Brevet FR2132419A1 — publié le 19721117

La présente invention concerne une série d'as-triazino-/5j6-c7-quinoléines substituées en position 3, leur préparation et leurs utilisations thérapeutiques. Les composés selon l'invention répondent à la formule 10 15 20 25 30 dans laquelle R est un a tome de chlore, un groupe amino, 2-hydroxyéthylamino, méthoxy ou diallylamino. Les composés de l'invention présentent une forte activité antifongique qui se manifeste sur de nombreux mycètes et levures. * Ainsi, par exemple, les composés de l'invention agissent sur des micro-organismes variés, tels que : Candlda~albicans, Microsporum canis. Torulopsis glabrata. Candida tropicalis. Candida krusei. Candida guilliermondi et Aspergillus niger. qui sont souvent associés à des maladies fongiques des animaux et des humains. Ces composés peuvent être utilisés après incorporation dans des formes de dosage variées, telles que des poussières, des suspensions, des aérosols, des pommades, des pâtes, etc., dans lesquelles ils constituent le composant actif permettant d'inhiber et de combattre l'infection. La concentration du composant actif dans ces formes de dosage peut aller d'une partie en poids pour 10.000 parties en poids à 1 partie en poids pour 100.000 parties en poids. Les composés de l'invention se préparent facilement. Le mode opératoire préféré à présent pour la préparation de la 3-chloro-as-triazino-/5,6-c7-quinoléine est celui représenté par le schéma suivant : Cl 35 nhnhc02C2H5 h2nnhco2c2h. h_, m/c — » 72 11783 NHNHC02C2H5 1.) NaOCH , O0 HC1 1_3 % 2.) HOAc 10 15 20 25 30 35 Dans le composé chloré ainsi obtenu, on peut remplacer l'atome de chloré" substituant en faisant réagir avec des aminés ou du méthylate de sodium. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids, sauf indication contraire. EXEMPLE 1 3-chloro-as-triazino-/5.6-c7-quinoléine. A. èhlorhvdrate du 3-(3-nitro-4-Quinolévl)-carbazate d'éthvle. A 210 g (1,01 mole) de 4-chloro-4-nitroquinoléine, on ajoute 2 1 d'isopropanol, on observe une montée de température de 10°C. On traite le mélange par 105 g (1,01 mole) de carbazate d'éthyle à 25-30°C sous agitation mécanique rapide et en protégeant le mélange de réaction par un tube sécheur. On chauffe le mélange de réaction pendant 50 mn au bain-marie, on refroidit 10 mn au bain de glace et on conserve au réfrigérateur pendant une nuit. On recueille une substance solide de couleur beige clair qu'on lave à 7 reprises par des portions de 20 ml d1isopropanol et, à deux reprises, par des portions de 125 ml d'éther sec. Le produit fond à 20l-203°C (décomposition) ; rendement : 234 g (75 %). B. Chlorhydrate du 3-(3-amino-4-quinoléyl)-carbazate d'éthyle On traite 73 g (0,22 mole) de chlorhydrate de 3-(3-nitro- 4-quinoléyl)-carbazate d'éthyle dans 600 ml d'éthanol par 4,8 g de palladium 72 11783 3 2132419 à 5 % sur charbon (en dispersion à 50 % dans l'eau) dans 90 ml d'éthanol et on hydrogène dans un flacon de 2 1 à une prèsssion manométrique de 2 2,8 kg/cm . L'absorption d'hydrogène représente 2,94 atmosphères absolues à 28°C (la théorie est de 3,15 atmosphères absolues à 28°C) en 1 h. Les 5 premières 2,8 atmosphères sont absorbées en 9 mn environ. On conserve le mélange de réaction brut pendant 1 nuit au réfrigérateur, on recueille, on lave à 5 reprises avec des fractions de 20 ml d'éthanol, puis à deux reprises avec des fractions de 100 ml d'éther sec ; le produit fond à 2l0°C ; rendement : 53 g - 2,5 g de catalyseur = 51 g (82 %). Le produit est 10 recristallisé dans 1 1 de méthanol ; on conserve une nuit au réfrigérateur, on lave la substance solide cristalline de couleur jaune à 5 reprises avec des fractions de 20 ml de méthanol, puis à 2 reprises avec des fractions de 100 ml d'éther sec ; le produit fond alors à 241-246°C (décomposition). Rendement : 34 g (55 %). 15 C. AB-triay.ino-/5.6-c7-quinoléine-3-ol. sel de sodium. On traite 130 g (0,46 mole) de chlorhydrate du 3-(3-amino-4-quinoléyl)-carbazate d'éthyle dans 650 ml de méthanol par 65 g (1,20 mole) de méthylate de sodium dans 370 ml d'éthanol à 5-10°C en une demi-heure sous agitation > mécanique rapide . On* laisse -réchauffer à 20 température ambiante en 1 h 15 mn et on refroidit pendant 45 mn. On recueille une substance cristalline de couleur jaune brillante qu'on lave à l'eau à deux reprises avec des fractions de 50 ml de méthanol et, à deux reprises, avec des fractions de 100 ml d'isopropanol et 300 ml d'éther sec. Rendement : 138 g . 25 d. AB-triazino-/s.6-c7-quinoléine-3-(4H)-one On ajoute par portions69 g (0,31 mole) de sel de sodium du triazino-/5,6-c7-quinoléine-3-ol à 276 ml d'acide acétique glacial, à 15-20°C, sous agitation mécanique rapide. On laisse le mélange de réaction revenir à température ambiante en 1 h 15 mn> puis on refroidit à 17-19°C 30 pendant 1 h. On recueille une substance solide de couleur orangée qu'on lave à 7 reprises avec des fractions de 20 ml d'isopropanol froid, puis à 4 reprises avec des fractions de 80 ml d'éther sec ; le produit fritte à 218-220°C, il fond à 288->300°C (décomposition). Rendement : 50 g (82 %). Le produit brut est recristallisé dans 1.550 ml d'acide 35 acétique en présence de charbon actif, puis lavé avec 7 fractions de 25 ml d'isopropanol froid et 8 fractions de 50 ml d'éther sec ; il fond à 285-298°C (décomposition). Rendement : 29 g (47 %). 72 11783 4 2132419 Analyse élémentaire pour C H N 0 10 6 5 Calculé : C 60,60 H 3,05 N 28,27 % Trouvé : C 60,42 H 3,25 N 28,46 7. E. 3-chloro-as-triazino-/5.6-c7-quinoléine 5 On ajoute 35 g (0,18 mole) d'as-triazino-/5,6-c7-quinoléine-3 (4H)-one à 150 ml de POCl^ à 20-25°C sous agitation mécanique rapide en protégeant avec un tube sécheur. On chauffe le mélange de réaction rapidement (10 mn) à 102-105°C; on maintient 7 mn à cette température, puis on refroidit rapidement à 2-5°C. On coule le mélange de réaction refroidi sous agitation 10 rapide sur 1.300 g de glace, on laisse revenir à 15°C en une heure, puis on refroidit pendant une heure. On recueille une substance solide de couleur brune qu'on lave à 5 reprises avec des fractions de 80 ml d'eau. Le produit brut est séché à l'air et, finalement, à 1'exsiccateur sous vide sur l'agent déshydratant "Drierite". Il fond alors à 171-181°C (décomposition). 15 Rendement : 22 g (56 %). Après recristallisation dans 550 ml d'acétate d'éthyle, le produit fond à 173-174°C ; rendement : 7 g (18 %). La concentration des eaux mères de recristallisation à l'évaporateur rotatif donne 7,5 g d'une substance cristalline jaune fondant 20 à 17l-173°C. Le produit est recristallisé dans 80 ml d'acétate d'éthyle ; il fond alors à 174-175°C. Rendement : 3,5 g (9 %). ' Analyse élémentaire pour c^qhjci^n^ Calculé : C 55,44 H 2,33 N 25,87 Cl 16,37 % Trouvé : C 55,33 H 2,60 N 25,49 Cl 16,53, 16,51 % 25 EXEMPLE 2 3-amino-as-triazino-/5.6-c7-quinoléine On traite 10 g (0,046 mole) de 3-chloro-as-triazino-/S,6-c7-quinoléine dans 190 ml d'éthanol par un courant de gaz ammoniac sec pendant 45 mn à une température inférieure à 35°C sous agitation mécanique rapide. 30 On refroidit le mélange de réaction au bain de glace pendant 1 h ; on recueille une substance solide de couleur jaune brillante qu'on lave à 6 reprises avec des fractions de 10 ml d'éthanol et une quantité égale d'éther sec. Le produit fond alors à 300°C (décomposition). Rendement : 8 g (88 %) Analyse élémentaire pour C^QH^N^ : 35 Calculé : C 60,90 H 3,58 N 35,52 % Trouvé : C 61,10 H 4,01 N 35,35 % 72 11783 5 2132419 EXEMPLE 3 3-(2-hydroxvéthvlamino)-as-tria2ino-/5{6-c7-quinoéline On traite goutte à goutte 20,5 g (0,095 mole) de 3-chloro-triazino-/5,6-c7-quinoléine dans 410 ml d'éthanol par 8,6 g (0,14 mole) 5 de 2-aminoéthanol à 25-27°C sous agitation mécanique rapide. On porte le mélange de réaction au reflux pendant 45 mn, puis on le refroidit au bain de glace pendant 1 h. On recueille une substance cristalline jaune brillante qu'on lave à l'éthanolet à l'éther. Le produit fond à 216-220°C. Rendement : 17 g (74 7.). 10 Analyse élémentaire pour ^^2H11N5^ Calculé : C 59,74 H 4,60 N 29,03 7. Trouvé : C 59,36 H 4,39 N 29,07 7. EXEMPLE 4 3-méthoxv-aB-triazino-/5,6-c7-quinoléine » 15 On chauffe au reflux pendant 1 h un mélange de 44 g (0,2 mole) de 3-chloro-as-triazino-/5,6-c/-quinoéline, 11 g (0,2 mole) de méthylate de sodium en poudre dans 2 1 de méthanol, puis on filtre à chaud. Après refroidissement, on recueille la substance solide, on la lave au méthanol et on la sèche à l'air ; rendement : 31,4 g de 3-méthoxy-as-triazino-/5,6-^7-20 quinoléine fondant à 163-167°C après ramoDissement. La concentration du filtrat donne un second jet qui, après recristallisation dans le méthanol, pèse 4,5 g (85 7.). EXEMPLE 5 3-diallvlamino-as-triazino-/5.6-c7-quinoléine 25 On chauffe au reflux pendant 1 h 15 mn un mélange de 44 g (0,2 mole) de 3-chloro-as-triazino-^5,6-c7-quinoléine et 40 g (0,4 mole) de diallylamine dans 1 1 d'éthanol. Après léger refroidissement, on ajoute à la solution de couleur sombre la quantité d'eau suffisante pour provoquer un trouble commençant, puis on refroidit pendant une nuit. On recueille la 30 substance solide, on la lave à l'éthanol aqueux et on la sèche à l'air. Rendement : 41 g de 3-diallylamiritrias-triazino-/5,6-c7-quinoléine fondant à 68-70°C. 72 11783 6 2132419 R EVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule 10 15 20 25 dans laquelle R représente un atome de chlore, un groupe amino, 2-hydroxyéthylamino, méthoxy ou diallylamino. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un atome de chlore. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un groupe amino. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un groupe 2-hydroxyéthylamino. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un groupe méthoxy. 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un groupe diallylamino. 7. Procédé de préparation de la 3-chloro-as-triazino-/5,6-c7-quinoléine, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'as-triazinq|5,6-c7-quinoléine-3(4H)-one avec 1'oxychlorure de phosphore. 8. Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule 30 35 dans laquelle X- représente un groupe amino, 2-hydroxyéthylamino, méthoxy ou diallylamino, le procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir la 3-chlorotriazino-/5,6-c7-quinoléine avec l'ammoniaque, le 2-aminoéthanol, le méthylate de sodium ou la diallylamine respectivement. 72 11783 7 2132419 9. A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment comme agents antifongiques, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 10. Compositions thérapeutiques contenant,comme constituant actif, l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 11. Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 10.