Brevet FR2137685A1 — publié le 19721229

i 2137685 La présente invention est relative à de nouvelles benzo-diazépines ,et plus particulièrement à de nouvelles 4H-s-triazolo [4,3-a][l,4]benzodiazépines 1,6-disubstituées, ainsi qu'à leur préparation. Les nouveaux composés suivant l'invention et leur procédés de préparation peuvent être illustrés de la façon suivante : 10 ... . ... A 1 1,1 , " 15 Dans ces formules, R représente un noyau hétérocyclique aromatique dans lequel le noyau comporte 5 ou 6 atomes de carbone, A désigne un cycloalkyle dont le noyau saturé comprend 5 à 7 atomes de carbone, R tel que défini ci-dessus ou ^ "0e--E3 °Ù R2 et E3 S°nt 20 choisis dans le groupe comprenant: hydrogène, allcyle, en halogène, nitro, cyano, trifluorométhyle, amino, ou radicaux alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, dialkylamino et alkanoyl-amino, dans lesquels les fragments carbonés ont de 1 à 3 atomes de carbone, R^ désigne de l'hydrogène ou un alkyle en tandis 25 que R^ et R^ ont la définition donnée ci-dessus pour R2 et R^. L'invention comprend également les (5) N-oxydes des composés de la formule II et les sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmacologique de ces mêmes composés de la formule II. 30 Les sous-classes très importantes de composés de ce groupe comprennent ceux dans lesquels A représente „ r.sv--~ 2 R3 OU R2 et R3 ont la définition donnée précédemment et que l'on peut représenter par la formule (IV) : 72 16572 2 2137685 5 iv 10 dans laquelle R* désigne le pyridyle (2, 3 ou 4) ou le furyle (2 pour les composés de la formule II sont : thiényle; pyrrolyle/ iso-15 pyrrolyle; oxazolyle; pyrazolyle; triazolyle; thiazolyle; isothia-zolyle; 1,2,3-, 1,3,4-, 1,2,4- et l,2,5-oxadiazolyles;pyridazinyle; pyrimidinyle; pyrazinyle; 1,3,5-, 1,2,4- et 1,2,3-triazinyles; 1,2,3,4- et 1,2,3,5-oxatriazolyles; 1,2,3,4- et 1,2,3,5-thiatriazo-lyles; 2H-, 1H- et 5H-tétrazolyles; 1,2,3-, 1,2,4- et 1,2,5-thiadia-20 zolyles; isoxazolyle; isothiazolyle* imidazoyle; 1,4,3,5-oxathia-diazinyle; 1,4,2,5-dioxadiazinyle; 1,4,2,5-dithiadiazinyle; as-, s-etv-tétrazinyles; 1,4,3-oxathiazinyle; 1,4,2-dioxazinyle; 1,4,2-dithiazinyle; 4H-l,2,4-oxadiazinyle; 2H-1,2,3-thiadiazinyle; 2H-1,2-et 4H-l,4-oxazinyles et 2H-1,2- et 4H-l,4-thiazinyles« 25 Le substituant constitué par un noyau aromatiqùe hétéro- cyclique, c'est-à-dire R, peut être constitué par l'un des radicaux de la liste suivante : ou 3), et R , R^, Rg» R^ et R^ ont la définition donnée précédemment. D'autres systèmes de noyaux aromatiques hétérocycliques 30 furyle thienyle pyrrolyle îsopyrrolyle pyrazolyle 1,2,2-triazoly1e 35 1,2,4-triazolyle oxazolyle thiazolyle 72 16572 2137685 r1 c ! f~ Isothîazolyle l,2,3~oxadiazolyle 1,2,4-oxadlazolyle W°M /°v r v %~ N N L , 11 O- 10 -oxadiazolyle l,3j^_oxadiazolyle 15 pyridazlnyle pyrimîdînyle '^N pyridyle pyrazinyle 20. l,3*5~triaz»nyle l,2,l}--tr iazinyle 1,2.,3-trîazinyle 2 1 xn, tx 3 4 g 25 1,2,3,4-oxatri- 1.,2,3,5-oxatri- 1,2,3,4-thiatri- azolyle azolyle azolyle h f N3 «N— N3 M -Ms H 1 30 1,2,3,5-thiatri- , azolyle 2H-tetrazolyl e IH-tetfazolyle 4 , tF I 4 3 * = 4N j)3 H lr 5\S^ 2 35 4N N3 / 5H~tetrazolyle 1,2,3-thîadiazolyle l,2j^-thiadîazolyle : îi "V •'CO' 5 Ks'^" ~ VQ^ 1,2,5-thîadiazolyle isoxazolyle Isothiazolyl e 72 16572 4 2137685 4([7",|3 sr^3 6|L q^2 X 1,^,3,5-oxathiadî- 1,4,2,5-dioxadi-imidazolyl e azinyle azînyle (M -Q. ex 6 1 10 1,4,2,5-dithîadi- , azînyle as-tetrazinyle s-tetraziny1e U: 1$ t n 3 rn j ui 0"' 2 1 15 20 v-tetrazînyle 1,4,3-oxathiazinyle 1,4,2-dioxazinyle -Q[' • Lh Cà 4H-l,2,Voxadi- 2H-l,2,3-thiadi-1,4,2-dithiazinyle azînyle azinyle ûr O w. 25 i i i 2H-l,2-oxazînyle ^H-l,^-oxazinyle 2H-l,2-thiazînyle fc! 1 30 4H-l,%-thiazinyle La fixationcfe l*un quelconque de ces noyaux aromatiques hétérocycliques peut se faire en différentes positions, par exemple 2-furyle ou 3-furyle, comme on peut le voir clairement en considérant la liste précédente. 35 Le procédé de l'invention comprend la condensation d'une l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépine~2-thione substituée en position 5, répondant à la formule I, dans un solvant organique, par exemple un alkanol inférieur de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou 72 16572 5 2137685 tin cyclohexanol, avec un hydrazide d'acide III à une température comprise entre 60 et 120°C et, si nécessaire, le chauffage ensuite jusqu'à une température de 150-250°C pour obtenir une diazépine de la formule II, c'est-à-dire la 4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazé-5 pine 1,6-disubstituée correspondante(II)7ûnleutyèéparer les composés de la formule II par des méthodes classiques, par exemple par extraction, chromatographie, cristallisation, t c. Les N-oxydes 5 -N^0 sont préparés d'une manière traditionnelle, par exemple par ÎO traitement du composé II dans une solution d'alkanol inférieur, par exemple dans un bain de glace, avec un peracide ,tel que de l'acide tn-chloroperbenzoîque. Les groupes d'alkyles inférieurs de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement sont exemplifiés par le méthyle, l'éthyle, le 15 propyle et 1 *isopropyle. Le fragment de chaîne carbonée des radicaux alkoxy, alkyl-thio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle,et dialkylamino est constitué "par un alkyle inférieur de 1 à 3 atomes de carbone . Le groupe alkanoylamino ,comportant de 1 à 3 atomes de 20 carbone dans le fragment carboné, consiste en le radical formamido. O (-NH-H-N) , acétamido et ptopionamido. Le terme "halogène" désigne le fluor, le chlore, le brome et l'iode. 25 Les nouveaux composés de la formule II, leurs N-oxydes et leurs sels d'addition d'acide acceptables en pharmacologie, ont des effets sédatifs , hypnotiques, anticonvulsifs, tranquillisants et de relaxation des muscles chez les mammifères et les oiseaux. A titre d'additifs alimentaires, ils augmentent l'allure de crois-30 sance du bétail et de la volaille, ainsi que le rendement des aliments chez ceux-ci. Les sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmacologique des composés de la formule II, que l'on envisage dans le cas de l'invention, sont les chlorhydrates, les bromhydra-35 tes, les iodhydrates, les sulfates, les phosphates, les cyclohexane-sulfamates, les méthanesulfonates, etc, préparés en faisant réagir un composé de la formule II avec l'acide acceptable pharmacologi-quement choisi. 72 16572 6 2137685 Les effets sédatifs de la 8-chloro-l-(4-pyridyl)-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a]El,4]benzodiazépine sont démontrés par les essais suivants réalisés sur des souris. Essai à la cheminée : [Med. Exp. 4, 11 (1961)] 5 La dose efficace dans le péritoine pour 50% des souris (EDj_q) est de 5 mgr/kg. L'essai détermine l'aptitude des souris à grimper dans un cylindre vertical de verre et à en sortir en 30 secondes. A la dose efficace, 50% de souris ne parviennent pas à le faire. 10 Essai en boite : Des souris placées dans des boites de Pétri (diamètre de 10 cm, hauteur de 5 cm, partiellement garnies de copeaux de bois) grimpent dans ces boites pour en sortir en un temps très court, lorsqu'elles n'ont pas subi de traitement. Des souris restant dans 15 les boîtes pendant plus de 3 minutes montrent qu'il y a eu un effet tranquillisant. La valeur est égale à la dose du composé essayé, à laquelle 50% de souris restent dans la boite. La valeur EDg0 (administration dans le péritoine) dans cet essai est de 4,5 mgrAg. 20 Essai sur colonne ; Une souris non traitée quitte la colonne en moins d'une minute pour redescendre sur le fond de sa cage. Une souris ayant subi un effet tranquillisant restera sur la colonne pendant plus d'une minute. La valeur ED^Q (administration dans le péritoine) 25 eèt de 3,6 mgr/kg. Essai d'antagonisme à la nicotine ; On injecte à des souris d'un groupe de six, le composé d'essai, à savoir la 8-chloro-l-(4-pyridyl)-6-phényl-4H-s-tria-zolo[4,3-a]tl,4]benzodiazépine. Après 30 minutes, les souris ,y 30 compris des souris témoins (non traitées) subissent une injection de salicylate de nicotine (2 mgr/kg). Les souris témoins montrent une stimulation excessive, à savoir (1) des convulsions continues, suivies par (2) des contractions des extenseurs toniques,puis par (3) la mort. Un dosage dans le péritoine de 0,45 mgr/kg du compo-35 d'essai protège 50% de souris contre (2), tandis qu'un dosage de 0,5 mgr/kg les protège contre le cas (3) (ED ). 5U Antagonisme à la strychnine (sous forme de sulfate) : Le dosage efficace ED^Q de la 8-chloro-l-(4-pyridyl)-6- 72 16572 7 2137685 phényl-4H~-s-triazoloÉ4,3-a][l,4]benzodiazépine est de 7 mgr/kg par voie orale chez les souris. L'essai consiste à administrer ce composé d'essai à des groupes de six souris et, après 30 minutes, à leur injecter dans le péritoine 3 mgr/kg de sulfate de strychnine. 5 Les souris qui survivent après 4 heures montrent l'activité du composé à titre d'agent antispasmodique et d'agent de relaxation des muscles. Un dosage de 3 mgr/kg de sulfate de strychnine est habituellement fatal à toutes les souris témoins. Les composés suivants ont (lors d'une injection dans le 10 péritoine) la valeur donnée dans le tableau ci-après. ED_ - en mgr/kg 5Q Composés Ch B C Ni 8-chloro-l-(3-pyridyl)méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo[4>3-a][l,4]benzodiazépine 5,0 15 8-chloro-l-(2-furyl)-6-phényl-4H-s- triazolo[4,3(a][l,4]benzodiazépine 2 8-chloro-l-(2-pyridyl)-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine 9 8-chloro-l-(4-pyridyl)-6-(o-chlorophényl)-20 4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine 0,23 Ch = essai à la cheminée; B = essai en boite C = essai sur colonne Ni = essai d'antagonisme à la nicotine (3) 25 Les formes pharmaceutiques envisagées dans le cas de l'in vention sont les compositions pharmaceutiques convenant pour une utilisation par voie orale, parentérale ou rêctale par exemple des tablettes, des sachets de poudre, des cachets, des dragées, des capsules, des solutions, des suspensions, des formes injectables 30 stériles, des suppositoires, des bougies, etc. Des diluants ou véhicules convenables ,tels que des hydrates de carbone (lactose), des protéines, des lipides, du phosphate de calcium, de l'amidon de maïs, de l'acide stéarique, de la méthylcellulose, etc, peuvent être employés comme véhicule proprement dit ou pour des besoins 35 d'enrobage. On peut employer des huiles, par exemple de l'huile de coprah, de l'huile de sésame, de l'huile de tournesol, de l'huile de coton, de l'huile d'arachide, etc, pour préparer/àes solutions ou suspensions du médicament actif. On peut aussi ajouter des agents 7 7 2,5 1,3 2,8 1,3 10 15 1,4 O,32 0,32 0,06 72 16572 8 2137685 adoucissants, colorants et aromatisants. Pour les nammifères et les oiseaux on peut préparer des pré-mélanges alimentaires avec de l'amidon, de la farine d'avoine, du poisson séché, de la farine de poisson, de la farine de blé, etc. 5 Comme tranquillisants , les composés de la formule II, leurs sels d'addition d'acide et leurs N-oxydes peuvent s'employer en des dosages de 0,05 à 2,0 mgr/kg en préparations injectables ou en préparations à administrer par voie orale, pour soulager la tension et l'anxiété chez les mammifères ou les oiseaux, notamment 10 dans l^éas ou des animaux sont en voyage. On peut aussi préparer d'autres sels d'addition d'acide des composés de la formule II, par exemple les sels d'addition d'acide fluosilicique, qui sont intéressants comme composés miticides, ou les trichloroacétates utiles comme herbicides contre le sorgho 15 d'Alep, l'herbe des Bermudes , le vulpin jaune et le vulpin vert, ainsi que le chiendent ordinaire. Les matières de départ de la formule I suivant l'invention , à savoir les l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépine-2-thiones substituées ou non, sont décrites par G.A. Archer et L.H. Sternbach [j.Org. Chem. 20J 231 (1964) et brevet 20 des Etats-Unis d'Amérique n° 3.422.091]. On prépare ces composés (I) par la réaction des l,3-dihydro-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-ones connues substituées ou non, par chauffage avec du pentasul-fure de phosphore dans de la pyridine pendant environ 45 minutes (Archer et consort, ibidem). Les composés suivants de la formule I 25 sont des exemples de matières de départ : 1,3-d i hydro-5-pHeny1-2H-lj ^-benzodi azépi ne-2-thi One ; 6-chloro-l,3-dihydro-5-(m-bromophényl)-2H-l,4-benzodiaze-pine-2-thione; 30 7-chloro-lJ3"dJhydro-5-phenyl-2H-li^-benzodiazepine-2-thi-one; 8-chloro-l,3"d ihydro-5-pheny1-2H-1,4-benzod iazepine-2-thîone; 35 7-bromo-l,3"dihydro-5-phény1-2H-1,^-benzodîazepîne-2-thjone; 7-chloro-l,3"dihydro-5-cyclopenty1-2H-1,^-benzodiazépi ne-2-thione; 72 16572 2137685 7-chloro-l,3"d»hydro-5-cyclohexyl-2H-li4-benzod iazépî ne-2-thlone; 7-chloro-1,3-d î hyd ro -5-cyclohepty1-2H-1,^-benzodiazepi ne-2-thione; 7-ch1orQ-l,3-dihydro-5- (4-pyridyl }-2H-l,1t-bçnzodiazépîne-2-thione; 7-chloro-l,3~dihydro-5- (2-furyl )-2H-l,1t-benzodiazépine-2--th i one; 7-chloro-lj3"dihydro-5-(3"Pyridy1)-2H-l,4-benzodiazépine- 2-thione; 3-methy1-1,3-d i hyd ro-5~(p-fluorophény1)-2H-1^4-benzod î azé-pine-2-thionej 7~nJ tro-l,3-dihydro~5- (o-ch lorophe'nyl )-2H-l,^-benzodîaze- L plne-2-thione; 8-ni tro-l,3_4ihydro-5- (o-chlorophényl )-2H-lJil'-benzodîazé-pîne-2-thione; 7-bromo-l,3*dîhydro-5-(o-bromophenyl)-2H-lj4-benzodiaze-pine-2-thîone; 7-me'thylsul f i nyl-l,3"dihydro-5- (o-f luorophe'ny 1 )-2H-l,^-benzodiazepine-2-thione; 7-méthyl-l,3-dihydro-5" (o-chlorophe'nyl )-2H-l,4-benzodiaze-pine-2-thione; 7-méthy1th i o-l,3~dthydro-5~phenyl-2H-1*4-benzodiazepi ne-2-thione; 7-cyano-l,3"dihyd ro-5~ (o-ch lorophe'ny 1 )-2H-l,4-benzodiazé-pine-2-thiçne; 72 16572 10 2137685 10 15 '3,6,8-triméthyl-ljJ'dihydro-S-(o-chlorophényl)-2H-l,4-benzodlazépîne-2-thione; 9~propyIsu1fony]-7-méthy1-1,3"^ »hydro~5_pheny1-2H-l,4-ben-zôdîazépîne-2-thîone; Y~tri f luorométhyl-l,3-dihydro-5- (o-'chlorophenyl )-2H-1j4-benzodiazepine-2-thione; 7-d imethylami no-l,3"d î hyd ro-5-pheny1-2H-l,4-benzodiazé-pine-2-thione; 7-f luoro-l,3-dihydro-5-*(o-ch loropheny 1 )-2H-l,Vbenzod tazé-pine-2-thîone; 7.8-dicyano-l,3-dlhydro-5[p-(methylsulfonyl)phényl]-2H- 1,4-benzodîazepîne-2-thïone; 6.9-d ich1oro-lJ3"di hydro-5-(p-Isoprcpropylphényl)-2H-l,4-benzod iaze'pî ne-2-thï one; 6.8-dîéthyl-lj3-dihydro-5-(cyclopenty1)-2H-lj4-benzcd îaze-pl ne-2-thione ; 6-ni tro-lJ3-dihydro-5"(cyclohexy1)-2H-l,4-benzodiazepîné-2-thîone; 7.9-bis (dipropylamî no)-l,3"dihydro-5- (cycloheptyl )-2H-l,4- benzodiazepîne-2-thîone; 9-acétylamino-l,3_dihydro-5" (4-pyrryl )-2H~l,1l-benzodiazé'- plne-2-thione; etc*; Les hydrazides de la formule III: 30 0 H R-!!-NH2 III dans laquelle R représente un noyau hétérocyclique aromatique de 5 ou 6 atomes de carbone, sont partiellement disponibles sur le marché, par exemple l'hydrazide d'acide 2-furoîque, l'hydrazide d'acide ni- 35 cotinique et l'hydrazide d'acide isonicotinique, ou bien on peut facilement les obtenir en soumettant à reflux un e ster de la formule R-COO-alkyle (alkyle de 1 à 3 atomes de carbone) avec de l'hydrate d'hydrazine, par exemple dans du méthanol. 20 25 72 16572 il 2137685 Dans la mise en oeuvre du procédé de l'invention, on chauffe une 1,3-dihydro-5-phényl (cycloalkyle ou hétérocyclique aromatique)-2H-l,4-benzodiazépine-2-thione (I) choisie dans un solvant organique inerte, de préférence dans un alkanol inférieur, par 5 exemple du méthanol, de l'éthanol, du 1-propanol, du 2-propanol, du 1-butanol, du 2-butanol, etc, le 1-butanol étant préféré, jusqu'à une température comprise entre 60 et 120°C, de préférence à la température de reflux du mélange, avec l'hydrazide d'acide choisi R-CO-NH-NH2 (III) défini ci-dessus. Dans la forme de réalisation 10 préférée de l'invention, on utilise l'hydrazide d'acide en excès, par exemple de 2 à 5 fois la quantité théoriquement requise, mais la réaction est opérante avec des quantités plus faibles ou plus élevées. La période de réaction est comprise entre 1 et 48 heures. A la fin de la réaction, on peut évaporer le mélange de réaction 15 pour obtenir une matière brute qui peut être le produit final II, ou bien un intermédiaire, ou bien un mélange des deux. S'il s'agit de l'intermédiaire, on chauffe le produit brut au-dessus du point de fusion du composé II ou bien on chauffe jusqu'à 150-250°C pour obtenir le composé de la formule II. On isole le produit II désiré 20 et on le purifie par des procédés traditionnels, par exemple par neutralisation du mélange de réaction, extraction, chromatographie, cristallisation, etc. Les exemples suivants illustrent les procédés et les produits de la présente invention , sans constituer pour autant uœ 25 limitation quelconque de celle-ci. EXEMPLE 1 8-Chloro-6-phényl-l—(4-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4 ]benzodia-zépine , On soumet à reflux pendant 2 heures un mélange de 7-chlo-30 ro-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépine-2-thione (5,74 gr; 0,02 mole), d'hydrazide d'acide isonicotinique (8,23 gr; 0,06 mole) et d'alcool n-butylique (200 ml). On évapore la solution et on dissout le résidu dans 50 ml d'éther et 50 ml de chlorure de méthylène. On extrait la couche aqueuse une fois avec du chlorure de méthylène, 35 et on lave la couche organique combinée avec de l'éther (3 x50 ml), avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, puis on êyapDre. On dissout le résidu dans 25 ml d'acétate d'éthyle et on filtre la solution pour 72 16572 12 2137685 la clarifier. On ajoute de l'éther (25 ml) à la solution . On filtre à nouveau la solution pour la clarifier ,puis on laisse cristalliser; on obtient de la sorte 4,1 gr de 8-chloro-6-phényl-l-(4-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine , d'un point de 5 fusion de 205-206,5°C. La seconde récolte est de 0,89 gr d'un point de fusion de 203-204°C (rendement de 68%). L'échantillon analytique est préparé par cristallisation dans de l'acétate d'éthyle. Il a un point de fusion de 205,5-206,5°C. Analyse ; Calculé pour C2xHi4C-'-N5 10 C: 67,83; H: 3,79; Cl: 9,53; N: 18,84 . Trouvé : C: 67,82; H: 3,68; Cl: 9,59; N: 18,81 EXEMPLE 2 8-Chloro-6-phényl-l- (3-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4Jbenzodiazépine 15 On soumet à reflux pendant 4 heures, un mélange de 7- chloro-1,3-dihydro-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépine-2-thione (5,74 gr; 0,02 mole) , d'hydrazide d'acide nicotinique (8,23 gr; 0,06 mole) et de 200 ml d'alcool n-butylique. On évapore la solution et on dissout le mélange dans 50 ml d'eau et dans 50 ml de chlorure de 20 méthylène. On sépare la couche organique, on la lave à l'eau (4 x 25 ml) , puis avec une solution saturée de sel, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on évapore. On cristallise le résidu dans de l'acétate d'éthyle-éther pour obtenir 5,25 gr (rendement de 71%) de 8-chloro-6-phény1-1- (3-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a] 25 [l,4]benzodiazépine , d'un point de fusion de 203-204°C, ce point de fusion n'étant pas modifié par une recristallisation dans de l'acétate cPéthyle. Analyse : Calculé pour C„,H,,C1N„ 21 14 D C: 67,83; H: 3,79; Cl: 9,53; N: 18,84 30 Trouvé : C: 67,95; H: 3,82; Cl: 0,25; N: 18,79 EXEMPLE 3 8-Chloro-6-phényl-l-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4Jbenzodiazépine On soumet à reflux pendant 21 heures, un mélange de 7-35 chloro-1,3-dihydro-5-phényl-3H-l,4-benzodiazépine-2-thione (5,74 gr; 0,02 mole), d'hydrazide d'acide pyridine-2-carboxylique [préparé en utilisant du picolinate d'éthyle et de l'hydrate d'hydrazine suivant Chem. Abst. 6_, 2073 (1912)] (0,23 gr; 0,06 mole) et de 200 ml d'al 72 16572 13 2137685 cool n-butylique.On évapore la solution et on dissout le résidu dans 50 ml d'eau et dans 100 ml de chlorure de méthylène. On sépare la couche organique résultante, on la lave à l'eau (3 x 50 ml), puis avec une solution saturée de sel, on sèche sur sulfate de magné-5 siurn anhydre et on évapore. On secoue le résidu avec 50 ml d'eau et 50 ml d ?éther ,puis on filtre le solide résultant, on lave à l'eau, puis à l'éther. Une cristallisation dans de l'acétate d'éthy-le-éther donne 4,8 gr (rendement de 65%) de 8-chloro-6-phényl-l-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine d'un point de 10 fusion de 188,5-190°C, ce point de fusion étant élevé à 189-190°C par recristallisation dans de l'acétate d'éthyle-éther. Analyse : Calculé pour C2iHi4C^N5 C: 67,83; H: 3,79; Cl: 9,53; N: 18,84 Trouvé : C: 67,54; H: 3,86; Cl: 9,60; N: 18,75 15 EXEMPLE 4 8-Chloro-6- (o-chlorophényl)-1-(4-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazépine On soumet à reflux pendant 21 heures un mélange de 7-chloro-1,3-dihydro-5-(o-chlorophényl)-3H-l,4-benzodiazépine-2-thio-20 ne (6,42 gr; 0,02 mole),d'hydrazide d'acide*isonicotinique (8,23 gr 0,06 mole) et de 200 ml d'alcool n-butylique. On évapore la solution et on secoue le résidu avec 50 ml d'eau et 100 ml d'éther, jusqu'à ce qu'il en résulte une suspension. On filtre le mélange et on lave les solides à l'eau, puis à l'éther. Une cristallisation 25 dans du chlorure de méthylène-méthanol donne 5,75 gr de 8-chloro-6-(o-chlorophényl)-1-(4-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodia-zépine (rendement de 71%), d'un point de fusion de 264-265°C, ce point de fusion n'étant pas modifié par une recristallisation dans du chlorure de méthylène-méthanol. 30 Analyse : Calculé pour : C2iHi3C'1"2N5 C: 62,08; H: 3,22; Cl: 17,45; N: 17,25 Trouvé : C: 61,71; H: 3,31; Cl: 17,73; N: 17,32 EXEMPLE 5 8-Chloro-l-(2-furyl)-6-phényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodia-35 zépine On soumet à reflux pendant 22 heures un mélange de 7-chloro-l,3-dihydro-5-(phényl)-4H-l,4-benzodiazépine-2-thione (5,74 gr; 0,02 mole), d'hydrazide d'acide 2-furoîque (7,56 gr; 0,06 mole) 72 16572 14 2137685 et de 200 mld'alcool n-butylique. On évapore la solution et on dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et de l'eau. On sépare la couche organique résultante, on la lave à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on évapore. On secoue le résidu 5 avec 50 ml d'éther et 50 ml d'eau, et on filtre le solide résultant, on lave à l'éther , puis à l'eau. Une cristallisation dans du chlorure de méthylène-éther donne 5,5 gr du produit de solvatation dans le chlorure de méthylène de 8-chloro-l-(2-furyl)-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine , d'un point de fusion de 125-10 126,5°C et de 208,5-209,5°C. La seconde récolte donne 1,51 gr du même double point de fusion. On sèche l'échantillon à 100°C pour éliminer le chlorure de méthylène et obtenir le produit exempt de solvant. Analyse : Calculé pour C2oH13C"''N40 15 C: 66,58; H: 3,63; Cls 9,83; N: 15,S3 Trouvé : C: 66,64; H: 3,64; Cl: 9,90; N: 15,70 EXEMPLE 6 1-(2-Pyrrolyl)-8-nitro-6-cyclopentyl)-4H-s-tr iazolo[4,3-a][1,4] benzodiazépine 20 De la manière décrite dans l'exemple 1, on chauffe de la 7-nitro-l,3-dihydro-5-cyclopentyl)-3H-l,4-benzodiazépine-2-thione avec de l'hydrazide d'acide 2-pyrrolylcarboxylique dans du n-butanol pour obtenir la 1-(pyrrolyl)-8-nitro-6-cyclopentyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzod iazépine. 25 EXEMPLE 7 1_[4~(1,2,3-oxadiazolyl)]-8-chloro-6- (o-chlorophényl)-4H-s-triazolo [4,3=^] [l,4]benzodiazépine De la manière décrite dans l'exemple 1, on chauffe de la 7-chloro-l,3-dihydro-5- (o-chlorophényl)-3H-l,4-benzodiazépine-2-30 thione avec de l'hydrazide d'acide 4- (1,2,3-oxadiazolyl)carboxyli-que dans du butanol pour obtenir la 1-[4-(1,2,3-oxadiazolyl)]-8-chloro-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine. EXEMPLE 8 1-[2-(1,3,5-triazinyl^]-8-chloro-6- (2,6-difluorophényl)-4H-s-tria-35 zolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine De la manière décrite dans l'exemple 1, on chauffe de la 7-chloro-l,3-d ihydro-5-(2,6-d ifluorophény1)-3H-1,4-benzod iazépine- 2-thione avec de l'hydrazide d'acide 2-(1,3,5-triazinyl)carboxylique 72 16572 2137685 dans du butanol pour obtenir la 8-chloro-l-[2-(1,3,5-triazinyl)-chloro-6-(2,6-difluorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1/4]benzodiazépine. EXEMPLE 9 5 1-(4-oxazolyl)-6- (2-pyrrolyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4)benzodiazé-pine De la manière décrite dans l'exemple 1, on chauffe de la l,3-dihydro-5-(2-pyrrolyl)-3H-1,4-benzodiazépine-2-thione avec de l'hydrazide d'acide 4-oxazolylcarboxylique pour obtenir la 1-[4-10 oxazolyl-6-(2-pyrrolyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4Jbenzodiazépine. EXEMPLE 10 1-(3-Pyridazinyl)-8-méthylsylfinyl-6-cyclohexyl-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzod iazépine De la manière décrite dans l'exemple 1, on chauffe de la 15 7-méthylsulfinyl-l,3-dihydro~5-cyclohexyl-3H-l,4-benzodiazépine-2-thione avec de l'hydrazide d'acide 3-pyridazinyl carboxylique dans du butanol pour obtenir la 1- (3-pyradazinyl)-8-méthylsulfinyl-6-cyclohexyl-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4]benzodiazépine. EXEMPLE 11 20 1-[3-(l,2,4-triazinyl]-8/9-dicyano-6-[2-(1,3,4-oxadiazolyl)]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine De la manière décrite dans l'exemple 1, on chauffe de la 7,8-dicyano-l,3-dihydro-5-[2- (1,3,4-oxadiazolyl)]-3H-l,4-benzo-diazépine-2-thione avec de l'hydrazide d'acide 2-(lf3,4-oxadiazolyl) 25 carboxylique dans du butanol pour obtenir la 1-[3-(1,2,4-triazinyl)] 8,9-dicyano-6- [-2- (1,3,4-oxadiazolyl) ]-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]ben-zodiazépine. EXEMPLE 12 l-[(2-Thiényl)]-4x7,9-triméthyl-6- (cycloheptyl)-4H-s-triazolo[4,3-a] 30 [1,4]benzodiazépine De la manière décrite dans l'exemple 1, on chauffe de la 3,6,8-triméthy1-1,3-d ihydro-5-cyclohepty1)3H-1,4-benzod iazépine thione avec de l'hydrazide d'acide 2-(thiényl)carboxylique dans du butanol pour obtenir la 1-[ (2-thiényl)]-4,7,9-triméthyl-6-(cyclo-35 heptyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine. EXEMPLE 13 1-(4-Pyrimidyl)-7f9-diéthyl-6-(m-éthylphényl)-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazépine 72 16572 16 2137685 De la manière décrite dans l'exemple 1, on traite de la 6,8-diéthyl-l,3-dihydro-5- (m-éthylphényl)-3H-1,4-benzodiazépine-2-thion avec de l'hydrazide d'acide 4-(pyrimidyl)carboxylique pour obtenir la 1- (4-pyrimidiryl)-7 ,9-diéthy 1-6- (m-éthylphényl) -4H-s-5 triazolo[4,3 a][1,4]benzodiazépine. ' De la manière décrite dans l'exemple 1/ on produit d'autres 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4jbenzodiazépines substituées en 6 à noyau hétérocyclique aromatique en 1, répondant à la formule II, par réaction d'une thione de la formule I avec un hydrazide d'acide 10 de la formule III. Des exemples de composés II ainsi obtenus sont : 1-(2-furyl)-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazé-p ï ne ; 15 1- (3-thiényl)-7-chloro-6-(m-bromopheny1)-4H-s-triazolo-[4,3~a] [1,4]benzodiazépine l-[3_(1,2,4-thiazolyl)]-8-chloro-6-phenyl-4H-s-triazo1o-[4,3-a] [l,4]benzodiaze'pine; 20 i-[4-(1,2,3-thiazoly1)]-8-bromo-6-phenyl-4H-s-triazo1o-[4,3-a][l,4]benzodiazépine; . 1-(4-pyrazolyl)-9-ch1oro-6-phényl-4H-s-triazoloË4,3-a]-[ 1,4]benzod îaze'p î ne ; 25 1- (2-oxazoly 1 )-8-chloro-6-cyclopentyl-4H-s-triazolo[4,3-a]-[l,4]benzodiazépine; 1-(2-i sopyrroi y1)-8-chloro-6-cyclohexy1-4H-s-triazolo-[4,3~a][1,4]benzodiazépine; 30 1-(2-pyrrolyl)-8-chloro-6-cycloheptyl-4H-s-triazolo[4,3-a]-[l,4]benzodiaze/pine; 1-(3_ isothiazolyl)-8-chloro-6-(4-pyridyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a] [l,4]benzodiaze'pi ne ; 35 1-(4-thiazolyl)-8-chloro-6-(2-furyl)-4H-s-triazolo[4,3-a]-[l,4]benzodiazepine; 72 16572 17 2137685 l-[4- (1,2,3-oxadiazoly 1 )]-8-chloro-6- (3-pyridyl )-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzod iaze'pi ne; l-[4-(1,2,4-oxadiazoly î )]-4-méthyl -6-f lijorophényl -4H-s- 5 triazolo[4,3_a][1,4]benzodiazepine; 1-[4-(1,2,5-oxadîazoIy1)]-8-nî tro-6-(o-chlorophényl)-4h-s-trIazolo[4,3_a][l,4]benzodiazepine; 2-[4- (1,3,4-oxadiazoly 1 }]-10-propylsu 1 fony 1-8-me'thy 1-6- 10 phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepine ; 1- (3-pyridyl )-8-tri f luoromethy 1-6-(o-chlorophe'nyl )-4H-s-t r iazol o[4,3-a] [l,4]benzod iaze'pi ne; 1- (4-pyridazinyl )-8-f luoro-6- (o-chlorophe'nyl )-4H-s-tri- ^ i - v azolo[4,3~a][1,4]benzodiazepine ; 1- (2-pyrimidinyl)-8,9~dicyano-6-(p-methylsulfi nylphényl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine; 1- (2-py.razinyl )-10-acetylamino-6- (4 -pyrry 1 )-4H-s-triazolo- 20 "[4,3-a] [l,4]benzodiaze'p!ne; l-[2- (l,3,5-tr iazi ny 1 )] -7>9"di e'thyl-6-cyclopentyl -4h-s-triazolo[4,3_a][1,4]benzodiazepine; l-[3~(1,2,4-triazinyl)]-7-nitro-6-cyclohexy1-4H_s-triazolo-[4,3"a][l,4]benzodiazépine l-[4-(l,2,3-triazîny1)]-8,10-bis(dipropylamino)cycloheptyl- 4H-s-triazolo[4,3"a][l,4]benzodiazepine; etcT EXEMPLE 14 30 5-0xyde de 8-chloro-l- (2-pyridyl)-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazépine On traite une solution soumise à agitation de 8-chloro-l-(2-pyridyl)-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine (3,0 mmoles) dans de l'éthanol absolu, dans un bain de glace, avec de 35 l'acide m-chloroperbenzoîque (6,0 mmoles). On laisse reposer le mélange dans le bain de glace pendant 8 heures, puis à la température ambiante (environ 24°C) pendant 18 heures. On le concentre ensuite sous vide, on met en suspension le résidu dans une solution aqueuse 72 16572 18 2137685 diluée froide de carbonate de potassium et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave l'extrait à l'eau, on le sèche et or>éoncentre sous vide. On chromatographie le résidu sur 100 gr de gel de silice, 5 en prélevant des fractions de 50 ml. On isole le produit désiré, à savoir le 5-oxyde de 8-chloro-l- (2-pyridyl)-6-phényl-4H-s-tria-zolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine, par concentration de la fraction chromatographiée. EXEMPLE 15 10 5-0xyde de 8-chloro-l-(2-furyl)-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzod iazépine On triture une solution agitée de 8-chloro-l-(2-furyl) phényl-4H-s-triazolo[4f3-a][1,4]benzodiazépine (3,0 mmoles) dans de l'éthanol absolu, dans un bain de glace , avec de l'acide perben-15 zoîque (6,0 mmoles). On laisse reposer le mélange dans le bain de glace pendant 12 heures, puis- à la température ambiante (environ 24°C) pendant 18 heures. On concentre ensuite sous vide, et on net en suspension le résidu dans une solution diluée aqueuse froide de carbonate de potassium, et on extrait avec du chlorure de méthylène. 20 On lave l'extrait à l'eau, on sèche et on concentre sous vide pour-obtenir le 5-oxyde de 8-chloro-l-(2-furyl)-6-phény1-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4]benzodiazépiné. De la manière illustrée par les exemples 14 et 15, on prépare d'autres N-oxydes des composés de la formule II en faisant 25 réagir de tels composés avec des peracides organiques. Le traitement des composés de la formule II ou d'un N-oxyde de ces composés de la formule II , avec des acides acceptables en pharmacologie, par exemple les acides chlorhydrique, bromhy-drique, phosphorique, sulfurique, acétique, propionique, toluène-30 sulfonique, méthanesulfonique, tartrique, citrique, lactique, ma-lique, maléique, cyclohexanesulfamique, etc, donnent les sels acceptables en pharmacologie de ces composés de la formule II, que l'on peut utiliser comme les bases libres de cette formule et leurs N-oxydes. On procède à la formation d'un sel de la manière tradition-35 nelle par réaction des composés de la formule II ou de leurs N-oxy-des avec un excès d'un acide choisi dans un milieu approprié, par exemple de l'eau, un alkanol inférieur,de l'éther ou de l'acétone, et récupération du sel par évaporation du solvant,de préférence sous vide. 72 16572 19 2137685 REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés, caractérisés par le fait qu'ils sont formés par des 4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépines di-substituées en positions 1 et 6, ainsi que par leurs 5-N-oxydes et 5 leurs sels d'addition d'acide acceptables en jtermacologie, ces benzodiazépines répondant à la formule II : dans laquelle R est un noyau hétérocyclique aromatique de 5 ou 6 15 atomes de carbone, R^ est de l'hydrogène ou un alkyle en C^-C3 * a est choisi dans le groupe comprenant les cycloalkyles, où le noyau comprend 5 à 7 atomes de carbone, R tel que défini ci-dessus, et où R^ et R^ sont choisis dans le groupe comprenant : 20 hydrogëne, alkyle en C^-C3/ halogène, nitro, cyano, trifluorométhy-r le, amino et les radicaux alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle, alkyl-sulfonyle, dialkylamino et alkanoylamino, dans lesquels les fragments carbonés comportent de 1 à 3 atomes de carbone" , et R^ et R^ ont la même définition que R^ et R^. 25 2. Nour eaux composés suivant la revendication 1, carac térisés en ce que, dans la formule (II), R représente un noyau hétérocyclique aromatique choisi dans le groupe comprenant sthiényle, pyrrolyle, isopyrrolyle, oxazolyle, pyrazolyle, triazolyle, iso-thiazolyle,thiazolyle, 1,2,3-, 1,3,4-, 1,2,4- et 1,2,5-oxadiazélyles, 30 pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, et 1,3,5-, 1,2,4- et 1,2,3-triazinyles, 1,2,3,4- et 1,2,3,5-oxatriazolyles, 1,2,3,4- et 1,2,3, 5-thiatriazolyles, 2H-, 1H- et 5H-tétrazolyles, 1,2,3-, 1,2,4- et 1,2,5-thiadiazolyles, isoxazolyle, isothiazolyle, imidazoyle, 1,4,3,5-oxathioad iaz inyle, 1,4,2,5-d ioxad iaz inyle, 1,4,2,5-d ithia-35 diazinyle, as-, s-, et u-tétrazinyles, 1,4,3-oxathiazinyle, 1,4,2-dioxazinyle, 1,4,2-dithiazinyle, 4H-l,2,4-oxadiazinyle, 2H-1,2,3-thiadiazinyle, 2H-1,2- et 4H-l,4-oxazinyles et 2H-1,2- et 4H-1,4-thiazinyles. // 72 16572 20 2137685 3. Nouveaux composés, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule (IV) : R N /X Ri Rs 10 iv dans laquelle R représente le 2- ou 3-furyle, ou bien le 2^, 3-4-pyridyle, R^ représente de l'hydrogène ou un alkyle en C^-C3* ou R2' R3' ^4 e*" R5 son^ choisiçdans le groupe comprenant hydrogène. 15 alkyle en C^-C3* halogène, nitro, cyano, triflurométhyle, amino, et radicaux alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, di-alkylamino et alkanoylamino, dans lesquels les fragments carbonés ont de 1 à 3 atomes de carbone, ainsi que les 5-N-oxydes et les sels acceptables enp,fcarmacologie de ces composés. 20 4. Nouveaux composés suivant la revendication 1, caractér risés par le fait qu'ils sont constitués par l'une des benzodiazépi-nes suivantes : 8-chloro-6-phényl-l-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazépine, 8-chloro-6-phényl-l(3-pyridyl)-4H-s-triazolo [4,3-a][l,4]benzodiazépine, 8-chloro-6-phényl-l-(4-pyridyl)-4H-s- 25 triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine, 8-chloro-6-(o-chlorophényl-1-(4-pyridyl)-4H-s-triazolo[4>,?-a] [l,4]benzodiazépine, et 8-chloro-6-phényl-l-(2-furyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine. 5. Procédé de production de composés répondant à la formule II : 30 35 I I daçis laquelle R est un noyau hétérocyclique aromatique de 5 à 6 atomes de carbone, R^ est de l'hydrogène ou un alkyle en C^-C3/ 72 16572 21 2137685 a est choisi dans le groupe comprenant les cycloalkyles, où le noyau comprend 5 à 7 atomes de carbone, R tel que défini ci-dessus, et 5 -Sn °k ^2 e*- ^3 sont choisis dans le groupe comprenant : hydrogéné, alkyle en C^—, halogène, nitro, cyano, trifluorométhy- le, amino et les radicaux alkoxy, alkylthio, alkylsuifinyle, alkyl- sulfonyle, dialkylamino et alkanoylamino, dans lesquels les frag- 10 ments carbonés comportent de 1 à 3 atomes de carbone , et R. et R 4 5 ort la même définition que R^ et R^* caractérisés en ce qu'il comprend la condensation d'un composé de la formule X: h s. 15 dans laquelle A, R^, R^ 20 un hydrazide de la formule : et R^ ont la définition précédente, avec O . „ . - ^ R-$-NH-NH2 dans laquelle R a la définition donnée précédemment, à une température comprise entre 60 et 100°C, dans un alkanol inférieur, tel 25.que du butanol, si nécessaire, et finalement le chauffage du mélange jusqu'à une température comprise entre 150 et 250°C. 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que R représente le radical 4-pyridyle.