Brevet FR2131889A1 — publié le 19721117

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés à fonction alcool du méthylsulfinyl-l naphtalène, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux dérivés selon l'invention répondent à la formule dans laquelle R1 représente un noyau phényle portant éventuellement une fonction amine ou un radical alcoxy, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, un noyau phényle, une chaine phénylvinyle ou un noyau hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrid-3-yle, pyrid-4-yle et thien-2-yle, ou R1 et R23 avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés, forment un radical cyclique hydrocarboné choisi parmi les suivants : cyclohexyle, dibenzocycloheptadien-5-yle et fluorèn-9-yle. Le procédé selon l'invention consiste à condenser le méthylsulfinyl-l naphtalène de formule avec un composé carbonylé de formule dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I), en présence d'amidure de sodium, dans l'ammoniac liquide. Plus précisément, le procédé mis en oeuvre est le suivant Dans un réacteur de 1 litre, muni d'un dispositif d'agitation et d'un condenseur à neige carbonique, on introduit 200 ml d'ammoniac anhydre, 0,1 atome-gramme de sodium, et quelques cristaux de nitrate ferrique pour favoriser la formation de l'amidure de sodium. On introduit ensuite 0,1 mole de méthylsulfinyl-l naphtalène, sur lequel l'amidure de sodium agit comme agent de métallation, puis, après 2 heures d'agitation, 0,1 mole de dérivé carbonylé de formule(IIt. Après 4 heures de contact, on hydrolyse, puis on extrait le précipité avec du chloroforme. Après concentration, on recristallise le produit brut obtenu. Les composés répertoriés dans le tableau I 'suivant ont été préparés selon ce mode opératoire. Numéro Point de Solvant de Rende- Formule de C-R1 fusion recristal- ment brute Analyse élémentaire code R2 C lisation C H C N S 177 # 189 acétone 64% C14H20O2S Calculé 77,39 5,41 8,59 8,61 Trouvé 77,31 5,44 8,55 8,44 178 # 176 éthanol 65% C24H18O2S Calculé 77,81 4,90 8,66 absolu Trouvé 77,64 5,05 8,43 179 # 176 éthanol absolu 64% C26H22O2S Calculé 78,36 5,56 8,03 8,05 180 # 145 oxyde Trouvé 78,26 5,77 8,10 8,30 de 40% C23H19NO2S Calculé 73,97 5,13 8,57 3,75 8,59 butyle Trouvé 73,95 5,33 8,45 3,92 8,76 TABLEAU Numéro Point de Solvant de Rende- Formule de # fusion recristal- ment brute code C lisation C H O N S 181 # 170 oxyde 48% C23H19NO2S Calculé 73,97 5,13 8,57 3,75 8,59 de Trouvé 74,03 5,18 8,50 3,54 8,59 butyle 182 # 142 oxyde 55% C16H20O2S Calculé 70,79 6,99 11,10 11,12 de Trouvé 70,84 6,83 10,90 11,37 butyle 183 # 108,9 oxyde 41% C21H22SO2 Calculé 74,52 6,55 9,46 9,47 de Trouvé 74,17 6,47 9,64 9,41 butyle 184 # 166,8 éthanol absolu 63% C22H18O2S2 Calculé 69,81 4,79 16,95 Trouvé 69,96 4,81 16,84 TABLEAU Numéro Point de Solvant de Rende- Formule de # fusion recristal- ment brute Analyse élémentaire code C lisation C H O N S 185 # 154 éthanol 64% C26H22O2S Calculé 78,36 5,56 8,03 8,05 CH=CH-# absolu Trouvé 78,60 5,46 8,29 7,82 CH3 186 #-N 148,9 éthanol 50% C20H21NO2S Calculé 70,76 6,23 9,43 4,13 9,45 CH3 absolu Trouvé 70,67 6,28 9,36 4,26 9,69 Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés analgésiques, antiinflammatoires, hypotensives, analeptiques cardiovasculaires et respiratoires, vasodilatatrices, diurétiques, sédatives, anticonvulsivantes et anxiolytiques. 1") Propriétés analgésiques Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris, sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. Les résultats obtenus avec un certain nombre de ces composés sont indiqués dans le tableau II suivant , la dose administrée étant de 100 mg/kg/P0. TABLEAU II Numéro de Pourcentage de réduction du nombre code du d'étirements douloureux composé testé 177 35% 178 40% 178 40% 181 55% 184 50% 185 50% 2") Propriétés antiinflaweatoires Ces propriétés se traduisent par une diminution de l'oedème local provoqué par l'injection sous plantaire d'un agent phlogogène,tel que la carraghénine chez le rat, à la suite de l'administration orale des composés de formule (I). Les résultats obtenus avec un certain nombre de ces composés sont répertoriés dans le tableau III suivant , la dose administrée étant de 200 mg/kg/P0. TABLEAU III Numéro de Pourcentage de réduction de code du l'oedème sous plantaire composé testé 177 40% 179 50% 180 40% 181 40% 186 80% 3 ) Propriétés hypotensives Administrés par voie intraveineuse chez le rat anesthésié, les compo sés de formule (I) provoquent un abaissement de la pression artérielle. A titre d'exemples, la dose efficace 50 pour les composés né 178 et 180 est respectivement de 2 mg/kg/IV et de 1 mg/kg/IV, l'effet durant plus de 30 mn. 4 ) Propriétés analeptiques cardiovasculaires Ces propriétés se traduisent par une augmentation de l'amplitude des battements (action inotrope positive) sur l'oreillette isolée de cobaye maintenue en survie par un milieu et des conditions expérimentales appropriés. A titre d'exemples, une action inotrope positive est obtenue lorsque le milieu de survie renferme 20 g/ml de composé n 184 ou lO zg/ml du composé n 185. 50) Propriétés analeptiques respiratoires Les composés de formule (I), administrés par voie intraveineuse au cobaye anesthésié, sont capables de s'opposer à la dépression respiratoire provoquée par la morphine. Les résultats obtenus avec trois de ces composés sont répertoriés dans le tableau IV suivant , la dose administrée étant de 5 mg/kg/IV. TABLEAU IV Numéro de Augmentation de la fréquence respoiratoire code du composé testé Pourcentage @ durée 177 55% 5 mn 181 1 45% 2 mn 184 - -- 184 60% 2 mn j 6 ) Propriétés vasodilatatrices Les composés de formule (I) sont capables d'augmenter le débit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye lorsqu'ils sont ajoutés au liquide de perfusion de cet organe. Les résultats obtenus avec un certain nombre de ces composés sont répertoriés dans le tableau V suivant , la concentration du liquide de perfusion en ces composés étant de 2,5 og/ml/mn TABLEAU V Numéro de Pourcentage d'augmentation du débit code du des vaisseaux coronaires composé testé 177 55% 179 ' 100% 185 i 60% 186 40% 70) Propriétés diurétiques Les composés de formule (I) administrés par voie orale chez la souris simultanément avec un volume de 1 ml de soluté isotonique de chlorure de sodium par 25 g de poids corporel, sont capables de provoquer une augmentation du volume d'urine émis par rapport à des témoins, ce volume étant mesuré pendant les 4 heures qui suivent l'administration. A titre d'exemple, l'administration de 10 mg/kg/P0 de composé n" 179 augmente la diurèse de 50%. 8 ) Propriétés sédatives Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris, réduisent le nombre d'explorations dans l'enceinte de l'évasion. Ainsi, l'administration de 100 mg/kg/P0 de composé nO 181 réduit le nombre d'explorations de 45%. 9 ) Propriétés anticonvulsivantes et anxiolytiques Les composés de formule (I) possèdent la propriété d'inhiber, par voie orale, la mortalité provoquée chez la souris par l'administration de cardiazol. A titre d'exemple, l'administration de 200 mg/kg/P0 du composé n" 186 protège 40% des animaux. Les composés de formule (I) présentent non seulement de très intéressantes propriétés pharmacologiques mais également une toxicité extrêmement faible. En effet, l'étude de la toxicité aigue par voie orale chez la souris a permis de constater qu'aucun desdits composés ne provoquaient de mortalité à 2 g/kg. Les composés de formule (I) sont donc indiqués pour le traitement des douleurs inflammatoires et autres, des hypertensions, des insuffisances circulatoires, cardiovasculaires et respiratoires, des oedèmes, de l'anxiété, de la nervosité et de l'épilepsie. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées ou gélules contenant 100 à 300 mg de principe actif (3 à 5 par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 50 à 200 mg de principe actif (1 à 2 par jour). REVENDICATIONS 1. A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement des douleurs inflammatoires et autres, des hypertensions, des insuffisances circulatoires, cardiovasculaires et respiratoires, des oedèmes, de l'anxie- té, de la nervosité et de l'épilepsie, les dérivés à fonction alcool du méthylsulfinyl-l naphtalène de formule dans laquelle R1 représente un noyau phényle portant éventuellement une fonction amine ou un radical alcoxy, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, un noyau phényle, une chaîne phénylvinyle ou un noyau hétérocyclique choisi parmi les suivants pyrid-3-yle, pyrid-4-yle et thièn-2-yle, ou R1 et R2, avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés, forment un radical cyclique hydrocarboné choisi parmi les suivants : cyclohexyle, dibenzocycloheptadièn-5-yle et fluorèn-9-yle. 2. A titre de médicaments, les dérivés selon la revendication 1, dans lesquels R1 est un noyau p-dimethylaminophenyle- 3. A titre de médicaments, les dérivés selon la revendication 1 dans lesquels R2 est un radical propyle. 4. A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés à fonction alcool du méthylsulfinyl-l naphtalène de formule dans laquelle Rl représente un noyau phényle portant éventuellement une fonction amine ou un radical alcoxy, R2 représente un noyau phényle, une chaîne phénylvinyle ou un noyau hétérocyclique choisi parmi les suivants pyrid-3-yle, pyrid-4-yle et thièn-2-yle, ou R1 et R2 avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés, forment un radical cyclique hydrocarboné choisi parmi les suivants : cyclohexyle, dibenzocycloheptadièn-5-yle et fluorèn-9-yle. 5. Procédé de préparation des dérivés à fonction alcool du méthylsulfinyl I naphtalène de formule dans laquelle R1 représente un noyau phényle portant éventuellement une fonction amine ou un radical alcoxy, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de I à 3 atomes de carbone, un noyau phényle, une chaîne phénylvinyle ou un noyau hétérocyclique choisi parmi les suivants pyrid-3-yle, pyrid-4-yle et thièn-2-yle, ou R1 et R2 avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés, forment un radical cyclique hydrocarboné choisi parmi les suivants : cyclohexyle, dibenzocyclohep tadien-5-yle et fluorèn-9-yle, qui consiste à condenser le méthylsulfinyl-l naphtalène de formule avec un composé carbonylé de formule dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que la formule (I), en présence d'amidure de sodium, dans llammoniac liquide.