Brevet FR2120040A1 — publié le 19720811

La présente invention se rapporte à des dérivés nouveaux et avantageux de l'adénosine et à un procédé de production de tels dérivés. I1 est connu que l'adénosine possède une action hypotensive ainsi qu'une action de dilatation des artères coronaires. Toutefois, ce composé ne peut pas être utilisé cliniquement en raison de sa décomposition rapide dans le sang. La demanderesse a réussi à mettre au point un nouveau type de dérivés d'adénosine, c 'est-à-dire de dérivés répondant à la formule suivante dans laquelle R1 représente un atome dthydrogène ou un groupe alkyle inférieur ayant jusqu'à 8 atomes de carbone et R? représente un reste hydrocarboné ayant jusqu 'à 10 atomes de carbone ou un groupe furyle, thiényle ou pyridyle, chacun de ces membres pouvant porter un ou plusieurs substituants comme un groupe hydroxy, alkyle inférieur ayant jusqu'à 3 atomes de carbone, alcoxy inférieur ayant jusqu'à 2 atomes de carbone, dialkylamino ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, alcoxycarbonyle inférieur ayant jusqu'à 3 atomes de carbone et hydroxyalkyle ayant jusqu'à 3 atomes de carbone ou bien les symboles R1 et R2, pris conjointement avec l'atome de carbone voisin, constituent un indanidène ou un Nméthylbenzothiazolidène. Dans la formule (I) ci-dessus, le groupe alkyle inférieur représenté par R1 est par exemple un groupe méthyle, éthyle, butyle, isobutyle, pentyle, allyle et octyle, le reste hydrocarboné est par exemple un groupe alkyle (par exemple méthyle, butyle, isobutyle, allyle, octyle ou décyle), aryle (par exemple phényle ou naphtyle) ou araîkyle (par exemple benzyle, phénéthyle ou styryle) et le reste hydrocarboné, le groupe furyle, le groupe thiényle et le groupe-pyridyle peuvent porter un ou plu sieurs substituants comme des groupes hydroxy, alkyle inférieur (par exemple méthyle, propyle), alcoxy inférieur (par exemple méthoxy, éthoxy), dialkylamino (par exemple diméthylamino, diéthylamino), alcoxycarbonyle inférieur (par exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle) et/ou hydroxyalkyle (par exemple hydroxyméthyle, hydroxyé thyl e). D'autres études relatives à ces composés de formule (I) ont montré qu'ils possèdent une action pharmacologique excellente et qu'ils ont par exemple une action puissante et prolongée comme hypotenseurs et comme vasodilatateurs agissant sur l'artère coronaire. La présente invention a donc pour objet - l'obtention de nouveaux dérivés d'adénosine (I) ayant une action puissante et prolongée comme hypotenseurs et comme vasodilatateurs agissant sur l'artère coronaire ; - l'obtention d'une composition pharmaceutique comprenant un ou plusieurs dérivés d'adénosine de formule (I); - un procédé de production de dérivés (I) nouveaux et avantageux de l'adénosine. On obtient un dérivé d'adénosine de formule (I) en faisant réagir un dérivé de nébularine de formule avec un composé de formule (dans lesquelles R et R2 ont les significations données précédemment et B représente un groupe hydrazono ou un atome d'oxygène). Lorsque B représente un groupe hydrazono, A est un radical actif qui peut être substitué par le groupe en position 6 du dérivé de nébularine (II), par réaction avec le groupe amino terminal de I'hydrazone (III). Un radical actif de ce genre est par exemple un atome d'halogène comme le chlore, le brome, le fluor ou un radical représenté par la formule -SR3 ou -So2R3 où R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isobutyle, octyle ou un groupe aralkyle ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, par exemple benzyle, phénéthyle.La réac est tion dans ce cas/représentée par le schéma de réaction IV ci-dessous: où R1 et R2 sont comme ci-dessus et A est le radical actif. Quand B est un atome d'oxygène, A est un groupe hydrazino. La réaction dans ce cas est représentée par le schéma de réaction V 6-hydrazinonébularine + 0 Les dérivés de nébularine (li) sont des composés connus et peuvent être facilement préparés par un procédé connu en soi. Les composés (III) sont également connus et peuvent être préparés par des procédés connus en soi. Plus particulièrement, les composés (III) dans lesquels B désigne un atome d'o- xygène sont des aldéhydes ou des cétones et les composés (ICI) dans lesquels B est un groupe hydrazono sont des hydrazones préparées en faisant réagir ces aldéhydes ou ces cétones avec une hydrazine (NH2NH2). Pour produire les composés d'adénosine (I), dans 2 lesquels R est un groupe alkyle inférieur avec un rendement élevé, on recommande la réaction représentée par le schéma de réaction V. Les deux composés (II) et (III) peuvent être facultativement utilisés sous forme de leur sel et, à titre d'illustration, sous forme d'un sel d'un acide minéral, par exemple sous forme du chlorhydrate ou du sulfate correspondants, selon les types de A,B,R et R. Les deux réactions représentées par le schéma de réaction IV et V sont mises en oeuvre facultativement en présence d'un solvant. Quand on utilise un solvant, on peut faire appel à un solvant organique comme le méthanol, l'éthanol, le 2-méthoxyéthanol ou à un mélange de tels solvants. En général, les réactions progressent régulièrement à la température ambiante ou bien on peut chauffer. Avantageusement, on conduit les réactions à des températures élevées comprises entre environ 60 et 15000. Les dérivés d'adénosine (I) ainsi obtenus peuvent être facilement récupérés dans le mélange de réaction sous forme de la base libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, comme un chlorhydrate. Par exemple on concentre le mélange de réaction à siccité et on recristallise le résidu résultant dans un solvant approprié, tel que l'eau, ce qui donne le produit final désiré. Les nouveaux dérivés d'adénosine (I) de la présente invention sont caractérisés par leur action hypotensive puissante et de longue durée, ainsi que par leur effet vasodilatateur sur l'artère coronaire et ils peuvent être utilisés comme hypotenseurs et/ou dilatateurs de l'artère coronaire chez les mammifères. On donne ci-après un exemple d'un essai dans lequel on démontre l'action hypotensive des composés de la présente invention. Essai concernant l'action hypotensive. On anesthésie des chats pesant 2 à 4 kg en uti- lisant l'-chloralose (administration intraveineuse de 40 mg/kg), et du carbamate d'éthyle (administration intraveineuse de 250 mg/kg plus administration intrapéritonéale de 250 mg/kg). On insère une canule dans la trachée de chaque animal et on note le changement de pression sanguine dans la carotide sur un poly graphe (forme de sphygmographe) en utilisant un transducteur de pression. On injecte chaque composé d'essai à la dose de 10/ug/kg dans l'artère fémorale des animaux sous forme d'une solution à 0,1 mg/ml d'un mélange d'eau et de polyéthylèneglycol (polyéthylène glycol 400) dans un rapport en volume d'environ 19:1 à 9:1. Les résultats sont donnés dans le tableau 1. Dans le tableau 1 ainsi que dans les exemples qui vont suivre, le"9--D-ribofuranosylpurin-6-yl" est désigné plus brièvement par l'appellation "nébularinyle". TABLEAU 1 Composé d'essai Pression san- Réduction de la pression sanguine (%) guine avant 1-1,5 minu- 5 minutes 10 minutes administration te après ad- après admi- après adminis (mm HG) ministration nistration tration Témoin 1(adénosine) 135 0 0 0 Témoin 2(solvent à la dose de 0,1 mg/kg 138 0 0 0 Benzaldéhyne nébularinylhydrazone 140 -21 -1 0 Vaniline nébularinylhydrazone 140 -24 -11 -4 2-furaldéhyde nébularinylhydrazone 140 -23 -6 -2 3,5-diméthoxy-4-hydroxybenzaldéhyde 138 -31 -18 -11 nébularinylhydrazone 3-hydraoxy-4-méthoxybenzaldéhyde 142 -19 -11 -9 nébularinylhydrazone 3,4-diméthoxybenzaldéhyde nébularinyl- 138 -18 -7 -5 hydrazone 3,5-diméthoxybenzaldéhyde nébularinyl- 140 -19 -4 -4 hydrazone 4-méthoxycarbonylbenzaldéhyde nébula- 138 -15 -3 0 rinylhydrazone 4-diméthylaminobenzaldéhyde nébularinyl- 135 -5 -2 0 hydrazone On peut administrer les dérivés d'adénosine (I) seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs adjuvants pharmaceutiques.On peut les administrer sous forme de poudres, de comprimés, de solutions ou d'émulsions pour une administration orale ou sous forme d'un liquide pouvant être injecté. Des compositions pharmaceutiques contenant un ou plusieurs dérivés d'adénosine peuvent être préparées par des procédés connus de préparation de poudres, de capsules, de comprimés, de pilules, d'injections, etc. Le choix des véhicules ou excipients dépend du mode d'administration, de la solubilité du dérivé d'adénosine (I), etc. La dose de dérivé d'adénosine (I) peut être choisie selon le mode d'administration, l'espèce de mammifère à traiter et le but de l'administration. Par exemple, quand les dérivés d'adénosine (I) sont administrés oralement à un être humain adulte en vue de traiter une insuffisance coronarienne ou une hypertension essentielle, les doses avantageuses sont comprises entre environ 0,1 et 20 mg par jour. Les exemples suivants sont destinés à illustrer les modes de réalisation actuellement préférés de la présente invention sans toutefois 3imiter la portée de cette dernière. Dans ces exemples, la relation entre les parties et les parties en volume correspond à celle qui existe entre les grammes et les millilitres. EXEMPLE 1 A une solution de 0,5 partie en poids de 6-hydrazino-nébularine dans 20 parties en volume de 2-méthoxyéthanol, on ajoute 0,5 partie en volume de benzaldéhyde et on chauffe le mélange résultant à 1000C pendant 1 heure. On concentre le mélange sous pression réduite, ce qui donne des aiguilles. On récupère les aiguilles par centrifugation et on les dissout dans 10 parties en volume de diméthylformamide. Après avoir ajouté 100 parties d'eau en volume, on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 20 heures, ce qui donne 0,4 partie en poids de benzaldéhyde nébularinylhydrazone sous forme d'aiguilles fondant à l90-191 C. Analyse élémentaire pour C11R18N604.H2O (%) C H N Calculé : 52,57 5,19 21,64 Trouvé : 52,82 4,83 21,52 EXEMPLE 2 A une solution de 0,8 partie en poids de 6-chloronébularine dans 20 parties en volume de 2-méthoxyéthanol, on ajoute 1,7 partie en poids de N-méthylbenzothiazolone hydrazone . On chauffe le mélange à 12000 pendant 3 heures et on laisse évaporer à siccité sous pression réduite. On dissout le résidu résultant dans 10 parties en volume d'un mélange 19:1 (en volume) de chloroforme et de méthanol et on fait passer la solution à travers une colonne garnie de 100 parties en poids d'un gel de silice. Après élutiondelacolonne avec 800 parties en volume du même mélange, onobtient une fraction contenant le composé recherché.On fait évaporer la fraction à siccité sous pression réduite et on recristallise le résidu résultant dans du méthanol, ce qui donne 0,5 partie de cristaux jaunes de N-méthylbenzothiazolone nébularinylhydrazone fondant à 190-1920C. Analyse élémentaire pour C18HlgN704S (%) C G H N S Calculé : 50,53 4,46 22,83 7,46 Trouvé : 49,79 4,34 22,96 7,64 EXEMPLE 3 On traite de la manière décrite dans I'exém- ple 1 un mélange comprenant 6 parties en poids dthydrazinonébu- larine, 5 parties en volume d'acétone et 400 parties en volume de 2-méthoxyéthanol, en opérant de la manière décrite dans l'exem- ple 1, ce qui donne 6 parties en poids de cristaux d'acétone nébularinylhydrazone fondant à 125-1300C. Analyse élémentaire pour C13H18N 604 (%) C H N Calculé : 48,44 5,63 26,08 Trouvé : 48,34 5,52 25,85 EXEMPLE 4 On chauffe à 600C pendant 4 heures un mélange comprenant 3 parties en poids de 6-chloronébularine, 50 parties en volume de 2-méthoxyéthanol et 2 parties en volume d'acétonehydrazone. On fait évaporer le mélange de réaction à siccité et on recristallise le produit résultant dans de l'éthanol, ce qui donne 2,6 parties en poids d'acétone nébularinylhydrazone fondant à 125-1300C. EXEMPLE 5 On opère comme décrit dans l'exemple 2 en utilisant un mélange comprenant 1 partie en poids de 6-méthylthionébularine, 20 parties en volume de e-méthoxyéthanol et 1,8 partie en poids de N-méthylbenzothiazolone hydrazone, puis on exécute le traitement décrit dans ledit exemple 2, ce qui donne 0,65 partie en poids de cristaux de N-méthylbenzothiazolone nébularinylhydrazone, fondant à 191-1930C. EXEMPLE 6 Un mélange de 4 parties en poids de 6-méthylsulfonylnébularine, 200 parties en volume de 2-méthoxyéthanol et 9 parties en poids de N-méthylbenzothiazolone hydrazone, traité comme décrit dans l'exemple 2, donne 3 parties en poids de cristaux de N-méthylbenzothiazolone nébularinylhydrazone, fondant à 190-192 C. EXEMPLE 7 On chauffe à 1000C, pendant 1 heure, un mélange de 8,5 parties en poids de 6-hydrazino-nébularine, 30 parties en volume de 2-méthoxyéthanol et 6,1 parties en poids de chlorhydrate de pyridoxal, ce qui détermine la formation d'un précipité. On filtre pour recueillir le précipité dans le mélange de réaction, on le lave avec une petite quantité d'éthanol et on le recristallise dans 30 parties en volume de méthanol contenant 10% d'eau, ce qui donne 12 parties en poids de chlorhydrate de pyridoxal nébularinylhydrazone sous forme d'aiguilles jaunâtres fondant à 242"C. Analyse élémentaire pour C18H2lN706.HCl. 1 1/2 H20 (%) C H N C1 Calculé : 43,70 5,07 19,82 7,17 Trouvé : 43,25 4,53 19,12 7,19 EXEMPLE 8 On répète les réactions représentées par lesscliémas de réaction IV et V dans des procédés identiques à ceux qui sont décrits dans les exemples précédents, ce qui donne les composés mentionnés dans le tableau 2, qui sont tous nouveaux et avantageux et qui répondent à la formule (I). TABLEAU 2 Composés P.F. Formule m R1 ("c > laire ( ecu H 16C-ltj CUH20N604HzO H $ 011 164-165 1 C13H 20N606H20 ~ OCH H v 30H 168-171 C12oN6O6.li2O L QU H CH3O 00113 18 & 9O C19H22O86. H20 H H 3 178L180 C123N7O4* H2O LI 1 4 L H H5C2 C 162-163 C21H27N7O4H2O H 150-152 C20H24N604,tI20 Q H 0 210-211 C1 0 sH20B606 ~ H $ CH3 9000113 210-211 Ci26o6 .iI20 OCH3 149-143 0191122N606 ~ ~ H C OCH3 186-187 ClgH22N6o683/2E2o - OCH, C19H22o06 H OCH3 190-192 Cl9H22N606-3/2R2o - CH . 011 H W 0 3 195-194 ClgH22N606*3/2i20l 3 21 x co OCB, H 3 164-166- Clì2216063/20 oc,-, a C C2TI5 14S155 021H26N606.3/2h20 H 1 130-135 C15H16N605.H20 Uoll. L H 15%r C151I16-GSO,,H20 H 257-T ClrH-riT7C14. H20 vl 0 C18EI20T604' H20 227 ÉÉNI0112 (amorphe) :1;;;;;; ~ (a B Sphe) ~ I (arfloyphe) H O -CE=CH- 231 C1gH:ao604 CH, HgC ,OCr)C92- 184 ss ~ 248 CldI20604;Iz0 Nota (1) Les résultats de l'analyse élémentaire en ce qui concerne tous les composés sont en accord avec les formules moléculaires respectives. (2) Poudre jaunâtre claire. Rotation spécifique [Ó]D23=-49,5 (C=0,5, éthanol). (3) Poudre jaunâtre claire. Rotation spécifique [Ó]D23=-56,4 (c=0,5, éthanol). REVENDICATIONS 1. Dérivé d'adénosine de formule dans laquelle R represénte un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ayant jusqu'à 8 atomes de carbone et R représente un reste hydrocarboné ayant jusqu'à 10 atomes de carbone ou un groupe furyle, thiényle ouWridyle, chacun de ces membres pouvant porter un ou plusieurs substituants comme un groupe hydroxy, alkyle inférieur ayant jusqu'à 3 atomes de carbone, alcoxy inférieur ayant jusqu'à 2 atomes de carbone, dialkylamino ayant jusqu 4 atomes de carbone, alcoxycarbonyle inférieur ayant jusqu'à 3 atomes de carbone et hydroxyalkyle ayant jusqu'à 3 atomes de carbone ou bien les symboles R et R, pris conjointement avec l'atome de carbone voisin, constituent un indanidène ou un N-méthylbenzothiazolidène. 2. Dérivé d'adénosine selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est sous forme d'un sel acceptable en pharmacie 3. Dérivé d'adénosine selon la revendication 2 caractérisé par le fait que le sel pharmaceutiquement acceptable est un chlorhydrate. 4. Dérivé d'adénosine selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le symbole R1 désigne un atome d'hydrogène. 5. Dérivé d'adénosine selon la revendication 12 caractérisé par le fait que R1 est un atome d'hydrogène et R est un reste hydrocarboné. 6. Dérivé d'adénosine selon la revendication 5, caractérisé par le fait que le reste hydrocarboné est un groupe aryle qui peut porter un ou plusieurs des substituants précités. 7. Dérivé d'adénosine selon la revendication 1 caractérisé par le fait que R est un atome d'hydrogène et R2 un groupe pyridyle qui peut comporter un ou plusieurs des substituants précités. 8. Procédé de production d'un dérivé d'adénosine de formule caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un dérivé de nébularine de formule avec un composé de formule (formules dans lesquelles R et R2 ont les significations données plus haut, le symbole B est un groupe hydrazono ou un atome d'oxygène et A est un radical actif qui peut être substitué par un groupe en position 6 du dérivé de nébularine par réaction avec le groupe amino terminal de lthydrazone (III) quand B est un groupe hydrazono ou qui représente un groupe hydrazino quand B est de l'oxygène. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé par le fait quton exécute la réaction en présence d'un solvant organique à une température d'environ 60 à 1500C. 10. Procédé selon la revendication 8, caractérisé par le fait que R1 est un atome d'hydrogène. 11. Procédé selon la revendication 8,caractérisé par le fait que R1 est un atome d'hydrogène et R2 un reste hy drocarbkné. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que le reste hydrocarboné est un groupe aryle qui peut porter un ou plusieurs substituants. 13.Procédé selon la revendication 8, caractérisé par la fait que R est un atome d'hydrogène et R un groupe pyridyle qui peut comporter un ou plusieurs substituants. 14. Procédé selon la revendication 8, caractérisé par le fait que A désigne un atome ou un radical actifs et B est un groupe hydrazono. 15. Procédé selon la revendication 14 caractérisé par le fait que A désigne un atome actif tel qu'un atome d'halogène ou un radical actif de formule -SR3 ou -So2R3 dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ayant jusqu 'à 8 atomes de carbone ou un groupe aralkyle ayant jusqu'à 10 atomes de carbone. 16. Procédé selon la revendication 8, caractérisé par le fait que le symbole A représente un groupe hydrazino et le symbole B un atome d'oxygène.