Brevet FR2111749A1 — publié le 19720609

. la présente invention concerne des composés de la classe de la quinaaoline, intéressants comme inhibiteurs de l'agglutination dos plaquettes sanguines. L'invention a trait, en particulier, à un groupe de quinasolines substituées répondant à la for-5 mule I donnée plus loin, et aux sels non toxiques, acceptables du point de vue pharmaceutique de ces quinazolines, qui ont la propriété. d'empocher 1'agglutination des plaquettes sanguines chez les mammifères. L'agglutination des plaquettes sanguines est considérée 10 comme faisant partie d'un mécanisme physiologique complexe de formation de thrombi dans le système vasculaire. Les phénomènes thrombo-emboliques, c'est-à-dire la formation de thrombi r sont impliqués dans l'hémostase et dans de nombreuses maladies chez les mammifères, par exemple la thrombo-phlébite, la phlébo-15 thrombose, la thrombose cérébrale, la thrombose coronaire et la thrombose des vaisseaux rétiniens. On observe une augmentation de la tendance des plaquettes à l'agglutination, appelée parfois adhérence des plaquettes, après un accouchement, dans des opérations chirurgicales, dans l'ischémie cardiaque, l'athé-20 rosclérose , la sclérose en plaques, les tumeurs intracraniènnes, la thrombo--embolie et l'hyperlipémie ; voir A. Poplawski et Collaborateurs, "J. Atherosclerosis Research", 8, 721 (1968). Les quinazolines substituées de formule I que l'on utilise conformément à la présente invention diffèrent à la fois par leur- -25 structure et leur action biologique des substances anti-coagu-lantes telles que l'héparine et les dérivés de la coumarine et de l'indanedione. Par exemple, l'héparine n'inhibe pas l'agglutination des plaquettes sanguines aux doses qui empêchent la coagulation du sang. Les dérivés de coumarine et d'indanedione gênent 30 la synthèse de la prothrombine dans le foie, ce qui provoque une réduction de la formation de thrombine en empêchant ainsi la formation de fibrine (qui provoque la coagulation du sang) à partir du fibrinogbne, à des doses qui n'exercent aucun effet sur l'agglutination des plaquettes sanguines. Plus récemment, on a décrit 35 l'utilisation du dipyridamole comme agent antithrombogénique j voir R. ELiasson et S. Bygdeman, "Scand. J. Clin. Lab. Indvest.% 2£, 745 - (1969). 71 37740 2111749 Certaines des quinazolines à substituants 2,4-alkyle intéressantes conformément à la présente invention ont été décrites dans le brevet des Etats-Unis d'Mérique n° 3 248 292 qui en fait des agents broncho-dilatateurs, vaso-dilatateurs, 5 stimulants de la fonction cardiaque et airtl-inflammatoires. Toutefois, antérieurement à la présente invention, il n'a pas été reconnu que les substances décrites dans le brevet des Etats-Unis d'.Amérique 3 248 292 précité, ainsi que d'autres quinazolines choisies, inhibent efficacement l'agglutination des plaquettes 10 sanguines• L'activité d'inhibition de l'agglutination des plaquettes sanguines par les quinazolines faisant l'objet de la présente invention est également appelée activité anti-thrombogénique. Les quinazolines de formule I sont particulièrement intéressantes 15 pour empêcher l'agglutination des plaquettes sanguines et il convient de les utiliser dans le traitement de mammifères sujets à des maladies thrombo-emboliques telles que la thrombo-phlébite, la phlébo-thrombose, la thrombose cérébrale, la thrombose coronaire et la thrombose des vaisseaux rétiniens, 20 Formule I On a constaté que les substances qui sont caractérisées parla formule I inhibent efficacement l'agglutination des plaquettes sanguines dans le sang des mammifères. Dans la formule I, R peut être un atome d'hydrogène ou un 25 groupe alkyle inférieur en C^ à Le substituant R^ peut être un atome d'hydrogène, un groupe allcyle inférieur en C^ à C^ , un groupe anino primaire et un groupe ( alkyle inférieur)-amino en C.j à C^, R^ peut être également un groupe alkoxy inférieur en C4 à C^ ou un groupe cyano. De même, R^ peut être un groupe phényl , ■s: s 71 37740 2111749 benzyle, phénéthyle ou un groupe phényle, benzyle ou phénéthyle monohalogéné dont l'atome d'halogène est le chlore, le brome, le 6 7 fluor ou l'iode. R et R peuvent être des groupes alkyle infé- 6 7 rieurs en à et sous la forme R 0 et R 0, ils peuvent égale-5 nient s'associer pour former un groupe méthylènedioxy. Les expressions "alkyle inférieur" et "alkoxy inférieur" utilisées dans le présent mémoire désignent des radicaux hydrocarbonés à chaîne droite ou ramifiée tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, 1-bu-tyle, t-méthylpropyle, 2-méthylpropyle, tertio-butyle. En plus 10 de ces radicaux hydrocarbonés saturés, le3 groupes alkoxy inférieurs et alkyle inférieurs .en peuvent être des groupes n-pen-tyle, 3-méthylbutyle(isopentyle), 2,2-diméthylpropyle, 1-méthyl-butyle, 2-méthylbutyle, 3-pentyle, etc. Un groupe particulièrement préféré de composés intéressants 15 comme agents antithrombogéniques comprend les composés de for- C rj mule I dans laquelle R et R sont limités à des radicaux méthyle 2 4 ou éthyle, tandis que R et R ont les définitions données ci-dessus. Un autre groupe de composés qui sont des agents anti-throm- 6 7 20 bogéniques efficaces comprend les composés dans lesquels R et R 2 sont des groupes méthyle, R est choisi entre l'hydrogène et un groupe méthyle et R^ est choisi entre l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur en à 0^, un groupe cyano, amino primaire, méthylamino ou éthylamino. 25 Un autre groupe préféré de composés comprend les substances 6 7 de formule I dans laquelle R et R' sont des groupes méthyle, 2 4 R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R est choisi entre l'hydrogène, un groupe cyano, amino primaire, (alkyle inférieur )-amino et alkoxy inférieur. 30 Des exemples de substances de la présente invention que l'on peut utiliser comme agents anti-thrombogéniques efficaces comprennent la 6,7-diméthoxy-4-éthylquinazoline, la 6,7-diméthoxy-quinazoline , la 6,7-diméthoxy-4-méthylquinazoline, la 6,7-dimé-thozy-4— éthyl-2-méthylquinazoline, la 4-amino-6,7-diméthoxyqui-35 nazoline, le chlorhydrate de 6,7-diméthoxy~4-méthylaminoquinazoline et la 4-henzyl-6,7-diméthoxyquinazoline. 71 37740 21J17 à 9 La 6,7-diméthoxyquinazoline et la 2-méthyl-6,7-diméthoxy-quinazoline ont été décrites dans la littérature ; voir respectivement C. A. Fetscher et Collaborateurs, WJ. Org. Chenu" 4 7*1 (1939) et A. Rilliet, Helv. Chim. Acta., j>, 547 (1922). 5 Conformément au brevet des Etats-Unis d1 -Amérique n° 3 248 292 précité, ces composés sont intéressants comme agents bronchodilatateurs, vaso-dilatateurs, stimulants cardiaques et antiinflammatoires . 10 décrit un procédé de préparation d'autres 6,7-dialkozy-quinazo~ lines substituées en positions 2 et 4, avec de l'hydrogène ou un groupe alkyle, composés qui sont intéressants conformément à la présente invention. Ces 6,7-dialkoxy-quinazolines s'obtiennent conformément au schéma réactionnel indiqué plus loin. Ce procédé 15 peut être appliqué aux quinazolines substituées de foimule II 2 6 *7 dans laquelle R , £ et R ont les définitions données ci-dessus et "A" désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, phényle, benzyle, phénéthyle, un atome d'halogène et un groupe phényle, benzyle ou phénéthyle monosubstitué. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 248 292 précité Fricccl (D _ c_;l > et \ Crafts (2) Nitration 0 0 A H Formule II 71 37740 5 2111749 ; la prcnière étape implique .11 acylation du vératrole, d'éthers de dialkoxy-eatéehol ou de méthylènediozybensène dans des conditions d'acylation de Eriedel et Crafts avec un chlorure d'alcanoyle en C^ à Cg. le résidu hydrocarboné du chlorure d'al-5 canoyle, excepté la fonction carbonyle, correspond au subtituant "A" désiré de la formule II. 1'acylation peu aussi 8tre effectuée avec le chlorure de benzoyle ou un chlorure d'aralcanoyle. la nitration de la dialkoxyphénone résultante, dans l'étape 2, est conduite avec l'acide nitrique ou un mélange d'acides 10 nitrique et sulfurique concentrés, ou d'autres agents aromatiques convenables pour la nitration. la 6-nitro-3j ^dialkoxyphénone résultante est ensuite réduite sélectivement dans la troisième étape en aminophénone correspondante. Cette réduction est effectuée par des moyens catalytiques ou chimiques. L'acyla-15 tion du groupe amino dans la quatrième étape est conduite d'une façon classique bien connue des spécialistes en ce domaine. Par exemple, le traitement du composé intermédiaire venant de la troisième étape, avec l'acide formique ou un mélange d'acide formique et d'anhydride acétique, introduit le groupe IT-formyle 2 2 20 lorsque le substituant R est un atome d'hydrogène, lorsque R est un groupe alkyle, l'halogénure ou anhydride d'acyle approprié peut être utilisé. Dans la cinquième étape, une cyclisation est effectuée lorsque R est un atome d'hydrogène, par chauffage de la 3,4-dialkoxy-6-formamidophénone avec de l'ammoniac dans du" 25 formiate d'ammonium fondu. p Si l'on désire que R représente un substituant alkyle en C.j à 0ç-, on acyle, dans la quatrième étape, la 6-aminophénone ' venant de la troisième étape avec l'anhydride ou l'halogénure d'un acide alcanoïque en C2 à Cg. Dans la cinquième étape," la cy-30 clisation est conduite par chauffage des acylaminophénones provenant de l'étape 4 avec de l'ammoniac dans l'acétate d'ammonium fondu ou un sel d'ammonium fondu de l'acide qui correspond à l'agent d'acylation utilisé dans la quatrième étape. lorsque R^O et R^O représentent ensemble le groupe méthy-35 lènedioxy , on traite le 6-aminopipéronal ou une 3,4~méthylène-dioxy-6-aminophénone, comme indiqué dans I03 étapes 4 et 5* Ie3 composés de formule I, dans laquelle R^ est un 71 37740 6 2111749 substituant amino primaire ou (alkyle inférieur)-amino ou alkoxy-amino ou cyano sont préparés par réaction des 4-chlcrc-6,7-di~l~ koxyquinazolines convenablement substituées avec de l'ammoniac, un groupe alkylamino, un alcoolate de métal alcalin ou le cyanure 5 de sodiu'i tlui" un 3olvant inerte tel que le méthanol, 1'éthanol, le diméthylformanide, le dioxanne, le phénol, le té trahydrofuranr.. l'acétone, etc. Les 4-chloro-6,7~ dialkoxyquinazolines sont obtenues à partir des esters d'acides 3,4-dialkoxybenzoïques de la façon suivante. Les esters sont nitrés pour former des 3,4— 10 dialkoxy-6-nitrobenzoates et le groupe nitro est réduit, ce qui donne les 3,4-dialkoxy-6-aminobenzoates. Les esters d'acides 3,4-dialkoxy-6-aminobenzo£ques sont cyclisés par traitement avec un formamide fondu . peur former les 6,7- dialkoxy-4(3H)-qui nazolinones. Par chloration des 6,7-dialkoxy-4(3H)-quinazolinoncc 15 avec l'oxychlorure de phosphore, on obtient les 4-chloro-6,7-dialkoxyquinazolines telles que : la 4— chloro-6,7-diméthoxyquinazoline, la 4-chloro-6,7-diéthoxyquinazoline, la 4-chloro-6,7-dipropyloxyquinazoline, 20 la 4—chloro-6,7-àiisopropyloxyquinazoline, la 4-chloro-6,7-dibutoxyquinazoline, la 4-chloro-6,7-dipentoxyquinazoline. De même, la réaction des 2-alkyl-6,7-dialkoxy-4(3H)-quina-zolinones avec l'oxychlorure de phosphore donne des 2-alkyl-4-25 chloro-6,7-dialkoxyquinazolines telles que les suivantes : 4—chloro-6,7-diméthoxy-2-n-propylquinazoline, 4-chloro-6,7-diméthoxy-2-éthylquinazoline, 4-chloro-6,7-diméthoxy-2-méthylquinazoline, 4-chloro-6,7-dié thoxyquinazoline, 30 4-chloro-6,7-méthylènedioxyquinazoline, 4-chloro-6,7-métiiylènedioxy-2-méthylquinazoline, 4-cliloro-6,7-dipropyloxy-2-éthylquinazoline, 4-chloro-6,7-diisobutoxy-2-méthylquinazoline, 4-chloro-6,7-dipropyloxy-2-isobutylquinazoline, 35 4-chloro-6,7-diméthoxy-2-isobutylquinazoline, 4-ehloro-6,7-diisopropyloxy-2-isobutylquinazoline, 4-chloro-6,7-dipropyloxyquinâzoline, BAD ORIGINAL 71 37740 ' 2111749 4-chloro-6f7~diméthoxy-2-isopropylquinazoline, 4-chloro-6,7-diméthoxy-2~tertio-butylquinazoline. Le schéma réactionnel de préparation de la 4—amino-6,7-diméthoxyçLuinasoline est le suivant : CO^L HNO 3 oh3O co2ch3 V / Réduction oh3O 0 t! HCNH, chaleur oh3o cn3o-J vx ■co2ch3 -NH„ 71 37740 2111/h^ 2 Une 6,7-dialkoxyquinazoline à substituant R , de formule I, dans laquelle R2 a la définitions donnée ci-dessus et R^" est un atome d'hydrogène, peut être préparée par deshalogonation par voie p de réduction de la 2-R -4-chloro-6,7-dialkoxyquinazoline cor-5 respondante en 6,7-dialkoxy-3,4-dihydroquinazoline à substituant R correspondante, qui peut à son tour être oxydée en 6,7-dialkoxy-quinazoline à substituant R désirée avec le ferricyanure de potassium. A titre de variante, la deshalogénation par voie de réduction peut être arrêtée avant la formation de la 3,4-dihydro-10 quinazoline, ce qui élimine l'étape d'oxydation. L'expression "sels non toxiques d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique" utilisée dans le présent mémoire désigne des sels de quinazolines de formule I, formés avec des acides minéraux ou organiques relativement non toxiques. 15 Des exemples de sels d'addition d'acides non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique des 6,7-dialkoxyquinazolines de formule I comprennent les sels des divers acides minéraux ou organiques tels que les acides sulfurique , phosphorique, chlorhydrique , bromhydrique , iodhydrique, sulfamique, acétique, 20 lactique , malique , ' succinique , maléique , fumarique , tar-trique , citrique, gluconique , glutarique , ascorbique , ben-zoïque , cinnamique et les acides apparentés. La préparation des sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique des quinazolines de formule I 25 s'effectue par mélange des quinazolines libres avec au moins un équivalent chimique de l'un quelconque des divers acides énumérés ci-dessus. Généralement, les sels sont préparés dans un solvant inerte tel que l'eau, l'éther, le benzène, l'éthanol, l'acétate éthylique, etc. 30 L'activité anti-thrombogénique des quinazolines de for mule I faisant l'objet de la présente invention est évaluée conformément à une méthode décrite par Born dans "ITature", 194. 927 (1962) et par O'Brien dans "J. Clin. Path." jjj, 446 (1962). Cette méthode est essentiellement une méthode néphélométrique 35 dans laquelle la variation du trouble d'un échantillon de plasma sanguin (humain) riche en plaquettes est mesurée par agglutination des plaquettes sous l'effeij&'un agent thrombogénique tel que 71 37740 9 2111749 : le 5'-dipbosphate d'adénosine. Dans cet essai, le dipyridamole a une valeur DEj-q de 210 microgranmes par 0f5 ml de plasaa riche en plaquettes,tandis que la valeur DE^Q de l'héparine anti-coagulante est supérieure à 1000 microgrammes par 0,5 ml de plasma 5 riche en plaquettes. Pour inhiber l'agglutination des plaquettes sanguines dans du sang de mammifères, on procède conformément à l'invention par mise en contact des substances de formule I à une dose comprise entre environ 0,5 et 80 microgrammes de quinazoline de for-10 mule I par 0,5 ml de sang de mammifères. Chez lJanimal sain, on procède par injection intraveineuse des substances de formule I ou par d'autres formes d'administration parentérale. Le processus anti-thrombogénique peut aussi être déclenché par administration orale des quinazolines de formule I au mammifère hôte, et ces 15 substances sont rapidement absorbées dans le courant sanguin en y établissant une concentration anti-thrombogénique efficace. Les composés anti-thrombogéniques de l'invention peuvent être utilisés en prophylaxie pour le traitement de la thrombose dans l'affection thrombo-embolique. 20 Les quinazolines de formule I peuvent être administrées," à des fins anti-thrombogéniques, sous la forme de comprimés, capsules, élixirs, solutions, suspensions, etc. Les doses unitaires vont d'environ 5 à 500 mg. L'invention est illustrée par les exemples suivants, 25 donnés à titre non limitatif. Exemples 1 - 48 - L'efficacité anti-thrombogénique des quinazolines de formule I, pour empêcher l'agglutination des plaquettes sanguines^ peut être mise en évidence par une version modifiée de la méthode de Born (voir ci-dessus) et d'O'Brien (voir 30 ci-dessus), dont on donne une description détaillée ci-après. Un plasma riche en plaquettes, préparé à partir de sang humain, est placé dans une cellule de 7,92 mm de diamètre contenant un barreau d'agitation reouvert do "Teflon". On place cette cellule dans le bloc chauffé à 37°C d'un agglutinomètre à 35 échelle logarithmique des temps, contenant un agitateur magnétique. On agite le plasma riche en plaquettes pendant toute la durée de l'essai, et on enregistre les variations turbidimétriques 71 37740 2111749 : survenant pendant l'essai, avec un enregistreur semi-logarithmique de Bockman. Après une période de pré-incubation de 2 minutos, on ajoute la quinazoline que l'on désire évaluer. Après quelques minutes supplémentaires, on ajoute du 5'-diphosphate d'adénosine, 5 du collacène ou de l'épinéphrine et on note la réponse. L'agglutination des plaquettes se traduit par une augmentation de la transmission, due au fait que la formation d'amas de plaquettes plus permet le passage d'une/grande quantité de lumière a travers la suspension. L'aptitude du composé à empecher en tant qu'agent 10 anti-thrombogénique cette augmentation de la transmission, qui dépend entièrement de l'agglutination des plaquettes, permet de déterminer son efficacité. On administre diverses doses de la substance expérimentée et on détermine la dose efficace (DE^q) empêchant une augmentation de 50 de la transmission. 15 Conformément à cet essai, des quinazolines choisies, qui représentent les quinazolines de formule I, ont l'activité anti-thrombogénique suivante. Les valeurs de dose DEj-q indiquent la concentration en microgrammes de l'agent soumis à l'essai par 0,5 ffll de plasma riche en plaquettes, capable de provoquer une ré-20 duction de 50 i° de l'agglutination des plaquettes provoquée par 1 microgramme de 5'-diphosphate d'adénosine. 1T° de l'exemple Quinazoline DE50 (Pg/0,5 ml de plasma riche 25 ________en "plaquettes) 1 6,7-diméthoxy-4-éthylquinazoline 11 2 4-cyanoquinazoline 14 3 4—amino-6,7-diméthoxyquinaz oline 7 4 Chlorhydrate de 6,7-diméthoxy-4-méthylaminoquinazoline 13 5 4—benzyl-6,7-diméthoxyquinazoline 14 D'autres exemples de quinazolines de formule I intéressantes à utiliser comme agents anti-tlirombogéniques, d'après l'essai de Born et O'Brien indiqué ci-dessus, sont énumérés ci-35 après. 7l àVÙLr* 'a— 2111749 ; 6 6 ,7-diméthoxy-4-méthylquinazoline 7 6,7-diméthoxy-4-is op ontyl-2-méthyIquinazoline, 8 6,7-diisobutoxy-4-méthylaminoqu±nazoline 5 9 6,7-diméthozyquinazoline 10 6f 7-d ié thoxy-2-iaé thy 1- 4- is opentylquinaz oline 11 2-méthyl- 6,7-méthylènedioxyquinazoline 12 4-méthyl-6,7-méthylènedioxyquinazoline 13 6,7-diméthoxy-4—propylquinazoline 10 14 6,7-diméthoxy-2-méthyl-4-propylquinazoline 15 6,7-diméthoxy-4-isopropylquinazoline 1 6 6,7~diméthoxy-4— is opentylquinaz oline 17 6,7-diméthoxy-4-éthyl-2-méthylquinazoline 18 6,7-diméthoxy-4-isopropyl-2~méthylquinazoline 15 19 Chlorhydrate de 6,7-diméthoxy-2,4-dipropyl- quinazoline 20 6,7-diéthoxy-4-méthylquinazoline 21 6,7-diméthoxy-2,4-dimé thylquinazoline 22 6,7-diméthoxy-4-éthylquinazoline 23 6,7-diméthoxy-4-phénylquinazoline 24 4—benzyl-6,7-diméthoxyquinazoline 25 6,7-diméthoxy-4-(2-phénéthyl)quinazoline 26 6,7-diméthoxy-2-méthyl-4-phénylquinazoline 27 4~(4-chlorobenzyl)-6,7-diméthoxyquinazoline 28 6,7-diméthoxy-2-isopentylquinazoline 29 6,7-diméthoxy-4—(4—bromophényl)-2-n-butyl-quinazoline 30 6,7-dipropyloxy-2-é thylquinazoline 31 6,7-diisobutoxy-2-méthylquinazoline 32 4,6,7-trimé thoxyquinaz oline 33 4» 6,7-triméthoxy-2-méthylquinazoline 34 6,7-dipropyloxy-2-isobutyl-4-méthoxyquinazoline 35 6,7-diméthoxy-4—isopentoxy-2~méthylquinazoline 36 6,7-dimé thoxy-4-cyano- 2-mé thylquinazoline 37 6,7-diméthoxy-4-cyano-2~isobutylquinazoline 38 6,7-diisopropyloxy-4-cyano-2-isobutylquinazoline 39 6,7-dimé thoxy-4-n-butylaxainoquinazoline 40 6,7-dipropyloxy-4—amino quinazoline 20 25 71 37740 2111/49 41 6, 7-diméthoxy-4-amino-2-éthylquinazoline 42 6,7-diméthoxy-4-amino-2-n-propylquinazoline 43 617-diméthoxy-4-amino-2-isopropylquinazoline 44 6,7-diméthoxy-4-amino-2-tertio~butylquinazoline 5 45 4-amino-6,7-méthylènedioxyquinazoline 46 4-n-propylamino- 6,7-méthylènedioxyquinazoline Exemple 47 - Administration orale de 6,7-dlméthoxy-4~éthylquinazoline. On administre par voie orale à un groupe de 5 rats une 10 dose de 6,7-diméthoxy-4~éthylquinazoline de 150 mg/kg de poids corporel par rat# Un autre groupe de rats reçoit une solution de chlorure de sodium et constitue le groupe témoin. Les animaux sont anesthésiés et des échantillons de 4 ml de leur sang sont prélevés dans un intervalle de 0 à 2 mn après l'administration de 15 la dose et 2 et 4 heures plus tard. On rassemble le sang des rats des groupes respectifs et on prépare à partir de ce sang un plasma riche en plaquettes par centrifugation à 200 x g pendant 20 mn à la température ambiante. Des échantillons (0,5 ml) de plasma riche en plaquettes des rats témoins et des rats traités sont 20 soumis à un essai de détermination de leur aptitude à l'agglutination lorsque du collagène ou du 5'-diphosphate d'adénosine est ajouté comme indiqué dans la version modifiée du procédé de. Born et O'Brien, décrite en détail ci-dessus. Les résultats donnés ci-après indiquent que la 6,7-dimé thoxy-4-é thylquinazoline inhibe 25 efficacement 1'agglutination des plaquettes sanguines, provoquée par le collagène ou le 5'-diphosphate d'adénosine. Concentration de l'agent Inhibition, de 1 'agglutination provoquant l'agglutination des plaquettes sanguines *, des plaquettes sanguines, au bout de s par 0,5 ml de plasma riche , 2 30 en plaquettes 9 ^ 30 microgrammes de collagène 3,8 91 90 0,25 microgramme de 5'-diphos- phate d'adénosine 0 64 54 35 * Comparativement au groupe témoin de rats traités au chlorure de sodium. 7137740. 13 2111749 Des procédés de synthèse des quinazolines de formule I sont décrits ci-après, pour que ces substances puissent être obtenues aisément par ceux qui désirent utiliser leurs propriétés anti-thrombogéniques. Les nombres entre parenthèses qui suivent 5 le numéro du mode opératoire correspondent au numéro d'exemple des quinasolin.es énumérées-ci-dessus. Mode opératoire 1 (6) - 6,7-dinéthoxy-4-méthvlauinaaoline On introduit 250 g de formiate d'ammonium et 15»1 g (0,068 mole) de 3,4-diméthoxy-6-fo:rmamidoacétophénone dans un 10 ballon à fond rond à trois tubulures de 500 ml de capaoité, équipé d'un agitateur mécanique et d'un tube de verre fritté pour l'addition de gaz. On chauffe le ballon au bain d'huile maintenu à une température de 165-170°C. Après la fusion des corps réac-tiormels, on met l'agitateur en marche et on fait passer un rapide 15 courant d'ammoniac dans le mélange réactionnel au moyen du tube d'addition de gaz. Après 4 heures de ce traitement, on refroidit la solution chaude dans de l'eau, puis on l'alcalinise par traitement avec de l'hydroxyde d'ammonium et on l'extrait avec 6 portions de 100 ml de chloroforme. Les extraits chloroformique s 20 rassemblés sont séchés sur du sulfate anhydre de magnésium et le solvant déshydraté est chassé par évaporation. Le résidu est recristallisé dans de l'acétonitrile, puis recristallisé deux fois dans de l'acétate éthylique ; on obtient 5,3 g de produit ana-lytiquement pur (rendement 38 %) fondant à 150-152 °0. 25 Composés intermédiaires destinés au mode opératoire 1 A. 5 « 4~dinéthoxy-6-nitroacétophénone - On refroidit à -5°C un mélange de 350 ml d'acide nitrique (densité 1,42) et 150 ml d'acide sulfurique (densité 1,84) et on ajoute à ce mélange 100 g (0,56 mole) de 3»4-diméthoxyaeétophénone en poudre, préparée 30 comme décrit par J. C. E. Simpson dans "J, Chem. Soc." » (1946), par petites portions en agitant et en refroidissant pour maintenir la température à -5°C environ. On agite ensuite la solution pendant 30 mn et on la verse dans 1 1 d'eau froide. Le produit précipite sous la forme d'une substance solide qu'on recueille 35 par filtration, qu'on lave à l'eau et qu'on recristallise dans l'éthanol, sans déshydratation ; on obtient 107 g (85 %) de produit fondant à 133-135°C. 71 37740 2111749 ' 2° 5i4-dimc thoxy-6~riminoacétophénone - On agite 22,5 g (0,1 mole) du composé nitré du mode opératoire 1 (A), 200 ml de tétrahydrofuranne et 0,1 g d'oxyde de platine dans une atmosphère d'hydrogène sous pression manométrique initiale de 4,2 bars 5 jusqu'à ce que trois proportions molaires d'hydrogène aient été absorbées. Ceci prend environ 4 heures. On sépare ensuite le catalyseur par filtration et on évapore le solvant sous pression réduite. On recristallise ensuite le résidu dans de l'éther diiso-propylique, ce qui donne le produit désiré (rendement de 46 ^), 10 fondant à 99-102°C. C. 3.4-diméthoxy-6-fomiamidoacétophénonQ - On prépare un mélange de 40 ml d'acide formique (pureté de 98-100 f°) et de 80 ml d'anhydride acétique en mélangeant les deux corps réactionnels avec précaution, en refroidissant. On agite ensuite le mélange 15 et on ajoute en une seule portion 0,12 mole de 3,4-diniéthoxy-6-aminoacétophénone. On agite la solution pendant 10 mn, puis on la dilue avec un volume égal d'eau. On conduit cette opération en refroidissant le récipient réactionnel avec de l'eau glacée. La suspension du produit précipité est ensuite convenablement 20 refroidie, et le produit est recueilli par filtration et recristallisé dans l'acétate éthylique ; rendement : 83 % ; point de fusion : 165-167°C. Mode opératoire 2 (1) - iii d imé tho xy~ 4- is o p ent y 1- 2-méthvla uinazoline 25 On mélange 15,7 g de 3',4'-diméthoxy-6'-acétamido~4-méthyl- pentanophenone et 150 g d'acétate d'ammonium dans un ballon à fond rond et on chauffe ce mélangéusqu'à ce qu'une liquéfaction se produise. Un bain d'huile maintenu à 160-165°C convient à cette fin. On fait passer de l'ammoniac gazeux dans la masse 30 fondue liquide en agitant pendant une période de temps de 2 heures, en chauffant comme indiqué ci-dessus. Le mélange fondu est ensuite versé dans 1 1 d'eau et le mélange aqueux est traité avec une quantité suffisante d'hydroxyde de sodium pour lui donner un pH alcalin. Le précipité est ensuite séparé par extraction au chloro-35 forme et isolé de l'extrait par évaporation du solvant. Le résidu solide ainsi obtenu est recristallisé dans l'heptène, ce qui donne 7,1 g d'aiguilles de couleur jaune clair, fondant à 89,5-90,5°C. 71 37740 " 2111749 " Composés intermédiaires pour le mode opératoire 2 A# 5 ' » 4' -citeothoxy-4-rréthylpentanophonone - On refroidit une solution de 100 g (0,72 mole) de vératrole dans 500 ml de chlorure de méthylène dans un ballon de réaction équipé d'un agitateur, d'un condenseur à reflux et d'un entonnoir à robinet. On place le mélange réactionnel à l'abri de l'air en utilisant une atmosphère d'azote dans le récipient réactionnel. On ajoute à cette solution par portions, 107 g (0,18 mole) de chlorure d'aluminium. On ajoute ensuite par portions une solution de 100 g (0,74 mole) de chlorure d'isocaproyle dans 100 ml de chlorure de méthylène, en une période d'environ 30 mn. On chauffe le mélange au reflux pendant 1,5 heure. On le refroidit ensuite au bain de glace et on hydrolyse le précipité de complexe de sel d'aluminium par l'addition progressive de 400 ml d'acide chlorhydrique à 15 On ajoute ensuite suffisamment d'eau pour dissoudre les sels d'aluminium précipités et on sépare la phase de chlorure de méthylène. On la lave convenablement, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium et on distille le solvant. L'huile résiduelle est ensuite distillée sous vide, ce qui donne comme distillât le produit désiré j point d'ébullition 129-133°C/0,025 mm de mercure, n£5 = 1,5337. B. 3' 14'-diinéthoxv-6'-nitro-4-méthylpentanophénone On ajoute 96 g (0,41 mole) du produit du mode opératoire 2 (a) à 1 1 d'acide nitrique à 69 refroidi,à 10°C. On agite ensuite le mélange pendant environ 20 mn à la température ambiante et on le verse dans plusieurs litres d'eau. Le produit se sépare de la solution et il est isolé par extraction au chlorure de méthylène. En chassant le solvant par distillation, on obtient le composé intermédiaire désiré sous la forme d'un résidu qu'on recristallise dans une solution aqueuse d'éthanol après traitement avec du charbon décolorant. Rendement,67 gj point de fusion,76-79°C. £. 3 '. 4 '-diînéthoxy-6 '-acétaînido-4—néthylpentonophénone On dissout 11,5 g (0,04 mole) du composé nitré du mode opératoire 2 (B) dans 80 ml de tétrahydrofuranne et on le réduit avec de l'hydrogène sous pression manométrique initiale de 4,2 bars, en utilisant 0,1 g d'oxyde de platine comme catalyseur. La quantité calculée d'hydrogène est absorbée en 4 heures environ. 71 37740 16 21im9 : On sépare le produit par filtration • du catalyseur et évaporation du filtrat. Le composé aminé brut ainsi obtenu sous la forme d'une huile jaune est traité avec 8 ml d'anhydride acétique, ce qui le transforme en une masse solide de matière cristalline. La 5 substance solide se dissout à chaud dans l'éthanol et une substance cristalline jaune se forme lorsqu'on laisse refroidir la solution éthanolique. Cette substance est recristallisée dans un mélange d'eau et d'éthanol en donnant le produit sous la forme d'aiguilles cristallines blanches fondant à 97-99°C. 10 Mode opératoire 3 (J5) - 4-amino~6.7-diméthoxyquinazoline - On charge 8,7 g (0,039 mole) de 4~chloro-6,7-diméthoxyquinazoline et 80 g de phénol dans un ballon à fond rond à trois tubulures équipé d'un agitateur, d'un condenseur à reflux et d'un tube d'arrivée de gaz. On chauffe le mélange au reflux en y fai-15 sant barboter un courant d'ammoniac gazeux, en agitant énergiquement pendant 2,5 heures. On verse le mélange réactionnel dans 300 ml d'eau et on l'alcalinise fortement avec de l'hydroxyde de sodium à 40 i<>. Par refroidissement à 10°C, le produit cristallise dans le mélange, et on le recueille. On purifie le produit par cristal-20 lisation dans l'acétonitrile et on obtient 4,45 g de 4-amino-6,7-diméthoxyquinazoline analytiquement pure, fondant à 207-209°C (température corrigée). Composés intermédiaires pour le mode opératoire 5 A. 3.4-diméthoxvbenzoate méthvlique - On fait barboter du 25 gaz chlorhydrique dans un mélange de 200 g (1,1 mole) d'acide 3,4-diméthoxy-benzoïque préparé conformément au procédé de R. Arnold et F. Bordwell, "J. M. Chem. Soc.» 64, 2983 (1942), dans 1,5 1 de méthanol absolu, jusqu'à ce que l'acide en suspension se dissolve. La solution est refroidie à la glace et saturée 30 de gaz chlorhydrique. Après repos pendant 16 heures à la température ambiante, la solution méthanolique est filtrée et le filtrat est concentré sous vide à environ 800 ml, puis versé dans 300 ml d'eau glacée. L'ester méthylique brut précipite et est recueilli et lavé avec 2 1 d'eau froide. Par cristallisation dans un mélange 35 de méthanol et d'eau de la matière lavée, on obtient 206 g (95 ?°) de 3,4—diméthoxy-benzoate de méthyle fondant à 57-59°C. 71 37740 n 2111749 ! B. 3,4-fljndthoxy~6-nitrobengoate de méthyle - On dissout 115 S (0,59 mole) de 3,4-diciéthoxybenzoate de méthyle dans 250 ml d'acide acétique cristallisable. On ajoute goutte à goutte une solution refroidio de 500 cil d'acide nitrique fumant (d = 1,59) 5 et 250 ml d'acide acétique cristallisable au mélange sous agitation, à une température inférieure à 10°C. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à 10°C, puis on le verse dans 1,5 1 d'eau froide, le produit nitré cristallise dans ce mélange et est recueilli et lavé à l'eau. Par cristalli-10 sation dans le N,IT-diméthylformamide de la substance lavée, on obtient 110 g (83 7°) de 3,4-diméthoxy-6-nitrobenzoate méthylique, fondant à 141-144°C. G. 6-3mino-5«4-diméthoxybenzoate de méthyle - On réduit sous atmosphère d'hydrogène 24,1 g (0,1 mole) d'un mélange 15 de 3,4-diméthoxy-6-nitrobenzoate méthylique dans 200 ml de tétrahydrofuranne en utilisant comme catalyseur 0,2 g d'oxyde de platine. Lorsque la réduction est terminée, on recueille le catalyseur et on concentre le filtrat sous pression réduite. Le résidu obtenu est cristallisé dans de l'acétate éthylique et donne 17,6 g (82 %) 20 de 6-amino-3,4-diméthoxybenzoate de méthyle fondant à 125-127°C. D. 6.7-diriéthoxy-4(3H)-quinazolinone - On chauffe dans un ballon ouvert un mélange de 161,2 g (0,765 mole) de 6-amino-3,4-diméthoxybenzoate de méthyle et de 104 g (2,3 moles) de formamide à 135°C pendant 45 mn puis à 185°C pendant 8 heures. Le mélange 25 refroidi est trituré avec de l'éthanol et filtré. Le résidu de filtration consiste en 109 g de quinazolinone brute qui donne, par cristallisation dans la &-méthyl-2-pyrrolidinone,98,6 g (62 tf°) de 6,7-diméthoxy-4(3H)-quinazolinone fondant à 297-299°C. E. 4~chloro-6,7-dinéthoxyquinazoline - On chauffe au reflux 30 pendant 4 heures un mélange de 50,0 g (0,24 mole) de 6,7-diméthoxy- 4(3H)-quinazolinone, 25,0 g (0,16 mole) d'oxychlorure de phosphore et 72,5 g (0,49 mole) de F,lT-diéthylaniline dans 150 ml de toluène. On filtre le mélange chaud et on refroidit le filtrat ; le produit brut précipite dans le filtrat et est recueilli et cristallisé 35 dans de la butanone, en donnant 36,1 g (66 ?*) de 4-chloro-6,7-diméthoxyquinazoline, fondant à 179-183°0. 71 37740 ,a 2111749 ; Analyse î C % H % N % Calculé pour C^HgCll^Og j 53,46 4,04 12,47 Trouvé î 53,48 4,11 12,30. Mode opératoire 4 Q) - Chlorhydrate de 6.7-diméthoxv-4-5 m é t hy 1 ara ir.o - a ulnazoline On ajoute 5,0 g (0,022 mole)de 4-chloro-6,7-diméthoxyquina-zoline à 5 ml de méthylamine dans 100 ml d'éthanol absolu. On agite le mélange à la température ambiante pendant 16 heures, puis on le filtre. Par concentration du filtrat, on obtient un résidu 10 huileux qu'on reprend dans l'eau. Par acidification de la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré, on obtient un précipité solide qu'on recueille. Par cristallisation de cette substance dans un mélange d'éthanol et d'eau, on obtient le chlorhydrate de 6,7-diméthoxy-4-méthylaminoquinazoline analytiquement 15 pur, fondant à 256-257,5°C(décomposition) (température corrigée). Mode opératoire 5 (8) - 6.7-diisobutoxy-4-méthylamino-quinszoline On ajoute 13,9 g (0,045 mole) de 4-ehloro-6,7-diisobutoxy~ quinazoline à un mélange de 20 g de méthylamine dans 300 ml 20 d'éthanol absolu. On agite le mélange pendant 16 heures. On le filtre et on concentre le filtrat sous vide, le résidu obtenu, trituré à l'éther isopropylique, donne 9,1 g d'une substance fondant à 258-260°C (décomposition). Cette substance est reprise dans l'eau et alcalinisée avec de l'hydroxyde de sodium 1îT, ce 25 qui donne la base libre solide que l'on recueille. Par cristallisation dans l'acétonitrile, on obtient la 6,7-diisobutoxy-4— méthylaminoquinazoline analytiquement pure, fondant à 205-207°C. (température corrigée). Composés intermédiaires pour le mode opératoire 5 30 A. 3.4-d iiso"hutoxybensoate d' éthyle - On ajoute 164,4 g (1,2 mole) de 1-bromo-2-méthylpropane à un mélange de 54,6 g (0,3 mole) de 3,4—dihydroxybcnsoate éthylique, 166 g de carbonate de potassium et 1 g d'iodure de potassium dans 150 ml de diméthyl-sulfoxyde. On chauffe ce mélange à 75°C pendant 4 heures, on le 35 refroidit et on le dilue avec environ 3 litres d'eau. On extrait le mélange aqueux avec de l'acétate éthylique et on lave l'extrait d'acétate éthylique, d'abord avec de l'hydroxyde de sodium 1N, 71 37740 2111749 ! puis avec de l'eau.Après lavage,le produit d'extraction à l'acétate éthylique est concentré sous vide et le résidu formé est agité avec de l'eau et filtré, ce qui donne 82,3 g âe 3,4-diisobutoxybenzoate d'éthyle fondant à 56-58°C. On obtient la substance analytiquement 5 pure par recristallisation dans un mélange de 2-propanol et d'eau ; cette substance a un point de fusion de 60-61°C. .Analyse : Carbone,69,11 ; H, 8,93. B. 6-nitro-3»4-diisobutox_vbenzoate éthylique - On dissout 29,4 g (0,1 mole) de 3,4-diisobutoxybenzoate d'éthyle dans 100 ml 10 d'acide acétique. On ajoute goutte à goutte 50 ml d'acide nitrique concentré au mélange sous agitation, à environ 15°0 en 20 mn. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à la température ambiante, puis on le verse dans environ 1 1 de glace et d'eau. On extrait ce mélange à l'acétate 15 d'éthyle. Les extraits rassemblés sont lavés successivement avec de l'eau, une solution aqueuse de carbonate de sodium jusqu'à ce que la liqueur de lavage ait un pH égal à 8, de l'eau, puis on les déshydrate sur du sulfate de sodium. Le produit déshydraté de dissolution dans l'acétate éthylique est concentré sous vide en don-20 nant 38,0 g de résidu huileux. On fait passer ce résidu sur une colonne d'alumine lavée à l'acide en utilisant d'abord de l'éther de pétrole (point d'ébullition 30-60°C) puis du chloroforme comme éluant. Les effluents rassemblés donnent par concentration 26 g d'une huile jaune (75 qui consiste en 6-nitro-3,4-diisobutoxy-"~ 25 benzoate éthylique suffisamment pur pour une réaction ultérieure. C. 6-amino-3»4-diisobutoxybgnzoate d'éthyle - On effectue la réduction de 71 g de 6-nitro-3»4-diisobutoxybenzoate d'éthyle dans 500 ml d'éthanol dans un appareil de Parr en utilisant un catalyseur à 10 i" de palladium fixé sur du carbone. Pendant la réduction, 30 la matière réduite précipite dans la solution éthanolique et il est préférable de maintenir cette solution chaude pour éviter la précipitation. Lorsque la réduction est terminée, la solution chaude est filtrée et le filtrat est refroidi en donnant 38,0 g de 6-amino-3,4-diisobutoxybenzoate d'éthyle fondant à 101-104°C. 35 Par traitement d'une portion du 6-amino-3,4-diisobutoxybenzoate d'éthyle avec une solution éthanolique de gaz chlorhydrique dans l'éther isopropylique , on obtient le chlorhydrate qui cristallise 71 37740 20 2111749 ; dans le mélange de méthanol et d'é-ther isopropylique en donnant le chlorhydrate de 6-amino~3,4-diisobutoxybenzoate d'éthyle analytiquement pur, fondant à 180-183°C. Analyse : C % H % n % 5 Calculé pour C17H27ÏT04 : 59,03 8,16 4,05 Trouvé : 58,99 8,09 4,30. D. 6.7-diisobntoxy-4(3H)-q uinazolinone - On chauffe un mé-mange de 15,3 g (0,05 mole) de 6-amino-3,4-diisobutoxybenzoate d'éthyle et de 30 ml de formamide (0,75 mole) à 120-125°C pendant 10 2 heures, puis à 180-185°C pendant 4 heures, le mélange réactionnel refroidi est trituré à l'eau, filtré et lavé à l'eau. Par cristallisation du résidu de filtration dans un mélange d'éthanol et d'eau, on obtient 11,4 g (79 %) de 6,7-diisobutoxy-4(3H)quinazo-linone, fondant à 212-214°C. 15 E. 4-chloro-6.7-diisobutoxyquinazoline - On chauffe au reflux sous agitation pendant 1 heure un mélange de 18,9 g (0,065 mole) de 6,7-diisobutoxy-4(3H)~quinazolinone, 16 ml (0,1 mole) de IT,N-diéthylaniline et 20 g (0,13 mole) d'oxychlorure de phosphore dans 500 ml de toluène. On concentre le mélange sous 20 vide et on dilue le résidu avec du toluène, puis on le reconcentre. le résidu obtenu est repris dans du benzène, lavé à l'eau, et la solution benzénique est déshydratée sur du sulfate de magnésium. le solvant (benzène) est évaporé et le résidu est cristallisé dans l'heptane en donnant 14,0 g (70 7°) de 4-chloro-6,7-25 diisobutoxyquinazoline analytiquement pur. Analyse s C % H $ H" % Calculé pour C^ dNgOg : 62,22 6,85 9,07 Trouvé : 62,07 6,81 9,04. Mode opératoire 6 (32) - 4.6.7-triméthoxyquinazoline -30 On chauffe au reflux un mélange de 0,1 mole de méthylate de sodium et de 0,1 mole de 4-chloro-6,7-diméthoxyquinazoline dans 150 ml de méthanol pendant 8 heures, puis on le concentre sous vide. On triture avec de 1' eau le résidu formé pour éliminer le chlorure de sodium, ce qui donne la 4,6,7-triméthoxy-35 quinazoline. Mode opératoire 7 ($) - 6.7-diméthoxyquinazoline -On effectue dans un appareil de Parr une déshalogénation par 71 37740 2in7W , voie de réduction de 9,7 g (0,0433 mole) de 6,7-diméthoxy-4—chloro-quinazoline dans 200 ml de méthanol absolu, avec 3,56 g d'acétate de sodium (0,433 mole), en utilisant 2 g de catalyseur à 10 fo de palladium fixé sur du carbone. Lorsque la réduction est terminée 5 on filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide, ce qui donne la 6,7-diraéthoxy-3f4-dihydroquinazoline intermédiaire. Ce composé intermédiaire est oxydé par dissolution dans 200 ml d'eau, addition de 40 ml d'hydroxyde de potassium à 33 puis addition d'une solution de 31,4 g de ferricyanure de potas-10 sium dans 160 ml d'eau. Après agitation pendant 5 mn, on alcalinise la solution avec 200 ml d'hydroxyde de potassium à 33 7 et on extrait à l'éther. Par évaporation des produits d'extraction à l'éther et cristallisation du résidu, d'abord dans l'acétate éthylique puis dans la butanone, on obtient la 6,7-diméthoxyquinazoline analy-15 tiquement pure, fondant à 146,5-148°C. Dans le mode opératoire suivant, on omet l'étape d'oxydation On introduit un mélange de 36,1 g (0,16 mole) de 4-chloro-6,7-diméthoxyquinazoline dans 1000 ml de benzène dans un ballon de réduction de 4 litres. On ajoute à ce mélange une portion de 20 5,0 g de catalyseur a 10 7 de palladium, fixé sur du carbone, puis une solution de 19,6 g (0,24 mole) d'acétate anhydre de sodium dans 450 ml de méthanol. La déshalogénation par voie de réduction est effectuée sous atmosphère d'hydrogène. La réduction est arrêtée après l'absorption de 0,16 mole d'hydrogène et les matières solides 25 sont recueillies, puis le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissous dans 200 ml d'eau et la solution est alcalinisée avec 50 ml de solution aqueuse d'ammoniac-à 28 $. On extrait cette solution avec six portions de 50 ml de chloroforme et on déshydrate les extraits chloroforîaiques rassem-30 blés sur du sulfate de magnésium, puis on les évapore sous vide. Ceci donne un résidu solide consistant en 6,7-diméthoxyquinazoline qu'on cristallise dans la butanone pour obtenir 22,4 g (74 7°) d'une substance fondant à 146-149°C. Mode opératoire 8 (_2)~ 4-cyanoquinazoline -35 La préparation de la 4~cyanoquinaz oline a été décrite par T. IIigash5.no, Yakugaku Zasshi , 80 , 245 (i960) ; voir "Chem. Abst.1 71 37740 22 2nm9 54 » 13125 (1960). Un autre procédé de préparation implique la réaction de portions équimolaires de 4-chloroquinazoline avec du cyanure de sodium dans le diméthylfoiraamide. Le mélange réactionnel est re-5 froiûi à l'eau, puis extrait au chloroforme. L'évaporation de l'extrait chlorofornique donne la 4-cyanoquinazoline. Les 6,7-dialkoxyquinasolinés énumérées sur le Tableau I sont préparées à partir des corps réactionnels indiqués, conformément aux procédés décrits dans les modes opératoires 1 - 8, 10 de façon évidente pour les spécialistes en ce domaine. 71 37740 23 TABLEAU 2111749 Autres quinasolines préparées par adaptation des modes otigr'itoireH 1 à 8 et des corps réactionnels correspondants ÎT5_di 11exemple de référence Kode opératoire R R Corps réactionnel: 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 (10) (11) (12) (13) (14) (15) (16) (17) (18) (19) (20) (21) CE, 3 ch3 h h GH3 H H CBy Cî^ CiL.CILCH„ 2 2 d. h ( CÎLj ) g CHGIî^ CHg H CE, CI^CH^ ciy^CBg (C^)2ch (CH^JgCECHgCBg cil/H2 (ch3)2ch CII^CH^CHg ce, CH3 % C„ïï_ 2 5 methylene- dioxy méthylcne-di.o: CE3 CH3 CIL, 3 GH3 GH3 CH^ % CE^ CE,, 3 Cïï3 GH3 CHj CEr ce, 3 G2H5 CE^ Ether diéthyliaue du catéchol, chlorure d'isocaproyle, anhydride acétique 6-aiainopipéronal, anhydride acétique 1,2-niéthylènedio::y~ phényle, chlorure d'acétyle, acide foj>-mique, anhydride acétique vératrole, chlorure de butyryle, acide formique-^nhydride acétique vératrole, chlorure de butyryle, anhydride acétique vératrole. chlorure à'isolmtyiyle, acide formique-anhydrida acétique vératrole, chlorure d'isocaproyle, acide formique -anhydride acétique vératrole, chlorure de propionyle, anhydride acétique vératrole, chlorure d'isobutyryle , aahy-dride acétique vératrole, chlorure de butyryle, anhydride butyrique éther diéthyliaue du catéchol, chlorure d'acétyle, acide formique-anhydride acétique vératrole, chlorure d'acétyle, anhydride acétique 71 37740 2* 2111749 ; TABLEAU • (Suite) Autres quinazolines préparées par adaptation des modes opér-itoires 1 à 8 et des coma réactionnels correspondants Mode ÎT° de opéra 1* exent- toire ple de 2 A 6 7 Corps référence ir R R R' réactionnels 21 (22) H CH vératrole, chlorure J de propionyle, acide formique-anhydride acé (23) tique 22 H CH3 vératrole, chlorure de benzoyle, acide formique-anhydride (24) acétique 23 H CH3 CH3 vératrole, chlorure de phénylacétyle, acide fornique- (25) anhydride acétique 24 H Cg^CHgC^ CH^ CB3 vératrole, chlorure de 3-phénylpropio-nyle, acide formique-anhydride (26) acétique 25 CH^ C6H5 CH^ CHJ vératrole, chlorure de benzoyle, anhy (27) dride acétique 26 H ^-Cl-Cg^CH. CH3 CH3 vératrole, chlorure de p-chlorophényl-acétyle, acide formique-anhydride " (28) (CHjîgCHCH^CHj acétique 27 H CH3 GH3 vératrole, chlorure d'isocaproyle, 28 (29) anhydride acétique *V9 2rB3>C6H4~ UEj CH3 vératrole, chlorure de p-bromobenzoyle chlorure de va- (30) léryle 29 % H *Vi 4-chlo ro-2-é thyl- 6,7-dipropyloxy- (31) quinazoline 30 CH3 H (CH^CÏÏCI^ (CHjJgCSCBg 4-chloro-2-méthyl-6,7-diisobutoxy- (33) quinazoline 31 CE, 3 Cïï.^0 CIIj CH3 A—chloro-ô,7-dimé thoxy ~2~iné thylquinazoline, ir.c— thylate de sodium 71 37740 " 2111749 : TABLEAU (Suite) Autres quinazolines préparées par adaptation des modes QTK*rrtolros 1 à 8 et der, cory?- joactionnsls c o rre sp o^r! -tnt s Kode I5ff de — p , opéra 1* exem Corps toire ple de référence R2 R4" R6 R7 réactionnels 32 (34) (CB3)?CH0H2 CH^O n-C^H^ n-C^ 4-chlor o-6,7-dipropyloxy-2-isobutoayquina-. zoline, méthylate 33 (35) CHJ (CE^CBC^O CB3 CB3 dè sodium 4-chloro-6,7- diraéthosy-2-méthylquinazoliiie, isopentylate • de 34 (36) CB3 -C3I CB3 CHJ sodium 4-chloro-6,7-dimé thoxy-2—né-thylquinazoline, (37) (CH^CHCB^ cyanure de sodium 35 -CSN CH3 4-chloro-6,7-di- méthoxy-2-iso-butoxyquimzoline, (38) (CB^CIIOÏ^ cyanure de sodium 36 - CSîT a-c3Sy 4-chloro-6,7-di-isopropyloxy-2-isobutoxyquinazo-line, cyanure de (39) sodium 37 H — 4 9 CB3 CH3 4-cbloro-6,7- dimé thoxyquinazoline, n- (40) butylamine 38 H 4-chloro-6,7- dipropyloxyqui- (41) nazoline,ammoniac 39 CB3 Cïï3 4-chloro-6,7- y diméthoxy-2-é thylquinazoline, (42) ammoniac 40 ÏÏBg CE3 oa5 4-cliloro-6,7- diméthoxy-2-n- propylquinazoline, (43) ammoniac 41 i-C^ KI^ CH3 CH3 4-chloro-6,7- diméthoxy-2-isopropylquina- -zoline, ammoniac 71 37740 26 2111749 J TABLSAÏÏ (Suite) Autres quinazolines préparées p-ir adaptation des modes opératoires 1 à 8 et des corps roactlonnela correspondants Mode N° de opéra l'exem Corps réactionnels toire ple de référence R2 R4 R6 R7 42 (44) tertio-C.IL HHg CB^ CH^ 4-chloro-6,7-diméthoxy- 4 J 2-tertio-butylquina- (45) zoline, ammoniac 45 H M. méthylènedioxy 4-chloro-6,7-méthylène ci dioxyquinazoline t (46) ammoniac 44 H méthylènedioxy 4—chloro-2-mé thyl-6,7- méthylènedioxyquina-zoline, n-propylamine Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre explicatif, mais nullement limitatif, et qu'elle est susceptible de diverses variantes sans sortir de son cadre. 71 37740 2111749 I ■v REVENDICATION Nouveaux composés de la classe de la quinazoline, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule î dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène, R^ est un groupe C^H^-, CgHp-CH^-, CgH^CH^CH^- ou p- Cl-CgH^CB^-, R^ est un groupe méthyle et R7 est un groupe méthyle.