Brevet FR2113909A1 — publié le 19720630

La présente invention concerne des composés de benzodiazépine et plus particulièrement un procédé pour leur preparation. Plus particulièrement, l'invention concerne un-procédé de préparation de composés de benzodiazépine ayant pour formule dans laquelle R et R peuvent entre identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle droit ou ramifié comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupe alcoxy comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe alkylthio comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe nitro, un groupe hydroxy, un groupe cyano, un groupe trifluorométhyle, un groupe carboxyle, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe acyle, un groupe acyloxy, un groupe carbamoyle, un groupe carbamoyle N-alkyl-substitué, un groupe amino, un groupe amino N-alkyl-substitué, un groupe acylamino, un groupe alkylsulfonyle ou un groupe alkylsulfinyle ;R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle droit ou ramifié comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle, un groupe aralkyle, un groupe aryle, un groupe phénacyle, un groupe alkyle halogéné ou un groupe hydroxyalkyle ; R4 représente un atome d'hydro gèneou un groupe alkyle droit ou ramifié comportant de 1 à 5 atomes de carbone ; X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre ; A représente un groupe polyméthylène qui peut etre substitué par un groupe alkyle droit ou ramifié comportant de 1 à 5 atomes de carbone ; et Y représente un groupe hétérocy- clique. Dans la définition de R1 et R2 dans la formule (I) précitée, on peut citer comme exemples illustratifs de groupes alkyles, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, tertiobutyle et n-pentyle ; l'atome d'halogène peut être un atome de chlore, de brome ou de fluor ; le groupe alcoxy peut être un groupe méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy ou pentoxy ; le groupe alkylthio peut être un groupe méthylthio, éthylthio, isopropylthio, tertiobutylthio et pentylthio ; le groupe alcoxycarbonyle peut être un groupe méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, butoxycarbonyle ou pentoxycarbonyle ; le groupe acyle peut être un groupe acyle aliphatique comportant de 2 à 5 atomes de carbone tel qu'un groupe acétyle, propionyle ou butyryle ou un groupe acyle aromatique comportant de 6 à 10 atomes de carbone dans sa partie arylique, tel qu'un groupe benzoyle ou naphtoyle le groupe acyloxy peut être un groupe acétoxy benzoyloxy ou naphtoyloxy ; et le groupe carbamoyle alkyl-substitué peut être un groupe N-méthylcarbamoyle, N-butylcarbamoyle, N,N-diméthylcarbamoyle ou N,N-dibutylcarbamoyle ; le groupe amino alkyl-substitué peut être un groupe N-méthylamino, N-butylamino, N,N-diméthylamino et N,N-dibutylamino, le groupe acylamino peut être un groupe acylamino aliphatique, par exemple un groupe acétylamino, propionylamino, butyrylamino ou un groupe acylamino aromatique, par exemple, un groupe benzoylamino ou naphtoylamino ; le groupe alkylsulfonyle peut être un groupe méthylsulfonyle, éthylsulfonyle, propylsulfonyle, butylsulfonyle ou pentylsulfonyle t et le groupe alkylsulfinyle peut être un groupe méthylsulfinyle, éthylsulfinyle, propylsulfinyle, butylsulfinyle ou pentylsulfinyle. Egalement, dans la définition de R3, les exemples illustratifs de groupes alkyles peuvent être les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, tertiobutyle et n-pentyle, le groupe cycloalkyle peut comporter de 3 à 7 atomes de carbone, tel que le groupe cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle ; le groupe aralkyle peut être un groupe benzyle ou phénéthyle ; le groupe aryle peut être un groupe phényle ou naphtyle; le groupe alkyle halogéné peut être un groupe chlorométhyle, 2-bromoéthyle, 2-chloropropyle ou 3-chloropropyle et le groupe hydroxyalkyle peut être un groupe hydroxyméthyle, 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle ou 3-hydroxypropyle. Le groupe A peut par exemple être un groupe éthylène, propylène, triméthylène, 1,2-butylene, 1,3-butylène ou 2,3-butylène. Le groupe Y est de préférence un groupe hétérocyclique, monocyclique ou bicyclique comportant comme hétéro atomes un atome d'oxygène, de soufre et/ou d'azote, tel qu'un groupe thiényle, pyridyle, pyrrolyle, oxazolyle, furanyle, isoxazolyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, uinolyle, isoquinolyle, indolyle, pyridazinyle, oxazinyle, thiazolyle ou isothiazolyle. Dans la formule (I) ci-dessus, R et R peuvent occuper une position quelconque dans la partie phénylique et le groupe hétérocyclique Y peut être fixé en l'une quelconque de ces positions à la partie benzodiazépine. Les dérivés de benzodiazépine de formule (I) ci-dessus sont de nouveaux composés doués d'un pouvoir psychosédatif élevé. Plus particulièrèment, ils ont une activité tranquillisante et antidépressive sur le système nerveux central et provoquent le calme et la relaxation. En plus de ces propriétés psycholeptiques favorables, les composés de benzodiazépine de l'invention ont une toxicité extrêmement faible chez l'homme et ont peu tendance à avoir des effets secondaires. Donc, les composés de benzodiazépine de l'invention sont utiles comme tranquillisants mineurs pour soulager diverses dépressions psychonévrotiques.Par exemple, un des dérivés de benzodiazépine de formule (I), la 10-chloro-3-méthyl 2,3,5,6,7,1 îb-hexahydro-1 lb- (2-pyridyl) -benzo Ç6, 7 -1, 4-diazépino 25,4bgoxazol-6-one et un des agents similaires du commerce, le 11Diazepam11, ont des pouvoirs anti-convulsivants sur les convulsions provoquées par le "Mégimide' chez la souris correspondant respectivement à des DE50 de 0,39 mg/kg (per os) et de 0,50 mg/kg (per os). On peut utiliser les composés de benzodiazépine de formule (I) ci-dessus pour le traitement de désordres psychonévrotiques sous forme de préparations pharmaceutiques contenant le composé de benzodiazépine de formule (I) et un support convenant en pharmacie. Les préparations pharmaceutiques peuvent être sous forme de préparations orales telles que des tablettes, des capsules, des poudres, des suspensions orales et des sirops ou des préparations parentérales y compris des solutions et suspensions injectables. La quantité à administrer lors du traitement de désordres psychonévrotiques, c'est-à-dire la dose de composé de benzodiazépine de formule (I) actif doit être déterminée par le spécialiste en tenant compte de l'âge et du poids des malades, de la nature et de l'importance des troubles, des effets secondaires possibles et d'autres facteurs, mais on utilise généralement des doses journalières totales chez l'adulte d'environ 0,05 à 10 mg/kg de poids corporel, de préférence fractionnées en trois prises quotidiennes ou plus, bien qu'on puisse, dans certains cas, utiliser des doses journalières plus importantes.De plus, on peut administrer les composés de benzodiazépine de formule (I) actifs de l'invention de façon continue et satisfaisante à l'homme pendant une durée prolongée, par exemple environ 2 à 3 semaines, selon l'importance des troubles. La demanderesse a précédemment découvert que les composés de benzodiazépine de formule (I) ci-dessus ont une activité psychosédative puissante, comme précédemment indiqué, et qu'on peut les préparer selon un procédé consistant à faire réagir un composé de formule dans laquelle R, R, R , A, X et Y ont la même définition que ci-dessus ou un mélange de deux de ces composés avec un dérivé réactif d'un acide carboxylique ayant pour formule dans laquelle R4 a la même définition que ci-dessus et Z repré- sente un radical acide d'un ester réactif, en présence ou non d'un solvant organique inerte et d'un agent fixant les acides, comme décrit dans la demande de brevet japonais nO 99 299/1970 déposée le 11 novembre 1970. Selon l'invention, on peut également préparer les composés de benzodiazépine de formule (I) ci-dessus en faisant réagir une acylaminophénylcétone de formule dans laquelle R1, R2, R3, R4 et Y ont la même définition que cidessus et Z représente un radical acide d'un ester réactif avec une amine primaire de formule H2N - A - X - H (III) dans laquelle A et X ont la même définition que ci-dessus. Dans la formule (II) ci-dessus, le groupe Z, c'est-à-dire le radical acide d'un ester réactif, représente un radical acide d'esters tels que les esters d'hydracide halogéné, les esters d'acide sulfonique, les esters d'acide phosphorique ; des exemples représentatifs de tels radicaux acides étant un atome d'halogène tel que le chlore, le brome, l'iode ; un groupe sulfonyloxy tel que le groupe p-toluènesulfonyloxy, le groupe méthanesulfonyloxy, le groupe diphénylphosphoryle, et similaires. L'invention concerne donc un nouveau procédé de préparation de composés de benzodiazépine de formule (I) ci-dessus utiles comme tranquillisants mineurs. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront de la description détaillée qui suit. Dans la réaction du procédé de l'invention, on forme le compose due benzodiazépine de formule (I) à partir du composé de benzophénone de formule (II) par l'intermédiaire du composé de benzophénone de formule (IV). dans laquelle R1, R2, R3, R4, A, X et Y ont la même définition que ci-dessus. Le composé de benzodiazépine de formule (I) et le composé intermédiaire de benzophénone de formule (IV) se forment-in situ dans diverses proportions selon la température et la durée réactionnelles. Plus particulièrement, on conduit la réaction du procédé de l'invention soit en laissant reposer à une température relativement basse, c'est-à-dire à une température inférieure à 500C en viron pendant une durée prolongée ou à une température plus élevée, c'est-à-dire à une température supérieure à environ 500C, pour obtenir directement le composé de benzodiazépine de formule (I), tandis que lorsqu'on conduit la réaction de l'invention à la température relativement basse pendant une durée réduite, on obtient l'intermédiaire de formule (IV) ci-dessus, qu'on soumet ensuite à une déshydratation et à une cyclisation par chauffage, de préférence en présence d'un solvant ou en le laissant reposer à la température ambiante pendant une durée prolongée, de façon à obtenir le composé de benzodiazépine de formule (I). Dans la mise en oeuvre du procédé de l'invention, pour préparer directement le composé de benzodiazépine (I) à partir du composé de benzophénone (il), on peut conduire la réaction en mettant en contact intime le composé de départ (II) avec le composé réagissant (III), de préférence en présence d'un agent fixant les acides en utilisant comme solvant réactionnel un solvant organique inerte. Comme solvant réactionnel, on peut utiliser n'importe quel solvant organique ne gênant pas la réaction du procédé de 1 'in- vention. Des exemples de tels solvants organiques qu'on peut utiliser sont un alcanol inférieur tel le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol ou le butanol ; une dicétone alkylique inférieure telle que l'acétone, la méthyléthylcétone ou la diéthylcétone ; un éther acyclique ou cyclique tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne ; un hydrocarbure halogéné tel que le chloroforme, le dichlorométhane ou le dichloroéthane ; un ester d'acide carboxylique aliphatique tel que l'acétate d'éthyle ou le propionate de méthyle ; un nitrile tel que I'acétonitrile ; un diformamide alkylique inférieur tel que le diméthylformamide ou le diéthylformamide ; un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène ou le xylène un dialkylsulfoxyde tel que le diméthylsulfoxyde ou le diéthylsulfoxyde ; et similaires. Parmi ces solvants, on préfère un alcanol inférieur tel que le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le butanol et similaires ou un éther cyclique tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne et similaires. Comme précédemment indiqué, on conduit de préférence la réaction du procédé de l'invention en présence d'un agent fixant les acides. Comme l'amine de formule (III) ci-dessus se comporte également comme un agent fixant les acides, il n'est pas indispensable d'ajouter dans le procédé de l'invention un autre agent fixant les acides dans le système réactionnel. Lorsqu'on utilise l'amine (III) à la fois comme composé réagissant et comme agent fixant les acides, il est souhaitable, sans que cela soit indispensable, d'en utiliser un équivalent ou plus en excès.On peut citer comme autres agents fixant les acides qu'on peut utiliser dans la réaction des bases organiques et minérales par exemple des bases organiques comme des amines tertiaires telles que la triméthylamine, la triéthylémine, la tributylamine, le N-méthylmorpholine, la N-méthylpipéridine, la N,N'-diméthylpipérazine ou la N,N-diméthylaniline t des bases hétérocycliques insaturées telles que la pyridine, la picoline ou la quinoléine ; et similaires, et des bases minérales comme, par exemple, des composés basiques de métaux alcalins tels qu'un hydroxyde de métal alcalin comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de lithium ou l'hydroxyde de potassium ; un carbonate de métal alcalin, tel que le carbonate de potassium, le bicarbonate de sodium ou le bicarbonate de potassium ; un sel de métal alcalin et d'un acide carbo xylique faible ; tel que l'acétate de sodium, l'acétate de potassium ; et similaires. On préfère, dans le procédé de l'invention, utiliser des sels de métaux alcalins d'acides carboxyliques faibles. La température réactionnelle ne constitue pas dans le procédé de l'invention un élément critique strict, mais le chauffage a l'avantage d'accélérer la réaction. On préfère conduire la réaction à une température d'environ 500C ou plus, généralement a la température de reflux du solvant réactionnel utilisé. La durée réactionnelle ne constitue pas non plus un élément critique et peut varier par exemple entre plusieurs minutes et 60 heures environ, selon la nature et le type des matières premières et du solvant réactionnel utilisés ainsi que de la température réactionnelle et d'autres facteurs. Lorsque la réaction est achevee, on peut facilement-récupé- rer le produit (I) dans le mélange réactionnel de façon classique. Par exemple, on peut récupérer le produit réactionnel en éliminant le solvant réactionnel par distillation, extraction du résidu par un solvant d'extraction approprié tel que le dichlorométhane, en lavant et en séchant les extraits sur un agent de dessication tel que le sulfate de sodium anhydre puis en éliminant le solvant d'extraction, et, si on le désire, en purifiant le produit brut ainsi obtenu selon une technique classique, par exemple, par recristallisation ou chromatographie. Selon le second mode de réalisation cité de l'invention, le premier stade consiste à faire réagir le composé de benzophénone de départ (II) avec l'amine (III) à une température inférieure à 500C environ pour former le composé de benzophénone intermédiaire (IV) ou un mélange de cet intermédiaire (IV) et du composé de benzodiazépine (I). On conduit de préférence la réaction de ce stade en présence d'un agent fixant les acides et dans un solvant organique inerte.Le solvant organique inerte et l'agent fixant les acides qu'on peut utiliser dans ce stade peuvent être l'un quelconque de ceux précédemment décrits pour la production directe du composé de benzodiazépine (I) sans isolement de l'intermédiaire (IV). De préférence, on utilise des hydrocarbures halogénés tels que le dichlorométhane et des éthers tels que le tétrahydrofuranne. On conduit la réaction de ce stade à une température relativement basse, c'est-à-dire à une température inférieure à 500C environ, de préférence pendant une durée réactionnelle brève pour obtenir un meilleur rendement du composé de benzophénone intermédiaire (IV). On peut quelque peu prolonger la durée réactionnelle selon la nature et le type du produit de départ, et du solvant réactionnel utilisé et de la température à laquelle on conduit la réaction, mais on préfère conduire la réaction pendant quelques heures à la température ordinaire. Lorsque la réaction est terminée, on peut récupérer le produit réactionnel dans le mélange réactionnel selon une technique classique.Par exemple, on peut facilement récupérer le produit réactionnel et le purifier en chassant le solvant par distillation, en extrayant le résidu par un solvant approprié non miscible à l'eau, tel que le chloroforme, en séchant le résidu sur un agent déshydratant tel que le sulfate de sodium anhydre, en chassant le solvant d'extraction par distillation puis en soumettant le résidu à une recristallisation ou une chromatographie. Sinon, lorsqu'on utilise comme solvant un solvant non miscible à 1 'eau tel que le dichlo rométhane, on peut laver plusieurs fois le mélange réactionnel à l'eau, le sécher sur un agent deshydratant tel que le sulfate de sodium anhydre et chasser le solvant par distillation pour obtenir le produit intermédiaire désiré. On peut utiliser le composé intermédiaire (IV) ainsi préparé, directement dans le stade suivant ou, s'il est nécessaire, le purifier selon une technique classique, par exemple par recristallisation ou chromatographie sur colonne. Le second stade de ce mode de réalisation consiste à transformer le composé de benzophénone intermédiaire de formule (IV) en composé de benzodiazépine (I) de l'invention par déshydratation et cyclisation. On peut facilement réaliser la réaction de ce dernier stade en soumettant l'intermédiaire (IV) isolé dans le premier stade à un chauffage en présence d'un solvant organique inerte à une température élevée, de préférence supérieure à 500C environ, par exemple à la température de reflux du solvant utilisé ou en le maintenant à une température plus basse pendant une durée prolongée. On peut conduire de façon satisfaisante la réaction de ce stade en présence d'une quantité catalytique d'un acide.Comme solvant organique inerte qu'on peut utiliser dans ce stade, on peut citer l'un quelconque de ceux précédemment indiqués pour la préparation directe du composé de benzodiazépine (I). Parmi ces solvants, onpréfère les alcanols inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol et similaires. Comme expliqué ci-dessus, on peut accélérer considérablement la réaction de ce stade en ajoutant une petite quantité d'un acide comme catalyseur, ce qui diminue la durée réactionnelle. Des exemples de tels acides qu'on peut utiliser comme catalyseur dans ce stade sont des acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, -bromhydrique, sulfurique et phosphorique des acides minéraux tels que les acides acétique, propionique, citrique et tartrique ; un acide de Lewis tel que le trifluorure de bore ; et similaires, parmi lesquels on préfère 1 'acide acétique car le traitement suivant la réaction est plus aisé et la réaction plus régulière. La durée réactionnelle peut varier dans une gamme étendue selon la température, la nature et le type du produit de départ et du solvant réactionnel éventuel.Généralement, lorsqu'on utilise un solvant, la durée réactionnelle est comprise dans la gamme d'environ 5 à 60 heures, et lorsqu'on opère à une température relativement basse, c'est-à-dire à la température ambiante, la durée réactionnelle est supérieure a 6Q heures environ et de préférence d'environ 100 à environ 200 heu res Lorsque la réaction est achevée, on peut facilement récupé- rer dans le mélange réactionnel, le composé de benzodiazépine (I) formé. Par exemple, lorsqu'on utilise l'alcanol inférieur, on peut récupérer le produit réactionnel et le purifier en chassant le solvant par distillation, en extrayant le résidu par un solvant non miscible à l'eau, en séchant sur un agent déshydratant ap proprié et en éliminant le solvant. On peut ensuite purifier le composé (I) obtenu de façon classique, par exemple par recristallisation ou chromatographie sur colonne. Les composés d'acylaminobenzophénone (II) qu'on utilise comme produits de départ dans le procédé de l'invention sont de nouvelles substances à l'exception des composés de formule (II) où Y représente un groupe thiényle ou pyridyle. On peut facilement préparer ces nouveaux composés selon une technique bien connue consistant par exemple à introduire un groupe acyle hétérocyclique dans le dérivé d'acylaminobenzène halogéné correspondant. Le procédé de 1 'invention précédemment décrit peut etre représenté schématiquement comme suit Dans les formules ci-dessus, R, R, R , R4, A, X et Y ont la même définition que précédemment. L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description détaillée qui suit de quelques exemples représentant à titre non limitatif des modes de réalisation de l'invention. EXEMPLE 1 10-chloro-2-méthyl-2,3,5,6,7,11b-hexahydro-11b-(2-thiényl)- benzo [6,7]-1,4-diazépino[5,4-b]oxazol-6-one. A une solution de 4,3 g de 2-bromoacétamido-5-chlorophényl2-thiénylcétone dans 150 ml de méthanol, on ajoute 1,1 g d'isopropanolamine et 1,2 g d'acétate de sodium anhydre. On chauffe à reflux le mélange obtenu pendant 35 heures. Lorsque la réaction est achevée, on chasse le méthanol par distillation, et on extrait le résidu par le dichlorométhane. On lave l'extrait à l'eau et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre puis on chasse le solvant par distillation. On soumet le résidu à une chromatographie sur gel de silice. On élue la colonne avec une certaine quantité de benzène puis par un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (9/1). On recueille les fractions de ce dernier mélange solvant et on chasse les solvants par distillation pour obtenir le produit brut désiré qu'on recristallise dans l'éthanol pour obtenir 1,42 g du produit désiré sous forme de micro-cristaux jaune pâle fondant à 154-1560C. Analyse pour C16H15N2O SCl 2 théorique : C = 57,40 ; H = 4,48 ; N = 8,37 ; S = 9,57 C1 = 10,61 trouvée : C = 57,25 t H = 4,63 ; N = 8,51 ; S = 9,38 C1 = 10,55. EXEMPLE 2 10-chloro-2,3,5,6,7,11b-exahydro-11b- (2-pyridyl benzo [6,73 - 1,4-diazépino[5,4-b]oxazol-6-one. A une solution de 3,9 g de 2-bromoacétamido-5-chlorophényl 2-pyridylcetone dans 100 ml de méthanol, on ajoute 0,8 g d'éthanolamine et 1,1 g d'acétate de sodium anhydre puis on chauffe à reflux le mélange obtenu pendant 27 heures. Lorsque la réaction est achevée, on traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 1 ci-dessus pour obtenir 1,38 g du produit désiré sous forme de fines aiguilles blanches fondant à 202-2040C. Analyse pour C16Hl4N302Cl théorique : C = 60,86 ; H = 4,47 ; N = 13,30 ; C1 = 11,24 trouvée : C = 60,55 ; H = 4,51 ; N = 13,27 ; C1 = 11,23. EXEMPLE 3 10-bromo-2-méthyl-2,3,5,6,7,11b-hexahydro-11b-(2-thiényl)- benzo[6,7]-1,4-diazépino[5,4-b]oxazol-6-one. A une solution de 3,6 g de 5-bromo-2-bromoacétamidophényl- 2-thienylcetone dans 120 ml de méthanol, on ajoute 0,82 g d'isopropanolamine et 1,2 g d'acétate de sodium anhydre et on chauffe à reflux le mélange obtenu pendant 40 heures. Lorsque la réaction est achevée, on traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 1 ci-dessus pour obtenir 1,53 g du produit désiré sous forme d'écailles blanches fondant à 186,5 187,5 C. Analyse pour : C16Hl5N202SBr théorique : C = 50,66 ; H = 3,96 ; N = 7,39 ; S = 8,44 Br = 21,11 trouvée : C = 50,44 ; H = 4,10 ; N = 7,36 ; S = 8,4Q Br = 21,13. EXEMPLE 4 10-chloro-2,3,5,6,7,11b-hexahydro-11b-(2-thiényl)-benzo[6,7] -1,4-diazepino[5,4-bJoxazol-6-one. A une solution de 2,5 g de 5-chloro-2--hydroxyéthylamino- acétamidophényl-2-thiénylcétone dans 200 ml d'éthanol, on ajoute 0,5 ml d'acide acétique et on chauffe à reflux le mélange obtenu pendant 30 heures. Lorsque la réaction est achevée, on traite le mélange réactionnel de la même façon que dans l'exemple 1 ci-dessus pour obtenir 0,8 g du produit désiré sous forme d'aiguilles légèrement jaunes fondant à 178-1790C. Analyse pour : C15Hl3N202SCl théorique : C = 56,16 ; H = 4,Q6 ; N = 8,74 ; S = 9,98 C1 = 11,08 trouvée : C = 56,11 ; H = 4,29 ; N = 8,70 ; S = 9,96 C1 = 10,99. EXEMPLE 5 10-chloro-2-méthyl-2,3,5,6,7,11b-hexahydro-11b-(2-thiényl)- benzo- Ç6, 7 -1 ,.8-diazépino 15, 4-b oxazol-6-one. A une solution de 3,2 g de 5-chloro-2-B-hydroxy-n-propyl- aminoacétamidophenyl-2-thiénylçétone dans 200 ml d'éthanol, on ajoute 0,5 ml d'acide acétique et on chauffe à reflux pendant 32 heures le mélange obtenu. Lorsque la réaction est achevée, on traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 1 ci-dessus pour obtenir 1,45 g du produit désiré sous forme de micro-cristaux jaune pâle fondant à 154-156 C. Analyse pour : C16Hl5N202SCl théorique : C = 57,40 ; H = 4,48 ; N = 8,37 ; S = 9,57 C1 = 10,61 trouvée : C = 57,47 ; H = 4,55 ; N = 8,19 ; S = 9,61 C1 = 10,41. EXEMPLE 6 10-bromo-2,3,5,6,7,11b-hexahydro-11b-(2-thiényl)benzo[6,7]- 1 , 4-di az épino C5 , 4-b7 oxazol- 6-one . A une solution de 3,9 g de 5-bromo-2-8-hydroxyéthylamino- acétamidophényl-2-thiénylcétone dans 200 ml d'éthanol, on ajoute 0,8 g d'acide acétique et on chauffe le mélange ohtenu à reflux pendant 50 heures. Lorsque la réaction est achevée, on traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 1 ci-dessus pour obtenir 1,73 g du produit désiré sous forme de cristaux légèrement jaunes fondant à 195-1960C. Analyse pour : C15H13N2O2SBr théorique : C = 49,32 ; H = 3,56 ; N = 7,67 ; S = 8,77 Br = 21,92 trouvée : C = 49,11 ; H = 3,64 ; N = 7,48 ; S = 8,71 Br = 21,92. EXEMPLE 7 10-chloro-2,3,5,6,7,11b-hexahydro-11b-(2-pyridyl)-benzo[6,7]- 1, 4-diazépino 5,4-bloxazol-6-one. A une solution de 1,8 g de 5-chloro-2-B-hydroxyéthylamino- acetamidophényl-2-pyridylcétone dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 0,5 ml d'acide acétique et on chauffe le mélange obtenu à reflux pendant 21 heures. Lorsque la réaction est achevée, on chasse l'éthanol par distillation et on extrait le résidu par le dichiorométhane. On lave plusieurs fois l'extrait à l'eau et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre puis on chasse le solvant par distillation. On recristallise le résidu ainsi obtenu dans une petite quantité d'éthanol pour obtenir 0,77 g du produit désiré sous forme d'aiguilles blanches fines fondant à 203-2040C. Analyse pour : C16Hl4N302Cl theorique : C = 60,86 ; H = 4,47 ; N = 13,30 ; C1 = 11,24 trouvée : C = 60,91 ; H = 4,46 ; N = 13,07 ; C1 = 11,31. EXEMPLE 8 1Q-chloro-2-methyl-2,3,5,6,7,1lb-hexahydro-1lb-(2-pyridyl)- benzo[6,7]-1,4-diazépino[5,4-b]oxazol-6-one. A une solution de 2,8 g de 5-chloro-2-ss-hydroxy-n-propyl- aminoacétamidophényl-2-thiénylcétone dans 150 ml d'éthanol, on ajoute 0,5 ml d'acide acétique et on chauffe le mélange obtenu à reflux pendant 24 heures. Lorsque la réaction est achevée, on traite le mélange réactionnel de la même façon que dans 1' exemple 7 pour obtenir 0,57 g du produit désiré sous forme d'écailles blanches fondant à 2012020C. On concentre la liqueur mère d ' éthanol obtenue dans le stade de recristallisation et on soumet le résidu ainsi obtenu à une chromatographie sur colonne en utilisant du gel de silice. On élue la colonne avec quelques portions de benzène puis avec un mélange de benzene-et d'acétate d'éthyle (9/1). On recueille les fractions de ce dernier mélange solvant et on chasse le mélange solvant pour obtenir 0,65 g additionnels du produit désiré. Analyse pour : C17H16N302C1 théorique : C = 61,91 ; H = 4,86 ; N = 12,75 ; C1 = 10,77 trouvée : C = 61,53 ; H = 5,11 ; N = 13,06 ; C1 = 10,87. Bien entendu, 1 'invention n'est nullement limitée aux exemples décrits et représentés, elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sans qu'on s'écarte pour cela de l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS 1.- Procédé de preparation d'un composé de formule dans laquelle R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle droit ou ramifié comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupe alcoxy comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe alkylthio comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe nitro, un groupe hydroxy, un groupe cyano, un groupe trifluorométhyle, un groupe carboxyle, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe acyle, un groupe acyloxy, un groupe carbamoyle, un groupe carbamoyle N-alkyl-substitué, un groupe amino, un groupe amino N-alkyl-substitue, un groupe acylamino, un groupe alkylsulfonyle ou un groupe alkylsulfinyle ;R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle droit ou ramifié comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle, un groupe aralkyle, un groupe aryle, un groupe phénacyle, un groupe alkyle halogéné ou un groupe hydroxyalkyle ; R4 represente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle droit ou ramifié comportant de 1 à 5 atomes de carbone; X représente.un atome d'oxygène ou un atome de soufre ;A représente un groupe polyméthylène qui peut être substitué par un groupe alkyle droit ou ramifié comportant de 1 à 5 atomes de carbone ; et Y représente un groupe hétérocyclique, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule dans laquelle R1, R2, R3, R4 et Y ont la même définition que cidessus et Z représente un radical acide d'un ester réactif avec un composé de formule H2N - A - X - H (ici) dans laquelle A et X ont la meme définition que ci-dessus. 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réalise la réaction dudit composé (II) avec ledit composé (III) en un stade à une température relativement basse pendant une durée prolongée ou à une température plus élevée pour obtenir directement le composé (I). 3.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réalise la réaction dudit composé (II) avec ledit composé (III) en deux stades en mettant ces composés en contact intime à une température relativement basse pendant une durée courte pour former un composé intermédiaire ayant pour formule dans laquelle R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle droit ou ramifié comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupe alcoxy comportant de I à 5 atomes de carbone, un groupe alkylthio comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe nitro, un groupe hydroxy, un groupe cyano, un groupe tri fluorométhyle, un groupe carboxyle, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe acyle, un groupe acyloxy, un groupe carbamoyle, un groupe carbamoyle N-alkyl-substitué, un groupe amino, un groupe amino N-alkyl-substitué, -un groupe acylamino, un groupe alkylsulfonyle ou un groupe alkylsulfinyle ; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle droit ou ramifié comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle, un groupe aralkyle, un groupe aryle, un groupe phénacyle, un groupe acyle halogéné, un groupe hydroxyalkyle ; R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle droit ou ramifié comportant de 1 à 5 atomes de carbone ; X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre A représente un groupe polyméthylene qui peut être substitué par un groupe alkyle droit ou ramifié comportant de 1 à 5 atomes de carbone ;Y représente un groupe hétérocyclique ; et en ce qu'on soumet ce produit (IV) à une déshydratation et à une cyclisation en le chauffant ou en le laissant à la température ambiante pendant une durée prolongée pour former ledit composé (I). 4.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un des groupes R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre un atome d'halogène t chacun des radicaux R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ; A représente un groupe polyméthylène qui peut être substitué par un groupe alkyle droit ou ramifié comportant de 1 à 5 atomes de carbone ; X représente un atome d'oxygène et Y représente un groupe hétérocyclique 5.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu' un des radicaux R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre un atome de chlore ou de brome ; chacun des radicaux R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ; A représente un groupe propylène; X représente un atome d'oxygène ; et Y représente un groupe thiényle ou pyridyle. 6.- Procédé selon la revendication 1, -caractérisé en ce que Z est un atome d'halogène, un groupe sulfonyloxy ou un groupe diphénylphosphoryle. 7.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction en présence d'un agent fixant les acides et d'un solvant organique inerte. 8.- Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que ledit agent fixant les acides est une base minérale ou organique. 9.- Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction du premier stade en présence d'un agent fixant les acides et d'un solvant organique inerte. 10.- Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que ledit agent fixant les acides est une base minérale ou organique. 11.- Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu' on conduit la réaction du second stade en présence dune quantité catalytique d'un acide. 12.- Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que ledit acide est un acide minéral, un acide organique ou un acide de Lealis. 13.- Composés de formule caractérisés en ce qu'ils sont formés par un procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 12. 14.- Composés de formule caractérisés en ce qu'ils sont formés par un procédé suivant l'une quelconque des revendications 3, 9, 10, 11 ou 12.