Brevet FR2112294A1 — publié le 19720616

La présente invention concerne une nouvelle classe de composés chimiques, utilisables notsiitirient en thérapeutique humaine, •Sans les indications usuelles des alcaloïdes du quinquina, tels que la quinine, la quinidine et analogues. Ces composés sont ceux résultant de la réaction des alcaloïdes eu quinquina sur des 5 alkane-sultones, et forment donc une catégorie particulière de sulfobétaînes. Leur intérêt est de conserver l'ensemble des propriétés pharmacodynamiques des alcaloïdes considérés tout en présentant à un degré moindre les inconvénients de ces derniers, et notamment une toxicité diminuée. 10 On sait que les alkane-sultones, de formule générale : 0 15 et, notamment, la propane-sultone, de formule ch2 - ch2 - ch2 - so2 20 0 et la butane-sultone, de formule ch_ - ch_ - ch. - ch0 - s0~ | I 0 ' 25 sont des composés connus depuis plus de 15 ans et qui sont susceptibles de réagir avec des composés portant des groupements N ou OH - pour donner naissance à des composés doués de propriétés très diverses. on On n'avait toutefois jamais encore tenté une réaction, de ce genre avec les alcaloïdes du quinquina, réaction qui s'est révélée rentable et conduire à des composés plus solubles, plus actifs et moins toxiques que les alcaloïdes de départ. La réaction entre l'alcaloïde et l'alcane sultone est 1c- conduite commodément en présence d'un solvant inerte tel que l'acétone ou la méthyl-éthyl-cëtone à température ambiante ou au-dessus, en utilisant un excès de 1'alcane-sultone par rapport à l'alcaloïde du quinquina. On a trouvé au surplus que la mëthyl-30 éthyl-cétone est plus commode d'emploi que l'acétone et conduit 71 35194 2 2112294 à de meilleurs rendements. Comme indiqué ci-dessus, les nouveau.-l'invention présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques en ce qu'ils conservent, d'une manière générale,1'activité de 5 l'alcaloïde de départ^tout en possédant de meilleures propriétés et notamment une toxicité réduite. En conséquence, selon un autre mode de réalisation de l'invention, celles-ci visent les compositions pharmaceutiques comprenant un nouveau composé conforme à l'invention, en association 10 avec un véhicule ou un diluant pharmaceutique. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention seront normalement présentées sous forme classique, par exemple sous forme d'une solution injectable contenant l'ingrédient actif dissous dans un excipient approprié, stérile et apyrogène. Les compositions selon l'invention 15 peuvent également être mises sous forme d'huiles, ou de pilulcio, dragées, comprimés ou encore sous forme de sirops. La structure chimique des dérivés selon l'invention peut pren dre deux formes. Selon une première forme correspondant aux dérivés de la 20 quinine, de la quinidine et de 1'hydroquinidine, on peut les @ représenter par la formule suivante : ^iCH2^n ~ S03 30 dans laquelle n = 3 pour les dérivés propyl-sulfonates et n = 4 pour les dérivés butyl-sulfonate tandis que R représente CH = CH^ pour la quinidine et la quinine et CH ~CH pour 1'hydroquinidine. 2 3 Dans ce cas les dérivés sont obtenus sous forme de sulfona-tes internes d'un ammonium quaternaire d'où leur dénomination de 35 sulfonates internes de N-propylquinidinium par exemple pour la quinidine. Selon une seconde forme, correspondant aux dérivés de la quinicine, on peut le représenter par la formule : BAD ORIGINAL 71 35194 3 2112294 dans laquelle $t, = 3 pour les dérivés propylsulfonates et = 4 pour les dérivés butylsulfonates. On comprendra mieux 11 invention grâce aux exemples suivants 15 illustrant leur procédé de préparation dans un certain nombre de cas particuliers. EXEMPLE 1 On dissout 16g de propane-sultone dans 0,400 litre de mëthyl)éthyl-cétone et on y ajoute 21 g de quinine base. On agite 20 le mélange au bain-marie à 40°C jusqu'à dissolution de la quinine et on filtre la solution chaude; après repos pendant une nuit, le produit final désiré, le sulfonate interne de N-propyl-quinidi-nium commence à se séparer par cristallisation. On laisse encore reposer le mélange pendant au moins 5 jours pour permettre la eris-25 tallisation du produit désiré, après quoi on essore les cristaux sous vide,an loc occo.ro, on les lave avec un peu de méthyl-ëthyl-cétone puis on les essore à nouveau. Dans le but d'obtenir un produit pur, on ajoute les cristaux essorés à 200ml d'un mélange à volumes égaux de méthanol et d'eau, 30 et on chauffe le tout au bain-marie à 60°C jusqu'à dissolution du produit. On filtre ensuite la solution pour obtenir une solution parfaitement limpide puis on y ajoute goutte à goutte en agitant 300 ml d'eau déminéralisée. On laisse reposer le mélange résultant jusqu'au lendemain à environ 4°C, on essore le précipité obtenu sous 35 vide, on le lave avec un peu d'eau et finalement on le dessèche sous vide à environ 50°C ce qui donne 21g de produit. Ce produit est une poudre cristalline blanche, insoluble dans l'eau, l'acétone, le chloroforme et 1'éther et soluble dans le méthanol, l'éthanol et les solutions acides et alcalines diluées. 40 Ce produit est un monopropylsulfonate de formule moléculaire 71 35194 4 2112294 C23H30N2°5S" teneur théorique en quinine est de 72,7% (trouvé 72,4%) et sa teneur théorique en soufre est de 7,1% (trouvé : 7,3%) EXEMPLE 2 5 On dissout 24g de propane sultone dans 0,450 litre de méthyl-éthyl-cétone et on ajoute à la solution 32g de quinidine base. On agite le mélange réactionnel au bain-marie à 40°C jusqu'à dissolution de la quinidine. On filtre alors le mélange réactionnel à chaud et on le laisse reposer au moins pendant 5 jours pour 10 permettre la précipitation des cristaux de sulfonate interne de N-propyl-quinidinium, précipitation qui débute après repos du mélange réactionnel jusqu'au lendemain. On recueille les cristaux précipités dans le mélange réactionnel, on les lave avec un peu de méthyl-éthyl-cétone et on les essore sous vide. 15 On purifie le produit en dissolvant les cristaux dans 300ml de méthanol au bain-marie à environ 40°C. On filtre la solution puis on ajoute lentement au filtrat limpide 50ml d'eau déminéralisée en agitant modérémment. On laisse le mélange reposer à environ 4°C pour permettre la cristallisation du 20 produit, on essore les cristaux sous vide, on les lave avec un peu d'eau déminéralisée et enfin on les dessèche sous vide à une température d'environ 50^C pour obtenir 33g de produit. Le produit obtenu est une poudre blanche cristalline insoluble dans l'eau, l'acétone, le chloroforme et l'éther et 25 soluble dans le méthanol, légèrement soluble dans l'éthanol, insoluble dans les solutions alcalines diluées mais solubles dans les solutions acides. Ce produit est un monopropylsulfonate ayant la formule moléculaire : 30 c H N O S 23 30 2 5 Il a une teneur théorique en quinidine de 72,7% (trouvé 72,6%) et une teneur théorique en soufre de 7,17% (trouvé 7,25%) EXEMPLE 3 On dissout 16g d'hydroquinidine-base et 12g de propane-35 sultone dans 0,480 litre de méthyl-éthyl-cétone au bain-marie à 40°C. On filtre le mélange réactionnel et on le laisse reposer à l'obscurité pendant au moins 5 jours à température ambiante. On essore alors le précipité sous vide, on le lave avec un peu de méthyl-éthyl-cétone et on l'essore à nouveau. On purifie ce 40 produit en le dissolvant dans un mélange d'éthanol (200 ml) et d ' eau 71 35194 5 2112294 (60ml) au bain-marie à 70°C. On laisse ensuite reposer le mélange réactionnel à température ambiante jusqu'au lendemain et on essore le précipité formé et on le dessèche sous vicie à environ 60°C pour obtenir 14g de produit. 5 le produit obtenu est unepcuclre blanche cristalline inso luble dans l'eau, l'éthanol, l'acétone et l'éther, partiellement soluble dans le méthane!, lëgërenert soluble dans le chloroforme et soluble dans l'ethancl ou le méthanol aqueux. Le produit est un monopropylsulfonate ayant la formule 10 moléculaire : C23H32N2°5S Il a une teneur théorique en hydroquinidine de 6 9,4% (trouvé 69,2%) et une teneur en soufre théorique de 7,14% (trouvé 7,2%). EXEMPLE 4 15 On dissout 9g de quinicine base dans 10 ml de méthyl-éthyl- cétone et on dissout 6,5g de propane-sultone dans 5 ml de méthyl-éthyl-cétone. On mélange les deux solutions en refroidissant car la réaction entre les deux réactifs est exothermique. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant trois jours après quoi on 20 décante le précipité qui se forme et on le reprend par 50 Ml de diéthyléther. Le produit qui se forme est filtré sous vide et desséché sous pression réduite à environ 50°C, ce qui donne 11g de produit. Le produit est une poudre jaune soluble dans l'eau et 25 le méthanol, insoluble dans l'acétone et l'éther. Le produit a une formule moléculaire de : C23H30N2°5S Sa teneur théorique en quinicine est de 72,7% (72,5%) et sa teneur théorique en soufre est de 7,17 (trouvé 6,9%) EXEMPLE 5 30 40 On dissout 5,5ml de butane-sultone dans 50ml de méthyl-éthyl-cétone puis on ajoute 10g de quinidine base et on chauffe au reflux le mélange pendant 16 heures en agitant. On recueille le précipité par filtration sous vide, on le lave avec un peu de méthyl-éthyl-cétone puis on l'essore à nouveau. Pour obtenir un produit pur, on dissout le produit cristallin dans 80ml de méthanol puis on ajoute 65ml d'eau et on laisse reposer le mélange à 4°C pendant une heure. Les cristaux sont essorés, lavés avec un peu d'dau et finalement dessechës sous vide à 50°C pour donner 10g de produit. 71 35194 6 2112294 Le produit est une poudre cristalline blanche soluble dans le méthanol mais insoluble dans l'ea_, xe chloroforme et l'éther. Sa formule Lrute est de C~.H^„No0rS et J.'i iA z o sa teneur théorique en quinidine est de 70,5% (trouvé 70,7%) 5 et sa teneur théorique en soufre est de 6,96% (trouvé 6,91%). EXEMPLE 6 On dissout 8,5 ml de butane-sultone dans 200 ml de méthyl-éthyl-cétone puis on ajoute 7g d'hydroquinidine base et on chauffe le mélange au reflux pendant 16 heures en agitant 10 On essore le précipité qui se forme, on le lave avec un peu de méthyl-éthyl-cétone puis on l'essore. Pour obtenir un produit pur, on dissout les cristaux dans 120ml de méthanol chaud puis après filtration on ajoute 150 ml d'eau. On laisse reposer le mélange à 4°C pendant 15 un^fauit puis on recueille les cristaux par filtration sous vide, on les lave avec un peu d'eau, on les essore à nouveau puis on les dessèche sous vide à 50°C ce qui donne 4g de produit. Le produit est unepoudre cristalline blanche, soluble dans le méthanol, Insoluble dans l'eau, l'éther, le chloroforme 20 et l'acétone. Sa formule brute est : C24H34N2°5S et sa teneur théorique en hydroquinidine est de 70,6% (trouvé 70,6%) sa teneur théorique en soufre étant de 6,92% (trouvé 6,9%) On peut illustrer de la manière suivante les propriétés 25 pharmacodynamiques de ces nouveaux composés : Les sulfonates internes de N-propyl ou N-butyl-qutnidinium ainsi que les dérivés correspondant à l'hydroquinidine possèdent une activité antagoniste importante vis à vis des anomalies électrocardio-graphiques provoquées par 30 l'aconitine chez le rat (méthode de Haas et Busch - Arzneim Forsch 18, (1968) n° 4). D'autre part la toxicité aiguë des sulfonates interneg (déterminées par la méthode de DIECHMANN (J.Ind. Hyg. toxical. 25, 415 (1943) est nettement inférieure à celle des alca-3 5 loïdes correspondants. L'index thérapeutique des produits de 11 inventioneat donc nettement plus favorable que celui de la quinidine ou de 1'hydroquinidine. BAD ORIGINAL 71 35194 7 2112294 D'autre part le sulfonate interne de N-propyl-quininium. présente une activité antipyrétique nette vis à vis de la pyrexie provoquée chez le lapin par la méthode de Cheymol (C.A. Soc. Biol. 149, 338 (1955)). La courbe provoquée par injection de 150 mg/kg 5 par voie sous-cutanée de produit (exemple 1) est tout à fait comparable à celle qui est enregistrée avec une même dose de chlorhydrate de quinine. La teneur théorique en quinine du produit de1l'exemple 1 étant de 72,4 %, l'activité du produit est donc notablement supérieure à celle de la quinine. 10 En résumé, les produits de l'invention possèdent les propriétés pharmacodynamiques des alcaloïdes correspondants mais sont régulièrement plus actifs que ces derniers. 71 35194 2112294 REVENDICATIONS 1 - Nouveaux composés chimiques, caractérisés en ce qu'ils résultent de la réaction entre d'une part line alkane-sultone et d'autre part un alcaloïde de quinquina. 2 - Composés selon 1, caractérisés en ce que l'alcaloïde 5 est choisi entre la quinine, la quinidine, 1'hydroquinidine, la quinicine et leurs sels. 3 - Composés selon 1, caractérisés en ce que 1'alkane-sul-fone est choisie entre la propane-sultone et la butane-sultone. 4 - Procédé pour la préparation des composés selon 1 à 3, ÎO caractérisé en ce que l'on fait réagir un excès d'alkane sultone sur l'alcaloïde du quinquina , en solution dans la méthyl-é?ny?-^" 5 - Compositions pharmaceutiques renfermant les composés selon 1 à 3, et utilisées dans les applications des alcaloïdes du quinquina qu'ils renferment dans leur molécule.