Brevet FR2126306A1 — publié le 19721006

La présente invention se rapporte à un nouveau composé d'ajmalicine et à ses utilisations thérapeutiques. Le composé selon l'invention est le nicotinate d'ajmalicine répondant à la formule Ce composé possède une activité anti-hypertensive et peut donc être utilisé en thérapeutique pour le traitement de l'hypertension artérielle. L'activité anti-hypertensive de l'ajmaîicine, qu'on appelle également raubasine, est bien connue. Cette activité a été attribuée à un effet de blocage adrénergique. On a pu prouver que l'ajmalicine possédait un double effet elle accroit le tonus veineux et elle diminue la résistance artérielle, provoquant une augmentation du flux cardiaque sans influence sur l'effort du myocarde et sans modification du travail effectué par le coeur gauche ni de sa consommation d'oxygène. Malheureusement, cette activité est de courte durée et s'accompagne habituellement d'effets secondaires indésirables tels que des activités sédative, hypnotique et dépressive qui limitent son utilisation dans le traitement de patients souffrant d'hypertension mais dans un état général suffisamment bon pour pouvoir poursuivre leurs activités. La demanderesse a maintenant trouvé que le nicotinate d'ajmalicine avait une durée d'activité plus longue que l'ajmalicine, présentait des effets secondaires considérablement réduits et était nettement moins toxique que l'ajmalicine. La DL50, déterminée sur des souris comparativement à l'ajmalicine, est rapportée dans le tableau ci-après. DL50 chez les souris per os intEaveineuse ~ intrapéritonéale 50 mg/kg ~~~~~~ ~~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~~~~~~ ajmalicine 470 20 145 nicotinate d'ajmalicine 1200 70 330 Le composé selon l'invention, le nicotinate d'ajmalicine, peut être préparé par l'un des nombreux modes opératoires convenant à la préparation d'un sel. Bien qu'il n'existe pas de limitation particulière dans le choix du solvant, de la température et des autres conditions opératoires, on a obtenu les meilleurs résultats en mettant l'ajmalicine et l'acide nicotinique en contact dans des proportions molaires d'environ 1 : 2 à température ambiante dans un alkanol inférieur.Le spectre infrarouge, rapporté dans la figure 1 des dessins annexés, est très différent de celui d'un mélange d'acide nicotinique et d'une mole d'ajmalicine, lequel est rapporté dans la figure 2, ce qui prouve la formation du sel Le titrage potentiométrique de l'acide nicotinique par NaOH 0,1 N et par HC1 0,1 N donne les courbes représentés aux figures 3 et 4 ci-annexées. Les deux titrages montrent que le nicotinate d'ajmalicine est obtenu sous forme d'un sel contenant 1 mole de chacun des composants + une mole d'acide nicotinique inclus dans les cristaux. En fait, lorsqu'on titre par NaOH, on utilise une quantité d'alcali correspondant à une mole d'acide nicotinique libre et une mole d'ajmalicine combinée avec une autre mole d'acide nicotinique, avec formation du sel. Pour le titrage par NaOH, on dissout 58,90 mg du produit dans un mélange de 10 ml de diméthylformamide et 10 ml d'eau.On obtient le résultat suivant Acide nicotinique calculé :264,2 x 58,9 24,2 mg 598,7 trouvé :: 12,31 x 1,96= 24,1 mg Lorsqu'on titre par HC1, ce réactif est consommé en quantité correspondant à une mole d'acide nicotinique combinée à une mole d'ajmalicine sous forme de sel. Pour le titrage par HC1, on dissout 58,14 mg du produit dans un mélange de 10 ml de diméthylformamide et 10 ml d'eau.On obtient le résultat suivant Acide nicotinique calculé : 123,1 x 58,14 t 95' 598,7 trouvé : 12,31 x 0,99 = 12,19 mg L'analyse élémentaire donne les résultats suivants, moyennes de trois déterminations C21H24N203 , 2C6H5N02 , calculé: C : 66,21 ; H : 5,73 ; N : 9,36 trouvé : C : 66,30 ; H : 5,82 ; N : 9,22 % Le nicotinate d'ajmalicine peut être administré par voie orale sous forme de comprimés ou par voie rectale sous forme de suppositoires. Les doses thérapeutiques vont de 0,001 à 0,1 g mais on administre de préférence des doses unitaires de 5 à 30 mg sans dépasser une dose quotidienne totale de 50 mg. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Dans ces exemples,les indications de parties et de % s'entendent en poids, sauf indication contraire. EXEMPLE 1 Préparation du nicotinate d'ajmalicine. A une solution de 1 g d'ajmalicine dans 120 ml d'éthanol, on ajoute 0,720 g d'acide nicotinique en solution dans 70 ml d'éthanol. On élimine le solvant sous vide, on traite le résidu par l'éther éthylique et on recueille la substance solide qu'on sèche sous vide. Rendement : 1,50 g (90 %) ; le produit fond à 207-209"C (après cristallisation dans le méthanol). EXEMPLE 2 On prépare un comprimé à partir des constituants suivants nicotinate d'ajmalicine 0,02 g amidon 0,02 g stéarate de magnésium 0,01 g lactose 0,04 g talc 0,01 g On mélange avec soin la matière active, l'amidon et le lactose et on met sous forme de granulés qu'on sèche ; on mélange ensuite avec le stéarate de magnésium et le talc et on met sous forme de comprimés. EXEMPLE 3 On prépare un suppositoire selon un mode opératoire classique par introduction de 0,03 g de nicotinate d'ajmalicine dans la quantité suffisante de masse pour suppositoires. R E V E N D I C A T I O N S REVENDICATIONS 1. A titre de composé chimique nouveau, le nicotinate d'ajmalicine. 2. Un procédé de préparation du nicotinate d'ajmalicine, caractérisé en ce que l'on met en contact l'ajmalicine avec deux équivalents environ d'acide nicotinique dans un solvant. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le solvant est un alkanol inférieur. 4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le solvant est l'éthanol. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction à température ambiante. 6. A titre de médicament nouveau, utilisable notamment pour le traitement de l'hypertension artérielle, le nicotinate d'ajmalicine. 7. Compositions thérapeutiques contenant comme constituant actif le nicotinate d'ajmalicine. 8. Compositions thérapeutiques selon la revendication 7, contenant de 0,001 à 0,1 g de nicotinate d'ajmalicine. 9. Formes d'administration des compositions selon la revendication 7 ou 8.