Brevet FR2140338A1 — publié le 19730119

La présence invention concerne de nouveaux dérivés de méthyl-1 (m-trifluorométhyl phényl)-2 éthylamine, leur préparation et leur application en thérapeutique. Elle a pour but, entre autres, de procurer des composés particulièrement peu toxiques, faisant preuve d'activité pharmacologique, notamment en tant que anorexigènes, anxiolytiques et anti-inflammatoires. Les nouvealXx dérivés répondent à la formule dans laquelle R représente un groupement aliphatique, arylaliphatique, aryloxy-aliphatique, carboxy-aliphatique ou aromatique linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, cyclique ou hétérocyclique. Il s'agit plus particulièrement des composés dans lesquels le groupe R-CO dérive de l'acide acétique, de l'acide butyrique normal, de l'acide dipropyl acétique, de l'acide cinnamique, de l'acide p-chloro phénoxy acétique, de l'acide p-n-butoxy phénoxy acétique, de l'acide benzoique, de l'acide succinique, de l'acide hexahydrobenzoïque et de l'acide thiophène carboxylique-2. Ces dérivés se présentent sous la forme de produits cristallisés, qui sont stables et solubles dans les solvants organiques usuels. Quant au procédé de préparation, il est caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé aminé avec un dérivé fonctiomzel de l'acide r-cOOH, le symbole R ayant la signification indiquée plus haut. On peut, en particulier, utiliser le chlorure ou l'anhydride de l'acide ; la réaction peut Xetre conduite dans un diluant organique, en particulier le benzene, le toluène, le chloroforme ou le dichloréthane. On obtient finalement un produit cristallisé. Pour obtenir l'amine de départ, on peut, dans un premier stade, faire réagir le chlorure de l'acide paranitro phénoxy acétique avec de la méthyl-1 (m-trifluorométhyl phényl)-2 éthylamine au sein d'un diluant organique, en particulier le benzène, le toluène, le chloroforme et le dichloréthane. Dans un second stade, on réduit par hydrogénation catalytique le produit nitré obtenu ci-dessus, de façon à obtenir le dérivé aminé correspondant. Cette réduction peut entre effectuée à la pression atmosphérique et dans un diluant organique, en particulier l'acool éthylique ou l'acool méthylique. Les exemples suivants, non limitatifs, illustrent l'invention. EXEMPLE 1 Méthyl-1-trifluorométhyl phényl-2 éthylamide de l'acide p-acétylamino phénoxy acétique a) Dans un ballon tricol de 2 litres, surmonté d'un agitateur mécanique et d'une ampoule à brome et dans lequel plonge un thermomètre on met successivement 1 litre de chloroforme séché et distillé et 195 g (0,9 mole ) de chlorure d'acide para-nitro phénoxy acétique. On refroidit le ballon dans un bain de glace et de sel et on ajoute, petit à petit, 365,8 g (1,8 mole) de méthyl-1-(trifluoro- méthyl phényl) -2 éthylamine en agitant et en maintenant la température au voisinage de zéro degré. A la fin de l'addition, on laisse revenir à la température ambiante et on abandonne une nuit. La solution chloroformique est transférée dans une ampoule à décanter et lavée successivement avec deux fois 250 mi d'acide chlorhydrique à 10%, deux fois 250 ml de solution aqueuse de carbonate de sodium à 10%, enfin, de l'eau jusqu'à neutralité. Les extraits chioroformiques sont séchés sur du sulfate de sodium anhydre puis filtrés et le solvant chassé sous vide. Le résidu est cristallisé dans 500 ml environ d'étbanol Qr obtient a78 g (8Q%) de cristaux blancs fondant à 1160 (Kofler). Les autres constantes physiques principales du méthyl-1 (m-trifluoromethyl phényl)-2 éthylamide de l'acide pnitro phénoxy acétique ainsi obtenu sont les suivantes Solubilité Chloroforme et alcool Iiifrarouge cm 1 3280 - 3080 1660 - 1600 1585 - 1550 - 1490 - 1445 b) Dans une fiole à hydrogéner de 1 litre on met successivement 38,25 g (0,1 mole) du composé obtenu selon a et 500 ml d'éthanol ainsi que 200 mg d'oxyde de platine. On agite énergiquement en présence d'hydrogène à la pression atmosphérique. Lorsque la quantité théorique de gaz a été absorbée, on obtient une solution homogène et incolore que lton filtre pour éliminer le platine, puis on casse le solvant sous vide. On obtient 35 g (98%) d'une huile visqueuse, légèrement colorée.Cristallisé dans l'isobutanol, le méthyl-1 (m-trifluorométhyl phényl) -2 éthylamide d'acide p-amino-phénoxy acétique ainsi obtenu, se présente en cristaux blancs fcndant à 1900. Les autres constantes physiques principales sont les suivantes Solubilité CHCl3 - éthanol Infrarouge cm-1 3220 - 3080 - 2030 - 1660 1570 - 1510 - 1445 c) Dans un ballon tricol de 1 litre surmonté d'un agitateur mécanique, d'une ampoule à brome et dans lequel plonge un thermomètre on met successivement 500 ml de chloroforme, 21,8 g de pyridine et 105 g (0,275 mole) du composé aminé obtenu selon b. On refroidit le ballon dans un bain de glace et de sel et on ajoute , petit à petit, 21,6 g (0,275 mole) de chlorure d'acétyle en agitant et en maintenant la température au voisinage de zéro degré.Lorsque l'addition est terminée, on laisse revenir à la température ambiante puis on chauffe 3 heures à 50 degrés. Après refroidissement, on transfère le mélange réactionnel dans une ampoule à décanter et on lave successivement avec de l'acide chlorhydrique à 10%, de l'eau, une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10% puis enfin de l'eau jusqu'à neutralité. Les extraits chlorofonniques sont séchés sur du sulfate de sodium puis filtrés. On Chasse le: solvant sous vide et on cristallise le résidu dans 400 ml de benzène environ. On obtient 90 g (84 %) de cristaux blancs fondant à 118 . EXEMPLES 2 à 9 En opérant comme dans l'exemple 1, on obtient les composés caractérisés, dans le tableau suivant I, par la valeur de R et par leur point de fusion. TABLEAU I Exemple R Rendement Solvant de Point de N (%) cristalli- fusion sation ( C) 2 7 75 benzène 146 5 (c5H7)2cH- 71 ., 146 4CH=CH- 84 " 162 5 Clo-CHz- 78 méthanol 126 6 nC4HgO nC4H9O0CH2- 75 benzène 126 7 À 90 méthanol 174 8 HO-C-CH2-CH2- 77 acétate 176 i' d' éthyle 0 9 KM 70 éthanol 174 10 v 79 n 155 D'autres propriétes physiques sont données ci-après dans le tableau II. T A B L E A U II Exem- Solubilité IR Micro-snalyse ple CHCl3 C2H5OH (cm-1) C % H % N% calc. tr. caic. tr. calc. tr. 1 + + 3280, 1655 60,90 60,94 5,36 5,34 7,10 7,04 1550, 1503 1445 1410 2 + + 3280, 1650 62,54 62,50 5,96 5,96 6,63 6,64 1590, 1445 1410 3 + + 3270, 1650 65,25 65,04 6,95 7,05 5,87 5,76 1510, 1445 1410, 4 + + 3300 1655 67,25 67,27 5,22 5,36 5,81 5,73 1630 1600 1530 1510 1450 1410 5 + + 3290 1660 59,96 59,78 4,64 4,61 5,37 5,34 1600 1580 1540 1510 1470 1450 1440 6 + + 3360 3280 64,45 64,50 5,95 5,94 5,02 4,92 1660 1600 1545 1500 1475 1440 1410 7 + + 3300, 1650 65,77 65,75 5.03 5,e6 6,13 6,09 1600, 1580 1530, 1440 1410 8 + + 3400 3350 58,18 5P,01 5,12 5,09 6,19 6,10 1780 1680 1650 1600 1540 1510 1440 1410 (Suits) Exem- Solubilité IR Micro-analyse CHC 3 C calc. tr. celc. tr. calc. tr. 9 légèrement 3295 1650 65,06 65,07 6,12 6.22 6,00 5,86 1600 1510 1445 1430 1415 10 légèrement 3260 3220 59.80 59,49 4,57 4.58 6,00 6,09 1670 1625 1560 1540 1510 1440 1420 Les composés des exemples 1 à 10 ont été soumis à une expérimentation pharmacologique orientée vers la recherche des activités suivantes. - ACTIVITE ANTI-INFLAMMATOIRE (oedème plantaire à la carragénine chez le rat selon WINTER, Proc. Expl. Biol. Med. 1962, ), 515). L'oedème sous-plantaire est provoqué par injec- tion intradermique de suspension de carragénine (0,05 ml de solution à 0,2 %. L'importance de ltoedème est mesurée au pléthysmomètre électrique 3 heures après l'injection de carra nin. L'activité des produits administrés par voie buccale t heure avant la carragénine est calculée par rapport à un lot témoin et exprimée en pourcentage par rapport à la phénylbutazone. Tous les produits et la phénylbutazone sont administrés à la dose de 60 mg/kg. - ACTIVITE SEDATIVE (petentialisation de la narcose chez la souris) Les produits sont administrés par voie orale 45 minutes avant une dose liminaire de mébubarbital sodique. On note toutes les 5 minutes et pendant 1 heure le nombre d'animaux endormis (perte du réflexe de retournement). L'activité est appréciée à l'aide d'une cotation arbitraire de 0 à ++++. - ACTIVITE ANOREXIGENE chez le rat Des rats femelles de 6 mois (350 à 450 g) sont entratnés à absorber une quantité constante de nourriture standard (granulés U.A.R.) en 7 h diurnes. Les produits à essayer sent administrés par voie orale 30 minutes avant pré sentatlen de la ncurriture. On mesure la consommatien de nourriture après 7 heures et on calcule pour chaque lot le pourcentage de diminution de la prise de nourriture par rapport à la consommation moyenne du même lot en absence de traitement. On calcule la dose efficace 50 % à l'aide d'une échelle de doses. - ACTINITE ANXIOLYTIQUE (épreuve des quatre plaques chez la souris selon BOISSIER Europe J. Pharmac. 1968, 4, 145) Des souris "naïves" sont placées dans une enceinte dont le plancher est constitué par quatre plaques métalliques reliées à un stimulateur (100 volts 1/2 seconde). Un choc est donné chaque fois que l'animal traverse les plaques. On compte le nombre de chocs pendant 1 minute. Les produits sont administrés par voie orale 30 minutes avant l'essai (tous les produits ont été administrés à la dose de 50 mg/kg). On calcule le pourcentage d'augmentation - ou de diminution - par rapport à un lot témoin. - TOXICITE chez la souris après administration orale per os Calculs selon KARBER et BEHRENS (Arch. Expl. Pathol. Pharmacol. 1931, 162, 48). Les résultats sont réunis dans le tableau suivant Exem- DL 50 PO Carragénine Pot.narcose Activité Aotivité ple souris % de phényl- à 200 mg/kg anorexigène anxiniv mg/kg butazone PO DE 50(mg/kg) tique. 1 3,750 g/kg 95 +++ 35 + 45 % 2 > 4 g/kg O ++ O - 18 % 3 > 4 g/kg O +++ O - 24 % 4 > 4 g/kg 30 ++ 0 - 13 % 5 > 4 g/kg 30 +++ O + 10 % 6 > 4 g/kg O O O - 13 % 7 > 4 g/kg 40 I O - 7 % 8 > 4 g/kg 30 + O + 20 % 9 > 4 g/kg 70 0 O - t2 % 10 > 4 g/kg 60 ++ O - 30 % Les composés des exemples 1 à 5 et 7 à 10 sont utilisables en médecine humaine et en médecine vétérinaire en considération des propriétés indiquées ci-dessus. La présente invention comprend les compositions pharmaceutiques qui en renferment. En particulier, des avantages cliniques très intéressants ont été constatés avec le déviré N I ctest-à- dire le méthyl-1 (m-trifluorométhyl phényl)-2 éthylamide de l'acide p-acétylamino phénoxy acétique. Ce composé a un effet anorexigène et sédatif. Il est utilisable, en particulier, en administration orale1 plus spécialement sous forme de gélules, de préférence à raison d une à deux gélules une heure avant les principaux repas. La formule suivante a donné de bons résultats cliniques. Elle est prise comme exemple - Méthyl-1 (m-trifluorométhyl phényl)-2 éthylamide de l'acide p-acétylamino phénoxy acétique ..................................................... 0.035 g Excipient ; Talc, iactose .................................... 0.07 g Pour une gélule de ............. 0,10 g R E V E N D I C A T I C N C 1.- Les méthyl-1 (m-trifluorométhyl phényl)-2 éthylamides d'acides acylamino phénoxy acétiques répondant à la formule dans laquelle R représente un groupement aliphatique, arylaliphatique, aryloxy-aliphatique, carboxy-aliphatique ou aromatique, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, cyclique ou hétérocyclique. 2.- Ceux des composés de la revendication 1 pour lesquels le groupe R-CO dérive de l'acide acétique, de l'acide butyrique normal, de l'acide dipropyl acétique, de l'acide cinnamique, de l'acide p-chloro phénoxy acétique, de l'acide p-n-butoxy phénoxy acétique, de l'acide benzoique, de l'acide succinique, de l'acide hoxahydrobenzoïque et de l'acide thiophène carboxylique-3. 3.- Une composition pharmaceutique qui contient l'un des composés de la revendication 2. 4.- Un procédé de préparation d'un des composés définis dans l'une quelconque des revendications 1 et , ce procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé aminé avec un dérivé fonctionnel de l'acide R-COOH, le symbole R ayant la signification indiquée dans la revendication correspondante. 5.- Un procédé selon la revendication 4, dans lequel le dérivé fonctionnel appartient au groupe constitué par le chlorure et l'anhydride de l'acide.