Brevet FR2125599A1 — publié le 19720929

i 2125599 L'invention a pour objet de nouveaux N-(furylméthyl)-morphinanes de formule générale 15 et leurs sels d'addition avec des acides, lesquels composés présentent des propriétés thérapeutiques de grande valeur. Dans la formule I, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle 2q ou acétyle et représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle. Des morphinanes de formule générale 30 dans laquelle R^ a la signification susindiquée, et leurs sels d'addition avec des acides sont des composés préférés. Les composés selon l'invention de formule I sont optique-35 ment actifs. L'invention englobe aussi bien des racémates ou mélanges racéniques optiquement inactifs que les antipodes optiques purs . On peut fabriquer les morphinanes conformes à l'invention de formule générale I par différents procédés, parmi lesquels 40 les suivants, dans lesquels on utilise comme matériau de départ 72 05575 2 2125599 un nor-morphinane de formule générale dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou aralcoyle ou un reste acyle, se sont révélés particulièrement intéressants : 72 05575 - 3 - 212559e? (a) R' 0 N H + X— CE0 Z ^ ^0 II III -H 0H2—jRj-2, R' 0 IY lorsque Z ^ R R* 0 / 2 "1 N CH0 R lorsque R' ^ R IV a 0X3 R 0 72 05575 4 2125599 Dans ces formules, -R représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un groupe acétyle, -R' représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou aral-5 coyle ou un groupe acyle, —représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthy-le, -Z représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle ou un substituant convertible en un atome d'hydrogène ou en un 10 radical méthyle ou éthyle et -X représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome, ou un reste alcoyl- ou arylsulfonyloxy (aie.— S02-0 et Ar-S02-0). On effectue la fabrication selon le procédé (a) par réac-15 tion d'un morphinane de formule II avec un dérivé d'un méthylfuran-ne de formule III pour former un composé de formule IV suivie, si-dans le produit résultant de formule IV- Z n'a pas la signification de R^, de la conversion du substituant Z par réaction chimique en un atome d'hydrogène ou en un radical méthyle ou éthyle 20 et, si l'on désire fabriquer des composés de formule I, dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène, de la désalcoylation ou désacylation de composés de formule IVa, dans laquelle R' est différent d'un atome d'hydrogène et, si l'on désire fabriquer des composés de formule I, dans laquelle R désigne un radical méthyle 25 ou acétyle, d'une alcoylation ou acylation de composés de formule IVa, dans laquelle R' désigne un atome d'hydrogène. On effectue la réaction du morphinane de formule II avec la quantité calculée ou avec un léger excès de l'agent d'alcoylation de formule III et, avantageusement, en présence d'un pro-30 duit fixant les acides. Comme produits fixant les acides, on peut utiliser des aminés, par exemple la triéthylamine ou la dicyclo-hexyléthylamine,des carbonates de métaux, par exemple le carbonate de sodium ou de potassium, des hydrogénocarbonates de métaux, de préférence 1'hydrogénocarbonate de sodium, ou des hydroxydes 35 ou oxydes de métaux. Il est avantageux d'effectuer la réaction dans un solvant inerte, comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le chlorure de méthylène, le diméthylformamide ou le diméthylsul-foxyde ou dans un mélange de tels solvants. La température de réaction est variable entre de larges limites, on préfère tra-40 vailler à des températures comprises entre 0°C et le point 72 05575 5 2125599 d'ébullition du solvant ou du mélange de solvants. La réaction terminée, on isole et on fait cristalliser les produits de réaction suivant des techniques connues. R' 0 H-H (b) + HCHO + f\— Z (r il ■N CH, rS 0 R'O lorsque Z IV R'O \0- lorsque R' ^ R IV a R 0 N CH, I 72 05575 6 2125599 -R représente un atome d*hydrogène, un radical méthyle ou un groupe acétyle, -R' représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou aralcoyle ou un groupe acyle, 5 -R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou é thyle, -Z représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle ou un substituant convertible en un atome d'hydrogène ou en un radical méthyle ou éthyle. 10 On effectue la fabrication selon le procédé (b) par réac tion d'un morphinane de formule II avec du formaldéhyde et un dérivé de furanne de formule V pour former un composé de formule IV suivie, si-dans le produit résultant de formule IV-Z n'a pas la signification de R^, de la conversion du substituant Z par 15 réaction chimique en un atome d'hydrogène ou en un radical méthyle ou éthyle et, si l'en désire fabriquer des composés de formule I, dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène, de la désalcoyla-tion ou désacylation de composés de formule IVa, dans laquelle R* est différent d'un atome d'hydrogène et, si l'on désire fabriquer 20 des composés de formule I, dans laquelle R désigne un radical méthyle ou acétyle, d'une alcoylation ou acylation de composés de formule IVa, dans laquelle R' désigne un atome d'hydrogène. On effectue la réaction du morphinane de formule II avec du formaldéhyde et des furannes de formule V dans une solution fai-25 blement acide,notamment dans une solution d'acide acétique, de préférence dans de l'acide acétique à 50%. Comme solvants appropriés, on peut encore citer l'eau, des alcools, le tétrahydrofuranne, le dioxanne et des produits analogues qu'on peut utiliser séparément ou sous forme de mélan-30 ges. On met en oeuvre les dérivés de furanne de formule V en quantité calculée ou en un léger excès sous forme de solution ou de suspension dans le solvant et le formaldéhyde en quantité calculée ou en un léger excès sous forme de paraformaldéhyde ou, de préférence, d'une solution aqueuse. Les températures de réac-35 tion entrant en ligne de compte vont de -10°C à la température d'ébullition du solvant, de préférence de 0 à 40°C. La réaction terminée, on isole et on fait cristalliser le produit de réaction suivant des techniques connues. 72 05575 7 2125599 (c) R' 0 N H 0. H >°^rz ^/catalyseur ou HCOOH II VI R' 0 0H2—O-2 lorsque Z £ IV R' 0 N Cïï„ n—IL fjr: lorsque R' ^ R IV a R 0 N CH„ O"R1 x2 x0' I 72 05575 8 2125599 -R représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un groupe acétyle, -R' représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou aralcoyle ou un groupe acyle, 5 -R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, -Z représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle ou un substituant convertible en un atome d'hydrogène ou en un radical méthyle ou éthyle. 10 On effectue la fabrication selon le procédé (c) par réac tion d'un morphinane de formule II avec un furaldéhyde de formule VI en présence d'hydrogène activé catalytiquement ou d'acide for-mique pour former un composé de formule IV suivie, si- dans le produit résultant de formule IV-Z n'a pas la signification de R^, 15 de la conversion du substituant Z par réaction chimique en un atome d'hydrogène ou en un radical méthyle ou éthyle et, si l'on désire fabriquer des composés de formule I, dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène, de la désalcoylation ou désacylation de composés de formule IVa, dans laquelle R' est différent d'un 20 atome d'hyui. ,-vîène et, si l'on désire fabriquer des composés de formule I, dans laquelle R désigne un radical méthyle ou acétyle, d'une alcoylation ou acylation de composés de formule IVa, dans laquelle R' désigne un atome d'hydrogène. Pour 1'alcoylation par voie de réduction en présence d'hy-25 drogène activé par catalyse, on met en oeuvre les aldéhydes en quantité calculée ou en excès, de préférence en une quantité allant jusqu'à 2 moles d'aldéhyde par mole de morphinane. On travaille dans des solvants appropriés, par exemple dans des alcools, de préférence dans du méthanol ou dans de l'éthanol. On peut uti-30 liser les catalyseurs d'hydrogénation les plus divers, par exemple le nickel Raney ou des catalyseurs de métaux ou de métaux nobles similaires, en particulier des catalyseurs de palladium et de platine. On peut mettre en oeuvre ces derniers sous forme de métaux libres finement divisés ou fixés sur des supports tels 35 que le charbon, le carbonate de baryum, le carbonate de calcium, le kieselguhr ou des substances analogues. Le cas échéant, on peut, pour éviter des réactions parasites, affaiblir l'activité des catalyseurs, par exemple par sulfuration. La quantité de catalyseur n'est pas critique, on peut la faire varier par consé-40 quent entre de larges limites. 72 05575 9 2125599 On effectue l'hydrogénation avantageusement en agitant ou en secouant le mélange sous une pression égale ou légèrement supérieure à la pression normale, de préférence sous une pression de 1 à 3 atmosphères relatives. Des températures de réaction élevées fa-5 vorisent les réactions parasites; on travaille donc de préférence à la température ambiante ou à des températures légèrement au-dessus de l'ambiante et allant jusqu'à environ 60°C. On isole et on fait cristalliser les produits de réaction suivant des techniques connues. 10 On effectue la réaction de morphinanes de formule II avec des aldéhydes de formule VI en présence d'acide formique de préfé-rance en solution aqueuse, mais on peut utiliser également des solvants ou mélanges de solvants organiques appropriés. On met en oeuvre les aldéhydes de formule VI en quantité calculée ou en 15 excès allant, de préférence, jusqu'à 1,5 mole d'aldéhyde par mole de morphinane. Il est avantageux de mettre en oeuvre l'acide formique en excès, de préférence en une quantité allant jusqu'à 10 moles. On travaille à des températures de 50 à 200°C, de préférence comprises entre 80 et 150°C. On isole et on fait cristalliser 20 les produits de réaction suivant des techniques connues. 72 05575 - 10 - 2125599 (d) R' O N — H Cl \ II VII N- R' O' O il C- VIII R» O" n 0E2—fr z lorsque Z jé R1 IV N- R« 0 lorsque R' jé R IV a 72 05575 11 2125599 -R représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un groupe acétyle, -R' représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou aralcoyle ou un groupe acyle, 5 -R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, -Z représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle ou un substituant convertible en un atome d'hydrogène ou en un radical méthyle ou éthyle. 10 On effectue la fabrication selon le procédé (d) par réaction d'un morphinane de formule IX avec un chlorure d'acide furanne car— boxylique de formule VII en passant par un composé intermédiaire de formule VIII pour fermer un composé de formule IV suivie,si-dans le produit résultant de formule IV—Z n'a pas la significa-15 tion de R^, de la conversion du substituant Z par réaction chimique en un atome d'hydrogène ou an un radical méthyle ou éthyle et, si l'on désire fabriquer des composés de formule I, dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène, de la désalcoylation ou dé-sacylation de composés de formule IV a, dans laquelle R' est dif-20 férent d'un atome d'hydrogène et, si l'on désire fabriquer des composés de formule I, dans laquelle R désigne un radical méthyle ou acétyle, d'une alcoylation ou acylation de composés de formule IVa, dans laquelle R' désigne un atome d'hydrogène. On effectue la première étape, selon la réaction de Schotten-2 5 Baumann avec formation de N-furoylmorphinanes de formule VIII. Lorsqu'on utilise, comme produits initiaux, des morphinanes de formule II, dans laquelle R' désigne un atome d'hydrogène (3-hydroxymorphinane), on produit, en mettant en oeuvre 2 moles d'un chlorure d'acide furannecarboxylique de formule VII, des N,0-30 difuroyl-morphinanes de formule VIII( R» représente dans ce cas un radical furoyle, éventuellement substitué). Dans la seconde étape de ce procédé, on réduit les carboxa— mides de formule VIII en les composés de formule IV. Parmi les techniques de réduction appropriées, on utilise de préférence 35 celle de la réduction à l'aide d'hydrures complexes, en particulier à l'aide d'hydrure d'aluminium et de lithium. On met en oeuvre, soit la quantité calculée, soit, avantageusement, un excès de l'hydrure qui peut aller, de préférence, jusqu'au double de la quantité calculée. On travaille avantageusement dans des sol-40 vants ou mélanges de solvants inertes appropriés, par exemple 72 05575 12 2125599 dans de l'éther ou, de préférence dans du tétrahydrofuranne. La température de réaction est variable dans de larges limites. On travaille de préférence à des températures de 0°C au point d'ébul-lition du solvant ou du mélange de solvants. Lorsqu'on réduit les 5 N,O—difuroyl—morphinanes de formule VIII à l'aide d'hydrures complexes de métaux, la réduction du groupe carbonyle s'accompagne de l'élimination du reste O-acyle et il résulte dans ce cas des composés de formule XV, dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène. On isole et on fait cristalliser les produits de réaction 10 suivant des techniques connues. Dans les composés de formule IV, Z peut désigner, outre le radical R^, par exemple un groupe carboxyle, formyle, hydroxyméthy-le, acétyle ou formylméthyle ou un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome. On peut convertir les composés de 15 formule IV, dans laquelle Z désigne un groupe carboxyle, par exemple par décarboxylation en dérivés de formule IVa, dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène. Les composés de formule IV, dans laquelle Z représente un groupe formyle, hydroxyméthyle, acétyle ou formylméthyle, sont convertibles par réduction en compo-20 sés de formule IVa, dans laquelle désigne un radical méthyle ou éthyle. On pu. t effectuer cette réduction suivant plusieurs techniques connues dans la littérature, par exemple par hydrogénation catalytique, par réduction au moyen de sodium/alcool ou de zinc/acide acétique ou selon Wolff-Kishner. Les composés de for-25 mule IV, dans laquelle Z représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome, se laissent convertir par hydrogénation catalytique en composés de formule IVa, dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène. Les produits initiaux mis en oeuvre dans les procédés (a)-30 (d), notamment les normorphinanes de formule II, sont connus et sont réalisables suivant des techniques habituelles. Les procédés de fabrication(a) - (d) sont réalisables aussi bien avec des racé-mates qu'avec des formes optiquement actives pures des dérivés de morphinanes de formule II et conduisent, dans ce dernier cas, à 35 des produits finals optiquement actifs. D'un autre côté, il est également possible de dédoubler des racémates ou mélanges racëmi-ques des composés finals de formule I en les antipodes optiques conformément aux techniques connues par la littérature. Selon les procédés décrits ci-dessus, on peut fabriquer 40 par exemple les composés selon l'invention,de formule I énumérés ci-dessous 72 05575 13 2125599 Le N- -furfuryl-3-hydroxy-morphinane Le N- -furfury1-3-méthoxy-morphinane Le N- -furfuryl-3-acétoxy-morphinane Le N- -(3 5 Le N> -(3'-méthyl-furfuryl)-3-mé thoxy-morphinane Le N- -(3'-méthyl-furfuryl)-3-acétoxy-morphinane Le N- -(5'-méthyl-furfuryl)-3-hydroxy-morphinane Le N- -(5•-mé thyl-furfuryl)-3-mé thoxy-morphinane Le N. -(5'-mé thyl-furfuryl)-3-acé toxy-morphinane 10 Le N- furyl-méthyl-( 3 '_)7-3-hydroxy-mor phinane Le N- -/ furyl-méthyl-( 3 *27-3-méthoxy-morphinane Le N-/~furyl-mé'thyl-( 3 ' _)7-3-acétoxy-morphinane Le N- -(5'-éthyl-furfuryl}-3-hydroxy-morphinane Le N- - (5'-éthyl-furfuryl)-3-mé thoxy-morphinane 15 Le N- -(5'-éthyl-furfury1)-3-acétoxy-morphinane Le N- 2 ' -méthyl-furyl-méthyl-( 3 '_)_/-3-hydroxy-morphinane Le N- -/" 2 » -méthyl-furyl-méthyl-( 3 ' _)7 - 3-mé thoxy-mor phinane Le N- 2 '-méthyl-furyl-méthyl-(3 ' _)7 - 3-acé toxy-morphinane Le N- -/_ 2 ' -éthyl-furyl-méthyl- ( 3 '_)_7-3-hydroxy-morphinane 20 Le N- -/""2 ' -éthyl-furyl-méthyl-( 3 '_)7-mé thoxy-mor phinane Le N- 2 '-é thyl-f uryl-mé thyl-( 3 ' )/-acé toxy-mor phinane Le N- -(4'-méthyl-furfuryl)-3-hydroxy-morphinane Le N- -(4'-méthyl-furfuryl)-3-méthoxy-morphinane Le N- -(4 ' -méthyl-f tir f uryl ) -3-acétdXy-merphinane 25 Le N- ~r~4'-méthyl-furyl-méthyl-(3'27-3-hydroxy-morphinane Le N- 4 » -méthyl-furyl -méthyl-( 3 'JJ-3-mé thoxy-mor phinane Le N- -£~4 ' -méthyl-f uryl-mé thyl- ( 3 '_)_7-3-acé toxy-mor phinane Le N- 5'-méthyl-furyl-méthyl-(3'J7-3-hydroxy-morphinane Le N- -/—5'-méthyl-furyl-méthyl-(3' )7-3-méthoxy-morphinane 30 Le N- 5'-méthyl-furyl-méthyl-(3')_7-3-acétoxy-morphinane Les N-furylméthylmorphinanes de formule générale X selon l'invention sont des bases convertibles de la façon habituelle en leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables. Pour cette salification, on peut utiliser par exemple les 35 acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, fluorhydrique, sulfurique, phosphorique, nitrique, acétique, propionique, butyrique, valérique, pivalique, caprique, oxalique, malonique, suc-• cinique, maléique, fumarique, lactique, tartrique, citrique, malique, benzo'ique, phtalique, cinnamique, salicylique, ascorbi-40 que, la 8-chlorothéophylline, l'acide méthanesulfonique et des 72 05575 14 2125599 acides analogues. Les N-furylméthylmorphinanes selon l'invention et leurs sels d'addition avec des acides exercent sur le système nerveux central un effet thérapeutique utilisable. On peut les administrer en tant qu'analgétique n'entraînant pas l'assuétude 5 et en tant que substances antitussives. Quelques-uns des composés selon l'invention présentent, en plus, dans les essais sur la souris un effet antagoniste très prononcé de la morphine. Dans les expériences pharmacologiques relatives à l'analgésie sur des animaux d'essai, par exemple la souris et le rat, la totalité des 10 composés selon l'invention s'avère, dans l'essai selon Haffner (Deutsche Medizinische Wochenschrift, volume 55, page 731(1929)), inefficace. Dans des essais pharmacologiques relatifs à l'analgésie plus sensibles, par exemple dans l'essai selon Hot-Plate (J. Pharmacol.exp.Therap.volume 80,page 300(1944)), ou dans celui 15 selon Writhing (J.Pharmacol.exp.therap.volume 154,page 319(1966)) par contre, les composés présentent, en fonction de la dose, un effet analgésique indiscutable. Selon les doctrines généralement admises (Adv.Chem.Ser.volume 49,pages 162-169(1964)), l'inefficacité dans l'essai selon Haffner prouve d'une façon certaine que 20 ces composés lie provoquent pas de phénomènes d'assuétude semblables à ceux qui sont propres à la morphine. Mais, d'un autre côté» le comportement positif dans lés essais selon Hot-Plate ou Writhing, démontre indubitablement la présence d'un effet analgétique. On peut administrer les composés selon l'invention de for— 25 mule générale I et leurs sels d'addition avec des acides par voie orale, entérale ou même parentérale. Les doses pour l'administration orale se situent vers 10 à 300 mg, de préférence entre 50 et 150 mg. On peut combiner les composés de formule X ou leurs sels d'addition avec des acides avec d'autres produits antalgiques 30 ou avec des substances actives à effet différent, par exemple avec des substances sédatives, tranquillisantes ou hypnotiques.Parmi les modes de présentation galéniques, on peut citer, par exemple, les tablettes,capsules,suppositoires,solutions,suspensions et poudres qu'on peut fabriquer à l'aide des produits auxiliaires 35 galéniques habituels tels qu'adjuvants,excipients,désintégrants, substances facilitant le glissement et substances génératrices d'un effet retard. La fabrication de telles formes d'administration galéniques s'effectue de la façon habituelle et selon les techniques de fabrication connues. 72 05575 15 2125599 Les exemples suivants, non limitatifs, décriront l'invention de façon plus détaillée. EXEMPLE 1 (procédé a) . Le (-)-M-furfuryl-3-hvdroxv-morphinane . 5 Dans un mélange de 24 ml de diméthylformamide et de 40 ml de tétrahydrofuranne, on fait bouillir à reflux durant trois heures 9,72 g (0,04 mole) de (-)-3-hydroxymorphinane, 5 g (0,06 mole) d'hydrogénocarbonate de sodium et 5,12 g (0,044 mole) de chlorure de furfuryle, puis on évapore sous vide et on agite le 10 résidu par secousses avec de l'eau et du chloroforme. On lave la phase chloroformique avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on l'évaporé sous vide. On dissout le résidu dans 50-80 ml d'éthanol absolu par addition de 8 ml d'acide chlor-hydrique éthanolique 5 N et on ajoute à la solution de l'éther 15 jusqu'au trouble naissant. Le chlorhydrate se sépare alors par cristallisation. On laisse reposer le mélange durant environ 14 heures dans l'armoire frigorifique, puis on essore et on lave les cristaux avec un mélange éthanol/éther et ensuite avec de l'éther. Après séchage, d'abord à l'air et ensuite dans l'étuve 20 à 80*C, on obtient 11,2 g d'un produit cristallin de P.F. 232-234*C, correspondant à un rendement de 78 % de la théorie. Après recristallisation dans un mélange éthanol/éther, le produit fond à 238-240°C. EXEMPLE 2 (procédé a). 25 Le (-)-N-furfuryl-3-hvdroxv-morphinane . On fait réagir, conformément à 1 « exemple 1, 9,72 g (0,04 mole) de (-)-3-hydroxymorphinane avec 5,12 g (0,044 mole) de chlorure de furfuryle» On fait cristalliser le résidu chlorofor- mique, obtenu au cours de l'opération, dans du méthanol. Rende- 30 ment : 10,0 g correspondant à 80,5 % de la théorie^ P,F. 197- 198*C. Après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle, la substance fond à 206-207*C. La substance présente un pouvoir — —25 rotatoire spécifique de /.a_/D =-106° (c = 1 g/100 ml de méthanol ). 35 EXEMPLE 3 (procédé a) . Le N-/.f uryl-mé thyl-( 3' )_7-3-hydroxy-morphinane. Conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on fabrique, en partant de 3-hydroxymorphinane racémique et de 3-chlororaéthylfuranne, le composé susindiqué de P.F. 206°C avec 40 un rendement de 74 %. 72 05575 16 2125599 EXEMPLE 4 (procédé a) . Le (-)—N-/. f uryl-mé thyl-( 3' )_J7-3—hydroxy—morphinane . Conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on fabrique, en partant de (-)-3-hydroxymorphinane et de 3-chloro-5 méthylfuranne, le composé susindiqué à l'état de base libre de P.P. 243*C avec un rendement de 51 %. EXEMPLE 5 (procédé a) . Le ( -i- ) -/ff uryl-mé thyl- ( 3 ' )_7-3-hydroxy-morphlnane. Conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 1, 10 on fabrique, en partant de (+)-3-hydroxymorphinane et de 3-chlo-rométhylfuranne, le composé susindiqué à l'état de base libre de P.F. 242°C avec un rendement de 81%. EXEMPLE 6 (procédé a) . Le N-/2"'-méthyl-furyl-méthyl-( 3' )_7-3-hydroxy-morphinane. 15 Conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on fabrique, en partant de 3-hydroxymorphinane racémique et de 2-méthyl-3-chlorométhylfuranne, le composé susindiqué à l'état de base libre de P.F. 180-182*C avec un rendement de 80 %. EXEMPLE 7 (nv-océdé a) . 20 Le (-)-N-/2thyl-furyl-méthyl-(3' )_7~hydroxy-morphinane. Conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on fabrique, en partant de 3-hydroxymorphinane racémique et de 2-méthyl-3-chlorofuranne, le composé susindiqué à l'état de base libre de P.F. 176°C avec un rendement de 76%. 25 EXEMPLE 8 (procédé a). Le ( + )-N-/j2'-méthyl-furyl-(3' )_7-3-hydroxy-morphinane. Conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on fabrique, en partant de (+)-3-hydroxymorphinane et de 2-méthyl-3-chlorométhylfuranne, le composé susindiqué à l'état de base 30 libre de P.F. 175°C avec un rendement de 63 %. EXEMPLE 9 (procédé a) . Le N-/T'-éthyl-furyl-méthyl-(3*) 7-3-hydroxy-morphinane. Conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on fabrique, en partant de 3-hydroxymorphinane racémique et de 2-35 éthyl-3-wéthylfuranne, le chlorhydrate du composé susindiqué de P.F. 180*C avec un rendement de 95 %. EXEMPLE 10 (procédé a) . Le N-/2'-éthyl-furyl-méthyl-(3' )_/-3-hydroxy-morphinane. Conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on 40 fabrique, en partant de 3-hydroxymorphinane racémique et de 72 05575 17 2125599 2-éthyl-3-chlororaéthylfuranne, le composé susindiqué à l'état de base libre de P.F. 160°C avec un rendement de 91 %. EXEMPLE 11 (procédé a). Le (+)-N-/2'-éthyl-furyl-méthyl-(3') y-3-hydroxy-morphinane. 5 Conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on fabrique, en partant de (+)-3-hydroxymorphinane et de 2-éthyl-3-chlorométhylfuranne, le composé susindiqué à l'état de base libre de P.F. 158°C avec un rendement de 74 %. EXEMPLE 12 (procédé a). 10 Le N-furfurvl-3-acétoxv-morphinane . Conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on fabrique, en partant de 3-acétylmorphinane racémique et de chlorure de furfuryle, le composé susindiqué sous forme de son chlorhydrate de P.F. 165-170°C. 15 EXEMPLE 13 (procédé a) . Le N-furfurvl-3-méthoxv-morphinane. Conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on fabrique, en partant de 3-méthoxymorphinane racémique et de chlorure de furfuryle, le chlorhydrate du composé susindiqué 20 de P.F. 202-204°C. EXEMPLE 14 (procédé a) . Le (-)-N-furfurvl-3-hydroxy-morphinane. Dans un bain d'huile on chauffe, durant 15 minutes, à 255°C, un mélange de 0,37 g (0,001 mole) de N-(5'-carboxyfurfuryl)-3-25 hydroxymorphinane, 0,2 g de poudre de cuivre et 2 ml de quino-léine, puis on élimine la quinoléine par entraînement à la vapeur d'eau et on agite le résidu par secousses avec de l'eau et du chloroforme. On sèche la phase chloroformique sur du sulfate de sodium et on filtre. Ensuite, on évapore le filtrat et on 30 chromatographie le résidu sur une colonne contenant 100 g de silicagel à l'aide d'un mélange de chloroforme/méthanol/ammonia-que concentré = 90:10:0,1. On réunit les fractions de substances pure et on évapore sous vide. On fait cristalliser le résidu, conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 1, 35 sous la forme de son chlorhydrate. Rendement: 0,18 g correspondant à 50 % de la théorie; P.F. 238-240°C. On peut former le produit initial, par exemple de la façon suivante : On alcoyle du (-)-3-hydroxymorphinane, conformément à 40 l'exemple 1, à l'aide de chlorure de 5-carbométhoxyfurfuryle. 72 05575 18 2125599 Le chlorhydrate du produit de réaction fond à 212°C. On le saponifie par chauffage à ébullition avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 20 % en le (-)-N-(5'-carboxyfurfuryl)-3-hydroxymorphinane qu'on isole par précipitation à pH 6,5 et 5 qu'on fait cristalliser dans du méthanol aqueux. P.F. à partir de 226°C avec décomposition. EXEMPLE 15 (procédé a). Le ( + )-N-(5'-méthyl-furfuryl)-3-hydroxv-morphinan e • Dans 20 ml de triéthylèneglycol, on fait bouillir à reflux 10 4,0 g (0,01 mole) de (+)-N-(5•-formylfurfuryl)-3-hydroxymorphinane avec 5,0 g d'hydrate d'hydrazine à 85 % et 2,3 g de KOH finement pulvérisé,jusqu'à cessation, au bout d'environ 1,5 à 2 heures, du dégagement d'azote, puis on dilue avec de l'eau, on ajoute du chlorure d'ammonium et, après décantation de l'eau, 15 on reprend le produit de réaction dans du chloroforme. On lave la solution chloroformique avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on l'évaporé sous vide. On purifie le résidu, selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 14, par chromatographie sur une colonne contenant 500 g de silicagel et 20 on fait cristalliser le composé indiqué dans le titre dans du méthanol aqueux. Rendement 0,65 g correspondant à 19 % de la théorie ; P.F. 205-207°C. On produit le composé initial par alcoylation de (+)-3-hydroxymorphinane à l'aide de bromure de 5-forraylfurfuryle, 25 conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 1. EXEMPLE 16 (procédé b) . Le (+)-N-(5'-méthyl-furfuryl)-3-hydroxy-morphlnane. On dissout 2,43 g (0,01 mole) de (+)-3-hydroxymorphinane et 1,1 g de formaline à 30 % (0,011 mole de C^O) dans 10 ml 30 d'acide acétique à 50 % et on ajoute à la solution, en agitant, 0,90 g (0,011 mole) de 2-méthylfuranne. On agite le mélange durant 15 heures à la température ambiante, puis on évapore. On agite le résidu, par secousses et en ajoutant de l'ammoniaque, jusqu'à réaction nettement ammoniacale, avec du chloroforme et 35 de l'eau, puis on sépare la solution chloroformique, on la lave avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on l'évaporé sous vide. On fait cristalliser le résidu dans 10 ml d'acétone. Rendement : 2,9 g correspondant à 86 % de la théorie, P.F. 200-203*C. Après recristallisation dans du méthanol aqueux, 40 la substance fond à 206-207*C . 72 05575 19 2125599 EXEMPLE 17 (procédé b) . Le (-)-N-(5'-méthyl-furfuryl)-3-hydroxv-morphinane . Conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 16, on fabrique, en partant de (-)-3-hydroxymorphinane, formaldéhyde 5 et 2-méthylfuranne, le composé susindiqué à l'état de base libre de P.F. 208°C avec un rendement de 77 %. EXEMPLE 18 (procédé b) . Le (-)-N-5'-méthyl-furfuryl)-3-hvdroxy-morphinane . Conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 16, on 10 fabrique, en partant de 3-hydroxymorphinane racémique, formaldéhyde et 2-méthylfuranne, le composé susindiqué à l'état de base libre de P.F. 109°C avec un rendement de 56 %• EXEMPLE 19 (procédé b) . Le N-(5' -éthyl-furfuryl)-3-hydroxy-morphinane . 15 Conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 16, on fabrique, en partant de 3-hydroxymorphinane racémique, formaldéhyde et 2-éthylfuranne, le composé susindiqué à l'état de base libre de P.F. 200-203°C avec un rendement de 63 % . EXEMPLE 20 (procédé b) . 20 Le (-)-N-(5'-éthyl-furfuryl)-3-hydroxy-morphlnane • Conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 16,on fabrique, en partant de (-)-3-hydroxymorphinane, formaldéhyde et 2-éthylfuranne, le composé susindiqué à l'état de base libre de P.F. 160-163*C avec un rendement de 49 25 EXEMPLE 21 (procédé b) . Le N-(5'-méthyl-furfuryl)-3-méthoxy-morphinane • Conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 16, on fabrique, à partir de 3-méthoxymorphinane, formaldéhyde et 2-méthylfuranne, le composé susindiqué. 30 EXEMPLE 22 (procédé b). Le N-(5'-éthyl-furfuryl)-3-méthoxy-morphinane. Conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 16,on fabrique le composé susindiqué à partir de 3-méthoxymorphinane, formaldéhyde et 2-éthylfuranne. 35 EXEMPLE 23 (procédé c) . Le (+)-N-furfuryl-3-hydroxy-morphinane. On dissout 2,43 g (0,01 mole) de (+)-3-hydroxymorphinane et 1,92 g (0,02 mole) de furfurol fraîchement distillé dans 110 ml de méthanol et on effectue, en présence de 0,2 g de charbon 40 palladié à 10 % et en agitant par secousses, immédiatement l'hy- 72 05575 20 2125599 drogénation avec de l'hydrogène sous pression normale. Après absorption de la quantité calculée d'hydrogène (environ 45 minutes), on arrête l'hydrogénation. Après filtration, on évapore la solution sous vide. On fait bouillir le résidu brun, en agitant, avec 5 100 ml d'eau et lg d'acide méthanesulfonique, puis on élimine par filtration l'insoluble de la solution encore chaude et on alcali-nise le filtrat au moyen d'ammoniaque. On extrait ensuite avec du chloroforme, on lave les extraits réunis avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore sous vide. On 10 chromatographie le résidu sur une colonne de silicagel (300 g de silicagel) au moyen d'un mélange de chloroforme/méthanol/ammonia-que concentrée = 90 : 10 : 0,1, on réunit les fractions contenant la substance et on évapore sous vide. On fait cristalliser le résidu dans de l'acétate d'éthyle. Rendement : 0,55 g correspondant 15 à 17% de la théorie; P.F.: 205-206°C. [_ = + 104 (c = lg/100 ml de méthanol). Exemple 24 (procédé c). Le (-)-N-furfuryl-3-hydroxy-morphinane On aoxte, à la température de 100°C, un mélange de 2,43g 20 (0,01 mole) dt -)-3-hydroxymorphinane et de 10 ml d'acide formique à 98% et on ajoute, dans des intervalles de 6 heures, 3 portions de furfurol fraîchement distillé de 0,012 mole chacune.Ensuite, on rend, en présence de glace, le mélange ammoniacal. On extrait plusieurs fois avec du chlorure de méthylène, on lave les 25 extraits réunis avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant. On traite le résidu avec 200 ntl d'acide chlorhydrique 4 N et on élimine par filtration la matière brune insoluble. On extrait le filtrat plusieurs fois avec du benzène et on le traite avec du charbon actif, puis on le rend 30 ammoniacal et on l'extrait avec 3 portions de chloroforme de 50ml chacune. On lave les extraits chloroformiques réunis avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on évapore sous vide. On fait cristalliser le résidu dans du méthanol et on le recristallise dans de l'acétate d'éthyle. Rendement:0,8g corres-35 pondant à 25% de la théorie; P.P:205-206°C. Exemple 25 (procédé d). Le (-)-N-(3'méthyl-furfuryl)-3-hydroxy-morphinane. On dissout, en chauffant, 2,43 g(0,01 mole) de (i)-3-hydroxymorphinane dans 35ml de méthanol et on ajoute, en agitant, 40 une solution de 2,5g de carbonate de potassium dans 4 ml d'eau. 72 05575 21 2125599 Après refroidissement jusqu'à 20°C, on ajoute, dans l'espace de 10 minutes, 1,74 g (0,011 mole) de chlorure d'acide 3-méthylfu-ranne-2-carboxylique et on agite le mélange réactionnel énergique-ment durant 5 heures, puis on élimine le méthanol sous vide et on 5 agite le résidu par secousses avec du chloroforme et de l'eau.On sépare la couche chloroformique et on la lave avec de l'acide chlorhydrique 2N et ensuite 2 fois avec de l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium, on l'évaporé sous vide. Pour éliminer les restes de chloroforme et d'eau, on dissout le résidu dans du 10 benzène absolu et on évapore cette solution à nouveau. On dissout le résidu, qui consiste en (.-) -N-( 3 ' -méthyl-2 ' -furoyl)-3-hydroxymorphinane, dans 50 ml de tétrahydrofuranne absolu et on introduit la solution, goutte à goutte en agitant et en refroidissant, à une température de 10°C dans une suspension 15 de 0,76 g(0,02 mole) d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 25 ml de tétrahydrofuranne. On continue à agiter le mélange durant environ 14 heures à la température ambiante, puis on refroidit dans un bain de glace et on ajoute, goutte à goutte et en agitant énergiquement, 1,5 litre d'eau. On ajoute ensuite 75 ml d'une so-20 lution saturée de tartrate de diammonium, on continue à agiter durant 1 heure, on sépare la couche au tétrahydrofuranne à l'aide d'une ampoule à décanter et on l'évaporé sous vide. On extrait la couche aqueuse 3 fois avec du chloroforme, on réunit les extraits chloroformiques avec le rés-idu obtenu par évaporation de 25 la solution au tétrahydrofuranne, on lave la solution ainsi formée avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on l'évaporé. On fait cristalliser le résidu sous la forme de son chlorhydrate. A cet effet, on le dissout dans 20 ml d'éthanol, on rend la solution juste acide au moyen d'une solution éthanoli-30 que d'acide chlorhydrique 5 N et on ajoute de l'éther absolu jusqu'à l'apparition d'un trouble. On laisse reposer le chlorhydrate, qui commence à cristalliser, durant la nuit dans l'armoire frigorifique, puis on essore les cristaux et on les lave,d'abord avec un mélange éthanol/éther et ensuite avec de l'éther. On les 35 sèche, d'abord à l'air et ensuite brièvement dans l'étuve à 80°C. Rendement: 2,8 g correspondant à 75% de la théorie;P.F.:235°C. Exemple 26 (procédé d) Le (—)—N—(3'-méthyl-furfuryl)-3-hydroxy-morphinane. On met en suspension 1,84g (0,0075 mole) de (-)-3-hydroxy-40 morphinane dans un mélange de 19ml de chlorure de méthylène 72 05575 22 2125599 absolu et de 3 ml de triéthylamine et on ajoute, dans l'espace d'environ 30 minutes et en agitant, une solution de 0,40g (0,0185 mole) de chlorure d'acide 3-méthyl-2-furannecarboxylique dans 9,5 ml de chlorure de méthylène absolu. On fait bouillir le mé-5 lange à reflux durant 4 heures, puis on le refroidit et on le lave, en présence de glace, 2 fois avec chaque fois 7,5ml d'acide chlorhydrique et ensuite 3 fois avec de l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium, on évapore la solution au chlorure de méthylène sous vide. Le résidu consiste en (-)-N,0-di-(3'-méthyl-2•-10 furoyl)-3-hydroxymorphinane qu'on peut utiliser sans autre purification pour la réduction avec de l'hydrure d'aluminium et de lithium. On dissout à cet effet le résidu dans 70 ml de tétrahydrofuranne absolu et on introduit la solution goutte à goutte, en 15 agitant et en refroidissant, à une température comprise entre 5 et 10°C dans une suspension de 0,57g (0,0150 mole) d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 15 ml de tétrahydrofuranne absolu. On continue ensuite à agiter durant environ 14 heures à la température ambiante, puis on fait bouillir le mélange à reflux durant 20 15 minutes. On le refroidit ensuite dans un bain de glace et on ajoute d'abord 1,2 litre d'eau goutte à goutte, et ensuite 60 ml d'une solution saturée de tartrate de diammonium. On agite énergi-quement durant 1 heure et on poursuit les opérations conformément à l'exemple 25. On fait cristalliser le résidu de la solution 25 chloroformique dans du méthanol aqueux. Rendement : 2,4 g correspondant à 71,5% de la théorie; P.F:108°C. Une recristallisation dans du méthanol aqueux ne fait pas varier le point de fusion. Exemple 27 (procédé d). Le (+)-N-(3'-méthyl-furfuryl)-3-hydroxy-morphinane. 30 Conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 26, on fait réagir du (+)-3-hydroxymorphinane avec le double de la quantité molaire de chlorure d'acide 3-méthyl-2-furannecarboxy-lique pour former du (+)-N,0-di-(3'-méthyl-2'furoyl)-3-hydroxymorphinane qu'on réduit au moyen d'hydrure d'aluminium et de li-35 thium, avec un rendement de 92%, en le composé susindiqué de P.F: 108°C. Exemple 28 (procédé d). Le (-)-N-(4'-méthyl-furfuryl)-3-hydroxy-morphinane. Conformément au mode opératoire de l'exemple 25, on fait 40 réagir du (-)-3-hydroxymorphinane avec du chlorure d'acide 4- 72 05575 23 2125599 méthyl-2-furannecarboxylique pour former du (-)-N-(4'-méthyl-2'-furoyl)-3-hydroxymorphinane qu'on réduit au moyen d'alanate de lithium. On obtient le composé susindiqué de P.F: 172°C avec un rendement de 49%. 5 Exemple 29 (procédé d). Le (-)-N-/_ 4'-méthyl-furyl-méthyl-( 3 ' L/-3-hydroxy-morphi- nane. Conformément au mode opératoire de l'exemple 25, on fabrique, à partir de (-)-3-hydroxymorphinane et de chlorure d'acide 10 4-méthyl-furanne-3-carboxylique, le composé susindiqué de P.F: 195-198°C avec un rendement de 61%. Exemple 30 (procédé d). Le(-)-N-/. 5 '-méthyl-furyl-méthyl-(3 ' I/-3-hydroxy-morphinane. 15 Conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 25, on fabrique par réaction de (-)-3-hydroxymorphinane avec du chlorure d'acide 5-méthylfuranne-3-carboxylique suivie de réduction avec de l'alanate de lithium, le composé susindiqué de P.F: 196-198°C avec un rendement de 80%. 20 Exemple 31. Le N-furfury1-3-acétoxy-morphinane. On fabrique ce composé par acétylation de N-furfuryl-3-hydroxymorphinane au moyen d'anhydride acétique dans de la pyri-dine. Le chlorhydrate fond à 165-167°C. 25 Exemple 32. Le N—fur f ury1—3 —mé thoxy—morphinane. On fabrique ce composé par méthylation sur l'atome d'oxygène du N-furfuryl-3-hydroxymorphinane, soit au moyen de diazo-méthane dans du tétrahydrofuranne, soit au moyen d'hydroxyde de 30 phényltriméthylammonium dans du diméthylformamide. On isole le produit de réaction sous la forme du chlorhydrate qui fond à 202—204°C. Exemple 33. Le (-)-N-furfuryl-3-hydroxy-morphinane. 35 On dissout 4,0g(0,01 mole) de chlorhydrate de (1)-N- furfuryl-3-acétoxymorphinane, fabriqué selon l'un des procédés a-d, dans 100 ml de méthanol et on ajoute à la solution 25 ml d'hydroxyde de sodium 2 N, puis on fait bouillir le mélange à reflux durant 10 minutes au bout desquelles on élimine le métha-40 nol sous vide.On agite le résidu par secousses avec 25 ml de 72 05575 24 2125599 chlorure d'ammonium 2 N et 50 ml de chloroforme, on sépare la phase chloroformique, on la sèche sur du sulfate de sodium et on l'évaporé sous vide. On fait cristalliser le résidu comme chlorhydrate conformément à l'exemple 1. 5 Rendement : 2,9 g correspondant à 80,5% de la théorie;P.F: 238-240°C. Exemple 34. Le (-)-N-furfury1-3-hydroxy-morphinane. On fait bouillir à reflux durant 5 minutes 4,0g (0,01 10 mole) de chlorhydrate de (-)-N-furfury1-3-acétoxymorphinane, fabriqué selon l'un des procédés a - d, dans un mélange de 100ml de méthanol et de 25 ml d'acide chlorhydrique 2 N, puis on rend le mélange ammoniacal et on évapore le méthanol sous vide. On partage le résidu entre du chloroforme et de l'eau, on traite la 15 phase chloroformique de la façon décrite dans l'exemple 33 et on isole le résidu sous forme de chlorhydrate. Rendement : 2,7g correspondant à 75% de la théorie;P.F.: 238-240°C. Exemple 35. Le (-)-N-furfury1-3-hydroxy-morphinane. 20 On agite par secousses 4,0g (0,01 mole) de chlorhydrate de (i)-N-furfuryl-3-acétoxymorphinane, fabriqué selon l'un des procédés a - d, avec 25 ml d'eau, 5 ml d'ammoniaque 2 N et 50 ml d'éther. On sépare la phase éthérée, on la lave avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on l'évaporé sous vide. 25 On dissout le résidu dans 50 ml d'éther absolu et on introduit la solution, goutte à goutte et en agitant, à la température de 10°C dans une suspension de 0,38g (0,01 mole) d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 20 ml d'éther absolu. On agite ensuite le mélange durant 15 heures à la température ambiante, puis on le 30 fait bouillir à reflux durant 30 minutes. Ensuite, on le refroidit dans un bain de glace et on ajoute, goutte à goutte et en agitant, 0,4 ml d'eau, 0,4 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 15% et à nouveau 1,2 ml d'eau. On essore le précipité formé et on le lave à fond avec de l'éther. Après évaporation du filtrat, 35 on convertit le résidu, qui constitue le produit de réaction, en le chlorhydrate qu'on isole de la façon décrite dans l'exemple 1. Rendement 3,0g correspondant à 83,5% de la théorie;P.F:(après recristallisation dans un mélange éthanol/éther) 238-240#C. Exemple 36. 40 Le (-)—N—furfury1—3—hydroxy—morphinane. 72 05575 25 2125599 On chauffe dans un bain d'huile durant 30 minutes à 2000C 3,8g (0,01 mole) de (-)-N-furfuryl-3-méthoxymorphinane, fabriqué selon l'un des procédés a - d, avec 35 g de chlorhydrate de py-ridine, puis on ajoute 20 g de carbonate de sodium et 50 ml d'eau 5 et on élimine la pyridine par entraînement à la vapeur d'eau. Ensuite on refroidit le mélange, on l'extrait avec du chloroforme et on purifie la solution chloroformique, après l'avoir séchée sur du sulfate de sodium, par filtration sur de l'oxyde d'aluminium (75 g,degré d'activité III, neutre). On recueille environ 10 300 ml d'éluat en forme de fractions, on réunit les fractions contenant la substance pure et on évapore sous vide. On fait cristalliser le résidu sous forme de chlorhydrate de la façon décrite dans l'exemple 1. Rendement :2,2g correspondant à 61% de la théorie; P.P.de la substance après recristallisation :238-240°C. 15 Exemple 37. Le (-)-N-furfuryl-3-hydroxy-morphinane. On chauffe dans un bain d'huile durant 5 heures à 200°C 3,8 g (0,01 mole) de chlorhydrate de (i)-N-furfury1-3-méthoxy-morphinane avec 21 g de K0H dans 140 ml de diéthylèneglycol,puis 20 on dilue le mélange avec 860 ml d'eau, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et on le rend ensuite ammoniacal. On l'extrait avec du chloroforme et on lave les extraits chloro-formiques réunis avec de l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium, on effectue la purification sur de l'oxyde d'aluminium 25 de la façon décrite dans l'exemple 36 et on fait cristalliser le produit sous la forme de son chlorhydrate de P.F: 238-240°C. Rendement :2,5 g correspondant à 69,5% de la théorie. Exemple 38. Le (-)—N—(3'méthyl-furfuryl)-3-hydroxy-morphinane. 30 On transforme par acylation, selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 6, 2,43 g (0,01 mole) de (-)-3-hydroxymorphinane en (i)-N-(3'-méthyl-2'-furoyl)-3-hydroxymorphinane. On dissout celui-ci dans 50 ml de pyridine absolue et on ajoute à la solution 1,5 g d'anhydride acétique. Après un repos de 24 35 heures, on évapore sous vide et on partage le résidu en présence de glace entre de l'eau et du chloroforme. On lave la phase chloroformique en présence de glace avec 2 portions d'acide chlorhydrique 2 N de 10 ml chacune et ensuite 2 fois avec de l'eau,puis on la sèche sur du sulfate de sodium et on l'évaporé sous vide. 40 Finalement on réduit le résidu, consistant en (+)-N-(3'-méthyl- 72 05575 26 2125599 2 «-furoyl)-3-acétoxymorphinane, conformément à ltexemple 25. Rendement :2,65 g correspondant à 71/' de la théorie; P.F:235°C. Les exemples suivants décrivent la fabrication d'un certain nombre de préparations pharmaceutiques contenant, comme substance 5 active, un composé selon 1*invention : Exemple A : Tablettes. N-furfury1-3-hydroxy-morphinane 50,0 mg lactose 95,0 mg amidon de maïs 45,0 mg 10 silice colloïdale 2,0 mg amidon soluble 5,0 mg stéarate de magnésium 3.0 mg total 200,0 mg Fabrication: 15 On mélange la substance active avec une partie des pro duits auxiliaires et on granule le mélange à l'aide d'une solution de l'amidon soluble. Après séchage du granulé, on le mélange avec le reste des produits auxiliaires et on transforme le mélange résultant en tablettes par compression. 20 Exemple B : dragées. N-furfuryl-3-hydroxy-morphinane 75,0 mg lactose 100,0 mg amidon de maïs 65,0 mg silice colloïdale 2,0 mg 2 5 amidon soluble 5,0 mg stéarate de magnésium 3,0 mg Fabrication: On forme, à partir de la substance active et des produits auxiliaires, conformément à l'exemple A, des noyaux de tablettes 30 qu'on dragéifié de façon habituelle à l'aide de sucre, talc et gomme arabique. Exemple C: Suppositoires. Chlorhydrate deN-(3'-méthyl-furfuryl)-3-hydroxy-morphinane 50,0 mg lactose 250,0 mg 35 masse pour suppositoires,q.s.p.f. 1,7 mg Fabrication: On mélange la substance active avec le lactose et on met en suspension le mélange de façon homogène dans la masse pour suppositoires fondue, puis on verse la suspension dans des mou-40 les refroidis pour former des suppositoires de 1,7 g chacun. 72 05575 27 2125599 Exemple D: Ampoules. Chlorhydrate de N-(3«-méthyl-furfuryl)-3-hydroxy-morphinane 75,Omg 5 Fabrication : On dissout la substance active et le chlorure de sodium dans l'eau bidistillée et on introduit la solution dans des ampoules sous des conditions stériles. Exemple E; Ampoules. 10 Chlorhydrate de N-,/ 2 'méthyl-f uryl-mé thyl-( 3 '_)7-3-hydroxy- morphinane 50,0ng chlorure de sodium 7,0mg eau bidistillée q.s.p.f. lj°ng La fabrication est identique à celle de l'exemple précédent. 15 Exemple F;Gouttes. N—/_ 2 ' -méthyl-furyl-méthyl-( 3 •_)/-3-hydroxymorphinane 0,70 g p-hydroxybenzoate de méthyle 0,07g p-hydroxybenzoate de propyle 0,03g eau déminéralisée q.s.p.f. 100,00ml 20 Fabrication: ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses 25 modes d'application et de réalisation qui ont été plus spécialement envisagés; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes . chlorure de sodium eau bidistillée q.s.p.f. 5,0mq 2,0 iriL On dissout la substance active et les agents de conservation dans l'eau déminéralisée, on filtre la solution et on la conditionne dans des flacons de 100 ml. Comme il va de soi et comme il_résulte d'ailleurs déjà de 72 05575 28 2125599 REVENDICATIONS 1. N-(furylméthyl)-morphinane de formule générale : 10 RO (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un groupe acétyle et R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, ainsi que les sels d'addition de ces composés. 15 2. Racémates ou mélanges racémiques et formes optiquement actives des composés de formule I selon la revendication 1 et leurs sels d'addition avec des acides. 3. Morphinanes selon la revendication 1, de formule générale 20 (la) 25 dans laquelle R^ a la signification indiquée à la revendication 1. 4. Le N-furfuryl-3-hydroxy-morphinane et ses sels d'addition avec des acides. 5. Le N-(3'-méthyl-furfuryl)-3-hydroxy-morphinane et ses sels d'addition avec des acides. 30 6. Le N-/2'-méthyl-furylméthyl-(3' )J-3-hydroxy-morphinane et ses sels d'addition avec des acides. 7. Procédés pour la fabrication de N-(furylméthyl)-morphi- nanes de la formule générale I indiquée à la revendication 1 et de leurs sels d'addition avec des acides, lesquels procédés sont 35 caractérisés en ce qu'on fait réagir a) un morphinane de formule 72 05575 29 2125599 R'O (II) dans laquelle R* représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou aryle ou un groupe acyle, avec un dérivé d'un méthyl-furanne de formule 10 CHL W (III) dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle ou un substituant convertible par réaction chi-15 inique en un atome d'hydrogène ou en un radical méthyle ou éthyle et X représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome, ou un groupe alcoyl- ou arylsulfonyloxy, de préférence le reste tosyle, pour former un composé de formule 20 25 ox: R'O -CH- (IV) dans laquelle R' et Z ont les significations sus-indiquées ; ou b) un morphinane de formule II avec du formaldéhyde et un dérivé de furanne de formule 30 o- 0 / (V) dans laquelle Z a la signification sus-indiquée, pour former un composé de formule IV ; ou 35 c) un morphinane de formule II en présence d'hydrogène activé par catalyse ou d'acide formique, avec un furanaldéhyde de formule 72 05575 30 2125599 >-/y- H V O 7 VI dans laquelle Z a la signification susindiquée,pour former un composé de formule générale IV;ou d) un morphinane de formule II avec un composé de formule générale Cl, 10 // VII dans laquelle Z a la signification susindiquée, pour former un composé de formule générale 15 N 0 II ■ C 20 R -o- VIII dans laquelle R' et Z ont les significations susindiquées, à partir duquel composé de formule VIII on forme à l'aide d'un hydrure de métal, de préférence complexe, un composé de formule 25 générale IV, dans laquelle Z a la signification susindiquée et R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou aralcoyle; et en ce que, lorsque dans le composé résultant de formule IV, Z n'a pas la signification de R^, on convertit le substituant Z par réaction chimique en un atome d'hydrogène ou en un radical méthy-30 le ou éthyle; et en ce que, lorsqu'on désire fabriquer des composés de formule I, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, on désalcoyle ou désacyle des composés de formule 35 R' 0 -CH- -Qr IVa 40 dans laquelle R^ a la signification susindiquée et R'représente 72 05575 31 2125599 un radical alcoyle ou aralcoyle ou un groupe acyle, et en ce que, lorsqu'on désire fabriquer des composés de formule I, dans laquelle R représente un radical méthyle ou un groupe acétyle, l'on méthyle ou acétyle des composés de formule 5 IVa, dans laquelle R^ a la signification susindiquée et R' désigne un atome d'hydrogène, les composés de formule générale I étant convertis, le cas échéant, en leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables. 10 8.- Préparations pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent, comme substance active, un ou plusieurs des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables. 9.- Médicament propre à la lutte contre des états douloureux 15 et tussigènes, caractérisé par le fait qu'ils contiennent en tant que substance active, au moins l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou de leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables. 10.- Médicament selon la revendication 9, caractérisée par le 20 fait qu'il contient une quantité de substance active de 100 -300 mg, de préférence de 50 - 250 mg.