Brevet FR2115304A1 — publié le 19720707

La présente invention concerne certains cyclobutanes utiles comme anesthésiques, leur procédé de préparation et les compositions anesthésiques les contenant. Dans la recherche dranesthésiquespar inhalation sûrs et efficaces, qui a commencé par l'introduction du chloroforme dans le milieu du siècle dernier, un nombre étonnamment petit de composés se sont qualifiés pour ce rôle capital mais délicat. Cet échec provient en partie et des propriétés chimiques et physiologiques et du comportement imprévisibles de composés plausibles, tels que les halogénoalcanes inférieurs,ainsi que de L méconnaissance du mode d'action des anesthésiques en général.Bien que certains paramètres superficiels entrent en jeu pour évaluer quelques-unes des propriétés nécessaires d'un bon anesthésique par inhalation, par exemple un certain coefficient de distribution huile-eau et l'influence négative du fluor par opposition à celle du chlore, la découverte dtun anesthésique utile reste au-delà du cadre de la recherche de routine à la fois du chimiste et du physiologiste. Par exemple, tandis que le cyclopropane est reconnu comme un anesthésique efficace, bien qu'inflammable, un de ses homolugues supérieurs insolubles dans l'eau, le cyclopentane est sans utIlisation médicale.Quant auxcyclobutanes,une étude récente (Larsen Fluorine Chemistry Reviews, 1969, 3, p. 1 et 34) se borne à constater que, sur trois cyclobutanes fluorés voisins, ltun possède des propriétés anesthésiques (dihydro-1,2 hexafluoro) tandis que les autres sont toxique (dichloro-l,2 hexafluoro) et inactif (octafluoro) respectivement. La demanderesse a découvert selon l'invention que les cyclobutanes de formule générale dans laquelle X représente un atome de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe méthyle et Y représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe trifluorométhyle, X étant un atome de chlore ou un groupe méthyle lorsque Y est un atome de brome, X étant un atome de fluor ou de chlore lorsque Y est un atome de chlore et X étant autre que le brome lorsque Y est un atome de fluor, ont des propriétés d'anesthésiques par inhalation et ne provoquent pas des convulsions et la mort, lorsqu'on les administre à des concentrations comprises dans la gamme utile du point de vue anesthésique. Les composés de formule générale I, dans laqueUe X est un atome de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe méthyle et Y un atome d'hydrogène de chlore ou de brome ou un groupe trifluorométhyle, X étant un atome de chlore ou un groupe méthyle lorsque Y est un atome de brome, X étant un atome de fluor ou de chlore lorsque Y est un atome de chlore et Y étant différent de l'hydrogène lorsque X est un atome de chlore,sont des composés nouveaux. On prépare les cyclobutanes de l'invention a) par réaction d'un composé de formule générale XHC=CHY avec le difluoro-l,l éthylène ou b) par réaction d'un composé de formule générale XHC-CH2 avec un composé de formule générale YFC=CF2. On peut mettre en oeuvre la réaction selon Coffman et coll., J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, p. 490. Avantageusement, on chauffe les composés éthyléniques dans un autoclave à une température appropriée, par exemple environ 2000 C, pendant environ 7 h sous pression autogène. Lorsque la réaction est terminée, on refroidit l'autoclave et on élimine les substances gazeuses à travers un piège froid. On distille le résidu et on le prépare par chromatographie en phase vapeur à l'échelle préparative ou par d'autres techniques appropriées. On obtient de cette manière des composés de pureté suffisamment élevée pour l'utilisation comme anesthésiques. Les composés éthyléniques appropriés pour l'utilisation dans le procédé sont énumérés dans le tableau I ci-après,avec quelques-unes des propriétés physiques des produits. La structure cyclique ainsi que le nombre et le type de substituants sur le cycle sont confirmés par les spectres de RNN. TABLEAU I Composé Réactifs Densité Point (d4) d'ébullition I chloro-l trifluoro- F3C.CF=CH2 + méthyl-2 trifluoro- chlorure de 1,52521 88 C 2,3,3 cyclobutane vinyle II bromo-l trifluoro- F3C.CF=CF2 + (a) 1,79022 103 C méthyl-2 trifluoro- bromure de (b) 1,80221 106,5 C 2,3,3 cyclobutane vinyle III methyl-l trifluoro- F3C.CF=CF2 + méthyl-2 trifluoro- propylène 1,31924 80 C 2,3,3 cyclobutane IV tétrafluoro-1,2,3,3 F3C.CF=CF2 + trifluorométhyl-2 fluorure de 1,50521 68 C cyclobutane vinyle V dichloro-1,4 ClFC=CF2 + 1,5 + 20 (a) 104 C trifluoro-1,2,2 chlorure de 1,5 + 20 (b) 107 C cyclobutane * vinyle VI chloro-l tétrafluoro- ClFC=CF2 + fluorure 20 1,2,2,4 cyclobutane de vinyle 1,467 800C VII méthyl-l chloro-2 ClFC=CF2 + trifluoro-2,3,3 propylène 1,258221 100 C cyclobutane VIII méthyl-l tétafluoro- F2C=CF2 + 1,196125 69 C 2,2,3,3 cyclobutane propylène IX chloro-1 tétrafluoro- CF2=CF2 + chlorure 1,437 74 C 2,2,3,3 cyclobutane de vinyle X pentafluoro-1,2,2,3,3 CF2=CH2 + fluorure 20 cyclobutane de vinyle 1,44120 50-52 C T A B L E A U I (suite) XI chloro-l trifluoro- CHF=CF2 + chlorure 1,4 + 20 80-82 C 2,3,3 cyclobutane de vinyle XII bromo-l méthyl-2 BrFC=CF2 + 24 5 1130C trifluoro-1,4,4 propylène 1,578 cyclobutane XIII bromo-l chloro.-2 BrFC=CF2 + trifluoro-1,4,4 chlorure de 1,81326 124"C cyclobutane vinyle Dans ce cas, on peut isoler et essayer individuellement les isomères cis- et trans-dichloro. On peut également former le composé V par réaction, en conditions appropriées, du difluoro-l,l éthylène avec le dichloro-1,2 fluoro-l éthylène et le composé VIII par réaction du difluoro-l,l éthylène avec le difluoro-l,l propylène. Les composés anesthésiques du tableau I sont des liquides clairs à la température ambiante. On peut les conserver dans des récipients du type couramment utilisés pour les anesthésiques classiques de point d'ébullition comparable, par exemple, le bromochlorotrifluoroéthane (Halothane) et on peut les admiristrer au moyen des appareils ou machines destinés à vaporiser les anesthésiques liquides et à les mélanger avec l'air, lloxygène ou d'autres combinaisons gazeuses en quantité permettant d'entretenir la respiration. L'invention concerne également l'utilisation des composés en mélange avec des diluants pharmaceutiquement acceptables et des stabilisants tels que le thymol ou en combinaison avec un ou plusieurs des anesthésiques d'inhalation connus par exemple protoxyde d'azote, éther, Halothane, chloroforme et dichloro-2,2 difluoro-l,l méthoxy-l éthane (Méthoxyfluorane). L'invention a également pour objet une composition anesthésique comprenant un composé de formule générale I et un autre composé anesthésique et/ou de l'oxygène en quantité capable d'entretenir la respiration. Elles peuvent contenir 0,1-15 % en volume du composé de formule générale I les teneurs inférieures donnent une anesthésie légère et les teneurs supérieures donnent une anesthésie profonde. On met en évidence les effets physiologiques des composés chez les souris en utilisant un essai normalisé d'évaluation des anesthésiques par inhalation semblable à celui décrit par Robbins, dans Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1946, 86, p. 197. Dans cet essai, on soumet des souris aux composés pendant 10 mn dans un tambour tournant. On observe ensuite le réflexe au pincement, le réflexe cornéen et le retour du réflexe de redressement. On utilise au moins 4 doses pour déterminer la concentration minimale nécessaire pour anesthésier 50 % des souris (CA50) et la concentration minimale nécessaire pour en tuer 50 % (CL50). On calcule ensuite à partir de ces concentrations minimales l'indice anesthésique lA. Les valeurs obtenues sont indiquées dans le tableau II ci-après. T A B L E A U II Composé CA50 CL50 IA (% volume) I 0,75 % 3,0 % 4 + Il 0,5 % 1,5 % 3 + 0,5 % 1% 2 + III 1,5 % 5-7 % 3 + IV 4 % 5 % 1 + V (a) 0,2 % 0,8 % 4 (b) 0,2 % 1,2 % 6 VI 0,5 % 3-3,5 % 6 + VII 0,5-1 % 2 % 2 + VIII 3 % 6-7 % 2 + IX 0,5 % 2,5 % 5 X 37 6% 2+ XI 0,75-1 7 4 + 7 4 + XII 0,5-1 % # 1,5-1,75 % 1,5 + XIII 0,2 % 0,5 % 2,5 + t Lorsque deux pourcentages sont indiqués, la concentration réelle de la vapeur est comprise entre ces deux valeurs. Les résultats montrant que les composés sont des anesthésiques puissants ayant des marges de sécurité différentes. Ils sont tous capables de provoquer un état d'anesthésie chez les animaux respirant dans l'air, état qui peut cesser pourvu que les concentrations létales (CL50) des vapeurs anesthésiques ne soient pas atteintes. D'autres cyclobutanes voisins utiles comme anesthésiques font l'objet des demandes de brevet français intitulles"Nouveaux cyclobutanes halogénés utiles comme anesthésiques et leur procédé de préparation""Nouveaux halogénobutanes anesthésiques et leur préparatiod'et'Nouveaux anesthésiques dérivés du trifluoro-1,2,2 cyclobutane et leur préparation'5, déposées ce jour au nom de la demanderesse respectivement sous les numéros 71-41575, 71-41576 et 71-4I574 Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1. On chauffe 137 g de trifluorométhyltrifluoroéthylène et 34 g de fluoroéthylène dans un autoclave pendant 14 h à 260"C sous pression autogène en présence de tertiobutyl-4 pyrocatéchol pour obtenir le tétrafluoro-1,2,3,3 trifluorométhyl-2 cyclobutane. Rendement 5,8 7. EXEMPLE 2. On chauffe 62 g de propylène et 160 g de bromotrifluoroéthylène dans un autoclave pendant 7 h à 1770C sous pression autogène en présence de 1 g de tertiobutyl-4 pyrocatéchol pour obtenir Ie bromo-l méthyl-2 trifluoro1,4,4 cyclobutane. Rendement 25 7. EXEMPLE 3. On chauffe 81 g de bromotrifluoroéthylène et 59 g de chloroéthylène dans un autoclave pendant 15 h à 208-230"C sous pression autogène pour obtenir le bromo-l chlore2 trifluoro-1,454 cyclobutane. Rendement 38,8 Z. EXEMPLE 4. On chauffe 116 g dthexafluoropropylène et 77 g de chloroéthylène dans un autoclave pendant 24 h à 249"C sous pression autogène en présence de 1 g de tertiobutyl-4 pyrocatéchol pour obtenir le chloro-l trifluorométhyl-2 trifluoro-2,3,3 cyclobutane. Rendement 26,2 7. EXEMPLE 5. On chauffe 114 g d'hexafluoropropylène et 81 g de bromoéthylène dans un autoclave pendant ll h à 2380C sous pression autogène en présence de 1 g de tertiobutyl-4 pyrocatéchol pour obtenir le bromo-l trifluorométhyl-2 trifluoro-2,3,3 cyclobutane. Rendement 27,8 7. EXEMPLE 6. On chauffe 150 g d'hexafluoropropylène et 52 g de propylène dans un autoclave pendant 27 h 1/2 à 227"C sous pression autogène en présence de 1 g de tertiobutyl-4 pyrocatéchol pour obtenir le méthyl-l trifluorométhyl-2 trifluoro-2,3,3 cyclobutane. Rendement 26,6 %. EXEMPLE 7. On chauffe 128 g de chlorotrifluoroéthylène et 91 g de chloroéthylène dans un autoclave pendant 7 h à 183"C sous pression autogène en présence de 1 g de tertiobutyl-4 pyrocatéchol pour obtenir le dichloro-1,4 trifluoro-1,2,2 cyclobutane. EXEMPLE 8. On chauffe 58 g de fluoroéthylène et 90 g de chlorotrifluoroéthylène dans un autoclave pendant 14 h à 154"C sous pression autogène en présence de 1 g de tertiobutyl-4 pyrocatéchol pour obtenir le chloro-l tétrafluoro-1,2,2,4 cyclobutane. EXEMPLE 9. Compositions anesthésiques. Des compositions anesthésiques appropriées pour l'utilisation pratique contiennent les concentrations suivantes du composé de formule générale (I) ci-dessus Composé Concentration en volume I 0,4-8 Il (a) 0,3-3 (b) 0,3-3 III 0,5-10 IV 1-10 V (a) 0,2-2 (b) 0,1-1,5 VI 0,5-4 VII 0,1-2 VIII 0,2-10 IX 0,2-4 X 1-15 XI 0,25-0,5 XII 0,1-2,5 XIII 0,1-1 REVENDICATIONS 1. Nouveauxdérivésdu cyclobutane caractérisésen ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle X est un atome de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe méthyle et Y est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un groupe trifluorométhyle, avec les conditions supplémentaires que X est un atome de chlore ou un groupe méthyle lorsque Y est un atome de brome, X est un atome de fluor ou de chlore lorsque Y est un atome de chlore et Y est différent de lthydrogène lorsque X est un atome de chlore. 2. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que lwon fait réagir un composé de formule générale XHC=CFY dans laquelle X et Y sont tels que définis à la revendication 1 avec le difluoro1,1 éthylène. 3. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale XHC=CH2 avec un composé de formule générale YFC=CF2 dans lesquelles X et Y sont tels que définis à la revendication 1. 4. Nouveaux anesthésiques de la série des halogénocyclobutanes, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle X est un atome de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe méthyle et Y est un atome dthydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe trifluorométhyle, avec les conditions supplémentaires que X est un atome de chlore ou un groupe méthyle lorsque Y est un atome de brome, X est un atome de fluor ou de chlore lorsque Y est un atome de chlore et X est différent du brome lorsque Y est un atome de fluor. 5. Compositions anesthésiques caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé selon la revendication 4, éventuellement associées avec un autre composé anesthésique et/ou l'oxygène. 6. Composés de formule générale I caractérisé en ce qu'on les prépare par un procédé selon la revendication 2 ou 3.