Brevet FR2132750A1 — publié le 19721124

La présente invention concerne de nouvelles thiéno/2.3-e7/diazépines■ 1,47 d'intérêt thérapeutique et répendant à la formule générale : 10 15 20 25 30 35 U j dans laquelle X représente un atome d'hydrngène ou d'halogène, (par exemple, 1 2 F, Cl ou Br) ou un groupe méthyle ou œéthoxv,.R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C.-C,, tel qu'un groupe n-4thyle, 1 i éthyle, propyle, butyle ou isobutyle, ou R et R pris ensemble forment le groupe et R représente un atone d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C,, ou un groupe de formule -C(=Y)NHR^, dans lequel Y représente un atome d'oxygène (0) ou de soufre (S) et R représente un groupe alkyle en C-^-C^ ou un groupe aryle (par exemple phényle, chlorophényle eu tclylej, ainsi que les sels d'addition d'acides pharmaceutiquemertt acceptables de ces composés. On peut préparer les composés de formule générale (I) par l:une des méthodes (1) et (2) : (1) Dans le cas de composés de. formule générale (l) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cj-C^s en réduit un composé de formule : (II) N—— C=0 I R' dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un groups alkyle en C^-C^ et les autres symboles sont tels que définis ci-dessus, en utilisant un hydrure métallique complexe, tel que l'hydrure de lithium et d'aluir.iuiuni, l'hydrure de sodium et d'aluminium ou NaAl (0CH-CH.-.0CÏÏ, . J /. 2 3 £ 2 72 12261 2 2132750 On met habituellement en oeuvre-, la réduction dans un solvant, inerte tel que l'éther éthylique, l'éther butylique, le t.ét rahv-ir;. furanne, le dioxanne, le benzène, le toluène, le xylène ou leurs mélanges, à une température comprise entre 0°C environ et la température de reflux. pendant quelques minutes à un peu plus de dix heures. (2) Dans le cas de composés de formule générale (I) dans laquelle 3 R représente un groupe de formule -C(=Y)NHR , on fait reagir un composé préparé par la méthode (1) et ayant la formule : 10 15 20 25 30 35 (111) dans laquelle chaque symbole est tel que défini ci-dessus, avec un composé de formule : R3 - NCY (IV) dans laquelle chaque symbole est tel que défini ci-dessus. On met habituellement en oeuvre la réaction selon la méthode (2) dans un solvant inerte tel que le benzène, le toluène, le xylène, le tétrachlorure de carbone, le dichlorométhane, le chloroforme ou leurs mélanges, à une température comprise entre 0°C et la température de reflux, pendant un temps compris entre environ lh et un peu plus de 10 h. On peut préparer les composés de départ de formule (11), par exemple, selon le procédé décrit dans.la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne DOS n° 2.107.356, c'est-à-dire en soumettant un composé de formule j X \T(R')C0CH2NH2 (V) à une condensation intramoléculaire. On peut transformer les composés de formule (I)-en les sels d'addition d'acides correspondants selon un procédé usuel par traitement avec divers acides organiques et inorganiques comme, par exemple, l'acide chlorhydrique 72 12261 3 2132750 l'acide bromhydrLque. l'acide nitrique, l'acide sulfurir.ue, l'acide citrique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide oxalique et l'acide tartrique. Les composés de formule (1) et leurs sels d'addition d'ai ides 5 pharmaceutiquement acceptables ont une excellente action ant iconvu îsive, un excellent effet antimégimide et présentent une exoel lente potentia1isation de la réserpine, comme le montrent par exemple les essais suivants : (1) Action anticonvulsive On administre par voie intrapëritcnéale une solution d'essai 10 Contenant un composé d'essai à un groupe de 6 souris u-âlesde souche dd pesant chacune 20-25 g. Au bout d'une heure, on met en contact avec la cornée une électrode d'argent d'un appareillage d'électrochocs (conçu par L.A. Wr-odbury et col. : voir Archives Internat ionales de Ph iritatodynamie et: dt îhtrapie, vol. 42, pages 72-102 (1952)) tt on applique un 'durant alternatif (2000 V, i5 12,5 mA) pendant 0,2 s pour proluire des convulsions. On détermine d'après la courbe reliant la dose à l'effet obtenu, la DE.., c'est-à-dire la dose nécessaire pour abaisser le taux d'attaque de 50 X par rapport à une souris témoin. (2) Effet antimégimide 20 On administre par voie orale une solution d'essai contenant un composé d'essai à un groupe de 6 souris mâles de souche dd. Au bout de 15 aai, on administre par voie sous-cutanée une solution de 80 mg/kg de mégimide (p-éthyl 0-mëthylglutarimide), On détermine d'après la courbe reliant la dose à l'effet obtenu, la DISjqj c'est-à-dire la dose nécessaire pour 25 empêcher pendant 3 h la mort due au spasme tonique extenseur provoqué par l'administration de mégimide chez 50 "L des animaux d'essai. (3) Potentialisation de la réserpine On administre par voie orale une solution d'essai contenant un composé d'essai à un groupe de 4 souris femelles de souche dd. Au bout 30 de 30 mn, on administre par voie intrapéritonéale une solution de 10 mg/kg de réserpine et on observe le degré de blépharoptose des deux yeux 15, 60, 120 et 180 mn après l'administration de la réserpine. On déterrcine d'après la courbe reliant la dose à l'effet obtenu la DP-jO' c'est-à-dire la dose nécessaire pour potentialiser de 30 % l'effet de la réserpine 15 mn après 35 l'administration de cette substance. 72 12261 2132750 Résultats obtenus 10 15 20 25 30 Action — Conip se A B C ') \cti:'-n auti C'jm uïsi re DEco mg/kg 38 90 D*"1 Effet antimégi:;i-ii? DE :ng/kg 30 17 uo 90 Potentialisati.m DP30 40 40 28 35 Les composés A à D sont comme suit : A : o-chlorophény1-5 éthyl-7 dihydro-1,2 3H-thiéno/2.e//diazépine-I.4/ B : monohydrate du chlorhydrate de. méthyl-1 o-ch lorrphénv! - ri éthvl-7 dih-drol 3H-thiénc-/2 ,3-e7/diazépine-l,4/ C : méthylcarbamoyl-1 o-.'.hlor.jphény !-5 éthvl-7 dihyd to- \ . I 3H-thLtrv.-. 2 5- D : Chlorhydrate de buty icarha.ncyl-I o-chlorophényl-5 éthvl-7 dihydr-?-i . 2 3H- thiéno/2 , 3•e// dlazépine.-1 ,i7 D'après Les résultats obtenus au cours de divers essais c,-.T.ç,re:iant ceux mentionnés ci-dessus, .ta peut administrer de façon sûre les cfinf-~sés selon l'invention représentés par la formule (I) et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables comme psychotropes peur le traitement d'épilepsie, de névrose, de schizophrénie, et de dépression, sous forme de préparations pharmaceutiques comportant un excipient ou ua adjutf&nd-pharmaceutiquement acceptable, usuel et approprié; pouvant êt.re administrées par voie orale, sans danger pour les patients. Les préparations pharmaceutiques peuvent prendre n'importe quelle forme usuelle, telle que comprimés, capsules ou poudres. Exemples de formulation a) On prépare des comprimés à 1.0 mg ayant la composition suivante : Composé (I) 10 mg Amidon 8V5 mg Cellulose microcristalline 10 mg Lactose 50 mg Méthy1cellulose 0,5 mg Stéarate de magnésium 1 mg 80 mg 72 1226" 2132750 ) 10 b) On prépare des poudres à !0 % de camp.jsi t irn suivante j Composé (I) iO % en pMds Lactose 80 X en poids Amidon 9,5 ^ en poids Méthylcellulose 0 , b 'L en poids 100 "i. en poids La dose orale de composé (I), ou de l'un de. sels, pour des humains adultes, est comprise habituelleroent entre 30 et 60 mg environ, cette dose étant administrée en une eu e.u plusieurs prises, mais elle peut varlier en fonction de. l'âge et/ou des symptômes présentés par les patients. Les exemples suivants illustrent l'invention sans rourc-f>is en limiter la portée. EXEMPLE 1 45 A une suspensi:".' -i?. 1,8 g d'hydrure de lithium et d aluminium dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute gout.ts 3 g.utte. e.n agitant et en refroidissant à une température inférieure à 30'C, une solution de. 8 g de o-chlorr;phényl-5 hexahydro- 1.2, 6. 7 , 8-9 3H-benzc/b7 thiém-/2,3-e/'/diazépine-1,4/ one-2 dans 20 ml de tétrahydrofuranne, et. nn agit& 20 1'ensemble à température ambiante pendant 5 h, puis on chauffe au reflux pendant 5 mn. On décompose alors l'excès d'hydrure de. lithium et d'aluminium dans le mélange réactionnel à l'aide d'eau et d'une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium. On sépare par filtration les substances insolubles et on concentre le filtrat. On dissout le résidu dans Le chloroforme, 25 on lave à l'eau la solution dans le chloroforme, puis on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On cristallise le résidu dans l'éther de pétrole pour obtenir, avec un rendement de 84 7C, la o-chlorophény1 - 5 hexahydrn-1,2,6, 7,8,9 3H-ber.zo/b/ thiéno/2,3-e7/diazépine-1,47 sous forme de cristaux jaunes-30 fondant à 228-229cC (après recristallisation dans le benzène). EXEMPLE 2 On ajoute 10 ml d'une solution à 64 % (en poiris/viluire) dans le benzène de NaAl(OCi^Cï^OCH-j >2^2 ^ ^ benzène anhydre. On ajoute goutte à goutte à cette solution benzénique, en agitant et en refroidissant 35 à une température inférieure à 30"C, 5 g de o-chlorophény! • 5 éthyl-7 dihydro-1,2 3H-thiéno/2,3-e//diazépine-1,4/ one-2, et on agite 1"ensemble à température ambiante pendant 20 mn, puis on chauffe au reflux pf-adant 5 mn. COPY 72 12261 6 2132750 On décompose alors l'excès de NaAlCoCH^CH^OCH^^H^ dans un mélange réaction-nel à l'aide d'eau et d'une solution aqueuse diluée d'hvdroxyde de scdiurn. On sépare par filtration les matières insolubles, on lave à l'eau la phase benzénique et on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre, puis on élimin-î 5 le solvant par distillatinn sous pression réduite. On cristallise le résidu dans un mélange d'éther de pétrole et d'une faible quantité do dichlorométhane pour obtenir, avec un rendement de 90 ia o-chlorophényl-5 éthyl-7 dihydro-1,2 3H-thi én c,/2 ,3-e7/diazépine- 1,4/ sous forme de cristaux jaunes fondant àl78-179°C (après recristallisation dans un mélange d'éther 10 de pétrole et de dichlorométhane). En utilisant le mode opératoire donné dans les exemples ci-dessus, mais en remplaçant les substances de départ par des quantités équivalentes de substances de départ appropriées, on prépare également les exposés suivants : 15 25 30 Exemple n° 1 R R2 R X Point de fusion (CC) 3 H éthyle H H 190-191 4 H méthyle H o- Cl 205-206 5 méthyle méthyle H H 203-205 6 H éthyle méthyle o-Cl hydrate du chlorhy- drate 247-248 7 H éthyle H o-CH3 185-186 8 H éthyle H o-CH^O 177-178 35 EXEMPLE 9 On ajoute 3 ml d'isocyanate de méthyle à une solution de 5,5 g de o-chlorophényl-5 éthyl-7 dihydro-1,2 3H-thiéno/2,3-e7/diazépine-l,47 72 12261 7 2132750 dans 30 ml de chloroforme et on chauffe, l'ensemble au reflux pendant 6 h. Après refroidissement, on lave à l'eau le mélange réactinnnel. et on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre, puis on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On cristallise le résidu dans un mélange d'éther de pétrole et d'une faible quantité d'éthanol pour obtenir, avec un rendement de 83 %, la méthylcarbamoyl~1 c-chlorephériyl-5 éthyl-7 dihydro-l;2 3H~thiéno/2,3-e7/diazépine-l,47 sous forme de cristaux blancs fondant, à 137-138°C (après recristallisation dans un mélange de chloroforme ~t d'éther de pétrole). EXEMPLE 10 On ajoute 2,5 g d1iscthiocyanate de méthyle à une solution de 7,8 g de o-chlorophényl-5 éthyl-7 dihydro-1,2 îH-thiéno/2,3-e7/diazépir.e-1,47 dans 50 ml de chloroforme et on chauffe l'ensereble au reflux pendant 6 h. Après refroidissement, on lave à l'eau le mélange réactionnel et en le. sèche sur sulfate de magnésium anhydre, puis on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on traite la solution organique avec de l'acide chlorhydrique éthanolique à 30 % pour obtenir, avec un rendement de 67 %, le chlorhydrate de méthylthio-carbamoyl-1 o-chlorophényl-5 éthyl-7 dihydro-1,2 3H~thiéno/253-e7/diazépine-1,4/ sous forme de cristaux jaunes fondant à 155-156"C (après recristallisatioi dans le méthanol). En utilisant le mode opératoire donné dans les exemples ci-dessuss mais en remplaçant les substances de départ par des quantités équivalentes de substances de départ appropriées, on prépare également las composés suivants : 72 12261 8 2132750 Exemple R1 R2 R3 Y X Point de fusion n° (°C) 5 11 H éthyle o-chloro-phényle 0 o-Cl 128-130 12 méthyle méthyle méthyle 0 H 225-227 13 H éthyle butyle 0 o-Cl Chlorhydrate 201 14 - (ch 2}4" méthyle 0 o-Cl 190-191 10 15 H éthyle méthyle 0 °-ch3 Chlorhydrate 207-208 16 H éthyle méthyle 0 d-CH3C Chlorhydrate 213-214 72 12261 9 2132750 10 20 25 30 REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de thiéno/2,3-e//diazépine-l,47s caractérisés en ce qu'ils consistent en composés de formule générale : R1 V CH„ / * r2/^s/^-n—CH2 R dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe 1 2 méthyle ou méthoxy, R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un 1 2 groupe alkyle en C^~C^3ou R et R pris ensemble forment le groupe et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C, ou un 3 groupe de formule -C(=Y)NHR , dans lequel Y représente un atome d'oxygène 3 ou de soufre, et R represent.e un groupe alkyle en C^-C^ ou un groupe aryle et en leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est la o-chlorophényl-5 hexahydro-l52,6,7,8,9 3H~benzo/b7 thiéno/2,3-e7/diazépine-1,4?. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est la o-chlorophényl-5 éthyl-7 dihydro-1,2 3H~thiéno/233-e7/diazépine-l,4/. 4. Composé selon la revendication"!, caractérisé en ce qu'il est la phényl-5 éthyl-7 dihydro-1,2 3H-thiéno/2,3-e7/diazépine-1,4?. 5_ Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est la o-chlorophényl-5 méthyl-7 dihydro-1,2 3H-thiéno/2,3-e//diazépine-ls47, 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est la phényl-5 diméthyl-6,7 dihydro-1,2 3H-thiéno/2,3-e7/diazépine-l,4?. . 7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est la méthyl-1 o-chlorophényl-5 éthyl-7 dihydro-1,2 3H-thiéno/2s3-e7/diazépine-l34/. 8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est la o-tolyl-5 éthyl-7 dihydro-1,2 3H-thiéno/2,3-e7/diazépine-l,4?. 35 9. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu!il est la o-méthoxyphényl-5 éthyl-7 dihydro-1,2 3H-thiéno/2,3-e//diazépine-1,4/. 10. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est la méthylcarbamoyl-1 o-chlorophényl-5 éthyl-7 dihydro-1,2 3H-thiéno'2,3-e/ /3iazépine-l,4/. I 72 12261 10 2132750 11. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est la méthylthiocarbamoyl- 1 o-chlorophényl-5 éthyl-7 dihydro-1,2 3H-thiéno/2,3-e7 /diazépine-1,4/. 12. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est 5 la o-chlorophénylcarbamoyl-1 o-chlorophényl-5 éthyl-7 dihydro-1,2 3H-thiéno-/2,3-e]/diazépine-1,47. 13. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est la méthylcarbamoyl-1 phényl-5 diméthyl-6,7 dihydro-1,2 3H~thiéno/2,3-e7 /diazépine-1,4?. 10 14. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est la butylcarbamoyl-1 o-chlorophényl-5 éthyl-7 dihydro-1,2 3H~thiéno/2,3-e/ /diazépine-1,4?. 15. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est la méthylcarbamoyl-1 o-chlorophényl-5 hexahydr^-1,2,6,7.8,9 3H-t.hiéno/2,3-e7 15 /diazépine-1,47. 16. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est la méthylcarbamoyl-1 o-tolyl-5 éthyl-7 dihydro-1,2 3H-thiénn/2,3-e// diazépine-1,4/. 17. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est 20 la méthylcarbamoyl-1 o-méthcxyphényl-5 éthyl-7 dihydro-1,2 3H-t.hiéno/5,3-e/ /diazépine-1,4?. 18. Nouveaux médicaments utiles notamment comme psychotropes, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 17. 25 19. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif un médicament selon la revendication 18. 20. Formes pharmaceutiques appropriées à l'administration des compositions selon la revendication 19, la dose journalière en ingrédient actif, pour des humains adultes variant entre 30 et 60 mg environ.