Brevet FR2130320A1 — publié le 19721103

L'invention concerne de nouveaux-esters du dézamétazone et du bétamétazone répondant à la formule générale (I): où R représente -CH3 ou, CH3; R' représente H, CH; R" représente -COCH3 , -CO-C6H5 et n représente un nombre entier compris entre 1 et 8. Les acides carboxyliques utilisés pour former des esters selon l'invention avec le dézamétazone et le bétamétazone sont les suivants : acide -acétamido-propionique, acide -benzoylamino-propionique, acide S-acétamido-valérianique, acide 5-benzoylamino-valérianiquer acide #-acétamido-caproïque, acide -benzoylamino-caproIqe, acide (7-acétamido ) -heptanoique, acide (7-benzoylamino )-heptanoïque, acide (8-acétamido > -octanoïque, acide (8-benzoylamino)-octanoïque, acide benzoylamino-isobutyrique. Ces nouveaux esters du désamétazone et du bétamétazone répondant à la formule générale indiquée ci-dessus ont été obtenus en traitant ces substances avec les chlorures des acides énumérés ci-dessus. A cette fin, on peut utiliser aussi les anhydres, les anhydres mixtes et les imidazolides des acides énumérés ci-dessus. L'estérification a été effectuée en présence d'un solvant organique inerte et déshydraté, tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le N,N-diméthyl-formamide, en opérant à une température comprise entre -10 et +100C. La réaction est effectuée en outre en présence d'un accepteur de protons ; de préférence, on a utilisé la pyridine, qui peut servir en même temps de solvant. Les produits obtenus ont été étudiés en ce qui concerne leurs propriétés antiphlogistiques sur des animaux de laboratoire, en comparaison avec des cortico-stéroîdes considérés parmi les plus actifs découverts jusqu'ici. Les produits de l'invention se sont révélés très intéres sants. Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer le procédé de synthèse des produits définis ci-dessus. EXEMPLE 1 - 21-(L-acétamido)-propionate de désamétazone 525 mg d'acide ss-acétamido-propionique sont mis en suspension dans 5 cm de chlorure de méthylène anhydre, puis on ajoute 952 mg de chlorure de thionyle. On laisse sous agitation à la température ambiante pendant .24 h. On élimine sous vide le chlorure de méthylène et on ajoute du benzène anhydre au résidu huileux pour éliminer sous vide le chlorure de thionyle en excès. Le résidu huileux ainsi obtenu est dissous dans 3 cm3 de N,N-diméthylformamide ; on ajoute cette solution à une solution de 332 mg de désamétazone dissous dans 3 cm de N,N-diméthylformamide et 2,5 cm3 de pyridine anhydre. On laisse reposer à OoCpendant 2 h. La solution que liron obtient est versée dans 100 cm3 d'acide sulfurique 0,5N sous agitation énergique. On filtre le précipité obtenu, on lave jusqu'à disparition des ions sulfuriques et on sèche à l'étuve à 400C. Le produit brut est cristallisé à partir de méthanol-eau 1:1, après avoir été décoloré avec 1C de charbon activé. On obtient 220 mg d'un produit cristallin ayant un point de fusion à 121-1240C. EXEMPLE 2 .- 21-(P-benzoylamino)-propionate e désamétazone 772 mg d'acide -benzoylamino-propioniaLue sont mis en suspension dans 5 cm3 de chlorure de méthylène anhydre et l'on ajoute 952 mg de chlorure de thionyle. On laisse sous agitation à la température ambiante pendant 35 h. On élimine sous vide le chlorure de méthylène, on ajoute du benzène anhydre au résidu pour éliminer, sous vide, le chlorure de thionyle en excès. Le produit solide obtenu est dissous dans 5 cm3 de N,N-diméthylformamide ; on ajoute cette solution à une solution de 784 mg de désamétazone, dissous dans 5 cm3 de N,N-diméthylformamide et 2 cm3 de pyridine anhydre. On laisse reposer à 0 C pendant 3 h. On verse la solution dans 400 cm3 d'acide sulfurique 0,5N sous agitation énergique. On filtre, on lave jusqu'à disparition des ions sulfuriques, on sèche à l'étuve sous vide. Le produit brut obtenu est cristallisé à partir de méthanol-eau 1:1 après avoir été décoloré au charbon activé On filtre et l'on obtient 800 mg d'un produit cristallin ayant un point de fusion à 213-2160C. EXEMPLE 3.- 21-(cf-acétamido)-valérate de désamétazone On procède selon la technique décrite dans l'exemple 1, en partant de 318 mg d'acide d-acétamido-valérianique, 476 mg de chlorure de thionyle et 392 mg de désamétazone. On verse la solution dans 400 cm3 de H2S04 0,5N. Ainsi sont obtenus 260 mg d'un produit-cristalllns P.F. 187-1890C. EXEMPLE 4.- 21-( -benzoylamino)-valérate de désamétazone On procède selon la technique décrite dans l'exemple 2, en partant de 442 mg d'acide #-benzoylamino-valérianique, 476 mg de chlorure de thionyle et 392 mg de désamétazone. On obtient ainsi 350 mg d'un produit cristallin ayant un point de fusion à 127-130 C. EXEXP1E 5.- 21-( E-acétamido)-caproate de désamétazone On procède salon la technique décrite dans l'exemple 1, en partant de 346 mg d'acide #-acétamido-caproïque, 476 mg de chlorure de thionyle et 392 mg de désamétazone. Il a été obtenu 330 mg d'un produit cristallin ayant un point de fusion à 120-122 C, après chromatographie sur colonne de Fluorisil, # 1 cm; rapport 1:20 ; agent d'élution, benzèneacétone 9:1. EXEMPLE 6.- 21-(#-benzoylamino)-caproate de désamétazone On procède selon la technique décrite dans l'exemple 2, en partant de 1,170 g d'acide t-benzoylamino-caproSque, 1,180 g de chlorure de thionyle et 981 mg de désamétazone. On verse la solution ins 500 cm3 de w2S04 0,5N9 On obtient 800 mg d'un produit ayant un point de fusion à 92-950C. EXEMPLE 7.- 21-(7-acétamido)-heptanoate de désamétazone On procède selon la technique décrite dans l'exemple 1, en partant de 374 mg d'acide 7-acétamido-heptanoque, 476 mg de chlorure de thionyle et 392 mg de désamétazone. On obtient 330 mg d'un produit cristallin ayant un point de fusion à 163-1650C. EXEMPLE 8 .- 21-(7-benzoylamino)-heptanoate de désamétazone On procède selon la technique décrite dans l'exemple 2, en partant de 498 mg d'acide 7-benzoylamino-heptanolque, 476 mg de chlorure de thionyle et 392 mg de désamétazone. On obtient 350 mg d'un produit ayant un point de fusion à 110-1130C, après chromatographie du produit brut de la réaction sur colonne de Fluorisil, 1 cm ; rapport 1:20; agent d'élution benzène-acétone 9:1. EXEMPLE 9.- 21-(8-acétamido)-octanoate de désamétazone On procède selon la technique décrite dans l'exemple 1, en partant de 402 mg d'acide 8-acétamido-octanoique, 476 mg de chlorure de thionyle et 392 mg de désamétazone. On obtient 300 mg d'un produit ayant un point de fusion à 147-1500C. EXEMPLE 10.- 21-(8-benzoylamino)-oc.tanoate de désamétazone On procède selon la technique décrite dans l'exemple 2, en partant de 526 mg d'acide 8-benzoylamino-octanoSque, 476 mg de chlorure de thionyle et 392 mg de désamétazone. On obtient 250 mg d'un produit ayant un point de fusion d 132-1340C, après chromatographie du produit brut sur colonne de Fluorisil, 1 cm; rapport 1:20 ; agent d'élution, benzène-acétone 9:1. EXEMPLE 11.- 21-(P-benzoylamino)-isobutyrate de désamétazone On procède selon la technique décrite dans l'exemple 2, en partant de 1,035 g d'acide -benzoylamino-isobutyrique, 1,180 g de chlorure de thionyle et 981 mg de désamétazone. On obtient 1,500 g d'un produit ayant un point de fusion à 212-2150C. EXEMPLE 12.- 21-(ss-acétamido)-propionate de bétamétazone On procède selon la technique décrite dans l'exemple 1, en partant de 524 mg d'acide > -acétamido-propionique, 952 mg de chlo rure de thionyle et 392 mg de bétamétazone. Lorsque la solution de réaction est versée dans l'acide sulfurique 0,5N, il se forme un produit poisseux foncé. On procède à la chromatographie sur colonne de Fluorisil, 1 cm; rapport 1:20; agent d'élution, benzène-acétone 8:2. Les bonnes fractions se réunissent sur TLC. On obtient 200 mg d'une huile qui se solidifie, P.F. 123-1 260C. EXEMPLE 13.- 21-(8-acétamido)-octanoate de bétamétazone On procède selon la technique décrite dans l'exemple 1, en partant de 402 mg d'acide 8-acétamido-octanoique, 476 mg de chlorure de thionyle et 392 mg de bétamétazone. Lorsqu'on verse dans H2S04, 0,5N, il se forme un produit visqueux foncé. On procède à la chromatographie sur colonne de Fluorisil, # 1 cm; rapport 1:20; agent d'elution, benzène. Les bonnes fractions se réunissent sur TLC et l'on obtient 300 mgd'un produit huileux qui se solidifie, P.F. 150-155 C. EXEMPLE 14.- 21-(-enzoylamino)-isobutyrate de bétamétazone On procède selon la technique décrite dans l'exemple 2, en partant de 414 mg d'acide ss-benzoylamino-isobutyrique, 476 mg de chlorure de thionyle et 392 mg de bétamétazone On obtient 350 mg d'un produit cristallin, P.F. 235238 C. R E V E N D I C A T I O N S 1.- Esters du désamétazone et du bétamétazone de formule générale (I) où R représente -CH3 ou..CH3; R' représente H, CH3; R" représente -COCH3 , -CO-C6H5 et n représente un nombre entier compris entre 1 et 8. 2.- 21-(ss-acétamido)-propionate de désamétazone. 3.- 21-(P-benzoylamino)-propionate de désamétazone. 4.- 21-(#-acétamido)-valérate de désamétazone. 5.- 21-( -benzoylamino)-valérate de désamétazone. 6..- 21-( 8-acétamido)-caproate de désamétazone. 7.- 21-( t -benzoylamino)-caproate de désamétazone. 8.- 21-(7-acétamido)-heptanoate de désamétazone. 9.- 21-(7-benzoylamino)-heptanoate de désamétazone. 10.- 21-(8-acétamido)-octanoate de désamétazone. 11.- 21-(8-benzoylamino)-octanoate de désamétazone. 12.- 21-(P-benzoylamino)-isobutyrate de désamétazone. 13.- 21-(D-acétamido)-propionate de bétamétazone. 14.- 21-(8-acétamido)-octanoate de bétamétazone. 15.- 21-(g-benzoylamino)-isobutyrate de bétamétazone. 16.- Procédé pour la préparation d'esters du désamétazone et du bétamétazone de formule générale (I) où R représente -CH3 ou...CH3; R' représente H, CH3; R" représente COCH3 ; -CO-C6H5 et n représente un nombre entier de 1 à 8, carac térisé par le fait qu'on fait réagir le désamétazone ou le bétamétazone avec un chlorure acylique de formule générale où R', R" et n ont les significations indiquées ci-dessus, en présence d'un accepteur de protons et d'un solvant inerte, à une température comprise entre -10 et +iO0C. 17.- Procédé selon la revendication 16, earactérisé par le fait qu'on utilise, à titre de solvants, le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou le N,N-diméthylformamide. 18.- Procédé selon la revendication 16 ou 17, caractérisé par le fait qu'on utilise la pyridine à titre d'accepteur de protons. 19.- Produit pharmaceutique à activité antiphlogistique, caractérisé par le fait qu'il contient, en tant que principe actif, l'un ou plusieurs des produits selon l'une quelconque des revendications 1 à 15.