Brevet FR2113919A1 — publié le 19720630

' 2113919 La présente invention concerne des composés de la série du prég-nane ayant notamment une activité anesthésique. On sait, depuis longtemps* qu'un certain nombre de stéroïdes provoquent une profonde dépression du système nerveux central et 5 agissent pharmacodynamiquement comme des anesthésiques ou hypnotiques. Ces composés ont fait l'objet d'études très étendues, pour tenter de découvrir des anesthésiques pouvant remplacer des substances telles que 1#. thiopentone sodium, normalement utilisée mais dont on sait bien qu'elle s'accompagne d'un certain degré de risques et d* 10 inconvénients. La littérature montre que de très nombreux composés stéroïdiens ont été étudiés à cet égard. On trouvera une revue et des études de quelques tins des travaux effectués, par exemple, dans "Me-" thods in Hormone Research" (édité par Ralph 1. Dorfman, Vol. III# Partie A, Ac&demic Fress Londres et New Torfc, 1964, pages 415-475); 15 H. Vitzel, Z. Vitamin Hormon-Fermentforsch 1959, 10. 46-74j H. Selye, Ëndocrinology, 1942, 30. 437-453? S.K. Figdor et al., J. Pharmacol. Exptl. Therap., 1957, 119. 299-309 et Atkinson et al., J. Med. Chem. 1965, 8, 426-432. Une étude très complète de la littérature indique que, d'une fa-20 çon générale, les stéroïdes anesthésiques possèdent line médiocre activité et/ou de longues périodes d'induction. On a également remarqué, avec ces composés, divers effets secondaires indésirables tels que paresthésies et altération des veines. Les stéroïdes possédant une-activité anesthésique qui ont été décrits à ce jour sont, d'une 25 façon générale, des dérivés du prégnane relativement simples; souvent hydroxylés en position 3, la tendance générale ayant été, dans ce dernier cas,' d'étudier les composés 3/^-hydroxy de préférence aux composés 30(-hydroxy. La Demanderesse a maintenant découvert que certains composés 30 3Çl-hydroxy, substitués en 2/3-, de la série du prégnane, qui sont plus particulièrement décrits ci-après, ont de remarquables propriétés anesthésiques. Les 3c(-hydroxy prégnane s substitués en 2 fi précités peuvent être caractérisés, d'une façon générale, comme étant des stéroXâts de la 35 série du 5f(-prégnane ayant des propriétés anesthésiques et possédant un groupe hydroxy en configuration ci. à, la position 3, un groupe oxo en position 20, et soit deux atomes d'hydrogène soit un groupe oxo en position 11, ces composés étant caractérisés, en outre, par un 71 40403 2 2113919 substituant R à la position 2 en Configuration , comme plus particulièrement exposé ci-après. Par l'expression "de la série du prégnane", telle qu'utilisée ci-dessus, on veut englober non seulement les composés ayant la 5 structure cyclique classique du prégnane, mais encore les composés 19-nor correspondants, la présence ou l'absence d'un groupe méthyle à la position 10 ayant peu d'influence sur les propriétés anesthésiques. Les 3c\-hydroxy-prégnanes substitués en 2fi que la Demanderesse 10 a découvert présenter une activité anesthésique particulièrement précieuse sont les 3ç Ou bien, les 3 20 Le substituant R en position 2/3, dans les 3c COPY 71 40403 3 2113919 Comme exemples de groupes alcoyle on citera particulièrement des groupes alcoyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, propyle, butyle, isobutyle et t-butyle. Comme exemple de groupe cycloalcoyle on citera un groupe cyclohexyle. 5 . Comme exemples de substituants alcanoyloxy inférieurs en 2/3, on citera les groupes acétoxy, propionyloxy, butyryloxy, pipéridinoacé— toxy,, morpholinoacétoxy, diéthylaminoacétoxy et chloroacétoxy. Comme exemples de,groupes alcoxy inférieurs on citera les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy et t-butoxy, les composés thio 10 correspondants étant représentatifs des substituants alcoylthio inférieurs. Les substituants alcoxy inférieur et alcoylthio inférieur, à la position 2/3 , peuvent eux-mêmes être substitués, par exemple par un ou plusieurs atome(s) d'halogène (par exemple "de chlore), groupe(s) 15 alcoxy inférieur, carboxyle estérifié (par exemple éthoxycarbonyle), hydroxy, amino ou amino substitué .{>ar exemple des groupes morpholi-no),ou un groupe acyloxy, substitué ou insubstitué (par exemple morpholinoacétoxy, chloroacétoxy ou diéthylaminoacétoxy), ou des groupes hétérocycliques (par exemple un groupe tétrahydrofuranyle ).Les 20 groupes alcoyle, cycloalcoyle et aryle peuvent également être subs- . titués. Comme on le verra, les 3o(-hydroxy-pr égnanes anesthésiques, substitués en 2 fi, répondent, d'une façon générale, à la formule dont le squelette a la structure suivante: 25 H0 ' - fi 30 dans laquelle R est un substituant en 2/5 tel que défini ci-dessus et X représente deux atomes d'hydrogène ou un groupe oxo. Les anesthésiques précités, du type 3 COPY 71 40403 4 2113919 anesthésique pour inhalation tel que. l'éther, l'halothane, le proto-xyde d'azote, le trichloréthylène, etc.. Toutefois, les composés peuvent maintenir l'anesthésie et l'analgésie à un degré suffisant pour permettre d'effectuer diverses opérations chirurgicales sans l'aide 5 d'un anesthésique pour inhalation, le degré d'anesthésie requis étant, si nécessaire, maintenu' par une administration répétée (ou, même, une administration continue). En outre, d'une façon générale, ces anesthésiques selon l'invention provoquent un degré particulièrement bas d'effets secondaires indésirables, par comparaison avec 10 les anesthésiques stéroïdiens précédemment décrits. L'invention vise également les 30^-esters des composés de 3(*-hy-~ droxy-5(X-20-céto-prégnane substitués en 2 fî définis ci-dessus, en particulier les esters alcanoyliques inférieurs, par exemple contenant jusqu'à 5 atomes de carbone dans le groupe alcanoyle. Ces esters 15 peuvent également être des esters contenant un ou plusieurs substituants dans leur fraction alcanoylique, par exemple des atomes d'halogène (par exemple des atomes de fluor et de chlore), des groupes car-boxy ou des groupes amino ou amino substitués, par exemple diéthyl-amino, etc.. L'invention vise, en outre, les 20-cétals, par exemple 20 les éthylène cétals des anesthésiques 3ft-hydroxy ci-dessus et leurs esters. D'une façon générale, avec un 3-ester ou 20-cétal, la période d'induction est plus longue qu'avec un composé de 3&-hydroxy—20—céto— prégnane correspondant. Les composés 3à-hydroxy, ainsi que les 3-esters et 20-cétals correspondants peuvent être considérés comme des 25 dépresseurs du système nerveux central et, ainsi, eA doses appropriées, peuvent également être utilisés comme hypnotiques ou sédatifs. Les stéroïdes anesthésiques définis ci-dessus, de type 3oUhydro-xy-5rt-prégnane substitués en 2$ainsi que les 3d-esters et 20-cétals correspondants seront désignés collectivement, ci-après, comme anes-30 thésiques de type 5«t-prégnane oxygénés en Jcf, et substitués en 2/3. Les anesthésiques de type 5ot-prégnane oxygénés en 3 définis ci-dessus peuvent contenir d'autres substitutions, par exemple aux positions 16 et 21. C'est ainsi que la position 16 peut être substituée par un ou deux groupe(s) alGoyle inférieur, par 35 exemple méthyle, un groupe alcoxy inférieur, par exemple méthoxy, ou par un atome d'halogène, par exemple de fluor et de chlore. Le substituant à la position 16 peut être en configuration t* ou /2 .La position 21 peut être substituée, par exemple, par des groupes alca- 71 40403 5 2113919 noyloxy (par exemple acéioxy), ou par an halogène (par exemple le brome). Si on le désire, les divers substituants, dans les stéroïdes selon l'invention, de la série du prégnane et du 1Ç-norprégnaïae, 5 peuvent eux-mêmes être substitués par des substituants qui confèrent des propriétés d'hydrosolubilité, par exemple des groupes amino et amino substitués sous fofme salifiée, ou des groupes carboxylate. Les anesthésiques de type 5o(-prégnane oxygénés en 3cx et substitués en 2fi peuvent être présentés sous des formes appropriées, 10 suivant les techniques pharmaceutiques bien connues, à l'aide d'un ou plusieurs véhicule(s) ou excipient(s) pharmaceutique(s). Par "pharmaceutique" on entend l'application tant en médecine humaine qu'en médecine vétérinaire. Aux fins d'anesthésie, les stéroïdes seront normalement administrés par injection, et c'est ainsi que, se— 15 Ion un de ses aspects, l'invention a pour objet une composition anesthésique pour l'administration par voie parentérale, comprenant un composé de prégnane oxygéné en 3c* et substitué en 2/3 tel que défini ci-dessus, dans un véhicule acceptable par voie pareatérale. D'une façon générale, les anesthésiques de type 5ot,-p±égnane 20 oxygénés en 3ft et substitués en 2/3 sont des composés nouveaux, à 1' exception de la 2^-thiocyanato-3IÀ-hydroxy-50(-prégnane-20-one, les nouveaux composés étant également visés par l'invention. D'une façon générale, les composés 11-oxo possèdent de meilleures propriétés anesthésiques, des points de vue temps d'induction et/ou degré d'ae— 25 tion, que les composés correspondants, insubstitués en 11» Les nouveaux composés selon l'invention qui sont particulière-lent préférables en raison de leurs excellentes propriétés anesthésiques et de leur courte période d'induction sont les suivants: la 2 ^-méthoxy-3 X-hydroxy-5tf-prégnane-11,20-dione, la 2^-éthoxy-3 %-hydro-30 xy-5&-prégnane-11,20-dione, la 2A-isopropoxy-3ft-hydroxy-5vl-prégnane-11,20-dione, la 2/^-n-propoxy-39(-hydr oxy-5a-prégnane-11,20-dioae, la 2$-(2-chloroéthoxy)-38-hydr oxy-5 «,-prégnane-11 ,20-dione} la 2/^-raéthyl-3^-hydr oxy-5 Çk-prégnane-11,20-dione, la 2/£-br omo-3-^'-iiydroxy-53-prégnane-1 1,20—dione, la 2/3-chloro-3o(-hyâroxy-5«-prégnane-11 ,20-dione, 35 la 2 ^-iodo-3cs-hydroxy-5oi-prégnane-11,20-dione, la 2 /2-t iii o c y anat o— 3ft-hydroxy-5'i-prégnane-11,20-dione, la 2/i-acét oxy-3s-hydroxy-55 71 40403 6 2113919 citrate de 3c(-hydroxy-2/2_pipéridinoacétoxy-5ft-prégnane-11,20-dione, la 3o(-hydroxy-2^-propionyloxy-5ot-prégnane-11,20-dione, la 2/^-n-butoxy-3 5 Beaucoup des anesthésiques de type 5&-prégnane oxygénés en 3a et substitués en 2fi sont médiocrement hydrosolubles. La Demanderesse a découvert, toutefois, qu'on peut les mettre sous forme adminis-trable par la voie parentérale, dans une solution aqueuse d'un agent tensio-actif non-ionique acceptable par voie parentérale. 10 Les agents tensio-actifs non-ioniques utilisés pour les buts visés par l'invention sont, d'une façon générale, ceux de type hy-drosoluble, ayant de façon appropriée une valeur d'EHL (équilibre hydrophile/lipophile) d'au moins 9 et, mieux, d'au moins 12 environ, et, avantageusement, d'au moins 13 environ. Il est préférable que 15 la valeur d'EHL de l'agent tensio-actif ne soit pas supérieure à 15 bien qu'elle puisse, par exemple, être aussi élevée que 18. L'agent tensio-actif doit naturellement être physiologiquement compatible, c'est-à-dire qu'il ne doit par lui même provoquer aucun effet secondaire indésirable aux doses utilisées chez l'espèce à traiter 20 (l'homme ou l'animal). Les agents tensio-actifs utilisables selon 1' invention appartiennent, par exemple, à la série des agents tensio-actif s et aux classes d'agents tensio-actifs suivants: - Dérivés polyoxyéthylés d'huiles glycéridiques grasses (de à C20)» P&r exemple l'huile de ricin, contenant de 35 à 45 groupes 25 oxyéthylène par mole d'huile grasse. - Ethers polyoxyéthylénés (contenant de 10 à 30 groupes polyoxyéthy-lène) d'alcools à longue chaîne (contenant, par exemple, de 12 à 18 atomes de carbone). - Ethers de polyoxyéthylène-polyoxypropylène contenant de 15 à 35 et 30 de 15 à 30 groupes oxyéthylène et oxypropylène, respectivement. - Ethers polyoxyéthylénés (contenant de 6 à 12 groupes oxyéthylène) d'alcoyl phénols dont les groupes alcoyle contiennent de préférence de 6 à 10 atomes de carbone. - Esters d'acides gras (par exemple de à C^g) polyoxyéthylés 35 (contenant de 15 à 30 groupes oxyéthylène) d'anhydrides d'alcools de sucre, par exemple sorbitan ou mannitan. - Alcanoyl mono- et di-alcanolamides (dont les fractions alcanoliquee contiennent, par exemple,de 1 à 5 atomes de carbone) à longue chaîne 71 40403 7 2113919 (par exemple de à C^)f par exemple les lauroyl mono- et diétha-nolamides. - Esters polyéthylène glycoliques (contenant de 6 à 40 motifs oxyde d'éthylène) d'acides gras à longue chaîne contenant, par exemple, de 5 12 à. 18 atomes de carbone, par exemple le mono-oléate de polyéthylè-ne glycol (contenant, par exemple, 8 motifs oxyde d'éthylène). Çomme exemples d'agents tensio-actifs non-ioniques des types précédent*, utilisables selon l'invention, on citera: Le Cremophor EL, une huile de ricin polyoxyéthyléecontenant en-10 viron 40 motifs oxyde d'éthylène par motif de triglycéride; le Tveen 80, mono-oléate de sorbitan polyoxyéthyléné contenant environ 20 motifs oxyde d'éthylène; le Tveen 60, monostéarate de sorbitan polyoxyéthyléné contenant environ 20 motifs oxyde d'éthylène, et 15 le Tveen 40, monopalmitate de sorbitan polyoxyéthyléné contenant environ 20 motifs oxyde d'éthylène. L'expression "solutions" est utilisée ici pour se référer à des liquides qui ont l'aspect de solutions vraies et, ainsi, sont optiquement transparents et capables, par exemple, de passer à travers 20 un filtre 'inicro-poreux, que ces solutions soient des solutions vraies dans le sens chimique classique, ou non, et qu'elles soient stables ou métastables. Il peut se faire, ainsi, que le stéroïde soit associé à des micelles. Les solutions de l'invention, quelle que soit leur nature physique précise, se comportent comme des solutions vraies du. 25 point de vue pratique d'une injection intraveineuse. La proportion d'agent tensio-actif à utiliser dans les compositions selon l'invention dépend de sa nature et de la concentration en stéroïde désirée dans la composition finale. Dans les compositions préférées selon l'invention, la proportion 30 d'agent tensio-actif est de préférence d'au moins 5^, en poids, et, avantageusement, supérieure à 10^>, en poids. On a découvert qu'une proportion d'agent tensio-actif convenant tout-à-fait était de 20?o, en poids, mais qu'on peut utiliser 3C$ et même jusqu'à 50fi>. Les proportions d'agent tensio-actif sont exprimées en poids, par rapport au 35 volume total de la composition. Il va de soi que la proportion de stéroïde, dans la solution aqueuse selon l'invention, dépend de la nature et de la quantité de l'agent tensio-actif utilisé. D'une façon générale, la composition 71 40403 8 2113919 contient au moins 1 mg/ml de stéroïde et on peut préparer des solutions contenant, par exemple, jusqu'à 6 à 7 mg/ml de stéroïde, ou même 10 mg/ml. Selon un mode de préparation préféré des solutions selon l'in-5 vention, on dissout tout d'abord le stéroïde dans l'agent tensio-actif choisi, par exemple, tout en chauffant, et on dissout la solution ainsi obtenue dans de l'eau. Ou bien, on peut dissoudre 1# stéroïde dans un solvant organique volatil ayant avantageusement un point d'ébullition de moins de 80°C environ, qui est miscible avec 1 10 agent tensio-actif, par exemple une cétone aliphatique inférieure vo latile telle que l'acétone ou la méthyl éthyl cétone, ou Tin hydrocar bure halogéné volatil tel que le chloroforme ou le chlorure de méthy lène. L'acétone est particulièrement préférable, dans ce but. On ajoute ensuite l'agent tensio-actif à cette solution, on élimine le 15 solvant organique par évaporation, par exemple en faisant passer un courant de gaz inerte dans la solution, de l'azote par exemple,et on mélange avec de l'eau la solution ainsi obtenue de stéroïde dans 1' agent tensio-actif. On peut également préparer les solutions en secouant le stéroï— 20 de avec une solution aqueuse de l'agent tensio-actif. Sans tous les cas, des essais simples permettent de déterminer les proportions relatives d'agent tensio-actif nécessaires. Naturellement, les anesthésiques de type 5c D'une façon générale, les solutions anesthésiques selon l'inven tion sont administrées par injection intraveineuse, bien que, comme bien connu en anesthésie, l'injection intramusculaire puisse être 30 préférable dans certains cas, par exemple chez les jeunes enfants. Comme d'habitude lorsqu'il s'agit d'anesthésiques, la quantité de stéroïde utilisée pour provoquer 1'anesthésie dépend du poids de l'individu à anesthésier. Pour l'administration intraveineuse chez l'homme moyen, une dose de 0,25 à 3,5 mg/kg s'avère habituellement 35 suffisante pour provoquer l'anesthésie, la dose préférée étant de 0,4 à 2,0 mg/kg. D'une façon générale, une dose d'environ 1,0 mg/kg est très satisfaisante. Il va de soi que la dose variera dans une certaine mesure, suivant l'état physique du malade et suivant le de /I 40403 9 2113919 gré d'anesthésie requis, et sa durée, cojssk; sa le sait bien dans la technique. C'est ainsi qu'il est possible d'ajuster la dose de manière à obtenir une durée d'anesthésie d'environ 10 minutes jusqu'à une heure, ou plus. Si on veut maintenir une aaesthésie prolongée., on 5 peut utiliser des doses répétées des solutions selon l'invention, ees doses répétées étant, d'une façon générale,, du aêrae srfee que la dose initiale, ou plus faibles. Ou bien, on peut e nt r o -ov endr e une administration, continue, à raison, par exemple, de 0,09 à 1,8 mg/kg/ minute. 10 Lorsque les solutions anesthésiques sont administrées pas" voie intramusculaire, il est habituellement nécessaire d;utiliser des doses plus élevées. Selon une autre de ses caractéristiques, la présente' invention a pour objet un procédé de préparation de 3c\.-hydroxy stéroïdes de la 15 série du prégnane et du 19-norprégnane, possédant des atomes d'hydrogène aux positions 5* et 17tx ; deux atomes d'hydrogène ou un groupe oxo en position 11; un groupe oxo en position 20, et un substituant R,(qui est un substituant acyloxy, éther, thioéther, alcoyle, cycloalcoyle, aryle, aralcoyle, hydroxy, thiocyanato, nitro-oxy ou halo) 20 en position 2Ç> , ainsi que leurs esters en 3 D( , à l'exception de la 2 -thiocyanato-3c^-hydroxy-5o\-prégnane-20-one, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un 2-x,3^-époxyde de la série du prégnane ou du 19-norprégnane possédant des atomes d'hydrogène en positions 5« et 17*$ deux atomes d'hydrogène ou un groupe su position 11$ vs. 25 groupe oxo en position 20 et, £ventne 1 lement, îse rls^Ie liai?3r« on 16,17, avec un composé de formule EH ou avec un système :>réactionnai produisant R~ et un cation, réaction suivie, lorsqïïG le psodeit initial porte un groupe 3tf-liydroxy sous forme Oj, par un traitement avec une source de protons afin d'ofcteaiî' la gsoags 3 Il convient d'effectuer la préparation de eoeposés ayant 35 un substituant 2 fi -halo en faisant réagir le 2;^3c'.-9poxyde avec une solution aqueuse, de préférence concentrée, d'un 71 40403 "> 2113919 hydracide halogène. Cette réaction peut également être effectuée dans un système à deux phases, l'époxyde stéroïdien étant dissous dans un solvant organique non-miscible avec l'eau, par exemple le chlorure de méthylène ou le chlorofor-5 me. Selon une autre variante de cette réaction, on peut faire réagir le stéroïde de départ avec 1' hydracide dans un solvant organique , dans des conditions à peu près complètement anhydres. Les solvants appropriés, pour cette dernière réaction sont, par exemple , le chlorure de 10 méthylène , le chloroforme , 1' éther et le dioxanne. Pour préparer les composés 2^-fluoro, il peut être approprié de faire réagir le composé époxy dans des conditions anhydres, en solution dans du fluorure d'hydrogène ou un complexe de celui-ci, 15 avec un acide carbamique ou thiocarbamique, ou ses esters ou amides, par exemple l'urée. Les solvants convenant pour cette réaction sont, entre autres, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide, des hydrocarbures halogénés tels que le chloroforme, ou le complexe de fluorure d'hydrogène lui-même, par exemple le complexe fluorure d'hydrogène-20 urée. L'utilisation générale des complexes de fluorure d'hydrogène tels que ceux auxquels on se réfère ci-dessus pour la préparation de f luorhydrines stéroïdes est décrite dans le brevet Canadien N° 690 333. 25 La réaction de l'époxyde• stéroïdien avec tin hydracide halogéné peut s'effectuer à diverses températures, par exemple à une température de -10° à 100°C, par exemple à température ambiante, soit 20°C. On peut également préparer les composés 2^-halo, en particulier les composés 2^-chloro et 2^-bromo, en faisant réagir un époxyde ap-30 proprié avec un halo-éthanol approprié. Il convient d'effectuer la réaction en présence d'un catalyseur acide, par exemple d'acide sul-furique. Comme indiqué ci-après, un peu de 2^â-chloro-éthoxy stéroïde se forme simultanément lorsqu'on utilise le chloroéthanol. 71 40403 11 2113919 On peut préparer les 3Hr-hydroxy-5^-prégnanes substitués en 2 définis ci-dessus, ayant un substituant éther en position 2/3 , par exemple en faisant réagir un 2tf,3 Lorsqu'on veut obtenir un dérivé chloroalcoxy, on peut faire réagir le 2*,3o(-époxyde avec un chloroalcanol, bien que, comme indiqué ci-dessujs, tin peu de dérivé 2^?-chloro se forme habituellement simultanément lorsqu'on utilise le chloroéthanol. On peut utiliser 10 les dérivés 2^3-chloroalcoxy de ce type pour préparer les dérivés 2/3-aminoalcoxy correspondants par réaction avec l'ammoniac ou une aminé primaire ou secondaire, qui peut être cyclique ou acyclique, par " exemple la morpholine. Le remplacement du chlore n'a lieu" qu'avec difficulté, par exemple en chauffant à 100°C pendant 24 heures, et 15 il est avantageux de protéger d'abord le groupe 20-céto„, par formation d'un cétal. On peut aisément éliminer ensuite le groupe cétal, par des moyens classiques, par exemple par hydrolyse acide. D'une façon générale, la réaction avec un alcool est effectuée de préférence en présence d'un catalyseur acide ou basique. Les cata— 20 lyseurs appropriés sont ceux connus pour être utilisables pour la préparation d'éthers, par ouverture des cycles époxyde à l'aide d'alcools. Il est préférable que la réaction soit catalysée à l'aide d'un catalyseur acide, par exemple l'acide sulfurique, perchlorique et oxalique, le chlorure d'aluminium et le trifluorure de bore. Comme. 25 exemples de catalyseurs basiques utilisables on citera les alcoolates de métaux alcalins dérivant de l'alcool utilisé dans la réaction. Dans ces conditions basiques, le groupe 30(-hydroxy du produit initial peut être partiellement sous forme déprotonée et peut devoir être régénéré par addition d'une source de protons. Normalement, on effec-30 tue la réaction dans un excès de l'alcool réactif utilisé comme solvant, mais, si on le désire, un solvant aprotique peut être présent, par exemple un solvant éthéré tel que 1*éther diéthylique ou le té-trahydrofuranne, un hydrocarbure tel que le benzène ou un hydrocarbure halogéné tel que le chloroforme ou le chlorure de méthylène. Il 35 est préférable d'effectuer la réaction environ à la température ambiante, bien qu'on puisse éventuellement opérer à température élevée, par exemple à environ 50°C. Pour obtenir les 2^-(carboxy estérifié-alcoxy)-3V-hydroxy 71 40403 2113919 stéroïdes, on peut faire réagir un 2qi, 3y.-époxyde avec un cyanoalca-nol afin d'obtenir un dérivé 2^-cyanoalcoxy qu'on peut ensuite traiter par un alcool, en milieu acide, afin d'obtenir un iminoéther qui, par hydrolyse, donne l'ester désiré. 5 II est préférable d'effectuer la préparation des anesthésiques du type 5c(-prégnane substitué en 2/3 par un groupe acyloxy en faisant réagir le 2o(,3ot-époxy-5 -prégnane correspondant avec un acide carbo-xylique. D'une façon générale, le réactif acide agit comme catalyseur pour la réaction d'acylation et, lorsqu'il est liquide à la tem-10 pérature de la réaction, peut être utilisé en excès à titre de solvant pour la réaction. Toutefois, on peut utiliser d'autres solvants, par exemple les solvants précités à propos des éthers en 2. Il est préférable d'effectuer la réaction à température élevée. Il est particulièrement utile de faire réagir le 2tf,3o(-époxyde 15 avec un acide chloroalcanoïque, en particulier l'acide chloracétique, afin d'obtenir le dérivé 2/3-chloroalcanoyloxy correspondant. Dans le cas de l'acide chloracétique, il s'est avéré préférable, lorsqu'on veut obtenir un 3o(-hydroxy stéroïde, d'effectuer la réaction à température modérée, par exemple à 50°C, car une température plus éle-20 vée, par exemple la température de reflux, donne: une proportion significative d'ester 2/Ô,3%-dichloroacétoxy. Les composés 2/î-chloro-alcanoyloxy peuvent subir un échange d'halogène, par exemple pour obtenir des dérivés 2/3-iodoalcanoyloxy qu'on peut ensuite faire réagir avec des aminés primaires ou secondaires, pour obtenir des déri-25 vés 2/3-aminoalcanoyloxy. On peut préparer certains composés 2/$-(Ot-haloacyloxybutoxy) selon l'invention, particulièrement les composés 2^-chloroacétoxy-butoxy, par réaction du 2o(,3o(-époxyde correspondant avec un acide 0(-halocarboxylique approprié, en présence de tétrahydrofuranne, ce der-30 nier entrant dans la réaction. D'une façon générale, le produit C'est ainsi, par exemple, que, dans un essai, lorsqu'on fait réagir un 2 71 40403 13 2113919 que. On peut soumettre les 2/&-( On peut préparer des stéroïdes ayant un groupe thioéther en po-10 sition 2/9 en faisant réagir le 2V,3o^-époxyde avec un thiol correspondant, de préférence en présence d'un catalyseur acide, par exemple un acide de Lewis. tel que BF^, de manière appropriée sous" la fo»e de son éthérate. Il convient d'effectuer la réaction dans un solvant éthéré. 15 On peut également obtenir des 2^-acylthio stéroïdes par réaction d'un acide thiocarboxylique avec le 2c(,3 On peut préparer des 2/S.thiocyanato-3 71 40403 14 2113919 alcoyle, aryle ou aralcoyle), de manière appropriée dans un solvant éthéré, par exemple 1'éther diéthylique, ou un solvant hydrocarboné, par exemple l'hexane. On peut effectuer la réaction «le manière connue, par exemple comme décrit par Herr et al (J.A.C.S. 1970, 92. 5 3813). Le stéroïde Substitué en 2 fi initialement obtenu présente, en position It, un substituant 0-métal qui est ensuite converti en OH par traitement avec une source de protons, par exemple du chlorure d'ammonium aqueux. On peut préparer les 3c(-acyloxy esters des anesthésiques de 10 type 3*-hydroxy-prégnane substitués en 2/3, à partir des composés 3fc(-hydroxy correspondants, par acylation, de manière connue. On peut effectuer cette acylation, par exemple, en utilisant un dérivé réactif de l'acide carboxylique, par exemple un anhydride ou un halogénure d' acide. D'une façon générale, il est préférable d'effectuer l'acyla-15 tion dans un solvant aprotique, par exemple un hydrocarbure halogéné tel que le chloroforme ou le chlorure de méthylène, par exemple. Il est préférable d'effectuer 1'acylation en présence d'un agent de fixation des acides, tel qu'une base organique tertiaire, par exemple la pyridine. 20 On peut préparer les 2fï,3tX-dihydroxy-5&-prégnanes, par exemple, par hydrolyse du 2o(,3K-époxy-5ô(--prégnane correspondant. D'une façon générale, on effectue cette hydrolyse dans un milieu aqueux, contenant de préférence un solvant organique aprotique miscible avec 1* eau, tel que l'acétone ou le tétrahydrofuranne, afin, d'une façon 25 générale, d'aider la solubilité du stéroïde. Il est avantageux d'effectuer l'hydrolyse en milieu acide, par exemple en utilisant une solution aqueuse d'un acide minéral, par exemple l'acide perchlorique ou l'acide sulfurique. Les composés selon l'invention dans lesquels R représente un 30 groupe azido peuvent être préparés, par exemple, en faisant réagir un 2c(,3tx-époxy-stéroïde correspondait avec un azoture de métal alcalin, par exemple 1'azoture de sodium, en présence d'une source de protons. Il convient d'effectuer la réaction dans un solvant, par exemple le diméthyl suifoxyde ou le diméthyl formamide. Les sources de protons 35 appropriées sont des acides minéraux tels que l'acide sulfurique et l'acide borique. Il est préférable d'effectuer la réaction à température élevée. On peut également préparer les composés 2(1 -azido selon l'inven 71 40403 15 2113919 tion en faisant réagir un composé 2/2-toxylosy correspondant avec un azoture de métal alcalin, par exemple 1'azoture de sodium, de manière appropriée dans un solvant tel que le diméthyl suifoxyde. Il est préférable d'effectuer la réaction à température élevée. On peut pré-5 parer un tel dérivé tosyloxy par réaction du 2ci,3*.-époxyde avec de l'acide p-toluène sulfonique pratiquement anhydre. Comme indiqué ci-dessus, l'introduction du substituant désiré, paT réaction appropriée avec un 2çx,3*.-époxyde, peut être effectuée sur un composé il**, la double liaison étant ensuite réduite afin d' 10 obtenir la structure cyclique saturée désirée, l'introduction du substituant désiré en étant effectuée par les modes opératoires décrits ci-dessus à propos des composés saturés correspondants. Il 16 convient d'effectuer la réduction de la double liaison par hy drogénation, de préférence dans un solvant organique, par exemple le 15 méthanol, l'éthanol, le propanol, l'éther diéthylique, le tétrahydro-furanne, le chloroforme, le chlorure de méthylène ou l'acétate d' éthyle. On peut, comme catalyseur d'hydrogénation, utiliser des catalyseurs à base de palladium,' par exemple du charbon palladié, du nickel Raney et des catalyseurs à base de platine. Il est en outre 20 préférable d'effectuer l'hydrogénation en présence d'une base tertiaire, par exemple la triéthylamine. Lorsqu'on hydrogène les 5o(-prégn-16-ènes décrits ci-dessus, il faut choisir les conditions de manière à éviter la réduction des substituants déjà présents dans la molécule. 25 On peut préparer les composés selon l'invention ayant un groupe alcoyle en position 16 par des procédés connus. On peut également 16 préparer les composés 16c(-alcoyliques en faisant réagir un A stéroïde correspondant avec un cupratç de lithium dialcoyle, de préférence en présence d'un solvant éthéré, par exemple l'éther diéthyli-30 que. On peut éventuellement effectuer cette réaction simultanément à l'introduction d'un groupe 2/î-alcoyle comme précédemment décrit, c1 est-à-dire en faisant réagir un 2tf,3^-époxy-20-céto-5'>(-prégn-16-ène avec le cuprate de lithium dialcoyle utilisé comme réactif. Les 5o(-prégn-16-ènes sont également des intermédiaires utiles 35 pour la préparation de composés ayant un substituant en position 16, par exemple des substituants chloro, et alcoxy. Ces substituants peuvent être introduits de manière connue. On peut introduire des substituants 21-acyloxy dans les composés 71 40403 16 2113919 de 3aMhydroxy-5tf-prégnane substitués en 2/3 ou dans les composés intermédiaires utilisés pour leur préparation, de manière connue. Ces procédés consistent àacyloxyler et, en particulier, à acétoxyler le composé correspondant, insubstitué en 21, par un tétraacylate de 5 plomb, de préférence en présence d'un acide de Levis. Si nécessaire, le groupe 3ft-hydroxy des composés de départ peut être protégé de manière connue. On peut également préparer les composés 21-acyloxy de manière connue, par la voie des composés 21-chloro, 21-brono ou 21 -iodo 10 correspondants, comme décrit dans le brevet Belge No. 690 333. Les composés selon l'invention ayant un groupe 3X-amino ou aminosubstitué-alcanoyloxy peuvent être préparés, par exemple, à partir des composés 3(X—haloalcanoyloxy correspondants, par réaction avec l'ammoniac ou une aminé appropriée. On peut effectuer la réac-15 tion, de manière appropriée, dans un solvant, par exemple un hydrocarbure halogérié tel que le chlorure de méthylène. Les composés selon l'invention ayant un centre basique, par exemple les composés 2^-aminoalcoxy ou alcanoyloxy ou 3ot-aminoalcanoyl-oxy peuvent, si on le désire, être convertis en leurs sels d'addition 20 avec des acides. On peut utiliser des procédés connus pour préparer ces sels qui peuvent être obtenus avec des acides minéraux (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phospho-rique) ou des acides organiques (par exemple l'acide acétique, 1' acide propionique, l'acide citrique, l'acide maléique, l'acide métha-25 ne sulfonique ou l'acide tartrique). Les exemples non limitatifs suivait s sont; donnas à titre d'îLlusiratioa de 1* invention. Toutes les températures sont en degrés Centigrade. Tous les pouvoirs rotatoires ont été déterminés sur des solutions dans le chloroforme (à 1$ pds/vol sauf autre indication), à température ambi-30 ante. On effectue les chromatographies en couche mince (CCM) prépara-tives en utilisant des plaques revêtues d'une couche de silide de 2mm devenant fluorescente à 254 et 366 mja . Par "pétrole" on veut désigner l'éther de pétrole (éb. 60-80°). Exemple 1 35 2ft-Fluoro-3&-hvdroxy-5C(-T>régnane-11 .20-dione On ajoute lentement 50 ml d'acide fluorhydrique anhydre à 40 g d'urée, ce qui donne un liquide incolore. A 11 ml du liquide on ajoute 650 mg de 2tf, 3 71 40403 2113919 solution limpide à température ambiante, pendant une nuit* On la verse sur une solution saturée de bicarbonate de sodium (250 ml) et on extrait le précipité blanc par le chloroforme» On lave la solution organique à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore, 5 obtenant ainsi une mousse blanche (565 mg). Par recristallisation dans l'acétone-pétrole on obtient le composé nommé dans le titre, p.f. 174-178°, /ÔÇ7d + 1140. Exemples 2 à 29 On prépare divers composés selon l'invention en opérant suivant 10 les modes opératoires A à D ci-dessous, les quantités des divers réactifs ainsi que les détails concernant les produits étant rapportés aux tableaux figurant ci-après* Mode opératoire A Préparation de 2$-halo-3tX-hydroxy-5Mt-,pTépTmTi<>« 15 On dissout le 2c(,3o Mode opératoire B Préparation de 2/^-alcoxy-3of-hydroxy-50(-prégnanes 25 On dissout le 2o(,3o(-époxy-5o(-prégnane dans l'alcool approprié, et on ajoute de l'acide sulfurique concentré (comme catalyseur). On agite la solution pendant environ 1/2 heure, puis on la verse sur de l'eau, obtenant ainsi un précipité cristallin blanc qu'on sépare par filtration et sèche sous vide sur pentoxyde de phosphore, obtenant 30 ainsi le produit. Mode opératoire C Préparation de 2A-alcoxy-3 o(-hydroxy-50t-prégnanes On traite le 2'>(,3 71 40403 18 2113919 produit brut qu'on purifie par CCM préparative dans un mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole. Mode opératoire D Préparation de 2/3-alcoxy(halo)-3o(-hydrox.y-5o(-prégpanes 5 On hydrogène le 3«*-hydroxy-5c(«-prégn-16-ène substitué en 2/3, dans de l'acétate d'éthyle et de la triéthylamine, sur charbon palla-dié à 5% comme catalyseur, à la pression atmosphérique, pendant 30 minutes. Onsépai»le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat jusqu'à obtention d'un solide blanc. Par recristallisation on 10 obtient le produit cristallin. Les notes suivantes sont relatives aux renvois figurant sur les tableaux ci-après, relatifs aux exev^les 2 à 29. Notesi 1. On purifie le produit par chromatographie en couche mince pré-15 parative (CCM) sur gel de silice dans le chloroforme, avant recristallisation. 2. On lave la solution organique avec du bisulfite de sodium au lieu de bicarbonate de sodium. 3. On dilue le mélange réactionnel avec une solution de bicarbona-20 te de potassium à 10# avant dilution à l'eau. 4. On extrait le produit par l'éther et on lave l'extrait à l'eau, puis on sèche sur sulfate de sodium. Far évaporation de l'éther on obtient un produit qu'on purifie par CCM préparative sur silice, dans un mélange acétate d'éthyle/pétrole. 25 5. On extrait le produit par l'éther. 6. Au bout d'une heure, la réaction n'est pas terminée et on ajoute une quantité supplémentaire d'éthérate de BF^. 7. On neutralise la solution à l'aide d'hydroxyde de potassium au lieu de bicarbonate de sodium. 30 8. On chauffe doucement la solution afin de maintenir le stéroïde en solution. 9. Les acides utilisés dans la réaction ont la concentration suivante: HC1 concentré; Et, 55% et HBr, 48%. EtOAc = Acétate d'éthyle trit = trituré Formule générale HO ~ z d - décomposition h-* ■P* O 4> O Ex. No. X 2 3 5 6 7 8 9 10 11 Mode de Poids d'Quantité prépara- époxyde de réactif tion (mg) HT (ml) Quantité Solrant de Rende- P.F. de sol- cristalli- ment (°C) vant (ml) dation (mg) Quantité /5/7-n de catalyseur (ml) h =0 h =0 h =0 h h h h h "H5 -H, =0 =0 =0 h =0 h -h, Cl Br A a Cl Br ch3o-C2H5°- iC3H?0- ClCoh.0-2 4 ch30- a a B B* B L B B 3,4 682 50£ 600 303 356 200 500 500 500 500 15" c 10" ,9 20 30 25 25 25 25 30 25 10 20 EtOAc ace'torie/ e'ther EtOAc/ pétrole EtOAc EtOAc/ e'ther acetone/' pétrole 413 483 395 137 144 175 340 300 360 385 185-189 +117 206-210 +106 108-10.9 (d) 175-179 171-175 +109 +105 +117 163-164 +109 74-78 +100 154-158 +103,5 +87,5 176-179 +102 0,1 0,15 0,5 0,5 0,1 sD IO »-* I-* u> fc^lh «o Ex. No. 12 H 13 H =0 14 H =0 15 H =0 16 H =0 17 H =0 18 H >=0 19 aMe =0' 20 aMe =0 21 H =0 22 H =0 23 H =0 24 H =0 25 H "=0 Mode de Poids d' Quantité Quantité S»lyant de Rende- P.P. Quantité prépara-époxyde deréactifde sol- cristalli- ment (°C) lMJ-q decataly-■ tion (mg) HY (ml) vant(ml)sation (mg) seur (ml) "VJ I-* -p- O 4> O V^g B3'4'8 2,0g cnpcpf 0°- tC4Hg0- B L B 3,4 >3,4 B 3,5 =CHCHp-B A D- B 3,5 — 4 9 €v-O-CIi0" C1(CH2)3( B" 2,0g 519 1,0g 1,0g 660 200 200 330 500 1,0g 500 l70g 90 60 50 25 50 30 4 7 10 ■5 2 6g- 5 5 6 8 25 100 éther/ i,44g 114-121+84° pétrole acétone/ l»24g 108-110 +96 pétrole 1,41g - " 188 +95,5 +98 éther/ pétrole trit 90 196-202 - acétone aq. 430 165-171 +83,5 EtOAc/' pétrole EtOAc/ pétrole acétone/ pétrole acétone 50 316 - +59,5 130 216-224 +99* 160 206-210 +97,5 310 - +87,5 480 - +99* 325 229-231 +79,2 225 197-202 +91,3 680 - +82,7 0,42 0,5 0,5 0,5 0,25 0,3 3 gouttes 0,05 5 gxibtes 10 grattes 1,0 ml. 0,2 10 gouttes o ro j. \ vo *-*■ vo Composés -préparés -par le mode-opératoire D y HO Ex. Y X Poids de su- 'Quantité No. bstance de d'EtOAc départ (mg) (ml) NEt^(ml) 26 Cl -H, 27 CH,,0- =H. j 2 50 50 10 0,1 oa 28 Cl =0 65 29 CH„Q~ =0 150 Ù 20 35 0,15 0,2 VI * CH ■P-O •P-O Vj4 'H Catalyseur (mg) Solvant ds cristallisation Rendement (mg) P.P. °C a7„ M m* 10 Eir-OAc/ pt tr-ole 36 178-183 +105 10 EtOAc/ pétrole 42 178-180 +102 15 EtOAc 55 189-193 +117 20 EtOAc/ pétiole 135 161-163 +108 N> h* h-* VO M- va 71 40403 22 2113919 Exeanle 30 3tMjydroxy-2A-méthoxy-5°C-i>régnane-11 «20-dione (a) Dans une série de réactions on fait réagir de la 23^-époxy-5Cr-prégnane-11,20-dione (100 mg; 0,03 mmole), à température ambiante, 5 sur du méthanol (5 ml), en présence de divers catalyseurs. Le catalyseur mis en oeuvre, sa f*antité et le temps de réaction sont rapportés, pour chaque cas, au tableau suivant. A l'exception de la réaction catalysée par AlCl^, on neutralise le mélange réactionnel avec une solution de bicarbonate de potassium après le temps indiqué 10 au tableau. On ajoute ensuite de l'eau au mélange réactionnel neutralisé et on sépare par filtration le précipité du composé nommé dans le titre, puis on le sèche sous vide sur pentoxyde de phosphore. On dilue le mélange réactionnel catalysé par AlCl^ à l'aide d' acide chlorhydrique aqueux dilué, et on extrait la solution ainsi 15 obtenue par le chloroforme, on évapore la solution et on recristallise le produit brut, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre. Réaction de 2c*.3c*-époxv-5 20 Réaction n° Catalyseur Quantité Equiv. molaires Temps de réaction Rendement produit i: 1 I^SO^ (conc) 0,01 ml 0,6 10 min. 57 2 ï^SO^ (conc) 0,1 i Bl 6 5 min» 64 3 H2S04 (2H) 0,1 I ml 0,3 1 heure 56 4 HC104 (70%) 0,01 ml 0,3 20 min. 61 25 5 HC1 (c onc) 0,01 ml 0,4 20 min. ~ 68 6 P2°5 15 mg 0,3 25 min. 60 7 (C02h)2: 2H20 40 mg 1 72 heures 76 8 TS0H.H20 55 «g 1 10 min 70 30 9 BF3.Et20 0,01 ml 0,6 45 min. 71,5 10 aici3 40 mg 1 40 min. 70 11 soci2 0,025 ml 1 10 min. 69 12 poci3 0,01 ml 0,4 10 min. 63 13 Me2S04 0,015 ml 0,5 2,5 heures 69 35 14 CH3C0C1 0,01 ml 0,5 10 min. 73 (b) Réaction de la 2c*'.3oÉ-époxv-5o{-précnan®-11.20-dione sur le aéthylate de sodium On dissout 70 mg de sodium dans 5 ml de méthanol sec et, à la 71 40403 2113919 solution cLe méthylate de sodium ainsi obtenue (environ 166 mg) on ajoute 100 mg de 2oi,3o(-époxy-5ot-prégnane-11,20-dione. On chauffe la solution au reflux pendant 5 jours, puis on ajoute de l'eau et on neutralise le mélange par l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait 5 par .le chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium et on évapore jusqu'à obtention d'une huile brune qu'on purifie par CCM préparative dans un mélange acétate d'éthyle/pétrole (1/1). On recristallise Je composé nommé dans le titre dans un mélange acétate d'éthyle/pétrole (21 mg). 10 Exemple 31 3c*-IIvdroxy-2/3-méthvl-5oc-prégnane-11 .20-dione En agitant, on ajoute une solution 1,6 molaire de lithium mé-thyle dans l'éther (30 ml) à une suspension d'iodure cuivreux (4,56 g) dans l'éther sec (100 ml), sous azote, à -20°. On ajoute ensuite 15 une solution froide de 2c*,3ouépoxy-5oC-prégnane-11,20-dione (1,33 g) dans l'éther sec (20 ml), et on maintient le mélange à 0° pendant 40 heures, puis à température ambiante pendant 4 heures. On verse ensuite le mélange sur une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait organique à 20 l'eau, on'sèche (MgSO^) et on évapore sous vide. On purifie le résidu (2,9 g) par CCM préparative et cristallisation.dans un mélange acétate de méthyle/éther de pétrole, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre (0,5 g), p.f. 142-146°, + 121° (£, 0,8). Exemple 32 25 21 -Bromo-33(-hvdroxv-2/3-méthoxy-5 On traite une solution de 3tx-hydroxy-2/2-méthoxy-5cX-prégnane-11,20-dione (2 g) dans le méthanol (15 ml) par l'acide bromhydrique dans l'acide acétique cristallisable (3 gouttes). On agite le mélange à température ambiante et on ajoute goutte à goutte, en 30 minutes, 30 530 mg de brome dans 1,45 ml de méthanol. On agite le mélange pendant encore 30 minutes puis on le verse sur de l'eau, on agite, on filtre, on lave à l'eau et on sèche. La purification par CCM'préparative, suivie de cristallisation dans ldacétate d'éthyle et le pétrole, donne le composé nommé dans le titre (250 mg) sous la forme de plaques 35 incolores, p.f. 185-188°, IpiJ-Q + 104°. Exemple 33 21-Acétoxy-3ft-hydroxy-2/3-méthoxy-5^-prégnane-T1.20-dione On dissout 600 mg de 21 -bromo-3o 71 4 0403 11,20-dione dans 15 œl d'acétone sèche et on ajoute cette solution à un mélange d'acide acétique cristallisable (2 ml) et de triéthyl-amine (3 ml), et on chauffe au reflux pendant 4,5 heures. On dilue le mélange avec du chloroforme, on le lave à l'eau, on sèche et on 5 évapore jusqu'à obtention d'une mousse. La purification par CCM préparative suivie de cristallisation dans l'acétate d'éthyle et le pétrole donne le composé nommé dans le titre (230 mg) sous la forme de plaques incolores, p.f. 177-180°, + 112°. Exemple 34 10 2/3.3Ql-Dihydroxv-5Qt-T>régnane-11.20-dione On traite 207 mg de 2o(,3o(-époxy-5l^-prégnane-11 ^20-dione dans 6 ml de tétrahydrofuranne chaud, par l'acide perchlorique (à 60%; 0,05 ml) dans le tétrahydrofuranne (2 ml) et l'eau (2 ml). On concentre le mélange réactionnel à 5 al» on laisse reposer pendant 15 minutes, 15 puis on fait bouillir pendant 30 minutes tout en ajoutant de l'eau. On verse le mélange sur de l'acétate d'éthyle et on extrait la couche aqueuse par l'acétate d'éthyle. On réunit les extraits organiques, on lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore jusqu'à obtention d'une masse cristalline qu'on purifie par CCM préparative, 20 obtenant ainsi le composé nommé dans le titre (70 mg) sous la forme de cristaux incolores, p.f. 194-198°, + 103,5°. Exemple 35 Spic-Hvdroxy^ Athiocyanato-5 On traite 500 mg de 23c^-époxy-5^prégnane-11,20-dione et 2 g 25 de thiocyanate de potassium dans du tétrahydrofuranne sec (40 ml),pgr l'acide tétraphosphorique (environ 2 ml) et on agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 2 heures. On ajoute de l'acide perchlorique (à 60%; 0,1 ml) et, 30 minutes plus tard, on dilue la solution à l'eau et on extrait par l'éther.On lave l'extrait à 1' 30 eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore jusqu'à obtention d'une huile incolore qu'on purifie par CCM préparative et recristallisation dans un mélange acétone/pétrole, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre, sous la forme de prismes blancs, p.f. 165-170°, IÂJ-q + 78°. 35 Exemple 36 2-Nitrate de 2/^3 On dissout 1,0 g de 2o(, 3s*r-époxy-5o(-pr égnane-11,20-dione dans 50 ml d'éther et, tout en agitant, on ajoute avec précaution à la solu 71 40403 « 2113919 tion 0,5 al d'acide nitrique fumant. On agite la solution à température ambiante pendant une nuit, puis on la verse sur de l'éther (100 ml) et de l'eau (100 ml). On lave la couche éthérée à l'eau, à l'aide d'une solution diluée de carbonate de potassium puis à l'eau, 5 on sèche sur sulfate de sodium et on évapore jusqu'à obtention d'une huile jaune (1,24 g). On purifie le produit par CCM préparative, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre, sous la forme d'un solide blanc, .p.f. 170-176°, Z^Tj) + 74°. Exemple 37 10 3*.-Acétoxy-2A-éthoxy—5(&-prégnane-11.20-dione On traite 500 mg de 2y3-éthoxy-3oC-hydroxy-5ûC-prégnane-11,20-dione dans 5 ml de chlorure de méthylène sec, à 0°, par 2,0 ml de pyridine et 2,0 ml d'anhydride acétique. Au bout de 24 heures, on ajoute du chlorure de méthylène et on lave la solution à l'acide 15 chlorhydrique dilué, puis à l'eau. On sèche ensuite sur sulfate de sodium et on évapore jusqu'à obtention d'une huile. On obtient le composé nommé dans le titre, soit 350 mg, sous forme d'une mousse incolore, + 132°. Exemple 38 20 2/3-Ethoxv-3c On traité 500 mg de 2^î-éthoxy-3o(-hydroxy-5oUprégnane-11,20-dione, dans 2,5 ml de pyridine, par 2,5 ml d'anhydride propionique et on abandonne la solution à température ambiante pendant une nuit. On ajoute de l'eau et on extrait le mélange par le chloroforme. On lave 25 l'extrait à l'acide chlorhydrique dilué, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore jusqu'à obtention d'une huile qu'on purifie par CCM préparative", obtenant ainsi le composé nommé dans le titre (295 mg) sous la forme d'une mousse incolore, + 107°. Exemple 39 30 2/3-Méthoxy-3o^-trifluoroacétoxv-5oL-prégnane-11.20-dione On traite une solution de 3ft-hydroxy-2y^méthoxy-5{*.-prégnane-11, 20-dione (500 mg) dans le chlorure de méthylène (20 ml) par une solution d'anhydride trifluoracétique (0,6 ml) dans le chlorure.de méthylène (10 ml), à 0°. On laisse le mélange s'échauffer jusqu'à la tem-35 pérature ambiante et on agite pendant 2,5 heures. On dilue la solution avec du chlorure de méthylène, on lave à l'eau, à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium puis à nouveau à l'eau, après quoi on sèche et on évapore jusqu'à obtention d'une mousse. La 71 40403 purification par CCM donne le composé nommé dans le titre (440 mg), tëJj, + 109'• Exemple 40 31*-Acétoxy-2/^-bromo-5o(-prégnane-11.20-dione 5 On traite 750'mg de 2/3-bromo-3o(-hydroxy-5|2t.-prégnane-11,20-dione dans 2 ml de pyridine par 1 ml d'anhydride acétique et on laisse le mélange reposer à température ambiante pendant une nuit. On le verse ensuite sur de l'eau, ce qui donne un solide blanc (720 mg) qu'on recristallise dans le méthanol, obtenant ainsi le composé nommé dans le 10 titre (471 mg) sous forme de cristaux blancs, p.f. 154—156°, + 128,5°. Exemple 41 2& 16oC-Dichlûro—Ttk—hydroxy-5fi(.-pr égnane-11.20-dione On secoue 600 mg de 2o(,3c(-époxy-5^-prégn-16-ène-11,20-dione, 15 dans 25 al de chloroforme, avec 25 ml d'acide chlorhydrique concentré, pendant 2 heures. On lave la couche organique à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore jusqu'à obtention d'une huile qu' on purifie par CCM préparative, obtenant ainsi la 2/3-chloro-3oC-hydro-xy-5û(-prégn-16-ène—11,20-dione comme produit majeur. On isole égale-20 ment le composé nomaé dans le titre (75 mg), sous forme de fins cristaux blancs, p.f. 192-194°, [pQ-p + 98°. Exemple 42 2/3.16ok-Dichloro-3ot-hydroxy—5c^-pr égnane-11.20-dione On dissout 660 mg de 20[,3c(-époxy-5ôC-prégn-16-ène-11,20-dione 25 dans 40 ml de dioxanne et on sature la solution par le chlorure d'hydrogène. sec. Au bout de 2 heures, on verse la solution sur de l'eau et on extrait le précipité par le chloroforme. On lave l'extrait à 1* eau jusqu'à ce que les lavages soient neutres, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore jusqu'à obtention d'une mousse qu'on purifie 30 par CCM préparative et recristallisation dans un mélange.acétate d' éthyle/pétrole, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre (426 mg), sous la forme d'aiguilles incolores, p.f. 192-196°, + 98°. Exemple 43 Réaction de la 2o On dissout 8 g d'acide chloracétique dans 8 ml de tétrahydrofuranne sec, à 50-55°, et on ajoute à la solution, en agitant, 1,0 g de 2 71 40403 2113919 le à 50° pendant 4 heures. On dilue le mélange réactionnel à l'aide d'eau glacée (-50ml) et on extrait par le chloroforme (2 x 50 ml). On lave l'extrait à l'aide d'une solution diluée de bicarbonate de potassium et à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore 5 jusqu'à obtention d'une huile (environ 1,3 g) qu'on purifie par CCM préparative sur 120 g de silice dans un mélange acétate d'éthyle/ éther de pétrole 1/1, on fait passer trois fois, les deux bandes majeures passant très près l'une de l'autre étant séparées. La bande supérieure (Rp 0,35 - 0,45) donne la 2/^-chloroacétoxv-3o(-hydroxy-5°(-10 prégnane-11.20-dione (307 mg) sous la forme d'une mousse blanche, Z*7d + 79,00 (£j o,85). La bande inférieure, sur les plaques de CCM, (R^, 0,15-0,35) donne la 2/%-(4'-chloroacétoxy-n-btttoxy)-3P*-hydroxy-5&-prégnane-11.20-dione (735 mg) sous forme d'une mousse instable qui s'affaisse au 15 repos, en donnant une gomme,/ + 69,0° (jç 0,683). Exemple 44 2A-Chloroacétoxy—3d-hydroxy-5o(-pr égnane-11.20-dione a) On chauffe une solution d'acide chloracétique (5 g) dans le benzène (40 ml) au reflux, sous une tête de Dean-Stark, pendant 15 20 minutes. On ajoute 1 g de 2tt,3oC-époxy-5&—prégnane-11,20-dione et on continue à chauffer au reflux pendant encore 2 heures. On ajoute de l'éther (40 ml)à la solution refroidie et on lave le mélange organique à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium jusqu'à ce que l'effervescence ait cessé. On lave la couche organique à l'eau (2-x 25 100 ml), on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on ëvapore sous vide jusqu'à obtention d'une mousse jaune pâle (1,29 g) qu'on chro-matographie sur une colonne de silice (50 g) en utilisant du chloroforme comme éluant. Les fractions 4 à 12 (50 ml chacune) donnent le composé nommé dans le titre, sous forme d'une mousse blanche. 30 On purifie les fractions 1 et 2 par CCM préparative à l'aide d' un mélange chloroforme/acétate d'éthyle 1/1, obtenant ainsi la 2^3^ di-(chloroacétoxy)-5o(-prégnane-11.20-dione (330 mg) sous forme d'une mousse blanche, +91,5°. b) De même, en utilisant les mêmes quantités des divers réactifs 35 que sous (a) ci-dessus, en maintenant le mélange réactionnel à une température de 50° pendant 5 heures, et après avoir isolé comme sous -(a) ci-dessus, on obtient le composé nommé dans le titre (900 mg). 71 40403 2113919 Exemple 45 3e(-Hydr oxy-2 /2-iodoac étoxv-5 o(-pr égnane-11 .20-dione On dissout 300 mg de 2/3-chloroacétoxy-3's'-hydroxy-5o(-prégnane-11,20-dione dans 30 ml d'acétone. On ajoute 310 mg d'iodure de so-5 dium et on chauffe le mélange au reflux pendant 40 minutes pendant lesquelksprécipite un solide cristallin. On sépare le solide par fil-tration et on évapore le filtrat jusqu'à obtention d'un solide vert pâle qu'on répartit entre de l'éther et de l'eau. On sèche la couche organique sur sulfate de sodium anhydre et on évapore sous vide,ob-10 tenant ainsi le composé nommé dans le titre sous forme d'une mousse blanc-sale (235 mg), + 67° (£, 1,01). Exemple 46 2/3-N.N-Diéthylaminoacétoxy-3pl-hydroxy—5ck-prégnane-11.20-dione On dissout 385 mg de 3&C-hydroxy-2/S-iodoacétoxy-5oi-prégnane-11, 15 20-dione dans 30 ml de chlorure de méthylène séché et, en agitant, on ajoute 1 ml de diéthylamine à la solution. On agite le mélange à température ambiante pendant 40 minutes. On ajoute 50 ml de chlorure de méthylène et on lave le mélange à l'eau (100 ml), on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore jusqu'à obtention d'une huile 20 orangée (345 mg) qu'on purifie par CCM préparative dans l'acétone, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre (290 mg) sous forme d' une mousse blanche, ZpLTj) + 72,9°, (ç., 0,94). Exemple 47 3 fl-Hydr oxy-2 A-morpholinoacét oxy-5'À-pr égnane-11.20-dione 25 On dissout 578 mg de 3o(-hydroxy-2/2-iodoacétoxy-5o(.-prégnane-11, 20-dione dans du chlorure de méthylène séché et on ajoute 1 ml de morpholine à la solution. On agite le mélange à température ambiante . pendant 1/2 heure, un précipité blanc se formant ainsi. On filtre le mélange et on évapore le filtrat sous vide jusqu'à obtention d'une 30 huile jaune (340 mg) qu'on purifie par CCM préparative dans l'acétate d'éthyle, en faisant passer deux fois, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre (200 mg) sous la forme d'une mousse blanche, JKI-q + 65° (£, 0,48). Exemple 48 35 3o*-Hydroxv-2/^-pipéridinoacétoxy-5'^-prégnane-11.20-dione On dissout 550 mg de 3(*-hydroxy-2/2-iodoacétoxy-5° 71 40403 2113919 pendant une heure. On évapore la solution jusqu'à obtention d'un solide jaune pâle qu'on répartit entre de l'éther et de l'eau. On sèche la couche organique sur sulfate de sodium anhydre et on évapore jusqu'à obtention d'une mousse blanche (460 mg) qu'on purifie par 5 CCM préparative dans un mélange acétone/éther de pétrole 1/1. La bande principale (R^, 0,4 à 0,5) donne le composé nommé dans le titre (420 mg) sous la forme d'une mousse blanche, IpLJ-q "®" 80,4° (£, 0,99). Exemple 49 30t-Hvdr oxv-2A-(4 '-iodoacétoxy-n-butox^O-SlX-prégnane-l 1.20-dione 10 On dissout 450 mg de 2/3-(4'-chloroacétoxy-n-butoxyJ-Stk-hydroxy- 5 sous la forme d'une mousse jaune pâle qui s'affaisse presque immédiatement en donnant une gomme. On utilise immédiatement ce produit 20 instable pour les exemples 50 et 51 suivants. Exemple 50 3 ri-Hy dr oxy-2 A- ( 41 -mor pholino ac ét oxy-n-but oxv ) -5 Pv-pr égnane-11.20-di one On dissout 467 mg de 3o(-hydroxy-2^-(4,-iodoacétoxy—n-butoxy)-5i*-pr égnane-11,20-di one dans 30 ml de chlorure de méthylène séché.. 25 et on ajoute 1 ml de morpholine à cette solution. On agite le mélange à température ambiante pendant line heure, un précipité blanc se formant pendant ce temps. On filtre le mélange et on évapore le filtrat jusqu'à obtention d'une huile jaune qu'on purifie par CCM préparative dans l'acétate d'éthyle (deux passages), obtenant ainsi 30 le composé nommé dans le titre (220 mg) sous la forme d'une huile in- " colore, /p Exemple 51 2 /3- ( 4 ' -N. N-di éthylaminoac ét oxy-n-butoxv) -3 c(-hvdroxv-»5 o 35 On dissout 355 mg de 30C-hydroxy-2/^-(4'—iodoacétoxy-n-butoxy)- 5t^-prégnane-11 ,20-dione dans 30 ml de chlorure de méthylène séché et, en agitant, on ajoute 1,5 ml de diéthylamine à la solution. On agite le mélange à température ambiante pendant une heure. On ajoute 71 40403 2113919 du chlorure de méthylène et on lave-la solution à l'eau (2 x 100 ml), on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore jusqu'à obtention d'une huile orangée (400 mg) qu'on purifie par CCM préparative dans l'acétate d'éthyle, obtenant ainsi, sous forme impure, le com-5 posé nommé dans le titre (260 mg). Exemple 52 ( 4 ' -H vdr o x y-n-bu t ox v ) -3 ol-hv dr o x y- 5c^-pr é g nane -11.20-dione On dissout 380 mg de 2^-(4'-chloroac é t oxy-n-but oxy ) -3 c(-hy dr oxy- 5û( -prégnane-11,20-dione dans 40 ml de méthanol et, en agitant, on chauf-10 fe la solution jusqu'à 50°C. On ajoute 0,5 ml d'acide perchlorique et on agite le mélange à 50°C pendant 5 heures. On neutralise le mélange à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium, on verse sur de l'eau et on extrait par l'éther (2 x 100 ml). On réunit les extraits, on las lave à l'eau (200 ml), on sèche sur sulfate de sodium 15 anhydre et on évapore sous vide jusqu'à obtention d'une mousse blanche (270 mg) qu'on purifie par CCM préparative dans un mélange acéta-ne/éther de pétrole 1/1, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre (170 mg), + 79,5°. Exemple 53 20 Réaction de la 2o^.3o(— époxy— 5Cfc-prégnane—11 .20—dione sur le 2-bromoéthanol On dissout 660 mg de 2c(,3ot-époxy-5 °t-prégnane-11,20-dione dans 70 ml d*éther et on ajoute 1 ml de 2-bromoéthanol à la solution. On ajoute ensuite 0,5 ml d'acide sulfurique concentré et on agite le 25 mélange à température ambiante, pendant 1/2 heure. On ajoute une solution de bicarbonate de potassium à 10% (18 ml) et, lorsque l'effervescence cesse, on sépare la couche aqueuse qu'on extrait par l'éther (20 ml ). On réunit les extraits organiques, on lave à l'eau (100 ml) sèche sur sulfate de sodium anhydre et évapore sous vide, obtenant 30 ainsi une huile jaune pâle (794 mg) qu'on purifie par CCM préparative La bande principale (Rp'v>0,3) donne la 2ft-bxomo-3D(-hydroxy-5^-prégnane-1 1.20-dione (230 mg), p.f. 172-3°, identique à un échantillon précédemment préparé. Exemple 54 35 2/3-(2 '-Chloroéthoxy)-3CX-hvdroxy-50v-prégnane-11.20-dione On dissout 1 g de 2W,3o^-époxy-5tt-prégnane-11,20-dione dans 50 ml de chloroéthanol et on ajoute 6 gouttes d'acide sulfurique concentré à la solution. On agite le mélange à température ambiante pen 71 40403 3i 2113919 dant une heure, on neutralise à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium et on verse sur de l'eau (500 ml). On extrait le précipité obtenu par l'éther (2 x 100 ml), on réunit les extraits et on les larve à l'eau (2 x 100 ml). On sèche la couche organique sur sulfate de 5 sodium anhydre et on évapore jusqu'à obtention d'une huile jaune (1,5 g) qu'on purifie par CCM préparative à l'aide d'un mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole 1/1 qu'on fait passer 3 fois. La bande principal-e (R^^\sQf2 à 0,3) donne le composé nommé dans le titre (640 mg) sous la forme d'une mousse blanc-sale identique à un échan-10 tillon précédemment préparé. La seconde bande majeure (Rj,^v^O,35) donne la 2A-chloro-3aC-hy-droxv-5oL-x>régnane-11.20-dione (205 mg) sous la forme d'un solide cristallin blanc, p.f. 185-189°C, identique à un échantillon authentique. Exemple 55 3ft-Hydroxy-2/3-(2 '-morpholinoéthoxy)-5fr.-pr égnane-11.20-dione On dissout 100 mg de 2p-(2 '-chloroéthoxy)-3&-hydroxy-5°(-prégnane -11,20-dione dans 10 ml de morpholine et on chauffe la solution sur un bain de vapeur pendant 24 heures, une réaction complète se produisant. On sépare la morpholine par évaporation sous vide, on obtient une huile orangée qu'on purifie par CCM préparative dans l'acétate d'éthyle, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre (40 mg) sous la forme d'une huile jaune pâle. Exemple 56 2A-(2 '-Chloroéthoxv)-20.20-éthylènedioxy-3c(-hydroxy-5o(-prégnane-11-one Oh dissout 600 mg de 2/?-(2 '-chloroéthoxy)-3(A-hydroxy-5ix-prégnane -11,20-dione dans 50 ml de benzène, on ajoute 5 ml d'éthylène glycol et 2 mg d'acide p-toluène sulfonique et, en agitant fortement, on chauffe le mélange au reflux sous une tete de Dean-Stark, pendant 20 heures. On lave le mélange refroidi à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium (5 ml), à l'eau (2 x 100 ml) et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore à sec la solution séchée, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre (605 mg) sous la forme d'une mousse jaune pâle, /,qi_7.p + 47,2° (£ 1,11). Exemple 57 3 On dissout 500 mg de 2/3-(2'-chloroéthoxy)-20,20-éthylènedioxy- 71 40403 32 2113919 3 tt-hydroxy-5o(-prégnane-11 -one dans'15 ml de morpholine et on chauffe la solution sur un bain de vapeur pendant 24 heures. On élimine la morpholine par évaporation sous vide et on obtient ainsi une huile rouge qu'on dissout dans de l'acide acétique aqueux à 35% (25 ml). 5 On chauffe cette solution sur le bain de vapeur pendant 2,5 heures. On ajoute 50 ml d'eau et on filtre la solution légèrement trouble sur kieselguhr. On alcalinise le filtrat à l'aide d'hydroxyde de potassium 10N, et on extrait le précipité par l'éther (100 ml). On lave l'extrait éthéré à l'eau jusqu'à ce que la couche aqueuse soit 10 neutre, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre, sous la forme d'une mousse blanche (250 mg), [pj^ + 82° (£ 0,98). Exemple 58 2 A-(3 '-Chloropropoxy)-2Q.20-éthvlènedioxy-3o(-hydroxy-5 On ajoute 470 mg de 2/^-(3 '-chloropropoxy)-3o(-hydroxy-5o(-prégnane-11,20-dione à un mélange d'éthylène glycol (4 ml), d'acide p-to-luène sulfonique (3 mg) et de benzène (50 ml). On chauffe la solution au reflux, sous une tête de Dean-Stark, en agitant fortement, 23 pendant 17 heures. Une fois refroidi, on neutralise le mélange à 1' aide d'une solution de bicarbonate de sodium, on ajoute 50 ml d' éther et on lave le mélange organique à l'eau (250 ml). On sèche la solution organique sur sulfate de sodium anhydre et on évapore, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre (520 mg) sous la forme 25 d'une mousse blanche, + 37,5° (£ 1,03). Exemple 59 3 oit-Hydroxy-2 fi- (3 ' -morpholinopropoxy)-5 On dissout 500 mg de 2^2-(3'-chloropropoxy)-20,20-éthylènedioxy-3o(-hydroxy-5 71 40^03 33 2113919 On extrait la couche aqueuse à l'éther (50 ml), on^réunit les extraits éthérés, on les lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore jusqu'à obtention d'une mousse blanche (390 mg) qu'on purifie par CCM préparative dans l'acétone, obtenant ainsi le 5 composé nommé dans le titre (250 mg) sous forme d'une mousse blanche, /ckJ-Q + 65,0° (ç 1,02). Exemple 60 Citrate de 3&-hvdroxy-2 A-pipéridinoac étoxv-5oc-prégnane-11 .20-dione On dissout 95 mg de 3 Exemple 61- 2/3-Ethoxy-3o(-hydroxy-19-nor-5o(-pr égnane-11.20-dione On traite une solution de 3û(-hydroxy-19-nor-50(-prégnane-11,20-dione (1,0 g) dans la pyridine sèche (5 ml), en agitant, par le chlorure de p-toluène sulfonyle (1,0 g),pendant une nuit, à température ambiante. On répartit la solution ainsi obtenue entre de l'eàu (100 ml), contenant de l'acide chlorhydrique 2N (12 ml),et du chloroforme. On lave la couche organique, on sèche (Na2S0^) et on évapore, obtenant ainsi le tosylate brut (1,2 g). On fait passer une solution du tosylate brut dans du benzène (35 ml) sur de l'alumine de qualité "H" et on abandonne pendant une nuit. Par élution de la colonne au benzène et évaporation du solvant on obtient 0,58 g de 1 9-nor-5c(-prégn-2-ène-11,20-dione brute. On traite une solution de 0,58 g de 19-nor-5 71 40403 2113919 2o(,3tf-époxy-19-nor-5 o On traite une solution de 0,7 g de 2o/,3«(-époxy-1 9-nor-5o(-prégnane-1 1,20-dione brute dans l*éthanol (30 ml) par l'acide sulfurique concentré (2 gouttes) à température ambiante, pendant 15 minutes. On 5 répartit le mélange obtenu entre de l'eau et de l'éther et on lave la couche organique à l'eau, on sèche (Na2S04) et on évapore. On soumet le résidu à une CCM préparative (EtOAC/CHCl^ 1/3), obtenant ainsi le composé nommé dans le titre (0,2 g) sous la forme d'une mousse blanche, Z°L7jj + 162° (c_ 0,6 ). 10 Exemple 62 2 ^-n-Butvl-3oc-hvdrox^-5p(-pr égnane-11.20-dione On ajoute, en agitant, une solution 2M de lithium n-butyle dans l'hexane (30 ml; 60 mmoles) à une suspension d'iodure cuivreux (5,7 g; 30 mmoles) dans l'éther sec ( 90 ml), sous azote, à -20°. On 15 ajoute ensuite une solution froide de 2tf,3o(-époxy-5c(r-pr égnane-11 ,20-dione (1,65 g; 5 mmoles) dans l'éther sec (260 ml) et on maintient le mélange à 0° pendant 70 heures. On verse ensuite le mélange r éac-tionnel but une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, et on extrait par l'acétate d'éthyle. 20 On lave l'extrait organique à l'eau, on sèche (MgSO^) et on évapore sous vide. On purifie le résidu (2,23 g) par CCM préparative xépétée, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre (0,21 g), Z°L7d + 102,5° (ç 0,5). Exemple 63 25 2 ft-kc é 10 xv-3 (X.-hy dr o xv- 5 d-v régnane-11.20-dione On dissout 500 mg de 2tf,3(X.-époxy-5lX-prégnane-11,20-dione dans 25 ml d'acide acétique cristallisable et on chauffe la solution sur un bain de vapeur pendant 3 heures. Par évaporation de la solution sous pression réduite on obtient une huile qu'on purifie par CCM 30 préparative dans un mélange acétate d'éthyle/pétrole, et on fait mousser sous vide, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre, sous la forme d'une mousse blanche, Z^iZj) + 93,5°. Exemple 64 3ft-Acétoxy-2/%-bromo-5c one (8,5 g) dans la pyridine (25 ml) par l'anhydride acétique (12,5 ml) et on laisse le mélange reposer à température ambiante pendant une nuit. On verse le mélange réactionnel sur de l'eau et on extrait 71 40403 2113919 le produit par le chlorure de méthylène. On lave l'extrait à l'eau, on sèche (^£30^) et on évapore. On purifie une partie (582 mg) du résidu (8,5 g) par CCM préparative et cristallisation dans l'éther isopropylique, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre (70 mg) 5 p.f., 142-146°, /Â7J) + 120,9°. Exemple 65 2/3-Ethoxv-3ol-hydroxy-1 6 0Ê-méthyl-5%-pr égnane-11.20-dione On ajoute une solution de lithium méthyle dans l'éther (c, 2M; 4 ml), en agitant, à une suspension d'iodure cuivreux (630 mg) dans 10 l'éther sec (60 ml) sous azote sec, jusqu'à ce que le précipité initialement formé se soit redissous. On ajoute une solution de 2(3-éthoxy-3ix-hydroxy-5oi.-prégn-16-ène-11,20-dione (420 mg) dans le tétras hydrofuranne sec (35 ml), en agitant, à la solution, à 0% et on continue à agiter à 0° pendant 30 minutes. On verse ensuite le mélange 15 sur une solution saturée de chlorure d'ammonium (150 ml), on ajoute encore 150 ml d'éther, on sépare la couche organique, on lave à 1' aide d'une solution saturée de chlorure d'ammonium (150 ml) et à 1' eau (150 ml) et on sèche (Na^SO^). On évapore ensuite la solution. On purifie le résidu par CCM préparative (CHCl.jX4). On recristallise 20 le constituant le moins polaire dans xm mélange acétone/pétrole, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre (130 mg) sous la forme d' aiguilles blanches, m.p. 178-179°, IdÇJ-^ + 112° (£ 0,3). Exemple 66 2/3-(2 -Cyanoéthoxy)-3c(-hydroxy-5ck-prégnane—11 .20-dione 25 On agite 50 ml de 2o(,3ot-époxy-5ot-prégnane-11,20-dione, 50 ml d' éther sec et 10 ml de 2-cyanoéthanol, à température ambiante, jusqu' à dissolution du solide. On ajoute 10 gouttes d'éthérate diéthylique de trifluorure de bore. Au bout de 2 heures à température ambiante on ajoute encore 10 gouttes d'éthérate. Une heure plus tard, on 30 ajoute encore 10 gouttes d'éthérate et, au bout d'encore une heure, on neutralise le mélange à l'aide d'une solution satuTee de bicarbonate de sodium, on ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle et on lave la couche organique à l'eau (3 x 200 ml). On sèche la solution lavée sur sulfate de sodium anhydre et on évapore jusqu'à obtention d'une mous-35 se blanche qu'on purifie par CCM préparative, à l'aide d'acétate d* éthyle. La bande principale (Kf 0,4) donne le composé nommé dans le titre (740 mg), p.f. 194-196°C, + 85°. 71 40403 36 2113919 Exemple 67 2$-(2 -Ethoxycarbonyléthoxy)-3o^-hydroxy-5st-prégnane-11.20-dione On dissout 430 mg de 2/?-(2 -cyanoétlioxy)-3«.-hydroxy-5lx-prégnane -11,20-dione dans 50 ml d'éthanol absolu et on fait passer du chlo-5 rure d'hydrogène sec dans la solution jusqu'à saturation. On abandonne le mélange 1/4 d'heure, puis on le verse sur de l'eau (250 ml). Au bout d'une demi-heure, on extrait le précipité formé par l'éther (2 x 100 ml), on lave la solution éthérée à l'eau et on sèche sur sulfaté: de sodium anhydre. On évapore la solution séchée, jusqu'à 10 obtention d'une mousse blanche (320 mg) qu'on purifie par CCM préparative à l'aide d'un mélange acétate d'éthyle/pétrole (4/1) qu'on fait passer deux fois. La bande principale (Rf«^0,4) donne le composé nommé dans le titre (140 mg) sous la forme d'une huile. +61° (ç, 0,5%). 15 Exemple 68 3oC-Hydr oxv-2ft-propionoyl—5fr—pr égnane-11.20-dione On dissout 500 mg de 2tf,3;*.-époxy-5û(-prégnane-11,20-dione dans 10 ml d'acide propionique et on chauffe la solution sur un bain de vapeur pendant 5 heures. On verse le mélange sur de l'eau (200 ml) 2D et on extrait le précipité blanc par l'éther. On lave la solution éthérée à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N, jusqu'à ce que la couche aqueuse reste basique, puis à l'eau, et on sèche ensuite sur sulfate de sodium anhydre. On évapore la solution séchée jusqu'à obtention d'une mousse blanche (560 mg) qu'on purifie par 25 CCM préparative à l'aide d'un mélange acétate d'éthyle/pétrole (2/1). La bande principale (Rf 0,4 à 0,5) donne le composé nommé dans le titre (393 mg) sous la forme d'une mousse blanche.+ 84,4° (£,1,05) Exemple 69 3o 20 ml de benzène, sous une tête de Dean-Stark, pendant 1/2 heure. On refroidit la solution à température ambiante, l'acide se séparant par cristallisation, on ajoute 20 ml d'éther et on agite le mélange jusqu'à ce que les cristaux se soient redissous. On ajoute un mélan-35 ge de 2c*',3"j 71 40403 " 2113919 nit les extraits organiques, on les lave à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium, à l'eam (100 ml) et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore la solution séchée, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre, sous la forme d'une mousse blanche 5 0,32 g), /PJB + 52° (ç, 0,94). Exemple 70 2 /2-Azido-3ft-hydroxv-5d-pr égnane-11.20-dione a) On dissout 500 mg de 2oC,3oû.époxy—5^ 25 ml de diméthylsuifoxyde et on ajoute 1,5 g d'azoture de sodium à 10 la solution. On ajoute 10 gouttes d'acide sulfurique concentré et on chauffe le mélange sur un bain de vapeur, pendant 48 heures. On verse la solution sur de l'eau glacée (600 ml) et on extrait le précipité par l'éther (100 ml). On lave l'extrait éthéré à l'eau (4 x 250 ml) puis à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de so-15 dium (250 ml) et enfin à l'eau (250 ml). On sèche la solution organique sur sulfate de sodium anhydre et on évapore jusqu'à obtention d'une mousse blanche qu'on purifie par CCM préparative, à l'aide d* un mélange acétate d'éthyle/pétrole (1/1) qu'on fait passer deux fois. La bande principale donne le composé nommé dans le titre (290 mg) 20 sous forse d'une mousse, /+95° (.c, 0,98). b) On ajoute 1 g de 2o/,3c(-époxy-5^-prégnane-11,20-dione à un mé- . lange d'azoture de sodium (1 g), d'acide borique (1 g) et de diméthyl formamide (20 ml) et on chauffe le mélange au reflux pendant 5 heures. On refroidit le mélange, on verse sur de l'eau et on extrait l'émul— 25 sion ainsi obtenue par le chlorure de méthylène (2 x 150 ml); On lave les extraits organiques à l'eau (2 x 300 ml), on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore jusqu'à obtention d'une huile rouge qu'on purifie par CCM à l'aide d'un mélange acétate d'éthyle/pétrole (1/1), la bande principale donnant la 2/3-azi do-3«.-hvdroxv-5o4-prégnane 30 11.20-dione (580 mg) sous la forme d'une mousse. c) On dissout 500 mg de 3tf-hydroxy-2/2-toluène-p-sulfonyloxy-5*.-prégnane-11,20-dione dans 20 ml de diméthylsuifoxyde et on ajoute 1,5 g d'azoture de sodium à la solution. On chauffe le mélange sur un bain de vapeur pendant 30 heures, on refroidit et verse sur de l'eau. 35 On sépare par filtration le précipité qui s'est formé, on le dissout dans de l'éther et on sèche la solution sur sulfate de sodium anhydre. On évapore la solution séchée, jusqu'à obtention d'une mousse (300 mg) qu'on purifie par CCM préparative à l'aide d'un mélange 71 40403 2113919 acétate d'éthyle/pétrole 1/1. La bande principale (Rf 0,2 à 0,3) donne le composé nommé dans le titre (200 mg) sous la forme d'une mousse, Zcî7j) + 104° (c_ 0,93), identique au composé précédent. Exemple 71 5 3-Hémisuccinate de 2/3-Ethoxy-3cx—hydroxy-5o(.-pr égnane-11.20-dione On ajoute 220 mg d'anhydride succinique à une solution de 2f*— éthoxy-3 Exemple 72 3ct—N.N-diéthvlaminoacétoxv—2/^-éthoxy-5o^-pr égnane-11.20-dione On dissout 1 g de 2/?-éthoxy-3^-hydroxy-5c(.-pr égnane-11,20-dione dans 5 ml de chlorure de méthylène et 1 ml de pyridine. On ajoute 1 20 g d'anhydride chloracétique à la solution et on abandonne le mélange à température ambiante pendant une nuit, la solution devenant rouge foncé et contenant un précipité brun. On verse le mélange sur de 1* eau, on ajoute du chlorure de méthylène et on lave la couche organique avec de l'acide sulfurique très dilué, à l'eau, et on sèche sur 25 sulfate de sodium anhydre. On évapore la solution séchée, jusqu'à obtention d'une mousse jaune qu'on chromatographie sur une colonne de silice (30 g), en utilisant du chloroforme, les premiers 150 ml con-, tenant 910 mg de 3o(-chloroacétoxv-2A-éthoxy-5°(-prégnane-11.20-dione sous la forme d'une mousse blanche. 30 On dissout 450 mg de 3&(-chloroacétoxy-2/3-éthoxy-5 11,20-dione dans 50 ml d'acétone et on ajoute 460 mg d'iodure de sodium à la solution. On chauffe le mélange au reflux pendant 1/2 heure, un précipité blanc se formant ainsi. On sépare le précipité par filtration et on évapore le filtrat jusqu'à obtention d'une mousse 35 jaune qu'on répartit entre de l'éther et de l'eau. On sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium anhydre et on évapore, obtenant ainsi 460 mg de 2A-éthoxy-3rt-iodoacétoxy-5°(-prégnane-11.20-dione sous forme d'une mousse jaune pâle. 71 40403 m 2113919 A On dissout 460 mg de 2«-éthoxy-3c«,-iodoacétoxy-5*—prégnane-11 ,20 -dione dans 25 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 1 ml de dié-thylamine à la solution. On agite le mélange à température ambiante pendant 1/2 heure. On verse le mélange sur de l'eau et on lave la 5 couche organique à l'eau (100 ml), on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore jusqu'à obtention d'une huile rouge (410 mg) qu'on purifie par CCM préparative à l'aide d'un mélange acétate d' éthyle/pétrole 2/1 qu'on fait passer deux fois. La bande principale (Rf 0,4) donne le composé nommé dans le titre (230 mg) sous la forme 10 d'une huile jaune pâle, -q +100° (£ = 0,9). Exemple 73 3 a(.-Hvdr oxy-2 A-méthoxy-1 6/3-méthyl-5^-pr égnane-11 ,20-dione On hydrogène 187 mg de. 3*-hydroxy-2/3-méthoxy-1 6-méthyl-5> 25 Exemple 74 2/^-Acétylthio-3P—hydroxy-5p(.-pr égnane-11.20-dione On traite 450 mg de 2«, 3 4 ml (fl.1éther sec et 1 ml d'acide thioacétique, par de l'éthérate de BF^ (2 gouttes). On obtient ainsi une solution jaune qu'on agite à 30 température ambiante pendant 20 minutes. On répartit la solution entre de l'acétate d'éthyle (20 ml) et de l'eau (20 ml) et on extrait la couche aqueuse à l'aide d'encore 20 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les extraits organiques, on lave à l'eau (2 x 20 ml).et on sèche sur sulfate de sodium, puis on évapore jusqu'à obtention d'une 35 huile jaune qu'on purifie par CCM préparative dans un mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole (1 /1),obtenant ainsi le composé nommé dans -le titre, sous la forme d'une mousse jaune pâle. + 93° (£, 0,56)5 Rf 0,15; RMN = 7,65 r(CRjCOS-); 6,16 tr(2- et 3-H). 71 40403 40 2113919 Exemple 75 On dissout 0,011 g de 3cU-hydroxy-2/?-méthoxy-5 Exemple 76 On dissout 0,028 g de 2fî,3«.-dihydroxy-5tf—prégnane-11,20-dione 10 dans 2 ml d'acétone à 20°C. On ajoute la solution ainsi obtenue à 1 g de Cremophor EL à 20°C et on agite jusqu'à homogénéité. On élimine l'acétone à l'aide d'un fort courant d'azote. On dilue la solution à 1'eau.distillée stérile contenant 0,025 g de chlorure de sodi 15 Exemple 77 On dissout 0,0148 g de 2/^-chloro-3oi.-hydroxy-5t)C-prégnane-11,20-dione dans 2 ml d'acétone à 20°C. On ajoute la solution ainsi obtenue à 1 g de Cremophor EL à 20°C, et on agite jusqu'à homogénéité. On élimine l'acétone à l'aide d'un fort courant d'azote. On dilue la 20 solution à l'eau distillée stérile contenant 0,025 g de chlorure de sodium, jusqu'à obtention d'un volume final de 5 ml. Les préparations suivantes illustrent la préparation de substances de départ utilisées pour préparer certains composés selon l'invention. 25 Préparation 1 2c*.3o(-Epoxy-5(X-prégn-1 6-ène-11 .20-dione A une solution de 5oC-prégna-2,16-diène-11,20-dione (2,5 g) dans, le chloroforme (50 ml) on ajoute de l'acide m-chloroperoxybenzoïque (à 85%; 1,8 g) et on agite le mélange à température ambiante, pendant 30 une nuit. On ajoute ensuite une quantité supplémentaire de chloroforme, on lave la solution à l'aide d'une solution diluée de bicarbonate de sodium, à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore jusqu'à obtention d'une huile qu'on triture avec un mélange éther/ pétrole, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre (1,9 g) sous 35 forme d'aiguilles incolores, p.f. 154-156°, + 100°. Préparation 2 2/^-Chloro-3o(-hydroxy-5oC—pr égn-16-ène-11.20-dione On secoue 250 mg de 2c 71 40403 41 2113919 dans 10 ml de chloroforme, avec 8 ml d'acide chlorhydrique concentré, pendant 30 minutes. On ajoute encore du chloroforme et on lave la solution organique à l'eau, à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium, puis à. l'eau. On sèche ensuite sur sulfate de magnésium 5 et on évapore jusqu'à obtention d'une huile incolore qu'on recristallise dans le méthanol, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre (160 mg) sous forme de prismes incolores, p.f. 209-212° (dé-comp. ), + 83% A max. 234 nm (£ 8.350) (EtOH). Préparation 3 10 3«-Hvdroxy-2A-méthoxy-5o régn-16-ène-11.20-dione On dissout 500 mg de 2of, 3oi-époxy-5^—prégn—16-ène-11,20-dione dans 25 ml de méthanol et, en agitant, on ajoute à la solution 0,1 ml d'acide sulfurique concentré. On agite la solution à température ambiante pendant 15 minutes, puis on ajoute une solution de bicarbo-15 nate de potassium à 10% (5 ml) et on verse le mélange sur de l'eau. On extrait le précipité par le chloroforme et on sèche l'extrait sur sulfate de sodium, puis on évapore jusqu'à obtention d'une huile qu'on recristallise dans un mélange acétate d'éthyle/pétrole, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre (370 mg) sous forme de fins 20 cristaux blancs, p.f. 159-163°, Z°L7j) + 82,0°, Préparation 4 2 On traite 10 g de 3/^-hydroxy-5«-prégn-16-ène-20-one, dans 50-ml 25 de pyridine, par 10 g de chlorure de toluène p-sulfonyle, et on agite la solution à température ambiante pendant une nuit, puis on verse sur de l'acide chlorhydrique dilué. On extrait le précipité par le chloroforme, on lave l'extrait à l'acide chlorhydrique dilué puis à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore jusqu'à obtention 30 d'une huile qui cristallise au repos. Par recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/pétrole on obtient 13,3 g de 3/3-toluène-p-sulfonyloxv-Sa-prégn-16-ène-20-one. sous forme de prismes blanc-sale, p.f. 146-148°, {cij + 24,0°, X max. (EtOH) 226,5 nm ( é. 18.600), 240 nm (infl.) ( £ 9550), 272,5 nm ( 35 b) 5 On ajoute 6 g de 3/3-toluène-p-sulf onyl oxy-5!>(-pr égn-16-ène-20-one à 12 ml de collidine chaude,puis on chauffe la solution au reflux pendant 30 minutes. On laisse la solution refroidir, puis on 71 40403 2113919 verse sur de l'acide chlorhydrique dilué froid. On sépare le précipité par filtration, on lave à l'eau et on dissout dans le chlorure de méthylène. On sèche la solution sur sulfate de sodium, puis on filtre sur une courte colonne de gel de silice (50 g). On évapore 1' 5 éluat dans le chlorure de méthylène (environ 150 ml), obtenant ainsi 3,29 g de 5ol-prégna-2.16-diène-20-one sous la forme de cristaux blancs, p.f. 143-145°, IPJD + 110,5°. c) 2 ri. 3^.-Epoxy-5ck-pr égn-16-ène-20-one On traite 3,0 g de 5c*-prégna-2,l6-diène-20-one, dans 50 ml de 10 chloroforme, par l'acide m-chloroperbenzoïque (à 85%; 2,0 g). On agite la solution à température ambiante, pendant une nuit, on dilue avec encore 50 ml de chloroforme, on lave à l'aide d'une solution diluée de bicarbonate de potassium et à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore jusqu'à obtention d'une huile qui cristallise 15 au repos. Par recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/pétrole on obtient le composé nommé dans le titre {2,75 g) sous la forme de plaques incolores, p.f. 145-149°, IPJ-q + 74,5°, X max. 238 nm (£8970). Préparation 5 20 2A-Chloro-3 On dissout 500 mg de 2o(,3tf-époxy-5° + 65,8° (ç. 1,10), X max. (EtOH) 239 nm (£ 8770). 30 Préparation 6 3o(-Hvdr oxv-2 /%-méthoxy-5 On traite 500 mg de 2cn,3 71 40403 « 2113919 1/'2, obtenant ainsi, à titre de produit majeur, le composé nommé dans le titre (255 mg) sous forme de plaques incolores (dans un mélange acétate d'éthyle/pétrole) p.f. 186-189°, (£ 0,82) + 62°, X max. (EtOH) 239 nm (£ 8370). 5 . On isole également 42 mg de 2/?, 1 6sx.-diméthoxy-3w-hydroxy-53(-prégnane-20-one sous forme d'aiguilles incolores (dans un mélange acétate d'éthyle/pétrole), p.f. 183-187°. Préparation 1 a) 3/3-Hydroxv-5o(-pr égn-16-ène-11 , 20-dione 10 On traite une solution de 3/^-ac ét oxy- 5o(-pr égn-16-ène-11,20-dione (Chamberlin et al., J. Amer. Chem. Soc.. 1951, 73 , 2396) (25,7 g) dans le dioxanne (500 ml) par l'hydroxyde de potassium (10 g) et 1' eau (250 ml) et on laisse le mélange reposer à température ambiante pendant une heure. Au bout d'encore une heure à 40°, on dilue le 15 mélange à l'eau, et on sépare le produit par filtration. On dissout la substance brute dans le chloroforme et on filtre sur une colonne d'alumine neutre de qualité III (environ 100 g). On cristallise la substance obtenue dans Tin mélange acétone-pétrole, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre (17,65 g) pur, sous la forme de pla-20 quettes, f).f. 217,5°, J^J-q + 82,9° (ç., 1,1 ), A max. 234 nm (£. 10.100) b) 3/3-Toluène-p-sulfonyloxy-5P(-prégn-16-ène-11.20-dione On traite une solution de 3/^-hydroxy-5^-prégn-16-ène-11,20-dione (39,6 g) dans la pyridine sèche (165 ml) par le chlorure de toluène p-sulfonyle (43,9 g), afin d'obtenir le toluène sulfonate (56,7 g), 25 p.f. 147-151°. On cristallise une partie (10,7 g) de ce produit dans un mélange acétate d'éthyle/pétrole, obtenant ainsi le toluène sulfonate pur (9,2 g) sous forme de plaques, p.f. 154-155°, /jSJ-q + 42,8° (ç_, 1,2), À max. 226 nm (£ 20.780). c) 3.o(-Hydroxv-5ot'-prégn-16-ène-11 .20-dione et 5^-30 prégna-2.16-diène-11.20-dione En agitant, on chauffe un mélange de 3/^-toluène-p-sulfonyloxy-5^-prégn-l6-ène-11,20-dione (627 g), d'acétate de potassium (918 g), de dinéthylformamide (4,25 litres) et d'eau (425 ml) sur un bain de vapeur, pendant 4 heures. On élimine la plus grande partie du dimé-35 thylformamide sous pression réduite, et on ajoute de l'eau au résidu, en agitant. On recueille le solide (420 g), on lave et on sèche à 40° -sous vide. On balaie cette substance, dans 7 litres de dioxanne exempt de peroxyde, à l'aide d'azote, et on ajoute une solution d' 71 40403 44 2113919 hydroxyde de potassium (200 g) dans l'eau (2 litres). On agite le mélange et on chauffe à 50-60° pendant 7 heure.s, puis on abandonne à température ambiante pendant une nuit. On ajoute 50 ml d'acide acétique, on filtre le précipité solide qu'on lave à l'eau et sèche. 5 On chauffe le solide sec au reflux, avec du benzène (2 litre), pendant 2 heures, on refroidit le mélange et on filtre, obtenant ainsi 215 g de 3o(-hydroxy-5ol-prégn-1 6-ène-11 ,20-dione. On réunit les extraits benzéniques de plusieurs essais similaires, et on évapore. On redissout le solide brut dans du benzène 10 chaud et on ajoute du pétrole jusqu'à ce que la solution soit juste claire à température ambiante (à ce stade, on sépare un résidu insoluble, par filtration). On fait passer la solution claire sur une colonne d'alumine (alumine Woelm, qualité d'activité I) préalablement préparée avec un mélange benzène/pétTole 6/4. Par élution avec 15 le même solvant on obtient le diène. On termine 1'élution lorsque la chromatographie en couche mince indique la présence, dans l'éluat, de constituants passant plus lentement. On réunit les fractions, on évapore et cristallise deux fois dans un mélange benzène-pétrole, ob tenant ainsi la 5&-prégna-2.16-diène-11.20-dione sous forme de cris-20 taux incolores, p.f. 176-177°, [PJ-q + 159° . A max (EtOH) 233,5 nm ( £ 9150). Préparation 8 2A-Ethoxy-3c(-hydr oxy-5 (X-pr égn-16-ène-11.20-dione On dissout 3 g de 2 71 40403 45 2113919 Préparation 9 a) ( 16/5-H)-1 '-Pyrazolino-(4 '. 3 ' i 16&A 7oQ-59(.—prégn—2-ène—11.20-dione On traite 2,0 g de 5tf-Prégna-2,l6-diène-11,20-dione, dans 40 ml de tétrahydrofuranne sec, par un excès de diazométhane éthéré et on 5 abandonne la solution jaune à température ambiante, pendant une nuit. On élimine le diazométhane n'ayant pas réagi en ajoutant 2 gouttes d'acide acétique cristallisable. On évapore la solution jusqu'à obtention d'un résidu cristallin qu'on recristallise dans un mélange acétone/pétrole, obtenant ainsi le composé nommé dans le ti-10 tre sous forme d'aiguilles blanches (2,07 g), p.f. 160-161° (avec dégagement d'azote), Z°L7jj + 200° (£, 1,17). b) 16-Méthyl-5c On ajoute progressivement 2,29 g de (16/^-H)-1'-pyrazblino-(4', 3 ': 16a, 17tf>)-5* c) 2oi.3o(-Epoxy-1 6-méthyl—5o(-prégn-16-ène-11.20-dione 25 On traite 800 mg de 16-méthyl-5o(-prégna-2,16-diène-11,20-dione, dans 50 ml de chlorure de méthylène, par l'acide m-chloroperbenzox-que (à 85%; 535 mg) et on abandonne la solution à température ambiante pendant une nuit. On ajoute encore 50 ml de chlorure de méthylène et on lave la solution à l'aide d'une solution de bicarbonate 30 de potassium (à 5%; 100 ml) puis à l'eau (100 ml), on sèche sur sulfate de sodium et on évapore jusqu'à obtention d'un solide cristallin ( d) 3c 71 40403 46 2113919 On dissout 500 mg de 2 sous forme de cristaux blancs, p.f. 184-186°, LP*J-q + 51,6°, A max. 10 (EtOH) 247 nm (£ 9100). Préparation 10 11gt-hydroxv-19-norpr égna—4.16—diène-3.20-dione On chauffe au reflux, pendant 2 heures, une solution d'un mélange de 11^, 17 Préparation 11 30 19-nor-5 droxy-19-nor-5o(-prégnane On ajoute une solution de 11o(-hydroxy-19-norpr égna-4,1 6-diène- 3,20-dione (2,5 g) dans le tétrahydrofuranne sec (200 ml), en 5 minutes, à une solution de lithium (5g) dans l'ammoniac liquide (2 35 litres). On abandonne ensuite la solution pendant 30 minutes. Puis on ajoute de l'éthanol (environ 100 ml) jusqu'à disparition de la coloration bleue, et on laisse évaporer l'ammoniac. On répartit le résidu entre de l'eau et de l'éther. On lave la couche organique, on 71 40403 47 2113919 sèche et on évapore, obtenant ainsi le 3 , 11 20 ^ -tri- hydroxy-19-nor-5X-prégnane brut (1,5 g). On oxyde le composé trihy-droxy brut de deux manières. a) Bichromate acide de r>ntn.ss-iiim 5 . On traite une solution de 3 b) Réactif de Jones On traite une solution de '3 ë , 11=(,20ê-trihydroxy-19-nor—5 éther de pétrole, obtenant ainsi le composé nommé dans le titre (0,44 g). Préparation 12 30 On chauffe au reflux, pendant 24 heures, une solution de 19-nor- 5&-prégnane-3,11,20-trione (0,9 g) en solution chloroîridique (75 ml) j_ préparée en chauffant au reflux un mélange d'acide chloroiridique (0,9 g), d'alcool isopropylique à 90% (200 ml) et de phosphite de triméthyle (16 ml) pendant 16 heures. On neutralise la solution par 35 la triéthylamine immédiatement avant de l'utiliserj. Puis on refroidit la solution, on la répartit entre de l'eau et de l'éther, on la- . ve la couche organique à l'eau, on sèche (Na2S04) et on évapore. On soumet le résidu à une CCM préparative (EtOH), on recristallise 71 k0403 48 2113919 afin d'obtenir le composé nommé dans le titre (0,6 g) sous la forme d'aiguilles blanches, p.f. 154, + 200° (iç, 1,0). Exemple 78 2/^-Ethvlthio-3ix-hydroxy-5° 15 0,6). 71 40403 49 2113919 REVENDICATIONS 1. Un procédé de préparation de 3ot-hydroxy stéroïdes de la série du prégnane et du 19-norprégnane, possédant des atomes d'hydrogène en positions 5c*. et 17=i j deux atomes d'hydrogène ou un groupe 5 oïo.en position 11; un groupe oxo en position 20 et un substituant E, qui est un substituant acyloxy, éther, thioéther, alcoyle, cycloalcoyle, aryle, aralcoyle, hydroxy, thiocyanato, nitrooxy ou halo, en position ,2^ainsi que leurs esters en 3 pi , à l'exception de la 2^-thiocyanato-3 2. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe R est un groupe acyloxy contenant de 1 à 9 atomes de carbone, un groupe éther ou thioéther contenant de 1 à 9 atomes de car- 25 bone, un groupe alcoyle ou cycloalcoyle contenant jusqu'à 9 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe benzyle. 3 * Un procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le 2of,3 4. Un procédé suivant la revendication 1, pour la préparation de 3-X-hydroxy stéroïdes, caractérisé en ce que: 35 (a) lorsque R représente un atome d'halogène, on fait réagir le 2s(,3"5(-époxyde avec un hydracide halogéné, (b) lorsque R représente un atome de fluor, on fait réagir le 2 ;/,3X-époxyde avec un hydracide halogéné qui est le fluorure d'hydro 71 UOkOÏ 50 2113919 gène utilisé sous forme de solution-anhydre de celui-ci ou sous for-ne d'une solution anhydre d'un complexe de fluorure d'hydrogène et d'un acide carbamique ou thiocarbamique ou leurs esters ou amides; (c) lorsque E est un halogène, on fait réagir le 2^,3tf-époxyde 5 avec 1'haloéthanol correspondant, (d) lorsque E représente un groupe éther, on fait réagir le 2ot,3ot-époxyde avec un alcool EH approprié, (e) lorsque E représente un groupe acyloxy substitué ou insubstitué, on fait réagir le 2 10 approprié, (f) lorsque R représente un groupe nitro-oxy, on fait réagir ua • 2ol,3ck-époxyde approprié avec de l'acide nitrique concentré, (g) lorsque E représente un groupe thiocyanato, on fait réagir un 2o(,3ot-époxyde approprié avec de l'acide thiocyanique ou avec un 15 thiocyanate de métal alcalin ou du thiocyanate d'ammonium en présence d'un catalyseur acide, (h) lorsque E représente un groupe alcoyle, cycloalcoyle, aryle ou aralcoyle, on fait réagir le 2^,3o(-époxyde avec un cuprate de lithium di-(alcoyle, cycloalcoyle, aryle ou aralcoyle) et on ajoute 20 ensuite une source de protons, (i) lorsque E représente un groupe hydroxy, on hydrolyse un 2oi,3o(-époxyde correspondant en milieu aqueux, (j) lorsque les 3G(-hydroxy-stéroïdes ont un groupe 1ôô(-alcoyle, on fait réagir un 30(-hydroxy stéroïde correspondant ayant une double 25 liaison en 16,17 avec un ccuprate de lithium dialcoyle, (k) lorsque les 3o(-hydroxy stéroïdes portent un substituant halogéné en 21, on halogène un composé 3o(-hydroxy correspondant, insubstitué en 21, (l) lorsque R représente un groupe amino ou amino substitué, 30 alcoxy, alcanoyloxy ou o^-acyloxybutoxy, on fait réagir un stéroïde correspondant, dans lequel E représente un groupe alcoxy, alcanoyloxy ou acyloxy portant un substituant halogéné avec de l'ammoniac ou une aminé appropriée, (m) lorsque E est un groupe azido, on fait réagir un 2ctf,3 5. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu' on effectue 1'acylation du 3oC-hydroxy stéroïde initial en utilisant comme agent acylant un dérivé réactif d'un acide alcanoïque. 71 40403 51 2113919 6. Un procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on fait subir une hydrogénation ca-talytique à un produit en initialement obterfu. 7. Un procédé de préparation de 3o(-hydroxy stéroïdes tels que 5 définis à la revendication 1, portant un groupe 21-acyloxy, caractérisé en ce qu'on halogène un 3«-hydroxy stéroïde correspondant, insubstitué en 21, puis fait réagir le produit 21-halo avec un sel d'un acide çarboxylique. 8. Un procédé suivant l'une quelconque des revendications pré- 10 cédentes, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé 20-céto- stéroïde de départ sous la forme d'un 20-cétal. 9. Un procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le composé produit a un centre basique capable de former un sel d'addition avec un acide qu'on ... 15 convertit en sel de celui-ci formé par 'addition avee un acide . 10. Un procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, appliqué à la préparation de 3£*-stéroïdes tels que définis à la revendication 1 dans lesquels R représente un groupe alcényl— oxy inférieur, un groupe alcoxy ou acyloxy substitué par un groupe 20 amino ou "amino substitué, un groupe acyl thio, un groupe azido, un groupe sulfonyloxy ou un groupe carboxy-alcoxy estérifié. 11. Des stéroïdes de la série du prégnane et du 19-norprégnane tels que définis à la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides, esters et cétals, lorsqu'ils sont préparés -- 25 par un procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes. 12. 3&c-Hydroxy stéroïdes de la série du prégnane et du 19-norprégnane possédant des atomes d'hydrogène en les positions 5°( et o 17* ; deux atomes d'hydrogène ou un groupe oxo en position 11; un 30 groupe oxo en position 20; et un substituant R, qui est un substituant acyloxy, éther, thioéther, alcoyle, cycloalcoyle, aryle, aralcoyle, hydroxy, thiocyanato, nitro-oxy ou halogene en position 2 ainsi que leurs esters en 3 oC. ( à l'exception de la 2/î-thioçyanato-3x.-hydroxy-55 35 13. 3X-Hydroxy stéroïdes suivant la revendication 12, tels que définis dans l'une quelconque des revendications 2 à 4, ainsi que leurs esters en 3o( . 14. 35(-Hydroxy stéroïdes suivant la revendication 12 ou 13, ca 71 40403 52 2113919 ractérisés en ce que le substituant"en 2/3 est tel que défini à la revendication 10, ainsi que leurs esters en 3 15. La 2/3-méthoxy-3c(-hydroxy-5*-prégnane-11,20-dione, la 2fi-éthoxy-3Ci-hydroxy-5»;-prégnane-11,20-dione, la 2/2-isopropoxy-3o 5 xy-5».-pr égnane-11,20-dione, la 2^-(2-chloroétlioxy)-3/?(-hyàroxy-5s(-prégnane-11,20-dione, la 2/3-méthyl-3 éthoxy-30(-hydroxy-19-nor-5of-prégnane-11,20-dione, la 2/2-chloropropoxy -3^-hydroxy-5j(-prégnane-11 ,20-dione, le citrate de 3 16. Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un 3o(-hydroxy stéroïde de la série du prégnane ou du 19-nor-prégnane possédant des atomes d'hydrogène en positions 5a( 20 et 17o(. , deux atomes d'hydrogène ou un groupe oxo en position 11, un groupe oxo en position 20 et un substituant R , qui est un substituant acyloxy, éther, thioéther, alcoyle, cycloalcoyle, aryle, aralcoyle, hydroxy, thiocyanato, nitro-oxy ou halo en position 2 ou un ester en 3 25 17. Une composition suivant.la revendication 16, caractérisée en ce que le stéroïde de la série du 3û 18. Une composition suivant la revendication 16 ou 17, sous la 30 forme d'une composition anesthésique utilisable pour l'administration par voie parentérale, caractérisée en ce que le véhicule ou excipient est un véhicule ou excipient acceptable par voie parentérale. 19. Une composition suivant l'une quelconque des revendications 16 àl&, caractérisée en ce que, suivant une variante, le stéroïde 35 est tel que défini à la revendication 14.