Brevet FR2124066A1 — publié le 19720922

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'acide l-pipe- razinyl -benzoyl propionique, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les dérivés selon l'invention répondent à la formule: dans laquelle R représente: - soit un groupe alkyle inférieur comprenant de 1 à 4 atomes de carbone; - soit un groupe - CH2 - COOR1 dans lequel R1 est un groupe alkyle inférieur, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone; - soit un groupe dans lequel R, et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone ou, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants: pyrrolidino, pipéridino ou morpholino. Le procédé selon l'invention consiste à opérer une réaction d'addition entre l'acide ti-benzoyl acrylique de formule: et une pipérazine monosubstituée de formule: dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I). Les composés sont obtenus sous forme de bétaines solubles dans l'eau. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples pour illustrer l'invention. Exemple 1 Acide ' -(éthoxycarbonylméthyl-4 pipérazino-l) Y -benzoyl propionique. Numéro de code: 70.103 Dans un réacteur de 1 1, on prépare une solution de 17 g d'éthoxycarbonylméthyl1 pipérazine dans 250 ml d'acétate d'éthyle. On introduit, ensuite, sous agitation, une solution de 17 g d'acide -r-benzoyl acrylique dans l'acétate d'éthyle. On maintient la température à 20OC. L'acide attendu précipite; après filtration, on cristallise le composé obtenu dans l'acétone aqueuse. Point de fusion: 148C Rendement : 63% Formule brute : C18H24N205 Analyse élémentaire: C H N Calculé 62,05 6,94 8,04 Trouvé 61,99 7,11 7,84 Exemple 2 Acide &alpha;-(morpholinocarbonylméthyl-4 pipérazino-l) 8 -benzoyl propionique. Numéro de code: 70.147 A 21 g de morpholinocarbonylméthyl-l pipérazine en solution dans 500 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute, sous agitation et en maintenant la température à 20oC, 17 g d'acide -benzoy1 acrylique en solution dans l'acétate d'éthyle. Après 1 heure de contact, on filtre le précipité obtenu, que l'on purifie par cristallisation dans l'acétone aqueuse. Point de fusion: 181 C Rendement : 56% Formule brute : C20H27N305 Analyse élémentaire: C H N Calculé 61,68 6,99 10,79 Trouvé 61,54 7,13 10,65 Exemple 3 Acide t-(isopropylaminocarbonylméthyl-4 pipérazino-l) ss-benzoyl propionique. Numéro de code: 69.312 On prépare une solution de 18 g d'isopropylaminocarbonylméthyl-l pipérazine dans 100 ml de benzène anhydre. On ajoute, sous agitation et à une température inférieure à 25 C, une solution benzénique d'acide ss-benzoyl acrylique. Après 1 heure de contact, on essore le produit formé que lton cristallise dans le méthanol. Point de fusion: 186 C Rendement : 72% Formule brute : C19H27N304 Analyse élémentaire: C H N Calculé 63,14 7,53 11,63 Trouvé 62,94 7,49 11,42 Exemple 4 Acide *-(méthyl-4 pipérazino-l) ss-benzoyl propionique. Numéro de code: 69.313 Ce composé est obtenu selon un mode opératoire identique à celui de l'exemple 3, à partir de la méthyl-l pipérazine et de l'acide (3.benzoyl acrylique. Point de fusion: 158"C Rendement : 91% Formule brute : C15H20N203 Analyse élémentaire: C H N Calculé 65,19 7,30 10,14 Trouvé 64,99 7,11 10,33 Exemple 5 Acide d -(pyrrolidinocarbonylméthyl-4 pipérazino-l) ss -benzoyl propionique. Numéro de code: 70.431 Ce composé est obtenu selon un mode opératoire identique à celui de l'exemple 3, à partir de la pyrrolidinocarbonylméthyl-l pipérazine et de l'acide rJ ss-benzoyl acrylique. Point de fusion: 151oC (décomposition) Rendement : 95% Formule brute : C20H27N304 Analyse élémentaire: C H N Calculé 64,32 7,29 11,25 Trouvé 64,56 7,16 11,42 Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés analgésiques, analeptiques respiratoires, anticonvulsivantes et anxiolytiques, hypotensives, vasodilatatrices et diurétiques. 1") Propriétés analgésiques Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris, sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. Ainsi, à la dose de 100 mg/kg/PO, les composés n" 70.103, 69.312 et 69.313 réduisent le nombre des étirements douloureux respectivement de 60%, de 62% et de 55%. 2") Propriétés analeptiques respiratoires Les composés de formule (I), administrés par voie intraveineuse au cobaye anesthésié, sont capables de s'opposer à la dépression respiratoire provoquée par la morphine. Les résultats obtenus avec deux des composés de formule (I) sont répertoriés dans le tableau I suivant: TABLEAU I Numéro Dose Augmentation Augmentation de de administrée du rythme l'amplitude des code respiratoire mouvements respi ratoires 70.103 5 mg/kg/IV 100% 120% 70.147 10 mg/kg/IV 100% 3 ) Propriétés anticonvulsivantes et anxiolytiques Les composés de formule (I) possèdent la propriété d'inhiber par voie orale la mortalité provoquée chez la souris par l'administration de cardiazol. A titre d'exemple, administré à raison de 100 mg/kg/PO, le composé n" 70.147 protège 40% des animaux. 4 ) Propriétés hypotensives Administrés par voie intraveineuse chez le rat anesthésié, les composés de formule (I) provoquent un abaissement de la pression artérielle. Les résultats obtenus avec plusieurs de ces composés sont répertoriés dans le tableau II suivant: TABLEAU II Numéro Dose Abaissement de la pression artérielle de administrée code Intensité Durée 70.103 1 mg/kg/IV 45% 35 mn 70.147 2 mg/kg/IV 50% 30 mn 69.312 1 mg/kg/IV 30% 20 mn 5 ) Propriétés vasodilatatrices Les composés de formule (I) sont capables d'augmenter le débit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye lorsqu'ils sont ajoutés au liquide de perfusion de cet organe. A titre d'exemple, à la concentration de 2,5 4g/ml dans le liquide de perfusion, le composé n 70.147 augmente de 70% le débit du coeur isolé de cobaye. 6 ) Propriétés diurétiques Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris, simultanément avec un volume de l ml de soluté isotonique de chlorure de sodium à 9 g par litre sont capables de provoquer une augmentation du volume d'urine émis par rapport à des témoins, ce volume étant mesuré pendant les 4 heures qui suivent l'administration, la dose de soluté isotonique indiquée étant administrée pour un poids corporel de 25 g. Ainsi, à la dose de 10 mg/kg/PO, les composés n" 70.147 et 69.313 augmentent la diurèse respectivement de 757 et de 55%. Comme il ressort des résultats qui viennent d'être exprimés et de ceux répertoriés dans le tableau III suivant, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisamment grand pour permettre l'utilisation des composés de formule (I) en thérapeutique. TABLEAU III Numéro , Dose administrée ' Poucentage de | (chez la souris) de code mortalité 70.103 2400 mg/kg/P0 50% 70.147 1350 mg/kg/PO 50% 69.312 2000 mg/kg/PO 0% 69.313 1400 mg/kg/PO 50% Du fait de leurs propriétés, les composés de formule (I) sont indiqués pour le traitement des douleurs d'origines diverses, des insuffisances respiratoires, des crises et états convulsifs, de l'anxiété, des hypertensions, des insuffisances circulatoires diverses et des oedèmes. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées et gélules contenant de 50 à 300 mg de principe actif (3 par jour), par voie parentérale sous forme d'ampoules contenant de 20 à 100 mg de principe actif (2 par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant de 50 à 300 mg de principe actif (2 par jour). REVENDICATIONS 1- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés de l'acide sJpi- pérazinyl benzol propionique de formule: dans laquelle R représente: - soit un groupe alkyle inférieur comprenant de 1 à 4 atomes de carbone; - soit un groupe - CH2 - COOR1 dans lequel R1 est un groupe alkyle inférieur, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone; dans lequel R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone ou, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants: pyrrolidino, pipéri dino ou morpholino. 2- A titre de produit industriel nouveau, l'acide & -(morpholinocarbonylméthyl-4 pipérazino-l) ss -benzoyl propionique. 3- A titre de produit industriel nouveau, l'acide e -(isopropylaminocarbonylméthyl-4 pipérazino-l) -benzoyl propionique. 4- A titre de produit industriel nouveau, l'acide &alpha;-(méthyl-4 pipérazino-l) ss -benzoyl propionique. 5- A titre de produit industriel nouveau, l'acide d-(pyrrolidinocarbo- nylméthyl-4 pipérazino-l) 4-benzoyl propionique. 6- A titre de médicaments, plus particulièrement utilisables dans le traitement des douleurs d'origines diverses, des insuffisances respiratoires, des crises et états convulsifs, de l'anxiété, des hypertensions, des insuffisances circulatoires diverses et des oedèmes, les dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 7- Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1 caractérisé en ce qutil consiste à opérer une réaction d'addition entre l'acide g-ben- zoyl acrylique de formule: et une pipérazine monosubstituée de formule: dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I).