Brevet FR2118120A1 — publié le 19720728

La présente invention concerne des préparations pharmaceutiques ayant une activité anesthésique. On sait, depuis longtemps, qu'un certain nombre de stéroïdes provoquent une profonde dépression du système nerveux central et 5 agissent, pharmacodynamiquement, comme des anesthésiques ou hypnotiques. Ces composés ont fait l'objet d'études considérables pour tenter de découvrir des anesthésiques permettant de remplacer des substances telles que la thiopentone sodium, normalement utilisée mais dont on sait bien qu'elle est accompagnée d'un certain degré de ris— 10 ques et d'inconvénients. La littérature montre que de très nombreux stéroïdes ont été étudiés à cet égard. On trouvera des revues et descriptions de quelques une des travaux effectués, par exemple dans 1' ouvrage "Methods in Hormone Research" (Publié par Ralph I. Dorfman, Vol. III, Partie A, Academic Press, Londres et Xev York, 1964, pages 15 415-475); dans les ouvrages et articles de : H. Vitzel, Z. Yitamin Hormon-Fermentforsch 1959, IjO, 46-74; H. Selye, Undocrinology, 1942, 30, 437-453; 8.K. Figdor et al., J. Pharmacol.Exptl. Therap., 1957, 119» 299-309 et Atkinson et al., J. Med. Chem., 1965, 8, m26-432. Une étude très complète de la littérature indique que, d'une fa-20 çon générale, les stéroïdes anesthésiques possèdent une médiocre activité et/ou de longues périodes d'induction. On a également, avec ces composés, remarqué divers effets secondaires indésirables tels que paresthésies et détérioration des veines. De nombreux composés stéroîdiens présentant une action anesthésique sont également médio-25 crement solubles et c'est ainsi que de nombreux travaux ont été effectués à ce jour pour tenter d'introduire des groupes solubilisants dans ces stéroïdes, par exemple par formation d'esters partiels avec des di- ou polyacides; ces travaux n'ont pas encore abouti à la découverte d'un composé stéroïdien anesthésique satisfaisant. Les stéroï-30 des anesthésiques sont, d'une façon générale, des dérivés du prégnane relativement simples, souvent hydroxylés en position 3, la tendance générale ayant été, dans ce dernier cas, d'étudier les composés 3/3— hydroxyliques plutôt que les composés 3/-hydroxyliques. Dans la demande de brevet en France n° 70 22 782, 35 la Demanderesse a décrit des compositions anesthésiques contenant, à titre de constituant anesthésique principal, de la 3'X-hydroxy-5'J-prégnane-11,20-dione. Comme décrit dans la demande de brevet précitée cette substance a des propriétés tout-à-fait remarquables comme anes- 71 45228 2 2118120 thésique en médecine humaine et vétérinaire et c'est ainsi que la composition décrite dans ladite demande de brevet provoque l'anesthé-sie et présente de courtes périodes d'induction, l'action anesthésique, à dose appropriée, étant en fait instantanée; c'est ainsi que 5 les solutions sont d'excellents anesthésiques pour provoquer une anesthésie qui doit être maintenue par exemple par un anesthésique pour inhalation tel que l'éther, l'halothane, le protoxyde d'azote et le trichloréthylène. Toutefois, les compositions sont susceptibles de maintenir 1.'anesthésie et l'analgésie à un degré suffisant pour 10 permettre d'effectuer diverses opérations chirurgicales sans l'aide d'un anesthésique pour inhalation, le degré d'anesthésie requis étan-^ si nécessaire, maintenu par administration répétée (ou même par administration continue). Le réveil après anesthésie (lorsqu'eli n'est provoquée que par les solutions selon ladite demande de brevet) est 15 excellent, le malade présentant une sensation de bien-être, par opposition aux effets désagréables qui accompagnent généralement les anesthésiques classiques. En outre, d'une façon générale, les solutions anesthésiques précitées ne provoquent aucun des effets secondaires indésirables qui accompagnaient précédemment les anesthésiques sté— 20 roïdiens. Les compositions de la demande de brevet précitée sont des solutions aqueuses contenant de la 3^-hydroxy-5oC-prégnane-11 , 20-dione. Selon l'invention, la Demanderesse a découvert que la 3^.-hydroxy-5'*-prégnane-11 ,20-dione a une bonne solubilité dans un certain nombre 25 de liquides organiques; cette découverte lui a permis de mettre au point des compositions à base -ou dérivant- de solutions de ce stéroïde dans des liquides organiques. La Demanderesse a en outre découvert que la solubilité de ce stéroïde (la 3"X.—hydroxy-5^-prégnane—11 , 20-dione, désignée ci-après stéroïde I) dans les liquides organiques, 30 et en particulier dans les huiles et les liquides de nature huileuse, est très sensiblement améliorée par la présence de stéroïdes répondant à la formule générale: ]_ dans laquelle tt est un groupe alcanoyle à chaîne linéaire ou 35 ramifiée (contenant par exemple II de 2 a 4 atomes de carbone, qui peut éventuellement être subs— jjo titué par un groupe carboxyle) 71 45228 3 2118120 ou un groupe aroyle ou aralcanoyle, substitué ou insubstitué/. Dans la description qui va suivre, pour plus de commodité, on désignera un stéroïde répondant à la formule II ci-dessus par "stéroïde II". Les stéroïdes II, qui présentent une remarquable activi— 5 té en tant que promoteurs de solubilité sur le stéroïde I dans les liquides organiques, et en particulier les huiles et les liquides de nature huileuse, comprennent particulièrement des composés répondant à la formule générale II précitée dans lesquels le groupe R est acé-tyle.propionyle, iso-butyryle, hémisuccinyle ou benzoyle. Le composé 10 21-acétoxy (R = acétyle) est particulièrement intéressant comme promoteur de solubilité selon l'invention. La présente invention a pour objet une composition conçue pour être utilisée en médecine, par injection, à titre d'anesthésique, contenant de la 3?-hydroxy-5x-prégnane-11,20-dione en solution dans 15 un milieu liquide organique inerte" pour injection. L'expression "milieu liquide organique inerte pour injection" désigne un liquide qui est un solvant pour les substances stéroïdes utilisées selon l'invention, qui convient à l'injection par voie pa-rentérale en médecine, qui est inerte vis-à-vis de ces substances 20 stéroïdes et qui agit essentiellement comme véhicule liquide pour injection vis-à-vis du stéroïde, étant le constituant majeur du véhicule pour l'injection. La solution organique selon l'invention peut, en outre, contenir de l'eau, étant bien entendu, toutefois, que, dans ce cas, le liquide organique constitue la proportion majeure (c'est-à-dire plus de 50^) du véhicule total pour l'injection» Il est bien entendu, aussi, que le milieu organique liquide inerte pour injection est préférablement non volatil et ainsi, en pratique, doit avoir un point d'ébullition supérieur à 80°C. Les compositions selon l'invention entrent dans quatre catégories qu'on peut décrire, d'une façon générale, comme solutions organiques aqueuses et solutions organiques non aqueuses, et comme des émulsions et des micro-émulsions. Dans ces deux derniers cas, la composition comprend la solution précitée, plus de l'eau. Solution organiques aqueuses Le stéroïde I peut être dissous dans certaines solutions aqueuses, acceptables par voie parentérale, d'un milieu liquide organique inerte, par exemple des solutions aqueuses d'alcools di- et polyhydri-ques inférieurs, contenant par exemple 2 ou 3 groupes hydroxy et 1 à 6 71 45228 4 2118120 atomes de carbone, notamment le propylène glycol et la glycérine (qui peut être sous la forme de son formai), des esters hydrosolubles tels que les esters d'un acide ."^-hydroxycarboxylique et d'un alcanol de 1 à 4 atomes de carbone (par exemple le lactate d'éthyle), ainsi que 5 des amides hydrosolubles (par exemple des amides d'acides carboxyli-ques aromatiques ayant un atome d'azote nucléaire ou d'un acide w(-hy— droxycarboxylique, tels que le nicotinamide ou le N-(^-hydroxyéthyl) lactamide). Dans ces solutions, la présence supplémentaire du stéroïde II élève sensiblement la proportion de stéroïde I qui peut être J dissoute. La concentration du stéroïde I, dans les solutions organiques aqueuses, est de préférence comprise entre 0,1 et 4J» en poids et, lorsqu'un stéroïde II est présent, entre 0,5 et 10^ en poids de stéroïde, les proportions pondérales préférées de stéroïde II à stéroïde 5 I étant comprises entre 1/20 et 1/1. On peut préparer les solutions organiques aqueuses en dissolvant le(s) stéroïde(s) dans une solution aqueuse du milieu liquide organique inerte. Pour obtenir une dissolution plus rapide, on peut avantageusement dissoudre le(s) stéroïde(s) dans un solvant organique vola-3 til, ayant de préférence un point d'ébullition inférieur à 80°C environ, qui est miscible avec l'eau et le milieu liquide organique inerte choisi, par exemple une cétone aliphatique inférieure volatile ayant notamment de 1 à 6 atomes de carbone, telle que ]'acétone ou la méthyl éthyl cétone, ou des hydrocarbures halogénés volatils tels 5 que le chloroforme ou le chlorure de méthylène. On peut ensuite ajouter le milieu organique. On peut ensuite éliminer le solvant volatil par évaporation, par exemple en faisant passer un courant\de gaz inerte dans la solution, de l'azote par exemple, et ensuite ajouter de l1 eau. 0 II va de soi que des solvants tels que les cétones aliphatiques inférieures et les hydrocarbures halogénés volatils sont inutilisables en injection par voie parentérale et, ainsi, doivent être distingués des liquides utilisés dans les milieux organiques inertes pour injection pour les buts visés par l'invention. 5 Solutions organiques non aqueuses Parmi les milieux liquides organiques inertes que la Demanderesse a trouvé être des véhicules particulièrement utilisables pour préparer des solutions du stéroïde I, on citera des solvants lipophiles 71 45228 5 2118120 tels que des huiles (expression utilisée pour décrire des liquides ayant les caractéristiques physiques des huiles, quelle que soit leur constitution chimique), par exemple des alcools alipliatiques supérieurs contenant notamment de !0 à 16 atonies de carbone et leurs es— 5 ters alcanoyliques (de C^ à C^); des esters, particulièrement des esters de mono-, di- et triglycérides ainsi que des esters alcoyli-ques (notamment de à C^) d'acides gras supérieurs contenant, par exemple, de 12 à 18 atomes de carbone; et des huiles hydrocarbonées telles que la paraffine liquide ou le squalane. Comme exemples par-10 ticuliers de liquides huileux selon l'invention on citera particulièrement des huiles végétales telles que l'huile de noix de coco, 1' huile de ricin, l'huile de maïs, l'huile d'arachide, l'huile de soja, l'huile de graine de coton; des esters tels que l'oléate d'éthyle ou de n-octyle, le myristate d'isopropyle ou de tridécyle et le palmita-15 te d'isopropyle; le n-dodécane et le n-hexadécane. On peut préparer des solutions dans les huiles contenant de 0,1 à 3/', en poids, de stéroïde I et, lorsqu'un stéroïde II est présent, de 0,3 à 255^, en poids, de stéroïde I, les proportions pondérales préférées de stéroïde II a stéroïde I étant par exemple comprises entre 20 1/20 et 1/1. On remarquera que, bien qué selon cet aspect de l'invention on puisse préparer des solutions en l'absence d'pau, on peut également préparer des émulsions et micro—émulsions aqueuses. Dans ces émul— sions, le stéroïde actif est, toutefois, en solution dans la phase 25 organique. En ce qui concerne les buts visés par la présente invention, ces émulsions et micro-émulsions doivent être considérées comme des solutions organiques du stéroïde émulsionnées avec de l'eau. D'une façon générale, les solutions huileuses selon l'invention ne conviennent pas à l'injection intraveineuse, mais peuvent être in— 30 jectées par voie intramusculaire. On peut préparer les solutions non aqueuses en dissolvant le(s) stéroïde(s) non aqueux dans le milieu liquide organique inerte choisi. Toutefois, pour hâter la dissolution, il est préférable de tout d* abord dissoudre le stéroïde dans un solvant volatil miscible avec le 35 milieu choisi, par exemple une cétone aliphatique inférieure (notamment de 1 à 6 atomes de carbone) telle que l'acétone ou la méthyl éthyl cétone, ou un hydrocarbure halogéné tel que le chloroforme ou le chlorure de méthylène. L'acétone est préférable. On peut ensuite 71 45228 6 2118120 mélanger la solution initiale avec le milieu liquide organique inerte et éliminer le solvant volatil, par exemple par évaporation, notamment en faisant passer un courant de gaz inerte (par exemple d1 azote) dans la solution. 5 Emulsions On peut préparer les émulsions selon l'invention de manière classique, d'une façon générale, en utilisant un constituant tensio-actif acceptable par voie parentérale. Il va de soi que le constituant tensio-actif doit être physiologiquement compatible avec l'espèce qu'on D doit traiter (homme ou animal), c'est-à-dire qu'il ne doit par lui-même engendrer aucun effet secondaire physiologiquement inacceptable aux doses utilisées. D'une façon générale, le constituant tensio-actif aura une valeur d'EHL (équilibre hydrophile/lipophile)d' au moins 9, mais., de pré- 5 férence, inférieur à 15. Le constituant tensio-actif peut être un mélange de deux agents tensio-actifs distincts, ou plus, tels que décrits ci-après. Le constituant tensio-actif a de préférence une valeur d'EHL non supérieure à 30. Les agents tensio-actifs particulièrement intéressants sont ceux D portant un groupement polyoxyéthylène: par exemple: -Dérivés polyoxyéthylés d'huiles glycéridiques grasses (de a. ^20^' ^ar exemP-'-e l'huile de ricin, contenant de préférence au moins 35 (notamment de 35 ;l 45 ou 60, ou plus) groupes oxyéthylène par mole d'huile grasse; 5 - Ethers polyoxyéthylénés (contenant de 10 à 30 groupes oxyéthylène) d'alcools à longue chaîne (contenant notamment de 12 à T8 atomes de carbone); - Ethers de polyoxyéthylène-polyoxypropylëne contenant de préférence de 5 à 160 (notamment de 15 à 50) groupes oxyéthylène et de 15 à 50 3 groupes oxypropylène. - Ethers polyoxyéthylénés (contenant de 6 à 12 groupes oxyéthylène) d' alcoyl phénols dont les groupes alcoyle contiennent de préférence de 6 à 10 atomes de carbone; - Esters d'acides gras (par exemple de & ^g) polyoxyéthylés 5 (contenant de préférence de 15 à 30 groupes oxyéthylène) d'anhydrides d'alcools de sucre, par exemple de sorbitan ou de mannitan; - Esters polyéthylène glycoliques (contenant de préférence de 6 à 40 motifs oxyde d'éthylène) d'acides gras à longue chaîne (contenant 71 45228 7 2118120 par exemple de 12 à 18 atomes de carbone) tels que le mono—oléate de polyéthylène glycol (contenant de préférence 8 motifs oxyde d'éthylène, par exemplè); - Alcanoyl (à longue chaîne, par exemple de à C ^) mono- et di-5 alcanolamides (dont les portions alcanoliques contiennent notamment de 1 à 5 atomes de carbone) tels que les lauroyl mono- et diéthanola-mides, qui sont également intéressants. Comme autres agents tensio-actifs utilisables, on citera des phospholipides tels que les lécithines, par exemple les lécithines de 10 l'oeuf ou du soja, qui se sont avérées particulièrement appropriées. Comme exemples préférés d'agents tensio-actifs non-ioniques des types précédents, selon l'invention, on citera: - le Cremophor EL, une huile de ricin polyoxyéthylée contenant environ 40 motifs oxyde d'éthylène par motif triglycéride; 15 - le Tveen 80, moho-oléate de sorbitan polyoxyéthyléné contenant environ 20 motifs oxyde d'éthylène; - le Tveen 60, monostéarate de sorbitan polyoxyéthyléné contenant environ 20 motifs oxyde d'éthylène; - le Tveen 40, monopalmitate de sorbitan polyoxyéthyléné contenant en-20 viron 20 motifs oxyde d'éthylène; - le Pluronic F68, un copolymère bloc d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène contenant environ 150 motifs oxyéthylène et environ 40 motifs oxypropylène; - le Pluronic L81, un copolymère bloc d'oxyde d'éthylène et d'oxy-25 de de propylène contenant environ 6 motifs oxyéthylène et environ 40 motifs oxypropylène, et - le Pluronic F77, un copolymère bloc d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène contenant environ 155 motifs oxyéthylène et environ 35 motifs oxypropylène. 30 Outre l'agent émulsionnant, un agent stabilisant de l'émulsion peut être présent; celui-ci pouvant être, par exemple, un agent tensio-actif acceptable par voie parentérale, ayant une valeur d'EHL relativement basse, par exemple de 3 à 8, tel que le monostéarate de gly-céryle, le mono-oléale de sorbitan ou de mannitan (respectivement 35 Arlacel 80 et A); ou un alcool supérieur (contenant notamment de 12 à 18 atomes de carbone)tels ceux couramment utilisés dans ce but, par exemple l'alcool cétylique. D'une façon générale, le milieu liquide organique inerte utilisé 71 45228 8 2118120 pour préparer les émulsions selon l'invention peut être un élément miscible avec l'eau appartenant à la classe décrite ci-dessus k propos des solutions organiques non aqueuses. •Sont particulièrement préférables les émulsions préparées à 5 partir de stéroïde I et de stéroïde II dans des systèmes huile-dans-l'eau dans lesquels le milieu liquide organique inerte est l'huile de noix de coco, l'huile de ricin, l'huile de maïs, l'huile d'arachide, l'huile de soja ou l'huile de graine de coton, ou des liquides tels que la paraffine liquide, le squalane ainsi que les esters d'acides 10 gras supérieurs (de 12 à 18 atomes de carbone, notamment) tels que 1' oléate d'éthyle et le palmitate d'isopropyle. Par exemple, les émulsions peuvent contenir de 5 à 50°/à en poids d'huile et, mieux, de 10 à 20fo. La quantité d'agent tensio-actif présente peut être de 0,1 à 5,0/t et, mieux, de 0,2 à 3,0/u, en poids. 15 Dans les émulsions selon l'invention, la concentration en stéro ïde I est de préférence de 0,1 à 2,5/^ et, lorsqu'un stéroïde II est présent, le stéroïde I est de préférence présent en une proportion de 0,3 à 12>û. Les proportions pondérales relatives de stéroïde II à stéroïde I sont de préférence comprises entre 1/20 et 1/1. 20 II est préférable que les gouttelettes de l'émulsion aient une dimension inférieure à 5 Mm> de préférence inférieure à 1 jLim, afin d' éviter les embolies par injection intraveineuse et d'assurer la stabi lité physique de l'émulsion. D'une façon générale, on peut préparer les émulsions de manière 25 classique. Il est habituellement avantageux de préparer une solution du stéroïde dans le milieu liquide organique inerte, paf le procédé décrit ci-dessus à propos des solutions organiques non aqùeuses. On peut ensuite émulsionner ce liquide huileux par homogénéisation ou traitement aux ultra-sons. 30 Micro-émulsions On utilise ici l'expression "micro-émulsions" pour définir des émulsions optiquement transparentes comprenant de l'eau ainsi qu' une huile comme milieu liquide organique inerte, le liquide étant retenu par un agent tensio-actif dans un milieu dispersant aqueux con-35 tinu, le système étant virtuellement optiquement transparent lorsqu' on le regarde sous une lumière transmise. Ces micro-émulsions se distinguent des émulsions ou suspensions qui sont troubles ou opaques, sauf si on ajoute des constituants supplémentaires, tels que des 71 45228 9 2118120 agents épaississants qui confèrent eux-mêmes une opacité aux micro-t'mulsions. Les micro-émulsions optiquement transparentes de la sorte utilisée selon la présente invention comprennent toutes les solutions 5 colloïdales dans lesquelles les particules ou gouttelettes de la o phase dispersée ont un diamètre inférieur à environ 800 A et, ainsi, ne provoquent plus d'opacité appréciable à la lumière visible. Les dimensions des particules sont, d'une façon générale, comprises O entre 50 et 800 a environ. Cela s'oppose aux émulsions normales, ou 10 macro-émulsions, dans lesquelles la dimension moyenne des gouttelet- o tes est rarement inférieure à 5.000 A. Les conditions nécessaires à la préparation de micro-émulsions sont telles que le système résultant est thermodynamiquement stable, par opposition aux macro-émulsions qui sont nécessairement thermodynamiquement instables, même si 15 on peut beaucoup retarder les conditions d'équilibre de la séparation des phases (L.I. Osipov, J. Soc. Cosmetic Chem., 1963, 277—288; L.M. Prince, J. Colloid and Interface Science, 1967, 23, 165-173). Les micro-émulsions étant, d'une façon générale, des solutions optiquement transparentes, sont non seulement plus attrayantes d'as-20 pect que les émulsions ou suspensions, mais présentent des avantages, du point de vue préparation. Elles sont bien plus faciles à stériliser et»d'une façon générale, les préparations sont plus stables vis-à-vis des vibrations en cours de transport et vis-à-vis des fluctuations de température en cours de magasinage. On peut plus facilement 25 les préparer en mélangeant simplement les constituants, sans homogénéisation énergique. De manière surprenante, des quantités considérables de stéroïde I, par exemple de l'ordre de 12>c« pds/vol, ou plus, peuvent être incorporées dans les émulsions selon l'invention, particulièrement lorsqu' 30 il y a présence de stéroïde II. Lorsqu'on utilise le stéroïde I sans stéroïde II, il est difficile d'incorporer plus de 0,1 ^ Q,6fi de stéroïde, en poids, mais lorsqu'il y a présence de stéroïde II, la proportion de stéroïde I peut être sensiblement accrue, par exemple de l'ordre de 0,3 à 12^. 35 II est préférable que la proportion de stéroïde II à stéroïde I soit comprise entre 1/20 et 1/1. La proportion de stéroïde pouvant être incorporée dans la micro-émulsion selon l'invention dépend, dans chaque cas, des constituants 71 45228 10 2118120 qui sont présents, particulièrement les constituants tensio-actifs. Comme le comprendront bien les spécialistes, il est nécessaire que le véhicule contienne, en raison du très petit rayon de courbure des gouttelettes, un agent affectant la surface . Ces agents 5 sont habituellement des substances amphiphiles, à chaîne plus courte que le tensio-actif principal, et peuvent être considérés comme exerçant un effet "lubrifiant" en s'interposant entre les molécules amphiphiles plus longues de l'agent tensio-actif principal. On doit remarquer que beaucoup d'agents tensio-actifs accessi-10 bles dans le commerce contiennent des constituants à chaîne relativement courte, tels que des alcools qui sont susceptibles d'agir comme agents affectant la surface, sans qu'il soit nécessaire d' ajouter une autre substance ayant cet effet. Ces agents amphiphiles affectant la surface comprennent 15 des alcools à longue chaîne physiologiquement acceptables contenant au moins 12 (notamment de 12 à 18) atomes de carbone et les polyéthy-lène glycols ayant une masse moléculaire supérieure à 4000. Le rapport pondéral d'agent affectant la surface ajouté à agent tensio-actif principal avantageusement utilisé pour obtenir 20 des solutions stables et transparentes , dépend beaupqup de la gamme de température dans, laquelle on veut obtenir une solution transparente. La quantité dépend également de la nature du milieu liquide organique inerte et des autres agents tensio-actifs utilisés. La Demanderesse a trouvé que, dans les mélanges préférés selon l'invention, le 25 pourcentage pondéral d'agent tensio-actif total, pour qu'il y ait transparence à la température du corps, est avantageusement de 5 à 6C5~ et, mieux, de 10 à 15/o. On peut remarquer que la quantité minimale de l'agent tensio-actif principal nécessaire pour obtenir une solution transparente peut souvent être plus basse, lorsqu'il y a pré-30 sence d'un agent affectant la surface. D'une façon générale, le milieu liquide organique inerte utilisé dans les micro-émulsions selon l'invention peut être un élément non miscible avec l'eau, appartenant à la classe de produits décrits ci-dessus à propos des solutions organiques non aqueuses. 35 Par exemple, le milieu liquide organique inerte peut être une huile qui est liquide à la température du corps. Toutefois, d'une façon générale, le constituant liquide est de préférence liquide à 35°C et, mieux, à température ambiante et au-dessous, pour faciliter la 71 45228 2118120 manipulai.ion des préparations injectables. C'est ainsi quo le milieu liquide peut être une substance li-pophile telle qu'un hydrocarbure aliphatique, y compris les hydrocarbures à chaîne ramifiée et cycloaliphatiques. ou leurs mélanges, 5 par exemple le n-àodécane ou le n-hexadécane. L'huile de parai fine purifiée et le squalane sont des exemples particulièrement intéressants de cette classe de produits. Comme autres substances lipophi— les, on citera les esters à longue chaîne, naturels ou synthétiques, ou leurs mélanges, par exemple le myristate d'isopropyle, le myrista-10 te de tridécyle, l'oléate de n-octyle ou des huiles végétales telles que l'huile de noix de coco, l'huile de ricin, l'huile d'arachide, 1' huile de soja ou l'huile de graine de coton. Les agents tensio-actifs utilisés pour préparer les micro-émulsions peuvent, d'une façon générale, être les mêmes que ceux décrits 15 ci-dessus à propos de la préparation des émulsions selon l'invention. Lorsque la substance lipophile est un ester ou un hydrocarbure aliphatique à chaîne linéaire ou ramifiée, par exemple l'huile de paraffine ou le squalane, il est préférable que le constituant tensio-actif ait une valeur d'EHL (équilibre hydrophile/lipophile) d'au moiœ 20 9, mais de préférence inférieure à 15 et avantageusement compri® entre 9 et 11. On remarquera encore que, lorsqu'on utilise un mélange d' agents tensio-actifs, c'est la valeur d'EIIL résultante du mélange (c'est-à-dire des "constituants tensio-actifs") qui doit être comprise dans la gamme précitée. 25 Les agents tensio-actifs préférés appartiennent aux cinq clas ses suivantes: -1 ) Esters d'acides gras (par exemple de C^ à. C-|g) d'anhydrides d' alcools de sucre, par exemple de sorbitan ou de mannitan. Dans ces substances, les portions acide gras sont, par exemple, des restes 30 oléate, stéarate, laurate, etc.. Le mono-oléate de sorbitan et le mono oléate de mannitan sont particulièrement utiles, et le mono-oléate de mannitan peut être obtenu en une qualité "spécialement purifiée" très largement utilisée dans les préparations injectables. Comme exemples de produits commerciaux de cette classe on citera l'Arlacel A (mono-35 oléate de mannitan), l'Arlacel 80 (mono-oléate de sorbitan) et 1' Arlacel 20 (mono-laurate de sorbitan). -2) Les condensata oxyéthvlénés des produits de la classe (l) contenant par exemple de 15 à 30 groupes oxyéthylène). Le mono-oléate et 71 k5228 12 2118120 le mono-laurate de sorbitan polyoxyéthylénés sont particulièrement utiles. Comme exemples de produits commerciaux de ce type on citera le Tveen 80 (mono-oléate de sorbitan polyoxyéthyléné (20)), le Tveen 20 (mono-laurate de sorbitan polyoxyéthyléné (20)), le Tveen 81 5 (mono-oléate de sorbitan polyoxyéthyléné (5)) et le Tveen 85 (trio-léate de sorbitan polyoxyéthyléné (20)). Les valeurs numériques indiquées entre parenthèses dans la nomenclature des produits ci-dessus se réfèrent au nombre approximatif de motifs oxyéthylène. En fait, les produits sont toujours des mélanges et la valeur indiquée repré-10 sente simplement la longueur de chaîne moyenne. -3) Dérivés polyoxyéthylénés d'alcoyl phénols. Les portions alcoyli-ques de ces phénols contiennent de préférence de 6 à 10 atomes de carbone, comme dans les groupes octyle ou nonyle, par exemple. On trouve clans le commerce des produits de ce type ayant des longueurs de chaî-15 ne polyoxyéthylénée variables , (par exemple de 6 à 12 groupes oxyéthylène). -4) Dérivés polyoxyéthylénés (contenant par exemple de 10 à 30 groupes oxyéthylène) d'alcools gras (par exemple de C^ à, C^g)» par exemple l'alcool laurylique, stéarylique, etc.. Là encore, on peut obte-20 nir des substances de longueur de chaîne variable. -5) Condensats oxyéthylénés d'huiles glycéridiques, par exemple d' huile de ricin tel que le Cremophor EL, huile de ricin polyoxyéthylée contenant environ 40 notifs oxyde d'éthylène par motif triglycéride. Cette huile glycéridique peut par exemple contenir de 12 à 20 atomes 25 de carbone et le condensât peut contenir au moins 35 groupes oxyéthylène par mole d'huile grasse. Cette dernière classe'est particulièrement préférable. On peut aisément préparer les micro-émulsions en dissolvant le stéroïde dans le milieu liquide organique inerte, par exemple selon le 30 procédé décrit ci-dessus à propos des solutions organiques non aqueuses, en dissolvant un agent tensio-actif approprié dans le milieu et en mélangeant avec de l'eau injectable. Du fait de la stabilité thermodynamique des micro-émulsions, la dispersion demande très peu d' énergie. 35 D'une façon générale, le rapport de tensio-actif à milieu liqui de organique, dans les micro-émulsions , est de préférence d'au moins 2/1j la concentration en milieu liquide organique étant de préférence d'au moins 5/« et, mieux, non supérieure à 30/ô, en poids. 71 45228 13 2118120 Présentations pharmaceutiques Les diverses formes des compositions selon l'invention sont de préférence présentées sous i'oime de doses unitaires, c'est-à-dire dans des récipients, par exemple des ampoules ou flacons, chacun de 5 ces récipients contenant de 10 mg a 300 mg du stéroïde anesthésique précité. Bien que, comme bien connu dans la technique de 1'anesthésie, la dose à donner à tout malade particulier dépence de son état physique ainsi que du degré et de la durée d1anesthésie requis, les doses unitaires ayant une teneur en ingrédient actif comprise dans la gamme qu'on 10 vient d'indiquer se révéleront fournir à 1'anesthésiste une quantité appropriée d'anesthésique contenue dans un récipient unique d'où on peut facilement prélever la dose particulière nécessaire pour un malade donné. Les compositions peuvent en outre comprendre une ou plusieurs 15 substance(s) acceptable(s) par voie parentérale, hydrosoluble(s), servant à rendre les compositions à peu près isotoniques au sang, les substances appropriées, dans ce but, étant la glycérine et le chlorure de sodium. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illus-20 tration de l'invention. Les pourcentages sont exprimés en poids. Exemple 1 On dissout, dans 3 ml d'acétone, un mélange contenant 0,45 g de 3o(-hydroxy-5 3-prégnane-11 ,20-dione et 0,15 g de 21-acétoxy-3-x-hydroxy 5à—prégnane—11,20—dione. On y ajoute 5 ml d'huile de noix de coco. On 25 élimine l'acétone en purgeant à l'azote gazeux. On ajoute la solution limpide des stéroïdes clans l'huile à 45 ml d'une solution de Tveen 80 à 1/ô, tout en agitant fortement à l'aide d'un turbo-mélangeur. Après avoir agité pendant cinq minutes, on r éiluit encore les dimensions particulaires de l'émulsion en la faissant passer de manière ré-30 pétée dans un homogénéiseur de laboratoire. L'émulsion ne contient pas de particules supérieures à 5 |U.œ et la majorité ont un diamètre de moins de 1 |um. L'émulsion ainsi obtenue contient 1,2^ de stéroïdes totaux et 10c/. Exemple 2 35 On opère comme à l'exemple 1, à cela près qu'on utilise de l'hui le d'arachide (20>) au lieu d'huile de noix de coco et que 1'émul-sionnant est le Cremophor EL (1/-) au lieu du Tween 80. 71 45228 14 2118120 Exemple 3 On opère co.me à l'exemple 1, à cela près qu'on utilise de 1' huile de ricin (10>-) au lieu de l'huile de noix de coco et que 1' émulsionnant est un mélange de lécithine de soja (1/-) et de Pluronic 5 F68 (2)c)} à la place du Tveen 80. Exemple 4 On opère comme "a l'exemple 1, à cela près qu'on utilise de 1' huile de ricin (5/") et de l'alcool cétylique (V,i) pour dissoudre les stéroïdes, et que 1'émulsionnant est le Cremophor EL (1/b) à la place 10 du Tveen 80. Exemple 5 On opère comme à l'exemple 1, à cela près qu'on utilise çLu my-ristate d'isopropyle (10/o) au lieu de l'huile de noix de coco et qu' on utilise du Cremophor EL (l/-é) comme émulsionnant au lieu du Tveen 15 80. Exemple 6 On dissout un mélange contenant 0,9 g de 3" Exemple 7 On opère comme à l'exemple 6, à cela près qu'on remplace le pro— 25 pylène glycol par 50 ml de formai de glycérine. Exemple 8 On dissout 0,9 g de 3o(-hydroxy-5o(-prégnane-11 ,20-dione et 0,3 g de 21-acétoxy-3oi-hydroxy-5^-prégnane-11 ,20-dione dans 5 ml d'acétone à 20°C. On ajoute la solution ainsi obtenue à un mélange de 5 g d' 30 huile de noix de coco et de 10 g de Cremophor EL. On élimine l'acétone à 50°C à l'aide d'un courant d'azote. On chauffe la solution à 70° C pendant 15 minutes, dans un courant d'azote, puis on dilue à l'aide d'eau distillée stérile contenant 0,25 g de chlorure de sodium, jusqu' a obtention d'un volume final de 100 ml. On agite doucement la solu-35 tion ou bien on la secoue jusqu'à ce qu'elle soit homogène. Exemple 9 On dissout 0,45 g de 3o(-hydroxy-5o6-prégnane-11 ,20-dione et 0,15 g de 21 -acétoxy-3^-hy.droxy-5^-prégnane-11 ,20-dione dans un mélange. 71 45228 15 2118120 de 2,5 g d'huile de noix de coco et 5 g de Cremophor EL, en chauffant à 70°C dans un courant d'azote pendant 30 minutes. Tout en agitant doucement, on dilue la solution chaude jusqu'à obtention d'un volume final de 50 ml, avec de l'eau stérile distillée contenant 0,125 g de 5 chlorure de sodium. Exemple 10 On opère comme à l'exemple 8, à cela près qu'on utilise un mélange de 5 g d'huile de noix de coco et 15 g de Tveen 80. Exemple 11 10 On dissout dans 5 ml d'acétone un mélange contenant 0,9 g de 3o(- hydroxy-5o Exemple 12 On dissout, dans 40 ml d'acétone, un mélange contenant 9 g de 20 3c sous une pression de 280 kg/cm2 environ. Exemple 13 On dissout 9 g de 3a.-hydroxy-5ûf-prégnane-11,20-dione et 0,3 g de 21-acétoxy-3c(-hydroxy-5 71 45228 16 2118120 lcKVKN PI CAT1 CNtS 1. Une composition conçue pour être utilisée en médecine, par injection, comme anesthésique, contenant de la A. 5 2. Une composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle e;;+. sous forme d'une solution contenant également de l1 eau. 3. Une composition suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le milieu liquide organique inerte comprend un alcool poly- 10 hydrique, un ester hydrosoluble ou un amide hydrosoluble. 4. Une composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le milieu liquide organique inerte est constitué par du propylène glycol, de la glycérine, du lactate d'éthyle, du N-(/^-hydroxyéthyl) lactamide, du formai de glycérine 15 ou du nicotinamide. 5.Une composition suivant l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisée en ce qu'elle contient de 0,1 à 4$*, en poids, de 3ft(—hydroxy—5®(—pr égnane-11 ,20—dione. 6. Une composition suivant la revendication 1, caractérisée en 20 ce qu'elle est sous forme d'une solution non aqueuse. 7. Une composition suivant la revendication 6, caractérisée en ce que le milieu liquide organique inerte est une huile. 8. Une composition suivant la revendication 7, caractérisée en ce que le milieu liquide organique inerte est un alcool aliphatique 25 de 10 à 15 atomes de carbone ou un ester de celui-ci avec un acide carboxylique aliphatique de 1 à 6 atomes de carbone, un-ester d'un acide gras de 12 à 18 atomes de carbone, une huile hyurocajbonée ou une huile végétale. 9. Une composition suivant la revendication 8, caractérisée en œ 30 que le milieu liquide organique inerte est le myristate de tridécyle ou d'isopropyle, le palmitate d'isopropyle, l'oléate d'éthyle ou de n-octyle, une paraffine liquide, le n^-dodécane, le n-hexadécane, le squalane, l'huile de noix de coco, l'huile de ricin, l'huile de maïs, l'huile d'arachide, l'huile de soja ou l'huile de graine de coton. 35 10. Une composition suivant l'une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisée en ce qu'elle contient de 0,1 à 3',., en poids, de 3s(-hydroxy-5 11. Une composition suivant la revendication 1, sous la forme d' 71 45228 17 2118120 une émulsion ou micro-émulsion comprenant une phase continue contenant une solution dans un liquide organique inerte non miscible avec l'eau suivant l'une quelconque des revendications 7 à 9, ainsi que de l'eau. 5 12. Une composition suivant la revendication 1, sous la forme d une émulsion dans laquelle la phase dispersée comprend un milieu liquide organique inerte tel que défini dans l'une quelconque des revendications 7 à 9, et la phase continue comprend de l'eau. 10 13. Une composition suivant la revendication 12, caractérisée en ce qu'elle comprend, en outre, un constituant tensio-actif accept ble par voie parentérale, ayant une valeur d'EHL de 9 à 15. 14. Une composition suivant la revendication 13, caractérisée 15 en ce que le constituant tensio-actif est constitué par un dérivé polyoxyéthylé d'une huile glycéridique grasse de 12 à 20 atomes de carbone et contenant de 35 à 45 groupes oxyéthylène par mole d'huile grasse, un éther polyoxyéthyléné d'un alcool de 12 à 18 atomes de carbone et contenant de 10 à 30 groupes oxyéthylène, un éther de poly 20 oxyéthylène-polyoxypropylène contenant de 15 à 150 groupes oxyéthylène. et de 15 à 50 groupes oxypropylène, UI1 ester nolyoxyéthylé d'acide gras de 12 à 18 atomes de carbone et de sorbitan|ju de mannitan contenant de 15 a 30 groupes oxyéthylène, un ester polyéthylène glycolique d'un acide gras de 12 à 18 atomes de carbone et contenant de 6 à 40 groupes 25 oxyéthylène, ou un phospholipide. 15. Une composition suivant l'une quelconque des revendications 12 à 14, caractérisée en ce qu'elle contient en outre, à titre d1 agent de stabilisation de l'émulsion, un constituant tensio-actif acceptable par voie parentérale, ayant une valeur d'EHL de 3 à 8. 30 16. Une composition suivant l'une quelconque des revendications 12 à 15, caractérisée en ce que le milieu liquide organique inerte est présent en une proportion de 5 à 50^s, en poids. 17. Une composition suivant l'une quelconque des revendications 12 à 16, caractérisée en ce que le constituant actif est présent en 35 une proportion de 0,1 à 5^, en poids. 18. Une composition suivant l'une quelconque des revendications 12 à 17, caractérisée en ce que les gouttelettes de l'émulsion ont une dimension inférieure à 5j 71 45228 18 2118120 19. Une composition suivant l'une quelconque des revendications 12 à 18, caractérisée en ce que la 3Cs/-hydroxy-5!>(-pr égnane-11 ,20-dione est présente en une proportion de 0,1 à 2,5/ô, en poids. 20. Une composition suivant la"revendication 1, sous la forme d' 5 une micro-émulsion dans laquelle la phase dispersée comprend un milieu liquide organique inerte non miscible avec l'eau tel que défini dans l'une quelconque des revendications 7 à 9, et la phase continue comprend de l'eau. 21. Une composition suivant la revendication 20, caractérisée en 10 ce qu'elle contient un constituant tensio-actif tel que défini à la revendication 13 ou 14. 22. Une composition suivant la revendication 20 ou 21, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre d'agent affectant la surface, un alcool aliphatique d'au moins 12 atomes de carbone ou un poly- 15 éthylène glycol ayant une masse moléculaire d'au moins 4000. 23. Une composition suivant l'une quelconque des revendications 20 à 22, caractérisée en ce que la teneur en constituant tensio-actif et en agent affectant la surface est de 5 à 60c/of en poids. 24. Une composition suivant l'une quelconque des revendications 20 20 à 23, caractérisée en ce que le milieu liquide organique inerte est présent en une proportion de 5 à 30?o, en poids. 25. Une composition suivant l'une quelconque des revendications 20 à 24, caractérisée en ce que la 3!X'-hydr oxy-5 25 26. Une composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, 6 à 9, 11 à 18 ou 20 à 24, caractérisée en ce qu'est également présent un second stéroïde de la série du 50C-prégnane, ayant un groupe 3&(-hydroxy, un groupe oxo en positions 11 et 20, et, en position 21, un groupe de formule OR dans laquelle R est un groupe alcanoyle 30 substitué ou insubstitué à chaîne linéaire ou ramifiée ou un groupe aroyle ou aralcanoyle. 27. Une composition suivant la revendication 26, caractérisée en ce que R est un groupe acétyle. 28. Une composition suivant la revendication 26 ou 27, caractéri-35 sée en ce que le rapport pondéral du second stéroïde à la ^!)(-hydroxy-50l- prégnane-11,20-dione est compris entre 1/20 et 1/1. 29. Une composition suivant l'une quelconque des revendications 26 à 28 lorsqu'elle se rattache à l'une quelconque des revendicar- 71 45228 19 2118120 tions 2 à 4, caractérisée en ce que la 30(-hydroxv-5lX~pré^nane-11,20-dione est présente en une proportion de 0,5 à 10', en poids. 30. Une composition suivant 1 une quelconque des revendications 26 à 28 lorsqu'elle se rattache à l'une quelconque des revendica- 5 tions 6 à 9, caractérisée en ce que la 3^(-hydroxy-5^-prégnane-11 ,20-dione est présente en une proportion de 0,3 à 25; , en poids. 31. Une composition suivant l'une quelconque des revendications 26 à 28, lorsqu'elle se rattache à l'une quelconque des revendications 12 à 18, caractérisée en ce que la 3t^-hydroxy-5^-prégnane-11 ,20 10 -dione est présente en une proportion de 0,3 $. 12f-, en poids. 32. Une composition suivant l'une quelconque des revendications 26 à 28, lorsqu'elle se rattache h l'une quelconque des revendications 20 à 24, caractérisée en ce que 1a. 3£X-hydroxy-5o(-prégnane-11 ,20-dione est présente en une proportion de 0,3 à 12);, en poids. 15 33. Une composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de doses unitaires, chaque dose unitaire contenant de 10 à 300 mg de la 3{/-hydroxy-5&-pr égnane-11 ,20-dione. 34. Une composition suivant l'une quelconque des revendications 20 précédentes, caractérisée en ce qu'elle est isotonique au sang.