Brevet FR2123521A1 — publié le 19720908

La présente invention se rapporte à un procédé pour la préparation de vincamine. Plus particulièrement, la présente invention se rapporte à un procédé pour la préparation de vincamine en partant de 16-épivincamine. La vincamine est un agent thérapeutique important qui est utilisé comme produit pharmaceutique spécial de vasodilatation périphérique et cérébrale (L. Szprony et K. Szasz : Arch. Exp. Path. Pharmak. p. 256 à 296 [1959]). La vincamine peut être isolée à partir de sa source naturelle, c'est-à-dire à partir de Vinca minor L. (brevets hongrois nO 146.703 et 147.282) ou elle peut être préparée par des moyens synthétiques (brevet américain nO ).454.583 ; J. Am. Chem. Soc. 86, p. 2946 [1964] ; Lloydia 27, p. 435 [1964] ; Gibson et Saxton Chem. Commun. p. 1490 [1969]). En plus de la vincamine, le Vinca minor contient également de la 16-épivincamine, et ce dernier composé peut être également isolé à partir du produit pharmaceutique (Morky, Kempis Lloydia Z7, p. 428 [1964]). Dans les synthèses connues, en plus de la vincamine, la 16-épivincamine est également formée en quantité substantielle. La formation de 16-épivincamine entralne une perte sensible de rendement. Un autre inconvénient est que la vincamine peut être seulement séparée de la 16-épivincamine qui l'accompagne et peut être seulement préparée suivant la qualité de pureté exigée dans des buts pharmaceutiques par des procédés circonstantiels et difficiles de chromatographie ou par d'autres procédés coûteux de purification. La demanderesse a dirigé ses expériences sur l'épimérisa- tion de 16-épivincamine pour former de la vincamine. En utilisant ce procédé, la 16-épivincamine ou le mélange des épimères peut être transformé en vincamine pure. L'épimérisation est un mode opératoire connu et largement utilisé dans la stéréochimie. Cependant, les procédés connus d'épimérisation sont réalisés dans des conditions sévères, et en conséquence ils ne peuvent pas tre adaptés à ltépimérisation de 16-épivincamine sans risque de décomposer les substances. La demanderesse a maintenant trouvé de manière inespérée que la 16-épivincamine pure et le mélange de 16-épivincamine et de vincamine peuvent être transformés en vincamine avec un excellent rendement si une solution de 16-épivincamine ou des mélanges de 16-épivincamine et de vincamine est traitée par un ou plusieurs des métaux appartenant aux colonnes IA, IB, IIA, IIB, IVB, VB, VIB, VIIB ou VIII du système de classification périodique des éléments (voir l'ouvrage de Perry : Chemical Engineers Handbook, Vol. 1, 4ème édition, McGraw-Hill, New York - Toronto - Londres, 196du et/ ou avec un ou plusieurs des composés des métaux indiqués ci-dessus. Le traitement peut être réalisé d'ordinaire en chauffant la solution en présence du métal ou d'un composé de ce métal, mais, dans certains cas, l'épimérisation a lieu déjà par mise au repos prolongé de ce mélange à la température ambiante. Ce procédé peut être également utilisé pour l'épimérisation de 16-épivincamine racémique et optiquement active. En conséquence, la présente invention se rapporte à un procédé pour la préparation de vincamine à partir de 16-4pivinca- mine, dans lequel une solution de 16-épivincamine ou de 16-épivincamine et de vincamine est traitée avec un ou plusieurs des métaux appartenant aux colonnes lA, 13, IIA, IIB, IVB, VB, VIB, VIIB ou VIII du système de classification périodique des éléments et/ou avec un ou plusieurs des composés des métaux indiqués ci-dessus, et, de manière facultative, la vincamine ainsi obtenue est séparée de la solution par un procédé connu en soi. Selon la présente invention, un mélange de 16-épivincamine et de vincamine (obtenu, par exemple, par l'extraction de Vinca minor ou formé au cours de la synthèse de vincamine) ou de la 16épivincamine pure est dissous dans un solvant convenable, de préférence dans le xylène (une solution contenant 1 % de la substance de départ est préférée), un ou plusieurs des métaux appartenant aux colonnes IA, IB, IIA, IIB, IVB, VB, VIB, VIIB ou VIII du système de classification périodique des éléments, ou un ou plusieurs des composés de ces métaux sont ajoutés à la solution, et le mélange réactionnel est chauffé pendant une période de temps appropriée, par exemple pendant plusieurs heures.Comme produit réagissant d'épimérisation, on peut utiliser de préférence les métaux argent, platine, palladium ou rhodium, et/ou des composés métalliques tels que les alcoolates des métaux alcalins et, en outre, les sels organiques ou minéraux d'argent, de mercure, de cuivre, de calcium, de manganèse, de magnésium, de cobalt, de nickel, de chrome, de vanadium, de titane, de fer, de platine, de palladium, de ruthénium ou leurs mélanges. Les solvants peuvent être choisis parmi un grand nombre de solvants organiques pouvant dissoudre la 16-épivincamine, par exemple des hydrocarbures aliphatiques et aromatiques et des hydrocarbures chlorés, tels que le chloroforme, le tétrachlorure de car bone, la décaline, le benzène, le toluène et le xylène des des alcools, tels que le méthanol, méthanol, l'isopropanol et le n-butanol, ou d'autres solvants inertes tels que l'acétonitrile, la diméthylfor mamide, etc.... Selon un procédé préféré de la présente invention, ltépi- mérisation est réalisée au point d'ébullition du solvant. Les métaux et/ou les composés métalliques indiqués ci-dessus peuvent être utilisés comme tels ou en combinaison avec un support. Parmi les métaux et les composés métalliques mentionnés ci-dessus, l'argent et le mercure et/ou leurs sels, par exemple le carbonate d'argent ou l'acétate d'argent, et, en outre, les alcoolates des métaux alcalins semblent être particulièrement avantageux. Après quelques heures de chauffage, le solvant est séparé par distillation et le résidu sec est recristallisé dans un solvant ou un mélange de solvants approprié. Comme procédé à titre de variante, la solution de vincamine peut être également purifiée à l'aide d'un produit d'adsorption utilisé en chromatographie, par exemple l'alumine de qualité dite lWlerek P. Selon un autre exemple de réalisation préféré de la présente invention, un alcoolate de métal alcalin, par exemple le méthylate ou ltéthylate de sodium, de potassium ou de lithium, est utilisé comme agent d'épimérisation, et un alcool tel que le méthanol, 1'méthanol, 1 'isopropanol ou le n-butanol est employé comme solvant ; la réaction peut être réalisée en chauffant, de préférence par chauffage au reflux du mélange réactionnel, par exemple, pendant une ou plusieurs heures. La présente invention sera en outre expliquée à l'aide des exemples suivants non limitatifs. EXEMPLE 1 200 mg de (+)-épivincamine sont dissous dans 20 ml de xylène. 0,75 g de carbonate d'argent, précipité sur 1,5 g de célite, est ajouté à la solution et le mélange réactionnel est soumis à l'ébullition pendant environ 3 à 4 heures. La conversion peut être surveillée par chromatographie sur couche mince. Le catalyseur est séparé par filtration, lavé avec du xylène chaud, les solutions xyléniques sont combinées et évaporées jusqu'à environ 20 ss du volume d'origine sous pression réduite. Cette dernière opération est réalisée sous une atmosphère d'azote. Le concentré résiduel est laissé au repos pendant un jour. Le jour suivant, les cristaux séparés sont filtrés, lavés et séchés.On obtient 170 mg (85 %) de ()-vincamine dont le point de fusion est 227-2280C. EXEMPLE 2 200 mg de (4)-épivincamine sont dissous dans 20 ml de tétrahydronaphtalène, on ajoute à la solution 0,5 g d'acétate d'argent et la suspension résultante est vigoureusement agitée à 1300C pendant 5 heures. L'acétate d'argent est retiré par filtration, et le solvant est séparé par distillation sous pression réduite. Cette dernière opération est réalisée sous une atmosphère d'azote. Le résidu est recristallisé dans le xylène. On obtient 150 mg (75 ) de (±)-vincamine dont le point de fusion est 226-2280C. EXEMPLE 5 20 mg de (+)-épivincamine sont dissous dans 2 ml de xylène et on ajoute à la solution 50 mg d'un mélange oxyde de rhodiumoxyde de platine (disponible dans le commerce sous la marque déposée Heracus). Le mélange réactionnel est soumis à l'ébullition pendant 8 heures avec agitation vigoureuse. Le catalyseur est retiré par filtration, le solvant est évaporé sous vide et le résidu est dissous dans un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène 1 : 200. Cette solution est soumise à une chromatographie sur une colonne d'alumine de qualité dite Merck P. La substance ayant une valeur supérieure de Rf est éluée. On obtient 5 mg (25 ) de (+)vincamine dont le point de fusion est 225-2280C. EXEMPLE 4 150 mg de (+)-épivincamine et 50 mg de (±)-vincamine sont dissous dans 20 ml de xylène. On ajoute à la solution 0,75 g de carbonate d'argent précipité sur 1,5 g de célite et le mélange réactionnel est soumis au reflux pendant environ 3 à 4 heures. La conversion peut être surveillée par chromatographie sur couche mince. Le catalyseur est retiré par filtration, lavé avec du xylène chaud, les solutions xyléniques sont combinées et évaporées sous pression réduite jusqu'à environ 20 ffi du volume d'origine. Cette dernière opération est réalisée sous une atmosphère d'azote. Le concentré résiduel est laissé au repos pendant un jour. Le jour suivant, les cristaux séparés sont filtrés, lavés et séchés. On obtient 177 mg de (±)-vincamine dont le point de fusion est 227-2280C. EXEMPLE 5 Le procédé décrit dans l'exemple 1 est répété, à une différence près c'est qu'on utilise comme substance de départ la (+) 16-épivincamine optiquement active. On obtient 170 mg (85 ) de (+)-vincamine dont le point de fusion est 227-2280C. EXEMPLE 6 200 mg d'épivincamine sont dissous dans 20 ml d'isopropanol, on ajoute 200 mg d'acétate de mercure I et le mélange est soumis au reflux pendant 20 minutes. La conversion de la matière de départ en vincamine est quantitative, telle que présentée par chromatographie. Le produit cristallin est séparé ; le rendement est de 198 mg (99,0 ) de vincamine chromatographiquement pure. EXEMPLE 7 200 mg d'épivincamine sont dissous dans 20 ml d'acétonitrile, on y ajoute 20C mg d'acétate de mercure I et le mélange est soumis au reflux pendant une heure. Après refroidissement, le produit cristallin est séparé. Le rendement est de 190 mg (95,0 ) de vincamine chromatographiquement pure. EXEMPLE 8 Le procédé de l'exemple 7 est répété, mais on utilise 20 ml de diméthylformamide à la place de l'acétonitrile. Le rendement est de 100 mg (50 ,%) de vincamine pure. EXEMPLE 9 500 mg d'épivincamine et 60 mg d'acétate de mercure I dans 20 ml de xylène sont soumis au reflux pendant une heure. Après refroidissement, le produit cristallin est séparé. Le rendement est de 240 mg (80 d) de vincamine pure. EXEMPLE 10 Le procédé de l'exemple 9 est répété, mais, à la place d'acétate de mercure I, on utilise les composés suivants comme agents d'épimérisation : le chlorure de palladium, l'acétate cuivrique, le chlorure cuivreux, l'oxyde de ruthénium, le chlorure ferrique, l'acétate manganeux, 11 oxyde cobalteux, le sulfate de nickel, ltoxyde chromique ou le nitrate d'argent, respectivement. Les rendements sont compris entre 50 mg et 90 mg (10 - 50 EXEMPLE ll Le procédé de l'exemple 9 est répété, mais, à la place d'acétate de mercure I, on utilise comme agent d'épimérisation 80 mg de perchlorate de magnésium. Le rendement est de 60 mg (20 ) de vincamine pure. EXEMPLE 12 Le procédé de l'exemple 9 est répété, mais, à la place d'acétate de mercure I, on utilise comme agent d'épimérisation 80 mg de chlorure de calcium. Le rendement est de 45 mg (15 ) de vincamine pure. EXEMPLE 15 200 mg d'épivincamine sont dissous dans 20 ml de méthanol. On ajoute dans la solution 50 mg de méthylate de sodium et le mélange est soumis au reflux pendant une heure. Après refroidissement, le produit cristallin est séparé. Le rendement est de 195 mg (97,4 ) de vincamine chromatographiquement pure. EXEMPLE 14 Le procédé de l'exemple 15 est répété, mais, à la place d'épivincamine, on utilise comme matière de départ la même quantité d'un mélange d'épivincamine et de vincamine. Le rendement est de 178 mg (98,5 %) de vincamine chromatographiquement pure. EXEMPLE 15 Le procédé de l'exemple 15 est répété, mais, à la place de méthylate de sodium, on utilise comme agent d'épimérisation une quantité équivalente de méthylate de potassium. Le rendement est de 198 mg (99,0 ) de vincamine pure. EXEMPLE 16 Le procédé de l'exemple 15 est répété, mais, à la place de méthylate de sodium, on utilise comme agent d'épimérisation une quantité équivalente de méthylate de lithium. Le rendement est 191 mg (95,5 C) de vincamine pure. EXEMPLE 17 Le procédé de l'exemple 15 est répété, mais, à la place de méthanol, on utilise la même quantité d'isopropanol pour dissoudre 1 1épivincamine de départ, et une quantité équivalente d'isopropylate de sodium est utilisée comme agent d'épimérisation au lieu de méthylate de sodium. Le rendement est 198 mg (99,0 %) de vincamine pure. EXEMPLE 18 Le procédé de l'exemple 15 est répété, mais à la place de méthylate de sodium, on utilise comme agent d'épimérisation 60 mg d' acétate de sodium. Le rendement est 190 mg (95,0 ,) de vincamine pure. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparattront à l'homme de l'art. REVEND CATI ONS 1 - Procédé de préparation de vincamine à partir de 16épivincamine, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter une solution de 16-épivincamine cu une solution d'un mélange de l6-épivin- camine et de vincamine avec un métal appartenant aux colonnes lA, IB, IIA, IIM, IV3, Vn,VIB, 7113 ou VIII du système de classification périodique des éléments ou avec un composé de ce métal. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la 16-épivincamine est utilisée sous forme racémique ou sous forme optiquement active. 5 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le métal ou le composé métallique est l'argent ou un composé d'argent. 4 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé d'argent est le carbonate d'argent ou l'acétate d'argent. 5 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le métal ou le compcsé métallique est le platine ou l'oxyde ae platine. 6 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le métal ou le composé métallique est le rhodium ou l'oxyde de rhodium. 7 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé métallique est un mélange d'oxyde de platine et d'oxyde d rhodium. 8 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé métallique est l'acétate de mercure I. 9 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé métallique est un alkylate alcalin et le solvant est un alcool aliphatique inférieur. 10 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant est un hydrocarbure aromatique. 11 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant est le xylène ou le tétrahydronaphtalène. 12 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'épimérisation est réalisée à une température de 40 à 150 C. 15 - A titre de produit industriel nouveau , vincamine obtenue par le procédé selon l'une quelconque des revendications i à 12.