Brevet FR2132000A1 — publié le 19721117

1. 2132000 10 La présente invention concerne de nouveaux dérivés pyri-diniques, l'eur procédé de préparation et leurs applications, notamment en thérapeutique. E. Profft et W. Steinke ont décrit dans J. Prak.Chem. 13, p.58, 1961 des dérivés des N-oxydes de l'acide pyridine-carboxy-lique-2 nui posséderaient une activité antibactérienne. La Demanderesse a trouvé de nouveaux dérivés pyridiniques qui possèdent une activité hypotensive marquée. Ces nouveaux dérivés répondent à la formule générale suivante : N02 . (I) 15 20 25 30 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, R1 représente isolément un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, Rg represente isolément un radical de formule. - n " R3 n étant un nombre entier de 0 à 6 et Rg étant un hétérocycle ayant de 3 à 7 chaînons portant éventuellement un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical de formule - B - N> -R, B étant un radical alcoylène linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, R étant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 4 6 atomes de carbone, et R_ étant un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, 5 ou bien Rx et R2 forment ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un hétérocycle ayant de 3 à 7 chaînons, portant éventuellement un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes 72 07979 2132000 de carbone,* à la condition que B ne soit pas un radical éthylène quand R^ et R,. sont chacun un radical éthyle. Ouand Rg est un radical -(CHg) -Rg , Rg est de préférence un hétérocycle azoté et/ou oxygéné. 5 Ouand R^ et Rg forment ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un hétérocycle, cet hétérocycle peut comporter, comme second hétéroatome, un atome d'azote ou d'oxygène. Certains dérivés de formule I peuvent ccrn porter un atome de carbone asymétrique. L'invention englobe évi-10 demment tant les formes racémiques que les énantiomorphes de ces produits optiquement actifs. Les dérivés de formule I suivant l'invention peuvent également se présenter sous la forme de leurs sels d'addition non toxiques avec des acides, par exemple sous la forme de leurs ha-15 lohydrates, sulfates, phosphates, méthane-suifonates, maléates, acétates, fumarates, lactates ou tartrates, que l'on peut préparer par action des dérivés de formule I sur la quantité stoechio-métriquement équivalente de l'acide correspondant au sel choisi. Pour préparer les dérivés eux-mêmes, on peut faire réagir 20 un composé de formule : NO, (II) - O - R, dans laquelle Rg est un radical alcoyle sur une aminé de formule: H - N. /»! R, R^ et Rg ayant les significations précitées, obtenant ainsi le dérivé de formule I. On fait appel habituellement aux composés de formule II dans lesquels Rg est un radical méthyle. La préparation de produits de départ de ce type est décrite par : E. Profft et W. Steinke dans J. Prakt. Chem. 3-3,71 (1961) et par H.ff. Krauss et W. Langen-beck dans Ber. 92,159 (1959). BAJD OBlOiHAU 72 t)7979 3. 2132000 La réaction du composé de formule II sur 1*aminé peut s'effectuer commodément à froid ou à chaud, en l'absence de solvant ou en présence d'un solvant polaire ou non polaire, protique ou apro-tique, pouvant éventuellement être l'amine réactive elle-même en-5 gagée en excès. Parmi les solvants convenables figurent notamment des éthers et des alcools, en particulier des alcanols. On donne ci-dessous trois exemples illustrant le procédé de préparation suivant l'invention. Un numéro de code a été affecté à chaque dérivé et est in-10 diqué immédiatement après la dénomination. Tous les points de fusion indiqués dans le présent mémoire ont été déterminés au tube capillaire avec introduction du produit à une température inférieure de 10°C au point de fusion, et chauffage à la vitesse de 2°C par minute. 15 Exemple 1 - N-/7éthyl-l pyrrolidinyl-2) méthy^7 nitro-4 oxyde-1 pyri-dinecarboxamide-2; LA-2510; R=R^=H, n=l, Rg=N-éthylpyrrolidinyl-2. A une solution de 23,5 g dréthyl-l aminométhyl-2 pyrroli-dine dans 360 ml d'oxyde d'éthyle, on ajoute 36,3 g d'ester méthy-2o lique de l'acide nitro-4 oxyde-1 pyridinecarboxylique-2. La suspension est portée à reflux pendant 6 heures. Le mélange rèaction-nel est refroidi et filtré pour éliminer l'ester qui n'a pas réagi Le filtrat est concentré sous vide; l'huile rouge obtenue est reprise par 1QO ml d'oxyde d'isopropyle. A chaud la dissolu-25 tion est totale. La masse cristalline obtenue par refroidissement à +10°C est lavée à l'oxyde d*isopropyle et séchée. On obtient ainsi 39,4 g de la base. Fcap=71-73°C. Le chlorhydrate fond à 18É~lSg0C. Le fumarate fond à 134-135°C (cristallise avec 2H2O). 30 Exemple 2 - N-(pipéridino-2 éthyl) nitro-4 oxyde-1 pyridinecarboxamide- 2; LA-2514 ; R=R =H; n=2, R0=pipéridino. X Û A une solution de 13 g de pipéridino-2 éthylamine dans 200 ml d'oxyde d'éthyle, on ajoute 20 g d'ester méthylique de l'a-35 cide nitro-4 oxyde-1 pyridinecarboxylique-2. La suspension est por tée à reflux. Il y a dissolution totale. Après trente minutes, il y a formation d'un insoluble. Le reflux est maintenu 4 heures. Après refroidissement, on filtre. Le précipité est lavé h l'oxyde 72 07979 4. 2132000 d'éthyle et"recristallisé dans 250 ml de méthanol. On obtient 23 g du produit cherché. F =134-136°C. cap Le chlorhydrate fond à 228-230°C avec décomposition. Exemple 3 - 5 N-(diéthylamino-2 éthyl) N-méthyl-nitro-4 oxyde-1 pyri- dinecarboxamide-2; LA-2515 ; R=H; R^=méthyle; R2=diéthylaminoéthyle. A une solution de 26 g de (diéthylaminoéthyl-2) méthyla-mine dans 400 ml de méthanol, on ajoute 40 g (Tester méthylique de l'acide nitro-4 oxyde-1 pyridinecarboxylique-2. La suspension est 10 portée à reflux. Celui-ci est maintenu pendant 4 heures après la dissolution totale. Après refroidissement, la solution est concentrée sous vide puis reprise par 250 ml de chlorure de méthylène. Après purification par passage sur colonne d'alumine et concentration sous vide, on obtient une huile qui est dissoute dans 200 ml 15 d'éthanol. Par addition à chaud de la quantité stoechiométrique d'acide fumarique et recristallisation dans l'éthanol, on obtient 36 g de fumarate du produit cherché. F =143-144°C (Ce fumarate cap contient 2 molécules de base pour 1 molécule d'acide fumarique). On a préparé de manière similaire des dérivés de formule I 20 dans lesquels R=H. Les autres caractéristiques structurales sont définies dans les cinq premières colonnes du tableau I ci-dessous. Ces dérivés sont accompagnés de leur numéro de code et de leurs propriétés physiques indiquées aux sixième et septième co-25 lonnes du tableau, respectivement. 72 07979 5. 2132000 TABLEAU I R1 R2 n . R3 Mî1R2 Numéro de code Point de fusion °C H diéthylamino -propyl LA-2511 base 73-5 chlorhydrate 180 II dibutylamino -propyl LA-2 512 base 42-3 fumarate 148-9 H O hexaméthylen-imino LA-2513 base 84-5 fumarate 160 (dec.) H diméthylamino -éthyl LA-2516 fumarate 173-4 H 0 5-éthyl pipéridyl-3 LA-2517 base 91-2 ✓ me-thyl 1 N-éthyl pyr-rolidinyl-2 LA-2518 base 92 H diméthylami-noiso propyl LA—2519 base 86-7 méthyl-4 -pipera-zinyl LA-2521 base 144-45 H 1 pj'ridyl-3 LA-2522 base 178 chlorhydrate 222-223 H 2 pyridyl-2 LA-2523 base 164 II 2 N-éthyl pyr-rolidinyl-2 LA-2524 base 85 H 1 pyridyl-2 LA-2526 chlorhydrate 198-200 (dec.) H 2 pyrroli-dinyl LA-2527 base 142-143 H 1 tétrahydro-furyl-2 LA-2529 base 101 H 0 A2-imidazo-linyl-2 LA-2530 base 212 (dec) 72 07979 6. 2132000 On a-trouvé que les dérivés de formule I sont des agents hypotenseurs puissants. Cette activité pharmacologique est d'autant plus intéressante que leur toxicité est très faible comme le démontrent les résultats de l'étude toxicologique rapportés ci-5 dessous. Etude toxicologique : La toxicité a été évaluée chez les rongeurs par la méthode de Lichtfield et ffilcoxon (J. Pharm. Exp. Thér. 194 9, 96, 99-113). Les résultats obtenus sont résumés au tableau II ci-dessous dont 10 la première colonne indique le numéro de code des dérivés de formule I, la deuxième colonne la DL_50 par voie orale chez la souris et la troisième colonne le nombre d'animaux soumis aux essais et qui ont été maintenus en observation pendant 1 semaine. TABLEAU II N° DL 50 (mg/kg) Nombre d'animaux LA-2510 1200 80 LA-2511 1700 60 LA-2512 1400 45 LA-2513 IlOO 45 LA-2514 2000 45 LA-2515 1300 45 LA-2 516 1600 30 LA-2517 1500 30 LA-2 518 > 1500 30 LA-2519 1200 30 LA-2521 1100 40 LA-2522 1800 40 LA-2523 >2000 40 LA-2524 >2000 40 LA-2526 >1500 40 LA-2527 1000 60 ! LA-2529 500 50 1 LA-2530 > 1000 40 15 Etude pharmacologique : On rapporte ci-dessous des résultats d'essais pharmacolo-giques démontrant l'activité des dérivés de formule I et en particulier leur aptitude à faire baisser la tension artérielle chez l'animal endormi et surtout chez l'animal éveillé normotendu ou rendu hypertendu. 72 07979 7. 2132000 Chez l'animal endormi : on a effectué des essais sur 4 chiens, 12 lapins, 15 cobayes et 21 rats, dont on mesure la tension artérielle au moyen d'un manomètre à mercure placé dans la carotide; en môme temps, on étudie les mouvements des vaisseaux 5 périphériques à l'aide du rhéographe de Schuhfried (le Diabète, tome 16, n° 4 oct-déc. 68, 269-274, Sterne) le coeur à l'aide d'é-lectrocardiographe, le rein et la rate à l'aide d'un oncographe et les mouvements intestinaux par insertion d'un ballonnet dans la lumière intestinale. 10 La chute de pression est douce, progressive, prolongée et proportionnelle à la dose. Elle commence habituellement dès la dose de 5 mg/kg et s'accompagne d'une vaso-dilatation généralisée. Les dérivés de formule I potentialisent l'hypotension pro- 15 voquée par l'excitation du vague et par les inhibiteurs p, et les effets de l'adrénaline. On donne au tableau III ci-dessous les activités hypoten-sives de divers dérivés de formule I injectés par voie intraveineuse à des rats endormis. 20 TABLEAU III numéro de code Dose mg/kg Hypotension artérielle LA-2510 5 - 20 % 20 - 50 % LA-2511 5 - 10 % 20 - 40 % LA-2512 20 - 10 % LA-2513 20 - 8 % LA-2 514 5 - 15 % 20 - 50 % LA-2515 20 - 20 % LA-2516 5 - 10 % 20 - 10 % Non seulement l'intensité mais la durée de l'effet est proportionnelle à la dose, cette durée étant de quelques minutes pour des doses faibles et étant comprise entre 30 et 120 minutes pour des doses fortes. 72 07979 8. 2132000 On constate également une vaso-dilatation périphérique rénale et splénique. Chez l'animal éveillé : des essais ont été effectués sur 8 chiens. On administre par voie orale 10 mg/kg des dérivés de la 5 formule I à des chiens et l'on constate une chute de tension qui commence au bout d'une demi-heure et qui dure plusieurs heures. Des prises répétées des dérivés de formule I pendant plusieurs jours renforcent encore cet effet. Les résultats obtenus sont rapportés au tableau IV ci-10 dessous. TABLEAU IV Effets hypotenseurs par voie orale sur le chien éveillé. Numéro de code Doses mg/kg % de diminution de la tension artérielle Durée en heures LA-2 510 5 35 % 6 h 10 40 % 12 h LA-2511 10 35 % 6,5 h LA-2514 10 20 % 3,5 h LA-2515 10 25 % 8 h LA-2518 10 17 % 4,5 k LA-2519 10 12 % 4 h LA-2521 10 10 % 4 h LA-2522 5 12 % 4,5 h 10 24 % 6,5 h LA-2523 10 13 % 4,5 h LA-2524 10 16 % 5 h LA-2526 10 17 % 5,5 h LA-2527 10 13 % 4 h LA-2529 10 12 % 3,5 h LA-2530 15 15 % 6 h A titre de comparaison, on administre, dans les mêmes conditions, 10 mg/kg d'un dérivé connu de l'acide pyridinecarbo-15 xylique-2, le N-(diéthyl aminoéthyle-2) nitro-4 oxyde-1 pyridine-carboxamide-2. On ne constate aucune chute de tension artérielle. Chez l'animal rendu artificiellement hypertendu : on rend des rats hypertendus par la technique de Selye, Goldblatt H. et al. (J. Exper. Med. 1934 vol. 59, 347), la tension étant prise suivant 20 la technique décrite par Ben. Ziv. G. et al. (Arch. Int. Pharm. 1964. vol. 149, 527). 72 07979 "• 2132000 "Les essais ont été effectués sur 64 rats et la pression mesurée sur la queue de l'animal éveillé par une technique photoélectrique. Les résultats obtenus avec les dérivés 2510, 2511 et 2515 5 administrés par voie orale aux doses de 10 et 25 mg/kg pour le premier, de 20 mg/kg pour le deuxième et 20 mg/kg pour le troisième, sont rapportés aux trois dernières colonnes du tableau Y ci-dessous, la deuxième colonne indiquant les tensions observées sur des rats témoins aux temps indiqués dans la première colonne. 10 On voit sur ce tableau que la tension baisse progressive ment avec un minimum au bout de i à 8 heures. Il faut de 12 à 24 heures pour revenir au niveau antérieur. Une dose de 10 mg/kg per os est suffisante pour obtenir un résultat hautement significatif. 15 TABLEAU V Temps en heure Témoins 2510 10 mg/kg 2510 25 mg/kg 2511 20 mg/kg 2515 20 mg/kg 0 174 +6,5 174 + 6}5 169 + 4,4 172 + 5,6 174 + 6,0 1 173 + 3,1 163 +4,5 161 + 5,0 165 + 5,6 159 + 9,7 2 174 +4,9 157 +5,0 147 + 4,9 156 + 6,7 160 + 10,2 6 177 + 4,8 160 +5,9 139 + 5,2 162 + 4,6. 168 + 11,0 8 174 + 5,4 168 + 6,0 150 + 8,5 166 +5,9 175 + 4,1 24 173 +4,6 175 + 4,6 " 174 +4,5 179 +6,4 176 + 7,8 L'activité des dérivés de formule I a également été mise en évidence contre d'autres types d'hypertension expérimentale. Des essais ont été effectués sur des rats rendus hypertendus par constriction de l'artère rénale gauche et extirpation du 20 rein droit (H. Goldblact - J. Lynch - R.if. Hanzal - W.W» Summerville J. Exp. Med. 1934, t. 59, p. 347), Pour ces essais on a utilisé ie Lui.-2o.i0 (10 et 50 mg/kg par voie orale}, le LA-2511 (20 mg/kg per os) et Le LA-2515 (2,5 et 20 sug/kg per os). La pression a été mesurée par voie externe non sanglante au bout de 1, 2, 6, 8 et 25 24 heures. Le LA-2510 s est montré ie plus actif: on obtient une baisse % /i! o/y/y 2132000 significative de la pression cliastolique au bout d'une heure et une baisse des deux pressions au bout de 2 heures. La durée d'action est de 2 heures fi la -faible dose et de 6 heures à la forte dose. 5 Le LA-2511 a un effet significatif sur la pression diasto- lique au bout d'une heure. Le LA-2515 est actif au bout d'une et deux heures à 5 et 20 mg/kg. En utilisant le môme modèle expérimental, on a alors administré quotidiennement, pendant 14 jours, le LA-2510 (10 et 10 50 mg/kg) et le LA-2511 (30 mg/kg) per os. Des effets significatifs furent observés pendant toute la durée du traitement, disparaissant dès qu'on l'interrompait. Un autre type d'hypertension expérimentale a encore été essayé. 15 On épluche chirurgicalement, puis on passe au phénol la bi furcation carotidienne chez le chien ce qui supprime tous les nerfs dépresseurs qui sont groupés là chez cet animal. Une hypertension stable et très élevée (entre 27 et 30) se réalise immédiatement. On a déterminé sur ces animaux l'effet de certains dérivés de for-20 mule I administrés par voie buccale. Les résultats sont résumés dans le tableau suivant : Numéro de code Doses en mg/kg % maximum d'abaissement de tension artérielle Durée en heures LA-2510 25 ' - 30 5 h. 30 LA-2511 25 - 22 4 h. LA-2514 25 - 12 3 h. Les effets se font également sentir sur le tissu veineux et un effet ohléboconstrictsur de ces produits apparaît aussi bien par débitmétrie électrcmagnét ique chez l'aninnl entier, n'-'? sur 25 das fragments veii.au:: isoldars un liquide nutritif. A la suite de ces -résultats expérimenta'-.:: on a déterminé la toxicité chroniauo chez la rat. On a admin is tré pendant 3 mois A. de-j groupes de 10 mâles rt 10 femelles, par voie buccale, les doses suivantes : 30 pour le LA-2510 : 10, 75 et 300 mg/ky/jeur pour le LA-2511 : 20, 100 et 300 mg/kg/jour Copv 72 07979 11. 2132000 Aucun effet fâcheux n'a été observé sur la croissance, l'appétit, la morbidité, la mortalité, la numération globulaire, la formule leucocytaire, le culot urinaire, l'azotémie, la glycémie, le sodium et le potassium sanguins. 5 L'examen histologique des divers organes n'a mis en évi dence aucun lésion. Dans ces conditions on a pu commencer les essais thérapeutiques de ces deux composés chez l'homme. Chez l'individu sain non hypertendu une dose unique de 400 10 mg entraîne une baisse douce et progressive des pressions maxima et minima qui atteint environ 20-%, commence au bout d'une demi-heure à 1 heure et dure environ 4 heures. Chez le sujet hypertendu on a utilisé soit une dose unique de 400 mg, soit la môme dose répétée 2 ou 3 fois dans la journée. 15 II y a évidemment des différences individuelles dans la réponse au médicament, mais d'une façon constante on voit apparaître une baisse importante à la fois des pressions systolique ' et diastolique qui s'installe en 1/2 heure à 1 heure et avec les doses répétées se maintient toute la journée. 20 Fait important et particulier à ce genre de traitement, il n'apparaît pas d'hypotension orthostatique et môme chez certains sujets où elle existait, elle a été corrigée. Des effets favorables ont été observés chez de^. sujets atteints de varices et d'insuffisance veineuse périphérique. 25 Aucun effet secondaire, aucun malaise n'a été noté et l'ac tion s'est maintenue par administration de nouvelles doses. De l'avis des malades comme des médecins qui ont essayé le LA-2510 et le LA-2511, il s'agit d'hypotenseurs particulièrement efficaces et bien tolérés. 30 Le grand écart qui existe entre la dose thérapeutique et la dose toxique rend compte .de ce fait. L'invention a donc encore pour objet une composition thérapeutique présentant notamment une activité hypotensive, caractérisée en ce au'elle contient, à titre de principe actif, un dérivé 35 de formule I précitée ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. La médicament suivant l'invention peut ôtre formulé pour l'administration par voie parentérale, rectale ou orale notamment sous forme d'émulsions, de suspensions, de sirops ou de solutions 40 stériles aqueuses. v • K COPY 72 07979 12. 2132000 Il • peut également être présenté en doses unitaires telles que comprimés, dragées, capsules, ou gélules dosées à 50 à 1000 mg et destiné à être administré à raison de 2 à 8 unités de prise par 24 heures. On peut aussi formuler le médicament en ampoules injec-5 tables, chaque ampoule contenant de 50 à 500 mg de principe actif. Les suppositoires contiendront en général de 20 à 500 mg de principe actif. La posologie journalière est de 20 à 2000 mg environ. L'excipient ou véhicule pharmaceutique peut ôtre par exemple une matière solide, telle que du lactose, du talc, etc. ou 10 un liquide stérile tel que l'eau ou une huile stérile, ou de l'eau contenant un ou plusieurs agents .édulcorant, aromatisant, émulsion-nant, stabilisant, dispersant, épaississant ou lubrifiant. 72 07979 ij. 2132000 REVENDICATIONS 1. Composés de formule R NO, C - N A -R, (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle 5 ayant de 1 à G atomes de carbone, R^ représente isolément un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, R2 représente isolément un radical de formule. - n " E3 10 n étant un nombre entier de O à 6 et Rg étant un hétérocycle ayant de 3 à 7 chaînons portant éventuellement un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical de formule - B - N \r 5 15 B étant un radical alcoylène linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, R4 étant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et Rc étant un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, D 20 ou bien R.^ et R2 forment ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un hétérocycle ayant de 3 à 7 chaînons, portant éventuellement un radical alccyle ayant de 1 à S atomes de carbone, à la condition que B ncj scic pas un radical éthylène quand R^ et Rg sont chacun un radical ethyle# et leurs sels d'ad- 25 dit ion non toxiques. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que 1U est un hétérocycle azoté. 72 07979 2132000 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce aue est un hétérocycle oxygéné. 4. Le N-/7éthyl-l. pyrrolidir.y 1-2) méthyl7 nitro-4 oxyde-1 pyridinecarboxamide-2 et ses sels d'addition non toxiques. 5. Le N-(diéthylarnino-3 propyl) nitro-4 oxyde-1 pyridinecarboxamide-2 et ses sels d'addition non toxiques. 6. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule 15 no2_ C - O - R£ 10 dans laquelle Rg est un radical alcoyle sur une aminé de formule : H - N /R1 "Rr 20 R, R^ et Rg ayant les significations données à la revendication 1. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que Rg est un radical méthyle. S. Composition thérapeutique ayant notamment une activité hypotensive, caractérisé "en ce qu'elfe contient à titre de principe actif un composé de formule I tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou l'un de ses sels d'addition non toxiques 9. Composition thérapeutique selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous une forme appropriée à l'administration par voie parentérale, rectale ou orale. 10. Composition thérapeutique selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de doses unitaires contenant chacune de 50 a 1000 mg environ de principe actif.