Brevet FR2110395A1 — publié le 19720602

La présente invention concerne de nouveaux quinazolone-diuréthannes, un procédé permettant de les obtenir, et des compositions pharmaceutiques qui les contiennent et qui sont destinées à être utilisées notamment comme cytostatiques. 5 II est déjà connu que de nombreux dérivés de la quinazolone sont doués de propriétés hypnotiques et tranquillisantes et de propriétés de relaxation musculaire (voir "Angew. Ghemie" 74 (1962)," 855-861). Par contre, on ne connaît encore aucun dérivé de cette classe de substances qui soit doué d'activité contre 10 la croissance de tumeurs malignes. La Demanderesse vient de découvrir que les nouveaux quina-zolonediuréthannes de formule (I) •n-r R-O-Ç-HN 4oT" l X N" 1' A1 NH-C-O-R (dans laquelle X est un atome d'oxygène ou de soufre et R désigne un reste alkyle éventuellement substitué et éventuellement inter-15 rompu par des groupes éther ou thioéther, un reste cycloalkyle éventuellement substitué ou un reste aralkyle ou aryle éventuellement substitué et R^ désigne un groupe alkyle, cycloalkyle ou phényle éventuellement substitué) sont doués de propriétés cytostatiques prononcées. 20 La Demanderesse a,en outre,découvert qu'on obtient des quinazolonediuréthannes de formule (I) en faisant réagir : (a) des aminés de formule (II) î /r1 WOl n 71 36765 2110395 (dans laquelle R1 a la définition donnée ci-dessus) avec des dérivés d'acides de formule (III) s Y-C-O-R m (dans laquelle X et R ont les définitions données ci-dessus et Y désigne un atome d'halogène, de préférence de chlore et de "brome, le groupe 0 ,2 -oloR2 2 2 10 le groupe -OR ou le groupe -S-CH^COOH, R désignant un groupe alkyle ayant de préférence 1 à 4 atomes de carbone) éventuellement en présence d'accepteurs d'acides, ou bien (b) des diisocyanates, ou des dithioisocyanates de formule (IV) 8 R1 xcn4OT^ I NCX (dans laquelle X et R1 ont les définitions données ci-dessus) 15 avec des. alcools de formule (V) : R-OH V (dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus), éventuellement en présence de solvants inertes. Si l'on utilise la 2-(3'-aminophényl)-3-phényl-6-amino-4-(3H)-quinazolone et le chloroformiate de méthyle comme matières 20 premières, on peut reproduire le processus réactionnel par le schéma suivant : 71 36765 2110395 o m+ 2 Cl-C-OCH3 -2HC1 H ,? N-C-0CH3 Si l'on utilise comme matières premières la 2-(3'-isocyanato-phényl)-3-phényl-6-isocyanato-4-(3H)quinazolone et le méthanol, on peut reproduire le processus réactionnel par le schéma suivant : ? COL ^ .C ^i\i 4. mi _ r» TvTrt/^i W-r + 2 CH^OH CL ^ -NCO CH, 0-C-N . 5 N N* H II ^ N-C-OCH^ 71 36765 2110395 1 Dans les formules I, II et IV, R désigne de préférence des restes alkyle à chaîne droite ou ramifiée en à ^20' no^am~ ment en à C^. les groupes cycloalkyle R^ contiennent de préférence 3 à 7, notamment 5 ou 6 atomes de carbone. les restes alkyle, 5 cycloalkyle ou phényle R^ peuvent porter un ou plusieurs substituants, de préférence 1 à 3. A titre de substituants, on considère de préférence des atomes d'halogènes, notammenij^luor, chlore et brome, des groupes alkyle en C1 à C^, notamment en ou 0^ ou des groupes alkoxy ayant de préférence 1 à 4 atomes de carbone. 10 Les diamines de formule (II) pouvant être utilisées confor mément à l'invention peuvent être obtenues,au moyen de procédés connus,par hydrogénation catalytique des composés dinitrés correspondants, que l'on peut préparer quant à eux au moyen de procédés ayant déjà fait l'objet de brevets (voir demandes de brevetsde la 15 République Fédérale d'Allemagne N° 1 809 174 et N° 1 809 175 /déposées . % du 11 juin 1970/par la Demanderesse) a partir d'acidesnitro-anthra- niliques et de chlorures de nitrobenzimides substitués sur l'atome d'azote, dans un solvant polaire, par exemple l'acétone, en présence d'aminés aliphatiques tertiaires telles que la triéthylamine, à 20 des températures comprises entre 0 et 50°C,/par réaction d'acides nitro-anthraniliques et de chlorures de nitrobenzoyle pour former des benzoxazinones correspondantes, puis réaction de ces composés intermédiaires avec des aminés aliphatiques ou aromatiques primaires. Dans les deux cas, on obtient tout d'abord partiellement des com-25 posés intermédiaires qui peuvent être cyclisés en composés dinitrés par voie thermique dans un solvant organique, par exemple la glycérine, au-dessus de 100°C ou avec des agents déshydratants tels que, par exemple, le pentoxyde de phosphore dans la N-méthyl-pyrrolidone. 30 Les diisocyanates de formule IV pouvant être utilisés con formément à l'invention peuvent être préparés à partir des diamines de formule II au moyen de procédés connus, par exemple par phosgénation des chlorhydrates dans le chlorobenzène à 80-120°C, Les dithioisocyanates de formule V pouvant être utilisés 35 conformément à l'invention peuvent être obtenus à partir des diamines de formule II, également au moyen de procédés connus, par réaction avec le thiophosgène, par exemple .à 15-35°C en 71 36765 5 2110395 présence de carbonate de calcium en suspension aqueuse. On peut obtenir des p-hydroxyuréthannes à partir des diamines par réaction avec des carbonates de 'glycol. Dans les formules I, III. et V, R désigne de préférence des 5 restes alkyle à chaîne droite ou ramifiée en °1 ^ C20» notamment en Cj à C^, qui peuvent être interrompus par un ou plusieurs, de préférence un ou deux groupes éther ou thioéther. Les restes cycloalkyle R comprennent de préférence 3 à 7, notamment 5 ou 6 atomes de carbone. Les restes aralkyle R comprennent de préférence 1 à 4 10 atomes de carbone dans la partie alkylique. Les- composants aryli-ques des groupes aralkyle R, de même que les groupes aryle R, comprennent de préférence 6 ou 10 atomes de carbone. Les restes alkyle, cycloalkyle, aralkyle et aryle R peuvent comporter un ou plusieurs substituants,de préférence un ou deux. 15 Ces substituants peuvent être des atomes d'halogènes, par exemple fluor, chlore et brome, des groupes nitrile, hydroxyle, carboxyle, ester ayant de préférence 1 à 9 atomes de carbone, acide sulfonique, alkoxy ayant de préférence 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy ayant de préférence 6 ou 10 atomes de carbone, amino, monoalkylamino 20 et dialkylamino ayant 1 à 4 atomes de carbone par groupe alkyle, de_même que des noyaux hétérocycliques pentagonaux à heptagonaux saturés ou insaturés, qui peuvent contenir un ou plusieurs, de préférence un à trois hétéroatomes tels que des atomes'd'oxygène, de soufre ou d'azote. 25 Les composés de formule III et les alcools de formule V utilisés comme composés de départ sont des substances connues. • 0n considère comme diluants dans la variante (a) du procédé (réaction des composés de formule II avec des composés de formule III) tous les solvants qui ne réagissent pas avec des composés 30 de formules II et III. Toutefois, on utilise de préférence des solvants dans lesquels les. composés de départ et les produits finals se dissolvent convenablement. A titre de solvants, on utilise par exemple des cétones aliphatiques telles que l'acétone, des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène ou 35 le chlorobenzène, mais on préfère des ïf,ÎT-dialkylamides d'acides carboxyliques aliphatiques inférieurs tels que le diméthylformamide ou le diméthylacétamide ou des H-alkyl-lactames tels que la 71 36765 6 2110395 N-mé thylpyrrolid one. Comme solvant pour la variante (b), on utilise de préférence un excès du composé hydroxylique Y ; pourtant, la réaction peut aussi être conduite en présence de diluants inertes,tels que, 5 par exemple, le dioxanne, des hydrocarbures aromatiques, le dirné-thylformamide, le diméthylacétamide ou la N-méthylpyrrolidone. Comme accepteurs d'acides, on peut utiliser dans la variante (a) du procédé tous les accepteurs classiques. Dans les cas où. le solvant ne se comporte pas lui-même 10 comme un accepteur d'acide, il est recommandable de fixer l'acide chlorhydrique produit avec des bases minérales ou des bases organiques, de préférence tertiaires, par exemple des carbonates et hydroxydes de métaux alcalino-terreux et alcalins tels que l'hydro-xyde de sodium, le carbonate de potassium, le carbonate de cal-15 cium, le bicarbonate de sodium, ainsi que la triéthylamine ou la pyridine. On peut faire varier les températures de réaction dans une large gamme, lorsqu'on fait réagir les composés de formulesII et III [variante (a) du procédé^» Généralement, on opère entre envi-20 ron -10 et environ 100°C, de préférence entre 0 et 50°C. On peut, faire varier les températures de réaction dans une large gamme dans le cas de la réaction des composés de formules IV et V [variante (b) du procédé]. Généralement, on opère entre environ 10 et environ 120°C, de préférence entre 25 et 80°C. 25 Dans la mise en oeuvre de la variante (a) du procédé con forme à l'invention, on utilise,par mole du composé de formule II, de préférence au moins environ 2 moles du composé de formule III, et le rapport molaire des composés de formules II et III se situe notamment entre environ 1 : 2,1 et environ 1:3» 30 La réaction des composés de formule II avec les composés de formule III peut être conduite non seulement en solution, mais aussi, le cas échéant, en suspension ou en émulsion, par exemple dans l'eau. Toutefois, il est recommandable dans ces cas d'utiliser un plus grand excès des composés de formule III. 35 Dans la mise en oeuvre de la variante (b) du procédé de l'invention, au cas ofo. le composé hydroxylique de formule V n'est pas utilisé comme solvant, on utilise, par mole du composé de 71 36765 2110395 formule IV, de préférence environ 1 à 10 moles,et notamment 2,2 à 6 moles du composé hydroxylique de formule V. Lorsqu'on fait réagir les composés hydroxyliques ue formule V avec les composés 5 d'ajouter de faibles quantités d'un catalyseur basique, par exemple la triéthylamine, la pyridine, la triéthylènediamine ou la dimé-thylcyclohexylamine.. Ce catalyseur est ajouté en quantités d'environ 0,1 à environ 5 $ en poids sur la base de la quantité en poids de la charge réactionnelle totale. 10 Comme composés que l'on peut utiliser comme agents chimio- thérapeutiques conformément à l'invention, on peut mentionner à titre non limitatif les produits suivants : TABLEAU I de formule IV ^variante (b) du procédé], il est recommandable 1. H C-O-.C-H! 3 il o o 2. O 3. 0 4. 71 36765 8 TABLEAU I (Suite) 2110395 5. H C -O-C-NH 5 2 « O X S N I NH-C-OC Jr II 2 5 O O II 6. r« -CH -CH -OII 2 2 , « C C t. »"O-0*""Î-O-OH3 13' S. E5°-01-™-(Q^ "! >^c-!fîTS}'-cf0-c^ 9. c J^-och f o VA.^C^KH-C-0-CHj 0. 0 II ,c. Sc-°1rmior î1 0 "^ci§rKai -C-O-CH, 71 36765 TABLEAU I (Suite) 2110395 0 ri Il 01 H_C-0-C-XHv ."A, •°i"!iRTôr' 12 0 ^Ah^C^j-NH-O-O-(ch2)15-CH3 H cs H [Q] ^N-CHp-CH -0-C-NH-t^Y'C^N'^ 13. ïïC"^ 2 n LOI I /CHv • 3 0 SA ^C-r^-NH-C-O-CH -CH -JT -» P S XCH3 0 . s 14. 3 |( TQj I 15. »9Cr0-|-^-(^ O H-°- 1 ^ ~ N-CH -CH -0-C-KÎ-!^^ 16. H_C 2 2 fi TOI I x-CH 3 s Q^\.I{H_C_0_CH CH N 71 36765 TABLEAU I (Suite) 2110395 O II H_C„OCC-CH -O-C-NH- ^ ' C' 17. "5*2 2 ^"NH©C O-v. 0 C-f^V.NH-C-0-CH-C00CJT " 1QJ a 2 2 5 H COOC-CH -O-C-NH 1o. 5 2 2 (j N^C-^NH-C-O-CH^COOC^ O if i. " •v !l_r.TT _nun O ^^c^gj-ra-c-o Il II -C-O-CH 2 ^0 1. 2Q Glyc éri ° 0 ^C1Q)- NH-C-Glycerida le terme "glycéride" désignant les groupements ho-chg-ch-ci^-o- OH HO-CHg et ^CH-O. ho-gh2 71 36765 " 2110395 Dana les exemples suivants, le rapport des parties en poids aux parties en volume correspond au kilogramme par litre ou au gramme par millilitre. Exemple 1 S ° t ^c-(rïïm-c-0-m} 5 a). Préparation à partir de la 2-(3'-aminophényl)-3-phényl-6-amino-4-(5H)-quinazolone et du chloroformiate de méthyle On dissout 32,8 parties en poids de 2-(3'-aminophényl)-3-phényl-6-amino-4-(3H)-quina zolone dans 150 parties en volume de N-méthylpyrrolidone. On ajoute goutte à goutte, en refroi-10 dissant à la glace à 2-5°C, 25 parties en poids de chloro formiate de méthyle. Ensuite, on continue d'agiter pendant 4 heures à la température ambiante, puis on verse dans l'eau, on filtre à la trompe et on recristallise dans l'éthanol avec addition de charbon actif. 15 Rendement en 2-[3'-(méthoxycarbonylamino)-phényl]-3-phényl- 6-méthoxycarbonylamino-4-(3H)-quinazolone : 34 parties en poids (76,5 $ de la théorie) Point de fusion : 248-251°C. Le point de fusion dépend dans une très grande mesure de 20 la cristallinité du produit ; si le précipité du produit est amorphe, le point de fusion peut subir un abaissement allant jusqu'à 50°C, c'est-à-dire qu'il peut être de 198-200°C, bien que Le produit ne contienne pas d'impuretés, comme le montrent l'analyse et les examens en lumière infrarouge. 25 Analyse : C fi E fo 0 fo N fo Calculé : 64,86 4,54 18,0 12,61 Trouvé : 64,8 4,6 18,4 12,6 % 71 36765 2110395 Préparation à partir de la 2-(3l-isocyanatophériyl)-3-phényl-6- isocyanatao-4-(3H)-quinazolone et de méthanol On chauffe à l'ébullition pendant 30 minutes, 38 parties en poids de 2-(3'-isocyanatophényl)-3-phényl-6-isocyanato-4-(3H)-quinazolone et 2 parties en volume de triéthylamine avec 200 parties en volume de méthanol. Ensuite, on délaye dans l'eau et on fait recristalliser dans l'éthanol. Rendement en 2-[3'-(méthoxycarbonylamino)-phényl]-3-phényl~ 6-méthoxycarbonylamino-4-(3H)-quinazolone : 36 parties en poids (81 fi de la théorie) Point de fusion : 243-245°C. Analyse : C fi H fi 0 fi N fi Calculé : 64,86 4,54 18,0 12,61 Trouvé : 64,7 4,7 18,2 12,8 La 2-(3'-isocyanatophényl)-3-phényl-6-isocyanato-4-(3H)-quinazolone est bbtenue à partir de.la 2-(3'-aminophényl)-3-phényl-6-amino-4-(3H)-quinazolone de la façon suivante : On met en suspension 164 parties en poids de 2-(3'-amino-phényl)-3-phényl-6-amino-4-(3H)-quinazolone dans 1000 parties en volume de chlorobenzène anhydre. On fait dégager dans cette suspension du gaz chlorhydrique anhydre, au moins jusqu'à ce que la quantité.de ce gaz nécessaire pour la for- 9.1 u mation du dichlorhydrate/ été absorbée. Ensuite, on fait arriver du phosgène à 80-100°C jusqu'à ce qu'on obtienne une solution claire. On continue d'agiter ensuite à 100°C pendant uno&emi-heure, puis on fait passer un courant d'azote et on concentre sous vide la solution claire. L'examen en lumière infrarouge montre que le produit blanc résiduel est la 2-(3'-isocyanatophényl)—3-phényl-6-isocyanato-4-(3H)quinazolone,fondant à 153-155°C. Les autres diisocyanates que l'on doit utiliser comme matières premières peuvent être obtenus d'une façon analogue. Exemples 2 à 12 En procédant comme indiqué en a) dans l'exemple 1, on obtient à partiijàes diamines correspondantes et' des esters d'acide chloroformique correspondants, les quinazolone-bisuréthannes indiqués sur le tableau II. 71 36765 TABLEAU II 2110395 Exemple Formule Point de Rendement # fusion de (°C) la théorie O B _ H5P2-0-C-NH-^vx'C^N'^/ 2&»-2Q6 86 ° ^^C^j-ÎTE-C-C)-0^ ? C H C-'O-C-NHy^V" ° 3. 3 J Oj 1 250-53 72 0 ' tniôrCvî#-5 4. H3°"0"I"!" [01 VA^-™3 262-65 79 ] v- H,C-0-C-KH-r 5. 3 « TOT ' - 252-5^ 71 0 ^»=-GigrBHi-0-CK3 H^c-o-c-rni-f^V " ^N-{Q)-O-CH, 6. 3 /j lOi î "T 3 195-9® 68 11- 0 ^C-r^vî,'H-C-O-CH. 71 36765 h 2110395 TABIEAÏÏ II (Suite) » Point de Rendement °/° Exemple Formule fusion de (°C) la théorie I 01^ 7' 8 vA^C-jgj-NH-C-O-CH^ 166-70 76 0 II H^C-O-C-NÏÏ-i^V'C"^N-^CH3 8* O ^^C-r^vNH-C-O-CH 23^-35 88 'N^C"0"NH1"°"CK3 0 6 9. sc-°tmi&r^rz O ^•A^C-^^-NH-C-O-CH^ 266-68 72 & 0 ft C\, tn r/^Y B-@ • ^ -143-45 0 II /Cnv-N CH3 12. 3 JL>-/ jji ILOI L _ r-\ l 3 0 CH_ 69 11. H5C-0-C-M-@^N^C- j (0) 155-158 56 71 36765 2110395 Exemples 13 à 24 En procédant comme indiqué en b)dans l'exemple 1, on prépare à partir du diisocyanate indiqué duns cet exemple et des alcools correspondants,les quinazolone—diuréthannes récapitulés sur le tableau III. TABLEAU III Point de Rendement Exemple Formule fusion % de la théorie Ho -w l/r^1 108-112 79 3 TJ-ch-CH, •^'c-0-nH-a- ii c"" 2 2 # 3 O S^N^^C-t^vNH-C-O-eH -Cil -H ^ 22 SCH, 3 14, 7 ^N-CH?-CH?-0-C-NH-^^3^'^® 126-129 64 H„C- 2 2 « O î ^ ^C3H7 6 ^N^cig)-NHi-o-cvcvN\c HS-,f ' -l JÔ) 127-130 15. HC C-CH HC CH 92 \o/ 2 il I wl I ^ Il (I 0 0SS ■ H2|-;~î,!2 ï [f)l 189-200 99 16. H^C CH-CH -O-C-MI^^sY''' II C: CH 2S0/ 2 ,1 1QJ I ^ 2, ( 2 O S/V.. -.C-T^s-NH-C-O-CH -CH • CTT X^C^NH-C-O-CHj-CH^ o O _ 8 1?. CH -o-c-HH-f^Y^ 155-157 93 3 -0-C-IHI-j^v^ 2 " ^^lg)-EH-°-0-CH2- 71 36765 2110395 TABLEAU III (Suite) Point de Rendement Exemple Formule fusion i<> de la (°C) théorie 0 1 18 ^oi"!:Htor0x'5) 145-15° 20 ■n\ ■v , I . « jf)) 21 CH O- C ^ ^ 175-178 99 0 II 19 (0>o-CH2-CH2-0-ç-KH|^N^ 90-95 84 O y^^C-^ÎTII-C-O-CI^-CH^O- \ ^ 'c. (O) 161-164 50 H Î^-CH -CH2-0-C-NH-|^V^ 96 22 O- C^-CH^O-C-NH •o I H^C 171-174 87 •-NH-C-O-CH rCK2"'0 71 36765 11 ' 2110395 TABLEAU III (Suite) Exemple Formule Point de Rendement fusion i° de la (°C) théorie 23. W O >T-CH2-CH2-0-C-NII «c NT® N* 146-150 NH-C-O-CH -CH-/1*! s 2 2 95 Tj==s\ ? .is. iC>P 160-165 74 24. L>-cvcH2-°-c-NHtgf Exemple 25 O II H0-CH^-CH„-0-C-ïm-t^N^C>vN v O 2 2 11 IQ1 ' ^ « O c-f^vfîH-C-O-CH^-CH -OH 2 2 On chauffe à 100°C pendant 3 heures 32,8 parties en poids de 2-(3'-aminophényl)-3-phényl-6-amino-4-(3H)-quinazolone avec 100 parties en poids de carbonate de glycol. Après refroidissement, on ajoute du méthanol, on refroidit à la glace et on filtre à la trompe. Rendement en 2[3'-(P-hydroxyéthoxycarbonylamino)-phényl]-3-phényl-6- ( (3-hydroxyéthoxy-carbonylamino ) -4- ( 3H) -quinazolone 26 parties en poids (53 c/° de la théorie) Point de fusion : 232-235°C. 71 36765 Exemple 26 2110395 HO-CII -CH-CÏI -0-C-NH 2 / 2 II j-WI-C-O-CH^-CII-CH^-OH O II OH On dissout 13 parties en poids de 2-(3'-isocyanatophényl)-3-phényl-6-isocyanato-4-(3H)-quinazolone dans 60 parties en volume de diméthylformamide anhydre. On ajoute ensuite 60 parties en poids de glycérine dissoute dans 60 parties en volume de diméthylformamide 5 anhydre et on ajoute 5 parties en volume de triéthylamine. Ensuite, on continue d'agiter pendant 1 heure à la température ambiante et pendant 4 heures à 60°C, puis on délaye dans l'eau,on filtre à la trompe et on sèche. Rendement en 2-[3'-(P,Y -dihydroxypropyloxycarbonylamino)-phényl]-10 3-phényl-6-(p, Y-dihydroxypropyloxycarbonylamino)-4- (3H)-quinazolone: 15 parties en poids (67 % de la théorie) Point de fusion : 172-174°C. Analyse : C °/o H $ 0 % N $ 15 Calculé : 59,6 4,96 25,55 9,95 produit ne contient que de faibles quantités de 2[3'-(bishydroxy-mé thy1-mé thoxycarbonylamino)-phény1]-3-phény1-6-(bishydroxyméthyl-20 méthoxycarbonylamino)-4-(3H)-quinazolone isomère . Trouvé : 59,1 5,1 24,9 10,0 D'après l'analyse par résonance magnétique nucléaire, le HO-H Cx * HC-O-C-NH HO-H C' Il 2 0 /CH -OH NH-C-O-CII ^ « SCH -OH 71 36765 2110395 Exemple 27 V"0"H"iHTsr ï s :i2-c-o-ch_ 11 2 s On dissout 5 parties en poids de sodium métallique dans 150 parties en volume de méthanol absolu. On ajoute ensuite 34 parties en poids de 2-(3'-isothiocyanatophényl)-3-phényl-6-iso-thiocyanato-4-(3H)-quinazolone et on continue d'agiter pendant 5 '1,5 heure à la température ambiante (environ 20°C) et pendant 1 heure à 40°C. On filtre la solution à la trompe pour éliminer de petites quantités de résidus non dissous. On délaye le filtrat dans l'eau et on l'acidifie à l'acide chlorhydrique. On filtre le précipité à la trompe et on le sèche sous vide à 50°C. 10 Rendement en 2-[3,-(méthoxy-thiocarbonylamino)-phényl]-3-phényl- 6-méthoxythiocarbonyl-amino-4-(3H)-quinazolone: 30,5 parties en poids (78 $ de la théorie) Point de fusion : 155-158°C. Analyse : C % H fo 0 fo N io s io Calculé : 60,5 4,2 10,1 11,75 13,4 Trouvé : 60,1 4,5 10,4 12,0 13,0 la 2-(3'-isothiocyanatophényl)!-3-phényl-6-isothiocyanato-4-(3H)quinazolone utilisée comme matière première est préparée de la façon suivante : 20 On ajoute par portions,à 0,5°C,65 parties en poids en 2-(3*- aminophényl)-3-phényl-6-amino-4-(3H)-quinazolone à un mélange de 240 parties en volume d'eau, 150 parties en volume de chlorure d'éthylène, 60 parties en poids de carbonate de calcium et 52 parties en poids de thiophosgène. Ensuite, on continue 25 d'agiter pendant 18 heures à la température ambiante. On filtre ensuite à la trompe, on délaye avec de l'acide chlorhydrique dilué on filtre de nouveau à la trompe et on lave jusqu'à neutralité, et finalement on délaye avec du méthanol et on sèche sous vide. 71 36765 •20 2110395 Rendement : 67 parties en poids (81,4 fo de la théorie) les autres diisathiocyanates/ï' on doit utiliser comme composés de départ peuvent être préparés d'une façon analogue. Exemples 28-29 5 En procédant comme indiqué dans l'exemple 27, on prépare à partir de la 2-(3'-isothiôcyanato)-3-phényl-6-isothiocyanato-4-(3H)-quinazolone et des alcoolates de sodium correspondants, les quinazolonebisthiouréthannes indiqués sur le tableau IV. TABLEAU IV 10 Exemple Formule Point de Rendement fusion i de la (°C) théorie 28. h-c-cch-) -o-c-nh 3 2 3 il S n ns n « C 91-93 NH-C-0-(CH_) -,-CH d > p 72,5 29. H3°V h,c" 5 O U 128-136 87 H-CH2-CH2-0-C-ra-|^v^ N ^ ^i*!s!:i0r'''HTo"o'i2"CH2"1N ch„ CH, Comme on l'a déjà indiqué, les nouveaux composés sont doués d'une bonne activité cytostatique, qui permet de les utiliser en 15 médecine, notamment pour combattre la leucémie lymphoïde. La préparation des nouveaux composés représente donc un enrichissement de la technique. L'activité convenable des composés conformes à l'invention a été expérimentée sur des souris atteintes de leucémie lymphoïde 20 L 1210 provoquée (tableau V), les essais étant effeotués de la façon suivante : On injecte par voie intrapéritonéale à des souris pesant 18-22 g (souche B6D2F 1) 2x 10^ cellules leucémiques (L 1210) dans 0,2 ml de liquide d'ascite. 71 36765 21 2110395 • le traitement est effectué quatre fois pendant 4 jours' consécutifs, par administration intrapéritonéale, et on l'entreprend 24 heures après la transplantation des cellules leucémiques, la durée de l'essai est de 2-3 semaines. 5 Pour évaluer les résultats de l'essai, on détermine-l'indice du temps de survie (indice TS) de la façon suivante : Si l'on pose égal à 100 fo le temps de survie--TS 50 du groupe témoin, on peut calculer au moyen de la formule Indice M = 18 50 du groupe traité x 100 TS 50 du groupe temom 10 un rapport que l'on peut utiliser comme indice pour la variation . du temps de survie au cours du traitement. Interprétation î Des valeurs inférieures à 100 fo signifient une réduction du temps de survie du groupe d'animaux traités et, par conséquent, 15 un effet toxique de la substance active. Des valeurs supérieures à 100 fo signifient une prolongation du temps de survie TS 50, ces valeurs exprimant, suivant la hauteur de l'indice, une diminution de la croissance d'une tumeur. TABLBAII Y 20 Composé de l'exemple* leucémie I 1210, Indice du temps F0 dose optimale en de survie, (tableaux II et III) mg/kg de poids f> corporel 4 injections par 25 voie intrapéritonéale 1 100 1047 2 350 913 3 100 187 5 700 187 30 7 175 126,7 9 200 113,3 22 25 113,3 On peut envisager de préférence une administration par voie orale et aussi, éventuellement, une administration par voie 35 intrapéritonéale des nouveaux composés. les nouveaux composés peuvent être utilisés ou bien tels quels, ou bien en combinaison avec des véhicules inertes non toxiques,acceptables du point de vue pharmaceutique. On considère 71 36765 22 2110395 comme formes d'administration, en combinaison avec divers véhicules inertes, des comprimés, des dragées, des capsules, des granulés, des suspensions et émulsiors aqueuses, des émulsions et suspensions non aqueuses, des sirops, etc. Ces véhicules compren-5 nent des diluants /des charges solides, un milieu aqueux, ainsi que divers diluants organiques non toxiques, etc. Naturellement, des comprimés et des formes analogues peuvent être additionnés d'un édulcorant ou d'une substance semblable. Le composé doué d'activité thérapeutique doit être présent, dans le cas mentionné 10 ci-dessus, à une concentration d'environ 0,1 à 99, de préférence 0,5 à 90 i° en poids du mélange total. Les formulations sont préparées d'une manière connue, par exemple par dilution des substances activés avec des diluants et/ou des supports, en utilisant éventuellement des émulsifiants 15 et/ou des dispersifs. Comme supports et adjuvants, on mentionne par exemple les substances suivantes : Eau, solvants et diluants organiques nontoxiques tels que paraffines (par exemple fractions de pétrole), huiles végétales 20 (par exemple huile d'arachide/huile de sésame), alcools (par exemple éthanol, glycérine),glycols.(par exemple propylèneglycol, polyéthylèneglycol). supports solides , par exemple poudres minérales naturelles (kaolins, argiles, talc, craie), poudres minérales synthétiques (par exemple silice, silicates 25 fortement dispersés), sucres (par exemple sucre non raffiné, lactose et sucre de raisin) ; émulsifiants, par exemple émulsifiants non ionogènes et anionogènes (par exemple esters poly-oxyéthyléniques d'acides gras^ éthers polyoxyéthyléniques d'alcools gras, alkylsulfonates/ arylsulfonates), dispersifs (par 30 exemple lignine, méthylcellulose, amidon et polyvinylpyrrolidone) et lubrifiants (par exemple stéarate de magnésium, talc, acide stéarique et lauryl-sulfate de sodium). Des comprimés peuvent naturellement contenir, comme on l'a déjà mentionné, outre les supports indiqués, des additifs tels que le citrate de sodium, le carbonate 35 de calcium et le phosphate dicalcique, ainsi que divers additifs tels que l'amidon, de préférence la fécule de pomme de terre, la gélatine, etc. Pour la confection de comprimés, on peutyfcitiliser en 71 36765 2110395 outre des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le lauryl-sulfate de sodium et le talc. Dans le cas de suspensions et d'émulsions, les substances actives peuvent être additionnées non seulement des adjuvants indiqués ci-dessus, mais aussi de diver-5 ses substances améliorant le goût ou de divers colorants. Les substances actives peuvent être contenues dans des capsules, des comprimés,des pastilles, des dragées, des1ampoules, etc., également sous la forme d'unités posologiques, chaque unité posolo-gique étant adaptée de manière à fournir une dose individuelle du 10 composant actif. Les nouveaux composés peuvent être présents dans les formulations en mélange avec d'autres substances actives connues. Généralement, il est apparu avantageux d'administrer des quantités d'environ 50 à 300 mg/kg de poids corporel par jour, pour 15 donner des résultats efficaces. Cependant, il peut éventuellement être nécessaire de s'écarter des quantités indiquées, à savoir en fonction de l'espèce animale et du poids corporel du sujet à.traiter, de son comportement individuel vis-à-vis du médicament, du mode de formulation et de la voie d'administration du médicament, ainsi que 20 de l'instant ou de l'intervalle de temps où l'administration est effectuée. Ainsi, dans-quelques cas, il peut suffire d'utiliser une quantité de substance active inférieure à la quantité minimale mentionnée ci-dessus, tandis que dans d'autres cas, la limite supérieure indiquée doit être dépassée. Dans le cas de l'application de 25 plus grandes quantités, il peut être recommandable de les répartir en plusieurs doses individuelles au cours d'une même journée. 71 36765 24 2110395 REVENDICATIONS 1. Nouveaux quinazolonediuréthannes, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule : dans laquelle X désigne un atome d'oxygène ou de soufre, R est 5 un reste alkyle éventuellement substitué et interrompu,le cas échéant^ par des groupes éther ou thioéther, un reste cycloalkyle éventuellement substitué ou un reste aralkyle ou aryle éventuellement substitué et R^ désigne un groupe alkyle, cycloalkyle ou phényle éventuellement substitué. 10 2. Procédé de préparation de quinazolonediuréthannes de formule : NH-C-O-R II x R-O-C-HN « x -€ç; n' O N (dans laquelle X est un atome d'oxygène ou de soufre, R désigne un reste alkyle éventuellement substitué et' interrompu,le cas échéant,par des groupes éther ou thioéther, un reste cycloalkyle 15 éventuellement substitué ou un reste aralkyle ou aryle éventuel- 71 36765 25 2110395 lement substitué et R1 désigne un groupe alkyle, cycloalkyle ou phényle éventuellement substitué).procédé caractérisé par le fait qu'on fait réagir des aminés de formule ; O il .1 HoN nh2 (dans laquelle R^ a la définition donnée ci-dessus) avec des dérivés 5 d'acides de formule î Y-C-O-R I X (dans laquelle X et R ont les définitions données ci-dessus et T désigne un atome d'halogène, le groupe " - f , -0C0R ? 2 le groupe -OR - ou le groupe -S-CH^-COOH, R désignant un groupe alkyle ayant de préférence 1 à 4 atomes de carbone) éventuellement en présence d'accepteurs d'acides. 15 3. Procédé de préparation de quinazolonediuréthannes de formule : ê /r1 X • IS?— NH-C-O-R 71 36765 26 2110395 (dans laquelle X est un atome d'oxygène ou de soufre, R désigne un reste alkyle éventuellement substitué et interrompu,le cas échéant,par des groupes éther ou thioéther, un reste cycloalkyle éventuellement substitué ou un reste aralkyle ou aryle éventuellement substitué et R1 désigne un groupe alkyle, cycloalkyle ou phényle éventuellement substitué), procédé caractérisé par le fait qu'on fait réagir des diisocyanates ou des dithioisocyanates de formule : f XCN~êC NCX (dans laquelle X et R^ ont les définitions données ci-dessus) avec 10 des alcools de formule : R-OH (dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus), éventuellement en présence de solvants inertes. 4. Médicaments utiles notamment pour le traitement de maladies 15 engendrées chez l'homme par la croissance d'une tumeur maligne, caractérisés par le fait qu'ils contiennent au moins un dérivé de quinazolone suivant la revendication 1. 5. Compositions pharmaceutiques, utiles notamment comme agents cytostatiques, caractérisées par le fait qu'elles contiennent 20 des dérivés de quinazolone suivant la revendication 1, ainsi que des véhicules inertes non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique.