Brevet FR2138492A1 — publié le 19730105

On sait que le polysaccharide obtenu par fermentation d'un milieu nutritif à base de glucides, notamment de sucres, au moyen du micro-organisme identifié par "Xanthomas Campestris, souche NRRL B-1459", est une macromolécule formée par l'enchainement de molécules glucidiques monomères, à savoir le D-glucose, le Dmannose, et l'acide D glucuronique, ce polysaccharide étant en outre partiellement acétylé et contenant de l'acide pyruvique fixé au glucose sous forme cétdllique. On sait aussi que les fonctions carboxyliques de ce polysaccharide se prêtent à l'obtention de sels métalliques. Les sels alcalins solubles dans l'eau correspondent à la forme usuelle de ce polysaccharide fabriqué et commercialisé sous le nom de "Gomme Xanthane" pour des usages industriels, notamment en tant que "épaississant", gélifiant ou agent de suspension. La présente invention a pour objet l'application nouvelle, comme excipient pharmaceutique, des sels basiques d'aluminium de la Gomme Xanthane obtenus par précipitation, conformément aux procédés antérieurs, et notamment à la Demande déposée par la S.A. MELLE-BEZONS, le 16 IX 1970 pour "Sels basiques d'aluminium du polysaccharide obtenu par fermentation de glucides par Xanthomonas Campestris NRRL B-1459 et procédé pour les préparer". Les sels basiques de la Gomme Xanthane utilisés selon l'invention répondent à la formule générale R.COO Al (OH)2 dans laquelle R représente symboliquement le radical de la macromolécule du polysaccharide. Leur teneur en aluminium peut varier de 3 à 8% selon la proportion de radicaux carboxyliques salifiés par -Al (OH)2. Ces sels se présentent dans leur ensemble sous forme de poudre insoluble dans l'eau, qui conserve cependant une grande réactivité- de surface. Ainsi, la recherche d'un agent gonflant a permis de déterminer, dans toute l'échelle de pH, l'électrolyte approprié au pH de chaque milieu dans lequel on veut obtenir un gel. On donne ci-après, pour chaque domaine de pH, la comparaison entre l'électrolyte ainsi sélectionné et les autres milieux connus comme classiques à chaque pH, dans le domaine pharmaceutique, les conditions sont - concentration = 2% -température = 37 C pH 3,5 Electrolyte temps de gélification HC1 pas de gélification H2 S04 pas de gélification H3P04 pas de gélification Citrate monopotassique 25 mn. pH 5 Electrolyte temps de gélification HC1 pas de gélification H 2S04 pas de gélification H3P04 pas de gélification Tartrate KOH 10' pH 7 Electrolyte Temps de gélification Eau pas de gélification Citrate-KOH 10' Tartrate-KOH 11' pH 8,2 Electrolyte Temps de gélification Ammoniaque pas de gélification Triéthanol amine | pas de gélification Tartrate-KOH 11' D'une façon générale, on utilise une concentration de 1,5 à 2,5% pour obtenir un gel consistant. I1 est avantageux, pour obtenir une gélification rapide, d'opérer à une température supérieure à 300C, plus particulièrement entre 50 et 800C. Par rapport à la carboxyméthylcellulose on constate que le produit selon l'invention permet d'obtenir pour de faibles concentrations, un gel de viscosité élevée : à la concentration de 2% ce produit donne en présence de citrate mono ou trisodique, un gel d'aspect-pâteux alors que la carboxyméthylcellulose, à la même'concentration dans l'eau, donne un gel ayant sensiblement la consistance de la glycérine. I1 est à noter également que le produit selon l'invention permet la gélification de solutions très acides, par exemple à pH = O alors que la carboxyméthylcellulose ne permet pas la gélification de solutions à pH inférieur à 2. Enfin ces sels sont dépourvus de toxicité. Ainsi aucune D.L. 50 par voie orale ne peut être déterminée. Aucun effet irritant n'a été observé au niveau de la peau ou des muqueuses. L'administration d'un gel à 2% aux rats est sans effet laxatif, il n'y a pas de modification du transit intestinal. L'examen du pouvoir couvrant, au niveau gastrique, chez le rat, montre un effet important : un gel à 2% donne un pouvoir couvrant comparable à celui d'une suspension à 2% d'un polyholoside d'origine végétale. Des propriétés physiques et physiologiques précédentes, il apparait que le produit selon l'invention peut avantageusement être utilisé dans la réalisation de pansements internes ou externes sous forme de poudres, de gels, d'onguents et de crèmes. I1 est également précieux comme excipient, comme support pour d'autres principes actifs, comme base de médicaments retard. Son pouvoir d'absorption et de fixation de substances et sécrétions variées est utilisé natamment pour le nettoyage des plaies et autres lésions cutanées , pour le maintien des surfaces propres. On donne ci-après une série d'exemples de telles applications les deux premiers exemples illustrant des applications du produit utilisé comme excipient sous forme de poudre, l'exemple 3 illustrant l'application sous forme d'un gel forme " in situ ", tandis que les exemples 4 à 6 illustrent l'application sous forme d'un gel préparé à l'avance. A - Utilisation en poudre pour la réalisation de comprimés, granulés ou gélules EXEMPLE 1 Le produit selon l'invention permet la réalisation de comprimés pouvant répondre à la formule - principe actif ..................... 100 mg - lactose ............................ 40 mg - amidon ............................. 57 mg - sel basique d'Aluminium de la "Gomme Xanthane" .......................... 50 mg - Stéarate de magnésium .............. 1 mg - talc ............................... 2 mg Comparativement à la cellulose, on constate que le sel basique d'aluminium de la gomme xanthane améliore nettement le temps de délitement. EXEMPLE 2 Le granulé est obtenu par mélange des poudres, mouillage, granulation et séchage à l'étuve - Sel basique d'Aluminium de la"Gomme Xanthane" ....................... 85 g - Lactose ........................... 9 g - Polyvinyl pyrrolidone- ............. 6 g On peut incorporer à ce granulé de nombreux principes actifs. EXEMPLE 3 Les gélules pourront, par exemple, répondre à la formule suivante - principe actif .................... 3 mg - Sel basique d'Aluminium de la "Gomme Xanthane" ......................... 300 mg - Citrate tripotassique ............. 100 mg L'addition du sel basique d'aluminium de la gomme xanthane en poudre à la composition de gélules permet de prolonger, au niveau gastrique, le contact du principe actif avec la muqueuse le gel formé " in situ" ayant de plus une action antiacide par lui-même. B - Utilisation en gel comme support de principe actif EXEMPLE 4 I1 est possible d'incorporer 20 à 40 % de sous-nitrate de bismuth à un gel de 0,5 à 0,75 % de sel basique d'aluminium de la gomme Xanthane. - sous-nitrate de bismuth ....... 20 mg - Gel de sel basique d'aluminium de la gomme xanthane à.O,75 % ... 80 g On homogénéise à 600 à l'aide d'un turbo-agitateur. Le pH de cette préparation est 3 à 3,5. Elle est stable dans le temps. EXEMPLE 5 Préparation d'un gel de mercurescéine On incorpore 0,2 % de mercurescéine sodique dans un gel de sel basique d'aluminium de la gomme Xanthane à 2%, ce gel antiseptique convient pour le traitement des blessures. EXEMPLE 6 Réalisation d'une crème anti-inflammatoire, par exemple à la phényl-butazone - gel de sel basique d'aluminium de la Gomme Xanthane à2. . .60-80g - phénylbutazone ........................................ 10 g - glycérides semi-synthétiques : q.s.p. 100 La crème est réalisée par passage à l'homogénéiseur à 60-700C. On obtient une pommade consistante, s'étalant facilement. REVENDICATIONS 1 - Nouveaux composés chimiques, caractérisés en ce qu'ils consistent en les sels basiques d'aluminium de la "Gomme Xanthane", répondant à la formule R-COO-A1 (OH)2 dans laquelle R désigne le radical de polysaccharide résultant de la fermentation du Xanthomas Campestris et connu sous le nom de " Gomme Xanthane". 2 - Application des composés selon 1, comme excipients et véhicules non toxiques pour des médicaments à action antiacide et antiseptique, notamment pour des compositions à action retardée ou prolongée. 3 - Application selon 2, caractérisée en ce que le compose selon 1 est utilisé sous forme de poudre ou de granulé. 4 - Application selon 2, caractérisée en ce que le compose selon 1 est utilisé sous forme de gel. 5 - Application selon 3, caractérisée en ce que la composition est conforme aux exemples 1 et 2 de la présente description. 6 - Application selon 4, caractérisée en ce que la composition est conforme aux exemples 3 à 6 de la présente description.