Brevet FR2110262A1 — publié le 19720602

L'activité antibactérienne des quinoxaline-l,4-dioxydes a fait l'objet de plusieurs publications. L'activité vis-à-vis des bactéries Gram-positives est décrite par Mcllwain (J.Chem. Soc., 322-5, 1943), Wielding (Acta Pathol., et Microbiol. Scand. 22, 5 379-91, 1945) Francis (Biochem. J. 63, 455-7, 1956) et dans de nombreux brevets (brevets belges "72J..724; 721.725; 721.726; 721.727; 721.728; et brevet E.U.A. 2.891.062). En outre, l'activité contre les bactéries Gram-négatives de plusieurs quinoxaline-di-N-oxydes portant des groupements 10 alkyle en position 2 ou dialkyle en position 2 et 3 a été décrite par Landquist et al., brevet E.U.A. n° 2.626.259, publié le 20 Janvier 1953, et par Wielding, Acta Pathol., et Microbiol» Scand. 22, 379-91 (1945). Francis et al., (Biochem. J. 63, 455-7 (1956)) ont indiqué 15 que plusieurs 1,4-quinoxaline-di-N-oxydes présentent une activité soit in vitro soit dans les infections chez la souris. Ils ont remarqué que le 2,3-diméthyl-quinoxaline-di-N-oxyde était extrêmement efficace chez la souris contre Salmonella dublin et Salmonella typhimurium mais avait peu d'activité in vitro. 20 Des recherches ultérieures ônt montré que le 2-hydroxyméthyl-3-méthyl-quinoxaline-di-N-oxyde, métabolite du 2,3-diméthyl-quinoxaline-di-N-oxyde, était l'agent actif. Coulthard et Haie (Brit. J. Pharmacol. 10, 394-6, 1955) ont publié des indications sur l'activité in vivo du quinoxaline-25 1,4-dioxyde vis-à-vis de diverses bactéries Gram-négatives conçjre-nant Salmonella typhimurium et Salmonella paratyphimurium B. Salmonella choleraesuis est une source commune d'infections chez le porc et se rencontre souvent chez d'autres espèces animales. Elle constitue également un important agent pathogène 30 pour l'homme en raison de la sévérité de ses effets plutôt qu'en raison du nombre d'infections qui lui sont attribuées. Les porcs se présentent comme des porteurs communs de S. diolsraesuis et développent souvent une Salmonellose lorsque les conditions s'y prêtent. Ils peuvent naturellement demeurer, et ils le font 35 souvent, des porteurs ne présentant aucun symptôme pendant toute leur vie. Ni médicamentsni antibiotiques ne se sont révélés totalement efficaces pour éliminer choleraesuis . Beaucoup de ceux qui sont disponibles améliorent de manière satisfaisante l'infection mais 40 ne retirent pas à l'animal le rôle de porteur et de source copy 71 35488 2 2110262 potentiel d'infection ultérieure. Les quinoxaline-l,4-dioxydes de la technique antérieure, à l'exception possible du 2-hydroxyméthyl-3-méthyl-quinoxaline-1,4-dioxyde, ne sont pas réellement valables dans la lutte contre 5 les infections à Salmonella en général. Aucun d'entre eux ne sont en particulier efficace contre S.. choleraesuis. On a désormais trouvé que certains 3-méthyl-quinoxaline-2-carboxamide-l,4-dioxydes de formule : 10 15 N K1 '«2 dans laquelle x est un substituant en position 6 ou 7 choisi dans le groupe constitué de l'hydrogène, du chlore, du brome, du fluor, des radicaux méthyle, méthoxy et trifluorométhyle; 20 R-^ est choisi dans le gtoupe constitué de l'hydrogène et des radicaux alkyle ayant de un à quatre atomes de carbone; et est choisi dans le groupa constitué de l'hydrogène, des radicaux méthyle et éthyle; sous réserve que le nombre total d'atomes de 25 carbone contenu dans R^ et R2 ne soit pas supérieur à quatre, sont partial lièrement valables comme agents de lutte contre les infections à Salmonella chez les animaux domestiques, et en particulier de lutte contre les infections dues à Samonella choleraesuis chez le porc, lorsqu'ils sont administrés par voie 30 orale et par voie parentérale. Les composés homologues dans lesquels le nombre totaL d'atomes de carbone contenu dans R^ et R2 est supérieur à quatre sont d'un intérêt faible ou nul pour lutter contre S_. choleraesuis. Il est commode d'administrer les composés de cette invention aux animaux dans 35 leur nourriture ou dans leur breuvage. Dans le cas des animaux de grande taille, par exemple le bétail, il est souvent commode de faire une administration parentérale ou une administration orale sous forme d'une potion ou d'une grosse pillule. Les 3-méthylquinoxaline-2-carboxamide-l,4-dioxydes de cette 40 invention sont des composés connus, dont la préparation et les 71 35488 3 2110262 propriétés sont décrites dans les brevets belges n° 697.976 et 721.724, respectivement. Ceux qui ne sont pas spécifiquement décrits dans la technique, sont, naturellement, des homologues des composés connus et se préparent par les mêmes méthodes. 5 On prépare facilement les composés en faisant réêgir le benzo-furoxane approprié avec le dicétène et 1*aminé appropriée R^I^NH, dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction et en présence d'un catalyseur constitué par une base; ou bien en faisant réagir, dans des conditions similaires, le benzofuroxane 10 approprié et les composés ji-acétoacétamides préformés. Comme il a déjà été mentionné, ces composés de valeur sont efficaces dans la lutte, c'est-à-dire dans le traitement et la prévention, par exemple la prophylaxie, des infections décrites ici. Dans ce but, de nombreux modes d'administration des nouveaux composés de cette invention sont possibles parmi 15 lesquels les voies orale et parentérale, le choix de la méthode étant dicté par le type et la sévérité de 1'infaction et en partie par la taille de l'animal. Pour les animaux de grande taille, comme le bétail, on préfère parfois la posologie parentérale à l'autre forme d'administration car elle permet un contrôle 20 efficace. Ces composés peuvent être administrés seuls ou, de préférence, associés à un porteur pharmaceutique et ainsi peuvent être administrés en une seule dose ou en des doses multiples. Plus particulièrement, ils peuvent être administrés sous des formes posologiques appropriées pour donner une dose unitaire 25 d'ingrédient actif telle qu'elle corresponde aux besoins particuliers de l'individu. Lorsque de fortes doses de ces composés peuvent être utilisées, il est préférable d'administrer deux doses, ou plus, à des intervalles de temps variés. Lorsqu'on utilise ces nouveaux composés dans ce but, 30 on peut les administrer par voie orale ou parentérale, par exemple par injection sous-cutanée ou intramusculaire, à une dose posologique d'environ 1 mg/kg à environ 100 mg/kg de poids corporel. Pour l'administration parentérale, on préfère des doses posologiques d'environ 2,5 mg/kg à environ 50 mg/kg de 35 poids corporel. Les porteurs appropriés à l'injection parentérale peuvent être soit de nature aqueuse, ainsi l'eau, une solution saline isotonique, une solution isotonique de dextrose, la solution de Ringer, soit de rature non aqueuse, ainsi les huiles grasses d'origine végétale (graine de coton, huile d'arachide, 71 35488 4 2110262 maïs, sésame), le diméthylsulfoxyde et les autres porteurs non aqueux qui n'interfèrent pas avec l'efficacité de la préparation et qui ne sont pas toxiques au volume ou à la proportion utilisés (glycérol, propylène glycol, sorbit®!). En outre, on peut avanta-5 geusement faire des compositions appropriées à la préparation extemporanée de solutions avant administration. Ces compositions peuvent comprendre des diluants liquides, par exemple propylène glycol, carbonate de diéthyle, glycérol, sorbitol, etc.; des agents tampons, de 1'hyaluronidase, des anesthésiques locaux 10 et des sels minéraux pour donner les propriétés pharmacologiques souhaitables. Pour l'administration orale, on préfère des doses posologiques d'environ 2,5 mg/kg à environ 50 mg/kg de poids corporel. On peut réaliser ceci par un certain nombre de méthodes comportant les formulations de dose unitairë telles 15 que gélules, grosses pillules, mélanges, par exemple breuvages, et solutions. Les autres méthodes comprennent le mélange à l'alimentation, la préparation de suppléments et de concentrés alimentaires. En outre, des suspensions ou des solutions diluées, par exemple une solution à 0,1 pour cent, peuvent être données 2o breuvage. En outre, ces composés peuvent être combinés à des aliments ou à divers porteurs inertes non toxiques sous la forme de gélules, de grosses pillules, de mélanges secs, de suspensions, de solutions, d'élixirs et de suspensions ou de solutions parentérales. Les 25 porteurs utilisés comprennent des diluants solides, des véhicules aqueux, des solvants organiques non toxiques, etc. En général, les composes de cette inventior sont présents dans les diverses formes posologiques à des concentrations allant d'environ 0,01 pour • cent à environ 0,015 pour cent en poids de la composition totale. 30 Pourj l'administration orale, des comprimés contenant divers excipients tels que acide citrique, saccharose, amidon et lactose peuvent être utilisés en même temps que divers agents de désagrégation tels que acide alginique et certains silicates complexes en même temps que des liants tels que polyvin^lpyrroli-35 done, gélatine et gomme d'acacia. En outre, des agents lubrifiants tels que stéarate de magnésium, méthaphosphate de sodium et talc sont souvent très utiles pour faire des comprimés. Des compositions solides d'un type similaire peuvent également être utilisées comme charges, dans des gélules à enveloppe de gélatine 40 élastique molle, ou dure. Les matériaux préférés de ce point de \ copv 71 35488 5 2110262 % vue comprennent également le polyéthylène glycol et la glycérine étant donné qu'ils peuvent être utilisés non seulement dans ce type particulier de for.mes posologiques pharmaceutiques en tant que diluants mais également en tant qu'agents plastifiants 5 servant à protéger la gélule de toute fuite qui pourrait se produire en raison d'une dénaturation de la protéine de la gélatine. Lorsqu'on désire des suspensions aqueuses et des élixirs pour l'administration orale, on peut combiner les composés de cette invention à divers agents émulsifiants et 10 de mise en suspension en même temps qu'à des diluants tels que eau, alcool éthylique, propylène glycol, glycérine et diverses de leurs combinaisons. Des solutions ou des suspensions de ces composés valables dans de l'eau distillée stérile apyrogène contenant un agent 15 d« conservation tel que butylparabène, chlorobutanol, phénol, etc., peuvent être utilisés pour l'administration parentérale par voie sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse. L'addition d'une faible concentration d'un ou de plusieurs des coiiiposés décrits ici au régime des animaux, ruminants et £o non ruminants (volailles,bétail ,moutons, chiens , chats, porcs, chevaux, chèvres, mules, renards,rongeurs, visons, lapins), de manière c. ce que ces animaux reçoivent le produit pendant une durée prolongée, à une concentration d'environ 1 mg/kg à environ 100 mg/kg de poids corporel par jour, constitue une méthode de 25 prophylaxie particulièrement commode. On per.t préparer n' importe quelle composition alimentaire pour animaux de manière à ce qu'elle comporte l'équilibre nutritif habituel d'énergie, de protéines, de minéraux, et de vitamines ainsi que un ou plusieurs des 3-méthylquinoxaline-2-30 cc:rboxamide-l,4-dioxydes décrits précédemment. Certains des divers constituants sont plus couramment des graines de céréales telles que graines broyées, et des sous-produits de graines; des substances protéiniques animales telles que viande , et des sous-produits de poissons; des mélanges vitaminiques, 35 par exemple mélanges de vitamines A et D, suppléments de riboflavine et autres complexes de vitamine B; et de la far in. d'os, de la chaux, et d'autres composés minéraux pour apporter des matières minérales. Les proportions relatives de 3-méthylquinoxaline-2-carboxa-40 mide-l,4-dioxydes dans les aliments et les concentrés alimentaires copv 71 35488 '*6 2110262 peuvent varier quelque peu, selon le composé, l'aliment avec lequel ils sont utilisés et l'animal les consommant. Il est avantageux de combiner ces substances avec des porteurs comestibles, dans des proportions relatives permettant d'obtenir des 5 concentrés qui peuvent être facilement mélangés à des aliments habituels équilibrés du point de vue nutritif ou bien qui peuvent être utilisés eux-mêmes comme adjuvants des matières alimentaires normales. On prépare des prémélanges secs contenant ces composés 10 et contenant de 0,10 à environ 10 pour cent de l'ingrédient actif mélangé au sel (chlorure de sodium) et d'autres minéraux que l'on désire incorporer à la ration des volailles. On peut alors donner celle-ci à manger à volonté en ajustant la proportion d'ingrédient actif dans le mélange à la consommation quotidienne 15 moyenne par volatile de manière à fournir la dose quotidienne convenable telle qu'elle est indiquée précédemment. Si l'on utilise des suppléments alimentaires préparés, on peut administrer la substance en mélange avec l'aliment. Ici encore on utilise une gamme de concentrations d'environ 0,001 à 0,015 pour cent 20 du médicament dans l'aliment. Cependant, on peut utiliser de manière satisfaisante des proportions plus élevées en fonction de la "palatibilité" du produit pour l'animal. On peut déterminer facilement celle-ci par une expérience simple. Il est parfois commode de mélanger la dose quotidienne avec une partie seulement 25 de la quantité moyenne attribuée quotidiennement pour assurer la consommation totale de la dose. La quantité équilibrée de supplément alimentaire quotidienne peut alors être fournie après consommation de la partie additionnée du médicament de la manière habituelle. Ces méthodes sont particulièrement utiles 30 pour un traitement prophylactique, mais des compositions analogues peuvent être utilisées à titre thérapeutique. Dans la préparation de concentrés on peut utiliser une grande variété de porteurs contenant les médicaments précités. Les porteurs convenables comprennent les suivants : farine huileuse 35 de soja, farine de gluten de maïs, farine huileuse de graine de coton, farine de graine de tournesol, farine huileuse de graine de lin, farine de maïs, chaux et farine d'épis de mais. Le porteur facilite la répartition uniforme de la matière active dans l'aliment fini avec lequel le concentré est mélangé. Ceci est 40 particulièrement important car seule une petite proportion de ces 71 35488 7 2110262 substances actives est nécessaire. si 11 on veut, on peut enduire la surface du concentré de diverses matières protéiniques ou cires comestibles, telles que zéine, gélatine, cire microcristalline, etc., pour obtenir un film protecteur qui enferme les 5 ingrédients actifs par scellement. On verra que les proportions de la préparation de médicament dans ces concentrés sont capables de varier beaucoup puisque la quantité de substances actives dans l'aliment fini peut être ajustée par mélangeage de la proportion convenable de concentré avec l'aliment pour donner 10 la teneur en supplément désirée. Dans la préparation de concentrés très actifs, c'est-à-dire de prémélanges, appropriés à être mélangés par les fabricants d'aliments pour produire les concentrés ou les aliments finis d'activité plus faible, la teneur en médicament peut être située dans la gamme d'environ 15 0,2 g à 100 g par kilogramme de concentré. On obtient un concentré particulièrement intéressant en mélangeant 4 g de médicament avec un kilogramme de chaux ou un kilogramme de mélange chaux-farine huileuse de soja (1 : 1). On peut ajouter d'autres suppléments diététiques tels que vitamines, minéraux, etc., 20 aux concentrés dans les conditions appropriées. Ces concentrés très actifs peuvent être mélangés par le fabricant d'aliment avec des porteurs protéiniques tels que farine huileuse de soja, pour produire des suppléments concentrés qui sont appropriés à être donnés directement comme aliment 25 aux animaux. Dans ces cas les animaux sont autorisés à consommer le régime habituel de mais, d'orge et d'autres graines fibreuses, etc. La proportion du médicament dans ces suppléments peut varier d'environ 0,2 à 20 g par kilogramme de supplément. Les concentrés décrits peuvent également être ajoutés à 30 l'alimentation des animaux pour produire un aliment fini, équilibré du point de vue nutritif, contenant d'environ 10 à environ 150 g du quinoxaline-l,4-dioxyde par tonne d'aliment fini. Dans le cas des ruminants, l'aliment fini doit contenir des protéines, des matières grasses, des fibres, des glucides, des 35 vitamines et des minéraux, chacun d'eux en quantité suffisante pour répondre aux besoins nutritifs de l'animal auquel l'aliment est destiné. La plupart de ces substances sont présentes dans les substances alimentaires naturelles telles que luzerne ou farine de luzerne, maïs craquelé, avoine totale, farine huileuse 40 de soja, maîs ensilé, épis de maïs broyé, son de blé et mélasses 71 35488 8 2110262 séchées. On ajoute souvent de la farine d'os, de la chaux, un sel iodé et des oligo-éléments pour fournir les minéraux nécessaires, et de l'urée pour fournir de l'azote supplémentaire. Comme il est bien connu de l'homme de l'art, les types de 5 régime sont extrêmement variables selon le but, le type de méthode d'alimentation, l'espèce, etc. Des régimes spécifiques visant des objectifs divers sont énumérés par Morri son dans l'Appendice de "Feeds and Feeding," the Morrison Publishing Company, Clinton, Iowa, 1959. 10 Dans le cas d'animaux qui ne sont pas des ruminants, tels que les porcs, un aliment approprié peut contenir d'environ 50 à 80 pour cent de graines de céréales, 3 à 10 pour cent de protéines animales, 5 à 30 pour cent de protéines végétales, 2 à 4 pour cent de minéraux, ainsi que des sources de supplé-15 ments vitaminés. Dans toutes ces diverses formulations les agents actifs peuvent être un ou plusieurs des composés de cette invention. Ces composés peuvent également être utilisés avantageusement en combinaison avec d'autres composés pharmaceutiquement 20 acceptables tels que les antibiotiques du type tétracycline, la carbomycine, la néomycine, la bacitracine, la tylosine, la sulfométhazine et les antibiotiques du type pénicilline. Les valeurs DP__ (dose posologique qui laisse environ 50 50 pour cent de survivants parmi les animaux à l'essai) pour 25 les composés représentatifs entrant dans le cadre de cette invention, vis-à-vis de £. choleraesuis chez les souris sont données ci-dessous (Tableau I) : TABLEAU I DP_0 (mg/kg) valeurs pour les 3-méthylquinoxaline-30 2-carboxamide-l,4-dioxydes vis-à-vis de S.choleraesuis x DP50 x h. h. DP50 h h h 4 Cl h C2H5 25 h h C2H5 7 Cl n-C3H h > 25 h n-C3H7 h 12 Cl i-03H7 h 19 35 h ch3 ch3 6,25 Br h C2H5 13 h c2h5 C2H5 8,5 Br h c2h5 23 ch3° h ch3 31 F h h tn CM ch30 h C2H5 47 F h ch3 5 Cl h h. 6,25 F h C2H5 8,5 40 Cl h ch3 12 71 35488 9 2110262 Les exemples suivants sont donnés pour illustrer cette invention. EXEMPLE I On donne pendant une semaine à un porc pesant 30 kg, chez 5 lequel on a diagnostiqué une infection par S. choleraesuis en isolant et en identifiant l'organisme, une ration quotidienne contenant 1,5 g de 3-méthylquinoxaline-2-carboxamida-1,4-dioxyde. On sacrifie l'animal et, en l'examinant, on trouve qu' il est pratiquement exempt de S., choleraesuis. 10 Les composés du Tableau I et les composés suivants conduisent à des résultats similaires : O x h. h. x h. r2 h ch3 ch3 h n-c4h9 ch3 Cl ch3 ch3 f n"c4h9 ch, f ch3 ch3 ch3 n-c4h9 ch3 ch3 ch3 ch3 cf3 h h . h c2h5 c2h5 h n-c3H7 ch3 f c2h5 c2h5 cf3 h ch3 och3 c2h5 c2h5 cf3 c2h5 c2h5 EXEMPLE II 30 On répartit au hasard en cinq groupes (A-E) de six porcs chacun trente porcs pesant de 25 à 32 kg chacun, tous provenant de la même ferme. On sacrifie le groupe A et, en l'examinant, on trouve que chaque membre est porteur de choleraesuis dans les intestins et les ganglions lymphatiques mésentèriques. 35 On place trois des groupes restants (B-D) dans un abri équivalent et sans les soumettre à des conditions environnantes extrêmes. L'un de ces groupes (B) sert de témoin et est alimenté avec une ration équilibrée du point de vue nutritif ne contenant pas de médicament. On alimente le groupe C, à volonté, avec une 40 ration identique à laquelle on a ajouté du 3-méthyl-6(ou 7)- 71 35488 10 2110262 fluoroquinoxaline-2-carboxamide-l,4-dioxyde à raison de 110 g/t. Au bout de dix jours de ce traitement, on sacrifie le groupe C et on note l'absence de £3. choleraesuis dans les intestins et les ganglions lymphatiques mésentèriques de chacun des membres 5 du groupe. On soumet le groupe D, groupe témoin qui a reçu une nourriture ne contenant pas de médicament, et le groupe E, qui a reçu la nourriture contenant le médicament, à des conditions exagérées de températures de 85-95°C pendant toute 10 la période d'essai (dix jours). Dans les trois à cinq jours le groupe D a manifesté des symptômes caractéristiques tels que faiblesse, flécubitus, augmentation de la température et diarrhée. Le groupe E est demeuré sans symptômes lorsqu'on l'a examiné après l'avoir sacrifié, et il s'est révélé être 15 pratiquement exempt de S_. choleraesuis comme l'était le groupe B témoin. EXEMPLE III On détermine de la manière suivante l'efficacité prophylactique du N-méthyl-3-méthyl-6(ou 7)-fluoroquinoxaline-2-carboxa-20 mide-l,4-dioxyde contre une attaque par voie orale de S.choleraesuis chez le porc. On répartit 48 porcs sains, engraissés, choisis dans un groupe de 60, en quatre groupes de douze porcs par groupe sur la base du poids. Dans chaque groupe on soumet les porcs 25 à trois types de traitement sur la base du poids corporel et du sexe. Le premier jour on donne à tous les porcs une alimentation équilibréd du point de vue nutritif et de l'eau à volonté. Un lot de chaque groupe (au total 16 porcs) sert de témoin et 30 on lui donne une alimentation ne contenant pas de médicament. On donne au second lot de chaque groupe une alimentation contenant un médicament à raison de 55 g de médicament par tonne d'aliments, et on donne au troisième lot de chaque groupe une alimentation contenant un médicament à raison de 110 g de 35 médicament par tonne d'aliments. On donne l'aliment et l'eau à volonté. Le troisième jour, on inocule aux porcs, par gastrogavage, 20 ml d'un inoculum de jB. choleraesuis contenant à l'estimation — 2 x 10 cellules par millilitre. Immédiatement après cette 40 inoculation, on laisse aux animaux libre accès aux rations qui 71 35488 11 2110262 leur ont été attribuées. On a terminé l'expérience le onzième jour et l'on a soumis tous les animaux à une autopsie Tous les animaux ayant reçu une alimentation avec médicament présentent une amélioration marquée par rapport aux animaux 5 témoins, dont tous ont développé des symptômes caractéristiques de salmonellose. Des cultures bactériologiques faites à partir du caecum de chaque porc au moment de 11 autopsie montrent que chez les porcs ayant reçu le médicament, dans tous les cas, le nombre de J3. choleraesuis a été considérablement réduit. 10 Aucun des animaux traités n'a présenté de diarrhée comme l'ont fait les animaux témoins. Les autres composés du Tableau I présentent de môme une efficacité thérapeutique. EXEMPLE IV 15 On détermine de la manière suivante l'efficacité thérapeutique d'injections intramusculaires de N,N-diméthyl-3-méthylquinoxaline-2-carboxamide-l,4-dioxyde et de N-méthyl-3-méthyl-6(ou 7)-chloroquinoxaline-2-carboxamide-l,4-dioxyde contre une salmonellose systémique induite. 20 On sépare 32 jeunes (neuf semaines) porcs hybrides du Yorkshire en quatre groupes de huit porcs chacun. On divise ensuite chaque groupe en deux groupes de quatre porcs chacun - un groupe de poids faible et un groupe de poids élevé- pour permettre la répétition du mode opératoire. Avant l'expérience 25 on met les animaux pendant vingt deux jours dans des conditions où on leur présente une ration basale convenable êqailibrée du point de vue nutritif et de l'eau à volonté. On administre ensuite à chaque porc 4 ml d'une culture £ de S_. choleraesuis var. kunzendorf contenant 75 x 10 organismes 30 par millilitre. L'administration est faite par voie intraveineuse par la veine jugulaire. Tous les groupes sont nourris avec une ration identique appropriée du point de vue nutritif. Le groupe 1 sert de groupe témoin et ne reçoit pas de médicament. 35 Le groupe 2 reçoit deux doses quotidiennes consécutives, par voie intramusculaire,d'oxytétracycline à raison de 5 mg/kg de poids corporel (séparé en dose de 2,5 mg/kg de poids corporel donnés à des intervalles de douze heures). Le groupe 3 reçoit du N,N-diméthyl-3-méthylquinoxaline-2-40 carboxamide-l,4-dioxyde à une concentration de 5 mg/kg de poids 71 35488 12 2110262 corporel, par voie intramusculaire, pendant deux jours consécutifs (séparées en deux doses de 2,5 mg/kg de poids corporel à intervalle de douze heures). Le groupe 4 reçoit du N-méthyl-3-méthyl-6(ou 7)-chloro-5 quinoxaline-2-carboxamide-l,4-dioxyde à raison de 5 mg/kg de poids corporel selon le même schéma que précédemment. La durée de l'expérience est de dix jours. Tous les porcs sont autopsiés dès qu'ils sont morts ou à la fin de l'expérience. Les porcs n'ayant pas reçu de médicament sont devenus 10 nettement anorectiques et sont demeurés dans cet état pendant toute l'expérience. Les composés de quinoxaline -1,4-dioxyde se sont montrés plus efficaces pour juguler la diarrhée que ne l'a été l'oxytétracycline comme il est indiqué dans le Tableau II. Aucun des traitements n'a éliminé totalement £5. choleraesuis. Les 15 deux quinoxaline-l,4-dioxydes sont équivalents du point de vue efficacité à l'oxytétracycline. >" TABLEAU I Statistiques relatives au poids moyen Poids corporel Gain de poids pour 20 Groupe N° * initial (kg) la période de condi- Poids corporel tionnement (kg) (kg) 1-L 18,1 7,8 1-H 22 ,0 10,9 2-L 17,9 7,3 17,7 2-H 22,2 11,0 20,9 3-L 17,9 7,5 18,8 3-H 22,0 11,0 20,9 4-L 18,0 7,6 19,2 4-H 22,2 11,2 21,6 30 56 L = poids faible H = poids élevé » 6 porcs (3 dans chaque groupe) sont morts entre le quatrième et le sixième jour de l'essai. TABLEAU II VJ Effets comparatifs des traitements sur la réponsa clinique I-* Indice moyen Fréquence moyenne Indice mo/en V>J de diarrhée ^ de la diarrhée ^ des malaises Mortalité CD CD Traitement N° L H Moyenne L H Moyenne L H Moyenne L H Moyenne 1 1,00 1,35 1,18 32,0 46,1 39,2 1,48 2,35 1,92 75 75 75 2 0,14 0,39 0,26 2,3 13,6 8,0 0,09 0,55 0,32 0 0 0 3 0,02 0,04 0,03 0,0 2,3 1,1 0,18 0,45 0,32 0 0 0 4 0,11 0,11 0,11 4,5 4,5 4,5 0,07 0,43 0,25 0 0 0 5 0,07 0,11 0,09 2,3 4,5 3,4 0,16 0,80 0,48 0 0 0 Indice de diarrhée O = normale; 1 =ipolle>; 2 = modérément déliée; 3 = liquide £ 2) Fréquence de la diarrhée — Nbre de diarrhées porcs atteints . jours (indice>l) x loo ^ Nbre de porcs . jours 3) Indice des malaises — o = actif, normal; 1 = léger affaiblissementj. 2 « apathique, paresseux; 3 = inactif, peu dispose a. uougér; 4 -- moribond, comateux. iv) H* O ro ON ro 71 35488 2110262 REVENDICATIONS 1. Méthode de lutte contre les infections à Qfalmonella chez les animaux domestiques, qui consiste à administrer auxdits animaux une quantité efficace d1un composé de formule : 5 O O dans laquelle X est un substituant en position 6 ou 7 choisi dans le groupe constitué de l'hydrogène, des radicaux méthyle, 15 méthoxy, du chlore, du brome, du fluor et du radical trifluoro-méthyle ? R^ est choisi dans le groupe constitué de l'hydrogène et des radicaux alkyle ayant de un à quatre atomes de carbone ; 20 et R2 est choisi dans le groupe constitué de l'hydrogène, des radicaux méthyle et éthyle; à la condition que le nombre total d'atomes de carbone dans R^ et R2 ne soit pas supérieur à quatre. 2. La méthode de la revendication 1, dans laquelle l'infection 25 à Salmonella est due à Salmonella choleraesuis. 3. La méthode de la revendication 2, consistant à administrer un composé dans lequel X est l'hydrogène ou le fluor. 4. La méthode de la revendication 3, consistant à administrer un composé dans lequel chacun de R^ et R2 est l'hydrogène. 30 5. La méthode de la revendication 1, dans laquelle le composé est administré à l'animal à une dose d'environ 2,5 à environ 50 mg/kg de poids corporel.