Brevet FR2111947A1 — publié le 19720609

-1- 2111947 La présente invention concerne de nouveaux amides de phénylalanine, plus particulièrement des dipeptides de la formule générale HoN-CH-C0-HH-CH-R, T 2 | | 3 x R, R. 10 15 20 25 dans laquelle l'un des groupes R^ et R2 représente un radical 3,4—dihydroxybenzyle et l'autre représente un radical 3,4-dihydroxybenzyle, le groupe -CIL (a) ou la source de variation de structure qui différencie un a-amino-acide naturel du type qu'on rencontre dans les protéines d'un autre, R^ représente de l'hydrogène ou un groupe carboxy et R^ représente un groupe alcoyle inférieur; avec la condition que R^ et Rg sont tous deux des radicaux 3*4— dihydroxy-benzyle quand R^ est de l'hydrogène, et les sels.pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Selon la présente invention, on a trouvé que les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont utiles comme agents antiparkinsoniens. Les composés de formule I peuvent être subdivisés en trois groupes, à savoir ceux ayant les formules 30 35 H0N-CH—C- 2 I la 71 38778 -2- 2111947 10 ■m—CH—C00H E. 21 Ib 15 20 et 0 If H0F—CH—C—HH—CH—COOH 2 I I R. 11 CH, (T OH le 25 30 35 dans lesquelles es'fc un radical 3,4—dihydroxybenzyle, le groupe -CH. (a) ou la source de variation de structure qui différencie un a-ami no acide naturel du type qu'on trouve dans les protéines d'un autre; R^ est le groupe -CH (a) ou la source de variation de structure qui différencie un a-amino acide du type qu'on trouve dans les protéines d'un autre et R^ est un groupe alcoyle inférieur, 71 38778 -3- 2111947 10 15 20 25 30 35 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables correspondants. Le procédé de l'invention pour la préparation des di-peptides de formule I et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables est caractérisé en ce qu'on soumet un composé de la formule générale HH— CH—CO-BH- R ■f"R30 '10 R, 20 II dans laquelle R^q et R£q ont la même signification que R^ et R2» à ceci près que tout groupe amino ou carboxy présent est protégé par un groupe qui est éliminable par hydrolyse ou hydrogénolyse, les groupes hydroxy présents peuvent être protégés par des groupes éliminables par hydrolyse ou hydrogénolyse, sauf dans les radicaux (a), où le groupe hydroxy peut être protégé par un groupe éliminable par hydrogénolyse; Rjq est de l'hydrogène ou un groupe alcoxycarbonyle inférieur ou arylalcoxycarbonyle inférieur et R^ est un groupe protecteur qui est éliminable par hydrolyse ou hydrogénolyse; avec la condition que quand R^q est de l'hydrogène, R^q est un radical 3,4-dihydroxybenzyle qui peut être protégé par des groupes éliminables par hydrolyse ou hydrogénolyse et R2q est un radical 3,4—dihydroxybenzyle qui peut être protégé par des groupes éliminables par hydrolyse, à une hydrogénolyse ou une hydrolyse, ou, dans un ordre désiré quelconque, à une hydrogénolyse et à une hydrolyse et, si on le désire, on transforme un produit résultant en un sel pharmaceutiquement acceptable. Ainsi, pour préparer les produits finals de formule la, on utilise un composé de formule Rc— Mi- CH— CO— NH —CH0 5 | .2 CH0 GE lia OH 71 38778 -4- 2111947 10 15 20 25 30 dans laquelle E^ a la même signification que ci-dessus et les groupes hydroxy dans la formule lia peuvent être protégés comme défini ci-dessus, comme matière de départ; pour préparer les produits finals de formule Ib, on utilise un composé de formule R5-NH- CH—CO—NH- I CH. • CH- CO- I E22 -OR, irb dans laquelle E^ a la même signification que ci-dessus, les groupes hydroxy dans la formule Ilb peuvent être protégés par des groupes tels que définis ci-dessus, Eg2 est un groupe tel que défini pour E2Q ci-dessus et Rg est un groupe alcoyle inférieur ou aryl-alcoyle inférieur, comme matière de départ; et pour préparer les produits finals de formule le,on utilise un composé de formule R,-— NH — CH—CO - NH— ÇH - CO —OR, R 12 lie dans laquelle R^ et Rg ont la même signification que ci-dessus, les groupes hydroxy présents dans la formule lie peuvent être protégés par des groupes tels que définis ci-35 dessus et R^ es'fc un groupe tel que défini sous R^q ci- dessus, comme matière de départ. Pour les buts de la présente invention, l'expression "la source de variation de structure qui différencia un a-amino 71 38778 -5- 2111947 5 acide naturel du type qu'on trouve dans les protéines d'un autre" est utilisée pour définir le résidu R dans un a-amino acide naturel de la formule H^-^H-COOH R qui est du type qu'on trouve normalement dans les protéines. Par exemple,, si 1'amino-acide de formule Y est la glycine, le résidu R est de l'hydrogène, dans l'alanine R est un radical 10 méthyle, dans la leucine R est un radical isobutyle, dans l'acide glutamique R est un radical 2-carboxyéthyle, dans la tyro-sine R est un radical 4-hydroxybenzyle, etc. R peut être aussi un résidu qui est relié à l'atome d'azote du groupe ami no (avec perte de l'un des atomes d'hydrogène fixés sur cet atome d'a-15 zote), formant ainsi un cycle contenant de l'azote, comme dans la proline et dans l'acide pyroglutamique. Les a-amino acides naturels de formule 7, qu'on trouve normalement dans les protéines, qui sont à prendre en considération pour les "buts de la présente invention sont les suivants : 20 Glycine Arginine Alanine Lysine Valine Hydroxylysine Leucine Phénylalanine Isoleucine Tyrosine 25 Cystéine Asparagine Cystine Glutamine Méthionine Proline Sérine Hydroxyproline Thréonine Histidine 30 Acide aspartique Tryptophanne Acide glutamique Acide pyroglutamique Le terme "alcoyle inférieur" englobe les portions d'hydrocarbures saturés à chaîne tant droité que' ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, comme méthyle, éthyle, n-propyle, 35 isopropyle, tert-butyle, etc. Le terme "alcoxy inférieur" englobe les portions qui peuvent être désignées comme -0(alcoyle inférieur), où alcoyle inférieur est tel que défini ci-dessus. Parmi les portions alcoxy inférieur préférées, sont comprises les portions méthoxy, éthoxy et n-propoxy. 71 38778 -6- 2111947 Le terme "aryle" tel qu'il est utilisé ici comprend les groupes aryles monocycliques tels que phényle qui peuvent être non substitués ou substitués dans une ou plusieurs positions par des substituants méthylènedioxy, halogènes, nitro, alcoyles 5 inférieurs ou alcoxy inférieurs et les groupes aryles poly-cycliques tels que naphtyle, anthryle, phénanthryle, azulyle, etc, qui peuvent être substitués par un ou plusieurs des groupes mentionnés ci-dessus. Le terme "aryl-alcoxycarbonyle inférieur" comprend les 10 groupes aryl-alcoxycarbonyles inférieurs dans lesquels les portions aryle et alcoxy inférieur sont telles que défini ci-dessus. Les groupes aryl-alcoxycarbonyles inférieurs préférés sont les groupes phényl-alcoxycarbonyles inférieurs, le groupe benzyl-oxycarbonyle étant spécialement préféré. 15 Le terme "alcoxycarbonyle" tel qu'il estutilisé ici comprend les groupes alcoxycarbonyles inférieurs dans lesquels les radicaux alcoxy inférieurs sont tels que définis ci-dessus. Parmi les groupes alcoxycarbonyles inférieurs préférés, sont inclus les groupes méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle et iso-20 propoxycarbonyle, le groupe méthoxycarbonyle étant spécialement préféré. Le terme "alcanoyle inférieur" comprend les radicaux alcanoyles contenant de 2 à 6 atomes de carbone comme acétyle, propionyle, butyryle, etc. Le terme "aryl-alcanoyle inférieur" 25 comprend les radicaux aryl-alcanoyles inférieurs où "aryle" et "alcanoyle inférieur" sont tels que définis ci-dessus. Le radical aryl-alcanoyle inférieur préféré est le radical benzoyle. Le terme "halogène" comprend les quatre halogènes, c'est-à-dire le chlore, le brome, le fluor et l'iode, le chlore 30 et le fluor étant préférés. Telles qu'elles sont utilisées ici, les lettres D et L définissent la configuration absolue autour des atomes de carbone asymétriques des stéréoisomères des formules spécifiées. Ainsi, les portions a-amino acides des composés de départ de 35 formule II peuvent, indépendamment les unes des autres, être présentes sous leur forme L, leur forme D ou leur forme DL. Généralement, la forme L est préférée. les composés de départ de formule II utilisés dans le 71 38778 -7- 2111947 10 procédé selon l'invention peuvent être préparés comme suit s Pour préparer des composés de départ de formule Ilb, un dérivé de L-dopa de la formule Rc VI dans laquelle R^ est un groupe classique protecteur d'aminé qui peut être éliminé par hydrogénolyse ou hydrolyse; et les 15 hydroxyles phénoliques peuvent être protégés par des groupes éliminables par hydrolyse ou hydrogénolyse; est couplé au moyen d'une réaction de couplage de peptide avec un dérivé d'a-amino acide de la formule : 0 1 h2n— ch — 0 —org vii r22 25 dans laquelle Rp? est un radical 3,4—dihydroxybenzyle ou la source de variation de structure qui différencie un a-amino acide naturel du type qu'on trouve dans les protéines d'un autre ou le groupe dans lequel R^ est un groupe alcoyle inférieur, où tout 35 groupe amino ou carboxy présent dans le groupe R?? est pro tégé par un groupe éliminable par hydrolyse ou hydrogénolyse, et les groupes hydroxy présents peuvent être protégés par des groupes éliminables par hydrolyse ou hydrogénolyse sauf dans 71 38773 -8- 2111947 10 les radicaux (a), où le groupe hydroxy peut être protégé par un groupe éliminable par hydrogénolyse et Rg est un groupe alcoyle inférieur ou aryl-alcoyle inférieur, pour produire un composé de la formule 0 Rc— NE— CH— C -NH—CH— C 5 f r 6 E22 Ilb OH 15 dans laquelle ^2' soirfc ^els Q.ue ci-dessus et les hydroxyles phénoliques peuvent être protégés comme ci-dessus. N'importe quel procédé classique de couplage de peptide peut être utilisé pour faire réagir le composé de formule VI 20 avec un composé de la formule VII afin de produire un composé de la formule Ilb. Parmi les procédés classiques de formation de peptides qui peuvent être utilisés dans la mise en oeuvre du procédé de la présente invention, se trouve celui qui consiste à faire réagir 1'aminé de formule VII avec un composé de formule 25 VI avec le groupe d'acide carboxylique du composé de formule VI transformé en un dérivé fonctionnel réactif correspondant. N'importe quel dérivé réactif classique d'un acide qui formera une liaison peptide avec un groupe amino peut être utilisé dans la conduite de ces réactions. Parmi les dérivés fonctionnels réac-30 tifs préférés des acides se trouvent les halogénures, les azot-hydrures, les anhydrides et les esters actifs comme l'ester de N-hydroxy-succinimide, ou l'activation par une liaison multiple C-N ou C-C comme un carbodiimide N,Nf-dialcoylé. N'importe lesquelles des conditions classiques dans la réaction de ces dé-35 rivés fonctionnels d'acides avec une aminé pour former une liaison peptide peuvent être utilisées selon la présente invention. Un mode d'exécution préféré de ce couplage consiste à faire réagir le composé de formule VI avec le compose de formule 71 38778 ~9" 2111947 VII en présence d'un agent de couplage de peptide. N'importe quel agent classique de couplage de peptide peut être utilisé _ dans la conduite de cette réaction. Parmi les agents préférés de couplage de peptides, sont compris le dicyclohexylcarbo-5 diimide, le carbonyldiimidazole et des chloroformiates d'al-coyles comme le chloroformiate d'éthyle, le chloroformiate d'isobutyle et d'autres chloroformiates d'alcoyles inférieurs ainsi que des chloroformiates d'aryles comme le chloroformiate de phényle. Généralement, cette réaction est conduite dans un 10 solvant organique inerte. N'importe quel solvant organique inerte classique peut être utilisé. Parmi les solvants organiques inertes préférés, sont inclus le tétrahydrofuranne, l'acétate d'éthyle, le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dioxanne et le diméthylformamide. Dans la conduite de cette 15 réaction, on utilise généralement des températures comprises entre -30°C et 60°C, des températures comprises entre -10°C environ et 25°C environ étant préférées. Généralement, on préfère commencer la réaction à une température partant d'environ -10°C et laisser monter lentement la température du mélange à 25°C en-20 viron. Dans le composé de formule VI, R^ peut être n'importe quel groupe classique protecteur d'aminé qui peut être éliminé facilement par hydrogénolyse ou hydrolyse. Parmi les groupes protecteurs d'aminé préférés qui peuvent être utilisés selon la 25 présente invention, se trouvent des groupes aralcoxycarbonyle tels que benzyloxycarbonyle ainsi que t-butyloxycarbonyle. Un sous-groupe des composés de formule VI comprend les composés de la formule 30 35 r50-nh-çh-cooh Via dans laquelle R^0 et R^ sont des groupes aryl-alcoxycarbony-les inférieurs, 71 38778 -10- 2111947 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Outre le fait qu'ils sont utiles dans le procédé ci-dessus, les composés de formule Via sont utiles d'une manière similaire aux composés de formule I comme agents anti-parkinso-5 niens. Le composé de formule VI contenant le groupe protecteur d'aminé est formé en faisant réagir, d'une manière classique, de la dopa[3-(3,3-dihydroxyphényl)-alanine] avec un dérivé d'acide activé du groupe protecteur comme un halogénure du groupe 10 protecteur pour produire un composé de la formule : cilj-ch-cooh ^ f VIII 1 ^ j-'-w NHR^ dans laquelle R^ est tel que ci-dessus et les groupes hydroxy dans le noyau phényle sont libres. Parmi les dérivés activés, sont inclus des halogénures 20 d'aralcoxycarbonyle et des azothydrures de t-butyloxycarbonyle. N'importe lesquels des procédés classiques de réaction d'une aminé avec un dérivé d'acide activé pour former une aminé protégée peuvent être utilisés dans la conduite de cette réaction. On préfère particulièrement pour utilisation dans la présente 25 invention le chlorure de benzyloxycarbonyle. Dans le composé de formule VI, dans lequel les groupes hydroxy dans le noyau aromatique sont protégés par des groupes éliminables par hydrogénolyse ou hydrolyse, n'importe quel groupe classique de protection des hydroxyles peut être utilisé. 30 Parmi les groupes protecteurs préférés, sont inclus des groupes aralcoxycarbonyles comme benzyloxycarbonyle; alcanoyles inférieurs; aralcanoyles comme benzoyle; alcoyles et aryl-alcoyles inférieurs. On peut former les groupes protecteurs en faisant réagir le composé de formule VIII avec un halogénure d'aralcoxy-35 carbonyle, un halogénure d'alcanoyle inférieur, un halogénure d'aralcanoyle, un halogénure d'alcoyle inférieur ou un halogénure d'aryl-alcoyle inférieur. N'importe quelle technique classique pour faire réagir un groupe hydroxy avec un halogénure peut être utilisée dans la conduite de cette réaction. 71 38778 -11- 2111947 Si on désire produire des composés N,0,0'-tris-aralcoxy carbonyle de formule VI, on conduit la réaction ên utilisant au moins 3 moles de 1'halogénure d'aralcoxycarbonyle par mole de dopa. 5 Pour préparer le composé de formule VII, un a-amino acide de la formule m— E21 10 dans laquelle R21 a la m®me signification que dans la formule Ib ci-dessus, est estérifié avec un alcanol inférieur ou un aryl-alcanol inférieur. Cette estérification estérifiera aussi les groupes carbo-xyle libres qui peuvent être présents dans le résidu de 1'a-ami-15 no acide désigné par R20 COBfflie ceux qui sont présents dans les acides aspartique et glutamique. N'importe quel procédé classique d'estérification peut être utilisé pour conduire cette réaction. Parmi les procédés préférés pour estérifier le composé de formule IX, se trouve celui consistant à traiter le com-20 posé de formule IX avec un alcanol inférieur ou un axyl-alcanol inférieur en présence d'un agent déshydratant. Parmi les alcools préférés pour estérifier les a-amino acides, se trouvent l'alcool méthylique, l'alcool éthylique, l'alcool benzylique, l'alcool isopropylique, etc. Parmi les agents déshydratants préfé-25 rés, sont inclus le chlorure de thionyle et l'acide sulfurique. Si on le désire, on peut utiliser un solvant dans la conduite de cette réaction d'estérification. N'importe quel solvant organique inerte classique peut être utilisé à cet effet. Généralement, on préfère conduire cette réaction en utilisant un 30 excès d'alcool comme milieu jouant le rôle de solvant. Par ailleurs, on peut utiliser des solvants organiques classiques comme l'oxyde d'éthyle, le tétrahydrofuranne, etc. Dans la conduite de cette réaction, la température et la pression ne sont pas critiques et cette réaction peut être conduite à la tempé-35 rature ambiante et sous la pression atmosphérique. Si on le désire, toutefois, on peut utiliser des températures aussi élevées que la température de reflux et aussi basses que -10°C. Dans le cas où R21 dans Ie composé de formule IX ne 71 38778 -12- 2111947 10 contient pas du tout de groupes amino, le composé produit par 1'estérification de 1'a-amino acide de formule IX peut être utilisé pour réaction avec le composé de formule VI pour produire un composé de formule Ilb. Par ailleurs, quand R2^ dans le composé de formule IX contient un groupe amino libre et/ou quand on désire protéger les groupes hydroxy libres ou d'autres groupes fonctionnels qui sont présents dans le substituant *^>1' al°rs un composé de formule IX est transformé en un composé de formule VII par le schéma de réaction suivant : 15 20 25 30 35 H2N-CH-C00H R 21 (a) V Rc-NH-CH-COOH 5 I R 25 (b) \ C=0 o=c 0 ,0-B NH R25 (c) H-N-CH-C-0R, 2 i R. 22 IX X XI VII dans lequel R2^, R22 et Rg sont tels que ci-dessus et R2^ est un radical 3,4-dihydroxybenzyle ou la source de variation de structure entre un a-amino acide naturel du type qiion trouve dans les protéines et un autre, ou le groupe -CH. (a) 71 38778 -13- 2111947 dans lequel R^ est un groupe alcoyle inférieur, où tout groupe amino ou carboxy présent dans R2^ est protégé par un groupe éliminable par hydrolyse ou hydrogénolyse et les groupes hydroxy présents peuvent être protégés par des groupes pro-5 tecteurs éliminables par hydrolyse ou hydrogénolyse sauf dans le radical (a), où le groupe hydroxy peut être protégé par un groupe éliminable par hydrogénolyse. On peut préparer le composé de formule X à partir d'un composé de formule IX en protégeant les groupes amino libres 10 et/ou les groupes hydroxy ou autres groupes fonctionnels dans le composé de formule IX comme décrit à propos de la formation du composé de formule VI. On transforme le composé de formule X en composé de formule XI en traitant le composé de formule X avec un agent 15 choisi parmi l^èhlorure de thionyle, 1'oxychlorure de phosphore et le pentachlorure de phosphore. Cette réaction est généralement conduite dans un solvant organique inerte à la température de reflux. N'importe quel solvant organique inerte classique peut être utilisé. Généralement, on préfère utiliser des sol-20 vants comme 1'acétate d'éthyle ou le benzène. On transforme le composé de formule XI en composé de formule VII en traitant le composé de formule XI avec un agent estérifiant comme un alcanol inférieur ou un aryl-alcanol inférieur. N'importe lesquelles des conditions classiques dans l'es-25 térification d'anhydrides peuvent être utilisées pour transformer le composé de formule XI en composé de formule VII. Ce procédé d'estérification fournit un moyen pour protéger tous les groupes carboxy libres ainsi que tous les autres groupes fonctionnels libres qui peuvent être présents dans le résidu d'ami-30 no-acide. On prépare le composé de départ de formule Ile ci-dessus en faisant réagir un composé de formule 0 II 35 Rc-NH-CH-C-0H XII 5 | E12 71 38778 -14- 2111947 dans laquelle R^ est tel que ci-dessus et R.^ es'b la source de variation de structure qui différencie un a-amino acide du type qu'on trouve dans les protéines d'un autre, ou le groupe or. oh (a) 10 15 20 25 dans lequel R^ est un groupe alcoyle inférieur, où tout groupe amino ou carbox$£résent dans le groupe R^ est protégé par un groupe éliminable par hydrolyse ou hydrogénolyse et les groupes hydroxy présents peuvent être protégés par des groupes éliminables par hydrolyse ou hydrogénolyse, sauf dans les radicaux (a), où le groupe hydroxy peut être protégé par un groupe éliminable par hydrogénolyse, avec un composé de la formule 0 xiii hon-ch-c0r,-2 i 6 30 35 dans laquelle R^ est tel que ci-dessus et les hydroxyles phé-noliques peuvent être protégés par des groupes éliminables par hydrolyse ou hydrogénolyse, pour produire rai composé de la formule S o II rc-mh-ch-o-nh-ch-cor^ 5 | ,6 r 12 Ile 71 38778 -15- 2111947 dans laquelle R^, Rg et R^g sont tels que ci-dessus et les hydroxyles phénoliques peuvent être protégés comme ci-dessus. On peut coupler le composé de formule XII avec le composé de formule XIII de la même manière que décrit à propos du 5 couplage du composé de formule VI et du composé de formule VII. Le composé de formule XIII peut être produit à partir de dopa par les mêmes procédés que décrit à propos de la transformation de l'a-amino acide de formule IX en l'ester d'amino-acide protégé de formule VII. 10 Pour préparer le composé de formule XII, les groupes amino et hydroxy litres de l'a-amino acide sont protégés par des groupes protecteurs classiques qui sont transformables en groupes hydroxy ou amino libres par hydrolyse ou hydrogénolyse de la même manière que décrit à propos de la formation du com-15 posé de formule VI. Tout groupe carboxyle protégé dans R^ peut être obtenu par estérification, en ce que l'a-amino acide non protégé correspondant est traité avec un alcool ou un acide minéral comme l'acide chlorhydrique. De cette manière, 1'estérification se produira sélectivement sur les groupes carboxyle 20 éloignés de l'atome de carbone asymétrique. N'importe quel procédé classique de formation d'un ester peut être utilisé pour protéger les portions carboxy libres sur le résidu d'amino-acide. Pour former les composés de départ de formule lia, un composé de la formule 25 R[--NH-CH-C00H 5 I OH 35 dans laquelle R^ est tel que ci-dessus et les hydroxyles phénoliques peuvent être protégés par des groupes éliminables par hydrolyse ou hydrogénolyse, est mis à réagir avec un composé de la formule 71 38778 -16- 2111947 H0ÏÏ-CH0 2 i 2 IV OH 10 dans laquelle les hydroxyles phénoliques peuvent être proté gés par des groupes éliminables par hydrolyse, pour produire un composé de la formule 15 20 Rc_NH-CH-C-NH-(j!H2 OH OH lia dans laquelle R^ est tel que ci-dessus et les hydroxyle 25 phénoliques peuvent être protégés comme ci-dessus. Cette réaction de couplage est conduite de la même manière que décrit à propos du couplage d'un composé de formule VI avec un composé de formule VII pour produire un composé de formule Ilb. 30 Les composés de formule II (c'est-à-dire des formules lia, Ilb et Ile) peuvent être transformés en un composé de formule I (c'est-à-dire des formules la, Ib et le) par hydrogénolyse et/ou hydrolyse suivant les groupes protecteurs présents dans les composés de formule II. 35 Dans les composés de formule II (c'est-à-dire des for mules lia, Ilb et Ile) dans lesquels R^ est un radical aralcoxycarbonyle, Rg est un groupe aryl-alcoyle inférieur et les hydroxyle phénoliques sont protégés par des groupes arylalcoxy- 71 38778 -17- 2111947 carbonyle inférieurs ou aryl-alcoyle inférieurs, ces groupes peuvent être éliminés par hydrolyse ou hydrogénoiyse. L'hydrogénolyse peut être effectuée par hydrogénation catalytique. N'importe quelle technique classique d'hydrogénation catalytique 5 peut être utilisée dans l'exécution de cette étape d'hydrogénation. Parmi les techniques préférés d'hydrogénation, est comprise l'hydrogénation en présence d'un catalyseur à hase de palladium, de préférence un catalyseur palladium sur sulfate de baryum, dans un milieu dissolvant constitué d'un alcool et 10 d'un acide organique comme un mélange d'acide acétique et de méthanol. Toutefois, selon la présente invention, on peut utiliser n'importe quel catalyseur classique d'hydrogénation comme l'oxyde de palladium, le chlorure de palladium, etc. Dans la conduite de cette réaction, n'importe quel solvant classique 15 peut être utilisé, comme le solvant spécifié ci-dessus. Parmi les solvants préférés pour utilisation dans cette réaction, sont inclus le tétrahydrofuranne, l'acétate d'éthyle, le dio-xanne, l'oxyde d'éthyle, etc. Généralement, cette réaction est conduite à des températures comprises entre 0°V et 100°C envi-20 ron, suivant les températures de reflux et de congélation du solvant. Dans le cas où tous les groupes protecteurs sur les composés de formule II ne sont pas éliminés par hydrogénolyse, leur hydrogénolyse peut produire des composés ne correspondant 25 pas à la formule II et ayant la formule r51-NH-OH-GO-NH-ÇH-R51 I1Z E13 R23 30 dans laquelle R^ est de l'hydrogène ou un groupe protecteur éliminable par hydrolyse, l'un des groupes R^j et R2j est un radical 3,4—dihydroxybenzyle et l'autre est un radical 3,4— dihydroxybenzyle, la source de variation de structure qui différencie un a-amino acide naturel du type qu'on trouve 35 dans les protéines d'un autre, ou le groupe 71 38778 -18- 2111947 10 15 20 25 30 35 dans lequel R^ est un radical alcoyle inférieur, où tout groupe amino ou carboxy présent dans les groupes R^ et R.^ peut être protégé par un groupe éliminable par hydrolyse, les groupes hydroxy présents peuvent être'protégés par des groupes éliminables par hydrolyse sauf dans les radicaux (a), où le groupe hydroxy est libre, et R^ est de l'hydrogène ou un groupe alcoxycarbonyle inférieur; avec la condition que R^j et R^ sont tous deux des groupes 3,4—dihydroxybenzyle qui peuvent être protégés par des groupes éliminables par hydrolyse quand R^ est de l'hydrogène; et avec la condition aussi que la formule III contient au moins un groupe éliminable par hydrolyse et au moins un groupe amino et/ou carboxy libre. Le sous-groupe des composés de formule III ainsi obtenus à partir des composés de formule lia a la formule Rc/, -KH-CH-C0-NH-CHo 51 i 2 CH. CH. IHa OH OH OH OH dans laquelle R^ a la même signification que ci-dessus et les groupes hydroxy peuvent être protégés par des groupes tels que définis dans la formule III ci-dessus; le sous-groupe des composés de formule III ainsi obtenus à partir des composés de formule Ilb a la formule 0 R 51 '' Il -NH-CH-C-NH-CH-C-i •OR, 61 Illb 71 38778 -19- 2111947 10 dans laquelle E,^ a la même signification que ci-dessus, R^ est un radical alcoyle inférieur, les groupes hydroxy peuvent être protégés par des groupes tels que définis dans la formule III ci-dessus et E2^ est un groupe tel que défini à propos de E2^ ci-dessus; et le sous-groupe des composés de formule III ainsi obtenus à partir des composés de formule Ile a la formule Si « E51-KH^H-O-Œ-oh-O-OE61 IIIe R14 15 dans laquelle a la même signification que ci-dessus, Eg^ est un radical alcoyle inférieur, les groupes hydroxy 20 peuvent être protégés par des groupes tels que définis dans la formule III ci-dessus et E^ est un groupe tel que défini à propos de E^j ci-dessus. Les composés des formules II et III(c1 est-à-dire des formules lia, II"b, Ile, Illa, III"b et IIIc) peuvent être hydro-25 lysés par traitement acide. Si on le désire, le traitement acide peut être effectué avant ou après l'hydrogénation spécifiée ci-dessus. Pour l'exécution de cette hydrolyse acide, n'importe quel acide minéral fort peut être utilisé. Parmi les acides minéraux forts préférés, sont inclus l'acide sulfurique, 30 l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique et l'acide iodhy- drique. Quand on utilise un acide minéral fort, la réaction est généralement conduite dans un solvant organique comme l'acide acétique, le dioxanne ou l'acétone à des températures de 25 à 100°C. Une manière d'hydrolyser ces groupes dans les composés 35 des formules II et III consisté à utiliser un traitement avec un acide de Lewis comme le trifluorure de bore, etc. Ce traitement acide est effectué dans un solvant éther ou hydrocarbure halogéné, de préférence le chlorure de méthylène et/ou l'oxyde 71 38778 -20- 2111947 v d'éthyle. Dans la conduite de cette réaction, on utilise des températures comprises entre -78°C et 35°C. Ce traitement acide hydrolysera aussi et éliminera les groupes aryl-alcoyles inférieurs ou alcoyles qui peuvent être utilisés pour protéger les 5 radicaux hydroxy, les groupes aryl-alcoyles inférieurs ou alcoyles qui peuvent être utilisés pour protéger les radicaux carboxy et aussi les groupes t-butoxycarbonyle qui peuvent être utilisés pour protéger les radicaux amino dans les composés des formules II et III. 10 Quand S22 R12 ^ans ^-es composés de formule Ilb et de formule Ile sont formés à partir d'a-amino acides contenant un radical amino ou carboxy libre supplémentaire, ces radicaux étant protégés par un groupe protecteur qui peut être hydrolysé ou hydrogéné pour former le radical amino ou carboxy libre, 15 ces groupes protecteurs peuvent être éliminés par hydrogénation ou hydrolyse, selon le groupe, de la manière indiquée ci-dessus. Dans le cas où le groupe carboxyle libre est estérifié avec un radical alcoyle, ces esters peuvent être hydrolyses de la manière mentionnée ci-dessus. Dans le cas où le résidu d'acide contient 20 un groupe amino libre supplémentaire comme avec la lysine, et où le groupe amino est protégé par un radical aralcoxycarbonyle tel que benzyloxycarbonyle, ce radical peut être éliminé par hydrogénation ou hydrolyse de la manière mentionnée ci-dessus. De plus, quand les résidus d'amino-acides contiennent un groupe 25 hydroxy libre comme dans la tyrosine qui est protégé par un radical alcoyle, alcanoyle ou aralcanoyle, ces radicaux protecteurs peuvent être éliminés pour régénérer le groupe hydroxy libre par hydrolyse. Par ailleurs, quand les groupes hydroxy libres sont protégés par un groupe aralcoxycarbonyle ou aralcoy-30 le, ces groupes protecteurs peuvent être éliminés pour régénérer le groupe hydroxy libre par hydrogénation ou hydrolyse de la manière indiquée ci-dessus. Selon la présente invention, on a trouvé que quand les hydroxyles phénoliques dans les composés de formules IV, VI et 35 XIII sont protégés par des groupes aralcoxycarbonyles, alcoyles inférieurs, aryl-alcoyles inférieurs, alcanoyles inférieurs ou aryl-alcanoyles inférieurs, le couplage fournit un moyen efficace de préparation de composés des formules lia, Ilb et Ile. COPY 71 38778 -21- 2111947 En prévoyant ces substituants sur les groupes hydroxy de la portion phényle des composés des formules IV, VI et XIII, on peut obtenir les composés des formules lia, Ilb et Ile avec un degré élevé de pureté. 5 Les composés de formules Ib et le, sous la forme de leurs acides libres, sont de caractère amphotère. Ces composés se dissolvent dans l'eau aussi bien que dans des acides ou dans des alcalis dans lesquels ils forment des sels. Les composés de formules Ib et le forment des sels 10 pharmaceutiquement acceptables avec des acides tant organiques qu'inorganiques pharmaceutiquement acceptables aussi bien qu'avec des bases. Le composé de formule la forme des sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi les acides avec lesquels les composés de formule I forment des sels d'addition 15 pharmaceutiquement acceptables, sont inclus l'acide chlorhydri-que, l'acide bromhyarique, l'acide sulfurique, l'acide phospho-rique, l'acide citrique, l'acide acétique, l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide méthanesulfonique, l'acide p-toluène-sulfonique, etc. Ces sels d'addition d'acides sont compris aussi 20 dans le cadre général de l'invention. Les composés de formules Ib et le forment aussi des sels basiques pharmaceutiquement acceptables. Parmi les sels basiques pharmaceutiquement acceptables préférés des composés de formules Ib et le, -sont inclus les sels de métaux alcalins, 25 comme les sels de sodium ou de potassium, ou les sels de métaux alcalino-terreux, comme les sels de calcium. On peut former les sels du composé de formule I en ajoutant un acide organique ou inorganique ou une base au composé de formule I. Cette addition peut avoir lieu en présence 30 d'un solvant organique inerte comme l'oxyde d'éthyle, le/6hloroforme, etc. N'importe quel solvant organique inerte classique peut; être utilisé à cet effet. La formation des sels peut s'ef-•fectuer à la température ambiante. Toutefois, on peut utiliser des températures aussi basses que de -30°C et aussi élevées que 35 la température de reflux. Les composés de formule I et leurs sels sont utiles comme agents antiparkinsoniens. Les composés de. formule I ainsi que leurs sels sont utilisés sous la forme de préparations phar- COPY 71 38778 -22- 2111947 maceutiques classiques qui contiennent ces composés en même temps que des matières pharmaceutiques organiques ou inorganiques classiques convenables pour administration interne. Les compositions pharmaceutiques contenant les composés de formule 5 I ainsi que leurs sels peuvent être administrées par voie paren-térale ou orale.. Les doses peuvent être ajustées aux besoins individuels, par exemple ces composés peuvent être administrés à des doses allant d'environ 10 mg/kg à environ 70 mg/kg par jour, par la bouche. Ces doses peuvent être administrées dans une 10 seule forme de dosage ou dans des formes de dosage divisées. Les compositions pharmaceutiques peuvent contenir des véhicules inertes organiques ou inorganiques classiques comme de l'eau, de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du stéarate de magnésium, du talc, des huiles végétales, des gommes, des polyalcoy-15 lène-glycols, de la vaseline, etc. Les préparations pharmaceutiques peuvent être en formes de dosage solides classiques comme des comprimés, des dragées, des suppositoires, des capsules, ou en formes de dosage liquides classiques comme des solutions, des suspensions ou des émulsions. Les compositions pharmaceu-20 tiques peuvent être soumises à des traitements pharmaceutiques classiques comme de stérilisation et/ou peuvent contenir des additifs pharmaceutiques classiques comme des agents de conservation, des agents de stabilisation, des agents mouillants, des agents émulsionnants, des sels pour régler la pression osmo-25 tique, des tampons, etc. Elles peuvent aussi contenir d'autres matières thérapeutiquement utiles. On peut préparer des compositions qui contiennent de 1 % à 99 % en poids du principe actif de formule I et de 1 % à 99 % en poids de véhicules inertes. Le fait que les composés de formule I sont des agents 30 antiparkinsoniens efficaces peut se voir par le fait que des composés comme la L-dopa-L-dopa[L-3-(3,4--diliydroxyphényl)-alanyl-L-3-(3,4-dihydroxyphényl)-alanine], la glycyl-L-dopa et le L-tyrosyl-L-dopa ont des DE^q de moins de 300 mg/kg par voie intra-péritonéale quand elles sont administrées à des 35 souris ayant de la catatonie provoquée par la réserpine selon la méthode décrite par Chesare et autres dans Archives Internationales des Pharmacodynamie et de Therapie 169 (1967)» 26. Au contraire, la dose de la L-dopa quand elle est administrée par la même méthode est de. 430 mg/kg paiy^oie intrapéritonéale. 71 38778 -23- 2111947 Exemple 1 Chlorhydrate d'ester de benzyle de L-dopa Un mélange de L-dopa[3-(3,4-dihydroxyphényl)-alanine] (10,0 g, 0,05 mole) et d'alcool benzylique (250 cm^) est placé 5 dans un ballon à fond rond de 1 litre équipé d'un condenseur à reflux, d'un ensemble d'agitation magnétique et plongé dans un bain de glace. On ajoute goutte à goutte du chlorure de thionyle (50 cm^) en agitant en une période de 30 minutes. On enlève le bain de glace et on chauffe la solution à 100°C pen- 10 dant 6 heures. Au bout de ce temps, la solution est traitée avec de l'oxyde d'éthyle et abandonnée à elle-même à 0°C. On obtient du chlorhydrate d'ester de benzyle de L-dopa sous la forme d'un produit cristallin. Après cristallisation à partir d'éthanol/ oxyde d'éthyle, le produit fond à 174-178°C. 15 On transforme ce chlorhydrate en l'ester de benzyle de L-dopa par traitement avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, extraction dans l'acétate d'éthyle et évaporation à sec. Exemple 2 20 N-benzyloxycarbonyl-L-dopa Dans un ballon de 1 litre à fond rond et à 3 tubulures équipé de 2 flacons compte-gouttes, d'un agitateur mécanique -x et plongé dans un bain de glace et de sel, on place 55 cnr de NaOH 1,0 M (0,055 mole) et on ajoute de l'eau (300 cm^). On 25 fait barboter de l'azote à travers le système et on ajoute de la L-dopa (11,95 g, 0,06 mole). Du chlorure de benzyloxycarbonyle (9,35 g, 0,055 mole) dans de l'oxyde d'éthyle (55 cm^) et 55 cm^ de EaOH 1,0 M (0,055 mole) sont ajoutés simultanément goutte à goutte au mélange rapidement agité en une période de 30 30 minutes. On agite le mélange de réaction pendant 4 heures à -5°C. Il est transféré à un entonnoir à décantation et traité rapidement par extraction trois fois avec de l'oxyde d'éthyle. La couche aqueuse est acidifiée avec du HC1 aqueux 2M au pH 2 et 35 traitée par extraction trois fois avec de l'oxyde d'éthyle. La couche éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec. On obtient de la N-benzyloxy-carbonyl-L-dopa sous la forme d'une matière solide amorphe blanche. 71 38778 -24- 2111947 Exemple 3 Ester de benzyle de E-benzyloxycarbonyl-L-dopa-L-dopa Dans un ballon de 250 cm^ à fond rond équipé d'un ensemble d'agitation magnétique et plongé dans-un bain de glace 5 et de sel, on place de la N-benzyloxycarbonyl-L-dopa (1,7 g, 5 mmoles) dans du tétrahydrofuranne (75 cm^). On ajoute de l'ester de benzyle de L-dopa (1,5 g, 5 mmoles). On traite la solution claire avec du dicyclohexylcarbodiimide (1,05 g, 5 mmoles) et on agite le mélange de réaction pendant 2 heures à -5°C. On 10 le chauffe à la température ambiante (la précipitation d'urée commence) et on l'agite à la température ambiante pendant toute une nuit. Il est filtré, évaporé à sec, repris dans de l'acétate d'éthyle et traité par extraction trois fois successivement avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, de 15 la saumure saturée et de l'acide chlorhydrique, séché sur du sulfate de magnésium, filtré et évaporé à sec. On obtient de l'ester de benzyle de N-benzyloxycarbonyl-L-dopa-L-dopa sous la forme d'une matière solide amorphe d'un blanc légèrement sale. Exemple 4 20 L-dopa-L-dopa De l'ester de benzyle de N-benzyloxycarbonyl-L-dopa-L-dopa (3,0 g, 5 mmoles) est placé dans un flacon de 500 cm^ tenant la pression. On ajoute du méthanol (75 cm^), de l'acide acétique glacial (5 cur ) et 5 g d'un mélange contenant 5 % en 25 poids de palladium et 95 % en poids de sulfate de baryum et le mélange réactionnel est hydrogéné sous 3,37 kg/cm pendant 4 heures. Le mélange de réaction "est filtré et évaporé à sec. Le résidu est repris dans de l'eau et évaporé à sec. Cette opération d'évaporation de l'eau est répétée encore 2 fois. Le 30 résidu est repris dans de l'eau, filtré pour élimination d'un peu de matière insoluble et lyophilisé. Le produit résultant est repris dans de l'eau (20 cm^), filtré et lyophilisé. On répète encore une fois ce mode opératoire. On obtient de la L-dopa-L-dopa sous la forme d'une matière solide blanche amor-35 phe, point de fusion 168-171°C, qui se resolidifie et fond à 283-286°C (déc). 71 38778 -25- 2111947 Exemple 5 N,0,01 -tris-benzyloxycarbonyl-L-dopa Dans un ballon de 3 litres à fond rond et à 3 tubulures équipé d'un agitateur mécanique, d'un tube d'amenée d'azote et 5 plongé dans un bain de glace et de sel, on place 24-0 cur de ïïaOH aqueux 1M (0,24 mole) et 500 cnr' d'eau. On fait passer de l'azote à travers le système pendant 15 minutes et on ajoute de la L-dopa (47,4 g, 0,24 mole). A cette solution agitée ■t. froite, on ajoute goutte à goutte simultanément 800 cm de HaOH 10 aqueux 1,0 M (0,80 mole) et du chlorure de benzyloxy-carbonyle (136,5g, 0,80 mole) dans 800 cm^ d'oxyde d'éthyle. L'addition demande 30 minutes. Le mélange de réaction est filtré et le précipité est lavé à l'oxyde d'éthyle, trituré avec de l'acide citrique aqueux 1N et extrait dans de l'oxyde d'éthyle 15 (3 x 250 cm^). Cette solution éthérée combinée est séchée sur du MgSO^, filtrée et évaporée à sec. Le résidu est trituré avec de l'éther de pétrole et séché sous pression réduite. On obtient de la ïï,0,0'-tris-benzyloxycarbonyl-L-dopa sous la forme d'une matière solide amorphe couleur du tan (hygroscopique). 20 Exemple 6 Ester de benzyle de N,0,0'-tris-benzyloxyearbonyl-L-dopa-L-dopa Dans deux ballons de 1 litre à fond rond et à 3 tubulures équipés chacun d'un agitateur mécanique et plongés dans un bain de glace et de sel, on place de la H,0,0'-tris-benzyl-25 oxycarbonyl-L-dopa (16,0 g dans chacun; 32,0 g, 0,0534- mole au total) et de l'ester de benzyle de L-dopa (7,67 g dans chacun; 15,34- g, 0,0534- mole au total) dans 450 en1 de tétrahydrofuranne sec. Les mélanges réactionnels sont refroidis et du dicyclo-hexylcarbodiimide (5,5 g pour chaque ballon; 11,0 g, 0,0534-30 mole au total) dans 30 cm^ de tétrahydrofuranne, séché par passage à travers une colonne d'alumine, est ajouté à chaque solution. Les mélanges réactionnels sont agités à 0°C pendant 2 heures et à 25°C pendant toute une nuit. Les mélanges de réaction sont filtrés et les filtrats sont combinés et évaporés à 35 sec. L'huile résiduelle est reprise dans 1,2 litre d'oxyde d'éthyle, filtrée et le filtrat est traité par extraction avec du NaHCOj saturé (3 x 250 cm^), une solution d'acide citrique (3 x 150 cm^) et de la saumure saturée (3 x 150 cm^). La couche 71 38778 -26- 2111947 éthérée est séchée sur du MgSO^, filtrée et évaporée à sec. L'huile résiduelle est reprise dans une quantité minimale de chloroforme, filtrée à travers un tampon de gel de silice, éluée avec un mélange chloroforme/hexane (1:1 en parties en volume). 5 L'éluat est évaporé à sec pour donner de l'ester de benzyle de N,0,0'-tris-benzyloxycarbonyl-L-dopa-L-dopa sous la forme d'une matière solide blanche amorphe. Exemple 7 L-dopa-L-dopa * 10 Dans un flacon de 500 cm tenant la pression, on place de l'ester de benzyle de N,0,0'-tris-benzyloxycarbonyl-L-dopa-L-dopa (50,3 g, 34,9 mmoles). On ajoute du méthanol (200 cm^), -T de l'acide acétique (glacial, 5,0 cnr ) et 5 g d'un mélange contenant 5 % en poids de palladium et 95 % en poids de sulfate 2 15 de baryum et le mélange est hydrogéné sous 3,20 kg/cm pendant 17 heures. Il est filtré à travers de la terre d'infusoires et évaporé à sec. Le résidu est repris dans de l'eau (450 cm^) et traité par extraction à l'acétate d'éthyle (3 x 300 cm^ et à ■z l'oxyde d'éthyle (200 cm ). La solution aqueuse est évaporée à 20 sec, reprise dans de l'eau et de nouveau évaporée à sec et finalement lyophilisée à partir d'eau. On obtient de la L-dopa-L-dopa sous la forme d'une matière solide amorphe blanche, point de fusion 151-154°C. Exemple 8 25 N-a-benzyloxycarbonyl-L-(3,4-dibenzyloxycarbonyloxyphényl)-N-(3,4-diméthoxyphénéthyl)alaninamide Dans un ballon de 250 cm à fond rond et à 1 tubulure plongé dans un bain de glace et de sel, on place de la N,0,0'-tris-benzyloxycarbonyl-L-3-(3,4-dihydroxyphényl)alanine (12,0 g, 30 0,02 mole) dans du tétrahydrofuranne sec (50 cm^). On ajoute de 1'homovératrylaminé (3,62 g, 9,92 moles) et on agite la so-lution à -5°C pendant 15 minutes. On ajoute du dicyclohexylcarbodiimide (4,13 g, 9,92 moles) et on continue l'agitation à -5°0 pendant 2 heures et à 35 25°C pendant 2 jours. Le mélange de réaction est filtré, évaporé à sec, repris dans du chloroforme (75 cm ) et traité par extraction avec une solution aqueuse saturée de' NaHCO^ (3 x 50 cm^); une solution saturée de KGl (3 x 50 cm^) et une solution aqueuse 71 38778 -27- 211-1947 2M d'acide citrique (3 x 50 cm^). La couche chloroformique est séchée sur du MgSO^, filtrée et évaporée à sec. Le produit est cristallisé à partir de méthanol. On obtient du N-a-benzyloxy-carbonyl-L-3-(3,4-dibenzyloxycarbonyloxyphényl)-N-(3,4-dimétho-5 xyphénéthyl)amaninamide sous la forme d'une matière solide amorphe blanche, point de fusion 135,5-138,5°C. Exemple 9 Acétate de L-3-(3,4—dihydroxyphényl)-N-(3,4—diméthoxyphénéthyl)-alaninamide 10 Dans un flacon de 500 cm tenant la pression, on place du N-a-benzy1oxycarbonyl-L-3-(3,4-dibenzyloxycarbonyloxyphényl)-N-(3,4--diméthoxyphénéthyl)alaninamide (16,1 g, 0,0211 mole) dans un mélange de méthanol:tétrahydrofuranne: acide acétique (100:50:10 en parties en volume) et un mélange contenant 5 % 15 en poids de palladium et 95 % en poids de sulfate de baryum 2 (5,0 g). Le mélange réactionnel est hydrogéné sous 3,16 kg/cm pendant 17 heures, filtré à travers de la terre d'infusoires et évaporé à sec. Le résidu est évaporé à partir d'eau 4- fois, repris dans de l'eau, filtré à travers du charbon et lyophilisé. 20 On obtient de l'acétate de L-3-(3,4—dihydroxyphényl)-ÏT-(3,4— diméthoxyphénéthyl)alaninamide sous la forme d'une matière blanche amorphe, point de fusion 74-°C (déc). Exemple 10 Bromhydrate de L-3-(3 ,4—dihydroxyphényl)-K'-C3 Dans un ballon de 500 cm^ à fond rond et à une seule tubulure équipé d'un ensemble d'agitation magnétique et d'un tube desséchant, on place de l'acétate de L-3-(3,4—dihydroxy-phényl)-ïï-(3,4—diméthoxyphénéthyl)alaninamide (4,2 g, 0,01 mole) 30 dans du chlorure de méthylène (100 cm^). Une solution de tri-bromure de bore (12,5 g, 0,05 mole, 5 équivalents) dans du y chlorure de méthylène est ajoutée par portions et le mélange réactionnel est agité à 25°C pendant toute une nuit. On ajoute du méthanol (75 cm^) et la solution est évaporée à sec. Cette 35 évaporation à partir de méthanol est répétée encore 2 fois et est suivie d'une évaporation à partir d'eau (50 cm^). Le résidu est repris dans de l'eau (50 cm^), traité par extraction à l'oxyde d'éthyle (3 x 25 cm^) et la couche aqueuse est évaporée à 71 38778 -28- 2111947 sec. Le résidu est repris dans de l'eau, filtré à travers du charbon et lyophilisé. On obtient du bromhydrate de L-3-(3,4— dihydroxyphényl)-N-(3,4-dihydroxyphénéthyl)alaninamide sous la forme d'une matière solide amorphe d'un blanc légèrement sale, 5 point de fusion 104-°C (déc). Exemple 11 Ester d'éthyle de L-dopa Un mélange de L-dopa (5 g, 0,025 mole) et d'éthanol z % (150 cm ) est placé dans un ballon de 500 cm à fond rond équi-10 pé d'un condenseur à reflux, d'un ensemble d'agitation magnétique et plongé dans un bain de gla ce . On ajoute goutte à goutte du chlorure de thionyle (25 cm^) en agitant en une période de 30 minutes. On enlève le bain de glace et la solution est chauffée au reflux pendant 4 heures. Au bout de ce temps, 15 la solution est évaporée à sec. Le résidu est trituré avec de l'éther pour donner un produit solide qui est cristallisé à partir d'éthanol-éther. Ce chlorhydrate d'ester d'éthyle est transformé en la base libre, c'est-à-dire l'ester d'éthyle de L-dopa, par 20 traitement avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et extraction dans l'acétate d'éthyle suivis d'une évaporation à sec. Exemple 12 Ester d'éthyle de N-benzyloxycarbonyl-L-dopa 25 Dans un ballon de 250 cm^ à fond rond et à une seule tubulure plongé dans un bain de glace et de sel, on place du chlorhydrate d'ester d'éthyle de L-dopa (3,5 g, 13,4- mmoles) dans 134- cm^ de NaOH 0,1 M (13,4- mmoles). Du chlorure de benzyloxycarbonyle (2,06 g, 12,1 mmoles) dans de l'éther (25 cm^) 30 et 12,1 cm^ de NaOH 1,0 M (12,1 mmoles) sont ajoutés simultanément tandis qu'on agite rapidement. On continue l'agitation à -5°C pendant 1 heure et à 25°C pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est acidifié avec du HC1 1 M et traité par extraction à l'éther. La couche éthérée est traitée par extraction avec une 35 solution aqueuse saturée de NaHCO^, une solution aqueuse saturée de KC1 et du HC1 1M, séchée sur du MgSO^, filtrée et évaporée à sec pour donner 3,4-5 g d'ester d'éthyle de N-benzyloxycarbonyl-L-dopa sous la forme d'une huile incolore. 71 38778 -29- 2111947 Exemple 13 Ester d'éthyle de N,0,,0'-tris-benzyloxycarbonyl-L-dopa-L-dopa Dans un ballon de 1 litre à 3 tubulures et à fond rond, équipé d'un agitateur mécanique et plongé dans un bain de 5 sel et de glace, on place de la N,0,0'-tris-benzyloxycarbonyl-L-dopa (16,0 g, 0,0267 mole) et de l'ester d'éthyle de L-dopa (6,01 g, 0,0267 mole) dans 450 cm de tétrahydrofuranne sec. Le mélange réactionnel est refroidi et on ajoute du dicyclo-hexylcarbodiimide (5,5 g, 0,0267 mole) dans 30 cm^ de tétra-10 hydrofuranne. Le mélange réactionnel est agité à 0°G pendant 2 heures et à 25°C pendant toute une nuit. Il est filtré, évaporé à sec, repris dans de l'oxyde d'éthyle, filtré et traité par extraction, trois fois dans chaque cas, avec une solution saturée de NaHCO^, de l'acide citrique 2M et de la saumure saturée. 15 La couche éthérée est séchée sur du MgSO^, filtrée et évaporée à sec pour donner de l'ester d'éthyle de N,0,0'-tris-benzyloxy-carbonyl-L-dopa-L-dopa. Exemple 14 L-dopa-L-dopa. Hydrolyse par un acide minéral de l'ester d'é-20 thyle de N,0,0'-tris-benzyloxycarbonyl-L-dopa Une suspension d'ester d'éthyle de N,0,0'-tris-benzyl-oxycarbonyl-L-dopa-L-dopa (4,04 g, 0,005 mole) dans 100 cm de HC1 12 M est chauffée à 37°C pendant 85 minutes. Au bout de ce temps, le mélange de réaction est traité par extraction à l*é— 25 ther et la solution aqueuse est évaporée à sec. Le résidu est repris dans de l'eau et re-évaporé à sec. On répète deux fois encore ce mode opératoire et la L-dopa-L-dopa est finalement recristallisée à partir d'un petit volume d'eau. Exemple 15 30 "N-benzyloxycarbonyl-L-dopa De l'ester d'éthyle de N-benzyloxycarbonyl-L-dopa (3,59 g, 0,01 mole) du bromure de benzyle (5,13 g, 0,03 mole), du carbonate de potassium (5,53 g, 0,04 mole) et de l'acétone (50 cm^) sont chauffés au reflux pendant 16 heures. Le mélange 35 de réaction est évaporé à sec, repris dans de l'acétate d'éthyle et traité par extraction à l'eau. La couche d'acétate d'éthyle est séchée sur du MgSO^, filtrée et évaporée à sec. Le produit est repris dans 10 cm^ d'hydroxyde de sodium 1 M (0,01 mole), 71 38778 -30- 2111947 on ajoute du dioxanne (20 cm^) et de l'eau (10 cm^) et le mélange de réaction est agité à 25°C pendant 14- heures. On ajoute de l'eau (100 cm^) et on traite le mélange par extraction à l'oxyde d'éthyle, trois fois. La couche aqueuse est acidifiée avec du 5 H^O^ 1M froid et traitée par extraction trois fois avec de l'acétate d'éthyle. La couche d'acétate d'éthyle est lavée à l'eau, séchée sur du EgS0^_, filtrée et évaporée à sec pour donner de la N-benzyloxycarbonyl-L-dopa. Exemple 16 10 Ester de benzyle de N-benzyloxycarbonyl-L-dopa-L-dopa Dans un ballon de 1 litre à fond rond et à 3 tubulures équipé d'un agitateur mécanique et plongé dans un bain de glace et de sel, on place de la N-benzyloxycarbonyl-L-dôpa (5,12 g, 0,01 mole) et de l'ester de benzyle de L-dopa (2,87 g» 0,01 mole) 15 dans 200 cm^ de tétrahydrofuranne sec. Au mélange réactionnel, on ajoute 2,06 g (0,01 mole) de dicyclohexylcarbodiimide. Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 2 heures et à 25°C pendant toute une nuit, filtré, évaporé à sec, repris dans de l'oxyde d'éthyle, filtré et traité par extraction 3 fois dans 20 chaque cas avec une solution saturée de NaHCO^, de l'acide citrique 2M et de la saumure saturée. La couche éthérée est évaporée à sec et donne de l'ester de benzyle de N-benzyloxycarbonyl -L-dopa-L-dopa . Exemple 17 25 L-dopa-L-dopa. Hydrogénation de l'ester de benzyle de N-benzyl-oxyc arbony1-L-dopa-L-dop a Dans un flacon de 250 cnr tenant la pression, on place de l'ester de benzyle de N-benzyloxycarbonyl-L-dopa-L-dopa (3,91 g, 0,005 mole). On ajoute du méthanol (50 cm^), de l'a-30 cide acétique (glacial, 1 cm ) et 1 g d'un mélange contenant 5 % en poids de palladium et 95 % en poids de sulfate de baryum et le mélange est hydrogéné sous 2,81 kg/cm pendant 18 heures. Il est filtré à travers de la terre d'infusoires, évaporé à sec, repris dans de l'eau et traité par extraction trois fois 35 avec de l'acétate d'éthyle. La solution aqueuse est évaporée à sec, reprise dans de l'eau, de nouveau évaporée à sec et finalement cristallisée à partir d'un petit volume d'eau pour donner de la L-dopa-L-dopa. 71 38778 -si- 2111947 Exemple 18 L-dopa-L-dopa. Clivage par le tribromure de "bore"de l'ester de benzyle de N-benzyloxycarbonyl-L-dopa-L-dopa Dans un ballon de 250 cm^ à fond rond et à une seule 5 tubulure, on place de l'éster de benzyle de N-benzyloxycarbonyl-L-dopa-L-dopa (782 mg, 1,0 mmole) dans 50 cm de clilorure de méthylène. On ajoute goutte à goutte du tribromure de bore (2,50 g, 10 mmoles, 10 équivalents) en agitant et on. continue à agiter à 25°C pendant 14 heures. On ajoute de. l'eau (50 cm^) 10 et on sépare les couches. La couche aqueuse est conservée, lavée trois fois à l'éther et évaporée à sec. Le résidu est repris dans de l'eau, de nouveau évaporé à sec et finalement cristallisé à partir d'un petit volume d'eau pour donner de la L-dopa-L-dopa. 15 Exemple 19 N,0-bi s-benzyloxycarbonyl-L-tyrosine On dissout de la L-tyrosine (57,5 g, 0,317 mole) dans 300 cm^ de NaOH 2N à 0°C. Du chlorure de benzyloxycarbonyle (140 g) et une solution 4N de NaC-H (400 crn^) sont ajoutés simul-20 tanément à la solution agitée en une période de 60 minutes. La solution est lavée trois fois à l'éther et ensuite acidifiée au pH 2 avec du HC1 4N, la masse solide blanche qui se forme est reprise dans 1 litre de chlorure de méthylène et lavée successivement avec une solution saturée de chlorure de sodium et 25 avec de l'eau. Le séchage sur du sulfate de sodium et 1'évaporation du solvant donnent un résidu cristallin. La recristallisation à partir de tétrachlorure de carbone bouillant donne de la N,C-bis-benzyloxycarbonyl-L-tyrosine, fondant à 123-126°C. Exemple 20 30 N,0-bis-benzyloxycarbonyl-3-méthoxy-L-tyrosine Dans un ballon de 500 cm^ à fond rond et à 3 tubulures équipé d'un agitateur mécanique et plongé dans un bain de glace et de sel, on place 23,7 cm^ de NaOH 1M (23,7 mmoles) et de l'eau (50 cm^). On fait passer un courant d'azote à travers la 35 solution froide agitée pendant 20 minutes et on ajoute de la 3-méthoxy-L-tyrosine (5,0 g, 23,7 mmoles). On ajoute ensuite simultanément du NaOH 1M (52-,2 cm'', 52,2 mmoles) et du chlorure de benzyloxycarbonyle (8,9 g, 52,2 moles) dans de l'éther 71 38778 -32- 2111947 (50 cet ) en agitant énergiquement en une période de 30 minutes. On continue l'agitation à -5°C pendant 1,5 heure et à 25°C pendant 1 heure. On transférée mélange de réaction à un entonnoir à décantation, on le lave à l'éther (3 x 200 cm^) et la 5 couche aqueuse est acidifiée avec de l'acide citrique saturé et extraite dans de l'éther (3 x 200 cm^). Cette dernière solution éthérée est lavée à l'eau (4- x 4-00 cm^) , séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec. Le résidu est trituré avec de l'éther de pétrole. La filtration donne de la N,0-10 bis-benzyloxycarbonyl-3-méthoxy-L-tyrosine sous la forme de prismes "blancs, point de fusion 126-129°C. Exemple 21 N,0,0 ' -tris-benzyloxycarbonyl-D-dopa De la N,0,01-tris-benzyloxycarbonyl-D-dopa ayant un 15 point de fusion de 80-85°C est préparée à partir de D-dopa selon le mode opératoire de l'Exemple 5« Exemple 22 Chlorhydrate d'ester de benzyle d'Q-benzyloxycar"bonyl-L-tyrosine On met en suspension 9 grammes (0,022 mole) de N,0-~ x dO bis-benzyloxycarbonyl-L-tyrosine dans 500 cm d'oxyde d'éthyle et on les fait réagir avec 5 g de pentachlorure de phosphore pendant 60 minutes. Le solvant est éliminé^ar évaporation et le résidu est évaporé deux fois à partir d'oxyde d'éthyle. Au ré-sidu huileux, on ajoute 100 cm de HC1 1ïï dans de l'alcool 25 benzylique et le mélange est agité à 50°C pendant 1 heure. On ajoute ensuite dix volumes d'oxyde d'éthyle et le produit est recristallisé à partir de méthanol et d'oxyde d'éthyle pour donner du chlorhydrate d'ester de benzyle d'O-benzyloxycarbonyl-L-tyrosine, point de fusion 196-197°C. 30 Exemple 23 Chlorhydrate d'ester de benzyle de 3-méthoxy-Q-benzyloxycarbonyl-L-tyrosine Dans un ballon de 1 litre à fond rond et à 3 tubulures, on place de la N,0-bis-benzyloxycarbonyl-3-méthoxy-L-tyrosine 35 (6,6 g, 13,8 mmoles) dans du chloroforme sec (200 cm^). On fait passer de l'azote à travers le système et on ajoute du pentachlorure de phosphore (2,88 g, 13,8 mmoles) en agitant en une période de 1 heure. Le mélange de réaction est filtré et le fil- copy / / 71 38778 33 2111947 trat est évaporé à sec. Le résidu est repris dans du chloroforme sec (*150 cm^) et évaporé à sec. On répète deux fois encore cette opération pour obtenir le N-carboxyanhydride de 3-mêthoxy-0-benzyloxycarbonyl-L-tyrosine sous la forme d'une huile incolore. 5 L'huile est placée dans un ballon de 1 litre à fond rond équipé d'un tube desséchant et d'un ensemble d'agitation magnétique et traitée avec une solution fraîchement préparée de HC1 0,7 M dans de l'alcool benzylique (150 cm^). Le mélange réactionnel est agité à 50°C pendant 35 minutes, refroidi à 10 25°C et traité avec 450 cm^ d'oxyde d'éthyle sec et 900 cm^ d'éther de pétrole. On obtient un produit qui est recristallisé à partir d'éthanol-éther pour donner du chlorhydrate d'ester de 3-méthoxy-O-benzyloxycarbonyl-L-tyrosine sous la forme de cristaux blancs, point de fusion 76-80°C. 15 Exemple 24 Procédé général pour le couplage de N-benzyloxycarbonyl amino acides avec des esters de benzyle d'0,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa Le N-benzyloxycarbonyl amino acide et le chlorhydrate 20 d'ester de benzyle d'0,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa sont placés dans du chlorure de méthylène dans un ballon à fond rond et à 3 tubulures équipé d'un tube desséchant et d'un ensemble d'agitation mécanique et plongé dans un bain de glace. On ajoute de la triéthylamine (1 équivalent) et ensuite du dicyc]o-25 hexylcarbodiimide (1 équivalent). On continue l'agitation à 0°C pendant 1 heure et à 25°C pendant toute une nuit. Le mélange de réaction est filtré, le filtrat est évaporé à sec, repris dans du chloroforme et traité par extraction avec une solution aqueuse à 5 % en poids de NaECG^ et avec du HC1 0,05 M. La couche 30 chloroformique est séchée sur du MgS0^_, filtrée, évaporée à sec et cristallisée. Exemple 25 Es-çer de benzyle de N-bepzyloxycarbonylglycyl-0,0 '-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa 55 De la même manière qu'à l'Exemple 24, de la benzyloxy- carbonylglycine (1,07 g, 5,1 mmoles) et du chlorhydrate d'ester de benzyle d'0,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa (3,0 g, 5,1 mmoles) dans un mélange de chlorure de méthylène (50 cm^) et de diméthylformamide (1,4 cm^) sont mis à réagir avec de la tri- COPY 71 38778 -34- 2111947 éthylamine (516 mg, 5,1 mmoles) et du dicyclohexylcarbodiimide (1,07 g, 5,1 mmoles). Après traitement comme à l'Exemple 24, on obtient de l'ester de benzyle de N-benzyloxycarbonylglycyl-0,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa sous la forme d'une huile incolore. 5 Exemple 26 Ester de benzyle de N,0-bis-benzyloxycarbonyl-5-méthoxy-L-tyro sy1-0,0'-bis-benzyloxyc arbony1-L-dop a De la même manière qu'à l'Exemple 24, de la IT,0-bis-benzyloxycarbonyl-3-méthoxy-L-tyrosine (2,40 g, 5,0 mmoles) 10 et du chlorhydrate d'ester de benzyle d'0,0'-bis-benzyl-oxy- carbonyl-L-dopa(2,96 g, 5,0 mmoles) dans du chlorure de méthylène (125 crn^) sont mis à réagir avec de la triéthylamine (507 mg, 5,0 mmoles) et du dicyclohexylcarbodiimide (1,05 g, 5,1 mmoles). Après traitement comme à l'Exemple 24, on obtient 15 de l'ester de benzyle de N,0-bis-benzyloxycarbonyl-3-méthoxy-L-tyrosyl-0,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa sous la forme d'un produit cristallin blanc après cristallisation à partir d'acétate d1 éthyle-éther, LaJJp = -11,09 (c =2,1 %, chloroforme). Exemple 27 20 Ester de benzyle de N,0-bis-benzyloxycarbonyl-L-tyrosyl-Q,01-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa De la N,0-bis-benzyloxycarbonyl-L-tyrosine (4,2 g, 0,0094 mole) et 5,6 g (0,0094 mole) de chlorhydrate d'ester de benzyle d'0,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa sont couplés 25 de la même manière qu'à l'Exemple 24 dans 60 cm de chlorure de méthylène avec 2,13 g de dicyclohexylcarbodiimide en présence de 1,33 cm^ de triéthylamine. Après filtration de l'urée insoluble, le filtrat est lavé à l'eau et séché sur du Na2S0^. L1évaporation du solvant laisse une masse solide qui est re-30 cristallisée à partir d'acétate d'éthyle et d'éther de-pétrole pour donner de l'ester de benzyle de N,0-bis-benzyloxycarbonyl-L-tyrosyl-0,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa fondant à 120-123°0. Exemple 28 Ester de benzyle de N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl~0,0'-bis-35 benz.yloxycarbonyl-L-dopa De la benzyloxycarbonyl-L-alanine (5,6 g, 0,025 mole) et du chlorhydrate d'ester de benzyle d'0,0'-bis-benzyloxycarbonyl -L-dopa (15 g, 0,25 mole) sont couplés de l'a même ma 71 38778 -35- 2111947 nière qu'à l'exemple 24 dans du chlorure de méthylène avec du dicyclohexylcarbodiimide (5,15 g, 0,025 mole) et 3,55 cm^ de triéthylamine et traités de la même manière qu'à l'Exemple 24 pour donner de l'ester de "benzyle de N-benzyloxycarbonyl-L-5 alanyl-0,01-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa, point de fusion 132-135°C. Exemple 29 Ester de benzyle de N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-0,0'-bis-b e nz y 1 oxy c arb ony 1 -L -d op a 10 Du chlorhydrate d'ester de benzyle d'0,0'-bis-benzyloxy- carbonyl-L-dopa (8,88 g, 0,015 mole) et de la benzyloxycarbonyl-L-leucine (3,98 g, 0,015 mole) sont couplés de la même manière qu'à l'Exemple 24 en présence de dicyclohexylcarbodiimide (3,4-g) et de 2,12 cm de triéthylamine dans 70 cm de CE^Clg. Le 15 mélange de réaction est traité de la même manière qu'à l'Exemple 24 pour donner de l'ester de benzyle de N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-0,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L—dopa, point de fusion 105-108°C. Exemple 30 20 Ester de benzyle de If,0,0f-tris-benzyloxycarbonyl-D-dopa-0,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa De la même manière qu'à l'Exemple 24, de la N,0,0'-tris-benzyloxycarbonyl-D-dopa (4,8 g, 8,0 mmoles) et du chlorhydrate d'ester de benzyle d'0,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa 25 (4-,75 g, 8,0 mmoles) dans du chlorure de méthylène (225 cm^) sont mis à réagir avec de la triéthylamine (804 mg, 8,0 mmoles) et du dicyclohexylcarbodiimide (1,66 g, 8,05 mmoles). Après cristallisation à partir d'acétate d'éthyle-éther de pétrole, on obtient de l'ester de benzyle de N,0,0'-tris-benzyloxy-30 carbonyl-D-dopa-0,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa sous la forme de prismes blancs, point de fusion 154-160°C. Exemple 31 Ester de benzyle de N-benzyloxycarbonyl-gamma-benzyl-L-glutamyl-0,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa 35 De la même manière qu'à l'Exemple 24, du N-benzyloxy- carbonyl-gamma-benzyl-L-glutamate (3,72 g, 10 mmoles) et du chlorhydrate d'ester de benzyle d'0,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa (5,92 g, 10 mmoles) dans du chlorure de méthylène (75 cm^) 71 38778 "36- 2111947 sont mis à réagir avec de la triéthylamine (1,40 cm^, 10 mmoles) et du dicyclohexylcarbodiimide (2,06 g, 10 mmoles). Le produit de réaction est de l'ester de benzyle de N-benzyloxycarbonyl-gamma-benzyl-L-glutamyl-0,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa. 5 C'est un produit cristallin blanc après cristallisation à partir d'acétate d'éthyle-éther de pétrole, [oc]^p = -10,70° (c = 1 %, méthanol). Exemple 32 Procédé général pour la préparation d'esters de benzyle de 10 N,0,0'-tris-benzyloxycarbonyl-L-dopa-amino acide De la N,0,0'-tris-benzyloxycarbonyl-L-dopa et le chlorhydrate d'ester de benzyle d'amino-acide sont placés dans du chlorure de méthylène dans un ballon à fond rond et à 3 tubulures équipé d'un ensemble d'agitation mécanique et plongés 15 dans un bain de glace. On ajoute de la triéthylamine (1 équivalent et ensuite du dicyclohexylcarbodiimide (1 équivalent). On continue l'agitation à 0°C pendant 1 heure et à 25°C pendant toute une nuit. Le mélange de réaction est filtré, le filtrat est évaporé à sec, repris dans du chloroforme et traité par 20 extraction avec une solution aqueuse à 5 % en poids de WaHCO^ et avec du HC1 0,05 M. La couche chloroformique est séchée sur du MgSO^, filtrée, évaporée à sec et cristallisée. Exemple 33 Ester de benzyle de N,0,0'-tris-benzyloxycarbonyl-L-dopa-glycine 25 Selon le mode opératoire de l'Exemple 32, on fait réa gir de la N,0,0'-tris-benzyloxycarbonyl-L-dopa (7,44 g, 12,4 mmoles) avec du chlorhydrate d'éster de benzyle de glycine (2,5 g, 12,4 mmoles) dans du chlorure de méthylène (275 cm^) et du diméthylformamide (12 crn^) en présence de triéthylamine 30 (1,25 g, 12,4 mmoles) et de dicyclohexylcarbodiimide (2,6 g, 12,4 mmoles) Le mélange de réaction est évaporé à sec, repris dans du chlorure de méthylène et traité de la même manière qu'à l'Exemple 32. L'ester de benzyle de N,0,0'-tris-benzyloxycarbo-nyl-L-dopa-glycine cristallise à partir de chlorure de méthy-35 lène/hexane sous la forme de prismes blancs,point de fusion 90-91°C. Exemple 34 Ester de benzyle de N,0,0'-tris-benzyloxycarbonyl-L-dopa-3-mé thoxy-0-be nzy1oxyc arb onyl-L-tyrosine 71 38778 -37- 2111947 Selon le mode opératoire de l'Exemple 32, de la N,0,0'-tris-benzyloxycarbonyl-L-dopa (3,18 g, 5,3 mmoles) et du chlorhydrate d'ester de benzyle de 3-méthoxy-O-benzyloxycarbonyl-L-tyrosine (2,50 g, 5,3 mmoles) dans du chlorure de méthylène 5 (125 cm^) sont mis à réagir avec de la triéthylamine (537 mg, 5,3 mmoles) et du dicyclohexylcarbodiimide (1,135 g, 5,3 mmoles). L'ester de benzyle de E,0,C'-tris-benzyloxycarbonyl-L-dopa-3-méthoxy-C-benzyloxycarbonyl-L-tyrosine cristallise à partir d'acétate d'éthyle-éther de pétrole, point de fusion 156-160°C. 1C Exemple 35 Ester de benzyle de 11,0,0'-tris-benzyloxycarbonyl-L-dopa-0-benzylGxycarbonyl-L-tyrosine De la N,C,C'-tris-benzyloxycarbonyl-L-dopa (6,9 g, 0,0115 mole) et du chlorhydrate d'ester de benzyle d'O-benzyl-15 oxycarbonyl-L-tyrosine '5,1 g, 0,0115mmole) sont couplés selon le mode opératoire de l'Exemple 32 en présencede 2,61 g de dicyclohexylcarbodiimide et de 1,63 cm3 de triéthylamine dans un mélange de 100 cm de chlorure de méthylène et de 60 cm de diméthylformamide. Le mélange de réaction est traité selon 20 le mode opératoire de l'exemple 32 pour donner de l'ester de benzyle de K,0,C'-tris-benzyloxycarbonyl-L-dopa-O-benzyloxy-carbonyl-L-tyx'osine, point de fusion 90-93°G. Exemple 36 Procédé .général pour la préparation de dipeptides libres 23 Ee dipeptide protégé estâissous dans de l'acide acé tique glacial : méthanol, on ajoute le catalyseur (5 % de Pd sur BacC^) et le mélange est hydrogéné sous une pression de 2,5 à 3,5 kg/cm . Le catalyseur est éliminé par filtration à travers de la terre d'infusoires et le filtrat est évaporé à 30 sec, évaporé à partir d'eau et cristallisé. Exemple 57 Gl.7c.yl-L-dopa Selon le mode opératoire de l'Exemple 36, de l'ester de benzyle de "-benzyloxycarbonylglycyl-0,0'-bis-benzyloxy-35 carbonyl-L-dopa (25,6 g, 34,3 mmoles) dans un mélange 11 : 1 en volume d'éthanol : acide acétique glacial (240 cm^) est traité avec 8,0 g de 5 % de Pd/BaSO., et hydrogéné sous 2 r 3,34- kg/cm pendant 1 heure. Le mélange est filtré, évaporé à 71 38778 -38- 2111947 sec, repris dans de l'eau, évaporé et cristallisé à partir d1 eau-isopropanol. On obtient de la glycyl-L-dopa sous la forvn de prismes blancs, point de fusion 170-174-°C, qui se resolidifient et fondent de nouveau à 261-265°C. 5 Exemple 38 3-méthoxy-L-tyros.yl-L-dopa Selon le mode opératoire de 1'Exemple 36, de l'ester de "benzyle de N,0-bis-benzyloxycarbonyl-3-méthoxy-L-tyrosyl-0,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa (2,85 g, 2,8 mmoles) dans "on 10 mélange méthanol : acide acétique glacial : tétrahydrofurann; 3 3 3 \ r 2 (50 cm : 5 cm : 30 cm ) est hydrogéné sous 2,57 kg/cm pendant 16 heures. Le mélange est filtré, évaporé à sec, repris dans de l'eau, évaporé et cristallisé à partir d'eau-isopropan On obtient de la 3-méthoxy-L-tyrosyl-L-dopa sous la forme de 15 prismes blancs, point de fusion 164-166°C. Exemple 39 L-tyr0 sy1-L-d opa De l'ester de benzyle de F,0-bis-benzyloxycarbonyl-L tyrosyl-0,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa (3,5 g, 0,0035 mole^ 20 est dissous dans un mélange de 18 cm de tétrahydrofuranne, 3 3 de 20 cm de méthanol et de 2 cm d'acide acétique et hydrogér. 2 sous 3,16 kg/cm en présence de 1,5 g de catalyseur à 5 % de Pd/BaSO^ pendant toute une nuit. L'élimination du catalyseur et du solvant par filtration et évaporation donne 2,45 g de 25 résidu huileux qui par trituration dans du méthanol commence s cristalliser. La recristallisation à partir de méthanol chauu donne de la L-tyrosyl-L-dopa sous la forme d'aiguilles incolor point de fusion 169-171°C. Exemple 40 30 L-alany1-L-dopa De l'ester de benzyle de benzyloxycarbonyl-L-alanyl-0,0'-benzyloxycarbonyl-L-dopa (9,6 g, 0,0126 mole) est hydrogé Z Z dans un mélange de 100 cm de méthanol, 100 cm de tétrahydro™ 3 2 furanne et 10 cnr d'acide acétique sous 3,09 kg/cm pendant 35 6 heures en présence de 4 g du catalyseur ci-dessus. Le mélang de réaction est traité de la même manière qu'à l'Exemple 36 pc donner de la L-alanyl-L-dopa. 71 38778 -39- 2111947 ■Exemple 41 L-leucyl-L-dopa De l'ester de benzyle de N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-0,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa (6,58 g, 0,0082 mole) est 5 hydrogéné de la même manière qu'à l'Exemple 36 avec 2 g du catalyseur ci-dessus pendant toute une nuit sous 3,30 kg/cm . Le mélange de réaction est traité de la même manière qu'à l'Exemple 36 pour donner de la L-leucyl-L-dopa qui est dissoute dans de 1'isopropanol bouillant. Une matière solide amorphe se forme 10 lentement par abandon pendant plusieurs jours. Exemple 42 D -d op a-L -d op a Le dipeptide protégé ester de benzyle de N,0,0'-tris-benzyloxycarbonyl-D-dopa-0,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa 15 (5,7 g, 5,0 mmoles) dans un mélange méthanol : acide acétique : tétrahydrofuranne (135 cm^ : 15 cm^ : 100 cm^). est hydrogéné 2 sous 2,81 kg/cm pendant 15 heures selon le mode opératoire de l'Exemple 36. Le mélange est filtré, évaporé à sec et évaporé plusieurs fois à partir d'eau. Le résidu est cristallisé à 20 partir d'eau-isopropanol. Le produit est repris dans de l'eau et traité par extraction à l'acétate d'éthyle et à l'éther. On fait barboter de l'azote à travers la couche aqueuse qui est lyophilisée. On obtient de la D-dopa-L-dopa sous la forme de prismes blancs, point de fusion 171-175°0. 25 Exemple 43 q-L-glutamyl-L-dopa De l'ester de benzyle de N-benzyloxycarbonyl-gamma-benzyl-L-glutamyl-0,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa (6,05 g, 6,65 mmoles) dans un mélange méthanol : acide acétique : tétra-30 hydrofuranne (45 cm^ : 5 cnP : 30 cm^) est hydrogéné sous 3,52 kg/cm pendant 5 heures de la même manière qu'à l'Exemple 36. Le mélange est filtré, évaporé à sec et évaporé une fois à partir d'eau. Le résidu est repris dans de l'eau, traité par extraction à l'éther et évaporé à sec. Le résidu est cristalli-35 sé à partir d'eau-éthanol. On obtient de l'a-L-glutamyl-L-dopa sous la forme d'un produit cristallin blanc. Point de fusion 163-165°C. 71 38778 -40- 2111947 Exemple 44 L-dopa-glycine De l'ester de "benzyle de N,0,0'-tris-benzyloxycarbonyl-L-dopa-glycine (5,4 g, 7,22 mmoles) dans un mélange méthanol : 5 acide acétique : tétrahydrofuranne (50 cm^ : 5 cm^ : 120 cm^) est hydrogéné sous 2,81 kg/cm pendant 20 heures de la même manière qu'à l'Exemple 36. Le mélange est filtré, évaporé à sec, évaporé plusieurs fois à partir d'eau et cristallisé à partir d'eau-isopropanol. On obtient de la L-dopa-glycine sous la forme 10 de prismes blancs, point de fusion 159-161°C. Ce produit se resolidifie et fond à 262-265°C(déc). Exemple 45 L-dopa-3-méthoxy-L-tyrosine De l'ester de benzyle de N,0,0'-tris-benzyloxycarbonyl-15 L-dopa-3-méthoxy-0-benzyloxycarbonyl-L-tyrosine (3,0 g; 2,95 mmoles) dans un mélange méthanol : acide acétique : tétrahydrofuranne (50 crn.^ : 5 cm^ : 50 cm^) est hydrogéné sous 2,46 kg/cm pendant 16 heures de la manière décrite à propos de l'Exemple 36. Le mélange est filtré, évaporé à sec, évaporé 20 plusieurs fois à partir d'eau et cristallisé à partir d"eau- isopropanol. On obtient de la L-dopa-3-méthoxy-L-tyrosine sous la forme d'une matière solide blanche, point de fusion 164-167°C. Exemple 46 25 L-dopa-L-tyrosine De l'ester de benzyle de N,0,0'-tris-benzyloxycarbonyl-L-dopa-O-benzyloxycarbonyl-L-tyrosine (5,5 g, 0,0056 mole) est hydrogéné et traité à la manière de l'Exemple 36 pour donner une matière solide. Elle est dissoute dans une petite quantité d'eau 30 et on ajoute environ 10 volumes d'isopropanaol. Après abandon pendant plusieurs jours, on obtient de la L-dopa-L-tyrosine sous la forme d'une matière solide amorphe, point de fusion 178-180°C. Exemple 47 35 N,0,0'-tris-benzyloxycarbonyl-L-dopa Dans un ballon à fond rond et à 3 tubulures équipé d'un agitateur mécanique et d'un tube d'amenée d'azote, on place 710,8 cm^ de N-NaOH et 1480 cm^ d'eau. La solution est 71 38778 -41- 2111947 refroidie dans un bain de glace et de sel et on fait barboter de l'azote gazeux pendant 30 minutes. On introduit de la L-dopa (14-0 g, 0,71 mole) et on agite énergiquement la solution tandis que 4-04- g de chlorure de benzyloxycarbonyle (dilués à 5 2370 cm^ avec de l'oxyde d'éthyle) et 2370 cm^ de N KaOH sont ajoutés simultanément à partir de deux entonnoirs à robinet séparés sous azote en une période de 75 minutes. Après agitation pendant 1 heure supplémentaire dans le bain de glace et 2 heures à la température ambiante, il se forme le sel de sodium cristal-10 lin. Il est recueilli par aspiration sur un filtre en verre grossier, soigneusement lavé à l'éther et ensuite à l'eau pour donner une masse solide blanche. La matière solide est ensuite partagée entre 2 litres d'éther et 2 litres d'acide citrique 1 M. La couche éthérée est soigneusement lavée à l'eau, séchée sur du 15 N^SO^ et évaporée pour donner une huile claire. Le composé N,0,0'-tris-benzyloxycarbonyl-L-dopa est cristallisé à partir d'un petit volume de CB^C^ avec de l'éther de pétrole (intervalle de distillation 30-60°C), point de fusion 82-84-°C. Exemple 4-8 20 Chlorhydrate d'ester de benzyle d'0,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa Une solution de If ,0,0 ' -tris-benzyloxycarbonyl-L-dopa (230 g, 0,385 mole) dans 5,3 litres d'oxyde d'éthyle anhydre est mise à réagir avec 97,4- g (0,47 mole) de pentachlorure de 25 phosphore. La solution claire obtenue est évaporée sous pression réduite à l'abri de l'humidité . Le résidu obtenu est évaporé une fois encore avec de l'oxyde d'éthyle et de nouveau avec de l'acétate d'éthyle pour donner du 0,0'-bis-benzyloxy-carbonyl-L-dopa-N-carboxy anhydride sous la forme d'un sirop 30 incolore. Ce composé est mis immédiatement à réagir avec 690 x cm de N EC1 dans de l'alcool benzylique à 50°C pendant 30 minutes. Dès qu'on ne constate plus de dégagement de CO2 gazeux, on ajoute 15 volumes d'oxyde d'éthyle sec et le mélange est abandonné à lui-même pendant toute une nuit. Le produit formé 35 est recristallisé à partir de méthanol avec de l'oxyde d'éthyle pour donner du chlorhydrate d'ester de benzyle d'0,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa, point de fusion 114-117°C. 71 38778 -42- 2111947 Exemple 49, La réaction de l'Exemple 48 peut être conduite aussi d'une manière satisfaisante avec CECI-, comme solvant au lieu 3 de l'oxyde d'éthyle. La solubilité de la matière de départ 5 semble être plus grande dans CHCl^ que dans l'oxyde d'éthyle. Ainsi, on dissout 5 g (0,0083 mole) de N,0,0'-tris-benzyloxy-carbonyl-L-dopa dans 10 cm de CECl^. On ajoute lentement du pentachlorure de phosphore (2,1 g, 0,01 mole) en refroidissant. On agite ensuite le mélange à la température ambiante pendant 10 30 minutes jusqu'à ce que la quasi-totalité du PCl^ passe en solution. Une petite quantité de matière insoluble est éliminée par filtraticn et le filtrat est évaporé sous pression réduite (à l'abri de l'humidité) pour donner un sirop épais. Ce dernier est évaporé de nouveau avec de l'éther frais, puis avec de 15 l'acétate d'éthyle. Le résidu huileux est traité immédiatement avec 15 cm de N EC1 fraîchement préparé dans de l'alcool ben-zylique et agité à 50°C pendant 30 minutes. On ajoute 15 volumes d'oxyde d'éthyle et le mélange est abandonné à lui-même pendant toute une nuit, aprè§4uoi une matière solide lourde se 20 forme. La recristallisation à partir de méthanol avec de l'oxyde d'éthyle donne du chlorhydrate d'ester de benzyle d'0,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa, point de fusion 108-111°C. La chro-matographie sur couches minces indique que le produit est iden-toqie à celui obtenu ci-dessus par la réaction conduite dans 25 de l'oxyde d'éthyle anhydre comme dans l'Exemple 48. Exemple 50 Ester de benzyle de N,0,0'-tris-benzyloxycarbonyl-L-dona-0,0'-bis-benzyloxyc arb ony1-L-d op a Une solution contenant 106 g (0,178 mole) de chlorhy- 30 drate d'ester de benzyle d'0,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa 3 dans 400 en1 de CH^C^ est refroidie dans un bain de glace et neutralisée avec 24,4 cm^ de triéthylamine. Un peu de chlorhydrate de triéthylammonium solide se forme à ce moment. Sans trop attendre, on ajoute 112 g (0,178 mole) de ïï,0,0'-tris-benzyl- 3 35 oxycarbonyl-L-dopa dissous dans 400 cm de CHgC^ refroidi, puis 39,2 g (0,19 mole) de dicyclohexylcarbodiimide. Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 1 heure et pendant 2 heures à la température ambiante. La dicyclohexylurée insoluble et le 71 38778 -43- 2111947 chlorhydrate de triéthylammonium sont séparés par filtration à la trompe et lavés plusieurs fois avec de petites portions de CHgC^- Le filtrat et les liquides de lavage combinés sont lavés à l'eau, séchés sur du NaSO^ et évaporés à sec. L'huile 5 brute obtenue est dissoute dans un petit volume de et filtrée pour élimination d'un peu plus de dicyclohexylurée. L'évaporation du filtrat sous pression réduite donne une huile claire. Cette huile est cristallisée à partir d'un volume minimal de CH2CI2 avec de l'éther de pétrole (intervalle de distil-10 lation 30-60°C) pour donner de l'ester de benzyle de N,0,0'-tris-benzyloxycarbonyl-dopa-0,0 *-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa fondant à 102-108°C. Exemple 51 L-dopa-L-dopa 15 De l'ester de benzyle de N,0,0'-tris-benzyloxycarbonyl- L-dopa-0,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa (144 g, 0,127 mole) est dissous dans un mélange de solvants (800 cm^) contenant du tétrahydrofuranne exempt de peroxyde, du méthanol et de l'acide acétique dans des proportions de 6:9:1 parties en volume. On 20 ajoute le catalyseur (40 g, 5 % de Pd sur BaS0A) et le mélange est hydrogéné sous 3,16 kg/cm pendant 5 heures. Le catalyseur est ensuite éliminé par filtration et le filtrat est évaporé pour donner une huile épaisse qui par traitement avec 400 cm^ d'éthanol absolu commence à cristalliser lentement (2 à 3 jours) 25 pour donner de la L-dopa-L-dopa brute, point de fusion 167-170°C. La recristallisation à partir d'éthanol chaud donne de la L-dopa-L-dopa fondant à 174—176°C. Exemple 52 Ester de benzyle de N-benzyloxycarbonyl-L-prolyl-0,0'-bis-30 benzyloxycarbonyl-L-dopa A la manière de l'exemple 24, de la benzyloxycarbonyl-L-proline (1,28 g, 5,1 mmoles) et hydrochlorhydrate d'ester de benzyle d'0,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa (3,0 g, 5,1 mmoles) dans un mélange de chlorure de méthylène (50 cm^) et de diméthyl-35 formamide (1,4 cm^) sont mis à réagir avec de la triéthylamine (516 mg, 5,1 mmoles) et du dicyclohexylcarbodiimide (1,07 g, 5,1 mmoles). Après traitement comme à l'Exemple 24, on obtient de l'ester de benzyle de N-benzyloxycarbonyl-L-prolyl-0,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa. 71 38778 -"•* 2111947 Exemple 55 Ester de "benzyle de N^N'-bis-benzyloxycarbonyl-L-lysyl-0,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa Selon le mode opératoire de l'Exemple 54-, on fait réa-5 gir de la N,N'-bis-benzyloxycarbonyl-L~lysine (2,12 g, 5,1 mmoles) avec la quantité équivalente d'0,0'-bis-benzyloxycarbonyl -L-dopa pour produire de l'ester de benzyle de N,N'-bis-benzyloxycarbonyl -L-lysyl -0,0 ' -bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa, fondant à 139-14-1 °C. 10 Exemple 54- L-prolyl-L-dopa Selon le mode opératoire de l'Exemple 36, de l'ester de benzyle de N-benzyloxycarbonyl-L-prolyl-0,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa est transformé en L-prolyl-L-dopa. Le produit 15 est obtenu sous la forme de prismes blancs fondant à 170°C (déc). Exemple 55 L -ly syl -L -d op a Selon le mode opératoire de l'Exemple 36, l'ester de 20 benzyle de N,N'-bis-benzyloxycarbonyl-L-lysyl-0,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa est transformé en L-lysyl-L-dopa. Exemple 56 Ester de benzyle de L-pyroglutamyl-0,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa A la manière de l'Exemple 24, on fait réagir de l'acide L-pyroglutamique et du chlorhydrate d'ester de benzyle d'0,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa pour produire de l'ester de benzyle de L-pyroglutamyl-0,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa sous la forme de prismes blancs, point de fusion 133-156°0. Exemple 57 L-pyroglutamyl-L-dopa Selon le mode opératoire de l'Exemple 36, l'ester de benzyle de L-pyroglutamyl-0,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa est hydrogéné pour produire de la L-pyroglutamyl-L-dopa sous la forme d'une poudre blanche, point de fusion 120°G (déc). Exemple 58 On prépare des comprimés en utilisant la composition suivante : 30 35 71 38778 -4-5" 2111947 L-dopa-L-dopa 100 mg Lactose 61 mg Amidon de maïs 30 mg Polyvinylpyrrolidone 4 mg 5 Talc 5 mg La substance active est mélangée avec le lactose et l'amidon de maïs et, aprèsl'addition d'une solution de poly-vinylpyrrolidone dans 40 cm d'éthanol, le mélange est granulé. Le granulé est séché à 30°0, mélangé avec talc et pressé en 10 comprimés. Poids individuel d'un comprimé 200 mg Teneur en substance active d'un comprimé 100 mg Exemple 59 On prépare des capsules en gélatine en utilisant la 15 composition suivante : L-dopa-L-dopa 50,0 mg Mannitol 98,5 mg Acide stéarique 1,5 mg Les ingrédients sont mélangés de façon homogène et in-20 troduits dans des capsules en gélatine à emboîtement au moyen d'une machine à remplir les capsules. Poids individuel d'une capsule 150 mg Teneur en substance active d'une capsule 50 mg 71 38778 -46- 2111947 10 - REVENDICATIONS - 1 - Un procédé pour la préparation de dipeptides de formule générale HoN-CH-C0-NH-CH-Rz x 2 | | î I r^ dans laquelle l'un des groupes R^ et R2 représente un radical 3,4—dihydroxybenzyle et l'autre représente un radical 3,4—dihydroxybenzyle, le groupe (a) 15 ou la source de variation de structure qui différencie un a-amino acide naturel du type qu'on trouve dans les protéines d'un autre, R^ représente de l'hydrogène ou un groupe carboxy et R^ représente un groupe alcoyle inférieur; avec la condition que R^ et R2 sont tous deux des radicaux 3,4—di-20 hydroxybenzyle quand R^ est de l'hydrogène, et de sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés, caractérisé en ce qu'on soumet un composé de la formule générale R _KH-CH-CO-NH-CH-R,n tt 5 J | 30 II 25 R10 E20 dans laquelle R^q et R2q ont la même signification que R^ et R2 à ceci près que tout groupe amino ou carboxy présent est protégé par un groupe qui est éliminable par hydrolyse ou 30 hydrogénolyse, et que tous groupes hydroxy présents peuvent être protégés par des groupes éliminables par hydrolyse ou hydrogénolyse, sauf dans les radicaux (a), où le groupe hydroxy peut être protégé par un groupe éliminable par hydrogénolyse; R^0 est de l'hydrogène ou un groupe alcoxycarbonyle 35 inférieur ou aryl-alcoxycarbonyle inférieur et R^ est un groupe protecteur qui est éliminable par hydrolyse ou hydro-' génolyse; avec la condition que quand R^q est de l'hydrogène, R10 est un radical 3,4—dihydroxybenzyle qui peut être protégé 71 38778 -47- 211.1947 par des groupes éliminables par hydrolyse ou hydrogénolyse et EgQ est un radical 3,4—dihydroxybenzyle qui peut être protégé par des groupes éliminables par hydrolyse, à une hydrolyse ou hydrogénolyse ou, dans un ordre désiré quel-5 conque, à une hydrogénolyse et une hydrolyse, et, si on le désire, on transforme le produit résultant en un sel pharmaceutiquement acceptable. 2 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de formule II, dans lequel R^ est 10 un groupe éliminable par hydrogénolyse, les groupes protecteurs,. quand il y en a dans R^q et ^0' son^ éliminables par hydrogénolyse et R^q est un groupe aryl-alcoxycarbonyle inférieur, et le composé de formule II est soumis à une hydrogénolyse. 3 - Un procédé selon l'une des revendications 1 et 2, 15 caractérisé en ce qu'on utilise un composé de formule II dans lequel R^ est un groupe aryl-alcoxycarbonyle inférieur, tout groupe amino présent dans R^0 et R2q est protégé par un groupe aryl-alcoxycarbonyle inférieur, tout groupe carboxy présent dans R10 et R2q est protégé par un groupe aryl-alcoyle inférieur 20 et les groupes hydroxy dans R^q et R2Q peuvent être protégés par des groupes aryl-alcoyles inférieurs ou aryl-alcoxycarbonyles inférieurs. 4 - Un procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que les groupes aryl-alcoyles inférieurs sont des groupes 25 benzyle et que les groupes aryl-alcoxycarbonyles inférieurs sont des groupes benzyloxycarbonyle. 5 - Un procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que 1'hydrogénolyse est effectuée par traitement par l'hydrogène en présence de palladium dans un milieu 30 de solvant organique. 6 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de départ de formule II dans lequel R^ est un groupe éliminable par hydrolyse, les groupes protecteurs, quand il y en a dans R^q et R2q sont éliminables par hy- 35 drolyse et le composé de formule II est soumis à une hydrolyse. 7 - Un procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de formule II dans lequel R^ est un groupe t-butoxycarbonyle ou aryl-alcoxycarbonyle 71 38778 -48- 2111947 inférieur, tout groupe amino présent dans R^q et R2q est protège par un groupe t-butoxycarbonyle ou aryl-alcoxycarbonyle inférieur et tout groupe carboxy présent dans R^.q et R2q est protégé par un groupe arylalcoyle inférieur ou alcoyle inférieur et les 5 groupes hydroxy dans R^q et R2q peuvent être protégés par des groupes aryl-alcoxycarbonyles inférieurs, aryl-alcoyles inférieurs, alcoyles inférieurs, alcanoyles inférieurs ou aryl-alcanoyle s inférieurs. 8 - Un procédé selon la revendication 7, caractérisé 10 en ce que les groupes aryl-alcoxycarbonyles inférieurs sont de?. groupes benzyloxycarbonyle, les groupes aryl-alcoyles inférieurs sont des groupes benzyle, les groupes alcoyles inférieurs sont des groupes méthyle, les groupes alcanoyles inférieurs sont des groupes acétyle et les groupes aryl-alcanoyles inférieurs sont 15 des groupes benzoyle. 9 - Un procédé selon l'une des revendications 1 et 6 à 8, caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée par traitement acide. 10 - Un procédé selon la revendication 9, caractérisé 20 en ce que l'acide est un acide minéral. 11 - Un procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'acide est un acide de Lewis. 12 - Un procédé selon l'une des revendications 1 à 11 pour la préparation d'un composé de la formule et de sels pharmaceutiquement acceptables d'un tel composé, 35 caractérisé en ce qu'on utilise un composé de départ de formule II dans lequel R^q est un radical 3,4-dihydroxybenzyle qui peut être protégé par des groupes éliminables par hydrolyse ou hydrogénolyse et R20 est un radical 3,4—dihydroxybenzyle qui peut 71 38778 -49- 2111947 10 15 être protégé par des groupes éliminables par hydrolyse, et E^ est de l'hydrogène. 15 - Un procédé selon la revendication 12 pour la préparation de L-5-(5,4-dihydroxyphényl)-N-(5,4-dihydroxyphénéthyl-alaninamide et de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on utilise la forme L du composé de départ de formule II. 14 - Un procédé selon l'une des revendications 1 -à 11 pour la préparation de dipeptides de la formule 1 bho-ch-o-bh-gh-oooh c: Ib OH dans laquelle B2^ est oh ou la source de variation de structure qui différencie un a-amino acide naturel du type qu'on trouve dans les protéines d'un autre; et R^ est un groupe alcoyle inférieur, 50 ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de départ de formule II dans lequel E^q est un radical 3,4—dihydroxybenzyle qui peut être protégé par des groupes éliminables par hydrolyse ou hydrogénolyse et E2^ est un radical 3,4-dihydroxybenzyle, qui peut être 35 protégé par des groupes éliminables par hydrolyse ou hydrogénolyse, le groupe or4 (a) 71 38778 -50- 2111947 (dans lequel le groupe hydroxy peut être protégé par un groupe éliminable par hydrogénolyse) ou la source de variation de structure qui différencie un a-amino acide naturel du type qu'on trouve dans les protéines&'un autre, dans lequel tout groupe 5 amino ou carboxy présent est protégé par un groupe éliminable par hydrolyse ou hydrogénolyse et tout groupe hydroxy présent peut être protégé par un groupe éliminable par hydrolyse ou hydrogénolyse; et R^q est un groupe alcoxy-carbonyle inférieur ou aryl-alcoxycarbonyle inférieur. 10 15 - Un procédé selon la revendication 14 pour la pré paration d'un dipeptide de la revendication 14 dans lequel les deux portions a-amino acide sont présentes dans la forme L, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de départ de formule II ayant une configuration optique correspondante. 15 16 - Un procédé selon la revendication 14 pour la pré paration d'un dipeptide de la revendication 14 dans lequel une portion a-amino acide est présente dans la forme L et l'autre est présente dans la forme D, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de départ de formule II ayant une configuration op- 20 tique correspondante. 17 - Un procédé selon l'une des revendications 14 à 16 pour la préparation de dopa-dopa ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de départ de formule II dans lequel R2Q est un radical 3,4-dihydro- 25 xybenzyle qui peut être protégé par des groupes éliminables par hydrolyse ou hydrogénolyse. 18 - Un procédé selon la revendication 17 pour la préparation de L-dopa-L-dopa et de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de dé- 30 part de formule II ayant une configuration optique correspondante . 19 - Un procédé selon la revendication 17 pour la préparation de D-dopa-L-dopa et de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de départ 35 de formule II ayant une configuration optique correspondante. 20 - Un procédé selon l'une des revendications 14 à 16 pour la préparation d'un composé de la revendication 14 dans lequel R2^ est 71 38778 -51- 2111947 10 et est un groupe alcoyle inférieur, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de départ de formule II dans lequel R2q est dans lequel le groupe hydroxy peut être protégé par un groupe éliminable par hydrogénolyse et R^ est un groupe alcoyle inférieur. 21 - Un procédé selon l'une des revendications 14 à 16 et 20 pour la préparation de l-dopa-3-méthoxy-L-tyrosine et de 15 ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de départ ayant la configuration optique correspondante dans lequel R2q est un groupe 3-méthoxy-4-hydroxybenzyle dans lequel le groupe hydroxy peut être protégé par un groupe éliminable par hydrogénolyse. 20 22 - Un procédé selon l'une des revendications 14 à 16 pour la préparation d'un composé de la revendication 14, caractérisé en ce que R2^ est la source de variation de structure qui différencie un a-amino acide naturel du type qu'on trouve dans les protéines d'un autre, caractérisé en ce qu'on utilise un 25 composé de départ de formule II dans lequel R2q est la source de variation de structure qui différencie un a-amino acide naturel du type qu'on trouve dans les protéines d'un autre, dans lequel tout groupe amino ou carboxy présent esij£irotégé par un groupe éliminable par hydrolyse ou hydrogénolyse et tout groupe 30 hydroxy présent peut être protégé par un groupe éliminable par hydrolyse ou hydrogénolyse. 23 - Un procédé selon l'une des revendications 14 à 16 et 22 pour la préparation de L-dopa-glycine et de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on utilise 35 un composé de départ de formule II ayant la configuration optique correspondante, dans lequel R2q est de l'hydrogène. 24 - Un procédé selon l'une des revendications 14 à 16 et 22 pour la préparation de L-dopa-L-tyrosine et de ses sels 71 38778 -52- 2111947 10 15 20 25 30 35 pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de départ de formule II ayant la configuration optique correspondante, dans lequel R20 est un radical 4-hydroxy-benzyle, dans lequel le groupe hydroxy peut être protégé par un groupe éliminable par hydrolyse ou hydrogénolyse. 25 - Un procédé selon l'une des revendications 1 à 11 pour la préparation de dipèptides de la formule 0 nh--ch-c-hh-ch-cooh 2 i i r 11 dans laquelle R^ est le (a) ou la source de variation de structure qui différencie un a-amino acide naturel du type qu'on trouve dans les protéines d'un autre; et R^ est un groupe alcoyle inférieur, et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de départ de formule II, dans lequel R^q est le groupe -ch. (a) (dans lequel R^ est un groupe alcoyle inférieur et le groupe hydroxy peut être protégé par un groupe éliminable par hydrogo-nolyse) ou la source de variation de structure qui différencie un a-amino acide naturel du type qu'on trouve dans les protéines d'un autre, dans lequel tout groupe amino ou carboxy présent est protégé par un groupe éliminable par hydrolyse ou hydrogénolyse et tout groupe hydroxy présent peut être protégé par un groupe éliminable par hydrolyse ou hydrogénolyse, R2q est un groupe 3,4-dihydroxybenzyle, dont les groupes hydroxy 71 38778 -53- 2111947 peuvent être protégés par des groupes éliminables par hydrolyse ou hydrogénolyse et R^q est un groupe alcoxycarbonyle inférieur ou aryl-alcoxycarbonyle inférieur. 26 - Un procédé selon la revendication 25 pour la pré-5 paration d'un dipeptide de formule le dans lequel les deux portions a-amino acide sont présentes dans la forme L, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de départ de formule II ayant la configuration optique correspondante. 27 - Un procédé selon la revendication 25 pour la pré-10 paration d'un dipeptide de formule le, dans lequel une portion a-amino acide est présente dans la forme L et l'autre est présente dans la forme D, caractérisé en.ee qu'on utilise un composé de départ de formule II ayant la configuration optique correspondante. 15 28 - Un procédé selon l'une des revendications 25 à 27 pour la préparation d'un composé de la revendication 25, dans lequel R^ est 20 -GE^y/ et le groupe hydroxy peut OH être protégé par un groupe éliminable par hydrogénolyse et R^ est un groupe alcoyle inférieur. 29 - Un procédé selon l'une des revendications 25 à 28 pour la préparation de 3-méthoxy-L-tyrosine-L-dopa et de ses 25 sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de départ de formule II ayant la configuration optique correspondante, dans lequel R^Q est un groupe 3-méthoxy-4-hydroxybenzyle, dans lequel le groupe hydroxy peut être protégé par un groupe éliminable par hydrogénolyse. 30 30 - Un procédé selon l'une des revendications 25 à 28 pour la préparation d'un composé de la revendication 25, dans lequel R^ est la source de variation de structure qui différencie un a-amino acide naturel du type qu'on trouve dans les protéines d'un autre, caractérisé en ce qu'on utilise un composé 35 de départ de formule II dans lequel R^ est la source de variation de structure qui différencie un a-amino acide naturel du type qu'on trouve dans les protéines d'un autre, où tout groupe amino ou carboxy présent est protégé par un groupe éliminable 71 38778 -54- 2111947 par hydrolyse ou hydrogénolyse et tout groupe hydroxy présent peut être protégé par un groupe éliminable par hydrolyse ou hydrogénolyse. 31 - Un procédé selon l'une des revendications 25 à 27 5 et 30 pour la préparation de glycyl-L-dopa et de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de départ de formule II ayant la configuration optique correspondante, dans lequel R^q est de l'hydrogène. 32 - Un procédé selon l'une des revendications 25& 27 10 et 30 pour la préparation de L-tyrosyl-L-dopa et de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de départ de formule II ayant la configuration optique correspondante, dans lequel R^0 est un radical 4-hydroxy-benzyle, dans lequel le groupe hydroxy peut être protégé par un 15 groupe éliminable par hydrolyse ou hydrogénolyse. 33 - Un procédé selon l'une des revendications 25 à 27 et 30 pour la préparation d' 20 tique correspondante, dans lequel R^q est un radical 2-carboxy-éthyle, dont le groupe carboxy est protégé par un groupe éliminable par hydrolyse ou hydrogénolyse. 34 - Un procédé selon l'une des revendications 25 à 27 et 30 pour la préparation de L-leucyl-L-dopa et de ses sels 25 pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de départ de formule II ayant la configuration optique correspondante, dans lequel R^q est un groupe isobutyle. 35 - Un procédé selon l'une des revendications 25 à 27 et 30 pour la préparation de L-alanyl-L-dopa et de ses sels 30 pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de départ ayant la configuration optique correspondante, dans lequel R^q est un groupe méthyle. 36 - Un procédé pour la préparation de compositions ayant des propriétés pharmacodynamiques, caractérisé en ce qu'un 35 dipeptide de formule générale h2n-ch-go-eh-ch-r5 71 38778 -55- 2111947 dans laquelle l'un des groupes R^ et R2 représente un radical 5,4—dihydroxybenzyle et l'autre représente un radical 3,4—dihydroxybenzyle, le groupe -CIL (a) ou la source de variation de structure qui différencie un 10 a-amino acide naturel du type qu'on trouve dans les protéines d'un autre, R^ représente de l'hydrogène ou un groupe carboxy et R^ représente un groupe alcoyle inférieur; avec la condition que R^ et R2 sont tous deux des radicaux 5,4— dihydroxybenzyle quand R^ est de l'hydrogène, 15 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé est mélangé, comme substance active, avec des véhicules solides ou liquides inertes non toxiques thérapeutiquement compatibles, couramment utilisés dans de telles préparations et/ou des excipients. 20 37 - Des compositions ayant des propriétés pharmacody- namiques contenant un dipeptide de la formule générale HoN-CH-C0-ÏÏH-CH-Rz 2 I ! 3 J r,| r2 25 dans laquelle l'un des groupes R^ et R2 représente un radical 3,4—dihydroxybenzyle et l'autre représente un radical 5,4— dihydroxybenzyle, le groupe 30 (a) ou la source de variation de structure qui différencie un a-amino acide naturel du type qu'on trouve dans les protéines 35 d'un autre, R^ représente de l'hydrogène ou un groupe carboxy et R^ représente un groupe alcoyle inférieur; avec la condition que R^j et R2 sont tous deux des radicaux 5,4—dihydroxybenzyle quand R^ est de l'hydrogène, 71 38778 -56- 2111947 15 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé et ■,1'" véhicule. 38 - Les composés obtenus par un procédé suivant l'une des revendications 1 à 35« 39 - Des composés de la formule générale R^ -KH-GH-CO-NH-(j!H-H^0 1X *10 e20 dans laquelle R^ est un groupe protecteur qui est éliminable 10 par hydrolyse ou hydrogénolyse, l'un des groupes R^q et R2q est un radical 3,4—dihydroxybenzyle et l'autre est un radical 3,4—dihydroxybenzyle, la source de variation de structure qui différencie un a-amino acide naturel du type qu'on trouve dans les protéines-d'un autre, ou le groupe (a) dans lequel R^ est un radical alcoyle inférieur, où tous 20 groupes amino ou carboxy présents dans les groupes R^q et R20 sont protégés par un groupe éliminable par hydrolyse ou hydrogénolyse et les groupes hydroxy présents peuvent être protégés par des groupes éliminables par hydrolyse ou hydrogénolyse sauf dans les radicaux (a), où le groupe hydroxy 25 peut être protégé par un groupe éliminable par hydrogénolyse; et R^q est de l'hydrogène, un groupe alcoxycarbonyle inférieur ou aryl-alcoxycarbonyle inférieur; avec la condition que quand R^q est de l'hydrogène, R^q est un radical 3,4— dihydroxybenzyle qui peut être protégé par des groupes élimi-30 nables par hydrolyse ou hydrogénolyse et R2q est un radical , 3,4—dihydroxybenzyle qui peut être protégé par des groupes éliminables par hydrolyse. 4-0 - Des composés selon la revendication 39, caractérisés en ce que R^ est un groupe aryl-alcoxycarbonyle inférieur, 35 tout groupe amino présent dans R^q et R2q est protégé par un groupe aryl-alcoxycarbonyle inférieur, tout groupe carboxy présent dans r^q et r^ est protégé par un groupe aryl-alcoyle inférieur et les groupes hydroxy dans R^q et R2q peuvent être pro 71 38778 -57- 2111947 10 15 20 25 50 35 tégés par des groupes aryl-alcoyles inférieurs ou arylalcoxy-carbonyles inférieurs. 4-1 - Des composés selon la revendication 40, caractérisés en ce que les groupes aryl-alcoyles inférieurs sont des groupes benzyle et les groupes aryl-alcoxycarbonyles inférieurs sont des groupes benzyloxycarbonyle. 42 - Des composés selon la revendication 39, caractérisés en ce que est un groupe t-butoxycarbonyle ou aryl-alcoxycarbonyle inférieur, tout groupe amino présent dans R^q et R2q est protégé par un groupe t-butoxycarbonyle ou aryl-alcoxycarbonyle inférieur, tout groupe carboxy présent dans R^q et R2q est protégé par un groupe aryl-alcoyle inférieur ou alcoyle inférieur et les groupes hydroxy dans R^0 et R2q peuvent être protégés par des groupes aryl-alcoxycarbonyles inférieurs, aryl-alcoyles inférieurs, alcoyles inférieurs, alcanoyles inférieurs ou aryl-alcanoyles inférieurs. 43 - Des composés selon la revendication 40, caractérisés en ce que les groupes aryl-alcoxycarbonyles inférieurs sont des groupes benzyloxycarbonyle, les groupes aryl-alcoyles inférieurs sont des groupes benzyle, les groupes alcoyles inférieurs sont des groupes méthyle, les groupes alcanoyles inférieurs sont des groupes acétyle et les groupes aryl-alcanoyles inférieurs sont des groupes benzoyle. 44 - Des composés selon l'une des revendications 39 à 45, ayant la formule Rr Ila oh oh dans laquelle R^ a la même signification que dans l'une des revendications 59 à 43 et les groupes hydroxy dans la formule lia peuvent être protégés-par des groupes tels que définis dans l'une des revendications 39 à 43. 71 38778 -58- 2111947 10 15 20 25 30 35 45 - Le N-a-benzyloxycarbonyl-L-3-(3,4—bis-benzyl-oxycarbonylphényl ) -N-3,4-diméthoxy-phénéthyl alaninamide. 46 - Des composés selon l'une des revendications 39 à 4-3, ayant la formule 0 0 il R^-NH-CH-C-NH-CH-C-OR,- 5 i i 6 Ilb dans laquelle R^ a la même signification que dans l'une des revendications 39 à 43 et les groupes hydroxy dans la formule Ilb peuvent être protégés par des groupes tels que définis dans l'une des revendications 39 à 43, R22 est un groupe tel que défini à propos de R2q dans l'une des revendications 39 à 43 et Rg est un groupe alcoyle inférieur ou aryl-alcoyle inférieur. 47 - Des composés selon la revendication 46, dans lesquels les deux portions a-amino acide sont présentes dans la forme L. 48 - Des composés selon la revendication 46, caractérisés en ce qu'unportion a-amino acide est présente dans la forme L et l'autre est présente dans la forme D. 49 - Des composés selon l'une des revendications 46 à 48, caractérisés en ce que R22 est un radical 3,4—dihydroxybenzyle, dans lequel les groupes hydroxy peuvent être protégés par des groupes éliminables par hydrolyse ou hydrogénolyse. 50 - Des composés selon la revendication 49, caractérisés en ce que R^ est un groupe benzyloxycarbonyle. 51 - L'ester de benzyle de N-benzyloxycarbonyl-L-dopa- L-dopa. 52 - L'ester de benzyle de N,0,0'-tris-benzyloxycarbo-nyl-L-dopa-L-dopa. 71 38778 -59- 2111947 10 15 20 30 35 53 - Un composé selon l'une des revendications 46 à 48, caractérisé en ce que R22 es^ -ch, (a) où R^ est un groupe alcoyle inférieur et le groupe hydroxy peut être protégé par un groupe éliminable par hydrogénolyse. 54 - L'ester de benzyle de N,0,0'-tris-benzyloxycarbo-nyl-L-dop a-3-mé thoxy-0-b en zyloxyc arb onyl-L-tyro sine. 55 - Un composé selon l'une des revendications 46 à 48, caractérisé en ce que Rpp est la source de variation de structure qui différencie un a-amino acide naturel du type qu'on trouve dans les protéines d'un autre, où tout groupe amino ou carboxy présent est protégé par un groupe éliminable par hydrolyse ou hydrogénolyse et tout groupe hydroxy présent peut être protégé par un groupe éliminable par hydrolyse ou hydrogénolyse. 56 - Un composé selon la revendication 55 j caractérisé en ce que R^ est un'groupe benzyloxycarbonyle et les hydroxyles phénoliques dans la formule Ilb de la revendication 46 sont protégés par des groupes benzyloxycarbonyle. 57 - L'ester de benzyle de N,0,0'-tris-benzyloxy-carbonyl-L-dopa-glycine. 58 - L'ester de benzyle de IT,0,0' -tris-benzyloxycarbonyl -L-dop a-O-b enzy1oxycarb ony1-L-tyro si ne. 59 - Des composés selon l'une des revendications 39 à 43 ayant la formule 0 0 r t- -mh-ch-c -eh-ch-c -0ec 5 | (6 r 12 ile 71 38778 2111947 dans laquelle R^ a la même signification que dans l'une des revendications 39 à 43, les groupes hydroxy dans la formule Ile peuvent être protégés par des groupes tels que définis dans l'une des revendications 39 à 43, R^g est un groupe tel 5 que défini à propos de R^0 dans l'une des revendications 39 à 43 et Rg est un groupe alcoyle inférieur ou aryl-alcoyle inférieur. 60 - Des composés selon la revendication 59» caractérisés en ce que les deux portions a-amino acide sont présentes 10 dans la forme L. 61 - Des composés selon la revendication 60, caractérisés en ce qu'une portion a-amino acide est présente dans la forme L et l'autre est présente dans la forme D. 62 - Des composés selon l'une des revendications 59 à 15 61, caractérisés en ce que R.? est 20 et le groupe hydroxy peut être protégé par un groupe éliminable par hydrogénolyse et R^ est un groupe alcoyle inférieur. 63 - L'ester de benzyle de N,0-bis-benzyloxycarbonyl-3-méthoxy-L-tyrosyl-0,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa. 25 64 - Un composé selon l'une des revendications 59 à 61, caractérisé en ce que R^ es"t une source de variation de structure qui différencie un a-amino acide naturel du type qu'on trouve dans les protéines d'un autre, où tout groupe amino ou carboxy présent est protégé par un groupe éliminable par hydro- 30 lyse ou hydrogénolyse et tout groupe hydroxy présent peut être protégé par un groupe éliminable par hydrolyse ou hydrogénolyse. 65 - Un composé selon la revendication 64, caractérisé en ce que R^ est un groupe benzyloxycarbonyle et les hydroxyles phénoliques dans la formule Ile de la revendication 59 sont 35 protégés par des groupes benzyloxycarbonyle. 66 - L'ester de benzyle de N,0-bis-dibenzyloxycarbonyl-L-tyrosyl-0,0 *-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa. 67 - L'ester de benzyle de N-benzyloxycarbônyl-glycyl-0,01-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa. 71 38778 -61- 2111947 10 68 - L'ester de benzyle de N-benzyloxycarbonyl-gamma-benzyl-L-glutamyl-0,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa. 69 - Des composés de la formule r50-nh-ch-cooh GH2 Via 0r? or7 dans laquelle R^q et Ry sont des groupes aryl-alcoxycarbonyles inférieurs. 15 70 - La N,C,0'-tris-benzyloxycarbonyl-L-dopa. 71 - Des composés de la formule générale Rc„ -NH-CH-CO-NH-CH-Rz/, ttt 51 | [31 III r13 r23 20 dans laquelle R^ est de l'hydrogène ou un groupe protecteur éliminable par hydrolyse, l'un des groupes R^ et R^ est un radical 3,4-dihydroxybenzyle et l'autre est un radical 3,4-dihydroxybenzyle , la source de variation de structure qui différencie un a-amino acide naturel du type qu'on trouve 25 dans les protéines d'un autre, ou le groupe (a) 30 dans lequel R^ est un groupe alcoyle inférieur, où tout grou pe amino ou carboxy présent dans les groupes R^ et R2^ peut être protégé par un groupe éliminable par hydrolyse, les groupes hydroxy présents peuvent être protégés par des groupes éliminables par hydrolyse sauf dans les radicaux (a) où le 35 groupe hydroxy est libre; et R^ est de l'hydrogène ou un groupe alcoxycarbonyle inférieur; avec la condition que R^ et R2j sont tous deux des radicaux 3,4—dihydroxybenzyle qui peuvent être protégés par des groupes éliminables par hydrolyse 71 38778 -62- 2111947 10 quand R^ est de l'hydrogène; et avec la condition aussi que la formule III contient au moins un groupe éliminable par hydrolyse et au moins un groupe carboxy et/ou amino libre. 72 - Des composés selon la revendication 71, caractérisés en ce qu'ils ont la formule r 51 co —eh— ch2 ch. Illa 15 20 dans laquelle R^ a la même signification que dans la revendication 71 et les groupes hydroxy peuvent être protégés par des groupes tels que définis dans la revendication 71. 73 - Des composés selon la revendication 71, caractérisés en ce qu'ils ont la formule 0 0 25 30 35 r51-eh-ch-c-eh-çh-c-or 61 Illb dans laquelle R^ a la même signification que dans la revendication 71, est un groupe alcoyle inférieur, les groupes hydroxy peuvent être protégés par des groupes tels que définis dans la revendication 71 et es^ un grouPe tel que défini à propos de dans la revendication 71 • 74- - Des composés selon la revendication 71, caractérisés en ce qu'ils ont la formule 71 38778 -63- 2111947 o î r^ -nh-ch-c-kh-ch-c-orf.. 51 | j 61 r14_ ^2 iiic oh 10 oh dans laquelle R^ a la même signification que dans la revendication 71, est un radical alcoyle inférieur, les groupes hydroxy peuvent être protégés par des groupes tels que 15 définis dans la revendication 71 et R^ est un groupe tel que défini à propos de R^ dans la revendication 71 • 75 - Des dipeptides de la formule générale hon-çh-co-nh-jîh-r^ 20 25 L r~ z dans laquelle l'un des groupes R^ et R2 représente un radical 3,4-dihydroxybenzyle et l'autre représente un radical 3,4— dihydroxybenzyle, le groupe (a) ou la source de variation de structure qui différencie un 30 a-amino acide naturel du type qu'on trouve dans les protéines d'un autre, R^ représente de l'hydrogène ou un groupe carboxy et R^ représente un radical alcoyle inférieur; avec la condition que R^ et R2 sont tous deux des radicaux 3,4—dihydroxybenzyle quand R^ est de l'hydrogène, et les sels pharmaceuti-35 quement acceptables de ces composés. 76 - Un composé de la formule 71 38778 -64- 2111947 10 15 20 25 30 35 H0N— CH— C- BH—CH0 2 i i 2 CH. OH OH la et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 77 - Le L-3-(3,4-dihydroxyphény])-lT-(3,4—dihydroxyphéné-thyl)-alaninamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 78 - Des dipeptides de la formule hon-ch-c-hh-ch-cooh 2 i Ib dans laquelle Rgi es"b . OH -CHV 2~\ //-°h • -0ïï2"\\ ou la source de variation de structure qui différencie un a-amino acide naturel du type qu'on trouve dans les protéines d'un autre; et R^ est un radical alcoyle inférieur, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 79 - Des dipeptides selon la revendication 78, caractérisés en ce que les deux portions a-amino acide sont présentes dans la forme L. 71 38778 -65- 2111947 10 5 80 - Des dipeptides selon la revendication 78, caractérisés en ce qu'une portion a-amino acide est présente dans la forme L et l'autre est présente dans la forme D. 81 - La dopa-dopa et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 82 - La L-dopa-L-dopa et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 83 - La D-dopa-L-dopa et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 84 - Un composé selon l'une des revendications 78 à 80, caractérisé en ce que R21 es"k 15 -CH. ■2 (a) et R^ est un radical alcoyle inférieur. 85 - La L-dopa-3-méthoxy-L-tyrosine et ses sels pharmaceutiquement acceptables. caractérisé en ce que est la source de variation de structure qui différencie un a-amino acide naturel du type qu'on trouve dans les protéines d'un autre. 87 - La L-dopa-glycine et ses sels pharmaceutiquement 25 acceptables. 88 - La L-dopa-L-tyrosine et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 89 - Des dipeptides de la formule 0 50 H~N-CH-C-HH-CH-C00H 20 86 - Un composé selon l'une des revendications 78 à 80 "2 35 R le OH dans laquelle R^ est 71 38778 -66- 2111947 5 ou la source de variation de structure qui différencie un a-amino acide naturel du type qu'on trouve dans les protéines d'un autre; et R^ est un radical alcoyle inférieur. 90 - Des dipeptides selon la revendication 89, çaracté-10 risés en ce que les deux portions a-amino acide sont présentes dans la forme L. 91 - Des dipeptides selon la revendication 89, caractérisés en ce qu'une portion a-amino acide est présente dans la forme L et l'autre est présente dans la forme D. 15 92 - Un composé selon l'une des revendications 89 à 91, caractérisé en ce que R^ est et R^ est un radical alcoyle inférieur. 93 - Le 3-méthoxy-L-tyrosine-L-dopa et ses sels phar-' maceutiquement acceptables. 25 94- - Un composé selon l'une des revendications 89 à 91, caractérisé en ce que R^ est la source de variation de structure qui différencie un a-amino acide naturel du type qu'on trouve dans les protéines d'un autre. 95 - La glycyl-L-dopa et ses sels pharmaceutiquement 30 acceptables. 96 - La L-tyrosyl-L-dopa et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 97 - L'a-L-glutamyl-L-dopa et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 35 98 - La L-leucyl-L-dopa et ses sels pharmaceutique ment acceptables. 99 - La L-alanyl-L-dopa et ses sels pharmaceutiquement acceptables;. 100 - A titre de médicament nouveau, un composé selon 4-0 l'une des revendications 75 à 99* ,é