Brevet FR2133649A1 — publié le 19721201

La présente invention qui est due à Monsieur Jean LEVEZ, 108 advenue d'Epernay à Reims (France) se rapporte à un procédé de synthèse relatif à la préparation de la vincamine antipode de la vincamine naturelle et vise un ensemble d'operations conduisant à l'obtention de dérivés indoliques nouveaux lesquels constituent des stades intermédiaires dans la synthese de la vincamine et l'épi-16 vincamine ainsi que de l'apo vincamine antipode de la série naturelle. La présente invention décrit deux procédés de synthèse conduisant avec un bon rendement à partir de la (+) vincadifformine essentiellement aux inverses optiques de la vincamine et accessoirement de l'épi-16 vincamine et de l'apo-vincamine. La (+) vincadifformine est une substance naturelle qui peut entre isolee par extraction de l'Amsonia Tabernacomontana (Apocynacées). Selon le premier procédé de synthèse, la (+) vincadifformine (I) est traitée ridement par une quantité équimoléculaire d'un peroxyde pour la transformer en (+) N-oxy vincadif Cette (+) N-oxy vincadifformine (II) est à nouveau traitée par une quantité équimoléculaire d'un peroxyde identique ou non à celui utilisé précédemment. pour obtenir la (+) dé hydro-;,2 carbomethoxy-i6 hydroxy-16 N-oxy aspidospermidine (III) Enfin, ce composé (III) est traité avec une quantité équimoléculaire de triphénylphosphine ou avec un autre agent réducteur du groupement N-oxyde dans un milieu acide.Le réarrangement qui se produit conduit à un mélange des inverses optiques de la vincamine (IV), de l'épi-16 vincamine (V) et de l'apo vincamine (VI). Par chromatographie, le mélange ainsi obtenu est séparé en deux fractions. La fraction la plus polaire est constituée en majorité de l'inverse optique de la vincamine et en minorité de l'inverse optique de l'épi-16 vincamine qui peuvent être séparées par cristallisation. La fraction la moins polaire donne par cristallisation l'inverse optique de -l'apo-vincamine. Selon une première variante de l'invention, il est possible d'obtenir directement la (+) déhydro-1,2 carbométhoxy16 hydroxy-16 N-oxy aspidospermidine (III) sans isoler le stade (+) N-oxy vincadifformine (II) en traitant de façon prolongée une molécule de (+) vincadifformine avec deux molécules de peroxyde Selon une deuxième variante de l'invention, le fractionnement de IV, V et VI peut êtreeffectué par plusieurs cristallisations successives sans avoir recours à:la-chromato- graphie. De façon plus détaillée, les divers stades de l'invention sont atteints de la façon suivante La (+) vincadifformine est traitée pendant une à 5 heures par une quantité équimoleculaire d'un peracide à la température ordinaire sous azote, à l'abri de la lumière, dans un solvant organique non miscible à l'eau du type aromatique benzène ou toluène, du type étheroxyde ou du type hydrocarbure chloré aliphatique dérivant du méthane ou de l'éthane -chlorure de méthylène, tétrachlorure de carbone, chloroforme ou trichloréthylene ou tétrachloroéthane. La solution organicue réactionnelle est lavée par une solution aqueuse alcaline pour la priver de la majeure partie de l'agent peroxydant et de ses produits d transformation, puis distillée jusqu'à l'obtention d'un résidu constitué par la (+) N-oxy vincadifformine (II) obtenue avec un rendement voisin de 90 ,. Celle-ci put être transformée telle quelle en (III) ou elle peut être purifiée d'abord pr cristallisation dans un mélange de solvants légers. Fus. 160 (décomposition) (&alpha;)D + 213 (C = 1 méthanol) U.V. (méthanol max. à # log : 228 (3,99) 297 (3,99) et 331 (4,11) nm I.R. bandes ester conjugué à 1670 et 1610 cm Spectre de masse pic moleculaire R4 à m/e 354 Analyse C21H26O3N2 calculé % C 71,16 H 7,39 trouvé % C 71,0 H 7,4 La (+) N-oxy vincadifformine (II) est traitée par une quantité équimoléculaire d'un peracide comme dans le premier stade mais pendant 1 à 5 jours pour obtenir avec un rendement voisin de 80 % la (4) déhydro-1,2 carbométhoxy-16 hydroxy-16 Noxy aspidospermidine (III) qui peut être purifiée par cristallisation dans un solvant léger ou utilisée telle quelle dans le stade suivant de l'operation. Fus. 178-180 (décomposition) (@)D + 107 (C = l méthanol) U.V. (méthanol.) max. à # log # : 223 (4,25), 270 (3,73) nm I.R. carbonyle aster non conjugué 1738 cm Spectre de masse pic moléculaire M à m/e 370 analyse C21H26O4N2 calculé % C 68,09 E 7,07 trouvé % C 68,G H 7,. les peracides utilisés dans la premier et le denxième stades peuvent être identiques ou différents. Ils peuvent être les suivants : acide peracétique, acide perbenzoïque, acide métachloroperboanoïque, acide paranitroperbanôïque, acide trifluoroperacétique, acide performique, acide perphtollique. Il n'est pas nécessaire d'isoler l'intermediaire (II) mais il faut alors traiter la (+) vincadifformine (I) avec une c-uantité double de molecules de paracide dans les conditions ci-dessus définies pandant un à cinq jours. On obtiont alors le produit (III) avec un renement voisin de 85 %. le produit intermédiore (III) et une quentité équimoleculaire de triphénylphosohien, pouant le rôle d'agant réductur du groupement z-oxyde sont mis en molution dans un ccide organique liquide de faible poias molécalaire et @ préférence la'cide acé tique. Après une à deux heures d'ébullition sous azote, la solution est refroidis, diluée par une égale quantité d'aeu et lavée par une quantité double de benène ou d'éther qui enlève le triphénylphosphine oxyde formé. Catte phase organique légere est éliminée par décantation puis la phase aqueuse acide est alcalinisée jusqu'à pH 10 et extraite par un solvant organique tel que le chlorure de méthyléne, le chloroforme, l'éther ou le benzène. La phase organique est décantée, lavée avec de l'eau pure, séchée sur un agent déshydratant tel que le sulfate de sodium et finalement privée ae solvant par distillation. Le résidu ainsi obtenu avec un rendement voisin de 85 ,0 est constitué par un mélange des inverses optiques de la vincamine (IV), de l'épi-16 vincamine (V) et Ce l'apo vincamine (VI). Pour obtenir chacun de ces produits, le résidu brut issu de la réaction précédente est dissous dans dix parties de benzène et chromatographié sur une colonne de trente narties d'alumine. L'élution est successivement conduit avec du benzène, un mélange benzène-éther (80-20j et de l'éther pur. Par cristallisation dans l'acétone, chacune de ces fractions donne respectivement : les inverses optiques de l'apo-vincamine (VI), c=e la vincamine (IV) et de l'épi-16 vincamine (V) dans des proportions respectives voisines de 25 %, 50 Ojo et 25 ,0. Si le dernier stade de l'opération est conduit à froid pendant une dizaine d'heures en milieu acétique aqueux contenant 10 % d'eau par exemple, au lieu de une à deux heures à l > ébul3ition comme il a été précisé ci-dessus, le produit brut de la réaction obtenu avec un rendement voisin de 5 % renferme alors très peu d'inverse octique de l'apo-vincamine (VI) et est constitué essentiellement des inverses optiques de la vincamine (IV) et de l'épi-16 vincamine (V) dans les proportions respectives de 3 parties et 1 partie.De ce mélange, l'inverse on tique de la vincamine peut être isolé par deux cristallisations dans l'acétone, le méthanol, l'éthanol ou le propanol. Constantes physiques des inverses optiques de vincamine : F = 2320C (&alpha;)D = -42 (Pyridine c=1) finalyss C21H26O3N2 calculé ,' C 71,16 H 7,39 N 7,90 trouvé % C 71,49 H 7,52 N 7,79 épi-16 vincamine : F = 181 - 1850C = = + 350 (chloroforme c = 1) Analyse C21H2603N2 calculé % C 71,16 H 7,39 N 7,90 trouvé % C 71,18 H 7,43 N 7,82 apo-vincamine :F = 1610C (a) D = - 2020 (Pyridine c = 0,5) analyse C21H2402N2 calculé % C 75,10 -H 7,17 N 8,33 trouvé % C 74,78 H 7,56 N 8,36 Les exemples suivants illustrent, de façon non limitative les caractéristiques de ce premier procédé de l'invention 1) (+) N-oxv vincadifformine (II) à nartir de (+) vincadif formine (I) Une solution de 1 kg 300 de (+) vincadifformine et de 800 g d'acide paranitroperbenzoïque dans 200 litres de benzène sec est laissée, sous azote, à l'abri de la lumiere. .Ru bout de quatre heures dans ces conditions un contrôle par chromato graphie sur plaque de gel de silice en couche mince (éluant benzène 50, méthanol 39, éther 10, ammoniaque l) effectué sur prélevement montre la disparition totale de la tache bleue primitive que donne la (+) vincadifformine avec le réactif à base de sulfate cérique ammoniacal et son remplacement par une autre tache bleue de Rf nettement inférieur. La solu tion benzénique est alors lavée avec une solution de bicar bonate de sodium et avec de l'eau. Après un séchage d la solution benzénique et distillation du solvant, on obtient une huile épaisse pesant 1 1 kg 380 (Rdt : 90 %) qui donne par cristallisation dans un mélange chlorure de methylène-éther, la (+) N-oxy vincadifformine (II). Fus. 160 C. 2) (+) Déhvdro-i,2 carbométhoxv-i6 hydroxv-16 N-oxv aspidosper- midine (III) à partir de (II). Une solution de 1 kg 410 de (+) N-oxy vincadifformine (II) et de 800 g d'acide paranitroperbenzoïque dans 200 litres de benzene sec est laissée sous azote à l'abri de la lumière. Au bout de quatre jours dans ces conditions, un contrôle par chromatographie sur plaque en couche mince effectué sur un prélèvement montre la disparition totale de la tache bleue primitive que donne la (+) N-oxy vincadifformine avec le réactif à base de sulfate cérique ammoniacal et son remplace ment par un produit qui n'est pas révélé avec le réactif précité mais qui. donne une tache brune avec le réactif de Dragendorff. La solution réactionnelle est- alors traitée comme dans l'ex- périence précédente. On obtient finalement une huile épaisse pesant 1 kg 320 (Rdt 89 %) qui par cristallisation dans un mélange chlorure de méthylène-éther, donne le produit (III) cristallisé. Fus. 178-180 avec décomposition. 3) (+) Déhvdro-1,2 carbométhoxy-16 hvdroxv-16 N-oxv asnidosper- midine (III) à partir de (I). Une solution de 1 kg 360 g de (+) vincadifformine (I) et de i kg 600 d'acide paranitroperbenzolque dans 200 litres de benzène sec est laissée cinq jours sous azote à l'abri de la lumière. A ce stade un contrôle par chromatographie sur plaque en couche mince montre la disparition du produit de départ (I) et de l'intermédiaire (II) et leur remplacement tar (III). La solution réactionnelle, traitée comme dans les exemples précédents, conduit à l'isolement de 1 kg 250 du dérivé (III). Rdt 84 % La même réaction réalisée dans le chlorure de methylène sec au lieu du benzène conduit au même dérivé (III) avec un rendement de 80 . 4) Inverses optionqes des la Vincamine (IV), de l'épi-16 Vinca mine (V), et d l'apo vincamine (VI) à Partir de (III) tar ré arrangement. Une solution de i kg 10 de (III) et de 780 g de triphényl- phosphine dans 100 litres d'acide acétique pur est chauffée au reflux pendant deux heures. La solution réactionnelle est diluée par un égal volume d'eau glacée et lave par 50 litres de benzène qui enlève 820 g de triphénylphosphine oxyde. Puis elle est alcalinisée par du bicarbonate de sodium et extraite par deux fois 50 litres de chlorure de méthylène.Les solu tions chlorure de méthylène lavées à l'ean et séchées, four nissent, par distillation, un résidu huileux pesant 950 g (Rdt 86 56). Une analyse par chromatographie sur plaque en couche mince révèle, avec le réactif de Dragendorff, la pré sence dans ce résidu huileux de trois constituants: les in verses optiques de l'apo-vincamine, de la vincamine et de l'épi-16 vincamine par ordre de Rf décroissant. Ce résidu huileux, dissous dans 10 litres de benzène, est chromatographié sur une colonne de 30 kg dtalumine. Par élutions successives, avec le benzène, le mélange benzbne- éther 20 % et 11 éther pur, on obtient trois fractions qui fournissent respectivement, par cristallisation dans l'acétone, trois produits purs, identifiés par leurs constantes physi ques (1?. (a)D, U.V., I.R., spectre de masse) aux inverses op tiques de Il kapo vincamine (VI) (120 g) de la vincamine (1v) (330 g) et de l'épi-16 vincamine (V) (150 g). La même réaction de (III) et de triphénylphosphine réalisée dans l'acide acé tique dans les mêmes proportions mais à la température am- biante, pendant 12 heures, conduit avec un rendement de 85 % à un mélange brut renfermant seulement des traces de l'inverse optique de l'apo vincamine et constitué essentiellement des inverses optiques de la vincamine (N) (3 parties) et de l'épi-16 vincamine (V) (1 partie) Le deuxième procédé de synthèse est relatif à la préparation d'autres dérivés d'oxydation de la (+) vincadifformine caractérisés, d'une part en ce qu'ils sont tous représentés par la formule VII, dans laquelle X peut être un groupement hydrolyle OH, un groupement alkoxyle ou aryloxyle, un groupement acyle un halogène (a, X = Oh (b, X = OR (c, X = OC-R' ( # ( O (d, X = balogène et d'autre part, en ce qu'ils sont réarrangés pour fournir les dérivés (IV), (V) et (VI) De façon plus détaillée, la préparation de dérivés VII à partir de la (=) vincadifformine est réalisée comme suit : les dérivés VIIa a avec X = OH sont obtenus par action d'oxygène en présence d'un catalyseur tel que PtO2 ; les dérivés VIIb avec X = OR sont obtenus par action d'un peroxyde d'alcoyle ; les dérivés VIIc avec X = OCORV sont obtenus par action du sel d'un métal lourd à un degré d'oxydation élevé, tel que, par exemple, le tétracétate de plomb ; les dérivés VIId avec X = halogbne, sont obtenus par action d'un anion résultant de la combinaison de l'halogène considéré avec l'oxygène, cet anion pouvant être engagé dans une combinaison minérale ou organique. Des interconversions peuvent être réalisées entre les divers composés VIIa, VIIb, VIIc; VIId et le dérivé (III) : la réduction sélective du groupement N-oxy de ce dérivé (III) conduisant à Vila ; l'hydrolyse ménagée de VIId au moyen d'un sel de métal loura, fournissant VIIeo Dans un deuxième stade, les composés VII ci-dessus décrits sont réarrangés en milieu acide et fournissent un mélange des produits (IV), (V) et (VI). les exemples suivants illustrent de façon non limitative les caractéristiques de ce deuxième procédé de l'invention: Exemple 5 - Préparation de la (+) déhydro 1,2 carbométhoxy-16 acétoxy-16 aspidospermidine (VIII) Une solution de 0,494 g (1,1 millimole) de tétracétate de plomb dans 10 ml de chlorure de méthylène anhydre ajoutée rapidement et sons azote à la solution de 0,68 g (2 millimoles) de (+) vincadifformine (I) dans 50 ml de chlorure de m6thylène anhydre et l'ensemble est maintenu sous agitation à une température comprise entre -le et +5-. L'agitation est poursuivie jusqu'à ce qu'un prélèvement du milieu réactionnel ne bleuisse plus immédiatement le papier ioduré amidonné humide. A-ce moment, le précipité est éliminé par filtration.Le filtrat est lavé à l'eau, séché sur sulfate de magnésium et distillé Jusqu' siccité pour fournir 0,46 g d'un résidu. Ce dernier, purifié par cristallisation dans l'acétate d'éthyle fournit 0,28 g (rendement 57 %) de (+) déhydro-l,2 carbométhoxyl6-acé toxy-16 aspidospermidine : F. 175-180 (décomposition) # max. 225 et 275 nm spectre I.B. : bandes C = O à 1750cm- ; 1260cm- spectre de masse, calculé pour C23H2804N2, 396 trouvé M+ = 396 Analyse : C % H calculé pour C23H28O4N2 69,67 7,12 trouvé : 69,60 7,00 Exemple 6 - Préparation de la (+) déhydro 1,2 carbométhoxy-16 chloro-16, aspidospermidine (IX) Une solution de 1,0 g de (+) vinoadiffommine dans 29 ml de chlorure de méthylène, contenant 0,45 ml de triéthylamine fraichement distillée, est maintenue sous agitation à -16 9 ml d'une solution d'hypochlorite de tertiobutyls à 6 % (p/T) dans le chlorure de méthylène sont alors ajoutés goutte à goutte en 15 minutes. L'agitation est poursuivie pendant 30 minutes à cette température, puis 200 ml d'eau glacée sont ajoutés. Le chlorure de méthylène est séparé par décantation et'la phase aqueuse est épuisée par 150 mi de chlorure de méthylène employés en deuxfois. Les phasee organiques, lavées et séchées, sont évaporées sous vide. Le résidu pesant 1,093 g est soumis à une chromato- graphie. sur silice. La fraction la moins polaire fournit 761 mg (Rdt brut = 69 %) d'une laque incolore qui, par cristallisation dans l'éther, fournit 571 mg de cristaux: (+) déhydro-1,2 carbométhoxy-16 chloro-16, aspidospermidine F = 133 (&alpha;)B = +254 (CHCl3, c = 1,545 g %) Spectre U.V. : : max nm (log # ) 229 (4,38) ; 285 (3,89) Spectre I.R. : Bandes à 1740cm- $solution dans CHCl3) : 1730 et 1755cm- (disque de XBr) Spectre de masse : M+ calculé pour C21H25O2N2Cl = 372 ; 374 trouvé : 372 ; 374 Analyse :C % H % O % N % Cl % Calculé pour C21H25O2N2Cl 67,98 6,29 8,6 7,52 9,55 Trouvé 67,8 6,2 8,5 7,7 9,8 Exemple 7 Préparation de la (+) déhydro-1,2 carbométhoxy-16, acétoxy-16 aspidospermidine (VIII) à partir de la déhydro-1,2 carbométhoxy- 16 chloro-16, aspidospermidine (IX). La solution de 200 mg de ddhydro-1,2 carbométhozy-16 chloro-16 aspidospermidine (It) dans 50 ml de chlorure de mé thylène est additionnée de 1 g d'acétate d'argent finement pulvérisé et soumise à une agitation vigoureuse à une température inférieure à 10- et sous azote, pendant 36 heures. Le solide en suspension est filtré ; le chlorure de méthylène est lavé à l'eau, séché sur sulfate de magnésium et évaporé jusqu'à siccité pour fournir un résidu (185 mg) qui est soumis à une chromatographie sur silice, pour donner une fraction qui, par cristallisation dans l'acétate d'éthyle, permet d'isoler 27 mg d'un produit er tous points identique à la déhydro-1,2 carbométhoxy-16, acétoxy 16 aspidospermidine (VIII) décrite dans l'exemple 5 ci-dessus. Exemple 8 Transformation de la (+) déhydro-1,2 carbométhoxy-16 acétoxy-16 aspidospermidine (VIII) en inverses oPtiques de la vincamine (IV) de l'épi-16 vincamine (V) et de l'apo-vincamine (VI). La solution de 2 g de (+) déhydro-1,2 carbométhoxy-16 acétoxy-16 aspidospermidine (VIII) dans 60 ml de chlorure de méthylène saturé d'eau est additionnée de 1 ml d'acide trifluoracétique et placée à 200C pendant six Jours. Le mélange est alors additionné d'eau glacée, alcalinisé au moyen de carbonate de sodium ; le chlorure de méthylène est séparé. L'épuisement est poursuivi au moyen de 2 fois 30 ml de chlorure de méthylène, les phases organiques rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées jusqu'à siccité fournissent un résidu huileux pesant 1,75 gO Ce résidu, treité comme dans l'exemple 4 précédent fournit trois produits purs identifiés par leurs constantes physiques (F, (&alpha;)D, U.VO, I.R., spectre de masse) aux inverses optiques de l'apo-vincamine (VI) (0,32 g) de la vincamine (IV) (0,58 g) et de l'épi-16 vincamine (V) (0,27 g). Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par lthomme de l'art aux procédés qui viennent d'entre décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 14 Procédé de préparation d'inverses optiques de la vincamine, caractérisé en ce que cette préparation a lieu par oxydation à partir de la (+) vincadifformine, cette préparation conduisant accessoirement aux inverses optiques de l'épi-16 vincamine et de l'apo-vincamineO 2.Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la (+) vincadifformine (I) est traitée par une quantité équimoléculaire d'un peroxyde pour la transformer en (+) N-oxy vincadifformine (II) et en ce que la (+) N-oxy vincadifformine (II) est à son tour traitée par une quantité équimoléculaire d'un peroxyde pour obtenir la (+) d6hydro-1,2 carbométhoxy-16 hydroxy-16 N-oxy aspidospermidine puis ce composé ( est traité avec une quantité équipolé oulaire d'un agent réducteur, tel que le triphénylpospine, du groupement N-oxyde dans un milieu acide, le réarrangement qui se produit conduisant à un mélange des inverses optiques de la vincamine (TV), de l'épi-16 vincamine (V) et de l'apo- vincamine (VI) 3.A titre de dérivé indolique nouveau et comme produit intermédiaire la (+) J-oxy vincadifformine (II). 4. A titre de dérivé indolique nouveau et comme produit intermédiaire la (+) déhydro-l,2 carbométhoxy-16 hydroxy-16 N-oxy aspidospermi- dine (III). 5. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que par chromatographie le mélange obtenu est séparé en deux fractions : la fraction la plus polaire étant constituée en majeure partie de l'invérse optique de la vincamine et en minorité de l'inverse optique de l'épi-16 vincamine, lesquels peuvent être méparés par cristallisation, la fraction la moins polaire donnant par eristallisation l'in- verse optique de l'apo-vincamine. 6. Procédé suivant l'une quelconque des revendications -1 ou 2, caractérisé en ce que l'on peut obtenir directement la (+) déhydro-1,2 carbométhoxy-16 hydroxy-16 N y aspidospermidine (III) en traitant de façon prolongée une molécule de (+) vincadifformine avec deux molécules de peroxyde. 7-. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que, le fractionnement. des composés IV, V et VI a lieu par plusieurs cristallisations successives. 8. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que la (+) vincadifformine est traitée pendant une à 5 heures par une quantité équimoléculaire d'un peracide à la température ordinaire sous azote, à l'abri de la lumière, dans un solvant organique non miscible à l'eau du type aromatique : benzène ou toluène, du type étheroxyde ou du type hydrocarbure chloré aliphatique dérivant du méthane ou de l'éthane -chlorure de méthylbne, tétrachlorure de carbone, chloroforme ou trichloréthylène ou tétrachloréthane. 9. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que la solution organique réactionnelle est lavée par une solution aqueuse alcaline pour la priver de la majeure partie de l'agent peroxydant et de ses produits de transformation, puis distillée jusqu'à l'obtention d'un résidu constitué par la (+) N-oxy vincadifformine (II) obtenue avec un rendement voisin de 90 %, eelle-ci pouvant être transformée telle quelle en (III) ou elle peut être purifiée d'abord par cristallisation dans un mélange de solvants légers. 10. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 7 ou 8, caractérisé en ce que la (+) N-oxy vincadifformine (II) est traitée par une quantité équimoléculaire d'un peracide pendant 1 à 5 jours pour obtenir avec un rendement voisin. de 80 % la (+) ddhydro-1,2 carbométhoxy-16 hydroxy-16 N-oxy aspidospermidine (III) qui peut être purifiée par cristallisation dans un solvant léger ou utilisée telle quelle dans le stade suivant de l'opération. 11. Procéd6 suivant l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que sans isoler l'intermédiaire (II)- la (+) vincadifformine (I) peut être traitée avec une quantité double de molécules de peracide pendant 1 à 5 jours. 12. Procédé suivant lune quelconque- des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que le produit intermédiaire (III) et une quantité équimoléculaire d'agent réducteur du groupement N-oxyde sont mis en solution dans un acide organique liquide de faible poids moléculaire de préférence l'acide acétique et en ce que après une à deux heures d'ébullition sousazote, la solution est refroidie, diluée par une égale quantité d'eau et lavée par une quantité double de.benzène ou d'éther qui enlève le triphénylphosphine oxyde formé, cette phase organique légère est éliminée par décantation puis la phase aqueuse acide est alcalinisée jusqu'à pH 10 et-extraite par un solvant organique tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme,.l!éther ou le benzène ; la. phase organique est décantée, lavée avec de l'eau pure, séchée sur un agent déshydratant tel que le sulfate de sodium et finalement privée de solvant.. par distillation-. 13. Procédé de synthèse de dérivés d'oxydation de la (+) vincadifformine', caractérisé. en ce que ces dérivés sont tous représentés par la formule dans laquelle X peut être un groupement hydroxyle, ON un groupement alkoxyle @@ sryloxyle, CR un groupement acyle halogène, ou un et en ce que ces compocés peuvent être réarrangés pour fournir les dérivés IV, V et VI suivant la revendication 2. 14. Procédé suivant la revendication 13, caractérisé en se que la préparation de dévivés VII à partir de la (4) vincadifformine est réalisée comme suit : A) dérivés VIIa (avec X - CH) par action d'oxygène en présence l'un catalyseur tel que PtO2 B) dérivés VIIb (cvec X = OR) par action d'un peroxyde d'alcoyle ; C) dérivés VIIc (avec X - OCOR') par action du sel d'un métal lourd à un degré d'oxydation élevé tel que le tétraacétate de plomb D) dévivés VIId (Avec X - halcgène) par action d'un anion résultant de la combinaison de lthalo- gène considéré avec l'oxygène. cet anion pouvant etre engagé dans une combinaison minérale ou organique. 15. Procédé suivant l'une quelconque des revendica0- tions 13 ou 14, caractérise en ce que des interconversions peuvent être réalisées entre les composés VIIa, VIIb, VIIc et VIId, et le dérivé (TII), la réduction sélective du groupement N-oxy de ce dérivé (III) conduisont à VIIa ; l'hydroclyse ménagée de (VII.) au moyen d'un sel de métal louré fournissent VIIc. 16. Procédé suivant les tevendications 13-15, caractériés en ce que dans un deuxième stade les composés VII eidessts peuvent être résrrangés en milieu scide et formissent un mélange des composés (IV), (V) et (VI). 17. A titre de composés nouveaux, des dérivés d'oxydation de le (+) vincadifformine représentés par la formule VII a, X = OH b, X = OR c, X = OC-R' O ( d, X = halogène