Brevet FR2132447A1 — publié le 19721117

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'. esters d'acyloxyalcoyle de la pénicilline et de la céphalospori;ne susceptibles d'être facilement absorbés par le tractus intestinal lorsqu'on les administre par voie orale, ces dérivés manifestant 5 une activité antibactérienne par scission de leurs liaisons ester dans le corps. Plus particulièrement, l'invention concerne un dérivé 'd'ester d'acyloxyalcoyle de. l'acide 6-(a-aminophény1acétamido) pénicillanique, de 1* acide'7-(a--aminophénylacétamido)céphalospora-nique, ou de l'acide 7-(a-aniinophéhylacétamido)désacétoxycéphalo-10 sporanique répondant â la formule générale t ■r\- =rr " ' NH„ H - CONH - A (I) 15 dans laquelle A représente d#*-N 8 COOCHO-C-R li- • 20 ou 1 2 25 R et R représentant chacun un groupe alcoyle, alcényle, cycloalcoyle ou phényle non substitué ou un groupe alcoyle, cycloalcoyle, alcényle ou.phényle substitué par un groupe phényle, 3 0 un groupe phénoxy ou un atome d'halogène et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acétoxy. 30 Bien que l'acide 6-(a-aminophénylacétamido)pénicillanique (on appellera ci-après cet acide dans la présente description tout simplement "ampicilline")'soit bien connu en tant que péni- . cilline semi-synthétique susceptible d'être administrée par voie orale, le degré d'absorption par voie orale n'est pas nécessaire 72 11910 2 2132447 ment suffisant et par conséquent, on a recherché d'une façon générale à augmenter la quantité d'ampicilline pouvant être absorbée par voie orale. A titre de dérivés de 1'ampicilline dotés • d'une capacité remarquablement accrue d'absorption par voie orale, 5 on peut citer l'ester acyloxyméthylique de 1'ampicilline, en particulier, l'ester pivaloyloxyméthylique de l'ampicilline (généralement désigné sous le nom de "Pivâmpicillirie") qui à été mis au point (brevet belge N° 721.525 et Jour. Med. Chem.,13, 607-612 (1970)). On a également mis au point, aux mêmes fins, l'ester 10 acyloxyméthylique, d'une part, de l'acide 7-(o-aminophénylacétarai do) céphalosporanique (on appellera ci-après cet acide dans la présente description, tout simplement "Céphaloglycine") et, d' autre part, de l'acide 7-(a-aminophénylacétamido)désacétôxycépha-losporanique (on appellera ci-après cet acide, dans la présente 15 description,tout simplement "Céphalexine") en tant que dérivés facilement absorbables de chacun de ces acides (brevetsallemands OLS N° 1.904.585 et N° 1.951.012). On suppose que chacun de ces esters acyloxyméthyliques est absorbé dans les intestins et est hydrolysé par voie enzyma-20 tique avec isolement du formàldêhyde et de l'acide, ce qui leur permet de manifester une activité antibactêrienne sous forme d'ampicilline (céphaloglycine ou céphalexine). Ainsi, le problème de l'augmentation de l'absorption orale de 1'ampicilline (céphaloglycine ou céphalexine) a tout de même été résolu par la prépara-25 tion de leurs esters acyloxyméthyliques. Cependant, leurs esters acyloxyméthyliques n'ont pas encore été utilisés en pratique en tant que médicaments car malheureusement on a constaté une toxicité hépatique lors de leur évaluation toxycologique (Agents Antimicrobiens et Chimiothérapie-1970, p. 442-454, en particulier ' 30 p. 453). Il a été établi par le-passé que le fortnaldéhyde est doté de propriétés extrêmement toxiques, c'est-à-dire qu'il est environ 50 fois plus toxique que d'autres aldéhydes de poids moléculaires supérieurs à celui du formàldêhyde (Chemical Abstracts, 45 35 4824h(195 ) et ibid., 55, 8653d(1961)) et il exerce également des influences néfastes sur le foie (Biochem. Pharmacol., 16, 1.533-1.537 (1967) ; Chemical Abstracts, 69, 58092x (1968) ; et Biochem, Jour., 111, 665-678 (1969)). En examinant ces faits, on a supposé que la toxicité hépatique susmentionnée de l'ester âcyloxyméthy-40 lique provient de la libération du formàldêhyde de l'ester dans le 72 11910 3 2132447 corps par suite de son hydrolyse et on a envisagé de préparer les esters d'acyloxyalcoyle (sauf les esters acyloxyméthyliques et ci-après dans la présente description le terme "ester ou esters d' acyloxyalcoyle" exclut 1 tester et les esters acyloxyméthyliques) S de l'ampicilline, de la céphaloglycine et de la céphalexine qui en constituent des dérivés facilement absorbables ne libérant pas de formàldêhyde dans le corps. Bien que l'ester pivaloyloxyméthylique, ainsi qu'on l'a mentionné ci-dessus, qui est l'ester acyloxyméthylique de l'ampi-10 cilline, soit connu, les esters d'acyloxyalcoyle envisagés dans la présente demande n'ont pas encore été décrits dans une littérature technique quelconque et, en outre, les procédés de préparation de ces esters ne sont pas encore connus dans l'art de façon courante. D'autre part, on a supposé tout d'abord que la' prépara- : 15 tion de ces esters était difficile. Ceci provient du fait que bien qu'il existe une description des produits de départ des composés de la présente invention, tels que les esters d'acyloxyalcoyle de la benzylpénicilline, dans le "Journal of the Chemical Society", 2.127-2130 (1965), en particulier aux pages 2.128-2129, il est 20 indiqué dans le même rapport concernant les esters d'acyloxyalcoyle de la benzylpénicilline, sauf en ce qui concerne son ester acyloxyméthylique, que ces composés se recristallisent en général avec difficulté (et par conséquent il est difficile de les obtenir à l'état pur) ; en fait il n'existe aucune description d'un 25 procédé pratique de préparation de ces esters. En utilisant les techniques mentionnées ci-dessus,et dans le cadre de la présente invention, on a tenté d'effectuer la réaction entre le sel potassique de la pénicilline naturelle, c'est-à-dire, la benzylpénicilline et un halogénure d' 1-acyloxyalcoyl'e 30 et on a réussi, contrairement aux prévisions susmentionnées, à obtenir l'ester acyloxyalcoyle de la benzylpénicilline sous une forme d'une pureté relativement élevée. D'autre part, on a également pu obtenir de la même manière les esters d'acyloxyalcoyle de la céphalosporine naturelle telle que la céphalosporine C N-protégée 35 Ceci a amené à constater qu'il était possible d'obtenir les esters d'acyloxyalcoyle de 1'ampicilline ou de la céphaloglycine par traitement de ces composés suivant des procédés connus. On obtient les composés nouveaux, objet de la présente invention, sous forme de produits solides d'une pureté élevée inat-40 tendue et, comme on le décrira ultérieurement, les résultats des 72 11910 4 ZI 32447- essais sur des animaux démontrent que l'absorption de ces composés par voie orale est satisfaisante et que leurs liaisons ester sont scindées par voie enzymatique dans le sang, ce qui a pour effet d'y introduire 1'ampicilline, la céphaloglycine ou la céphalexine, 5 dotées d'une activité antibactérienne. L'un des avantages de la présente invention porte également sur le fait que ces composés nouveaux sont stables vis-à-vis de la (3-lactamase. Ainsi, la présente invention a permis d'atteindre le but ÎO qui consiste à obtenir des dérivés de la pénicilline et des dérivés de la céphalosporine dotés d'une toxicité inférieure et d'une capacité d'absorption par voie orale satisfaisante. (i) Ainsi qu'on l'a mentionné ci-dessus, on peut obtenir l'ester d'acyloxyalcoyle de 1'ampicilline ou de la céphaloglycine 15 parmi les composés nouveaux de la présente invention, en faisant réagir un sel de métal alcalin de la pénicilline naturelle telle que la benzylpénicilline ou la phénoxypénicilline ou un sel de métal alcalin de la céphalosporine naturelle N-protégée telle que la céphalosporine C, avec un. halogénure d'acyloxyalcoyle ré-20 pondant à la formule générale (IV) : il 2 X - CHO - C - R (IV) li R .. . ^ o " ... 25 dans laquelle R et R représentent chacun un groupement alcoyle, cycloalcoyle, alcényle, ou phényle non substitué ou un groupement alcoyle, cycloalcoyle, alcényle, ou phényle substitué par un groupement phényle, un groupement phénoxy, ou un atome d'halogène, et X représente un atome d'halogène 30 et en suivant ensuite le procédé décrit dans le mémoire descriptif du brevet allemand OLS N° 2.029.195, en utilisant l'ester d'acyloxyalcoyle ainsi obtenu comme produit de départ. Plus particulièrement, on fait réagir l'ester d'acyloxyalcoyle de la pénicilline naturelle ou de la céphalosporine C N-35 protégée' avec un halogénure• de phosphore dans un solvant inerte en présence d'une aminé tertiaire. A titre d'exemples du solvant inerte utilisé pour cette réaction, on peut citer le toluène, le chloroforme, le dichlorométhane, le dichloréthane, le trichloréthy-lène et les solvants analogues. A titre d'amine tertiaire, on peut 40 utiliser une aminé tertiaire usuelle telle que la pyridine, la 72 11910 s 2132447 N,N-diméthylaniline et la triéthylamine, mais l'utilisation d'une aminé aromatique telle que la NjN-diméthylaniline est particulièrement préférable. Comme halogénure de phosphore, on peut citer, à titre illustratif, le pentachlorure de phosphore, le pentabro-5 mure de phosphore, etc., mais on préfère tout particulièrement le pentachlorure de phosphore. A titre d'exemple, lorsqu'on utilise le pentachlorure de phosphore, on effectue la réaction sous refroidissement, de préférence à une température comprise entre O et -30°C. La quantité lO d'amine tertiaire utilisée dans cette réaction est comprise, de préférence, entre 3-5 moles par mole de 1'halogénure de phosphore tel que le pentachlorure de phosphore. Par contre, il est préférable d'utiliser une quantité molaire d'halogénure de phosphore légèrement en excès par rapport à la quantité de produit de départ. 15 On fait réagir 1'iminohalogénure ainsi obtenu avec un alcool inférieur sans l'isoler du mélange réactionnel en vue de former un composé iminoéthèr» Comme alcool inférieur, on utilise des alcools aliphatiques tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol, etc. Dans ce cas, il est préférable d'utiliser un excès 20 molaire de l'alcool inférieur par rapport à la quantité de matière première. On effectue la réaction, de préférence, à une température pratiquement égale à celle que l'on utilise pour la préparation de 1'iminohalogénure susmentionné. On fait ensuite réagir l'iminoéther ainsi préparé avec la 25 phénylglycine ou un dérivé réactif de celle-ci. On préfère tout particulièrement le chlorhydrate du chlorure de phényiglycyle parmi les dérivés réactifs de la phénylglycine, mais on peut également utiliser d'autres halogénures d'acides, anhydrides d'acides, anhydrides d'acides mixtes, etc., dans cette réaction. Lorsqu'on 30 utilise le chlorhydrate du chlorure de phényiglycyle, on préfère ajouter le chlorhydrate à une solution de l'iminoéther en une'quan-tité comprise entre une quantité équimolaire et une quantité mor laire en excès par rapport à la quantité de l'iminoéther et effectuer la réaction avec refroidissement à peu près à la même tempé-35 rature que celle utilisée dans le stade précédent. D'autre part, il est préférable, pour que la réaction se poursuive d'une façon uniforme, d'incorporer une aminé tertiaire telle que la pyridine et la N,N-diméthylaniline dans le système réactionnel. On traite finalement le produit réactionnel obtenu dans 40 la réaction ci-dessus par de l'eau ou par un alcoolOn peut 72 11910 6 ■ 2132447 ; ; effectuer ce traitement conjointement avec l'isolement du produit recherché. On peut séparer l'èster d'acyloxyalcoyle de 1'ampicilline ou de la céphaloglycine répondant à la formule. î Or NH, HCCNH œoçeo-ê-R2 (II) ou chconh h2ococh3 9 2 coq^eo-c-r'" (iii) 10 dans laquelle R et R sont tels que définis ci-dessus par extraction de la manière usuelle. (ii) On peut préparer l'ester d'acyloxyalcoyle de la céphalexine, parmi les composés nouveaux de la présente invention,; de la manière suivante. On fait réagir l'ester d'acyloxyalcoyle 15 de la pénicilline naturelle avec de l'acide perbenzoîque ou de l'acide performique en vue de former un composé S-oxydé, après quoi on chauffe le produit en présence d'un acide minéral ou organique tel que l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, l'acide phényldihydrogénophosphorique, l'acide p-toluènesulfonique etc. et d* 20 une base faible telle que la pyridine, la quinoléine, le benzimi-dazole, etc., de façon à agrandir le noyau. On suit ensuite le même mode opératoire que celui du procédé (i) susmentionné, en utilisant l'ester d'acyloxyalcoyle de l'acide 7-acylamino-désacétoxycéphalosporanique comme produit de départ, c'est-à-dire 25 qu'on effectue les réactions avec 1'halogénure de phosphore, un alcool inférieur, le chlorhydrate du chlorure de phényiglycyle, et de l'eau ou un alcool, en vue d'obtenir le produit recherché répondant à la formule générale suivante : 72 11910 7 2132447 hconh 2 ✓ c: COOCH A1 H3 9 2 ho-C-R (III*) 1 2 dans laquelle r et R sont tels que définis ci-dessus. 5 (iii) En outre, on peut également préparer les composés représentés par les formules générales (ii) , (iii) » et (iii*) ci-dessus en faisant réagir individuellement l'acide 6-aminopéni-cillànique, l'acide 7-aminocéphalosporanique et l'acide 7-amino-désacétoxycéphalosporanique, préparés par divers procédés connus, 10 avec un halogénure d'acyloxyalcoyle afin de former un ester d' acyloxyalcoyle et en acylant ensuite l'ester d'acyloxyalcoyle ainsi obtenu en utilisant un dérivé réactif de la phénylglycine tel que le chlorhydrate du chlorure de phényiglycyle de la manière usuelle. 15 Le schéma de réaction suivant est un exemple illustratif de la préparation des composés de la présente inventioni benzylpénicilline 20 G- chgconh 25 PX. 30 \:00h X-CHoJ-R2 il ch3 O 00ch0-ê-r2 i1 O ch_c0nh * :h, ch, A-* k 3 ? 2 ° cooœo-c-r r1 8 10 cxxxpho-c-r1 2132447 h+ Chauffage Agrandissement du noyau VJ -CH^CONH- 4 4 r oh (r : Groupement n alcoyle inférieur) n- "X" 3 ch3 o scoocho-c-r .Œ3 S 2 :oocho-c-r i1 15 R *L) 0^c„2.L \ /) :hcoci NHg.HCl' 20 2) eau ou alcool I I .CH, ,1, r4oh (R4: Groupement alcoyle inférieur) COOCHO-C-r" ,1 ^ o-r4 ! CH„~C=N■ V 25 \x ch-conh r K ■N OK ester d'acyloxyalcoyle 30 de 1'ampicilline ch3 CH1 O c00ch0-ë-r2 r' "N"r ch, :ooch( r1 coocho-c-r' ^ . I 35 Y // « 1) { chcocl Il NH2.HC1 2) eau ou alcool ONH — f S 2 chconh t nh iS O este* d'acyloxyalcoyle de la céphalexine. CH3 O coocho-c-r2 72 11910 9 2132447 12 * A titre d'exemples des radicaux R et R des composés de la présente invention, on peut citer des radicaux alcoyle à chaîne droite tels que le radical méthyle, le radical éthyle, le radical propyle, le radical hexyle, le radical heptyle, etc. j des radi-5 eaux alcoyle à chaîne ramifiée tels que le radical isopropyle, le radical isobutyle, le radical tertiobutyle, le radical 2-éthylbu-• tyle, etc. ; des radicaux alcoyle cycliques tels que le radical cyclopentyle, le radical cyclohexyle, etc. ; le radical .phényle; des radicaux alcoyle substitués par un radical phényle tel que 10 le radical benzyle, le radical phénéthyle, le radical 3-phényl-butyle, le radical 2-éthyl-4-phénylbutyle, le radical 4-phényl-cyclohexyle, etc. j des radicaux alcoyle substitués par un radical phénoxy tel que le radical phénoxyméthyle, le radical phénoxypropyle, le radical 3-phénoxycyclopentyle, etc. ; des ra-15 dicaux alcoyle substitués par un halogène tel que le radical tri-chlorométhyle, le radical *2'-chloroêthyle, le radical 4-chloro-cyclohexyle, etc. ; et des radicaux alcényle tels que le radical vinyle, le radical allyle, etc. En fait, les composés de la présente invention sont les 20 esters de l'acide 6-(a-aminophénylacêtamido)pênicillanique (que l'on appelle en général ampicilline), de l'acide 7-(cc-aminophényl-acé tamido)céphalosporanique (que l'on appelle en général céphaloglycine) et de l'acide 7-(oc-aminophénylacétaraidc>)désacétoxycépha-losporanique (que l'on appelle en générai céphalexine)» A titre 25 d'exemples typiques de ces esters,, on peut citer Exemple N° l'ester 1-acétoxyéthylique 2 l'ester 1-pivaloyloxyéthylique 4 l'ester 1-pivaloyloxypropylique 30 l'ester l-acétoxy-2-propénylique 8 l'ester 1-benzylcarbonyloxybutylique l'ester l-cyclohexyicarbonyloxyéthylique 16 l'ester 1-phénoxyacétoxyéthylique 20 l'ester l-acétoxy-3-phénylpropylique 22 35 l'ester l-âcétoxy-2,2,2-trichloroéthylique 24 l'ester a-benzoyloxybenzylique ÎO l'ester 1-acétoxypropylique 6 l'ester l-(2-éthylbutyryloxy)propylique 33 l'ester l-isobutyryloxy-2-méthylpropylique 45 40 l'ester 1-cyclohexyi-l-isobutyloxyméthylique 41 72 11910 10 2132447 1 ester a-(3-phénylpropionyl)benzylique 1 ester l-benzoyloxy~3-phénylpropylique 52 1 ester a-pivaloyloxybenzylique 49 1 es ter 1-propionyloxyéthylique 25 1 ester 1-hep tanoyloxyé thy lique. 27 1 ester l-cyclopentanecarboiiyloxy-2-phénoxyéthylique mm 1 ester 1-octanoyloxyéthylique 26 1 ester 1-(2-éthylbutyryl)oxyéthylique 27 1 ester 1-(2-phénylacétoxy)éthylique 28 1 ester 1-isobutyryloxypropylique 31 1 ester 1-(2-phénoxyacétoxy)-2-méthylpropylique 42 1 ester 1-acétoxyhèptylique 47 1 ester l-tert-butyryloxy-3-phénylpropylique 51 1 ester 1-(2-phénylacétoxy)-3-phénylpropylique 53 1 ester l-propionyloxy-2-phényléthylique 91 1 ester 1-propionyloxypropylique 92 1 ester 1-butyryloxy-l-cyclopentylméthylique 94 1 ester l-butyryloxy-2-éthylbutylique 97 1 ester 1-heptanoyloxybutylique 96 1 ester l-butyryloxy-2T2-dimêthylpropylique 102 1 ester l-isobutyryloxy-2,2-diméthylpropylique 104 1 ester l-(3-phênylpropionyloxy)propylique - 1 ester l-propionyloxy-2,2,2-trichloroéthylique 108 1 ester 1-(2-phénôxyacétoxy)butylique 109 1 ester 1-cyclopentanecarbonyloxybutylique 94 1 ester a-butyryloxybenzylique 110 1 ester 1-benzoyloxypropylique 111 1 ester l-benzoyloxy-2-phényléthylique 113 On peut également obtenir ces esters sous forme de sels 30 d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique. Pour illustrer les excellentes propriétés des composés de la présente invention, on a comparé les propriétés d'absorption orale des composés de la présente invention avec celles de l'ampi cilline et de l'ester pivaloyloxyméthylique de 1'ampicilline, 35 c'est-à-dire qu'on a mesuré les concentrations des échantillons dans le sang après leur administration par voie Orale, le mode opératoire expérimental .ainsi, que les résultats de ces essais étant présentés ci-dessous : Mode opératoire expérimental s 40 On administre par voie orale à des rats (mâles, chaque 72 11910 11 2132447 groupe étant constitué par cinq rats) de 1'a-aminobenzylpénicilli-ne trihydratée, du chlorhydrate monohydraté de l'ester pivaloyloxyméthylique de 1'a-aminobenzylpénicilline (que l'on appelle en général Pivampicilline) et les chlorhydrates des composés de la pré-5 sente invention indiqués dans le Tableau suivant, sous une quantité de 20 mg/kg exprimée en a-aminobenzylpénicilline, après quoi on prélève du sang après 0,5 heure et mesure dans chaque cas la concentration dfa-aminobenzylpénicilline dans le plasma sanguin. Les résultats sont donnés dans le Tableau suivant, 10 Produit administré (A) Exemple N° Ampicilline trihydratée 1, - Chlorhydrate monohydraté de l'ester pivaloyloxyméthylique de 1'ampicilline 3,80 - Chlorhydrate de l'ester 1-pivaloyl-15 oxyéthylique de 1'ampicilline 5,02 ' 4 Chlorhydrate de l'ester 1-acétoxy- propylique de 1'ampicilline , 6,38 6 Chlorhydrate de l'ester 1-benzoyl- oxyéthylique de 1'ampicilline 4,18 18 20 Chlorhydrate de l'ester 1-propionyl- oxypropylique de 1'ampicilline - 4,00 29 Chlorhydrate de 1«ester 1-propionyl- oxybutylique de 1'ampicilline -5,36 35 Chlorhydrate de l'ester 1-pivaloyl-25 oxybutylique de 1'ampicilline 7,91 39 Chlorhydrate de l'ester 1-cyclohexyl- carbonyloxybutylique de 1'ampicilline 4,24 41 Chlorhydrate de l'ester 1-isobutyryloxy- 2-méthylpropylique de 1'ampicilline 4,13 45 30 Chlorhydrate de l'ester a-acétoxy- benzylique de 1'ampicilline 5,18' 48 Chlorhydrate de l'ester a-butyryloxy- benzylique de 1'ampicilline 5,00 14 . Chlorhydrate de l'ester 1-(2-éthyloxy) 35 éthylique de 1'ampicilline 4^21 29 Ester 1-isobutyryloxyb'utylique de 1'ampicilline 8,29 37 Nota : (A) Rapport de la concentration de 1'ampicilline dans le plasma sanguin, lorsqu'on administre chacun des composés 40 susmentionnés, à la concai tration d'ampicilline dans le plasma 72 11910 12 2132447 sanguin lorsqu'on administre 1'ampicilline trihydratée, 0,5 heure après l'administration. Les deux premiers composés sont des composés connus et les autres composés figurant dans le Tableau ci-dessus sont des composés de la présente invention. 5 D'autre part, la concentration de 1'ampicilline dans le plasma sanguin 0,5 heure après l'administration de 1'ampicilline trihydratée est d'environ 1,00 \ig/ml dans chaque groupe. Hydrolyse de l'ester d'acyloxyalcoyle de la céphalexine dans le plasma du rat : • ÎO Mode opératoire expérimental On prépare des solutions de plasma du rat renfermant chacune 10 (ig/ml ou 2,5 |ig/ml de céphalexine ou de l'ester d'acyloxyalcoyle de la céphalexine, lequel est le composé faisant l'objet de la présente invention, les concentrations étant exprimées en 15 céphalexine, et après incubation pendant 30 minutes à 37°C, on superpose la solution de plasma sur un milieu de culture renfermant le Streptococcus hemolyticus Cook. Après avoir effectué une diffusion préalable pendant 2 heures à 4°C, on poursuit l'incubation pendant 16 heures à 37°C et mesure ensuite la longueur des zones 20 d'inhibition obtenues. * " On mesure le rapport du pouvoir antibactérien (0) au moyen du procédé décrit dans "Jour. Penicillin" , 1, 100 (1947)} la valeur de 100 x © indique le pourcentage d'hydrolyse, log SH " SL 25 U - U log © = ——■ x log A log - SL-UL SH" UH dans la formule ci-dessus, SH et SL représentent les longueurs 30 des zones d'inhibition lorsqu'on utilise des solutions qui contiennent chacune ÎO |Xg/ml et 2,5 M-g/ml de céphalexine respectivement j Ujj et UL représentent les longueurs des zones d'inhibition lorsqu'on utilise des solutions qui contiennent chacune 10|Xg/ml et 2,5 Hg/ml de l'ester d'acyloxyalcoyle de la céphalexine, lequel 35 est le composé faisant l'objet de la présente invention j et A représente le rapport de la concentration de la céphalexine à 1' ester d'acyloxyalcoyle de la céphalexine, c'est-à-dire 10/2,5 = 4. Les résultats sont consignés dans le Tableau suivant. 72 11910 13 2132447 Produit administré Pourcentage Exemple d*hydrolyse N° ( ÎOO x © ) Chlorhydrate de l'ester pivaloyloxy- 5 méthylique de la céphalexine (témoin) 81,6 Chlorhydrate de l'ester 1-acétoxy- éthylique de la céphalexine 74,5 86 Chlorhydrate de l'ester 1-propionyl-. oxyéthylique de la céphalexine 82,6 90 10 Chlorhydrate de l'ester 1-propionyl'-oxy-2,2,2-trichloréthylique de la céphalexine 81,0 Chlorhydrate de l'ester 1-acétoxy- propylique de la céphalexine ~ 75,7 87 15 Chlorhydrate de l'ester l-(2«-phényl- acétoxy)'propylique de la céphalexine 92,7 91 Chlorhydrate de l'ester 1-butyryloxy- butylique de la céphalexine 80,5 98 Chlorhydrate de l'ester, ,1-valéryloxy- 20 butylique de la céphalexine 90,1 101 Chlorhydrate de l'ester 1-pivaloyloxy- butylique de la céphalexine 88,2 102 Chlorhydrate de l'ester 1-cyclohexyl- carbonyloxybutylique de la céphalexine 89,1 - 25 Chlorhydrate de l'ester l-benzoyloxy- butylique de la céphalexine 81,0 110 Chlorhydrate de l'ester l-propionyloxy-2- méthylpropylique de la céphalexine 79,5 105 Chlorhydrate de l'ester 1-propionyloxy- 30 heptylique de la céphalexine 79,9 Chlorhydrate de l'ester l-acétoxy-3- phénylpropylique de la céphalexine 84,1 106 Chlorhydrate de l'ester l-propionyloxy-3- phénylpropylique de la céphalexine 86,2 107 35 Chlorhydrate de l'ester a-(2-phénylacétoxy) benzylique de la céphalexine 84,9 113. EXEMPLE 1 On met en suspension 11,2 g du sel potassique de la benzylpénicilline dans 100 ml d'acétone et après addition à la 40 suspension de 1,5 g de bicarbonate de potassium et 10 g de bromure 72 11910 14 2132447 d'1-acétoxyéthyle, on chauffe au reflux le mélange en résultant pendant 2 heures. On refroidit le mélange réactionnel, le filtre, et concentre le filtrat sous pression réduite. On lave le résidu ainsi obtenu avec 30 ml d'éther de pétrole, le dissout dans 80 ml 5 d'acétate d'éthyle et filtre ensuite la solution ainsi préparée. On lave la solution d'acétate d'éthyle ainsi préparée avec 50 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5% et ensuite avec 50 ml d'eau, après cjioi on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et concentre ensuite sous pression réduite. On soumet le ÎO concen tré à la chromatographie sur une' colonne de gel de silice et élue avec un solvant à base de benzène-acétate d'éthyle (rapport en volume 3 ï 1) après quoi on conceutre l'éluat sous pression réduite, ce qui donne 7,5 g de cristaux en poudre incolores de l'ester 1-acétoxyéthylique de la benzylpénicilline. Le rende-15 ment en produit est de 60%. EXEMPLE 2 On dissout 4,2 g de l'ester 1-acétoxyéthylique de la benzylpénicilline dans 75 ml de dichlorométhane après quoi on ajoute 4,12 g de N,N-diméthylaniline à la solution et refroidit 20 ensuite le mélange ainsi obtenu à ~25°C. On ajoute ensuite 2,3 g de pentachlorure de phosphore à la solution et agite le mélange pendant 2,5 heures à -25°C jt5°C. On ajoute ensuite 45 ml de mé-thanol, goutte à goutte, à la solution, à la même température, et brasse le mélange pendant 2j5 heures supplémentaires, ce qui don-25 ne une solution de l'iminoéther. On ajoute 6,86 ml de N,N-diméthyl-aniline à la solution ainsi préparée et introduit ensuite lentement 2,5 g du chlorhydrate de chlorure de D(-)-a-phénylglycyle, ■ en une heure, sous brassage, à -25°C l5°C. Après brassage du mélange réactionnel pendant 2 heures à la même température, on ajou-30 te 50 ml d'une solution aqueuse saturée refroidie de chlorure de sodium au mélange réactionnel et brasse le mélange pendant 0,5 heure à une température comprise entre -5°C et 0°C. On recueille ensuite la couche de dichlorométhane formée, la lave avec 30 ml d'acide chlorhydrique 0,5N et ensuite avec 30 ml d'une solution 35 aqueuse saturée de chlorure de.sodium, la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et la concentre ensuite sous pression réduite à basse température, ce qui donne un résidu huileux. Après addition de 50 ml d'eau froide et de 20 ml d'acétate d'éthyle au résidu,puis brassage, on recueille la couche aqueuse formée. Après 40 lavage de la couche aqueuse avec 20 ml d'acétate d'éthyle, on 72 11910 15 2132447 ajoute 30 ml d'acétate d'éthyle et ensuite ÎO g de chlorure de sodium, après quoi on brasse. On recueille la couche d'acétate d' éthyle ainsi formée et épuise encore la couche aqueuse avec 20 ml d'acétate d'éthyle. On combine la couche d'acétate d'éthyle 5 recueillie avec l'extrait à l'acétate d'éthyle obtenu au cours du procédé ci-dessus, après quoi on lave le mélange avec 20 ml d'une solution aqueuse froide et saturée de chlorure de sodium, sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et concai tre sous pression réduite â basse température. On mélange le résidu avec 50 ml d1 10 éther et recueille les cristaux formés. On lave les cristaux avec une faibie quantité d'éther et sèche, ce qui donne 3,5 g d'une poudre blanche du chlorhydrate de l'ester 1-acétoxyéthylique de 1'ampicilline dont le point de fusion est de 103-105°C. (décomposition) avec un rendement de 74%, 15 Analyse- élémentaire pour Ç^qH^N^O^SCI ' t C(%) H(%) N(%) S(%) Cl(%) Calculée : 50,90 5,55 8,90 6,79 7,51 Trouvée : 50,14 5,98 8,35 6,37 7,72 Exemple 3 20 On met en suspension 11,2 g du sel potassique de la benzylpénicilline dans 120 ml d'acétone et ajoute à la suspension 5,1 g de chlorure de 1-pivaloyloxyéthyle et 3 ml d'une solution aqueuse d'iodure de sodium à 25%, après qioi on chauffe le mélange au reflux pendant 5 heures. Après refroidissement, on traite 25 le mélange réactionnel comme dans l'Exemple 1, ce qui donne 8,5 g de cristaux en poudre incolores de l'ester 1-pivaloyloxyéthylique de la benzylpénicilline avec un rendement de 63%, EXEMPLE 4 On dissout 4,6 g de l'ester 1-pivaloyloxyéthylique de la 30 benzylpénicilline dans 75 ml de dichlorométhane et ajoute à la solution 4,12 ml de N,N-diméthylaniline après quoi on refroidit le mélange à -25°C. On ajoute ensuite 2,3 g de pentachlorure de phosphore au mélange et brasse le mélange ainsi obtenu pendant 2,5 heures à une température de -25°C i5°C. On ajoute ensuite 35 45 ml de méthanol, goutte à goutte, à la solution à la même tempé rature, et brasse le mélange pendant 2,5 heures supplémentaires, ce qui donne une solution de l'iminoéther. Après addition à la solution de 6,86 ml de N,N-diméthylaniline, on ajoute lentement 2,5 g du chlorhydrate de chlorure de D(-)-a-phénylglycyle, à la 40 solution, en une durée d'une heure, sous brassage, à -25°C i5°C, 72 11910 16 2132447 On brasse ensuite le mélange pendant 2 heures à la même température et le traite ensuite comme dans l'Exemple 2, ce qui donne 3,4 g de poudre blanche du chlorhydrate de l'ester 1-pivaloyloxyéthyli-que de 1'ampicilline dont le point de fusion est de 111-114°C 5 (décomposition) avec un rendement de 66%. * Analyse élémentaire pour C^H^gN^O^SCl t C(%) H(%) N(%) S(%) Cl(%) Calculée : 53,74 6,27 8,17 6,24 6,90 Trouvée : 53,21 6,86 7,98 5,94 7,03 10 EXEMPLE 5 On met en suspension 7,4 g du sel potassique de la benzylpénicilline dans 80 ml d'acétone et ajoute à la suspension . 4,3 g de bromure de 1-acétoxypropyle et 1 ml d'une solution aqueuse d'iodure de sodium à 25%, après quoi on chauffe le mélan-15 ge au reflux pendant 5 heures. Après refroidissement, on ajoute au mélange réactionnel 80 ml d'eau glacée et épuise le matériau huileux ainsi formé par deux portions de 100 njl d'éther. On réunit les extraits à l'éther. On lave la solution à l'éther ainsi obte-n u e . avec 50 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium 20 à 5% et avec deux portions de 50 ml d'eau, sèche sur du sulfate de sodium anhydre et concentre sous pression réduite à basse température. On lave le résidu avec de l'éther de pétrole et recueille ensuite par décantation un matériau huileux insoluble que l'on sèche sous pression réduite, ce qui donne 7,0 g d'ester 1-acétoxy-25 propylique de la benzylpénicilline visqueux avec un rendement de 81%. EXEMPLE 6 On dissout 4,34 g de l'ester 1-acétoxypropylique de la benzylpénicilline dans 44 ml de dichloréthane et ajoute 4,12 ml 30 de N,N-diméthylaniline à la solution, après quoi on refroidit le mélange à -25°C. On ajoute ensuite 2,3 g de pentachlorure de phosphore et brasse le mélange ainsi obtenu pendant 1,5 heure à —Z5°C ±5°C. On ajoute ensuite 40 ml de méthanol, goutte à goutte, à la même température, et brasse le mélange pendant 2,5 heures 35 supplémentaires, ce qui donne une solution de l'iminoéther. Après addition de 6,86 ml de N,N-diméthylaniline à la solution, on ajoute lentement 2,5 g du chlorhydrate de chlorure de D(-)-oc-phényl-glycyle, en une durée d'une heure, sous brassage à -25°C ±5°C. On brasse ensuite le mélange pendant 2 heures à la même température 40 et le laisse reposer pendant 16 heures à une température comprise 72 11910 17 2132447 entre -20°C et -25°C. On ajoute 50 ml d'une solution aqueuse refroidie saturée de chlorure de sodium au mélange du produit réactionnel après quoi on le brasse énergiquement pendant 10 minutes à O - 5°C. On sépare ensuite la couche aqueuse ainsi formée de la 5 couche de dichlorétane qui s'est formée. On lave la solution dans le dichloréthane ainsi recueillie avec 30 ml d'acide chlorhydrique 0,5N saturé par du chlorure de sodium et ensuite avec 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et concentre sous pression réduite à 10 basse température, ce qui donne un produit huileux. On dissout le produit huileux ainsi obtenu dans un mélange de 50 ml d'eau froide et de 50 ml d'acétate d'éthyle et recueille ensuite la couche aqueuse qui s'est formée. On lave la couche aqueuse avec deux portions de 20 ml d'acétate d'éthyle, la sature 15 avec du chlorure de sodium et épuise le produit huileux ainsi formé avec deux portions de 30 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les extraits à l'acétate d'éthyle et lave le mélange avec trois portions de 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et le concen-20 tre sous pression réduite à basse température. L'addition de 50 ml d'éther au résidu, suivie d'un brassage du mélange, entraînent la formation de précipités que l'on recueille par filtration, lave avec une petite quantité d'éther et sèche, ce qui donne 3,2 g d'une poudre blanche du chlorhydrate de l'ester 1-acétoxypropylique 25 de 1'ampicilline dont le point de fusion est de 95-100°C (décomposition) avec un rendement de 66%. Analyse élémentaire pour C21H2gN306SCl : C(%) H(%) N (%) S(%) Cl(%) Calculée î 51,90 5,81 8,65 6,60 7,30 30 Trouvée î 51,03 6,22 8,31 6,05 7,53 EXEMPLE 7 On met en suspension 7,4 g du sel potassique de la benzylpénicilline dans 40 ml de diméthylformamide et ajoute 3,-2 g de chlorure de l-acétoxy-2-propényle à la suspension après quoi on 35 brasse le mélange pendant 16 heures à la température ambiante. On disperse le mélange réactionnel dans 50 mi d'eau glacée et 1* épuise ensuite avec deux portions de 50 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les extraits à l'acétate d'éthyle. On lave le mélange avec 50 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5% et en-40 suite avec 50 ml d'eau, sèche Sur" du sulfate de magnésium anhydre, 72 11910 13 2132447 et concentre sous pression réduite à basse température. Le séchage du résidu sous pression réduite permet d'obtenir 6,5 g d'ester l-acétoxy-2-propénylique de la benzylpénicilline huileux avec un rendement de 76%. ' 5 EXEMPLE 8 On dissout 4,32 g de l'ester l-acétoxy-2-propénylique de la benzylpénicilline dans 43 ml de dichloréthane et ajoute 4,12 ml de N,N-diméthylaniline à la solution, après quoi on refroidit le mélange à -25°C. On ajoute ensuite 2,3 g de pentachlorure de phos-10 phore et brasse le mélange pendant 1,5 heures à -25°C t5°C. On ajoute ensuite, goutte à goutte, à la solution, à la même température que ci-dessus 40 ml de méthanol et brasse le mélange pendant 2,5 heures, ce qui donne une solution de l'iminoéther. 15 On mélange la solution avec 6,86 ml de N,N-dimêthylaniline et y ajoute ensuite lentement 2,5 g du chlorhydrate du chlorure de D(-)-a-phénylglycyle en une durée d*une heure. Ensuite, après brassage du mélange pendant 2 heures à la même température, celui-ci est laissé au repos pendant 16 heures à une température com-20 prise entre -20°C et -25°C. Le traitement du mélange de la manière indiquée dans l'Exemple 6 permet d'obtenir 3,5 g d'une poudre blanche du chlorhydrate de l'ester l-acétoxy-2-propénylique de l'ampicilline dont le point de'fusion est'de 115-118°C (décomposition) avec un rendement de 72%. 25 Analyse élémentaire pour ^.jH^I^OgSCl * C(%) H(%) N(%) S(%) Cl(%) Calculée : 52,12 5,41 8,68 6,63 7,33 Trouvée : 51,49 5,90 8,27 6,23 7,60 EXEMPLE 9 30 On met en suspension 11,2 g du sel potassique de la benzyl pénicilline dans 60 ml de diméthylformamide et ajoute à la suspension 3,0 g de bicarbonate de potassium et 9 g de bromure d'a-benzoyloxybenzyle, après quoi on brasse le mélange pendant 16 heures à la température ambiante. On disperse le mélange réac-35 tionnel dans 3DO ml d'eau glacée et 1'épuise avec trois portions de 50 ml d'acétate d'éthyle". On réunit les extraits à l'acétate d'éthyle et lave le mélange avec 50 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5% et ensuite avec 50 ml d'eau, sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et concentre sous pression rédui-40 te à basse température. On lave le résidu avec une faible quantité 72 11910 19 2132447 d'éther de pétrole et sèche sous pression réduite, ce qui donne 12,8 g d'ester a-benzoyloxybenzylique de la benzylpénicilline visqueux avec un rendement de 78,2%, Spectre d'absorption infrarouge î 5 ¥nH 3.300 cm"1 , 1.790-1,760 cm"1 (P-lactame , -1 —1 ester), 1.740 cm (ester), 1.660 cm (amide). EXEMPLE 10 On dissout 5,5 g de l'ester a-benzoyloxybenzylique de la benzylpénicilline dans 50 ml de dichlorométhane et ajoute ensuite 10 à la solution 4,12 ml de N,N-diméthy1aniline, après quoi on refroidit le mélange à -25°C, On ajoute ensuite 2,3 g de pentachlorure de phosphore après quoi on brasse le mélange pendant 1,5 heure à -25°C ±5°C, On ajoute ensuite goutte à goutte âu mélange et à la même'tempéi 15 rature 40 ml dé méthanol et brasse encore le mélange pendant 2 heures, ce qui donne une solution de l'iminoéther. On ajoute 6,86 ml de N,N-diméthylaniline à la solution ainsi préparée après quoi on ajoute lentement au mélange 2,5 g du chlorhydrate de chlorure de D(-)-a-phénylglycyle, en une durée 20 d'une heure, sous brassage' à -25°C Î5°C, On brasse ensuite le mélange pendant 2 heures à la même température et ajoute 50 ml d'une solution aqueuse froide saturée de chlorure de sodium au mélange réactionnel, après quoi on brasse pendant 0,5 heure à une température comprise entre -5°C et 0°C. 25 On recueille ensuite la couche de dichlorométhane qui s'est formée, la lave avec 30 ml d'une solution aqueuse d'acidè chlorhydrique 0,5N saturée de chlorure de sodium et ensuite avec 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et concentre ensuite sur du sulfate de ma-30 gnésium anhydre, ce qui donne un résidu huileux. On dissout le résidu dans un mélange de ÎOO ml d'eau froide, 30 ml d'acétate d' éthyle et 20 ml d'essence de pétrole sous brassage, après quoi on recueille la couche aqueuse qui s'est formée. On lave la couche aqueuse avec un mélange de 20 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d' 35 essence de' pétrole et ajoute ensuite une petite quantité de charbon activé à la solution aqueuse, après quoi on filtre. On ajoute 30 ml d'acétate d'éthyle au filtrat et sature le mélange avec du chlorure de sodium sous brassage. On recueille la couche d'acétate d'éthyle qui s'est, formée 40 et épuise la couche aqueuse ainsi séparée avec deux portions de 72 11910 20 2132447 20 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les extraits à l'acétate d' éthyle et la couche d'acétate d'éthyle recueillie ci-dessus. On lave le mélange avec 30 ml d'une solution aqueuse froide saturée de chlorure de sodium, sèche sur du sulfate de magnésium anhydre 5 et concentre sous pression réduite à basse température. On ajoute de l'éther de pétrole au résidu et recueille par filtration les cristaux ainsi formés, les lave avec une petite quantité d'éther de pétrole et sèche, ce qui donne 4,5 g d'une poudre blanche du chlorhydrate de l'ester a-benzoyloxybenzylique de 1'ampicilline 10 dont le point de fusion est de 145-146°C (décomposition) avec un rendement de 74,8%. Spectre d'absorption infrarouge : VNH+' 3.350,3.200 cm"1 ; ~ 2.700-2.600cm"1 . ^ 1 .2 , - C=0 c®" (lactame), 1.750-1.740 enT (ester), 15 liô80 cm"1 (amide). Analyse élémentaire pour C^qH^qN^O^SCI ï C(%) H(%) N(%) Cl(%) Calculée : 60,45 5,07 7,05 5,95 Trouvée : 60,16 ' 5,60 6,89 6,20 20 EXEMPLE 11 On met en suspension 11*2 g du sel potassique de la benzylpénicilline dans 60 ml de diméthylformamide et ajoute à la suspension, 3,0 g de bicarbonate de potassium et 8,2 g de bromure de l-(phénylacétoxy)-butyle, après quoi on brasse le mélange pen-25 dant 16 heures à la température ambiante. On traite ensuite le mélange comme dans l'Exemple 9, ce qui donne 10,3 g d'ester l-(phénylacétoxy)-butylique de la benzylpénicilline visqueux avec un rendement de 65,3%. Spectre d'absorption infrarouge : 30 \)NH 3.300 cm"1. Vc=0 1.780 cm"1 (P-lactame), 1.760 cm"1 , 1.740 cm"1 (ester), 1.670 cm"1 (amide)» EXEMPLE 12 On dissout 5,3 g de l'ester l-(phénylacétoxy)-butylique 35 de la benzylpénicilline dans 50 ml de dichlorométhane et ajoute à la solution, 4,12 ml de N,N-diméthylaniline après quoi on refroidit le mélange à -25°C. On ajoute ensuite 2,3 g de pentachlorure de phosphore et brasse 72 11910 21 2132447 à -25°C ±5°C. On ajoute ensuite, goutte à goutte, au mélange, à la même température, 40 ml de méthanol et brasse encore le mélange pendant 2 heures, ce qui donne une solution de l'iminoéther. Après addition à la solution de 6,86 ml de N,N-diméthyl-5 aniline, on ajoute lentement au mélange 2,5 g de chlorhydrate de chlorure de D(-)-a-phénylglycyle en une durée d'une heure, sous brassage, à -25°C Î5°C. On brasse ensuite le mélange pendant encore 2 heures à la même température et traite ensuite le mélange réactionnel comme dans l'Exemple 10, ce qui donne 3,95 g d'une 10 poudre blanche de l'ester 1-(phénylacétoxy)butylique de 1'ampicilline dont le point de fusion est de 135-138°C (décomposition) avec un rendement de 67,9%. Spectre d'absorption infrarouge : ^NH* ' 3.400 cm"1 , 3.200 cm"1 15 ^NH+ 2.700-2.600 cm"1 2 - — V q_q 1.780-1740 cm" large (P-lactame, ester), 1.680 cm" (amide). Analyse élémentaire pour C^gH^N^O^SCl : C(%) H(%) N(%) Cl(%) 20 Calculée î 58,38 5,95 7,29 6,15 Trouvée î 58,07 6,46 7,11 6,33 EXEMPLE 13 On met en suspension 11,2 g du sel potassique de la benzylpénicilline dans 60 ml de diméthylformamide et ajoute à la 25 suspension 3,0 g de bicarbonate de potassium et 7,8 g de bromure d'à-(butyryloxy)benzyle, après quoi on brasse le mélange pendant 16 heures à la température ambiante. On traite le mélange comme dans l'Exemple 9, ce qui donne 11,7 g d'ester a-(butyryloxy)benzylique de la benzylpénicilline 30 huileux avec un rendement de 76,2%. Spectre d'absorption infrarouge : N)m„ 3.300 cm"1 NH ç_q 1.790-1.760-cm"1 large (P-lactame, ester) . ' ' -j 1.740 cm" (ester), 1*660 cm" (amide). 72 11910 22 2132447 EXEMPLE M On dissout 5,1 g de l'ester a-(butyryloxy)benzylique de la benzylpénicilline dans 50 ml de dichlorométhane et ajoute à la solution 4,12 ml de N,N-dixnéthylaniline, après quoi on refroidit 5 le mélange â -25°C. Après addition de 2,3 g de pentachlorure de phosphore, on brasse le mélange pendant 1,5 heure à -25°C ±5°C. On ajoute ensuite, goutte à goutte, au mélange, à la même température, 40 ml de méthanol et brasse le mélange ainsi obtenu pendant 2 heures 10 supplémentaires, ce qui donne une solution de l'iminoéther. Après addition k ;la solution de 6,86 ml de N,N-diméthyl-aniline, on ajoute 2,5 g du chlorhydrate de chlorure de D(-)-a-phénylglycyle à la solution,' lentement, en une durée d« une heure, sous brassage à -25°C t5°C. On brasse ensuite le 15 mélange ainsi obtenu pendant 2 heures à la même température et traite ensuite le mélange réactionnel comme dâns l'Exemple 10, ce qui donne 3,8 g d'une poudre blanche du chlorhydrate de l'ester oc-(butyryloxy)benzylique de l'ampicilline dont le point de fusion est de 128-130°C (décomposition) avec un rendement de 67,7%. 20 Spectre d'absorption infrarouge : Vnh+ 3.350 cm"1 ., 3.150 cm"1 ^NH+ 2.700-2.600 cm"1 ^C=0 1*780 cm"1 (p-lactame), 1.760-1.750 cm"1 (éster) , 1.680 cm"1 (amide). 25 Analyse élémentaire pour C27H32N 306SC1 : C(%) H(%) N(%) Cl(%) Calculée : 57,70 5,74 7,48 6,31 Trouvée : 57,51 5,97 7,35 6,20 EXEMPLE 15 On met en suspension 11,2 g du sel potassique de la 30 benzylpénicilline dans 60 ml de diméthylformamide et ajoute à la suspension, 3,0. g de bicarbonate de potassium et 6,8 g de bromure de 1-cyclohexylcarbonyloxyéthyle, après quoi on.brasse le mélange pendant 16 heures à la température ambiante. Le traitement du produit comme dans l'Exemple 9.permet d' 35 obtenir 11 g d'ester 1-cyclohexylcarbonyloxyéthylique de la benzylpénicilline huileux avec un rendement de 74,9%. 72 11910 23 2132447 Spectre d'absorption infrarouge ; ^NH 3*300 cm"1 - ^c=o 1-780 cm-1 (P-lactame) 1.760 cm"1, 1.740 cm"'1 (ester) j 1.660 cm"1 (amide)-. 5 EXEMPLE 16 On dissout 4,9 g de l'ester 1-cyclohexylcarbonyloxyéthyli-que de la benzylpénicilline dans 50 ml de dichlorométhane et.ajoute à la solution 4,12 ml de N,N-diméthylaniline, après quoi on refroidit le mélange à -25°C. On ajoute ensuite 2,3 g de pentachlo-10 rure de phosphore et brasse le mélange ainsi obtenu pendant 1,5 heure à -25°C t5°C. On ajoute ensuite goutte à goutte au mélange, à la même température, 40 ml de méthanol et brasse encore le mélange ainsi obtenu pendant 2 heures, ce qui donne une solution de 11iminoé ther. 15 On ajoute ensuite à la solution 6.,86 ml de N,N-diméthyl- aniline et ajoute ensuite lentement au mélange 2,5 g du chlorhydrate de chlorure de D(-)-a-phénylglycyle, en une durée d'une heure, sous brassage, à -25°C ±5°C. Ensuite, après brassage du mélange pendant 2 heures à la 20 même température, on combine le mélange réactionnel avec 50 ml d'une solution aqueuse froide saturée de chlorure de sodium, après quoi on brasse pendant 0,5 heure à une température comprise entre -5°C et 0°C. On recueille la couche de dichlorométhane ainsi formée, la lave avec 30 ml d'acide chlorhydrique 0,5N saturé avec 25 du chlorure de sodium et ensuite avec 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et concentre sous pression réduite à basse température, ce qui donne un résidu huileux. On dissout le résidu dans un mélange de 50 ml d'eau froide et 20 ml d'acétate d'éthyle sous 30 brassage après quoi on recueille la couche aqueuse ainsi formée. On lave la couche aqueuse avec 20 ml d'acétate d'éthyle et y introduit une faible quantité de charbon activé après quoi on filtre. On ajoute au filtrat 30 ml d'acétate d'éthyle et ajoute ensuite du chlorure de sodium au mélange, sous brassage, de maniè-, 35 re à saturer le système. On recueille la couche d'acétate d'éthyle ainsi formée et épuise la couche aqueuse ainsi séparée avec deux portions de 20 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les extraits à l'acétate d'éthyle avec la couche d'acétate d'éthyle recueillie ci-dessus et lave le mélange avec 30 ml d'une solution aqueuse 72 11910 24 2132447 froide saturée de chlorure de sodium, sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré sous pression réduite à basse tem-pérature. On mélange le résidu avec de l'éther et recueille par filtration les cristaux ainsi formés, les lave avec une petite 5 quantité d'éther de pétrole et. sèche, ce qui donne 3,6 g d'une poudre blanche de l'ester 1-cyclohexylcarbonyloxyéthylique de 1'ampicilline dont le point de fusion est de 134-137°C (décomposition) avec un rendement de 66,5%. Spectre d'absorption infrarouge : 10 ^NH+ 3*35° cm"1 , 3.150 cm"1 j V nh+ 2»70° cm"1 3 2 Vc=0 1.780 cm-1 .(P-lactame) t 1.755 cm"1 , 1.740 cm"1 (ester) , 1.680 cm"1 (amide). Analyse élémentaire pour C25H34N3^6SC1 ! C(%). ,H(%) ' N (%) Cl(%) 15 Calculée s 55,60 6,35 7,78 6,56 Trouvée : 55,17 6,82 7,50 6,25 EXEMPLE 17 On met en suspension 11,2 g du sel potassique de la benzylpénicilline dans 60 ml de diméthylformamide et ajoute en-20 suite à la suspension 3 g de bicarbonate de potassium et 6,9 g de bromure de 1-benzoyloxyéthyle, après quoi on brasse le mélange pendant 16 heures à la température ambiante. On disperse le mélange réactionnel ainsi obtenu dans ÎOO ml d'eau glacée et 1'épuise ensuite avec trois portions de 50 ml 25 d'acétate d'éthyle. On réunit les extraits à l'acétate d'éthyle et lave le mélange avec 50 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5% et ensuite avec 50 ml d'eau, introduit du charbon activé après quoi on filtre, sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et concentre sous pression réduite à basse tempé-30 rature. On lave le résidu avec une petite quantité de n-hexane et sèche sous pression réduite., ce qui donne 10 g d'ester 1-benzoyl-oxyéthylique de la benzylpénicilline visqueux avec un rendement de 68,9%. Spectre d'absorption infrarouge : 35 \)NH 3.300 cm"1 , 1.780-1.750 cm"1 large — 1 —1 (P-lactame. ester), 1.735 cm (ester), 1.660 cm (amide). 12 11910 25 2132447 EXEMPLE 18 On dissout 4,8 g de l'ester 1-benzoyloxyéthylique de la benzylpénicilline dans 50 ml de dichlorométhane et ajoute à la solution 4,12 ml de N,N-diméthylaniline, après quoi on refroidit 5 le mélange à -25°C. Après addition de 2,3 g de pentachlorure de phosphore, on brasse le mélange pendant 1,5 heure à -25°C ±5°C. On ajoute ensuite goutte à goutte au mélange à la même température 40 ml de méthanol e-t brasse encore le mélange pendant 2 heures, ce qui donne une solution.de l'iminoéther. 10 On ajoute ensuite 6,86 ml de N,N-diméthylaniline à la solution préparée ci-dessus et ajoute ensuite lentement à la solution 2,5 g du chlorhydrate de chlorure de D(-)-a-phénylglycyle en une durée d'une heure, sous brassage, à -25°C Î5°C. Ensuite, après brassage du mélange pendant 2 heures à la 15 même température, on combine le mélange réactionnel avec 50 ml d'une solution aqueuse froide saturée de chlorure de sodium après quoi on brasse pendant 0,5 heure à une température comprise entre -5°C et 0°C. On recueille ensuite la couche de dichlorométhane ainsi formée, la lave avec 30 ml d'une solution aqueuse d'acide 20 chlorydrique 0,5N saturée de chlorure de sodium et ensuite avec 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et concentre sous pression réduite à basse température, ce qui donne un résidu huileux. Après addition de 50 ml de n-hexane au résidu, en dissout le matériau 25 insoluble dans 50 ml d'eau froide et 30 ml d'acétate d'éthyle sous brassage et recueille ensuite la couche aqueuse qui s'est formée. Oh lave la couche aqueuse avec 20 ml d'éther et après addition d* une faible quantité de charbon activé, on filtre le mélange. On ajoute au filtrat 30 ml d'acétate d'éthyle et du chlorure de so-30 dium est ajouté sous brassage de façon à le saturer. On recueille ensuite la couche d'acétate, d'éthyle ainsi formée et épuise encore la couche aqueuse ainsi séparée avec deux portions de 20 ml d' acétate d'éthyle. On réunit les extraits à l'acétate d'éthyle avec la couche d'acétate d'éthyle recueillie ci-dessus et lave le mé~ 35 lange avec 30 ml d'une solution aqueuse froide et saturée de chlorure de sodium, sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et concentre sous pression réduite à basse température. On mélange le résidu ainsi obtenu avec du n-hexane et recueille les cristaux ainsi formés par filtration, les lave avec une petite quantité 40 d'éther de pétrole et sèche, ce qui donne 3,65 g d'une poudre 72 11910 26 2132447 blanche de l'ester 1-benzoyloxyéthylique de 1'ampicilline dont le point de fusion est de 137-138°C (décomposition) avec un rendement de 68,753» Spectre d'absorption infrarouge : 5 ^ NH+ cm"1 , 3.200 cm"1 3 ^ NH+ ^'700-2.600 cm"1 Vc=0 1.780 cm"1 (p-lactame), 1.760-1735 cm"1 (ester) 1.685 cm"1 (amide). Analyse élémentaire pour C^^HggN^OgSCl : 10 C(%) H(%) N (%) Cl(%) Calculée ï 56,23 5,28 7,87 6,64 Trouvée î 56,08 5,70 7,57 6,60 EXEMPLE 19 On met en suspension 11,2 g du sel potassique de la 15 benzylpénicilline dans 60 ml de diméthylformamide et ajoute à la suspension 3,0 g de bicarbonate de potassium et 8,0 g de bromure de l-(phénoxyacétoxy)éthyle, après quoi on brasse le mélange pendant 16 heures à la température ambiante. Le traitement du mélange ainsi obtenu suivant le mode opératoire de l'Exemple 9 permet 20 d'obtenir 10,6 g d'ester 1-(phénoxyacétoxy)-éthylique de la benzylpénicilline huileux avec un rendement de 68,8%. Spectre d'absorption infrarçmge i ^NH 3,420 c®"1' Vc=0 1.790 cm"1 (P-lactame), 1.765 cm"1 , 1.740 cm"1 25 (ester), 1.685 cm"1 (amide). EXEMPLE 2Q . On dissout 5,13 g de l'ester 1-(phénoxyacétoxy)éthylique de la benzylpénicilline dans 50 ml de dichlorométhane et ajoute 4,12 ml de N,N-diméthylaniline, après quoi on refroidit le mélan-30 ge à -25°C. Ensuite, après addition de 2,3 g de pentachlorure de phosphore, on brasse le mélange pendant 1,5 heure à- -25°C ±5°C. On ajoute ensuite 40 ml de méthanol, goutte à goutte, au mélange, à la même température, et brasse encore le mélange réactionnel pen-35 dant 2 heures, ce qui donne une solution de l'iminoéther. 72 11910 27 2132447 On ajoute ensuite 6,86 ml de N,N-diméthylaniline à la solution et ajoute, en outre, 2,5 g du chlorhydrate de chlorure de D(-)-oc-phénylglycyle au mélange, lentement, en une durée d'une heure, sous brassage, à -25°C ±5°C. 5 Ensuite, après brassage du mélange pendant 2 heures à la même température, on traite le mélange réactionnel suivant le mode opératoire de l'Exemple 18, ce qui donne 3,5 g d'une poudre blanche du chlorhydrate de l'ester 1-(phénoxyacétoxy)éthylique de 1' ampicilline dont le^point de fusion est de 116-119°C (décomposi-10 tion) avec un rendement de 61,7%. Spectre d'absorption infrarouge : 1 t VNH+ 3.350 cm , 3.200 cm 3 V nh+ 2«700-2600 cm"1 2 1,790-1745 cm"1 large (p-lactame, ester), 15 1.690 cm"1 (amide). Analyse élémentaire pour C„,,H0rtN,-0_SCl : do 3U o 7 C(%) « H(%) N(%) Cl(%) Calculée : 55,36 5,36 7,45 6,29 Trouvée : 55,04 5,74 7,29 6,40 20 EXEMPLE 21 On met en suspension 13,2 g du sel potassique de la benzylpénicilline dans 100 ml de diméthylformamide et ajoute à la suspension 3 g de bicarbonate de potassium et 11 g de bromure de l-acétoxy-3-phénylpropyle, après quoi on brasse le mélange pen-25 dant 16 heures à la température ambiante. On disperse le mélange réactionnel dans 150 ml d'eau glacée et traite le mélange suivant le mode opératoire de l'Exemple 9, ce qui donne 16 g de l'ester l-acétoxy-3-phénylpropylique de la benzylpénicilline huileux avec un rendement de 88,4%. 30 Spectre d'absorption infrarouge : V NH 3.320 cm-1 ■ ^c_q 1.790-1730 cm"1 large (fi-lactame, ester) 1.660 cm- (amide), EXEMPLE 22 35 On dissout 5,62 g de l'ester l-acétoxy-3-phénylpropylique de la benzylpénicilline dans 50 ml de dichlorométhane et ajoute 72 11910 28 2132447 à la solution 4,12 ml de N,N-dimêthy1aniline, après quoi on refroidit le mélange à -25°C. Après addition, en outre, de 2,3 g de pentachlorure de phosphore, on brasse le mélange pendant 1,5 heure à -25°C i5°C. 5 On ajoute ensuite 40 ml- de méthanol, goutte à goutte, au mélange, à la même température, et brasse encore le mélange pendant 2 heures, ce qui donne une solution de l'iminoéther. On ajoute ensuite 6,86 ml de N,N-diméthy1aniline à la solution et ajoute, en outre,lentement, au mélange 2,5 g du chlorhy-10 drate du chlorure de D(-)-oc-phénylglycyle en une durée d'une heure, sous brassage, à -25°C ±5°C. Après brassage du mélange pendant 2 heures à la même température, on combine le mélange réactionnel avec 50 ml d'une solution aqueuse froide saturée de chlorure de sodium après quoi on 15 brasse pendant 0,5 heure à une température comprise entre -5°C et 0°C. On recueille la couche de dichlorométhane qui s'est ainsi • formée, la lave avec 30 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5N saturée avec du chlorure de sodium et ensuite avec 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche 20 sur du sulfate de ua gnésium anhydre et concentre sous pression réduite à basse température, ce qui donne un résidu huileux. L'addition de 50 ml d'éther au résidu suivie d'un brassage entraîne la prise en masse du système. On dissout la masse solidifiée dans 50 ml d'eau glacée et lave avec deux portions de 30 ml d'éther. 25 A la couche aqueuse ainsi formée on ajoute 30 ml d'acétate d* éthyle et ajoute ensuite du chlorure de sodium sous brassage de manière à la saturer. On recueille ensuite la couche d'acétate d' éthyle et épuise la couche aqueuse ainsi séparée avec deux portions de 20 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les extraits à l'acétate 30 d'éthyle avec la couche d'acétate d'éthyle ainsi recueillie et lave. le mélange avec 30 ml d'une solution aqueuse froide et saturée de chlorure de sodium, sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et concentre sous pression réduite à basse température. On dissout le résidu dans une petite quantité d'acétate d'éthyle et 35 ajoute ensuite de l'éther à la solution de façon à reprécipiter le produit. On filtre les cristaux, les lave avec une petite quantité d'éther de pétrole et sèche, ce qui donne 3,3 g d'une poudre blanche du chlorhydrate de l'ester 1-acétoxy-3-phénylpropylique de 1«ampicilline dont le point de fusion est de 118-122°C (décom-40 position) avec un rendement de 53,3%. 72 11910 29 2132447 Spectre d'absorption infrarouge ^NH+ 2.700-2,600 cm 2 V j^h+ 3«400 cm"*1 , 3,200 cm""1 3 -1 yc=û 1,780 cm"1 (j3-lactame) , 1,760-1,740 cm"1 (ester), 1,680 cm"1 (amide). Analyse élémentaire pour C„_Ho_N;,0,,SCl î 27 Oél 3 O . C(%) . H(%) N (%) Cl(%) Calculée : 57,67 5,74 7,48 6,31 Trouvée ï 57,28 6,12 7,18 6,55 10 EXEMPLE 23 On met en suspension 11,2 g du sel potassique de la benzylpénicilline dans 50 ml de diméthylformamide et ajoute à la suspension 0,7 g de bicarbonate de potassium, après quoi on ajoute 6,9 g du bromure de l-acétoxy-2,2,2-trichloréthyle, goutte à 15 goutte, au mélange en une durée' de 25 minutes sous brassage. Après brassage du mélange pendant 2 heures supplémentaires à la température ambiante, on disperse le mélange réactionnel dans 50 ml d'eau glacée et 1'épuise par trois portions de 50 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les extraits à l'acétate d'éthyle et 20 lave le mélange avec 50 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5% et ensuite avec 50 ml d'eau, sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et concentre ensuite sous pression réduite à basse température. On mélange le résidu avec 75 ml d'éther sous brassage et sépare les matières insolubles par décantation. 25 On ajoute à la solution dans l'éther, 100 ml d'éther de pétrole sous brassage et sépare par décantation le produit huileux ainsi formé que l'on sèche sous pression réduite, ce qui donne 9,8 g de poudre de l'ester l-acétoxy-2,2,2-trichloréthylique de la benzylpénicilline avec un rendement de 62,2%, 30 Spectre d'absorption infrarouge : V NR 3,300 cm"1 — -J " i) c_0 1.780-1.860 cm large (|3-lactame, ester) , 1.660 cm"1 (amide). 72 11910 30 2132447 EXEMPLE 24 On dissout 5,24 g de l'ester l-acétoxy-2,2,2-trichloréthy-lique de la benzylpénicilline dans 50 ml de dichlorométhane et ajoute â la solution 4,12 ml de N,N-diméthylaniline, après quoi on 5 refroidit le mélange à -25°C. Après addition de 2,3 g de pentachlorure de phosphore, on brasse le mélange pendant 1,5 heure à -25°C ±5°C. On ajoute ensuite au mélange, à la même température, 40 ml de méthanol, goutte à goutte, et brasse le mélange ainsi obtenu pendant encore 2 heures, ce qui donne une solution de l'imino-10 éther. On ajoute ensuite 6,86 ml de N,N-diméthylaniline à la solution préparée ci-dessus et ajoute en outre, 2,5 g du chlorhydrate du chlorure de D(-)-a-phénylglycyle au mélange, lentement, en une durée d'une heure, sous brassage, à -25°C l5°C. 15 Ensuite, après brassage du mélange pendant 2 heures â la même température, on combine le mélange réactionnel avec 50 ml d1 une solution aqueuse froide et saturée de chlorure de sodium après quoi on brasse le mélange pendant 0,5 heure à une température comprise entre -5°C et 0°C. On recueille ensuite la couche de dichloro-20 méthane ainsi formée, la lave avec 30 ml d'une solution aqueuse d' acide chlorhydrique 0,5N et ensuite avec 30 ml d'une solution aqueuse saturée de'chlorure de sodium, sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et concentre sous pression réduite à basse température, ce qui donne un résidu huileux. On dissout le résidu dans 25 50 ml d'acétate d'éthyle et ajoute ensuite du n-hexane à la solution, ce qui donne lieu à la formation d'un produit huileux. On recueille le produit huileux par décantation, le sèche sous pression réduite, le mélange avec 50 ml d'eau et avec une petite quantitê de charbon activé, On brasse le mélange pendant 30 minutes à la température 30 ambiante après quoi on filtre. On ajoute au filtrat 30 ml d'acétate d'éthyle ainsi que du chlorure de sodium sous brassage de manière à le saturer. On recueille ensuite la couche d'acétate d'éthyle ainsi formée et épuise la couche aqueuse avec deux portions de 20 ml d* acétate d'éthyle. On réunit la couche d'acétate d'éthyle ainsi que 35 les extraits et lavé le mélange avec 30 ml d'une solution aqueuse froide et saturée de chlorure de sodium, sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et concentre sous pression réduite à basse température. On dissout le résidu ainsi préparé dans un mélange de lO ml de benzène et 3 ml d'acétate d'éthyle et, après séparation 40 des matières insolubles par. filtration, on ajoute de l'éther de 72 11910 31 2132447 pétrole au filtrat, ce qui donne lieu à la formation d'un précipité blanc. On recueille le précipité par filtration, lave avec une petite quantité d'éther de pétrole et sèche, ce qui donne 3,06 g d' une poudre blanche de l'ester l-acétoxy-2,2,2-trichloréthylique de 5 1'ampicilline dont le point de fusion est de 148-149°C (décomposition), avec un rendement de 53,4%. . Spectre d'absorption infrarouge : \)NhÎ 3«400 cm"1 » 3.200 cm"1 V + -1 rNHj 2.700-2.600 cm x ÎO Vc=0 1*790-1.760 cm"1 large (p-lactame, ester) —1 1.680 cm (amide). Analyse élémentaire pour C^H^N^O^SCl^ : C(%) H(%) N (%) Cl(%) Calculée : 41,76 4,03 7,30 24,65 15 Trouvée : 41,30 4,51 7,05 25,24 En outre, en utilisant les mêmes modes opératoires que ci-dessus, on prépare les composés répondant à la formule ci-dessous et consignés dans le Tableau ci-après, dans lequel sont également indiqués les résultats des analyses : 20 (j CHCONH"- w V -N- ^*3 O " 2 COOCHO-C-R I i R HC1 ' ' : ' . ' TABLEAU Numéro Analyse élémentaire "de 1' r2 r1 Poinf de . Trouvée Calculée exemple . fusion .(°C) ' C(%) H(5i) N(Sâ) Cl(;«') C(S-b) . H(îi) N(?0 Cl(5^) 25 -CH2CH3 -CH3 107-110 51,48 6,24 8,37 7,05 51,90 5,81 8>65 7,30 26 -(CHg) CH -C«3 55,89 7,14 7,28 6,41 56,15 6,89 7,56 6,37 • I 27 ""CH^G2H5^2 ~CH3 88-107 54,24 6,80 7,56 6,83 54,59 6,49 7,96 6,71 28 -GH2-Q -CH3 150-152 56,90 5,86 7,26 6,64 56,98 5,52 7,67 .6,47 29 -CH2CH3 "CH2CII3 100-104 ; 52,63 ! 6,49 8,22 7,18 52,85 6,05 8,40 7,09 30 -CCH2)2CH3 -CH2CH3 113 -120 . 53,40''6,45 7,97 6,80 .53,74 6,27 8,17 6,90 31 -ÇH(CH3)2 -CH2C1I3 .130-136 53,31 6,56 8,05 6,96 53,74 6,27 8,17 6*,90 32 ~c(cH3)3 -CHgCHg 125-128 54,14 6,77 7,52 6,88 54,59 6,49 7,96 6,71 33 -CH(CH2CH3)2 -CH2CH3 105-108 ^ 55,05 6,87 7,57 6,60 55,39 6,69 7,75 6,54 34 -CHg -CCH2)2CH3 95- 99 52,34 6,48 8,21 7,18 52,85 6,05 8,40 7,09 35 -CH2CH3 -(cII2)2cH3- 122-126 ^ 53,30 6,56 8,02 7,14 - 53,74 6,27 8,17 6,90 36 -(CH2)2CH_ -(CH2)2CH3 122-123 54,13 6,83 7,64 6,60 54,59 6,49 7,96 6,71 37 -CH(CH3)2 -(CH2^2CH3 106-110 54,19 6,66 7,53 6,54 54,59 6,49 7,96 6,71 ' 38 ^CH2^6CH3 ~^CH2*2CH3 1(>5-110 57,12 7,58 6,98 6,24 57^57 7,25 7,19 6,07 39 -Ç(CH3)3 "(CH2^2CH3 55,02 6,91 7,50 6,67 55,39 6,69 7,75 6,54 40 -CH(CIî Cli ) -(CH_)0CH 85-104 55,88 7,15 A * 3 A A A o 41 -(CH2)2CH^ 127-130 56,70 6,87 42 -CH2°"V3 "^CH2^2CH3 H7-120 56,35 6,12 43 -CH3 -CH(CH3)2 115-119 52,48 6,55 44 -CH0CH -CH(CH_)_ 126-128 53,29" 6,60 6 O O 6 45 -CH(CH )2 -CH(CH3)2 124-126 54,17 6,85 46 -C(CH3)3 -CH(CH )2 127-130 55,10 6,9.4 47 "CHg -^CH2^5CH3 108-112 54,87' 6,99 48 -CH -O- . 55,86 5,69 49 ;-C(ClI3)3 143-144 58,31 6,32 50 ""CH2~C3 ~~*Çy 128-130 60,73 5,68 51 -C(CH3)3 -CH2CH2-^^ 59,25 6,87 52 ' ""CH2CH2~£3 136-140 61,22 5,90 53 ~CH2~C3 ~CH2CH2"C3 105-110 61,87 5,£9 7,30 7,03 7,00 8,17 8,02 7,59 7,51 7,44 7,48 7,00 6,79 6,38 6,59 6,44 6,12 6,90 6,87 6,95 6,68 6 ,32 6,81 6,10 5,72 5,95 56,15 57,08 56,80. 52,85 53,74 .54,59 5o ,39 55,39 56,23 58,38 61,03 59,64 6,89 6,74 5,79 6,05 6, 27 6,49 6,69 6,69 5,28. 5,95 5,29 6,34 7,56 7,40 7,10 8,40 8,17 9,96 7,75 7,75 : 7,87 7,29 6,89 6*95 6,37 6,24 5,99 7,09 6,90 6,71 6,54 6,54 6,64 6,15 5,81 5,81 ■ sO O 10 W 6,46 5,83 61,58 5,49 6,73 5,68 6,24 5,39 62,11 5,69 6,58 5,56 UD KJI ■t* 72 11910 34 2132447 Référence 1 On met en suspension 11,2 g du sel potassique de la benzylpénicilline dans 120 ml d'acétone et ajoute à la suspension 5,1 g de chlorure de 1-pivaloyloxyéthyle et 3 ml d'iodure de sodium 5 aqueux à 25%, après quoi on chauffe le mélange au reflux pendant 5 heures. Après refroidissement, on filtre le mélange réactionnel et concentre le filtrat sous pression réduite. On lave le résidu avec 30 ml d'éther de pétrole, le dissout dans 80 ml d'acétate d'éthyle et filtre la solution ainsi préparée.. On lave la solution à l'acé-lO tate d'éthyle avec 50 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5% et ensuite avec 50 ml d'eau, sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et concentre ensuite sous pression réduite. On soumet le concentré à une chromatographie sur colonne de gel de silice suivie par une élution à l'aide d'un solvant benzène-acétate 15 d'éthyle (rapport en volume de 3 : 1) et concentre l'éluat sous pression réduite, ce qui donne 8,5 g de l'ester 1-pivaloyloxyéthy-lique de la benzylpénicilline. EXEMPLE 54 On dissout 5,0 g de l'ester 1-pivaloyloxyéthylique de la 20 benzylpénicilline dans 25 ml de chloroforme et ajoute ensuite lentement à la solution, sous brassage et avec refroidissement à la glace, une solution chloroformique contenant 1,5 g d'acide perben-zoîque . On brasse ensuite le mélange pendant 10 minutes à la température ambiante après quoi on lave le mélange deux fois d'abord 25 avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et ensuite avec de l'eau, sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et chasse ensuite le solvant par distillation, ce qui donne 4,9 g de l'ester 1-pivaloyloxyéthylique du benzylpénicillinesulfoxyde amorphe. Les spectres d'absorption infrarouge et de résonance 30 magnétique nucléaire du produit correspondent à ceux de la structure. En outre, le spectre de résonance magnétique nucléaire indique la présence du stéréoisomère formé par suite de la différence de la structure stérique du groupe résiduel de l'ester. Analyse élémentaire pour C23H30N2°7S : 35 C(%) H(%) N(%) . S(%) Calculée : 57,73 . 6,32 5,85 6,70 Trouvée : 57,81 6,53 5,67 6,53 EXEMPLE 55 On dissout 4,8 g de l'ester 1-pivaloyloxyéthylique du 72 11910 3S 2132447 benzylpénicillinesulfoxyde dans 24 ml de dioxanne anhydre et ajoute à la solution 123 mg de phényldihydrogénophosphate monohydraté et 57 Hl de pyridine anhydre, après quoi on chauffe le mélange pendant 4 heures à 105 °C, ce qui donne un mélange réactionnel jaune orangé. 5 On chasse le solvant par distillation sous pression réduite et dissout le résidu ainsi obtenu dans le benzène. On soumet la solution à une chromatographie sur colonne de gel de silice et développe et élue le produit à l'aide d'un mélange de benzène et d'acétate d' éthyle (rapport en volume de 10 : 1). On chasse le solvant de 1* 10 éluat jaune pâle par distillation sous pression réduite, ce qui donne 3,7 g d'une poudre jaune pâle de l'ester 1-pivaloyloxy-éthylique de l'acide 7-phénylacétamidodesacétoxycéphalosporanique. Le spectre de résonance magnétique nucléaire du produit correspond d'une façon très satisfaisante à la structure. 15 Spectre de résonance magnétique nucléaire (solution dans le CDC13) : Ô : 1,22 (9H, singulet, -C(CH3)3) j 1,51 (3H, doublet, J=5,5Hz, CH3) ; 2,09 (3H, singulet, CH3) ; 2,90 ; 3,20 ; 3,31 ; 3,61 réseau AB (2H, -S-CH2-) ; 3,6 (2H, singulet, fi -CH2-) ; 4,88 20 (1H, doublet, J=4Hz, lactame) ; 5,69 (1H, quadruplet, J=4Hz, 8,5Hz, lactame); 6,48 (1H, doublet, J=8,5Hz, NH) ; 6,95 (1H, quadruplet, J=5,5Hz, -C0 - CH - 0^ - ); 7,30 (5H, singulet, H aromatique). Analyse élémentaire pour Co_HooNo0,S : £3 éo £ o C(%) H(%) N(%) S(%) 25 Calculée : 59,98 6,13 6,08 6,96 Trouvée : 59,85 6,27 6,01 6,73 EXEMPLE 56 On dissout 8,4 g de l'ester 1-acétoxyéthylique de la benzylpénicilline dans 42 ml de chloroforme et ajoute ensuite len-30 tement une solution chloroformique contenant 2,76 g d'acide per-benzoîque à la solution, sous brassage et avec refroidissement à la glace. £ Le traitement ultérieur du mélange suivant le mode opératoire de l'Exemple 54, permet d'obtenir 8,2 g de l'ester 35 1-acétoxyéthylique du benzylpénicillinesulfoxyde. Les spectres d.' absorption infrarouge et de résonance magnétique nucléaire du produit correspondent de façon satisfaisante à la structure. En outre, 72 11910 36 2132447 les spectres de résonance magnétique nucléaire sont indicatifs de la présence du stéréoisomère formé par suite de la' différence de structure stérique du groupe résiduel de l'ester. Analyse élémentaire pour ^20H24N2°7^ ' 5 C(%) H(%) N(%) Calculée : 55,04 5,54 6,42 Trouvée : 55,19 5,66 6,31 EXEMPLE 57 On dissout 7,0 g de l'ester 1-acétoxyéthylique du 10 benzylpénicillinesuLfoocyde dans 40 ml de dioxanne et ajoute à la solution 195 mg de phényldihydrogénophosphate monohydraté et 91 p.1 de pyridine, après quoi on chauffe le mélange au reflux. On effectue le chauffage au reflux de manière à ce que le dioxanne ainsi distillé soit déshydraté par un tamis moléculaire et recyclé dans 15 le mélange réactionnel. Après un chauffage au reflux de 7 heures, on chasse le solvant du mélange réactionnel par distillation sous pression réduite et dissout le résidu ainsi obtenu dans du benzène. On soumet ensuite la solution à une opération de chromatographie sur colonne de gel de silice et élue le produit à l'aide d'un mé-20 lange de benzène et d'acétate d'éthyle (rapport en volume 10 : 1). La séparation par distillation de la fraction principale de 11 éluat sous pression réduite permet d'obtenir 5,2 g d'une poudre jau ne pâle de l'ester 1-acétoxyéthylique de l'acide 7-phénylacétamido-désacétoxycéphalosporanique» 25 Spectre de résonance magnétique nucléaire du produit (solution dans le CDC13) : ô : 1,51 (3H, doublet, J=5,5Hz, CH3) ; 2,09 (3H, singulet, CH3) j 2,13 (3H, singulet, CH3); 2,97 , 3,28 , 3,38 , 3,70, réseau AJB (2H, -S-CH2) ; 3,61 (2H, singulet, jzf-Ctfg-) ; 4,92 (1H, doublet, 30 J=4,5 Hz, lactame); 5,76 (1H, quadruplet, J=4,5 Hz, 9 Hz, lactame); 6,75 (1H, doublet, J=9 Hz, NH); 6,97 (1H, quadruplet, J=5,5 Hz ; ¥ • -O-Ç-O-); 7,30 (5H, singulet, H aromatique). Analyse élémentaire pour C(%) H(%) N(%) 35 Calculée î 57,40 5,30 6,69 Trouvée : 57,59 .5,39 6,44 12 11910 37 2132447 EXEMPLE 58 On dissout 8,7 g de l'ester 1-acétoxypropylique de la benzylpénicilline dans 44 ml de chloroforme et ajoute ensuite lentement à la solution, sous brassage et avec refroidissement à 5 la glace, une solution chloroformique contenant 2,76 g d'acide per-benzoîque. Le traitement ultérieur du mélange suivant le mode opératoire de l'Exemple 54 permet d'obtenir 8,5 g de l'ester 1-acétoxy- propylique du benzylpénicillinesuLfoxyde amorphe. Le spectre d' absorption infrarouge et le spectre de résonance magnétique nuclé-10 aire de ce produit correspondent d'une façon satisfaisante à la structure. En outre, le spectre de résonance magnétique nucléaire est indicatif de la présence du stéréoisomère formé par suite de la différence de la structure stérique du groupe résiduel de l'ester. Analyse élémentaire pour G2iH26N2°7S : 15 C(%) H(%) N(%) Calculée j 55,99 5,82 6,22 Trouvée î 56,11 5,88 6,15 EXEMPLE 59 On dissout 4,4 g de l'ester 1-acétoxypropylique du 20 benzylpénicillinasulfcDcyde dans 25 ml de dioxanne anhydre et ajoute à la solution 122 mg de phényldihydrogénophosphate monohydraté et 57 {il de pyridine, après quoi on chauffe le mélange au reflux comme dans l'Exemple 57. Le traitement ultérieur du produit suivant le mode opératoire de l'Exemple 57 permet d'obtenir 3,4 g d'une poudre 25 jaune pâle de l'ester 1-acétoxypropylique de l'acide 7-phényl-acétamidodésacétoxycéphalosporanique. Spectre de résonance magnétique nucléaire du produit (solution dans le CDCl^) : ô : 0,98 (3H, triplet, J=7 Hz, CH3); 1,78 (2H, multiplet, 30 CH2)j 2,09 (3H, singulet, CH3)j 2,14 (3H, singulet, CH3); 2,93 , 3,25 , 3,35 , 3,65, réseau AB (2H, -S-CH2-); 3,62 (2H, singulet, -Œ2-); 4,90 (1H, doublet, 4,5 Hz, lactame)'; 5,72, (1H, quadruplet, j=4,5 Hz, 9 Hz, lactame); 6,5 (1H, doublet, J=9 Hz,NH); 6,81 (1H, triplet, J=5,5 Hz, -0-CH-Ô-); 7,28 (5H, singulet, H 35 aromatique)• 12 11910 38 2132447 Analyse élémentaire pour C^H^N^O^S S C(%) . H(%) N(%) Calculée : 58,32 5,59 6,48 Trouvée : 58,42 5,51 6,38 S Le produit peut être séparé ultérieurement par chromato- graphie sur colonne de gel de silice en deux produits cristallins stéréoisomères résultant de la structure stérique du groupe résiduel de l'ester. L'isomère faiblement soluble dans l'éther se ca- on ractérise par un pjoint de fusion de 144-146°C.et par (a)D = + 33,9 10 (C = 1, CHC1 ^), tandis que l'is.omère soluble dans l'éther se carac- 20 térise par un point de fusion de 151-154°C et par (a)^ = + 47,9 (C = 1, CHCI3). EXEMPLE 60 a) On dissout 10 g de l'ester 1-propionyloxyéthylique de 15 la benzylpénicilline dans 50 ml de chloroforme et ajoute lentement à la solution une solution chloroformique contenant 3,2 g d'acide perbenzoîque tout en brassant sous refroidissement â la glace, après quoi on brasse le mélange pendant 10 minutes à la température ambiante. On lave le mélange réactionnel deux fois d'abord avec 20 une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et ensuite avec de l'eau, après quoi on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre.. Lorsqu'on en chasse ensuite le solvant par distillation sous pression réduite, on obtient 10,1 g de l'ester 1-propionyloxyéthylique du benzylpénicillinesulfoxydé amorphe. 25 b) On dissout 9,0 g de l'ester 1-propionyloxyéthylique du benzylpénicillinesulfcxyde dans 50 ml de dioxanne anhydre et ajoute à la solution 244 mg de phényldihydrogénophosphate mono-hydraté et 114 (il de pyridine, après quoi on chauffe le mélange pendant 7 heures à 105°C. On chasse ensuite le solvant du mélange 30 réactionnel brun pâle par distillation sous pression réduite et dissout le résidu ainsi obtenu dans le benzène, On lave la solution deux fois avec de l'eau, la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et la soumet à une opération de chromatographie sur colonne de gel de silice suivie d'une elUtion à l'aide d'un mélange de benzène 35 et d'acétate d'éthyle (rapport en volume de 10 î 1). Lorsque l'on chasse ensuite le solvant de l'éluat jaune pâle par distillation sous pression réduite, on obtient 6,8 g d'une poudre jaune pâle de l'ester 1-propionyloxyéthylique de l'acide 7-phénylacétamido-désacétoxycéphalosporanique. . 12 11910 39 2132447 18 (oc)D = + 42,8 (C = 1", chloroforme). Analyse élémentaire pour C„..H_ .N0OfiS : 21 24 2 6 5 Calculée î N 6,48% Trouvée : N 6,42% Spectre* de résonance magnétique nucléaire (solution dans le CDClg) : ô : 1j12 (3H, triplet, J=7,5 Hz, -CH3) ; 1,51 (3H, doublet J=5,3 Hz, -CH3) ; 2,10 (3H, singulet, CH3) ; 2,37 (2H, quadruplet, J-7,5 Hz, -CH2-) ; 2,95 , 3,27 , 3,38 , 3,69 , réseau AB (2H, 10 -S-CHg-); 3,61 (2H, singulet, jzf-CH2-) j 4,91 (3H, doublet J=5 Hz, lactame); 6,62 (1H, doublet, J=9 Hz, NH); 7,02 (1H, triplet, J=5,5 Hz, -ÇH) ; 7,30 (5H, singulet, H aromatique). En outre, en utilisant des modes opératoires similaires * à ceux des Exemples 54-60, on prépare les composés répondant à la 15 formule suivante, dont les rendements, les propriétés et les structures sont indiqués dans le Tableau suivant. 20 r 1 72 11910 ; 40 2132447 Numéro de 1 ' exemple TABLEAU rI ' [k]18 ment J) (c=l, (54) chloroforme Rende- Analyse élémentaire Calculée Trouvée N (%) . H. {%) 61 -CH2-0 •ch ck_ 6 O +33,2 69 5,50 '5,30 62 -ch ch 2 3. -ch0ch_ 2 o 60 6,27 6,03 63 64 65 66 67. 69 70 71 72 73 74 75 76 77 ■„ 78 -ch ch 2 3 -© -ch. •(CH2>0C»3 fn/CH pCH^, "^CHgCH^ .ch0ch0ch Ai |y O -OH2-0 -ch^ch^ch^ +40,8 62 6,08 -ch2ch2ch3 +29,1 85 . 5,44 -0M2°HA - 30B3 /CH3 • ^CH, O -CiKC{i3 -c^cfe -ch0ciî_ 2 o -ch2SQ -ch2cu3 -ch. -gh2ch2ch3 . +41,0 -ch0ch„ch +36,0 m o -ch2ch2ch3 +35,4 -ch_ch0ch_ +39,9 2-2 o ' -ch2ch2ch3 +43,2 -ch2ch2ch3 . +34,8 -cîi2ch2ch3 -C "CH^cfe .(ch2)5ch3 +31,8 +36,0 -(CV5ch3 +43»2 .ch2ch2-^^ '+33,4 72 77 81 72 -ch2cii2ch3 +38,2 79 90 ,-ch2ch2ch3 +45,6 . 77 81 75 77 +51,1 '. 64 82 70 78 6.27 5.28 5,57 5,90 ' 5,36 5,73 5,73 5,73 5,90 5,73 6,08 4 ,9û 5,57 5,50 5,04 5,12 6,22 5,07 5,52 5,72 . 5,39 5,40 .5,56 5,52 5,67 5,51 0,14 4,73 5,53 5,62 72 11910 41 2132447 5,44 5,21 . 5,34 5,66 ' 5,3b 5,48 5,05 • Référence 2 a) On met en suspension 11,2 g du sel potassique de la ÎO benzylpénicilline dans 100 ml d'acétone et ajoute à la suspension 1,5 g de bicarbonate de potassium' et 10 g de bromure de 1-acétoxy-éthyle après quoi on châuffe le mélange au reflux pendant 2 heures. ' Après refroidissement, on filtre le mélange réactionnel et concentre le filtrat sous pression réduite. On lave le résidu ainsi ob-15 tenu avec 30 ml d'éther'de pétrole et le dissout dans 80 ml d'acétate d'éthyle après quoi-on filtré. On lave la solution dans 1' acétate d'éthyle ainsi filtrée avec 50 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de'sodium à 5% et ensuite avec 50 ml'd'eau, la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et la concentré ensuite sous pres-20 sion réduite. On soumet le concentré â' une chromatographie par ... adsorption sur colonne dé gel de silice et développe le produit 'i ainsi adsorbé à l'aide d'un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (rapport en volume de 3 : ' 1) a£>rés quoi on concentre l'éluat sous pression réduite, c.e qui donne 7,5 g de cristaux poudreux inco-25 lores de l'ester l-acétoxyéthylique de la benzylpénicilline avec un rendement de 60%. ■ b) On-dissout 8,4 g de l'ester 1-acétoxyéthylique de la benzylpénicilline. dans 42 ml dé chloroforme, après quoi on ajoute lentement â la solution, sous brassage et avec refroidissement à la 30 glace une solution chloroformique contenant 2,76 g d'acide pérben-zoîque. On brasse" ensuite lé mélange pendant 10 minutes à la température ambiante, le lave deux fois d'abord avec une solution 79 -CH2?H3 ~CH2CIi2"\_7 +35»6 71 -5,36 -00 -CH2CH3 ' -CC13' ' +35,0 28 5,23 . 81 -CH2CH2CH5 • -CH2-0 +20,9 63 53,20 . 82 • -CII2C1I2C1I3 +18,1 49 5,50 . 5 83 • -CHgCHg *"C=^ +30 j 2 44. .5,66 " 84 -CH2CH2CH3. . - ' +24,9 61 5,50 85 *^3 +27,4 88 - 5,03 72 11910 42 2132447 aqueuse de bicarbonate de sodium et ensuite deux fois avec de l'eau, le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et chasse ensuite le solvant du mélange par distillation, ce qui donne 8,2 g de l'ester 1-acêtoxyéthylique du benzylpénicillinesulf oxyde amorphe. 5 Les spectres d'absorption infrarouge et de résonance ma gnétique nucléaire du produit correspondent parfaitement à la structure . Analyse élémentaire pour C^qH^N^O^S : C(%) H(%) N{%) 10 Calculée.: 55,04 5,54 6,42 Trouvée ï 55,19 5,66 6,31 c)" On dissout 7,0 g de l'ester 1-acétoxyéthylique du benzylpénicillinesulfcKyde dans 40 ml de dioxanne anhydre et ajoute à la solution 195 mg de phényldihydrogénophosphate monohydraté et 15 91 M-l de pyridine après quoi on chauffe le mélange au reflux. On effectue le chauffage au reflux de manière à ce que le dioxanne distillé soit déshydraté par un tamis moléculaire et recyclé dans ( le mélange réactionnel. Après chauffage au reflux pendant 7 heures, on chasse le solvant du mélange réactionnel par distillation sous 20 pression réduite et dissout le résidu dans du benzène. On soumet la solution à une opération de chromatographie sur colonne de gel de silice. On développe le produit à l'aide d*un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (rapport en volume de ÎO : 1) et obtient en chassant, par distillation sous pression réduite, le solvant de 1* 25 éluat obtenu de la colonne, 5,2 g d'une poudre jaune pâle de l'ester 1-acétoxyéthylique de l'acide 7-phénylacétamidodésacétoxy-céphalosporanique. Analyse élémentaire pour C„„H_0N_0,,S t 2 0 C(%) H(%) N(%) 30 Calculée : 57,40 5,30 6,69 Trouvée : 57,59 5,39 6,44 EXEMPLE 86 On dissout 1,57 g de l'ester 1-acétoxyéthylique de l'acide 7-phénylacétamidodésacétoxycéphalosporanique dans du dichlorométhane 35 anhydre et ajoute à la solution 1,5 g de diméthylaniline et ensuite 865 mg de pentachlorure de phosphore anhydre avec refroidissement à une température inférieure à -20°C, après quoi on brasse le mélange pendant 3 heures à une température comprise entre -15°C et -10°C. On ajoute, goutte à goUtte, au mélange réactionnel jaune 72 11910 43 2132447 orangé, 12 ml de méthanol à une température inférieure à -20°C et brasse ensuite le mélange encore pendant 1,5 heure à une température de -20°C. On ajoute ultérieurement 2,5 g de diméthylaniline et 930 mg de chlorhydrate de chlorure de D(-)-ct-phénylglycyle au 5 produit après quoi on abandonne le mélange pendant une nuit à -20°C. On combine le mélange réactionnel avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et après un secouage énergique du mélange, on recueille la couche organique qui s'est formée, la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre après quoi on chasse le solvant par 10 distillation sous pression réduite. On dissout le résidu dans l'eau, lave la solution avec de l'éther et la sature avec du chlorure de sodium après quoi on épuise la matière huileuse qui s'est ainsi formée avec du dichlorométhane. On lave l'extrait dans le dichlorométhane avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, 15 sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute de l'éther au résidu et laisse le mélange au repos, ce qui permet d'obtenir 1,63 g d'une poudre blanche du chlorhydrate de l'ester 1-acétçxyéthylique de 1' acide 7-(a-aminophénylacétamido)désacétoxycéphalospqranique dont 20 le point de fusion est de 142-143°C. Analyse élémentaire pour C^qH^N^O^SCI j ■ C(%) H(%) . N(%) S(%) Cl(%) Calculée : 51,11 5,15 8,94 6,82 7,54 Trouvée : 50,96 . 5,52 8,98 6,54 7,82 25 Les spectres d'absorption infrarouge et de résonance ma gnétique nucléaire du produit correspondent parfaitement à la structure . EXEMPLE 87 On dissout 714 mg de l'ester 1-acétoxypropylique de l'aci-30 de 7-phénylacétamidodésacétoxycéphalosporanique dans 12 ml de dichlorométhane anhydre et ajoute à la solution 660 mg de diméthylaniline et ensuite 390 mg de pentachlorure de phosphore anhydre avec refroidissement à une température inférieure à -20°C après quoi on brasse le mélange pendant 3 heures à une température comprise entre 35 -5 et -10°C. On ajoute, goutte à goutte, au mélange réactionnel jaune orangé ainsi obtenu, 8,0 ml de méthanol à une température inférieure à -20°C , après quoi on brasse encore le mélange pendant 1,5 heure à une température comprise entre -20°C et -15°C. En outre, on ajoute 1,1 g de diméthylaniline et 408 mg de chlorhydrate de * 2132447 chlorure de D(-)-a-phénylglycyle au mélange, sous brassage, à une température inférieure à -20°C et laisse le mélange au repos pendant une nuit à -20°C. On combine le mélange réactionnel ainsi obtenu avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et, 5 après secouage énergique du mélange, on le traite suivant le mode opératoire de 1«Exemple 86, ce qui donne 375 mg d'une poudre cristalline blanche du chlorhydrate de l'ester 1-acétoxypropylique de 1'acide 7-(a-aminophénylacétamido)désacétoxycéphalosporanique dont le point de fusion est de 138-140°C. 10 Analyse élémentaire pour C^H^N^O^SCl : C(%) H(%) N(%) S(%) Cl(%) Calculée s 52,12 5,41 8,68 6,63 7,33 Trouvée : 52,05 5,50 8,49 6,35 7,62 Les spectres d'absorption infrarouge et de résonance mais gnétique nucléaire du produit correspondent parfaitement à la structure. Référence 3 a) On met en suspension 11,2 g du sel potassique de la benzylpénicilline dans 120 ml d'acétone et ajoute à la suspension 20 5»1 9 3e chlorure de 1-pivaïoyloxyéthyle et 3 ml d'une solution aqueuse d'iodure de sodium à 25% après quoi on chauffe le mélange au reflux pendant 5 heures. Après refroidissement, on traite le mélange réactionnel suivant le mode opératoire de la Référence 2-a, ce qui donne 8,5 g de cristaux poudreux incolores de l'ester 25 1-pivaloyloxyéthylique de la benzylpénicilline. b) On dissout 5,0 g de l'ester 1-pivaloyloxyéthylique de la benzylpénicilline dans 25 ml de chloroforme et ajoute ensuite une solution chloroformique contenant 1,5 g d'acide perbenzoîque à la solution sous brassage et sous refroidissement à la glace. Après 30 l'addition de ce dernier constituant, on brasse le mélange pendant lO minutes, le lave d'abord deux fois avec une solution de bicarbonate de sodium et ensuite deux fois avec de l'eau, après quoi on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et chasse le solvant par distillation, ce qui donne 4,9 g de l'ester 1-pivaloyloxyéthylique 35 de la benzylpénicilline amorphe. Le spectre d'absorption infrarouge du produit correspond parfaitement à la structure. Analyse élémentaire pour C„_H__N_0_S : C(%) H(%) N(%) S(%) 57,73 6,32 5,85 6,70 57,81 6,53 5,67 6,53 72 11910 Calculée : 40 Trouvée î 7211910 45 2132447 c) On dissout 4,8 g de l'ester 1-pivaloyloxyéthylique du benzylpénicillinesulfaxyde dans 24 ml de dioxanne anhydre et ajoute à la solution 123 mg de phényldihydrogénophosphate monohydraté et 57 [J-l de pyridine anhydre, après quoi on chauffe le mélange pendant 5 4 heures à 105°C. On chasse ensuite le solvant du mélange réactionnel jaune orangé par distillation sous pression réduite et dissout le résidu dans du benzène. On soumet la solution à une opération de chromatographie sur colonne de' gel de silice et développe le produit ainsi adsorbé au moyen d'un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle 10 (rapport en volume de 10 : 1). On chassé le solvant de l'éluat jaune pâle par distillation sous pression réduite, ce qui permet d'obtenir 3,7 g d'une poudre jaune pâle de l'ester 1-pivaloyloxyéthylique de l'acide 7-phénylacétamidodésacé'toxycéphalosporanique. Le spectre de résonance magnétique nucléaire du produit Correspond parfaite-15 ment à la structure. , Analyse élémentaire pour C23H28N2°6^ : C(%) H(%) N(%) S{%) Calculée: 59,98 6,13 6,08 6,96 Trouvée : 59,85 6,27 6,01 6,73 20 Référence 4 On met en suspension 3,0 g de 7-(2-thiénylacétamido)-céphalosporanate de sodium et 0,45 g de bicarbonate de potassium dans 15 ml de diméthylformamide et ajoute à la suspension 2,0 g de bromure de 1-acétoxypropyle après quoi on brasse le mélange pendant 25 16 heures à la température ambiante. On concentre le mélange réactionnel ainsi obtenu sous pression réduite à basse température et mélange le résidu ainsi obtenu avec de l'eau. On épuise la matière huileuse ainsi formée avec du dichlorométhane. On lave l'extrait avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et ensuite avec 30 de l'eau, sèche sur du sulfate de magnésium anhydre après quoi on concentre Sous pression réduite. On soumet le résidu à une opération de chromatographie sur une colonne de gel de silice et développe le produit ainsi adsorbé à l'aide d'un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (rapport en volume de 3 : l).0n chasse le solvant 35 de l'éluat par distillation sous pression réduite, ce qui donne 1,8 g d'une poudre cristalline jaunâtre de l Le spectre d'absorption infrarouge du produit correspond parfaitement à la structure. 72 11910 2132447 Analyse élémentaire pour C2iH24N2°8®2 : Calculée ; N 5,64% Trouvée : N 5,59% EXEMPLE 88 ' . 5 On dissout 2,65 g de l'ester 1-pivaloyloxyéthylique de 1 * acide 7-phénylacétamidodésacétoxycéphalosporanique dans 27 ml de dichlorométhane et ajoute à. la solution 2,4 jnl de N,N-diméthylaniline et ensuite 1,33 g de pentachlorure de phbsphore sous brassage et avec refroidissement à -30°C, après quoi on brasse le mélange 10 pendant 2 heures et 50 minutes à une température comprise entre -15°C et -10°C. On ajoute goutte à goutte 18,5 ml de méthanol absolu au mélange réactionnel verdâtre ainsi préparé à une température inférieure à -20°C, après quoi on brasse encore le mélange pendant line heure et 45 minutes à -20°C. En outre, on ajoute 4 ml de 15 N,N-diméthylaniline et 1,43 g de chlorhydrate de chlorure de D(-)~a-phénylglycyle au mélange sous brassage, à une température inférieure à -20°C, et laissé ensuite au repos le mélange ainsi obtenu pendant une nuit à une température inférieure à -20°C. On combine le mélange réactionnel ainsi obtenu avec une solution sa-20 turée de chlorure de sodium et, après secouage du mélange, on sépare la couche aqueuse qui s'est formée de la couche de dichlorométhane. On épuise la couche aqueuse ainsi séparée avec du dichlorométhane, réunit l'extrait au dichlorométhane avec, là couche de dichlorométhane recueillie ci-dessus et sèche le mélange sur du sul-25 fate de magnésium anhydre après quoi on chasse le solvant du mélange par distillation sous pression réduite. On mélange le résidu avec de l'éther et recueille par filtration le précipité blanc ainsi formé. On dissout le précipité dans de l'eau et lave énergiquement la solution aqueuse ainsi préparée avec de l'acétate d'éthyle, la 30 sature avec du chlorure de sodium et 1'épuise ensuite plusieurs fois par du dichlorométhane. On réunit les extraits et lave le mélange avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute de l'éther au résidu ainsi obtenu, 35 ce qui permet d'obtenir 1,95 g d'une poudre blanche du chlorhydrate de l'ester 1-pivaloyloxyéthylique de l'acide 7-(a-aminophényl-acétamido)désacétoxycéphalosporanique dont le point de fusion est de 147°C. Les spectres d'absorption infrarouge et de résonance magnétique nucléaire du produit correspondent parfaitement à la 40 structure. 72 11910 47 2132447 Analyse élémentaire pour C^H^QNgO^SCl : Calculée : N 8,21% Trouvée : N 8,02% EXEMPLE 89 S On dissout 1,6 g de l'ester 1-acétoxypropylique de l'acide 7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanique dans 20 ml de dichloroéthans et ajoute à la solution 1,36 ml de N,N-diméthylaniline et ensuite 0,75 g de pentachlorure de phosphore avec refroidissement à -20°C, après quoi on agite le mélange pendant 2 heures et 30 minutes à une 10 température comprise entre -15°C et -10°C. Ensuite, après refroidissement de la solution brun pâle ainsi obtenue à -30°C, on ajoute 13,5 ml de méthanol absolu et agite le mélange pendant une heure et 30 minutes à -20°C. En outre, on ajoute 2,26 ml de N,N-diméthyl-aniline et 0,85 g du chlorhydrate de chlorure de D(-)-a-phénylgly-15 cyle au mélange à -20°C et brasse le mélange ainsi obtenu pendant une heure à -20°C. On ajoute, au mélange réactionnel ainsi préparé, 15 ml d' une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on le secoue après quoi on recueille la couche de dichloréthane# On lave la cou» 20 che de dichloréthane ainsi obtenue avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et concentre sous pression réduite. On mélange le résidu ainsi formé avec de 1'éther et recueille par filtration le précipité blanc ainsi formé. On dissout le précipité dans environ 40 ml 25 d'eau et lave la solution trois fois avec de l'acétate d'éthyle et la sature avec du chlorure de sodium. On épuise ensuite la matière huileuse formée avec du dichlorométhane. On sèche l'extrait sur du sulfate de magnésium anhydre et concentre. On ajoute de l'éther au résidu, ce qui permet d'obtenir 0,95 g d'une poudre cristalline 30 blanche du chlorhydrate de l'ester 1-acétoxypropylique de l'acide 7-(a-aminophénylacétamido)céphalosporanique dont le point de fusion est de 85-90°C. Les spectres d'absorption infrarouge et de résonance magnétique nucléaire du produit correspondent parfaitement à la structure. 35 Analyse élémentaire pour C^HggN^OgSCl : Calculée î N 7,75% Trouvée : N 7,62% Exemple 90 On dissout 4,4 g de l'ester 1-propionyloxyéthylique de 1' 72 11910 48 2132447 acide 7-phénylacétamidodésacétoxycéphalosporanique dans 40 ml de dichloréthane et ajoute 4,2 ml de diméthylaniline et ensuite 2,3 g de pentachlorure de phosphore à la solution avec refroidissement à une température inférieure à -15°C, après quoi on brasse le mélange 5 pendant 2 heures et 30 minutes à -10°C. Après refroidissement du mélange réactionnel brun foncé à -30°C, on ajoute goutte à goutte 30 ml de méthanol absolu au mélange réactionnel et brasse encore le mélange pendant une heure. En outre, on ajoute 7,0 ml de diméthylaniline et 2,5 g de chlorhydrate de chlorure de D(-)-a-phénylglycyle au mélan-10 ge, en quatre portions, à -20°C. Après brassage supplémentaire du mélange pendant une heure, on y ajoute une solution aqueuse de chlorure de sodium et brasse énergiquement le mélange ainsi obtenu. On recueille ensuite la couche organique ainsi formée et la lave deux fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On 15 sèche la couche organique sur du sulfate de sodium anhydre et la concentre sous pression réduite. On mélange le résidu ainsi obtenu avec 150 ml d'eau et 50 ml d'éther après quoi on brasse. On recueille ensuite la couche aqueuse ainsi formée et la lave avec de 1 * éther et ensuite avec de l'acétate d'éthyle. On ajoute ensuite du • 20 chlorure de sodium à la couche aqueuse de manière à provoquer un relargage, ce qui donne lieu à la formation d'une matière huileuse vert pâle que l'on épuise avec du dichlorométhane. On sèche l'extrait sur du sulfate de magnésium anhydre et concentre. On ajoute de l'éther absolu au résidu ainsi obtenu, ce qui permet d'obtenir 25 3,7 g d'une poudre blanche de chlorhydrate de l'ester 1-propionyl--oxyéthylique de l'acide 7-(a-aminophénylacétamido)désacétoxycépha-losporanique. (a)18 = + 74,4 (C = 1, méthanol) Analyse élémentaire pour C^H^N^O^SCl : 30 Calculée : N 8,68% Trouvée : N 8,65% L'utilisation d'un mode opératoire similaire à celui des Exemples 86-90 permet de préparer les composés répondant à la formule suivante : GS*4 . 92*4 VI* 8 s9 *4 e8*4 t4*4. c4*4 . 94*4 T-S'4 80*8 g2*4 ZI*4 Cn'8 22*4 s2*4 os *4 . T3*8 ' 84*4 gg*4 84 84'4 84*4 . se'i : gg*4 s4 ' s'8v+ O8' 0HT» C£*4 W>*8 89 t4 08 » T4 g4 S4 ^9 . S4-84 8g*4 99 , ho ho 2*8^+ ... « ♦ « 1 ' ho ho" 401 s* 09+ • ' c"®->h0-9* h0- o*os+ ; ,, 2ho^hocho^- Z(l9*1 ' eh0sh0sii0" , eilOZllOZHD" '-■"r- -i2Hp8H9^H0- 8*05+ • 2h03h0sh0- 1*^9+ choshosho- 2*39+ '.' sh0sh0sh0" 9*94+ ch0sh0sh0- "ho- 90t 2H0îïH0-' ' .o"0\ ;ho7o- , ho im\ pHO^O-ho ' , 2HOVHO)-. " ■ 2^>H0SH0- ' O;' O"2"0" shoshosho- 2ho9(cho)« ç£' 4*gg+. • ' 2h0^h0^h0" 2h0-\ S>*4 18 ' ?/z5* SH0SH02H0"' 0* ■ : coi • 1/Oï • coi zoz ' toi 001 ' 00. 86 •40 90 gg w £Z'V 13*8 . . .ez. 's.'gfr* 2h0sh0sh0- 'ch0sh0- cg 9"*8 ■frfr'é 69 t'4g+ 2h0sh0- 2hosh-o- 06 m**4 os*4 * 44 • t*2s+ v 2h0sh0- 0"Sho" ig a*uaojoaoxMO -•■ '■ (%) 'X"») a -fvji 1 ' V si Ici ,y : oaxie^uomsxo asAix^uv -opuen .'(%) X {%) N ooAno^x 9 fP^T^O • ' axduioxs il ©P oafuinM mmz nvaiavx .• 6^ ■ « 016II 72 11910 108 ' ' -CH2CH3 100 -CH„CH0CH, *s A o ii° *^3 111 -CH0CH_ o 50 -cc13- ■oh2-o_0 -ch2ch2oh5 5- 112 113 114 115 -CH2CH2CH3 -ch2-0 -CHnCH ■ .44 " • * ■O ' — (ch.. ) ch„ O ' O .+50,4 64- . +45,5 , 35 +38,7- " 59 +46,6 44 +47,;, 4_ .'5 2132447 7,15 7,12 7,50 7,70 ■'7,50 6,91 . 6,82 7,01i 6,83 7,36 7.53 7.54 0,83 - . 6,85 7,45 'Référence 5- • 10 On met en suspension1 8,63 g-d'acide 6-aminopénicillanique dans 50 ml de diméthylformamide et. ajoute ensuite 8,3 ml. de triéthylamine à la suspension, après quoi on brasse à une température inférieure à 10°C- de-manière à dissoudre l'acide 6-aminopénicillanique , On ajoute, goutte à goutte, à la solution, 15,0 g 15 de bromure-' de 1-acétoxypropyle sous brassage à XO°C et brasse ensuite le mélange pendant 2 heures à- la température ambiante. On ajoute au mélange réactionnel, 100 ml d'acétate d'éthyle et sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine ainsi formé. On lave ensuite le filtrat deux fois avec 30 ml d'une solu-20 tion aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis de plus avec 50" ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5% et ensuite avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de-chlorure de sodium, sèche sur du sulfate de sodium anhydre et chasse le solvant par distillation sous pression réduite à basse température. On lave le résidu 25 huileux avec de l'éther de pétrole et--le sèche éous pression réduite, ce qui donne 9,3. g d'ester 1-acétoxypropylique de l'acide 6-aminopé'nicillanique huileux jaune avec un rendement de 73,7%. Spectre d'absorption infrarouge : Vnh2''î 3.3.50 cm", ....-( groupement ,amino) . 30 Yc=0 5 i.^SÔ cm"1, (.p-lactame)^ 1.750-1.760 cm*"1 (ester). 72 11910 51 2132447 Référence 6 On met en suspension 8,63 g diacide 6-aminopénicillanique dans 50 ml de diméthylformamide et ajoute ensuite 8,3 ml de triéthylamine à la suspension après quoi on brasse de manière à dissoudre 5 l'acide 6-aminopénicillanique. On ajoute, goutte â goutte, à la solution, 24,0 g de bromure d'a-benzoyloxybenzyle sous brassage à 10°C et brasse ensuite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. On traite ensuite le mélange suivant le mode opératoire de la référence 5 , ce qui permet d'obtenir 13,0 g d'une poudre jaune 10 de l'ester a-benzoyloxybenzylique de l'acide 6-aminopénicillanique avec -un rendement de 76,4%. Spectre d'absorption infrarouge t Vnh ' 3.350 cm"1 (groupement amino) 2 Vc=0 ' cm~* (P-lactame), 1.740-1.750 cm"1 (ester). 15 EXEMPLE 116 On dissout 3,2 g de l'ester 1-acétoxypropylique de l'acide 6-aminopénicillanique dans 30 ml de dichlorométhane. On ajoute de façon alternante à la solution, 2,5 g du chlorhydrate de chlorure de D(-)-a-phénylglycyle et 20 ml de dichlorométhane renfermant 20 1,4 ml de triéthylamine, de manière à maintenir le pH de la solution â environ 3. Après brassage du mélange pendant 2 heures à la même température, on lave le mélange réactionnel deux fois avec à chaque fois 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, 25 sèche sur du sulfate de sodium anhydre et concentre sous pression réduite à basse température, ce qui donne un résidu huileux. On ajoute 50 ml d'eau froide et 20 ml d'acétate d'éthyle au résidu, après quoi on brasse de manière à dissoudre le résidu et, après séparation des matières gommeuses insolubles de la solution, on 30 recueille la couche aqueuse formée. Après lavage de la couche aqueuse avec 20 ml d'acétate d'éthyle, on y ajoute 30 ml d'acétate d' éthyle et la sature avec du chlorure de sodium. On recueille ensuite la couche d'acétate d'éthyle ainsi formée et épuise encore la couche aqueuse ainsi séparée avec 20 ml .35 d'acétate d'éthyle. On réunit les extraits d'acétate d'éthyle avec la couche d'acétate d'éthyle recueillie ci-dessus et lave le mélange avec 20 ml d'une solution aqueuse et froide saturée de chlorure de sodium, sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et concentre sous pression réduite à basse température. On ajoute 50 ml d'éther 72 11910 52 2132447 au résidu et recueille les cristaux formés par filtration. On lave les cristaux avec une petite quantité d'éther et les sèche, ce qui permet d'obtenir 2,6 g d'une poudre blanche du chlorhydrate de 1' ester 1-acétoxypropylique de 1'ampicilline dont le point de fusion 5 est de 107-110°C (décomposition) avec un rendement de 52,9%. Analyse élémentaire pour Cg^H^gN^O^SCl : C(%) ' H(%) N(%) Cl(%) Calculée : 51,90 5,81 8,65 7,30 Trouvée : 51,48 6,24 8,37 7,05 EXEMPLE 117 10 On dissout 4,26 g de l'ester a-benzoyloxybenzylique de 1' acide 6-aminopénicillanique dans 40 ml de dichlorométhane après quoi on ajoute à la solution, de façon alternante et lentement, 2,5 g du chlorhydrate de chlorure de D(-)-a-phénylglycyle et 20 ml de dichlorométhane contenant 1,4 ml de triéthylamine, sous brassage 15 et avec refroidissement~à une température comprise entre -5°C et -10°C, de manière à maintenir le pH du mélange réactionnel à envircn 3.. On brasse ensuite le mélangé pendant 2 heures à la même température et lave le mélange réactionnel ainsi préparé deux fois à chaque fois avec 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de 20 sodium, sèche sur du sulfate de sodium anhydre et concentre sous pression réduite à basse température, ce qui donne un résidu huileux. On ajoute au résidu 100 ml d'eau froide et un mélange de 30 mL d'acétate d'éthyle et de 20 ml d'essence de pétrole après quoi on brasse de façon à y dissoudre le résidu après quoi on sépare par 25 filtration les matières gommeuses insolubles de la solution et recueille la couche aqueuse formée. On lave la couche aqueuse avec un mélange de 20 ml d'acétate d'éthyle et de ÎO ml d'essence de pétrole après quoi on la mélange avec une petite quantité de charbon activé et on filtre. On ajoute au filtrat 30 ml d'acétate d' 30 éthyle et y ajoute ensuite du chlorure de sodium sous brassage de façon à le saturer. On recueille la couche d'acétate d'éthyle ainsi formée et épuise encore la couche aqueuse séparée par deux portions de 20 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les extraits à l'acétate d* éthyle avec la couche d'acétate d'éthyle recueillie ci-dessus et 35 lave le mélange avec 30 ml d'une solution aqueuse et froide saturée de chlorure de sodium, sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et concentre sous pression réduite à basse température. On ajoute de . l'éther de pétrole au résidu et recueille les cristaux ainsi formés par filtration, les lave avec une petite quantité d'éther de 53 72 11910 2132447 pétrole et sèche, ce qui donne 3,4 g d'une poudre blanche du chlorhydrate de l'ester a-benzoyloxybenzylique de 1'ampicilline dont le point de fusion est de 145-146°C (décomposition avec un raidement de 57,1%. 5 Analyse élémentaire pour C30H30N306SC1 : C(%) H(%) N(%) Cl(%) Calculée î 60,45 5,07 7,05 5,95 Trouvée î 60,16 5,60 , 6,89 6,20 En outre, la mise en oeuvre des modes opératoires suivant 10 les Exemples 116 et 117 permet .de préparer les composés répondant à la formule suivante : 801 - S0X •' • fiHO®HO- • • 8(Si!t0Sl!0)H0- 921 -• , . . . » »., .. , * * . 8SÏ - 9ZI £(2H0J0- • gcx 4 92i - 021 • ^ s(2HO)HD~ wi OCt - 2tl ®HO®HOr . ' 2HD^(^H0)** 221 . » i • VOt - OOt ' -2H0SH0-. ■ CHOCHO- ' . Z21 • SSl - OST . . . . • ' . 0-SMO- 121 401 -.98 ". . CHO- " . ,S(SH30)H0- , 021 «01 K>t . . eH0- 2H09(SH0)- .081 OU - AOïV" 2H0"* • '■ • CHOSHO- Cîît ovt - en ' 2TOO- .2HO- LZI ... BB*'- 8U ^^-^HO^HO- . '. 2H0- f 9ZI \ OU *• 9It , . .. eH0- Q-0-SH0- 9ZI «et - I2t ■ V5t ' * • £21 - Ml 2H0- • : ' (J)- 2Ct .• 021 -8Ct -Q. '"r?".'..fiHOî!HO,5HOSHO- • . CSt 821-- Set ^O^HO^HO- ' Q-^HO- , • lïît • «tt - SII .. ®H0=I!0- ■ ,t ' • 2H0- ' • .OSt.-' .. ■ m' - ttt • 2(2ho)o- oit. sot - eot"; ' 2ho- cho- 'eu (oc) uoxsri^ op -T-uto^ m H oxdutaxo X '. . ? il sp .. .. • caoumw ' . • nvmavx " > LfoZZiZ ... Ûlôll IL vs '■ ' OIT > SOI. . ; , : • 9SI OH - 921 ! -VHO- " ' • 0- SOI 3*031-831 • - *0-®HO8HÔ-'' ' ' • C(CH0)0- ■ ' WI ' • • ' ' . 1 ; 021-831 ' ... ; - 0-^0^ ' 2St •• 'vn - en. - . ' ■■ • • : 2(2hd)o- : . ' csi' OVI - 621 / . cho- ; tst • • • t -i »• - -, . • •' 311 - 801 s , eH09(SH0)-V:;'/v ' eH0" - * OSt . 021 - £31 •' ' S(CHO)HO^'; V' 2(CH0)0- 6« • ' . v • • • .. ' " .931 - *31 8(2H0)H0-'/' ■ ' ®(2H0)H0- 8H * , • *■ ■ ■ ' * * ■" V• " " *■ ' - 831 - 931 . . '. ■ *.\. 8(2H0)H0- " CH08H0- ' • "in ■ -. •• ou - su' " : ' s(2hô)hû- t. 7 2ho-, on • i. • • ' ozi - l\\ .. : 2ho8(s^o)- ■ 0-o-sho- s n 021 - £31 .. {ZH0)m- . ^oi - S8 •; cHO8(s'Ï!O)- .... 3(2H08H0)Hp- en .• su - tu. 2hos(8ho)- • v ' ' 2(2ho)o- . • • zn . " OU - sot • • £B09(rH0)- S*t • ■ - ou - 90t : v , 2h03(sh0)-; , ' ' C(CHO)HO- OVt . « • ô ' • . r ' ■ " • . • 231 - -331 : UOZ(ZUO)- 2H08(8H0)-. . ' 02t 931 - 331 ■ fiH0'(SH0)r •' • 2H0ÇH0- . . 921 00 - SO ^HOS(CHO)- • - 2H0- . £21 LWZÏiZ 0L6LL ZL SS ■' 72 11910 56 2132447 REVENDICATIONS 1.- A titre de nouveau médicament l'ester d'acyloxyalcoyle de l'acide 6-(a~aminophénylacétamido)pénicillanique, de l'acide 7-(a-aminophénylacétamido)céphalosporanique ou de l'acide 7-(cc-aminophénylacétamido)désacétoxycéphalosporanique répondant à la 5 formule générale x V // CH - CONH - A NH, 10 dans laquelle A représente \ "2 COOCHO-C-R 15 ou 20 -N' .ch2-r- V COOCHO-C-R il R et R représentant chacun un groupe alcoyle, cycloalcoyle, alcényle ou phényle non substitué ou un groupe alcoyle, cycloalcoyle, alcényle ou phényle substitué par un groupe phényle, un groupe O phénoxy ou un atome d'halogène et R représente un atome d'hydrogène 25 ou un groupe acétoxy, ainsi que le sel d'acide minéral dudit ester. 2.- A titre de nouveau médicament le chlorhydrate de l'ester d'acyloxyalcoyle de l'acide 6-(a-aminophénylacétamido)pénicil-lanique suivant la revendication 1 répondant à la formule générale: L — ' NH, 30 ■^CH3 J O / Il ~ COOCHO-C-R i1 72 11910 " 2152447' 1 2 * dans laquelle R et R représentent chacun un groupe alcoyle, cycloalcoyle, alcényle ou phényle non substitué ou un groupe alcoyle, cycloalcoyle, alcényle ou phényle substitué par un groupe phényle, un groupe phénoxy ou un atome d'halogène. 5 3.- A titre de nouveau médicament le chlorhydrate de 1' ester acyloxyalcoyle de l'acide 7-(a-aminophénylacétamido)céphalos-poranique suivant la revendication 1 répondant à la formule générale : 1 2 dans laquelle R et R représentent chacun un groupe alcoyle, cycloalcoyle, alcényle ou phényle non substitué ou un groupe alcoyle, cycloalcoyle, alcényle ou phényle substitué par un groupe phényle, un groupe phénoxy ou un atome d'halogène. 15 4.- A titre de nouveau médicament le chlorhydrate de 1' ester d'acyloxyalcoyle de l'acide 7-(a-aminophénylacétamido)-désacétoxycéphalosporanique suivant la revendication 1 répondant à la formule générale : Q-r„rnrs\ 2 a ch, ° p Il o 20 ■ COOCHO-C-R ... 1 2 dans laquelle R et R représentent chacun un groupe alcoyle, cycloalcoyle, alcényle ou phényle non substitué ou un groupe alcoyle, cycloalcoyle, alcényle ou phényle substitué par un groupe phényle, tm groupe phénoxy ou un atome d'halogène. 25 5.- A titre de nouveau médicament le chlorhydrate de 1' ester 1-acétoxypropylique de 1'acide 6-(a-aminophénylacétamido)-pénicillanique. 72 11910 2132447" 6.- A titre de nouveau médicament le chlorhydrate de l1 ester 1-isobutyryloxybutylique de l'acide 6-(a-aminophénylacétaraido) pénicillanique. 7.- A titre de nouveau médicament le chlorhydrate de 1* 5 ester 1-pivaloyloxybutylique de l'acide 6-(a-aminophénylacétamido)-pénicillanique. 8.- A titre de nouveau médicament le chlorhydrate de 1' ester a-butyryloxybenzylique de l'acide ô-(a-aminophénylacétamido)-pénicillanique. 10 9.- A titre de nouveau médicament le chlorhydrate de 1' ester a-benzoyloxybenzylique de l'acide 6-(a-aminophénylacétamido)-pénicillanique. 10.- A titre de nouveau médicament le chlorhydrate de 1' ester l-acétoxy-3-phénylpropylique de l'acide 6-(a-aminophényl- 15 acétamido)pénicillanique. 11.- A titre de nouveau médicament le chlorhydrate de 1' ester 1-isobutyryloxybutylique de l'acide ,6-(a-aminophénylacé tamido )pénicillanique. 12.- A titre de nouveau médicament le chlorhydrate de 1* 20 ester 1-acétoxyéthylique de la céphalexine. 13.- A titre de nouveau médicament le chlorhydrate de 1' ester 1-propionyloxybutylique de la céphalexine. 14.- A titre de nouveau médicament le chlorhydrate de 1' ester 1-acétoxypropylique de la céphaloglycine.