Brevet FR2137839A1 — publié le 19721229

n 17069 -1- 2137839 La présente invention concerne des dérivés de benza-zépine de formule générale I dans laquelle B représente un groupe carbonyle (-CO-) ou méthy-15 lène (-CBLj-), R représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alcoyle inférieur, trifluorométhyle, nitro, amino ou t.-alcoyl-carbonylamino, R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cycloalcoyl-alcoyle inférieur, hydroxyalcoyle(inférieur), amino— 2Q alcoyle inférieur, monoalcoyl(inférieur)ami,no-alcoyle inférieur on dialcoyl(inférieur)agi.no-alcoyle inférieur, R2 représente tua hétérocycle à 5 éléments choisi parmi les groupes thiazolyle, isothiazolyle, pyrazolyle, 1-alcoyl(inférieur)-pyrazolyle, imi-dazolyle et 1-alcoyl(inférieur)-imidazolyle, R^ et R^ représen— 25 teat individuellement un atome d'hydrogène ou bien pris ensemble une liaison supplémentaire C-H et R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe hjdroxy, avec les conditions que (1) lorsque B représente tin groupe carbonyle, R^ et R^ pris ensemble représentent une liaison supplémentaire C-N, et (2) que lorsque B re— 3Q présente tin groupe méthylène, R représente un atome d'halogène, t» groupe nitro, ami no, ou t. -alcoylcarbonyl-aroi.no, et (3) lorsque B représente un garoope carbonyle, R^ représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe triazolyle, R représente alors un groupe ami no ou t.-aldoylcarbonylamino et (4), lorsque 55 représente un groupe hydroxy, B représente un groupe carbonyle et R,| représente un groupe alcoyle inférieur, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 72 17069 -2- 2137839 Telle que présentement utilisée, l'expression "alcoyle inférieur" se réfère à un groupe hydrocarbure à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 7 et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone comme par exemple les groupes méthyle, éthyle, pro-5 pyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t.-butyle et analogues. L'expression "alcényle inférieur" englobe des groupes d'hydrocarbures à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 7 atomes de carbone dont au moins l'une des liaisons carbone-carbone n'est pas saturée comme les groupes allyle, butényle, etc. L'expres-10 sion "aleynyle inférieur" se réfère à des groupes d'hydrocarbures comme le propargyle et analogyes. L*expression "cycloalcoyl-alcoyle inférieur?* désigne des groupes comme les groupes cyclo-propyl-méthyle, cyclobutyle-éthyleT et analogues. Le terme d"halogène" désigne les quatre formes : brome, chlore, iode et fluor. 15 Des exemples de groupes t.-alcoylcarbonylamino com prennent les groupes t.-butylearbonylamino et 1-adamantylcarbonylamino . Selon une forme préférée de mise en oeuvre, c'est-à-dire le Hoyau hétérocyclique à 5 éléments est choisi parmi les 20 groupes 2-thiazolyle, 5-isothiazclyle, 1-méthyl-5-pyrazolyle et 1-méthyl-Ê-imidazolyle. Une famille préférée de composés qui entrent dans le cadre de la formule I ci-dessus sont ceux dans laquelle R représente un atome d'halogène et B représente un groupe carbonyle. 25 Une autre famille préférée de composés qui entrent dans le cadre de la formule I sont ceux dans laquelle le substituant représente le groupe 2-thiazolyle. Les composés particulièrement préférés de formule I ci-dessus sont : la 7-chloro-1-méthyl-5—(2-thiazolyl)-1,3-30 dihydro-2H-1,4—benzodiazépin-2-one et la 7-iodo-1-méthyl-5-(2-thiazolyl)-1,3-dihydro-2H-1,4—benzodiazépin-2-one. Conformément à la présente invention, on peut préparer les composés de formule I et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, par un procédé qui com-35 porte : a) pour la préparation d'un composé de formule la 72 17069 -3- 2137839 la 10 dans laquelle R'^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, aleynyle inférieur ou cycloalcoyl-alcoyle inférieur et R et R2 sont tels que définis ci-dessus, la cyclisation d'un composé de formule générale II 15 20 f'1 •N-CO CH2 NH2 C=0 I =2 II dans laquelle R, R*^ et R2 sont tels que définis ci-dessus, ou 25 bien b) pour la préparation d'unéomposé de formule Ib 30 35 Ib dans laquelle R"^ représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, aleynyle inférieur, cycloalcoyl-alcoyle inférieur, 72 17069 -4- 2137839 hydroxyalcoyle inférieur, amino-alcoyle inférieur, monoalcoyl-amino-alcoyle inférieur ou dialcoyl(inférieur)amino-alcoyle inférieur et R et R2 sont tels que définis ci-dessus, la substitution de façon appropriée d'un composé en position 1 de formule la ci-dessus dans laquelle R'^j représente un atome d'hydrogène et R et R2 sont tels que définis ci-dessus, mais en excluant la condition (3) ou bien c) pour la préparation d'un composé de formule le 10 15 alcoyle inférieur .0 R le 20 25 dans laquelle E et R2 sont tels que définis ci-dessus, de façon appropriée 1'alcoylation en position 1 d'un composé de formule la ci-dessus, dans laquelle R'^ représente un atome d'hydrogène, et R et R2 sont tels que définis ci-dessus, mais en excluant la condition (3), en présence d'air, ou bien d) pour la préparation d'un composé de formule Id R. N CIL 30 o2N Id C ==H R- 35 dans laquelle R^ et R2 sont tels que définis ci-dessus, la réaction d'un composé de formule générale III 72 17069 -5- 2137839 halogène iii -0 E, 10 dans laquelle E2 est tel que défini ci-dessus, avec un composé de formule générale e1hhch2ch2nh2 iv dans laquelle E^ est tel que défini ci-dessus, ou bien : 15 e) pour la préparation d'un composé de formule le E„ 20 H- -CIL H le 25 dans laquelle E^ et E2 sont tels que définis ci-dessus, la réduction d'un composé de formule Id ci-dessus, ou bien f) pour la préparation d'un composé de formule If 50 35 halogène If dans laquelle E^ et K2 sont tels que définis ci-dessus, 72 17069 -6- 2137839 on soumet le sel de diazonium d'un composé de formule le ci-dessus à une réaction de remplacement du type Sandmeyer, ou bien g) pour la préparation d'un composé de formule Ig N CIL /|q t-alcoyl-CO-HU Ig dans laquelle R^ et R2 sont tels que définis ci-dessus, la réac-15 tion d'un composé à» formule le ci-dessus avec un composé de formule générale t.-alcoyl-C V ~ ^ Cl . 20 h.) pour la préparation. 4'un composé de formule Ih 25 30 35 Ih dans laquelle E, R"^ et R2 sont tels que définis ci-dessus, la substitution appropriée en position 1 d'un composé de formule Id, le, If ou Ig dans les formules desquels R^ représente l'hydrogène, i) poux la préparation d'un composé de formule Ii 72 17069 -7- 2137839 10 dans laquelle 1, et B2 sont tels que définis ci-dessus, l'hydrogénation d'un composé de formule Id, le, If, Ig et, 3) si on le désire, on transforme le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable. Comme il apparaît évident d'après ce qui précède les 15 composés des formules la à Ii entrent dans le cadre de la formule I. Selon l'un des aspects de la présente invention, les composés de formule I ci-dessus dans laquelle B représente un groupe carbonyle et représente un atome d'halogène, un groupe 20 alcoyle inférieur, alcényle inférieur, aleynyle inférieur ou eycloalcoyl-alcoyle inférieur, c'èst-à-dire des composés de formules la ci-dessus, peuvent se préparer par cyclisation d'un composé dô formule II ci-dessus, qui à son tour peut se préparer en partant d'un composé de formule générale VI 25 dans laquelle E, E'^ et R2 sont tels que définis ci-dessus, et 35 X représente un groupe sécable, par exemple un atome d'halogène comme le chlore, le brome ou l'iode, de préférence le brome, tin groupe alcoylsulfonyloxy comme le groupe mésyloxy, ou bien un groupe arylsulfonyloxy comme le groupe tosyloxy, par réaction de ces composés avec l'ammoniac. 72 17069 -8- 2137839 De préférence, on n'isole pas l'intermédiaire amino à cycle ouvert de formule II mais on peut le cycliser in situ, dans les conditions réactionnelies appliquées pour passer directement au composé désiré de formule la. En variante, le composé amino à 5 cycle ouvert de formule II peut être isolé et ensuite soumis à la fermeture du cycle en composés désirés de formule la. On effec tue facilement la cyclisation en composé de formule la de façon appropriée, par un léger chauffage du composé de formule II, qui est dispersé de préférence dans un solvant organique inerte. 10 On conduit la réaction des composés de formule VI ci- dessus avec l'ammoniac dans une gamme de températures comprise entre -35 et +100°0, de préférence entre -35 et +35°C. On peut conduire la réaction en présence d'un solvant inerte. Des solvants appropriés à ce but comprennent des solvants organiques 15 inertes comme des alcanols inférieurs, c'est-à-dire le méthanol, l'éthanol, etc., des éthers comme l'éther éthylique, le tétra-hydrofurane, l'éthylène-glycol, l'éther diméthylique, etc., des esters comme l'acétate d'éthyle, etc., des hydrocarbures chlorés comme le chlorure de méthylène etc., et la pyridine, qui est le 20 solvant préféré. On effectue de préférence la réaction en présence d'un sel d'acide halogéno-hydrique comme le chlorhydrate de pyridine ou bien dans un milieu réactionnel méthanol/acide acétique. On peut préparer les composés de formule Ib ci-dessus 25 par introduction du substituant approprié en position 1 dans le composé correspondant de formule la ci-dessus, dans laquelle E'^ représente l'hydrogène. Ceci peut se faire en appliquant des techniques classiques suivantes : Par exemple, on peut préparer des composés de formule Ib ci-dessus, dans laquelle B"^ repré-30 sente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, aleynyle inférieur ou cycloalcoyl-alcoyle inférieur, d'abord par traitement d'une 1,4—benzodiazépin-2-one non substituée en position 1 de formule la ci-dessus avec une base minérale forte comme un hydrure de métal alcalin, par exemple l'hydrure de sodium, le 35 t.-butylate de potassium, etc., pour former le sel de métal alcalin en position 1 du composé de formule la. De préférence on effectue l'alcoylation, 1'alcénylation ou l'alcynylation du sel de métal alcalin en position 1 ensuite, en appliquant des tech-r 72 17069 -9- 2137839 niques classiques pour fournir le composé substitué en position 1 de formule Ib. Si le sel de métal alcalin en position 1 étudié ci-dessus doit être alcoylé par un alcoyle inférieur, des agents 5 d'alcoylation appropriés sont les halogénures d'alcoyle inférieurs par exemple l'iodure de méthyle, le bromure d'éthyle, et analogues,-ou bien des sulfates d'alcoyle inférieurs comme le sulfate de méthyle. On effectue de préférence cette réaction d'alcoylation en présence d'un solvant organique inerte comme 10 de diméthylformamide ou le tétrahydrofurane. La température et la pression ne sont pas rigoureuses pour le procédé de sorte que, par commodité, on conduit de préférence la réaction à la température ambiante et sous la pression atmosphérique. On peut préparer les composés de formule Ib ci-dessus, 15 dans laquelle E"^ représente un groupe aminoalcoyle inférieur, monoalcoyl(inférieur)-aminoalcoyle(inférieur) ou dialcoyl(infé-rieur)adnoalcoyle(inférieur), selon des procédés connus, par exemple par traitement d'un sel de métal alcalin en position 1 préparé comme il est décrit ci-dessus, avec une aminé de formule 20 halogéno-(CH2): dans laquelle Eg et Ry représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et n est un nombre 25 sntiar de 2 à 7, en présence d'un solvant organique inerte. Les composés de formule Ib dans laquelle E*^ représenta un groupe hydroxyalcoyle inférieur peuvent se préparer par exemple par réaction du dérivé de métal alcalin en position 1 préparé tel que décrit ci-dessus, avec un halogéno-alcanol infé-30 rieur. Si l'on conduit la réaction précédemment étudiée d'alcoylation en position 1 en présence d'air, on obtient en plus de l-alcoyl(inférieur)—1,4-benzodiazépin-2-one de formule Ib, le composé correspondant 1-alcoyl(inférieur)-3-hydroxy de formule 35 le. La réaction d'un composé de formule III avec un composé de formule IV peut s'effectuer soit directement en 1,4-benzo-diasépine de formule Id soit par un intermédiaire à cycle ouvert de formule VII 72 17069 -10- 2137839 E> .NO, .NCH2ch2NH2 C= 0 B2 VII 10 ou de formule VIII 15 NO, -halogène • C =NCH2 CEyfHE^ VIII E, 20 25 30 35 dans lesquelles E^ et S2 sont tels que définis ci-dessus. Le choix du milieu réactionnel utilisé pour la réaction entre les composés des formules III et IV détermine habituellement celui des intermédiaires ci-dessus à cycle ouvert qui se forme. On n'isole pas de préférence l'intermédiaire à cycle ouvert de formule VTI ou VIII, mais on peut le cycliser in situ dans lea conditions réactionnelles appliquées pour passer directement aux composés de la formule Ici ci-dessus. En variante, le composé à cycle ouvert de formule VII ou VIII peut être isolé et on ferme ensuite le cycle. De façon appropriée, on effectue facilement la cyclisation du composé de formule Id par un léger chauffage de l'intermédiaire à cycle ouvert qui, de préférence est dispersé dans un solvant organique inerte. Des exemples de composés de formule IV appropriés au but de la présente invention comprennent l'éthylène diamine, la N-méthyl-éthylène-diaminé, etc. On peut utiliser les composés de formule IV en excès et ils servent de milieu réactionnel. Selon la variante, la réaction entre les composés de formules 72 17069 2137839 III et IV peut s'effectuer en présence d'un solvant organique inerte. Dans ce "but, des solvants appropriés sont des alcools, des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène, etc., et la pyridine. Selon une forme préférée de mis» en oeuvre, on 5 effectue la réaction à température élevée, et mieux encore à la température du reflux du milieu réactionnel. On peut préparer les composés de formule le par réduction du composé de formule Id correspondant 7-nitro. Cette réduction peut se faire en appliquant des techniques classiques pour 10 la réduction d'un groupe nitro en groupe amino. Donc, par exemple, on peut réduire le composé nitro de formule Id «n appliquant les systèmes réducteurs classiques qui comprennent un système métal/H+ comme Fe/HCl, Sn/HCl ou analogues, un système Hg/cataly-seur comme I^/Pt, I^/nickel Eaney et analogues» On effectue de 15 préférence la réduction en présence d'un solvant organique inerte comme un alcool, c'èst-à-dire le méthanol, l'êthanol et analogues, ou bien un éther comme le tétrahydrofurane. On peut préparer les composés de formule If à partir de» composés correspondants 7-amino, de formule le, en appli-20 quant le remplacement de Sandmeyer. Lors de la mise en oeuvre de cet aspect du procédé, on forme d'abord de sel de diazonium d'un composé de formule le. Le groupe ami no du composé de formule le peut être diazoté en appliquant des techniques classiques, par exemple le 25 traitement avec une. combinaison quelconque de réactifs qui donnent in situ l'acide nitreux, comme le nitrite de sodium dans un acide minéral, c'est-à-dire l'acide chlorhydrique ou l'acide aulfurique. Le sel de diazonium de formule le réagit ensuite avec tin sel cuivreux comme le chlorure cuivreux ou l'iodure cui-30 vreux, ou avec de l'iodure de potassium, pour fournir le composé halogène en position 7» La diazotation du composé de formule le s'obtient, eoataMÉ il est indiqué ci-dessus, en appliquant des processus classiques. Par exemple on dissout 1'aminé dans une solution 35 aqueuse de l'acide minéral et on refroidit le mélange à température comprise entre 0 et -10°C. On ajoute ensuite, lentement, une solution aqueuse de nitrite de sodium pour former le sel de diazonium. Pour éviter la décomposition, on fait immédiatement 72 17069 -12- 2137839 réagir le sel avec l'halogénure, pour effectuer le déplacement — et la formation du composé halogéné. On peut préparer les composés de formule Ig ci-dessus, en appliquant des techniques classiques, telles que la réaction 5 du composé 7-amino correspondant de formule le avec le chlorure d'acide du composé t.-alcoyle. Par exemple, on peut faire réagir le composé 7-amino avec le chlorure d'acide 1-adamantane-carbo-xyliquê pour fournir la 7-(1-adamantyl-carbonylamino)-1,4—benzo-diazépine correspondante. On conduit de préférence cette réaction 10 dans un solvant organique inerte comme un hydrocarbure chloré par exemple le chloroforme. On peut préparer la 1,4~benzodiazépine substituée en position 1 de formule Ih par alcoylation des composés correspondants Id, le, If ou Ig, formules dans lesquelles E^ représente 15 l'hydrogène. On peut effectuer cette réaction d'alcoylation en suivant des processus similaires à ceux précédemment décrits pour 1'alcoylation de 1H-1,4—benzodiazépine-2-ones de formule la dans laquelle R'^ représente l'hydrogène. On peut effectuer l'hydrogénation, des composés de 20 formules Id, le, If ou Ig ci-dessus, en suivant des techniques classiques pour fournir les composés tétrahydro correspondants de formule Ii 25 50 Ii dans laquelle E, E^ et R2 sont tels que décrit ci-dessus. On peut préparer les composés de formule Ii en appliquant des systèmes d'hydrogénation classiques comme Fe/HCl, 35 Zn/CHjCOOH, H^/métal noble catalyseur comme l'oxyde de platine. Lors de la préparation des composés de formule Ii, dans laquelle B représente un groupe nitro, on doit utiliser un système d'hydrogénation qui ne réduit pas aussi ce groupe nitro, comme un 72 17069 -13- 2137839 hydrure de métal alcalin, par exemple le borohydrure de sodium, ou le système Fe/HCl dans des conditions réglées. On conduit de préférence la réaction dans un solvant inerte comme un alcool, c'est-à-dire le méthanol, l'éthanol, et analogues. On peut préparer les composés de formule II ci-dessus, utilisés couse matière première selon diverses techniques préparation. Selon l'un de ces procédés, on fait réagir un composé de formule IX 10 IZ CHO T5 20 dans laquelle & «t&t tel que décrit ci-dessus avec un composé organo-œétallique ftt formule E2 - A Z dans laquelle B2 est tel que décrit ci-dessus et A représente le lithium, MgBr, MgCl ou Mgl, pour fournir un composé de formule XL 25 XI 50 dans laquelle E et B2 sont tels que décrit ci-dessus. La réaction d'un composé de formule IZ ci-dessus avec un ccnjosé organe-métallique de formule X ci-dessus, s'effectue de préférence en présence d'un solvant organique inerte. Des solvants appropriés dans ce but comprennent des éthers comme 35 étirer éthylique, le tétrahydrofurane, 1'éthylène-glycol, l'éther diméthylique et analogues, et des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène, etc.; les solvants préférés sont le tétrahydrofurane et l'éther. 72 17069 -14-- 2137839 Le choix des conditions de réaction à appliquer lors de la préparation des composés de formule XI dépend en premier lieu de lgAature du composé de formule X utilisé. En particulier, lors du choix des températures réactionnelles, on doit prendre 5 en considération la stabilité du composé de formule X. Ainsi par exemple, si le composé de formule X est un dérivé organo-métal-lique de thiazole ou d'isothiazole, des températures appropriées sont comprises entre -80 et -4-0°C environ. Si le composé de formule X est un dérivé organe-métallique de pyrazole ou de 1-al-10 coyl(inférieur)-5-pyrazole, des températures appropriées sont comprises entre environ -80°C et la valeur ambiante. Lorsque le composé de formule X est un dérivé org-ano-métallique d'imidazole ou de 1-aieoyl(inférieur)-2-imidazole, les températures appropriées sont comprises entre environ -80°C et la température du 15 reflux du mélange réactionnel. Qn préfère des températures comprises environ entre -80 et -40°C pour la préparation de tous les composés de formule XI. Mieux encore, on effectue la réaction en utilisant un bain de neige carbonique et d*acétone. On effectue de préférence la réaction entre les compo-20 sés de formule IX et X ci-dessus, en excluant l'humidité et l'oxygène; on conduit donc la réaction en atmosphère inerte, par exemple sous azote ou sous argoa- Pour des raisons de commodité, on effectue de préférence la réaction sous la pression atmosphérique. 25 On oxyde ensuite le composé de formule XI préparé comme il est décrit ci-dessus, pour fournir un composé de formule XII 30 XII 35 r r2 dans laquelle r et r2 sont tels que décrit ci-dessus. On effectue l'oxydation d'un composé de formule XI pour fournir le composé correspondant de formule XII en suivant 72 17069 -15- 2137839 des procédés classiques pour l'oxydation d'alcools secondaires en cétones correspondantes. Ainsi, par exemple, on peut effectuer cette oxydation avec permanganate, c'est-à-dire KMnO^ et mieux encore avec l'acide chromique. Lorsqu'on utilise l'acide 5 chromique comme agent oxydant, on peut l'utiliser sous la forme qui est la mieux appropriée, c'est-à-dire comme C^Oy aqueux, comme CrO^ dans l'acide acétique cristallisable ou comme CrO^ dans la pyridine. On effectue ensuite la réduction du composé de formule 10 XII ainsi obtenu en composé amino correspondant de formule XIII 20 dans laquelle S et Ej sont tels que définis ci-dessus. On effectue avantageusement la réduction du composé de formule XII en appliquant les techniques classiques de réduction d'un groupe nitro en groupe amino. Ainsi on peut par exemple réduire le composé nitro de formule XII en appliquant des 25 systèmes réducteurs classiques comprenant un système métal/H comme Pe/HCl, Sn/HCl et analogues, ou un système H^/catalyseur comme I^/Pt, Hg/palladium sur charbon de bois, etc. On effectue avantageusement cette réduction en présence d'un solvant organique inerte. Des solvants appropriés dans ce 50 but comprennent des alcanols inférieurs comme le méthanol, l'é-thanol, etc., des éthers comme le tétrahydrofurane, etc., et l'acide acétique. On effectue de préférence la réaction à la teapé rature ambiante et sous la pression atmosphérique. En variante, on peut préparer les amino-cétones de 35 formule XIII ci-dessus par réaction d'un composé de formule XIY 72 17069 -16- 2137839 15 dans laquelle E est tel que décrit ci-dessus et Eg représente un groupe nitro, amino ou un groupe ami no protégé, avec un composé organo-métallique de formule X ci-dessus. Des groupes protecteurs appropriés dans ce "but comprennent les groupes acétyle, alcoyl(inférieur)-suifonyle comme les groupes mésyle, et aryl-sulfonyle comme le groupe tosyle. La réaction entre le nitrile de formule XIV et le composé organométallique de formule X passe par un intermédiaire imine dç/formule XV 10 R '8 XV • NH E. dans laquelle E, E2 et Eg sont tels que décrit ci-dessus. 20 De préfértnce, on n'isole pas le composé imine de for mule XV mais on le transforme in situ, dans les conditions réac-tionnelles appliquées en composé amino-cétone désiré. En variante, on peut isoler l'intermédiaire de formule XV et le transformer ensuite, par des techniques classiques d'hydrolyse, en composé 25 cétonique de formule XIII. Les conditions appliquées pour la réaction entre un composé nitrile de formule XIV et un composé de formule X sont similaires à celles étudiées précédemment en ce qui concerne la réaction entre l'aldéhyde de formule IX et le composé organo-30 métallique de formule X. De préférence, dans le but de cette réaction, on utilise un excès du composé de formule X. Lorsqu'on utilise comme matière première le nitrile de formule XIV, on effectue de préférence la réaction à température aussi élevée que compatible avec la stabilité du composé de formule X. 35 Lorsque le substituant Eg du composé de formule XIV est un groupe amino, on obtient directement 1'amino-cétone de formule XIII. Si le substituant Eg est un groupe nitro, cette réaction fournit les nitro-cétones de formule XII qu'on peut 72 17069 -17- 2137839 réduire ensuite en amino-cétones comme il est décrit ci-dessus. Lorsque le substituant Eg est un groupe amino protégé, on peut scinder le groupe protecteur à la suite des réactions entre les composés de formules XIV et X, en appliquant des techniques 5 classiques. L'un de ces procédés de scission du groupe protecteur est de chauffer le composé amino protégé en présence d'acide. On fait ensuite réagir les amino-cétones de formule XIII arec un coaaposé de formule 10 halogéno-C0-CH2-X XVI dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, pour obtenir les Matières premières désirées de formule VI. Des exemples de coaqposés appropriés de formule XVI selon le présent procédé comprennent le bromure de bromo-acétyle, 1*5 le bromure de tosyloxy-acétyle et le bromure de mésyloxy-acétyle. Le réaction entre les composés de formules XIII et XVI ci-dessus s'effectue de préférence en utilisant taie gamme de températures allant-d'une valeur inférieure à l'ambiance jusqu'à celle du reflux du milieu réactionnel. On conduit amantageuse-20 met cette réaction en présence d'un, solvant organique inerte et d'une base casse le carbonate de sodium. Bas solvants approprié® dans ce but comprennent des éthers comme L'éther éthylique, l'éthac b^trylique, le tétrahycLrof urane9 etc., et cLes hydrocarbures chlorés comme le chlorure de méthylène» 25 On peut préparer les matières premières de formule XX ci-dessus dans laquelle E'^ est un groupe alcoyle inférieur» alcényle inférieur ou aleynyle inférieur, par introduction dn. substituant IT- désiré dans 1 ' intermédiaire amino-cétone de formule XIII. Ceci peut se faire en appliquant des techniques clas— 5Q siques, par exemple par réaction du composé de formule XIII avec du chlorure de tosyle pour former le composé 2-tosylamido. On alcoyle, on alcésyle ou on aleynyle ensuite ce composé en appliquant des procédés classiques et le composé H-substitué désiré par scission du groupe tosyle. L'un des procédés de scission du 35 groupe tosyle est de chauffer le composé N-substitué en présence d'un acide. . On peut aussi préparer les composés de formule II dans laquelle R'^ représente un groupe cycloalcoyl-alcoyle inférieur bad original. 72 17069 -18- 2137839 10 15 par introduction, de ce groupe dans l'intermédiaire amino-cétone de formule XIII. Ceci peut se faire en appliquant des procédés connus, par exemple en faisant d'abord réagir 1*amino-cétone de formule XIII avec le chlorure de l*acide cycloalcane-carbo-xylique désiré, par exemple le chlorure d'acide cyclopropane-carboxylique, pour fournir le composé correspondant cycloalcoyl-carboxylamine. La réduction, de ce composé par exemple avec l'hy-drure de lithium-aluminium, suivi de l'hydrolyse aqueuse fournit l'alcool cycloalcoyl-alcoyl (inférieur)aini.no qu'on oxyde ensuite par exemple avec un excès de dioxyde de manganèse pour fournir la cyclo&lcoyl-al&oy 1 (inférieur)-amino-cé trône désirée. On peut préparer les composés de formule III en suivant des processus similaires à ceux appliqués dans l'aspect du procédé de préparation des composés de formule VI. Donc, dans une première étape on fait réagir xm aldéhyde de formule XVII 20 KL .halogène •CHO XVII 30 avec i» cosposé crgano-ttétral lique de formule X ci-dessus, pour fournir l'alcool correspondant de formule XVIII 25 halogène XVIII dans laquelle E2 es'b 1:61 1ue décrit ci-dessus. Les conditions réactionnelles appliquées pour cette ré— 35 action sont les mêmes que celles étudiées dans l'aspect précédent du procédé pour la réaction entre les composés de formules IX et X. Le composé de formule XVIII, préparé comme il est dé- SAD ORIGINAL 72 17069 -19- 2137839 crit ci-dessus, est ensuite oxydé pour fournir le composé de formule III. -Les conditions de réaction pour cette oxydation sont les méfies que celles décrites pour l'aspect du procédé ci-dessus 5 lors de l'oxydation d'un composé de formule XI pour fournir la eétone de formule XII. Les composés de formule I ci-dessus forment des sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Ainsi, les composés selon la présente invention, forment des sels d'ad-10 dition avec des acides pharmaceutiquement acceptables minéraux et organiques, c'est-à-dire les acides halogéno-hydriques comme l'acide chlorhydrique et l'acide bromhydrique, avec d'autres acides minéraux comme l'acide suifurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique et analogues; et avec des acides organiques 15 coBafie l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide campho- sulfonique, l'acide éthane sulfonique, l'acide toluène-suifo-nique, l'acide salicylique, l'acide ascorbique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide formique, l'acide acétique, etc. Les coaposés de formule I ci-dessus, ainsi que leurs 20 sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, •ont utiles comme agents contre la convulsion, comme décontractants musculaires et comme sédatifs. Donc, ces composés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés comme médicaments. On peut les utiliser par exemple sous la forme de 25 préparations pharmaceutiques qui les contiennent en eux-mêmes ou comme sels, en mélange avec une matière de véhicule minéral ou organique pharmaceutique qui est approprié aux applications pa-renljérales ou eatérales, comme l'eau, la gélatine, le lactose, les amidons, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles vé-30 géfcales, la gomme arabique, des polyalcoylène glycols, la vaseline, etc. On peut fabriquer les préparations pharmaceutiques sous forme solide (par exemple en comprimés, dragées, suppositoires, capsules) ou sous forme liquide (par exemple comme solutions, suspensions ou émulsions). Elles peuvent être stérilisées 35 et/ou contenir des adjuvants comme des agents conservateurs, stabilisants, mouillants ou émulsionnants, des sels pour modifier la pression osmotique ou des tampons. Elles peuvent contenir également d'autres substances thérapeutiques précieuses. 72 17069 -20- 2137839 Les composés de formule I ci-dessus ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés en dosages réglés selon les exigences individuelles et adaptés aux exigences pharmaceutiques de la situation. Des doses commodes 5 pharmaceutiques sont comprises entre environ 2 et 200 mg environ par jour. L'activité utile contre la convulsion des composés selon la présente invention se démontre chez les animaux à sang chaud en appliquant l'essai classique anti-métrazole. On con-10 duit cette expérience conformément au procédé de Everett & Richard (J.F.E.T. 81;402, 1944). On calcule la DE^q comme étant; la dose qui évite les convulsions dans 50 % des Souris étudiées après administration de 125 mg/kg de pentylène-tétrazole par voie sous-cutanée. A la suite de ces processus d'essai, des 15 composés comme la 7-chloro-1-méthy 1-5-(1-mé thyl-5-pyraz olyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (Composé A) et la 7-chloro-1-méthyl-5-(2-thiazolyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (Composé B) indiquent une DE^q de "12,2 - 3 mg/kg et de 1,8 t 0,37 mg/kg respectivement, indiquant que ces composés pré-20 ssntent une activité contre les convulsions. L'activité comme sédatifs et décontractants musculaires des composés selon la présente invention est démontrée en utilisant l'essai classique du choc sur le pied. Dans cette expérience, on confine une paire de Souris sous un bêcher de 25 1 litre placé sur un grillage qui provoque un choc sur la patte. On provoque au moins 5 épisodes de combat en une période de 2 minutes. On marque des paires de souris et on effectue un traitement préalable une heure avant un second choc. On utilise des intervalles de dosages logarithmiques jusqu'à un maximum 30 de 10 mg/kg. Pour une dose de blocage à 100 3 sur 3 paires de souris doivent être empêchées de combattre. Les mesures sont faites à taux de doses auxquels on observe un blocage à 100 % et les résultats sont exprimés comme étant la dose en mg/kg qui bloque la réponse de combat pendant une heure. A la suite des 35 processus d'essais le composé A présente une DP^q de 50 mg/kg et le composé B une de 10 mg/kg. Les exemples suivants illustrent la présente invention. Toutes les températures sont données en degrés Celsius. 72 17069 -21- 2137839 KTTEMPLE 1 On ajoute goutte à goutte en agitant à 500 ml d'ammoniac liquide dans un bain de neige carbonique et d'acétone, 60,2 g (0,169 M) de 2-(2-bromoacétamido)-5-chlorophényl-1-méthyl-5 5-pyrazolyl-cétone dans 400 ml de chlorure de méthylène, en un laps de 1 heure. On éloigne le bain et on agite la suspension pendant 16 heures pour évaporer l'ammoniac. On évapore à siccité la solution réactionnelle filtrée. On dissout le résidu dans 600 ml de pyridine contenant 40 g de chlorhydrate de pyridine. 10 On agite la solution orangée (pH 5-6) à 60°C pendant 6 heures, puis on concentre sous dépression. L'huile rouge restante est répartie entre une solution saturée de bicarbonate de sodium et de chloroforme (3 x 500 ml). On lave la solution organique avec de l'eau et de la saunure, on sèche (sur NagSO^), on traite au 15 charbon de bois et on concentre sous dépression jusqu'à ce que quelques cristaux apparaissent. On dilue la suspension avec de l'hexama, on refroidit et on filtre pour donner la 7-chloro-5-( 1 -méthyl -5 -pyraxoiyl ) -1,3-dihydro-2H-1,4-t>enzodiazépin-£-one. La recristallisation dans le mélange de chloroforme et d'hexane 20 donne des prisa»» incolores. Point de fusion 196-197*C. À. partir du mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole, la 7-chloro-^-(1-mé thyl-5-pyr azolyl)-1,3-dihydro-2H-1 ,iV-benzo-diazépin-i.—one cristallise en prismes incolores. Point 4e fusion. 216-218°Cr qu'on, peut transformer en sa variante à point de fu— 25 sien plus faible par recristallisation dans le mélange chlaro-forme/hexane• On. peut préparer comme suit la matière première : On fait arriver goutte à goutte à -5°C dans une solution agitée 4» 52>5 £ (0*65 M) de 1-méthyl-pyrazoie dans 1 litre 30 de tétrahydrofurane anhydre sous argon, 400 ml (0,64 M) de n-butyl—lithium en. on laps de 1 heure. Après agitation pendant 1/2 heœre à Q-5CC et pendant 2 heures à 27° C, on refroidit la solution bran» à -«660C. On ajoute goutte à goutte en tus laps de 1/2 heure, une solution de 80 g (0,43 M) de 5-chloro-2-nitro-55 benzaldéhyd® dans 400 ml de tétrahydroftrrane, err conservant la température à -65 — 2°G- On agite la suspension à -55°C pendant 2 heures et an teram dana 1,5 litre de solution à 10 % de chlorure d'aàffionitnB. On acidifie le mélange (pH 2) avec de l'acide 72 17069 -22- 2137839 chlorhydrique 1 N, on agité pendant 10 minutes, puis on neutralise (pH 7-8) avec de l'hydroxyde de sodium à 50 %• On extrait le produit avec 1 litre et 2 x 500 ml de chlorure de méthylène. On lave les solutions combinées avec de la saumure, on sèche 5 (sur MgSO^) et on concentre à un faible volume. Le précipité cristallin tan est recueilli, lavé à L'éther et on recristallise dans le mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole pour obtenir l'alcool a-(1-méthyl-5-pyrazoly1)-5-chloro-2-nitrobe nzyli que . Point de fusion 192-194-aC. 10 On chauffe à 90°C une solution de 81 g (0,30 M) d'al cool a-(1-méthyl-5-pyrazolyl)-5-chloro*-2-nitrobenzylique dans 500 ml d'acide acétique et on traite avec 60 g (0,60 M) de tri-oxyde de chrome que l'on ajoute par portions de façon à conserver la température à 95°C (20 minutes). Après agitation à 95°C 15 pendant 1 heure, on refroidit la solution verte et on verse dans un mélange agité de 1 Içg de glace et de 100 ml d'une solution à 50 % d'hydroxyde de sodium. On extrait le produit au chlorure de méthylène (500 ml, 2 x 200 ml). On lave les solutions combinées à l'eau et arec de la saumure, on sèche (sur 20 MgSQ^), on concentre et on filtre à travers 1 kg d'alumine neutre (qualité d'activité 1) en utilisant ccrnue éluant le mélange 12:1 de benzène/acétate d'éthyle. La recristallisation des fractions homogènes dans le mélange chloroforme/éther de pétrole donne la 5 -chl oro -2 -ni tr ophé ny 1-1—mé thyl -5 -pyraz olyl-cétone sous la forme 25 de prismes incolores. Point de fusion 149-151°C» On chauffe à 55°G une suspension de 63>3 g (0,238 M) de 5-chloro-2-nitrophény1 -1 -œéthyl-5-pyrazolyl-cétone dans 1,1 litre de méthanol et 130 ml d'acide chlorhydrique, on agite et on traite avec des portions de poudre de fer (53 g, 0,95 atome-30 gramme) pendant 1 heure en conservant la température à 55-60°C. Après avoir agité pendant 1/2 heure supplémentaire à 55°C, on filtre la suspension à travers de la Celite qu'on lave avec 200 ml de méthanol. On concentre les filtrats combinés sous dépression à un volume de 300 ml, on allonge avec 2 litres d'eau 35 et on extrait avec 4- x 500 ml d'étiier. On lave la solution éthé-rée avec de l'eau et de la saumure, on sèche sur Na2S0^ et on concentre sous dépression jusqu'à ce qu'un précipité se forme. La filtration donne -le produit brut, point de fusion 108-113°C, 72 17069 2137839 qu'on recristallise dans le mélange chlorure de mé thylène/hexane pour obtenir la 2-amino-5-chlorophényl-1-méthyl-5-pyraz olyl-cétone sous la forme d'aiguilles jaunes. Point de fusion 115-117°C. 5 On fait arriver goutte à goutte en un laps de 1,2 heure 75 g (0,575 M) de "bromure de bromo-acétyle à -5°C - 0°C dans un mélange de 4-3,5 g (0,187 M) de 2-amino-5-chloro-phényl-1-méthyl-5-pyrazolyl-cétone dans 300 ml de chlorure de méthylène, 1,8 litre d'acétate d'éthyle et 1,2 litre d'une solution à 10 % de 10 "bicarbonate de sodium. On agite le mélange à 0°G pendant 1/2 heur®. On sépare la couche organique, on la lave à l'eau et avec de la saumure, on sèche sur Na^O^ et on concentre sous dépression jusqu'à ce que la cristallisation se produise, on refroidit et on filtre pour obtenir la 2-(2-bromo-acétamido)-5-chlorophényl-15 1-méthyl-5-pyrazoly1-cétone sous la forme d'aiguilles jaunes. Point de fusion 127-130°0. TgyKiipT.Te ? On refroidit à -5°C une solution de 17,9 g (0,065 M) de 7-chloro-5-(1-»éthyl-5-pyrazoly1)-1,3-dihydro-2H-1,4-benao-20 di azépin-2-one dans 600 ml de 1,2-diméthoxy-éthane, 50 ml de di*éthyl-formamide et 5 g de 2-méthoxy-éthanol sous argon, on agite et on traite par portions avec 3,3 g (0,078 M) d'une dispersion d'hydrure de sodium à 57 % dans l'huile. On agite la solution jaune à 0°0 pendant 4 heures. On ajoute goutte à goutte 25 nne solution de 12'g (0,084 M) d'iodure de méthyle dans 75 ml de 1,2-diméthoxy-éthane, à 0°0 en un laps de 15 minutes. Après agitation à 20°C pendant 16 heures, on allonge la suspension arec 50 ml d'eau et on concentre sous dépression à un volume de 100 *1. A la suite de l'addition de 1,2 litre d'eau, on extrait 30 le produit dans le chloroforme (500 ml, 2 x 200 ml). On lave les extraits combinés avec de l'eau et de la saumure, on sèche (MgSO^) et on concentre. On recristallise le résidu dans le mélange chliroforme/hexane, pour obtenir la 7-chloro-1-méthyl-5-(1-méthyl-5-pyrazolyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one sous 35 la forme d'aiguilles incolores. Point de fusion 144-147°C. tgna/rPLE 3 On traite une solution de 6,1 g (0,025 M) de 5-(2-thiazolyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one et 1,9 g de 72 17069 -24- 2137839 2-méthoxy-éthanol dans 20 ml de diméthylformamide et 200 ml de 1,2-diméthoxy-éthane, avec 1,15 g (0,0275 M) (l'une dispersion à 57 % dans l'huile d'hydrure de sodium, à -5°C* On agite la solution jaune résultante pendant 2 heures à 0°C. On ajoute 5 goutte à goutte une solution de 5,92 g (0,0275 M) d'iodure de méthyle dans 70 ml de glyme anhydre, et on agite le mélange pendant 1/2 heure à 0°C et pendant 20 heures à 10°C. On concentre le mélange réactionnel sous dépression et on le répartit entre l'eau et du chlorure de méthylène. On purifie le produit "brut 10 par chromâtographie sur 75 g de gel de silice avec le benzène comme éluant, suivi de recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène/éther, pour donner la 1-méthyl-5-(2-thiazolyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one sous la forme de prismes incolores. Point de fusion 185-188°C. 15 On peut préparer comme suit la matière première : On place sous argon et on refroidit à -70°G une solution agitée de 41 g (0,25 M) de 2-bromo-thiazole dans 700 ml d'éther et on ajoute goutte à goutte en un laps de 45 minutes une solution de 156 ml de n-butyl-lithium 1,6 M dans l'hexane 20 en conservant la température à -70°C. Après agitation de 1/2 heure de la solution jaune à -70°C, on ajoute goutte à goutte une solution de 30,2 g (0,20 M) de 2-nitrobenzaldéhyde dans 100 ml de tétrahydrofurane à un taux tel qu'on conserve la température entre -65 et -70°C. On agite la suspension brune à 25 -70°C pendant 1 h 1/2 et à -55°C pendant 15 minutes. On verse le mélange réactionnel froid dans une solution vigoureusement agitée de 50 g de chlorure d'ammonium dans 500 ml d'eau glacée. On dilue le mélange avec 1,5 litre de chlorure de méthylène, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 3 N, on agite pendant 30 5 minutes et on neutralise à pH 7-8 avec de l'hydroxyde de sodium à 50 %. On lave la solution organique avec de l'eau et de la saumure, on sèche sur MgSO^, on concentre à un volume de 300 ml et on refroidit. La filtration fournit 1'a-(o-nitrophényl) 2-thiazolyl-méthanol sous la forme d'aiguilles incolores. Point 35 de fusion 129-1310C. On chauffe à 70°C une solution de 37,4 g (0,158 M) d'a-(o-nitrophényl)-2-thiazolyl-méthanol dans 200 ml d'acide acétique et on traite par portions avec 31,5 g (0,315 M) de 72 17069 2137839 trioxyde de chrome en conservant la température à 100°C. On agite la solution verte à 100°C pendant 15 minutes, on refroidit à 0°C et on verse dans 1 litre d'eau glacée. On extrait le produit dans le chlorure de méthylène (3 x 300 ml) qu'on lave ensuite 5 avec de l'hydroxyde de sodium 2 S, à l'eau et avec de la saumure, on sèche sur MgSO^ et on évapore à siccité. On recristallise le résidu cristallin dans le mélange chlorure de méthylène/éther pour obtenir la o-nitrophényl-2-thiazolyl-cétone sous la forme d'aiguilles incolores. Point de fusion 125,5-127,5°C« 10 On effectue l'hydrogénation d'une solution de 19,6 g (0,084 M) d'ortho-nitrophényl-2-thiazolyl-cétone dans 80 ml d'éthanol et 320 ml de tétrahydrofurane, sur 1 g de palladium à 10 % sur charbon de bois, à la température ambiante et sous la pression atmosphérique jusqu'à ce que la chromatographie en cou-15 che mince n'indique qu'un seul produit (36 heures). On enlève le catalyseur et on sèche le filtrat sur sulfate de magnésium et on évapore à siccité. La recristallisation dans le mélange ben— zène/hexane donne l*o-aminophényl-2-thiazolyl-cétone sous la forme d'aiguilles orangées. Point de fusion 80-83°C. 20 On ajoute goutte à goutte à -3°C une solution de 5,4 ml ' (0,060 M) de bromure de bromo-acétyle dans 100 ml d'éther à un mélange agité de solution de 6,12 g (0,030 M) d'o-amino-phényl-2-thiazolyl-cétane dans 400 ml du mélange 1:10 de chlorure de mèthylène/éther et 150 ml d'une solution saturée de bicarbonate 25 de sodium. Après agitation à 0°C pendant 1 h 1/2, on sépare la couche organique, on lave à l'eau et avec de la saumure, on sèche sur lïa^O^ et on concentre à siccité. On recristallise le résidu dans le mélange éther/hexane pour obtenir la 2-bronro-acétamido-phényl-2-thias.olyl-cétone sous la forme d'aiguilles 30 jaunes, ^oint de fusion 91-93°C. On ajoute par portions 13,0 g (0,04 H) de 2-bromo-ac é t ami dophé ny1-2 -thia&cly1-c é tone à un mélange agité de iQO ml d'ammoniac liquide et 50 ml de chlorure de méthylène à -70°C. On éloigne le bain et on laisse l'ammoniac s'évaporer en 35 16 heures. On chasse le chlorure de méthylène sous dépression et on dissout le résidu dans 150 ml de pyridine contenant 15 g de chlorhydrate de pyridine. Après agitation à 22°C pendant 5 heures, on concentre la suspension jaune à siccité sous dépres- 72 17069 -26- 2137839 sion. On répartit le résidu entre de l'eau et du chlorure de méthylène. On lave la solution organique à l'eau et avec de la saumure, on sèche sur Na2S0^et on concentre. On lave le résidu cristallin à l'éther et on recristallise dans le mélange de chlo-5 roforme/éther ce qui donne la 5-(2-thiazolyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one en plaquettes incolores. Point de fusion 248-249°C. EXEMPLE 4 On chauffe au reflux dans un appareil de Dean & Stark 10 pendant 2 heures, une solution de 5,4 g (0,020 M) de 2-chloro-5-nitrophényl-2-thiazolyl-cétone et 7>4 g de N-méthyl-éthylène-diaminé dans 600 ml de toluène. On refroidit le mélange réactionnel, on dilue avec 150 ml d'acétate d'éthyle, on lave avec de l'hydroxyde de sodium 1îï, à l'eau et avec de la saumure, on 15 sèche sur Na2S0^ et on concentre à siccité. On chromâtographie le résidu sur 175 g de gel de silice en utilisant comme éluant le mélange 10:1 de benzène/acétate d*éthyle. On combine les fractions homogènes (chromatographie en couche mince) et on cristallise le résidu dans le mélange chloroforme/éther de pé-20 trole pour obtenir la 1 -méthyl—7-«iitro-5-(2-thiaz olyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzadiazépine sous la forme de prismes jaunes. Point- de fusion 190-192°C. On peut préparer comme suit la matière première : On ajoute goutte à goutte en un laps de 30 minutes à 25 une solution de 2-thiazolyl-lithium [préparée sous argon à partir de 73*8 g (0,45 M) de bromothiaatole et de 282 ml (0,45 M) de n-butyl-lithium 1,6 M],dans 1,1 litre d'êther, une solution de 55,6 g (0,30 M) de 2-chloro-5-nitrobenzaldéhyde dans un mélange de 300 ml d'éther et de 100 ml de tétrahydrofurane. Après 30 l'addition, on agite la suspension tan à -70°C pendant 2 heures et on la reprend comme il est décrit au second paragraphe de l'exemple 3 pour obtenir 1'alcool a—(2—thiazolyl)-2-chloro-5-nitrobenzylique soûs la forme de prismes tan. Point de fusion 152-156°C. 35 La recristallisation à partir d'un mélange méthanol/ chloroforme/éther de pétrole fournit un échantillon analytique de prismes presque blancs. Point de fusion 155-157°C. On chauffe à 60°C une solution de 47 g (0,173 M) d'al 72 17069 -27" 2137839 cool a-(2-thiazolyl)-2-chloro-5-nitrobenzylique dans 250 ml d'acide acétique et on traite par portions avec 34,4 g (0,344 M) de trioxyde de chrome à taux tel qu'on conserve la température à 90-100°G. Après agitation pendant 1 heure à 100°C, on refroi-5 dit la solution verte et on la verse dans 1 litre d'eau glacée. On extrait le produit dans trois portions de 500 ml de chlorure de méthylène qu'on combine, on lave à l'eau, avec de la saumure et on sèche sur Na2>30^ et concentre jusqu'à ce que se produise la cristallisation. On lave le produit brut recueilli à l'éther 10 et on recristallise dans le méthanol pour obtenir la 2-chloro-5-ni trophé ny1-2-thi az olyl-c é tone en plaquettes incolores. Point de fusion 145-147°C. TreWPT.T! R On porte au reflux dans un appareil de Dean & Stark 15 pendant 2 heures une solution de 29,5 g (0,11 M) de 2-chloro-5-nitrophényl-2-thiazolyl-cétone et 33 g (0,55 M) d'éthylène-dieuaine dans 500 al de toluène. Après refroidissement, on ajoute 300 ml d'éther et on agite la suspension pendant 10 minutes. On lave les solides recueillis par filtration à l'éther, 20 et on dissout dans 250 ml de pyridine. On porte au reflux la solution ambrée pendant 3 heures 1/2, on refroidit et verse dans 3,5 litres d'eau. On recueille le précipité, on lave à l'eau, on sèche et recristallise dans le mélange tétrahydro-furane/éther pour obtenir la 7-nitro-5-(2-thiazolyl)-2,3-di-25 hydro-1H-1,4-benzodiazépine sous la forme d'aiguilles jaunes. Point de fusion 229-230°C, (avec décomposition). EYiarPLE 6 On agite à -5°C sous argon une solution de 12,3 g (0,045 M) de 7-nitro-5-(2-thiazolyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzo-30 dia*épine dans 500 ml de 1,2-méthoxy-éthane, 40 ml de diméthyl-formamide et 3,4 g de 2-méthoxyéthanol, et on traite par portions avec 2,1 g (0,050 M) d'hydrure de sodium (dispersion à 57 # dans l'huile minérale). Après agitation pendant 2 heures à 0*C, on ajoute goutte à goutte une solution de 7*8 g (0,055 M) 35 d'iodure de méthyle dans 100 ml de 1,2-diméthoxyéthane. On agite la solution foncée à 0°C pendant 1 heure, puis à 20°0 pendant 16 heures, on dilue avec 50 ml d'eau et on concentre sous dépression. On répartit le résidu entre de l'eau et du chlorure 72 17069 -28- 2137839 de méthylène (4 x 350 ml). On combine les solutions de chlorure de méthylène, on lave à l'eau et avec de la saumure, on sèche sur Na^SO^ et on concentre à un faible volume. On porte cette solution dans une colonne contenant 250 g de gel de silice dans 5 le benzène. On effectue l'élution avec le mélange 9î1 de benzène/acétate d'éthyle qui fournit la 1-méthyl-7-nitro-5-(2-thiazolyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine sous la forme de prismes jaunes. Point de fusion 190-192°C (mélange chloroforme/ éther de pétrole). 10 exemple 7 On porte au reflux dans un appareil de Dean & Stark pendant 6 heures une solution de 15,9 g (0,060 M) de 2-chloro-5-nitro-phényl-1-méthyl-5-pyrazolyl-cétone et 17»75 g (0,24 M) de N-méthyl-éthylène-diaminé dans 600 ml de toluène. On décante 15 ce qui surnage d'une huile jaune (qu'on jette), et on évapore à siccité. On filtre la solution du résidu solide dans l'acétate d'éthyle à travers 100 g de gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle comme éluant. La concentration de l'éluat et la recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/hexane fournissent 20 la 1-méthy1-5-(1-mé thyl-5-pyraz o1y1)-7-ni tro-2,3-dihydro-1H -1,4-* benzodiazépine sous la forme d'aiguilles jaunes. Point de fusion 155-157°C. On peut préparer comme suit la matière première : Conformément au processus décritê. l'exemple 1, para-25 graphe 3, on obtient l'alcool a-(1-méthyl-5-pyrazolyl)-2-chloro-5-nitro-benzylique à partir de 0,6 mole de 5-(1-méthylpyrazolyl)-lithium et de 74,2 g (0,4 M) de 2-chloro-5-nitro-benzaldéhyde. La recriatallisation dans le mélange acétone/éther de pétrole donne des prismes. Point de fusion 208-210°C. 30 Conformément au processus décrit à l'exemple 1, para graphe 4, l'oxydation de l'alcool a-(1-méthyl-5-pyrazolyl)-2-chloro-5-nitro-benzylique (32,1 g) par le trioxyde de chrome donne après une recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène/méthanol, la 2-chloro-5-nitrophényl-1-méthyl-5-pyrazo-35 lyl-cétone en plaquettes incolores. Point de fusion 129-131°C. EXEMPLE 8 On chauffe au reflux pendant 6 heures dans un appareil de Dean & Stark, une solution de 30,6 g (0,115 M) de 2-chloro-5- 72 17069, -2'" 2137839 nitrophényl-l-méthyl-5-pyrazolyl-cétone et 34-,4 g (0,575 M) d'éthylène-diamine dans 500 ml de toluène. On refroidit le mélange réactionnel et on le dilue avec 200 ml d'éther. On recueille le précipité, on lave avec le mélange éther/tétrahydro-5 furane et on dissout dans 600 ml de pyridine. Après un chauffage au reflux pendant 20 heures, on concentre la solution orangée sous dépression, à un volume de 100 ml. L'addition de 300 ml d'éther précipite le produit brut, point de fusion 194-199°C, qu'on recristallise dans le mélange chlorure de méthylène/acétate 10 d'éthyle (avec du charbon de bois), pour obtenir la 7-nitro-5-(1-méthyl-5-pyrazolyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine sous la forme d'aiguilles jaunes. Point de fusion 199-201°C. KTBMPT.-R Q On ajoute sous azote 0,46 g (0,011 M) d'une dispersion 15 à 57 % d'hydrure de sodium dans l'huile à une solution de 2,7 g (0,01 M) de 7-aitro-5-(1-méthyl-5-pyrazolyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine dans 30 ml de tétrahydrofurane et 10 ml de di-méthyl-formamide. On agite la solution rouge résultante à 40°C pendant 1 heure 1/2, on refroidit à 0aC et on traite avec une 20 solution de 1,56 g (0,011 M) d'iodure de méthylo&ans 15 ml de tétrahydrofarane en trn laps de 20 minutes. Après 2 heures à 20°0, on verse la solution foncée dans de l'eau glacée. On extrait le produit dans le chlorure de méthylène, qa'on lave à l'eau et avec de la saumure, on sèche et évapore. On cristallise le résidu 25 solide dans le mélange chloroforme/hexane et on recristallise dans lféther pour obtenir la 1 -méthyl-5 -( 1 -*téthyl-5-f>yrazolyl)-7Haitro-2,5-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine. Point de fusion 154-4 56°C. exemple 10 30 Qn ajoute goutte à goutte une solution de 42,2 g (0,118 M) de 2-(2-&romoacétamido)-5-chlorophényl—'l-œéthyl-2-imidazolyl-cétsne dans 1 litre de chlorure de méthylène à 400 ml d'assjBOBiae liquide (bain de neige carbonique/acétone) en l'espace de 2 heures. Après agitation pendant 1 heure à -70°C, 35 OS éloigne le "bain et on laisse l'ammoniac s'évaporer pendant 16 heures. On dilue la suspension avec 500 ml de chlorure de méthylène, on lave avec 1 litre d'eau et de saumure, on sèche sur Na^SO^ et on concentre. On ajoute au résidu solide 700 ml 72 17069 ~3°~ 2137839 de pyridine contenant 60 g de chlorhydrate de pyridine. On agite le mélange à la température ambiante pendant 12 heures et à 50°C pendant 18 heures. On chasse la pyridine sous dépression et on répartit le résidu entre 1,2 litre d'eau et du chlorure 5 de méthylène (3 x 400 ml). On lave la solution organique avec de l'eau et de la saumure, on sèche (Nsu^SO^) et on concentre. On recristallise le résidu solide dans le mélange acétone/éther de pétrole pour obtenir la 7-chloro-5-(1-méthyl-2-imidazolyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one sous la forme de prismes 10 incolores. Point de fusion 243-245°C (avec décomposition). On peut préparer comme suit la matière première : On ajoute goutte à goutte 36,0 g (0,44 M) de 1-méthyl-imidazole à une solution au reflux sous azote de 200 ml (0,44 M) de bromure d'éthyl-aiagnésium 2,2 N dans le tétrahydrofurane. On T5 poursuit l'agitation dans un bain d'huile à 110°C jusqu'à ce que la formation de gaz ait cessé (9 heures). On dilue la solution noire avec 250 ml 4e tétrahydrofurane et on refroidit à -60°C. On ajoute goutte à goutte à —50®C en un laps de 15 minutes, une solution de 46,4 g (0,25 M) de 5-chloro-2-nitrobenzaldéhyde re-20 cristallisé dans 7Q ml de tétrahydrofurane. On verse 1» suspension brune froide dans 400 ml d'acide chlorhydrique 3N et de glace. On lave la suspension jaune à l'éther (3 x 300 ml)» Qh agite la solution aqueuse et on traite avec de l'hydroxyde de sodium à 50 % jusqu'à ce qu'on atteigne pH 8. 25 On recueille le précipité, on lave à l'eau et on met en suspension dans 200 ml de méthanol. Otf chauffe la suspension au reflux pendant 10 minutes, on refroidit et on filtre, ce qui donne l'alcool a- ( 1 -mé thyl -2-ittidaz o lyl ) -5 - chl or o -2 -ni t r ob en zy 1 i que comme poudre jaunâtre. Point de fusion 224-228cC. Par recristallisa-30 tion dans la pyridine on obtient des prismes presque blancs. Point de fusion 226-228°C (avec décomposition). On ajoute le quart de 29,6 g (0,296 M) de trioxyde de chrome à une solution de 39,7 g (0,148 M) d'alcool a-(1-méthyl-2-imidazolyl)-5-chloro-2-nitrobenzylique dans 250 ml d'acide 35 acétique i 70°C. la température"s^êlève à 95°C» On ajoute ensuite par portions le reste de trioxyde de chrome en un laps de 10 minutes, puis on agite la solution verte à 100°C pendant 15 minutes. Après refroidissement à 20°C, on verse le mélange 72 17069 -31- 2137839 réactionnel sur i kg de glace. On neutralise l'acide acétique avec 50 % d'hydroxyde de sodium et on extrait le produit avec du chlorure de méthylène (800 ml, 2 x 300 ml). On lave la solution organique avec de l'eau et de la saumure, on sèche (NagSO^), on 5 traite au charbon de bois et on concentre au bain-marie jusqu'à c# que la cristallisation se produise. Après refroidissement, on recueille les cristaux, on lave à l'éthanol et à l'éther et on sèche pour obtenir la 5-chloro-2-nitrophényl-1-méthyl-2-isiidazolyl-cétone sous la forme de prismes incolores. Point de 10 fusion 175-i77°0. On ajoute par portions 14,1 g (0,253 atome-gramme) de poudre de fer en un laps de 1 heure en conservant la température à 60-65°G, à une solution de 16,8 g (0,063 M) de 5-chloro-2-nitro-phényl-1-méthyl-2-imidazolyl-cétone dans 150 ml de métha-15 nol et 25 al d'acide chlorhydrique concentré. On agite la suspension brune à 60®C pendant 2 heures, on filtre (à chaud) à travers de la Celite et on lave la Gelite avec de l'éthanol chaud. Après refroidissement, on dilue les filtrats combinés avec 1,5 litre d'eau et on extrait à l'éther (5 x 300 ml). On 20 lave les extraits combinés avec de la saumure, on sèche (B^SO^) et on concentre à un faible volume. On recueille les cristaux jaunes (point de fusion 84-89°G) et on les purifie par le chlorhydrate (point de fusion 244-246°C) dans le méthanol/éther avec une solution éthérée de gaz chlorhydrique). On traite une solu-25 tion aqueuse du sel avec NaOH 2 N (pour pH de 9) et on extrait la base à l'éther (3 x 200 ml). On lave la solution éthérée à la saumure et on sèche (ïïsLpSO^), on concentre à un faible volume et on dilue. On recueille les prismes jaunes, on lave avec de l'éther froid et du pentane et on sèche pour obtenir la 2-amino-30 5-chlorophény1-1-méthyl-2-imidazolyl-cétone. Point de fusion 88-91°C. On ajoute une solution de 10 g (0,0425 M) de 2-amino-5-chlorophényl-1-méthyl-2-imidazolyl-cétone dans 50.ml de chlorure de méthylène, 150 ml d'éther et 650 ml d'acétate d'éthyle 35 à une solution de 20 g de bicarbonate de sodium dans 300 ml d'eau. On fait arriver goutteâ. goutte à 0°C dans le mélange agité, en tin laps de 1 heure, 17,2 g (0,085 M) de bromure de bromoacé-tyle. Après agitation à 0°C pendant 1/2 heure, on ajoute 300 ml 72 17069 2137839 de chlorure de méthylène pour dissoudre quelques cristaux. On sépare la phase organique, on lave avec de la saumure, on sèche (^2^0^) et on concentre jusqu'à ce que la cristallisation se produise et donne la 2-(2-bromoac é tamido)-5-chlorophényl-1-méthyl-5 2-imidazolyl-cétone sous la forme d'aiguilles jaunes. Point de fusion 152-156°C. EXEMPLE 11 On refroidit à -5°C une solution de 15,7 g (0,050 M) de 7-chloro-5-(1-méthyl-2-imidazolyl)-1,5-dihydro-2H-1,4-benzo-10 diazépin-2-one dans 150 ml d'isopropanol et 525 ml de tétrahydrofurane sous atmosphère d'argon sec, et on traite avec 6,15 g (0,055 M) de t.-butylate de potassium. Après agitation de la solution jaune à 0°0 pendant 2 heures, on ajoute goutte à goutte 6,95 g (0,055 M) de sulfate de diméthyle en conservant la tempé-15 rature entre 0 et 5°0. On agite le mélange à 0-5°C pendant 2 heures et à 20°C pendant 14- heures. On ajoute une solution de 12 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré dans 50 ml d'eau, et on agite le mélange pendant 10 minutes, puis on concentre sous dépression à un faible volume. On recueille la matière solide, on 20 lave à l'eau, on sèche et recristallise (avec du charbon de bois) dans le mélange chloroforme/hexane pour obtenir la 7-chloro-1 -méthyl-5-(1 -méthyl-2-imidàz.olyl) -1 ,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazé-pin-2-one sous la forme de prismes incolores. Point de fusion 169-171°C. 25 EXEMPLE 12 On chauffe au reflux pendant 8 heures en atmosphère d'azote sec une suspension de 65 g (0,245 mole) de 2-ehloro-5-nitro-phényl-1-méthyl-2-imidazolyl-cétone dans 300 ml de pyridine et 81 ml (1,2 mole) d1 éthylène-diami.ne. Après refroidissement on 50 ajoute 200 ml de méthanol et on agite la suspension orangée pendant 16 heures à 20°C. On recueille le précipité, on lave au méthanol et à l'éther et on sèche pour obtenir la 7-nitro-5-(1-méthyl-2-imidazolyl)-2,5-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine. Point de fusion 278-280°C avec décomposition. 55 On peut préparer comme suit la matière première : On ajoute goutte à goutte une solution de 115 g (1,4 mole) de 1-méthyl-imidazole récemment distillé dans 120 ml de tétrahydrofurane en un laps de 45 minutes à une solution (dans 72 17069 -33- 2137839 le tétrahydrofurane) au reflux (bain 115°0) de 750 ml (1,57 mole) de bromure'd'ethyl-magnésium 2,1 N sous azote sec. On agite la solution noire au reflux jusqu'à ce que le dégagement d'éthane cesse (8 heures), on dilue avec 200 ml de tétrahydrofurane an-5 hydre et on refroidit à -20°C. On ajoute goutte à goutte en un laps de 1 heure en conservant la température à -12 - 2°C une solution de 148 g (0,80 mole) de 2-chloro-5-nitrobenzaldéhyde dans 400 ml de tétrahydrofurane. Après une agitation supplémentaire de 2 heures à -10°C, on verse la suspension brune froide 10 dans 3 litres d'eau glacée. On acidifie la solution rose résultante avec HC1 6N, puis on lave deux fois avec 1 litre d'éther. On ajoute goutte à goutte dans la solution aqueuse et froide à 50 % de NaOH jusqu'à ce que la précipitation du produit soit •achevée (pH 9 environ). On recueille le précipité presque blanc 15 par filtration, on lave successivement avec 2 x 500 ml d'eau, 500 ml d'éthanol et 200 ml d'éther et on sèche pour obtenir l'al-coôl a-(1 -méthyl-2-isricLazolyl)-2-chloro-5-nitro-benzylique comme poudre tan. Point de fusion 231-234*0 (avec décomposition). Après recristalîisatiôn dans le méthanol, on obtient des prismes inco-20 lores, point de fusion 244-246°C (avec décomposition). On chauffe à 70°C une solution agitée de 95 g (0,355 mole) d'alcool a-(1-méthyl-2-imidazolyl)-2-«chloro-T5—nitrobenzy-lique dans 500 ml d'acide acétique puis on ajoute en une seule fois 17,75 g (0,1775 M) de trioxyde de chrome. La température 25 s'élève à 100°G. On ajoute ensuite par portions 53,25 g de trio-xyde de chrome en xm laps de 10 minutes environ pour conserrer la température à 100°C. Après achèvement de l'addition, on agite la solution verte à 100°C pendant 15 minutes. Après refroidisse-~ ment à la température ambiante, on vers® le mélange réactionnel 30 dans 3 litres d'eau glacée, et on ajoute lentement 1 litre d'hydroxyde de sodium à 50 % en refroidissant. On recueille par fil-, tratian la cétene brute, on lave bien à l'eau et on sèche. La ré-cristallisation dans un mélange méthanol/chlorure de méthylène donne la 2(chloro-5-nitrophényl-1-méthyl-2-imidazolyl-cétone en 35 plaquettes incolores. TréBfPLE 13 On ajoute en une fois 8 g (0,19 M) d'hydrure de sodium (dispersion à 57 % dans l'huile) a 44,5 g (0,164 M) de 7- 72 17069 -34- 2137839 nitro-5-(1-inéthyl-2-imidazolyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine dans "100 ml de diméthylformamide anhydre et 200 ml de tétrahydrofurane anhydre. On agite 3asolution rouge foncé pendant 1 heure à 20°C. Après refroidissement à 0°C, on ajoute goutte à goutte 5 11-,8 ml (0,19 M) d'iodure de méthyle dans 30 ml de tétrahydrofurane. On agite le mélange foncé pendant 1 heure à 20°C, on le verse dans dû carbonate de sodium 2ïï froid et on extrait le produit avec 4 x 300 ml de chlorure de méthylène. On lave les solutions organiques combinées avec de l'eau, de la saumure et on 10 sèche•(Na^SO^) et on concentre sous dépression. On cristallise le résidu solide dans le mélange méthanol/éther/toluène et la recristal liaati on dans le mélange méthanol/éther donne la 1-méthyl-5-(1-méthyl-2-imidazolyl)-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine sous la forme de prismes orangés. Point de fusion 175-178°C. 15 EXEMPLE 14 On ajoute par partions 5,05 g (0)12 M) d'une dispersion è 57 % dans l'huile d'hydrure de sodium. à une solution de 22,3 g (C»080 M) de 7-chloro-5—(2-thiazolyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzo-diazépin-2-one dans 600 ml de 1,2-diméthoxy-éthane anhydre, ZQ 8Q ml de diméthylformamide anhydre et 3,1 g de 2-méthoxy-éthanol, •B atmoss^hère d'argon, à 0°C. On agite la solution pendant 2 heures à 0°C, puis on traite avec une solution de 17,05 g (0,12 M) d'iodure de méthyle dans 200 stL de 1,2-diméthoxy-éthane en un laps de 45 minutes. Après agitation pendant 1 heure 25 à 0°C et pendant 12 heures à 2Q°(T, on dilue la suspension avec 100 ml dreau et on concentre sous dépression à un volume de 200 ml environ. A la suite de l'addition de 1 litre d'eau, on extrait le produit avec, du chlorure de méthylène (1 litre, 2 t 500 ml). On lave la solution organique avec de l'eau et de 30 la sausrure, on sèche (Na2S0^) et on évapore à siccité. On lave le résidu à l'éther, puis on recristallise- dans le mélange chlorure de aéthylène/méthanol pour obtenir la 7-chloro-1-méthyl-5-(2-thiazolyl ) -1,3-dihydro-2S--1,4-benzodiazépin-2-one sous la forme de prismes incolores. Point de fusion 204-206°C. 35 On peut préparer comme suit la matière première. A) Conformément au processus décrit à l'exemple 3, paragraphe 2, on obtient un produit brut de-point de fusion 135-138°C à partir de 0,375 mole de 2-thiazolyl-lithium et 72 17069 -35- 2137839 0,3 mole âe 5-chloro-2-nitro-benzaldéhyde qui, après recris-■fcallisation dans un mélange de méthanol/chlorure de méthylène/ hexane donne l'a-(5-chloro-2-nitrophényl)-2-thiazolyl-méthanol sous la forme de plaquettes incolores. Point de fusion 137-139°C. 5 On ajoute par portions 22,5 g (0,225 M) de trioxyde de chrome en conservant la température à 100°G à une solution de 50,5 g (0,113 M) d'a-(5-chloro-2-nitrophényl)-2-thiazolyl-méthanol dta&a 140 ml d'acide acétique (chauffée au préalable à 60°C). Après agitation pendant 20 minutes à 100-105°C, on refroidit la 10 solution verte et on la verse dans 1 litre d*eau glacée. On extrait le produit dans le chlorure de méthylène (500 ml, 2 x 200 ml) et on lave les solution organiques combinées avec de l'eau et de la saumure, on sèche et on concentre à un faible volume. La filtration donne un produit brut de point de fusion 130-133°C 15 qu'on recristallise dans l'éthanol pour obtenir la 5-chloro-2-nitropkémyl-2-tfaiazolyl-cétone sous la forme de plaquettes incolores, point de fusion 131-133°C. On ajoute par portions 24 g (0,428 atome-gras») de pendre de fer en 10 minutes à une solution de 24,0 g (0,90 M) 20 de 5 -chler o -2 -ni tr o -phényl -2-thi az olyl-c é t one dans 600 ml d'acide acétique agitée et chauffée au bain marie. On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures au bain marie, on concentre sous dépression au tiers du volume originel et on verse dans 2 litres d'eau glacée. On lave à l'eau le précipité recueilli, 25 on sèche par aspiration et on dissout dans l'éther. On sèche la solution éthérée sur Ha^O^ et on concentre sous dépression à un faible volume, on refroidit et on filtre pour obtenir la 2-amino-5-chlorophényl-2-thiazolyl-cétone sous la forme d'aiguilles orangées. Point de fusion 165-167°C. 30 B) On peut, en variante, préparer comme suit la 2- amino-5-chlorophényl-2-thiazolyl-cétone : On ajoute goutte à goutte à -70°C une solution de 4,6s g (0,03 M) de 2-amino-5-chlorobenzonitrile dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre en un laps de 15 minutes à 0,09 mole 35 de 2-thiazolyl-lithium dans 220 ml d'éther anhydre. On agite le mélange réactionnel à -70°G pendant 1 heure, puis on réchauffe graduellement jusqu'à -10°0 en un laps de 3 heures puis on verse dans l'eau. On acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique 72 17069 -36- 2137839 3N, on agite vigoureusement pendant 15 minutes et on neutralise à pH 7 avec une solution d'hydroxyde de sodium 2E. On sépare la solution organique et on extrait la couche aqueuse avec du chlorure de méthylène. On lave la solution organique avec de la sau-5 mure, on sèche (NsujSO^) et on concentre à siccité. On effectue la chromatographie du résidu foncé sur gel de silice en utilisant le benzène comme éluaht. On obtient à partir des fractions homogènes (chromatographie en couche mince) la 2-amino-5-chlorophé-nyl-2-thiazolyl-eétone. Point de fusion 165-167°0. 10 C) On ajoute goutte à goutte (en un laps de 1 heure 1/2) une solution de 16,5 ml de bromure de bromo-acétyle dans 300 ml d'éther à une solution agitée et refroidie à -3°C du mélange de 22,4- g (0,0936 M) de 2-amino-5-chlorophényl-2-thiazolyl-cétone dans 1400 ml d'acétate d'éthyle/chlorure de méthylène 15 (1:6) et une solution à 10 % de bicarbonate de sodium. Après agitation pendant 1 heure à 0°C on ajoute de l'acétate d'éthyle pour dissoudre toute la matière cristalline. On sépare la phase orangée, on lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium^ de l'eau et de la saumure, on sèche sur ISgSO^ et on con-20 centre sous dépression jusqu'à ce que la cristallisation se produise. On recueille des aiguilles jaunes, on lave à l'éther et on sèche pour obtenir la 2-(2-bromoacétamido)-5-chlorophényl-2-thiazolyl-cétone. Point de fusion 140-142°C. On fait arriver goutte à goutte en un laps de 2 heures 25 une solution de 46 g (0,1275 M) de 2-(2-bromoacétamido)-5-chloro-phényl-2-thiazolyl-cétone dans un litre de chlorure de méthylène, dans 600 ml d'ammoniac liquide refroidi dans un bain de neige carbonique/acétone. Après agitation pendant 1 heure à -70°C, on éloigne le bain et on laisse l'ammoniac s'évaporer pendant 30 16 heures. On verse la suspension dans 1 litre d'eau glacée, et on dilue avec du chlorure de méthylène pour dissoudre toute la matière organique. On lave la solution: organique avec de l'eau et de la saumure, on sèche sur Nsu^SO^ et on concentre à un faible volume. On lave le précipité, (principalement une aminé ouverte 35 par chromatographie en couche mince) à l'éther et on le dissout dans 1500 mlde pyridine contenant 30 g de chlorhydrate de pyridine. On agite la solution résultante pendant 16 heures à 20°C, on dilue avec 150 ml de toluène et on concentre sous dépression 72 17069 -37- 2137839 à siccité. On répartit le résidu entre du chlorure de méthylène "et de l'éau. On lave la solution organique avec de l'eau et de la saumure, on sèche sur ïïsujSO^, on concentre à volume de 200 ml ët on refroidit. On rëcueille les aiguilles incolores, on lave 5r à l'éther et on sèche pour obtenir la 7-chloro-5-(2-thiazolyl)-" 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one sous la forme d'aiguilles incolores. Point de fusion 253-256°C. La recristallisation dans lé mélange' d'acétate d'éthyle/éther de pétrole donne des aiguilles Incolores, point de fusion 259-260°C. 10 TEMPLE 15 On ajoute goutte à goutte 187 ml de n-butyl-lithium 1^6 M (hexaine) à -70°C en un laps de 45 minutes à une solution agitée de 25,5 g (0,50 M) d'isothiazole dans 450 ml de tétrahydrofurane anhydre sous argon. On agite la suspension brune à 15 -70°C pendant 1 heure. Puis on ajoute goutte à goutte (30 minutes) 37,1 g (0,20 M) de 5-chloro-2-nitrobenzaldéhyde dans 100 ml de tétrahydratttrane entre -65 et -70° 0. Après 2 heures 1/2 â On chauffe à 5G*C une solution de 10,2 g (0,0376 E) d'alcool a-(5-isothiazolyl)-5-chloro-2-nitrobenzylique dans 175 ml d'acide acétique et on traite avec des portions de 7,5 g 35 (0,075 M) de trioxyde de chrome à un taux tel qu'on maintient la température à 90°C. On agite la solution verte à 90°C pendant 1/2 heure, on refroidit et on verse dans un mélange agité de 500 g de glace et de 50 ml d'hydroxyde de sodium à 50%. On ex 72 17069 -38- 2137839 trait le produit avec 3 x 200 ml de chlorure de méthylène. On lave la solution organique avec de l'eau et de la saumure, on sèche sur MgSO^ et on concentre à faible volume à partir duquel le produit cristallise par refroidissement. On recristallise la 5 matière recueillie dans le&élange chlorure de méthylène/éther/ hexane pour obtenir la 5-chloro-2-nitrophényl-5-isothiazolyl-cétone sous la forme d'aiguilles incolores. Point de fusion 111-113°C. exemple 16 10 On effectue la méthylation comme il est décrit à l'exemple 14 paragraphe 1, de- 1*35 g de 7-chloro-5-(2-thiazolyl)-1,3-dibyxiro-2H-1,4-benzodiazépin-2-»one, à ceci près qu'on conduit la totalité de la réaction à l'air au lieu d'atmosphère inerte» Le produit "brut (huile brune) cristallise dans le mé-15 lange é-fiber/benzène et recristallise dans le mélange tétrahydrofurane /hexane pour donner la 7-chloro-3-hydroxy-1-méthyl-5-(2-thi az olyl-) -1,3 -dihydro-2H-1,4-b enzodia.zépin-2 -one s ous la f orme de plaquettes presque blanches- Point de fusion : 224-226°G. EXEMPLE 17 20 On porte au reflux dans tm appareil de Dean & Stark pendant 3 heures, une solution de 16,1 g (0,060 M) de 2-chloro-5-nitrophényl-5-isothiazolyl-cétone et 18 g (0,30 M) d'éthylène-diaminé dans 25Û ml de toluène. Qn refroidit la solution et on recueille par filtration le précipité et on lave à l'éther. La 25 filtration du produit brut en solution dans l'acétate d'éthyle à travers de l'alumine neutre et recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène, de méthanol et d'hexane donne la 7-ni-tro-5—(5-isothiazolyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine sous la forme de plaquettes jaunes. Poinir de fusion 198-200°C. 30 On peut préparer comme suit la matière première : Par analogie au processus décrit à l'exemple 1, paragraphe 3, on effectue la chromatographie àu produit brut obtenu à partir de 1,175 mole de 5-isothiazolyl-lithium et de 148 g (0,80 M) de 2-chloro-5-nitrobenzaldéhyde, sur 1 kg de gel de si-35 lice. L'élution au benzène et des quantités croissantes d'acétate d'éthyle (0 à 15 %) donne, après recristallisation dans le mélange chloroforme/éther de pétrole l'alcool a-(5-isothiazolyl)-2-chloro-5-nitrobenzylique sous la forme de prismes incolores. Point de fusion 101-103°C. 72 17069 2137839 L'oxydation de 24,5 g (0,0905 M) d'alcool a-(5-iso-thiaz oly1)-2-chloro-5-ni t r obenzylique, par analogue au processus de l'exemple 1 paragraphe 4, et la purification du produit brut par filtration à travers de l'alumine neutre (qualité d'activité 5 I) avec, comme éluant, le mélange 10:1 de benzène/acétate d'éthyle, suivi de recristallisation dans le mélange éther/hexane donne la 2-chloro-5-nitro-phényL-5-isothiazolyl-cétone sous la forme de plaquettes incolores. Point de fusion 79-81°Cè EXEMPLE 18 10 On porte au reflux dans un appareil de Dean & Stark pendant 7 heures une solution de 28,0 g (0,104 M) de 2-chloro-5-aitr©phényl-5-isothiazolyl-cétone et 15,4- g (0,208 M) de N-aéthyl-éthylène-diamine dans 1200 ml de benzène. Après refroidissement, on décante la solution orangée de l'huile épaisse et 15 on concentre sous dépression. On répartit le résidu entre de l'eau et du chlorure de méthylène. On lave la solution organique avec de l'eau et de la saumure, on sèche sur Na2S0^, on concentre et on applique sur 500 g de gel de silice. L'élution avec de 1'acétate d'éthyle, la cristallisation dans l'acétate 20 d'éthyle et la recristallisation dans le mélange chloroforme/ hexane donne la 1-méthyl-7-ni tro-5-(5-i sothiazolyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine sous la forme de prismes jaunes. Point de fusion 173-175ftC. " BXBtPLS. 19 25 La méthylation de 825 mg de 7-nitro-5-(5-isothiazolyl)- 2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine conformément au processus de l'exemple 6 donne la 1-méthy1-7-nitro-5-(5-i sothi az olyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine. Point de fusion 174-175°C (chloro-f orme/hexane)i 30 ETOrPLB 20 On ajoute à 0°C et par portions, 0,615 g (5,5 mM) de t.-butylate de potassium à une suspension agitée de 1,84 g (5 mM) de 7-iodo-5-(2-thiazolyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one dans 25 ml de tétrahydrofurane et 2 ml d'isopropanol. On agite 35 la solution jaune résultante à 0°G pendant 1 heure, on traite avec 0,695 g (5,5 de sulfate de diméthyle séché sur KgCO^ dans 3 ml de tétrahydrofurane en un laps de 15 minutes et on agite pendant 16 heures à 20°C. Après l'addition d'une solution 72 17069 -40- 2137839 de 0,5 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré dans 5 ml d'eau, on concentre le mélange sous dépression ("bain à 20°0) jusqu'à volume de 10 ml environ. On ajoute $0 ml d'eau et on extrait le produit dans 2 x 50 ml de chlorure de méthylène, qu'on lave à 5 l'eau et à la saumure, on sèche sur NagSO^ et on évapore à siccité. On recristallise le résidu cristallin blanc dans le mélange ch lorure de méthylène/éther pour obtenir la 7-iodo-1-méthyl-5-(2-thiazolyl)-1,3-cLihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one comme prismes incolores. Point de fusion 200-201°C. 10 On peut préparer comme suit la matière première : On refroidit à -10°C une solution de 15,7 g (0,077 M) d'o-aminophényl-2-thiazolyl-cétone dans 100 ml de tétrahydrofurane, 150 ml de méthanol et 75 ml de chloroforme, on agite vigoureusement et on traite avec une solution de 25,0 g (0,154 M) 15 de mono-chlorure d'iode dans 40 ml de chloroforme en 1/2 heure. Lorsque l'addition est achevée, on agite la solution brune à -10°C pendant 1/2 heure, puis on la verse immédiatement dans un mélange agité de 200 g de glace, 200 ml d'eau et 150 ml de chloroforme. On ajoute par portions une solution aqueuse de 10 g 20 de sulfite de sodium, ce qui provoque une modification de coloration d'orangé à brun foncé et finalement jaune orangé (essai négatif à Kl-amidon). On sépare la couche de chloroforme et on lave avec 100 ml d'hydroxyde de sodium 1 N, à l'eau avec de la saumure, on sèche sur NagSO^ et on concentre àûn volume d'environ 25 200 ml. On ajoute un égal volume d'hexane en agitant et on refroidit la solution et on la filtre, ce qui donne la 2-amino-5-iodophényl-2-thiazolyl-cétone sous la forme de prismes jaunes. Point de fusion 139-141,5°C. On ajoute goutte à goutte à 0°C et en agitant, une 50 solution de 8,8 ml (0,10 M) de bromure de bromo-acétyle dans 10 ml de chlorure de méthylène à une solution de 22,3 g (0,067610 de 2-amino-5-iodophényl-2-thiazolyl-cétone dans 300 ml de chlorure de méthylène, 300 ml de bicarbonate de sodium en solution saturée et 50 ml de carbonate de sodium 2 N. Après l'addition, on 35 agite la solution jaune à 0°C pendant 1 heure 1/2, on dilue avec 200 ml de chlorure de méthylène et 200 ml d'eau. On sépare la solution organique, on lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, à l'eau et avec de la saumure, on sèche sur 72 17069 -41- 2137839 MgSO^, on concentre à un volume de 100 ml environ et on refroidit. la filtration donne la 2-(2-bromoacétamido)-5-iodophényl-2-thiazolyl-cétone sous la forme d'aiguilles jaunes. Point de fusion 152-154°C. 5 On ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 6,76 g (15 mk) de 2-(2-bromoacétamido)-5-iodophényl-2-thiazolyl-cétone dans 50 ml. de chlorure de méthylène à 50 ml d'ammoniac liquide refroidi dans un "bain de neige carbonique et d'acétone. Après avoir porté la solution au reflux pendant 6 heures, on 10 laisse l'ammoniac s'évaporer pendant 16 heures. On chasse le chlorure de méthylène et l'ammoniac résiduels sous dépression (bain à 20°C) et on dissout le résidu dans 120 ml de méthanol et 1 ml d'acide acétique. On agite la solution et on chauffe au reflux pendant 2 heures 1/2. On refroidit la suspension, résul-15 tante et on la verse dans de l'eau glacée. Après neutralisation avec une solution de bicarbonate, on recueille les cristaux, on lave à l'eau et an sèche-. On recristallise le produit brut dans le mélange chlorure de méthylène/méthanol pour obtenir la 7— ±odo-5-(2-thiazolyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benz odi azépi n-2-orre sous 2Q la forme de prismes incolores. Point de fusion 269-271°C (avec décomposition,) » EIBtPLE 21 Qa. ajoute à 10®C une solution de 23,7 g (0,105 !£} de chlorure stanaeux dihydraté dans 115 ml d'acide chlorhydrique 25 4,5 H à une solution agitée de 9,0 g- (0,0316 M) de 1-méthyl-5-(1-méthyl-2-iaidazolyl)-7-nitro-2,3-dihydro-1H-1,4—feenzodiazépine dans 60 ml d'acide chlorhydrique 6N. Il se forme un précipité qui se redissout en continuant d'agiter à 0°G pendant 15 minutes et à 20°C pendant 2 heures 1/2. On verse la suspension 30 brune un mélange de 250 ml d'hydroxyde de sodium à 50 % et 500 g de glace. On extrait le produit dans 3 x 350 ml de ehlortECe de méthylène, qu'on lave à l'eau et avec de la saumure, on sèche sur HsgSO^ et on concentre à siccité. On cristallise l'huile rouge dans un mélange de chlorure de méthylène, d'éther et d'hesxane. La recristallisation dans le mélange méthanol/éther donne la 7-amino-1-méthyl-5-(1-méthyl-2-imidazolyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-fcenzodiazépine sous la forme de prismes jaunes. Point de fusion 170-172°C. ï 72 17069 -42- 2137839 EXEMPLE 22 On ajoute goutte à goutte une solution de 0,65 g de nitrite de sodium dans 10 ml d'eau à une solution agitée de 2,2 g (8,6 mM) de 7-amino—'î-mé thyl-5-(1-niéthyl-2-imidazolyl)-2,3-di-5 hydro-1H-1,4-benzodiazépine dans 10 ml d'acide chlorhydrique 6N à 0°G. Après agitation pendant 10 minutes, on verse la solution rouge résultante dans une solution froide de 4 g de chlorure cuivreux dans 40 ml d'acide chlorhydrique 3N. Il se dégage de l'azote par agitation du mélange réactionnel à 20°C pendant 10 1 heure, et au bain-marie pendant 1/2 heure. On verse le mélange dans 75 ®1 d'hydroxyde d'ammonium et T00 g de glace. On extrait le produit dans le chlorure de méthylène, qu'on lave à l'eau et avec de la saumure,.on sèche sur Na£SQ^ et on concentre à un faible volume duquel cristallise la 7-chloro-1-méthyl-5-(1-T5 mé thyl -2—imi d a z o lyl ) - Exh'MPLE 23 20 On ajoute par portions en tm laps de 1 heure et à 50®C, 2,24 g (0,04 atome-gramme) de poudre de fer à une solution de 2,S8 g (10 mM) de 1-^néthyl-7-nitro-5-(2—thiazolyl)-2,3-dibydrc-1H-1,4-benzcdiazépinê dans 250 ml dé méthanol et 4,5 ml d'acide chlorhydrique concentré. Lorsque l'addition est achevée, 25 On agite la suspension pendant 10 minutes à 50°0, on refroidit et on filtre. On dilue le filtrat avec de l'eau, on rend alcalin avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré et on extrait avec 3 x 150 ml de chlorure de méthylène. On lave les solutions orga- -niques combinées avec de lreau et de la saumure, on sèche sur 30 MgSO^ et on concentre en une huile rouge. On purifie le produit en passant par le maléate (point de fusion 170-t72°C dans l'éthanol). On met en suspension le sel recristallisé (point de fusion 177-178°C dans le mélange méthanol/éther) dans l'hydroxyde de sodium 1 N froid et on extrait le produit dans le chlorure de mé-35 thylène qu'on lave à l'eau et à la saumure on sèche sur Î^SO^ et on évapore à siccité. On recristallise le produit cristallin dans le mélange de chlorure de méthylène/éther pour obtenir la 1 -mé thyl -7 -ni t r o -5 - ( 2 -thi az oly 1 ) -23 *4 ,:5-r 't é t r ahy dr o-1 H -1,4 - 72 17069 2137839 benzodiazépine sous la forme d'aiguilles soyeuses orangées. Point de fusion 103-105°C. •gTEUPLE 24 On effectue l'hydrogénation à 22°G et sous la pression 5 atmosphérique de 1,0 g (3,5 œM) de 1-méthyl-7-nitro-5-(2-thiaz o -lyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine, sur 0,1 g environ de nickel Baney dans 50 ml de méthanol et 60 ml de tétrahydrofurane (pendant 3 heures). Après l'élimination du catalyseur, on concentre le filtrat orangé sous dépression. On recristallise le ré-10 sidu cristallin à partir d'un mélange de benzène et d'éther de pétrole peur obtenir la 7-amino-1-méthyl-5-(2-thiazolyl)-2,3-ëLihydro-1H-1,4-benzodiazépine. Point de fusion 164-166°C. K3ŒMPEE 25 On ajoute goutte à goutte une solution de 0,65 g (3>3 15 oM) de chlorure d'acide 1-adamantane-carboxylique dans 10 ml de chloroforme à une solution de 0,39 g (1,5 mM) de 7-amino-1-méthyl-5-(2-thia®olyl)-2,3-dihydr0-1H-1,4-benzodiazépine dans 25 *1 de chloroforme. On agite la suspension rouge foncé à 22°0 pendant 5 heures et? on verse dans un mélange de 50 g de glace 20 et 20 ml d'hydroxyde de sodium 2N. On lave la solution organique avec de l'eau et de la saumure, on sèche sur MgSO^ et on évapore. I«a cristallisation du résidu dans l'éthanol donne la 7-(1-ada-mantane-c arboxamido)-1-mé thyl-5-(2-thi az olyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine, point de fusion 262-263°C. 25 TffiKjfPEE 26 On fait arriver goutte à goutte une solution de 0,19 g (2,75 œM) de nitrite de sodium dans 5 ml d'eau dans une solution de 0,645 g (2,5 mM) de 7-amino-1-méthyl-5-(2-thiazolyl)-2,3-dihydro-1H-1,4—benzodiazépine dans 6 ml d'acide chlorhydrique 3N 30 à 0°0. Après agitation pendant 10 minutes, on verse la solution du Bel de diazonium dans une solution froide de 0,2 g de chlorure cuivreux dans 40 ml d'acide chlorhydrique 35. On agite la suspension brune pendant 15 minutes à la température ambiante et on chauffe pendant 10 minutes au bain-marie. On verse le mélange 35 réactionnel dans 50 ml d'hydroxyde d'ammonium, 100 g de glace et 100 ml de chlorure de méthylène. On lave la solution organique avec de la saumure, on sèche sur ^2^0^ et on concentre sous dépression. On effectue la chromatographie du résidu sur 80 g de gel de silice en utilisant le mélange en proportion de 10:1 -44- 72 17069 2137839 à 6:1 de benzène/acétate d'éthyle, comme éluant. la recristallisation dans le mélange chloroforme/hexarte des fractions homogènes combinées donne la 7-ehloro-1-méthyl-5-(2-thiazolyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépine sous la forme d'aiguilles jaunes, 5 point de fusion 138-140°C. EXEMPLE 27 Formule de capsule " par capsule 7-chloro-1-méthyl-5-(2-thiazolyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 10 mg 10 Lactose 165 mg Amidon de maïs 30 mg Talc 5 mg Poids total 210 mg Processus : 15 On mélange dans un malaxeur approprié la 7-chloro-1- méthyl-5-(2-thiazolyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one, le lactose, l'amidon de maïs. On malaxe ensuite le mélange en le faisant passer en broyeuse. La poudre mélangée est ramenée dans le malaxeur, on ajoute le talc et on mélange soigneusement. On 20 remplit des capsules de gélatine dure avec le mélange en machine à encapsuler. EXEMPLE 28 : Formule parentérale par ml 7-chloro-1-méthyl-5-(2-thi az olyl) -1,3 - 25 dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 5,1 mg Alcool benzylique 0,015 ml Propylène glycol 0,5 ml Alcool éthylique absolu 0,1 ml Edétate (*) disodique 0,1 mg 30 Acétate de sodium trihydraté 1,4 mg Acide acétique cristallisable 0,6 ml FaOH, solution à 10 %, Q.S. pour pH 5,0 Eau pour injection, Q.S. pour 1,0 ml (*) Sel disodique de l'acide éthylène diamine tétracétique. 35 Processus (pour 5000 ml) : On ajoute le 7-chloro-1-méthyl-5-(2-thiazolyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one au propylène-glycol, et à l'alcool benzylique et on chauffe à 40°C en agitant pour effec- 72 17069 2137839 tuer la solution. Après cela, on refroidit la solution à 30°C ou moins, on dissout l'alcool éthylique et l'édétate disodique, l'acétate de sodium et l'acide acétique cristallisable dans environ 500 ml d'eau pour injection et on ajoute à la solution. On 5 règle la solution à pH de 5>0 avec NaOÏÏ à 10 % et on porte au volume avec de l'eau pour injection. On filtre la solution à travers une bougie stérile et on remplit des ampoules stériles de 2 ml, on balaye avec de l'azote et on scelle. On passe en autoclave sous 0,7 atmosphère et pendant 30 minutes. 10 EXFMPLE 29 Formule pour comprimés par comprimé 7-chloro-1-méthyl-5-(2-thiazolyl)-1,3- dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 100 mg Lactose 202 mg T5 Amidon de maïs 80 mg Amidon de maïs pré-hydrolyse 20 mg S-fcéarate de calcitar 8 mq Poids total. 410 mg Processus : 2G On mélang* dans un malaxeur approprié la 7-chlai»—fr itte thyl-5-(2-thi azolyl) -d ,3 -dihydr 0-2H-1,4-benzodiaz;épin-2-on«» le lactose, l'amidon d» maïs et l'amidon de maïs pré-hydrolysé. On granule le sélange en une pâte épaisse avec d,e l'eau «t on fait passer la masse humide dans une broyeuse. On aèche ensuite 25 pendant 16 heures à 45°C. On fait passer les granulés secs dans une broyeus* et on perfc» dans un malaxeur approprié. Qn ajoute le stéarate de c&lcium et on mélange jusqu'à ce qu'on ait l'uniformité. On oaœprime le mélange pour un poids de campriaté 410 mg. 30 EXEMPLE 30 Formule de comprimé par comprimé 7-chl or o-1 -mé tîay 1 -5 -(2 - thi az olyl -1,3- dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 25 mg Phosphate dicalcique dihydraté non broyé 175 mg 35 luidon de maïs . 24 mg Stéarate de magnésitim 1 mg Poids total 225 mg -^6- 72 17069 2137839 Processus : On mélange le 7-chloro-1-méthyl-5-(2-thiazolyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one et l'amidon de maïs, et on fait passer dans une "broyeuse. On mêle ensuite ce pré-mélange 5 avec le phosphate dicalcique et la moitié de stéarate de magnésium, on fait passer dans une broyeuse et on met en lingots. On broyé les lingots en broyeuse et on y ajoute le réstant du stéarate de magnésium. On mélange et on comprime. EXEMPLE 31 10 Formule de capsule par capsule 7-chloro-1-métlxyl-5-(2-thiazolyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 50 mg Lactose 125 mg Amidon, de maïs 30 mg 15 Talc 5 mg Poids total 210 mg Processus : On mélange la 7-chloro—T-méthyl-5~(2-thiazolyl)-1,3-diîryîro-2H-1 ^-benz-odiasrépin-S-one arec le lactose et l'amidon 20 de mais en malaxeuse appropriée. On mélange ensuite par passage en. broyeuse. On reporte la poudre mélangée en malaxeuse, on ajoute le talc et on mélange soigneusement. On remplit des capsules de gélatine dure avec le mélange en machine à encapsuler. 72 17069 "*7~ 2137839 - REVENDICATIONS - 1 - Procédé de préparation de dérivés de benzazépine de formule générale I 10 15 dans laquelle B représente un groupe carbonyle (-CO-) ou méthylène (-CE^-), fi représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alcoyle inférieur, trifluorométhyle, nitro, amino, ou t.-alcoyl-carbonylamino, B^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, aleynyle inférieur, 20 cycloalcoyl-alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur, amino-alcoyle inférieur, monoalcoyl(inférieur)amino-aieoyle inférieur, ou dialc oyl (inf ér i eur ) ami no -aie oyle inférieur, R2 représente un hétérocycle à 5 éléments choisi parmi les groupes thiazolyle, isothiazolyle, pyrazolyle, 1-alcoyl(inférieur)-pyrazolyle, imi-25 dazolyle et 1-alcoyl(inférieur)-imidazolyle, B^ et représentent un atome d'hydrogène ou "bien pris ensemble, une liaison supplémentaire C-N, et B^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, avec les conditions que (1) lorsque B représente un groupe carbonyle, B^ et 30 Bç_ pris ensemble représentent une liaison supplémentaire C-N, (2) lorsque B représente un groupe méthylène, B représente un atome d'halogène, un groupe nitro, amino ou t.-alcoyl-carbonyl-amino, (3) lorsque B représente xm groupe carbonyle, R^ re-35 présente un atome d'hydrogène et B2 représente un groupe carbonyle, B représente alors un groupe amino ou t.-alcoyl-earbonyl-amino, et (4) lorsque B^ représente un groupe hydroxy, B repré 72 17069 -48- 2137839 sente un groupe carbonyle et représente un groupe alcoyle inférieur, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutique-ment acceptables, procédé caractérisé en ce que 5 (a) pour préparer un composé de formule la 10 15 20 la dans laquelle R'^ représente Tin atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, aleynyle inférieur ou cycloalcoyl-alcoyle inférieur et R et R2 sont tels que définis ci-dessus, on eyclise un composé de formule générale II r' 25 n— c0- c—0 ch. -NEL- II 30 dans laquelle r, r'^ et rg sont tels que définis ci-dessus, ou (b) pour préparer un composé de formule Ib Ib 72 17069 -4-9- 2137839 10 15 dans laquelle représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, aleynyle inférieur, cycloalcoyl-alcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, amino-alcoyle inférieur ou di-alcoyl(inférieur)amino-alcoyle inférieur et E et Eg sont tels que définis ci-dessus, on.effectuçùne substitution en position 1 appropriée d'un composé&e formule la ci-dessus, dans laquelle E'^ représente un atome d'hydrogène et E et Eg sont tels que définis ci-dessus mais en excluant la condition (3), ou (c) pour préparer un composé de formule le alcoyle inférieur O OH le 20 dans laque 11* S. et acnt tels que définis ci-dessus, on effectue une alcoylation appropriée en position 1 d'un composé de formule la ci-deasus, dans laquelle R,1 représente un atome d ' hydrogène et E. et Eg sont tels que définis ci-dessus, mais en excluant la condition (3), en présence d'air, au 25 Ci) pour préparer un composé d» foiatole Id E. 50 Id 33 leçuelle et R2 sont tels que définis ci-dessus, on fait réagir un composé de formule générale III 72 17069 -50- 2137839 halogène o2n III 10 dans laquelle R2 est tel que définis ci-dessus, avec un composé de formule générale R^ HHCHp CHgNHg dans laquelle R^ est tel que défini ci-dessus, ou (e) pour préparée va composé de formule le 15 20 iv le 23 dans laquelle R^ et R^ sont te la çue définis ci-dessus, on réduit un composé de formule Id ci-dessus, ou. (f) pour préparer un composé de formule If B* 30 halogène 35 *2 -n If dans laquelle R^ et R2 sont tels que définis ci-dessus, on 72 17069 2137839 soumet le sel de diazonium d'un composé de formule le ci-dessus au remplacement du type de Sandmeyer, ou (g) pour préparer un composé de formule Ig E„ 10 t-alcoyl-CO-HN Ig 15 20 30 Eg dans laquelle E, E"^ et Eg sont tels que définis ci-dessus, on effectue une substitution appropriée en position 1 d'un composé de formules Id, le, If ou Ig ci-dessus, formules dans lesquelles 35 représente un atome d'hydrogène, ou (i) pour préparer un composé de formule Ii dans laquelle E^ et Eg sont tels que définis ci-dessus, on fait réagir un composé de formule le ci-dessus arec un composé de formule générale t.-alcoyl-C^ Y Cl ou (h) pour préparer un composé de formule Ih 72 17069 2137839 10 dans laquelle R, R^ et Rg sont tels que définis ci-dessus, on effectue une hydrogénation d'un composé de formules Id, le, If ou Ig, et (3) si on le désire, on transforme le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 15 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la cyclisation du composé de formule II par un léger chauffage en présence d'un solvant organique inerte. 3 - Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule II à par-20 tir d'un composé de formule générale VI 30 dans laquelle R, R'^ et Rg sont tels que définis sous la revendication 1, et X représente un groupe sécable, par traitement avec l'ammoniac. 4- - Procédé selon la revendication 3 » caractérisé en 35 ce qu'on n'isole pas l'intermédiaire de formule II, mais on cy-clise in situ dans les conditions réactionnelles appliquées. 72 17069 ~53~ 2137839 5 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on transforme le composé de formule la dans laquelle E'^ représente l'hydrogène, en un sel de métal alcalin en position 1 et on traite ensuite avec un agent alcoylant. 5 6 - Procédé selon la revendication 5» caractérisé en ce qu'on effectue la substitution en position 1 en atmosphère de gaz inerte. 7 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le gaz inerte est l'azote ou l'argon. 10 8 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction entre les composés de formules III et IV, soit avec un excès du composé de formule IV servant de milieu réactionnel, soit dans un solvant organique inerte comme des alcools, des hydrocarbures aromatiques ou la pyridine, à 15 température élevée. 9 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce çu'on effectrw la réduction d'un composé de formule Id dans tœ solvant organique inerte à l'aide de mélanges fer/acide chlorhydrique, étain/acide chlorhydrique oa d'hydrogène en pré-20 sence d'un catalyseur. Id - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite un sel de diazonium d'un composé de formule Xe avec un sel cuivreux ou avec de l'ioàjuxe de potassium. Tî — Procédé selon la revendication 1, caractérisé en 25 ce qu'an effectue la réaction entre les composés de formules le et V en présence d*un solvant organique inerte. 12 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on transforme le composé des formules Id, le, If ou Ig dans lesquelles E^ représente un atome à.*hydrogène, en un sel 30 de métrai, alcalin ea position 1, et on traite ensuite avec un agent alcoylant. 13 — Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce Qa'oc. effectue la réduction d'un composé de formule Ih à l'aide d'un mélange fer/acide chlorhydrique, zinc/acide acétique, 35 â*ua fcydrore de métal alcalin ou 4'hydrogène en présence d'un métal noble catalyseur. 14 - Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ee qu'on effectue la réduction d'un composé de formule Ih dans 72 17069 -5*- 2137839 laquelle R1 représente un groupe nitro, à l'aide de borohydrure de sodium ou du mélange fer/acide chlorhydrique en conditions réglées. 15 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, ca-5 ractérisé en ce que B représente un groupe carbonyle. 16 - Procédé selon l'une des revendications 1 et 8 à 14, caractérisé en ce que B représente un groupe méthylène. 17 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 16, caractérisé en ce que R2 représente un groupe 2-thiazolyle, 10 5-isothiazolyle, 1-méthyl-6-pyrazolyle, ou 1-méthyl-2-imidazolyle. 18 - Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que R2 représente le groupe 2-thiazolyle. 19 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 18, caractérisé en ce que R représente un atome d'halogène. 15 20 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 19, caractérisé en ce que R^ représente un groupe alcoyle inférieur. 21 — Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que B représente un groupe carbonyle, R représente le chlore, R^ représente le groupe sétbyle, représente le groupe 1-mé- 20 thyl-5-pyrazolyle, R^ ôtr R^_ pris ensemble représentent une liaison supplémentaire G-H" et R^ représente un atome d'hydrogène. 22 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que B représente un groupe carbonyle, R représente un atome de chlore, R^ représente le groupe méthyle, R2 représente le 25 groupe 2-thiazolyle, R^ et R^ pris ensemble représentent une liaisoat supplémentaire C-K, etr R^ représente un atome d'hydrogène, 23 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que B représente tm groupe carbonyle, R représente un 30 atome d'iode, R^ représente le groupe méthyle, R2 représente le groupe 2-thiazolyle, R^ et Repris ensemble représentent line liaison supplémentaire C-J5 et R^ représente l'hydrogène. 24 - Procédé de fabrication de préparations présentant des propriétés contre les convulsions, comme décontractants 33 mttsctrlaires et sédatifs, caractérisé en es qu'on mélange un dérivé de benzazépine de formule générale 1 telle que définie sous la revendication 1 » ou l'un de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, comme substance active, 72 17069 -55- 2137839 avec des véhicules solides ou liquides non toxiques, inertes, thé rap eut i queme nt compatibles, couramment utilisés dans ces préparations, et/ou des excipients. 25 - Compositions présentant des propriétés contre les 5 convulsions comme décontractants musculaires et sédatifs, caractérisées en ce qu'elles contiennent un dérivé de benzazépine de formule générale I telle que définie sous la revendication 1, ou un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, et un véhicule. 10 26 - Les composés de benzazépine de formule générale I, préparés par un procédé selon l'une des revendications 1 à 23. 27 - Composé de formule dans laquelle E représente un atome d'hydrogène, d'halogène, 25 un groupe alcoyle inférieur, trifluorométhyle, nitro, amino, ou t.-alcoyl-carbonylamino, Eg représente un hétérocycle à 5 éléments choisi parmi les groupes thiazolyle, isothiazolyle, pyra-zolyle, 1-alcoyl(inférieur)-pyrazolyle, imidazolyle et 1-alcoyl-(inférieur)-imidazolyle, E'^ représente un atome d'hydrogène, un 30 groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, aleynyle inférieur ou cycHMÛjcoyl-alcoyle inférieur et X représente un groupe labile, à la condition que, lorsque E1^ représente un atome d'hydrogène, Eg représente un groupe thiazolyle et X représente un atome de brome, E représente un groupe ami no ou t.-alcoyl-earbonyl-amino. 55 28 - Composé de formule 72 17069 -56- 2137839 10 dans laquelle E, E'^ et Eg sont tels que définis sous la revendication 27, à la condition que, lorsque E1^ représente un atome d'hydrogène et Eg représente un groupe thiazolyle, E représente alors un groupe amino ou t.-aieoylearbonyl-amino. 29 - Composé de formule 15 dans laquelle Eg représente un hétérocycle à 5 éléments choisi 25 parmi les groupes thiazolyle, isothiazolyle, pyrazolyle, 1- alcoyl(inférieur)-pyrazolyle, imidazolyle et l-alcoyl(inférieur)-imidazolyle. 50 - Dérivés de benzazépine de formule générale I dans laquelle B représente un groupe carbonyle (-C0-) ou méthylène 50 (-CHg-), R représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alcoyle inférieur, trifluorométhyle, nitro, amino, ou t.-alcoyl-carbonylamino, E^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, aleynyle inférieur, cycloalcoyl-alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur, amino-55 alcoyle inférieur, monoalcoyl(inférieur)amino-alcoyle inférieur, ou dialcoyl(inférieur)amino-alcoyle inférieur, Eg représente un hétérocycle à 5 éléments choisi parmi les groupes thiazolyle, isothiazolyle, pyrazolyle, 1-alcoyl(inférieur)-pyrazolyle, imi- 72 17069 -57- 2137839 dazolyle et 1-alcoyl-(inférieur)-imidazolyle, E^ et E^ représentent un atome d'hydrogène ou bien pris ensemble, une liaison supplémentaire C-N, et E^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, avec les conditions que 5 (1) lorsque B représente un groupe carbonyle, E^ et B^ pris ensemble représentent une liaison supplémentaire C-K, (2) lorsque B représente un groupe méthylène, E représente un atome d'halogène, un groupe nitro, amino ou t.-alcoyl— carbonyl-amino, 10 (3) lorsque B représente un groupe carbonyle, B^ re présente un atome d'hydrogène et B2 représente un groupe carbonyle, E représente alors un groupe amino ou t.-alcoylcarbonyl— amino, et (4) lorsque E^ représente un groupe hydroxy, B repré-15 sente un groupe carbonyle et E^ représente un groupe alcoyle inférieur, et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquemeat acceptables. 31 — Dérivé de benzazépine selon la re vendi cat i on 30, 20 caractérisé en ce que B représente un groupe carbonyle. 32 — Dérivés de benzazépine selon la revendicartion. 30» caractérisé* en ce que B représente un groupe méthylène. 33 — Dérivés de benzodiazépine selon, l'une des revendications 30 à 32, caractérisés en ce que Eg représente un groupe 25 2-tîriaacolyle, 5-4»«rtïiiazolyle, 1 -méthyl-5-pyrazolyle ou l-aiéthyl-2-imi daz olyl»- 34 — Dérivé s de benzazépine selon la revendication 33» caractérisés en ce que E^ représente un groupe 2—thiatfllyle. 35 - Dérivés de benzazépine selon l'une des revendica-5Q tions 30 à 34, caractérisés en ce que E représente un atome d'halogène. 36 — Dérivée de benzazépine, selon l'un» dee revendications 5Q à 35, caractérisés en ce que représente un groupe alcoyle inférieur. 35 37-1* 7-chlaro-1-œéthyl-5-(1-méthyl-5-pyrazolyl)- 1,3 -dihydro -2H-1T4—benzodiazépin-2-one. 38 - La 7-chloro-1-méthyl-5-(2-thiazolyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-onç. 72 17069 -58- 2137839 39 - La 7-iodo-1-méthyl-5-(2-tMazolyl)-1,3-dih.ydro-2H—'1,4—benzodiazépin-2-one. 40 - A titre de mé die amenas nouveaux, les composés selon 1'une des revendications 30 à 39.