Brevet FR2119989A1 — publié le 19720811

La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine ayant des activités de relaxation sur les muscles lisses. Plus particulièrement, la présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de 1,2,3,4-tétrahydro-5 isoquinoléine ayant la formule générale dans laquelle R1 et Rg sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, X est un atome de soufre ou d'oxygène, et est un radical phényle ayant 1 à 3 substituants choisis dans un groupe se composant d'un radical alcoxy inférieur, hydroxy, 15 amino, nitro, haloalkyle inférieur et d'un atome d'halogène,à leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à des procédés pour les prépa rer et à des compositions pharmaceutiques comprenant ces nouveaux dérivés ou leurs sels. On doit comprendre dans le domaine de la présente inven-20 tion que le terme "inférieur", utilisé en relation avec des radicaux alkyles et alcoxy, est destiné à signifier les radicaux alkyles et alcoxy ayant 1 à 6 atomes de carbone, sauf indication contraire. Comme radical alkyle inférieur convenable dans la formu-25 le indiquée ci-dessus, on peut mentionner, par exemple, un radical alkyle inférieur ayant 1 à 6 atomes de carbone, tel que le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle ou hexyle et, de préférence, un radical alkyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone et, de préférence encore, J0 un radical alkyle inférieur ayant 1 à 2 atomes de carbone. Comme radical alcoxy inférieur convenable dans la formule indiquée ci-dessus, on peut mentionner, par exemple, un radical alcoxy inférieur ayant 1 à 6 atomes de carbone, tel que le radical raéthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, isopropoxy, isobutoxy, t-butoxy, 35 pentoxy, isopentoxy ou hexyloxy, et de préférence un radical alcoxy inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone et, de préférence encore, un radical alcoxy inférieur ayant 1 à 2 atomes de carbone. Comme radical haloalkyle inférieur convenable dans la formule indiquée ci-dessus, on peut mentionner, par exemple, un 40 radical haloalkyle inférieur ayant 1 à 6 atomes de carbone, tel [I] 10 CH2XR^ 71 45781 2 2119989 que le radical chlorométhyle, fluoroéthyle, chloropropyle, bromo-propyle, iodobutyle, chloropentyle, bromochloroéthyle, dichloroaé-thyle, dichloroéthyle, dlfluorométhyle, dichloropropyle, trichloro-méthyle, tribromométhyle, trifluorométhyle, trichloroéthyle ou 5 tribromoéthyle, et de préférence un radical haloalkyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone et, de préférence encore, un radical haloalkyle inférieur ayant 1 à 2 atomes de carbone. On doit comprendre que l'atome d'halogène dans la formule indiquée ci-dessus comprend un atome de chlore, de brome, de 10 fluor et d'iode. Les nouveaux dérivés de 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine ayant la formule [i] et leurs sels pharmaceutiquement acceptables ont des activités de relaxation sur les muscles lisses, spécialement sur les muscles lisses des viscères et sur les muscles lis-15 ses vasculaires. En conséquence, ils présentent des activités de vasodilatation, d'inhibition de la contraction des intestins et d'inhibition de la contraction de la vessie, en ne présentant pas d'activités bronchodilatatrices, et ils sont utiles comme agents vasodilatateurs, comme agents inhibiteurs de la contraction des 20 intestins et comme agents inhibiteurs de la contraction de la vessie. Selon la présente invention, les nouveaux dérivés de 1,2, 3,4-tétrahydroisoquinoléine ayant la formule [i] peuvent être préparés par divers procédés qui sont illustrés comme suit : 25 Le procédé fondamental peut être représenté par la réac tion suivante : ho^X^s_^-ch2\ yRi il 50 H0-^^ (II) NH-R, CH2X"R3 (I) - x - chgcho (iii) dans laquelle R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou 35 un radical alkyle inférieur, X est un atome d'oxygène ou de soufre, et Ry est un radical phényle ayant 1 à 3 substituants choisis dans le groupe se composant d'un radical alcoxy inférieur, hydroxy, amino, nitro, haloalkyle inférieur et d'un atome d'halogène. La réaction qui est illustrée par le schéma de réaction 40 71 45781 3 2119989 indiqué ci-dessus est effectuée en faisant réagir le composé [il] ou son sel avec un composé aldéhydique (III), ou avec son acétal, son hémiacétal ou son hydrate. Parmi les composés de départ (II), on peut préparer le 4-(2-aminoéthyl)catéchol, par exemple, par le 5 procédé indiqué dans Chemical Abstracts, Volume 45 (1951), colonne 1971d, et les autres composés de départ peuvent être également préparés par des procédés semblables au procédé indiqué dams cet article ou par d'autres procédés bien connus dans la technique.La présente réaction est de préférence réalisée en présence d'un aci-10 de tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide bromhydrique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide pi-crique .ou analogues, sans solvant ou dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, le benzène, le chloroforme, le dioxane ou un autre solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction. Il n'y 15 a pas de limitation quant à la température de réaction. Cependant, il est préférable de réaliser la réaction avec chauffage. Un des procédés à titre de variante est présenté par le schéma suivant : 20 (IV) CH_XRji, (VI) 2 4 R4xh (v) 25 dans lequel R-^, Rg et X sont chacun tels que définis ci-dessus, R^ est un radical phényle ayant 1 à 3 substituants choisis dans le groupe se composant d'un radical alcoxy inférieur, hydroxy, nitro, haloalkyle.inférieur, et d'un atome d'halogène, et Y est un reste acide. 30 Les composés de départ (IV), qui sont nouveaux, peuvent être préparés par réaction de 4-(2-aminoéthyl)cathécol ou de son dérivé correspondant avec un dérivé d'acétaldéhyde ayant la formule : YCH^CHO (VII) 35 où Y est tel que défini ci-dessus. Comme reste acide convenable du composé (IV), on peut mentionner, par exemple, un reste acide provenant d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide bromhydri-que, l'acide iodhydrique, un acide alkylsulfurique, l'acide toluène 71 45781 4 2119989 sulfonique, un acide dialkylcarbaraique et analogues. La réaction qui est illustrée par le schéma de réaction mentionné ci-dessus est effectuée en faisant réagir le composé (IV) ou son sel avec le composé (V), et elle est de préférence réa 5 lisée en présence d'une base telle qu'un métal alcalin (par exemple le sodium, le potassium, etc...), un métal alcalino-terreux (par exemple le calcium, le magnésium, etc...), un alkylate de métal alcalin (par exemple le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le méthylate de potassium, l'éthylate de potassium, le pro 10 pylate de sodium, etc...), une aminé tertiaire (par exemple la py-ridine, la triéthylamine, la triméthylaminé, la diméthylaniline, etc...) et analogues. La présente réaction est réalisée dans un solvant ou sans solvant et, de préférence, on la réalise dans un solvant. Comme solvant convenable, on peut mentionner, par exem-15 pie, le méthanol, l'éthanol, l'éther, le benzène, l'acétone, le dioxane, l'acétonitrile, le chloroforme, le mono- ou le dichloré-thane, le tétrahydrofurane, l'acétate d'éthyle, la pyridine, et d'autres solvants organiques inertes vis-à-vis de la réaction. Il n4y a pas de limitation quant à la température de réaction. 20 Un autre procédé à titre de variante est présenté dans le schéma suivant : 25 (VIII) CHgX-R^, CHgX-R^ (IX) dans lequel R^, R^ et X sont chacun tels que définis ci-dessus, R,_ et Rg sont chacun un atome d'hydrogène ou des groupes réalisant individuellement ou ensemble, une protection des radicaux hydroxy, 30 et R^. est un radical phényle ayant 1 à 3 substituants choisis dans le groupe se composant d'un radical alcoxy inférieur, nitro, hydroxy, qui peuvent être protégés par un groupe protecteur, un radical haloalkylène inférieur, le radical amino et un atome d'halogène. 35 Les composés de départ (VIII), qui sont nouveaux, peu vent être préparés par réaction d'un composé ayant la formule : 40 C^CH-NR, 60 Xj *1 »> 71 45781 5 2119989 dans laquelle R^, R^ et Rg sont chacun tels que définis ci-dessus, avec un composé ayant la formule s r7 - x - chgcooh (xi) 5 dans laquelle R^ et X sont chacun tels que définis ci-dessus, ou son dérivé réactif sur le radical carboxy, et ensuite en traitant le composé résultant avec un agent de déshydratation. Dans les composés (VIII) mentionnés ci-dessus, comme groupe protecteur individuel convenable d'un radical hydroxy, on 10 peut mentionner, par exemple, le groupe acétyle, benzyloxycarbo-nyle, 4-nitrobenzyloxycarbonyle, 4-bromobenzyloxycarbonyle, 4-mé-thoxybenzyloxycarbonyle, 3,4-diméthoxybenzyloxycarbonyle, 4-(phé-nylazo )benzyloxycarbonyle, 4-(4-méthoxyphénylazo)benzyloxycarbo-nyle, t-butoxycarbonyle, 1,1-diméthylpropoxycarbonyle, isopropo-15 xycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, 2-pyridylméthoxycarbony-le, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, 2,2,2-tribromoéthoxycarbony-le, 3-iodopropoxycarbonyle, 2-furfuryloxycarbonyle, 1-adaaantyloxy-carbonyle, 3-quinoléyloxycarbonyle, trifluoroacétyle, benzyle, trityle, méthoxyméthyle, 2-nitrophénylthio, 2,4-dinitrophénylthio 20 et analogues. Comme groupe convenable protecteur d'un radical hydroxy, lorsque R^ et Rg sont liés ensemble, on peut mentionner, par exemple, un radical alkylène tel que le radical méthylène, diméthylmé-thylène, éthylène et analogues. 25 La présente réaction, qui est illustrée par le schéma de réaction mentionné ci-dessus, est effectuée en réduisant le composé (VIII) ou son sel. La réaction de réduction est conduite d'une manière classique bien connue dans la technique, par exemple, par une réduction catalytique, une réduction avec un réducteur tel 30 qu'un hydrure d'aluminium et de métal alcalin ou un borohydrure de métal alcalin et uneréduction avec un acide et un métal. On doit comprendre que le procédé de réduction employé varie selon le genre de composé de départ (VIII) et que, dans le cas où les radicaux hydroxy dans les composés de départ (VIII) sont protégés par des 35 groupes protecteurs, il est nécessaire de conduire la réduction dans des conditions fortement acides. Dans une réduction catalytique, la réaction est réalisée selon une manière classique, en utilisant un catalyseur classique tel que du palladium-carbone, du nickel de Raney, de l'oxyde platinique et analogues, et on peut 40 aussi la réaliser sous une pression croissante. Lorsqu'on utilise 71 45781 6 2119989 un hydrure d'aluminium et de métal alcalin, la réaction est réalisée selon une manière classique, dans un solvant classique tel que l'éther diéthylique, l'éther dibutylique, le tétrahydrofura-ne, le dioxane et analogues. Comme hydrure d'aluminium et de 5 métâ.1 à réaction a le a line oonvenable, on peut mentionner, par exemple, un hydrure d'aluminium et de métal alcalin (par exemple l'hydrure d'aluminium et de lithium, 1'hydrure d'aluminium et de sodium) et un hydrure d'aluminium et de métal alcalino-terreux (par exemple l'hydrure d'aluminium et de calcium, l'hydrure d'alu-10 minium et de magnésium, etc...). Lorsqu'on utilise un acide et un métal, la réaction est réalisée d'une manière classique en utilisant un acide, tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide acétique, etc..., et un métal tel que le fer, le zinc, l'étain, etc... Lorsqu'on utilise un borohydrure de métal alcalin, 15 la réaction est également réalisée, selon une manière classique, dans un solvant tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, le tétra-hydrofurane, le dioxane, etc... Comme borohydrure de métal à réaction alcaline, on peut mentionner, par exemple, un borohydrure de métal alcalin (par exemple le borohydrure de sodium, le borohydru-20 re de lithium, etc...) et un borohydrure de métal alcalino-terreux (par exemple le borohydrure de magnésium, le borohydrure de calcium, etc...). Dans le cas où le symbole dans la formule (VIII) indi quée ci-dessus est un radical phényle ayant un ou plusieurs radi-25 eaux nitro comme substituants, selon la présente réaction, le ou les radicaux nitro se transforment en un ou plusieurs radicaux ami no, à l'exception du cas où un borohydrure de métal alcalin est utilisé comme réducteur, et on doit comprendre que la réduction ac compagnée de cette réaction secondaire tombe également dans le do-30 maine de la présente invention. Un autre procédé à titre de variante est présenté dans le schéma suivant : (XII) (I) 40 dans lequel , FL, et X sont chacun tels que définis ci-dessus et Rg 71 45781 7 2119989 et Rg sont des groupes réalisant,individuellement ou ensemble, une protection des radicaux hydroxy. Les composés de départ (XII), qui sont nouveaux, peuvent être préparés par réduction du composé (VIII) mentionné ci-5 dessus, dans lequel R,_ et Rg sont des groupes réalisant,individuellement ou ensemble, une protection des radicaux hydroxy, avec un borohydrure de métal alcalin et les autres composés de départ peuvent être également préparés selon une manière semblable au procédé indiqué ci-dessus. 10 La présente réaction, qui est illustrée par le schéma réactionnel indiqué ci-dessus, est effectuée en retirant les groupes protecteurs du composé (XII) ou de son sel. La réaction pour retirer les groupes protecteurs est conduite d'une manière classique bien connue dans la technique, par exemple par une hydrolyse 15 ou une réduction catalytique du composé (XII) ou de son sel. Cependant, on doit comprendre que la condition réactionnelle pour retirer les groupes protecteurs peut varier selon le genre de groupes protecteurs à utiliser. Dans le cas où les groupes protecteurs sont, par exemple, des radicaux tels que le radical benzyle, 20 benzyloxycarbonyle, alcoxycarbonyle substitué, adamantyloxycarbo-nyle, trityle, méthoxyméthyle et phénylthio substitué et analogues, les groupes protecteurs peuvent être retirés par hydrolyse, qui est réalisée en traitant le composé (XII) ou son sel avec de l'eau, de préférence en présence d'un acide tel que l'acide bromhy-25 drique, l'acide chlorhydrique, l'acide formique, l'acide acétique, l'acide trifluoroacétique et analogues. L'hydrolyse peut être également réalisée dans un solvant tel qu'un solvant organique hydrophile. Dans le cas où les groupes protecteurs sont, par exemple, des radicaux tels que le radical benzyloxycarbonyle, benzyloxycar-30 bonyle substitué, 2-pyridylméthoxycarbonyle, diphénylméthoxycarbo-nyle, benzyle, trityle et analogues, les groupes protecteurs peuvent être retirés par réduction catalytique, qui est réalisée selon un procédé classique bien connu dans la technique, en présence d'un catalyseur classique tel que du palladium-carbone et ana-35 logues. Dans le cas où les groupes protecteurs sont des radicaux trifluoroacétyles, ils peuvent être facilement retirés seulement en traitant le composé (XII) ou son sel avec de l'eau. On doit comprendre que les autres procédés classiques pour retirer des groupes protecteurs des radicaux hydroxy peuvent être également 40 employés. 71 45781 8 2119989 On doit, en outre, comprendre que le ou les radicaux nitro sur le noyau phényle du symbole R^ se transforment en un ou plusieurs radicaux amino lorsqu'une réduction catalytique est employée pour retirer des groupes protecteurs des radicaux hydroxy, 5 et que la présente réaction pour retirer des groupes protecteurs de radicaux hydroxy accompagnée de cette réaction secondaire tombe également dans le domaine de la présente invention. Les activités de relaxation sur les muscles lisses des composés typiques, tombant dans la catégorie des composés de la 10 formule (I) de la présente invention, sont illustrées en se référant à certains tests dans lesquels les ingrédients actifs individuels sont les composés numérotés à la manière suivante : Composé n° 1 Chlorhydrate de 1-(p-hydroxyphénoxy)méthyl-6,7-dihydro-15 xy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. Composé n' 2 Chlorhydrate de l-(m-hydroxyphénoxy)méthyl-6,7-dihydro-xy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. Composé n" 3 20 Chlorhydrate de l-(o-hydroxyphénoxy)méthyl-6,7-dihydro- xy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. Composé n° 4 Chlorhydrate de 1-(3*4,5-triméthoxyphénoxy)méthyl-6,7-dihydroxy-1,2,3» 4-tétrahydroisoquinoléine. 25 Composé n* 5 Chlorhydrate de l-(p-méthoxyphénoxy)méthyl-6,7-dihydro-xy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. Composé n* 6 Chlorhydrate de l-(p-chlorophénoxy)méthyl-6,7-dihydroxy-30 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. Composé n" 7 Chlorhydrate de 1-(p-fluorophénoxy)méthyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. Composé n* 8 35 Chlorhydrate de l-(3,4-dichlorophénoxy)méthyl-6,7-di- hydroxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. Composé n° 9 Chlorhydrate de l-(m-trifluorométhylphénoxy)méthyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. 71 45781 9 2119989 Composé n" 10 Chlorhydrate de l-(2-chloro-4-méthoxyphénoxy)méthyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. Composé n" 11 5 Chlorhydrate de l-(p-nitrophénoxy)méthyl-6,7-dihydroxy- 1»2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. Composé n* 12 Chlorhydrate de l-(p-aminophénoxy)méthyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. 10 Composé n* 13 Chlorhydrate de 1-(m-chlorophénoxy)méthyl-6,7-dihydro-xy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. Composé n" 14 Chlorhydrate de 1-(p-hydroxyphényl)thiométhyl-6,7-dihydro-15 xy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. Composé n° 15 Chlorhydrate de l-(p-méthoxyphényl)thiométhyl-6,7-dihydro-xy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. Composé n* 16 20 Chlorhydrate de l-(p-chlorophényl)thiométhyl-6,7-dihydro- xy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. Composé n* 17 Chlorhydrate de 1-(o-chlorophényl)thiométhyl-6,7-dihydro-xy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. 25 Composé n* 18 Chlorhydrate de 1-(p-fluorophényl)thiométhyl-6,7-dihydro-xy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. Composé n* 19 Chlorhydrate de l-(o-fluorophényl)thiométhyl-6,7-dihydro-30 xy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine. Test 1 Motilité intestinale chez les chiens Méthode : Des chiens Mongrel pesant 8 à 16 kg, auxquels on n'a pas administré de nourriture et d'eau pendant 24 heures, ont été anes-35 thésiés avec une combinaison d'uréthane (1,5 g/kg) et de morphine (15 mg/kg). Un ballon a été placé sur le jéjunum du chien, comprimé sous une pression de 10 cm d'ï^O et relié à un dispositif de mesure de tensions. Les changements de la motilité ont été enregistrés, exprimés par l'amplitude mais en tenant compte du nombre de 40 mouvements. Le changement maximum de toutes les déterminations a 71 45781 2119989 servi de calcul pour la dose d'inhibition à 50 % (DE^q). Le temps exigé pour une récupération à 80 % a été considéré comme étant la durée de l'action. Les résultats sont présentés dans le tableau suivant. Composé n* DE50 (tf) Durée de l'action (mn.) 1 18 8 2 4,5 5 3 68 15 4 30 6 5 60 20 6 14 80 7 8 18 8 10 25 9 26 20 10 15 8 il 85 15 12 25 10 13 7,5 18 14 29 12 15 28 10 16 4 15 17 3,2 15 18 1,5 18 19 8 10 10 15 20 25 Test 2 Ecoulement sanguin des artères fémorales et des artères carotides internes Méthode : Des chiens Mongrel pesant 8 à 15 kg ont été anesthésiés avec du sel sodique de pentobarbital (35 mg/kg). On a monté des sondes d'un débit-mètre électro&agnétique sur l'artère carotide interne gauche et l'artère fémorale droite, et l'artère fléacralegpuche a été reliée à un dispositif de mesure de tensions afin de mesurer 35 la pression sanguine systémique. Le taux de pulsations cardiaques a été mesuré avec un tachymètre relié à un électrocardiographe. L'écoulement sanguin, la pression sanguine et le taux de pulsations cardiaques ont été simultanément enregistrés avec un poly-graphe. Le composé expérimental a été administré par voie intra-40 veineuse lorsqu'une valeur constante a été observée dans chaque 71 45781 11 2119989 paramètre à tester. Les changements (en %) après administration du composé expérimental ont été calculés. Les résultats sont présentés dans le tableau suivant. 5 Test Conc. ( pg) Composé na 6 1 4 18 Ecoulement sanguin 4 - - - +17 dans l'artère caro 16 - - - +16 tide interne 64 - +46 +16 - 10 1000 +39 +93 +44 - Ecoulement sanguin 4 - - - +65 dans l'artère fémo 16 - - - +62 rale 64 - +61 +31 - 15 1000 +68 +129 +48 - Taux de pulsations 4 - - - + 6 cardiaques 16 64 — +11 -1 - + 2 +21 20 1000 +14 +18 +13 Pression sanguine 4 16 64 - -11 -3 - + 1 -2 +4 - -12 --12 1000 + 5 -12 -6 - + 4 - Test 5 Toxicité aiguë Méthode : Le composé expérimental a été administré par voie intraveineuse ou orale à des groupes de souris mâles, de souche dite 30 ICR-JCL, pesant 25 à 35 g, chaque groupe se composant de dix animaux. On a compté le nombre de morts 7 jours après l'administration et la DLcr. a été calculée selon la méthode de Probit. 71 45781 2119989 Composé n° DL, '50 i.v. (mg/kg) p.o. (g/kg) isoprénaline 1 4 6 16 18 84 216 175 139 148 97 72,8 >2,8 0,99 7 2,8 1,47 71,4 La présente invention est en outre illustrée par les exemples suivants non limitatifs. EXEMPLE 1 Une solution de bromhydrate de 4-(2-aminoéthyl)catéehol (0,42 g) et de 2-(p-méthoxyphénoxy)-l,l-éthanediol (0,3 g) dans du benzène sec (20 cm-^) a été soumise au reflux pendant 4 heures. Le solvant de la solution a été retiré par distillation.sous pression réduite et le résidu a été recristallisé dans un mélange de solvants formé d'éthanol et d'éther, pour donner des cristaux incolores (0,5 g) de bromhydrate de l-(p-méthoxyphénoxy)méthyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine dont le point de fusion est 240 à 243°C. EXEMPLE g Une solution de chlorhydrate de 4-(2-aminoéthyl)caté-chol (0,42 g) et de 2-(p-chlorophénoxy)acétaldéhyde (0,35 g) dans de l'éthanol sec (20 cnr5) a été soumise au reflux pendant 4 heures. La solution a été traitée avec du carbone activé et puis le solvant a été séparé par distillation. Le résidu a été traité avec de l'éther pour donner des cristaux (0,65 g) de chlorhydrate de l-(p-chlorophénoxy)méthyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine dont le point de fusion est 227°C. EXEMPLE 3 Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle des exemples précédents 1 et 2. (I) 71 45781 13 2119989 5 10 15 20 25 n° R1 «2 R3 X Propriétés physiques (sel) 1 H H p-chlorophényle S p.f. 200-203*C (HC1) 2 H H 3,4,5-trimé thoxy-phényle 0 p.f. 231-232 #C et 255-257ac (HC1) 3 . H H 2,6-diméthoxyphé-nyle 0 p.f. 199-201,5°C (HC1) 4 H H m-chlorophényle 0 p.f. 244-245*C (HC1) 5 H H 2-chloro-4-méthoxy-phényle 1 0 p.f. 215-219'C (HC1) 6 H H 3,4-dlchlorophény-le 0 p.f. 99 °C (HC1) 7 H H p-fluorophényle 0 p.f. 93-95°C (HC1) 8 H H m-trifluororaéthyl-phényle 0 p.f. 233-235°C (HC1) 9 H H o-chlorophényle S p.f. 249-251°c (HC1) 10 H H p-méthoxyphényle S p.f. 161-162°C (HC1) 11 H H p-fluorophényle S p.f. 104-107*c (HC1) 12 H H o-fluorophényle S p.f. 193-195 *C (HC-1 ) 13 H H p-hydroxyphényle S Forme amorphe (HC1) 14 H H o-hydroxyphényle 0 p.f. 239-241°C (HC1) 15 H H ra-hydroxyphényle 0 p.f. 252-254*0 (HC1) 16 H H p-hydroxyphényle 0 p.f. 262 °C (HC1) 17 CH, H p-hydroxyphényle 0 p.f. 156°C (HC1) 18 ✓ H H p-nitrophényle 0 p.f. 238-240°C (HC1) 19 H H p-aminophényle 0 p.f. 287-288°C (HC1) 20 H CH-j p-hydroxyphényle 0 p.f. 231-232°c (HC1) 21 H CH^ 2-chloro-4-métho-xyphényle 0 Forme amorphe (HC1) 30 E2EMPLE 4 Du sodium (0,13 s) a été dissous dans de l'éthanol sec (30 cm^) et, dans la solution éthanolique, on a ajouté du p-chlorothiophénol (0,45 g) et du chlorhydrate de l-chlorométhyl-6, 7-dihydroxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine (0,7 g) tour à tour, 35 en refroidissant par de la glace. Le mélange a été agité respectivement pendant 1 heure à la même température et pendant 1 heure à la température ambiante. Le solvant de la solution a été séparé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été alcalini-sé avec de l'ammoniaque et la solution alcaline a été extraite à 40 l'acétate d'éthyle. La couche d'acétate d'éthyle a été lavée à 71 45781 14 2119989 l'eau et séchée. Le solvant de la couche d'acétate d'éthyle a été séparé par distillation, et le résidu a été traité avec une solution éthanolique d'acide chlorhydrique. Les précipités ont été rassemblés par filtration et recristallisés dans un mélange de sol-5 vants formé d'éthanol et d'éther, pour donner des cristaux (100 mg) de chlorhydrate de l-(p-chlorophényl)thiométhyl-6,7-dihydroxy-l, 2,3,4-tétrahydroisoquinoléine dont le point de fusion est 200-203*C. EXEMPLE 5 10 Un mélange de chlorhydrate de 1-chlorométhyl-6,7-dihy dr oxy-1, 2, 3, 4-tétrahydroisoquinoléine (0,5 g), de p-fluorothiophé-nol (280 mg), d'hydrure de sodium à 50 % (200 mg) et de diaéthyl-formamide sèche (7 enr5) a été agité pendant une heure à la température ambiante, et puis pendant une heure à 50°C. Le mélange 15 réactionnel a été déversé dans l'eau et la solution aqueuse a été extraite à l'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé à l'eau et séché, et puis le solvant a été séparé par distillation. Le résidu huileux a été soumis à une chroraatographie sur colonne de gel de silice, dans laquelle l'acétate d'éthyle a été utilisé comme pro-20 duit de développement. Le solvant de l'éluat a été séparé par distillation et le résidu a été traité avec une solution éthanolique d'acide chlorhydrique. Des précipités ont été rassemblés par filtration pour donner des cristaux (50 mg) de chlorhydrate de l-(p-fluorophényl)thiométhyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquino-25 léine dont le point de fusion est 104-107*0. EXEMPLE 6 Les composés suivants ont été obtenus selon une manière semblable à celle de l'exemple précédent 4 ou 5. 30 CHjpXR^ (VI) n° R1 R2 R4 X Propriétés physiques (sel) 1 H H o-chlorophényle S p.f. 49-251*0 (HC1) 2 H H p-méthoxyphényle s p.f. 161-162°C (HC1) 3 H H 0-fluorophényle s p.f. 193-195'C (HC1) 4 H H p-hydroxyphényle s Forme amorphe (HC1) 35 40 71 45781 15 2119989 10 15 EXEMPLE 7 Une solution de bromhydrate de 1-(p-hydroxyphénoxy)mé-thyl-6,7-dihydroxy-3,4-dihydroisoquinoléine (120 mg) et de borohydrure de sodium (40 mg) dans de l'éthanol à 99 % (8 cm^) a été agitée pendant une heure et demie à la température ambiante. L'éthanol de la solution a été séparé par distillation et, au résidu, on a ajouté de l'eau. La solution aqueuse a été neutralisée par addition d'acide chlorhydrique et les précipités ont été rassemblés par filtration, lavés à l'eau et séchés pour donner des cristaux. Les cristaux ont été transformés en chlorhydrate correspondant selon une manière classique pour donner des cristaux (64 mg) de chlorhydrate de 1-(p-hydroxyphénoxy)méthyl-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine dont le point de fusion est 262*0. EXEMPLE 8 Du chlorhydrate de l-(p-benzyloxyphénoxy)méthyl-6,7-di-benzyloxy-3,4-dihydroisoquinoléine (5,0 g) a été réduit par réduction catalytique dans laquelle la réaction a été effectuée dans un solvant éthanolique à 60°C en utilisant un catalyseur formé de 10 % de palladium sur du carbone (1,0 g) et de l'acide chlorhydrique 20 (2 cm^) sous la pression atmosphérique. Le mélange réactionnel a été filtré et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le concentré a été traité avec un mélange de solvants formé de métha-nol et d'éther et les cristaux ainsi obtenus ont été recristallisés dans le même mélange de solvants pour donner le chlorhydrate 25 de 1-(p-hydroxyphénoxy)méthyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine dont le point de fusion est 262°C. • EXEMPLE 9 Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de l'exemple précédent 7 ou 8. 30 CHgXR-^ (IX) 35 n° R1 R3 X Propriétés physiques (sel) 1 H p-chlorophényle S p.f. 200-203*0 (HC1) 2 H 3,4,5-triméthoxyphényle 0 p.f. 231-232*0 et 255-257°C (HC1) 40 71 45781 16 2119989 3 H 2,6-diaiéthoxyphényle 0 p.f. 199-201,5aC (HCl) 4 H m-chlorophényle 0 p.f. 244-245°C (HCl) 5 H 2-chloro-4-méthoxyphényle 0 p.f. 215-219°C (HCl) 6 H 3,4-dichlorophényle 0 p.f. 99 °C (HCl) 7 H p-fluorophényle 0 p.f. 93.95*C (HCl) 8 H m-tri fluorométhylphényle 0 p.f. 233-235'C (HCl) 9 H o-chlorophényle S p.f. 249-251*0 (HCl) 10 H p-méthoxyphényle S p.f. 161-162*C (HCl) 11 H p-fluorophényle S p.f. 104-107 °C (HCl) 12 H o-f1uorophényle S p.f. 193-195 *c (HCl) 13 H p-hydroxyphényle S Forme amorphe (HCl) 14 H o-hydroxyphényle 0 p.f. 239-241 *C (HCl) 15 H m-hydroxyphényle 0 p.f. 252-254*0 (HCl) 16 H p-aé thoxyphényle 0 p.f. 240-243*0 (HCl) 17 CH, p-hydroxyphényle 0 p.f. 156 *C (HCl) 18 H p-nitrophényle 0 p.f. 238-240*0 (HCl) 19 H p-aainophényle 0 p.f. 287-288*0 (HCl) 20 H p-chlorophényle 0 p.f. 227*0 (HCl) EXEMPLE 10 De la 1 - (p-benzyloxyphénoxy)raéthyl-6,7-dibenzyloxy-1, 2,3,4-tétrahydroisoquinoléine (8,5 g) a été réduite par réduction catalytique dans laquelle la réaction a été effectuée dans un sol-25 vant éthanolique à 99 % (150 cm^) à 60*C, en utilisant un catalyseur formé de 10 % de palladium sur du carbone (2,0 g) et de l'acide chlorhydrique concentré (3 cm^) sous la pression atmosphérique. Le mélange réactionnel a été filtré et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le concentré a été recristallisé dans 30 un mélange de solvants formé d'éthanol et d'éther pour donner des cristaux (4,05 g) de chlorhydrate de 1-(p-hydroxyphénoxy)méthyl-6,7-dihydroxy-1,2,3»4-tétrahydroisoquinoléine dont le point de fusion est 262°C. EXEMPLE 11 35 Une solution de l-(p-chlorophénoxy)méthyl-6,7-dibenzylo- xy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine (1,5 g) dans l'éthanol (22,5 cm-^) et dans dp l'acide chlorhydrique concentré a été soumise au reflux pendant 18 heures. La solution a été concentrée à sec et le concentré a, été traité avec un mélange de solvants formé d'iso-40 propanol et d'éther. Les précipités ont été recristallisés dans le même mélange de solvants pour donner des cristaux incolores (0,9 g) 71 45781 2119989 de chlorhydrate de 1-(p-chlorophénoxy)mé thyl-6,7-dihydroxy-1,2,3, 4-tétrahydroisoquinoléine dont le point de fusion est 227°C. EXEMPLE 12 Les composés suivants ont été obtenus selon une manière 5 semblable à celle de l'exemple précédent 10 ou 11. (I) 10 CH2XR3 n° R1 «2 R3 X Propriétés physiques (sel) 1 H H p-chlorophényle S p.f. 200-203°C (HCl) 15 2 H H 3,4,5-triméthoxyphé-nyle 0 p.f. 231-232°C et 255-257°c (HCl) 3 H H 2 , 6-diaéthoxyphény-le 0 p.f. 199-201-201,5t 4 H H m-chlorophényle 0 p.f. 244-245°C . (HCl) 20 5 H . H 2-chloro-4-méthoxy-phényle 0 p.f. 215-219°C (HCl) 1 6 i i H H 3,4-dichlorophény-le 0 p.f. 99 °C (HCl) 7 H H p-fluprophényle 0 p.f. 93-95°C (HCl) 25 8 H H m-trifluorométhyl-phényle 0 p.f. 233-235°c (HCl) 9 H H o-chlorophényle S p.f. 249-251*c (HCl) 10 H H p-mé thoxyphényle S p.f. 161-162#C (HCl) H H p-fluorophényle S p.f. 104-107°C (HCl) 12 H H o-fluorophényle S p.f. 193-195°C (HCl) 30 ! 13 H H p-hydroxyphényle S Forme amorphe (HCl) ! 14 H H o-hydroxyphényle 0 p.f. 239-241 °C (HCl) 15 H H m-hydroxyphényle 0 p.f. 2 52-254°C (HCl) ! 16 H H p-méthoxyphényle 0 p.f. 240-243°C (HCl) 17 CH, H p-hydroxyphényle 0 p.f. 156°C (HCl) 35 ; 18 y H H p-nitrophényle 0 p.f. 238-2 40 8C (HCl) : 19- H H p-aminophényle 0 p.f. 287-288 °C (HCl) I 20 H CH3 p-hydroxyphényle 0 p.f. 231-232°C (HCl) -,21 i H CH ^ 2-chloro-4-raé thoxyphényle 0 Forme amorphe (HCl) 40 i i 71 45781 18 2119989 Par suite du fait que les présents produits possèdent les activités indiquées, les nouveaux dérivés de 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine ayant la formule (I), et leurs sels pharmaceuti-quement acceptables, sont utiles comme produits relaxants sur les 5 muscles lisses et spécialement sur les muscles lisses des viscères et sur les muscles lisses vasculaires. Les nouveaux dérivés de 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine ayant la formule (I) et leurs sels pharaaceutiquement acceptables peuvent être administrés par des procédés classiques, suivant des 10 types classiques de doses unitaires ou avec les supports classiques pharmaceutiques pour produire les activités de relaxation sur les muscles lisses des mammifères. Ainsi, ils peuvent être utilisés sous la forme de préparations pharmaceutiques, qui lés contiennent dans un état mélangé 15 avec une matière de support pharmaceutique organique ou minérale, convenant aux applications entérales ou parentérales. L'administration orale par l'utilisation de tablettes ou de comprimés, de capsules ou sous forme liquide, telle que des suspensions des solutions ou des émulsions, est particulièrement avantageuse. Lors-20 qu'on transforme en tablettes les présents dérivés, les agents classiques de liaison et de désintégration utilisés dans des doses unitaires thérapeutiques peuvent être employés. A titre d'illustration de liants, on peut mentionner le glucose, le lactose, la gomme d'acacia, la gélatine, le mannitol, la pâte d'amidon, le trisi-25 llcate de magnésium et le talc. A titre d'agents de désintégration, on peut mentionner l'amidon de mats, la kératine, la silice colloïdale et l'amidon de pomme de terre. Quand on les administre sous forme de liquides, les supports liquides classiques peuvent être utilisés. 30 La dose unitaire ou quantité thérapeutiquement efficace des composés (I) et des sels pharmaceutiquement acceptables pour les êtres humains peut varier dans de grandes limites, telles qu'entre 0,01 milligramme et environ 100 milligrammes. La limite supérieure n'est donnée que par le degré d'effet désiré et les 35 considérations économiques. Pour l'administration orale, il est préférable d'employer environ 1 milligramme à environ 100 milligrammes de l'agent thérapeutique par dose unitaire. D'après des expériences réalisées sur les animaux, on indique qu'une dose d'environ 0,1 à environ 10 mg, comme dose ad-40 ministrée oralement trois fbis par jour, tel que nécessaire, four- 71 45781 19 2119989 nira une dose quotidienne préférée. Bien sûr, la dose de l'agent thérapeutique particulier utilisé peut varier considérablement, par exemple, selon l'âge du patient et le degré d'effet thérapeutique désiré. Chaque forme de dose unitaire des nouveaux composés 5 thérapeutiques peut contenir environ 0,5 à environ 99,5 % des nouveaux agents thérapeutiques, en poids par rapport à toute la composition, le restant se composant de supports pharmaceutiques classiques. Par l'expression "support pharmaceutique", on a l'intention de comprendre des matières non thérapeutiques qui sont 10 classiquement utilisées avec des doses unitaires et qui comprennent des produits de charge, des diluants, des liants, des lubrifiants, des agents de désintégration et des solvants. Bien sûr, il est possible d'administrer les nouveaux produits thérapeutiques, c'est-à-dire les composés purs, sans utiliser un support pharmaceutique. 15 II est également possible d'administrer les nouveaux dérivés de 1, 2,3,4-tétrahydroisoquinoléine ayant la formule (I), et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sous la forme d'un mélange avec d'autres agents qui sont utilisés comme produits relaxants sur les muscles lisses et spécialement sur les muscles lisses des vis-20 cères et les muscles lisses vasculaires. Des formulations de tablettes ou de comprimés sont données ci-dessous. 25 30 35 Ingrédient (■g) (mg) Chlorhydrate de l-(p-chlorophénoxy) méthyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 1,0 5,0 Dextrine - 2,0 Amidon de pomme de terre - 35,5 Lactose - 34,4 Lactose séché par pulvérisation 44,2 - Avicel (marque déposée) 25,0 - Méthylcellulose - - Stéarate de magnésium 0,9 0,4 Carboxyméthylcellulose potassique 8,0 2,5 Acide silicique colloïdal 0,9 0,2 Total 80,0 80,0 Revêtu pour faire 150,0 150,0 40 La formulation d'une solution injectable est donnée ci- dessous. 71 45781 20 2119989 Ingrédient (mg) Chlorhydrate de l-(p-chlorophénoxy)méthyl-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine 1 Chlorure de sodium 9,0 Eau distillée pour l'injection pour faire 5 arn^ PH 5,0 - 7,5 10 La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. 71 45781 21 2119989 REVENDICATIONS 1 - Dérivés de 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, caractérisés en ce qu'ils ont la formule générale : CE^XR^ dans laquelle R^ et Rg sont chacun un atome d'hydrogène ou un ra- 10 dical alkyle inférieur, X est un atone d'oxygène ou de soufre, et R^ est un radical phényle ayant un à trois substituants choisis dans un groupe se composant d'un radical alcoxy inférieur, hydroxy," amino, nitro, haloalkyle inférieur et d'un atome d'halogène, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 15 2 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R^, Rg et X sont chacun tels que définis ci-dessus, et R^ est un radical phényle ayant un substituant choisi dans un groupe se composant d'un radical alcoxy inférieur, hydroxy, amino, nitro, haloalkyle inférieur et d'un atome d'halogène. 20 3 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R^, R^ et X sont tels que définis ci-dessus et R^ est un radical phényle ayant deux substituants choisis parmi un groupe se composant d'un radical alcoxy inférieur, hydroxy, amino, nitro et haloalkyle inférieur et d'un atome d'halogène. 25 4 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1# Rg et X sont chacun tels que définis ci-dessus et R^ est un radical phényle ayant un atome d'halogène comme substituant. 5 - Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce que R^ et R^ sont tous deux des atomes d'hydrogène, X est tel 30 que défini ci-dessus et R^ est un radical p-chlorophényle. 6 - Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce que R1 et Rg sont tous deux des atomes d'hydrogène, X est un atome de soufre et R^ est un radical p-fluorophényle. 7 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce 35 que R^ et R^ sont tous deux des atomes d'hydrogène, X est un atome d'oxygène et R^ est un radical p-hydroxyphényle. 8 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R^ et Rg sont tous deux des atomes d'hydrogène, X est tel que défini ci-dessus et R^ est un radical phényle ayant trois radi- 40 eaux alcoxy inférieur comme substituants. 71 45781 22 2119989 9 - Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que R^ et R^, sont tous deux des atomes d'hydrogène, X est un atome d'oxygène et R^ est un radical 3,4,5-triméthoxyphényle. 10 - Procédé de préparation de nouveaux dérivés de 1,2, 5 3,4-tétrahydroisoquinoléine ayant la formule telle qu'indiquée dans la revendication 1 et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé ayant la formule : HO Jj "i"* dans laquelle R1 et R^ sont chacun tels que définis ci-dessus, 15 ou son sel, avec un composé aldéhydique ayant la formule : R^-X-CHgCHO dans laquelle R^ et X sont chacun tels que définis ci-dessus, ou avec son acétal, son hémiacétal ou son hydrate. 20 11 - Procédé de préparation de dérivés de 1,2,3,4-rtétra- hydroisoquinoléine, ayant la formule générale telle qu'indiquée dans la revendication 1, et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé ayant la formule CHgY dans laquelle R-^ et R^ sont chacun tels que définis ci-dessus et Y est un reste acide, ou son sel, avec un composé ayant la formule : R^ - XH dans laquelle R^ et X sont chacun tels que définis ci-dessus. 12 - Procédé de préparation de nouveaux dérivés de 1,2-3,4-tétrahydroisoquinoléine ayant la formule générale telle qu'indiquée dans la revendication 1, et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il consiste à réduire un composé ayant la formule : 30- 35 40 71 45781 23 2119989 5 ch2xr7 dans laquelle R^ est tel que défini ci-dessus, R^ et Rg sont chacun un atome d'hydrogène, ou des groupes protégeant individuellement ou ensemble des radicaux hydroxy, et est un radical phényle ayant 1 à 3 substituants choisis dans le groupe se composant 10 d'un radical alcoxy inférieur, hydroxy qui peut être protégé par un groupe protecteur, amino, nitro, haloalkyle inférieur et d'un atome d'halogène, ou un sel de ces composés. 13 - Procédé de préparation de dérivés de 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine ayant la formule générale telle qu'indiquée 15 dans la revendication 1, et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il consiste à retirer des groupes protecteurs dans un composé ayant la formule : ÇCÇrt ch2xr? dans laquelle R^ et Rg sont chacun tels que définis ci-dessus, Rg et Rg sont des groupes protégeant individuellement ou ensemble 25 des radicaux hydroxy et R^ est un radical phényle ayant un à trois substituants choisis dans le groupe se composant d'un radical alcoxy inférieur, hydroxy qui peut être protégé par un groupe protecteur, amino, nitro, haloalkyle inférieur et un atome d'halogène, ou un sel de ce composé. 30 14 - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, comme ingrédient actif, au moins un des dérivés de 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine ayant la formule générale telle qu'indiquée dans la revendication 1, ou leurs sels pharma-c eutiquement acceptables, et des supports pharmaceutiquement ac-35 ceptables. 15 - Procédé de production d'un médicament ayant des activités de relaxation sur les muscles lisses, caractérisé en ce que des dérivés de 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, ayant la formule générale telle qu'indiquée dans la revendication 1, ou leurs 40 sels pharmaceutiquement acceptables, sont amenés à une forme d'ad 71 45781 24 2119989 ministration convenant à des buts médicaux. 16 - Médicament conformé ayant des activités de relaxation sur les muscles lisses, caractérisé en ce qu'il est produit par le procédé selon la revendication 15. 17 - Procédé de préparation de composés pharmaceutiques convenant à l'utilisation dans le procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'on prépare des composés et des sels pharmaceutiquement acceptables de n'importe quelle matière connue pour des composés analogues.