Brevet FR2126383A1 — publié le 19721006

La présente invention a pour objet un onguent nouveau à base de stéroïde et plus particulièrement a pour objet la base dont est formé cet onguent. Elle se rapporte à un onguent obtenu à partir d'un mélange d'éthanol, de propylène glycol et d'eau, dans lequel est dissoute et gélifiée, à l'aide d'un polymère carboxyvi-5 nylique neutralisé, une quantité topiquement active de bétaméthasone benzoate-17. Ce stéroïde est décrit dans le brevet des Etats Unis n° 3 529 060» qui se rapporte à sa préparation, ainsi qu'aux propriétés et compositions auxquelles il conduit. La-présente invention a également pour objet la base dans laquelle ce stéroïde est dissout. Il convient de remarquer que l'incorporation de ce stéroïde dans 10 un onguent est habituellement difficile, et que de plus l'onguent obtenu n'est habituellement pas attrayant, alors que l'onguent obtenu conformément à la présente invention est extrêmement attrayant. La présente invention a encore pour objet un onguent renfermant un stéroïde susceptible de pénétrer rapidement et d'une façon efficace dans la peau, et qui 15 résiste au frottement des vêtements. D'autres buts et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture de la description et des exemples donnés dans un but non limitatif. L'utilisation de bases topiques comme véhicules pour stéroïdes dotés d'une activité antiinflammatoire est bien connue ainsi que l'illustre le brevet cité ci-20 dessus. Pour disposer d'une composition susceptible d'intérêt» il faut que l'incorporation du stéroïde dans le véhicule (en ce cas la base) soit aisée et totale, et que son application sur la peau ainsi que son absorption soient aisées et totales. L'invention porte sur l'utilisation de stéroïdes topiquement actifs comprenant le bétaméthasone benzoate-17, en vue de traiter des affections dermatologi-25 ques tels que dermite, eczéma, inflammation et similaires. L'onguent peut renfermer des quantités en poids de bétaméthasone benzoate-17 comprises entre 0,0005 et 5% ; des quantités comprises entre 0,005 et 0,5% conviennent plus particulièrement. Lorsque les stéroïdes topiques ne sont pas solubles dans les systèmes huiïe-30 dans-eau ou eau-dans-huile dans lesquels ils sont dispersés ou incorporés, on constate qu'ils ne sont pas absorbés par la peau. Par contre, lorsqu'on utilise un stéroïde soluble dans l'eau qui, se dissout effectivement dans la phase aqueuse d'un système huile-dans-eau ou eau-dans-huile, on a constaté que ledit stéroïde, lorsqu'il est appliqué sur le derme s'est avéré être trop hydrosoluble pour donner 35 lieu à une absorption optimale. Pour obtenir une solubilisation et une absorption satisfaisantes, il est préférable de dissoudre complètement le stéroïde de façon à le mettre dans une forme qui soit pharmacologiquement acceptable , et qui puisse être telle que le stéroïde présente un rapport lipophile/lipophobe qui soit optimum et de plus, 72 06253 2126383 qui conduise à une absorption dermique optimale. Jusqu'à présent on a opéré par micronisation du stéroïde insoluble dans l'eau avant ou après son incorporation dans le système émulsifié huile-dans-eau ou eau-dans-huile afin de réaliser l'équilibre optimum lipophile/lipophobe recherché. Un autre moyen permettant d'obtenir ce rapport pour les stéroïdes insolubles dans l'eau consiste à dissoudre ou disperser le stéroïde dans le propylëne glycol. Ce système bien entendu, est obtenu sous une forme fluide et présente de nombreux problèmes quant à son application sur le derme. Des préparations topiques renfermant des stéroïdes dispersés ou incorporés dans des systèmes huile-dans-eau ou eau-dans-huile sont utilisées classiouement en pharmacologie. Ces préparations ont été formulées plus sur la base de leur attrait cosmétique que de leur efficacité pharmacologique. Le stéroïde» dans ces préparation, risque d'être mal absorbé en raison de son insolubilité dans le véhicule ou»lorsqu'il y est soluble,du fait qu'il est retenu par le véhicule au lieu d'être libéré et de pénétrer dans le derme. En outre, ces préparations présentent l'inconvénient de laisser un résidu gras sur la peau. Un moyen idéal d'obtenir une absorption satisfaisante consiste à mettre par dissolution le stéroïde dans une forme pharmacologiquement acceptable. Le stéroïde, pour être mis dans cette forme doit,cependant, présenter des propriétés optimums lipophile/lipophobe conduisant à une absorption optimum par le derme. D'autres tentatives faites en vue de'résoudre ces problèmes n'ont pas donné de résultats satisfaisants. Ainsi le brevet des Etats-Unis n° 3.352.753, décrit la préparation de stéroïdes dans de l'alcool gélifié. Ceci conduit, en général, à une composition solide, mais qui présente llinconvénient de ne pas être facilement applicable â la peau. Du point de vue cosmétique, l'application d'une telle préparation donne lieu à la formation d'une pellicule grasse qui non seulement attire des particules étrangères mais qui en outre, n'est pas du tout attrayante. On a constaté de façon surprenante, qu'il est possible d'obtenir une base satisfaisante par gélification d'un mélange d'éthanol» de propylène glycol et d'eau à l'aide d'un-polymère â base d'acide carboxylique tel que celui disponible sous la dénomination commerciale de Carboporl 940, que Ton a au préalable neutralisé par mélange avec une aminé organique; Les gels peuvent présenter un aspect clair et transparent lorsaue le stéroïde est dissout dans la phase éthanol-propylêne glycol du gel et reste en solution dans la quantité d'eau présente conformément à la présente invention. Le stéroïde contenu dans la phase alcoolique du gel, maintenu dans la matrice constituée par le polymère carboxyvinylique neutralisé,est directement absorbable par la peau à laquelle il est appliqué. L'application â la peau donne lieu à une couche près- 72 06253 3 2126383 que invisible qui adhère fortement; Ta surface externe sèche par exposition à l'air et il se forme une pellicule durable et résistante à l'abrasion. L'onguent à base de stéroïde demeure intact, dans les conditions ordinaires, ce qui permet à la majeure partie du stéroïde disponible d'êtrè absorbée par la peau. 5 Une propriété supplémentaire des bases pour onguent conforme à la présente invention réside dans le fait qu'elles sont dotées d'activité antibactérienne. On a constaté que des cultures de S. choleraesuis, Ps. aeruginosa, B» cereus et A. flavus, inoculées dans la base Pour onauent de l'exemple I en des" concentrations de 5 x 105 micro-organisme par oramme de produit» présentent un taux de survie infé-n rieur à 1* anrès avoir été en contact avec cette base pendant 24 heures^ . EXEMPLE 1 1. Carbopol 940 17,5g 2. Pronvlène glycol 350 g 3. Ethanol USP 150 g 4. Di i sopropanolami ne 2 g 5. Eau purifiée q.s. 1000 g On opère de la façon suivante : A) «élanoer 2 et 3 énergiqueraent. B) Ajouter A à 468 g d'eau. 20 C) Ajouter Te Carbopol à B et mélanger jusqu'à hydrata tion complète. P) n-jssQudre Tamine dans 10g d'eau. L'ajouter à C en mélanqeant. Amener au poids final avec de l'eau «t mélanger une dernière fois la composition. 25 Le gel ainsi formé est clair, transparent et facilement applicable à la peau. La base, lors de son application à la peau, forme une pellicule lisse et sèche du côté non exposé à la peau et la phase alcoolique gélifiée est mise au contact de la peau. On peut incorporer le stéroïde actif dans le gel ainsi formé mais ceci ne 30 présente aucun avantage par rapport à la méthode oui consiste à ajouter Te stéroïde au cours de la préparation du gel,en ce qui concerne la complète dissolution et la rénularité de répartition de la solution alcoolioue véhiculant le stéroïde. EXEMPLE II Dans cet exemple le bétaméthasone benzoate-17 est employé en tant que stéroï-35 rie et Védëtate disodique en tant oue stabilisant du qéliffant à base de polymère carboxyvinyligue. 72 06253 4 2126383 1. Bétaméthasone benzoate-17 0,2625 g * 2. Carbonol 940 17,50 q 3. Edétate disodique USP 1.00 q 4. Propylêne glycol USP 350,00 q 5 5. Aleool USP 150,00 q 6. Diisonronanolamine 2,00 a 7. Eau purifiée USP q.s. 1000,00 g * en un excès de 5* nour compenser les pertes en cours de traitement et d'analyse. 10 On opère de la façon suivante r A) Dissoudre 1 dans 5. Ajouter 4 et mélanqer énergiquement. B) Ajouter A à 468g de 7. Mélanqer. C) Mélanqer à sec 2 et 3 et ajouter ce mélange à B en malaxant dans un mélangeur Hocbmeyer. Mélanqer jus- 15 qu'à hydratation complète de 2. D) Dissoudre 6 dans 10;j de 7 et l'ajouter à C en mélangeant. Amener au poids final par addition de 7. Faire passer une fois dans l'appareil connu sous la dénomination de Versator. 20 Les quantités de constituants dans la composition peuvent varier consi dérablement sans que ses propriétés avantageuses ne soient dégradées. De préférence, cependant, ce stéroïde est employé pour l'obtention d'onguent tonique. On a déjà démontré que le stéroïde entre facilement en solution dans le mélange éthanol-Dropylène glycol que Von peut gélifier à l'aide d'un 25 polymère carboxyvinylique neutralisé en vue de former un onguent. L'augmen tation de la quantité de stéroïde oeut exiger une augmentation de la quantité totale des solvants en vue d'empêcher la cristallisation du stéroïde. On fait varier les constituants de ces compositions ce qui a permis de démontrer qu'il se produit une libération rapide et totale surprenante du 30 stéroïde à partir du qel. Ceci a été vérifié par dialyse in vitro du oel dans un sac de cellonhane immergé dans le chloroforme et détermination des quantités de stéroïde dans le dialysat 3 des intervalles de 3,6 et 24 heures. On utilise le mode opératoire expérimental suivant : On introduit quinze qrammes de nel dans un sac à dialyse en cellophane 35 que Ton attache ensuite à l'aide d'un cordon en nylon. On submerge le sac renfermant le gel dans 150 m£ de chloroforme maintenu à 30°C. On agite le chloroforme d'une façon continue à l'aide d'un agitateur maqnétique. On prélève 15 m£ de chloroforme à intervalles déterminés et remplace ce volume 72 06253 2126383 10 15 20 25 ^0 *5 par du chloroforme frais. On évapore l'échantillon prélevé et recherche la quantité de stéroTde dans le résidu. Les compositions du ael sont présentées ci-dessous : Bétaméthasone benzoate-17 Carbonol 940 Edétate disodinue Alcool Di i sooropanolami ne Pronvlène qlycol 0,025% T ,75 t 0,10 % 15,00 % 0,20 % * tel oue spécifié ci-dessous Eau purifiée t'SP, en quantité suffisante pour amener à 100% * On utilise des taux de prooylène qlycol de 0, 10, 20 ?5 et 50*. On prépare une autre série d'essais en maintenant la concentration du propylêne qlycol à 35% et en faisant varier l'éthanol à 5, 10 et 159!, Les résultats sont consionés dans le tableau I. TABLEAU I ( taux constant d'alcool : 15%) % nropylène qlycol r ' ; " 0 j 10 ! ,20 1 ! 35 "" 50 (temps heures) 3 6 24 i 1 i 7 r 7,5 B | 11 9 12 8 9,5 18 48 59 79 17 24 37 Les valeurs corresnonc le dialysat, exprimées tillon de base. ent 3 des quantités cumulatives de stéroTde dans ,en pourcentage de stéroTde présent dans 1'échan On prépare une deuxième série de bases nour stéroTde, similaire à celles faisant l'objet du tableau I, en maintenant la concentration du propylêne-nlycol à un taux constant de 35% en poids et en faisant varier l'alcool à 5, 10 et 15% en poids. Les résultats sont présentés dans le tableau II ci-dessous . On effectue une autre série de mesures en utilisant un taux de qlycol de 50%. Les onquents sont peu attrayants du point de vue cosmétique car ils sont collants au toucher et la formation d'une pellicule superficielle protectrice en vue d'epmêcher leur enlèvement par les vêtements est assez lente. 72 06253 2126383 Les mesures destinées à déterminer le taux de libération du stéroïde indiquent que celui-ci diminue pour des additions d'éthanol de 5, 10 et 152. TABLEAU II % éthanol 5 10 15 (temps heures) 3 32 ?9 48 6 47 58 59 24 .60 67 79 On constate qu'une combinaison d'environ 15% d'éthanol et de 35% de propylêne nlycol permet d'obtenir une phase de solvant entièrement efficace sous forme de qel conduisant à l'absorption par la peau d'une Proportion majeure des stéroïdes dissout. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux exemples donnés ci-dessus, elle est susceptible de nombreuses autres variantes, accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sans aue Ton s'écarte pour cela de l'esnrit de l'invention. 72 06253 7 2126383 REVENDICATIONS 1.- Base destinée à contenir des stéroïdes nour application locale, caractérisée en ce qu'elle renferme en poids, environ 152 d'éthanol, et ?5* de nronylène glycol, en ce qu'elle est nélifiée par l'addition d'envi- 5 ron ?% d'un polymère carboxyvinvlioue neutralisé nar une aminé, le reste étant constitué nar de l'eau. 2.- Base suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'elle contient environ 0,2? en poids d'édétate disodique, agissant en tant que stabilisant du polymère carboxyvinylÎQue. 10 Onnuent tonique caractérisé en ce qu'il est formé de la base selon la revendication 1 ou 2, et en ce que la nhase alcoolioue contient entre 0,005 et 0,5% en ooids d'un stéroïde. 4.- Onguent tonique selon la revendication ?, caractérisé en ce que le stéroïde est le bétaméthasone benzoate-17. 15 5.- Onnuent tonique selon la revendication 4, caractérisé en ce que la quantité de bétaméthasone benzoate-17 présente est de 0,025% en poids nar rapport au noirfs de la base» 6.- Application pharmacologioue de la base selon Ta revendication I ou 2. 20 7.- Application pharmacologioue de l'onguent selon une quelconque des revendications 1 à 5.