Brevet FR2116565A1 — publié le 19720713

u- 2116565 L'invention concerne des phénylacétonitriles substitués basiquement, optiquement actifs, et un procédé pour leur fabrication. Des phénylacétonitriles substitués ba-5 siquement ont déjà été décrits (voir brevet allemand 1 154 810 et 1 158 083, ainsi que le brevet belge 684 868). le plus connu de ces corps est le "Verapamil" qui est utilisé dans la thérapeutique coronarienne sous sa forme racémate. On a trouvé maintenant, lors de l'étu-10 de pharmacologique, que les formes dextrogyres des phénylacétohi-triles substitués basiquement- font preuve de propriétés hypoten-sives, et ont des effets inotropes^ positifs. L'invention a pour objet les phénylacétonitriles dextrogyres substitués basiquement, de la formule gé- 15 nérale I : A E CN CH, I I 3 >_C - CH2 - CH2 - CH2 - ÎT - CH2 - CH2 / c 20 ^ CRj CH3 dans laquelle : A représente un groupe méthoxy- ou trifluoro méthyle, B un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy D un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy 25 E un atome d'hydrogène, un groupe benzyloxy-ou trifluoro méthyl ou un groupe méthoxy G- un atome d'hydrogène, ou de chlore, ou un groupe méthoxy, et E un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy L'invention a, en outre, pour objet 30 un procédé pour la préparation de phénylacétonitriles optiquement actifs, substitués basiquement, de la formule générale 1 A P ?H3 d_B —ç. -C - CH2 - CH2 - CH2 - ST 1 CH2 - CH2 35 ' dans laquelle' A représente un groupe méthocy ou trifluoro éthyle, B tin atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, 40 D un atome d'hydrogène ou un. groupe méthoxy, ÔOPY 71 43745 2— 2116565 E tin atome d'hydrogène, m groupe benzyloay- ou trifluoro méthyle, ou un groupe méthoxy, G un atome d*hydrogène, ou de chlore, ou un groupe méthoxy, et K un. atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, 5 caractérisé en ce que l'on fait réagir a) une combinaison de la formule générale II .C - CH9 - CH„ - CH5 - Cl /I 2 2 2 ^ CH D CH3 CH3 dans laquelle A, B et D ont la signification indiquée ci-dessus, avec une combinaison de la formule générale III E 15 11,0 - 23H - CH„ - CH„ - — G 20 '3 2 2 dans laquelle Ef & et E ont la signification indiquée plus haut, ou b) une combinaison de la formule générale IV A C - CH0 - CH - OHo - BH - CH, 2 2 2 dans laquelle A, B et D ont la signification indiquée plus haut, avec une combinaison de la formule générale V 30 K dans laquelle Ef G- et K ont la signification indiquée plus haut. 35 Pour la synthèse des produits de départ, on part diacides carboxyliques de la formule générale VI )=\ CN d - B _/ V- b - o- CH, - COOH \ ^ « 40 D / \ ch3 ch3 71 43745 2116565 qui sont faciles à préparer par addition de cyanures d* oi, -iso-propylbenzyle, substitués sur le cycle phényle: avec un acrylo-nitrile ou un ester acrylique et saponification subséquente. Les acides sont séparés en leurs antipodes par un procédé connu, avec 5 de la brucine, en utilisant comme solvants l'acétone, l'éthanol, l'acétate d'éthyle, ou l'éthanol hydraté mais, de préférence, l'acétone hydratée (avec une teneur en eau de 70 à 90 %)• Les sels diastéré-isomères des acides carboxyliques avec la brucine, obtenus par cristallisation fractionnée, seront recristallisés 10 dans les solvants ci-dessus, jusqu'à ce que le pouvoir rotatoire soit constant, pour obtenir les produits optiquement purs. La dissociation des sels avec un alcali, exécutée ensuite par un procédé connu, fournit les acides dextrogyres avec une pureté optique qui est pratiquement de 100 15 Les acides carboxyliques dextrogyres peuvent être transformés, au moyen du chloroformiate d'éthyle, en leurs anhydrides carboxyliques, que l1on peut hydrogéner sélectivement en les alcools correspondants, au moyen du borohydrure de sodium dans du tétrahydrofuranne. (K. Ishizumi, K. Koga, S.J. 20 Yamada, Chem. pharm. Bl., Japan 16, 492 (1968) ). On arrive aussi à transformer directement les acides carboxyliques en les al-cods correspondants, par réduction avec l'hydrure de lithium-aluminium» Il se forme avec un bon rendement les 25 dérivés du d- tf* -cyano- -isopropylbutanol, de la formule VII 2 - CH2 - CH20H W ® 3° D- Les alcools (VII) sont substitués de la façon connue, par le chlorure de thionyle, à température élevée, dans un solvant interte, tel que le benzène ou le toluène} les chlorures en résultant, de la formule II, sont les partici-35 pants à la réaction pour la réaction a) avec les combinaisons de la formule générale II, qui conduit au produit final (l) désiré. Il est toutefois aussi possible de transformer les chlorures (il) par réaction sous pression à température élevée avec de la méthylamine, en autoclave, en les bases (IV) qui serviront 40 alors de participants à la réaction b) avec les combinaisons de 71 43745 4.- 2116565 la formule générale III, qui fournit, également, les produits finaux (l) désirés. Les réactions a) et b) sont exécutées d'une façon simple, en faisant agir l'un sur l'autre les partlci-5 pants à la réaction, à température élevée (de préférence vers 120 à 180°C), sans solvant, le chlorure concerné réagissant avec la base dans le rapport moléculaire de 1 à 2. La préparation des produits finaux par les réactions a) et b) est surprenante, y compris la préparation T0 des produits de départ, optiquement actifs, cette voie étant la seule qui permette de préparer les produits finaux, optiquement actifs» Le d-Verapamil, contrairement à la combinaison racémique qui peut provoquer, à haute dose, un effet 15 pernicieux sur le coeur, fait preuve, d'une façon surprenante, au même dosage, d'un effet favorable notable sur le débit cardiaque. De plus, il a une bonne action hypotensive et sa toxicité est plus faible du facteur 4 que celle du racémate. Les mêmes conditions se présentent 20 dans le cas du d- oL -isopropyl- od. _ £ (N-méthyl-N-homovératryl) - ^ -ami nopropyl J -trifluoro-3-méthyl-phénylacétonitrile. Ces nouveaux produits doivent être administrés principalement par la voie orale ou par la voie intraveineuse, sous la forme de leurs sels avec des acides physio— 25 logiquement tolérables. Comme acides physiologiquement tolérables, on peut citer comme exemple les acides chlorhydrique, sulfuri-que, phosphorique, tartrique, fumarique, acétique, formique, suc-cinique, maléique, malique, lactique, sulfamique. Le dosage des nouveaux produits se monte à environ 5 à 150 mg par patient et 30 par jour, selon le mode d'administration» EXEMPLE 1 - a) On dissout par chauffage dans 435 ml d'acétone et 1740 ml d'eau, 291 g (1,0 mole de l'acide ^ -cyano- -diméthoxy-3,4-phényl- -iBopropylbutyrique, 35 racémique (préparé par addition de cyanure d* ûC -isopropylvera-tryle avec de l'acrylonitrile ou de l'ester acrylique, et saponification subséquente) et 394,5g (1,0 mole) de brucine. Au cours d'un repos de 24 heures, il cristallise 270g de sel de brucine de l'acide dextrogyre. On prélève par aspiration, et on recristal-40 lise dans 2 parties d'acétone, jusqu'à ce que le pouvoir rotatoia?e 71 43745 5.- 2116565 soit constant, ce pouvoir étant constant après 1 ou 2 recristallisations, avec [d] ^ = - 4,0°. Le sel diastéré-isoomère est repris dans dix fois son poids d'eau chaude, et l'acide en est libéré 5 par addition d'une quantité équivalente d'alcali. Après refroidissement, on élimine, par aspiration d'avec la brucine précipitée, on acidifie le filtrat, extrait au chlorure de méthylène, on sèche la solution, on distille le solvant et on obtient, sous forme de résidu sirupeux, l'acide^ -cyano- "tf*-diméthoxy-3,4- Touts xes pouvoirs rotatoires ont été mesurés dans l'éthanol, à la concentration de c = 100 mg/ml. b) A des solutions réunies de 145,5 g 15 (0,5 mole) d'acide d- ^-cyano- ^K-diméthoxy-3,4-phényl- ^ -isopropylbutyrique dans 100 ml de toluène et de 50,5 g (0,5 mole) de triéthylamine dans 800 ml d'éther sec, on ajoute goutte à goutte, en agitant, 52,25g (0,5 mole) de chloroformiate d'éthyle, dissous dans 200 ml d'éther anhydre. Après cette addition, on 20 maintient le mélange réactionnel pendant une heure à 1* ébullition on refroidit, et on élimine par aspiration d'avec le chlorure de triéthylammonium précipité. On fait réduire le filtrat, on reprend le résidu sirupeux constitué de l'anhydride mixte d'acide carbonique et des acides optiquement actifs, dans 1000 ml de té-25 trahydrofuranne absolu; et on ajoute goutte à goutte, en agitant à la température ambiante, en une heure, à une suspension de 38g (1,0 mole) de borohydrure de sodium dans 2000 ml de tétrahydrofu-ranne absolu. Après 24 à 48 heures d'agitation, on 30 distille la plus grande partie du solvant, et on décompose le résidu en l'introduisant avec précaution dans un mélange d'acide chlorhydrique dilué et de glace. On extrait ensuite- à plusieurs reprises avec du chlorure de méthylène, on agite à trois reprises les 35 solutions de chlorure de méthylène réunies, avec de la soude caustique diluée (à partir des solutions alcalines de lavage on récupère après acidification et extraction environ 30 % de l'acide mis en oeuvre), on lave à l'eau, on sèche après avoir éliminé par distillation le solvant, on obtient, sous forme de résidu sirupeux, 40 le d- IÇ -cyano- ^-diméthoxy-3,4-phényl-'V -isopropylbutanol. 71 43745 6.- 2116565 avec tua rendement de 90g, correspondant à 65 $ de la théorie, — on Pouvoir rotatoire spécifique m7 d = + 13>°°-Eb = 180 - 185° C/0,01 torr. c) A une solution de. 35,7 g (0,3 mo-5 le) de chlorure de thionyle dans 150 ml de benzène, on ajoute goutte à goutte, lentement, à la température de l1 ébullition, une solution de 69,5g (0,25 mole) de d- ^ -cyano- ^ -dimétho-xy-3,4-phényl- -isopropyl-butanol dissous dans 100 ml de benzène, et on maintient ensuite pendant deuz heures à 1'ébullition. 10 On élimine ensuite, par distillation sous vide, le chlorure de thionyle en excès et le benzène. On obtient comme résidu, avec un rendement quantitatif, le chlorure de d- 'p -cyano-^"-diméthoxy-3,4-phényl-^ -isopropylbutyle, qui peut être utilisé tel quel pour la suite des réactions, 15 d) On chauffe ensemble au bain d' huile, pendant une heure à 150°C, 89,55g (0,1 mole) de chlorure de d- ^ -cyano- -diméthoxy-3,4-phényl- ^ -isopropyl-butyle et 34g (0,18 mole) de N-méthylhomovératrylamine. Au mélange encore chaud, on ajoute 100 ml de toluène, on dilue ensuite avec 20 500 ml d'éther, on enlève par aspiration sur l'hydrochlorure de N-méthylhomoveratrylamine précipité, on lave à l'eau, on sèche, et on précipite de la base l'oxalate acide, en ajoutant à la solution une solution d'acide oxalique dans 1*éther. L'oxalate, obtenu avec un rendement de 75 %, est recristallisé deux fois 25 dans l'acétate d'éthyle, repris par l'eau, décomposé par addition de potasse caustique diluée, et la base est reprise par 1'-éther. En introduisant de l'acide chlorhydrique anhydre dans la solution dans l'éther anhydre, on obtient le chlorhydrate de d-OC -isopropyl- oC - [jN-méthyl-N-homovératryl)- -aminopro-30 pylj diméthoxy-3,4-phénylacétonitrile, que l'on prélève par aspiration, et qu'on fait recristalliser dans 1'isopropanol. Pouvoir rotatoire spécifique de la base : = + ^5,5° (c = 100 mg/ml, benzène), 20 Pouvoir rotatoire spécifique du chlorhydrate : ^ = +9,35° 35 (c = 50 mg/ml, éthanol), F = 131 - 132°C. EXEMPLE 2 - a) On chauffe en autoclave pendant deux heures à 150°C, 25g (0,085 mole) du chlorure de d- -40 cyano--^1 -diméthoxy-3,4-phényl- ^-isopropylbutyle, préparé 71 43745 7.- 2116565 suivant l'exemple 1 avec 150 ml d'une solution de méthylamine dans le toluène saturée à froid. Après refroidissement, le mélange réactionnel est lavé à l'eau, concentré sous vide, et l'on précipite l'oxalate acide de la base, par addition à la solution d'une 5 solution éthérée d'acide oxalique. Après deux recristallisations dans de 1* isopropanol, l'oxalate de d- ^jT -cyano- -3,4—diméthoxy-3 ,4-phényl- ^ -isopropyl-N-méthylbutylamine fond à 150 -151°C. Le rendement se monte à 46 La base est libérée de la façon cou— 10 rante, à partir de la solution aqueuse d'oxalate. 2q Son pouvoir rotatoire spécifique se monte à ^ = + 5,0°, mesuré avec c = 100 mg/ml dans l'étha nol. Le point de fusion du chlorhydrate 15 est î1 = 172 - 173°0. b) On chauffe ensemble, pendant une heure, à 150°C, 29»0g (0,1 mole) de d- -cyano- "^-dimé-thoxy-3,4-phényl- ^ -isopropyl-N-méthyl-butylamine obtenue avec 10,0g (0,05 mole) de chloréthylvératrol. 20 Le reste des opérations et la purifi cation se font comme dans 1*exemple 1• Le rendement se monte à 80 fo de la théorie. Le d-oi- -isopropyl- oL - /_(N-méthyl-25 N-homovératryl)-^" -aminopropyl_J diméthoxy-3,4-phénylacétonitri-le est identique à celui qui est décrit dans l'exemple 1, en ce qui concerne le pouvoir rotatoire et le point de fusion. EXEMPLE 3 - On chauffe pendant 1 heure à 150°C, 30 29,8 g (0,1 mole) de d- -cyano- y*1-trifluoro-3-méthylphényl-•^'7 -isopropyl-N-méthylbutylamine avec 10,0g (0,05 mole) de chloréthylvératrol. Au mélange réactionnel encore chaud, on a-joute d'abord 100 ml de toluène, puis 500 ml d'éther, on sépare l'excès de base mis en oeuvre d'avec le chlorhydrate précipité, 35 on lave la solution deux fois avec de l'eau, on sèche et on fait précipiter l'oxalate, par mélange avec une solution éthérée d'acide oxalique. On obtient, à partir de l'oxalate, par décomposition avec une lessive alcaline diluée, et sous for-40 me d'une huile visqueuse jaunâtre, le d- oL -isopropyl- 71 43745 8" 2116565 (N-mé t hyl-IT-homovératryl) - ^ -aminopropyl-trifluoro-3-méthyl- phénylacétonitrile. Eb = 190 à 195° C/0,01 torr Pouvoir rotatoire spécifique de la base î fo^J ^ = + 9»5° (c = 5 100 mg/ml, benzène). La fabrication de la d- ^ -cyano-^ -trifluoro-3-méthylphényl- ^ -isopropyl-N-butylamine ( JciJ = + 14,5°, c = 100 mg/ml dans le benzène), qui n'a pas encore été décrite, s'effectue par séparation du racémate d'a-10 cide -cyano- ^ -trifluoro-3-méthylphényl- ^ -isopropylbuty-rique à l'aide de brucine, suivie d'une hydrogénation et transformation en chlorure de la'façon décrite dans l'exemple 1 b), puis réaction sur la méthylamine en autoclave, suivant l'exemple 2 a). l'acide -cyano- -trifluoro-3-méthylphényl- ^ -iso-15 propylbutyrique peut être préparé à partir d' oL -isopropyl-trifluoro-3-méthylphénylacétonitrile, par addition d'acrylate d'éthyle, suivie d'une saponification. EXEMPLE 4 - a) On transforme par condensation 20 avec 1'acrylonitrile le cyanure d' -isopropyl-triméthoxy-3,4, 5-benzyle (Eb = 132 - 134°C sous 0,006 torr, n2^ = 1,5174, F = 58 - 59°'C) obtenu par transformation du cyanure de trimétho-xy-3,4,5-benzyle par le bromure d'isopropyle et l'amidure de so-diurn, avec un rendement de 98 de la théorie en du 1,3-dicya-25 no-3- (triméthoxy-3,4,5-phényl) méthyl-4-pentane (Eb = 160° C/0,005 torr, F = 133 - 135°C). La saponification partielle de cette combinaison, par de la soude caustique hydro-alcoolique, conduit, avec un rendement de 92 i» de la théorie, à l'acide d l-4-cyano-4-(triméthoxy-3,4,5-phényl) méthy1-5-hexylique (F = 30 155 - 157°C, méthylester F = 71 - 73°C). b) On dissout, en chauffant, 999g (2,32 moles) de brucine base ( . 21^0) et 745,6g (2,32 moles) de l'acide racémique obtenu précédemment, dans 2,6 litres d'acétate d'éthyle. On laisse reposer la nuit entière à la tempéra-35 ture ambiante, on aspire sur les cristaux qui se sont déposés, qui forment le sel de brucine de l'acide nitrilocarboxylique lévogyre, et on redissout deux fois dans 2 litres d'acétate d'éthyle. On réunit les trois liqueurs mères d'acétate d'éthyle, on concentre ex on met en suspension dans 3 litres d'eau, et on 40 mélange à 25°C goutte à goutte, en agitant, avec une solution 71 43745 9. 2116565 de 40g de soude caustique dans 300 ml d'eau. Il se dépose une huile épaisse, parsemée de cristaux, que l'on fait passer dans 500 ml de diisopropyléther, et que l'on sépare par aspiration, après repos au froid. On obtieiit 171g d'acide racémique, sous 5 la forme de cristaux blancs dont le point de fusion est de 154 - 157°C, puis par évaporation du filtrat, l'acide dextrogyre, sous la forme d'une huile visqueuse rougeâtre que l'on purifie par distillation. Rendement : 242g d'acide d-4-cyano-4-(trimétho-xy-3,4,5-phényl)-méthy1-5-hexylique, sous forme d'huile jaune pâ-10 le présentant ' Eb = 190 à 200° C/0,001 torr, n2^ = 1,5254 = + 46,0° (chloroforme, 4,7 mg/ml). c) 96,5 g (0,3 mole) d'acide 4-cyano-4-(triméthoxy-3,4,5-phényl-méthy1-5-hexylique dextrogyre sont dissous dans 700 ml de tétrahydrofuraime déshydraté et l'on mé- 15 lange, à -30 à -35°C, sous agitation, en l'espace de 60 minutes, goutte à goutte avec une solution de 9,4 g d'alanate de lithium dans 250 ml de tétrahydrofuranne. On laisse remonter la température progressivement à 20°C, on agite pendant 15 heures, et on décompose par de l'eau et de la soude caustique; après avoir sé-20 paré l'hydroxyde d'aluminium, on évapore le filtrat et on reprend le résidu par le toluène. En pratiquant une extraction avec de l'acide chlorhydrique hydraté, on élimine 1,3 g de sous-produit basique, et on récupère, par agitation subséquente avec du carbonate de potassium aqueux , 7,2g de l'acide nitrilocarboxylique 25 qui n'a pas réagi. La solution dans le toluène laisse après éva- poration le d-4-oyano-4-(triméthoxy-3,4,5-phényl)-méthy1-5- 25 hexanol-1, sou- forme d'huile jaune pâle visqueuse, de n ^ -1,5269, Eb = 178 - 180° C/0,001 torr, [odj ^ = + 10,8° (étha-nol, 10 mg/ml). Le rendement se monte à 90 % de la théorie, si 30 l'on tient compte de l'acide nitrilo carboxylique récupéré. d) On dissout dans 1500 ml de benzène déshydraté 307,4 g (1 mole) du d-4-cyano-4-(triméthoxy-3, 4,5-phényl) méthyl-5-hexanol 1 obtenu suivant c); et on le mélange à 20°C goutte à goutte avec un mélange de 178,5 g (1,5 mole) 35 de chlorure de thionyle et de 110 ml de benzène. On maintient pendant 2 heures à 1'ébullition au reflux, on évapore sous vide au bain-marie, et on purifie le résidu huileux par distillation. Entre 156 et 160°C /0,1 torr, il passe 299g (90 de la théorie) de d-4-cyano-4-(triméthoxy-3,4,5-phényl)-méthyl-5-chloro-1-hexa- 25 40 ne, sous la forme d'une huile jaune de n ^ = 1,5231, et 71 43745 10.- 2116565 C^]2^ = + 12,1° (éthanol, 17,4 mg/ml). e) Le mélange de 80,6 g (0,2475 mole) de d-4-cyano (triméthoxy-3,4,5-phényl) méthyl-5-chloro-1-hexane et de 99,0g de N-méthyl-homovératrylamine est chauffé au bain 5 d'huile pendant 1 heure à 140 - 145°C (température interne). A-près refroidissement à 120°C, on ajoute en agitant 600 ml de toluène et on filtre par aspiration au-dessus des 56,5g de chlorhydrate de N-méthyl-homovératrylamine qui s'est déposé. Le filtrat à base de toluène est agité avec un mélange chaud de 550 ml 10 d'acide chlorhydrique N avec 250 ml d'eau. Au cours du repos au réfrigérateur de l'extrait aqueux, l'hydrate du chlorhydrate se sépare, sous forme de cristaux blancs, du produit final, que, après aspiration, on déshydrate azéotropiquement par le toluène. On le dissout ensuite dans 500 ml d'isopropanol, et on fait re-15 froidir au réfrigérateur. Il se dépose 120g (93 i° de la théorie) de chlorhydrate de d- oà -isopropyl- (N-méthyl-N-homovéra- tryl)-(f - aminopropylj triméthoxy-3,4,5-phényl-acétonitrile, sous forme d'une poudre cristalline blanche. Cette poudre présente un point de fusion corrigé de 160,5 - 162°C. folj 2^ = + 10,3° 20 (éthanol, 15,5 mg/ml). La base libre, dextrogyre, peut être distillée au tube à boules, elle passe à 200 à 220°C/0,05 torr, à la température du bain d'air, sous la forme d'une huile visqueuse jaune pâle de n2^ = 1,5402. fjpdj 2^ = + 5,5° (éthanol, 15 25 mg/ml). EXEMPLE 5 - On chauffe le mélange de 65,16g (0,2 mole) de d-4-cyano-4-(triméthoxy-3,4,5-phényl)-méthy1-5-chloro-1-hexane et de 91,6g (0,41 mole) de N-méthyl-yS -diéthoxy-3,4-30 phényléthylamine, sous atmosphère d'azote, sur bain d'huile, pendant une heure à 145°C. Après refroidissement à 120°C, on ajoute en agitant 500 ml de toluène et on élimine par aspiration sur les 49,2g de chlorhydrate de N-méthyl- J] -diéthoxy-3,4-phényléthylamine qui s'est déposé (F = 154 - 155,5°C). Le filtrat 35 à base de toluène est concentré sous vide, et le résidu huileux est agité avec de 1'éther et 500 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N. Lors de l'addition de soude caustique, la base se sépare de la couche d'acide chlorhydrique aqueux; on la reprend dans le benzène et la sèche sur carhonate de potassium. Après évaporation 40 du solvant, il reste 110g de base dextrogyre brute, sous forme 71 43745 ii.- 2116565 d'une huile brun-rouge. Par distillation dans un appareil de distillation moléculaire, on obtient 94,1 g (92 i° de la théorie) de d- et -isopropyl- n2j> = 1 ,5326; {oQ ^ = + 6,3° (éthanol, 23,0 mg/ml). Le chlorhydrate hygroscopique fond, après recristallisation à partir de pentanone-3, à 61 - 63,5°C, 10 jûfj b = + 8,9 (éthanol, 16,1 mg/ml). Le bioxalate fond à 150 - 153°C (corr. éthanol); [fCJ^ = + 15,6 (éthanol, 16,6 mg/ml). EXEMPLE 6 - On condense, comme il est décrit dans 15 l'exemple 5, le mélange de 97,8 g (0,3 mole) de d-4-cyano-4-(triméthoxy-3,4,5-phényl)-méthyl-5-chloro-1-hexane% et de 138,5g (2,05 x 0,3 mole) de N-méthyl- fi -triméthoxy-3,4,5-phényléthyla-mine. Après addition de 800 ml de toluène, on sépare le chlorhydrate de N-méthyl- fi -triméthoxy-3,4,5-phényléthylamine qui s'-20 est produit (75,2g). On agite le filtrat avec 660 ml;d'acide chlorhydrique 0,5 N, de sorte qu'il se sépare un produit huileux. La couche de toluène est rejetée. La couche d'acide chlorhydrique aqueux avec le résidu huileux laissent déposer, par addition de soude caustique, une base, dextrogyre, que l'on reprend par le 25 toluèhe. Après concentration de la phase toluène, il reste 156,6 g d'huile épaisse, rougeâtre. On la dissout dans 550 ml de pentanone-3 et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique. Le chlorhydrate de d- -isopropyl-oL - £ (N-méthyl-N--triméthoxy-3,4,5-phényl-éthyl)- ami-30 nopropyl-triméthoxy-3,4,5-phénylacétonitrile qui se sépare est pur après avoir été redissous à deux reprises dans de 1'iso-propanol; il fond à 180,5 à 182°C (corr.). 2^ = + 8,8° (11,6 mg/ml dans l'éthanol). Rendement 134,1g =81 % de la théorie. 35 La base régénérée à partir du chlorhy drate pur passe dans le tube à boules à Eb = 190 à 200°C/0,001 torr est à la température du bain d'air.sous forme d'une huile jaune pâle visqueuse.2® = + 2,0° (éthanol, 53,6 mg/ml) n ^ = 1,5368. Il ne se produit aucune racémisation thermique au cours de la 40 distillation. 71 43745 ,2" 2116565 Le phosphate (base-d.acide phosphori-que), facilement soluble, obtenu dans la pentanone-3- après redissolution dans l'éthanol, fond à 149 - 150,5°C (corr.), Oûl 2j) = + °»8° (méthanol, 43,9 mg/ml). 5 EXEMPLE 7 - De la façon décrite dans l'exemple 1 d), on synthétise (par réaction du chlorure de d-^-cyano- ^ -diméthoxy-3,4-phényl- fi* -isopropylbutyle avec les aminés suivantes) les phénylacétonitriles optiquement actifs suivants s 10 a) d- oà -isopropyl- oL - (N-méthyl- N-fî -3,4-diéthoxyphényléthyl)- - aminopropylJ -3,4-dimé-thoxyphénylacétonitrile par substitution avec N-méthyl-3,4-dié-thoxy- fi -phényléthylamine. Oxalate : F 97 - 98° C 2° = + 24,8°. 15 b) d- oL -Isopropyl- - C. (N-méthyl- N- fi -6-chlorphényléthyl)- ^ -amino-propyl -3,4-diméthoxy-phénylacétonitrile par substitution avec N-méthyl-4-chlor- -phényléthylamine. Oxalate : F 90°C /VJ 2£ = + 29,3° 20 c) d- oL -Isopropyl- - (N-méthyl- N-fi -3,4,5-triméthoxyphényléthyl)- -aminopropyl -3,4-diméthoxyphénylacétonitrile par substitution avec N-méthyl- y3 ~ 3,4,5-triméthoxyphényl-éthy lamine Oxalate : F 130 - 132°C C N-fi -3-trifluorméthylphényléthyl)- ^-aminopropyl^ -3,4-diméthoxyphénylacétonitrile par substitution avec N-méthyl-3-trifluorméthyl- -phényléthylamine Oxalate : F 129°C L"pôj2° = + 22,8° 30 e) d - ot -isopropyl- - £ (N-méthyl- -4-benzyloxy-3-méthoxyphényléthyl)--aminopropylJ -3,4-diméthoxyphénylacétonitrile par substitution avec N-méthyl-4-benzyloxy-3-méthoxy- /S -phényléthylamine. Oxalate : F 70 - 72°C [pQ2° = + 22,6° 35 Tous les pouvoirs rotatoires ont été mesurés pour c = 20 mg/ml dans le benzène. EXEMPLE 8 - De la façon décrite dans l'exemple 3, on prépare, par réaction de d- -cyano- ^-trifluoro-3-méthylphé-40 nyl- ^ -isopropyl-N-méthyl-butylamine avec le chlorurede^ - 71 43745 '3" 2116565 trifluoro-3-méthylphényléthyle (préparé à partir de/ -trifluo-ro-3-méthylphényléthanol et de chlorure de thionyle) le d--isopropyl- oC - t (N-méthyl-N -trifluoro-3-méthylphénylé- thyl)- ^ -aminopropyl J trifluoro-3-méthylphénylacétonitrile. 5 Eb = 175 - 180°C/0,01 torr; [âJJ 2° = + 9,2° 4c = 20 mg/ml benzène). Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation ci-dessus décrits et à partir desquels on pourra prévoir d'autres modes et d'autres for-10 mes de réalisation, sans pour cela sortir du cadre de l'invention. 71 43745 14. 2116565 REVENDICATIONS 1.- L'invention est caractérisée en ce que l'on prépare les phénylacétonitriles dextrogyres substitués basiquement de la formule générale 1 : 5 A ' = N k C •: CH, I I 3 a - B -/ \ Ç - CH2 - CH2 _ CH2 - N - CH2 - CH2 \ J CH Tl / \ D CH5 CH, 10 dans laquelle : A représente tua groupe méthoxy- ou trifluoro méthyle B un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy D un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy E un atome d'hydrogène, un groupe benzyloxy ou trifluorométhyie 15 ou un groupe méthoxy G un atome d'hydrogène, ou de chlore, ou un groupe méthoxy et K un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy ainsi que leurs sels avec des acides physiologiquement tolérables. 2.- Procédé pour la fabrication de 20 phénylacétonitriles dextrogyres substitués basiquement, de la formule générale 1 s CN ' pH3 d-B V-C - CH - CH2 - CH2 - N - CH2 - CH2 n '// QH 2 25 D' ^H3 dans laquelle : A représente un groupe méthoxy ou trifluorométhyie B un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy D un atome d'hydrogène ou tin groupe méthoxy 30 E un atome jd'hydrogène, un groupe benzyloxy-ou trifluorométhyie ou un groupe méthoxy G- un atome d'hydrogène ou de chlore, ou un groupe méthoxy, et K un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy ainsi que de leurs sels avec des acides physiologiquement tolé— 35 rables, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir a) une combinaison de la formule générale II A pN d-B-n; \_C - CH0 - CH_ - CH„ - Cl 'k CH3 xch3 71 43745 15.- 2116565 dans laquelle A, B et D ont la signification indiquée ci-dessus; avec une combinaison de la formule générale III B H^C - NH - CH2 - CH2 dans laquelle E, G- et E ont la signification indiquée plus haut, ou 10 b) une combinaison de la formule générale IV A x-=r-x ÇN d - B _/ \_C - 0Ho - CH0 - CH0 - NH - CH, y_/iH 222 D CHj vCH3 15 dans laquelle A, B et D ont la signification indiquée plus haut, avec une combinaison de la formule générale V E Cl - CHg - CH2 20 dans laquelle E, G et E ont la signification indiquée plus haut, et que l'on transforme ensuite, éventuellement, les produits obtenus en leurs sels avec des acides physiologiquement tolérables. 25 3.- Produit suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est constitué par le d- ot -isopropyl- - £_ (N-méthyl-N-homovératryl)- -aminopropylJ diméthoxy-3,4-phénylacétonitrile. 4.- Produit suivant l'une quelconque 30 des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est constitué par le d-^,-isopa?opyl- oL -(N-méthyl-N-homovératryl)- - amino-propyl-3-trifluorméthylphenylacétonitrile. 5.- Produit suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est constitué 35 par le d- o£ -isopropyl- - £ (N-méthyl-N-homoveratryl)- ^ -aminopropylJ -3,4,5-trimethoxyphenylacétonitrile. 6.- Produit suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est constitué par le d- bL -isopropyl- ot - £_ (N-méthyl-N- /? -3,4-diéthoxyphe- 4Q nyl-éthyl)- ^ -aminopropyl)J -3,4,5-trimethozyphenylacetoni-trile. 71 43745 16'~ 2116565 7.- Produit suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est constitué par le d- -isopropyl- - L (N-méthyl-N- /5 -3,4»5-trimétho-xyphényl-éthyl)-^" - aminopropylJ -3,4,5-trimethozyphenylacé- 5 tonitrile. 8.- Produit suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est constitué par le d- ot-isopropyl- ûL - C. (N-methyl-N- -3,4-diéthoxy-phenyléthyl)- -aminopropylJ -3,4-dimethoxyphenylacetonitri- 10 le. 9.- Produit suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est constitué par le d- oC -isopropyl- ùd - C (N-methyl-N- /f -4-chlorpheny-léthyl)- -amino-propylj -3,4-dimethoxyphénylacétonitrile. 15 10.- Produit suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est constitué par le d- ot -isopropyl-^ - £ (N-methyl-N-fî -3,4,5-trimethoxy-phenyléthyl)- ^ -aminopropyl^ -3,4-dimethoxyphenylacetonitrile. 11.- Produit suivant l'une quelconque 20 des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est constitué par le d- oL -isopropyl- od - IL (N-methyl-N-3-trifluormethyl-phenyléthyl)- ^ -aminopropylj -3,4-dimethoxyphenylacétonitrile. 12.- Produit suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est constitué 25 par le d- ol -isopropyl- ûi - C (N-methyl-N- /S -4-benzyloxy-3-methoxyphenyléthyl)- ^ -aminopropylj -3,4-dimethoxyphenylacétonitrile. 13.- Produit pharmaceutique caractérisé en ce qu'il est constitué par •une combinaison suivant la re- 30 vendication 1.