Brevet FR2134293A1 — publié le 19721208

La présente invention a pour objet l'application comme nouveau médicament d'un dérive du pyrazole, présentant des propriétés antiinflammatoire et analgésique remarquables et répondant à la formule suivante ainsi que de ses sels d'addition avec des acides thérapeutiquement acceptables. La préparation de ce dérivé pyrazole carboxamidine-1 sous la forme de chlorhydrate, est effectuée selon la méthode de Bredereck H et Coll. (Chem. Ber., 1965, 98, 3178)par réaction du carbonate d'aminoguanidine avec le tétraéthoxy-1,1,3,3 propane en présence d'acide chlorhydrique concentré. Le dérivé sous sa forme libre est obtenu par introduction d'ammoniac dans la solution du chlorhydrate dans le chloroforme. La préparation du chlorhydrate de pyrazole carboxamidine-l est décrite ci-dessous à titre indicatif. Dans une solution de 245 g de carbonate d'aminoguanidine dans 450ml d'eau, on ajoute goutte à goutte 306 ml HC1 concentré. On porte ensuite au bain-marie à 400C et on ajoute en 3 heures, 396 g de tétiez éthoxy-1,1,3,3 propane. L'addition terminée, on ajoute du noir de charbon et agite 10 minutes à 400C. On abandonne une nuit au froid. Le produit cristallise en masse ; on broye, essore et lave à l'acé- tone. Après séchage on obtient le chlorhydrate de pyrazole carboxam midine-l (180 g) que l'on recristallise plusieurs fois dans une quantité minimum d'eau. PF r 170-71tr Dosage N (aminé) : 9,568(calculé) 9,59% (trouvé) L'étude pharmacologique de ce dérivé du pyrazole a mis en évidence des propriétés anti-inflammatoire et analgésique particulièrement intéressantes. 1 b Toxicité : la DL-50 déterminée par voie orale chez la souris, est égale à 250 mg/kg. L'étude de la toxicité chronique chez le rat ne montre aucun effet ulcérigène et n'entraene aucune modification de la formule sanguine notamment en ce qui concerne la globulie. 20 Activité anti-inflammatoire a) le test de l'oedème de la patte de rat à la carragénine (technique de Winter CA ; Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1962, 111, 544) est utilisé pour évaluer l'activité anti-inflammatoire. Le produit est administré per os, une heure avant l'injection de la carragénine ; le produit de référence choisi est la phénylbutazone. Produit Dose mg/kg Pourcentage d'activité (diminutif du volume patte par rapport aux témoins) 2h 3h 4h 5h Phénylbuta zone 90 41,fil 38 35 22 Pyrazole ca - boxamidine- 90 72 68 54 46 HC1 Le produit selon l'invention présente une activité anti-inflammatoire supérieure à celle de la phénylbutazone à la fois en intensité et en durée. b) Test du granulome : ce test est effectué selon la méthode de Meier R et Coll (Expérientia, 1950,6, 469). Le traitement est effectué une première fois 6 heures avant l'expérience et ensuite toutes les 24 heures pendant 4 jours suivants. La différence entre le poids frais du granulome et le poids sec donne la teneur en eau du tissu de granulation, le poids sec représn- tant l'activité anabolisante. Le pourcentage d'activité est calculé sur le poids frais. Les produits de réference choisis sont la phénylbutazone et l'acXta- te d'hydrocortisone. Le produit selon l'invention limite notablement le développement du granulome , alors que la phénylbutazone n'a qu'une action négligeable. Produit Dose mg/kg poids Poids frais sec humidité activité Phénylbutazone 0 439,4 90,3 79,3 90 400,1 82,9 79,2 très fai ble Acétate hydro- 0 446,6 93,7 78,8 cortisone 15 237,5 63,3 73,2 46,8 Pyrazole carbo- 90 340,7 81,4 75,9 23,7 xamidine-l HC1 30 Activité analgésique : elle est mise en évidence par le test de l'analgésie à l'acide acétique sur des souris (Koster R et Coll, Fed. Proc. 1959, 18, 412). Le produit est administré 1 heure avant injection de l'acide. Produit Dose mg/kg Pourcentage d'activité (calculé par la réduction du nombre de co torsions par rapport aux témoins) Phénylbutazone 120 5 Pyrazole carbo- 30 34,5 xamidine-l HC1 45 98 Le produit selon l'invention montre une activité analgésique intense dès la dose de 45 mg/kg. Ces intéressantes propriétés pharmacologiques font du produit selon l'invention un médicament qui se révèle très utile dans le traitement des manifestations inflammatoires de toute origine. Dans l'utilisation de ce produit chez l'homme comme nouveau médicament anti-inflammatoire et analgésique par exemple dans le- traitement de l'arthrite et de différentes affections rhumatismales, la dose totale recommandée est de 100 à 1000 mg par 24 heures selon la sensibilité du malade. REVENDICATIONS 10 Nouveau médicament anti-inflammatoire et analgésique contenant comme principe actif la pyrazole carboxamidine-l. 20 Nouveau médicament anti-inflammatoire et analgésique contenant comme principe actif le chlorhydrate de pyrazole carboxamidine-l.