolidino)-phénylJ-allylique, l'alcool 2-j_3-bromo-4-(3-hydroxypyrro 1 idino)-phény 1 ]-allylique, 25 11 alcool 2-j_3-méthyl-4—(3-hydroxypyrrolidino)-phényl]-allylique, 11 aieool 2-[_ 3-bromo-4- (3-hydroxypipéridino) -phényl] -allyli que, 11 alcool 2-L3-méthyl-4-(3-hydroxypipéridino)-phényl]-allylique, par hydrogénation en présence de charbon palladié, on obtient : le 2-j_3-chloro-4—(3-hydroxypyrrolidino) -phénylj-1-propanol, 20 point d'ébullition : 186-192°/0,01 mm, le 2-|_3-bromi-4-(3-hydroxypyrrolidino)-phénylJ-1 -propanol, le 2-^3-méthyl-4-(3-hydroxypyrrolidino)-phényl]-1-propanol, le 2-[_3-bromo-4--(3-hydroxypipéridino)-phényl]-1-propanol, le 2-i_3-méthyl-4-(^-hydroxypipéridino)-phénylj-1-propanol. 35 b) On dissout 5,4 g de 2-j_3-chloro-4— (3-hydroxypipéri dino) -phénylj-1-propanol (point de fusion : 75 - 82°) dans 60 ml de diméthylformainide puis, tout en agitant sous une atmosphère d'azote, on ajoute 1 g de NaH, on continue à agiter pendant 72 10390 2 heures supplémentaires à 40°, on ajoute ensuite lentement goutte à goutte 6,2 g d'iodure de méthyle, on dissout dans 10 ml de diméthylformamide, on agite à 50-60° et, après 5 heures, on ajoute encore 3,1 g d'iodure de méthyle dans 10 ml de diméthyl-5 formamide et l'on continue à agiter pendant 13 heures supplémentaires à 50-60°. On verse la solution réactionnelle dans de l'eau, on l'extrait avec de l'éther, on lave la phase d'étheravec de l'eau, on la sèche sur du 3Sa2SO^, on sépare l'éther par distillation et, après purification du résidu par chromatographie 10 (gel de silice/benzène), on obtient le 2-L3-chloro-4- (3-méthoxy-pipéridino)-phényl]-1-méthoxy-propane. Point d'ébullition : 14-3-146°/0,1 mm. D'une manière analogue, en faisant réagir du 2-[3-chloro-4-(3-hydroxypipéridino)-phényl]-1-propanol avec du ITaH 15 et de l'iodure d'éthyle, de l'iodure de n-propyle, de l'iodure d'isopropyle, de l'iodure de n-butyle, de l'iodure d'isobutyle ou de l'iodure de sec-butyle, on obtient : le 2 -|_ 3 -chl or o-4- ( 3 -éthoxypipéridino)-phényl]-1 -éthoxy-propane, le 2-j_3-chloro-4-(3-n-propoxypipéridino)-phénylj-1-n-propoxy-^O propane, le 2-j_3-chloro-4--(3-isopropoxypipéridino)-phényl]-1-isopropoxy-propane, le 2-|_3-chloro-A— (3-n-butoxypipéridino) -phénylJ -1 -n-but oxy-propane, ^5 le 2-L3-chloro-4-(3-isobutoxypipéridino)-phényl]-1-isobutoxy-propane, le 2-j_ 3-chloro-4-(3-sec-butoxypipéridino)-phénylj-1 -sec-butoxy-propane. Au lieu des iodures d'alcoyle précités, on peut égale-30 ment employer les bromures ou les sulfates correspondants. c) On dissout 5,4 g de 2-L3-chloro-4-(3-hydroxypipéri-dino)-phényl]-propanol (point de fusion : 75 - 82°) dans 25 ml de pyridine? on ajoute 25 ml d'acétanhydride, on laisse reposer pendant 24- heures à la température ambiante, on verse le mélange 25 dans de l'eau, on l'extrait avec de l'éther, on le lave avec une solution de uailGG^ et de l'eau, on le sèche sur du SagSO^, on sépare le solvant par distillation et l'on fractionne le résidu. On obtient l'acétate de 2~L3-chloro-4-(3-acétoxypipéridino)- 72 10390 -26~ 2130659 f phénylj-1-propyle sous forme d'un mélange de deux racémates. Point d'ébullition : 175-178°/0,05 mm. D'une manière analogue, à partir du racémate du 2-|_3-chloro-4-(3-hydroxypipéridino)-phényl]-1-propanol d'un point de 5 fusion plus élevé (point de fusion : &3-^>50), on obtient un diacétate d'un point d'ébullition de.175-177°/0,05 mm et, à partir du racémate d'un plus bas point de fusion (point de fusion : 70-72°), on obtient un diacétate d'un point d'ébullition de 175-180°/0,05 mm. 10 EXEMPLE 2 A une suspension de 1 g de LiAlH^ dans 50 ml d'éther, on ajoute goutte à goutte une solution de 5,3 g de 2-L3-chloro-4-(3-hydroxypipéridino)-phényl]-propanai (préparé à partir de 2-|_3-chloro-4—(3-hydroxypipéridino)-phényl]-propionitrile par 15 hydrogénation dans un mélange de pyridine, d'eau et d'acide acétique en présence de nickel de Raney et d'hypophosphite de sodium) dans 20 ml d'éther. On fait bouillir le mélange réactionnel pendant 2 heures, on ajoute 2 ml d'acétate d'éthyle, puis 20 ml d'une solution aqueuse de KH^Cl, on répare la phase d'éther, on 20 la lave avec de l'eau, on la sèche sur du Na2S0^, on sépare le solvant par distillation et l'on obtient le 2-L3-chloro-4-(3-hydroxypipéridino)-phényl]-1-propanol sous forme d'un mélange de deux racémates. Point de fusion : 75 - 82° (dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane). 25 EXEMPLE 3 a) On fait bouillir 6,2 g d'ester éthylique d'acide 2-(_5-chloro-4—(3-hydroxypipéridino)-phénylj-propionique (mélange de deux racémates; point de fusion : 160 - 165°) dans 300 ml de tétrahydrofuranne sec avec 1 g de LiAlÏÏ^. Après refroidissement, 30 on décompose le LiAlH^ en excès avec du tétrahydrofuranne humide, on ajoute goutte à goutte 6 ml de NaOH.aqueux 1 N, on filtre, on sépare le solvant par distillation, on absorbe le résidu dans de l'éther, on le lave avec de l'eau, on le sèche sur du Na^SO^, on sépare le solvant par distillation et l'on obtient le 2-|_3-chlo-55 ro-4-(3-hydroxypipéridino)-phényl]-1-propanol sous forme d'un mélange de deux racémates d'un point de fusion de 75 - 82°. On peut obtenir le même produit d'une manière analopjue à partir d'autres esters de l'acide 2-j_3-chloro-4— (3-hydroxy-pipéridino)-phényl]-propionique ou de l'acide libre lui-même. 72 10390 -27- 2130659 b) On. dissout 5,4 6 de 2-L3-chloro-4-(3-hydroxypipéri-dino)-phényl]-propanol dans ^5 ml de pyridine puis, tout en refroidissant à la glace, on ajoute goutte à goutte 5,6 g cle chlorure d'hexanoyle, on laisse reposer pendant 18 heures à la tempé-3 rature ambiante, puis on verse le mélange dans de l'eau, on l'extrait avec de l'éther et on lave la phase d'éther avec une solution aqueuse de NaHCGj et de l'eau. Après séchage sur du l^SO^, on sépare l'éther par distillation et, après purification par chromâtographie (gel de silice/benzène), on obtient 10 l'hexanoate de 2-|_3-chloro-4-(5-hexanoyloxypipéridino)-phényl]-1-propyle d'un point d'ébullition de 210 - i15°/0,05 mm. D'une manière analogue, par réaction avec du chlorure d'acétyle, du chlorure de propionyle, du chlorure de butyryle, du chlorure de pentanoyle ou du chlorure de benzoyle dans de la 15 pyridine, on obtient : l'acétate de 2-L5-chloro-4-(3-acétoxypipéridino)-phényl]-1-propyle, point d'ébullition 175 - 178°/0,05 mm, le propionate de 2-[_5-chloro-4-(3-propionyloxypipéridino)-phényl] -1-propyle, point d'ébullition : 195 - 200°/'0,1 mm, kO le butyrate de 2-i_3-chloro-4-(3-butyryloxypipéridino)-phényl]-1 -propyle, le pentanoate de 2-i_5-chloro-4-(3-pentanoyloxypipéridino)-phénylj-1-propyle, le benzoate de k-[3-chloro-4-(5-benzoyloxypipéridino)-phényl]-25 1-propyle. ■àÂEJaPL-Ci 4 a) Comme décrit à l'exemple 5, à partir du racémate à bas point de fusion de l'acide 2-L2-chloro-4-(5-hydroxypipéridi-no)-phényl]-propionique (point de fusion : 140 - 143°) ou à par- 2Û tir des esters correspondants, par réduction avec LiAlH^, on obtient le racémate d'un plus bas point de fusion du 2-j_3-chloro-4-(5-hydroxypipéridino)-phényl]-1-propanol (point de fusion : 70 - 7d°). b) Comme décrit à l'exemple 5, à partir du racémate à ^5 point de fusion élev& de l'acide 2-L5-chloro-4-(5-hydroxypipéri- dino)-phénylj-propionique (point de fusion : 179 - 181°) ou à partir des esters correspondants, par réduction avec LiAlH^, on obtient le racémate à point de fusion élevé du 2-j_3-chloro-4- 72 10390 -28- 2130659 (3-hydroxypipéridino)-phényl]-1-propanol (point de fusion : 85-85°). Gomme décrit à l'exemple 3, à partir de : 3 l'acide 5-chloro-4—(5-hydroxypyrrolidino)-phénylacétique, 11 acide 3-bromo-4-(3-hydroxyp;yrrolidino)-phénylacétique, 1'acide -mé thy 1-4-( 3-hydr oxypyrrolidi no)-phényl acétique, 1'acide 3-chloro-4-(5-hydroxypipéridino)-phénylacétique, 11 acide 5-bromo-4-(3-hydroxypipéridino)-phénylacétique, 1G l'acide 3-méthyl-4- (5-hydroxypipéridino)-phénylacétique, 1'acide 2-L3-chloro-4-(3-hydroxypyrrolidino)-phénylj-propionique, l'acide 2-(_3-bromo-4- (3-hydroxypyrrolid±no)-phénylj-propioniaue, l'acide 2-|_3-iaéthyl--if-(3-hydroxypyrrolidino)-phényl]-propionique, 11 acide 2-L3-bromo-4- (3-hydroxypipéridino)-phénylj-propionique, '15 1 ' acide 2-L3-méthyl-4-(3-hydroxypipéridino) -phé nyl] -propi oni que, ou à partir des esters de ces acides, par réduction avec LiAlh^, on obtient : le 2-j_3-chloro-4-(3-hydroxypyrrolidino)-phcnyl]-éthanol, le 2 - [_ 3 -br omo -4- ( 5 -hydr oxypy rro lidino)-phé nyl j - é t han o 1, 20 le 2-i_3-méthyl-4-(3-hydroxypyrrolidino)-phényl]-éthanol, le 2-l_3-chloro-4— (3-hydroxypipéridino)-phényl]-éthanol (point de fusion : 98 - 100° (point d'ébullition : 1b0 - 182°/0,1 mm), le 2-L3-bromo-4-(5-hydroxypipéridino)-phényl]-éthanol, le 2-L 3-mé thyl-4-(5-hydroxypipéridi no)-phényl]-éthanol, ^5 le 2-i_3-chloro-4—(3-hydroxypyrrolidino)-phényl]-1-propanol (point d'ébullition : 186 - 192°/C,1 mm), le 2-|_ 3-bromo-4-( 3-hydroxypyrrolidino )-phényl ]-'i-propanol, le 2-[5-méthyl-4-(5-hydroxypyrrolidino)-phénylj-1-propanol, le 2-L5-bromo-4-(3-hydroxypipéridino)-phényl]-1-propanol, 30 le 2-L5-i;iéthyl-4~(3-hydroxypipéridino)-phénylJ-1 -propanol. Pendant 4 heures, dans un mélange de 40 ml d'eau et de 30 ml d'éthanol avec 2 g de KOE, on fait bouillir 4,7 g de 1-bromo-2-L3-chloro-4-(5-hydroxypipéridino)-phénylj-propane ?5 (préparé à partir de 4-bromo-3-nitroacétophénone par réaction avec de la 3-hydroxypipéridine, hydrogénation catalyticue de la 4-v3-hydroxypipéridino)-5-nitroacétophénone obtenue, diazotation et réaction de iàandmeyer en 3~chloro-4-(3-hydroxypiperidino)- 72 10390 -29- 2130659 acétophénone [point d'ébullition : 190 - 195°/C,2 mm], réaction avec de l'iodure de méthyl-magnésium pour obtenir le 2-j_3-chloro 4-(3-hydroxypipéridino)-phényl]-2-propanol (point de fusion : 110 - 112°), déshydratation par ébullition avec de l'acide p-5 toluène-suifonique dans du toluène, bromation avec du ïï-bromo-succini mi de dans du CCl^ en ébullition, puis par hydrogénation catalytique). Ensuite, on sépare 30 ml du solvant par distillation, on le dilue avec 20 ml d'eau, on l'extrait avec de l'éther on lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur du 10 Na-SO^, on sépare l'éther par distillation et l'on obtient le 2-L5-chloro-4—(3-hydroxypipéridino)-phényl]-propanol-(1) sous forme d'un mélange de deux racémates (point d'ébullition : 180°/ 0,05 mm) (point de fusion : 75 - 82°). EXEMPLE 7 15 Pendant 7 heures, dans 70 ml d'éthanol aqueux à 50 on fait.bouillir 10 g de 2-(4-amino-3-chlorophényl)-1-propanol (que l'on obtient à partir d'acide 2-(4-amino-3-chlorophényl)-propionique (point de fusion : 114 - 115°) par réduction avec LiAlH^) avec 28 g de 1,4-dibromo-butan-2-ol (point d'ébullition 20 70 - 75°/0,4 mm; que l'on obtient à partir de 1,2,4-trihydroxy-butane et de HBr) et, en même temps, on ajoute goutte à goutte 14,4 g de NaOH dans 50 ml de H^O. Ensuite, pendant 3 heures supplémentaires, on fait bouillir le mélange dans lequel il se forme, comme produits intermédiaires, du 2-j_3-chloro-4-(4-bromo-2'5 3-hydroxy-1 -butylamino)-phénylj -1 -propanol et du 2-j_3-chloro-4~ (4-bromo-2-hydroxy-1-butylamino)-phényl]-1-propanol, on sépare 80 ml du solvant par distillation, on dilue avec 30 ml d'eau, on extrait avec de l'éther, on lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur du on sépare l'éther par distilla 30 tion et l'on obtient le 2-L3-chloro-4-(3-hydroxypyrrolidino)-phénylj-1-propanol sous forme d'un mélange de deux racémates. Point d'ébullition : 186 - 192°/0,1 mm. EXEMPLE 8 On dissout 19 g de 2-j_3-amino-4-(3-hydroxypipéridino)-35 phényl]-1-propanol (que l'on obtient à partir d'acide 2-L3-amino 4_(5-hydroxypipéridino)-phényl]-propionique par réduction avec LiAlH^) dans 75 ml d'eau et 26 ml de HC1 concentré puis, à 0-5°, on ajoute 5,5 g de KaK0p dissous dans 25 ml d'eau et l'on verse 72 10390 -30- 2130659 le mélange obtenu en un mince jet dans une solution portée faiblement à l'ébullition et constituée de 9 g de (h^Clg dans 40 ml de HC1 concentré. On laisse reposer pendant 30 minutes supplémentaires à 90 - 95°, on refroidit, on sature avec du ^S, on filtre, 5 on délaye du ^2^0^ jusqu'à réaction alcaline, on extrait avec de l'éther, on lave la phase d'éther avec de l'eau, on la sèche sur du M^SO^, on la filtre, on sépare l'éther par distillation et l'on obtient le 2-[3-chloro-4-(3-hydroxypipéridino)-phényl]-propanol-(l) sous forme d'un mélange de deux racémates. Point 10 d'ébullition : 180°/0,05 mm. Point de.fusion : 75 - 82°. EXEfaPLE 9 Gomme décrit à l'exemple 3, à partir de 2-[_3-chloro-4-(3-oxopipéridino)-phényl]-1-propanol (que l'on obtient par réaction de 2~(2-nitro-4-bromophényl)-1-propanol avec du 3-pipéri-15 done-éthylène-cétal, réduction du 2-|_3-nitro-4-(3,3-éthylène-dioxy-pipéridino)-phényl]-1-propanol obtenu en un amino-composé, diazotation avec hydrolyse simultanée du cétal et réaction de Sandmeyer), on obtient le 2-[5-chloro-4- (3-hydroxypipéridino)-phényl]-propanol-(1) sous forme d'un mélange de deux racémates. 20 Point d'ébullition : 180°/G,05 mm. Point de fusion 1 75 - 82°. EXEMPLE 10 Pendant 6 heures, dans un mélange de 80 ml d'eau et de 40 ml d'éthanol avec 4 g de KOE, on fait bouillir 8 g de 2-[_3-chloro-4-(3-bromopipéridino)-phényl]-1-propanol (que l'on peut 25 préparer à partir de 2-(3-nitro-4-bromophényl)-1-propanol par réaction avec de la 3,4-déhydropipéridine, réduction du 2-(_3-nitro-4-(3T4-déhydropipéridino)-phényl]-1-propanol obtenu, réaction de Sandmeyer, bromation du 2 5 -chl oro -4- ( 3,4-déhydr op ip ér i -dino)-phényl]-1-propanol obtenu avec du N-bromo-succinimide, 30 puis par hydrogénation catalytique). Après refroidissement, on ajoute 80 ml d'une solution aqueuse concentrée de BaCl, on extrait avec de l'éther, on lave la phase d'éther avec de l'eau, on la sèche sur du Ha2S0^ et l'on sépare le solvant par distillation. On obtient le 2-|_3-chloro-4-(3-hydroxypipéridino)-phényl]-35 propanol-(l) sous forme d'un mélange de deux racémates. Point d'ébullition : 180°/0,05 mm. Point de fusion : 75 - 82°. EXEkPLE 11 On dissout 4,6 g de 1-propionyloxy-2-L3-chloro-4-(5- 72 10390 -5'1- 2130659 propionyloxy-3,4—déhydropipéridino)-phénylj-propane (que l1on obtient à partir de 2-L;;-chioro-4—(5-bromo-3,4—aéhydropipéridino) -phénylj-i-propanol par réaction avec au propionate de sodium et de l'acide propionique en présence d'une faible quantité d'anhy-y dride d'acide propionique) dans un mélange de 4-0 ml de méthanol et de c-\j ml d'acétate d'éthyle, puis on hydrogène à la température ambiante en présence de 1 g d'un catalyseur de charbon palladié (5 a en poids de Pd). Au terme de l'absorption d'hydrogène, on filtre, on évapore le filtrat et l'on fractionne le résidu. On 10 obtient le 2-L5-chloro-4— (5-propionyloxypipéridino)-phénylj-1-propionyloxy-propane sous forme d'un mélange de deux racémates. Point d'ébullition : 195 - 200°/C,1 inm. 72 10390 2130659 - REVENDICATIONS - 1 - Composés de formule I : R^C-CH (GH2)q N (' \>—.— CHR^-CR.-R -A dans laquelle : A R' représente OH, un groupe alcoxy contenant jusqu'à 6 atomes de 10 carbone, un groupe cycloalcoxy contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupe aryloxy contenant 6 à 12 atomes de carbone, un groupe aralcoxy contenant 7 à 12 atomes de carbone ou un groupe acyloxy contenant jusqu'à 18, de préférence, jusqu'à 6 atomes de carbone, 2 15 R représente de l'hydrogène, un groupe alcoyle contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalcoyle contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupe aryle contenant 6 à 12 atomes de carbone, un groupe aralcoyle contenant 7 à 12 atomes de carbone ou un groupe acyle contenant jusqu'à 18, de préférence, d.0 jusqu'à 6 atomes de carbone, 3 R represente 11 ou CH-,, Zj. y R représente Cl, J3r ou CH^ et n représente 2 ou o , ainsi que leurs sels d'addition acide physiologiquement accep-25 tables et leurs composés d'ammonium quaternaires. 2 - Composés répondant aux formules la à Iq. 3 - 2-L3-chloro-4-(5-hydroxypipéridino)-phényl]-1- propanol. 4 - 1-acétoxy-2-L5-chloro-4-(3-acôtoxypipéridino)-oO phényl]-propane. 5 - Procédé de préparation de composés ce formule I : (Cii2)n E CHR^-Cii^R1 y? r20-ch dans laquelle 72 10390 -33- 2130659 R représente OH, un groupe alcoxy contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalcoxy contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupe aryloxy contenant 6 à *12 atomes de carbone, un groupe aralcoxy contenant 7 à 12 atomes de carbone ou un 5 groupe acyloxy contenant jusqu'à 18, de préférence, Jusqu'à 6 atomes de carbone, 2 H represente H, un groupe alcoyle contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalcoyle contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupe aryle contenant 6 à 12 atomes de carbone, 10 un groupe aralcoyle contenant 7 à 12 atomes de carbone ou un groupe acyle contenant jusqu'à 18, de préférence, jusqu'à 6 atomes de carbone, 3 R represente H ou GH^., 4 R represente Cl, Br ou Cïï^ et 15 n représente 2 ou 5, ainsi que leurs sels d'addition acide physiologiquement acceptables et leurs composés d'ammonium quaternaires, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule II : 20 11 R20-CH GH.-j 4 R ^5 dans laquelle : A X représente un radical transformable en un groupement de formule -gkr^-ch^r'1 (=Z1), avec un agent transformant le groupe ^ entan groupement de for— „1 mule Z , 50 ou en ce qu'on fait réagir un composé de formule III : X^CHR^-CH. R1 ' III dans laquelle : X2 représente un radical transformable en un groupement de formule : 55 (CH2) S | ^ A f R2C-CH CE2 ff \ c*1), S4 72 10390 "34" 2130659 avec un agent transformant le groupe a en un groupement de 1 formule W , et/ou en ce qu'on transforme éventuellement un composé obtenu de formule I en un autre composé de formule I, 5 et/ou en ce qu'on transforme éventuellement un composé obtenu de formule I en ses sels d'addition acide physiologiquement acceptables ou ses composés d'ammonium quaternaires ou on le libère de ses sels d'addition acide et en ce qu'on sépare les racémates ou les mélanges de racémates éventuellement obtenus en énantio-10 mères et/ou en racémates purs. 6 - A titre de médicament nouveau un composé selon la revendication 1. 7 - Préparation pharmaceutique contenant une dose active d'un composé selon la revendication 6 avec au moins un additif 15 ou un support solide, liquide ou semi-liquide. 8 - Préparation pharmaceutique selon la revendication 7 caractérisée en ce qu'elle contient 0,1 à 100 mg d'un composé selon la revendication 1 avec au moins un support ou m additif solide, liquidé ou semi-liquide. kO 9 - Procédé en vue de produire une action antiphlogis- tique, analgésique et/ou antipyrétique chez les êtres vivants, caractérisé en ce qu'on administre une dose active d'un composé de formule I. 10 - Procédé de préparation de produits pharmaceutiques, 25 caractérisé en ce qu'on met, sous une forme de dosage appropriée, au moins un composé de formule générale I, éventuellement avec au moins une substance support ou une substance auxiliaire solide, liquide ou semi-liquide et éventuellement avec au moins une autre matière active.