Brevet FR2122529A1 — publié le 19720901

La présente invention se rapporte à un procédé pour la préparation de nouveaux complexes de peptides, de polypeptides, de protéines et de leurs dérivés ou de leurs sels à activité biologique, ayant une activité retardée et/ou augmentée. Pour satisfaire aux exigences des applications cliniques et thérapeutiques, on a fait des efforts dans le monde entier pour la préparation de certains produits pharmaceutiques sous la forme de produits ayant une action retardée. Ceci se rapporte particulièrement à des préparations pharmaceutiques contenant des peptides, des polypeptides et des protéines et leurs dérivés ou leurs sels, puisqu'un certain nombre de ces agents actifs perdent rapidement leur activité dans l'organisme et les difficultés provenant de cette caractéristique n1 ont pas encore été résolues jusqu'à présent. En conséquence, ces agents actifs devaient être administrés fréquemment ou continuellement afin de maintenir leur activité thérapeutique pendant une période de temps raisonnablement longue. Malgré les effets biologiques avantageux de ces substances, les inconvénients mentionnés ci-dessus ont rendu leur application thérapeutique dans certains cas impossible ou au moins très difficile. En conséquence, on a besoin de produits pharmaceutiques qui résistent aux effets de désactivation de l'organisme pendant une certaine période de temps, et, en conséquence, qui possèdent aussi bien une activité retardée. On contact plusieurs procédés pharmacotechnologiques pour le retardement de l'effet de certains peptides et de certains polypeptides. Ces procédés sont basés sur la réaction de peptides et de polypeptides, par exemple, avec des composés de zinc difficilement solubles, comme l'hydroxyde de zinc ou le phosphate de zinc, avec des acides polyphosphoriques ou leurs sels, avec des substances macromoléculaires organiques, telles que la gélatine, des dérivés de polysaccharide, la polyvinylpyrrolidone, des esters d'acide phosphorique avec des polyphénols ou des polyalcools, la protamine ou des acides polyglutamiques, ou ils sont basés sur l'incorporation de certains dérivés (par exemple des sels d'acide tannique) de peptides ou de polypeptides dans une substance huileuse.Au moyen de ces techniques, l'absorption des agents actifs à partir de ltemplace- ment d'application peut être retardée. Cependant, l'utilisation des procédés mentionnés ci-dessus est limitée à l'adrénocorticotropine, à l'insuline et à la vasopressine, et un grand inconvénient des préparations pharmaceutiques obtenues par ces procédés est que leur période d'action ne peut pas être contrôlée et, en conséquence, dans certains cas, elles ne satisfont pas aux exigences de la thérapeutique. Les études de la demanderesse se sont appliquées à préparer des produits pharmaceutiques contenant des peptides, des polypeptides, des protéines ou leurs dérivés ou leurs sels à activité biologique, ayant une activité prolongée et/ou augmentée. Ces produits doivent résister à l'effet de désactivation de l'organis- me pendant une période prolongée de temps et, de ce fait, dans certains cas, leur effet sera supérieur à celui du peptide actif luimême. Un autre objet de la présente invention était la préparation de formes retardées d'agents biologiquement actifs que l'on ne connaissait pas encore sous une telle forme. La demanderesse a maintenant trouvé qu'un effet de retardement considérable peut être obtenu en mettant en contact des peptides, des polypeptides, des protéines ou leurs dérivés ou leurs sels, à activité biologique, avec du bioxyde de silicium (silice) naturel et synthétique, hydraté et condensé, de l'acide silicique, des acides polysiliciques ou leurs sels, des silicates, des polysilicates ou des mélanges de ces agents. En outre, la demanderesse a trouvé que, pour certains peptides, certains polypeptides, certaines protéines ou certains sels ou dérivés de ces produits, non seulement une activité retardée contrôlée substantielle a lieu, mais aussi on peut observer une augmentation surprenante de l'activité biologique. Les complexes préparés selon le procédé de la présente invention sont de nouvelles substances. Un avantage particulièrement important du procédé de la présente invention est que, par ce procédé, on peut préparer un grand nombre de peptides, de polypeptides, de protéines, et de dérivés ou de leurs sels sous la forme de produits pharmaceutiques ayant une activité retardée et/ou augmentée et/ou contrôlable que l'on ne pouvait pas préparer à partir de n importe lequel des procédés connus (par exemple la forme retardée de l'hypertensine, de l'oxytocine et de ses dérivés, de l'hormone gonadotrope, de la bacitracine, de la polymixyne, de différents types d'actinomycine, de valomycine, de l'hormone thyréotrope, de l'hormone somatotrope, de la l-aspartinase, de la streptokynase, de la streptodornase, de l'urokynase, de la trypsine, de l'a-chimotrypsine, etc...). En conséquence, la présente invention se rapporte à un procédé pour la préparation de nouveaux complexes de peptides et/ou de polypeptides et/ou de protéines et/ou de leurs dérivés ou de leurs sels, d'origine naturelle ou synthétique, à activité biologique, ayant une structure correspondant à la structure naturelle ou différente de celle-ci, procédé dans lequel des peptides et/ou des polypeptides et/ou des protéines et/ou leurs dérivés et/ou leurs sels à activité biologique sont mis en contact avec des composés minéraux de silicium formés au moins partiellement de liaisons silicium-oxygène, de préférence avec du bioxyde de silicium naturel ou synthétique et/ou de l'acide silicique et/ou de l'acide polysilicique et/ou leurs sels. L'expression "peptides, polypeptides et protéines à ac tivité biologique" se réfère non seulement aux substances se trouvant dans la nature, mais aussi aux produits synthétiques ayant une structure semblable à la structure naturelle ou différente de celleci. Selon le procédé de la présente invention, on peut utiliser comme substance de départ n'importe quel peptide, n'importe quel polypeptide, n'importe quelle protéine ou n importe quel dérivé ou sel correspondant, à activité biologique, qui contient au moins une liaison acyle formée par deux parties d'aminoacides. Les parties d'aminoacides constituant la liaison acyle peuvent être semblables ou différentes. L'expression "sels de peptides, de polypeptides, de protéines ou de leurs dérivés à activité biologique" se réfère aux sels formés avec des acides organiques ou minéraux, acceptables en pharmacie. Le terme "complexes" se réfère à des substances du genre complexe, n'ayant pas de structure totalement identifiée, qui sont formées en mettant en contact un ou plusieurs des peptides, des polypeptides, des protéines ou de leurs dérivés ou de leurs sels avec les composés minéraux indiqués, composés au moins partiellement de liaisons silicium-oxygène. Parmi les composés minéraux contenant des liaisons silicium-oxygène, on a utilisé comme agents de retardement, différents types de bioxyde de silicium, d'acide silicique, d'acide polysilicique, et de silicates et de polysilicates. Plus particulièrement, ces agents de retardement sont des composés minéraux constitués, au moins partiellement, de liaisons silicium-oxygène et comprenant des chaînes silicium-oxygène cycliques ou ouvertes de longueur finie ou des chatnes silicium-oxygène infinies ou des couches ou des réseaux tridimensionnels silicium-oxygène, contenant de manière facultative des constituants de squelette autres que le silicium et l'oxygène ayant une électronégativité inférieure au silicium et/ ou contenant, de manière facultative, ces éléments reliés au squelette. Parmi les agents de retardements, les composés minéraux de silicium suivants sont préférés : des bioxydes de silicium synthétiques, divers genres de terres de diatomées naturelles contenant du bioxyde de silicium, par exemple les célites, l'acide silicique et les acides polysiliciques (préparés de manière facultative dans le milieu réactionnel lui-même), divers genres de silicates et de polysilicates naturels et synthétiques, par exemple des argiles (les kaolins, les bentonites, les montmorillonites, etc...), des micas (par exemple la muscovite, lthydromuscovite et la bioti te), des minéraux feldspathiques (par exemple l'orthoclase, l'albi- te, l'anortite, etc...), des zéolites (par exemple l'heulandite, la natrolite, la klinoptilolite et des tamis moléculaires naturels et synthétiques), ainsi que leurs dérivés dans lesquels on a réalisé un échange d'ions. Une partie substantielle des agents de retardement utilisés dans le procédé de la présente invention est disponible dans le commerce sous la forme de produits purifiés ayant une composition prédéterminée (par exemple l'attapulgite, les produits dits Attasorb, Pharmasorb, Veegum, Bentone WS, Tonsil, etc...) et d'autres sont préparés et purifiés tel que décrit dans la littérature et utilisés sous une forme suivant une dimension de particules col loidales. Les nouveaux complexes peuvent être préparés, selon la présente invention, en mettant en contact une solution aqueuse de peptides, de polypeptides, de protéines et/ou de leurs dérivés ou de leurs sels, avec une suspension collotdale d'un composé minéral de silicium. La quantité de l'agent de retardement peut varier entre 0,1 et 100 parties en poids par rapport à la substance à retarder, afin d'atteindre l'effet de retardement contrôlable souhaité. Les nouveaux complexes peuvent être utilisés en thérapeutique sous la forme de produits pharmaceutiques ordinaires. En plus des complexes préparés selon le procédé de la présente invention, les préparations pharmaceutiques peuvent contenir également d'autres substances auxiliaires. Les produits pharmaceutiques peuvent aussi contenir d'autres ingrédients actifs, si on le désire. Les produits pharmaceutiques peuvent être préparés sous la forme d'injections, de suspensions, de suppositoires, de tablettes, de tablettes revêtues, de capsules, etc.... Les activités pharmacologiques des complexes indiqués cidessus ont été testées comme suit 1. Tests réalisés avec de l'hypertensine Des rats pesant 250 à 400 g ont été utilisés comme animaux expérimentaux. La pression sanguine des rats a été réduite avec un agent de blocage des ganglions, à activité prolongée, et la pression sanguine des animaux a été enregistrée au moyen d'un électromanomètre situé dans l'artère jugulaire. La sensibilité des animaux vis-à-vis de l'hypertensine a été testée par l'administration intraveineuse de 0,1 fg d'hypertensine/kg de poids corporel, et ensuite l'hypertensine a été administrée sous la forme d'une injection intramusculaire. L'hypertensine a été appliquée sous la forme de complexe colloïdal avec le silicate d'aluminium et de magnésium, à différentes concentrations.Des expériences de contrôle ont été réalisées avec de l'hypertensine dissoute dans une solution saline isotonique. On a trouvé qu' une quantité de 25 P g d'hypertensine/kg de poids corporel, administrée sous la forme de solution isotonique, ne provoque pratiquement aucune activité hypertensive. Cependant, si l'agent actif est ajouté sous la forme d'un complexe formé avec une quantité 3,5 fois plus grande de silicate d'alumi nium et de magnésium, une quantité de 25 P g d'hypertensine/kg de poids corporel provoque une augmentation de 0 à 50 % de la pression sanguine des animaux (reliée aux valeurs observées dans les tests de sensibilité) et cet effet dure 5 à 15 minutes. Si l'agent de retardement est utilisé en quantité sept fois plus grande, l'augmentation maxima de la pression sanguine est 50 à 100 % (par rapport aux valeurs observées dans les tests de sensibilité) et la durée de l'effet est 20 à 60 minutes.D'après les résultats indiqués cidessus, il apparat que l'effet de l'hypertensine peut être retardé en utilisant le procédé de la présente invention et, en outre, que, par le choix convenable des rapports entre l'agent de retardement et le peptide à retarder, on peut observer une valeur optima dans les conditions expérimentales. 2. Tests réalisés avec l'oxytocine Les tests ont été réalisés sur des rats soumis à un narcotique. La paroi abdominale des animaux a été ouverte et le tonus et la contraction de l'utérus ont été enregistrés dans des condi tions isotoniques. En utilisant ce procédé expérimental, l'intensité et la durée de l'effet de l'oxytocine pouvaient être établies. La demanderesse a trouvé qu'une quantité de 0,1 unité d'oxytocine/ kg de poids corporel, ajoutée dans une solution isotonique de chlorure de sodium, ne provoque pas de réaction sur l'utérus. Si une dose semblable d'oxytocine était ajoutée sous la forme d'un complexe silicaté (0,1 mg et 0,2 mg de silicate d'aluminium et de magnésium est utilisé comme agents de transformation en complexe pour 1 unité d'oxytocine), on pouvait observer une contraction appréciable et une augmentation appréciable de tonus. Cet effet durait 39 minutes dans le cas du complexe à concentration inférieure. En conséquence, de l'oxytocine peut être également retardée en utilisant le procédé de la présente invention. 3. Tests réalisés avec de l'insuline Les compositions retardées contenant de l'insuline ont été testées sur des lapins, tel que décrit dans Pharmacopoea Hungarica, 6ème édition, vol. I, p. 164. De l'insuline dissoute dans une solution isotonique de chlorure de sodium, ainsi que de l'insuline retardée avec de la protamine zincique ont été utilisées comme agents de référence. En accord complet avec les données indiquées dans la littérature, la demanderesse a trouvé que la durée de l'effet de l'insuline dissoute dans une solution isotonique de chlorure de sodium est inférieure à 4 heures. Si l'insuline retardée avec la protamine zincique est administrée, le niveau des sucres dans le sang ne dépasse pas 80 % de la valeur de départ, même 7 heures après l'administration.Cependant, après 8 à 12 heures, le-niveau des sucres du sang des animaux traités avec l'insuline retardée avec la protamine zincique atteint à nouveau la valeur de départ. Si on ajoute la même dose d'insuline sous la forme d'un complexe préparé selon le procédé de la présente invention (3 mg de polysilicate sont utilisés pour 40 unités d'insuline), le niveau des sucres du sang reste inférieur aux 80 ffi de la valeur d'origine, même 24 à 36 heures après l'administration. La section des 7 premières heures sur la courbe des sucres du sang est semblable à celle observée dans le cas où lton administre de l'insuline retardée avec de la protamine zincique. Sur la base de ce que l'on a indiqué ci-dessus, on peut en conclure qu'en utilisant les complexes préparés selon le procédé de la présente invention, on peut obtenir une diminution uniforme du niveau des sucres du sang et que l'effet de l'insuline dure plus longtemps que dans le cas de l'insuline retardée avec de de la protamine zincique. 4. Tests réalisés avec de la gonadotrophine chorionique Des préparations pharmaceutiques contenant de la gonadotrophine chorionique humaine à activité retardée n'ont pas été réalisées jusqu a présent. Comme la gonadotrophine chorionique humaine est administrée en thérapeutique sous la forme d'injections intramusculaires, la protéine à poids moléculaire élevé est exposée aux effets des enzymes présentes dans les tissus. Par suite de la décomposition considérable de l'hormone, on doit ajouter une quantité extreAmement grande (environ 1.500 à 4.500 unités internationales) de cette substance, afin de maintenir l'activité thérapeutique désirée. En utilisant le produit retardé préparé par le procédé selon la présente invention, l'effet désiré peut être obtenu en ajoutant des quantités inférieures.Dans les expériences, la gonadotrophine chorionique humaine a été administrée sous forme d'une solution formée avec une solution isotonique de chlorure de sodium, et sous forme de complexes respectivement formés avec diverses quantités de polysilicates. Les expériences ont été réalisées sur des rats des deux sexes en bas âge. Dans le cas de rats, la modification du poids de la prostate et du réceptacle de sperme (Pharmacopoea Hungarica, 6ème édition, Vol. I, p. 160), ainsi que l'augmentation de poids de la prostate (Lorain : J. Endocrinol. 6, 319, 1950) ont été mesurées. Dans le cas de rates, l'augmentation du poids des cornes utérines a été mesurée.Durant la--période d'observation d'une semaine, on a trouvé que l'activité du complexe contenant 9 mg d'agent de retardement pour 130 unités de l'hormone, est 2,4 fois supérieure à celle de l'hormone dissoute dans une solution isotonique de chlorure de sodium, à la fois pour les animaux mâles et pour les animaux femelles. En appliquant l'agent de retardement en quantité deux fois plus grande par rapport à la quantité indiquée ci-dessus, on a trouvé une augmentation d'activité de 3,6 fois durant la période d'observation. Des résultats semblables ont tété obtenus pendant des périodes d'observation de 2 ou de 3 semaines.A partir des résultats indiqués ci-dessus, il est clair que l'agent de transformation en complexe utilisé selon la présente invention retarde et augmente l'activité de la gonadotrophine chorionique humaine et, en outre, que l'importance du retardement peut être contrôlée en faisant varier la quantité d'agent de transformation en complexe par rapport à l'hormone. 5. Tests réalisés avec des peptides adrénocorticotropes Pour déterminer l'activité des peptides adrénocorticotropes retardée par le procédé de la présente invention, on a utilisé le procédé connu, basé sur la mesure du niveau des corticotdes du sang [Hedner, P. : Acta Pharmacol. toxicol. 18, 65 (1961) ; Rerup, C., Hedner, P. : Acta endocr. 58, 527 (1962) ; Rerup, C., Hedner, P. : Acta endocr. 46, 279 (1964)]. Des compositions contenant l'agent de retardement à diverses concentrations ont été préparées et les peptides à activité retardée ont été administrés à des rats sous la forme d'injections intramusculaires ou sous-cutanées.Des échantillons de sang ont été rassemblés à partir des veines périphériques à différents moments et on a déterminé le niveau de corticostérone dans les échantillons. A titre de comparaison, on a réa- lisé des expériences semblables avec de l'adrénocorticotropine dis- soute dans une solution isotonique de chlorure de sodium, ainsi qu'avec la meilleure préparation adrénocorticotrope retardée synthétique connue, formée avec du phosphate de zinc. Les résultats ont montré, sans aucune ambiguité, que les préparations formées à partir des peptides à activité adrénocorticotrope et des agents de transformation en complexe selon le procédé de la présente invention assurent une activité fortement retardée.La durée de l'actif vité peut être contrôlée en faisant varier la quantité d'agent de retardement dans les complexes. Ces avantages apparaissent déjà dans le cas de préparations intramusculaires mais ils deviennent plus prononcés quand les agents actifs sont utilisés sous la forme d'injections sous-cutanées. 100 unités d'agent actif ont été traitées avec 4 mg de substance de retardement et le complexe ainsi obtenu a été administré par voie intramusculaire dans les animaux expérimentaux, à la dose de 10 unités/kg de poids corporel. Des expériences de contrôle ont été réalisées avec les mêmes doses d'agent actif retardé avec du phosphate de zinc. En utilisant le complexe selon la présente invention, après 24 heures de période d'étude, la concentration de corticostérone dans le sang était de 27,4 p g/100 ml, alors que, dans le cas de la préparation connue retardée, le niveau de corticostérone du sang s'élevait seulement à 12,4 yg/100 ml après la même période.Selon le procédé de la présente invention, les préparations de corticotropine suivantes peuvent être également re tardées : l'ACTH124, l'ACTHl l'ACTH139, l'amide d'ACTH123, la porcine naturelle, etc.... 6. Tests réalisés avec de la vasopressine Les tests ont été réalisés sur des rats hydratés oralement avec de liteau, s'élevant à 5 % du poids corporel (J.H. Burn "Biological Standarization, p. 187, 1950, Oxford University Press). Les animaux ont été placés dans des récipients à métabolisme etona déterminé la période durant laquelle les animaux excrétaient 50 , de la prise d'eau. Dans les cas des animaux de contrôle, ceci prenait 80 à 90 minutes. En administrant 0,008 unité de vasopressine sous la forme de solution aqueuse, cette période s'élevait à 130 minutes. En ajoutant la même quantité de vasopressine sous la forme de son complexe préparé avec de l'hydrosilicate d'aluminium (1 mg d'agent de transformation en complexe a été utilisé pour 1 unité du peptide), on a observé une période d'excrétion de 50 ss environ égale à 260 minutes, ce qui prouve que l'agent de transformation en complexe assure un retardement marqué. Dans tous les cas, l'agent actif a été administré par voie sous-cutanée. Le procédé de la présente invention est en outre expliqué à l'aide des exemples suivants qui ne sont pas donnés à titre de limitation. EXEMPLE 1 Une solution aqueuse d'hypertensine filtrée et stérile est mélangée dans des conditions aseptiques avec une suspens ion colloïdale d'hydrosilicate d'aluminium et avec du mannitol. La solution est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 0,1 N jusqu a un pH de 6 et ensuite la solution est remplie dans des ampoules et lyophilisée. Le produit sec ainsi obtenu a la composition suivante: Par ampoule - Hypertensine 0,5 mg - Hydrosilicate d'aluminium (bentonite) 4,0 mg - Mannitol 25,0 mg Avant l'utilisation, la teneur de l'ampoule est mélangée avec 2 ml de solution isotonique de chlorure de sodium-et on l'em- magasine dans des ampoules séparées. EXEMPLE 2 50 unités d'oxytocine sont dissoutes dans 6 ml de solution isotonique de chlorure de sodium. 100 ml de silicate de sodium et 1 g de glycérol sont ajoutés à la solution et, ensuite, la suspension obtenue est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 0,1 N jusqu'à un pH de 4,5. Le mélange est dilué avec de l'eau distillée jusqu'à un volume de 10 ml et le mélange obtenu est rempli dans les ampoules et stérilisé à 100"C pendant 30 minutes. EXEMPLE 3 50 unités d'oxytocine sont dissoutes dans 7 ml de solution isotonique de chlorure de sodium dans des conditions aseptiques. 9 mg de silicate d'aluminium et de magnésium et 0,1 mg de merthiolate sont ajoutés à la solution et, ensuite, la suspension obtenue est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 0,1 N jusqu'à un pH de 5. Le mélange est dilué avec de l'eau distillée jusqu'à un volume de 10 ml et le mélange obtenu est rempli dans des ampoules dans des conditions aseptiques. EXEMPLE 4 Une certaine quantité d'insuline cristalline, correspondant à 2.000 unités, est dissoute dans 2,5 ml d'eau contenant 10 gouttes d'acide chlorhydrique 0,1 N. 25 ml d'une suspension de silicate d'aluminium et de magnésium, contenant 4 mg/ml de silicate d'aluminium et de magnésium et 0,03 mg/ml de glycérol, sont ajoutés à la solution. La solution ainsi obtenue est additionnée de 20 ml d'une solution contenant 115 mg de p-hydroxybenzoate de méthyle, 36 mg d'acide citrique et 290 mg de Na2HP04.2H20. Cette dernière solution est ajoutée par petites parties en agitant. Le volume de la solution est complété à 50 ml avec de l'eau.On obtient une solution ayant la composition suivante - Insuline 40,0 unités/ml - Silicate d'aluminium et de magnésium (Veegum) 2,0 mg/ml - p-hydroxybenzoate de méthyle 1,0 mg/ml - Acide citrique 0,73 mg/ml - Phosphate acide disodique.2H20 5,8 mg/ml - Glycérol 15,0 mg/ml Le pH de la solution est 6,8. EXEMPLE 5 Des ampoules contenant une substance sèche ont été préparées à partir des ingrédients suivants (les données se réfèrent à une seule ampoule) - Gonadotrophine chorionique humaine 500 unités - Silicate d'aluminium et de magnésium (Veegum) 35,0 mg - Merthiolate (éthylmercurithiosalicylate de sodium) 0,02 mg - Glycine 15,0 mg La solution filtrée stérile de gonadotrophine chorionique est mélangée avec du silicate d'aluminium et de magnésium, du merthiolate et de la glycine, dans des conditions aseptiques. La solu tion est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 0,1 N jusqu'à un pH de 6,5 et le mélange obtenu est rempli dans les ampoules et lyophilisé. Avant l'utilisation, le contenu de l'ampoule est mélangé avec 2 ml d'une solution aqueuse de chlorure de sodium à 0,5 % et emmagasiné dans des ampoules séparées. EXEMPLE 6 Une certaine quantité d'un octacosapeptide, correspondant à 2.500 unités d'activité ACTH, est dissoute dans 2 ml d'eau. La solution est additionnée de 10 ml d'une suspension de silicate d'aluminium et de magnésium contenant-15 mg de silicate d'aluminium et de magnésium par ml. Ensuite, 4 ml d'un tampon, contenant 45 mg/ml de Na2HP04 et 25 mg/ml d'acide citrique, sont ajoutés. Le volume du mélange est complété avec de l'eau distillée jusqu a 25 ml et ensuite la solution obtenue est ajoutée, en agitant, en plusieurs parties à 25 ml d'une solution contenant 2 ffi d'alcool benzylique et 1,6 % de chlorure de sodium. Le pH du mélange obtenu est 5,6.On obtient une solution ayant la composition suivante Par ml - Peptide ACTHl-28 50 unités - Silicate d'aluminium et de magnésium (Veegum) 3,0 mg - Acide citrique 2,5 mg - Phosphate acide disodique.21120 3,6 mg - Alcool benzylique 10,0 mg - Chlorure de sodium 8,o mg EXEMPLE 7 Des ampoules contenant une substance sèche sont préparées à partir des ingrédients suivants (les données se réfèrent à une seule ampoule) - ACTH (obtenu à partir d'hypophyse de porc) 40 unités - Silicate de sodium 5 mg - Mannitol 20 mg Une solution de silicate de sodium est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à un pH de 4,5, et de 1'ACTH et du mannitol sont ajoutés à la solution dans des conditions aseptiques. Le mélange est rempli avec agitation dans des ampoules et lyophilisé. Avant l'utilisation, le contenu de l'ampoule est mélangé avec 2 ml d'une solution emmagasinée dans des ampoules séparées, contenant 0,9 ffi d'alcool benzylique et 0,7 % de chlorure de sodium dans de l'eau distillée. EXEMPLE 8 Des suppositoires ayant la composition suivante sont préparés (les données se réfèrent à un seul suppositoire) - Peptide ACTH128 1 mg - Silicate d'aluminium et de magnésium (Veegum) 5 mg - Eau distillée 95 mg - Carbowax 1.500 100 mg - Tween 61 800 mg Le peptide ACTH1 28 est dissous dans la quantité prescrite d'eau, du silicate d'aluminium et de magnésium est ajouté à la solution et la suspension obtenue est agitée et acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 0,1 N jusqu a un pH de 6. Les produits dits Carbowax 1.500 et Tween 61 sont liquéfiés à la température de 35 à 400 C, et la suspension aqueuse contenant le peptide est additionnée à cette masse liquide, en plusieurs parties en agitant. Le mélange est coulé en suppositoires, chacun pesant 1 g. EXEMPLE 9 Des suppositoires ayant la composition suivante sont préparés (les données se réfèrent à un seul suppositoire) - Peptide ACTH128 1 mg - Célite 5 mg - Eau distillée 46 mg - Carbowax 1.500 448 mg - Carbowax 6.000 400 mg - "Myrj 52" (dérivé de polyoxyéthylène d'acides gras) 100 mg Le peptide ACTH1 28 est dissous dans la quantité prescrite d'eau, la célite est ajoutée à la solution, la suspension obtenue est agitée et est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 0,1 N jus- qu'à un pH de 6. Les produits Carbowax et Myrj 52 sont liquéfiés à une température de 35-400C et ensuite la suspension aqueuse du peptide est ajoutée à la masse liquide, en plusieurs parties en agitant. La masse obtenue est coulée en suppositoires, chacun pesant 1 g. EXEMPLE 10 Une suspens ion de vasopressine est préparée à partir des ingrédients suivants - Vasopressine 5 unités - Silicate d'aluminium et de magnésium (Veegum) 20 mg - p-hydroxybenzoate d'éthyle 2 mg - Chlorure de sodium 17 mg - Glycérol 20 mg - Acide acétique dilué avec de l'eau distillée (pH = 4,5) excipient pour 2,0 ml. EXEMPLE ll Une certaine quantité de vasopressine correspondant à 50 unités est dissoute dans 6 ml de solution isotonique de chlorure de sodium. 40 mg de silicate de magnésium (dit Bentone WS) et 74 mg de glycocolle sont ajoutés à la solution, et ensuite la suspension obtenue est acidifiée jusqu 'à un pH de 4,5 avec de l'acide chlorhydrique 0,1 N. Le volume du mélange est complété jusqu'à 10 ml avec de l'eau distillée, le mélange est rempli dans des ampoules et les ampoules sont stérilisées à 100C pendant 30 minutes. EXEMPLE 12 Une solution aqueuse de polymyxine B filtrée et stérile est mélangée, dans des conditions aseptiques, avec une suspension stérile contenant du bioxyde de silicium (Aerosil) et du chlorure de sodium. La suspension est remplie dans des ampoules et les ampoules sont placées dans une chambre de lyophilisation. On obtient des préparations sèches contenant les ingrédients suivants Par ampoule - Polymyxine B 10 mg - Bioxyde de silicium colloïdal (Aerosil) 10 mg - Chlorure de sodium 12 mg Avant l'utilisation, le contenu de- l'ampoule est mélangé avec 2 ml d'une solution de procaIne à 1 %, et emmagasinée dans des ampoules séparées. EXEMPLE 13 Des ampoules contenant une substance sèche sont préparées à partir des ingrédients suivants (les données se réfèrent à une seule ampoule) - Tartrate d'ergotamine 0,5 mg - Terre à foulon (Tonsil) 2,0 mg - p-hydroxybenzoate d'éthyle 1,0 mg - Glycine 20,0 mg Une solution aqueuse filtrée stérile de tartrate d'ergotamine est mélangée, dans des conditions aseptiques, avec une suspension de terre à foulon (dit Tonsil), de p-hydroxybenzoate d'éthyle et de glycine, préalablement acidifiée jusqu'à un pH de 5 avec de l'acide chlorhydrique 0,1 N. Le mélange est rempli dans des ampoules et lyophilisé. Avant l'utilisation, le contenu de chaque ampoule est mélangé avec 2 ml de solution isotonique de chlorure de sodium et emmagasiné dans des ampoules séparées. EXEMPLE 14 Une suspension contenant le peptide ACTH1-39 est préparée à partir des ingrédients suivants - Peptide ACTH1~39 50 unités - Silicate d'aluminium et de magnésium (Veegum) 2 mg - Alcool benzylique 10 mg - Chlorure de' sodium 8 mg - Acide chlorhydrique 0,1 N à un pH de 6,5 - Eau distillée excipient pour 1- ml EXEMPLE 15 Une certaine quantité de peptide ACTH1~24, correspondant à une activité ACTH de 1.260 unités, est dissoute dans 2 ml d'eau et on ajoute à la solution 10 ml d'une suspension de silicate d'aluminium et de magnésium (contenant 150 mg de silicate d'aluminium et de magnésium).La suspension est mélangée avec 8 ml d'une solution tamponnée contenant 132 mg de NaH2P04.2H20, 320 mg de Na2HP04 et 205 mg de chlorure de sodium. Le volume du mélange est complété à 25 ml avec de l'eau distillée et ensuite la suspension obtenue est ajoutée, en plusieurs parties, en agitant,à 25 ml d'une solution aqueuse à 2 % d'alcool benzylique. Le pH de la solution ainsi obtenue est 6,4. La suspension présente la composition suivante Par ml - Peptide ACTH124 25 unités - Silicate d'aluminium et de magnésium (Veegum) 3 mg - Phosphate diacide de sodium.2H2O 2,6 mg - Phosphate acide disodique 6,4 mg - Alcool benzylique 10 mg - Chlorure de sodium 4 mg Selon les procédés décrits dans les exemples 1 à 15, on peut préparer également des compositions pharmaceutiques contenant de la bacitracine, diverses actinomycines, de la valomycine, de l'hormone thyréotrope, de la streptodornase, de l'urikinase, de la trypsine, de l'a-chimotrypsine, etc.... La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaltront à l'homme de l'art. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de nouveaux complexes de peptides ou de polypeptides ou de protéines ou de leurs dérivés ou de leurs sels, d'origine naturelle ou synthétique, ayant une structure semblable à la structure naturelle ou différente de celle-ci, ces complexes ayant une activité retardée ou augmentée, caractérisé en ce que des peptides ou des polypeptides ou des protéines ou les dérivés ou les sels de ces composés à activité biologique sont mis en contact avec des composés minéraux de silicium, formés au moins partiellement de liaisons silicium-oxygène, de préférence avec du bioxyde de silicium naturel ou synthétique ou de l'acide silicique ou un acide polysilicique ou avec les sels de ces composés. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les peptides, les polypeptides ou les protéines ou leurs dérivés ou leurs sels à activité biologique sont mis en contact avec les composés de silicium dans un milieu aqueux, de préférence à la température ambiante. 3 - Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que les peptides ou les polypeptides ou les protéines ou leurs dérivés ou leurs sels sont mis en contact avec 0,1 à 100 parties en poids d'au moins un composé minéral de silicique, constitué au moins partiellement de liaisons silicium-oxygène. 4 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le peptide ou le polypeptide est formé par 1'hypertensine ou la vasopressine d'origine naturelle ou synthétique, ayant une structure identique à la structure naturelle ou différente de celle-ci, ou un composé ayant essentiellement la meAme activité biologique. 5 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le peptide ou le polypeptide est formé par 1'oxytocine d'origine naturelle ou synthétique, ayant une structure identique à la structure naturelle ou différente de celle-ci, ou un composé ayant essentiellement la même activité biologique. 6 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le polypeptide ou son dérivé est formé par une substance à activité hormonale adrénocorticotrope, d'origine naturelle ou synthétique, ayant une structure identique à la structure naturelle ou différente de celle-ci. 7 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le polypeptide est une substance ayant une activité du genre de l'insuline, d'origine naturelle ou synthétique, ayant une structure identique à l'insuline naturelle ou différente de celle-ci. 8 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la substance protéinée est une substance à activité hormonale gonadotrope. 9 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le peptide ou le polypeptide ou le dérivé vé correspondant est formé par une substance à activité antibiotique, antimycotique ou cytostatique. 10 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la matière protéinée est une hormonale thyréotrope ou une substance ayant une activité hormonale thyréotrope. 11 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la matière protéinée est une hormone somatotrope ou une substance ayant une activité hormonale somatotrope. 12 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 > caractérisé en ce que le peptide ou le polypeptide est une enzyme acceptable en pharmacie. 13 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé minéral de silicium est un composé formé au moins partiellement de liaisons silicium-oxygène et se composant de chat- nes de silicium-oxygène cycliques ou ouvertes de longueur finie, ou de chaînes silicium-oxygène infinies ou de couches ou de réseaux tridimensionnels silicium-oxygène, contenant, de manière facultative, des constituants de squelette autres que le silicium et 1 oxy- gène ayant une électronégativité inférieure au silicique, ou de manière facultative contenant ces éléments reliés au squelette. 14 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé minéral de silicium est un bioxyde de silicium naturel ou synthétique ou un mélange de ces produits. 15 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé minéral de silicium est de l'acide silicique ou de l'acide polysilicique ou un de leurs sels. 16 - Procédé selon ltune quelconque des revendications 1 ou 15 > caractérisé en ce que l'acide silicique ou l'acide polysilicique ou leurs sels sont préparés directement dans le milieu réactionnel. 17 - Procédé selon la revendication 1 ou 13, caractérisé en ce que le composé minéral de silicium est une argile ou un mica ou un de leurs dérivés acceptable en pharmacie, dans lequel on a procédé à un échange d'ions. 18 - Procédé selon la revendication 1 ou 13, caractérisé en ce que le composé minéral de silicium est un feldspath ou un zéolite ou un dérivé de ces produits acceptable en pharmacie dans lequel on a procédé à un échange d'ions. 19 - Procédé selon la revendication 13 ou 17, caractérisé en ce que l'argile est un kaolin ou une bentonite ou une montmorillonite ou un de leurs dérivés acceptable en pharmacie dans lequel on a procédé à un échange d'ions. 20 - Procédé selon la revendication 13 ou 17, caractérisé en ce que le mica est la muscovite ou l'hydromuscovite ou I'yl- lite, ou un dérivé de ces produits acceptable en pharmacie, dans lequel on a procédé à un échange d'ions. 21 - Procédé selon la revendication 13 ou 18, caractérisé en ce que le feldspath est l'orthoclase ou l'albite ou l'anorthite ou un dérivé de ces produits acceptable en pharmacie, dans lequel on a procédé à un échange dotions. 22 - Procédé selon la revendication 13 ou 18, caractérisé en ce que le zéolite est un zéolite naturel ou synthétique ou un dérivé de ces produits acceptable en pharmacie, dans lequel on a procédé à un échange d'ions. 23 - Composition pharmaceutique à action pharmacologique prolongée, caractérisée en ce qu'elle contient un complexe d'un po lypeptide, à activité biologique, avec un composé minéral de silicium formé au moins partiellement de liaisons silicium-oxygène. 24 - Composition pharmaceutique selon la revendication 23, caractérisée en ce que le polypeptide à activité biologique est une substance à activité hormonale adrénocorticotrope. 25 - Composition pharmaceutique selon la revendication 23, caractérisée en ce que le polypeptide à activité biologique est une substance à activité hormonale gonadotrope. 26 - Composition pharmaceutique selon la revendication 23, caractérisée en ce que le polypeptide à activité biologique est 1' oxytocine. 27 - Composition pharmaceutique selon la revendication 23, caractérisée en ce que le polypeptide à activité biologique est la vasopressine ou l'angiotensine. 28 - Composition pharmaceutique selon la revendication 23, caractérisée en ce que le composé minéral de silicium est un silicate colloïdal. 29 - Composition pharmaceutique selon la revendication 23, caractérisée en ce que le composé minéral de silicium est un silicate colloïdal d'aluminium et de magnésium, choisi dans le groupe se composant de montmorillonite et de ses dérivés dans lesquels on a procédé à un échange d'ions.