Brevet FR2117953A1 — publié le 19720728

kk099 Z±t79D2> Jusqu'à ces temps derniers, on traitait les parkinsoniens avec des anticonvulsivants, des antispasmodiques; des stimulants du système nerveux central et similaires, pour tenter d'améliorer de façon passagère leurs troubles. Dans les cas graves, on avait recours avec un certain succès à des interventions 5 chirurgicales. La L-DOPA a été le premier agent unique permettant d'obtenir une suppression de l'acinésie et de la rigidité dans la maladie de Parkinsoa, en particulier dans les cas graves. On a également observé ches les malades traités par la L-DOPA une augmentation de la vivacité mentale et de la vigilance, une suppression de la dépression et une amélioration des facultés intellectuelles. 10 Bien que la L-DOPA ait donné des résultats prometteurs en thérapeu tique expérimentale et qu'on l'utilise chez un certain nombre de malades, beaucoup ne la tolèrent pas bien. Les effets secondaires lés plus fréquents sont des nausées, des vomissements, une hypotension orthostatique, une dysrythmle cardiaque et des mouvement choréiformes. Les mouvements involontaires anormaux 15 posent des problèmes délicats de poursuite du traitement chez environ 50% des malades. De plus, la dopamine elle-même n'est pas active par voie orale et a une durée d'action très brève. On recherche donc des agents anti-parkinsoniens plus efficaces, pouvant être administrés par vo^É orale et à action prolongée. De tels agents constituent un des buts de la présente invention. 20 La présente invention concerne de nouveaux esters p-phénéthylcar- bamiques disubstitués représentés par la formule développée 25 — -CH2-CH2-NHÈ-OR4 dans laquelle R^ et R2 représentent un atome d'hydrogène, un groupe benzyle, 30 benzyle substitué, ou I-. ar3 dans lequel A représente un radical oxy, itnlno oa thio et 'représenta un radical alkyle inférieur, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur; et représenta 35 un radical alkyle inférieur, alcényle. inférieur, clcynyle inférieur, halo-■ alkyle inférieur, cyclopropylméthyle, p-(furyl-2) Ithyle ou «zétidinyle; sour réserve que lorsque A est un radical oxy et R^ ur. radical éthyle,, peut Sfii-e 71 kk099 2117 9 l> 3 un radical éthyle ec lorsque R et R sont des racic.mx beazv;c S, ne peut être i £ M" un radical méthyle. On préfère actuellement dans le traitement de la maladie de Parkinson les composés dans lesquels représente un atome d'hydrogène ou un radical 5 benzyle; R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical benzyle et R^ un radical éthyle ou trichloroéthyle et A un radical oxy. On entend ici par "alkyle inférieur" des groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée comportant de 1 à 5 atomes de carbone tels que les radicaux méthyle, éthyle, n-prqpyle, isopropyle, n-butyle, sec.-butyle, tert.-butyle, 10 isobutyle, n-pentyle, isopentyle, néo-pentyle et similaires. On entend par "alcényle inférieur" des groupes alcényle à chaîne droite ou ramifiée comportant de 2 à 5 atomes de carbone tels que les radicaux vinyle, allyle, méthallyle, pentényle-1 et similaires. On entend par "alcynyle inférieur" des groupes alkyle comportant 15 de 3 à 5 atomes de carbone comme précédemment indiqué dont on a éliminé deux atomes d'hydrogène à chacun de deux atomes de carbone adjacents pour réaliser une insaturation acétylénique comme c'est le cas des groupes propargyle, butynyle, pentynyle-1 et similaires. On entend par"benzyle substitué" des groupes benzyle mono-, di- ou tri-20 substitués en position ortho, métha et/ou para par un radical chloro, fluoro, iodo, bromo, ou trifluorométhyle. On entend par "halo" les radicaux chloro, fluoro, bromo et iodo. On a établi l'activité sur la maladie de Parkinson des composés __ _ (déserpidine). Dans 25 le test à l'Harmonyl^ on administre par voie orale à la souris 50 mg/kg de déserpidine24 heures avant l'essai du médicament. Chez la souris»la déserpine produit un ptosis, une position courbée, une sédation, de la catalepsie et de la rigidité. La L-DOPA supprime nettement ces effets chez la souris. L'antagonisme des effets de la déserpidine chez la souris est noté (1) léger (2) moyen ou (3) 30 fort, selon l'antagonisme avec les effets de l'Harmony^} Les composés de l'invention ont des effets moyens à forts à des doses comprises entre 10 et 200 mg/kg de poids corporel. On administre généralement les composés aux mammifères présentant les symptômes de la maladie de Parkinson à des doses journalières comprises entre 10 35 et 200 mg/kg de poids corporel, de préférence en doses fractionnées. Bien que les composés aient une activité par voie orale et parentérale,on préfère les administrer par voie orale. La DL^q par voie orale des composés de l'invention chez la souris est d'environ 600 à 1 000 mg/kg. 71 44099 3 2117953 L'activité antidépressive des composés de l'invention a été tout d'abord établie selon le test de la DOPA modifié décrit par Everett et coll. Fed. Proc., 23 page 198 (1964). Les composés sont utiles comme agents antidépressifs lorsqu'on les administre à des malades atteints de dépression, à des doses 5 journalières comprises entre 10 et 200 mg/kg de poids corporel, de préférence en doses fractionnées. Des exemples de composés représentatifs de l'invention sont : le dibenzyloxy-3,4 p-phénéthylcarbamate de furfuryle, le dihydroxy-3,4 P-phénétylcarbamate d'éthyle, 10 le dihydroxy-3,4 p-phénéthylcarbamate d'isopropyle, le dihydroxy-3,4 p-phénéthylcarbamate de n-butyle, le dibenzyloxy-3,4 p-phénétylcarbamate de p-trichloroéthyle, le dibenzyloxy-3,4 p-phénéthylcarbamate d'isopropyle, le dihydroxy-3,4 p-phénéthylcarbamate de trichloroéthyle, 15 le dihydroxy-3,4 P-phénéthylcarbamate-d'azétidinyle, le dibenzyloxy-3,4 P-phénéthylcarbamate de cyclopropylméthyle, le dithioéthoxycarbonyl--3,4 p-phénéthylcarbamate d'éthyle, le diméthoxycarbonyl-3,4 P-phénéthylcarbamate de méthyle le dipropargyloxycarbonyl-3,4 p-phénéthylcarbamate de propargyle, 20 le diallyloxycarbonyl-3,4 P-phénéthylcarbamate d'allyle. Le procédé de synthèse des composés de l'invention correspond au schéma réactionnel suivant : CHO râco ou ràjjcl 0 :h2-ch2-nhc02r' ^,pd/c/h2 / ro ch2-ch2nh2co2r 71 ^0'99 2117953 De façon générale, on fait réagir le protoca técha1déhyde, 1 (Aldrich Chemical Co.) avec RCl (c'est-à-dire le chlorure de beazyie etc.) pour préparer 2 (dans lequel R représente un radical benzyle). On transforme 2 en le 8-nitro-styrène correspondant, 3 qu'on traite par l'hydrure de lithium et d'àhmdniimetonfaii; 5 réagir 1'aminé 4 obtenue avec un chloroformiate approprié pour préparer 5 (dans lequel R' représente un radical alkyle inférieur, etc.) ou on peut transformer l'amine 4 en l'isocyanate 8 qu'on fait ensuite réagir avec un alcool approprié pour préparer 5. L'élimination du groupe catéchol protecteur produit 6 qu'on peut transformer en 7 (dans lequel A représente un radical oxyp imino ou thio) 10 en traitant 6 par un chloroformiate ou un isocyanate appropriés. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre de plusieurs exemples de réalisation. 15 Exemgle_l Préparation du dibenzyloxy-3,4 P-phénéthylcarbamate d'isopropyle A. Isocyanate de dibenayloxy-3.4 P-phénéthyle Dans un ballon à trois cols de 500 ml muni d'un tube adducteur de gaz et d'une colonne à distiller de Claisen on introduit 18,5 g (0,05 mole) de 20 chlorhydrate de benzyloxydopamine dans 350 ml de toluène. On chauffe à reflux en distillant 150 ml de toluène. On remplace la colonne de Claisen par un réfrigérant à reflux muni d'un tube dessicateur et on fait barboter du phos-gène dans la solution chauffée à reflux pendant 4 heures. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ambiante, on le filtre5 25 on chasse le solvant sous vide et on purifie le résidu par distillation avec une colonne garnie de billes en obtenant 14 g d'une huile jaune clair bouillant à 180°C (0,05 mm de mercure) constituée d'isocyanate de dib'ënzyloxy-3,4 p-phéné-thyle ce qui correspond à un rendement de 78%. Analyse 30 Calculé pour C23H21N03 :C 76,86 H 5,89 N 3,90-Trouvé : C 77,17 H 5,75 N 3,90 B. Dibenzyloxy-3,4 P-phénéthylcarbamate d'isopropyle Dans un ballon de 50 ml muni d'un agitateur magnétique et d'un rSdigérant à reflux protégé par un tube dessicateur.. on introduit 4,5 g (12s5 moles) 35 d'isocyanate de dibenzyloxy-3,4 P-phénéthyle, 20 ml de benzène., 1,3 ml d'iso-propanol anhydre et un cristal dé bicyclo_/ 2,2,2/diaza-l,4 octane. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 20 heures. Le rë3idu obtenu après 71 bh099 o 2117953 10 élimination du solvant contient l'isocyanate n'ayant pas réagi. On redissout le résidu dans 25 rsl de benzène, on ajoute 1,3 ml d1isopropanol et 2 gouttes de DBU (diaza-1,3 bicycloj[_ 5,4,0/undécène-5; Aldrich). On chauffe à reflux pendant 24 heures. On refroidit le mélange réactionnel et on le dilue par 25 ml de benzène, on filtre et on chasse le solvant sous vide. On dissout le résidu dans 150 ml de cyclohexane chaud et on le laisse cristalliser. On sépare le solide blanc par filtration et on le sèche sous vide en obtenant 2,1 g de dibenzyloxy-3,4 p-phénéthylcarbamate d'isopropyle, p.f. 80-83°C. Analyse Calculé pour C^gH^yNO^ : C 74,44 H 6,97 N 3,34 Trouvé ' : C 74,68 H 6,89 N 3,41 Exemgles_2_à_9 On prépare les composés suivants selon le procédé de l'exemple 1 15 en remplaçant 1 ' isopropanol-pax,. les alcools appropriés selon la tableau I ci-après. Exemple_10 Dihydroxy-3,4 P-phénéthylcarbamate d'éthyle 20 On hydrogène sous une pression manométrique de 2,8 bars une solution constituée de 45 g de dibenzyloxy-3,4 p-phénéthylcarbamate d'éthyle préparé selon le procédé de l'exemple 1 dans 200 ml d'éthanol contenant 3 g de charbon palladié à 10% humide. On filtre le mélange réactionnel, on l'évaporé à sec et on recristallise dans le benzène pour obtenir 18,4 g de produit p.f. 99-101°C. 25 Analyse Calculé pour C^H^NO^ : C 58,65 H 6,71 N 6,22 Trouvé : C 58,63 H 6,58 N 5,98 Les composés de 1'invention entrent généralement dans des compositions pharmaceutiques qui contiennent comme ingrédient actif au moins un de ces composés 30 associé à un support ou un diluant pharmaceutique. Les composés de l'invention sont actifs par voie orale et parentérale et on peut les façonner en doses unitaires pour administration orale ou parentérale. On peut citer comme formes solides pour administration par voie orale les capsules, comprimés, pilules, poudres et granulés. Dans ces formes 35 solides, le composé actif est mélangé avec au moins un diluant inerte tel que du saccharose, du lactose ou de l'amidon. Ces formes d'administration peuvent également contenir comme il est habituel des substances additionnelles autres 71 44099 2117953 que des diluants inertes comme des agents lubrifiants, par exemple le stéarate de magnésium. Les capsules, comprimés et pilules peuvent également contenir des tampons. De plus, les comprimés et pilules peuvent être à délitage intestinal. Les formes liquides d'administration orale sont constituées d'émulsions, 5 solutions, suspensions, sirops et élixirs convenant en pharmacie contenant des diluants inertes couramment utilisés dans l'art tels que l'eau. En plus des diluants inertes, ces compositions peuvent contenir des adjuvants tels que des agents mouillants, des émulsifiants, des agents de mise en suspension et des édulcorants, arômes et parfums. 10 Les préparations selon l'invention pour l'administration parentérale sont constituées de solutions, suspensions ou émulsions stériles aqueuses ou non. On peut citer comme exemples de solvants ou véhicules non aqueu* le propy-lèneglycol, le polyéthylèneglycol, des huiles végétales telles que l'huile d'olive et des esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Ces formes 15 d'administration peuvent également contenir des adjuvants tels que des conservateurs, des agents mouillants, émulsifiants et dispersifs. On peut les stériliser par exemple par filtration sur un filtre bactériologique, en incorporant des antiseptiques aux compositions, en les irradiant ou en les chauffant. On peut également fabriquer' des compositions solides stériles qu'on dissout dans l'eau 20 stérile ou dans un autre milieu stérile injectable immédiatement avant l'emploi. La concentration de l'ingrédient actif dans les compositions de l'invention peut varier, cependant il est nécessaire que cette concentration corresponde à une forme d'administration appropriée. La dose choisie dépend de dépend de l'effet thérapeutique recherché, de la voie d'administration et de la durée 25 du traitement. Bien entendu, diverses modifications peuvent Être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'intention. Exemple n° TABLEAU I Point de fusion °C oH2-CH2-nhc-OR4 Formule brute Calculé Analyse Trouvé H- •vj 4> O VO VD 2 3 h h h h (ch3)2ch cc13ch2 91,5 - 92,5 155 - 157 c12h17n04 60,25 c11h12c13n04 40'21 7,11 5,86 60,13 7,25 5,77 3,68 4,12 40,48 3,84 4,14 -CH„ 118 - 119 c13h1?n0^ 62,07 6,81 5,57 62,20 6,51 5,59 h O 102 - 104 c14h19n°4 63'42 7,7 5,28 63,40 7,99 5,71 6 7 8 h g2h5c" c6h5ch2 c6h5ch2 c6h5ch2 c6h5ch2 c6h5ch2 c6h5ch2 c2h5 ch2cc13 ch(ch3)2 cHr-V 127 - 129 127,5-128,5 80 - 83 71-73 c14h19n°6 56,64 c25h24c1n04 59)01 c26h29n04 74'44 c28h28n05 73'36 6,40 4,75 6,97 4,71 2,75 3,34 56,71 59,16 74,68 6,44 4,63 6,89 4,60 2,88 3,41 6,11 3,06 73,36 5,97 3,1 h-* -vj un U4 9 2117953 71 44099 r_e_v_e_n_d_x_ç_a_t_i_0_n_s 1.Nouveaux esters d'acides p-pliénéthylcarbamiques disubstitut caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale ch2-ch2-nh -or, dans laquelle R^ et R2 représentent un atome d'hydrogène, un radical benzyle, benzyle substitué ou 10 -c-ar3 dans lequel a représente un radical oxy, imino ou thio et R^ représente un radical 15 alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur; et R^ représente un radical alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, haloalkyle inférieur, cyclopropylméthyle, p(furyl-2) éthyle ou azétidinyle; sous réserve que lorsque a est un radical oxy et R^ un radical éthyle, R^ ne peut &tre un radical éthyle et que lorsque R^ et R2 sont des radicaux benzyle R^ ne peut 20 6tre un radical méthyle. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R^ et R2 qui peuvent Être identiques ou différents sont-constitués d'un atome d'hydrogène ou d'un radical benzyle et en ce que R^ est un radical éthyle ou trichloroéthyle. 25 3. composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le dihydroxy-3,4 p-phénéthylcarbamate d'éthyle et le dibenzyloxy-3,4 p-phénéthylcarbamate d'éthyle. 4. nouveaux médicaments utiles notamment pour fairs disparaître les symptômes de dépression chez les mammifères et traiter la maladie de 30 Parkinson, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 5. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles contie-nent comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 4. 6. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions théra-35 peutiques selon la revendication 5, caractérisées ea ce qu'elles consistent en cap«ulea, comprimés, pilules, poudres, granulés, émulsions, suspensions, sirops ou élixirs.