Brevet FR2108755A1 — publié le 19720526

La présente invention concerne des N'-[ -(2',5'-diphényl- pyrrolyl-l')]-éthylhomopipérazines substituées par des alcoyle inférieurs sur l'atome azote, et leurs sels d'addition avec des acides pharmacologiquement acceptables. L'invention concerne également un procédé de préparation de ces composés et de leurs sels d'addition avec des acides, ainsi que leur utilisation en thérapeutique comme agentsbroncho-dilatateurs et pour d'autres applications. Une N'-t 9 -(2', 5 -diphe'nylpyrrolyl-1' ) ]-éthylhomopipérazine substituée par un alcoyle inférieur sur l'atome d'azote, selon 1'invention, répond à la formule dans laquelle R représente un groupe alcoyle inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone. Les nouveaux composés répondant à cette formule sont des subs tances basiques huileuses, insolubles dans l'eau, alors que leurs sels d'addition avec des acides sont facilement solubles dans 1'- eau. La Demanderesse a trouvé que ces nouvelles diphénylpyrrolyl-1 ')]-éthylhomopipérazines et leurs sels d'addi tion avec des acides pharmacologiquement acceptables possèdent une action pharmacologique remarquable, notamment une très bonne acti vité broncho-dilatatrice. On peut donc administrer ces produits à des malades souffrant d'une crise d'asthme ou similaire. On a essayé de nombreux composés anti-histaminiques pour en déterminer Activité pharmacologique comme agent broncho-dilata teur, chez des malades souffrant de bronchectasie et on a constaté que certains de ces composés avaient un effet efficace. On les administre donc dans le cas d'une crise d'asthme ou dans des états analogues. Cependant, l'efficacité de ce traitement est encore loin d'être parfaite. Depuis quelques années, W.E. Brocklehurst, qui a constaté qu'une substance appelée S.R.S. (Substance à réaction lente) provoque la contraction du muscle bronchial enlevé d'un patient souffrant d'asthme, a suggéré que cette substance (c'est-à-dire la S.R.S.) constitue un agent spasmogene important, qui provoque la contraction des bronches en cas d'attaque d'asthme allergique [voir W.E. Brocklehurst, Progress in Xllergy 6, pages 539 à 558 (1962)]. Le produit S.R.S. a été préparé par G.H. ellaway et E.R. Trethewie par addition d'un antigène à un organe sensibilisé [voir Journal -of Experimental Physiology, 30, pages 121 à 145 (1940)J. Il est donc évident qu'il est préférable d'administrer une substance qui ne possède pas seulement un effet antihistaminique mais qui exerce aussi une action antagoniste sur l'effet du S.R.S. pour traiter un malade souffrant d'une crise d'asthme. D'une manière surprenante, les N'-[ p -(2' ,5'-diphénylpyrrol- yl-1')]-éthylhomopipérazines de l'invention et leurs sels d'addition avec des acides pharmacologiquement acceptables possèdent non seulement une activité antihistaminique mais également une activité anti-S.R.S. L'expression "sels d'addition avec des acides pharmacologique- ment acceptables" utilisée dans le présent mémoire désigne, de fagon non limitative et comme le savent bien les spécialistes, des sels d'acides minéraux tels que des sulfates, des phosphates, des halohydrates tels que les chlorhydrates, les bromhydrates et les iodhydrates, les sulfamides, etc, de même d'ailleurs que des sels d'acides organiques tels que des citrates, des maléates, des malates, des succinates, des tartrates, des acétates, etc. Les principaux buts de l'invention sont - de réaliser des N-[ -(2' ,5'-diphénylpyrrolyl-1' )]-éthyl- homopipérazines substituées par des alcoyles inférieurs sur l'atome d'azote, et leurs sels d'addition avec des acides pharmacologiquement acceptables; - de fournir des procédés d'utilisation de ces composés comme agents broncho-dilatateurs; et - de fournir un procédé de traitement comportant l'utilisation de ces composés chez des patients sujets à des-crises d'asthme. Les nouveaux cqmposés selon l'invention peuvent etre préparés avantageusement par une réaction de condensation de 1,2-dlbenzoyl- éthane et d'une N'-( p -aminoéthyl)-homopipérazine substituée par un alcoyle inférieur sur l'atome d'azote N, suivant l'équation schematique ci-après Dans ces formules, R représente un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone. On peut exécuter la réaction indiquée en présence ou en l'absence d'un solvant organique inerte tel que le benzène, le toluène, le xylène, le nitrobenzène, etc. Dans les essais d'estimation de l'activité pharmacologique, c'est-à-dire de l'activité broncho-dilatatrice, on utilise, d'une part, le dichlorhydrate de N-méthyl-N'-[ / -(2',5'-diphénypyrrolyl -1')]-éthylhomopipérazine qu'on appellera ci-après composé A et qui constitue un composé représentatif de l'invention et, d'autre part, un produit disponible dans le commerce et appelé "Homochlorocyclizine" qui est le dichlorhydrate de 1-(p-chlorobenzhydryl) -4-méthyl-homopipérazine, qu'on appellera ci-après composé B, à titre de produit-témoin. L'activité inhibitrice des composés A et B à l'encontre de la contraction musculaire des fragments de l'iléum isolé d'un cobaye est exprimée commodément par le facteur "pourcentage d'inhibition". Ce pourcentage d'inhibition peut être déterminé d'une façon simple en calculant la différence entre le degré de contraction musculaire re d'un fragment de l'iléum isolé d'un cobaye, provoquée par le seul traitement de ces fragments avec du S.R.S. ou avec de l'his- tamine, à titre d'agent spasmogène et le degré de contraction musculaire d'un fragment de l'iléum isolé d'un cobaye qu'on obtient en traitant d'abord avec le composé A ou B (agent dilatateur) et ensuite avec la S.R.S. ou l'histamine (agent spasmogène). On admettra, par exemple, que la contraction musculaire (a) du fragment de l'iléum de cobaye traité uniquement avec la S.R.S. ou l'histamine est de 100 pour cent. On calcule le pourcentage relatif de la contraction musculaire (b) d'un fragment ayant subi un traitement préalable par le composé A ou B et ensuite le traitement avec la S.R.S., par rapport à la contraction musculaire de 100 pour cent (a). La différence entre les contractions musculaires (a) et (b) est le pourcentage d'inhibition obtenu par le composé A ou B. On utilise chacun des composés A ou B en dissolution dans une solution de "Tyrode". On prépare la solution contenant la S.R.S. pour les essais de la façon suivante On sensibilise des cobayes pesant environ 250 à 350 g en leur injectant de l'albumine du blanc d'oeuf. Au bout de quatre à six semaines, on enlève le poumon de l'animal sensibilisé et on découpe ce poumon en tranches. On sensibilise à nouveau les tranches du poumon avec de l'albumine de blanc d'oeuf à 370C pendant dix minutes. On isole les fragments par filtration et on obtient la solution désirée conte nant du S.R.S. sous forme de filtrat. On estime la contraction musculaire des fragments isolés de l'iléum de cobaye dans la solution de "Tyrodeft provoquée par la solution renfermant la S.R.S., en utilisant pour cela le procédé de Magnus et on considère le résultat comme le chiffre-témoin qui correspond à une contraction de 100 pour cent. On provoque donc la contraction musculaire en traitant les fragments avec la solution contenant la S.R.S. en présence de sul fate d'atropine en une concentration de 5 > On observe l'activité inhibitrice de la contraction des composés A et B sur les fragments de l'iléum isolé d'un cobaye, qui ont été préalablement traités avec les composés A et B, respectivement, en une concentration de 1 X 10 g/ml et ont été ensuite traités avec la solution contenant de la S.R.S., qui est la même que précédemment et qui contient du sulfate d'atropine et de la mépiramine, dans les mêmes concentrations que précédemment. On obtient une contraction dé 62,3 pour cent avec le composé A et une contraction de 100 pour cent avec le composé B, par rapport à la valeur-témoin de la contraction à 100 pour cent. On détermine en même temps les activités inhibitrices de contraction des composés A et B à l'encontre de la contraction des fragments isolés de l'iléum de cobaye, provoquée par le traitement avec de L' histamine en une concentration de 1 x 10 7 g/ml, en procédant de la même façon que pour la détermination de l'activité inhibitrice de contraction provoquée par la solution contenant la S.R.S., mais uniquement en présence du sulfate d'atropine en une concentration de 5 x 10'8 g/ml. A partir de ces données, on calcule les inhibitions obtenues par les composés A et B et les résultats sont présentés dans le tableau suivant. Pourcentages Pourcentages de contraction d'inhibition (trouvé) (calculé) Spasmogène S.R.S. 100 0 Histamine 100 0 Composes soumis aux essais (a) Pour S.R.S. Composé A 62,3 37,7 Composé B 100 0 (b) Pour l'Histamine Composé A 6,9 93,1 Composé B 9,0 91,0 Il ressort de ce tableau que l'activité inhibitrice du composé A selon l'invention, -à l'encontre de la contraction provoquée par l'histamine, est pratiquement la même que celle du composé B (c'est-à-dire 1' "Homochloro-cyclizine"), alors que le composé A manifeste une remarquable activité inhibitrice de contraction à l'encontre de la contraction provoquée par la solution de S.R.S., activité qui est très supérieure à celle du composé B. On a également déterminé par le procédé de Schultz-Dale que le composé A, selon l'invention, possède une activité puissante d'inhibition de la contraction du muscle bronchial isolé. On effectue un essai clinique sur cinquante patients souffrant d'asthme et pour cela on administre à chaque patient, par voie orale, de 30 à 50 mg par jour, c'est-à-dire de trois à cinq comprimes contenant chacun 10 mg de dichlorhydrate de N-méthyl-N'-[-(2', 5 '-diphénylpyrrolyl- 1') ]-éthylhomopipérazine. L'activité thérapeutique pour les cinquante patients est la suivante supérieure 31 patients bonne 9 acceptable 6 n relativement faible 4 A partir de ces données, on voit que quarante-quatre personnes parmi les cinquante malades sont soulagés de la crise d'asthme. La toxicité LD50 du composé A administré par voie orale à des souris est supérieure à 500 mg/kg. On peut administrer le composé selon l'invention sous diverses formes usuelles. Dans le cas d'une administration par voie orale, par exemple, le composé peut être sous forme de comprimés, d'une poudre, de granulés, de capsules ou sous forme liquide. Une préparation sous forme d'un aérosol, commode pour une inhalation, peut être appliquée directement aux bronches. Outre l'administration par voie orale, le composé peut etre injecté par voie parentérale ou être sous forme de suppositoires. On a constaté que l'efficacité du produit sous forme de suppositoires est presqu'équivalente à celle du produit. injecté et cette forme d'administration est donc recommandée pour le traitement de l'asthme infantile. On administre le composé selon l'invention, par voie orale, sous forme de son dichlorhydrate en des doses de 20 à 150 et, de préférence, de 20 à 60 mg/jour. Les exemples suivants illustrent l'invention sans aucunement la limiter. EXEMPLE 1. Préparation de la N-méthyl-N'-[ v -(Z',5'-diphényl- pyrrolyl-1 ')]-éthylhomopipérazine. On dissout 8,7 g de 1,2-dibenzoéthane et 8 g de N-méthyl-N' ((3-aminoéthyl)-homopipérazine dans 100 ml de xylène. On fait refluer la solution obtenue pendant trois heures. Une fois la réac tion terminée, on extrait le mélange de réaction avec 150 ml d'une solution aqueuse à 10 IJ d'acide chlorhydrique. On alcalinise l'extrait avec une solution aqueuse à 10 % de soude caustique. On recueille une couche d'une substance huileuse qui se sépare, on la reprend dans 200 ml de benzène et on la sèche sur du carbonate de potassium. Après l'enlèvement du carbonate de potassium, on élimine le benzène par distillation. On soumet le résidu à une distillation sous vide. On obtient ainsi la base recherchée sous forme d'une fraction dont le point d'ébullition est de 190-2000C sous 0,15 mm de Hg. On dissout la base dans 150 ml d'isopropanol. On fait barboter du gaz chlorhydrique sec à travers la solution pendant qu'on refroidit cette derniere avec de la glace. On récupère par filtration le cristal qui se sépare, on sèche à l'air et finalement on recristallise dans de l'éthanol. On obtient 12,8 g du produit recherché, sous forme de son dichlorhydrate dont le point dè fusion est de 200-2020C. Le rendement est de 75,0 o. L'analyse élémentaire donne les résultats suivants C H N Calculé (%) pour C24H29N3. 2HCl : 66,66 7,23 9,72 Trouvé (%) (6 66,40 7,37 9,59 EXEMPLE 2. Préparation de la N-n-propyl-N' -[ A -(2' ,5 '-diphényl pyrrolyl-1')]-éthylhomopipérazine. On dissout 11,4 g de 1,2-dibenzoéthane et 25,9gde N-n-propyl-N'- ( p -aminoéthyl)-homopipérazine dans 200 ml de toluène. On poursuit le traitement de la solution résultante par la même teehnique que dans l'exemple 1. On obtient 34,0 g du dichlorhydrate du composé recherché, dont le point de fusion est de 198-2020C. Le rendement est de 74,0 ,. L'analyse élémentaire donne les résultats suivants C H N Calculé (%) pour C25H31N3.2HCI * 67,81 67,81 7,66 9,13 Trouvé (%) : 67,82 7,62 8,87 EXEMPLE 3. Préparation de la N-n-butyl-N'-[ / -(2',5'-diphényl- pyrrolyl-1')3-éthylhomopipérazine. On dissout 11,4 g de 1,2-dibenzoéthane et 27,9 g de N-n-butyl N'-( P-aminoéthyl)-homopipérazine dans 200 ml de xylène. On fait refluer cette solution pendant trois heures. Une fois la réaction achevée, on extrait le mélange de réaction avec une solution aqueuse à 10 $ d'acide chlorhydrique. On alcalinise l'extrait avec une solution aqueuse à 10 % de soude caustique. On extrait la substance huileuse qui se sépare avec 200 ml de benzène et on sèche avec du carbonate de potassium. Après avoir éliminé le carbonate de potassium solide par filtration, on distille le benzène. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on le purifie en faisant passer la solution dans une colonne remplie d'alumine. On distille l'acétate d'éthyle et on dissout le résidu dans de l'acétone. A cette solution dans l'acétone, on ajoute une certaine quantité d'une solution aqueuse à 47 % d'acide bromhydrique et on laisse reposer la solution. On récupère le cristal qui se sépare par filtration et on sèche à l'air. On obtient 39,6 g de bromhydrate du produit recherché dont le point de fusion est de 217-2200C. Le rendement est de 71,0 . L'analyse élémentaire donne les résultats suivants C ~ H N Calculé () pour C26H33N3.2HBr : 57,56 6,62 7,46 Trouvé () s 57,36 6,64 7,46 EXEMPLE 4. Préparation de comprimés. On incorpore 150 g de dichlorhydrate de N-méthyl-N'-[ / - (2' ,5 '-diphénylpyrrolyl-1 ' ) ]-éthylhomopipérazine dans 1700 g d'amidon de mais, et on fait passer ce mélange à travers un tamis ayant une-ouverture de maille de 0,59 mm. On prépare séparément une pâte avec 50 g d'amidon de mais et 300 ml d'eau distillée. On pétrit soigneusement le mélange avec la pâte indiquée et on fait passer le tout à travers un tamis ayant une ouverture de maille de 4,76 se, après quoi on sèche à 500C pendant quinze heures. On prépare des granulés avec cette masse séchée sur un appareil granulateur et on tamise sur un tamis ayant une ouverture de maille de 1,19 mm. On enrobe les granulés avec un mélange comprenant 25 g d'acide stéarique, 150 g d'amidon de mals et 50 g de talc. On fait passer le produit à travers un tamis ayant une ouverture de maille de 0,42 mm. On prépare ensuite des comprimés dont chacun contient 10 mg du dichlorhydrate, à titre d'ingrédient actif, à partir de ces granulés par un procédé usuel bien connu des spécialistes. EXEMPLE 5. Préparation d'une solution aqueuse pour injections. On dissout 50 g de dichlorhydrate de N-méthyl-N'-[ r -2',5'- diphénylpyrrolyl-1' ) ]-éthylhomopipérazine dans une portion d'une quantité prédéterminée dteau distillée que l'on prépare soigneusement à cet effet. On ajoute ensuite le restant d'eau distillée pour obtenir un total de 10 litres. On rend isotonique cette solution en ajoutant une quantité appropriée d'une solution d'un sel physiologique et on la fait passer sur un filtre en verre. On verse dans des ampoules des doses de 2 ml de la solution filtrée. On ferme hermétiquement les ampoules remplies, on stérilise à 1210C pendant vingt minutes dans un autoclave sous une pression de 0,7 bar et on plonge immédiatement dans un bain d'eau froide. Les ampoules ainsi préparées sont prêtes pour l'utilisation thérapeutique. EXEMPLE 6. Préparation d'une solution aqueuse pour administration par voie orale. On ajoute une quantité suffisante d'eau distillée pour obtenir un volume total de 1000 ml au mélange suivant Dichlorhydrate de N-rnéthyl-N' -[ P -(2' ,5' - diphénylpyrrolyl-1' ) ]-éthylhomopipérazine 5,0 g Sucre de canne 200,0 g Glycol 200,0 ml p-hydroxybenzoate d' éthyle 1,0 g Essence d'orange artificielle 0,1 ml Huile essentielle d'orange 0,7 ml Au moment de l'administration, on doit. agiter fortement la solution et on peut l'administrer à raison d'une à deux cuillères à café par jour. EXEMPLE 7. Préparation de suppositoires pour administration par voie rectale. On fait fondre ensemble 300 g de palmitate de cétyle et 695 g de beurre de cacao. On refroidit jusqu'à 500C la masse fondue. A cette température, on ajoute 25 g de dichlorhydrate de N-méthyl N' -[ ,6 -(2', 5 '-diphénylpyrrolyl-1 ')j-éthylhomopipérazine. On agite le tout de manière à obtenir une phase homogène et on prépare les suppositoires par moulage de façon usuelle, chaque suppositoire pesant environ 2 g. EXEMPLE 8. Préparation d1un aérosol. On prépare un mélange dont chaque portion de 15 ml contient les ingrédients suivants Dichlorhydrate de N-méthyl-N'-[ -(2' ,5 '-diphényl- pyrrolyl-1 ')]-éthylhomopipérazine o,o5 g 2-octyl-décanol 0,02 g Lécithine de jaune d'oeuf 0,03 g Ester trioléylique d'acide o-phosphorique 0,02 g Un mélange propulseur composé de dichîorodifluoro- méthane et de trichloromonofluorométhane (50:50) complément On introduit ce mélange dans un petit récipient sous pression muni d'un dispositif de pulvérisation. On peut utiliser cet aérosol pour des inhalations dans le cas d'une crise d'asthme aigüe. - REVENDICATIONS. 1 - Les N'-[ / -(2' ,5 '-diphénylpyrrolyl-1' ) ]-éthylhomopipéra zinc substituées sur l'atome d'azote N par un alcoyle inférieur de formule dans laquelle R représente un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmacologiquement acceptables. 2 - Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le substituant alcoyle inférieur est le radical méthyle. 3 - Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient à titre d'ingrédient actif, un composé suivant la revendication 1 sous forme de son sel d'addition avec un acide pharmacologiquement acceptable, ladite préparation étant utilisée comme produit inhibiteur de la contraction bronchiale. 4 - Un médicament suivant la revendication 3, caractérisé en ce que l'ingrédient actif est un sel d'addition avec un acide pharmacologiquement acceptable de N-méthyl-N'-[ / -(2' ,5 '-diphényl- pyrrolyl-1 ').]-éthylhomopipérazine. 5 - Procédé de préparation des composés définis à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on condense le 1,2-dibenzoyléthane sur une N'-( / -aminoéthyl)-homopipérazine substituée sur l'atome d'azote N par un alcoyle inférieur et on transforme le produit ré sultant en un sel d'addition avec un acide.