Brevet FR2124497A1 — publié le 19720922

La présente invention concerne de nouveaux amino-2 pyridylcarbonyl-3 thiophènes thErapeutiquement intéressants de formule générale : dans laquelle chaque substituant R , R et R représente un atome d'hydrogène R- ou un groupe alkyle en C1-C4, tel qu'un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle ou Fsobutyle et RI 2 et où isobutyle et R et R peuvent former ensemble le groupe -(CH2)4-, ainsi que leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. On peut préparer les composés de formule (I) par l'un des procédés (1) et (2) : (1) Dans le cas des composés de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, la préparation se fait par réaction d'un composé de formule : avec un composé de formule : et avec du soufre. La réaction selon le procédé (1) est habituellement mise en oeuvre dans un solvant, tel que le méthanol, l'éthanol, le propanol-2, le benzène, le toluène, le xylène, le diméthylformamide, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, ou leursmélangee de préférence en présence d'une amine organique, telle que la cyclohexylamine, la diéthylamine, la morpholine, la pipéridine ou la triéthylamine, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux et pendant environ 1 24 h. (2) Dans le cas des comppsés de formule générale (I), dans laquelle R représente un groupe alkyle en C1-C4, la préparation se fait par hydrolyse d'un composé de formule dans laquelle Z représente un reste acide réactif, tel qu'un groupe alcanoyle (par exemple acétyle ou propionyle), arylsulfonyle (par exemple phénylsulfonyle ou p-tolylsulfonyle) ou alkylsulfonyle (par exemple méthylsulfonyle). On met habituellement en oeuvre la réaction selon le procédé (2) dans un solvant, tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, le propanol-2, le butanol, l'acétone, le benzène, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide, ou leursmélangez en présence d'un composé alcalin (par exemple hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de baryum, carbonate de sodium ou carbonate de potassium) ou d'un acide (par exemple acide chlorhydrique, bromhydrique ou sulfurique) à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux,pendant environ 1 à 24 h. On peut préparer les composés de départ de formule (IV) par réaction d'un composé pouvant être obtenu par le procédé (1) avec un dérivé fonctionnel, (par exemple un chlorure ou anhydride d'acide) d'un acide de formule Z-OH, puis par la réaction du composé résultant de formule sous forme de sel de métal alcalin, avec un composé de formule R3 - Hal (VI) dans laquelle Hal représenté un atome d'halogène (par exemple -de- chlore ou de brome). La réaction de préparation des composés de départ de formule (IV) est habituellement mise en oeuvre dans l'un des solvants mentionnés ci-dessus à une tsmpératute comprise entre la température ambiante et la température de reflux, pendant environ 1 à 24 h. On peut transformer les composés de formule (I) en sels d'addition d'acides correspondants, selon un procédé usuel, par traitement à l'aide de divers acides inorganiques et organiques comme, par exemple, l'acide chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, citrique, maléique, fumarique, succinique, oxalique et tartrique. Les composés de formule (I) et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables ont d'excellentss propriétés pharmacologiques, telles qu'un effet analgésique et anti-inflammatoire comme le montrent, par exemple, les essais suivants. 1 - Effet analgésique. Selon la méthode de Hendershot et col. (J. Pharmacol. Exptl. Therap., 125, 237 (1957)), on adminise par voie orale une solution contenant le composé d'essai à un groupe de six souris males de souche dd pesant chacune environ 20 g et, 1 heure plus tard, on leur injecte par voie intrapéritonéale une solution à 0,02% de o-phényl-p-benzoquinone à raison de 0,2 ml/20 g de poids de corps. On mesure pendant 30 mn la fréquence des symptômes de réaction ainsi provoqués et on compare les résultats obtenus avec ceux obtenus pour un groupe témoin puis on calcule le pourcentage (effet) d;inhibition. On obtient la DE50, c'est-a-dire la dose nécessaire à une inhibition à 50X, à partir de la courbe reliant la dose à l'effet obtenu. 2 - Action anti-inflammatoire. Selon la méthode de Winter et col. (Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 111, 544 (1962)), on adminise par voie orale une solution contenant Le composé d'essai à un groupe de cinq rats mâles de souche Donryu pesant chacun environ 130 g. I heure après, on injecte par voie sous-cutanée dans la patte arriere de ces rats 0,05 ml d'une solution de carragheenine à 1% utilisée comme substance phlogogène. 2 heures après l'administration de la substance phlogogene, on mesure le volume de la patte pour obtenir le pourcentage d'accroissement de ce volume par rapport à ce qu'il était avant l'administration.On détermine le pourcentage d'inhibition comme étant Le rapport entre l'accroissement de volume pour un groupe témoin et l'accroissement de volume pour le groupe d'essai; la DE50, ctest-à-dire la dose provoquant une inhibition à 50%, eat déterminée d'après la courbe reliant la dose à l'effet obtenu. Résultats. DE mg/kg 50 Composé Effet analgésique Effet anti-inflammatoire A 50 50 B 50 50 C 25 80 D 25 50 E 50 70 Les composés A à E sont comme suit A : amino-2 nicotinoyl-3 éthyl-5 thiophène B : dimaléate d'amino-2 (pyridyl-2 carbonyl)-3 éthyl-5 thiophène C : amino-2 nicotinoyl-3 méthyl-5 thiophène D : méthylamino-2 (pyridyl-2 carbonyl)-3 éthyl-5 thiophène E : dimaléate d'amino-2 (pyridyl-2 carbonyl)-3 méthyl-5 thiophène D'après les résultats obtenus pour divers essais, comprenant ceux mentionnés ci-dessus, on peut administrer de façon sûre les composés selon l'invention représentés par la formule (I) et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables comme agents analgésiques-antiinflammatoires pour le traitement de divers symptômes inflammatoires (raideur, gonflement, rougeur, douleur) > de traumas, de douleurs post-opératoires et analogues sous forme d'une préparation pharmaceutique avec un excipient ou adjuvant usuel approprié, pouvant entre administré par voie orale, sans que cela présente de danger pour les patients. Les préparations pharmaceutiques peuvent prendre n'importe quelle forme usuelle, telle que comprimés, capsules ou poudres. On donne dans ce qui suit deux exemples de formulations On prépare des comprimés à 50 mg à partir des compositions suivantes Composé (I) 50 mg Lactose 97 Amidon 20 Cellulose microcristalline 30 Néthylcelluse microcristalline 1 Stéarate ae magnésium 2 200 mg On prépare des poudres à 10% à partir des compositions suivantes Composé (I) 10% Lactose 79 Amidon 10 Méthylcellulose 1 100 % La dose journalière de composé (I) ou d'un de ses sels pour des humains adultes est habituellement comprise entre 150 et 300 mg environ, en une prise ou en plusieurs prises, mais elle peut varier en fonction de l'âge et/ou des sympttmes présentés par les patients. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 On ajoute goutte à goutte, en 30 mn et en agitant, à 45 46"C, une solution de 12 g de butyraldéhyde dans 9 ml d'éthanol à un mélange de 25 g de nicotinoylacétonitrile, 5,5 g de soufre, 26 ml de diméthylformamide et 14 ml de triéthylamine. On agite le mélange résultant d 45-46"C pendant 1 heure puis à température ambiante pendant encore 1 heure. On ajoute au mélange réactionnel 300 ml d'eau glacée, On recueille par filtration le produit cristallin brut ainsi formé et on le recristallise dans l'éthanol pour obtenir, avec un rendement de 70%, de l'amino-2 nicotinoyl-3 éthyl-5 thiophène sous forme de cristaux jaune pâle fondant à 150-1510C. EXEMPL.E 2 On ajoute une solution de 1,6 g d'hydroxyde de sodium dans 20 ml d'eau à une suspension de 11,2 g de (N-méthylacétamido)-2 nicotinoyl-3 éthyl-5 thiophène dans 20 ml d'éthanol et on chauffe au reflux pendant 1 heure le mélange résultant. Puis on verse le mélange dans de l'eau glacée, on extrait le mélange aqueux avec de l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait à l'eau et on le sèche sur sulfate de sodium puis on élimine le solvant par distillation. On recristallise le produit cristallin brut ainsi obtenu dans l'hexane pour obtenir 7,6 g de méthylamino-2 nicotinoyl-3 éthyl-5 thiophène sous forme de cristaux jaune pâle fondant à 7O-710C. On prépare le composé de départ, ctest-à-dire le (N-méthylacétamido)-2 nicotinoyl-3 éthyl-5 thiophène, comme suit On ajoute 25 ml d'anhydride acétique à 10 g d'amino-2 nicotinoyl-3 éthyl-5 thiophène et on chauffe la solution au reflux pendant 10 mn. Puis on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on ajoute au résidu de l'acétate d'éthyle, on lave la solution à l'eau et on la sèche, puis on élimine le solvant par distillation. On traite l'huile obtenue avec de l'acide méléique dans de l'acétone, ce qui donne un produit cristallin brut que l'on recueille par filtration et que l'on recristallise dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle (1:2) pour obtenir 11,3 g de maléate d'acétamido-2 nicotinoyl-3 éthyl-5 thiophène sous forme de cristaux jaune pâle.Ce produit devient progressivement brun à 2400C et se décompose à 266"C. On transforme le maléate ainsi obtenu en la base libre par addition de 200 ml d'eau, neutralisation à l'hydrogénocarbonate de sodium, extraction avec trois portions de 200 ml d'acétate d'éthyle, séchage sur sulfate de sodium et élimination par distillation du solvant. On utilise l'acétamido-2 nicotinoyl-3-éthyl-5 thiophène résiduel sous forme de base libre pour la réaction ultérieure. On ajoute 0,9 g d'hydrure de sodium (dans de l'huile minérale à 5070) à une solution de 4 g d'acétamido-2 ncotinoyl-3 éthyl-5 thiophène dans 30 ml de diméthylformamide et on ajuste le mélange résultant à 500C pendant 20 mn. Après refroidissement, on ajoute 3,8 g d'iodure de méthyle et on agite le mélange global à température ambiante pendant 1 h 1/2. Puis on ajoute 300 ml d'eau glacée et on extrait le mélange aqueux avec deux portions de 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave à l'eau la couche organique extraite et on extrait à nouveau avec deux portions de 30 ml d'acide chlorhydrique à 5%. On lave l'extrait dans l'acide à l'acétate d'éthyle et on alcalinise à l'aide de carbonate de sodium, on extrait- la -solution alcaline avec deux portions de 200 ml d'acétate d'éthyle, on lave à l'eau- et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, puis on élimine le solvant,par distillation sous pression réduite. On purifie le produit huileux obtenu par chromatographie sur colonne en utilisant du gel de silice dont la taille de particules est comprise entre 0,044 et 0,210 mm et du chloroforme comme éluant. On concentre sous pression réduite l'éluat dans le chloroforme (12 ml). On traite le résidu huileux avec de l'acide oxalique dans de l'acétate d'éthyle, ce qui donne un produit cristallin brut que l'on recueille par filtration et que l'on recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'acétone (1.1) pour obtenir l'oxalate de (N-méthylacétamido)-2 nicotinoyl-3 éthyl-5 thiophène sous forme de cristaux jaune pâle fondant à 155-157"C. On transforme l'oxalate ainsi obtenu en la base libre par addition de 200 ml d'eau, neutralisation à l'hydrogénocarbonate de sodium, extraction par trois portions de 200 ml d'acétate d'éthyle, séchage sur sulfate de sodium et élimination par distillation du solvant.On utilise le (N-méthylacétamido)-2 nicotinoyl-3 éthyl-5 thiophène résiduel sous forme de la base libre pour la réaction ultérieure, ctest-à-dire comme composé de départ mentionné au début de cet exemple. EXEMPLE 3 En suivant un mode opératoire identique à celui de l'exemple 2, mais en utilisant comme composé de départ du (N-méthyl p-toluene sulfonamido)-2- (pyridyl-2 carbonyl)-3 éthyl-5 thiophène (son oxalate : F 104 105"C, cristaux rose pâle), que l'on prépare par réaction d'amino-2 (pyridyl-2 carbonyl)-3 éthyl-5 thiophène avec le chlorure de p-toluènesulfonyle dans la pyridine et en faisant ensuite réagir le p-toluènesulfonamido-2 (pyridyl-2 carbonyl)-3 éthyl-5 thiophène résultant (F 107-1090C, cristaux orange) avec de l'iodure de méthyle, on obtient à la place du (N-méthylacétamido)-2 nicotinoyl-3 éthyl-5 thiophène du méthylamino-2 (pyridyl-2 carbonyl)-3 éthyl-5 thiophène sous forme de cristaux jaune pâle fondant à 84-850C. En utilisant le mode opératoire décrit dans cet exemple, mais en utilisant des quantités équivalentes de substances de départ appropriées, on prépare également les composés suivants (1) amino-2 (pyridyl-2 carbonyl)-3 diméthyl-4,5 thiophène, cristaux jaune pâle fondant à 122-123"C; (2) amino-2 (pyridyl-2 carbonyl)-3 tétrahydro-4,5,6,7 benzo lb~7-thiophène, cristaux jaune pâle fondant à 242"C en se décomposant; (3) amino-2 isonicotinoyl-3 éthyl-5 thiophene, cristaux jaune pâle fondant à 216-217"C; (4) amino-2 (pyridyl-2 carbonyl)-3 éthyl-5 thiophène, chlorhydrate (cristaux brun pâle) fondant à 219-220"C en se décomposant; dimaléate (cristaux brun pâle) fondant à 113-1140C; (5) amino-2 nicotinoyl-3 diméthyl-4,5 thiophène, cristaux jaune pâle fondant à 185-1860C en se décomposant; (6) amino-2 nicotinoyl-3 méthyl-5 thiophène, cristaux jaune pâle fondant à 144-145"C; et (7) amino-2 (pyridyl-2 carbonyl)-3 méthyl-5 thiophène, dimaléate (cristaux bruns) fondant à 116-117"C. REVENDICATIONS 1. Nouveaux amino-2 pyridylcarbonyl-3 thiophènes, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule dans laquelle chaque substituant R1, R2 et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ou R et R , pris ensemble, représentent le groupe 4CH2)4-. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en amino-2 nicotinoyl-3 éthyl-5 thiophène. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en amino-2 (pyridyl-2 carbonyl)-3 diméthyl-4,5 thiophène. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en amino-2 (pyridyl-2 carbonyl)-3 tétrahydro-4,5,6,7 benzo / b~/-thiophène. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en méthylamino-2 nicotinoyl-3 éthyl-5 thiophène. 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en méthylamino-2 (pyridyl-2 carbonyl)-3 éthyl-5 thiophène. 7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en amino-2 isonicotinoyl-3 éthyl-5 thiophène. 8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en amino-2 (pyridyl-2 carbonyl)-3 éthyl-5 thiophène. 9. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en amino-2 nicotinoyl-3 diméthyl-4,5 thiophène. 10. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en amino-2 nicotinoyl-3 méthyl-5 thiophène. 11. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en amino-2 (pyridyl-2 carbonyl)-3 méthyl-5 thiophène. 12. Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents analgésiques et anti-inflammat. > ires, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon l'une quelconque des revendications 1 à ll et en leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 13. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif un médicament selon la revendication 12. 14. Formes pharmaceutiques appropriées à l'administration des compositions selon la revendication 13, la dose journalière pour un humain adulte d'ingrédient actif étant de 150 à 300 mg environ.