Brevet FR2115446A1 — publié le 19720707

La présente invention concerne un nouveau procédé de nature chimique particulière pour la préparation de nouveaux composés hétéro aromatique s bicycliques pontés par de l'azote, qui sont doués de propriétés chimiothérapeutiques et qui peuvent 5 être utilisés comme produits intermédiaires pour la synthèse de composés destinés à la protection des végétaux. On ne connaît encore que six des douze composés bicycliques à noyaux pentagonal et hexagonal condensés et pontés par de 1*azote, portant chacun un atome supplémentaire d'azote dans 10 le noyau pentagonal et dans le noyau hexagonal. Dans le groupe des composés pyrazolo[1,5-x]? on ne connaît que les dérivés de la pyrazolo[1,5-a.]pyrisiiàine [voir Meyer, KJ. prakt. Chern." ^2t 81-117 (1695) j Keyer et Sprekels, "J. prakt. Chem.» °2t 185-193 (1915). 15 La pyrazolo[1,5-c]pyrimidine conforme à l'invention cons titue donc un hétérocycle inconnu jusqu'à présent. Le "Ringindex" [P.J 11 858 (1962-63)] indique faussement un dérivé de pyrazolo[1,5-c]pyrimidine. Comme le montre la comparaison avec la littérature indiquée, [G.A. 58 : 10214a ; brevet 20 japonais 2347 (21 Mai 1962)], il s'agit d'un dérivé de pyrazolo-[1 ,5-a]pyrimidine, qui, là encore, a été faussement appelé pyrazolo[2,3-a]pyrimidine. Les pyrazolo[1 ,5-a]t>yrimidines, qui présentent une simple analogie de formule avec les composés conformes à l'in-25 vent ion, peuvent être obtenuesjpar réaction de 5-aminopyrazoles avec des 1-dialkozyméthylalkylnitriles ou de3 1-alkozyméthylène-alkylnitriles[C.A. $8 : 10 214 a]« Elles sont douées d'activité cancérostatique• Les nouvelles pyrazolo[1,5-c]pyrimidines ne peuvent 30 pas être préparées par un procédé analogue. La Demanderesse a découvert qu'on obtient les nouvelles pyrazolo[1,5-c]pyrimidines de formule tautomère I : 71 42515 2 2115446 1 4 (dans laquelle R et R sont Identiques ou différents et désignent de l'hydrogène, un reste alkyle à chaîne droite ou ramifiée en à C^, un reste aryle éventuellement monosubstitué ou disubs-titué par un halogène, un groupe nitro, alkyle, alkoxy ou alkyl- 5 mercapto, ou un reste hétéroaryle, de préférence un reste pyridyle, 2 3 pyrazolyle ou imidazolyle, et R et R sont identiques ou différents et désignent de l'hydrogène, un reste alkyle en à f ou forment en commun un reste alkylène en C„ à C,, et, en outre, 3 4 12 ^4 R et R ou R et R forment, respectivement, en .commun, un reste k 10 alkylene ayant 2, 3 ou 4 atomes de carbone, R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et X est un atome d'oxygène, de soufre, ou le groupe NH, et X et R"* de la formule Ib forment en commun le groupe = ^-(CHg)^-, n étant égal à 2, 3 ou 4, ou le groupe de formule : 15 (dans laquelle m et ml sont égaux à 0 ou 1), en faisant réagir des p-tricétones de formule ii : r5 r2 4 ' ' ! r-l ^ch ch r1 H N il 0 0 0 II 71 42515 3 2115446 (dans laquelle R^, et R^ ont les définitiors données ci-dessus) avec des dérivés d'hydrasino de formule III : HîT-îîïï-C-NHg R5 X 5 III 5 (dans laquelle X et R ont les définitions données ci-dessus) ou leurs sels d'acides minéraux, dans l'eau, dans des solvants organiques ou dans un mélange des deux, à des températures de 0 à 150°0, 10 II est surprenant de constater que, conformément à la réaction de l'invention, il se forme des pyrazolo[1,5-o]pyri~ midines, parce que, comme on devrait s'y attendre d'après l'état actuel de la technique, une réaction du type entre des (3-tri-cétones et des dérivés d'hydrazine, atoutIt à la formation de 15 îî-aminopyridones (Bedekar, Xaushal et Deshapande, "J, indian. chenu Soc.» 12, (1935) 465-469). Si l'on utilise la 2,4,6-heptanetrione et le chlorhydrate d'aminoguanidine comme matières premières, on peut reproduire le processus réactionnel par le schéma suivant : CH,. .CH0-. .CIÏ9^ .CH, 3\c-^ 2^C"^ 5 1 H II 0 0 0 H0N-NH-C-NH9 2 |, 2 NH2 20 Les P-tricétones II utilisées comme matières pz-emières s'obtiennent au moyen de l'un des procédés suivants : 1. On soumet des 3-acyl-6-alkyl-4-hydroxy-pyrones-2 à 71 42515 4 2115446 une transposition acyl-lactone avec de l'acide chlorhydrique concentré, et on transforme en sels de baryum des p-fcricdfconco, avec l'hydroxyde de baryum, les gamma-pyrones qui sont formées, les composés cétoniques sont faciles à libérer des sels de baryum 5 (j.r. Bethell et P. Kaithlar-.rt, "J. choni. Soc." (1952) 3751-3758) ; 2. On acyle des di-lithiun (-sodium, -potassiujn)-|3-_ dicétones, qui portent des groupes Clt^ terminaux, avec dos esters aliphatiques, aromatiques ou hé t é r oaromatiques [li.J. Ligiit et Ch. R. Hauser, "J. org. Chen." 2j>, 538-546 (1960) ; St. D. Work 10 et Ch. R. Hauser, "J. org. Choa." 2c, 725-730 (1953) ; il. l. Miles, Th. M. Harris et Gh. R. Hauser,"J. Org. Chem." 3(), 1007-1011 (1965)] } 3. On fait réagir des énamines de cétones aliphatiques ou cycloaliphatiques en présence de triétnylamine avec des chlo- 15 rures d'acidesdans le rapport molaire de 1:2 (brevet de la République Fédérale d'Allemagne H° 1 070 163). A titre d'exemples de P-tricétones II utilisables conformément à l'invention, on mentionne, en particulier les suivantes : 20 2,4,6-heptanetrione 2,4,6-octanetrione 2,4,6-nonanetrione 1,1-diméthyl-2,4,6-heptanetrione 2,4,6-décanetrione 25 8-méthy1-2,4,6-nonanetrione 1,1,1-triméthy1-2,4,6-heptanetrione 1-phényl-1,3,5-hexanetrione 1-phényl-2-méthyl-1,3 f5-hexanetrione 1-(4~chlorophényl)-1,3,5~hexg,netrione 30 1-(4-méthoxy)-1,3,5-hexanetrione 1-(2-chlorophényl)-1,3,5-hexanetrione 1-(2,6-dichlorophényl)-1,3,5-hexanetrione 1-(2,4-dichlorophényl)-1,3,5-hexanetrione 1-(3-nitrophényl)-1,3,5-hexanetrione 35 1-(2~méthylphényl)-1,3> 5-hexanetrione 1-(2,6-diméthylphényi)-1,3,5-hexanetrione 1-phényl-1,3,5-heptanetrione 7 1 42515 5 2115446 5 10 15 20 25 30 35 -phényl-1,3,5-octanetrione -phényl-1,3 » 5-nonanetrione -phényl-6-méthyl-1,3f5-heptanetrione -phényl-7,7-diméthyl-1,3,5-heptanetrione 4-chlorophényl)-1,3,5-heptanetrior.e 4-chlorophényl)-1,3?5-octanetrione 4-chlorophényl)-1,3, 5-nonar.e t ri o ne 4-méthoxyphényl)-1,3>5-heptane trione 4-méthoxyphényl)-1,3 » 5-o et ane trione 4-méthoxyphdnyl)-1 t3f 5~"-or.ar.etrior.e 4-chlorophényl)-6-méthyl-1,3,5-heptanetrione 4-chlorophenyl) -7,7-diméthyl—1 ,3,5-heptanetrione 4-méthoxyphényl)-6-méthyl-1,3,5-heptanetrione 4-méthoxyphényl)-7,7-diméthyl-1,3,5-heptane trione 3-pyridyl)-1,3,5-hexanetrione 3-pyridyl)-1,3,5-heptanetrione 3-pyridyl)-1,3,5-octanetrione 3-pyridyl)-1,3,5-nonanetrione 3-pyridyl)-6-méthyl-1,3» 5-heptanetrione 4-imidazolyl)-1,3,5-hexanetrione 3-pyrazolyl)-1,3 » 5-hexanetrione ,6-diphényl-1,3 »5-pentanetrione 16-d i-(4-chlorophény1)-1,3,5-pentane trione t6-di-(2-chlorophényl)-1,3,5-pentanetrione ,6-di-(4-méthoxyphényl)-1,3,5-pentanetrione ,6-di-(2,4-dichlorophényl)-1,3 » 5-pentanetrione ,6-di~(2,6-diméthylphényl)-1,3,5-pentanetrione -phényl-6-(3-pyridyl)-1,3,5-pentanetrione -phényl-6-(4-imidazolyl)-1,3,5-pentanetrione -phényl-6-(3-pyrazolyl)-1 ,3,5-pentar.etrione -(2-oxocyclohexyl)-1,3-butanedione -(2-oxocyclopentyl)-1,3-butanedione -(2-oxocycloheptyl)-1,3-butanedione -(2-oxocyclohexyl)-3-phényl-1, 3 - P r o p ane d i o ne -(4-méthoxyphény1)-3-(2-oxo cyclohexyl)-1,3-propanedione -(4-chlorophényl)-3-(2-oxocyclohexyl)-1,3-propanedione -(4-méthoxyphényl)-3-(2-oxocyclopentyl)-1,3-propanedione 71 42515 6 2115446 1-(4-chlorophényl}-3-(2~oxocycloheptyl)—1,3-propanedione, 2,ô-diacétyl-oyclohexanc-l -one 2,6-dipropionylcyclohexane—1-one 2,6-d.ibutyryl-cyclohexane-1-one 5 2,6-diisopropionyl-cyclohexane-1 -one 2,6-diisobutyryl-cyclohexane-1-one 2,6-dibensoyl~cyclohexane-1-one 2,6-diacétyl-cy dopent ane-1-one 2,6-dipropionyl-cyclopentane-1 — one 10 2,6-diisopropionyl-cyclopentane-1 -one 2,6-dibutyryl-cyclopentane-1-one 2,6-dibenzoyl-cyclopentane-1-one 2,6-diacétyl-cycloheptane-1-one 2,6-dipropionyl-c3rcloheptane-1-one 15 2,6-diisopropionyl-cycloheptane-1 -one 2,6-dibutyryl-cycloheptane-l -one 2,6-dibenzo:~l-cyclohept ane-1 -one 2 ,6-di- (3-pyridyl)-cyclohexane~1 -one Les dérivés d'hydrazine III utilisables comme seconds 20 composants de départ sont déjà connus ou peuvent être préparés au moyen de procédés connus. On mentionne, à titre d'exemples, les composés suivants : thiosemicarbazide semicarbazide 25 aminoguanidine 2-hydrazino-imidazoline 2-hydrazino-imidazole 2-hydrazino-3 ,4,5,6-tétrahydro-pyriiràdine 2-hydrazino-benzimidazole 30 2-hydrazino-4,5,6,7-tétrahyûro-1H-1,3-diazépine 3-hydrazino-4,5-dihydro-1H-2,4-benzodiazépine 2-hydrazino-3,4-dihydro-quinazoline ou leurs sels formés avec les acides chlorhydrique, carbonique, nitrique et sulfurique. 35 On utilise de préférence l'eau comme diluant. Le cas échéant, on utilise aussi des solvants organiques tels que le dioxanne, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde et des qqpY J 71 42515 2115446 alcools, ainsi que des solutions diluées d'acides,ou des mélanges d'eau et de solvants organiques. la température de réaction est comprise entre 0 et 150°C, et elle est de préférence égale à 100°C environ. la réaction esVgdnéralsnent conduite à la pression normale. Dans la mise en oeuvre du procédé de la présente inventio on fait toujours roa.d.r environ une mole do p-tricétone dans un litre d'eau avec environ uns mole de composé d'hydrasine. les pyrazolo[ 1 , 5-c ] pyrif.iidir.es conformes à l'invention sont des -substances cristallines incolores, qui précipitent pour la plupart à l'état cristallin lorsque la période de réaction est terminée. Comme on l'a déjà mentionné, les composés nouveaux qui peuvent être obtenus au moyen du procédé nouveau sont doués d'activité chimiotiiérapeutique. leur activité chimiotiiérapeutique a été démontrée in vitro, c'est-à-dire dans des cultures expérimentales, vis-à-vis de Trichomonas vaginalis et d'Entamoeba histolytica. les 7-thiono-pyrazolo[1,5-c]pyi1imidines, en particulier, exercent une très bonne activité in vitro contre les trichomo-nades et les amibes. les essais effectués sur Trichomonas vaginalis ont été conduits au moyen d'une souche isolée d'un patient, cette souche étant maintenue depuis 1957 par passage de culture ery&ulture, dans un bouillon de digestion. Pour les essais in vitro, on a utilisé la matière récoltée dans des cultures après incubation pendant 43 heures, le composant solide du milieu nutritif, préparé dans les petits 3 tubes, est recouvert d'une couche de 4,5 cm de solution nutritive contenant des Trichomonas , cette solution étant endibionnée t dans 3 chaque cas, de 0,5 cm de la substance d'essai convenablement diluée. l'incubation des cultures est effectuée à 37cû pendant 48 heures. Pour mettre en évidence l'effet exercé contre les Trichomonas, on contrôle la croissance .des agents pathogènes sur tins préparation microscopique. Pour les essais portant sur des amibes dysentériques, on COPY 71 42515 8 2115446 utilise une souche qui a été isolée sur des êtres humains à l'institut tropical d'Hambourg. Cette souche d'Sr.tusocba histoly-tica a été élevée dans des cultures avec une flore bactérienne mixte ou en culture exempte de bactéries, en compagnie de 5 Trypanosoma crusi. Les essais ir. vitro or.t été effectues d'après la méthode indiquée pour Trichomonas vaginalis. Le tableau suivant donne deux exemples de préparation . le témoin est le 1 -(hydroxyéthyl)-2-Lriûthyl«5-uitroinidazole. les numéros des exemples indiqués correspondent aux numéros 10 des exemples de préparation. Substance Protozoaires Gamme d'activité Limite d'activité 1 — (hydroxyéthyl)-2-méthyl-5-nitro-imidazole Trichom.vagin. Entam. histol. 10"3-10"5'5 10~3-10~4'5 10~6 10~5 3 Trichom.vagin. IO^-IO"6»5 o l ~^i Entam.histol. — —— 10 Trichom.vagin. Entam.histol. 10~3-10"6 10~5~10~4 20 Les composés conformes à l*invention sont utilisés à des doses de 0,01 à 0,1 mg/kg de poids corporel pour le traitement local de la trichomonase„ En outre, on les utilise à des concen- —5 * trations de 10 à 10 g/l pour la désinfection de bains publics. Les agents chimiotiiérapeutique s peuvent être utilisés 25 soit tels quels en suspension,soit sous la forme de leurs sels hydrosolubles de métaux alcalins, d'ammonium, d'alkylamine et de dialkylamine. Exemple 1 71 42515 9 2115446 On dissout 222 g (2 moles) de chlorhydrate de semi-carbaaide dans deux litres d'eau. On ajoute à cette solution une solution aqueuse saturée de 106 g (1 mole) de carbonate de sodium, et, immédiatement après,-284 g (2 moles) de diacétyl-5 acétone. On chauffe ensuite le mélange rénctiounel pendant 6 heures à 100°G, et on obtient une solution limpide. Lorsque la réaction est terminée, on concentre à environ 200 ml, on filtre le précipité à la trompe et on le lave avec un peu d'eau glacée. On le recristallise dans de l'éthanol. 10 6H-7-céto-2,5-diméthylpyrazolo[1,S-c]pyrimid ine Rendement s 196,3 g (60,2 £ de la théorie). Point de fusion 209-210°0 (EtOH). Exemple 2 On dissout 5*5 g (0,05 mole) de chlorhydrate d'amino-15 guanidine dans 50 ml d'eau. On ajoute à la solution 7,1 g (0,05 mole) de diacétylacétone et on chauffe le mélange réac-tionnel pendant environ 16 heures à 100°C. Après refroidissement, on ajoute de l'hydroxyde de sodium 1ÎT jusqu'à réaction alcaline, pour libérer le composé aminé. On filtre le précipité 20 à la trompe, on le lave à l'eau et on le recristallise à l'éthanol, 7-amino-2,5-diméthyl-pyrazolo[1,5-c]pyrimidine„ Rendement i 7,2 g (89 CA de la théorie) ; point de fusion 185-186°C (EtOH). 25 Les composés de tous les autres exemples sont préparés conformément à l'un des deux exemples précédents. 71 42515 Exemple 3 10 2115446 ch, Hiyv CH5 P.P. 217-218°C (EtOH) 6H-7-thiono-2 f 5-dimétliy 1-pyrazolo [ 1 15-c ]pyrimidine Exenrole 4 CH, P.F. 212 - 214°C (EtOH) 6H-7-thiono-2~méthyl-5-piiényl-pyrazolo [ 1,5-c ] pyrimid ine Exemple 5 c6h Y ^—CHj P.P. 288-290°C (EtOH) nh, 7-amino-2-méthyl-5-piiéûy 1-pyrazolo [ 1 f 5-c ] pyrimid Ine 10 Exemple 6 h [ T CH, P.F. 264-265°C (dioxanne) 6H-7-céto-2-méthyl-5-phény1-pyrazolo[ 1 f5~o]pyrimidine COPY 71 42515 11 2115446 Exenrolo 7 3 P.Fo 135-136°C (EtOH) 7-amino-2-méthyl-5~éthy1-pyrazolo [ 17 5-c ]p3rrimidine Exemple 8 s? nh0 CH3 P.P. 97-98°G (H O/EtOH) 7-amino-2-méthyl-5-propyl-pyrazolo[1,5-c]pyrimidine Exemple 9 (ch5)2chn L L z>-ch, P.P. 137-138°C (EtOH) --ii. .y J mî2 7-amir.o-2-méthyl-5~isopropyl-pyrazolo [ 1 f 5-c ] pyr imidine Exemple 10 (ch,)0ch ^ . I t — CH, P.P. 203-204°C (Benzène) II s 6H-7-thiono-2-méthyl-5-isopropyl-pyrazolo[1,5-c]pyrimidine j COPY 71 42515 12 2115446 Exemple 11 2H5 P.F. 126-128°C (cyclo-hexane) 7-amino-2,5-diéthy1-pyrazolo[1,5-c]pyrimidine Exemple 12 (éther de pétrole) 7-méthylamino-2,5-diméthy1-pyrazolo[1t5-c]pyrimidine Exemple 15 10 H,/ T p nh P.F. 147-148°C (éther) 7-imino-2, 5,6-triméthylpyrazolo[l, 5-c] pyr imidine Exemple 1 4 15 P.F. 163-164°C (éthanol) 7-céto-2,5,6-triméthy1-pyrazolo[1,5-c]pyrimidine 71 42515 13 2115446 Exemple 15 h3cs wI'3 I s ch, P.P. 100-101°c (éthanol) 7-méthylmercapto-2,5-diméthy1-pyrazolo[1,5~c]pyrimidine Exemple 16 H,C » 5 S P.P. 127-128°C (éthanol) 7-thiono-2, 5 » 6-triméthy1-pyrazolo[1}5-c]pyrimidine Exemple 17 P.P. 226- 227° C (ligroïne/EtOH) 2, 5-ctiméthyl-7,8-dihydro-imldazo [ 1, 2-a]pyrazolo [ 1,5-c ] pyrimidine. 71 42515 '4 2115446 Exemple 18 C6H5 » *kN^"Cn,? P,F* 186-l87°c (acétate d'éthyle) jr 2-méthyl-5~phényl~7,8-dihydro-imidazo[l,2-a]pyrazolo[1 ,5-c]-5 pyrimidine Exemple 1 9 ch, ch, p.f. 117—118°g (cyclohexane) 2,5-diméthyl-8,9-dihydro-7H-pyrazolo[1,5-c]pyrimido[1,2-a]-10 pyrimidine Exemple 20 P.P. 184-185°C (H20/Et0H) 2 f 5-diméthy1-pyrazolo[11 t5r t 3»4]pyrimido[l ,2-a]"benzimidazole 15 Exemple 21 C2H5. \ nh„ C2H5 P.F. 160-161 °C (EtOH) 7-amino-215-diéthyl-3 T4-triméthylène-pyrazolo[1,5-c]pyrimidine 71 42515 2115446 HEV3:DICAÏI0HS 1. Procédé de préparation de pyra::olo[1 ,5-c] r. de formule tautomère : a (dans laquelle r"* et R4 sont Identiques ou différents et dé y i-nient 5 de l'hydrogène, un reste alkyle à chaîne droite ou ramifiée en à C^, un reste aryle éventuellement monosubstitué ou di~ substitué par un halogène, un groupe nitro, alkyle, alkoxy ou alkylmercapto, ou un reste hétéroaryle, de préférence un 2 3 reste pyridyle, pyrazolyle ou imidazolyle, et R et R sont iden- 10 tiques ou différents et désignent de l'hydrogène, un reste alkyle en C, à C. ou forment en commun un reste alkylène en I 4 3 / 1 9 1 C2 à C^, et, en outre, R etR ou R et R forment, respectivement, en commun, un reste alkylène ayant 2, 3 ou 4 atomes t; de carbone, R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle in-15 férieur et X est un atome d'oxygène,de soufre, ou le groupe M, et X et R de la formule Ib forment en commun le groupe = ^-(CH^)^-, n étant égal à 2, 3 ou 4, ou le groupe de -formule î !!,-(0H2'ni7-y (dans laquelle m et m' sont égaux à 0 ou 1), procédé caractérisé 20 par le fait qu'on fait réagir des p-tricé:;or.«s de formule II i r: RJ I .CH, 'C II 0 •c I 0 R I ch. .R 'C' l 0 II 71 42515 1 2115446 (dans laquelle r\ R2, R^ et R4 ont les définitions données ci-des3us) avec des dérivés d'hydraaine do formule III s hn-kh-c-nh0 i » 2 r x 5 iii (dans laquelle X et R^ ont le3 définitions données ci-dessus) ou leurs sels dtacides minéraux, dar.s lTeau, dans des solvants organiques ou dans un mélange des deux, à des températures de 0 à 1 50°C. 10 2. Procédé de préparation de pyrazolo[1,5-c]pyrimidines suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que la réaction est conduite à environ 100°C. 3* Procédé de préparation de pyrazolo[1,5-c]pyrimidines suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu*on 15 utilise lfeau comme diluant. 4. Pyrazolo[1,5~c]pyrimidines,caractérisées par le fait qutelles répondent à la formule tautomère : dans laquelle R^ , R2, R^, R4, R^ et X ont les définitions données dans la revendication 1.