Brevet FR2120101A1 — publié le 19720811

La présente invention est relative à un excipient permettant de façonner des médicaments avec obtention de corps solides qui peuvent être aisément désagrégés dans le corps humain. Lorsqu'on met des médicaments sous foime de comprimés, de pilu-5 les, de granulés ou de pastilles, on mélange habituellement une certaine quantité d'un médicament avec un ou plusieurs types d'additifs qui agissent comme excipient (agent de façonnage), un liant, un agent de désagrégation ou un lubrifiant. Les additifs qui sont connus dans la technique comportent tous des inconvénients et on 10 n'a pas découvert jusqu'à maintenant d'additifs satisfaisants, en particulier comme agents de désagrégation. Le lactose, la cellulose microcristalline et l'amidon par exemple qui sont en premier lieu utilisés comme excipients n'agissent pas comme agents de désagrégation à moins qu'on ne les utilise en une quantité élevée 15 par rapport à la quantité du médicament, tandis que des liants tels que la gélatine, la méthyl cellulose, l'hyd-roxypropyl cellulose, la carboxyméthyl cellulose de sodium et la polyvinylpyrro-lidone n'améliorent jamais la désagrégation des formes pharmaceutiques solides pour la posologie ou plutôt ils l'altèrent lors-20 qu'ils sont utilisés en une quantité élevée. Les agents de désagrégation habituellement utilisés, par exemple la carboxyméthylcellulose et son sel de calcium, la gélatine formique, l'acide algini-que et son sel ont des propriétés inférieures au point de vue compressibilité et aptitude au façoîmage lorsqu'on les transforme en 25 comprimés et sont susceptibles de produire un capsulage. En outre, en raison de leur acidité ou de leur propriété de dissociation ils sont incompatibles avec certains types de médicaments. En ce qui concerne la méthylcellulose qui présente un faible degré de substitution, elle est supérieure au point de vue compressibilité et 30 aptitude au façonnage mais inférieure au point de vue désagrégation, tandis que l'hydroxypropylcellulose qui a un faible degré de substitution est inférieure au point de vue compressibilité et aptitude au façonnage. L'invention a pour objet de procurer un excipient ne comportant 35 pas les inconvénients observés jusqu'à maintenant, permettant de mettre les médicaments sous forme d'un corps solide. Un autre objet de l'invention est de procurer un-excipient qui donne d'excellentes propriétés de désagrégation au médicament en poudre à façonner tel quel avec obtention de formes pharmaceutiques solides. 40 L'invention a en outre pour objet de procurer un excipient qui 71 1*7236 2 2120101 augmente la dureté des comprimés de même qu'il améliore la péné-trabilité de ceux-ci par l'eau, en agissant ainsi à la fois comme excipient et comme agent de désagrégation. L'invention vise en outre à procurer des formes pharmaceutiques solides pour la prépa-5 ration desquelles on utilise l'excipient ci-dessus. L'excipient de l'invention est composé d'hydroxyalcoyl alcoyl cellulose dans laquelle le nombre moyen de groupes hydroxyalcoxy ainsi que celui de groupes alcoxy substituant la cellulose par motif de glucose anhydre sont chacun compris entre 0,05 et 1,00 et 10 le nombre total de ces groupes est compris entre 0,1 et 1,30. On a en effet observé que l'hydroxyal coyl alcoyl cellulose ordinaire utilisée jusqu'à maintenant comme liant est soluble dans l'eau. De ce fait, lorsqu'au cours de la désagrégation les médicaments qui la contiennent entrent en contact avec l'eau, l'hydroxy-15 alcoyl alcoyl cellulose sur la surface des formes pharmaceutiques solides se dissout dans l'eau avec obtention d'un effet d'amidonnage et forme une pellicule qui empêche une pénétration ultérieure de l'eau dans la partie interne des formes pharmaceutiques solides. En conséquence, la désagrégation des formes pharmaceutiques solides 20 nécessite une période de temps prolongée. Contrairement à ceci, 1'hydroxyalcoyl alcoyl cellulose dans laquelle le nombre de groupes hydroxyalcoxy et celui des groupes alcoxy substituant la cellulose par motif de glucose anhydre sont compris dans les limites précitées, est insoluble ou à peine soluble dans l'eau. En conséquence, 25 l'eau pénètre aisément dans les formes pharmaceutiques solides qui la contiennent comme excipient en produisant son gonflement. Ceci favorise une désagrégation rapide des formes pharmaceutiques de posologie. ' En outre, cette hydroxyalcoyl alcoyl cellulose du fait qu'elle 30 contient des groupes hydroxyalcoxy et des groupes alcoxy dans sa molécule, confère aux formes pharmaceutiques solides un degré élevé de dureté qu'on n'obtient pas avec d'autres éthers de cellulose. Ceci explique le fait tel que découvert par la Demanderesse que cette matière agit à la fois comme un excipient et comme un liant 35 excellents. Comme exemples de l'hydroxyaicoyl alcoyl cellulose utilisée comme excipient selon la présente invention on peut mentionner 1'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxypropyl éthylcellulose, l'hydroxyéthylméthylcellulose, 1'hydroxyéthyl éthylcellulose, 40 1'hydroxybutyl méthylcellulose, 1'hydroxybutyl éthylcellulose et 71 47236 3 2120101 leurs mélanges. Afin d'atteindre les b^s de la présente invention, indiqués ci-dessus, le nombre moyen des groupes hydroxyalcoxy substituant la cellulose par motifs de glucose anhydre doit être compris entre 0,05 et 1,00, le nombre moyen de groupes alcoxy 5 substituant la cellulose par motif de glucose aahydre doit être compris entre 0,05 et 1,00 et le nombre total ^es deux groupes doit être compris entre 0,1 et 1,30. Pour réaliser plus avantageusement les buts de l'invention, il est préférable d'utiliser de 1'hydroxyalcoyl alcoyl cellulose dis-10 soute dans une solution aqueuse de soude caustique dans la proportion de 2 fo en poids d'hydroxyalcoyl alcoyl cellulose par rapport au poids d'une solution aqueuse à 10 fo de soude caustique, avec obtention d'une viscosité de 2 à 300 cps ou de préférence de 5 à 100 cps à 20°C. 15 Lorsqu'on utilise le procédé de compression à sec (ou le procédé dit de compression directe) pour le façonnage du médicament encore solide, les dimensions de particules de l'hydroxyalcoyl alcoyl cellulose ne doivent pas être supérieures à 150 microns et de préférence ne pas être supérieures à 100 microns, leur poids spé-20 cifique apparent étant au moins de 0,4 g/ce ou plus avantageusement au moins de 0,5 g/cc, étant donné que cette hydroxyalcoyl alcoyl cellulose est supérieure au point de vue fluidité. Les produits façonnés résultants ont des propriétés supérieures au point de vue aptitude au façonnage par compression et sont à peine su-25 jets à l'abrasion. L'hydroxyalcoyl alcoyl cellulose utilisée pour la mise en oeuvre de la présente invention est préparée au moyen du procédé classique bien connu qui consiste (I) à plonger de la pulpe dans une solution aqueuse à 10-50 % de soude caustique et à la presser et, 30 si nécessaire, à la soumettre à m vieillissement par la chaleur, (II) à la charger ensemble avec un chlorure d'alcoyle et de 1'oxyde d'alcoylène, simultanément ou successivement, dans un réacteur et en faisant réagir ces matières dans ce réacteur à 20-90°C pendant 2 à 8 heures, (III) à neutraliser ensuite l'hydroxyalcoyl 35 alcoyl cellulose brute ainsi préparée si elle est alcaline, (IV) à laver ensuite l'hydroxyalcoyl alcoyl cellulose avec de l'eau chaude ou froide, à la sécher et à la pulvériser ou à refroidir, avant séchage, à 0-10°G l'hydroxyalcoyl alcoyl cellulose contenant de l'eau, à la façonnér en pilules au moyen d'une extrudeuse, à la 40 sécher et ensuite à la pulvériser. Afin d'obtenir des grosseurs de 71 47236 4 2120101 particules et une densité apparente comme on les désire, on peut en outre broyer la cellulose pulvérisée au moyen d'un dispositif tel qu'un atomiseur, un broyeur à boulets ou un broyeur à vibrations. La poudre d'hydroxyalcoyl alcoyl cellulose ainsi préparée 5 est neutre, blanche et inodore et ne contient pas de matière phy-siologiquement nocive. En conséquence, elle ne présente aucun des inconvénients observés en ce qui concerne les agents de désagrégation classiques. Le façonnage des médicaments encore solides selon la présente 10 invention, peut être effectué au moyen des procédés de la technique connue à part le fait que l'on utilise la poudre d'hydroxyal coyl alcoyl cellulose mentionnée ci-dessus. Cette poudre est ajoutée au médicament dans la proportion de 1 à 50 de préférence de 5 à 30 $, par rapport au poids de la forme pharmaceutique so-15 lide. Le mélange peut alors être façonné en comprimés, pilules ou granulés par des procédés tels que le procédé, par voie sèche, le procédé par voie humide, etc. Lorsqu'on utilise par exemple le procédé par voie humide, le médicament peut d'abord être façonné en granulés auxquels on ajoute l'éther de cellulose (l'addition 20 postérieure) ou le mélange du médicament en poudre et de l'éther de cellulose peut être mis sous forme de granules (addition préalable ) dans chaque cas, les comprimés préparés à partir du mélange présentent une désagrégation satisfaiaante. Lorsqu'on mélange l'éther de cellulose et le médicament, des lubrifiants tels que 25 par exemple du talc, de la cire ou un sel métallique, de l'acide stéarique et des liants connus, par exemple de la polyvinyl pyrro-lidone, de l'hydroxypropyl cellulose, de la méthyl cellulose et du polypropylène glycol, peuvent être ajoutés. On peut aussi ajouter quelques excipients connus, par exemple de l'amidon, du lac-30 tose, du sucre de canne, de la gomme arabique, de la gomme adra-gante, de la gélatine et de la cellulose microcristalline, en des quantités qui n'altèrent pas les propriétés de l'hydroxyalcoyl alcoyl cellulose précitée. Les formes pharmaceutiques solides de posologie préparées selon la présente invention peuvent être re-35 vêtues en outre de certains agents de revêtement tels que du sucre, des agents de revêtements entérique pour des utilisations particulières. L'invention sera maintenant décrite au moyen des exemples non limitatifs suivants. Dans ces exemples les parties et les pourcen-40 tages sont en poids. La viscosité, les dimensions des grains et la 71 47236 s 2120101 densité apparente de la poudre d'éther de cellulose, la désagrégation (indiquée par un temps), la dureté et le taux de compression des comprimés ont été déterminés dans les conditions suivantes. 5 Densité apparente : On a mis 50 g de l'échantillon (poudre d'éther de cellulose) dans un cylindre de 250 cc et on a secoué dans un dispositif se-coueur pendant 3 minutes. On a alors mesuré le volume en centimètres cubes de l'échantillon dans le cylindre et on a.utilisé la 10 valeur obtenue pour calculer la densité apparente de l'échantillon. Désagrégation : La désagrégation d'un comprimé préparé à partir du médicament et de poudre d'éther de cellulose a été mesurée par le procédé général d'essai n° 25 de la Pharmacopée japonaise. 15 Dureté : On a déterminé la dureté d'un comprimé tel què celui indiqué ci-dessus au moyen d'un dispositif d'essai de la dureté du type Monsanto pour les comprimés. Taux de compression : 20 On a utilisé la différence entre le volume de l'échantillon et celui d'un comprimé obtenu par façonnage de cet échantillon, divisée par le volume de l'échantillon en poudre, comme valeur (en %) du taux de compression. Distribution des dimensions de particules : 25 On a disposé 100 g de l'échantillon sur un ensemble de trois tamis ayant respectivement des ouvertures de maille de 0,147 mm» 0,074 et 0,037 mm et après avoir agité pendant 30 minutes à raison de 128 à 130 fois par minute, on a obtenu la distribution des dimensions de particules {% en poids). 30 Viscosité : On a dissout 2 % de l'échantillon dans une solution aqueuse de soude caustique à 10 % et on a déterminé sa viscosité à 20°C au moyen du viscosimètre d'Ubelohde/ M.S. : 35 M.S. représente le nombre moyen de moles d'agent d'hydroxyal-coylation ou d'agent d'alcoylation substituant la cellulose par motif de glucose anhydre et est déterminé par le procédé Zeizel-Morgan. Exemple 1 40 A 92 parties de lactose on a ajouté 2,5 parties de polyvinyl 71 47236 6 2120101 pyrrolidone (K-30), dissoute dans 10 parties de méthanol ét après l'avoir bien malaxé, on a fait passer le mélange à travers un tamis d'une ouverture de maille de 0,495 mm de manière à le transformer en granules. Les granules ainsi préparés ont été séchés à 5 70°C pendant 3 heures et on les a encore une fois laissé passer à travers un tamis d'une ouverture de maille de 0,495 mm pour le contrôle et ensuite on a ajouté 0,5 parties de stéarate de calcium et 5 parties de l'ingrédient indiqué dans le tableau 1. On a transformé le mélange en comprimés et on a ainsi obtenu l'échantillon 10 présentant les propriétés indiquées dans le tableau 1. Lorsqu'on a utilisé de la méthyl cellulose, les comprimés obtenus présentaient une faible désagrégation et lorsqu'on a utilisé l'hydroxy-propyl cellulose, les comprimés préparés ne présentaient pas une dureté satisfaisante. Mais par l'utilisation de 1'hydroxypropyl-15 méthylcellulose conformément à l'invention, on a obtenu des comprimés dont la désagrégation et la dureté étaient généralement satisfaisantes. TABLEAU 1 20 1 (Essai comparatif) 2 (Présente invention) 3 (Présente invention) Additif (type) Méthyl cellulose Hydroxypro-pyl cellulose Hydroxypro-pyl cellulose 25 Propriétés groupe méthoxy (M.S. ) 0,6 0,2 physiques groupe hydroxy-propoxy (M.S.) 0,6 0,4 Viscosité (cps) 10 12 15 30 Densité apparente 1,5 0,5 0,5 Propriétés physiques des compri-35 més Taux de compression {fo) Poids (mg) Dureté (kg) Durée de désagrégation (sec.) 45 300 7,5 80 45 298 5,5 20 45 299 7,0 15 Exemple 2 On a effectué une expérience similaire à celle décrite dans l'exemple 1, à la seule différence près qu'on a utilisé les ingrédients indiqués dans le tableau 2 au lieu de ceux indiqués dans 71 47236 7 2120101 le tableau 1. Les comprimés obtenus avaient les propriétés indiquées dans le tableau 2. TABLEAU 2 10 4 (Essai comparatif) 5 {Présente invention^ 6 (Présente invention) Additif (type) Hydroxy-éthyl méthyl cellulose Hydroxy-éthyl méthyl cellulose Hydroxy-éthyl méthyl cellulose Propriétés groupe méthoxy (M.S.) 0,03 0,25 0,25 groupe hydroxy-éthoxy (M.S.) 0,05 0,05 0,10 physiques Viscosité (cps) 20 20 Densité apparente 0,4 0,4 0,4 Pro- Taux de priétés compression {%) 42 20 phy- Poids (mg) 299 siques Dureté (kg) 90 des Durée de désagré- com- gation (sec.) y 300 primés 42 300 9,0 90 42 300 9,0 49 25 Exemple 3 On a bien mélangé 94,5 parties de licamite (CaHPO^), 0,5 partie de stéarate de calcium et 5 parties de l'additif indiqué dans le tableau 3 et on a transformé en tablette par le procédé à la compression directe. Les propriétés des échantillons obtenus sont 30 indiquées dans le tableau 3« Dans le cas où on a utilisé GMG-Ca, on n'a pas obtenu de comprimés ayant une dureté élevée donné que lorsque le taux de compression est augmenté le produit est encapuchonné. 71 47236 8 TABLEAU 3 2120101 7 (Essai comparatif) 8 (Essai comparatif) 9 (Présente invention) 5 Additif (type) GMC-Ca cellulose micro-cristal-line hydroxypro-pyl méthyl cellulose Pro- pri ét és groupes méthoxy IJÎ.S.) 0,2 10 physiques groupe méthoxypro-poxy (M. S.) Viscosité (cps) 0,3 8,0 Densité apparente 0,6 0,5 0,5 15 Propriétés Dist ribu- tion des > 0,147 mm 3,1 1,0 0,5 dimen- 0,147-0,074mm 39,0 12,2 2,8 phy sions 0,074-0,i 037mm 45,0 40,3 44,4 siques de 12,8 46,6 52,3 20 particules (/©) Pro Taux de compression {%) 50 43 a priétés Poids (mg) 294 295 295 phy Dureté (kg) 4 7 7 25 siques Temps de désagré-des gation (sec.) comprimés 11 supérieur à 300 15 30 Exemple 4 On a effectué une expérience similaire à celle décrite dans l'exemple 3, à la seule différence près qu'on a utilisé les substances indiquées dans le tableau 4 au lieu de celles indiquées dans le tableau 3. Les comprimés obtenus avaient les propriétés indiquées dans le tableau 4. 71 47236 9 2120101 TABLEAU 4 10 (Essai comparatif) ii (Présente invention) 12 (Présente invention) 5 Additif (type) hydroxy-propyl méthyl-cellulose hydroxy-propyl méthyl cellulose hydroxy-propyl méthyl cellulose Pro groupes méthoxy (M. S.) 0,8 0,8 0,3 10 priétés groupes hydroxypro-poxy (M. S.) 0,7 0,1 0,2 Viscosité (cps) 16 15 17 Densité apparente 0,55 0,45 0,55 15 physi Distribution des > 0,147mm 0,1 dimen- 0,147-0,074aml, 9 sions de 0,074-0,037mm 40,3 0,3 1,8 39,5 0,1 2,3 42,6 ques parti- 57,7 58,4 55,0 20 Pro Taux de compression (fa) 40 39 41 priétés Poids (mg) 320 319 320 phy Dureté (kg) 8 8 8 25 siques Temps de désagré-des gation (sec.) comprimés 240 40 20 30 Exemple 5 On a mélangé à fond >0 parties de méfénécine, 20 parties de lactose, 10 parties dTamidon et 5 parties du produit indiqué dans le tableau 5 et on a ajouté au mélange 4 parties de polyvinyl pyr— rolidone dissoute dans 20 parties d*éthanol et on a bien malaxé. On a extrudé le mélange ainsi préparé à travers un tamis dfune ouverture de maille de 0,991 mm et on a séché à 90°C pendant 2 heures en obtenant ainsi des granules. On a ajouté une partie de stéarate de magnésium aux granules et on a transformé en comprimés, 35 Les comprimés ainsi préparés avaient les propriétés indiquées dans le tableau 5. 71 M7236 11 TAELEAU 5 2120101 13 (Essai comparatif) 14 (Présente invention) 15 (Présente invention) Additif (type hydroxy-propyl méthyl cellulose hydroxy-propyl-méthyl cellulose hydroxy-propyl méthyl cellulose Pro- groupe méthoxy (M.S.) 1,8 0,4 0,4 priétés groupe hydroxy-propoxy (M.S.) 0,3 0,1 0,1 phy- Viscosité (cps) 1500 1000 40 siques Densité apparente 0,4 0,55 0,55 Pro- Taux de compression (fa) 38 4L 42 priétés Poids (mg) 350 349 350 physi- Dureté (kg) 8 8 8 ques des com- Temps de désagréga-primés tion (sec.) supérieur à 300 60 30 Exemple 6 On a bien mélangé 50 parties de vitamines C (acide ascorbique), 25 20 parties de lactose, 10 parties de talc et 20 parties de 1*additif indiqué dans le tableau 6 et on a transformé en comprimés par le procédé ë compression directe. Les propriétés des comprimés sont indiquées dans le tableau 6. 71 47236 11 2120101 TABLEAU 6 16 (Essai comparatif) 17 (Présente invention) 18 (Présente invention) 5 Additif (type) hyaroxy-propyl éthyl cellulose hydroxy-propyl éthyl cellulose hydroxy-propyl éthyl cellulose 15 Pro- groupes éthoxy (M.S.) 1,2 0,7 0,7 priétés groupes hydroxy- propoxy (M.S.) 0,4 0,1 0,1 phy- Viscosité (cps) 25 24 26 siques Densité apparente 0,55 0,40 0,55 Pro- Distri-> 0,147mm 0,5 2,5 1,0 bution prié- des 0,147-0,074®m 4,0 38,4 2,9 tés dimen- phy- sions 0,074-0,037mm 49,5 41,3 58,2 siques de parti 46,0 cules ($) 17,8 38,9 Pro- Taux de compres sion {fo) 33 43 43 priétés Poids (mg) 201 201 200 phy- Dureté (kg) 9,0 4,0 7,0 siques n>empS désagré- 45 des gation (sec.) 180 40 compri més 20 25 Exemple 7 On a malaxé à fond 60 parties de bromobaléryl urée, 25 parties 30 de lactose et 3 parties d'hydroxypropylcellulose (M.S. : 3,5) en solution dans 10 parties d'ethanol et on a façonné en granules et on a séché à 80°C pendant 2 heures. On a fait passer les granules à travers des tamis de manière à obtenir des dimensions de particules comprises entre 0,991 mm et 0,833 mm et on a ajouté à ces 35 granules 2 parties de Carbowax 4000 et 10 parties du produit indiqué dans le tableau 7« On a transformé le mélange en comprimés. De cette manière on a préparé les échantillons 19, 20 et 21. Les propriétés de ces échantillons sont indiquées dans le tableau 7* 71 47236 12 2120101 TABLEAU 7 19 (Essai comparatif) 20 (Présente invention) 21 (Présente invention) Additif (type) néant hydroxybutyl méthyl cellulose hydroxybutyl méthyl cellulose Pro- groupes hydroxy-priétés butoxyle (M.S.) 0,1 0,1 phy groupes méthoxy (M. S.) 0,5 siques radical éthoxy (M.S.) 0,5 Viscosité (cps) 5,5 15,0 Pro- Taux de compression (fo) 45 45 45 priétés Poids (mg) 400 402 401 physi Dureté (kg) 4,5 10,0 7,0 ques des comprimés Temps de désagrégation (sec.) supérieur à 300 50 70 Exemple 8 On mélange de manière homogène 50 parties dTacide acétylsalicylique, 5 parties de caféine, 10 parties d'amidon, 5 parties de 25 stéarate de calcium et 30 parties du produit indiqué dans le tableau 8 et on transforme en comprimés au moyen du procédé à compression directe. On obtient ainsi les échantillons 22, 23 et 24. Les propriétés de ces échantillons sont indiquées dans le tableau 8. 71 47236 « TABLEAU 8 2120101 22 (Essai comparatif) 23 (Présente invention) 24 (Présente invention) Additif (type) néant * hydroxy-éthyl méthyl-cellulose hydroxy-éthyl éthyl cellulose Pro groupe hydroxy-éthoxy (M.S.) 0,2 0,2 priétés groupes méthoxy (M.S.) 0,1 radical éthoxy (M. S.) 0,1 phy Viscosité (cps) 100 95 Densité apparente 0,5 0,5 siques Distribution des > 0,147mm dimen- 0,147mm-0,074œm dions de 0,074-0,037mm particules (56) 0,2 2,5 51,3 46,0 1,0 M 49,6 46,6 Pro Taux de compression {%) 55 40 39 priétés Poids (mg) 500 503 501 physiques Dureté (kg) 3,0 " 6,0 6,0 des comprimés Temps de désagré- supérieur à gation (sec.) 300 45 60 71 47236 u 2120101 REVENDICATIONS 1 - Excipient caractérisé en ce qu'il comprend de l'hydroxyalcoyl alcoyl cellulose dans laquelle le nombre moyen de groupes hydroxyalcoxy et celui de groupes alcoxy substituant la cellulose 5 par motif de glucose anhydre sont chacun compris entre 0,05 et 1,00, et le nombre total des groupes est compris entre 0,1 et 1,30. 2 - Excipient selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydroxyalcoyl alcoyl cellulose est choisie dans le groupe consistant en hydroxypropyl méthylcellulose, hydroxypropyl éthylcel- 10 lulose, hydroxyéthyl méthylcellulose, hydroxyéthyl éthylcellulose, hydroxybutyl méthylce11ulose, hydroxybutyl éthylcellulose et leurs mélanges. 3 - Excipient selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'hydroxyalcoyl alcoyl cellulose a une viscosité com- 15 prise entre 2 et 300 cps, ou plus avantageusement entre 5 et 100 cps à 20°C, pour une solution à 2 fo de celle-ci dans une solution aqueuse de soude caustique à 10 4 - Excipient selon l'une quelconque des revendications 1, 2 et 3, caractérisé en ce que l'hydroxyalcoyl alcoyl cellulose est sous 20 forme de particules ayant une grosseur d'au plus 150 microns, ou plus avantageusement d'au plus 100 microns, et en ce qu'elle a un poids spécifique apparent d'au moins 0,4 g/cc, ou plus avantageusement d'au moins 0,5 g/cc. 5 - Forme pharmaceutique solide caractérisée en ce qu'elle com- 25 prend un médicament et de 1 à 50 fo en poids de l'excipient selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 3 et 4, par rapport au poids de la forme pharmaceutique solide. 6 - Forme pharmaceutique solide selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle contient en outre un lubrifiant connu et 30 éventuellement en outre un liant connu. 7 - Forme pharmaceutique solide selon l'une des revendications 5 et 6, caractérisée en ce qu'elle est revêtue d'un agent de revêtement connu tel qu'un sucre et éventuellement en outre un agent de revêtement entérique connu.