Brevet FR2108968A1 — publié le 19720526

La présente invention a pour objet un nouveau composé doué de propriétés stimulantes du système nerveux central : l'aza-7 spiro 3,5 nonane dione-6,8 de formule (I) L'invention a également pour objet un procédé de préparation du composé (I). Selon ce procédé, le sel d'ammonium de l'acide cyclobutane di-acétique-l,l est pyrolysé par chauffage à 290-300 pendant 15 minutes, puis à 3400 pendant 3 minutes. L'acide cyclobutane di-acétique-l,l est préparé par une méthode connue à partir du cyclobutane di-acétonitrile-l,l et ce dernier est obtenu par action du cyanure de potassium sur le ditosylate du di-hydroxyméthyl-l,l cyclobutane (E. Buchta et K. Gerbel, Liebigs Annalen der Chemie, 1961, 648, p. 44) au sein du diméthyl sulfoxyde. L'invention comprend enfin les usages industriels et plus particulièrement les usages pharmaceutiques du composé (I). Celui-ci possède des propriétés pharmacologiques qui le rendent précieux pour la thérapeutique. La principale de ces propriétés consiste en une puissante stimulation du système nerveux central, démontrée expérimentalement a)- par l'antagonisme entre le composé (I) et les barbituriques (mébubarbital, hexobarbital, phénobarbital) : le composé (I) réduit très significativement ou supprime, suivant la dose, les effets des doses hypnotiques de ces barbituriques; b)- par le pouvoir antitoxique du composé (I) vis-à-vis de l'intoxication expérimentale par les barbituriques (mébubarbital, phénobarbital, butobarbital, etc...); c)- par l'antagonisme entre le composé (I) et l'hydrate de chloral : le composé (I) inhibe fortement ou supprime, selon la dose, les effets hypnotiques de l'hydrate de chloral. d)- par le pouvoir antitoxique du composé (I) vis-à-vis de l'intoxication expérimentale par l'hydrate de chloral. Les applications thérapeutiques du composé (I) comprennent principalement son emploi dans le traitement 1/ des intoxications par les dépresseurs du système nerveux central tels que les barbituriques, l'hydrate de chloral, etc... 2/ des syndromes douloureux radiculaires et névritiques (névralgies faciales, cervicobrachiales, sciatiques, etc...) 3/ des syndromes moteurs périphériques (paralysies a frigore, polynévrites). L'invention comprend par conséquent toutes compositions pharmaceutiques renfermant le composé (I) comme principe actif en association avec tous excipients appropriés à son administration par voie parentérale (intraveineuse ou intramusculaire). Ces compositions pharmaceutiques peuvent également renfermer d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles le composé (I) est pharmaceutiquement et thérapeutiquement compatible. Pour l'administration par voie parentérale, on utilise des solutés injectables présentés sous forme d'ampoules renfermant 1 à 10 mg de principe actif par millilitre de soluté, la dose quotidienne étant soit de 5 à 20 mg par 24 heures dans les indications neurologiques, soit adaptée par le médecin à chaque cas particulier dans le traitement des intoxications par les dépresseurs du système nerveux central. Les exemples ci-après illustrent l'invention sans présenter aucun caractère limitatif quant à sa portée générale. EXEMPLE 1. gyclobutane di-acétonitrile-l,1. On chauffe pendant 10 heures, au bain d'huile à 90 , un mélange de 384 g (0,975 mol/g) de ditosylate de di-hydroxyméthyl-l,l cyclobutane et 636 g (9,75 mol/g) de cyanure de potassium dans 1820 ml de diméthylsulfoxyde en agitant la masse énergiquement.On reprend le contenu du ballon par 1500 ml d'acétate d'éthyle, on essore les sels minéraux, on les lave cinq fois à l'acétate d'éthyle on chasse ce dernier solvant du filtrat, puis on évapore le diméthyl sulfoxyde au bain-marie sous un vide résiduel de 5 mo. On reprend la masse résiduelle dans 200 ml d'eau, on extrait successivement par 500 ml, puis par trois fois 200 ml d'acétate d'éthyle, on lave les extraits réunis une fois par 100 ml d'eau, on les sèche une nuit sur du carbonate de potassium fraîchement calciné, on évapore le solvant, puis on rectifie le résidu sous vide. On recueille 97,9 g (rendement = 75 %) de cyclobutane di-acétonitrile-l,l sous forme d'un liquide incolore, distillant à 126-128 , se solidifiant à la température ambiante, soluble dans la plupart des solvants organiques usuels, insolubles dans l'eau. Analyse : C8H10N2 (134) 7. calc. : I C 71,64 H 7,46 N 20,90 7. tr. : 71,31 7,55 20,59. EXEMPLE 2. Acide cy~lob~t ne di-acQtiue-i,l. On chauffe pendant 43 heures à reflux 92,5 g (0,69 mol/g) de cyclobutane di-acétonitrile-l,l dans 950 ml d'une solution de potasse à 20 pour cent. On laisse refroidir, on acidifie la solution par de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 1, on extrait le di-acide par successivement 1000 ml et trois fois 500-ml d'éther, on sèche les extraits éthérés réunis sur du sulfate de magnésium, on évapore le solvant, on reprend le résidu par 500 ml de benzène et on chauffe le mélange pendant 30 minutes dans un ballon muni d'une colonne d'entraînement azéotropique surmonté d'un réfrigérant, pour éliminer complètement les dernières traces d'eau. On chasse le benzène, puis on recristallise le composé dans 2000 ml d'oxyde d'isopropyle. On recueille 104,5 g (rendement = 88 %) d'acide cyclobutane di-acétique-l,l composé cristallisé blanc, soluble dans les alcools, qui fond par fusion instantanée, à 1400. Analyse : C8H1204 (172) % calc. : C 55,91 H 6,98 % tr. : 55,96 7,17. EXEMPLE 3. Az~-7 spiro g onane dione-6,8. Dans un ballon Claisen de 250 ml, on introduit une suspension de 115,1 g (0,67 moi/g) d'acide cyclobutane di-acétique-l,l dans 100 ml d'eau et on y fait barboter de l'ammoniac jusqu'à dissolution complète de l'acide. Le courant d'ammonium est maintenu pendant le chauffage. On immerge le ballon dans un bain métallique préalablement chauffé à 1100 et, en 20 minutes, on porte progressivement la température de ce bain à 290-3000, température qu'on maintient pendant 15 minutes. On termine la réaction par un chauffage de 3 minutes à 3400, température à laquelle l'imide formé commence à distiller. On laisse le contenu du ballon refroidir à 1500, on le verse dans 400 ml d'eau bouillante qu'on alcalinise légèrement à l'ammoniac, on filtre à chaud, on glace le filtrat, on essore l'imide précipité, on le lave à liteau et on le sèche à 609 sous vide. On recueille 80,2 g (rendement = 78,5 %) d'aza-7 spiro[3,2 nonane dione-6,8 sous forme d'un composé cristallisé blanc, recristallisable dans l'oxyde d'isopropyle, qui fond à 1360 (fusion instantanée). Analyse : C8H11N02 (153) % calc. : C 62,75 H 7,19 N 9,15 % tr. : 62,58 7,24 9,16. REVENDICATIONS La présente invention a pour objet 1/ - A titre de produit industriel nouveau, ltaza-7 spiro[3,5] nonane dione-6,8 de formule (I) 2/ - Un procédé de préparation du composé (I) selon lequel le sel d'ammonium de l'acide cyclobutane di-acétique-l,l est pyrolysé par chauffage à 290-300 pendant 15 minutes environ, puis à 3400 pendant 3 minutes. 3/ - L'utilisation du composé (I) comme médicament stimulant du système nerveux central destiné plus spécialement au traitement des intoxications par les composés barbituriques et au traitement de certains syndromes neurologiques sensitifs ou moteurs. 4/ - L'utilisation du composé (I) comme principe actif de toutes compositions pharmaceutiques renfermant en outre tous excipients appropriés à sa mise en forme pharmaceutique en vue de son administration par voie intraveineuse ou intramusculaire, lesdites compositions pouvant également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles le composé (I) est pharmaceutiquement et thérapeutiquement compatible.