Brevet FR2108834A1 — publié le 19720526

La présente invention, la réalisation de laquelle a participd Monsieur Raymond GIBAUDON, concerne de nouveaux dérives de la thiazolidine thérapeutiquement actifs de formule géntrale leur préparation et les compositions thérapeutiques qui les contiennent Dans la formule générale (I), R représente un radical alcoyle RI représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et Z représente 5 atomes ou radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoyloxyles et -NHGXR" dans lequel X représente un atome d'oxygène ou de soufre et R" représente un radical alcoyle, alcoyloxyle, alcoylthio, amino, monoalcoylamino, dialcoylamino ou phényle. Dans ce qui précède et ce qui suit les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, Selon 11 invention, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être préparés par action d'un haloformiate d'alcoyle de formule générale : Hal - COOR (II) dans laquelle R est défini comme précédemment et Hal représente un atome d'halogEne, de préférence un atome de chlore, sur un dérivé de la thiazolidine de formule générale dans laquelle R' et Z sont définis comme précédemment. Généralement la réaction s'effectne dans un solvant organique anhydre tel que la pyridine, à une température inférieure à 25 C. Les produits de formule générale (ici) peuvent être obtenus par cyclisation d'un thiocyanate de formule générale dans laquelle R et Z sont définis comme précédemment. Le thiocyanate de formule générale (IV) peut être préparé, éven- tuellement in situ, par action d'un thiocyanate alcalin sur un dérivé halogéné de formule générale dans laquelle R' et Z sont définis comme précédemment et Y représente un atome d'halogène tel qu'un atome de -chlore. Généralement la condensation et la cyclisation s'effectuent dans un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone ou un hydrocarbure aromatique, à une température comprise entre 20 C et la température d'abullition du mélange réactionnel, éventuellement en présence d'un agent alcalin tel que la triéthyl- amine, Les produits de formule générale (V) peuvent entre obtenus pas action d'un halogénure d'acide de formule générale dans laquelle Y et Y1, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'halogène, sur une aniline de formule générale dans laquelle Z est ddfini comme précédemment. Selon l'invention les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent également être préparés par action d'un halogénure d'acide de formule générale dans laquelle les symboles Hal, identiques ou différents, représentent chacun un atome dthalogène, de préférence un atome de chlore et R' est ddfini comme précédemment, sur un dérivé de l'aniline de formule générale : dans laquelle R et Z sont définis comme précédemment, Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique polaire, tel que le thmssthylformamide, à une température comprise entre O et 30 C. Les produits de formule générale (IX) peuvent être obtenus par action d'un isothiocyanate de formule générale S = C = N - COOR (X) dans laquelle R est ddfini comme précédemment, sur une aniline de formule générale : dans laquelle Z est défini comma précédcmment. La réaction c'effectue de préférence dans un solvant organique inerte tel que l'auétone ou le benzène à une température inférieure à 15 C. Les nouveaux produits de formule générale (I) présentent des propriétés anthelminthiques intéressantes. In vitro, ils se sont montrés particulièrement actifs sur les larves de strongles digestifs du cheval à des concentrations comprises entre 10- 3 et 1016, Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. Exemple 1 A une solution de 8,6 g dtimino-2 (acétamido-2 phinyl)-3 thiazolidinone-4 dans 55 cm3 de pyridine anhydre, on ajoute en S minutes, sans dépas- ser 25 C, 3,3 g de chloroformiate de méthyle. On agite le mélange pendant 6 heures à une température voisine de 200C. On élimine la pyridine par éva- poration sous pression réduite et le résidu est repris par 150 cm3 de chlorure de méthylène. On lave la solution organique successivement par 100 cm3 d'eau distillée, 2 fois 50 cm3 d'acide chlorhydrique normal et 2 fois 100 cm3 d'eau distillée. Après séchage et évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient un résidu cristallisé qui est filtre et lavé avec 50 cm3 d'éthanol bouillant.Après séchage, on obtient 3,2 g de methoxycarbonyl- imino-2 (acétamido-2 phényl)-3 thiazolidinone-4 fondant à 221 C. L'imino-2 (acétamido-2 phényl)-3 thia olidinone-4 utilisée comme produit de départ peut être préparée de la manière suivante A une solution de 11,8 g de thiocyanate de potassium dans 122 cm3 t'acétone, on ajoute 27,7 g de chloracétamido-2 acetanilide et on chauffe le mélange pendant 4 heures au reflux. Après refroidissement on filtre. Le précipité obtenu est lavé à l'eau et séché. On obtient ainsi 15,8 g d'imino-2 (acétamido-2 phényl)-3 thiazolidinone-4 fondant à 180 C. Le chloracétamido-2 acétanilide (P.F. = 200 C avec sublimation) peut être préparé par action du chlorure de chloracétyle sur l'amino-2 acétanilide dans le chlorure de méthylène en présence de triéthylamine anhydre. Ltamino-2 acétanilide (P.P. = 133 C) peut eAtre préparé par la méthode de KLOETZEL et Coll, J. Med. Pharm. Chem., 1, 197-211 (1959). Exemple 2 A une solution de 9 g de (méthoxycarbonyl-3 thiouréido)-2 acétamido-1 benzène dans 90 cm de diméthylformamide anhydre on ajoute, en agitant et en maintenant la température inférieure à 10 C, 2,7 cm3 de chlorure de caloxacétyl. pais abandonne le milieu réactionnel 15 heures à une température voisine de 20 C. On coule le milieu réactionnel sur 400 cm3 d'eau glace et essore ie précipité. Après lavage avec 100 cm3 d'eau distillée,le produit est séché sous pression réduite. On obtient ainsi 7,1 g de méthoxycarbonylimino-2 (acétamido-2 phényl)-3 thiazolidinone-4 fondant à 222 C. Le (méthoxycarbonyl-3 thiouréido)-2 acétamido-1 benzène, fondant à 2180C,peut être préparé par action de l'acétamido-2 aniline sur le méthoxy- carbonylisothiocyanate préparé in situ par action du chloroformiate de méthyle sur le thiocyanate de potassium. Exemple 3 A une suspension de 10 g d'imino-2 (formamido-2 phényl)-3 thiazo- lidinone-4 dans 100 cm3 de pyridine anhydre refroidie vers 5 C on ajouts en agitant et sans dépasser 10 C,3,25 cm3 de chloroformiate de méthyle. A la fin de l'addition,qui qui dure environ 15 minutes, le milieu réactionnel est une solution limpide. Après 2 heures d'agitation à une tampérature voisine de 200C, on coule le milieu réactionnel sur 200 cm3 d'eau glacée. Le précipité obtenu est séparé par filtration, lavé par 2 fois 100 cm3 d'eau et séché sous pression réduite. On obtient ainsi 7,9 g de méthoxycarbonylimino-2 (formamido-2 phényl)-3 thiazolidinone-4 fondant à 2620C avec décomposition. Examples 4 et 5 En opérant comme à l'exemple 3 et àpartir des matières premières convenables on prépare les produits de formule (I) dans lesquels les symboles ont les significations ci-après Exemple R R Z P.F. (Kofler) C 4 CH3 H NH COO C2H5(2) 205 5 CH3 H NH CO C2H5(2) 173 Les compositions anthelminthiques contenant les produits selon la présente invention à llitat pur ou en présence d'un diluant ou d'un enrobage constituent un autre objet de la présente invention. Ces compositions sont de préférence utilisées par voie orale. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces co3positions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale peuvent atre utilisées des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. En thérapeutique vétérinaire, les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour le traitement des helminthiases à nématodes des bovins, ovins, caprins et des animaux domestiques en général, à des doses uniques comprises entre 25 et 100 mg/kg par voie orale. En thérapeutique humaine, les produits selon l'invention peuvent être utilisés à des doses uniques comprises entre 10 et 50 mglkg par voie orale. Ces doses peuvent être renouvelées à intervalles réguliers de plusieurs jours ou plusieurs semaines pour aboutir à une élimination définitive du parasite. D'une façon générale, le médecin ou le vétérinaire déterminera la posologie qu'il- estime la plus appropriée en fonction de l'aspèce considérée ainsi que de l'âge, du poids, du degre d'infestation et de tous autres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention : Exemple A On prépare selon la technique habituelle des comprimés ayant la composition suivante méthoxycarbonylamino-1 (acétamido-2 phényl)-3 thiazolidinone-4 ... 0,500 g - amidon de blé ... 0,150 g - silice colloldale ... 0,040 g - stéarate de magnésium ... 0,010 g R E V E N D I C A T I O N S 1 - Dérivé de la thiazolidine thérapeutiquement actif caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale : dans laquelle R reprdsente un radical alcoyle, R' représente un atome d'hydro- gène ou un radical alcoyle et Z représente 5 atomes de radicaux identiques au différents choisis parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoyloxyles et -NHCXR" dans lequcl X représente un atome d'oxygène ou de soufre et R" représente un radical alcoyle, alcoyloxyle, alcoylthio, amino, monoalcoylamino, dialcoylamino ou phénylet les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contenant 1 è 4 atomes de carbone. 2 - Composition anthelminthique à application humaine ou vétérinaire caractérisée cn ce qu'elle content comme produit actif au moins un produit selon la revendication 1. 3- La méthoxycarbonylimino-2 (formamido-2 phényl)-3 thiazolidinone-4.