Brevet FR2111949A1 — publié le 19720609

La présente invention a trait à des dérivés de phénylalanine et à un procédé pour leur préparation. Les dérivés de phénylalanine de la présente invention sont des composés de la formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, R"*" représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle, alcoxy, nitro ou dialcoylamino, R représente (a) un groupe phényl-thio, alcoylsulfonyle, ou phénylsulfonyle, lesquels groupes peuvent être substitués par de l'hydroxy, de l'alcoxy, de 1'alcoylsulfonyle, de l'halogène, du nitro, du cyano, de 1' aminocarbonyle alcoylé, de l'alcanoyloxy ou de 1'alcoyle, ou (b) un groupe alcanoyle qui est substitué par de l'hydroxy, de l'alcoxy, de l'alcoylthio, du phénylthio (qui peut être alcoylé), de l'halogène, du cyano, du carboxy, de 1 ' alcoxycarbonyle, de 1 ' aiainocarbonyle alcoylé ou de l'alcanoyloxy, ou (c) un groupe alcoxycarbonyle ou aminocarbonyle alcoylé, et R représente un groupe hydroxy, un groupe alcoxy qui peut être substitué par du phényle ou un groupe amino qui peut être alcoylé, et les sels correspondants. Les dérivés préférés de phénylalanine fournis par l'invention sont les dérivés qui existent sous la forme L ou D,L. 10 15 12 3 25 Les groupes aliphatiques susmentionnés R, R , R et R contiennent jusqu'à 18 atomes de carbone et peuvent être à 71 38781 2 2111949 chaîne droite ou ramifiée. Les groupes alcoyle contiennent de préférence jusqu'à 7 atomes de carbone, tels que, par exemple, les groupes méthyle, isopropyle, n-hexyle et n-heptyle. Les groupes alcoxy contiennent de préférence jusqu'à 7 atomes de 5 carbone, tels que les groupe méthoxy, isopropoxy, n-hexyloxy ou n-heptyloxy. L'atome d'halogène peut être un atome.de fluor, de chlore, de brome ou d'iodé, le chlore et le brome étant préférés. Les groupes alcoxycarbonyle contiennent de préférence de 2 à 8 atomes de carbone, tels que les groupes méthoxycarbonyle, 10 éthoxycarbonyle ou t-butoxycarbonyle. Les groupes alcanoyle p substitués désignés par R, contiennent au moins 2 atomes de carbone et de préférence jusqu'à 8 atomes de carbone dans la portion alcanoyle, par exemple les groupes éthoxyacétyle, p-car- 2 béthoxypropionyle et ^-méthoxypropionyle. Lorsque R représente 15 un groupe phénylthio, alcoylsulfonyle ou phénylsulfonyle, ces groupes peuvent être substitués de la manière décrite ci-dessus. p Comme exemple de groupes R substitués de cette manière, on peut citer les groupes (o-nitrophényl)-thio, méthoxyméthanesulfonyle et p-toluènesulfonyle. 20 Les composés de la formule I ci-dessus forment des sels avec des bases. Les composés de la formule I qui contiennent des groupes basiques forment aussi des sels d'addition d'acide. Un groupe préféré de dérivés de phénylalanine fournit par l'invention comprend les composés de la formule I dans la-25 quelle R représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, en particulier un atome d'hydrogène, R1 représente un atome d'hydrogène et R représente un groupe hydroxy, et les sels de ces composés. Les dérivés de phénylalanine intéressants fournis par 30 cette invention sont : La N-(t-butoxycarbonyl)-L-dopa[N-(t-butoxycarbonyl)-L-3-(3,4-dihydroxyphényl)-alanineJ , son ester méthylique et son ester benzylique, 71 38781 3 2111949 ";a N-éthoxyacétyl-L-dopa, la N-[_(-o-nitrophonyl)-thio]-L-dopa et son ester méthylique et la N-(p-toluènesuifonyle)-L-dopa, de même que les sels de ces composés. 5 Le procédé de la présente invention pour la préparation des dérivés de phénylalanine susmentionnés, c'est-à-dire des composes de la formule I susmentionnés et de leurs sels, est caractérisé en ce qu'on soumet un complexe d'acide "borique de la formule générale COR- R HIT—R"' (la) 10 15 1 3 dans laquelle R, R , et R ont la même signification 2 que ci-dessus et R" désigne une des significations 2 accordées ci-dessus à R mais ne porte pas de groupe hydroxy ou carboxy libre, les deux valences libres de l'atome de bore portant des groupes qui sont capables de former des complexes tétra-coordinés avec l'acide borique, ou un sel correspondant, à une hydrolyse acide, ou en ce qu'on estérifie un acide de la formule générale OH -C00H -R2 - (II) 71 38781 2111949 1 2 dans laquelle!R, P. et R ont la même signification que ci-dessus, ou un sel correspondant, ou en ce qu'on soumet un ester de la formule générale. (III) 1 2 5 dans laquelle R, R et R ont la même signification que ci-dessus et R' représente un groupe alcoxy qui peut être substitué par du phényle, ou un sel correspondant, à une hydrolyse basique douce ou à. un traitement avec de l'ammoniac ou une alcoyl- ou dialcoylamine, 10 ou en ce qu'on hydrolyse un compose de la formule générale R I — C- Ki'I- 7 COR -R'2 t>3 (IV) 1 3 dans laquelle R, R et R^ ont la même signification 2 que ci-dessus st R' représente un groupe alcoxycarbonyle ou aminocarbo'nyle substitué par de l'alcoyle ou un groupe alcanoyle qui est substitué par de l'al-15 coxy, de l'alcoylthio, du phénylthio (qui peut être substitué de !'• alcoyle), de l'halc^br.o, du. cyar.o, 71 38781 5 2111949 de 1'alcoxycarbonyle, de 1'aminocarbonyle alcoylé ou de 1'alcanoyloxy, ou un sel correspondant, sous des conditions basiques douces, ou en ce qu'on fait réagir un composé de la formule générale (V) ' 3 5 dans laquelle R, Il et R ont la même signification que ci-dessus, ou un sel correspondant, dans un milieu aqueux avec un agent 2 2 fournissant le groupe R' , R' ayant la même signification que ci-dessus, à un pH supérieur à 10, et, le cas échéant, en ce qu'on 10 transforme un produit obtenu en un sel. Un complexe d'acide borique de la formule la ci-dessus ou un sel correspondant peut être préparé comme suit : Une solution d'un composé de la formule V ou un sel correspondant est traité avec de l'acide borique ou un borate, le 15 pH étant maintenu au moins h environ 7. On utilise de préférence le borax, bien qu'on puisse aussi utiliser d'autres sels de l'acide borique, par exemple les métaborates de métal alcalin (par exemple le métaborate de sodium) et les pentaborates de métal alcalin (par exemple le pentaborate de potassium). On 20 utilise de préférence de l'eau corme solvant, bien qu'on puisse aussi utiliser des mélanges d'eau, avec un solvant organique inerte, tel que le tétrahydrofurane., le àioxane, le suif oxyde de diméthyle ou le diméthylforrr.amide. Le traitement est effectué de préférence à une température entre environ 0° et environ 70°. On effectue 25 de préférence le traitement en maintenant le pH entre environ 7 71 38781 6 2111949 et environ 13 ; ceci est réalisé d'une manière appropriée par addition d'alcali caustique ou d'une base organique telle que la triéthylamine ou la pyridine. les composés de la formule V ci-dessus sont connus. 5 Le traitement d'un composé de la formule V ou d'un sel correspondant avec de l'acide borique ou avec un borate de la manière décrite ci-dessus fournit un complexe d'acide borique d'un composé de la formule V ou d'un sel correspondant. Ce complexe d'acide borique est ensuite traité avec un agent fournissant 10 le groupe acide R" de manière à fournir la substance de départ désirée (c'est-à-dire un complexe d'acide borique de la formule la ou un sel correspondant). Cette réaction peut être effectuée sous les conditions généralement employées pour des réactions d'acylation. Par exemple, le complexe d'acide borique obtenu 15 peut être traité avec l'halogénure d'acide correspondant, de préférence le chlorure ou le bromure, ou avec l'anhydride d'acide correspondant ou l'azide d'acide correspondant. Selon un autre mode d'exécution, le complexe d'acide borique peut être traité avec un ester activé. Le groupe acide de l'ester activé fournit 2 20 le groupe R" qui doit être introduit. Par exemple, on peut utiliser un ester de l'acide correspondant avec le N-hydroxy-succinimide, le N-hydroxyphtalimide ou le p-nitrophénol. Le milieu réactionnel, la température et le pH pour l'introduction du groupe acide R" sont de préférence les mêmes que dans la 25 préparation du complexe d'acide d'un composé de la formule V. La préparation du complexe d'acide borique de la formule la ou d'un sel correspondant est effectuée de préférence in situ à partir d'un composé de la formule V. Le complexe d'acide borique de la formule la ou un sel correspondant obtenu est utilisé de 30 préférence directement en solution (c'est-à-dire sans isolement) dans l'hydrolyse acide selon le procédé fourni par l'invention. L'hydrolyse acide d'un complexe d'acide borique de la formule la ou d'un sel correspondant conformément à un mode d'exécution du procédé fourni par l'invention est effectuée de pré 71 38781 ' 2111949 férence en solution. De préférence, une solution aqueuse basique préparée de la manière décrite ci-dessus est amenée à un pH entre environ 1 et 4 avec un agent acide. Le complexe d'acide borique est ainsi clivé et le conposé désiré de la formule I 5 est obtenu. Comme agents acides , on utilise de préférence des acides minéraux, tels que l'acide sulfurique, l'acide chlcrhydrique l'acide phosphoriaue etc, bien qu'on puisse aussi utiliser des acides organiques, tels que les acides alcanecarboxylique mono-ou polybasiques (par exemple l'acide formique, l'acide acétique, 10 l'acide trichloroacétique, l'acide citrique, l'acide tartrique et l'acide oxalique). L'hydrolyse acide peut être effectuée avec les mêmes solvants et è. la même température que dans la préparation du complexe d'acide borique d'un composé de la formule V décrit ci-dessus. 15 L'hydrolyse acide d'un composé d'acide borique de la formule la fournit d'une manière particulièrement simple un composé sélectivement N-acylé de la formule I (ou ÏT-sulfonylé ou ïï-sulphénylé) qui n'est pas substitué sur les groupes hydroxy phéncliques. Les groupes hydroxy phénoliques présents dans le 20 complexe d'acide borique sont protégés contre l'attaque par 2 l'agent fournissant le groupe acide R" de même que, dans une large mesure, contre l'oxydation par l'oxygène atmosphérique. L'estérification d'un acide de la formule II conformément à un autre mode d'exécution du présent procédé peut être effectuée, 25 par exemple, par réaction avec le composé diazo correspondant (par exemple le ûiazométhanc, le diazocthane, le diph.ényldiazo-. méthane etc.). La réaction est effectuée de préférence en présence d'un solvant organique inerte, tel que l'éther, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthylformamide, le chlorure de méthylène ou 30 l'acétate d'éthyle et à une température entre environ 0° et le point d'ébullition du mélange réactionnel. Une autre méthode pour 1'estérification d'un acide de la formule II est caractérisée en ce qu'on traite ledit acide avec une base, en particulier avec une bo.se organique substituée, telle que la triéthylamine ou la 35 dicyclohexylamine. Le sel obtenu est ensuite traité avec un composé de la formule RZ ou (R^^SO^ dans laquelle R^ représente 71 38781 8 2111949 un groupe alcoyle ou phdnylalcoyle et Z représente un atome ou un groupe sortant, par exemple un atome d'halogène, en particulier un atome de chlore, de brome ou d'iode, ou un groupe suifonyloxy substitué, tel que le groupe méthanesulfonyloxy, benzènesulfonyloxy 5 tolubnesulfonyloxy ou p-bromobensbnesulfonyloxy, Cette réaction est effectuée de préférence en présence d'un solvant organique inerte, par exemple dans le diméthylformamide, le suifoxyde de diméthyle ou le tétrahydrofurane. La réaction est effectuée d'une manière appropriée k une température entre environ 0° et le point 10 d'ébullition du mélange réactionnel. Une autre méthode qui est 2 appropriée lorsque R a une signification autre que alcoxycarbonyle ou phénylthi.o, est caractérisée en ce qu'on fait réagir un acide de la formule II avec l'alcool correspondant fournissant le groupe R , en particulier en présence d'un cata-15 lyseur acide, tel-que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide p-tolubnesulfonique ou le chlorure de thionyle. Dans cette méthode, un groupe alcanoyloxy qui peut être présent sur le groupe R est transformé en le groupe hydroxy. Un groupe 2 alcoxycarbonyle qui peut être présent sur le groupe R est 20 trans-estérifié en un groupé alcoxycarbonyle correspondant à l'alcool utilisé. Un grand excès de l'alcool est utilisé de préférence ; il sert simultanément de solvant. La température n'est pas critique, mais la réaction est effectuée de préférence entre environ 0° et le point d'ébullition du mélange réactionnel. 25 Lors de 1'estérification d'acide de la formule II, un 2 groupe carboxy lié au substituant R est aussi estérifié. L'hydrolyse basique douce d'un ester de la formule III selon un autre mode d'exécution du présent procédé pour fournir un acide correspondant de la formule I est effectuée de préférence 30 comme suit : on traite une solution aqueuse ou alcanoliaue inférieure d'un ester de la formule III, le cas échéant en mélange avec un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofurane ou le dioxane, avec une base inorganique diluée (par exemple l'hy-droxyde de sodium,l'hydrexyde de potassium ou l'ammoniac) ou pvec 35 un hydroxydé d 'ammonium quaternaire (par exemple I. 'hydroxyde de tétraméthylammonium}, On réalise les condi \ior.s basiques douces 71 38781 9 2111949 pour l'hydrolyse en utilisant la base organique ou l'hydroxyde d'ammonium quaternaire en un excès ne dépassant ça. s environ 50>« et en effectuant l'hydrolyse a une température entre environ 0° et environ 50°. On peut aussi utiliser des "bases organiques non 5 quaternaires telles que la triéthylamine aqueuse ou la pyridine aqueuse ; dans ce cas on peut utiliser un grand excès. Dans l'hydrolyse, un groupe alcoxycarbonyle ou alcanoyloxy qui peut p être présent sur le groupe R. est transformé. Un groupe alcoxycarbonyle est transformé en un groupe carboxy et un groupe 10 alcanoyloxy est transformé en un groupe hydroxy. Le traitement d'un ester de la formule II avec de l'ammoniac ou' une alcoyl- ou dialcoylamine selon un autre mode d'exécution du présent procédé de manière h. fournir un amide correspondant de la formule I peut être effectué, par exemple, dans un solvant 15 organique inerte, tel qu'un alcanol inférieur, le tétrahydrofurane, le dioxane ou le suifoxyde de diméthyle. Le cas échéant, le traitement peut être effectué en utilisant un grand excès d'ammoniac ou de 1'aminé qui peut servir simultanément de solvant. Le traitement est effectué de préférence h. une température entre environ 20 -40° et +100°. Lorsqu'on utilise de l'ammoniac ou une aminé volatile, on effectue d'une manière appropriée le traitement dans un système clos ; par exemple jusqu'à 50 atmosphères. Un groupe alcoxycarbonyle ou alcanoyloxy qui peut être présent sur 2 le groupe R est transformé durant la réaction. Un groupe alcoxy-25 carbonyle est transformé en un groupe aminocarbonyle qui peut être substitué par de l'alcoxy et un groupe alcanoyloxy est transformé en le groupe hydroxy. Les substances de départ de la formule IV sort préparées par introduction de 3 groupes R' dans un composé correspondant 30 non substitué en 11/0,0', On peut effectuer cela, par exemple, ■ en utilisant un excès de l'halogdnure d'acide correspondant (de préférence le chlorure), de l'azide d'acide ou de l'anhydride d'acide en présence d'Iiydroxyàe de sodium aqueux à un pH entre environ 7 et environ 8,5 ou en présence de pyridine dans un 35 solvant inerte. 10 71 38781 2111949 L'hydrolyse d'une substance de départ de la formule IV conformément à un autre mode d'exécution du présent procédé est effectuée de préférence en utilisant une base inorganique diluée, telle que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium ou 5 en utilisant un hydroxyde d'ammonium quaternaire, tel que l'hydroxyde de tétraméthylammonium. L'hydrolyse est effectuée de préférence dans un milieu aqueux, mais elle peut aussi être effectuée dans un solvant organique inerte, tel qu'un alcanol inférieur, le tétrahydrofurane ou le dioxane de'même que des 10 mélanges de ces solvants avec de l'eau. L'hydrolyse est effectuée sous des conditions basiques douces, de telle sorte que le groupe acide R' attaché k l'atome d'azote ne soit pas séparé. On maintient les conditions d'hydrolyse douce en maintenant la température de préférence entre environ 0° et environ 50° et en utilisant un 15 excès molaire ne dépassant pas environ 50c/o de la base inorganique ou de l'hydroxyde d'ammonium quaternaire. L'hydrolyse peut aussi être effectuée en utilisant une base organique non quaternaire, telle que la triéthylamine, la dicyclohexylamine ou la pyridine en présence d'eau ; dans ce cas on peut utiliser de grands excès p 20 sans courir le risque d'un clivage important du groupe acide R' attaché h. l'atome d'azote. Lorsqu'un ester de la formule IV est utilisé comme substance de départ, on obtient un acide de la formule I. Si , d'autre part, oh utilise un amide de la formule IV, le groupe amide est maintenu dans le composé résultant de la 25 formule I. Un groupe alcoxycarbonyle ou alcanoyloxy attaché au groupe R' est transformé durant l'hydrolyse, c'est-à-dire, un groupe alcoxycarbonyle est transformé en le groupe carboxy et un groupe alcanoyloxy est transformé en le groupe hydroxy. La réaction d'un composé de la formule V avec un agent 2 30 fournissant le groupe R' selon un autre mode d'exécution du présent procédé peut être effectuée, par exemple, en présence d'une base aqueuse, telle qu'un alcali caustique (par exemple l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium) à un pH supérieur b. 10 par réaction avec l'halogénure d'acide correspondant, 35 de préférence le chlorure, l'azide d'acide ou l'anhydride d'acide à une température entre 0° et 70°. Lorsque le groupe -COR^ est un groupe ester, celui-ci est transformé en le groupe carboxy durant 71 38781 ii 2111949 la réaction. Un groupe alcanoyloxy ou alcoxycarbonyle qui peut être 2 attaché au groupe R' est transformé en le groupe hydroxy ou respectivement en le groupe carboxy. Les composes de la formule I ci-dessus contiennent un groupe acide R2 qui peut être clivé sous des conditions fortement acides, en particulier h des températures élevées. Cette sensibilit à l'acide est particulièrement évidente dans le cas de groupes alcoxycarbonyle (par exemple du groupe t-butoxycarbonyle) de même que dans le cas de groupes phényltnio £ par exemple le groupe phénylthic et le groupe (o-nitrophényl)-thio ] . Dans l'élaboration du produit du présent procédé on prendra soin, à propos des 2 groupes acides R , que le produit ne soit pas fortement acidifié ou fortement acidifié et chauffé, étant donné que des conditions fortement acides, en particulier en combinaison avec une température élevée, peuvent entraîner un clivage partiel ou complet de ces groupes, lo rendement étant ainsi diminué. Les racémates de la formule I peuvent être dédoublés, par exemple, en soumettant un acide de la formule I à une cristallisation fractionnée avec une base optiquement active, telle que la quinine, la brucine, la déhydroabiéthylamine, la (+)- eu (-)-éphédrine ou la (-1-)- ou la (-)-*;-méthylbenzylamine. Cependant, on peut aussi obtenir les formes optiquement actives en utilisant des substances de départ optiquement actives pures. Les composés de la formule I ci-dessus (la forme DL, D et, en particulier, la forme L) et urs sels présentent une activité pharmacodynamique, ils sont caractérisés par de nombreuses actions sur le système nerveux. Ils présentent en particulier dos propriétés hypotensives, antipyrétiques et anti-Parkinson, Les composés de la formule I et leurs sels peuvent être transformés en préparation née!icamenteuse contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique eu inorganique, solide- ou liejuide, adapté à 1 'administration entérale ou parentérale, Comme véhicules pharmaceutiques, on peut utiliser des substances qui,ne réagissent pas avec les 71 38781 12 2111949 composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélntino. Ie3 gommer., le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoyl&neglycoàs,la vaseline et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. 5 Ces préparations peuvent se présenter sous force solide, par exemple de comprimés, drarées, suppositoires, capsules ; ou sous forme liquide , par exemple 'de solutions, suspensions, ou émulsions Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des 10 agents conservateurs, stabilisant, de mouillage ou d'émulsiiiea-tion. Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression csmotique ou des composés tampons, et être combinées avec d'autres substances thérapeutiquement utiles. Une unité de dosage pharmaceutique contient d'une manit-re 15 appropriée entre environ 10 mg et environ 1000 mg de substance active. Les préparations peuvent aussi contenir un ou plusieurs inhibiteurs de décarboxylase périphérique ; il est alors possible d'utiliser une plus petite quantité d'ingrédients actifs à adrni-20 nistrer. Comme inhibiteurs de décarboxylase, on peut utiliser toute substance pharmaceutiquement tolérable qui inhibe la décarboxylase dans les organes extra-cérébraux et empêche ainsi la décarboxylatio; de l'ingrédient actif dans ces organes. Comme inhibiteurs de décarboxylase, on peut utiliser un com-25 posé de la formule générale i 71 38781 2111949 ■dans laquelle P représente un atome d'hydrogène ou un groupe amino(alcanoyle inférieur) qui peut être substitué par de 1'hydroxy et n désigne 2 ou 3» ou un sel correspondant pharmaceutiquement acceptable, 5 Comme exemples de tels inhibiteurs de décarboxylase on peut citer : le H1-D,L-séryl-N^-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazide, 1 2 le H -L-séryl-N -(2,3»4-trihydroxybenzyl)-hydrazide, le N^-glycyl-N^-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazide, 10 le ïP"-D,L-tyrosyl-N^-(2,3,4-trihyciroxybenzyl)-hydrazide et 1 -2 le N -L-tyrosyl-?.1--(2,3,4-trihydroxybenzyl )-hydrazide, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces composés. Comme autres inhibiteurs de décarboxylase appropriés, on peut citer, par exemple, la benzylidénacétophénone, la L-3-(3,4-15 dihydroxyphényl)-2-méthylalariine et les composés de la formule générale dans laquelle Q représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur. Lorsque les préparations pharmaceutiques contiennent un 20 inhibiteur de décarboxylase , la proportion en poids d'ingrédient actif par rapport b. l'inhibiteur de décarboxylase s'élève d'une manière appropriée h. environ 1:1-10:1. Lorsque les préparations pharmaceutiques contiennent un inhibiteur de décarboxylase, un inhibiteur de décarboxylase peut 25 être mélangé avec l'ingrédient actif et/ou les supports, ou les 71 38781 14 2111949 préparations peuvent être préparées par compression de l'ingrédient actif, le cas échéant, avec un support, de manière à former un noyau, ce noyau étant revêtu d'une couche résistant au suc gastrique , laquelle est elle même recouverte d'une 5 couche extérieure contenant l'inhibiteur de décarboxylase. De cette manière on peut préparer une préparation pharmaceutique qui, après administration orale, libère l'ingrédient actif après l'inhibiteur de décarboxylase, de préférence environ 30 à 60 minutes après l'inhibiteur de décarboxylase. On a trouvé que 10 ceci est particulièrement approprié. Dans le cas de l'administration orale, l'inhibiteur de décarboxylase est administré de préférence en premier lieu ; après environ 30 à 60 minutes, on administre l'ingrédient actif, d'une manière appropriée par voie intraveineuse. 15 Dans le traitement du Parkinsonisme, l'ingrédient actif, le cas échéant en combinaison avec un inhibiteur de décarboxylase périphé-rique, peut être administré soit oralement,soit parentérale-ment, de préférence par voie intraveineuse. La quantité d'ingrédient actif à administrer par jour 20 dépend de chaque cas particulier. En général, dans le cas de l'administration orale, on utilise une quantité d'ingrédient actif entre environ 0,1 et environ 4 g, en particulier entre environ 1,5 et environ 3 g. Dans le cas de l'administration intraveineuse, la quantité d'ingrédient actif administrée par jour 25 peut se situer entre environ 10 mg et environ 2 g, en particulier à environ 1 g. Comme on l'a déjà mentionné, la quantité d'ingrédient actif à administrer peut être diminuée lorscu'on•administre à la fois l'ingrédient actif et l'inhibiteur de décarboxylase 30 périphérique. Dans le cas d'une telle administration combinée, on utlise d'une manière appropriée des quantité d'ingrédient actif qui se situent dans la partie inférieure des domaines susmentionnés. Par exemple on administre oralement, par jour, 1 g d'ingrédient actif et 100 mg d'inhibiteur de décarboxylase (rap-35 port 10:1) ou 500 mg de d'ingrédient actif et 500 ml d'inhibiteur 71 38781 2111949 cIg décarboxylase (rapport 1:1), L1 acministratien est effectuée d'une manière appropriée en doses ir.ûiviàuelies réparties sur toute la journée. D'après les expériences effectuées avec des rats, les composes âe la formule I sont résorbés oralement et m&tabclisés entre autre en dopaline ou en analogues de dopamine, les composé: sont ainsi appropriés pour influencer favorablement des maladies de la xi*.; «seine humaine provoquées par des déficiences de dopnmine telles que la maladie de rarkinson. Exemple 1 Une solution alcaline aqueuse contenant le complexe d'acid borique de la K-(t-butoxycarbonyl)-I—dopa (préparée corne décrit ci-après) est amenée au pH 2,5 avec une solution d'acide citrique aqueuse à. 1 OJo dans une atmosphère d'argon, saturée avec du chlorure de sodium et extraite avec 2 portions de 300 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques combinés sont lavés 10 fois avec 500 ml d'eau, desséchés sur du sulfate de sodium et concentrés sous pression réduite. Le résidu vitreux obtenu est cristallisé par digestion avec du cyclohexane et recristallisé 2 fois dans le mélange acétate d'éthyle/cyclohex&nc-; on obtient ainsi la II-(t-butoxycarbonyl)-L-dopa fondant à 146° ; [fO ^ = +16,4° (c = I/o dans le méthanol). La solution alcaline aqueuse contenant le complexe d'acide borique de la N-(t-butoxycarbonyl)-L-dopa employée comme substance de départ peut être préparée comme suit ; Un mélange de 100 g (0,507 mole) de L-dopa, 200 g (0,525 mole) de borax et 1000 ml d'eau est traité sous une atmosphère d'argon avec une solution d'hydrexyde de soiiun aqueuse 211 jusqu'à ce que le' pB soit à la valeur solution obtenue, qui contient le complexe d'acide borique de la L-dope., est alors traitée d'un seul trait avec la moitié do l'asiô.e de t-bu:',o:'y- 71 3878'» "L0 21 1 1949 carbonyle brut préparé h. partir de 12.") g d 'hydracide go t-butoxy-carbonylo, Le rélr-nre résultant est a^ité à la température ambior-te pondant 6 heures, le pH étant maintenu entre 9.3 et 9,3 par addition occasionnelle d'une solution d'hydroxyde de 5 sodium aqueuse 2H, L'acide de t-butoxycarbcnyle restant est ensuite ajouté et le mélange est agité davantage pendant 14 heures, aprbs quoi la valeur du pn s'abaisse h 8,5» le pK est airené h 9,5 avec une solution d'hydroxyde de sedium aqueuse 27, et le mélange est agité pendant encore 2 heures, puis extrait avec 10 2 portions de 300 ml d'éther, La phase oqueuse, qui contient le complexe d'acide borique de la LI-( t-butoxycarbonyl )-l-dcpa est utilisée dans le procédé sans isolement du produit. Exemple 2 Une solution alcaline aqueuse contenant le complexe d'acide 15 borique de la IT-éthoxyacétyl-L-dopa (préparée comme décrit ci-après) est acidifiée au pH 1 avec de l'acide sulfurique aqueux 611 dans une atmosphère d'argon, saturée avec du chlorure de sodium et extraite avec deux portions de 500 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont lavés avec deux portions 20 de 200 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, combinés, desséchés sur du sulfate de sodium et évaporés sous pression réduite. La N-éthoxyacétyl-L-dopa restante cristallise par digestion avec de l'éther diisopropylique. Par recristallisation dans le mélange isopropanol/éther diisepropylique, on obtient des 25 cristaux à coloration légèrement brunâtre fondant à 101°-103° ; OkJ ^ = +35,8° (c = 1/S dans le méthanol). La solution alcaline aqueuse contenant le cc"pl.exe d'acide borique de la I;-éthoxyacétyl--L-dopa employée comme substance de départ peut être préparée comme suit : 30 47,3 g (0,386 mole) de chlorure d'éthoxyaeétyle sont ajoutés goutte à goutte sous une atmos^h^rc- d'•r.rgo;- & 5°~10° pendant 2 heures à un mélange de 120 g (0,3?.5 mole ) de bo^x, -Sï r2 g (0,334 mole de L-dcpa, 600 ml d 1 bau et Ils -.1 d'une se lirjior. aquouss 71 38781 17 2111949 d'hydroxyde de sodium 2IT, le pH étant maintenu entre 9,0 et 9,5 par addition simultanée d'une solution d'hydroxyde.de sodium aqueuse 2If, Le mélange résultant est agité h. la température ambiante pendant encore 2 heures, puis il est extrait avec 2 portions de 5 400 ml d'éther. La phase aqueuse, qui contient le complexe d'acide borique de la îî-éthoxyacétyl-L-dopa, est utilisée dan3 le procédé sans isolement.du produit. Exemple 3 Une solution alcaline aqueuse contenant le complexe d'acide 10 borique de la N-(p-toluènesulfonyle)-L-dopa (préparée comme décrit ci-après) est acidifiée au pH 1 avec l'acide sulfurique aqueux 6N, saturée avec du chlorure de sodium et extraite avec 3 portions de 300 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont combinés, desséchés sur du sulfate de sodium et évaporés sous pres-15 sion réduite. L'huile restante cristallise par digestion avec de l'éther. Après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/ éther de pétrole, on obtient la N-(p-toluènesulfonyle)-L-dopa sous forme de cristaux incolores fondant à 188e ' i W d --5,4° (c = 1 fo dans le méthanol). 20 La solution alcaline aqueuse contenant le complexe d'acide borique de la N-(p-toluènesulfonyle)-L-dopa employée comme substance de départ peut être préparée comme suit : 86 g de chlorure de p-tolubr.esulfonyle dans 300 ml de dioxane sont ajoutés goutte h goutte dans une atmosphère d'argon 25 avec agitation à 5° à une solution de 77 g de L-dopa et 160 g de borax dans 130 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium aqueuse 2N et 700 ml d'eau. La solution d'hydroxyde de sodium aqueuse 2i-I est ajoutée sicultanénent, do telle manière que le pH reste entre 9,0 et 9,5. Lorsque l'addition est .-terminée, le mélange 30 obtenu est agité b. 20° pendant"encore 2 heures, le pH étant maintenu entre 9,0 et 9,5 par addition occasionnelle d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N, puis extrait avec 2 portions de 200 ml d'éther. La phase aqueuse, qui contient le complexe d'acide borique 71 38781 2111949 de la N-(p-toluènesulfonyle)-L-dopa, est utilisée dans le procédé sans isolement du produit. Exemple 4. Une solution alcaline aqueuse contenant le complexe d'acide 5 borique de la N-C(o-nitrophényle)-thio]-L-dopa (préparée comme décrit ci-après) est acidifiée au pH 1 sous une atmosphère d'argon avec refroidissement à la glace avec de l'acide sulfurique 6N et extraite avec 2 portions de 300 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont lavés 5 fois avec de l'eau, puis com-10 binés, desséchés sur du sulfate de sodium et évaporés à 30°/ 11 Torr. avec addition de 20 g de dicyclohexylamine. Le résidu cristallise par digestion avec de l'éther et il est recristallisé dans l'éther méthanolique; on obtient ainsi le sel de dicyclo hexylamine de la N-[(o-nitrophényl)-thio]-L-dopa fondant à 15 126° (avec décomposition) ; [ » La solution alcaline aqueuse contenant le complexe d'acide borique de la N-[(o-nitrophényl)-thioJ-L-dopa employée comme substance de départ peut être préparée comme suit : 20 Un mélange de 19,7 g de L-dopa, 40 g de borax, 50 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium aqueuse 2N, 600 ml d'eau et 200 ml de dioxane est agité dans une atmosphère d'argon jusqu'à ce que tout soit entré en solution (environ 15 minutes), puis la solution obtenue est traitée simultanément goutte à goutte a 20° 25 avec une solution de 21 g de chlorure de o-nitrophénjrlsulphényle dans 50 ml de dioxane et avec une solution d'hydroxyde de sodium aqueuse 2N, de telle manière que le pH soit maintenu entre 9,5 et 10. Après l'addition, le mélange est agité à 20° pendant encore 2 heures; on obtient une solution contenant le complexe d'acide 30 borique de la iT-C.(o-nitrophényl)-thio]-L-dopà qui est utilisée dans le procédé sans isolement du produit. 71 38781 19 Exemple 5 2111949 Une solution de 15 g de M-(t-butoxycarbonyl)-L-dopa dans 200 ml d'éther o,;t traitée* goutte à- goutte pondant une période de 10 minutes avec la quantité calculée d'une solution ét.hérée de diazométhane. 2 ml d'acide acétique glacial sont ensuite ajoutés et le mélange résultant est extrait avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, desséché sur du sulfate de sodium et évaporé à 40°/12 ïorr. avec addition de toluène. Le résidu est recristallisé dans le,toluène"; on obtient ainsi l'est méthylique de la N-(t-butoxycarbonyl)-L-dopa sous forme de cristaux incolores fondant à 131°-133° (avec décomposition) ; C^O = +12,3° (c = I/o dans le métkanol). Exemple 6 Un mélange de 10 g de H-(t-butoxycarbonyl)-L—dcpa, 6,1 g de àic;- clohexy lamine, 5,76 g de bromure de benzyle et 50 ml de diméthylfcrmamide absolu est agité sous une atmosphère d'argon pendant 14 heures (la température s'élève au début à 24°). Le bromhydrate de dicyclohexylamine qui est précipité est séparé par filtration et le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu huileux est repris dans 200 ml d'acétate d'éthyle et la solution est extraite successivement avec 2 portiers de 100 ml d'acide sulfurique aqueux 2M, 2 portions de 100 ml d'eau, et 2 portions de 100 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, desséchée sur dii sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite; on obtient ainsi l'ester bensyliauo de la IT-(t-butoxycarbonyl)-L-dcpa sous forme d'un verre bran non cristallin ; [° dans le méthanol). Exemple 7 53,1 g du sel de d thioJ-L-dopa sont secoués icyclohe::;, lamine c.o la M-avec 10CC ml d'éther ot [( c-nitrcphonyl 300 ml d'acide 71 38781 20 2111949 chlorhydrique aqueux 2ÏT pendant 1 heure, puis la phase éthérSc, qui contient la lT-[.(o-nitrophényl)-thio]-L-dopa, est desséchée sur du sulfate de sodium et filtrée. Le filtrat est traite goutte à goutte sous refraidissement à la glace avec la quantité cal-5 culée d'une solution de dia^ométhane dans l'éther, lavé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, desséché sur du sulfate de sodium et évaporé sous pression réduite ; on obtien ainsi l'ester méthylique de la K-[(o-nitrophényl)-th.icJ-L—dopa sous forme d'une huile brunâtre. i 10 Exemple A On prépare des comprimés contenant les ingrédients suivants : N-éthoxyacétyl-L-dopa o o i—i mg lactose oi mg amidon de mais 30 mg polyvinylpyrrolidone 4 mg talc 5 mg On prépare les comprimés en mélangant l'ingrédient actif avec le lactose et l'amidon de ma'is, en ajoutant une solution de 20 polyvinylpyrrolidone dans 40 ml d'éthanol, en granulant le mélange, en desséchant le granulat h. 30°, en mélangant avec du talc et en pressant le tout sous forme de comprimés. Poids individuel d'un comprimé 200 mg Teneur en ingrédient actif d'un comprimé 100 mg 25 Kxemr;le B On prépare des capsules contenant les ingrédients suiv£:ics 71 38781 21 2111949 N-(t-butoxycarbonyl)-L-dopa 50 mg mannitol 98,5 mg acide stéarique 1,5 nig On prépare les capsules en mélangant d!une manière homo- 5 gène les ingrédients et en versant le mélange dans des capsules de gélatine. Poids d'une capsule Teneur en ingrédient actif d'une capsule 150 mg 50 mg 71 38781 2111949 REVENDICATIONS 1, Dérivés de phénylalanine de la formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle, alcoxy, nitro ou dialcoylamino, R représente (a) un groupe phényl-thio, alcoylsulfonyle ou phénylsulfonyle, lesquels groupes peuvent être substitués par de 1'hydroxy, de l'alcoxy, de 1'alcoylsulfonyle, de l'halogène, du nitro, du cyano, de 1'aminocarbonyle alcoylé, de 1'alcanoyloxy ou de l'alçoyle ou (b) un groupe alcanoyle qui est substitué par de 1'hydroxy, de l'alcoxy, de 1'alcoylthio, du phénylthio (qui peut être alcoylé), de l'halogène, du cyano, du carboxy, de 1'alcoxycarbonyle, de-1'aminocarbonyle alcoylé ou de 1'alcanoyloxy, ou (c) un groupe alcoxycarbonyle ou aminocarbonyle alcoylé, et R représente un groupe hydroxy, un groupe alcoxy qui peut être substitué par du phényle ou un groupe amino qui peut être alcoylé, et leurs sels. 2. Dérivés de phénylalanine suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène ou le 1 3 groupe méthyle, R représente un atome d'hydrogène et.R -représente un groupe hydroxy. 71 38781 2111949 Dérivos de phénylalanine suivant la rc-vend i cation 1, caractérisas en aa que R représente un atone d'hydrogène. 4. La U-(t-butoxycarbonyl)-dopa et ses sels. 5. La iî-éthoxyacétyl-dopa et ses sels. 5 6. La K-^(o-nitrophényl)-thic']-dopa et ses sels. 7. La N-(p-toluènesulfonyle)-dopa et ses sels. 8. Dérivés de phénylalanine suivant l'une des revendications 1 à 7 sous la forme L ou DL. 9. Procédé pour la préparation de dérivés de phénylalanine 10 de la fornule générale OIT dans laquelle R représente un atome à'hydrogène ou un groupe alcoyle, R"'" représente un ato::.o d'hydrogène eu d'halogène ou un groupe alcoyle, alcoxy, nitro ou 2 / dialcoylamino, R représente (a) un groupe phor.yl-thio, alcoylsulfonyle ou phénylsulfonyle, lesquels groupes peuvent être substitués par de 1'hydroxy, de l'alcoxy, de 1 ' alcoylsulfonyle, de l'halogène, du nitro, du cyano, do 1 'az-inoearbr-nyle alcoylé, de 1 'alcanoyloxy ou de l'alcoyle, eu (r, ) un groupe alcanoyle qui est substitué par de 1'hydroxy, de l'alcoxy, de 1'alceyltl".1.c, du pbénylthio (qui peut être alcoylé), do 11 h&Icr.èrx-, du cyano, eu carboxy, de 1 ' alcoxycarbonyle , de 1 ' anincoarbonyle alcoy.'é 15 20 71 38781 2111949 ou de 1'alcanoyloxy, ou (c) un groupe aie cxycarbcnyle ou aminocarbonyle alcoylé, et R représente un t;J 0..... hydroxy, un groupe alcoxy cui peut être substitué par du phényle eu 'an groupe anino qui peut être alcoylé, 5 et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on soumet un complexe d'acide borique de la formule générale (la) 1 *5 dans laquelle R, R et R ont la même signification 2 que ci-dessus et R" désigne une des significations 2 accordées ci-dessus h. R nais ne porte pas de groupe 10 hydroxy ou carboxy libre, les deux valences libres de 1'atome de bore portant des groupes qui sont capables de former des complexes tétra-coordinés avec l'acide borique, ou un sel correspondant, à une hydrolyse acide, 15 ou en ce qu'on estcrifie un acide de la formule générale OH JÎ0_ J R R I 300H .2 K (II) RJ 1 2 dans laquelle k et en; ~.c. .lification eue 71 36781 25 2111949 ci-dessus, ou un sel correspondant, ou en ce qu'on soumet un ester de la formule générale R R I I -K flll') C C COR ' v ' 1 2 dans laquelle R, R et R ont la même signification •z que ci-dessus et R' représente un groupe alcoxy qui peut être substitué par du phényle, ou un sel correspondant, à une hydrolyse basique douce ou à un traitement avec de l'ammoniac ou une alcoyl- ou dialcoylamine, ou en ce qu'on hydrolyse un composé de la formule générale R R (IV) C C COR5 i i-iîi R 12 1 7 10 dans laquelle R, R et R^ ont la même signification que ci-dessus et R'^ représente un groupe alcoxycarbonyle ou aminocarbcnyle substitué par de l'alcoyle ou un groupe alcanoyle qui est substitué par .de., l'alcoxy, de l'alcoylthio, c.u phényithio (qui peut être 15 substitué par de 1'alcoyle), de 1'halogène, du cyano, de 1'alcoxycarbonyle, de 1'aminocarbonyle alcoylé ou 71 38781 26 2111949 de 1'alcanoyloxy, ou un sel correspondant, sous des conditions basiques douces, ou en ce qu'on fait'réagir un composé de la formule générale -COR3 (V) 1 "3 dans laquelle R, R et R ont la même signification 5 que ci-dessus, ou un sel correspondant, dans un milieu aqueux avec un agent 2 2 fournissant le groupe R' , R' '•.ayant la même signification que ci-dessus, à un pH supérieur h. 10, et, le cas échéant, en ce qu'on transforme un produit obtenu en un sel. 10 10. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce qu'on utilise un complexe d'acide borique de la formule la ou un sel correspondant ou une substance de départ de la formule III ou IV ou un sel correspondant, dans lesquels R représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, R"*" représente un atone 15 d'hydrogène et R représente un groupe hydroxy ou en ce qu'une 1 ^ 3 substance de départ de la formule V, dans laquelle R, R et R ont la signification donnée dans cette revendication sont traitées 2 avec un agent fournissant le groupe R' . 11. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce 20 qu'un complexe d'acide borique de la formule la ou un sel correspondant ou une substance de départ de la formule III, IV ou V ou un sel correspondant est utilisé, R représentant un atome d'hydrogène. 71 38781 2111949 12. Procédé suivant l'une des revendications 9 ci II, carac térisé en ce qu'on utilise un complexe d'acide borique de la formule la ou un sel correspondant ou une substance de départ de la 2 formule ]II ou IV ou un sel correspondant, dans lesquelles R' , 2 5 ou R" , suivant le cas, représentent le groupe t-butoxycarocnyle, ou en ce qu'une substance de départ de la fornule V ou un sel correspondant est traité avec un agent fournissant le groupe t-outoxycarbonyle. 13. Procédé suivant l'une des revendications 9 à. 11, carac 10 térisé en ce qu'on utilise un complexe d'acide borique de la formule la ou un sel correspondant ou une substance de départ de la 2 fornule III ou IV ou un sel correspondant, dans lesquelles R , 2 2 ✓ R' ou R" , suivant le cas, représente le groupe éthoxyacétyle ou en ce qu'une substance de départ de la formule V est traitée 15 avec un agent fournissant le groupe éthoxyacétyle. 14. Procédé suivant l'une des revendications 9 à 11, carac térisé en ce qu'on utilise un complexe d'acide borique de la formule la ou un sel correspondant ou une substance de départ de la 2 2 formule III ou un sel correspondant, dans lesquels R ou R" 20 suivant le cas, représente le groupe (c-nitrophénylc)-thio. 15. Procédé suivant l'une des revendications 9 à 11, carac térisé en ce qu'on utilise un complexe d'acide borique de la formule la ou iin sel correspondant ou une substance de départ de la 2-2 formule iH ou un sel correspondant, dans lesquels R et ft" , 25 suivant le cas, représente le groupe p-toluènesulfonyle. 16. Procédé suivant l'une des revendications 9 à 15, carac térisé en ce qu'en utilise la forr.e L ou la forme DL de la substance de départ ou en ce qu'on isole la forme L ou la fcrr.-.e DL du produit obtenu. 30 17. Procédé suivant l'une des revendications 9 à. 13j carac térisé en ce qu'on utilise une solution d1 vin ce:.;ple>:e d'acide borique de la formule ia ou d'un sel c o :"r c. s pond an t. 71 38781 23 2111949 18. Procédé suivant la revendication 17, caractérisé on ce qu'on utilise une solution aqueuse et en ce que 1'hydrolyse acide es ectu.ée en ce qu'on amène le pli de cette solution avec un agent acide à une valeur entre environ 1 et 4. 5 19. Procédé pour la préparation de complexes d'acides boriques de la fornule générale 10 HN—R COR ,,2 (Iaa) 1 3 dans laquelle R, R et R ont la même signification que dans la revendication 9 et R ,2 , ,,2 désigne une des signi- 2 fications accordées à R" dans la revendication 18 ou représente un atome d'hydrogène, et dans laquelle les deux valences libres de l'atonie de bore portent des groupes qui sont'capables de former des complexes tétra- coordinés avec l'acide borique, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on traite une dihydroxy-15 phénylalanine de la formule générale OH dans laquelle R, R^" et R3 ont la même signification que dons la revendication 9, ou un sel correspondant, avcc de l'acide borique ou un borate en maintenant le pH au moins à. environ 7 c-t, le cas Jchd&nt, en ce 20 qu'on traite le conolexe d'acide borique ainsi obtenu avec un , - " ? agent lournissant un groupe aci.ie lV '~ comme gefini dans la re- elûi^JIZd^ \l3, le pli étant* na.intcnu au moins ^ 1949 20. Procédé suivant la revendication 19» caractérisé en ce qu'on utilise une dihydroxyphénylalanine de la formule V ou un sel correspondant, dans lesquels R représente un atonie d'hy- 5 drcgbne ou le groupe méthyle, R"*" représente un atorae d'hydrogène et R représente un groupe hydroxy. 21. Procédé suivant la revendication 20, caractérisé en ce qu'on utilise une dihydroxyphénylalanine de la formule V i ou un sel correspondant, dans lesquels R représente un atome 10 d'hydrogène. 22. Procédé suivant l'une des revendications 19 à 21, caractérisé en ce que le complexe ci'acide borique obtenu est traité avec un agent fournissant le groupe t-butoxycarbonyle. 23. Procédé suivant l'une des revendications 19 à 21, 15 caractérisé en ce que le complexe d'acide borique obtenu est traité avec un agent fournissant le groupe éthoxyacétyle. '* 24. Procédé suivant l'une des revendications 19 à 21, caractérisé en ce que le complexe d'acide borique obtenu est traité, avec un agent fournissant le groupe (o-nitrophényl)-thio. 20 25. Procédé suivant l'une des revendications 19 & 21, caractérisé en ce que le complexe d'acide borique obtenu est traité avec un agent fournissant le groupe p-t olub ne suif onyle. 26. Procédé suivant l'une des revendications '..9 à 21, caractérisé en ce qu'on utilise la forme L ou DL de la substance 25 de départ, 27. A titre de produits industriels nouveaux ccnvcivint notamment dans un procédé de préparation selon l'une des revendication • 9 à 26, les complexes d'acide "borique do la formule générale" 71 38781 30 2111949 -COR3 (laa) R' 1,2 1 3 dans laquelle R, R et R . ont la même signification 2 > que dans la revendication 9 et R'1' désigne mie des 2 significations accordées à R" dans la revendication 18 ou représente un atome d'hydrogène, et dans laquelle les 5 deux valences libres de l'atome de bore portent des groupes qui sont capables de former des complexes tétra-coordinés avec l'acide borique, et leurs sels. 28. A titre de produits industriels nouveaux convenant 10 notamment dans un procédé de préparation selon l'une des'revenàicati 9 à 26, les complexes d'acide borique suivant la revendication 27, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène 1 3 ou le groupe méthyle, R représente un atome d'hydrogène et R représente un groupe hydroxy. \ ■ 15 29. A titre de produits industriels nouveaux convenant notamment dans un procédé de préparation selon l'une des revendicatic 9 à 26, les complexes d'acide borique suivant la revendication 28, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène. 30. A titre de produits industriels nouveaux convenant 20 notamment dans un procédé de préparation selon l'une des"revendicatic 9 à 26, les comploter,"d'acicie borique suivant l'une des revendiez- 2 tions 27 à 2S, caractérisés en ce que représente un ator.e d'hydrogène. ... 31. A titre de produits industriels nouveaux convenant /Cyyjj 1 HIT- 71 38781 2111949 notamment clans un procédé do préparation selon l'une des revendications 9 à 26, les complexes d'acide borique suivant l'une des revendi- 2 cations 27 à 29, caractérisés en ce que R''' représente le groupe t-butoxycarbonyle. 5 32, A titre de produits industriels nouveaux convenant notamment dans un procédé de préparation selon l'une des revendications 9 à 26, les complexes d'acide borique suivant l'une des revendi- 2 cations 27 à 29, caractérisés en ce que R''1 représente le groupe éthoxyacétyle. 10 33. A titre de produits industriels nouveaux,, convenant notamment dans un procédé ce préparation selon l'une des revendication £ 9 à 26, les complexes d'acide borique suivant l'une des revendi- 2 cations 27 à 29, caractérisés en ce que R*'' représente le groupe (o-nitropheryl)-thio. 15 34. A titre de produits industriels nouveaux convenant . notamment dans un procédé de préparation selon l'une des revendication 9 à 26, les, complexes d'acide borique suivant l'une des revendi- 2 cations 27 à 29, caractérisés en ce que R''' représente le groupe p-toluènesulfonyle, 20 35. A titre de produits industriels nouveaux convenant notamment dans un procédé de préparation selon.l'une des reve'ndicatior 9 à 26, les complexes d'acide borique suivant l'une des revendications 27 à 34 sous la forme L ou DL, 36, Les produits obtenus suivant le procédé d'une des revendi-25 cations 9 à 26. 37, A titre de médicaments nouveaux, les composés selon l'une ^Les revendications 1 à 8. 30 ■ 38, Compositions ayant une actio:v pharmacoclvr-airioro, caractérisées en ce qu'elles comprennent un ccnipcsé suivant l'une des revt dications 1 à 8 ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique, 71 38781 2111949 v9» Uor.ooo.V'c-j o.-!;; cui'.vant 1'.'. rovc.uiUcalion cr.i-aet:?î.'jfldûs. on ce qu'elles yo présentent sous famé J'unité de do sa.^e contenant 10 h 1000 i!^; do suostance active par unité do dosa^c. 40. Compositions suivant ].a revendication 39» caractérisées 5 on ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachots, suppositoires, ovules, ampoules etc. 41. Procédé pour la fabrication.de préparations ayant une action pharmacodynaraique caractérisé en ce qu'un composé selon I'l des revendications 1 à 8 est mélangé, en tant que substance activc avec des supports solides ou liquides, non toxiques, inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients. 42. Application des composés suivant l'une des revendicatic 1 à 8, comme agents pharrnacodynamiques.