Brevet FR2141574A1 — publié le 19730126

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de la quinazoline et à un procédé de préparation de ces dérivés. Plus particulièrement, l'invention est relative à un procédé de préparation de nouveaux dérivés de la quinazoline représentés par la formule générale où R représente un groupe polyhaloalkyle et où R,, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxyle inférieur, un groupe nitro, un groupe trifluorométhyle, un groupe alkylmercapto inférieur, un groupe alkylsulfonyle inférieur ou un atome d'halogène. L'invention est également relative à des dérivés nouveaux de la -quinazoline doués d'effets antiinflammatoires et analgésiques et à leur emploi en pharmacie. Dans ce qui précède, l'expression "groupe alkyle" désigne un radical hydrocarboné aliphatique linéaire ou ramifié, et le terme "groupe alkyie sinférieur" désigne par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou t-butyle; l'ex- pression "groupe alkylmercapto inférieur" désigne par exemple un groupe méthylmercapto, éthylmercapto ou butylmercapto; l'expres- sion "groupe alkylsulfonyle inférieur" désigne par exemple un groupe méthylsulfonyle ou éthylsulfonyle. L'expression "groupe alcoxyle inférieur" désigne par exemple un groupe méthoxyle, éthoxyle, propoxyle, isopropoxyle, butoxyle ou t-butoxyle. Parmi les halogènes, on préfère le chlore et le fluor.L'expression "groupe polyhaloalkyle" désigne un radical alkyle inférieur substitué par deux ou plusieurs atomes d'halogène, tel q' un groupe 2,2,2-trif,uoréthyle, 2,2 ,2-trichloréthyle, trifluorométhyle, 2-chloro-2,2-difluoréthyle ou 2,2,3,3,3-pentafluoropropyleO les déribés de la quinazoline de formule générale I sont nouveaux.Des essais faits sur des animaux ont montré qu'ils étaient doués de propriétés anti-inflammatoires et d'une faible toxicité C'est ainsi que la 2-oxo-6-chloro-l-(2 , 2 ,2-trifluoréthyl)-4-phényl- 1,2-dihydroquinazoline manifeste une remarquable action inhibitoire de l'oedème provoqué par la carraghénine chez le rat, sans symptômes de toxicité ni signes d'hémorragie interne dans les excréments après ad.ministration par voie orale de 1000 mg/kg. L'activité anti-inflammatoire de ces composés est plus forte que celle de la 1,2-diphényl-4-butyl-3,5-pyrazolidinedione (phénylbutazone), et la toxicité aiguë, subaiguë et c-ronique est bien plw faible que celle de la phénylbutazone.Les dérivés de la quinazoline de l'invent ion ou leurs sels pevzent etre administrés par voie parenterale ou oraie, sous forme de doses thérapeutiques adaptées aux besoins individuels : comprimés, dragées, gélules, suspensions, solutions, élixirs, etc. Conformément à:la présente invention, on prépare les dérivés nouveaux de la quinazoline représentés par la formule I en traitant par l'ammoniac les trihalogénoacéto-orthobenzoylanilides représentés par la formule générale où R, R, R2 et R3 ont les significations ci-dessus, et où X représente un atome d 7 halogène. La réaction se fait en présence d'un solvant ou d'un mélange de solvants. Parmi les solvants utilisables figurent le méthanol, méthanol, l'alcool isopropylique, l'alcool butylique tertiaire, le "Cellosolve", l'eau, le chloroforme, le dichloréthane, l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'acétone, la pyridine, le benzène, le toluène, le diméthylsulfoxyde et le diméthylformamide, ainsi que les mélanges de ces solvants.On ajoute l'ammoniac à la solution sous forme gazeuse ou liquide, sous forme de solution dans un alcool (méthanol ou éthanol par exemple), ou sous forme de sel d'ammonium (acétate, formiate, carbamate ou carbonate par exemple) qui dégage de l'ammoniac au cours de la réac tion.Quand on emploie un sel d'ammonium, la réaction peut se faire en présence dtune base telle que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxy- de de potassium, le carbonate de potassium, le méthanolate de sodium, lléthanolate de sodium, l'éthanolate de potassium, la triéthylamine ou la pyridine. La réaction se fait généralement à la température ordinaire, mais la température peut être plus basse ou plus élevée, suivant la vitesse de la réaction. Bes trihalogénoacéto-orthobenzoylanilides représentés par la formule II sont des composés nouveaux, non décrits dans les publications, et sont très utiles comme produits intermédiaires0 On peut les obtenir en faisant réagir les 2-aminobenzophénones de formule générale où R1, R2, R3, et R ont les significations ci-dessus, sur un acide trihalogénoacétique de formule où X représente un atome d'halogène, ou sur un dérivé réactif de cet acide. Parmi les dérivés réactifs d'acides trihalogénoacétiques utilisables figurent les halogénures d'acide, les esters et les anhydrides. Dans la mise en oeuvre du procédé, on préfère l'emploi d'halogénures d'acide tels que les chlorures et les bromures. On peut effectuer la réaction avec ou sans solvant, avec ou sans agent de condensation.Le choix du solvant dépend de l'acide ou dérivé d'acide employé. On a avantage à employer un solvant inerte envers les deux réactifs. Le solvant peut entre le méthanol, l'éthanol, l'éther éthylique, l'éther isopropylique, le tétrahydrofuranne, le benzène, le toluène, le@xylène, le hlorobenzène, le chloroforme, le dichlorométhane, le dichloréthane, etc. Si l'un des réactifs est liquide, la réaction peut se faire en l'absence de solvant. Quand on emploie un halogénure d'acide, on a avantage à opérer en présence d'un agent de condensation. Parmi les agents de condensation utilisables figurent les bases minérales telles que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de potassium, et les bases organiques telles que la pyridine ou la triéthylamine.On peut aussi employer un excès du composé de formule III comme agent de condensation. Si l'on emploie un acide trihalogénoacétique libre, l'agent de condensation peut être par exemple le dicyclohexyl-carbodiimide, le N-cyclohexyl-N'-morpho linoéthyl-carbodiimide, le chlorure de phosphoryle, le trichlorure de phosphore ou le pentachlorure de phosphore. l'es procédés de préparation ci-dessus permettent d'obtenir en particulier les dérivés suivants de la quinazoline 2-oxo-1-(2,2,2-trifluoréthyl)-4-phënyl-1,2-dihydroquinazoline 2-oxo-6-chloro-1-(2,2,2-trifluoréthyl)-4-phényl-1,2-dihydro- quinazoline 2-oxo-5-chloro-1-(2,2,2-trifluoréthyl)-4-phényl-1,2-dihydro- quinazoline 2-oxo-8-chloro-1-(2,2,2-trifluoréthyl)-4-phényl-1,2-dihydro- quinazoline 2-oxo-6-bromo-1-(2,2,2-trifluoréthyl)-4-phényl-S,2-dihydro- quinaz oline 2-oxo-6-fluoro-1-(2,2,2-trifluoréthyl)-4-phényl-1,2-dihydro quinaz oline 2-oxo-6,7-dichloro-1-(2,2,2-trifluoréthyl)-4-phényl-1,2- dihydroquinaz oline 2-oXo-6,8-dichloro-1-(2,2,2-trifluoréthyl)-4-phényl-1,2- dihydroquinaz oline 2-oxo-6-chloro-1-(2,2j2-trifluoréthyl)-4-orthofluorophényl- ',2-dihydroquinazoline 2-oxo-6-chloro-1-(2,2,2-trifluoréthyl)-4-orthotolyl-1,2- dihydroquinaz oline 2-oxo-6-chloro-1-(2,2,2-trifluoréthyl)-4-paraméthOxyphényl- 1,2-dihydroquinazoline 2-oxo-6-chloro-1-(2,2,2-trifluoréthyl)-4-métatrifluorométhyl- phényl-1,2-dihydroquinazoline 2-oxo-1-(2,2,2-trifluoréthyl)-4-phényl-6-méthyl-1,2-dihydro quinazoline 2-oxo-6-méthoxy-1-(2,2,2-trifluoréthyl)-4-phényl-1,2-dihydro quinazoline 2-oXo-6-nit-ro-1-(2,2,2-trifluoréthyl)-4-phényl-1,2-dihs ro- quinazoline 2-oxo-1-(2,2,2-trifluoréthyl)-4-phényl-6-trifluorométhyl-1,2 dihydroquinazoline 2-oxo-6-méthylmercapto-1-(2,2,2-trifluoréthyl)-4-phényl-1,2 dihydroauinnzoline 2-oxo-6-méthylsulfonyl-1-(2,2,2-trifluoréthyl)-4-phényl-1,2 dihydroquinazoline 2-oxo-6-chloro-1-(2,2,2-trichloréthyl)-4-phényl-1,2-dihydro quinazoline 2-oxo-6-fluoro-1-(2,2,2-trichloréthyl)-4-phényl-1,2-dihydro quinazoline 2-oxo-6-nitro-1-(2,2,2-trichloréthyl)-4-phényl-1,2-dihydro quinazoline 2-oxo-6-chloro-1-(2-chloro-2,2-difluoréthyl)-4-phényl-1,2 dihydroquinazoline 2-oxo-6-chloro-1-(3,3,3-trichloropropyl)-4-phényl-1,2- dihydroquinazoline 2-oxo-6-chloro-1-(2,2,3,3,3-pentafluoropropyl)-4-phényl-1,2 dihydroquinazoline 2-oxo-6-chloro-1-trifluorométhyl-4-phényl-1,2-dihydroquina- zoline. L'exemple qui suit est donné à titre illustratif et non limitatif. EXEMPLE. A une solution de 3,14 g de 2-(2,2,2-trifluoréthyl)amino-5- chlorobenzophénone dans 50 ml d'éther éthylique, on ajoute lentement 1,91 g de chlorure de trichloracéthle, puis on ajoute goutte à goutte 1,05 g de triéthylam.ine. On chauffe le mélange à reflux pendant quatre heures. Après refroidissement, on lave le mélange réactionnel à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on distille sous pression réduite, d'où un résidu jaune huileux de trichloracéto(2,2,2-trifluoréthyl)orthobenzoylanilide. On dissout ce résidu dans 50 ml d'éthanol et on ajoute 4,6 g d'acétate d'ammonium. On chauffe le mélange à reflux en agitant pendant dix heures, puis on élimine le solvant par distillation sous pression reduite. On triture le résidu avec de l'éther étliyli- que, on filtre, on lave à l'eau et on sèche, d'où la 2-oxo-6chloro-1-(2,2,2-trifluoréthyl)-4-phényl-1,2-dihydroquinazoline. La recristallisation dans l'éthanol donne des cristaux jaune clair, F = 185 -186 C. - REVENDICATIONS 1.- Procédé e pr-taration des dérivés de la quinazoline représentes par la formule générale où R représente un groupe polyhaloalkyle et où R1, R2 e t R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxyle inférieur, un groupe nitro, un groupe trifluorométhyle, un groupe alkylmercapto inférieur, un groupe alkylsulfonyle inférieur ou un atome d'halogène, caractérisé par la réaction sur l'ammoniac d'un trihalogénoacéto-orthobenzoyljnilide représenté par la formule générale où R, E , R2 et R3 ont les significations ci-dessus, et où X représente un atome d'halogène. 2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par la présence d'un solvant ou dan mélange de solvants au cours de la réaction. 3.- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par l'emploi comme solvant du méthanol, de méthanol, de l'alcool isopropylique, de l'alcool butylique tertiaire, du "Cellosolve", de l'eau, du chloroforme, du dichloréthane, de l'éther éthylique, du tétrahydrofuranne, du dioxanne, de l'acétone, de la pyridine, du benzène, du toluène, du dimethylsulfoxyde, du diméthylformamide ou d'un mélange de ces solvants. 4.- Composés nouveaux représentés par la formule générale où R représente un groupe polyhaloalkyle et où R1, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxyle inférieur, un groupe nitro, un groupe trifluorométhyle, un groupe alkylmercapto inférieur, un groupe alkylsulfonyle inférieur ou un atome d'halogène, et sels de ces composés 5.- Dérivés de trihalogénoacéto-orthobenzoylanilides représentés par la formule générale où R, R1, R2 et R3 ont les significations ci-dessus, et où X représente un atome d'halogène. 6.- Compositions pharmaceutiques constituées par une quantité pharmaceutiquement efficace d'un ou plusieurs des composés définis par la revendication 4 et par un excipient. 7. Emploi des composés définis par la revendication 4 comme médicaments anti-inflammatoires. 8.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare d'abord les orthobenzoylanilides, représentés par la formule générale Il, par la réaction d'une 2-aminobenzophénone représentée par la formule générale où R, R1, R2 et R3 ont les significations indiques dans la revendication 1, sur un drivé d'un acide trihalogénoacêtique représen- té par la formule générale où X a la signification indique dans la revendication 1. 9.- Procédé suivant la revendication 8, caractérisé par la présence, au cours de la réaction d'obtention des dérivés II, d'un solvant, ce solvant étant le méthanol, l'éthanol, l'éther éthylique, l'éther isopropylique, le tétrahydrofuranne, le benzène, le toluène, le xylène, le chlorobenzène,le chloroforme, le dichlo- rométhane, le dichloréthane ou un mélange de ces solvants. 10.- Procédé suivant la revendication 8, caractérisé par l'emploi, pour la réaction t'obtexiion des dérivés II, d'un acide trihalogénoacétique libre en présence d'un agent de condensation, cet agent de condensation étant le dicyclohexyl-carbodiimide, le N-cyclohexyl-N'-morpholinoéthyl-carbodiimide, le chlorure de phosphoryle, le trichlorure de phosphore ou le penta-chlorure de phosphore. 11.- Procédé suivant la revendication 8, caractérisé par l'emploi, pour la réaction d'obtention des dérivés II, d'un halogénure de trihalogénoacétyle en présence d'un agent de condensation, cet agent de condensation étant l'hydroxyde de sodium, l'hydroxy- de de potassium, le carbonate de sodium,le carbonate de potassium, la pyridine ou la triéthylamine.