Brevet FR2138045A1 — publié le 19721229

.2138045 La présente invention concerne de nouvelles propanones-1. et, plus particulièrement, elle concerne des cyclopropyl-1 propanones-1 monosubstituées en 3 ou disubstituées en 2,3, leurs intermédiaires pour les préparer, des compositions les contenant et des procédés de préparation et d'utilisation de ces composés. L'invention concerne particulièrement des -composés de formule : dans laquelle R représente un groupe hydroxy, alcanoyloxy inférieur ou (alkoxy inférieur)-carbonyle, n et m sont égaux à un ou deux, avec la condition que, lorsque n est égal à unj m est égal à deux et lorsque n est égal à deux m est égal à un, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. Dans la définition des symboles de la formule I ci-dessus et à chaque fois qu'ils apparaissent dans la présente demande, les termes utilisés ici ont la signification donnée ci-après. Le terme "alkyle inférieur" utilisé dans la présente demande, concerne des radicaux droits ou ramifiés comportant jusqu'à 8 atomes de carbone et pouvant être par exemple des groupes méthyle, éthylë, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, pentyle, hexyle, isopentyle, heptyle, octyle et analogues. Le^ groupes "al-canoyloxy inférieurs" correspondent à des groupes de formule -O-C-(alkyle inférieur). Les groupes "(alkoxy inférieur ) carbonyle" correspondent à des fi groupes de formule -C-0-(alkyle inférieur). L'invention concerne également les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables des bases de formule I avec des acides organiques et inorganiques. Ces sels sont aisément préparés par des procédés connus dans la technique. A titre d'exemples, on peut citer les sels formés avec des acides organiques, tels que les acides citrique, acétique, lactique, maléique, fumariqûe, benzoïque, tartrique, ascorbique, pamotque, succinique, méthane-sulfonique, malique, citraconique, itaconique et analogues.,A titre d'exemples 72 1767k 2 2138045 des sels d'acides inorganiques, on peut citer ceux formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique et nitrique. L'originalité de l'invention réside dans l'introduction de radicaux pipéridylméthyle disubstitués en 4,4 dans le groupe méthyle 5 de la méthylcyclopropylcétone, permettant d'obtenir les composés selon 1'invention ayant une activité analgésique. On détermine l'activité analgésique gr5ce à une variante de la méthode.de Nilsen (Funderburk, W.H. et col., Arch. lut. Pharmacodynamie 178, 446-456 (1969)), Les composés des exemples 3 et 5 ci-après, c'est-à-dire le 10 chlorhydrate de la cyclùpropyl-1 (phényl-4 propionyloxy-4 pipéridino)-3 propanone-1 et le chlorhydrate de la cyclopropyl-1 (éthoxycarbonyl-4 phényl-4 pipéridino)-3 propanone-1 ont une bonne activité analgésique et sont les composés préférés selon l'invention. La cyclopropyl-1 (hydroxy-4 phényl-4pipéridino)-3 propanone-1 15 selon l'invention est particulièrement utile comme produit intermédiaire pour la préparation des cyclopropyl-1 (alcanoyloxy inférieur-4 phényl-4 pipéridino)-3 propanones-1 pharmacologiquement actives. L'invention a par conséquent pour objet de nouvelles cyclopropyl-1 (alcanoyloxy inférieur-4 phényl-4 pipéridino)-3 propanones-1 et 20 cyclopropyl-1 _/ (alkoxy inférieur)carbonyl-4 phényl-4 pipéridino7-3 propanones-1. L'invention concerne également des procédés de préparation des composés selon l'invention. D'autres objets de l'iiy/ention seront évidents pour l'homme de l'art et d'autres objets encore apparaîtront au cours de la description ci-après. 25 Procédé de préparation On peut préparer les matériaux de départ et les composés nouveaux selon l'invention en suivant le schéma réactionnel donné ci-après : 30 35 A • l—» ■c-l "c-ch„ (II) ch20 hn(ch3)2 A ° L N -ci. i c-c(h) m H-N \ -ch2n(ch3)2 (iii) "C6H5 R Civ) r = oh = -C(0)-0-(alkyle inférieur) 72 17674 2138045 V" A. 10 o -C-C(H) -CH„-i (I) C6H5 15 (alkyl Inférieur)-C(0)C1 (R - OH) 20 25 30 35 A -C-C(H) m -CH--i C6H5 (I) dans lequel R, m et n ont la signification donnée plus haut. A. Substances de départ. On prépare la cyclopropyl-1 diméthylamino-3 propanone-1 (III) et la cyclopropyl-1 diméthylarainoéthyl-2 diméthylamino-3 propanone-1 (III) utilisées comme substances de départ par réaction de la cyclopropylméthyl-cétone (II) avec un excès molaire de 1-30%,. de paraformaldéhyde et de chlorhydrate de diméthylamine dans un alcanol inférieur utilisé comme solvant, par exemple dans l'éthanol, l'alcool isopropylique ou le n-butanol, pendant une durée comprise entre 12 et 20 h environ. On met de préférence en oeuvre la réaction à la température de reflux du solvant. On isole le mélange de produits basiques du mélange réactionnel par alcalinisation du mélange réactionnel et extraction de l'huile insoluble à l'aide d'un solvant approprié comme par exemple l'éther, le benzène, le chloroforme et analogues. On fait subir à l'huile birute une distillation fractionnée, la fraction à bas point d'ébulli-tion consistant essentiellement en monoamine et la fraction de point 72 17674 4 2138045 d'ébullition élevé consistant surtout en diamine. On obtient la mono-amine pure et la diamine pure par cristallisation fractionnée de leurs sels d'addition d'acides, en utilisant de préférence les chlorhydrates. B. Nouveaux composés. On peut en général préparer les nouveaux composés de formule I par réaction de cyclopropyl-1 diméthylamino-3- ou cyclopropyl-1 diméthylamino-méthyl-2 diméthylamino-3 propanone-1 (III) avec une pyridine (IV) disubstituée en 4,4, dans un solvant organique approprié, par exemple le diméthylformamide. On met en oeuvre de préférence la réaction à une température comprise entre 60 et 85°C environ, en faisant passer un courant d'un gaz inerte, tel que l'azote, dans le mélange réactionnel pour balayer la diméthylamine déplacée. On continue la réaction jusqu'à ce que le dégagement de diméthylamine cesse. On isole les nouveaux composés, qui sont habituellement des solides cristallins, par dilution du mélange réactionnel à l'aide d'eau et séparation du produit solide. On purifie encore les produits par cristallisation dans un solvant approprié. On peut préparer les composés nouveaux de formule I dans lesquels R représente un groupe alcanoyloxy Inférieur en faisant réagir un précurseur dans lequel R représente un groupe hydroxy avec un chlorure d'alcanoyle Inférieur dans un solvant approprié, tel que le chloroforme ou dans un système solvant hétérogène, tel qu'un système chloroforme-eau, de préférence à 0°C ou à une température voisine. On sépare la couche de chloroforme, on sèche et on concentre jusqu'à obtention d'une huile que l'on transforme en un sel d'addition d'acide approprié, par exemple en chlorhydrate, que l'on purifie ensuite par cristallisation dans un solvant approprié. Préparation 1 Chlorhydrate de cyclopropyl-1 diméthylamino-3 propanone-1. On chauffe au reflux pendant 18 h un mélange agité de 84 g (1 mole) de cyclopropylméthylcétone, 40 g (1,3 mole) de paraformaldéhyde et 108 g (1,3 mole) de chlorhydrate de diméthylamine dans 150 ml d'alcool isopropylique. On élimine le solvant sous pression réduite et on traite le résidu avec 500 ml d'hydroxyde de sodium 3N. On extrait la base libre dans de l'éther, on sèche l'extrait éthéré sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant pour obtenir 135 g d'une huile. On distille l'huile à 85-120°C/12 mm Hg. On sépare sept fractions, les fractions à bas point d'ébullition consistant principalement en cyclopropyl-1 diméthylamino-3 propanone-1 et les fractions à point d'ébullition élevé consistant principalement en cyclopropyl-1 diméthyl-aminométhy 1-2 diméthylamino-3 propanone-1. On traite les fraction de tête 72 17674 5 2138045 à l'aide de gaz chlorhydrique et on sépare par filtration le précipité résultant consistant en chlorhydrate de diamine (li g, F. 172-174'C). On ajoute de l'éther au filtrat pour obtenir un solide hygroscopique que l'on recueille et que l'on dissout dans l'alcool isopropylique froid. On 5 sépare par filtration de la solution d'alcool isopropylique une faible quantité de substance insoluble et on précipite le sel de monoamine dans le filtrat en ajoutant de l'éther isopropylique au filtrat isopropanolique chauffé. Le rendement est de 20% ( 35 g); le chlorhydrate fond à 125-126°C. On confirme la structure de la monoamine par le spectre de résonance 10 magnétique nucléaire. Analyse élémentaire : Calculé pour CgH^ClNO ; C 54,08 : H 9,08 ; N 7,88 Trouvé ; C 53,45 : H 8,96 : N 7,83 Préparation 2 15 Dichlorhydrate de cyclopropyl-1 diméthylaminométhyl-2 diméthylamino-3 propanone-1. On dissout dans de l'alcool isopropylique les fractions supérieures réunies de la préparation 1 et on traite la solution avec du gaz chlorhydrique. Le sel qui précipite (37 g) fond à 172-174°C. La quai tité totale de sel 20 obtenue (13 g dans la préparation 1) est de 50 g (rendement 18%). Une recristallisation du sel dans l'alcool isopropylique ne change pas son point de fusion. On confirme la structure de la diamine par le spectre de résonance magnétique nucléaire. Analyse élémentaire : 25 Calculé pour CjjH^Cl^O : C 48,71 : H 8,92 : N 10,33 Trouvé : C 48,54 : H 9,04 : N 10,05 Les exemples suivants illustrent 1'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 30 Cyclopropyl-1 (hydroxy-4 phényl-4 pipéridino)-3 propanone-1. On chauffe à 80-85°C un mélange agité de 14 g (0,1 mole) de cyclopropyl-1 diméthylamino-3 propanone-1, 17,7 g (0,1 mole) de phényl-4 pipéridino—4 et 100 ml .de diméthylformamide, en faisant passer un courant gazeux d'azote dans le mélange. Après achèvement du dégagement de diméthylamine, 35 on refroidit le mélange, on le dilue à l'éther et on sépare par filtration la substance solide qui se sépare puis on la lave à l'éther. Ce produit pèse 17 g. On obtient encore 5 g de produit en concentrant le filtrat. On cristallise les récoltes réunies dans un mélange alcool isopropylique-éther 72 1767k 6 2138045 isopropylique pour obtenir 19 g (rendement, 70'/.) de produit pur fondant à 138-140°C. . Analyse élémentaire : ^ v ... Calculé pour C1?H23N02 : C 74,69 : il 8,48 : N 5,12 5 Trouvé : C 74,63 : H 8,35 : N 5,11 . EXEMPLE 2 Cyclopropyl-1 / (hydroxy-4 phényl-4 pipéridino)méthyl/-2 (hydroxy-4 phényl-4 pipérldino)-3 propanone-1. On chauffe à 65°C pendant 4 h,en faisant barboter un courant 10 gazeux d'azote dans le mélange, un mélange agité de 10 g (0,037 mole) de dichlorhydrate de cyclopropyl-1 diméthylaminométhy1-2 diméthylamino-3 propanone-1, 13,1 g (0,074 mole) de phényl-4 pipéridinol-4, 30 g de carbonate de potassium et 75 ml de diméthylformamide. On verse le mélange dans de l'eau et on extrait le produit insoluble dans l'eau dans du benzène. On 15 sèche les extraits benzéniques réunis sur sulfate de magnésium et on évapore pour obtenir une huile qui se solidifie au repos. Par recristallisation dans un mélange benzène—isooctane, on obtient 9,3 g (rendement 55%) d'un produit fondant à 127-129°C. Analyse élémentaire : 20 Calculé pour : C 75,29 : H 8,29 : N 6,06 Trouvé : C 75,22 t H 8,26 : N 6,11 EXEMPLE 3 Chlorhydrate de cyelopropyl-1 (phényl-4 propionyloxy-4 pipéridino)-3 propanone-1. 25 A une suspension agitée de 10 g (0,037 mole) de cyclopropyl-1 (hydroxy-4 phényl-4 pipéridino)-3 propanone-1 et 10 g de carbonate de potassium dans 50 ml de chloroforme, on ajoute goutte à goutte une solution de 4,15 g (0,045 mole) de chlorure de propionyle dans 25 ml de chloroforme. On refroidit le mélange à 0°C et on le traite avec 100 g de glace pilée. Après avoir 30 encore agité pendant 30 mn, on sépare la couche de chloroforme, on la sèche sur sulfate de magnésium et on sépare le chloroforme pour obtenir une huile. On dissout l'huile dans de l'éther et on fait passer du gaz chlorhydrique dans la solution jusqu'à ce que la précipitation soit achevée. Après filtration, on recristallise le solide deux fois dans un mélange alcool isopro-35 pylique-éther pour obtenir 8 g (rendement 607=) d'un produit fondant à 163-165°C. EXEMPLE 4 Hydrate du dichlorhydrate de la cyclopropyl-1 /.(phényl-4 propionyloxy-4 pipéridino)méthyl/-2 (phényl-4 propionyloxy-4 pipéridlno)-3 propanone-1. 72 17674 7 2138045 On refroidit à 0°C un mélange agité de 6,2 g (0,0135 mole) de cyclopropyl-1 l_ (hydroxy-4 phényl-4 pipéridino)méthyl/-2 (hydroxy-4 phényl-4 pipéridino)-3 propanone-1 et 15 g de carbonate de potassium dans 25 ml de chloroforme et on traite goutte à goutte à l'aide de 4 g (0,042 mole) 5 de chlorure de propionyle dans 25 ml de chloroforme. Après avoir agité pendant 30 mn, on ajoute au mélange environ 50 g de glace pilée et on ajoute encore 1 g de chlorure de propionyle. On agite le mélange pendant 2 h, on sépare la couche de chloroforme, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore pour obtenir une huile. On prépare le chlorhydrate dans de 10 l'alcool isopropylique en utilisant du chlorure d'hydrogène éthéré, ce qui donne 5 g (rendement 55%) d'un produit fondant à 85-95°C. Le produit obtenu est un hydrate. Analyse élémentaire : Calculé pour C35H50C12N206 : C 63,15 '' H 7,57 ' N 4,21 15 Trouvé : C 62,93 : H 7,72 : N 4,44 EXEMPLE 5 ' Chlorhydrate de cyclopropyl-1 (éthoxycarbonyl-4 phényl-4 pipéridino)-3 propanone-1. On chauffe à 65-70°C, un mélange agité de 10,5 g (0,074 mole) 20 de cyclopropyl-1 diméthylamino-3 propanone-1 et 0,074 mole d'éthoxycarbonyl-4 phényl-4 pipéridine (préparé à partir de 20 g de chlorhydrate) dans 75 ml de diméthylformamide, en faisant passer dans le mélange un courant gazeux d'azote. Au bout de 10 h, le dégagement de diméthylamine cesse et on verse le mélange dans de l'eau. On extrait le produit dans de l'éther, on sèche 25 l'extrait éthéré sur sulfate de magnésium et on le traite par du chlorure d'hydrogène éthéré. On recueille le chlorhydrate et on le cristallise dans un mélange alcool isopropylique-éther isopropylique pour obtenir 15,5 g (rendement 57%) d'un produit fondant à 148-150°C. Analyse élémentaire : 30 Calculé pour C2()H28C1N03 : C 65,65 : H 7,71 : N 3,83 Trouvé : C 65,34 : H 7,69 : N 3,84 EXEMPLE 6 Lorsque, dans le mode opératoire des exemples 3 et 4, on remplace le chlorure de propionyle par une quantité molaire égale de chlorure d'acétyle 35 et de chlorure de butyryle, on obtient les composés suivants : cyclopropyl-1 (phényl-4 acétyloxy-4 pipéridino)-3 propanone-1} cyclopropyl-1 (phényl-4 butyryloxy-4 pipéridino)-3 propanone-1^ cyclopropyl.-l j_ (acétyloxy-4 phényl-4 pipéridino)méthy_l/-2 (acétoxy-4 phényl-4 pipéridino)-3 propanone-1; et " . 72 17674 8 2138045 cyclopropyl-1 ]_ (butyryloxy-4 phényl-4 pipéridino)méthyl_/-2 (butyryloxy-4 phényl-4 pipéridino)-3 propanone-1. EXEMPLE 7 Lorsque, dans le mode opératoire de l'exemple 5, on remplace l'éthoxycarbonyl—4 phényl-4 pipéridine par des quantités molaires équivalentes de : méthoxycarbonyl-4 phényl-4 pipéridine, propoxycarbonyl-4 phényl-4 pipéridine, et butoxycarbonyl-4 phényl-4 pipéridine, on obtient les composés suivants : cyclopropyl-1 (méthoxycarbonyl-4 phényl-4 pipéridino)-3 propanone-1, cyclopropyl-1 (propoxycarbonyl-4 phényl-4 pipéridino)-3 propanone-1, et cyclopropyl-1 (butoxycarbonyl-4 phényl-4 pipéridino)-3 propanone-1. Formulation et administration. On peut administrer des quantités efficaces de l'un des composés pharmacologiquement actifs mentionnés ci-dessus à un animal vivant par n'importe quel mode d'administration, par exemple par voie orale sous forme de capsules ou de comprimés, ou par voie parentérale, sous forme de solutions ou suspensions stériles. Les dosages unitaires sont habituellement de 5 mg ou plus, et de préférence de 25, 50 ou 100 mg. Parmi les excipients pharmaceutiques pouvant être utilisés, on peut citer la gélatine, le talc, le lactose, le carbonate de magnésium et le sel de sodium de la carboxyméthyl-cellulose. 72 17674 9 2138045 revendications 1 - Nouveaux dérivés de cycLopropyl-1 propanone-1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule 5 A ■C-C (H) 0 il ■ch, m 2 r n 10 dans laquelle R représente un groupe hydroxy, alcanoyloxy inférieur ou (alkoxy inférieur)carbonyle et m et n sont égaux chacun à un ou deux, avec la condition que lorsque m est égal à un, n est égal à deux et lorsque m est égal à deux, n est égal à un. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il 15 consiste en cyclopropyl-1 (propionyloxy-4 phényl-4 pipéridino)-3 propanone-1. 3 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en cyclopropyl-1 (éthoxycarbonyl-4 phényl-4 pipéridino)-3 propanone-1. 4 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en cyclopropyl-1 (hydroxy-4 phényl-4 pipéridino)-3 propanone-1. 20 5 - Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, dans lesquels R représente un groupe hydroxy ou (alkoxy inférieur)carbonyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule : 25 0 -C-C (H) m ch2n(ch3)2 n avec des pipéridines de formule 30 6 - Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 35 dans lesquels R représente un groupe alcanoyloxy inférieur, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé selon la revendication I dans lequel le 72 17674 10 2138045 groupe R^ représente un groupe hydroxy avec un chlorure d'alcanoyle inférieur. 7 - Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents analgésiques, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon la revendication 1, 5 dans lesquels R représente un groupe alcanoyloxy inférieur ou (alkoxy inférieur)-carbonyle et en leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 8 - Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu 'elles contiennent comme ingrédient actif un médicament selon la revendication 7. 9 - Formes pharmaceutiques appropriées à l'administration des 10 compositions selon la revendication 8, les dosages unitaires étant habituellement de 5 mg ou plus d'ingrédient actif et de préférence de 25, 50 ou 100 mg