Brevet FR2132202A1 — publié le 19721117

La présente invention concerne de nouveaux dérivés du 1,1-dioxyde de la dihydro-l,2,4-benzothiadiazine, leur préparation et leurs utilisations thérapeutiques. Les composés selon l'invention sont ceux qui répondent à 5 la formule générale : ou un radical benzyle substitué ou nons E, représente un radical alkyle de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical phényle substitué ou non, R^ 15 représente l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, ainsi que les sels.et esters de ces composés. les radicaux alkyle peuvent être à chaîne droite ou ramifiée, substitués ou non ; on citera, par exemple, les radicaux mêthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle et tert.-butyle, ou l'un des radicaux 20 pentyle ou hexyle isomères. Ces radicaux peuvent porter des substituants variés, par exemple des atomes d'halogène, de pr.éférence de chlore ou de brome, des groupes alkyle, halogénoalkyle, par exemple trifluorométhyle, carboxy et carbalkoxy, carba-myle, di-(alkyle inférieur)-amino, des groupes hydroxy éventuellement éthé-25 rifiés ou estérifiés et des groupes mercapto éthérifiés. Les sels des composés de l'invention sont des sels acceptables pour 1'usage pharmaceutique ; on citera, par exemple, les sels de métaux alcalins et alcalino-terreux, les sels d'ammonium ou d'amines formés par exemple à partir de mono-, di- ou tri-alkanolamines ou d'amines cycliques. 30 Les esters de ces composés dérivent de préférence d'alcools aliphatiques inférieurs, du cyanométhanol et d'alcools benzyliques. certains acides 3,4-diamino-5-sulfamyl-benzoïques substitués qui possèdent un effet diurétique et salurétique rapide ; on a constaté que la cyclisation 35 menant aux composés de formule I ci-dessus permettait de parvenir à un effet marqué mais plus prolongé, lequel peut présenter des avantages dans un traitement de longue durée appliqué à certains désordres, par exemple 1'hypertension et certains états oedémateux. 10 (I) dans laquelle R^ représente un radical a :,.yle de 3 à 6 atomes de carbone La demanderesse a décrit, dans des publications antérieures, 72 11103 2 2132202 Des essais effectués sur des chiens ont montré que les composés selon l'invention étaient des diurétiques efficaces. Ainsi, par exemple, le composé de formule I dans laquelle est un groupe benzyle, R£ un groupe phényle et R^ un atome d'hydrogène, administré par voie intraveineuse à 5 la dose de 0,1 mg/kg, manifeste pendant plus de 9 heures un effet diurétique et salurétique semblable à celui obtenu en 3 heures sur des chiens avec une dose 10 fois plus forte, c'est-à-dire une dose de 1 mg/kg du diurétique bien connu, le Furosémide. Par ailleurs, la toxicité des composés selon l'invention est très faible et ils ne sont pas inhibiteurs de la carbo-10 anhydrase. Ces propriétés, combinées à un indice thérapeutique favorable, font que ces composés présentent un grand intérêt. Les composés selon l'invention sont efficaces par administration orale, entérale ou parentérale et ils sont de préférence offerts à l'état de comprimés, de pilules, de dragées ou de capsules contenant l'acide libre, 15 des sels de bases non toxiques ou des esters, en mélange avec des véhicules et/ou des produits auxiliaires. Les sels qui sont solubles dans l'eau peuvent être administrés avantageusement par injection. Les composés selon l'invention présentent de l'intérêt dans le traitement des états oedémateux, par exemple de l'oedème 20 cardiaque, hépatique, rénal, pulmonaire ou de l'oedème du cerveau, ou des états oedémateux apparaissant à la grossesse ; ils sont également efficaces dans le traitement d'états pathologiques accompagnés d'une rétention anormale des électrolytes du corps, et dans le traitement de l'hypertension. Les composés selon l'invention peuvent être préparés par réaction 25 d'acides 3,4-NR^,N'R2-diamin6-5-sulfamyl-benzoîques ou de leurs esters avec un aldéhyde R^-CHO ou un dérivé réactif de cet aldéhyde, par exemple un acétal ; cependant, on peut utiliser d'autres dérivés réactifs. Cette opération de cyclisation est bien connue pour la préparation d'autres benzothia-diazines mais dans ce cas particulier elle est très surprenante parce que 30 les o-phénylène diamines réagissent habituellement avec les aldéhydes et leurs dérivés réactifs en donnant des benzimidazoles ou des benzimidazolines. L'opération peut être réalisée dans l'eau, dans des solvants organiques inertes ou dans des mélanges d'eau et de solvants inertes, en milieu neutre ou alcalin. Si l'on utilise des esters dans cette réaction, on peut obtenir 35 les acides libres de formule I par saponification, et inversement si l'on utilise des acides libres on peut obtenir les esters par des techniques bien connues d'estérification. 72 11103 3 2132202 Les exemples suivants Illustrent l'Invention sans toutefois la limiter ; dans ces exemples, les Indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. 5 EXEMPLE 1. 1tl-dioxyde_de_la_5-benzylamino-4-n-butyl-7-carboxy-2,3-dihydro-l,2,4-benzothladiazine. a) 3-benzylamino-4-n-butylamino-5-sulfamyl-benzoate de sodium trihydraté. 10 On dissout 5,0 g d'acide 3-benzylamino-4-n-butylamino-5-sulfamyl- benzoïque dans 15 ml d'une solution normale chaude de bicarbonate de sodium. Au refroidissement, le sel de sodium se sépare à l'état de trihydraté qu'on recueille par flltration et qu'on sèche à l'air. Après recristallisation dans l'eau, le produit fond à 73-75°C. 15 b) 1,1-dioxyde de la 5-benzylamino-4-n-butyl-7-carboxy-2,3- 1,2,4-benzothiadiazine. On porte au reflux pendant 2 heures une solution de 2,27 g de 3-benzylamino-4-n-butylamino-5-sulfamyl-benzoate de sodium trihydraté et 475 mg d'une solution aqueuse à 35 % de formaldéhyde dans 30 ml d'eau. 20 Après refroidissement, on règle le pH de la solution à 3 par addition d'HCl N. On recueille le précipité par flltration et on le recristallise dans l'éthanol aqueux ; on obtient le composé recherché fondant à 200-201,5°C. EXEMPLE 2. 25 lil-dioxyde_de_la_5-benzylamino-7-carboxy-4-ghényl-2,3-dihydro-l,2,4-benzothiadiazine. On dissout 1,2 g d'acide 4-anilino-3-benzylamino-5-sulfamyl-benzotque dans 15 ml d'eau par addition d'hydroxyde de sodium 2 N jusqu'à pH 8. On introduit 350 mg d'une solution aqueuse à 35 % de formaldéhyde 30 et on porte le mélange de réaction au reflux pendant 2 heures 30. Après refroidissement, on règle à pH 2 par addition d'HCl N. On recueille le précipité par flltration, on le recristallise dans l'ëthanol aqueux et on le sèche sous vide à 115°C pendant 2 heures ; on obtient le composé recherché fondant à 200-201°C. 35 EXEMPLE 3. lil-diox2;de_de_la_5-n-butylamino-7-carboxy-4-ghénj;l-2t3;dihydro-I12i4- benzothiadiazine. Lorsque dans l'exemple 2, on remplace l'acide 4-anillno-3-40 benzylamino-5-sulfamyl-benzoïque par 1,1 g d'acide 4-anilino-3-n-butylamino-5-sulfamyl-benzoîque, on obtient le composé recherché fondant à 213-214ffC. 72 11103 2132202 REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule générale : 5 R, '3 f HN^ ;ooh (I) dans laquelle R^ représente un radical alkyle de 3 à 6 atomes de carbone 10 ou un radical benzyle substitué ou non, R2 représente un radical alkyle de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical phényle 'substitué ou non, R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, leurs sels et leurs esters. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R^ est un radical benzyle, un radical butyle et R^ un atome d'hydrogène. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R^ est un radical benzyle, R2 un radical phényle et R3 un atome d'hydrogène 20 ou un radical méthyle. 5. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide 3,4-NR^, N'R^-diamino-S-8ulfamyl-benzoîque ou un ester de cet acide avec un aldéhyde R^-CHO ou un dérivé réactif de cet aldéhyde, en milieu neutre ou alcalin, après quoi, 25 Bi on le désire, on peut opérer une saponification si l'on a utilisé un ester ou procéder & une estérlflcatlon si l'on a utilisé un dérivé de l'acide benzoîque libre. 6. A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment comme diurétiques, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 30 7. Compositions thérapeutiques contenant, comme constituant actif, l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que 15 R, est un radical butyle, R2 un radical phényle et R~ un atome d'hydrogène. 1 à 4. 8. Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 7.