Brevet FR2128115A1 — publié le 19721020

La présente invention se situe dans le secteur de la technique constitué par les médicaments. Elle a pour objet les composés chimiques nouveaux résultant de l'estérification des acides oxvalcanolques par le pyridine-3-mthanol, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique en liaison de leurs intéressantes propriétés lipotropes et vasodilatatrices coronariennes. Ces composés répondent à la formule générale suivante dans laquelle - le groupement R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, - le groupement Ar représente un reste aromatique, notamment du type de ceux rencontrés dans les hormones de croissance végétale : p-chlorophényl, o,p-dichlorophényl naphtyl, etc. L'originalité de l'invention réside donc dans l'association au sein d'une seule molécule d'acides aryloxyacétiques substitués tels que l'acide p-chlorophénoxy isobutyrique par exemple, avec le pyridine-3 méthanol sous une forme très difficilement hydrolysable. ETAT DE LA TECHNIQUE EN LA RATIERS - I/ Acide p-chlorophénoxy isobutyrisue et analogues.- - L'ester éthylique de cet acide constitue le clofibrate (LIPAVION R) (W.G.M. JONES, J.M. THORP et W.S. WADING, brevet anglais 860 303 (1961). - L'amide de cet acide avec la diéthanolamine serait doué de propriétés cholérétiques (BSM 6848 du Ier décembre I967). - D'autres amides de ce composé seraient également doués de propriétés hypolipidémiques (B.P. CHAUDHARI, J. Pharm. Sci. I969, 58 (3), 366). - 2/ Pyridine-3 méthanol.- Des esters simples du pyridine-3 méthanol, tels que le formiate, l'acétate, le propionate, le butyrate, le phénylacétate, le diphénylacétate, Le cinnamate et le nicotinate sont décrits dans les brevets: - suisse N 251 252 du 16 juillet 1948 et - anglais NO 614 772 du 22 décembre 1948. L'étude pharmacologique de ces composés est décrite par K.FROMMHERZ et H. SPIEGsTRRRG, Helv. Physiol. et Pharmacol. Acta, 1948, 6, 42. PREPARATION DES ARYLOXYALCANOATES W PYRIDINE-3 METHANOL.- Les esters des acides aryloxyalcanoïques avec le pyridine3 méthanol peuvent-être synthétisés par les méthodes habituelles d'estérification d'amino-alcools. C'est ainsi que l'estérification au moyen du chlorure d'acide a été retenue Pour leur utilisation thérapeutique les esters obtenus sont salifiés, par formation du chlorhydrate par exemple. Les exemples suivants de préparation de composés entrant dans le cadre de l'invention sont donnés à titre non limitatif. EXEMPLE 1 Préparation du chlorhydrate du (chloro-4 phénoxy) -2 propionate du pyridine-3 méthanol a. Préparation du chlorure d'acide Agiter magnétiquement et chauffer pendant 1 heure à 650 par l'intermédiaire d'un bain d'huile, un mélange de - 30 g (0,15 mole) d'acide (chloro-4 phénoxy-)-2 propionique, - I05 ml de benzène anhydre, - 15 gouttes de pyridine anhydre, - 30 ml de chlorure de thionyle. Par évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient le chlorure d'acide sous forme d'un résidu brunâtre que l'on utilise tel quel. b. Estérification Agiter magnétiquement et refroidir avec un bain de glace I6,4 g (0,15 mole) de pyridine-3 méthanol dans 180 ml de pyridine anhydre. Ajouter goutte à goutte le chlorure d'acide préparé en a dissous dans 300 ml environ de benzène anhydre. Agiter encore pendant 15 minutes, puis laisser reposer à température du laboratoire pendant une heure en agitant de temps à autre. Evaporer à sec longuement sous pression réduite, reprendre le résidu avec une solution de bicarbonate de potassium à 101 et extraire la base avec de l'acétate d'éthyle. Laver la fraction organique plusieurs fois avec une solution de bicarbonate, puis avec de lteau. Sécher sur sulfate de magnésium et évaporer à sec. Dissoudre le résidu dans de l'éther anhydre et faire barboter de l'acide chlorhydrique gazeux jusqu'à saturation. Recristallîser le précipité blanc de chlorhydrate dans de l'alcool isopropylique. F = I4I + I C Rendement : 8I,3%. EXEMPLE 2 Préparation du chlorhydrate du (chloro-4 phénoxy-)-2 isobutyrate de pyridine-3 méthanol Opérer comme pour exemple 1. Le (chloro-4 phéno)-2 isobutyrate de pyridine-3 méthanol est cristallin et se recristallise dans de l'hexane en présence de charbon végétal " Norit ". F = 52 + 1 C rendement ç 79,5%. Après recristallisation dans le mélange isopropanoléther, le chlorhydrate se présente sous forme de cristaux crème légué rement hygroscopiques. F = 112 + l'C Prdparation du chlorhydrate de (dichloro-2,4-phénoxy-)-2 isobutyrate de pyridine-3 méthanol Opérer comme pour exemple 1. Reeristalliser le chlorhydrate dans le mélange isopropanol-éther. F = 95 + 1 C Rendement t 70,3%. EXEMPLE 4 préparation du chlorhydrate de î'uL -naphtoxy isobutyrate de pyridine-3 méthanol a. Acide -naphtoxz Isobutyrique Préparer de l'éthylate de sodium par action de 6,9g (0,3 atome-g) de sodium sur 150 ml d'alcool absolu. Ajouter 43,3 g (0,3 mole) d'd -naphtol dissous dans 900 ml de diméthylformamide. Porter à ébullition et la maintenir une minute environ. Refroidir puis ajouter 58,5g (0,3 mole) de bromo-isobutyrate d'éthyle. Chauffer d l20 pendant une heure par l'intermédiaire d'un bain d'huile. Evaporer la solution rouge foncé à sec sous pression réduite. Dissoudre le résidu dans de l'éther, filtrer et évaporer à nouveau (élimination de Na Br). Ajouter au résidu 600 ml de méthanol, puis une solution de 42g (0,6 mole) de potasse en pastilles dans 600 ml de méthanol. Chauffer à reflux pendant une heure. Evaporer à sec sous pression réduite. Dissoudre le sel de potassium dans de l'eau. Acidifier avec de l'acide chlorhydrique au demi et extraire l'acide avec de l'éther. Extraire la fraction éthérée avec une solution de bicarbonate de K à 10ss. Acidifier, puis extraire à nouveau avec de l'éther Laver avec un peu d'eau, sécher sur sulfate de magnésium et évaporer à sec. Recristalliser l'acide dans le mélange oxyde d'isopropyle-hexane en présence de charbon végétal n Norit ". On obtient l'acide sous forme de fines aiguilles blanches avec un rendement de 41,3%. F = I05 * IOC b. Pour la préparation du chlorure d'acide et pour l'estérification opérer comme pour l'emple 1. Après recristallisation dans l'alcool isopropylique, on obtient le chlorhydrate sous forme de cristaux crème. F = I64 + 10C Rendement : 43,2%. Les composés chimiques faisant l'objet de la présente invention ont été soumis à une expérimentation toxicologique et pharmacologique, La toxicité aiguë chez le rat de 200 g par voie orale, est de l'ordre de I200 mg/kg et chez la souris de 20 g de l'ordre de I000 mg/kg pour les composés étudiés. L'expérimentation pharmacologique a mis en évidence une activité hypolipémiante, antispasmodique, vasodilatatrice coronarienne et périphérique. Pour cette expérimentation, les composés étudiés ont été utilisés en solution aqueuse. Les résultats obtenus avec le composé 2 sont donnes ci-dessous à titre d'exemple. I) ACTION SUR LE METABOLISME DES LIPIDES a. Test au Triton (FRIEDMANN M. et BYERS S.O. - J. Exptl. Mcd. I953,97, 117). Des rats de 200 -250 g reçoivent par voie veineuse, saphène, 200 mg/kg de Triton W-R I.339; simultanément le produit étudié est administré aux animaux traités par voie orale. Les animaux sont sacrifiés dix-huit heures plus tard. Le composé 2 à 200 mg/kg a la même activité que l'acide nicotinique à la même dose : pas d'action sur les p lipo-protéines, mais un abaissement de 30 p. 100 du cholestérol libre et total par rapport aux animaux non protégés. b. Test au propylthiouracile (RANNEY R. et coll., J. Pharmacol. Expier. Thérap. I963, I42, I32-I36). Des rats de 200 - 250 g recevant du propylthiouracile (dans leur eau de boisson à la concentration de 0 10 p. 100) montrent après 11 jours une hypercholestérol & e d'environ 20 p. 100. Un traitement entrepris en même temps per os à la dose de 250 mg/kg et par jour avec le composé 2 ou le clofibrate d'éthyle détermine un abaissement identique du cholestérol libre et total, surtout sensible sur ce dernier qui, abaissé de 20 p. 100, revient à un taux normal. c. Effet protecteur vis-à-vis de l'infiltration lipidique d'origine hépatique. Des rats de 200 - 250 g reçoivent par voie orale 5,7g/kg d'alcool éthylique. Dix-huit heures plus tard, les animaux sont sacrifiés et on détermine la teneur du foie en triglycérides (w.M. BUTIER J. of Mpid Research, I96I, 2,95). Les différents composés sont administrés per os 1 heure avant l'ingestion d'alcool ; le composé 2 à 1 400 mg/kg abaisse le taux de triglycérides de façon significative alors que l'acide nicotinique à dose correspondante est sans action. 2) ACTION ANTISPASMODIQUE Sur le duodénum de rat contracturé par le chlorure de baryum, le composé 2 est deux fois moins actif que la papavérine. 3) ACTION CAiDIOVASCUIAIRE a. Action vasodilatatrice coronaire (IUCUENA J. Amer. Pharm. Ess. (Sci.Ed.) 1955, 44, 363-366). Au coeur isolé de lapin perfusé à débit constant, l'introduc- tion de vasopressine 3 unités par litre au liquide de perfusion, provoque une augmentation de pression en amont du coeur qui traduit une vasoconstriction coronaire ; lorsque cette résistance vasculaire coronarienne atteintvsous l'effet de la perfusion continue de vasopressine, deux fois et demie sa valeur initiale, le composé à étudier est introduit dans l'aorte.Le composé 2 à la dose unique de 500 mcg réduit de 50 p. 100 la résistance vasculaire coronarienne et cette action vasodilatatrice observe pendant une heure environ. b. Action vasodilatatrice périphérique. Chez le lapin vigile, la pression artérielle, le débit fémoral et l'électrocardiogramme sont enregistrés simultanément. Le composé 2 perfusé dans la veine fémorale 15 mggKg/5 minutes, n'a pas d'action sur la pression artérielle, en revanche, il tend à nuire le rythme cardiaque et à augmenter passagèrement le débit fémoral. tes aryloaaalcanoates du pyridine-3-méthanol ont fait l'objet d'une expérimentation clinique. Pour cela ils ont été mis sous la forme de comprimés doses à 500 mg de principe actif et destinés à etre administrés par voie orale. La posologie moyenne utilisée a été, pour un adulte, de quatre comprimés par jour répartis au cours du nychtémère. Les indications sont les suivantes - Maladie athéromateuse et ses localisations principales : artérite des membres inférieurs, insuffisance coronarienne, insuffisance circulatoire cérébrale - Hyperlipémies - Troubles circulatoires péripheriques - Spasmes des vaisseaux rétiniens. I1 est donné ci-dessous un exemple d'application thérapeutique. Monsieur P... Marcel, 52 ans. Diagnostic : artérite des membres inférieurs Ancienneté de l'affection : 5 ans Au premier examen on constate - Douleurs à la marche prolongée, spécialement dans le membre inférieur gauche. - Périmètre de marche : 200 m. - Pouls tibial postérieur aboli. - Pouls poplité perçu. - Pied gauche froid. - Tension artérielle : I5 - 9. Données biologiques : cholestérol total 3,60 g pour 100 ml triglycérides 4,IO g pour 100 ml. Le composé 2 est administré sous forme de comprimés dosés à 500 mg de principe actif ( 4 par jour : à 7 h., I2h., Ion., et 22h.) pendant deux mois. Les signes cliniques et les constantes biologiques sont alors modifiés comme suit - Périmètre de marche : 400 m. - Pied gauche chaud. - Tension artérielle : I4 - 9 - Cholestérol total 2,90 g pour 100 ml. - Triglycérides 2,60 g pour 100 ml. La tolérance a été très bonne. REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule suivante dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et Ar est un groupe naphtyle ; et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement aceeptablet 2 Composés selon la revendication 1, qui est le chlorhydrate de l'a-naphtoxy-isobutyrate de pyridine-3-méthanol. 3. Compositions pharmaceutiques, utiles notamment comme agents lipotropes et vasodilatateurs coronariens, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme principe actif, l'un au moins des composés selon l'une des revendications 1 et 2. 4. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 3, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme principe actif, au moins le chlorhydrate d'a-naphtoxy-isobutyrate de pyridine-3-méthanol. 5. Compositions selon l'une des revendications 3 et 4, caractérisées en ce quelles sont sous une forme administrable par voie orale, et contiennent le principe actif à la dose unitaire de 200 mg à 1 g.