Brevet FR2121391A1 — publié le 19720825

La présente invention concerne des dérivés dtortho- amino phénones. L'ortho-ominobenzophénone est connue depuis longtemps (Geigy et KUnigs, Ber. 1885, 18, 2403) et a été propose comme intermédiaire pour la synthèse de composantes diazoTques. Le but de la présente invention est de procurer des composés nouveaux qui se rattachent à 1'ortho-amino benzophénone et à l'ortho-amino acétophénone, plus spécialement des composés qui exercent des effets pharmacodynamiques précieux. La caractéristique des nouveaux composés est de répondre-d la formule dans laquelle I représente Q, Y représente H et Z représente la liaison directe entre N et R2 ou encore r et Z ensemble représentent CH, R1 désigne un méthyle ou un phényle tandis que R2 quand Y désigne H, représente un atome d'hydrogène (exception faite du cas où R1 désigne un phényle) un acétyle, un carbéthoxyle, un carboxy éthyle, un carbométhoxy éthyle, un thénoyle, un benzoyle ou un acétoxy benzoyle ou bien R2, quand Y et Z ensemble désignent CH, représente un thiényle ou un hydroxy méthode benzoyle. L'invention concerne plus spécialement les dérivés aminés et imidés identifiés dans les tableaux suivants par les significations des symboles et par leur point de fusion (degrés centigrades dans tout le mémoire) ou, le cas échéant leur point d'ébullition. 1 ) Benzophénones répondant à la formule N0 R2 PF préfixe ad Nom du ad préfixe "benzophenone" 1 H3C CO 890 acétamido-2 2 H5C2 - CO 720 (carbétoxy-amido)-2 3r 3 CO 1240 (a-thénoylamido)-2 CO 1400 (acétoxy-2 benzoyla OCOCH, mido)-2 mido)-2 Cl CO 5 \ 78 (chloro-3 benzamido)-2 6 HOOC-CH22-oe 2960 (carboxy-3 propiona mido)-2 S 78 benzamido-2 7 780 benzamido-2 oo 20) Acétophénones NO R2 PF Nom du préfixe adjoint à "benzophénone 8 oe 85" benzamido-2 q I1 1290 (a-hénoylamrdo)-2 -;;S/ 1290 (-thénoylamido)-2 10 o CH2-CO phénacétamido-2 Il HOCCO 690 acétamido-2 12 H3C OOC-CH2-CE2-C0 88 (cabométho -3 propionami )-2 13 HOOC-CH2-CH2-0O 1140 (carboxy-3 pro pionamido)-2 30) Imines répondant à la formule NO R PF Nom du à préfixe adjoint à "benzophénone" Bb15= 15- (thiénglidène-2 14 > 230 amino)-2 (n25 1,6755) HO W (hydroxy-3 xy-3 mé thoxy 15 H3CO H3COH= 1100 4-benzylidbne amino)-2 OH H (hydroxy-2 méthoxy 16 H3COz H 1300 4 benzylidène amino)-2 Selon l'invention, on peut préparer les amino-2 benzophénones et acétophénones (X = O, Y = H) par condensation de l'amino phénone correspondante à groupe aminé libre soit avec de l'anhydride de l'acide R20H si R2 est un acétyle alcanoyle, un thénoyle, un benzoyle ou un acétoxy benzoyle soit avec du chloroformiate d'éthyle soit avec du chlorure de ss-carboxy ou carbométhoxy éthyle ou de benzyle. Dans le premier cas, on peut dissoudre l'amino phénone dans l'anhydride en excès, la proportion moléculaire étant, par exemple de 1 : 1,5 environ, laisser à 1000 au bain-marie pendant 1 heure et verser le produit dans de leau additionnée de glace mole le produit cristallise et on le recris- tallise dans de l'éthanol. Dans le second cas, on peut mélanger l'amino phénone avec du chloroformiate d'éthyle en excès, la proportion moléculaire étant, par exemple de 1 : 3, maintenir le mélange au reflux pendant environ 30 minutes, à la suite de quoi il se fait généralement une prise en masse ; on sépare la partie solide et on la fait recristalliser dans de l'éther de pétrole. Pane le troisième cas, on peut dissoudre ltamino phénone dans une base pouvant jouer le rôle d'accepteur diacides en particulier la pyridine, ajouter le chlorure en quantité équimoléculaire, chauffer modérément le mélange pendant 30 minutes puis le verser sur un mélange de-glace et d'acide chlorhydrique ; le produit précipite , on le filtre et on le recristallise dans de ltéthanol. Ires exemples suivants, non limitatifs illustrent la préparation. EXEiPLE 1 Acétamido-2 benzophénone (N 4). Pans un flacon d'Erlenmeyer de 500 cm3 muni d'un réfrigérant, on dissout 100 g (0,5 mole) d'amino-2 benzophénone dans 75 g d'anhydride acétique (0,75 mole) et on laisse le mélange 1 heure au bain marie bouillant. On verse ensuite la solution dans un mélange d'eau et de glace et abandonne jusqu'à la cristallisation qui se fait assez difficilement. Le produit est recristallisé ensuite dans le minimum d'éthanol et abandonné 24 heures à - 200. On obtient le produit sous la forme de micro cristaux incolores fondant à 890. EXEMPLE 2 Carbéthoxy-amido-2 benzophénone ou benzoyl-2 phényl uréthane (N02). Dans un flacon d'Erlenmeyer de'500 cm3 muni d'un réfrigérant, on dissout 100 g (0,5 mole) d'amino-2 benzophénone dans 162 g (1,5 mole) de chloroformiate d'éthyle. Ire mélange est maintenu au reflux pendant 30 minutes environ ; le produit prend en masse ; après refroidissement, on décante le produit et on le reprend-par de l'éther de pétrole. il cristallise en fins cristaux jaune clair, fendant à 72 EXEMPLE 3 a-thénoylamido-2 acétophénone (composé N 9). Dans un flacon d'Erlenmeyer d'un litre muni d'un réfrigérant, on dissout 30 g (0,25 mole) d'ortho-amino acétophénone dans 300 ml de pyridine, on ajoute 37 g (0,25 mole) de chlorure de acide thénoique et on laisse le mélange 30 minutes environ au bain d'air. On verse ensuite sur un mélange de glace et d'eau et on amène la solution à pH 2 au moyen d'acide chlorhydrique. Le produit précipite après essorage et lavage du précipité ; on le recristallise dans de ltéthanol. On obtient de fins cristaux jaune très ptle fondant à 1290. Pour ce qui est des composés iminés (YZ = CH) on peut les préparer, selon l'invention, par condensation de l'amino phénone et de l'aldéhyde R3-CHO ; on peut, en particulier, chauffer les réactifs en proportion équimoléculaire dans un hydrocarbure aromatique, de préférence le toluène, concentrer le mélange et, suivant le cas, le distiller sous vide ou laisser le produit cristalliser pour obtenir celui-ci; on peut ensuite recristalliser le produit dans de l'éthanol. L'exemple suivant, non limitatif, illustre la préparation. S2EX IE 4 (Ehiénylidène-2 amino)-2 benzophénone (N 14) Dans un flacon d'Erlenmeyer de 2 litres, muni d'un réfrigérant, on chauffe à reflux pendant 2 heures un mélange de 100 g (0,5 mole) d'amino-2-benzophénone 60 g (0,54 mole) d'aldéhyde thénoique. La solution est ensuite concentrée et distillée sous pression réduite : le produit passe à 205-2060 sous une pression de 0,6 mm. il se présente sous la forme d'une huile jaune foncé cristallisant au bout de quelques jours en cristaux jaune F = 710. Ires seize composés définis ci-dessus ont été soumis à une expérimentation pharmacologique. Les résultats en sont consignés dans le tableau suivant. Toxicité Action anti- Action analgé DL 50 inflammatoire sique PRODUITS (mg/kg) (méthode de (méthode de IP WINTER) SIGMUND) souris Dose Action Dose Action (mg/kg) (mg/kg) Ac. méfénamique 250 50 40 % 50 90 % ou (ortho-xy lyl mino)-2 benzoïque 1 /Acétamide-2 600 325 22 % 325 64 % benzophénono 2 /(Carbéthoxy amido)-2 3.000 1.250 68 % 1.250 93 % 3 / (&alpha;thénoylmi do)-2 benzophé none 750 375 36 % 375 53 % 4 /(acétoxy-2 ben zylamido)-2 benzophénone 2.000 1.000 20 % 1.000 32 % 5 /(chloro 3 ben zamido)-2 2.000 750 0 750 51 * 6 /(carboxy-3 propionamido) 2 benzophénone > 1.000 500 15 % 500 30 % 7 /benzamido-2 benzophénone > 2.000 1.800 39 * 1.800 80 % 8 /benzamido-2 acétophénone 4.000 2.000 35 % 2.000 39 % 9/(&alpha;; thénoylamido) 2 acétophénone 3,000 1.500 24 % 1,500 31 % 10/ phénacétami do-2 acétophé- 2,000 1.000 19 % 1.000 30 % none 11/ acétamido-2 300 et 325 o 325 58 % acétophénone 1000 (suite) Toxicité Action anti- Action analgé DL 50 inflammatoire sique PRODUITS (mg/kg) (méthode de (méthode de IP WINTER) SIGMUND) souris Pose Action Dose Action (mg/kg) (mg/kg) 12/ (carbométhoxy 3-propionami do)-2 ac6to- 2.000 500 0 500 67 % phénone 13/ (carboxy propionamido)- 500 à 375 0 375 15 % 2 acétophénone 1.000 14/ (thiénylidène -2 amino)-2 1.500 750 66 % 750 91 % benzophénone 15/ (hydroxy-3 méthoxy-4 ben- > 1,250 625 21 % 625 85 % zylidène amino) -2 benzophénooe 16/ (hydroxy-2' méthoxy-4 benzy- 500 250 24 % 250 0 % lidène amino)-2 benzophénone Des composés particulierement intéressants sont la (carbéthyoxy-amido)-2 bonzophénone (composé n 2 ci-dessus), la benzamido-2 benzophénone(composé n 7) et la (thiénylidène- 2 amino)-2 benzophénone (composé n 14). Les nouveaux composés sont utilisables en thérapeutique humaine et en thérapeutique vétérinaire comme antiinflammatoire s et/ou comme antalgiques,en particulier dans le traitement des rhumatismes inflammatoires (arthrites, polyarthrite rhumatoïde) et dégénératifs (arthrose des petites ou des grosses articulations) ainsi que dans le traitement de la goutte et des manifestations rhumatismales extraarticulaires (tendinites, épicondylites, périarthrite scapulohum6rale, lombo-sciatiques). Les nouveaux composés peuvent être pr4sentés, en particulier, en vue de 11 administration orale en association avec les excipients appropriés à cette voie, par exemple sous forme de dragées, comprimés ou gélules ceux-ci peuvent contenir chacun de 80 à 350 mg de l'un des composés 1 à 15 ou de 10 à 500 mg de l'un des composés 16 à 19. L'invention comprend, bien entendu, les médicaments qui renferment les nouveaux composés définis ci- dessus. R E V E N D I C A T I O N S n es phénones qui sont caractérisées par le fait qu'elles répondent à la formule dans laquelle X représente 0, Y représente H et Z représente la liaison directe entre N et R2 ou encore Y et Z ensemble représentent CH, R1 assigne un méthyle ou un phényle tandis que R2 quand Y désigne H, représente un atome d'hydrogène (exception faite du cas où R1 désigne un phényle), un acétyle, un carbéthoxyle, un carboxy éthyle, un carbométhoxy éthyle, un thénoyle, un benzoyle ou un acétoxy benzoyle ou bien R2 quand Y et Z ensemble désignent CH, représente un thiényl ou un hydroxy méthoxy benzoyle. 2.- Une benzophénone qui appartient au groupe constitué par les acétamido-2, carbéthoxy-amido-2, a-thénoylamido-2, (acétoxy-2 benzoylamido)-2, (chloro-3 benza mido)-2; (carbométhoxy-3 propionamido)-2 et benzylamido-2 benzophénones. 3.- Une acétophénone qui appartient au groupe constitué par les benzamido-2, a-thénoylamido-2, phénacétamido-2, acétamido-2, ( carbométhoxy-3 propionamido)-2 et (carboxy-3 propionamido)-2 acétophénones. 4.- Une imine appartenant au troupe constitué par les (thiérylidène-2 amino)-2, (hydroxy-3 méthoxy-4 benzylidène amino) -2 et (hydroxy-2 méthoxy-4 benzylidène amino)-2 benzophénones. 5.- Une benzophénone répondant à la formule dans laquelle Â appartient au groupe constitué par HN - CO - C H 6.- Un procédé de préparation d'une amino phénone pour laquelle X~O , Y = H et R2 est un acyle dans la formule de la revendication 1, procédé caractérisé par le fait qu'on condense l'amino phénone correspondante à groupe aminé libre avec l'anhydride de l'acide R2-OH. 7.- Un procédé de préparation d'une amino phénone pour laquelle X=O, Y=H et R2 est un carbéthoxyle dans la formule de la revendication 1, procédé caractérisé par le fait qu'on condense l'amino phénone correspondante avec du chloroformiate d'éthyle. 8.- Un procédé de préparation d'une amino phénone pour laquelle X=0, Y=H et R2 représenteR4-CH2, R4 désignant H3C-OOC-CE2, HOOC-CH2 ou C6H5, procédé caractérisé par le fait qu'on condense l'amino phénone correspondante avec du chlorure R4-CH2-Cl. 9. - Un médicament utilisable en particulier pour le traitement des affections rhumatismales, inflammatoires, dégénératives ou abarticulaires, ce médicament étant caractérisé par le fait qu'il comprend l'un des composés définis sous n à 5.