Brevet FR2130594A1 — publié le 19721103

î 2130594 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du prégnane porteurs d'un groupe amino su stitué sur le carbone 18, des médicaments qui renferment de tels composés ainsi que la préparation de ces divers produits. Les composés de l'invention sont plus précisément des 18-(alkyl-acyl-amino)-14-(3.16(3.20-trihydroxy-stéroxdes répondant à la formule générale (XIV) 10 x.ch2.cq-r (xiv) dans laquelle h e. X représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle 15 inférieur, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxy libre ou estérifié, 20 Y représente un atome d'hydrogène , un radical acyle ou un radical alkyle et Z représente un atome d'oxygène, deux atomes d'hydro gène ou à la fois un atome d'hydrogène et un radical 0^2, où désigne un atome d'hydrogène ou uh radical 25 acyle. Pour préparer, conformément à l'invention, les composés de formule XIV, on réduit le groupe oxo en 20 d'un composé répondant à la formule générale I (formule I page suivante) 72 10187 2 2130594 :o (i) , 10 dans laquelle Y désigne un atome d'hydrogène, un radical acyle . ou un radical alkyle, chacun de ces radicaux ayant de préférence un bas poids moléculaire et Z a la signification indiquée ci-dessus, de manière à former le 20-hydroxy-16oc.17oc-époxy-stéroxde (la) correspondant , on traite celui-ci par le tétra-acétate de plomb en présence d'iode, on hydrolyse en position 18 le 18-acétoxy-16oc.17;18.20-bis-époxy-stéroïde formé qui répond à la formule II CH^OO.O. 15 0 (II) où Y et Z ont les significations précédemment données, hydrolyse qui donne naissance au 1S-hydroxy-16cx.17;18.20-bis-époxy— 20 stéroïde répondant à la formule lia 10 (Ha) 72 10187 2130594 daan laquelle Y et Z ont les significations indiquées plus haut, on acyle un éventuel groupe hydroxy libre en 3 présent dans ce composé, on oxyde le ^roupe hydroxy en 20 en groupe oxo de manière à obtenir le 1ba.1?-époxy~1&-al-20-oxo-5 stéroïde répondant i> la formule III CH, 10 Y'O 0=0 (III) dans laqpalle Y1 représente un ridical acyle, de préférence à bas poids moléculaire, ou un radical alkyle, de préférence à bas poids moléculaire, et-Z a la signification déjà donnée, on traite ce composé par l'acétate de chrome-Il en présence 15 d'une base organique, réaction qui donne le 16oc-hydroxy—18—al-20-oxo-stéroïde répondant à la formule IV 20 25 OH (IT) dans laquelle Y' et Z ont les mêmes significations que plus haut, on réduit le groupe oxo en 20 de ce composé, au moyen d'un trls-alcoxy-hydruro-aluminate de lithium, afin de le convertir en le 16oc,16-dihydroxy-1c, 20-époxy-stéroïde répondant à la formule V (voir formule page suivante) 72 10187 4 2130594 (V) — OH dans laquelle Y' et Z ont les significations indiquées plus haut, ou bien, et cela est préférable, on traite un composé répondant à la formule générale III par l'acétate de chrome-II au sein d'une base organique et on fait réagir 10 le 16a-hydroxy-18-al-20-oxo-stéroïde (IV) formé, sans l'isoler, avec le tétrahydruro-borate de sodium de manière à obtenir un hémi-acétal répondant à la formule V, on oxyde ce composé (V) en position 16 et en position 18, oxydation qui engendre la lactone en (l8—*>20) de l'acide 20-hydroxy-16-15 oxo-prégnane-18-oïque correspondant (lactone que l'on nommera (Va)), on introduit dans ce composé (Va), par halo-génation en 15 suivie d'une déshydrohalogénation, la double liaison on réduit au moyen d'un tris-alcoxy- hydruro-aluminate de lithium la lactone en (18 > 20) 20 de l'acide 20-hydroxy-16-oxo- -prégnène-18-oïque répondant à la formule VI (VI) 25 CJ' YO 72 10187 5 2130594 dans laquelle Y et Z ont les significations indiquées ci-dessus, réduction qui donne naissance à la lactone en (18 ^ 20) de l'acide 16|3,20-dihydroxy- A^^^-prégnène-IS-oïque répondant à la formule VII (VII) dans laquelle Y et Z ont les significations déjà données, 10 on époxyde ce composé au moyen d'un peracide afin de le convertir en la lactone en (18-> 20) de l'acide 16(3,20-dihydroxy-14,15P-époxy-18-oïque répondant à la formule VIII 15 (VIII) dans laquelle Y et Z ont les mêmes significations que ci-dessus, on réduit cet époxyde afin de le convertir en le 14|3,163,1S,20-tétrahydroxy-prégnane répondant à la formule 12 (voir formule page suivante) 72 10187 6 2130594 HCL CH, 3 OHOH (IX) OH 10 15 YO dans laquelle Y et Z ont les significations précédemment données, on traits celui-ci par l'acétone en présence d'un catalyseur acide, on acyle en position 16 le 16,20-dihydroxy-14-, 18-isopropyliàène-dioxy-prégnane ainsi obtenu, qui répond à la formule X (X) dans laquslle Y et Z ont les mêmes significations que ci-dessus, 20 acylation qui donne le 20 -hydr oxy-14,18-isopro py 1 idè ne -dioxy-163-acyloxy-prégnane (Xa) correspondant, puis on chasse le groupe protecteur acétonide'en 14(3,18 par un traitement acide, on oxyde le groupe hydroxy libéré en 18 dans le 14a,18,20-trihydroxy-163-acyloxy-stéroïde correspon-25 dant (Xb) pour lequel le substituant Y en 3 et le symbole Z ont les significations qui ont déjà été données, on fait réagir le 14p,18-dihydroxy-16|3-acyloxy-18,20-époxy-stéroïde ainsi obtenu, qui répond à la formule XI (voir formule page suivante) 72 10187 7 2130594 (XI) 10 dans laquelle R' représente un radical acyle inférieur et Y et Z ont les significations précédemment données, au sein d'un solvant inerte, avec l'ammoniac ou unealkylamine inférieure, à une température élevée, réaction qui est accompagnée d'une saponification du radical acyloxy en 16(3 et qui donne le 15 l8-amino-l4p,l6p-dihydroxy-18,20-époxy-prégnane répondant à la formule XII R„ 20 25 (XII) dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou un radical 30 alkyle inférieur et Y et Z ont les mêmes significations que plus haut, on réduit ce composé en le l8-(alkylamino)-l4p, 16(3,20-tri-hydroxy-prégnane répondant à la formule XIII (voir formule page suivante) 72 10187 8 2130594 (XIII) 10 dans laquelle R^, Y et Z ont les mêmes significations que plus haut, ayant dissous ce composé dans un solvant inerte on 1'acyle à l'azote au moyen d'un acide acétique substitué 15 X.CHg.COOH dans lequel X représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxy libre ou estérifié, ou au moyen d'un dérivé réactif d'un tel acide, après quoi on élimine éventuellement, de manière connue, les groupes protecteurs qui peuvent se trouver en position 3 et/ou dans le substituant X et, le cas échéant, on esté-20rifie d'éventuels groupes hydroxy avec un acide carboxylique inférieur ou un dérivé réactif d'un tel acide, Ou encore, et cela est une voie préférable, on fait réagir le composé IX avec un triaryl-halométhane, réaction qui conduit à un composé répondant à la formule IXa 25 30 (IXa) dans laquelle T désigne un radical de triarylméthane et Y et Z ont les significations précédemment données, on acyle 35 partiellement ce composé en un composé répondant à la formule IXb (Voir formule page suivante) 72 10187 9 2130594 TO. OH ch3 CHOE' (IXb) YO dans laquelle H' représente un radical acyle inférieur et T, Y et Z ont les significations précédemment données, on coupe 10 en milieu acide le groupe protecteur de l'hydroxy en 18, on oxyde le 14(3,18-dihydroxy-16p, 20-diacyloxy-prégnane obtenu, qui répond à la formule IXc 15 (IXc) 20 dans laquelle E1, Y et Z ont les significations précédemment données, oxydation qui engendre l'aldéhyde en 18 répondant à la formule IXd 25 (IXd) 72 10187 10 2130594 dans laquelle R', Y et Z ont les significations déjà données, on condense celui-ci, dans un solvant inerte, avec l'ammoniac ou avec une alkylamine inférieure, on réduit le produit de condensation en le composé aminé en 18 répondant à la formule IXe 10 (IXe) dans laquelle R', R^, Y et Z ont les significations indiquées plus haut et on acyle à l'azote, dans un solvant 15 inerte, avec un acide acétique substitué X.C^.COOH- dans lequel X représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxy libre ou eatérifié après quoi, s'il y a lieu,on élimine les groupes protecteurs qui peuvent se trouver en position 3 et/ou dans le substituant X et/ou on coupe les éventuels 20 radicaux acyles. Les radicaux alkyles présents dans les composés répondant aux formules I à XIV - qu'ils soient portés par un atome d'oxygène ou un atome d'azote - seront plus spécialement des radicaux alkyles inférieurs, par exemple 25 les radicaux méthyle, éthyle et propyle. Les radicaux acyles contenus dans les composés I à XIV dérivent d'acides carboxyliques,tels que ceux qui sont ordinairement utilisés dans la chimie des stéroxdes pour l'estérification des groupes hydroxy libres. Ils peu-30 vent avoir une chaîne droite ou ramifiée, être saturés ou insaturés, renfermer un ou plusieurs groupes acides. On donne la préférence aux radicaux d'acides carboxyliques contenant de 1 à 11 atomes de carbone. Pai1 "radicaux acyles inférieurs" on entend des radicaux acyles contenant de 35 1 à 5 atomes de carbone. 72 10187 2130594 Mentionnons par exemple : l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide caproïque, l'acide oenanthique, l'acide undécylique, l'acide cliloro-acétique, l'acide hydroxy-acétique, 1 'acide, amino-acétique, l'acide 5 diéthyl-acétique, 1'acide triméthyl-acétique, l'acide tert-butyl-acétique, l'acide cyclopsntyl-propionique, l'acide cyclohexyl-acétique, l'acide phényl-acétique, l'acide benzoïque et l'acide succinique. Dans la formule XIV le symbole X désigne, 1Q ainsi qu'on l'a déjà dit, soit un atome d'halogène, soit un groupe hydroxy libre, soit un groupe hydroxy estérifié. Dans le dernier cas, X est un groupe sulfonyloxy ou un groupe acyloxy inférieur. Lorsque X désigne un atome d'halogène, il 15 s'agit plus particulièrement du chlore, du brome ou de l'iode. Lorsque X représente un radical sulfonyloxy, celui-ci dérive d'un des acides sulfoniques, aliphatiques ou aromatiques, que l'on utilise ordinairement pour l'estérification de groupes hydroxy. On s'adressera surtout au radical 2U méthane-sulfonyloxy et au radical toluène-sulfonyloxy. Lorsque X représente un radical acyloxy inférieur, celui-ci est en particulier le radical formyloxy ou le radical acétyloxy. Le substituant -OY en position 3 et le;groupe 25 hydroxy en position 20 peuvent avoir la configuration a ou la configuration |3. Au cours des différentes étapes du procédé de l'invention, il est nécessaire que le groupe hydroxy. en 3 soit sous forme protégée. On peut faire appel à tous les 30 groupes protecteurs dont se sert habituellement le spécialiste en la matière. Il est expédient de protéger un groupe hydroxy libre par acylation au moyen de l'un des acides mentionnés plus haut, de préférence au moyen d'acide acétique, ou par éthérification. 35 -în principe, toutes les étapes réac-tionnelles doivent être effectuées dans les solvants ou mélanges de solvants ordinairement utilisés. On mentionnera par exemple des hydrocarbures halogénés, tels que -le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, le chloroformele 40 tétrachlorure de carbone, etc..., des alcools, tels que 72 10187 12 2130594 le méthanol, l'éthanol, le n-butanol, le tert-butanol, etc..., plus particulièrement des éthers cycliques, tels que le tétra-hydrofuranne et le dioxanne, ou encore des hydrocarbures, tels que le benzène, le toluène, le cyclohexane etc... 5 Dans le choix du bon solvant, lequel, cela est bien évident, doit être inerte à l'égard des réactifs mis en jeu, on tiendra le plus grand compte de la solubilité du stéroïde à utiliser. La première étape, c'est-à-dire la réduction 10 du groupe 20-oxo du corps de départ répondant à la formule I, qui est alors converti en le 20-hydroxy-16a,17a-époxy-stéroïde (la) correspondant, fait appel à des méthodes connues. La réduction sera effectuée de préférence au 15 moyen d'hydrures de métaux, tels que des hydrures doubles de bore et de métaux alcalins, par exemple le tétrahydruro-borate de sodium, de potassium ou encore de calcium, ou des tris- alcoxy-hydruro-aluminates de lithium, tels que le trls-tert-butoxy-hydruro-aluminate de lithium. L'emploi du 20 tétrahydruroborate de sodium est particulièrement recommandé car alors, s'il y a des radicaux acyloxy dans la molécule du stéroïde, ceux-ci ne sont pas attaqués. Dans la deuxième étape, la transformation du 20-hydroxy-16oc,17oc-époxy-stéroïde (la) en le 18-acétoxy-hémi-25 acétal (II) est effectuée au moyen du tétra-acétate de plomb en présence d'iode. Il est bon d'effectuer cette réaction à 1'hypo-iodite sous éclairement et à température élevée, de préférence à la température d'ébullition du solvant. Comme solvants particulièrement appropriés on 30 citera des hydrocarbures aromatiques ou saturés, à haut point d'ébullition, par exemple le cyclohexane, le benzène, l'heptane, le méthyl-cyclohexane etc... Il n'était guère possible de prévoir la manière dont se déroulerait cette étape opératoire compte tenu de la présence simultanée du 35 noyau époxy en 16,17 et du groupe hydroxy en 20 : en effet, dans les conditions sévères appliquées pour la réaction il fallait s'attendre également à une attaque du noyau époxy, par exemple avec formation d'un groupement 17,20-dihydroxy, puis à une dégradation oxydative de la chaîne latérale 40 portée par le carbone 17* 72 10187 13 2130594 La saponification du radical acyloxy en 18, c'est-à-dire la troisième étape du procédé, qui conduit au 13-hydroxy-16a,17 ; 18,20-bis-époxy-stéroïde (lia), se fait d'une manière connue. On préfère saponifier dans des 5 conditions douces, par exemple au moyen d'un îiydroxyde alcalin dans un alcool inférieur, tel que le méthanol ou l'éthanol, à la température ambiante, par exemple entre -3 et +3°* -^ans ces conditions, si l'on a introduit à l'origine un groupe protecteur en position 3, celui-ci n'est 10 pas attaqué. Lorsque la saponification est effectuée dans d'autres conditions connues on est obligé d'introduire à nouveau un groupe protecteur à la place de celui qui aurait pu être attaqué. Dans la quatrième étape réactionnelle on 13 oxyde sélectivement le 18-hydroxy-16ct,17a ; 13,20-bis-époxy-stéroïde (lia) en le céto-aldéhyde répondant à la formule III. Pour cela il vaut mieux utiliser des oxydants doux. La meilleure façon de réaliser l'oxydation sélective voulue, c'est-à-dire celle du groupe hydroxy en 20, est 20 d'utiliser le diméthyl-sulfoxyde (DL30) comme oxydant en présence du complexe formé par la pyridine et l'anhydride sulfurique et d'une base organique forte, telle que la triméthylaminé, la triéthylaminé, la diisopropyl-éthylamine etc... ; la réaction désirée se fait dé^jà à une température 23 inférieure à la température ambiante, par exemple entre 0 et 25°, et elle fournit de bons rendements, généralement en 13 à 4-5 minutes. Pour cette forme d'exécution préférée, le groupe hydroxy en 3 peut être libre ou protégé, puisqu'il est possible d'effectuer la réaction d'oxydation 30 voulue de telle façon qu'un groupe hydroxy libre en 3 soit pratiquement épargné. Si l'on veut éviter presque totalement les réactions secondaires et compte tenu de l'étape opératoire ultérieure qui fait passer du composé (V) au composé (Va), il est préférable que, dans l'ensemble du 35 procédé, le groupe hydroxy en 3 soit protégé. Ln plus de ce mode d'exécution préféré on peut évidemment utiliser,d'autres méthodes d'oxydation courantes (pour lesquelles toutefois le groupe oxo en 3 doit être protégé), par exemple celle qui met en jeu le diméthylsulfoxyde 40 dans l'anhydride acétique ou celle qui utilise l'acide chromique 72 10187 14 2130594 dans l'acétone ou l'éther, mais alors on ne peut éviter la formation d'une proportion plus ou moins grande de produits secondaires indésirables. La cinquième étape réactionnelle, qui fait 5 passer de III à IV, concerne l'ouverture, par réduction, du noyau époxy en 16a, 17 La réduction partielle du groupe oxo en 20 (sixième étape réactionnelle), pour laquelle on dissout le 16a-hydroxy-13-al-20-oxo-stéroïde (IV) dans un solvant 30 usuel, tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le diglyme etc... est effectuée au moyen d'un tris-alcoxy-hydruro-aluminate de lithium. Un des réducteurs préférés est le tris-tert-butoxy-hydruro-aluininate de lithium. La température réactionnelle peut aller de -5 à 25°, 35 de préférence d'environ 0 à + 5°. Le 16a,20-dihydroxy-IS-al-stéroïde qui s'est tout d'abord formé est isolé exclusivement sous la forme de son hémi-acétal,•donc sous la forme du 16a,18-dihydroxy-18,20-époxyde (V). La sélectivité de la réduction, c'est-à-dire le fait que seul le 40 groupe oxo en 20 est réduit alors que le groupe aldéhydique 72 10187 15 2130594 en 18 reste indemne, est un sujet d'étonnement. Un mode d'exécution préféré des étapes opératoires qui font passer de (III) à (V) consiste à faire réagir le 16cx}1V-é"noxy-1 .-al-^O-oxo-stéroïde (III), en 5 présence d'uni base organique, par exemple de pyvidine, de pyrasine, de pyrazole, de quinoléine, d'isoquinoléine, de pyrrole etc., avec l'acétate de chrome-H. Il est bon que la base utilisée serve en nrm'* temps de solvant pour les corps participant à la réaction, co rui d'ailleurs n'interdit 10 nullement d'ajouter des solvants inertes au mélange réactionnel, par exemple du tétrahydrofuranne ou du dioxanne. Après cela, le 16a-hydroxy-18-al-20-oxo-stéroïde (IV) formé est traité, sans être isolé du mélange réactionnel, par le tétrahydruro-borate de sodium dans un solvant idoine, tel que l'eau, le 15 méthanol, l'éthanol, lo diméthylformamide, le dioxanne, le diglyme etc. La température réactionnelle est située dans l'intervalle allant de -25 à +2>°. Pour que la réaction se fasse bien il est cependant avantageux de ne pas laisser la température s'élever au-dessus de 30°. 20 Le déroulement du procédé de l'invention est étonnant car deux réducteurs de types fondamentalement différents appliqués successivement, conduisent d'un 16a,17-époxy-18-al-20-oxo-stéroxde à un 16oc,18-dihydroxy-18,20-époxy-stéroïde• Le spécialiste en la matière était en droit 25 de s'attendre à ce que le tétrahydruro-borate de sodium réduise totalement et facilement les deux groupes- carbonylesr c'est-à-dire le groupe aldéhydique en 18 et le groupe oxo en 20, en les groupes hydroxy correspondants L'oxydation ultérieure des groupes hydroxy en 30 16 et en 18 (septième étape) et l'introduction de la double liaison (huitième étape), qui conduisent à la lactone en (18 20) de l'acide 20-hydroxy-16-oxo-14(15)- déhydro-18-oïque (composé VI), font appel à des méthodes connues, que le spécialiste utilise couramment pour ces types 35 de réaction. Pour l'oxydation il est commode d'utiliser l'oxyde de chrome-III dans l'acide acétique. Pour introduire la double liaison en 14(15) on opère par exemple de la façon suivante : on halogène (de préférence on brome) la lactone en (1o -—^ 20) de l'acide 40 20-hydroxy-16-oxo-18-oxque correspondant, de la manière 72 10187 16 2130594 habituelle, par exemple dans l'acide acétique, de préférence à température élevée, par exemple à 4-0-80°, après quoi on déshydrohalogène la lactone en (18 —20) de l'acide 15-bromo-20-hydroxy-16-oxo-18-oïque ainsi obtenue, également 5 de façon connue, par exemple en présence d'une base organique, qui est de préférence la pyridine, ou d'acétate de potassium ou encore, par exemple, dans le dimétiiylformamide en présence d'un sel alcalin, tel que le carbonate de lithium ou le carbonate de calcium, et d'un halogénure alcalin, tel 10 que le bromure de lithium ou de calcium. La réduction ultérieure du groupe oxo en 16 en groupe hydroxy en 160, qui fait passer du composé (VI) au composé (VII)et qui constitue la neuvième étape du procédé, met en jeu des méthodes que le spécialiste utilise générale-15 ment pour de telles réductions de cétones. Un bon agent de réduction pour cela est par exemple le tris-tert-butoxy-hydruro-aluminate de lithium. On effectue la réaction dans un solvant, par exemple dans le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. La réduction étant assez lente à la température 20 ambiante il est recommandé d'opérer à une température élevée, par exemple entre environ 50 et 100°, ou encore à la température d'ébullition du solvant mis en jeu. L'époxydation de l'alcool allylique (VII) en la lactone en (18 —>20) de l'acide 160,20-dihydroxy— 25 14,15(3 -époxy-1S-oïque (composé VIII), qui constitue la dixième étape du procédé, se fait par des méthodes connues. Comme agents d'époxydation on utilisera de préférence des peracides, tels que l'acide peracétique, l'acide perbenzoïque, l'acide m-chloro-perbenzoïque, l'acide perphtalique etc. Les stéroxdes ^0 sur lesquels on opère sont suffisamment stables pour que la réaction puisse être effectuée à des températures élevées, par exemple à la température d'ébullition du solvant mis en jeu. De bons solvants sont, entre autres, des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthyle, le chlorure 55 d'éthylène ou le chloroforme, ou encore des éthers, tels que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne. De même, le passage de fyTIl) à (IX)f c'est-à-dire l'ouverture simultanée, par réduction, du noyau de la lactone en (18 >20) et du noyau époxy en 140,15, passage qui 40 constitue la onzième étape du procédé, se fait par des méthodes 72 10187 17 2130594 de réduction généralement "bien connues du spécialiste en la matière. Comme réducteurs appropriés on mentionnera des hydrures de métaux, par exemple le tétrahydruro-aluminate de lithium ou le tétrahydruro-borate de lithium et également 5 le diborane, mais il ne faut pas oublier qu'un groupe hydroxy protégé par un radical acyle peut éventuellement aussi être hydrolysé et qu'il faut alors éventuellement introduire à nouveau le radical acyle, juste après ou dans une étape ultérieure. H convient d'effectuer la réaction dans un solvant, 10 tel que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, de préférence à une température élevée, par exemple comprise entre 50 et 120° ou à la température d'ébullition du solvant mis en jeu. Une autre possibilité pour effectuer la réduction souhaitée du composé (VTIl) en composé CdO consiste à faire agir de l'hydro-15 gène activé catalytiquement par des catalyseurs à base de métaux nobles (par exemple Pt ou PtÛ2 dans l'acide acétique), de préférence sous pression. Avec cette dernière méthode de réduction il ne faut pas oublier cependant que, s'il y a un groupe oxo dans le corps de départ, celui-ci est réduit 20 simultanément. L'introduction du radical acétonide reliant les groupes hydroxy en 14- et en 18, qui fait passer du composé (CX)au composé (X) et qui constitue la douzième étape du procédé, se fait, il est vrai, par des méthodes du genre de celles 25 qui sont couramment appliquées pour une telle protection de groupes hydroxy, par exemple par réaction avec l'acétone en présence de catalyseurs acides, tels que le trifluorure de bore (éventuellement sous la forme du complexe qu'il forme avec l'éther), l'acide p-toluène-sulfonique ou l'acide perchlorique, 30 par exemple dans le tétrahydrofuranne comme solvant. Elle est cependant extrêmement étonnante par la sélectivité de son déroulement- lin effet le corps de départ porte quatre groupes hydroxy et il fallait donc s'attendre à ce que la réaction se fasse dans plusieurs directions. 35 On arrive ensuite à la treizième étape du procédé, c'est-à-dire à l'acylation en position 16 du 16p,20-di-hydroxy-14-(3,18-isopropylidène-dioxy-prégnane (X), avec acylation simultanée éventuelle du groupe hydroxy en 3 s'il y en a un. On passe ainsi du composé(X)au composé(Xa). On a déjà cité, au début de la description, des radicaux acyles appropriés. 72 10187 18 2130594 L'estérification se fait par des méthodes connues. Pour éviter des réactions secondaires gênantes (en particulier l'attaque du noyau acétonide et 1'estérification simultanée du groupe hydroxy en 20) il est préférable d'effectuer 11estérification 5 sélective du groupe hydroxy en 16 par les méthodes d'estérification basiques usuelles, par exemple dans la pyridine, et, avantageusement, à une température élevée, de préférence à une température de 50 à 120°. L'élimination ultérieure du groupe protecteur 10 acétonide en 14,18 (quatorzième étape) se fait par des méthodes connues. On citera par exemple le traitement par des acides minéraux aqueux, tels que l'acide sulfurique ou l'acide chlorhy— drique, ou par l'acide p-toluène-sulfonique dans des solvants miscibles à l'eau. 15 L'étape suivante, donc la quinzième, c'est- à-dire l'oxydation du 14(3,18,20-trihydroxy-16(3-acyloxy-stéroïde (Xb) en le 14[3,20-dihydroxy-18-aldéhyde (XI), qui est également isolé sous la forme de son hémi-acétal-18,20, se fait aussi par des méthodes connues, telles que celles 20 qui ont été exposées en détail ci-dessus à propos de la réaction (Ha) —^ (III). En particulier à cause de la présence du groupe hydroxy en 20 on effectue la réaction à l'aide d'un oxydant doux, de préférence au moyen du diméthylsulfoxyde, de la manière déjà décrite (voir la quatrième étape). Le 25 fait que l'oxydation soit sélective, c'est-à-dire ne touche que l'atome de carbone 18, est également très étonnant. L'introduction du groupe amino en position 18 (seizième étape du procédé), donc la réaction (XI) — (XII), se fait par des méthodes connues, avec lesquelles le spécialiste 30 en la matière est généralement familiarisé. Pour cela on dissout le stéroïde de départ dans un solvant organique, par exemple dans un alcool, tel que le méthanol ou l'éthanol, ou dans le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, et on ajoute à la solution 1'aminé voulue, par exemple la méthylamine, 35 1'éthylamine, la propylamine, la butylamine ou encore l'ammoniac. Etant donné que la réaction est effectuée à une température élevée, de préférence entre 80 et 130°, et que par ailleurs les aminés inférieures sont très volatiles, il est recommandé d'effectuer la réaction sous pression ou 72 10187 19 2130594 dans un tube scellé. Si le substituant en 16 est un radical acyloxy celui-ci est également hydrolysé au cours de 1'ami-nation. La réduction (XII) —> (XIII), c'est-à-dire 5 la dix-septième étape du procédé, est; également effectuée par des méthodes connues, par hydrogénation à l'aide d'hydrures de métaux ou de catalyseurs à base de métaux nobles. Une bonne méthode est l'hydrogénation catalytique en présence des catalyseurs usuels à base de métaux nobles, de préférence 10 à base de platine ou de Pt^. Comme solvants on utilisera de préférence l'acide acétique glacial. -înfin la dix-huitième étape, c'est-à-dire 1'acylation à l'azote qui fait passer du composé XIII au composé final XIV, est effectuée au moyen d'un acide acétique 15 substitué en a, qui répond à la formule X.CS^.COOH. A cette fin il convient de dissoudre le stéroïde de départ dans un solvant, par exemple le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, et d'ajouter à cette solution l'agent d'acylation, ce préférence sous la forme de son halogénure, par exemple à l!état de 20 chlorure d'acide ou de bromure d'acide, ou sous la forme d'un anhydride, à basse température, de préférence à environ 0°. iSn général l'acylation souhaitée se fait déjà à une température de 0 à 10° en 20 à 45 minutes ;de toute façon la température réactionnelle ne doit pas s'élever au-dessus de 25 la température ambiante. Le fait que la réaction (XIII) —> (XIV) se fasse bien est également surprenant car on ne pouvait pas s'attendre à ce que 1'acylation à l'azote se déroulât sans attaque des groupes hydroxy libres supplémentaires en 14 et, plus spécialement, en 1o et en 20. 30 Dans le cadre de la présente invention on peut aussi obtenir un composé dans lequel le substituant X désigne un groupe hydroxy e hydrolysant, de façon connue, un radical acyloxy inférieur ou sulfonyloxy pré-existant. Le groupe hydroxy libre peut ensuit!- être, -estérifié avec 35 l'acide carboxylique inférieur ou l'acide sulfonique correspondant au substituant X finalement souhaité. Lorsque Z désigne à la fois un atome d'hydrogène et un radical 0nn bon mode d'exécution du présent procédé consiste à faire réagir d'abord le composé (IX) avec un triaryl-40 halogéno-méthane en excès, pour protéger le groupe hydroxy en. 18. 72 10187 2130594 A cette fin on dissout le 18-hydroxy-prégnane (12) dans une "base organique, telle que la pyridine, la pyrazine, le pyrazole, la quinoléine, 1'isoquinoléine, le pyrrole, la picoline, la lutidine, la collidine etc., et on fait réagir avec un 5 triarylhalogéno-méthane réactif, tel que le triphényl-chloro-méthane, le chloro-tris-(p-méthoxyphériyl)-méthane, le chloro-bis-(p-méthoxyphériyl)-ph.ényl-méth.ane, le p-(chloro-diphényl-méthyl)-anisole etc*, à une température de 0 à 35°, de préférence à la température ambiante. La réaction est terminée 10 au bout de quelques heures. Après cela, 1'estérification des groupes hydroxy libres restants, excepté le groupe hydroxy en 14, est effectuée par des méthodes connues, telles que celles qui ont été indiquées dans la douzième étape du procédé. 15 Le groupe protecteur du groupe hydroxy en 18 peut être éliminé à chaud, de préférence à une température supérieure à 50°, en milieu acide, par exemple avec de l'acide chlorhydrique dilué ou de l'acide acétique à 80 L'oxydation du groupe hydroxy en 18 en groupe 20 oxo en 13 se fait comme décrit dans la quatrième étape du procédé. L'amination du groupe oxo en 18, que l'on doit effectuer ensuite, se fait dans des conditions relativement douces, que le spécialiste connaît bien pour la réaction 25 d1aldéhydes avec des aminés primaires. On fait réagir l'alkyl-amine inférieure, qui est par exemple la méthylamine, l'éthyl-amine, la propylamine ou la butylamine, ou encore l'ammoniac, dans -un intervalle de température allant de -10 à +35°, de préférence à la température ambiante, avec le stéroïde 30 de départ, dans un solvant organique, par exemple dans un alcool inférieur, tel que le méthanol ou l'éthanol, ou dans un éther cyclique, tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. La réaction est si douce que les groupes acyloxy présents ne sont pas saponifiés. 35 La réduction ultérieure du produit de conden sation se fait selon la dix-septième étape du procédé, mais dans des conditions réactionnelies plus douces.La réaction du 18—amino-stéroïde avec un acide acétique substitué en a est effectuée comme dans la dix-huitième étape du procédé. 72 10187 21 2130594 Il peut arriver qu'il soit nécessaire, après l'exécution du procédé de l'invention, d'éliminer à nouveau le groupe protecteur introduit en position 3 dans le corps de départ (I). L'élimination du groupe protecteur fait appel 5 à des méthodes avec lesquelles le spécialiste est généralement familiarisé. Si le substituant en 3 est un radical acyloxy, par exemple un radical acétoxy, et que l'on veuille que le produit final (XIV) ait en 3 un groupe hydroxy libre on hydrolyse le radical acyloxy en 3 par des méthodes que le spécialiste en la matière connaît généralement très bien. Si l'on veut éliminer d'éventuels radicaux acyles on a recours à des méthodes de saponification d'esters auxquelles le spécialiste est habitué. Mentionnons à titre d'exemples la saponification alcaline avec l'hydroxyde de potassium dans ^5 le méthanol. Compte tenu de la présence du substituant réactif 'X. CHg.CO- porté par l'atome d'azote en 18 il est cependant recommandé d'effectuer la saponification dans des conditions alcalines. Il est en outre possible d'éliminer, 20 déjà avant la réaction conduisant au composé (XII) ou (XIII), les groupes protecteurs primitivement introduits. 3i les groupes protecteurs sont attaqués eux aussi au cours du procédé, par exemple si un radical acyloxy en 3 est attaqué lors de la réaction (VIII) —> (IX) il peut arriver qu'on ^5 doive les réintroduire, suivant les conditions réactionnelles appliquées pour les étapes .opératoires ultérieures. Les composés qui font l'objet de l'invention ont de précieuses propriétés pharmacologiques. Ils exercent 3^ entre autres un effet hypotenseur et diurétique, ils ont une action myotrope et inotrope positive et ils stimulent le débit sanguin coronarien et le débit-minute systolique du coeur. Les composés de l'invention sont en outre de 35 précieux produits intermédiaires ou corps de départ pour la synthèse de composés stéroïdiques de haute efficacité, plus particulièrement de composés stéroïciques comportant ion noyau oxazépinique condensé renfermant les atomes de carbone C^ et 0^^, comme c'est le cas par exemple pour la ^ batrachotoxine. 72 10187 22 2130594 Les exemples suivants illustrent la présente invention. Les températures y sont exprimées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 î A une solution de 300 g de 3P-acétoxy-16a,17-époxy-5(3-prégnane-20-one dans 6000 ml de tétrahydrofuranne on ajoute goutte à goutte 150 g de tétrahydruro-borate de sodium dissous dans 750 ml d'eau et on agite pendant 2 heures à 25 - 30°. On verse ensuite le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, on acidifie avec de l'acide sulfurique dilué et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave à neutra«-lité la phase de chlorure de méthylène et on l'évaporé. Le 3(3-ac é toxy-16a, 17-époxy-5(3~prégnane-20-o 1 ainsi obtenu (isomères 20R et 20S) est utilisé à l'état de produit brut dans 1'étape suivante. On prépare, par cristallisation fractionnée dans un mélange d'acétone et d'hexane, des échantillons pour analyse. L'isomère 20H du 33-acétoxy-16a,17-époxy-5P—prégnane-20-ol fond à 178 - 179°et l'isomère 20S correspondant fond à 129,5 - 130,5°. EXEMPLE 2 : A 70 g de 3P-acétoxy-13a,17-époxy-53-prégnane-20-ol dans 6000 ml de cyclohexane on ajoute 400 g de tétra-acétate de plomb et 52,8 g d'iode et on chauffe à reflux pendant 90 minutes tout en agitant et en irradiant avec trois lampes de 300 watts.On refroidit ensuite le mélange réactionnel à 15°, on élimine par essorage les sels insolubles et on les lave avec du cyclohexane. On lave le filtrat avec une solution de thiosulfate de sodium et avec de l'eau et on l'évaporé sous pression réduite. On dissout le résidu dans 2000 ml d'acide acétique glacial, on agite avec 70 g d'acétate d'argent pendant 30 minutes à 100° et on verse le tout dans de l'eau glacée. On sépare par essorage le précipité qui s'est formé, on le reprend par du chlorure de méthylène, on lave à neutralité, après avoir filtré, la solution de chlorure de méthylène et on l'évaporé sous pression réduite. On chromato-Traphie le résidu sur gel de silice. Avec des mélanges d'hexane et d'acétone on élue le 33,18-diacétoxy-16a,17î18,20-bis~époxy-5(3—prégnane. Après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'iexane le mélange de diastéréo-isomères 20R:l8 fond à 112 - 114° et le mélange de diastéréo-isomères 20S:l8 72 10187 23 2130594 fond à "1^9,5 - "160°. ZXiMPL^ 3 : On dissout 234 g de 3(3,18-diacétoxy-16oc,17;18,20-bis—époxy—5(3—prégnane dans 2200 ml de méthanol, on refroidit 5 à 0°, on ajoute une solution de 8,8 g d'hydroxyde de potassium dans 8000 ml de méthanol et on agite pendant 90 minutes à environ 2°. Âpres avoir ajouté 10 ml d'acide acétique glacial on évapore le mélange réactionnel sous pression réduite, on dissout le résidu dans du chlorure de méthylène 10 et on chromatographie sur gel de silice. Avec des mélanges d'hexane et d'acétone on élue le 3P-acétoxy~16a,17;1Sî20-bis—époxy—5P-prégnane-18-ol. -^près recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane, le mélange 20S de diastéréo-isomères en 18 fond à 182 - 184° et le mélange SOS eorres-^5 pondant fond à 160 - 167°. EMviELJ: 4 ; On dissout 88 g de 3P-acétoxy-16a,17;18,20-bis-époxy-5|3-prégnane-18-ol dans 1250 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute 430 ml de triéthylamine et on introduit par portions, 20 tout en refroidissant à 15° et en agitant, 300 g du complexe formé par la pyridine et l'anhydride sulfurique. Au bout de 20 minutes on introduit le mélange réactionnel, en agitant, dans 10 litres d'eau glacée, on ajoute 230 ml d'acide chlorhydrique concentré et 180 g d'acétate de sodium, on 25 sépare par essorage le produit réactionnel qui a précipité, on le lave à l'eau et on le reprend par du chlorure de méthylène. On évapore la solution de chlorure de méthylène sous pression réduite, on dissout le résidu dans du benzène et on chromatographie.sur gel de silice. Avec un mélange d'hexane 30 et d'acétone (7:3) on élue le 3p-acétoxy-1Sa,17-époxy-20-oxo-5P-prégnane-18-al, que l'on recristallise dans l'acétone. Après cela ce corps fond à 169 - 170°. iîXîliviPLiL 5 ! • On dissout 70 g de 3P-acétoxy-16cc,17-époxy-35 20-oxo-5(3-prégnane-1o-aI dans 1200 ml de pyridine, on ajoute, tout en refroidissant par de la glace, 430 ml d'eau et on introduit 160 g d'acétate de chrome-II• On agite le mélange réactionnel pendant 75 minutes à environ 20°r on le verse dans de l'eau glacée contenant de l'acide sulfurique et on 40 extrait avec du chlorure dë méthylène. On lave à l'eau 72 10187 24 2130594 jusqu'à neutralité la solution de chlorure de méthylène, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé sous pression réduite. On obtient ainsi 65 g de 16oc-hydroxy-3|3-acétoxy-20— oxo-5(3-prégnane-18-al brut (point de fusion : 189 - 1S3°, 5 avec décomposition). On dissout ce produit dans 600 ml de tétrahydrofuranne absolu et on ajoute goutte à goutte, tout en refroidissant par de la glace, une solution de 75 g de tris-tert-butoxy-hydruro-aluminate de lithium dans 500 ml de tétrahydrofuranne. On agite la solution réactionnelle à 5° 10 pendant 15 minutes et on la verse dans de l'eau glacée rendue acide par de l'acide chlorhydrique. On sépare le produit réactionnel par essorage, on le lave à l'eau jusqu'à neutralité, on le reprend par du chlorure de méthylène et on évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel 15 de silice. Avec des mélanges d'hexane et d'acétone on élue l'isomère 20R du 16a,18-dihydroxy-3(3-acétoxy-l8,20-époxy-5(3-prégnane et on le recristallise dans un mélange d'acétone et d'hexane. Il fond à 115 - 125°. EXEMPLE 6 ; 20 On dissout 43,1 g de l'isomère 20R du 16a,18- dihydroxy-3|3-acétoxy-18,20-époxy-5P-prégnane dans 600 ml d'acide acétique glacial, on ajoute une solution de 89 g de trioxyde de chrome dans 340 ml d'eau et on agite pendant 30 minutes à 20 - 25°. On verse ensuite le mélange réactionnel 25 dans de l'eau glacée, on sépare par essorage le précipité qui s'est formé, on le lave et on le reprend par du chlorure de méthylène. La solution dans le chlorure de méthylène, après avoir été lavée à neutralité et séchée, est évaporée et le résidu est recristallisé dans un mélange d'acétone et d'hexane. 30 On obtient ainsi la lactone en (18 —5*20) de l'isomère 20R de l'acide 20-hydroxy-33-acétoxy-16-oxo-5(3-prégnane-18-oïque, qui fond à 181,5 - 182,5°. EXEMPLE 7 ; On chauffe 45 g de la lactone obtenue à l'exemple 35 précédent à 60° dans 820 ml d'acide acétique glacial et on ajoute goutte à goutte 120 ml d'une solution de brome dans de l'acide acétique glacial (6,1 ml de brome). On agite la solution réactionnelle à 60° pendant 30 minutes et on la verse dans de l'eau glacée renfermant de l'acétate de sodium. 40 On sépare par essorage le précipité qui s'est formé, on le lave 72 10187 25 2130594 à l'eau, on le reprend par du chlorure de méthylène, on lave à neutralité la solution organique ainsi obtenue, on la sèche et on l'évaporé sous pression réduite. La lactone en (18 —20) de l'acide 15-bromo-20-hydroxy-3P-acétoxy-16-oxo-5(3~prégnane-5 18—oïque, telle qu'elle est ainsi obtenue, donc à l'état brut, est dissoute dans 500 ml de diméthylformamide et la solution est agitée à 125° pendant 30 minutes avec 23 g de carbonate de lithium et 16 g de bromure de lithium- Après refroidissement à 20° on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée 10 contenant de l'acide acétique, on sépare par essorage le produit qui a précipité, on le lave à l'eau jusqu'à neutralité, on le sèche et on le recristallise dans un mélange d'acétone et d'hexane. On obtient ainsi l'isomère 20R de la lactone en (13 —20) de l'acide 20-hydroxy-33-acétoxy-16-oxo~ 15 53- A^^-prégnène-18-oïque fondant à. 166,5 - 170°. EX^-PLE 8 : On chauffe à reflux pendant 30 minutes 30,7 g de la cétone insaturée obtenue comme il vient d'être dit à l'exemple précédent dans 300 ml de tétrahydrofuranne avec 20 32 g de tris-tert-butoxy-hydruro-aluminate de lithium, puis on verse le tout dans de l'eau glacée additionnée d'acide sulfurique. On sépare par essorage le produit qui a alors, précipité, on le lave à l'eau jusqu'à neutralité et on le sèche. Après recristallisation dans un mélange d'acétone 25 et d'hexane on obtient l'isomène 20R de la lactone en (18 —5?20) de l'acide 160î2O-dihydroxy-3P-acétoxy-5P- A^-prégnène-18-oïque fondant à 192,5 - 194,5°. EXisiviPLii, y ? On chauffe à reflux pendant 60 minutes 30,7 g 30 de la lactone en (18 —5>20) de l'acide 16Pf-20-dihydroxy-33- A14 acétoxy-53- /A -prégnène-18-oïque 20R dans 300 ml de chlorure de méthylène avec 30 g de sulfate de sodium, 15 g d'acétate de potassium et 30 ml d'acide peracétique à 40 %. On dilue le mélange réactionnel avec du chlorure de méthylène, on lave 35 la solution de chlorure de méthylène avec une solution de carbonate de sodium et avec de l'eau jusqu'à neutralité et on la concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice. Avec un mélange d'hexane et d'acétone dans le rapport 7:3 on élue la lactone en (18 -$>20) de l'acide 16{3,20— dihydroxy-33-acétoxy-14,15p-époxy-53,14(3-prégnane-18-oïque 20R 72 10187 26 2130594 et on la recristallise dans un mélange d'acétone et de cyclohexane : elle fond alors à 200,5 -201°. EXEI.IPLE 10 : On chauffe à reflux pendant 1 heure 21 g du 5 composé époxydé en 14,153 (celui dont la préparation vient d'être décrite à l'exemple précédent) dans 2000 ml de tétrahydrofuranne absolu avec 20 g de tétrahydruro-aluminate de lithium. On refroidit le mélange réactionnel dans un bain de méthanciL et de glace et on y ajoute goutte à goutte 10 de l'acétate d'éthyle jusqu'à ce que l'excès de tétrahydruro-aluminate de lithium soit détruit. Après avoir ajouté 5 litres d'acétate d'éthyle on lave la solution d'acétate d'éthyle avec de l'acide sulfurique normal et avec de l'eau jusqu'à neutralité et on la concentre. On recristallise le résidu 15 dans un mélange de tétrahydrofuranne et d'acétate d'éthyle. Le 33,143,163,18,20-pentahydroxy-53-prégnane ainsi obtenu fond à 220 _ 222°. EXEMPLE 11 • On dissout 2,5 g de 33,143,163,18,20-penta-20 hydroxy-53—prégnane dans 150 ml de tétrahydrofuranne et on agite'pendant 3 heures, à une température de 0° à -5°, avec 100 ml d'acétone et 0,1 ml d'éthéra'te-trifluorure de bore. Après avoir ajouté de la pyridine on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite. Le 33,163,20-trihydroxy-25 14p,18-isopropylidène-dioxy-53-prégnane brut ainsi obtenu est dissous dans 16 ml de pyridine et, après avoir été additionné de 8 ml d'anhydride acétique, est chauffé à 100° pendant 3 heures. On concentre la solution sous pression réduite, on y ajoute du cyclohexane et on évapore encore une fois. Le 20-hydroxy-30 143,18-isopropylidène-dioxy-33,163—diacétoxy-53-prégnane brut ainsi obtenu est dissous dans 32 ml de tétrahydrofuranne et, après addition.de 3,2 ml d'acide chlorhydrique binormal, est conservé pendant 30 minutes à la température ambiante. On dilue ensuite avec du chlorure de méthylène, on lave à neutra-35 lité et on évapore sous pression réduite. On recristallise le résidu dans un mélange d'acétone et d'hexane. Le 140,18,20-trihydroxy-33,163-diacétoxy-53-prégnane ainsi obtenu fond à 103 - 105°. 72 10187 27 2130594 EXEMPLE 12 s A 3,8 g de 14pï18,20-trihydroxy-33,16p-diacétoxy-5(3-prégnane dans 19 ml de diméthylsulfoxyde et 17 ml de triéthylamine on ajoute lentement goutte à goutte une solu-5 tion de 11 g du complexe formé par la pyridine et l'anhydride sulfurique dans 35 ml de diméthylsulfoxyde, à une vitesse telle que la température ne s'élève pas au-dessus de 20°, On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 60 minutes à 20°, puis on le dilue avec du chlorure de méthylène, on 10 lave la solution de chlorure de méthylène avec de l'acide chlorhydrique glacé de normalité égale à 1/10 et avec de l'eau jusqu'à neutralité et on la concentre sous pression réduite. On dissout le résidu dans un mélange de benzène et de chlorure de méthylène et on chromatographie sur gel de silice. Avec 15 un mélange d'hexane et d'acétone à parties égales on élue le 14(3,18-dihydroxy-3 (3,16 (3-di ac é t oxy-18,20-époxy-5 (3-prégnane et on lé recristallise dans le cyclohexane. Il fond à 94 - 98°. EXEMPLE 13 : On chauffe à 120° pendant 4 heures et demie, 20 en tube scellé, 580 mg de 140T18-dihydroxy-30,16p-diacétoxy— 18,20-époxy-5|3-prégnane dans une solution de 9 ml d'éthanol et 1 ml de méthylamine• On évapore ensuite le mélange réactionnel sous pression réduite. On dissout dans 6 ml d'acide acétique glacial le 18-(méthylamino)-140,16|3-dihydroxy-33~acétoxy-25 18,20-époxy-5P-prégnane brut ainsi obtenu et, après addition de 200 mg d'oxyde de platine, on hydrogène à 80°. Pour le traitement complémentaire on dilue le mélange réactionnel avec du chlorure de méthylène, on élimine le catalyseur par filtration, on le lave avec du chloruré de 30 méthylène, on lave le filtrat avec une solution d'hydrogéno-carbonate de sodium et avéc de l'eau jusqu'à neutralité et on le concentre sous pression réduite. Le 18-(méthylamino)-143,16p) 20p-trihydroxy-3(3-acétoxy-5P-prégnane brut ainsi obtenu est dissous dans 10 ml de tétrahydrofuranne absolu. On refroidit la 35 solution à 0° et on y ajoute goutte à goutte 11,3 ml d'une solution de chlorure de chloracétyle dans du tétrahydrofuranne (0,67 ml de chlorure de chloracétyle dans 100 ml de tétrahydrofuranne). On agite ensuite pendant 10 minutes à une température de 0 à -5°, on verse le tout dans de l'eau glacée, on extrait 40 avec du chlorure de méthylène, on lave à l'eau jusqu'à neutralité 72 10187 28 2130594 et on concentre. Par chromatographie sur couche à l'aide d'un mélange de benzène et de méthanol dans le rapport 8:2 on isole le 18-(méthyl-chloracétylamino)-14|3,16(3,20-trihydroxy-3|3-acétoxy-53-prégnane et on le recristallise dans un mélange 5 d'acétone et de pentane. Il fond à 192 -193°. EXEMPLE 14 : On réduit la 3a»11oc-diacétoxy-16a,17-époxy-5P"-prégnane-20-one au moyen du tétrahydruro-borate de sodium de la manière décrite à l'exemple 1, on fait réagir le composé 10 hydroxylé en 20 brut avec le tétra-acétate de plomb et l'iode comme décrit à l'exemple 2 et on saponifie partiellement, de la manière décrite à l'exemple 3» le 3a}11 18-triacétoxy-16a,17 5 18,20-bis-époxy-5(3-prégnane ainsi obtenu. On oxyde ensuite le mélange de diastéréo-isomères en18,20 au moyen du diméthyl-15 suifoxyde, de la manière décrite à l'exemple 4, et on recristallise le 3oc, 11oc-diacétoxy-16a, 17-époxy-20-oxo~5p-prégnane-18-al ainsi obtenu dans un mélange d'acétone et d'hexane. Point de fusion î 223 - 225,5°elle corps de départ s'obtient de la manière exposée 20 ci-dessous. Au moyen d'une suspension d'Aspergxllus ochraceus dans une solution physiologique de chlorure de sodium on ensemence un erlenmeyer de deux litres qui renferme 500 ml d'un milieu constitué de 1 % de liqueur de macération de maïs, 25 1 % de farine de soja et 0,005 % d'huile de soja et on secoue cette culture maîtresse pendant deux jours et demi à 30°. Avec 250 ml de cette culture maîtresse on ensemence un fermenteur en acier de 30 litres qui renferme 15 litres du même milieu nutritif et on agite la primo-culture à 29° 30 pendant 24 heures, sous aération, à -une vitesse de 220 tours par minute. Avec 900 ml de la primo-culture on ensemence un fermenteur en acier de 30 litres garni de 14,9 litres d'un milieu nutritif constitué de 1 % de liqueur de macération de 35 maïs, 1 % de farine de soja, 0,005 % d'huile de soja et 0,75 % de phosphate monopotassique, et on agite à 29° pendant 6 heures à une vitesse de 220 tpm tout en aérant (à raison de 15 litres d'air par minute). On ajoute ensuite à la culture une solution de 15 g de 16oc,17-époxy- A^-prégnène-3,20-dione dans 200 ml de 72 10187 29 2130594 diméthylformamide, solution qui a été filtrée dans des conditions de stérilité, et on fait fermenter, tout en agitant et en aérant comme décrit plus haut, pendant encore 27 heures, 5 la fermentation terminée, on extrait le bouillon de culture avec de la méthyl-isobutyl-cétone et on évapore l'extrait à siccité sous pression réduite à une tenrpera-ture du bain de 45°. On lave le résidu d'évaporation avec de l'hexane et on sèche le produit brut obtenu à 50° sous pression 10 réduite. On recristallise le produit brut dans l'éthanol et l'on obtient ainsi 6,4- g de 11 oc-hydr oxy-16a, 17-époxy- A^— pré gnène—3,2 O-dione fondant à 230 — 2310• On dissout 4,6 g de 11a-hydroxy-16a,17-époxy- A^-prégnène-3>20-dione dans 25 ml de pyridine et, après avoir 15 ajouté 4 ml d'anhydride acétique, onagi-te à 20° pendant 16 heures. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite et on reprend le résidu par du chlorure de méthylène. Après lavage à neutralité et évaporation du solvant on obtient 4,3 g de 11a-acétoxy-16a,17-époxy- A^-"Pr®6n®:ae,~3ï20-20 dione fondant à 211 — 213°. On dissout 4,3 g de 11 a-acétoxy-16a, 17-époxy- A^-prégnène-3»20-dione dans 40 ml de diméthylformamide et, après avoir ajouté 400 mg d'un catalyseur constitué de palladium sur carbonate de calcium (à 10 % de Pd), on 25 hydrogène à la température ambiante. On filtre le mélange réactionnel, on verse le filtrat dans de l'eau et on extrait avec du chlorure de méthylène. Après lavage à l'eau on concentre à siccité sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice. 30 On obtient 2,9 g de 11a-acétoxy-16a,17-époxy—5{3-prégnane-3s20-dione fondant à 217,5-218,5°* ' A une température de 0° on fait réagir pendant 30 minutes 2,9 g de 11a-acétoxy-16a,17-époxy—5f3-prégnane-3 j 20-dione dans 30 ml de tétrahydrofuranne avec 3 g de tris-tert-35 butoxy-hydruro-alurrrinate de lithium, puis on verse le tout dans de l'eau glacée acidifiée par de l'acide sulfurique. On sépare le précipité par essorage, on le lave à l'eau jusqu'à neutralité et on le sèche. Après avoir été recristallisée dans un mélange d'acétone et d'hexane la 3^—hydroxy—11a-acétoxy—16a ,17— 40 époxy—5(3—prégnane—20-one ainsi obtenue fond à 187,5-188,5°• 72 10187 30 2130594 On dissout 2 g de 3a-hydroxy-11a-acéto:xy-16a:,17-époxy-5|3-prégnane-20-one dans 15 ml de pyridine et, après avoir ajouté 4- ml d'anhydride acétique, on agite à 20° pendant 16 heures. On évapore le mélange réactionnel sous pression 5 réduite et on reprend le résidu par du chlorure de méthylène. Après lavage à neutralité et évaporation du solvant on obtient 1,9 g de 3tt,11 EXEMPLE 15 ï 10 En opérant comme à l'exemple 5 on fait réagir le 3tt,11a-diacétoxy-16a,17-époxy~20-oxo-5f3-prégnane-1&-al avec l'acétate de chrome-II et on réduit le produit brut par LiAl(t-BuO) ^H. Après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane le 16oc,18-dihydroxy— 3oc,11oc-diacétoxy— 15 18,20-époxy-5{3-prégnane (20R) fond à 195}5-197,5D« "FXTCMPTÏR 16 ï En opérant comme à l'exemple 6 on oxyde le 160c, 18-dihydroxy-3ai, 11oc-diacétoxy-18,20-époxy-5@-prégnane (20R) au moyen d'acide chromique de manière à obtenir la 16-oxo-lactone 20 correspondante, qui fond à 261,5—263° après avoir été recristallisée dans un mélange d'acétone et d'hexane. EXEMPLE 17 î On brome, dans l'acide acétique glacial, la lactone en (18 —^ 20) de l'acide 20-hydroxy-3 20) de l'acide 20-hydroxy-3oc»11a>-diacétoxy-16-oxo—prégnène-18-oxque (20R) ainsi obtenue fond à 30 237,5-238,5°. EXEMPLE 18 î On réduit la lactone en(18 —20) de l'acide 20-hydroxy-3oc,11a-diacétoxy-16-oxo-^3- A^^-prégnène-18-oïque (20R) au moyen de LiAl(t—BuO) en opérant comme à l'exemple 8. 35 Après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane la lactone en (18 —20) de l'acide 16f3-hydroxy-3oc,11(X— diacétoxy-5{3- /Y^-Prégnène-18-oïque (20R) fond à 196,5-199°. EXIMPItE 19 : En opérant comme à l'exemple 9 on fait réagir avec 40 de l'acide peracétique la lactone en (18 —^ 20) de l'acide 72 10187 31 2130594 16(3,20—dihydroxy-3 EXEMPLE 20 : On dissout 14 g de la lactone en (18 —20) de l'acide 16(3,20-dihydroxy-3 on filtre, on concentre et on ajoute de l'acétone. Le 3 EXEMPLE 21 ï On agite à 20° pendant 15 minutes 1 g de 3 EXEMPLE 22 : On agite à 30° pendant deux heures et demie 37 g de la lactone en (18 —20) de l'acide 16(3,20-dihydroxy-3a,11 72 10187 32 2130594 d'éthylène avec 75 g d'acide mr-chloro-perbenzoïque. On effectue le traitement complémentaire comme décrit à l'exemple 9. La lactone en (18 —20) de l'acide 16(3,20-dihydroxy-3a,11a-diacétoxy-14,15(3-époxy-5(3 ,14(3-prégnane-18-oïque (20R) 5 ainsi obtenue est identique au composé préparé à l'exemple 19. EXEMPLE 23 : On dissout 81,4 g de 3a,11a-diacétoxy-16a,17-époxy-20-oxo-5(3-prégnane-18-al dans 1600 ml de pyridine, on ajoute, tout en refroidissant par de la glace, 530 ml d'eau 10 et on introduit 270 g d'acétate de chrome-II. On agite le mélange réactionnel pendant 90 minutes à la température ambiante, on le refroidit -à une température de -10 à -15° et on y ajoute goutte à goutte en 25 minutes une solution de 45 g de tétrahydruro-borate de sodium dans 130 ml d'eau. 15 Pour le traitement complémentaire on verse le tout dans 8 litres d'eau glacée et 1 litre d'acide sulfurique concentré et on extrait avec 5 litres d'acétate d'éthyle. On lave à l'eau la solution d'acétate d'éthyle et on l'évaporé sous pression réduite. On chromatographie 82 g du produit brut sur gel 20 de silice. Avec des mélanges d'hexane et d'acétone on élue le 16a ,18-dihydroxy-3a,11a-diacétoxy-18,20-époxy—5(3-prégnane (20R) et on le recristallise dans -un mélange d'acétone et d'hexane. Point de fusion î 195,5-^97°• EKEMPLE 24 : 25 On dissout 10 g de 3(3—1acétoxy-16a, 17-époxy-20-oxo- 5P-prégnane-18-al dans 200 ml de pyridine, on ajoute, tout en refroidissant par de la glace, 66 ml d'eau et on introduit 33 g d'acétate de chrôme-II. On agite pendant 90 minutes à la température ambiante, puis on refroidit à environ -15° et 30 on ajoute goutte à goutte en 10 minutes une solution de 5 g de tétrahydruro-borate de sodium dans 15 ml d'eau. Le traitement complémentaire et la chromatographie sont effectués comme décrit à l'exemple 1. Après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane le 16a,18-dihydroxy-3|3—acétoxy— 18,20— 35 époxy-5f3-prégnane (20R) fond à 118-125°. EXEMPLE 25 î On agite à 25° pendant 3 heures 3 g de 3a,11a,14, 18,16(3,20p-hexahydroxy-5P,^4p-prégnane dans 75 ml de pyridine avec 9 S de triphényl-chloro-méthane. On verse le mélange 40 dans de l'eau glacée, on sépare par essorage le produit réac- 72 10187 33 2130594 tionnel qui a précipité, oa le dissout dans du chlorure de méthylène et on chasse le solvant sous pression réduite. On triture le produit brut avec du pentane, on élimine la solution de pentane par décantation et on recristallise le résidu 5 dans un mélange d'acétone et d'hexane. Le 3a,11a,14,16(3,20(3-pentabydroxy—18—triphényl-méthyloxy—5(3 ,14(3-prégnane ainsi obtenu fond à 200-202°. EXEMPLE 26 : On chauffe à reflux pendant deux heures trois 10 quarts 3,17 g de 3a,11a,14,16{3,20f3-p en tahydr oxy-18-triphényl-xné thyl oxy—5f3,14§-prégnane dans 20 ml de pyridine et 10 ml d'anhydride acétique. On refroidit le mélange réactionnel, puis on l'introduit, en agitant, dans de l'eau glacée. On sépare par essorage le produit qui a précipité, on le lave 15 a l'eau, on le sèche et on le recristallise dans un mélange d'éther et de pentane. Le 14—hydroxy—18-triphényl-méthyloxy-3a,11a,16(3,20|3-tétra-acétoxy—5P,14f3—prégnane ainsi obtenu fond à 268-272°. EXEMPLE 27 ï 20 On chauffe au bain de vapeur pendant 5 minutes 2,7 g de 14—hydroxy~18~triphényl-méthyloxy-3a,11a,16(3,20(3-tétra-acétoxy-5j3,14p-prégnane dans 50 ml d'acide acétique à 80 %. On introduit la solution dans de l'eau glacée tout en agitant, on sépare par essorage le produit qui a précipité, on le 25 dissout dans du chlorure de méthylène, on lave la solution de chlorure de méthylène avec une solution d'hydrogéno-carbonate de sodium et avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite. En triturant le résidu on obtient, à l'état amorphe, 30 le 14,18-dihydroxy-3a,11a,16p,20|3-tétra-acétoxy-5f3,14(3-prégnane. EXEMPLE 28 î A 1,15 g de 14,18-dihydroxy-3a,11a,16f3,20J3-tétra-acétoxy-5(3,14j3-prégnane dans 10 ml de diméthylsulfoxyde et 7 ml de triéthylamine on ajoute lentement goutte à goutte, à 35 environ 20°, une solution de 2,6 g du complexe formé par la pyridine et l'anhydride sulfurique dans 25 ml de diméthylsulf oxyde. On agite ensuite à 20° pendant 30 minutes, on verse dans de l'eau glacée et on acidifie par de l'acide chlor-hydrique binormal. On sépare par essorage le produit réaction-40 nel qui a précipité, on le lave à l'eau et on le sèche. Par 72 10187 y* 2130594 chromatographie sur couche au moyeu d'un mélange à parties égales de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle on sépare 853 mg de 14—hydroxy-3a,11a,16(3,20(3-tétra—acétoxy^Pjl^H3-prégnane—18-al et on récupère 182 mg du corps de départ. 5 EKEMPLE 29 s On agite à 20° pendant 15 minutes 850 mg de 14-hydroxy-3a, 11 a, 16(3,20(3-té tra-acé toxy- 5(3, 14(3-pr é gnane-18-al dans 40 ml d'une solution éthanolique à 10 % de méthylamine et on évapore sous pression réduite. On dissout le résidu dans 10 40 ml de méthanol et, après addition de 300 mg d'oxyde de platine, on hydrogène. On élimine le catalyseur par filtra-tion, on concentre la solution sous pression réduite et on chromatographie le résidu sur des plaques de gel de silice en utilisant un système constitué de benzène et de méthanol 15 dans le rapport 8 s 2. On recueille ainsi 650 mg de 18-(méthyl-amino ) -14—hydroxy-3a ,11a,16(3,20(3—té tra-acé toxy-5(3,14(3-pré gnane . EXEMPLE 30 ï On dissout 480 mg de 18— (méthylamino)-14—hydroxy-3a, 11 a, 16(3,20(3-t é tra-acé toxy-5(3,14(3-prégnane dans 5 ml de 20 tétrahydrofuranne absolu, on refroidit à 0° et on ajoute goutte à goutte une solution de 0,122 ml de chlorure de e chloracétyle dans 2 ml de tétrahydrofuranne. On agite pendant 10 minutes à 0-5°» puis on dilue avec du chlorure de méthylène, on lave à neutralité et on évapore. On chromatographie le résidu 25 sur des plaques de gel de silice en utilisant un système constitué de benzène et de méthanol dans le rapport 85 ï 15» On obtient 100 mg de 18~(méthyl-chloracétylami,no)-14—hydroxy-3a,11a,16(3,20(3-tétra-acétoxy-5P » 14(3-prégnane. EXEMPLE 31 : 30 On dissout 5,5 g de 20-hydr'oxy—14(3,18-isopr opylidène— dioxy-3a, 11a, 16(3-triacétoxy-5P-prégnane dans 150 ml de tétrahydrofuranne et, après avoir ajouté 15 ml d'acide chlorhydrique binormal, on agite à 25° pendant 80 minutes. Pour le traitement complémentaire on verse le mélange dans de l'eau glacée 35 et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la solution d'acétate d'éthyle avec de l'eau jusqu'à neutralité et on l'évaporé sous pression réduite. On dissout le 14p,18,20-trihydroxy-3a,11a,16p-triacétoxy-5(3-prégnane ainoi obtenu dans 40 ml de diméthylsulfoxyde et 28 ml de triéthylamine et on 40 ajoute goutte à goutte, à 20°, une solution de 12 g du complexe 72 10187 35 2130594 pyridine-anhydride sulfurique dans 30 ml de diméthylsulfoxyde. On agite le mélange réactionnel à 20° pendant 1 heure, on le verse dans de l'eau glacée et on l'acidifie par de l'acide chlorhydrique normal. On sépare par essorage le produit 5 réactionnel qui a précipité, on le lave à l'eau et on le sèche. On chromatographie le produit brut sur gel de silice. Par élution avec des mélanges d'hexane et d'acétone (1 : 1) additionnés de quantités croissantes d'hexane on sépare le 14{3,18-dihydroxy-3a, 11 a, 16f3-triacé toxy-18,20-époxy-5f3-prégnane "10 amorphe. EXEMPLE 32 * Dans un autoclave en verre on agite à 120° pendant quatre heures et demie J>,1 g de 14(3, l8-dihydroxy-3a, lia, l6p-triacétoxy-l8,20-époxy-5P-prégnane dans 60 ml d'un mélange d'éthanol et de ^ méthylamine (9:1). On évapore ensuite le mélange réactionnel sous pression réduite. On dissout le l8-(méthylamino)-l4|3,l6|3-dihydroxy-3&,Ha-diacétoxy-l8,20-époxy-5|3-prégnane obtenu dans 30 ml d'acide acétique glacial et, après addition de 1,5 g d'oxyde de platine, on hydrogène à 80°. Après refroi-20 dissement on élimine le catalyseur par filtration, on le lave avec du chlorure de méthylène, on lave le filtrat avec une solution d'hydrogéno-carbonate de sodium et avec de l'eau et on le concentre sous pression réduite. On fait réagir le 18- (mé thylamino )-14§,16(3,20|3-trihydroxy-3a, 11a-diacétoxy— 25 5(3—prégnane ainsi obtenu, à l'état brut, avec le chlorure de chloracétyle et on isole le produit comme décrit à l'exemple 13. Après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane le 18- (mé thyl-chloracétylamino )-14(3,16(3,20(3-trihydroxy-3a ,11a-diacétoxy-5(3-prégnane fond à 184-186°. 30 EXEMPLE 33 : On agite à 20° pendant 2 heures 7,8 g de 33,14,163,18, 20p-pentahydroxy-53,143-prégnane dans 150 ml de pyridine avec 22 g chloro-tris-(p-méthoxy-phényl)-méthane. Après avoir effectué un traitement complémentaire analogue à celui qui a été décrit à 35 l'exemple 25 on chauffe à reflux pendant 3 heures le 33,143, 16 3,20 3-tétrahydr oxy-18—( tris-p-méthoxyphénylméthyloxy)-53,143-prégnane brut dans 50 ml de pyridine avec 25 ml d'anhydride acétique. On introduit le mélange, tout en agitant, dans de l'eau glacée, on sépare par essorage le produit réactionnel 40 gui a précipité, on le lave à l'eau et on le sèche. Après récris 72 10187 36 2130594 tallisation dans un mélange d'éther et de pentane on obtient le 14-hydroxy-18-(tris-p-méthoxyphénylméthyloxy)-3P,16p,20P-triacétoxy-5P,14P-prégnane fondant à 270-272°. EXEMPLE 34 î 5 On chauffe à 60° pendant 3 minutes 5 g de 14—hydroxy- 18-(tris-méthoxyphénylméthyloxy)-3P,16pï20P-triacétoxy-5P,14P-prégnane dans 100 ml d'acide acétique à 80 %. Après avoir effectué un traitement complémentaire analogue à celui de l'exemple 27 on oxyde le 14,18-dihydroxy-3P,16p,20p-triacétoxy-10 5P}14p-prégnane brut comme décrit à l'exemple 28. Le 14-hydroxy-3P,16p,20P-triacétoxy-5Pî14P-prégnane-18-al ainsi obtenu, après avoir été recristallisé dans le cyclohexane, fond à 77-80°. EXEMPLE 35 ï 15 On agite à la température ambiante pendant 20 minutes 2,6 g de 14-hydroxy-3Pî16p,20p-triacétoxy-5P?14p-prégnane-18-al dans 85 ml d'une solution éthanolique à 10 % de méthylamine. On évapore la solution réactionnelle sous pression réduite, on dissout le résidu dans 85 ml de méthanol et, après addition 20 de 500 mg d'oxyde de platine, on hydrogène. Après avoir isolé le produit comme décrit à l'exemple 29 on fait réagir le 18-(méthylamino)-14-hydroxy-3P, 16p,20 p-triacétoxy-5P,14p-prégnane ainsi obtenu avec le chlorure de chloracétyle comme décrit a l'exemple 30. Après avoir été recristallisé dans un mélange 25 d'acétone et d'hexane le 18—(méthyl-chloracétylamino)—14- bydroxy-3P,16p,20p-triacétoxy-5P,14p-prégnane fond à 172-174°. 72 10187 37 2130594 REVENDICATIONS 1 •— (Alkyl-acylamino)—18 tr ihydroxy-14- p, 16 p, 20 stéroxdes répondant à la formule générale XIV z.chg.oo-n. (XIV) dans laquelle 10 B. *1 représente un atome d'hydrogène ou un radical ' acyle inférieur, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, X représente un atome d'halogène ou un groupe 15 hydroxy libre ou estérifié, Y représente un atome d'hydrogène, un radical acyle ou un radical alkyle et Z représente un atome d'oxygène, deux atomes d'hydrogène ou à la fois un atome d'hydrogène 20 et un radical OR2 où. R2 désigne un atome d'hydrogène ou un radical acyle. 2.— Composé stéroïdique selon la revendication 1, pris dans l'ensemble comprenant : - le 18- ( méthyl-chlorac étylamino )-14-$ , 16 P , 20P-tr xhydroxt-3 3-25 a c é t oxy-5 3-pr é gnane, - le 18-(méthyl-chloracétylamino) -14-P , 16 p, 20P-trihydroxy-3a,11a-diacétoxy-53-prégnane, - le 18-(méthyl-chloracétylamino)-14p-hydroxy-3Pj16(3,20(3— tri ac ét oxy-5 3-pr é gnane et 30 - le 18-(méthyl—chloracétylamino)—'14-hydroxy-3a)1'îaî''I6Pî20i3-tétra-acétoxy-53,14-P-prégnane . 72 10187 . 38 2130594 3«- Procédé de préparation d'(alkyl-acylamino)-18 trihydroxy-14-(3,'l6{3,20 stéroïdes répondant à la formule générale xiv IL OH, x.ch2.co-n choe (XIV) dans laquelle e e 10 e. x 13 T z 20 représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle inférieur, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxy libre ou estérifié, représente un atome d'hydrogène, un radical acyle ou un radical alkyle et représente un atome d'oxygène, deux atomes d'hydrogène ou à la fois un atome d'hydrogène et un radical 0E2 où E2 désigne tua atome dî hydrogène ou un radical acyle, -procédé caractérisé en ce qu'on réduit le groupe oxo en 20 d'un composé répondant à la formule générale I 25 -o (I) dans laquelle X désigne un atome d'hydrogène, un radical acyle ou un radical alkyle, chacun de ces radicaux ayant de préférence 72 10187 39 2130594 un bas poids moléculaire, et Z a la signification indiquée ci-dessus, de manière à former le 20-hydroxy-16a, 17a-époxy-stéroïde (la) correspondant, on traite celui-ci par le tétra-acétate de plomb en présence d'iode, on hydrolyse en position 5 18 le 18-acétoxy-16n,17;18,20-bis-époxy-stéroïde formé qui répond à la formule II ch^co.o. .£ (II) 10 15 où Y et Z ont les significations précédemment données, hydrolyse qui donnç naissance au 18-hydroxy-16a,17;18,20-bis-époxy-stéroïde répondant à la formule Ha HO. (Ha) dans laquelle Y et Z ont les significations indiquées plus haut, on acyle un éventuel groupe hydroxy libre en 3 présent 20 dans ce composé, on oxyde le groupe hydroxy en 20 en groupe oxo de manière à obtenir le 16a,17-époxy-18-al-20-oxo-stéroxde répondant à la formule III 25 (III) ":o Y'O 72 10187 40 2130594 dans laquelle Y' représente un radical acyle, de préférence à bas poids moléculaire, ou un radical alkyle, de préférence à bas poids moléculaire, et Z a la signification déjà donnée, on traite ce composé par l'acétate de chrome-II en présence 5 d'une base organique, réaction qui donne le 16o-hydroxy-18-al-20-oxo-stéroïde répondant à la formule IV 10 OH (iv) dans laquelle Y' et Z ont les mêmes significations que plus haut, on réduit le groupe oxo en 20 de ce composé, au moyen d'un tris-alcoxy-hydruro-aluminate de lithium, afin de le convertir en le 16a,18-dihydroxy-18,20-époxy-stéroïde répondant 15 à la formule V h0. 20 Y'O O) oh dans laquelle Y1 et Z ont les significations indiquées pluB haut, ou bien, et cela est préférable, on traite un composé répondant à la formule générale III par l'acétate de chrome-II au sein d'une base organique et on fait réagir le 16a-hydroxy-25 18-al-20-oxo-stéroïde (IV) formé, sans l'isoler, avec le tétrahydruro-borate de sodium de manière à obtenir un hémi-acétal répondant à la formule V, on oxyde ce composé (V) en position 16 et en position 18, oxydation qui engendre la lactone en (18—$>20) de l'acide 20-hydroxy-16-oxo-prégnane-18-oïque correspondant 30 (lactone que l'on nommera (Va)), on introduit dans ce composé (Va), par halogénation en 15 suivie d'une déshydrohalogénation, la double liaison on réduit au moyen d'un tris-alcoxy- hydruro-aluminate de lithium la lactone en (18 —^ 20) de 72 10187 41 2130594 l'acide 20-hydr oxy-16-oxo- ^-prégnène-18-oïque répondant à la formule VI (VI) ycT° dans laquelle Y et Z ont les significations indiquées ci-dessus, réduction qui donne naissance à la lactone en (18 —20) de l'acide 16p,20-dihydroxy- A^^^^-prégnène-18-10 oïque répondant à la formule VII (VII) 15 dans laquelle Y et Z ont les significations déjà données, on époxyde ce composé au moyen d'un peracide afin de le .convertir en la lactone en (18 —>20) de l'acide 160,2O-dihydroxy-14-J150-époxy—18—oïque répondant à la formule VTII 20 (VIII) dans laquelle Y et Z ont les mêmes significations que ci-dessus, on réduit cet époxyde afin de le convertir en le 14-0,160,18,20-25 tétrahydroxy-prégnane répondant à la formule IX (formule IX page suivante) 72 10187 42 2130594 (IX) dans laquelle T et Z ont les significations précédemment données» on traite celui-ci par l'acétone en présence d'un 10 catalyseur acide, on acyle en position 16 le 16,20-dihydroxy-14,18-isopropylidène-dioxy-prégnane ainsi obtenu, qui répond à la formule X 15 (X) dans laquelle ï et Z ont les mêmes significations que ci-dessus, acylation qui donne le 20-hydroxy-14-,18-is opropylidène-dioxy-20 160-acyloxy-prégnane (Xa) correspondant, puis on chasse le groupe protecteur acétonide en 14-3,18 par un traitement acide, on oxyde le groupe hydroxy libéré en 18 dans le 14-0,18,20-trihydroxy-163-acyloxy-stéroïde correspondant (2b) pour lequel le substituant Y en 3 et le symbole Z ont les significations 25 qui ont déjà été données, on fait réagir le 14-3,18-dihydroxy— 163—acyloxy—18,20—époxy-stéroïde ainsi obtenu, qui répond à la formule XI 30 0R« (XI) 72 10187 *3 2130594 10 dans laquelle R' représente un radical acyle inférieur et Y et Z ont les significations précédemment données, au sein d'un solvant inerte, avec l'ammoniac ou une alkylamine inférieure, à une température élevée, réaction qui est accompagnée d'une saponification du radical acyloxy en 16(3 et qui donne le l8-amino-l4f3, l6p-dihydroxy-l8,20-époxy-prégnane répondant à la formule XII R, (XII) 15 dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et Y et Z ont les mémos significations que plus haut, on réduit ce composé en le l8-(alkylamino)-1^3,16|3,20~ 20 trihydroxy-prégnane répondant à la formule XIII 25 (XIII) dans laquelle R , Y et Z ont les mènes significations que plus 30 haut, ayant dissous ce compose dans un solvant inerte on 1'acyle à l'azote au moyen d'un acide acétique substitué X.CHg.COOH dans lequel X représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxy libre ou estérifié, ou au moyen d'un dérivé réactif d'un tel acide, après quoi on élimine éventuellement, de manière con- 35 nue, les groupes protecteurs qui peuvent se trouver en position 3 et/ou dans le substituant X et, le cas échéant, on estérifie d'éventuels groupes hydroxy avec un acide carboxylique inférieur ou un dérivé réactif d'un tel acide, ou encore, et cela est une voie préférable, on fait réagir le composé IX avec un triaryl- 40 halométhane, réaction qui conduit à un composé répondant à la formule IXa 72 10187 44 2130594 (IXa) dans laquelle T désigne un radical triarylméthyle et Y et Z ontles significations précédemment données, on acyle partiellement ce composé en un composé répondant à la formule IXb 10 (IXb) OR' YO 15 dans laquelle R' représente un radical acyle inférieur et T, Y et Z ont les significations précédemment données, on coupe en milieu acide le groupe protecteur de 1'hydroxy en 18, on oxyde le 14p,18-dihydroxy-16P,20-diacyloxy-prégnane obtenu, qui répond à la formule IXc 20 25 (IXc) OR' dans laquelle R', Y et Z ont les significations précédemment données, oxydation qui engendre l'aldéhyde en 18 répondant à la formule IXd 72 10187 45 2130594 3HOR» (IXd) OR' dans laquelle R1, Y et Z ont les significations déjà données, on condense celui-ci, dans un solvant inerte, avec l'ammoniac ou avec une alkylamine inférieure, on réduit le produit de 10 condensation en le composé aminé en 18 répondant à la formule IXe 15 OR» (IXe) YO dans laquelle R', Ryj, Y et Z ont les significations indiquées 20 plus haut, et on acyle à l'azote, dans un solvant inerte, avec un acide acétique substitué X.CB^.COOH dans lequel X représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxy libre ou estérifié, après quoi, s'il y a lieu, on élimine les groupes protecteurs qui peuvent se trouver en position 3 et/ou dans le substituant X 25 et/ou on coupe les éventuels radicaux acyles» 4.- Ib?océdé selon la revendication 3, permettant de préparer des 18-acétoxy-16oc, 17 ; 18,20-bis-époxy-stéroïdes répondant à la formule II 30 0H,000. z> (II) YO 72 10187 46 2130594 dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle ou alkyle, Z représente un atome d'oxygène, deux atomes d'hydrogène ou à la fois un atome d'hydrogène et un radical OR^ (Rg désignant un atome d'hydrogène ou un radical acyle), procédé caractérisé en ce qu'on fait agir le tétra-acétate de plomb, en présence d'iode, sur un composé répondant à la formule générale la 10 15 (la) YCH^5 dans laquelle Y et Z ont les significations qui viennent d'être données, et éventuellement on coupe le groupe protecteur en 3. 5.- Procédé selon la revendication 3 pour préparer un l6a-hydroxy-l8-al-20-oxo-stéroïde répondant à la 20 formule générale IV 0 CH- II HC 25 Y'O L OH (IV) 30 dans laquelle Y' représente un radical acyle ou alkyle, de préférence à bas poids moléculaire, Z représente un.atome d'oxygène,deux atomes d'hydrogène ou à la fois un atome d'hydrogène et un radical OR^ (où-R^ désigne un atome d'hydrogène ou un radical acyle), procédé caractérisé en ce qu'on réduit un composé répondant 35 à la formule III (Voir formule page suivante) 72 10187 47 2130594 (m) Y'O* 10 dans laquelle Y' et Z ont les significations indiquées ci-dessus, en présence d'une base organique, avec l'acétate de chrome-II, et on élimine éventuellement le groupe protecteur en position 3- 6.- Procédé selon la revendication 3 permettant de préparer des l6oc. l8-dihydroxy-l8.20-époxy-stéroïdes répondant 15 à la formule V HO 20 dans laquelle Y' acyle ou alkyle, 25 d'hydrogène ou à OH (V) représente un atome d'hydrogène ou un radical " représente un atome d'oxygène, deux atomes La fois un atome d'hydrogène et un radical CRg (Rg désignant un atone d'hydrogène ou un radical acyle), procédé caractérisé en ce qu'on réduit à une température de -5 à 25° un stércîde de départ répondant à la formule IV 35 Y'O OH (IV) dans laquelle Y' et Z ont les mêmes significations que ci-dessus, au moyen d'un tris-alcoxy-hydruro-aluminate de lithium, et éventuellement on élimine un groupe protecteur en position 3. 72 10187 48 2130594 7.- Procédé selon la revendication 3 permettant de préparer un l6.20-dihydroxy-l4.18-isopropylidène-dioxy-prégnane répondant à la formule X 10 (X) dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène, un radical acyle ou un radical alkyle et Z représente un atome d'oxygène, deux atomes d'hydrogène ou à la fois un atome d'hydrogène et un radical 0Ro (R0 désignant un atome d'hydrogène ou un .p. d ci '■> radical acyle), procédé caractérisé en ce qu'on fait agir l'acétone sur un I4p.l6.l8.20-tétrahydroxy-prégnane répondant à la formule IX CHOH 20 25 (IX) dans laquelle Y et Z ont les significations indiquées plus haut, en présence d'un catalyseur acide, de préférence en présence de trifluorure de bore, d'acide p-toluène-sulfonique 30 ou d'acide perchlorique, et éventuellement on élimine un groupe protecteur en 3. 8.- Procédé selon la revendication 3 permettant de préparer un 14(3.l8-dihydroxy-l6p-acyloxy-l8.20-époxy-stéroïde répondant à la formule XI 35 HO (XI) 40 72 10187 49 2130594 dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle ou alkyle inférieur, E1 représente un radical acyle inférieur, Z représente un atome d'oxygène, deux atomes d'hydrogène ou à la fois -un atome d'hydrogène et un radical ORg, où S2 désigne un atome d'hydrogène ou un radical acyle, procédé caractérisé en ce qu'on oxyde un 14-3. 18.20-trihydroxy-16(3-acyloxy-stéroïde répondant à la formule Xb 10 30 HO. CH. I 3 CHOH OE' (Xb) OH Ï0 dans laquelle E1, Y et Z ont les significations qui ont 15 été données plus haut, à une "température de 0 à 25°, au moyen du diméthyl-sulfoxyde en présence du complexe formé par l'anhydride sulfurique et la pyridine et d'une base organique, et on élimine éventuellement -un groupe protecteur en position 3« 20 3.— Procédé selon la revendication 3, permettant de préparer des 18-amino-14-|3.16.20-trihydroxy-stéroïdes répondant à la formule XIV 25 fl X.CH2.C0-N ch3 CHOH (XIV) 35 dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, X représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxy libre ou esterifié, Y représente un atome d'hydrogène, un radical acyle ou un radical alkyle et Z représente un atome d'oxygène, deux atomes d'hydrogène ou à la fois un atome d'hydrogène et un radical ORg 72 10187 50 2130594 (R2 étant un atome d'hydrogène ou un radical acyle), procédé caractérisé en ce qu'on acyle à l'azote un l8-amino-l4p.l6. 20-trihydroxy-stéroïde répondant à la formule XIII f3 CHOH Z _ (XIII) 10 dans laquelle Y et Z ont les significations indiquées ci-dessus, à une température de 0 à 10°, dans un solvant inerte, au moyen d'un acide acétique a-substitué de formule X.CHoCQ0H (où X a la signification précédemment donnée), ou au 15 moyen d'un dérivé réactif d'un sel acide, et on élimine éventuellement un groupe protecteur présent en position 3 et/ou dans le substituant X. 10.- Procédé selon la revendication 3* permettant de préparer des composés répondant à la formule V 20 25 Y'O __0H (V) dans laquelle Y' représente un radical acyle ou alkyle inférieur H H et Z un atome d'oxygène ou un groupement ou H 0R„ 30 (où Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle), procédé caractérisé en ce qu'on traite des composés répondant à la formule générale III 35 40 Y'O1 (III) 72 10187 51 2130594 dans laquelle Y' et Z ont les significations indiquées ci-dessus par l'acétate de chrome-II dans une base organique et on fait réagir le l6a-hydroxy-l8-al-20-oxo-stéroïde formé, sans l'isoler, avec le tétrahydruro-borate de sodium, de manière à former un hémi-acétal. 11.- Procédé selon la revendication 3.» permettant de préparer des composés répondant à la formule générale IXa 10 (IXa) 15 YC dans laquelle T représente un radical triaryl-halogéno-méthyle., de préférence un radical de triaryl-chloro-méthyle, Y représente un atome d'hydrogène, un radical acyle ou un radical alkyle et Z représente un atome d'oxygène, deux atomes d'hydrogène ou à la 20 fois un atome d'hydrogène et un radical OFU, (Rg désignant un atome d'hydrogène ou un radical acyle), procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule générale IX CEU l 3 CHOH 25 (IX) 30 dans laquelle Y et Z ont les significations données ci-dessus, dans une base organique, avec un triaryl-halogéno-méthane, de préférence un triaryl-chloro-méthane, à une température de 0 à 35°, de préférence à la température ambiante,-et éventuelle-35 ment on coupe un groupe protecteur en position 3. 12.- Acétoxy-18 bis-époxy-16.17 ; 18,20 stéroïdes répondant à la formule II 72 10187 52 2130594 GH^CO.O (II) 10 dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène, un radical acyle ou un radical alkyle et Z représente un atome d'oxygène, deux atomes d'hydrogène ou à la fois un atome d'hydrogène et un radical 0R2 (R2 représentant un atome d'hydrogène ou un radical acyle). 13.- Hydroxy-16a al-18 oxo-20 stéroïdes répondant à la formule IV 15 20 OH (IV) 25 dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène, un radical acyle ou un radical alkyle et Z représente un atome d'oxygène, deux atomes d'hydrogène ou à la fois un atome d'hydrogène et un radical 0R2 (R2 désignant un atome d'hydrogène ou un radical acyle). 14.- Dihydroxy-16a.18 époxy-18.20 stéroïdes répondant à la formule V HO \/°V 30 -OH (V) 72 10187 53 2130594 dans laquelle Y représente un. atome d'hydrogène, un radical acyle ou un radical alkyle et Z représente un atome d'oxygène, deux atomes d'hydrogène ou à la fois un atome d'hydrogène et un radical OR2 (R2 désignant un atome d'hydrogène ou un 5 radical acyle). 15-- Acétonides en "14.16 de t é tr ahydr oxy-14{3 16.18}20 prégnanes, qui répondent à la formule X 10 (X) 15 dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène, un radical acyle ou un radical alkyle et' Z représente un atome d'oxygène, deux atomes d'hydrogène ou à la fois un atome d'hydrogène et un radical 0R2, dans lequel R2 désigne un atome d'hydrogène ou un radical acyle. 20 16.- Dihydroxy-14(3.18 acyloxy-16|3 époxy-18.20 stéroïdes répondant à la formule XI H V. 25 OR' (XI) 30 35 dans laquelle R' représente un radical acyle inférieur, Y représente un atome d'hydrogène, un radical acyle ou un radical alkyle et Z représente un atome d'oxygène, deux atomes d'hydrogène ou à la fois m atome d'hydrogène et un radical 0R2 £R2 désignant un atome d'hydrogène ou un radical acyle). 17 • -Trihydroxy-14^. 16^. 20p prégnanes répondant à la formule IXa 72 10187 54 2130594 (IXa) 5 dans laquelle T représente un radical triaryl-méthyle, Y un atome d'hydrogène, un radical acyle ou un radical alkyle, Z un atome d'oxygène, deux atomes d'hydrogène ou à la fois un atome d'hydrogène et un radical Oï^, ®2 désigne un atome d'hydrogène ou un radical acyle. 18.- Composés intermédiaires intervenant dans la 10 synthèse spécifiée à la revendication 3, en l'espèce : le 3 P-ac étoxy-16a. 17-époxy-5 j3-pr égnane-20-ol, le 3P-18-diacétoxy-16a.17;18.20-bis-époxy-5P-prégnane, le 3P-acétoxy-16a.17;1&»20-bis-époxy-5P-prégnane-18-ol , le 3P-acétoxy-16a.17-époxy-20-oxo-5P-prégnane-18-alî 15 le 16a-hydr oxy-3 P-acétoxy-20-oxo-5 (3-pr égnane-18-al, le 16a. 18-dihydroxy-3 P-ac étoxy-18.20-époxy-5 P-prégnane, la lactone en (18 ^ 20) de l'acide 20-hydroxy-3P- acétoxy-16-oxo-5P-prégnane-18-oïque, la lactone en (18 $ 20) de l'acide 15-hromo-20- 20 hydroxy-3 P-ac étoxy-16-oxo-5 P-prégnane-18-oïque, la lactone en (18 20) de l'acide 20-hydroxy-3P- A'j Zj. acétoxy-16-oxo-5P- /A -prégnène-18-oïque, la lactone en (18 20) de l'acide 16p.20-dihydroxy- A14 -prégnène-18-oïque, 25 le 3P«14p.16p.18.20-pentahydroxy-5P-prégnane, le 3P•16p.20-trihydroxy-14.18-isopropylidène-dioxy-5P-prégnane, le 20-hydroxy-14p.18-is opropylidène-dioxy-3 P.16P-diacétoxy-5P-prégnaner 30 le 14 p. 18.20-tr ihydr oxy-3 P • 16 (3-di ac é t oxy-5 P-pr é gnane, 10187 55 2130594 le 18-(méthylamino )-14P.16 P-dihydr oxy-3 (3-acét oxy-18.20-époxy-5P-prégnane, le 18-(méthylamino)-14p.16P.20 P-trihydroxy-3P-ac étoxy-5P-prégnane, la lactone en (18 ^ 20) de l'acide 16p.20-dihy- droxy-3 P-ac étoxy-14.15P-époxy-5 p.14P-prégnane-18-oïque, le 3a.11a-dia cétoxy-1ba.17-époxy-5P-prégnane-20-one, le 16a.18-dihydroxy-3a.11a-diac étoxy-18.20-époxy-5P-prégnane (20R), la lactone en (18 —^ 20) de l'acide 20-hydroxy-3a. 11a-diacétoxy-15-oxo-5P-prégnane-18-oïque, le 5a. 11 a. 18-triac étoxy-16a. 17 ; 18.20-t>is-époxy-5P-prégnane, le 3a.11a-diac étoxy-16a.17-époxy-20-oxo-5 P-prégnane-18-al, la lactone en (18 ^ 20) de l'acide 20-hydroxy-3a.11a- diac étoxy-16-OXO-5P- A''^-prégnène-18-oïque (20R) , la lactone en (18 —^ 20) de l'acide 16p.20-dihydroxy-3a. 11 a-diac étoxy-5P-" A^-prégnène-18-oïque (20R), la lactone en ( 18 —^ 20) de l'acide 16p.20-dihydroxy-3a.11a-diacét oxy-14.15 P-époxy-5 P • 14 P-pr é gnane -18 - o ï que (20R), le 3a.11a.14p.16p.16.20-hexahydroxy-5P-prégnane, le 3a.11a.16p.20-tétrahydroxy-14p.16-isopropylidène-di oxy-5P-pr é gnane, le 20-hydroxy-14p.16-isopropylidène-dioxy-3a.11a.163-tr i ac é t oxy- 5 P—pr é gnane, le 3a.11a.1-4.1bp.13.20P-hexahydroxy-5P«14P-prégnane, le 3oc.11a.1tt-.16p.20p-pentahydroxy-18-triphényl-mé thyloxy-5 p.14 P-pr égnane, le 14 p-hydr oxy-1 o-triphényl-mé thyloxy-3a. 11 a. 16 p. 2013— t é tr a-ac é toxy-5P-pr égnane, le 14.18-dihydroxy-3a .11a,16p. 20 P-t étra-ac étoxy-543« 14P-prégnane, 72 10187 56 2130594 le 14-hydroxy-3a.11a.16p.20p-tétra-acétoxy-5P»14P-prégnane-18-al, le 18-(méthylamino)-14-hydroxy-3a.11a.16p.20-tétra-acétoxy-5P»14P-prégnane, 5 le l4p.18. 2D-t;rihydroxy-3a.11a.16p-triacétoxy-5P- prégnane, le 14p^o-dihydroxy-3a.11a.16p-triacétoxy-18.20-époxy-5 (3-pr égnane, le 13-(méthylamino)-14p.16p-dihydroxy-3a.11a-diacétoxy-18.20-époxy-5 P-prégnane, le 3P.14p.16p.20|3-tétrahydroxy-18-(tris-p-méthoxy-phényl-méthyloxy)-5P.14P-prégnane, le 14p-hydroxy-18-(tris-p-méthoxy-phénylméthyloxy)-3 p. 16 p. 20 p-triacét oxy-5 P« 14 p-pr égnane, 15 le 14.18-dihydroxy-3P«16p.20p-triacétoxy-5P«14p-prégnane, le 14-hydroxy-3P.16p.20p-triacétoxy-5P»14p-prégnane-18-al, le 18-(mé thylamino)-14-hydr oxy-3 P.16 p.20 p-tri ac ét oxy-5p. 14P-pré*piane.