Brevet FR2122537A1 — publié le 19720901

La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques,leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les dérivés de la pyrimido[4,5-e]-l,2,4-thiadiazine répondant à la formule I NH„ N' V so2 NH 10 . ^ j__R W >iK 1 I B A dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle ou cyclo-15 alkyle dont le cycle contient de 5 à 6 atomes de carbone, ou un reste répondant à l'une des formules II et III R, 30 > - X - (II) - X - Cl (III) R,- 20 5 dans lesquelles R^ et R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un_ atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et X représente un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée 25 contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente l'hydrogène, un groupe de formule R^-S- ou R^-SOg- dans lesquelles R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un reste de formule IV V R6 ;n - (iv) dans laquelle soit Rg et R^. sont identiques ou différents 35 et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe 72 01834 2 2122537 aleényle contenant de 3 à 5 atomes de carbone ou un groupe phényle, soit Rg et R^ forment ensemble, avec l'atome d'azote, un groupe 1-pipérazinyle ou morpholino, et A etB représentent chacun un atome d'hydrogène ou représentent 5 ensemble une seconde liaison entre l'atome d'azote et l'atome de carbone auxquels ils sont liés, avec les conditions que lorsque R^ représente un groupe de formule R^-S-, R^ ne signifie pas l'hydrogène, 10 - lorsque R2 représente un groupe de formule R^-S- et A et B représentent ensemble une seconde liaison, R^ ne signifie pas le groupe méthyle, et* lorsque R2 représente l'hydrogène et A et B représentent ensemble une seconde liaison, R^ ne signifie pas l'hydro-15 gène, ainsi que leurs sels d'addition d'acides et leurs sels de métaux alcalins. Selon le procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I 20 a) on réduit,au moyen d'un hydrure métallique et dans un solvant approprié, des composés de formule Ibk NH2 h (ibk) 25 dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe de formule R^-S- rtsns laquelle R^ a 1? signification 30 déjà donnée ou un fr .i..pç, formule IV définie ci-dessus, et R| repr&c .! ' c; le chlore.. r. 'pe alkyle contenant de 1 à h atomes de carbone, groupe phényle ou cycr.sslk;>l&- dent le cycle contient 3 à 6 atomes de carbone, ou ur> reste répondant à l'une des 35 formules II et III définies ci-dessus, R| ne devant cepen dant pas représenter l'hydrogèfne lorsque Rj> représente un 3 72 01834 2122537 groupe de formule R^-S-, ce qui donne les composés de formule la NH, K sa, N ,r NH R2 -R' ' 1 (la) H H dans laquelle R| et R^ ont les significations déjà données. Comme hydrure métallique, on utilise avantageusement un borohydrure de métal alcalin tel que le borohydrure de sodium, 1'hydrure de butyl-aluminium ou 1'hydrure de tert.-butyl-aluminium, de préférence le borohydrure de sodium. Il convient d'opérer dans un milieu qui serve également de solvant pour 1'hydrure métallique, tel que l'eau ou un alcanol inférieur comme par exemple le méthanol ou l'éthanol. La réduction est effectuée avantageusement à une température comprise entre 50 et 150°, de préférence entre B0° et la température de reflux du mélange réactionnel, et pendant par exemple 2 à 50 heures. b) On fait réagir des composés de formule V (V) dans laquelle R^ a la signification déjà donnée, avec des composés de formule VI „ nj - C(OB8)3 (TI) dans laquelle R^ a la même signification que R^ mais ne peut représenter un reste de formule II définie ci-dessus et ne peut, par ailleurs, d'une part représenter l'hydrogène lorsque R^ signifie l'hydrogène, d'autre part représenter l'hydrogène ou le groupe méthyle lorsque R2 représente un groupe de formule R^-S-, et les substituants Rg 4 72 01834 2122537 sont identiques et représentent un groupe métnyle, éthyle ou n-propyle, ce qui donne les composés de formule le nh2 R, i i f F —- R" r„,. dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données. 10 On effectue avantageusement la réaction dans un excès du composé de formule VI. Cependant, comme solvant, on peut également utiliser un solvant organique inerte tel qu'un alcanol inférieur comme par exemple le méthanol ou l'éthanol ou un éther comme le tétrahs^drofuranne ou l'éther diéthylique. Il 15 convient d'opérer à une température comprise entre environ 30 et 150°, de préférence à la température de reflux du mélange réactionnel, et pendant au moins une heure. c) On cyclise, par chauffage, des composés de formule VII NH„ 20 ^ S0 -NH N ^ V d d (VII) R2 ~X^HC0R 1 25 dans laquelle R^ a la même signification que Rg mais ne peut représenter un reste de formule IV dans laquelle R^ D et représentent chacun l'hydrogène, et R£' a la même signification que R-^ mais ne peut représenter un reste de formule II définie ci-dessus et ne peut, par ailleurs, 30 d'une part représenter l'hydrogène lorsque R^ représente l'hydrogène, d'autre part représenter l'hydrogène ou le groupe méthyle lorsque R^ représente un groupe de formule R^-S-, ce qui donne les composés de formule Id 35 (formule Id voir page suivante) 5 72 01834 2122537 . nhg (Id) 5 dans laquelle R^' et R^ ont les significations déjà données;. On effectue avantpgeusement la cyclisation en chauffant le composé de formule VII à son point de fusion ou, lorsque R^ ne représente pas un reste de formule R^-SOp-, en chauffant 10 le composé de formule VII en présence d'une base aqueuse forte. Comme bases appropriées, on peut utiliser des hydroxydes de métaux alcalins tels que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, ou l'hydroxyde d'ammonium; on opère avantageusement à une température comprise entre 75 et 110° et pendant 1 à 24 heures. 15 d) On oxyde,dans un solvant organique acide, des composés de formule Ifk 20 B (Ifk) a 25 dans laquelle A, B et R^ ont les significations déjà données et R^ représente l'hydrogène ou le chlore, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle ou cycloalkyle dont le cycle contient de 3 à 6 atomes de carbone, ou un reste répondant à l'une des formules II et III définies ci-dessus, ce qui donne les composés de formule le NH0 (le) A 35 dans laquelle A, B, et R^ ont les significations déjà données. 6 72 01834 2122537 Comme agent d'oxydation approprié, on peut citer le chlore et les peroxydes, de préférence l'eau oxygénée. Comme solvant organique acide, il convient d'utiliser l'acide acétique ou propionique, ou des mélanges d'acides organiques et d'eau et/ou d'anhydrides. On opère avantageusement à une température comprise entre 50 et 100°, de préférence entre 60 et 90°, et pendant au moins une heure. e) On réduit des composés de formule lea m RVS°2~^NAK^1-H ^ (lea) dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données, 15 au moyen d'un hydrure métallique et dans un solvant pro tique, ce qui donne les composés de formule Ig NH, > 2NtH . (Ig) 10 20 dans laquelle R^ a la signification déjà donnée. On utilise avantageusement les hydrures métalliques déjà cités sous a), de préférence le borohydrure de sodium. 25 Comme solvants appropriés, on peut utiliser des alcanols inférieurs tels que le méthanol ou l'éthanol, des mélanges d'alcanols inférieurs et d'eau ou, de préférence, l'eau seule. On opère avantageusement à une température comprise entre 20 et 50°, de préférence entre 20 rt 30°J et pendant au moins une 30 heure. f) On fait réagir .les composés de formule le, définie ci-dessus, avec des composés de formule VIII R7\ 35 ^NH (VIII) R6 20 25 72 01834 2122537 . dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données, ce qui donne les composés de formule Ih NK,., (Ih) dans laquelle A, B, et R^ ont les significations 10 déjà données. On peut effectuer la réaction dans un solvant organique inerte tel qu'un alcanol inférieur comme par exemple le"méthanol ou l'éthanol, ou un éther comme 1'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, de préférence un alcanol inférieur. Lorsque 15 le composé de formule VIII est liquide sous les conditions de la réaction, on peut également l'utiliser en excès comme solvant. On opère avantageusement à une température comprise entre 20 et 100°, de préférence entre 20 et 30°. g) On fait réagir des composés de formule Ij (Ij) dans laquelle R^, A, B et X ont les significations déjà données, avec des composés de formule IX Rj5 hnCL (ix) 30 ^R5 dans laquelle R^ et R,_ ont les significations déjà données, ce qui donne les composés de formule Ii 35 (formule Ii voir page suivante) 72 0183^ 8 2122537 NH, 10 15 20 25 30 , r i R2-\ N' 0P v R NH / 3 ^—X - N N-^ \ 1 Rr A B 5 (II) dans laquelle A, B, X, Rg, R^ et ont les significations déjà données. On peut effectuer la réaction dans un solvant organique inerte tel qu'un alcool inférieur, comme par exemple le méthanol ou l'éthanol, ou dans un excès du composé de formule IX lorsque celui-ci est liquide dans les conditions de la réaction. On opère avantageusement à une température comprise entre 0 et 100°, de préférence entre 40 et 50°, et pendant par exemple 1 à 5 heures. On peut ensuite isoler et purifier les composés de formule I ainsi obtenus, selon les méthodes habituelles. A partir des bases libres, on peut préparer les sels de métaux alcalins selon les méthodes habituelles. Pour préparer les sels de sodium, par exemple, on peut traiter les composés de formule I par du méthylate de sodium dans le méthanol. On peut également transformer les bases libres de formule I en leurs sels d'addition d'acides; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles. Les composés de formule Va NH, R, R, Z1 N' .N S02 -NH2 ■ NH, (Va) dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données, utilisés comme produits de départ sous b), peuvent être préparés par réaction des composés de formule Vb 35 (formule Vb voir page suivante) 72 01834 2122537 S02-NH2 (Vb) 5 dans laquelle R^ a la signification déjà données, avec des composés de formule VIII définie ci-dessus. On effectue avantageusement la réaction dans un solvant inerte hydroxylé tel que l'eau ou un alcanol inférieur, comme 10 par exemple le méthanol ou l'éthanol. Lorsque le composé de formule VIII est liquide sous les conditions de la réaction, on peut également l'utiliser en excès comme solvant. Il convient d'opérer à une température comprise entre 20° et la température de reflux du mélange réactionnel. On peut ensuite isoler et 15 purifier les composés de formule Va ainsi obtenus, selon les méthodes habituelles. Les composés de formule V qui ne répondent pas à la formule Va sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus. 20 Pour préparer les composés de formule VII, utilisés comme produits de départ sous b), on fa.it par exemple réagir, dans un solvant polaire inerte, des eompos.és de formule Ya 25 ^ ^S02-NH2 (VC) 30 dans laquelle R2 a la signification déjà donnée, avec des composés de formule X \ - £ - Q (X) 35 dans laquelle R^' a la signification déjà donnée et Q, représente un atome de chlore ou de brome ou le groupe hydroxy. 10 72 01834 2122537 On effectue avantageusement la réaction en utilisant un chlorure ou un bromure d'acide de formule X, ou encore l'acide libre et le chlorure ou le bromure d'oxalyle. Comme solvants appropriés,on peut utiliser des hydrocarbures aroma-5 tiques, des éthers tels que le tétrahyarofuranne, ou un excès du composé de formule X lorsque ce dernier est liquide dans le:? conditions de la réaction. Il convient d'opérer à une température comprise entre 20 et 50°, de préférence entre 20 et 30° , et pendant 1 à 6 jours. On peut ensuite isoler et purifier les 10 composés de formule VIII ainsi obtenus, selon les méthodes habituelles. Les composés de formule Ibk dans laquelle Ri représente un groupe de formule R^-S~ et Rj représente le groupe méthyle,et ceux dans laquelle R^ et R^ représentent ensemble l'hydrogène, 15 utilisés comme produits de départ sous a), de même que les composés de formule Ifk dans laquelle R^k signifie l'hydrogène, utilisés comme produits de départ sous d), sont des produits connus. Les composés de formule VI, utilisés comme produits 20 de départ sous b), les composés de formule VIII, utilisés comme produits de départ sous f), les composés de formule IX, utilisés comme produits de départ sous g), et les produits de départ de formule X utilisés pour préparer les composés de formule VII, sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, 25 à partir de produits connus. Les exemples suivants illustrent la présente ivention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades. Exemple 1 30 1,1-dioxyde de la 8-- ami no- 3- On ajoute 900 ml d'orthopropionate de triéthyle à 60,0 g de 4,6-diamino-2--rfiéthylthio-5-pyrimidine-sulfonamide et on chauffe au reflux pendant 2 heures au bain d'huile à une 35 température de 120° à 130°. On refroidit le mélange réactionnel, ce qui fait précipiter le composé cîu titre qu'on filtre et 72 01834 2122537 qu'on recristallise ensuite dans le méthanol; il fond à 275-283°. Exemple 2 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-éthyl-6-rnétl;y3 g;nino-2H--pyr;îmidol 4. fwj 5 1,2,4-thiadiazj ne a) 4,6-diaraino-2-méthylamino-S^pyrimidine-sulfonaniide On fait passer pendant 2 heures un courant de métnyl-amine gazeuse dans une suspension de 12,0 g de 4,6-diamiiio-2-méthylsulfonyl-5-pyrimidine-sulfonamide dans 1900 ml de 10 méthanol. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 15 heures à la température ambiante et on l'évaporé à siccité. On triture le produit brut ainsi obtenu, dans 35 rai de méthanol. on filtre et on sèche, ce qui donne le composé du titre qui fond à 199-201° après recristallisation dans le méthanol. 15 b) 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-éthyl~6-raéthylamirio-2H-pyriniido [4,5-e ]^,2,4-thiadiazine En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant une quantité à peu près équivalente de 4,6-diamino-2-méthylamino-5-pyrimidine-sulfonamide au lieu de la 4,6-20 diamino-2-raéthylthio-5-pyrimidine-sulfonamide, on obtient le composé du titre dont le chlorhydrate fond à 235-248°. Exemple 3 1,1-dioxyde de la 8-amlno-3-éthyI-6-morpholino-2H-pyrimldo[4,5-ej 1,2,4-thiadiazine 25 a) 4,6-diamino-2-morpholino-5-pyrimidine=sulfonamide On ajoute 4,1 g de morpholine à une suspension de 3,b g de 4,6-diamino-2-méthylsulfonyl-5-pyrimidine-suifonamide dans 100 ml d'eau et on agite le mélange réactionnel pendant une heure au reflux, puis pendant 17 heures à la température ambiante. 30 On filtre la solution et on la sèche, ce qui donne le composé du titre fondant à 233° (avec décomposition). b) 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-éthyl-6-morpholino-2H-pyrimido [4,5-e_[-l >2,4- thiadiazine En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en 35 utilisant une quantité à peu près équivalente de 4,6-diamino- 2-morpholino-5-pyi'imidine-suif onamide au lieu de la 4,6-diamino- 12 72 01834 2122537 2-méthylthic-5-pyrimidine-sulfonamide, on obtient le composé au titre dont le sel de sodium fond à 297-299°• Exemple 4 En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant les produits de départ appropriés en quantités à peu près équivalentes, on obtient les composés suivants : a) le 1,1-dioxyde de la 8-arnino-3-éthyl-6-méthylsulfonyl-?H-pyrimido[4,5-eJ-l,2,4-thiadiazine, fondant à 270-272°, b)le 1,1-dioxyde de la 8-air.ino-3-méthyl-6-méthylsulfonyl-?H-pyrimido[4,5-e]-l, 2,4-thiadiazine, fondant à 285-287°, c)le 1,1-dioxyde de la 8-amino-6-méthylsulfonyl-2H-pyrimido[4,5-e 1,2,4-thiadiazine, d) le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3~butyl-6~méthylthio-2H-pyrimido •[4,5-e]-l,2,4-thiadiazine dont le sel de sodium monchydraté fond à 298-302°, e)le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-éthyl-2H-pyrimido[4,5-e]--l,2,4-thiadiazine fondant à 330-332°, f)le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-chlorcméthyl-6-méthylthio-2K-pyrimido[4,5-e]-l,2,4-thiadiazine dont 1'hémihydrate du sel de sodium fond à 305-310°, g) le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-phényl-6-méthylthio-2H-pyrimido [4,5-e]-l,2,4-thiadiazine fondant à 273-278°, h) le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-éth3rl-6-éthylthio-2H-pyrimido [4,5-e]-l,2,4-thiadiazine dont le sel de sodium fond à 299-302°, i)le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-isopropyl-6-méthyIthio-2H-pyrimido[4,5-eJ-1,2,4-thiadiazine dont le sel de sodium fond à 215-225°, j)le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-propyl-6-méthylthio-2H-pyrimldo [4,5-e]-l,2,4-thiadiazine dont 1'hémihydrate du sel de sodium fond à 336-337°, k) le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-cyclopentyl-6-méthylfchio-2H- pyrimido[4,5-e]-l,2,4-thiadiazine fondant à 245-247°, et l)le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-cyclopropyl-6-méthylthio-2H-pyrimido[4,5-e]-1,2,4-thiadiazine fondant à 245-250°. 72 01834 2122537 En procédant comme décrit aux exemples 2 ou 3? mais en utilisant les produits de départ appropriés en quantités à peu près équivalentes, on obtient, par l'intermédiaire des composés de formule V correspondants, les composés de formule 'J-5 suivants : m) le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-éthyl-6-diallylamino-2H- pyrimido[4,5-e]-l,2,4-thiadiazine fondant à lbl-l62°, n) le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-éthyl-6-pipérazino-2H-pyrirnido [4,5-ej-1,2,4-thiadiazine, 10 o) le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-éthyl-6-octylamino-2H-pyrimidc [4,5-e]-l,2,4-thiadiazine fondant à 190-200°", p) le 1,1-dioxyde de la 8-amino-6-morpholino-2H-pyrimido[4,5-ej-1,2,4-thiadiazine dont le sel de sodium monohydraté fond à 287-290°, 15 q) le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-éthyI-6-anilino-2H-pyr'iniido [4,5-e]-l,2,4-thiadiazine, et r)le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-méthyl-6-méth.ylairiino-2H-pyri-mido[4,5-e]-l",2,4-thiadiazine fondant à 338-339°• Exemple 5 20 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-cycIopropyl--6-méthylthio-2K--pyriir'ldo [4,5-e]-1,2,4-thiadiazine a) 6-amino-4-(cyclopropane-carbonyl)amido-2-méthylthio-5-pyrimidine-suifonamide On ajoute goutte à goutte 5,6 g de chlorure de cyclo-25 propane-carbonyle à une solution de 11,76 g de 4,6-diamino- 2-méthylthio-5-pyrimidine-sulfonamide dans 300 ml de tétrahydro-furanne. On agite le mélange pendant 4 jours au reflux, puis on filtre les cristaux obtenus et on évapore la solution de tétra-hydrofuranne à siccité. On lave le résidu successivement avec 30 20 ml d*éther, 30 ml de tétrahydrofuranne, 50 ml d'eau et 100 ml de méthanol et on le sèche. On obtient ainsi 1,2 g du composé du titre fondant à 211-214°. b) lzl-dioxyde_de_la_8-amino-3-cyclopropyl-6-méthylthio-2H-pyri-mido[ 4,5;;e J -1,2,4- thiadiazine 35 On introduit 0,97 g de 6-amino-4-(cyclopropane-car- bonyl)amido-2-méthylthio-5-pyrimidine-sulfonamide dans un 72 01834 2122537 ballon et on chauffe à 240° au bain d'huile, ce qui donne le composé du titre fondant à 245-250°. On met le composé ainsi obtenu en suspension dans du méthanol et on ajoute du méthylate de sodium. On recristallise 5 dans l'éthanol le produit obtenu, ce qui donne 1'hémihydrate du sel sodique du 1,1-dioxyde de la 8-amino-3~cyclopropyl-6-méthylthio-2H-pyrimido[4,5-e]-l,2,4-thiadiazine fondant à 190-200°. Exemple 6 10 1,1-dioxyde de la 8-amino->-cyclopentyI-6-méthylth1 o--2H-pyrimido [4,5-e]-1,2,4-thiadiazine a) b-amino-4- (cyclopentane-carbon3''l)amido-2-méthylthio-5-pyrimi-dine-suifonamide On ajoute lentement, à la température ambiante, 17*4 g 15 d'acide cyclopentane-carboxylique à 19,5 g de chlorure d'oxalyle et on agite la solution ainsi obtenue pendant 15 minutes à la température ambiante^ puis pendant 30 minutes à 100°. On ajoute ensuite 5*0 g de 4,6-diamino-2-ir!éthylthio-5-pyr'imidine-sulfo-namide finement broyée et on chauffe pendant une et demie 20 à 100°, puis pendant 3 heures à 1?0° et pendant 9 heures a 130°. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante, on le filtre et on lave les cristaux obtenus à 1'éther. Après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther, on obtient le composé du titre fondant à 219-221°. 25 b) lil;dioxyde_de_la_8-amino_3-:cyclopentyl-6-méthyT thi o-2H-pyrimido[4,5-e j-1 2,4- thiad-1 azirie On ajoute 700 ml d'une solution d'hydroxyde d'ammonium à 28 %, à 3,8 g de 6 amino-4-(cyclopentane-carbo-iyT )amido-2-méthylthio-5-pyrimidine-suifona^i-le et on chauffe le mélange 30 réactionnel pendant 9 heu^ei I .«.05° On concentre SGU--> pi'>8 3 sion réduite et on recueille par filfcratlon le composé du titre ; il fond à 245-247°. On traite 2,0 g du composé ainsi obtenu par une solution de méthylate de sodium dans du méthanol, ce qui donne le composé 35 du titre sous forme de sel sodique hémihydraté dont le point de fusion est supérieur à 325°. 72 01834 2122537 Exemple 7_ En procédant comme décrit à l'exemple 5 ou 6, mais en utilisant les produits de départ appropriés en quantités à -peu près équivalentes, on obtient les composés des exemples 1, 2 et 3 et les composés a) à j) et m) à q) de l'exemple 4. Exemple 8 1,1-dioxyde de la 8 - am in o- 3 a 4 - d 1 hy dr o - 3~ é t hy I - 2H- py r irai do[4,5-s]-1,2,4-thiadiazine A une suspension de 15*0 g de 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-éthyl-6-méthylsulfonyl-2H-pyrinïido[4,5--e]~l,2,4- thiadiazine dans 400 ml d'eau, on ajoute lentement 8,0 g de borohydrure de sodium. On agite le mélange réactionnelfendant 1 heure à la température ambiante, on le filtre et on le sèche, ce qui dorme le composé du titre dont le sel sodique dihydraté fond à 220-225°. Exemple 9 1,1-dioxyde de la 8-amino-3,4-dihydro-3-méthyl-6-méthylth:i o-2H-pyrimido[4,5-e]-1,2,4-thiadiazine A une solution de 7*3 S de borohydrure de sodium dans 200 ml d'eau, on ajoute lentement 20,0 g de 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-métliyl-6-méthylthio-2H-pyrirnido[ 4,5-e] -1,2,4-thiadiazine et on chauffe pendant 48 heures à 90°r On refroidit ensuite le mélange réactionnel, ce qui fait précipiter le composé du titre qu'on recueille par filtration. Il fond à 228-229°; son chlorhydrate fond à 213-215°. Exemple 10 En opérant comme décrit à l'exemple 9, mais en utilisant les produits de départ appropriés en quantités à peu près équivalentes, on obtient les composés suivants : a) le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3>4-dihydro-6-méthylamino-2H-pyrimido [4,5-e]-1,2,4-thiadiazine, b)le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3j4-dihydro-3-méthyl-6-méthyl-amino-2H-pyrimido[4,5-e]-1,2,4-thiadiazine, c) le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3>4-dihydro-3-éthyl-6-méthylariiino-2H-pyrimidol4,5-e]-lj2,4-thiadiazine, d)le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3,4-dihydro-3-éthyl-6-diallyIamino- 72 01834 16 2122537 2H-pyrimido[4,5-e]-1,2,4-thiadiazine, e)le 1,1-dioxyde de la 8-amino--3,4-dihydro-3-éthyl-6-morpholino--2H-pyrimido[4,5-e]-1,2,4-thiadiazine dont le sel de sodium raonohydraté fond à 232-242°, 5 f) le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3,4-dihydrc-3-éthyl-6-pipérazino-2H-pyrimido[4,5-e]-1,2,4-thiadiazine, g)le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3.,4-dihydro-3-éthyl-6--niéthyithic~ 2H-pyrirnido[4_,5-e]-l*2,4-thiadiazine dont le sel de sodium monohydraté fond à 194-196°, 10 h) le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3j4-dihydro-3-éthyl-2H-pyrimido [4,5-e]-l,2,4-thiadiazine dont le sel de sodium dihydraté fond à 220-225°, et i)le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3J4-dihydro-3-éthyl-6-anilino-2H-pyrimido[4,5-e]-1,2,4-thiadiazine. 15 Exemple 11 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-éthyl-6-inéthylsulfonyl-2H-p.yrimido~ [4,5-e]-1,2,4-thiadiazine A une suspension de 32,0 g de 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-éthyl-6-méthylthio-2H-pyrimido[4,5-e]-1,2,4-thiadiazine 20 dans 320 ml d'acide acétique et 320 ml d'anhydride acétique on ajoute goutte à goutte, sous bonne agitation, 32 ml d'eau oxygénée à 30 ^ On maintient la température en-dessous de 90° en refroidissant au bain de glace. Au bout d'environ une heure et demie, on fait précipiter le produit par refroidissement 25 et on le sépare par filtration. On obtient ainsi le composé du titre fondant à 270-272° (avec décomposition) après recristallisation dans le méthanol. Exemple 12 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-méthyl-6-méthylsulfonyl-2H-pyrimldo 30 [4,5-e]-1,2,4-thiadiazine A une suspension de 5,0 g de 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-méthyl-6-méthylthio-2H-pyrimido[4,5-e]-1,2,4-thiadiazine dans 150 ml d'acide acétique glacial et 150 ml d'anhydride acétique, on ajoute goutte à goutte 5 ml d'eau oxygénée à 30 %. On 35 agite le mélange réactionnel pendant la nuit à la température ambiante, puis on recueille par filtration le composé du titre 17 72 01834 2122537 qui a précipité; il fond à 285-287°. Exemple 13 En procédant comme décrit aux exemples 11 et 12, mais en utilisant les produits de départ appropriés en quantités à 5 peu près équivalentes, on obtient le composé c) de l'exemple 4 ainsi que les composés suivants : a) le 1,1-dioxyde de la 8-amino-6-méthylsulfonyl-2H-pyrimidcf 4,5--e] 1,2,4-thiadiazine, b) le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-méthyl-6--méthylsulfonyl-2H-10 pyrimido[4,5-e]-1,2,4-thiadiazine, et c) le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3,4-dihydro-6-méthylsufonyl-2H-pyrimido[4,5-e]-1,2,4-thiadiazine. Exemple 14 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-niéthyl-6-méthylamino-2H-pyrlmido 15 [4,5-e]-1,2,4-thiadiazine Dans une suspension de 3,0 g de 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-méthyl-6-méthylsulfonyl-2H-pyrimido[4,5-e]-1,2,4-thiadiazine dans 200- ml de méthanol, on fait passer pendant 15 minutes un courant de méthylamine à l'état gazeux. On élimine 20 la majeure partie du solvant, on filtre le précipité obtenu et on le recristallise dans le méthanol, ce qui donne le composé du titre fondant à 33^-339° (aveo décomposition). Dans une suspension du composé ainsi obtenu dans 35 ml de méthanol, on fait passer pendant 10 minutes un courant 25 de gaz chlorhydrique. On refroidit ensuite le mélange réactionnel, ce qui donne un précipité qu'on recueille par filtration. On obtient ainsi le chlorhydrate du composé du titre fondant à 332-33^° (avec décomposition). Exemple 15 30 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-éthyl-6-méthylamino-2H-pyrimido [4,5-e]-l,2,4-thiadiazine Dans une suspension de 10,0 g de 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-éthyl-6-méthylsulfonyl-2H-pyrimido[4,5-eJ-1,2,4-thiadiazine dans 500 ml de méthanol, on fait passer pendant 35 30 minutes un courant de méthylamine à l'état gazeux. On refroidit ensuite le mélange réactionnel et on filtre, 18 72 01834 2122537 ce qui donne le composé du titre. Dans une suspension de 5*8 g du composé ainsi obtenu dans 200 ml de méthanol, on fait passer pendant 15 minutes un courant de gaz chlorhydrique, jusqu'à obtention d'une 5 solution claire. On élimine ensuite la plus grande partie du solvant par évaporation et on ajoute de 1'éther pour faire précipiter le chlorhydrate du composé du titrej il fond à 235-248° (avec décomposition). Exemple 16 10 En opérant comme décrit aux exemples 14 et 15* mais en utilisant les produits de départ appropriés en quantités à peu près équivalentes, on obtient le composé de l'exemple 3* les composés m) à q) de l'exemple 4 et les composés a) à f) de 1'exemple 10. 15 Exemple 17 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-méthylaminométhyl-6-méthylthio-2H-pyrimido[4,5-e]-1,2,4-thiadiazine Dans une suspension de 10 g de 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-chlorométhyl~6-méthylthio-2H-pyrimido[4,5-ej-l,2,4-20 thiadiazine dans 500 ml de méthanol, on fait passer pendant 30 minutes un courant de méthylamine à l'état gazeux. On chauffe ensuite le mélange réactionnel pendant une heure et demie à 2 heures à une température comprise entre 40 et 50°, on le refroidit et on le filtre. On évapore le filtrat à 25 un volume de 100 ml, on le filtre, on lave le résidu avec du méthanol froid et on le sèche. On obtient ainsi le composé du titre fondant à 254-257". Exemple 18 En procédant comme décrit dans les exemples on obtient, 30 à partir du 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-éthyl-6-méthylthio-2K-pyrimido[4,5-e]-1,2,4-thiadiazine, - le sel de sodium du 1,1-dioxyde de la 8-amino~3-éthyl-6-méthyl-thio-2H-pyrimido[4,5-e]-1,2,4-thiadiazine fondant à 317-319°* et - le chlorhydrate du 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-éthyl-6-méthyl-35 thio-2H-pyrimido[4,5-e]-l,2,4-thiadiazine fondant à 278-280°. 72 01834 19 2122537 Les composés de formule I ainsi que leurs sels d'addition d'acides et leurs sels de métaux alcalins n'ont jamais été décrits dans la littérature. Dans les essais effectués sur le? animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes 5 pi'opriétés pharmacologiques, notamment par un effet hypotcnseur-antihypertenseur. On a déterminé l'effet hypotensour-antihypertenseur des composés de 1 ' invent j on en se servant de chiens sous narcose qu'on prépare selon une technique dérivant de celle décrite par 10 Markowitz (Expérimental Surgery, Williams and Wilkins, Baltimore 19^9)î le composé à essayer est administré par voie intraveineuse. On mesure la pression sanguine au moyen d'un manomètre à mercure ou d'un système à transmission, à partir d'un cathéter placé dans l'artère carotide ou l'artère fémorale de l'animal; 15 l'enregistrement se fait au moyen d'un appareil électrique approprié. On a rassemblé dans le tableau I suivant les résultats obtenus avec certains composés. TABLEAU I Substance Dose administrée en mg/kg (voie intraveineuse) j Effet hypotenseur 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-éthyl-6-méthylthio-2H-pyrimido[4,5-e 1-1,2,4-thiadiazine 0,5 5 ++ 20 +++ Chlorhydrate du 1,1-dioxyde de la 8-amino-3~éthyl-6-méthylthio-2H-pyrimido[4,5-e] 1,2,4-thiadiazine 5 + 10 ++-i- 1,1-dioxyde de la 8-amino-j5-éthyl-6-diallylamino-2H-pyrimido[4,5-e 1-1,2,4-thiadiazine 5 +++ + : Effet modéré ++ : Effet significatif 35 +++ : Effet prononcé 72 01834 20 2122537 Il résulte en outre de cet essai que les composés du. tableau I exercent un effet antihypertenseur modéré à la dose de 20 mg/kg par voie intraveineuse. L'effet hypotenseur-antihypertenseur des composés de 5 formule I a également été mis en évidence par l'étude du débit artériel chez le chien narcotisé. On isole la partie de l'artère dont on désire mesurer le débit. On ligature l'artère et on relie la. partie distale au moyen d'une canule à une autre artère, de telle sorte que l'irrigation sanguine soit rétablie. Dans la 10 portion d'artère ainsi isolée, on mesure le débit sanguin à l'aide d'un appareil électronique approprié, et la pression sanguine au moyen d'un système de transmission. L'administration de la substance à essayer se fait par voie intraveineuse. Il résulte de cet essai que le. 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-éthyl-15 6-méthylthio-2H-pyrimido[4,5-e]-l,2,4-thiadiazine exerce un . effet antihypertenseur aux doses indiquées dans le tableau II suivant. TABLEAU II Substance Dose administrée en mg/kg (voie intraveineuse) Effet antihypertenseur 1,1-dioxyde de la 8-amino~3-éthyl-6-méth3''lthio-2H-pyrimi-do[4,5-e]-1,2,4-thiadiazine 5 j. 10 +++ Chlorhydrate du 1,1-dioxyde de la 8-amino-j5-éthyl-6-méthylthio-2H-pyrimido[4,5-e] 1,2,4-thiadiazine 3 + 5 ++ 10 +++ + : Effet modéré 30 ++ : Effet significatif +++ : Effet prononcé On a par ailleurs déterminé 1'effet antihypertenseur des nouveaux composés chez le chien rendu hypertendu selon une modification de la méthode décrite par Goldblatt et coll. dans 35 J.Exp.Med. 59, 3^7-379 (193^)• Les animaux ayant été anesthésiés au phénobarbital, on procède à un étranglement des artères 72 01834 2122537 rénales. On introduit dans les artères rénales un tube métallique de diamètre approprié et on ligature les artères autour de ce tube qu'on retire ensuite. Avec un étranglement correspondant à line diminution de 25% (pour les animaux mâles) et de 35# (pour 5 les femelles) du diamètre des artères rénales, on obtient en moyenne après 4 à 6 semaines une hypertension égale ou supérieure à 150 mm de mercure. La pression sanguine est déterminée à la queue du chien, au moyen de la manchette habituelle. La substance à essayer est administrée par voie orale. Avec le 1,1-dioxyde 10 de la 8-amino-3-éthyl-6-méthylthio-2H~pyrimido[4,5-e]-1,2,4-thiadiazine, par exemple, on observe un effet antihypertenseur significatif à la dose de 50 mg/kg. L'action antihypertensive des composés de l'invention a également été déterminée sur le rat éveillé chez lequel on a 15 au préalable provoqué une hypertension selon la méthode décrite par A. Grollmann dans Proc.Soc.exp.Biol.Med. 57, 102 (1944). La pression sanguine est déterminée à la queue, au moyen de la manchette habituelle. La substance à essayer est administrée par voie orale. Avec le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-éthyl-6-méthyl-20 thio-2H-pyrimido[4,5-e3-1,2,4-thiadiazine et le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-éthyl-6-méthylamino-2H-pyrimido[4,5-e]-1,2,4-thiadiazine, par exemple, on observe un. net effet antihypertenseur à la dose de 100 mg/kg. On a en outre déterminé l'effet antihypertenseur chez 25 le rat hypertendu selon la technique suivante: on implante sous la peau de rats sevrés deux pilules contenant chacune 25 mg d'acétate de désoxycorticostérone. L'eau de boisson est remplacée par une solution à 0,2# de chlorure de sodium. Après 4 à 6 semaines, les animaux présentent une hypertension suffisante 30 pour être soumis à l'essai. La substance à essayer est administrée par voie orale. On détermine la pression sanguine au moyen de la manchette habituelle. Le chlorhydrate du 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-éthyl-6-méthylthio-2H-pyrimido[4,5-e]-1,2,4-thiadiazine exerce un effet antihypertenseur modéré à la dose de 30 mg/cg. 35 A la dose de 100 mg/kg, le sel sodique du 1,1-dioxyde de la 8-araino-3-éthyl-6-méthylthio-2H-pyrimido[4,5-e]-l,2,4-thiadiazine 22 72 01834 2122537 exerce un effet antihypertenseur prononcé; à cette même dose, le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3,4-dihydro~j5-méthyl-6-méthylthio-2H-pyrimido[4,5-e]-1,2,4-thiadiazine exerce une nette action antihypertensive. 5 Grâce à ces propriétés, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique comme hypotenseurs-antihypertenseurs. Ils seront prescrits à une dose quotidienne comprise entre environ 75 et 1000 mg, que l1on administrera avantageusement à raison de 2 à 4 fois par jour sous forme de 10 doses unitaires contenant environ de 18,5 à 500 mg de substance active, ou sous forme d'une préparation retard. Toxicité aiguë Pour déterminer la toxicité aiguë des composés de l'invention chez la souris,- on administre le composé à étudier 15 par voie intrapéritonéale, dissous dans un volume de 0,1 ml/10 g de poids corporel. Le calcul de la dose létale 50$ s'effectue selon la méthode décrite par L.J. Reed et H. Muench dans Amer. J.Hyg. 27, 493 (1938), et par H.N. Wright dans J.Amer.Pharm. Assoc. 30, 177 (1941). Pour les composés de formule ï, la DL^q 20 est d'une façon générale supérieure à 800 mg/kg. En tant que médicaments, les nouveaux composés peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou rectale, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsu-25 les, des élixirs, des suspensions, des sirops, des solutions ou des suspensions injectables, ou des suppositoires. Les préparations pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale peuvent contenir, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux accep-30 tables du point de vue pharmaceutique, ainsi que des édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc... Pour la préparation des comprimés on pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc.., des agents de granulation et 35 de désagrégation tels que l'amidon, l'acide alginique etc.., des liants tels que l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc.., 72 01834 2122537 des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc etc... Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour but, entre autres, de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le 5 tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard. Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension tels q\ie la méthyl-cellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc., des mouillants tels que la lécithine, le stéarate de polyoxy-10 éthylène, le mono-oléate de polyoxy-éthylènesorbitane, et des agents de conservation tels que le p-hydroxybenzoate d'éthyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des excipients inertes solides, comme par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le 15 kaolin. Les solutions et suspensions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la. substance active, des solvants, des solubilisants, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspension 20 identiques ou semblables à ceux cités plus haut. Les suppositoires peuvent être préparés de manière connue et contiennent, outre la substance active, des graisses, des huiles naturelles ou durcies, des cires, etc... Les formes médicamenteuses préférées sont les eomposi-25 tions solides, en particulier les comprimés et les capsules. La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition suivante: de 1 à 3# d'un liant (par exemple la gomme adragante), de J à 10# d'amidon, de 2 à 10# de talc, de 30 0,25 à 1 % de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active, et, pour le reste, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose. Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés de formule I peuvent être administrés sous forme de bases libres 35 ou sous forme de sels d'addition d'acides ou de sels de métaux alcalins, acceptables du point de vue pharmaceutique, plus parti 24 72 01834 2122537 culièrement sous forme de sels de sodium, étant donné la bonne solubilité dans l'eau de ces derniers. L'activité de ces sels est du même ordre que celle des bases libres correspondantes. Comme sels d'addition d'acides, on peut citer ceux formés par 5 exemple avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromh-ydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, ou avec des acides organiques tels que l'acide succinique, l'acide benzoïque, l'acide acétique, l'acide p-toluènesulfonique ou l'acide benzènesulfonique. 10 Pour leur application en thérapeutique, les composés préférés sont les composés de formule I dans laquelle Rg représente un groupe alkylthio et R^ représente le groupe éthyle, propyle, isopropyle ou butyle, et en particulier le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-éthyl-6-méthylthio-2H-pyriraido [4 ,5-e ]--l,2,4- -15 thiadiazine. Exemple de coniposition_pharrnaceutique: capsules 1,1-dioxyde de la 8-amino-3~éthyl-6-méthylthio-2H-pyrimido[4,5-e]-1,2,4-thiadiazine 50 mg 20 Véhicule inerte solide (amidon, lactose, kaolin ....) 250 mg Pour une capsule pesant 300 mg 72 01834 25 2122537 REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de la pyrimido[4,5-e]-l,2,4-thiadiazine caractérisés en ce qu'ils répondent à Ici .formule (D 10 dans laquelle H-i 15 20 25 R. 30 55 représente un atome d'hydrogène, un groupe a..lkyie contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle ou cyclo-alkyle dont le cycle contient de ) à 6 atomes de carbone, ou un reste répondant à l'une des formules II et III R. Rr "N - X (II) -X-Cl (III) dans lesquelles R^ et R,_, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et X représente un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, représente l'hydrogène, un groupe de formule R^-S- ou R^-SOg- dans lesquelles R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un reste de formule IV R, R, / N- (IV) dans laquelle soit Rg et R^ sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone, un gi'oupe alcényle contenant de 3 à 5 atomes de carbone ou un groupe phényle, soit Rg et R^. forment ensemble, avec l'atome 72 01834 26 2122537 d'azote, un groupe 1-pipérazinyle ou morpholino, et A et B représentent chacun un atome d'hydrogène ou représentent ensemble une seconde liaison entre l'atome d'azote et l'atome'de carbone auxquels ils sont liés, 5 avec les conditions que - lorsque R2 représente un groupe de formule R^-S-, Rn ne signifie pas l'hydrogène, - lorsque R^ représente un groupe de formule R,,-S- et A et B re- d. 4 présentent ensemble une seconde liaison, R^ ne signifie pas le 10 groupe méthyle, et - lorsque R^ représente l'hydrogène et A et B représentent ensemble une seconde liaison, R ne signifie pas l'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition d'acides et leurs sels de métaux alcalins. 15 2.- Nouveaux dérivés de la pyrimido[4,5-e]-1,2,4—thia diazine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I contient de 1 à 4 atomes de carbone, et A et B représentent chacun un atome d'hydrogène ou représentent 30 ainsi que leurs sels d'addition d'acides et leurs sels de métaux alcalins. diazine caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-éthyl-6-méthylamino-2H-pyrimido[4,5-e]-l,2,4-35 thiadiazine, le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-éthyl-6-morpholino-2H-pyrimido[4,5-e]-l,2,4-thiadiazine, le 1,1-dioxyde de la 8- NH ensemble une seconde liaison entre l'atome d'azote et l'atome de carbone auxquels ils sont liés, 3.- Nouveaux dérivés de la pyrimido[4,5-e]-l,2,4-thia- 27 72 01834 2122537 amino-3-éthyl-6-méthylsulfonyl-2H-pyrimido[4,5-e]-1,2,4-thiadiazine, le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-méthyl-6-méthylsulf onyl-2.H~ pyrimido[4,5-e]l,2,4-thiadiazine, le 1,1-dioxyde de la S-amiuo-6-méthylsulfonyl~2ïI-pyrimido [4,5-e 1-1,2,4-thiadiazine, le 1,1--5 dioxyde de la 8-aRiino-3~éthyl-2H-pyrimiûo [4,5-el-l,.2,4-thiadia-zine, le 1,1-dioxyde de la 8~arnino-j5-chlorométhyl-6~méthylthio-2H-pyrimido[4,5-e]-l,2.^.-thiadiazine, le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-phényl-6-méthylthio-2H-pyrimidc[4,5-e}-l,2,4—thiediazine, le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-cyclopentyl-6-méthylthio-2H-10 pyr-imido [4,5-e 1-1,2,4-thiadiazine, le 1,1-dioxyde de la 8-araino» 3-cyclopropyl-6-inéthylthio-2H-pyrimido[4,5-e J-1,2,4-thiadiazine, le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-éthyl-6~diallylamino-2H-pyrimido [4,5-e 1-1,2,4-thiadiazine, le 1,1-dioxyde de la S-amino-J-éthyl-6-pipérazino-2H-pyrimido[4,5-e 1-1,2,4-thiadiazine, le 1,I-dioxyde 15 de la 8-amino-3-éthyl-6-octylafflino-2H-pyrimido[4,5-e 3-1,2,4- thladiazine, le 1,1-dioxyde de la 8-amino-6-morpholino~2Iï-pyrinii-do[4,5-e1-1,2,4-thiadiazine, le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3~ éthyl-6-ani.lino-2H~pyrimido [4,5-e 1-1,2,4-thiadiazine, le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-méthyl-6-méthylamino-2H-pyriîîîido [4,5-e ] 20 1,2,4-thiadiazine, le 1,1-dioxyde de la 8--araino-3,4-dihydro-3-éthyl-2H-pyrimido[4,5-e 1-1,2,4-thiadiazine^ le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3,4-dihydro-3-méthyl-6-méthylthio-2H-pyr-imido[4,5-e]-l ,2, 4-thiadiazine, le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3,4-dihydro-6-méthyl-amino-2H-pyrimido[4,5-e 1-1,2,4-thiadiazine, le 1,1-dioxyde de la 25 8-amino-j5,4-dihydro-3-méthyl-6-rnéthylaniino-2H-pyriiï!ido [4,5-e 1-1, 2,4-thiadiazine, le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3,4-dihydro-3~éthyl-6-méthylamino-2H-pyrimido[4,5-e 1-1,2,4-thiadiazine, le 1,1-dicxy- -de de la 8-amino-3,4-dihydro-3-éthyl-6-diallylamino-2H-pyriniido [4,5-el-l,2,4-thiadiazine, le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3,4-30 dihydro-3-éthyl-6-morpholino-2H-pyrimido[4,5-e 1-1,2,4-thiadiazine, le 1,1-dioxyde de la 8-araino~3,4-dihydro-3-éthyl-6-pipérazino-2H-pyrimido[4,5-e 1-1,2,4-thiadiazine, le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3,4-dihydro-3-éthyl-o-anilino-2H-pyrimido[4,5-e 1-1,2,4-thiadiazine, le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3,4-dihydro-6-rnéthyl-35 sulfonyl-2H-pyrirnido[4,5-e 1-1,2,4-thiadiazine et le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-méthylaminométhyl-6-niéthylthio-2H-pyrimido[4,5-e 1 28 72 01834 2122537 1,2,4-thiadiazine, leurs sels d'addition d'acides et leurs sels de métaux alcalins. 4.- Nouveaux dérivés de la pyrimiclo[4,5~o ]™1,2. '!-thiadiazine caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi le 1,1- 5 dioxyde de la 3-amino~3-butyl~6-méthylthio-2H-pyrimidc[4,5-e] 1,2,4-thiadiazine, le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-éthyl-6-éth.yl-thio-2K-pyrimido[4,5-e]-l,2,4-thiadiazine, le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-isopi'opyl-6-méthylthio-2H-pyrimido[4,5-e]-1,2,4-thiadiazine, le 1,1-dioxyde de la •8-amino-j5-propyl-6-méthylthio-2H-10 pyrirnido[4,5-e]-1,2,4-thiadiazine et le 1,1-dioxyde de la 8- amino-3,4-dihydro-3-éthyl-6-méthylthio-2H-pyrimido[4,5-e]-l,2,4-thiadiazine, leurs sels d'addition d'acides et leurs sels de métaux alcalins. 5.- Le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3~ofchyl-6-méthylthio-15 2H-pyrimido[4,5-e]-1,2,4-thiadiazine, ses sels d'addition d'acides et ses sels de métaux alcalins. 6.- Un procédé de préparation des dérivés de la pyri-mido[4,5-e]-l,2,4-thiadiazine répondant à la formule I 20 nh2 N' R2-i I B A S02 (!) >ÏH R, 25 dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle conte nant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle ou cyclo-alkyle dont le cycle contient de 3 à 6 atomes de carbone, ou un reste répondant à l'une des formules II 30 et III ^N-X- (II) -X-Cl (III) R5 dans lesquelles R^ et R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et 72 01834 29 2122537 X représente un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente l'hydrogène, un groupe de formule R^-S- ou R^-SOg- dans lesquelles R^ représente un groupe alkyle 5 contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un reste de formule IV R7\ >- (IV) r6 10 dans laquelle soit Rg et R^. sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant de 3 à 5 atomes de carbone ou un groupe phényle, soit Rg et R^. forment ensemble, avec lfatome 15 d'azote, un groupe 1-pipérazinyle ou morpholino, et A et B représentent chacun un atome d'hydrogène ou représentent ensemble une seconde liaison entre l'atome d'azote et l'atorrre de carbone auxquels ils sont liés, avec les conditions que 20 - lorsque R^ représente un groupe de formule R^-S-, R^ ne signifie pas l'hydrogène, - lorsque R^ représente un groupe de formule R^-S- et A et B représentent ensemble une seconde liaison, R.^ ne signifie pas le groupe méthyle, et 25 - lorsque Rg représente l'hydrogène et A et B représentent ensemble une. seconde liaison, R.^ ne signifie pas l'hydrogène, et de leurs sels, caractérisé en ce que a) on réduit, au moyen d'un hydrure métallique et dans un solvant approprié, des composés de formule Ibk 30 (Ibk) 30 72 01834 2122537 dans laquelle Rg représente un atome d'hydrogène, un groupe de formule R^-S- dans laquelle R^ a la signifioation déjà donnée ou un groupe de formule IV définie ci-dessus, et R^ représente l'hydrogène ou le chlore, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle ou cyclo-alkyle dont le cycle contient de 3 à 6 atomes de carbone, ou un reste répondant à l'une des formules II et III définies ci-dessus, R^ ne devant cependant pas représenter l'hydrogène lorsque Rg représente un groupe de formule R^-S-, ce qui donne les composés de formule la NH,, (la) dans laquelle R| et Rg ont les significations déjà données, ou b) on fait réagir des composés de formule V . 30, 2 i xZ J V '^NH? (v) dans laquelle Rg a la signification déjà donnée, avec des composés de formule VI R£-C(OR8)3 (VI) dans laquelle R^ a la même signification que R^ mais ne peut représenter un reste de formule II définie ci-dessus et ne peut, par ailleurs, d'une part représenter l'hydrogène lorsque Rg signifie l'hydrogène, d'autre part représenter l'hydrogène ou le groupe méthyle lorsque Rg représente un groupe de formule R^-S-, et les substituants Rg sont identiques et représentent un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle, ce qui donne les composés de formule le (formule le voir page suivante) 72 01834 51 2122537 25 .X so •aXX.. (Ic) dans laquelle et ont les significations déjri données, ou c) on cyclise, par chauffage, des composés de formule VII nh, I C 10 ^ -SO -NH 2 2 (VII) 'NHCOR^ ' dans laquelle a la même signification que Rg mais ne peut 15 représenter un reste de formule IV dans laquelle Rg et R^, représentent chacun l'hydrogène, et ' a la même signification que R^ mais ne peut représenter un reste de formule II définie ci-dessus et ne peut, par ailleurs, d'une part représenter l'hydrogène lorsque Rg représente l'hydrogène, d'autre 20 part représenter l'hydrogène ou le groupe méthyle lorsque Rg représente un groupe de formule R^-S-, ce qui donne les composés de formule Id npi, (Id) dans laquelle R^ ' et Rg ont les significations déjà données, ou d) on oxyde,dans un solvant organique acide, des composés de J>0 formule Ifk NH, o (i(k) Rik 35 a b 72 01834 32 2122537 10 dans laquelle A, B et R^ ont les significations déjà données et R.^ représente l'hydrogène ou le chlore, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle ou cycloalkyle dont le cycle contient de 3 à- 6 atonies de carbone, ou un reste répondant à l'un des formules II et III définies ci-dessus, ce qui donne les composés de formule le (le) R..-S dans laquelle A, B, R^ et R^ ont les significations déjà données, ou 15 e) on réduit des composés de formule lea 20 25 V°2~ NH 2 NH (lea) dans laquelle R^ et R^ ont les significations déjà données, au moyen d'un hydrure métallique et dans un solvant protique, ce qui donne les composés de formule Ig • NH (Ig) dans laquelle R-^ a la signification déjà donnée, ou 30 f) on fait réagir les composés-de formule le, définie ci-dessus, avec des composés de formule VIII R, R NH (VIII) 35 dans laquelle Rg et R^. ont les significations déjà données, ce qui donne les composés de formule Ih 72 01834 33 2122537 NH 2 . R m S02-s 7\ *j H NH N- ' R / (Ih) dans laquelle A, B, R^, Rg et R^, ont les significations déjà données, ou g) on fait réagir des composés de formule l"j 10 15 20 NH, N R1 _-L 2 ^N- ,so2 >ÏH X-Cl -N^ I 3 A (Ij) dans laquelle Rg, A, B et X ont les significations déjà données, avec des composés de formule IX ✓ R, HN (IX) * Rr 25 dans laquelle R^ et R,_ ont les significations déjà données, ce qui donne les composés de formule Ii NHg H'XÏ Xx - ^ I ' Rr- (Ii) A B 5 . 30 dans laquelle A, B, X, Rg, R^ et R,_ ont les significations déjà données, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels d'addition d'acides ou en leurs sels de métaux alcalins. 35 7.- Un procédé selon la revendication 6a) et 6e), caractérisé en ce qu'on effectue la réduction au moyen du boro- 54 72 01834 2122537 hydrure de sodium, de 1'hydrure de butyl-aluminium ou de 1'hydrure de tert.-butylaluminium. 8.- Un procédé selon la revendication 6c), caractérisé en ce qu'on effectue la cyclisation en chauffant le composé de 5 formule VII à son point de fusion ou, lorsque dans la formule VII ne représente pas un reste de formule R^-SOg-, en chauffant le composé de formule VII en présence d'une base aqueuse forte. 9'- L'application en thérapeutique des dérivés de la 10 pyrimido[4,5-e]-1,2,4'-thiadiazine spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 5- 10.- Un médicament exerçant notamment un effet hypoten-seur-antihypertenseur et caractérisé en ce qu'il contient, à titré de principe actif, un dérivé de la pyrimido[4,5-e]-l,2,4-15 thiadiazine répondant à la formule I NH, 20 25 nant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle ou cycloalkyle dont le cycle contient de 5 à 6 atomes de carbone, ou un reste répondant à l'une des formules II et III 30 -X-Cl (III) 35 dans lesquelles R^ et R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et X représente un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, 72 01834 2122537 R2 représente l'hydrogène, un groupe de formule R^-S- ou R^-SOg- dans lesquelles R^ représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atonies de carbone, ou un reste de formule IV r; D n- (IV) dans laquelle soit Rg et R^ sont identiques ou différents 10 et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone, lin groupe alcényle contenant de 3 à 5 atomes de carbone ou un groupe phényle, soit Rg et R^. forment ensemble, avec l'atome d"1 azote, un groupe 1-pipérazinyle ou morpholino, et 15 A et B représentent chacun un atome d'hydrogène ou représentent ensemble une seconde liaison entre l'atome d'a.zote et 1'atome de carbone auxquels ils sont liés, avec les conditions que - lorsque R^ représente un groupe de formule R^-S-, R^ ne signi-20 fie pas l'hydrogène, - lorsque Rg représente un groupe de formule R^-S- et A et B représentent ensemble une seconde liaison, R^ ne signifie pas le groupe méthyle, et - lorsque R2 représente l'hydrogène et A et B représentent en-25 semble une seconde liaison, R^ ne-signifie pas l'hydrogène, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel de métal alcalin. 11.- Un médicament exerçant notamment un effet hypo- tenseur-antihypertenseur et caractérisé en ce qu'il contient, à 30 titre de principe actif, un dérivé de la pyrimido[4,5-e3-l,2,4-~ thiadiazine répondant à la formule I nh2 JL soo NH (D R2- ^ ^ 35 n UL ■hi dans laquelle I B a 36 72 01834 2122537 R^ représente un groupe éthyle, propyle, isopropyle ou butyle, R2 représente un reste allcylthio dans lequel le groupe alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, et 5 A et B représentent chacun un atome d'hydrogène ou représentent ensemble une seconde liaison entre l'atome d'azote et l'atome de carbone auxquels ils sont liés, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel de métal alcalin. 10 12.-- Un médicament exerçant notamment un effet hypo- tenseur-antihypertenseur et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la pyrimido[4,5-e]-l,2,4~ thiadiazine choisi parmi le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-éthyl-6-méthylamino-2H-pyrimido[4,5-e3-1,2,4-thiadiazine, le 1,1-15 dioxyde de la 8-amino-3-éthyl-6-morpholino-2H-pyrimido[4,5-e 3 1,2,4-thiadiazine, le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-éthyl-6-méthyl-sulfonyl-2H-pyrimido[4,5-e 3-1,2,4-thiadiazine, le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-méthyl-6-méthylsulfonyl-2R-pyrimido[4,5-e 3-1,2,4-thiadiazine, le 1,1-dioxyde de la 8-amino~6-méthylsulfonyl-2H-20 pyrimido[4,5-e3-l,2,4-thiadiazine, le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-éthyl-2H-pyrimido[4,5-e 3-1,2,4-thiadiazine, le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-chlorométhyl-6-méthylthio-2H-pyrimido[4,5-e 3-1,2,4-thiadiazine, le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-phényl-6--mét"nylthio-2H-pyrimido[4,5-e]-1,2,4-thiadiazine, le 1,1-dioxyde de la 8-25 amino-3-cyclopentyl-6-méthylthio~2H-pyrimido[4,5-e 3-1,2,4-thiadiazine, le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-cyclopropyl-6-méthylthio-2H-pyrimido[4,5-e]-l,2,4-thiadiazine, le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-éthyl-6-diallylamino-2H-pyrimido[4,5-e 3-1,2,4-thiadiazine, le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-éthyl-6-pipérazino-2H-pyrimido 30 [4,5-e3-l,2,4-thiadiazine, le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-éthyl-6-octylamino-2H-pyrimido[4,5-e3-1,2,4-thiadiazine, le 1,1-dioxyde de la 8 amino-6-morpholino-2H-pyrimido[4,5-e3-1,2,4-thiadiazine, le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-éthyl-6-anilino-2H-pyrimido[4,5-e 3-1,2,4-thiadiazine, le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-niéthyl-6-35 méthylamino-2H-pyrimido[4,5-e3-1,2,4-thiadiazine, le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3,4-dihydro-3-éthyl-2H-pyrimido[4,5-el-l,2,4-thia- 72 01834 2122537 diazine, le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3,4-dihydro-3-rnéthyl-6-méthy1thio-2H-pyrimido[4,5-e J-1,2,4-thiadiazine, le 1,1-dioxyde . de la 8-amino-3,4-dihydro-6-méthylamino-2H-pyrimido[4,5-e]-l,2,4" thiadiazine, le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3.»4-dihydro-3--rfléthyl-5 6-méthylamino-2H-pyrimido[4,5-e]-l,2,4-thiadiazine, le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3j4-dihydro-3-éthyl-6-rnéthylamino-2H-pyrimido [4,5-e]-l,2,4-thiadiazine, le 1,1-dioxyde de la 8~amino-3,4-dihydro-3-éthyl-6-diallylamino-2H-pyrimido[4,5-e]-1,2,4-thiadiazine, le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3,4-dihydro-3-éthyl-6"inorpho-10 lino-2H-pyrimido[4,5-e]-1,2,4-thiadiazine, le 1,1-dioxyde de la 8-amino~3,4-dihydro-3-éthyl-6-pipérazino-2H-pyrimido[4,5-e 1-1,2, 4-thiadiazine, le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3,4-dihydro-3-éthyl-6-anilino-2H-pyriraido[4,5-e]-l,2,4-thiadiazine, le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3,4»dihydro-6-méthylsulfonyl-2H-pyriraido[4,5-e]-l, 15 2,4-thiadiazine et le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-Kïéthylamino- /sels. méthyl-6-méthylthio-2H-pyrimido[4,5-e]-1,2,4-thiadiazine,et leurs? 13.- Un médicament exerçant notamment un effet hypotenseur- antihypertehseur et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la pyrimido[4,5-e]-l,2,4- 20 thiadiazine choisi parmi le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-butyl-6-méthylthio-2H-pyrimido[4,5-e]-1,2,4-thiadiazine, le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-éthyl-6-éthylthiô-2H- 14.- Un médicament exerçant notamment un effet hypo-tenseur-antihypertenseur et caractérisé en ce qu'il contient, à 30 titre de principe actif, le 1,1-dioxyde de la 8-amino-3-éthyl-6-méthylthio-2H-pyrimido[4,5-e]-l,2,4-thiadiazine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel de métal alcalin. 15.- Une composition pharmaceutique caractérisée en 35 ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés 72 01834 2122537 à l'une quelconque des revendications 10 à 14, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.