Brevet FR2137992A1 — publié le 19721229

i 2137992 La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les dérivés 5 de l'ergolëne répondant à la formule I dans laquelle et représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou forment ensemble une chaîne alkylêne contenant au plus 5 atomes de carbone, et les sels que ces composés forment avec des acides 20 minéraux ou organiques. au procédé de l'invention, on fait réagir dans un solvant apro-tique, après réarrangement en l'isocyanate correspondant, le 6-méthyl-9-ergolène-8p-acétylazide répondant à la formule II 10 15 (I) Pour préparer les composés de formule I conformément 25 0 ch2-c-n^ 30 Cil) 35 avec une aminé de formule III 72 17566 2 2137992 A (III) H - 2 5 dans laquelle et R^ ont les significations déjà données. Comme solvant aprotique, on utilise par exemple le benzène, le chloroforme ou le toluène. On effectue la réaction à une température comprise entre 50 et 80°, avantageusement dans 10 le chloroforme et à la température d'ébullition du mélange réac-tionnel. Pour une mole du composé de formule II, on met en jeu 1 à 3 moles du composé de formule III. Selon un mode d'exécution préféré du procédé de l'invention, on dissout le composé de formule II dans du chloroforme, 15 on chauffe la solution au reflux pendant 15 minutes, on ajoute le composé de formule III et on continue de chauffer au reflux pendant encore 30 minutes. On isole ensuite le composé de formule I ainsi obtenu selon les méthodes habituelles, éventuellement sous forme d'un sel d'addition d'acides. 20 départ, réactif 25 30 avec un mélange l'acide 35 formule que le chlorure de thionyle, le phôsgëne, 1'oxychlorure de Le composé de formule II, utilisé comme produit de peut être préparé par réaction d'un dérivé fonctionnel du composé de formule IV azoture alcalin, dans un solvant organique inerte ou un de solvants organiques inertes. On utilise de préiférence, comme dérivé réactif de de formule IV, le produit de la réaction du composé de IV avec un agent de chloruration ou de bromuration, tel 72 17566 3 2137992 phosphore, l'oxybromure de phosphore ou le chlorure d'oxalyle, et avec un N,N-dialkyl(inférieur)amide d'un acide monocarboxy-lique aliphatique contenant de 1 à 3 atomes de carbone, tel que le diméthylformamide ou le diméthylacétamide. 5 On peut également utiliser d'autres dérivés réactifs de l'acide de formule IV, par exemple le chlorhydrate du chlorure de l'acide de formule IV, le produit d'addition de l'acide de formule IV avec le carbodiimide, ou des anhydrides mixtes de l'acide de formule XV formés avec l'acide sulfurique ou l'acide 10 trifluoracétique. On effectue la réaction du dérivé fonctionnel réactif de l'acide de formule IV avec l'azoture alcalin à une température située entre -25 et +10°. Comme solvant organique inerte, on peut par exemple utiliser le chloroforme, le chlorure de méthy-15 lène, L'acétonitrile, le diméthylformamide ou des mélanges de ces solvants. On effectue de préférence la réaction en ajoutant à une température de -15° l'acide de formule IV, en suspension dans un mélange d'acétonitrile et de chlorure de méthylène, au 20 produit de la réaction du diméthylformamide et du chlorure d'oxalyle, dans.un solvant organique inerte, de préférence 1'acétonitrile. L'ordre dans lequel on ajoute les réactifs n'est cependant pas déterminant. On agite le mélange obtenu pendant une heure à 0°, puis on ajoute une solutibn aqueuse d'azoture de 25 sodium. On refroidit ensuite à -5° et on agite énergiquement pendant 5 minutes. On verse lë mélange réactionnel dans du chlorure de méthylène, on l'agite à fond avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. On traite ensuite la phase organique selon les mëtho-30 des habituelles. On peut utiliser directement l'azide de formule II ainsi obtenu, sans le purifier, pour la réaction avec 1'aminé de formule III. Selon un autre procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I on fait.réagir le 6-méthyl-8p-35 aminométhyl-ergolène répondant à la formule V 72 17566 4 2137992 ch2-nh2 (V) 5 10 avec un dérivé réactif de 1'acide carbonique contenant un groupement azoté correspondant. dans laquelle R^ et R£ ont les significations déjà données. On fait réagir celui-ci en présence d'une base organique tertiaire, 20 avec le composé de formule V. Selon un mode d'exécution préféré de ce procédé, on dissout le composé de formule V dans de la pyridine et on ajoute, à une température comprise entre -20 et -10°, une solution d'un composé de formule Via dans de la pyridine. On agite le mélange 25 réactionnel pendant quelques instants à -10° et pendant 10 minutes à 1 heure à une température comprise entre 20 et 30°, puis on le ■ secoue avec un mélange ..de chlorure de méthylène, d'alcool inférieur et de carbonate de sodium. On extrait le mélange avec un mélange de chlorure de méthylène et d'alcool inférieur et on 30 purifie le produit brut par chromatographie et cristallisation, ce qui donne le composé de formule I, éventuellement sous forme d'un de ses sels. Comme dérivé réactif de l'acide carbonique, on utilise de préférence un composé de formule Via , . . 15 (Via) Lorsqu'on désire préparer des composés de formule la 35 (formule la voir page suivante) 72 17566 2137992 ? ^ r« \î * ch -nh-c-n; 3 (la) 10 dans laquelle signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, on peut utiliser, comme dérivé réactif de l'acide carbonique, un composé de formule VIb R3-N=C=0 (VIb) 15 dans laquelle R^ a signification déjà donnée. On effectue de préférence la réaction en ajoutant,à la température ambiante, le composé de formule VIb au composé de formule V dans un solvant organique approprié tel que le méthanol ou le dioxanne; on utilise environ 2 moles du composé 20 de formule VIb pour 1 mole du composé de formule V. On fait ensuite bouillir le mélange réactionnel au reflux pendant lO minutes à 4 heures et on en poursuit le traitement selon les méthodes habituelles. Après chromatographie et/ou cristallisation du produit brut, on obtient le composé de formule la à l'état pur, 25 éventuellement sous forme d'un de ses sels. Lorsqu'on désire préparer le composé de formule la dans lequel R^ représente l'hydrogène, on peut préparer l'acide isocyanique in situ en ajoutant de l'acide chlorhydrique à une solution aqueuse de cyanate de potassium. 30 Le produit de départ de formule V est un composé nou veau. Il fait également partie de la présente invention, de même que son procédé de préparation. Pour préparer le composé de formule V, on met le lysergol, qui répond à la formule VII 35 (formule VII voir page suivante) 72 17566 6 2137992 chg-oh 5 (VII) 10 en suspension dans un solvant organique inerte, de préférence 1'acétonitrile, en présence d'un agent accepteur d'acides tel que la pyridine, et on ajoute une solution de chlorure de méthane-suif ony le dans un solvant organique inerte, de préférence 1'acétonitrile. La température ne doit pas dépasser 30°. On laisse 15 réagir le mélange réactionnel à 25° pendant 2 heures, on le refroidit ensuite à -20°, on ajoute du méthanol, puis on verse le mélange dans de l'eau et on alcalinise la solution par de l'ammoniaque 2N. Après avoir traité la phase organique de la manière usuelle, on obtient le composé de formule VIII 20 cho-0-s0o CH ï 2 2 2 (VIII) 25 30 sous forme cristalline. On transforme ensuite le composé de formule VIII en composé de formule IX 35 (formule IX voir page suivante) 72 17566 7 2137992 10 par réaction avec un azoture alcalin. On effectue la réaction dans un solvant approprié tel qu'un mélange de diméthylformamide ou d'hexaméthylphosphotriamide avec de l'eau, à une température comprise entre 70 et 100°, de préférence à 80°. On réduit ensuite le composé de formule IX ainsi obte-15 nu dans- un solvant approprié, ce qui donne le composé de formule V. On peut par exemple effectuer la réduction avec l'hydrure d'aluminium et de lithium ou le stannite de sodium, à une température comprise entre -10 et 40". Comme solvant on. peut utiliser, selon le cas, l'ëther diéthylique,- le tétrahydrofuranne, l'étha-20 nol, le dioxanne, le diméthylformamide ou des mélanges de ces solvants. Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues ou décrites ci-dessus, à partir de produits 25 connus. Les composés de formule I, préparés selon le procédé de l'invention, se présentent sous forme cristalline à la température ambiante; par réaction avec des acides minéraux ou organiques, ils forment des sels stables, cristallisés à la tempéra-30 ture ambiante.' A partir de ces sels, on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles. Les exemples suivants illustrent l'invention, sans aucunement en limiter la portée; les températures y sont indiquées en degrés centigrades. 35 Exemple 1 6-méthyl-8p-(3,3-diméthyluréidométhyl)ergolène 72 17566 2137992 On dissout 10,91 g (35,6 millimoles) de 6-méthyl-9- ergolène-8£-acétylazide dans 200 ml de chloroforme anhydre et on fait bouillir la solution au reflux pendant 15 minutes. On ajoute ensuite une solution de 3,5 g (77,8 millimoles) de dimé- 5 thylamine dans 90 ml de chloroforme et on fait encore bouillir au reflux pendant 35 minutes. Après avoir éliminé le solvant à 11évaporateur rotatif, on dissout la mousse brune obtenue dans 400 ml d'acétone et on la décolore par du charbon actif. Après concentration à un faible volume, on obtient un produit cristal- 10 lin qui, après recristallisation dans de l'acétone, fond à 191- 20 192° (avec décomposition, sous vide poussé); = +67,3° (c = 0,508 dans le méthanol). On peut préparer le 6-méthyl-9-ergolëne-8j3-acëtylazide, utilisé comme produit de départ, en procédant comme suit: 15 A un mélange de 160 ml de diméthylformamide et de 80 ml d1acétonitrile on ajoute goutte à goutte, à -15°, 13,6 ml (0,159 mole) de chlorure d'oxalyle. dissous dans 20 ml d'acétonitrile. On agite à -15° pendant 10 minutes le complexe ainsi obtenu, puis on ajoute 40 g (0,142 mole) d'acide 6-méthyl-9-20 ergolène-8p-acétique préalablement mis en suspension dans 250 ml de chlorure de méthylène et 40 ml d'acétonitrile. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant une heure à 0°, on ajoute une solution de 35,2 g (0,54 mole) d'azoture de sodium dans 144 ml d'eau. On agite énergiquement pendant 5 minutes à -5°, 25 puis on verse, le tout sur 2 litres, de chlorure de méthylène. On ajoute à la solution ainsi obtenue 800 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on agite bien. Après extraction par du chlorure de méthylène, on élimine ce dernier à 30° sous le vide de la trompe et on sèche le résidu sous vide poussé. On ob-30 tient ainsi le 6-méthyl-9-ergolène-8p-acétylazide sous forme d'une mousse claire. Exemple 2 6-méthyl-8|3- (3-n-butyi-uréidométhyl) ergolène On fait bouillir pendant 15 minutes 9,1 g (29,6 milli-35 moles) de 6-méthyl-9-ergolène-8{3-acétylazide dans 300 ml de chloroforme, on ajoute 2,95 ml (30 millimoles) de n-butylamine 72 17566 2137992 et on chauffe au reflux pendant 30 minutes. On verse ensuite le mélange dans de l'eau et on extrait à 3 reprises avec du chlorure de méthylène. On lave à 2 reprises avec de l'eau les phases organiques réunies et on les sèche sur sulfate de sodium. Après 5 élimination du solvant sous le vide de la trompe, on obtient la base brute du composé du titre. Après cristallisation dans de l'acétone, le 6-méthyl-80-(n-butyl-uréidométhyl)ergolène fond à 173°. Le chlorhydrate fond à 274° (avec décomposition) après 20 10 recristallisation dans de l'éthanol; tcc]^ = +104° (c = 1,0 dans le méthanol). Exemple 3 6-TOéthyl-8|3- (3-méthyl-3-éthyl-uréidométhyl) ergolène On dissout 18,7 g (60,9 millimoles) de 6-méthyl-9-ergo-15 lène-8p-acétylazide dans 200 ml de chloroforme et on fait bouillir la solution pendant 15 minutes. Après addition de 7,1 g (120 millimoles) de méthyléthylamine, on chauffe encore au reflux pendant 35 minutes. On élimine ensuite les constituants volatils sous le vide de la trompe et on fait cristalliser le résidu 20 dans de 1'isopropanol. On obtient ainsi le composé du titre qui 20 fond à 98-99° (avec décomposition); talD = +57,9° (c = 1,061 dans le méthanol). Exemple 4 6-méthyl-8p- (3,3-~diéthyl-uréidométhy£) ergolène 25 On procède comme décrit à l'exemple 3, en faisant réagir une solution de 15 g (48,9 millimoles) de 6-méthyl-9- ergolène-8(3-acétylazide dans 200 ml de chloroforme avec 10,1 ml (97,8 millimoles) de diéthylamine. Après cristallisation dans 1'isopropanol, le composé du titre fond à 104-105° (avec décom-pn 30 position); [a]D = +59,4° (c = 1,049 dans le méthanol). Exemple 5 6-méthyl-8p-[(1-pyrrolidinyl)-carbonylamino-méthyl]ergolène On procède comme décrit à l'exemple 3, en faisant réagir une solution de 10,8 g (35,2 millimoles) de 6-méthyl-9-35 ergolène-8p-acétylazide dans 150 ml de chloroforme avec 5,96 ml (70,4 millimoles) de pyrrolidine. Après cristallisation dans 72 17566 10 2137992 1'isopropanol, le composé du titre fond à 241-242° (avec décom- 20 position); C«3D = +59,5° (c = 1,154 dans le méthanol). Exemple 6 6-méthyl-8S-(3,3-diméthyluréidométhyl)ergolène 5 On dissout 30,8 g (121,8 millimoles) de 6-mëthyl-8j3- aminométhyl-ergolène dans 500 ml de pyridine et on ajoute à -10° une solution de 13,4 ml (146,1 millimoles) de chlorure de dimé-thylcarbamoyle dans 90 ml de pyridine. On agite ensuite â -10° pendant 5 minutes, puis à 20° pendant 10 minutes. On ajoute au 10 mélange réactionnel 750 ml d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol dans le rapport 4:1 et 250 ml d'une solution 2N de carbonate de sodium, puis on agite énergiquement. Après extraction par un mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol dans le rapport 4:1, on obtient un produit brut que l'on purifie par 15 chromatographie sur 50 fois sa quantité de gel de silice. Après cristallisation dans de l'acétone, le composé du titre ainsi 12C lD 20 obtenu fond à 190-191° (avec décomposition); [oc]., = +67,3° (c = 0,508 dans le méthanol). On peut préparer le 6-méthyl-8jl-amino-20 mëthyl-ergolène, utilisé comme produit de départ, en procédant comme suit: a) 6-méthYl-§§2SëthanesulfonYlox^méthYl-ergolène On met 25 g (98,5 millimoles) de lysergol en suspension dans 150 ml de pyridine et 250 ml d'acétonitrile, puis on ajoute 25 une solution de 22,6 ml (290 millimoles) de chlorure de méthanesulfonyle dans 50 ml d'acétonitrile. La température ne doit pas dépasser 30° pendant cette addition. Après avoir agité pendant 2 heures à 25°, on refroidit le mélange à -20°, on ajoute 200 ml de méthanol et on le verse dans de l'eau. On 30 alcalinise le mélange réactionnel par une solution 2N d1 am moniac et on extrait à 4 reprises avec 1 litre d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol dans le rapport 3:1. On lave à deux reprises avec de l'eau les phases organiques réunies, on les sèche sur sulfate, de sodium et on les évapore 35 à siccitë sous le vide de la trompe. Après décoloration par du charbon actif et cristallisation dans.un mélange de chloru- 72 17566 11 2137992 re de méthylène et d'éthanol dans le rapport 2:1, on obtient un produit cristallin se décomposant de façon non caractéris- 20 tique entre 160 et 175°; [a]D = +83,6° (c = 0,5 dans un mélange à parts égales de méthanol et de chlorure de méthy-20 5 lène); [«]D = +60,1° (c = 1 dans du diméthylformamide). b) 6-méthYl-8j3-azidomëthYl-er2olène On dissout à 80° 30 g (90 millimoles) de 6-méthyl-8p-méthane-sulfonyloxyméthyl-ergolène dans 300 ml d'hexaméthylphosphotri arnide et' on ajoute une solution de 29,4 g (450 millimoles) d'azoture de sodium dans 100 ml d'eau. Après avoir agité pendant 3 heures à 80°, on refroidit lé mélange à 25° et on le verse dans 4 litres d'eau, sous forte agitation. On filtre le précipité qui s'est formé et on reprend le résidu de filtra-tion par 1,5 litre de chlorure de méthylène. On sépare l'eau dans- une ampoule a décanter et on sèche la solution de chlorure de méthylène sur sulfate de sodium. On décolore la solution par du charbon actif, puis on la filtre. Après concentration à un faible volume, à 30° et sous pression réduite l'azide cristallise sous forme d'une masse d'aspect cotonneux 20 Il fond à 191-193° (avec décomposition); [ot]^ = +86,5° (c = 0,5 dans le diméthylformamide). c) 6-méthYl-8g-aminométhYl-§r2olène On dissout 19 >8 g (71 millimoles) de 6-méthyl-8p-azidométhyl-ergolène dans 340 ml de diméthylformamide et on ajoute par 25 portions, entre 0 et 5°, une suspension de 160 g (710 milli moles) de chlorure de zinc' dans 1065 ml d'hydroxyde de sodium 2N. Après avoir agité à 25° pendant 2 heures, on filtre et on extrait le filtrat et le gâteau de filtration jusqu'à épuisement avec un mélange de chlorure de méthylène et de 30 méthanol dans le rapport 9:1. On lave à deux reprises avec de l'eau les phases organiques réunies, on les sèche sur sulfate de sodium et on les décolore avec du charbon actif. Après évaporatibn a siccité, ôn obtient une mousse légèrement violette qu'on fait cristalliser dans un mélange d'acide acéti-35 que, de méthanol et de chlorure de méthylène. On obtient ainsi le 6-méthyl-8j3-aminométhyl-ergolëne qui fond à 232-234° 10 15 20 72 17566 2137992 (avec décomposition, sublimation sous vide poussé); fo]D = +90,5° (c = 0,503 dans le méthanol). Exemple 7 6-rrtéthy 1-8ff — (uréidométhyl) ergolène 5 On dissout 17,3 g (68,5 millimoles) de 6-méthyl-80- aminométhyl-ergolène dans 250 ml de méthanol et on ajoute 137 ml d'acide chlorhydrique IN, 5,64 g (69,5 millimoles) de cyanate de potassium et 10 ml d'eau. Après 2 heures d'ébullition au reflux; on ajoute encore 75 ml d'acide chlorhydrique IN, 5 g de 10 cyanate de potassium et 80 ml d'eau. On maintient la solution réactionnelle à la température de reflux pendant encore 2 heures, puis on la verse dans.de l'eau et on l'extrait avec.un mélange de chlorure de méthylène et d'isopropanol dans le rapport 2:1. Après élimination du solvant, on obtient une mousse brune qu'on 15 chromatographie sur 50 fois sa quantité d'alumine. Après cristallisation dans. 1 ' éthanol, on obtient le composé du titre;-qui 20 fond à 232° (avec décomposition); [oc]^ = +75,8° (c =" 1 dans le méthanol).. . . 'Exemple 8" " "* 20 6-méthyl-gp*(3-méthyluréidométhyl)ergolène On dissout 13 g (51,7 miriimolës) de 6-mëthyl-8p- aminométhyl-ergolène dans 650 ml de dioxanne et on ajoute 5,79 g (101 millimoles) d ' isocyanate de méthylé*. " Après 10 minutes d'ébullition au reflux, on,évapore le mélange réactionnel à 25 siccité dans l'évaporateur rotatif k. On obtient ainsi une mousse .brun foncé que l'on dissout dans 300 ml d'éthanol. On ajoute 59,2 ml d'acide chlorhydrique ,1N, puis on recristallise dans de l'éthanol le produit cristallin obtenu -, ce qui donne le chlorhy- 20 drate du composé -du-titre. Il fond à L88-190°; [œ] = +116,9° • 30 4c = l,02j dans le méthanol) . : - Les composés de: formule I et leurs sels n'ont pas été' décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les. animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques, notamment par une 35 action antihypertensive, comme il ressort des essais effectués chez le rat et chez le chien. 72 17566 2137992 10 15 20 de fo. provc Groll. tre 2 sang1 manc! aint On a : certr provc presi. On a déterminé l'action antihypertensive des composés : I sur le rat éveillé chez lequel on a au préalable ne hypertension selon la méthode décrite par A. dans Proc.Soc.exp.Biol.Med, 57, 102 (1944). On adminis ■tance à essayer par voie sous-cutanée. La pression st déterminée sur la queue de l'animal au moyen de la habituelle, avant l'administration de la substance 30, 90, 180, 300 et 420 minutes après administration. Tiblé dans le tableau I suivant les DE^00 obtenues avec composés de formule I; on appelle la dose qui au cours de l'essai, une diminution moyenne de la sanguine de 10 mm de mercure par heure. TABLEAU I Substance DE100 en mg/kg (voie sous-cutanée) 6-irui -20- (3—n—butyl-uré. _hy1)ergolène 1/4 6-e' 50-(uréidomëthyl) erçt O, 65 6-iru 3p- (3,3-dimëthyl-uré:f hyl) ergolène 0,08 On a également déterminé l'action antihypertensive des c :ês de l'invention de la façon suivante: après avoir 25 provc .:ne hypertension chez des groupes de 4 ou 5 rats selon la m ^ déjà citée, on administre aux animaux, par voie sous-cutau 0,1 mg/kg de la substance à essayer. On mesure la pression : •,;ine 7 heures après injection de la substance et on la compî - . celle des animaux témoins. Les résultats obtenus avec 30 que1er composés de formule I sont rassemblés dans le tableau II pav ruivante. Selon un autre essai, on détermine l'action antihyper- tensi" :'ns composés de formule I en administrant par voie orale; . substance à essayer à des rats hypertendus comme décrit 35 plus z, pendant 7 jours et à raison de 20 mg/kg par jour, puis c- compare la pression sanguine à celle des animaux témoins 72 17566 2137992 TABLEAU II Substance Baisse de la pression sanguine (en %) 6-méthy 1-8(3- (3-méthyl-3-éthyl-uréidométhyl)ergolène 26 6-méthyl-8p-(3,3-diéthyl-urêidomëthyl)ergolène 33 6-méthyl-8p- [ (1-pyrrolidinyl) | carbonylaminométhyl]ergolène j 16 10 Avec le 6-méthyl-8j3- (3,3-dimëthyl-uréidométhyl) ergolène, on constate après le 7ème jour une baisse de 29% de la pression sanguine. L'action antihypertensive des composés de l'invention a par ailleurs été mise en évidence chez le chien éveillé préala-15 blement rendu hypertendu selon la méthode de Goldblatt, c'est-à-dire par étranglement de l'une ou des deux artères rénales au moyen d'un anneau d'argent. On administre la substance à essayer par voie sous-cutanée et on mesure la pression systolique des animaux à différents intervalles de temps pendant 24 heures. Dans 20 cet essai on a utilisé, par composé à étudier, un groupe de trois chiens auxquels on a administré respectivement 0,01, 0,05 et 0,1 mg/kg de substance. Avec le 6-méthyl-8j3-(3,3-dimëthyluréidométhyl) ergolène, par exemple, on a obtenu les résultats suivants: Déjà à la dose de 0,01 mg/kg, on a observé une nette 25 baisse de la pression sanguine une heure après administration de la substance. A la dose de 0,1 mg/kg, on a constaté après un quart d'heure une baisse significative de la pression systolique, qui a atteint 25% après 3 heures et était encore nettement décelable après 24 heures. 30 On a également administré le 6-méthyl-8{3- (3,3-diméthyl- uréidométhyl)ergolène par voie sous-cutanée à un chien hypertendu selon la même méthode, à raison de 0,1 mg/kg par jour, pendant 5 jours, et on a mesuré tous les jours, 3 heures après l'administration de la substance, la pression sanguine de l'animal. La 35 baisse de pression systolique ainsi constatée variait entre 16 et 28%. 72 47566 2137992 Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des hypertensions d'origines diverses. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 1 et 200 mg de substance active. 5 ï°2i£ité_aiguë La toxicité aiguë des composés de formule I a été déterminée notamment chez la souris. Pour le 6-mêthyl-8p-(uréidométhyl) ergolène, par exemplè, la DLj-q est supérieure à 300 mg/kg par voie intrapéritonéale; pour le 6-mëthyl-8p-(3-n-10 butyl-uréidométhyl)ergolène, elle est comprise entre 100 et 300 mg/kg par voie intrapéritonéale. La toxicité aiguë du 6-méthyl-8p-(3,3-diméthyl-uréidométhyl)ergolène a été déterminée chez la souris et chez le rat. Les résultats obtenus pour la . DL^0 de ce composé sont rassemblés dans le tableau III suivant. 15 * . TABLEAU III Espèce, animale mode d'administration DL5q en mg/kg Voie orale 300 Souris voie intrapéritonéale . 6.4 ' ' t. voie intraveineuse 22,5 Rat voie orale >300 Les composés de formule I ainsi que leurs sels peuvent être utilisés comme médicaments antihypertenseurs, soit seuls, 25 soit.mis sous des formes pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale, parentérale ou rectale. Pour préparer des formes pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipiènts, on 30 pourra utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, 11 acide stéarique etc.; pour des sirops: l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc.; 35 pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycërol, des huiles végétales etc.; 72 17566 2137992 pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses etc... Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, 5 des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc.., appropriés. Exemgle_de_comgosition_gharmaceutigue£ comprimés 6-mëthyl-8j3- (3,3-diméthyl- uréidométhyl)ergolène 0,010 g 10 Stéarate de magnésium 0,001 g Polyvinylpyrrolidone 0,004 g Talc 0,005 g Amidon de maïs 0,010 g Lactose 0,168 g 15 Huile de diméthylsilicone^ 0,0005 g Polyéthylèneglycol 6000 0,0015 g Pour un comprimé pesant 0,200 g On mélange à sec la substance active,, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol 6000, la polyvinylpyrrolidone, 20 le "talc, l'amidon et le lactose.. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans l'eau, on sèche et on comprime le granulé broyé pour en faire des comprimés. • Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabriquer théoriquement 500 comprimés pesant chacun 0,200.g et conte-25 nant chacun 10 mg de substance active. 72 17566 17 2137992 10 REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de l1ergolène caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I ? CHp-NH-C-M^ X 2 (I) dans laquelle R^ et R2 représentent chacun l'hydrogène ou un 15 groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou forment ensemble une chaîne alkylêne contenant au plus 5 atomes de carbone, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Nouveaux dérivés de 1'ergolène caractérisés en ce 20 qu'ils sont choisis parmi le 6-méthyl-80-(3-n-butyl-uréidométhyl) ergolène, le 6-méthyl-8p-(3-méthyl-3-éthyl-uréidométhyl)ergolène, le 6-méthyl-8p-(3,3-diéthyl-uréidométhyl)ergolène, le 6-méthyl-8p-[(1-pyrro- lidinyl)-carbonylamino-méthyl]ergolène, le 6-méthyl-8{3-(uréido-25 méthyl)ergolène et le 6-méthyl-8p-(3-méthyluréidométhyl)ergolène, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 3.- Le 6-méthyl-8p-(3,3-diméthyluréidométhyl)ergolène et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou 30 organiques. 4.- Le 6-méthyl-8p-aminométhyl-ergolène répondant à la formule V 35 (formule V voir page suivante) 72 17566 18 2137992 CH2-NH2 'j-CH- (V) 5.- Un procédé de préparation des dérivés de 1'ergolène 10 répondant à la formule I 15 20 25 30 35 « ,/Ri CH.-NH-C-Jt \l 'R, CD J-CH„ dans laquelle et R^ représentent chacun 1*hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou forment ensemble une chaîne alkylêne contenant au plus 5 atomes de carbone,et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir dans un solvant aprotique, après réarrangement en l'isocyanate correspondant, le 6-méthyl-9-ergolène-8p-acétylazide répondant S la formule II 0 II CH -C-N -CH, (II) H-N 72 17566 19 2137992 avec une aminé de formule III h - n Cm) ■r, 10 15 20 25 30 dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 6.- Un procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans le chloroforme et à la température d'ébullition du mélange réactionnel. 7.- Un procédé de préparation des dérivés de 1'ergolène répondant à la formule I « • £? (I) -ch, dans laquelle R^ et R2 représentent cKacun l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou forment ensemble une chaîne alkylêne contenant au plus 5 atomes de carbone, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir le 6-méthyl-8j3-aminométhyl-ergolène répondant à la formule V . ch2-nh2 (V) 35 72 17566 20 2137992 avec un dérivé réactif de l'acide carbonique contenant un groupement azoté correspondant, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 5 8.- Un procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on utilise, comme dérivé réactif de l'acide carbonique, un composé de formule Via ? /Ri Cl - C - N 10 " R2 dans laquelle et R2 ont les. significations données à la revendication 7. 9.- Un procédé selon l'a revendication 8, caractérisé 15 en ce qu'on opère en présence d'une base organique tertiaire. 10.- Un procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que, pour préparer les composés de formule la • 0 ch2-nh-c-n. (ia) 20 1 : R3 H-f 25 dans laquelle R^ signifie 1'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, on utilise, comme dérivé réactif de l'acide carbonique, un composé de formule VIb R3-N=C=0 (VIb) dans laquelle R^ a la signification déjà donnée. 30 11.- Un procédé de préparation du 6-méthyl-8p-amino- méthyl-ergolène répondant à la formule V 35 (formule V voir page suivante) 72 17566 21 2137992 ch2-nh2- (V) caractérisé en ce qu'on réduit l'azide de formule IX 10 15 (IX) 20 dans un solvant organique inerte. 12.- Un procédé de préparation du 6-méthyl-8p-amino-méthyl-ergolêne répondant à la formule V 25 ch2-hh2 -ch- (V) caractérisé en ce qu'on fait réagir le lysergol, qui répond à 30 la formule VII 35 (formule VII voir page suivante) 72 17566 22 2137992 ch2-0h Ji-CH, (VII) avec le chlorure de méthanesulfonyle, on transforme le composé 10 de formule VIII 15 çh2-O-SO2 CH^ -CH, h-n- (VIII) 20 ainsi obtenu en composé de formule IX 25 çvn5 -CH- (IX) par réaction avec un azoture alcalin, et on réduit ensuite le composé de formule IX. 30 13.- L'application en thérapeutique des dérivés de 1*ergolène spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 3, à titre de principes actifs de médicaments. 14.- Un médicament exerçant notamment une action antihypertensive et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de 35 principe actif, un dérivé de 1'ergolène répondant à la formule I 72 17566 23 2137992 10 15 20 25 30 ï /Ri XR2 (I) -CH 3 35 dans laquelle R^ et R2 représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou forment ensemble une chaîne alkylêne contenant au plus 5 atomes de carbone, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du poiirt de vue pharmaceutique. 15.- Un médicament exerçant notamment une action antihypertensive et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de 1'ergolène choisi parmi le 6-méthyl-8p- (3-n-butyl-uréidométhyl) ergolène, le 6-méthy 1-8(3- (3-méthyl-3-éthyl-uréidométhyl) ergolène, le 6-méthyl-8(3- (3,3-diéthyl-uréido- méthyl)ergolène, le 6-mëthyl-8p-[(1-pyrrolidinyl)-carbonylamino-méthyl] èrgolène, le 6-méthyl-8(3-(uréidométhyl) ergolène et le 6-méthyl-8p (3-méthyluréidométhyl) ergolène, à l'é'tat de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 16.- Un médicament exerçant notamment une action antihypertensive et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 6-méthyl-8{3- (3,3-diméthyluréidomêthyl) ergolène à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 17.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 14 à 16, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.