Brevet FR2134587A1 — publié le 19721208

La présente invention est relative à de nouveaux composés organiques et concerne plus particulièrement de nouvelles 6-phényl-4H-s-triazolo/4/3-a//l,4/benzodiazépines substituées en position 1 et leur procédé de préparation. 5 Les nouveaux composés et le procédé pour les préparer peu vent être illustrés de la façon suivante : 72 15024 2 2134587 Dans les formules précédentes, R* désigne un alkyle de. 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, R^ représente l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, R , R , R. et R_ sont 2 à 4 5 choisis dans le groupe comprenant l'hydrogène, les alkyles de 1 à 5 3 atomes de carbone inclusivement, les radicaux fluoro, chloro, bromo, nitro, cyano, trifluorométhyle, ainsi que les radicaux alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle et alkylsulfonyle, dans lesquels les fragments carbonés comportent de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, X représente le chlore ou le brome, et R" et R"* re-10 présentent des alkyles de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement ou forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrro-lidino, pipéridino ou morpholino. Les nouveaux composés II, lia, III, IV et V peuvent être illustrés encore de façon condensée par la formule VI suivante: 15 20 vi dans laquelle R est choisi dans le groupe comprenant le chlore, le 25 brome, le radical cyano, OR* où R* est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, et R" -N^ ^R"* oû R" et R" * sont des alkyles de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement ou forment avec 30 l'atome d'azote un radical pyrrolidino, pipéridino ou morpholino, R^ est choisi parmi l'hydrogène et les alkyles définis ci-dessus, et R£/ R4 e*- R5 sont choisis dans le groupe comprenant l'hy drogène, les alkyles de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, les radicaux chloro, fluoro, bromo, nitro, cyano, trifluorométhyle, 35 ainsi que les radicaux alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle et alkylsulfonyle, dans lesquels les fragments carbonés ont de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement. Le procédé de la présente invention comprend : (1) le 72 15024 3 2134587 chauffage à 40-76°C d'une 6-phényl~4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodi-azépine (X) choisie avec un N-chlorosuccinimide ou un N-bromo-succinimide dans un solvant organique inerte pour donner la 1-chloro- ou l-bromo-6-phényl~4H-s-triazolo/4,3-a7/ï,47benzodiazépi-5 ne (II) correspondante, et de préférence le chauffage du composé lia (le substituant en position 1 dans lia est le brome mais le composé chloré est également utilisable) dans un solvant organique inerte, de point d'ébullition élevé, à 120-170°C pour obtenir la 1— cyano-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//ï,47benzod iazépine III corres-10 pondante; ou bien (2) le chauffage du composé lia à 60-97°C avec un alcoolate inférieur de sodium ou de potassium de la formule R®0, dans laquelle R' est un alkyle en dans un excès d'alkanol inférieur R'OH dans lequel R* a la définition donnée précédemment, pour obtenir la l-alkoxy-6-phényl-4H-s-triazolo,/4,3-a//l,4/benzo-15 diazépine (IV) correspondante; ou bien (3) le chauffage du composé lia avec une dialkylamine, dans laquelle l'alkyle est en CJ~C3' de la pyrrolidine, de la pipéridine ou de la morpholine, pour • donner la 1-(amino substitué)-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/ benzodiazépine V. 20 Les groupes d'alkyles inférieurs de 1 à 3 atomes de car-- bone inclusivement , envisagés précédemment, soni^ssemplifiés par le méthyle, l'éthyle, le'propyle et l'isopapyle. Le fragment carboné des radicaux alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle , alkylsulfo-nyle et dialkylamino est constitué par un alkyle de 1 à 3 ato-25 mes de carbone inclusivement,tel que ci-dessus. Les nouveaux composés de . la formule VI,. y compris leurs sels d'addition d'acide, ont des effets sédatifs, des effets tranquillisants et des effets de relaxation des muscles chez les mammifères et les oiseaux. 30 Les sels d'addition d'acide des composés de la formule VI, envisagés dans le cadre de l'invention, sont les chlorhydrates, les bromhydrates, les iodhydrates, les sulfates, les phosphates, le cyclohexanesulfamates, les méthanesulfonates, etc, préparés en faisant réagir un composé de la formule VI avec un excès de l'a-35 cide choisi, acceptable du point de vue pharmacologique. Les effets sédatifs de la l,8-dichloro-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine sont illustrés par les essais suivants réalisés sur des souris: 72 15024 2134587 Essai à la cheminée :(Med. Exp. 4, 11, 1961) Le dosage efficace dans le péritoine pour 50% des souris (EDj.q) est de 1,6 mgr/kg. L'essai détermine l'aptitude des souris à grimper dans un cylindre de verre vertical et à en sortir en 30 5 secondes. Au dosage efficace, 50% des souris ne parviennent pas à le faire. Essai en vase î Des souris placées dans des vases de Pétri (diamètre de 10 cm, hauteur de 5 cm, partiellement garnis de copeaux de bois) 10 grimpent et sortent de ces vases en un temps très court, lorsqu' elles n'ont pas été traitées. Des souris restant dans le vase pendant plus de 3 minutes sont un signe qu'il y. a un effet tranquillisant. La valeur ED^ est égale à la dose du composé d'essai, à laquelle 50% des souris restent dans le vase. La valeur ED__ (ad- 50 15 ministration dans le péritoine) dans cet essai est de 1,0 mgr/kg. Essai sur colonne : La souris non traitée quitte la colonne en moins d'une minute pour redescendre sur le fond de sa cage. Des souris ayant subis un effet de tranquillisafcion resteront sur la colonne pen-20 dant plus cFune minute. La valeur (administration dans le pé ritoine) est de 1,1 mgr/kg. Essai d'antagonisme contre la nicotine : On injecte à des souris d'un groupe de six ,1e composé essayé, à savoir la 1,8-dichloro-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a/ 25 /l,47benzodiazépine. Après une période de 30 minutes, les souris, y compris les souris témoins (non traitées),sont soumises à une injection de salicylate de nicotine (2 mgr/kg). Les souris témoins montrent une stimulation excessive , c'est-à-dire (i) des convulsions continues suivies par (2) des contractions des ex-30 tenseurs toniques, puis par (3) la mort. Un dosage dans le péritoine de 0,71 mgr/kg du composé d'essai protège 50% des souris contre le cas (2), tandis qu'une dose de 0,8 mgr/kg protège 50% des souris cojitre le cas (3). Antagonisme à la strychine (sous forme de sulfate): 35 Le dosage efficace (ED^Q) de 1,8-dichloro-6-phényl-4H-s- triazolo/4,3-a//I,4/benzodiazépine est de 7 mgr/kg par voie orale chez les souris. L8essai consiste à administrer par voie orale à des groupes de six souris, le composé d'essai, à savoir le composé 72 15024 2134587 qui vient d'être signalé, et à procéder à une injection de 3 mgr/ kg de sulfate de strychnine dans le péritoine après une période de 30 minutes. Les souris survivant après 4 heures sont un reflet de l'activité du composé à tiïre d'agent relâchant les muscles et 5 d'agent antispasmodique. Une dose de 3 mgr/kg de sulfate de strychnine est habituellement fatale à toutes les souris témoins. Les composés suivants ont, lors d'une injection dans le péritoine, une valeur ED telle que donnée dans le tableau sui- bO vant. ED_ , en mgr/kg 5Q 10' Composé Ch V . C l-bromo-8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo /4,3-a//ï,4/benzodiazépine 8 9 10 l-cyano-8-chloro-6-phényl-4H-s--triazolo /4,3-a//l,47benzodiazépine ' 2,22,5 5,0 15 l-méthoxy-8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo /4,3-a//l,4/benzodiazépine 0,1 0,08 0,18 Ch = essai à la cheminée "• * V = essai en vase C = essai sur colonne 20 Ni = essai d'antagonisme à la nicotine (3). Les formes pharmaceutiques envisagées dans le cadre de l'invention sont les compositions pharmaceutiques convenant pour une administration orale, parentérale ou rectale, par exemple des tablettes, des sachets de poudre, des cachets, des dragées, des 25 capsules, des solutions, des suspensions, des formes injactables• stériles, des suppositoires, des bougies,etc. Des diluants otj^éhi-cules convenables, comme les hydrates de carbone (lactose) ,les protéines, les lipides, le phosphate de calcium, l'amidon de maïs, l'acide stéarique, la méthylcellulose, etc, peuvent être utilisés 30 à titre de véhicules proprement dit ou pour des besoins d'enrobage. On peut utiliser deà[huiles, par exemple de l'huile de copra, de l'huile de sésame, de l'huile de tournesol, de l'huile de coton* de l'huile d'arachide ,etc, pour la préparation de solutions ou suspensions du médicament actif. On peut aussi ajouter des agents 35 adoucissants, colorants et aromatisants. Pour le^fnammifères et les oiseaux, on peut préparer des prémélanges alimentaires avec l'amidon, la farine d'avoine, du poisson séché , de la farine de poisson, de la farine de blé ,etc. Ni 1,4 0,7 0,045 72 15024 2134587 Comme tranquillisants, on peut utiliser les composés de la formule VI en des dosages de 0,1 à 25 mgr/kg lors d'une administration par voie orale ou dans des préparations injectables, pour soulager la tension et 1'anxiété chez les mammifères ou les 5 oiseaux, par exemple lorsque des animaux sont en voyage. On peut préparer d'autres sels d'addition d'acide des composés de la formule VI, par exemple les sels d'addition d'acide fluosilicique, qui sont des composés miticides intéressants , ou bien les trichloroacétates , qui sont utiles comme herbicides con-ÎO tre le sorgho d'Alep, l'herbe des Bermudes, le vulpin jaune et: le vulpin vert, et le chiendent ordinaire. Les matières de départ de la formule I & la présente invention sont préparées comme décrit dans la Préparation 1 . Dans la mise en oeuvre du procédé de l'invention, on 15 chauffe une 6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a7/ï/4/benzodiazépine (I) choisie avec un agent halogénant fournissant un atome de chlore ou de brome pour 1'halogénation. Des agents halogénants pour cette réaction sont le N-bromoacétamide et le N-chloroacétamide, et de préférence le N-chlorosuccinimide et le N-bromosuccinimide. On 20 réalise la réaction dans un solvant organique inerte, par exemple du chlorure de méthylène, du chloroforme, du tétrachlorure de carbone., du dichlorure d'éthylène, etc, à une température de 40-76°C, de préférence à la température de reflux du mélange, pendant une période de 2 à 8 heures. Le produit ainsi obtenu,qui est une 1-25 chloro- ou l-bromo-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiaz.épine :{II) ,est récupéré et purifié par des procédés classiques, par exemple extraction, chromatographie, cristallisation, etc. Le composé lia ,à savoir la l-bromo-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/ benzodiazépine, c'est-à-dire un composé II dans lequel la position 30 1 est pourvue d'une substitution de brome, est converti en la 1-cyano-6-phényl-6-4H-s-triazolo/4,3-a/^l,4/benzod iazépine (III) en le chauffant avec du cyanure cupreux dans un solvant organique de point d'ébullition élevé, pendant une période de 1 à 5 heures, à une température comprise entre 120 et 170°C. Des solvants inté-35 ressants à cet effet sont le diméthylformamide, le diéthylformamidej le dipropylformamide, le diméthylacétamide, le diéthylacetamide, les xylènes, les triméthylbenzènes, etc. A la fin de la réaction, on isole le produit III et on le purifie par des procédés classi 72 15024 2134587 ques, par exemple extraction,chromatographie, cristallisation, etc. On produit les l-alkoxy-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a7 /1,4/benzodiazépines (IV) en partant des composés lia, csest-à-dire en chauffant un composé lia choisi avec un sel de métal alcalin 5 d*un alkanol dans un excès de l'alkanol inférieur, et ce de façon convenable au reflux ou à une température comprise entre 60 et 97°C, pendant une période de 15 minutes à 2 heures. Des alcoolates intéressants de ce types sont les méthylates, éthylates, propyla-tes et isopropylates d.e sodium et de potassium, avec un solvant 10 du même type, c'est-à-dire le méthanol, l.'éthanol et les 1- et 2-propanols. A la fin de la réaction, on déverse de préférence le mélange dans un excès d*eau et on extrait avec un solvant non miscible à l*eau. On purifie lesproduits extraits par dâs procédés courants, par exemple par une chromatographie et une cristallisa-15 tion. On peut faire réagir des composés de la formule lia avec une aminé de la formule R* —HN formule telle que définie précé- ^R" 20 damment, pour obtenir la l-amino-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a/ /1,4/benzodiazépine V corespondante. On réalise de préférence cette réaction à une température comprise entre 55 et 100°C avec ou sans solvant. Comme solvant , on peut utiliser de l'éthanol, du p-ropanol, du dioxane, du tétrahydrofuranne, de l'éther dibu-25 tylique , de l*amide d'acide hexaméthyIphoaphorique, etc, ou bien tout juste un excès d'aminé. On peut utiliser de cette manière de la diéthylamine, de la dipropylamine ou de la diisopropylamine. Pour la diméthylamine, on utilise un solvant ou bien des techniques à tube scellé sont nécessaires, du fait de son bas point 30 d*ébullition. La durée de réaction est de 1 à 18 heures. On peut utiliser dans cette réaction un sel de métal alcalin de 1*aminé, par exemple du sodium diméthylamide dans un solvant. A la fin de la réaction, on isole le produit V et on le purifie par des procédés courants, par exemple par extraction, chromatographie , cris-35 tallisation, etc. Les Préparations et Exemples suivants illustrent encore les procédés et produits de la présente invention mais ne constituent nullement une limitation quelconque de celle-ci. 72 15024 2134587 Préparation 1 8-Chloro-6-phény1-4H-s-tr iazolo/4,3-a//l,4/benzod iazépine On chauffe au reflux une solution de 5,74 gr (0,02 mole) de l,3-dihydro-7-chloro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione et 5 3,6 gr (0,6 mole)d'hydrazide d'acide formique dans 200 ml de 1-butanol pendant 3 heures 45 minutes, tandis qu'on fait passer un lent courant d'azote à travers le mélange de réaction pour séparer l'hydrogène sulfuré formé. On concentre le mélange de réaction et on met en suspension le résidu dans de l'eau. On récolte le solide 10 par filtration, on dissout dans du chlorure de méthylène et on sèche sur du carbonate de potassium anhydre. La séparation du solvant donne un résidu qui est recristallisé dans de l'acétate d'é-thyle-hexanes Skellysolve B pour obtenir la 8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a7/ï,47benzo'diazépine d'un point de fusion de 228-15 229°C. De la manière décrite dans la Préparation 1, en chauffant d'autres 1,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépine-2-thiones avec de l'hydrazide d'acide formique, on produit d'autres 6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a7/ï»4/benzodiazépines. Des exemples de composés 20 ainsi produits sont : 8-ch 1 oro-6- (2,6-d i fluoropheny 1 )-4H-s-triazolo[433_a3[lj2i-]~ benzodiazepine ; 8-ch1oro-6-(o-chlorophenyï)-4H-s-triazolo[4,3~a][1,4]-25 benzodiazepine ; 8-nitro-6-(o-chlorophény])-4H-s-triazolo[^,,3-a][l,4]-benzodiazepine; 8-ch1oro-6r(o-fluoropheny1)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-30 benzodiazépine; - 6 - (o-ch 1 oropheny 1 J-^H-s-triazolof^j^'aHl^Jbenzodiazepine: 8-tr i f luorome'thy 1 -6-pheny1 -^H-s-triazolof^jS-ajtl.,1)-]-benzodi azépi ne ; 35 8-ni tro-6-pheny 1 -4-H-s-1 r i azol of^ [1,4] benzod i azep i ne ; 10-ethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[1f35-a][l,iflbenzodiaze'pine;r 72 15024 9 2134587 10-1r i fluoromethyl-6-[p-(d î propy1 ami no)phe/nyl]-4H-s-tri-azolo[4,3~a] [l.,4]benzodiazépine; 7-et h y 1 th i o-6- (o-bromopheny 1 )-4H'-s -1 r iazolo[4, j5-a] [1.4]~ 5 benzodiazepîne ; 9~cyano-6-[p- (tri f luoromethy 1 ) phény1 ]-4H~s-triazolo[4,3~a]-[l.,4]benzodiaze'pine ; 7, 10-d i ch 1 oro-6- (p- i sopropy 1 phény 1 )-4H-s-triazolo[4,3-a]-10 [i,4]benzodiazepine ; 9"trîméthy1-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo[4.,3-a]-[l,4]benzodîazépîne; 10- (propy 1 su 1 fony 1 )-6-phény 1-4H-s-1r i azol o[4,;5~a] [1 >4] -15 benzodiaze'pîne; 7-diméthylamino-8-fluoro-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a]-[l,4]benzodiazépine; 10-ch1oro-6-(m-isopropylphényl)-4H-s-tri azolo[4,3-aJ[1,4]-20 benzodiaze'pîne; 9~(dipropylamino)-6-[m-( d i propy1 ami no)phény1]-4H-s-tri-, azolo[4,2-a][1,4]benzodi azep1 ne ; 8- (me'thylsul f inyl )-6- (o-nitrophényl )-4H-s-triazolo[4,3-a]-25 [l,4]benzodiazepine; 7"(éthylsu 1fony1}-6-(o-cyanophény1)-4H-s-trîazolo[4,3-a]-[ 1,4] benzod îaze'pi ne; 4-propyl-6-[m-(méthylth i o)phény1]-4h-s-triazolo[4,3-a]-3° [1,4]benzodiazepine ; 10-fluoro-7"chloro-6-[p-(tri fluoromethy1)phényl]-4h-s-tri - 1 azolo[4j3~a] [1,4]benzodiaze'pîne ; 7,9-diethoxy-6-(m-éthoxyphény1)-4H-s-triazolo[4,3~a][1,4]-benzodiazépine; 4-éthyl -6-[o- (e'thy lthio)phényl ] -4H~s -1 r iazol o[4,3~a ] [1,4] -vbenzodiazepine; 72 15024 2134587 4-me'thyl-7,10-dichloro-6-(m-isopropoxyphény1)-4H-s-trt- • azolo[4,3-a] [1,4 ] benzod i azepine; 9_ ( dipropylamino -6-[m-(propy1thio)phény1]-4H-s-tri-5 azolo[4,3~aj[1,4]benzodiazépine; 7"(di isopropylamino)-6-[p-(dipropylamino)phényl]-4H-s-tri-azolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine; 8-chloro-6-(3,4-diméthylphény1)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-10 benzodiazepine ; 6- (2-méthy1-4-méthoxypheny1)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzod i azep i ne ; 8-méthylthio-6-phényl-4h-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiaze'-15 pine; 8-méthoxy-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine; etc. EXEMPLE 1 1,8-Dichloro-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine On soumet à reflux un mélange agité de 8-chloro-6-phényl-20 4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine (2,95 gr; 0,01 mole), de N-chlorOi-succinimide (1,48 gr; 0,011 mole) et de tétrachlorure de carbone (200:ml) sous une atmosphère d'azote pendant 7 jours et on maintient à la température ambiante pendant 16 heures. On ajoute de l'eau et une quantité suffisante de chloroforme pour dissoudre 25 le produit précipité, et on sépare les couches . On extrait la couche aqueuse avec du chloroforme et on sèche la solution organique combinée' sur du carbonate de potassium anhydre,puis on concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice (200 gr) avec. 1% de méthanol-99% de chloroforme. Le produit obtenu de la colonne 30 est cristallisé dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir la 1,8-dichloro-6-phényl-4H-s-triazolo/4/3-a//l,4/benzodiazépine à raison de 0,57 gr à point de fusion de 198-199°C et de 0,19 gr à point de fusion de 197,5-198,5°C. L'échantillon analytique a un point de fusion de 198-199°C. 35 Analyse ; Calculé pour cx6HioC^2N4 C: 58,38; H: 3,06; Cl: 21,54; N: 17,02 Trouvé ; C: 58,72; H: 3,09; Cl: 21,70; N: 16,93 72 15024 11 2134587 EXEMPLE 2 1-Bromo-8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a7/ï,47benzodiazépine On soumet à reflux un mélange agité de 8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a7/l,47benzodiazépine (14,7 gr; 0,05 mole), de 5 N—bromosuccinimide (8,9 gr; 0,05 mole) et de tétrachlorure de car-bonne (1 litre) sous une atmosphère d*azote pendant 4 heures, puis on refroidit et on concentre sous vide. On mélange le résidu avec de l'eau et on extrait au chloroforme. On sèche l'extrait sur du carbonate de potassium anhydre et on concentre. Une cristallisation 10 du résidu dans de l'acétate d'éthyle donne 7,74 gr de l-bromo-8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine d'un point de fusion de 202,5-206°C. On concentre la liqueur-mère et on chromatographie sur gel de silice (500 gr) avec 2,5% de méthanol-97,5% de chloroforme. Le produit obtenu de la colonne est recristallisé 4-5 dans de l'acétate d'éthyle pour donner 3,01 gr de l-bromo-8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a7/l,4/benzodiazépine d'un point de fusion de 205-207°C. L'échantillon analytique a un point de fusion de 202-203,5°C. Analyse : Calculé pour C,„H,_BrClN, 16 10 4 20 C:51,43 ; H:2,7Q; Br:21,39; Cl:9,49; N:15,00 Trouvé : C:51,32; H:2,98; Br:21,14; Cl:9,59; N:15,20 EXEMPLE 3 1,8-Dichloro-6- (o-chlorophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a7/l,4/benzo-diazépine 25 De la manière décrite dans l'exemple 1, on traite de la 8-chloro~6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine avec du N-chlorosuccinimide dans du chloroforme pour obtenir la 1,8-dichloro-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzo-diazépine. 30 EXEMPLE 4 1,8-D ichloro-6-(o-fluorophényl)-4H-s-tr iazolo/4,3~a//l,4/benz o-diagépine De la manière décrite dans l'exemple 1, on traite de la 8-chloro-6- (o-fluorophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a//I,4/benzodiazépi-35 ne avec du N-chlorosuccinimide dans du tétrachlorure de carbone pour obtenir la 1,8-dichloro-6-(o-fluorophényl)-4H-s-triazolo /4,3-a//l,47benzod iazépine. 72 15024 12 2134587 EXEMPLE 5 l-Bromo-6- (o-chlorophényl) -4H-s-triazolo/4,3-a//l/4/benzodiazépine De la manière décrite dans l'exemple 2, on traite de la 6-(o-chlorophényl-4H-s-tria zolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine avec du 5 N-bromosuccinimide dans du tétrachlorure de carbone pour obtenir la l-bromo-6- (o-chlorophényl) -4h-s-tr XAzolo/4,3-a//l,4/ben:zodiazépine. EXEMPLE 6 1-Bromo-8-chloro-6- (2,6~difluorophényl) -4H-s-tr iazolo/4 , 3-a7/l, 4/ 10 benzodiazépine De la manière décrite dans l'exemple 1, on traite de la 8-chloro-6-(2,6-difluorophényl)-4H-s-triazolo/4#3-a7/l/4/behzodiazépine avec du N-bromosuccinimide d ans du chloroforme pour obtenir la l-bromo-8-chloro-6- (2,6-difluorophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a/ 15 /ï,4/benzodiazépine. EXEMPLE 7 7-Trifluorométhyl-l,8-dibromo-6-(p-isopropylphényl)-4H-s-triazolo /4,3-a//l,4/benzodiazépine De la manière décrite dans l'exemple 2, on traite de la 20 7-trifluorométhyl-8-bromo-6-(p-isopropylphényl)-4H-s-triazolo /4,3-a//ï,4/benzodiazépine avec du N-bromosuccinimide dans du chloroforme pour obtenir la 7-trifluorométhy1-1,8-dibromo-6-(p-isopropylphényl)-4H-s-triazolo/4,3~a//l,4/benzodiazépine. EXEMPLE 8 25 l-Chloro-l0-dipropylamino-4-méthyl-6-(p-fluorophényl)-4H-s-triazolo/4 ,3-a//l,4/benzodiazépine A la manière de l'exemple 1, on traite de la 10-dipropyl-amino-4-méthyl-6-(p-fluorophényl)-4H-s-tr iazolo/4,3-a//l,4/benzo-diazépine avec du N-chlorosuccinimide dans du chlorure de méthylène 30 pour obtenir la l-chloro-10-dipropylamino-4-méthy1-6-(p-fluorophényl) -4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/ benzodiazépine. EXEMPLE 9 l-Bromo-8,9-dicyano-4-éthyl-6-(p-nitrophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a/ /1,4/benzodiazépine 35 A la manière de l'exemple 2, on traite de la 8,9-dicyano- 4-éthy1-6-(p-nitrophényl)-4H-s-tr iazolo/4,3-a7/l,4/benzod iazépine avec du N-bromoacétamide dans du tétrachlorure de carbone pour obtenir la l-bromo-8,9-dicyano-4-éthyl-6- (p-nitrophényl>-4H-s-triazolo 72 15024 2134587 /4,3-a//l,4/benzodiazépine. EXEMPLE 10 l-Bromo-9-éthylsulfinyl-8-fluoro-6-/m-(isopropylsulfonyle)phény1/-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine 5 A la manière d« l'exemple 2, on traite de la 9>*éthylsulf i— nyl-8-fluoro-6-/m-(isopropylsulfonyl)phény1/-4H-s-triazolo/4,3-a/ /l,4/benzodiazépine avec du N-bromosuccinimide dans du chloroforme pour obtenir la l-bromo-9-éthylsulfinyl-8-fluoro-6-/m-(isopropylsulfonyl) phényl/-4H-s-triazolo/4,3-a//ï,4/benzodiazépine. •10 EXEMPLE 11 l-Chloro-8-méthylthio-7-nitro-6- (m-éthoxyphényl) -4H-s-triazolo /3,3-a//l,4/benzodiazépine A la manière de l'exemple 1, on traite de la 8-méthyl-thio-7-nitro-6-(m-éthoxyphényl)-4H-s-triazolo/4,3-a7/l,4/benzo-15 diazépine avec du N-chlorosuccinimide dans du tétrachlorure de carbone pour obtenir la l-chloro-8-méthylthio-7-nitro-6-(m-éthoxyphényl) -4H-s-triazolo/4,3-a//ï,4/benzodiazépine. EXEMPLE 12 1-Bromo-10-éthylthio-6-(o-cyanophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a//ï,4/ 20 benzodiazépine A la manière de l'exemple 2, on traite de la 10-éthyl-thio-6-(o-cyanophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a7/ï,4/benzodiazépine avec du N-bromosuccinimide dans du chloroforme pour obtenir la l-bromo-lGéthylthio-6(o-cyanophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a7/l,4/ 25 benzodiazépine. EXEMPLE 13 8-Chloro-6-phényl-4H-s-tr iazolo/4,3-a7/l,4/benzod iazépine-1-carbonitr ile On chauffe un mélange de 1-bromo-8-chloro-6-phényl-4H-s-30 triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine (7,48 gr; 0,02 mole), de cyanure cupreux (1,97 gr; 0,022 mole) et de diméthylformamide (50 ml) à 150°C, sous une atmosphère d'azote pendant 2 heures, on refroidit, on verse dans 25 ml d'éthylènediamine à 25% et on extrait au chloroforme. On lave l'extrait successivement avec 25 ml d *é-35 thylènediamine à 25%, de l'eau et de la saumure, puis on sèche sur du carbonate de potassium anhydre et on concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice (500 gr) avec 1% de méthanol-99% de chloroforme. La première matière éluée de la colonne est le 72 15024 14 2134587 produit que l'on cristallise dans de l'acétate cfëthyle-hexanes Skellysolve B pour obtenir 2,78 gr de 8-chloro-6-phény1-4H-s-triazolo/4,3-a7/ï,47benzodiazépine-l-carbonitrile d'un point de fusion de 193-194,5°C. L'échantillon analytique a un point de fusion de 5 194-195°C. Analyse : Calculé pour C^EL^ClNj. C:.63,85j H: 3,15; Cl: 11,09; N: 21,90 Trouvé : C: 63,44; H: 3,08; Cl: 11,06; N: 21,70 EXEMPLE 14 10 8-Chloro-6- (o-chlorophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a7/l,4/benzodiazé-p ine-1-carbon itr ile A la manière de 1''exemple 13, on chauffe de la 1-bromo-8-chloro-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a7/ï,4/benzodiazépine avec du cyanure cupreux dans du diméthylformamide pour obtenir 15 le 8-chloro-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a//ï,4/benzodiazépine- 1-carbonitr ile. EXEMPLE 15 8-Chloro-6-(2,6-difluorophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodia-z ép ine-1-carbon itr ile 20 A la manière de l'exemple 13, on chauffe de la 1-bromo-8- chloro-6-(2,6-difluorophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine avec du cyanure cupreux dans du diméthylformamide pour obtenir le 8-chloro-6-(2,6-difluorophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzo-diazépine-l-carbonitrile. 25 EXEMPLE 16 6- (o-Chlorophényl) -4H- s-tr iazolo/4-, 3-a//l, 4/benzod iazépine-1-carbonitrile A la manière de l'exemple 13, on chauffe de la 1-bromo- 6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine avec du 30 cyanure cupreux dans du diméthylformamide pour obtenir le 6-(o- chlorophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a7/ï,47 benzodiazépine-1-carbonitr ile. EXEMPLE 17 7-Trifluorométhyl-8-bromo-6- (p-isopropylphényl)-4H-s-triazolo 35 /4,3-a//l,4/benzodiazépine-1-carbonitrile A la manière de l'exemple 13, on chauffe de la 1,8-dibro-mo-7-trifluorométhyl-6-(p-isoptopylphényl)-4H-s-triazolo/4,3-a7 /l,4/benzodiazépine avec du cyanure cupreux dans du diméthylforma- 72 15024 15 2134587 mide pour obtenir le 7-trifluorométhyl-8-bromo-6- (p-isopropylphényl) -4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine-1—carbonitrile. EXEMPLE 18 8,9-Dicyano~4-éthyl-6- (p-nitrophényl) -4H--s-tr iazolo/4, 3-a7/ï/47 5 benzodiazépine-l-carbonitrile A la manière de l'exemple 13, on chauffe de la 1-bromo-8,9-dicyano-4-éthyl-6-(p-nitrophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a//ï,4/ benzodiazépine avec du cyanure cupreux dans du diméthylformamide pour obtenir le 8,9-dicyano-4-éthy1-6-(p-nitrophényl)-4H~s-triazolo 10 /4,3-a//ï,47benzodiazépine-l-carbonitr ile. EXEMPLE 19 8-Chloro-l-méthoxy-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a7/l,4/benzodiazépine On ajoute un mélange de l-bromo-8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a7/l/47benzodiazépine (0,374 gr; 0,001 mole) à une 15 solution de sodium (0,070 gr) dans du méthanol (10. ml). On soumet à reflux le mélange sous azote pendant 45 minutes et on déverse sur de l'eau glacée. On extrait ce mélange avec du chlorure de méthylène .L'extrait est séché sur du carbonate de potassium anhydre et concentré. On cristallise le résidu ainsi obtenu dans de l'acé-20 tate d'éthyle-hexanes Skellysolve B pour obtenir 0,21 gr de 8-chloro~l-mëthoxy~6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine d'un point de fusion de 162-163°C. L'échantillon analytique a un point de fusion de 163-164°C. Analyse : Calculé pour C-^H^ CllS^O 25 C: 62,87; H: 4,03; Cl: 10,92; N: 17,25 Trouvé : C: 62,63; H: 4,17; ■ Cl: 10,93; N: 16,96 EXEMPLE 20 8-Chloro~l-éthoxy-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a7/l,4/ benzodiazépine 30 A la manière de l'exemple 19, on soumet à reflux de la 1- bromo-8-chloro-6-(o-chlorophényl)-4H~s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine avec de l'éthylate de sodium dans de l'éthanol pour obtenir la 8-chloro-l-éthoxy-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a/ /1,4/benzod iaz ép ine 35 EXEMPLE 21 8-Chloro~l-propoxy-6- (2,6-d if luorophényl) -4H-s-tr iazolo/4, 3-a.7 /1,4/benzod iazép ine A la manière de l'exemple 19, on soumet à reflux de la 72 15024 2134587 1,8-d ichloro-6-(2,6-d ifluorophényl)-4H-s-tr iazolo/4,3-a//ï,47benzo-diazépine avec du propylate de sodium d ans du 1-propanol pour obtenir la 8-chloro-l-propoxy-6-(2,6-difluorophényl)-4H-s-triazolo /4,3-a//l,4/benzodiazépine. 5 EXEMPLE 22 l-Méthoxy-8-nitro-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a//î, 4/ benzodiazépine A la manière de l'exemple 19 , on soumet à reflux de la 1-bromo-8-nitro-6-(o-chlorophényl)-4H-s~triazolo/4,3-a7/ï/4/benzo-10 diazépine avec du méthylate de sodium dans du méthanol pour obtenir la l-méthoxy-8-nitro-6- (o-chlorophényl) -4H-s-tr iazolo/4, 3rB.//ï, 4/ benzodiazépine. EXEMPLE 23 l-Isopropoxy-6- (o-chlorophényl)-4H-s-triazolo/3,3-a//l/47benzodia-15 zépine A la manière de l'exemple 19, on soumet à reflux de la 1-bromo-6-(o-chlorophényl)-4H-s-tr iazolo/4,3-a7/l» 4/benzod iazép ine avec de l'isopropylate de sodium dans du 2-propanol pour obtenir la l-isopropoxy-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo 20 /4,3-a7/l,4/benzodiazépine. EXEMPLE 24 7-Trifluorométhyl-8-bromo-l-méthoxy-6-(p-isopropylphényl) -4H-s-tr iazolo/4,3-a//l, 4/benzod iazépiçie A la manière de l'exemple 19, on soumet à reflux de la 25 1,8-dibromo-7-trifluorométhyl-6-(p-isopropylphényl)-4H-s-triazolo /4,3-a//l,47 benzodiazépine avec du méthylate de sodium dans du méthanol pour obtenir la 7-trifluorométhyl-8-bromo-l-méthoxy-6-(p-isopropylphényl)-4H-s-triazolo/3,3-a7/l/47benzodiazépine. EXEMPLE 25 30 8,9-D icyano-4-éthyl-l-éthoxy-6-(p-nitrophényl)-4H-s-triazolo /4,3-a//l,47benzodiazépine A la manière de l'exemple 19, on soumet à reflux de la 1-bromo-8,9-dicyano-4-éthyl-6-(p-nitrophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a/ /ï,47benzodiazépine avec de lléthylate de sodium dans de l'éthanol 35 pour obtenir la 8,9-dicyano-4-éthyl-l-éthoxy-6-(p-nitrophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a//ï,4/benzodiazépine. EXEMPLE 26 8-Chloro-l-diéthylamino-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a7/ï/47benzo- 72 15024 2134587 diazépine. On chauffe à 80°C pendant 8 heures un mélange de 1-bromo-8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//ï/4/benzod iazépine (7,48 gr s 0,02 mole) et de diéthylamine(4,5 gr; 0,1 mole) avec 50 ml de di-5 méthylformamide . On laisse refroidir le mélange, on le déverse Ans 200 ml d'eau froide et on extrait avec 3 portions'de 100 ml de chloroforme. On combine les extraits, on sèche sur carbonate de potassium anhydre et on évapore. On cristallise le résidu ainsi obtenu d^ns de l'acétate d'éthyle-hexanes Skellysolve B pour obte-10 nir la 8-chloro-l-diéthylamino-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//l,.4/ benzodiazépine pure. EXEMPLE 27 8-Chloro-l-dipropylamino-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a/ /1,4/benzod iazép ine 15 On ajoute de la 1-bromo-8-chloro-6-(o-chlorophényl)-4H-s- triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine (0,002 mole) à une solution de 0,05 mole de dipropylamine et de 0,03 mole de butyl lithium dans du triamide d'acide hexaméthyl phosphorique' PO/NtCH^^ /g (75 ml) et on maintient le mélange à 60°C pendant 15 heures. On verse en-20 suite ce mélange dans de l'eau et on extrait au chloroforme. On sèche l'extrait sur du carbonate de potassium, on évapore jusqu'à siccité et on recristallise le résidu résultant dans de l'acétate d'éthyle-hexanes Skellysolve B pour obtenir la 8-chloro-l-dipro-pylamino-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo/3,3-a7/ï/4/benzodia-25 zépine. EXEMPLE 28 8-Chloro-l-diisopropylamino-6-(2,6-difluorophényl)-4H-s-triazolo /4,3-a//l,4/benzodiazépine A la manière de l'exemple 27, on chauffe de la 1,8-di-30 chloro-6-(2,6-difluorophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a7/l,4/ benzodia-zépine, de la diisopropylamine et du butyl lithium dans du triamide d'acide hexaméthylphosphorique pour obtenir la 8-chloro-l-diisopropylamino-6-(2,6-difluorophényl)-4H-s~triazolo/4,3-a//l,4/ benzodiazépine. 35 EXEMPLE 29 8-Chloro-l-diéthylamino-6- (o-fluorophényl)-4H-s-striazolo/4,3-a/ /I,4/benzodiazépine A la manière de l'exemple 27, on chauffe de la 1,8-di- 72 15024 18 2134587 chloro-6-(o-fluorophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a//ï,47benzodiazépine, de la diraêthylamine et du butyl lithium dans du triamide d'acide hexaméthylphosphorique pour obtenir la 8-chloro-l-diéthylamino-6- (o-f luorophényl) -4H-s~triazolo/4,3-a7/ï,47benZO(3 iazépine. 5 EXEMPLE 30 7-Tr if luorométhyl-8-bromo-l-diéthylamino-6- (p- isopropylphényl) -4H-s-tr iazolo/4,3-a//1,4/benzodiazépine A la manière de l'exemple 27, on chauffe de la 7-trifluo-rométhyl-1,8-dibromo-6-(p-isopropylphényl)-4H-s-triazolo/4,3-a/ 10 /l,47benzodiazépine, de la diéthylamine et du butyl lithium dans du triamide d'acide hexaméthylphosphorique pour obtenir la 7-tri-fluorométhyl-8-bromo-l-diéthylamino-6-(p-isopropylphényl)-4H-s-tr iazolo/4,3-a//l,4/benzod iazép ine EXEMPLE 31 15 8,9-Dicyano~l-dipropylamino-4-éthyl-6-(p-nitrophényl)-4H-s-triazolo/4, 3-a//l,4/benzodiazépine A la manière de l'exemple 27, on chauffe de la 1-bromo-8,9-dicyano-4-éthyl-6-(p-nitrophényl)-4H-s-triazolo/4,3-a7/l,47 benzodiazépine, de la dipropylamine et du butyl lithium dans du 20-.triamide d'acide hexaméthylphosphorique pour obtenir la 8,9-di-cyano-l-dipropylamino-4-éthyl-6-(p-nitrophényl)-4H-s-triazolo /4,3-a//l,47benzodiazépine. EXEMPLE 32 8-Chloro-l-d iméthylamino-6-phényl-4H-s-tr iazolo/4,3-a//l,4/benzo -25 diazépine On disperse de^,la 8-Chloro-l-bromo-6-phényl-4H-s-triazolo /4,3-a//l,4/benzodiazépine dans du diméthylformamide saturé de diméthylamine. On introduit le mélange dans un gros tube, on bouche ce tube et on chauffe pendant 14 heures à 65°C. Après refroidisse-30 ment , on ouvre le tube, on déverse la masse de réaction dans de l'eau et on extraitjle mélangp au chloroforme. On sèche l'extrait au chloroforme sur du sulfate de magnésium anhydre, on évapore et on recristallise le résidu résultant dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir la 8-chloro-l-diméthylamino-6-phényl-4H-s-triazolo 35 /4,3-a//l,4/benzodiazépine. EXEMPLE 33 8-Chloro-6-phényl-l-pyrrolidino-4H-s-triazolo/4,3-a7/ï#4/benzodia~ sépine, 72 15024 19 2134587 On soumet à reflux pendant 5 heures sous azote un mélange agité de l-bromo-8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//ï,4/benzodiazépine (0,374 gr; 0,001 mole) dans 2,5 ml de pyrrolidine, on laisse reposer1la solution résultante pendant 18 heures à la tempé-5 rature ambiante, puis on la déverse dans de l'eau glacée. On récolte les solides résultants par filtration, on lave à l'eau et on sèche sous vide pour obtenir 0,277 gr de produit brut» On met en suspension dans une base diluée , ce produit combiné avec un extrait (chloroforme) obtenu de l'extraction du filtrat, et on ex-10 trait alors avec du chlorure de méthylène. On lave cet extrait avec une saumure •-aqueuse, on sèche sur carbonate de potassium anhydre et on concentre souç^ide pour obtenir un résidu que l'on redissout dans du toluène et concentre à nouveau sous vide pour obtenir un nouveau résidu qui est cristallisé dans du méthanol-chlo-15 rure de méthylène pour obtenir 0,051 gr d'un sous-produit. On concentre la liqueur-mère, on redissout le résidu résultant et on décolore avec du charbon activé (Darco Co-60) ,on concentre à nouveau et on recristallise le résidu qui en résulte dans de l'acétate d'éthyle-hexanes Skellysolve B pour obtenir 20 0,1629 gr de 8-chloro-6-phényl-l-pyrrolidino-4H-s-triazolo/4,3-a/ /ï,47benzodiazépine d'un point de fusion de 184,5-185,5°C. Analyse : Calculé pour C„_H, ^ClN,. ZO J.O O C: 66,02; H: 4,99; N: 19,25; Cl: 4,75 Trouvé : C: 65,46; H: 4,95; N: 19,31; Cl: 9,68 25 En utilisant , dans l'exemple 33 de la pipéridine ou de la morpholine au lieu de la pyrrolidine, on obtient respectivement la 8-chloro-6-phényl-1-pyrrolid ino-4H-s-tr iazolo/4,3-a//l,4/ benzodiazépine et de la 8-chloro-6-phényl-l-morpholino-4H-s-tria-zolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine. 30 De la manière développée dans les exemples précédents, on peut préparer d'autres 6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzo-diazépines substituées en position 1 répondantà la formule VI„ Des . exemples de composés ainsi préparés sont : 9-(dipropy1 ami no)-1-chloro-6-[p-(dipropy1ami no)phény1]- 35 4h-s- tr iazol o[4,3-a] [ 1,4] benzod iazép ine 8-(méthyIsu1fi ny1)-1-bromo-6-(o-nitropheny1)-4H-s-triazo- lo[4,3- a][l,4]benzodiazépine; 72 15024 20 2134587 7" (éthylsu Ifonyl )-6- (o-cyanophényl )-4H-s-triazolo[4,3~a3" [1,4]benzod i azép1ne-l-ca rbon i tr i1e; 4-propyl -l-méthoxy-6-[m- (méthy lthîo)phény 1 ]-4H-s-triazo.lo-5 [4,3-aj[Ij^jbenzodiazépine; 10-fluoro-7-chloro-l-diethylamino-6-[p-(tri fluoromethy1 phény 1 ]-4H-s-tr i azol o[ 4 ,J>-a] [1,4] benzod i azepi ne ; 7,9"d î éthoxy-l-b romo-6-(m-éthoxyphény1)-4H~s-triazolo-10 [4.,3~a 3 [ 1 >4]benzod i azép i ne ; 4-éthy1 - l-méthoxy-6 - [o- (éthy 1 th î o)phény 1 ] -4H-s-t r i azolo-[4,3-a3 [1,43benzodiazépine ; 4-méthyl-7J10-dichloro-l-éthoxy-6-(m-i sopropoxypheny1)-15'4H-s-triazo1o[4,3~a3[lj4jbenzodiazépine; 9-(d i propylami no)-1-ch1oro-6-[m-(propy1th i o)phénylj-4h-s-triazolo[4j3-a][1,43benzodiazépine ; 7"(d i i sopropy1 ami no)-1-bromo-6-[p-(d i propy1 ami no)pheny13 -20 4H-s-triazolo[4,3~a3[1,43benzodiazep i ne ; 4-i sopropy1-7* 9~d i f1uoro-l-morpho 1i no-6-phény1-4H-s-tr i azolo[4,3_a 3[lj43benzodiazépine;- 8-chloro-l-pi péridi no-6-(3,4-diméthy1phény1)-4H-s-t i r-25 azolo[4j3"a3[lj43benzodiazépine ; 6-(2-méthy1-4-méthoxyphény1)-4H-s-tri azolo[4,3-a3[1,4]-benzod i aze'p i ne-l-carbonî tr i le ; 8-méthy1thio-l-méthoxy-6-phényl-4|-i-s-tri azolo[4,3-aj[1,4]-30 benzodiazepine ; 8-méthoxy-l-éthoxy-6-phényl -,4H-s-tr iazo.lo[4J3-a] [1>43 -benzod i azép i ne ; 1,10-di chloro-6-.(m- \ sopropy 1 phény 1 )-4H-s- tr i azol o[4J 3-al -35 [1,43benzodiazépine ; 72 15024 21 2134587 '9~(dipropylami no)-1-bromo-6-[p-(di propylamî no)phény1j-4h-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepîne; .• - ^ 8-(methy 1 su 1f i ny1)-1-bromo-6-(o-ni t ropheny1)-4H~s-trî azolo-5 [4,3-aj[l,4]benzodiazepîne ; 7- (ethylsulfony1 )-l-propyloxy-6- (o-cyanophényl )-4H-s-t r î -azolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine; 4-propyl-1-i sopropyloxy-6-[m-(méthy1th i o)phényl]-4H_s-10 trîazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine; 10-f luoro-7-chloro-l-ethoxy-6-[p- (tr i f luorome'thy 1 )phenyl]-4H-s-triazolo[4,3-a][l*4]benzodiazépine; 7,9"die'thoxy-6- (m-éthoxyphényl )-4H-s-triazolo[4,3"a] [1,4]-15 benzodiazépine-l-carbonitrile; 7~ (propy 1 th i o) - 6- (m- î odopher.y l)-4H-s-triazolo[4,3"a][i,4]-benzodiazépine-1-carbonitrile; 1-ch loro-4-éthy 1 -6- [o- (éthylth io) phényl]-4H-s-tri azol o-20 [4,3-a] [l,4]benzodiaze'pîne; 7,10-d i chloro-l-éthoxy-4-méthyl-6-(m-îsopropoxyphény1)-4H-s-trigzolo[4,3-a][l,4]benzodiazepine; 9-(d i propylami no)-1-propoxy-6-[m-(propy1th i o)pheny1j-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine ; 7-(dî îsopropylamino)-l-chloro-6-ip-(dipropylamîno)phényï]-4h-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine; 8-ch1oro-6-(3,4-diméthy1phény1)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]- 30 / benzodiazépine-l-carbonîtrile; 6- (2-'méthyl-4-méthoxyphényl )-4H-s-tr iazolo[4,3-a] [1,4]-benzodiazépine-l-carbonitrile; 35 72 15024 22 2134587 8-méthylth io-l-bromo-6-phény1-4H-s-t r iazolo[ 4.,3-a][l.,4]-benzodiazépine ; 8-méthoxy-l-chloro-6-phény1-4H-s-triazolo[4j3_a][l,4]ben-zodiazépi ne; 8-chloro-l-pyrroiidi no-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][lj4]benzodiazépine; , 8-chîoro-l-morpholino-6-(o-nitrophényl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][134]benzodiazépine; 8-chloro-l-pi pér i d i no-6-(2,6-d i fluoropheny1)-4H-s-triazolo-[4,3-a] [1,4]benzodiazépine; etc." 72 15024 2134587 REVENDICATIONS . 1, Nouvelles 6-phényl-4H-s~triazolo/4,3-a7/ï/47benzodia-zépines substituées en position 1, caractérisées par le fait qu' elles rrépondent à la formule : 10 15 dans laquelle R est choisi dans le groupe comprenant le chlore, le brome/ le radical cyano, OR* où R' est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, et -N X R" R"* où. R" et R"1 sont des 20 groupes alkyles de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement ou bien " forment avec 1 atome d'azote un radical pyrrolidino, pipéridino ou morpholino, R^ représente de l'hydrogène ou un alkyle de i à 3 • atomes de carbone inclusivement, et R„, R^R. et R_ sont choisis & 6 4 b dans le groupe comprenant l'hydrogène, les alkyles tels que définis 25 ci-dessus, les radicaux fluoro, chloro, bromo, nitro, cyano, trifluorométhyle, ainsi que les radicaux alkoxy, alkylthio, alkylsul-finyle et alkylsulfonyle, dans lesquels les fragments carbonés ont de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce 30 que .R représente le brome, R^, R2/ Rg et R,_ sont de l'hydrogène, et R^ représente 8-chloro, de sorte que ce composé représente la 1-bromo-8-chloro-6-phényl-4H-s-tr iazolo/4,3-a//l,47benzod iazépine. 3. Composé suivant la revendication 1 ,caractérisé en ce 35 que R représente le chlore, R^, R£, Rg R5 sont de l'hydrogène, et R^ représente 8-chloro , de sorte que ce composé est la 1,8-d ichloro-6-phény1-4H-S-tr iazolo/4,3-a7/l,4/benzod iazépine. 4. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que 72 15024 24- 2134587 R représente le radical cyano, R^ r2# r et R5 sont de 1*hydrogène, et R^ représente 8-chloro, de sorte que ce composé est la 1-cyano-8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//ï,4/benzodiazépine. 5. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce 5 que R désigne OR* où R8 est le raéthyle ou l'éthyle, R^, R2# Rg et Rg sont de lehydrogène ,et R^ représente 8-chloro, de sorte que ces composés sont les 1-méthoxy- ou l-éthoxy-8-chloro-6-phényl-4H-s-tr iazolo/4,3-a//1,4/benzod iazépines. 6. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en 10 ce que R représente R" "^R"1, où R" et R" * représentent le méthyle ou l'éthyle, R^, R^, R^ et R^ sont de l'hydrogène, et R^ représente 8-chloro, de sorte que ces composés sont les 1-diméthylamino-15 ou 1-d iéthylamino-8-chloro-&»phényi-?^H-s-tr iazolo/4,3-a//ï, 4/benzo-diazépines. 7. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R représente le radical pyrrolidino, R^, R^, R^ et R^ sont de l'hydrogène et R^ représente 8-chloro, de sorte que ce composé est 20 la l-pyrrolidino-8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine. 8. Procédé de production d'un composé répondant à la formule : 25 30 dans laquelle X représente le chlore ou le brome, R^ représente de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 3 atomes de carbone * R2' R3' R4 35 et Rg sont choisis dans le groupe comprenant l'hydrogène, les alkyles tels que définis ci-dessus, les radicaux fluoro, chloro, bromo, nitro, cyano, trifluorométhyle ,ainsi que les radicaux alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle et alkylsulfonyle, dans lesquels les fW n x — ,n ê Ra Rs I I 72 15024 25 2134587 fragments carbonés ont de 1 à 3 atomes de carbone, caractérisé en œ qu'on chauffe entre 40 à 70°C, une 6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-&/ /l,4/benzodiazépine (I) de la formule : 10 dans laquelle R^, R£, R^# R^ et R^ ont la définition donnée précé- 15 demment, avec un N-chloro- ou N-bromosuccinimide dans un solvant organique inerte pour obtenir la 1-chloro- ou l-bromo-6-phényl- 4H-s-triazolo/3,3-a//l,4/benzodiazépine (II) correspondante. 9. Procédé de production d*un composé répondant à la for- N mule : 20 25 111 R„ et sont choisis dans le groupe 30 comprenant l'hydrogène, les alkyles de 1 à 3 atomes de carbone,les radicaux fluoro, chloro, bromo, nitro, cyano, trifluorométhyle, ainsi que les radicaux alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle et alkyl-sulfonyle, dans lesquels les fragments carbonés ont de 1 à 3 atomes de carbone , caractérisé en ce qu*on chauffe entre 40 et 76°C une 35 6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a7/l,47benzodiazépine (I) répondant à la formule suivante : 72 15024 26 2134587 10 dans laquelle R , R„, R , R et R sont la signification donnée 1 £ 3 4 5 ci-dessus, avec un N-bromosuccinimide dans un solvant organique inerte pour obtenir la l-bromo-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/ benzodiazépine (lia) correspondante, et on chauffe ce composé lia 15 avec du cyanure cupreux dans un solvant organique inerte,, de point d'ébullition élevé, à une température de 120-170°C pour obtenir la l-cyano-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//ï,47benzodiazépine (III) correspondante. 10. Procédé de production d'un composé répondant à la 20 formule (IV) suivante : .n 25 R* R, iv 30 dans laquelle R* est un alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, R^ représente de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, R2.- R^» R4 et R5 sont choisis dans le groupe comprenant l'hydrogène les alkyles de 1 à 3 atomes de carbone, les radicaux fluoro, chloro 35 bromo, nitro, cyano,trifluorométhyle, ainsi que les radicaux alkoxy alkylthio, alkylsulfinyle et alkylsulfonyle, dans lesquels les frag ments carbonés ont de 1 à 3 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on chauffe à 40-76°C, une 6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//ï,4/^en 72 15024 27 2134587 zodiazépine (I) de la formule suivante : n 10 dans laquelle R^, R^/ R^/ R^ et ont la définition donnée précédemment, avec un N-chloro- ou N-bromosuccinimide dans un solvant organique inerte pour obtenir la 1-chloro- ou l-bromo-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//I,4/benzodiazépine (II) correspondante, et 15 on chauffe ce composé II à 60—97°C avec un alcoolate inférieur de sodium ou de potassium, dans lequel le groupe alkoxy a la formule R*0 où R* est un alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, dans un excès d'un alkanol inférieur R*0H où E' a la définition susdite, pour obtenir la l-alkoxy-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzo-20 diazépine (IV) correspondante . - 11. Procédé de production d*un composé répondant à la formule (V) suivante : 25 30 i s. j —t A v dans laquelle R"et R"* représentent un alkyle de 1 à 3 atomes de carbone ou forment avec l*atome d*azote unradical pyrrolidino ,pipéridino ou morpholino , R^ est choisi dans le groupe comprenant 35 l'hydrogène et les alkyles en C^~C3* et R^f R^, R^ et R,_ sont choisis dans le groupe comprenant l'hydrogène, les alkyles en C^-C3, les radicaux fluoro, chloro, bromo, nitro, cyano, trifluorométhyle, ainsi que les radicaux alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle 72 15024 28 2134587 et alkylsulfonyle, dans lesquels les fragments carbonés comportent de 1 à 3 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on chauffe à 40-76°C, une 6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a7/l,4/benzodiazépine (I) répondant à la formule : Rs R4 10 1 dans laquelle Rn , R-,/ R-* R* et R,- ont la définition donnée pré-X 2 o 45 15 cédemment, avec un N-chlor ou N-bromosuccinimid'e dans un solvant organique inerte pour obtenir la 1-chloro- ou l-bromo-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//li4/benzodiazépine (II) correspondante, et on chauffe ce composé II à 60-100°C avec une dialkylamine de la formule .R" 20 R"' où R" et R"* représentent un alkyle de 1 à 3 atomes de carbone ou forment avec l'atome d'azote uri radical pyrrolidino, pipéridino ou morpholino, pour obtenir la 1-(amino substitué)-6-phényl-4H-s-triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazépine (V) correspondante. 25 12. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule (II) avec une dialkylamine en présence d'un solvant choisi dans le groupe comprenant . le méthanol, l'ethanol, le diméthylformamide , le dioxane et le triamide d'acide hexaméthylphosphorique, ce dernier pouvant être 30 additionné de butyl lithium.