Brevet FR2119072A1 — publié le 19720804

i 2119072 la présente invention a trait à des dérivés de "benzodiaaé-pine. En particulier elle a trait à des benzodiazépines tricycli-ques de la formule générale (I) 10 15 20 "8 dans laquelle A represente le groupe-CIL- ou -C- ; R6 I v 6 Z est un groupe -0- ou -$T- , ou R est un- atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou acyle ; R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle in-férieur ; R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, [cycloalcoylë inférieur]-alcoyle inférieur, alcoxy inférieur-alcoyle inférieur, hydrosy-alcoyle inférieur, • amino-alcoyle inférieur,; mono- alcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur ou di- "5 alcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur ; R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou le groupe -COO-alcoyle inférieur ; Y est un groupe di- ou triméthylène qui peut être substitué par R^, R^" étant un groupe alcoyle inférieur ou -CH^X oîi X est un atome de chlore, de brome, un groupe alcoxy inférieur, alcoxy inférieur-alcoyle inférieur*ou dialcoyle infé- rieur-ammo d'halogène. et R désigne un atome d'hydrogène ou Tel qu'il est utilisé ici, le terme "alcoyle inférieur", pris seul ou en combinaison tel que dans le groupe dialcoyle inférieur-amino, comprend des groupes hydrocarbure à chaîne 25 droite ou ramifiée ayant 1 à 7 atomes de carbone, ae préférence 71 46458 2119072 1 à 4 atomes de carbone, tel que les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle etc. Le terme "[_cycloalcoyle inférieur}-alcoyle inférieur" comprend les groupes hydrocarbure ayant 4 à 6 atomes de carbone, tel que les groupes cyclopropyl-méthyle, 5 cyclobutyl-méthyle, cyclopropyl-éthyle etc. Le terme "acyle" comprend un radical organique dérivé par élimination d'un groupe hydroxyle d'un acide organique, tel qu'un acide alcanoique contenant 2 à 7 atomes de carbone, par exemple le groupe propio-nyle etc. Le terme "alcoxy inférieur" comprend un groupe alcoyle 10 inférieur avec fonction oxygène substituée, tel que les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, etc. Le terme "halogène" comprend les quatre formes, c'est-à-dire le fluor, le chlore, le brome et l'iode, sauf autre indication. Le terme "alcanol inférieur" désigne des alcools primaires, secondaires ou tertiaires alipha-15 tiques saturés, tel que le méthanol, l'éthanol, le propanol, 1'isoprbpanol etc. Un groupe préféré de composés de la formule I comprend les composés dans lesquels Z est un groupe -0-. , . Un autre aspect préféré de la présente invention comprend 20 des composés de la formule I dans laquelle Z est un groupe -*0-, R est un atone d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur con-tenant là 3 atomes de carbone, R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, le groupe méthyle étant préféré, ou un groupe hydroxy-alcoyle inférieur, le groupe Ç>-hydroxy-25 éthyle étant préféré ; R est un atome d'hydrogène ; Y est un groupe di- ou triméthylène qui peut être substitué par de l'alcoyle inférieur*, de préférence par un groupe méthyle, ou un groupe, chlorométhyle; et R est un atome d'hydrogène ou d'halogène, le fluor étant préféré, se trouvant de préférence en position ortho 30 du noyau phénylique. Les composés les plus préférés de la.formule I ci-dessus sont les composés dans lesquels Z est un groupe -0- ; R est un 2 groupe méthyle ; R est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle / 3 ou un groupe p-hydroxy éthyle ; R .ést un atome d'hydrogène ; Y 35 est un groupe diméthylène qui peut être substitué par un groupe 71 46458 3 2119072 ' 5 méthyle ou chlarométhyle ; et R est un atome d'hydrogène ou d'halogène se trouvant en position ortho. Un autre aspect particulier de la présente invention a trait à des composés de la formule I ci-dessus dans laquelle Z R6 5 est un groupe -N- , R^ ayant la même signification que ci-dessus. \ Un autre. aspect de la présente invention a trait à des composés de la formule I ci-dessus dans laquelle A représente le groupe -CHg-. Un autre aspect particulier de la présente invention a 10 trait à des composés de la formule I ci-dessus dans laquelle A ■>.2 représente le groupe -C-, Z est un atome d'oxygène, R est un groupe 13 5 a hydroxy-alcoyle inférieur, et Y, R , R et R ont la même signifi- 0 cation que ci-dessus ; ou A est un groupe -E-, Z est tua atome "d"r63^:gënë,'T"¥st un'"groupe dx- ou triméthylShe"substitué "par"Te 15 groupe -CBLX, X est un atome de chlore, de brome, un groupe alcoxy 1 inférieur-alcoyle inférieur ou dialcoyle inf érieur-amino, et R 2 3 5 R , R et R ont la même signification que ci-dessus. Conformément à la présente invention, le. procédé pour la préparation des dérivés de benzodiazépine de la formule I ci-20 dessus est caractérisée en ce que a) on cyclise un composé de la formule générale R2 R5 î I S— A— CH— HH—I—Z— H (II)" 71 46458 4 2119072 dans laquelle R"*", R^, R^, R^, A, Y et Z ont la même signification que ci-dessus, ou dans laquelle r\ R^, R^, R*\ A, Y et Z ont la même 7 8 signification que ci-dessus et R et R représentent, pris seuls ou pris ensemble, tout substituant pouvant être facilement éliminé par des techniques d'hydrolyse appropriées 10 ou c) pour la préparation de composés de la formule I dans la-2 quelle R nrest pas un atome d'hydrogène, on substitue en I un composé de la formule générale R1-CO (I~A) 71 46458 2119072 ! ou 13 5 dans laquelle R , E, R, A, ï et Z ont la même signification que ci-dessus, d) pour la préparation de composés de la formule générale (I-B) 12 3 5 dans laquelle R , R , R , R , et A ont la même signification que ci-dessus et R'^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou ŒH^X, X ayant la même signification que ci-dessus, on traite une 1,4-benzodiazépine non saturée en 4,5 de 10 la formule générale (IV) 12 3 5 dans laquelle R , R , R , R et A ont la même signification que ci-dessus avec un époxyde de la formule générale 71 46458 6 2119072 CH CH R'4 (V) dans laquelle R'4 a la même signification que ci-dessus en présence d'un agent acide ou e) pour la préparation de composés de la formule I dans la- R'6 5 quelle Z représente un groupe -N- , R'^ étant un groupe alcoyle inférieur ou acyle inférieur, on alcoyle ou acyle un composé de la formule générale R^CO (I-C) 12 3 5 dans laquelle R , R , R , R , A et Y ont la même signification que ci-dessus. 10 Ainsi, selon un aspect du procédé de la présente invention, les composés de la formule I sont obtenus par cyclisation d'un composé de la formule II ci-dessus. Les composés de la formule II ci-dessus utilisés comme substances de départ dans cet aspect du procédé sont préparés d'une manière appropriée par réaction d'un 15 composé de la formule générale 71 46458 7 2119072 ' B? R I I 12 3 5 dans laquelle R , R , R , R et A ont la même signification que ci-dessus et X' est un atome de chlore, de brome ou d'iode, avec une diamine ou un aminoalcanol de la formule.générale h2h-y~ziï ("vii) • 5 dans laquelle Y et Z ont la même signification que ci-dessus. La réaction entre les composés des formules YI et YII ci-dessus est effectuée dans un milieu réactionnel contenant une base et un solvant organique inerte à une température entre environ 10 25° et la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence à environ la température de reflux. Comme base appropriée on peut citer des bases inorganiques, telles que l'acétate de sodium, et des bases organiques, telles que des aminés tertiaires, par exemple des trialcoylamines, la triéthylamine et la pyridine 15 étant préférées. Divers solvants organiques sont utiles dans cette invention. Parmi ces solvants appropriés, on peut citer des alca-nols inférieurs, tel que le méthanol, l'éthanol, le propanol etc., l'éthanol étant préféré; des hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène, le toluène, le xylène etc.; des éthers à point d'ébulr 20 lition élevé, tel que le tétrahydrofurane et le dioxane ; et des 71 46458 119 0 7 2 1 amides, tels que le dimétliylformamide, le diéthylformamiae etc. ci, dans les composés de la formule VI, X' est un atome de chlore ou de brome, le mélange réactionnel peut aussi contenir de l'iodure de sodium de manière à ce que le substituant X' soit transformé en 5 l'atome d'iode plus réactif. Comme exemples de composés de la formule VII utiles dans cette invention, on peut citer le 2-amino-éthanol, l'éthylènediamine, le 3-aminopropanol etc. L'intermédiaire de la formule générale II ci-dessus ainsi formé n'a pas besoin d'être isolé du milieu réactionnel étant donné 10 qu'il est cyclisé en le composé désiré de la formule I sous les conditions de la réaetion. Lorsqu'on utilise des conditions réaction-nelles moins énergétiques, les composés de la formule II peuvent être isolés, puis cyclisés en le produit désiré. Cependant, selon un mode d'exécution préféré, on n'isole pas l'intermédiaire mais on le laisse 15 cycliser dans le milieu réactionnel dans lequel il est préparé. Selon un autre aspect du procédé de la présente invention, les composés de la formule I sont obtenus par hydrolyse â"un composé ée 7 8> la formule III ci-dessus. Dans la formule III, R et R représentent, pris seuls ou pris ensemble, un substituant facilement éliminable 20 pouvant être éliminé par des techniques d'hydrolyse appropriées. 7 8 De préférence, R et R représentent individuellement un groupe alcoyle inférieur et, pris ensemble, un groupe -CB^CH^- ou un groupe -CH^CH^C^-. Le caractère des groupes désignés par R^ et R^ n'est pas critique pour la réussite du présent procédé à condition qu'ils 25 puissent être hydrolysés facilement. Le groupement le plus préféré 7 8 est celui pour lequel R et R représentent, pris ensemble, le groupe -CHgCH^-, c'est-à-dire le groupement l,3-dioxolan-2~yle. La transformation des composés de la formule III en les composés correspondants de la formule I peut être effectuée selon 30 une technique d'hydrolyse appropriée facilement mise en oeuvre et effectuée à un pH inférieur à 7. Selon un mode d'exécution préféré, l'hydrolyse est effectuée par simple dissolution dans un acide minéral aqueux, de préférence un acide 3^ à 125F, tel que l'acide nitrique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique 35 aqueux et l'acide sulfurique, La température et la pression ne sont BAD ORIGINAL 71 46458 2119072 ' pas critiques dans cette étape du procédé,mais on préfère effectuer la réaction à une température entre environ -10° et environ 100°, de la manière la plus préférée entre 10 et 30°, la température ambiante étant la plus avantageuse. - 5 Selon un autre aspect du procédé de la présente invention, un groupe alcoyle inférieur, un groupe hydroxy alcoyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur-alcoyle inférieur, un groupe amino-alcoyle inférieur, un' groupe mono-alcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur, un groupe dialcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur 10 ou un groupe [cyclo-alcoyle inférieur^-alcoyle inférieur peut être introduit comme substituant R2 dans un composé de la formule I-A ci-dessus par réaction dudit composé avec un agent d'alcoylation approprié. Ainsi, on peut préparer un composé de la formule I lorsque R n'est pas un atome d'hydrogène en préparant d'abord 15 le dérivé 1-sodio d'un composé de la formule I-A ci-dessus et en faisant réagir, sans isolement, ledit dérivé 1-sodio avec un agent d'alcoylation approprié, par exemple avec des halogénures dfalcoyle inférieur, des halogénures de ^cyclo-alcoyle inférieur] -alcoyle inférieur, des halogéno-alcanols inférieur, des halogéno-dialcoyle 20 inférieur-éthers et des halogénures d'amino-alcoyle inférieur de la formule X'-C Ho (VIII) m2m ^.,10 XI. dans laquelle m est un nombre entier de 2 à 7, R^ et R"^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et X' a la même signification 25 que ci-dessus. Comme exemples de tels agents d'alcoylation, on peut citer l'iodure de méthyle, le 2-bromoéthanol, le 3-bromopropanol, l'éther chlorodiméthylique, l'éther bromodiéthylique, le bromure de cyclo- 71 46458 10 2119072 propylméthyle, la (2-bromoéthyl)diméthylamine, la 3-bromopropyl-amine et la ^2-bromoéthyl)diéthylamine. Le dérivé 1-sodio d'un composé de la formule I-A ci-dessus peut être préparé par traitement dudit composé avec un alcoxyde 5 inférieur de sodium, tel que le méthoxyde de sodium ou avec lrhy-drure de sodium. Cette réaction est effectuée de préférence en présence d'un solvant organique inerte, tel que le diméthylfor-mamide, des hydrocarbures aromatiques, tel que le benzène, le toluène etc., le diméthylformamide étant le solvant préféré.-On 10 peut employer des températures inférieures ou supérieures à la température ambiante. Selon un mode d'exécution préféré, les températures entre environ 0° et 10° sont utilisées. Conformément à un autre aspect du procédé de la présente invention, les composés de la formule I ci-dessus dans laqœLle. 15 Z est un groupe -0- et Y est un groupe diméthylène pouvant être " substitué par R4, c'est-à-dire les composés de la formule I-B, sont préparés par réaction d'une 1,4-benzodiazépine non saturée en 4,5 de la formule IV ci-dessus avec un composé époxyde de la formule V ci-dessus en présence d'un agent' acide, tel que, 20 par exemple, un acide aprotique, par exemple le chlorure d'aluminium, le chlorure ferrique, le chlorure de zinc, le tétrachlorure de titane, le trifluorure de bore, le chlorure stanniqué etc. ; ou en présence d'acide p-toluènesulfonique, d'acide benzène-suif onique etc. L'agent acide le plus préféré est le chlorure 25 d'aluminium et le chlorure stanniqué. Comme exemples dè composés de la formule V utiles dans cette invention, on peut citer l'oxyde d'éthylène, l'oxyde de propylène, le l-chloro-2,3-époxypropane etc. La réaction selon laquelle les composés de la formule I-B 30 ci-dessus sont préparés à partir des composés des formules IV et V est effectuée d'une manière appropriée en présence d'un solyant organique inerte anhydre. Comme solvants organiques inertes .appropriés à cet effet, -on peut citer, par exemple, des hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène, le toluène^ le xylène etc., des-35 hydrocarbures halogénés, tels que le dichlorure d'éthylène etc., 71 46458 ii 2119072 ! des éthers, tels que le tétrahydrofurane et l'éther diéthylique, ou le disulfure de carbone. Cette réaction peut être effectuée à une température entre environ -10° et la température de reflux du mélange réactionnel, de la manière la plus préférée entre 10° 5 et la température de reflux. Le choix de la température n'est pas critique et dépend naturellement des composés choisis comme réactifs, du solvant employé et de la nature de l'agent acide utilisé. On notera que les composés de la formule V ci-dessus peuvent, en plus de la formation du noyau hétérocyclique entre les 10 positions 4 et 5 du noyau benzodiazépine après réaction avec le composé de la formule IV, aussi réagir avec l'atome d'azote en position 1 des composés de la formule IV lorsque l'atome d'azote 2 n'est pas protégé, c'est-à-dire lorsque R est un atome d'hydrogène. Ainsi, la réaction d'un composé de la formule IV dans la-15 quelle R est un atome d'hydrogène avec un composé de la formule V peut fournir un mélange de composés, dont le premier ne présente pas de substitution de l'azote en position 1 et le deuxième est substitué d'une manière correspondante à l'atome d'azote en position 1. Par exemple, lorsqu'un composé de la formule I? dans 20 laquelle R est un atome d'hydrogène est traité avec un composé de la formule V dans laquelle R'4 est un atome d'hydrogène, c'est-à-dire l'oxyde d'éthylène, on peut isoler du milieu réactionnel le composé correspondant de la formule I-B ci-dessus dans laquelle p R est un atome d'hydrogène et le composé correspondant de la 2 25 formule I-B ci-dessus dans laquelle R est un groupe ^-hydroxy-éthyle. En agissant sur les conditions réactionnelles, on peut stimuler ou éviter la substitution à l'atome d'azote en position 1 selon le produit final désiré. Il semblerait que, lorsqu'un composé de la formule 17 4 30 est traité avec un composé de la formule V dans laquelle R' n'est pas un atome d'hydrogène, l'atome de carbone portant le groupe R' peut être attaché relativement au noyau benzodiazépine dans l'une ou dans l'autre de deux positions dépendant de l'endroit ou le noyau époxyde est clivé durant la réaction. Cependant, 35 l'expérience a montré que le noyau époxyde a tendance à favoriser le clivage entre l'atome d'oxygène, et l'atome de carbone non 71 46458 " 2119072 ' substitué. Ainsi, lorsque le clivage a lieu à cet endroit, l'atome de carbone portant le substituant R'4 est lié à l'atome d'oxygène dans le noyau hétérocyclique. Ainsi, la réaction entre les composés des formules IV et V comme décrit ci-dessus fournit les composés 5 de la formule I-B ci-dessus. Selon un autre aspect du procédé de la présente invention, les composés de la formule I dans laquelle Z est un groupe -NH-, c'est-à-dire les composés de la formule I-C ci-dessus, peuvent être transformés en les composés correspondant de la formule I R'6 10 dans laquelle Z est un groupe -^T- , R'^ étant un groupe alcoyle ou acyle, par des processus d'alcoylation et d'acylation conventionnels. Lorsqu'on contrôle les conditions réactionnelles, l'alcoylation ou l'acylation peuvent être effectuées sur l'azote du noyau hétérocyclique sans que soient affectées les positions 15 vulnérables du noyau benzodiazépine. Les composés utilisés comme substances de départ dans les aspects du procédé de l'invention peuvent être préparés selon divers processus synthétiques. Par exemple, les composés de la formule IV dans laquelle A 2 20 est un groupe carbonyle et R est un atome d'hydrogène peuvent être préparés selon les processus illustrés par l'ensemble du schéma suivant. Dans les schémas réactionnels décrits, X', R^, 2 3 5 7 8 R , R , R , R et R ont la même signification que ci-dessus et X représente un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur- 25 sulfonyloxy ou aryl-sulfonyloxy. 71 46458 13 2119072 1 SCHEMA. REACTIOMEI CHgCN XI XII p* ex. X'-CO-CH-X (a) p.. ex. © Nal @ azide de sodium @ Hg/Pd R7 R8 XV H ^0 ? IT— _r5 IV-A 71 46458 14 2119072 ■ Les composés de la formule IX utilisés comme substance de départ dans le procédé décrit sur la feuille à schémas peuvent être préparés comme décrit chez G-isvold et coll., J.Pharm. Sci,, 57, 784 (1968). 5 Dans l'étape (a) du procédé décrit sur la feuille à schémas, la réaction se fait de préférence en présence d'un solvant organique inerte, tel qu'un alcool ; c'est-à-dire l'éthanol et le méthanol, le diméthylsulfoxyde et le diméthylformamide. Il est essentiel qu'une base soit présente durant cette réaction et toute base 10 appropriée peut être employée. On préfère, cependant, utiliser un hydroxyde de métal alcalin, tel que l'hydroxyde de sodium. Pour cette réaction, il est préférable que la température soit maintenue entre environ la température, ambiante et environ 100°, de la manière la plus préférée entre environ la température am-15 biante et environ 60°. Dans l'étape (b), un composé de la formule XI est hydrogéné catalytiquement. Comme catalyseur approprié à cet effet, on peut citer le charbon palladié, le platine, le nickel et le cobalt, le charbon palladié étant le catalyseur préféré. Cette 20 hydrogénation catalytique est effectuée en présence d'un solvant organique inerte approprié, tel que le tétrahydrofurane, le diméthylformamide et des alcools, tel que le méthanol, l'éthanol etc. Les composés de la formule XII peuvent être transformés 25 en les composés de la formule XV conformément à des processus connus comme décrit dans les étapes (c), (d) et (e) de la feuille à schémas. Les composés de la formule XV peuvent alors être transformés en les substances de départ désirées de la formule IV-A 30 comme vu dans l'étape (f) de la feuille à schémas. Cette transformation peut être effectuée par toute technique d'hydrolyse appropriée facilement mise en oeuvre et effectuée à un pH inférieur à 7, comme décrit ci-dessus pour l'hydrolyse de composés de la formule III. On notera que l'hydrolyse du groupe 71 464.58 15 2119072 1 17 R- ^,0-R , bien qu'effectuée de préférence après cyclisation / N O-R du composé de la formule XIV, peut alternativement être effectuée à des étapes antérieures de la synthèse. Ainsi, par exemple, les composés des formules XII, XIII et XIV "peuvent être hydrolysés 5 selon les processus mentionnés ci-dessus de manière à fournir les composés correspondants portant le groupe R^"-C0-. Selon un autre processus, les substances de départ de la formule IV dans laquelle R1 est un groupe alcoyle inférieur peuvent être préparés par traitement de composés de la formule 10 et ■ XVII 2 3 S où R , R et R ont la même signification que ci-dessus, avec un alcoyle inférieur-lithium. 71 46458 16 1119072 Cette réaction est effectuée d'une manière appropriée ,n présence d'un solvant inerte tel que l'hexaméthylphosphoramide, des éthers, c'est-à-dire le tétrahydrofurane, le dioxane etc. Bien que la température et la pression ne sont pas critiques 5 dans cet aspect du procédé, on préfère effectuer la réaction à des températures inférieures à la température ambiante c'est-à-dire à des températures entre environ -70° et environ 20°. Après traitement d'un composé de la formule XVI ou XVII ci-dessus avec de 1'alcoyle inférieur-lithium, le produit brut 10 résultant qui contient un sel complexe est soumis à des conditions d'hydrolyse ; à cet effet on utilise un agent d'hydrolyse facilement accessible et des techniques conventionnelles. Selon un mode d'exécution préféré, on utilise, comme agent d'hydrolyse, un acide minéral dilué, par exemple l'acide bromhydrique dilué, 15 l'acide sulfurique dilué etc., ou un acide organique aqueux, tel que l'acide acétique aqueux ou une basé, telle qu'un hy-droxyde de métal alcalin. Comme alcoyle inférieur-lithiums pouvant être utilisés, on peut citer le méthyllithium, 1'éthyllithium, le propyllithium 20 etc. les composés de la formule IV ci-dessus, dans laquelle 2 R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, [cyclo-alcoyle inférieur]-alcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, aminoalcoyle inférieur, monoalcoyle inférieur-amino- 25 alcoyle inférieur ou dialcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur sont préparés facilement comme décrit dans la littérature. Pour 2 les composés dans lesquels R est un substituant autre qu'un atome d'hydrogène, ce substituant peut être introduit dans les composés de la formule IV ou dans l'un des intermédiaires menant 30 à ces composés par des techniques d'alcoylation conventionnelles. 2 Les composés de la formule IV dans laquelle R est un groupe alcoxy inférieur-alcoyle inférieur peuvent être préparés par 2 réaction d'un composé de la formule IV dans laquelle R est un atome d'hydrogène avec un éther halogéno-dialcoyle inférieur. BAD ORIGINAL 71 46458 17 2119072 ■ Le composé de la formule VI peut être préparé selon les processus décrits sur la feuille à'schémas. Airsi, en suivant ■ces processus, on obtient, comme intermédiaire, un composé de la formule 5 dans laquelle R"*", R^, R^, R7, R8, A et X' ont la même signification que ci-dessus. L'intermédiaire de la formule XIX peut être transformé en le composé désiré de la formule VI en utilisant des techniques d'hydrolyse semblables à celles décrites dans l'aspect du pro- 10 cédé (f) de la feuille à schémas. Lorsqu'on désire des composés 2 de la formule VI dans laquelle R est autre qu'un atome d'hydro-gène, c'est-à-dire des composés dans lesquels R représente un groupe alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur, [cyclo-alcoyle inférieur}-alcoyle inférieur, alcoxy inférieur-alcoyle 15 inférieur, amino-alcoyle inférieur, mono-alcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur ou dialcoyle inférieur-amino-alcoyle inférietir , ces composés peuvent être obtenus par alcoylation du composé de la formule XIX ou alcoylation du composé de la formule VI dans laquelle R est un atome d'hydrogène. Cette alcoylation peut 20 être accomplie selon des techniques conventionnelles. En outre, le composé intermédiaire de la formule XIX peut être traité avec le composé de la formule VII de manière à former le composé tricyclique de la formule III qui est utilisé comme substance de départ dans l'aspect du procédé comprenant 25 l'hydrolyse de ce composé en le composé correspondant de la formule I. 71 46458 2119072 Les dérivés de "benzodiazépine tricycliques de la formule I ci-dessus sont utiles comme agents pharmacodynamiques et présentent une activité sédative, relâchant les muscles et anti-convulsive. Ces composés peuvent être utilisés sous forme de 5 préparations pharmaceutiques conventionnelles contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, adapté à l'administration entérale ou parentérale. Comme véhicules pharmaceutiques, on peut utiliser des substances qui ne réagissent 10 pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par 15 exemple de comprimés, dragées, suppositoires, et capsules ; ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsifica-20 tion. Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés tampons et être combinées avec d'autres substances thérapeutiquement utiles. Une unité de dosage pharmaceutique appropriée peut contenir entre environ 1 et environ 500 mg des composés précités de la 25 formule I, un dosage entre environ 1 mg et environ 100 mg étant préféré pour l'administration orale et un dosage entre environ 1 mg et environ 50 mg étant préféré pour l'administration parentérale. Cependant, dans chaque cas particulier le dosage dépend des besoins du malade. Les dosages précédents ne sont donnés 30 qu'à titre d'exemples et ne limitent en aucune manière la portée de l'invention. 71 46458 19 \ 2119072 ■ v Exemple 1 Une solution de 417 mg (1,5 mmoles) de 7-cyano-5-(2-fluoro-phényl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 30 ml de fétrahydrofurane sous azote est refroidie avec de la neige carbonique en poudre. On injecte, en une seule portion, 4,00 ml (6,0 mmoles) d'une solution 1,55 M de méthyllithium dans l'éther. Le mélange est agité pendant 0,5 heures à la température de la neige carbonique, puis décomposé par introduction avec agitation dans 50 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N. Après 10 minutes à la température ambiante, la solution trouble est rendue basique à un pH d'environ 8 avec de l'hydroxyde de sodium IN et le produit est isolé par extraction avec du chlorure de méthylène. Après cristallisation dans l'éther, on obtient la 7-acétyl-5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-2ïï-l,4-benzodiazépin-2-one sous forme de prismes jaune clair fondant à 211-213°. A une solution de 2,96 g (0,01 mole) de 7-acétyl-5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro~l,4-benzodiazépin-2-one dans 50 ml de diméthylformamide, on ajoute 540 mg (0,011 mole) d'une dispersion d'hydrure de sodium à 57% dans de l'huile et on agite le mélange 20 sur un bain de glace pendant 15 à 20 minutes jusqu'à obtention d'une solution claire. 1,85 g (0,013 mole) d'iodure de méthyle sont ajoutés et le mélange réactionnel est maintenu entre -50 et -10° pendant 15 heures» Le mélange réactionnel est réparti entre de l'eau et du 25 benzène et la couche organique est desséchée sur ÎTagSO^ anhydre et évaporée à sec. Après cristallisation de l'huile restante dans le mélange chlorure de méthylène :éther de pétrole, on obtient la 7-acétyl-5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-l-méthyl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 106-108,5°. 30 Une solution de 1,3 g (0,00483 M) de chlorure stanniqué dans 20 ml de dichlorure d'éthylène sec sous azote est traitée avec 0,5 g (0,00161 M) de 7-acétyl-5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-l-méthyl-2H-l,4-benzodiazépin-2~one. On agite le mélange réactionnel dans un bain de glace ; en même temps on ajoute goutte à goutte 10 15 71 46458 20 2119072 une solution de 0,44 g (0,01 M) d'oxyde d'éthylène dans 3 ml de dichlorure d'éthylène. Le mélange est agité pendant 3 heures à la température ambiante. On ajoute de la glace, on rend le mélange basique avec de l'hydroxyde d'ammoniuïa et on filtre. On lave le 5 précipité avec du dichlorométhane. Les filtrats combinés sont lavés avec de l'eau, desséchés sur du sulfate de sodium anhydre et évaporés. Le résidu est dissous dans 10 ml de dichlorométhane et chromâtographié sur une colonne de florisil . Après élution avec du benzène et du dichlorométhane, on obtient 0,1 g d'huile 10 et après élution avec de l'éther, on obtient 0,15 g d'huile qui cristallise dans un mélange d'éther et d *éther de pétrole. Après recristallisation du produit dans un mélange de dichlorométhane et de méthanol, on obtient la 10-acétyl-llb-(2-fluorophényl)-2,3,5»llb-tétrahydro-7-méthyloxazolo^ 3 »'2-d] \l, 43benzodiazépin-6-15 (7H)-one sous forme de baguettes blanches fondant à 176-181°. Exemple 2 Une solution de 3,9 g (0,015 M) de chlorure stanniqué dans 60 ml de dichlorure d'éthylène sec sous azote est traitée avec 2,0 g (0,00675 M) de 7-acétyl-5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one. Le mélange réactionnel est agité dans un bain de glace et une solution de 2,0 g (0,045 M) d'oxyde d'éthylène dans 6 ml de dichlorure d'éthylène est ajoutée goutte à goutte. Après 18 heures, on ajoute encore 3,9 g (0,015 M) de chlorure stanniqué et 2,0g(0,045 M) d'oxyde d'éthylène. Après 5 heures d'agitation à la température ambiante, on ajoute de la glace et on rend la réaction basique avec de l'hydroxyde d'ammonium. Le mélange est filtré et les filtrats sont lavés avac 40 ml d'eau, desséchés sur du sulfate de sodium anhydre et évaporés à sec. L'huile restante est dissoute dans 20 ml de benzène et chromât ographiée sur du florisil . Lorsqu'on utilise du benzène comme éluant on obtient, après év&uoration, 0,6 g d'une huile. Après élution avec le mélange benzène/10% d'éther, puis avec de l'éther, on obtient, après élimination des solvants, 1,4 g d'une huile. Cette huile est cristallisée dans l'éther et recristallisée dans un mélange de méthanol et d'éther'; on obtient ainsi la 10-acétyl- 20 25 30 35 71 46450 21 2119072 » 11b-(2-fluorophényl)-2,3,5,11b-1étrahydrooxazolo[3,2-dj £l,4]benzo-diazépin-6(7H)-one sous forme de prismes blancs fondant à 163- 168°, Exemple A 5 On prépare de suppositoires contenant les ingrédients suivants : Par 1,3 g de suppositoire 10-acétyl-llb-(2-fluorophényl)-2,3,5,11b-10 tétrahydro-7-méthyloxazolo[3,2-d] [l,4]ben- zodiazépin-6-(7H)-one 0,010 g beurre de cacao fondant à 36-37° 1,245 g cire végétale 0,045 g Le beurre de cacao et la cire végétale sont fondus dans 15 un récipient approprié revêtu de verre (on peut aussi utiliser de l'acier inoxydable), bien mélangés et refroidis à 45°. La 10-acétyl-llb-(2-fluorophényl)-2,3,5,llb-tétrahydro-7-méthyl-oxazolo^3,2-dJ [jL,43benzodiazépin-6(7H)-one réduite en une poudre fine sans gros morceaux, est ajoutée et agitée jusqu'à dispersion 20 complète et uniforme. Le mélange est versé dans des moules à suppositoires ayant un poids de 1,3 g. Les suppositoires sont refroidis et sortis des moules. Ils sont ensuite empaquetés individuellement dans du papier ciré. Exemple B 25 On prépare des capsules contenant les ingrédients- suivants 71 46458 22 2119072 Par capsule 10-ac étyl-llb- ( 2-f luorophényl ) -2,3,5,11b-t étrahydro-7-méthyloxazolo [3,2-dJ £l,4) benzo- diazépin-6(7H)-one 10 mg 5 lactose 165 mg amidon de mais 30 mg talc 5 mg Poids total 210 mg la 10-acétyl-llb-(2-fluorophényl)-2,3,5,llb-tétrahydro 10 7-méthyloxazoIo [3,2- aj[i ,4}benzodiazépin-6(7H)-one,1e lactose et l'amidon de maïs sont mélangés dans .un mélangeur approprié. Le mélange est mélangé davantage dans une broyeuse. La poudre broyée est ramenée dans le mélangeur, le talc est ajouté et bien mélangé. Le mélange est versé dans des capsules de gélatine. 15 Exemple C On prépare une formulation parentérale contenant les ingrédients suivants : Par ml 10-acétyl-llb-(2-fluorophényl)-2,3,5,11b-20 tétrahydro-7-méthyloxazolo[3,2- 1,4J benzo- d iaz épin-6(7H)-one 5,0 mg propylèneglycol 0,4 ml alcool benzylique (sans benzyldéhyde) 0,015 ml éthanol 95% 0,10 ml benzoate de sodium 48,8 mg acide benzoique 1,2 mg eau pour injection 1,0 ml Processus pour 10.000 ml : 71 46458 23 2119072 50 g de 10-acétyl-llb-(2-fluorophényl)—2,3,5,llb-tétrahydro-7-méthyloxazolo[3,2- àjll ,4]benzodiazépin-6(7H)-one -sont dissous dans 150 ml d'alcool benzylique ; puis on ajoute 4000 ml de propy-lèneglycol et 1000 d'éthanol. Les 12 g d'acide benzoique sont 5 dissous dans la solution obtenue. On ajoute 488 g de berizoate de sodium dissous dans 3000 ml d'eau pour injection. La solution est amenée au volume final de 10.000 ml avec de l'eau pour injection. La solution est filtrée, versée dans des ampoules de grandeur-appropriée, gazéifiées avec de l'azote et scellées. Elle-est alors 10 mise à l'autoclave à 0,7 atmosphères pendant 30 minutes. Exemple D On prépare des comprimés contenant les ingrédients suivants: Par comprimé 25,00 mg 175,00 mg 24,00 mg 1,00 mg Poids total 225,00 mg La 10-ac étyl-llb-(2-fluorophényl)-2,3,5,llb-t étrahydro-7-25 méthyloxazolo [3,2-dJ[l,4^benzodiazépin~6(7H)-one et l'amidon de mais sont bien mélangés. On fait passer le tout par une broyeuse,. Ce prémélange est alors mélangé avec le phosphate dicalcique et la moitié du stéarate de magnésium. On fait passer à travers une broyeuse et granule. On fait passer les granules à travers une 30 broyeuse et on ajoute le stéarate de magnésium restant. Le mélange est mis sous forme de comprimés. - 15 10-acétyl-llb-(2-fluorophényl)-2,3,5,llb-t étrahydro-7-méthyl-oxazolo[3,2-dJ £1,4] benzodiazépin-6(7H)-one phosphate dicalcique dihydraté, 20 non moulu amidon de mais stéarate de magnésium 6AD ORfGfNAL 71 46458 24 2119072 Exemple E D'une manière analogue auxprocessus décrits dans les exemples A à D ci-dessus, on peut préparer des formulation pharmaceutiques en utilisant comme ingrédient actif la 10-acétyl-llb-(2-fluorophényl)-2,3,5,llb-tétrahydrooxazolo[3, 2-d][i,4j benzodia-z épin-6(7H)-one. 71 46458 25 REVENDICATIONS 2119072 1. Une benzodiazépine tricyclique de la formule générale RX-CO (I) 10 15 8 dans laquelle A represente le groupe -CHo- ou -C- ; E6 1 s, 6 Z est un groupe -0- ou -N-, ou R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou acyle ; R"*" est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle infé-rieur; R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, £cycloalcoyle inférieurj-alcoyle inférieur, alcoxy inférieur-alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur, amino-alcoyle inférieur, mono-alcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur ou di-alcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur ; R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou le groupe -COO-alcoyle inférieur ; Y est un groupe 4 4 di- ou trimethylene qui peut etre substitue par R , R étant un groupe alcoyle inférieur ou -CH^X,où X est un atome de'chlore, de brome, un groupe alcoxy inférieur, alcoxy inférieur-alcoyle inférieur ou dialcoyle infé-rieur-arnino ; et R désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène. 20 ce que 2. Un composé suivant la revendication 1, caractérisé en Z désigne -0-. 71 46458 26 2119072 3. Un composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que RX est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur 2 contenant 1 à 3 atomes de carbone, R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou hydroxy-alcoyle inférieur, Y est 5 Un groupe di- ou triméthylène qui peut être substitué par un groupe alcoyle inférieur ou chlorométhyle. 4. Un composé suivant la revendication 3, caractérisé en 1 2 ■», ce que R est tm groupe méthyle, R est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou -ô-hydroxyéthyle, Y est un groupe diméthylène XO qui peut être substitué par du méthyle ou du chlorométhyle et R est un atome d'hydrogène ou.d'halogène substitué en position ortho. 5. la 10-ac étyl-llb-(2-fluorophényl)-2,3,5,llb-t étrahydro-7-méthyloxazolo ^5,2-d] [l, 4*] benzodiazépin-6 (7H)-one. 15 6. La 10-acétyl-llb-(2-fluorophényl)-2,3,5,llb-tétrahydro- oxazolo[3,2-dj [l,4]benzodiazépin-6(7H)-one. 7. Un procédé pour la préparation de benzodiazépines tri-cycliquœ de la formule générale R1—CO^ (I) 20 s dans laquelle A représente le groupe -0Ho- ou.-C- ; f . 6 Z est un groupe -0-? ou -N-, où R est un; 71 46458 27 2119072 10 15 R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle in-férieur ; R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, ^cycloalcoyle inférieur]-alcoyle inférieur, alcoxy inférieur-alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur, amino-alcoyle inférieur, mono-alcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur ou di-alcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur ; R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou le groupe -COO-alcoyle inférieur ; Y est un groupe di- ou triméthylène qui peut être substitué par R4, -R4 étant un groupe alcoyle inférieur ou -CH^X où X est un atome de chlore, de brome, ion groupe alcoxy inférieur, alcoxy inférieur-alcoyle inférieur ou dialcoyle infé- 5 rieur-amino ; et R désigne un atome d'hydrogène ou d1halogène, caractérisé en ce que a) on cyclise un composé de la formule générale R2 R3 i I ï— A— CH—HH—Y—Z—H c=o ■R" (II)" 1 2 ^5 S dans laquelle R , R , R , R , A, Y et Z ont la même signification que ci-dessus, 20 ou b) on hydrolyse un composé de la formule générale 71 46458 28 2119072 12 3 5 dans laquelle R , R , R , R , A, Y et Z ont la même 7 8 signification que ci-dessus et R et R 'représentent, pris seuls ou pris ensemble, tout substituant pouvant être facilement éliminé par des techniques d'hydrolyse appropriées . ou c) pour la préparation de composés de la formule I dans la- quelle R n'est pas un atome d'hydrogène, on substitue en R un composé de la formule générale R-^CO 13 ^ dans laquelle R , R , R , A, Y et Z ont la même signification que ci-dessus, ou (I-A) 71 46458 29 2119072 d) pour la préparation de composés de la formule générale (I-B) 12 3 5 dans laquelle R , R , R , R et A ont la même signification que.ci-dessus et R'^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou ŒH^X, X ayant la même signification que ci-dessus, on traite une 1,4-benzodiazépine non saturée en 4*5 de la formule générale R-^CO (IV) 12 3 5 dans laquelle R , R , R , R et A ont la même signification que ci-dessus, 10 avec époxyde de la formule générale 71 46458 30 2119072 CIL. CH- -R ,4 (V) O 4 dans laquelle R' a la meme signification que ci-dessus en présence d'un agent acide ou e) pour la préparation de composés de la formule I dans R' * 6 5 laquelle Z représente un groupe -N- , R' étant un groupe alcoyle inférieur ou acyle inférieur, on alcoyle ou acyle un composé de la formule générale R^CO (1-0) 1 2 3 5 ' dans laquelle R , R , R , R , A et Y ont la même signification que ci-dessus. 10 8. Un procédé suivant la revendication 7» caractérisé en ce qu'un composé de la formule II est cyclisé ou un composé de la formule III est hydrolysé ou un composé de la formule I-A est substitué en N par un groupe hydroxy-alcoyle infériéur, alcoxy 71 46458 51 2119072 . inférieur-alcoyle inférieur, amino-alcoyle inférieur, mono-alcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur ou dialcoyle infériear-amino-alcoyle inférieur ou un composé de la formule IV est traité avec un composé de la formule V en présence d'un agent acide ou un 5 composé de la formule I-C est alcoylé ou acylé. 9. Un procédé suivant l'une des revendications 7 et 8, caractérisé en ce qu'on utilise une substance de départ de la formule 7 8 III dans laquelle R et R représentent individuellement un groupe alcoyle inférieur ou, pris ensemble, un groupement -CHg-CHg- ou 10 un groupement -CH^-CHg-CB^- . 10. Un procédé suivant l'une des revendications 7 à 9, caractérisé en ce qu'un composé de la formule III est hydrolysé à Tin pH inférieur à 7. 11. Un procédé suivant l'une des revendications 7 à 10, 15 caractérisé en ce que Z désigne -0-. 12. Un procédé suivant la revendications 11, caractérisé en ce que R"*" est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle infé- 2 rieur contenant 1 à 3 atomes de carbone, R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou hydroxy-alcoyle inférieur, 20 Y est un groupe di- ou triméthylène qui peut être substitué par de l1alcoyle inférieur ou du chlorométhyle. 13. Un procédé suivant la revendication 12, caractérisé en 1 2 ce que R est un groupe méthyle, R est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou S-hydroxyéthyle, Y est un groupe diméthylène 1 5 25 qui peut être substitué par du méthyle ou du chlorométhyle et R est un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène substitué en position ortho. 14. Un procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce qu'on prépare la 10-acétyl-llb-(2-fluorophényl)-2,3*5,11b- 30 tétrahydro~7-méthyloxazolo[3,2-d} £l,4*]benzodiazépin-6(7H)-one. 15. Un procédé suivant la revendication 14,caractérisé C 71 46458 32 2119072 i en ce que la 7-acétyl-5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-l-méthyl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one et l'oxyde d'éthylène sont utilisés comme substance de départ. 16. Un procédé suivant la revendications 13, caractérisé 5 en ce qu'on prépare la 10-acétyl-llb-(2-fluorophényl)-2,3,5,11b- t étrahydro oxaz olo ^3,2-dj £l,4^ benz odiaz épin-6(7H)-one. 17. Un procédé suivant la revendications 16, caractérisé en ce que la 7-acétyl-5-(2-fluorQphényl)-l,3-dihydro-2ïI-l,4-benzodiazépin-2-one et l'oxyde d'éthylène sont utilisés comme 10 substances de départ. d'une 18. Les produits obtenus suivant' le procédé/des revendications 7 à 17. l'une 19. A titre de médicaments nouveaux, les composés selon/des revendications 1 à 6. 15 20. Compositions ayant -une action sédative, relâchant les muscles et anticonv^sive, caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant/des revendications 1 à 6 ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 21 Compositions suivant la revendication 20, caractérisées 20 en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage contenant 1 à 500 mg de substance active par unité de dosage. 22. Compositions suivant la revendication 21, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules, etc. 71 46458 33 2119072 23. P r oc é dé pour 3a fabrication de préparatLaE ayant ue action séàathre relâchant les jp^scles et anticonvulsive caractérisé en ce qu'un composé selon/des revendications là 6 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non toxiques, inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients. l'une 24. Utilisation de composés suivani/ des revendications 1 à 6 comme agents sédatifs, relâchant les muscles et anticon-vulsifs.