Brevet FR2128371A1 — publié le 19721020

La présente invention a pour objet à titre de produits industriels nouveaux les 4-hydroxy-3-(3-isoxazolocarbamvl)2H-l,2 benzothiazine-1,1 dioxydes ayant la formule générale suivante : Ai H N \ \ 10 dans laquelle Ri est de l'hydrogène ou un radical méthyle, et R2 et R3 sont de l'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 7 atomes de carbone, par exemple, un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, et similaires. La présente invention a également pour objet les sels de métaux alcalins, métaux alcalino-terreux et d'aminés obtenus à partir de ces produits. 15 Les produits selon l'invention sont utilisés comme agents anti-inflammatoi res, antipyrétiques et analaésiques chez plusieurs espèces de mammifères. Lorsqu'ils sont administrés à des rats par voie orale à la dose de 10 à 200 mg/kg, ils sont susceptibles de réduire la tuméfaction de la patte produite par l'injection dans la pelote digitale d'une substance irritante, telle que la carra-20 gheenine. Dans un but thérapeutique ou prophylactique, lorsqu'ils sont administrés par voie orale à la dose de 15 à 200 mn/kg, ces produits inhibent les polyarthrites adjuvantes provoquées chez le rat. Des doses par prise orale de 25 à 100 mg/kg sont suffisantes chez le rat pour inhiber 1'hyperthermie induite par des ferments. Avec des doses prises oar voie orale de Tordre de 25 à l 25 200 mg/kg,ils présentent un effet analgésique significatif, comme cela peut être démontré chez la souris par le test de contorsion à la phénylquinone. De façon générale, ces produits sont indiqués dans des cas tels que douleurs résultant d'arthrite, de bursite et similaires. Une dose quotidienne de 0,5 à 2g en plusieurs prises, est recommandée pour un mammifère pesant 70kq 30 afin de réduire la douleur et la tuméfaction éventuellement associées. Ces produits sont administrés soit par voie orale, soit par voie injectable. Ces produits sont employés sous forme de tablettes ou sirops, par mélange avec un support pharmaceutique inerte tel que lactose ou sirop simole. Les formes injectables sont obtenues nar combinaison avec des véhicules 35 tels que eau, huile d'arachide, huile de sésame et similaires. Sous ces formes, le produit actif est employé à raison d'environ 0,5g à lg oar unité-dose. Selon la présente invention, les produits ci-dessus sont préparés suivant la réaction suivante dans laquelle est un radical alcoyle : 72 06659 2 2126371 10 15 20 25 30 35 C02-Rit H2N + I + RuOH II ~o^\r3 III De façon générale, le composé de départ II est chauffé sous reflux avec 1'amino-3 isoxazole III dans un solvant inerte tel que le xylène. Selon un mode préféré de la présente invention, les réactifs sont chauffés sous reflux en présence d'un tamis moléculaire qui favorise la réaction désirée par élimination de l'alcool formé comme sous-Droduit. L'usage de tamis moléculaires est plus commode et plus pratique que la très longue distillation nécessaire pour retirer l'alcool. En général, la réaction est effectuée dans un Soxhlet dans la bague duquel sont contenus les tamis moléculaires. Des exemples de tamis moléculaires pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention sont connus dans le commerce sous la dénomination de tamis moléculaires Linde 4A de Matheson Coleman et Bell Company, (voir également l'ouvrage Fieser et Fieser " Reagents for Organic Synthesis" Vol.l). Les composés de départ II sont des composés connus et ils sont préparés selon la méthode décrite dans le brevet U.S n° 3.501.466. Le composé de départ amino-3 isoxazole est préparé selon la méthode décrite dans Chem. Pharm. Bull. 14.1277 (1966). Le composé de départ consistant en amino-3 méthyl-5 isoxazole est commercialisé par Hoffmann-Laroche. Il est préparé selon la méthode décrite dans le brevet Néerlandais n° 6.511.924. Les sels métalliques ou sels aminés correspondants sont préparés par traitement des composés mentionnés ci-dessus avec les bases désirées, c'est-à-dire alcoxyde de sodium, alcoxyde de potassium, hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de calcium, pyrolidine et similaires, selon les méthodes connues. D'autres buts et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples suivants donnés dans un but illustratif et non limitatif. Toutes les températures sont exprimées en degrés centigrades. EXEMPLE 1 C0NH 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolocarbamyl)-2-methyl-2H-l,2-benzothia-zine-l,l-dioxide 5 10 15 20 25 30 35 72 06659 2128371 Un mélange de 40,5g (0,15 mole) de 3-carbethoxy-4-hydroxy-2-methyl-?H-1,2 benzothiazine-l,l-dioxvde, 20,6g (0,21 mole) de 3-amino-5-methylisoxazole, et 2500 m? de xylène, sont chauffés sous reflux durant 24 heures, dans un Soxhlet dont la bague contient 60g dudit tamis moléculaire Linde 4A. Le mélancie est refroidi à 25°C et le précipité cristallin résultant est recueilli et lavé à l'éther; on obtient 44g de produit brut. Par recristallisation dans 1600 m£ de dioxanne-1,4 on obtient 34,7g d'un produit dont lepointde fusion est 265-271°C (dec.). La formule brute du produit obtenu est CHH13N3O5S Calculé : C : 50,14 H : 3,91 N : 12,53 S : 9,56 Trouvé :: C : 50,33 H : 3,88 N : 12,30 S : 9,49 Le sel de sodium correspondant est préparé en traitant le composé ci-dessus avec de 1'hydroxyde de sodium ayant la formule générale suivante : 0 + Na I^YT 0 H -CNH- NCH, \ CH. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient le sel de sodium dont le point de fusion est 270-272°C (dec.). La formule brute du produit obtenu est CmHi2N30sSNa Calculé : C : 47,06 H : 3,39 N : 11,76 S : 8,97 Trouvé : C : 47,09 H : 3,69 N : 11,50 S : 8,81 EXEMPLE 2 CONH N \ 0- 4-hydroxy-3-(3-isoxazolocarbamy1)-2-methyl-2H-l,2-benzothiazine 1,1-dioxide. Un mélanne de 4,15 g (0,0155 mole) de 3-carbethoxy-4-hydroxy-2-méthyl-2H-1,2 benzothiazine-1,1 dioxyde, 1,3 g (0,0155 mole) d'amino-3 isoxazole et 500 mx de xylène sont chauffés sous reflux durant 24 heures dans un Soxhlet, dont la bague contient 10g dudit tamis moléculaire Linde 4A. Le mélange est refroidi à 25°C, et le précipité cristallin résultant est recueilli et lavé à l'éther; on obtient 3,2g de produit dont le point de fusion est 235-240°C(dec.), 72 06659 4 2128371 Par recristallisation dans 175 mi. d'acétate d'ethvle, on obtient 1,6g de produit dont le point de fusion est 237-240°C (dec.). La formule brute du Droduit obtenu est Ci3HuN305S Calculé : C : 48,60 H : 3,45 N : 13,08 S : 9,98 5 Trouvé : C : 48,77 H : 3,44 N : 12,86 S : 9,85 EXEMPLE 3 1,1-dioxyde. 15 Un mélange de 15,3g (0,06 mole) de 3-carbethoxy-4-hydroxy-2-methyl-2H- 1,2 benzothiazine-1,1 dioxyde, 5,9g (0,06 mole) de 3-amino-5-methylisoxazole , et 800 m£ de xylène sont chauffés sous reflux durant 24 heures dans un Soxhlet, dont la bague contient 20g de tamis moléculaire Linde 4A. Le mélange est refroidi à 25°C et le précipité résultant, est recueilli et lavé à l'ether; on 20 obtient 11,5 g de produit brut, dont le point de fusion est 242-248°C. Par recristallisation dans 300 mJt de dioxanne-1,4, on obtient 11,2g de produit cristallin dont le point de fusion est 254-257°C. La formule brute du produit obtenu est C13H11N3O5S Calculé : C : 48,60 H : 3,45 N : 13,08 S : 9,98 25 Trouvé : C : 48,67 H : 3,44 N : 12,91 S : 10,23 72 06659 2128371 REVENDICATIONS 1.- A titre de produit industriel nouveau, les produits de formule générale I : DH .7 R. 0 II CNH \ R, 10 15 20 25 dans laquelle Ri est de l'hydrogène ou un radical methyle, R2 et R3 sont de l'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 7 atomes de carbone, ou leurs sels de métaux alcalins, de métaux al calino-terreux ou d'ami nés. 2.- Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-i soxazolocarbamyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothi azi ne- 1,1-dioxyde. 3.- Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 4-h.ydroxy-3- (3-i soxazolocarbamyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothi azi ne-1,1-di oxyde. 4.- Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-i soxazolocarbamyl)-2H-1,2-benzothi azi ne-1,1-di oxyde. 5.- Produit de préparation d'un produit selon une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que Ton chauffe simultanément sous reflux, un composé de formule II : T so. C0A ii 30 35 dans laquelle R R, H2N / III 0 "R, mélangés dans un solvant inerte en présence d'un tamis moléculaire, tel par exemple le tamis moléculaire connu sous la dénomination Linde 4A. 6.- Application pharmacologique des produits selon une quelconque des revendications 1 à 4, et plus particulièrement leur application pour soulager inflammation, fièvre et/ou douleur. 7.- Produit selon une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il est présenté sous une forme thêrapeutîquement administrable.