Brevet FR2113921A1 — publié le 19720630

La présente invention concerne de nouveaux sels quaternaires de dérivés de tri(bêta-propyloxyéthyl)amine, des compositions pharmaceutiques les contenant et un procédé pour leur préparation. Plus spécialement, l'invention concerne des sels quaternaires 5 de dérivés de tri-(bêta-propyloxyéthyl)aminé répondant à la formule générale : R-N+-(CHgCHgOCHgCHgCH^^X- (I) dans laquelle R est un groupe alkyle,aralkyle sauf benzyle, cyclo-hexylalkyle, benzyle substitué par des groupes hydroxyle , alkoxy, 10 phénoxy ou benzyloxy, benzyle substitué par au moins deux groupes alkyle inférieur, cinnamyle, phénacyle, phénoxyalkyle, ou naphtyl-méthyle, et X représente un atome d'halogène . La présente invention concerne en outre un procédé de préparation des sels quaternaires de dérivés de tri-(bêta-propyloxyéthyl) 15 aminés répondant à la formule générale (I), qui consiste à faire réagir une tri(bêta-propyloxyéthyl).amine de formule générale : N-(CI^CH2OCH2CH2CH3)3 (II) avec un composé de formule générale RX ' (III) 20 dans laquelle R et X ont les mêmes significations que ci-dessus . Dans la définition de R de la formule générale (I) ci-dessus, l'expression "groupe alkyle" englobe les radicaux hydrocarbonés saturés à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 10 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, pentyle, 25 heptyle et décyle . Par l'expression "groupe aralkyle sauf benzyle", on désigne les radicaux hydrocarbonés de formule O- (eH2)n- dans laquelle n est un nombre entier de 2 à 5, par exemple le groupe phénétyle ou phénylpentyle . L'expression "groupe cyelohexylal-kyle " désigne les radicaux de formule 0 -(cn^- où n est un nombre entier de 1 à 5, par exemple les groupes cyclohexylaé-thyle et cyclohexylpentyle . L'expression "groupe benzyle substitué par un groupe hydroxyle" englobe les groupes benzyle substitués par des groupes hydroxyle 35 en position ortho, méta ou para .L'expression "groupe benzyle substitué par un groupe alkoxy" désigne les groupes benzyle ayant , comme substituant, un groupe alkoxy inférieur comme méthoxy, éthoxy ou propyloxy en position ortho-, méta ou para .L'expression "groupe benzyle substitué par un groupe benzyloxy" désigne des groupes ben-40 zyle substitués par un groupe benzyloxy en position ortho-, méta 71 40410 2 2113921 ou para. Comme groupes benzyle substitués par au moins deux groupes alkyle inférieur, on peut citer par exemple les groupes 3,5-diméthylbenzyle, 2,3,5-triméthylbenzyle,3,4,5-triméthylbenzyle et 3,5-diéthylbenzyle .L'expression "groupe phénoxyalkyle" désigne nombre entier de 2 à 5, par exemple les groupes phénoxyéthyle et phénoxypentyle . On sait er pratique que l'iodure de benzyl-tri(bêta-propyl-oxyéthyl)ammonium qui a une structure analogue à celle des compo-10 sés de la présente invention a un effet préventif contre le développement de l'ulcère de l'estomac . Bien que ce composé soit intéressant en ce sens qu'il ne présente pratiquement pas d'effet anti-cholinergique et qu'il ne provoque pas d'effets secondaires tels qu'une constipation et une sécheresse de la bouche, son ac-15 tion anti-ulcère est encore insuffisante . La présente invention se propose principalement de fournir des composés anti-ulcère utiles, des compositions pharmaceutiques les contenant ainsi qu'un procédé permettant de les fabriquer . 20 composés de l'invention ressortiront des résultats des essais sur des animaux dont on donnera le détail oi-après . Echantillons expérimentés On choisit comme composé type de ta présente invention le bromure de para-phénoxybenzyl-tri-(bêta-propyloxyéthyl)ammonium 25 et on évalue son effet comme agent anti-ulcère par la méthode décrite ci-après . Comme échantillon témoin, on choisit du bromure de benzyl-tri-(bêta-propyloxyéthyl)ammonium qui fait partie des composés décrits dans le brevet britannique N° 1 025 160. Le premier composé est désigné par "Composé A" et le second par "Com-30 posé B". Préparation des solutions d'essai Etant donné que le Composé A et le Composé B sont tous deux insolubles dans l'eau, on les dissout chacun , en quantité de 5 mg, dans 1 ml d'éthanol aqueux à 5$. 35 Mode opératoire On effectue l'essai par le procédé de H.Shay et ses collaborateurs (Gastroenterology, volume 5, page 43 (1945).Ainsi, après avoir fait jeûner pendant 48 heures des rats mâles de souche Wister pesant 150 à 180 g, on ligature leur pylore . Immédiatement après, 5 des radicaux hydrocarbonés de formule où n est un Les excellentes propriétés, comme médicaments, des nouveaux 71 40410 3 2113921 on leur administre la solution d'essai par voie sous-cutanée . Après les avoir fait jeûner pendant encore 18 heures , on ouvre l'abdomen des rats sous anesthésie au chloroforme ,et on enlève leur estomac . 5 Examen de l'ulcère Sous micorscope stéréoscopique, on observe le degré d'ulcération et la muqueuse de l'estomac . Essai sur le suc gastrique On recueille la totalité du suc gastrique et on en mesure le 10 volume avec une éprouvette graduée . Ensuite, on centrifuge le suc gastrique recueilli à une vitesse de 2500 tours par minute pendant 10 minutes . On enlève ensuite 5 ml du liquide surnageant et on détermine son pH. On le titre avec une solution .de NaOH 0,1 N jusqu'à ce que le pH atteigne une valeur de 7,4. Ainsi, on 15 calcule la concentration d'acide chlorhydrique du sue gastrique à partir de la quantité de NaOH consommée pour le titrage. Activité de pepsine On évalue l'activité de pepsine par la méthode de Bonfils, S.M. Durrasquet e% collaborateurs (Rev. Fronce et Udes Clin et 20 Bil, Volume 5, page 71 (i960) ). Ainsi, on dilue le suc gastrique jusqu'à 20 fois son volume avec une solution aqueuse de HC1 ( jusqu'à pi! 1,6).Ensuite, on mélange 2,0 ml de la solution diluée et 1,0 ml d'une solution à 3# de plasma humain séché dont le pH est ajusté à 1,6, puis 25 on fait incuber à 37°C exactement pendant 30 minutes .On mesure la quantité de tyrosine formée par décomposition du plasma humain à 275 mji avec un spectromètre . L'activité de pepsine est exprimée en fonction de la quantité de tyrosine formée . Résultats 30 Les résultats des essais ci-dessus sont indiqués sur les Tableaux 1 et 2. TABLEAU 1 Effets du "Composé A" et du " Composé B" sur le développement de l'ulcère chez les rats h-* dont le pylore est ligaturé (administration sous-cutanée) Dose(mg/kg) Nombre de rats soumis Nombre de rats Rupture * Rats ne présentant pas ^ à l'essai morts d'ulcère ,*r I—4 0 Composé A 5 4 0 0 iA Composé A 10 5 0 0 4/5 Composé B 5 5 2 0 1/3 Composé B 10 4 3 1 0/1 Témoin I1 - 8 3 1 0/5 Témoin 11^ - 5 1 1 0/4 Remarques: x :La colonne "rupture" indique le nombre de rats dont le contenu de l'estomac a diffusé intrapé-ritonéalement en raison d'une rupture sur la partie ulcérée ,mais qui vivent encore . K K: La valeur du dénominateur dans la colonne indique le nombre de rats survivants et le numérateur indique le nombre de.rats dont l'estomac ne présente pas d'ulcère . l:Dans l'essai témoin I, des rats ayant subi la ligature du pylore et l'injection sous-cutanée de 0,2 ml/100 g d'alcool à 5# sont soumis à l'essai . 2:Dans l'essai témoin II, des rats qui ont subi seulement une ligature du pylore sont soumis à l'essai. ro h-* ui vo ro TABLEAU g Effets de "Composé A" et du "Composé B" sur la qualité, le pH, la concentration de HC1 et l'activité de pepsine du suc gastrique chez des rats dont le pylore est ligaturé . Dose (mg/kg) Nombre de rats soumis à l'essai Volume du suc gastrique, ml pH dB. suc gastrique Concentration de HC1 (mEg/ml) Activité de pepsine (quantité de tyrosine (mg/ml) Composé A 5 4 14,0 ± 2,0 1,42 ± 0,11 0,078 - 0,022 10,14 - 1,04 Composé A 10 5 3,7 - 2,4 1,81 ± 0,73 0,078 11,31 - 2,56 Composé B 5 3 11,0 ± 3,5 1,50 ± 0,20 0,081 ± 0,015 9,27 - 3,48 Composé B 10 1 - - - - Témoin I - 5 13,9 ± 2,1 1,50 ± 0,22 0,065 - 0,018 8,84 t 1,20 Témoin II — 4 12,1 ± 1,6 1,50 ± 0,18 0,085 9,88 ± 1,24 I-* O 4> l-i O ui f\> h* h* Ul VO ro i-i 71 40410 6 2113921 D'après les résultats indiqués sur les Tableaux 1 et 2, on voit que le Composé A (bromure de para-phénoxybenzyl-tri-(bêta-propyloxyloxy-éthyl-ammonium) a une excellente action anti-ulcère par rapport au Composé B, cependant que le Composé A influence 5 à peine le pH, la concentration de l'acide chlorhydrique et l'activité de pepsine du suc gastrique . Essai sur 1'action inhibitrice de la sécrétion du suc gastrique de la muqueuse gastrique de grenouille et essai sur l'effet anti-cholinergique de l'intestin grêle isolé de rat . 10 On effectue un essai portant sur l'action inhibitrice de sécrétion du suc gastrique de la muqueuse gastrique suivant la méthode de C.A.M. Hogben (Américan Journal of Physiology, Volume lbO, page 641 (1955) ). Il a été confirmé , par suite , que l'administration de composés typiques de la présente invention , 15 c'est-à-dire l'iodure de n-butyl-tri-(bêta-propyloxyéthyl)ammo-nium et le bromure de p-méthoxy-benzylfSri-(bêta-propyloxyéthyl) ammonium, chacun en une quantité de 500 y >inhibent la sécrétion du suc gastrique de la muqueuse stomacale d'une grenouille ayant reçu 10 ]f de tétragastrine . Dans l'essai pharmacologique utilisant 20 des intestins grêles isolés de rats. , l'administration des deux composés ci-dessus selon la présente invention chacun en une quantité de 100 %, ne présente aucun effet anti-cholinergique contre 1 ' administration de 1 d1 acétylcholine . On sait que les substanoes anti-cholinergiques utilisées 25 jusqu'à présent comme agents anti-ulcère présentent des effets secondaires tels que la constipation et une sécheresse de la bouche . En conséquence, on comprendra ais#*ent que les composés de la présente invention sont efficaces et utiles cobbb6 agents anti-ulcère . 30 Toxicité algue (Souris DD mâles ayant un poids corporel de 19 -2sg) Bromure de p-phénexybenzyl-tri-(bêta-propyloxyéthyl)ammonium: DL^0 (p.o.)= 840 mg/kg (1344 -600 mg/kg) DL^q (i.p.) = 19 mg/kg (20,8 - 17,3 mg/kg) Bromure de 2-naphtylméthyl-tri-(bêta-propyloxyéthyl)ammoniumî 35 DL50 (p.o.) = 515 mg/kg (609- 430 mg/kg) DL^ (i.p.) = 3« mg/kg (46,7 - 30,b mg/kg). Les nouveaux sels quaternaires de tri-(bêta-propyléthoxyéthyl) aminés de la présente invention peuvent être préparés en faisant réagir la tri-(bêta-propyloxyéthyl)aminé de formule II précitée 40 avec au moins une quantité équivalente d'un composé halogéné de 71 40410 7 2113921 formule (III) précitée dans un solvant inerte à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel . Comme solvants inertes, on préfère l'acétone et les alcools inférieurs tels que l'alcool éthylique . 5 A la fin de la réaction, on peut isoler le produit par des procédés classiques , par exemple en enlevant le solvant par distillation . Le prpcédé de synthèse des composés de la présente invention sera décrit en détail ci-après en se référant aux Exemples . 10 EXEMPLE 1 Synthèse du bromure de cinnamyl-tri-(bêta- propyloxyéthyl)aminé A une solution de 20 g de tri-(bêta-propyloxyéthyl)aminé dans 70 ml d'alcool éthylique, on ajoute 14,3 g de bromure de cinna -myle ,et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures . On 15 chasse par distillation l'alcool éthylique, et on lave le résidu avec de l'éther diéthylique pour obtenir 13,5 g de cristaux bruts. On recristallise les cristaux bruts dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir 11,5 g de bromure de cinnamyl-tri-(bêta-propyloxyéthyl) ammonium fondant entre 119 et 120°C .Le rendement est de 33# . 20 Les résultats de l'analyse élémentaire du produit sont, pour C24H42°3'NBr * Calculé: C=6l,00 ; H = b*o6, N = 2,96 Trouvé: C =61,03; H = 9,03 ; N = 3,09. EXEMPLE 2 25 Synthèse du bromure de 2-naphtylméthyl-tri-(bêta-propyloxyéthyl). ammonium. A une solution de 25 g de tri-(bêta-propyloxyéthyl)amine dans 150 ml d'alcool éthylique, on ajoute 20 g de bêta-bromo-éthylnaphtalène, et on chauffe le mélange au reflux pendant 4 30 heures .A la fin de la réaction, on chasse l'alcool éthylique par distillation et on recristallise le résidu par addition de n-hexane; puis on lave à l'éther diéthylique pour obtenir 37 g de cristaux bruts .On recristallise les cristaux bruts dans un mélange d'acétone et d'éther isopropylique pour obtenir 27 g de 35 bromure de bêta-naphtylméthyl-tri-(bêta-propyloxyéthyl)ammonium fondant à 110°C .Le rendement est de 60%. Les résultats de l'analyse élémentaire du produit, pour C2gH^20^NBr, sont les suivants : Calculé : C = 62,b9 ; H = 8,53; N = 2,«2 Trouvé : C = 62,b4; H = 8,54; N = 2,90 71 40410 2113921 EXEMPLE 3 Synthèse du bromure de p-phénoxybenzyl-tri-(bêta-propyloxyéthyl)ar monium. A une solution de 30 g de tri-(bêta-propyloxyéthyl) aminé dans 180 ml d1alcool éthylique, on ajoute 20 g de bromure de p-phénoxybenzyle, et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. Ensuite, on chasse l'alcool éthylique par distillation et on lave le résidu avec de l'éther diéthylique. On recristallise les cristaux bruts résultants dans un mélange d'alcool éthylique et d'acétate d'éthyle pour obtenir 27 g de bromure de p-phénoxy-benzyl-tri-(bêta- propyloxyéthyl)ammonium. le rendement est de 46^ et le produit a un point de fusion de 133,4°C. Les résultats de l'analyse élémentaire du produit sont, pour C^H^O^NBr : Calculé : C = 62,44 ; H = 8,23 ; N =2,60 Trouvé : C = 62,43 ; H = 8,19; N = 2,51 EXEMPLES 4 à 19 On fait réagir la tri- (bêta-propyléthoxyéthy^amine de formule (II) ei-dessus avec divers composés de formule (III) ci-dessus de la même manière que décrit dans 1'EXEMPLE 1. Les composés obtenus sont indiqués sur le TABLEAU 3 . TABLEAU 5 TABLEAU 3 ( suite ) •CH - Br c23h42°4nbr 476,51 57.97 57,85 8.89 "8^5" 2.94 3,07 97;°c. V» O 4> 1-^ O W-( va2" Br. c24h44°4nbr 490,537 58.76 58,78" 9 4 04 8,92 2.85 2,92 99 - 100°c. C3H7O-/ XV CH„ - Br c25ha6°4hbr 504?57 59,51 59^40 9,19 9 j 13 2,77 2,90 92 - 93°c. c4h9 Br C2 W1 518^59 60,22 60^19 9,33 9,24 2,70 2,77 97 - 98°c. 0>-ch2o^,ch2- Br c29h46°4nbr 552^6 63,03 62?90 8.39 8;32 2,53 2^55 110 - 111°c. h o Br c26h42°3nbr 496j55 62.89 63,06 8,53 8,12 2,82 3,10 90°c. ch„ CH, Br c24h44ô3nbl- -ch« - 47 hj 53 60.74 60^35 9.35 9,11 '3 / 2.96 3 j 00 119°c. ro i~* ui vo ro 71 40410 ii 2113921 Les composés de la présente invention sont formulés sous la forme d'une suspension par injection , de comprimés, de pilules, enrobées de sucre , de comprimés dragéifiés , de poudres, de capsules, etc .. 5 - Ces formulations et préparations contenant les composés de la présente invention peuvent être obtenues par des procédés classiques .Une dose quotidienne de 300 à 3000 mg d'ingrédient actif est,préférable pour l'administration par voie orale et une dose de 50 à 500 mg est préférable pour l'administration par 10 voie parentérale . On va décrire maintenant en détail à titre non limitatif des exemples de formulations contenant les composés de la présente invention . EXEMPLE 20 15 Préparation d'une suspension pour injection sous-cutanée Bromure de p-phénoxybenzyl-tri-(bêta-propyloxyéthyl)ammo- nium 50,0 g "Tween 80" 10,0 g Carboxyméthyl-cellulose sodique 10,0 g 20 Eau distillée jusqu'à 1,0 litre A un mélange de 50,0 g de bromure de p-phénrxybenzyl-tri-(bêta-propyloxyéthyl)ammonium et de 10 g de "Tween 80" , on ajoute 300 ml d'eau distillée, et on malaxaënergiquement pour former un mélange homogène .On ajoute une solution de 10 g de 25 carboxyméthylcellulose sodique dans 300 ml d'eau distillée sous-agitation au mélange malaxé. On ajoute de l'eau distillée au mélange obtenu en une quantité suffisante pour compléter à 1 litre. On verse la suspension dans 1000 ampoules .Chaque ampoule contient 50 mg/ml du composé selon la présente invention. 30 EXEMPLE 21 Préparation de comprimés Bromure de p-phénoxybenzyl-tri-(bêta- propyloxyéthyl) ammonium 50,0 g Lactose 58,5 g Cellulose microcristàlline 35,0 g Amidon hydroxypropylé 25,0 g Stéarate de magnésium ... 1,5 g à. 71 40410 2113921 On mélange bien le bromure de p-phénoxyéthyl-tri-(bêta-propyloxyéthyl) ammonium, la lactose, la cellulose microcristalline , l'amidon hydroxypropylé et le stéarate de magnésium pour obtenir un mélange homogène . On comprime le mélange pour former 5 des comprimés pesant chacun 170 mg en utilisant un poinçon plat de b mm de diamètre .Chaque comprimé contient 50 g du composé selon l'invention . EXEMPLE 22 Préparation de capsules 10 Bromure de 2-naphtylméthyl-tri-(bêta- propyloxyéthyl )ammonium 50,0 g Lactose 218,5 g Stéarate de calcium 1,5 g On mélange bien les composants ci-dessus pour former un mé- 15 lange homogène.On en remplit 1000 capsules de gélatine .Chaque capsule contient 50 g du composé selon la présente invention . 71 koklo 2113921 revendications 1-Sels quaternaires de dérivés de tri-(bêta-propyloxyéthyl) aminé, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale: r-n+-(ch2ch2och2ch2ch5)3x' (i) 5 dans laquelle R est un groupe alkyle ; aralkyle excepté benzyle ; cyclohexylalkyle; benzyle substitué par des groupes hydroxyle , alkoxy, phénoxy ou benzyloxy ; benzyle substitué par au moins deux groupes alkyle inférieurs; cinnamyle; phénacyle ; phénoxyalkyle; ou naphtylméthyle ; et X est un atome d'halogène. 2-Composés suivant la revendication 1,caractérisés en ce que R est un groupe alkyle de 1 à 10 atomes de carbone . 3-Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que //~N\ R est un radical de formule (' -)-(ch2)où n est un nombre entier de 2 à 5. . 15 4-Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R est un radie a 1 de formule dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 5. 5-Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R est un groupe hydroxybenzyle; un groupe benzyle substitué par 20 un groupe alkoxy inférieur; un groupe phénoxybenzyle ; un groupe benzyloxybenzyle ; un groupe benzyle substitué par au moins deux groupes alkyle inférieur de formule CHj(CHg)n- où n est égal à zéro ou est un nombre entier de 1 à 3; un groupe cinnamyle; un groupe phénacyle ; un radical de formule H y-0(CH2)n- où n es.t. 25 un nombre entier de 2 à 5 ouun groupe naphtylméthyle 6- Le bromure de para-phénoxybenzyl-tri-(bêta-propyloxyéthyl) ammonium. 7-Le bromure de 2-naphtylméthyl-tri-(bêta-propyloxyéthyl) ammonium . 30 b-Le bromure de cinnamyl-tri-(bêta-propyloxyéthyl)ammonium. 9-L'iodure de n-butyl-tri-(bêta-propyloxyéthyl)ammonium . 10-Le bromure de para-méthoxybenzyl-tri-(bêta-propyloxyéthyl)-ammonium. 11-Procédé de préparation des sels quaternaires de dérivés 35 de tri-(bêta-propyloxyéthyl)amine suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une tri-(bêta-propyloxyéthyl) aminé de formule générale : N- (ci^ciyx^ci^ci^ )3 71 40410 2113921 avec un composé halogéné de formule générale : RX où R et X ont la signification donnée dans la revendication 1. 12-Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient à titre d'ingrédient actif un sel quaternaire d'un dérivé de tri-(bêta-propyloxyéthyl)amine suivant l'une quelconque des revendication» 1 à 10.