Brevet FR2137626A1 — publié le 19721229

La présente invention concerne des alcaloïdes et plus particulièrement des alcaloïdes du type rhéadane, de formule I dans laquelle R1 et R2 représentent individuellement un groupe alcoxy inférieur, ou pris ensemble, un groupe alcoylène-dioxy inférieur, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur, R4 représente un groupe alcoyle inférieur, R5 représente un groupe alcoxy inférieur et R6 et R7 repré sentent individuellement un groupe alcoyle inférieur, ou bien pris ensemble un groupe alcoylène inférieur, à la condition que lorsque R3 représente un atome d'hydrogène, R1 ou R2 re présentent un groupe alcoxy inférieur ou bien R6 et R7 repré sentent un groupe alcoyle inférieur, ainsi que leurs sels, et un procédé pour la préparation de ces composés et de leurs sels. Les composés de formule I ci-dessus forment des sels d'addition avec des acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, etc., ou avec des acides organiques comme l'acide chloroéthane sulfonique. Les composés de formule I ci-dessus forment également des sels d'ammonium quaternaires avec les agents quaternisants classiques comme des halogénures d'alcoyle inférieur et d'alcényle inférieur, par exemple l'iodure de méthyle, le bromure d'allyle, des sulfates de dialcoyle inférieur comme le sulfate de diméthyle etc.. Telle qu'utilisée dans la présente invention, l'expression "alcoyle inférieur entend représenter un groupe hydrocar bure à chaîne droite ou ramifiée saturé, comme les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, etc. qui comportent 1 à 4 atomes de carbone. On préfère particulièrement le groupe méthyle parmi les groupes alcoyle inférieurs. On entend par l'expression "alcoxy inférieur telle que présentement utilisée, un groupe alcoyloxy inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone dans la chaîne comme les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, etc. On préfère le groupe méthoxy parmi les groupes alcoxy inférieurs. L'expression 11alcoylène-dioxy in inférieur désigne une chaîne d'hydrocarbure divalent reliée à deux atomes d'oxygène et présentant 1 à 4 atomes de carbone dans la charte d'hydrocarbure divalent par exemple les groupes méthylène-dioxy, éthylène-dioxy, etc. On préfère particulièrement le groupe méthylène-dioxy parmi les groupes alcoylène-dioxy inférieurs. De façon similaire, l'expression 11alcoylène inférieur représente les groupes méthylène, éthylène, propylène, etc. On préfère particulièrement parmi les composésde formule I, ceux pour lesquels R5 représente le groupe méthoxy. On préfère, de même, les composés de formule I dans lesquels R1 et R2 représentent un groupe alcoylène-dioxy inférieur, et R6 et R7 représentent un groupe alcoyle inférieur. Parmi ces derniers composés, ceux qu'on préfère particulièrement sont ceux pour lesquels R1 et R2 représentent un groupe méthylène-dioxy, R3 représente un atome d'hydrogène/6u un groupe méthoxy, R4 représente un groupe méthyle, R5 représente un groupe méthoxy, et R6 et R7 représentent chacun un groupe alcoyle inférieur. Un autre sous-groupe préféré de composés de formule I est celui dans lequel R1 et R2 représentent un groupe méthoxy ou bien,pris ensemble, un groupe méthylène-dioxy, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, R4 représente un groupe méthyle, R5 représente un groupe méthoxy, et R6 et R7 représentent individuellement un groupe méthyle, ou bien, pris ensemble, un groupe méthylène. On-préfère particulièrement parmi ces derniers composés le cis-4b,10b-2,3-méthylène-dioxy-4,6,7,8-tétraméthoxy-11- méthyl-rhéadane et le cis-4b,10b-2,3-méthylène-dioxy-6,7,8 triméthoxy-1 1 -méthyl-rhéadane. Les composés de formule I et leurs sels peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on met en contact un composé de formule II dans laquelle R1 et R2 représentent individuellement un groupe alcoxy inférieur ou bien pris ensemble, un groupe alcoylène dioxy inférieur, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur, R4 représente un groupe alcoyle infé rieur, et R6 et R7 représentent individuellement un groupe alcoyle inférieur, ou bien pris ensemble, un groupe alcoylène inférieur, à la condition que, lorsque R3 représente un atome d'hydrogène, R1 ou R2 représentent un groupe alcoxy inférieur ou bien R6 et R7 représentent un groupe alcoyle, avec un agent alcoylant et, si on le désire, on transforme un composé obtenu de formule I en un sel. Le précédent procédé de préparation des composés de formule I aussi bien que la suite possible de réactions pour la préparation des matières premières de formule II ci-dessus, seront plus amplement décrits ci-après en référence au schéma suivant, dans lequel R1 à R7 ont les significations données cidessus et X représente un cation métallique équivalent, tel qu'un cation équivalent de métal alcalin, par exemple Na+ ou ou bien un cation équivalent de métal alcalino-terreux, par 1 ++ exemple 2 Ca++. La transformation d'une matière première de formule II en composé correspondant de formule I peut s'effectuer en utilisant un système alcoylant contenant un orthoformiate de trialcoyle inférieur, par exemple l'orthoformiate de triméthyle, ou bien un système constitué par un alcanol inférieur absolu, et une quantité catalytique d'acide, ou des mélanges de ces deux systèmes On effectue cette réaction de façon appropriée en présence de méthanol et en présence d'un catalyseur acide comme des quantités catalytiques d'acides minéraux concentrés, par exemple de l'acide sulfurique concentré, ou bien un acide aprotique de Lewis comme lerifluorure de bore, le trichlorure d'aluminium, etc. En procédant en conséquence, on obtient le composé correspondant de formule I. L'alcanol approprié utilisé détermine la nature du groupe alcoxy en R5.Donc, si on utilise le méthanol, R sera méthoxy et si on utilise l'éthanol, R5 sera éthoxy, etc. 5 Les matières premières de formule II ci-dessus sont des composés nouveaux dont des exemples sont : le cis 4b,10b- 2,3-méthylène-dioxy-4,7,8-triméthoxy-6-hydroxy-11-méthyl-rhéadane et le cis-4b,1Ob-2,3-diméthylène-dioxy-7,8-diméthoxy-6-hydroxy- Il -méthyl-rhéadane. Comme on peut le voir d'après le schéma précédent, les composés de formule II peuvent être préparés à partir de dérivés de benzazépine de formule VII. On traite par exemple un composé de formule VII avec un réactif approprié capable d'effectuer une fermeture de cycle en un composé de formule VI. De façon appropriée on effectue la fermeture du cycle par traitement d'un composé de formule VII avec un excès d'acide faible, comme un acide alcanoique inférieur, par exemple l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide butyrique et analogues, ou bien une quantité molaire équivalente d'un acide minéral fort, comme un acide halogéno-hydrique, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, etc. On conduit efficacement la réaction en présence d'un milieu solvant inerte comme un milieu aqueux, par exemple l'eau en ellemême ou un alcanol aqueux comme du méthanol aqueux, de l'éthanol aqueux ou un solvant quelconque approprié miscible à l'eau. De façon appropriée, on laisse la réaction se faire en laissant au repos à la température ambiante pendant un bref délai. Le composé ainsi obtenu de formule VI peut être ensuite oxydé en composé correspondant de formule V. La facilité avec laquelle s'effectue cette oxydation est en fait surprenante. Ainsi, par addition du composé de formule VI à un solvant organique inerte comme le méthanol ou l'é- thanol, préalablement chauffé, par exemple de l'éthanol chaud, puis en laissanble milieu réactionnel ainsi obtenu au repos, il en résulte un composé de formule V. De préférence, pour augmenter le rendement, on laisse le milieu reposer pendant 2 jours ou plus longtemps, de sorte qu'il en résulte l'oxydation du composé de formule VI en composé correspondant de formule V. On peut accélérer l'oxydation par application de conditions oxydantes plus énergiques, par exemple par l'expédient simple du barbottage d'air dans le milieu réactionnel contenant le composé de formule VI.De façon similaire, on peut aussi effectuer la réaction en un bref délai, par addition à la solution d'un composé de formule VI, d'un agent oxydant doux comme l'eau oxygénée ou des peroxydes de type similaire ou du dioxyde de sélénium, et analogues. On peut ensuite transformer le composé résultant de formule V ensuite en composé correspondant de formule IV par traitement avec un agent réducteur doux. On effectue la réaction de fagon appropriée par addition d'un composé de formule V à un solvant organique inerte comme du tétrahydrofurane anhydre, du diméthylformamide, un éther comme l'éther diéthylique, du benzène, du toluène, du diméthylsulfoxyde, etc et on ajoute à la solution résultante un borohydrure métallique ou un hydrure double d'aluminium et d'un autre métal. Parmi les borohydrures métalliques appropriés au but de la présente invention, on utilise de préférence les borohydrures de métaux alcalins comme le borohydrure de sodium et le borohydrure de lithium, ou bien un borohydrure de métal alcalino-terreux comme le borohydrure de magnésium, le borohydrure de calcium et analogues.On peut aussi utiliser un hydrure double d'aluminium et d'un métal alcalin, comme l'hydrure d'aluminium et de lithium. On préfère LiBH4. La température et la pression ne sont pas rigoureuses pour le succès de cette étape du procédé. Toutefois, selon une forme de mise en oeuvre préférée, la réaction s'effectue à la température ambiante ou, lorsqu'on utilise un hydrure double d'aluminium et d'un métal alcalin on préfère des températures plus basses, par exemple OOC environ. On peut ensuite traiter le composé ainsi obtenu de formule IV avec un agent deshydratant quelconque commodément disponible, de préférence un agent deshydratant acide, qui effectue l'élimination de l'eau et la cyclisation simultanée en un composé de formule III. De préférence, l'agent deshydratant acide utilisé est l'anhydride acétique. Toutefois, d'autres agents deshydratants appropriés comprennent l'anhydride phtalique, l'acide chloroacétique, l'anhydride malonique, un carbo-diimide N,N-disubstitué, etc. On peut transformer le composé de formule III ci-dessus en composé correspondant de formule II par réduction avec un agent réducteur doux approprié. Dans ce but, on peut utiliser des mélanges alcoolate de métal alcalin/hydrure d'aluminium comme le bis-méthoxy-éthoxylate de sodium/hydrure d'aluminium et analogues. De façon appropriée, on effectue la réduction à température inférieure à la valeur ambiante, en présence d'un solvant organique inerte comme la pyridine, le tétrahydrofurane et analogues. Lorsqu'on procède à partir d'un composé de formule V pour obtenir le composé correspondant de formule IV, on a observé qu'on pouvait obtenir un mélange comportant les isomères cis et trans d'un composé de formule IV. On a observé en outre qu'en modifiant les conditions réactionnelles, on peut modifier les quantités proportionnées des isomères cis et transformés. Par exemple, ainsi qu'il est décrit ci-dessus lorsqu'on utilise un borohydrure de métal alcalin comme partie du système réducteur, on obtient le composé cis comme produit prédominant et des quantités secondaires du composé trans correspondant de formule dans laquelle R1, R2, R3, R4, R6 et R7 sont tels que définis ci-dessus. On peut séparer les deux formes du mélange réactionnel dans lequel ils sont préparés, par des procédés classiques. Par traitement d'un composé de formule V ci-dessus, dans des conditions plus énergiques ainsi qu'il a été décrit ci-dessus, la quantité proportionnée de l'isomère trans obtenu au cours de la réaction suivante peut être augmentée. Par exemple, si on traite un composé de formule V cidessus, comme il a été précédemment décrit, dans des conditions de réduction plus rigoureuses, par exemple par hydrogénation sous forte pression et en présence d'un catalyseur tel qu'un métal noble catalyseur, par exemple l'oxyde de platine, le palladium sur charbon et analogue, le rendement en isomère trans correspondant de formule IVa ci-dessus, peut entre augmenté. De façon appropriée, on effectue la réaction sous pression de 50 à 150 atmosphères, et mieux encore de 100 atmosphères environ, en présence d'un solvant qui fonctionne pour activer le catalyseur de telle sorte que la réaction soit favorisée. On utilise de préférence l'acide acétique comme milieu solvant. On peut facilement transformer le composé résultant de formule IVa ci-dessus en composé correspondant de formule III ci-dessus, par traitement avec un acide minéral fort comme l'acide chlorhydrique, de préférence en milieu aqueux, pendant un délai de plusieurs heures. On utilise de préférence un acide halogéno-hydrique 1N, par exemple l'acide chlorhydrique 1N. Com modément on peut effectuer la réaction par addition d'un composé de formule IVa ci-dessus à une solution aqueuse d'un acide minéral comme l'acide chlorhydrique aqueux, l'acide bromhydrique aqueux, etc., et on laisse le milieu réactionnel reposer à la température ambiante.Lorsqu'on effectue la transformation d'un composé de formule IVa en composé correspondant de formule III ci-dessus, de préférence à la température ambiante, sous un aspect plus large, la réaction peut se faire àXtempérature comprise entre environ 0 et 400C environ, et mieux encore entre 20 et 300C environ. Les composés de formule I, leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables et leurs sels d'ammonium quaternaires avec des agents quaternisants non toxiques ont de précieuses propriétés thérapeutiques. Ces composés abaissent la tension intra-oculaire et sont donc utiles dans le traitement du glaucome. On peut transformer un sel d'un composé pharmaceutiquement inacceptable de formule I en un composé correspondant de formule I ou en l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. On peut par exemple administrer les composés de formule I par voie parentérale, avec des doses réglées selon les exigences individuelles, par exemple sous la forme de préparations pharmaceutiques qui contiennent ces composés ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, en mélange avec des matières de véhicules inertes organiques ou minérales, par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des gommes, des polyalcoylène-glycols et analogues. La préparation pharmaceutique peut autre présente sous forme solide, par exemple en comprimés, en dragées, en suppositoires ou en capsules ou, si on le désire, sous forme liquide par exemple une solution ou une suspension. Les formes de doses pharmaceutiques peuvent être stérilisées et/ou contenir des adjuvants comme des conservateurs, des stabilisants, des agents mouillants, émulsionnants, des sels pour modifier la pression osmotique ou des tampons. Elles peuvent également contenir d'autres matières thérapeutiquement précieuses. On peut les administrer selon des doses réglées pour satisfaire aux exigences d'une situation thérapeutique. Les exemples suivants illustrent la présente invention. Toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 On ajoute 3 ml d'orthoformiate de triméthyle et 0,23 g de H2S04 concentré à une suspension de 1 g de cis-4b,10b-2,3- méthylène-dioxy-4,7,8-triméthoxy-6-hydroxy-11-méthyl-rhéadane dans 50 ml de méthanol absolu. On agite la solution sous azote pendant 14 heures. Après élimination du solvant à 400C, on traite le résidu avec K2C03 aqueux et on extrait à l'acétate d'éthyle. On cristallise le résidu de la couche organique dans l'éther pour donner le cis-4b,10b-2,3-méthylène-dioxy-4,6,7,8-tétraméthoxy- 11-méthyl-rhéadane, point de fusion 137-1380C. On prépare comme suit le cis-4b,10b-2,3-méthylène-dioxy- 4,7 ,8-triméthoxy-6-hydroxy-11 -méthyl-rhéadane utilisé dans le procédé ci-dessus comme matière première : a) On ajoute 15 ml d'acide acétique cristallisable à une solution de 55 g du sel de sodium de l'acide 6-[8,9-dihydro4-méthoxy-7-méthyl-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][3]benzazépin-6-yl]-2,3- diméthoxy-benzoïque, dans 300 ml d'eau. Après 10 minutes, on isole la 4,4',5-triméthoxy-7'-méthyl-5',7',8',9'-tétrahydro- spiro[phtalan-1,6'-1,3-dioxolo[4,5-h][3]-benzazépin]-3-one précipitée. Point de fusion 169-1710C. b) On conserve en ballon ouvert pendant 10 jours à 250C une solution de 43,5 g de 4,4',5-triméthoxy-7'-méthyl- 5' ,7' ,8' ,9'-tétrahydrospiro[phtalan-1 ,6'-1 ,3-dioxolo[4,5-h][33- benzazépin]-3-one dissous dans 2,8 litres d'éthanol chaud. On recueille les cristaux qui se forment, on lave à l'éthanol et on sèche pour donner le 4,4',5-triméthoxy-7'-méthyl-8',9'-di- hydrospiro[phtalan-1 ,6'-1 ,3-dioxolo[4,5-h][3J-benzazépinj-3,5'- (7'H)-dione de point de fusion 186-1900C. c) On ajoute goutte à goutte une solution de 3,6 g de LiER4 dans 250 ml de THF, en agitant et refroidissant sur bain de glace, à une solution de 20 g de 4,4' ,5-triméthoxy-7' -méthyl- 8's9'-dihydrospiro-Lphtalan-1s62 3-dioxoloL4X5-h]l3]benzazé- pin]-3,5'(7'H)-dione dans 600 ml de THF anhydre. Après un repos de 16 heures à 250C, on évapore le solvant sous dépression et on chauffe le résidu avec 150 ml de H20 pendant 10 minutes au bain marie. Après un repos de 2 heures à la température ambiante, on filtre la solution et, après addition de 20 ml d'acide acétique cristallisable, on chauffe la solution pendant 20 minutes au bain marie.On isole l'acide 5,6-cis-6-L5-hydroxy-6,7,8,9-tétra- hydrolC-métholgr-7-méthyl-SH-? ,3-dioxolo[4,5-h]L3J-benzazépin-6- yl3-2,3-diméthoxy-benzoique précipité après refroidissement à la température ambiante. Point de fusion 258-2600C avec décomposition. Par repos il se sépare du filtrat àola température ambiante en 6 heures, 2 g d'acide 5,6-trans-6-[5-hydroxy-6,7,8,9- tétrahydro-4-méthoxy-7-méthyl-5H-1,3-dioxolo[4,5-h][3]benzazépin- 6-yl]-2,3-diméthoxybenzolque,point de fusion 2250 C avec décomposition (dans l'éthanol). d) On chauffe pendant 2 heures au bain marie un mélange de 1,6 g d'acide 5,6-cis-6-L5-hydroxy-6,7,8,9-tétrahydro-4-métho- xy-7-méthyl-5H-1 ,3-dioxolo[4,5-h][3]benzazépin-6-yl]-2,3-dimétho- xy-benzoique et 30 ml d'anhydride acétique et on évapore à siccité sous dépression. On dissout le résidu dans CH2Cl2, on extrait avec NaOH IN froid et on évapore la couche organique pour fournir le cis-4b,10b-2,3-méthylène-dioxy-4,7,8-triméthoxy-6-oxo-11~ méthyl-rhéadane. Point de fusion 218-2200C (dans EtOH). e) On réduit à 40C une solution de 8 g de cis-4b,10b- 2,3-méthylène-dioxy-4,7,8-triméthoxy-6-oxo-11-méthyl-rhéadane dans 250 ml de pyridine anhydre, par addition de 6,52 ml d'une solution à 70 * de bis-méthoxy-éthoxylate de sodium/hydrure d'aluminium dans du benzène, dilué avec 55 ml de THF anhydre, en un laps de 3 heures. Après addition de 15 ml de méthanol, on chasse le solvant par dépression à 500 C. On traite le résidu avec un mélange de 25 ml de méthanol et 10 ml de NaOH 1N au bain marie pendant 10 minutes. Après évaporation du solvant, on dissout le résidu dans CH2Cl2 et on lave à l'eau.Le résidu de la couche organique cristallise par addition d'éther pour donner le cis-4b,1Ob-2,3-méthylène dioxy-4,7,8-triméthoxy-6-hydroxg-l?- méthyl-rhéadane, point de fusion 224-2260C (dans le méthanol). En variante, on peut traiter comme suit l'intermédiaire obtenu comme il est décrit au paragraphe b) ci-dessus, c'est-àdire la 4,4',5-triméthoxy-7'-méthyl-8',9'-dihydrospiroLphtalan- 1,6'-1,3-dioxolo[4,5-h][3]benzazépin]-3,5'-(7'H)-dione : On effectue l'hydrogénation d'une solution de 4,27 g de 4,4',5-triméthoxy-7'-méthyl-8',9'-dihydrospiroLphtalan-1,6'- 1,3-dioxoloL4,5-h]L3]benzazépin]-3,5'-(7'H)-dione dans 370 ml d'acide acétique cristallisable, avec 1 g d'oxyde de platine pendant 1 heure à la température ambiante et sous 2 atmosphères, puis pendant 5 heures à 500C et sous 10G atmosphères. Après évaporation du solvant sous dépression, on dissout le résidu dans NaOH 2N refroidi à la glace et on extrait au chlorure de méthylène.On acidifie la solution aqueuse alcaline avec de l'acide acétique et on recristallise les 2,6 g qui se séparent dans 30 ml d'éthanol ce qui donne 1,7 g d'acide 5,6-trans-6 l5-hydroxy-6,7,8,9-tétrahydro-4-méthoxy-7-méthyl-5H-1,3-dioxolo- [4,5-h][3]benzazépin-6-yl]-2,3-diméthoxy-benzoïque. Point de fusion 2250C avec décomposition. On conserve à la température ambiante pendant 24 heures une solution de 0,2 g d'acide 5,6-trans-6-[5-hydroxy-6,7,8,9tétrahydro-4-méthoxy-7-méthyl-5H-1,3-dioxolo[4,5-h][3]benzazépin- 6-ylj-2,3-diméthoxy-benzoique dans 5 ml de HCl 1N. L'addition d'une solution saturée de carbonate de sodium précipite le cis4b,10b-2,3-méthylène-dioxy-4,7,8-triméthoxy-6-oxo-11-méthyl- rhéadane, point de fusion 218-2200C. On peut traiter ce composé de la même façon que celle décrite au paragraphe e) ci-dessus. EXEMPLE 2 D'une façon similaire à celle décrite à l'exemple 1, en partant de cis-4b , 10b-2 ,3-méthylène-dioxy-7 ,8-diméthoxy-6- hydroxy-11-méthyl-rhéadane, on peut préparer le cis-4b,10b-2,3méthylène-dioxy-6,7,8-triméthoxy-11-méthyl-rhéadane. On peut obtenir comme suit le cis 4b,10b-2,3-méthylène- dioxy-7,8-diméthoxy-6-hydroxy-11-méthyl-rhéadane utilisé comme matière première dans le procédé ci-dessus; On acidifie avec de l'acide acétique à 10 * une solution de 0,5 g de sel de sodium d'acide 6-[8,9-dihydro-7-méthyl- 7H-1,3-dioxolo[4,5-h][3]benzazépin-6-yl]-2,3-diméthoxy-benzoïque dans 5 ml d'eau, et on extrait le précipité avec du chlorure de méthylène et on évapore l'extrait. On recristallise le résidu dans l'éther pour donner la 4,5-diméthoxy-7'-méthyl-5' ,7' ,8' ,9'- tétrahydrospiro[phtalan-1,6'-1,3-dioxolo[4,5-h[L3]benzazépin]- 3-one. Point de fusion 130-1320C. On conserve dans un ballon ouvert pendant 2 jours à 250C une solution de 700 mg de 4,5-diméthoxy-7'-méthyl-5',7',8', 9'-tétrahydrospiroLphtalan-1,6'-1,3-dioxoloL4,5-h]L3]benzazépin]- 3-one dans 35 ml d'éthanol. La filtration fournit la 4,5-diméthoxy-7'-méthyl-8',9'-dihydrospiro[phtalan-1,6'-1,3-dioxolo[4,5-h]- L3]-benzazépinl-3,5'(7'H)-dione. Point de fusion 123-1260C (dans l'éther). On peut ensuite traiter de façon similaire à celle décrite au paragraphe (c), (d) et (e) de l'exemple 1, la 4,5 diméthoxy-7'-méthyl-8',9'-dihydro-spiroLphtalàn-1,6'-1,3-dioxolo- L,S-hl/3]benzazépin]-3,5'-(7"H)-dione, pour fournir l'acide 5,6-cis-6-[5-hydroxy-6,7,8,9-tétrahydro-7-méthyl-5H-1,3-dioxolo- [4,5-h][3]benzazépin-6-yl]-2,3-diméthoxy-benzoïque, qu'on peut transformer en cis Rb,1Ob-2,3-méthylène-dioxy-7,8-diméthoxy-6- oxo-11-méthyl-rhéadane, qu'on peut finalement transformer en cis-4b,10b-2,3-méthylène-dioxy-7,8-diméthoxy-6-hydroxy-11-méthyl- rhéadane désiré. EXEEPLE 3 On ajoute 1 ml d'orthoformiate de triméthyle et 1 goutte d'acide sulfurique concentré à 50 mg de 4b-S, lOb-S, 6-R et 4b-R, lOb-R, 6-S, 2,3,7,8-bisméthylène-dioxy-6-hydroxy-l1-méthyl- rhéadane dans 5 ml de méthanol absolu. Après 5 minutes à la température ambiante, on ajoute 10 ml d'une solution saturée de carbonate de sodium et on extrait le précipité résultant avec du chlorure de méthylène. On recristallise le résidu de chlorure de méthylène dans 30 ml de méthanol pour fournir le 4b-S, lOb-S, 6-R et 4b-R, lOb-R, 6-S, 2,3,7 ,8-bisméthylène-dioxy-6-méthoxy-1l - méthyl-rhéadane. Point de fusion 222-224 C. On peut préparer comme suit le 4b-S, lOb-S, 6-R et 4b-R, 6-S, 2,3,7,8-bisméthylène-dioxy-6-hydroxy-11-méthyl-rhéadane utilisé dans le procédé précédent comme matière première On ajoute 1,5 ml d'acide acétique à une solution de 2,8 g de sel de sodium de l'acide 6-L8,9-dihydro-7-méthyl-7H-1,3- dioxolo[4,5-h][3]benzazépin-6-yl]-2,3-méthylène-dioxy-benzoïque dans 70 ml d'eau chaude et on extrait le précipité résultant avec du chlorure de méthylène. On évapore l'extrait organique et on dissout dans 150 ml d'alcool absolu chaud le résidu qui contient la 4,5-méthylène-dioxy-7'-méthyl-5',7',8',9'-tétrahydrospiro- [phtalan-1 ,6'-l ,3-dioxolo[4,5-h][3jbenzazépinj-3-one et on conserve en ballon ouvert pendant 3 jours.On isole par filtration la 4,5-méthylène-dioxy-7'-méthyl-8',9'-dihydrospiroLphtalan- 1,6'-1,3-dioxoloL4,5-h]L3]benzazépin]-3,5'(7'H)-dione précipitée, 1,45 g, point de fusion 195-1970C avec décomposition. On traite à OOC avec 0,2 g de borohydrure de lithium une solution de 1,1 g de 4,5-méthylène-dioxy7'-méthyl-8',9'- dihydrospiro[phtalan-1,6'-1,3-dioxolo[4,5-h][3]benzazépin]- 3,5'(7'H)dione dans 30 ml de tétrahydrofurane et on conserve pendant 12 heures à la température ambiante. Après évaporation du solvant et addition de 20 ml d'eau, on chauffe pendant 5 minutes au bain marie la solution qui contient l'acide 5,6-cis-6 [5-hydroxy-6,7,8,9-tétrahydro-7-méthyl-5H-1,3-dioxolo[4,5-h][3]- benzazépin-6-ylj-2 ,3-méthylène-dioxy-benzoique. On traite la solution refroidie avec 2,5 ml d'acide acétique et on chauffe pendant 20 minutes au bain marie.Après refroidissement et l'addition d'une solution concentrée de carbonate de sodium, on extrait le précipité avec du chlorure de méthylène. On recristallise dans le méthanol le résidu de solution de chlorure de méthylène pour fournir le cis 'lb,10b-2,3,7,8-bisméthylène-dioxy- 6-oxo-ll-méthyl-rhéadane racémique. Point de fusion 240-2450C avec décomposition. On ajoute goutte à goutte 6,1 ml d'une solution à 3,5 % dans le tétrahydrofurane de bis-méthoxy-éthylate de sodium/hydrure d'aluminium à une solution agitée de 0,367 g de cis-4b,1Ob-2,3,7,8-bisméthylène-dioxy-6-oxo-11-méthyl-rhéadane dans un mélange de 15 ml de pyridine absolue et de 12 ml de tétrahydrofurane absolu à -700C. Après 4 heures à -700C, on conserve le mélange réactionnel à -180C pendant 16 heures on décompose par addition de NaOH îN refroidi à la glace et on extrait avec du chlorure de méthylène. On évapore l'extrait organique et on porte le résidu au reflux avec un mélange de 2 ml de NaOH à 5 * et 20 ml d'éthanol pendant 10 minutes.Après évaporation de l'alcool, on distribue le résidu entre de l'eau et du chlorure de méthylène. On effectue la chromatographie du résidu de chlorure de méthylène sur gel de silice (solvant CHCl3) pour fournir le 4b-S, 1Ob-S- 6-R et 4b-R, 1Ob-R, 6-S, 2,3,7,8bisméthylène dioxy-6-hydro-11-méthyl-rhéadane, point de fusion 2100C (dans l'éther). Les exemples suivants illustrent des compositions pharmaceutiques qui contiennent les alcaloïdes selon la présente invention. EXEMPLE 4 : Formule parentérale par cm3 Cis-4b,îOb-2,3-méthylène-dioxy-4,6,7,8- tétraméthoxy-11-méthyl-rhéadane 5,0 mg Propylène glycol 0,4 cm3 Alcool benzylique (exempt de benzhaldéhyde) 0,15 cm3 Ethanol à 95 % (du Codex) 0,1 cm3 Eau pour injections Q.S. 1,0 cm3 Processus (pour 10.000 cm3) On dissout 50 g de cis-4b,10b-2,3-méthylène-dioxy- 4,6,7,8-tétraméthoxy-11-méthyl-rhéadane dans l'alcool benzylique, on ajoute 4.000 cm3 de propylène glycol et 1000 cm3 d'éthanol. 2) On porte la solution au volume final de 10.000 cm3 avec de l'eau pour injections. 3) On filtre la solution et remplit des ampoules de dimension appropriée, on gaze à l'azote et on scelle. EXEMPLE 5 : Formule de comprimé. par comprimé Cis-4b ,îOb-2 ,3-méthylène-dioxy-4,6 ,7 ,8- tétraméthoxy-11 -méthyl-rhéadane 10,0 mg Lactose 113,5 mg Amidon de maïs 70,5 mg Amidon de mals pré-gélatinisé 8,0 mg Stéarate de calcium 3,0 mg Poids total 205,0 mg Processus 1) On mélange le cis-4b,10b-2,3-méthylène-dioxy- 4,6,7,8-tétraméthoxy-11-méthyl-rhéadane avec le lactose, l'amidon de maïs et l'amidon de mals prégélatinisé dans un malaxeur de dimension appropriée. 2) On fait passer le mélange dans une machine à broyer puis on reporte dans le malaxeur et on humidifie avec de l'eau pour avoir une pâte épaisse. On tamise la pâte humide et on sèche les granulés humides dans des cuvettes doublées de papier à 2300C. 3) On reporte les granulés dans le malaxeur, on ajoute le stéarate de calcium et on mélange bien. 4) On met les granulés sous presse en comprimés pesant 200 mg. EXEMPLE 6 : Composition de comprimé par comprimé CislCb,lOb-2,3-méthylène-dioxy-4,6,7,8- tétraméthoxy-l1 -méthyl-rhéadane 25,00 mg Lactose (du Codex) 64,50 mg Amidon de maïs 10,00 mg Stéarate de magnésium 0,50 mg Processus 1) On mélange le cis-4b,10b-2,3-méthylène-dioxy- 4,6,7,8-tétraméthoxy-11-méthyl-rhéadane avec le lactose, m'amidon de maïs, et le stéarate de magnésium dans un malaxeur ap proprie. 2) on mélange encore le tout par passage dans une machine à broyer. 3) on étale les poudres mélangées sur une machine à pastiller. 4) les grumeaux sont broyés à dimension particulaire appropriée et bien mélangés. 5) On comprime en un poids de comprimé de 100 mg (les comprimés peuvent être plats ou biconvexes ou encochés si on le désire). ~~~~~~~~~~ : Formule de capsule par capsule Cis-4b,10b-2,3-méthylène-dioxy-4,6,7,8- tétraméthox;y-11-méthyl-rhéadane 25 mg Lactose 158 mg Amidon de maïs 37 mg Talc 5 mg Poids total 255 mg Processus 1) On mélange le cis-4b,10b-2,3-méthylène-dioxy- 4,6,7,8-tétraméthoxy-11-méthoxy-rhéadane avec le lactose et l'amidon de maïs dans un malaxeur approprie. 2) On mélange encore le tout par passage dans une machine à broyer. 3) On retourne la poudre mélangée dans le malaxeur, on ajoute le talc et on mélange soigneusement. On remplit ensuite des capsules en gélatine dure avec le mélange en machine à encapsuler. EXEMPLE 8 : Formule de capsule par capsule Cis-4b,1Ob-2,3-méthylène-dioxy- 4,6,7,8-tétraméthoxy-11-méthyl-rhéadane 50 mg Lactose du Codex 125 mg Amidon de maïs du Codex 30 mg Talc du Codex 5 mR Poids total 210 mg Processus 1) On mélange le cis-4b,10b-2,3-méthylène-dioxy- 4,6,7,8-tétraméthoxy-ll-méthyl-rhéadane, avec le lactose et l'amidon de maïs dans un malaxeur approprié. 2) On mélange encore le tout par passage dans une broyeuse. 3) On reporte la poudre mélangée dans le malaxeur, on ajoute le talc et on mélange soigneusement. On remplit ensuite des capsules en gélatine dure avec le mélange en machine à encapsuler. - REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation d'alcaloïdes du type rhéadane de formule I dans laquelle R1 et R2 représentent individuellement un groupe alcoxy inférieur ou bien pris ensemble, un groupe alcoylène dioxy inférieur, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur, R4 représente un groupe alcoyle infé rieur, R5 représente un groupe alcoxy inférieur et R6 et R7 représentent individuellement un groupe alcoyle inférieur ou bien pris ensemble, un groupe alcoylène inférieur, à la con dition que, lorsque R3 représente un atome d'hydrogène, R1 ou R2 représentent un groupe alcoxy inférieur ou bien R6 et R7 représentent un groupe alcoyle inférieur, et leurs sels, caractérisé en ce qu'on met en contact un composé de formule II dans laquelle R1, R2, R3, R4, R6 et R7 sont tels que définis 7 ci-dessus avec un agent d'alcoylation et, si on le désire, on transforme un composé obtenu de formule I en un sel. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise un agent d'alcoylation qui provient du méthanol. 3 - Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R1 et R2 représentent un groupe alcoylène-dioxy inférieur et R6 et R7 représentent un groupe alcoyle inférieur. 4 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R1 et R2 représentent un groupe méthylènedioxy, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, R4 représente un groupe méthyle, R5 représente un groupe méthoxy et R6 et R7 représentent chacun un groupe alcoyle inférieur. 5 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R1 et R2 représentent un groupe méthoxy ou bien pris ensemble, un groupe méthylène-dioxy, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, R4 représente un groupe méthyle, R5 représente un groupe méthoxy et R6 et R7 représentent individuellement un groupe méthyle ou bien pris ensemble, un groupe méthylène. 6 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on utilise comme matière première le cis 4b,10b-2,3-méthylène-dioxy-4,7,8-triméthoxy-6-hydroxy-11-méthyl- rhéadane. 7 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on utilise comme matière première le cis4b,1Ob-2,3-méthylène-dioxy-7,8-diméthoxy-6-hydroxy-11-méthylrhéadane. 8 - Procédé de fabrication de préparations présentant des propriétés d'abaissement de la tension intra-oculaire, caractérisé en ce qu'on mélange un alcaloïde du type rhéadane de formule I dans laquelle les symboles R1 à R7 sont tels que définis sous la revendication 1, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, comme substance active, avec des véhicules solides ou liquides, thérapeutiquement compatibles, couramment utilisés dans ces préparations et/ou des excipients. 9 - Compositions présentant des propriétés d'abaissement de la tension intra-oculaire contenant un alcaloïde du type rhéadane de formule I, dans laquelle les symboles R1 à R7 sont tels que définis sous la revendication 1, ou un sel pharmaceutiquement acceptable avec un véhicule. 10 - A titre de produits industriels nouveaux, les composés du type alcaloïdes de rhéadane préparés conformément à un procédé selon l'une des revendications 1 à 7, et leurs sels. Il - Composé de formule dans laquelle R1 et R2 représentent individuellement un groupe alcoxy inférieur ou bien pris ensemble, un groupe alcoylène dioxy inférieur, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur, R4 représente un groupe alcoyle infé rieur, R5 représente un groupe alcoxy inférieur et R6 et R7 représentent individuellement un groupe alcoyle inférieur ou bien pris ensemble, un groupe alcoylène inférieur, à la condi tion que, lorsque R3 représente un atome d'hydrogène, R1 ou R2 représentent un groupe alcoxy inférieur ou bien R6 et R7 représentent un groupe alcoyle inférieur. 12 - Composé selon la revendication 11, qui est le cis-4b,1Ob-2,3-méthylène-dioxy-4,7,8-triméthoxy-6-hydroxy-11- méthyl-rhéadane. 13 - Composé selon la revendication 11, qui est le Ci 8 -4b,10b-2,3-méthylène-dioxy-7,8-diméthoxy-6-hydroxy-11-méthyl- rhéadane. 14 - Composé de formule dans laquelle R1 et R2 représentent individuellement un groupe alcoxy inférieur ou bien pris ensemble, un groupe alcoylène dioxy inférieur, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur, R4 représente un groupe alcoyle infé rieur, R5 représente un groupe alcoxy inférieur et R6 et R7 représentent individuellement un groupe alcoyle inférieur ou bien pris ensemble, un groupe alcoylène inférieur, à la condi tion que, lorsque R3 représente un atome d'hydrogène, R1 ou R2 représentent un groupe alcoxy inférieur ou bien R6 et R7 re présentent un groupe alcoyle inférieur, et leurs sels. 15 - Alcaloides du type rhéadane, selon la revendication 14, caractérisés en ce que R5 représente un groupe méthoxy, et leurs sels. 16 - Alcaloldes du type rhéadane selon la revendication 14 ou 15 caractérisés en ce que R1 et R2 représentent un groupe alcoylène-dioxy et R6 et R7 représentent un groupe alcoyle inférieur, et leurs sels. 17 - Alcaloïdes du type rhéadane selon l'une des revendications 14 à 16, caractérisés en ce que R1 et R2 représentent un groupe méthylène-dioxy, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, R4 représente un groupe méthyle, R5 représente un groupe méthoxy et R6 et R7 représentent chacun un groupe alcoyle inférieur et leurs sels. 18 - Alcaloïdes du type rhéadane, selon l'une des revendications 14 à 17, caractérisés en ce que R1 et R représentent un groupe méthoxy ou bien prus ensemble, un groupe méthylène-dioxy, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, R4 représente un groupe méthyle, R5 représente un groupe méthoxy et R6 et R7 représentent individuellement un groupe méthyle ou bien pris ensemble, un groupe méthylène, et leurs sels. 19 - Le cis-4b,10b-2,3-méthylène dioxy-4,6,7,8-tétra méthoxy-ll-méthyl-rhéadane et ses sels. 20 - Le cis-4b,10b-2,3-méthylène-dioxy-6,7,8-tri- méthoxy-11-méthyl-rhéadane et ses sels. 21 - A titre de médicament nouveau, un composé selon l'une des revendications 14 à 20.