Brevet FR2121758A1 — publié le 19720825

i 2121758 10 15 20 25 30 35 La présente invention concerne des nouveaux dérivés d'érythro-mycines A et B ainsi que des métliodes de préparation de ces nouveaux dérivés. Plus précisément, l'invention concerne de nouveaux dérivés des oximes-9 O-substituées d'érythromycines A et B, qui ont une activité antibiotique et qui répondent à la formule : dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy et R représente un radical alcoyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical cyclohexyle, un radical phényle ou un radical benzyle. On prépare de préférence ces composés en faisant réagir l'érythro-mycine A ou B avec un composé de formule RON^.HX dans laquelle R représente un radical tel que défini ci-dessus et X représente un atome d'halogène, dans un solvant alcoolique, par exemple, un alcool inférieur tel que l'éthanol. Les composés du type RONI^.HX sont connus dans 1 a. littérature (voir par exemple W. Theilacker et al, Angew. Chem. 68 Jahrg. 1956, Nr. 8). On effectue la réaction à une température d'environ 20°C à la température de reflux des réactifs pendant une période d'environ 2 à 12 heures, de façon à obtenir une réaction sensiblement totale. Néanmoins, un temps de réaction plus long n'est pas néfaste au produit de réaction et on peut laisser reposer le mélange réactionnel pendant plusieurs jours de façon à assurer une réaction totale. Puisque le réactif RONI^.HX est un sel d'addition d'acide et que l'acide est libéré au cours de la réaction, il est souhaitable d'introduire un accépteur de protons, tel qu'un carbonate minéral, comme par exemple un carbonate alcalin ou un alcalino-terreux; ainsi le carbonate de calcium ou le carbonate de sodium conviennent. Lorsqu'on utilise de 1 'érythromycine A comme substance de départ pour préparer les composés faisant l'objet de l'invention, il est préférable d'utiliser un solvant anhydre et d'opérer dans des conditions anhydres puisqu'il est admis qu'en milieu acide, on formera de façon irréversible le sous-produit appelé "anhydroérythromycine A" (P.F. Wiley et al, J.A.C.S. 79 : 6062, 1957) 72 00832 2 2121758 lorsqu'on n'opère pas dans des conditions anhydres. Dans le cas où l'on utilise de 1'érythromycine B comme produit de départ, la formation irréversible d'un tel sous-produit n'est pas possible puisque le radical R' représenta alors un atome d'hydrogène et, par conséquent, il n'est pas nécessaire d'être en milieu 5 anhydre pour obtenir une réaction satisfaisante. Les dérivés de 1'érythromycine A et B qui suivent sont caractéristiques des composés qui peuvent être préparés selon la méthode décrite ci-dessus : érythromycine (0-méthyloxime)-9 érythromycine (O-éthyloxime)-9 10 érythromycine (0-n-propyloxime)-9 érythromycine (O-sec.-propyloxime)-9 érythromycine (0-sec.-butyloxime)-9 érythromycine (0-tert.-butyloxime)-9 érythromycine (O-phényloxime)-9 15 érythromycine (O-cyclohexyloxime)-9 L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois en limiter la portée. ERYTHROMYCINE B (O-METHYLOXIME)-9 20 On ajoute 50 ml d'eau à 1,4 g d'érythromycine B dissoute dans 50 ml de méthanol. En agitant la solution, on ajoute 0,7 g de chlorhydrate de méthoxy-amine. On maintient ensuite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant plusieurs jours. On verse le mélange dans 400 ml d'eau, puis on extrait par portions de 100 ml de chloroforme. On réunit les extraits chloroformiques, 25 on sèche sur MgSO^ et on concentre. On purifie le produit par chromatographie sur colonne ou par recristallisation. R^ = 0,39 chloroforme-méthanol-ammoniac (95:5:1) (Silica Gel G) R-f = 0,62 benzène-méthanol (85:15) (atmosphère saturée d'ammoniac). 30 Les valeurs de R^ ont été déterminées selon la méthode décrite dans "Thin-Layer Chromatography, H.R. Bollinger et al, E. Stahl Editor, Académie Press New York (1965)". On a déterminé et reporté dans le tableau ci-dessous la concentration inhibitrice minimale (C.I.M.) de façon à caractériser les propriétés antibiotiques 35 du 9-méthyloxime d'érythromycine B. 72 00832 3 2121758 Organisme C.I.M. (en microgrammes/ml) Staphylococcus aureus 9144 1,56 S. aureus Smith 1,56 Streptococcus faecalis 10541 0,39 En ce qui concerne l'utilisation, on peut préparer un tampon imprégné d'antibiotique actif vis-à-vis des organismes sensibles à partir des composés de l'invention en dissolvant ou en mettant en suspension ces composés dans un milieu aqueux à une concentration au moins supérieure à la C.I.M., et de préférence à une concentration de 2 à 5 y/ml. On peut utiliser la préparation obtenue pour la confection de tampons pour équipements de laboratoire, instruments médicaux ou dentaires, de façon à assurer leur protection vis-à-vis des organismes pathogènes sensibles, et plus particulièrement de S. aureus. 72 00832 4 2121758 REVENDICATIONS 10 1. Nouvelles oximes-9 d'érythromycines A et B O-substituées, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule suivante : CH. N(CH3)2 15 20 25 30 dans laquelle R' représente soit un atome d'hydrogène, soit un radical hydroxyle, et R représente un radical alcoyle en C^-C^ , cyclohexyle, phényle ou benzyle. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R' représente un atome d'hydrogène. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R' représente un radical hydroxyle. 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un radical alcoyle en C^-C^. 5. Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce que R représente un radical méthyle. 6. Nouveaux médicament utiles comme antibiotiques, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 7. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif un médicament selon la revendication 6. 8. Formes pharmaceutiques appropriées pour l'administration des compositions selon la revendication 7. 9. Tampons antiseptiques pour l'essuyage du matériel de laboratoire et des instruments médicaux ou dentaires, caractérisés en ce qu'ils sont imprégnés avec une composition contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 72 00832 5 2121758 10. Procédé de préparation d'un composé de formule générale dans laquelle R représente un groupe alkyle en C^-C^, cyclohexyle, phényle ou benzyle et R' est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, caractérisé en ce qu'on fait réagir 1'érythromycine A ou B dans un solvant alcoolique avec un 15 composé de formule générale RONE^.HX dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et X est un halogène. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que ledit solvant alcoolique est un alcool inférieur. 12. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'on effectue 20 la réaction entre environ 20°C et la température de reflux des réactifs pendant une durée de 2 à 12 heures.