Brevet FR2117836A1 — publié le 19720728

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de méthoxyamine ainsi qu'un procédé pour leur préparation. On connatt bien les renarquables effets produits par l'histanine, la sérotonine, la dopamine (et la nor-adrénaline) dans les processus biologiques et anatomiques. La fornation de l'histamine dans les organisnes vivants est une fonction de la décarboxylase spécifique (histidine-décarboxylase), tandis que la formation de la sérotonine, de la dopa nîne (et de la nor-adrénaline) est une fonction de ce qu'on appelle la décarboxylase non spécifique (DOPA-décarboxylase) conne fonction enzynatique L S.E.RAPPORT, Medizinische Biochenie, 3ème édition, pp. 465, 718 et 762 (1965) 7. Certaines benzyloxyanines substituées inhibent la fonction à la fois des enzynes décarboxylases spécifiques et non spécifiques rE.L. SCHUMANN et ses collaborateurs, J. Med. Chez. 7, 326 (1964)J. L'une des substances actives de ce groupe est la 3-hydroxy-4-brono-benzyloxyanine (R.J. DEVINE et ses collaborateurs, Biochen. Pharmacol. 14, 139 (1965). Le procédé classique de préparation des benzyloxyamines consiste à faire réagir un dérivé d'hydroxylanine portant un groupe protecteur sur l'atome dazote (acide benzohydroxanique, N-hydroxy-uréthane, N-hydroxy-htalin.ide), avec un halogénure de benzyle substitué, après quoi on scinde le groupe protecteur [A.O. ILVESPÄÄ et A. AXER, Chimia, 18, 1 (1964) 7. Or la Denanderesse a découvert que des néthoxyanines contenant conne substituant un noyau benzénique substitué par un grcupe hydrcxyle et un groupe carbalcoxy, inhibant considérablenent la décarboxylase spécifique (histidine) et non spé cifique (DCPA). a toxicité des conposés est faible, fait qui est très important du point de vue de leur application thérapeutique. La présente invention concerne de nouveaux dérivés de zéthoxyanine pharnacologiquenent utiles, de fornule générale dans laquelle R1 représente un groupe néthyle ou éthyle et X représente un atone d'hydrogène ou un groupe OH et leurs sels pharnaceutiquenent acceptables. Dans les composés de foraule générale (I) R1 représente de préférence un groupe néthyle, tandis que X représente de préférence un atone d'hydrogène. On peut préparer les conposés de fornule générale I selon la présente invention, par réaction d'un conposé de fornule générale II dans laquelle R1 et X ont les rênes significations que cidessus, avec un acide de fornule générale HP, aans laquelle P représente un atone de chlore ou de brone et avec le fornaldéhyde et on fait réagir le conposé ainsi obtenu de fornule III:: dans laquelle R1, P et X ont les nones significations que celles données ci-dessus, avec un dérivé d'hydroxylasine de fornule générale R2R3NOH, dans laquelle R2 représente un atone d'hydrogène, tandis que R3 représente un groupe carbéthoxy, et R2 et R3 ensenble représentent un groupe phtaloyle, isopropylidène ou alpha-hydroxy-benzylidène, et on soumet le conposé ainsi obtenu de fornule générale IV dans laquelle 2 R2, R3 et X ont les nones significations que ci-dessus à une hydrazinolyse, lorsque R2 et R3 ensenble représentent un groupe phtaloyle et, dans tous les autres cas à une hydrolyse et, si on le désire, on transforme le néthoxyanine ainsi obtenue en un sel pharnaceutiquenent acceptable. On transforne connodénent les conposés de fornule générale II en composés de fornule générale III par nuise en suspension du conposé dans un excès d'acide chlorhydrique concentré ou d'acide bronhydrique concentré et, après y avoir ajouté du paraforsaldéhyde, on chauffe le nélange à tenpérature conprise entre 26 et 600C. Après achèvenent de la réaction, on sépare les conposés de fornule générale III sous forne cristalline et on peut faôilenent isoler par filtration. On transforne connodénent les conposés de fornule générale III en conposés de fornule générale IV de la façon suivante. Si R2 et R3 représentent ensenble un groupe phtaloyle, c'est-à-dire le conposé de fornule générale R2R3NOH qui est le N-hydroxy-phtalinide, le conposé halogéné de fornule III réagit avec lui en présence de triéthylanine dans le dinéthylfornanide conne solvant, de préférence à tenpérature conprise entre O et 800 C. Si R2 et R3 représentent un groupe isopropylidène ou alpha-hydroxy-benzylidène, le conposé de fornule générale 2R3NOH est alors un acétoxine ou l'acide benzhydroxanique qu'on fait réagir de préférence en' présence d'une substance basique, par exenple un alcoolate de sodiun, avec un conposé de fornule générale III, de préférence en utilisant conne solvant l'alcool correspondant. La tenpérature la plus connote pour la réaction est le point d'ébullition du solvant. Si R2 représente un atone d'hydrogène et R3 un groupe carbéthoxy ctest-à-dire que le conposé de fornule générale R2R3 NOH est un N-hydroxy-uréthane, on fait alors réagir le conposé halogéné de fornule III avec lui en présence d'une substance basique, par exenple un hydroxyde alcalin, de préférence à tenpérature conprise entre 20 et 1000C. De préférence, on utilise conse solvant le néthanol ou l'éthanol ou leurs nélanges avec de l'eau. La transfornation des composés de fornule générale IV en conposés de fornule générale I s'effectue au nieux conne suit. Si R2 et R3 ensemble représentent un groupe phtaloyle, on peut alors effectuer une hydrazinolyse, de préférence avec l'hydrate d'hydrazine. L'utilisation de néthanol ou d'éthanol conne solvant dàns la réaction est reconnandée. La tenpérature préférable pour l'hydrazinolyse est le point d'ébullition du solvant. Si R2 et R3 ensable représentent un groupe isopropylidène ou un groupe alpha-hydroxy-benzylidène, ou un atone d'hydrogène et un groupe carbéthoxy, on effectue alors une hydrolyse de préférence en solution aqueuse néthanolique ou éthanolique contenant de l'acide chlorhydrique, par ébullition pendant quelques heures. Pour préparer des sels non toxiques, c'est-à-dire pharnaceutiquenent acceptables, on utilise des acides. Ce groupe conprend des acides organiques conne les acides p-tolu ène-sulfonique, néthane-sulfonique, éthane sulfonique, naléique, funarique, succinique, tartrique et lactique, et des acides minéraux conne les acides chlorhydrique, bronhydrique, sulfurique, et phosphorique. On peut préparer les sels de façon en elle-nene connue ; si on a obtenu la néthoxyanine substituée par hydrolyse acide du conposé de formule générale IV, on évapore ensuite la solution obtenue après l'hydrolyse et l'on recristallise le résidu de façon à obtenir le sel. Toutefois, si le conposé de fornule I est obtenu sous la forne d'une base, on dissout ensuite la base dans liteau ou dans un solvant organique approprié et on y ajoute la solution de l'acide dans un solvant organique approprié ou de l'eau. Si le sel ne cristallise pas, on évapore alors la solution à siccité et on recristallise le résidu à partir d'un solvant approprié. Les conposés inhibent in vitro et in vivo à la fois la décarboxylase spécifique et non spécifique et il en résulte par conséquent une dininution de taux d'histanine, de séroto nine et de dopamine. Leur effet se fait surtout sentir sur le taux d'histanine, c'est ainsi par exemple qu'ils conduisent à une dininuton de 30 à 60 O/o' de la concentration en histamine gastrique et pulnonaire dans l'estomac et les pounons. Conne l'histanine représente une substance médiatrice de divers processus physiologiques très importants et joue un rôle dans le nécanisne pathologique de certaines naladies hunaines, les substances aptes à inhiber la décarboxylase en raison de leur effet de diminution du taux d'histanine sont d'une grande inportance pour la recherche biologique et la thérapie. L'action de diminution du taux d'histanine des compo- ,sés selon la présente invention se nanifeste principalement par leur effet d'inhibition de la production d'acide gastrique et des inflanations-nais leur effet favorable apparaît dans tous les cas de surproduction d'histanine conne lors d'un nastocytone. La présente invention sera plus anplenent illustrée à l'aide des exenples suivants : EXEtPLE 1 Préparation de 2-hydroxy-5-carbométhoxy-benzyloxy- anine. Procédé n 1 - Etate "A" On ajoute à 50C, 3,3 g (0,11 nole) de paraforjialdéhyde à un nélange de 15,2 g (0,1 nole)de l'ester néthylique d'acide 4-hydroxy-benzoïque et 130 ml d'acide chlorhydrique concentré. On agite alors le nélange pendant 2 h - 50-550C, on laisse reposer pendant 16 heures, on filtre par aspiration, on lave de façon répétée à l'eau et on sèche. Rendement : 18,2 g (91%) d'ester méthylique de l'acide 3-chloronéthyl-4-hydroxybenzoSque brut. Point de fusion après recristallisation à partir de dichloro-éthane : 147 à 14900. Etape "B": On ajoute goutte à goutte à tenpérature de 5 C en un laps de 30 minutes 10,1 g (0,1 nole) de triéthylaxine anhydre à un nélange de 19 g (0,095 nole) d'ester néthylique de l'acide 3-chloro-méthyl-4-hydroxybenzoïque, 50 nl de dinéthylfornanide et 15,5 g (0,095 nole) de N-hydroxy-phtalinide. On agite le nélange à la tenpérature ambiante pendant 4 heures puis on laisse reposer pendant 3 ours. On sépare le précipité forné par aspiration, on lave soigneusenent à l'eau et on sèche. Rendenent 22,8 g (73,3 %) de N-(2-hydroxy-5-carbonéthoxy-benzyloxy)-phtalinide. Point de fusion : 194-196 C. Par nélange de la liqueur-nère en solution de diméthylformamide avec 5 fois son volune d'eau, on peut obtenir encore 1,93 g (6,2 %) du nene produit avec un point defusion de 192-1930C, Etape "C" : On agite le nélange de 16,35 g (0,05 nole) de N (2-hydroxy-5-carbonéthoxy-benzyloxy)-phtalinide, 3,6 g (0,0525 nole) d'hydrate d'hydrazine à 75 % et 50 nl d'éthanol, et on chauffe pendant 2 h -i. Après refroidissenent on filtre le précipité par aspiration, on lave avec un peut d'éthanol, on sèche et on triture avec 100 nl d'une solution aqueuse à 4 % d'acide chlorhydrique et on filtre par aspiration.On neutralise ensuite la solution aqueuse d'acide chlorhydrique à l'aide de bicarbonate de potassiun solide, on filtre le précipité par aspiration, on lave de façon répétée à l'eau et on sèche. Rendenent : 10,95 g (67 a/S) de 2-hydroxy-5-carboséthoxy- benzyloxyanine. Après recristallisation à partir de néthanol, point de fusion : 150,5-152 C. Procédé n 2 - Etape "A" On dissout 2,3 g (0,1 atone-granne) de sodiun dans 50 nl de néthanol, on ajoute 7,3 g (0,081 nole) d'acétoxine, on agite la solution pendant 10 minutes, puis 20,05 g (0,1 nole) d'ester néthylique d'acide 3-chloronéthyl-4-hydroxybenzolque préparé confornénent à l'étape "A" du procédé 1 ci-dessus, en un laps de 15 ninutes à tenpérature conprise entre 25 et 300C, et on conserve la solution à ébullition pendant 3 heures. Après refroidissenent, on filtre le précipité par aspiration, on évapore la liqueur-nère néthanolique sous vide à tenpérature de bain de 700C, et on dissout le résidu de distillation dans 100 'nl de dichloroéthane, et on secoue avec 3 x 100 ml d'eau. On sépare la phase organique, on déshydrate sur carbonate de sodiun calciné et on évapore sous vide la solution obtenue après élinination de l'agent déshydratant, à tenpérature de bain de 700C. Le résidu huileux est 1'0-(2-hydroxy-5- carbonéthoxy-benzyl)-acétoxine brut, pesant 14,46 g (61 %). Etape "B" On porte à ébullition pendant 2 heures le nélange de 11,85 g (0,05 nole) de O-(2-hydroxy-5-carbonéthoxy-benzyl)- acétoxine préparé à l'étape précédente, 100 nl de néthanol et 15 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis on évapore la solution sous vide à température de bain de 500C. On ajoute 50 nl d'eau au résidu, on filtre la solution, on ajoute du bicarbonate de potassiun jusqu'à saturation et on refroidit la solution avec de la glace pendent quelques heures. On filtre le précipité par aspiration et on sèche. Rendenent : 4,33 g (44 %) de 2-hydroxy-5-carbonéthoxy-benzyloxyanine. Point de fusion après recristallisation à partir d'éthanol : 150-1510C. Procédé nO 3 - Etape "h" On dissout 13,7 g d'acide benz-hydroxanique (0,1 nole) dans une solution d'éthylate de sodiun préparée à partir de 2,3 g (0,1 atone-gran-ne) de sodiun et de 90 nl d'éthanol absolu, puis on ajoute en un laps de 15 ninutes 20,05 g (0,1 sole) d'ester néthylique de l'acide 3-chloronéthyl-4-hydroxybenzolque préparé confornênent à l'étape A du procédé nO 1 ci-dessus et on conserve le nélange à ébullition pendant 3 h 2-. Après refroi dissent, on filtre le précipité par aspiration et on évapore la solution sous vide à tenpérature de bain de 700 C. te résidu vitreux ainsi obtenu est l'acide 0-(2-hydroxy-5-carbonéthoxyben- zyl)-benzy-hydroxanique brut, pesant 20,2 g (67 %). Etape "B" On conserve à ébullition le nélange de 15,05 g (0,05 nole) d'acide O-(2-hydroxy-5-carbométhoxy-benzyl)-benz- hydroxanique, 80 nl de néthanol et 20 nl d'acide chlorhydrique concentré, pendant 2 heures puis on évapore la solution sous vide à tenpérature de bain de 500C et on mélange le résidu avec 50 nl d'eau et on filtre par aspiration. On secoue la solution avec 2 x 10 nl d'éther. On ajoute du bicarbonate de potassium à la phase aqueuse jusqu'à saturation et on refroidit la solution par de la glace pendant quelques heures. On filtre le précipité par aspiration et on sèche. Rendenent : 4,77 g (48,5 %) de 2-hydroxy-5-carbométhoxy-benzyloxyamine. Point de fusion après recristallisation à partir d'éthanol : 150-150,5 C. Procédé n 4 - Etape "A" On dissout 21 g *(0,2 nole) de N-hydroxy-uréthane dans 100 nl de néthanol, puis on nélange 40,1 g (0,2 nole) d'ester néthylique d'acide 3-chloronéthyl-4-hydroxybenzolque préparé confornénent à l'étape "A" du procédé n 1 ci-dessus. On ajoute 28 g (0,2 nole) d'une lessive aqueuse de potasse à 40 % en agitant et en refroidissant avec de l'eau froide en un laps de 15 à 20 ninutes, et on porte le nélange à ébullition pendant 3 heures. Après refroidissenent, on évapore le nélange sous vide à tenpérature de bain de 60 C et l'on reprend le résidu dans un nélange de 100 nl d'eau et 200 al de chioroforne. Après séparation, on secoue la phase organique avec 2 x 100 nl d'eau et on déshydrate la phase organique sur carbonate de potassium chauffé. On évapore sous vide la solution obtenue après élinination de l'agent déshydratant à tenpérature de bain de 600 C. L'huile très visqueuse obtenue conte résidu est le N-(2-hydroxy-5-carbométhoxy-benzyloxy)-uréthane brut, pesant 32,82 g (61 o',o). Etape "B" On conserve à ébullition le mélange de 26,9 g (0,1 nole) de N-(2-hydroxy-5-carbonéthoxy-benzyloxy)-uréthane, 150 nl de néthanol et 30 al-d'acide chlorhydrique concentré, jusqu'à ce que le dégagement de gaz carbonique ait cessé (environ 3 h -), puis on évapore la solution sous vide à tenpérature de bain de 700 C. On reprend le résidu dans 100 nl d'eau et, après filtration, on procède conne il est décrit à l'étape "B" du procédé n 2 ci-dessus. Rendenent : 9,89 g (50,2 %) de 2-hydroxy-5-carbonéthoxy-benzyloxyanine. Point de fusion après recristallisation à partir d'éthanol : 150-1520C. EXEMPLE 2 Préparation de 2-hydroxy-5-carbéthoxy-benzyloxyanine. Etape "A" On ajoute en agitant à tenpérature conprise entre 10 et 150C en un laps de 30 ninutes, 6,6 g (0,22 nole) de parafornaldéhyde à un nélange de 33,2 g (0,2 nole) d'ester éthylique d'acide 4-hydroxy-benzolque et 200 ni d'acide bronhydrique à 48. On continue l'agitation du nélange à 250C pendant 6 heures, puis on sépare le précipité par aspiration, on lave soi gneusexent à l'eau et on sèche. Le produit brut ainsi obtenu est recristallisé par deux fois à partir d'un nélange de dichloroéthane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 28,1 g (54,1%) d'ester éthylique d'acide 3-brono-néthyl-4-hydroxybenzolque de point de fusion : 144 à 1470C. Etape "B" On dissout 10,5 g (0,1 nole) de N-hydroxy-uréthane dans 100 nl de néthanol, 25,9 g (0,1 nole) d'ester éthylique d'acide 3-brononéthyl-4-hydroxy-benzoSque préparé lors de l'étape précédente, puis on ajoute goutte à goutte un nélange de 5,4 g (0,1 nole) de néthylate de sodiun et 100 nl de nétha-nol, en agitant et en refroidissant par de la glace, en un laps de 15 ninutes puis on porte le nélange à ébullition pendant 1h -t. Après le refroidissenent, on procède conne à l'étape "A" du procédé n 4 de l'exenple 1. Après évaporation du chlo roforsne on obtient le N-(2-hydroxy-5-carbèthoy-benzyloxy)- uréthane brut sous forne d'une nasse vitreuse. Poids : 13,02 g (46 %). Etape "C" On porte à ébullition un nélange de 14,15 g (0,05 sole) de N-(2-hydroxy-5-carbéthoxy-benzyloxy)-uréthane préparé à l'tape précédente, 80 nl d'éthanol et 16 noies d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à ce que le dégagenent de gaz carbo nique ait cessé (environ 3 heures), puis on évapore le aélange sous vide à teçpérature de bain de 700C. On nélange le résidu avec 100 ni d'eau, on filtre par aspiration, on extrait la solution avec 2 x 100 ni d'éther et on évapore la phase aqueuse à siccité sous vide à tenpérature de bain de 50-60 C. La recristallisation du résidu à partir d'un nélange d'eau et dtisopropanol donne 6,85 g (53,2 %) de chlorhydrate de 2-hydroxy-5-carbéthoxy-benzyloxyanine, avec un point de fusion de 248 à 25100 (avec décon-posîtion). EXEMPLE 3 Préparation de 2,3-dihydroxy-5-carbométhoxy- benzyloxyanine. Etape "A" On agite une suspension de 38,27 g (0,228 nole) d'ester méthylique d'acide 3,4-dihydroxy-benzolque, 14,1 g (0,468 nole) de parafornaldéhyde et 152 nl d'acide chlorhydrique concentré avec introduction sinultanée de gaz chlorhydrique pendant 2 heures à tenpérature de 12 à 1800. On chauffe alors la suspension pendant 30 ninutes à 500C et on conserve à cette tenpérature pendant encore 30 ninutes en agitant et avec introduction de gaz. On filtre le précipité par aspiration, on lave avec un peu d'eau froide et on sèche. On obtient 23,0 g d'ester méthylique d'acide 3,4-dihydroxy-5-chloronéthylbenzoïque pur à 80 % environ avec un point de fusion de 160-166 C. Etape "B" On ajoute à 500 en un laps de 30 ninutes en agitant un nélange de 8,6 g (0,085 nole) de triéthylanine et 9 nl de dinéthylfornanide à un nélange de 18,4 g (0,085 nole) d'ester méthylique d'acide 3,4-dihydroxy-5-chlorométhyl-benzoïque (correspondant à 23 g du produit pur à 80 %), 13,9 g (0,085 nole) de N-hydroxyphtalin-ide et 28 nl de dinéthylfornanide. On agite le nélange pendant 4 heures supplénentaires à la tenpérature anbiante, puis on laisse reposer à la tenpérature ambiante pendant 4 ajours et finalenent on verse dans 300 ni d'un nélange d'eau et de glace. On filtre le précipité par aspiration, on lave avec de l'eau et on sèche. Rendenent 23,38 g (80 dp) de N-(2,3-dihydroxy-5-carbométhoxy-benzyloxy)- phtalinide.Après purification par trituration avec du néthanol le point de fusion est de 189-191 C (avec déconposition)ss Etape ItCll On agite à la tenpérature anbiante pendant 1 heure un nélange de 3,43 g (0,01 nole) de N-(2,3-dihydroxy-5-carbo néthoxy-benzyloxy)-phtalinide préparé lors de l'étape précédente, 0,7 ni (0,0105 nole) d'hydrate d'hydrazine à 76,3 0 et 25 ni d'éthanol, puis on porte à ébullition pendant 2 heures. Après refroidissenent, on filtre le précipité par aspiration, on lave avec un peu d'méthanol et on évapore le filtrat sous vide à tespérature de 50 C. On dissout le résidu dans 20 ni d'acétate d'éthyle en chauffant nodérénent, après quoi on ajoute une solutionisopropanolique à 16 % acide D-tartrique On concentre le nélange sous vide à tenpérature de 5O0C, et on ajoute après refroidissenent de l'éther anhydre au résidu. On filtre le précipité ainsi obtenu par aspiration, on lave à l'éther et sèche. Rendenent : 2,02 g (55,6 %) de D-tartrate acide de 2,3 di-hydroxy-5-carbonéthoxy-benzyloxyanine Point de fusion : 70-730C (avec déconposition). REVENDICATIONS 1. Nouvelles néthoxy-anines substituées caractérisées par la fornule générale dans laquelle R1 représente un groupe néthyle ou éthyle et X représente un atone d'hydrogène ou un groupe OH, et leurs sels d'addition acide pharnaceutiquement acceptables. 2. La 2-hydroxy-5-carbonéthoxy-benzyloxyamine. 3. La 2-hydroxy-5-carbéthoxy-benzyloxyan-ine. 4. La 2,3-dihydroxy-5-carboséthoxy-benzyloxyamine. 5. Procédé de préparation de néthoxyanines substituées de fornule générale I selon la revendication 1 et leurs sels pharnaceutiquenent acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir un conposé de fornule générale II dans laquelle R et X ont les nênes significations que cidessus, avec un acide de fornule générale HP, dans laquelle P représente un atone de chlore ou de brone et avec du for maldéhyde, le conposé ainsi obtenu présentant la fornule III dans laquelle R1, P et X ont les mêmes significations que ci-dessus, réagit avec un dérivé d'hydroxylanine de fornule générale R2R3NOH, dans laquelle R2 représente un atone d'hydrogène tandis que R3 représente un groupe carbéthoxy, et R2 et R3 ensemble représentent un groupe phtaloyle, isopropylidène ou alpha-hydroxy-benzylidène, et on sounet le conposé ainsi obtenu de fornule générale IV : dans laquelle R, R, R et X ont les nenes significations que ci-dessus, à une hydrazinolyse lorsque R et R repré- sentent ensemble un groupe phtaloyle, et à une hydrolyse dans tous les autres cas. 6. Procédé selon la revendication 5,- caractérisé en ce que l'on transforne la néthoxyanine substituée en un sel d'addition acide pharnaceutiquenent acceptable. 7. Coxpositions pharnaceutiques, caractérisées de ce qu'elles contiennent conne ingrédient actis au moins un conposé selon l'une des revendications 1 à 4.