Brevet FR2132601A1 — publié le 19721124

La présente invention a trait à de nouvelles compositions thérapeutiques ayant une action antialcoolique0 Plus spécialement l'invention a trait aux sels calciques de l'acide 5-butyl-picolinique et de l'acide 5-pentyl-picolonique ayant une activité antialcoolique et à leurs formulations comme compositions thérapeutiquement utiles, Les composés actifs efficaces pour le traitement de l'alcoolisme conformément à la présente invention peuvent titre identifiés comme étant des acides 5-alcoyl-picoloniques ayant la formule dans laquelle n est 3 ou 40 Les composés de la présente invention sont actifs quand ils sont administrés par voie buccale0 Afin d'assurer une absorption convenable et un effet thérapeutique favorable, ils sont de préférence incorporés dans des véhiculeurs classiques appropriés tels que sucre raffiné, lactose, amidon, carbonate de calcium, huile de noix de coco, etc. L'emploi buccal de ces composés est préféré à l'injection sous-cutanée ou intramusculaire. De plus, ces composés sont efficaces quand ils sont administrés par voie buccale. Dans l'emploi clinique de ces composés, le dosage à recommander est de 200 à 800 mg par jour, en 3 ou 4 fois. Donc, dans la préparation de comprimés ou de capsules avec des véhiculeurs pharmaceutiques, la formulation devra de préférence contenir 50 à 200 mg de médicament actif par unité de dosage Dans les études systématiques de triage de composés fongiques inhibant leB -hydroxylase de dopamine, il a été découvert par la demanderesse que l'acide 5-butyl-picolinique a une forte activité d'inhibition de cette réaction d'enzyme.Ce composé était connu comme antibiotique appelé acide fusariqueO La ss hydroxylase de dopamine est un des enzymes travaillant pour la biosynthèse de la norépinéphrine, et la demanderesse a découvert qu'il réduit notablement la teneur en épinéphrine dans divers tissus tels que le muscle cardiaque et les capsules surrénales. La diminution d'épinéphrine dans le cerveau est légère, et ce composé ne présente qu'un effet sédatif très faible. Sur la base de ces découvertes, de nouvelles compositions thérapeutiques comportant le 5-butyl-picolinate de calcium comme agent antialcoolique ont été inventées.Quand 100 ou 150 mg de sel calcique d'acide 5-butyl-picolinique étaient donnés par voie buccale à des malades alcooliques trois fois par jour et qu'on continuait cette administration pendant six jours, tous les malades alcooliques (six malades) réduisaient leur capacité à boire de l'alcool et présentaient une réaction alcoolique naturelle après avoir bu 200 cm3 de saké japonais contenant 15 % d'alcool Avant ce traitement ces malades buvaient 1,5 à 2 litres par jour de saké japonais fort contenant 25 % d'alcool0 De plus, après ce traitement, l'attitude de ces malades envers l'alcool devenait presque normale, et ils cessaient de boire du saké japonais, Comme rapporté par Goldstein et autres (Life Sciences, Oxford, 3, 763-767 1964) et Musacchio et autres (Life Sciences, Oxford, 3, 769-775, 1964), on sait que le disulfirame, qui est un composé connu employé pour le traitement de l'alcoolisme, inhibe lae hydroxylase de dopamine. Le disulfirame a également une autre activité pour inhiber la déshydrogènase d'aldéhydes. Sur la base de ce dernier effet, le disulfirame a provoqué un effet secondaire défavorable. Comparé au disulfirame, l'acide fusarique ne provoque pas cet effet secondaire et est très efficace dans le traitement de malades alcooliques0 L'acide 5-pentyl-picolinique a la mimez même activité que l'acide fusarique. Il a été confirmé cliniquement que ces composés ont une toxicité extremement faible. Dans des expériences cliniques de ces composés pour le traitement d'hypertensions, on a donné ces composés à des malades à des doses de 200 à 800 mg par jour pendant 3 mois et on n'a pas observé d'effets secondaires. Dans des tests sur des chiens, il s'est confirmé que les sels calciques de ces composés ne sont pas irritants pour les chiens0 Les acides libres provoquaient des vomissements. L'activité de ces composés contre lazzi -hydroxylase de dopamine a été découverte par Umezawa, un des inventeurs de la présente invention, et ses collaborateurs, comme cité dans le Chem. and Pharm. Bulletin (Japon), 17, 2377, 1969. De l'acide 5-butyl-picolinique donné par voie buccale à sept chiens à la dose de 20 mg/kg a provoqué chez cinq chiens des vomissements durant de 5 à 30 minutes après l'administration0 De l'acide 5-pentyl-picolinique à la dose de 20 mg/kg a également provoqué des vomissements chez quatre chiens sur les sept0 Toutefois, les sels calciques de chacun de ces acides à la meme dose n'ont pas provoqué de vomissements ni de signes toxiques chez les sept chiens. Leurs sels calciques à des doses de 200 mg/kg administrés trois fois par jour n'ont également provoqué ni vomissements ni signes toxiques chez 20 malades hypertendus. La structure de ces acides suggère qu'ils sont capables de chélation avec des ions métalliques. Bien que certains sels de ces acides aient été publiés, il n'y a pas eu de rapports sur la préparation et les propriétés des sels calciques avant la présence invention. Les sels calciques de ces acides ont été préparés pour la première fois par la présente invention0 Les sels calciques n'ont pas provoqué de vomissements chez des chiens et ont été bien tolérés. Ils ont présenté le même effet thérapeutique que les acides0 La LD50 du sel calcique a été de 125 mg/kg tant par injection intrapéritonéale que par injection intramusculaire. Bien que l'acide 5-butyl-picolinique soit irritant pour l'estomac l'administration par voie buccale du sel calcique ne provoque pas de vomissements chez les chiens. Cinquante ou cent mg/kg du sel calcique dans un comprimé ou dans une capsule quatre fois par jour ont été bien pris par des malades hypertendus sans aucun signe toxique, et pendant 7 à 20 jours d'administration la pression sanguine a été graduellement réduite. Aucun signe toxique n'est apparu au cours de l'administration quotidienne pendant 90 jours. Les concentrations des homologues pour une inhibition à 50% de la / -hydroxylase de dopamine ont été les suivantes : n = 0 3,5 x 10 ; n 1 5,0 x 10-6M ; n = 2 2,2 x 10 M ; n . 3 3,0 x 10 6M n 2 4 7,5 x 10 8M ; n = 5 5,0 x 108M n = 6 1,3 x 10 8M ; n = 7 2,3 x 107, n = 8 6,8 x 10r7M ; n = 9 2,3 x 10-6M. Les toxicités de ces composés exprimées en valeurs LD50 intrapéritonéale (mg/kg de poids du corps) chez des souris ont été les suivantes n = 0 360 ; n = 1 175 ; n = 2 125 ; n 2 3 120 n = 4 80 ; n 2 5 70 ; n = 6 85 ; n X 7 45 ; n = 8 62 ; n = 9 75. Comme décrit ci-dessus, parmes acides 5-alcoylpicoliniques, Umezawa et autres ont trouvé que l'effet d'inhibition de la h;ydroxylase de dopamine était le plus fort chez les acides -butyl-et 5-pentyl-picoliniques. Avant la présente invention il n'y avait pas eu d'observation de l'effet antialcoolique de l'acide 5-butyl-picolinique et de l'acide 5-pent;yl-picoliniqueO De nouvelles compositions thérapeutiques comprenant des sels calciques d'acide 5-butyl-picolinique et d'acide 5-pentylpicolinique ne provoquant pas d'irritation de l'estomac sont fournies par la présente invention0 Comme décrit ci-dessus, il a été établi par la présente invention que les acides 5-butyl- et 5-pentyl-picoliniques inhibent la 4h;ydroxglasede dopamine et sont efficaces contre l'alcoolisme, et que, bien que ces acides eux-memes soient irritants pour l'estomac, leurs sels calciques ne sont pas irritants et sont utiles pour le traitement de l'alcoolisme.Les exemples qui suivent montreront comment les composés actifs de la présente invention peuvent être préparés, ainsi que la préparation de formulations typiques administrables par voie buccale de ces composés actifs, mais il est bien entendu que ces exemples sont donnés à titre d'illustration et non de limitation. Exemple 1 - De l'acide 5-butyl-picolinique (150 mg) a été dissous dans 3 ml d'eau à 5O0C, et cette solution chaude a été traitée avec 100 mg de chlorure de calcium dans 1 ml d'eau et son pH ajusté à 6,8 avec une solution aqueuse d'ammoniac à 3 % pour déposer 160 mg du sel calcique sous forme de fines aiguilles. Exemple 2 Une solution de 150 mg d'acide 5-pentyl-picolinique dans 3 ml d'eau et 0,5 ml de méthanol a été traitée avec du chlorure de calcium aqueux à 10 % et amenée à pH 6,8 avec une solution aqueuse d'ammoniac dilué pour déposer 170 mg du sel calcique. Exemple 3 - Comprimés On a préparé une granulation de lactose - 68 parties amidon - 32 parties eau - quantité suffisante. Cette granulation a été séchée et tamisée. Du 5-butylpicolinate de calcium, 50 g, la granulation au lactose, 197,5 g, et du stéarate de magnésium, 2,5 g ont été bien mélangés ensemble et comprimés en comprimés pesant 250 mg et renfermant 50 mg du sel, Exemple 4- Oapsules On a préparé un mélange contenant des parties égales en poids de 5-pentylpicolinate de calcium et de lactose. On a ensuite rempli de ce mélange, à raison de 200 mg par capsule, des capsules standard de gélatine transparente, qui, après fermeture, sont saupoudrées de talc ou d'amidon de blé. Les capsules ainsi obtenues renferment 100 mg du sel par unité de dosage. Dans les exemples précédents 3 et 4, il est bien entendu que le 5-butyl-picolinate ou le 5-pentyl-picolinate de calcium peuvent titre substitués l'un à l'autre comme composant actif. REVENDICATION Composition thérapeutique à action antialcoolique, caractérisée en ce quelle comprend un véhiculeur et, comme agent à activité antialcoolique, un membre du groupe consistant en 5-butyl-picolinate de calcium et 5-pentyl-picolinate de calcium, ledit agent étant présent en quantité allant d'environ 50 à 20 mg par dose unitaire de ladite composition0