Brevet FR2121371A1 — publié le 19720825

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du dioxolanne, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux dérivés selon l'invention sont des méthyl - 2 dialkylaminométhyl - 4 (triméthoxy - 3'» 51 phényl) - 2 dio- xolannes de formule : 10 (1) dans laquelle Rj et R2 représentent des groupes alkyles inférieurs 15 comportant de 1 à 3 atomes de carbone ou encore appartiennent, avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, à un.noyau hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino, pipéridino-et morpholino. Le procédé selon l'ihvention consiste à faire réagir 1'épibromhy-drine de formule : 20 CH2 — CH - CH2 Br (11) sur la triméthoxy - 3* 5 aeétophénone de formule: 25 CH, /= ~c°""" ^ OGH, (111) 30 en présence de chlorùre stannique et dans le tétrachlorure de carbone, puis à condenser le méthyl - 2 bromométhyl - 4 (triméthoxy - 3'i 4-'» 5' phényl) - 2 dioxolanne obtenu de formule 35 CH2 Br OCH-, OCH- (IV) 0CH- 40 71 00277 a 2121371 avec une aminé de formule : H - t NR2 5 dans laquelle et Rg ont la même signification que dans la formule Cl). En soumettant le composé de formule (l) à l'action des acides minéraux ou organiques, en particulier, à celle de l'acide maléi-que, on obtient les sels correspondants. 10 La préparation du maléate du méthyl - 2 (triméthoxy - 3f» 51 phényl) - 2 pipéridinométhyl - 4 dioxolanne est donnée ci-après à titre d'exemple. 1er stade : Préparation du méthyl - 2 bromométhyl - 4 (triméthoxy - 31* 5* phényl) - 2 dioxolanne. 15 N° de code : 69 279 On dissout complètement, à froid, 400 g de triméthoxy - 3* ^$ 5 acétophénone dans la quantité nécessaire de tétrachlorure de carbone, on y ajoute 322 g d'épibromhydrine et on refroidit le mélange. à + 5°C. On introduit, sous bonne agitation, 76 g de SnCl^ en 20 solution dans 570 ml de tétrachlorure de carbone. On hydrolyse par un excès de soude (113 g de soude dans 280 ml d'eau), décante, lave à l'eau la phase organique jusqu'à neutralité, sèche, évapore et distille. Le méthyl - 2 bromométhyl - 4 (triméthoxy - 31, 4f, 51 phényl) 25-2 dioxolanne recueilli bout à l65°C sous 0,05 mm Hg. 2ème stade s préparation du méthyl - 2 (triméthoxy - 3'1 4', 5' phényl) - 2 pipéridinométhyl - 4 dioxolanne." N° de code : 69 305 Dans un réacteur de 500 ml muni d'un réfrigérant à reflux, 30 d'une agitation et d'une garde à Ca Cl2, on place 0,2 mole du composé bromé préparé ci-dessus, 1 mole de pipéridine et 200 ml de benzène. On maintient le mélange réactionnel au reflux du benzène, pendant 12 h. On filtre le précipité formé, évapore sous vide l'excès de pipéridine, reprend par 300 ml d'éther et lave deux 35 fois par une solution saturée de Na Cl. On acidifie par 0,2 mole de HC1 (dans 150 ml d'eau), lave une fois à l'éther, puis alcali-nise la phase aqueuse par la soude. On sèche sur sulfate de soude, évapore et distille. Le méthyl - 2 (triméthoxy - 3', 4', 5' phényl) - 2 pipéridi-40 nométhyl - 4 dioxolanne ainsi obtenu bout à 180-185°C sous 0,05 71 002/7 'X s 2121371 mm Hg. J'ème stade : Préparation du raléate de méthyl - 2 (triméthoxy -3', 4', 51 phényl) - 2 pipéridinométhyl - 4 dioxolanne. On traite 0,1 mole de la base obtenue ci-dessus, en solution 5 dans 100 ml d'éthanol, par 0,1 mole d'acide maléique en solution dans 100 ml d'alcool absolu. La solution obtenue est évaporée à sec, et le résidu est recristallisé dans un mélange alcool iso-propylique-éther isopropylique. Le produit essoré et lavé à l'éther est séché sous vide à 60°C. 10 Le maléate de méthyl - 2 (triméthoxy - 3'* V, 5' phényl) - 2 pipéridinométhyl - 4 dioxolanne est obtenu avec un rendement de 64 Point de fusion : 103 °C Formule brute : 0O2 H,.-, N0^ 15 Masse molaire : '+65,f0 Analyse élémentaire : C H N Calculé 59,09 7,11 3,00 Trouvé 5?,89 7,03 3,02 20 Les composés répertoriés dans le tableau 1 suivant ont été préparés de la même manière. TABLEAU I CEL o o Ne/ / _CH0 N 2 ' XR 2 OCH- OCH, , maléate OCH- *vj h-4 O O ro V,] Numéro x" ^1 " P Formule brute masse Point de Rendement Analyse élémentaire de en Calculé Trouvé code molaire fusion maléate C H N C H N 69303 -if \) c22h31n °10 469,47 122 °C 83,5# 56,28 6,66 2,98 56,22 6,46 3,17 4=" 69304 O c22h31n °9 453,^8 105°c 83$ 58,27 6,89 3,09 58,1s 6,65 3,11 69216 ✓CH, -n ch^ c20h29n 0. 9 427,44 149°c 85$ 56,2c 6,84 3,28 56, 2î 6,90 3,95 ro 69320 -n(c2h5)2 c22h33n °9 455,49 93,5°c 61# 58,03 7,30 3,08 57,8ï 7,35 3,23 i-* ro 69332 -N(C5V2 c24h3tn °9 483,5^ 90°c 90# 59,6] 7,71 2,90 59,7' 7,76 2,99 ^si 71 0027? 5 2121371 Les composés de formule 1 ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés spasmolytiques, cholérétiques, hypotensives, vasodilatatrices périphériques et antiarythmiques. 1°) propriétés spasmolytiques 5 Les composés de formule (l) sont capables de s'opposer à l'ac tion constracturante du chlorure de baryum sur le duodénum isolé de-ra-t lorsqu'ils sont ajoutés au milieu de survie de cet organe. Cette activité est appréciée en prenant la papavérine pour étalon. A titre d'exemples, les résultats obtenus avec plusieurs compo-10 sés de formule (1) sont exposés dans le tableauNII suivant : TABLEAU II . Numéro de Code 1 Activité par rapport à celle de la papavérine 69 303 1 x papavérine 69 304 1 x papavérine 69 305 1 x papavérine 69 316 0,5 x papavérine 69 320 1 x papavérine 2°) Propriétés choléré itiques Les composés de formule (l) administrés par voie intraduodé-30 nale sont capables d'augmenter la cholérèse du rat anesthésié. A titre d'exemples, les résultats obtenus avec plusieurs composés de formule (l) sont exposés dans le tableau III suivant : 71 00277 6 2121371 TABLEAU III Numéro de code dose administrée en mg/kg/ID effet maximum durée de l'effet 69 303 50 ' 100 % 1 h 69 304 50 85 % > 2 h 69 305 50 55 % >2 h 69 316 50 40 % >2 h 69 320 50 65 % >1 h 30 mn 69 332 50 51 % 1 h 15 mn A 3°) Propriétés hypotensives Administrés par voie intraveineuse chez le rat anesthésié, les composés de formule (l) provoquent un abaissement de la pression artérielle. 25 A titre d'exemples, les résultats obtenus avec deux des compo sés de formule 1 sont exposés dans le tableau IV suivant s TABLEAU IV 30 Numéro dose abaissement de la de administrée pression artérielle code en mg/kg/IV Intensité durée 35 69 316 2 50 % ^>30 mn 69 320 8 50 % 15 mn 71 00277 7 2121371 4°) Propriétés vasodilafcatrioes périphériques Les composés de formule 1, administrés par voie intraarté-rielle à des doses ne modifiant pas la pression artérielles, provoquent une augmentation du débit de l'artère fémorale au niveau 5 de laquelle est effectuée l'injection, chez le chien anesthésié avec anastomose carotido-féraorale, la mesure étant effectuée au moyen d'un rotamètre placé au niveau de la dérivation. A titre d'exemple, le composé n° 69336 provoque une augmentation du débit fémoral de 60 %, pendant 5 mn, à la dose de 12^/^/ 10 kg/I.I. 5°) Propriétés antiarythmiques Administrés par voie intrapéritonéale, les composés de formule" ■ (1) sont capables de protéger la souris contre les fibrillations ventriculaires provoquées par l'inhalation de chloroforme. 15 A titre d'exemples, la dose efficace 50 est de 150 mg/kg/I.P. pour le composé n° 69 316 et le composé n° 69 320. Comme il ressort des résultats qui viennent d'être exprimés et de ceux indiqués dans le tableau V ci-après, l'écart entre les -doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffi-20 samment grand pour permettre l'utilisation des composés de formule (l) en thérapeutique. TABLEAU V Numéro de code D L 50 approchée chez la souris mg/kg/PO 63 303 1 500 69 304 500 69 305 450 69 316 1 500 69 320 750 69 332 600 71 00277 6 2121371 Les composés de formule (l) sont indiqués dans le traitement des spasmes viscéraux, des insuffisances biliaires et hépatiques, des hypertensions, des insuffisances circulatoires périphériques et des arythmies cardiaques. Ils seront administrés sous forme de comprimés, dragées, gélules, contenant de 10 à 150 mg de principe actif (1 à 3 prises par 24 h), sous forme d'ampoules injectables contenant de 5 à 100 mg de principe actif (l à 3 par jour). 71 00277 9 2121371 REVENDICATIONS I.- A titre de produits industriels nouveaux., les méthyl - 2 dialky-laminométhyl - 4 (triméthoxy -3', 4', 5r phényl) - 2 dioxolannes de formule : dans laquelle R^ et représentent des groupes alkyles inférieurs 15 comportant de 1 à 3 atomes de carbone ou encore appartiennent, avec l'atome d-'azote auquel ils sont reliés, à un noyau hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino, pipéridino et morpholino. 2.- A titre de produits, industriels nouveaux, les dioxolannes selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'un au moins des 20 radicaux R^ et R2 de la formule (l) est un groupe méthyle. 3«- A titre de produits industriels nouveaux, les dioxolannes selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'un.au moins des radicaux R^l et Rg de la formule (l) est un groupe éthyle. 4.- A titre de produits industriels nouveaux, les dioxolannes selon 25 la revendication î,caractérisé* en ce que l-'un au moins des radicaux R^ et R2 de la formule (l) est un groupe propyle. 5-- A titre de produits industriels nouveaux, les sels d'addition acide "des dioxolannes selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 30 6.- A titre de produits industriels nouveaux, les maléates des dioxolannes selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 7.- A titre de médicaments, plus particulièrement utilisables dans le traitement des spasmes viscéraux, des insuffisances biliaires et hépatiques, des hypertensions, des insuffisances circulatoires 35 périphériques ou des arythmies cardiaques, les dioxolannes selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 8.- A titre de médicaments, les sels d'addition acide des dioxolannes selon la revendication 5- 9.- A titre de médicaments, les maléates des dioxolannes selon la 40 revendication 6. 71 00277 10 2121371 10.- Procédé de préparation des dioxolannes selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir 1'épibromhy-drine de formule : CH2 - CH - CH2Br \/ (II) 10 sur la triméthoxy -3, 4, 5 acétophénone de formule OCH_ CH3~C0 "4 /^-0CH3 (III) OCH. 15 en présence de chlorure stannique et dans le tétrachlorure de carbone, puis à condenser le mëthyl-2-bromométhyl-4 (triméthoxy -3', 4', 5* phényl) - 2 dioxolanne obtenu de formule : 20 OCH. Y \v_OCH. OCH. (IV) 25 avec une aminé de formule : H - N . R. 30 dans laquelle R^ et R2 ont la même signification que dans la formule (I). 11.- Procédé de préparation des sels d'addition acide des dioxolannes selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter, d'une manière connue en soi, un dioxolanne selon 1'une 35 quelconque des revendications 1 à 4, par l'acide choisi.