Brevet FR2121408A1 — publié le 19720825

La présente invention a pour objet de nouveaux oxo-oxa-diazaspiroalcanes intéressants en thérapeutique, de formule ou leurs sels d'acidesacceptables du point de vue pharmaceutique, où R représente H, un groupement acétyle, allyle, 2-propynyle, 2-cyanoéthyle, 1-4 alkyle ( par exemple méthyle, éthyle, propyle ou butyle), G1 4 alkoxy- carbonyle, C1 4 alkoxycarbonyléthyle, benzoyle5 benzyle ou phénéthyle, R et R représentent chacun H, un groupe méthyle, éthyle ou phényle, R représente H, un groupe C1 4 allyle, benzyle, phényle ou phényle substitué, le substituant étant choisi parmi C1, CH3, CH3O ou CF3, et n vaut 0 ou 1. Les composés (I) sont produits par les procédés suivants : (1) Par la réaction d'un composé de formule ou d'un de ses sels,tel un chlorhydrate, avec un composé de formule HO-C(R )(R2)(CH2)nCONHR3 (ici) On effectue normalement la réaction dans un solvant tel le benzène, le toluène, le xylène ou le dioxanne en présence d'un catalyseur acide tel que l'acide p-toluènesulfonique, benzènesulfonique, sulfurique ou phosphorique, à la température de reflux afin d'éliminer l'eau formée, ou dans un solvant tel l'éthanol, le chloroforme, le tétrahydrofuranne, le benzène, le toluène, le xylène en présence d'un agent déshydratant tel l'oxyde de calcium, le sulfate de magnésium anhydre, le chlorure de zinc anhydre, des tamis moléculaires ou le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide à température ambiante ou à température élevée;; (2) Par la réaction d'un composé de formule (II) ou d'un sel de celui-ci avec un composé de formule HO-C(R)(R)-(CH2)n-COOH (IV) 2n et un composé de formule 3 R -NH2 (v) ou un sel de celui-ci, par exemple le carbonate d'ammonium. On effectue normalement la réaction dans un solvant tel le benzène, le toluène, le xylène, le chloroforme ou l'éthanol en présence d'un catalyseur acide tel l'acide p-toluènesulfonique, benzènesulfonique, chlorhydrique ou sulfurique, pendant plusieurs dizaines d'heures tout en éliminant l'eau formée. Dans cette réaction, il se forme d'abord par réaction du composé (II) avec le composé (V) un produit intermédiaire ayant la formule suivante Le produit intermédiaire (VI) peut être séparé et soumis à la réaction suivante, c'est-à-dire la réaction avec le composé (IV). La séparation, cependant, n'est pas toujours nécessaire;; (3) Par réaction d'un composé de formule avec un composé de formule R' - Y (VIII) où R' représente le groupe acétyle, allyle, 2-propynyle, 2-cyanoéthyle, C 1-4 alkyle, C 1-4 alkoxycarbonyle, C1-4 alkoxycarbonyléthyle, benzoyle, benzyle ou phénéthyle e t Y représente un halogène ou un radical actif tel le radical méthylsulfonyloxy ou p-tolylsulfonyloxy On effectue normalement la réaction dans un solvant tel que l'éthanol, le diméthylformamide, l'acétone, le benzène, le toluène, le xylène, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne en présence d'un accep teur-d'acide tel qu'un carbonate de métal alcalin, un bicarbonate de métal alcalin, un hydroxyde de métal alcalin, un alccolate de métal alcalin, la triéthylamine, la diéthylaniline, la diméthylaniline ou la pyridine,à la température de reflux pendant plusieurs dizaines d'heures. Les composés (I) où R est l'hydrogène sont produits également par la méthode suivante (4) Par élimination du groupement R" de la formule où R" est le groupe benzyle ou C 1-4 alkoxycarbonyle. On élimine le groupe benzyle en soumettant le composé (IX) (R" = benzyle) à une réduction catalytique en présence de charbon palladié, d'oxyde de palladium ou de nickel Raney dans un solvant tel que l'eau, le méthanol, méthanol, l'isopropanol, le dioxanne ou l'acide acétique,sous pression normale ou élevée,à une température variant de la température ambiante à environ 100 C, pendant 1 à 20 h. On élimine le C 1-4 alkoxycarbonyle en traitant un composé (IX) (R" étant un C 1-4 alkoxycarbonyle) avec un acide tel l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide fluorhydrique, l'acide perchlorique ou l'acide trifluoroacétique dans un solvant, spécialement avec 10-20 % d'acide bromhydrique dans l'acide acétique, la décomposition du cycle spiro étant effectuée dans des conditions anhydres, ou en présence d'un alcalin tel la soude, la potasse, la baryte, la chaux ou la magnésie dans un solvant tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol ou l'éthylèneglycol à une température de reflux pendant 1 à 25 h. Les composés de formule (I) peuvent être transformés en leurs sels d'acides correspondants suivant une méthode habituelle par traitement avec divers acides organiques et minéraux , par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique,oxalique, fumarique, maléique, tartrique, citrique, malonique et o-(p-hydroxybenzoyl)-benzorque et également avec la phénolphtaléine. Les composés de formule (I) et leurs sels d'acides acceptables dans un but pharmaceutique ont une forte activité antagoniste de la réser- pine et une action hypoglycémiante comme le montrent, par exemple,les tests suivants. Activité antagoniste de la réserpine On effectue l'essai d'activité antagoniste de la réserpine selon le mode opératoire décrit par R. Fielden et cdl dans "Methods in Drug Evaluatios", pages 149-157 (North-Holland Publishing Company, Amsterdam, 1966; éditeurs : P. Mantegazza et F. Piccinini). DR30 est la dose souscutanée du composé qui previent le ptosis produit par l'administration de réserpine,chez 30 % de souris de souche dd (femelle, 20-25 g). Composé Activité antogoniste de la réserpine DR30 mg/kg A 20-40 B 10-20 C 10-20 D 80 E 80 F 20-40 A : Chlorhydrate de 2-méthyl-3-oxo-1-oxa-4,8*diazaspiro-ffi4,5/-décane. B: Bromhydrate de 3-oxo-2-phényl-1-oxa-4,8-diazaspiro-[4,5]-décane. C : 8-éthoxycarbonyl-2-méthyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro-[4,5]-décane. D : Chlorhydrate de 2-méthyl-3-oxo-8-phénéthyl-1-oxa-4,8-diazaspiro- /4,5/-décane. E : 8-benzoyl-2-méthyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro-L4,5/-décane. F : Maléate de 8-(2-cyanoéthyl)-2-méthyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro- L4, 5/-décane Action hypoglycémiante chez des souris nourries avec du glucose Le composé essayé (2-méthyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro-ffi4,51-décane) est administré oralement à des souris de souche dd (femelle, 20-25 g) privées de nourriture depuis la veille. Une heure plus tard on administre oralement 4 g/kg de glucose aux souris et, après 1 h, on mesure le taux de glycémie. La valeur de DE20 (dose requise pour abaisser le taux de glycémie de 20 % chez les souris nourries avec du glucose (contrôle)) est de 5 mg/kg. Afin d'effectuer divers essais comprenant ceux mentionnés cidessus, on peut administrer avec sécurité les composés (I) et leurs sels selon l'invention pour le traitement de la folie, des diabètes et prédiabètes, sous forme de préparation pharmaceutique avec un excipient ou un adjuvant adapté, administrable oralement ou par injection, sans dommages pour les patients. Les préparations pharmaceutiques peuvent avoir les formes classiques telles que tablettes, capsules, granulés, poudres, sirops, solutions injectables, etc. Exemple de formulation On prépare des tablettes à 25 mg et 50 mg ayant la composition suivante Tablettes à 25 m2 Tablettes à 50 mR Composé (I) 25 mg 50 mg Lactose 70 mg 65 mg Cellulose microcristalline 15 mg 17 mg Amidon 18 mg 15 mg Méthylcellulose 1 mg 1,5 mg Stéarate de magnésium 1 mg 1,5 mg 130 mg 150 mg La dose journalière orale de composé (I) ou d'un de ses sels pour les adultes varie normalement de 50 à 300 mg. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 On chauffe a u reflux dans un récipient muni d'un appareillage d'élimination de l'eau, pendant 16 h, une solution de 10 g de l-éthoxycarbonyl- 4-pipéridone, 5,4 g de lactamide et 1 cm3 d'acide sulfurique concentré dans 3 200 cm de benzène. Après refroidissement, le mélange réactionnel est lavé deux fois avec 30 cm d'une solution aqueuse d'hydrogénosulfite de sodium à environ 10 % puis est lavé avec de l'eau. On sèche le mélange sur du sulfate de magnésium anhydre et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite.Le résidu brun-jaune obtenu ainsi est recristallisé dans un mélange de benzène et de ligrotne pour donner 3,1 g d'un produit blanc cristallisé, le 8-éthoxycarbonyl-2-méthyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro- /4,57-décane, fondant à 103-105"C. EXEMPLE 2 On chauffe a u reflux et sous agitation dans un récipient muni d'un appareillage d'élimination d'eau, pendant 12 h, une solution de 80 g de l-éthoxycarbonyl-4-pipéridone, 71 g de dl-mandélamide et 1 g d'acide 3 p-toluènesulfonique dans 700 cm de toluène. Après refroidissement, le mélange réactionnel est lavé deux fois avec de l'eau, séché sur sulfate de sodium anhydre, et le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu gélatineux brun foncé se solidifie au refroidissement. Le solide est lavé avec une petite quantité d'isopropanol et recristallisé dans 1'isopropanol pour donner 90 g d'un produit blanc cristallisé, le 8 éthoxycarbonyl-3-oxo-2-phényl-l-oxa-4, 8-diazaspiro-4,5/-décane, fondant à 140-141"C. EXEMPLE 3 On chauffe a u reflux et sous agitation, pendant 6 h, un mélange de 12,5 g de bromhydrate de 3-oxo-2-phényl-1-oxa-4,8-diazaspiro-A4,5/-décane, 3 7 g de bromure de butyle, 10 g de carbonate de potassium, 100 cm de diméthyl 3 formamide et 30 cm d'éthanol. Après refroidissement, on élimine la matière insoluble par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite. On lave le-solide ainsi obtenu avec de l'eau et on le recristallise dans l'isopropanol pour obtenir 10 g d'un produit cristallisé blanc, le 8-butyl 3-oxo-2-phényl-1-oxa-4,8-diazaspiro-ffi4,5/-décane, fondant à 146 C. Son maléate fond à 206-2070C. EXEMPLE 4 On ajoute progressivement du chlorure de benzoyle (5,1 g) à un mélange de 7,5 g de chlorhydrate de 2-méthyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro-t4,5/- décane, 7 g de carbonate de potassium, 50 cm3 de diméthylformamide et 50 cm de toluène. On agite le mélange obtenu à température ambiante pendant 1 h et on le chauffe sous reflux pendant 9 h. Après refroidissement, on élimine la matière insoluble Far filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite.On dissout le résidu dans le chloroforme, on lave deux fois la solution avec une solution saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on élimine le chloroforme par distillation, et on recristallise le solide brun p le obtenu ainsi deux fois dans le toluène pour obtenir 6 g d'un produit blanc cristallisé, le 8-benzoyl-2 méthyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspir-ffi4,5/-décane, fondant à 1i5-176 C EXEMPLE 5 On ajoute 3 g de charbon palladié à 10 % à une solution de 10 g de 8-benzyl-2-méthyl-3-oxo-l-oxa-4,8-diazaspiro-/4,51-décane dans 120 cm3 3' méthanol à 50 % contenant 10 cm d acide chlorhydrique concentré et on réduit sous pression normale le mélange obtenu à température ambiante jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène s'arrête. Après la réduction, on élimine le charbon palladié par filtration et cn concentre le filtrat sous pression réduite.Les cristaux blancs obtenus ainsi sont recristallisés dans l'méthanol pour obtenir 4 g.d'un produit blanc cristallisé, le chlorhydrate de 2-méthyl-3-oxo-l-oxa-4,8-diazaspiro-/4,5/-décane, fondant à 2400C. EXEMPLE 6 On ajoute 6 g- de charbon palladié à 5 % à une solution de 15 g de chlorhydrate de 8-benzyl-4-butyl-2-méthyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro- [4,5]-décane dans 250 cm d'éthanol à 50 %, on place le mélange obtenu dans un autoclave, on charge l'autodave en hydrogène sous 80 atmosphères et on effectue la réduction à 60"C pendant 1 h. Après refroidissement, on élimine le charbon palladié-par filtration, on ajoute de l'eau au filtrat et on rend alcaline la solution aqueuse à l'aide de carbonate de potassium. L'huile séparée est extraite avec du chloroforme, l'extrait est lavé avec de l'eau, séché sur sulfate de magnésium et le chloroforme est éliminé par distillation. On dissout l'huile visqueuse jaune pale (7,5 g) obtenue 3 ainsi dans 30 cm d'éthanol, et on ajoute 3,9 g d'acide maléique à la solution. Après refroidissement, les cristaux précipités sont séparés et recristallisés dans l'méthanol pour obtenir 5 g d'un produit blanc cristallisé, le maléate de 4-butyl-2-méthyl-3-oxo-l-oxa-4,8-diazaspiro-/4.51-décane, fondant à 175-176"C. EXEMPLE 7 On chauffe au bain-marie pendant 3 h un mélange de 10 g de 4-p chIorophényl-2,2-diméthyl-8-éthoxycarbonyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro-L4,5/- décane et 100 cm3 d'une solution à 20 % d'acide bromhydrique dans l'acide acétique. Après refroidissement, on élimine l'acide acétique par distillation sous pression réduite et on recristallise le solide ainsi obtenu dans l'méthanol pour obtenir 6,5 g d'un produit blanc cristallisé, le bromhydrate de 4-p-chlorophényl-2,2-diméthyl-3-oxo-l-oxa-4,8-diazaspiro- L4,5/-décane, fondant à 320-3210C avec décomposition. EXEMPLE 8 On chauffe a u reflux et sous agitation pendant 16 h un mélange de 10 g de 4-p-chlorophényl-2,2-diméthyl-8-éthoxyearbonyl-3-oxo-1-oxa-4,8- diazaspiro-L4,5/-décane, 15 g de baryte octahydratée et 150 cm d'éthylèneglycol. Après refroidissement, on élimine par filtration la matière insoluble, on ajoute de l'eau au filtrat et on extrait la solution obtenue trois fois avec du chloroforme. La couche extraite est lavée trois fois avec de l'eau et séchée sur sulfate de magnésium anhydre, puis le solvant est éliminé par distillation. Le solide brun pale obtenu ainsi est recristallisé dans le toluène pqur donner 4,5 g d'un produit blanc cristallisé, le 4-p-chlorophényl-2,2-diméthyl-3-oxo-l-oxa-4,8-diazaspiro-L4,5/-décane, fondant à 141-142"C. EXEMPLE 9 On chauffe a u reflux et sous agitation pendant 9 h dans un récipient muni d'un appareillage d'élimination d'eau, un mélange de 77 g de l-éthoxycarbonyl-4-pipéridone, 56,5 g de p-chloroaniline, 0,5 g d'acide 3 p-toluènesulfonique et 400 cm de toluène. Après refroidissement à tempéra- ture ambiante, on ajoute 50 g d'acide z-hydroxy-isobutyrique, et on chauffe sous reflux le mélange pendant encore 9 h. Après refroidissement, on lave le mélange réactionnel successivement avec de l'eau, une solution aqueuse de carbonate de sodium, de liteau, de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, une solution aqueuse d'hydrogénosulfite de sodium et de liteau, et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Puis on élimine par distillation le toluène. On lave le solide brun obtenu ainsi avec de l'éther isopropylique et on le recristallise dans l'méthanol pour obtenir un produit blanc cristallisé, le 4-p-chlorophényl-2,2-diméthyl-8-éthoxycarbonyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro- i4,5/-décaue, fondant à 2Q6-207QC. EXEMPLE 10 On chauffe a u reflux dans un récipient muni d'un appareillage d'élimination d'eau pendant 16'h, un mélange de 85,5 g de l-éthoxycarbonyl4-pipéridone, 54 g d'acide lactique, 65,5 g de carbonate d'ammonium, 0,5 g 3 d'acide p-toluènesulfonique et 500 cm de toluène. Après refroidissement, on lave successivement le mélange réactionnel avec de l'eau, une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium, de l'eau, de acide chlorhydrique dilué, de l'eau, une solution aqueuse d'hydrogénosulfite de sodium et de l'eau, et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Puis oh élimine le toluène par distillation. On ajoute au résidu gélatineux brun de l'éther isopropylique et on amorce la cristallisation par grattage du récipient. On recueille les cristaux par filtration et on les recristallise dans l'éther isopropylique, pour obtenir un produit blanc cristallist le 8-éthoxycarbonyl-2-méthyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro-[4,5]-décane, fondant à 107 108 C. En utilisant les procédés indiqués dans les .exemples précédents, mais en remplaçant les produits de départ par des quantités équivalentes d'autres produits, on obtient également les composés suivants (i;) 3-dxo-l-oxa-4, 8-diazaspiro-4,5/-décane, bromhydrate fondant à 231-2320C; (2) 3-oxo-4-m-trifluorométhylphényl-1-oxa-4,ss-diazaspiro-/4,5/-décane, maléate fondant à 2150C; ( 2,4-diméthyl-3-oxo-l-oxa-4,8-diazaspiro-ffi4,5/-décane, brom hydrate fondant à 215-216 C; (4) 2-méthyl-3-oxo-4-phényl-l-oxa-4,8-diazasFiro-L4,5/-décane fondant à 80-81 C, chlorhydrate fondant à 3140C avec décomposition, et maléate fondant à 2200C;; (5) 2-méthyl-3-oxo-4-m-trifluorométhylphenyl-1-oxa-4,8-diazaspiro-[4,5]- décane, maléate fondant à 199"C; (6) 2-éthyl-3-oxo- l-oxa-4, 8-diazaspiro--,5/-d8cane, bromhydrate fondant à 226 C; (7) 3-oxo-2-phényl-1-oxa-4,8-diazaspiro-/4,5/-décane, bromhydrate fondant à 2610C; (8) 4-méthyl-3-oXo-2-phényl-1-oxa-4,8-diazaspiro-L4,5/-décane, maléate fondant à 171"C; (9) 4-p-méthoxyphényl-3-oxo-2-phényl-1-oxa-4,8-diazaspiro-[4,5]-décane, chlorhydrate fondant à 280-281"C avec décomposition; (-10) 4-benzyl-3-oxo-2-phényl-1-oxa-4,B-diaeaspiro-L4,5/-décane, bromhydrate fondant à 142-144 C;; (11) 4-oxo-2-phényl-1-oxa-5,9-diazaspiro-L5,5/-undécane, chlorhy drate fondant à 2420C avec décomposition; (12) 2,2-diméthyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro-[4,5]-décane, brom hydrate fondant à 283 C avec décomposition; (13) 2-méthyl-3-oxo-2-phényl-1-oxa-4,8-diazaspiro-[4,5]-décane, fondant à 227"C; (14) 2,2-diphényl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro-[4,5]-décane, fondant à 214-215C; (15) 4-butyl-2,2-diphényl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro-[4,5]-décane, maléate fondant à 176-177 C; (16) 8-méthyl-3-oxo-2-phényl-1-oxa-4,8-diazaspiro-[4,5]-décane, fondant à 188-189"C, et son maléate fondant à 222 C; (17) 2,8-diméthyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro-A4,5/-décane, maléate fondant à 207"C;; (18) 8-butyl-2-méthyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro-ss4,5/-décane, chlorhydrate fondant à 256 C avec décomposition; (19) 8-acétyl-2-méthyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro-L4,5/-décane, fondant à 154-155 C; (20) 8-acétyl-2,2-diphényl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro-[4,5]-décane, fon dant à 247"C; (21) 8-allyl-2-méthyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro-[4,5]-décane, maléate fondant à 155"C; (22) 2-méthyl-3-oxo-8-(2-propynyl)-1-oxa-4,8-diazaspiro-[4,5]-décane, maléate fondant à 162-163 C; (23) 8-(2-cyanoéthyl)-2-méthyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro-[4,5]-décane, maléate -fondant à 195 C; ; (24) 8-éthoxycarbonyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro-[4,5]-décane, fondant à 99-100 C; (25) 8-éthoxycarbonyl-2-éthyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro-[4,5]-décane, fondant à 99-101 C; (26) 2,2-diphényl-8-éthoxycarbonyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro-[4,5]- décane, fondant à 174-175 C; (27) 8-éthoxycarbonyl-2-méthyl-3-oxo-2-phényl-1-oxa-4,8-diazaspiro- L4,5/-décane, fondant à l17-118'C; (28) 2,2-diméthyl-8-éthoxycarbonyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro-L4,5/- décane, fondant à 186 C; (29) 4-butyl-8-éthoxycarbonyl-2-méthyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro- 24 [4,5]-décane, nD = 1,4660 (liquide incolore);; (30) 2,4-diméthyl-8-éthoxycarbonyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro-L4,5/- décane, fondant à 70-72 C; (31) 9-éthoxycarbonyl-4-oxo-2-phényl-1-oxa-5,9-diazaspiro-[5,5]-undécane, fondant à 177-178 C; (32) 8-(2-méthoxycarbonyléthyl)-2-méthyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro- L4,5/-décane, maléate fondant à 137-139?C; (33) 8-benzoyl-3-oxo-2-phényl-l-oxa-4, 8-diazaspiro-/4,5/-décane, fondant à 196-197 C; (34) 8-benzyl-2-méthyl-3-oxo-1-oxa-4~,8-diazaspiro-/4,5/-décane, chlorhydrate fondant à 251 C; (35) 8-benzyl-2,2-diphényl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro-[4,5]-décane, fondant à 205 C; ; (36) 8-benzyl-3-oxo-2-phényl-1-oxa-4,8-diazaspiro-L4,5/-décane, maléate fondant à 234"C avec décomposition; (37) 8-benzyl-4-p-chlorophényl-2,2-diméthyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro- L4,5/-décane, fondant à 168-169 C; (38) 9-benzyl-4-oxo-2-phényl-1-oxa-5,9-diazaspiro-L5,5|-undécane, fon dant à 189-190 C; (39) 2-méthyl-3-oxo-8-phénéthyl-1-oxa-4,8-diazaspiro-L4,5/-décane, chlorhydrate fondant à 2650C avec décomposition; (40) 3-oxo-8-phénéthyl-2-phényl-1-oxa-4,8-diazaspiro-L4,5/-décane, chlorhydrate fondant à 233-234 C. REVENDICATIONS 1 - Nouveaux oxo-oxa-diazaspiroalcanes, caractérisés en ce qu'ils répondant à la formule générale dans laquelle R représente l'hydrogène, un groupement acétyle, allyle, 2propynyle, 2-cyanoéthyle, c14 alkyle, C1-4 alkoxycarbonyle, C14 alkoxy 1 2 carbonyléthyle, benzoyle, benzoyle ou phénéthyle, R et R représentent cha3 cun l'hydrogène, un groupement méthyle, éthyle ou phényle, R représente l'hydrogène, un groupement C 1-4 alkyle, benzyle, phényle ou phényle substitué, le substituant étant choisi parmi C1, CH3, CH3O ou CF3, et n est égal à 0 ou à 1. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ce composé est le 2-méthyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro-A4,5/-décane. 3 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ce composé est le 3-oxo-2-phény1-l-oxa-4,8-diazaspiro-4,57-décane. 4 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ce composé est le 8-éthoxycarbonyl-2-méthyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro-L4,5/- décane. 5 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ce composé est le 2-méthyl-3-oxo-8-phénéthyl-1-oxa-4,8-diazaspiro-[4,5]-décane. 6 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ce composé est le 8-benzoyl-2-méthyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro-[4,5]-décane. 7 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ce composé est le 8-(2-cyanoéthyl)-2-méthyl-3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro-/4,5/décane. 8 - Procédé de synthèse des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend a) la réaction d'un composé ayant la formule avec un composé ayantla formule HO-C(R )(R )-(CH2) -CoNHR3 où R, R, R , R et n sont ceux qui ont été décrits dans la revendication 1, ou -b) la réaction d'un composé ayant la formule avec un composé ayant la formule HO-CCR)(R)-(cH ) -COOR 2n et un composé ayant la formule 3 R -NH2 ou un sel de celui-ci, où R, R, R, R et n sont ceux qui ont éte décrits dans la revendication 1. 9 - Nouveaux médicaments utiles notamment comme antagonistes de la réserpine et hypoglycémiants, caractérisés en ce qu'ils consistent en oxo-oxa-diazaspiroalcanes selon la revendication 1 et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 10 - Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif l'un des médicaments selon la revendication 9 en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. 11 - Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 10, consistant notamment en tablettes à 25 et à 50 mg de substance active.