Brevet FR2122331A1 — publié le 19720901

La présente invention a pour objet de nouveaux acrylamides dérivés de pipérazines substituées, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les acrylamides selon l'invention répondent à la formule générale: / \ Het-CH=CH-CO-ï^ ^T-CH2-C0-R (I) dans laquelle: Het représente un reste hétérocyclique choisi parmi les suivants: thiényle, furyle et pyridyle, et R représente un groupe éthoxy, pyrrolidino ou isopropylamino. Le procédé selon l'invention consiste à faire réagir un chlorure d'acide acrylique de formule: Het-CH=CH-COCl '(il) dans laquelle Het a la même signification' que dans la -formule (I), sur une pi- pérazine monosubstituée de formule: / \ H-N N-CH- CO R \ / 2 dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I). Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer 1'invention. Exemple 1 Maléate de (thiényl-2' acryloyD-l (pyrrolidinocarbonylméthyl)-4 pipéra- zine. Numéro de code:7054 Dans un réacteur de 1 litre, sous agitation, on prépare une solution de 40 g du chlorure de l'acide thiényl-2 acrylique dans l'acétate d'éthyle. On ajoute 50 g de carbonate de sodium, puis lentement une solution de 50 g de (pyrrolidinocarbonylméthyl) pipérazine dans 200 ml d'acétate d'éthyle. La température s'élève progressivement à 50-C; l'addition achevée, on porte à reflux pendant 1 h. Après refroidissement, on lave la solution organique par 300 ml d'eau. La solution est concentrée. Le produit obtenu est repris par l'acétone et traité par l'équivalent d'acide maléique. Après essorage le maléate est recristallisé dans l'alcool à 96-. Point de fusion : 190°C Rendement : 47% Formule brute : C„, N_ 0, S 21 27 3 6 Analyse élémentaire: C H N Calculé: 56,11 6,05 9,35 Trouvé: 56,23 6,12 9,16 71 01885 2 2122331 Exemple 2 (pyridyl-3' acryloyl)-! (isopropylaminocarbonylméthyl)-4 pipérazine. Numéro de code:7041 Dans 400 ml d'acétate d'éthyle, on dissout 28 g d1(isopropylaminocarbonyl-5 méthyl) pipérazine, et y ajoute 32 g de carbonate de sodium. Sous agitation, on introduit 31 g du chlorure de l'acide nicotinique finement divisé. La température s'élève jusqu'à 30-C. On porte ensuite à reflux pendant 1 h. O La solution organique, après refroidissement^est lavée par 300 cm d'eau, puis concentrée, jusqu'à 250 ml- environ. Le produit attendu cristallise. 10 Point de fusion : 140°C Rendement : 63% Formule brute : C,-, H0/ N, 0o 17 24 4 2 Analyse élémentaire: ■ C H N Calculé: 64,53 7,65 17,71 15 Trouvé: ' 64,57 7,52 17,52 Les composés répertoriés dans le tableau 1 suivant ont été préparés selon un mode opératoire identique. - TABLEAU I Het-CH=CH-CO-N -N-R Numéro de code Het R Forme Formule brute Masse molaire Point de fusion en °C Rendement en % Analyse élémentaire C H N 7055 0- -CH,-CO-NH-CH^ N°H3 HC1 C16H24C1 N3 °2S 357,89 230-C 44% calculé trouvé 53,69 53,53 6,76 6,80 11,74 11,54 7058 -CH2-C00C2H5 Maléate C19H24N2°7S 424,46 150-C 66% calculé trouvé 53,76 53.66 5.70 5.71 6,60 6.52 7037 N .=/ -CH2-C0-BQ Base C18H24N4°2 328,40 137°C 57% calculé trouvé 65,83 65,75 7,37 7,21 17,06 16,86 7039 -CH2-C00C2H5 Base C16H21N3°3 303,35 88-C 66% calculé trouvé 63,35 63.15 6,98 6.78 13,85 13,85 7089 0- \r -CR2-C0-NQ Maléate C21H27N3°7 433,45 180-C 44% calculé trouvé 58,19 58,11 6,28 6,35 9,70 9,52 70111 /H3 -CH,-CO-NH-CH; \ch3 Base C16H23N3°3 305,37 142aC 54% calculé trouvé 62,93 63,05 7,59 7,76 13,76 13,73 7076 -GH2-C00C2H5 Maléate C19H24N2°8 408,40 138°C 69% calculé trouvé 55,87 55,77 5,92 6,04 6,86 6,76 ->4 —a O œ oo en Ni K> NO U» UJ 71 01885 4 2122331 Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés anticonvulsivantes, anxiolytiques, analgésiques, antiinflammatoires, hypotensives et vasodilatatrices. 1°) Propriétés anticonvulsivantes et anxiolytiques 5 Les composés de formule (i) possèdent la propriété d'inhiber, par voie orale, la mortalité provoquée chez la souris par l'administration de cardiazol. A titre d'exemple, à la dose de 75 mg/Kg/p.o., le composé n° 7055 exerce une protection affectant 50% des animaux. 2°) Propriétés analgésiques XQ Les composés de formule (I) administrés par voie orale chez la souris sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. Les résultats obtenus avec un certain nombre de ces composés sont indiqués dans le tableau II suivant, la dose administrée étant de 100 mg/Kg/p.o. 15 20 25 Les composés de formule (i), administrés par voie orale chez le rat, sont capables de réduire l'oedème sous plantairedûâ l'injection locale de car-raghenine. Les résultats obtenus avec un certain nombre de ces composés sont indiqués 30 dans le tableau III suivant. TABLEAU III Numéro de code Dose administrée en mg/Kg/p.o. Pourcentage de diminution de 1'oedème 7041 100 36% 7054 100 42% 7055 50 47% 7058 100 46% 40 ) Propriétés hypotensives TABLEAU II Numéro de code Pourcentage de protection 7041 40% 7055 50% 7058 65% 7076 50% 7089 45% 70111 40% 3°) Propriétés antiinflammatoires 71 01885 5 2122331 Administrés par voie intraveineuse chez le rat anesthésié, les composés de formule (I) provoquent un abaissement de la pression artérielle. A titre d'exemple, à la dose de 2 mg/Kg/lV, le composé n° 7089 abaisse la pression artérielle de 45% pendant 40mn. 5 5°) Propriétés vasodilatatrices Les composés de formule (I) sont capables d'augmenter le débit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye lorsqu'ils sont ajoutés au liquide de perfusion de cet organe. A titre d'exemple, à la dose de 2,5 /ig/ml de composé n° 7076 dans le liqui-10 de de perfusion, l'augmentation de débit est de 45%. Comme il ressort des résultats exprimés ci-dessus et de ceux figurant dans le tableau IV suivant, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisamment grand pour permettre l'utilisation des composés de formule (I) en thérapeutique. 15 TABLEAU IV Numéro de code DL 50 approchée 7041 1200 mg/Kg/PO 7054 1450 mg/Kg/PO 7055 850 mg/Kg/PO 7058 1450 mg/Kg/PO 7076 1500 mg/Kg/PO 7089 950 mg/Kg/PO 70111 900 mg/Kg/PO 25 Les composés de formule (I) sont indiqués dans le traitement des crises et états convulsifs, de l'anxiété, des douleurs inflammatoires et autres, des hypertensions et des insuffisances circulatoires diverses. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées et 30 gélules contenant de 25 à 200 mg de principe actif (3 par jour) et par voie parentérale sous forme d'ampoules contenant de 10 à 100 mg de principe actif (2 par jour). 71 01885 6 2122331 REVENDICATIONS 1 - A titre de produits industriels nouveaux, les acrylamides dérivés de pipérazines substituées de formule générale: dans laquelle: Het représente un reste hétérocyclique choisi parmi les suivants: thiényle, furyle et pyridyle, et R représente un groupe éthpxy, pyrrolidino ou isopropylamino. 2 - A titre de médicaments, plus particulièrement utilisables dans le trai tement des crises et états convulsifs, de l'anxiété, des douleurs inflammatoires et autres, des hypertensions et des insuffisances circulatoires diverses, les acrylamides selon la revendication 1. 3 - Procédé de préparation des acrylamides selon la revendication 1, carac térisé en ce qu'il consiste à faire réagir un chlorure d'acide acrylique de formule: dans laquelle Het a la même signification que dans la formule (I), sur une pipé-razine monosubstituée de formule: Het-CH=CH-C0-N (I) Het-CH=CH-COCl (II) dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I).