Brevet FR2122585A1 — publié le 19720901

-1- 2122585 10 15 20 25 30 35 La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'in-dène substitué et des procédés pour les préparer. Elle a plus particulièrement pour otget des composés ayant la formule générale suivante : Rr R, (I-) dans laquelle R2 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, halogénoalcoyle, alcényle ou alcynyle, R-, est R -CHo-C-N R 0 . I , - C — P — OM, -G - S0XM ou \kt-=_1 t « 1 y Rxj Ry| OM R^] -(GE^^OR* où R et R^ peuvent être chacun de l'hydrogène ou un groupe alcoyle ou halogénoalcoyle, M peut être de l'hydrogène, un groupe alcoyle ou un cation, n peut être 1 ou 2 et R1 peut être de l'hydrogène ou un groupe acyle ou alcoyle; Rip, peuvent être chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle, acyloxy, alcoxy, nitro, amino, acylamino, alcoyl-amino, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoyle, sulfamyle, al-coylthio, mercapto, hydroxy, hydroxyalcoyle, alcoylsulfonyle, un halogène, un groupe cyano, carboxyle, carboalcoxy, car-"bamido, halogénoalcoyle, cycloalcoyle, cycloalcoxy, alcényle ou alcynyle; © est un groupe aryle ou hétéroaryle; Rg est un groupe alcoylsulfinyle ou alcoylsulfonyle; et Rq est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, alcoxy y ou halogénoalcoyle. Le noyau d*indène peut être substitué dans la position 1 par un système cyclique aryle ou hétéroaryle comme un noyau de R t 72 02067 ^ 2122585 pyrrole, de furanne, de thiophène, de pyridine, d'imidazole, de pyrazine, de thiazole, etc, qui contient Ton substituant alcoyl-sulfinyle ou alcoylsulfonyle et peut être encore substitué par un halogène (chlore, fluor ou brome), un groupe hydroxy, alcoxy 5 (méthoxy, éthoxy, propoxy, etc) ou halogénoalcoyle (fluorométhy-le, chloroéthyle, trifluorométhyle, etc). Des composés représentatifs de la présente invention sont les suivants : 5-fluoro-3-(2"-méthoxyéthyl)-1-(4*-méthylsulfinylbenzylidène)-10 indène, 5-f luoro-3-méthoxyph.ényl-1 -(4-* -méthylsulf inylbenzylidène) -indène et les sels pharmaceutiquement acceptables correspondants. Il y a lieu de noter que les composés de la présente invention peuvent être isomérisés pour donner leurs isomères cis 15 et trans par des procédés bien connus de l'homme de l'art. Il y a lieu de noter aussi que l'isomère cis des composés de la présente invention est sensiblement plus actif que l'isomère trans. En conséquence, il est bien entendu que chaque fois que dans la présente description et les revendications annexées il est ques-20 tion des composés de la présente invention, il y a lieu de comprendre que cela englobe non seulement les composés eux-mêmes, mais aussi leurs isomères géométriques (cis. trans). Il sera évident aussi pour l'homme de l'art que les dérivés d'alcoylsulfinylede la présente invention sont des mé-25 langes racémiques d'énanti omorph.es optiquement actifs qui peuvent être dédoublés en leurs formes (+) et (-) par des techniques en elles-mêmes bien connues. L'homme de l'art comprendra aussi que certains des composés de la présenté invention sont polymorphes et ont des struc-30 tures cristallines, des points de fusion et des caractéristiques de solubilité différents. La présente invention concerne aussi un procédé pour traiter la fièvre, la douleur ou l'inflammation chez des patients en utilisant un composé de formule I, en particulier un 35 composé spécialement préféré comme constituant actif. • Les composés de la présente invention peuvent être utilisés pour traiter l'inflammation en la réduisant et en atténuant la douleur dans des maladies comme le rhumatisme articu 72 02067 ~3' 2122585 laire, 1'ostéo-arthrite, la goutte, l'arthrite infectieuse et la fièvre rhumatismale. Les composés de formule I ont aussi une activité antipyrétique et analgésique et seront administrés et utilisés de 5 la même manière et dans les mêmes plages de dosage que s'ils étaient utilisés pour traiter l'inflammation comme décrit ci-après . Le traitement de l'inflammation selon le procédé de la présente invention s'effectue en administrant par voie topique, 10 orale, rectale ou parentérale aux patients une composition d'un composé de formule I, en particulier les composés spécialement préférés dans un véhicule non toxique pharmaceutiquement acceptable. Le véhicule pharmaceutique non toxique peut être, par 15 exemple, une matière solide ou un liquide. Des exemples de véhicules solides sont le lactose, l'amidon de maïs, la gélatine, le talc, le stérotix, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, la terra alba, le saccharose, la gélose, la pectine, le cab-o-sil et la gomme arabique. Des exemples de véhicules 20 liquides sont l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'huile de sésame et l'eau. D'une manière similaire, le véhicule ou diluant peut comprendre une matière retardatrice telle que du monostéarate de glycéryle ou du distéarate de glycéryle isolément ou avec une cire. 25 Diverses formes pharmaceutiques des compositions thé- rapeutiquement utiles peuvent être utilisées. Par exemple, si on utilise un véhicule solide, les compositions peuvent prendre la forme de comprimés, de capsules, de poudres, de pastilles ou tablettes à sucer, préparés par des techniques pharmaceutiques 50 normales. Si on utilise un véhicule liquide, la préparation peut être sous la forme d'une capsule en gélatine molle, d'un sirop, d'une solution aqueuse ou d'une suspension liquide. On peut préparer des suppositoires d'une manière classique en mélangeant les composés de la présente invention avec un exci-35 pient non irritant approprié qui est solide à la température ambiante, mais liquide à'la température rectale. De telles matières sont le beurre de cacao et le polyéthylène-glycol. Des gels et des lotions pour application topique peuvent être préparés de manière classique. 72 02067 2122585 Les composés actifs de formule I et les compositions de la présente invention sont administrés en quantité suffisante pour traiter l'inflammation, c'est-à-dire pour réduire l'inflammation. Avantageusement, les compositions contiendront 5 l'ingrédient actif, c'est-à-dire les composés de formule I, à . raison de 0,1 à 50 mg environ par kg de poids du corps et par jour (de 5 mg à 3,5 g par patient et par jour), de préférence à raison de 1 à 15 mg environ par kg de poids du corps et par jour (de 50 mg à 1 g par patient et par jour). 10 Le procédé de traitement de la présente invention com prend l'administration à un patient (animal ou humain) d'un composé de formule I, en particulier d'un composé spécialement préféré en mélange avec un véhicule pharmaceutique non toxique comme ceux mentionnés ci-dessus à titre d'exemples. Les compo-15 sés de formule I et en particulier les composés spécialement préférés seront administrés à raison de 0,1 à 50 mg par kg de poids du corps et par jour, de préférence à raison de 1 à 15 mg environ par kg de poids du corps et par jour. L'effet antiinflammatoire le plus rapide et efficace est-obtenu par adminis-20 tration orale d'une dose journalière comprise entre 1 et 15 mg environ par kg et par jour. Il y a lieu de comprendre, toutefois, que bien que des plages préférées de dosage soient indiquées, les doses pour un patient particulier quelconque dépendent de l'activité du composé particulier utilisé. Egalement, 25 de nombreux autres facteurs qui modifient les actions des médicaments seront pris en considération par les médecins traitants, par exemple l'âge, le poids du corps, le sexe, le régime alimentaire, la durée de l'administration, la voie d'administration, la vitesse d'élimination, les médicaments combinés, les sensi-30 bilités de réaction et la gravité de la maladie particulière. Dans la préparation des composés de la présente invention, la matière de départ est un ester d'indényle substitué. On forme l'alcool correspondant et le substituant désiré est introduit dans la position 1. Le substituant [ (Ar) ] désiré peut 35 être introduit ensuite d'une manière classique. Les exemples non limitatifs suivants montreront bien comment l'invention peut être mise en oeuvre. M- 72 02067 -5- 2122585 Exemple 1 A. 5-fluoro-2-méthyl-3-indényl-21 -éthanol A une suspension d'hydrure de lithium et d'aluminium (1,0 g, 0,264 mole) dans de l'éther (50 cm^), on ajoute du 5 5-fluoro-2-méthyl-3-indénylacétate de méthyle (9,8 g, 0,0446 mole) dans de l'éther (75 crn^) en 30 minutes. Le mélange est chauffé au reflux pendant 3 heures, refroidi à 0-5°C et on ajoute du méthanol (50 cm^). On ajoute lentement de l'eau (50 cm^). On ajoute du sulfate de magnésium (10 g) et le mé- 10 lange est filtré à travers de la terre d'infusoires. Le filtrat est séché (MgSO^) et concentré à une huile. L'huile est reprise dans du "benzène et chromatographiée sur du gel de silice. Après élution d'un peu de matière de départ et d'une fraction mixte, on obtient du 5-fluoro-2-méthy1-3-indény1-2'-éthano1. 15 B. cis- et trans-5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinyl-benzylidène)-3-indényl-2"-é thanol A une solution de 5-fluoro-2-méthyl-3-indényl-2'-éthanol provenant de l'Exemple 1-A (3,84 g, 0,020 mole) dans du méthanol (60 cm^), on ajoute du méthylate de sodium (2,16 g, 20 0,04 mole) et après dissolution du p-méthylsulfinylbenzaldéhyde (3,26 g, 0,02 mole). Le mélange est chauffé au reflux pendant 5 heures, refroidi, versé dans un mélange éther-eau, traité par extraction à l'éther, séché (HgSO^) et concentré à une huile sous vide. L'huile est reprise dans du chlorure de méthylène 25 et chromatographiée sur du gel de silice et éluée avec de l'acétate d'éthyle. Les fractions d'éluat sont concentrées pour donner du cis- et du trans-5-fluoro-2-méthyl-1-(4'-méthylsulfinyl-benzylidène)-3-indényl-2"-éthanol. C. cis-5-fluoro-3-(2"-méthoxyéthyl)-2-méthyl-1-(4'-méthyl-jq suifinylbenzylidène)-indène A du çis-5-fluoro-2-méthyl-1-(4*-méthylsulfinylbenzylidène) -3 -indényl -2 "-éthanol provenant de l'Exemple 1-B (0,400 g, 0,0017 mole) dans du diméthoxyéthane (10 cm^), on ajoute de l'hydrure de sodium exempt d'huile (0,048 g, 0,002 mole) et le 35 mélange est agité à 25°C pendant 1 heure. On ajoute au mélange de l'iodure de méthyle (2,28 g, 0,016 mole) et on continue l'agitation à 25°G pendant 18 heures. Le mélange est versé dans un mélange chlorure de méthylène-eau, traité par extraction au 72 02067 -6- 2122585 chlorure de méthylène, 1'extrait au chlorure de méthylène est lavé à l'eau, séché (MgSO^) et concentré. Le concentré est chromâtographié sur du gel de silice et l'éluat est concentré pour donner du c i s-5-fluor o-3-(2"-méthoxyéthyl)-2-méthyl-1- 5 (4'-méthylsulfinylbenzylidène)-indène. De la manière ci-dessus, en utilisant les matières de départ suivantes, on prépare d'autres indène-éthanols. MATIERE DE DEPART PRODUIT 5,6-difluoro-2-méthyl-3- ci s-5,6 -dif luoro-3 - ( 2 " -mé thoxrv- indénylacétate de méthyle éthyl)-2-méthyl-1-(4!-méthyl sulf inylbenzylidène )-indène 5-cyano-2-méthyl-3- cis-5-cyano-3-(2 n-mé thoxyéthyl)- indénylacétate de méthyle 2-méthyl-1-(4'-méthylsuifinyl- "benzylidène)-indène 5-diméthylaffiino-2-méthyl- cis-5 -dimé t hy 1 amino -3 - ( 211 -mé t hoxy- 15 3-indénylacétate de méthyle éthyl)-2-méthyl-1-(4'-méthyl- suifinylbenzylidène)-indène 5-allyloxy-2-mé thyl-3- cis-5-allyloxy-3- (2 "-mé thoxy- indénylacétate de méthyle é thyl)-2-mé thyl-1-(41-mé thyl- suifinylbenzylidène)-indène 5-mé thoxy-6-fluoro-2-méthyl- cis-5-mé thoxy-6-fluoro-3-(2"-2o 3-indénylacétate de méthyle méthoxyéthyl)-2-méthyl-1-(4'- méthylsulfinylbenzylidène)-indène Exemple 2 A. 5-fluoro-2-méthyl-3-indénylformiate de méthyle Un mélange de 6-fluoro-2-méthyl-1-indanone (49,2 g, 25 0,30 mole), de poudre de zinc "activée" (25,4 g, 0,40 mole), de chloroformiate d'éthyle (32,6 g, 0,3 mole) et d'un cristal d'iode dans du benzène anhydre (1,5 litre) est chauffé au reflux pendant 5 heures. Le mélange est versé dans de l'acide sulfurique (5 %, 1,5 litre) et traité par extraction à l'éther, 30 l'extrait éthéré est séché (MgSO^) et la solution éthérée est concentrée. L'ester brut est redissous dans du benzène (440 cm^), on ajoute du pentoxyde de phosphore (88 g) et le mélange résultant est chauffé au reflux pendant 30 minutes. Le mélange est décanté, le résidu est lavé au benzène, les couches benzé-35 niques sont combinées, lavées à l'eau, avec une solution saturée de sél et séchées (MgSO^). La solution benzénique est concentrée sous vide et le résidu est recristallisé à partir d'acétate d'éthyle-n-hexane pour donner du 5-fluoro-2-méthyl-indényl-f ormiate de méthyle» 72 02067 2122585 B. 5-f luor o-3-hydroxyméthyl-2-méth.ylindène Du 5-fluoro-2-méthylindénylformiate de méthyle (41,2 g, 0,2 mole) est transformé par le procédé de l'Exemple 1-Â de manière à donner le composé désiré. 5 G. cis et trans-5-fluoro-5-hydroxyméthyl-2-méthyI-1 -(4-1 -méthylsulfinylbenzylidène;-indène Du 5-fluoro-3-hydroxy-2-méthylindénylformiate (17,8 g, 0,1 mole) est transformé par le procédé de l'Exemple 1-B de manière à donner le composé désiré. • 10 D. çis-5-fluoro-3-méthoxyméthyl-2-1-(4'-méthylsulfinylbenzylidène )-indène Du cis-5-fluoro-3-hydroxymé thyl-2-méthyl-1-(4'-méthylsulf inylbenzylidène)-indène (3,28 g, 0,01 mole) est transformé par le procédé de l'Exemple 1-G de manière à donner le composé 15 désiré. D'une manière similaire à celle décrite ci-dessus, on prépare les produits suivants : MATIERE DE DEPART PRODUIT 5,6-difluoro-2-méthyl-1- cis-5,6-di fluoro-3-méthoxy-méthyl-Pn indanone 2^méthyl-1 -(4' -méthylsulf inylbenzy lidène) -indène 6-cyano-2-mé thyl-1- cis-5-cyano-3-mé thoxymé thyl-2- indanone méthyl-1-(4 *-méthylsulfinylbenzyli dène ) -indène 25 6-diméthylamino-2-méthyl-1- cis-5-diméthylamino-3-méthoxyméthy1-indanone 2-méthyl-1-(41 -méthylsulf inylbenzyl idène) -indène 6-allyloxy-2-méthyl-1- cis-5-allyloxy-3-méthoxyméthyl-2- indanone méthyl-1-(4'-méthylsulfinylbenzyli dène) -indène 5-fluoro-6-méthoxy-2- cis-5 -mé thoxy-6 -fluor o -3 -méthoxy- ^ méthyl-1-indanone mé thyl -2 -mé thyl -1 - (41 -mé thyl suif inyl benzylidène)-indène Exemple 3 A. o-Chlorothio-anisol En refroidissant et en agitant, on ajoute de l'o-méthyl 35 thio-aniline (104,4 g, 0,75 mole) à de l'acide sulfurique à 40-60 °/o (333 cm^). Quand la température tombe à 5°C, du nitrite de sodium (51,2 g, 0,8 mole) dans de l'eau (65 cir5) est ajouté à une vitesse appropriée pour maintenir la température au-des 72 02067 -s- 2122585 sous de 7°C. On arrête la diazotation quand on obtient un résultat positif à 1*essai concernant l'acide nitreux libre. Une solution fraîchement préparée de chlorure cuivreux (50,0 g, 0,8 mole) dans de l'acide chlorhydrique concentré (140 cm^) 5 est ajoutée à 0°C tandis qu'on agite énergiquement. On laisse réchauffer la solution à la température ambiante, puis on la chauffe à 60°G. L'o-chlorothio-anisol huileux est extrait avec du benzène (3 x 200 cm^), la couche benzénique est lavée avec une solution 2,5 N d'hydroxyde de sodium, puis à l'eau et sé-10 chée (MgSO^). Le benzène est chassé par distillation et ceci est suivi de la distillation du produit, l'o-chlorothio-anisol. En utilisant les mêmës conditions et techniques de réaction, quand on fait réagir de l'o-méthylthioaniline avec du bromure cuivreux et du cyanure cuivreux, on obtient de l'o-bromo-15 thioanisol et de l'o-cyanothioanisol, respectivement. B. 3-chlor0-4-mé thylsuifinylb enz aldéhyde De l'o-chlorothioanisol (0,35 mole) dans du chlorure de méthylène (200 cm^) est ajouté à du chlorure d'aluminium anhydre (66,67 g, 0,5 mole). Le mélange est agité et refroidi 20 tandis qu'on ajoute goutte à goutte de l'oxyde de dichlorométhy-le et de méthyle. Une fois la dissolution complète, on agite le mélange pendant 15 minutes à la température ambiante. La phase liquide est décantée dans de l'eau glacée (300 g) et le chlorure d'aluminium n'ayant pas réagi est lavé au chlorure de méthylène 25 jusqu'à ce que les liquides de lavage soient incolores. On combine les liquides de lavage et la matière décantée. Les couches sont séparées et la couche organique est lavée avec du carbonate de potassium saturé, séchée (MgSO^) et distillée pour donner du 3-chloro-4-méthylthiobenzaldéhyde, qui est traité avec du tri-30 hydrate de métaperiodate de sodium pour former du 3-chloro-4-méthylsulfinylbenzaldéhyde. G. cis- et trans-5-fluoro-2-méthyl-1-(3*-chloro-4'-méthylsulf inylbenzylidène)-3-indényl-2"-éthanol A une solution de 5-fluoro-2-méthyl-3-indényl-2'-35 éthanol provenant de l'Exemple 1-A (3,84 g, 0,020 mole) dans du méthanol.(60 cm^), on ajoute du méthylate de sodium (2,16 g, 0,04 mole) et après dissolution du 3-chloro-4-méthylsulfinyl-benzaldéhyde (0,02 mole). Le mélange est chauffé au reflux pen 72 02067 -s- 2122585 dant 5 heures, refroidi, versé dans un mélange éther-eau, traité par extraction à l'éther, séché (MgSO^) et concentré à une huile sous vide. L'huile est reprise dans du chlorure de méthylène et chromatographiée sur du gel de silice et éluée avec de l'acé-5 tate dféthyle. Les fractions d'éluat sont concentrées pour donner du cis- et du trans-5-fluoro-2-méthyl-1-(5'-chloro-41-méthylsulf inylbenzylidène )-3-indényl-2"-éthanol. Exemple 4 A. 5-fluoro-2-méthyl-21-méthoxyméthyl-indène 10 A du 5-fluoro-2-méthyl-indényl-3-p-éthanol provenant de l'Exemple 1-A (0,0017 mole) dans du diméthoxyéthane (10 cm^), on ajoute de l'hydrure de sodium exempt d'huile (0,048 g, 0,002 mole) et on agite le mélange à 25°C pendant 1 heure. On ajoute au mélange de l'iodure de méthyle (2,28 g, 0,016 mole) et on 15 continue l'agitation à 25°G pendant 18 heures. On verse le mélange dans un mélange chlorure de méthylène-eau, on le traite par extraction au chlorure de méthylène, l'extrait au chlorure de méthylène est lavé à l'eau, séché (MgSO^) et concentré. Le concentré est chromatographié sur du gel de silice et lréluat 20 est concentré pour donner du 5-fluoro-2-méthyl-2 ' -méthoxyméthyl-indène. B. cis-5-fluoro-3-(21-méthoxyéthyl)-1-(3 *-chloro-41-méthylsulf inylbenzylidène )-indène Une solution de l'Exemple 4-A est condensée avec du 3-25 chloro-4-méthylsulfinylbenzaldéhyde (de l'Exemple 3-B) en utilisant le mode opératoire de l'Exemple 3-C pour donner le composé désiré. Exemple 5 A. o-(3-hydroxyéthoxy)-thioanisol 30 On dissout de 1*o-hydroxythioanisol (14,1 g, 0,1 mole) dans de l'éthylate de sodium (6,8 g, 0,1 mole) dans de 1'éthanol absolu (100 cm^) et on agite la solution tandis qu'on ajoute du chlorure de (3-hydroxyéthyle (8,1 g, 0,1 mole). Le mélange de réaction est chauffé au reflux pendant 2 heures et refroidi. 35 On extrait l'o-((3-hydroxyéthoxy)-thioanisol. En utilisant les mêmes conditions et techniques de réaction, quand on fait réagir de 11o-hydroxythioanisol avec du chlorure de p-hydroxyméthyle, du chlorure de (3-hydroxypropyle 72 02067 -i°- 2122585 ou du chlorure de |3-hydroxybutyle, on obtient de l'o--(p-hydroxy- méthoxy)-thioanisol, de l1 o-(|3-hydroxypropoxy)-thioanisol et de 11 o-((3-hydroxybutoxy)-thioanisol, respectivement.. B. ci s -5 -f luoro -3 - ( 2 " -mé thoxyé thyl ) -1 -(3 ' -(3-hydr oxyé thoxy-4- ' -^ méthylsulfinylbenzylidène;-indène On fait réagir le produit de l'Exemple 5-A selon les procédés des Exemples 3-B, 3-C, 4-A et 4-B pour obtenir du cis-5-f luoro-3-(2l* -mé thoxyé thyl ) -1 - ( 3 * -p-hydroxyéthoxy-41 -méthylsulf inylbenzylidène ) -indène. 10 De cette manière, on peut faire réagir les autres thio- anisols de l'Exemple 5-A pour former les méthoxyéthylindènes corre sp ondants. Exemple 6 cis-5-f luoro-3-( 2"-mé thoxyé thyl) -1 -(31 -0-chloroé thoxy-4' -méthyl-^ suif inylbenzylidène) -indène On répète les Exemples 5-A et 5-B et ensuite le produit brut (0,1 mole) est chauffé au reflux dans un excès de chlorure de thionyle et évaporé à sec pour donner le composé désiré. D'une manière similaire, d'autres (3*-(3-hydroxyéthoxy-20 4'-méthylsulfinylbenzylidène)-indènes peuvent être chauffés au reflux avec d'autres halogénures de thionyle pour donner les (3*-f3-halogénoalcoxy-4'-méthylsulfinylbenzylidène)-indènes appropriés, par exemple (3 '-(3-bromoéthoxy)T (3 '-(3-chloropropoxy) ou (3'-(3-bromobutoxy). 25 Exemple 7 A. o-Ethoxythi oani s ol De l'o-chlorothioanisol (préparé par le procédé de l'Exemple 3-A (15,85 g, 0,1 mole) est agité au reflux dans du nitrobenzène contenant de la poudre de cuivre (100 mg) et de 30 l'éthylate de sodium (6,8 g, 0,1 mole) pendant 2 heures. Le produit est distillé à la vapeur d'eau et le distillât est séché et soumis à une distillation fractionnée sous pression réduite pour donner de l'o-éthoxythioanisol. En utilisant les mêmes conditions et techniques de ré-35 action, quand on fait réagir de l'o-chlorothioanisol avec du méthylate de sodium, du propylate de sodium et du t-butylate de sodium, on obtient de 1'o-méthoxythioahisol, de l'o-propoxy-thioanisol et de l'o-t-butoxythioanisol, respectivement. 72 02067 -ii- 2122585 B. cis-5 -f luor o -3 - ( 2 " -mé thoxyé thyl ) -1 -(3 ' -éttioxy-^1 -méthylsulf inylbenzylidène )-indène On fait réagir le produit de l'Exemple 7-A selon les modes opératoires des Exemples 5-B» 3-0, 4-A et 4-B pour obtenir du c i s -5 -f luor o -3 - ( 2 " -mé thoxyé thyl ) -1 - ( 3 ' -é thoxy-4'1 -méthylsulf inylbenzylidène )-indène. De cette manière, on peut faire réagir les autres thio-anisols de l'Exemple 7-A pour former les méthoxyéthylindènes correspondants. 72 02067 -12- 2122585 - BEVEHIIICATIOMB -1 - Un composé de formule 10 15 20 25 30 35 dans laquelle Eg est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, halogénoalcoyle, alcényle ou alcynyle ; E-, est 3 E -aH3-ô-ir' ^ i E„ -N: U- -N E O I T - C — P — OM t t E„ OM E - C - SO,l i 3 E„ ou -(0H2)n0E* où E et E^ peuvent être chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle ou halogénoalcoyle, M peut être de l'hydrogène, un groupe alcoyle ou un cation, n peut être 1 ou 2 et E1 peut être de l'hydrogène ou un groupe acyle ou alcoyle; E^, Ecj, Eg et Er; peuvent être chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle, acyloxy, alcoxy, nitro, amino, acylamino, alcoylamino, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoyle, sulfamyle, alcoylthio, mercapto, hydroxy, hydroxyalcoyle, alcoylsulfonyle, un halogène, un groupe cyano, carboxyle, carboalcoxy, carbamido, halogénoalcoyle, cycloalcoyle, cycloalcoxy, alcényle ou alcynyle; ^r) est un groupe aryle ou hétéroaryle; Eg est un groupe aieoylsuifinyle ou alcoylsulfonyle; et E^ est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, alcoxy ou halogénoalcoyle. 72 02067 -13- 2122585 2 - Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ar est un groupe phényle. 5 - Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que 5 ïï-2 es_t; l'iiyclrogène ou un groupe alcoyle inférieur; est (CH2)n0E où n est 1 ou 2 et E est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; E^ est de l'hydrogène; E^ est un halogène ou un groupe alcoxy inférieur ou 10 allyloxy; Eg et Er, peuvent être chacun de l'hydrogène ou un halogène; Eg est un groupe (alcoyle inférieur)suifinyle ou (alcoyle inférieur)suifonyle; et 15 Eçj est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydro xy, alcoxy ou halogénoalcoxy. 4 - Un composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que E^ est de l'hydrogène. 5 - les isomères cis- et trans- d'un composé selon la 20 revendication 3« 6 - Un composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que E2 est un groupe méthyle; E^ est GH^OH 25 E^ est de l'hydrogène; E^ est du fluor; Eg et E^ sont de l'hydrogène; Eg est un groupe méthylsulfinyle; et E^ est de l'hydrogène. 30 7 - Un composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que E2 est un groupe méthyle; Ez est GH^.GHqOH; P £1 E^ est de l'hydrogène; 35 E^ estdu fluor; Eg et E^ sont de l'hydrogène; Eg est un groupe méthylsuifinyle; et EG est de l'hydrogène. 72 02067 2122585 10 15 '20 8 — Un composé selon la revendication 4-, caractérisé en ce que Eg est un groupe méthyle; E^ est CïïgOGHj; est de l'hydrogène; E^ est du fluor; Eg et E r, sont de l'hydrogène; Eg est un groupe méthylsulfinyle; et E^ est de l'hydrogène. 9 - Un procédé pour la préparation de composés de formule Er Er 25 30 35 dans laquelle Eg est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, halogénoalcoyle, alcényle ou alcynyle; E, est E Ey, -N _J E i - C i E„ O t P — OM OM ou -(GH2)n0E' E - G - S0-,M i 3 *1 où E et E^ peuvent être chacun de l'hydrogène ou un groupe alcoyle ou halogénoalcoyle, M peut être de l'hydrogène, -un groupe alcoyle ou un cation, n peut être 1 ou 2 et E* peut être de l'hydrogène ou un groupe acyle ou alcoyle; E5> R6 Peuvent être chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle, acyloxy, alcoxy, nitro, amino, acylamino, alcoylamino, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoyle, sulfamyle, alcoylthio, mercapto, hydroxy, hydroxyalcoyle, alcoylsulfonyle, un halogène, un groupe cyano, carboxyle, carboalcoxy, carbamido, 72 02067 -15- 2122585 10 halogénoalcoyle, cycloalcoyle, cycloalcoxy, alcényle ou alcynyle; (Ar) est un groupe aryle ou hétéroaryle; Rg est un groupe alcoylsulfinyle ou alcoylsulfonyle; et Rç est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, alcoxy ou halogénoalcoyle, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à (a) former un alcool indénylique à partir d'un ester et (h) introduire le substituant désiré dans la position 1 du noyau d'indène. 10 - A titre de médicament nouveau, convenant notamment au traitement de l'inflammation, un composé de formule 15 20 25 50 35 Rr R, dans laquelle R~ est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, halogénoalcoyle, alcényle ou alcynyle; ffSHBSjî R-, est 5 R « /-1 -0Ho-C-N v R 0 i t 0 — P - R1 OM 0M SO^M ou -(CH2)n0R' R i -G i, où R et R^j peuvent être chacun de l'hydrogène ou un groupe alcoyle ou halogénoalcoyle, M peut être de l'hydrogène, un groupe alcoyle ou un cation, n peut être 1 ou 2 et R' peut être de l'hydrogène ou un groupe acyle ou alcoyle; R^, R^, Rg et Ry peuvent être chacun de l'hydrogène, un groupe alcoyle, acyloxy, alcoxy, nitro, amino, acylamino, 72 02067 -16- 2122585 alcoylamino, dialcoylami.no, dialcoylaminoalcoyle, sulfamyle, alcoylthio, mercapto, hydroxy, hydroxyalcoyle, alcoylsulfonyle, un halogène, un groupe cyano, carboxyle, carboalcoxy, carbamido, halogénoalcoyle, cycloalcoyle, cycloalcoxy, alcényle ou alcynyle; Eg est un groupe alcoylsulfinyle ou alcoylsulfonyle; et E^ est de l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, alcoxy ou halogénoalcoyle. 11 - Un médicament selon la revendication 10, caracté-10 risé en ce que le composé est du cis-5-fluoro-3-(2"-méthoxy- éthyl)-1 - (4 '-méthylsulfinylbenzylidène)-indène. 12 - Un médicament selon la revendication 10, caractérisé en ce que le composé est du cis-5-fluoro-5-méthoxyméthyl-1-(41-méthylsulfinylbenzylidène)-indène. 5