Brevet FR2123510A1 — publié le 19720908

La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques et un procédé pour les fabriquer. velus particulièrement, la présente invention concerne des composés nouveaux constituant des sels de thiazolium correspondant à la formule dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle en C1 à -CH2CON (alcoyle inférieur)2, -CH2COO (alcoyle inférieur), phénéthyle, 2-phénoxyéthyle, benzyle, a-méthylbenzyle, mono- ou dichlorobenzyle ou allyle;R2 et R3 qui peuvent entre identiques ou différents représentent indépendamment un groupe alcoyle en C1 à C10, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OH, benzyle, mono- ou dichlorobenzyle, phénéthyle ou 2-phénoxyéthyle, l'un des symboles R2 ou R3 représentant également un groupe -CH2CON (alcoyle inférieur)2 ou -CH2COO(alcoyle inférieur); R4 et R5 qui peuvent être iden- tiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hy- drogène ou le groupe CH3; et A représente un anion pharmaceutiquement acceptable, ainsi que les procédés pour les préparer. On entend par l'expression "alcoyle inférieur" telle que présentement utilisée des groupes alcoyle qui présentent n à 4 atomes de carbone. Les sels de thiazolium selon la présente invention possèdent des propriétés pharmacologiques et sont utiles comme agents anti-infection.On peut signaler comme exemple d'anions parmi les nombreux physiologiquement acceptables,- le chlorure, le bromure, l'iodure, le nitrate, le bisulfite, le bisulfate, l'hémisulfate, le perchlorate, l'acétate, le palmitate, le stéarate, l'hémi-pamoate, le picrate, le décane-sulfonate, le 4chloro-2-(5-chlorosalicyl)phénoxyde, 1 'hydroxy-naphtoate, le dodécylsulfate, le cyclohexane-sulfamate, la phtaléine du phénol, le trichlorophénolate, le 2,2'-thio-bis-(4,6-dichlorophénylate), le désoxycholate, le 7-chloro-4-hydroxy-3-quinoléine-carboxy- late, le dihydroxy-isonicotinate, le bromo-naphtylate, l'hémiadipate, le p-toluène-sulfonate, l'hémi-(5,5'-thio-disalicylate), le 5,5-dichloro-salicylate, le taurocholate, le dioctyl-sulfosuccinate et le 2,6-di-iodo-4-nitrophénoxyde.En général, le choix de l'anion n' est pas rigoureux puisque le cation ci-dessus indiqué constitue le fragment pharmacologiquement actif. De plus, le choix et la fourniture de la portion anion des sels seront en général compris par les spécialistes de cette question en fonction des procédés et de considérations qui leur sont connus. belon l'une des formes de mise en oeuvre de la présente invention, on prépare des sels de thiazolium qui ont la formule I ci-dessus dans laquelle R1 représente un groupe méthyle,par réaction d'un sel de 2-LLbis(méthylthio)méthylènejaminoj-thiazolium de formule et d'une r-imino4-thiazoline de formule dans laquelle 112, 113, R4 et R5 ont les significations données ci-dessus et X représente un ion chlorure, bromure ou iodure ou un tosylate ou un groupe tosylate ou méthane-sulfonate. On effectue la réaction dans un solvant non-hydroxylé, anhydre, non réactif. Le solvant préféré est l'acétonitrile. Les conditions de la réaction sont sujettes à des variations considérables.On conduit la réaction à des températures comprises entre -10 et +900 C, de préférence entre O et 30 C. La durée requise pour l'achèvement de la réaction varie en fonction de la nature des réactifs mais elle est en général de 1 à 24 heures lorsqu'elle s'effectue aux températures indiquées. Pour la réaction, on utilise les réactifs en proportions équimolaires. belon une autre forme de mise en oeuvre de la présente invention, on obtient les produits de formule I dans laquelle R1 représente un groupe méthyle et A représente un ion iodure, par réaction d'iodure de méthyle et d'un sel de l'acide dithio-4 thiazoline-b2'N-carbamique de formule avec une 2-imino-4-thiazoline ayant la formule III dans laquelle R2 et R3 représentent chacun un groupe alcoyle en C1 à C10 et R4 et R5 ont les significations données ci-dessus. On conduit la réaction dans un milieu réactionnel liquide à deux phases tel que l'eau et un excès d'iodure de méthyle, l'eau et le chloroforme, l'eau et 11 éther, ou milieu réactionnel similaire à deux phases. On conduit la réaction en présence de soude.On utilise environ 2 à 10 moles dtiodure d'éthyle et de 1 à 2 moles de soude par mole du sel d'acide carbamique et de thiazoline. On préfère une proportion de 5:1:1. Les conditions réactionnelles sont sujettes à des variations considérables. En général, on conduit la réaction à températures comprises entre O et 500C et de préférence entre 10 et 300C. La durée requise pour l'achèvement de la réaction varie entre 1/2 et 10 heures. Selon une autre forme de mise en oeuvre de la présente invention on obtient des composés de formule par réaction d'un composé R3X et d'une 3-(4-thiazolin-2-ylidène) 2-R1 -1 (2-thiazolyl)-2-thio-pseudo-urée de formule dans lesquelles R1, R2, R3, 114 et R ont les significations don 5 nées ci-dessus et X représente un ion chlorure, bromure ou iodure ou un groupe tosylate ou méthane-sulfonate. On conduit la réaction dans un solvant non réactif organique comme le chloroforme, l'acétone, le toluène, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne ou le dioxane. On préfère l'acétonitrile ou le chloroforme ou leurs mélanges.On peut modifier la proportion des réactifs, ha bituellement entre 1 à 10 moles du réactif R3X K par mole de thio- pseudo-urée, avec une préférence pour 3 à 6 moles environ. On peut modifier les conditions réactionnelles. La température de la réaction peut autre comprise entre O et 1000C et de préférence entre 20 et 300 a. La durée de la réaction dépend de la nature des réactifs mais elle est comprise en général entre 1 à 30 jours, avec une préférence pour 5 à 20 jours. Selon une autre forme encore de mise en oeuvre de la présente invention, on prépare des composés présentant la formule I par réaction d'un composé de formule R1X et la 1,3-bis (3-substitué 4-thiazolin) -2-thio-urée de formule dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 et X ont les significations données ci-dessus. On conduit la réaction soit en l'absence de solvant soit en présence d'un solvant organique non réactif comme le méthanol, méthanol, acétone, le chloroforme, le dichlorométhane, l'acétate d'éthyle, l'acetonitrile9 le toluène ou le tétrahydrofurane.On peut modifier la proportion des réactif ils sont de préférence en proportion équimolaire ou bien avec un excès du composé Ra Les conditions de la réaction ne sont pas rigoureuses et on peut les modifier. La températurede la réaction peut être comprise entre -10 et +OOC et de préférence entre O et 70 C, de préférence pendant des dures comprises entre 30 minutes et 3 jours. Comme il a été indiqué, les sels de thiazolium selon la présente invention sont d'utiles agents anti-infection. lies sels, par exemple présentent une activité anthelminthique importante. On peut démontrer cette activité par un processus étalon pharmacologique en utilisant la souris comme animal d'expérience. Pour des animaux qui sont infectés par le ver 'Syphacia obvelata", la dose efficace pour débarrasser les animaux de l'infection à 50 S (DE50) est de façon caractéristique inférieure à 100 mg/kg administré dans la diète. Les produits selon la présente invention présentent également une activité bactéricide in vitro, la concentration-minimale inhibitrice caractéristique étant par exemple de 20 gamma/ml ou moindre contre la souche UC-76 de Staphilococcus aureus. De plus, les produits présentent in vitro une activité anti-fongique, la concentration inhibitrice minimale caractéristique est de 10 gammaZml ou moindre contre Candida albicans et Trichophyton mentagrophytes.Gn peut préparer des compositions utiles sous forme de doses appropriées contenant des produits selon la présente invention pour des buts prophylactiques ou pour un traitement topique par exemple pour l'infection superficielle par des champignons. Les sels, produits préférés selon la présente invention en raison de leur puissance anti-infection, sont les suivants iodure de 2-iLL(3-butyl-4-thiazolin-2-ylidène)amino](méthylthio) -méthylène]amino]-3-hexylthiazolium iodure de 3-butyl-2-[[[(3-butyl-4-thiazolin-2-ylidène)amino] (méthylthio)méthylène]amino]thiazolium iodure de 3-hexyl-2-k L L (3-hexyl-4thiazolin-2-ylidène) amino3 - (méthylthio)méthylène]amino] thiazolium iodure de 2-t L L(3-benzyl-4-thiazolin-2-ylidène)amino]butylthio)- méthylène]amino]-3-butylthiazolium iodure de 3-butyl-2-[[[(3-butyl-4-thiazolin-2-ylidène) amino] (butylthio) m6thylène] amino] thiazolium iodure de 3-butyl-2-[[[[[3-(2,4-dichlorobenzyl)-4-thiazolin-2 yl aènegamino](méthylthio)métrlylènejaminogthiazolium iodure de 2-[[(méthylthio)[3-octyl-4-thiazolin-@-ylidène) amino] méthylènefarnincl-3-octylthiazolium bromure de 2-[[(butylthio)[(3-hexyl-4-thiazolin-2-ylidène) amino] méthylène] amino]-3-hexylthiazolium bromure de 3-éthyl-2-[[[(3-éthyl-4-thiazolin-2-ylidène) amino] (hexylthio)-méthylène]amino] thiazolium chlorure de 3-butyl-2-[[[(3-butyl-4-thiazolin-2-ylidène) amino] L ( 3, 4-dichlorobenzyl)thiogméthylènejamino]thiazolium bromure de 3-butyl-2-[[[ (3-butyl-4-thiazolin-2-ylidène)amino] (phénéthylthio) méthylène]amino]thiazolium bromure de 2-[[(hexylthio)[(3-propyl-4-thiazolin-2-ylidène)amino]-méthylène]amino]-3-propylthiazolium. La présente invention est illustrée par les exemples suivants EXEMPLE 1 On ajoute à un mélange agité de 180,2 g d'iodure de 2-Llbis-(méthylthio)-méthylènegamino]-3-éthyl-thiazolium et de 1500 ml d'acétonitrîle conservé à 2-50C par un bain de glace, une solution de 64,1 g de 3-éthyl-2-imino-4-thiazoline dans 110 ml d'acétonitrile en un laps de une heure. On agite le mélange et on laisse réchauffer à la température ambiante pendant 16 heures. On recueille le précipité et on le lave à l'acétone, ce qui fournit l'iodure de 3-éthyl-2-[[[(3-éthyl-4-thiazolin-2- ylidène)amino](méthylthio)méthylène]-aminogthiazolium. Point de fusion : 227-230 C (avec décomposition) après recristallisation dans l'acétonitrile. EXEMPLE 2 On ajoute à un mélange agité de 38,0 g d'iodure de 3 benzzl-p-tLbis-(méthylthio)méthylènegaminogthiazolium et de 500 ml d'acétonitrile conservé à 2-5 C, une solution de 17,1 g de 3-benzyl-2-imino-4-thiazoline et 40 ml d'acétonitrile en un laps de une heure. On agite le mélange et on laisse réchauffer à la temprature ambiante pendant 16 heures. On recueille le produit : l'iodure de 3-bnzyl-2-[[[(3-benzyl-4-thiazolin-2- ylidène) amino] (méthylthio) méthylène] amino]-thiazolium et on le recristallise dans l'acétonitrile. Point de fusion : 199-202 C. De la même façon, lorsqu'on utilise 44,4 g d'iodure de 2-LLbis-(méthylthio)methylèneJamino3-3-octyl-thiazolium et 21,2 g de 2-imino-3-octyl-4-thiazoline, le produit obtenu est l'iodure de 2-[[(méthylthio)[3-octyl-4-thiazolin-2-ylidène) amino]méthylène]-amino]-3-octyl-thiazolium. Point de fusion 137-139 C. Si on utilise 43,6 g d'iodure de 3-alyl-2-[[(bis- (méthylthio)-méthylène]-amino]thiazolium et 16,5 g de 3-allyl r-imino-4-thiazoline, le produit est l'iodure de 3-allyl-2 [[[(3-allyl-4-thiazolin-2-ylidène) amino] (méthylthio) méthylène] nmino3thiazolium. Point de fusion : 180-183 C. De façon similaire, si on utilise 10,2 g d'iodure de 2-[[bis (méthylthio)méthylène]-amino]-3-(2-hydroxyéthyl) thiazo lium, 3,9 g de 3-(2-hydroxyéthyl)-2-imino-4-thiazoline et 200 ml d'acétonitrile comme milieu réactionnel, le produit est l'iodure de 3-(2-hydroxyéthyl)-2-[[[[3-(2-hydroxyéthyl)-4-thiazolin-2 ylidènezamino](méthylthio)-méthylène]aminogthiazolium. Point de fusion : 190-192 C après recristallisation dans le méthanol. Si on utilise 25,0 g d'iodure de 2-[[bis (méthylthio)- méthylène]-amino]-3-décyl-thiazolium, 12,7 g de 3-déeyl-2-imino4-thiazoline et 350 ml d'acétonitrile comme milieu réactionnel, le produit est l'iodure de 3-décyl-2-[[[ (3-décyl-4-thiazolin-2- ylidène)amino](méthylthio)méthylènejaminogthiazolium. Point de fusion : 149-1510 C. EXEMPLE 3 On ajoute sous agitation à un mélange de 26,5 g d'iodure de 2-LEbis-(méthylthio)-méthylènegamino3-3-hexyl-thiazolium et de 600 ml d'acétonitrile conservé environ à 2-50C par un bain de glace, une solution de 9,9 g de 3-butyl-2-imino-4-thiazoline et 50 ml d'acétonitrile en un laps de une heure. On agite le mélange et le laisse réchauffer à la température ambiante pendant 16 heures. On évapore sous dépression la solution jaune résultante et on recristallise le résidu dans l'acétonitrile ce qui fournit l'iodure de 2-[[[(3-butyl-4-thiazolin-2-ylidène)- amino] (m6thylthio)-méthylène] amino]-3-hexyl-thiazolium. Point de fusion : 141-143 C. De la même façon, si on utilise 40,2 K d'iodure de 2-[[-bis-(méthylthio)méthylène]amino]-3-entyl-thiazolium et 17,0 g de 3-pentyl-2-imino-4-thiazoline, le produit obtenu est l'iodure de 2-[[ (méthylthio)[(3-pentyl-4-thiazolin-2-ylidène) amino] méthylène]-amino]-3-pentyl-thiazolium. Point de fusion 159-162 C. Si on utilise 26,8 g d'iodure de 2-[[bis(méthylthio)- méthylène]amino]-3-butyl-thiazolium et 10,8 g de 3-butyl-2-imino4-thiazoline, le produit obtenu est l'iodure de 3-butyl-2-[[[(3- butyl-4-thiazolin- Si on remplace par 39,0 g d'iodure de 2-[[bis(méthyl- thio) méthylène]amino]-3-(2-m6thoxyéthyl) thiazolium et par 15,8 g de 3-(2-méthoxyéthyl)-2-imino-4-thiazoline, le produit obtenu est l'iodure de 3-(2-méthoxyéthyl)-2-[[[[3-(2-méthoxyéthyl)-4-thiazolin-2-ylidène]amino](méthylthio) méthylène]amino] thiazolium. Point de fusion : 172-174 C. Si on utilise 22,1 g d'iodure de 2-[[bis(méthylthio)- méthylène]amino]-3-pentyl-thiazolium et 7,9 g de 3-(2-hydroxy éthyl)-2-imino-4-thiazoline, le produit est l'iodure de 2-kkÈ3- (2-hydroxyéthyl)-4-thiazolín-2-ylidène](méthylthio)méthylène]- amino]-3-pentyl-thiazolium. Point de fusion 118-120 C; et si on utilise 8,4 g d'iodure de 3-benzyl-2-[[bis(méthylthio)méthylène]- amino]thiazolium, 3,1 g de 3-butyl-2-imino-4-thiazoline et 200 ml d'acétonitrile comme milieu réactionnel, le produit est l'iodure de 3-benzyl-2-E k L (3-butyl-4-thiazolin-2-ylidène) amino] (méthyl- thio)méthylène]amino]thiazolium. Point de fusion : 155-157 C. Comme autre exemple, si on utilise 12,7 g d'iodure de 3-benzyl-2-Lbis-(méthylthio)méthylèneJamino]thiazolium, 6,4 g de N,N-diéthyl-2-imino-4-thiazoline-3-acétamide et 200 ml d'acé nitrile comme milieu réactionnel, le produit est l'iodure de 3-benzyl-2-[[[3-[(diéthyl-carbamoyl)méthyl]-4-thiazolin-2-yli dène] (méthylthio)-méthylène]-amino]thiazolium.Point de fusion 197-199 C, et aussi par le même procédé si on utilise 10,0 g d'iodure de 2-[[bis-(méthylthio) méthylène] amino]-3-pentyl thiazolium, 4,3 g d'ester méthylique d'acide 2-imino-4-thiazoline- 3-acétique, et 150 ml d'acétonitrile comme milieu réactionnel le produit est l'ester méthylique d'iodure de 3-(carboxyméthyl)-2 [[[(méthylthio)-@3-pentyl-4-thiazolin-2-ylidène)amino]méthylène] amino]thiazolium. Point de fusion :: 163-1660C (avec décomposition EXEMPLE 4 On ajoute à un mélange agité de 41,6 g d'iodure de 2-[[bis(m@thylthio)méthylène]amino]-3-hexyl-thiazolium et de 600 ml d'acétonitrile, une solution de 18,4 Ç de 3-hexyl-2-imine- 4-thiazoline dans 70 ml a'acétonitrile en un laps de 75 minutes à 2-50 C. Cn agite le mélange pendant 3 heures, et on réchauffe lentement jusqu'à la température ambiante puis on refroidit à 5 C. Le produit précipite et on le recueille. Point de fusion 153-155 C. Le produit est l'iodure de 3-hexyl-2-[[[(3-hexyl-4 thiazolin-2-ylidène)-amino](méthylthio)-méthylèneJamino]- thiazolium. EXEMPLE 5 On ajoute à une suspension vigoureusement agitée de 63,4 g du sel de l'acide carbamique avec un poids équimolaire de 2-imino-3-propyl-4thiazoline dans 1200 ml d'eau conservée à 2,50C à l'aide d'un bain de glace, 87 ml d'iodométhane. On ajoute une solution de 7,04 g d'hydroxyde de sodium dans 140 ml d'eau, en un laps de une heure. On conserve le mélange froid pendant encore 1/2 heure puis on laisse réchauffer a' la température ambiante en un laps de 2 heures. On recueille le produit, on le sèche et le recristallise d'abord dans le mélange d'acçtonitrile et d'éther puis dans l'acétonitrile. Point de fusion : 161-163 C. Le produit est l'iodure de 2-[[(méthylthio)[(3-propyl-4-thiazolin-2-ylidène) amino]métbylène]amino]-3-propyl-thiazolium. EXELE 6 On laisse reposer pendant 2 semaines à la température ambiante un mélange de 4,9 g de 3-(3-butyl-4-thiazolin-2-ylidène) -2-[(diéthylcarbamoyl)méthyl]-1-(2-thiazolyl)-2-thio-pseudo-prée, 10,0 ml de chlorure de benzyle et 80 ml d'acétonitrile. On recucille le produit le chlorure de 3-benzyl-2-[[[ (3-butyl-4- thiazolin-2-ylidène) amino][[(diéthyl-carbamoyl)méthyl]thio]méthy lène]amino]thiazolium, et on le recristallise dans l'acétonitrile. Point de fusion : 196-197 C (avec décomposition). De la même façon, mais si on utilise 10,0 ml de 1-iodobutane à la place de chlorure de benzyle, le produit obtenu est l'iodure de 3-butyl-2-[[[(3-butyl-4-thiazolin-2-ylidène)amino] [[(diéthyl-carbamoyl)-méthyl]thio]méthylène]amino]tbiazolium. Point de fusion : 194-196 C après recristallisation dans le mélange acétonitrile-éther. EXEMPLE 7 On laisse reposer pendant a semaines à la température ambiante un mélange de 5,0 g de 3-[3-(o-chlorobenzyl)-4-thiazo- lin-2-ylidène]-2-méthyl-1-(2-thiazolyl)-2-thio-pscude-urée, 10,0 ml de chlorure d'o-chlorobenzyle et 30 ml d'acétonitrile. On chasse par évaporation la moitié du solvant et on ajoute ensuite de l'éther pour précipiter le produit, le chlorure de 3-(o chlorobenzyl)- De la même façon si on utilise 4,4 g de l'ester méthy liaue de l'acide [[[(3-butyl-4-thiazolin-2-ylidène) amino](2- thiazolyl-imino)-méthyl]thio]acétique, 10,0 ml de 1-iodo-butane et 20 ml d' acétonirile, le le produit obtenu est l'ester méthylique d'iodure de 3-butyl-2-[[[ (3-butyl-4-thilazolin-2-ylidène) amino] L(carboxyméthyl)thio]-méthylènejamino]thiazolium. Point de fusion 110-115 C. EXEMPLE 8 On laisse reposer à la température ambiante pendant 12 jours en remuant à l'occasion, un mélange de 9,5 g de 3-[3- (2,4-dichlorobenzyl)-4-thiazolin-2 ylidène]-2-méthyl-1-(2-thia zolyl)-2-thio-pseudo-urée, 10,0 ml de 1-iodo-butane et 100 ml de chloroforme. On évapore le mélange à la température ambiante pour donner une huile ambrée qu'on lave par trituration avec de l'acétate d'éthyle et on cristallise dans l'acétonitrile. Point de fusion : 89-92 C. Le produit obtenu est l'iodure de 3-butyl p-LLLLj-(L,4-dichlorobenzyl)-4-thiazolin-2-ylidènejanino]- (méthylthio)méthylène]amino]thiazolium. De la même façon, si on utilise 9,5 g de 3-L3-(2,4dichlorobenzyl)-4-thiazolin-2-ylidène]-2-méthyl-1-(2-thiazolyl)2-thio-pseudo-urée, 6,0 ml d'&alpha;,2,4-trichlorotoluène et 100 ml de chloroforme, le produit obtenu est le chlorure de 3-(2,4-dichlorobenzyl)-2-[[[[3-(2,4-dichlorobenzyl)-4-thiazolin-2-ylidène] smi no](méthylthio)méthylène]aminol'thiazolium. Point de fusion 175-177 C. De façon similaire, si on utilise 9,5 g de 3-L3-(Pchlorobenzyl)-4-thiazolin-2-ylidène]-2-méthyl-1-(2-thiazolyl)-2thio-pseudo-urée, 10,0 ml de p,-dichlorotoluène et 100 ml de chloroforme, le produit obtenu est le chlorure de 3-(p-chlorobvenzyl)-2-[[[[3-(p-chlorobenzyl)-4-thiazolin-2-ylidène]amino] (méthylthio)méthylène]amino]thiazolium. Point de fusion : 144 1490C. EXEMPLE 9 On laisse reposer à la température ambiante pendant 6 jours un mélange de 5,0 g de 3-L3-(o-chlorobenzyl)-4-thiazolin- 2-ylidène)-2-méthyl-1-(2-thiazolyl)-2-thio-pseudo-urée, 10,0 ml de 1-iodo-butane et 30 ml d'acétonitrile. On évapore le mélange en un résidu qu'on lave à l'acétate d'éthyle et recristallise dans l'acétonitrile ce qui donne le produit, l'iodure de 3-butyl 2-[L L 3-(o-chlorobenzyl)-4-thiazolin-2-ylidène]amino](méthylthio) méthylène]amino]thiazolium. Point de fusion : 120-1250C (avec décomposition). De ia même manière, si on remplace par 4,51 g de 3-(3 benzyl-4-thiazolin-2-ylidène)-2-éthyl-1-(2-thiazolyl)-2-thio- pseudo-urée, le produit obtenu est l'iodure de 2-[[[(3-benzyl-4- thiazolin-2-ylidène)-amino](éthylthio)méthylène]amino]-3-butylthiazolium. Point de fusion : 152-154 C. De même si on remplace par 5,3 g de 2-allyl-3-(3-butyl 4-thiazolin-2-ylidène)-1-(2-thiazolyl)-2-pseudo-thio-urée, le produit est l'iodure de 2-[[(allylthio)[(3-butyl-4-thiazolin-2- ylidène)amino]-méthylène]amino]-3-butyl-thiazolium. Point de fusion : 154-156 C, et avec 4,8 g de 3-(3-benzyl-4-thiazolin-2 ylidène)-a-butyl-3-(2-thiazolyl)-2-thio-psFudo-urée, le produit est l'iodure de 2-[[[(3-benzyl-4-thiazolin-2-ylidène)amino]- (butyl-thio)méthylène]amino]-3-butbrl-thiazolium. Point de fusion: 146-1480C dans le mélange acétonitrilc-éther. Si on utilise 4,9 g de 3-(3-butyl-4-thiazolin-2-yli dène)-2-éthyl-1-(2-thiazolyl)-2-thio-pseudo-urée, le produit est l'iodure de 3-butyl-2-[[[(3-butyl-4-thiazolin-2-ylidène)amino] (éthylthio)méthylène]amino]thiazolium. Point de fusion : 140 1410C. Si on utilise 10,0 g de 3-(3-butyl-4-thiazolin-2-yli- dène)-2-butyl-1-(2-thiazolyl)-2-thio-pseudo-urée, le produit est l'iodure de 3-butyl-2-[[[(3-butyl-4-thiazolin-2-ylidène)amino] (butylthio)méthylène]amino]thiazolium. Point de fusion : 149151 C. EXEMPLE 10 On laisse reposer à la température ambiante pendant 10 jours en remuant occasionnellement, un mélange de *,5 g de 3-L3-(p-chlorobenzyl)-4-thiazolin-2-ylidène]-g-méthyl-1-L2- thiazolyl)-a-thio-pseudo-urée, 65 ml d'acétonitrile, 100 ml de chloroforme et 10,0 ml de 1-iodobutane. On chasse les corps volatils par évaporation à la température ambiante et on recristallise le résidu par deux fois dans l'acétonitrile. Le produit est l'iodure de 3-butyl-2-[[[[3-(p-chlorobenzyl)-4-thiazolin-2ylidène]amino](méthylthio)méthylène]-amino]thiazolium. Point de fusion : 177-1790C. Par le même processus si on utilise 4,3 g de 2-benzyl3-(3-butyl-4-thiazolin-2-ylidène)-1-(2-thiezolyl)-2-thio-pscude urée, le produit est le 2-[[(benzylthio)[3-butyl-4-thiazolin-2- ylidène)aminogméthylène]amino]-3-butyl-thiazolium. Point de fusion : 169-1710C sans recristallisation. EXEMPLE 11 On chauffe au reflux pendant 30 heures un mélange de 4,7 g de 3-(3-éthyl-4-thiazolin-2-ylidène)-2-méthyl-1-(2-thiazo- lyl)-2-thio-pseudo-urée, 2,0 ml de chloro-acétate de méthyle et 50 ml d'acétonitrile. On concentre le mélange à 25 ml et on refroidit ce qui précipite le produit qu'on recristallise d'abord dans le mélange acétonitrile-acétate d'éthyle puis dans l'acétonitrile. lie produit est l'ester méthylique du chlorure de 2 [C113-(carboxyméthyl)-4-thiaolin-2-ylid (méthylthio) méthylène]amino]-3-éthyl-thiazolium. Point de fusion : 172-1740C. EXEMPLE 12 On laisse reposer à la température ambiante pendant 7 jours un mélange de 4,51 g de 3-(3-benzyl-4-thiazolin-2-yli- dène)-2-éthyl-1-(2-thiazolyl)-2-thio-pseudo-urée, 10,0 ml de chlorure de benzyle et 10 ml d'acétonitrile. On recueille le produit sous forme d'un précipité et on le recristallise dans l'acétonitrile. lie produit est le chlorure de 3-benzyl-2-[[[(3- benzyl-4-thiazolin-2-ylidène)-amino](éthylthio)méthylène]amino]thiazolium. Point de fusion : 210-212 C. Par le méme processus si on utilise 6,8 g de 3-(3 benzyl-4-thiazolin-2-ylidène)-2-butyl-3-(2-thiazolyl)-2-thio- pseudo-urée, le produit est le chlorure de 3-benzyl-2-[[[(3-ben- zyl-4-thiazolin-2-ylidène)amipo](butylthio)méthylèns]amino]thiazolium. Point de fusion : 190-1940C. EXEMPLE 13 On traite 5 g de résine "Amberlite IRC-50" avec G,8 g d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau, on recueille et lave à l'eau. On ajoute à une suspension de la résine dans 100 ml d'eau, 5,0 g d'iodure de 3-butyl-2-[[[(3-butyl-4-thiazolin-2-ylidène)- amino](méthylthio)méthylène]amino]thiazolium et on laisse le mélange reposer pendant 4 jours en agitant le dernier jour. On recueille le résinate produit, le résinate de 3-butyl-2-[[[(3- butyllr-thiaxoli-2-ylidène)aminol-(méth thiazolium, on le lave et sèche à l'air. Le résinate contient 37 % de cation thiazolium.Pour obtenir le sel correspondant le chlorure de thiazolium, on effectue l'élution d'une colonne de résinate avec un excès d'acide chlorhydrique aqueux à 10 Sc. On concentre l'éluat et on isole le sel chlorure de thiazolium du concentré, après repos par recristallisation dans l'acétonitrile. De façon similaire on obtient l'acétate de thiazolium par ce processus en utilisant de l'acide acétique dilué comme éluant. EXEMPLE 14 On chauffe un mélange de 0,53 g de 1,3-bis(3-butyl-4 thiazolin-2-ylidène)-2-thiourée, 3 ml d'acétonitrile et 1 ml de chloroforme pour former une solution. On refroidit la solution et on ajoute de l'iodure de méthyle (0,12 ml) jusqu'à ce que commence juste à se former un précipité. Après un repos d'une heure, on chasse le solvant par évaporation au bain marie. lie produit restant est l'iodure de 3-BUTYL-2-[[[(3-butyl-4-thiazolin-2- ylidène)-amino](méthylthio)méthylènegaminoJthiazolium. Point de fusion : 142-149 C après recristallisation dans l'acétonitrile. EXEMPLE 15 On chauffe au reflux pendant 1 heure un mélange de 4,1 g de 1,3-bisL3-hexyl-4-thiazolin-a-ylidène]-g-thiourée, 1,4 ml de 1-bromobutane et 15 ml d'acétonitrile, puis on laisse reposer à la température ambiante pendant 16 heures. On allonge la solution avec 50 ml d'acétate d'éthyle et on recueille par filtration le produit résultant le bromure de 2-LL(butylthio)- [3-hexyl-4-thiazolin-2-ylidène)amino]méthylène]amino]-3-hexyl thiazolium, on le lave à l'acétate d'éthyle et on sèche. Point de fusion : 164-166 C après recristallisation dans le mélange acétonitrile-acétate d'éthyle. De façon similaire par réaction des halogéno-alcanes (ou halogénures d'aralcoyle) et la thiourée substituée appropriées, on obtient les sels suivants de thiazolium bromure de 3-butyl-2-LLL(j-butyl-4-thiazolin-2-ylidène)amino]- [2-phénoxyéthyl)thio]méthylène]amino]thiazolium chlorure de 3-butyl-2-LLl(3-butyl-4-thiazolin-2-ylidène)amino]- [(p-chlorobenzyl)thio]méthylène]amino]thiazolium bromure de 2-[[(éthylthio)[(3-phénéthyl-4-thiazolin-2-ylidène)amino]méthylène]amino]-3-phénéthylthiazolium bromure de 2-[[(hexylthio)[[3-(2-hénoxyéthyl)-4-thiazolin-2 ylidèneJamino]méthylènegamino]-3-( lies exemples suivants 16 à 32 illustrent la préparation d'autres sels de thiazolium de façon similaire à celle de l'exemple 15 Exemple 16 Le bromure de 3-éthyl-2-k k k (3-éthyl-±thi azolin-2- ylidène)amino](hexylthio)méthylènegamino]thiazolium à partir de 1,3-bis(3-éthyl-4-thiazolin-2-ylidène)-2-thiourés et de 1-bromohexane par chauffage au reflux pendant 45 minutes dans l'acétonitrile.Point de fusion : 166-168 C après cristallisation dans le mélange acétonitrile-acétate d'éthyle0 EXEMPLE 17 Le bromure de 3-éthyl-2-[[[(3-éthyl-4-thiazolin-2- ylidène)amino](phénéthyltbio)méthylènegamino]thiazolium à partir de 1,3-bis(3-éthyl-4-thiazolin-2-ylidène)-2-thiourée et de bromure de phénéthyle par chauffage au reflux pendant 30 minutes dans l'acétonitrile. Point de fusion : 162-1640C après recristallisation dans l'acétonitrile. EXibiShE 18 lie chlorure de 2-[[[(3,4-dichlorobenzyl)thio][(3- éthyl-4-thiazolin-2-ylidène)amino]méthylène]amino]-3-éthylthiazolium monohydraté à partir de 1,3-bis(3-éthyl-4-thiazolin-2- ylidène)-2-thiourée et de chlorure de 3,4-dichloro-benzyle, par chauffage au reflux pendant 45 minutes dans l'acétonitrile. Point de fusion : 116-1180C après cristallisation dans le mélange acétate d' éthyle-dichlorométhane. EXEMPLE 19 lie bromure de 3-butyl-2-[[[(3-butyl-4-thiazolin-2- ylindène)amino](hexylthio)méthylène]amino]thiazolium à partir de 1,3-bis(3-butyl-4-thiazolin-2-ylidène)- EXEMPLE 20 Le bromure de 3-hexyl-2-[[[(3-hexyl-4-thiazolin-2- ylidène)amino](hexyl-thio)méthylène]amino]thiazolium à partir de 1,3-bis(3-hexyl-4-thiszolin-2-ylidène)-2-thiourée et de 1bromo-hexane. Point de fusion : 164-1660C après cristallisation dans le mélange acétonitrile-acétate d'éthyle. EXEMPLE 21 lie bromure de 3-hexyl-2-L L L (3-hexyl-4-thiazolin-2- ylidène)-amino](phénéthyl-thio)méthylène]amino]thiazolium à partir de 1,3-bis(3-hexyl-4-thiazolin-2-ylidène)-2-thiourée et de bromure de phénéthyle par chauffage au reflux pendant 1 heure dans l'acétonitrile. Point de fusion : 134-1350C après cristallisation à partir du mélange d'acétonitrile et d'acétate d'éthyle. EXEMPLE 22 lie bromure de 3-octyl-2-[[[(3-octyl-4-thiazolin-2- ylidène)amino](phénéthyl-thio)méthylène]amino]thiazolium à partir de 1,3-bis(3-octyl-4-thiazolin-2-ylidène)-2-thiourée et de bromure de phénéthyle par chauffage au reflux pendant 1 heure dans l'acétonitrile. Point de fusion : 136-1370C après cristallisation dans le mélange d'acétate d'éthyle-acétonitrile. EXEMPLE 23 lie bromure de 2-[[(butyl-thio)[3-octyl-4-thiazolin-2- ylidène)amino]méthylènejamino]-3-octyl-thiazolium, à partir de 1,3-bis(3-octyl-4-thiazolin-2-ylidène)-2-thiourée et de 1-bromobutane par chauffage au reflux pendant 1 heure dans l'acétonitrile. Point de fusion : 155-156 C après cristallisation dans le mélange acétonitrile-acétate d'éthyle. EXEMPLE 24 Le bromure de 2-L L (butyl-thio)[(3-pentyl-4-thiazolin- 2-ylidène)amino]méthylèneJamino]-3-pentyl-thiazolium à partir de 1,3-bis(3-pentyl-4-thiazolin-2-ylidène)-2-thiourée et de 1bromo-butane, par chauffage au reflux pendant 2 heures dans l'acétonitrile. Point de fusion : 163-1640C après cristallisation dans le mélange acétonitrile-acétate d'éthyle. EXEMPLE 25 Le bromure de 3-pentyl-2-[[[(3-pentyl-4-thiazolin-2- ylidène)amino](pentyl-thio)méthylène]aminojthiazolium à partir de 1,3-bis(3-pentyl-4-thiazolin-2-ylidène)-2-thiourée et de 1bromo-pentane par chauffage au reflux pendant 2 heures dans l'acétonitrile. Point de fusion : 163-1640C après cristallisation à partir du mélange d'acétonitrile et d'acétate d'éthyle. EXEMPLE 26 lie bromure de 2-[[(hexyl-thio)[(3-pentyl-4-thiazolin-2- ylidène)amino]méthylène]amino]-3-pentyl-thiazolium, à partir de 1,3-bis(3-pentyl-4-thiazolin-2-ylidène)-2-thiourée et de 1-bromohexane par chauffage au reflux pendant 1 heure dans l'acétonitrile. Point de fusion : 161-1620C après cristallisation dans le mélange acétonitrile-acétate d'éthyle. E 27 Le bromure de 2-[[(butyl-thio)[(3-propyl-4-thiazolin-2- ylidène)amino]méthylènegamino]-3-propyl-thiazolium à partir de 1,3-bis(3-propyl-4-thiazolin-2-ylindèe)-2-thiourée et de 1-bromo- butane par chauffage au reflux pendant 1 heure dans l'acétonitrile. Point de fusion : 150-152 C après cristallisation dans le mélange acétonitrile-acétate d'éthyle. EXEMPLE 28 Le bromure de 2-CC(pentyl-thio)(j-propylll--thiazolin 2-ylidène)amino]méthylène]amino]-3-propyl-thiazolium à partir de 1,3-bis(3-propyl-4-thiazolin-2-ylidène)-2-thiourée et de 1bromo-pentane par chauffage au reflux pendant 1 heure dans l'acétonitrile. Point de fusion : 166-1680C après cristallisation dans le mélange acétonitrile-acétate d'éthyle. EXEMPLE 29 lie bromure de 2-[f(hexyl-thio)C(3-propyllC-thiaxolin- 2-ylidène)aminogméthylènegamino]-v-propyl-thiazolium à partir de 1,3-bis(3-propyl-4-thiazolin-2-ylidéne)-2-thiourée et de 1 -bromo- hexane par chauffage au reflux pendant 1 heure dans l'acétonitrile. Point de fusion : 15-152 C après cristallisation dans le mélange acétonitrile-acétate d'éthyle. EXEMPLE 30 Le bromure de 2-[[(hexyl-thio)[(3-méthyl-4-thiazolin- 2-ylidène)amino]méthylène]amino]-3-méthyl-thiazolium à partir de 1,3-10-bis(3-méthyl-4-thiazolin-2-ylidène)-2-thiourée et de 1-bromohexane par chauffage au reflux pendant 3 heures dans l'acétoni- trile. Point de fusion : 193-196 C après cristallisation-dans le mélange acétonitrile-acétate d'éthyle. EXEMPLE 31 lie bromure de 2-[[(butyl-thio)[(3-méthyl-4-thiazolin-2- ylidène)amino]méthylène]amino]-3-méthyl-thiazolium7 à partir de 1,3-bis(3-méthyl-4-thiazolin-2-ylidène)-2-thiourée et de 1-bromobutane par chauffage au reflux pendant 2 h 1/2 dans l'acétonitrile. Point de fusion : 179-1810C après cristallisation dans le mélange acétonitrile-acétate d'éthyle. EXEMPLE 32 Le bromure de 2-LL (déc@yl-thio)[(3-méthyl-4-thiazolin- 2-ylidène)amino]méthylène]amino]-3-méthyl-thiazolium à partir de 1,3-bis(3-méthyl-4-thiazolin-2-ylidène)-2-thiourée et de 1-bromodécane par chauffage au reflux pendant 3 heures dans l'acétonitrile. Point de fusion : 184-1860C après cristallisation dans le mélange acétonitrile-acétate d'éthyle. EXEMPLE 33 On laisse reposer à la température ambiante pendant 16 heures un mélange de 3,3 g de 1,3-bis(3-octyl-4-thiazolin 2-ylidène)-2-thiourée, 0,9 ml de chlorure de benzyle et 10 ml d'acétonitrile. On recueille par filtration le produit résultant, le chlorure de 2-[[(benzyl-thio)[3-octyl-4-thiazolin-2-ylidène)- amino]méthylène]amino]-3-octyl-thiazolium. Point de fusion 173-1770C après cristallisation dans le mélange acétonitrileacétate d'éthyle. Les exemples suivants 34 à 47 illustrent la préparation d'autres sels de thiazolium de façon similaire, par réaction de thiourée appropriée avec un excès léger à modéré d'halogéno-alcane. EXEMPLE 34 Le bromure de 2-[[(butyl-thio)[(3-isopentyl-4-thiazo- lin-2-ylidème) aminc]méthylène]amino]-3-isopentyl thiazolium à partir de 1,3-bis(3-isopentyl-4-thiazolin-2-ylidène)-2-thiourée et le 1-bromo-butane par repos à la température ambiante pendant jours dans l'acétouitrile. Point de fusion : 210-r14 C après cristallisation dans 1' acétonitrile. EXEMPLE Le bromure de 3-isopentyl-2-[[[(3-isopentyl-4-thiazo- lin-2-ylidène)amino](pentyl-thio)méthylènejaminogthiazolium à partir de 1,3-bis(3-isopentyl-4-thiazolin-2-ylidène)-2-thiourée et de 1-bromo-pentane par repos à la température ambiante pendant 3 jours dans l'acétonitrile. Point de fusion : 180-181QC après cristallisation dans le mélange acétonitrile-acétate d'éthyle. EXEMPLE 36 e bromure de 2-[[(hexyl-thio)[(3-isopentyl-4-thiazo- lin-2-ylidène)amino3méthylènejamino]-3-isopentyl-thiazolium à partir de 1s3-bis(3-isopentyl-4-thiazolin-2-ylidène)-a-thiourée et de 1-bromo-hexane par repos à la température ambiante pendant 3 jours dans l'acétonitrile. Point de fusion : 173-1740C après cristallisation dans le mélange acétonitrile-acétate d'éthyle. EXEMPLE 37 Le bromure de 2-[[(butyl-thio][3-hepthyl-4-thiazolin-2ylidène)amino]méthylène]amino]-3-heptyl-thiazolium à partir de 1,3-bis(3-heptyl-4-thiazolin-2-ylidène)-2-thiourée et de 1-bromobutane par repos à la température ambiante pendant 20 heures dans l'acétonitrile. Point de fusion : 158-1590C après cristallisation à partir du mélange acétonitrile-acétate d'éthyle. 38 Le bromure de 3-heptyl-2-[[[(3-heptyl-4-thiazolin-2- ylidène)amino(pentyl-thio)méthylène]amino]thiazolium à partir de 1,3-bis(3-heptyl-4-thiazolin-a-ylidène)-e-thiourée et de 1bromo-pentane par repos à la température ambiante pendant 20 heures dans l'acétonitrile. Point de fusion : 164-1650C après cristallisation dans le mélange acétonitrile-acétate d'éthyle. EXEMPLE 39 Le bromure de 3-heptyl-2-[[[(3-hetyl-4-5hiazolin-2 ylidène)amino](hexyl-thio)méthylène]amino]thiazolium à partir de 1,3-bis(3-heptyl-4-thiazolin- EXEMPLE 40 lie bromure de 3-butyl-2-[[[(3-butyl-@-méthyl-4-thiazo lin-2-ylidène)amino](butyl-thio)méthylène]amino]-4-méthyl-thiazolium monohydraté à partir de 1,3-bis(3-butyl-4-méthyl-4-thia- zolin-2-ylidène)-2-thiourée et de 1-bromo-butane par repos à la température ambiante pendant un jour dans l'acétonitrileW Point de fusion :: 106-1090C après cristallisation dans le mélange acétonitrile-acétate d'éthyle EXEMPLE 41 Le bromure de 3-butyl-2-[[[(3-butyl-4-méthyl-4-thiazo lin-2-ylidène)amino](pentyl-thio)méthylène]amino]-4-méthyl thiazolitini monohydraté à partir de 1,3-bis(3-butyl-4-méthyl-4 thiazolin-2-ylidène)-2-thiourée et de 1-bromo-pentane par repos à la température ambiante pendant un jour dans l'acétonitrile. Point de fusion : 141-14z C après cristallisation dans le mélange acétate d' éthyle-éther-éthanol. EXEMPLE 42 Le bromure de 3-butyl-2-[[[(3-butyl-4-méthyl-4-thiazo lin-2-ylidène)amino](hexyl-thio)méthylène]amino]-4-méthyl-thia z olium à partir de 1,3-bis(3-butyl-4-méthyl-4-thiazolin-2-yli- dène)-2-thiourée et de 1-bromo-hexane par repos à la température ambiante pendant un jour dans l'acétonitrile. Point de fusion 136-1370C après cristallisation dans le mélange acétate d'éthyleéther. EXE.SLv 43 Le bromure de 3-octyl-2-[[[(3-octyl-4-thiazolin-2- ylidène)amino](pentyl-thio)m6thylène]amino]thiazolium à partir de 1,3-bis(3-octyl-4-thiazolin-2-ylidène)-3-thiourée et de 1bromo-pentane par repos à la température ambiante pendant 0 heures dans l'acétonitrile. Point de fusion : 160-1610C après cristallisation dans le mélange acétonitrile-acétate d'éthyle. EXEMPLE 44 Le bromure de 2-[[(hexyl-thio)[3-octyl-4-thiazolin-2- ylidène)amino]méthylène]amino]-3-octyl-thiazolium à partir de 1,3-bis(3-octyl-4-thiazolin-2-ylidène)-2-thiourée et de 1-bromohexane par repos à la température ambiante pendant 20 heures dans l'acétonitrile. Point de fusion : 164-1650C après cristallisation dans le mélange d'acétonitrile-acétate d'éthyle. ffi 45 Le bromure de 2-[[(butyl-thio)[3-isohexyl-4-thiazoline H-ylidène)aminogméthylènejamino]-3-isohexyl-thi azolium à partir de 1,3-bis(3-isohexyl-4-thiazolin-2-ylidène)-2-thiourée et de 1bromo-butane par repos à la température ambiante pendant 3 jours dans l'acétonitrile. Point de fusion : 190-192 C après cristallisation dans le mélange acétonitrile-acétate d'éthyle. i 46 Le bromure de 3-hexyl-2-[[[(3-isohexyl-4-thiazolin-2- ylidène)amino](pentyl-thio)méthylène]amino]thiazolium à partir de 1,3-bis(3-isohexyl-4-thiazolin-2-ylidène)-2-thiourée et de 1-bromo-pentane par repos à la température ambiante pendant 3 jours dans l'acétonitrile. Point de fusion : 180-1810C après cristallisation dans le mélange acétonitrile-acétate d'éthyle. EXEMPLE 47 Lebromure de 2-[[(hexyl-thio)[isohxyl-4-thiazolin L-ylidène)amino]méthylène]amino]-3-isohexyl-thiazolium à partir de 1,3-bis(3-isochexyl-4-thiazolium-2-ylidène)-2-thiourée et de 1-bromi-hexane par repos à la température ambiante pendant 3 jours dans l'acétonitrile. Point de fusion : 163-1640C après cristallisation à partir du mélange acétonitrile-acétate d'éthyle. EXEMPLE 48 On ajoute une solution de 2,0 g de chlorure de 2,4dichlorobenzyle à une suspension de 3,55 g de 1,3-bis(3-butyl4-thiazolin-2-ylidène)-2-thiourée dans 30 ml de dichlorométhane. On agite le mélange pendant 10 minutes environ et on laisse la solution résultante reposer à la température ambiante pendant 16 heures, puis on l'allonge avec de l'acétate d'éthyle. On déplace par filtration le produit, le chlorure de 5-butyl-2- [[[(3-butyl-4-thiazolin-2-ylidène)amino][(2,4-dichlorobenzyl) thio]méthylène]amino]-thiazolium et on cristallise dans l'acétonitrile. Point de fusion : 193-195 C. Les exemples 49 à 53 suivants illustrent la préparation d'autres sels de thiazolium d'une façon similaire à celle de l'exemple 48. EXEMPLE 49 Le bromure de 2-[[(butyl0thio)[(3-éthyl-4-thiazolin-2 ylidène)amino]méthylène]amino]-3-éthyl-thiazolium, monohydraté, à partir de 1,3-bis(3-éthyl-4-thiazolin-2-ylidène)-2-thiourée et de 1-bromo-butane par repos à la température ambiante pendant 2 heures dans le mélange acétonitrile-acétate d'éthyle. EXEMPLE 50 Le chlorure de Le chlorure de 2-[[(benzyl-thio)[(3-éthyl-4-thiazolin- 2-EE 2-CC(benzyl-thio)C(3-éthyllc-thiazolin- 2-ylidène)amino]méthylène]amino]-3-éthyl-thiazolium à partir de 1,3-bis(3-éthyl-4-thiazolin-2-ylidène)-2-thiourée, et de chlorure de benzyle par repos à la température ambiante pendant 20 heures dans le dichlorométhane. -Point de fusion : 191-195 C après cristallisation à partir du mélange acétonitrile-acétate d'éthyle. EXEMPLE 51 Le bromure de 3-éthyl-2-[[[(3-éthyl-4-thiazolin-2- ylidène) amino][&alpha;-méthylbenzyl)thio]méthylène]amino]thiazolium à partir de 1,3-bis(3-éthyl-4-thiazolin-2-ylidène)- EXEMPLE 52 Le chlorure de [[[(2,4-dichlorobenzyl)thio][3-éthyl-4thiazolin-2-ylidène)amino]méthylène]amino]-3-éthyl-thiazolium à partir de 1,3-bis(3-éthyl-4-thiazolin-2-ylidène)-2-thiourée et de chlorure de 2,4-dichlorobenzyle, par repos pendant 3 jours à la température ambiante dans le dichlorométhane. Point de fusion: 21-2150C après cristallisation dans le mélange acétate d'éthyledichlorométhane. EXEMPLE 53 Chlorure de 3-butyl-2-[[[(3-butyl-4-thiazolin-2ylidène)amino][(3,4-dichlorobenzyl)thio]méthylène]amino]thiazolium à partir de 1,3-bis(3-butyl-4-thiazolin-2-ylidène)-2-thio urée et de chlorure de 3,4-dichlorobenzyle par repos à la température ambiante pendant 16 heures dans le dichlorométhane. Point de fusion : 196-1990G après cristallisation dans l'acétonitrile. EXEMPLE 54 On chauffe au reflux pendant 2 h 1/2 un mélange de 3,0 g de 1,3-bis(3-benzyl-4-chiazolin-2-ylidène)-2-thiourée, 1C ml de 1-bromo-hexane et 80 ml de chloroforme puis on évapore sous dépression. On décante le 1-bromo-hexane gui n'a pas réagi du résidu visqueux. On cristallise le résidu dans le mélange acétonitrile-acétate d'éthyle pour donner le bromure de S-benzyl-2- LLL()-benzyl-4-thiazolin- On obtient par le méme processus comme produit le chlorure de 3-benzyl-2-[[[(3-benzyl-4-thiazolin-2-ylidène)amino] (benzyl-thio)méthylène]amino]thiazolium à partir de 1,3-bis(3benzyl-3-thiazolin-2-ylidène)-2-thiourée et de chlorure de benzyle par chauffage au reflux pendant une heure dans le mélange de chloroforme et de chlorure de méthylène. Point de fusion 1961990C, après cristallisation dans le mélange acétonitrilechloroforme. On obtient de même le bromure de 3-benzyl-2-[[[(3- benzyl-4-thiazolin-2-ylidène)amino](phénéthylthio)méthylène]amino] thiazolium à partir de 1,3 (bis(3-benzyl-4-thiazolin-2-ylidène)-2thicurée et de bromure de phénéthyle par chauffage au reflux pendant 1 h 1/2 dans le chloroforme.Point de fusion : 167-1680C après cristallisation dans le mélange acétonitrile-acétate d'éthyle. 1E 55 On chauffe à 95-100 C pendant 10 minutes un mélange de 1,8 g de 1,3-bis(3-butyl-4-thiazolin-2-ylidène)-2-thiourée et 7,0 ml de bromure de phénéthyle puis on refroidit. On triture le résidu avec 100 ml d'acétate d'éthyle et on recueille le produit solide qui en résulte par filtration, le bromure de 3-butyl-2 [[[(3-butyl-4-thiazolin-2-ylidène)amino](phénéthyl-thio)méthylène]amino]thiazolium. Point de fusion : 153-155 C après cristallisation à partir de l'acétonitrile. Préparation des matières premières lies matières premières qui permettent d'obtenir les produits selon la présente invention sont des substances nouvelles qu'on peu-t préparer à partir de matières premières connues. Une préparation de ce genre est illustrée par le processus général suivant. On prépare l'hydro-halogénure de 3-(R)-2-imino-4 thiazoline (formule III) par chauffage au reflux d'un mélange de l'halogénure (RX) de 2-aminothiazole et d'isopropanol pendant 20 à 40 heures, et on reprend le mélange réactionnel, s'il est nécessaire, d'abord par concentration du mélange puis cristallisation à partir d'un solvant de purification.Les particularités, pour des produits représentatifs sont les suivantes Hydrohalogénurcs de 2-imino-3-thiazoline Proportion des réac- bolvant de Point de RX tifs : RX/Thiazole purification fusion C CH2=CHCH2Br 133/100 EtOH/éther 112-115 aH3(CH2)4Br 498/300 acétone 94-98 CH3(C112)5Br 454/250 acétone 84-86 CH3OCH2CH2Br 139/100 isoprOH 144-146 CH3(CH2)7Br 637/300 acétone 105-1C7 6 5 2 13Qj100 -- 178-180 CH3(CH2)9Br 553/230 acétone 82-85 ROCH2CH2Br 500/370 95 % EtOH 138-142 C.H.I 1092/500 actéone --* * Sel transformé en base libre, distillée, point d'ébullition 116-124 C/15 mm, liquide limpide incolore, W max. (dans MeOH)261 m . On transforme l'imine intermédiaire qui vient d'être signalée sous sa forme de base libre par dissolution dans l'eau (environ 0,5 à 1 ml/g), on ajoute 2 à 5 volumes de CHCl3 et, en refroidissant, un excès de 20 % de NaOH 20N. On lave à l'eau la couche de CHCl3 et les extraits, on sèche et on concentre.On mélange une solution du concentré de l'imine dans l'acétonitrile tout en ajoutant du sulfure de carbone pour provoquer la forma tion d'un sel de l'acide 3 (D)@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 2,N @@@@@@@@@@ mique avec une proportion molaire de 3-(R)-2-imino-4-thiazoline. Le produit se sépare sous forme solide par refroidissement d'abord en bain d'eau froide puis dans la glace pendant un bref délai allant jusqu'à 2 heures. Les produits représentatifs sont les suivants Proportion du réactif : Point de fusion R X Sel Imins - G /CS2 - ML C (déc.) (CH2)3CH3 Br 79,7 25 139-141 CH2CH=CHS Br 79,2 27 126-129 (CH2)4Cn) Br 251 75 111-113 (CR2)5CH3 Br 265 75 105-107 CH2CH2OCH3 Br 130 41 136-139 (CH2)7CH3 Br 293 75 73-76 CH2CH6H5 Cl 130 43 130-131 (CH2)9CH3 Br 128 30 78-81 CH2CH2OH - - 29 135-140 C2H5 - - 78 125-128 * recristallisé dans l'acétonitrile. Point de fusion 125-128 C (décomposition gazeuse). Analyse : Calculé pour C6H8N2S3.O5H8N2S : C = 39,73; R = 4,85; N = 16,85; S = 38,56 Trouvé : C = 40,15; E = 4,90; in N = 16,94; S = 38,71. UV (@eOH) max. 360, 297, et 240 m. On transforme ensuite le sel d'imine-acide carbamique signalé en ester méthylique d'acide carbamique correspondant par réaction avec de l'iodure de méthyle. A cette fin, on fait réagir le sel dans une suspension agitée dans le tétrahydrofurane à 50C avec l'iodure de méthyle ajouté en un laps d'une demi-heure puis on conserve froid pendant encore 1 à 5 heures. On reprend ensuite le mélange soit par concentration sous vide et extraction à l'éther, lavage et séchage et concentration du résidu, soit par filtration et concentration du filtrat.Des produits représentatifs sont les suivants Proportion des réactifs Solvant de Point de R Sel d'imine, G.OH3I, Ml. purification fusion C C4H@-n 62/11 EtOAc + 63-66 isooctane C5H11-n 184/30 95 V EtOlI 96-98 C6H13-n 184/28,3 EtOAc + 74-77 isooctane C10H21-n 102/11,4 EtOAc + 62-64 isooctane CH2CH20CH3 98/17 EtOAc + 70-74 Is ooctane C8R17-n 175/22,9 EtOAc + 64-66 CH2C6H5 118/16,8 EtOAc + 89-91 isooctane CH2CH2OH 50/8,5 EtOAc 129-131 C2H5 399/81 EtOAc + 86-89 isooctane CH2CH=CH2 60,1/11,5 EtOAc + 74-77 i-sooctane On transforme l'ester de l'acide carbamique décrit en iodure de 2-[[(bis(méthyl-thio)méthylène]amino]-3-(R)-thiazo lium par traitement d'un mélange de tétrahydrofurane avec de l'iodure de méthyle, on laisse le mélange reposer à la température ambiante pendant 1 à 5 jours. On recueille le produit, l'iodure de thiazolium, on lave autétrahydrofurane et on recristallise s'il est nécessaire dans l'acétonitrile ou le mélange acétonitrile-éther. lies particularités pour des exemples illustratifs sont les suivantes Proportion des réactifs:Solvant de Point de R Carbamate, G./CH3I, Ml. purification fusion C (dec.) C2H5 262/81 CH3ON 152-154* CH2CH2OCH3 59,4/19,8 CH3ON 115-120 C8R7-n 100/22,4 CH3CN + 110-111 CH2C6H5 64,5/15,7 CH3CN 158-162 C10H21-n 54,5/11,2 CH3ON + 98-100 éther CH2CH2OH 26,0/7,3 O1130N 152-154 C4H9-n 36,C/11,0 néant 114-117 CH2OH=CH2 33,2/9,8 néant 135-137 C5H11-n 100/26,3 CHvCN + 123-126 éther C6H13-n 10G/13,6 CE3CN + 118-121 éther * KNOTT indique (J. Ohem. Soc., 1955, 1644-1649) un point de fu sion de 14700 dans le mélange éthanol-éther). On prépare la 3-thiazolinylidène-1-thiazolyl-2-thio- pseudo-urée à partir de l'ester méthylique connu de l'acide dithio-thiazole-carbamique au moyen de 1-thiazolinylidène-3thiazolyl-2-thiourée. Dans ce but, on fait réagir l'ester méthylique de l'acide dithio-2-thiazole-carbamique et la 2-imino-4thiazoline substituée en position 3, appropriée dans la 1-méthyl2-pyrrolidone à 90 c pendant 9 heures, on refroidit et on recueille le produit précipité, on le lave à l'acétone et si on le désire on le recristallise dans le mélange de diméthylformamide et de méthanol. Des produits représentatifs sont les suivants Proportion des réactifs: Solvant Point de R Imine*(EX)/Dithiocarbamate Bill. fusion O R G. G. 02115 128 (HI)/95,0 1000** 239-244 C6H5CH2 116 /94,3 500 233-235 C4H9-n 297 /209 500 212-215 o-CIC6H4CH2 193 /96,3 500 247-249 p-CIC6H4CH2 224 /148 500 255-258 2,4-diOl-O6113CH2 337 /147 500 262-265 * Sel d'imine transformé en base libre pour la réaction. ** Âcétonitrile au lieu de 1-méthyl-2-pyrrolidinone. On agite une suspension de 1-thiazolinylidène-3-thiazolyl-2-thiourée dans le diméthylformamide et on ajoute par portions de l'hydrure de sodium (en dispersion dans l'huile miné- rale) en refroidissant par l'extérieur en un laps de 30 à 60 minutes. On agite le mélange pendant 1 à 2 heures en réchauffant à la température ambiante. On ajoute l'halogénure R1X et on agite encore le mélange pendant 1 à 2 heures supplémentaires. On ajoute 2 à 5 volumes de toluène et environ 1 volume d'eau avec mélange et on sépare le toluène et on le combine avec d'autres extraits toluéniques. On lave le mélange à l'eau, on sèche, filtre, concentre, décante avec de l'iso-octane et on cristallise dans un solvant de purification.Des produits représentatifs sont les suivants Proportion des réactifs: Solvant Point Solvant Thiourée/R1X/NaH (DRS) de fu- de puri R X Ml. sion fication OC CH2C6H5 C2H5I 20,0/10,8/2,4 180 86-87 EtOAc CH2C6H5 n-C4H9I 20,0/12,9/2,4 180 78-79 EtOAc n-C4H9 C2H5I 29,8/17,9/3,1 250 68-70 ETOAc n-C4Hg C6H5CH2C1 14,9/7,4/1,5 150 101-103 EtOAc n-C4H9 n-C4H9I 29,8/21,0/3,1 250 huile --n-C4H9 CH3OOCCH2Cl 14,9/6,3/1,3 150 84-86 95% EtOH n-C4H9 (C2H5)2NCO OH2Cl 20,1/11,5/1,9 150 120-122 EtOAc + isooctane o-C1C6H4CH2 CH3I 51,4/22,7/4,0 425 112/113 EtOAc p-C1C6H4CH2 CH3I 80,7/32,5/5,7 650 168-171 toluène 2,4-diCl C6H3OH2 01131 80,3/30,0/5,3 650 142-144 toluène n-C4Hg CH2=CHCH201 20,0/5,6/2,1 150 56-60 EtOAc + isooctane C2H5 CH3I 8,1/5,0/1,0 80 112-114 EtOH aqueux On prépare les matières premières 1,3-bis(3-substitué4-thiazolin-2-ylidène)-2-thiourée par réaction de thiophosgène avec les 2-imino-4-thiazolines substituées en position 3 correspondantes, en conditions basiques comme l'illustrent les processus suivants a) On ajoute lentement 150 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium à un mélange agité de 47,5 g de bromhydrate de 3-butyl-2-imino-4-thiazoline, 200 ml d'eau et 150 ml de chloroforme conservé à la température du bain de glace. On ajoute goutte à goutte en un laps de 1/2 heure à 5-10 C une solution de 11,5 g de thiophosgène dans 65 ml de chloroforme, et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 2 heures. On sépare la couche organique, on lave avec HC1 dilué et à lteau, on sèche et traite avec du charbon de bois.Le produit qui se sépare sous forme solide par addition d'hexane est la 1,3-bis(3-butyl-4-thiazolin-2-ylidène)-2-thiourée. Point de fusion : 138140oO après recristallisation dans le mélange toluène-hexane. b) On refroidit en dessous de -10 C une solution de 199 g de brombydrate de 2-imino-3-hexyl-4-thiazoline et de 210 ml de triéthylamine dans 1,5 litre de chloroforme et on ajoute lentement 28,6 ml de thiophosgène dans 100 ml de chloroforme en agitant vigoureusement, en un laps de 45 minutes. On laisse la solution se réchauffer à là température ambiante et on lave quatre fois avec des portions de 400 ml d'eau puis on sèche. On chasse le solvant sous dépression et on dissout l'huile résiduelle dans 550 ml de 2-propanol. On refroidit la solution à C-5 C et on sépare par filtration le précipité résultant de 1,3-bis(3-hexyl- 4-thiazolin-2-ylidène)-2-thiourée. Point de fusion : 78-79 C après recristallisation dans le 2-propanol. D'une façon similaire, on obtient par réaction du sel de thiazoline substituée de façon appropriée avec la triathyl- amine et le thiophosgène en solution dans ie chloroforme, d'autres thiourées telles que les suivantes Point de fusion OC 1,3-bis(3-méthyl-4-thiazolin-2-ylidène)2-thiourée 258-260 1,3-bis(3-éthyl-4-thiazolin-2-ylidène)2-thiourée 157,5-159,5 1,3-bis(3-propyl-4-thiazlin-2-ylidène)2-thiourée 192-194 1,3-bis(3-butyl-4-thiazolin-2-ylidène)2-thiourée 138-140 1,3-bis(3-pentyl-4-thiazolin-2-ylidène)2-thiourée 112-114 1,3-bis(3-octyl-4-thiazolin-2-ylidène) 2-thi ourée 63-65 1,3-bis(3-isopentyl-4-thiazolin-2-ylidène)2-thiourée 140-141 1,3-bis(3-benzyl-4-thiazolin-2-ylidène)2-thiourée 192-194 1,3-bis[3-(p-chlorobenzyl)-4-thiazolin-2ylidène]-2-thiourée 182-183 1,3-bis[3-(o-chlorobenzyl)-4-thiazolin-2ylidène]-2-thiourée 186-187 1,3-bis[3-(3,4-dichlorobenzyl)-4-thiazolin2-ylidène]-2-thiourée 202-204 1,3-bis[3-(2,4-dichlorobenzyl)-4-thiazolin2-ylidène]-2-thiourée 185-186 1,3-bis(3-butyl-4-méthyl-4-thiazolin-2ylidène)-2-thiourée 139-141 1,3-bis(3-heptyl-4-thiazolin-2-ylidène)2-thiourée 68-69 1,3-bis(3-isohexyl-4-thiazolin-2-ylidène)2-thiourée 58-59 1,3-bis[3-(2-phénoxyéthyl)-4-thiazolin-2ylidène]-2-thiourée 125-128 1,3-bis(3-phénéthyl-4-thiazolin-2-ylidène)2-thiourée -REVENDICATIONS 1 - Un sel de 2-[[[(4-thiazolin-2-ylidène)amino]- (thio-substitué)méthylène]amino]thiazolium de formule : dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle en C1 à C10' -CH2CON-(alcoyle inférieur)2, -CHCOO(alcoyle inférieur), phénéthyle, 2-phénoxyéthyle, benzyle, a-méthyl-benzyle, monoou dichlorobenzyle ou allyle; R2 et R3 qui peuvent entre identiques ou différents représentent indépendamment un groupe alcoyle en C1 à 0, -CH2CH20CH3 -CH2CH20H, benzyle, mono- ou dichlorobenzyle, phénéthyle ou 2-phénoxyéthyle, l'un des symboles R2 ou 113 représentant aussi un groupe -CH2 CON (alcoyle inférieur)2 ou -CE2COO(alcoyle inférieur);R4 et R5 qui peuvent être identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe CH3, et A représente un anion pharmaceutiquement acceptable. 2 - Un sel de 3-butyl-2-[[[(3-butyl-4-thiazolin-2- ylidène)amino](méthylthio)méthylènegaminojthiazolium selon la revendication 1. 3 - Un sel de 3-hexyl-2-[[[(3-hexyl-4-thiazolin-2- ylidène)amino](méthylthio)méthylène]amino]thiazolium selon la revendication 1. 4 - Un sel de 3-butyl-2-[[[[3-(2,4-dichlorobenzyl)-4- thiazolin-L-ylidène]amino](méthylthio)méthylènezamino]thiazolium selon la revendication 1. 5 - Un sel de 2-[[[(3-butyl-4-thiazolin-2-ylidène)- Pmino](méthylthio)méthylène]amino]-3-hexyl-thiazolium selon la revendication 1. 6 - Un sel de 2-[[[(3-benzyl-4-thiazolin-2-ylidène)amino] (butylthie)métylène]amino]-3-butyl-thiazolium selon la revendication 1. 7 - Un sel de 3-butyl-2-[[[(3-butyl-4-thiazolin-2- ylidène)amino] (butylthio)méthylène]amino]thiazolium selon la revendication 1. 8 - Un sel de 2-[[(méthylthio)[-octyl-4-thiazolin-2- ylidène) amino]méthylène]amino]-3-octyl-thiazolium selon la revendication 1. 9 - Un sel de 3-éthyl-2-[[[(3-éthyl-4-thiazolin-2- ylidène)amino](hexylthio)méthylènejamino]thiazolium selon la revendication 1. 10 - Un sel de 2-[[(butylthio)[(3-hexyl-4-thiazolin-2- ylidène)amino]méthylène]amino]-3-hexyl-thiazolium selon la revendication 1 Il - Un sel de 3-butyl-2-[[[(3-butyl-4-thiazolin-2- ylidène) amino[[(3,4-dichlorobenzyl)thio]méthylène]amino] thiazolium selon la revendication 1. 12 - Un sel de 3-butyl-2-[[[(3-butyl-4-thiazolin-2- ylidène)amino](phénéthylthio)méthylèneSamins]thiazolium selon la revendication 1. 13 - Un sel de 2-[[(hexylthio)[(3-ropyl-4-thiazolin- 2-ylidène)amino]méthylène]amino]-3-propyl-thiazolium selon la revendication 1. 14 - A titre de nouveau médicament, un sel de 2-LLL(4thiazolin-2-ylidène)amino]méthylène (thio substitué) amino] thiazolium selon la revendication 1. 15 - Les préparations pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent un composé selon la revendication 1.