Brevet FR2119025A1 — publié le 19720804

4623/ 1 2119025 La présente invention concerne un procédé peur la production d'isocarbostyriles. Selon un de ses aspects/ la présente invention vise la production,avec des rendements élevés,d'isocarbostyriles présentant un degré élevé de pureté. Selon un autre 5 aspect, la présente invention vise la production d'isocarbostyriles qui sont des intermédiaires utiles pour la synthèse de composés organiques connus. On a fait état dans la littérature de divers procédés pour la production d'isocarbostyliles. L'un des procédés les plus an-10 ciens à être citésa été le travail de A.E. Chichibabin et ses collaborateurs Journ. Procladnoi Fiziceskogo Chimiceskogo Ob-chestva, Tome LXII, vol. 5 1211/6 (1930)qui ont utilisé de l'hy-droxyde de potassium solide et de 1'isoquinoléine pour produire 1'isocarbostyrile. La réaction était cependant irrégulière et 15 il fallait purifier le produit. En outre, la production d'hydro-xide de potassium "calciné" pulvérulent nécessitait des installations spéciales. Plus récemment, on a mis au point d'autres procédés pour la préparation d'isocarbostyriles. Par exemple, M.M. Robison et ses collabirateurs J. Org. Chem. 21, 1337 (1957) 20 ont décrit la préparation de 1'isocarbostyrile par une synthèse en deux stades impliquant la préparation du N-oxyde de l'iso-quinolëine. Le procédé implique 11itilisation de grandes quantités de solvants et il présente un rendement global de 30-35 %. En 1962, V. Georgian et ses collaborateurs ont décrit dans 25 J. Org. Chem. 27, 4571 (1962) un procédé pour l'hydrolyse de l'acide isoquinoléine-5-sulfonique en 5-hydroxy-isoquinoléine à l'aided'un mélange d'hydroxyde de potassium et d'hydroxyde de sodium. Le procédé a été appliqué uniquement à l'acide isoqui-noléine-5-sulfonique et non à d'autres dérivés, et notamment pas 30 à 1'isoquinoléine elle-même. Il a été observé depuis lors que l'on ne peut appliquer le procédé avec succès à 1'isoquinoléine elle-même ou à la plupart des autres dérivés nue si la masse alcaline fondue est - exempte d'eau. Cela implique de chauffer le mélange au moins jusqu'à 475°-500° C avant d'introduire l'iso-35 quinoléine. Il apparaît ainsi que la réaction avec l'acide iso-quinoléine-sulfonique est unique en son genre et qu'elle ne né-céssite pas l'enlèvement de l'humidité. Au contraire, des tentatives récentes en vue de préparer des isocarbostyriles S BAD ORIGINAL» 71 4623/ 2119025 l'aide d'hydroxyde de potassium de qualité technique ou analytique, qui n'est pas exempt d'humidité, ont été largement infructueuses. La préparation de grandes quantités d'hydroxyde de potassium sans humidité a rendu les procédés antérieurs inappro-5 priés lorsqu'on désire obtenir des quantités d1isocarbostyriles correspondant à une production à large échelle. Les buts de la présente invention sont donc de proposer : - un procédé pour la production,avec des rendements élevés, d'isocarbostyrilesprésentant un degré de pureté élevé ; 10 - un procédé que l'on puisse conduire de façon continue ; - un produit suffisamment pur pour servir sans purification supplémentaire ; - un procédé pouvant être conduit à des températures relativement basses. 15 Ces buts, et d'autres encore,apparaîtront aisément aux ex perts en la matière à la lumière des renseignements présentés dans la suite de ce mémoire. Dans son aspect large, l'invention vise un nouveau procédé pour la production d'isocarbostyriles. En particulier, les 20 isocarbostyriles préférés que l'on peut produire par le présent procédé sont ceux représentés par la formule : . R R R O (où les radicaux R représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle ou alkyle inférieur). Deux groupes R adjacents peuvent également former 25 ensemble,avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés, un noyau hydrocarboné hexagonal. Le procédé comprend les stades suivants : (a) on met en contact, en atmosphère inerte : (i) un mélange liquide fondu anhydre, constitué d'hydroxyde de 30 potassium et d'hydroxyde de sodium (masse fondue que l'on a préparée en faisant réagir l'hydroxyde de potassium avec une quantité d'oxyde de sodium au moins suffisante pour consommer la èAD ORIGINAL 71 4623. 3 2119025 quasi-totalité de l'eau présente dans l'oxyde de potassium et en chauffant ensuite le produit de la réaction de l'hydroxyde de potassium et de l'oxyde de sodium jusqu'à son point de fur sion) et (ii) une isoquinoléine de formule : (oO les radicaux R ont le sens défini ci-dessus et Rl représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou le groupe acide sulfonique) ; (b) on hydrolyse le sel d'isocarbostyrile ainsi formé ; et (c) on récupère avec un rendement élevé 1'isocarbostyrile présentant un grand degré de pureté. Le procédé de la présente imrention propose un moyen commode pour la production, avec des rendements élevés,d'isocarbostyriles présentant un degré élevé de pureté. Contrairement aux procédés connus de la techiiique antérieure, on forme in situ le mélange d'hydroxyde de potassium et d'hydroxyde de sodium par l'addition d'oxyde de sodium à l'hydroxyde de potassium. Cette technique a un double but : enlever essentiellement toute l'eau contenue dans l'hydroxyde de potassium et fournir de l'hydroxyde de sodium par suite de l'interaction de l'oxyde de sodium et de l'eau. Un avantage principal de ce procédé est l'élimination de la nécessité de sécher le mélange d'hydroxyde de potassium et d'hydroxyde de sodium. Il a été observé que si l'on utilise initialement le mélange d'hydroxyde de potassium et d'hydroxyde de sodium, on doit calciner ce mélange à des températures relativement élevées, c'est-à-dire à 500° C environ pendant au moins un quart d'heure, pour garantir l'enlèvement des dernières traces d'eau. Si l'eau n'est pas complètement enlevée, le rendement en isocarbostyrile décroît fortement. Par exemple, il a été observé que lorsqu'on calcine tout d'abord à 475° C, pendant 15 minutes environ, un mélange eutectique d'hydroxyde de potassium et d'hydroxyde de sodium, on peut, obtenir un rendement en R 1 R BAD OR'^'NAL 71 4623/ 4 2119025 isocarbostyrile aussi élevé que 95 %. Au contraire, si l'on chauffe simplement le mélange jusqu'à 240° C environ et que l'on ajoute 1'isoquinoléine, on ne récupère pas d'isocarbostyrile. Par conséquent, le présent procédé évite la nécessité de chauf-5 fer le mélange jusqu'à une température élevée, puisque l'on ef fectue simultanément l'enlèvement de l'eau et la formation de l'hydroxyde de sodium. En pratique, il faut seulement que la quantité d'oxyde de sodium que l'on utilise pour produire le mélange fondu anhydre 10 soit la quantité suffisante pour réagir avec la totalité de l'eau contenue dans l'hydroxyde de potassium. Comme indiqué, l'oxyde de sodium réagit avec l'eau en formant suffisamment d'hydroxyde de sodium pour rendre le mélange liquide à des températures comprises entre environ 200° et. environ 250° C. 15 Par exemple, on traite 120 g (1,9 mole) d'hydroxyde de po tassium de qualité technique^ contenant 15 % d'eau (18 g, soit 1 mole), par 62 g (1 mole) d'oxyde de sodium, ce qui donne 80 g (2 moles) d'hydroxyde de sodium. Ce mélange, qui contient environ 50 moles % d'hydroxyde de potassium et environ. 50 moles % 20 d'hydroxyde de sodium, fond à environ 200°-210° C. Il a été observé que des mélanges contenant une proportion d'hydroxyde de potassium comprise entre environ 20 et environ 55 moles pour cent deviennent liquides à une température relativement basse et qu'ils conviennent donc pour servir dans le procédé de la présente invention. 25 On n'observe pas d'effets-nuisibles notable lorsqu'on utilise un excès d'oxyde de sodium. En général, après que le mélange soit devenu liquide et ait atteint une température comprise entre environ 200° et environ 250° C, on ajoute progressivement 1'isoquinoléine pendant que 30 l'on agite le mélange. La réaction est habituellement achevée lorsque le dégagement d'hydrogène cesse. On refroidit ensuite le mélange jusqu'à 200° C environ, et l'on ajoute de l'eau goutte à goutte et avec soin dans le récipient de réaction jusqu'à ce la matière soit analogue à une pâte . On verse ensuite la ma-35 tière dans de l'eau glacée ; on filtre 1'isocarbostyrile insoluble, on le lave avec une solution de 0,5 N HC1 et de l'eau et on le sèche. En pratique, on conduit la réaction en atmosphère inerte, * bad 0riqinal 71 4623- 5 2119025 comme de l'azote, de l'argon, etc. On a trouvé que les isocarbostyriles préparés par le procédé de la présente invention ont une grande pureté et qu'on les obtient avec des rendements relativement élevés» Par exemple, 5 si 1'isoquinoléine de départ est relativement pure, on obtient 1'isocarbostyrile avec un degré approximativement égal fie pureté. En outre, on a obtenu grâce au procédé de la présente invention des rendements égaux ou supérieurs a 83 % d'isocarbostyrile. 10 On peut préparer grâce au procédé de la présente invention des isocarbostyriles très divers. En plus de 1'isocarbostyrile lui-même, des exemples illustrant les composés que l'on peut produire comprennent , notamment , le 3-méthylisocarbo- styrile, le 3-éthylcarbostyrile, le 3-propylisocarbostyrile,le 3-15 butylisocarbostyrile, le 7-méthylisocarbostyrile, le 7-éthyliso-carbostyrile, le 7-prcpyliEocarbostyrile, le S-méthylisocarbo-styrile, le 8-propylisocarbostyrile, le B-kutylisocarbostyrile, le 3,7-diméthylisocarbostyrile, le 5,7-diméthylisDcarbcstyrile, le 5-hydroxyisocarbostyrile, le 7-hydroxyisocarbostyrile, etc. 20 Comme précédemment indiqué, dans la plupart des cas la ma tière de départ est 1'isoquinoléine correspondante» Par exemple, on utilise 1'isoquinoléine elle-même pour obtenir 1'isocarbostyrile. On prépare les autres composés émaner ês ci-dessus en partant respectivement de la 3-méthylisoquinoléine, de la 3-25 propylisoquinoléine, de la 3-butylisoquinoléine, de la 7-më-thylisoquinoléine, de la 7-ëthylisoquinoléine, de la 7-propyl-isoquinoléine, de la 8-méthylisoquinoléine, de la S-propylisD-quinoléine, de la 8-butylisoquinoléine, de la 3,7-diméthyliso-quinoléine, de la 5,7-dimëthylisoquinoléine, de l'acide isoqui-30 noléine-5-sulfonique, de l'acide isoquinoléine-7-sulfoniqne, etc. Les isocarbostyriles que l'on obtient par le procédé de la présente invention constituent une classe utile de composés servant dans des domaines très variés, Par exemple, on sait que 35 les isocarbostyriles sont utiles 5 titre d'intermédiaires dans des domaines comme la production de colorants, de produits pharmaceutiques, d'antioxydants, de surfactifs etc. Les exemples non limitatifs suivants servent à illustrer BAD ORIGINAL 71 4623/ 6 2119025 11 invention. Exemple 1 Production de 1'isocarbostyrile On introduit un mélange de 336 g de'KOH de qualité techni-5 que et de 186 g de ^£0 dans un réacteur en acier que l'on chauf fe à l'aide d'un bain d'huile. On chauffe ensuite le mélange jusqu'à 220°-230° C, on agite soigneusement et l'on introduit ensuite 582 g d'isoquinoléine. Le dégagement d'hydrogène est immédiat et il s'achève au bout de quelques minutes. Quand la rëac-10 tion est finie, on refroidit le bain d'huile jusqu'à 200° C environ, on ajoute de l'eau avec précaution et l'on verse la solution alcaline chaude sur de l'eau glacée oû s'effectue l'hydrolyse du sel de potassium de 1'isocarbostyrile. On acidifie légèrement le mélange avec HC1 et l'on filtre 1'isocarbostyrile, 15 on le lave à l'eau et le sèche. Le rendement en isocarbostyrile est de 83 %, et le produit présente un point de fusion de 210°C. L-1 analyse confirme l'identité du produit obtenu. Exemple 2 Production du 3-méthylcarbostyrile 20 De façon similaire à celle utilisée dans l'exemple 1 ci-des sus, on introduit un mélange de 448 g de KOH et de 248 g de Na20 dans le réacteur et l'on chauffe jusqu'à 220-230° C. Totfcen agitant soigneusement le mélange fondu, on ajoute 858 g de 3-mé-thylisoquinoléine. Lorsque.la réaction est achevée, on refroi-25 dit le bain d'huile jusqu'à 2 00° C environ et l'on ajoute de l'eau. Après avoir versé la solution alcaline chaude dans de l'eau glacée, on acidifie et filtre comme dans l'exemple 1 ci-dessus ; on lave ensuite à l'eau le 3-méthylisocarbostyrile et le sèche. Le produit présente un point de fusion de 214° C et on 30 le récupère avec un rendement de 76 %. Exemple 3 Production du 5-hydroxyisocarbostyrlle D'une façon similaire à celle utilisée dans les exemples précédents, on introduit un mélange de 112 g de KOH et de 77 g 35 de ^£0 dans le réacteur et l'on chauffe jusqu'à 220°-230° C. Tout en agitant, on ajoute 98 g d'acide isoquinolëine-5-sulfo-nique. Une fois la réaction achevée, on refroidit le bain d'huile jusqu'à 200° C et l'on ajoute de l'eau. On verse la solution 71 4623/ 7 2119025 alcaline chaude dans de l'eau glacée, on acidifie et filtre comme dans les exemples précédents. Après lavage'et séchage, on récupère avec un rendement de 66 % le 5-hydroxyisocarbostyrile présentant un point de fusion de 266° C. 5 Exemple 4 Production de 1'isocarbostyrile à partir d'un mélange d'hydroxyde de potassium et d'hydroxyde de sodium On calcine 925 g d'hydroxyde de potassium et 375 g d'hydroxyde de sodium à 475° C pendant 15 minutes dans un réacteur 10 de 5 litres en acier inoxydable, en opérant sous atmosphère d'azote. On refroidt ensuite jusqu'à 240 ° C la masse alcaline fondue et on la maintient à cette température à l'aide d'un bain d'huile. Tout en agitant vigoureusement, on ajoute lentement 1500 g d'isoquinoléine en une période 2 heures et 35 minutes. 15 On laisse ensuite refroidir le bain d'huile. Lorsque la température atteint 200° C, on introduit de l'eau goutte à goutte dans le réacteur. L'eau est absorbée par la masse alcaline fondue et en diminue la température de solidification..On ajoute au total 2000 millilitres d'eau en une période d'une heure au 20 bout de laquelle la température du bain d'huile est de 80° C. On ouvre alors le réacteur et on en verse le contenu, qui est une matière analogue à une pâte, dans 10 litres d'eau. On filtre 1'isocarbostyrile insoluble, on le lave avec une solution deHCl 0,5 N et de l'eau et on le sèche. On obtient 1640 g d'iso-25 carbostyrile ayant un point de fusion de 208°-203° C. L'analyse du produit confirme qu'il s'agit bien d'isocarbostyrile. Lorsqu'on n'effectue pas la calcination à 475° C pour enlever l'eau et que l'on chauffe simplement le mélange jusqu'à 240° C, on ne récupère pas d'isocarbostyrile. 30 II va de soi que l'invention n'a été décrite qu'à titre il- lustratif, mais non limitatif, et qu'elle est susceptible de diverses variantes entrant dans son cadre et dans son esprit. " BAD OB'OlNAV 71 4623/ 2119025 REVENDICATIONS 1 - Procédé pour la production d'isocarbostyrilesde formule : (où les radicaux R représentent chacun, indépendamment l'un de 5 l'autre, un radical choisi dans l'ensemble constitué par les radicaux hydrogène, hydroxyle et alkylesinférieurs ; et deux radicaux adjacents R peuvent former, avec les atomes de carbone auxquels ils sont fixés, un noyau hydrocarbonë hexagonal), caractérisé en ce que l'on met en contact, dans une atmosphère 10 inerte, un mélange liquide en masse fondue anhydre, constitué d'hydroxyde de potassium et d'hydroxyde de sodium (et qui a été obtenu par la réaction de l'hydroxyde de potassium avec une quantité d'oxyde de sodium au moins suffisante pour consommer la quasi-totalité de l'eau présente dans l'hydroxyde de potas-15 sium,et par un chauffage subséquent de ce mélange d'hydroxyde de potassium et d'oxyde de sodium jusqu'à son point de fusion), d'une part, et une isoquinoléine de formule : i R R R (où R.a le sens précité et R1 est un radical choisi parmi les radicaux hydrogène, alkyles inférieurs ou acide sulfonique ), 20 d'autre part ; on hydrolyse le sel d'isocarbostyrile ainsi formé ; et l'on récupère cet isocarbostyrile présentant un degré élevé de pureté. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'atmosphère inerte est constituée par de l'azote. BAD original 71 4623/ 9 2119025 3 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le mélange de la masse fondue liquide est à une température comprise entre environ 200° et environ 250° C. 4 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que 5 le mélange de la masse fondue liquide est constitué d'environ 20 à environ 55 moles pour cent d'hydroxyde de potassium. 5 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le mélange de la masse fondue liquide est constitué d'environ 50 moles pour cent d'hydroxyde de potassium et d'environ 50 mo-10 les pour cent d'hydroxyde de sodium. 6 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le mélange de la masse fondue liquide est un un mélange eutec-tique d'hydroxyde de potassium et d'hydroxyde de sodium. 7 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce 15 qu'il y a un excès d'oxyde de sodium dans la masse fondue. 8 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le mélange d'hydroxyde de potassium et d'oxyde de sodium présente un point de fusion compris entre 200° environ et 250° C environ. 20 9 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que chacun des radicaux R représente un atome d'hydrogène. 10 - Procédé perfectionné pour la production d'isocarbostyriles par la mise en contact d'isoquinoléines avec un mélange, en masse fondue liquide,d'hydroxyde de potassium et d'hydroxyde 25 de sodium, caractérisé en ce qu'on prépare cette masse fondue en faisant réagir l'hydroxyde de potassium avec une quantité d'oxyde de sodium au moins suffisante pour consommer la totalité de l'eau présente dans l'hydroxyde de potassium, et en ce qu'on chauffe ensuite ce mélange de' réaction d'hydroxyde de potassium 30 et d'oxyde de sodium jusqu'à son point de fusion.