Brevet FR2131869A1 — publié le 19721117

La présente invention concerne des dérivés de la pipéridine-dione-2,6 pouvant porter des substituants en positions 1 et 4, les sels d'addition de ces dérivés qui comportent une fonction amine à des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, leur préparation et les médicaments qui en contiennent. Ces composés répondent à la formule dans laquelle soit R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente le groupe benzyle C6H5CH2 et R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcényle renfermant 2, 3 ou 4 atomes de carbone, un radical phényl-alcoyle (l'alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone) ou un groupement dans lequel n est un nombre entier allant de 1 à 3, X représente un groupement méthylène CH2 ou carbonyle CO, R4 est un alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R5 est un alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle, ou bien représente une hétérocycle à 6 charnons renfermant un second hétéro-atome et pouvant porter un ou plusieurs substi tuants alcoyle ou hydroxy-alcoyle, à la condition que X ne représente pas CO lorsque n est égal à 1 et R4 et R5 sont tous deux des alcoyles, soit R1 est un alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 est un alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe phényle et R3 représente un groupement dans lequel R6 et R7 sont des alcoyles ayant de 1 à 5 atomes de carbone. On peut, selon l'invention, préparer ces nouveaux composés par réaction d'une amine substituée NH2, formule dans laquelle R8 représente R3 ou un radical transformable ultérieurement en R3, avec un acide glutarique répondant à la formule ou un anhydride glutarique répondant à la formule R1, R2 et R3 ayant les significations données ci-dessus. Les exemples suivants, non limitatifs feront aisément comprendre comment l'invention peut être réalisée. EXEMPLE 1 : (Benzyl-4 dioxo-2,6 pipéridino)-2 (diéthylamino)-l éthylène. numéro de code 96-20 R & C) a) L'anhydride p-benzyl-glutarique est synthétisé selon le procédé décrit dans Organic Syntheses t. , p. 52, à partir du monomalonate d'éthyle (préparé d'après la méthode de Rodionov et Bezinger, Izvest. Akad. NaUk. SSSR 1952, p. 696-702) et du ss-benzyl-acrylate d'éthyle (obtenu selon la méthode de Moureu, Bull. Soc. Chim. 1951, p. 203). b) A 5,10 g (0,044 mole) de N,N-diéthyl-éthylènediamine, on ajoute, en agitant, 8,6 g (0,040 mole) d'anhydride (3-benzyl-glutarique. La température monte Jusqu T à 700. On chauffe alors jusqu'à 1700 et maintient cette température pendant 20 minutes. Après refroidissement, le résidu est dissous dans de l'éther. La solution éthérée est extraite par de l'acide chlorhydique dilué. On alcalinise alors la phase aqueuse avec de la soude concentrée et extrait par de l'éther. La solution organique, après lavage avec de l'eau, est séchée sur du sulfate de magnésium. On filtre et évapore le solvant. I1 reste 9,7 g d'une huile qui est le produit voulu, rendement 80%. Cette substance a été transformée en son citrate de la raçon suivante : A 7 > 55 g (0,025 mole) de base dans 150 ml d'éthanol absolu, on ajoute une solution de 5,25 g (0,025 mole) d'acide citrique hydraté (1 H20) dans 100 ml du même solvant et l'on évapore à siccité sous pression réduite. Le produit cristallise par trituration dans de l'éther anhydre. Après filtration sur du verre fritté et séchage dans un dessiccateur,on obtient 11,15 g(soit un rendement de 90!) du sei qui fond à 700 environ. EXEMPLE 2 : Di-benzyl-1,4 dioxo-2,6 pipéridine (R1 = H, R2 = C6H5CH2, R3 = C6H5CH2, numéro de code 96-22 R & C) A 8,24 g (0,077 mole) de benzyl-amine on ajoute en agitant 14,2 g (0,07 mole) d'anhydride ss-benzyl-glutarique. La réaction est exothermique et la température s'élève jsqu'à 900. On chauffe ensuite progressivement jusqu'à 2300. La masse solide se liquéfie et on maintient cette température pendant 15 minutes sans cesser l'agitation. Après refroidissement, on obtient un résidu brun très épais que l'on triture dans 800 ml d'éther. Après une nuit de contact, on observe la formation d'un précipité blanc que l'on filtre. La phase éthérée est lavée avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis avec de l'eau et finalement traitée par du noir animal, on sèche et l'on évapore le solvant. On obtient une huile qui cristallise. C'est le produit voulu. F : 64 . Le poids de produit est de 11 g, soit un rendement de 53 . EXEMPLE 3 : Benzyl-4 dioxo-2,6 pipéridine (R1 = H, R2 = C6H5CH2, R3 = H,numéro de code 96-23 R & C). A 30 ml d'ammoniaque concentrée, on ajoute 10,2 g (0,05 mole) d'anhydride -benzyl-glutarique et l'on évapore à siccité sous pression réduite . Le résidu est ensuite agité pendant 10 minutes à 2200 et on laisse refroidir. On obtient une masse brune que l'on dissout dans de l'acétons et on traite avec du charbon végétal, en agitant, pendant 20 minutes. Après filtration, on évapore le solvant et l'on obtient des cristaux blancs que l'on entralne sur du verre fritté avec de l'éther. On essore et sèche à l'étuve. On obtient 8,5 g de produit voulu, soit un rendement de 83% . F : 126 -127 . EXEMPLE 4 Allyl-l-benzyl-4-dioxo-2,6 pipéridine (R1 = H, R2 = C6H5 - CH2 v R3 = - CH2 - CH = CH2 numéro de code 70-109 R & C). Dans un bécher, on introduit 4,4 g (0,77 mole) d'allylamine et on ajoute, en agitant, 14,3 g (0,7 mole) d'anhydri- de ss-benzyl-glutarique. La réaction étant exothermique, la température du mélange s'élève à 95 . On chauffe alors au bain d'huile jusqu'à 2200 et on maintient cette température pendant 15 minutes. Après refroidissement, on obtient une huile que l'on dissout dans de l'éther. On lave la solution avec de l'acide chlorhydrique au 1/5ème, puis avec de l'eau et on sèche sur du sulfate de magnésium. Par évaporation du solvant, il reste 15,9 g d'une huile brune. Celle-ci est agitée à reflux avec de l'éther de pétrole. Après 10 extractions par 150 ml d'éther de pétrole chaque fois, on refroidit la solution organique dans un bain d'alcool et de carbo-glace; on obtient ainsi un précipité blanc. Rendement 65. Le point de fusion est difficile à préciser car il se produit un phénomène de surfusion. I1 est de 30-40 . EXEMPLE 5 : (Benzyl-4 dioxo-2,6 pipéridino)-3 N,N-diméthyl propionamide On opère selon le schéma réactionnel suivant a) Dans un bécher, on agite un mélange de 4,08 g (0,02 mole) d'anhydride ss-benzyl-glutarique et de 1,96 g (0,022 mole) d'alanine.On élève la température jusqu'à 2200 et on arreAte le chauffage et l'agitation jusqu'à la fin. du dégagement d'eau. Quand on a atteint la température ambiante, on dissout l'huile obtenue dans 200 ml de chloroforme, on traite avec du charbon actif, on filtre et on évapore sous pression réduite. On dissout l'huile résiduelle dans 100 ml environ d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après dissolution totale, on acidifie par de l'acide chlorhydrique concentré. I1 se reforme une huile que l'on agite à froid dans la liqueur acide. On observe une cristallisation et le précipité est séché sous pression réduite. On obtient 4,4 g d'acide (benzyl-4 dioxo2,6 pipéridino)-3 propionique, F : 930. Rendement 80. Equivalent moléculaire calculé 275 trouvé par dosage d'acide 273 b) A 4,3 g de cet acide en suspension dans 100 ml de benzène anhydre, on ajoute 3 ml de chlorure de thionyle redistillé et 1 goutte de pyridine. Par chauffage, avec agitation, à 600 pendant 3 heures environ, l'acide se solubilise et la solution brunit légèrement. Lorsque tout est dissous, on évapore à siccité et l'on enlève l'acide chlorhydrique et le chlorure de thionyle en excès par 3 nouvelles évaporations successives avec, chaque fois, 50 ml de benzène anhydre. On obtient ainsi 4,9 g d'huile. Rendement 95%. Ce chlorure d'acide a été utilisé à l'état brut par la suite. c) Dans une fiole d'Erlenmeyer de 500 ml, on place une solution de 5 g de diméthylamine dans 100 ml de benzène et l'on refroidit par de la glace. On ajoute alors goutte à goutte 4,9 g du chlorure d'acide dissous dans 100 ml de benzène anhydre. Des fumées blanches importantes se produisent lors de l'introduction du chlorure d'acide. Quand celle-ci est terminée, on chauffe 1 heure à 400 et on refroidit ensuite vers 560. On filtre le précipité de chlorhydrate de diméthylamine. Par évaporation du benzène, on obtient une huile que l'on triture avec de l'éther de pétrole. Puis on décante. L huile est redissoute dans du benzène; on lave la solution avec de l'eau, puis avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et finalement avec de l'eau. Après séchage de la phase benzénique, on la traite avec du noir animal et on l'évapore. On obtient ainsi 3 g de produit huileux. Eb : 200-2100/0,05 mm. EXEMPLE 6 (Dioxo-2,6 éthyl-4 phényl-4 pipéridino)-2 N,N numéro de code 70-197 R et C). L'acide ss-éthyl ss-phényl-glutarique est synthétisé de la même façon que l'acide 0-méthyl ss-phényl glutarique dont la préparation est décrite dans Organic Syntheses 39, p. 25, 53 et 54. Ce produit fond à 117". On ajoute 5,1 g de l'acide précédent à 3,3 g de diéthyl-glycinamide et on chauffe lentement, en agitant, jusqu'à 2000. On maintient 5 minutes à cette température puis on laisse refroidir. On dissout le résidu dans 350 ml de benzène et la solution est lavée avec de l'eau, de la soude diluée, de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué et, finalement, de l'eau. On sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore le benzène.On obtient un précipité de l'amide voulu qui est redissous dans 500 ml d'éther à l'ébullition. On concentre la solution dans un évaporateur jusqu 'à un volume de 75 ml environ et on laisse refroidir. On filtre les cristaux, on les lave avec 20 ml d'éther froid, on les essore et on les sèche à ltétuve. On obtient 4,9 g de produit, soit un rendement de 68%. F : 122 . EXEMPLE 7 : (Diéthyl-4,4 dioxo-2,6 pipéridino)-2 N,N 70-290 R et C). L'acide ss,-diéthyl-glutarique est préparé selon la méthode décrite par Vogel (J. Chem. Soc. 1934, 1758-65) et Hardley et Coll. (Australian J. Chem. 1960, 1D, 127-144) et l'anhydride ss,ss-diéthyl-glutarique d'après la référence de Lagrange et Coll. (J. Pharm. Belg. 1962, 17, 3-13). On ajoute 9,9 g (0,058 mole) de l'anhydride précédent à 6,5 g (0,063 mole) de diméthyl-glycinamide et l'on chauffe lentement, en 30 minutes, jusqu'à 2200, tout en agitant. On maintient la température et l'agitation pendant 5 minutes. On distille alors le milieu réactionnel et on recueille la fraction qui bout à 1750/0,01 mm. Une cristallisation dans de l'éther fournit le produit voulu qui est essoré et séché dans un dessiccateur sous pression réduite. Rendement 9 g, soit 61%. F : 650. EXEMPLE 8 : (n-butyl-4 phényl-4 dioxo-2,6 pipéridino)-2 N,N numéro de code 70-307 R et C). L'anhydride - (n-butyl), ss-phényl-glutarique est préparé selon Lagrange et Coll. (J. Pharm. Belgique 1962, 17 3-13). Ce produit bout à 1650 sous 0,05 mm de mercure. On ajoute 11,65 g (0,047 mole) de cet anhydride à 5,2 g (0,051 mole) de diméthyl-glycinamide et on chauffe lentement sous agitation, en 30 minutes, jusqu'à 220 . On poursuit l'agitation 5 mn à cette température. On distille alors le milieu réactionnel et on recueille la fraction qui bout à 2150/0,01 mm. Une cristallisation dans un mélange de chloroforme et d'éther fournit l'amide voulu que l'on essore et sèche à l'étuve. On obtient 10 g de produit, soit un rendement de 65X. F : 1240. EXEMPLE 9 (Benzyl-4 dioxo-2,6 pipéridino)-2 N-éthyl, N-phényl acétamide n de A 7,83 g (0,044 mole) de N-éthyl, N-phényl-glycinamide, on ajoute, en agitant, 8,16 g (0,04 mole) d'anhydride ss-benzyl- glutarique. On observe un léger échauffement. On élève alors progressivement la température jusqu'à 700 et on maintient cette température pendant 20 minutes sans interrompre l'agitation. Après refroidissement, on reprend le contenu du ballon par un mélange de benzène et d'éther et la phase organique est lavée une fois avec HCl dilué et deux fois avec de l'eau. On sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore les solvants. On obtient 13,4 g (soit un rendement de 93g) d'une huile qui est l'amide désiré. Eb. 220-230 /0 01 mm. EXEMPLE 10 (Benzyl-4 dioxo-2,6 pipéridino)-2 acétyl- morpholine (R1 = H, R2 = C6H5-CH2, n de code 96-24 R & C) On ajoute 16,5 g (0,800 mole) d'anhydride ss- benzyl-glutarique à 12,45 g (0,865 mole) de N-(a-amino-acétyl)morpholine. Le mélange s'échauffe légèrement jusque vers 400. On élève progressivement la température à 220 et on maintient celle-ci pendant un quart d'heure. On refroidit et on dissout le produit obtenu dans de l'acétone à chaud. On traite par du noir animal, on filtre et on évapore jusqu a siccité. On obtient une huile et des mousses. Celles-ci sont rincées dans le ballon par de l'éther. On évapore dans un dessiccateur sous vide et l'on obtient 12,3 g d'une poudre blanche qui est l'amide cherché. Le rendement est donc de 47 F. 60650. Le tableau I donne une liste de produits correspondant à la formule I,ainsi que le type de synthèse préféré pour leur obtention,leurs caractères et les résultats de leurs analyses. T A B L E A U I N de code Préparation Pt de fusion Analyse N % (base) selon méthode Rdt ou d'ébullition R et C R1 R2 R3 de l'exemple % calculé trouvé C6H5 91-89 H C6H5CH2 -CH2-CO-N 9 93 éd. 7,69 7,70 C2H5 220-230/0,01 mm C2H5 96-20 H C6H5CH2 -CH2-CH2-N 1 80 Citrate f. 70 10,25 10,16 C2H5 CH3 96-21 H C6H5CH2 -CH2-CH2-CH2-N 1 78 Citrate f. 75 10,81 10,65 CH3 96-22 H C6H5CH2 -CH2-C6H5 2 53 f. 64 4,78 4,7 96-23 H C6H5CH2 H 3 83 f. 126-7 6,90 6,90 96-24 H C2H5CH2 -CH2-CO-N#O 10 47 f. 60-5 8,5 8,5 70-109 H C6H5CH2 -CH2-CH = CH2 4 65 f. 30-40 5,76 5,74 CH3 (surfusion) 70-165 C2H5 C6H5 -CH2-CO-N 6 64 f. 135 9,27 9,36 CH3 T A B L E A U I (suite) N de code Préparation se- Point de fusion Analyse N % (base) R et C R1 R2 R3 lon méthode de Rdt ou l'exemple % d'ébullition calculé trouvé nC3H7 70-166 C2H5 C6H5 -CH2-CO-N 6 81 éd. nC3H7 210-220/0,02 mm 7,82 7,85 C2H5 70-197 C2H5 C6H5 -CH2-CO-N 6 68 f.122 8,5 8,6 C2H5 CH3 70-198 H C6H5CH2 -CH2-CH2-CO-N 5 65 éd. CH3 200-210/0,05 mm 9,27 9,11 70-244 H C6H5CH2 -CH2-CO-N#N-CH2-CH2-OH 5 44 f. 40 C chlorhydrate 212 12,20 12,05 CH3 70-290 C2H5 C2H5 -CH2-CO-N 7 61 f. 65 11,02 11,05 CH3 nC3H7 70-291 C2H5 C2H5 -CH2-CO-N 6 40 éd. nC3H7 195-200/0,05 mm 9,04 9,06 CH3 70-304 C2H5 nC4H9 -CH2-CO-N 7 58 f. 65 9,93 9,9 CH3 CH3 70-307 nC4H9 C6H5 -CH2-CO-N 8 65 f.124 8,49 8,57 CH3 Les nouveaux dérivés de l'invention ont été soumis à une étude pharmacologique qui a révélé des propriétés intéressantes, en particulier dans le domaine du système nerveux central. Ces produits ayant souvent des solubilités aqueuses très réduites, on les a généralement utilisés en suspensions aqueuses réalisées dans les conditions suivantes Pour les composés 96-22, 96-23, 70-109, 70-165,70-166 70-197, 70-244, 70-291, 70-304 et 70-307 R et C, on met les produits très finement broyés en suspension dans une dispersion aqueuse de méthyl-cellulose à 0,5. Dans le cas du 70-198 R et C, on ajoute à la suspension ci-dessus une trace de tween. Le 96-24 R et C est dissous dans 20! par rapport au volume final de polyéthylène-glycol chaud et on complète avec de l'eau distillée bouillante. Pour le 91-89 R et C, on opère comme précédemment mais en broyant très finement le produit et en ajoutant un peu de tween. Le 70-290 R et C, hydrosoluble, est utilisé en solution dans du sérum physiologique. Pour tous les composés cités jusqu'ici, les résultats sont donnés en poids de base. Par contre les 96-20 et 96-21 R et C sont utilisés en solution dans du sérum physiologique sous la forme de leurs citrates solubles et les résultats sont exprimés en poids de sel. I - TOXICITE AIGUE Les essais ont été effectués sur des souris des deux sexes, de souche Swiss, d'un poids variant entre 18 et 22 g. Les doses létales 50 % ont été calculées selon la méthode de Miller et Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1944, 57. 261). Les résultats sont donnés dans le tableau II. TABLEAU II N) de code R et C DL 50 i.p. DL 50 voie orale (mg/kg) (mg/kg) 91-89 > 800 96-20 150 96-21 220 550 96-22 1780 96-23 600 96-24 1200 70-109 880 > 3000 70-165 850 1500 70-166 728 > 3000 70-197 1200 70-198 728 70-244 1450 70-290 300 70-291 600 70-304 300 70-307 600 II - EFFETS HYPNOTIQUES 1 ) Effet hypnotique direct On a recherché, de façon classique, la dose des produits faisant dormir, avec perte du réflexe de redressement, 50 , des souris traitées par les substances étudiées (DE 50). Les résultats sont rassemblés dans le tableau III. TABLEAU III N de code R et C DE 50 l.p. DE 50 vole orale (mg/kg) 70-165 125 275 mg/kg 70-166 275 600 mg/kg 70-197 135 > 3 g/kg 70-304 50 70-307 100 20) Renforcement de l'hypnose a) Hypnose à l'hexobarbital sodique. (Méthode de Winter, J. Pharmacol. 1949, 94, 7). On injecte à des souris par voie i.p. des doses variables qui sont exprimées en fractions de la DL 50 i.p., du produit à étudier puis, 30 mn plus tard, 75 mg/kg dthexo- barbital sodique par la même voie. On détermine le pourcentage d'augmentation de la durée du sommeil par rapport à des animaux témoins n'ayant reçu que le barbiturique. Dans le tableau IV on a donné la moyenne des résultats pour 10 souris par groupe. TABLEAU IV N de code R et C Fraction de la DL 50 i.p. Pourcentage d'aug injectée mentation de la durée du sommeil 91-89 1/5 67 96-20 1/5 69 96-21 1/5 0 TABLEAU IV (suite N de code R et C Fraction de la Pourcentage d'aug DL 50 i.p. injectée mentation de la durés du sommeil 96-22 1/5 128 96-23 1/5 109 96-24 1/5 113 70-109 1/5 > 400 1/10 345 70-165 1/5 245 70-166 1/5 127 70-197 1/10 > 300 1/20 245 1/40 89 70-198 1/5 513 1/10 366 1/20 240 70-244 1/5 62 70-290 1/5 141 70-291 1/5 19 70-304 1/5 135 70-307 1/5 > 300 1/10 > 300 1/20 269 1/40 46 b) Hypnose au chloral Dans des conditions semblables aux précédentes, on détermine le pourcentage d'augmentation de la durée du sommeil provoqué chez la souris par 275 mg/kg de chloral injecté par voie i.p. Les résultats représentent la moyenne obtenue avec 10 souris par groupe. Le tableau V présente les résultats obtenus. TABLEAU V de de code R et C Fraction de la DL 50 i.p. Pourcentage d'auge N de code R et C Flaction de la DL 50 i.p. Pourcentage d'aug injectée mentation de la durée du sommeil 70-109 1/5 244 70-165 1/5 406 70-166 1/5 300 30) Potentialisation des effets de doses infrahypnotiques de pentobarbital sodique. On administre simultanément à des souris, par voie i.p. 30 mg/kg de pentobarbital sodique (dose infrahypnotique) et le produit étudié. On détermine le pourcentage dtanimaux qui s'endorment, le temps de latence avant l'appa- rition du sommeil et la durée de celui-ci. On a donné, dans le tableau VI, la moyenne des résultats qbtenus sur 10 animaux. TABLEAU VI N de code Fraction de la Hypnose Temps de Durée du R et C DL 50 i.p. injectée (%) latence sommeil (mn) (mn) 70-109 1/5 90 4 > 60 1/10 70 6 15 70-165 1/5 100 3 27 70-197 1/10 100 6 12 70-198 1/20 100 6 41 70-290 1/5 70 9 17 70-291 1/5 100 7 5 70-304 1/5 100 7 42 40) Essai de réendormissement. On endort des groupes de 10 souris par injection i.p. de 75 mg/kg d'hexobarbital, Au réveil des animaux, on administre le produit à étudier par la même voie. On détermine le pourcentage d'animaux qui se réendorment, la latence d'apparition du sommeil et la durée de celui-ci. Les résultats sont rassemblés dans le tableau VII. TABLEAU VII N de code Faction de la Hypnose Temps de Durée du R et C DL 50 i.p. (%) latence sommeil injectée (mn) (mn) 70-109 1/10 80 3 22 70-165 1/5 100 6 19 70-197 1/10 100 3 38 70-198 1/20 100 3 39 En conclusion, les essais effectués permettent de mettre en évidence les effets de type hypnogène des dérivés de l'invention; l'activité des composés 70-109,70-197 et 70-307 R et C s'est révélée particulièrement importante; dans une moindre mesure, on peut noter également celle des dérivés 70-165, 70-166, 70-198, 70-304 R et C et, dans certaines épreuves au moins, celle des composés 96-22, 96-23, 96-24, 70-290 et 70-291 R et C. III - ESSAIS D'INCAPACITATION MOTRICE Dans les trois séries d'essais suivantes (épreuve de la traction, épreuve de la cheminée et épreuve de la tige tournante), on détermine le pourcentage de souris atteintes d'incapacitation motrice, 30 mn après l'administration i.p. de 1/5 de la DL 50 des produits à l'étude. 1 ) Epreuve de la traction (méthode de Boissier et coll. Méd. Exp. 1961, 4, 145). TABLEAU VIII N0 de code Fraction de la Pourcentage de souris R et C DL 50 i.p. frappées d'incapacité injectée motrice 91-89 1/5 10 96-20 1/5 o 96-22 1/5 40 96-23 1/5 20 96-24 i/5 40 70-109 1/5 20 70-165 1/10 o 70-166 1/5 40 2 ) Epreuve de la cheminée (méthode de Boissier et coll. Méd. Exp. 1960, #, 81). TABLEAU IX N de code Fraction de la Pourcentage de souris R et C DL 50 i.p. injeetée frappées d'incapacité motrice 91-89 1/5 50 96-20 1/5 10 96-22 1/5 50 96-23 1/5 40 96-24 1/5 30 70-109 1/5 80 70-165 1/10 50 70-166 1/5 90 30) Epreuve de la tige tournante (méthode de Boissier Thérapie, 1958, , 1074). TABLEAU X NO de code Fraction de la Pourcentage de souris de de code DL 50 i.p. injectée frappées d'incapacité @@@@@@@@@ 91-89 1/5 20 96-20 1/5 10 96-22 1/5 50 96-23 1/5 20 96-24 1/5 20 70-1 og 1/5 o 70-165 1/10 O 70-166 1/5 30 Les effets myorelaxants des produits de l'invention sont donc d'intensité variable selon le type de composé. IV - ACTIVITE ANTI-EPILEPTIQUE 10) Effet antistrychnine. On administre à des souris par voie i.p. les produits étudiés à la dose de i/5 de la DL 50 et on perfuse lentement par voie intraveineuse de la strychnine (solution à 25 # g/ml, injectée dans la veine caudale, à la vitesse de 0.1 ml/minute). On détermine le pourcentage d'augmentation de la dose mortelle minimale. TABLEAU XI N de code Pourcantage d'augmentation R et C de la dose mortelle minimale 91-89 0 96-2) 174 70-109 64 70-165 20 20) Effet anti-pentétrazol. On opère de la manière décrite ci-dessus, en injectant une solution de pentétrazol à 0,5 %, à la vitesse de 0,1 ml par minute. TABLEAU XII N de code Pourcentage d'augmentation de R et C la dose mortelle mioimale 91-89 0 96-23 105 70-109 > 134 70-165 42 3 ) Electrochoc maximal chez le rat. On recherche la protection présentée par les produits étudiés selon la méthode de de Holland et coll. (J. Méd. Phare. Chem. 1961, 3, 99). TABLEAU XIII N de code Fraction de la R et C DL 50 i.p. injectée Résultats 91-89 1/5 léger effet anticonvulsivant 1/4 suppression des crises toniques 1 h 30 et 3 h. après adminis tration 96-20 1/5 léger effet anticonvulsivant 96-21 1/5 léger effet anticonvulsivant 96-22 1/5 suppression des crises cloniques aucun effet sur crises toniques 96-23 1/5 suppression totale des crises toniques 96-24 1/5 très léger effet anticonvul sivant TABLEAU XIII (suite) N de code Fraction de la Résultats 70-109 1/5 suppression totale des crises toniques 1 h 30 et 3 h après administration 70-165 1/5 suppression totale des crises toniques 30 mn et 1 h 30 après administration 70-166 1/5 pas d'activité 70-197 1/5 diminution notable des crises toniques durant 3 h après administration En conclusion, les composes étudiés possèdent un certain effet anti-épileptique mais peu marqué. Les nouveaux produits peuvent donc être utilisés, chez l'homme et les animaux, comme médicaments, en particulier comme hypnotiques et sédatifs. Ils peuvent être présentés en vue de l'administration orale ou rectale, notamment en association avec les excipients appropriés à ces voies. Pour la voie orale, par exemple, on les introduira dans des capsules de gélatine, des comprimés ou des dragées, la dose de produit actif par unité de prise allant de 0,2 à 1 g et la posologie quotidienne ne devant pas dépasser 5 g. On peut également préparer des suspensions aromatisées et sucrées à la concentration de 1 % à 10 $ de produit actif à l'aide d'un émulsifiant tel que le polysorbate (Codex français) . La suspension peut eAtre présentée en flacon compte-gouttes, en ampoules de 5 à 15 ml ou en sirop. Pour la voie rectale, on préparera des suppositoires contenant 0,20 à i g de produit actif, la posologie quotidienne étant de i à 5 suppositoires. R E V E N D I C A T I O N S 1.- Dérivés de la pipéridine dione -2,6 répondant à la formule dans laquelle soit R1 représente un atome d1 hydrogène et R2 représente le groupe benzyle C6 H5 CH2 et R3 représente un radical alcényle renfermant 2, 3 ou 4 atomes de carbone, un radical phenyl-alkyle (ltalkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone) ou un groupement dans lequel n est un ncmbre entier allant de 1 à 3, X représente un groupement méthylène CH2 ou carbonyle CO, R4 est un alkyle ayant de 1 à 4 atomes de car bone et R5 est un alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phénvle, représente un hétérocycle à 6 chainons renfermant un second hétéroatome et pouvant porter un ou plusieurs substituants alkyle ou hydroxyalkyle, àla condition que X ne représente pas CO lorsque n est égal à 1 et R4 et R5 sont tous deux des alcoyles, soit R1 est un alkyle ayant de 1 à 5 atomes de car bone R2 est un alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbo ne ou un groupe phényle R3 représente un groupement dans lequel R6et R7 sont des alkyles ayant de 1 à 5 atomes de carbone. 2L- Les sels d'addition des dérivés selon la revendication 1, qui comportent une fonction amine, avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 3.- Ltallyl-1 benzyl-4 dioxo-2,6 pipéridine. 4.- Le (dioxo-2,6 éthyl-4 phényl-4 pipéridino)-2 N r N-diéthyl-acétamide. 5.- Le (n-butyl-4 phényl-4 dioxo-2,6 pipéridino)-2 N,N-diméthyl acétamide. 6.- Dérivés selon la revendication 1, dans lesquels R1 = H, R2 = C6H5-CH2 et R3 représente 7.- Composés selon la revendication 1, dans lesquels R1 = H, R2 = C6EI5CH2 et R3 = CH2-CH2 N (C2H5)2, -CH2-CH2-CH2 N (CH3)2 et leurs citrates.- 8.- La dibenzyl-1,4 dioxo-2,6 pipéridine. 9.- Composés selon la revendication 1, dans lesquels 10,- Composés selon la revendication 1, dans lesquels 11.- Médicament renfermant comme substance active un ou plusieurs dérivés appartenant au groupe constitué par les composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 10 et la benzyl-4 dioxo-2,6 pipéridine, associés à un ou plusieurs excipients usuels pour l'administration orale ou rectale en médecine humaine et vétérinaire. 12.- Procédé de préparation des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 10, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir une amine de formule R3NH2 avec un anhydride glutarique de formule R1, R2 et R3 ayant les significations données dans la revendication 1. 13.- Procédé de préparation des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 10, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir une amine répondant à la formule R8NH2, dans laquelle 28 est un groupe transòrmable en R3, avec un anhydride glutarique répondant à la formule puis on transforme la pipéridine-dione-2,6 de formule en composé désiré, les radicaux R1, R2 et R3 ayant les significations données dans la revendication 1. 14.- Procédé de préparation des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 10, procédé caractérisé en ce quton fait réagir une amine de formule R3NH2 avec un acide glutarique répondant à la formule R1, R2 et R3 ayant les significations données dans la reven dication 1. 15.- Procédé de préparation des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 10, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir une ariine répondant à la formule R8NH2, dans laquelle R8 est un groupe transformable en R3, avec un acide glutarique répondant à la formule R1, R2 et R3 ayant les significations données dans la revendication 1.