Brevet FR2133686A1 — publié le 19721201

La présente invention se rapporte à un procédé perfectionné de préparation de substances antibiotiques et concerne plus particulièrement un nouveau procédé de préparation des pénicillines et des céphalosporines. Les composés que le procédé de l'invention se propose de produire répondent à la formule générale suivante: dans actuelle Y désigne: R désignant un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, ou un radical azido, acyloxy, alkoxy3 aryloxy ou S-R' (R' désignant un radical alkyle, aryle ou un groupe hétérocyclique), R1 et R désignant respectivement un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle, aralkyle, aryloxy, cycloalcane ou hétérocyclique substitué ou non substitué, R1 et R2 pouvant conjointement former un cycle, R3 désignant un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical hydroxyle, amino, alkylamino, azido, cyano5 alkyloxy, alkylthio, aryloxycarbonyle, aralkyloxycarbonyle ou alkoxycarbonyle et n étant o Les composés dans lesquels Y représente ou 1 CH C CH3 dans la formule géné ralle (I) sont des pénicillines ayant la formule suivante dans laquelle les symboles ont les mêmes significations que ci-dessus. Ces pénicillines, telles que, par exemple ltK-phénoxyéthylpénicillinev 1' o( phénoxypropylpénicilline, la méthylphénylisoxazolylpénicilline, la méthylchlorophénylisoxazolylpénicilline, la méthyldichlorophénylisoxazolylpénicilline, 1'&alpha;-aminobenzylpénicilline, 1'&alpha;-amino-&alpha;-(p-hydroxybenzyl)pénicilline, 1'&alpha;-carboxybenzylpénicilline, la 2,6-diméthoxyphénylpénicilline, l'aminocyclo- héxylpénicilline, etc... présentent une forte activité anti-bactérienne à l'égard des bacteries Gram-positives et Gram-négatives et constituent d'excellents médicaments contre les maladies de l'homme et des animaux. Les composés dans lesquels Y est dans la formule générale (I) ci-dessus sont des céphalosporines ayant la formule suivante dans laquelle les symboles ont les mêmes significations que précédemment. Ces céphalosporines telles que, par exemple, l'acide 7-(2-thiénylacétamido) 3-acétoxyméthyl-3-cephem-4-carboxylique, l'acide 7-( -aminophénylacétamido)-3 acétoxyméthyl-3-cephem-4-carboxylique, l'acide 7~( å -aminophénylacétamido)-3 méthyl-3-cephem-4-carboxylique, l'acide 7-( -aminophénylacétamido)-3-méthoxy- méthyl-3-cephem-4-carboxylique, l'acide 7- Il-(1H) -tétrazolylacétamido 7 -3- (5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thiométhyl 5-3-cephem-4-carboxylique, l'acide 7- C -amino- (p-hydroxyphényl) -acétamido -3-méthyl-3-cephem-4-carboxylique, etc..., présentent de fortes propriétés antibactériennes contre les bactéries Gram-positives et négatives et constituent d'excellents médicaments contre les maladies de l'homme et des animaux. Il existe dejà des procédés pour préparer ces pénicillines ou ces céphalosporines comme par exemple le procédé Schotten Baumann qui consiste à dissoudre le sel d'un métal alcalin de l'acide 6-aminopénicillanique ou d'acides 7-aminocéphalosporaniques de la formule (II) suivante dans laquelle les symboles ont la même signification que précédemment, dans de l'eau et à faire réagir avec ceux-ci des halogénures acides, ou bien un procédé consistant à dissoudre un sel de trialkylamine de la formule générale (II) dans un solvant organique, et à faire réagir les dérivés réactifs de l'acide carboxylique en présence d'un agent de liaison d'acides. Toutefois, dans le premier procédé, du fait que la réaction est généralement exécutée dans un milieu alcalin, les fragments de clivage du cycle P -lactame instable de la molécule du composé de la formule (II) sont incorporés dans le produit, de sorte que la pureté du composé résultant de formule (I) est gravement détériorée, en même temps que le rendement est diminué. Dans le second procédé, du fait que la réaction est exécutée dans un solvant non aqueux et est homogène, son rendement est faible et les fragments de clivage du cycle F -lactame sont incorporés dans le produit, de sorte que des étapes opératoires compliquées sont nécessaires pour la séparation et la purification de ce produit; il en résulte que ces procédés connus sont très difficilement réalisables sur une échelle industrielle. Par la suite, on a découvert un procédé pour obtenir le composé de la formule (I) en dissolvant le composé de la formule (II) dans un solvant non aqueux, mais sans utiliser de sel de trialkylamine, et en procédant à une acylation, afin de prévenir le clivage du cycle -lactame du composé de la formule (II) tout en obtenant un bon rendement. Plusieurs comptes-rendus ont été publiés concernant ce procédé.C'est ainsi quta été rapporté un procédé pour protéger le groupe carboxylique de l'acide 6-aminopénicillanique au moyen d'un groupe trialkylsilyle (Ann. 673, 166-170 (1964)), un procédé pour protéger le groupe carboxylique et le groupe amino de l'acide 6-aminopénicillanique par le groupe trialkylsilyle (brevet japonais n" 4064/65 et nO 8353/65, brevet belge n" 615344 (19621 brevet américain n" 3 243 622 (1966je et un procédé pour protéger les acides 7-aminocéphalosporaniques par un groupe trialkylsilyle (brevet britannique n" 1 073 530 (1967) et C.A. 68 12984).Selon ces procédés, le composé de la formule tI) protégé par le groupe trialkylsilyle présente une bonne solubilité dans divers solvants et l'élimination du groupe de protection après l'acylation est très aisée, en même temps que le rendement du produit recherché est excellent. Toutefois, ces procédés connus ont le défaut d'exiger une réaction entre des quantités excessives de chlorure de trialkylsilyle, de N-triméthylsilyldiéthylamine, d'hexaméthyldisilazane, etc... dans un solvant approprié, à une température comprise entre 60 et 900 ou plus, pendant une longue période de temps, et le composé de la formule (II) pour préparer les dérivés de trialkylsilyle du composé de la formule (II) et le rendement en produit est faible, à quoi s'ajoute que le composé de la formule (II) se décompose sous l'action de la chaleur; il en résulte que ces procédés présentent des dangers du point de vue industriel. Par ailleurs, un procédé pour protéger le groupe carboxylique de l'acide 6-aminopénicillanique au moyen de dérivés de dihalogénosilane a été publié (publication du brevet n" 1 923 642 (1969) d'Allemagne Fédérale). Toutefois, ce procédé ne donne pas toujours un rendement satisfaisant, à quoi s'ajoute que la manipulation des dérivés de dihalogénosilane est dangereu se à cause de leur toxicité cutanée, ce qui le rend peu apte à une applica- tion industrielle. A la suite de nombreuses recherches pour trouver un groupe de protection permettant au composé de la formule (II) d'être facilement dissous dans un solvant non aqueux et qui soit facile à préparer, tout en se prêtant à l'acyla- tion et qui soit ensuite facile à éliminer, la Demanderesse a découvert que des groupes de protection, facilement préparés par une réaction entre le composé de la formule (II) et des composés phosphoreux trivalents de la formule générale suivante:: dans laquelle R4 désigne un radical alkyle, haloalkyle, arylezaralkyle, alkyloxy, haloalkyloxy, aryloxy, aralkyloxy ou dialkylamino, R5 désignant un radical alkyle, haloalkyle, aryle, aralkyle, alkyloxy, aryloxy, haloalkyloxy, aralkyloxy, dialkylamino ou un atome d'halogène, ou bien R4 et R5 pouvant conjointement former un cycle, X désignant un atome d'halogène, constituent des groupes de protection extrêmement efficaces. En conséquence, l'un des buts de l'invention est de fournir un procédé perfectionné pour produire des pénicillines et des céphalosporines. Un autre but de l'invention est d'apporter un procédé d'acylation de l'acide 6-aminopénicillanique ou des acides 7-aminocéphalosporaniques en vue de produire des pénicillines et des céphalosporines sur une échelle industrielle. L'invention se propose également d'apporter un procédé consistant à protéger le groupe carboxylique de l'acide 6-aminopénicillanique ou des acides 7-aminocéphalosporaniques en faisant réagir le composé de la formule (II) avec des composés phosphoreux trivalents de la formule (III), puis en faisant subir aux produits de réaction une acylation avant d'enlever le groupe de protection, afin d'obtenir respectivement des pénicillines et des céphalosporines. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront de la description plus détaillée qui va suivre. Selon le procédé selon l'invention, on produit des pénicillines et des céphalosporines en faisant réagir respectivement les sels de l'acide 6-aminopénicillanique ou des acides 7-aminocéphalosporaniques de la formule (II) avec des composés phosphoreux trivalents de la formule (III), puis en faisant réagir le produit ainsi obtenu avec des dérivés réactifs de l'acide carboxylique de la formule générale (IV) suivante dans laquelle les symboles ont les mêmes significations que ci-dessus, puis en solvolysant le produit. Le sel du composé de la formule (II) utilisé dans la présente invention est par exemple le sel d'un métal alcalin, tel que le sodium, le potassium, etc..., le sel d'une amine secondaire, telle que la diéthylamine, la pipéridine, la morpholine, la pyrrolidine, etc... ,ou le sel d'une amine tertiaire, telle que la trialkylamine, la N-alkylpipéridine, la N-alkylmorpholine, etc... Parmi les composés phosphoreux trivelents de la formule (III) on peut citer par exemple Comme exemples des acides carboxyliques de la formule générale (IV), on peut indiquer, par exemple, l'acide phényl-acétique, l'acide 8(-phénoxyacétique, l'acide d -phénoxypropionique, l'acide X-phénoxybutyrique, l'acide diphénoxyacétique, l'acide diphénylacétique, l'acide naphtylacétique, l'acide naphtoxy acétique, l'acide aminophénylacétique, l'acide e-chlorophénylacétique, l'acide A -bromophénylacétique, l'acide i -azido-phénylacétique, l'acide man- délique, l'acide o(-méthylthiophénylacétique, l'acide -éthoxycarbonylphényl acétique, l'acide thiénylacétique, l'acide tétrazolylacétique, l'acide l-aminocyclohéxanecarboxylique, l'acide 2,6-diméthoxybenzoSque, l'acide o( -benzyloxycarbonylphénylacétique, l'acide -amino-(4-hydroxyphényl)acétique, l'acide oc -amino-(3,5-dichloro-4-hydroxyphényl)acétique, l'acide i -amino-(3-chloro- 4-hydroxyphényl)acétique, l'acide -amino-(4-nitrophényl)acétique, l'acide d -amino-(4-chlorophényl)acétique, l'acide &alpha;;-amino-(4-méthoxyphényl)-acétique, l'acide -amino-(4-méthylthiophényl)acétique, l'acide -amino-(4-acétamido- phényl)acétique, l'acide -amino-cyclohexadiénylacétique, l'acide &alpha; -amino- cyclohéxylacétique, l'acide 0 Ces dérivés réactifs comprennent les halogénures d'acides, les anhydrides d'acides, les anhydrides d'acides mélangés à un acide organique ou inorganique, les esters actifs, les azides d'acides, les cyanures d'acides, les amides d'acides actifs, etc... et de préférence, les chlorures d'acides, les anhydrides d'acides mélangés ou les amides d'àcides actifs. Les anhydrides d'acides mélangés avec un acétate substitué, un carbonate d'alkyle, un carbonate d'aryle ou un carbonate d'aralkyle. Les esters actifs comprennent par exemple, l'ester de cyanométhyle, l'ester de phényle substitué, l'ester de benzyle substitué, l'ester de thiophényle substitué, etc... L'amide acide active comprend par exemple la N-acylsaccharine, le N-acylimidazole, le N-acylbenzoylamide, la N,N-dicyclohexyle-N-acylurée, le N-acylsulfonamide, etc... Lorsque le composé de formule IV est un acide &alpha; -aminé, le produit en cause peut être préparé à haut rendement pour réagir sous forme d'anhydride cyclique tel que l'oxazolidine-2,5-dione, d'anhydride d'acides mélangés dans lesquels le groupement amino est protégé par un groupe choisi parmi les suivants diphényl-méthyle, trityle, bis(p-méthoxyphényl) méthyle, bis (p-méthoxyphényl)phénylméthyle, trifluoroacétyle, salicylilidène, benzylilidène, p-nitrobenzylili dène ou énamine avec des ss -dicétones ou des dérivés 6-céto-acides tels que l'énamine, avec un ester d'acide acétoacétique, des amides d'acides acétoacétiques, l'acétylacétone, la benzoylacétone, un ester d'acide c(-formylpropionique, la OCacétylcyclopentanone, la &alpha;-acétylcyclohexanone, etc.. ou un chlorhydrate de chlorure d'acide. Pour la mise en oeuvre du présent procédé, on dissout le sel du composé de la formule (II) et on le met en suspension dans un solvant approprié, tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le chlorure d'éthylène, le trichloroéthane, le trichlène (trilène), l'acétonitrile, l'acétone, le tétrahydrofurane, le dioxane, l'éthylèneglycoldiméthyl-éther, le formamide, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, etc... et on l'ajoute à la solution contenant le composé de la formule (III). En variante, on ajoute le composé de la formule (III) au sel du composé de la formule (II). On les fait réagir au-dessous de la température ambiante et, de préférence, à une température comprise entre -50 et OOC. De préférence, le rapport molaire des composés (II) et (III) est compris entre 1/0,5 et 1/2. I1 est préférable d'exécuter la réaction en présence d'un agent de liaison d'acide et,notamment, en incorpo- rant un léger excès d'un tel agent, par rapport au composé de la formule (II) à la solution contenant le composé de la formule (III). Comme agent de liaison d'acide, on peut citer la trialkylamine, la N,Ndialkylaniline, la pyridine et ses homologues, la quinoline et ses homologues, la N-alkylmorpholine, la N-alkylpipéridine, etc... et, en particulier, la pyridine, les picolines, les lutidines, les collidines, la N,N-diméthylaniline, etc.. qui sont préférés. Comme solvant pour le composé de la formule (III) on peut utiliser le benzène, le toluène, le xylène, l'acétate d'éthyle, etc... en plus des solvants mentionnés ci-dessus. La réaction est rapide et la solution de réaction devient incolore ou jaune pâle. Ensuite, on incorpore à ce mélange de réaction, à une température comprise entre -500C et + 50"C, les dérivés réactifs du composé de la formule (IV) aux fins de réaction. La réaction est achevée en l'espace de 30 minutes à deux heures, à la même température. Cette réaction est de préférence exécutée en présence d'un agent de liaison d'acide, mais étant donné que dans le procédé de l'invention une quantité suffisante d'un tel agent est utilisée à l'étape initiale, il n'est pas toujours nécessaire d'en ajouter à l'étape finale. Ensuite, on ajoute à la solution de réaction de liteau et/ou des alcools, tels que l'alcool méthylique, éthylique, propylique, butylique, etc... afin de décomposer les dérivés phosphoreux. Cette solvolyse est généralement effectuée à la température ambiante ou sous un léger refroidissement. Comme il a été expliqué en détail ci-dessus, la présente invention est parvenue à obtenir des pénicillines et des céphalosporines par acylation du composé de formule (II) et en le protégeant par de nouveaux dérivés phosphoreux trivalents qui sont faciles à préparer et à éliminer. En conséquence, selon la présente invention, on obtient le produit recherché sous une forme extrêmement pure avec un rendement élevé, grâce à une opération relativement simple. Les exemples qui suivent, qui n'ont bien entendu aucun caractère limitatif, feront mieux comprendre les particularités de l'invention. EXEMPLE 1 On dissout 0,46g de 2-chloro-4-méthyl-l,3, I-dioxaphosphorane dans 7ml de chlorure de méthylènelet on y ajoute 0,8 g de N,N-diméthylaniline, tout en refroidissant dans la glace. A ce mélange, on ajoute une solution de 1 g du sel de triéthylamine de l'acide 6-aminopénicillanique et 0,4g de N,N- diméthylaniline dans 7 ml de chlorure de méthylène à 0 C. Après avoir laissé le mélange réagir pendant 10 minutes, on y ajoute goutte à goutte une solution de 0,63g de chlorure de X -phénoxypropionyle dans 3 ml de chlorure de méthylène.Après avoir élevé la température du mélange à la température ambiante en l'espace d'environ 30 minutes et l'avoir laissé réagir pendant encore 30 minutes, on le verse dans 10 ml d'eau.- Après avoir remué pendant 20 minutes, on recueille la couche organique, on la lave avec de l'eau et on la sèche sous une pression réduite On dissout le résidu dans 3 ml d'acétate de butyle et on ajoute à ce mélange une solution aqueuse concentrée de 0,32 g d'acétate de potassium, puis on remue le mélange pour produire un dépôt de cristaux blancs. On filtre les cristaux ainsi déposés et on les lave avec de l'acétone. On obtient ainsi 1,24 g (98%) d'un sel potassique de phénoxyéthylpénicilline. Après recristallisation à partir d'une solution aqueuse d'acétone, on obtient 1,2 g (95%) de cristaux se décomposant à 220"C. Le spectre d'absorption des rayons infra-rouges de ce produit est identique à celui de l'échantillon de référence EXEMPLE 2 On procède comme dans l'exemple 1, dans les mêmes conditions de réaction, mais en utilisant 0,49 g de 2-chloro-1,3,2-dioxaphosphorinane au lieu de 2 chloro-4-méthyl-1,3,2-dioxaphosphorane, et -on obtient ainsi 1,24 g (98%) de cristaux bruts du sel potassique de la phénoxyéthylpénicilline. EXEMPLE 3 On ajoute 0,94 g de triéthylamine à une suspension de 1 g de l'acide 6aminopénicillanique dans 7 ml de chlorure de méthylène, et on fait réagir ce mélange à la température ambiante pendant 30 minutes pour obtenir une solution transparente, puis on ajoute à ce mélange 0,5 g de diméthylchlorophosphite et on laisse le mélange réagir pendant 30 minutes. On filtre l'hydrochlorure de triéthylamine qui se dépose et on évapore le filtrat sous une pression réduite. On dissout le résidu dans une solution de 1,1 g de diméthylaniline dans 10 ml de chlorure de méthylène et à cette solution on ajoute goutte à goutte une solution de 1 g de chlorure de OC -phénoxybutyryle dans 3 ml de chlorure de méthylène. Après avoir laissé la réaction se poursuivre pendant une heure, on verse le mélange de réaction dans 10 ml d'eau et on l'hydrolyse à un pll de 1 pendant 15 minutes. On recueille la couche organique, on la lave avec de l'eau, puis on la sèche sous une pression réduite. On dissout le résidu par addition de 3 ml d'acétate de butyle et de 1 ml d'acétone. A ce mélange, on ajoute 0,45g d'une fine poudre d'acétate de potassium5 de sorte qu'après dissolution, il se forme progressivement un dépôt de cristaux blancs.On sépare par filtration les cristaux ainsi déposés et on les lave avec de l'acétone, et on obtient ainsi 1,65 g (85,5%) du sel potassique de la phénoxypropylpénicilline. On recristallise celui-ci à partir d'une solution aqueuse d'acétone, et on obtient ainsi des cristaux blancs se décomposant à 2150 C. Le spectre d'absorption des rayons infra-rouges de ce produit est identique à celui de l'échantillon de référence. EXEMPLE 4 On procède comme dans l'exemple 3, dans les mêmes conditions de réaction, mais en utilisant 0,34 g de chlorure de diméthylphosphine au lieu du diméthylchlorophosphite, et on obtient 1,6 g (82,7%) de sel potassique de la phénoxypropylpénicilline. EXEMPLE 5 On dissout 0,46 g de 2-chloro-4-méthyl-l,3,2-dioxaphosphorane dans 7 ml de chlorure de méthylène et on y ajoute 0,8 g de N,N-diméthylaniline en refroidissant dans la glace. A cette solution, on ajoute un mélange de 1 g du sel de triéthylamine de l'acide 6-amino-pénicillanique et 0,4 g de N,N-diméthylaniline dans 7 ml de chlorure de méthylène à OOC. Après avoir laissé réagir pendant 10 minutes, on ajoute goutte à goutte au mélange de réaction une solution de 0,77g de chlorure de 3-phényl-5-méthyl-4-isoxazolylcarbonyle dans 3 ml de chlorure de méthylène. On élève le mélange de réaction à la température ambiante en l'vespa ce d'environ 30 minutes, et on le laisse réagir pendant encore 30 minutes. Après la réaction, on verse le mélange dans 10 ml d'eau et on remue pendant 15 minutes, puis on recueille la couche organique, on la lave avec de l'eau et on la déshydrate sous une pression réduite. On dissout le résidu par addition de 3 ml d'acétate de butyle, de 1 ml d'acétone et d'une gouttelette d'eau. On y ajoute de l'acétate de sodium finement pulvérisé, après la dissolution duquel il se forme un dépit de cristaux. On filtre ces cristaux et on les lave convenablement avec de l'acétone, et on obtient ainsi 1,15 g (87,5%) de cristaux blancs du sel de sodium de la méthylphénylisoxazolylpénicilline. On recristallise celui-ci à partir d'une solution aqueuse d'acétone pour obtenir finalement des cristaux blancs se décomposant entre 188 et 1900 C. Le spectre d'absorption des rayons infra-rouges de ce produit est identique à celui de l'échantillon de référence. EXEMPLE 6 On dissout 0,46 g de 2-chloro-4-méthyl-l,3,2-dioxaphosphorane dans 7 ml de chlorure de méthylène et on y ajoute 0,8 g de N,N-diméthylaniline. A cette solution, on ajoute un mélange de 1 g du sel de triéthylamine de l'acide 6aminopénicillanique et de 0,4 g de N,N-diméthylaniline dans 7 ml de chlorure de méthylène à 0 C. Après avoir laissé réagir pendant 10 minutes, on ajoute goutte à goutte au mélange de réaction une solution de 1 g de chlorure de 3-(2,6-dichlorophényl)-5-méthyl-4-isoxazolylcarbonyle dans 3 ml de chlorure de méthylène. Après avoir porté le mélange de réaction à la température ambiante en l'espa- ce d'environ 30 minutes, on laisse réagir encore 30 minutes, puis on verse le mélange dans 10 ml d'eau. Après avoir remué pendant 20 minutes, on recueille la couche organique, on la lave avec de l'eau, et on la sèche sous une pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on ajoute goutte à goutte 3 ml d'acétate de butyle, 1 ml d'acétone et une gouttelette d'eau, puis on ajoute à ce mélange 0,27 g d'acétate de sodium finement pulvérisé, de sorte qu'après dissolution de celui-ci, il se forme un dépôt de cristaux blancs. On filtre les cristaux ainsi déposés et on les lave avec de l'acétone, et on obtient 1,4 g (87,5%) du sel de sodium de la méthyldichlorophénylisoxazoiylpénicilline. Après recristallisation de celui-ci, à partir d'une solution aqueuse d'acétone, on obtient 1,25 g de cristaux blancs se décomposant entre 220 et 222"C. EXEMPLE 7 On dissout 0,4 g de 2-chloro-1,3,2-dioxaphosphorane dans 5 ml de dioxane et on y ajoute 0,8 g de N,N-diméthylaniline. A ce mélange, on ajoute une solution comprenant 1 g du sel de triéthylamine de l'acide 6-aminopénicillanique et 0,4g de N,N-diméthylaniline dans 5 ml de dioxane à lO0C. Après une réaction de 10 minutes, on ajoute goutte à goutte au mélange de réaction, une solution de 1 g du chlorure 3-(2,6-dichlorophényl)-5-méthyl-4-isoxazolylcarbonyle dans 2 ml de dioxane Après avoir porté le mélange de réaction à la température ambiante en l'espace d'environ 30 minutes et l'avoir laissé réagir pendant encore 30 minutes, on le verse dans 20 ml d'eau. Après avoir remué pendant 20 minutes, on dissout les cristaux gélatineux qui se sont déposés dans 3 ml d'acétate de butyle et 1 ml d'acétone et on ajoute à ce mélange 0,27 g d'acétate de sodium finement pulvérisé, après dissolution duquel il se forme ainsi un dépot de cristaux blancs. On filtre les cristaux ainsi déposés et on les lave avec de l'acétone, et on obtient 1,3 g (81,4%) du sel de sodium de la méthyldichlorophénylisoxazolylpénicilline. Après recristallisation de celui-ci à partir d'une solution aqueuse d'acétone, on obtient finalement 1,2 g de cristaux blancs se décomposant entre 220 et 2220C. EXEMPLE 8 On dissout 0,92 g de i-chloro-4-méthyl-l,3,2-dioxaphosphorane dans 10 ml- de chlorure de méthylène et on y ajoute 1,6 g de N,N-diméthylaniline . On refroi dit ce mélange à -40 C et on y ajoute une solution de 2 g du sel de triéthylamine de l'acide 6-aminopénicillanique et de 0,8 g de N,N-diméthylaniline dans 10 ml de chlorure de méthylène, et on laisse réagir le mélange pendant 1 heure. D'autre part, après avoir mis en suspension 1 g d'acétate de potassium N-(N',N' diméthylaminocarbonylpropen-2-yl)- .s -aminophényle dans 10 ml de chlorure de méthylène et après avoir refroidi à -40"C, on ajoute deux gouttelettes de Nméthylmorpholine, avant d'ajouter goutte à goutte une solution de 0,84 g de chlorocarbonate d'éthyle dans 2 ml de chlorure de méthylène. On remue le mélange ge résultant à la même température pendant 90 minutes pour obtenir un anhydride mixte. On ajoute celui-ci immédiatement à la solution précédemment préparée et on laisse réagir à -40 C pendant une heure, puis on élève la température à 0 C en l'espace d'une heure. On filtre la solution de réaction, on concentre le filtrat à basse tempé- rature sous une pression réduite. On dissout le résidu dans 5 ml d'eau et 20 ml de méthylisobutylcétone, et on règle le pH de la solution à 2,5 avec de l'acide chlorhydrique dilué tout en remuant, puis on laisse reposer pendant 15 minutes. On recueille la couche aqueuse et on règle le pH à 5,2 avec dqla triéthylamine afin de provoquer un dépôt de cristaux. On filtre les cristaux ainsi déposés, et on les lave convenablement avec de l'eau froide et on obtient ainsi des cristaux blancs trihydratés de D-(-)- X -aminobenzylpénicilline. On recristallise celui-ci par le procédé classique pour obtenir 1,9 g (74%) de cristaux blancs. EXEMPLE 9 On mélange 2 g du sel de triéthylamine de l'acide 6-aminopénicillanique et 1,6 g de N,N-diméthylaniline avec 15 ml de chlorure de méthylène et on ajoute à ce mélange goutte à goutte 0,92 g de 2-chloro-4-méthyl-l,3,2-dioxaphosphorane à - 20"C, et on laisse le mélange réagir à la même température pendant 30 minutes. Ensuite, on ajoute au mélange de réaction 1,3 g de chlorhydrate de chlorure d'acide D (-) -aminophénylacétique et on laisse réagir à 20"C pendant 1,5 heure. Après la réaction, on verse le mélange dans 250 ml d'eau et on remue pendant 10 minutes, puis on recueille la couche aqueuse.On ajoute ensuite 10 ml d'eau à la couche organique afin d'extraire le produit résultant, On combine ces couches aqueuses et on y ajoute 10 ml d'acétate d'éthyle, puis on règle le pH du mélange à 5,5 avec de l'hydroxyde de sodium à 10 %. On recueille la couche aqueuse et on y ajoute 12 g de sulfate d'ammonium afin de provoquer un dépôt de cristaux. On filtre les cristaux ainsi déposés et on obtient ainsi 2,5 g (98,4%) de cristaux bruts trihydratés de D(-)- > -aminobenzylpénicilline On recristallise celui-ci par le procédé classique pour obtenir finalement 2,15 g (84,6%) du produit recherché. Les résultats obtenus avec trois autres composés phosphoreux trivalents utilisés de la même façon sont les suivants Composés phosphoreux Rapport Rendement trivalents molaire (70) C / PC1 lrO5 82,6 CiPC1 405 82,6 CH30PC12 0,6 74,2 (CH30)2PC1 PCl 3 2 1 OS 76,8 (ClCH2CH20)2PC1 1705 78,6 (C6H50)2PC1 1Z05 73,0 (C6H5)2PC1 1,05 63,0 EXEMPLE 10 On mélange 2 g du sel de triéthylamine de l'acide 6-aminopénicillanique et 0,8 g de N,N-diméthylaniline avec 10 ml de chlorure de méthylène, et à ce mélange on ajoute goutte à goutte 0,92 g de 2-chloro-4-méthyl-1,3,2-dioxaphos- phorane à -4O0C, puis on laisse réagir ce mélange à la même température pendant 30 minutes. D'autre part, on met en suspension 1 g d'acétate de sodium D(-)-N(N',N' -diméthylaminocarbonylpropen-2-yl)- OS -amino-(p-hydroxyphényl) dans 10 ml de chlorure de méthylène et on y ajoute deux gouttelettes de N-méthylmorpholine à -40 C, avant dry incorporer goutte à goutte une solution de 0,84 g de chlorocarbonate d'éthyle dans 2 ml de chlorure de méthylène, puis on laisse réagir le mélange à la même température pendant 90 minutes pour produire un anhydride mixte.On ajoute celui-ci immédiatement à la solution précédemment préparée et on laisse réagir à -40 C pendant 1 heure, puis on porte le mélange résultant à OOC en l'espace d'une heure. On filtre le mélange de réaction et on concentre le filtrat sous une pression réduite. On dissout ensuite le résidu dans 10 ml d'eau et dans 20 ml de méthylisobutylcétone et on règle le pH de la solution à 2,5 avec une solution diluée d'acide chlorhydrique, tout en remuant, puis on laisse reposer pendant 15 minutes. On recueille la couche aqueuse, on règle le pH à 5,2 avec de l'hydroxyde de sodium à 10 %, provoquant ainsi un dépôt de cristaux On filtre les cristaux ainsi déposés, on les lave avec de l'eau froide, et on obtient 2,94 g (70Z) de cristaux trihydratés de l'acide 6- DC-)-o(-amino-Cp-hydroxyphényl)acétamido 7 pénicillanique. Le spectre d'absorption des rayons infra-rouges et un chromatogramme à couche mince du produit sont identiques à ceux de l'échantillon de référence. EXEMPLE 11 On met en suspension 2,72 g de l'acide 7-amino-3-acétoxyméthyl-3-cephem-4- carboxylique dans 20 ml de chlorure de méthylène, puis on y dissout 2 g de triéthylamine et on ajoute à ce mélange une solution de 2,4 g de N,N-diméthyl aniline et de 1,7 g d'hydrochlorure de N,N-diméthylaniline dans 7 ml de chlorure de méthylène. On refroidit ce mélange à -200C, puis on y ajoute goutte à goutte 1,4 g de 2-chloro- 1,3,2-dioxaphosphorane. Après avoir laissé réagir à la même température pendant 30 minutes, on ajoute goutte à goutte au mélange de réaction une solution de 1,9 g de chlorure de thiénylacétyle dans 5 ml de chlorure de méthylène.Après avoir élevé la température du mélange de réaction à 20"C et avoir laissé réagir pendant deux heures, on le verse dans 20 ml d'eau et on remue pendant 15 minutes; on recueille la couche organique, on la lave avec de l'eau et on la sèche sous une pression réduite. On dissout le résidu ainsi obtenu dans de l'acétate de butyle et on ajoute à la solution une solution aqueuse concentrée de 0,9 g d'acétate de sodium, puis on remue pour produire un dépôt de cristaux. On filtre ces cristaux, on les lave avec de l'acétate de butyle, puis avec de l'acétone, et on obtient ainsi 3,6 g de cristaux du sel de sodium de l'acide 7-(2-thiénylacétamido)-3-acétoxy-méthyl-3-cephem-4-car- boxylique. Le spectre d'absorption des rayons infra-rouges et le chromatogramme en couche mince du produit sont identiques à ceux de l'échantillon de référence. EXEMPLE 12 On procède comme dans l'exemple 11, dans les mêmes conditions de réaction, mais en utilisant 1,5 g de 2-chloro-1,3,2-dioxaphosphorinamau lieu du 2-chloro1,3,2-dioxaphosphorane, et on obtient ainsi 3,5 g de cristaux du sel de sodium de l'acide 7-(2-thiénylacétamido)-3-acétoxyméthyl-3-cephem-4-carboxylique. EXEMPLE 13 On procède comme dans l'exemple 11, dans les mêmes conditions de réaction, mais en utilisant 1,7 g de diéthylchlorophosphite au lieu du 2-chloro-1,3,2dioxaphosphorane et on obtient 3,2 g de cristaux du sel de sodium de l'acide 7-(2-thiénylacétamido)-3-acétoxyméthyl-3-cephem-4-carboxylique. EXEMPLE 14 On met en suspension 2,72 g de l'acide 7-amino-3-acétoxyméthyl-3-cephem-4carboxylique dans 20 ml de chlorure de méthylène et on dissout dans ce mélange 2 g de triéthylamine. On ajoute ensuite à ce mélange une solution de 2,4 g de N,N-diméthylaniline et de 1,7 g d'hydrochlorure de N,N-diméthylaniline dans 7 ml de chlorure de méthylène. Après avoir refroidi le mélange à -30 C et y avoir ajouté goutte à goutte 1,5 g de 4-méthyl-2-chloro- 1,3,2-dioxaphosphorane, on laisse réagir le mélange à la même température pendant 30 minutes.D'autre part, on met en suspension 3,5 g d'acétate de sodium N-(N',N'-diméthylaminocarbonylpropen-2-yl)-D (-)--X-aminophényle dans 30 ml de chlorure de méthylène et on y ajoute deux gouttelettes de N-méthylmorpholine et on refroidit à -30"C, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 1,2 g de chlorocarbonate d'éthyle dans 3 ml de chlorure de méthylène et on laisse réagir à la même température pendant deux heures. On incorpore ce mélange immédiatement à la solution précédemment préparée et on laisse réagir à -300 C pendant 1 heure, puis on élève la température à 0 C en l'espace d'une heure.Après la réaction, on sépare par filtration la fraction insoluble, et on concentre le filtrat sous une pression réduite, puis on ajoute au résidu 10 ml d'eau et 25 ml de méthylisobutylcétone, avant de régler le pH à 2,5 avec de l'acide chlorhydrique dilué, tout en remuant pour laisser finalement reposer le mélange résultant pendant 15 minutes. En recueillant la couche aqueuse et en réglant le pH à 5,5 avec de la triéthylamine, on obtient 2,9 g de cristaux dihydratés de l'acide 7-( -aminophénylacé- tamido) -3-acétoxyméthyl-3-cephem-4-carboxylique. Le spectre d'absorption des rayons infra-rouges et le chromatogramme en couche mince du produit sont identiques à ceux de l'échantillon de référence. EXEMPLE 15 On met en suspension 2,72 g de l'acide 7-amino-3-acétoxyméthyl-3-cephem4-carboxylique dans 20 ml de chlorure de méthylène, puis on y ajoute 2 g de triéthylamine qui s'y dissolvent. Après quoi, on ajoute goutte à goutte une solution de 2,4 g de N,N-diméthylaniline et de 1,7 g d'hydrochlorure de N,N-diméthylaniline dans 7 ml de chlorure de méthylène. Après avoir refroidi ce mélange à -20" C et y avoir ajouté goutte à goutte 1,5 g de 4éthyl-2-ch1oro-2,3,2dioxaphospho- rane, on laisse réagir le mélange à la même température pendant 30 minutes. Au mélange de réaction, on ajoute 2,1 g de chlorhydrate de chlorure d'acide D(-) OC-aminophénylacétique et on élève la température à 200 C en laissant réagir pendant deux heures.Après la réaction, on ajoute au mélange de réaction 50 ml d'eau et on remue pendant 10 minutes, puis on règle le pH à 5,2 avec une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium, afin de provoquer un dépôt de cristaux. On filtre les cristaux qui se sont ainsi déposés et on les lave avec de l'eau, et on obtient ainsi 3,97 g (90 %) de cristaux dihydratés de l'acide 7- [D(-)- t-amino- phénylacétamido7 -3-acétoxyméthyl-3-cephem-4-carboxyîique. Les résultats obtenus avec d'autres composés phosphoreux trivalents utilisés dans les mêmes conditions sont les suivants Composés phosphoreux trivalents Rapport molaire Rendement (%) o > PC1 I,05 88 --o (CH30)2PC1 1,05 80,5 (Cl-CH2CH20)2PCl 1,05 83,9 (CgH50)2PC1 1,05 74 (C6H5) 2PCl 1,05 65,1 EXEMPLE 16 On mélange 2,86 g du sel de diéthylamine de l'acide 7-amino-3-méthyl-3- cephem-4-carboxylique et 1,2 g de N,N-diméthylaniline avec 25 ml de chlorure de méthylène et on y ajoute goutte à goutte 1,5 g de 4-méthyl-2-chloro-1,3,2dioxaphosphorane à -20 C, pendant 15 minutes, puis on laisse réagir à la même température pendant 30 minutes. Au mélange de réaction, on ajoute 2,1 g de chlorhydrate de chlorure d'acide D(-)- -aminophénylacétique et on élève la température à 20"C en laissant réagir pendant deux heures. Après la réaction, on ajoute au mélange de réaction 50 ml de méthanol et on règle le pH à 1 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. On sépare par filtration les fractions insolubles, puis on règle le pH du filtrat à 5,2 avec de la triéthylamine et on remue pendant 15 minutes. Après avoir séparé le dépôt par filtration, on concentre le filtrat à 1/3 de son volume initial sous pression réduite et on dilue le résidu avec 50 ml d'acétone afin de produire un dépôt de cristaux.On filtre les cristaux ainsi déposés et on obtient 2,7 g (73,5%) de cristaux monohydratés de l'acide 7- D(-)- 0 Le spectre d'absorption des rayons infra-rouges et le chromatogramme en couche mince du produit sont identiques à ceux de l'échantillon de référence. EXEMPLE 17 On met en suspension 2,36 g du sel de sodium de l'acide 7-amino-3-méthyl3-cephem-4-carboxylique dans 25 ml de chlorure de méthylène et on ajoute à ce mélange 1,2 g de N,N-diméthylaniline, puis on élève la température à 20 C et on ajoute au mélange goutte à goutte 1,5 g de 4-méthyl-2-chloro-T3,2-dioxa- phosphorane en l'espace de 15 minutes. Apres avoir laissé le mélange réagir à la même température pendant une heure, on y ajoute 2,1 g de chlorhydrate de chlorure d'acide D(-)- > -aminophénylacétique et on laisse réagir à 20"C pendant deux heures. Après la réaction, on ajoute au mélange de réaction 50 ml de méthanol, puis on règle son pH à 5,2 avec une solution d'acide chlorhydrique à 10 %. Après avoir séparé les fractions insolubles par filtration, on règle le pH du filtrat à 5,2 avec de la triéthylamine, et on remue pendant 15 minutes. Après avoir séparé le dépôt par filtration, on concentre le filtrat à 1/3 de son volume initial sous une pression réduite, et on dilue le résidu avec 50 ml d'acétone, obtenant ainsi 2,6 g ( 71 %) de cristaux monohydratés de l'acide 7- [D(-)- Ct -aminophénylacétamido) -3-méthyl-3-cephem-4-carboxylique. il va de soi que de nombreuses modifications peuvent être apportées aux exemples représentés et décrits, sans sortir pour autant du cadre de l'invention. REVENDICATION Procédé de préparation d'une substance antibiotique ayant la formule générale suivante dans laquelle Y désigne R désignant un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, ou un radical azido, acyloxy, alkoxy, aryloxy ou S-R' (R' désignant un radical alkyle, aryle ou un groupe hétérocyclique) R1 et R2 désignant respectivement un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle, aralkyle, aryloxy, cycloalcane ou hétérocyclique substitué ou non substitué, R1 et R pouvant conjointement former un cycle, R3 désignant un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical hydroxyle, amino, alkylamino, azido, cyano, alkyloxy, alkylthio, aryloxycarbonyle, aralkyloxycarbonyle ou alkoxycarbonyle et n étant O ou 1, caractérise en ce qu'on fait réagir des sels de l'acide 6-aminopénicillanique ou des sels des acides 7-aminocéphalosporaniques de la formule générale suivante dans laquelle les symboles ont la même signification que ci-dessus, avec des composés phosphoreux trivalents répondant à la formule générale suivante dans laquelle R4 désigne un groupe alkyle, haloalkyle, aryle, aralkyle, alkyloxy, haloalkyloxy, aryloxy, aralkyloxy ou dialkylamino, R5 désigne un radical alkyl, haloalkyle, aryle, aralkyle, alkyloxy aryloxy, haloalkyloxy, aralkyloxy, dialkylamino, afin de protéger le groupe carboxyle de l'acide 6-aminopénicillanique ou des acides 7-aminocéphalosporaniques, puis à faire réagir le produit ainsi obtenu avec des dérivés réactifs d'un acide carboxylique dont la formule générale est:: dans laquelle R1, R2 R3 et n ont les mêmes significations que ci-dessus, puis à solvolyser le produit afin d'éliminer le groupe de protection. 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la substance antibiotique est une pénicilline ayant la formule générale suivante: dans laquelle R1 et R2 désignent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, aryle, aralkyle, aryloxy,cycloalcane ou hétérocyclique substitué ou non substitué, et où R1 et R2 peuvent former ensemble un cycle, R3 désignant un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, amino, alkylamino, azido, cyano, alkyloxy, alkylthio, aryloxycarbonyle, aralkyloxycarbonyle ou alkoxycarbonyle et n étant O ou 1. 3.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la substance antibiotique est une céphalosporine ayant la formule générale suivante dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe azido, acyîoxy, alkoxy, aryloxy ou S-R' (R' désignant un groupe aikyle, aryle ou hétérocyclique), R1 et R2 désignant respectivement un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, aryle, aralkyle, aryloxy, cycloalcane ou hétérocyclique substitué ou non substitué, ou R1 et R2 pouvant former conjointement un cycle, R3 désignant un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, amino, alkylamino, azido, cyano, alkyloxy, alkylthio, aryloxycarbonyle, aralkyloxycarbonyle ou un groupe alkoxycarbonyle et n étant O ou 1. 4.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le sel de l'a- cide 6-aminopénicillanique ou des acides 7-aminocéphalosporaniques est choisi dans le groupe comprenant le sel d'un métal alcalin, le sel d'une amine secondaire et le sel d'une amine tertiaire. 5.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé phosphoreux trivalent est choisi dans le groupe comprenant (CH3)2PC1, 6 5 2pal, CH3OPCl2, (CH3o)2PCl, CC2H5o)2PCl, CC6H50)2PCl, (ClCH2CH O) PCl 6.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide carboxylique est choisi dans le groupe comprenant l'acide 2 -phénoxypropionique, l'aci de thiénylacétique, l'acide 4 -aminophénylacétique, l'acide 3-phényl-5-méthyl- 4-isoxazolylcarboxylique, l'acide 3-(2, 6-dichlorophényl)-5-méthyl-4-isoxazolyl carboxylique, l'acide N-(N',N'-diméthylaminocarbonylpropen-2-yl)- -amino- i- (p-hydroxyphényl)acétique et l'acide N(N'N-diméthylaminocarbonylpropen-2-yl)- aminophénylacétique. 7.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on exécute la réaction entre l'acide 6-aminopénicillanique ou les acides 7-aminocéphalosporaniques et les composés phosphoreux trivalents en présence d'un agent de liaison d'acide, à une température comprise entre -50 et OOC. 8.- Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'agent de liaison d'acide est la N,N-diméthylaniline. 9.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on exécute la réaction entre l'acide 6-aminopénicillanique ou entre les acides 7-aminocéphalosporaniques protégés par les composés phosphoreux trivalents dans le groupe carboxyle et les dérivés réactifs de l'acide carboxylique à une température comprise entre - 50 et + 500C. 10.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on exécute la solvolyse en ajoutant de l'eau et/ou de l'alcool aux pénicillines ou aux céphalosporines protégées par le composé phosphoreux trivalent contenu dans leur groupe carboxyle. 11.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 10, caractérisé en ce qu'on exécute la solvolyse à la température ambiante ou sous un léger refroidissement.