Brevet FR2128874A1 — publié le 19721020

L'asservissement aux stupéfiants et spécialement le réasservissement de drogués désintoxiqués est un problème très important pour la médecine, la santé publique et la prévention du crime. Un procédé permettant d'empêcher l'asservissement, ou le réasservissement de drogués désintoxiqués, consiste à administrer des antagonistes de stupéfiants qui empêchent les effets de ceux-ci et l'asservissement qui résulterait autrement de l'administration de stupéfiants, par exemple de l'injection intraveineuse d'héroine. Deux antagonistes de stupéfiants que l'on a essayés à cet effet sont la cyclazocine et la naloxone, habituellement administrées par voie buccale une fois par jour Toutefois, la cyclazocine produit fréquemment des effets secondaires indésirables et dangereux tels que des hallucinations, lorsqu'on l'administre à une dose d'inhibition complète des stupéfiants. La naloxone ne cause pratiquement pas d'effets secondaires mais son action est courte et son pouvoir faible lorsqu'on ladmi nistre par voie buccale de sorte qu'il faut des doses très fortes et coûteuses pour assurer une inhibition efficace du stupéfiant. La demanderesse a trouvé maintenant que la naloxone contrariait la cyclazocine quant à ses effets hallucinogènes et autres tout en ne contrariant pas l'action d'antagoniste de stupéfiants que possède la cyclazocine. En fait, les actions d'antagoniste de stupéfiants de la cyclazocine et de la naloxone se renforcent mutuellement. Esalement, la N-(cyclopropyl méthyl)-7,8-dihydro-14-hydroxy-normorphinone et la 21-cyclopropyl-7 X - (1 -hydroxy-1 -méthyl éthyl) -6, 14-endo éthano-t étra- hydrooripavine, qui sont deux antagonistes connus de stupéfiants similaires à la naloxone par leur puissance et leur effet, contrarient les effets hallucinogènes et autres de la cyclazocine tout en accroissant l'action d'antagoniste de stupéfiants de la cyclazocine. Aussi, l'invention a pour objet un procédé et une composition efficaces et peu comateux permettant d'empecher l-'asservis- sement aux stupéfiants ou le réasservissement de drogués désintoxiqués. Le procédé consiste à administrer une dose suboptimale de cyclazocine ou d'un sel de cyclazocine pharmaceutiquement acceptable, substantiellement en même temps qu'une dose suboptimale d'un composé qui peut être la naloxone, la N-(cyclopropyl-zéthyl)-7,8-dihydro-14-hydroxy-normorphinone, la 21-cyclopropyl-7&alpha;-(1-hydroxy-1-méthyléthyl)-6,14-endoéthano- tétrahydrooripavine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces composés, l'association constituant une dose efficace normale d'antagonistes de stupéfiants.La composition de l'invention est une préparation pharmaceutique gui comprend une dose suboptimale de cyclazocine ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de cyclazocine, en association avec une dose suboptimale d'un composé qui peut entre la naloxone, la N-(cyclopropylméthyl)-7,8-dihydro-14-hydroxy-normorphinone ou la 21cyclopropyl-7 X -(1-hydroxy-1-méthyl-éthyl) -6 ,14-endoéthano- tétrahydrooripavine, cette association constituant une dose efficace complète d'antagonistes de stupéfiants. L'intérêt de ce procédé nouveau et de cette composition nouvelle est qu'en utilisant seulement une petite dose de cycla zocine, on diminue fortement ou on élimine le risque d'hallucinations et d'autres effets indésirables et que tous les effets résiduels de ce genre sont contrariés par l'autre antagoniste de stupéfiants. En même temps, il faut une dose bien moindre de l'autre antagoniste de stupéfiant lorsqu'il est administré avec la cyclazocine que lorsqu'on l'utilise seul pour inhiber les stupéfiants. Par conséquent, le coût du traitement est fortement réduit. Lorsqu'on l'utilise seule pour l'inhibition des stupéfiants, la dose optimale de cyclazocine par voie buccale ou parentérale est d'environ 4 à 5 mg par jour bien que pour certains patients, elle puisse atteindre 6 mg par jour. La dose optimale pour un patient particulier doit entre déterminée par expérimentation. Dans le cas de la naloxone utilisée seule pour l'inhibition des stupéfiants, la dose journalière optimale est d'environ 3000 mg par voie buccale ou d'environ 90 mg par voie parentérale. Les doses optimales de N-(cyclopropylméthy 7,8-dihydro-14-hydroxy- normorphinone et de 21-cyclo-propyl-7S - (1 -hydroxy-1 -méthyl éthyl) - 6,14-endoéthano-tétrahydrooripavine semblent entre à peu près égales ou un peu inférieures à la dose optimale de naloxone, Dans le procédé de l'invention, la dose journalière de cyclazocine est d'environ 2 à 5 mg par voie buccale ou 0,5 à 3 mg par voie parentérale.Bien que la gamme de 2 à 5 mg chevauche la gamme de 4 à 6 mg mentionnée plus haut pour la dose optimale de cyclazocine, il est entendu que dans le procédé de l'invention, la dose que l'on administre à un patient particulier est inférieure à la dose optimale (donc une dose suboptimale) qui a été établie pour ce patient particulier.Dans le procédé de l'invention, la dose buccale journalière de naloxone est d'environ 100 à 800 mg tandis que la.dose buccale journalière de N-(cyclopropylméthyl)-7,8-dihydro-14-hydroxy- normorphinone et de 21-cyclopropyl-7;t -(1-hydroxy-1 -méthyl- éthyl) 6,14-endoéthano-tétrahydrooripavine est d'environ 25 à 800 mg, la dose buccale journalière préférée étant d'environ 100 à 400 mg et la dose parentérale journalière étant d'environ 1 à 15 mg. Les doses limites indiquées ci-dessus pour la cyclazocine sont basées sur la base libre, qui est la forme sous laquelle on l'utilise normalement. On pourrait bien entendu utiliser des sels pharmaceutiquement acceptables de cyclazocine mais la plupart des sels courants sont assez instables et la base libre est tout à fait tolérée. Les doses limites mentionnées ci-dessus pour la naloxone, la N-(cyclopropylméthyl)-7,8-dihydro-14- hydroxy-normorphinone et la 21-cyclopropyl-7 Oc -(1-hydroxy-1 méthyléthyl) -6, 14-endoéthano-tétrahydrooripavine sont basées sur les chlorhydrates de ces composés parce qu'ils sont normalement administrés sous cette forme. Toutefois, on peut utiliser aussi les bases libres ainsi que d'autres sels pharmaceutiquement acceptables.Des exemples de tels sels sont les phosphates, sulfates, acétates, bitartrates, maléates, citrates et pamoates. Dans le procédé de l'invention, on administre de préférence les deux antagonistes de stupéfiants de façon pratiquement simultanée, c'est-à-dire à quelques minutes l'un de l'autre. On peut les administrer séparément, mais il est plus avantageux de les administrer conjointement dans une meme composition pharmaceutique. On peut fractionner la dose journalière en deux ou plusieurs doses mais il est très préférable, spécialement pour le traitement de drogués désintoxiqués, d'administrer une seule dose journalière qui assure une inhibition efficace des stupéfiants pendant 24 heures. L'invention comprend des compositions à usage buccal et parentéral sous forme d'unités de dosage destinées à la pratique préférée du procédé. Les compositions buccales contiennent environ 2 à 5 mg de cyclazocine et environ 100 à 800 mg de chlorhydrate de naloxone ou environ 25 à 800 mg de chlorhydrate de N-(cyclopropylméthyl)-7,8-dihydro-14-hydroxy-normorphinone ou de chlorhydrate de 21-cyclopropyl-7 9c -(1-hydroxy-1 méthyléthyl)-6,14-endoéthano-tétrahydrooripavine, de préférence environ 100 à 400 mg de chlorhydrate de naloxone, de chlorhydraye de N-(cyclopropylméthyl)-7,8-dihydro-14-hydroxy-normorphinone ou de chlorhydrate de 21-cyclopropyl-7 95-(1-hydroxy-1- méthyl éthyl) -6, 14-endo éthano-t étrahydrooripavine. On comprendra que l'on peut utiliser une quantité équivalente de la base libre correspondante ou d'un autre sel pharmaceutiquement acceptable. Les gammes de dosage correspondantes pour les compositions parentérales de l'invention sont d'environ 0,5 à 3 mg de cyclazocine et 1 à 15 mg du deuxième antagoniste. Les compositions buccales peuvent être solides, par exemple sous forme de comprimés, de capsules, de poudres ou de granules, ou liquides, par exemple sous forme de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Les compositions solides contiennent un excipient solide usuel, par exemple le talc, le lactose ou l'amidon, outre les antagonistes de stupéfiants, et peuvent aussi contenir des additifs usuels, par exemple des lubrifiants, Les compositions liquides contiennent des diluants usuels tels que l'eau et peuvent aussi contenir des additifs tels que des agents mouillants et/ou des agents de suspension. Les compositions parentérales peuvent être des solutions, des émulsions ou des suspensions aqueuses ou non aqueuses. Le milieu peut être par exemple de l'eau, du sérum physiologique ou une huile végétale et la préparation peut contenir des adjuvants tels que des émulsifiants et des agents dispersants. Une composition préférée est une solution pour administration buccale contenant environ 3 mg de cyclazocine sous forme de base libre et environ 200 mg de chlorhydrate de naloxone. On peut augmenter la solubilité de la cyclazocine dans l'eau en ajoutant à l'eau une petite quantité d'acide chlorhydrique ou lactique. REVEND I GÂTIONS 1. Procédé visant à empêcher l'asservissement aux stupéfiants ou le réasservissement de drogués désintoxiqués, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer, de façon pratiquement simultanée, une dose suboptimale de cyclazocine ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, et une dose suboptimale d'un composé qui peut être la naloxone, la N-(cyclo propylméthyl)-7,8-dihydro-14-hydroxy-normorphinone, la 21-cyclo propyl-7 2C (1 -hydroxy-1 -méthyl éthyl) -6,1 4-endo éthano-t étrahydro- oripavine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces composés, l'association constituant une dose efficace complète d'antagoniste de stupéfnants. 2. Procédé visant à empocher le réasservissement de drogués désintoxiqués, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer simultanément une dose suboptimale de cyclazocine ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de cyclazocine et une dose suboptimale dtun composé qui peut être la naloxone, la N-(cyclo propylméthyl)-7,8-dihydro-14-hydroxy-normorphinone, la 21-cyclopropyl-7 C -(1-hydroxy-1-méthyléthyl)-6 ,14- endoéthano-tétra- hydrooripavine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces composés, l'association constituant une dose efficace complète propre à assurer l'inhibition des stupéfiants pendant au moins 24 heures. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on administre la cyclazocine par voie buccale à un dosage d'environ 2 à 5 mg et on administre l'autre antagoniste de stupéfiants par voie buccale à un dosage qui équivaut à un dosage de 25 à 800 mg du chlorhydrate correspondant. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer 2 à 5 mg de cyclazocine et 100 à 400 mg de chlorhydrate de naloxone. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer environ 3 mg de cyclazocine et environ 200 mg de chlorhydrate de naloxone. 5. Gomposition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend une dose suboptimale de cyclazocine ou dsun sel pharmaceutiquement acceptable de cyclazocine en association avec une dose suboptimale d'un composé qui peut être la naloxone, la N-(cyclopropylméthyl)-7,8-dihydro-14-hydroxy-normorphinone, la 21-cgclopropyl-7 je -(1-hydroxy-1-méthyléthyl)-6 ,14-endoéthano- tétrahydrooripavine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces composés, l'association constituant une dose efficace complète d'antagoniste de stupéfiant. 7. Composition pharmaceutique pour administration par voie buccale, caractérisée en ce qu'elle comprend 2 à 5 mg de cyclazocine ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de cyclazocine et un composé qui peut être la naloxone, la N-(cyclo propylméthyl)-7,8-dihydro-14-hydroxy-normorphinone, la 21 cycl opropyl-? C I -bydroxy-I -méthyl éthyl) -6,1 4-endo éthano-t étra- hydrooripavine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces composés en une quantité qui équivaut à environ 25 à 800 mg du chlorhydrate correspondant. 8. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle comprend 2 à 5 mg de cyclazocine et une quantité de naloxone ou d'un sel de naloxone qui équivaut à 100 à 400 mg de chlorhydrate de naloxone. 9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle comprend environ 3 mg de cyclazocine et environ 200mg de chlorhydrate de naloxone. 10. Composition pharmaceutique pour administration par voie intraveineuse ou sous-cutanée, caractérisée en ce qu'elle comprend 0,5 à 3,0 mg de cyclazocine et un composé qui peut être la naloxone, la N-(cyclopropylméthyl)-7,8-dihydro-14-hydroxy- normorphinone ou la 21-cyclopropyl-7 (1-hydroxy-1 -méthyl éthyl) - 6,14-endoéthano-tétrahydrooripavine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces composés, en une quantité qui équivaut à i à 15 mg du chlorhydrate correspondant. 11. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle comprend 0,5 à 3,0 mg de cyclazocine et 1 à 15 nig de chlorhydrate de naloxone solubilisé par de l'acide chlorhydrique 0,3N.