Brevet FR2113953A1 — publié le 19720630

La présente invention concerne de nouvelles préparations pharmaceutiques pour le traitement du psoriasis, qui contiennent des 1-acyl-oxyanthracènes de formule I ou ses tautomères dans laquelle Ac présente un groupe acyle, R1 représente de I'hydrogène ou un groupe acyle et R2 représente un radical d'hydrocarbure de caractère aliphatique. Les groupes acyle Âc et R1 peuvent être différents ou de préférence identiques et sont des restes cycloaliphatiques, aromatiques, araliphatiques, hétérocycliques ou surtout aliphatiques. Les restes aliphatiques de formule R-C0- sont en particulier les restes dans lesquels R est un radical alcoyle, alcényle ou alcinyle, de préférence un radical alcényle, alcinyle et surtout alcoyle inférieurs. Des radicaux alcoyle inférieurs sont par exemple les radicaux ayant au plus 6 atomes de carbone, comme les radicaux méthyle, éthyle, iso- ou n-propyle ou des restes à chaînes droites ou ramifiées, fixés en toute position, butyle, pentyle ou hexyle. Des radicaux alcényle inférieurs sont par exemple les radicaux vinyle, allyle ou propényle, ou un radical butényle, comme méthallyle, 3-butényle ou crotyle. Des radicaux alcinyle sont surtout les radicaux éthinyle, propargyle, 1-propinyle ou 2- ou 3-butinyle. Les groupes acyle cycloaliphatiques de formule R'-C0 sont des groupes acyle saturés ou non-saturés cycloaliphatiques, en particulier les groupes dans lesquels R' représente un radical cycloalcoyle ou cycloalcényle inférieur, surtout à 5 à 7 chainons, comme par exemple les radicaux cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle ou cyclopentènyle ou cyclohexènyle. Comme groupes acyle aromatiques, ou araliphatiques, on peut nommer par exemple les groupes benzoyle ou naphtoyle, phényl-alcanoyle inférieurs et phényl-alcénoyle inférieurs, comme les groupes phénylacétyle, a et ss-phénylpropionyle et cinnamoyle. Des groupes acyle hétérocycliques sont par exemple les groupes 2-, 3- ou 4-pyridoyle. Les groupes acyle cités peuvent être eux-mêmes substitués. Comme substituants pour les parties hétérocycliques et aromatiques de groupes acyle on peut citer par exemple : des radicaux alcoyle inférieurs comme ceux nommés ci-dessus, des atomes d'halogènes, comme le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, bu le pseudohalogène trifluorméthyle, des groupes alcoxy inférieurs, comme les groupes méthoxy, éthoxy, n- ou iso-propoxy, ou méthylène-dioxy, ou des radicaux alcényloxy, par exemple alcényloxy inférieurs comme par exemple allyl-oxy. La substitution peut être simple, double ou triple. Des radicaux cycloaliphatiques R' peuvent être substitués par des radicaux alcoyle inférieurs, surtout les radicaux cités ci-dessus. Les radicaux d'hydrocarbures de caractère aliphatique R2 sont des radicaux dont la valence libre part d'un atome de carbone qui n'est pas un chainon d'un cycle aromatique, par exemple les radicaux alcoyle, alcényle ou alcinyle, surtout les radicaux cités ci-dessus, ou aussi les radicaux aralcoyle ou aralcényle, surtout arylalcoyle inférieurs-ou arylalcényle inférieurs dans lesquels les parties aromatiques peuvent entre substitués comme pour les parties aromatiques des groupes acyle, de préférence phénylalcoyle inférieurs ou phénylalcényle inférieurs, comme les groupes benzyle, phénéthyle ou styryle. Il faut signaler particulièrement les préparations pharmaceutiques qui contiennent les composés de la formule II dans laquelle Ac' représente un radical alcanoyle inférieur ou un radical benzoyle éventuellement substitué par un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, un halogène ou un groupe trifluorméthyle, R1, représente de l'hydrogène ou Ac', et R2, re présente un radical alcoyle inférieur ou alcényle inférieur. Sont particulièrement précieuses les préparations pharmaceutiques qui contiennent les composés de la formule III dans laquelle Ac" représente un radical alcanoyle inférieur ayant 2-4 atomes de carbone, et R2 représente un radical alcoyle inférieur ayant jusqu'à 6, de préférence jusqu'à 4 atomes de carbone, et en particulier les préparations qui contiennent le 1 ,9-diacétoxy-8-méthoxy-anthracène ou le 1 ,9-dipropionyl- oxy-8-méthoxy-anthracène. Les nouvelles préparations peuvent se présenter sous toutes formes applicables sur la peau, comme les onguents, crèmes, pâtes, mousses, aérosols, lotions qui contiennent les composés de la formule I à des concentrations de 0,5 - 15 % et en particulier 2 - 5 %. On peut leur ajouter, en particulier aux onguents, de préférence encore des kératolytiques, comme l'acide salicylique, surtout à des concentrations de 1 à 7 %, en particulier jusqu'à 3 . De plus; et en particulier, les nouvelles préparations peuvent contenir à côté d'un composé de la formule I, surtout à côté d'un des composés cités comme préférés, un stéroïde à activité dermatologique conjointement avec un excipient pharmaceutique, comme un de ceux nommés plus haut. Comme stéroïdes à activité dermatologique on peut citer tout corticoide externe, comme les corticoides non-fluorés, par exemple hydrocortisone, prednisolone, les corticoides monofluorés, par exemple fluorcortolone, fluorhydrocortisone, dexaméthasone, bétaméthasone, triamcinolone, ou son acétonide, fluorométholone, acétonide de la fluorandrénolone, et en particulier les corticoïdes di-fluorés comme l'acétonide de fluocinolone ou fluométhasone ou leurs esters avec des acides alcanecarboxyliques inférieurs ou avec des acides minéraux, par exemple acide phosphorique ou sulfurique, en premier lieu le pivalate de fluméthasone. Les nouvelles préparations contiennent le stéroïde à activité dermatologique à la concentration habituelle : les corticoides non-fluorés à des concentrations de 0,1 à 2 yO, en particulier 0,5 à 1 %, les corticoïdes mono-fluorés à des concentrations de 0,01 à 1 %, en particulier 0,05 à 0,5 fio et les corticoïdes di-fluorés à des concentrations de 0,01 à 0,2 %, en particulier de 0,02 à 0,1 %. Les composés de la formule I sont contenus dans les préparations citées de préférence à des concentrations de 0,5 à 15 9/0, en particulier 1 à 10 * et surtout 2 à 5 %. On obtient les nouvelles préparations par les méthodes conventionnelles de préparation de médicaments. On peut utiliser des adjuvants qui ne réagissent pas avec les corps actifs comme par exemple gélatine, lactose, amidon, acide stéarique, alcool stéarylique, talc, huiles végétales, alcools benzyliques, gomme arabique, propylèneglycols, polyalcoylènes ou autres excipients. Si on le désire, elles peuvent encore contenir d'autres adjuvants comme les agents de conservation, des colorants ou des parfums. Elles peuvent aussi contenir d'autres composés utiles au point de vue thérapeutique, comme les antibiotiques, antimycotiques ou antiseptiques. Les nouvelles préparations sont précieuses non seulement dans la médecine humaine mais aussi dans la médecine vétérinaire pour le traitement de maladies analogues, par exemple des chevaux, chiens ou chats. L'invention concerne aussi l'obtention des nouvelles préparations qui est caractérisée en ce qu'on met les corps actifs en leur forme d'application désirée de façon connue, éventuellement avec des excipients, L'invention concerne aussi l'emploi des nouveaux composés, resp. des nouvelles préparations pour le traitement du psoriasis dans la médecine humaine et de maladies de la peau analogues dans la médecine vétérinaire. L'invention concerne de plus les nouveaux 1-acyloxyanthracènes de la formule I et leurs tautomères à l'exception du 1,9-diacétoxy-8-méthoxyanthracène, ainsi que des procédés pour la préparation des composés de la formule I et leurs tautomères. Parmi les composés de la formule I l'invention concerne en particulier les composés de la formule II et de préférence les composés de la formule III, avec l' exception ci-dessus, ainsi que les procédés pour la préparation des composés des formules II et III. On obtient les composés de la formule I, en introduisant dans un composé de la formule IV dans laquelle R2 a la signification ci-dessus, ou ses tautomères, le reste Ac en position 1 par acylation, et, si on le désire, on introduit dans le composé 1-acylé obtenu le reste acyle R1 en position 9 par acylation. On effectue l'acylation dans la position 1 par traitement d'un composé de la formule IV avec un acide de formule HOAc ou de préférence avec un dérivé réactif de l'acide dans des conditions non-basiques. Des dérivés réactifs de l'acide hOAc sont par exemple les halogénures,par exemple chlorures, ou S cétène correspon- dant, ou en particulier son anhydride. L'acylation sélective en position 1 réussit d'une fa çon surprenante. On l'effectue de préférence à chaud, utilement à 60-1800 et Si on le désire, dans un solvant inerte. Des solvants appropriés sont de préférence les solvants non-basiques, comme les hydrocarbures aromatiques, par exemple benzène, toluène ou un xylène, ainsi qu'un dialcoylformamide inférieur par exemple diméthylformamide, ou dioxane. Si on opère sans solvants le dérivé réactif de l'acide, en particulier l'anhydride d'acide peut servir en même temps comme solvant. Le dérivé réactif de l'acide est mis en oeuvre en quantité équimoléculaire ou de préférence en excès. De préférence on effectue l'acylation en position 1 sans utiliser un agent de condensation. L'acylation en position 9 est effectuée de façon con nue, de préférence en utilisant un agent de condensation basique. Comme agent de condensation basique on peut citer les bases minérales ou organiques, par exemple des carbonates alcalins, comme le carbonate de sodium ou de potassium, ou la pyridine ou la picoline, et en particulier les sels alcalins de l'acide HOR1 dans lequel R1 représente ungroupe acyle, surtout les sels sodiques et potassiques. On effectue la réaction à la température ambiante ou de préférence à chaud, en utilisant pour l'introduction du reste acyle R1 de préférence un dérivé réactif de l'acide, en particulier comme indiqué ci-dessus pour HOAc. En plus des solvants décrits pour l'acylation en position 1 on peut citer comme autres solvants par exemple la pyridine et la picoline. Pour la préparation de composés de la formule I dans laquelle R1 et Ac sont identiques, on peut effectuer l'acylation des composés de la formule I en une seule étape. Cette réaction est effectuée de façon connue, en particulier comme il a été décrit pour l'acylation en position 9. L'invention concerne aussi les formes d'exécution du procédé dans lesquelles on part d'un composé obtenu à n'importe quelle phase du procédé comme produit intermédiaire et on effectue ensuite les phases manquantes, ou on interrompt le procédé à n'importe quelle phase ou on forme le produit de départ dans les conditions de la réaction. On utilise avantageusement pour l'exécution des réactions selon l'invention les composés de départ qui conduisent aux groupes de composés finals signalés particulièrement cidessus et en particulier aux composés finals décrits spécialement ou ses composés remarquables. Les composés de départ sont connus ou peuvent être préparés par des méthodes connues s'ils ne sont pas connus. Les composés de départ sont pharmacologiquement actifs comme les composés finals et peuvent être utilisés comme ceux-là. Des nouveaux composés de départ font également partie de la présente invention. L'invention est décrite plus en détail dans les exemples suivants. Les températures sont indiquées en degrés centigrades. Exemple 1 On chauffe à l'ébullition un mélange de 20 g de 1,9dihydroxy-8-méthoxy-anthracène, 20 g d'acétate de sodium et 150 ml d'anhydride acétique en agitant à reflux pendant 3 heures. On filtre la solution chaude et on évapore le filtrat à sec. On recristallise le résidu dans de l'acide acétique glacial. On obtient ainsi le 1,9-diacétoxy-8-méthoxy-anthracène de formule sous forme de cristaux, F. 190-192 . De façon analogue on obtient le 1,9-dipropionyloxy-8méthoxy-anthracène en partant de 1,9-dihydroxy-8-méthoxy-anthracène, propionate de sodium et anhydride propionique. Exemple 2 Onguent 1,9-diacétoxy-8-méthoxy-anthracène 5 g lanoline, purifiée 5g vaseline ad 100 g On obtient l'onguent en fondant la lanoline et la vaseline, en triturant le 1,9-diacétoxy-8-méthoxy-anthracène avec une partie de la fusion, puis en ajoutant le reste de la fusion. On mélange à froid et on homogénéise. Exemple 3 Pâte Pivalate de fluméthasone 0,02 g 1,9-diacétoxy-8-méthoxy-anthracène 5,0 g oxyde de zinc 20,0 g lanoline, purifiée 10,0 g vaseline q.s. ad 100,0 g Pour la préparation de la pâte on fond la vaseline et la lanoline, on triture les corps actifs avec une partie de la fusion, on ajoute l'oxyde de zinc, on mélange bien et on homogénéise. On ajoute le produit homogénéisé au reste de la fusion et on mélange bien. Au lieu des 0,02 g de pivalate de fluméthasone on peut utiliser 0,03 g de l'acétonide de fluocinolone, 0,08 g de valérate de bétaméthasone ou 0,1 g de phosphate de dexaméthasone. Exemple 4 crème pivalate de fluméthasone 0,02 g 1,9-diacétoxy-8-méthoxy-anthracène 3,0 g cire blanche 8,0 g spermacéti 10,0 g huile d'arachide 22,0 g lanoline 5,o g huile de ricin 5,0 g eau désionisée ad 100,0 g On fond la cire blanche, le spermacéti, l'huile d'arachide, et la lanoline, on émulsionne la fusion à chaud dans de l'eau, on triture les corps actifs avec une partie de l'émulsion puis on ajoute le reste de l'émulsion en agitant bien. On mélange ensuite à froid l'huile de ricin i l'émulsion et on homogénéise. Exemple 5 Onguent pivalate de flùméthasone 0,02 g 1 , 9-diac étoxy8-méthoxy-anthrac ène 5,0 g lanoline, purifiée 5,0 g vaseline ad 100,0 g On prépare l'onguent en fondant la lanoline et la vaseline, en triturant les corps actifs avec une partie de la fusion et en ajoutant le reste de la fusion, en mélangeant, agitant à froid et homogénéisant. On obtient de façon analogue un onguent de la composition suivante pivalate de fluméthasone 0,02 g 1,9-diacétoxy-8-méthoxy-anthracène 7,0 g acide salicylique 2,0 g lanoline, purifiée 5,0 g vaseline ad 100,0 g On peut remplacer les 0,02 g de pivalate de fluméthasone par 0,03 g de l'acétonide de fluocinolone, 0,08 g de valérate de bétaméthasone ou 0,1 g de phosphate de dexaméthasone. Exemple 6 Onguent pivalate de fluméthasone 0,02 g ou 0,1 g 1 ,9-diacétoxy-8-méthoxy-anthracène 3,0 g acide salicylique 3,0 g lanoline 5,0 g vaseline ad 100,0 g On prépare l'onguent par fusion de la lanoline et la vaseline, malaxage des corps actifs avec une partie de la fusion, puis addition du reste de la fusion, mélange, agitation à froid et nomogénéisation. On peut remplacer dans cet onguent les 0,02 ou 0,1 g de pivalate de fluméthasone par 0,25 g de triméthylacétate de prednisolone ou par 0,1 g de caproate de fluocortolone. Dans ces exemples on peut aussi remplacer le 1,9 diacétoxy-8-méthoxy-anthracène par une quantité correspondante d'un autre composé de la formule I, en particulier d'un des composés cités comme préférés. Exemple 7 Solution alcoolique pivalate de fluméthasone 0,02 g 1 ,9-diacétoxy-8-méthoxy-anthracène 3,0 g acide salicylique 2,0 g polyéthylèneglycol (liquide) 5,0 g éthanol ad 100,0 g Cn dissout le pivalate de fluméthasone dans le polyéthylèneglycol, d'autre part on dissout le 1,9-diacétoxy-8méthoxy-anthracène et l'acide salicylique dans l'éthanol, on mélange bien les deux solutions et on filtre. - REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation des 1-acyloxy-anthracènes de la formule I. dans laquelle Ac représente un groupe acyle, R1 représente de l'hydrogène ou un groupe acyle, et R2 représente un radical d'hydrocarbure de caractère aliphatique, ou leurs tautomères caractérisé en ce qu'on introduit dans un composé de la fbrmule IV dans laquelle R2 a la même signification que ci-dessus, ou son tautomère; le groupe Ac en position 1 par acylation, et, si on le désire, on introduit dans le composé 1-acylé le groupe acyle R1 en position 9 par acylation. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue l'acylation en position 1 par traitement d'un composé de la formule IV avec un acide de la formule HOAc ou avec un dérivé réactif de l'acide. 3 - Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on effectue l'acylation en position 1 dans des conditions non-acides. 4 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on utilise, comme dérivé réactif de l'acide, un halogénure, un cétène ou un anhydride. 5 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on effectue l'acylation en position 1 à 60 1SC C. 6 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on effectue l'acylation en position 1 dans un solvant inerte. 7 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on effectue l'acylation en position 1 sans solvant. 8 - Procédé selon l'une des revendications 2 à 7, caractérisé en ce qu'on effectue l'acylation en position 1 avec un excès du dérivé réactif de l'acice. 9 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'on effectue l'acylation en position 1 sans l'emploi d'un agent de condensation. 10 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue l'acylation en position 9 en présence d'un agent de condensation basique. 11 - Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'on utilise comme agent de condensation basique un sel alcalin d'un acide HOR1, dans lequel R1 représente un reste acyle. 12 - Procédé selon l'une des revendications 1, 10 et 11, caractérisé en ce qu'on effectue l'acylation en position 9 avec un acide HOR1 ou un dérivé réactif de cet acide. 13 - Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'on utilise, comme dérivé réactif de l'acide, un halogénure, un cétène ou un anhydride. 14 - Procédé selon la revendication 1, pour la préparation des 1-acyl-anthracènes de la formule I, à l'exception du 1,9-diacétoxy-8-méthoxy-anthracène, dans laquelle R1 et Âc sont identiques, caractérisé en ce qu'on effectue l'acylation de composés de la formule IV en une seule phase. 15 - Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'on effectue l'acylation en utilisant un agent de condensation basique. 16 - Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'on utilise, comme agent de condensation basique, un sel alcalin d'un acide HOÂc. 17 - Procédé selon l'une des revendications 14 à 16, caractérisé en ce qu'on effectue l'acylation avec un acide HOAc ou avec un dérivé réactif de l'acide. 18 - Procédé selon la revendication 17, caractérisE en ce qu'on utilise, comme dérivé réactif de l'acide, un halognuxe, un cétène ou un anhydride. 19 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 18, caractérisé en ce qu'on part d'un composé obtenu à n'importe quelle phase du procédé comme produit intermédiaire et on effectue ensuite les phases encore manquantes, ou on interrompt le procédé à n'importe quelle phase ou on forme un composé de départ dans les conditions de la réaction. 20 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 19, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de la formule II dans laquelle Âc' représente un radical alcanoyle inférieur ou un radical benzoyle éventuellement substitué par un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, un halogène ou un groupe trifluorméthyle, R1, représente de l'hydrogène ou Tac', et R2 représente un radical alcoyle inférieur ou alcényle inférieur, ou son tautomère. 21 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 19, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de la formule III dans laquelle Ac" représente dans les deux cas un radical alcanoyle inférieur ayant 2 à 4 atomes de carbone et R" représente un radical alcoyle inférieur avec jusqu'à 6 atomes de carbone. 22 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 19, caractérisé en ce qu'on prépare le î,9-dipropionyloxyméthoxy anthracène. 23 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 13 ou 19, caractérisé en ce qu'on prépare le 1,9-diacétoxy-8-méthoxy- anthracène. 24 - Les composés préparés selon l'une des revendications 1 à 22, à l'exception du 1,9-diacétoxy-8-méthoxy-anthracène. 25 - 1-acyloxy-anthracènes de la formule dans laquelle Ac représente un groupe acyle, R1 représente de l'hydrogène ou un groupe acyle, et R2 représente un radical d'hydrocarbure de caractère aliphatique, et leurs tautomères, à l'exception du 1 ,9-diacétoxy-8-méthoxy-anthracène. 26 - 1-acyloxy-anthracènes de la formule II dans laquelle Ac' représente un radical alcanoyle inférieur ou un radical benzoyle, éventuellement substitué par un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, un halogène ou un groupe trifluorméthyle, R1, représente-de l'hydrogène ou Ac', et R2, représente un radical alcoyle inférieur ou alcényle inférieur, ou leurs tautomères, à l'exception du 1,9-diacétoxy-8-méthoxyanthracène. 27 - 1-acyloxy-anthracènes de la formule III dans laquelle Ac" représente dans les deux cas un radical alcanoyle inférieur ayant 2 à 4 atomes de carbone et R2 représente un radical alcoyle inférieur avec jusqu'à 6 atomes de carbone, à l'exception du 1 ,9-diacétoxy8-méthoxy-anthracène. 28 - 1 , 9-dipropionyloxy-8-mé thoxy-anthracène. 29 - Les préparations pharmaceutiques contenant les 1-acyloxy-anthracènes selon l'une des revendications 25 à 28, ou le 1,9-diacétoxy-8-méthoxy-anthracène conjointement avec un excipient pharmaceutique. 30 - Les préparations pharmaceutiques selon la reven- dication 29, caractérisées en ce qu'elles contiennent le 1,9- diac étoxy-8-méthoxy-anthracène. 31 - Les préparations pharmaceutiques selon la revendication 29, caractérisées en ce que les 1-acyloxy-anthracènes sont contenus à des concentrations de 0,5-15 %. 32 - Les préparations pharmaceutiques selon la revendication 29, caractérisées en ce que les 1-acyloxy-anthracènes sont contenus à des concentrations de 2-5 %. 33 - Préparations pharmaceutiques pour le traitement du psoriasis, caractérisées en ce qu'elles contiennent, à côté d'un stéroïde à activité dermatologique,un des 1-acyloxyanthracènes selon l'une des revendications 25 à 28 ou le 1,9diacétoxy-8-méthoxy-anthracène conjointement avec un excipient pharmaceutique. 34 - Les préparations pharmaceutiques selon la revendication 33, caractérisées en ce qu'elles contiennent le 1,9 diacétoxy-8-méthoxy-anthracène. 35 - Les préparations pharmaceutiques selon l'une des revendications 33 ou 34, caractérisées en ce qu'elles contiennent 0,5-15 % des 1-acyloxy-anthracènes. 36 - Les préparations pharmaceutiques selon l'une des revendications 33 ou 34, caractérisées en ce qu'elles contiennent 1-10 % des 1-acyloxy-anthracènes. 37 - Les préparations pharmaceutiques selon l'une des revendications 33 ou 34, caractérisées en ce qu'elles contiennent 2-5 % des 1-acyloxy-anthracènes. 38 - Les préparations pharmaceutiques selon l'une des revendications 33 à 37, caractérisées en ce qu'elles contiennent, comme stéroïde à activité dermatologique, un corticoïde non-fluoré. 39 - les préparations pharmaceutiques selon la revendication 38, caractérisées en ce qu'elles contiennent le corticoi- de non-fluoré à la concentration de 0,1-2*. 40 - Les préparations pharmaceutiques selon la revendication 38, caractérisées en ce qu'elles contiennent le corti coide non-fluoré à la concentration de 0,5-1 %. 41 - Les préparations pharmaceutiques selon l'une des revendications 33 à 37, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme stéroïde à activité dermatologifque un corticoïde monofluoré. 42 - Les préparations pharmaceutiques selon la revendication 41, caractérisées en ce qu'èlles contiennent le corticoïde mono-fluoré à une concentration de 0,01 à 1 %. 43 - Les préparations pharmaceutiques selon la revendication 41, caractérisées en ce qu'elles contiennent le corticoide mono-fluoré à la concentration de 0,05-0,5 %. 44 - Les préparations pharmaceutiques selon l'une des revendications 33 à 37, caractérisées en ce qu'elles contiennent, comme stéroïde à activité dermatologique, un corticoïde difluoré. 45 - Les préparations pharmaceutiques selon la revendication 44, caractérisées en ce qu'elles contiennent du pivalate de fluméthasone. 46 - Les préparations pharmaceutiques selon l'une des revendications 44 et 45, caractérisées en ce qutelles contiennent le corticoïde di-fluoré à la concentration de 0,01-0,2 %. 47 - Les- préparations pharmaceutiques selon l'une des revendications 44 et 45, caractérisées en ce qu'elles contiennent le corticoïde di-fluoré à la concentration de 0,02-0,1 %. 48 - Les préparations pharmaceutiques selon liune des revendications 29 à 47, caractérisées en ce qu'elles contiennent en plus un kératolytique. 49 - Les préparations pharmaceutiques selon la revendication 48, caractérisées en ce qu'elles contiennent, comme kératolytique, l'acide salicylique. 50 - les préparations pharmaceutiques selon la revendication 49, caractérisées en ce qu'elles contiennent l'acide salicylique à la concentration de 1-3 %. 51 - Les préparations pharmaceutiques selon l'une des revendications 29 à 50, sous forme d'un onguent. 52 - Les préparations pharmaceutiques selon l'une des revendications 29 à 50, sous forme d'une crème. 53 - Les préparations pharmaceutiques selon l'une des revendications 29 à 50, sous forme dune pâte. 54 - Les préparations pharmaceutiques selon l'une des revendications 29 à 50, sous forme d'une lotion. 55 - Les préparations pharmaceutiques selon l'une des revendications 29 à 50, sous forme d'un aérosol.