Brevet FR2128030A1 — publié le 19721020

La présente invention, à la réalisation de laquelle ont parti- cipé MM. NEDELEC Lucien, GUILLAUME Jacques et ALLAIS André a pour objet de nouvelles[4-H]thiénobenzazépines. Elle a plus particulièrement pour objet des thiénobenzazépines substituées à l'azote par une chaine aminoalcoylène. Elle a spécifiquement pour objet les 4- (alcoylaminoalcoyle) [4H] thiéno D, 2-b7//benzazépines de formule générale : dans laquelle R. et R2 représentent de l'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, un alcoxyle inférieur, substitué ou non, un alcoylthio inférieur, un alcoyle inférieur, un radical sulfonamide substitué ou non, un radical dialcoylamino ou acylamino, A représente un radical alcoylène ayant de 2 à 5 atomes de carbone pouvant porter des substituants alcoyles, B représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, aralcoyle inférieur ou forme avec C un reste alcoylène ayant de 2 à 6 atomes de carbone, éventuellement interrompus par un ou deux hétéroatomes. C représente un alcoyle inférieur ou un aralcoyle inférieur, R représente de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, Y représente de l'hydrogène, un hydroxyle, un alcoxyle inférieur, ou un acyloxy inférieur ou Y forme avec Z l'oxygène d'une fonction cétone, un groupe alcoylènedioxy, alcoylènedithio ou thioalcoylèneoxy (le terme alcoylène désignant une chaîne hydrocarbonée comportant de 2 à 4 atomes de carbone) ou Y forme avec X une double liaison carbonecarbone, Z représente de l'hydrogène, un alcoyle inférieur, un alcoxyle inférieur, ou forme avec Y l'oxygène d'une cétone, un groupe alcoylènedioxy, alcoylènedithio ou thioalcoylèneoxy, Z'représen- te de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, X représente de l'hydrogène ou forme avec Y une double liaison carbone-carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique thérapeutiquement compatible. Parmi les composés de l'invention, on citera plus particulièrement : :-'la la 4- (-diméthylaminopropyl) /4H7 thiéno 3, 2-b7 7 bénzazépine et son fumarate acide b) la 4- (y-méthylaminopropyl) 9, 10-dihydro "4HH7 thiéno/*'32g f g benzazépine et son chlorhydrate c) la 4- (Y-diméthylaminopropyl) 9, 10-dihydro T4HS/thiéno '3, 2-bJ7"f/benzazépine et son chlorhydrate d) la 4- (y-diméthylaminopropyl) 10-hydroxy 9, 10-dihydro "4H thiéno '3, 2-b"f benzazépine et son fumarate acide e) la 4- (y-diméthylaminopropyl) 10-oxo 9, 10 dihydro 4H-7thiéno /'*32-b/ Z*"fZ benzazépine et son fumarate acide f) la 4- (Y-diméthylamino -méthylpropyl) 9, 10-dihydro *'4H/ thiéno [3, 2-b7**f benzazépine et son chlorhydrate. Ces composés se différencient nettement des dihydrodibenzazépines N-alcoylées déjà connues comme par exemple l'imipramine, la triméprimine, la désipramine ou l'opipramol. Ils possèdent des propriétés antidépressives attestées par l'ensemble des tests de pharmacologie à un degré sensiblement plus élevé. Par contre, leur toxicité aiguë déterminée par voie intrapéritonéale est significativement réduite. C'est ainsi que la dose létale moyenne de l'imipramine est de 80 mg/kg chez la souris alors que celle des composés de l'invention s'échelonne entre 150 et 300 mg/kg. Il en résulte une marge thérapeutique et une sécurité dans l'administration prolongée beaucoup plus grande. Il est ainsi possible d'administrer ces composés à des doses déjà actives et où des effets secondaires des antidépresseurs classiques ne se font pas sentir. L'invention concerne également l'application comme médicament des composés de formule générale F et notamment comme médi- caments antidépresseurs. L'invention s'étend également aux compositions pharmaceutiqoee renfermant comme principe actif au moins un composé de formule générale F. Les compositions pharmaceutiques contiennent en outre un excipient inerte, approprié pour l'administration par voie buccale, parentérale ou rectale. A cet effet, ils peuvent se présenter sous forme ae comprimés nus ou enrobés, de solutions ou de suspensions injectables, de sirops, de capsules, d'émulsions ou de suppositoires. La posologie unitaire s'échelonne entre 5 et 50 mg et la posologie journalière chez l'adulte s'échelonne entre 10 et 300mg; en fonction de la voie d'administration et de l'indication thérapeu- tique. L'invention comprend aussi : Un procédé de préparation des 4- (alcoylaminoalcoyle) /4H7 thiéno /32-b 7 benzazépines de formule générale I : dans laquelle les substituants R, R., IL, A, B et C sont définis comme ci-dessus., et Z représente de l'hydrogène, caractérisé en ce que l'on soumet une 4- (alcoylaminoalcoyle) 10hydroxy 9, 10-dihydro/4H7 thiéno benzazépine de formule générale II : RI S R1 s 1 R2 1 B A-N" 1 B C dans laquelle R, R,, R2, A, B et C gardent les significations antérieures et Z représente de l'hydrogène à l'action d'un agent acide et obtient la 4H thiéno 3, 2-b7 i7 benzazépine (I) que l'on peut soit salifier par addition d'un acide minéral ou organique, soit désalcoyler par action Inn halogène formiate d'alcoyle inférieur suivie d'une hydrolyse alcaline. Ce procédé est également caractérisé par le fait que l'agent acide est un acide minéral ou un acide alcoyle ou arylsulfonique comme par exemple l'acide sulfurique, l'acide perchlorique, l'acide chlorhydrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide benzène sulfonique ou l'acide paratoluènesulfonique. L'invention comprend aussi : Un procédé de préparation des 4- (alcoylaminoalcoyle) 10-hydroxy 9, 10-dihydro H7 thiéno , 2-b7 /f/benzazépines de formule lî7 générale II : OHZ razz 1/B r) L-R (ii) N l oB A N A-N,, B C dans laquelle les substituants R, R1 R2 A, B et C sont définis comme ci-dessus et Z représente de l'hydrogène, caractérisé en ce que l'on soumet une 4- (alcoylaminoalcoyle) 10-oxo 9, 10-dihydro [4H] thiéno [3,2-b] [f] benzazépine de formule générale III : dans laquelle les substituants R, H l'H2'A, B, 0 gardent les significations fournies ci-dessus à l'action d'un agent réducteur et obtient la 10-hydroxy 9, 10-dihydro 41 thiéno/3, 2-b/ . 4j thiéno 3-, 2-b , 7 rf 7 benzazépine, II, désirée que l'on peut soit salifier par addition d'un acide minéral ou organique soit estérifier par action d'un dérivé d'un acide organique ayant de 1 à 18 atomes de carbone. Ce procédé est en outre caractérisé par le fait que l'agent réducteur est un hydrure mixte de métal alcalin comme par exemple le borohydrure de sodium ou de potassium, le triméthoxyborohydrure de sodium ou l'aluminohydrure de lithium. Il peut être également un métal en milieu basique comme le zinc ou l'aluminium en présence de soude ou encore l'isopropylate d'aluminium en présence d'un alcool. L'invention se rapporte encore à : Un procédé de préparation des 4- (alcoylaminoalcoyle) 10-oxo 9, 10dihydro 4H7 thiéno D, 2-b7 ? 7 benzazépinesde formule générale III : - U7 dans laquelle les substituants R, R1, R2, A, B et C sont définis comme ci-dessus caractérisé en ce que l'on soumet une 9, 10-dihydro 10-Y, Z S H7 thiéno 3, 2-b7/ ? 7 benzazépine de formule générale V : dans laquelle les substituants R, R., et R sont définie comme ci-dessus et Y et Z représentent chacun un alcoxyle inférieur, ou un alcoylthio inférieur ou forment ensemble un groupe alcoylènedioxy, alcoylènedithio ou thioalcoylèneoxy, à l'action d'un halogénure d'alcoylaminoalcoyle de formule : dans laquelle Hal représente le chlore, le brome ou l'iode et A, B et C sont définis comme ci-dessus en présence d'un agent basique pour former une 4- (alcoylaminoalcoyie) 10-Y, Z 9, 10- dihydro [4H] thiéno [3,2-b] [f] benzazépine de formule générale IV : dans laquelle la définition des substituants demeure inchangée, traite celle-ci par un agent d'hydrolyse acide pour obtenir la 10-oxo 4- (alcoylaminoalcoyle 9, 10-dihydro 4H7 thiéno 5, 2-b7 7 benzazépine, III, que lion peut soit salifier par addition d'un acide minéral ou organique, soit désalcoyler par action d'un haloformiate d'alcoyle inférieur suivie d'hydrolyse alcaline. Ce procédé est en outre caractérisé par le fait que l'agent basique utilisé est un hydrure de métal alcalin, un amidure de métal alcalin, un alcoolate de métal alcalin ou encore un agent de métallation comme le diméthyle sodium ou le diphényle sodé et que l'agent d'hydrolyse acide est un acide minéral ou organique aqueux, un acide cétonique ou un acide aldéhydique. Parmi les acides minéraux l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide perchlorique conviennent plus particulièrement. Parmi les acides organiques on utilisera de préférence l'acide formique, l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide oxalique ou l'acide citrique. Parmi les acides cétoniques on citera l'acide pyruvique ou l'acide lévulinique. Parmi les acides aldéhydiques on citera l'acide glyoxylique ou l'acide malonaldéhydique. L'invention se rapporte également à un procédé de préparation des 4-(alcoylaminoalcoyle) [4H] thiéno [3,2-b] [f] benzazépines de formule générale VIII : dans laquelle les substituants R, R1 R2, A, B et 0 sont définis comme précédemment caractérisé en ce que l'on soumet une 10-Y, Z [4H]thiéno Z-3, 2-b7 benzazépine de formule générale V : dans laquelle les substituants R, R1 et R2 sont définis comme ci-dessus et Y et Z représentent chacun un alcoxyle inférieur ou un alcoylthio inférieur ou forment ensemble un groupe alcoylène dioxy, alcoylène dithio ou alcoylène oxy, à l'action d'un agent d'hydrolyse acide pour former un dérivé 10-cétonique de formule VI : dans laquelle R, R1 et R2 sont définis comme ci-dessus, traite celuici par un agent de réduction énergique pour former une 9, 10-dihydro f-4H7 thiéno 3, 2-t f benzazëpine de formule générale VII : dans laquelle les substituants R, R1 et R2 gardent les significa- tions fournies ci-dessus, puis alcoyle cette dernière par action d'un halogénure d'alcoylaminoalcoyle de formule : dans laquelle Hal, A, B et C sont définis comme précédemment, en présence d'un agent basique pour obtenir une 4- (alcoylamino- alcoyle) 9, 10-dihydro/4H7 thiéno/3, 2-b7/f7 benzazépine (VIII) que l'on peut soit salifier par addition d'un acide minéral ou organique soit désalcoyler par action d'un halogénoformiate d'alcoyle inférieur suivie d'une hydrolyse alcaline. Ce procédé est en outre caractérisé par le fait que l'agent d'hydrolyse acide est un acide minéral ou organique aqueux, un acide cétonique ou un acide aldéhydique ; l'agent de réduction énergique est un hydrure mixte de métal alcalin comme un aluminohydrure alcalin en présence d'un halogénure d'aluminium. Il peut être également l'hydrogène en présence d'un catalyseur de la famille du platine, un métal comme le zinc en présence d'un acide minéral ou l'hydrazine en milieu basique. L'halogénure d'alcoylamino alcoyle est un chlorure ou un bromure. L'agent basique est un hydrure de métal alcalin. L'invention s'étend encore à une variante du procédé précédent caractérisé en ce que l'on soumet une 10-oxo 4- (alcoylaminoalcoyle) 9,10-dihydro [4H] thiéno [3,2-b] [f] benzazépine de formule géné- rale III : dans laquelle les substituants R, Rip R2, A, B et C sont définis comme précédemment à l'action d'un agent de réduction énergique et obtient la 4- (alcoylamino alcoyle) 9, 10-dihydro L4ijJ thiéno r3, 2-b7 rf thiéno/3, 2-b//f/benzazépine de formule VIII que l'on peut salifier ou désalcoyler. Cette variante. est, en outre, caractérisée par le fait que l'agent de réduction énergique est un hydrure mixte de métal alcalin en présence d'un sel d'aluminium ou l'hydrogène en présence d'un catalyseur de la famille du platine, un métal comme le zinc en milieu acide ou l'hydrazine en milieu basique. L'invention s'étend encore à une variante du procédé d'obtention des 4- (alcoylamino alcoyie)/4H/thiéno/3, 2-b//f/benzazépines de formule générale I qui consiste en ce que l'on soumet une 9, 10dihydro/4H/. thiéno/3, 2-b//f/ benzazépine 10-one de formule générale VI : dans laquelle R, R1, R2 sont définis comme ci-dessus à l'action d'un agent réducteur pour obtenir une 10-hydroxy 9, 10-dihydro [4H] thiéno [3,2-b] [f] benzazépine de formule générale IX : dans laquelle les substituants R, R11 R2 gardent les significations fournies ci-dessus et Z représente de l'hydrogène, déshydrate celleci par chauffage en présence d'un oxyde métallique en/4H/thiéno Z3t2-b//f/'benzazépine de formule générale X : dans laquelle la définition des substituants demeure inchangée qui par alcoylation ai moyen d'un halogénure d'alcoylamino alcoyle de formule : (Hal, A, B, C sont définis comme ci-dessus) en présence d'un agent basique conduit à une 4- (alcoylamino alcoyle) L4 thiéno L3, 2- benzazépine de"formule I. Cette variante est également définie par les modes d'exécution suivants qui sont ceux actuellement préférés : 1) l'agent de réduction est un borohydrure de métal alcalin tel que ceux de sodium,. potassium ou lithium, 2) la déshydratation s'effectue au reflux d'un carbure aromatique monocyclique tel que le benzène, le toluène, le xylène ou le cymène, 3) la déshydratation s'effectue en présence d'un oxyde métallique comme par exemple l'alumine. L'invention s'étend, en outre, aux composés intermédiaires obtenus au cours de la mise en oeuvre des divers procédés et plus particulièrement les composés de formule générale : dans laquelle les substituants R, R1 et R2 sont définis comme précédemment ; X représente de l'hydrogène ou forme avec Y une double liaison carbone-carbone ; Y représente un hydrogène, un hydroxyle ou forme avec X une double liaison carbone-carbone ou forme avec Z l'oxygène d'une fonction cétone ; Z représente de l'hydrogène ou forme avec Y l'oxygène d'unejbnction cétone et spécifiquement : a) les 9, 10-dihydro .4H/ thiéno/3, 2-b//f/benzazépine 10-ones (VI), b) les 9, 10-dihydro/4E7 thiéno/3, 2-b7/f/benzazépine 10-ols (IX), c) les 9, 10-dihydro/4H/thiéno/3, 2-b7/f/benzazépines (VII), d) les/4H/thiéno/3, 2-b7/f/benzazépines (X), 3, 2-b7 Zf les différents procédés sont illustrés par le schéma réactionnel ci-joint et les exemples qui suivent. L'obtention des composés de départ de formule générale V est décrite dans la demande du même jour de la Société demanderesse et m intitulée"Nouveaux composés tricycliques et leur procédé d'obtentin* La préparation des composés de formule F, dans laquelle Z'et/ou Z représentent un alcoyle inférieur, peut être effectuée au départ d'un composé cétonique de formule III : Par action d'un réactif d'alcoylation en présence d'un agent basique on forme un composé 10-cétonique (avec Z'= alcoyle inférieur) Par réduction on obtient un dérivé 10-hydroxylé et avec ZI alcoyle que l'on peut déshydrater en composé éthylénique (avec Z'= alcoyle inférieur). On peut également obtenir un composé 9, 10-dihydro/4H/ thiéno/3t2-b//f/benzazépine par hydrogénolyse (avec Z'= alcoyle inférieur). Par action d'un réactif organométallique on forme un 10-alcoyl- 1nfer1eur carbinol (avec Z = alcoyl celui-ci peut ensuite être déshydraté en/4H/thiéno/3, 2-b//f/benzazépine (avec Z = alcoyle inférieur) 7 benzaz'pine ou hydrogénolysé en 9, 10-dihydro/4H/thiéno/3, 2-b//f/benzazépine (avec Z = alcoyleinférieur). On peut encore soumettre un composé de formule F (avec Z'= alcoyle inférieur et Y et Z = cétone) à l'action d'un réactif organométallique pour former une 10-hydroxy 9,10-dihydro [4H] thiéno -3, 2-bl LI-f érieur) thiéno/3, 2-b//f/benzazépine (avec Z et Z'= alcoyle inférieur) que l'on peut soit déshydrater en thiéno/32-b//f/benzazépine , 7 benzazépine (avec Z et Z'= alcoyle inférieur), soit hydrogénolyser en 9,10dihydrothiéno 2-b///benzazépine (avec Z et Z'= alcoyle inférieur). Exemple 1 : Fumarate de 10-oxo 4-&gamma;-diméthylaminopropyl 9,10-dihydro AH7 thiéno r3. 2-b7/f7 benzazéDine. On dissout, sousagitation, 6,5 g de 10,10-éthylènedioxy 9,10-dihydro , r4H , 2-b7 Z-f e é 4H thiéno g3, 2-bS Zfg benzazépine (obtenue selon le procédé décrit dans la demande de brevet français intitulée : Nouveaux composés tricycliques et leur procédé d'obtention, déposée le même jour) dans 250 cm3 de xylène, ajoute 1,25 g d'hydrure'de sodium à 50 % dans l'huile de vaseline et chauffe au reflux pendant vingt-cinq minutes ; on refroidit, ajoute 12,5 cm3 de chlorure de y-diméthylaminopropyle et porte au reflux pendant six heures ; on refroidit, verse le mélange réactionnel sur de la glace, décante, extrait à l'acétate d'éthyle et lave les phases organiques à l'eau ; on extrait à l'acide chlorhydrique 2 N ; la fraction aminée, alcalinisée par addition de lessive de soude, est réextraite à l'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec sous vide ; on chromatographie le résidu sur gel de silice et élue au mélange chloroforme-acétone-triéthylamine (60-30-10) ; après évaporation de l'éluant, on obtient 4,72 g de 10-oxo 4- (y-diméthylaminopropyl) 9,10-dihydro [4H] thiéno [3,2-b] LV benzazépine. On dissout 2 g de la base dans 10 cm3 de méthanol, ajoute une solution de 770 mg d'acide fumarique dans le méthanol et concentre en remplaçant le méthanol par de l'acétate d'éthyle jusqu'à apparition d'un trouble ; on amorce la cristallisation, glace pendant trente minutes, essore, lave le précipité à l'acétate d'éthyle et sèche sous vide ; on obtient 2,24 g de fumarate de 10-oxo 4- (ydiméthylaminopropyl 9,10-dihydro [4H] thiéno [3,2-b] [f] benzazépine sous forme de cristaux jaune pâle, solubles dans l'eau, le méthanol et l'éthanol, peu solubles dans les solvants organiques, chlorés, fondant à 198 C. Pour l'analyse, on recristallise le produit dans l'isopropanol par chaud et froid ; le point de fusion demeure inchangé. Analyse : C21H24O5N2S = 416,50 Calculé : C % 60, 56 H % 5, 81 N % 6,72 S % 7,70 Trouvé : 60,4 5,7 6,6 7,4 Spectre U. V.-Ethanol : Max. à247nm E j =269e=JJ 200 Max. à 275 nm E =188e= 7 850 Infl. vers 326 nm E 1 Cm=105 Infl. vers 353 nm E] =210 cm Max. à 358 nm E 1 =216 g = 9 000 1 cm-e- Exemple 2 : 10-hydroxy 4- (-diméthylaminopropyl 9. 10-dihydro)/4H/ thiéno 2-b7 /f/ benzazépine. On mélange 5 g de 10-oxo 4- (y-diméthylaminopropyl) 9, 10- hynu 4HJ thiéno Z-3, 2-~b rf L4 thiëno/3, 2-b//f/benzazëpine (obtenue dans l'exemple I) avec 200 cm3 de tétrahydrofuran, ajoute 500 mg d'hydrure de lithiumaluminium et agite pendant quatre heures à température ambiante ; on refroidit, ajoute de l'acétate d'éthyle, filtre et distille à sec sous vide ; on chromatographie le résidu sur gel de silice et élue au mélange chloroforme-acétone-triéthylamine (6-3-1) ; après évaporation de l'éluant, on obtient 4,12 g de 10-hydroxy 4- (y- 3, 2-b7 Z-f, 7 be3zazépine diméthylaminopropyl) 9, 10-dihydro/4H/thiéno/3, 2-b//f/bgozazépine sous forme d'un produit amorphe jaune, soluble dans les alcools et les solvants organiques chlorés, insoluble dans l'eau. Spectre I. R.-Chloroforme : Présence de OH à 3570cm-1, d'aromatique et Spectre U. V.-Ethanol : Infl. vers 234 nm E =214 E Î cm = 214 Max. à 262-263 nm E 1 cm 172 e = 5 200 Max. à 295 nm E 11 1 e-= 4 700 Max. à 358 nm E] =1 1 cm- Ce composé peut être salifié par l'acide fumarique en fumarate acide. Exemple 3 : 4-(&gamma;-diméthylaminopropyl) [4H] thiéno [3,2-b] [f] benzazépine et son fumarate acide On dissout 3,5 g de 10-hydroxy 4- (y-diméthylaminopropyl) 9,10dihydro [4H] thiéno [3,2-b] [f] benzazépine dans 70 cm3 d'acétone, sous agitation, ajoute 7 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et agite pendant trente minutes, à température ambiante ; on verse le mélange réactionnel sur de la glace, alcalinise par addition d'ammoniaque, extrait à l'acétate d'éthyle, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec sous vide ; on dissout le résidu dans 30 cm3 d'éther, filtre et distille à sec sous vide ; on obtient 2, 95 g de 4- (y-diméthylaminopropyl) /4H/thiéno/3, 2-b7/f/benzazépine. 7 Zf On dissout les 2, 95 g de base dans 10 cm3 de méthanol ;' ajoute une solution de 1, 15 g d'acide fumarique dans le méthanol, filtre et distille en remplaçant le méthanol par de l'acétate d'éthyle jusqu'à apparition d'un trouble ; on amorce la cristallisation, glace pendant trente minutes, essore, lave le précipité à l'acétate d'éthyle et sèche sous vide ; on dissout le résidu dans 20 volumes d'isopropanol au reflux, filtre, concentre au demi, amorce la cristallisation, glace pendant une heure, essore, lave le précipité et sèche sous vide ; on obtient 3, 2 g de fumarate de 4- (y-diméthylaminopropyl) /4H/thiéno 3, 2-b7 /f/benzazépine sous forme de cristaux jaunes, solubles dans le méthanol et l'éthanol, peu solubles dans l'eau, fondant à 166OC. Analyse : C21H24O.4N2S = 400, 50 Calculé : C % 62,98 H % 6,04 N % 6,99 S % 8,01 Trouvé : 62,9 6,1 7,2 8,0 Spectre U. V-Ethanol : Max. à 211 nm e = 30 150 Max. à 263 uni e = 18 800 hax. à 363 nm e = 1 480 Exemple 4 : 4- (y-diméthylaminoproDyl) 9. 10-dihydro/4H7 thiéno r /3. 2-b7 ! f7 benzazépine On met en suspension 4 g de 10-oxo 4- (y-diméthylaminopropyl 9, 10dihydro/4H/thiéno/3, 2-b//f/benzazépine avec 160 cm3 de tétrahydrofuran, sous agitation, refroidit, ajoute par portions 4 g d'hydrure de lithium-aluminium en maintenant la température inférieure à 0OC puis 4 g de chlorure d'aluminium et agite pendant deux heures à 0 C ; on détruit l'excès d'hydrure de lithium-aluminiun par addition d'isopropanol, ajoute de la soude 2 N, filtre, rince à l'eau puis au chlorure de méthylène, décante, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec sous vide ; on recueille 3, 48 g de produit auquel on joint le produit d'un essai précédent sur 2 g du dérivé 10-oxo de départ, ~chromatographie sur gel de silice, et élue au mélange chloroforme-acétone-triéthylamine (60-30-10) ; après évaporation de l'éluant, on obtient 1, 62 g de résidu auquel on joint celui d'un essai précédent sur 2 g de dérivé 10-oxo déjà chromatographié ; on purifie l'ensemble par chromatographie sur gel de silice ; après évaporation de l'éluant, on obtient 2, 1 g de 4- (Ydiméthylaminopropyl) 9, 10-dihydro Z4H/thiéno'3, 2-b//f7benzazépine sous forme d'un liquide marron, soluble dans les alcools, les éthers et le chlorure de méthylène, insoluble dans l'eau. Spectre U. V,-Ethanol : Infl. vers 232 nm E 1 cm 283 1 cm : ; Maux. à 268 nm E = 203 e = 5 800 1 cm Max. à 295 nm E 1 =159 e = 4 550 1 cm Infl. vers 358 nm E 1cm = 2 Exemple 5 : la 4-(e-diméthylaminoProsyl) 9. 10-dihydro r4E7 thiéno /3 2-b//f/benzazépine neut également être obtenue de la manière suivante : de j3-t ; d : iCoo9j1-iib. yd, rs. Z4H7tin. /3j. 2b/f. beszazpj. n On mélange 20 g de 10, 10-éthylènedioxy 9, 10-dihydro/4H7 thiéno /, 2-b//f/'benzazépine et 200 cm3 d'éthanol, ajoute 20 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et agite pendant une heure à température ambiante ; on concentre sous vide à 100 cm3, verse la solution dans un mélange eau-glace et extrait au chlorure de méthylène ; on lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, traite au charbon actif, filtre et distille à sec sous vide ; on dissout le résidu dans 100 cm3 d'éthanol au reflux, filtre, concentre à 60 cm3, essore, lave le précipité à l'éthanol et sèche sous vide à 70 C ; on obtient 7, 75 g de 10-oxo 9, 10-dihydro/4H/thiéno/3, 2-b7/f/ benzazépine. Par concentration des solutions mères, on obtient un deuxième jet de 5, 35 g, soit 13, 10 g de produit au total (rendement : 79 %). Le produit se présente sous forme de cristaux jaunes fondant à 195OC, solubles dans les solvants organiques chlorés et les alcools, peu solubles dans l'éther et le benzène, insolubles dans l'eau. Analyse : C1 SUONS = 215, 28 Calculé : C% 66, 95 H% 4, 21 N% 6, 51 S% 14, 90 Trouvé : 67, 2 4, 4 6, 3 14, 6 Spectre I. R.-Chloroforme : Présence de NH à 3402cm-1, de carbonyle complexe à 1643 et 1636cm-1 , t. 6 1 cm-1. avec épaulement à 1611 sur la bande carbonyle. Spectre U. V.-Ethanol : Max. à 245 nm E 1 % = 872 soit e = 18 750 1 cm Max. à 275 nm E 1 % = 330 soit e = 7 100 1 cm Infl. vers 322 nm =133 cm Max. à 360 nm E 1'% = 422 soit e = 9 000 1 cm Stade B :/J.HZ3.,i0=:djhvdothiéno./3. 2-b7/f7 benzazépine : --71 nEL On dissout sous agitation 7 g de 10-oxo 9, 10-dihydro/4H/thiéno g, 2-b/f/benzazépine dans 280 cm3 de tétrahydrofuran, amène la D solution à une température inférieure à 0 C, ajoute lentement 7 g d'hydrure de lithium-aluminium, puis 7 g de chlorure d'aluminium et agite pendant une heure à 0 C ; on ramène à la température ambiante, agite pendant deux heures, refroidit à 0 C, ajoute de nouveau 7 g d'hydrure de lithium-aluminium puis 7 g de chlorure d'aluminium, laisse revenir à température ambiante et agite pendant deux heures ; on refroidit, détruit l'excès d'hydrure de lithium-aluminium par addition d'isopropanol en maintenant la température entre 0 et +10 C, dissout le précipité formé par addition de soude 2 N, filtre, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec sous vide ; on recueille 7 g de produit que l'on chromatographie sur gel de silice, élue au mélange cyclohexane-chloroforme-triéthylamine (60-30-10) et distille à sec ; on dissout le résidu dans 10 volumes d'éther, filtre, traite au charbon actif, filtre, concentre à chaud jusqu'à début de cristallisation, ajoute 10 volumes de pentane, essore, lave au pentane et sèche sous vide ; on obtient la 9,10-dihydro [4H] thiéno [3,2-b] [f] benzazépine. Pour l'analyse, on recristallise le produit dans l'éther isopropylique par chaud et froid, le point de fusion demeure inchangé. Le produit se présente sous forme de cristaux beiges fondant à 114OC solubles dans les solvants organiques chlorés, les alcools, le benzène et l'éther, insolubles dans l'eau. Analyse : C, JL, NS = 201,29 Calculé : C% 71, 61 H% 5, 51 N% 6,96 S% 15,93 Trouvé : 71,4 5,6 7,0 15, 5 Spectre I. R.-Chloroforme : Présence de NH à 3416Cm et d'aromatique. Absence de carbonyle. Spectre U. V. -Ethanol : Max. à 229-230 nm 12 800 Max. à 265 nm e = 8 060 Max. à 304 nm e = 8 200 Stade C : A-à=dlMéthyla & inOP-. r. 2PY-11 9, 1~C-dlhydro~/-HZ BZ enzaépne On dissout sous agitation 4 g de 9, 10-dihydro 4 thiéno 2-b~7 rf L 7 benzazépines dans 80 cm3 de xylène, ajoute 1, 15 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile de vaseline et chauffe au reflux pendant trente minutes ; on refroidit vers 50oC, ajoute 8 cm3 de chlorure de y-diméthylaminopropyl et chauffe au reflux pendant cinq heures ; on refroidit, verse dans un mélange eau-glace, extrait à l'éther, lave à l'eau. On extrait la phase chlorométhylénique à l'acide chlorhydrique 2 N, alcalinise par addition de lessive de soude, la phase aqueuse qu'on épuise à l'éther, lave la phase éthérée à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec sous vide ; on obtient 5, 7 g de 4- (Y-diméthylaminopropyl) 9, 10-dihydro/4H/ thiéno/3, 2-b//f/benzazépine, identique au produit obtenu à l'exemple 4. Exemple 6 : chlorhydrate de 4-(&gamma;-méthylaminopropyl) 9.10-dihydro [4H] thiéno [3, 2-b] [f] benzazépine 1/Préparation du carbonate : On dissout, sous agitation, 5,7 g de 4-(&gamma;-diméthylaminopropyl) 9, 10-dihydro/4H/thiéno 3, 2-b7/f7 behzazépine dans 57 cm3 de benzène, ajoute 8, 5 cm3 de chloroformiated'éthyle et chauffe au reflux pendant cinq heures ; on refroidit, verse sur de la glace, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'acide Yi vg a l puis a eau/ chlorhydrique 2 N,/sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec sous vide ; on obtient 6, 73 g de 4- (e-méthyl N-éthoxycarbonyl aminopropyl) 9,10-dihydro [4H] thiéno [3,2-b] [f] benzazépine. 2/Saponification : On dissout, sous agitation, les 6,73 g du produit obtenu ci-dessus dans 67 cm3 de n-butanol, ajoute 6,73 g de potasse en pastilles et chauffe au reflux pendant vingt heures ; on ajoute de l'eau, extrait à l'éther, extrait la phase organique à l'acide chlorhydrique 2 N, alcalinise la phase acide par addition de lessive de soude, réextrait à l'éther, lave la phase éthérée à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec sous vide ; on obtient 4,25 g de 4- (yméthylaminopropyl) 9, 10-dihydro [4H] thiéno [3,2-b] [f] benzazépine soitun rendement de 79 %. 3/Préparation du chlorhydrate : On dissout les 4,25 g du produit obtenu ci-dessus dans 30 cm3 d'isopropanol, ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle jusqu'à pH acide ; on chasse l'acétate d'éthyle par distillation, filtre, concentre à 20 cm3, amorce la cristallisation, glace pendant trente minutes, essore, lave le précipité à l'isopropanol et sèche sous vide, ; on obtient 3,95 g de chlorhydrate de 4- (y-méthylaminopropyl) 9, 10-dihydro 4 thiéno /3, 2-b7/f/benzazépine sous forme de cristaux beiges, solubles dans l'eau, l'éthanol, le méthanol et le chloroforme, fondant à 217OC. Pour l'analyse, on recristallise le produit dans l'isopropanol par chaud et froid ; le point de fusion demeure inchangé. Analyse : C16H21N2SCl = 308,88 Calculé : C % 62, 22 H % 6, 85 N % 9, 07 S % 10, 38 Cl % 11, 48 Trouvé : C % 61, 9 H % 6, 8 N % 8, 9 S % 10, 2 CI % 11, 7 Spectre U. V.-Ethanol : Infl. vers 231 nm E 1 % = 264 1 Max. à 266 nm 188 soit e = 5 800 Maux. à 291 nm E m = 144 soit e = 4 450 1 cm Spectre I. R.-Chloroforme : - présence d'aromatique - forte absorption entre 3 625 et 3 875 cm 1 et entre 2 367 et 2 500 cm Spectre R. . N.-CDC1 3 - protons aromatiques du noyau thiophène 407, 5-413-415, 5 et 421 Hz - protons aromatiques du noyau benzénique de 420 à 440 Hz - protons du noyau dihydroazépine à 184 Hz - chaîne alcoylène &alpha;: 224-231-237 Hz ss : 117-125-132-139 Hz &gamma; : 167-175-184 Hz - méthyle à l'azote à 147 Hz Exemple 7 : chlorhydrate de 4-(&gamma;-diméthylamino ss-méthylpropyl) 9. 10-dihydro/4H7 thiéno/3. 2-b7 If7 benzazépine On dissout, sous agitation, 3,5 g de 9, 10-dihydro/4H/thiéno r L 3, 2-b7 Irf 3, benzazépines dans 70 cm3 de xylène, ajoute 1 g d'hydrure de sodium en suspension à 50 % dane l'huile de vaseline et chauffe au reflux pendant trente minutes ; on refroidit légèrement et ajoute 7 cm3 de 1-diméthylamino 2-méthyl 3-chloropropane et porte le mélange réactionnel au reflux pendant deux heures ; on refroidit, verse sur un mélange eau-glace, extrait à l'éther et lave les phases éthérées à l'eau ; on extrait à l'acide chlorhydrique 2 N, alcalinise par addition de lessive de soude et réextrait à l'acétate d'éthyle, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, traite au carbone actif, filtre et distille à sec sous vide ; on obtient 5, 5 g de 4- (Y-dimëthylamino P-mëthylpropyl) 9, 10-dihydro , E4-H7 thiéno Z-3, 2-b7 r /4H/thiëno/3, 2-b//f/benzazëpine. f On dissout les 5, 5 g de base dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute lentement une solution d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle jusqu'à pH = 4, chauffe au reflux, amorce la cristallisation, glace pendant trente minutes, essore, lave le précipité à l'acétate d'éthyle et sèche sous vide à 70OC ; par recristallisation dans l'isopropanol par chaud et froid, on obtient 4, 95 g de chlorhydrate de 4- (y-diméthylamino ss-méthylpropyl) 9, 10-dihydro r4H-7 thiéno 3-, 2-7b thiéno/3, 2-7/f/benzazépine, sous forme de cristaux beiges, solubles dans l'eau, le chloroforme et l'éthanol, fondant à 2100C. Analyse : CgHNSCI = 336, 94 Calculé : C % 64, 17 H % 7, 48 N % 8, 31 S % 9, 52 Cl % 10, 52 Trouvé : 64, 0 7, 5 8, 2 9, 3 10, 8 Spectre U. V.-Ethanol : Infl. vers 235 nm E 1 ara 230 Kax. à 267 nm E 1 zu 171 soit e = 5 750 Max. a. 293nm E j = 131 soite = 4400 cm Le 1-diméthylamino 2-méthyl 3-chloropropane peut être obtenu de la façon suivante : on dissout 50 g de chlorhydrate de 1diméthylamino 2-méthyl 3-chloropropane dans 50 cm3 d'eau, refroidit par un bain de glace et ajoute 50 cm3 de lessive de soude ; on extrait à l'éther, lave les phases éthérées à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore l'éther et rectifie sous vide ; on obtient 27 g de 1-diméthylamino 2-méthyl 3-chloropropane sous forme d'un produit liquide bouillant à 43 C-44 C sous 20 mm, Kg (ce composé est décrit par J. P. Bouquin, Helv, il, 1072 (1958)). Exemple 8 : 4- (Y-diméthylaminopropyl)/4H7 thiéno/3. 2-b7/f7 benzazépine Stade A : 10hvdroxy~1 (0-dihydro. Z4H~thiéno./3. 2=bZ /f benz. azépjn3 On dissout, sous agitation, 40 g de 10-oxo 9, 10-dihydro 4H/ thiéno Z-3, 2-7, [f thiéno/3, 2-b/'/ benzazépine dans 800 cm3 de dioxane et 80 cm3 d'eau, ajoute 40 g de borohydrure de sodium, chauffe à 500C et agite pendant deux heures ; on refroidit à 20 C, ajoute à nouveau 20 g de borohydrure de sodium et agite pendant deux heures à 500C ; on ajoute encore 20 g de borohydrure de sodium et agite pendant trois heures à 50 C puis seize heures à température ambiante ; on verse dans un mélange eau-glace, extrait à l'acétate d'éthyle, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec sous vide ; on obtient 40 g de 10-hydroxy 9, 10-dihydro ? thiéno 4H-7 thiéno , 2-b7/f/benzazépine que l'on utilise telle quelle dans le stade suivant. tdeB:/4H7thiéno./32b/f benzazpn On dissout, sous agitation, 40 g de 10-hydroxy 9, 10-BUUikeL-4HS thiéno/3, 2-b/f/benzazépine obtenue au stade A, dans 600 cm3 de benzène, ajoute 40 g d'alumine et chauffe au reflux pendant seize heures ; on refroidit, essore, rince le filtre au chlorure de méthylène et distille à sec sous vide ; on obtient 36,2 g de/H/ thiéno [3,2-b] [f] benzazépine que l'on utilise telle quelle dans le stade suivant. Pour l'analyse, on purifie le produit par recristallisation par chaud et froid dans l'éther isopropylique. Le composé se présente sous forme de cristaux rouges, solubles dans les solvants organiques chlorés, les alcools et l'éther, insolubles dans l'eau, fondant à 187OC avec décomposition. Analyse : C12H9NS = 199,28 Calculé : C % 72,35 H % 4,55 N % 7, 03 S % 16, 06 Trouvé : 71, 9-71, 9 4,9-4, 6 7,5-7, 0 15,9 Spectre I. R.-Chloroforme : Présence de NH à 3 401cm-1, d'aromatique et de C=C conjugué Spectre U. V.-Ethanol : Max. à238nm EJ =681 soit g =13 600 E 1 cm = 681 salt Max. à 270 nm EJ =1 100 soit e = 22 000 Infl. vers 284 nm E (ho Infl. vers 304 nm E 1 10 8 1 cm = 23 Infl. vers 390 nm E m=36 cm Stade C : A-iy=di r. 2pzl) jStade. : A-iydjjnthyaminorpvl/4H7th. iéno. Z3j. 2b//f/ benzazépjn--. On dissout 6 g de/4H/thiéno/3'2-b//f/benzazépine dans 120 cm3 de xylène au reflux, ajoute 3, 6 g d'hydrure de sodium en suspension à 50% dans l'huile de vaseline et agite pendant une heure au reflux. On ajoute ensuite 12 cm3 de chlorure de &gamma;-diméthylamino- propyle et chauffe au reflux pendant deux heures. On refroidit, verse dans un mélange eau-glace, extrait à l'éther et lave-les phases organiques à l'eau ; on épuise la phase éthérée avec de l'acide chlorhydrique 2 N, sépare la solution aqueuse que l'on alcalinise par addition de lessive de soude, extrait à l'éther, lave les phases éthérées à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, et distille à sec sous vide. On redissout le résidu dans l'éther, passe sur une colonne de silicate de magnésium, lave la colonne à l'éther et distille à sec sous vide les phases éthérées réunies. On obtient 7 thiéno C, 2-bl, f 4, 73 g de 4- (y-diméthylaminopropyl) H7 thiéno Z3, 2-b7'/f/ benzazépine dont on prépare le fumarate comme indiqué ci-dessus. Le composé obtenu est identique à celui obtenu à l'exemple 3. Etude Pharmacologique des composés. objet de l'invention 1) ActivitÉ~antidérressive : L'activité antidépressive est déterminée par l'antagonisme qu'exercent les composés vis-à-vis de l'effet dépresseur de la réserpine. Cet effet est mesuré par le test de la ptose des paupières codifié par RUBIN J. Pharm. Exp. Ther., 1957, 120, 125. Le test de la ptose des paupières est utilisé pour permettre une évaluation quantitative de l'état de l'animal, mais l'antagonisme s'exerce également sur tous les symptômes neuro-dépressifs de la réserpine : immobilité, adynamie, hypothermie, myosis... La lecture est effectuée toutes les heures pendant six heures e après l'injection intrapéritonéale de 1 mg/kg de réserpine à des groupes de rats ayant reçu par voie intrapéritonéale une heure auparavant des doses variables des produits étudiés. La ptose provoquée par l'injection de réserpine est atténuée par l'injection préalable des produits étudiés, d'autant plus que la dose est plus élevée. Les résultats sont exprimés en pourcentage de protection par rapport à celle des témoins n'ayant reçu que la réserpine. Pourcentage de protection Produits 1 mg/Kg 2 mg/Kg 5 mg/Kg 10 mg/Eg 20mg Fumarate de 4-y-diméthylaminopropyl) 94 thiéno 20 49 55 83 93 3, 2-b//f/benzazépine 4- ()'-diméthylaminopropyl) 9w10-dihydro 4H thiéno O O 69 84 87 , 2-b///benzazépine Chlorhydrate de 4- (ymëthylaminopropyl) 9, 10- .- c c dihydro H/thiéno' " ' C, 2-b//f/benzazépine On constate, d'après ces résultats, que la dose qui réduit de 50 % la ptose des paupières provoquée par la réserpine (des) est de 2 mg/Kg pour le fumarate de 4- (y-diméthylaminopropyl)/4H/thiéno 3, 2-b7/f/benzazépine, de 4 mg/Kg pour la 4- (Y-diméthylaminopropyl) 9, 10-dihydro/4H thiéno 3, 2-b//f/benzazépine et de 10 mg/Kg pour le chlorhydrate de 4- (y-méthylaminopropyl) 9, 10dihydro/4H/thiëno/3, 2-b///benzazépine. 2) etde ojbestialiatio. nde a DOPA : L'administration de DOPA 9-(3, 4-dihydroxyphényl) alanine racémiquel à des souris prétraitées par la 1-isonicotinoyl 2-isoracémique a propylhydrazine, dix-huit heures avant le test, produit un certain nombre de symptômes : hypertonicité, agitation, cri, agressivité, salivation, exophtalmie. L'administration d'un antidépresseur une heure avant l'injection de DOPA potentialise l'intensité de ces effets. On administre à des souris mâles pesant de 18 à 22 g 50 mg/Kg de 1-isonicotinoyl 2-isopropylhydrazine par voie intrapéritonéale dix-huit heures avant le test, on injecte alors le produit à étudier en solution aqueuse, par voie intrapéritonéale, à doses croissantes ; une heure après, on injecte 50 mg/Kg de DOPA par voie intrapéritonéale ; puis on évalue les différents effets quinze et trente minutes après l'injection de DOPA ; chaque symptôme est évalué de 0 à 3 pour chaque animal et les différentes notations sont totalisées pour chaque dose. Les totaux ainsi obtenus et rassemblés dans le tableau ci-dessous sont exprimés en pourcentage du total obtenu avec les animaux témoins. Doses administrées Lots 2 mg/Kg 5 mg/Kg 10 mg/Kg 20 mg/Kg Fumarate de 4- (\-dimethylaminopropyl)/41 thiéno 173 184-188 3, 2-b7/f7 benzazépine 4- (y-diméthylaminopropy 9t10-dihydro/4H7 thiéno 247 273 269 3, 2-/ 7 benzazépine Ces résultats montrent que les deux produits étudiés possèdent une importante activité potentialisatrice de la DOPA. 3) estanti-tétrabnazine : La tétrabénazine produit un effet dépresseur caractérisé par la ptose des paupières et un certain état catatonique. L'adminis- tration préalable d'un antidépresseur antagonise, empêche, retarde ou diminue ces symptômes. On utilise des groupes de rats femelles pesant de 100 à 110 g. On administre les produits à étudier, dissous dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique de pH 3, par voie intrapéritonéale, à différentes doses. Une heure après, on injecte 10 mg/Kg de tétrabénazine, également par voie intrapéritonéale. Les animaux sont testés trente minutes, une heure, une heure trente minutes et deux heures après l'injection de tétrabénazine. Pour cela, on évalue, pour chaque animal, la ptose passive des paupières et son état catatonique et on totalise les valeurs obtenues pour chaque groupe de rats au cours des quatre lectures. Les résultats obtenus sont exprimés en pourcentage de protection. % de protection Produit Doses Ptose Catatonie 1 mg/Kg 0 0 Fumarate de 4- (y-diméthylamino- 2 mg/Kg 25 28 propyl) /4H thiéno , 2-b/ 5 mg/Kg 70 55 benzazépine 1 mg/Kg 51 73 20 mg/Kg 92 73 50 mg/Kg 99 79 1 mg/Kg 13 0 4- (y-diméthylaminopropyl) 9, 10- 2 mg/Kg 16 18 dihydro LIH7 thiéno Lr3, 2-b7 5 mg/Kg 50 0 LV benzazépine 1 0 mg/Kg 99 11 20 mg/Kg 100 35 1 mg/Kg 42 18 1 mg/Eg 42 18 Chlorhydrate de 4- (y-méthylamino- mg/Kg 85 13 propyl) 9, 10-dihydro r4H7 thiéno 5 mg/Kg 98 15 r3, 2-b7/f/benzazépine mg 100 30 10 mg/Kg 100 30 20 mg/Kg 100 30 50 mg/Kg 95 78 Ces résultats montrent que la dose active 50 % (DA50) de fumarate de 4- (Y-diméthylaminopropyl)/4H7 thiéno/3, 2-b7/f/benzazépine est 7 thiéno D, 2-b de 3 à 4 mg/Kg vis-à-vis de la ptose et de 5 mg/Kg vis-à-vis de la catatonie, celle de la 4- (Y-diméthylaminopropyl) 9, 10--dihydro 4 me H-7 thiéno Z2-b7/f/benzazépine est de 5 mg/Kg vis-à-vis de la ptose et supérieure à 20 mg/Kg vis-à-vis de la catatonie et celle du chlorhydrate de 4- (-méthylaminopropyl) 9, 10-dihydro 4H7 thiéno D, 2-b7/f7 benzazépine est de 1, 5 mg/Kg vis-à-vis de la ptose et de 35 mg/Kg vis-à-vis de la catatonie. 4) ojentialisationc !. u temp s L e~smmeil : La potentialisation du temps de sonmeil a été déterminée par le test à l'amytal (acide 5-éthyl 5-isoamyl barbiturique). Ce test est pratiqué sur des groupes de souris femelles pesant de 18 à 22 g et maintenues à 250C pendant toute la durée de l'essai. Le produit étudié est administré par voie intrapéritonéale, à différentes doses, une heure avant l'injection intraveineuse de 80 mg/ Kg d'amytal. On note le temps de sommeil qui est le temps pendant lequel le réflexe de redressement de la souris est négatif ; on exprime le temps de sommeil moyen pour chaque groupe en minutes. Le fumarate de 4- (y-diméthylaminopropyl)/4H/thiéno 3, 2-b//f/ benzazépine et la4- (y-diméthylaminopropyl) 9, 10-dihydro/4H/thiéno /3, 2-b//f/benzazépine, dissous dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique de pH3, ont été administrés aux doses de 2, 5, 10 et 20 mg/Kg. Les résultats obtenus sont réunis dans le tableau suivant : Lots Doses Temps de sommeil moyen Témoins 0 21, 8 Fumarate de 4- (Y-diméthyl-2 mg/Kg 40, 3 aminopropyl) L4 v thiéno 5 mg/Kg 40, 3 aminopropyl) zr 4H e Z3, 2-eft benzazépine 10 mg/Kg 39, 0 20 mg/Kg 37, 3 Témoins 0 32, 9 4- (Y-diméthylaminopropyl) 2-sg/g 34, 5 9, 10-dihydro 4H7 thiéno 5 mg/Kg 34, 3 /3, 2-bl /f7 benzazépine 10 mg/Kg 45, 7 20 mg/Kg 53, 8 Ces résultats montrent que les deux produits étudiés potentialisent le temps de sommeil provoqué par l'amytal. Détermination de la toxicité aiguë La toxicité aiguë a été déterminée sur des souris de souche Swiss pesant 20 g environ auxquelles on administre par voie intrapéritonéale des doses croissantes du produit étudié. Les animaux sont maintenus en observation pendant sept jours ; la dose létale moyenne DL 0 est de 150 mg/Kg pour le fumarate de 4- (y-diméthylaminopropyl) /4H/thiéno 3 2-b7/f/benzazépine, de 180 mg/Kg pour la 4- (y-diméthylaminopropyl) 9, 10-dihydro/4H7thiéno Z-3, 2-b e 7 2-b//f/benzazépine, de 300 mg/Kg pour le fumarate de 10-oxo 4- (Y-diméthylaminopropyl) 9, 10-dihydro/4E thiéno/3, 2-b//ï7 4H ~7 benzazépine et de 150 mg/Kg pour le chlorhydrate de 4- (y-méthylaminopropyl) 9, 10-dihydro/4H/thiéno/3, 2-b//f/benzazëpine. 1. Les 4- (alcoylamino alcoyle) /4H/thiéno/3, 2-b//f/benzazépines de formule générale : dans laquelle R, et Rp représentent de l'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, un alcoxyle inférieur, substitué ou non, un alcoylthio inférieur, un alcoyle inférieur, unradical sulfonamide, substitué ou non, un radical dialcoylamino ou acylamino ; A représente un radical alcoylène ayant de 2 à 5 atomes de carbone pouvant porter des substituants alcoylés ; B représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, aralcoyle inférieur, ou forme avec C un reste alcoylène ayant de 2 à 6 atomes de carbone, éventuellement interrompus par 1 ou 2 hétéro atomes ; C représente un alcoyle inférieur ou un aralcoyle inférieur ; R représente de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur ; Y représente de l'hydrogène, un hydroxyle, un alcoxyle inférieur ou un acyloxy inférieur ou Y forme avec Z l'oxygène d'une fonction cétone, un groupe alcoylènedioxy, alcoylènedi-thip, ou thioalcoylène oxy (le terme alcoylène désignant une chaîne hydrocarbonée comportant de 2 à 4 atomes de carbone) ou Y forme avec X une double liaison carbone-carbone ; Z représente de l'hydrogène, un alcoyle inférieur, un alcoxyle inférieur, ou forme avec Y l'oxygène d'une cétone, un- groupe alcoylènedioxy, alcoylènedithio ou thioalcoylène oxy ; X représente de l'hydrogène ou forme avec Y une double liaison carbonecarbone ; Z'représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ainsi que leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique, thérapeutiquement compatibles. 2. Les 4-(&gamma;-dialcoylaminopropyl) [4H] thiéno [3,2-b] [f] benzazépines et leurs sels. 3. La 4- (y-diméthylaminopropyl)/4H/thiéno/3, 2-b//f/ benzazépine et son fumarate acide. 4. Les 4-(&gamma;-alcoylaminopropyl) [4H] thiéno [3,2-b][f] benzazépines et leurs sels. 5) La 4- (Y-méthylaminopropyl) 9, 10-dihydro "4H7thiéno/"3, 2-b/ -17 benzazépine et son chlorhydrate. 6) Les 4- (y-dialcoylaminopropyl) 9, 10-dihydro f4 thiéno "'3, 3 *7 benzazépines et leurs sels. 7) La 4-(Y-diméthylaminopropyl) 9, 10-dihydro "4-S7 thiéno/*3, 2-b/ gç. benzazépine et son chlorhydrate. 8) La 4- (y-diméthylamino -méthylpropyl) 9, 10-dihydro "4thiéno Z*'3, 2-b/*'/ benzazépine et son chlorhydrate. 9) Les 4- ()-dialcoylaminopropyl) 10-hydroxy 9, 10-dihydro T'4thiéno 3, 2-f7 benzazépines, leurs sels et leurs esters avec un acide carboxylique ayant de 1 à 18 atomes de carbone. 10) La 4-(Y-diméthylaminopropyl) 10-hydroxy 9, 10-dihydro "41' thiéno 3, 2-f7 benzazépine et son fumarate acide. 11) Les 4- (y-dialcoylaminopropyl) 10-oxo 9, 10-dihydro "4B7thiéno 3, 2-t7 benzazépines et leurs sels. 12) La 4- (-diméthylaminopropyl) 10-oxo 9, 10-dihydro "4H7thiéno 3, 2-f7 benzazépine et son fumarate acide. 13) A titre de médicaments les composés selon la revendication 1 thérapeutiquement actifs. 14) Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon la revendication 13. 15) Une composition pharmaceutique selon la revendication 14 contenant au moins un composé selon la revendication 13, et un excipient inerte adapté à l'administration par voie orale, parentérale ou rectale. 16) Une composition pharmaceutique selon la revendication 14 présentée sous forme de comprimés nus ou enrobés, de capsules, d'émulsions, de sirops, de solutés ou suspensions injectables ou de suppositoires. 17) Un procédé de préparation des 4-(alcoylamino alcoyle) [4H] thiéno [3,2-b] [f] benzazépines de formule générale I : dans laquelle les substituants R, R.., Rp, A, B et C sont définis comme à la revendication 1 et Z représente de l'hydrogène, caractérisé en ce que l'on soumet une 4- (alcoylamino alcoyl) 10-hydroxy 9, 10-dihydro 4H e 10-hydroxy 9,' ! 0-dihydro/4H/thiéno benzazépine de formule générale II : OH 1 1 R (il) I, B 1 l A-N A N "4% C dans laquelle R, Rl, R21 A, B et C gardent les significations antérieures et Z représente de l'hydrogène à l'action d'un agent acide et obtient la/4H/thiéno/3, 2-b7/f/benzazépine (I) que l'on peut soit salifier par addition d'ur acide minéral ou organique, soit désalcoyler par action d'un halogénoformiate d'alcoyle inférieur suivie d'une hydrolyse alcaline. 18. Un procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que l'agent acide est un acide minéral, un acide alcoylsulfonique ou arylsulfonique. 19. Un procédé de préparation des 4- (alcoylamino alcoy 10-hydroxy 9, 10-dihydro 4Hg thiéno g3, 2-bS g7 benzazépines de formule générale II-OH l 1"'s 'l i i R2 1 B (II) R2 1 B A-N/ 0 dans laquelle les substituants R, R1, R2 A, B et C sont définis comme à la revendication 1, Z représente de l'hydrogène. caractérisé en ce que l'on soumet une 4- (alcoylamino alcoyDe) 10-oxo 9, 0-dihydro/4H/thiéno/3, 2-b//f/benzazépine de formule générale III : dans laquelle les substituants R, R1'R2'A, B et C gardent les significations fournies ci-dessus à l'action d'un agent réducteur et obtient la 10-hydroxy 9, 10-dihydro Z-4F7 thiéno Z-3, 2-b rf 7 L ~7 benzazépine II désirée que l'on peut soit salifier par addition d'un acide minéral ou organique, soit estérifier par action d'unacide organique ayant de 1 à 18 atomes de carbone. 20. Un procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que l'agent réducteur est un hydrure mixte de métal alcalin. 21. Un procédé de préparation des 4- (alcoylamino alcoyle) 10-oxo 9, 1 0-dihydro ir4HJ thiéno Z-3, 2-b -f 9, 10-dihydro/4H/thiéno/3, 2-b//f/benzazépinesde formule générale dans laquelle les substituants R, Rl, R 21 A, B et C sont définis comme à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet une 9, 10-dihydro 10Y, Z-/4H/ thiéno 3, 2-b7/f/benzazépine de formule générale V : dans laquelle les substituants R, R1 et R2 sont définis comme à la revendication 1 et Y et Z représentent chacun un alcoxyle inférieur ou un alcoylthio inférieur ou forment ensemble un groupe alcoylènedioxy, alcoylènedithio ou thio alcoylène oxy, à l'action d'un halogénure d'alcoylamino alcoyle de formule : dans laquelle Hal représente le chlore, le brome ou l'iode et A, B et C sont définis comme à la revendication 1, en présence d'un agent basique pour former une 4- (alcoylamino alcoyle) 10Y, Z-9, 10-dihydro/4H/thiéno/3, 2-b7/f/benzazépine de 7 benzazépine de formule générale IV : 1 R (IV) R2 1 B A-NB A-N" dans laquelle la définition des substituants demeure inchangée, traite celle-ci par un agent d'hydrolyse acide pour obtenir la 10-oxo 4- (alcoylamino alcoyle) 9, 10-dihydro/4H/thiéno/3, 2-b//f/ benzazépine (III) que l'on peut soit salifier par addition d'un acide minéral ou organique, soit désalcoyler par action d'un haloformiate d'alcoyle inférieur suivie d'hydrolyse alcaline. 22. Un procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que l'agent d'hydrolyse acide est un acide minéral ou organique, un acide cétonique ou un acide aldéhydique. 23. Un procédé de préparation des 4- (alcoylamino alcoyle) 9, 10- dihydro/4H/thiéno 3 2-b//f benzazépines de formule générale VIII : dans laquelle les substituants R, IL, R,, A, B et C sont définis comme à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet une 10Y, Z-9,10-dihydro [4H] thiéno /3, 2-b7 /f7 benzazépine de formule générale V : L r dans laquelle les substituants R, R1 et R2 sont définis comme ci-dessus et Y et Z sont définis comme à la revendication 21, à l'action d agent d'hydrolyse acide pour former un dérivé 10cétonique de formule VI : dans laquelle R, R1, et R2 sont définis comme ci-dessus, traite celui-ci par un agent de réduction énergique pour former une 9,10-dihydro [4H] thiéno [3,2-b] [f] benzazépine de formule généra- dans laquelle les substituants R, R1 et R2 gardent les significations fournies ci-dessus puis alcoyle cette dernière par action d'un halogénure d'alcoylaminoalcoyle de formule : dans laquelle Hal, A, B et C sont définis comme à la revendication 21, en présence d'un agent basique pour obtenir une 4- (alcoylamino alcoyle) 9,10-dihydro [4H] thiéno [3,2-b] [f] benzazépine (VIII) que l'on peut soit salifier par addition d'un acide minéral ou organique, soit désalcoyler par action d'un halogénoformiate d'alcoyLe inférieur suivie d'une hydrolyse alcaline. 24. Une variante du procédé selon la revendication 23, caractérisée en ce que l'on soumet une 10-oxo 4- (alcnylamino alcoyle) 9, 10dihydro/4H/thiéno/3, 2-b//f/benzazëpine de formule générale III : dans laquelle les substituants R, R1'R2'A, B et C sont définis comme dans la revendication 21, à l'action d'un agent de réduction énergique et obtient la 4- (alcoyl- amino alcoyle) 9,10-dihydro[4H] thiéno [3,2-b] [f] benzazépine de formule générale VIII que l'on peut salifier ou désalcoyler. 25. Un procédé selon les revendicatiom 23 et 24, caractérisé en ce que l'agent de réduction énergique est un hydrure mixte de métal alcalin en présence d'un halogénure d'aluminium. 26. Une variante du procédé selon la revendication 17, caractérisée en ce que l'on soumet une 10-oxo 9,10-dihydro [4H] thiéno [3,2-b] /f/benzazépine de formule générale : dans laquelle R, Rl, R2 sont définis comme à la revendication 1, à l'action d'un agent réducteur pour obtenir une 10-hydroxy 9, 10dihydro Lr4H7 thiéno Lr3, 2-7 Cf ep dihydro/4E7 thiéno/3, 2-b//f7 benzazépine de formule générale IX : dans laquelle les substituants R, R1, R2 gardent les significations fournies ci-dessus et Z représente de l'hydrogène, déshydrate celleci par chauffage en présence d'un oxyde métallique en/4H/thiéno /3, 2-b//f/benzazépine de formule générale X : dans laquelle la définition des substituants demeure inchangée, qui, par alcoylation au moyen d'un halogénure d'alcoylamino alcoyle de formule : (Hal, A, B, C sont définis comme à la revendication 21) en présence d'un agent basique, conduit à une 4-(alcoylamino alcoyle) [4H] thiéno [3,2-b] [f] benzazépine de formule I. 27. Un procédé selon la revendication 26, caractérisé en ce que la déshydratation est effectuée au reflux d'un carbure aromatique monocyclique. 28. Un procédé selon la revendication 26, caractérisé en ce que l'agent réducteur est un borohydrure de métal alcalin. 29. A titre de produits industriels nouveaux, les/4H/thiéno L3, 2-b//f/benzazépines de formule générale : RixY Z 11 R X Y Z 2 E TI dans laquelle les substituants R, R1 et R2 sont définis comme à la revendication 1, X représente de l'hydrogène ou forme avec Y une double liaison carbone-carbone ; Y représente de l'hydrogène, un hydroxyle ou forme avec X une double liaison carbone-carbone ou forme avec Z l'oxygène d'une fonction cétone ; Z représente de l'hydrogène ou forme avec Y l'oxygène d'une fonction cétone. 30. Un composé selon la revendication 29 de formule générale VI : dans laquelle R, R1, et R2 sont définis comme à la revendication 1. 31. Un composé selon la revendication 29 répondant à la formule générale IX : dans laquelle les substituants R, Rj, gardent les significations antérieures et Z représente de l'hydrogène. 32. Un composé selon la revendication 29 répondant à la formule générale VII : dans laquelle R, R1 et R2 sont définis comme ci-dessus. 33. Un composé selon la revendication 29 répondant à la formule générale X : dans laquelle R, R1 et R2 sont définis comme ci-dessus et Z représente de l'hydrogène.