Brevet FR2110439A1 — publié le 19720602

La présente invention concerne de nouveaux composés qui sont des imidazopyridine carbamates présentant la structure dans laquelle 21 représente un groupe alkyle inférieur et R2 représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, conjointe- ment avec des sels d'acides minéraux ou d'acides organiques desdits imidazopyridine carbamates. L'expression "alkyle inférieur" telle qu'utilisée dans la présente description et dans les revendications désigne un groupe alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, y compris notamment les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.butyle et tert.butyle. Les sels sont ceux formés avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique ou les divers acides sulfon@ ques, alors que les acides organiques générateurs de sels représentatifs comprennent par exemple l'acide acétique, acide pro- pionique, l'acide citrique, l'acide succinique, l'acide tartrique, l'acide lactique et l'acide glycolique. ?OW les commodités ae la description, les composés entrant dans le cedre de la formule ci-dessus, telle que définie plus haut, sot dr-signés dan la description et dans les revendi- cations sous la nom de "imidazopyridine carbamates ou plus simplement sous 1 nom de "carbamates" Les nouveaux imidazopyridine carbamates de la présente invention sont des solides blancs, dont certains virent au vert et au brun par chauffage Lorsqu'ils sont chauffés, ils se décomposent sans fondre ou ils se décomposent en fondant. Ils sont fortement. insolubles dans l'eau et modérément solubles dans divers solvants organiques, tels que le N,N-diméthylformamide et l'acide trifluoroacétique.Ils sont légèrement solubles dans l'éthanol et dans d'autres solvants organiques courants. Les composés sont utiles comme agents anthelmintiques et anticryptogamiques. En particulier, ils offrent un large spectre de protection vis-à-vis des classes principales de parasites internes attaquant les animaux à sang chaud. Ils sont également efficaces contre les champig@ens @@ aves@t, par exemple, être @lisés cour 1 @@ @@ contre le microbe pathogène humain qui est le Oryptococcus ne @pr- mans.Ils trouvent également une application comme constituants de diverses compositions anthelmintiques et anticryptogamiques, les composés de la présente invention peuvent etre préparés par réaction préalable d'un chloroformiate d'alkyle inféri- eur avec un équivalent d'un sel de 2-méthyl-2-thiopseudourée, près quoi on fait réagir l'intermédiaire résultant, présent en excès, avec de la 2,3-diaminopyridine ou une 2,3-diaminopyridine substituée par un groupe alkyle inférieur, pour obtenir le composé d'imidazopyridine carbamate désiré. Comme sous-produits de la réaction, on peut citer le gaz chlorhydrique, l'ammoniac et le méthyl mercaptan.Au cours de la première phase de la réaction le chloroformiate d'alkyle inférieur est introduit, sous agita tion, dans une solution aqueuse renfermant, par exemple, une quantité équivalente de sulfate de 2-méthyl-2-thiopseudourée, Pendant cette addition, la solution est maintenue à environ 0@@ et on maintient cette température tout en ajoatant, sous agitstion, de la soude caustique p@ déb@rrass@@@ @@ co@posé de ps@@- d@@@ @@ de @a @@rme saline et a@serbar Le gaz chlorhydrique qu@ se dégage au cours de cette phase réactionnelle.On acidifie enstite la solution, habituellement à ph 5, avec de l'acide acétique et on a@oute une solution du réactif à @se de d@aminopyridine o@ de diaminopyridine sulstituée par un groupe alkyle inférieur, hab@- tuellement en solution éthanolique. Ce dernier réactif pyridirique est utilisé à une bose inférieure à la dose équivalaute, @@ sorte que le produit intermédiaire, chloroformiate-pseudourée, est présent en un excès important. I!a solution est ensul't ch@@f@ fée à reflux pendant une durée d'environ 10 à 24 heures ou plus, facultativement sous atmosphère d'azote.A la fin de le péact@ n, le composé désiré peut être récupéré et purifié selon les modes opératoires habituels. Par exemple, la masse totale du solvant peut être extraite sous vide, le composé recherché étant ensuite récupéro par recristallisation dans un solvant tel que le N,N-di- méthylformamide mélangé à de l'eau0 les composés de la présente invention peuvent être préparés par adaptation des procédés connus des hommes de l'art. Il est bien évident que des variantes d'autres procédés connus des hommes de l'art, pour la préparation de composés possédant des groupes dérivés similaires, peuvent être substitués aux procédés ci-dessus. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter aucunement. Exemple 1. l(3)H-imidazo (4, 5-b)pyridine-2-carbamate de méthyle. A une solution refroidie et agitée de sulfate de 2-méthyl-2-thiopseudourée (6,9 g; 0,025 mole), on ajoute une quantité équivalente de chloroformiate de méthyle (4,7 g; 0,05 mole). Après agitation pendant 10 minutes à OOC, on ajoute 9,5 ml de NaOH à 25 pour-cent tout en maintenant la température au-dessous de 200C. On ajuste le pH à une valeur de 5 par addition d'acide acétique, après quoi on ajoute une solution de 2,3-diaminopyridine (2,7 g; 0,25 mole) dans de l'éthanol. On chauffe la solution résultante à reflux pendant 18 heures, sous agitation, à la suite de quoi on réduit la pression jusqu a environ 20 mm de Hg pour chasser la masse de solvant. La substance résiduelle est ensuite recristallisée dans du N, N-diméthylformamide contenant une faible quantité d'eau.On obtient ainsi 430 mg d'un produit qui est identifié, par des méthodes d'analyse par résonance magnétique nucléaire (r.m.n.) et par ultraviolet (U.V.), comme étant le composé cité en référence. Cette identification est confirmée par l'analyse élémentaire, qui indique des teneurs en carbone, en hydrogène et en azote du composé de 50,09, 4,40 et 29,07 pour-cent respectivement, que l'on peut comparer aux quantités théoriques respectives de 50,00, 4,20 et 29,15 pour-cent de ces éléments.Le composé est un solide blanc qui vire au vert à environ 2000C et au brun à environ 3200C. Le composé fond en se décomposant entre 320 et 3280C. Il est pratiquement insoluble dans l'eau et soluble dans divers solvants organiques, tels que le N,-diméthylformami- de et l'acide trifluoroacétique. Exemple 2. 6-méthyl-l (3)-imidazo (4, 5-b)pyridine-2-carbamate de méthyle. En suivant le mode opératoire général de l'exemple l, on prépare le composé ci-dessus en faisant réagir 0,2 mole de chloroformiate de méthyle avec une quantité équivalente (0,1 mole) du sel de pseudourée et 0,032 mole de 2,3-diamino-5-méthylpyridine. Au cours de cette préparation, le mélange réactionnel est porté à reflux sous azote pendant 53 heures, avant d'être évaporé sous vide et recristallisé dans le DEF (diméthylformamide). Les métho- des d'analyse par spectres U.V. et infrarouge (I.R.) indiquent pour le composé la structure ci-dessus. Cette identification est confirmée par l'analyse élémentaire, qui indique pour le composé des teneurs en carbone, hydrogène et azote de 52,2, 5,18 et 27X5 pour-cent respectivement, que l'on peut comparer aux valeurs théoriques respectives de 52,4, 4,89 et 27,2 pour-cent pour ces éléments. Les caractéristiques de solubilité du composé sont identiques à celles du composé de l'exemple 1.Le composé possède une teinte blanche qui passe à une nuance verdâtre au-dessus d'environ 2000C et au brun à environ 3450C. La substance continue à se colorer sans fondre jusqu'à 3700cl Exemple 3. l(3)H-imidazo(4, 5-b)pyridine-2-carbanate d'éthyle. On reprend le mode opératoire général de l'exemple 1 avec cette différence que, dans ce cas, on fait réagir 0,20 mole de chloroformiate d'éthyle avec une quantité équivalente (0,10 mole) du sulfate de pseudourée et 0,05 mole de 2,3-diaminopyridine. On obtient le composé cité en référence, après des recristallisations répétées dans le DEF. L'identification du composé s ef- fectue par les spectres U.V. et I.R., celle-ci étant confirmée par l'analyse élémentaire. Le composé, dont les caractéristiques de solubilité sont identiques à celles du composé de l'exemple 1, est un solide blanc qui fond en se décomposant à environ 4300C. Exemple 4. Chlorhydrate de 1 (3)ll-imidazo(4, 5-b)pyridine-2-carbamate de méthyle. Le composé de l'exemple 1 est dissous dans un excès d'acide chlorhydrique dilué et lyophilisé sous vide. On ajoute ensuite de l'eau au produit lyophilisé pour le redissoudre et cette opération est suivie d'une deuxième phase de lyophilisation sous vide, qui fournit le composé cité en référence sous forme d'une poudre blanche légère. Exemple 5. Tartrate de l(3)R-imidazo(4,5-b)pyridine-2-carbamate de méthyle. On prépare le compose cité en référence en dissolvant le composé de l'exemple 1 dans de l'eau renfermant une quantité équivalente d'acide tartrique, la solution étant maintenue sur un bain de vapeur pour faciliter la dissolution des réactifs. La solution limpide résultante est ensuite lyophilisée, ce qui donne le sel sous forme d'une poudre blanche légère. Exemple 6. Méthanes@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@ @@@@ @@@@te de méthyle. Au cours de cette opération, de l'anhydride méthane-sul tonique est dissous dans de l'eau et chauffé sur un bain de vapeur pendant 1/2 heure. Une quantité équivalente du composé de l'exemple 1 est ensuite dissoute dans la solution, qui est ensuite lyophilisee pour fournir le sel ci-dessus sous forme d'une poudre slanche légère. Exemple 7. En salt@@@ le meis opératoire général de l'exemple 1, en prépare les composés s@@@ante en @sisant réagan les substances de départ indiquées : Le 5-éthyl-@@@@@-inidasé@@, 5-@@pyriddaze-2-carbamate de méthyle, d'une -asse meléculaine de @@@, @ar néaction de chloroformiate de léthyle, de sulfate de - methyl-2-chiopseudourée et de 2,3-diamino-6-éthylpy@@@aine. Le 7-@-butyl-1(@)@-imiddano(4,5-@)pyricine-2-carbamate de méthyle, @@@@@ @asse meléculaire de 26@, par néastion de chloro formiate de méthyle, de salfate de @@méthyl-2-@hiopseudourée et de 2,3-diamin@@-4-@-buty@@yridine. Le @-isopropyl-1@3)H-imidaze(4,5-b)pyridine-2-carbamate d'éthyle, d'@ne masso mol@culaire de 260, par réaction de chloroformiate d'et@yle avec du sulfate de 2-méthyl-2-thiopseudeurée et de la 2,3-diam@@ -@-@sopropyl pyridine. Le -@@@@ imidazo(4,5-b)pyridine-2-carbamate de n-butyle, d'une masse meléculaire de 245, par réaction de ohloroformiate de n-butyle avec du sulfate de @-méthyl-2-thiopseudourée et de la 2,3-diaminopyradine. Le 5-n-butyl-1(3)H-imidazo(4,5-b)pyridine-2-carbamate de méthyle, d'une messe moléculaire de 260, par réaction de chloroformiate de méthyle avec du sulfate de 2-méthyl-2-thiopseudourée et de la 2,3-diamino-6-n-butylpyridine. Les composés d'imidazopyridine carbamate de la présente invention, associés aux sels non toxiques formés avec les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables précités, présentent un larve spectre d'activité vis-à-vis des parasites d'animaux à sang chaud, incluant les formes parasitaires arrivées à maturité ou non. On a trouvé en particulier que ces composés manifestaient une activité élevée vis-à-vis des infections hel- minthiques du tractus intestinal d'animaux économiquement impor tante, s'accompagnant d'une fa@@le ax@@@@ spatémi@ue @@ @@-@@s de l'animal-hôte. La dose de composé d'imidazopyridine carbamate administrée dépend du poids de l'animal à traiter, mais ce desage se @i- tue habituellement entre environ 10 mg/kg et 500 mg/kg de poids du corps par jour. Le principe actif à base de carbamate est destiné à être administré à l'animal en mélange avec la nourriture de l'animal, ou il peut être formulé avec un téhicule non toxique pour fournir des compositions anthelmintiques. Le véhicule peut être une enveloppe à avaler pour l'ingrédient actif, telle que par axemple une capsule en gélatine ou un excipient du type n@@- malement utilisé dans les médicaments de cette nature, y compris l'amiddon de mais, le gypse, le lactose, le sucrase, le phosph@te de calcium, la gélatine, l'acide stéarique, l'agar, la pection@ et similaires.DDes exemples d'excipients liquides appropriés sont l'huile d'arachide, l'huile de sésame et l'eau. On peut utiliser une g@ande variét@ @e formes pharmac@u- tiques dans les cas où le médisament n'est @as mélangé à la n@@r- rita@e. @'est @insi que, si on @tilise un @ieut solide. 1 comp@sé pout être administré on comprimés ou on capsules. Dans le cas d'un excipient liquide, la forme de présentation du médica ment est la capsule de gélatine molle ou la @spension liquide. En utilisant des chiens infestés p@@@ deux espèces d'@@- kylostomes (Ancylostoma caninum et Uncinaria stenccephla), on à trouvé que le 1(3)H-imidazo(4,3-b)pyridine-2-carbamate de mét@@le, administré à une dose de 400 mg/kg de poids da corps dans la nourriture d'une journée, éliminait les deux espèces d'ap@ylosto- mes à 100 %. L'administration de la même substance chimique à raison de 0,05 pour-cent et de 0,025 pour-cent dans la no@rriture pendant 14 jours (correspondant à une absorption de médicaren@ journalière de 23 et de 10,5 mg/kg de poids du corps) a également eu pour résultat une élimination à 100 % des deux espèces d'ankylostomes. Finalement, ce même composé à raison de 0,01 pourcent dans la nourriture pendant 14 jours (représentant une absorp- tion de médicament journalière de 4,4 mg/kg de poids du corps), bien qu'il n'ait pas supprimé les vers, était hautement efficace en ce qui concerne l'arrêt de la production d'oeufs chez les deux espèces d'ankylostomes. Le composé à base de 1(3)H-imidazo(4,5-b)pyridine-2-ar- bamate de méthyle manifeste une activité larvicide vis-à-vis des larves de l'ascaris du porc. C'est ainsi qu'en administrant le composé à raison de 0,1 pour-cent dans la nourriture de souris pendant 8 jours, le composé s'avère efficace à 100 pour-cent contre les larves d'Ascaris suum migrantes chez les animaux-hôtese On a trouvé, au cours d'essais in vitro sur le microbe pathogène humain, le Cryptococcus neoformans, que le composé à base de 1(3)H-imidazo(4,5-b)pyridine-2-carbamate de méthyle était fongistatique à une concentration de l0OOg/ml. Une série d'expériences a été entreprise en vue d'évaluer l'activité anthelminthique du 1(3)X-imidazo(4,5-b)pyridine- 2-carbamate de méthyle chez les souris. L'essai biologique pour l'évaluation de cette activité antiparasitaire nécessitait quatre espèces d'helminthes par souris et le mode opératoire utilisé consistait à administrer aux souris des rations médicamentées, un jour avant la contamination, et de poursuivre ensuite la médication pendant 17 jours, afin de déceler l'activité vis-à-vis des divers stades de développement des helminthes d'essai. De jeunes souris mâles "Swiss-Webster" (d'un poids de 16 à 20 g) provenant de centres d'élevage locaux ont été choisies au hasard et réparties par groupes de quatre. Tous les groupes ont reçu ad lib. une bouillie du commerce pour rats et souris dans des récipients tarés, à l'abri des déchets. De l'eau potable leur a été dispersée ad.lib. dans des bouteilles, au goutte à goutte. les variations de poids ont été enregistrées pendant 11 expérience pour évaluer la toxicité subclinique. Toutes les souris ayant survécu à la période de médication ont été autopsiées et les parasites subsistant dans l'intestin grêle, dans le caecum et dans le gros intestin ont été dénombrés et différentiés. Le nombre moyen de chaque espèce restant dans les groupes médicamentés a été comparé au nombre moyen subsistant chez les animaux non traités. Les helminthes utilisés étaient les suivants : Urichostrongyloidés : des larves d'Hematospiroides dubius ont été récoltées dans les boulettes fécales de souris non médicamentées recélant des infections mûres. Chaque souris d'essai a reçu une dose d'infection de 30 larves. Cestodes : l'HymenolePis nana a été choisie dans cette famille pour révéler l'activité anticestode. Des oeufs de cestode ont été récoltés chez des souris non médicamentées, préalablement contaminées. la dose d'infection était de 200 oeufs d'H. nana par souris. Oxyures : contaminations naturelles par Syphacia obvelata et Aspiculuris tetraptera. En plus du protocole d'essai standard (c'est-à-dire addition de médicaments à la nourriture pendant 17 jours), certains groupes expérimentaux ont été traités par voie buccale, à partir du 15ème jour, à l'aide du composé d'essai administré à 1 % en poids/volume d'hydroxyéthylcellulose renfermant 0,1 % en volume de composé connu sous la dénomination commerciale Tween 80 par utilisation d'une saponification. Certains groupes n'ont reçu le composé d'essai que par voie buccale à partir du 15ème jour. Les résultats obtenus figurent dans le tableau ci-après. Ainsi qu'il ressort des chiffres ci-dessous, l'administration de 1(3)H-imidazo(4,5-b)pyridine-2-carbamate de méthyle à des souris à raison de 500 ppm dans la nourriture (l'équivalent d'une absorption journalière d'environ 100 mg/kg de poids du corps) était efficace à 100 % vis-à-vis des quatre espèces de vers. A 250 ppm, ce composé était efficace à 100 % vis-à-vis de 1'H. nana et modérément efficace (63 à 71 % vis-à-vis des trois autres espèces de vers. L'administration orale du composé à raison de 100 mg/kg/jour x 3 jours s'est traduite par une activité à 100 % vis-à-vis du ténia (H. nana) et d'une espèce d'oxyure (S. obvelata), On n'a noté aucune toxicité significative chez des souris traitées à l'aide du composé à des doses de 1000 ppm dans la nourriture pendant 18 jours ou de 400 mg/kg/jour x 3 jours, administrés par voie buccale. L'administration orale, "via gavage", des divers sels des exemples 4, 5 et 6 a fourni chez les souris un spectre d'activité anthelminthique comparable à celui décrit plus haut à propos de l'exemple 1. Les chloroformiates d'alkyle inférieur utilisés comme substances de départ pour la préparation des composés de la présente invention sont des produits disponibles dans le commerce, qui peuvent être préparés par des procédés décrits dans le Beil 2 stein 32, 9, 10, ll et 111. Les procédés de préparation de la 2,3diaminopyridine sont décrits dans le Beilstein 221 647, alors que les procédés pour la préparation des diverses aikyl inférieurs 2,3-dipyridines sont décrits par Lappin et Slezak dans Jnl. Am. Chem. Soc. 72, 280 C (1950). Les procédés de préparation du sulfate de 2-méthyl-2-thiopseudourée et de ses divers homologues sont décrits dans le Beilstein 3, 192; 21 77; 22 132 et 33 3 6. T A B L E A U. Effet du 1(3)H-imidazo(4,5-b)pyridine-2-carbamate de méthyle sur des souris contaminées par @uatre espèces d'helminthes. Forme de médication. % de diminution du nombre de vers à l'autopsie. Nourriture Per os Nombre de sou@is Gain de @oids N. H. S. A. médicamentée (mg/kg/jour) mor@@@/uti@is@es (@ par rapport (ppm) x nbre de jours au témoin) dubious nana obvelata tetraptera Série 1" 500 100 x 3 0/4 92 100 100 100 100 Série 2 500 100 x 3 0/4 1@2 100 100 100 100 1000 0 0/8 1@8 100 100 100 100 500 0 1/8 107 100 100 100 100 250 0 1/4 75 63 100 71 68 125 0 0/4 113 0 @6 43 43 0 400 x 3 0/4 110 0 100 100 68 0 200 x 3 0/4 1@3 0 100 100 0 0 100 x 3 0/4 99 0 100 100 68 Nombre moye de vers/souris à l'autopsie. Série 1 - témoin non traité 1/16 1@0 21,1 36,0 45,3 10,7 Série 2 - témoin non traité 3/16 1@0 21,7 33,1 11,5 15,5 1. Imidazopyridine carbamates possédant la structure où R1 représente un groupe alkyle inférieur et R2 représente de l'hydrogène ou un groupe aIkyle inférieur, conjointement avec Ses sels des composés de ladite structure avec des acides organiques ou minéraux. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le 1(3)H-imidazo(4,5-b)pyridine-2-carbam@- te de méthyle, le 6-méthyl-1(3)H-imidazo(4,5-b)pyridine-2-car@@- mate de méthyle, le 1(3)H-imidazo(4,5-b)pyr@dine-2-carbamate thyle, le chlorhydrate de 1(3)H-imidazo(4,5-b)pyridine-2-carb@@a- te de méthyle, le tartrate de 1(3)X1-lmidazo(4,5-b)~Dyridine-2-ir- bamate de méthyle, et l'ester d'acide métha@e sulfonique du l'é) H-imidazo(4,5-b)pyridine-2-carbamate de méthyle. 3. Procédé pour 1 t obtention de composés selon la re""""--- dication 1, caractérisé en ce qu'il consiste a) à faire réagir un sel de 2-méthyl-2-thiopseudoure- avec un chloroformiate d'alkyle inférieur en vue de la formation du dérivé d'alkyle inférieur intermédiaire correspondant et b) à faire réagir l'intermédiaire d'alkyle inférieur l'étape a) avec la 2,3-diaminopyridine, ou la 2,3-diaminopyrid ne substituée par un groupe alkyle inférieur, désirée en vue de obtention de l'imidazopyridine carbamate de formule I correspon- dant. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en e; que l'on effectue l'étape a) en introduisant ledit chloroform@ate d'alkyle inférieur dans une solution aqueuse contenant du sulf-te de 2-méthyl-2-thiopseudourée. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la réaction de l'étape a) est réalisée à une température d'environ OOC et une solution caustique aqueuse est introduite dans le mélange réactionnel. 6. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'étape b) est effectuée à reflux dans des conditions acides. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'tape b) est réalisée à un pH d'environ 5. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'étape b) est réalisée à reflux pendant d'environ 10 à 24 heures. 9. Application des composés selon l'une des revendications 1 ou 2, comme agents pesticides, en particulier comme agents anthelmintiques et anticryptogamiques.