Brevet FR2132514A1 — publié le 19721124

La présente invention concerne un nouveau produit médicamenteux psychotrope et un procédé d'obtention du principe actif de celui-ci. Le nouveau produit psychotrope conforme à l'invention comprend, en tant que principe actif, du chlorhydrate de l,10-triméthylène 8-méthyl-I , 2,3 ,4-tétrahydropyrazoni- E 1,2 - j -indol. Le nouveau produit psychotrope,qui a été dénommé "pyrasidol", exerce un effet pharmacologique caractéristique des produits psychotropes. Il accentue les effets produits sur le système nerveux central par la phénamine et le 5-oxytryptophane (stéréotypie, hyperthermie, toxicité groupée) et les effets exercés sur le système nerveux périphérique par l'adrénaline, la noradrénaline et la sérotonine (action hypertensive, constriction de la troisième paupière, etc...), et il atténue l'action inhibitrice de la réserpine sur le système nerveux central. La nature de son action le classe parmi les antidépressants. En même temps, le produit exerce un effet sédatif, abaisse la température du corps; accentue les effets des somnifères analgésiques et des anesthésiques locaux. Par ces effets, le produit objet de l'invention rappelle les produits neuroleptiques.Contrairement aux antidépressants connus (imisine, amitryptiline, etc...), le produit proposé n'exerce pas d'action cholinolytique et adrénolytique. A l'opposé de l'imisine, le produit en question ne manifeste pas d'activité anticatalytique. Il es peu toxique. Ainsi, l'indice AD50 du produit chez les souris, en cas d'introduction par voie perorale, est 510 mg/kg. te produit a été étudié en clinique sur les sujets atteints de dépression endogène pendant la période d'involution, de la dépression présénile, de la schizophrénie périodique. te produit a été administré principalement en cas de présence ou de prédominance, dans le tableau clinique, des symptômes de dépression et, plus fréquemment, de dépression aggravée par l'angoisse. La presque totalité des malades souffraient simultanément d'affections somatiques telles que l'athérosclérose des artères coronaires et de l'aorte, les maladies hypertensives, l'emphysème pulmonaire, etc... Chez certains malades on a procédé à des comparaisons d'efficacité en remplaçant successivement le produit en question par l'amitryptiline et vice versa, en dosages adéquats. te produit était administré per os 2 ou 3 fois par jour. tes doses thérapeutiques moyennes variaient d'habitude entre 125 et 250 mg. te traitement débutait avec une dose de 25 à 50 mg qui augmentait de 25-50 mg chaque jour. La durée de traitement était de 20 à 95 jours. L'analyse des données relatives au traitement permet de conclure que le produit administré en doses allant jusqu'à 250 mg ne provoque pas d'effets secondaires même chez les personnes âgées atteintes d'affections somatiques simultané es, tandis que ces effets secondaires se produisent en cas de traitement par les autres antidépressants tricycliques, et que le produit exerce un effet antidépressant et antiangoisse très net. La comparaison du produit objet de l'invention avec les autres antidépressants fait ressortir que par la nature de son action, il se rapproche en particulier des antidépressants produisant un effet sédatif, tels que l'amitryptiline, le surmontile. te produit objet de l'invention peut être .mployé tel quel, c'est-à-dire sous forme d'une poudre du principe actif. Conformément à l'invention, le produit psychotrope peut contenir le principe actif en association avec une matière de charge pharmaceutique pour l'obtention de comprimés. En tant que matière de charge pour l'obtention de comprimés il est avantageux d'utiliser le lactose, le saccharose en poudre ou l'amidon. La quantité du principe actif dans chaque comprimé est de 0,025-0,05 g. Le produit n'exerce pas d'effets secondaires. Il n'est pas recommandé d'employer le produit simultanément avec les inhibiteurs de la monoaminoxydase ou-immédiatement après la cessation de l'emploi de ceux-ci. te produit n'a pas d'autres contre-indications. La présente invention a egalement pour objet un procédé de préparation du 1 , 1 0-triméthylène-8-méthyl-1 ,2,3, 4-tétrahydropyrazino- E,-aj -indol qui est le principe actif du produit psychotrope proposé. On connaît déjà un procédé d'obtention du 1,10-triméthylene-8- méthyl-1,2,3,4-tétrahydropyrazino- El, 2-a3 -indol, qui consiste à traiter les dérivés N-métalliques du 1-céto-l,2,3,4-tétrahydro- 6-méthylcarbazole, par exemple le dérivé N-sodique du 1-céto-1,2, 3 ,4-tétrahvdro-6-méthyl-carbazole, par les O(-bromacétals des aldéhydes aliphatiques, par exemple l'acétal dibutylique de l'aldeiy- de bromacétique, avec traitement ultérieur de la masse réactionnelle par les sels ammoniacaux des acides organiques (notamment l'acétate d'ammonium) au sein d'acide acétique en ébullition. te 1,10-triméthylène-8-méthyl-pyrazino- E1,2-a -indol qui résulte de la réaction est soumis à une réduction par le sodium au sein d'alcool absolu en ébullition. La base du 1,10-triméthylène-8méthyl-1,2,3,4-tétra- hydropyrazîno-,2-a3 -indol ainsi obtenue est dissoute dans un solvant organique (éther, benzène, etc...) et cette solution est traitée par une solution éthérée ou alcoolique de chlorure d 'hydrogène. L'inconvénient du procédé indiqué est sa complexité technologique due à la nécessité de mettre en oeuvre des quantités importantes de sodium métallique, ce qui entrave la mise en pratique dudit procédé à l'échelle industrielle. La présente invention se propose de supprimer l'inconvénient précité. Conformément à cet objectif, l'invention vise à simplifier le procédé en modifiant les opérations technologiques et à rendre possible l'industrialisation du procédé en question. te problème ainsi posé a été résolu en ce que, dans le procédé d'obtention du 1 , 1 0-triméthylène-8-méthyl-4 ,2,3 ,4-tétrahy- dropyrazino- L1,2-aJ -indol, on fait réagir, conformémentça l'invention, un agent alcalin avec le 1-céto-1,2,D,4-tétrahydro-6- méthylcarbazole, on alcoyle le dérivé du 1,2,3,4-tétrahydro-6méthylcarbazole, qui en résulte, par le chloracétonitrile au sein d'un solvant organique, on soumet le 1-céto-1,2,3,4-tétrahydro-6 méthyl-9-cyanométhyl-carbazole ainsi obtenu à une cyclisation réductrice au moyen d'hydrogène et en présence de catalyseurs d'hydrogénation au sein de solvants organiques, sous des pressions allant de 50 à 70 atm et à des températures comprises entre 70 et 600C, avec isolement ultérieur du produit visé. En-tant qu'agent alcalin on utilise de préférence l'alcoolate de sodium ou l'hydrure de sodium. Il y a intérêt à effectuer l'alcoylation au sein de diméthylformamide ou de dioxanne. Comme catalyseur d'hydrogénation: il est avantageux d'utiliser le nickel de Raney ou le catalyseur d'Adams.0n effectue la cyclisation réductrice au sein d' alcools alipitilues inférieurs te procédé objet de l'invention est mis en oeuvre de la manière suivante. A une solution chaude de 1-céto-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthyl- carbazole dans un solvant organique anhydre (dioxanne, diméthylformamide, benzène, etc...) on ajoute une suspension d'hydrure de sodium dans les solvants précités ou une solution alcoolique d'un alcoolate de sodium, par exemple de méthylate de sodium, d'éthylate de sodium, etc... On chasse l'alcool par distillation sous vide à une température de 65 à 700C et on ajoute sous agitation à la masse réactionnelle refroidie jusqu a la température ambiante une solution de chioracétonitrile dans ledit solvant organique. On malaxe le mélange pendant 30 mn à la température ambiante puis on le déverse sur de la glace. t'huile qui se dégage au début se cristallise peu à peu.On obtient le 1-céto-1,2,3,4-tétrahydro-6- méthyl-9-cyanométylcarbsLzole avec un rendement de 70 à 81% en masse. Température de fusion F=139-140 C (dans un mélange méthanol -dichloréthane). te produit en question se présente sous forme d'une poudre cristalline de couleur blanche, très soluble dans le méthanol, ltéthanol, le benzène, l'éther. On dissout le -céto-I ,2 ,3 1-céta-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthyl-9-cyano- méthylcarbazole ainsi obtenu, dans un solvant organique. En qualité de solvants,Sorganique3, il est avantageux d'utiliser les alcools aliphatiques inférieurs. Cela fait, on ajoute à la solution un catalyseur d'hydrogénation, par exemple une suspension de nickel de Raney, et on opère l'hydrogénation sous des pressions allant de 50 à 70 atm et à des températures cpmprises entre 30 et 600C jusqu'à la cessation de l'adsorption d'hydrogène. te processus se déroule pendant 5 à 20 heures. On filtre la masse réactionnelle obtenue, on élimine l'alcool par évaporation et on dissout l'huile consistante ainsi obtenue dans un solvanthrganique par exemple le benzène,l'acétone, l'éther. Ensuite on fait précipiter le produit visé au moyen d'une solutinn éthérée ou alcoolique de chlorure d'hydrogène. Le rendement en chlorhydrate de 1,10-triméthylène-8-méthyl-1, 2,3,4-tétrahydropyrazino- 111 ,2-a -indol est de 70 à 88% en masse. F=220-261 C (avec décomposition, dans un capillaire scellé). te produit final se présente sous forme d'une substance cristalline de couleur blanche, soluble dans l'eau chaude, les alcools, l'acide acétique; il est insoluble dans l'éther, le benzène, l'acétone. te procédé objet de l'invention permet de simplifier le processus technologique en supprimant l'opération de réduction du 1,10-triméthylène-8-méthylpyrazino-[1,2-a] -indol par le sodium au sein d'alcool, qui est difficile à réaliser et présente un danger d' inflammation. te procédé conforme à l'invention permet la fabrication à l'échelle industrielle du produit médicamenteux faisant 11 objet de l'invention. La présente invention sera mieux comprise à l'aide des exemples suivants de réalisation du procédé d'obtention du 1,10-triméthylène 8-méthyl-1, 2,3 ,4-tétrahydropyrazino- t1,2-a7 -indol, donnés à titre non limitatif. Exemple 1. A une solution chaude de 39,8 g (0,2 mole) de 1-céto-1,2,3,4- tétrahydro-6-méthylcarbazole dans 100 ml de dioxanne absolu on ajoute l'éthylate de sodium préparé à partir de 4,6 g (0,2 atomegramme) de sodium. On chasse l'alcool éthylique au bain-marie sous vide à une température de 35 à 400C, on refroidit la masse réactionnelle jusqu'à la température ambiante et on ajoute goutte à goutte, tout en malaxant énergiquement, une solution de 18,8 g (0,25 mole) de chloracétonitrile dans 100 ml de dioxanne anhydre. On agite le mélange pendant 30 mn à la température ambiante puis on le déverse sur la glace t'huile dégagée se cristallise au bout d'une heure. On obtient 35,5 g (70% en masse) de 1-céto-1,2,3,4-tétrahydro-6- méthyl-9-cyanométhylcarbazole, F=139-1400C (dans un mélange m-thanol dichloréthane). C15H14N20. Trouvé, %; C 75,5 0;75,39; H 5,62; 5,69; N 11,98; 11,88. Calculé, % : C,75,67; H 5,92; N 12,18. On place dans un autoclave 35,5 g (0,15 mole) de l-céto 1 ,2,3 ,4-tétrahydro-6-méthyl-9-cyanométhylcarbazole, 200 ml d'alcool méthylique et 10 g d'une pâte de nickel de Raney.~Lthydrogénation est opérée sous une pression de 30 atm et à une température de 500C jusqu'à la cessation de l'absorption d'hydrogène (environ 20 heures). On sépare le catalyseur, on élimine l'alcool par évaporation, on obtient ainsi une huile consistante que l'on dissout dans l'éther et on fait précipiter dans la solution éthérée refroidie par de la glace le chlorhydrate de I,1O-triméthylène8-méthyl-1,2,3,4-tétra- hydropyrazino- [î ,2-aJ -indol au moyen d'une solution éthérée de chlorure d'hydrogène. te rendement en chlorhydrate de 1,10-. triméthylène-8-méthyl-i,2,3,4-tétrahydropyrazino- It ,2,a-I -indol est de 27,5 g (70% en masse), F=260-2610C (avec décomposition, dans un capillaire scellé). C15H19N2Cl. Trouvé, % : 68,83; 68,50; H 7,38; 7,10; N 10,67; 10,31. Calculé, Xo : C 68,56; H 7,29; N 10,66. Exemple 2. A une solution chaude de 39,8 g (0,2 mole) de 1-céto-1,2,3,4tétrahydro-6-méthylcarbazole dans 100 ml de diméthylformamide anhydre on ajoute du méthylate de sodium préparé à partir de 4,6 g (0,2 atome-gramme) de sodium. On chasse l'alcool méthylique-par distillation au bain-marie sous vide à une température de 65 à 700C et on ajoute goutte à goutte à la masse réactionnelle -refroidie jusqu'à la température ambiante une solution de 18,8 g (0,25 mole) de chloracétonitrile dans îoe ml de diméthylformamide.On opère comme dans l'exemple 1 jusqu'à l'obtention du 1-céto-1,2,3,4-tétra- hydro-6-méthyl-9-cyanométhylcarbazole. le rendement en 1-céto-1,2,3, 4-tétrahydro-6-méthyl-9-cyanométhylcarbazole est de 41 ,3 g (81 ,3% en masse), F = 139-140 C. On place dans un autoclave 41,3 g (0,17 mole) de 1-céto-1,2,3, 4-tétrahydro-6-méthyl-9-cyanométhylcarbazole, 300 ml d'alcool éthylique, 40 g de pâte de nickel de Raney. L'hydrogénation est opérée sous une pression de 70 atm et à une température de 500C (l'absorption d'hydrogène steffectue en 5 heures). On sépare le catalyseur, on élimine l'alcool par évaporation, on obtient ainsi une huile consistante que l'on dissout dans l'éther et on fait précipiter dans la solution éthérée refroidie par de la glace le chlorhydrate du 1,10-triméthylène-8-méthyl-1,2,3,4-tétrahydropyrazi- no- cl,2-"5 -indol au moyen d'une solution alcoolique de chlorure d'hydrogène. te rendement en produit final est de 33 g (88% en masse), F = 260-2610C avec décomposition dans un capillaire scellé. Exemple 3. A une suspension de 7,2 g (0+3 mole) d'hydrure de sodium dans 30 ml de diméthylformamide anhydre on ajouté goutte à goutte une solution portée à 700C de 39,8 g (0,2 mole) de 1-céto-1,2,3,4- tétrahydro-6-méthylcarbazole dans 150 ml de diméthylformamide. On malaxe le mélange réactionnel pendant 30 minutes à la température ambiante puis on ajoute goutte à goutte 18,8 g (0,25 mole) de chloracétonitrile. On opère comme dans l'exemple t jusqu'à obtention du 1 -céto-1 ,2,3 ,4-tétrshydro-6-méthyl-9-cyanométhylcarbazole te rendement en 1 -céto-1 ,2,3 ,4-tétrahydro-6-méthyl-9-cyanométhyl- carbazole est de 42,0 g (81,4% en masse), F=I39-1400C. On place dans un autoclave 42 g (0,17 mole) de 1-céto 1,2,5,4-tétrahydro-6-méthyl-9-cyanométhylcarbazoles 300 ml d'alcool éthylique et le catalyseur d'Adams préparé à partir de 0,1 g d'oxyde de platine. L'hydrogénation et l'isolement du produit visé sont effectués dans les conditions opératoires de l'exemple 2 le rendement en produit final est de 32,8 g (87,8% en masse), F=260-2610C (avec décomposition dans un capillaire scellé). Bien entendu l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits et représentés qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées selon l'esprit de l'invention. REVENDICATI 0N 1 Un produit médicamenteux psychotrope, caractérisé en ce qu'il contient, en tant que principe actif, du chlorhydrate du 1,10-triméthylène-8-méthyl-1,2,3,4-tétrahydropyrazino- 2,2- ] -indol, 2. Un produit médicamenteux psychotrope selon la revendica tionl, caractérisé en ce qu'il contient ledit principe actif en association avec une matière de charge pharmaceutique pour l'obtenu tion de comprimés. 3. Un produit médicamenteux psychotrope selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ee qu' il contient, en tant que matière de charge pharmaceutique pour l'obtention de comprimés, du lactose, du saccharose en poudre ou de l'amidon. 4. Un produit médicamenteux psychotrope selon l'une des revendications 1, 2 et 3, caractérise en ce qu'il contient ledit principe actif à raison de 0,025 à 0,05 g par comprimé. 5. Un procédé d d'obtention du t,10-triméthylène-8-méthyl-1,2, 3,4-tétrahydropyrazino- [1,2-a] -indol utilisable notamment en tant que principe actif du produit médicamenteux selon l'une des revendications 1 à 4, du type consistant à traiter un dérivé de 1-céto-1,2,3,4-tétrshydrocarbazole, à cycliser et réduire le nouveau dérivé ainsi obtenu, caractérisé en ce qu' on fait réagir un agent alcalin avec le 1-céto-1,2,3,4-tétrahydro-6-méthylcarba- zole, on alcoyle le dérivé du 1,2,3,4-tétrahydro-6-méthylcarbazole qui en résulte au moyen de chloracétonitrile au sein d'un solvant organique, on soumet à une cyclisation réductrice le 1-céto-1,2,3, 4-tétrahydro-6-méthyl-9-cyanométhylcarbazole ainsi obtenu, au moyen d'hydrogène et en présence de catalyseurs d'hydrogénation au sein de solvants organiques sous des pressions allant de 50 à 70 atm et à des températures comprises entre 30 et 600C, avec isolement ultérieur du produit visé. 6. Un procédé selon revendication 5, caractérisé en ce qu'en qualité d'agent alcalin on utilise l'alcoolate de sodium ou l'hydrure de sodium. 7. Un procédé selon l'une des revendications 5 et 6, carac térisé en ce que l'alcoylation est opérée au sein de diméthylformide ou de dioxanne. 8. Un procédé selon l'une des revendications 5 à 7, caractérisé en ce qu'en qualité de catalyseur d'hydrogénation on utilise le nickel de Raney ou le catalyseur d'Adams. 9. Un procédé selon l'une des revendications 5 à 8, caractérisé en ce que la cyclisation réductrice est opérée au sein d'alcools aliphatiques inférieurs.