Brevet FR2115358A1 — publié le 19720707

la présente invention a trait à une préparation pharmaceutique présentant une action hypolipémiante chez les .animaux; à sang chaud. Cette préparation est caractérisée en ce qu'elle contient un dérivé d'acide nicotinique de la formule générale 5 dans laquelle R"*" est un atome d'hydrogène ou un groupe 2 hydroxy, Il est un atome d'hydrogène, un groupe amino, halogéno ou alcoyle inférieur de 1 à 4 atomes de car- 1 2 bone, à condition que au moins un des groupes R et R soit différent d'un atome d'hydrogène et à condition que, 1 2 10 dans le cas où. R est un groupe hydroxy, R soit dif férent d'un atome d'halogène en position 5 ou 6, d'un groupe amino en position 4 et d'un groupe alcoyle inférieur en position 4 ou 5, ou un sel correspondant avec une "base pharmaceutiquement acceptable, 15 en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. les composés préférés de la formule ci-dessus sont l'acide 2-hydroxy-nicotinique et 1'acide 5-amino-2-hydroxynicotinique,- les composés utilisés comme ingrédients actifs dans la préparation de 1a. présente invention sont des composés connus et 20 peuvent être préparés selon des processus décrits dans la littérature . les dérivés d'acide nicotinique utilisés selon la présente invention peuvent exister et être utilisés soit sous leur forme acide libre soit sous force de sels avec des bases pharmaceuti-25 quement acceptables. De tels sels peuvent être préparés par réaction avec une base présentant un cation non-toxique ph.arm.a- 71 41922 2 2115358 ceutiquement acceptable. Ainsi on peut utiliser toute base formant un sel avec un acide carboxylique, qui n'est pas toxique et qui ne présente pas d'effets pharmacologiqu.es adverses. Comme exemple de telles bases, on peut citer des hydroxydes et des carbonates 5 de métal alcalin et de métal alcalino-terreux etc., par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de calcium, le carbonate de calcium etc., l'ammoniac, des aminés primaires, secondaires et tertiaires, telles que des mono-, di-ou tri-alcoylamines,par exemple la méthylamine, la diméthylamine, 10 la triméthylamine, etc., et des aminés hétérocycliques contenant de l'azote, par exemple la pyridine etc. Un nombre appréciable d'hommes de science s1 occupant du problème de l'athérosclérose sont d'avis que le cholestérol et les autres lipides jouent un rôle"dans le développement de 15 l'athérosclérose, une dégénérescence graisseuse de la paroi interne des artères ; étant donné que le cholestérol et divers autres lipides sont synthétisés par divers organes du corps, les composés qui inhibent cette synthèse et/ou réduisent la cholesté-rolémie et le taux sérique d'autres lipides sont considérés comme 20 étant efficaces pour empêcher le développement de l'athérosclérose. D'une manière inattendue, on a découvert que certains dérivés de l'acide nicotinique, comme décrit ci-dessus, sont très efficaces comme agents hypolipémiants. Depuis qu'on sait que l'acide nicotinique est un agent 25 hypolipémiant efficace CMiller, O.N. et Hamilton, J. G-., chez R. Paoletti (Editeur), Lipid Pharmacology, Academic Press, New ■ York, 1964, p. 2?6j et réduit la cholestérolémie et la lipidémie chez l'homme ([Parsons, W. B., Circulatation 24, 1099 (196l)J , on sait aussi que son utilisation entraîne des effets secondaires, 30 tels que la vasodilatation. De tels effets secondaires sont très indésirables étant donné que les agents hypolipémiants sont normalement employés pendant _des périodes prolongées. les préparations de l'invention sont des agents hypolipémiants nettement plus efficaces que les préparations d'acide nicotinique, c'est 35 pourquoi elles peuvent être administrées en des doses telles qu'on n'observe pas d'effets secondaires indésirables. 71 41922 3 2115358 Les composés cités et leurs sels avec des bases pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés bous forme de pré-parations phar r:iac eut i que s pour le traitement et la prévention de l'athérosclérose. 5 A cet effet, les présents composés peuvent être transformés en préparations médicamenteuses contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, adapté à l'administration entérale ou parentérale. Comme véhicules pharmaceutiques, on peut 10 utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations 15 peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules ; ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, 20 stabilisants, de mouillage ou d'émulsification. Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés tampons. La quantité de médicament actif présent dans l'une des formes de dosage susdécrites est variable. On préfère cependant 25 fabriquer des capsules ou des comprimés contenant entre environ 10 mg et environ 100 mg du composé de la formule I ou une quantité équivalente d'un sel pharmaceutiquement acceptable formé avec une base. Pour l'administration parentérale on préfore, par exemple, préparer une solution contenant entre environ 0,5 mg/ral et 30 environ 5,0 mg/ml dudit composé, ou une quantité équivalente d'un sel pharmaceutiquement acceptable avec une base. La fréquence de 1'administration d'une telle forme de dosages à des animaux a sang chaud dépend de la quantité de composé actif présente et des besoins de l'animal à sang chaud, 35 Dans des circonstances normales, une quantité entre environ 4 71 41922 2115358 0,25 mg/kg et environ 2,5 mg/kg d'un composé de la formule I peut être administré chaque jour en plusieurs doses. Un régime approprié comprend, par exemple, 10 mg trois fois par jour. Les dosages susmentionnés ne sont donnés -qu'à, titre d'exemples. 5 Tel qu'il est utilisé ici, le terme "alcoyle inférieur" désigne un groupe alcoyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ; le groupe méthyle est préféré. Le terme "halogène" désigne un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode' ; le chlore étant préféré. / Exemple 10 On prépare des comprimés contenant les ingrédients suivants Par comprimé acide 2-hydroxynicotinique 100 mg lactose . 202 mg amidon de mais 80 mg 15 amidon de mais préhydrolysé 20 mg stéarate de calcium 8 mg Poids total 410 mg On prépare les comprimés ci-dessus en mélangeant l'acide 2-hydroxynicotinique, le lactose, l'amidon de maïs et l'amidon 20 de maïs préhydrolysé, en granulant le mélange avec de l'eau, en desséchant, en faisant passer les granulés secs sur un tamis, un mélangeant avec le stéarate de calcium et en pressant sous forme de comprimés. 71 41922 2115358 fffiVBfflICAQ.'IOIB 1 1. Préparation pharmaceutique présentant un effet hypoli- pémiant, caractérisés en ce qu'elle contient un dérivé d'acide nicotinique de la formule générale ÏT ■N' COOH ■ R 1 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe 5 hydroxy, R est un atome d'hydrogène, un groupe amino, halogéno ou alcoyle inférieur de 1 à 4 atomes de car- 1 2 bone, à. condition que au moins un des groupes R et R soit différent d'un atome d'hydrogène et h. condition que, 1 2 dans le cas oîi R est un groupe hydroxy, R soit dif- 10 férent d'un atome d'halogène en position 5 ou 6, d'un groupe amino en position 4 et d'un groupe alcoyle inférieur en position 4 ou 5, ou un sel correspondant avec une base pharmaceutiquement acceptable, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. 15 2. Préparation pharmaceutique suivant 1b. revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient de l'acide 2-hydroxynicotini-que ou de l'acide 5-amino-2-hydroxynicotinique ou un sel correspondant avec une base pharmaceutiquement acceptable. 3. Procédé pour la fabrication d'une préparation pharma-20 ceutique suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'un dérivé d'acide nicotinique de la formule générale 71 41922 6 2115358 R2 ■R1 ^>C | COOII dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe 2 hydroxy, R est un atome d'hydrogène, un groupe amino, halogéno ou alcoyle inférieur de 1 à 4 atomes de car- 1 2 bone, à condition que au moins m des groupes R et R est différent d'un atome d'hydrogène et à condition que, 1 2 dans le cas où. R est un groupe hydroxy, R soit différent d'un atome d'halogène en position 5 ou 6, d'un groupe amino en position 4 et d'un groupe alcoyle inférieur en position 4 ou 5» 10 ou un sel correspondant avec une base pharmaceutiquement acceptable est mélangé avec un support pharmaceutiquement acceptable. 4. Procédé suivant la revendication 3» caractérisé en ce que l'acide 2-hydroxynicotinique ou l'acide 5-amino-2-hydroxy-nicotinique est mélangé avec le support.