Brevet FR2110251A1 — publié le 19720602

-1- 2110251 La présente invention concerne l'application de certains composés stéroïdes comme agents anaboliques. En particulier, elle concerne l'application de 19-nor-18-(H ou -méthyl)-spiroxénones (I) ou de leurs 3-Cf-ol-éthers (II), répondant aux 5 formules suivantes : dans lesquelles est le radical méthyle ou de l'hydrogène 20 et H est un radical alcoyle, cyclo-alcoyle, alcoyle substitué ou hétérocyclo-alcoyle, et de préférence un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 8 atomes de carbone. thèse des protéines cellulaires et la rétention de l'azote. 25 D'une manière générale, dans le domaine des stéroïdes, les hormones androgènes présentent à des degrés variables cet effet physiologique, la testostérone, par exemple, possède des propriétés anaboliques marquées. Un produit de pouvoir comparable serait précieux pour le traitement de sujets affaiblis par 30 divers troubles métaboliques et endocriniques; toutefois, par suite de la haute activité androgénique associée, un grand nombre de ces composés ne peuvent être utilisés sans provoquer des effets secondaires indésirables. D'importants efforts de recherche ont été consacrés depuis de nombreuses années à la 35 synthèse ou à la découverte d'un produit ayant un rapport ana-bolique/androgénique favorable. Il est évident que si l'activité androgénique est faible et l'activité anabolique forte, le rapport sera élevé. I II Un agent anabolique est un agent qui stimule la syn- 71 35943 2110251 La Demanderesse a maintenant trouvé que certains composés stéroïdes, ayant les structures indiquées ci-dessus, possèdent une activité anabolique et ne présentent pas d'effets secondaires androgéniques marqués. 5 Les avantages d'une telle activité sont nombreux. Par^ exemple, les agents anaboliques peuvent être utilisés pour le traitement des animaux domestiques, oiseaux et poissons pour accroître la rétention des protéines sans augmenter la ration alimentaire du sujet. L'effet net est une meilleure utilisation 10 de la nourriture. Les agents anaboliques peuvent également être utilisés dans le traitement des êtres humains débilités à la suite d'interventions chirurgicales ou de maladies, ou par inaptitude chronique à retenir l'azote. En outre, ces agents peuvent être employés comme agents destinés à contre-balancer 15 l'effet catabolique des hormones corticosurrénales. L'un des objets de la présente invention est, en conséquence, d'apporter une nouvelle application de la 19-nor-20-spirox-4-én-3-one et des 3-éthers de la 3-dihydro-19-nor-20-spirox-4~én-3-one. Un autre objet est de proposer ces stéroïdes 20 comme agents anaboliques ayant un rapport anabolique/androgé-nique élevé. Un autre objet encore, est de procurer une méthode pour augmenter le poids total et le poids des protéines chez des sujets, tant animaux qu'humains, par apport à ces sujets de composés 19-nor-20-spirox~4-én-3-oniques comme agents anabo-25 liques. D'autres objets ressortent de la description qui suit. Les composés utilisables comme agents anaboliques possèdent les structures suivantes : 30 35 71 35943 -3- 2110251 dans lesquelles R^ est le radical méthyle ou l'hydrogène et R est un radical alcoyle, cyclo-alcoyle, alcoyle substitué ou hétérocyclo-alcoyle, et de préférence un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 8 atomes de carbone. Ces composés peuvent 5 être désignés, d'une façon générale, comme étant la 19-nor-20~ spirox-A-én-3-one et les 3-éthers de 3-dihydro-19-nor-20-spirox 4-én-3-ones. Ces composés en tant que produits nouveaux, ne font pas partie de la présente invention. De manière générale, ces composés sont décrits dans le "brevet des Etats-Unis n° 10 3.254.074, délivré à la Société MERCK & CO., INC.. L'emploi indiqué dans ce "brevet pour les composés en question est l'utilisation comme inhibiteurs de l'aldostérone. Les 3-éthers du composé 3-dihydro-19-nor sont décrits dans une demande annexe, n° de série des Etats-Unis 818.447, déposée le 22 avril 1969» 15 Ces composés sont décrits dans ce brevet comme ayant, par voie buccale, une activité anti-oestrogénique, avec de faibles effets secondaires progestatifs. On prépare les 3-éthers à partir du composé 3-cétonique par réduction en forme 3-hydroxy puis mise en réaction de ce dernier composé avec un halogénure ou 20 sulfate d'alcoyle, cyclo-alcoyle, alcoyle substitué ou hétérocyclo-alcoyle. Le substituant préféré est, comme indiqué ci-dessus, un groupe alcoyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone. La partie alcoyle peut être à chaîne ramifiée ou linéaire, saturée ou non saturée. Des exemples de groupes alcoyle appropriés sont 25 les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, heptyle et analogues. Les éthers alcoyliques substitués comprennent les éthers di-(alcoyl)-amino-alcoyliques, avantageusement di-(al-coyl inférieur)-amino-alcoyliques inférieurs, et de préférence di-(alcoyle inférieur)-amino-éthyliques, où 1'alcoyle inférieur 30 a de 1 à 8 atomes de carbone. Par le terme "cyclo-alcoyle" on entend un alcoyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, y compris cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle et analogues. Le terme "hétérocyclo-alcoyle" est employé pour désigner un noyau penta-gonal ou hexagonal ayant 1 ou 2 hétéro-atomes (chacun d'eux 35 étant l'oxygène, l'azote ou le soufre), tel que les radicaux furyle, pyranyle et analogues. Ces composés peuvent être administrés par voie buccale sous-cutanée ou parentérale. Le mode d'administration préféré 71 35943 2110251 est l'injection parentérale. Ces composés peuvent être mélangés sous forme de solutions, suspensions, comprimés, capsules et analogues non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. Comme excipients, on peut utiliser des produits ne réagissant pas avec les substances actives et qui sont soit pharmac ©logiquement, inertes, soit efficaces comme adjuvants, tels que, par exemple: eau, gélatine, lactose, amidon, fécule, silice colloïdale, stéarate de magnésium, talc, huiles végétales, alcools benzyliques, gommes, polyalcoylène-glycols, et autres véhicules connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent être stérilisées, ou peuvent contenir des produits auxiliaires, tels qu'agents de préservation, stabilisants, mouillants, émulsifs ou tampons. Elles peuvent également contenir d'autres produits ayant une valeur thérapeutique. On peut faire varier la teneur de la composition en composé actif. Dans les compositions à administrer par voie buccale, le dosage est tel que chaque capsule ou comprimé contienne de 1 à 50 mg de composé. Ce dosage permet une posologie de 25 à 100 mg par kilogramme et par jour. Ce taux s'applique à l'emploi chez l'homme. L'activité anabolique des composés selon la présente invention peut également être utilisée avec succès chez les animaux aussi bien que chez l'homme. L'avantage des composés conformes à la présente invention est l'absence d'activité oestrogène, comparativement aux composés anaboliques utilisés dans le domaine vétérinaire. La posologie pour les animaux tels que moutons, porcs ou bovins peut aller de 25 à 250 mg par kilogramme et par jour, basé sur l'administration par voie buccale. Ces composés peuvent aussi être administrés aux animaux domestiques par injection, en utilisant des excipients pharmaceutiquement acceptables, etc. Une autre méthode d'administration est l'implantation sous-cutanée. Le composé peut être mis en capsules ou être enfermé dans une enveloppe semi-perméable, et placé sous la peau de l'animal par incision ou par injection. La quantité de médicament, dans une injection du type longue durée, peut être réglée de façon à assurer, pendant un certain temps, la dose quotidienne désirée. Des taux de dosage inférieurs ou supérieurs à ces limites peuvent également être utilisés, le domaine de dosage le 71 35945 -5- 2110251 plus favorable étant déterminé par le but dans lequel le médicament est administré, et la réaction du sujet au traitement. L'activité anabolique des composés conformes à la présente invention peut être déterminée de la manière suivante : 5 On administre quotidiennement à des rats mâles castrés, âgés de 21 jours, de la 19-nor-20-spirox-4-én-3-one, pendant 7 jours, par voie sous-cutanée. Après autopsie, on obtient les , résultats suivants (Tableau 1) : TABLEAU 1 10 15 Composé Dose sous-cutanée quotidienne Augmentation de poids + ou - (g) Levator ani (mg) Vésicule séminale (mg) Prostate abdominale (mg) Témoin 0 +44 24 10 5 Testostérone 10 mg +45 34 21 25 19-nor-20-spiros S -4-én-3-one 1000 mg +52 45 12 13 / Comme on peut le voir, les rats auxquels on a adminis-20 tré la 19-nor-20-spirox-4-én-3-one présentent tin accroissement du poids total et du levator ani, avec seulement une faible augmentation du poids de la vésicule séminale et de la prostate. Lorsqu'on administre de la testostérone à une dose cent fois plus faible, le poids total et celui du levator ani présentent 25 une augmentation par rapport aux témoins non traités, mais la vésicule séminale et la prostate sont fortement développées, ce qui fait ressortir l'importante activité androgénique de la testostérone. Lors d'une répétition de l'essai précédent, on obtient 30 les résultats suivants : 71 35943 -6- 2110251 TABLEAU 2 Composé « Dose sous-cutanée quotidienne I Augmentation de poids + ou — (g) Levator ani (mg) Vésicule séminale (mg) Prostate (mg) Témoin 0 +38 25 10 12 Testostérone 10 yog +38 26 17 23 N 30 yUg +42 35 28 30 19-nor-20- spirox-4-én- 3-one 0,5 mg +38 29 10 13 n 2,0 mg +44 45 11 14 H 4,0 mg +44 47 13 15 15 Dans les Tableaux ci-dessus, les doses administrées quotidiennement à chaque animal le sont par voie sous-cutanée. La quantité de testostérone utilisée est inférieure à celle du composé en essai, en vue d'assurer une corrélation entre l'augmentation du poids total et l'augmentation d'androgénie; cette 20 dernière est mesurée par l'accroissement des poids de la vésicule séminale et de la prostate. Le levator ani est un muscle faisant partie du complexe périnéal du rat et qui est connu comme augmentant de taille en réponse à un traitement androgénique. 25 La comparaison entre le poids total et celui du levator ani, par rapport aux poids de la vésicule séminale et de la prostate, fournit une mesure qualitative du rapport anabolique/ androgénique. On peut constater que la 19-nor-20-spirox-4-én-3-one donne des accroissements dans les essais "anaboliques" sans 30 accroissements concomitants dans les essais "androgéniques". 71 35943 -7- 2110251 - REVENDICATIONS - 1 - Procédé d'accroissement de la rétention des protéines et d'obtention d'une augmentation de croissance des animaux à sang chaud, caractérisé en ce qu'il consiste à admi-5 nistrer à l'animal une composition comprenant de la 19-nor-20-spirox-4-én-3-one ou des éthers 3-alcoyliques inférieurs ou cyclo-alcoyliques de la 3-dihydro-19-nor-20-spirox-4-én-3-one en quantité allant de 25 mg par kilogramme et par jour jusqu'à environ 250 mg par kilogramme et par jour. 10 2 - Méthode de stimulation de la croissance animale d'origine carnée, comportant l'addition à la ration alimentaire de l'animal, en dose suffisante pour fournir une quantité d'environ 25 à environ 250 mg par jour et par kilogramme du poids de l'animal, d'un membre du groupe constitué par la 19-nor-20- 15 spirox-4-én-3-one et les éthers 3-alcoyliques inférieurs ou cyclo-alcoyliques de la 3-dihydro-19-nor-20-spirox-4—én-3-one. 3 - Méthode de stimulation de la croissance animale d'origine carnée, comportant l'injection à l'animal d'une quantité efficace de 19-nor-20-spirox-4-én-3-one ou d'éthers 3-al- 20 coyliques inférieurs ou cyclo-alcoyliques de la 3-dihydro-19- nor-20-spirox-4-én-3-one, la quantité effective étant telle que de 25 à 250 mg par kilogramme soient administrés quotidiennement. 4 - Application de la 19-nor-20-spirox-4-én-3-one ou d'éthers 3-alcoyliques inférieurs ou cyclo-alcoyliques de la 25 3-dihydro-19-nor-20-spirox-4-én-3-one à la stimulation de la croissance animale.