Brevet FR2112248A1 — publié le 19720616

-'i - 2112248 L'invention concerne de nouvelles préparations pharmaceutiques qui contiennent comme corps actifs un "bloqueur de récepteur p et un bloqueur de récepteur a. Ces préparations pharmaceutiques conviennent particu-5 lièrement pour le traitement d'une pression sanguine trop élevée et de l'angine de poitrine. Dans le traitement de l'angine de poitrine avec des "bloqueurs p on veut éviter une stimulation exagérée du coeur par un bloquage des aminés sympathicomimétiques adrénaline et nora-10 drénaline. Simultanément on inverse en un effet vasoconstricteur, l'effet vasodilatateur de l'adrénaline et de la noradrénaline qui se présentent comme des substances transmetteurs chimiques dans le système nerveux sympathique. Cela implique un travail du coeur plus élevé ce qui est indésirable pour les patients 15 souffrant d'angine de poitrine. De plus, dans le traitement d'une pression sanguine trop élevée avec un bloqueur de récepteur a qui implique une vasodilatation périphérique, le nerf sympathique est activé par réflex. De ce fait il se produit une stimulation du coeur (ta-20 chycardie etc.) que le malade ressent avec désagrément et qui s'oppose à la vasodilatation, de sorte qu'il ne se produit qu'un abaissement insuffisant de la pression. Grâce aux préparations selon l'invention les effets secondaires cités sont supprimés dans une large mesure. 25 Comme bloqueurs p entrent en ligne de compte en par ticulier les composés de la formule OH Ar-0-CH2-CH-CH2-HHR (I) dans laquelle 30 Ar est un reste iso-, homo- ou hétérocyclique qui contient au moins un cycle hexagonal aromatique (de préférence un radical phényle, naphtyle, tétralyle, indolyle ou indanyle) et qui est relié directement au reste de la molécule et qui peut être substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle, alcoxy, 35 alcényle, alcényloxy, alcinyle, alcinyloxy, alcoylmercapto, aieoylsuifonyle, hydroxyalcoyle, aminoalcoylej alcoylamino, dialcoylamino, alcanoyle, aleanoyloxy inférieurs, benzamido ou alcanoylamino, des radicaux aryle, aryloxy, arylamino, 71 35265 —c. — 2112248 arylmercapto, arylsulfonyle, arylculfonylamino, arylalcoxy inférieurs, halogénoalcoyle inférieurs, alcoxy-alcoyle inférieurs, monoalcoylaminoalcoyle inférieurs, dialcoylamino-- alcoyle inférieurs, des groupes nitro, hydroxy, amino et/ou 5 cyano et/ou des atomes d'halogènes, et R est un radical alcoyle inférieur ou hydroxyalcoyle inférieur, en particulier ramifié, et surtout le radical tert.butyle, sec.-butyle et de préférence isopropyle. Dans les substituants du radical aryle cités ci-dessus 10 les radicaux alcoyle inférieurs sont surtout les radicaux ayant au plus 6 atomes de carbone comme méthyle, éthyle, propyle, isopropyle et les radicaux à chaîne droite ou ramifiée en toute position butyle, pentyle ou hexyle. Les radicaux alcényle inférieurs sont par exemple les 15 radicaux ayant au plus 6 atomes de carbone, en particulier les radicaux allyle ou méthallyle. Comme radicaux alcinyle inférieur, on peut citer surtout le radical propargyle. Comme radicaux alcanoyle il faut nommer surtout les 20 radicaux propionyle ou butyryle, mais surtout acétyle. Les radicaux aryle sont surtout le radical naphtyle, et en particulier phényle. Les atomes d'halogènes sont en particulier les atomes de fluor ou de chlore. 25 Un groupe préféré de bloqueurs p est constitué par les composés de la formule I dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus et Ar représente un reste phényle substitué par un radical non-saturé tel qu'un groupe alcényle, alcinyle, alcényloxy, alcinyloxy inférieurs ou un groupe cyano, ainsi que 30 les composés de la formule I dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus et Ar représente un radical phényle substitué"-par un groupe hydroxyalcoyle inférieur, alcanoylamino inférieur ou mercaptoalcoyle inférieur. Comme bloqueurs p on peut citer notamment : 1 —(1 — 35 naphtyloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, 1-(3-tolyloxy)- 2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, 1-(3,5-xylyloxy)-2-hydroxy- 3-isopropylaminopropane, 1-(2-cyano-3-méthylphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, 1-(2-méthylmercapto-phénoxy)-2-hydroxy BAD ORIGINAL copy 71 35265 ~5~ 2112248 3-isopropylaminopropane, 1-(2-allylphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, 1 -(4--acétaitiidophénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaraincpropane, 1-(2-allyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaœinopropane , 1 -(4~méthansulf onylamidophénoxy) -2-5 hydroxy-3-isopropylaininopropane, 1-(5,6,7,8-tétrahydro-1- naphtoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, 1-(4--benzamido-phénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, 1-(4—indanyloxy)- 2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, 1-(2-bromophénoxy)-2-hydroxy- 3-isopropylaminopropane, 1-(4- cyanophénoxy)-2-hydroxy-3-iso-10 propylaminopropane, 1-(2-cyanophénoxy)-2-hydroxy-3-isopropyl- aminopropane, 1-(2-éthinylphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane, 1-(2-méthoxyméthylphéncxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane, 1-(2-hydroxyméthylphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane, 1-(2-propargyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-15 propane, 1-(2-méthoxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane , 1-(2-isopropoxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, 1 -(2-méthallyloxyphénoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, 1-(4—indolyloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, 1-(2-phényl-ph"noxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, 1-(2-phénoxyphénoxy) 20 -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, 1-(2-chloro-5-m.éthylphénoxy) -2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropane, 1-(2-cyanophénoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropane, 1-(3-hydroxyméthylphénoxy)- 2-liydroxy-3-tert. -butylaminopropane, 1-(2-éthinylphénoxy)-2- , hydroxy-3-tert.-butylaminopropane, 1-(2-allylphénoxy)-2-hydroxy- 25 3-tert.-butylaminopropane, 1-(2-ph.énylphénoxy)-2-hydroxy-3- tert.-butylaminopropane, 1-(2-méthoxyméthylphénoxy)-2-hydroxy- 3-tert.-butylaminopropane, 1-(4—acétamidophénoxy)-2-hydrqxy-3-tert. -butylaminopropane, 1 -(2-hy dxoxyméthylptiénoxy)—2-hydroxy-3-tert. -butylaminopropane,' 1-(2-allyloxyphénoxy) -2-hydroxy-3- 30 tert.-butylaminopropane, 1-(2-cyanophénoxy)-2-hydroxy-3-tert.- pentylaiainopropane, 1-(4~alïyioxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropyl-aminopropane, 1 -(4-~méthallyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylami-nopropane, 1-(4-propargyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane , l-C7)—allyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-tert. -butylaminopro-35 pane, 1-(2-méthoxyphénoxy)-2-hydroxy-3-tert.-pentylaminopropane et 1-(2-méthoxyphénoxy)-2-hydroxy-3-(1,1-diméthylbutyl)-amino-propane. D'autre part entrent en ligne de compte comme bloqueurs Bad ORIGINAL ' 71 35265 l I ILL*0 p les composés de la formule OH Ar-CH-CIi-NHR (II) dans laquelle Ar représente un radical phényle, naphtyle, tétralyle ou indanyle qui peut aussi être substitué par des substituants lipophiles comme les atomes d'halogènes, les groupes nitro, alcoyles et/ou alcoxy inférieurs, R représente un radical hydroxyalcoyle ou alcoyle inférieur, de préférence ramifié, et R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur. Des composés préférés de ce groupe sont : "1-(3,4-dichlorophényl)-1-hydroxy-2-isopropylaminoéthane (dichloroiso-protérénol), 1-(11-naphtyl)-1-hydroxy-2-isopropylaminoéthane (pronéthalol), 1-(2,5-diméthoxyphényl)-1-hydroxy-2-méthy1-2-tert.-butylaminoéthane, 1-(4-néthansulfonylaminophényl)-1-hydroxy-2-i s opropylaminoéthane, 1-(5,6,7,8-tétrahydro-1-naphtyl)- 1-hydroxy-2-sec.-butylaminoéthane et 1-(4-nitrophényl)-1-hydroxy- 2-isopropylaminopropane. Comme bloqueurs a, on envisage tout composé à activité sympathicolytique, comme par exemple les dihydroalcaloïdes de l'ergot comme la dihydroergotamine, dihydroergocornine, dihydro-ergocristine ou dihydroergocryptine, la 2-benzyl-2-imidazoline, la N-(2-chloréthyl)-N-(1-méthyl-2-phénoxyéthyl)-benzylamine, le 2-(pipéridinométhyl)-1,4-benzodioxane, la 6-allyl-6,7-dihydro-5H-dibenz[c,e]azépine, la 1,4-bis-(1,4-benzodioxane-2-ylméthyl)-pipérazine, la N-(2-chloréthyl)-dibenzylamine et surtout la 2-[N-(m-hydroxyphényl)-p-toluidinométhyl]-2-imidazoline. Les bloqueurs a et p cités peuvent se présenter, suivant le nombre de leurs atomes de carbone asymétriques, sous forme de mélange d'isomères, d'isomères purs (racémates) ou d'antipodes optiques. De préférence on les utilise sous la forme de l'isomère ou de l'antipode le plus actif ou le moins toxique. Les bloqueurs a et p cités peuvent aussi se présenter sous la forme libre ou sous la forme de leurs sels non-toxiques. Comme sels, on envisage en particulier les sels avec des acides organiques ou minéraux, comme par exemple les acides halogéno-hydriques, sulfurique, phosphoriques, nitrique, perchlorique, carboxyllque ou sulfoniques aliphatiques, alicycliques, aroma 71 35265 -5- 2112248 tiques ou hétérocycliques, comme les acides formique, acétique, propionique, succinique, glycolique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, hydroxymaléique ou pyruvique; les acides phénylacétique, benzoïque, p-aminobenzoïque, anthra-nilique, p-hydroxybenzoïque, salicylique ou p-aminosalicylique, embonique, méthanesulfonique, éthanesuifonique, hydroxyéthane-sulfonique, éthylène-suifonique; les acides halogénobenzène-sulfonique, toluènesulfonique, naphtalènesuifonique, ou sulfani-lique; l'acide cyclohexyl-suifamique, la méthionine, le tryp-tophane, la lysine ou l'arginine. L'invention concerne donc des préparations pharmaceutiques qui contiennent un bloqueur p, en particulier l'un des bloqueurs cités ci-dessus conjointement avec un bloqueur a, en particulier un des bloqueurs cités ci-dessus, ainsi que l'obtention de ces préparations, puis l'emploi de ces corps actifs sous forme des préparations citées pour le traitement d'une pression sanguine élevée ou de l'angine de poitrine. Sont particulièrement précieux les préparations pharmaceutiques qui contiennent comme bloqueur p : le 1-(1-naphtyloxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, le 1-(3-tolyloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, le 1-(2-allylphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, le 1-(4-acétamidophénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane ou surtout le 1-(2-allyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane ou le 1-(4-allyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane et comme bloqueurs a l'un des bloqueurs a cités ci-dessus, et surtout la 2-[N-(m-hydroxy-phényl)-p-toluidinométhyl]-2-imidazoline. L'invention a également pour objet les préparations qui contiennent le /1-(2-allyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropyl-aminopropane ou le 1-(4-allyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropyl-aminopropane conjointement avec la 2-[N-(m-hydroxyphényl)-p-toluidinométhyl]-2-imidazoline. L'emploi de ces préparations préférées entre également dans le domaine de la présente invention. Dans les nouvelles préparations, le rapport entre le bloqueur p et le bloqueur a peut varier dans de larges limites. Le dosage des nouvelles préparations dépend naturellement de l'activité des bloqueurs a et p et des besoins indivi- H 71 35265 2112248 duels des malades. Il peut par exemple se situer pour la composante de bloquage p entre la dose unitaire simple et la dose double, en utilisant de préférence la dose simple. Les préparations particulièrement préférées citées ci-dessus peuvent par 5 exemple comprendre 40 à 80 mg, en particulier 40 mg, du chlorhydrate de 1-(2-allyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane, ou 100 à 200 mg, en particulier 100 mg, du.chlorhydrate de 1-(4-allyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane. Le dosage de la composante de bloquage a peut se situer entre la 10 dose unitaire simple et deux fois et demie en utilisant de préférence la dose simple. Les préparations préférées citées ci-dessus peuvent par exemple contenir 20 à 50 mg, en particulier 20 mg, du chlorhydrate de 2-[K-(m-hydroxyphényl)-p-toluidino-méthyl]-2-imidazoline. rl5 Les nouvelles préparations pharmaceutiques conviennent surtout pour l'administration par voie orale et peuvent contenir à cet effet, les excipients habituels, comme par exemple le . lactose, l'amidon, la gélatine, la silice colloïdale, le stéarate de magnésium, le talc, la polyvinylpyrrolidone, etc. Elles 20 peuvent aussi contenir conjointement encore d'autres corps à activité thérapeutique précieuse. Elles se présentent par exemple sous forme de comprimés, de dragées ou de capsules. On les obtient de,façon habituelle. Les bloqueurs a et bloqueurs p sont connus et peuvent 25 être préparés de façon connue. L'invention est décrite dans les exemples suivants, étant entendu que ces exemples ne limitent d'aucune jfaçon l'invention. Exemple 1 ; ' 30 On peut préparer des comprimés contenant 40 mg du chlorhydrate de 1 -(2-allyloxyphéno*xy) -2-hydroxy-3-isopropylamin? propane (racémate) et 20 mg du chlorhydrate de 2-[N-(m-hydroxy-phényl)-p-toluidinométhyl]-2-imidazoline, ayant par exemple la composition suivante : 35 Conroositi on Chlorhydrate de 1-(2-allyloxyphényl)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane 40 mg Chlorhydrate de 2-[li-(m-hydroxyphényl)-p-toluidino-méthyl]-2-imidazoline 20 mg BAD ORIGINAL COP^ H 71 35265 -7- 2112248 Lactose >- 113 uig Amidon de "blé 90 mg Silice colloïdale 10 mg Polyvinylpyrrolidone 10 mg 5 Talc 15 mg Stéarate de magnésium 2 mp; 300 mg Préparation On mélange les corps actifs avec le lactose, la silice 10 colloïdale et une partie de l'amidon. On passe le mélange à travers un tamis et on pétrit avec une solution hydro-alcoolique de polyvinylpyrrolidone jusqu'à obtention d'une masse/plastique. On repasse cette masse à travers un tamis, on sèche et tamise encore une fois le granulat sec. On ajoute alors l'amidon 1$ restant; le talc et le stéarate de magnésium et on presse le mélange en comprimés sécables. La dose journalière est 3 x 1-à au maximum 4 x 2 de tels comprimés. Exemple 2 On peut préparer des comprimés contenant 20 mg de chlor-20 hy :.rate de £-(-)-1-(2-allyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropyl- ammopropane et 20 mg du chlorhydrate de 2-[K-(m-hydroxyphényl)-p-toluidiaométhyl]-2-imidazoline, ayant par exemple la composi- tien suivante : Composition 25 Chlorhydrate de f?-(-)-(2-allyloxyphénoxy)- 2-hydroxy-3-isopropylaminopropane 20 mg Chlorhydrate de -2-J_N-(m-hydroxyphényl)-p-toluidino- méthyl]-2-imidazoline 20 mg Lactose 1 ' 47 mg 30 Amidon de blé 45 mg Silice colloïdale : 5 mg Polyvinylpyrrolidone 5 mg Talc 7 mg Stéarate de magnésium 1 mg 35 150 mg Préparation On mélange les deux corps actifs avec le lactose, la silice colloïdale et une partie de l'amidon. On passe le mé- BAD ORIGINAL ' copy 71 35265 21 VU 4« lange à travers un tamis et on pétrit avec une solution hydroalcoolique de polyvinylpyrrolidone jusqu'à obtention d'une masse plastique. On repasse cette masse à travers un tamis, on sèche et on tamise à nouveau le granulat sec. On ajoute l'a-5 midon restant, le talc et le stéarate de magnésium et on presse le mélange en comprimés sécables d'un poids de 150 mg. La dose journalière est $ x 1 à au maximum 4 x 2 de ces comprimés. Exemple 3 10 On peut préparer des comprimés contenant 100 mg du chlorhydrate de 1-(4-allyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylami-nopropane et 20 mg du chlorhydrate de 2-[ïï-(m-hydroxyphényl)-p-toluidinométhyl]-2-imidazoline ayant par exemple la composition suivante : 15 Composition Chlorhydrate de 1 -(4--allyloxyphénoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane 100 mg Chlorhydrate de 2-[N-(m-hydroxyphényl)-p-toluidino-méthyl]-2-imidazoline 20 mg 20 Lactose ' 232 mg Amidon de blé 180 mg Silice colloïdale 15 mg Polyvinylpyrrolidone 20 mg Talc 28 mg 25 Stéarate de magnésium 5 mg 600 mg Préparation On mélange les deux corps actifs avec le lactose, la silice colloïdale et une partie de l'amidon. On presse le mélange 30 à travers un tamis et on pétrit avec une solution hydroalcoolique de polyvinylpyrrolidone jusqu'à obtention d'une masse plastique. On presse cette masse à travers un tamis, on sèche et on tamise à nouveau le granulat sec. On ajoute alors l'amidon restant, le talc et le stéarate de magnésium et on presse le mé-35 lange en comprimés sécables d'un poids de 600 mg. La dose journalière est 3x1 à 2 de tels comprimés. 71 35265 _9- 2112248 - REVENDICATIONS - 1 - Préparation pharmaceutique contenant un bloqueur de récepteur a et un bloqueur de récepteur {3 conjointement avec un excipient pharmaceutique. 5 2 - Préparation pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle contient un composé de la formule OH Ar-0-CH2-CH-CH2-NHR dans laquelle Ar représente un reste iso-, homo- ou hétérocy-10 clique qui contient au moins un cycle aromatique hexagonal et qui est relié directement au reste de la molécule et qui peut être substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle, alcoxy, alcényle, alcényloxy, alcinyle, alcinyloxy, alcoylmercapto, alcoylsulfonyle, hydroxyalcoyle, aminoalcoyle, alcoylamino, 15 dialcoylamino, alcanoyle, alcanoyloxy inférieurs, benzamido ou alcanoylamino, des radicaux aryle, aryloxy, arylamino, aryl-mercapto, arylsulfonyle, arylsulfonylamino, arylamino, aryl-alcoxy inférieurs, halogénoalcoyle inférieurs, alcoxyalcoyle inférieurs, alcoxyalcoyle inférieurs, monoalcoylaminoalcoyle 20 inférieurs, dialcoylamino-alcoyle inférieurs, des groupes nitro, hydroxy, amino et/ou cyano et/ou des atomes d'halogènes, et R représente un radical alcoyle inférieur ou hydroxyalcoyle inférieur, sous forme libre ou sous forme de leurs sels non-toxiques. 3 - Préparation pharmaceutique selon la revendication 25 1 caractérisée en ce qu'elle contient un composé de la formule ?H Ar-CH -CH -NKR dans laquelle Ar représente un radical phényle, naphtyle, tétra-lyle ou indanyle qui peut aussi être substitué par des substi-30 tuants lipophiles, R représente un radical hydroxyalcoyle inférieur ou alcoyle inférieur et R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, sous forme libre ou sous forme de leurs sels non-toxiques, et un bloqueur de récepteur. 4 - Préparation pharmaceutique selon la revendication 1 35 caractérisée en ce qu'elle contient un composé de la formule OH Ar-0-CH2-CH-CH2-NHR dans laquelle Ar représente un groupe phényle, naphtyle, tétra- 71 35265 -'IU- 21I2246 lyle, indolyle ou indanyle qui peut être substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle inférieurs, alcoxy, alcényle, alcé-nyloxy, alcinyle, alcinyloxy, alcoylmercapto, alcoylsulfonyle, hydroxyalcoyle, aminoalcoyles, alcoylairâno, dialcoylamino, 5 alcanoyle, alcanoyloxy, benzamido ou alcanoylamino, des radicaux aryle, aryloxy, arylamino, arylmercapto, arylsulfonyle, arylsulfonylamino, arylamino, arylalcoxy inférieurs, halogéno-alcoyle inférieurs, alcoxyalcoyle inférieurs, monoalcoylamino-alcoyle inférieurs, dialcoylaminoalcoyle inférieurs, des grou-10 pes nitro, hydroxy, amino et/ou cyano et/ou des atomes d'halogènes, et R représente un radical alcoyle inférieur ramifié, et un des composés suivants : dihydroergotamine, dihydroergocornine, dihydroergocristine , dihydroergocryptine , 2-benzyl-2-âmidazoline, N-(2-chloréthyl)-N-(1-méthyl-2-phénoxyéthyl)-benzylamine, 2-(pi-15 péridinométhyl)-1,4-benzodioxane, 6-allyl-6,7-dihydro-5H-dibenz-[c,e]azépine, 1,4-bis-(1,4—benzodioxan-2-ylméthyl)-pipérazine, N-(2-chloréthyl)-dibenzylamine, ou 2-[N-(m-hydroxyphényl)-p-toluidinométhyl]-2-imidazoline, ces dits corps actifs pouvant se présenter sous forme libre ou sous forme de leurs sels non-20 toxiques. 5 - Préparation pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle contient un composé de la formule OH R1 ~ Ar-CH-CH-NHR 25 dans laquelle Ar représente un radical phényle, naphtyle, tétra-lyle ou indanyle, qui peut aussi être substitué par des atomes d'halogènes, des groupes nitro, des radicaux alcoyles inférieurs et/ou alcoxy inférieurs, R représente un radical alcoyle inférieur ramifié et R^ représente un atome d'hydrogène ou un 30 radical alcoyle inférieur, et un des composés suivants : dihydroergotamine, dihydroergocornine, dihydroergocristine, dihydro-ergocryptine, 2-benzyl-2-imidazoline, H-(2-chloréthyl)-N-(1-méthyl-2-phénoxyéthyl)-benzylamine, 2-(pipéridinométhyl)-1,4-benzodioxane, 6-allyl-6,7-dihydro-5H-dibenz[c,e]azépine, 1,4-35 bis-(1,4-benzodioxan-2-ylméthyl)-pipérazine, N-(2-chloréthyl)-dibenzylamine, ou 2-[N-(m-hydroxyphényl)-p-toluidinoinéthyl]-2-imidazoline, ces dits corps actifs pouvant se présenter sous forme libre ou sous forme de leurs sels non-toxiques. BAD ORIGINAL 71 35265 -11- 2112248 6 - Préparation-pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle contient un composé de la formule OH Ar -0 -CII2 - CH-CH2-NER 5 dans laquelle Ar représente un radical phényle substitué par un groupe alcényle inférieur, alcinyle inférieur, alcc-nyloxy inférieur, alcinyloxy inférieur ou cyano, et R représente le radical tert.-butyle, sec.-bufcyle ou isopropyle, et un des composés suivants : dihydroergotamine, dihydroergocox,nine, dihydroergo-10 cristine, dihydroergocryptine, 2-benzyl-2-imidazoline, N-(2- chloréthyl)-N-(1-méthyl-2-phénoxyéthyl)-benzylamine, 2-(pipéri-dinométhyl)-1,4-benzodioxane, 6-allyl-6,7-dihydro-5H-dibenz-[c,e]azépine, 1,4—bis-(1,4-benzodioxan-2-ylméthyl)-pipérazine, N-(2-chloréthyl)-dibenzylamine, ou 2-[N-(m-hydroxyphényl)-p-15 toluidinométhyl]-2-imidazoline, ces dits corps actifs pouvant se présenter sous forme libre ou sous forme de leurs sels non-toxiques. 7 - Préparation pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle contient un composé de la formule 20 OH Ar-0-CH2-CH-CH2-MÎR dans laquelle Ar représente un radical phényle substitué par un groupe hydroxyalcoyle inférieur, alcanoylamino inférieur ou mercaptoalcoyle inférieur, et R représente le reste tert.-25 butyle, sec.-butyle ou isopropyle, et un des composés suivants: dihydroergotamine, dihydroergocornine, dihydroergocristine, dihydroergocryptine, 2-benzyl-2-midazoline, N-(2-chlorôthyl)-N-(1-méthyl-2-phénoxyéthyl)-benzylamine, 2-(pipéridinométhyl)— 1,4-benzodioxane, 6-allyl-6,7-dihydro-5H-dibenz[c,ejazépine, 30 1,4-bis-(1,4-benzodioxan-2-ylméthyl)-pipérazine, IT-(2-chlor-éthyl)-dibenzylamine, ou 2-[ïï-(m-hydroxyphényl)-p-toluidino-méthyl]-2-imidazoline, ces dits corps actifs pouvant se présenter sous forme libre ou sous forme de leurs sels non-toxiques. 8 - Préparation pharmaceutique selon la revendication 1 35 caractérisée en ce qu'elle contient comme bloqueur p : 1-(1- naphtyloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, 1-(3-tolyloxy)- 2-hydroxy-5-isopropylaminopropane, 1-(2-allylphénoxy)-2-hydroxy- 3-isopropyl-aminopropane, 1-(4-acétamidophénoxy)-2-hydroxy-3- copy bad original 71 35265 -12- 2112248 isopropyl-aminopropane, 1-(2-allyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaœinopropane ou 1-(4-allyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, ou un sel non-toxique de ces composés et comme bloqueur a la 2-[N-(m-hydroxyphényl)-p-toluidino-5 méthyl]-2-imidazoline ou un de ses sels non-toxiques. 9 - Préparation pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle contient le 1-(4-allyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane ou un de ses sels non-toxiques et la 2-[N-(m-hydroxyphényl)-p-toluidinométhyl]-2-imidazoline 10 ou un de ses sels non-toxiques. 10 - Préparation pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle contient le 1-(2-allyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane ou un de ses sels non-toxiques et la 2-[N-(m-hydroxyphényl)-p-toluidinométhyl]-2-imidazo- 15 line ou un de ses sels non-toxiques. 11 - Préparation pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 10 caractérisée en ce qu'elle contient une dose unitaire simple à double du bloqueur p et une dose unitaire, simple à deux fois et demie du bloqueur a. 20 12 - Préparation pharmaceutique selon l'une des reven dications 1 à 10 caractérisée en ce qu'elle contient la dose unitaire simple du bloqueur p et la dose unitaire simple du bloqueur a. 13 - Préparation pharmaceutique selon la revendication 25 1 caractérisée en ce qu'elle contient 40 à 80 mg du chlorhydrate de 1-(2-allyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane et 20 à 50 ml du chlorhydrate de 2-[_N-(m-hydroxyphényl)-p-toluidi-nométhyl]-2-imidazoline. 14 - Préparation pharmaceutique selon la revendication 30 1 caractérisée en ce qu'elle contient 100 à 200 mg du chlorhydrate de 1-(4-allyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane et 20 à 50 mg du chlorhydrate de 2-[N-(m-hydroxyphényl)-p-toluidinométhyl]-2-imidazoline. 15 - L'application d'une préparation selon l'une des 35 revendications 1 à 14 au traitement d'une pression sanguine élevée ou de l'angine de poitrine. 16 - Procédé pour l'obtention de préparations pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 14 caractérisée en ce 71 35265 2112248 qu'on incorpore les corps actifs selon l'une des revendications 1 à 14 dans un excipient pharmaceutique. 17 - Procédé pour le traitement d'une pression sanguine élevée ou de l'angine de poitrine caractérisé en ce qu'on administre à un être vivant à sang chaud une préparation pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 14.