Brevet FR2111728A1 — publié le 19720609

Cette invention concerne des composés ayant la formule : A-NB 10 dans laquelle X est un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement trifluoromêthyle, alcoxy, alkylthio, aminé, dialkylamine, hydroxy ou nitro ; Y est un atome 0, S, un groupement sulfone (S0_) 1 ou sulfoxyde (SO) ; R est un groupement phényle X-substitué, 2 thiényle, furyle, pyridyle ou naphtyle; R est un groupement 15 phényle X-substitué, thiényle, furyle, pyridyle, naphtyle ou cycloalkyle ; m est égal à 0 ou 1 et n vaut de 1 à 4 ; A est un groupement alkylène inférieur (par exeinple ayant de un à six atomes de carbone) et NB est un radical basique azoté ? leurs sels pharmaceutiquement acceptables ; et leurs procédés 20 de préparation. Parmi les radicaux convenables représentés par le symbole NB se trouvent les radicaux s aminé ; (alkyl inférieur)aminé ; di (alkyl inférieur)aminé y (hydroxy-alkyl inférieur)aminé ; (hydroxy-alkyl inférieur)(alkyl inférieur)-aminé (par exemple 25 N-2-hydroxyéthyl-N-méthylamine) ; phényl(alkyl inférieur)-aminé ; N-phényl-alkyl inférieur (alkyl inférieur)aminé ; et les radicaux hétérocycliques monocycliques à 5- 7 maillons, saturés, ayant moins de douze atomes de carbone, comme les représentent les radicaux pipéridine ; (alkyl inférieur)pipéridine ; 30 di (alkyl inférieur) pipéridine ; (alcoixy inférieur)-pipéridine ; homopipéridine ; 2,3- ou 4-pipéridyle ; 2,3- ou 4-(N-alkyl inférieur-pipéridyl) ; pyrrolidine ; (alkyl inférieur)pyr-rolidine ; di (alkyl inférieur)pyrrolidine ; (alcoxy inférieur)-pyrrolidine ; 2- ou 3-pyrrolidyle ; 2- ou 3-(N-alkyl inférieures pyrrolidyl) ; morpholine ; (alkyl inférieur)morpholine ; di(alkyl inférieur)morpholirie ; (alcoxy inférieur)morpholine ; thiamorpholine ; (alkyl inférieur)thiamorpholine ; di (alkyl inférieur)thiamorpholine ; (alcoxy inférieur)thiamorpholine j pipérazine ; pipérazine X-substitué en 4 (par exemple N^-éthyl-40 pipérazine ; N^-phényIpipérazine, etc) ; /hydroxy (alkyl inférieur)^- 71 37709 2 2111728 pipérazine /par exemple N^-(2-hydroxyéthyl)pipérazine7 ; (alkyl inférieur)-pipérazine (par exemple H^-méthylpipérazine) ; di (alkyl inférieur)pipérazine ; (alcoxy inférieur)pipérazine ; homopipérazine ; et homopipérazine X-substitué en 4 (par exemple 4 5 N -benzylhomopipérazine). Les termes "alkyle inférieur", "alcoxy inférieur", et "alkylène inférieur", tels qu'ils sont utilisés ici, comprennent à la fois les radicaux à chaînes droites et ramifiées ayant moins de huit atomes de carbone, par exemple les radicaux méthyle, 10 éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, amyle, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, éthylène, propylène, etc. Les composés particulièrement préférés sont ceux dans lesquels X est un atome d'hydrogène, Y est un atome de soufre ou 1 2 d'oxygène, R et R sont des groupements phényle ou phényle 15 X-substitué, A est un groupement éthylène et MB est un groupement di-alkyl inférieur-amine. Les bases de Formule I forment des sels d'addition d'acide par réaction avec les acides minéraux et organiques courants. Les sels minéraux comme les halohydrates, par exemple bromhydrate, 20 chlorhydrate, iodhydrate, les sulfates, les nitrates, les phosphates, les borates, etc, et les sels organiques tels que les acétates, les oxalates, les tartrates, les maléates, les citrates, les succinates, les benzoates, les ascorbates, les salicylates, les théophyllinates, les camphorsulfonates, les 25 alcanesulfonates, par exemple méthanesulfonate , les aryl-sulfonates, par exemple benzènesulfonate t toluène-suifonate, l'acide cyclohexanesulfamique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide sulfamique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide p-attiinobenzoïque, l'acide p-acétamidobenzoïque, etc, sont tous 30 compris dans le champ d'application de l'invention. Il est souvent commode d'effectuer la purification du produit en formant le sel d'acide. On peut obtenir la base à partir de celui-ci en neutralisant par un hydroxyde de métal alcalin comme l'hydroxyde de sodium, 1'hydroxyde de potassium, etc. 35 Les bases de Formule I forment également des sels d'ammonium quaternaire, par exemple des halogénures d1alkyle inférieur tels que chlorure de méthyle, bromure de méthyle, chlorure d'éthyle, etc, des sulfates d'alkyle inférieur tels que sulfate de méthyle, sulfate d'éthyle, etc, des halogénures 40 et de .s sulfaï: de (.-jJ.ky 1. in£érieur)-aryle monocyèlique tels 71 37709 3 2111728 que chlorure de benzyle, sulfate de benzyle, etc. On réalise ceci en faisant réagir la base avec l'halogénure, le sulfate, etc, d * alkyle. Les composés de cette invention et leurs sels possèdent 5 une activité modifiant le système nerveux central, en particulier en tant que dépresseurs et ils sont donc utiles comne tranquillisants. On peut les administrer par voie orale ou par voie parentérale sous la forme de comprimés,de capsules, d'élixirs, de formes injectaToles, etc, en incorporant la dose appropriée 10 de composé de Formule I ou du sel physiologiquement acceptable dans une gamme de concentration et d'une manière identiquesà celles utilisées avec le chlordiazépoxyde. En outre, les nouveaux composés de l'invention et leurs intermédiaires en suspension ou en solution aqueuse possèdent une activité 15 antibactérienne et peuvent être utilisés comme désinfectants contre divers staphylocoques (par exemple Staphylococcus aureus). Pour cet usage on les dissout ou on les met en suspension dans l'eau, contenant également de préférence un détergent, à une concentration d'environ 0,5 % à environ 5 % et on peut les 20 utiliser comme liquides de lavage pour désinfecter murs et sols. On peut préparer les composés de l'invention en traitant un composé de Formule II : 25 JU A-NB 1 2 dans laquelle X, Y, A, NB, R , R , m et n ont les mêmes définitions que précédemment, par un réactif de Grignard ayant 2 la formule R MgBr. Ensuite on hydrolyse le complexe intermédiaire 35 formé par des méthodes connues telles que par traitement par un halogénure d'ammonium aqueux, par exemple chlorure d'ammonium ou par un acide minéral dilué, par exemple acide sulfurique ou acide chlorhydrique. On peut utiliser des rapports équimolaires de réactifs, 40 c'est-à-dire, un rapport molaire 1:1 du composé de Formule il 71 3770$ 4 2111728 au réactif de Grignard. Cependant, on peut utiliser un excès de réactif de Grignard pour améliorer les rendements. On effectue la réaction dans un solvant organique tel que le têtrahydrofuranne, l'éther (habituellement des mélanges de 5 ces solvants) et à des températures allant de 40 à 00° C,la gamme de température préférée étant celle du reflux. Les substances de départ de l'invention sont décrites dans la demande de brevet E.U.A. en instance, N° 709.808, où l'on peut trouver une description détaillée de leur préparation. ÎO Généralement, le procédé de préparation des substances de départ de la présente invention consiste à faire réagir un 2-amino-benzèiethiol de Formule III ; m2 20 dans laquelle X et m ont les mêmes définitions que précédemment, avec l'acide chloracetique pour former un composé ayant la Formule IV i H 30 Ensuite on fait réagir ce lactame avec un aldéhyde de formule : R1-CH0 dans laquelle R"*" a la même définition que précédemment, en présence d'anhydride acétique et d'une aminé organique, par 3 5 exemple la triéthylamine, la tributylamine, ou dans un solvant comme le diméthylformamide avec le méthoxyde .de sodium, etc, pour obtenir un composé ayant la Formule v : 71 37709 5 2111728 H H dans laquelle X et ft ont les mêmes définitions que 10 précédemment. Bien que le mode opératoire précédent puisse être utilisé dans la préparation des composés apparentés aux coirposés -thia, il est préférable de suivre un mode opératoire différent pour préparer les composés oxo et les composé indolinones de cette 15 invention. Dans ces cas on traite le composé nitro de Formule VI : dans laquelle X, m et n ont les mêmes définitions que précédemment et Z est un groupement oxo, par un agent réducteur, par exemple --25 l'hydrogène ou le sulfure acide de sodium pour cycliser le Composé VI et former le Composé VII : 30 VII Ensuite on fait réagir la Composé VII avec un aldéhyde (R'CHO) tel qu'il est indiqué précédemment pour la préparation 35 du composé V, pour former un composé de formule VIII : 71 37709 6 2111728 (X) cJc-v1 T n ,C=0 VIII -N' I H dans laquelle X, Z, R"*", m et n ont les mêmes définitions que 10 précédemment. Ce qui précède illustre le mode opératoire pour préparer les substances de départ de cette invention. On peut ensuite traiter les intermédiaires de Formules V et VIII pour obtenir la matière de départ désirée en faisant réagir dans un solvant inerte comme le toluène en présence d'une 15 base organique ou minérale telle qu'un amidure de métal alcalin (par exemple sodamide), un hydrure, un alcoxyde ou un hydroxyde de métal alcalin (par exemple hydrure de sodium, butoxyde de potassium, méthylate de sodium, hydroxyde de sodium pulvérulent, etc) avec un halogénure basique de Formule ix : 20 Hal—A—NB IX dans laquelle Hal est un atome d'halogène, par exemple un atome de chlore ou de brome et A et NB ont les mêmes définitions que précédemment, pour obtenir les composés de départ de la présente invention ayant la Formule II : 25 (X) n 30 A-NB dans laquelle R, R , X, Y, A, B, m et n ont les mêmes définitions que précédemment. 35 Dans les cas où X=CH, ce dernier groupe peut être protégé comme le dérivé de benzyle et ce dernier groupe éliminé par débenzylation catalytique. Sinon, on peut préparer le composé hydroxy en traitant le composé methoxy correspondant par le chlorhydrate de pyridine. Dans le cas où X=NH2» on obtient ce 40 dernier par hydrogénation du composé NO^ correspondant, 71 37709 7 2111728 et dans le cas où eu une aminé secondaire, on préfère protéger ce groupement de la réaction sous forme du dérivé benzyle et éliminer le groupement protecteur comme dernière étape du mode opératoire par des procédés connus, par exemple 5 par hydrogénation catalytique. On peut obtenir les composés de Formule I où Y est un groupement sulfinyle à partir des produits où Y est un groupement thia, obtenu comme il est décrit précédemment, en traitant une solution du sel en solution d'acide dissous dans un solvant 10 comme le chloroforme, l'acide acétique, l'eau, etc, par un équivalent d'un agent oxydant comme le peroxyde d'hydrogène, le permanganate de potassium, l'acide m-chloroperbenzoïque, l'acide perbenzoîque, le periodate de sodium, etc. De môme, on peut préparer les produits dans lesquels Y est 15 un groupement sulfonyle en faisant réagir avee deux'ou plusieurs équivalents des agents oxydants précitési Les réactifs de Grignard que l'on peut utiliser dans la pratique de cette invention sont le bromure de phénylmagnésium, le bromure de (2, 3 ou 4)-chlorophénylmagnésium, le bromure de 20 (2, 3 ou 4)-méthoxyphénylmagnésium, le bromure de (2, 3 ou 4)-éthyIphénylmagnésium, le bromure de (2, 3 ou 4)trifluorophényl-magnésium, le bromure de (2, 3 ou 4)-éthylthiophénylmagnésium, le bromure de (2, 3 ou 4)-diméthylaminophénylmagnésium, le chlorure de cyclopentylmagnésium, le bromure de cyclohexylmagnésium, 25 le bromure de (2, 3 ou 4)-fluorophénylmagnésium, le bromure de 3, 4 - difluorophénylmagnésium, le bromure de 2,4-diméthyl-phénylmagnésium, le bromure de 2,3-diêthyIphényImagnésium, etc. Les exemples suivants illustrent l'invention ; toutes les températures sont en degré Centigrade. 71 37709 8 2111728 EXEMPLE 1 Chlorhydrate de 4-(2-diméthvlaminoéthyl)-2-(diphénvlméthyl)-2H-1.4-benzothiazin-3(4H)-one. On agite une solution de 9,0 g de 2-benzylidène-4-(2-5 diméthylaminoéthyl)-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-one (p.f. 98-100°), dans 50 ml de têtrahydrofuranne et on la traite par 15 ml de bromure de phénylmagnésium 3N dans l'éther. On dilue le mélange avec 500 ml d'éther anhydre, on porte au reflux pendant 1 heure et demie, on le refroidit et on le verse sur une solution de 5 g l£)çde chlorure d'ammonium dans 50 ml d'eau glacée. On sépare la phase organique, on la sèche, on la filtre et on évapore le solvant pour obtenir 13,4 g de base. On forme le sel en dissolvant la base dans 70 ml d'éthanol, en traitant par un équivalent d'acide chlorhydrique alcoolique et on dilue la solution à 700 ml 15 avec de l'éther pour obtenir 9,6 g de produit, p.f. 209-223°. On fait digérer cette matière dans 50 ml d'acétonitrile chaud et on la refroidit pour obtenir 6,8 g de solide presque incolore, p.f. 228-231°. Après cristallisation dans 140 ml d'éthanol, le solide incolore pèse 6,5 g, p.f. 231-233°. 20 EXEMPLE 2 Chlorhydrate de 4-(2-diéthvlaminoéthvl)-2-(diphénvlméthyl)-2H-1.4-benzothiazin-3(4H)-one. La réaction entre 7,4 g de 2-benzylidène-4-(2-diéthylami-noéthyl)-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-one dans 100 ml d'éther et 25 9 ml de bromure de phénylmagnésium 3N dans l'éther selon le mode opératoire de l'Exemple 1 donne 5,9 g de base, p.f. 114-116° (dans 1'acétonitrile). Cette matière donne 6,2 g du chlorhydrate, p.f. 226-228°. Après recristallisation dans 80 ml d'éthanol, le produit incolore pèse 5,5 g, p.f. 228-230°. 30 EXEMPLE 3 Chlorhydrate de 4-/3-(4-méthvl-l-pipérazinyl)propvl/-2-(diphénylméthvl)-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-one hydratée. La réaction de 28,0 g de 2-benzylidène-4-/3-(4-méthyl-l-pipérazinyl)propyl/-2H-l,4-benzothiazin-3(4H)-one dans 100 ml 35 de têtrahydrofuranne avec 28 ml de bromure de phénylmagnésium 3M dans l'éther selon le mode opératoire de l'Exemple 1 donne 27 g de base. Cette dernière donne alors 16,2 g du dichlorhydrate, p.f. 238-241° (déc.). Après cristallisation dans 200 ml d'éthanol, le produit pèse 11,9 g, ,p.f. 240-242° (déc.). 71 37709 s 2111728 EXEMPLE 4 Chlorhydrate de 1-(2-diméthvlaminoéthyl)-3-(diphénvlméthyl)-2-indolinone. Le traitement d'une solution de 3-benzylidène-l-(2-diméthyl-5 aminoéthyl)-2-indolinone dans 200 ml de têtrahydrofuranne par 48 ml de bromure de phénylmagnésium 3M selon le mode opératoire de l'Exemple 1 donne 41,1 g d'une base huileuse. Cette dernière donne 28,8 g du chlorhydrate, p.f. 233-235°. Après recristallisation dans 900 ml d'éthanol, le produit jaune pâle pèse 22,9 g, 10 p.f. 239-241°. EXEMPLE 5 Chlorhydrate de 4-(3-diméthylaminopropyl)-2-(diphénylméthyl)-2H-1,4-benzothiazin~3(4H)-one. En remplaçant le composé de 2-dimêthylaminoéthyle dans 15 l'Exemple 1 par une quantité équivalente de 2-benzylidène-4- (3-dixnêthylaminopropyl) -2H-1,4-benzothiazin-3 (4H) -one on obtient le produit, p.f. 201-203° (pour l'alcool isopropylique). EXEMPLE 6 Chlorhydrate de 2-(diphénvlméthyl)-4-(2-morpholinoéthvl)-2H-20 1,4-benzoxazin-3-(4H)-one. En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en remplaçant la 2-benzylidène-4-(2-diméthylaminoéthyl)-2H-l,4-benzothiazin-3 (411) -one par la 2-benzylidène-4- (2-raorpholinoéthyl) -2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-one on obtient le produit. 25 EXEMPLE 7 Chlorhydrate de 7-chloro-2-/g-(4-chlorophényl)-g-phénylméthvl/-4(3-pipéridinopropyl)-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-one. En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en remplaçant la 2-benzylidène-4-(2-diméthylaminoéthyl)-2H-1,4-30 benzothiazin-3(4H)-one par la 2-benzylidène-7-chloro-4(3- pipéridinopropyl)-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-one et le bromure de phénylmagnésium par le bromure de p-chlorophénylmagnésium, on obtient le produit. EXEMPLE 8 35 Chlorhydrate de 2-/a-cyclohexyl-a- (4-diméthv 1 aminophény 1 )mét'hy 1 /-4-/3-(H-méthyl-N-éthvlamino)propyl/-6-trifluorométhyl-2H-l,4-benzothiazin-3(4H)-one. En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en remplaçant la 2-benzylidèee-4-(2-diméthylaminoéthyl)-2H-1,4-40 benzothiazin-3(4H)-one par la 2-(4-diméthylaminobenzylidène)- 71 37709 10 2111728 4-/3- (N-méthyl-N-éthyl) aminopropyl_/-6-trifluorométhyl-2H-l, 4-benzothiazin-3(4H)-one et le bromure de phénylmagnésium par le bromure de cyciohexylmagnésium, on obtient le produit. EXEMPLE 9 5 Chlorhydrate de 4-/4-(N-benzyl-N-méthylamino)butvl/-2-/a-(2-furyl)-a-phénvlméthvl/-5-méthoxy-2H-l/4-benzothiazin-3(4H)-one. En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en remplaçant la 2-benzylidène-4-(2-diméthylaminoéthyl)-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-one par la 4-/4-(K-benzyl-N-méthylamino)-10 butyl/-2-(a-furylidène)-5-méthoxy-2H-l/4-benzothiazin-3(4H)-one, on obtient le produit. EXEMPLE 10 Chlorhydrate de 7-méthvl-2-/g-phényl-a-(2-pyridvl)méthyl/-4-(2-pyrrolidinopropyl) -2H-l,4-benzothi.azin-3 (4H) -one. 15 En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en substituant la 7-méthyl-2-(2-pyridylméthylène)-4-(2-pyrrolidi-nopropyl)-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-one à la 2-benzylidène-4-(2-diméthylaminoéthyl)-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-one, on obtient le produit. 20 EXEMPLE 11 Chlorhydrate de 8-bromo-4-/3-(3-éthvlpipéridino)propyl/-2-/q-phényl-a-(2-thiényl)méthyl/-2H-l,4-benzothiazin-3(4H)-one. En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en substituant la 8-bromo--/--J/3- (3-êtliylpipéridino) propyl/-2-25 thiénylidène-21-ï-l, 4-benzothiazin-3 (4H)-one à la 2-benzylidène-4-(2-diméthylaminoéthyl)-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-one, on obtient le produit. EXEMPLE 12 Chlorhydrate de S-diméthvlamino-4-/3-(H-hvdroxyéthyl-N-méthvl)-30 propyl/-2-/a-phényl-g-(4-pyridyl)/-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-one. En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en substituant la S-diméthylamino-4-/3-(N-hydroxyéthyl-N-méthyl)-propyl/-2-(4-pyridylméthylène)-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-one à la 2-benzylidène-4-(2-diméthylaminoéthyl)-2H-1,4-benzothiazin-35 3(4-H)-one, on obtient le produit. EXEMPLE 13 Chlorhydrate de 2-(diphénvlméthyl)-4-/3-/4-(2-hydroxyéthvl)-pipérazino/propyl/-6-nitro-2H-l,4-benzothiazin-3(4H)-one. En utilisant le mode opératoire dô l'Exemple 1 mais en 71 37709 ii 2111728 substituant la 2-benzylidène-4—/3-/4-(2-hydroxyéthyl)pipérazi-no/propyl/-5-nitro-2H-l,4-benzothiazine-3(4H)-one à la 2-benzylidène-4-(2-diméthylaminoéthyl)-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-one, on obtient le produit. 5 EXEMPLE 14 Chlorhydrate de 4-(2-dibenzvlaminoéthvl)-2-(diphénvlméthyl)-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-one. En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en substituant la 2-benzylidène-4-(2-dibenzylaminoéthyl)2H-1,4— 10 benzothiazin-3(4H)-one à la 2-benzy 1idène-4-(2-diméthylaminoéthyl)-2H-1,4-benzothiazin-3 (4H)-one, on obtient le produit. EXEMPLE 15 Chlorhydrate de 2- fa-(2-roéthoxvphény1)-g-phényIméthy17-4-(2-thiamorpholinoéthyl-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-one. 15 En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en substituant la 2-benzylidène-4-(2-thiamorpholinoéthyl)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-one à la 2-benzylidène-4-(2-diméthylaminoéthyl) -2H-1, 4-benzothiazin-3 (4H) -one et le bromure de 2-méthoxy-phénylmagnésium au bromure de phénylmagnésium, on obtient le 20 produit. EXEMPLE 15 Chlorhydrate de S-benzvloxy-2/,bis(4-chlorophénvl)méthvl/-4-(2-diméthylaminoéthyl)-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-one. En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en 25 substituant la 5-benzyloxy-2-(4— chlorobenzylidèn^-4-(diméthylaminoéthyl) -2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-one à la 2-benzylidène-4-(2-diméthylar.inoéthyl) -2H-1, 4-benzothiazin-3 (41-1) -one et le bromure de 4-chlorophénylmagnésium au bromure de phénylmagnésium, on obtient le produit. 30 EXEMPLE 17 Chlorhydrate de 1- (2-diméthylaminoéthyl) -3/ct-phényl-ot- (3-pvridyl)méthyl/-2-indolinone. En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en substituant la 3-(3-pyridylméthylène)-1-(2-diméthylaminoéthyl)-35 2-indolinone à la 2-benzylidène-4—(2--diméthylaminoéthyl )-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-one, on obtient le produit..- 71 37709 12 2111728 EXEMPLE 18 Chlorhydrate de 4- (2-diméthylaminoéthyl) -2- (diphénylméthyl ) -2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-one-l-oxyde. On traite une solution de la substance obtenue dans 5 1'Exemple 1 dans le chloroforme par un équivalent d'acide m-chloroperbenzoïque à la température ambiante. Tîu bout de deux heures, on concentre la solution pour obtenir le produit. EXEMPLE 19 Chlorhydrate de 4- ( 2-diméthylaminoéthyl)-2-(diphénvlméthyl)-23-10 1,^-benzothiazin-3(^H)-one-1,1-dioxyde. On traite une solution de la substance obtenue dans l'Exemple 1 dans le chloroforme par deux équivalents d'acide m-chloroperbenzoîque et on porte la solution au reflux pendant une heure. On élimine le solvant sous pression réduite pour obte-15 nir le produit. EXEMPLE 20 Chlorhydrate de 2-/g-(2-furvl)-«-phsnylméthyl/-4-(4-méthylamino-butvl)-5-méthoxv-2H-l,4-benzothiazin-3(4H)-one. On traite une solution de la substance obtenue dans l'Exem-20 pie S dans l'éthanol par un catalyseur carbone-palladium à 5% et on hydrogène sous une pression de trois atmosphères. Après consommation de un équivalent d'hydrogène, on relâche la pression, on filtre le catalyseur et on concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir le produit. 25 , EXEMPLE 21 Chlorhydrate de 4-(2-aminoéthvl)-2-(diphénvlméthyl)-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-one. On réduit de la manière décrite dans l'Exemple 20 une solution de la substance obtenue dans 1'Exemple 14 dans l'étha-30 nol. Après une consommation de deux équivalents d'hydrogène, on obtient le produit. EXEMPLE 22 Chlorhydrate de 2-/bis(4-chlorophényl)méthyl/-4-(2-diméthvlaminoéthyl) -S-hydroxy-2H-l, 4-benzothiasin-3-(4H)-one. 35 En traitant la substance obtenue dans l'Exemple 15 par l'hydrogène de la même manière que celle décrite dans l'Exemple 20, on obtient le produit. 71 37709 « 2111728 EXEMPLE 23 Chlorhydrate de 3-amino-2- (cliphénvlmathy1 ) -4-/3-/4- (2-hydroxy-éthyl)pipérazino/-propyl/-2H-l, 4-bensothiazin-3 (4H) -one. On hydrogène sous une pression de trois atmosphères un 5 mélange de la substance obtenue dans l'Exemple 13, d'éthanol et de catalyseur carbone-palladium. Après une consommation de trois équivalents d'hydrogène, on relâche la pression, on filtre le catalyseur et on concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir le produit. 10 EXEMPLE 24 Chlorhydrate de -1-(2-diméthylaminoéthyl)-2-/«-(2-naphty1)-a-phénylméthyl /-2H-1, •■•.'.-benzothiazin-3 (4H) -one. En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en substituant la 4-(2-diméthylaminoéthyl)-2-(2-naphtylidène)-2K-15 l,4-benzothiazin-3(4H)-one à la 2-benzylidène-4-(2-diméthylaminoéthyl )-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-one, on obtient le produit. EXEMPLE 25 Maléate de 4-(2-diméthvlaminoéthyl)-2-(diphénvlméthyl)-2H-l,4-benzothiazin-3(4H)-one. 20 On dissout la base libre de l'Exemple 1 dans 11acétonitrile et on traite par une solution d'un équivalent d'acide maléique dans 1'acétonitrile. on dilue cette solution par l'éther pour obtenir le produit. EXEMPLE 26 25 Méthobromure de 4-(2-diméthylaminoéthyl)-2-(diphénylméthyl)-2H-1.4-benzothiazin-3(4H)-one. On dissout la base libre de l'Exemple 1 dans 1'acétonitrile et on traite par cinq équivalents de bromure de méthyle. Après avoir abandonné à la température ajnbiante pendant 24 heures, 30 on chasse le solvant et l'excès de bromure de méthyle pour obtenir le produit. EXEMPLE 27 Chlorhydrate de 4-(2-diméthylaminoéthvl)-2-/«-(3-méthoxyphénvl)-a- (4-nitrophényl) méthyl/-2H-l. 4-benzothiazin-3 (4-H) -one. 35 En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en substituant la 4-(2-diméthylaminoéthyl)-2-(4-nitrobenzylidène)-2H-1,4—benzothiazin—3(4H)-one à la 2-benzylidène-4-(2-diméthylaminoéthyl) -2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-one et le bromure de 3-méthoxyphénylmagnésium au bromure de phénylmagnésium, on obtient 40 le produit. 71 37709 X i 2111728 EXEKPLE 28 Chlorhydrate de 4-(2-diméthylaminoéthyl)-2-/ct-(3-hydroxyphényl)-g- (4-nitrophényl)méthyl/-2H-l, 4-benzotl3azin-3 (4H) -one. On chauffe un mélange de la substance obtenue dans l'Exem-5 pie 27 et de chlorhydrate de pyridine à 100° pendant une heure pour obtenir le produit. 71 37709 15 2111728 REVENDICATIONS 1. Composé ayant la formule i A-HB 10 dans laquelle x est un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement trifluoromethyle, alcoxy, alkvlthio, aminé, diaîkyl- amine, hydroxy, ou nitro ; Y est un atome •', S, un groupement sulfone ou sulfoxyde ; R"*" est un groupement phényle substitué 15 par X, thiényle, furyle, pyridyle ou naphtyle ; R est un groupement phényle substitué par X, thiényle, furyle, pyridyle, naphtyle ou cycloalkyle ; m est égal à 0 ou 1 et n vaut de 1 à 4 ; A est un groupement alkylène inférieur et NB est un radical azoté basique ; et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 20 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel chacun de 1 2 R et R est un groupement phenyle substitué par X. 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel Y est un atome S et m est égal à 1. 4. Composé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel Y est 25 un atome O et m est égal à 1. 5. Composé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel m est égal à 0. 6. Composé selon l'une des revendications 1 à 5, sous la forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. 30 7. Composé selon la revendication 1, appelé chlorhydrate de 4-(2-diméthylaminoéthym)-2-(diphénylméthyl)-2H-l,4-benzothiazin-3(4H)-one. 8. Composé selon la revendication 1, appelé chlorhydrate de 4- (2-diéthylaminoéthyl)-2-(diphénylméthyl)-2H-l,4-benzothiazin~ 35 3 (4H) -one . 9. Composé selon la revendication 1, appelé chlorhydrate de 4-/3- (4-méthyl-l-pipérazinyl) propyl7-2- (diphénylméthyl) -21-1-1,4-benzothiazin-3(4H)-one hydratée. 10. Composé selon la revendication 1, appelé chlorhydrate de 40 1- (2-diméthylaminoéthyl)-3-(diphénylméthyl)-2-indolinone. 71 37709 16 2111728 11. Composé selon la revendication 1, appelé chlorhydrate de 4-(3-diméthylarcinopropyl)-2(diphénylméthyl) -2H-1,4-benzo-thiazin-3H(4H)-one. 12. Composé selon la revendication 1, appelé chlorhydrate de 5 2-(diphénylméthyl)-4-(2-morpholinoéthyl)-2H-l,4-benzoxazin- 3(4H)-one. 13. Composé selon la revendication 1, appelé chlorhydrate de 4-/4- (N-benzyl-11—méthylamino) buty3.7-2-/5- (2-furyl) -ci- phé nyIméthv1?-5-réthoxy-2H-l,4-benzothiazin-3(4H)-one. 10 14. Composé selon la revendication 1, appelé chlorhydrate de 1- (2-diméthylaminoéthyl) -3-/cî-phényl-a- (3-pyridyl) méthyl7_ 2-indolinone. 15. Procédé de préparation des composés ayant la formule ; dans laquelle X est un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement trifluoromëthyle, alcoxy, alkylthio, aminé, dialkylamine, hydroxy, ou nitro ; Y est un atome 0, S, un groupement sulfone 2 5 ou sulfoxyde ; R"'" est un groupement phényle substitué par X, 2 thiényle, furyle, pyridyle ou naphtyle ; R est un groupement phényle substitué par X, thiényle, furyle, pyridyle, naphtyle ou cycloalkyle ; m est égal à 0 ou 1 et n vaut de 1 à 4 ; A est un groupement alkylène inférieur et NB est un radical azoté basique ; 30 et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables ; procédé qui consiste à faire réagir un composé de formule 35 71 37709 17 2111728 1 2 dans laquelle X, Y, A, NB, R , R , m et n ont les mêmes définitions que précédemment, avec un réactif de Grignard ayant la formule ; R2 -îîg-Hal dans laquelle Hal est un atome d'halogène, dans les conditions 5 de reflux, à récupérer le produit, et si on le désire à soumettre ce produit à la réaction de formation d'un sel. 16. Une composition thérapeutiquement active comportant comme ingrédient actif un composé selon la revendication 1.