Brevet FR2121815A1 — publié le 19720825

Ô1089 1 2121815 La présente invention est relative à des compositions pharmaceutiques comprenant les acides exo-bicycloalkane carboxyli-ques ou des esters de ceux-ci, ces compositions étant destinées au traitement de l*hyperglycémie , en particulier du diabète sucré, I chez les mammifères. Ces compositions comprennent, comme agent actif, un composé répondant à la formule I suivante : fCH2*n (CH ) -COOR I ÎO dans laquelle n à une valeur de 1 à 3 inclusivement, x est égal à O ou à 1, et R est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, le méthyle et lcéthyle. Ces composés répondant à la formule I ,administrés par 15 voie orale directement ou en formulations, abaissent le taux de sucre chez les mammifères diabétiques, notamment chez les êtres humains. Les composés répondant à la formule I précitée sont illustrés dans la configuration exo, c'est-à-dire que la chaîne 20 -(CH„) -COOR est dirigée à l'écart du groupe de bicycloalTcano . Les ^ X composés endo sont illustrés avec cette même chaîne dirigée vers le groupe de bicycloalkane . Comme Les composés endo ne sont pas des agents antidiabétiques actifs par voie orale, ils ne sont pas revendiqués ici. 25 Le fragment principal de cycloalkane : peut être du cyclopentyle, du cyclohexyle ou du cycloheptyle, sui-30 vant que n est égal à 1, 2 ou 3. Les composés actifs utilisés ici sont en partie décrits en pratique ou peuvent être préparés de la manière décrite en pratique /J. Meinwald et consort, J. Am. Chem. Soc. 85, 582-585 (1963)/; on peut aussi les préparer de la manière présentée dans les Prépa-35 rations suivantes. Préparation 1 Bicyclo/3.1.0/hex-2-ène-6-endo-carboxaldéhyde A une suspension soumise à agitation rapide de 392,0 gr 72 01089 2 2121815 (3,7 moles) de carbonate de sodium anhydre dans une solution de 276,4 gr (3,0 moles) de bicyclo/2. 2J./ heptadiène dans 1,7 litre de chlorure de méthylène, on ajoute 285 gr d'acide përacétique à 40% que l'on a préalablement traité avec 7,4 gr d'acétate de sodium. 5 On maintient la température à environ 2o°C durant l'addition qui exige environ 2 heures. On agite le mélange de réaction pendant 2 heures et demie supplémentaires, puis on laisse reposer pendant la nuit. On sépare pa: filtration les solides inorganiques et on lave avec du chlorure de méthylène. Le chlorure de méthylène (filtrat 10 et liquide de lavage) est distillé du résidu à travers une colonne de Vigreux et on utilise l'huile jaune résiduaire (environ 400 ml) directement cfeais'la phase suivante. Préparation 2 Acide bicyclo/3.1.0/hex-2-ène-6-endo-carboxylique 15 On mélange le bicyclo/3.1.0/hex-2-ène-6-endo-carboxaldé- hyde brut, issu de la phase précédente, avec 850 gr (5,0 moles) d Acide bicyclo/3.1.0/hexane-6-endo-carboxylique 35 On subdivise de l'acide bicyclo/3.1.0/hex-2-ène-6-endo- carboxylique (131 gr; 1,05 mole) en 5 portions égales (en bou teilles) . 72 01089 3 2121815 On dissout chaque portion dans 200 ml d'éther absolu,on ajoute 0,5gr d'oxyde de platine et en hydrogène les solutions dans un hydrogénateur de Parr à une pression initiale de 3,5 kg/cra2 jusqu'à ce que là fixation d'hydrogène cesse (6-8 minutes). On laisse refroidir les bou-5 teilles, on sépare le catalyseur par filtration et on évapore les filtrats combinés. On cristallise le résidu dans 350 ml d'hexanes Skellysolve B pour obtenir 118.gr (89%) d'aiguilles blanches de l'acide cité en rubrique,- en-deux récoltes, d'un point de fusion de 82-85°C. ' • : ' 10 Préparation 4 Bicyclo/3.1.0/hexane-6-endo-carboxylate de méthyle On ajoute de l'acide bicyclo/3.1.0/3iexane~6-carboxylique (18,9 gr; 0,15 mole) par petites portions à une solution éthérée de diazométhane. On laisse reposer le mélange de réaction pendant 15 la nuit et on détruit l'excès de diazométhane par l'addition d'acide acétique. On distille la moitié de l'éther et on extrait 2 fois la solution concentrée avec du bicarbonate de sodium' aqueux, puis une solution saturée de sel. Après séchage de la couche éthérée sur du sulfate de magnésium, on distille le solvant au bain-marié 20 bouillant. Une distillation du résidu sous pression réduite donne 19,8 gr (94%) du produit cité en rubrique sous forme d'un huile incolore, d'un point d'ébullition de 71-73°C. Analyse : Calculé pour : C: 68,54; 8,63 Trouvé : C: 68,36; ,H: 8,47 25 Préparation 5 Acide oco-biCjCk/3.1.0/hexane-6-carboxylique On ajoute du bicyclo/3.1.O/hexane-6-e! -carboxylate de méthyle (18,3 gr; 0,13 mole) â une solution de 9", ■ gr (0,39 mole) de sodium dans 250 ml d'éthanol absolu et on soœ:t à reflux pen-30 dant 24 heures. On distille l'éthanol et on lave le résidu deux foi à l'éther. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydri-que concentré et on réfrigère. Des cristaux jaunes se- séparent et on les filtre et les lave à l*eau. On dissout le produit brut dans des hexanes Skellysolve B. On sépare la couche organique à partir 35 d'une faible couche aqueuse et on la traite avec du charbon activé Darco. La solution incolore résultante est concentrée jusqu'à environ 40 ml et réfrigérée pour donner 12,4 gr (76%) de l'acide cité en rubrique en grandes plaques incolores d'un point de fusion de 59,5-61,5°C. bad original1 72 01089 4 2121815 Préparation 6 Acide exo-bicyclo/3.l.O/hexane-6-acétique On ajoute en petites portions du chlorure d'exo-bicyclo/3 .1.O/hexane-6-formyle (5,8 gr; 0,040 mole) sur une période 5 de 10 minutes à la solution bien agitée au diazométhane, maintenue à 3-5° grâce à un bain de glace. Après 30 minutes, on arrête l'agitation et on retire le récipient de réaction hors du bain de glace puis on le laisse réchauffer jusqu'à la température ambiante. On place un bac de recristallisation renversé sur le col du ballon 10 pour réduire au minimum la perte de diazométhane par évaporation. On laisse reposer le ballon de réaction sans perturbation pendant 3 jours dans une hotte bien ventilée. On transfère ensuite ce ballon dans un becher et on permet à la solution de s'é vaporer. Le résidu brut ainsi obtenu s'avère contenir la diazocéto 15 ne désirée ,et ce d'après son spectre dans lsinfrarouge et son spectre de résonance magnétique nucléaire. On le soumet à une transposition de Wolff sans purification. / La solution bien agitée de la diazocétone brute dans du méthanol absolu (300 ml) à la température ambiante est traitée 20 avec une solution fraîchement préparée de benzoate d'cirgent (3,0 gr) dans de la triéthylamine (30 ml). Il y a une émission pratique ment immédiate de bulles de gaz. Lorsque l'émission de bulles s'ar rête, on ajoute une quantité additionnelle de solution dé benzoate d'argent (1 gr de benzoate d'argent dans 10 ml de la triéthylami-25 ne). On poursuit l'agitation pendant 1 heure et on laisse ensuite reposer le mélange de réaction pendant plusieurs jours. On le filtre ensuite à travers un tampon de terre à diatomées (Célite) et on le concentre sous vide en une huile brune visqueuse. Celle-ci est dissoute dans de l'éther (400 ml) et lavée successivement à 30 l'eau (2 x 250 ml) , avec de l'acide chlorhydrique 'IN (2 x 250 ml) et finalement avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (2 x 400 ml). On sèche la solution éthérée sur du sulfate de magnésium anhydre. On concentre ensuite sous vide pour obtenir une huile rouge qui, lorsqu'on ln soumet à une distillation sous 35 vide, donne 1,96 gr (rendement global de 32%) d'exo-bicyclo/3.1.0/ hexane-6-acétate de méthyle sous forme d'une huile vert pâle d'un point d 'ébullition de 70°C à 3,0 mm de Iïg. On combine l'ester précité (1,96 gr; 0,013 mole) dissous BAD original 72 01089 5 2121815 dans de l'éthanol (10 ml) avec une solution à 20% (en poids/volume) de carbonate de potassium (40 ml) et on chauffe sous reflux modéré avec agitation rapide pendant 2 heures. Après refroidissement jusqu'à la température ambiante, on dilue le mélange de réaction avec 5 de l'eau (200 ml) et on lave à l'éther (2 x £00 ml). On acidifie ensuite la couche aqueuse avec de l'acide sulfurique 2,5N et on extrait l'huile en suspension résultante avec de l'éther (2 x 150 ml) . Les extraits éthérés combinés sont "séchés pendant la nuit sur du sulfate de sodium anhydre. Une concentration sous vide don-10 ne une huile claire, presque incolore (1,4 gr). Une distillation sous vi.de de cette huile donne 1,05 gr (rendement de 58%) d'acide exo-bicyclo/3.1.0/hexane-6-acétique sous forme d'un liquide non cristallisable, incolore, clair, d'un point d'ébullition de 82°C à 0,1 mm de Hg. 15 Le rendement par rapport à toutes les phases à partir du chlorure d'acide est de 18,5%. Analvse : Calculé pour C„H,„0„: C: 68,54; H: 8,63 o 2. Trouvé : C: 68,25; H: 8,53. Les acides carboxyliques ainsi produits sont convertis 20 par des procédés traditionnels avec du chlorure de thionyle ou du bromure de thionyle, en les halogénures d'acide utilisés comme matières de départ. On connaît l'acide exo-bicyclo/4.1.Q/heptane-7-carboxyli-que (acide exo-7-norcaranecarboxylique) d'un point de fusion de 25 98-99°C et l'acide exo-bicyclo/5.1.0/octane-8~carboxylique d*un point d'ébullition de 115-127CC à 2 mm de Hg. On peut préparer les composés analogues d'acide acétique comme illustré pour l'acide bicyclohexanecarboxylique dans la Préparation 6. On peut produire les esters de ces acides bicycloalkane 30 carboxyliques par réaction d'un chlorure ou bromure d'acide choisi avec llalcool. Pour les esters méthyliques en particulier, on peut faire réagir l'acide avec du diazométhane. Les préparations? et 8 exemplifient l'estérification. Préparation 7 35 Exo-bicyclo/3.1.O/hexane-6-carboxylate de méthyle On ajoute de l'acide bicyclo/3.1.O/hexane-6-endo-car-boxylique (18,9 gr; 0,15 mole) en petites portions à une solution éthérée de diazométhane. On laisse reposer pendant la nuit le mélanBAD ORIGINAL 72 01089 6 2121815 ge de réaction et on détruit l'excès de diazométhane par l'addition d'acide acétique. On distille une moitié de l'éther et on extrait deux fois la solution concentrée avec du bicarbonate de sodium aqueux et ensuite avec une solution saturée de sel. Après séchage de la 5 couche éthérée sur du sulfate de magnésium, on distille le solvant au bain-marie bouillant. Une distillation du résidu sous pression réduite donne 1'exo-bicyclo/3.1.O/hexane-6-carboxylate de méthyle d'un point d'ébullition. de 70-75° à 15 mm de Hg. Préparation 8 10 Exo-bicyclo/3.1.0/hexane-6-carboxylated 'éthyle On ajoute lentement du chlorure d'exo-bicyclo/3.1.0/hexa-ne-6-formyle (11,4 gr ; 0,079., mole) à une solution agitée de 0,079 mole d'éthanol et de pyridine (6,25 gr; 0,079 mole) , en dissolution dans du tétrachlorure de carbone (100 ml) et maintenue à 15 5-10°C grâce à un bain de glacé. Ajla fin de l'addition du chlorure dtacide, on laisse réchauSIer le mélange de réaction jusqu'à la température ambiante sur une période d'une heure et demie avec une agitation continue. On le combine ensuite avec un volume égal d'eau, on secoue convenablement et on sépare les couches. On lave la cou-20 che organique successivement avec du chlorure d'ammonium aqueux saturé (150 ml) et du bicarbonaté- de sodium saturé (150 ml), puis on sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Une concentration sous vide donne une huile jaune pâle qui est soumise à une distillation sous vide. Une redistillation du distillât sous vide donne 9,5 gr 25 d'exo-bicyclo/3.1.O/hexane-ô-carboxylate d'éthyle d'un point d'ébullition de 55-57°C à 3 mm de Hg. On a maintenant découvert que ces esters et ces acides libres, tels qu'illustrés ci-dessus, sont utiles dans le traitement du diabète sucré par voie orale. 30 Antérieurement, on soulageait principalement le diabète en utilisant de l'insuline. Malheureusement, cependant, l'insuline ne peut pas être administrée par voie orale. De ce fait, les diabétiques, avant l'apparition de la thérapeutique basée sur la sul-fonylurée pour le traitement du diabète, devaient subir durant leur 35 vie des injectionsd*insuline nécessaires pour entretenir leur santé. Les composés de la présente invention apportent une possibilité de soulager le diabète sans qu'il soit nécessaire de prévoir des injections. Ces composés et les compositions qui en contiennent sont 72 01089 7 2121815 non seulement capables de réduire le sucre du sang à un niveau de sécurité sur une période prolongée de temps mais, en outre, ils provoquent également une réduction satisfaisante du sucre du sang lorsqu'on les utilise à de faibles doses. Les composés de la présente 5 invention sont d'une durée d'action plus longue que celle du tol-butamide ,qui est l'agent anti-diabétique bien connu ,utilisable par voie orale. A titre d'exemple, pour le tolbutamide, la plus petite dose pour assurer une activité hypoglycémique convenable sur des 10 rats est d'environ 25 mgr/kg, tandis que l'acide exo-bicyclo/3.1.0/ hexane-6-carboxylique et son ester éthylique montrent la même activité à 6,25 mgr/kg ,tandis que l'acide exo-bicyclo/4.1.O/heptane-7-carboxylique montre la même activité à 2,0 mgr/kg et que l'acide exo-bicyclo/3.1.0/hexane-6-acétique montre cette même activité à 15 12,5 mgr. Des doses unitaires efficaces du point de vue pharmaceutique vont par conséquent d'environ 1 à 200 mgr par kg de poids de corps du mammifère. Par le terme "mammifères" ,on entend non seulement les êtres humains, mais également les animaux domestiques 20 et de la ferme, tels que les chiens, les chats, les chevaux, le bétail en général, les porcs, les chèvres, etc. Toutes les déterminations concernant le sucre du sang ont été faites en utilisant la méthode développée ci-après. On prend comme animaux d'essai , des rats mâles intacts, 25 ayant été mis à la diète (18-24 heures)^ traités au glucose. Le composé d'essai est administré par voie orale à différentes doses dans 0,5 cm3 d*un véhicule stérile (6 rats/groupe)0 Immédiatement après l'administration de la matière essayée^on soumet les animaux à une injection sous-cutanée en employant 125 mgr 30 de glucose dans 1 ml d'une solution saline à 0,9%. Deux heures plus tard, on saigne les rats par la veine cave, tandis qu'ils sont sous l'anesthésie au Cyclopal, et on détermine les taux de sucre du sang. Une diminution significative du sucre du sang par rapport au taux des ratsjfcémoins signifie qu'il y a une activité. i ' 35 Pour une telle administration par voie orale, les compo sés actifs peuvent être administrés sous des formes de dosages liquides ou solides. Les formes solides englobent les capsules, les tablettes, les poudres, les pilules, des dragées, etc, tandi^ue BAD ORIGINAL 72 01089 e 2121815 les formes liquides englobent des solutions et des suspensions aqueuses convenablement aromatisées (suivant la concentration désirée), et des solutions et suspensions huileuses aromatisées , lorsqu'on peut employer des huiles comestibles, par exemple do l'huile de 5 maîs,'de l'huile de,coton, de l'huile de coprah, de l'huile d'arachide, de l'huile de sésame, de l'huile de tournesol, des mélanges de ces huiles, etc. Pour la préparation de compositions, telles que des tablettes et d'autres formulations comprimées, la composition 10 peut comprendre toute matière quelconque compatible et comestible de mise en tablettes, que l'on utilise en pratique pharmaceiitique, par exemple de l'amidon de maîs, du lactose, de l'acide stéarique, du stéarate de magnésium, du talc, de la méthyl cellulose, etc. De même, les composés de la présente invention peuvent ^5 être mélangés avec des adjuvants convenables pour la préparation de capsules résorbables en gélatine molle ou en gélatine dure, toujours en utilisant les pratiques pharmaceutiques traditionnelles. Les compositions illustratives suivantes se situent dars le cadre de la présente invention. 20 1. - Capsules en gélatine.dure On prépare, en utilisant les quantités et les types suivants de matières, 10.000 capsules -en gélatine dure , en deux pièces, destinées à une utilisation par voie orale, contenant chacune 200 mgr d*exo~bicyclo/3.1.0/hexane-6-carboxylate d'éthyle 25 actif : Exo-bicyclo/3.1.O/hexane-6-carboxylate d'éthyle 2000 gr Amidon de mais . 1616 gr Huile minérale, U.S.P. 129,6 gr Stéarate de magnésium en poudre 162 gr 30 Talc, U.S.P. 162 gr On mélange à fond 1'exo-bicyclo/3.1.0/hexane-6-carboxyla-te d'éthyle finement pulvérisé, micro-encapsulé, avec le restant des ingrédients, puis on procède à la mise en capsules. 2. - Capsules élastiques molles 35 On prépare de la manière habituelle des capsules élasti ques molfes en une pièce, destinées à une utilisation par voie orale, contenant chacune 100 mgr d'acide exo-bicyclo/3.1.0/hexane-6-car-boxylique, en dispersant d'abord l'ingrédient actif dans une quan£Ap ORIGINAL 72 01089 9 2121815 tité suffisante d'huile de maîs pour rendre la matière apte à une mise en capsules. On administre 1 à 4 fois par jour , une à quatre capsules au patient diabétique. 3. - Suspension huileuse 5 On prépare une suspension huileuse,' destinée à l'utili sation par voie orale, contenant ,par 5 ml, 50 mgr d'acide exo-bi-cyclo/4. l.O/heptane-7-carboxylique, en ut ilisant les types et 3es quantités de matières ci-après : Agent adoucissant 3,5 gr ÎO Acide exo-bicyclo/4.l.O/heptane-7-carboxylique 100 gr Agent de conservation 20 gr Antioxydant 1 gr Agent aromatisant 25 ml Gel d'huile de mais et de monostéarate d'aluminium, 15 quantité suffisante pour faire 10o000 ml On administre de 1 à 4 fois par jour , 5 à 15 ml de cette suspension au patient diabétique. 4. - Tablettes On prépare en utilisant les types et les quantités ci-20 après de matières, 10.000 tablettes destinées à une utilisation pir voie orale et contenant chacune 500 mgr d*exo-bicyclo/5.1^0/oetane-8-carboxylate de méthyle : Exo-bicyclo/5.1.0/octane-8-carboxylate de méthyle (micro-encapsulé ), en poudre 5000 gr 25 Phosphate dicalcique 3Ô50 "gr Méthyl cellulose,U.S.P. (15 centipoises) "65 gr Talc, bluté - 450 gr Stéarate de calcium, fine poudre 35 gr On mélange les ingrédients de la manière habituelle et on 30 les comprime en tablettes contenant chacune 500 mgr de l'ingrédient actif. De la même manière mais en des quantités proportionnelles à leur activité, on peut préparer des tablettes contenant 30 mgr et 100 mgr d'exo-bicyclo/3.l.O/hexane-6-carboxylate de méthyle ou 35 d'éthyle. On administre, d'une façon générale, ces tablettes de 1 à 5 fois par jour au patient diabétique. 5. - Sirop 72 01089 10 2121815 On prépare , en utilisant les types et les quantités ci-après de matières, un sirop non sucré, destiné à l'utilisation par voie orale, contenant, par 5 ml, 50 mgr d'acide exo-bicyclo/3.1.0/ hexane-6-acétique : 5 Acide exo-bicyclo/3.1.O/hexane-6-acétique ' 100 gr Méthylparaben, U.S.P. 3 gr Acide sorbique 3 gr Agent adoucissant 18 gr Agent aromatisant 3 ml 10 Glycérine 1500 ml Eau désionisée,quantité suffisante pour faire 10.000 ml Une dose constituée par une cuillerée à thé (5 ml) à une cuillerée de table (15 ml) donnera au patient diabétique de 50 à 150 mgr d'acide exo-bicyclo/3.1.0/hexane-6-acétique. On utilise une 15 administration journalière simple à triple de la suspension susdite pour le traitement du diabète. Le dosage des nouveaux composés de la présente invention pour le traitement du diabète dépend de l'âge, du poids et de l'état du patient que l'on traite. D'une façon générale, pour-.une 20 administration par voie orale à des adultes, le dosage unitaire pharmaceutique préféré pour l'organisme va de 25 à 1000 mgr du composé actif avec un diluant et/ou un lubrifiant pharmaceutiques convenables. On administre 1 ou 2 dosages unitaires, et ce une à quatre fois par jour. Une dose journalière totale de 25 a' 4000 mgr, 25 administrée en une seule fois mais de préférence en doses subdivisées, englobe la gamme de quantités efficaces pour le traitement du diabète. • Outre les ingrédients actifs principaux précédents, les compositions suivant la présente invention peuvent aussi englober, 30 à titre d'ingrédients actifs supplémentaires, d'autres composés abaissant le taux de sucre du sang , tels que le tolbutamide, le chlorpropamide et la phenformine. Ces ingrédients actifs supplémentaires peuvent être inclus dans les compositions de l'invention en des quantités approximativement égales ou inférieures aux con-35 centration utilisées, lorsque chacune de ces matières constitue le seul ingrédient actif. 6. - Capsules dures On remplit 10.000 capsules dures en utilisant le mélange 72 01089 " 212181S suivant : Acide exo-bicyclo/4.l.O/heptane-7-carboxylique mic ro-encapsulé, en poudre 500 gr Tolbutamide 2500 gr 5 Huile minérale ' 129,6 gr Amidon de maîs 1616 gr Stéarate de magnésium, en poudre 162 gr Talc, U.S.P. 162.gr On utilise pour le traitement du diabète un dosage de 2 10 à 6 capsules par jour en une à trois administrations. On peut remplacer le tolbutamide de l'exemple 6 par de la phenformine, du tolazamide, etc. 12 72 01089 REVENDICATIONS 2121815 lè Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle oomprend, comme ingrédient actif, un composé de la formule I suivante : 5 dans laquelle n a une valeur de 1 à 3 inclusivement, x est égal à 0 ou à 1 et R représente de l'hydrogène, le méthyle ou l'ethyle, 10 dans un véhicule acceptable du point de vue pharmacologique. 1, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est constitué par : l'acide exo-bicyclo/3.l.Ô/hexane-ô-carboxylique, l'acide exo-bi-cyclo^.l.O/heptane-T-carboxylique, l'acide exo-bicyclo/5.1.Ô7oc-15 tane-8-carboxylique, 1'exo-bicyclo/3. 1. Cj7hexane-6-carboxylate de méthyle, 1 'exo-bicyclo£3.l._07hexane-6-carboxylate d'éthyle ou l'acide exo-bicyclo/3.1.0/hexane-6-acétiqueo I 2. Composition pharmaceutiquè suivant la revendication