Brevet FR2121797A1 — publié le 19720825

La présente invention est relative à des composés intEres- santspour bloquer l-s effets des agents hallucinogènes, et plus particulièrement à des amides N-substitués. Le N,N-diéthyl-D-lysergamide ou LSD est, comme on le sait, un agent psychomimétique utilisé dans 'étude et le traitement des maladies mentales et il est également vendu illégalement à titre de drogue hallucinogène. La structure du LSD est la suivante LSD La N,N-diméthyltryptamine ou DMT est également un composé hallucinogène présentant la formule DMT Comme le DMT et le LSD sont tous deux des composés hallucinogènes, une comptaison de leurs structures montre clairement que la portion de gauche du LSD correspond étroitement à la forme physique générale du DMT.Sur la base de cette observation, il est supposé qu un composé qui agira pour bloquer les effets hallucinogènes du DMT et du LSD sera un agent général de blocage des hallucinogènes. Le 3-(2-aminoéthy -5-indolol ou sérotonine est un composé connu comme ayant des fonctions importantes dans le cerveau et dans les maladies mentales , ce composé répondant à la formule Sérotonine On a supposé que les agents hallucinogènes agissent par liaison à un récepteur de sérotonine dans le cerveau.Pour empê- cher les agents hallucinogenes de se lier au récepteur de sérotonine, on a p.-évu, suivant l'invention, une série de composés qui bloqueront los effets des agents hallucinogenes ,créés par liaison avec le récepteur de sérotonine, et ce d'une manière qui ne gênera pas l'activité ha2trcinogène en soi mais qui néanmoins empêchera physiquement l'agent hallucinogène de se lier au site du récepteur- de sérotonine et de provoquer les désordres mentaux en résultant. Suivant l'invention, on prévoit une composition pharmaceu tique comprenant un amide répondant à la formule générale dans laquelle R et R sont des groupes alkyles, et R est un groupe aliphatique, cycloaliphatique ou hétérocyclique. Le groupe alkyle R1 ne comporte avantageusement pas plus de 8 atomes de carbone, de préférence pas plus de 4, c'est-à-dire que R1 est de préférence constitué par le méthyle, l'éthyle, le n-propyle, l'isopropyle, le n-butyle, le butyle secondaire, l'isobutyle ou le butyle tertiaire. Le groupe R est avantageusement un groupe alkyle ne com- portant pas plus de 4 atomes de carbone et il s'agit de préférence de ltéthyle. Lorsque R est un groupe acyclique, il peut contenir un ou plusieurs atomes hétéro, par exemple de l'azote, dans la channe carbonée. Le groupe R, qu'il soit aliphatique, cycloaliphatique ou hétérocyclique, peut également comporter un ou plusieurs substituants, tels que, par exemple, un radical hydroxyle, un radical alkoxyle, tel que, par exemple, du méthoxyie ou de l'éthoxyle, un alkyle, tel que, par exemple , un alkyle C1 - C6 , ou de l'oxygène de carbonylc. Le groupe R est avantageusement un groupe aliphatique comportant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe cycloaliphatique comportant de 3 à 7 atomes de carbone dans le, noyau et qui peut être saturé ou non, tout en pouvant comporter un ou plusieurs substituants, ou un groupe hétérocyclique contenant de l'azote, qui peut être saturé ou non et qui peut comporter un ou plusieurs substituants. Les groupes préférés représentés par R sont les suivants : CH3-, CH3CH2' CK3CH2CF2- CH2=CHCH2-, (CH3)2CH=CH- CH3CO-Ch2-, CH3CH(OH)-CH2-, CH3CH (OCh3 ) CH CII2-, 2N'Ch20F2-, Dans les formules précédentes, n est égal à 2, 3 ou 4. La composition suivant l'invention peut également compo ter des diluants classiques, acceptables du point de vue pharmaceu- tique, par exemple du sucrose. La composition suivant l'invention, est intéressante pour bloquer les effets des agents hallucinogènes et elle est dc ce fait utile en médecine et pour les recherches biologiques et m- dicales. Cette composition peut aussi être utile dans le traitement de psychoses naturelles, par exemple pour la schizophrénie, du fait des relations mutuelles entre les remèdes hallucinoyèiies, les agents de blocage pour ces remèdes et les .psychoses natu relles. L'jnvention englobe également un procédé de traitement d'une psychose , telle que la schizophrénie, ou de traitement d'un être humain ou d'un animal, avant ou après qu'il a pris un agent hallucinogène, ce procédé consistant à administrer à lgëtre humain ou à l'animal, une composition comprenant les amides Nsubstitués suivant la présente invention. La voie par laquelle on administre la composition peut être l'une quelconque des voies utilisées pour les médicaments La composition suivant l'invention est administrée, de façon appropriée , par la boucle, par exemple sous une forme de capsule ou de tablette. La gamme des doses utilisable va de 5 à 50 mgr environ, de préférence de 15 à 40 mgr, des amides N-substitués de la présente invention, et ce par kg de poids de corps. On peut préparer la composition sous la forme d'une dose unitaire, par exemple d'une capsule ou d'une tablette contenant une seule dose des amides N-substitués de la présente invention. . On croit que la plupart des amides N-substitués de la présente invention constituent des composés nouveaux. De ce fait, l'invention englobe également ,à titre de nouveaux composés, des amides répondant à la formule générale dans laquelle R, R1 et R2 ont la définition donnée précédemment, sauf pour ce qui concerne les amides dans la formule desquels R1 et R sont chacun de l'éthyle et R est un radical méthyle, méthyle, n-propyle, acétonyle, allyle ou isobutényle t(CIT3)2C-CH-7, c'est 32 - à-dire que les diéthylamides des acides acétique, propionique, nbutyrique, acétoacétique, vinylacétique et 3, 3-d iméthylacrylique ne sont pas des composés nouveaux. On produit aisément les amides suivant l'invention en faisant réagir l'amine secondaire appropriée, par exemple la diéthylamine ou ltéthylpropylamine, avec un chlorure d'acide approprié, par exemple du chlorure de cyclopropanecarboxyle ou du chlorure de 3-(4-pipésidinyl)carboxyle, et ce de façon convenable en solution dans de l'éther ou dans un autre solvant vis-à-vis des réactifs et du produit. La présente invention sera encore décrite et illustrée plus complètement gracie aux exemples suivants. I1 sera entendu que ces exemples sont purement illustratifs et que l'invention ne doit pas être considérée comme étant limitée à l'un quelconque des composés ou conditions particuliers, qui y sont cités. A moins de mention contraire, les "parties" sont des parties en poids. EXEMPLE I N, N-d iéthA'lbutyramid e A une solution soumise à agitation de 37,3 parties de chlorure de n-butyryle dans 200 ml de benzène/sec, on ajoute graduellement 51,2 parties de diéthylamine, L'addition demande 35 minutes et la température s'éleve à45c- On dilue la suspension épaisse avec 100 parties en volume de benzène et on filtre pour séparer le précipité de chlorhydrate de diéthylamine. On épure le filtrat pour le débarrasser du benzène à l'évaporateur rotatif et on distille le résidu sous pression réduite On récolte le N,Ndiéthylbutyramide en tant que fraction bouillant à 94-950C/15 mm, la production étant de 50,1 gr (rendement de par rapport au rendement théorique). EXEMPLE 2 N, N-diéthylvinvlacétamide A 56 parties d'acide vinylacétique, on ajoute graduellement 83 parties de chlorure de thionyle avec agitation à la température ambiante et on poursuit cette agitation pendant la nuit On dilue le mélange de réaction de couleur paille avec 200 parties en volume d'éther sec et, à ce mélange, on ajoute graduellement 116 parties de diéthylamine sur une période de 2 heures On ajoute 200 parties en volume supplémentaires d'éther au mélange épais qui est ensuite filtré pour séparer le chlorhydrate de diéthylamine précipité. On évapore le filtrat pour séparer l'éther et on distille le résidu. La production de N,N-diéthylvinylacétamide est de 71,9 gr (rendement de 68% par rapport au rendement théorique), le point d'ébullition étant de 93-940C/ 12 mm. EXEMPLE 3 N,N-d iétl?\rlcyclopropanecarbosamide A une solution agitée de 25 parties de chlorure de cyclo propanecarboxyle dans 250 parties en volume d'éther sec, on ajoute graduellement 58 parties de diéthylamine, tout en refroidissant avec un bain de glace. Après agitation pendant 15 minutes supplémentaires, on filtre le mélange pour le débarrasser du chlorhydrate de diéthylamine précipité. On sépare 1 'éther du filtrat par évaporation et on distille le résidu sous pression réduite; on obtient le N,N-diéthylcyclopropanecarboxamide sous forme d'une huile incolore en une quantité de 33,8 gr (rendement de 88% par rapport au rendement théorique), son point d'ébullition étant de 114-1150C à 28 mm de Hg. Analyse : Cavalé pour C CCH15NO NO : C: 68,02; H: 10,65 Trouvé : C: 67,99; H: 10,84 EXEMPLE 4 N,N-diéthylcyclobutanecarhoxamide En utilisant le procédé décrit dans l'exemple 3, on obtient le N1N-diéthylcyclobutanecarboxamide à partir de chlorure de cyclobutanecarboxyle en un rendement de 81% sous forme d'une huile incolore d'un point d'ébullition de l23-1240C/24 mm. Analyse ; Calculé pour : CgH17NO : C: 69,62; H: 10,97 Trouvé : C: 69,78; H: 11,25 EXEMPLE 5 N,N-dithylcyclopentanecarboxamide En utilisant le procédé décrit dans l'exemple 3, on obtient le N-diéthylcyclopentanecarboxamide à partir de chlorure de cyclopentanecarboxyle en un rendement de 82% sous forme d'une huile incolore, d'un point débullition de 134-1350C/24 mm. Analyse :Calculé pour CloHlgNO : C: 71,00; H: 11,25 Trouvé : C: 71,09; H: 11,33 EXEMPLE 6 N, N-diéthyl-3-cuclohexanecarboxamide En utilisant le procédé de l'exemple 2, on obtient du N, N-diéthyl-3-cyclohexanecarboxamide en partant d'acide 3-cyclohexanecarboxylique en un rendement de 90% sous forme d'une huile incolore d'un point d'ébullition de 155-1580C/30 mm. Analyse : Calculé pour C11H19NO : C: 72,9; ,H: 10,49 Trouvé : C: 73,2; H: 10,77 EXEMPLE 7 Trans-N,N-éthyl-3-méthyl-2-hexènecarboxamide En utilisant le procédé de l'exemple 2, on obtient du trans-N,N-méthyl-3-méthyl-2-hexènecarboxamide en partant d 'acide 3-methylhex-2-ènecarboxylique CII3 aI2CH2C (CH3) =QCOOii en un rendement de 53% sous forme d'une huile incolore d'un point d'ébulli- tin de 142-145 C/ 24 mm. Analyse :Calculé pour : C11H21NC : C: 72,20; H: 11,47 Trouvé : C: 71,92; H: 11,40 EXEMPLE 8 N,N-diéthyl-3,3-diméthylacrylamide En utilisant le procédé décrit dans l'exemple 2, on obtient du N,N-diéthyl-3,3-dimethylacrylamide en partant d'acide 3,3-diéthylacrylique en un rendement de 83% sous forme d'une huile incolore, d'un point d'ébullition de 113-115 C/20 mm. REVENDICATIONS 1. Compositions permettant le blocage des effets d'agents hallucinogènes ou le traitement de psychoses chez les êtres humains ou les ànimaux, caractérisées en ce qu'elles comprennent un amide répondant à la formule générale RCONR R , dans laquelle R est un alkyle de 1 à 8 atomes carbone, R2 est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, et R est un groupe aliphatique, cycloaliphatique, ou hétérocyclique. 2. Compositions suivant la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles comprennent un diluant acceptable du point de vue pharmaceutique, 3. Compositions suivant l'une quelconque des revendica tisons 1 et 2, caractérisées en ce qu'elles sont prévues pour une administration par voie orale. 4, Compositions suivant l'une quelconque des revendica tirons 1 à 3, caractérisées en ce que les agents hallucinogènes sont formés par le N; N-diéthyl-D-lysergamide et la N,N-diméthyltryptamine. 5, Compositions suivant l'une quelconque des revendica ticis 1 à 4, caractérisées en ce que, dansa formule donnée, R représente un groupe aliphatique de 1 à 8 atomes de carbone, un grou pc cycloaliphatique de 3 à 7 atomes de carbone dans le noyau ou un groupe hétérocyclique contenant de l'azote. 6, Compositions suivant l'une quelconque des revendicatiens précédentes, caractérisées en ce qu'elles comprennent l'un au moins des composés suivants: N,N-diéthylacétamide, N,N-diéthylpropionamide, N,N-diéthylbutyramide, N, N-diéthylacétoacétamide, N,N-diéthylvinylacétamide, N,N-diéthyl-3,3-diméthylacrylamide, N1N-diéthylcyclopropanecarboxamide, N,N-diéthylcyclobutanecar 3oaroide, N, N-diéthylcyclopentanecarboxamide, N, Nd iéthyl- 3- cyclo- hc > :anecarboxamidet ou trans-N,N-diéthyl-3-méthyl-2-hexènecarboxa- mide 7. Un N,N-diéthylcycloalkanecarboxamide, dans lequel la portion alkyle comporte de 3 à 6 atomes de carbone. 8. Le trans-N,N-diéthyl-3-méthyl-2-hexènecarboxamide.