Brevet FR2112548A1 — publié le 19720616

L'invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide 3-sulfamyl-4-chlorobenzoïque pharmacologiquement utiles, leur préparation par synthèse et une composition thérapeutique las contenant. Elle vise plus particulièrement un ?.--cfcioro~5~| 2~/ 4,7-mé-5 thano- ^-tétrahydro (ou 4, 7-méthanohexahydro^-isoindolir.o-carbo-nyl (ou isoindolino-aminocarbonyl)_7 ^ benzène sulfonaraide représen té par la formule 20 dans laquelle -A Le procédé de préparation psr synthèse des composés de la présente invention peut être représenté par le schéma réaction nel suivant : 25 H2N°2S 30 COOH (II) HA 35 Cl K2n°2s - co (I) Dans ce schéma, le ou les symbole(s) A ont la même si 40 gnification que ci-dessus. 71 39966 2. 2112548 10 15 En particulier, dans la pratique de l'invention, on soumet l'acide 3-sulfamyl-4-chlorobenzoïque de formule (II) ou un dérivé d'acide fonctionnel de celui-ci à une réaction avec la 4,7-méthano-A^-tétrahydro (ou 4,7-méthanohexahydro)-isoindoline ou un de ses dérivés N-amino. Lorsqu'on utilise un halogénure d'acide à titre de dérivé d'acide fonctionnel du composé (II), on réalise une réaction régulière en ajoutant un agent de fixation des acides comme le bicarbonate de potassium, la triéthylaminfe etc... au système réaction-nel, tandis que lorsqu'on utilise un ester du composé (II) comme dérivé d'acide fonctionnel, il est souhaitable d'ajouter de la triéthylamine, de l'amidure de sodium ètc.. au système réactionnel pour effectuer la réaction. Les nouveaux composés de la présente invention sont caractérisés par leurs activités diurétiques et anti-hypertensive marquées. Plus précisément, dans le cas de l'administration orale efficace maximale de 2,5 mg/kg en poids de 2-chloro-5-^2-(l ,7-endo-méthanohexahydro-isoindolino-aminocarbonyl)/ benzène sulfonamide de formule, 20 25 Cl. H2N02S - CO - NH - N (I') 30 35 40 par exemple, on observe qu'il ne se produit pas d'altération appréciable du volume de l'urine excrétée par comparaison avec le volume d'urine excrété après administration orale d'hydrochloro-thiazide, produit connu qui est largement utilisé à l'heure actuel le comme agent diurétique et anti-hypertensif. Cependant, il est surprenant de constater que les teneurs en ion sodium (Na+) et en ion chlore (Cl ) dans la première urine, résultant de l'administration du composé (I') sont de 130 à 150% de ce qu'elles sont dans la dernière urine, résultant de l'administration du composé connu et, fait inattendu, que l'augmentation de la concentration + de l'ion potassium (K ) dans la première urine est seulement SCô de ce qu'elle est dans la dernière urine. On constate donc que tout effet secondaire sérieux ré- eADOBJGI flL 71 39966 3. 2112548 sultant d'une déficience du potassium dans le sang peut être évité même si on administre comme agents diurétique et anti-hypertensif les composés de l'invention. Incidemment, on sait que lors d'une administration pro-5 longée d'hydrochlorothiazide, l'activité de ce composé diminue progressivement, par suite d'une accoutumance au médicament. Il est donc très appréciable que cet inconvénient ne s'observe pas lors de l'administration du composé (I'). On a aussi constaté que le composé (I') présentait une activité anti-hypertensive exceptionnelle. Dans le cas d'administrations orales successives de 5 mg/kg de poids/jour pendant 6 jours du composé à des rats rendus hypertendus par traitement à l'acétate de désoxycorticostérone (DOCA), la pression sanguine initiale de ceux-ci, qui était initialement de 180 mm Hg, descend finalement à 150 mm Hg ou moins. Cette activité anti-hypertensive marquée ne peut pas être obtenue par l'administration d'hydrochlo-rothiazide. Alors que 1'hydrochlorothiazide présente pour les souris une toxicité aigiie élevée = 3,5 mg/kg), aucune souris 20 ne meurt par administration orale de 4 g/kg du composé (I'). On voit donc que les composés de formule (I) ci-dessus selon l'invention sont utilisables comme agents diurétiques et an-tihypertensifs sûrs. C'est ainsi que ces composés sont utilisables pour le traitement thérapeutique des oedèmes cardiaques, rénaux et 25 vasculaires, et des accidents des vaisseaux sanguins résultant de l'hypertension, ainsi que pour le traitement des hypertensions essentielles, rénales et juvéniles. L'administration orale des composés de formule (I) peut s'effectuer sous la forme de diverses compositions telles que com-30 primés, pilules, granulés et poudres. Les compositions sont habituellement administrées à la dose de 50 à 300 mg/jour, et de préférence de 100-150 mg/jour pour un adulte. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. 35 EXEMPLE 1 Synthèse du 2-chloro-5-/2-(4,7-exométhanohexahydroisoin-dolinocarbonyl) / benzène sulfpnamide On dissout dans 50 ml de chloroforme 1,5 gramme de 4,7-40 exométhanohexahydro-isoindoline et 1,0 gramme de triéthylamine. 71 39966 4. 2112548 On ajoute par portions successives à la solution, en agitant, 2,5 g de chlorure de 3-sulfamyl-4-chlorobenzoyle. Lorsque l'addition est terminée, on conserve le tout à température ordinaire en agitant pendant 5 heures pour que la réaction s'effectue. On élimine le chloroforme du mélange réactionnel par distillation, et on ajoute une certaine quantité d'eau pour dissoudre le résidu. On recueille par filtration le précipité blanc qui se sépare de la couche aqueuse, on le lave soigneusement à l'eau, on le sèche à l'air et on le fait recristalliser dans le méthanol. On obtient 1,7 g d'un produit ayant un point de fusion de 229-231°C. L'analyse élémentaire du produit donne : C H N trouvé (%) : 54,00 5,50 8,20 calculé (%) : (pour Cl6HigClN203S) 54,14 5,39 7,89 EXEMPLE 2 Synthèse du 2-chloro-5-/2-(4,7-endométhanohexahydro-isoindolinocarbonyl)7 benzène sulfonamide On met 1,5 g de 4,7-endométhanohexahydro-isoindoline à réagir avec 2,5 g de chlorure de 3-sulfamyl-4-chlorobenzoyle, et on traite le produit de la réaction suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple précédent. On obtient 2,7 grammes du composé recherché. Ce composé a un point de fusion de 204-205°C. L'analyse élémentaire du produit donne : C H N trouvé (%) 54,17 5,48 7,69 calculé (%) (pour Cl6HigClN203S) 54,14 5,39 7,89 EXEMPLE ^ _ Ac Synthèse du 2-chloro-5-/2-(4,7-exométhano- ^ -tétrahy- droi aoindolinocarbonyl)/ benzène sulfonamide. On dissout dans 100 ml de benzène 1,5 gramme de 4,7-exométhano- ^-tétrahydro-isoindoline et 1,5 gramme d'amidure de sodium. On ajoute à la solution obtenue 30 grammes de 3-sulfamyl- 71 39966 2112548 10 15 20 25 35 4-chlorobenzoate d'éthyle et on fait réagir le tout en chauffant pendant 3 heures. Lorsque la réaction est t ermixiée, on laisse refroidir le mélange réactionnel. On élimine le benzène du mélange par distillation. On dissout le résidu dane 1 ' êtiiar et le lave soigneusement à l'eau. On sèche la solution ë;:sur 1: carbonate de sodium anhydre, puis on élimine 11 ëther par .instillation. On fait recr ictall iser le résidu dans l'êthar.ol* On obtient 1,7 gramme du composé recherché, fondant à ?.C5-207°C. L'analyse élémentaire du composé donne : C H K trouvé (%) 54,45 4,85 7 ,ÇÇ calculé (%) (pour C16H17C1N203S) 54,45 4,85 7,9? EXEMPLE 4 Synthèse du 2-chloro-5-/2-[A,7-endomëthanohexahydroi-soindolino-aminocarbonyl)/benzène sulfonamide On fait réagir 1,8 gramme de N-a:nino-4,7-endor.;éthano-hexahydro-isoindoline avec 2,5 grammes de 3 ~sulfan>.yl-4-chlcroben-zoate d'éthyle, et on traite le mélange réactionnel suivant le me de opératoire de l'exemple 3, On obtient 1,8 gramme du composé recir.le s fondant à 249-250°C. L'analyse élémentaire du produit doras trouvé (%) 51,71 5,£b 10,86 calculé (%) 30 (pour C16H2()C1N303S) 51,95 5,45 11,31 EXEMPLE 5 Préparation de comprimés On mélange intimement 3ÛG grammes du. J-clil.*i.C'-5-/2-(4 f 40 endométhanohexahydroiso.indolino~airiinccaric^yl^/r : ai:l :.= r*:.f snamid et 2000 grammes de lactose, et on pass-y le S tra vers un tamis de 0,59 nmi d'ouverture de :r.aillc, On malaxe séparément 100 grammes d'amidon de -raïs avec 350 ml d'eau distillée de façon à former une pâte. On mélange soigneusement avec la pâte le *»£" r-rc;^ tamiv 71 39966 6 2112548 ci-dessus, et on passe la masse à travers un tamis de 4,76 mm d'ouverture de mailles, ce qui donne des nodules. On sèche ces nodules à 50°C pendant 15 heures, on traite les nodules secs sur une machine granulatrice et on passe les granulés à travers un ta- 5 mis de 1,19 mm d'ouverture de maille. On enduit les granulés obtenus d'un mélange préparé en mélangeant 45 grammes de stéarate de calcium, 250 grammes d'amidon de maïs et 100 grammes de talc et en passant le mélange à travers un tamis de 0,42 mm d'ouverture de maille. 10 On prépare de la façon habituelle avec les granulés enduits des comprimés contenant chacun 25 mg de l'ingrédient actif. 5 71 39966 2112548 REVENDICATIONS AS —"h 1. 2-chloro-5-^2-/4,7-méthano- ^ -tétrahydro (ou 4,7-méthanohexahydro)-isoindolinocarbonyl (ou isoindolino-aminocarbo-nyl)_7 ^ benzène sulfonamide de formule dans laquelle -AC est -N^lou -HN - N^l 15 2. 2-chloro-5-/2-(4,7-exométhanohexahydro-isoindolino- carbonyl]_/benzène sulfonamide. 3. 2-chloro-5-^2-(4,7-exométhanohexahydro-isoindolino- carbonyl)_/ benzène sulfonamide. _ — A 5 4. 2-chloro-5-,/2-(4 ,7-exométhano- A. -tëtrahydro-isoin-20 dolinocarbonyl)_7benzène sulfonamide. 5. 2-chloro-5-/2-(4,7-endométhanohexahydro-isoindolino-aminocarbonyl)_/benzène sulfonamide. 6. Procédé de préparation des composés suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on 25 fait réagir l'acide 3-sulfamyl-4-chlorobenzoïque de formule ou un dérivé d'acide fonctionnel de celui-ci avec une 4,7-mêthano-35 ^"'-tétrahydro (ou 4,7-méthanohexahydro)-isoindoline ou son dérivé N-amino représenté par la formule 71 39966 8. 2112548 dans laquelle HAC est HN 7. Composition thérapeutique présentant notamment des propriétés diurétiques et anti-hypertensives caractérisée en ce 5 qu'elle contient, à titre de principe actif, un composé suivant la revendicationlet un véhicule thérapeutiquement administrable. 8. Composition suivant la revendication 7, caractérisée en ce que le principe actif est le 2-chloro-5-/2-(4,7-endomé-thanohexahydro-isoindolino-aminocarbonyl)_7benzène sulfonamide. 10 9. Composition suivant la revendication 7 ou 8, carac térisée en ce qu'elle est formulée pour l'administration orale.