Brevet FR2121461A1 — publié le 19720825

La présente invention a pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif le benzoyl-1 diméthyl-3,5 pyrazole de formule : Jî _ CH3 Ce produit est connu et peut être préparé en faisant réagir le dimé-5 thyl-3,5 pyrazole avec le chlorure de benzoyle en présence de triéthylamine et de 1*éther. Il a été trouvé que ce produit possède en application locale des propriétés thérapeutiques remarquables, notassent des propriétés analgésique", antiinflammatoire~, antirhumatismale, protectrice de3 rayons ultraviojets et facilitant la pénétration des autres médicaments à travers la peau intacte des 10 animaux et de l'homme. La toxicité du benzoyl-1 diméthyl-3,5 pyrazole est très faible. La DL[-q chez la souris par voie buccale est supérieure à 2000 mg/kg. L'activité analgésique a été étudiée chez la souris par la méthode de la plaque chauffante (Arch. Int. Pharm. 107. 322 (1956)). L'application da pro-15 duit se fait par massage des quatre pattes pendant une minute avant le passage sur la plaque à 56° C. On constate que le temps de réaction augmente de 50 fo en moyenne, 30 à G0 minutes après le traitement. Une très importante action analgésique du produit peut également être démontrée par la méthode de l'arthralgie au nitrate d'argent (La Belle A. et 20 Tislow R. : J. of Phana. 98. 19, (1950)). Le massage de l'articulation pendant 1 minute avec le produit, fait baisser le nombre de cris des rats de 50 à 75 f°. L'activité antiinflammatoire a été étudiée sur l'oedème de l'oreille à l'huile de croton chez le rat (Tonelli G. et coll. Endocrin. 77. 625 (1965)), modifiée par Le Douarec J.C. et coll., J. Pharmacol. 395 (19T0) . L'adminis-25 tration locale d'une solution contenant 100 ng/ml du produit, inhibe de 35 à 40 % l'inflammation provoquée par l'huile de croton à 2 f>. Un effet antiinflammatoire important peut également être mis en évidence sur l'érythème ultra-violet chez le cobaye. Administré en solution aieoo-- lique ou en pommade de 5 à 20 /» après l'irradiation, l'érythème dirai raie de 58 30 à 65 f> par rapport aux témoins non traités. On peut également constater un effet protecteur contre l'irradiation UV, si on administre le produit 15 minutes avant l'exposition de l'animal aux rayons. En effet, une solution de 10 f> de benzcyl-1 diméthyl-3,5 pyrazole inhibe de 80 fo l'apparition de l'érythème. Ce produit possède également une activité antilipolytique, en parti-35 culier à la dose de 5 à 50 mg/kg par voie orale, on constate chez le- rat line diminution de 50 à 80 des acides gras libres, et de 8 à 12 fo des triglycéri- -r BAD ORIGINAL" 1 01228 2 2121461 des plasmatiques, tandis que les triglycérides hépatiques augmentent jusqu'à 150 f> et le corticostérone plasmatique de 57 à 62 fo. La faible toxicité et les propriétés ei-dessus décrites permettent l'utilisation du benzoyl-1 diméthyl-3,5 pyrazole en thérapeutique, notamment 5 dans le traitement et la prévention des douleurs et des inflammations de la peau, du tissu conjonctif et des articulations, comme par exemple, les dermatites, les érythèmes, les arthrites etc. Le produit peut être administré de préférence en application locale sous forme de lotions, crèmes, pommades ou sprays, associé aux supports phar-10 maceutiques appropriés comme, par exemple, eau distillée, alcool, lanoline, stéarate de propylènsglycol, propulseurs etc. La concentration en principe actif peut être de 5 à 50 fo de préférence de 10 a 25 fo et le nombre des applications journalières de 2 à 5. L'exemple suivant montre le procédé de préparation du benzoyl-1 dimé-15 thyl-3,5 pyrazole. EXEMPLE 1 A une solution de 72 g de diméthyl-3,5 pyrazole et de 7b g de tri-éthylamine dans 2400 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte 105,3 g de chlorure de benzoyle dissous dans 300 ml d'éther anhydre. 20 La suspension ainsi obtenue est refluée pendant une heure. Après re froidissement, on la traite avec 1 1 d'eau. La couche organique est lavée successivement par 100 ml de HC1 normal puis 200 ml d'eau, séchée et concentrée. En distillant le résidu sous vide, on obtient 120 g de benzoyl-1 di- méthyl-3,5 pyrazole.Eb/0,8 mm (107-108° c) n ^ : 1,5715. D 25 Les exemples suivants montrent quelques compositions pharmaceutiques à base de benzoyl-1 diméthyl-3,5 pyrazole. EXEMPLE 2 Lotion alcoolique : Benzoyl-1 diméthyl-3,5 pyrazole 20 g 50 Mélange d'éthens. ciéïques phosphatés et oxyéthylènés 2,5 g Alcool oléïque 5 g Triéthanolamine 0,5 g Eau distillée 35 g Alcool à 95° qsp 100 g 35 EXEMPLE 3 Pommade : Benzoyl-1 diméthyl-3,5 pyrazole 20 g Crème végétale 12 g Lanoline acétylée 9 g ÊQAD original 71 01228 3 2121461 EXEMPLE 4 Crème Alcool de lanoline 12 e Sesquioléate de SorMtan 2 s Eau distillée qsp 100 s Benzoyl-1 diméthyl-3,5 pyrazole 20 s Stéarate de Propylèneglycol 20 s Lanoline liquide 2 g Paraoxybensoate de méthyle 0,15 s Paraozybenzoate de propyle 0,05 s Eau distillée qsp 100 s 10 Des formules de ce type peuvent être mises sous une forme puisée : EXEMPLE 5 Spray 15 Benzoyl-1 diméthyl-3,5 pyrazole 20 g Alcool éthylique 5 g Ether oléïaue polyoxyéthylèné 1 g Propulseur liquéfié fréon 11/12 (50-50 /£) 74 g RAO ORIGINAL 01228 4 2121461 REVENDICATIONS 1. Compositions pharmaceutiques à propriétés analgésiques, antiinflammatcires, protectrices des rayons UV et facilitant la.pénétration d'autres médicaments par la peau, contenant comme principe actif le benzoyl-1 diméthyl-3,5 pyrazole de formule : 5 seul ou mélangé avec des supports pharmaceutiques appropriés ou avec d'autres médicaments actifs. 2. Compositions pharmaceutiques selon 1 sous forme de liquides, crèmes, pommades ou sprays pour applications locales sur la peau, contenant de 5 à 50 g de principe actif, à la concentration de 5 à 50 ^ de préférence de 10 à 25 $>, 0 3. L'utilisation d'une composition pharmaceutique selon 1 ou 2 dans le traite- • ment des affections cutanées inflammatoires, de l'arthrite, de la douleur et de l'érythème solaire, dans la prévention de ce dernier, ainsi que pour faciliter la pénétration d'autres substances à travers la peau. CE CE. 3 r -