Brevet FR2119069A1 — publié le 19720804

La présente invention a trait à un procédé pour la préparation de dérivés de benzodiazépine de la formule générale • . R? ' I / r dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro ou trifluoro.méthyle, représente un groupe alcoyle inférieur et R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène. Tel qu'il est utilisé ici, le terme "alcoyle inférieur" désigne des groupes hydrocarbure à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 7 atomes de carbone, de préférence 1 à 4 atomes de carbone, 10 par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle etc. Le terme "halogène" désigne les quatre formes, c'est-à-dire le chlore, le fluor, le brome et l'iode, sauf autre indication. Selon un aspect préféré de la présente invention, R-^ est 15 un atome d'halogène, R^ est un groupe alcoyle inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone et R^ est un atome d'hydrogène ou d'halogène se trouvant en position 2' du substituant benzodiazépine. Selon un aspect plus préféré, le groupe R^ est un atome d'halogène, de préférence de chlore, situé en position 7 du substituant benzodiazépine, est un groupe méthyle et R^ est un atome d'hydrogène, de sorte qu'en suivant le nouveau procédé de la présente invention, on obtient un composé de la formule générale 20 bad ORIGINAL 2 2119069 71 46454 CH. 3 / 0 t-T r. la R 1 Selon la présente invention, les composes de la formule I peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce qu'on 5 réarrange par voie thermique un composé de la formule générale Les composés de la formule II ci-dessus peuvent être transformés en composés de la formule I ci-dessus.par chauffage desdits 10 composés. Ce traitement thermique destiné à effectuer le réarrangement du composé de la formule II peut être effectué en présence ou en l'absence d'un solvant inerte. Comme solvants appropriés à cet effet, on peut citer des solvants inertes à point d'ébullition élevé, tel que de l'huile minérale etc. 15 Lorsque le réarrangement est accompli en l'absence d'un solvant II dans laquelle ^3 0n^ ^~a m®me signification que ci-dessus. BAD ORIGîim 71 46454 3 2119069 inerte, la transformation est effectuée par simple chauffage des composé-o de la formule II à des températures entre environ 220° et le point d?. décomposition de la substance de départ. Dans cet aspect du procédé, il net préférable d•op'rer à des températures C y-O — O f r 5 entre environ 24C; et environ 2ii0 . Bien que la durée de la rca.ct.ior ne soit pas un aspect critiqua du présent procédé, il est préférable d'effectuer le réarrangemont thermique par chauffage du composé de la formule II pendant environ 30 minutes à 3 heures. Lorsque le réarrangement thermique est effectué, en présence 10 d'un solvant inerte, le mélange réactionnel devrait être chauffé a des températures entre 220° et la température de reflux du mélange réactionnel. Pour effectuer le réarrangement thermique, il est préférable d' employer des processus qui accroissent la surface réactive, 15 rendant ainsi maximales les-possibilités d'échange de chaleur du système réactionnel.. Ainsi, par exemple, lorsque le composé de la formule II est chauffé en présence d'un solvant inerte, le mélange réactionnel peut être agité pendant le chauffage. De même, lorsque le réarrangement thermique est effectué par chauffage du composé • 20 de la formule II en l'absence d'un solvant, le composé peut être agité- mécaniquement ou on peut faire pa.sser un courant de gaz inerte à travers le récipient réactionnel. Le composé de la formule II utilisé comme substance de départ dans le présent procédé peut être préparé par traitement d'un com-25 posé de la formule générale III dans laquelle R^, et ont la même signification aue BAD ORIGINAL 71 46454 2119069 Ci-C'OSGUS, avec un aie oxyde de .-notai alcalin, tel que le néthoxyde de sodiuv:. La transformation du compose , de la formule III en le composé correspondant de la fornule II est effectue d'une manière appro-5 priée en présence d'un solvant organique inerte. Corme solvants appropriés à cet effet, on peut citer des alcools, tels que le méthanol, l'éthanol, etc, des hydrocarbures aromatiques tels que le "benzène, le toluène etc. Bien que la température et la pression ne soient pas critiques dans cet aspect du procédé, on préfère 10 effectuer cette réaction à des températures élevées, de préférence à la température de reflux du mélange réactionnel. Les composés de la formule III ci-dessus sont des composés connus et peuvent être préparés de la même manière que des composés connus. 15 Les produits obtenus selon ce procédé sont des. composes con nus et sont utiles comme agents sédatifs, anticonvulsifs et relâchant les muscles. Exemple 5 g (0,0175 mole) de 7-chloro-2-méthoxy-5-phényl-l,4-20 benzodiazépine sont chauffés dans un tube scellé pendant 30 minutes à 240-260°. Le tube est refroidi, ouvert et le contenu est réparti entre 500 ml de dichlorométhane et 500 ml d'acide chlorhydrique dilué. La couche organique est séparée, desséchée et évaporée. Le résidu est cristallisé dans une petite'quantité 25 de benzène, dissous dans un petit volume de dichlorométhane et chromâtographié sur une colonne de 200 g d'alumine activée neutre. L'hexane est utilisé comme éluant jusqu'à ce qu'on n'obtienne plus de substance de départ. L'éluant-est alors remplacé par le dichlorométhane et l'élution est poursuivie jusqu'à ce 30 que tout le produit soit obtenu . Après élimination du dichlorométhane et recristallisation du résidu dans un mélange d'éther et sad ORIGINAL 71 46454 2119069 d'éther de potro?_o, on obtient la 7-ohIoro-l,3-dihydro-?L-méthyl-5-pV/nyl-2II-l,/—■bonzeiiasépine-2-onô fondant à 131-132°. La substance de départ peut être préparée comme suit : Un mélange de 2,0 ~ (0,005'"o mole) de 7-chloro—2-r.éthyrthio-5 5-?h;:nyl-3K-l,4-benzo\if.^'?ine, 15 ml de ticifcanol absolu et 7 ml d'une solution de raéthoxyàe de sodium dans le néthanol (0,0047 mole/ ml) est chauffé sous reflux pendant 2,5 heures, puis évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est trituré avec de l'éther et le raclante est filtré. Le filtrat est évaporé, dissous dans 10 le benzène et filtré sur 50 g d'alumine basique. La fraction de.. tête du benzène est jetée et 1'alumine est alors lavée vigoureusement avec de l'éther; on obtient ainsi après élimination du solvant la 7-chloro-2-méthoxy-5-phényl-3ÏÏ-l,4-benzodiazépine sous forme de prismes blancs fondants à 68-92°. Par recristal-15 lisation dans un mélan~e -d'éther et d'éther de pétrole (30-60°) on obtient le composé pur fondant à 88-94°. f5ÂD GFUG1NAL 71 46454 2119069 EV3i3ia«ïin;a 1. Un procédé pour la préparation d'un composé de 1; formule générale dans laquelle représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe nitro ou trifluorométhyle, représente un groupe alcoyle inférieur et R^ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, caractérisé en ce qu'on réarrange par voie thermique un composé de la formule générale 10 II dans laquelle R^, et R^ ont la même signification que ci-dessus. 2. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que ^ est un groupe alcoyle inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone. ËAD ORIGINAL, 1 46454 "î 119069 aue c :ro un 4. Un procédé suivant l'une y en position 2' du substituant benzo^ia"éoine. 5. Un procédé suivant la revendication 4, caractérisé en es que est un atose d'hyrlrorjcne. 6. Un procédé suivant l'une des revendications 1 à 5» caractérisé en ce que est un atone d'halogène. 7. Un procédé suivant l'une des revendications 1 à 6, oarac-en ce que lij est un at; du substituant benzodiazépine. térisé en ce que lij est un atome de chlore situé en position 7 8. Un procédé suivant l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que S-, est un atome de chlore situé en position 7 du substituant benzodiazépine, représente un groupe mé-thyle, et Rj représente un atome d'hydrogène. - d'une 9. Les produits obtenus suivant le procédé/des revendicatio 1 à 8. BAD ORIGINAL