Brevet FR2132810A1 — publié le 19721124

L'acide acétamido-3 hydroxyacétamido-5 triiodo-2,4,6 benzoîque, de formule I COOH H,C-C-N 3 s i 0 H (I) N-C-CH_-OH i H ^ H 0 10 a été synthétisé pour la première fois par Larsen et col, (J.A.C.S. 78, 3210-16 (195S) ) et son application comme agent de contraste radiologique a été étudiée. La DL^q trouvée par voie intraveineuse chez la souris est de 8,5+0,7 g/kg. Par ailleurs, l'acide bis-acétamido-3,5 triiodo-2,4,6 benzoîque, non hydroxylé, de formule II 15 H,C-C-N' 3 il i 0 H COOH N-C-CH, I il 3 H 0 (II) examiné aussi, possède une DL^q presque double, à savoir de 13,4 +0,68 g/kg. Alors que le composé (II) devenait une 20 préparation commerciale importante, le composé hydroxylé I -ne fut évidemment plus mentionné dans la littérature à des fins radiologiques. Or, la Demanderesse a trouvé que le composé hydroxylé (I), sous forme de ses solutions aqueuses concentrées 25 avec des bases physiologiquement acceptables, est parfaitement bien toléré lorsqu'il est administré par voie intraveineuse chez l'homme. Il est rapidement éliminé par l'urine et il n'exerce aucune sorte d'influence néfaste sur le rein ou sur le foie. Son action sur la circulation est particulièrement 30 faible, comme l'ont montré des essais sur le chien. Alors que le composé (II) diminue légèrement, pendant un certain temps, 72 12450 2 2132810 la force de contraction du myocarde, le composé (i) ne produit pas cet effet : au contraire il a plutôt tendance à élever la pression systolique quelque peu au-dessus de sa valeur de départ. Cela représente un grand progrès pour les malades 5 ayant le coeur peu sollicité (on parle alors d'une insuffisance fruste, laquelle apparaît déjà chez les personnes qui ont une activité sédentaire et qui manquent d'exercice physique) ou ayant une insuffisance du myocarde confirmée. En outre, du fait qu'il est particulièrement bien 10 toléré par les tissus, le composé (i) convient aussi pour les techniques d'exploration angiographique. Le composé méthoxy (III) COOH 15 H,C-C-N 5 II 0 H N-C-CHo-0CH-, I |l 2 3 H 0 (III) décrit dans le deuxième fascicule publié de la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne N° 1.129.260, montre certes une faible toxicité chez le rat, mais, comme 20 l'ont montré nos propres expériences, il cause d'importants troubles circulatoires chez le chien et chez l'homme. Donc on ne pouvait pas s'attendre à ce que le composé I ait les bonnes propriétés pharmacologiques annoncées. La présente invention concerne de nouveaux agents 25 de contraste radiologiques contenant l'acide acétamido-3 hydroxyacétamido-5 triiodo-2,4,6 benzoîque ainsi que ses sels solubles dans l'eau, obtenus avec des bases physiologiquement acceptables. Les bases physiologiquement acceptables sont par 30 exemple : la lessive de soude, la N-méthyl-glucamine, la N,N-diméthyl-glucamine, 1'éthanolamine, la diéthanolamine, la morpholine, etc. On peut aussi remplacer, dans une certaine mesure, l'hydroxyde alcalin par un hydroxyde alcalinoterreux, comme l'hydroxyde de calcium ou l'hydroxyde de magnésium. 72 12450 3 2132810 On peut aussi employer des mélanges de sels. Les sels sont utilisables de préférence pour l'urographie, l'angiographie et la myélographie, par voie intravasculaire. 5 On peut utiliser des solutions avec environ de 12 à 45 fo d'iode lié, mais, de préférence, environ de 20 à 40 %. On dissout dans 100 ml d'eau une quantité allant de 19,8 à 74,4 g, de préférence de 33*0 à 65,1 g, d'un composé (i). La synthèse du composé (I) effectuée selon les 10 indications de Larsen et col. (JACS 78,3210-16 (1956) et le brevet des Etats-Unis d'Amérique correspondant N° 3 076 024), donne, dans un procédé à 5 étapes, le composé I avec un rendement égal à 7*5 Dans ce procédé on soumet l'acide amino-3 nitro-5 benzoîque successivement à une hydroxyacétylation, 15 à une réduction, à une iodation, à une acétylation et à une saponification. Si l'on modifie l'ordre des réactions en intervertissant 1'acétylation et 1'hydroxyacétylation, on peut, comme nous l'avons découvert, obtenir le composé (I) par les 5 étapes avec un rendement supérieur à 70 A cette fin, on a 20 transposé pour la première fois au chlorure d'acétoxyacétyle, pour 1'hydroxyacétylation du composé iodé, le procédé de Hoey et col. (JACS 6, 24 (1963)) qui opère avec des chlorures d'acide gras inférieur dans le diméthylacétamide. Les exemples suivants illustrent la présente in- 25 vention. EXEMPLE 1 : Dihydrate de l'acide acétamido-3 hydroxyacétamido-5 triiodo-2,4,6 benzoîque. A une suspension de 60 g de monohydrate de l'acide 30 acétamido-3 amino-5 triiodo-2,4,6 benzoîque dans 180 ml de diméthylacétamide, refroidie par la glace et agitée, on ajoute goutte à goutte 27 ml de chlorure d'acétoxyacétyle et on continue l'agitation pendant 18 heures sans refroidir. Ensuite on dilue le mélange réactionnel avec 1 litre d'eau et pour 35 saponifier le groupe acétoxyaeétyle on le traite avec précaution sur bain de vapeur avec de la lessive de soude concentrée (au total à peu près 65 ml) pendant 1 heure à pH 8-10. Pour terminer, on précipite le composé cité dans le titre avec de l'acide chlorhydrique, tout en refroidissant par de la glace, 40 et après avoir agité pendant une nuit, on filtre. Après puri- 72 12450 2132810 i'ication du produit brut en passant par le sel d'ammonium, isolé dans du méthanol, dissolution dans l'eau et nouvelle précipitation avec de l'acide chlorhydrique, on obtient 53 g (rendement : soit 78 fa) de dihydrate d'acide acétamido-3 5 hydroxyacétamido-5 triiodo-2 ,4,6 benzoîque,qui fond à 254°C (avec décomposition). EXEMPLE 2 : Dihydrate de l'acide acétamido-3 hydroxyacétamido-5 triiodo-2,4,6 benzoîque. 10 A une solution de 28,3 g d'acide acétoxy- acétique dans 50 ml de diméthylformamide on ajoute goutte à goutte, tout en refroidissant par de la glace, 17*4 ml de chlorure de thionyle et, au bout d'une heure, une solution de 59 g d'acide acétamido-3 amino-5 triiodo-2,4,6 benzoîque 15 monohydraté dans 50 ml de diméthylformamide. On continue d'agiter le mmélange réactionnel pendant la nuit à la température ambiante, puis on le dilue avec 300 ml d'eau et, en opérant comme décrit dans l'exemple 1, on saponifie et on purifie; On recueille ainsi 49,5 g (75 % de la quantité théorique) 20 du dihydrate de l'acide acétamido-3 hydroxyacétamido-5 triiodo-2,4,6 benzoîque , dont le point de fusion est de 254°C (avec décomposition). EXEMPLE 3 : Préparation d'une solution de sel de méthyl-25 glucamine pr^te à l'emploi- Acide acétamido-3 hydroxyacétamido-5 triiodo-2,4,6 benzoîque 525*0 g N-méthyl-glueamine 153*5 g éthylène-diamine-tétracét&te (ou édétate) disodique 0,1 g 30 eau bidistillée q.s.p. 1000 ml. On met la solution dans des ampoules ou dans des flacons multidoses et on stérilise le tout à 120°C. La solution contient 300 mg d'iode par ml. EXEMPLE 4 : 35 Préparation d'une solution de sel mixte prête à l'emploi : 72 12450 5 2132810 Acide acétamido-3 hydroxyacétamido-5 triiodo-2,4,6 benzoîque 628,8 g N-méthyl-glucamine 153,3 S hydroxyde de sodium 6,4 g édétate disodique 0,1 g eau bidistillée q.s.p. 1000 ml On met la solution dans des ampoules ou dans des flacons multidoses et on stérilise à 120°C. La solution contient 380 mg d'iode/ml. 72 12450 2132810 REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation d'agents de contraste radlologiqu.es, contenant de l'acide acétamido-3 hydroxyacétamido-5 triiodo-2,4,6 benzoîque sous forme des sels 5 solubles dans l'eau de ce composé avec des bases physiologiquement acceptables, procédé caractérisé en ce que par 100 ml d'eau on dissout 19,8 à 74,4 g d'acide acétamido-3 hydroxy-acétamido-5 triiodo-2,4,6 benzoîque et la quantité équivalente d'une ou de plusieurs bases physiologiquement acceptables, 10 on met la solution en ampoules ou en flacons multidoses et on stérilise. 2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, comme base physiologiquement acceptable, on utilise la N-méthylglucamine. 15 3«- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, comme base physiologiquement acceptable, on utilise l'hydroxyde de sodium. 4.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, comme bases physiologiquement acceptables, 20 on utilise la N-méthylglucamine et l'hydroxyde de sodium. 5.- Agents de conteaste radiologiques, contenant de l'acide acétamido-3 hydroxyacétamido-5 triiodo-2,4,6 benzoîque, sous forme des sels solubles dans l'eau de ce composé avec des bases physiologiquement acceptables, agents 25 caractérisés en ce qu'ils se présentent sous forme de solutions aqueuses qui contiennent, par 100 ml d'eau, de 19,8 à 7^*^ S de l'acide acétamido-3 hydroxyacétamido-5 triiodo-2,4,6 benzoîque. 6.- Agents de contraste suivant la revendication 5> avec de la N-méthylglucamine, comme base physiologiquement 30 acceptable. 7.- Agents de contraste suivant la revendication 5, avec de l'hydroxyde de sodium, comme base physiologiquement acceptable. 8.- Agents de contraste suivant la revendication 5> 35 avec de la N-méthylglucamine et de l'hydroxyde de sodium, comme bases physiologiquement acceptables.