Brevet FR2113952A1 — publié le 19720630

-1- 2113952 10 15 20 25 30 L'invention concerne la nouvelle 1,8-diacétoxy-9-anthrone de formule son tautomère, ainsi qu'un procédé de préparation de ce composé. La 1,8-diacétoxy-9-anthrone a des propriétés pharmacologi-ques précieuses. Elle possède notamment une activité contre le psoriasis. On obtient la 1,8-diacétoxy-9-anthrone quand on traite la 1,8-dihydroxy-9-anthrone ou son tautomère avec de l'anhydride acétique à chaud. La réaction s'effectue de préférence à 60-180°C et avantageusement en présence d'un solvant inerte, non-basique tel qu'un hydrocarbure aromatique par exemple le benzène, le toluène ou un xylène, ou un dialcoyl inférieur-formamide, comme le diméthyl-formamide, ou le dioxane. On effectue avantageusement la réaction à la température d'ébullition du solvant et à reflux. Quand on effectue la réaction sans solvant, l'anhydride acétique peut servir de solvant et, dans ce cas, on l'utilise en excès. Quand on opère dans un solvant, on utilise l'anhydride acétique en quantité équimoléculaire, mais de préférence en excès, en particulier en quantités 1,2-2,0-molaires. On peut avantageusement effectuer la réaction dans une atmosphère inerte, par exemple sous argon ou sous azote. On peut utiliser la 1,8-diacétoxy-9-anthrone sous forme d'une préparation pharmaceutique pour le traitement du psoriasis. Les nouvelles préparations peuvent se présenter sous toutes les formes applicables sur la peau, comme des onguents, crèmes, pâtes, mousses, aérosols, lotions, dans lesquelles la 1,8-diacé-toxy-9-anthrone est présente à des concentrations de 0,5-15 en particulier de 2-5 %. On peut leur ajouter, en particulier dans le cas des onguents, de préférence encore un kératolytique, comme l'acide salicylique surtout à une concentration de 1 à 7 %, en particulier jusqu'à 3 %• (I) , COPY 71 40577 -2- 2113952 De plus, et c'est particulièrement avantageux, les nouvelles préparations peuvent contenir, à côté de la 1,8-diacétoxy-9-anthrone, un stéroïde à activité dermatologique conjointement avec un excipient pharmaceutique comme ceux nommés ci-dessus, 5 Comme stéroïdes à activité dermatologique on peut citer tout corticoïde externe, comme les corticoïdes non-fluorés, par exemple 1'hydrocortisone, la prednisolone, les corticoïdes mono-fluorés, par exemple la fluocortolone, la fluorhydrocortisone, la déxaméthasone, la bétaméthasone, la triamcinolone et son acé-10 tonide; la fluorométholone, l'acétonide de la fluorandrénolone et en particulier les corticoïdes difluorés, comme l'acétonide de la fluocinolone ou fluméthasone ou leurs esters avec des acides alcanecarboxyliques inférieurs ou avec des acides minéraux, par exemple l'acide phosphorique ou sulfurique, en premier lieu le 15 pivalate de fluméthasone. Les nouvelles préparations contiennent le stéroïde à activité dermatologique aux concentrations usuelles : les corticoïdes non-fluorés à des concentrations de 0,1 à 2 %, en particulier 0,5 à 1 %, les corticoïdes mono-fluorés à des concentrations de 20 0,01 à 1 %, en particulier à 0,05 à 0,5 %, et les corticoïdes difluorés à des concentrations de 0,01 à 0,2 %, en particulier de 0,02 à 0,1 %. La 1,8-diacétoxy-9-anthrone est contenue dans les préparations à des concentrations de 0,5 à 15 en particulier 1 à 10 % et surtout de 2 à 5 %• 25 Les nouvelles préparations sont obtenues par les méthodes habituelles de préparations des médicaments. On peut utiliser des adjuvants qui ne réagissent pas avec la 1,8-diacétoxy-9-anthrone et avec les autres corps actifs éventuellement présents, comme par exemple la gélatine, le lactose, l'amidon, l'acide 30 stéarique, l'alcool stéarylique, le talc, les huiles végétales, les alcools benzyliques, la gomme arabique, les propylèneglycols, les polyalcoylènes ou autres excipients. Si on le désire, elles peuvent encore contenir d'autres adjuvants, comme des agents de conservation, des colorants, ou des parfums. Elles peuvent 35 aussi contenir d'autres composés à activité thérapeutique, comme des antibiotiques, des antimycotiques ou des antiseptiques. Les nouvelles préparations sont précieuses non seulement en médecine humaine mais aussi en médecine vétérinaire pour le 71 40577 -3- 2113952 traitement de maladies analogues, comme par exemple pour les chevaux, chiens ou chats. L'invention concerne aussi 1'obtention des nouvelles préparations, qui est caractérisée en ce qu'on met les corps actifs, 5 éventuellement avec des excipients, de façon habituelle, en leurs formes d'application désirées, ainsi que l'emploi du nouveau produit ou des préparations, pour le traitement du psoriasis en médecine humaine, et de maladies de la peau analogues en médecine vétérinaire. 10 L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. Les températures sont indiquées en degrés centigrades. Exemple 1 On chauffe 50 g de 1,8-dihydroxy-9-anthrone avec 300 ml d'anhydride acétique pendant 5 heures en agitant à 120°. Après 15 refroidissement, on filtre le précipité et on recristallise dans un mélange chlorure de méthylène/éther de pétrole. On obtient la 1,8-diacétoxy-9-anthrone de formule GH,C00 0 OCOCH 3 20 cristaux jaune clair. î1. 215-216°. 25 Exemple 2 Onguent 1 ^S-diacétoxy^-anthrone 5 g lanoline, purifiée 5 g vaseline ad 100 g 30 On obtient l'onguent en faisant fondre ensemble la lanoline et la vaseline, en triturant la 1,8-diacétoxy-9-anthrone avec une partie du mélange fondu obtenu, puis en ajoutant le reste du mélange fondu, en mélangeant, en malaxant à froid et en homogénéisant. 35 Exemple 3 Pâte Pivalate de fluméthasone 0,02 g 1,8-diacétoxy-9-anthrone 5,0 g 71 40577 -4- 2113952 oxyde de zinc 20,0 g lanoline, purifiée 10,0 g vaseline q.s. ad 100,0 g Pour préparer la pâte, ota fait fondre la vaseline et la 5 lanoline, on triture les corps actifs avec une partie du mélange fondu, on ajoute l'oxyde de zinc, on mélange bien et on homogénéise. Au produit homogène, on ajoute le reste du mélange fondu et on mélange bien. Au lieu des 0,02 g de pivalate de fluméthasone, on peut 10 utiliser 0,03 g de l'acétonide de fluocinolone, 0,08 g de valé-rate de bétaméthasone ou 0,1 g de phosphate de dexaméthasone. Exemple 4-Crème pivalate de fluméthasone 0,02 g 15 1,8-diacétoxy-9-anthrone 3»0 g cire blanche 8,0 g spermaceti 10,0 g huile d'arachide 22,0 g lanoline 5jO g 20 huile de ricin 5,0 g eau désionisée ad 100,0 g On fait fondre la cire blanche, le spermaceti, l'huile d'arachide et la lanoline, on émulsionne le mélange fondu chaud dans de l'eau, on triture les corps actifs avec une partie de 25 l'émulsion obtenue et on ajoute le reste de l'émulsion en agitant bien. On ajoute en agitant à froid l'huile de ricin à l'émulsion et on homogénéise. Exemple 5 Onguent 30 pivalate de fluméthasone 0,02 g 1,8-diacétoxy-9-anthrone 5,0 g lanoline, purifiée 5,0 g vaseline ad 100,0 g On obtient l'onguent par fusion de la lanoline et de 35 la vaseline, trituration des corps actifs avec une partie du mélange fondu et addition du reste du mélange fondu, mélange, agitation à froid et homogénéisation. De façon analogue, on peut préparer un onguent ayant 71 40577 -5- 2113952 la composition suivante : Pivalate de fluméthasone 0,02 g 1,8-diacétoxy-9-anthrone 7,0 g acide salicylique 2,0 g 5 lanoline, purifiée 5)0 g vaseline ad 100,0 g On peut remplacer dans ces onguents les 0,02 g de pivalate de fluméthasone par 0,03 g d'acétonide de fluocinolone, 0,08 g de valérate de bétaméthas.one ou 0,1 g de phosphate de 10 dexaméthasone. " Exemple 6 Onguent pivalate de fluméthasone 0,02 g ou 0,1 g 1,8-diacétoxy-9-anthrone 3,0 g 15 acide salicylique 3,0 g lanoline 5,0 g vaseline ad 100,0 g On obtient l'onguent en faisant fondre la lanoline et la vaseline en triturant les corps actifs avec une partie du 20 mélange fondu et en ajoutant le reste de ce mélange fondu, en mélangeant, en agitant à froid et en homogénéisant. On peut remplacer dans cet onguent les 0,02 g ou 0,1 g de pivalate de fluméthasone par 0,25 g de triméthylacétate de prednisolone ou 0,1 g de caproate de fluocortolone. 25 Exemple 7 Solution alcoolique pivalate de fluméthasone 0,02 g 1,8-diacétoxy-9-anthrone 3,0 g acide salicylique 2,0 g 30 polyéthylène-glycol (liquide) 5»0 g éthanol ad 100,0 g On dissout le pivalate de fluméthasone dans le polyéthylène-glycol, on dissout d'autre part la 1,8-diacétoxy-9-anthrone et l'acide salicylique dans 1'éthanol, on mélange les 35 deux solutions, on homogénéise et on filtre. 71 40577 -6- 2113952 - REVENDICATIONS - 1 - Procédé de préparation de la 1,8-diacétoxy-9-anthrone, caractérisé en ce qu'on traite la 1,8-dihydroxy-9-anthrone ou son tautomère avec de l'anhydride acétique à chaud. 5 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à 60°-180°C. 3 - Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en présence d'un sol vant inerte non-basique. 10 4 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, ca ractérisé en ce qu'on utilise l'anhydride acétique en excès. 5 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on utilise l'anhydride acétique en quantité 1,2 à 2,0-molaire. 15 6 - La 1,8-diacétoxy-9-anthrone et son tautomère. 7 - Les préparations pharmaceutiques contenant la 1,8-diacétoxy-9-anthrone ou son tautomère conjointement avec un excipient pharmaceutique. 8 - Les préparations pharmaceutiques selon la revendi- 20 cation 7, caractérisées en ce qu'elles contiennent la 1,8- diacétoxy-9-anthrone à des concentrations de 0,5-15 %. 9 - Lés préparations pharmaceutiques selon la revendication 7, caractérisées en ce qu'elles contiennent la 1,8-diacétoxy-9-anthrone à des concentrations de 2-5 %. 25 10 - Les préparations pharmaceutiques pour le traite ment du psoriasis caractérisées en ce qu'elles contiennent, à côté d'un stéroïde à activité dermatologique, la 1,8-diacétoxy-9-anthrone ou son tautomère, conjointement avec un excipient pharmaceutique. 30 11 - Les préparations pharmaceutiques selon la revendi cation 10, caractérisées en ce qu'elles contiennent 0,5-15 % de 1,8-diacétoxy-9-anthrone. 12 - Les préparations pharmaceutiques selon la revendication 10, caractérisées en ce qu'elles contiennent 1-10 % de 35 1,8-diacétoxy-9-anthrone. 13 - Les préparations pharmaceutiques selon la revendication 10, caractérisées en ce qu'elles contiennent 2-5 % de 1,8-diacétoxy-9-anthrone. 71 40577 -7- 2113952 14 - Les préparations pharmaceutiques selon l'une des revendications 10 à 13, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme stéroïde à activité dermatologique un corticoïde non-fluoré . 5 15 - Les préparations pharmaceutiques selon la revendi cation 14, caractérisées en ce qu'elles contiennent le corticoïde non-fluoré à une concentration de 0,1-2 %. 16 - Les préparations pharmaceutiques selon la revendication 14, caractérisées en ce qu'elles contiennent le corticoïde 10 non-fluoré à une concentration de 0,5-1 %. 17 - Les préparations pharmaceutiques selon l'une des revendications 10 à 13, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme stéroïde à activité dermatologique un corticoïde monofluoré . 15 18 - Les préparations pharmaceutiques selon la revendi cation 17, caractérisées en ce qu'elles contiennent le corticoïde mono-fluoré à une concentration de 0,01 à 1 %. 19 - Les préparations pharmaceutiques selon la revendication 17, caractérisées en ce qu'elles contiennent le corticoïde 20 mono-fluoré à une concentration de 0,05 - 0,5 %- 20 - Les préparations pharmaceutiques selon l'une des revendications 10 à 13, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme stéroïde à activité dermatologique un corticoïde di-fluoré. 21 - Les préparations pharmaceutiques selon la revendi- 25 cation 20, caractérisées en ce qu'elles contiennent du pivalate de fluméthasone. 22 - Les préparations pharmaceutiques selon l'une des revendications 20 et 21, caractérisées en ce qu'elles contiennent le corticoïde di-fluoré à une concentration de 0,01 - 0,2 %, 30 23 - Les préparations pharmaceutiques selon l'une des revendications 20 et 21, caractérisées en ce qu'elles contiennent le corticoïde di-fluoré à une concentration de 0,02 - 0,1 %. 24 - Les préparations pharmaceutiques selon l'une des revendications 8 à 23, caractérisées en ce qu'elles contiennent 35 en plus un kératolytique. 25 - Les préparations pharmaceutiques selon la revendication 24, caractérisées en ce qu'elles contiennent, comme kératolytique, de l'acide salicylique. 71 40577 -8- 2113952 26 - Les préparations pharmaceutiques selon la revendication 25, caractérisées en ce qu'elles contiennent l'acide salicylique à une concentration de 1-3 %. 27 - Les préparations pharmaceutiques selon l'une des 5 revendications 8 à 26 sous forme d'onguent. 28 - Les préparations pharmaceutiques selon l'une des revendications 8 à 26, sous forme de crème. 29 - Les préparations pharmaceutiques selon l'une des revendications 8 à 26, sous forme de pâte. 10 30 - Les préparations pharmaceutiques selon l'une des revendications 8 à 26, sous forme d'une lotion. 31 - Les préparations pharmaceutiques selon l'une des revendications 8 à 26 sous forme d'un aérosol.