Brevet FR2121341A1 — publié le 19720825

L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de benzoxazines-3,1 one-4 de formule générale I dans laquelle : - R1 R2 et/ou R3 peuvent être identiques ou différents et représentent soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un radical alkyle inférieur, soit un radical nitro, amino - R représente a) soit un radical aryle substitue ou non, notamment un groupement phényle de formule générale II dans lequel R4, R5, R6 et/ou R7 peuvent étre identiques ou différents et représentent soit un atome d'hydrogène, soit un stome d'halogène, soit un radical alkyle inférieur, alcoxy, trifluorométhyle, nitro, amino b) soit un radical alcoxy carbonyle, styryle, benzoxazine. Les nouveaux composés decrits ci-dessus sont des composés utiles du point de vue pharmacologique du fait qu'ils possèdent de remarquables propriétés antiinflammatoires et analgésiques. A ces propriétés s'ajoutent pour certains d'entre eux des propriétés sédatives, diurétiques. Les dérivés de l'invention sont obtenus par un procédé de fabrication qui consiste a) à condenser un acide anthranilique éventuellement substitué de formule géné- rale III et un chlorure d'acide en présence d'un solvant tel que la pyri dine, suivant le schéma ci-dessous R, R1, R2 ét R3 ayant la signification deja mentlonnee. b) à cycliser le produit obtenu dans la première étape dans l'anhydride acé- tique, suivant le schéma ci-dessous R, Rl, R2 et R3 ayant la signification deja mentionnée. L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples non limitatifs suivants qui représentent différents modes de réalisation de l'invention. EXEMPLE 1 Para-fluoro-phényl-2 benzoxazine-3,1 one-4. (voir tableau I : composé n 1) On dissout 0,1 mole (13,7 g) d'acide anthranilique dans 150 ml de pyridine à température ambiante. On ajoute goutte à goutte à cette solution snus agitation 0,1 mole (15,9 g) de chlorure de para-fluoro-benzoyle ; il se produit un vif dégagement de chaleur. Après retour à la température ambiante, on agite pendant une heure supplémentaire puis on concentre à sec et on ajoute au résidu 200 ml d'acide chlorhydrique à 10%. Le précipité obtenu est essoré, séché jus qu'a poids constant (24 g) puis redissous dans 200 ml d'anhydride acétique et porté à ébullition pendant 2 heures. On filtre à chaud, on laisse cristalliser ; on obtientainsi 19,1 g de produit brut, soit un rendement de 80%. On recristallise dans l'alcool à 950. On prépare de la même façon les composés suivants dont les earaetéristi- ques physiques sont données dans le tableau I. a) Nitro-7 para-fluoro-phényl-2 benzoxazine-3,1 one-4 (n 2). On utilise comme produit de départ l'acide nitro-4 anthranilique. b) Chloro-7 para-fluoro-pényl-2 benzoxazine-3,1 one-4 (n 3) On utilise comme produit de départ l'acide chloro-4 anthranilique. c) Méthyl-6 para-fluoro-phényl-2 benzoxazine-3,1 one-4 (n 4) On utilise comme produit de départ l'acide méthyl-5 anthranilique. d) Dichloro-6,8 para-fluoro-phényl-2 benzoxazine-3,1 one-4 (n 5). On utilise comme produit de départ l'acide dichloro-3,5 anthranilique. EXEMPLE 2 Nitro-7 ortho fluoro phényl-2 benzoxazine-3,1 one-4. (Tableau I : composé n 7). On obtient ce composé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 en faisant réagir l'acide nitro-4 anthranilique avec le chlorure d 'ortho fluoro benzoyle. On prépare de la même façon les composés suivants (tableau I) a) Ortho fluoro phényl-2 benzoxazine-3,1 one-4 (N 6). On utilise comme produit de départ l'acide anthranilique. b) Chloro-7 ortho fluoro phényl-2 benzoxazine-3,1 one-4 (n 8). On utilise comme produit de départ l'acide chloro-4 anthranilique. c) Dichloro-6,8 ortho fluoro phényl-2 benzoxazine-3,1 one-4 (n0 9). On utilise comme produit de départ l'acide dichloro-3,5 anthranilique. EXEMPLE 3 Chloro-7 para-chloro-phényl-2 benzoxazine-3,1 one-4. (Tableau I : composé n 10). On obtient ce composé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 en faisant réagir l'acide chloro-4 anthranilique avec le chlorure de parachlorobenzoyle. On prépare de la même façon les composés suivants a) Méthyl-6 para-bromo-phényl-2 benzoxazine-3,1 one-4. (Tableau I : n 12). On fait réagir l'acide méthyl-5 anthranilique avec le chlorure de para bromo-benzoyle. b) Nitro-7 para-chloro-phenyl-2 benzoxazine-3 , 1 one-4. (Tableau I : n 11). On fait réagir l'acide nitro-4 anthranilique et le chlorure de psra-chloro- benzoyle. F =2300C. EXEMPLE 4 Méta-trifluoro-méthyl-phényl-2 nitro-7 benzoxazine-3,1 one-4. (Tableau I : composé n 15). On dissout 0,1 mole (18,2 g) d'acide amino-2 nitro-4 benzoïque dans 100 ml de pyridine en chauffant légèrement (40 C). On ajoute goutte à goutte à cette solution sous agitation 0,1 mole (20,9 g) de chlorure de méta-trifluorométhyl benzoyle ; on laisse revenir à la température ambiante et on maintient une heure supplémentaire l'agitation. On verse la préparation sur 400 g de glace pilée et 100 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le précipité est filtré, lavé à l'eau, essoré et séché jusqu'à poids constant. On redissout le produit dans 200 ml d'anhydride acétique et on porte à reflux pendant 3 heures. On verse alors sur 800 ml d'eau et 100 g de glace pilée sous agitation. On filtre sur Büchner, on lave à l'eau, et on seche dans une étuve à 1000C.On recristallise dans l'éthanol à 950. On prépare de la même façon les composés suivants (voir tableau I). a) Méta-trifluoro-méthyl-phényl-2 benzoxazine-3,1 one-4 (n 14). On utilise l'acide anthranilique comme produit initial. b) Méthyl-6 méta-trifluoro-méthyl-phény1-2 benzoxazine-3,1 one-4 (n 16). On utilise l'acide méthyl-5 anthranilique.0 c) Dichloro-6,8-méta-trifluoro-méthyl-phény1-2 benzoxazine-3,1 one-4 (n 17) On utilise l'acide dichloro-3,5 anthranilique comme produit initial. d) Pare-trifluoro-méthyl-phény1-2 benzoxazine-3,1 one-4 (n 13). On fait réagir l'acide anthranilique et le chlorure de para-trifluoro méthyl-benzoyle. EEMPLE 5 Méthyl-6 para-toluyl-2 benzoxazine-3,1 one-k. (Tableau I : composé n 20). On dissout dans 300 ml de pyridine anhydre, à température ambiante, 0,2 mole (30,2 g) d'acide méthyl-5 anthranilique. On ajoute goutte à goutte à la solution sous agitation 0,2 mole (30,9 g) de chlorure de para-toluyle. On maintient l'agitation pendant 2 heures puis on concentre à sec la préparation ; le résidu est repris par 200 ml d'acide chlorhydrique à 10%. Le précipité obtenu est filtré et séché jusqu'à poids constant. On obtient 51,4 g de produit que l'on cyclise en le portant à reflux pendant 2 heures dans l'anhydride acétique. Le produit isolé par cristallisation à froid se présente sous forme d'aiguilles blanches (31,6 g). Le rendement est de 63%. On prépare de la même façon les composés suivants a) Para-toluyl-benzoxazine-3 ,1 one-4. (Tableau I : n 18). On utilise comme produit de départ l'acide anthranilique. F=1570C b) Chloro-7 para-toluyl-2 benzoxazine-3,1 one-4. (-Tableau I : n 19). On utilise comme produit de départ l'acide chloro-4 anthranilique. c) Dichloro-6,8 para-toluyl-2 benzoxazine-3,1 one-4. (Tableau I : n 21). On utilise comme produit de départ l'acide dichloro-3 ,5 anthranilique. EXEMPLE 6 Triméthoxy-3',4',5' phény1-2 benzoxazine-3,1 one-4, (Tableau I : composé n 24). On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5 en faisant réagir l'acide anthranilique avec le chlorure de triméthoxy-3',4',5' benzoyle. On prépare de la même façon les composés suivants a) Méthyl-6 triméthoxy-3',4',5' phényl-2 benzoxazine-3,1 one-4. (Tableau I : n 25). On utilise comme produit de départ l'acide méthyl-5 anthranilique. b) Dichloro-6,8 triméthoxy-3',4',5' phényl-2 benzoxazine-3,1 one-4. (Tableau I : n 26). On utilise comme produit de départ l'acide dichloro-3,5 anthranilique. c) Chloro-7 triméthoxy-3',4',5l phényl-2 benzoxazine-3,1 one-4. (Tableau I : n 27). On utilise comme produit de départ l'acide chloro-4 anthranilique. d) Méthyl-6 diméthoxy-3',4' phényl-2 benzoxazine-3,1 one-4. (Tableau I : n 22). On fait réagir l'acide méthyl-5 anthranilique avec le chlorure de dimé thoxy-3,4 benzoyle. e) Dichloro-6,8 diméthoxy-3',4' phényl-2 benzoxazine-3,1 one-4. (Tableau I : n 23). On fait réagir l'acide dichloro-3,5 anthranilique avec le chlorure de dimé thoxy-3,4 benzoyle. EXEMPLE 7 Para-nitro-phényl-2 benzoxazine-3,1 one-4. (Tableau I : composé n 28). On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5 en faisant réagir le chlorure de para-nitro-benzoyle avec l'acide anthranilique. On prépare de la même façon les composés suivants a) Chloro-7 para-nitro-phényl-2 benzoxazine-3,1 one-4. (Tableau I : n 30). On utilise comme produit de départ l'acide chloro-4 anthranilique. b) Méthyl-6 para-nitrophényl-2 benzoxazine-3,1 one-4. (Tableau I : n 31). On utilise comme produit de départ l'acide méthyl-5 anthranilique. c) Dichloro-6,8 para-nitro-phényl-2 benzoxazine-3,1 one-4. (Tableau I : n 32). On utilise comme produit de départ l'acide dichloro-3,5 anthranilique. d) Nitro-7 para-nitro-phényl-2 benzoxazine-3,1 one-4. On utilise comme produit de départ l'acide nitro-4 anthranilique. EXEMPLE 8 Chloro-7 styryl-2 benzoxazine-3 , 1 one-4. (Tableau I : composé n 35). On dissout dans un Erlen de t litre surmonté d'un réfrigérant 0,1 mole (16,7 g) de chlorure d'acide cinnamique. On ajoute peu à peu 0,1 mole (t7,2 g) d'acide amino-2 chloro-4 benzolque. On maintient l'agitation et on porte à reflux pendant 2 heures. On laisse revenir à température ambiante, on rajoute 50 ml d'eau et on verse la solution sur 400 g de glace pilée et 100 ml d'acide chlorhydrique concentré. On filtre sur Büchner et on lave à l'eau pour éliminer le chlorhydrate de pyridine. Le produit est séché, puis repris par 250 ml d'anhydride acétique. On porte 3 heures à reflux, puis on laisse revenir à température ambiante et on verse sur 500 ml d'eau et 200 g de glace. On filtre sur Büchner, et on lave à l'eau. Le produit sec se présente sous forme d'une poudre jaune clair insoluble dans l'eau. On prépare de la meme façon les composés suivants a) Styryl-2 benzoxazine-3 ,1 one-4. n 33) On utilise comme produit de départ l'acide anthranilique. b) Nitro-7 styryl-2 benzoxazine-3,1 one-4. (Tableau I : n 34). On utilise comme produit de départ l'acide nitro-4 anthranilique. c) Méthyl-5 styryl-2 benzoxazine-3,1 one-4. (Tableau I : n 36). On utilise comme produit de départ l'acide méthyl-5 anthranilique. EXEMPLE 9 Carboxylate d'éthyle-2 benzoxazine-3,1 one-4. (Composé n 37). Dans un ballon de 1 litre, on introduit 0,3 mole (41,1 g) d'acide anthranilique et 0,3 mole + 10% (48 g) d'oxalate de diéthyle. On chauffe à 125-1300C sous agitation. Au bout de 1/2 heure environ, il se forme un précipité qu'on traite avec un excès d'anhydride acétique. On porte à ébullition et on concentre. On filtre sur Büchner. On recristallise dans l'alcool à 950. F=1300C. EXEMPLE 10 (Benzoxazine-3',t' one-4')-2',2 benzoxazine-3,1 one-4. (Composé n 38) Dans un erlen de 500 ml refroidi extérieurement par un mélange glace chlorure de calcium à une température d'environ -150C, on dissout sous agitation magnétique 0,1 mole (13,7 g) d'acide anthranilique ; on laisse la solution se stabiliser à une température d'environ -10 C, On rajoute goutte à goutte avec une ampoule à brome 0,05 mole (6,6 g) de chlorure d'oxalyle. On laisse sous agitation en laissant revenir à température ambiante ; on maintient encore 1 heure sous agitation. On verse le mélange sur 500 ml d'eau plus 200 g de glace et 200 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau, séché ; on chauffe le produit à reflux dans 250 ml d'anhydride acétique pendant 3 heures. On verse sur 500 g de glace pilée en agitant. On filtre sur Büchner, on lave à l'eau, on sèche dans une étuve à vide à 100 C. On obtient une poudre fine, grisâtre. F > 3000C. EXEMPLE 11 Activité antiinflammatoire. On effectue la recherche de cette activité par deux méthodes classiques faisant intervenir la formation d'oedèmes chez le rat en utilisant soit la carragénine, soit le kaolin. L'essai de l'oedème à la carragénine est décrit par WINTER C.A. et RISKEY E.A. : "Carrageenin-indueed edema in hind paw of the rat as an assay for anti-inflammatory drugs" Proc. Soc. exp. Biol. N.Y. III, 544 (19-62). Le rat reçoit en injection dans la voute plantaire 0,05 ml d'une solution à 1% de carragénine dans le sérum physiologique. Le volume de la patte est mesuré avant et 3 heures après l'injection de l'agent phlogogène à l'aide du pléthysmographe APELAB. On administre les composés de l'invention par voie orale. Toxicité aigüe Dose administrée 1% inhibition Produits souris PO mg/kg par rapport aux n mg/kg DL 50 témoins 1 > 1 200 300 43 3 > 1 200 . 300 53 14 500 40 43 15 > 1 200 300 30 16 600 90 15 20 > 1 200 300 22 24 > 1 200 300 36 33 > 1 200 300 45 160 35 Ces composés possèdent une activité antiinflammatoire très nette. Le composé n 3, en particulier, produit une inhibition de l'oedème comparable à celle obtenue, dans les mêmes conditions expérimentales, avec l'acide niflumique (60 mg/kg PO). Il faut noter la faible toxicité de l'ensemble des dérivés. EXEMPLE 12 Activité antiinflammatoire. L'essai de l'oedème au kaolin est décrit par "flILLEBRECHT J. : Arzneim. Forsch. 4, 607, 1954". Le rat reçoit dans la voûte plantaire 0,1 ml d'une solution à 10% de kaolin dans l'eau distillée. Le volume de la patte est mesure avant, 5 heures et 24 heures après l'injection de l'agent phlogogène à l'aide du Pléthysmographe APELAB. On administre les composés de l'invention à la fois préventivement et curativement par voie orale: - intubation 48 heures et 24 heures avant le test - le jour du test, la dose en 2 intubations 2 heures et 3 heures après l'injection du kaolin - le lendemain une intubation 1 heure avant la mesure du volume de la patte. On calcule le pourcentage d'inflammation de la patte des animaux 5 heures et 24 heures après l'injection du kaolin. Texieité aigüe Dose admiaistrée %inhibition Produits PO souris mg/kg PO par rapport aux .n DL 50 mg/kg témoins 24 > 1 200 300 35 3 > 1 200 200 30 Les résultats laissent apparaître une activité antiinflammatoire nette pour ces produits. EXEMPLE 13 Activité analgésique. La recherche de cette activité est effectuée par le Test de SIEGMUWD : SLEGMUND E., CAMUS R. "A method for evaluating both non narcotic and narcotic analgesies" (Prce. Soc. Exp. Biol. 1957, b, 95, 729-731). L'injection d'un agent irritant, la phényl-benzoquinone (en solution à 0,02% dans le péritoine de la souris, détermine des mouvements d'étirements ou de torsion (Writhing Syndrom) dont la fréquence est diminuée par l'administration préventive d'analgésique. On administre les composés de l'invention par voie orale 30 minutes avant l'injection d'agent irritant. On compte- le nombre d'étirements entre la 5ème et la 10ème minute après l'injection de phénylbenzoquinone. On calcule le pourcentage d'animaux protégés. Une souris est considérée comme protégée si elle effectue moins de 5 étirements en 5 minutes. Produits Toxicité aigue Dose administrée % d'animaux n PO souris mg/kg protéeés DL 50 mg/kg 3 > 1 200 150 70 14 500 50 20 16 600 60 20 24 > 1 200 300 40 31 > 1 200 300 20 32 > 1 200 300 40 35 > 1 200 150 50 38 > 1 200 300 30 Ces composés possèdent une activité analgésique très nette. Il faut noter la faible toxicité de ltensemble des dérivés, en particulier des produits les plus actifs. EXEMPLE 14 Activité sédative. La recherche de cette activité est effectuée par deux tests - le premier fait appel à l'étude de la motricité de la souris, - le second fait appel à la potentialisation de la narcose barbiturique. 1) Etude de la motricité. Cette expérience est décrite par "DEWS P.B., Brit. J. Pharmacol., 1953, t.8, 46", "BOISSIER J.R. & SIMON P ; Areh. int. Pharmaeodyn. 1965, , 212" et "BOISSIER J.R. & SIMON, Thérapie, 1965, 21, 967". Les souris isolées sont placées dans des cages traversées par des faisceaux de lumière infra-rouge croisés, tombant sur des cellules photo électriques. Des actimètres permettent de totaliser le nombre de rayons lumineux traversés par l'animal en 10 minutes. La substance à tester et le produit de référence, chlorpromazine à 4 mg/kg, sont administrés per os 30 minutes avant le test. Toxicité aigle Dose administrée % activité par Produits souris PO mg/kg rapport à n DL 50 mg/kg chlorpromazine à 4 mg/kg/ 14 500 60 30 34 > 1 200 200 37 t - Ces composés possèdent, à doses suffisantes, une nette activité sédative. EXEMPLE 15 Activité sédative. 2) Potentialisation de la narcose. Cette expérience est décrite par"WINTER C.A. = J. Pharmacol. Exp. Ther. 94, 7-11, 1948". On recherche si l'administration préalable, par sonde gastrique, du produit à tester allonge le temps moyen du sommeil induit par l'injection de mébubarbital. Toxicité aigle Dose administrée % activité par Produits souris PO mg/kg rapport à n DL 50 mg/kg chlorpromazine à 4 mg/kg 7 > 1 200 60 22 15 > 1 200 60 22 Ces composés possèdent une assez nette activité hypnosédative. EXEMPLE 16 On utilise en thérapeutique humaine des comprimés présentant avantageusement la composition suivante Pour un comprimé : composé n 3 0,100 g Kieselguhr 0,100 g sucre o,40 g talc 0,015 g amidon 0,015 g stéarate de magnésium 0,005 g Les doses sont de 3 à 4 comprimés par jour. EXEMPLE 17 On utilise en thérapeutique humaine des gélules présentant avantageusement la composition suivante : Pour une gélule composé nO 33 0,250 g Les doses sont de 2 à 4 gélules par jour. EXEMPLE 18 On utilise en thérapeutique par voie rectale des suppositoires présentant avantageusement la composition suivante Pour un suppositoire composé n 33 0,100 g excipient q.s.p. 3 g. La dose est de un suppositoire le soir au coucher, un deuxième éventuellement le matin. TABLEAU I Produit Analyse élémentaire R R1 R2 R3 F C Calculé Trouvé n C% H% N% C% H% N% 1 # H H H 170 69,7 3,3 5,81 69,62 3,28 5,97 2 # H NO2 H 220 58,7 2,40 9,80 58,1 2,28 9,89 3 # H Cl H 166 61,0 2,54 5,09 61,26 2,47 5,07 4 # CH3 H H 200 70,6 3,95 5,49 70,51 4,11 5,22 5 # Cl H Cl 182 54,2 1,95 4,52 53,88 2,25 4,65 6 # H H H 104 69,7 3,32 5,81 69,53 3,33 6,15 7 # H NO2 H 160 58,7 2,40 9,80 59,02 2,35 9,95 8 # H Cl H 153 61,0 2,54 5,09 61,68 2,41 4,86 9 # H H Cl 174 54,2 1,95 4,52 54,06 2,02 4,50 Produit Analyse élémentaire R R1 R2 R3 F C Calculé Trouvé n C% H% N% C% H% N% 10 # H Cl H 192 57,5 2,39 4,78 57,81 2,40 4,89 11 # H NO2 H 230 55,5 2,30 9,25 55,5 2,41 8,92 12 # CH3 H H 196 57,0 3,18 4,43 57,34 3,34 4,56 13 # H H H 104 61,8 2,71 4,81 61,86 2,75 5,00 14 # H H H 129 61,8 2,71 4,81 61,74 2,71 5,04 15 # H NO2 H 146 53,5 2,08 8,34 53,66 2,10 8,68 16 # CH3 H H 106 63,0 3,30 4,60 62,80 3,58 4,38 17 # Cl H Cl 153 50,0 1,68 3,9 49,85 1,94 4,00 Produit Analyse élémentaire R R1 R2 R3 F C Calculé Trouvé n C% H% N% C% H% N% 18 # H H H 157 76,2 4,64 5,90 75,81 4,78 5,86 19 # H Cl H 183 66,48 3,68 5,15 66,18 3,60 5,42 20 # CH3 H H 194 76,48 5,21 5,57 76,19 5,40 5,21 21 # Cl H Cl 202 58,8 2,96 4,57 58,53 3,15 4,52 22 # CH3 H H 178 68,7 5,09 4,71 68;;79 5,04 4,42 23 # Cl H H 213 54,5 3,14 3,97 54,53 3,44 3,84 24 # H H H 179 65,20 4,79 4,47 65,35 4,84 4,50 Produit Analyse élémentaire R R1 R2 R3 F C Calculé Trouvé n C% H% N% C% H% N% 25 # CH3 H H 175 66,05 5,23 4,28 66,25 5,26 4,15 26 # Cl H Cl 170 53,5 3,43 3,66 53,26 3,59 3,69 27 # H Cl H 188 58,70 4,06 4,02 58,66 4,33 3,98 28 # H H H 198 62,2 2,96 10,38 62,45 3,01 10,54 29 # H NO2 H 186 53,7 2,24 13,43 53,48 2,42 12,98 30 # H Cl H 209 55,5 2,31 9,25 55,48 2,24 9,28 Produit Analyse élémentaire R R1 R2 R3 F C Calculé Trouvé n C% H% N% C% H% N% 31 # CH3 H H 203 63,8 3,60 9,92 64,07 3,81 9,64 32 # Cl H Cl 241 49,80 1,80 8,32 49,75 2,07 8,06 33 # H H H 150 77,20 4,41 5,63 77,60 4,54 5,61 34 # H NO2 H 203 65,2 3,39 9,50 65,18 3,32 9,58 35 # H Cl H 205 67,7 3,53 4,94 67,74 3,52 4,70 36 # CH3 H H 144 77,5 4,99 5,13 77,80 5,13 4,94 37 # H H H 130 60,5 4,14 6,4 60,35 4,50 6,51 38 # H H H > 300 65,7 2,74 9,60 65,28 2,81 9,86 REVENDICATIONS 1. Nouveaux médicaments comportant un composé actif de formule générale I dans laquelle - R1, R2 et/ou R3 peuvent être identiques ou différents et représentent soit un atome d'hydrogène, soit un atome de chlore, soit un radical allyle inférieur, soit un radical nitro, amino, - R représente : a) soit un radical aryl substitué ou non, notamment un groupement phényle de formule générale Il dans laquelle R4 R5, R6 et/ou R7 peuvent être identiques ou différents et représentent soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un radical alkyle inférieur, alcoxy, trifluorométhyle, nitro, amino; b) soit un radical alcoxy carbonyle, styryle, benzoxazine. 2. Nouveaux médicaments selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils comportent au moins un des composés actifs suivants : para-fluoro-phényl-2 benzoxazine-3,1 one-4 ; nitro-7 para-fluoro-phényl-2 benzoxazine-3,1 one-4 ; chloro-7 parafluoro-phényl-2 benzoxazine-3,1 one-4 ; méthyl-6 para-fluorophényl-2 benzoxazine-3,1 one-4 ; dichloro-6,8 para-fluorophényl-2 benzoxazine-3,1 one-4 ; ortho-fluoro-phényl-2 benzoxa zine-3,1 one-4 ; nitro-7 orthofluoro-phényl-2 benzoxazine-3,1 one-4 ; chloro-7 ortho-fluoro-phényl-2 benzoxazine-3,1 one-4 dichloro-6,.8 ortho-fluoro-phén5yl-2 benzoxazine-3,1 one-4 chloro-7 para-chloro-phényl-2 benzoxazine-3,1 one-4 ; nitro-7 parachloro-phényl-2 benzoxazine-3,1 one-4; méthyl-6 para-bromophényl-2 benzoxazine-3,1 one-4 ; para-trifluoro-méthyl-phényl-2 benzoxazine-3,1 one-4 ; méta-trifluoro-méthyl-phényl-2 benzoxa zine-3,1 one-4 ; méta-triShoro-méthyl-phényl-2 nitro-7 benzoxa zine-3,1 one-4 ; méthyl-6 méta-trifuoro-méthyl-phényl-2 benzoxa zine-3,1 one-4 ; dichloro-6-,-8 méta-trifluoro-méthyl-phényl-2 benzoxazine-3,1 one-4 ; para-toluyl-benzoxazine-3,1 one-4 chloro-7 paratoluyl-2 benzoxazine-3,1 one-4 ; méthyl-6-paratoluyl-2 benzoxazine-3,1 one-4 ; dichloro-6,8-para-toluyl-2 benzoxazine-3,1 one-4 ; méthyl-6 diméthoxy-3', 4' phényl-2 benzoxazine-3,1 one-4 ; dichloro-6,8 diméthoxy-3', 4' phényl-2 benzoxazine-3,1 one-4 ; triméthoxy-3', 4', 5' phényl-2 benzoxazine3,1 one-4 ; méthyl-6 triméthoxy-3', 4', 5' phényl-2 benzoxazine3,1 one-4 ; dichloro-6,8 triméthoxy-3', 4', 5' phényl-2 benzoxazine-3,1 one-4 ; chloro-7 triméthoxy-3', 4', 5' phényl-2 benzoxazine-3,1 one-4 ; para-nitro-phényl-2 benzoxazine-3,1 one4 ; nitro-7 para-nitro-phényl-2 benzoxazine-3,1 one-4 ; chloro-7 para-nitro-phényl-2 benzoxazine-3,1 one-4 ; méthyl-6 para-nitrophényl-2 benzoxazine-3,1 one-4 ; dichloro-6,8 para-nitro-phényl2 benzoxazine-3,1 one-4 ; styryl-2 benzoxazine-3,1 one-4 ; nitro7 styryl-2 benzoxazine-3,1 one-4 ; chloro-7 styryl-2 benzoxazine3,1 one-4 ; méthyl-5 styryl-2 benzoxazine-3,1 one-4 ; carboxylate d'éthyle-2 benzoxazine-3,1 one-4 ; (benzoxazine-3',1' one-4')2', 2 benzoxazine-3,1 one-4. 3. Procédé de préparation du composé actif du médicament selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on condense un acide anthranilique de formule générale où R1, R2, R3 sont tels que précédemment définis, avec un chlorure d'acide de formule CI-CO-R où R est tel que précédemment défini, en présence d'un solvant, puis on cyclise le produit obtenu dans de l'anhydride acétique et on recueille la benzoxazine-3,1 one-4 formée. 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction de condensation en présence de pyridine comme solvant.