Brevet FR2123198A1 — publié le 19720908

La présente invention, a pour objet de nouveaux (N-tertiaire aminomêthyl) -4 méthyl-2 (triméthoxy-4', 6', 7' benzofuran-5'-yl)-Z dioxolanne-1,3, leurs bromométhylates, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les (benzofuran-51-yl) -2 dioxolanne 1,3 selon l'invention répondent à la formule : 10 15 30 (I) H3 CO 20 dans laquelle R^ et R2 représentent: - soit, chacun, un groupe alkyle inférieur comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, - soit, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical hêtérocyclique choisi parmi les suivants: piperidino, pyrrolidino, héxaméthylèneimino et mor-pholino. Le procédé selon l'invention consiste à condenser, en milieu benzénique, le bromométhyl-4 méthyl-2 (triméthoxy-41, 6', 7' benzofuran-51-yl)-2 dioxolan-ne-1,3 de formule: \ 25 ÇH„ - ÇH - CH2 Br (II) H3 CO ""*3 avec une aminé secondaire de formule: /R1 H - 35 R2 (III) dans laquelle R^ et R2 ont la même signification que dans la formule (i). Le composé de formule (il) est lui-même obtenu en condensant la (triméthoxy-41, 6', 7' benzofuran-5'-yl) méthylcétone de formule: 71 02927 2 2123193 10 20 (IV) et de 11épibromhydrine de formule: GH^ " ~ CH.2 Br (v) ^0' dans le tétrachlorure de carbone en présence de chlorure stannique. Les bromométhylates des composés de formule (i) sont obtenus, quant à eux, d'une manière connue en soi, en soumettant lesdits composés de formule ( I) à l'action du bromure de méthyle en milieu éthéré. La préparation du bromométhylate de pyrrolidinométhyl-4 méthyl-2 (triméthoxy-41, 6', 7' benzofuran-5'-yl)-2 dioxolanne-1,3 est donnée ci-après à titre d'exemple. 1er stade Préparation du bromométhyl-4 méthyl-2 (triméthoxy-4', 6', 1' benzofuran-5'-yl) -2 dioxolanne-1,3. 500 g de (triméthoxy-4', 6', 7' benzofuran-51-yl) méthyl cétone sont mis en solution dans 2,4 1 de CCl^ . On ajoute 1'épibromhydrine (340 g) et refroidit le mélange à + 5-C. On introduit en 3 h une solution de 80 g de SnCl^ dans 600 ml de CCl^. L'addition étant terminée, on laisse en contact les réactifs à la température ambiante pendant 1/2 h. On traite ensuite le mélange réactionnel par de la soude 10 N (2,95 moles) sous bonne agitation pendant 3 h. La couche organique est lavée à l'eau jusqu'à neutralité, séchée et évaporée. On obtient 690 g de produit ce qui représente un rendement de 79%. 2ème stade Préparation du pyrrolidinométhyl-4 méthyl-2 (triméthoxy-41, 6', 7' benzofuran-5'-yl) -2 dioxolanne-1,3. Numéro de code: 7091 0,2 mole du composé obtenu au stade 1 ci-dessus et 1 mole de pyrrolidine sont mis en solution dans 200 ml de benzène. Le mélange des réactifs est maintenu 35 4 h au reflux du benzène. On évapore le solvant, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche puis évapore l'extrait. Le résidu d'évaporation est distillé sous 0,05 mm Hg. Point d'ébullition: 190-195°C sous 0,05 mm Hg. Rendement: 66%. 3ème stade Préparation du bromométhylate de pyrrolidinométhyl-4 méthyl-2 (triméthoxy-41, 6', 25 1 02927 3 2123193 7' benzofuran-5'-yl)-2 dioxolanne-1,3. 36,5 g de la base obtenue au stade 2 ci-dessus sont mis en solution dans l'éther et additionnés de 22 ml de bromure de méthyle. Le mélange est abandonné 3 jours au réfrigérateur au voisinage de 0-C. On essore le précipité formé, rajoute aux eaux-mères 5 à 6 ml de bromure de méthyle, et on laisse encore deux jours au réfrigérateur . On recueille 39 g de produit que l'on recristallise dans l'alcool absolu. Point de fusion: 220°G Rendement : 61% Formule brute : C01H0_Br NO, 21 30 6 Analyse élémentaire: * C H N calculé 53,39 6,40 2,97 trouvé 53,39 6,42 2,82 Les composés répertoriés dans le tableau I suivant ont été préparés selon un mode opératoire identique. o ro o ro ~-4 Numéro de Code -N/Ri NR2 Formule brute masse molaire Point de fusion en °C Rendement en % Analyse élémentaire Calculé Trouvé C H N C H N 7081 -N(CH3)2 G19H28Br N °6 446,33 226-C 68,5% 51,13 6,32 3,14 51,44 6,56 3,26 7092 -o C22H32Br N °6 486,39 244-C 30% 54,32 6,63 2,88 54,38 6,73 2,86 7093 1 Û C23H34Br N °6 500,41 215-C 48% 55,20 6,85 2,80 55,00 7,02 2,72 70196 O C21H30BrN °7 488,37 254-C 22% 51,64 6,19 2,87 51,75 6,21 3,05 ro K> LU TABLEAU I CH„ OCHn , bromométhylate vO CQ 71 02927 5 2123198 Les composés de formule (i) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés hypotensives et vasodilatatrices périphériques. 1° ) Propriétés hypotensives Administrés par voie intraveineuse chez le chat anesthésié, les compo 5 sés de formule (i) provoquent un abaissement de la pression artérielle. Les résultats obtenus avec un certain nombre de composés de formule (l), pour une dose d'administration de 1 mg/kg/l.V., sont indiqués dans le tableau Il ci-après TABLEAU II Numéro de code Réduction de la pression artérielle Pourcentage Durée 7081 20% 15-30 mn 7091 40% 15-30 mn 7092 30% 25 mn 7093 40% 15-30 mn 2° ) Propriétés vasodilatatrices périphériques Administrés par voie intraartérielle, les composés de formule (I) augmentent, considérablement, le débit de l'artère où a été effectuée l'injec- 20 tion. Cette action a été étudiée chez le chien anesthésié dont on a mesuré le débit de l'artère fémorale par un rotamètre placé sur une dérivation provenant de l'artère carotide homolatérale et alimentant l'artère fémorale. Les résultats obtenus avec un certain nombre de composés de formule (l) sont indiqués dans le tableau III ci-après 25 TABLEAU III Numéro de code * DE 50 vasodilatatrice 7081 60 -ug/kg 7091 7092 7093 500 jug/kg 200 .«-g/kg 125 t-g/kg 35 Comme il ressort des résultats exprimés dans les tableaux II et III pré cédents et le tableau IV suivant, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisamment grand pour permettre l'utilisation des composés de formule (i) en thérapeutique. 71 02927 6 2123198 TABLEAU IV Numéro de code DL 50 chez la souris ( voie intraveineuse) 7081 11,5 mg/kg 7091 9,5 mg/kg ' 7092 8,5 mg/kg 7093 9,5 mg/kg 10 Les composés de formule (i) sont indiqués dans le traitement des hyper tensions et des insuffisances circulatoires diverses. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées et gélules contenant de 2,5 à 50 mg de principe actif (2 à 3 par jour) et par voie parentérale sous forme d'ampoules contenant de 0,5 à 10 mg de principe actif 15 (2 par jour). 71 02927 7 2123198 REVENDICATIONS 1 - A titre de produits industriels nouveaux, les (N-tertiaire aminomêthyl) -4 méthyl-2 (triméthoxy-41, 6', 7' benzofuran-5'-yl)-2 dioxolanne-1,3 de formule: /Rl CH2 - CH - CH2 - N ^2 V/ OCH3 H,c/ \ ^ 3 10 h3 CO och3 dans laquelle R^ et R2 représentent: - soit, chacun, un groupe alkyle inférieur comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, - soit, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants: pipéridino, pyrrolidino, hexaméthylèneimino et mor- pholino. 2 - A titre de produits industriels nouveaux, les (benzofuran-5'-yl)-2 dioxolanne 1,3 selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'un au moins des radicaux R^ et R2 de la formule (i) est un groupe méthyle. 2q 3 - A titre de produits industriels nouveaux, les bromométhylates des (benzofuran-5'-yl)-2 dioxolanne 1,3 selon la revendication 1 ou 2. 4 - A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement des hypertensions et des insuffisances circulatoires diverses, les (benzofuran-5'-yl)-2 dioxolanne-1,3 selon la revendication 1 ou 2 et leurs bromométhylates selon la revendication 3. 5 - Procédé de préparation des (benzofuran-5'-yl)-2 dioxolanne 1,3 selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser, en milieu ben-zénique, le bromométhyl-4 méthyl-2 (triméthoxy-41, 6', 7' benzofuran-5'-yl)-2 dioxolanne-1,3 de formule-: CH - CH2 Br (II) och3 avec une aminé secondaire de formule: 1 02927 2123193 /Y H - N (m) R2 dans laquelle R^ et R^ ont la même signification que dans la formule (i). 6 - Procédé de préparation des bromométhylates selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre les (benzofuran-5'-yl)-2 dioxolanne ls3 selon la revendication 1 ou 2 à l'action du bromure de méthyle en milieu éthéré.