Brevet FR2117955A1 — publié le 19720728

La présente invention concerne de nouveaux amides d'aminoacides de phénéthylamines disubstitués utiles comme vasodilatateurs rénaux et hypotenseurs. Les composés de l'invention correspondent à la formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, hydroxyméthyle, hydroxybenzyle p-hydroxyéthyle, mercaptovethy1e,e'thy1thioe'thy1e, méthyl-3 indolyle, carboxyméthyle, p-carboxyéthyle, y-guanidinopropyle, A -aminobutyle, ou méthyl-5 imidazolyle, etleurs sels résultant de l'addition d'acides convenant en pharmacie. On entend ici par "alkyle inférieur" des radicaux alkyle à chaine droite ou ramifiée comportant de 1 à 5 atomes de carbone, tels que les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, tert-butyle, isobutyle, n-pentyle, isopentyle, néopentyle et similaires. On entend par sels résultant de l'addition d'acides convenant en pharmacie" des sels résultant de l'addition d'acides non toxiques qu'on prépare généralement en faisant réagir les amides de l'invention avec un acide organique ou minéral approprié. Des exemples de tels sels sont les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, bisulfates acétates, oxalates, valérates, oléates, laurates, borates, benzoates, lactates, phosphates, tosylates, citrates, maléates, fumarates, succinates, tartrates et similaires. Des exemples de composés de l'invention sont l'amide de la N-dihydroxy-31,4' P-phénéthyl-L-alanine, l'amide de la N-dihydroxy-3',4' p-phénétyl-L-tyrosine, l'amide de la N-dihydroxy-3',4' p-phénétylglycine, le chlorhydrate de l'amide de la N-dihydroxy-3',4' p-phénétyl-DL-valine, l'oxalate de l'amide de la N-dihydroxy-3',4' p-phénéthyl-D-isoleucine, le tartrate de l'amide de la N-dihydroxy-3',4' p-phénétyl-L-leucine, l'amide de la N-dihydroxy-3',4' p-phénéthyl-L-phénylalanine, le sulfate de l'amide de la N-dihydroxy-3',4' P-phénéthyl-D-sérine, l'amide de la N-dihydroxy-3',4' p-phénéthyl-L-thréonine, l'amide de la N-dihydroxy-3',4' p-phénéthyl-L-cystéine, l'amide de la N-dihydroxy-3' ,4' p-phénéthyl-DL-méthionine, l'amide du N-dihydroxy-3',4' p-phénéthyl-L-tryptophane, le tosylate du N-dihydroxy-3',4' p-phénéthyl-D-aspartylamide, le N-dihydroxy-3',4' p-phénéthyl-DL-glutamylamide, l'amide de la N-dihydroxy-3',4' p-phénéthyl-L-arginine, l'amide de la N-dihydroxy-3',4' p-phénéthyl-D-lysine, l'amide de la N-dihydroxy-3',4' p-phénéthyl-DL-histidine. Les composés de l'invention sont des vasodilatateurs rénaux et se sont révélés augmenter nettement le débit sanguin rénal lors d'essais sur l'animal. Ces composés sont particulièrement utiles pour traiter l'hypertension rénale. On mesure comme suit l'augmentation du débit artériel rénal. On implante chirurgicalement un débitmètre électromagnétique autour de l'artère rénale droite de chaque animal soumis aux essais. On fait sortir le conducteur de terminaison à travers la peau de l'animal au voisinage de l'omoplate et on le fixe. On raccorde alors le conducteur de terminaison au conducteur d'un débitmètre électromagnétique à deux voies de Carolina Medical Electronics et on enregistre en utilisant un enregistreur multiple Grass. On exprime en pourcentages les variations des valeurs témoins qu'on obtient après administration. De façon générale, des doses de 30 mg/kg de poids corporel augmentent le débit sanguin rénal chez le chien de 75 à 100 % pendant une durée atteignant 5 h. On peut administrer les composés à des doses de 250 à 750 mg qu'on administre trois fois par jour aux hypertendus pour réduire leur pression sanguine. Dans le traitement des états de choc, on peut utiliser des doses initiales plus importantes comprises entre 10 et 30 mglkg de poids corporel. Bien qu'on puisse administrer les composés sous forme de la base libre, on préfère généralement les utiliser sous forme de sels résultant de l'addition d'acides convenant en pharmacie. On préfère les composés dans lesquels R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou p-hydroxybenzy le. De façon générale, on prépare les composés de l'invention en faisant réagir la dibenzyloxy-3,4 p-phénéthylamine avec uncaitobenzoxyamino- acide D, L, ou DL approprié en hydrogénant l'amide obtenu en présence de méthanol et d'acide puis en traitant l'amide obtenu. Les produits de départ sont des composés connus et on peut les préparer selon les procédés décrits dans la littérature. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à La lecture de la description qui va suivre de plusieurs exemples de réalisation. EXEMPLE 1 Préparation du chlorhydrate de l'amide de la N-(dihodroxy-3.4 -phrénéthyLLL- alanine On traite une solution de 11,1 g (0,03 mole) de chlorhydrate de dibenzyloxy-3,4 phénéthylamine dans 100 ml de méthanol avec 1,62 g (0,03 mole) de méthylate de sodium anhydre, on chasse le solvant sous vide et on dissout le résidu dans 100 ml d'acétonitrile, on filtre et on évapore à sec. On traite le produit sec avec 20 ml d'acétonitrile et 40 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on chauffe jusqu'à dissolution complète. On ajoute au mélange chaud 4,46 g (0,02 mole) de carbobenzoxy-L-alanne. On agite la solution jusqu'd ce qu'elle soit limpide puis on ajoute 4,95 g (0,024 mole) de dicyclohexylcarbodiimide. I1 se produit une réaction exothermique immédiate et un précipité blanc commence à se former. On laisse reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3 h puis on le filtre en séparant 5,2 g (96,6 %) de la théorie) de dicyclohexylurée. On dilue le filtrat avec 10 ml de tétrahydrofuranne, on chauffe à 40 C et on ajoute au mélange réactionnel 2 ml d'acide acétique. On chasse le solvant sous vide et on dissout le résidu solide dans le chloroforme, on le lave deux fois avec 100 ml d'acide chlorhydrique 2N, on le lave avec 100 ml de chlorure de sodium saturé, on le lave deux fois avec 100 ml de bicarbonate de sodium saturé, on le lave avec 100 ml de chlorure de sodium saturé et on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Après élimination du solvant, on obtient 10,1 g d'un solide blanc (soit un rendement de 94 %).On recristallise le produit dans 125 ml d'éthanol en obtenant 4,8 g de / N' -carbcarbobenzoxy-L-alanyl]-N-[dibenzyloxy-3 p-phénéthyl7amine, p.f. 151,5-152,5 C, ! o-1D = -8,60 (à 1,6 % dans le chloroforme). Analyse théorique pour C33H34N205 : C 73,58 H 6,38 N 5,20 trouvé : C 73,26 H 6,15 N-5,23 A 250 ml de méthanol contenant 0,5 ml (6,2 millimoles) d'acide chlorhydrique concentré, on ajoute 2,7 g (5,0 millimoles) de l'amine précédemment préparée et 300 mg de carbone palladié à 10 %. On hydrogène la solution à la pression atmosphérique. Le volume théorique d'hydrogène fixé est de 380 ml, la-valeur réelle de 365 ml) (96 %). Le produit de départ n'est pas soluble mais il se dissout en cours de réaction. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le solvant sous vide. On sèche le solide par distillation azéotrope avec de l'éthanol (2 x 50 ml), on le triture avec 50 ml d'acétonitrile chaud et on filtre en obtenant 1,15 g de chlorhydrate de l'amide de la N-dihydroxy-3',4' p-phénéthyl-L-alanine, p.f. 214-218"C (décomposition) ! a/24 = 36,40 Analyse théorique pour H11CiIN2O3; Analyse théorique pour CllHl7ClN203 : 3 C 50,67 H 6,52 Cl 13,63 N 10,75 0 18,43 trouvé : C 50,69 H 6,31 C1 13,77 N 10,64 0 18,63 EXEMPLES 2 à 4 On prépare les composés suivants selon le procédé de l'exemple 1 en remplaçant la carbobenzoxy-L-alanine par le carbobenzoxyaminoacide approprié. Hémisulfate de l'amide de la N-dihydroxy-3',4' phénéthyl-Ltyrosine, p.f. 86-91"C. Oxalate de l'amide de la N-dihydroxy-3',4' phénéthyl-Ltyrosine, p.f. 163-1670C. Oxalate de l'amide de la N-dihydroxy-3',4' phénéthylglycine, p.f. 173-175"C. Les composés de l'invention entrent généralement dans des compositions pharmaceutiques qui contiennent comme ingrédient actif au moins un des agents actifs associés à un support ou un diluant pharmaceutique. Les composés de l'invention sont actifs par voies orale et parentérale et on peut las façonner en doses unitaires pour administration orale ou parentérale. On peut citer comme formes solides pour administration par voie orale les capsules, comprimés, pilules, poudres et granulés. Dans ces formes solides, le composé actif est mélangé avec au moins un diluant inerte tel que du saccharose, du lactose ou de l'amidon. Ces formes d'aministration peuvent également contenir comme il est habituel des substances additionnelles autres que des diluants inertes comme des agents lubrifiants, par exemple le stéra te de magnésium, des édulcorants, des armes et similaires. Dans le cas de capsules, par exemple l'agent actif peut être le seul ccnstituant. Les formes liquides d'administration orale sont constituées d'émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs convenant an pharmacie contenait des diluants inertes couramment utilisés dans l'art tels que l'eau. En plus des diluants inertes, ces compositions peuvent contenir des adjuvants tels que des agents mouillants, des émulsifiants, des agents de mise en suspension et des édulcorants, arômes et parfums. Les préparations selon l'invention pour l'administration parentérale sont constituées de solutions, suspensions ou émulsions stériles aqueuses ou non. On peut citer comme exemples de solvants ou véhicules non aqueux le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, des huiles végétales telles que l'huile d'olive et des esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Ces formes d'administration peuvent également contenir des adjuvants tels que des conservateurs, des agents mouillants, émulsifiants et dispersifs. On peut les stériliser par exemple par filtration sur un filtre bactériologique, en incorporant des antiseptiques aux compositions, en les irradiant ou en les chauffant. On peut également fabriquer des compositions solides stériles qu'on peut dissoudre dans l'eau stérile ou dans un autre milieu stérile injectable immédiatement avant l'emploi. La concentration de l'ingrédient actif dans les compositions de l'invention peut varier, cependant, il est nécessaire que cette concentration corresponde à une forme d'administration appropriée. La dose choisie dépend de l'effet thérapeutique recherché, de la voie d'administration Et de la durée du traitement. Bien entendu, diverses modifications peuvent etre apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. R E V E N D I CA T I N S i. Nouveaux amides d'aminoacides de phénéthylamines disubstituées, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, hydroxyméthyle, hydroxybenzyle, p-hydroxyéthyle, ,mercapte-thy1e,methy1thioéthy1e, méthyl-3 indolyle, carboxyméthyle,-carboxyEthyle, > -guanidinopropyle, -aminobutyle, ou méthyl-5 imidazolyle, ainsi que leurs sels résultant de l'addition d un acide. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur hydroxyméthyle ou hydroxybenzyle. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou hydroxybenzyle. 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'amide de la N-dihydroxy-3',4' p-phénéthyl-L-alanine, l'amide de la N-dihydroxy-3',4' p-phénéthyl-L-tyrosine, l'amide de la N-dihydroxy-3',4' p-phénéthylglycine et.leurs sels résultant de l'addition d'un acide. 5. Nouveaux médicaments utiles notamment comme vasodilatateurs rénaux et hypotenseurs, caractérisés en ce qu'ils consistent en un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 6. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 5. 7. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 6, caractérisées en ce qu'elles consistent en capsules, comprimés, pilules, poudres, granulés, émulsions, solutions, suspensions, sirops ou élixirs. 8. Formes pharmaceutiques selon la revendication 7, caractérisées en ce qu'elles sont dosées à 250-750 mg et en ce qu'on les administre trois fois par jour aux patients hypertendus. 9. Formes pharmaceutiques selon la revendication 7, caractérisées en ce qu'on les administre à la dose de 10 à 30 mg/kg de poids corporel pour le traitement d'états de choc.