Brevet FR2132079A1 — publié le 19721117

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la l(2H)-phtalazinone portant des substituants basiques., ainsi que leur préparation et les médicaments contenant ces composés. Ces composés répondent à la formule générale 10 (R-,) l'n R' CO -(ru ) 3 m ( T } dans laquelle R* représente le reste d'une aminé secondaire aliphatique, cycloaliphatique ou araliphatique 15 ayant de 2 à 10 atomes de carbone ou le reste d'une base azotée hétérocyclique à noyau pentagonal, hexagonal ou heptagonal qui contient, en plus de l'atome d'azote, des groupes méthylènes et qui peut contenir un autre atome d'azote ou un atome 20 d'oxygène ou de soufre, ce reste R' étant lié par l'atome d'azote, les R^ désignent chacun l'hydrogène ou un groupe alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ces groupes occupant de préférence les positions 6,7, 7,8 25 ou 5,6,7, Rg désigne l'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe aralkyle, les R^ représentent des groupes alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, 30 m désigne l'un des nombre 1, 2 et 3 et n désigne l'un des nombres 2 et 3. La présente invention concerne également les sels non toxiques de ces composés. Le reste d'aminé secondaire R', lié par un atome 35 d'azote, peut dériver, dans la série aliphatique, de mono et 72 10628 2 2132079 diamines, telles que des dialkylamines, des alkyl-aleénylamines, des alkylène-diaminés, des hydroxy-allcyl-amines ou des alcoxy-alkyl-amines. Des aminés de ce genre sont par exemple : la 5 diiîiéthylamine., la diéthylamine, l'allyl-méthyl-amine, la N,N-diéthyl-N'-méthyl-éthylène-diaœine, la N,N-diéthyl-N'-méthyl-propylène-diamine, la N-méthyl-éthanol-amine, la N-méthyl-propanol-amine, la N-isopropyl-éthanol-amine, la N-butyl-éthanol-amine, la N-benzyl-éthanol-amine, la N-méthyl-méthoxy-propyl-10 aminé, la N-méthyl-éthoxy-propyl-amine, Des aminés cycloaliphatiques sont par exemple la N-méthyl-cyclopropyl-amine et la N-méthyl-cyclohexyl-amine. Des aminés de la série araliphatique sont par exemple des phénalkyl-alkyl-amines, telles que la benzyl-méthyl-15 aminé ou la phénéthyl-méthyl-amine. Des bases azotées hétérocycliques à noyau pentagonal, hexagonal ou heptagonal sont par exemple : la pyrrolidine, la morpholine, la thiomorpholine, la pipéridine, la N-méthyl-pipérazine, la N-phényl-pipérazine, la N-(|3-hydroxy-éthyl)-20 pipérazine, la N-(Y-hydroxy-propyl)-pipérazine et 1'hexaméthylène-imine. On obtient les dérivés de la l(2H)-phtalazinone de la présente invention par acylation, éventuellement en présence d'un accepteur d'acides, de l(2H)~phtalazinones 25 répondant à la formule générale ch2-ch-ch2r (ii) oh dans laquelle R^ et R^ ont les significations données ci-dessus, R est identique à R' ou, si R' contient un reste acyloxy répondant à la formule générale 30 35 (R-J - v 3 m -c-0* !t 0 (III) 72 10628 3 2132079 R peut représenter le reste du composé hydroxylique de base, avec un acide alcoxy-benzoïque de formule générale COOH (IV) 5 ou l'un de ses dérivés fonctionnels. Lorsqu'on utilise des matières de départ dans lesquelles le reste de l"aminé R, qui est lié par l'atome d'azote, contient un groupe hydroxy-alkyle et 2 moles d'acide alcoxy-benzoî-que ou d'un de ses dérivés fonctionnels, on obtient les diesters 10 correspondants. Les 2- ( Y-amino-|3-hydroxy-propyl)-1 (2H)-phtalazinones utilisées comme matières de départ peuvent se préparer par diverses méthodes connues. Ainsi on les obtient : a) par condensation d'un dérivé de la l(2H)-phtalazinone portant 15 en position 2 un reste y -halogéno-|3-hydroxypropyle et répondant à la formule générale 20 1 (7 jl - CH2 - CH ( OH ) CHg -Hal (V) r ou du composé époxy correspondant, avec une aminé secondaire répondant à la formule générale RH, ou 25 b) par réaction d'une l(2H)-phtalazinone répondant à la formule générale (RJ (VI) 30 ln avec une y-kalogéno-P-hydiv.-"ypropylamine répondant à la formule générale 35 Hal-CH2-CH(0H)CH2-R ou c) par cyclisation d'un acide o-acyl-benzoïque répondant à la formule générale 72 10628 4 2132079 (Rn ) l'n (VII) cooh avec une Y-amino-P-hydroxy-propylhydrazine répondant à la 5 formule générale r-ch2-ch(oh)ch2-nh-nh2. Les dérivés de la l(2H)-phtalazinono qui font l'objet de la présente invention ont de précieuses propriétés pharmacologiques. Ils exercent par exemple une action vasodila-10 tatrice spécifique sur les artères coronaires et, à cet égard, ils sont supérieurs à d'autres substances connues du même type. Pour l'étude pharmacologique de l'action corona-rodilatatrice, on mesure la variation de la pression de l'oxygène dans le sang veineux coronaire, chez le chien, selon 15 la méthode décrite par W.K.A. Shaper et ses collaborateurs (voir W.K.A. Shaper, R. Xhonneux et J.M. Bogaard "tîber die kontinuierliche Messung des Sauerstoffdrucks im venSsen Coronarblut", Naunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. u. Pharmark. 245, 383-389 (1963))- Les préparations à étudier sont injectées 20 Par voie intraveineuse aux animaux sous narcose qui respirent spontanément. Dans cette technique expérimentale, la dilatation des artères coronaires provoquée par la substance à étudier et l'augmentation du débit coronaire qui en résulte se traduisent par une augmentation de la pression de l'oxygène dans le sang 25 veineux coronaire. Cette pression d'oxygène est mesurée par polarographie au moyen d'une électrode de platine selon la méthode de Gleichmann et LUbbers (voir U. Gleichmann et D.W. LUbbers "Die Messung des Sauerstoffdrucks in Gasen und Pltlssigkeiten mit der Plat in-Elekt rode unter besonderer Bertick-30 sichtigung der Messung im Blut", PflUgers Arch. 271, 431-435, (i960)). La fréquence cardiaque est suivie en continu par un procédé électronique, à partir des maximums systoliques de la pression artérielle. La pression artérielle est mesurée, de manière connue, dans l'artère fémorale, au moyen d'un électro-35 manomètre "strain-gauge" de Statham. Dans que l'on a effectuées. Les le tableau suivant sont rassemblés les résultats des études phaimacologiques composés sont étudiés sous la forme de leurs chlorhydrates. TABLEAU Composé Di 50 en g/kg sur la souris Dose en mg/kg i.v. Accroissement maximal de la pression d'oxygène dans le sang Variation maximale de la fréquence cardiaque Variation maximale de la pression artérielle (systolique/ diastoliaue ) i.v. veineux coronaire en % en mn en % en mn en % en mn 2-[Y-pyrrolidino-j3-(3,4,5-trimé thoxy-benzoxy)-propyl]-5,6, 7-triméthoxy-1(2H)-phtalazinone 0,0675 0,1 + 40 90 + 39 90 -10/-10 90 2-[Y-diéthylamin°-6-(3,4,5-triméthoxy-benzoxy)-propyl3-5f6, 7-triméthoxy-1(2H)-phtalazinone 0,06 0,05 + 66 20 » - - —3/—0 3 2-[Y-(N-méthyl-N-méthoxypropy1-amino)-(3- ( 3,4,5-trimé thoxy-benzoxy)-propyl]-5,6,7-triméthoxy-1(2H)-phtalazinone 0,04 0,05 : + 41 > 50 + 28 25 - 2-CY"fllorPh°lino-^"(3 » 4» 5-triméthoxy-benzoxy)-propyl3~5,6,7-trimé-thosçy-l (2H)-phtalazi-none 0,14 0,1 + 105 25 - 4 45 —24/—15 25 KJ O O K> 00 hO co K> O ■xj O TABLEAU (suite) Composé DL 50 en g/kg sur la souris i.v. Dose en mg/kg i.v. Accroissement maximal de la pression d'oxygène dans le sang veineux coronaire i Variation maximale de la fréquence cardiaque Variation maximale de la pression artérielle (systolique/ diastolique) en % J en mn en % | en mn en j en mn 2-[Y~norpholino-(3-( 3,4,5-triéthoxy-benzoxy)-propyl]t 5,6,7-tximéthoxy-1(2H)-phtalazinone 0,14 0,1 + 106 35 - 21 35 - i f i • 35 2-[ y-mo rpî îo 1 i no-P-( 3,5-di é tho-xy—4-n-butoxy-benzoxy) -propyl]» 5,6,7-triméthoxy-1 (2H) -phtalazinone 0,115 0,1 + 134 > 55 + 4 > 55 -12/-26 > 55 2-Cy-(4'-(3-3,4,5-trimé-thoxy-benzoxy-éthyl-pipéra-zino['1 ' 3)~P~(3,4,5-triméthoxy-benzoxy)-propyl]-5,6,7-trimé-thoxy-1(2H)-phtalazinone - 0,05 + 108 30 + 15 30 +8/-6 5 2—^-(N-méthyl-N-cyclohexyl-amino) -(3- (3,4,5—trimé thoxy-benzoxy)-propyl]-5,6,7-triméthoxy-1(2H)-phtalazinone 0,1 0,05 + 43 70 + 39 35 —10/—31 10 2—[Y-(4'-méthyl-pipérazino [ 1 ' J ) -(3- (3,4,5-trimé thoxy-benzoxy)-propyl]-5,6,7-triméthoxy-1(2H)-phtalazinone 0,12 0,1 + 41 13 + 7 > 5 - TABLEAU (suite et fin) Composé DL 50 en g/kg sur la souris i.v. Dose en mg/kg i.v. Accroissement maximal de la pression d'oxygène dans le sang veineux coronaire Variation maximale de la fréquence cardiaque Variation maximale de la pression artérielle feystolique/ diastolique) en % en mn en % en mn en ïo en mn 2-[y -(N-mé thy1-N-benzy1-amino)-^-(3,4,5-triméthoxy-benzoxy)-propyl]-5,6,7-triméthoxy-1(2H) phtalazinone 0,15 0,05 + 83 20 -10/-5 20 2-[Y-(perhydro-azépinyl-Cl'3)— (3- (3,4,5-trimé thoxy-benzoxy)-propyl3-5,6,7-triméthoxy-1(2H)-phtalazinpne - 0,1 + 37 > 35 - - - - 2-[y-pipéridino-|3-(3,4,5-triméthoxy-benzoxy )-propyl]-5,6,7-triméthoxy-1(2H)~ phtalazinone 0,1 0,1 + 100 55 + 22 55 -9/-23 55 Composé de comparaison i 3-[y-diéthylamino-(3-hydroxy-propyl)—4-ffléthy1-7-éthoxy-c arbony1-mé thoxy-coumar ine 2,0 + 118 65 (décrite dans le BSM français N° 5019) —J K) O O hO 00 N> (jO K> O •O 72 10628 8 2132079 Pour préparer des dragées et des comprimés avec, pour ingrédients actifs, les dérivés de la phtalazinone conformes à l'invention, on peut mélanger ces substances avec les adjuvants que l'on utilise habituellement à cette fin, tels 5 que l'amidon, le lactose, le talc et autres. On peut utiliser toutes les matières communément employées en pharmacie pour la confection de comprimés et de dragées. Le présent médicament, sous forme de dragées, aura par exemple la composition suivante : 10 chlorhydrate de la 2.-JJ-diéthylamino-p-(3,4,5- triméthoxy-benzoxy)-propyl7-5,6,7-triméthoxy- 75 mg l(2H)-phtalazinone lactose DAB 7 48 mg Avicel N.P. XIII 40 mg 15 amidon de blé DAB 7 30 mg stéarate de magnésium USP XVIII 2 mg. Les dragées ayant la composition indiquée peuvent être administrées à raison de 1 à 2 dragées 3 fois par jour. Pour la préparation de solutions injectables, 20 les présents dérivés de la phtalazinone, sous forme de leurs sels, par exemple les chlorhydrates, conviennent particulièrement bien car ces composés sont, dans la plupart des cas, facilement solubles dans l'eau. Il va de soi que l'on peut également préparer des solutions injectables de produits non solubles dans 25 l'eau en utilisant, comme cela est connu, des agents de mise en suspension, des émulsionnants et/ou des auxiliaires de dissolution connus. Les principales indications thérapeutiques du présent médicament sont : 30 - la sclérose des artères coronaires, - l'infarctus du myocarde, - la sténocardie, - la cardioslérose, - l'insuffisance coronaire et l'Angor pectoris gravis. 35 Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont exprimées en degrés Celsius. * » 72 10628 9 2132079 On dissout 37>9 g (0,1 mole) de 2-(Y-morpholino-|3-10 hydroxy-propyl)-5,6,7-triméthoxy-l(2H)-phtaIazinone dans 400 ml de chloroforme et on ajoute 11,1 g (0,11 mole) de triéthylamine. On ajoute alors goutte à goutte, tout en agitant à la température ambiante, en l'espace de 30 minutes, une solution de 25*3 g (0,11 mole) de chlorure de 4,5-triméthoxy-benzoyle dans 15 80 ml de chloroforme et on poursuit l'agitation pendant encore une heure à la température ambiante. Ensuite on chauffe le tout à l'ébullition et on agite pendant 8 heures au reflux. Après refroidissement, on évapore le mélange réactionnel à siccité, sous vide. On dissout le résidu, tout en agitant, 20 dans de l'acide ehlorhydrique dilué.et on filtre la solution ainsi obtenue jusqu'à ce qu'elle devienne limpide. On alcalinise ensuite la solution ehlorhydrique aqueuse par introduction de carbonate de potassium solide en on dissout dans de l'acétate d'éthyle le produit réactionnel qui a précipité. Après séchage 25 sur du carbonate de potassium, on obtient, par introduction de gaz ehlorhydrique anhydre dEjir la solution d'acétate d'éthyle, le chlorhydrate de la 2-/f -morpholino-f3-(3,4,5-triméthoxy-benzoyloxy)-propyl7-5,6,7-triméthoxy-l(2h)-phtalazinone sous forme de cristaux incolores fondant à 194-196°. On en recueille 30 48 g (Rdt : 78,6 %). La 2-(Y-morpholino-p-hydroxy-propyl)-5,6,7-triméthoxy-l(2H)-phtalazinone employée comme matière de départ peut se préparer de la manière suivante : On introduit, tout en agitant à la température 35 ambiante, 23,6 g (0,1 mole) de 5.>6,7-triméthoxy-l(2H)-phtalazin©ne 72 10628 10 2132079 dans une solution de 7 g (0,1 mole) de méthylate de potassium dans 120 ml de méthanol. Ce mélange réactionnel est alors évaporé à siecité sous vide et le sel de potassium restant est mis en suspension dans 300 ml de toluène anhydre. Ensuite on ajoute 5 goutte à goutte une solution de 19,8 g (0,11 mole) de N-(y -ehloro-P-hydroxypropyl)-morphorline dans 40 ml de diméthylsulfoxyde anhydre et on agite pendant la nuit à 80°. Après refroidissement on triture le mélange réactionnel avec de l'eau et on sépare la couche de toluène. La phase de toluène est alors extraite 10 plusieurs fois avec de l'acide ehlorhydrique dilué. Les solutions chlorhydriques combinées sont filtrées jusqu'à ce qu'elles soient devenues limpides et rendues alcalines par addition de carbonate de potassium. La base précipitée est alors dissoute dans du chlorure de méthylène. Le résidu obtenu par évaporation 15 du chlorure de méthylène est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi la 2-(y -morpholino-P-hydroxy-propyl)-5^6,7-triméthoxy-l(2H)-phtalazinone sous forme d'aiguilles incolores fondant à 108-109°. On en recueille 30 g (Rdt -• 79 %). Le même produit intermédiaire est également 20 obtenu si l'on travaille conformément à la prescription suivante : On met en suspension dans 300 ml d'eau 24 g (0,1 mole) d'acide 2-formyl-3>4,5-triméthoxy-benzoïque et on ajoute 17,5 g (0,1 mole) de Y-morpholino-p-hydroxy-propyl-hydrazine. Ensuite on chauffe à l'ébullition et on poursuit l'agitation pendant encore 2 heures 25 à 100°. Après refroidissement on essore le produit réactionnel, on le lave à l'eau et on le sèche sous vide. On en recueille 28 g (Rdt = 73*8 $). Son point de fusion est de 108°. EXEMPLE 2 : 72 10628 2132079 On dissout dans J>00 ml de chloroforme anhydre 42,2 g (0,1 mole) de 2-/"Y -(4'-p-hydroxyéthylpipérazino-/P7)-p-hydroxy-propyl/-5>6JT-triméthoxy--l(2H)-phtalazinone et on ajoute 30,3 g (0,3 mole) de triéthylamine. On ajoute alors goutte à goutte 5 tout en agitant à la température ambiante, une solution de 69 g (0,3 mole) de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle dans 200 ml de chloroforme anhydre et on poursuit l'agitation pendant encore 2 heures à la température ambiante. On chauffe à l'ébullition et on agite pendant 10 heures au reflux. Après refroidissement 10 on concentre le mélange réactionnel par évaporation sous vide et on dissout le résidu dans de l'acide ehlorhydrique dilué. On filtre la solution obtenue jusqu'à ce qu'elle devienne limpide et on la rend alcaline par introduction de carbonate de potassium. On dissout dans de l'acétate d'éthyle le produit réactionnel 15 qui a précipité. Après séchage sur carbonate de potassium on obtient, par introduction de gaz ehlorhydrique anhydre, le dichlorhydrate de la 2-/y-(4'-p-3,4,5-triméthoxybenzoyloxy-éthyl-pipérazino/P/) -(3- (3* 4,5-triméthoxy-benzoyloxy ) -propyl/-5*6,7-triméthoxy-l(2H)-phtalazinone sous forme d'aiguilles 20 incolores fondant à 190°. On en recueille 57 g (Rdt î 64,6 %). La 2-/Y -(4'-(3-hydroxyéthyl-pipérazino/Pyr)-(3-hydroxy-propyl7-5*6,7-triméthoxy-1(2H)-phtalazinone employée comme matière de départ peut se préparer de la manière suivante : On dissout dans 250 ml d'alcool 29*2 g (0,1 mole) 25 de 2-(2',3'-époxy-propyl)-5,6,7-triméthoxy-l(2H)-phtalazinone et 39 J>9 S (0*3 mole) de N-(p-hydroxyéthyl)-pipérazine et on agite le tout pendant 12 heures au reflux. La solution réactionnelle limpide est débarrassée sous vide du solvant et de la N-((3-hydroxy-éthyl)-pipérazine en excès. On recristallise le résidu dans de 30 l'acétate d'éthyle et on obtient la 2-/y -(4'-p-hydroxyéthyl-p ipérazIno/T^f)-p-hydroxy-propyl7-5*6,7-1 riméthoxy-1(2H)-phtalazinone sous forme de cristaux incolores fondant à 111-112°. On en recueille 32 g (Rdt. : 76 %). Le même produit est également obtenu si l'on fait 35 réagir, conformément à des procédés connus,' la 2~(3'-chloro-2'-hydroxy-propyl)-5 * 6,7-triméthoxy-1(2H)-phtalaz inone, préparée par fixation du chlorure d'hydrogène sur la 2-(2',3*-époxy-propyl)-5,6,7-triméthoxy-l(2H)-phtalazinone, avec la N-(p-hydroxy-éthyl)-pipérazine. 72 10628 12 2132079 La 2-(2*,3'-époxypropyl)-5,6,7-triméthoxy-l(2H)-phtalazinone requise comme produit intermédiaire s'obtient par réaction de la 5*6,7-triméthoxy-l(2H)-phtalazinone avec 1'épichlorhydrine conformément à la prescription suivante : 5 On dissout dans 100 ml de diméthylsulfoxyde 23,6 g (0,1 mole) de 5j6,7-triméthoxy-l(2H)-phtalazinone et on ajoute 11,2 g (0,1 mole),de tertio-butylate de potassium. On agite pendant 2 heures à 30-35° et on ajoute 30 g (0,324 mole) d'épichlorhydrine. Après avoir agité pendant 12 heures à la température 10 ambiante, on verse le mélange réactionnel dans 800 ml d'eau. Ensuite on extrait la solution réactionnelle plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits d'acétate d'éthyle combinés sont lavés d'abord avec de la lessive de soude diluée et ensuite à l'eau. Après séchage on évapore la phase organique 15 sous vide et on recristallise le résidu dans de l'essence. On obtient ainsi la 2-(2 ' ,3* -époxypropyl)-5,6,7-triméthoxy-l(*2H)-phtalazinone sous forme de cristaux incolores fondant à 107-108°. On en recueille 21 g (Rdt. : 72 $>). De façon analogue aux procédés décrits dans les 20 alinéas 2 et 3 des exemples 1 et 2 on prépare les corps de départ suivants : *2 R' Point de fusion h h -î/ \> 108° \_/ h -CH, 3 tl 120° h -ch2c6h5 tt 172° 6,7-(0ch3)2 h tt 142° t! h -n(c2h5)2 94° 7,8-(och^)2 h It huileux 5,6,7-(0ch3)2 h tl 75° 72 10628 (fO l'n 2132079 i -ch -ch-ch2-r' I OH 10 H ' Point de fusion 5,6,7-(0ch3)2 h -n(ch,)ch2ch2ch20ch, 54° If h -n(ch jch2-ch=ch2 60° IT h -n(ch3)ch2c6h5 huileux 11 h -H(CH3mg> 58° It h -n 120° . IT h 123° tr h C 93° tt h a • -n n -ch, w 5 121° De façon analogue à la description donnée aux 15 alinéas 1 des exemples 1 et 2 on prépare, à partir des corps de départ décrits ci-dessus, les composés suivants de la présente invention : 72 10628 2132079 c>- 0h2 - ch ï 0 1 co chp - r1 jj m 10 (R.) l'n R. j Point de j fusion :{chlorhydrate ) 15 h h h 6,7-(och3)2 7,8-(och3)2 5,6,7-(OCH3)5 20 25 h -ch, 3 "CH2C6H5j h h h h h h h h h h h h h 3,4,5-(0CH3)3 /~\ It -n(c2h5)2 n(ch3)ch2ch2ch20ch^ n(ch,)-ch0-ch=ch, J d. n(ch,)ch2c6hc n(ch3)-( h -n Vj -n 3,4,5-(OC2H5)5 ■o / \ -n n-ch-, V_/ 3 / \ -n 0 S~J h 3*5-(0ch3)24-0c^h^ 140° 134° 132° 160° 139° 92° décompj. 191° 156° 73° décomp. 92 e décomp. 90° décomp. 139° 185° 87° 138° 179° 150° 73 10628 15 2132079 EEVjiNDIOAïIOifS 1.- Dérivés de la 1(2H)-phtalazinone à substituant basique, dérivés qui répondent à la formule générale I 10 (n.) Vn w- 0Ho- CH - 0Ho- E' XK 2 i 2 O O -(R*) v 3 m (I) dans laquelle R' représente le reste d'une aminé secondaire aliphatique, cyclo-aliphatique ou arali-15 phatique contenant de 2 à 10 atomes de carbone ou le reste d'une base azotée hétérocyclique dont le noyau est pentagonal, hexagonal ou heptagonal et contient, en plus de l'atome d'azote, un nombre 20 approprié de groupes méthylènes et, éven tuellement, un atome d'azote supplémentaire, un atome d'oxygène ou un atome de soufre, ce reste E' étant relié au radical propyls par l'atome d'azote, 25 les symboles représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ces groupes alcoxy occupant de préférence les positions 6,7, 7,8 ou 5,6,7, représente un atome d'hydrogène, un radi-30 cal alkyle ou un radical aralkyle, les symboles E^ représentent chacun un radical alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, m désigne un nombre égal à 1, à 2 ou à 3 et n désigne un nombre égal à 2 ou à 3, 35 ainsi que les sels d'addition qu'ils forment avec des acides. % ■ 72 10628 16 2132079 2.- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que les substituants E^ occupent les positions 6,7, 7,8 ou 5,6,7. 3-- Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on acyle, éventuellement en présence d'un accepteur d'acides, des 1(2H)-phtalazinones répondant à la formule générale II E. 10 3H - CH2 - E 3H (II) dans laquelle E^ et R2 ont les significations données à la revendication 1, E est identique à E' ou, lorsque E' contient un radical acyloxy répondant à la formule générale III 15 ^ ~ (III) dans laquelle R^ et m ont les significations données à la revendication 1, R peut aussi représenter le radical du composé hydroxylique de "base, avec un acide alcoxy-benzoïque 20 répondant à la formule générale IV ou l'un de ses dérivés fonctionnels. 4.- Médicaments utilisables notamment pour le 25 traitement de certaines affections cardio-vasculaires, médicaments caractérisés en ce qu'ils renferment, à titre de substance active, un dérivé de la 1(2H)-phtalazinone selon la revendication 1, éventuellement sous la forme d'un de ses sels non toxiques formés par addition avec 30 un acide.