Brevet FR2123218A1 — publié le 19720908

La présente invention se rapporte à un procédé nouveau pour préparer des 1,4-benzodiazépines de formule générale: dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, propyle ou cyclopropyle et R2 représente un atome d'hydrogène, dthalogène, un groupe nitro ou fluorométhyle. Les composés de formule I sont obtenus conformément à l'invention par condensation d'un composé de formule générale dans laquelle R1 et R2 ont la signification indiquée ci-dessus et X représente un atome d'halogène, avec lthexaméthylène tétramine (Urotropine). A la condensation des composés de formule II avec l'hexaméthylène tétramine, il se forme-un produit intermédiaire de formule générale : + R1 0 R2 ss - C ~ CH204(CH2)6 X- I R2 III qu'on peut isoler et soumettre, à l'état de composé pur, à la cyclisation. Les composés de formule II utilisés comme produits de départ peuvent être obtenus selon des procédés connus. Les composés des formules I ont déjà été préparés antérieurement par plusieurs procédés. Dans la plupart des cas, le produit de départ est la benzophénone ou ses dérivés quton transforme, en passant par l'intermédiaire de la benzophénoxime correspondante, en un composé alpha-halogénacétamidé qui donne une quinazoline en présence d'agents déshydratants. L'extension du noyau des quinazolines obtenues dans ces conditisons, à l'aide de bases minérales, de bases d'ammonium quaternaire ou d'ammoniaque, conduit aux 1,4~benzodiazépines. En dehors de cette méthode classique, on peut obtenir les 1,4-benzodiazépines à partir de dérivés de la benzophénone par cyclisation à l'aide d'ammoniaque ou du dianiinoéthane sans transformation préalable du groupe carbonyle en groupe oxime. Les 1,4-bensodiazépines peuvent en outre être obtenues à partir de dérivés d'alpha-amino acides. Cependant, tous les procédés connus et énumérés cidessus donnent de faibles rendements ou un produit final très impur. Ainsi par exemple, un procédé breveté par la firme Hoffmann-La Roche & Co., Société Anonyme, part également d'un composé de formule II mais la condensation, c'est-à-dire la cyclisation de la 1,4-benzodiazépine, est réalisée dans l'ammoniaque alcoolique. Les rendements obtenus dans ce procédé sont nettement inférieurs (jusqu!à 30%) à ceux obtenus-dans le procédé selon l'invention et du fait quton utilise de l'ammoniaque, la fabrication industrielle est beaucoup plus pénible que dans l'invention, où on utilise de l'Urotropine. Cependant, l'avantage essentiel du procédé selon l'invention réside dans la haute pureté des produits finals qui pré- sentent, à l'état brut, un point de fuslon de 1310C. Les mêmes composés obtenus par des procédés connus doivetêtre purifiés dans des opérations spéciales et même à l'état purifié, ils laissent apparaitre des produits d'accompagnement non identifiés à la chromatographie en couche mince. Par ailleurs, la durée de réaction, dans le procédé selon l'invention, est nettement plus courte ( environ 10 heures); l'exécution est plus simple et l'isolement du produit final plus facile que dans les procédés connus. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Dans ces exemples les indications de parties et de % s'entendent en poids, sauf indication contraire. Exemple 1 On fait bouillir pendant 10 heures au reflux un mélange de 1 gramme (0,0031 mole) de 2-(2-chloro-N-méthylacéta- mido)-5-chloro-benzophénone et 1 g (0,00715 mole) d'hexamé- thylène tétramine dans 15 ml d'éthanol absolu. La solution obtenue est évaporée à sec sous pression réduite; le résidu est repris dans 10 ml d'eau et 10 ml de benzène. On sépare la couche benzénique et on extrait la couche aqueuse à deux reprises par 10 ml de benzène. Les solutions benzéniques combinées sont lavées/àetl sées sur sulfate de sodium. On évapore ensuite le benzène sous pression réduite et on ajoute de l'éther au résidu. Après refroidissement, il se forme des cristaux quton filtre et qu'on lave à l'éther.Après évaporation partielle des liqueurs mères, on obtient un second jet de cristaux. Le rendement total représente environ 80% de 7-chloro-1,3-dihydro- 1-méthyl-5-phényl-2 H-1,4-benzodiazépine~2~one fondant à 128-1300C. Exemple 2 On prépare par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1, à partir de la 2-(2-bromo-N-méthylacétamido)-5- chlorobenzophénone, la 7-chloro-1,3-dihydro-1-méthyl-5-phényl- 2H~1,4~benzodiazépine-2-one fondant à 128-7300C, avec un rendement de 85 à 9060. Exemple 3 On opère comme décrit dans ltexemple 1 en partant de la 2-(2-chloro-tou-bromo-acétamido)-5-chloro-5-benzophénone; on obtient avec un rendementde 70 à 80% la 7-chloro-1,3-dihydro- 1 H-5-phényl-2 H-1 H-1,4-benzo-diazépine-2-one. Exemple 4 En partant de la 2-(2-chloro-[ou-bromo]-acétamido)-5- nitro-benzophénone on obtient par le mode opératoire de l'exemple 1 la 1,3-dihydro-7-nitro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one avec un rendement de 80 à 85. Exemple 5 On peut réaliser l'opération en isolant le produit intermédiaire: on évapore sous vide la solution de réaction éthanolique obtenue dans les exemples 1 à 4 jusqu'au 2/3 environ de son volume. On laisse reposer la solution pendant une nuit; il se sépare des cristaux du produit de formule III. On sépare ces cristaux et on y ajoute 20 ml d'méthanol saturé dtHCl; on fait bouillir pendant 6 heures au reflux. L'isolement du produit final s'effectue ensuite comme décrit dans ltexemple-1. Le produit obtenu dans ces conditions est encore plus pur que celui-obtenu sans isolement du produit inter médiaire, ce qu'on constate par une élévation du point de fusinon, d'environ 1 à 20C. Ainsi par exemple, le produit corres- pondant à celui de l'exemple 1 présente un point de fusion de 130-7310C. Les composés obtenus par le procédé selon l'invention sont des médicaments psychiques de valeur et peuvent être utilisés par exemple comme agents tranquillisants, sédatifs et hypnotiques. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale dans laquelle R1 représente un atome dthydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, propyle ou cyclopropyle, et R2 représente un atome dthydrogène, d'halogène, un groupe nitro ou un groupe fluorométhyle, le procédé se caractérisant en ce que lton condense avec cyclisation un composé de formule générale dans laquelle X représente un atome dthalogène, avec lThexa- méthylène-tétramine. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on isole du milieu de réaction le produit intermédiaire de formule générale R1 O + R > jS CH2N4 3 et en ce qu'on le cyclise en le composé correspondant de formule I. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la condensation dans l'éthanol contenant au maximum 15% d'eau et à une température comprise entre 500C et le point d'ébullition de ltéthanol. 4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la transformation du composé de formule III en composé de formule I est effectuée dans l'méthanol saturé d'HCl. 5. Composés de formule générale I, préparés par le procédé selon la revendication 1.