Brevet FR2112142A1 — publié le 19720616

NOUVEAUX DIARYL-1.2 CYCLOPROPANES PROCEDE DE PREPARÂTION ET APPLICATIONS COMME MEDICAMENTS La présente invention, à la réalisation de laquelle a participé Monsieur PATURET Michel, a pour objet de nouveaux diaryl-1,2 cyclopropanes, un procédé de préparation et leurs applications comme médicaments. L'invention a plus particulièrement pour objet les diaryl-1,2 cyclopropanes, de formule générale, (I) : dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical hydro xg, mercapto, alcoxy comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, sauf R1 = R2 =mé- thoxy, alcényloxy comprenant de 3 à 5 atomes de carbone, alcynyloxy comprenant de 3 à 5 atomes de carbone, alcoyltbio comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, alcénylthio comprenant de 3 à 5 atomes de carbone, carboxyalcoxy, dialcoyl (inférieur) aminoalcoxy ainsi que ses sels dtaddition acide et dtammonium quaternaire et dans laquelle R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome dthydrogène, d'halogène, un radical alcoyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbo ne, alcoxy comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. L'invention s'étend à l'application comme médicaments des composés thérapeutiquement actifs englobés dans la formule générale, (T), et notamment les composés suivants -(o-hydroxyphényl)-1 (p-méthoxyphényl)-2 cyclopropane, - (m-hydroxyphényl)-1 (p-méthoxyphényl)-2 cyclopropane, - (p-hydroxyphényl)-1 (p-méthoxyphényl)-2 cyclopropane, -(hydroxy-2' chloro-5' phényl)-1 (p-méthoxyphényl)-2 cyclopropane, - (o-â diméthylaminoéthoxyphényl)-l (p-méthoxyphényl)-2 cyclopropane et son chlorhydrate, -(ss dimethylaminoéthoxy-2' chloro-4' phényl)-1 (p-méthoxyphényl)-2 cyclopropane -(ss dimethylaminoéthoxy-2' chloro-4' phényl)-1 (p-méthoxyphényl)-2 cyclopropane - (p-,9 diméthylaminoéthoxyphényl)-1 (o-méthoxyphényl)-2 cyclopropane, -(o-&gamma;diméthylaminopropoxyphényl)-1 (p-méthoxyphényl)-2 cyclopropane, -(m-&gamma;diméthylaminopropoxyphényl)-1 (p-méthoxyphényl)-2 cyclopropane, -(p-&gamma;diméthylaminopropoxyphényl)-1 (p-méthoxyphényl)-2 cyclopropane, Ces composés sont dotés de propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils possèdent notamment des propriétés neuroleptiques et/ou tranquillisantes qui les rendent aptes à être utilisés en médecine générale ou spécialisée pour le traitement des atteintes fonctionnelles dues à l'arixiété, des troubles névrotiques ou psychotiques, ainsi que comme anti-6nétiques et adjuvants des anesthésiques. Ils sont utilisés soit par voies buccale, transcutanée, rectale, soit par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ces produits peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples, de comprimés, de comprimés enrobés, de capsules, de sirops, de suppositoires et de pommades. La posologie utile de ces composés s'échelonne entre 10 mg et 1 g par jour, chez lsadulte, en fonction de la voie d'administration. Leurs formes d'utilisation pharmaceutiques telles que solutions ou suspensions injectables, comprimés, comprimés enrobés, capsules, sirops, suppositoires et pommades, sont préparées selon les procédés usuels. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des diaryl-1, 2 cyclopropanes, de formule générale, (i). Ce procédé consiste à cycliser thermiquement, en présence dthydrate dthydrazine et d'un agent alcalin, une chalcone substituée, de formule générale, (II), où R1, R2, R3 et R4 conservent la signification précitée :: CO-CH = CH R4 ' R2 Les chalcones substituées, de formule générale, (II), sont obtenues par condensation en milieu alcalin d'une benzaldéhyde substituée, de formule générale, (III), où R1 et R3 conservent la signification précitée, sur une acétophénone substituée, de formule générale, (IV), où R2 et R4 conservent la signification précitée Les diaryl-1,2 cyclopropanes, de formule générale, (I), dans laquelle R1 et/ ou R2 représentent un radical hydroxy ou mercapto, pourront éventuellement être éthérifiés selon les procédés usuels par un halogénure XR5, où X représente un halogène et où R5 représente un radical alcoyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, alcényle comprenant de 3 à 5 atomes de carbone, alcynyle comprenant de 3 à 5 atomes de carbone, dialcoyl (inférieur) aminoalcoyle, alcoxycarbonylalcoy- le. Lthydroxy-2t méthoxy-4 chalcone est préparée selon I.TIROUFLET et Coll. Bull. 1963 2248-51. L'hydroxy-4' méthoxy-4 chalcone est préparée selon G. SIPOS et Coll. Acta Univ. SZEGED, Acta Phys. Chem. 8 160-3 (1962). L'hydroxy-2' chloro-5 méthoxy-4 chalcone est préparée selon C.T. CHANG et Colt. J. Chem. Soc. 1961 3414-17. L'hydroxv-2' chloro-4' méthoxy-4 chalcone est préparée selon C.T. CHANG et Colt. J. Chem. Soc. 1958 146-150. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois lui conférer aucun caractère limitatif. EXEMPLES: Exemple n 1-Hydroxy-3'méthoxy-4 chalcone On abandonne 17 jours, à température anhiante, une solution de 27,2 g dthy- droxy-3' acétophénone, et de 27,2 g de p-anisaldéhyde dans 300 cm3 d'éthanol et 300 cm3 de soude normale. Après élimination de ltéthanol par distillation sous vide, le résidu est dissous dans l'eau. La solution est lavée à l'éther, acidifiée à l'acide chlorhydrique concentré, et extraite à l'acétate d'éthyle. On isole ainsi, après élimination du so]vant, et recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 34,3 g d'hydroxy-3'méthoxy-4 chalcone, F = 128-129 . Analyse : C16 H14 03 = 254,27 H% Calculé : 75,57 5,55 Trouvé : 75,71 5,09 A la connaissance du demandeur, ce produit ntest pas décrit dans la littérature. De même, en condensant la p-hydroxybenzaldéhyde sur l'o-méthoxyacétophénone, on obtient la méthoxy-2' hydroxy-4 4 chalcone, F = 1400. Analyse : C16 H14 03 = 254,27 C% H% Calculé : 75,57 5,55 Trouvé : 75,51 5,43 A la connaissance du demandeur, ce produit n'est pas décrit dans la 7itté- rature. Exemple n 2-Méthoxy-2'ss diméthylaminoéthoxy-4 chalcone Dans une suspension de 1,a2 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile dans 50 cm3 de diméthylformamide, on ajoute une solution de 10,17 g de méthoxy-2' hydroxy-4 chalcone dans 50 cm3 de diméthylformamide. Lorsque le dégagement at d'hydrogène cesse, on introduit une solution de 6,46 g de chlorure de /3 diméthylamino- éthyle dans 50 cm3 de diméthylformamide. On chauffe ensuite 7 heures à 700, puis on abandonne une nuit à température ambiante. La suspension obtenue est concentrée à sec sous vide, le résidu est repris à l'eau, et extrait à l'éther. Le produit cherché est extrait de la phase organique à l'acide chlorhydrique normal, puis déplacé de son chlorhydrate par addition de soude, et extrait à l'éther. On isole ainsi, après élimination du solvant 8,8 g de méthoxy-2'ss dimé- thylaminoéthoxy-4 chalcone, sous forme d'huile. Analyse : C20H23NO3 = 325,39 C % H % N % Calculé : 73,82 7,12 4,31 Trouvé : 73,62 7,35 4,07 A la connaissance du demandeur, ce produit n'est pas décrit dans la littérature. De même, en condensant le chlorure de,3 diméthylaminoéthyle sur l'bydroxy- 2' chloro-4' méthoxy-4 chalcone, on obtient la (P diméthylaminoéthoxy)-2' chlo ra-4t méthoxy-4 chalcone, F = 790. Rdt = 59,5 %. Analyse : C20 H22 ClNO3 = 359,85 C % H % Cl % N % Calculé : 66,75 6,16 9,85 3,89 Trouvé : 66,56 6,20 10,20 3,88 A la connaissance du demandeur, ce produit ntest pas décrit dans la littérature. Exemple n 3: (p-ss diméthylaminoéthoxyphényl)-1 (o-méthoxyphényl)-2 cyclopropane On dissout 8,13 g de méthoxy-2'ss diméthylaminoéthoxy-4 chalcone, dans 1,56 cm3 d'hydrate d'hydrazine, 1 cm3 de lessive de potasse et 81,5 cm3 de diéthylèneglycol et on chauffe 90 mn à 125 . Puis, on élève progressivement la température à 230 , en 3 heures, tout en distillant l'azéotrope eau-diéthylèneglycol. On verse ensuite le mélange réactionnel dans 815 cm3 dteau et on extrait le produit cherché à ltéther. On isole ainsi, après élimination du solvant et recristallisation dans l'éther isopropylique, 3,25 g de (p- diméthylaminoéthoxyphényl)-1 (o-méthoxyphényl)-2 cyclopropane F = 46-470. Analyse : C20H25NO2 = 311,41 C % H % N % Calculé : 77,13 8,09 4,40 Trouvé : 77,09 7,98 4,61 A la connaissance du demandeur, ce produit ntest pas décrit dans la littérature. De même, à partir de la (ss diméthylaminoéthoxy)-2' chloro-4' méthoxy-4 chalcone, on botient le (ss diméthylaminoéthoxy-2' chloro-4' phényl)-1 (p-méthoxyphényl)-2 cyclopropane, sous forme d'huile. Rdt = 66,5 %. Analyse : C20 H24 ClNO2 = 345,86 C % H % N % Cl % Calculé 69,45 6,99 4,05 10,25 Trouvé : 69,72 7,20 3,98 10,11 A la connaissance du demandeur, ce produit n'est pas décrit dans la littérature. Exemple n 4-(o-hydroxyphényl)-1 (p-méthoxyphényl)-2 cyclopropane On dissout 22,3 g de méthoxy-4 hydroxy-2' chalcone dans 4,5 cm3 d'hydrate d'hydrazine, 3,6 cm3 de lessive de potasse et 220 cm3 de diéthylèneglycol, et on chauffe 90 mn à 1200. Ensuite, on monte progressivement la température à 225 , en 3 heures, tout en distillant l'azéotrope eau-diéthylèneglycol. Après refroidissement, on verse la solution dans 2 litres d'eau, puis on extrait le produit cherché à l'éther. On isole ainsi, après élimination du solvant et recristallisation dans le cyclohéxane, 8,7 g de (o-hydroxyphényl)-1 (p-méthoxyphényl)-2 cyclopropane. F = 104e. Analyse : C16 H16 02 = 240,29 H% Calculé . 79,97 6,71 Trouvé : 80,01 6,65 A la connaissance du demandeur, ce produit n'est pas décrit dans la littérature. De même, à partir de l'hydroxy-2' chloro-5' méthoxy-4 chalcone on obtient le (hydroxy-2t chloro-5' phényl)-1 (p-méthoxyphényl)-2 cyclopropane, F = 880. Rdt = 42 . Analyse : C16 H15C102 = 274,74 C% H% Cl% Calculé 69,94 5,50 12,91 Trouvé : 69,78 5,49 12,65 A la connaissance du demandeur, ce produit n'est pas décrit dans la littérature. De même à partir de l'hydroxy-4' méthoxy-4 chalcone, on obtient le (p-hydroxyphényl)-1 (p-méthoxyphényl)-2 cyclopropane, F = 1510. Rdt = 50 %. Analyse : C16H16O2 = 240,29 C% H% Calculé : 79,97 6,71 Trouvé : 79,92 6,75 A la connaissance du demandeur, ce produit n'est pas décrit dans la littérature. De même, à partir de l'hydroxy-3' méthoxy-4 chalcone, on obtient le (m-hydroxyphényl)-1 (p-méthoxyphényl)-2 cyclopropane, sous forme d'huile. Rdt = 83,5% Analyse : C16H16O2 = 240,29 C % H % Calculé : 79,97 6,71 Trouvé : 78,42 6,94 A la connaissance du demandeur, ce produit ntest pas décrit dans la littérature. Exemple n 5-(o-ss diméthylaminoéthoxyphényl)-1 (p-méthoxyphényl)-2 cyclopropane Dans une suspension de 0,72 g dthydrure de sodium à 50 % dans l'huile, dans 25 cm3 de diméthylformamide, on ajoute lentement 3,6 g de (o-hydroxyphényl)-1 (p-méthoxyphényl)-2 cyclopropane, en solution dans 50 cm3 de diméthylformamide. Lorsque le dégagement d'hydrogène cesse, on introduit 3,3 g de chlorure de ss diméthylaminoéthyle. On chauffe ensuite, une heure à 70 puis on abandonne une nuit à température anbiante. La suspension obtenue est concentrée à sec sous vide, le résidu repris à l'eau est extrait à l'éther. Les extraits organiques réunis sont lavés à la soude normale, puis à l'eau. Après élimination du solvant, on isole 3,6 g d'huile que l'on purifie par chromatographie sur 180 g de gel de silice H en éluant avec un mélange benzène 8 méthanol 2. On isole ainsi 2,4 g de (o- diméthylaminoéthoxyphényl)-1 (p-méthoxyphényl)-2 cyclopropane sous forme d'huile. Analyse : C20 H25 N02 = 311,41 H% Calculé s 77,13 8,09 4,50 Trouvé : 77,42 8,08 4,65 A la connaissance du demandeur, ce produit n'est pas décrit dans la littérature. De même, en condensant le chlorure de &gamma; diméthylaminopropyle sur le (ohydroxyphényl)-1 (p-méthoxyphényl)-2 cyclopropane, on obtient le (o- diméthyl- aminopropoxyphényl)-1 (p-méthoxyphényl)-2 cyclopropane, F= Analyse : C21 H27 N02 = 325,44 H% Calculé : 77,50 8,36 4,30 Trouvé : 77,80 8,25 4,43 A la connaissance du demandeur, ce produit n'est pas décrit dans la littérature. De même, en condensant le chlorure de &gamma; diméthylaminopropyle sur le (mhydroxyphényl)-1 (p-méthoxyphényl)-2 cyclopropane, on obtient le (m-g diméthylaminopropoxyphényl)-1 (p-méthoxyphényl)-2 cyclopropane sous forme d'huile. Rdt = 68,5 %. Analyse : C21 H27 NO2 325,44 C % H % N % Calculé : 77,50 8,36 4,30 Trouvé : 77,21 8,43 4,86 A la connaissance du demandeur, ce produit ntest pas décrit dans la littérature. De même, en condensant le chlorure de &gamma; diméthylaminopropyle sur le (phydroxyphényl)-1 (p-méthoxyphényl)-2 cyclopropane, on obtient le (p-&alpha; diméthyl- amin opropoxyphényl ) -1 (pnéthoxyphényl ) -2 cyclopropane, sous forme d'huile. Rdt = 58 %. Analyse : C21 H27 NO2= 325,44 H% Calculé : 77,50 8,36 4,30 Trouvé : 77,44 8,49 4,34 A la connaissance du demandeur, ce produit ntest pas décrit dans la littérature. De même, en condensant le chlorure de ss diméthylaminoéthyle sur le (hydroxy 2' chloro-5' phényl)-1 (p-méthoxyphényl)-2 cyclopropane, on obtient le ( k diméthylaminoéthoxy-2' chloro-5' phényl)-l (p-méthoxyphényl)-2 cyclopropane, sous forme d'huile. Rdt = 62 %. Analyse : C20 H24 CIN02 = 345,86 C % H % Cl % N % Calculé : 69,45 6,99 10,25 4,05 Trouvé : 69,44 7,19 10,45 4,30 A la connaissance du demandeur, ce produit n test pas décrit dans la littérature. Exemple n 6-chlorhydrate de (o-ss diméthylaminoéthoxyphényl)-1 (p-méthoxyphé nyl)-2 cyclopropane 4,8 g de (o-ss diméthylaminoéthoxyphényl)-1 (p-méthoxyphényl)-2 cyclopropane dissous dans 30 cm3 d'éther sont traités par de l'acide chlorhydrique sec. On isole ainsi, après recristallisation dans l'éthanol, 4,05 g de chlorhydrate de (o-ss diméthylaminoéthoxyphényl)-1 (p-méthoxyphényl)-2 cyclopropane, F=136 . A la connaissance du demandeur, ce produit n'est pas décrit dans la littérature. étude pharmacologique des composés, objet de l'invention : 1 Toxicité aiguë La toxicité aiguë a été déterminée chez la souris, après administration d'une dose unique des produits à tester, par voies intrapéritonéale et buccale. Toxicité aigu8 DL50 en Composés voie I.P. voie buccale (o-hydroxyphényl)-1(p.méthoxyphényl)-2 cyclopropane 700 > 1000 (o-ss diméthylaminoéthoxyphényl)-1(p.méthoxy phényl )-2 cyclopropane 95 350 chlorhydrate de (o-ss diméthylaminoéthoxyphényl) -1(p.méthoxyphényl)-2 cyclopropane 100 400 Dans les mêmes conditions expérimentales, la DL50 de la chlorpromazine est de - 92 mg/kg par voie I.P. -319 mg/kg par voie buccale 2 Catalepsie Le test a été pratiqué suivant la technique décrite par Julou et Coll. (Neuro psychopharmacology, Vème Congrès International 1966, p.295). Il s'agit de déterminer la dose de corps à tester qui, à l'acmé de son effet, rend 50 % des souris, capables de se maintenir mendant 20 secondes sur deux fils métalliques parallèles et horizontaux (DE50). DE50 en mg/kg Composés voie I.P. voie buccale (o-hydroxyphényl)-1 (p.méthoxyphényl)-2 cyclopropane 30 (o- diméthylaminoéthoxyphényl)-1 (p.méthoxy phényl)-2 cyclopropane 2 5 chlorhydrate de (o-A diméthylaminoéthoxyphényl -1 (p.méthoxyphényl)-2 cyclopropane 2 S Dans des conditions identiques, la DE50 de la chlorpromazine par voie buccale est de 5 mg/kg. 3- Motilité Ce test consiste à apprécier la motilité des souris pendant la première minute de leur séjour dans une cage à plancher enregistreur. On détermine pour chaque produit, la dose qui, au maximum de son action, diminue les mouvements spontanés chez 50 > des animaux, et d'au moins 50 # par rapport à la motilité moyenne d'animaux témoins. Composés DE50 en mg/kg I.P. (o-hydroxyphényl)-1 (p.méthoxyphényl)-2 cyclopropane 5 (o-ss diméthylaminoéthoxyphényl)-1 (p.méthoxy phényl)-2 cyclopropane légèrement excitant chlorhydrate de (o-ss diméthylaminoéthoxyphé nyl)-1 (p.méthoxyphényl)-2 cyclopropane 6 Dans des conditions similaires, la DE50 de la chlorpromazine est de 2 mg/ kg par voie I.P. 4- Hypothermie L'effet hypothermisant est déterminé chez la souris normale. Les produits à tester sont administrés soit par voie intrapéritonéale soit par voie buccale. La température rectale est prise 30 minutes, 1, 2, 3 et 4 heures après l'adminis- tration des produits. Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau suivant. La chlorpromazine administrée par voie buccale dans les mêmes conditions provoque une baisse moyenne de la température de 40 à la dose de 20 mg/kg. Ecarts de températures par rapport Dose Voie au temps 0 en degrés Composés en d'adminis mg/kg tration 1/2 h 1 h 2 h 3 h 4 h (o-hydroxyphényl)-1 (p.méthoxyphényl)-2 50 I.P. -1,5 -2 -1,4 -1,3 -0,9 cyclopropane 200 I.P. +0,2 -0,4 -0,6 -0,4 -0,1 chlorhydrate de (o-ss diméthylaminoéthoxyphényl) 50 V.B. -3,8 -5,4 -7,7 -8 -0,4 -1 (p.méthoxyphényl)-2 cyclopropane (o-ss diméthylaminoéthoxyphényl)-1 (p.méthoxy- 5 V.B. -2,2 -2,3 -1,5 -1,4 -1,2 phényl)-2 cyclopropane 20 V.B. -3,5 -2,7 -2,3 -2 -1,9 50 V.B. -4 -5,3 -7,7 -8,4 -0,2 H Y P O T H E R M I E 5 Traction Ce test est décrit par JULOU et Coll. (Neuropsychopharmacology. Vème Congrès International 1966, p. 295).I1 consiste à déterminer, chez la souris, la dose du produit à tester qui rend 50 % des animaux suspendus par les pattes antérieures à un fil horizontal, incapables d'effectuer dans un délai de 5 secondes, un rétablissement amenant au moins une des pattes postérieures à toucher le fil. DE50 en mg/kg Composés voie I.P. voie buccale (o-hydroxyphényl)-1 (p.méthoxyphényl)-2 cyclopropane 20 (o-ss diméthylaminoéthoxyphényl)-1 (p.méthoxy phényl ) -2 cyclopropane 5 10 chlorhydrate de (o- diméthylaminoéthQxyphényl) -1 (p.méthoxgphényl)-2 cyclopropane 5 12 Dans les mimes conditions d'expérience, la DE50 de la chlorpromazine est de 1 mg/kg par voie I.P., et de 6 mg/kg par voie buccale. 6 Potentialisation de la narcose La narcose est induite par une dose non hypnotique de Pentobarbital. Les produits à tester sont administrés pat voie intrapéritonéale 15 minutes avant l'administration du barbiturique. La fin du sommeil est jugée sur la récupération du réflexe de redressenent Les résultats obtenus sur ce test sont résumés sur le tableau suivant. Composés Dose en Durée du sommeil mg/kg en minutes (o-hydroxyphényl)-1 (p.méthoxyphényl)-2 cyclopropane 50 8 200 22,3 (o-ss diméthylaminoéthoxyphényl)-1 (p.méthoxyphényl)-2 2 75 cyclopropane 5 102 10 209 chlorhydrate de (o-ss diméthylaminoéthoxyphényl)-1 (p.méthoxyphényl)-2 cyclopropane 10 196 POTENTIALISATION DE LA NARCOSE 7 Activité anti-inflammatoire : L'activité anti-inflar.matoire a été déterminée sur l'oedème inflammatoire provoqué par différents agents phlogistiques selon la technique décrite par WINTER et Coll. (Proc. Soc. Exp. Bio. 111 544-1962). Les corps à tester sont administrés par voie buccale au temps 0 sous forme de suspension dans l'eau gommée. Le processus inflammatoire est déclenché une heure plus tard par injection sous-aponévrotique plantaire de agent irritant. L'évolution de ltoedème est suivie au pléthysmographe à mercure pendant les 6 heures suivantes. Lteffet anti-inflammatoire est exprimé en pourcentage de protection Far rapport aux témoins entre la 4ème et la 6ème heure après l'injec- tion de l'axent irritant. Composés Agent Dose en Pourcentage inflammatoire mg/kg V.B. de protection (o-hydroxyphényl)-1 (p.méthoxyphényl)-2 cyclopropane 100 15 (o-ss diméthylaminoéthoxyphényl)-1 (p.méthoxyphényl)-2 cyclopropane 50 27 CARRAGENINE 100 40 200 51 à 0,5 % chlorhydrate de (o-ss diméthylaminoéthoxyphényl)-1 (p.méthoxyphényl) -2 cyclopropane 100 43 (o-hydroxyphényl)-1 (p.méthoxyphényl)-2 cyclopropane 100 12 (o-ss diméthylaminoéthoxyphényl)-1 (p.méthoxyphényl)-2 cyclopropane DEXTRAN 100 90 à 1,2 % chlorhydrate de (o-ss diméthylaminoéthoxyphényl)-1 (p.méthoxyphényl) -2 cyclopropane 100 92 (o-hydroxyphényl)-1 (p.méthoxyphényl)-2 cyclopropane 100 9 (o-ss diméthylaminoéthoxyphényl)-1 (p.méthoxyphényl)-2 cyclopropane BLANC D'OEUF 100 92 chlorhydrate de (o-ss diméthylaminoéthoxyphényl)-1 (p.méthoxyphényl) -2 cyclopropane 100 88 ACTIVITE ANTI-INFLAMMATOIRE 8- Activiez analgésique : a) Test à l'acide acétique Ce test est pratiqué suivant la technique décrite par KOSTER et Coll. (Fed. Proc. 18 412 1959). Il consiste à provoquer chez la souris un syndrome douloureux diffus, caractérisé par de nombreux étirements, par injection intrapéritonéale dtun agent irritant. Les étirements sont comptés pendant 30 minutes à partir de l'injection irritante. Les produits à tester ont été administrés par voie buccale 30 minutes auparavant. L'effet analgésique est exprimé en pourcentage de protection par rapport à des animaux témoins qui reçoivent seulement ltinjection irritante. Le test peut être également effectué en utilisant comme agent irritant une solution hydro alcoolique de phényl parabenzoquinone. Composés Agent Dose en Pourcentage irritant mg/kg V.B. de protection (o-hydroxyphényl)-1 (p.méthoxyphényl)-2 cyclopropane 100 28 (o-ss diméthylaminoéthoxyphényl)-1 (p.méthoxyphényl)-2 cyclopropane 10 37 ACID 25 57 ACETIQUE 50 98 à 100 100 6 /# chlorhydrate de (o-ss diméthylaminoéthoxyphényl)-1 (p.méthoxyphényl) -2 cyclopropane 100 100 (o-hydroxyphényl)-1 (p.méthoxyphényl)-2 cyclopropane 100 17 (o-ss diméthylaminoéthoxyphényl)-1 (p.méthoxyphényl)-2 cyclopropane 25 49 PHENYL PARA 50 94 BENZOQUINONE à chlorhydrate de (o-ss diméthylaminoéthoxyphényl)-1 (p.méthoxyphényl) -2 cyclopropane 0,02 % 50 97 ACTIVITE ANALGESIQUE b) Test de la plaque chaude Le test est pratiqué suivant la technique d'EDDY et HEMBACH (J.P.E.T. 1968 164 (2) 371) Le test consiste à mesurer la variation du délai dtapparition des signes douloureux chez des souris lâchées sur une plaque de cuivre portée à une température de 560. Dose en mg/kg Pourcentage Composés I.P. d'augmentation du délai (o-hydroxyphényl)-1 (p.méthoxyphényl)-2 50 28 cyclopropane 200 33 (o-ss diméthylaminoéhtoxyphényl)-1 (p.métho- 5 30 xyphényl)-2 cyclopropane 25 171 chlorhydrate de (o-ss diméthylaminoéthoxy phényl)-1 (p.méthoxyphényl)-2 cyclopropane 25 178 Sur ce test, dans les tomes conditions, la chlorpromazine à la dose de 5 mg/kg provoque une augmentation du délai de 200 S. REVENDICATIONS 1. Les nouveaux diaryl-1,2 cyclopropanes, de formule générale, (I), s dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical hydroxy, mercapto, alcoxy comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, sauf R1 t R2 = méthoxy, alcényloxy comprenant de 3 à 5 atomes de carbone, alcynyloxy comprenant de 3 à 5 atomes de carbone, alcoylthio comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, alcénylthio comprenant de 3 à 5 atomes de carbone, carboxyalcoxy, dialcool (inférieur) aminoalcoxy ainsi que ses sels d'addition acide et d'ammonium quaternaire et dans laquelle R3 et R4 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un radical alcoyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. 2 L'(o-hyroxyphényl)-1 (p-méthoxyphényl)-2 cyclopropane le (m-hyroxyphényl)-1 (p-méthoxyphényl)-2 cyclopropane le (p-hydroxyphényl)-1 (p-méthoxyphényl)-2 cyclopropane l' (hydroxy-2' chloro-S' phényl)-1 (p-méthoxyphényl)-2 cyclopropane l'(o-ss diméthylaminoéthoxyphényl)-1 (p-méthoxyphényl)-2 cyclopropane et son chlorhydrate le (ss diméthylaminoéthoxy-2' chloro-4t phényl)-1 (p-méthoxyphényl) -2 cyclo propane le (diméthylaiinoéthoxy-2' chloro-5t phényl)-1 (p-méthoxyphényl)-2 cyclo propane le (p-ss diméthylaminoéthoxyphényl)-1 (o-méthoxyphényl)-2 cyclopropane 1' (o- d tdiméthylaminopropoxyphényl)-1 (p-méthoxyphényl ) -2 cyclopropane le (m-&gamma; diméthylaminopropoxyphényl)-1 (p-méthoxyphényl)-2 cyclopropane le (p- y diméthylaminopropovphényl )-1 (p-méthoxyphényl ) -2 cyclopropane 3 A titre de médicaments, les composés thérapeutiquement actifs, selon la formule générale, (I), et plus particulièrement les composés selon 2 . 4 Les diaryl-1,2 cyclopropanes, de formule générale, (I), dans laquelle R1 et/ou R2 représentent un radical hydroxy ou mercapto, pourront éventuellement être éthérifiés selon les procédés usuels par un halogénure XR5, où X représente un halogène et où R5 représente un radical alcoyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, alcényle comprenant de 3 à 5 atomes de carbone, alcynyle comprenant de 3 à 5 atomes de carbone,dialcoyl (inférieur)aminoalcoyle, alcoxycarbonylalcoyle. 5- Les compositions pharmaceutiques comportant un au moins des composés selon la revendication 3e. 6 Les compositions pharmaceutiques comportant au moins un des composés selon la revendication 3e et un ou plusieurs autres principes actifs d'activité similaire et/ou complémentaire. 70 A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires suivants : - hydroxy-3' méthoxy-4 chalcone - méthoxy-2' hydroxy-4 chalcone -méthoxy-2'ss diméthylaminoéthoxy-4 chalcone - (ss diméthylaminoéthoxy)-2 chloro-4' méthoxy 4 chalcone.