Brevet FR2128046A1 — publié le 19721020

La présente invention concerne un perfectionnement à la fabrication des comprimés, destiné notamment à permettre ou faciliter la mise sous cette forme galénique de mélanges de poudres difficilement ou pas du tout compressibles, qu'ils aient subi ou non une granulation préalable, par voie humide ou par voie sèche. Le comprimé est la plus populaire et la plus utilisée des formes d'administration des médicaments. I1 joue également un rôle important dans d'autres domaines comme unités de distribution. Comme la plupart des comprimés sont fabriqués en vue de délivrer une quantité précise de principe actif dans un milieu fluide, il y a lieu de tenir compte de leurs propriétés de désagrégation dans ce dernier milieu. L'absence de friabilité et la dureté sont également deux caractéristiques importantes que l'on exige d'eux ; elles dépendent en grande partie l'une de l'autre, car si la dureté du comprimé augmente, la friabilité dininue en général. Une friabilité excessive entraîne une perte de principe actif, nuit à l'aspect du comprimé et à son attrait pour le consommateur, empêche l'apposition de toute marque sur ses faces, interdit tout enrobage ou dragéification éventuelle en milieu liquide, fournit enfin une production intransportable en raison de sa fragilité quand elle est soumise à un choc mécanique repètze-. ~ Par conséquent, pour la plupart des applications, et en particulier pour une application pharmaceutique, un comprimé dur., non friable, possédant malgré cela des qualités de désagrégation acceptables, est l'objectif du fabricant de comprimés. Les procédés classiques de fabrication des comprimés exigent une granulation préalable, par voie sèche ou par voie humide. C'est ainsi qu'on obtient un granulé humide en humectant le mélange de poudres avec un liant et en faisant passer la masse mouillée à travers une grille calibrée ; le comprimé est ensuite séché jusqu'au degré d'humidité désiré, et tamisé, car il faut qu'il s'écoule librement et uniformément, qu'il remplisse correctement et régulièrement les matrices de la machine à comprimer, tout en permettant à l'air emprisonné de c'échapper. Pour réaliser un granulé sec, indispensable lorsqu'on est en présence de produits qui ne peuvent être mouillés, ni par l'eau, ni par l'alcool, ni par aucun autre liquide, on effectue une précompression, c'est-à-dire que l'on fabrique de gros comprimes que l'on réduit à l'état de fin granulé par broyage dans des moulins. Une autre méthode appelée "compression directe", puisque toute opération de granulation est supprimée, consiste à mélanger à sec intimement et uniformément les poudres utilisées (excipients + principes actifs + lubrifiants) afin d'obtenir un mélange pulvérulent s'écoulant facilement et pouvant remplir correctement les matrices. L'invention fournit un moyen grace auquel les mélanges de poudres difficilement compressibles, peuvent être comprimés à une dureté compatible avec l'aspect extérieur, les opérations d'enrobage, le conditionnement et le transport. A cet effet, suivant l'invention, on ajoute au mélange un excipient adjuvant ayant la fonction de durcisseur et qui est constitué par du silicate de magnésium dont la proportion est comprise entre 3 et 20 Xo du poids total du comprimé. Le silicate de magnésium utilisé dans la mise en oeuvre de la présente invention est un silicate contenant de l'eau de cristallisation et pouvant être représenté par la formule n Mg 0, n' SiO2, x 1120. Dans cette formule, n est généralement voisin de 2, n' de 3 et x plus variable mais en moyenne voisin de 5. Il est finalement d'un type analogue à celui décrit par les Pharmacopées, les principales en la matière étant la Pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique, 18e édition, 1970 (U.S.P. XVIII) et la Pharmacopée Britannique, édition de 1968 (B.P. 1968). Ce silicate de magnésium utilisé dans la mise en oeuvre de la présente invention est un produit synthétique qui peut s'obtenir par interaction d'une solution de sulfate de magnésium et d'une solution de silicate de sodium.Il diffère donc des diverses variétés de silicate de magnésium naturel, telles que talc, sépiolite, etc..., qui sont d'ailleurs démunies des propriétés fondamentales nécessaires à la mise en oeuvre de la présente invention. Une caractéristique d'utilisation du silicate de magnésium est que son pouvoir durcisseur est remarquable à un rur- centage compris expérimentalement entre 3 % et 20 A du poids total du comprimé, avec un maximum d'effet à 10 % environ du poids total du comprimé. ltu-delà de 20 A du poids total du comprimé, le mélange traité s'écoule considérablement moins bien, même s'il est additionné d'un lubrifiant, et il en résulte une irrégularité indésirable du poids des comprimés. Il est à noter qu'on a déjà proposé d'utiliser du silicate de magnésium dans des médicaments. Toutefois, le silicate de magnésium était incorporé cotme principe actif ayant des propriétés adsorbantes et anti-acides, à des doses de l'ordre de 250 mg à 2 g par jour,en prises ou en comprimés, tout en étant absolument atoxique.- On se rendra compte que l'invention envisage une nouvelle application d'un silicate de magnésium particulier, utilisé dans des proportions nouvelles pour lesquelles sa fonc- tion est différente de celle qu'avait le silicate de magnésium dans la technique antérieure. Une autre caractéristique d'utilisation du silicate de magnésium selon l'invention réside dansîe f-ait que son pouvoir durcisseur est potentialisé lorsqu'on utilise comme excipient un amidon modifié physiquement tel que celui dénommé STA RX-1500 (Brevet français n 1.583.232 déposé par la Société A.E. Staley Manufacturing Company - E.U.A.) et comme lubrifiant une huile végétale hydrogénée telle que celle dénommée STEROTEX (Société Capital City Products Co. - Columbus, Ohio - E.U.A) sans pour autant modifier notablement les qualités de liant - désintégrant du STA RX-1500. La présente invention comprend donc ce que l'on peut appeler un adjuvant "durcisseur" pour la fabrication des comprimés, grâce auquel on peut préparer de nombreux produits pharmaceutiques ou non pharmaceutiques qui ne pouvaient être mis en comprimés jusqu'ici ou seulement avec de plus ou moins grandes difficultés. Comme comprimés non pharmaceutiques, on peut citer les comprimés à usage industriel, cosmétologiques ou alimentaires. On donne ci-après quelques exemples d'application. Telle qu'elle est utilisée dans les exemples, l'expression "superficiellement sèche" doit être comprise comme indiquant qu'une poudre est sèche dans le sens visuel et tactile, et non qu'elle a subi un traitement desséchant particulier. Un comprimé "placebo" est un comprimé préparé à partir d'un mélange de poudres dépourvues d'action physiologique. Une "briquette" est un gros comprimé obtenu par compression sèche d'un mélange de poudres et en vue de disposer, après son concassage, d'un granulé précédant la compression finale. Les expressions "uniformité de poids", "dureté", "friabilité", "temps de désagrégation , sont définies comme suit a) Unifornité de poids : poids moyen en milligramnes d'un comprimé, déduit de la pesée d'un groupe de dix, constituant un échantillonnage représentatif d'un lot homogène de fabrication. b) Dureté : dureté moyenne en kilogrammes-EREKA d'un comprimé, déduite de la mesure de dureté d'un groupe de dix, constituant un échantillonnage représentatif d'un lot homogène de fabrication. c) Friabilité : pourcentage moyen de perte de poids dtun comprimé, déduit de la perte de poids d'un groupe de dix, constituant un échantillonnage représentatif d'un lot homogène de fabrication (appareil BIGELSItLNN "JEL", rotation 100 tours/minute, 4 minutes dans chacun des deux cylindres). d) Temps de désagrégation : temps moyen en minutes ou secondes de désagrégation d'un comprimé, déduit du temps de désagrégation d'un groupe de cinq, constituant un échantillonnage représentatif d'un lot homogène de fabrication (appareil ERWEKA VZ4 en bain d'eau à 370C). Cette désagrégation doit se produire en 45 minutes au maximum, aux termes de la Pharmacopée française en vigueur. Exemple I Les résultats donnés dans le tableau I illustrent l'utilisation du silicate de magnésium comme adjuvant durcisseur dans un mélange de poudres à comprimer directement incluant l'amidon modifié physiquement dénommé STA RX-1500, et l'huile végétale hydrogénée dénomnbe STEROTEX utilisée combine lubrifiant, dans des limites définies expérimentalement, en-deça et au-delà desquelles le- pouvoir de libre écoulement du STA RX-1500 serait altéré. On prépare des composition à comprimer, superficielle- ment sèches, en mélangeant soigneusement le silicate de magnésium avec le STA RX-1500 dans les proportions spécifiées ci-après dans le tableau I, en incorporant en dernier lieu le STEROTEX. Les poudres à écoulement libre obtenues sont ensuite mises en comprimés directeme-nt sur une machine à comprirner FROGERAIS type 0 fabriquée par les Etablissements Ed. FROGERAIS, 94 - Vitry-sur-Seine, en utilisant une matrice à trois poinçons de 8 mm de diamètre et de concavité standard. On fait fonctionner la presse de façon à produire en moyenne 9400 comprimés par heure. Le réglage de pression de la machine est porté pour chaque opération à une valeur de départ telle que dans la formule parallèle comprimée sans le silicate de magnésium, la presse ne "cogne" pas. TABLEAU I COMPOSITION DE LA PREPARATION PROPRIETES DES CO@PRIMES Comprim@s n Principes actifs Excipients utilisés Excipients % SILICATE DE Silicate de Uniformité Dureté en Kg Friabilité Temps de Principes MAGNESIUM Magnésium % de poids en % désagrégation actifs % % par rapport excipients % en mg au poids total (1) (8 mm) - STA RX - 1500 - 0 % - 363 # 4 2,5 2,72 7 mn STEROTEX 2 % (2) (8 mm) - STA RX - 1500 - 5 % 5/95 390 # 2 10 0,27 11 mn STEROTEX 2 % SILICATE DE MAGNESIUM (3) (8 mm) - idem (2) - 10 % 10/90 386#2 11 0,16 13 mn (4) (8 mm) - idem (2) - 15 % 15/85 382#4 12 0,13 14 mn (5) (8 mm) - idem (2) - 20 % 20/80 382#5 12 0,14 14 mn Exemple II Les résultats donnés dans le Tableau II illustrent l'utilisation du silicate de magnésium comme adjuvant durcisseurs dans des limites de ccncentrations bien définies, associé ou non à l'amidon modifié physiquement dénommé STA RX-1500, et à l'huile vétgétale hydrogénée dénommé STEROTEX utilisée comme lubrifiant, le silicate de magnésium étant ajouté 1. Soit au cours de la préparation d'un mélange en vue d'obtenir un granulé par voie sèche au moment de l'addition des diluants et lubrifiants appropriés qui précède la fabrication des "briquettes" (exemples 6, 7 et 8), 2. soit au produit d'une granulation obtenue par voie sèche, au moment de l'addition des diluants et lubrifiants appropriés qui précède la compression finale (exemples 6, 7 et 9). Les poudres à écoulement libre destinées à la fabrication des briquettes sont comprimées directement sur une machine à comprimer FROGERAIS type O fabriquée par les Etablissements Ed. FROGERAIS - 94-Vitry-sur-Seine, en utilisant une matrice à 1 poinçon plat de 20 mm de diamètre. En ce qui concerne le mélange final, c'est-à-dire le granulé dilué, il est comprimé sur une machine à comprimer FROGERAIS, type tR 20, en utilisant un ensemble de matrices à 20 poinçons de 12 mm de diamètre et de concaoité standard. On fait fonctionner la presse à 20 tours/minute de manière à produire en moyenne 24.000 comprimés par heure. Le réglage de pression de la machine est porté pour chaque opération à une valeur de départ telle que dans la formule parallèle comprimée sans le silicate de magnésium, la machine ne "cogne" pas. TABLEAU II COMPOSITION DE LA PREPARATION PROPRIETES DES CO@@RI@ES Comprimés n Principes actifs Excipients utilisés Excipients % SILICATE DE Silicate de Uniformité Dureté en Kg Friabilité Temps de Principes MAGNESIUM Magnésium % de poids en % désagrégation actifs % % par rapport excipients % en mg au poids total (6) Briquettes (20 mm) Acide ascorbique Amidon de pomme de 50/50 - - - Négligeable Non Sans objet pour granulé s@c pulvérulent terre mesurable Lactose Talc + stéarate de calcium (7) Briquettes (20 mm) Acide ascorbique Amidon de pomme de tere 60/40 10 10/60 bonne mais 3 0,82 Sans objet pulvérulent Lactose sans objet Talc + stéarate de calcium SILICATE DE MAGNESIUM (8) (12 mm) - Excipients précédents Compr@ssion du de (7) + granulé (7) avec Acide alginique Saccharinate de sodium Talc + stéarate de calcium (9) (12 mm) - Excipients précédents 62/38 9,6+0,4 10/62 600#3 4,5 0,60 2mn Compression du de 7 (+) granulé (7) avec STA RX - 1500 STEROTEX SILICATE DE MAGNESIUM Exemple III Les résultats donnés dans le Tableau III illustrent l'utilisation du silicate de magnésium comme adjuvant durcisseur, dans des limites de concentration bien définies, associé ou non à l'amidon modifié physiquement dénommé STA RX-1500, et à l'huile végétale hydrogénée dénommé STEROTEX utilisée comme lubrifiant, le silicate de magnésium étant ajouté: 1.Soit au cours de la préparation d'un mélange en vue d'obtenir un granulé par voie humide, au moment de l'addition des diluants et lubrifiants appropriés qui précède la fabrication du granulé (exemples 10 et 11) 2. soit au produit d'une granulation obtenue par voie humide, au moment de l'addition des diluants et lubrifiants appropriés qui précède la compression finale (exemples 12, 13, 14 et 15). Le mélange des poudres destiné à la fabrication du granulé humide est effectué de meme que la granulation proprement dite, sur un appareil à lit fluidisé pour enrobage et granulation dénommé GLATT WSG 15, des Etablissements Cerner Glatt, Haltingen République Fédérale d'Allemagne. En ce qui concerne le mélange final, c'est-à-dire le granulé dilué, il est comprimé sur une machine à comprimer FROGERAIS, type i 20, en utilisant un ensemble de matrices à 20 poinçons de 12 mm de diamètre et de concavité standard. On fait fonctionner la presse à 20 tours/minute de manière à produire en moyenne 24.000 comprimés par heure. Le réglage de pression de la machine est porté pour chaque opération à une valeur de départ telle que dans la formule parallèle comprimée sans le silicate de magnésium, la machine ne "cogne" pas. TABLEAU III COMPOSITION DE LA PREPARATION PROPRIETES DES CO@PR@@@S Comprimés n Principes actifs Excipients utilisés Excipients % SILICATE DE Silicate de Unifor@ité Dureté en Kg Fri@@ilité T mps de Principes MAGNESIUM Magnésium % de poids en % désagrégation actifs % % par rapport excipients % en mg au poids total (10) Granulé humide Sulfanilamide STA RX - 1500 57/43 10 10/57 Sans objet Sans objet Sans objet Sans objet Empois d'amidon SILICATE DE MAGNESIUM (11) (12 mm) - Granulé (10) 60/40 9,7 9,7/60 502 # 3 7,5 0,40 7 mn + STA RX - 1500 STEROTEX (12) Granulé humide Sulfanilamide Amidon de pomme de 57/43 - - Sans objet Sans objet Sans objet Sans objet terre Phosphate dicalcique Empois d'amidon à 5 % (13) (12 mm) - Granulé (12) 60/40 - - 501 # 4 2,5 Maxi 1,3 4 mn + Gomme adragante Talc + Stéarate de Calcium (14) (12 mm) - Mélange (13) 64/36 10 10/64 552#3 6,5 0,82 5mn + SILICATE DE MAGNESIUM (15) (12 mm) - Granulé (12) 64/36 10 10/64 555 # 2 8 0,42 7mn + SILICATE DE MAGNESIUM Exeri.nle IV Les résultats donnés dans le Tableau IV illustrent l'utilisation du silicate de magnésium comme adjuvant durcisseur dans des limites de concentration bien définies, associé ou mon à l'amidon modifié physiquement dénommé STA SY-1500 et à huile végétale hydrogénée dénommée STEROTEX utilisée corme lubrifiL,nt, le silicate de magnésium étant ajouté au cours de la fabrication de comprimés, dans les mélanges de poudres directement compressibles. On prépare des compositions à comprimer superficiellement sèches en mélangeant soigneusement le silicate de magnésium avec des principes actifs pulvérisés puis tamisés tels que respectivement : cb10rhydrate de papavérine, poudre de quinquina, phénacétine, carbonate acide de sodium, dans les proportions spécifiées ci-après dans le Tableau IV, en incorporant ensuite l'excipient diluant et, en dernier lieu, le lubrifiant. Les poudres à écoulement libre obtenues sont ensuite mises en comprimés directement sur une machine à conprimer FROGERAIS, type 0. Dans le cas des comprimés de 8 mm de diamètre, on utilise une matrice à 3 poinçons de concavité standard, et dans le cas des comprimés de 11 mm de diamètre, on utilise une matrice à 2 poinçons plats à chanfrein. On fait fonctionner la presse de façon à produire en moyenne 9.400 comprimés/heure de diamètre 8 mm, ét en moyenne 6.200 comprimés/heure de diamètre -11 mm. Le réglage de pression de la presse est porté pour chaque opération à une valeur de départ telle que, dans la formule parallèle comprimée sans le silicate de magnésium, la presse ne "cogne" pas. TABLEAU IV COMPOSITION DE LA PREPARATION PROPRIETES DES COYPRIMES Comprimés n Principes actifs Excipients utilisés Excipients % SILICATE DE Silicate de Uniformité Dureté en Kg Friabilité Temps de Comprimés n@ Principes MAGNESIUM Magnésium % de poids en % désagrégation actifs % % par rapport excipients % en mg au poids total (16) (8 mm) Chlorhydrate de STA RX - 1500 73,3/26,7 - - 150 # 2 2,5 Maxi 0,41 2 mn papavérine pulvéris@ STEROTEX (17) (8 mm) Chlorhydrate de STA RX - 1500 75,7/24,3 9,1 9,1/75,7 152 # 2 8 0,12 3 mn papavérine STEROTEX SILICATE DE MAGNESIUM (18) (8 mm) Poudre de quinquina STA RX - 1500 70/30 - - 160 # 3 2 Maxi 2 1 mn officinal STEROTEX (19) (8 mm) Poudre de quinquina STA RX - 1500 70/30 10 10/70 161 # 2 7 0,27 2 mn officinal STEROTEX SILICATE DE MAGNESIUM (20) (11 mm) Phénacétine pulv. STA RX - 1500 70/30 - - 540 # 5 2 Maxi 2 4 mn Tamis 0,400 mm STEROTEX (21) (11 mm) Phénacétine pulv. STA RX - 1500 70/30 10 10/70 543 # 3 6 0,42 5 mn Tasis 0,400 mm STEROTEX SILICATE DE MAGNESIUM (22) (11 mm) Carbonate acide de STA RX - 1500 60/40 - - 610 # 5 8 0,53 6 mn sodium STEROTEX (23) (11 mm) Carbonate acide de STA RX - 1500 60/50 6 6/40 622 # 3 12 0,10 5 mn sodium STEROTEX SILICATE DE MAGNESIUM Revendications 1. Procédé de fabrication de comprimés caractérisé en ce qu'on soute, aux mélanges de poudre destinés à etre comprimées, un durcisseur constitué par du silicate de magnésium en quantité comprise entre 3 et 20 % du poids total du comprimé, un lubri fiant constitué par une huile végétale hydrogénée et un excipient constitué par un amidon modifié physiquement. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la proportion de magnésium est égale à environ 10 % du poids total du comprimé. 7. Procédé selon l'une des revendications 1 et 2 caractérisé en ce que le silicate de magnésium correspond à la formule n Mg O, n' SiO2, x H20, où n est égal à 2 environ, n' est égal à 3 environ et x est en moyenne égal à 5 environ. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le comprimé est réalisé par "compression directe". 5. Les comprimés durs, non friables, obtenus par la mise en oeuvre d'un procédé selon l'une des revendications 1 à 4.