Brevet FR2115006A1 — publié le 19720707

L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de la furo (3,2-c) pyridine. Ces nouveaux dérivés conformes à l'invention sont caractérisés par le fait qu'ils répondent à la fornitile dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupement NO2. L'invention a également pour objet de nouveaux médicaments Ca- ractérisés par le fait qu'au moins l'un des dérivés de formule (I) fait partie de leur substance active. En effet, les dérivés conformes à l'invention présentent notamment des propriétés antibactériennes. L'invention vise enfin un procédé de préparation des nouveaux dérivés, lequel procédé est caractérisé par le fait qu'il comprend successivement la nitrométhylation du tormyl-2 carbéthuxy-3 furanne, de qui conduit au nitro-2 (carbéthoxy-3' furyl-2')-1 éthanol, l'hydrogénation de ce dernier pour donner l'acétate de l'amino-2 (carbéthoxy-3' furyl-2') -1 éthanol qui est cyclisé par chauffage à ébullition en présence d'une base organique forte en tétrahydro-4,5,6,7 oxo-4 hydroxy-7 furo (3,2-c) pyridine, cette dernière étant soumise à un traitement de déshydratation pour donner l'oxo-4 dihydro-4,5 furo (3,2-c) pyridine qui est soumise à une nitration. L'invention consiste, mises à part les susdites dispositions, en certaines autres dispositions qui s'utilisent de préférence en même temps et dont il sera plus explicitement question ci-aprbs. Et elle pourra de toute façon être bien comprise à l'aide du complément de description qui suit. les nouveaux dérivés conformes à l'invention se distinguent par d'intéressantes propriétés thérapeutiques, notamment antibactériennes. Ci-après, on donne les résultats des expériences pharmacologiques qui ont été réalisées à l'aide de la dinitro-2,7 oxo-4 dihydro-4,5 furo (3,2-c) pyridine désignée ci-après par A et qui mettent en évidence l'activité de ces dérivés. L'action de A sur diverses souches d'agents pathogènes a été étudiée en déterminant dane chaque cas la concentration minimale inhibitrice et en la comparant avec celles d'un certain nombre d'agents antibactériens connus, à savoir - furadoïne = N- (nitro-5 furfurylidène-2) amino-l hydantoîne - nibiol= nitro-5 hydroxy-8 quinoléine - negram = acide 1=éthyl-7-méthyl-1,8-naphthyriéine-4-one-3 carboxylique - nitro-2 dihydro-4,5 oxo-4 méthyl-5 furo (2,3-d) pyridazine - nitro-2 dihydro-4,5 oxo-4 hydroxyméthyl-5 furo (2,3-d) pyri dazine les deux dérivés de la pyridazine étant désignés respectivement ciaprès par SM 361 et RM 12. Les résultats des différents essais effectués sont rassemblés dans le tableau ci-après. Produits Bouches Rurmdoïne Mibiol Megram BN 12 A BM 361 Staphylococcus- 5-10 g 10-10 g 100-100 g 5-5 g 10-50 g 10-20 g Aureus (Var Oxford) 1-2 g 5-10 g 5-7 g 5-5 g 0,2-0,5 g 1-2 g Escherichia Coli Les concentration minimales inhibitrices sont exprimées en pg/ l de milieu de culture. Ces cultures sont réalisées en bouillon nutritif pour la souche Staphylococcus Aureus et en sau peptonée pour Esoherichia Coli. Les résultats obtenue montrent la supériorité de s par rapport aux produits de référence et font ressortir une nette activité vis- à-vis du Colibacille. Les médicaments confortes à l'invention, dont la substance active comprend les susdits dérivés, peuvent être administrés par voie orale à des doses posologiques quotidiennes en substance active de 0,2 à 2 g. On peut avoir recours aux formes pharmaceutiques habituelles telles que comprimés, gélules, dragées, sirops, la dose posologique unitaire étant de l'ordre de 50-500 ng, Les nouveaux dérivés conformes à l'invention peuvent être obtenus avantageusement par nitrométhylation du formyl-2 cartéthoxy-3 furanne, ce qui conduit au nitro-2 (carbéthoxy-3' furyl-2')-1 éthanol, hydrogénation de ce dernier pour donner l'acétate de l'asino-2 (carbétho- xy-3' furyl-2')-1 éthanol qui est cyclisé par chauffage à ébullition en présence d'une base organique forte en tétrahydro-4,5,6,7 oxo-4 hydroxy-7 furo (3,2-c) pyridine, cette dernière étant soumise à un traitement de déshydratation pour donner l'oxo-4 dihydro-4,5 furo (3,2-c) pyridine qui est soumise à une nitration. Ce procédé peut être illustré par les schémas réactionnels suivants Suivant que l'on désire obtenir dans le mélange de nitration surtout du dérivé de formule VII ou surtout du dérivé de formule VIII, Dr. acit sur la quantité d'agent de nitration utilisée et la température de réaction. Pour préparer surtout du dérivé dinitré on met en oeuvre 2 molécules d'agent nitrant pour 1 molécule de composé VI et on opère à une température de l'ordre de 60-90 C. Pour isoler le dérivé dinitré form, on verse avantageusement le mélange de nitration sur de la glace, puis on essore le précipité formé et on le recristallise. On récupère ensuite une certaine quantité de dérivé VIII, par exemple par concentration des eaux-mères de recristallisation du composé VII. Pour préparer une quantité prédominante de dérivé mononitré, on met en oeuvre à la température ambiante une molécule d'agent de nitration et une molécule du composé VI. Pour éliminer du mélange réactionnel le dérivé VII formé, on verse ce mélange sur de la glace, et on traite le précipité obtenu comme indiqué ci-dessus. Au contraire, pour récupérer le dérivé mononitré, on neutralise les eaux-mères acides et on recristallise le précipité obtenu. Pour illustrer le susdit procédé de préparation, on donne ci-après quelques exemples numériques Exemple 1 Préparation de la dinitro-2,7 oxo-4 dihydro-4,5 furo (3,2-c) pyridine de formule VII. a) Préparation du nitro-2 (carbéthoxy-3' furyl-2')-1 éthanol 134,4 g de formyl-2 carbéthoxy-3 furanne sont dissous, en agitant, dans 520 mi d'éthanol absolu, en opérant à l'abri de l'humidité. Après avoir refroidi le mélange à OOC, on ajoute 48,8 g de nitrométhane fraîchement rectifié. Une solution de 320 ml d'éthanol absolu et de 18,4 g de sodium est alors ajoutée goutte à goutte, en maintenant la température entre 0 et 50C. Après la fin de l'addition, le mélange est laissé 15 minutes sous agitation, puis est neutralisé avec 48 g d'acide acétique dissous dans trois fois son volume d'éthanol absolu. Le mélange réactionnel est versé dans 4 litres d'eau, puis extrait à trois reprises avec 1 litre de chloroforme à chaque fois. Les fractions organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de sodium, puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu huileux (187 g) ainsi obtenu est le nitro-2 (carbéthoxy-3' furyl-2')-1 éthanol. b) Préparation de l'acétate de l'amino-2 (carbéthoxy-3' furyl-2') -1 éthanol Le résidu huileux obtenu précédemment est dissous dans 300 ml d'acide acétique et introduit dans un autoclave de un litre. 40 g de nickel Raney commercial sont alors ajoutés au mélange. L'hydrogénation est réalisée à température ambiante en rechargeant l'autoclave à une pression de 30 bars d'hydrogène jusqu'à cessation de l'absorption de ce dernier. Après élimination du catalyseur et évaporation du solvant, on obtient l'acétate sous forme d'un résidu visqueux. Un échantillon de ce résidu, recristallisé dans de l'éther éthylique, se présente sous forme de paillettes incolores de PF 91 -95'C. Pour caractériser ce produit, on donne ci-après : - l'analyse élémentaire (C11H7N06 = 259) calculé % : C 50,94' H' 6,56 N 5,40 trouvé : 50,71 6,69 5,30 - les bandes caractéristiques d'absorption dans l'infrarouge dé- terminées après fusion et recristallisation entre deuc 0ameI de V as et s MH3 : : bande large et forte entre 3400 et 2400 cm"1 as NH3 : 1575 cm-1 (F) as NH3 : 1525 cm-1 (F) ssOH confondu avec Sas et a de C-C de l'alcool : 1057 cmi (F) VO=O : 1730 cm"1 (F) C-Cas de C00- : 1555 cm-1 (F) C-Os de C00- : 1420 cm-1 (F) c) Préparation de la tétrahydro-4,5,6,7 oxo-4 hydroxy-7 furo (3,2-c) pyridine L'acétate brut obtenu précédemment est dissous dans un litre d'éthanol, puis chauffé au reflux pendant 20. heures, en présence de 500 g de triéthylamine. Après refroidissement et essorage du produit cristallisé, les eaux-mères sont concentrées pour fournir une nouvelle quantité d'un solide incolore. On obtient alors au total 98 g de tétrahydro-4,5,6,7 oxo-4 hydroxy-7 furo (3 , 2-c) pyridine (rendement par rapport au formyl-2 carbéthoxy-3 furanne de départ = 80 %). Ce produit recristallisé dans l'éthanol se présente sous forme de microcristaux incolores de P.F: 193-194 C. Pour caractériser ce produit, on donne ci-après : - l'analyse élémentaire (C7H7NO3 = 153) calculé %: C 54,90 H4,57 N 9,15 trouvé : 54,98 4,71 8,90 - les fréquences d'absorption caractéristiques dans l'infrarouge (pastilfes KBr = 1 mg de substance pour 600 mg de KBr) CH : 3380 cm-1 (F) ; C-o : 1148 cm-1 (F) C=O : 1690 cm-1 (TF) : NH confondu avec OH. d) Préparation de l'oxo-4 dihydro-4,5 furo (3,2-o) pyridine 45,7 g de tétrahydro-4,5,6,7 oxo-4 hydroxy-7 furo (3,2-c) py ridine sont dissous à température ambiante dans 450 ml d'acide sul- purique d 98 %. Le mélange réactionnel est laissé 3 heures sous agitation, puis est versé dans 1,5 kg de glace pilée. Le solide qui cristallise progressivement est essoré. On obtient alors 39,7 g (rendement 97 d'oxo-4 dihydro-4,5 furo (3,2-c) pyridine0 Un échantillon sublimé sons une pression de 20 mm se présente sous forme de microcristaux incolores de P.F : 199-200 C. On donne les caractéristiques suivantes de ce composé s - l'analyse élémentaire (CYH5NO2 = 135) calculé P : C 62,20 H3,71 N 10,37 trouvé : 62,40 3,73 10,53 - les déplacements chimiques et les constantes de couplage des protons du spectre de résonance magnétique nucléaire : le spectre a été enregistré en mettant le produit en solution dans le DMSO-d6 (diméthylsulfoxyde hexadeutéré); les déplacements chimiques des protons sont donnés en ppm, par rapport au signal de référence du TMS (létraméthylailane) ; les constantes de couplage des protons sont exprimées en hertz; la structure des signaux obtenus est indiquée par les syaboles suivants :S (simgulet) ; D (doublet) ; Q (quadruglst) ; n (signal étalé) ; les chiffres placés en indice correspondent à la position des protons sur le eycle de la furopyridone : H2 = 7,86 (D) ; J 2,3 = 2 Hz H3 = 6,70 (Q) J 2,7 = - 0,9 Mz ; H5 = 11,38 (M) % R6 = 7,31 (D); J 6,7 = 7,5 Hz H7 = 6,58 (Q) e) Préparation de la dinitro-2,7 oxo-4 dihydro-4,5 fure (3,2-o) pyridine 4 g de mitrate de potassium (0,04 mole) finement pulvérisé sont dissous dans 20 mi d'acide sulfurique à 98 %. En maintenant te jé- lange sous agitation, on ajoute en plusieurs fois 2,7 g (0,02 nole) d'oxo-4 dihyiro-4,5 furo (3,2-0) pyridine.Le mélange réactionnel est abandonné 10 minutes à la température ambiante, puis chanffé pendant 3 heures au bain-marie b 900C et refroidi ensuite i 0-5 C. On le verse alors dans 300 g de glace pilée et l'on obtient un précipité qui est essoré et recristallisé dans de l'éthanol, puis dans de l'acide acétique, donnant 1,3 g (rendement 29,') de dinitro-2,7 oxo-4 dihydro-4,5 furo (3,2-o) pyridine0 Ce dérivé se présente sous forme de paillettes jaunes de P.F: 319-320 C. Les caractéristiques du composé sont les suivantes s - l'amalyse élémentaire (C.H.N.O. = 225) calculé % t C 37,27 H 1,33; N 18,69 trouvé : 37,53 1,40 18,55 - les fréquences caractéristiques s d'absorption dans l'infrarouge (pastilles KBr) C=O : 1715 cm-1 (TF) Pan C-NO2 = 1590 et 1560 ci 1 (F) Ws C-NO2 : 1365 et 1340 cm-1 (TF) - les déplacements chimiques des protons du spectre de RMN (déterminé dans le DMSO-d6 par rapport au TMS) 5 H3 = 8,33 (S) S H5 = 13,05 (M) H6 = 8,96 (S) Exemple 2 Préparation de la nitro-2 oxo-4 dihydro-4,5 furo (3,2-c) pyridine de formule VIII Par concentration des eaux-mères de recristallisation dans l'éthanol et l'acide acétique de la dinitro-2,7 oxo-4 dihydro4,5 furo (3,2-c) pyridine, on obtient 0,2 g d'un solide jaune qui, après recristallisation dans l'éthanol, se présente sous forme d'aiguilles jaunes de P.F. : 285-290-C. Le spectre de RMN et l'analyse centésimale de ce composé montrent que la nitro-2 oxo-4 dihydro-4,5 furo (3,2-c) pyridine ainsi obtenue renferme environ 10 à 1 5% de la dinitro-2, 7 oxo-4 dihydro-4,5 furo (3,2-c) pyridine. Le spectre de RMN (enregistré dans le DMSO-d6 par rapport au TMS) permet de distinguer très nettement les différents signaux correspondant aux deux composés mononitré et dinitré (VIII et VII). L'intégration montre par ailleurs que la proportion du mélange des composés VIII/VII est de 85/15. La position des signaux des protons pour le dérivé mononitré et les valeurs des constantes de couplage sont données ci-après % H3 = 8,15 (D) ; J 3,7. = - 0,9 Hz % H5 = 11,98 (M) Ei H6 = 7,75 (D) ; J 6,7 = 7,5 Hz i H7 = 6,83 (D) Exemple 3 La nitration de l'oxo-4 dihydro-4,5 furo (3,2-c) pyridine peut également être effectuée à température ambiante pendant 2 heures en mettant en oeuvre des quantités stoechiométriques des réactifs. En partant de 2 g de nitrate de potassium, 10 ml d'acide sulfurique et 2,7 g d'oxo-4 dihydro-4,5 furo (3,2-c) pyridine, on peut isoler 0,2 g (rendement 4%) de dinitro-2,7 oxo-4 dihydro4,5 furo (3,2-c) pyridine pur et, après neutralisation, des eauxmères acides par du carbonate de potassium, on obtient 0,75 g (rendement 21%) d'un mélange de dérivé mononitré-dinitré dans une proportion de 9o-85/1o-15. Exemple 4 En effectuant la nitration de l'oxo-4 dihydro-4,5 furo (3,2-c) pyridine au moyen d'acide nitrique pur d = 1,5 à une tem- pérature inférieure à 0 C, on obtient un mélange de composé VIII et VII en proportion semblable à celle sus indiquée. Exemple S La dinitro-2,7 oxo-4 dihydro-4,5 furo (3,2-c) pyridine peut également être obtenue en dissolvant 21 ,6 g de dihydro-4,5 oxo-4 furo (3,2-c) pyridine (0,16 mole) dans 80 ml de H2S04 à 98X. En maintenant une bonne agitation, on ajoute goutte à goutte, à une température de 90-C, une solution de 32 g de KN03 (0,32 mole) dans 80 ml de H2S04 à 98%. L'addition terminée, le mélange réactionnel est maintenu à 900C pendant 45 minutes. On refroidit alors le mélange, puis on le verse sur de la glace. Il se forme un solide qui est essoré et traité par 200 ml d'un mélange de diméthylsulfoxyde et d'éthanol 50/50. Le précipité est essoré et lavé abondamment par de l'alcool froid. On obtient 12 g de dinitro-2,7 oxo-4 dihydro-4,5 furo (3,2-c) pyridine (rendement 33s). Ce produit se présente sous forme de microcristaux jaune paille de P.F. : 318-31 9-C. L'analyse élémentaire obtenue pour C7H3N306 = 225 calculé % : C 37,27 H 1,33 N 18,69 trouvé : 37,53 1,40 1o,55 Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux des modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses différentes parties, ayant été plus spécialement envisagés ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de la furo (3,2-c) pyridine caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupement N02 . 2. Nouveau dérivé de la furo (3,2-c) pyridine caractérisé par le fait qu'il s'agit de la dinitro-2,7 oxo-4 dihydro-4,5 furo (3,2-c) pyridine. 3. Nouveau dérivé de la furo (3,2-c) pyridine caractérisé par le fait qu'il s'agit de la nitro-2 oxo-4 dihydro-4,5 pyridine. 4. Nouveau médicament caractérisé par le fait que la substance active entrant dans sa composition comprend au moins l'un des dérivés selon les revendications 2 ou 3. 5. Nouveau médicament antibactérien caractérisé par le fait que la substance active entrant dans sa composition comprend par dose posologique unitaire de 50 à 500 mg de dinitro-2,7 oxo-4 dihydro4,5 furo (3,2-c) pyridine, de nitro-2 oxo-4 dihydro-4,5 furo (3,2-c) pyridine ou de leur mélange. 6. Procédé de préparation des dérivés de la furo (3,2-c) pyridine selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il comprend successivement la nitrométhylation du formyl-2 carbéthoxy-3 furanne, ce qui conduit au nitro-2 (carbéthoxy-3' furyl-2')-l éthanol, l'hydrogénation de ce dernier pour donner l'acétate de l'amino-2 (carbéthoxy-3' furyl-2')-1 éthanol qui est cyclisé par chauffage à ébullition en présence d'une base organique forte en tétrahydro-4,5,6,7 oxo-4 hydroxy-7 furo (3,2-c) pyridine, cette dernière étant soumise à un traitement de déshydratation pour donner l'oxo-4 dihydro-4,5 furo (3,2-c) pyridine qui est soumise à une nitration. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que la nitration est effectuée à une température de 60-900C et que la quantité d'agent nitrant mise en oeuvre est double, du point de vue stoechiométrique, de celle de l'oxo-4 dihydro-4,5 furo (3,2-c) pyridine, le dérivé dinitré étant précipité par mise en contact avec de la glace, le dérivé mononitré étant récupéré par concentration des eaux-mères de recristallisation du dérivé dinitré. 8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que la nitration est effectuée à la température ambiante et qu'on met en oeuvre des quantités stoechiométriques d'agent nitrant et d'oxo-4 dihydro-4,5 furo (3,2-c) pyridine, la nitro-2 oxo-4 dihydro-4,5 furo (3,2-c) pyridine étant récupérée par neutralisation des eaux-mères acides après mise en contact du mélange de nitration avec de la glace.