Brevet FR2124106A1 — publié le 19720922

ta présente invention concerne les procédés d'obtention d'alcaloïdes à partir de matières premières d'origine végétale, et plus précisément un procédé d'obtention de l'ergotaminetartrate à partir du totum des alcaloïdes de 11 ergot. L'ergotamine - tartrate est employée dans la pratique obstétricale et gynécclogique comme roborant de la musculature lisse de l'utérus, ainsi que pour le traitement de l'insuffisance cardio-vasculaire dans la neurologie et la psychiatrie pour le traitement de plusieurs maladies. On connaît déjà un procédé d'obtention de ltergotamine- tartrate, qui consiste à convertir le totum des alcaloïdes de l'ergot en phosphates puis en bases desdits alcaloïdes, et à les adsorber sur de 11 oxyde d'aluminium du deuxième degré d'activité. On élue l'ergotamine-base par du chloroforme, on concentre l'éluat par évaporation, on sépare les cristaux par filtration, on convertit I'ergotamine - base obtenue en sulfate puis en base, on la cristallise dans l'acétone, on la dissout dans le méthanol, on ajoute de l'acide tartrique et on isole l'ergotamine - tartrate. Le rendement en produit final est de 20 à 25%, en masse, du rendement théorique, en calculant en phosphates d'alcaloïdes. L'inconvénient du procédé indiqué est le bas rendement en produit visé et la complexité de la mise en oeuvre qui prévoit des stades surplémentaires tels que la conversion du totum des alcaloïdes en leurs phosphates et la purification de l'ergotamine. On connaît un autre procédé de séparation des alcaloïdes de l'ergot par la méthode de chromatographie sur colonne, suivant laquelle on dissout le totum des alcaloïdes dans le chloroforme contenant 1 d'éthanol et on fait passer la solution à travers une colonne garnie d'oxyde d'aluminium des premier et deuxième degrés d'activité, utilisé à raison de 100:1 par rapport au totum des alcaloïdes, après envoi on proche à l'élution et à l'isolement du produit visé. L'inconvénient du procédé indiqué réside dans la nécessité d'utiliser l'oxyde d'aluminium présentant un haut degré(I et II) d'activité et engagé en proportion élevée (1:100), ce qui a pour conséquence une longue durée (plusieurs semaines) de désorption des alcaloïdes, une partie considérable de ceux-ci se convertissant pendant ce laps de temps en isomères dextrogyres biologiquement inactifs, tandis qu'une partie en est complètement détruite. ta rendement en produit visé dans le procédé en question ne s'élève qu'à 40 à 50 en masse. La présente invention se propose de supprimer les inconvénients précités. Conformément à cet objectif, l'invention vise, en modifiant les conditions de mise en oeuvre du procédé, à augmenter le rendement en produit final et à simplifier le procédé au point de vue technologique. Le problème ainsi posé a été résolu en ce que dans le procédé d'obtention de l'ergotamine-tartra-te par adsorption du totum des alcaloïdes de l'ergot sur de l'oxyde d'aluminium, suivie de l'élution de llergotamine-base par un mélange de solvants organiques et de la conversion de celle-ci en ergotamine-tartrate, selon l'invention on adsorbe le totum des alca oïdes de l'ergot par de l'oxyde d'aluminium du quatrième degré d'activité, engagé en proportions de 10:4 à 20:1 par rapport au totum des alcaloses, la hauteur du lit d'oxyde d'aluminium ne dépassant pas 100 mm, on élue ensuite l'ergotamine par un mélange benzène - chloroforme - méthanol, après quoi on le convertit en ergotamine-tartrate. Pour obtenir un haut rendement en produit final et une bonne qualité de celui-ci, on engage l'oxyde d'aluminium à raison de 10:1 par rapport au totum des alcaloïdes, la hauteur du lit étant de 40 à 50 mm. Pour obtenir un haut rendement en produit final et une bonne qualité de celui-ci, on élue l'ergotamine par un mélange benzène-chloroforme-méthanol engagée dans un rapport de 40:20:1. Selon le procédé faisant l'objet de l'invention, on obtient l'ergotamine-base à partir du totum des alcaloïdes par filtre tion dejes derniers à travers une faible quantité d'oxyde d'aluminium (se chiffrant par 10:1 à 20:1 relativement au totum des alcaloïdes) présentant une faible activité (IV degré d'activité) sur une colonne de faible hauteur (ne dépassant pas 100 mm) dans un système de solvants spécialement choisi : benzène chlorofollme-méthanol. Geci permet, dans les plus brefs délais (en 4 à 6 heures) e en supprimant les stades de préparation de phosphate, de preparction de sulfate, de cristallisation dans le benzène, de cristallisation dans l'acétone, d'isoler ltergotamine et d'obtenir l'ergotamine-tartrate avec un haut reidement, deux foi supérieur au rendement en produit final obtenu dans les procédés connus, lequel se chiffre par 90 à 91fo en masse. La présente invention sera mieux comprise à l'aide de l'exemple non limitatif suivant de mise en oeuvre du procédé d'obtention de ltergotarnine-tartrate à partir du totum des alcaloïdes de l'ergot. Exemple, On met en suspension au sein de benzène 25 g du totum des alcaloïdes de l'ergot réduits en pcudre et titrant 66,8% d'ergotamine, puis on filtre à travers l'oxyde d'aluminium du quatrième degré d'activité (le diamètre de la colonne est de 80 mm, la hauteur du lit est de 50 mm). On élimine l'ergo- toxine par lavage au benzène, et on élue l'ergotamine par un mélange berzène-cl--loroforme-méthanol dans lequel le rapport entre les ingrédients est de 40:20:1 et engagé en quantité d'environ 3 litres. On réduit l'éluat à un petit volume par évaporation sous vide dans un courant de C02 à une température de 50 à 60 C.Le résidu est introduit dans 7 fois son volume d'éther de pétrole, le précipité qui en résulte est séparé par filtration, lavé par un mélange de chloroforme avec de l'éther de pétrole (1:7) et séché. On obtient 21 ,3 g de ce précipité titrant 85 à 90%, en masse, d'ergotamine, 5 à 10%, en masse, d'ergotaminine et environ 5, en masse, d'ergométrine. Ledit précipité est dissous dans 310 ml de méthanol, filtré à travers un filtre de verre et additionné de 50 ml d'une solution aqueuse à 5,2% d'acide tartrique. te précipité d'ergotamine-tartrate qui en résulte est maintenu pendant 2 heures au froid puis séparé par filtration. On obtient 16,2 g d'ergotaminetartrate. A partir des solutions-mères on en isole 1,02 g de plus. te rendement total, rapporté aux taux d'ergotamine dans le totum des alcaloïdes, est de 91% en masse. Pien entendu, l'invention n'est nullement limitée au mode de réalisation décrit et représenté qui n'a été donné qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées selon l'esprit de l'invention. REVENï GATION8 1. Un procédé d'obtention de l'ergotamine-tartrate, utilisée notamment dans la pratique obstétricale et gynécologique comme roborant de la musculature lisse de l'utérus, ainsi que pour le traitement de l'insuffisance cardio-vasculaire, dans la neurologie et la psychiatrie pour le traitement de plusieurs maladies, procédé du type dans lequel l'ergotamine-tartrate est obtenue à partir du totum des alcaloïdes de l'ergot, par adsorption du totum des alcaloïdes de l'ergot sur de l'oxyda d'aluminium suivie de l'élution de l'ergotamine-base par un mélange de solvants organiques et de la conversion de celle-ci en egotamine-tartrate, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'on adsorbe le totum des alcaloïdes de l'ergot sur de l'oxyde d'aluminium du quatrième degré d'activité, engagé à raison de 10:1 à 20:1 par rapport au totum des alcaloïdes, la hauteur du lit d'oxyde d'aluminium ne dépassant pas 100 mm, et on élue ensuite l'ergotamine par un mélange benzène-chloroforme-méthanol après quoi on la convertit en ergotamine-tartrate. 2. Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'en vue de l'obtention d'un haut rendement en produit final et d'une bonne qualité de celui-ci, on engage l'oxyde d'aluminium à raison de 10:1 par rapport au totum des alcaloïdes, la hauteur du lit étant de 40 à 50 mm. 3. Un urocédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'en vue de l'obtention d'un haut rendement en produit final et d'une bonne qualité de celui-ci, on élue lrer gotamine par un mélange banzène-chloroforme-méthanol dont les constituants sont engagés dans un rapport de 40:20:1 respectivement. 4. L'ergotamire-tartrate, caractérisée an ce qu'elle est obtenue par le procédé suivant l'une des revendications 1 à 3.