Brevet FR2135287A1 — publié le 19721215

la présente invention concerne l'utilisation de certains 2-(3-pyridyl) thiazoles comme insecticides sélectifs et, plus particulièrement, comme aphicides. Beaucoup de ces thiazoles sont de nouveaux composés. 5 On connaît certain 2-(3-pyridyl) thiazoles dans l'art antérieur ; on peut se reporter par exemple auxréférences ci-après : Karrer and Schukri, Helv. Chim. Acta 28, 820 (1945) ; Chemical Abstracts (CA) 54. 4571c (1960) ; C. A. 10 54, 9891c (1960); C. A. 24739e (1961) ; C. A. SLf 16586b ; C. A. ££, 9815b' (1962) ; C. A. 8249C (1955) ; C. A. 62, 10440g (1965) ; 0. A. 62, 7764c (1965) ; C. A. 6£, 8919b (1966) ; 0. A. 48, 1341a (1954) ; C.A. 11936b (1963) ; C. A.*61, 3496a (1965) ; and C. A. £2, 15 635de (1963). Cependant, aucune de ces références ne décrit l'utilisation de tels thiazoles comme insecticides. Conformément à la présente invention, on lutte d'une manière efficace contre les insectes en utilisant des 20 2-(3-pyridyl) thiazoles ou sels d'acides de ceuK-ci,de formule générale (I) : 25 (I) ,4 -^X^>Ar5 dans laquelle R2, B?, R^ et R^, identiques ou différents, 30 sont choisis dans le groupe formé par l'hydrogène et les radicaux alooyle contenant jusqu'à 3 atomes de carbone, R et R identiques ou différents, étant chacun choisis dans le groupe formé par : (a) l'hydrogène 35 (b) un groupe alcoyle contenant jusqu'à 6 atomes de carbone 72 15901 2 2135287 (c) un groupe cycloalcoyle contenant 5 à 8 atomes de carbone (d) un groupe cyano (e) un groupe nitro ■f a r a a 5 (f) le groupe -R COZR dans lequel R représente une liaison covalente simple ou un groupe hydrocarboné acyclique aliphatique divalent contenant 1 à 3 atomes de carbone, X est du soufre ou de l'oxygène divalent et R^ est choisi parmi : 10 (i) l'hydrogène (ii) un ion métallique des groupes IA, IB,IIA, IIB, YIIB, VIA, et VIII de la classification périodique des éléments, de- préférence le lithium, le sodium, le potassium, le cuivre, l'argent, le magnésium, le calcium, le zinc, 15 le cadmium, le mercure, le manganèse, le fer, le cobalt, le nickel et le tellure, ou une partie d'un alcoyle ammonium ou d'un alcanolammonium primaire ou secondaire. (iii) un groupe alcoyle, alcényle ou alcynyle contenant jusqu'à 12 atomes de carbone. 20 (iv) un groupe cycloalcoyle contenant 5 à 8 atomes de carbone (v) un groupe aryle, aralcoyle ou alcoylaryle contenant 6 à 9 atomes de carbone (vi) un groupe hydroxyalcoyle, alcoxyalcoyle, alcoyl-25 aminoalcoyle ou aralcoylaminoalcoyle contenant jusqu'à 10 atomes de carbone 11 7 11 (g) le groupe -R COR dans lequel R possède la signification précitée dans le paragraphe (f) et dans lequel 7 R est choisi parmi : 30 (i) l'hydrogène (ii) un groupe alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone (iii) un groupe -ER^R^ dans lequel R^ et R^, identiques ou différents, sont choisis parmi l'hydrogène, les groupes 35 alcoyle, alcényle, alcynyle, hydroxyalcoyle, alcoxyalcoyle, aminoalcoyle, et alcoylamiuoalcoyle contenant jusqu'à 8 atomes 72 15901 3 2135287 de carbone, les groupes cycloalcoyle de 5 à 8 atomes de carbone, les groupes 2-pyridyle, phényle, monohalogénophényle, tolyle 9 10 et benzyle, ou dans lequel R et R réunis ensemble forment une structure cyclique contenant 4 à 8 atomes de carbone et 0 5 à 2 atomes choisis parmi l'azote et l'oxygène, ou dans lequel 9 10 R ou R forme un groupe alcoylène de 2 à 4 atomes de carbone reliant deux groupements répondant à la formule générale précitée, ces groupements étant identiques ou différents. 1 (h) R et R sont réunis ensemble pour former un noyau 10 benzénique soudé au noyau thiazole, et (i) un groupe -R^HR^R^, dans lequel R^, R^ et R^ ont les significations précitées. Les sels d'acides et les complexes métalliques de ces diazoles sont aussi des insecticides efficaces, particulière- 15 ment les sels obtenus par réaction avec le gaz chlorhydrique, l'acide bromhydrique gazeux, l'acide iodhydrique gazeux, et l'acide sulfurique. les complexes métalliques' peuvent être de tous types décrits dans l'ouvrage intitulé "Pyridine and its Derivatives", E. KLingsberg, part I, pages 40 et suivantes, 20 Interscience Publishers, ITew York, 1960. A l'intérieur de la classe générique précitée, les composés de formule générale (I) que l'on préfère sont ceux dans lesquels: ROJ R„, R. et R,- sont l'hydrogène ou un radical méthyle et é- 0^ 4- o R et R , identiques ou différents,sont choisis parmi les 25 groupes (a) précités, les groupes (b) dans lesquels le radical alcoyle contient jusqu'à 3 atomes de carbone ; les groupes (d) ; 11 les groupes (e) ; les groupes (f) dans lesquels R .. est une liaison covalente simple ou un radical méthylène, Z est r l'oxygène divalent, et R est (i), (iii), ou (iv) en particulier 30 le radical cyclohexyle, (v) en particulier le radical phényle ou benzyle, ou (vi) en particulier un radical alcoxyalcoyle 1 1 ou alcoylaminoalcoyle ; les groupes (g) où R est une - 7 liaison covalente simple ou un radical méthylène, et R est (iii) où au moins l'un des radicaux R^ et R^ est l'hydrogène ou 35 un alcoyle ; ou R^ et R^ ® sont réunis ensemble pour former une structure cyclique à 5 ou 6 maillons et contenant 4 ou 5 72 15901 4 2135287 atomes de carbone et pas plus d'un atome d'azote ou d'oxygène ; ou ou R^ forme un radical alcoylène de 2 à 4 atomes de carbone réunissant 2 groupements identiques répondant à la formule générale précitée ; et les groupes (h). A l'intérieur 5 de cet ensemble de groupes préférés, les composés que l'on préfère le plus sont ceux dans lesquel R est un radical ^ *11 mérhyle et R est un groupe (f) ou R est une liaison covalente simple et/ou R^ est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou R est un groupe 11 7 10 (g) où R est une liaison covalente simple et où R' est le 9 10 9 10 groupe -M R dans lequel R et R , identiques ou différents, sont choisis parmi l'hydrogène et les radicaux alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, avec la condition que le nombre total q i q 9 d'atomes de carbone de R et R ne dépasse pas 6, ou R est 10 15 l'hydrogène et R est un radical àlcoylaminoalcoyle ou alcoxy-alcoyle de 2 à 4 atomes de carbone, ou R^ et R^° sont réunis ensemble pour former un noyau à 5 ou 6 maillons avec ou sans oxygène. Parmi les composés insecticides de l'invention, on peut 20 citer les suivants : 4-hexyl-2-(3-pyridyl)thiazole 4-méthyl-5-propyl-2-(3-pyridyl)thiazole 5-éthyl-4-propyl-2-(3-pyridyl)thiazole 4-butyl-5-éthyl-2-(3-pyridyl)thiazole 25 4-hexyl-5-pentyl-2-(3-pyridyl)thiazole 4-cyclopentyl-5-hexyl-2-(3-pyridyl)thiazole 4-butyl-5-cyclohexyl-2-(3-pyridyl)thiazole 5-cyclooctyl-4-niéthyl-2-(3-pyridyl) thiazole 4-butyl-5-propyl-2(3-pyridyl)thiazole 30 4-méthyl-5-pentyl-2-(3-pyridyl)thiazole 5-butyl-2-(3-pyridyl)thiazole 5-cyclohexyl-4-méthyl-2-(3-pyridyl)thiazole 4-propyl-2-(3-pyridyl)-5-thiazole carb onitrile 5-nitro-4-propyl-2~(3-pyridyl)thiazole 35 2-(3-pyridyl)-4-thiazoiecarbonitrile 5-nitro-2-(3-pyridyl)-4-thiazoie carbonitrile ÎT,N-diméthyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolepropionamide 72 15901 5 2135287 j 10 15 20 25 30 ÏÏ",N, 4-triméthyl-2- (3-pyridyl) -5-thiazoleacétamide , N'-té tramé thy 1-2-(3-pyridyl)-4, 5-thiazole-dicarboxamide Dichlorobis- 4-triméthyl-2-(3-pyridyl)-5- thiaz oie carb oxamid ej zinc ÎT-butyl-lT, 4-diméthyl-2-(3-pyridyl)-5-thiazole-carboxamide 2-* ( 5-méthyl-3-pyridyl)benz othiazole E", N-diéthyl- 5-nitr o-2- ( 3-pyr idyI^-4-th.iaz oleac étamid e 5-diméthylam i .nométhyl-4-mé thyl- 2- ( 3-pyridyl) thiazole Les composés de l'invention sont, de manière générale, efficace contre les insectes de la classe Insecta et particulièrement vis à vis des insectes des ordres Hemiptera (hémiptères) et Homoptera (homoptères). Dans ces ordres, les insectes des familles Aphididae (aphidés ou pucerons), Psvllidae (psylles ou faux pucerons) et Aleyrodidae (mouches blanches) sont ceux que l'on contrôle le plus efficacement. Le tableau A donne certains insectes nuisibles vis à vis desquels ces composés agissent d'une manière particulièrement efficace. TABLEAU A Ordre des homoptères 35 "Pa.mil "1 e Aphididae Uom usuel Puceron wrt de la pomme Puceron rose de. la pomme Puceron des graines de la pomme Puceron de la feuille du maïs Puceron vert du choux Puceron du coton Puceron vert de'la pêche JTon scientifique A-phi s •pomi Auraphis rosea Bhopalo siphium •prunifoliae Bhopalo siphium maidis Brevicoryne brassica Aphis gossypii Myzus persicae ÏTom usuel de la niante hftte Pomme Pomme Orge Orge Ohoux fourrager Coton Coton 72 15901 6 2135287 j i 10 15 20 25 30 Puceron noir du haricot Aphis fabae Puceron noir de la pacane Ti mnr-.al 1 i s Puceron jaune Puceron du pois Familie PsvlÎLidae Nom usuel Psylle de la poire Fam-i lie Aleyrodidae Mouche "blanche de serre pois-chiche Pacane (noix de pécan) caryaefoliae Monellia spp. Pacane (noix de pécan) Macrosiphum. pisi Fève Nom scientifique Nom usuel de la plante hôte Psylla pyricola Poire Trialeurodes Tabac 35 vaporariorum Des insectes utiles; tels que les guêpes hyménoptères; qui se nourrissent de pucerons; sont apparemment non affectés par ces composés aux doses efficaces pour la lutte contre les pucerons. D'autres insectes utiles qui présentent des avantages similaires comprennent les coléoptères appelés "lady bird beetles" (Coccinellidaé. les larves de la mouche appelée syrphe (Syrphidae) et les mouches appelées hémérobes ou demoiselles terrestres fChrysopidae); et les insectes parasites de superfamilles telles que les Ichneumonidea et les Chalcidoidea. Pour les applications pratiques, les composés de l'invention peuvent être utilisés seuls ou dissous ou mis en suspension dans des véhicules appropriés tels que l'eau, les alcools, les cétones, les phénols ; le toluène ou les xylènes. Si on désire, on peut ajouter un ou plusieurs agents surfactifs et/ou diluants inertes à la formulation pour faciliter sa manipulation. Les formulations peuvent se présaiter sous la forme de poussières ou produits à saupoudrer ou pulvériser, de granules, de poudres mouillables, de concentrés émulsifiables, de concentrés en solution dans l'eau, ou d'un solide soluble dans l'eau. Ces formulations contiennent des quantités desdits composés efficaces pour le procédé particulier de lutte contre les insectes qui a été choisi. Ces quantités peuvent varier entre de larges limites. D'une manière typique, l'intervalle peut aller de 0,1 à 95$ en ingrédient actif. Les produits dilués 72 15901 7 2135287 i pour pulvérisation peuvent contenir de quelques parties par million et aller jusqu'à des concentrés de puissance maximale qui sont appliqués par des techniques mettant en oeuvre des volumes extrêmement faibles. La concentration par unité de 5 surface, où les plantes représentent la surface traitée, peut varier de 0,112 kg à 11,2 kg par hectare. D'une manière usuelle, les composés sont appliqués directement sur les insectes ou sur les zones occupées par les insectes. Pour lutter contre les pucerons, par exemple, on applique 10 directement sur ceux-ci des pulvérisations des composés ou bien on applique ces pulvérisations sur les plantes dont ils s'alimentent, ou bien on utilise ces deux méthodes, les pulvérisations appliquées sur les plantes infestées par les pucerons détruisent efficacement ceux-ci œ&ne si un contact 15 direct ne'se produit pas, par exemple comme c'est le cas lorsque les pucerons sont accrochés à la surface interne d'une feuille incurvée ou enroulée vers le haut ou lorsqu'ils sont logés dans une gaine d'une feuille de protection comme par exemple pour les plantes à graines. Une autre méthode de lutte 20 efficace comprend l'application des composés sur ou dans le sol ou autre milieu dans lequel vivent les plantes infestées par les insectes. Ces composés agissent d'une manière systémique sur les insectes après absorption du composé par les plantes. Les insectes nuisibles attaquent une grande diversité 25 de plantes, comprenant à la fois les plantes ornementales et agricoles telles que le chrysanthème, l'azalée, le coton, le maïs, le froment, le pommier et le tabac, et ils infligent des dommages, par exemple par prélèvement des jus ou sucs vitaux des plantes, par sécrétion de toxines, et souvent par 30 transmission de maladies. Les composés de l'invention peuvent empêcher de tels dommages. Les méthodes d'application , ainsi que le choix des composés et de leurs concentrations, peuvent varier en fonction de diverses conditions telles "que la nature des surfaces à traiter, le climat, les maladies prédominantes, 35 etc... Le technicien dans le domaine considéré pourra choisir la meilleure solution par des essais simples. 72 15901 8 2135287 J Nombreux sont les composés insecticides de la présente invention qui constituait de nouvelles substances chimiques. Ces nouveaux composés présentent la formule générale (I) et, d'une manière générale, ils correspondent aux groupes 5 à Rr ayant les significations précitées, lorsque soit R, soit R , est choisi parmi les groupes (a), (b), (c), (d), -j (e), (f), (g) et (i), l'autre groupe R ou R est choisi parmi les groupes (c), (d), (e), (i), (f) et (g), excepté que 11 R peut seulement être une liaison covalente simple, les 10 sels d'acides et les complexes métalliques de ces thiaaDles, qui sont décrits ci-dessus, sont aussi de nouveaux composés. les composés nouveaux que l'on prégère le plus sont ceux de la formule générale (I) pour lesquels R est -COOR^ g et R est un groupe alcoyle contenant jusqu'à 6 atomes de 15 carbone, ou pour lesquels R est "CTR9R10, R9 et R10 étant choisis parmi l'hydrogène et les groupes alcoyle ayant jusqu'à un nombre total d'atomesde carbone égal à 8, et pour lesquels 1 R est l'hydrogène ou un groupe alcoyle ayant jusqu'à 3 atomes de carbone. 20 Comme exemples de ces nouveaux composés, on peut citer les suivants : 4-méthyl-2-(3-pyridyl)-5-thiaz oie carboxamide N,4-diméthyl-2-(3-pyridyl)-5-thiazolcarboxamide N-éthyl-4-méthyl-2-(3-pyridyl)-5-thiazole carboxamide 25 ÏT-isopropyl-4-méthyl-2-(3-pyridyl)-5-thiazoleearboxamide N-isobutyl-4-méthyl-2-(3-pyridyl)-5-thiazole carboxamide N-tertiobutyl-4-méthyl-2-(3-pyridyl)-5-thiazoiecarboxamide N-(2-hydroxyéthyl)-4-méthyl-2-(3-pyridyl)-5-thiazole-30 carboxamide N-(3-diméthylaminopropyl)-4-méthyl-2-(3-pyridyl)-5-thiazolecarboxamidè N,ÏT,4-triméthyl-2-(3- pyridyl)-5-thiazolecarboxamide, et son chlorhydrate 3 5 NîÏT-diéthyl-4-méthyl-2-(3-pyridyl)-5-thiazole carboxamide, et son sel d'addition d'acide sulfurique 72 15901 9 2135287 J U, ÏT-dii s opropyl-4-méthyl- 2- ( 3-pyridyl ) -5-thiaz ole-earboxamide 2,6-diméthyl-4-£4-méthyl-2-(3-pyridyl)-5-thiazolyl-carbonyl] morpholine 4-méthyl-2-(3-pyridyl)-5-thiazolecarboxylate de méthyle 4-méthyl-2-(3-pyridyl)-5-thiazoie carb oxylat e d'éthyle et son chlorhydrate 4- f2-(3-pyridyl) -4-thiazolylcarbonylJ morpholine 4-méthyl-5-nitro-2-(3-pyridyl)thiazole les nouveaux composés de la présente invention peuvent être préparés par les procédés de l'art antérieur, de la manière la plus adéquate en faisant réagir le thioamide approprié (II), tel que le thionicotinamide ou un dérivé du thionicotinamide, avec un composé alphahalogénocarbonyle (III , où X' est le chlore ou le brome . le sel d'addition d'un hydracide halogéné sur le 2-(3-pyridyl)-thiazole qui en résulte (tsf) peut être isolé sous cette forme ou être transformé en la base correspondante (V). la synthèse peut être représentée par l'équation suivante : u®' i® (n) (III) (iv) (Y) 72 15901 10 2135287 J La synthèse peut être effectuée en mélangeant le thionicotinamide ou un thionicotinamide alcoylé avec une quantité équivalente du composé halogénocarbonyle dans un solvant pôlaire approprié, tel que le méthanol, l'éthanol, l'alcool 5 isopropylique, le 2-méthoxyéthanol ou le diméthylformamide, et en chauffant le mélange à environ 60-100°C pendant plusieurs heures (habituellement pendant 2 à 10 heures). En général, les rendements sont améliorés en ajoutant lentement aux^éactants une quantité approximativement équivalente, ou légèrement 10 inférieure, de préférence les 2/3 d'un équivalent, d'une aminé tertiaire telle que la triéthylamine ou d'une autre base organique appropriée telle que la pyridine, au cours de la réaction. On peut aussi utiliser une base inorganique faible telle que le bicarbonate de sodium. 15 L'addition de la base aide ou. favorise probablement la réaction par neutralisation de l'hydracide halogéné qui formerait autrement un sel avec le thionicotinamide et empêcherait sa réaction avec le composé halogénocarbonyle. Sans addition de base, la réaction entre des quantités 20 équimolairesde thionicotinamide et de 2-chloroacétate d'éthyle par exemple, donne du 4-méthyl-2-(3-pyridyl)-5-thiazdLecarboxylate d'éthyle, avec des rendements de seulement 35-40$, tandis que, si une quantité équivalente de triéthylamine est ajoutée, les rendements obtenus sont de 70-75$. 25 Selon un autre mode de réalisation, le composé'halogéno carbonyle peut être mis à réagir avec approximativement deux équivalents de thionicotinamide ou de dérivé de thionicotinamide, et le thioamide non utilisé par la réaction peut être récupéré à partir de son sel d'addition avec l'hydracide halogéné. 30 Ainsi, la synthèse, telle qu'elle est habituellement effectuée pour la fabrication des composés chimiques de la présente invention, peut être représentée par l'équation suivante : R2 ij> 0 (MH0 + B1 COHR + Base 35 ! If i' 72 15901 11 2135287j R1 M + Base • HZ' + B^O "base" représente l'excès de thioamide ou d'une autre base organique telle que la pyridine ou la triéthylamine (lorsque du bicarbonate de sodium est utilisé, du gaz carbonique, de l'eau et du chlorure de sodium sont formés au lieu de la 5 substance dénommée "Base'HX). Lesrendements sont aussi améliorés en retirant l'eau formée au fui^et-à mesure de la réaction. L'eau peut être éliminée, d'une manière appropriée, par distillation azéotropique à la pression atmosphérique ou sous pression réduite, en fonction du solvant ou des solvants 10 utilisés et de la température de réaction exigée. Des solvants tels que le butanol, le 4-méthyl-2-pentanol, le 2-méthoxyéthanol ou des mélanges de ces solvants tels que le butanol avec le benzène ou le toluène constituent des milieux de réaction appropriés dans ces conditions. Par exemple, le E",F,4-triméthyl-1 5 2-(3-pyridyl)-5-thiazolcarboxamide est obtenu avec des rendements de 60-65$ lorsque l'on fait réagir le 2-chloro-lT, ÏT—diméthylacétoacétamide avec deux équivalents de thionicotinamide dans le 1-butanol à 75°C, sans enlèvement d'eau. Cependant, si l'eau formée est éliminée par distillation 20 azéotropique pendant la réaction, les rendements sont portés à 70-75$. Quelques uns des composés chimiques préparés par les méthodes précitées, en particulier, les esters d'alcoyle inférieur des dérivés carboxy et carboxyméthyle, tels que le 25 4-méthyl-2-(3-pyridyl)-5-1hiazolecarboxylate d'éthyle, le 2-(3-pyridyl)-5-thiazciecarboxylate de méthyle ou le 2-(3-pyridyl)-4-thyazolÊacétate de méthyle, peuvent être employés comme produits intermédiaires dans la fabrication d'autres composés chimiques conforme^ la présente invention. Par 30 exemple, le 4-méthyl-2-(3-pyridyl)=5-thiazolcarboxylate d'éthyle est rapidement hydrolysé par chauffage avec un alcali aqueux (par exemple l'hydroxyde de sodium) et la neutralisation subséquente du mélange résultant de l'hydrolyse, 72 15901 12 2135287 J au moyen d'un, acide ( par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique) entraîne la précipitation de l'acide 4-méthyl-2-(3-pyridyl)-5-thiazolecarboxylique. Le traitement de cet acide avec le chlorure de thionyle 5 dans un solvant approprié, tel que le chloroforme ou le toluène, donne le chlorhydrate du chlorure de 4-méthyl-2-(3-pyridyl)-5-thiazolcarbonyle, que l'on peut faire réagir avec l'ammoniac ou une aminé primaire ou secondaire, pour obtenir les amides correspondant. Les chlorhydrates des chlorures 10 d'acides peuvent aussi être utilisés comme intermédiaires pour la préparation d'autres dérivés, tels que des esters et des thioesters. Les exemples ci-après sont donnés, à titre non limitatif; pour illustrer la préparation des composés de la présente 15 invention, ainsi que l'efficacité de leur attaque, souvent sélective»sur les insectes. EXEMPLE I Préparation du 4-méthvl-2-(3-r>yridvl'H3Tiazolecarboxylate d'éthvle On introduit dans un ballon équipé d'un condenseur; du thionicotinamide (207 g ; 1;50 moles), de l'alcool isopropylique (600 ml) et du 2-chloroacétoacétate d'éthyle (250 g ; 1,52 moles) et l'on chauffe l'ensemble; sous agitation; à 85-90°Co Au bout d'une demie-heure; on démarre une lente addition goutte à goutte de triéthylamine (158 g ; 1,56 moles). On effectue l'addition pendant une durée de 6 heures et il ne reste pas de solide dans le mélange réactionnel après addition d'environ les trois quart de 1'aminé. La solution s'assombrit subséquemment d'une manière considérable. On poursuit le chauffage pendant 1 heure après addition de la totalité de la triéthylamine. Lorsque le mélange réactionnel est refroidi, un précipité cristallin se forme et est retiré par filtration. Les cristaux obtenus (174 g) sont principalement du chlorhydrate de triéthylamine. Le filtrat est soumis à une évaporation sous pression réduite, à la suite de quoi de l'eau (500 ml) et du toluène (750 ml) sont ajoutés au résidu. Après élimination, par filtration, d'une petite quantité de 20 25 30 35 72 15901 13 2X35287 j substance insoluble (principalement du thionicotinamide); on sépare les couches à "base de toluène et à "base d'eau. la couche à base de toluène est lavée trois fois avec un mélange glace-solution aqueuse à 5$ d'hydroxyde de sodium 5 (volume total : 600 ml) et une fois avec de l'eau (200 ml) et elle est ensuite extraite trois fois avec de l'acide chlorhydrique (volume total : 1200 ml, préparé en diluant 200 ml d'acide concentré, c'est-à-dire d'acide à 37$). Lorsque les extraits acides réunis ont été refroidis dans la glace et 10 rendus basiques par addition d'ammoniaque; on obtient un précipité huileux qui se solidifie en quelques minutes. On broie ce solide, on le recueille par filtration, on le lave avec de l'eau et on le sèche. Le produit havane clair obtenu (267 g ; rendement : 72$) fond à 55-58°C. 15 L'éther de pétrole ou l'éthanol aqueux constituent des solvants appropriés pour la recristallisation. Un échantillon pour analyse; de point de fusion égal à 57-60°0; se révèle contenir, après recristallisation dans un mélange éthanol-eau:57;95$ de carbone ; 4;86 d'hydrogène et 11,06$ 20 d'azote. Les valeurs correspondantes calculées d'après la formule ^l 2IÎ2C)2^ son^ respectivement 58;04$ ; 4;87$ et 11;28$. Le point de fusion du produit chimique varie légèrement d'une opération de fabrication à une autre, mais en général la fusion se produit sur un intervalle de 3 à 5 degrés, 25 entre 55 et 62°C (en raison du fait que le produit existe sous deux formes cristallines; l'une fondant à 58°0 et l'autre à 62°C). EXEMPLE II Préparation de l'acide 4-méthyl-2-(3-pyridyl)-5-thiazqIb-20 carboxylique On mélange une solution d'hydroxyde de sodium (22 g ; 0,55 moles) dans l'eau (300 ml) avec une solution de 4-méthyl-2-(3-py^idyl)-5-thiazalficarboxylate d'éthyle (124 g ; 0;50 moles) dans l'éthanol à 95$ (150 ml). On chauffe le mélange et on l'agite pendant environ dix minutes au bain-marie et on le laisse ensuite reposerpendant une heure sans le chauffer davantage. Lorsque le mélange réactionnel refroidi au moyen 72 15901 14 2135287 i de glace est neutralisé avec de l'acide chlorhydrique dilué et acidifié avec de l'acide acétique; on obtient un précipité épais d'un solide blanc finement divisé. Le solide est recueilli par filtration; lavé complètement avec de l'eau 5 et séché dans un four à 110°C. Le produit (106 g ; rendement : 96$) fond à 249-250°C avec décomposition. EXEMPLE III Préparation du N.N-diéthvl-4-méthvl-2-(5-,pryridyl)-5-thiazolecarboxamide et de son sulfate .j q On ajoute goutte à goutte; pendant une durée de une demie — heure; une solution de chlorure de thionyle (40 g ; 0;34 mole) dans le toluène (50 ml) à une suspension; maintenue sous agitation; d'acide 4-méthyl-2-(3-pyridyl)-5-thiazolecarboxylique pulvérulent (44 g j 0;20 mole) dans le toluène (450 ml) à ^ 50°C. Le mélange réactionnel agité; qui devient tout à fait visqueux pendant l'addition; est maintenu à 50-60°C pendant ■j encore trois heures. Après dégagement de la chaleur, on fait passer lentement bulle à bulle; à travers le mélange, pendant environ une heure; alors qu'il est refroidi, un courant d'air sec. 20 25 30 35 Le mélange est encore refroidi dans un bain de glace et il est ensuite filtré pour retirer le solide; en loccurrence le chlorhydrate brut du.chlorure de l'acide 4-méthyl-2-(3-pyridyl)-5-thiazciIecarboxylique; qui est lavé avec du toluène frais (100 ml) et partiellement séché à l'air. Le solide est transféré par portions; pendant une durée d'une demie-heure; à une solution maintenue sous agitation et refroidie par de la glace; de diéthylamine (60 g) dans le toluène (400 ml). Lorsque l'addition est terminée; le bain de glace est retiré et le mélange réactionnel est laissé au repos pendant toute une nuit à la température ambiante. La solution de toluène est ensuite.lavée trois fois avec de l'eau (50 ml d'eau à chaque fois), séchée sur du sulfate de sodium anhydre; filtrée et évaporée sous pression réduite au bain-marie. L'analyse élémentaire et le spectre de résonance magnétique nucléaire du résidu visqueux qui constitue un liquide ambre (49 g ; rendement ï 89$) confirme que, à part une trace 72 15901 15 2135287 ! résiduelle de toluène, le produit est constitué par du N, ïT-di éthyl-4-méthyl- 2- ( 3-pyridyl ) - 5-thiaz oie carb oxamide presque pur. Après stockage dans un congélateur pendant plusieurs semaines à -15°C, le produit cristallise (point de fusion : 39-41°C). le traitement d'une solution froide de l'amide (14g) dans l'acétate d'éthyle (75 ml), par une solution froide d'acide sulfurique (5g) dans l'éthanol absolu (20 ml) donne immédiatement un précipité (15,2 g) de sulfate (point de fusion : 148-150°C). les résultats analytiques (C : 45;00$ ; H î 5,03$) sont en accord avec la formule g]î^0^S2 correspondant à la combinaison équimolaire de l'amide et de l'acide sulfurique. EXBMPItE IV Préparation du N.N;4-triméthyl-2-(3-"pyridyl)-5- thiazole carboxamide On mélange du 2-chloro-II,IT-diméthylacétoacéta,mi de (40 g j dont environ 10$ est constitué par du 2; 2-diehloro-K'; IT-diméthylacétoac étamide) (préparé par réaction du U;ÏT-dimé thyl-acétoactamide avec le chlorure de sulfuryle dans le toluène; à approximativement 0°C) avec du thionicotinamide (55;2 g ; 0,4 mole) et du 1-butanol (250 ml) dans un ballon de réaction équipé d'un agitateur; d'un thermomètre; d'un piège de Dean-Stark et d'un condenseur. On chauffe le mélange sous agitation et on abaisse la pression dans l'appareil jusqu'à ce que l'ébullition prenne place à 75°0, à la suite de quoi on distille lentementdans lepiègg&e Dean-Stark l'azéotrope butanol-eau. On recueille, pendant les quatre heures qui suivent; un volume total de distillât de 11 ml, la couche aqueuse, duquel est légèrement supérieure à 3 ml. le reste du butanol est ensuite évaporé sous vide à une température maximale de 80°C. le résidu est traité avec du toluène (350 ml) et le solide non dissous (A) est recueilli par filtration. le filtrat est lavé trois fois avec une quantité totale de 100 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 15$ et il est extrait avec de l'acide chlorhydrique dilué (30 ml d'acide à 37$ dilué à 1 20 ml). h1extrait acide est rendu basique avec de l'ammoniaque et il est soulis à une extraction avec des portions de 150;50 et 50 ml 72 15901 16 2135287 1 de chloroforme. Les extraits chloroformiques réunis sont séchés arecdusulfate d^sodium anhydre, filtrés et évaporés. Le résidu est constitué par un liquide ambre visqueux qui cristallise par refroidissement. Rendement en N,N,4-triméthyl-2-5 (3-pyridyl)-5-thiazolecarboxamide : 38,3 g (point de fusion 62-67°C). La recristallisation dans le mélange acétate d1éthyle-hexane ou dans le mélange toluène-ligroïne élève le point de fusion à 67-68°0. La plus grande partie du solide A (36,5 g) se dissout 10 lorsqu'on le traite au moyen de 300 ml d'eau et de 5 ml d'acide chlorhydrique concentré. En rendant la solution filtrée basique au moyen d'ammoniaque, on précipite le thionicotinamide (25,7 g ; point de fusion : 183-185°C avec une certaine décomposition)» Le rendement en N,N,4-triméthyl-2- 15 (3-pyridyl)-5-thiazolecarboxamide exprimé par rapport au thionicotinamide consommé pendant la réaction est de 72,5$. Lorsque la réaction est effectuée à la même température, mais sans enlèvement d'eau par distillation azéotropique, le rendement diminue d'environ 10$. La recristallisation dans 20 le toluène ou dans un mélange toluène-ligroïne donne aussi une autre forme cristalline du produit, laquelle forme fond à 93-95°C. Par stockage, la forme ayant le plus bas point de fusion se transforme lentement en la forme ayant le plus haut point de fusion. 25 •BXFITVIPLE 7 Préparation du 4-méthyl-5-nitro-2-(3-'Pvridvl') thiazole tou de la 5-(4-méthyl-5-nitro-2-thiazolyle)pyridine" et de son chlorhydrate ; Le chlorhydrate de 3-(4-méthy 1-2-thiazolyl)pyridine (21,3 g), préparé par le processus de Earrer et Schukri £ Helv. Chim. 50 Acta 28, 820 (1945) ; Chem. Abstr.^0, 1502 (1946)] , est ajouté par portions à un mélange froid d'acide sulfurique concentré (50 ml) et d'acide nitrique fumant (40 ml). Le mélange réactionnel est chauffé à 60-65°C pendant trois heures et ensuite chauffé au bain-marie pendant huit heures. Le mélange est 35 refroidi, versé sur de la glace (300 g)^ neutralisé avec de l'hydroxyde de sodium à 10$ froid,et le produit est extrait par 72 15901 17 2135287 j le chloroforme. l'évaporation de la solution chloroformique donne 17»5 g (rendement : 79$) de 4-méthyl-5-nitro-2-(3-pyridyl)thiazole brut fondant à 106-113°C. Après recristallisation dans l'éthanol, le produit fond à 113-115°C-5 le traitement d'une solution filtrée du produit brut (10 g) dans l'acétone, par de l'acide chlorhydrique concentré froid (4,5 ml) donne immédiatement un précipité (10,5 g ; rendement : 90$) du chlorhydrate, dont le point de fusion est de 197-198°C, avec décomposition (dépendant de la vitesse de 10 chauffage), l'analyse élémentaire calculée d'après la formule CgHgCl ÏT^S donne : C : 41,94$ ; H : 3,13$. les résultats expérimentaux donnent : C : 42,23$; H : 3,13$. le tableau B ci-après résume la préparation dès composés décrits ici. les méthodes de préparation désignées par les 1 5 lettres A à E sont les suivantes : A. Préparation par réaction directe des composés thioamide et halogénocarbonyle appropriés. B. Préparation par hydrolyse alcaline de l'ester méthylique ou éthylique correspondant. 20 0. Préparation à partir de l'acide pyridylthiazole- carboxylique ou pyridylthiazoleacétique correspondant au moyen du chlorhydrate du chlorure d'acide. D. Prépration par déshydratation de l'amide (voir composé 17) au moyen du pentoxyde de phosphore. 25 E. Préparation par nitration de la 3-(4-méthyl-2-thiazolyl) pyridine ou de son chlorhydrate (exemple Y). f. Préparation par réduction de l'amide ou du composé substitué par un nitro, avec un agent de réduction vigoureux tel que l'hydrure de lithium-aluminium (pour fabriquer des 1 11 9 10\ 30 composés où E ou E ou les deux sont des groupes R. Ml R ). les rendements, en pourcentage, donnésdans le tableau B sont exprimés, pour la méthode indiquée, par rapport aux substances de départ. Par exemple, dans les cas où il s'agit de la méthode C, les rendements donnés expriment le taux de 35 conversion de l'acide pyridylthiazolecarboxylique ou pyridyl- 72 15901 18 2135287 , thiazoleacétique approprié en les produits nommés, les chiffres donnés ne représentent pas des rendements optimaux; et dans de nombreux cas des rendements plus élevés sont possibleso TABLEAU B fComposé Nom R R' (N° ( 1 4-méthyl-2- ( 3-pyridyl) -5-IMazdLe carboxylate de méthyle 0000H™ 3 OH, 3 ( 2 4-mé thyl-2-(3-pyridyl )-5-thiazolecarboxylate d'éthyle COOO^ OH-3 ( 3 acide 4-méthyl-2-(3-pyridyl)r5-thiazolecarboxylique 000H 0H-3 ( 4 4-méthyl-2-(3-pyridyl)-5-thiazolecarboxylate dgfrropyle C00(CE^ OH- 3 0H_ 3 ( 5 4-mé thyl-2- ( 3-pyridyl )-5-thiazolecarboxylate d'isopro-pyie OOOGH (ch3)2 0H„ 3 ( 6 4-méthy1-2-(3-pyridyl)-5-thiazolecarboxylate de pentyle COO(CH) 40H3 CH-3 ( 7 4-méthyl-2-(3-pyridyl)-5-thiazolecarboxylate de dodécyle 000(CH ' 110H3 0H_ 3 Procédé de préparation Rendement M Point de fusion (°o) Sels préparés Point de fu-) sion du sel ) (°0) ) ) VO ) o ) I-* Chlorhy environ ) A 71 105-107 drate 212d .) Chlorhy ) 206-208d ) A 72 56-58 drate ) 60-62 sulfate 205-208d ) B 96 249-253. d Potassium ) environ 3559) ) 1X1 ) A 14 60-61 ) ) ) Chlorhy ) A 19 89-92 drate 205?5-207d l sulfate 181-183 ' \ \ ro A 64 35-36 { . { KM Mt A 5 39-42 Chlorhy environ 1 50 { K> drate l OS Tableau. B (suite) 8 10 11 12 13 14 15 16 17 18 4-méthyl-2-(3-pyridyl)-5-thiazolecarboxylate de cyclohexyle 4-méthy1-2-(3-pyridyl )-5-thiazolecarboxylate d'all^Se 4-méthyl-2-(3-pyridyl )-5-thiazolecarboxylate de pro-pargyle 4-méthy1-2-(3-pyridyl) -5-thiazolecarboxylate de benzyHe 4-méthy1-2-(3-pyrid yl)-5-thiazolecarboxylate de phényle 4-méthyl-2-(3-pyridyl)-5-thiazolecarboxylate de 2-méthoxyéthyle 4-méthy1-2-(3-pyridyl)5-thiazoiecarboxylate de 2-diméthylaminoéthyle 4-mé thy 1-2- ( J-pyri^y.l) -5-thiazolecarbothiolate de phényle 4-méthy1-2-(3-pyridyl)-5-thiazolecarboxamide 4-méthy 1-2-(3-pyridyJ[-5-thiazolecarbonitrile ÎT, 4-dimé thy 1-2- ( 3-pyridyl ) -5 thiazolecarboxamide COOC.H,, 6 1 1 oooch2ch=ch2 C000H20=CH C000HoCrH,-2 6 5 COOC^-Hr-6 5 oooch2oh2ooh5 C000H2CH2Kr(CH^ COSC^Hr- . 6 5 oonh2 C=N CONHCH. CH. CH. CH. CH. CH. CH. CH. CH. CH. CH. CH. 15 63-64 29 83-85 29 124-125 20 83-85 34 72-74 70 76-78 52 50-53 55 102-104 77 204-207 40 98-100 49 148-150 160-162 241-242d N> h-* Ul VO O h-* IV) o f\û M Ul Ul ro. CD Tableau B (suite) ( 1 (19 a • N-éthyl-4-méthyl-2-(3-pyridil) 5-thiazolecarboxamide 00NH0oHr-2 5 0H5 c 63 116-118 ) ) ) \ >20 4-méthyl-N-propyl-2-(3~ pyridil)-5-thiazolecarboxamide conh(oh2)2ch5 CH_ 3 c 52 109-110 J ) ) ) (21 N-isopropyl-4-méthyl-2-(3-pyridil)5-thiazolecarboxamide coraoH(cH5)2 oh3 0 37 143-144 ) ) ) \ >22 ïï-butyl-4-mé thyl-2- ( 3-pyridil)-5-thiazolecarboxamide conh(OH2)5CH5 CH5 0 43 ' 95-97 ) ) ) ) (23 H-tertiobutyl-4-méthyl-2-(3-pyridil)-5-thiazolecarboxamide 00NHC(CH5)5 OHj c 25 103-105 1 21 23 ) ) ) ) ) [24 N-hexyl-4-méthyl-2-(3-pyridil)-5-thiazolecarboxamide OONH(OH2)5CH5 OH5 C 74 103-106 Chlorhydrate 199~203d j (25 4-méthyl-N-octyl-2-(3- pyridil)-5-thiazole- carboxamide C0KH(CH2)7 0H5 GH3 0 90-92 / ) ) ) [2 6 4-méthy1-N-tertiooctyl-2-(3-pyridil)5-thiazolecarboxamide CONHC ( 0H„ )0 OH (OH3)3 32 2 0 oh^ C . 85-87 ) ) ) ) (27 l i . i i. N-cyclohexyl-5-méthyl-2- ( 3-pyridyl)-5-thiazolecarboxami-de CONHOgH^1 CE, 5 C 69 63-64 -L T ) l (28 N-benzyl-4-méthyl-2- ( 3-pyridyl)-5-thiazolecarboxamide OONHOHgCgH^ OH C 45 128-1 29 ) ) (29 4-méthy1-2-(3-pyridyl)-5-thiazolecarboxanilide CONHOg^ ✓ ch3 A 66 149-152 ) ) ) ) ) ) ) 148-150 ) (30 ÎT,F, 4-triméthyl-2-( 3-pyridyl)-5-thiaz oie carboxamide con(ch3)2 ch. A;C 72; 70 67-68 93-95 (31 N,N-diéthyl-4-méthyl-2-(3-pyridy.l)-5-thiazolecarboxamide 00H(C2H5)2 oh5 A;C ' 57; 89 39-41 sulfate (32 N, N"-diisopropyl-4-méthyl-2- ( 3-pyridy.l)-5-thiazolecarboxamide CON[OH(CH5)^2 ch3 C 61 69-70 j (33 N,N-diisobutyl-4-méthyl-2-(3-pyridy.l)-5-thiazolecarboxamide OONtCH^CH 0H3 2I2 CH. C 23 71-72 ) ) (34 1 -[4-méthy1-2-(3-pyridyl)-5-thiaz olecarbonyl]pyrrolidine CON^J CH. 3 C 66 75-77 ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) (35 1 -£4-méthy 1-2-(3-pyridyl)-5-thiazolecarbonyl]pipéridine CON^^ CH5 C 54 69-70 (36 4-£4-méthyl-2-(3-pyridyl)5-thiazolecarbonyljmorpholine 00N^3> ch3 C 69 121-123 (37 ÏT- ( 2-hydrcKyéthyl)-4-méthyl 2-(3-pyridil)-5-thiazolecarboxamide C0NH0H20H20H CH. 3 C 49 148-150 \] N> Ul va o i-* t\3 IY> ro ui ui !V> 00 VI Tableau B (suite) (38 ( ( ( N-(2-aminoéthyl)-4-méthy1-2-(3-pyriây:l)-5-thiaz olecarboxamide conhch2ch2mh2 OH, 3 1 1 c r 27 84-87 ) ) ) ) 5 ! (39 ( ( ( N,H'-éthylènebis-f4-méthyl-2-(3-pyridyl)-5-thiazole-carboxamidej oonhch2-J2 CH. 3 c 55 287-292d (40 ( ( 4-propyl-2-(3-pyridyl) - 5-thiazolecarboxylate d'éthy£> C00GoHk 2 (CI^2Ç A 44 66-68 / ) ) ) (41 ( ( 5 -acétyl-4-méthyl-2-(3-pyridyl thiazole 1. GOGH. 3 CH. 3 A 78-81 chlorhydrate ) ) ) \ (42 ( 2-(3-pyridyl)-4-thiazole-carboxamide H com2 C 152-154 ) ) (43 ( ( N-méthyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolecarboxamide H CCMCK^ c 65 113-115 ) ) ) (44 ( ( N,N-diéthyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolecarboxamide H OOÏÏ (c2H5)2 c 64-66 / ) ) ) ) (45 ( 4- ['2- ( 3-pyridyl) -4-thiaz olyl-carbonyljmorpholine H ooQ c 134-136 ) ) ) (46 ( ( ( ( 2-(3-pyridyl)-4-thiazole-acétate de méthyle H CH2C0 OCH. 5 A 21 64-66 . ) ) ) \ h-* U1 vo 0 1 i ro M ro •-* ui VJï fo 00 [47 2-(3-pyridyl )-4-"bhiazole-acétate d'éthyle J H OH2CO oc2h5 A 23 33-34 chlorhydrate ) ) ) ) ! [48 Acide-2-(3-pyridyl)-4-thiaz ole-acét ique H CHgGO OH B 86 192-194 ) \ (49 4-méthy1-2-(5-méthyl-3-pyridyl)-5-thiazole-carboxy-late d'éthyle oooo2h5 CH. 3 A 66 77-79 ) ) ) ) 195-197 ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) (50 4-méthy1-2-(4-méthy1-3-pyridyl)-5-thiazole-carboxy-late d'éthyle GOOG2H5 CH. 3 A 35 60-63 chlorhydra te (51 N-isoToutyl-4-méthyl-2- ( 3-pyridyl)-5-thiazole carboxamide d'isobutyle C0NHCH2CH(GE^ CH. . 3 0 62 111-112 (52 E-sec-butyl-4-méthyl-2-(3-pyridyl)-5-thiazolecarboxamide CONHCH(CH.> CH0CH. 0 2 3 CH. 3 C 66 144-145 (53 4-méthyl-ïï-(2-pyridyl)-2-(3-pyridyl)-5-thiazolecarboxamide 0 0 CH. 3 C 41 184-186 •VJ ro i-* Ul V£> O M IV) -f* ro ui ui ro co VI Tableau. 54 |4-méthyl-N-(3~diméthylamino propyl)-2-(3-pyridyl)-5-■Ç hiaz oie carb oxamide 55 56 57 58 59 H" ,IT-diallyl-4-méthyl-2- ( 3-pyridyl)-5-thiazalecarb oxamide N,4-diméthy1-2-(3-pyridyl)-5-thiazolecarboxanilide N-éthyl-4-méthyl-2-(3-pyndyl) ■ 5-thiazolecarboxanilide N-(2-hydroxyéthyl)-N,4-diméthyl 2-(3-pyridyl)-5-thiazolecarbox%-mide 2,6-diméthyl-4- 4-méthy1-2-(3-py^id .l)-5-thiazolyl-carbonyl morpholine gonh(oh2)5ïï (oe3)2 CON ( CHgCEhOE^g OON('OH3)OgH5 ooît(c2h5)o6h5 con(oh5)gh2 ch2oh -J33* G°n(3 3 OH, OH- OH, OH, OH, OH, (suite) 43 61 42 31 68 55 54-56 substance huileuse 135-136 85-86 Analyse élémentaire d'après C^gH^N^OS : 0 64,18$; H 5-,72$; N 14,04$ Valeurs expérimentales G 64,17$; H 5,65$; N 14,11$ 83-84 Analyse élémentaire d1 après 0^ gH^ 0 60,54$ H 6,03$;N,13 substancè ^3,24$ j \ substance Valeurs expérimentale^ huileuse: Q 60>67fo> H 6> : H 13,27$ VI ro i—^ ui vo o ro ui î' N> U4 Ul fo co VI TABLEAU B (suite) VI ro M ui vo o 1-4 60 61 62 63 64 65 66 4-méthy 1-2- ( 3-pyridy.l) -5-thiaz ôLècarbo thiolat e d'éthyle OOSO_H[- d 0 0H- 5 0 47 66- -67 4-éthyl-5-méthyl-2-(3~pyric%rL thiazoie fou :3-(4-éthyl-5-mé thy 1-2-thiaz olyl ) -pyridi nef CH„ 3 G2H5 A 40 45- -47 5-méthoxycarbon.yl-2- (3-pyridyl)-4-thiazoleac étate de méthyle OOOGH™ 3 CH^SOO OH- 3 A 34 84- -86 II- ( 3 -mé thoxypropyl) -4-méthy 1-2-(3-pyridyl)-5-thiaz oie carboxamide COH1Ï(CH2)3OCH~ }CH3 C 55 85- -86 2-(3-pyridyl)-4-5-thiazoledicarboxylate de diéthyle 00002H5 0000^ A 11 69- -71 4,5-diméthyl-2-(3-pyridyl) thiazolefou 3-(4,5-dimëthyl-2-thiazolyl) -pyridinêj CH_ 3 oh3 A 33 63- -65 chlorhydrate 4-éthyl-2- ( 3-pyridyl) thiazole (pu 3-(4-éthyl-2-thiazolyl) pyridine^J H G2H5. A 37 33- -35 chlorhydrate 194-196â 166-168 I\3 UJ UT fo co Tableau B (suiteet fin) VJ N> I-* Ul VO o M (67 5-méthy1-2-(3-pyridyl)-4-thiazolecarboxylate d'éthyle OH3 3000^ A 31 48-51 (68 4-méthyl-5-nitro-2- ( 3-pyridyl] thiazole j[ou 3-(4-méthyl-5-nitro-2-thiazolyl)pyridine^j NO 2 oh2 E 79 113-115 chlorhydrate 197-198d (69* 4-méthy1-2-(3-pyridyl)thiazole ou 3-(4-méthy1-2-thia-zolyl)pyri.dine H OH, 3 A 47 46-48 chlorhydrate 199-201 (70* 2-(3-pyridyl)-4-thiazole-carboxylate d'éthyle H GOOCg A 70-72 bromhydrafce (71* Acide 2-(3-pyridyl)-4-thiazole-carboxylique H 000H B 91 266-267d (72 4'-chloro-4-mé thy1-2-(3- pyridyl)-5-thiazolecarbo- xanilide OONHOgH. p-Cl CH, 3 A 24 161-163 (73 2- ( 3-pyridy.l) -4,5-thiazole-dicarboxy-o-toluidine CONHO.H, -6 4 o-CH, - 3 00NHG( o~oh3 5*4" C .183-187 Dans les composés N° 1 à 48 et 51. à 73, R , r , R et R sont l'hydrogène. Dans le composé N° 49, R-5 esbOH-; dans le composé N° 50, R2 est OH, les composants comportant un astérique ne sont pas nouveaux. K> fO 1-^ Vrt VJl fo CO VI la lettre d signifie "avec décomposition. 72 15901 2135287 Les exemples suivants sont donnés pou illustrer l'utilisation des composés de la présente invention dans la lztfce contre les pucerons et analogues. EXEMPLE VI 5 L'activité de ces composés comme aphicides est démontré en appliquant directement des pulvérisationsdiluées sur de jeunes plants d'orge infestés par le puceron de la feuille du maïs, Rhopalosiphum maïdis. et par le puceron des graines de la pomme, Rhopalosiphum prunifoliae. 10 Les composés essayés ont été préparés pour pulvérisation à raison de 2000 ppm (parties par million) en dissolvant le produit chimique dans une petite quantité d'acétone et en ajoutant une petite quantité d'un agent mouillant approprié. Typiquement, on dissout 0,5 g du produit chimique dans 10 ml 15 d'acétone et l'on ajoute deux gouttes d'un agent mouillant connu sous la dénomination commerciale "Triton X100" (octylphénoxy polyéthoxy éthanol contenant 9 à 10^olaire d'oxyde de polyéthylène), et on dissout ou met en suspension l'ensemble dans 250 ml d'eau. On prépare les chlorhydrates 20 ou sulfates solubles dans l'eau par addition d'un agent mouillant au produit chimique avec la quantité appropriée d'eau, en omettant l'acétone. De jeunes plants d'orge, à raison de dix par coupelle, ont poussé pendant douze jcurgâ.ans des coupelles de 340 g de 25 terre ou sol. Les jeunes plarfe ont été infestés par. des pucerons de la feuille de maïs et des graines de la pomme et, deux joues plus tard, les plantes ont reçu une pulvérisation complète du composé à essayer, qui a recouvert tout le feuillage exposé. 30 Cinq jours plus tard, on a évalué les résultats en déterminant le taux d'activité sous la forme du pourcentage des pucerons présents sur les plantes traitées, par rapport aux pucerons des plantes non traitées, utilisées comme témoins. Le tableau C représente le taux d'activité vis-à-vis des pucerons, 35 qui a été obtenu pour la concentration de la pulvérisation indiquée. 72 15901 29 2135287 TA-RT.-RATT Ci Structure de base : 10 Composé No 15 20 25 30 35 21 22(6) R R1 Taux d'activité vis à vis des pucerons en fo (concentration C00-i-C,H 3 7 CH^ C00-n-C^H11 CH^ 100(500) 90(1000) Remarques 1(69) H CI^ -WiLX J 99(500) 2 H CH, 3 97(1000) Chlorhydrate de (1 ) 3 H C2H5 97(500) 4 CH3 CB^ 96(1000) 5(65) CH^ CH^ 93(500) Chlorhydrate de (4) 6(61) ohj G2H5 60(1000) 7(67) CH3 COOCJL 2 5 40(1000) 8(17) ON 95(1000) 9 no£ GE^' 88(1000) 10(68) m2 CH^ 86(500) Chlorhydrate de (9) 11(4.1) COCH, 3 CH^ 93(2000) 12(3) COOH 93(2000) 13 COOK CH3 77(2000) 14(1) COOGH^ 97(2000) 15 C00CH„ 3 CB3 93(500) Chlorhydrate de (14) 16(2) COOC0H_ tL o 100(1000) 17 COOCJL. CH„ 100(2000) Chlorhydrate 2 o 3 de (16) 18 C00C_Hk 2 5 CH3 93(500) Sel de HoS0/I de (16) 2 4 19(4) COOC •*> 7 GEL 85(500) 20(5) COO-i-C^ïïy CH^ 100(500) Chlorhydrate de (20) 72 15901 30 2135287 23(7) 24(9) 25(10) 26(8) 27(12 28(11 29(13 10 30(14 31 (40 32(64 33(60 15 54(15 35 36 37(18 38(22 20 39(23 40(51 41 (26 42(19 25 43(20 44(21 45(24 46 47(25 30 48(57 49(63- 50(27 51 (29 C00-n-G12H25 cooch2ch=ch2 cooch2c=ch coo COO-^Ô) C00CH2 _/q> coo ( ch2)^5CH^ C00(CH2) 2^(01^) C00C2H5 cooc 2 5 COSOJï ^ 5 cos C0ÏÏH2 C0ïïH2 COHHCH-3 COÏÏH-n-C.Hn 4 9 COHH-tert C.Hn 4 9 COEH-i-C^Hg COHH(CH,)„ gh2c(OH^)^ C0MÏÏCoHc 2 5 C0MH(CHo)oCH 2 2 3 COMICHtCH^ COmt^^CH^ coeh(cïï2)5ch3 co:HH(C:H2)7CH5 C0MH(CH2)20H C0MH(CHo)„0CH* 23 3 COEEL^S^ COÏŒL TABLEAU C (Suite) 40(2000) 90(500) 100(500) 90(500) 85(500) 80(2000) 96(1000) 80(500) GH^ CH„ 3 Cïï^ CH^ gel 3 GH^ CH3 n-C^ÏÏ^ 80(1000) cooc2h591(1000) CH^ ch, 3 ŒEL 3 ch„ CSj GHj CH^ cbl CH^ CH^ CH^ CHj GEL ch„ 3 CI^ 90(1000) 80(500) 100(500) 93(500) Chlorhydrate de (35) 100(500) 98(500) 99(1000) 97(500) 60(1000) 100(500) 93(1000) 100(500) 80(2000) 97(2000) 70(1000) 100(500) 100(1000) 91 (1000) 89(1000) Chlorhydrate de (45) 72 15901 31 2135287 10 15 20 25 30 35 52 53 54(28 55(53 56(54 57(30 58(31 59 60(32 61(33 63(34 63(35 64(36 65(59 66(55 67(56 68(57 60(58 70(62 71(71 72 73(70 74 75(48 76(47 77 78 (46) coïïh- TABItEAIX 0 (Suite) CH3 Cttj cokh comch h jf—\ w OOW \> W ch5 CHj COHH-^^ gh3 ch„ COKH(CH_),îr(CH„) 2 3 COI^CB^ con(C2H5) c01t(c jl_) 3y2 CH^ 2"5'2 00^(1-0^)2 C0ïr(i-04H9)2 aasQ ooO n> COÏT ^3 Cffl n ^ch5 C0K(CH20H=GHo) CQHfGHj)—(c^ oo-E(O2K5)_q yJH20H20H 2J2 ch3 ch„ CH^ 01^ CH^ GEL 3 CH^ ch- 3 ÛH^ CH^ oh5 CH_ 20(2000) COU \ CH, cooch, h h h h h h h h CH^ GHgCOOCH^ cooh OOOC-H-2 5 c00cohr-2 5 cooch2c=ch 70(2000) ch2c00h 95(2000) ch2c00c2h5 100(500) choc00c-h.- 100(1000) ch2cooch5 100(1000) 30(2000) Chlorhydrate 60(1000) 70(1000) 95(500) 100(500) 100(500) 100(500) Sel de H2S04 de (58) 98(1000) 45(1000) 100(500) 85(500) 100(500) 95(1000) 90(1000) 94(1000) 90(1000) 80(1000) 80(1000) 85(2000-) = 40(2000) 60(2000) Bromhydrate de (72) Chlorhydrate de (76) 72 15901 32 2135287 w TABIlBAU c (Suite) 79(42) H C0HH2 90(500) 80(43) H ookhch^ 60(2000) 81(44) H -COlKCgH^ 75(1000) 82(45) H con 80(2000) 83 H CH2C0KH 50(2000) 84 H CH2C0EH 60(2000) 85(50) coog-hj- CH, 3 95(1000) 86(49) ooocghç OH, 3 90(500) 87 90(2000) oh, cobhch2~ 89 97(1000) Donnés comparatives .CE .Il- Ot 2000) O j, \s- Bromliydrate de (83) r2=ch5 r5=ch, 3 90 (2-pyridyl,pas le 3-pyridyl) 0H, 3 If fO^j ^ S/^CONH ^ (4-pyridyl, pas le 2-pyridyl) 0(2000) 91 (nicotine) 95(500) 72 15901 33 2135287 Les numéros entre parenthèse de la première colonne de ce tableau, à côté du numéro du composé, sont ceux, du tableau B. EXEMPLE 711 5 On effectue une série d'essais pour montrer. que les composés de l'invention protégeât les parties d'une plante situées au dessus du sol lorsque les composés sont appliqués au sol dans lequel la plante possède ses racines. De jeunes plants d'orge d'une à deux semaines ont poussé 10 dans des coupelles contenant un mélange de terre ou sol pour pots. Le poids de terre dans chaque coupelle était d'approximativement 400 g. Les composés chimiques à essayer ont été dissous ou mis en suspension dans l'eau à des concentrations de 600 ppm et de 150 ppm. Des fractions aliquotes de 26 ml 15 chacune^ pour chaque concentration ,ont été appliquées chacune à deux pots, ce qui a donné une dilution finalei dans le sol, d'approximativement 40 ppm et 10 ppm, respectivement. Les jeunes plants d'orge ont été infestés par les pucerons de la feuille du maïs, Bhopalosiphum maidis. Au bout de six 20 jours dans la serre, la population des pucerons dans les pots traités a été comparée à celle des témoins non traités et l'on a déterminé le taux d'activité, comme montré dans le tableau D ci-après. T-A~BLEA.II D tt-Ï +A (oî,\ 25 30 35 mou.i.l 1 âge du sol 40 trom 1 0 TDTim 4-méthyl-2-(3-pyridyl)thiazole 100 95 4-méthyl-2~(3-pyridyl)thiazole (chlorhydrate) 100 100 4,5-diméthyl-2-(3-pyridyl) thiazole 100 95 acide 4-méthyl-2-(3-pyridyl)-5-thiazole carboxylique 100 0 4-méthyl-2~(3-pyridyl)- _ 5-thiazolecarboxylate d * éthyle 100 100 5-ac étyl-4-méthyl-2-(3-pyridyl) thiazole 85 40 72 15901 34 2135287 4-méthyl-2-(3-pyridyl) - 5- thiazolecarboxamide 100 90 4-méthyl-2-(3-pyridyl) - 5- thiazole carfaoxanilide 95 15 4-éthyl-2-(3-pyridyl)thiazole 90 40 4-éthyl-2-(3-pyridyl)thiazole (chlorhydrate) 100 80 Nicotine .0 0 Dans cet essai, on a démontré un effet systémique. Apparemment, les plantes ont absorbé les composés par l'intermédiaire de leurs racines et elles les ont transmis auxpartiesinfestéegfcar des pucerons au niveau desquelles lesdits composés ont tué les insectes. EXEMPLE VIII Cet exemple démontre l'effet insecticide sélectif de l'un des composéspréféré§ à savoir le 4-méthyl-2(3-pyridyl)-5-thiazoiecarboxylate d'éthyle (A). lia formulation pour utilisation a été préparée en ajoutant 15 g du composé à 37 ml de solvant naphta à très haut point éclair et 3 ml d'un émulsifiant connu sous la dénomination commerciale'"Emulfor 719", à la suite de quoi on a dilué l'ensemble avec de l'eau jusqu'à obtention de 7j5 1» à la . concentration de 200 parties par million (ppm) d'ingrédient actif. D'une manière similairej on a préparé des dilutions de façon à obtenir des concentrations de 100 ppm et 500 ppm. Les émulsions ont été appliquées sous la forme de pulvérisations à des pommiers hauts de 3,05 m qui avaient été grandement infestés par le puceron vert de la pomme Anhis pomi. Les feuillages des arbres ont subi une pulvérisation jusqu'à ruissellement complet. Trois jours après pulvérisation; on a examiné les feuilles à raison de dix pousses par arbre; pour déterminer le nombre de pucerons; et l'on a comparé le nombre de pucerons présents au nombre de ceus-ci surles arbres non traités ainsi qu'au nombre de ceux-riLsur les arbres ayant reçu une pulévrisation de phosphamidon (B), un insecticide à large spectre disponible dans le commerce. Les résultats sont les suivants s 72 15901 35 2135287 15 TABLEAU E C Concentration Nombre Taux d'acti- Larves de (ppm) d'arbres vite contre syrph.es sur Composé les pucerons dix pousses (*) A 2000 5 96 1,2 5 A 100 3 88 2,3 A 500 4 85 1,25 B 300 5 99 '0 Aucune - 4 0 0,25 .|q *Moyenne après pulvérisation Les résultats montrent une activité efficace contre les pucerons à la fois pour les produits A et en B; cependant le produit B tue les insectes utiles (larves de syrphes) et son activité n'est passélective. Le produit A tue sélectivement les insectes nuisibles. EXEMPLE IX La plupart des composés de la présente invention sont utiles pour tuer les moustiques. On a préparé des formulations pour cet usage; en dissolvant 30 milligrammes de chacun desdits composés dans 10 ml d'acétone. On a préparé des dilutions avec de l'eau, jusqu'à la concentrations désirée . On a placé deux fractions aliquotes de 25 ml dans des tubes à essai auxquelles on a ajouté 10 à 25 larves de moustiques. Les larves étaient des larves du quatrième stade du moustique de la fièvre jaune, Aedes Aegypti. Les tubes ont été maintenus à 21,1°C, dans l'obscurité; pendant 72 heures. A la fin de cette durée, on a compté le nombre de larves vivantes et le nombre de larves mortes et l'on a déterminé le taux d'activité. Les résultats sont les suivants : TABLEAU E Taux d'activité en f Composé (concentration 110f>) 4'-chloro-4-méthyl-2-(3-pyridyl)- 5-thiazolecarboxanilide 80 35 2-(3-pyridyl)-4,5-thiazoledicarboxy- o-toluidide 90 20 25 30 72 15901 36 2135287 Bien entendu, la présente n'est nullement limitée aux modes d'exécution décrits qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons si celles-ci sont exécutées selon l'esprit de l'invention et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent. 72 15901 ^ 2135287 REVENDICATIONS 20 30 1. Procédé de lutte contre les insectes, caractérisé en ce qu'il consiste à appliquer à ceux-ci une quantité efficace pour leur destruction , d'un composé ; ou d'une formulation à base de ce composé; ledit composé répondant à la formule générale ï (I) 10 r4^h^\E5 dans laquelle R et R"* sont choisis; d'une manière indépendante; parmi l'hydrogène et les groupes alcoyle contenant jusqu'à 3 atomes de carbone; R et R ; identiques 1^ ou différents; étant choisis parmi : (a) l'hydrogène (b) les groupes alcoyle contenant jusqu'à 6 atomes de carbone (c) les groupes cycloalcoyle contenant 5 à 8 atomes de de carbone (d) le groupe cyano (e) le groupe nitro "1 *1 6 "1 *1 (f) le groupe -R COXR dans lequel R est une liaison covalente simple ou un groupe hydrocarbyle acyclique aliphatique divalent contenant 1 à 3 atomes de carbone; X est un atome de g soufre ou d'oxygène divalent; et'R est choisi parmi : ( i ) 1 * hydrogène (ii)un ion métallique des groupes IA; IB; IIA; IIB; VIIB; VIA et VIII de la classification périodique des éléments; de préférence un ion lithium; sodium; potassium; cuivre; argent;magnésium; calcium; zinc; cadmium, mercure;manganèse; fer; cobalt; nickel et tellure, ou un groupement alcoylammonium ou alcanolammonium primaire ou secondaire (iii) les groupes alcoyle; alcényle ou alcynyle contenant jusqu'à 1 2 atomes de carbone (iv) les groupes cycloalcoyle contenant 5 à 8 atomes 72 15901 38 2135287 de carbone (v) les groupes aryle, aralcoyle et alcoylaryle contenant 6 à 9 atomes de carbone (vi) les groupes hydroxyalcoyle, alcoxyalcoyle, 5 àlcoylaminoalcoyle ou aralcoylaminoalcoyle contenant jusqu'à 10 atomes de carbones 117 11 (g) le groupe -R COR dans lequel R possède la signification donnée dans le paragraphe (f) et dans lequel 7 R est choisi parmi : 10 (i) l'hydrogène (ii) les groupes alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone (iii) le groupe -ïïrV0 dans lequel R^ et R10; identiques ou différents; sont choisis parmi l'hydrogène, les radicaux alcoyle; alcényle, alcynyle; hydroxyalcoyle; alcoxyalcoyle; 15 aminoalcoyle; et àlcoylaminoalcoyle contenant jusqu'à 8 atomes de carbone, les radicaux cycloalcoyle de 5 à 8 atomes de carbone, les radicaux 2-pyridyle; phényle; mono- 9 10 halogénophényle; tolyle et benzyle; ou R et R réunis ensemble forment une structure cyclique contenant 4 à 8 atomes 20 de carbone et 0 à 2 atomes choisis parmi l'hydrogène et . 9 10 l'oxygène, ou R ou R forme un groupe alcoylène de 2 à 4 atomes de carbone joignant deux groupements répondant à la formule générale précitée; ces' groupements étant identiques ou différents. 1 25 (h) R et R sont réunis ensemble pour former un noyau benzénique soudé au noyau thiazole; et (i) le groupe dans lequel R^;R1^ et R^ ont les significations précitées ; le composé- pouvant aussi être un sel d'addition d'acide ou un 30 complexe métallique du composé de formule (I). 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit composé est choisi parmi le 4-méthy1-2-(3-pyridyl)-5-thiazolcarboxylate d'éthyle; le 1T;1T ; 4-trimé thy 1-2- (3-pyridyl) -5-thiazolecarboxamide, le îT,IT-diéthyl-4-m.éthyl-2-(3-pyridyl)-5-35 thiazolecarboxamide, et le 4-méthyl-2-(3-pyridyl)thiazole. 72 15901 39 2135287 3. Composés nouveaux, utilisables notamment pour la mise en oeuvredu procédé de la revendication 1, caractérisé en ce qu'ils répondent à la formule générale (la) ci-après ou en ce qu'ils constituent des sels d'addition d'acide ou des complexes métalliques des composés répondant à cette formule : R H 10 \SA R1 R (la) R4y^U/\5 dans laquelle R2,R5,R4 et R5 sont choisis d'une manière indépendante parmi l'hydrogène et les groupes alcoyle contenant jusqu'à 3 atomes •| 15 de carbone, et où soit R, soit R est choisi parmi : (a) 1'hydrogène (b) les groupes alcoyle contenant jusqu'à 6 atomes de carbone (c) les groupes cycloalcoyle contenant 5 à 8 atomes de 20 carbone (d) le groupe cyano (e) le groupe nitro (f) le groupe -R^ COXR^ dans lequel R^^ est une liaison covalente simple, X est un atome de soufre ou d'oxygène divalent, g 25 et R est choisi parmi : (i) l'hydrogène (ii) un ion métallique choisi dans les groupes IA, IB, IIA, IIB, VIIB, VIA, et VIII de la classification périodique des éléments, de préférence le lithium, le sodium, le potassium, le 30 cuivre, l'argent, le magnésium, le calcium, le zinc, le cadmium, le mercure, le manganèse, le fer, le cobalt, le nickel et le tellure, ou un groupement alcoylammonium ou alcanolammonium primaire ou secondaire (iii) lec. groupes alcoyle, alcényle ou alcynyle contenant 35 jusqu'à 12 atomes de carbone (iv) les groupes cycloalcoyle contenant 5 à 8 atomes de carbone BAD ORIGINAL COP^ 72 15901 40 2135287 (v) les groupes aryle, aralcoyle ou alcoylaryle contenant 6 à 9 atomes de carbone (vi) les groupes hydroxyalcoyle, alcoxyalcoyle, àlcoylaminoalcoyle ou aralcoylaminoalcoyle contenant jusqu'à 10 atomes 5 de carbone. 117 11 * (g) le groupe -E COR dans lequel R possède la signification spécifiée dans le paragraphe (f) et dans lequel 7 R' est choisi parmi : (i) l'hydrogène 10 (ii) les groupes alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone (iii) le groupe -KR^R ^ dans lequel R^ et R^, identiques ou différents, sont choisis parmi l'hydrogène, les radicaux alcoyle, alcényle, alcynyle, hydroxyalcoyle, alcoxyalcoyle, aminoalcoyle, et àlcoylaminoalcoyle contenant jusqu'à 8 atomes 15 de carbone, les groupes cycloalcoyle de 5 à 8 atomes de carbone, les radicaux 2-pyridyle, phényle, monohalogénophényle, tolyle et benzyle, ou R^ et R1 ^ réunis ensemble forment une structure cyclique contenant 4 à 8 atomes de carbone et 0 à 2 atomes q i g choisis parmi l'azote et l'oxygène ou R-3 ou R forme un 20 radical alcoylène de 2 à 4 atomes de carbone réunissant deux groupements ayant la formule générale précitée, ces groupements étant identiques ou différents, et (i) le groupe -R11HR^R^ dans lequel R^, R^ et R^ ont les significations indiquées plus haut, •] 25 l*autre des deux groupes R et R étant choisi parmi les 1 1 groupes (c), (d), (e), (i), (f) et (g) excepté que R a la signification précitée. 4. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le U, N-di éthyl-2-(3-pyridy1)-4-méthyl-5- 30 thiazolecarboxamide, le N-diméthylamino.méthyl-2-(3-pyridyl)-4-méthyl-5-thiazolecarboxylate, le H-dodécyl-2-(3-pyridyl)-4-méthyl-5-thiazolecarboxylate, et le 2-(3-pyridyl)-5-nitrothiazole. 5. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce 6 1 que R est le groupe -COOR et R est un groupe alcoyle de 1 à 35 3 atomes de carbone. 6. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R est le groupe-gNR^R10 dans lequel R^ et R10, identiques ou 72 15901 2135287 différents, sont choisis parmi l'hydrogène et les groupes alcoyle 1 * de 1 à 8 atomes de carbone, et dans lequel R est 1'hydrogéné ou un groupe alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone. 7. Composition pour la lutte contre les insectes, caractérisée en ce qu'elle contient, en association avec un véhicule inerte, un composé répondant à la formule générale (I) de la revendication 1 ou un sel d'addition d'acide ou un complexe métallique de ce composé.