Brevet FR2115385A1 — publié le 19720707

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de dihydro-5,11 dibenzoxazépine ou -thiazépine de formule générale : 10 15 25 35 20 30 dans laquelle R et R^ sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, alkyle inférieur, cycloalkyle, (alkyl inférieur)mercapto, alkoxy inférieur, cyano ou di(alkyl inférieur)suifamoyle, n est égal à 0, 1 ou 2, n^ est égal à 0, 1 ou 2, X représente un radical alkylène contenant 1 à 6 atomes de carbone dans la chaîne de pontage, Y représente un radical alkylène contenant 1 à 4 atomes dans la chaîne de pontage, m est égal à 0 ou à 1, et Ej sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle monocyclique, (cycloalkyl monocyclique) alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, aryle monocyclique, (aryl monocyclique) alkyle inférieur ou (hétérocycle monocyclique) alkyle ou bien R£ et R^ pris ensemble avec l'atome d'azote forment un radical hétérocyclique substitué ou non et lorsque m est égal à 0, R£ et R^ peuvent également former un groupe aminoalkyle , ainsi que leurs sels d'addition d'acides, leurs sels d'ammonium quaternaire et leurs N-oxydes. Dans la formule générale ci-dessus, X et Y représentent des groupes hydrocarbonés aliphatiques divalents à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à environ 6 atomes de carbone dans la chaîne de pontage dans le cas de X et de 1 à environ 4 atomes de carbone dans la chaîne de pontage dans le cas de Y, tels que méthylène, éthylène, propylène, butylène, diméthyléthylène, propyl-1 butylène, diisopropyl-1,2 pentylène, éthyl-1 butyl-2 hexylène et les analogues. En outre, X et Y peuvent correspondre comme groupes divalents aux groupes alkyle inférieur illustrés ci-après avec les limitations de nombre d'atomes de carbone « indiqués ci-dessus. Dans la présente description, le terme"alkyle inférieur" vise à la fois les radicaux à chaîne droite et ramifiée jusqu'en Cg , par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, diméthyl-4,4 pentyle, octyle, triméthyl-2,2,4 pentyle, et les analogues. 71 42131 2 2115385 Le terme "halogène" désigne F, Br, Cl ou I. Le terme "alkoxy inférieur" désigne les radicaux à chaîne droite ou ramifiée correspondant aux groupes alkyle inférieur ci-dessus liés à un atome d'oxygène. 5 Les groupes alkylmercapto inférieur contiennent jusqu'à 8 atomes de carbone et comprennent notamment les groupes méthylmercapto, éthyl-mercapto, propylmercapto et les radicaux mercapto contenant l'un quelconque des groupe alkyle inférieur mentionnés ci-dessus. Le terme "aryle monocyclique" s'entend pour désigner les 10 radicaux aryle carbocycliques monocyclique^ par exemple les radicaux phényle, et phényle substitués tels qu'Calkyl inférieur)phényle, par exemple o-, m-ou £-tolyle, éthylphény]^ butylphényle et les analogues; di(alkyl inférieur)-phényle par exemple diméthyl-2,4 phényle, diéthyl-3,5 phényle et les analogues ; halogénophényle par exemple chlorophényle, bromophényle, iodophényle, fluoro-15 phényle; £-, m- ou £- nitrophényle, dinitrophényle par exemple dinitro-3,5 phényle,dinitro-3,6 phényle et les analogues, trinitrophényle, par exemple picryle. Le terme "cycloalkyle monocyclique" désigne les radicaux cycliques contenant 3 à 6 chaînons, par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle 20 et cyclohexyle. Lorsque m est égal à 0, et ^3 peuvent également représentés des radicaux aminoalkyle éventuellement substitués de formule : dans laquelle R'2 et R'^ peuvent comprendre des radicaux R2 et R^ et X' peut comprendre l'un quelconque des groupes X. 30 R2 Comme on l'a indiqué précédemment, peut former un radical 3 hétérocyclique. Les symboles R^ et R^ pris ensemble peuvent représenter les atomes de carbone (et d'hydrogène) et d'oxygène, de soufre ou d'azote qui, avec l'atome d'azote du groupe ci-dessus, forment un groupe hétérocycliqueazoté 35 à 5, 6 ou 7 chaînons ne contenant pas plus d'un hétéro-atome en plus de l'atome d'azote déjà indiqué dans le groupe et moins de 21 atomes dans le radical (à l'exclusion de l'hydrogène). Les radicaux hétérocycliques peuvent comprendre 1 à 3 substituants,tels que les groupes alkoxy inférieur, alkyle inférieur, "71 42131 3 2115385 ou aryle définis ci-après : trihalogénométhoxy tel que fluorométhoxy ; trihalogénométhylmercapto tel que trifluorométhylmercapto ; N,N-dialkyl-sulfamoyle tel que N,N-diméthylsulfamoyle ; alkanoyle inférieur comme défini ci-après tel qu'acétyle, propionyle, et les analogues ; hydroxy ; hydroxyalkyle 5 inférieur tel qu1hydroxyméthylç hydroxy-2 éthyle et les analogues ; (hydroxy-alkoxy inférieur)alkyle inférieur, tel que (hydroxy-2 éthoxy)-2 éthyle et les analogues ; alkanoyloxy comprenant un groiçe alkanoyle tel que défini ci-après ; alkanoyloxy (jusqu'en C^)-alkyle inférieur tel qu'heptanoyloxy-2 éthyle ; carboalkoxy inférieur tel que carbométhoxy, carboéthoxy, carbopropoxy et les 10 analogues ; ou (alkanoyloxyalkoxy inférieur)-2 alkyle inférieur contenant jusqu'à 14 atomes de carbone dans le groupe alkanoyle tel que décanoyloxyéthoxy-2 éthyle, et des radicaux hétérocycliques tels que définis ci-après ainsi que pyridyle et benzimidazolyle. A titre d'exemple de radicaux hétérocycliques représentés par 15 R2 N j on peut citer les radicaux suivants : pipéridino ; (alkyl inférieur)- Rq/ pipéridino,par exemple (alkyl inférieur)-2,-3 ou-4 pipéridino, tel qu'éthyl-2 pipéridino ou isopropyl-4 pipéridino ; di(alkyl inférieur)pipéridino,par exemple di(alkyl inférieur)-2,4, -2,5 ou -3,5 pipéridino,tel que diméthyl-2,4 pipéridino 20 ou ditertiobutyl-2,5 pipéridino ; (alkoxy inférieur)pipéridino,par exemple méthoxy-2 pipéridino méthoxy-3 pipéridino ; hydroxypipéridino,par exemple hydroxy-3 pipéridino ou hydroxy-4 pipéridino ; aminométhylpipéridino, par exemple aminométhyl-4 pipéridino ; (oxo-2 benzimidazolyl-l)-4 pipéridino ; pipéridino-4,4 -disubstitué,tel qu'hydroxy-4 phényl-4 pipéridino ou hydroxy-4 (jj-chloro, 25 £-méthoxy ou m-trifluorométhylphényl)-4 pipéridino; carbamyl-4 pipéridyl-4 pipéridino; pyrrolidino ; (alkyl inférieur)pyrrolidino,par exemple méthyl-3 pyrrolidino ; di(alkyl inférieur)pyrrolidino, par exemple diméthyl-3,4 pyrrolidino ; (alkoxy inférieur)pyrrolidino, par exemple méthoxy-2 pyrrolidino ; morpholino ; (alkyl inférieur)morpholino,par exemple méthyl-3 morpholino ; di(alkyl inférieur) 30 pyrrolidino, par exemple diméthyl-3,5 morpholino ; (alkoxy inférieur)morpholino, par exemple méthoxy-2 morpholino ; thiamorpholino ; (alkyl inférieur)thiamor-pholino, par exemple méthyl-3 thiamorpholino ; di(alkyl inférieur)thiamorpholino, par exemple diméthyl-3,5 thiamorpholino ; (alkoxy inférieur)thiamorpholino par exemple méthoxy-3 thiamorpholino ; pipérazino ; aryl-4 pipérazino, par exemple 35 (c>-anisyl, £-chlorophényl ou m-tolyl)-4 pipérazino ; (alkyl inférieur)-4 pipérazino,par exemple méthyl-4 pipérazino ; di(alkyl inférieur)pipérazino, par exemple diméthyl-2,5 pipérazino ou diméthyl-2,6 pipérazino ; (alkoxy inférieur) pipérazino,par exemple méthoxy-2 pipérazino ; (hydroxyalkyl inférieur)pipérazino, 71 42131 4 2115385 par exemple (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino ; (alkanoyloxyalkyl inférieur)-pipérazino contenant jusqu'à 14 atomes de carbone dans le groupe alkanoyloxy, par exemple (heptanoyloxy-2 éthyl)-4 pipérazino ou (dodécanoyloxy-2 éthyl)-4 pipérazino ; Xhydroxyalkoxy inférieur)alkyl inférieur/pipérazino, par exemple 5 hydroxyméthoxyméthylpipérazino ; (carboalkoxy in£érieur)pipérazino,par exemple carbométhoxy-, carboéthoxy- ou carbopropoxy-4 pipérazino ; (hétérocycle)-4 pipérazino, par exemple pyridyl-4 pipérazino ; homopipérazino ; ou (hydroxy-alkyl inférieur)-4 homopipérazino, par exemple (hydroxy-2 éthyl)-4 homopipérazino. Les N-oxydes des composés de formule I dans lesquels le groupe 10 ^2 ^ ^-N représente un radical hétérocyclique azoté peuvent être formés par R3^ réaction de ces composés de formule I avec un peracide, tel que l'acide m-chloro-perbenzoîque, l'acide perbenzoïque ou l'acide monoperphtalique, dans un solvant approprié, tel que le chloroforme. 15 Les composés de formule I forment des sels d'addition d'acides par réaction avec divers acides inorganiques ou organiques. Ces sels constituent fréquemment un moyen convenable pour séparer le produit du mélange réactionnel dans lequel il est produit ou du solvant dans lequel il est extrait, eu égard à leur insolubilité dans divers milieux. Ainsi, le produit peut être précipité 20 sous forme d'un sel insoluble et transformé par des techniques classiques en base libre ou en un autre sel soluble ou insoluble selon qu'on le désire. A titre d'exemple de sels, on peut citer les halohydrates tels que chlorhydrates, bromhydrates et iodhydrates,en particulier les deux premiers, d'autres sels d'acides inorganiques tels que phosphates, sulfates, nitrates, 25 etc., des sels d'acides organiques tels qu'oxalates, tartrates, malates, maléates, citrates, pamoates, fumarates, camphosulfonates, méthanesulfonates, benzènesulfonates, toulènesulfonates, salicylates, benzoates, ascorbates, mandélates ou les analogues. Les composés de formule I forment également des sels d'ammonium 30 quaternaire avec des halogénures d'alkyle inférieur par exemple bromure de méthyle, bromure d'éthyle et iodure de propyle ; les halogénures de benzyle tels que le chlorure de benzyle ; et les sulfates de dialkyle inférieur tels que le sulfate de diméthyle. Pour former les sels d'ammonium quaternaire, on fait réagir la base libre initialement formée avec au moins 1 équivalent de l'agent 35 alkylant désiré dans un solvant approprié,par exemple acétone, alcool benzy-lique, dioxanne ou cyclohexanone. A titre d'exemples de composés selon l'invention, on peut citer sans limitation les composés de formules I à 49 ci-après dans lesquelles A représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe -S0- ou -SO2-, de 40 sorte que chaque formule représente en réalité 4 composés. 71 42131 5 2115385 A-CH, ch2ch2-c-och2ch2n(c2h.)2 a-ch„ ch2ch2coch2ch2n(c2h5)2 a-ch. (ch2)3coch2ch2n(ch3)2 0 a-ch ((!h2!4co(ch2)3. 0 *ch. a-ch„ ch„ i 3 ch0CHCH0-c-0-chch01n-ch9" Z f Z n i ^ a, ch3 0 c4h9 71 42131 6 2115385 (ch2)5co(ch2)4-nh2 ((:h2)2co(ch2)2-n: 0 ,ch„ -(ch2)2 -a-ch. (ch2)5co(ch2)2, VCH„ (CH2)4coch2NhCH2CH2OH o 42131 7 2115385 (ch2)6ç,0(ch2)4-n Nij,. 2 o a-ch ^ 'C2H5 (ch ) co(ch,) -nct 0 ' ^C2G5 (€h2)4co(ch2)3-n- a-ch, (ch2)3co-ch-ch-(ch2)2-nh2 3 0 ci^ ch., A~f!H (ch2)2co(ch2)2-n. n 71 42131 8 2115385 16. (ch2)3co(ch2)3-n- 17. a-ctl f3c (ch2)4coch2- n 0 18. C2H5 co(ch2)2-n^ ^n-CHocho0h 0 19. Cls a-ch IN ( ih2 ) 4c0 ( ch2 ) 3 -/ \ 20. a-ch (Ch2)5co(ch2)3n ch 71 42131 9 2115385 Br A-CH, 21. N 'CF. ch„coch„n nch„choh 2s 2W \ 22. (èH2)2CO(CH2)2N a-ch„ (ch2)6co(ch2)4n (ch2 ) 24. a-ch, ch2ch2c-nhch2ch2n(c2h5)2 25. ch2ch2cn ch2ch2n(c2h5)2 0 71 42131 10 2115385 (ch2)3cn(ch2ch2h(ch3)2)2 0 71 42131 2115385 31. A-CH. sc2h5 (tH2)5-C-NH(CH2)2KN \ ch. 32. ?c2h5 ^a-ch. (CH ), -C*iCH,,NTvîCHoCHo0H 2 4 „ 2 ^ ^ 0 33. (ch3)2-no2s a-ch, "tr1"* 'T (C ch2cnh(ch2)2nh(ch2 )Çn 0 34. ■a-ch, n (CH„),-CHN(CH ) -N 2 6 h 2 4 • 0 c3h7 35. -ch. 0c4h9 (CH ) C-NH(CH9)3N: 2 j,i ^ 0 'C^C^OH •C2H5 71 42131 12 36. 37. 2115385 A-CH ( H2)4™(CH2)2N- (ch.)_cnch - ^ J»! f OC3H7 ÇH(CH2)2NH2 ch_ 38. a-ch_ xi (1ho) h / 2)2-cn(ch2)2 0 39. (ch2)3cn(ch2)3-n> 0C2H5 40, a-ch 42131 13 2115385 71 42131 14 2115385 71 42131 15 2115385 Selon l'invention, on prépare les composés de formule I par réaction d'un composé de formule générale : 10 II ou de son ester ou son sel dans laquelle R, R^, n, n^, X et A sont tels que définis ci-dessus avec un composé de formule générale : 15 B-N' IV dans laquelle B est un atome d'hydrogène ou un groupe -Y-OH et Y, R^ et R^ 20 sont tels que définis ci-dessus. Les composés de formule I peuvent également être préparés par réaction d'un composé de formule générale : 30 X-COOH dans laquelle R, R^, X, n, n^ et A sont tels que définis ci-dessus avec un pentahalogénure de phosphore tel que pentachlorure de phosphore dans un rapport molaire Il/pentahalogénure compris entre environ 0,9:1 et environ 1:1 en absence d'oxygène et en présence d'un solvant inerte, tel que benzène, toluène, 35 xylène, pentane, hexane, etc. à une température d'environ 0 à environ 10°C pour former un halogénure d'acyle de formule générale : 71 42131 16 2115385 10 (R). e .a-ch G- • (R,) 1 n. III ï 9 X-C-Hal On fait réagir l'halogénure d'acyle III avec un amino-alcool de formule générale : HO-Y-N / \ R„ IVa Ro dans laquelle Y est tel que défini ci-dessus,dans un rapport molaire Ill/lVa d'environ 1:1 à environ 2:1 en utilisant un solvant tel que chloroforme, 15 benzène, toluène ou xylène à une température d'environ 20 à environ 130°C pour former les composés de formule I. On peut également mettre en oeuvre ce procédé en utilisant un mélange d'une aminé tertiaire et de 1'amino-alcool dans un rapport molaire amino-alcool/amine d'environ 0,5:1 à environ 1:1 au lieu de 1'amino-alcool 20 seul. En outre, on peut faire réagir un ester de formule générale : 25 lia 30 dans laquelle R' est un groupe alkyle inférieur, de préférence méthyle, avec un composé de formule générale : 35 ho' ivb Xr3 dans un rapport molaire Ila/lVb d'environ 1:1 à 1:5 avec ou sans solvant pour former des composés de formule générale I ; lorsqu'on utilise un solvant il peut être représenté par le benzène, le toluène, le xylène ou les analogues. 71 42131 17 2115385 En outre, on peut préparer les composés de l'invention par réaction de l'acide de formule générale ; ii 10 avec un composé de formule IVb dans un solvant inerte à une température d'environ 110 à environ 140°C pour séparer l'eau par voie azéotropique afin d'obtenir les composés de formule I. Les composés de formule I dans laquelle A est un groupe^SO peuvent être préparés de la manière suivante : on traite des composés de 15 formule II,dans laquelle A est un atome de soufre, avec un agent oxydant tel que le peroxyde d'hydrogène dans un solvant alcoolique ou l'acide perbenzoïque ou l'acide m-chloroperbenzoïque dans un solvant tel que le chloroforme, pour obtenir un sulfoxyde de formule générale : 20 25 (R) ■© S0-CH„ G- N i X-COOH (R,) 1 n, V Les composés de formule I dans lequel A est un groupè^.S02 peuvent être obtenus par traitement d'un composé de formule II dans laquelle A est un atome de soufre ou d'un sulfoxyde de formule V avec un agent oxydant tel que le peroxyde 30 d'hydrogène dans l'acide formique ou l'acide acétique pour obtenir des sulfones de formule générale : 35 (R). N' i X-COOH VI que l'on fait ensuite réagir comme décrit ci-dessus. 71 42131 2115385 18 On prépare les produits de départ de formule II par divers procédés. L'un d'eux consiste à faife réagir des composés de formule générale VII 10 avec un nitrile de formule CH„:C-CN 2 i 15 dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur par exemple un radical en à chaîne droite ou ramifiée, tel qu'acrylonitrile, méthyl-2 acrylonitrile, isopropyl-2 acrylonitrile, etc. pour donner des composés de formule générale : 25 dans laquelle n, n^, R, R^, A et R^ sont tels que définis ci-dessus. On effectue cette réaction en utilisant un excès du nitrile CHgiCR^CN comme solvant. On peut faire varier la température de réaction entre environ 0 et environ 100°C, de préférence entre environ 0 et environ 55°C. La réaction a lieu rapidement lorsque l'on utilise une faible quaitité, 30 jusqu'à environ 1 %, d'une base forte telle qu'hydroxyde de sodium, méthylate de sodium, jt-butylate de potassium ou hydroxyde de benzyltriméthylammonium (Triton B). On transforme le nitrile de formule VIII en acide carboxylique de formule II par chauffage à la température de reflux avec une quantité suffi-35 santé d'un hydroxyde de métal alcalin en solution aqueuse ou alcoolique, par exemple hydroxyde de sodium ou de potassium dans le iaéthanol ou l'éthanol. 71 42131 19 2115385 10 Un autre procédé pour préparer les composés de formule I consiste à traiter les composés de formule VIII par un acide halohydrique en solution alcoolique telle que l'acide chlorhydrique dans le méthanol, l'éthanol, etc. à la température ambiante, avec formation d'esters de formule générale : .A-CH.. IX 15 dans laquelle est un groupe alkyle inférieur. Par saponification du composé IX avec un équivalent d'hydroxyde de métal alcalin, par exemple hydroxyde de sodium, hydroxyde de lithium, etc., on peut récùpérer les acides carboxyliques désirés de formule II. On peut utiliser un autre procédé général pour préparer les 20 composés de formule II qui consistent à faire réagir les composés de formule VII avec un halogénure de cyanoalkyle de formule générale : Z - X - CN IX A 25 dans laquelle Z est un atome d'halogène par exemple chlore, iode ou brome et X est tel que défini ci-dessus. On obtient ainsi un nitrile de formule VIII. A titre d'exemples d'halogénures de cyanoalkyle,on peut utiliser le chloro-3 propionitrile, le bromo-4 butyronitrile, etc. On peut effectuer la réaction dans un alcool, tel qu'éthanol, propanol, etc. comme solvant en présence d'au 30 moins 1 équivalent molaire de carbonate de potassium anhydre ou dans un solvant aromatique, tel que benzène, toluène ou xylène,en utilisant au moins 1 équivalent molaire d'un hydrure de métal alcalin,par exemple hydrure de sodium, hydrure de lithium, etc. ou d'un amidure de métal alcalin, par exemple amidure de sodium, ou dans une cétone aliphatique, telle qu'acétone ou éthylméthylcétone, en utilisant 35 au moins un équivalent molaire d'hydroxyde demétal alcalin en poudre,par exemple hydroxyde de sodium ou hydroxyde de lithium. La température désirée dans ces réactions est comprise entre 60 et 150°C. Les composés de formule VIII préparés par ces réactions peuvent ensuite être traités comme indiqué ci-dessus pour donner les composés de formule I. 71 42131 20 2115385 En outre, on peut former des conçosés de formule VII dans laquelle A est un groupe ,S0 en" chauffant un composé de formule générale S-CH, (R). €> CHO 10 en présence de carbonate de potassium, de bronze, de cuivre et d'un solvant approprié,pour former des composés de formule générale : 15 XI et en traitant le composé XI par l'acide m-chloroperbenzoîque en présence de 20 chloroforme pour former un composé de formule générale : 25 XII que l'on peut traiter par un alcool tel que l'éthanol et une base telle que hydroxyde de sodium pour former un composé de formule : 30 35 XIII 71 42131 21 2115385 On peut former les composés de formule VII dans laquelle A est un groupe_^S02 en traitant des composés de formule générale XI avec un agent oxydant tel que le peroxyde d'hydrogène en présence d'acide formique pour former un composé de formule générale : 10 15 XIV et en traitant le composé XIV avec un alcool tel que l'éthanol et une base telle que 1'hydroxyde de sodium aqueux pour former un composé de formule générale : XV 20 Les composés selon l'invention produisent une hypotension progressive débutant quelques minutes après l'administration de la dose et donnant une hypotension modérée c'est-à-dire une chute de la tension sanguine d'environ 20 % ou davantage qui dure environ 5 h après l'administration. Les agents hypotenseurs selon l'invention ou leurs sels pharma-25 ceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques selon la pratique habituelle sous des formes de dosage telles que tablettes, capsules, élixirs ou poudres ou pour l'administration parentérale sous une forme injectable dans un véhicule stérile préparé selon la pratique classique. La dose peut varier d'environ 1 à environ 50 mg/kg. 30 On peut préparer des formes de dosage orales liquides en dissolvant l'agent hypotenseur dans un solvant approprié, par exemple le propylèneglycol. On peut préparer des tablettes pour l'administration orale en incorporant l'agent hypotenseur dans des supports pharmaceutiques appropriés. On peut préparer des formes injectables en incorporant l'agent hypotenseur 35 dans un véhicule stérile,par exemple le propylèneglycol, selon la technique classique. 71 42131 22 2115385 En outre, les nouveaux composés selon l'invention ont des propriétés anti-inflammatoires et s(5nt utiles comme agents anti-inflammatoires par exemple pour réduire des états inflammatoires locaux tels que ceux de nature oedémateuse ou résultant de la prolifération de tissus conjonctifs 5 chez diverses espèces mammifères tels que les rats, les chiens et les analogues, lorsqu'on les administre par voie orale à des doses d'environ 5 à 50, de préférence de 5 à 25 mg/kg/jour en une seule fois ou en deux à quatre doses, comme l'indique l'essai de l'oedème à la carragénine chez les rats. On peut utiliser la substance active dans des compositions telles que tablettes, 10 capsules, solutions ou suspensions contenant jusqu'à environ 300 mg par dose unitaire d'un composé ou d'un mélange de composé de formule I ou de leurs sels physiologiquement acceptables. On peut les incorporer de manière classique dans des compositions avec un véhicule ou support physiologiquement acceptable tels qu'un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisant, un parfum, 15 etc. selon la pratique pharmaceutique admise. On peut également utiliser des préparations topiques contenant environ 0,01 à 3 % en poids de substance active dans une lotion, pommade ou crème. Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés comme désinfectants de surface. On peut disperser environ 0,01 à 1 % en poids 20 de l'une quelconque de ces substances sur un Solide inerte ou dans un liquide tel que l'eau et les appliquer en poudre ou en pulvérisation. On peut également les incorporer par exemple dans un savon ou autre agent de nettoyage par exemple un détergent solide ou liquide, une composition détergente par exemple, dans le nettoyage en général, le nettoyage de locaux ou d'installations de laiteries 25 ou le nettoyage d'appareillages de manipulation eu de trafcement des aliments. En outre, les composés selon l'invention peuvent être utilisés comme adoucisseurs d'eau et inhibiteurs de corrosion. Les exençles suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. 30 EXEMPLE 1. 0xalate_de dihydro-5ill trifluorométhyl-7 dibenzo/b,e/oxazépine-l,4 propionate-5 de diéthylamino-2 éthyle. I. Dihydro-5,11 trifluorométhyl-7 dibenzo/b,£/oxazépine-l,4 35 propionitrile-5. A 50,0 g de dihydro-5,11 trifluorométhyl-7 dibenzo/b, e/oxazépine-1,4 dans 60 ml d'acrylonitrile redistillé, on ajoute en 5 m 0,80 ml de Triton B. On chauffe ensuite le mélange pendant 1 h au reflux et on isole le produit par 71 42131 23 2115385 extraction au benzène pour obtenir le dihydro-5,11 trifluorométhyl-7 dibenzo_/b,e/oxazépine-1,4 propionitrile-5. F environ 161-163°C. b) Dihydro-5,11 trifluorométhyl-7 dibenzo_/b,e/oxazépine-1,4 propionate-5 de méthyfe 5 On dissout 15,0 g de dihydro-5,11 trif luorométhyl-7 dibenzo_/b,e/ oxazépine-1,5 propionitrile-5 dans 240 ml de dioxanne anhydre et on ajoute 140 ml d'acide chlorhydrique méthanolique à 30 %. On agite la solution pendant 36 h, on ajoute 6 ml d'eau, on agite pendant une 1/2 h et on concentre ensuite sous vide jusqu'à 120 ml. On filtre le solide et on concentre le filtrat à 10 siccité sous vide. On reprend le liquide résiduel par 200 ml d'éther éthylique, on traite par du Darco et du Hyflo, on concentre la solution éthérée et on distille le résidu sous vide pour obtenir le dihydro-5,11 trifluorométhyl-7 dibenzo/b,e/oxazépine-1,4 propionate-5 de méthyle. E environ 166-168°C/0,08 mmHg, F environ 70,0-71,5°C. 15 c) Acide dihydro-5,11 trif luorométhyl-7 dibenzo_/b,e/oxazépine-1,4 propionique-5. On dissout 3,15 g de dihydro-5,11 trifluorométhyl-7 dibenzo_/b,e/ oxazépine-1,4 propionate-5 de méthyle dans 315 ml de méthanol et on ajoute 0,5 g d'hydroxyde de potassium dissous dans 25 ml d'eau. On chauffe le mélange 20 au reflux pendant 2 h 1/2 et ensuite on concentre sous vide. On reprend le résidu dans 250 ml d'eau et on acidifie cette solution par l'acide chlorhydrique aqueux à 2 % pour obtenir l'acide dihydro-5,11 trifluorométhyl-7 dibenzo/b,^/ oxazépine-1,4 propionique-5. F environ 107-109°C. 25 II. Chlorure de dihydro-5,11 trifluorométhyl-7 dibenzo_/b, e/ oxazépine-1,4 propionyle-5. On refroidit à 5°C une suspension de 13,72 g (0,04 mole) d'acide dihydro-5,11 trifluorométhyl-7 dibenzo/b,e/oxazépine-1,5 propionique-5 dans 225 ml de benzène et on ajoute en 1 h en agitant une solution de 10,0 g (0,048 30 mole) de pentachlorure de phosphore dans 80 ml de benzène. On obtient une solution de couleur jaune que l'on agite pendant 2 h 1/2 à 30°C. On ajoute 6,5 g d'hydrosulfite de sodium et on agite pendant 20 mn. On filtre le mélange réactionnel et on concentre sous vide à une température de bain de 40-45°C. Ceci donne 15,2 g d'un résidu jaune orangé que l'on chauffe avec 120 ml d'éther 35 de pétrole (Eb30-60°C), on laisse refroidir à la température ambiante et on décante la solution. Après avoir laissé reposer la solution dansl'éther de pétrole pendant une nuit à la chambre froide elle laisse déposer 12,2 g de chlorure de dihydro-5,11 trifluorométhyl-7 dibenzo/b,e/oxazépine-1,4 71 42131 24 2115385 propionyle-5 cristallisé blanc brillant. F 74-76°C. ; on recristallise dans l'éther de pétrole,F environ 76-77°C. III. Oxalate de dihydro-5,11 trifluorométhyl-7 dibenzo_/b-e/ 5 oxazépine-1,4 propionate-5 de diéthylamino-2 éthyle. A une solution de 3,2 g (0,009 mole) du chlorure d'acide ci-dessus dans 30 ml de chloroforme on ajoute goutte à goutte une solution de 1,07 g (0,009 mole) de diéthylaminoéthanol dans 10 ml de chloroforme et on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 3 h au bain de vapeur. Ensuite, on élimine 10 le solvant sous vide et on ajoute 40 ml d'eau au résidu. On alcalinise à la solution trouble résultante par une solution d'hydroxyde de sodium à 2 % et on extrait la base libérée dans 300 ml d'éther. On sèche la solution éthérée sur MgSO^ et on élimine le solvant sous vide. On dissout le résidu liquide dans 40 ml d'acétonitrile et on ajoute une solution de 1,0 g d'acide oxalique 15 dans 15 ml d'acétonitrile. On ajoute à cette solution limpide de l'éther anhydre jusqu'à ce qu'elle devienne légèrement trouble. Par repos pendant 1 nuit à la chambre froide,il se dépose 2,0 g de l'oxalate cristallisé blanc brillant, F 118-120°C. On le recristallise dans un mélange de propànol-2 et d'éther anhydre, F 119-121°C. 20 EXEMPLE 2. Dimaléate de chloro-7 dihydro-5,11 dibenzo/b,e/oxazépine-l,4 propionate-5 de (méthyl-4 pipérazino)-2 éthyle. I. Acide chloro-7 dihydro-5,11 dibenzo_/b,e/oxazépine-l,4 25 propionique-5. a) Chloro-7 dihydro-5,11 dibenzo_/bf£/oxazépine-l,4 propionitrile-5. On refroidit à 0-5°C une suspension de 17,4 g de chloro-7 dihydro-5,11 dibenzo_/b,-e/oxazépine-l,4 dans 35 ml d'acrylonitrile. On ajoute en agitant vigoureusement et en refroidissant 0,2 ml de Triton B. La suspension 30 devient homogène et on obtient une solution rouge avec élévation de la température à 10°C. On laisse revenir le mélange réactionnel à la température ambiante et ensuite on le chauffe au reflux pendant 1 h en agitant. On élimine l'excès d'acrylonitrile de manière connue, on ajoute de l'eau et on filtre le solide. On sèche h solide, on le pulvérise, on l'extrait avec 5 portions de 35 400 ml d'éther éthylique. On sèche les extraits éthérés et on les concentre jusqu'au volume de 250 ml. On filtre le composé cristallisé blanc. On concentre à nouveau le filtrat et on filtre le solide résultant. On obtient un total de 21,5 g du produit désiré, F environ 131-132°C. 71 42131 25 2115385 b) Chloro-7 dihydro-5,11 dibenzo/b,e/oxazépine-1,4 propionate-5 de méthyle. On dissout 71,10 g de chloro-7 dihydro-5,11 dibenzo_/b,e/oxazépine-1,4 propionitrile-5 obtenu sous a) dans 1200 ml de dioxanne anhydre et on ajoute 5 800 ml d'acide chlorhydrique méthanolique à 30 %. On agite la solution pendant 72 h, on ajoute 30 ml d'eau, on agite le mélange pendant une 1/2 h, on concentre sous vide jusqu'à 400 ml, on filtre et on concentre le filtrat à siccité sous vide. Le résidu se solidifie au repos en donnant 67,5 g du produit, F environ 70-72°C. c) Acide chloro-7 dihydro-5,11 dibenzo/b,e/oxazépine-l,4 propionique-5. 10 On dissout 25,4 g du chloro-7 dihydro-5,11 dibenzo/b,^/oxazépine-1,4 propionate-5 de méthyle obtenu sous b) dans 2200 ml de méthanol et on ajoute 5,6 g d'hydroxyde de potassium dissous dans 300 ml d'eau. On chauffe la solution au reflux pendant 4 h puis on concentre sous vide. On reprend le résidu dans 600 ml d'eau, on refroidit la solution et on acidifie ensuite par l'acide chlorhydrique 15 aqueux à 2 7.. On filtre le solide et on le dissout dans 600 ml de benzène. On traite cette solution par le Darco puis on extrait avec 600 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 2 7., On traite les extraits par le Darco et le Hyflo, on filtre et on acidifie le filtrat par l'acide chlorhydrique aqueux à 2 7o. On filtre le solide et on le recristallise dans le benzène. On obtient 23,0 g 20 du produit, F environ 155,0-156,6°C. II. Dimaléate de chloro-7 dihydro-5,11 dibenzo_/b,^/oxazépine-1,4 propionate-5 de (méthyl-4 pipérazino)-2 éthyle. A 16,6 g d'acide chloro-7 dihydro-5,11 dibenzo/b,^/oxazépine-1,4 propionique-5 dans 325 ml de benzène à 5°C on ajoute 12,5 g de pentachlorure de 25 phosphore dans 90 ml de benzène. On agite le mélange réactionnel pendant 1 h à 30°C ; on ajoute 6,3 g d'hydrosulfite de sodium et on filtre. On concentre le filtrat sous vide ; on dissout le résidu dans 600 ml d'éther de pétrole au reflux, on traite par le Darco, on filtre et on refroidit pour obtenir 17,6 g du chlorure d'acide cristallisés, F 71-72°C. On le dissout dans 150 ml de chloroforme et on 30 ajoute la solution goutte à goutte à 6,6 g de (méthyl-4 pipérazino)-2 éthanol et 6,6 g de triméthylamine dans 50 ml de chloroforme. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 7 h, on le refroidit, „n le lave, on sèche et on concentre sous vide. On dissout la base résiduelle dans 30 ml de propanol-2 et on y ajoute 7,0g d'acide maléique dans 30 ml de propanol-2. Par refroidissement on obtient 16,3g 35 d'un solide blanc, F environ 168-171°C après recristallisation dans 1'acétonitrile. EXEMPLES 3 à 16. En utilisant le procédé de l'exemple 1, paragraphe II, jusqu'à l'emploi du pentachlorure de phosphore mais en utilisant les acides de départ (préparés par le procédé de l'exemple 1, paragraphe I) indiqués dans la colonne 1 et les aminés 40 de départ indiquées dans la colonne 2 du tableau I ci-après, on obtient les produits indiqués dans la colonne 3 dudit tableau. 71 42131 26 2115385 Exemgle 17 Oxyde-10 du chloro-7 dihydro-5,11 dibenzo/ b,e/-thiazépine-l,4 acétate-5 de diéthylaminoéthyle. A.0xyde-10 de l'acide chloro-7 dihydro-5,11 dibenzo/ b,e_/-thiazé-5 pine-1,4 acétique-5 A une suspension de 25,5 g de chloro-7 dihydro-5,11 dibenzo/ b,e/-thiazépine-1,4, 250 ml de méthyléthylcétone, 0,5 g de bronze de cuivre et 16,0 g d'hydroxyde de sodium en poudre, on ajoute goutte à goutte en une demi-heure, 15,1 g de chloroacétonitrile. On agite le mélange et on le chauffe au 10 reflux pendant 10 heures, on le refroidit et on le filtre. On concentre le filtrat sous vide pour éliminer toutes les substances volatiles et on dissout le résidu dans 25 ml de méthanol pour obtenir le chloro-7 dihydro-5,11 dibenzo-/ b,e_/-thiazépine-l,4 acétonitrile-5. On dissout le chloro-7 dihydro-5,11 dibenzo-/ b,e_/-thiazépine-l,4 15 acétonitrile-5 (70,0 g) dans 1200 ml de dioxanne anhydre et on ajoute 800 ml de chlorure d'hydrogène en solution dans le méthanol à 30%. On agite la solution pendant 72 heures, on ajoute 30 ml d'eau, on agite le mélange pendant une demi-heure, on le concentre sous vide jusqu'à un volume de 400 ml, on le filtre et on concentre le filtrat à sec sous vide. Le résidu abandonné à lui-même 20 se solidifie pour donner le chloro-7 dihydro-5,11 dibenzo/ b,e_/thiazépine-1,4 acétate-5 de méthyle. On dissout le chloro-7 dihydro-5,11 dibenzo/ b,e_/thiazépine-1,4 acétate-5 de méthyle (27,0 g) dans 2200 ml de méthanol et on ajoute 5,6 g d'hy-. droxyde de potassium dissous dans 300 ml d'eau. On chauffe la solution au 25 reflux pendant 4 heures puis on la concentre sous vide. On reprend le résidu dans 600 ml d'eau, on refroidit la solution et on l'acidifie avec une solution aqueuse de cHorure d'hydrogène à 2%. On filtre le solide et on le dissout dans 600 ml de benzène. On traite cette solution à l'aide de "Darco" puis on extrait avec 600 ml d'une solution aqueuse à 27. d'hydroxyde de sodium. On traite les 30 extraits à l'aide de "Darco" et de "Hyflo", on filtre et on acidifie le filtrat à l'aide d'acide chlorhydrique aqueux à 2%. On filtre le solide et on le recristallise dans le benzène pour obtenir l'acide chloro-7 dihydro-5,11 dibenzo/ b,e/-thiazépine-1,4 acétique-5. A une solution de 9,1 g d'acide chloro-7 dihydro-5,11 dibenzo/ b,e/-35 thiazépine-1,4 acétique-5 dans 500 ml d'éthanol à 95% on ajoute 30 g de peroxyde d'hydrogène à 31,9% et on chauffe la solution au reflux pendant 10 heures. Par concentration sous vide, on obtient 9,2 g d'un résidu semi-solide que l'on cris 71 42131 27 2115385 tallise dans 400 ml d'hexane chaud pour obtenir 7,4 g d'oxyde-10 d'acide chloro-7 dihydro-5,11 dibenzo-/ b,e^/-thiazépine-1,4 acétique-1,5. B. 0xyde-l0 du chloro-7 dihydro-5,11 dibenzo/ b,^/-thiazépine-l,4 acétate de diéthylamino-2 éthyle. 5 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, partie in, mais en remplaçant le chlorure d'acide dihydro-5,11 trifluorométhyl-7 dibenzo/ b,e/~ oxazépine-1,4 propionique-5 par l'oxyde-10 de l;acide chloro-7 dihydro-5,11 dibenzo/ b,^/thiazépine-l,4 acétique-5, on obtient le composé du titre. 10 Exemgles_18_à_23 En utilisant le mode opératoire de l'exemple 17, mais en remplaçant les substances de départ par les composés indiqués dans les colonnes 1 et 2 du tableau II ci-après, on obtient les produits indiqués dans la colonne 3 de ce tableau. 15 Exemple_24 Dimaléate du dioxyde-10,10 du dihydro-5,11 trifluorométhyl-7 dibenzo/ b,e_/-thiazépine-1,4 propionate-5 de (méthyl-4 pipérazino)-2 éthyle A. Dioxyde-10,10 de l'acide dihydro-5,11 trifluorométhyl-7 dibenzo-20 / b,e_/thiazépine-1,4 butyrique-5. A une suspension de 25,5 g de dihydro-5,11 trifluorométhyl-7 dibenzo-/ b,e/thiazépine-1,4, 250 ml de méthyléthyIcétone, 0,5 g de bronze de cuivre et 16,0 g d'hydroxyde de sodium en poudre, on ajoute goutte à goutte, en une demi-heure, 29,6 g de bromo-4 butyronitrile. On agite le mélange et on le 25 chauffe au reflux pendant 10 heures, on le refroidit et on le filtre. On concentre le filtrat sous vide pour éliminer toutes les substances volatiles et on dissout le résidu dans 25 ml de méthanol pour obtenir le dihydro-5,11 trifluorométhyl-7 dibenzo/ b,e/thiazépine-1,4 butyronitrile-5. On dissout le dihydro-5,11 trifluorométhyl-7 dibenzo/ b,e/thiazépine-30 1,4 butyronitrile-5, 73,0 g, dans 1200 ml de dioxanne anhydre et on ajoute 800 ml de chlorure d'hydrogène en solution dans le méthanol à 30%. On agite la solution pendant 72 heures, on ajoute 30 ml de 1^0, on agite le mélange pendant une demi-heure, on concentre sous vide jusqu'à un volume de 400 ml, on filtre et on concentre le filtrat à sec sous vide. Laissé à lui-même le résidu se solidifie 35 pour donner le dihydro-5,11 trifluorométhyl-7 dibenzo/ b,e/thiazépine-1,4 butyrate de méthyle. 71 42131 28 2115385 On dissout le dihydro-5,11 trifluorométhyl-7 dibenzo-/ b,e/thiazépine-1,4 butyrate-5 de méthyle, 36,0 g, dans 2200 ml de méthanol et on ajoute 5,6 g d'hydroxyde de potassium dissous dans 300 ml d'eau. On chauffe la solution au reflux pendant 4 heures puis on la concentre sous vide. On reprend le résidu 5 dans 600 ml d'eau, on refoidit la solution, puis on l'acidifie avec une solution aqueuse de chlorure d'hydrogène à 2%. On filtre le solide et on le dissout dans 600 ml de benzène. On traite cette solution à l'aide de "Darco" puis on l'extrait avec 600 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 2%. On traite les extraits à l'aide de "Darco" et de "Hyflo", on filtre et 10 on acidifie le filtrat à l'aide d'une solution aqueuse de chlorure d'hydrogène à 2%. On filtre le solide et on le recristallise dans le benzène pour obtenir 23,0 g d'acide dihydro*^,ll trifluorométhyl-7 dibenzo/ b,e/thiazépine-1,4 buty-rique-5 de point de fusion 131-132°C environ. A une solution de 8,1 g d'acide dihydro-5,11 trifluorométhyl-7 15 dibenzo/ b,e/thiazépine-1,4 butyrique-5 dans 40 ml d'acide formique à 98-100%, on ajoute goutte à goutte 14 ml de peroxyde d'hydrogène à 30%; ceci provoque une réaction exothermique. On chauffe le mélange réactionnel à 70°C pendant 3 heures puis on le concentre sous vide à 45°C. On dissout le résidu dans 300 ml d'éther et on extrait la solution éthérée à l'aide de 250 ml d'hydroxyde de 20 sodium aqueux à 2%. On refroidit la solution alcaline à 5°C et on acidifie à l'aide d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10%; on filtre le précipité blanc et on le sèche. Ce précipité donne, par cristallisation dans 350 ml d'hexane chaud, 6,3 g de dioxyde-10,10 d'acide dihydro-5,11 trifluoro-méthyl-7 dibenzo/ b,e/thiazépine-1,4 butyrique-5 de point de fusion 115-117°C 25 environ. B. Dimaléate du dioxyde-10,10 du dihydro-5,11 trifluorométhyl-7 dibenzo/ b,e/thiazépine-1,4 butyrate-5 de (méthyl-4 pipérazino)-2 éthyle. En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en remplaçant l'acide chloro-7 dihydro-5,11. dibenzo/ b,e/oxazépine-l,4 propionique-5 par 30 le dioxyde-10,10 de l'acide dihydro-5,11 trifluorométhyl-7 dibenzo/ b,^/thiazé-pine-1,4 butyrique-5, on obtient le composé du titre de point de fusion 139-141°C environ. 35 En suivant le mode opératoire de l'exemple 24, mais en remplaçant les subtances de départ par les composés indiqués dans les colonnes 1 et 2 du tableau II ci-après, on obtient les produits indiqués dans la colonne 3 de ce tableau. 71 42131 29 2115385 Exemple 31 Oxalate de N-(diéthylamino-2 éthyl)dihydro-5,11 trifluorométhyl-7 dibenzo/b,e/ oxazépine-1,4 propionamide-5. A 10,6 g d'acide dihydro-5,11 trifluorométhyl-7 dibenzo/b,e/oxa-5 zépine-1,4 propbnique-5 (préparé comme il est indiqué dans l'exemple 1 (i-c) dans 120 ml de benzène anhydre, à 5-6°C, on ajoute goutte à goutte 8,3 g de pentachlorure de phosphore dans 50 ml de benzène. On agite le mélange réactionnel pendant 1 h à 30°C, on ajoute 5,0 g d'hydrosulfite de sodium et on filtre l'ensemble. On concentre le filtrat sous vide, on dissout le résidu dans 200 ml 10 d'éther de pétrole chauffé au reflux, on traite à l'aide de "Darco" et on filtre. Puis, par refroidissement à 10°C, on obtient 10,3 g (rendement 93 %) de chlorure d'acide cristallin blanc de point de fusion 76-77°C. On dissout ce chlorure dans 100 ml de chloroforme et on ajoute la solution goutte à goutte à 4,64 g de diéthylamino-2 éthylamine et 6,0 g de triéthylamine dans 50 ml dé 15 chloroforme. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 7 h, on le refroidit, on le lave, on le sèche et on le concentre sous vide pour obtenir la base ; on dissout cette base dans 15 ml de propanol-2 et on traite la solution avec 3,0 g d'acide oxalique dans 20 ml de propanol-2. Par refroidissement, on obtient 10,1 g d'un produit cristallin blanc de point de fusion 20 180-182°C. (décomposition). Exemples 32 à 39. En suivant le mode opératoire de l'exemple 31, en utilisant le pentachlorure de phosphore, mais en remplaçant les substances de départ par 25 les composés indiqués dans les colonnes 1 et 2 du tableau IV ci-après, on obtient les produits indiqués dans la colonne 3 de ce tableau. Exemple 40. Maléate du /(dihydro-5,11 trifluorométhyl-7 dibenzo/b,e/oxazépine-1,4 yl-5)-30 3 propionyl/-4 pipérazine-éthanol-1. On chauffe au reflux pendant 10 h, en éliminant azéotropiquement l'eau à l'aide d'un séparateur d'eau Dean-Stark, une solution de 6,64 g d'acide dihydro-5,11 trifluorométhyl-7 dibenzo/b,e/oxazépine-1,4 propionique-1,5 préparé comme il est décrit dans l'exemple 1 et 2,5 g de pipérazine-éthanol-1 35 dans 100 ml de o-xylène. On élimine ensuite le solvant sous vide, on triture le résidu avec 30 ml d'hexane, on décante l'hexane et on dissout le matériau résiduel semi-solide dans 30 ml d'acétonitrile et on ajoute ensuite une solution de 3,2 g d'acide malëique dans 15 ml d'acétonitrile. Laissé au 71 42131 30 2115385 repos, cette solution donne 7,3 g d'un solide blanc que l'on recristallise dans 120 ml de propanol-2 chauffé au reflux pour obtenir 6,2 g du maléate sous forme d'un solide cristallin blanc de point de fusion 158-160°C environ, (décomposition) 5 Exemgles_41_à_47_ En utilisant le mode opératoire de l'exemple 40 mais en remplaçant les substances de départ par les composés indiqués dans les colonnes 1 et 2 du tableau V ci-après, on obtient les produite indiqués dans la colonne 3 de 10 ce tableau. Exemgle_48 Dthvdro-5.11 trifluorométhyl-11 (morpholino-3 oxo-3 propyl)-5 dibenzo/ b,e/oxazépine-1,4 On chauffe à 70°C pendant 1 heure, à 100°C pendant encore 1 heure 15 puis à 125°C pendant 2 heures, un mélange de 7,0 g de dihydro-5,11 trifluoro-méthyl-11 dibenzo£ b,e/oxazépine-1,4 propionate-5 de méthyle et 2,0 g de morpholine. Ensuite on dissout le mélange réactionnel dans 300 ml d'éther, on lave, on sèche et on élimine le solvant par distillation; on chauffe le résidu sous vide à 70°C. On triture le matériau semi-solide résultant avec 30 ml 20 d'hexane froid et il se solidifie pour donner 5,6 g d'un composé blanc jaunâtre. On recristallise ce composé deux fois dans de l'éthanol à 70% ce qui permet d'obtenir 4,5 g de produit pur sous forme de lamelles blanches brillantes de point de fusion 98-101°C environ. 25 Exemples 49 à 55 En utilisant le mode opératoire de l'exemple 49, mais en remplaçant les substances de départ par les composés indiqués dans les colonnes 1 et 2 du tableau VI ci-après, on obtient les produit indiqués dans la colonne 3 de ce tableau. 30 Exemple 56_ Maléate de l'oxyde-10 de [_ (chloro-7 dihydro-5,11 dibenzo/ b,e/thiazépine-1,4 yl-5)acétyl/-4 a-méthyl pipérazine-éthanol-1 A une suspension de 36,2 g de chloro-7 dihydro-5,11 dibenzo/ \>,e/ 35 thiazépine-1,4, 250 ml de méthyléthylcétone, 0,5 g de bronze de cuivre et 16,0 g d'hydroxyde de sodium en poudre, on ajoute goutte à goutte, en une demi-heure, 15,1 g de chloroacétonitrile. On agite le mélange et on le chauffe au reflux 71 42131 31 2115385 pendant 10 heures, on le refroidit et on le filtre. On concentre le filtrat sous vide pour éliminer les substances volatiles et on cristallise le résidu dans l'hexane pour obtenir 24,2 g de chloro-7 dihydro-5,11 dibenzo/ b,e/thiazépine-1,4 acétonitrile-5 de point de fusion 117-120°C environ, 5 On dissout le chloro-7 dihydro-5,11 dibenzo/ b,eî/thiazépine-l,4 acétonitrile-5, 24,2 g , dans 1200 ml de dioxanne anhydre et on ajoute 800 ml d'une solution de chlorure d'hydrogène dans le méthanol à 307. On agite la solution pendant 72 heures, on ajoute 30 ml de H,0, on agite le mélange pendant une demi-heure, on le concentre sous vide jusqu'à un volume de 400 ml, on filtre 10 et on concentre le filtrat â sec sous vide. Laissé à lui-même le résidu se solidifie et on le cristallise ensuite dans 300 ml d'hexane pour obtenir 20,5 g de chloro-7 dihydro-5,11 dibenzo/ b,e/thiazépine-1,4 acétate-5 de méthyle, de point de fusion 68-70°C, que l'on dissout dans 2200 ml de méthanol et auquel on ajoute 5,6 g d'hydroxyde de potassium dissous dans 300 ml d'eau. On chauffe 15 la solution au reflux pendant 4 heures puis on la concentre sous vide. On reprend le résidu dans 600 ml de 1^0, on refroidit la solution puis on acidifie avec du chlorure d'hydrogène aqueux à 2%. On filtre le solide et on le dissout dans 600 ml de benzène. On traite cette solution à l'aide de "Darco" puis on l'extrait avec 600 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 2%. On 20 traite les extraits à l'aide de "Darco" et de ,:Hyflo", on filtre et on acidifie le filtrat à l'aide d'une solution aqueuse de chlorure d'hydrogène à 2%. On filtre le solide et on le recristallise dans le benzène pour obtenir 15,1 g d'acide chloro-7 dihydro-5,11 dibenzo/ b,e/thiazépine-1,4 acétique-5. A une solution de 9,1 g d'acide chloro-7 dihydro-5,11 dibenzo/ b,e/ 25 thiazépine-1,4 acétique-5 dans 500 ml d'éthanol à 95%, on ajoute 3,0 g de peroxyde d'hydrogène à 31,9% et on chauffe la solution au reflux pendant 10 heures. Par concentration sous vide, on obtient 14,2 g d'un résidu semi-solide que l'on cristallise dans 400 ml d'hexane chaud pour obtenir 12,4 g d'oxyde-10 d'acide chloro-7 dihydro-5,11 dibenzo/ b,e/thiazépine-1,4 acétique-5 de point de fusion 30 123-125°C. On dissout cet oxyde dans 150 ml de o-xylène et on ajoute 6,4 g d'a-mé-thyl—pipérazine-éthanol-1 dans 50 ml de o-xylène. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 10 heures en éliminant l'eau azéotropiquement. On élimine le solvant sous vide, on triture le résidu avec 50 ml d'hexane, on décante l'hexane et on dissout le liquide résiduel dans 30 ml de propanol-2 35 puis on ajoute une solution de 6,3 g d'acide maléique dans 20 ml de propanol-2. Laissée au repos, cette solution donne 12,1 g d'un solide cristallin blanc que l'on recristallise dans 350 ml d'acétonitrile pour obtenir 10,1 g du maléate de point de fusion 149-151°C environ. 71 42131 32 2115385 Exemgles_57_à _ 62 En suivant le mode opératoire de l'exemple 56, mais en remplaçant les substances de départ par les composés indiqués dans les colonnes 1 et 2 du tableau VII ci-après, on obtient les produits indiqués dans la colonne 3 5 de ce tableau. Exemgle_63_ Maléate du dioxyde-10,10 de N-(diéthylamino-2 éthyl)dihydro-5,11 trifluorométhyl-7 dibenzo/ b,e/thiazépine-1,4 butyramide-5 10 On chauffe à 90°C une suspension de'2,0 g de cyanure de sodium dans 10 ml de diméthylsulfoxyde. On ajoute à cette solution, en agitant, en 10 mn, une solution de 10,3 g de (chloro-3 propyl)-5 dihydro-5,11 trifluorométhyl-7 dibenzo/ b,e/thiazépine-1,4 dans 20 ml de diméthylsulfoxyde. On chauffe le mélange réactionnel à 160-165°C pendant 45 mn, on laisse la température descen-15 dre à 30°C et on verse dans 400 ml d'eau. On sature le mélange en chlorure de sodium et on l'extrait avec 500 ml d'éther. On sépare la solution éthérée et on extrait à nouveau la couche aqueuse avec 2 portions de 200 ml d'éther. On lave les extraits éthérés réunis, on les sèche, on les traite à l'aide de "Darco" et on filtre. On concentre le filtrat à sec sous vide. On cristallise 20 le résidu semi-solide dans 350 ml d'hexane bouillant pour obtenir environ 8,9 g d'un solide blanc de point de fusion56-64°C environ. On recristallise ce solide dans 400 ml d'hexane pour obtenir 7,9 g de dihydro-5,11 trifluorométhyl-7 dibenzo/ b,e/thiazépine-1,4 butyronitrile-5 de point de fusion 68-70°C environ. 25 On dissout le dihydro-5,11 trifluorométhyl-7 dibenzo/ b,e/thiazépine- 1,4 butyronitrile-5, 80,5 g, dans 1200 ml de dioxanne anhydre et on ajoute 800 ml d'une solution de chlorure d'hydrogène dans le méthanol à 30%. On agite la solution pendant 72 heures, on ajoute 30 ml d'eau, on agite le mélange pendant une demi-heure, on concentre sous vide jusqu'à obtention d'un volume de 400 ml, 30 on filtre et on concentre le filtrat à sec sous vide. Laissé au repos, le résidu se solidifie et on le recristalllse ensuite dans l'hexane pour obtenir le. dihydro-5,11 trifluorométhyl-7 dibenzo/ b,e/thiazépine-1,4 butyrate-5 de méthyle de point de fusion 97-98°C environ. On dissout le dihydro-5,11 trifluorométhyl-7 dibenzo/ b,e/thiazépine-35 1,4 butyrate-5 de méthyle, de point de fusion 97-98°C, soit 27,3 g, dans 2200 ml de méthanol et on ajoute 5,6 g d'hydroxyde de potassium dissous dans 300 ml d'e®u 71 42131 33 2115385 On chauffe la solution au reflux pendant 4 heures, puis on la concentre sous vide. On reprend le résidu dans 600 ml d'eau, on refroidit la solution puis on l'acidifie à l'aide d'une solution aqueuse de chlorure d'hydrogène à 2%. On filtre le solide et on le dissout dans 600 ml de benzène. On traite cette 5 solution à l'aide de "Darco" puis on extrait avec 600 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 2%. On traite les extraits à l'aide de "Darco" et de "Hyflo", on filtre et on acidifie le filtrat à l'aide d'une solution aqueuse de chlorure d'hydrogène à 27». On filtre le solide et on le recristallise dans le benzène pour obtenir l'acide dihydro-5,11 trifluorométhyl-7 dibenzo/ b,e/ 10 thiazépine-1,4 butyrique-5 de point de fusion 131-133°G environ. _ A. une solution de 1,8 g d'acide dihydro-5,11 trifluorométhyl-7 dibenzo/ b,e_/thiazépine-1,4 butyrique-5 dans 40 ml d'acide formique à 98-100%, on ajoute goutte à goutte 14 ml de peroxyde d'hydrogène à 30%; cette addition provoque une réaction exothermique. On chauffe le mélange réactionnel à 70°C 15 pendant 3 heures et on le concentre sous vide à 45°C. On dissout le résidu dans 300 ml d'éther et on extrait la solution éthérée dans 250 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 2%. On refroidit la solution alcaline à 5°C et on l'acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique aqueux à 10%, on filtre le précipité blanc et on le sèche. Par cristallisation dans 350 ml d'hexane chaud, ce précipité donne 20 6,3 g de dioxyde-10,10 d'acide dihydro-5,11 trifluorométhyl-7 dibenzo/ b,e!thiazé pine-1,4 butyrique-5 de point de fusion 115-117°G. On dissout ce dioxyde dans 200 ml de o-xylène anhydre et on ajoute 5,0 g de diéthylamino-2 éthylamine puis on chauffe au reflux pendant 10 heures en éliminant azéotropiquement l'eau. Ensuite, on concentre le mélange réactionnel à sec, sous vide, à 60°C pour obtenir 25 9,2 g d'un résidu semi-solide que l'on triture avec 30 ml d'éther de pétrole (30-60°C) et il se solidifie pour donner 8,0 g d'un solide blanc de point de fusion 98-99°C environ. On transforme se produit en maléate fondant à 138-140°G environ. 30 Exemples 64_à 69 En suivant le mode opératoire de l'exemple 63, mais en remplaçant les substances de départ par les composés indiqués dans les colonnes 1 et 2 du tableau VIII ci-après, on obtient les produits indiqués dans la colonne 3 de ce tableau. tableau i Colonne 1 Colonne 2 Exemple N° n (cV»i™ 0 A R n n^ ho-y-n. 3 O Cl-7 1 H •(CH2>2 N-(C2h5)2 4 s cf3-7 1 h 0 2 5 0 h 0 Cl-3 1 6 S Cl-7 1 Cl-3 1 7 S Cl-7 1 Cl-3 ■ ch-ch,- i *• ch„ (ch2)2 n ,n-ch„ \ / C00C2H5 /—\ n /n-(ch2)2oh 8 s cfg-7 1 h (ch2)3 n-(c2h5)2 Colonne 3 a r n r^ n^ n2 y r2 Voir colonne 1 Voir colonne ,2 TABLEAU I (suite 1) Exemple N° Colonne 1 A-CH Colonne 2 Colonne 3 HO-Y-N /R2 13 0 CH 0-8 1 CH 0-1 CF3-3 (CH„) COH 2 n,„ 0 -1 -2 A R n R, 0 CF3-7 1 CF3-3 10 S di-Cl- 2 H 7,8 11 ' OH 0 di-Cl- 2,3 12 S CN-9 1 CH3S-2 1 3 2 2 A N "Ni,, (c«2)2- (ch2)3 (ch2)2 (CH2>3 (CIL ) COY-N' 2 n_n 0 â I S \ />-CCH2)30H CH 3 N CH >-j CH3CH-Œ9- N-(CH2' CH„ —2 R„ Voir colonne 1 Voir colonne 2 K> OO (jO Un ro h-± H* ui ui cx> UI TABLEAU I (suite 2) Colonne 1 Colonne 2 A-CH, Exemple N° HO-Y-N' (CH ) COH 2 n?,, 0 il 2^ h2 14 S S02N(CH3)2-7 1 C3H7-3 1 3 A \ , ii ;b \_y 15 O C.H.-6 4 9 1 di-CH - 2 2 2,3 J CH2 Nv 16 C2H50-9 1 Br-3 (CV3 Colonne 3 A-CH (R). ? /R2 (CHj COY-N 2 noI, \ "0 Ro -fc* K) U> A R n Ri nL n2 R -2 Voir colonne 1 Voir colonne 2 iv) h-* L>g oo VJI Colonne 1 tableau .ai 1— Colonne 2 Exemple n° S-CH R n h *1 18 H O Cl-3 1 20 CF3-7 1 CF3-3 1 21 CH30-6 1 CN-2 1 22 H 0 (CH3)2" S02N-3 23 cf3-7 1 H 0 —2 (CH2)3 (ch2)2 4 (CH2)4 (ch2)3 (ch2)2 ho-y-n *3 N-(C3H7>2 ?2»5 19 Cl-7 1 Cl-3 12 CH2 n n-ch2ch2oh oc2h5 W n ns Colonne 3 0-cho (Ri ) Vn, (CH2) fi°Y-0 4^ K> lu R n Rj n n2 A. x R2 Voir colonne 1 Voir colonne 2 LO IV) b* Ul Ul OD Ul Colonne 1 Exemple N° r n R, (ch„) cooh 2 n2 2l 25 CF3-7 1 H 26 CF3-6 1 CF3-3 1 2 27 di-Cl- 2 Cl-3 7,-8 28 H O CN-3 29 CN-8 1 (CH3V s02n-3 30 CH3S-7 1 CH3S-3 TABLEAU III Colonne 2 Colonne 3 HO-Y-N (ch2)2 ch ! 3 ch2chch2 (CV3 /02"CH2v (ch,) coy-n , 2" Nh 0 3 R il % Si Jl2 Y >D Voir colonne 1 Voir colonne 2 UJ 00 2 (CH2)2 Q n n-ch ch„0h \ / ro ui Usl oo vji Colonne 1 Exemple n° n R, (ch.) -cooh n2 % 32 O Cl-3 1 0 2 33 Cl-7 1 Cl-3 s 1 34 S 3 35 cf3-7 1 h 0 2 36 cn-6 1 ch^O-3 0 3 37 so2n- Cl-2 s 4 38 Cl-7 Cl-3 0 2 39 Cl-2, Br-3 0 3 I TABLEAU IV Colonne 2 Colonne 3 hn ^H3 hn, HN-/ CH(CH3)2_/2 ■O ^NCHn Voir colonne 1 Voir colonne 2 u> h2nch2ch2n(c2h5)2 92h5 NH "G>H5 l\3 f-i h-± Ul CO Ul Colonne 1 A-CH (R) Exemple n n° 41 (ch„) cooh 2 n2 R n ■5^ % B2 0 C.H„-6 1 di-CH0-2,3 2 2 4 9 3 ' 42 s s0on- 1 c„h_,-3 -7 (Ci,),-?' "3"? 3 2 1 3 43 O CH30-8 1 CH30-1, CF3-3 2 2 44 S CN-9 1 CH3S-2 1 3 45 0 H 0 di-Cl-2,3 2 5 46 O CF3-7 1 CF3-3 1 3 47 S CF3-7 1 Cl-3 1 2 TABLEAU V Colonne 2 Colonne 3 h{^2C„2OH hn ,n" (ch.) cn: n2 hn(ch2>2n^)-ch3 Voir colonne 1 ■f* hO CO Voir colonne 2 o VJl Uvl GO Ul TABLEAU VI Exemple N" Colonne 1 A-CH., (CH0) C-OR' l ^2 Colonne 2 R2 / HN V Colonne 3 A-CH„ (R,)n 1. — .£* (JL) 49 0 CF3-7 H2 — ' CH„ rA HN S \_y A S n S] £2 I' 50 S CN-6 1 1-3 1 2 C2H5 HNh(CH2)2N(CH3)2 Voir colonne 1 Voir colonne 2 5l 0 CH 0-6 52 S di-Cl-7s8 53 0 CF3-7 55 S Br-7 0 CF3-6 1 H 1 Cl-3 0 3 C H j / 2 CF.-3 1 4 C.H 4 9 1 CF -3 1 5 C_H 5 11 1 b CVH.„ 6 1..Î 1 Br-2 1 3 C.HQ 4 9 HN(CH2-NV po h-* h-* Ul ug 00 ui TABLEAU VII Colonne 1 Exemple N° ' tr 0 (CH,) COH n„ R n ^1 s2 Colonne 2 /E2 HN^ R„ Colonne 3 (CH,) CN 2 n2 ^R. R n R^ n^ n^ UJ 57 58 Br-7 1 H 0 1 Cl-7 1 Cl-3 1 2 HN(C3V2 'C2H5 Voir colonne 1 Voir colonne 2 4> ro 59 CF3-7 1 CF3-3 1 3 hQn-ch2ch2oh 60 61 62 CH30-6 1 CN-2 H 0 S02N- 1 4 1 5 (CH3)2-3 1 CH3S-3 1 3 ro ui ug cx> Ul r Colonne i S-CH Exemple N° (ch ) cooh 2 n2 R n -1 -2 64 cf3-7 1 h 0 1 65 cf3"6 1 cf3'3 1 2 66 di-Cl-7 s 8 2 Cl-3 1 3 67 h 0 cn-3 1 4 68 cn-8 1 S02N- 1 5 (CH3)2~3 69 C2H5S-7 1 CH3S-3 1 6 TABLEAU VIII Colonne 2 Colonne 3 och hnh-ch2 (ch.) cn. 2 n2 R n R^ n^ ng .»■—R2 n *■ Voir colonne 1 Voir colonne 2 -ta. K> OU / hnh-ch2^ 4S HN 0 hn(ch2)3n(ch3)2 hnr(ch2)2n^ ^n-ch2ch2oh ro l-i I—* Ul LM 00 Ul 71 42131 44 2115385 £JLYJLO-LÇAJ_L9_îL§_ 1. Nouveaux dérivés de dihydro-5,11 dibenzoxazépine ou-thiazépine caractérisés en ce qu'ils consistent en composés de formule : 10 15 20 25 dans laquelle R et R^ peuvent être semblables ou différents et représentent chacun un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, alkyle inférieur, cycloalkyle, alkylmercapto inférieur, alkyloxy inférieur, cyano ou di(alkyl inférieur)sulfamoyle, n est égal à 0, 1 ou 2, ni est égal à 0, 1 ou 2, X représente un radical alkylène contenant de 1 à 6 atomes de carbone dans la chaîne de pontage, Y représente un radical alkylène contenant de 1 à 4 atomes de carbone dans la chaîne de pontage, m est égal à 0 ou à 1, R^ et R^ peuvent être semblables ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, hydroxyalkylé inférieur, cycloalkyle monocyclique, (cycloalkyl monocyclique)-alkyle inférieur, aryle monocyclique, (aryl monocy-clique)-alkyle inférieur, ou alkyle hétérocyclique monocyclique ou le groupe R. :n- peut former un radical hétérocyclique pouvant être ou non susbtitué lorsque m 30 est nul, R2 et R3 peuvent représenter également un groupe amino alkyle, en sels d'acides de ces composés,enleurs sels quaternaires et aileursN-oxydes 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A représente un atome d'oxygène, 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A 35 représente un atome de soufre. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule : 71 42131 45 2115385 ch2ch2coch2ch2n(c2h ) 10 5 2 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule : 0-CHA 15 20 ch-ch„coch0ch..n(c,h_), 2 2 2 2 2 ~ z 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule : 25 30 ch2ch2coch2ch2n(c2h5)2 7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule 35 H2)2eo(QH2)3H(C3H7)2 71 42131 46 2115385 8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule 0-cha f3c D (ch2)24-i-ch2ch2n(c2h5)2 10 9. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule 0-cho 15 F3° ' H ,C-N w CH2CH2C-N tf-CH2CH20H 20 10. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule 0-CH, 25 .. Cl h2ch2cnhch2ch2n(c2.h5)j 30 11. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule : 35 .0-CH. ' ! CH„CH„i-N V- 2 . N / CH2CH20H 71 42131 47 2115385 12.Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule 0-ch, 10 13. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond 15 à la formule 20 25 14. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule a-ch, 30 ii xc00h dans laquelle R, R^, n, X et A sont tels que définis dans la revendication ls 35 ou un ester ou un sel de ce composé, avec un composé de formule . R„ b-n: iv 71 42131 48 2115385 dans laquelle B représente un atome d'hydrogène ou un groupe -Y-OH et Y, et sont tels que définis dans la revendication 1. 15. Procédé selon la revendication 14 caractérisé en ce qu'on .fait réagir un composé de formule 11^ ou un ester ou sel de ce composé^avec un penta-halogénure de phosphore, en l'absence d'oxygène, pour former un halo-génure d'acyle de formule : 10 III 15 20 et on fait ensuite réagir l'halogénure d'acyle avec un composé de formule IV. 16.Procédé selon l'une quelconque des revendications 14 et 15 caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé dè formule II ou III avec un composé de formule H-N' dans laquelle R^ et R^ sont tels que définis dans la revendication 14. 25 17. Procédé selon l'une quelconque des revendications 14 et 15 caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule II ou III avec un amino-alcool de formule H0-Y- 30 dans laquelle Y, et R^sont tels que définis dans la revendication 14. 18. Procédé selon la revendication 17 caractérisé en ce qu'on fait réagir unhalogénure d'acyle avec un mélange d'un aminoalcool et d'une aminé 35 tertiaire. 71 42131 49 2115385 19. Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents anti-inflam-matoires et agents hypotenseurs, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon les revendications 1 à 13. 20. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles con-5 tiennent comme ingrédient actif un médicament selon la revendication 19. 21. Formes pharmaceutiques appropriées à l'administration des compositions selon la revendication 20, les doses orales étant de 5 à 50 mg/kg/ jour, et de préférence 5 à 25 mg/kg/jour, et les compositions topiques contenant environ 0,01 à 3% en poids de substances actives lorsque l'ingrédient actif est 10 utilisé comme agent anti-inflammatoire. 22. Formes pharmaceutiques appropriées à l'administration des compositions selon la revendication 20, les doses étant d'environ 1 mg/kg à environ 50 mg/kg lorsque l'ingrédient actif est utilisé comme agent hypotenseur. 23. Nouveaux désinfectants de surface caractérisés en ce qu'ils 15 comprennent 0,01 à 1 % en poids environ de composés selon les revendications 1 à 13. 24. Utilisation des composés selon les revendications 1 à 13 comme adoucisseurs d'eau et inhibiteurs de corrosion.