Brevet FR2110447A1 — publié le 19720602

I 2110447 Cette invention concerne divers 2-oxobenzofuranne carboxamides nouveaux et utiles appartenant au domaine de la chimie médicale, plus particulièrement, elle concerne une nouvelle catégorie de 2-oxo-2,3-dihydrobenzofuran -3-carboxamides, 5 qui ont une valeur particulière eu égard à leurs propriétés chimiothérapeutique s remarquable s. Dans le passé, de nombreux chercheurs ont fait diverses tentatives dans le champ spécialisé de la chimie médicale organique synthétique pour obtenir des agents anti-inflammatoires 10 nouveaux et utiles. Pour la plupart,ces efforts ont mis en jeu la synthèse et l'étude de divers composés qui sont des hormones stéroîdes telles que les corticostéroîdes. Cependant, dans la recherche d'agents anti-inflammatoires encore plus nouveaux et meilleurs ou bien plus améliorés, on sait beaucoup moins de 15 choses sur l'effet des agents non stéroîdes dans ce domaine, bien que ceux-ci soient attrayants puisqu'ils sont aussi nécessairement dénués des effets secondaires fâcheux des stéroîdes. Selon la présente invention, on a désormais trouvé que 20 divers composés nouveaux qui sont des 2-oxobenzofuranne carboxamides, c'est-à-dire des composés non stéroîdes, sont de manière étonnante extrêmement utiles lorsqu'on les utilise comme agents anti-inflammatoires dans le domaine de la thérapeutique par les médicaments. Plus précisément, les nouveaux 25 composés de cette invention sont des 2-oxo- 2,3-dihydrobeiîzo-furan-3-carboxamides de formule : X 35 et les sels de base de ceux-ci avec clss cations pharmacologiquement acceptables, formule dans laquelle chacun de x et Y est un membre choisi dans le groupe constitué de l'hydrogène, du fluor, du chlore, du brome, de groupements allcyle et alcoxy ayant 40 chacun de un à cinq atomes de carbone, de groupements 71 36946 a 2110447 trifluorométhyle et trifluorométhoxy; et R est un membre choisi dans le groupe constitué des groupements naphtyle, phényle et phényle mono- et di- substitués où chaque substituant est choisi dans le groupe constitué du fluor, du chlore et du brome, de 5 groupements alkyle ayant jusqu'à quatre atomes de carbone, alcoxy et thioalcoxy ayant chacun jusqu'à trois atomes de carbone, trifluorométhyle et trifluorométhoxy. Ces nouveaux composés sont tous utiles pour soulager les effets douloureux provoqués par divers états inflammatoires. 10 De ce point de vue les composés de l'invention constituant des membres typiques d'un intérêt particulier sont les composés tels que : 2'-fluoro-2-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilide, 4'-chloro-2-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilide, 2'-méthyl-2-0x0-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilide, 2'-méthoxy-2-oxo-15 2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilide, 2-oxo-5-chloro-2,3-di-hydrobenzofuran-3-carboxanilide, 4'-chloro-5-chloro-2-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilide, 2-oxo-5,6-dichloro-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilide, 2'-fluoro-2-oxo-5,6-dichloro-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilide et 4'-chloro-2-oxo-5,6-20 dichloro-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilide. il est bien entendu que nombre de ces composés sont de nature potentiellement tautomère et peuvent exister sous la forme énolique relativement à la position 2 de la molécule. Tous ces composés sont extrêmement puissants et possèdent une activité anti-inflammatoire à un 25 degré très élevé. Selon le procédé utilisé pour préparer les nouveaux composés de cette invention, on met une 2,3-dihydrobenzofuran-2-one substituée de manière appropriée de formule : Y 35 en contact avec un réactif qui est un isocyanate organique de formule RNCO dans laquelle R correspond au substituant organique 40 (aromatique)défini antérieurement sur 11atome d'azote de la partie 71 36946 3 2110447 carboxamide du produit final désiré. De cette manière, il se forme le composé 3-carboxamide (-CONHR) correspondant où X et Y sont tous deux définis comme il a été indiqué antérieurement. On effectue normalement cette réaction particulière dans un 5 milieu solvant basique, en utilisant au mieux un solvant organique polaire inerte vis-à-vis de la réaction comme le tétrahydro-furanne, le diméthylsuifoxyde ou le diméthylformamide et de préférence en utilisant un léger excès, en moles, d'une base comme la triéthylamine, en mélange avec le solvant. Beaucoup des 10 réactifs isocyanates précités (RHCO) ou bien sont des composés connus ou sinon peuvent être facilement préparés à partir de substances plus facilement disponibles à l'aide de méthodes bien connues de l'homme de l'art. Pratiquement, il est habituellement préférable d'utiliser au moins environ un équivalent molaire 15 du réactif isocyanate dans la réaction précitée de la présente invention, les meilleurs résultats étant souvent obtenus en utilisant un léger excès de celui-ci. Bien que l'on puisse utiliser n'importe quelle température inférieure à la température de reflux pour effectuer la réaction, on trouve normalement que 20 le plus commode est d'utiliser des températures élevées presque dans tous les cas de manière à écourter le temps de réaction nécessaire, qui peut être de plusieurs minutes à environ 24 heures selon, naturellement, le composé carboxamide particulier que l'on est en train de préparer. Lorsque la réaction est achevée, 25 on récupère facilement le produit dans le mélange de réaction qui a servi en versant celui-ci dans un excès de mélange glace-eau contenant un léger excès d'acide tel que l'acide chlorhydrique, ce qui entraîne la précipitation facile du composé carboxamide désiré dans la solution,et on le recueille ensuite par des moyens 30 tels que filtration par aspiration, etc... Une autre méthode de préparation des présents composés de cette invention fait intervenir la réaction d'une 2,3-dihydro-benzofuran-2-one sous la forme d'un sel de métal alcalin ou d'un sel de métal alcalino-terreux avec une urée 1,1,3-trisubstituée 35 appropriée de formule (R1)^NCONHR, dans laquelle R' est un groupement aryle tel que groupement phényle, p-chlorophényle, p-bromophényle, p-nitrophényle, p-acétylaminophényle, p-tolyle, p-anisyle, «-naphtyle, /3-naphtyle, etc... cette réaction est effectuée de préférence en présence d'un milieu constitué d'un 40 solvant organique polaire inerte vis-à-vis de la réaction. 71 36946 2110447 Les solvants organiques typiques à utiliser de ce point de vue comprennent les N,N-di(alkyl inférieur)alcanoamides tels que diméthylformamide, diméthylacétamide, diéthylformamide et diéthylacétamide, ainsi que les di(alkyl inférieur)suifoxydes 5 tels que diméthylsuifoxyde, diéthylsuifoxyde et di-n-propyl-sulfoxyde, etc... Il est souhaitable que le solvant précité destiné à cette réaction soit présent en quantité suffisante pour dissoudre chacune des substances de départ mentionnées antérieurement. En général, on effectue la réaction à une température 10 qui est située dans la gamme d'environ 20° C à environ 150° C pendant une durée d'environ line demi-heure à environ dix heures. Ensuite on récupère le produit désiré dans le mélange de réaction de la manière la plus commode en diluant tout d'abord la solution réactionnelle avec de l'eau et en ajustant ensuite le pH de la 15 solution aqueuse résultante à une valeur d'au moins environ 8,0, puis ensuite on extrait la solution aqueuse basique avec n'importe quel solvant organique non miscible à l'eau de manière à éliminer les petites quantités de substance de départ en excès ou non entrée en réaction qui pourraient être présentes à ce 20 stade. Ensuite on isole le 2-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-3- carboxamide désiré dans la couche aqueuse basique en y ajoutant une solution d'acide aqueuse diluée, dans laquelle l'acide est présent en une quantité qui provoque la précipitation du 2-oxobenzofuranne carboxamide désiré dans la solution aqueuse. 25 En ce qui concerne une considération plus détaillée de l'autre méthode de synthèse précitée pour les composés de cette invention, les quantités relatives de réactifs utilisés sont telles que le rapport molaire de la 2,3-dihydrobenzofuran-2-one à la 1,1-diaryl-urée monosubstituée en position 3 se trouve de 30 préférence dans la gamme préférée d'environ 1:1 à environ 1:3, bien que des rapports pratiquement équimolaires conduisent encore à des résultats également satisfaisants. Néanmoins, on utilise normalement dans cette réaction un excès de l'urée trisubstituée puisque celui-ci sert non seulement à provoquer un déplacement 35 de l'équilibre de réaction du côté du produit de l'équation, mais encore est avantageux en ce que l'excès de réactif est facilement éliminé ,lorsque la réaction est achevée, au moyen de l'étape d'extraction par solvant mentionnée antérieurement. En outre, il faut noter que la formation des produits finals que sont les 40 carboxamides de cette invention est encore favorisée par le 71 36946 5 2110447 caractère basique d'ensemble du mélange réactionnel général. Les deux types principaux de substances de départ nécessaires à cette réaction, à savoir les 2,3-dihydrobenzofuran-2-ones et les 1,1-diaryl-urées monosubstituées en position 3, sont tous 5 deux facilement disponibles à l'homme de l'art, par exemple, les 2,3-dihydrobenzofuran-2-ones, qui sont également utilisées comme substances de départ dans la méthode à l'isocyanate décrite antérieurement, sont pour la plupart bien connues dans la technique chimique antérieure et/ou peuvent être facilement 10 synthétisées dans chaque cas à partir de substances facilement disponibles selon des méthodes organiques classiques qui y sont couramment décrites ^/par exemple, voir Elderfield et al., dans "Heterocyclic Compounds", vol. 2, John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y. (1S51), pp. 3-4, pour une brève description de 15 la réaction générale mettant en jeu la formation de lactone avec les composés acides o-hydroxyphénylace tique s correspondants/. Les 1,1 - diaryl - urées monosubstituées sa position 3, d'autre part, sont toutes aisément préparées à partir da réactifs organiques usuels par des méthodes classiques bien connues dans 20 la technique, par exemple, on peut préparer l'urée 1,1,3-trisubstituée désirée à partir du chlorure de carbamyle disubstitué /.(R' ) 2^0001/ correspondant et de l'aminé appropriée (RNH2) selon la méthode générale de Reudel, telle qu'elle est décrite dans Recueil des Travaux chimiques des pays-Bas, vol. 33, 25 p. 64 (1S14). Les bases chimiques qui sont utilisées comme réactifs dans cette invention pour préparer leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont celles qui forment des sels non toxiques avec les nombreux 2-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxamides acides 30 décrits ici tels que le 2'-fluoro-2-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilide par exemple, ces sels de base non toxiques particuliers sont d'une nature telle que leurs cations sont de caractère pratiquement non toxiques dans la large gamme de doses administrées. Les exemples de ces cations comprennent les 35 cations sodium, potassium, calcium et magnésium, etc... On peut facilement préparer ces sels en traitant simplement les 2-oxo-2/3-dihydrobenzofuran-3-carboxamides précités par une solution aqueuse de la base pharmacologiquement acceptable désirée, c'est-à-dire des oxydes, hydroxydes ou carbonates qui contiennent 40 des cations pharmacologiquement acceptables, et en évaporant 71 36946 6 2110447 ensuite la solution résultante à siccité sous pression réduite. Sinon, on peut également les préparer en mélangeant des solutions d'alcanol inférieur desdits composés acides et l'alcoxyde de métal alcalin désiré, et en évaporant ensuite ladite solution 5 résultante de la même manière que précédemment. Dans l'ion et l'autre cas, il faut utiliser des quantités stoechiométriques de réactifs de manière à être sûr que la réaction est totale, avec par conséquent de rendements quantitatifs maximaux en produit pur désiré. 10 Comme il a été indiqué antérieurement, les 2-oxo-2,3- dihydrobenzofuran-3-carboxamides de la présente invention sont tous facilement adaptés à une utilisation thérapeutique comme agents anti-inflammatoires, particulièrement eu égard à leur aptitude à réduire le gonflement et à alléger la douleur causée 15 par les désordres arthritiques et les autres désordres inflammatoires qui sont normalement associés à des troubles fondamentaux tels que rhumatisme articulaire , etc... Par exemple, le 2-oxo-5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilide, qui est un agent typique et préféré de la présente invention, présente 20 une activité remarquable dans le test classique de l'oedème de la patte de rat induit par la carragénine ^/décrit par C.A. Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol., Vol. 111, p. 544 (1S62_)_/, où l'on a trouvé qu'il provoquait une inhibition remarquablement importante de l'enflure à la dose de 1,0 mg/kg. Plus précisément, 25 on a trouvé que le 2-oxo-5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-3- carboxanilide manifestait son effet thérapeutique non stéroîde précité,chez les rats,lorsqu'on l'essayait par voie orale à des doses allant de o,33 à 33 mg/kg, ledit composé conservant même son activité anti-inflammatoire extrêmement puissante à un 30 degré très élevé chez les animaux ayant subi une surrénalectomie. En outre, aucun de ces composés n'entraîne l'apparition d'effets secondaires importants chez les sujets auxquels ils sont ainsi administrés, c'est-à-dire que l'on ne rencontre aucun problème de toxicité ou de nature pharmacologique nocive, soit à l'échelle 35 macroscopique soit à l'échelle microscopique, lorsque l'on administre lesdits composés pour les besoins précités de la manière décrite précédemment. Selon une méthode de traitement de la présente invention, on peut administrer les agents anti-inflammatoires que sont les 40 2-0x0-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxamides décrits ici ?. un sujet 71 36946 7 2110447 malade, ceci soit par voie orale soit par voie parentérale. En général, le plus souhaitable est d'administrer ces composés à des doses allant d'environ 100 mg à environ 1000 mg par jour, bien que des variantes interviennent nécessairement en fonction 5 du poids du sujet que l'on traite. Cependant, le plus souhaitable est d'utiliser une dose située dans la gamme d'environ 1,6 mg à environ 16 mg par kg de poids corporel par jour de manière à obtenir des résultats réels. Néanmoins, il faut encore noter que d'autres variantes peuvent également intervenir à ce point de 10 vue, selon l'espèce d'animal que l'on traite et selon sa réponse particulière audit médicament, ainsi que selon le type particulier de formulation pharmaceutique choisi et selon la durée et la fréquence d'administration. Dans certains cas, des doses inférieures à la limite inférieure de la gamme précitée peuvent 15 être plus que convenables, tandis que dans d'autres cas des doses encore plus élevées peuvent être utilisées sans provoquer l'apparition d'effets secondaires nocifs ou gênants pourvu que ces doses supérieures soient tout d'abord divisées en plusieurs doses plus petites qui seront administrées tout au long de la 20 journée. En ce qui concerne l'emploi des 2-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxamides de cette invention pour le traitement des sujets arthritiques, il faut noter qu'on peut administrer ces composés soit seuls soit en combinaison avec des porteurs pharmaceutique-25 ment acceptables, par l'une ou l'autre des voies indiquées antérieurement, et que l'on peut effectuer cette administration soit en une seule dose soit en doses multiples, plus particulièrement, on peut administrer les nouveaux composés de l'invention sous une grande variété de formes de doses différentes, c'est-à-30 dire qu'on peut les associer à divers porteurs inertes pharma-ceutiquement acceptables sous la forme de comprimés, de gélules, de pastilles, de dragées, de bonbons durs, de poudres, de pulvérisations, de crèmes, de baumes, de suppositoires, de gelées, de pâtes, de lotions, d'onguents, de suspensions aqueuses, de 35 solutions injectables, d'élixirs, de sirops, etc... Ces porteurs comprennent les diluants solides ou les charges, les milieux aqueux stériles et divers solvants organiques non toxiques, etc... En outre, on peut sucrer et/ou parfumer de manière appropriée ces compositions pharmaceutiques de voie orale à l'aide de divers 40 agents du type couramment utilisé justement dans ce but. En général, 71 36946 8 21104^7 les composés thérapeutiquement efficaces de cette invention sont présents dans ces formes posologiques à des concentrations allant d'environ 0,5 % à environ SO % en poids de la composition totale, c'est-à-dire dans des quantités qui sont suffisantes 5 pour fournir la dose unitaire désirée. Pour les besoins de l'administration orale, on peut utiliser des comprimés contenant divers excipients tels que du citrate de sodium, du carbonate de calcium et du phosphate bicalcique en même temps que divers agents de désagrégation tels que de 10 l'amidon et de préférence de l'amidon de pomme de terre ou de tapioca, de l'acide alginique et certains silicates complexes, en même temps que des agents liants tels que de la polyvinyl-pyrrolidone, du saccharose, de la gélatine et de la gomme d'acacia. En outre, des agents lubrifiants tels que le stéarate 15 de magnésium, le lauryl sulfate de sodium et le talc sont souvent très utiles pour faire des comprimés. On peut également utiliser comme charges des compositions solides de type similaire dans des gélules de gélatine molles et dures, les substances préférées de ce point de vue comprenant également le lactose ou le sucre 20 de lait ainsi que les polyéthylène glycols de poids moléculaire élevé. Lorsqu'on désire des suspensions aqueuses et/ou des élixirs pour l'administration orale, l'ingrédient actif essentiel qui y est contenu peut être combiné à divers agents édulcorants ou aromatisants, à de la matière colorante ou à des colorants, 25 et, si on le désire, à des agents émulsifiants et/ou de mise en suspension en même temps qu'à des diluants tels que eau, éthanol, propylène glycol, glycérine et combinaisons diverses de ceux-ci. Pour les besoins de l'administration parentérale, on peut utiliser des solutions de ces 2-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-3-30 carboxamides particuliers soit dans l'huile de sésame soit dans l'huile d'arachide ou bien dans le propylène glycol aqueux, ainsi que des solutions aqueuses stériles de sels de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux solubles dans l'eau correspondants, énumérés précédemment. Ces solutions aqueuses doivent être 35 convenablement tamponnées si nécessaire et le diluant liquide doit être tout d'abord rendu isotonique avec assez de solution saline ou de glucose, ces solutions particulières conviennent spécialement pour les injections intraveineuses, intramusculaires et sous-cutanées. En outre, il est également possible d'administrer les 40 2-oxobenzofuranne carboxamides précités par voie topique 71 36946 s 2110447 lorsqu'on traite des états inflammatoires de la peau et on peut effectuer ceci de préférence en utilisant des crèmes, des baumes, des gelées, des pâtes, des onguents, etc..,,selon la pratique pharmaceutique classique. 5 Une méthode générale utilisée pour mettre en évidence et comparer les activités anti-inflammatoires des composés de la présente invention est, comme il a été indiqué antérieurement, le test classique de l'oedème de la patte de rat induit par la carragénine qui utilise la technique précitée de C.A. winter et 10 al. Dans ce test, on détermine l'activité anti-inflammatoire par l'inhibition de la formation d'oedème dans la patte arrière de rats mâles albinos (pesant 150-1S0 g) en réponse à une injection sous-plantaire de carragénine. on injec':e la carragénine sous forme d'une suspension aqueuse à 1 % (0,05 ml) une heure 15 après administration orale du médicament, que l'on donne normalement sous la forme d'une solution aqueuse. Ensuite on apprécie la formation d'oedème trois heures après l'injection de carragénine en mesurant initialement le volume de la patte ayant reçu l'injection et en le mesurant au bout de trois heures. 20 L'augmentation de volume trois heures après l'injection de carragénine constitue la réponse de l'individu. On considère que les c omposés sont actifs si la réponse entre les animaux traités par le médicament (six rats/groupe) et le groupe témoin (c'est-à-dire les animaux ne recevant que le 25 véhicule) est estimée être significative comparativement aux résultats donnés par des composés de référence comme l'acide acétylsalicylique à raison de loo mg/kg ou la phénylbutazone à 33 mg/kg, tous deux étant administrés par voie orale. 71 36946 io 2110447 Exemple I On a obtenu de l'acide 2-méthoxy-5-chlorophénoxyacétique en traitant le 2-méthoxy-5-chlorobenzaldéhyde selon la méthode de Lévin et al. ^Journal of the American Chemical Society, Vol. 5 70, p. 1930 (1948)J pour obtenir un produit pur fondant à 127-129°C. Ensuite on a porté au reflux pendant 18 heures un mélange constitué de 28,5 g. (0,135 mole) d'acide acétique glacial, de 86 ml. d'acide bromhydrique à 48 % et de 8,6 ml. d'acide iodhydrique. Après avoir refroidi à la température ambiante, 10 on a dilué le mélange réactionnel avec 200 ml. de mélange de glace et d'eau et en l'a traité avec quelques cristaux de bisulfite de sodium pour faire disparaitre la coloration foncée. Ensuite on l'a extrait par 40 ml. de chloroforme, puis par trois portions de 100 ml. de diéthyl éther. On a mis de côté 15 les couches éthérées réunies, on a séché sur sulfate de magnésium anhydre et ensuite on a évaporé jusqu'à siccité sous pression réduite. De cette manière, on a obtenu 24 g. (rendement de 94 %) d'acide 2-hydroxy-5-chlorophénylacétique comme résidu sous la forme d'un solide cristallin jaune ; p.f. 128-130°C. 20 Analyse Calculé pour CgH^CK^ï C = 51,49 ; H = 3,78. Trouvé : C = 51,24 ; H = 3,79. On a ensuite cyclisé cette substance en en portant au reflux 600 mg. (3,22 mcle™,) dans une solution de benzène (10 ml.) contenant une quantité catalytique d'acide p-toluènesulfonique, l'eau 25 étant éliminée par distillation azéotrope. Ce stade achevé (ce qui est indiqué par la chromatographie en couche mince), on a ajouté de l'eau pour extraire le catalyseur, puis on a lavé avec 5 ml. de solution de carbonate de sodium IN pour éliminer toute trace de substance de départ non entrée en réaction. Après 30 avoir encore lavé le mélange réactionnel avec une solution aqueuse de chlorure de sodium saturée, on a séché la couche benzénique sur sulfate de magnésium anhydre et ensuite on a évaporé à siccité sous pression réduite pour obtenir 510 ml. (95- %) de 5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-2-one ; p.f. 127-129°C. 35 Analyse Calculé pour CgHgClO : C = 57,00 ; H = 2,99. Trouvé : C = 57,09 ; H = 2,99. Exemple II On a ajouté une quantité stoéchiométrique (8,0 g., 0,113 mole) de chlore gazeux dissous dans 100 ml. de tétrachlorure de carbone 40 à 17,7 g. (0,113 mole) de 2-méthoxy-4-chloro-toluène fraîchement 71 36946 2110447 distillé (c'est-à-dire de 5-chloro-2-méthylanisole, p.e. 106-111*C/ 35 mm. de Hg.) à la température de la glace (0-5°C), et ensuite on a laissé le mélange résultant sous agitation à la température ambiante (% 25°C) pendant 18 heures. Une distillation fractionnée 5 du mélange traité a ensuite donné 10,7 g. (50 %) de 4,5-dichljro-2-méthylanisole, p.e. 144-145°C/35 mm. de Hg. Analyse Calculé pour CgHgC^O : C = 50,29 ; H = 4,22. Trouvé : C = 49,71 ; H = 4,24. On a ensuite traité une solution constituée de 24,68 g. (0,129 10 mole) de 4,5-dichloro-2-méthylanisole dissous dans 150 ml. de chloroforme, à la température de reflux, par 20,6 g. (0,129 mole) de brome (6,9 ml.) dissous dans 50 ml. de chloroforme. On a ensuite ajouté une solution de brome goutte à goutte en l'espace de 1 heure 1/2 et lorsqu'on a eu terminé, on a poursuivi le 15 reflux pendant encore une heure. Ensuite on a soumis le mélange réactionnel à un traitement ultérieur par le brome (6,86 g., 0,043 mole), en utilisant le même procédé que précédemment et finalement on a laissé au repos pendant une nuit à la température ambiante (^ 25*C) pendant 16-18 heures. Par évaporation du 20 solvant, puis par distillation fractionnée du résidu huileux résultant, on a obtenu 28,7 g. (83 %) de 4,5-.dichloro-2-bromo-méthylanisole, p.e. 130-135°C/0,2 rren. de Hg. On a ajouté lentement (c'est-à-dire goutte à goutte) une solution constituée de 25,93 g. (0,0975 mole) du 4 ,5-dichloro-2-25 bromométhylanisole ci-dessus dissous dans 50 ml. d'éthanol à une solution de 5,9 g. (0,120 mole) de cyanure de sodium dissous dans 6 ml. d'eau chaude. La durée totale nécessaire pour faire cette addition s'est élevée à 45 minutes. Ensuite on a porté le mélange réactionnel au reflux pendant 2,5 heures, puis on a 30 éliminé le solvant sous pression réduite. Ensuite on a dissout le résidu dans le chlorure de méthylène et on l'a lavé avec deux portions de 100 ml. d'eau froide. Après avoir séché sur sulfate de magnésium anhydre et évaporé sous pression réduite le filtrat comportant le solvant séché, on a obtenu 20,5 g. (97 %) 35 de 4,5-dichloro-2-méthoxyphénylacétonitrile sous forme d'un produit solide, p.f. 74-77°C. Une recristallisation dans l'éthanol a porté le point de fusion à 82-83°C. Analyse Calculé pour CqH Cl NO : C = 50,23 ; H = 3,25 ; N = 6,46. 40 Trouvé : C = 49,86 ; H = 3,21 ; N = 6,62. 71 36946 2110447 On a porté au reflux pendant approximativement 16 heures un mélange de 20,5 g. (0,093 mole) de 4,5-dichloro-2-méthoxyphény-lacétonitrile dans 150 ni. d'éthanol et de 100 ml. d'hydroxyde de potassium aqueux 3N (0,250 mole).Lorsque cettfe étape a été achevée, 5 on a éliminé l'éthanol par évaporation et ensuite on a lavé le résidu aqueux basique avec trois portions de 100 ml. de chloroforme, puis on a acidifié à 0°C par l'acide chlorhydrique 3N. On a recueilli le précipité blanc qui s'est formé à ce moment là par filtration par aspiration et on l'a recristallisé dans le 10 méthanol pour obtenir 14,52 g. d'acide 4,5-dichloro-2-méthoxyphé-nylacétique pur, p.f. 170-172°C. Ensuite on a obtenu à partir de la liqueur mère une second récolte de cristaux (p.f. 168-171°C) pesant 1,93 g. Le rendement total de substance s'élevait à 75 % de la valeur théorique. 15 Analyse Calculé pour CgHgC^O^ : C = 46,19 ; H = 3,42 ; Cl = 30,05. Trouvé : C = 46,26 ; H = 3,73 ; Cl = 29,79. On a ensuite porté au reflux de l'acide 2-méthoxy-4,5-dichloro-phénylacétique (16,4 g., 0,070 mole), préparé comme il est décrit 20 précédemment, avec 45 ml. d'acide acétique glacial, 45 ml. d'acide bromhydrique à 48 % et 4,5 ml. d'acide iodhydrique pendant 20 heures. En refroidissant à la température ambiante et en diluant le mélange avec 150 ml. d'eau glacée, on a obtenu une solution rouge foncée que l'on a ensuite traitée par quelques 25 cristaux de bisulfite de sodium, puis on a extrait par 10 ml. de chloroforme et trois portions de 50 ml. de diéthyl éther. On a mis de côté les couches éthérées réunies, on a séché sur sulfate de sodium anhydre et ensuite évaporé à siccité sous pression réduite pour obtenir une substance solide blanche comme rési-30 du. Ensuite on a porté au reflux la substance obtenue ci-dessus, qui était de l'acide 2-hydroxy-4, 5-dichlorophênylacétique pratiquement pur (11,5 g., 0,049 mole), dans du benzène (100 ml.) avec une quantitécatalytique d'acide p-toluènesulfonique pendant 2 heures 35 1/2, l'eau étant éliminée par distillation azéotrope. Ce stade achevé, on a refroidi le mélange et ensuite on l'a traité par 10 ml. d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium IN, puis on a séché sur sulfate de magnésium anhydre. Après avoir éliminé l'agent desséchant par filtration et le solvant par évaporation 40 sous pression réduite, on a obtenu 9,3 g. de produit brut qui, 71 36946 m 2110447 après recristallisation dans 11isopropanol, donnait 7,85 g. de 5,6-dichloro-2,3-dihydrobenzofuran-2-one pur, p.f. 94-96°C. On a alors obtenu une seconde récolte de cristaux {1,9 g.) dans la liqueur mère; Le rendement total en produit final s'élevait 5 à 97 % de la valeur théorique. Analyse Calculé pour CgH^C^O : C = 47,33 ; H = 1,98. Trouvé : C = 47,24 ; H = 2,10. Exemple III En utilisant les modes opératoires décrits dans les deux 10 exemples précédents, on a préparé les 2.3-difcydrobenzofuran-2-ones suivantes en condensant les acides 2-hydroxyphényla cetiques substitués sur le cycle, correspondants, de la manière suivante : 15 20 X 25 30 35 H 4-CH3 H 5-OCgHj^ (n) 4-(n-C5H1]L) 4-Cl H 5-F 4-Cl 4-Br 5-CF3 4-CF- 40 H 5~(n_C5Hll 5-0CF- 3 4-0CH3 H 5-Br 5-0C2H5 ) 7-Cl H 7-(n-C4E9) 6-OC5H1]L(n) H 7-Cl 6-CF3 6-F H H 6-CF3 H 6-0C5hh (n) ) 6-(n-C5H1;L 6-OCF3 H 6-F H 6-OC2h5 71 36946 i4 2110447 10 X Y 5-Cl 6-F 4-C2H5 H 5-C„H 6-CH. 2 5 2 ; 4-0CF3 H H 6-OCH. 5-Br 6-Br 4-F H 4-(n-C4H9) H 5-0C2H5 H H 7-OCF. 5-F H 5-CH3 6-CH3 5-OCH3 6-OCH. 5-Cl 7-Cl 15 Exemple IV On a agité lentement à une température glacée (0-10®C) une suspension de 0,44 g. (0,011 mole) d'hydrure de sodium (dispersion à 60,2 % dans l'huile minérale) mis en suspension dans 20 5,0 ml. de diméthylformamide sec, tout en y ajoutant ensuite goutte à goutte une solution constituée de 1,34 g. (0,010 mole) de 2#3-dihydrobenzofuran-2-one dissous dans 3,0 ml. de diméthylforma-mide sec, l'agitation étant poursuivie et le refroidissement étant maintenu tout au long de l'étape d'addition. Ici, on a 25 ensuite ajouté goutte à goutte 1,19 g. (0,01 mole) d'isocyanate de phényle au mélange, puis il s'est produit une effervescence et un dégagement de gaz jusqu'à ce que la réaction soit pratiquement achevée (ceci étant révélé par la chromatographie en couche mince). Lorsque cette étape a été achevée, on a refroidi 30 le mélange résultant dans un bain de glace et d'eau et ensuite on l'a versé lentement dans un mélange de glace et d'eau contenant 14 ml. d'acide chlorhydrique IN. On a récupéré le précipité qui s'est formé à ce moment là par filtration par aspiration et on l'a séché sous vide dans un four pour obtenir 2,59 g. 35 de substance fondant à 145-155°C. La recristallisation de cette dernière substance dans l'éthanol a alors donné 0,78 g. (31 %) de 2-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilide, p.f. 179-181°C. Analyse Calculé pour C^H^NO^: C = 71,14 ; H = 4,38 ; aq N 5,53» Trouvé : C = 71,27 ; H = 4,45 ; N = 5,60. 71 36946 2110447 Exemple V On a repris le mode opératoire décrit dans l'Exemple IV en utilisant 1,33 g (0,010 mole) d'isocyanate de o-tolyle au lieu de 1,19 g (0,010 mole) d'isocyanate de phényle. Dans ce cas 5 particulier, le produit final correspondant alors obtenu était le 21-méthyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilide (0,85 g), p.f. 164-165°C après recristallisation dans le benzène. Analyse Calculé pour ci6Hi3N03 ; c = 71,90; H = 4,90; N = 5,24. 10 Trouvé : C = 72,07; H = 4,91; N = 5 ,24. Exemple VI On a répété le mode opératoire décrit dans l'Exemple IV en utilisant 1,49 g (0,010 mole) d'isocyanate de o-méthoxyphânyle 15 (c'est-à-dire de l'isocyanate de o-anisyle) au lieu de 1,19 g (0,010 mole) d'isocyanate de phényle. Dans ce cas particulier, le produit final correspondant alors obtenu était le 2'-méthoxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilide (1,05 g), p.f. 142-143°C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 20 Analyse Calculé pour ciqhi3noa : c = 67,84; H =4,62; N =4,95. Trouvé : C = 68,05; H = 4,61? N = 4,95. Exemple VII A un mélange bien agité immergé dans un bain de glace, consti. tué de 2,68 g (0,020 mole) de 2,3-dihydrobenzofuran-2-one 25 et de 2,22 g (0,022 mcle) de triéthylamine dans 5,0 ml de diméthylformamide, on a simplement ajouté goutte à goutte 3,02 g (0,022 mole) d'isocyanate de o-fluorophényle, une agitation constante étant maintenue tout au long de l'étape d'addition. Ensuite on a agité le mélange réactionnel résultant à la température 30 ambiante ( /*\^250C) pendant approximativement une heure (30-90 minutes) , et ensuite on l'a versé dans de l'eau froide et on l'a partagé entre 200 ml d'acétate d'éthyle et 25 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN. On a alors mis de côté la couche aqueuse basique qui s'est séparée à ce moment là et ensuite on l'a 35 ajoutée à un mélange de glace et d'eau contenant 15 ml d'acide chlorhydrique 6N pour obtenir un précipité cristallin lourd. On a ensuite recueilli . cette dernière substance par filtration par aspiration et on l'a séchée à l'air jusqu'à poids constant pour obtenir un rendement de 2,2 g (46%) de 2'-fluoro-2-oxo-2,3-dihydro-40 benzofuran-3-carboxanilide, p.f. 157-158°C après une 71 36946 2110447 recristallisation dans un mélange benzène-hexane (4 : 1 en volume) Analyse Calculé pour C-j^H^QFNOg : ^ = 66,42; H = 3,72; N = 5,17. Trouvé : C = 66,28; H = 3,70; N = 5 5 Exemple VIII On a répété le mode opératoire décrit dans l'Exemple VII en utilisant 3,38 g (0,020 mole) de 5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-2-one, 2,62 g (0,022 mole) d'isocyanate de phényle et 2,22 g (0,022 mole) de triéthylamine dans 10 ml de diméthylformamide 10 sec. Dans ce cas particulier, le produit final correspondant alors obtenu était le 2-oxo-5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilide, p.f. 186-188°C après recristallisation dans le benzène. Analyse Calaulé pour C^^H^qCINO^ : C = 62,63; H = 3,50; 15 N = 4,87. Trouvé : C = 62,51; H = 3,52 ; N = 4,69. Exemple IX On a répété le mode opératoire décrit dans l'Exemple VII 20 pour préparer les 2-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilides suivants, en partant de la 2,3-dihydrobenzofuran-2-one et de l'isocyanate de phényle, de tolyle ou d'anisyle appropriés* dans chaque cas : 3'-méthyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilide, 25 p.f. 158-159°C. 4'-méthyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilide, p.f. 173-174°C. 4'-fluoro-2-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilide, p.f. 175-177°C. 30 21-chloro-2~oxo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilide, p.f. 140-142°C. 3'-chloro-2-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilide, p.f. 183-184°C. 4'-chloro-2-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilide, 35 p.f. 184-185°C. 4'-bremo-2-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilide, p.f. 199-200°C. 4'-méthoxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilide, p.f. 204-205°C. 71 36946 17 2110447 4'-éthoxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carfcoxanilide p.f. 183-185°C. Exemple X Dans un mélange glacé, bien agité, de 655 mg (0,0055 mole) 5 d'isocyanate de phényle et de 0,78 ml de triéthylamine (0,0055 mole) dans 5,0 ml de diméthylformamide, on a ajouté goutte à goutte 1,0 g ( 0,0050 mole) de 5,6-dichloro-2,3-dihydrobenzofuran-2-one que l'on avait préalablement dissoute dans 5,0 ml de diméthylformamide sec.On a maintenu une agitation constante pendant 10 toute l'addition, laquelle a été achevée au bout d'environ cinq minutes, puis on a continué à agiter le mélange réactionnel à 0°C pendant encore ciiiq minutes. Cette étape achevée, on a versé le mélange résultant dans 20 ml d'eau glacée et ensuite on l'a traité par 10 ml d'hydroxyde de potassium aqueux IN et 15 5 ml d'acétate d'éthyle sec. On a alors mis de côté la couche aqueuse basique qui s'est séparée à ce moment là et on l'a ajoutée à vin mélange d'eau et de glace contenant H ml d'acide chlorhydrique concentré, ce qui a bientôt entraîné la formation d'un précipité cristallin de couleur crème. On a ensuite recueilli cette dernière 20 substance sur un entonnoir filtrant et on l'a séchée à l'air jusqu'à poids constant pour obtenir 0,568 g (38%) de 2-oxo-5,6-dichloro-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilide,p.f.2lo-212 ° c. Analyse Calculé pour C-^HgCl^NO^ : C = 55,92; H = 2,82; N = 4,35. 25 Trouvé : C. = 55 f 92 ; H = 2 , 90 ; On a répété le mode opératoire décrit dans l'Exemple X en utilisant 3,38 g (0,0022 mole) d'isocyanate de p-chlorophényle 30 et 2,22 g (0,0022 mole) de triéthylamine dans lo ml de diméthylformamide, ainsi que 3,38 g (0,0020 mole) de 5-chloro-2,3-dihydrobenzof uran-2 -one également dissoute dans 10 ml de diméthylformamide. Dans ce cas particulier, le produit final correspondant alors obtenu était le 4'-chloro-2-oxo-5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-3-35 carboxanilide, p.f. 222-223°C c:prës recristallisation dans 1'isopropanol. Analyse Calculé pour C^j-HgC^HGg s C = 55,92; H = 2,82; N = 4,44. Exemple XI 40 Trouvé H = 4,35. C = 56,15; H = 3,10; U ~ 4 f .$2 s 71 36946 2110447 Exemple XII On a répété le mode opératoire décrit dans l'Example X pour préparer les 2-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilides suivants, an partant soit de la 5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-2-one soit 5 de la 5,6-dichloro-2-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-2-one, selon le cas, et de l'isocyanate de phényle, de tosyle ou d'anisyle appropriés,dans chaque cas : 2'-méthyl-2-oxo-5-chloro~2,3-dihydrobenzo furan-3-carboxanilide, p.f. 196-198°C. LO 31-méthyl-2-oxo-5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilide, p.f. 181-183°C. 41-méthyl-2-oxo-5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxaniliô?, p.f. 202-203°C. 2'-chloro-2-oxo-5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxaniiide, 15 p*f. 147-148°C. 31-chloro-2-oxo-3-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilidô, p.f. 17ô-177°C. 2 ' -irëthoxy-2-oxo-5-chloro-2,3-dihydrobenzof uran-3-carboxanilide, 131-13? °C. 20 4'-méthoxy-2~oxo-5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilide, p.f. 208-2C9°C. 3 ' -chloro-'2"':>vco~5,6-dichlcro-2,3 -dihydrobenzof uran-3- catboxanj.Ii;5e, p.f. 207-209°C. 41 -chloro-~?-oxc~5, 6-dichloro-2,3-dihydrobenzof uran-3~ 25 carboivinilide, p.f. 216-218°C. 21 -méfhoxy-2 —c :co-5,6- dichloro-2,3-dihydrobenzofuran-3-carbexanilide, p.f. 150-152°C. Exemple XIII Une fois de plus on utilise le mode opératoire décrit dans 30 les exemples précédents pour préparer les 2-oxo-2,3-dihydrobenzo— furan-3-carboxanilides suivants, en partant de la 2,3-dihydrc-benzofuran-?~cne correspondante et de l'isocyanate organique approprié t dans chaque cas ■; 71 36946 19 2110447 Vx 7^ -CONHR =0 X H 5-OC2h5 10 5—Cl 5—Cl H 4-C2H5 5-Cl 15 5-C2H5 4-OCF3 H 5-Br 4-F 20 4-(n-C4H9) 5-0C„H 2 5 H 4-Cl H 25 5-F 5-CH3 5-0CH3 H H 30 H 5-Br 4-CH3 H H 35 5-OC5H11(n) H 5-F 4-(n-C5Hii) 4-Cl Y H 6-OC2H5 H 6—F H H 6—Cl 6-C2h5 H 6-OCH3 6-Br H H H 7-OCF3 H H H 6-CH3 6-OCH3 H 7-Cl H H H 7-(n-C4H9) H 6-OC5H1]l (n) H H H 7-Cl R 2.4-difluorophényle 3-bromophényle 2-CF3phényle 2.5-diméthoxyphényle 2-éthylphényle phényle o:-naphtyle p-naphtyle 4-CF3 Ophényle 2-chlorophényle 3-chlorophényle 4-chlorophényle 2-méthylphényle 3-mé thglphény le 4-méthylphényle 2-méthoxyphényle 2-thioéthoxyphényle 4-mé thoxyphényle 2,5-dichlorophényle 3.4-diméthylphényle 2.5-dichlorophényle 4-(n-butyl)phényle 3-CF3phényle 3,5-difluorophényle 2.4-dimé thoxyphény le 2.5-diméthoxyphényle 2-éthoxyphényle 4-éthoxyphényle 3-is opropoxyphényle phényle a-naphtyle fi-naphtyle 71 36946 20 2110447 X Y R H 6-CF3 2-thiométhoxyphényle 5-F 6-F 4-bromophényle H H 3-fluorophényle 5 5-Cl H 5-CF3phényle 5-CF3 6-CF3 2,3-dichlorophényle 5-Cl H 5-C1-2-méthoxyphényle 5-Cl 6—Cl 3,5-dichlorophényle 4-CF3 H 3,5-diméthoxyphényle 10 H H 4-thiopropoxyphényle H 7-OC5Hi;l (n) 2,6-diméthylphényle 5~ (n-c5Hn) 6-(n-C5H1;L) 2-CH30-5-méthylphényle H H 3-cl-4-méthylphényle 5-OCF3 6-0CF3 2,4-diméthylphényle 15 4-OCH3 H 2-Cl-5-CF3phényle H 6—F 3-CF30phényle 5-Br H 2,4-difluorophényle 5-Cl 7-C1 phényle H H 4-(n-buty1)phényle 20 H H 3-mé thoxyphényle H H 2-CF 3Ophényle 4-Br H 2,5-difluorophényle 4-Cl 7-C1 phényle H H 4-isopropyle 25 H H 4-CF3phényle Exemple XIV On prépare le sel de sodium du 21-fluoro-2-oxo-2,3-dihydro-benzofuran-3-carboxanilide en dissolvant ledit composé dans le méthanol anhydre et ensuite en ajoutant ladite solution à une 30 autre solution méthanolique qui contient une quantité équivalente, en moles, de méthoxyde de sodium. En en évaporant ensuite le solvant par lyophilisation, on obtient le sel de métal alcalin désiré sous la forme d'une poudre solide amorphe qui est facilement soluble dans l'eau. 35 De la même manière, les sels de potassium et de lithium sont également préparés comme le sont les sels des métaux alcalins de tous les autres 2-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxamides acides de cette invention, qui ont été considérés dans les exemples précédents. 71 36946 2110447 Exemple XV On prépare le sel de calcium du 2'-méthyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzofuran-3-carboxanilide en dissolvant ledit composé dans de l'eau contenant' une quantité équivalente, en moles, d'hydroxyde 5 de calcium et ensuite en lyophilisant le mélange. On prépare également le sel de magnésium correspondant de la même manière, comme on prépare tous les autres sels de métaux alcalino-terreux non seulement de ce composé particulier, mais aussi des 2-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxamides acides décrits antérieurement 10 dans les exemples qui précèdent immédiatement l'Exemple XIV. Exemple XVI On prépare une composition pharmaceutique solide sèche en mélangeant les substances suivantes dans Iss proportions pondérales indiquées ci-après : 15 2-Oxo-5-chloro-2,3-dihydrobsnsof iaran—3- carboxanilide 50 Citrate de sodium 25 Acide alginique 10 Polyvinylpyrrolidone 10 Stéarate de magnésium 5 Après avoir mélangé intimement: la composition séchée, on découpe des comprimés "par poinçonnage"' du mélange résultant, chaque comprimé ayant une caille telle qu'il contienne 100 mg de l'ingrédient actif. On prépare également de la même manière 25 d'autres comprimés contenant 5, 10, 25 et 50 mg de l'ingrédient actif respectivement, en utilisant simplement la quantité appropriée de 1'oxobenzofuranne carboxamide dans chaque cas. Exemple XVII On prépare une composition pharmaceufc ique solide sèche en 30 combinant les substances suivantes dans les proportions pondérales indiquées ci-après ; 2' -Méthyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-3- carboxanilide 50 Carbonate de calcium 20 35 Polyéthylène glycol de poids moléculaire moyen égal à 4000 30 Ensuite on agite soigneusement le mélange solide séché de manière à obtenir un produit pulvérulent qui est absolument homogène à tout point de vue. On prépare alors les gélules de gélatine 40 élastiques molles et dures contenant cette composition pharmaceutique, en utilisant une quantité suffisante de substance de chaque 71 36946 22 2110447 cas pour avoir dans chaque gélule 250 mg de l'ingrédient actif. Exemple XVIII On a examiné l'activité anti-inflammatoire des 2-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilidessuivants chez des rats, en utilisant le test de l'oedème de la patte du rat induit par la 5 carragénine, et on a trouvé qu'ils étaient actifs par voie orale aux doses indiquées ci-après (celles-ci représentent la dose efficace minimale): 10 X-Y- —CONHR = O 15 X X R Dose (mq/kcr) H H phényle 33 H H 2-méthylphényle 3,3 H H 3-méthylphényle 33 20 H H 4-méthylphényle 33 H H 2-fluorophênyle 3,3 H H 4-fluorophényle 33 H H 2-chlorophényle 33 H H 3-chlorophényle 33 25 H H 4-chlorophényle 10 H H 4-bromophényle 100 H H 2-méthoxyphényle 10 H H 4-méthoxyphényle 33 H H 4-éthoxyphényle 33 30 Cl H phényle 1,0 Cl H 2-mé thylphényle 33 Cl H 3-mé thylphényle 100 Cl H 4-méthylphényle 100 Cl H 2-chlorophényle 33 35 C1 H 3-chlorophényle 33 Cl H 4-chlorophényle 10 Cl H 2-méthoxyphényle 100 Cl H 4-méthoxyphényle 100 Cl Cl phényle 10 71 36946 23 2110447 X Y R Dose (mg/kcr) Cl Cl 3-chlorophényle 33 Cl Cl 4-chlorophényle 10 Cl Cl 2-méthoxyphényle 33 5 Cl Cl 4-méthoxyphényle 100 Cl Cl 2-fluorophényle 10 71 36946 24 2110447 REVENDICATIONS 1. 2-Oxobenzofuranne carboxamide de formule : X 5 -CONHR =0 O Y 10 et ses sels de base avec des cations pharmacologiquement acceptables, où chacun de X et Y est un membre choisi dans le groupe constitué de l'hydrogène, du fluor, du chlore, du brome, de groupements alkyle et alcoxy ayant chacun de un à cinq atomes de carbone, trifluorométhyle et trifluorométhoxy; et R est un 15 membre choisi dans le groupe constitué des groupements naphtyle, phényle et phényle mono- et di-substitués où chaque substituant est choisi dans le groupe constitué du fluor, du chlore et du brome, de groupements alkyle ayant jusqu'à quatre atomes de carbone, alcoxy et thioalcoxy ayant chacun jusqu'à trois atomes 20 de carbone, trifluorométhyle et trifluorométhoxy. 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel chacun de X et Y est un atome d'hydrogène et R est un groupement fluorophényle, chlorophényle, alkylphényle ayant jusqu'à quatre atomes de carbone dans la partie alkyle, ou alcoxyphényle ayant jusqu'à trois atomes 25 de carbone dans la partie alcoxy. 3. Composé selon la revendication 1, dans lequel X est un atome de chlore, Y est tan atome d'hydrogène et R est un groupement phényle ou chlorophényle. 4. Composé selon la revendication 1, dans lequel chacun de X 30 et Y est un atome de chlore, et R est un groupement phényle, fluorophényle ou chlorophényle. 5. Composé selon la revendication 2, dans lequel R est un groupement tolyle ou anisyle. 6. 2'-Fluoro-2-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilide. 35 7. 2'-Méthyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilide. 8. 2-Oxo-5~chloro-2,3-dihydrobenzofuran-3-carboxanilide. 9. Composition pharmaceutique contenant un 2-oxo-benzofuranne carboxamide tel qu'il est défini dans l'une des revendications précédentes, et un porteur. 40 10. Benzofuran-2-one de formule ; 71 36946 25 2110447 ê dedans laquelle chacun de X et Y est un membre choisi dans le groupe constitué du fluor, du chlore, du brome et de groupements alcoxy 10 ayant de un à cinq atomes de carbone, des groupements trifluorométhyle et trifluorométhoxy.