Brevet FR2130622A1 — publié le 19721103

i 2130622 La présente invention concerne un grcizp;. df dérivés de dibenzoxazépinecarbohydrazides"et, plus partivulièr-ment, les ompo-sts de lurmule générale Y' .'r. .s laqj-ïlt Y et ï: représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou L-n gr.-upe méthyle ou tri11 uorométhy 1 e, et R représente un groupe al~ canoyie supérieur. halogénoalranoyle Inférieur, carboxyalcanoyle inférieur, iarbo>y-.i acryloyle, phénoxy (alcanoyle inférieur), halogénophénoxy (alca-ao' le- inférieur), (alkyl inférieur) sulfonyle ou w.-toluénesulfonyle. Les radicaux alcanoyle supérieur mentionnés ci-dessus contiennent 7 à 1.2 atomes de carbone et peuvent être représentés par les groupes heptanoyle, ectanoyle, décaneyle et les isomères ramifiés correspondants. Les radicaux alcanoyle inférieur mentionnés ci-dessus contiennent jusqu'à 6 atomes de carbone et peuvent êtrf représentés par les groupes acétyle, prcpionyle, butyryle, pentanoyle, hexanoyle et leurs isomères ramifiés. Les groupes alkyle inférieur mentionnés ci-dessus contiennent 1 à 6 atomes de carbi.-ne et sont illustrés par les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle et les isomères ramifiés correspondants. Les halogènes mentionnés ci-dessus comprennent le chlore, le fluor, le brome et l'iode. On prépare les composés de l'invention par réaction d'un hydrazide avec un dérivé d'acide. Plus particulièrement, on fait réagir un hydrazide de formule Q'-NH-NH2 avec un dérivé d'acide de formule Q-X, dans laquelle X est. un atome d'halogène ou un groupe -OH, -0- (alkyle inférieur) ou 0-^-Z, dans lequel Z est un groupe -0- (alkyle inférieur), ou est relié avec Q pour former un composé cyclique. Q et Q' sont chacun un groupe alcanoyie. supérieur (alkyl inférieur)sulfonyle, a-toluènesulfonyle, halogéno(alcanoyle inférieur), carboxyfalcanoyle inférieur), carboxyacryloyle, phénoxy(alcanoyle inférieur), chlorophénoxy(alcanoyle inférieur), ou dihydro-10,11 dibenzo D- ikJ oxazépine carbonyl-10 Y,V * -substitué. Q et Q! sont choisis de telle manière que l'un au moins, mais pas plus d'un, contienne un groupe dibenzo-xazépine. En outre, lorsque Q contient un groupe sulfonyle, X peut également être 72 10264 2 2130622 un atome d'halogène et, lorsque Q contient un groupe dibenzoxazépine, X peut seulement être un atome d'halogène ou un groupe-0-(alkyle inférieur). Plus particulièrement, le produit de départ préféré pour la préparation des composés de l'invention est un hydrazide' de formule 5 générale dans laquelle Y et Y' sont tels que définis ci-dessus. On fait réagir ce composé avec un halogénure d'acide de formule Q-Hal, dans laquelle Hal est» un halogène, 15 de préférence le chlore, et Q est tel que défini ci-dessus. On effectue la réaction de préférence en présence d'une base inorganique, telle que bicarbonate de sodium ou de potassium, ou en présence d'une aminé tertiaire pour donner 1'hydrazide N'-substitué désiré. Une réaction semblable se produit lorsque le dérivé d'acide répond à la formule Q-O-^-Z, dans quel 20 cas il s'agit d'un anhydride. Z est de préférence un groupe -0-(alkyle inférieur) et il s'agit alors d'un anhydride mixte. Celui-ci peut être avantageusement produit in situ par la réaction d'un acide QOH avec un chlorocarbonate, tel que le chloroformiate d'éthyle. Z peut également être relié à Q pour former un composé cyclique qui est, en réalité, un anhydride 25 cyclique. A titre d'exemples d'anhydrides intéressants, on peut citer l'anhydride maléique, l'anhydride succinique et llanhydride glutarique. On peut également faire réagir le produit de départ préféré décrit ci-dessus avec un composé de formule Q-0-(alkyle inférieur). Dans ce cas, il s'agit d'un ester et les groupes alkyle inférieur sont de 30 préférence méthyle ou éthyle. On chauffe les réactifs dans un solvant inerte pour donner l'hydrazide N1-substitué désiré. En réalité, bien que l'on ait indiqué ci-dessus des esters d'alkyle inférieur, on peut utiliser d'autres esters réactifs. Enfin, on peut faire réagir le produit de départ préféré avec 35 un dérivé d'acide de formule Q-OH. Cette réaction peut être mise en oeuvre dans un solvant inerte en présence d'un agent déshydratant, tel que dicyclo-hexylcarbodiimide ou cyclohexyl-l(raorpholino-2 éthyl)-3 carbodiimide, ;2 10264 3 2130622 qui élimine l'eau formée au cours de la réaction. On peut également, si on le désire, faire réagir l'hydrazide avec l'acide carboxylique pour obtenir le sel d'hydrazonium qui doit être déshydraté par chauffage, pour donner 1 ' hydrazide N'-subst i.tué désiré. On peut également faire réagir un dérivé d'acide de formule générale 10 15 20 25 30 35 Y'. ■ r 0 avec un hydrazide de formule Q-NH-NI^ dans une série de réactions semblables à celles indiquées ci-dessus en détail. Enfin, il est possible de faire réagir un composé de formule Q-NH-NH-C-Cl avec une dihydro-10,11 dibenzo/B,f7/ï,47oxazépine Y,Y'-substituée pour donner les produits désirés. Les composés selon l'invention sont utiles en raison de leurs propriétés pharmacologiques. En particulier, ce sont des antagonistes de la prostaglandine, de l'hydroxy-5 tryptamine et l'acétylcholine. Ils sont en outre utiles comme agents antiinflammatoires topiques, agents antidiarrhé-ique et agents réduisant la sébopoîèse. Les composés de l'invention ont le minimum d'effets indésirables sur le oystème nerveux central. L'utilité des composés de l'invention comme agents antiinflammatoires estmise en évidence de la manière suivante. On prépare un véhicule phlogistique à partir def», 4. parties de pyridine, 1 partie d'eau distillée, 2 parties d'éther éthylique et 10 parties d'huile de croton à 2 % d'éther. On dissout le composé à essayer dans le véhicule indiqué à la concentration de 400 y/ml. De manière semblable, on dissout de l'hydro-cortisone dans le véhicule à la concentration de 800 y/ml pour donner un composé témoin. On applique les solutions par voie topique sur l'oreille droite de dix rats immatures Sprague-Dawley pesant environ 45-55 g, l'oreille gauche non traitée servant de témoin. En utilisant la solution du composé à essayer, on injecte au moyen d'une seringue 0,1 ml dans l'oreille droite, la moitié 72 10264 4 2130622 sur la face dorsale et la moitié sur la face ventrale de l'oreille. Ensuite, on utilise le bout de la seringue, utilisée à l'injection, pour tapoter la surface de l'oreille cinq fois de suite. Six he ur e s après le traitement ci-dessus, on prélève les oreilles et on les pèse individuellement pour déterminer le degré d'inhibition de l'action phlogistique. Dans cet essai, on trouve que le N'-octanoyl chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo/B,f7/ l,47oxazépine carbohydrazide-10 inhibe l'inflammation et est ainsi utile comme agent antiinflammatoire topique. L'utilité des composés de l'invention comme inhibant la sébopoîèse est mise en évidence de la manière suivante. On ajoute du "Polysorbate 80" à une solution saline à 0,9 % stérile pour produire un véhicule contenant 1 % de Polysorbate 80 et 0,9 % de chlorure de sodium. A 65 ml de ce véhicule, on ajoute 2,6 parties de N'-octanoyl chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo/b,f7/î,47oxazépine carbohydrazide-10, de manière que 0,2 ml de la solution contienne 8 mg du composé. On soumet la solution à une agitation rapide par les ultrasons. En utilisant deux groupes de rats Charles River intacts, on injecte par jour au premier groupe la solution contenant le composé à essayer par voie intrapéritonéale à une dose de 20 mg/kg, le second groupe d'animaux recevant le même véhicule, mais sans le composé à essayer, et à la même quantité rapportée à leurs poids corporels, Le quinzième jour après l'administration, on fait aux rats des deux groupes un shampooing avec de l'eau et du laurylsulfate de sodium, on les sèche avec un séchoir à cheveux et on les renvoie dans leurs cages. Le seizième jour, on fait un nouveau shampooing aux rats des deux groupes avec de l'eau et du laurylsulfate de sodium et on les sèche. En utilisant des pinces à cheveux, on coupe environ 1 g de poils sur le flanc gauche de chaque rat après ce second shampooing, et on place les échantillons de poils dans des récipients tarés. Le vingt-quatrième jour, après euthanasie, on coupe une seconde mèche de poils sur le flanc droit de chaque, rat et on la place dans un bêcher taré. On détermine le poids exact, arrondi à 0,1 y,de chaque échantillon de poils avant de l'envoyer à l'analyse pour la détermination colorimétrlque de la teneur en sébum. On compare ensuite la teneur en sébum observée chez les animaux traités avec celle obtenue dans les animaux non traités pour déterminer s'il se produit une inhibition de la sécrétion. Dans le cas particulier de l'expérience décrite ci-dessus, on trouve que le N'-octanoyl chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo/b,f7/ 1,^1 oxazépine carbohydrazide-10 produit une diminution notable de la sébopoîèse. 72 10264 5 2130622 Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Dans ces -exemples, les quantités sont indiquées en parties en poids, sauf si l'on indique qu'il s'agit de parties en volume ; les spectres de résonance magnétique nucléaire sont déterminés sur un 5 instrument fonctionnant à 60 mégaHertz en utilisant le tétraméthylsilane comme référence interne et les pics sont indiqués en Hertz ; les maxima sont donnés en m^u dans les spectres d'absorption ultraviolette et en ^,u dans les spectres d'absorption infrarouge. EXEMPLE 1 10 A une solution de 0,5 partie de chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo/b,f7/I,47oxazépine carbohydrazide-10 et 19,6 parties d'acétonitrile, on ajoute 0,30 partie de bicarbonate de sodium puis 0,56 partie de chlorure d'octanoyle. On agite la solution pendant 48 h à température ambiante, après quoi on élimine le solvant sous pression réduite et on recristallise 15 l'huile résultante par trituration avec du cyclohexane . La recristallisation du solide dans le cyclohexane donne le N'-octanoyl chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo/6,f// l,47oxazépine carbohydrazide-10, F. environ 127-129°C. En répétant le procédé ci-dessus, et en utilisant le chlorure d'acide approprié au lieu du chlorure d'octanoyle et, si on le désire, le 20 carbonate de potassium au lieu du bicarbonate de sodium, on obtient les composés suivants : N'-heptanoyl chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo/b,f7/ï,4/oxazépine carbohydrazide-10, F. environ 13l-132°C ; N'-décanoyl chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo/b.f7/ l,47oxazépine 25 carbohydrazide-10, F. environ 112-114°C ; N'-(chloro-5 pentanoyl) chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo/b,f7 /ï,47oxazépine carbohydrazide-10, F. environ 148-149<>C ; N'-(chloro-4 butanoyl) chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo/b,f7/1,47 oxazépine carbohydrazide-10, F. environ 154-156cC ; 30 N'-(chloro-6 hexanoyl) chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo/b,f/ /î,47oxazépine carbohydrazide-10,.caractérisé par des pics de résonance magnétique nucléaire, dans une solution diluée dans le deutérochloroforme et l'eaudeutérée, à environ 80, 130 (triplet large), 170 (triplet large), 300 et 450 Hertz. L'intégration combinée des pics à 80, 130 et 170 Hertz 35 donne la valeur attendue pour 10 protons. N'-(bromo-5 pentanoyl) chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo/S,f/ /l,47oxazépine carbohydrazide-10, F. environ 157-159°C. 72 10264 6 2130622 EXEMPLE 2 Lorsque l'on répète le procédé de l'exemple 1, en utilisant la triéthylamine au lieu du bicarbonate de sodium et en utilisant le chlorure d'acide approprié au lieu du chlorure d'octanoyle, on obtient les composés suivants : N'-phénoxyacétyl chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo/b,f7/l,47 oxazépine carbohydrazide-10, F. environ 15? -158°C avec décomposition ; N'-(phénoxy-3 propionyl) chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo/b,f7 /I,47oxazépine carbohydrazide-10, caractérisé par des pics de résonance magnétique nucléaire, en solution diluée dans le deuterochloroforme et l'eau deutérée, à environ 150, 240, 300 et 450 Hertz. L'intégration de l'enveloppe à environ 450 Hertz est celle attendue pour 12 protons; N'-(chloro-4 phénoxyacétyl) chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo/b,f/ /l,47oxazépine carbohydrazide-10, F. environ 138-139°C ; N'-/(chloro-4 phénoxy)-3 propionyl? chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo/b,f7/î,47oxazépine carbohydrazide-10, caractérisé par des pics de résonance magnétique nucléaire, dans une solution diluée dans le deuterochloroforme et l'eau deutérée, à environ 150, 240, 300 et 450 Hertz. L'intégration de l'enveloppe à environ 450 Hertz est celle attendue pour 11 protons. EXEMPLE 3 En répétant le procédé de l'exemple 1 avec le carbonate de sodium comme base et un chlorure de sulfonyle approprié au lieu du chlorure d'octanoyle, on obtient les composés suivants : N'-(n-butylsulfonyl) chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo/b,f7/1,4? oxazépine carbohydrazide-10, F. environ 148-150°C ; Nméthylsulfonyl chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo/b,f7/l,47 oxazépine carbohydrazide-10, caractérisé par des pics de résonance magnétique nucléaire, dans une solution diluée de deuterochloroforme et d'eau deutérée, à environ 190, 300 et 450 Hertz. N ' - (oc-toluènesulfonyl) chloro-8 dihydro-10311 dibenzo/b,f7/l,47 oxazépine carbohydrazide-10, F. 218-220°C. EXEMPLE 4 On répète le procédé de l'exemple 1 en utilisant le dibenzo-xazépine carbohydrazide-10 approprié au lieu du composé chlorosubstitué, utilisé dans cet exemple, et on obtient les composés suivants : N'-octanoyl trifluorométhyl-8 dihydro-10,11 dibenzo/b,f7/l,47 oxazépine carbohydrazide-10, F. environ 97-100°C ; 72 10264 7 2130622 N'-octanoyl dihydro-10,11 dibenzo/b,f//ï.4/oxazépine carbohydrazide-10, caractérisé par les pics de résonance magnétique nucléaire, dans le deutérodiméthylsulfoxyde, à environ 50 (triplet large), 80, 130 (triplet), 300 et 450 Hertz. L'intégration de la région de 450 Hertz 5 indique la présence de 8 protons. N'-octanoyl brorao-8 dihydrc-10,11 dibenzo/b,f7/î,47oxazépine carbohydrazide-10, caractérisé par les maxima d'absorption dans l'infrarouge, dans une pastille de bromure de potassium à environ 3,0 ^u, 5,9 jii, 6,1 ^u et 18,0 jU ; 10 N'-octanoyl méthyl-8 dihydro-10,11 dibenzo/bsf7/î#47oxazépine carbohydrazide-10, caractérisé par des pics de résonance magnétique nucléaire, dans une solution diluée de deuterochloroforme et d'eau deutérée, à environ 50 (triplet large), 80, 120 (triplet), 140, 300 et 450 Hertz; N'-octanoyl méthyl-2 dihydro-10,11 dibenzo/b,f7/Is47oxazépine 15 carbohydrazide-10, caractérisé j»ar des pics de résonance magnétique nucléaire, en solution dans le deuterochloroforme et dans l'eau deutérée, à environ 50 (triplet large), 80. 130 (triplet), 140, 300 et 450 Hertz. La région de 140 Hertz indique un singulet de 3 protons et la largeur à mi-hauteur du pic (W-^^ est d'environ 2,5 Hertz. 20 On obtient également de manière semblable le N'-(chlou>-5 pentanoyl trifluorométhyl-8 dihydro-10,11 dibenzo/b,f7/î,4/oxazépine carbohydrazide-10, F. environ 121,5-123,5°C. EXEMPLE 5 A une partie de chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo/b5f7/î547 25 oxazépine carbohydrazide-10 en solution dans 50 parties en volume d'un mélange benzène-chlorure de méthyle 1:1, on ajoute en une portion 0,34 partie d'anhydride maléique. On agite le mélange à la température ambiante pendant 24 h et on évapore le solvant pour obtenir une huile résiduelle. On recristallise d'abord dans un mélange benzène-acétate d'éthyle, puis dans 30 un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane —éthano1 pour obtenir le N'-(carboxy-3 acryloyl) chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo/b,f7/î,47oxazépine carbohydrazide-10, F, environ 171-172°C. Lorsqu'on répète le procédé ci-dessus, en utilisant l'anhydride glutarique et l'anhydride succinique au lieu de l'anhydride 35 maléique, on obtient le N'-(carboxy-4 butyryl) chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo/'b,f7/î,4/oxazépine carbohydrazide-10, F. environ 173-176cC, avec décomposition, et le N'-(carboxy-3 propionyl) chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo/b,f7/1,4/oxazépine carbohydrazide-10. F. environ 177-179°C avec décomposition, respectivement. 72 10264 8 2130622 EXEMPLE 6 On dissout 0,3 partie d'hydrazide octanoîqufc dans ! *.* diméthylsulfoxyde contenant 0,2 partie de bicarbonate de sodiuin On ajoute goutte à goutte au mélange du chlorure de chloro-8 dihydro-101 z, dibenzo /b,f/ D-iÇj oxazépine carbonyle-10. On agite la solution pendant 48 h à La température ambiante et, ensuite, on élimine le solvant sous pression réduite. On triture l'huile résiduelle résultant avec du cyclohexane pour obtenir un solide que l'on recristallise ensuite dans le cyclohexane et en obtient le N'-octanoyl chloro-8 dihydro-10,11 10 dibenzo /b,f/ £1,4/ oxazépine carbohydrazide-10 identique au produit obtenu par le procédé décrit dans le premier paragraphe de ^'ejsmple 1. Lorsqu'on suit le procédé décrit ci-dessus en remplaçant 1'hydrazide de l'acide cçtanolque par les hydiazides d'acides chloro-5 pentanaîque et chloro-4 butanoîque, on obtient les hydrazides substitués 15 correspondants. Chacun des produits obtenus de cette manière est identique au produit préparé par le procédé décrit dans l'exemple 1, paragraphe 2. EXEMPLE 7 A une solution à 0,53 partie de chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo /bjf./ JJ- >4/ oxazépine carbosylate-10 de méthyle dans le benzène, on 20 ajoute en agitant 0,3 partie d'hydrazide de l'acide octanoîque jusqu'à ce que 1'hydrazide soit dissous. On chauffe alors le mélange au reflux jusqu'à ce que la réaction soit terminée. On élimine le solvant sous pression réduite et on recristallise l'huile résultante par trituration avec le cyclohexane. Par recristallisation dans le cyclohexane, on 25 obtient le N'-octanoyl chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo /b,f/ /1,4/ oxazépine carbohydrazide-10 qui est identique au produit obtenu dans le premier paragraphe de l'exemple 1. En remplaçant les réactifs utilisés ci-dessus par des quantités équivalentes de chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo _/b,f/ /I,4/ oxazépine 30 carbi sylate-lO d'éthyle et d'hydrazide de l'acide heptanoîque, on obtient le N'-heptanoyl chloro-8 dihydri.-10,11 dibenzo /b,f./ A,4/ oxazépine carbohydrazide-10 qui est identique au produit obtenu dans le second paragraphe de l'exemple 1. EXEMPLE 8 35 On dissout 0,26 partie d'acide octanoîque dans le tétrahydro- furanne et on ajoute à la solution résultante 0,2 partie de triéthylamine en refroidissant. On ajoute alors 0,19 partie de chloroformiate d'éthyle. 72 10264 9 2130622 On agite la solution pendant 1 h et on ajoute ensuite 0,55 partie de chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo/b,f//ï,47oxazépine carbohydrazide-10 dissous dans le tétrahydrofuranne en laissant revenir le mélange réacticnnel à la température ambiante. Lorsque la réaction est terminée, on élimine le 5 tétrahydrofuranne par distillation et on cristallise le résidu par trituration avec du cyclohexane. Par recristallisation dans le cyclohexane, on obtient le N'-octanoyl chlcro-8 dihydro-10.11 dibenzo/b,f7/l,47oxazépine carbohydrazide-10 qui est identique au produit obtenu dans le premier paragraphe de l'exemple 1. 10 EXEMPLE 9 On dissout 0,26 partie d'acide octanoi'que et 0,42 partie de dicyclohexylcarbodiimide dans le tétrahydrofuranne et on agite à la température ambiante. On apute ensuite goutte à goutte 0,55 partie de chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo/b,f7/î,4/oxazépine carbohydrazide-10 en 15 agitant jusqu'à ce que la réaction soit terminée. L'urée substituée obtenue comme sous-produit est séparée par filtration et on élimine le solvant du filtrat par distillation. On recristallise ensuite le résidu dans le cyclohexane pour obtenir le N'-octanoyl chloro-8 dihydro-10,II dibenzo/6,f7 /l,47oxazépine carbohydrazide-10 qui est identique au produit obtenu 20 au premier paragraphe de l'exemple 1. EXEMPLE 10 A une solution de 0,55 partie de chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo/b,f7/1,47oxazépine carbohydrazide-10 dans le diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte 0,3 partie d'octanoate d'éthyle et on agit» la 25 solution, et on chauffe jusqu'à ce que la réaction soit terminée. Ensuite, on élimine le diméthylformamide par distillation sous pression réduite et on triture la matière résiduelle avec du cyclohexane pour la faire cristalliser. Par recristallisation dans le cyclohexane, on obtient le N'-octanoyl chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo/b,f7/î54/oxazépine carbohydrazide-10 30 qui est identique au produit obtenu dans le premier paragraphe de l^exemple 1, EXEMPLE 11 A 0,55 partie de chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo/b,f7/îs47 oxazépine carbohydrazide-10, on ajoute en agitant 0,26 partie d'acide octanoîque et on agite la solution jusqu'à ce que la réaction soit complète. 35 On sépare de la solution par filtration le carboxylate d'hydrazonium qui cristallise. On le place ensuite dans un ballon muni d'un tube de verre pour balayer le système à l'azote. On chauffe ensuite le carboxylate 72 10264 10 2130622 d'hydrazonium entre 100 et 250°C sous atmosphère d'azote jusqu'à ce que la réaction soit complète, On recristallise ensuite le résidu dans le cyclohexane et on obtient le N'-octanoyl chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo/6,f//I,47oxazépine carbohydrazide-10 qui est identique au produit 5 obtenu au premier paragraphe de l'exemple 1. EXEMPLE 12 On dissout 0,3 partie d'hydrazide de l'acide octanoîque dans le chlorure de méthylène et on refroidit à 0°C, puis on ajoute 0,4 partie de triéthylamine, On ajoute goutte à goutte 0,18 partie de phosgène dissous 10 dans le chlorure de méthylène jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de précipitation de sel. On ajoute en agitant en une portion 0,44 partie de chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo/B,f7/I,4?oxazépine et on laisse la solution se réchauffer jusqu'à la température ambiante. On continue à agiter jusqu'à ce que la réaction soit terminée. On filtre les sels produits, on évapore le filtrat 15 par distillation sous pression réduite, et on cristallise le produit par trituration dans le cyclohexane. Par recristallisation dans le cyclohexane, on obtient le N'-octanoyl chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo/b,f7/1,47oxazépine carbohydrazide-10 qui est identique au produit obtenu au premier paragraphe de l'exemple 1. 20 EXEMPLE 13 On peut préparer des formulations pharmaceutiques de la manière suivante, les quantités de produit indiquant la quantité relative par tablette. Par exemple, on mélange vigoureusement 250 parties du N'-octanoyl chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo/b,f//1,47oxazépine carbohydrazide-10 25 avec 400 parties de sulfate de calcium dlhydraté, 130 parties d'amidon de maîs et 30 parties de polyvinylpyrrolidone et on fait passer le mélange résultant au tamis de 0,42 mm d'ouverture de maille. On granule ensuite le mélange avec de l'eau, on l'étalé sur un plateau et on sèche à 60°C pendant 16 h. On fait ensuite passer le produit granulé séché à travers un tamis de 30 1»41 mm d'ouverture de maille et on mélange ensuite énergiquement les granules avec du stéarate de calcium et on presse le mélange ep tablettes pesant 815 mg, et contenant 250 mg d'ingrédient actif par ta'blette. Dansune autre formulation possible pour tablettes, on mélange intimement 250 parties de N-octanoyl chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo/b,f7/I,4? 35 oxazépine carbohydrazide-10 avec 300 parties de lactose pour compression directe et 250 parties de cellulose microcristalline. On ajoute ensuite 10 parties d'acide stéarique et on mélange à nouveau. On presse le mélange 72 10264 n 2130622 en tablettes pesant chacune 810 mg et contenant 250 mg -d'ingrédient actif par tablette. Ainsi, dans la préparation de tablettes à partir des composés selon l'invention, on peut utiliser divers excipients. On peut 5 citer à titre d'exemples les composés suivants : sucres tels que lactose, saccharose, mannitol ou sorbitol, amidons tels qu'amidon de maïs ou amidon de pomme de terre, dérivés de cellulose tels que carboxyméthylcellulose sodique, éthylcellulose, méthylcellulose ou acétophtalate de cellulose, gélatine, phosphates de calcium tels que phosphate dicalcique ou phosphate 10 tricalcique, sulfate de sodium, sulfate de calcium, polyvinylpyrrolidone, dioxyde de silicium, dioxyde de silicium , gomme adragante, alcool polyvinylique, acide stéarique, stéarates alcalino-terreux tels que stéarate de magnésium, acide stéarique, huiles végétales telles qu'huile d'arachide, huile de graine de coton, huile de sésame, huile d'olive ou huile de niais, 15 tensioactifs (non ioniques, cationiquesou anioniques), polymères d'éthylène- glycol, p-cyclodextrine, urée, alcools gras, ainsi que d'autres charges, liants, désagrégeants, et lubfrifiants compatibles non toxiques couramment utilisés dans les formulations pharmaceutiques. EXEMPLE 14 20 Pour obtenir une préparation pouvant être utilisée par voie locale, on fait fondre un mélange de 15 à 24 parties d'alcool stéarylique, 4 parties d'alcool cétylique, 20 parties de polyéthylèneglycol de poids moléculaire 400 et 1 partie de laurylsulfate de sodium et on ajoute en agitant 1 à 10 parties de N'-octanoyl chloro-8 dihydro-10,11 25 dibenzo/b,f7/î,4/oxazépine carbohydrazide-10. On chauffe le mélange à 70-75°C et on l'ajoute ensuite à 50 parties d'eau à la même température. On agite ensuite la préparation jusqu'à ce qu'elle commence à se solidifier et on la refroidit à 40°C. En résumé, il est possible d'utiliser les véhicules suivants 30 avec les ingrédients actifs selon l'invention pour obtenir une matière pouvant être utilisée par voie topique : alcools gras, acides gras, vaseline de pétrole liquide, monostéarate de glycérol, glycérol, propylène-glycol et autres polyalcools, polymères d'éthylèneglycol, tensioactifs, huiles végétales, graisses, esters d'acides gras et d'alcools gras, eau, 35 bases et gels aqueux et anhydres pour émulsions . EXEMPLE 15 On obtient une formulation injectable de la manière suivante. On dissout 2 parties de N'-octanoyl chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo/b,f//l,4/ 72 10264 12 2130622 oxazépine carbohydrazide-10 dans 10 parties de lactate d'éthyle et 88 parties d 'huile de sésame, on filtre la solution et on la place dans des ampoules que l'on scelle. On stérilise les ampoules par des procédés appropriés. A titre d'autres véhicules que l'on peut utiliser dans la préparation de 5 produits pour l'administration parentérale, on peut citer les composés suivants : huiles végétales telles qu'huile d'arachide, de maîs, de coton et de sésame ; alcool benzylique ; eau salée ; tampon au phosphate ; eau ; polymères d'éthylèneglyool ; urée ; p-cyclodextrine ; diméthylacétamide ; Tyloxapol, Triton, dioxolanes ; carbonate d'éthyle, lactate d'éthyle ; 10 formai du glycérol ; myristate d'isopropyle ; tensioactifs non ioniques, cationiques et anioniques ; polyalcools et éthanol. EXEMPLE 16 On peut également administrer les composés de l'invention au moyen de dispositifs intra-utérins ou intravaginaux, ou préparer des implants 15 des subtances actives pour l'administration sous-cutanée ou intramusculaire en vue d'une libération prolongée depuis le site d'administration. Pour l'administration intra-utérine ou intravaginale, on peut ajouter l'ingrédient actif sous la forme appropriée dans un morceau de tube adéquat et refermer le tube sur lui-même en un anneau ou bien, dans le cas d'un dispositif 20 en matière plastique solide, on peut incorporer efficacement le médicament dans la matière plastique pendant le procédé de moulage. Pour la préparation d'un Implant, on peut préparer la forme de dosage par l'un des nombreux procédés connus de microencapsulation, par exemple par séchage par pulvérisation, lyophilisation ou coacervation, ou 25 en précipitant ou séchant ensemble le médicament avec un polymère, ou bien en ajoutant le médicament au polymère à l'état fondu3 en né langeant les deux intimement et en laissant solidifier. 72 10264 13 2130622 REVENDICATIONS 1. Nouveaux dibenzoxazépinecarbohydrazides-10, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale 5 0 dans laquelle Y et Y' représentent chacun un atome drhydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle ou trifluorométhyle, et R représente un groupe alcanoyle 15 supérieur, halogénoalcanoyle inférieur, carboxyalcanoyle inférieur, carboxy-3 acryloyle-, phénoxy(alcanoyle inférieur), halogénophénoxy(alcanoyle inférieur), (alkyl inférieur)sulfonyle ou a-toluènesulfonyle. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les composés suivants : N'-octanoyl chloro-8 dihydro-10,11 20 dibenzo/b,f//I,47oxazépine carbohydrazide-10, N'-heptanoyl chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo/b,f7/ï,47oxazépine carbohydrazide-10, N'-décanoyl chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo/b,f7/1,47oxazépine carbohydrazide-10, N'-(chloro-5 pentanoyl) chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo/b,f7/ï,47oxazépine carbohydrazide-10, et N'-(chloro-4 butanoyl) chloro-8 dihydro-10,11 dibenzo/b,f7/l,47oxazépine 25 carbohydrazide-10. 3. Nouveaux médicaments, utiles notamment comme agents antiinflammatoires topiques, agents antidiarrhéiques et agents limitant la sébopoîèse, caractérisés en ce qu'ils consistent en dibenzoxazépinecarbohydrazides-10 selon la revendication 1 ou 2. 30 4. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif l'un des médicaments selon la revendication 3, en combinaison avec un excipient solide ou liquide pharmaceutiquement acceptable. 5. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 4, caractérisées en ce qu'elles consistent en tablettes, 35 préparations topiques, solutions, suspensions ou capsules, ou en dispositifs intra-utérins ou intravaginaux. 72 1026^ 14 2130622 6. Formes pharmaceutiques selon la revendication 5, caractérisées en ce qu'elles sont destinées à l'application comme antiinflammatoires topiques. 7. Formes pharmaceutiques selon la revendication 5, caractérisées en ce qu'elles sont destinées à l'administration pour réduire la sébopoîèse.