Brevet FR2126173A1 — publié le 19721006

La présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux dérivés imidazoliques à effet pharmacologique de la formule générale I (voir la feuille de formules) dans laquel le R t 2, et R3 signifient un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, cycloalcoyle, aralcoyle ou aryle éventuellement substitué, par cyclisation des &alpha;-acylaminocétones. Il est connu que les dérivés imidazoliques peuvent être préparés à partir des &alpha; -acylaminocétones de différentesmanièrev C'est ainsi que la N-benzoyldésylamine réagit avec l'acétate d'éthylamine dans l'acide acétique en formant de l'éthyl-1triphényl-2,4,5-imidazole. Des dérivés de la N-aroyl-N-aryldésylamine se forment, sous l'action de pentachlorure de phosphore, des diohiorures d'amide qui, en réagissant avec l'mmo- niaque excédentaire, se transforment en des imidazoles substitués 1,2,4,5 de tétrarzyle.Les N-formyl-désylamines peuvent titre transformées, par réaction avec le formiate d'ammonium ou avec le formiate a' ammonium-formamide ou avec des sels ammoniacaux d'acides organiques, en présence de l'acide carboxylique étant à la base du sel ammoniacal, en des imidazoles non substitués en 2. Le corps de base de cette catégorie de corps, l'imi- dazole, est obtenu par échauffement de la N,N'-diformyléthylène- diamine à 340 jusqu'à 480 en atmosphère hydrogénée au moyen d'un catalyseur de déhidrogénation. Ces réactions ne se prètent qu'en partie à la préparation de composés de laOformule générale I, parce qu'il se produit ou bien exclusivement des composés non substitués en 2 ou bien des imidazoles substitués 1,2,4,5. Les rendements sont parfois faibles et l'on a besoin des durées de réaction prolongées ( de 18 à 25 h) ou des températures de réaction élevées. Un effet pharmacologique des dérivés imidazoliques obtenus n'a pas été décrit jusqu'à présent. L'invention se propose de crier un procédé simple, économiquement favorable, de préparation de nouveaux dérivés imida zoliques à partir de '-arylaminocétones. L'invention est basée sur le problème de la préparation de nouveaux dérivés imidazoliques à effet pharmacologique. On a trouvé que les composés de la formule générale I, dans laquelle les groupes R , R2 et R3 ont les significations mentionnées ci-dessus, montrent des propriétés pharmacologiques importantes, notamment un bon effet hypotensif, un effet inhibiteur surla monc-amino-oxydase et une efficacité anticonvulsive, antiphlogistique, chlérétique et antivérotique.Conformément à l'invention, on obtient les composés de la formule générale I en faisant réagir les &alpha;-arylaminocétones de la formule générale II (voir la feuille de formules) dans laquelle R, R2 et R3 ont les significations déjà mentionnées, avec de la formamide à des températures comprises entre 1400 et 2000, de préférence entre 1.600 et 1800, en présence de diluants, de préférence de la foriamide -en excès. La formamide sert donc en même temps d'agent de condensation et de diluant. Jusqu'à une température d'approximativement 1500, la formamide est thermiquement à peu près stable.Au-dessus de 1600 la formamide commence sensiblement à se décomposer et il se produit, outre l'oxyde de carbone, de l'ammoniaque. A 2000 approximativement, c'est-à-dire à la température de la foreamide bouillante, cette décomposition est tellement prédominante que l'acide carboxylique et l'ester carboxylique peuvent être transformés en les amides respectives. L'ammoniaque qui se forme au-dessus de 1600 réagit selon toute apparence avec les composés de la formule générale II en formant les dérivés imidazoliques de la formule générale I. En qualité de diluants on utilise en outre des substances à point d'ébullition approprié, comme la formative de diméthyle ou même le nitrobenzène. Pour éviter la formation de produits secondaires ou tout simplement pour rendre une réaction possible, il est parfois avantageux en vue d'obtenir les dérivés imidazoliques de la formule générale I de faire réagir les composés de la formule gé nérale II avec de la formami de en présence de' composEs acides, comme de l'acide formique, ou dans une atmosphère ammoniacale ou/et dans des autoclaves. Le traitement du mélange réactionnel peut s'effectuer suivant les procédés connus. L'invention concerne également la préparation de sels des dérivés imidazoliques de la formule générale I avec des acides minéraux ou organiques. Pour préparer les sels imidazoliques, il n'est pas nécessaire d'isoler la base imidazolique. Les exemples qui vont suivre expliquent l'invention en détail, sans y apporter une limitation. Les températures sont indiquées en degrés centésimaux. EXEMPLE 1 On chauffe pendant deux heures à 180 dans un ballon à deux tubulures muni d'un thermomètre intérieur et- d'un tube ascendant, 45 g (0,235 moles) de - acétylaminopropiophénone avec 180 cm3 (4,525 moles) de formamide. Après refroidissement à 00, la Solution réactionnelle est alcalinisée avec de la lessive de soude diluée, le diméthyl-2,5(4)-phényl-4(5)-imidazole (B 447) se précipitant est séparé par essorage, lavé avec de l'eau glacée et purifié par recristallisation dans de l'éthanol en utilisant du charbon actif. Rendement : 31,5 g (77,9 % de la théorie) point de fusion 224 à C11H12H2 (172,2) calculé : C 76,71 If 7,02 N 16,27 trouvé : C 76,51 H 6,94 N 16,40 chlorhydrate de diméthyl-2,5(4)-phényl-4(5)-imidazole : C11H12N2.HCl (208,7) point de fusion : 234 à 236 (méthanol/ acétone) calculé : C 63,30 H 6,28 N 13,42 Cl 16,99 trouvé : C 63,70 H 6,14 N 13,75 Cl 17,13 EXEMPLE 2 On chauffe, pendant deux heures à 194 dans un balon à deux tubulures muni d'un thermomètre interne et d'un tube ascendant 3,5 g (0,01382 moles) de #-benzoylaminopropiophénone avec 4,9 cm3 (0,1233 moles) de formamide et avec 15 cm3 de formamide de diméthyle. Ensuite, la solution réactionneiie est concentrée, alcalinisée avec de la lessive de sonde diluée et le diphényl- 2,4(5)-méthyl- 5(4)-imidazole (3 388-) se précipitant est séparé par filtration, lavé avec de l'eau glacée et purifié par recristallisation dans de l'éthanol/eau en utilisant du charbon actif. Rendement : 2,1 g (64,8 % de la théorie) point de fusion 214 à 215 C16H14N2 (234,3) calculé : C-82,02 H 6,02; N 11X96 trouvé : C 31,93 H 6,19 N 11,88 Chlorhydrate de diphényl 2,4(5)-méthyl-5(4)-imidazole : C16H14N2.HCl (270,8) point de fusion 2890 à 2940 (méthanol) calculé : Cl 13,10 trouvé : Cl 13,06 On obtient des résultats analogues lorsqu'on fait réagir les s -acylaminocétones avec la formamide en présence de composés acides, comme de l'acide formique, ou en atmosphère ammoniacale ou/et dans des autoclaves. Feuille de formules : R2 ~ C N R - C = O (II) R - CH - NH - CO - R Dési- R1 R2 R3 Formu- Rapport Durée de gna- le bru- molaire réaction tion te (poids tenpératu- de molé- re de réac cule en tion gramme B 393 méthy- méthy- iso- C8H14N2 1:8,2 2 h le le pro- (138.2) 163 pyle 1630 C8H14H2.C2H2O4 (228,3) B 396 méthy- méthy- butyle C9H16H2.HCl 1:17,6 2 h le le (188,7) 175 C9H16N2.C2H2O4 (242,3) B 397 méthy- méthy- iso- C9H16N2.HCl 1:17,2 2 h le le butyle (188,7) 175 C9H16N2.1/2C2H2O4 - (394,5) B 394 méthy- méthy- butyle C9H16N2 1:16,1 3 h le le sec (152,2) 160 C9H16N2.C2H2O4 - (242,3) B 403 éthyle éthyle isobu- C11H20N2.C2H2O4 1:25,1 1,5 h (270,3) 175 C11H20N2.1/2C2H2O4 - (450,6) C11H20N2 - (180,3) B 395 éthyle éthyle ben C15H18N2 1::23,5 3 h zyle (214,3) 170 C14H18N2.C2H2O4 - (304,3) C14H18N2.1/2C2H2O4 - (518,6) Rendement Point de fusion A n a 1 y s e p.f. [ C] (%) puriflcation C H N Cl dans 27,9 148 à 150 69,51 10,21 20,27 Acétone 69,31 10,71 19,24 - 162 à 163 52,62 7,07 12,27 acétone/éthanol 52,50 6,59 12,34 30,5 137 à 139 57,28 9,08 14,85 18,79 acétate d'éthyle 57,20 8,81 14,51 18,45 94 à 95 11,56 éthanol 11,35 36,3 134 à 136 57,28 9,08 14,85 18,79 méthanol 56,70 8,50 14,56 18,60 - 160 à 162 60,88 8,69 14,20 éthanol 61,19 8,82 14,24 28,4 129 à 132 71,00 10,59 18,40 acétone 71,20 10,55 18,32 - 163,5 à 165 54,53 7,49 11,56 méthanol 54,84 7,22 11,81 30,4 111,5 à 113 57,75 8,20 10,36 eau 57,92 8,13 10,62 50 à 51 63,96 9,39 12,44 eau 63,59 9,15 12,66 - 75 à 78 73,28 11,18 15,54 méthanol/eau 73,27 10,88 15,28 41,9 122 à 124,5 78,46 8,47 13,07 acétone 78,25 8,60 13,11 - 120 à 121 63,14 6,62 eau 63,13 6,41 - 155 à 156 69,47 7,39 10,80 éthanol/isopropanol 68,88 6,93 10,80 partie à droite du tableau de la page 6 REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de nouveaux dérivés imidazoliques à effet pharmacologique de la formule générale I (voir la feuille de formules) dans laquelle R1, R2 et R3 signifient un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, cycloalcoyle, aralcoyle ou aryle éventuellement substitués, de même que, le cas échéant, de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir des composés de la formule générale II (voir la feuille de formules) dans laquelle Ri, R2 et R3 ont les significations qui viennent d'être indiquées, avec de la formamide à des températures comprises entre 1400 et 200 C, de préférence entre 1600 et 1800C, en présence de diluants et que, le cas échéant, on transforme les produits réactionnels avec acides en sels d'addition. 2 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que les substituants Rn à R3 dans la formule générale I comportent comme substituants additionnels simples ou multiples, de préférence, un halogène, le groupe nitro, hydroxy, alcoxy ou amino, un reste de carbure d'hydrogène ou hétéroçyclique ou, aux cas où R1 à R3 ne signifient pas le groupe alcoyle, qu'ils sont supplémentairement condensés en noyaux benzéniques. 3 - Procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on utilise comme diluant de préférence la formamide excédentaire. 4 - Procédé suivant l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la réaction est conduite en présence de solvants organiques à point d'ébullition approprié, comme de la formamide de diméthyle ou même du nitrobenzène. 5 - Procédé suivant l'une des revendications 1 à 4, carac térisé en ce que la réaction est conduite en présence de col- posés acides, comme de l'acide formique. 6 - Procédé suivant l'une des revendications 7 à 4, caractérisé en ce que la réaction est conduite en présence de l'ammoniaque. 7 - Procédé suivant l'une des revendications 7 à 6, carac térisé en ce que la réaction a lieu dans des autoclaves.