Brevet FR2132134A1 — publié le 19721117

L'invention concerne un procédé pour l'obtention de laxatifs à action améliorée. Il est connu que les glucosides de l'anthraquinone possèdent une action laxative. Les extraits bruts ou plus ou moins purifiés de plantes contenant de tels glucosides (séné, écorce ae frangula) sont utilisés dans un vaste domaine de la thérapie. Parmi les préparations médicales contenant des glucosides de l'anthra- quinone se trouvant dans le commerce (dragées, comprimés) on ne connais toutefois aucun produit contenant également des substances améliorant l'activité. Bien que certaines substances antioxydantes aient des activités thérapeutiques, on n'a jamais décrit d'activité laxative de ces substances. L'objet de l'invention est de fournir un procédé par lequel, à l'aide de ces substances, on peut obtenir des préparations pharmaceutiques contenant des glucosides de l'anthraquinone et présentant une action laxative améliorée. On a trouvé, en étudiant les substances actives de l'écorce de frangula, que lton peut - bien que le glucoside de l'anthraquinone présent dans les extraits de plantes étudiés comme substance active soit dans les conditions in vitro un composé non oxydable - augmenter son activité laxative par un dosage simultané de substances antioxydantes ou la diminuer par un dosage simultané d'agents oxydants doux. L'invention concerne un procédé d'obtention de préparations pharmaceutiques à action laxative améliorée contenant des glucosides de l'anthraquinone caractérisé en ce que, pendant la fabrication des dragées, on homogénéise la substance active avec une ou plusieurs substances antioxydantes et les adjuvants haSl- tuels et que le rapport entre la substance active et le composé antioxydant est maintenu entre 2 : 1 et 1 : 5. La substance active peut être l'un quelconque des glucosides de l'anthraquinone à action laxative connu (sennoside, glucofranguline). Comme substance antioxydante on peut employer de préférence l'acide ascorbique, le sel disodique de l'acide éthylènediamine tétracétique (r.D.=.A), le sel de sodium de l'acide nitrilotriacétique, le gallate de propyle ou de butylhydroxyanisole. L'activité de compositions de ce genre a été mise en évidence par des essais sur animaux. les essais ont porté d'une part sur des souris l- ches des deux sexes (pesant entre 19 et 23 g) qui s'étaient reproduites par union consanguine dans l'institut de la demanderesse et d'autre part sur des rats femelles de la variété Wistar (pesant entre 150 et 180 g). On a préparé une solution à 2,5 - 12,5 % de glucofranguline dans de l'eau distillée contenant 3 % d'acide ascorbique. De cette solutioh, on a administré par voie orale à des souris des doses de 0,2 mol/10 g. La dose d'activité 50 X calculée sur la base de l'action laxative observée était de d8 mg/kg. Ln employant des solutions ne contenant pas d'acide ascorbique, la dose d'activité 50 n'était pas calculable d'après les courbes obtenues de l'activité en fonction des doses. Les modifications de l'action de la glucofrglgu itle en fonction de la dose de la substance employée avec administration orale à des souris sont représentées figure 1. En ordonnées on a le pourcentage des souris éprouvant un effet laxatif et en abscisses on a les doses de glucofranguline employées en unités de mg/kg. Chaque dose a été administrée à un groupe d'expériences de 20 animaux. L'explication des signes employés dans la figure est la suivante A solution de glucofranguline (30 mg/ml) dans l'acide ascorbique. Q glucofranguline seule. Les résultats des essais effectués par la demanderesse avec des souris et des rats confirnent également que l'action laxative de la glucofranguline ou de la sennoside est accrue par l'administration simultanée d'une substance antioxydante. Le procédé selon l'invention peut de préférence être utilisé principalement pour l'obtention de dragées utilisables comme remèdes. En raison de la sensibilité de la substance active à l'égard de l'humidité, le noyau de la dragée peut être obtenu directement par un processus de compression en mélangeant la substance active et les adjuvants permettant la compression directe, à l'état de finesse voulu, avec l'agent de glissement dans un homogénéisateur à système fermé et tournant à grande vitesse, puis en formant avec une presse à excentrique des noyaux de dragées fortement convexes.Pour la compression directe on peut entre autres utiliser comme agents favorisant le glissement ou l'aptitude à la compression : Avicel EH-101 (cellulose microcistalline), mélange d'Avicel 101 et de lactose ou encore mélange de lactose et d'amidon directement compressible. les médicaments obtenus par le procédé selon l'invention sont employés avantageusement en thérapeutique parce qu'on peut obtenir l'activité désirée des préparations avec de plus faibles quantités de glucosides de l'anthraquinone et on évite ainsi des actions secondaires. Le procédé selon l'invention va être illustré par les exemples qui suivent ExemPle 1 Dans un homogénéisateur à système fermé et vitesse de rotation élevée on mélange les produits suivants (calculés pour un noyau de dragée) glucofranguline 0,0300 g acide ascorbique 0,0500 g cellulose microcristalline (Avicel PH-101 > 0,0663 g acide silicique colloïdal 0,0007 g stéarate de magnesium 0,0030 g A partir du mélange ainsi obtenu on prépare des noyaux de dragées au moyen d'une presse à excentrique. Les noyaux de dragées sont tournés dans un drageoir avec un mélange à 600C de sirop de sucre concentré et de solution de gomme arabique et saupoudrés de temps en temps d'une poudre contenant du talc. Ce processus est poursuivi jusqu'à l'arrondis- sement des arêtes des noyaux de dragées. Après séchage les noyaux ainsi traités sont revêtus & une solution de gomme laque ou de laque copolymère (Eudragit ). Après application d'une couche de laque de l'épaisseur voulue pour obtenir la résistance à l'esto- mac on recommence le même traitement que précédemment puis on traite les dragées avec une solution concentrée de sucre pour lisser leur surface. le médicament préparé selon cet exemple au traitement de la constipation ; il produit son effet dans les 7 à 1C heures. Exemple 2 On procède comme dans l'exemple 1, mais les quantités des composants calculées pour une dragée sont les suivantes glucofranguline 0,0300 g acide ascorbique 0,0500 g sel disodique de l'acide éthylène diamine tétracétique 0,0003 g cellulose micro cristalline (Avicel PE-101) 0,0660 g acide silicique colloTdal 0,0007 g stéarate de magnesium 0,0030 g L'action du médicament ainsi préparé est plus rapide que celle du produit de l'exemple 1. Exemple 3 On procède comme dans l'exemple 1 mais les quantités des composants calculées pour une dragée sont les suivantes : glucofranguline 0,0300 g cystéine 0,0015 g cellulose microcristalline (Avicel rH-lOi) 0,0663 g lactose (r3-68) 0,0485 g acide silicique colloïdal 0,0007 g stéarate de magnesium 0,0030 g L'action de ce médicament est essentiellement la même que celle du produit de l'exemple 1. Exemple 4 On procède comme dans l'exemple i mais les quantités des composants calculées pour une dragée sont les suivantes glucofranguline 0,0300 g cystéine 0,0015 g gallate de propyle 0,0050 g sel disodique de l'acide éthylène diamine tétracétique 0,0003 g cellulose microcristalline (Avicel rH-loi) 0,0660 g lactose (P3-68) 0,0450 g acide silicique colloldal 0,0007 g stéarate de magnesium 0,0030 g les dragées obtenues présentent un effet retard. Exemple 5 On procède comme dans l'exemple 1 mais les quantités des composants calculées pour une dragée sont les suivantes glucofranguline 0,0300 g acide ascorbique 0,0500 g butylhydroxy-anisole 0,0007 g lactose (P3-68) 0,0463 g amidon directement compressible 0,0200 g stéarate de magnesium 0,0050 g le médicament obtenu produit un effet voisin de celui du produit de 1' exemple 4. Exemple 6 On procède comme dans l'exemple 1, mais les quantités des composants calculées pour une dragée sont les suivantes Sennoside A,3 (extrait de racine de séné) 0,0120 g acide ascorbique 0,0500 g cellulose microcistalline (Avicel PH-IO1) 0,0663 g acide silicique colloïdal 0,0007 g stéarate de magnesium 0,0030 g La préparation produit son effet 5 à 8 heures après l'administration. REVENDI CBIIONS i - Brocédé d'obtention de remèdes à action laxative améliorée contenant des glucosides de l'anthraquinone caractérisé en ce que, pendant la dragéification, on homogénéise la substance active avec une ou plusieurs substances antioxydantes et avec les adjuvants usuels, le rapport en poids de la substance active et du composé antioxydant étant maintenu entre 2 : 1 et 1 5. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, comme substance antioxydante, on emploie l'acide ascorbique, la cystéine, le gallate de propyle, le butylhydroxyanisole, le sel disodique de l'acide éthylbne tétracétique ou le sel de sodium de l'acide nitrilotriacétique. 3 - Remède à action laxative obtenu par le procédé selon l'une des revendications 1 et 2.