Brevet FR2111971A1 — publié le 19720609

La présente invention concerne des compositions vétérinaires douées de propriétés bactéricides et pouvant avoir, en outre, des propriétés fongicides et/ou acaricides, et elle a plus particulièrement trait à des compositions destinées à l'usage externe 5 sur un animal ou à l'instillation dans des cavités corporelles d'animaux, par opposition à l'administration par voie parenté-raie . les mamelles des vaches, par exemple, sont particulièrement sujettes à une infection, à.cause de la présence du lait, 10 qui est un excellent milieu nutritif pour les bactéries. Par conséquent, il est souvent nécessaire de traiter les mamelles de vaches pour faire cesser une infection* Lorsque la pénicilline a fait son apparition, elle s'est montrée excellente à cette fin, et un traitement avec de très fai-15 bles quantités de pénicilline a pu guérir rapidement des infections. Toutefois, peu à peu, des souches de bactéries ont acquis la propriété de résister à la pénicilline, et il en est résulté que des doses croissantes de pénicilline ont dû être utilisées pour détruire ces bactéries. 20 La situation a évolué au point que même de fortes doses de pénicilline ne parviennent souvent qu'à faire prendre aux bactéries un état latent et, aussitôt que l'administration de pénicilline est interrompue, on observe une recrudescence de l'infection. Les infections coûtent chaque année une somme considé-25 rable aux éleveurs, si l'on considère la perte de production du lait et la perte d'animaux. Un autre inconvénient de. l'administration de grandes quantités de pénicilline à des vaches réside dans le fait que les résidus de pénicilline et/ou de ses produits de décomposition 30 se retrouvent dans le lait. Malgré les précautions prises au cours des années, du lait contaminé a été absorbé par des êtres humains, qui, à leur tour, se sont trouvés porteurs de bactéries résistant à la pénicilline. Par conséquent, l'efficacité de la pénicilline dans le traitement des êtres humains a été très sensiblement ré-35 duite. Le remplacement de la pénicilline par d'autres antibiotiques rie donne que des résultats aussi désavantageux;. copy 71 39124 2 2111971 Il est par conséquent nécessaire de trouver une composition vétérinaire douée de propriétés bactéricides, capable de détruire efficacement des bactéries sans permettre, en même temps, la contamination du lait ou de la viande des animaux par des composés 5 qui pourraient exercer des effets nuisibles sur des êtres humains, du point de vue de la toxicité, ou en favorisant le développement d'organismes résistants, et le but de la présente invention est de trouver une telle composition vétérinaire. L'invention concerne une composition vétérinaire douée 10 de propriétés bactéricides, consistant en un mélange synergique qui contient, comme agent bactéricide, le chlorhydrate de capryl-hydrocupréinotoxine, du chlorure de benzalkonium ou du sulfure de bis-(2-hydroxy-5-chlorophértyle), en association avec un ou plusieurs autres agents et un solvant acceptable du point de vue 15 physiologique qui peut exercer une action synergique avec le ou les composés actifs. On a trouvé qu'une composition vétérinaire conforme à l'invention, contenant le mélange synergique, est capable de guérir des infections telles que la mammite,par exemple d'une vache 20 en état de lactation, même si, aux concentrations utilisées, les composants individuels sont d'eux-mêmes totalement inefficaces ou ne sont que légèrement efficaces pour le traitement d'une infection en présence de lait. En outre, les compositions de l'invention sont appliquées 25 localement, et,par conséquent, leur risque de contamination du lait ou de la viande de l'animal est sensiblement réduit. De plus, la faible toxicité de ces composants en fait des substances inoffensives pour les êtres humains ou les animaux qui sont soumis au traitement. 30 Les compositions de l'invention sont très efficaces pour guérir rapidement une infection telle que l'inflammation des mamelles des vaches. Ceci est important pour réduire à un minimum toute baisse de rendement du lait. Toutefois, les compositions peuvent aussi être efficaces pour le traitement d'une infection 35 survenant dans d'autres régions corporelles d'une vache ou d'autres animaux domestiques ou animaux de ferme. Le chlorhydrate de caprylhydrocupréinotoxine, le chlorure 71 39124 3 2111971 de benzalkonium et le sulfure de bis-(2-b.ydr oxy-5-chlorophényle) sont tous doués de propriétés bactéricides. Le chlorhydrate de caprylhydrocupréinotoxine et le sulfure de bis-(2-hydroxy-5-chlorophényle) sont également doués de propriétés fongicides 5 et, par conséquent, des compositions qui les contiennent ont des propriétés bactéricides et fongicides. De plus, le sulfure de bis-(2-hydroxy-5-chlorophényle) est doué de propriétés acaricides, et, par conséquent, des compositions qui le contiennent ont des propriétés bactéricides, fongicides et acaricides. 10 Les solvants convenables acceptables du point de vue physiologique ne doivent pas provoquer d'irritation de la peau, ni d'allergies, et lés solvants convenables comprennent, par exemple le propylène-glycol, les polyoxyéthylène-glycols, les esters d'acide lactique et les lactamides. De même, l'eau peut être 15 utilisée lorsque le sulfure de bis-(2-hydroxy-5-chlorophényle) n'est pas présent, parce que ce composé n'est pas soluble dans l'eau. Le solvant préféré est toutefois le 2,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4-méthanol qui exerce un puissant effet synergique en combinaison avec un ou plusieurs des agents mentionnés ci-dessus 20 et qui exerce en outre un. effet négligeable d'irritation de la peau. Les compositions de l'invention peuvent être de simples mélanges, comme indiqué ci-dessus. Toutefois, les propriétaires d'animaux préfèrent souvent un produit sous la forme d'un onguent, 25 et des onguents convenables peuvent être préparés par l'addition, aux compositions de l'invention, de substances telles que,par exem- déplié s pie,la lanoline,les alcools de la.série du cholestérol ou leurs/ ' ou des polyoxyalkylène-glycols ou leurs dérivés, de manière à former des préparations semi-solides de consistance convenable. 30 Pour obtenir les meilleurs résultats, dans tout cas par ticulier, il est souvent désirable de créer une ambiance hostile aux organismes visés, et, par conséquent, que les compositions de l'invention aient un pH convenablement ajusté. En pratique, les compositions ne doivent pas être alcalines et on a constaté *35 que l'effet optimal de destruction s'obtient lorsque le pH est compris entre 3,5 et 4,5, bien qu'on puisse utiliser de plus fortes valeurs acides de pH. On peut ajuster le pH en ajoutant au mélange un tampon 71 39124 4 2111971 ou un acide carboxylique acceptable du point de vue physiologique, et un exemple d'un acide de ce type que l'on peut utiliser est l'acide lactique. Toutefois, à moins que la concentration de l'acide lactique ne soit maintenue inférieure à environ 0,4 f° en 5 poids du mélange, un caillement du lait peut se produire. Ce caillement est très indésirable lorsque la préparation est utilisée, par exemple, à l'intérieur de la mamelle, parce qu'il rend difficile la traite de la vache tout en gênant l'animal, et en réduisant, naturellement, la valeur du lait. 10 On vient de découvrir que le caillement du lait peut être évité par l'incorporation, dans les compositions vétérinaires de l'invention, d'un produit acylé d'hydrolyse de protéine au lieu d'un acide carboxylique tel que l'acide lactique. L'utilisation d'un hydrolysat acylé de protéine, autre-15 ment appelé lipacide, pour ajuster le pH de ces compositions vétérinaires, élimine sensiblement le caillement du lait lorsque cet hydrolysat est appliqué au traitement de mamelles de vaches. Ceci est particulièrement surprenant compte tenu de l'effet prononcé de tamponnement du lait, associé à l'insolubilité des hy— 20 drolysats acylés de protéine. On a trouvé que les hydrolysats acylés de protéine ne provoquent pas le caillement du lait à un pH égal à 4,1 et à une concentration égale à 10 ^ en poids/volume ou même supérieure, tandis que l'acide lactique provoque le caillement à un pH de 4,1 25 et à une concentration d'environ 0,4 $. Aux concentrations des hydrolysats acylés de protéine qui donnent un pH plus proche de la neutralité qu'un pH de 4,1, ces substances ont un avantage sur les agents normaux d'acidification du fait qu'elles contribuent à l'action bactéricide géné-30 raie du produit, tandis que beaucoup d'autres agents acidifiants n'exercent pas cet effet. Ainsi, par exemple, l'acide lactique, utilisé individuellement ou même dans le mélange indiqué ci-dessus, n'est pas doué de propriétés bactéricides et/ou fongicides et/ou acaricides, et, par conséquent, il ne favorise pas l'action bac-35 téricide synergique du mélange. Toutefois, les hydrolysats acylés de protéine utilisés dans les compositions vétérinaires de la présente invention sont parfois eux-mêmes doués d'efficacité bacï 71 39124 5 2111971 téricide, et ils sont encore plus efficaces en mélange avec des liquides tels que le propylène-glycol et le 2,2-âiméthyl-1,3-dioxolane-4-méthanol que l'on peut utiliser comme solvants dans les compositions de l'invention. 5 En outre, les hydrolysats acylés de protéine ne donnent pas de produits nuisibles de décomposition comme conséquences de l'effet bactéricide qu'ils exercent* et ils sont par conséquent inoffensifs vis-à-vis des animaux et des êtres humains, et ils exercent en outre un effet biodynamique intense sur les cellules 10 de l'épiderme, ce qui améliore la vitesse de régénération des tissus. Après l'addition d'une certaine quantité d'un hydrolysat acylé de protéine aux compositions de l'invention, on constate que le pH du mélange atteint une valeur assez constante d'environ 4,1. 15 Cette valeur coïncide avec un pH qui produit un excellent effet de destruction des bactéries et, en outre, crée un milieu hostile à la réinfection bactérienne. Par conséquent, la quantité d'hydrolysat acylé de protéine que l'on ajoute à la composition ne nécessite pas d'être réglée de façon critique. De préférence, on ajoute 20 au moins 4 $ en poids d'hydrolysat acylé de protéine, pourvu que la quantité de cet hydrolysat que l'on ajoute soit suffisante pour atteindre un pH de 4,1, c'est-à-dire de l'ordre de 5 en poids. Ensuite, le pH reste sensiblement constant quelle quoéoit la quantité supplémentaire d'hydrolysat acylé de protéine que l'on ajoute. .25 En pratique, on peut utiliser des quantités de plus de 10 en poids d'hydrolysat acylé de protéine dans la composition de l'invention, pour tirer profit des propriétés thérapeutiques et des autres propriétés de ces hydrolysats acylés de protéine. Des exemples d'hydrolysats acylés de protéine que l'on 30 peut utiliser dans le mélange conforme à l'invention comprennent le dérivé de palmitoyle des amino-acides de caséine hydrolysée, le dérivé de palmitoyle des amino-acides de collagène hydrolysé, le dérivé de palmitoyle des amino-acides de kératine hydrolysée, le dérivé de lauroyle des amino-acides de collagène hydrolysé, 35 le dérivé de lauroyle des amino-acides de kératine hydrolysée, le dérivé de stéaroyle des amino-acides de collagène hydrolysé, le dérivé de stéaroyle des amino-acides de kératine hydrolysée, et 71 39124 6 2111971 le dérivé d'oléoyle des amino-acides de collagène hydrolysé. Toutefois, les hydrolysats acylés de protéine que l'on préfère sont les dérivés à chaîne carbonée en Cg des amino-acides de collagène et kératine hydrolysés. 5 Des exemples convenables d'hydrolysats acylés de protéine et leur préparation, sont décrits dans le brevet britannique N° 1 153 408 auquel on pourra se référer. On a constaté que les compositions vétérinaires conformes à la présente invention peuvent être rendues plus efficaces 10 par l'utilisation de quantités relativement grandes de sulfure de bis-(2-hydroxy-5-chlorophényle) lorsque le seul ou le principal agent bactéricide utilisé dans le mélange est le sulfure de bis-(2-hydroxy-5-chlorophényle). Dans' le cas d'une mamelle de vache, la quantité maximale 15 préférée de sulfure de bis-(2-hydroxy-5-chlorophényle) dans le composé à usage vétérinaire conforme à l'invention est la quantité au moins suffisante pour sat-urer complètement l'eau et la matière grasse du beurre contenues dans la quantité de lait qui est susceptible d'entrer en contact avec une dose du mélange. Théorique-20 ment, ceci signifie que lorsqu'une dose du mélange est appliquée, le mélange doit entrer en contact avec la quantité de lait qui est contenue dans la mamelle. En pratique, on constate qu'une composition ne contenant pas plus de 15 i° de sulfure de bis-(2-hydroxy-5-chlorophényle), par rapport au poids de pommade, est 25 convenable. Une composition préférée, conformément à l'invention, pour le traitement de la mammite,contient du sulfure de bis-(2-hydroxy-5-chlorophényle), un hydrolysat acylé de protéine et du 2,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4-méthanol. .30 Comme décrit ci-dessus, les compositions vétérinaires de la présente invention sont très intéressantes pour le traitement de la mammite de la vache.Toutefois, elles exercent une action bactéricide générale et aussi, le cas échéant, une action fongicide et/ou acaricide, lorsqu'on les utilise en médecine vétérinaire, 35 et elles ont ainsi un large domaine d'utilité. Ainsi, par exemple, on peut- les utiliser dans le traitement de diverses infections chez des animaux domestiques et chez des animaux d'agrément, par exemple le traitement de la gale démodécique du chien, ou bien on 71 39124 2111971 peut les utiliser dans dos ahanpooissa, cea compositions de lavage ou dea compositions de "bain, pour le traitement de la dermatite parasitaire et non parasitaire, ou d'une affection analogue. On a trouvé que les compositions de l'invention sont 5 particulièrement efficaces dans le traitement de la gale démodé-cique du chien» Cette maladie est due à des parasites de petite taille, qui prolifèrent sous la peau. Il est par conséquent très difficile de traiter efficacement des chiens et, si la maladie s'aggrave, il n'y a à l'heure actuelle pas d'autre solution, que 10 de sacrifier le chien. . Mais on - a constaté que les composition sont très efficaces pour le traitement de cette maladie chez les chiens. Conformément à l'invention, les compositions vétérinaires préférées pour le traitement de chiens infectés contiennent, de 15 préférence du sulfure de bis-(2-hydrczy-5-chlorophényle), un solvant synergique, de préférence le 2,2-diraéthyl-1,3~dioxolane-4-méthanol, un hydrolysat acylé de protéine à cause de son excellent pouvoir de pénétration dans la peau et de son action eurative lorsque la maladie est traitée, et, éventuellement un additif de pénétration 20 tel que le salicylate de diéthylamine. Ces compositions sont très efficaces dans le traitement de la gale, parce que l'hydrolysat acylé de protéine et l'additif éventuel de pénétration, pénètrent aisément à travers les couches de l'épiderme et du derme et peuvent traverser les couches de kératine en présence du solvant. 25 Lee substances pénétrantes entraînent le mélange à grand pouvoir synergique d'acaricide, de solvant et d'hydrolysat acylé de protéine, qui est alors capable de détruire le parasite responsable de la gale. Ensuite, l'hydrolysat acylé de protéine permet une excellente guérison. 30 L'invention offre de même un shampooing pour chien, con tenant ces ingrédients actifs, qui exerce un effet préventif intéressant contre la gale. Lorsque les compositions de l'invention sont destinées à être administrées par instillation dans des cavités corporelles 35 d'animaux, on préfère qu'elles ne contiennent pas le chlorure de benzalkonium, parce qu'on a constaté que ce composé provoque parfois une irritation. Toutefois, les compositions vétérinaires pour usage externe, par exemple pour l'application à la peau, peuvent 71 39124 8 2111971 contenir du chlorure de benzalkonium. Les compositions vétérinaires de l'invention peuvent contenir d'autres diluants ou additifs acceptables du point de vue physiologique, qui permettent de présenter les compositions sous 5 une forme qui convient pour l'administration topique ou l'instillation dans des cavités corporelles d'animaux. La nature physique exacte de la composition, par exemple solution, onguent, etc., peut être choisie en fonction de la maladie que l'on désire traiter. De même, les compositions peuvent contenir, en outre, d'autres 10 composés bactéricides ou fongicides. L'activité bactéricide des compositions vétérinaires conformes à la présente invention est illustrée par les expériences suivantes. On a effectué des tests bactériologiques en utilisant les 15 organismes suivants : Organisme d'essai Numéro attribué dans Abréviation la collection nationale des cultures de types : 20 Streptococcus agalactia 8100 Strep.A Streptococcus dysgalac- tia 4385 Strep.D Streptococcus uberis 3858 Strep.U Organismes pénicillino-25 résistants î Staphylococcus aureus 10442 Staph. (PR) Escherichia coli 10487 E. coli (PR) Brucella abortus 10542 B. abortus (PR) On a mesuré les temps pris par le chlorure de benzalkonium, 30 le chlorhydrate de caprylhydrocupréinotoxine et le sulfure de bis-(2-hydroxy-5-chlorophényle) pour détruire des échantillons de l'organisme Strep A, c'est-à-dire leur "efficacité", dans le cas d'un lait "longue durée" "Express Dairy" à divers pH j les résultats sont donnés sur le tableau I suivant : 71 39124 9 2111971 TABLEAU I Composé bactéricide 7° (en poids dans le lait) PH Temps de destruction Chlorure de benzalkonium r* f • o o o o 6,6 4,5 pas de destruction pas de destruction 0,10 4,5 19 heures ' 0,01 6,6 pas de destruction Chlorhydrate de ca-prylhydro cupré ino-toxine 0,01 4,5 pas de destruction 0,10 4,5 60 minutes 0,01 6,6 pas de destruction Sulfure de bis-(2-hydroxy-5-chloro-phényle) 0,01 0,10 4,5 4,5 pas de destruction pas de destruction Les résultats donnés sur ce tableau démontrent que le pouvoir de destruction du chlorure de benzalkonium seul, du chlorhy-' 20 drate de caprylhydrocupréinotoxine seul et du sulfure de bis-(2~ hydroxy-5-chlorophényle) seul, a une efficacité très réduite en présence de lait. En fait, leur efficacité est réduite à un degré tel qu'au pH "normal" de 6,6, tous trois sont inefficaces. Toutefois, lorsque le pH est légèrement acide (pH 4,5), 1'"efficacité" 25 du chlorure de benzalkonium et du chlorhydrate de caprylhydrocupréinotoxine est rétablie, mais celle du sulfure de bis-(2-hydro-xy-5-chlorophényle) ne l'est pas. Ces résultats montrent également que l'action bactéricide n'est pas simplement une fonction de la concentration en ion 30 hydrogène, parce que 1'"efficacité" est rétablie plus nettement (en donnant une destruction plus rapide) avec le chlorhydrate de 71 39124 10 2111971 caprylhydrocupréinotoxine, moins nettement avec le chlorure de benzalkonium et pas du tout avec le sulfure de bis-(2-hydroxy-5-chlorophényle). l'expérience a été répétée pour déterminer le temps 5 nécessaire pour la destruction d'un échantillon de Strep. A, en utilisant une combinaison de 0,1 par rapport au poids du lait, de chlorure de benzalkonium et de chlorhydrate de caprylhydrocupréinotoxine, avec un lait "longue durée" "Express Dairy" à un pH de 4,5. On a constaté le fait très surprenant que le temps 10 de destruction n'est réduit qu'à 20 minutes. Par conséquent, bien que, à un pH de 4,5, le chlorure de benzalkonium ait un temps de destruction de 19 heures et que le chlorhydrate de caprylhydrocupréinotoxine ait un temps de destruction d'une heure, le mélange, a un temps de destruction de 20 minutes, autre-15 ment dit plus court qu'on ne pourrait s'y attendre. lorsqu'on répète encore l'expérience en utilisant, en plua du chlorure de benzalkonium et du chlorhydrate de caprylhydrocupréinotoxine, 0,1 par rapport au poids de lait, de sulfure de bis-(2-hydroxy-5-chlorophényle), le temps de destruction, 20 c'est-à-dire l'efficacité, est encore réduit à 5 minutes seulement. Ainsi, bien que le sulfure de bis-(2-hydro2y-5-chlorophényle) soit, de lui-même, inefficace dans le cas d'un lait à un pH de 4,5 (voir tableau I), son addition à la composition réduit de façon très surprenante le temps de destruction et accroît ainsi 25 davantage l'efficacité de la composition de l'invention. D'une manière analogue, un mélange conforme à l'invention et contenant 0,1 fo, par rapport au poids du lait, de chlorure de benzalkonium, de chlorhydrate de caprylhydrocupréinotoxine et de sulfure de bis-(2-hydroxy-5-chlorophényle), à un pH de 4,5, est efficace 30 contre d'autres organismes, comme l'indique le tableau II suivant : 71 39124 ii 2111971 TABLRM) II Organisme Temps de destruction Strep. D Strep. U Staph. (PR) E. coli (PR) B. abortus (PR) 20 minutes (maximum) 20 minutes (maximum) 20 minutes (maximum) 20 minutes (maximum) 20 minutes (maximum) Ces résultats démontrent que des organismes même pénicil-lino-résistants sont sensibles aux compositions vétérinaires conformes à l'invention. On a également constaté que le solvant utilisé, à savoir, le 2,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4-méthariol, exerce une action synergique, un exemple frappant étant donné pax* son action contre Brucella abortus. Dans un essai de diffusion en coupelle contenant de la gélose, le chlorure de benzalkonium à une concentration de 0,01 7° dans l'eau produit tin effet nul ; dans l'acide lactique 0,5 M (pH 4,5), son effet est également nul. Lorsque le 2,2-diméthyl-1,3-âioxolane~4-méthanol est expérimenté seul, il donne un chiffre de 10 mm, tandis que lorsqu'on utilise le chlorure de benzalkonium dans le 2,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4-méthanol, la zone d'inhibition est portée de façon surprenante à 43 mm. position conforme à l'invention peuvent- être utilisés dans des solvants synergiques tels que le 2,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4-méthanol à une concentration de 0,1 5» en poids ou davantage,pour former des eompositions> qui peuvent être utilisées en thérapeutique. Lie^bommades ou onguents peuvent être préparés d'une manière analogue, bien que ces compositions aient tendance à être moins efficaces que de simples "solutions, et, par conséquent, on peut devoir utiliser de plus fortes concentrations en ingrédients actifs. Le ou les composants actifs que l'on utilise dans la com— 71 39124 12 2111971 L'addition d'un hydrolysat acylé de protéine semble également exercer un effet synergique avec le chlorure de benzalkonium, le sulfure de bis-(2-hydroxy-5~chlorophényle) et la caprylhydrocupréinotoxine. Ceci est illustré par 1'expérience suivante. 5 On utilise des disques de sensibilité à 1 contenant chacun 100 |ig de chacun des ingrédients indiqués ci-dessus, séparé- ' ment et en combinaisons. On prépare une solution à 30 i<> d'un hydrolysat acylé de protéine dans l'acétone et on en ajoute 0,01 ml à quelques disques, de manière qu'ils comprennent 3 mg des hydro-10 lysats acylés de protéine. On imprègne des plaques avec 11organisme choisi, conformément à 1'©numération donnée dans le tableau III suivant et on applique les divers types de disques, les résultats sont donnés sur le tableau III suivant, sur lequel MLW désigne l'hydrolysat acylé de protéine, "Benz" désigne le chlorure de 15 benzalkonium, "Cap" désigne la caprylhydrocupréinotoxine et "Bis" désigne le sulfure de bis-(2-hydroxy-5-chlorophényle). TABIBAÏÏ III Disques contenant : S aureus S aureus PR E coli E coli PR Strep A Strep D Strep U B abortus L 14 13 13 12 13 15 13 30+ Benz 18 17 12 20 13 13 14 17 Bens + L 16 16 12 12 13 15 13 30+ Cap 10 8 - - 10 to 10 - Cap + 1 14 14 13 12 13 15 13 30+ Bis 19 13 . - - - - - 19 Bis + L 24 17 13 12 13 15 13 30+ Benz + Cap 17 17 11 18 12 13 14 14 Benz + Cap + 1 17 16 12 12 13 15 15 j>0+ Cap + Bis 18 12 - - - 9 - 18 Cap + Bis + L 28 15 13 13 13 15 13 30+ U> O K> K> O ^4 TABLEAU III (suite) Disques contenant s S aureus S aureus PH E coli E coli PR Strep A Strep D Strep U B abortus Benz + Bis 12 11 - -■ - 10 13 11 Benz + Bis + L 28 (28) 19 13 12 13 15 13 30+ Benz + Cap + Bis 12 13 - 12 10 9 11 10 Benz + Cap + Bis + L 29 (26) 16 12 12 14 15 13 30+ U> «O N> Js* Des parenthèses indiquent une extension de l'effet en surface "V La précipitation de sérum à la périphérie des disques à rebord rend l'inhibition difficile à apprécier sO -•4 71 39124 55 2111971 Cotame on peut le constater, les compositions de l'invention exercent une excellente efficacité de destraction sur les organismes mentionnés. En particulier, l'efficacité de disques contenant un hydrolysat acylé de protéine contre B abortus mérite 5 d'être remarquée. Par conséquent, des compositions vétérinaires conformes à l'invention contenant un hydrolysat acylé de protéine sont très efficaces contre l'organisme responsable de la brucellose (Brucella abortus). L'invention est illustrée par les exemples suivants de 10 compositions vétérinaires confonnes à l'invention, qui sont intéressantes à administrer localement à des animaux. Exemple 1 On prépare une solution vétérinaire simple et efficace conformément à l'invention, à partir des ingrédients suivants : 15 ia en poids Chlorhydrate de caprylhydrocupréinotoxine 0,1 Acide lactique B.P. {88 % en poids/poids) 0*5 20 • 2,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4-méthanol, quantité suffisante pour 100 Exemple 2 On prépare une autre solution simple et efficace, con-25 formément à l'invention, à partir des ingrédients suivants î fo en poids Chlorure de benzalkonium 2 Acide lactique B.P, (88 $ en poids/poids) 0,5 30 2,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4- méthanol, quantité suffisante pour 100 Exemple 5 On prépare une autre solution simple et efficace, 35 conformément à l'invention» à partir des ingrédients suivants : 71 39124 2111971 jo en poids Chlorure de benzalkonium 1 Chlorhydrate de caprylhydro-' cupréinotoxine 0,1 5 Acide lactique B.P. (88 ^ en poids/poids) 0,5 2,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4- méthanol, quantité suffisante -- : pour 100 10 Exemple 4 On prépare une pommade conformément à l'invention, à partir des ingrédients suivants : Polyoxyéthylène-glycol 4000 25 g Lanoline B.P» (ou lanoline 15 hydrosolubie) 38 g Acide lactique B.P. (88 io en poids/poids) 0,7 g Chlorhydrate de caprylhydrocupréinotoxine 1 g 20 Chlorure de benzalkonium 1g Sulfure de bis-(2~hydroxy-5-chlorophényle) 1g 2,2-diméthyl~1,3-dioxolane-4-méthanol, quantité suffisante 25 pour 100 g On prépare cette pommade en faisant fondre ensemble le polyoxyéthylène-glycol et la lanoline dans un récipient chauffé à la vapeur, on agite convenablement le mélange fondu, puis on le refroidit à 45°C. On mélange ensemble le chlorhydrate de capryl-30 hydrocupréinotoxine et le chlorure de benzalkonium et on chauffe le mélange à 45°C/puis on l'ajoute au mélange indiqué ci-dessus. On agite convenablement le mélange résultant et on le refroidit à 40°C, on ajoute l'acide lactique et on agite correctement le mélange. On dissout le sulfure de bis-(2-hydroxy-5-chlorophényle) 35 dans le 2,2-diméthyl-1î3-dioxolane-4-méthanol et -on ajoute cette solution au mélange indiqué ci-dessus,~puis on laisse reposer pendant une heure après agitation correcte. COPY 71 39124 " 2111971 La pommade résultante pourrait ensuite être introduite dans des tubes distributeurs résistant aux acides oubien, à titre de variante, dans des récipients en matière plastique, et ces tubes ou récipients peuvent être fermés jusqu'au moment de l'utilisation. La pommade semble être semi-liquide, mais elle devient plus consistante à l'intérieur des tubes, après repos pendant environ 16 heures. Exemple 5 En suivant le mode opératoire de l'exemple 4, on prépare une pommade conforme à l'invention à partir des ingrédients suivants î Polyoxyéthylène-glycol 4000 25 g Lanoline B.P. (ou lanoline hydro-soluble) 30'g Acide lactique B.P. (à 88 ^ en poids/poids) 0,5 g Chlorhydrate de caprylhydrocupréinotoxine • 0,1 g Chlorure de benzalkonium 1 g Sulfure de bis-(2~hydroxy-5-chloro-phényle) 1 g 2,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4-métha-nol, quantité suffisante pour 100 g Exemple 6 Les expériences effectuées avec le lait ont montré que l'acide lactique à des concentrations supérieures à 0,4 , par rapport au poids de lait, fait cailler ce dernier, tandis qu'au-dessous de 0,4 d'acide lactique, on ne constate pas de caillement. Par conséquent, dans certaines circonstances, il peut être désirable d'utiliser seulement une préparation contenant moins de 0,4 i0 d'acide lactique, même si le pïï résultant n'est pas à l'optimum désiré, mais est néanmoins efficace. Une telle préparation peut être obtenue à partir des composants suivants : COPY 71 39124 18 2111971 10 5 Polyoxyéthylène-glycol 4000 Lanoline B.P. (ou lanoline hyd.ro-soluble) Acide lactique B.P. (88 io en poids/ poids) Chlorhydrate de caprylhydrocupréinotoxine Chlorure de benzalkonium Sulfure de bia-(2-hydroxy-5-chloro- phényle) 2,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4-métha-nol, quantité suffisante pour 25 g 30 g 100 g 0,25 g 0,1 g 1 g Au lieu d'adopter délibérément un pH auquel l'acide lactique ne provoque pas le caillement du lait, on peut utiliser, 15 au lieu d'acide lactique pour ajuster le pH désiré, un hydrolysat acylé de protéine, comme décrit dans les exemples 7 à 11 suivants. Exemple 7 20 cacité bactéricide de l'hydrolysat acylé de protéine que l'on choisit et son efficacité lorsqu'on le mélange avec des solvants particuliers. On effectue les essais en utilisant la méthode bien connue de la plaque de gélose, pour l'expérimentation des anti-25 biotiques. On compare une suspension à 4 i° en poids/volume de l'hydrolysat acylé de protéine (AEH) avec des solutions à 4 /' en poids/volume dans le prolylène-glycol et dans le 2,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4-méthanol. On obtient les résultats suivants : Cet exemple illustre du point de vue qualitatif l'effi- 71 39124 19 2111971 Organisme Introduction à la pipette, dans le puits, de d'essai sept gouttes de : suspension de APH à 4 en poids/ volume dans l'eau 4 7 en poids/ volume de APH dans le pro-pylene-glycol 4 /£ en poids/ volume de APH dans le 2,2-diméthyl-1,2-dioxola-ne-4-méthanol Staph (PR) 10 E. coli E. coli (PR) Strep A Strep D Strep U 15 B abortus.; + + + + + + + + + + +-+ + + + + + + + + + + . + + + + + + + + + le signe + indique qu'il nfy a pas d'inhibition Les signes indiquent la croissance relative de la zone 20 d'inhibition Exemple 8 On prépare des solutions conformes, à l'invention, douées de propriétés bactéricides et, éventuellement, fongicides et/ou acaricides, conformément à chacun des groupes suivants, pour l'ap-25 plication externe normale. Groupe 1. bactéricide Solution A - Chlorhydrate de caprylhydrocupréino-30 toxine Hydrolysat acylé de protéine 2,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4-méthanol, quantité suffisante pour en poids 0,1 10 100 71 39124 20 2111971 Solution B jo en poids Chlorure de benzalkonium 10 Hydrolysat aeylé de protéine 20 2,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4-méthanol, 5 quantité-suffisante pour 100 Groupe 2. bactéricide, fongicide et acaricide Solution C jo en poids Sulfure de bis-(2~hydroxy-5-10 chlorophényle) 10 Hydrolysat acylé de protéine 10 2,2-diméthyl~1,3-dioxolane-4-méthanol, quantité suffisante pour 100 Solution D 15 % en poids Chlorure de benzalkonium 1 Sulfure de bis-(2-hydroxy-5-chlorophényle ) 10 Hydrolysat acylé de protéine 25 20 2,2-diméthyl-l,3-dioxolane-4-méthanol, quantité suffisante pour 100 Exemple 9 On prépare des pommades conformément à l'invention, douées de propriétés bactéricides et, éventuellement fongicides 25 et/ou acaricides, à partir de chacun, des groupes suivants de constituants, en vue de l'instillation et de l'application externe normale. Pommade A On prépare une pommade à partir des composants suivants 30 Polyoxyéthylène-glycol 4000 25 g Lanoline B.P. (ou lanoline hydro-soluble) 28 g Hydrolysat acylé de protéine 10g Chlorhydrate de eaprylhydrocu-35 préinotoxine 0,1 g 71 39124 21 2111971 Sulfure de bis-(2-hydroxy-5-chlorophényle) 2,5 g 2,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4-méthanol, quantité suffisante 5 pour 100 g Pommade B Polyoxyéthylène-glycol 4000 25 g Lanoline B.P. (ou lanoline hy-drosoluble) 15 g 10 Hydrolysat acylé de protéine 20 g Chlorhydrate de caprylhydrocupréinotoxine 0,1 g Sulfure de bis-(2-hydroxy-5-chlorophényle) 5g 15 2,2-diméthyl~1,3-dioxolane- 4-méthanol, quantité suffisante pour 100 g Pommade C Polyoxyéthylène-glycol 4000 25 g 20 Lanoline B.P. (ou lanoline hy- drosoluble) 20 g Hydrolysat acylé de protéine 4 g Chlorhydrate de caprylhydrocupréinotoxine 0,1 g 25 Sulfure de bis-(2-hydroxy-5- chlorophényle) 15 g 2,2-diméthyl-1,3-dioxolatie-4-méthanol, quantité suffisante pour 100 g 30 Pommade D Polyoxyéthylène-glycol 4000 35 g Lanoline B.P. (ou lanoline soluble dans l'eau) 20 g Hydrolysat acylé de protéine 20. g . 35 Chlorhydrate de caprylhydro cupréinotoxine 0,1 g Chlorure de benzalkonium (solution à 50 5&) 2 -g 71 39124 22 211 1971 Sulfure de bi s-(2-hydroxy-5-chlorophényle) 15 g 2,2-dim.éihyl-1,3-dioxo lane-4-mcthanol, quantité suffisante 5 pour 100 g Exemple 10 On prépare des disques de sensibilité de 7 mm de diamètre en disposant à la pipette sur du papier chromâtographique stérile de 3 mm, 0,01 ml d'une solution contenant les ingrédients sui-10 vants : Polyoxyéthylène-glycol 4000 35 g lanoline 20 g ~ • Hydrolysat acylé de protéine 20 g Chlorure de benzalkonium 1 g 15 2,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4- méthanol, quantité suffisante pour 100 g en solution dans l'acétone. Ces disques sont ensuite séchés avec précaution dans une étuve. 20 En utilisant ces disques, on constate que lorsque des organismes responsables d'infections aiguës et sub-aigues sont prélevés sur des anima-nr et appliqués à ces disques, ces organismes sont détruits. On prépare une pommade à partir du mélange suivant : 25 Polyoxyéthylène-glycol 4000 35 g lanoline 20 g Hydrolysat acylé de protéine 20 g Chlorure de benzalkonium 1 g 2,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4-30 méthanol, quantité suffisante pour 100 g Lorsqu*Qn traite avec cette pommade vétérinaire conforme à l'invention, ua groupe d'animaux qui ont été traités sans succès avec des préparations classiques, 75 i° des animaux du groupe sont 35 guéris* 71 39124 23 2111971 Exemple 11 On prépare des disques de sensibilité contenant chacun les ingrédients suivants : Chlorure de benzalkonium 100 pg 5 Sulfure de bis-(2-hydroxy~5- chlorophcnyle) 100 ug Chlorhydrate de caprylhydrocupréinotoxine 100 |ig Hydrolysat acylé de protéine 2 mg 10 Lorsque des organismes responsables d'infections aiguës et sub-aiguës, prélevés sur des animaux, sont appliqués à ces disques, ces organismes sont détruits. Exemple 12 Une composition vétérinaire conforme à l'invention, qui 15 s'est montrée très efficace dans le traitement de la gale démodécique du chien, contient les ingrédients suivants : Sulfure de bis-(2-hydroxy~5- chlorophényle) 10 % en poids" Dérivé à chaîne en C0 de l'amino- d 20 acide hydrolysé de kératine 4 $> en poids Salicylate de diéthylamine 10 % en poids Sulfosuccinate de dioctyl- sodium 0,5 i° en poids 2,2-di.T ét-hyl-1,3-dioxolane-4-25 méthanol, quantité suffisante pour 100 io en poids On utilise cette composition dans le traitement de chiens atteints de gale démodécique, comme expliqué ci-dessous; Sujet : Chienne de race dalmatienne 30 Antécédents : Cette chienne a présenté des signes de gale démodécique pustuleuse pendant plus de 12 mois. La gravité et l'étendue des lésions variaient considérablement. L'animal est atteint d'entérite chronique qui l'affaiblit et qui rend difficile le 35 traitement de la gale et en compromet le succès. ; Etendue et localisation de l'infection î Zones dê grande surface sur le dos et la croupe, les 71 39124 24 2111971 pattes, les coudes et les jarrets, et descendant à la face interne des cuisses. Résultats : Nette amélioration, régression à 95 i° des lésions cutanées 5 après 10 jours de traitement. Aucune réapparition des lésions 10 jours-plus tard. Comme dans cet essai, la composition est expérimentée sur un autre chien montrant des lésions sur la région dorsale des pattes et sur les jarrets ; on note . une régression totale des lésions après sept jours de traitement 10 et la croissance des poils reprend. 71 39124 25 2111971 REVENDICATIONS 1. Composition vétérinaire douée de propriétés bactéricides, caractérisée par le fait qu'elle contient un mélange synergique comprenant du chlorhydrate de caprylhydrocupréinotoxine 5 comme agent bactéricide, du chlorure de benzalkonium ou du sulfure de bis-(2-hydroxy-5-chlorophényle), en association avec un ou plusieurs autres agents et un solvant acceptable du point de vue physiologique, qui peut exercer une action synergique avec l'agent ou les agents. 10 2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait que le solvant acceptable du point de vue physiologique est le propylène-glycol ou un polyoxyéthylène-glycol, ou le 2,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4~méthanol. 3. Composition vétérinaire douée de propriétés bacté-15 ricides et/ou fongicides et/ou acaricides, caractérisée par le fait qu'elle consiste en un mélange synergique de sulfure de bis-(2-hydroxy-5-chlorophényle) et de 2,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4-méthanol. 4. Composition suivant la revendication 3, caractérisée 20 par le fait qu'elle est présentée sous la forme d'une pommade et qu'elle ne contient pas plus de 15 /', par rapport au poids de la pommade, de sulfure de bis-(2-hydroxy-5-chlorophényle). 5. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3» caractérisée par le fait qu'elle est. présentée sous la ■ 25 forme d'une pommade. 6. Composition suivant l'une des revendications 4 et 5, caractérisée par le fait qu'elle contient de la lanoline, un alcool du type du cholestérol ou un de ses dérivés, un polyoxy-alkylène-glycol ou un de ses dérives, ce qui donne une pommade 30 à consistance semi-solide. 7. Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait qu'elle a un pH de 3,5 à 4,5. 8. Composition suivant la revendication 7, caractérisée 35 par le fait qu'elle contient un tampon ou un acide carboxylique acceptable du point de vue physiologique pour ajuster le pH désiré. 9. Composition suivant la revendication 8, caractérisée 71 39124 26 2111971 par le fait que 1*acide carboxylique est l'acide lactique. 10. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée par le fait qu'elle contient un hydrolysat acylé de protéine. 5 11, Composition suivant la revendication 10, caractérisée par le fait qu'elle contient au moins 4 de préférence au moins 10 i° en poids d'hydrolysat acylé de protéine. 12. Composition suivant l'une des revendications 10 et 11, caractérisée par le fait que l'hydrolysat acylé de protéine est 10 un dérivé à chaîne carbonée en Cg ou un amino-acide hydrolysé de collagène ou de kératine. 13. Composition vétérinaire destinée à être utilisée dans le traitement de la gale démodécique, caractérisée par le fait qu'elle contient du sulfure de bis-(2-hydroxy-5-chlorophényle), 15 du 2,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4-méthanol et un hydrolysat acylé de protéine. 14. Composition suivant la revendication 13, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre une substance pénétrante. 15. Composition suivant la revendication 14, caractérisée 20 par le fait que la substance pénétrante est le s.alicylate de diéthylamine. 16. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 7 à 15 lorsqu'elles ne dépendent pas de l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisée par le fait qu'elle est 25 présentée sous la forme d'un shampooing, d'une composition destinée au lavage ou d'une composition destinée au bain. 17. Composition vétérinaire destinée au traitement de la gale démodécique du chien, caractérisée par le fait qu'elle contient, en poids, 10 CA de sulfure de bis-(2-hydroxy-5-chloro- 30 phényle), 4 /» du dérivé à chaîne en Cg de 1'amino-acide hydrolysé de kératine, 10 fC de salicylate de diéthylamine, 0,5 CA de sulfo-succinate de dioctyl-sodium et une quantité suffisante de 2,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4-méthanol pour compléter à 100 7>.