Brevet FR2132195A1 — publié le 19721117

la présente invention concerne des diamino-acétates substitués de 1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phényl-2H-1,4-benzo-diazépine-2-one doués d'activité pharmacologiquefâont la structure chimique peut être représentée schématiquement par la formule I î iT^l O-COCH0N- \ o ' E (I) •j [dans laquelle R est choisi entre des groupes alkyle infé- 2 rieurs et aralkyle inférieurs ; E. est choisi entre des groupes di(alkyle inférieur)-aminoalkyle inférieurs et diaryl-(alkyle inférieur)-aminoalkyle inférieurs; R^ et 10 R peuvent former un radical répondant a l'une des formules suivantes : E4 N-E4 et CH-E5 ( dansjle squelie s R^ est choisi entre un groupe alkyle inférieur, aryle, hydroxyalkyle inférieur, aralkyle inférieur et (alkoxy inférieur)-alkyle inférieur ; R~* est 15 choisi entre des groupes (alkyle inférieur)-amino et pipéridino ; COPY 72 11084 2 2132195 n est iin nombre entier égal à 3-5 î m est un nombre entier égal à 1 ou 2 ; r est un nombre entier égal à 2 ou 3 ; _s est un nombre entier égal à 0-6 ; t est un nombre entier égal à 0-6 ; à condition que la somme de s et t soit égale à rz 5 3, 4, 5 ou 6); R est choisi entre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, arylalkyle inférieur et (alkoxy inférieur)alkyle inférieur ; X est choisi entre un halogène, un groupe cyan.o, un groupe trifluorométhyle, nitro ou (alkyle inférieur)-thio ; T est choisi entre un atome d'hydrogène, 10 un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, nitro et (alkyle inférieur)-thio] ; et leurs sels acceptables du • point de vue pharmaceutique, les formes hydratées de la formule I entrent .également dans le cadre de lrinvention, les formes anhydres et les diverses formes hydratées de chaque 15 composé étant faciles à préparer par déshydratation du produit initialement formé. l'expression "alkyle inférieur" est utilisée dans le présent mémoire pour désigner des groupes hydrocarbonés à chaîne droite et à chaîne ramifiée, qui contiennent environ 20 1 à 6 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, iso-propyle, n-propyle, n-butyle, n-hexyle, etc. l'expression "alkoxy inférieur" est utilisée pour désigner des groupes ; hydrocarbyloxy qui contiennent 1 à environ 6 atomes de carbone, - par exemple méthoxy, éthoxy, n-propoxy, n-butoxy, n-pentoxy, ■ 25 etc. les, termes "halogéno" et "halogène" sont utilisés pour | désigner des atomes choisis entre le chlore, le fluor, le brome et l'iode, le terme "aryle" et le préfixe "ar~" sont utilisés pour désigner des radicaux hydrocarbonés aromatiques - monovalents contenant 6 à 10 atomes de carbone, par exemple • 30 phényle, tolyle et naphtyle. l'expression "sels d'addition ï d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique" est utilisée ? pour désigner des sels d*addition d'acides non toxiques, qui peuvent être formés avec des acides organiques: et minéraux tels que les'acides chlorhydrique, bromhydriquë, sulfurique, 35 phosphorique, méthanesuifonique, nitrique, para-toluènesulfonique, acétique, citrique, maléique-, euecinique, etc. les composés de lrinvention peuvent être.préparés d'après l 72 11084 3 2132195 le schéma réactionnel suivant : XI" ococh2z + 2HNv j Rc III 10 12 3 , ■ , dans lequel R , R , R , X et Y ont les définitions données ci-dessus, et Z est choisi entre le chlore, le brome et l'iode. les composés de l'invention sont préparés par combinaison d'une quantité molaire de 1'halogénacétate de 1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2~one approprié, avec deux à trois moles de la diamine convenablement substituée, dans un solvant organique inerte qui est capable de dissoudre les corps réaetionnels. les exemples de solvants convenables comprennent le xylène, le benzène, le toluène et le tétrahydrofuranne. la réaction est,.de préférencer conduite à 25--80°C pendant environ 0,5 à environ 24 heures. 72 11084 4 2132195 On évapore le solvant de la réaction et on dissout le résidu dans un solvant organique non miscible à l'eau, puis on l'extrait avec de l'eau. On sépare la phase organique, on la sèche, on la con-5 centre et on l'ajoute à une solution, sous agitation énergique, de l'acide fort approprié, acceptable du point de vue pharmaceutique, dans l'éther. Les composés de l'invention peuvent être filtrés et. recristallisés dans le solvant approprié. Les composés de l'invention sont, du point de vue 10 physiologique, des substances qui réduisent l'activité du système nerveux central. Dans l'estimationjpharmacologiquè de l'activité biologique,des composés de l'invention, on recherche les effets in vivo de la façon suivante : les composés expérimen-15 tés sont administrés par voie orale ou intrapéritonéale à trois souris (14 à 24 g) à des doses de 0,04 à 400 mg par kg de poids corporel de l'hôte. On observe les animaux pendant un minimum de deux heures pour noter les signes de stimulation générale (c'est-à-dire l'augmentation de l'activité 20 motrice spontanée, l'hyperactivité par stimulation tactile, le clonisme), la dépression générale (c'est-à-dire la réduction de l'activité motrice spontanée et de la respiration) et l'activité autonome (c'est-à-dire myosis, mydriase, diarrhée). Les composés de la présente invention exercent orne 25 dépression du système nerveux central à des doses égales et inférieures à 4,0 mg par kg de poids corporel par voie orale, chez l'hôte indiqué ci-dessus. Par conséquent, les composés de l'invention sont intéressants comme composés à activité physiologique en pharmacologie expérimentale et 30 comparée, et ils présentent un intérêt pour le traitement de mammifères, par exemple de souris, de rats, etc., qui sont sensibles au traitement avec des agents réduisant l'activité du système nerveux central. En particulier, les composés peuvent être administrés pour exercer un effet 35 calmant sur les mammifères. Il est particulièrement important de constater que les composés de l'invention sont solubles dans l'eau. Cette pro 72 11084 5 2132195 priété revêt -une importance spéciale dans la préparation de formulations actives nécessitant un véhicule liquide, pour l'administration par voie orale ou par voie parentérale, lorsque l'utilisation d'un médicament solide n'est pas 5 réalisable ou est contre-indiquée,par exemple dans une médication pré-opératoire pour laquelle la présence de substance active dans les voies digestives doit être évitée, ou bien lorsqu'un patient est incapable d'avaler une pilule ou d'ingérer une formulation solide, comme c'est le cas de 10 malades atteints de delirium tremens. Lorsque les composés de la présente invention sont utilisés comme indiqué ci-dessus, on peut les administrer seuls ou en combinaison avec des véhicules acceptables du point de vue pharmacologique, dont on détermine la pro-15 portion d'après la voie choisie d'administration et la pratique pharmaceutique normale. Par exemple, on peut les administrer par voie orale sous la forme de comprimés ou de capsules avec des additifs classiques tels que des agents aromatiques, des diluants, des lubrifiants, des agents 20 de désintégration ou des liants, selon les conditions requises. On peut les administrer par voie orale sous la forme d'une solution ou les injecter par voie parentérale. Pour l'administration par voie parentérale, on peut les utiliser sous la forme d'une solution stérile contenant 25 d'autres corps dissous, par exemple une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose pour rendre la solution isotonique. Il est très avantageux de préparer le composé sous la forme d'une poudre sèche dans un récipient convenable, de manière à pouvoir l'additionner d'un véhicule aqueux 30 convenable avant l'administration. . Exemple de formulation convenable pour comprimés : Dichlorhydrate dihydraté de 4-méthyl-1-pipérazine-acétate de 7-chloro-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-hydroxy- 2II-1 ,4-benzodiazépine-2-one .- 5 Mg 35 Cellulose microcristalline, II.I1. 20 . mg Stéarate de magnésium U.S.P. 0,25 mg Lactose, U.S.P 74.75 mg Poids total d'un comprimé ....... 100 mg 72 11084 6 iî32195 Exemple de formulation injectable pouvant être reconstituée : 1. Dichlorhydrate dihydraté de 4-méthyl- 1-pipérazine-acétate de 7-chloro-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-3--hydroxy-2H-5 1,4-benzodiazépine-2-one . 5 mg (contenu avec 95 mg de lactose dans une ampoule scellée en verre) 2. Véhicule : eau-stérilisée pour injectables, 5 ml contenant de l'alcdol benzylique (1 $) 10 et un tampon d'acétate de sodium et d'acide acétique (0,6 $). En général, la forme posologique unitaire contient 0,5 à 35 mg de l'ingrédient actif, le reste de la formulation étant constitué par des adjuvants connus. Pour le traitement 15 de sujets humains, on considère que des doses d'un à dix milligrammes, et ordinairement des doses de cinq milligrammes de composés actifs de l'invention, sont très désirables du point de vue de la présentation unifoime, pour une administration contrôlée. 20 L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif : Exemple 1 Chloracétate de 7-chloro-5-(o-chlorophényl)-1.3-dihydro-3-hydroxy-2H-1,4-benzodiazépine.-2-one 25 On chauffe en agitant à 100-110° pendant 2,5 heures un mélange de 16 g (0,0'5 mole) de 4-oxyde de 7-chloro-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one et de 25 g (0,145 mole) d'anhydride chloracétique. On ajoute ensuite de l'éther et on agite le mélange pendant 10 minutes. 30 On filtre la substance solide (14,7 g, rendement de 75 i°), on la lave à l'éther et on la recristallise dans un mélange de dichlorométhane et d'éther ; les cristaux fondent à 232-234° j spectre de résonance magnétique nucléaire (DMSQ-D6) ppm (6) ; 4,72 (s, 2) ; 6,10 (s, 1) ; 7,17 (d, 1) î 35 7,4-8 (m, 6). Analyse : Calculé pour C^H^ Cl^F^O^ : Trouvé : C io H fo M fo 51,35 2,79 7,05 51,26 2,83 " 6,94 72 11084 7 2132195 En suivant le mode opératoire du paragraphe précédent, on fait réagir le 4-oxyde de 7-chloro-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one avec l'anhydride chloracétique pour obtenir le chloracétate de 7-chloro-1,3-dihydro-3-5 hydroxy~5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. Exemple 2 Chloracétate de 7-chloro-5-(o-ohlorophényl)-1,3-dihydro-3-hydroxy-1-méthyl-2H-1.4-benzodiazépine~2-one On prépare ce composé en suivant le mode opératoire 10 décrit dans l'exemple 1, à partir de 4-oxyde de 7-chloro-5-(o-chlorophényl)-l,3-dihydro-1-méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one (6,7 g, 0,02 mole) et d'anhydride chloracétique {12 g, 0,07 mole). le produit obtenu (6,8 g, rendement de 82,6 fo) a un point de fusion de 172-174° î spectre de résonance 15 magnétique nucléaire (DCCl^), ppm (ô) ; 3,51 (s, 3) î 4,41 (s, 2) ; 6,15 (s,1) ; 7,19 (d,1) ; 7,4-8 (m, 6). Analyse : C & E f* N 01 f* . Calculé pour ^gH^ITCl^ : 52,52 3,18 6,80 25,84 Trouvé : 52,27 3,37 6,61 25,72 20 Exemple 3 Chloracétate de 7-chloro-5~(o-ohlorophény3)-1.3-dihydro-3-hydroxy-1-méthyl-2H-1» 4-benzodiazépine-2-one On ajoute 3,39 g (0,03 mole) de chlorure de chloracétyle à une solution de 10 g (0,03 mole) de 7-chloro-25 5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-hydrosy-1-méthyl-2H-î,4-benzodiazépine-2-one et de 3,66 g (0,03 mole) de 4-diméthyl-aminopyridine dans 200 ml -de tétrahydrofuranne. TJn précipité très dense se forme instantanément. Après agitation pendant 10 minutes, on ne peut pas déceler de traces de 7-chloro-5-30 (o-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-hydroxy-1-méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one par chromatographie en couche mince (plaques de silice, avec l'éther comme éluant). On sépare le précipité par filtration et on soumet le filtrat à une évaporation instantanée pour obtenir une huile qui cris-35 tallise par addition d'éther. On obtient 12,1 g de composé (rendement de 99 ?')• le point de fusion, le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire de ce produit 72 11084 8 2132195 sont identiques à ceux qui ont été décrits ci-dessus dans l'exemple 2. En suivant/mode opératoire de l'exemple précédent, on fait réagir la 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy~1-méthyl-5 5-phényl-2H~1,4-benzodiazépine-2-one avec le chlorure de chloracétyle pour obtenir le chloracétate correspondant. Exemple 4 Dichlorhydrate dihydraté de"4-méthy1-1-pipérazine-acétate de 7-ohloro~5-(o-ohlorophényl)-1.3-dihydro-3-hydroxy-2H-1.4-10 benzodiazépine-2-one On agite pendant 16 minutes à la température ambiante une solution du composé préparé dans l'exemple 1 (3 g, 7,5 moles) et de 3 ml de N-méthylpipérazine dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On chasse le solvant par 15 évaporation instantanée et après avoir dissous le résidu dans du dichlorométhane, on le lave plusieurs fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On déshydrate la phase organique et on la concentre à un volume total de 5 ml, qu'on ajoute ensuite à une solution, 20 sous agitation énergique, de gaz chlorhydrique dans l'éther. La substance solide obtenue est recristallisée dans un mélange de méthanol et d'éther ; on en recueille 1,5 g (rendement de 35 i°) fondant à 202-204° en se décomposant ; spectre nmr (DMSO-Dg),- ppm (ô) : 2,80 (s,3) ; 3,40 (large 25 singulet, 8) ; 4,23 (s,2) ; 5,98 (s, 1) -, 6,96 (d, 1) ; 7,2-7,8 (m, 6). Analyse : C io H fo -E Calculé pour C^H^Cl^^O^. 30 2HC1.2H20 : 46,33 4,95 9,82 6,32 Trouvé : 46,11 .4,34 9,85 6,40 Le dichlorhydrate est soluble dans l'eau jusqu'à environ 30 mg par ml à la température ambiante (25°C). Exemple 5 35 Dichlorhydrate sesquihydraté de 4-méthy1-1-pipérazine-acétate de 7-chloro-5~(o~chlorophényl)-T.3-dihydro~3-hydroxy-1-méthyl-2H-1.4-benzodiazépine-2-one 72 11084 9 2132195 On prépare ce ^composé cotnme décrit dans l'exemple 4, à partir du composé préparé dans l'exemple 2 (5 g, 0,012 mole) et de N-méthylpipérazine. Le produit obtenu (2,5 g, rendement de 36 ^) se décompose au-dessus de 21.0° ; spectre 5 de résonance magnétique nucléaire (DM80-Dg) ppm (ô) : 2,82 (s,3); 3,43 (large s, 11) ; 4,27 (s,2) ; 6,00 (s,1) ; 7,07 (d,D J 7,4-8 (m,6). Analyse : C f° H f> H" f> Calculé pour,. C^^Hg^Cl^ïf^O^. 10 2HC1.1,5H20 : 48,02 5,08 9,74 Trouvé : 47,88 4,89 9,78 Le dichlorhydrate est soluble dans l'eau dans une proportion atteignant environ 30 mg par ml à la température ambiante (25°C). 15 Exemple 6 Dichlorhydrate dihydraté de IT- (2-diméthyIaminoéthyl) -E- méthylglycinatede 7-chloro-5-fo-chlorophényl)-1.3-dihydro- 3-hvdroxy-2H-1.4-benzodiazépine-2-one On prépare le composé indiqué dans le titre par le 20 même mode opératoire que celui qui a été décrit dans l'exemple 4 à partir du composé préparé dans l'exemple 1 et de triméthyléthylènediamine « On obtient le produit en un rendement de 20 f> dans un mélange d'éthanol-éther ; il fond à 221-223° en se décomposant ; spectre de résonance 25 magnétique nucléaire (DMSO-Dg), ppm (à) : 2,95 (s,6) ; 3,00 (s,3) ; 3,65 (large s, 4), 4,52 (large s, 2) j 6,10 (s, 1) î 7,02 (d,1); 7,4-7,8 (m,6). Analyse : Q f> R f> F fo Calculé pour C^H^Cl^ïï^O^. 30 2HC1.2H20 : 46,17 5,28 9,79 Trouvé : 45,96 5,36 9,85 Exemple 7 Dichlorhydrate 2 1/2-hydrate de 4-hydroxyéthvI-1 -pipérazine-acétate de 7-chloro-5-fo-chlorophényl)-1.3-dihydro—3-hydroxy-35 2H-1.4-bengodiazépine-2-one On prépare le composé indiqué dans le titre en suivant le même mode opératoire que dans l'exemple 4, à partir du composé préparé dans l'exemple 1 et de F-(2-hydroxy- 72 11084 10 2132195 éthy3)pipérazine. On obtient le produit en ua rendement de 46 après recristallisatioii dans un mélange d'éthanol et d'éther ; il devient foncé au-dessus de 195° et il se décompose au-dessus de 202° ; spectre de résonance magnétique 5 nucléaire (DMSO-Dg), ppm (ô) : 3,1-4,2 (large multiplet, 16), 4,55 (large singulet, 2), 6,03 (s,1), 7,01 (d,D, 7,3-7,8 (n,6). Analyse : C f° H f* N HgO 1° Calculé pour 10 2HC1.2 1/2H20 : 45,33 5,13 9,29 7,39 Trouvé : 45,34 4,70 9,33 7,39 Exemple 8 En suivant un mode opératoire analogue à celui qui a été décrit dans l'exemple 4, on peut préparer les composés 1 2 15 suivants dans lesquels R et E sont associés en une même chaîne. 72 11084 n 2132195 ri r' r" c2h5 cn m-I /~\ yiCH2CK20GH2GH3 h Br O-F o / cht Cl • O-Cl ,(3-oh4.// fH3 /K- / ?2H5 -K 3H2-CH2-CH3 ch2c6h5 ch3 H ch2c6h5 cn ei Br cn p-Cl o-Cl o-F 72 11084 12 2132195 r1 r2 R3 / V-ck2ch2-oh u CH2CH2-OGH3• Cl p-Cl ^ ^t-ck2ch2 CH2CH2-CH3 Br o-Cl jnt-ch- H V-îî-(ciï2-ch3 }2 ch2och2ch3 • cn Cl m-I o-Cl (?H3 h H ^>t-ch2-ch2-ch3 ch2-ch3 Br o-P H Cl p-Cl I 72 11084 13 2132195 -Pr _R* _R3 S-(CH3)2 CH2-CH2-O-CH3 CN o-Cl / N ch- Br o-Br V r V -k ch2ch3 ch2c5h5 cm" Cl O-Cl p-Br r 72. 1 1084 14 2132195 Exemple 9 En suivant un procédé analogue à celui qui a été décrit' dans l'exemple 4, on peut préparer les composés suivant s : R3 ,1 OCOCKb N'v R "r.2 . vRJ R^ R3 V -ch2ck3 CH2CK2N- .ck2-ck3 "ch2CH3 CH -ch J- Cl o-Cl -Ciï- ch ce ch k: ch. h noo h -ck3 -ch2ck3 -CH^ 0 A~\ -CH2CH2N N-CH3 h Cl O-Cl -CH £H2 0 - n - CZfd 2CH £ H3 _s ^ q _3r -ch2cïï3 -ch2ch2-h -CH / % 2\— Br . p-Br -ch2ch3 -ch3 ch2ch2ch2-n -ch2ck3 -ch3 CN i-I Cl o-Cl COPY 72 11084 15 2 î 3 219 5 r1 R2 ' R3 x ch3 • ch- ■3 - • -CHrr-A -CK2-N^ J -Ciï^ Cl O-Cl -CH2-CH3 "CH2~CH2~N\CT." Or N02 H ; ^ch2-CH3 -Ciï0-CH,-CHo -CH2-CH2-N^ H Br o-3r * 1 3 CH2-CH3 "" /r~A . /CH2-© -CH2-CH2-^ V) "CH2"CH2"W^ch>>J:^\ CH30CH2- Cl £-3 r /T\ ^CKf-cn/") -CH0—(' V -CHo-CHo-NCT' ^ CHo-CHo- CN o-Cl" 2 \=J ^h2-ch2/^ j -CHo-CHo -CH2-N^ )= 2 . 3 . CH2-0 ch2ch2ch3 • ch, -ciï2-ch2at\' ch3—ch2-ch2 Br o-i ch2ch2ch3 ch3 ■CK2CH3 -CH2-CH2-N COPY 2. 1 1084 16 2132195 Exemple 10 ; Chlorhydrate hydraté de 4-méthy 1-1 -pipérazine-acétate de 7-chloro-5-(o-chioronhényl)-1 , 3-dihydro-3-hydroxy-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. On neutralise avec un excès d'hydroxyde de sodium 1N, une solution aqueuse de dichlorhydrate dihydraté de 4-méthy1-1-pipérazine-acétate de 7-chloro-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-hydroxy-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. (-29 g, 0,05 mole)-,- préparé comme décrit dans, l'exemple 4, et on l'extrait au dichlorométhane. .On sèche la phase organique et on l'évaporé pour obtenir 18,5 g (rendement de 80 fi) d'une fine poudre blanche ; spectre de résonance magnétique nucléaire (DCCl^), ppm (ô) ; 2,27 (s,3), 2,55 (large singulet, 4) ; 2,70 (large singulet, 4), 3,57 (s,2), 6,08 (s,1), 7,08 (d,1), 7,2-7,9 (m,6). On agite à la température ambiante pendant 30 minutes une solution de dichlorhydrate dihydraté de 4-méthyl-pipérazine-acétate de 7-chloro-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-hydroxy-2ïï-1,4-benzodiazépine-2-one et la base libre obtenue ci-dessus (2,3 mmoles de chaque), dans du méthanol. On chasse le solvant par évaporation instantanée et on recristallise la mousse résiduelle dans un mélange de méthanol et d'éther pour obtenir 2 g (rendement de 82 fo) d'une substance solide blanche fondant à 233-234°C ; spectre de résonance magnétique nucléaire (DMSO-Dg), ppm (ô) : 2,81 (s,3) , 3,05 (large multiplet, 4), 3,35 (large multiplet, 4), 3,67 (s, 2), 5,95 (s,1), 7,00 (d, 1), 7,3-7,8 (m,6). Analyse : C f° -K f° H f> 01 fo Calculé pour ^22^22^^2^4^3* HC1.H20 : .51,22 4,89 . 10,86 20,62 Trouvé : • 51,44 4,56 10,74 20,91 'En répétant le mode opératoire décrit ci-dessus pour la production dfun monochlorhydrate,.et en utilisant comme corps réactiohnel initial le chloracétate de 7-chloro-1,3-dihydro~3-hydroxy-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine~2-one ou le chloracétate de 7-chloro-1 j3-dihydro-3-hydroxy-1-méthyl- 5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, on prépare les composés 5-phénylique et 1-méthyl-5-phénylique correspondants,analogues COPY 72 11084 17 5132195 au composé indiqué dans le titre. Exemple 11 Méthanesulfonate hydrate de 4-méthyl-1-Pipérazine-acétate de 7-chloro-5-(o-chlorophényl)-1.3-dihydro-3-hydroxy-2H-1 >4-5 benzodiazépine-2-one On ajoute 0,48 g (5 mmoles) d'acide méthanesulfonique à une solution de 2,3 g (5 mmoles) de 4-méthy1-1-pipérazine-acétate de 7-chloro-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-hydroxy-2H-1,4-benzodiazépine-2-one préparée comme décrit dans t® l'exemple 10. On agite la solution à la température ambiante pendant 30 minutes. On chasse ensuite le sc^Lvant par évaporation instantanée et on recristallise le résidu dans un mélange de méthanol et d'éther, ce qui donne 2,3 g (rendement de 80 f>) d'un produit en cristaux blancs, qui ne fond pas nettement, "15 mais qui se décompose lentement au-dessus de 160° ; speotre de résonance magnétique nucléaire (DMSO-Dg), ppm (ô) : 2,42 (s,3), 2,82 (s,2), 3,0 (large multiplet, 4), 3,4 (large - multiplet, 4), 3,65 (s,2), 5,95 (s,1)r 7,05 (d,1), 7,2-7,9 (m,6). 20 Analyse : . C fo H fo H fo Cl fo Calculé pour ^22^22C"l"2^4^3* CH4S03.H20 : 48,00 4,90 9,74 12,32 Trouvé : 48,08 4,71 9,41 12,62 le méthanesulfonate est soluble dans l'eau en 25 quantités supérieures à 300 mg par ml à la température ambiante (25°C). En répétant le mode opératoire décrit ci-dessus pour la production d'un méthanesulfonate- et en utilisant le chloracétate de 7-chloro-1,3-dihydro~3~hydroxy-5-phényl— 30 2H-1,4-benzodiazépine-2-one ou le chloracétate de 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydrosy-t-méthyl-5—phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one comme corps réactionnel initial, on prépare les dérivés 5-phénylique et 1-méthyl-5~phénylique correspondants analogues au composé indiqué dans le titre. 35 Exemple 12 - Maléate hémihydraté de 4-méthyl-1-pipérazine-acétate de 7-chloTO-5-(o-chlorophényl)-1 ?3-dihydro-3-hydroxy-2H-1.4-benzodiazé~ pine-2-one • _ COPY 72 11084 18 2132195 On ajoute 0,58 g (5 mmoles) d'acide maléique à une solution méthanolique de 2,5 g (5 mmoles) de 4-méthy1-1-pipérazine-acétate de 7-chloro-5-(o-chlorophényl)~1,3-dihydro-3-hydroxy-2H-1 ,4-benzodiazépine-2-one préparée comme 5 décrit dans l'exemple 10. On agite la solution à la température ambiante pendant 30 minutes. On chasse ensuite le solvant par évaporation instantanée et on recristallise le résidu dans un mélange dè méthanol et d'éther, ce qui donne 1,5 g (rendement de 51 f°) d-'ûn produit en cristaux 10 blancs qui ne fond pas nettement, mais qui se décompose lentement au-dessus de 125° ; spectre de résonance magnétique nucléaire (DMSO-Dg), ppm ( ô) : 2,92 (s,3'), 3,0 (large singulet, 4), 3,4 (large singulet, 4), 3,63 (s,2), 6,02 (s,1), 6,30 (s,2), 7,1 (d,D, 7,3-7,9 (m,6). 15 Analyse : C f H f ÎT f Cl % Calculé pour ^22^22^2^4^3* C4H404'1/2H2° : 53,25 4,64 9,55 12,09 Trouvé : 52,96 4,53 9,46 11,96 Exemple 13 20 Chlorhydrate hydraté de 4-méthy1-1-pipérazine-acétate de 7-chloro-5-(o-chlorophényl)-1.3-dihydro-3-hydroxy-1-méthyl-2H-1.4-benzodiazépine-2-one On neutralise avec un excès d'hydroxyde de sodium 1K une solution aqueusê de 11,6 g (0,02 mole) de dichlorhydrate 25 sesquihydraté de 4-méthy1-1-pipérazine-acétate de 7-chloro-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-hydroxy-1-méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one préparé comme décrit dans l'exemple 5, et on l'extrait au diehlorométhane. On sèche la phase • organique et on l'évaporé pour obtenir 9,1 g (rendement de 30 94,6 fo) d'une fine poudre f spectre de résonance magnétique nucléaire (DCCl^) ppm (ô), 2,27 (s,3), 2,57 (large multiplet, 4), 2,65- (large multiplet, 4), 3,46 (s,3), 3,55 (s,2), 6,10 (s,1), 7,10 (d,l), 7,2-7,9 (m,6). On agite à la température ambiante pendant 30 35 minutes une solution contenant des quantités équimolaires •de dichlorhydrate sesquihydraté de 4-méthy1-1-pipérazine-acétate de 7-chloro-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-hydroxy- 72 11084 19 2132195 1-méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one et de la base libre obtenue comme indiqué ci-dessus (20 mmoles de chaque) dans du méthanol. On chasse le solvant par évaporation instantanée et on recristallise la mousse résiduelle dans 5 un mélange de méthanol et d'éther, ce qui donne 15g (rendement de 71 f°) de substance solide fondant à 270-271 °C ; spectre de résonance magnétique nucléaire (DMSO-Dg) ppm (ô) : 2,87 (s,3), 3,1 (large multiplet, 4) ; 3,4 (large multiplet, 4), 3,49(large multiplet, 4), 3,49 (s, 3), 10 '3,70 (s, 2), 6,07 (s,1), 7,12 (d,1), 7,5-7,9 (m,6). Analyse : G fo E f N fo -Cl fo Calculé pour HC1.H20 : .51,13 5,14 10,57 20,08 Trouvé : 52,34 4,75 10,56 20,64 15 le monochlorhydrate -est soluble dans l'eau en quantité atteignant environ 30 mg/ml à la température ambiante (25°C). Exemple 14 Méthanesulfonate de 4-méthy1-1-pipérazine-acétate de 7-20 chloro-5-(o-chlorophényl)-1.3-dihydro-3-hydroxy-1-méthyl-2H-1.4-benzodiazépine-2-one _ • On ajoute 38,8 g (0,4 mole) d'acide méthanesuifonique à une solution de 197,5 g (0,4 mole) de 4-méthy1-1-pipérazine-acétate de 7-chloro-5-(o-chlorophényl)-1,3-hydroxy-1-méthyl-25 2H-1 ,4-benzodiazépine-2-one préparée comme indiqué dans l'exemple 13. On agite la solution à la température ambiante pendant 30 minutes. On chasse ensuite le solvant par évaporation instantanée et on recristallise le résidu dans un mélange de méthanol et d'éther, ce qui donne 196 g 30 (rendement de 85,5 f>) d'un produit en cristaux blancs fondant à 238-241° î spectre de résonance magnétique nucléaire (DMSO-Dg) ppm (ô) : 2,48 (s,3), 2,87 (s,3), 3 (large multiplet, 4), 3,3 (large multiplet, 4), 3,48 (s, 3), 3,68 (s,2), 6,02 (s,1), 7,10 (m,1), 7,5-7,95 (m,6). 35 Analyse : C fo H £ - N f Cl' f S f Calculé poxxr ^Cl^îT^O^,. CII4S03 : ' 50,44 4,94 9,80 1 2,41 5,61 Trouve : 50,32 4,94 . 9,77 12,41 5,67 72.11084 20 2132195 Le méthanesulfonate est soluble dans l'eau à la température ambiante (25°C) en quantités atteignant et dépassant 300 mg par ml. 72 11084 2132195 HBVBHDICATI0H3 1. ITouveau composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : o-coch2n ~R' 2 J [dans laquelle R est choisi entre des groupes alkyle infé- 2 5 rieurs et aralkyle inférieurs ; R est choisi entre des groupes di(alkyle inférieur)-aminoalkyle inférieurs^ diaryl 1 2 (alkyle inférieur)-aminoalkyle inférieurs; R et R peuvent • former un radical répondant à l'une des formules suivantes : r(CHa>s^ 5 ch-r R ccHny N-R ,4 et 2'r (dans lesquelles R^ est choisi entre un groupe alkyle 10 inférieur, aryle, hydroxyalkyle inférieur, aralkyle inférieur et (alkoxy inférieur)-alkyle inférieur ; R^ est choisi entre des groupes (alkyle inférieur)-amino et pipéridino ; n est un nombre entier égal à 3-5 î m est un nombre entier égal à 1 ou 2 ; r est un nombre entier égal à 2 ou 3 15 s est un nombre entier égal à 0-6 ; t est un nombre entier 72 11084 22 2132195 égal à 0-6 ; à condition que la somme de s et t soit égale 'T à 3, 4, 5 ou 6); E est choisi entre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, arylalkyle inférieur et (alkoxy inférieur)alkyle inférieur ; X est choisi entre un halogène, 5 un groupe cyano, un groupe trifluorométhyle, nitro ou (alkjrle inférieur)-thio ; Y est choisi entre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, nitro et (alkyle inférieur)-thio ]; ce composé se présentant également sous la forme de ses sels acceptables du point de vue 10 pharmaceut ique. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est l'un des composés 'suivants : chlorhydrate de 4-méthy 1-1-pipérazine-acétate de 7-chloro-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-hydroxy-2H-1,4-benzo-15 diazépine-2-onej chlorhydrate de 4-méthy 1-1-pipéra'zine-acétate de 7-chloro-5-(o-chlorophény3)-1 ,3-dihydro-3-hydroxy-1-méthyl-2H-1 ,4-benzodiazépine-2-one ; chlorhydrate de N-(2-diméthylaminoéthyl)-îT-méthylglycinate 20 de 7-chloro-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-hydroxy-2H-1,4-benzodiazépine-2-one ; chlorhydrate de 4-(hydroxyéthyl)-1 -pipérazine-acétate de 7-chloro-5-(o-chlorophényl)~1,3-dihydro-3-hydroxy-2H-1,4-benzodiazépine-2-one ;' . 25 méthanesulfonate de 4-méthyl-1-pipérazine-acétate de 7-chloro-5-(o-chlorophényl)-l ,3-d.ihydro-3-hydroxy-2H-1,4-benzodiazépine-2-one ; méthanesulfonate de 4-méthy 1-1-pipérazine-acétate de 7-chloro-5-(o-chlorophényi)-1,3-dihydro-3-hydroxy-1 -méthyl-30 2H-1,4-benzodiazépine—2-one ; sel d'acide maléique de 4-méthy1-1-pipérazine-acétate de 7-chloro-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-hydroxy-2H-1, 4-benzodiazépine-2-one- ; ■ chlorhydrate de 4-méthy1-1-pipérazine-acétate de 7-chloro-35 1 ,3-dihydro-3-hydroxy-5-phényl-2H-1 ,4-benzodiazépine-2-one ; méthanesulfonate de 4-méthy 1-1-pipérazine-acétate de 7-chloro-1 ,3-dihydro-3-hydroxy-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one ; 72 11084 23 2132195 chlorhydrate de 4-méthy1-1-pipérazine-acétate de 7-chloro-1,3-dihydro-3~hydroxy~1 -méthyl-5-phényl-2H-1,4-benzodiazé-pine-2-one ou méthanesulfonate de 4-méthy1-1-pipérazine-acétate de 7- 5 chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-1-méthyl-5-phényl-2H-1, 4-benzodiazépine-2-one. 3. Procédé de préparation d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de diamino-acétates substitués de 1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phényl-(ou 10 halogénophényl)-2H-1 ,4-benzodiazépine-2-one, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste : (a) à mettre en présence, dans un solvant inerte, un halogénacétate de 1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phényl-(ou halogénophényl)-2H-1 ,4-benzodiazépine-2-one et une diamine 15 exempte d'azote d'aminé primaire et contenant au moins un atome d'azote d'aminé secondaire; (b) à faire réagir l'halogénacétate avec la diamine à une température allant de la température ambiante à environ 80°C ; et 20 (c) à faire réagir le diaminoacétate substitué avec un acide acceptable du point de vue pharmaceutique pour produire le sel d'addition d'acide. 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait que la diamine répond à la formule : ■j 25 [dans laquelle R est choisi entre un groupe alkyle inférieur 2 et arylalkyle inférieur ; R est un groupe di(alkyle inférieur }-atuinoalkyle inférieur ou diaryl(alkyle inférieur)- 12 amino-(alkyle inférieur) ; R et R" peuvent former un radical choisi entre des radicaux de formules"'': 72-11084 24 2132195 {dans lesquelles R^est un groupe alkyle inférieur, aryle, hydroxyalkyle inférieur, aralkyle inférieur ou (alkoxy in- férieur)-alkyle inférieur ; R** est choisi entre un groupe (alkyle inférieur)-amino et un groupe pipéridino ; n 5 est un nombre entier égal à 3-5 ; m est un nombre entier égal à 1 ou 2 ; r est un nombre entier égal à 2 ou 3 î un nombre entier s est/égal à 0-6 ; t est un nombre entier égal à 0-6 ; à condition que la somme de s et t soit égale à 3, 4, 5 ou 6 )]. 10 5. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait que l'acide acceptable du point de vue pharmaceutique est choisi entre les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, méthanesulfonique, nitrique, p-toluènesulfonique, acétique, citrique, maléique et succinique. 15 6. Médicament, intéressant notamment pour sup primer l'action du système nerveux central chez les animaux à sang chaud, caractérisé par le fait qu'il contient au moins un composé de formule : 72 11084 25 2132195 [dans laquelle est choisi entre un groupe alkyle inférieur et un groupe aralkyle inférieur ; est choisi entre un -groupe di(alkyle inférieur), aminoalkyle inférieur et diaryl(alkyle inférieur)-aminoalkyle inférieur ; R et 2 5 R peuvent s'associer pour former un radical répondant à l'une des formules : 1 ce-r5 (dans lesquelles R est choisi entre un groupe alkyle inférieur, aryle, hydroxyalkyle inférieur, aralkyle inférieur et (alkoxy inférieur)-alkyle inférieur } R"* est choisi entre 10 un groupe (alkyle inférieur)-amino et pipéridino ; n est un nombre entier égal, à 3, 4 ou 5 î m est un nombre entier égal à 1 ou 2 ; r est un nombre entier égal à 2 ou 3 ; s est égal à 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ; t est égal à 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou Ç ; à condition que la somme de s et t soit au 21 moins égale à 3 et ne soit- pas supérieur^ 6)j- R^ est choisi entre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, aralkyle inférieur et (alkoxy inférieur)-alkyle inférieur ; X est choisi entre un halogène, un groupe cyano, trifluorométhyle, nitro et (alkyle inférieur)-thio ; Y est choisi 20 entre un atome d'hydrogèner uh halogène, un groupe trifluorométhyle, nitro et (alkyle inférieur)~thio)]et ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. 7. -Médicament "suivant la revendication 6, caractérisé par le fait qu'il contient l'un des composés 25 suivants : chlorhydrate de 4-méthy1-1-pipérazine-acétate de 7-chloro-5-(o--chlorophényl)-l ,3-dihydro-3~hydroxy-2.II-1,4-benzodiazépine- 72 11084 26 2132195 10 2-one, chlorhydrate de 4-méthy1-1-pipérazine-acétate de 7-chloro-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-hydroxy-1-méthyl-2H-1, 4-"benzodiazépine-2-one, méthanesulfonate de 4-méthy1-1-pipérazine-acétate de 7-chloro-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-hydroxy-2H-1,4-benzodiazépine-2~one ou méthanesulfonate de 4-méthy1-1-pipérazine-acétate de 7-chloro-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-hydroxy-1-méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one. 8. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient comme ingrédient/essentiel au moins un composé de formule : •R 0 1 R-'-n 0-C0CH2N/^ R 15 A [dans laquelle R est choisi entre un groupe alkyle inférieur et aralkyle inférieur ; R est choisi entre un groupe di(alkyle inférieur)-aminoalkyle' inférieur et diaryl(alkyle inférieur)-amino-alkyle inférieur ; un radical répondant à l'une des formules f 2 R et R. s'associent pour former 2'n -(CS^Y "n-E4 et Ctt-R' 72 1 1084 27 2132195 4 (dans lesquelles R est choisi entre un groupe alkyle inférieur, aryle, hydroxyalkyle inférieur, aralkyle inférieur et (alkoxy inférieur)-alkyle inférieur ; R^ est choisi entrain groupe (alkyle inférieur)-amino et un groupe pipéridino ; 5 n est un nombre entier égal à 3, 4 ou 5 ; m est un nombre entier égal à 1 ou 2 ; r est un nombre entier égal à 2 ou 3 ; a est un nombre entier égal à 0-6 ; t est un nombre entier égal à 0-6, à condition que la somme de s et t soit au moins égale à 3 et ne soit pas-Supérieure à ô); R^ est 10 choisi entre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, aralkyle inférieur et (alkoxy inférieur)-alkyle inférieur ; X est choisi entre un halogène, un groupe cyano, trifluorométhyle, nitro et (alkyle inférieur)-thio ; T est choisi entre un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe trifluoro-15 méthyle, nitro et (alkyle inférieur)-thio ] , ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique, et un adjuvant pharmaceutique, sous la forme posologique unitaire. 9. Composition suivant la revendication 8, caractérisée par le fait que 1'ingrédient actif est l'un des 20 composés suivants : chlorhydrate de 4-méthy1-1-pipérazine-acétate de 7-chloro-5-(o-ehlorophényl)-1 ^-dihydro^-hydroxy^H-l ,4-benzodiazépine-2-one, chlorhydrate de 4-méthy1-1-pipérazine-acétate de 7-chloro-5~(o-chlorophényl)~ 1,3-d ihydro-3-hydroxy-1-méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, 25 méthanesulfonate de 4-méthyl-1-pipérazine-acétate de 7-chloro-5-( o-chlorophényl) -1,3-dihydro-3-hydroxy-2H-l,4-benzodiazépine-2-one, méthanesulfonate de 4-méthyl-1-pipé-razine-acétate de 7-chloro-5-(o-chlorophényl)-1,3-dihydro-3-hydroxy-1 -méthyl-2H-'! ,4-benzodiazépine-2-one, chlorhydrate 30 de 4-méthyl-1-pipérazine-acétate de 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy~5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, méthanesulfonate de 4-méthyl-1-pipérazine-acétate de 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy~5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, chlorhydrate de 4-méthy1-1-pipérazine-acétate de 7-chloro-35 1,3-dihydro-3-hydroxy-1 -méthyl-5-phényl-2H-1- ,4-benzodiazé-pine-2-one ou méthanesulfonate de 4-méthyl-1-pipérazine-acétate de 7-chloro-1f3-dihydro-3-hydroxy-1-méthyl-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one.