Brevet FR2111868A1 — publié le 19720609

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de dihydro-1,2 quino-benzoxazépine ou -benzothiazépine et plus particulièrement des dérivés de dihydro-1,2 3H,8H-quino_/l,8-a,jb/_/4j_l/ ou 3H, 7H-quino/_8, l-cji//l,5/ benzoxazépine ou -benzothiazépine one-3 de formules générales : 5 i ii 15 dans lesquelles X et Y sont identiques ou différents et peuvent représenter un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, alkyle inférieur, alkyl-mercapto inférieur,alkyLoxy inférieur, cyano ou di(alkyl inférieur)suifamoyie. A représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe S,^SO ou^SO^, 20 Z est un atome d'oxygène ou un reste =N-0H, n est égal à 0, 1 ou 2 et n' est égal à 0, 1 ou 2, et leurs sels. Dans la présente description on entend par alkyle inférieur les radicaux à chaîne droite ou ramifiée jusqu'en Cg inclus, par exemple méthyle, éthvle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, isobutyle, pentyle, 25 hexyle, isohexyle, heptyle, diméthyl-4,4 pentyle. octyle, trimêthyl-2,2,4-pentyle et les analogues. Le groupe alkyle inférieur peut comporter des substituants tels qu'un groupe aryle. Le terme "halogène" désigne F, Cl, Br ou I. Le? groupes alkyltnercapto inférieur contiennent des groupes 30 alkyles jusqu'en C8 tels que ceux mentionnés ci-dessus, par exemple méthyl-mercapto, éthylœercapto, et or s? yImercapto. Les termes !,al':yio:ïy inférieur" et "alkoxy inférieur" sont interchangeables et désignent les groupes jusqu'en Cg comprenant l'un quelconque des groupes alkyle inférieur mentionnés ci-dessus et reliés à un atome 35 d'oxygène. Dans les formules I et II ci-dessus, chacun des noyaux aromatiques carbocycliques peut comporter 0, 1 ou 2 substituants autres que l'hydrogène. 71 38645 2 2111868 La nature etlaposition des substituants dans les produits de départ détermine l'isomère de type 1 ou de type 2 ou le mélange que l'on obtient. Comme on le verra plus loin, on prépare les composés selon 5 l'invention à partir de produits de départ de formule générale ch2ch2cooh Lorsque, dans le produit de départ de formule III, n est égal à 1 ou 2 et X comprend un groupe fortement électronégatifttel qu'un substituant 15 trif luorométhyle, cyano ou di(alkyl inférieur) sulfamoyle en position 7 et n' est égal à 0 ou Y est un substituant en position autre que la position 3 dans le produit de départ, la cyclisation est dirigée sur la position 4 de sorte qu'il se forme ultérieurement l'isomère II. Cependant, lorsque X est un groupe orientant la substitution-en ortho ou para,tel qu'un halogène, en particulier 20 le chlore, et n est égal à 1 ou 2 et l'un au moins des atomes d'halogène est en position 7 dans le produit de départ de formule III, ou bien Y est un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou alkylmercapto inférieur en position quelconque ou un groupe fortement électronégatif en une position autre que la position 3 et n' est égal à 0, on obtient un mélange des 25 isomères I et II. Lorsque, dans le produit de départ de formule III, n' est égal à 1 ou 2 et Y comporte un groupe fortement électronégatif, tel qu'un substituant trii luorométhyle. cvanc eu diXalkyl inférieur) sulfamoyle en position 3 et n est égal à G eu X est ur_ substituant en position autre que la position 7 dans le 30 preduit de dépar:- 1= cyclisation est dirigée sur la position 6 de sorte qu'il se forme ultérieurement l'isomère de type I, Lorsque,dans le produit de départ III, n' est égal à 1 ou 2 et Y comporte un substituant en position 3 criantant la substitution en ortho ou para et n est égal à 0 ou X est un substituant en position autre que la 35 position 7 dans le produit de départ, la cyclisation est dirigée sur la position 6, dë sorte qu'il se forme ultéri -:i;renient l'isomère I. 71 38645 3 2111868 1 Lorsque n et n1 sont égaux à 0, c'est-à-dire lorsqu'il n'y a pas de substituants sur aucun noyau aromatique, on obtient l'isomère I, c'est-à-dire un composé de formule générale : Lorsque le produit de départ ne contient pas de substituants en positions 3 et/ou 7, mais comporte des substituants tels que des groupes alkyle inférieur, alkoxy inférieur, ou alkylmercapto inférieur en positions 1, 2, 8 et/ou 9, on obtient l'isomère I. Lorsque le produit de départ ne comprend pas de substituants en positions 3 et/ou 7, mais des groupes fortement électronégatifs en positions 1 et/ou 9, on obtient l'isomère I. Cependant, lorsque le produit de départ non substitué en position 3 et/ou 7 comporte un groupe fortement électronégatif en positions 2 et/ou 8, on obtient alors un mélange des isomères I et II. Lorsque X représente un groupe fortement électronégatif tel que trifluorométhyle, cyano ou di(alkyl inférieur)suifamoyle et n est égal à 1 ou 2, l'un au moins des groupes X étant en position 7 du produit de départ et Y est un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou alkylmercapto inférieur en position quelconque ou l'un quelconque des groupes fortement électronégatifs ci-dessus en position autre que la position 3 dans le produit de départ et n est égal à 0, 1 ou 2, on obtient l'isomère II. Lorsque X est un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou alkylmercapto inférieur et n est égal à 1 ou 2 et Y est un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, cyano ou dL(alkyl inférieur) sulfamoyle et n' est égal à 1 ou 2, l'un au moins des groupes Y étant en position 3 du produit de départ, on obtient l'isomère I. Dans ce cas, X peut être un groupe trifluoro méthyle, ou tout autre groupe fortement électronégatif, pour autant qu'il n'est pas en position 7 du produit de départ comme on le verra ci-après. Lorsque X est un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou alkylmercapto inférieur et n est égal à 1 ou 2 et n' est égal à 0, on obtient 1'isomère I« 71 38645 4 2111868 10 15 20 Lorsque Y est un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou alkylmercapto inférieur et n' est égal à 1 ou 2 et n est égal à 0, on obtient l'isomère II. Lorsque X et Y représentent des groupes alkyle inférieur, alkoxy inférieur et/ou alkylmercapto, l'un au moins de ces groupes étant t en positions3 et 7 du produit de départ, on obtient l'isomère I. On préfère les composés de formule I dans laquelle n=0 et n'=0, A est un atome d'oxygène et Z un atome d'oxygène ou un groupe N-OH ; les composés de formule I dans laquelle n=0, n'=l et Y est un atome de chlore en position 11 et Z est un atome d'oxygène ou un groupe^N-OH et les composés de formule II dans laquelle n=l, X est un groupe CF^ en position 4, n'=0, A est un atome d'oxygène et Z est un atomes d'oxygène ou un groupè/N-OH. On peut préparer les composés de formules I et/ou II par réaction d'un composé de formule générale : ch2ch2cooh dans laquelle X, Y, n, n' et A sont tels que définis ci-dessus avec un pentahalbgénure de phosphore tel que le pentachlorure de phosphore dans un rapport molaire composé V/pentahalogénure de phosphore compris dans l'iiter-25 valle d'environ 0,9:1 à environ 1:1, en l'absence d'oxygène et en présence d'un solvant inerte tel que benzène, toluène, xylène, pentane, hexane, etc., à une température d'environ 0 à 10°C pour obtenir l'halogénure d'acyle de formule générale : 30 35 (X) -0 ,A-CH„ O (Y) VI CH„CH„C-Hal 2 2II On fait réagir l'halogénure d'acyle VI avec le chlorure stannique anhydre dans un rapport molaire halogénure d'acyle Vl/chlorure stannique compris 71 38645 5 2111868 entre environ 0,4:1 et environ 0,5:1 à une température d'environ 20 à 30°C pour former les composés de formules ,a-ch, (x)- ■© \or\ VIII selon la nature et la position des substituants X et Y. On peut également préparer les composés de formule VII et/ou VIII en faisant réagir4le produit de départ de formule générale : 15 20 IX ch2ch2cooh avec l'anhydride trifluoroacétique, l'acide polyphosptiorique ou l'anhydride phosphorique dans un rapport molaire composé IX/anhydride trifluoroacétique 25 ou acide polyphosptiorique ou anhydride phosphorique compris entre environ 0,9:1 et environ 1:1 en présence d'un solvant inerte tel que benzène, toluène, xylène, pentane, hexane, etc., à une température d'environ 10 à 80°C. Les cétones de formules VII et VIII réagissent avec l'hydroxyl-amine ou ses halohydrates en présence d'un solvant tel qu'éthanol, méthanol, 30 etc. pour donner les oximes correspondantes, de formules générales : 71 38645 6 2111868 On peut préparer de la manière suivante les composés de formules I et II dans lesquelles A est un groupe ^SO ou /S02 : On traite les composés de formule I ou II dans laquelle A est un atome de soufre par un agent oxydant tel que le peroxyde d'hydrogène I dans un solvant alcoolique ou l'acide perbenzolque ou m-chloroperbenzoique dans un solvant tel que le chloroforme pour donner les sulfoxydes de formules générales : 10 15 (Y)n' °°n et XII XIII 20 On peut former les composés de formules I et II dans lesquels A est un groupe^S02 en traitant les composés de formules I et II dans lesquels A est un atome de soufre par un agent oxydant tel que le peroxyde d'hydrogène dans l'acide formique ou l'acide acétique pour obtenir des sulfones de formules générales : 25 30 35 XIV XV •(Y)nI De plus, on peut traiter les sulfoxydes de formules XII et XIII par le peroxyde d'hydrogène dans l'acide formique ou dans l'acide acétique pour obtenir les sulfones de formules XIV et XV. On peut préparer les produits de départ de formule IX par plusieurs procédés. Un de ces procédés consiste à faire réagir des composés de formule XVI : 71 38645 7 2111868 (X) ■0 A-CH„ N H G- XVI avec 1'acrylonitrile pour obtenir des composés de formule 10 (X). €> . A-CH- 0- (Y) XVII CH2CH2CN 15 dans laquelle n, n1, X, Y et A sont tels que définis ci-dessus. On met en oeuvre ce procédé en utilisant un excès d'acrylonitrile comme solvant. On peut faire varier la température de réaction entre environ 0 et environ 100°C, de préférence entre environ 0 et 75°C. . La réaction se déroule rapidement lorsqu'on utilise comme cata-20 lyseur une faible quantité (jusqu'à environ 1 %) d'une base forte telle qu'hydroxyde de sodium, méthylate de sodium, tertiobutylate de potassium ou hydroxyde de benzyltriméthylammonium (Triton B). On transforme les nitriles de formule XVII en acides carboxy-liquee de formule IX par chauffage au reflux avec une quantité suffisante 25 d'hydroxyde de métal alcalin en solution aqueuse ou alcoolique, par exemple 1'hydroxyde de sodium ou potassium dans le méthanol ou l'éthanol. Un autre procédé pour préparer les composés de formule IX consiste à traiter les composés de formule XVII par un halogénure d'hydrogène alcoolique tel qu'acide chlorhydrique dans le méthanol ou l'éthanol, etc. 30 à température ambiante, avec formation d'esters de formule : 35 XVIII dans laquelle R' est un groupe alkyle iiférieur. 71 38645 8 2111868 Par saponification du composé XVIII avec un hydroxyde de métal alcalin,par exemple l'hydroxyde de sodium, 1"hydroxyde de lithium, etc., on peut obtenir les acides carboxyliques désirés de formule IX. Des exemples de composés de formule XVI dans laquelle A est 5 un atome de soudre sont décrits dans les brevets des Etajts-Unis d'Amérique n° 3 188 321 et n° 3 188 322. Des exemples de composés de formule XVII dans laquelle A est un atome d'oxygène ou de soufre sont décrits par Yale et ses collaborateurs dans un article intitulé "Novel Polycyclic Heterocycles" dâns J. Med. Chem. 10 13, p. 713 (1970). Des exemples de composés de formule XVI dans laquelle A est un groupe^:SO ou^rS02 peuvent également être trouvés dans l'article ci-dessus mentionné. En outre, on peut obtenir des composés de formule XVI dans 15 ] aquelle A est un groupe^.S0 en chauffant un composé de formule : 20 (X) 0 ,S-CH„ Ctt Br H0 & (Y) r n ' XIX en présence de carbonate de potassium, de bronze, de cuivre et d'un solvant 25 approprié et en traitant le produit par l'éther pour former des composés de formule : 30 35 XX et en traitant ce composé par l'acide m-chloroperbenzoîque en présence de chloroforme puis en traitant par l'éther pour former le composé de formule: 71 38645 9 2131868 (x). -e -SO-CH„ ■n- i cho 0- Wn« xxi que l'on peut traiter par un alcool tel que l'éthanol et une base telle que 1'hydroxyde de sodium aqueux pour former un composé de formule : 10 15 20 25 30 xxii On peut former les composés de formule XVI dans lesquels A est un groupe^S02 en traitant des composés de formule : xxiii par un agent oxydant tel que le peroxyde d'hydrogène en présence d'acide formique pour former un composé de formule : (x) n 0 so2-ch2. n- I cho 0 (y)n, xxiv 35 et en traitant ce composé par un alcool tel que l'éthanol et une base telle que 1'hydroxyde de sodium aqueux pour former un composé de formule : XXV 71 38645 10 2111868 Les nouveaux composés de formules I et II sont utiles comme agents antimicrobiens et on peut les utiliser pour combattre chez les animaux tels que souris, rats, chiens, cobayes et analogues, des infections provoquées par des organismes tels que Trichomonas vaginalis, Trichomonas 5 foetus, Staphyloccocus aureus, Salmonella schottmuellefi, Klebsiella pneumoniac, Proteus vulgaris, Escherichia coli, albicans et Trichophyton mentagrophytes. Par exemple, on peut administrer un composé ou mélange de composés de formules I et II par voie orale à un animal infecté par exemple une souris en quantité d'environ 5 à 25 mg par kg par jour en 2 à 4 10 doses divisées. On peut les formuler de manière classique en comprimés, capsules ou élixirs contenant environ 10 à 250 mg par unité de dosage, en mélangeant la ou les substances actives avec l'excipient ou véhicule, l'agent liant, l'agent de conservation, le parfum, etc. classiques reconnus dans la pratique pharmaceutique. On peut également les appliquer par voie topique 15 par exemple pour le traitement d'une dermatophytoge chez un cobaye, en lotion,' pommage ou crème à une concentration d'environ 0,01 à 3 7» en poids. On peut également utiliser les composés de formules I et II comme désinfectants de surface. On peut disperser environ 0,01 à 1 % en poids de l'une quelconque de ces substances sur un solide inerte ou dans un 20 liquide tel que l'eau et les appliquer en poudre ou pulvérisation. On peut les incorporer également, par exemple, dans un savon ou autre agent de nettoyage par exemple un détergent solide ou liquide, une composition détergente, par exemple, dans le nettoyage général ou le nettoyage d'appareils de manipulation ou de traitements d'aliments. 25 Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1. Dihydro-1,2 3H,8H-quino/l,8-a,b&enzpxazépine-l,L4 orte-3. 30 A - Acide (dihydro-5,11 dibenzo/b,e:/oxazépine-l,4 yl-5)-3 propionique. On refroidit à 0-5°C une suspension de 30,4 g de dihydro-5,11 dibenzo/b,e/oxazépine-l,4 dans 90 ml d'acrylonitrile, On ajoute 0,9 ml de Triton B en agitant et en refroidissant de manière efficace. La suspension devient homogène et on obtient une solution rouge avec l'élévation de la 35 température à 10°C. On laisse le mélange réactionnel revenir à la température ambiante et on le chauffe ensuite au reflux pendant 1 h en agitant. On sépare l'excès d'acrylonitrile de manière connue, on ajoute de l'eau et on filtre 71 38645 11 2111868 le solide. On sèche le solide, on le réduit en poudre et on l'extrait avec 5 portions de 400 ml d'éther diéthylique. On sèche les extraits éthérés et on cnncentre jusqu'à un volume de 250 ml. On filtre le composé cristallisé blanc. On concentre à nouveau le filtrat et on filtre le solide résultant, F 138-139,5°C, que l'on identifie avec le (dihydro-5,11 dibenzo/b,e/oxa-zépine-1,4 yl-5)3 propionitrile. On dissout 5,0 g du (dihydro-5,11 dibenzo/b,e/oxazépine-1,4 yl-5)-3 propionitrile dans 200 ml de méthanol et on ajoute 2,24 g d'hydroxyde de potassium dissous dans 20 ml d'eau. On chauffe la solution au reflux pendant 4 h et ensuite on la concentre sous vide. On reprend le résidu dans 600 ml d'eau, on refroidit la solution et ensuite on l'acidifie par l'acide chlorhydrique aqueux à 2 "L. On filtre le solide et on le dissout dans 600 ml de benzène. On traite cette solution avec du "Darco" et on extrait ensuite avec 600 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 2 %. On traite les extraits par du "Darco"et du "Hyflo", on filtre et on acidifie le filtrat par l'acide chlorhydrique aqueux à 2 %. On filtre le solide et on le recristallise dans le benzène : F environ 203-205°C. B - Dihydro-1,2 3H,8H-quino/l,8-a|b/benzoxazépine-l,4 one-3. Dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un tubulure d'introduction d'azote, d'une ampoule à brome et d'un tube de garde à CaC^, on met en suspension 10,8 g d'acide (dihydro-5,11 dibenzo_/b, e/ oxazépine-1,4 yl-5)-3 propionique dans 220 ml de benzène. On refroidit à 10°C et on ajoute une solution de 9,5 g deTCl^ dans 50 ml de benzène en 45 mn. On agite le mélange réactionnel pendant 1 h 1/2 à la température ambiante. On ajoute à la solution résultante 5,5 g d'hydrosulfite de sodium et on agite pendant 15 mn. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir un résidu liquide. On triture le résidu" avec 70 ml d'éther de pétrole pour obtenir 9,6 g d'un solide jaune que l'on filtre. On dissout immédiatement 8,6 g du chlorure d'acide dans 220 ml de benzène. On dissout 1 g du chlorure d'acide brut ci-dessus dans 150 ml d'éther de pétrole bouillant, on filtre et on traite le filtrat avec 0,2 g de "Darco", on chauffe au reflux et on filtre à nouveau. On conserve le produit pendant 1 nuit au réfrigérateur. La cristallisation ne se produit pas On concentre la solution à 50 ml et on refroidit dans un bail d'acétone-C^, lorsqu'il se sépare un solide jaune pâle. On filtre et on sèche sous vide pendant 15 mn ; le produit se rammollit à 50°C et fond avec décomposition à 74-75°C. 71 38645 12 2111868 On place la solution ci-dessus de 8,6 g du chlorure d'acide dans 220 ml de benzène dans un ballon muni d'un agitateur, d'une ampoule à brome et d'un condenseur à reflux avec tube de garde à CaC^. On ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 9,0 ml de SnCl^ anhydre dans 50 ml 5 de benzène. Il se forme un complex rouge visqueux qui vire au violet à la fin de l'addition. On agite le mélange réactionnel pendant 1 h et ensuite on ajoute 600 ml d'éther. On ajoute 20 ml d'acide chlorhydrique concentré et 150 ml d'eau distillée et on agite le mélange vigoureusement pendant 1 h. On sépare la phase organique, on la lave, on la filtre et on sépare le solvant 10 et on extrait le résidu successivement avec des portions de 300, 200 et 200 ml de cyclohexane bouillant. On combine les extraits cyclohexaniques et on concentre à 75 ml pour obtenir 2,9 g du produit, F. 116-118°C. EXEMPLE 2. 15 Dihydro-1,2 3H,7H-guino_/8,l-c,d/benzoxazépine-l,5 one-3_oxime. On dissout un mélange de 1,25 g de dihydro-1,2 3H,8H-quino-_/l,8-a,b/benzoxazépine-l,5 one-3 et 0,7 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 140 ml d'éthanol à 70 % chaud et on chauffe au reflux pendant 6 h ; on concentre le mélange réactionnel à 60 ml et il se forme un précipité jaune. 20 Après repos pendant 1 nuit au réfrigérateur, il se forme un solide jaune que l'on filtre.et que l'on sèche pour obtenir 1,35 g du produit qui se ramollit à 155°C, F. 170°C (décomposition). On le dissout dans 135 ml d'éthanol à 75 % au reflux, on traite avec 0,2 g de "Darco" et on filtre pour obtenir 1,2 g de produit, F. 190-192°C. 25 EXEMPLE 3. Chloro-11 dihydro-1,2 3H,8H-quino/l,8-a,b/benzoxazépine-4,1 one-3. A - Acide (chloro-3 dihydro-5,11 dibenzo/b,p/oxazépine-1,4 yl-5)-3 propionique. On refroidit à 0-5°C une suspension de 24,4 g de chloro-3 30 dihydro-5,11 dibenzo/b,e/oxazépine-1,4 dans 150 ml d'acrylonitrile. On ajoute en agitant et en refroidissant efficacement 0,3 ml de Triton B, en s'arrêtant après chaque goutte. La température s'élève lentement de 3 à 14°C et ensuite rapidement jusqu'à 45°C en 5 mn avec formation d'une solution limpide rouge. On refroidit le mélange à 5-10°C, on agite pendant 5 mn, on laisse revenir à 35 la température ambiante et ensuite on chauffe lentement à la température de reflux. Après chauffage au reflux pendant 1 h, on sépare l'excès d'acrylonitrile sous vide. On extrait le résidu avec 3 portions de 350 ml d'éther éthylique, 71 38645 2111868 on traite les extraits éthérés combinés avec 3,0 g de "Darco" et 1,0 g de "Hyflo", on filtre, on sèche le filtrat et on le concentre pour obtenir 31,6g de (chloro-3 dihydro-5,11 dibenzo/b,e/oxazépine-1,4 yl-5)-3 propionitrile, E environ 200-210°C (0,2 mmHg).. 5 On dissout 71,10 g de (chloro-3 dihydro-5,11 dibenzo/b,e/- oxazépine-1,4 yl-5)-3 propionitrile dans 1200 ml de dioxanne anhydre et on ajoute 800 ml d'acide chlorydrique méthanolique à 8 1 On agite la solution pendant 72 h, on ajoute 30 ml d'eau, on agite le mélange pendant 1/2 h, on concentre sous vide à 400 ml, çn filtre et on concentre le filtrat à 10 siccité sous vide. Le résidu se solidifie et on obtient le (chloro-3 dihydro-5,11 dibenzo/b,e/oxazépine-1,4 yl-5)-3 propionate de méthyle. On dissout 25,4 g de (chloro-3 dihydro-5,11 dibenzo/b,e/-oxazépine-1,4 yl-5)-3 propionate de méthyle dans 2200 ml de méthanol et on ajoute 5,6 g de potasse dissoute dans 300 ml d'eau. On chauffe la solution au 15 reflux pendant 4 h et ensuite on concentre sous vide. On reprend le résidu dans 600 ml d'eau, on refroidit la solution et on l'acidifie ensuite par l'acide chlorhydrique aqueux à 2 %. On filtre le solide et on le dissout dans 600 ml de benzène. On traite cette solution par du "Darco" et on extrait ensuite avec 600 ml d'une solution aqueuse de soude à 2 1 On traite les extraits 20 par du "Darco" et du "Hyflo", on filtre et on acidifie le filtrat par l'acide chlorydrique aqueux à 2 %. On filtre le solide et on le recristallise dans le benzène pour obtenir l'acide (chloro-3 dihydro-5,11 dibenzo/b,e/oxazépine-1,4 yl-5)-3 propionique, F. 138-140°C. 25 B - Chloro-11 dihydro-1,2 3H,8H-quino/l,8-a,b/benzoxazépine-4,1 one-3. On dissout 3,7 g d'acide (chloro-3 dihydro-5,11 dibenzo/b,e_/-oxazépine-1,4 yl-5)-3 propionique dans 20 ml de benzène chaud et on amène la solution incolore résultante à 30°C et on ajoute goutte à goutte 1,9 ml (2,8 g) d'anhydride trifluoracétite. On chauffe lentement le mélange réactionnel 30 au reflux, on maintient le reflux pendant 5 mn et on verse le mélange dans 250 ml d'eau froide. On ajoute 150 ml de benzène et on agite pendant quelques minutes. On sépare la couche benzénique, on la lave, on la sèche, on la filtre et on la concentre à siccité. On recristallise le résidu d'abord dans l'isopro-panol puis dans le cyclohexane pour obtenir 2,3 g de produit, F. 142-144°C. 35 EXEMPLE 4. Chloro-11 dihydro-1,2 3H,8H-quino/l,8-a,b/benzoxazépine-4,1 one-3 oxime. On chauffe au reflux pendant 4 h une solution de 1,1 g de la cétone de l'exemple 3 et 0,54 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 40 ml 71 38645 14 2111868 ' d'éthanol à 70 %, on refroidit et on filtre le solide. On recristallise le solide dans l'éthanol à 70 % pour obtenir 800 mg du produit, F. 158-161°C. (décomposition). 5 EXEMPLE 5. Dihydro-1,2 trifluorométhyl-11 3H,7H-quino/81l-c1d/benzoxazépine-l,5 one-3. A - Acide (dihydro-5,11 trifluorométhyl-7 dibenzo/b,e/oxazépine-1,4 yl-5)-3 propionique. A 50,0 g de dihydro-5,11 trifluorométhyl-7 dibenzo/b,e/oxazé-10 pine-1,4 dans 60 ml d'acrylonitrile redistillé, on ajoute 0,80 ml de Triton B en 5 mn. On chauffe ensuite le mélange pendant 1 h au reflux et on isole le produit par extraction au benzène pour obtenir le (dihydro-5,11 trifluorométhyl-7 dibenzo/b,e/oxazépine-1,4 yl-5)-3 propionitrile, F. environ 161-163°G. On dissout 15,0 g de(trifluorométhyl-7 dihydro-5,11 dibenzo-15 /b,e/oxazépine-1,4 yl-5)-3 propionitrile dans 240 ml de dioxanne anhydre et on ajoute 140 ml d'acide chlorhydrique méthanolique à 30 %. On agite la solution pendant 36 h, on ajoute 6 ml d'eau, on agite pendant 1/2 h et ensuite on concentre sous vide jusqu'à 120 ml. On filtre le solide et on concentre le filtrat à siccité sous vide. On reprend le liquide résiduel dans 200 ml d'éther 20 éthylique, on traite du "Darco" et du "Hyflo", on concentre la solution éthérée et on distille le résidu sous vide pour obtenir le (dihydro-5,11 trifluoro-méthyl-7 dibenzo/b,e/oxazépine-1,4 yl-5)-3 propionate de méthyle, E. environ 166-168°C (0,08 mmHg), F. environ 70,0-71,5 °C. On dissout 3,15 g de(trifluorométhyl-7 dihydro-5,11 dibenzo-25 /b,e/oxazépine-1,4 yl-5)-3 propionate de méthyle dans 315 ml de méthanol et on ajoute 0,5 g d'hydroxyde de potassium dissous dans 25 ml d'eau. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 h 1/2 et on concentre ensuite sous vide. On reprend le résidu dans 250 ml d'eau et on acidifie cette solution par l'acide chlorhydrique aqueus à 2 % pour obtenir l'acide (dihydro-5,11 trifluoro-30 méthyl-7 dibenzo/b,e/oxazépine-l,4 yl-5)-3 propionique, F. environ 94-96°C. B - Dihydro-1,2 trifluorométhyl-11 3H,7H-quino/8,l-c,d/benzoxazépine-l,5 one-3. On refroidit à 5-10°C une solution de 6,86 g d'acide (dihydro-5,11 trifluorométhyl-7 dibenzo/b,e/oxazépine-1,4 yl-5)-3 propionique 35 dans 50 ml de benzène. On ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 4,6 g de PCl^ dans 25 ml de benzène en 15 mn. On agite la solution à 25°C pendant 40 mn cuite à 40-50°C pendant encore 20 mn. On chauffe ensuite le 71 38645 15 2111868 10 25 mélange réactionnel à 55°C pendant 10 mn, on refroidit à 10"C et on ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 12,0 g de SnCl^ anhydre dans 20 ml de benzène. Après agitation pendant 20 mn à 10°C et 20 mn à température ambiante, on ajoute 100 ml d'éther puis 10 ml d'acide chlorydrique concentré et enfin 100 ml d'eau. Après agitation vigoureuse pendant 10 mn, on sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec 100 ml d'éther. On combine les extraits organiques, on les lave, on sèche, on filtre et on concentre à siccité pour obtenir 6,9 g de résidu ; on recristallise dans, le propanol-2 pour obtenir 4,3 g du produit, F. 140-142°C. EXEMPLE 6. Dihydro-1,2 trifluorométhyl-11 3H,7H-quino/8,l-c,d/benzoxazépine-1,5 one-3. A une solution de 64,0 g d'acide (dihydro-5,11 trifluorométhyl-7 dibenzo/b,^/oxazépine-l,4 yl-5)-3 propionique dans 300 ml de benzène anhydre, 15 on ajoute goutte à goutte 28,2 ml d'anhydride trifluoroacétique en agitant. On chauffe lentement le mélange réactionnel au reflux et on maintient le reflux pendant 15 mn. On verse ensuite la solution dans 2600 ml d'eau froide et on ajoute 600 ml de benzène en agitant. On sépare la couche benzénique et on extrait la phase aqueuse une fois avec 200 ml de benzène. On lave les extraits 20 benzéniques combinés, on sèche et on filtre. On sépare le solvant sous pression réduitepour obtenir 62,0 g d'un solide jaune que l'on recristallise 2 fois dans l'alcool isopropylique pour obtenir 50,5 g d'un produit cristallisé jaune brillant, F. 142-143,5°C. Le point de fusion mélangé avec la cétone obtenue à l'exemple 5 est de 142-143,5°C. EXEMPLE 7. Dihydro-1,2 trifluorométhyl-11 3H,7H-quino/8,l-c,d/benzoxazépine-1,5 one-3 oxime. On chauffe au reflux pendant 4 h une solution de 28,0 g de la cétone de l'exemple 5 et 13,6 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 600 ml 30 d'éthanol chaud à 70 % et on la maintient à la température ambiante pour obtenir un solide cristallisé jaune pâle. On filtre et on recristallise dans l'éthanol à 70 % pour obtenir 21,0 g du produit, F. 198-200°C. (décomposition). EXEMPLE 8. 35 Chlcro-11 dihydro-1,2 3H,7H-quino/8,l-c,d/benzoxazépine-1,5 one-3 et chloro-4 dihydro-1,2 3H,8H-quino/l,8-a,b/benzoxazépine-4,1 one-3. On refroidit à 0-5°C une suspension de 17,4 g de chloro-7 dihydro-5,11 dibenzo/b,e/oxazépine-1,4 dans 35 ml d'acrylonitrile. On ajoute 71 38645 16 2111868 0,2 ml de Triton B en agitant et en refroidissant efficacement. La suspension devient homogène et on obtient une solution rouge avec l'élévation de la température à 10°C. On laisse revenir le mélange réactionnel à la température ambiante et ensuite on le chaiffe au reflux pendant 1 h en agitant. On élimine 5 l'excès d'acrylonitrile de manière connue, on ajoute de l'eau et on filtre le solide obtenu. On sèche le solide, on le pulvérise et on l'extrait avec 5 portions d'éther éthylique. On sèche les extraits éthérés et on les concentre jusqu'à un volume de 250 ml. On filtre le composé cristallisé blanc. On concentre à nouveau le filtrat et on filtre le solide résultant. Le rendement total en 10 (chloro-7 dihydro-5,11 dibenzo/b,e/oxazépine-1,4 yl-5)-3 propionitrile est de 21,5 g, F. environ 131-132°C. On dissout 71,10 g de (chloro-7 dihydro-5,11 dibenzo/b,e/-oxazépine-1,4 yl-5)-3 propionitrile dans 1200 ml de dioxanne anhydre et on ajoute 800 ml d'acide chlorhydrique méthanolique à 30 %. On agite cette solution 15 pendant 72 h, on ajoute 30 ml d'eau, on agite le mélange pendant 1/2 h, on concentre sous vide à 400 ml, on filtre et on concentre le filtrat à siccité sous vide. Le résidu se solidifie au repos pour donner 67,5 g de (chloro-7 dihydro-5,11 dibenzo/b,£/oxazépine-l,4 yl-5)-3 propionate de méthyle, F. environ 70-72°C. 20 On dissout 25,4 g du (chloro-7 dihydro-5,11 dibenzo/b ,e/- oxazépine-1,4 yl-5)-3 propionate de méthyle dans 2200 ml de méthanol et on ajoute 5,6 g de KOH dissoute dans 300 ml d'eau. On chauffe la solution au reflux pendant 4 h et ensuite on concentre sous vide. On reprend le résidu par 600 ml d'eau, on refroidit la solution et ensuite on acidifie par l'acide 25 chlorhydrique aqueux à 2 %. On filtre le solide et on le dissout dans 600 ml de benzène. On traite cette solution par le "Darco" et on l'extrait ensuite avec 600 ml de solution aqueuse à 2 % de NaOH. On traite les extraits par du "Darco" et du "Hyflo", on filtre et on acidifie le filtrat par l'acide chlorhydrique aqueux à 2 I On filtre le solide et on le recristallise dans 30 le benzène. Le rendement en acide (chloro-7 dihydro-5,11 dibenzo/b,e/- oxazépine-1,4 yl-5)-3 propionique est de 23,0 g, F. environ 155,0-156,5°C. On refroidit lentement à 35°C une solution de 7,35 g d'acide (chloro-7 dihydro-5,11 dibenzo/b,e/-oxazépine-l,4 yl-5)-3 propionique dans 40 ml de benzène tiède et on ajoute goutte à goutte en agitant 3,8 ml 35 d'anhydride trifluoroacétique. On chauffe le mélange au reflux et on maintient le reflux pendant 5 mn. On ajoute 50 ml de benzène et on verse la solution dans l'eau froide. On sépare la couche benzénique jaune et on extrait la phase aqueuse avec 50 ml de benzène. On lave les extraits benzéniques combinés 71 38645 17 2111868 on sèche et on concentre à siccité sous pression réduite. Le résidu se solidifie en une substance jaune intense ; rendement 7,0 g, F. 110-120°C. On dissout ce solide dans 325 ml d'un mélange isopropanol-cyclohexane de 2:3 au reflux et on le maintient à la température ambiante pendant 2 jours,quand il se forme deux types de cristaux différents. On les filtre et on sépare à la main les cristaux rhombiques transparents jaune intense (composé A) des aiguilles plates jaune plus foncé (composé B). On obtient 1,3 g du composé A, F. 140-142°C et 3,4 g du composé B, F. 137-143°C. On dissout 1,3 g du composé A dans 75 ml d'un mélange isopro-panol-cyclohexane-1,4 au reflux, on filtre et on maintient le filtrat à la température ambiante. On obtient 1, 1 g d'aiguilles transparentes jaune intense, F. 140-142,5°C. Ce composé se révèle être la chloro-11 dihydro-1,2 3H,7H-quino-/8,l-c,d/benzoxazépine-l,6 one-3. On dissout le composé B dans 225 ml d'un mélange isopropanol-cyclohexane-1,4 au reflux, on filtre et on maintient le filtrat à la température ambiante pour obtenir 2,7 g d'aiguilles longues non transparentes jaune plus foncé, F. 14'1,5-144°C. Ce composé se révèle être la chloro-4 dihydro-1,2 3H, 8H-quinoJl, 8-a,_b/benzoxazép ine-1,4 one-3. Un mélange du composé A et du composé B a un point de fusion de 115-122°C. EXEMPLE 9. Chloro-11 dihydro-1,2 3H,7H-quino/8,l-c,d/benzoxazépine-1,5 one-3 oxime. On dissout un mélange de 360 mg de chloro-11 dihydro-1,2 3H,7H-quino/8,l-c,d/benzoxazépine-1,5 one-3 obtenueà l'exemple 8 et 175 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 20 ml d'éthanol à 70 % chaud et on chauffe au reflux pendant 3 h. On concentre le mélange réactionnel à 15 ml et on laisse refroidir. On filtre les aiguilles jaune pâle résultantes et on les recristallise dans l'éthanol à 70 % pour obtenir 285 mg du produit, F. 224-226°C (décomposition). EXEMPLE 10. Chloro-4 dihydro-1,2 3H,8H-quino/l,8-a,b/benzoxazépine-4,1 one-3 oxime. On chauffe au reflux pendant 3 h un mélange de 1,3 g de chloro-4 dihydro-1,2 3H,8H-quino/l,8-a,b/benzoxazépine-4,1 one-3 obtenu à l'exemple 8 et 0,63 g de chlorhydrate et d'hydroxylamine dans 140 ml d'éthanol chaud à 70 %. On laisse refrddir le mélange réactionnel. On filtre les aiguilles jaupe pâle résultantes et on les recristallise dans l'éthanol à 80 % pour 71 38645 18 2111868 obtenir 1,1 g de produit, F. 252-254°C. (décomposition). EXEMPLE 11. S-oxyde de dihydro-1,2 trifluorométhyl-11 3H,7H-quino/8,l-c,d/benzothiazépine-5 1,5 one-3. , A une solution de 3,35 g de dihydro-1,2 trifluorométhyl-11 3H,7H-quino_/8,l-c,d/benzothiazépine-1,5 one-3 dans 40 ml de chloroforme, on ajoute 1,8 g d'acide m-chloroperbenzoïque et on chauffe le mélange au reflux pendant 7 h, on refroidit et on lave avec une solution aqueuse à 5 % 10 de ^2(^2 puis par l'eau on sèche et on filtre. L'élimination du solvant dans 3,4 g de résidu que l'on recristallise dans le cyclohexane pour obtenir 1,8 g de produit, F. 155-157°C. EXEMPLE 12. 15 S,S-dioxyde de dihydro-1,2 trifluorométhyl-11 3H,7H-quino/8,l-c,d/ benzo-thiazépine-1,5 one-3. A une suspension de 3,35 g de dihydro-1,2 trifluorométhyl-11 3H,7H-quino/8,l-c,^/benzothiazépine-l,6 one-3 dans 15 ml d'acide formique à 98-100 % on ajoute goutte à goutte 5 ml de peroxyde d'hydrogène à 30 % en 20 agitant à 60°C. On chauffe le mélange réactionnel à 60°C pendant 4 h et on concentre à siccité sous vide. On recristallise le résidu dans le toluène pour obtenir 2,3 g de produit, F. 189-191°C. On obtient également ce procédé à partir du sulfoxyde obtenu à l'exemple 11 par l'action du système H2O2-HCOOH comme décrit à l'exemple 12. 25 EXEMPLES 13 à 36. En suivant le procédé décrit à l'exemple 1 mais en remplaçant le produit de départ par celui indiqué dans la colonne de gauche du tableau I ci-après, on obtient le produit indiqué dans la colonne de droite du tableau I 30 ci-après. EXEMPLES 37 à 62. On peut préparer les oximes correspondantes des composés des exemples 11 à 36 en faisant réagir les composés obtenus dans ces exemples 35 avec le chlorhydrate d'hydroxylamine selon le procédé de l'exemple 2. 71 38645 19 2-111868 EXEMPLES 63 à 84. En suivant le procédé de l'exemple 3 et en utilisant le produit de départ des exemples 13 à 36, on obtient les produits indiqués dans la colonne de droite du tableau I ci-après. En outre, dans les exemples 3 et 63 à 84, on peut remplacer l'anhydride trifluoroacétique par l'acide polyphosphorique ou l'anhydride phosphorique pour former les produits des exemples 63 à 84. 71 38645 20 2111868 tableau i Exemple n° Produit de départ Produit 13 10 14 15 F3C C"^K 15 20 o nc ^ ^ch so2-gh, ch2ch2cooh v\ 25 16 30 H3C H3C /n02s" "ch 71 38645 21 2111868 Exemple n° Produit de départ Produit ch„ CH„ 17 C2H5 c2h5 ^N°2' so-ch n ✓s0„-ch„ C2H5 ch3 /no„s C2H5 ch2ch2cooh 18 h3c P3C so2-ch2 y o :h O f3 h3(1s/^j02-ch2 H' ch2ch2cooh 19 n ch2ch2c00h s-ch„ ch' 20 so-ch ch2ch2cooh 21 n ! ch2ch2c00h s0„-ci 71 38645 22 2111868 Exemple n" Produit de départ Produit 22 H5C2 23 24 25 26 s-ch, n Cl ch2ch2cooh so-ch Br ch2ch2cooh 71 38645 23 2131868 Exemple n° Produit de départ Produit 27 SOj-CHJ ^pT I° \CH/V ! CH2CH2COOH CH3X^/S02-CH2 Cl 28 Cl o S-CHr N i CH2CH2COOH S-CH, + Cl S-CH 29 f3C Cl S- ■CH' SO-CH, N CH CH.COOH 30 71 38645 24 2111868 Exemple nc Produit de départ Produit 31 H5G2 S-CH, C/.H, 9H5C2 CH2CH2COOH 10 71 38645 25 2111868 15 35 20 C2H5 cn c ch ch„c00h 2 2 25 30 c5h11 h3c ch ci c5h ch2ch2c00h 71 38645 26 2111868 REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de dihydro-1,2 quino-benzoxazépine ou -benzothiazépine, caractérisés en ce qu'ils répondent à l'une des formules 5 générales : ' 10 et dans lesquelles X et Y sont identiques ou différents mais représentent 15 chacun un groupe alkyle inférieur, alkyle mercapto inférieur, alkoxy inférieur, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle cyano ou di(alkyl inférieur) sulfamoyle, A présente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe^S0 ou Z représente un atome d'oxygène ou un groupe^N-OH, n est égal à 0, 1 ou 2 et n' est égal à 0, 1 ou 2 et leurs sels. 20 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A est un atome d'oxygène. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A est un atome de soufre. 4. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, 25 caractérisés en ce que Z est un atome d'oxygène. 5. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que Z est un groupe^N-OH. 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule : 30 35 71 38645 27 2131868 7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule : .0-CEL/ HO-N 8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il 10 répond à la formule : ,0-CH2^/^\ 15 JPl 9. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule : 20 25 10. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule : 30 35 11. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule : 0-CH„ N-OH L 71 38645 28 2111868 1 12. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu1ils consistent en un mélange des composés de formules : o-cho ^ jo-cil et 13. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce 10 qu'il répond à la formule : 'ST°c"2To1 15 HO-N 14. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule : 20 n-oh 25 15. Procédé de préparation de composés selon la revendi cation 1 dans lesquels Z est un atome d'oxygène, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule : 30 :h2ch2cooh dans laquelle X, Y, n, n' et A sont tels que définis à la revendication 1, 35 ou son sel avec un pentahalogénure de phosphore en l'absence d'oxygène pour former un halogénure d'acyle de formule : 71 38645 29 2111868 i 10 15 20 25 30 (Y). CH2CH2C-Hal et on fait réagir l'halogénure d'acyle avec le chlorure stannique anhydre pour former des composés selon la revendication 1 dans lesquels Z est l'oxygène. 16. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, dans lesquels Z est un groupe^>N-0H, caractérisé en ce que l'on fait réagir le produit obtenu selon la revendication 15 avec 1'hydroxylamine ou son chlorhydrate pour former 1'oxime correspondante. 17. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, dans lesquels Z est un atome d'oxygène, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule : a-ch, 35 dans laquelle X, Y, n, n' et A sont tels que définis à la revendication 1, ou son ester ou son sel, avec un composé choisi parmi l'acide polyphosphorique, l'anhydride trifluoroacétique ou l'anhydride phosphorique pour former les composés selon la revendication 1 dans lesquels Z est l'oxygène. 18. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, dans lesquels Z est un groupe^ïN-OH, caractérisé en ce que l'on fait réagir le produit obtenu selon la revendication 17 avec 1'hydroxylamine ou son chlorhydrate pour former 1'oxime correspondante. 19. Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents antimicrobiens, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 14. 20. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif un médicament selon la revendication 19. 21. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 20, caractérisées en ce qu'elles consistent en comprimés, h 71 38645 30 2111868 j capsules ou élixirs contenant environ 10 à 250 mg d'ingrédient actif par unité de dosage. 22. Utilisation des composés selon la revendication 1, comme désinfectant de surface, caractérisée en ce qu'on les disperse à environ 0,01 à 1% en poids sur un solide inerte ou dans, un support liquide.