Brevet FR2131921A1 — publié le 19721117

i 2131921 La présente invention concerne l'application commerciale, comme agents anti-inflammatoires, d'hydrocarbures aralkyliques de formule I : Ar-R 5 dans laquelle : Ar représente le radical 3-phénylthiophényle, 4-(l-cyclo-hexényl)phényle, 3-chloro-4-allyloxyphényle, 4-n-propyl-phényle, 4-n-butylphényle, 4-sec-butylphényle, 4-cyclopentyl-phényle, 4-néo-pentylphényle, 2-phényl-5-pyridyle, 4- (2 ' -10 pyridyl)phényle, 4-cyclobutylphényle, ou 5-phényl-2-thiényle; et R représente le radical iso-propyle, iso-propényle, iso-butyle, ou n-butyle, sous réserve que, quand R est le radical n-butyle, Ar est le radical 4-biphénylyle et que, quand R est 15 le radical iso-butyle, Ar est le radical 4-pTiénoxyphény 1 e ? et aussi un hydrocarbure aralkylique de formule XI : Ar-C=CH_ I ^ CH3 20 dans laquelle Ar est le radical 3-phénylthiophényle, 3-chloro-4-allyloxyphényle, 4-n-butylphényle, ou 4-sec-butylphényle; et l'invention concerne aussi une préparation pharmaceutique sous forme de dose unitaire, conçue pour être administrée de façon à donner un effet anti-inflammatoire, comprenant, par dose 25 unitaire, une quantité non toxique efficace et anti-inflammatoire, comprise entre environ 50 et environ 500 milligrammes, d'au moins un hydrocarbure aralkylique de formule I telle qu'elle est définie ci-dessus, et un diluant pharmaceutique; et l'invention concerne également une composition vétérinaire anti-30 inflammatoire comprenant un porteur convenable et au moins un hydrocarbure aralkylique tel qu'il est défini ci-dessus. On sait que les mammifères.qu'il s'agisse d'humains ou d'animaux, souffrent de divers états comportant une inflammation et le gonflement, la faiblesse, la motricité réduite, la 35 douleur, et la fièvre qui l'accompagnent. Bien qu'il existe un certain nombre d'agents anti-inflammatoires qui sont efficaces pour le traitement symptomatique d'états inflammatoires tels que 1'arthrite rhumatoîde, la spondylite rhumatoîde, 1'ostéoarthrite, les affections dégénératives des articulations, 71 25301 2 2131921 et similaires, ces agents se sont avérés présenter un certain noiribre d'effets secondaires indésirables, entre autres l'irritation de l'estomac. Aussi la recherche d'agents antiinflammatoires améliorés se poursuit. 5 La présente invention concerne l'application commerciale d'hydrocarbures aralkyliques comme agents anti-inflammatoires. Ces agents semblent relativement dépourvus des graves effets secondaires gastriques qui sont produits par un certain nombre d'agents anti-inflammatoires disponibles dans le commerce. 10 Un certain nombre des composés représentés par la formule I ci-dessus ont été signalés comme plastifiants (brevet E.U.A. 2.786.040), ou bien comme agents de refroidissement et de modération pour les réacteurs à neutrons (brevet E.U.A. 2.902.425). Cependant, leur activité anti-inflammatoire est absolument 15 inattendue. Les agents selon cette invention permettent un soulagement symptomatique de l'inflammation, ainsi que du gonflement, de la faiblesse, de la motricité réduite, de la douleur et de la fièvre qui 1'accompagnent, quand on administre à des humains 20 et des animaux, souffrant d'un état inflammatoire, par voie orale ou par voie parentérale, de 1 à 100 mg/kg de poids corporel par jour d'un composé ralkylique tel qu'il est défini ci-dessus. Sont compris parmi les composés utiles dans la mise en pratique de cette invention les composés suivants : 3-phény 1 thio- -méthyl styrène 4-n-propylcumène 4-n-butyl-iK -méthylstyrène 4-sec-butyl--méthylstyrène 4-(3—fluorophényl)-^-méthylstyrène 4-(3-fluorophényl)cumène 3-chloro-4-allyloxy--méthylstyrène 4-cyclopentylcumène 4-(1-cyclohexényl)cumène 4-néo-pentylcumène 2-phényl-5-isopropénylpyridine 2-phényl-5-isopropylpyr idine 4-cyclobutylcumène 4-phényl-(A -méthylstyrène 4-cyclobutyl- «. -styrène 4-(2-pyridyl)cumène 25 30 35 40 71 25301 3 2131921 2-isopropyl~5-phénylthiophène. Les composés qui sont utilisés dans la pratique de cette invention sont d'excellents agents anti-inflammatoires et sont généralement dépourvus des effets secondaires gastriques que 5 l'on observe d'ordinaire avec d'autres de ces agents. Des exemples de cette activité anti-inflammatoire sont fournis dans le tableau qui suit. Les DEorales, exprimées en mg/kg des composés utilisés dans cette invention, déterminées par le test de prévention de l'érythème, effectué essentiellement 10 selon la méthode consignée par Winder, C.V. et al., Archives Int. Pharmacodvm, Vol. 116, p. 261 (1958), sont données dans le tableau suivant. TABLEAU I DE50 15 Ar R orale (mgAg) 3-Phény1thiophényle iso-propényle 50 4-Phénylthiophényle i so-propényle 30 4-Çyclohexylphényle iso-propényle 35 4-C^clôhexylphé ny1e iso-propyle 15 20 4-(1-Cyclohexényl)phény le iso-propyle 50 4-n-Propylphényle iso-propyle 50 3-Chloro-4-ally1oxyphény1e iso-propényle 50 4-n-Butylphény1e iso-propényle C50 4-sec-butylphényle i so-propényle 25 25 4-Cyclopentylphény1 iso-propyle 50 4-néo-Pentylphényle iso-propyle 25 Généralement parlant, on prépare les composés qui sont utilisés dans la pratique de cette invention, par des procédés bien connus dans la technique pour la préparation des hydrocar-30 bures aralkyliques. On peut préparer les composés qui sont utilisés ici, à partir d'un acide arylcarboxylique ou d'une acé-tophénone appropriés, selon les schémas de réaction suivants. Ci-dessous, Ar est une fraction aryle telle qu'elle est définie dans la formule générique et R^" représente un radical alkyle 35 inférieur. 71 25301 4 2131921 R^oir I. Ar-COOH H © Ar-c©QR' CH,Mg Et3 X ch3 Ar-CH CH- H2/Pd EtQAc OH *" Ar-C-CH^ CH, 10 H0/Pt |H2so4 (4N) Ar-C=CH„ -■ CEL II. Ar-C ^ (Grignard) OH 15 XOH3 Cai^C1- ï Ar-C-CH I CH. VPd /CH3 Ar-CH III. Ar-C 0OP ^ - CH»X © ~CH- NaH Wittig 20 3 / _ EtOAc ^CH, H^ Ar-C=CH. t 4 CH_ 7, H /Pd IV. Ar —C—CH., CH_ CH., — yrr-ï 2 2 3 EtOAC,H Ar-CH2CH2CH2CH3 25 V. Ar-C-CH(CH3)2 h2n-nh KOH Ar-CH2-CH(CH3)2 Dans un autre aspect, la présente invention envisage et fournit une préparation pharmaceutique, sous forme de dose uni-30 taire, conçue pour être administrée de façon à donner un effet anti-inflammatoire, comprenant par dose unitaire, une quantité non toxique, efficace et anti-inflammatoire, comprise entre environ 50 et environ 1000 milligrammes, d'au moins un composé de formule I : 35 Ar-R telle qu'elle est définie ci-dessus, et un diluant pharmaceutique. Une composition pharmaceutique' préférentielle est une composition çpi esfc conçtfe pour êtate aêteinistrée par voie orale, et impliquerait l'aeteubaistrationi du composé en capsules de gélatine 40 aolle, en capsules de gélatine dure, et dans les compositions 71 25301 5 2131921 de comprimés qui sont décrites ci-dessous. Un composé préférentiel à administrer selon cet aspect de 1'invention est le 4-phénylcumène, mais on peut substituer à tout ou partie du 4-phénylcumène d'autres composés qui sont énumérés ci-dessus. 5 On peut préparer les composés ci-dessus par dés procédés bien connus dans la technique. Les exemples suivants illustrent des procédés que l'on peut employer pour préparer les composés utiles dans la mise en pratique de cette invention. EXEMPLE 1 10 Préparation du 2-(3-phénvlthiophénvl)-2-propanol Caa a ajouté goutte à goutte, en agitant, une solution de 3-acétylphénylthiophényle dans de l'éther et du benzène, à une solution 2,15 fois molaire de chlorure de méthyl magnésium, que l'on avait diluée avec un volume égal d'éther, à une cadence 15 telle que la réaction assurait un doux reflux. Une fois l'addition terminée, on a mis la réaction à reflux doux pendant une nuit. On a ensuite laissé le mélange réactionnel se refroidir jusqu'à la température ambiante, et on a décomposé l'excès de 20 réactif de Grignard en ajoutant goutte à goutte une solution saturée de chlorure d'ammonium. On a fait décanter la couche organique du résidu minéral résultant et on l'a versée dans de l'eau glacée. On a ensuite séparé la couche organique, on l'a lavée avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et avec 25 de l'eau, et on l'a séchée sur sulfate de sodium. L'évaporation des solvants sous vide a laissé un résidu solide blanc que l'on a fait cristalliser dans l'hexane pour obtenir le 2-(3-phényl- 23 thiophényl)-2-propanol, p.e. 154-156°/0,05 mm; nD = 1,6132, à partir de la 3-phénylthioacétophénone. 30 Analyse, Calculé pour C15Hlg0S : C = 73,72; H = 6,60; S = 13,12. Trouvé : C = 73,46; H = 6,63; S = 13,35. EXEMPLE 2 On a préparé le composé suivant, selon le procédé de l'Exemple 1, à partir de 1'acétophénone ou du benzoate substitué 35 correspondants, en utilisant des quantités appropriées de solution d'halogénure de méthyl magnésium : 2-(4-sec-butylphényl)-2-propanol, p.e. 73-80°/0,05 mm; 23 nD = 1,5094, à partir de la 4-sec-butylacétophénone. Analyse, Calculé pour C13H200 : C = 81,20; H = 10,48. 40 Trouvé : C = 81,09? H = 10,71. 71 25301 6 2131921 On transforme ces alcools en l'e^ -méthylstyrène par le procédé acide donné en exemple dans 1'Exemple 3. EXEMPLE 3 Préparation du 3-phénvlthio-o^-méthylstyrène 5 On a mis au reflux et agité énergiquement pendant 1,5 heure une suspension de 2-(3-phénylthiophény3)-2-propanol dans 100 ml d'acide sulfurique 4N et 50 ml d'éthanol. Puis on a ajouté 50 ml d'éthanol, et on a mis la réaction au reflux, en agitant, pendant encore 2,5 heures. Après l'avoir refroidi à la température 10 ambiante, on a versé le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on l'a extrait à l'éther, au benzène, et au chloroforme. On a réuni les extraits organiques, on les a lavés avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de 1'eau, et on les a séchés sur du sulfate de sodium. Après évaporation des solvants 15 sous vide, on a fait cristalliser le résidu dans l'hexane pour obtenir le 3-phénylthio-^-méthylstyrène, p.e. 113-115°/0,05 mm? 24 nD = 1,6248, qui contenait 10 pour cent de carbinol de départ, d'après les mesures de RMN, à partir du 2-(3-phénylthiophényl)-2-propanol. 20 EXEMPLES 4 et 5 On a préparé les composés suivants selon le procédé de l'Exemple 3, en utilisant le propanol correspondant comme produit de départ : 4-sec-butyl-o( -méthylstyrène, p.e. 52-53°/0,07 mm; nD24 = 25 1,5188, à partir du 2-(4-sec-butylphényl)-2-propanol. Analyse, Calculé pour C13H1Q : C = 89,59; H = 10,41. Trouvé : C = 89,36; H = 10,43. 22 4-(l-cyclohexényl)cumène, p.e. 148-160°/5 mm; nD = 1,5452, à partir du l-(4-cuményl)-l-cyclohexanol. 30 Analyse, Calculé pour C15H2o: C = 89,94; H = 10,06. Trouvé : C = 89, 70; H = 10,13. EXEMPLE 6 Préparation du 4-n-butvl-o(-méthylstyrène On a préparé de 1'iodure de méthyl magnésium par addition 35 goutte à goutté de 228 g d'iodure de méthyle à une suspension agitée de 36,4 g de magnésium dans 1000 ml d'éther. On a ajouté goutte à gbutte une solution de 4-n-butylphênyl acétophénone dans 500 ml d'éther, puis on a agité lé mélange réactionnel à la température ambiante pendant une nuit et on l'a décomposé 40 par addition goutte à goutte d'une solution saturée de chlorure 71 25301 7 2131921 d'ammonium. Après avoir ajouté de l'eau, on a extrait le mélange réactionnel à l'éther et à l'acétate d'éthyle. On a lavé à l'eau les extraits organiques réunis et on les a séchés sur du sulfate de sodium. L'évaporation des solvants a laissé 5 du 4-n-butyl--méthylstyrène, p.e. 84-88°/0,05 mm; nD = 1,5182, à partir de la 4-n-butylacétophénone. Analyse, calculé pour C13H18: C = 89,59; H = 10,41. Trouvé: C = 89,48; H = 10,48. EXEMPLE 7 10 On a préparé les composés suivants selon 32 procédé de 1'Exemple 6, en utilisant les produits de départ appropriés. 3-Chloro-4-ailyloxy- -méthylstyrène, p.e. 99-l05°/0, 07 mm; 24 n^ = 1,5623, à partir de la 3-chloro-4-allyloxy-acétophénone. Analyse, Calculé pour C12H13C10; C - 69,14; H = 6,29; 0 = 7,68. 15 Trouvé : C = 69,23; H = 6,20; 0 = 7,85. EXEMPLE 8 Préparation du l-(4-cuménvl)propanol On a préparé une solution de bromure de 4-cuményl magnésium par addition goutte à goutte d'une solution de 4-bromocumène 20 dans environ 250 ml d'éther, à une suspension agitée de 8,75 g de tournure de magnésium dans 50 ml d'éther, à laquelle on avait ajouté quelques gouttes de bromure d'éthylène, à une cadence telle qu'un doux reflux était entretenu. On a agité le mélange réactionnel à température afiibiante pendant trois heures. 25 On a ajouté goutte à goutte une solution de propionaldéhyde et on a mis au reflux le mélange réactionnel pendant une nuit. Après avoir refroidi le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante, on l'a décomposé en lui ajoutant prudemment 60 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On a séparé par 30 décantation la couche éthérée de la matière minérale ainsi précipitée. On a lavé le résidu minéral à l'éther et au benzène. On a lavé les solutions organiques réunies avec de l'acide chlorhy-drique dilué puis avec de l'eau et on les a séchées sur du sulfate de sodium. Après évaporation des solvants sous vide, 35 on a distillé le résidu pour obtenir le 1-(4-cuménylJpropanol, p.e. 124-135°/5 mm; n22 = 1,5789. Analyse, Calculé pour C12H1&0 : C = 80,85; H = 10,18. Trouvé : C = 81,08; H = 9,92. 71 25301 8 2131921 EXEMPLE 9 Préparation du 4-n-propylcumène On a hydrogéné un mélange de 1-(4-cuményl)-1-propanol, de Pd/C à 5 pour cent, de H2S04, et d'acétate d'éthyle, jusqu'à 5 ce que la quantité calculée d'hydrogène ait été absorbée. Après avoir séparé le catalysetu: par filtration, on a lavé le mélange réactionnel successivement avec de 1'eau, une solution de NaHCO^ à 5 pour cent, et de l'eau, et on l'a séché sur du sulfate de sodium. L'évaporation du solvant sous vide a laissé le 4-n- 22 10 propylcumène, p.e. 83-89°/5 mm; nD = 1,4888, à partir du 1-(4-cuményl)-1-propanol. Analyse, Calculé pour C12H18 : C = 88,82; H = 11,18. Trouvé : C = 88,72; H = 10,91. EXEMPLE 10 15 On a préparé les composés suivants selon le procédé de l'Exemple 9 en utilisant comme produit de départ le propanol, l'alcool benzylique, ou le styrène correspondants : 21 4-Cyclopentylcumène, p.e. 120-130°/5 mm; nD = 1,5150, à partir du 4-(1-cyclopentényl)cumène. 20 Analyse, Calculé pour C14H2Q : C = 89,29; H = 10,71. Trouvé : C = 89,06; H = 10,79. EXEMPLE 11 Préparation du 4-néo-pentylcumène On a agité et chauffé à 120° pendant une heure un mélange 25 de 4-cuményl-tert-butyl cétone, d'hydrate d'hydrazine à 85 pour cent, de potasse à 85 pour cent, et de diéthylène glycol. On a ensuite porté le mélange réactionnel à 200° pendant une heure, pour permettre aux matières volatiles de distiller du mélange. On a ensuite laissé le mélange réactionnel se refroidir un peu, 30 on a ajouté 20 ml d'eau, et on a chauffé le mélange réactionnel à 200° comme précédemment pendant encore une heure. On a refroidi et extrait à l'éther le mélange réactionnel. On a lavé deux fois à l'eau l'extrait éthéré, on l'a séché sur du sulfate de sodium, et on l'a fait évaporer sous vide, on a distillé 35 deux fois l'huile résiduelle pour obtenir le 4-néo-pentylcumène, 25 p.e. 65-68°/0,7 mm; n^ = 1,4857, préparé selon le procédé de 1'Exemple 11 à partir de la 4-cuményl-tert-butyl cétone. Analyse, Calculé pour C14H22 : C = 88,35; H = 11,65. Trouvé : C = 88,13; H = 11,42. 40 Dans la pratique de cette invention, on admixistre l'un 71 25301 9 2131921 des agents anti-inflammatoires qui sont décrits ici, à un sujet souffrant d'un état inflammatoire, par doses d'environ 1,0 à environ 100 mg/kg de poids corporel par jour, en une dose unique ou bien par doses subdivisées. Si on utilise des doses 5 subdivisées, on administre généralement l'agent anti-inflammatoire toutes les 4 à 6 heures. Etant donné que certains des agents anti-inflammatoires qui sont utilisés dans la pratique de cette invention ne possèdent pas d'activité analgésique, il peut éventuellement être préférable d'administrer l'agent en combinai-10 son avec un agent analgésique, tel que l'aspirine ou le d-propoxyphène, jusqu'à ce que le gonflement, la faiblesse, la diminution de motricité, etc. aient disparus. Bien que l'administration orale constitue la voie préférentiélle d'administration, on peut également administrer les agents anti-inflammatoires 15 qui sont décrits ici, par voie parentérale ou bien sous forme de suppositoires par voie rectale. Etant donné que nombre des composés qui sont utilisés dans la pratique de cette invention sont des huiles, on peut commencer par les adsorber sur un support inerte tel que talc, 20 gel de silice, ou similaires avant de les formuler en capsules, comprimés, pilules, poudres, ou granules. Ces formes posologi-ques solides destinées à l'administration orale peuvent également renfermer, ce qui est de pratique courante, des substances supplémentaires autres que les diluants inertes, par exemple des 25 agents lubrifiants comme le stéarate de magnésium. Dans le cas de capsules, de comprimés, et de pilules,. les formes posolo-giques peuvent également renfermer des agents tamponnants. On peut de plus préparer les comprimés et les pilules avec des revêtements "intestinaux". On peut également incorporer ces 30 composés à des capsules de gélatine molle. Les formes posologiques liquides destinées à 1'administration craie comprennent des formes pharmaceutiquement acceptables telles qu'émulsions, solutions, suspensions, sirops, et élixirs contenant des diluants inertes couramment utilisés dans la 35 technique, tels que l'eau ou une huile convenable. Pour formuler les composés selon cette invention en formes posologiques liquides destinées à l'administration orale, il peut être préférable de diluer l'agent à formuler avec une huile convenable telle que l'huile d'arachide, l'huile de coton, 40 l'huile de sésame, l'huile de maïs, ou similaire. Un tel mélange 71 25301 lo 2131921 dilué forme la phase interne de l'êmulsion. Des agents aromatisants, des agents édulcorants, et similaires, sont dissous dans l'eau qui joue le rôle de phase externe pour l'êmulsion. Outre des diluants inertes, de telles compositions peuvent 5 également contenir des adjuvants tels qu'agents de mouillage, émulgateurs et agents de mise en suspension, ainsi que des agents édulcolrants, aromatisants, et parfumants. Les compositions destinées à l'administration rectale ou les suppositoires peuvent contenir, en plus des substances 10 actives, un excipient tel que le beurre de cacao ou une paraffine pour suppositoire. On peut faire varier la dose d'ingrédient actif dans les compositions selon cette invention, mais il est nécessaire que la proportion de 1'ingrédient actif soit telle que 1'on obtienne 15 une forme posologique convenable. La dose choisie dépend de l'effet thérapeutique recherché, de la voie d'administration, et de la durée du traitement. En général, pour obtenir un soulagement effectif de l'inflammation, de la douleur et, avec certains composés, de la fièvre, on administre aux mammifères 20 des doses comprises entre 1,0 et 100 mg/kg de poids corporel par jour. Cependant, les doses prescrites d'un ou plusieurs de ces composés dans une composition convenable s'établiront probablement entre environ 50 mg et 1000 mg 1 à 4 fois par jour suivant le poids corporel du patient, l'état à traiter, et 25 autres facteurs qui sont du ressort du médecin du patient. - L'expression "application commerciale" telle qu'elle est utilisée ici, désigne la fabrication, la vente ou l'importation des hydrocarbures aralkyliques à destination précise d'agents anti-inflammatoires. Cette expression n'inclutpas la vente ou 30 l'utilisation par un médecin ou un pharmacien. 71 25301 ii 2131921 REVENDICATIONS 1. Application commerciale, comme agents anti-inflammatoires, des hydrocarbures aralkyliques de formule I : Ar-R 5 dans laquelle : Ar représente le radical 3-phénylthiophényle, 4-(l-cyclo-hexényl)phényle, 3-chloro-4-allyloxyphényle, 4-n-propylphényle, 4-n-butylphényle, 4-sec-butylphényle, 4-cyclopentylphényle, 4-néo-pentylphényle, 2-phényl-5-pyridyle, 4-(2'-pyridyl)phényle, 10 4-cyclobutylphényle, ou 5-phényl-2-thiényle; et R représente le radical iso-propyle, iso-propényle, iso-butyle, ou n-butyle, sous réserve que, quand R est le radical n-butyle, Ar est le radical 4-biphénylyle et, que, quand R est le radical iso-butyle, Ar est le radical 4-phénoxyphényle. 15 2. Application commerciale selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé est le 3-phénoxycumène, le 4-phénoxy-^s -méthylstyrène, le 4-phénoxycumène, le 4—phénylcu-mène, le 4-n-butylbiphényle, le 4-iso-butylcumène, le 4-cyclo-hexylcumène, le 4-iso-propylcumène, le 4-iso-propyl-iK -méthyl-20 styrène, le 2-iso-propényl-6-méthoxynaphtalène, le 4-tert- butyl-c* -méthylstyrène, le 5-iso-propénylindane, le 3-phénylthio-méthylstyrène, le 3-chloro-4-allyloxy- w\-méthylstyrène, le 4-n-propylcumène, le 4-n-butyl-X-méthylstyrène, le 4-sec-butyl-oC-méthylstyrène, le 4-cyclopentylcumène, le 4-(1-cyclohexényl)-25 cumène, ou le 4-néo-pentylcumène. 3. Préparation pharmaceutique sous forme de dose unitaire, conçue pour être administrée de façon à donner un effet antiinflammatoire, comprenant, par dose unitaire, une quantité non toxique efficace et anti-inflammatoire, comprise entre environ 30 50 et environ 500 milligrammes, d'au moins un hydrocarbure aralkylique de formule I telle qu'elle est définie dans la revendication 1, et un diluant pharmaceutique. 4. Préparation pharmaceutique selon la revendication 3, sous une forme adaptée à l'administration orale. 35 5. Préparation pharmaceutique selon la revendication 3 ou 4, caractérisée en ce que l'hydrocarbure aralkylique est tel que défini dans la revendication 2. 6. Composition vétérinaire anti-inflammatoire comprenant un support convenable et au moins un hydrocarbure aralkylique 40 tel qu'il est défini dans la revendication 1. 71 25301 12 2131921 7. Composition vétérinaire selon la revendication 6, caractérisée en ce que l'hydrocarbure aralkylique est tel que défini dans la revendication 2. 8. Hydrocarbure aralkylique de formule II : 5 Ar-CCH2 ch3 dans laquelle Ar est le radical 3-phénylthiophényle, 3-chloro-4-allyloxyphényle, 4-n-butylphényle, ou 4-sec-butylphényle.