Brevet FR2130148A1 — publié le 19721103

La présente invention concerne un procédé de préparation de la 7-chloro-l-méthyl-5-pîiényl-2,3-dih.ydro-lH-l, 4-ben^odiazepine-2-one de formule I : (i) I Ce composé est connu et décrit dans la littérature (cf le bre-5 vet canadien R° 732 622, et l'ouvrage J. ORG. jbHEM., 27, 3788, • 1962). / Selon une caractéristique de 1'invention, 1 ^ >~N — „ UUn-n Cil) •c = o 0 If c CH2-R dans laquelle R représente un atome de chlore ou de brome, à l'aide de dinitrosopentaméthylène tétramine de formule III : 15 CH, ON-N k H r N l CH. I ' N CH, f N-NO (III) 2 " "2 par formation du complexe intermédiaire métastable de formule IV : (formule IV page 2). 20 La réaction de cyclisation s'effectue dans un solvant organique inerte de préférence dans l'ethanol absolu, à température de reflux du mélange réactionnel et sous agitation continue- En fin de réaction, le produit est séparé par distillation sous vide jusqu'à 1' obtention d'un produit sec. Le résidu sec est extrait par le dié-25 thyléther, et les extraits éthérés sont concentrés jusqu'à des volumes beaucoup plus faibles, précipités à l'éther de pétrole puis 72 08363 2130148 le précipité est recristallisé par un mélange de diéthyléther et d'éther de ^pétrole. CH, Cl -C I 0 II. C-CH -N4+(CH ) (NO) R~ 0 (IV) N/ 5 Les substances de départ sont disponibles dans le commerce et leur préparation est également décrite dans la littérature. Du point de vue pharmacologique le composé de formule I est actif et trouve son application en psyehothérapeutie générale où il présente un effet tranquilisant, relaxant, et anxiolytique. 10 Par ailleurs ce même composé présente une activité sédative-hypnotique et trouve son application dans la relaxation musculaire. Ce composé de formule I est également utilisé comme agent prophylactique durant la période d'abstinence dans le traitement de sujets alcooliques. 15 L'invention sera mieux décrite et illustrée par l'exemple qui va suivre : - ' Dans un ballon de réaction à deux cols, muni d'un agitateur, d'un réfrigérant à reflux et d'un tube contenant du chlorure de calcium on introduit 5 grammes (soit 0,0141 mole) de 2-(2-bromo-N-20 méthyl-acétamido)-5-chlorobenzophénone, 5 grammes (soit 0,0269 mole) de dinitrosopentaméthylène tétramine et 100 ml d'étanol absolu. Le mélange réactionnel est agité dans un bain marie porté à la température de reflux, cette température étant maintenue pendant 9 heures. Ensuite, le mélange réactionnel est évaporé à sec, sous vide, 25 dans un évaporateur rotatif, à une pression correspondant à 150 mm de mercure et à la température du bain marie. Le résidu séché est extrait à l'aide de 4 portions de 30 ml de diéthyléther. Les extraits éthérés sont évaporés jusqu'à un volume final de 20 ml. A la solution ainsi préparée est ajouté 15 ml d'éther de pétrole qui 30 précipite les produits formés. La suspension est refroidie sous vide jusqu'à une température de 0°C puis le précipité est filtré sous vide et recristallisé par 30 ml d'un mélange de diéthyléther et d' éther de pétrole (rapport volumique 1 : 1). On obtient ainsi 2,1 grammes de substance pure dont le point de fusion est compris entre 35 129,5°C et 130,5°C. 72 08363 3 2130148 La structure du composé a été définie par analyse élémentaire et par spectres I.R. et RMN. D'après le spectre infrarouge donné ci-dessous il est évident que le composé obtenu est identique au composé connu décrit dans la littérature. Ce composé est la : 7-chloro-l-méth.yl-5-pliényl-2,3-dilxydro-lH-1,4-benzodiazepine-2-one. Bien entendu l'invention n'est nullement limitée au mode de préparation qui vient d'être décrit mais englobe toute variante d'exécution. 4000 : 00 NOMBRE D'ONDE 2000 1500 1000 900 "5 6 8~~T „ , LONGUEUR D'ONDE [MICRONS} 72 08363 2130148 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de la 7-chloro-l-méthyl-5-phényl-2,3-dihydro-lH-^,4-benzodiazepine-2-one de formule I : N. (I) caractérisé en \ce que la 2-(2-halo-N-méthyl-acétamido)-5-chloroben zophénone de fopHule générale II : CH, 0 10 Cï^ (II) 0 dans laquelle E représente 1311 atome de chlore ou de brome, est cy-clisée par la dinitrosopentaméthylène tétramine, de formule III : CH, (III) 15 CH, N 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction de cyclisation est effectuée en présence d'un excès de di nitrosopentaméthylènel tétramine. 3. Procédé selon l£s revendications 1 et 2, caractérisé en ce 20 que la réaction de cyqlisation est effectuée dans un solvant organique inerte, tel que U-'étanol absolu, à température de reflux du mélange réactionnel! 4. 7-chloro-l-méthy3l-5-phényl-2, 3-dihydro-lH-l, 4-benzodiazepine 2-one de formule généra&e 1 72 08363 5 Cl caractérisée en ce qu'elle est obtenue par le quelconque des revendications 1 à 3-