Brevet FR2108980A1 — publié le 19720526

La présente invention concerne l'application au titre de nouveau médicament doué notamment d'activité hypolipémiante, d'un composé chimique déjà connu, à savoir le para-iodo-pbénoxy-isobu tyrate d'éthyle de formule Ce composé a déjà été décrit par M. JULIA (Bull. Soc. CHim. Fr., 1956, p.776) mais sans que des utilisations en aient été envisagées en thérapeutique humaine. Or, on a constaté que ce composé, quand il est administré à l'état pur, par voie orale, à des doses déterminées, modifie chez l'homme le taux des lipoprotéines de toutes natures à un point tel qutil peut etre considéré supérieur à tous les autres agents thérapeutiques connus à l'heure actuelle dans la thérapeutique de l'athérosclérose. On prépare ce composé, de manière connue en faisant réagir l'acétone et. le chloroforme sur le para iodo phénol selon la réaction de BARGELLINI pour obtenir l'acide para-iodo-phénoxy-isobutyrique, puis estérification de ce dernier par l'éthanol. A titre d'exemple, on donne ci-après un mode opératoire de cette préparation A - Préparation de l'acide Dans un réacteur de 10 litres, on charge 1 kg de para-iodophénol, 4,3 kg d'acétone et on agite jusqu'à dissolution. On ajoute alors 980 g de soude, on porte à reflux et lorsque la soude est passée en solution, on fait couler goutte à goutte, 760 g de chloroforme. On maintient au reflux quatre heures, on refroidit et distille l'acétone en excès, d'abord à pression atmosphérique puis sous un léger vide. On coule dans le réacteur 5 litres d'eau et on acidifie à pHl par HC1 (environ 500 cc).On extrait alors trois fois avec 3 litres de chlorure de méthylène. On lave alors jusqu'à pH7 puis on extrait la phase organique avec 3 fois 3 litres d'une solution saturée de bicarbonate de soude. L'acide passé en solution aqueuse est libéré en acidifiant par HC1 (800 cc). Il se forme alors un précipité de couleur marron clair que l'on filtre, lave à l'eau et sèche à 600 sous vide. Ce produit est dissout dans du benzène et on élimine les dernières traces d'eau par distillation. On concentre à sec et on obtient 1 100 g (79 %) de cristaux marron clairs d'acide para iodophénoxyisobutyrique. P. F. = 1260. B - Préparation de l'ester On charge dans un réacteur de 6 litres, 2130 g d'acide para-iodo-phénoxy isobutyrique obtenu ci-dessus, 1,5 litre de benzène et 0,6 litre d'alcool absolu; puis on ajoute 42 ml d'acide sulfurique. On porte à ébullition et on sépare l'eau formée dans la réaction par distillation azéotropique. On sépare ainsi 250 ml d'eau Lorsque la formation d'eau est terminée, on laisse au reflux pendant 2 'heures; on élimine alors le benzène et l'alcool en excès, par distillation sous un léger vide. Après avoir refroidi, on ajoute 2 litres d'eau froide puis, sous agitation, du bicarbDnate de soude jusqu'à pH basique. On agite encore 15 minutes et extrait avec 3 fois 2 litres de chlorure de méthylène. On lave la solution chlorométhylénique jusqu'à pH neutre et on distille le chlorure de méthylène au bain-marie. On obtient : 2 230 g d'ester brut. Le produit est distillé. Eb/3 mm = 1550 - 1650 C Poids obtenu : 1 650 g Rendement = 71 % Titre chromatographique = 99,5 % Couleur jaune très pale N, 1,5470. D = 1,5470. Comme il a été indiqué ci-dessus, ce composé s'est révélé posséder des propriétés hypolipémiques remarquables. A titre d'indication, on va exposer ci-après, le résultat de certains essais pharmacologiques démonstratifs Après administration de 4 semaines, dans la nourriture, le produit diminue le taux de la cholestérolémie chez le rat normal de 20 à 30 %. Les résultats obtenus chez la ratte sont supérieurs à ceux trouvés chez l'animal mâle. Chez le lapin mâle hyper-cholestérolémique (par traitement à l'hydrocortisone) et chez le rat mâle hyper-cholestérolémique (régime contenant du beurre et du cholate de sodium) l'action hypocholestérolémiante est discrète (environ 10 %) après un mois de traitement. Aucune activité n'est retrouvée chez le rat rendu hyperlipémique à l'aide de Triton WR I339. Le taux de triglycérides plasmatiques du rat mâle diminue après un mois de traitement de 40 à 50 % ; la diminution des triglycérides hépatiques est aussi très importante (30 à 45 %). Dans le foie des rats normaux on constate après un mois de traitement, une diminution de 25 à 35 % des phospholipides. Après 2 semaines de traitement par voie orale chez le rat, le produit selon l'invention ne modifie pas l'augmentation postadrénalinique des acides gras libres plasmatiques. Chez le chien mâle bâtard rendu hyper-cholestérolémiques à l'aide d'hydrocortisone et d'un régime hyper-lipidique, on constate après 6 semaines de traitement par le produit selon l'invention une diminution de 16 % du cholestérol total sérique par rapport aux témoins. La lipémie diminue elle aussi de 15 à 20 %, la triglycéridémie de 25 à 35 %. Donné par voie intra-péritonéale, le produit-prolonge le sommeil à l'hexobarbital chez la souris. A des doses non toxiques, donné par voie orale, le produit ne modifie pas la pression artérielle du rat normal éveillé. L'administration du produit. par voie orale pendant trois mois chez le rat et chez le chien à des doses allant jusqu'à 10 fois la dose humaine, n'est suivie d'aucune modification significative de la formule sanguine, de l'azotémie, de la glycémie et de la bilirubinémie. On observe ni albuminurie, ni glycosurie. Le taux de la transaminase glutamique-pyruvique dans le sérum augmente de 18%, accroissement qui disparaît un mois après l'arret du traitement. La transaminase glutamique-oxalacétique n'est pas modifiée. Les coupes histologiques faites dans le foie et le rein de ces animaux ne montrent aucune modification pathologique. La D.L. 50 du produit selon l'invention par voie orale chez la souris Charles River C.D. 1 de 25 à 30 g est de 1 150 + 96 mg/ kg. En clinique,- le produit est actif dans les hyper-lipémies du type I, III, IV et V de la classification Fredrickson. A la dose journalière de 2 g, le traitement de 3 à 6 mois est suivi chez 65 % des malades de baisses du cholestérol sérique qui varie entre 15 et 28 % et de diminution des triglycérides plasmatiques allant jusqu'à 45 %. L'arret du traitement est suivi du retour de la cholestérolémie et de la triglycéridémie aux valeurs précédant l'institution de celui-ci. I1 apparaît donc que le produit selon l'invention est un médicament hypolipémiant, qui trouve ses indicatxns chez les hyperlipémiques avec hyperlipoprotéinémie Sf O à 20 sans xanthomatose tendineuse, dans le xanthoma tuberosum avec chute des lipoprotéines Sf O à 12 et augmentatxm du groupe Sf 12 à 400 ainsi que chez les malades présentant des augmentations des lipoprotéines Sf o à 20 et Sf 20 à 400. I1 convient de remarquer que ce produit, modifiant aussi bien le taux des lipoprotéines à molécules légères que celui des lipoprotéines à molécules lourdes, est remarquablement applicable dans la thérapeutique de l'athérosclérose, car par son spectre d'activité exceptionnellement large-, il couvre la majorité des formes cliniques de cette maladie, ce qui en assure la supériorité par rapport aux autres agents thérapeutiques actuels. Dans la pratique, il se présente sous forme d'un produit huileux pratiquement pur, administrable par voie orale. On peut donc, dans les indications précitées, l'administrer sous forme de gélules dosées à 500 mg par exemple, pour une posologie quotidien- ne de 1,5 - 2,5 g. REVENDICATIONS 1/ Nouveau médicament hypolipémiant, constitué par le paraiodo-phénoxy-isobutyrate d'éthyle. 2/ Forme d'administration du médicament selon 1, constituée par des gélules du produit huileux pur, dosées à 500 mg pour une posologie quotidienne de 1,5 - 2,5 g.