Brevet FR2134558A1 — publié le 19721208

La présente invention concérne une composition utile pour combattre l'histomoniase chez les volailles, qui comprend une quantité efficace d'un dérivé de benzimidazole de formule générale dans laquelle R' représente un groupe alkyle inférieur à channe droite ou ramifiée, cycloalkyle, notamment cycloalky Le en C3-C6' alkényle à channe droite ou ramifiée en C2-C6 ou phényle;Y représente un groupe alkyle à chaine droite ou ramifiée en C1-C6' hydroxyalkyle en C1-C6' alkoxy à chaine droite ou ramifiée en C2 C6' phényle un atome de chlore un groupe alkylthio inférieur, alkylamino, dialkylamino, dialkylamincalkyle, cyano, carbaxy ou carbalkoxy en C1-C7, les substituants alkyle n'étant. pas spécifiquement définis et ayant de 1 à 7 atomes de carbone, et Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à chatne droite ou ramifiée en C1-C6 ou alkcxy à chaîne droite ou ramifiée en C1-C6. La composition selon l'invention est administrée oralement aux volailles par incorporation dans l'aliment. l'Histomonas meleagridis est un parasite très répandu dont l'hôte est le poulet, le dindons, le pas, la pintade, le faisan le tétras à collier, la caille, la perdrix. Il transmet à l'hôte une ou plusieurs maladies parmi lesquellesl'histemeniase, l'entérchépatite infectieuse et la crise du rouge Ce parasite est l'une des plus importantes causes de maladie chez les dindons. Parmi les chiffres fournis par le département de l'agriculture des Etats-Unis d'Amérique, on a estimé que ce parasite provoque une perte annuelle de plus de 3 millions de dollars chez les dindons par la seule mortalité et, chez les poulets, de l'ordre du million L'histomniase peut a affecter les dindons de tous âges.Le déroulement de la maladie et la mertalité varient avec l'âge Les jeanes de moins de 3 semaines sont réfractaires mais à partir de cet âge jusqu'à environ douze semaines, la maladie est algue et peut provoquer des pertes atteignant en moyenne 50 /0 du cheptel et jusqu'à 100 %. Les oiseaux meurent souvent deux ou trois jours après avoir présenté les premiers signes de la maladie. Chez les niseaux plus âgés. la maladie est plus chronique, et il peut y avoir rétablissement. La mortalité diminue avec l'âge et les pertes dépassent alors rarement 25 %. Cependant3 les oiseaux peuvent être affectés même à l'âge de la reproduction. Les poulets sont beaucoup moins sensibles que les dindons. Ils ne présentent ordinairement pas de signes de la maladie, mais des manifestations graves peuvent se produire chez les jeunes animaux. Lorsque les histomonades sent libérés dans le caecum ce qui se produit chez les dindons, ils pénètrent dans la pari et sy multiplient en provoquant des lésions caractéri tinues. Lîtérieurement ils passent dans le foie par intermédiaire du courant sangui@. Les principales lésions de l'bistomeniase se produisent dans le caccum et dans le foie. Un en @@@@ @@@@ peuvent être affectés. Il se forme d'abord de petits ulcères en têle 4 'iéçingle contenant les parasites. Ceux ci grossissent et peuvent occuper toute la muqueuse coocale. Parfois, les ulcères perforent la paroi et provoquent une péritonite @@ des adhésions. La muqueuse s'épaissit et devient nécratique Elle peut être cocrerte d'un exsudat caractéristique jaunâtre -t d'odeur repoussante, qui peut se consolider pour former un bouchon sec dur qui remplit le caecum et adhère fortement à sa paroi. les caecurs nettement enflamméset souvent agrandis On a suggéré de nombreux moyens pour contrèler cette maladie. L'un d'eux comprend l'utilisation de phénothiazine, qui évite l'histomoniase en tuant les vers caecaux. La demanderesse a découvert selon l'invention que l'on peut combattre l'histomoniase en utilisant des compositions alimentaires renfermant comme ingrédient actif un composé de formule générale dans laquelle R' représente un groupe alkyle inférieur à channe droite ou ramifiée, cycloalkyle, notamment alkylcycloalkvle en C3-C6, alkényle à chatne droite ou ramifiée en 2-C6 ou phényle, Y représente un groupe alkyle à chatne droite ou ramifiée en C1-C6' hydroxyalkyle en C1-C6' alkoxy à chaine droite ou ramifiée en C2- C6, phényle, un atome de chlore, un groupe alkylthio in érieur, alkylamino, dialkylamino, dialkylaminoalkyle, cyano, carboxy ou carbalkoxy en C1-C6'. La demanderesse a découver t que les composés de f-rmule générale I, lorsqu'ils sont présents dans un mélange alimentaire, détruisent les larves d'Heterakis qui transportent l'Histomonas melegagridis responsable de l'infection dans les caecums. Il estmaintenant possible de combattre efficace cement l'histomoniase par administration orale. Cette découverte est d'autant plus surprenante que les larves sont détruites plutôt que le parasite lui-mme. Le résultat est un contrôle efficace de l'histomoniase par incorporaticn des composés actifs de l'invention dans l'aliment des volailles La demanderesse a découvert que l'on obtient les résultats désirés en incorporant des composés de formule I en quantité efficace dans un mélange alimentaire. On obtient des résultats satisfaLsants lorsque l'aliment, par exemple la ration pour dindcns,contient de 0,005 à 0,1 % de préférence d'environ 0,01 à 0,05 7 de l'ingrédient actif.Les résultats les plus favorables sont obtenus lorsque le mélange alimentaire contient envircn 0,02 à 0,03 % d'un composé actif selon l'invention. On peut citer à titre d'exemples de benzimidazoles de formule I, que l'on peut utiliser dans la pratique de l'invention les composés suivants n-amyl-5 carbométhoxyamino-2 benzimidazole, n-butyl-5(6)carbométhoxyamino-2 benzimidazole, n-propoxy-5-(6) carbométhoxyamino-2 benzimidazole, n-butyl-5 carbométhoxyamino-2 benzimidazole, carbométhoxyamino-2 n-propyl-5 benzimidazole, carbométhoxyamino-2 n-hexyl-5 benzimidazole, carbométhoxyamino-2 chloro-5(6) benzimidazole, diméthylamino-5(6) carbométhoxyamino-2 benzimidazole, carbométhoxyamino-2 n-propyl-4 benzimidazole, amyloxy-5(6) carbométhoxyamino-2 benzimidazole, carbométhoxyamino-2 méthyl-5(6) benzimidazole, carbométhoxyamino-2 éthoxy-5(6) benzimidazole, éthyl-5 carbométhoxyamino-2 benzimidazole, carbométhoxyamino-2 hydroxypropyl-5(6) benzimidazole, isobutyl-5 carbométhoxyamino-2 benzimidazole, tertiobutyl-5 carbométhoxyamino-2 benzimidazole, carbométhoxyamino-2 isopropoxy-5(6)benzimidazole, carbométhoxyamino-2 phényl-5(6) benzimidazole, n-butyl-5 carboallyloxyamino-2 benzimidazole, n-propyl-5 carbométhallyloxyamino-2 benzimidazole, carbocyclopropoxyamino-2 n-amyl-5 benzimidazole, carbocyclobutoxyamino-2 n-hexyl-5 benzimidazole, n-propyl-5 carbocyclopentyloxyamino-2 benzimidazole, n-butexy-5 carbop hényloxyamino-2 benzimidazole. La description qui suit illustre la mise en oeuvre de l'invention. Dans les essais suivants, on attache les ailes à deux dindons et deux dindes Nicholas blancs âgés de deux semaines et on les place dans des cages où on les nourrit pendant 24 h avec un aliment contenant le médicament. Les oiseaux sont ensuite infectés par inoculation d'oeufs d'Heterakis gallinae directement dans le jabot. On incorpore les composés à essayer dans l'aliment à raison de 0,025 % et on alimente les animaux en continu pendant l'essai en commençant 24 h avant l'infection. On prépare cet aliment médicamenteux en faisant d'abord un mélange préalable par combinaison de 625 mg du composé dans un mortier avec 20 g de farine de soja extraite au solvant et en broyant vigoureusement avec un plon. On ajoute ensuite ce mélange à 2480 g d'une ration pour dindon nO 4 (Agway) et on mélange pendant 10 mn dans un mélangeur à sec en "V" à double enveloppe. La concentration est de 0,025 7. On essaie les composés dans l'ordre numérique, et chaque essai comprend des témoins non infectés et sans médicament et des témoins infectés et sans médicament. On enregistre les poids individuels des oiseaux aux jours 0, +7 et +14, lorsque l'essai est terminé. L'activité a ; istomoniase est basée sur les gains pondéraux individuels des oiseaux du jour +7 au jour +14 et le degré de lésion du foie et des caecums.La notation des lésions est la suivante 0 : pas de mise en évidence d'histomoniase dans les caecums ou le foie 1 = 1 à 3 lésions du foie ou lésions dans 1 ceacum 2 = 1 à 3 lésions du foie plus lésions d'un caecum ou 4 à 7 lésions du foie ou lésions des deux caecums 3 = 1 à 3 lésions du foie plus lésions des deux caecums ou 4 à 7 lésions du foie plus lésions d'un caecum Ou plus de 7 lésions du foie 4 = 4 à 7 lésions du foie plus lésions des deux caecums ou plus de 7 lésions du foie plus lésions d'un caecum 5 = plus de 7 lésions du foie plus lésions des deux caecums 5 = mort par histomoniase. Un maximum de 10 points est possible avec ce système. L'activité antihistomoniase d'un composé est notée sur une échelle de 1 à+5 de la manière suivante Jours+7 à + 14 Taux de lésion Activité % % 100 100 5 100 95-99 4 95-99 95-99 95-99 100 85-94 85-94 3 95-99 85-94 85-94 95-99 75-84 75-84 2 85-94 75-84 75-84 85-94 4 75 Les résultats obtenus ne cadrant pas avez cette échelle --Dnt jugés individuellement. On essaie le méthyl-5(6) benzimidazclecarbamate-2 de méthyle (composé A) dans la composition prophylactique antishistemeniase comme indiqué ci-dessus par administration à des dindons à une concentration finale de 0,025 % dans l'aliment. On constate que le composé évite efficacement la perte de poids comme le montre le tableau I ci-desssus TABLEAU I Activité prophylactique antihistomoniase du composé A chez las dindons. Traitement Dose Nombre Gain pondéral/oiseau Taux de d'oiscaux jours 17 à +14 lésion Mortalité % g % % non infecté -- 2 x 4 216 100 0 0 infecté -- 2 x 4 142 66 3,3 17 composé A 0,025 1 x 4 218 101 0 0 On évalue le composé A à des concentrati-ors prgressives mais on introduit l'infection par "inoculation rectale" des organismes d'histomoniase. Le composé ne présente d'activité antihistomoniase à aucuns des concentrations essayées. T A B L E A U II Activité prophylactique antihistomoniase du composé A chez les dindons. Traitement Dose Gain pondéral/oiseau Taux de Mortalité jours +4 à +14 lésion %- g % % non infecté ----- 197 100 0 0 infecté -- 104 53 6,88 62 Traitement Dose Gain pondéralZoiseau Taux de Mortalité jours +4 à +14 lésion g ~~ % 7 Composé A 0,025 -42 -21 8,75 75 Composé A 0,0125 61 31 3a75 0 Composé A 0,0062 207 105 7,50 75 Composé A 0,0031 87 44 5,00 25 Dans les essais réguliers, et aussi sur le terrain, les organismes d'histomonas sont transportés dans les caecums des dindons par les larves d'Heterakis (ver caecal).Comme le composé A est un anthelmin tique, on a soupçonné que 1' activité antihistomoniase du composé était due à la destruction des larves d'Heterakis avant qu'elles atteignent les caecums ce qui, à son tour, pouvait conduire à la destruction des organismes d'histo- monisse dans la portion antérieure du tube digestif. On a effectué une autre expérience avec un grand nombre d oiseaux et on a également fait des tentatives pour récupérer les larves d'Heterakis à divers intervalles pendant l'essai. De manière semblable aux résultats des expériences précédentes, la médication par le composé A évite efficacement la perte de poids et réduit les lésions, en comparaison avec les oiseaux témoins infectés et non traités. A la fin des expériences, on récupère facilement les larves d'Heterakis des caecums des dindons infectés non traités, tandis que l'on ne peut pas retrouver de larves dans les caecums des ciseaux traités avec le composé A. T A B L E A U III Activité prophylactique antihistomoniase du composé A chez les dindons. Traitement Dose Gain pondéral/oiseau Taux de Mortalité Larves récu jours +7 à +14 lésion pérées % g non infecté -- 204 100 0 0 non infecté -- 101 50 4,3 0 oui composé A 0,025 179 88 0,4 0 non Le composé A se révèle ainsi efficace pour la prévention d'histomoniase(crisedirwge) chez les dindons par destruction des larves d'Heterakis qui transportent jusqu'aux caecums Histomonas meleagridis responsable de l'infection REVENDICATIONS 1 Compositions thérapeutiques utiles en médecine vétérinaire pour combattre l'histomoniase chez les volailles, caractérisées en ce qu'elles comprennent une quantité efficace d'un benzimidazole carbamate-2 de formule générale dans laquelle R' représente un groupe alkyle inférieur en chaîne droite o ramifiée en C1-C6' cycloalkyle,y compris cycloalkyle en C3-C6, alkényle à channe droite ou ramifiée en C2-C6 cu phényle ;Y représente un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C1-C6, hydroxyalkyle en C1-Cs, alkoxy a chaîne droite ou ramifiée en C2-C6, phényle, un atome de chlore) un groupe alkylthio inférieur, alkylamino, dialkylamino, dialkylaminoalkyle, cyate carboxy ou carbalkoxy contenant 2 à 7 atomes de carbone, les substituants alkyle non spécifiquement définis ayant de 1 à 7 atomes de carbone ; et Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à chaîne droite eu ramifiée en C1-C6 ou alkoxy en chaîne droite ou ramifiée en C1-C6. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'on l'incorpore dans un aliment de manière que la concentration en ingrédient actif soit d'environ 0,005 à 0,1 %. 3. Compositions selon la revendication 1 ou 2, caractérisées en ce que le composé actif est le méthyl-5(6) benzimidazolcarbamate-2 de méthyle.