Brevet FR2118048A1 — publié le 19720728

^46^3 2118048 La présente invention a pour otget un procédé de préparation de composés stéroïdes de formule générale I, H„C' 1 ■—C cil 10 Z 0 (I) ,gh2 dans laquelle 15 Ex| représente un groupe alcoyle inférieur, le groupe benzyle ou de l'hydrogène et, l'un des symboles Y et Z représente un reste alipliatique et l'autre représente un reste cycloalipliatique à deux noyaux qui complète la formule I en la formule la 20 25 30 (la) 35 dans laquelle S1 a la signification donnée pour la formule I, 1*2 représente un reste oxo protégé ou un groupe hydroxyle esté-rifié ou éthérifié ou un atome d'hydrogène, 71 44643 2118043 10 15 20 25 S R^ un reste oxo protégé, un groupe hydroxyle es.térifié ou éthé-rifié, un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle éthérifié et, avec R^, un reste époxy, et R^ indépendamment l'un de l'autre représentent chacun un reste oxo protégé ou un groupe hydroxyle estérifié ou éthérifié et un atome d'hydrogène ou deux atomes d'hydrogène ou, dans le cas où ils se trouvent sur une double liaison, un atome d'hydrogène, un atome d'hydrogène én position a ou (3, un atome d'hydrogène ou, avec R^, un reste époxy et un atome d'hydrogène en position a ou (3 ou un groupe hydroxyle estérifié ou éthérifié, des doubles liaisons pouvant exister dans les positions 5» 7» 9 (11) et 16, correspondant aux lignes pointillées et avec suppression de Rg, Rr, et/ou Rg, ou en la formule Ib 56 *7 *8 (Ib) dans laquelle R a la signification donnée pour la formule I mais est de pré-30 férence un groupe alcoyle .inférieur et . . R^ représente un reste oxo protégé ou un groupe hydroxyle estérifié ou éthérifié en position (3 en même temps qu'un atome d'hydrogène ou qu'un radical d'hydrocarbure aliphatique inférieur, 35 des doubles liaisons et/ou d'autres substituants monovalents, géminaux divalents ou non géminaux divalents, comme des groupes hydroxyle estérifiés ou éthérifiés, des groupes méthyle additionnels ou des restes oxo protégés, des groupes méthylène ou COPY 71 44643 -3- r 2118048 des restes époxy pouvant se trouver dans les autres positions non occupées du noyau stéroïde. Un groupe alcoyle inférieur R^ contient de préférence 1 à 5 atomes de carbone et est en particulier un groupe méthyle 5 ou encore par exemple un groupe éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou pentyle. Les groupes hydroxyle estérifiés précités en position 20 des composés de formule la pu en position 17(3 des composés de formule Ib dérivent d'acides alcanoïques inférieurs comme les acides acétique, propionique, butyrique, iso-10 butyrique,valérianique, isovalérianique, pivalique ou formique, ou d'acides pyrrolcarboxyliques comme l'acide 2,4,5-triméthyl-pyrrol-3-carboxylique, l'acide 2,4-diméthyl-pyrrol-3-carboxy-lique ou l'acide 2-éthyl-4-méthyl-pyrrol-3-carboxylique. Les groupes hydroxyle estérifiés en position 3,, 7, 11 et/ou 17 15 de la formule la ou dans d'autres positions des composés de formule Ib dérivent d'acides alcanoïques inférieurs comme ceux qu'on vient de citer. Comme groupes hydroxyle éthérifiés dans les positions 3, 20, 7, 11 et/ou 17 des composés de formule la ou en position 20 17(3 et dans d'autres positions des composés de formule Ib, on envisage, particulièrement ceux qui dérivent d'alcanols inférieurs comme les alcools méthyliaue,.éthylique, propylique, isopropy-lique, butyliques ou amyliques. Comme groupe hydroxyle éthérifié, on peut aussi utiliser,- par exemple, le groupe [(tétra-25 hydro-2H—pyrann-2-yl)-oxy], ainsi que le groupe benzyloxy, le groupe triphénylméthoxy, le groupe 4-méthoxy-tétrahydropyrann-yloxy et le groupe 1,1-méthoxy-cyclohexyl-1-yloxy. Les restes oxo protégés en position j5, 20, 7 et/ou 11. des composés de formule la ou en position 17(3 et autres positions des composés de 30 formule Ib sont .des groupements cétals qui dérivent d'alcane-diols inférieurs ou d'alcanols inférieurs. Le radical d'hydrocarbure aliphatique inférieur en position 17^ peut être saturé ou non saturé. De préférence un tel reste contient 1 à 4 atomes de carbone et est en particulier 35 un groupe méthyle ou éthinyle ou encore, par exemple, un groupe éthyle, propyle, vinyle, allyle, 2-méthylallyle, 1-propinyle ou 2-propinyle. COPY 71 44643 -4~ 2118048 Les composés de formule générale I possèdent des propriétés pharmacologiques précieuses, en particulier une activité sur la circulation. Les composés de formule générale la augmentent de façon sélective la perméabilité aux ions sodium des mem-5 branes musculaires et nerveuses- L'influx d'ions sodium ainsi accru conduit à une accélération de la dépolarisation et aussi de la contraction musculaire. Comme, d'après les dernières découvertes, les substances actives sur le coeur du type digitale-strophanthine augmentent le transport actif des ions sodium 10 provenant des fibres musculaires par blocage de la transport-ATP-ase des membranes et augmentent par là également la concentration en ions sodium et accélèrent la dépolarisation et la contraction musculaire, les composés de formule générale la ' conduisent finalement, par le mécanisme d'action déjà mentionné, 15 à des actions thérapeutiques qui sont analogues à celles des substances du type digitale actives sur le coeur, comme un renforcement des systoles et du volume par minute du coeur. De plus les composés de formule générale la constituent aussi des intermédiaires de valeur pour la préparation d'autres 20 substances pharmacologiquement actives ayant des propriétés semblables. On indiquera plus loin quelques possibilités pour la transformation de composés de formule générale la. Comme substances pharmacologiquement actives ainsi que comme intermédiaires, on peut signaler particulièrement les 25 produits de formule le : 30 2 c; (le) 71 44643 -5- 2118048 10 Dans cette formule E^' représente un groupe alcoyle ou un groupe benzyle et E^, ^4.» ^5» e^ Rg on"t la signification donnée pour la formule I ou la, des doubles liaisons pouvant se trouver dans les positions 5, 7 et 16 correspondant aux lignes pointillées et avec suppression de Eg ou Eg. Le procédé pour la préparation des composés de formule générale I selon la présente invention et de leurs composés d'addition d'acides est caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule générale II, E. 15 20 30 35 (II) dans laquelle E^, Y et Z ont la signification donnée pour la formule I, avec du nickel Eaney dans un solvant organique et, si on le désire, on transforme le composé de formule générale I obtenu en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. La réaction avec le nickel Eaney selon l'invention a lieu, par exemple, à des températures situées entre 0° et 50°C, de préférence à la température ambiante, dans un solvant organique comme par exemple l'étiianol, le méthanol ou l'acétone. De préférence, on fait réagir le nickel Eaney en grand excès, c'est-à-dire que sa quantité correspond à 2 — 20 fois le poids de la substance de départ de formule II. Dans le cas où la substance de départ présente des doubles liaisons, il est avantageux, avant la réaction, de diminuer l'activité du nickel Eaney en traitant ce dernier avec de l'acétone et/ou de conduire la réaction dans l'acétone. Les composés de formule générale II à employer comme substances de départ sont de leur côté des substances nouvelles qui répondent soit à la formule plus restreinte Ha, 71 44643 -6- 2118048 10 (Ha) 15 20 25 dans laquelle les symboles E^ à Rg ont la signification donnée pour la formule générale I ou la et où peuvent se trouver des doubles liaisons, soit à la formule plus restreinte II"b, 30 (Hb) dans laquelle E^ et E^ ont la signification définie pour la formule générale I ou Ib et qui peut porter d'autres substituants et des doubles liaisons, 35 Les composés de formule générale lia sont obtenus par les opérations suivantes : a) on hydrolyse partiellement à l'alcali un composé de formule générale III, 71 44643 -7- 2118043 10 O-CO-R. 10 E. (III) 15 dans laquelle E^q est un groupe alcbyle inférieur, de l'hydrogène ou un groupe phényle et Rg à Rg ont les significations données pour la formule la, des doubles liaisons pouvant aussi se trouver dans les positions 5, 7, 9 (11) et 16 correspondant aux lignes pointillées et avec suppression de Rg, Rr? et/ou Rg, cette 20 hydrolyse partielle ayant pour but de scinder le groupe acyle- 00—E^j Q ; b) on oxyde le composé obtenu de formule générale IY, 25 30 (IV) 35 pour transformer le groupe hydroxyle 18 en le reste 18-oxo; c) on fait réagir le produit d'oxydation de formule générale V, 71 44643 -s- . 2118048 10 (V) 15 20 25 avec un composé de formule générale VI, H2N - R1 (VI) dans laquelle R^ a la signification donnée pour la formule I et, au "besoin, on réacyle en R~, R^, R^ et/ou R^ les groupes hydroxyle libérés; d) on réduit ensuite le produit de réaction de formule générale VII, 50 (VII) au moyen d'un hydrure complexe en un composé de formule générale VIII, 71 44643 _c_ 2118048 10 IL (VIII) 15 20 S5 30 e) on fait réagir le composé de formule générale VIII avec un dérivé fonctionnel réactif d'un acide halogénacétique en présence d'un accepteur d'acide pour donner un composé de formule générale IX, R. (IX) dans laquelle X est un atome d'halogène tel que du chlore, du 35 "brome ou de l'iode, R^ à Rg ont la même signification que dans la formule I, des doubles liaisons pouvant être présentes, puis f) on cyclise le composé de formule générale IX par réaction 71 44643 -10- 2118048 10 avec un composé métallique basique en présence d'un solvant organique inerte et/ou contenant des groupes hydroxyle en donnant un laetame de formule générale X, 15 (X) dans laquelle à Rg ont la signification donnée pour la formule I, des doubles liaisons pouvant être présentes, et g) on chauffe le laetame de formule générale X avec du penta-20 sulfure de phosphore dans un solvant organique. L'hydrolyse partielle, phase a) de la suite de réactions ci-dessus, est de préférence effectuée en faisant réagir le composé de formule générale III ave c la quantité sensiblement équimolaire ou équivalente d'une substance basique dans un 25 solvant organique ou hydro-organique à des températures comprises entre environ 20° et 120°C ou à la température du milieu réactionnel. Par exemple on chauffe ou on fait bouillir le composé de formule générale III pendant un court laps de temps avec la quantité sensiblement équimolaire de bicarbonate de so-30 dium, de potassium ou de lithium en solution hydro-alcoolique, par exemple dans le méthanol ou l'éthanol aqueux, ou bien on fait réagir un composé de formule générale III avec une quantité équimolaire d'un alcoolate alcalin, par exemple avec du méthylate de sodium dans un alcanol inférieur, comme le méthanol, l'éthanol 35 ou le butanol à la température ambiante ou en chauffant. On peut aussi employer en excès des réactifs faiblement basiques, comme les bicarbonates alcalins déjà nommés, si on choisit la température et la durée de réaction de façon que, lorsqu'on interrompt 71 44643 -11- 2118048 l'hydrolyse, le groupe hydroxyle en 18 soit libéré le premier. Comme groupes acyle-CO-E^Q, on peut citer par exemple des groupes acétyle, formyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valé-ryle, isovaléryle, pivaloyle ou benzoyle. Dans Rg comme aussi 5 dans R^, R^ et R^, il peut se trouver des groupes acyle correspondant au groupe -CO-R^q ou différents de ce dernier mais, dans le dernier cas, -CO-R^q doit pouvoir être scindé plus facilement que les autres groupes acyle. La possibilité de l'hydrolyse partielle des composés 10 polyacyloxy de formule générale III dans le but de protéger le groupe hydroxyle en 20 lors de l'oxydation ultérieure du groupe hydroxyle en 18 libéré est une condition importante pour que sé produise toute la suite de réactions allant des composés de formule générale III aux composés de formule générale Ha et donc 15 pour l'obtention des produits final's de formule générale la. L'hydrolysabilité partielle des composés de formule générale III ne pouvait être prévue d'aucune façon, car selon A.L. Nussbaum, F.E. Carlon, E.P. Oliveto, E. Townley, P. Kabasakalian et D.H.R. Barton, Tetrahydron 1_8, 373 - 378 (1962), en particulier 20 haut de la page 375» la protection sélective de l'un ou l'autre des deux groupes hydroxyle en 18 et 20 dans la 18,20(3-dihydroxy-4-prégnen-3-one n'est pas possible. L'oxydation selon la phase b), au cours de laquelle le groupe hydroxyle en 18 est transformé en le reste oxo, en for-25 mant un groupe aldéhyde, peut être effectuée notamment au moyen d'un composé du chrome hexavalent, par exemple avec un léger excès d'une solution de trioxyde de chrome dans l'acide sulfu-rique aqueux, le milieu de réaction étant constitué par de l'acétone, ou encore avec du trioxyde de chrome dans de la pyridine. 30 Lorsque sont présents des groupements cétals et/ou un groupe 30-alcoxy en même temps qu'un reste 3a,9a-époxy, il faut veiller, quand on emploie le trioxyde de chrome, à maintenir des températures basses, de préférence vers 0° ou au-dessous. La réaction des composés de formule générale V selon 35 la phase c) avec un composé de formule générale VI, telle que la méthylamine, 1'éthylamine, la n-propylamine, 1'isopropylamine, la n-butylamine, 1'isobutylamine, la benzylamine ou l'ammoniac, se produit par exemple à des températures situées entre environ 71 44643 -12- 2118048 80 et 150°C dans un solvant organique inerte, tel que le benzène, le toluène, le méthanol, l'éthanol ou.le butanol, et, selon le point d'ébullition du composé de formule générale VI et du solvant ainsi que de la température de réaction, en vase clos. 5 Le composé de formule générale VI est employé de préférence en excès et peut, si on le désire, constituer le seul milieu réac-tionnel. Dans la réaction selon le procédé, il se produit en même temps une aminolyse des groupes acyloxy facilement scin-dables. Les groupes hydroxyle mis en liberté sont alors réacylés, 10 par exemple avec un mélange anhydride acétique-pyridine à la température ambiante. Mais, si on le désire, on peut aussi laisser tels quels les groupes hydroxyle mis en liberté et ne les réacyler qu'après les phases e) ou f). La phase d) qui suit, réduction des composés imino de 15 formule générale VII, est effectuée par exemple avec du boro-hydrure de sodium à une température comprise entre■environ 0° et 70°C, de préférence à la température ambiante. Pour la phase e), introduction du groupe haloacétyle, on emploie par exemple un halogénure d'haloacétyle ou un anhy-20 dride halogénacétique, comme par exemple du chlorure de chloracé-tyle, du chlorure de bromacétyle, du bromure de bromacétyle, de l'anhydride chloracétique ou de l'anhydride bromacétique, dans un solvant organique inerte, tel qu'un hydrocarbure ou un hydrocarbure halogéné, comme le benzène ou le chloroforme, en ajou-25 tant un accepteur d'acide, par exemple une solution aqueuse d'hydroxyde alcalin ou une substance basique minérale solide, comme par exemple du carbonate de potassium ou de sodium, ou une base organique, comme par exemple de la W-éthyl-diisopropylamine, de la triéthylamine, de la collidine symétrique ou de la pyri-30 dine. La réaction est de préférence conduite à des températures comprises entre 0° et environ 60°C, en ayant soin d'éviter un excès d'agent d'haloacétylation lorsque, dans le composé de départ, il se trouve des groupes hydroxyle secondaires libres. Pour la cyclisation des composés de formule générale 12 35 selon la phase f), on emploie comme composés métalliques basiques de préférence des hydroxydes métalliques, comme l'hydroxyde d'argent, la lessive de soude ou de potasse, des sels métalliques basiques, comme le carbonate de sodium ou de potassium 71 44643 -13- 2118048 ou le bicarbonate de sodium ou de potassium, des alcoolates de métaux alcalins, comme par exemple le méthylate ou l'éthylate de sodium ou de potassium ou le tert.butylate de potassium, des hydrures métalliques, comme l'hydrure de sodium, l'hydrure 5 de calcium ou l'hydrure de lithium-aluminium. Comme solvants, on utilise de préférence des hydrocarbures aliphatiques, cycliques ou aromatiques, en particulier du benzène ou du toluène, des éthers comme par exemple du diéthyl éther, du tétrahydrofuran-ne, du dioxanne ou encore du diméthylsuifoxyde, du diméthyl-10 formamide et/ou des alcools, comme par exemple du méthanol, de l'éthanol ou du tert.butanol. Un mode de réalisation avantageux pour la cyclisation consiste à faire réagir le composé de départ avec l'hydrure de sodium dans un mélange, de préférence 1 : 1, de benzène et de tétrahydrofuranne en présence de quanti-15 tés catalytiques d'un alcool, en particulier de méthanol ou d'é-thanol. > La transformation du laetame de formule générale X en le thiolactame correspondant de formule générale lia se produit par chauffage avec le pentasulfure de phosphore à des tempéra-20 tures d'environ 100 - 150°C dans un solvant organique inerte. De préférence on fait bouillir le laetame de formule générale X dans un solvant de point d'ébullition approprié, comme par exemple du dioxanne, du toluène, du xylène, de la collidine et surtout de la pyridine, environ une demi-heure à plusieurs heures 25 sous reflux. Les composés de formule générale III peuvent être obtenus à partir de diverses substances de départ connues par, une suite de réactions en soi connues- à part quelques exceptions. Des exemples de telles suites de réactions sont donnés ci-après. 71 44643 -14- 2118048 H D a)Pb(Qâc^/l2 Jco b)CrO* i H c)AgOAc d)gel de silice/HgO AcO = 0 ^ AcO « 2) 3) a) PyHBr^Brg b) DMF AcO' p^02phc000h AcO h2 Pd/BaSOz,. > t AcO AcO H OH Iâ[.fil(fc&£^H] AcO 7) ^ ^ a) NBS « b) Nal AcO OAc B) 9) compris dans formule III 71 44643 -15- 2118048 co-o a) LiAlH^ b) peu d'HCl dans ÂcGH/ 0 MeOH/HgO 1 Hg/Pd-C dans EtOH, TT/^TT ^ I H KOH 11) 12) AcO U) AcgO/Py tempér. 4rambiante a) MeOH/HCl b) AcgO/'Py 22) OH dans EtOH 21) 20) compris dans formule III 71 44643 , 2118048 Selon la première séquence de réactions, on part d'un 30-acétoxy-2Op-hydroxy-5a-prégnane (1) qui peut être substitué selon les définitions. Des composés de ce type sont décrits dans la littérature. Par oxydation avec-du tétraacétate de plomb en 5 présence d'iode dans le cyclohexane et oxydation ultérieure avec • CrO^ ainsi que par réaction avec l'acétate d'argent et traitement avec du gel de silice et de l'eau, on obtient le 3p-acétoxy-18, 20-oxydo-20 ^-hydroxy-5a-p.régnane (2). Le traitement de (2) avec un mélange anhydride acétique-pyridine à température élevée 10 donne le 3(3 ,18-diacétoxy-20-oxo-5ct-prégnane (3) qui est transformé par bromuration au perbromure de bromhydrate de pyridine puis débromhydratation avec le diméthylformamide en le 3(3-18-diacétoxy-20-oxo-A^-5a-prégnène (4). Une nouvelle bromuration avec le N-bromosuccinimide et débromhydratation avec l'iodure de Al» /Jg 15 sodium donne le 33,18-diacétoxy-20-oxo-A ' -5a-prégnadiène (5). L'époxydation avec l'acide p-nitroperbenzoïque donne le 3(3,18- 1 f diacétoxy-14(3,15(3-époxy-20-oxo-A -fkx-prégnène (6), qui, par hydrogénation dans l'éthanol en présence de palladium sur du sulfate de baryum,, est transformé en le 3(3,18-diacétoxy-14(3-20 hydroxy-20-oxo-5a,17a-prégnane (7). La réduction avec le tri-tert.butoxy-hydrure de lithium-aluminium conduit ensuite au 3j3,18-diacétoxy-14p,20 f -dihydroxy-5a,17a-prégnane (8) qu'on acétyle en 3|3,18,20 -triacétoxy-14p-hydroxy-5a,17ct-prégnane (9). Ce dernier répond à la formule générale III. 25 La seconde séquence de réactions part de la lactone de 1 * acide (20R)-3-éthylènedioxy-20-hydroxywV' ^-prégnadiène-18-oîque( —>20), également connue (11), qu'on réduit d'abord avec i'hydrure de lithium-aluminium en le composé 18,20-dihydro-xy. On procède ensuite à la scission du groupe 3-éthylènedioxy 30 avec un peu d'acide chlorhydrique dans un mélange acide acétique-méthanol, ce qui conduit au (20E)-3-oxo-18,20-dihydroxy-A/t"'^^^^-prégnadiène (12), qui est hydrogéné avec la quantité calculée d'hydrogène en présence d'un catalyseur palladium sur noir en donnant le (20R)-3-oxo-18,20-dihydroxy-A^^^^-5p-prégnène (13). 35 L"acétylation partielle de ce dernier avec un mélange anhydride acétique-pyridine à la température ambiante conduit au (20R)-3-oxo-18-acétoxy-20-hydroxy-A^^^ ^-5P~prégnène (14), qui, avec un mélange trioxyde de chrome-acide sulfurique dans de l'acétone 71 44643 -17- 2118048 o(^|) , % ' est oxydé en le 3,20-dioxo-18-acétoxy-Ay -5p-prégnène (15)• Par traitement de ce dernier avec le tétraoxyde -d'osmium, dans la pyridine dans l'obscurité, on obtient de façon surprenante après plusieurs jours le 3p,11ct-dihydroxy-3a.,9ct-époxy-18-acétoxy-5 20-oxo-5p-prégnane (16). Ce résultat est en contradiction avec ce qui est indiqué par L.F. Fieser dans "Steroids", Reinhold Publishing Corporation New-York 1959, page 669, à savoir que les stéroïdes ne peuvent pas être osmilés. L'hémicétal cyclique (16) est d'abord cétalisé par l'a- 10 cide chlorhydrique méthanolique puis acétylé avec un mélange anhydride acétique-pyridine, ce qui donne le 3p-méthoxy-3a,9a- époxy-11a,18-diacétoxy-20-oxo-5p-prégnane (17)• Par bromuration avec le N-bromosuccinimide en position 17 et séparation d'acide bromhydrique au moyen d'un mélange carbonate de lithium-bromure 15 de lithium, on obtient le 3p-méthoxy--3a,9a,-époxy-11a,18-diacéto- xy-20-oxo-A^-5p-prégnène (18). La répétition des deux dernières réactions donne le 3p-méthoxy-3a,9ct-époxy-11a,18-diacétoxy-20- oxo-A ' -5P-prégnène (19)- Le traitement de ce dernier avec l'acide p-nitroperbenzoïque dans un mélange chloroforme-méthanol 20 conduit au 3p-méthoxy-3a,9ct:14p ,15P-diépoxy-11a,18-diacétoxy-16 ■ 20-oxo-A -5p-prégnène (20), à partir duquel, par hydrogénation exhaustive en présence d'un catalyseur au palladium-sulfate de baryum dans de l'éthanol, on obtient le 3p-méthoxy-3a,9a-époxy-11a,18-diacétoxy-14-p-hydroxy-20-oxo-5p-17«-prégnane (21). Ce 25 dernier est finalement transformé par réduction au borohydrure de sodium dans le méthanol aqueux, puis acétylation avec l'anhydride acétique-pyridine, en le 3p-méthoxy-3ct»9a.-époxy-11a,,18, 20 | -triacétoxy-14p-hydroxy-5P,17oû-prégnane (22) qui répond à la formule III. 30 Les séquences de réactions qui précèdent peuvent aussi être conduites de façon analogue avec des composés qui, au lieu des groupes 3-acétoxy ou 3-éthylènedioxy, contiennent d'autres groupes hydroxyle protégés ou restes oxo dans le cadre de la définition pour Rj. 35 De façon analogue à ce qui se passe dans la deuxième séquence de réactions, des composés de départ qui contiennent en position 7 un groupe fonctionnel protégé correspondant à la définition de R^ peuvent être transformés en composés de formule 71 44643 -18- 2118048 générale III, et on peut alors ne pas tenir compte des groupes fonctionnels en position 7 ou les utiliser pour l'introduction d'une double liaison en position 7,8. Il est également possible d'introduire une double liaison en,position 16,17 de façon analogue à la transformation du composé (17) en le composé (18) de la seconde séquence de réactions. On peut préparer les composés de formule générale Ilb en cyclisant un composé de formule générale XI, 10 15 20 (XI) dans laquelle X est un atome d'halogène tel que du chlore, du brome ou de l'iode et et ont la signification donnée pour 25 la formule I ou Ib, d'autres substituants et/ou des doubles liaisons pouvant se trouver, par réaction avec un composé métal' lique basique en présence d'un solvant inerte et/ou contenant des groupes hydroxyle de façon analogue à ce qui se passe dans la phase f) de la suite de réactions ci-dessus, pour donner un 30 laetame de formule générale XII, 71 44643 -19- 2118048 10 (XII) dans laquelle R^ et R^ ont la signification donnée pour la for-15 mule I ou Ib, d'autres substituants*et/ou des doubles liaisons pouvant être présents, et en chauffant le laetame de formule > générale XII avec du pentasulfure de phosphore dans un solvant organique comme dans la phase g) de la suite de réactions ci-dessus. 20 Des composés de formule générale XI peuvent de leur côté être obtenus à partir de diverses substances de départ par des suites de réactions en soi connues. Un exemple d'une telle séquence de réactions est donné ci-après. 71 44643 -20- 2118048 OAc OAc OAc 8) OH OH 7) CH3-NH2 6) NaHCOj 4) cich2c: ^0 e=ït-ch, e = 0 e = h ch^oh/h-o e = Ac 0 ^ Cl CHCl^/Base dans H20 OAc 71 44643 -21- 2118048 Selon cette séquence de réactions, on part de 3-oxo-17P,19-diacétoxy-AZ'-androstène (1) qui peut être substitué selon la définition. Des composés de ce type sont décrits dans la littérature. Par oxydation avec l'eau oxygénée en milieu alcalin 5 et acétylation ultérieure, on obtient le 3-oxo-4p,5p-époxy- 1?P,19-diacétoxy-androstane (2) qui, par traitement avec l'hydrate d'hydrazine et l'acide acétique dans l'éthanol, donne le •5 5(3-hydroxy-17(3,19-diacétoxy-A -androstène (3). Par hydrogénation, par exemple en présence d'oxyde de platine dans de l'é-10 thanol, on obtient le 5p-hydroxy-17p,19-diacétoxy-androstane (4) et, par hydrolyse partielle avec une solution hydrométhanolique de bicarbonate de sodium, le 5p,19-dihydroxy-17p-acétoxy-andros-tane (5)- Ce dernier est transformé par ébullition avec le carbonate d'argent sur Gelite dans du benzène absolu en le 5(3-15 hydroxy-17p-acétoxy-19-oxo-androstane (6) qu'on fait réagir avec la méthylamine pour obtenir le 5(3-hydroxy-17(3-acétoxy-19-(methyl-imino)-androstane (7). La réduction de ce dernier avec le boro-hydrure de sodium dans le méthanol aqueux donne le 5(3-hydroxy-17(3-acétoxy-19-(méthylamino)-androstane (8) qu'on acyle par le 20 chlorure de chloracétyle dans le chloroforme en présence de lessive de soude pour obtenir le 5P-hydroxy-17P-acétoxy-19-(N-méthyl-2-chloracétamido)-androstane (9) qu'on peut utiliser comme composé de départ de formule générale XI. Au lieu d'un groupe chloracétyle, on peut introduire 25 un autre groupe haloacétyle dans les composés de formule (8). D'une façon générale on fait réagir le composé (8) ou des composés analogues ayant un groupe 19-amino secondaire ou primaire avec un halogénure d'acide halogénacétique ou un anhydride d'haloacétyle, comme par exemple du chlorure de chloracétyle, 30 du chlorure de bromacétyle, du bromure de bromacétyle, de l'anhydride chloracétique ou de l'anhydride bromacétique, dans un solvant organique inerte, tel qu'un hydrocarbure ou un hydrocarbure halogéné, comme le benzène ou le chloroforme, en employant comme accepteur d'acide par exemple une solution aqueuse 35 d'hydroxyde alcalin comme deuxième phase, ou une substance basique minérale solide, comme par exemple du carbonate de potassium ou de sodium, ou une base organique, comme la N-éthyl-diisopropylamine, la triéthylaminé, la collidine sym. ou la py- 71 44643 -22- 2118048 ridixie. La réaction est de préférence conduite à des températures situées entre 0° et environ 60°C, un excès d'agent d'haloacétyla-tion étant à éviter quand dans le composé de départ il se trouve des groupes hydroxyle libres. 5 La séquence de réactions ci-dessus peut être conduite de façon analogue avec des composés qui, en position 17, contiennent au lieu du groupe 17(3-acétoxy un autre groupe hydroxyle modifié fonctionnellement dans le cadre de la définition donnée précédemment pour Rg. Mais on peut partir de composés analogues 10 ayant un groupe 17-oxo cétalisé pour arriver à des composés de départ de formule générale XI ayant un groupe 17-oxo protégé. Les nouveaux composés de départ pour le présent procédé, correspondant à la formule générale II ou aux formules générales plusdbestreintes Ha ou Ilb, font aussi partie de l'invention. 15 Comme déjà mentionné, les composés de formule générale I peuvent aussi être employés comme intermédiaires pour d'autres synthèses. Par exemple, à partir des groupes alcanoyloxy qui se trouvent dans les groupements R^, R^, R^ ainsi que dans R2 des composés de formule générale la ou le ou dans le groupement Rg 20 des composés de formule Ib, on peut mettre en liberté des groupes hydroxyle par hydrolyse alcaline.Des restes oxo R^, R^_, R^ et/ou R2 ou Rg protégés par des groupements cétals peuvent être mis en liberté par traitement avec des acides dans des conditions douces, par exemple avec des mélanges d'acide perchlorique aqueux 25 à 70 % et d'acide acétique à la température ambiante. Dans les mêmes conditions, un-groupe alcoxy présent comme R^ en même temps qu'un reste 3cx,9a-époxy est transformé en groupe hydroxyle. Des restes oxo mis en liberté peuvent être réduits en groupes hydroxyle par exemple au moyen d'un hydrure complexe, comme l'hy-30 drure de sodium ou l'hydrure de tri-tert.butoxy-lithium-alumi-nium, par exemple dans le tétrahydrofuranne. Par ailleurs des groupes hydroxyle mis en liberté peuvent être oxydés en groupes oxo par la réaction d'Oppenauer ou à l'aide de composés du chrome trivalent, par exemple avec le trioxyde de chrome dans la pyri-35 dine. Des groupes hydroxyle mis en liberté peuvent être estérifiés de façon en soi connue, par exemple par traitement avec un halogénure ou un anhydride d'un acide aleanoïque inférieur 71 44643 -23- 2118048 en présence d'une base tertiaire, comme la pyridine. Des esters d'acides pyrrol-carboxyliques à substituants alcoyle éventuels avec les produits d'hydrolyse de composés de formule générale la, qui contiennent en 20 un groupe hydroxyle libre et de préférence 5 une double liaison en position 16,17, sont obtenus en particulier par réaction de ces composés 20-hydroxy avec des anhydrides mixtes d'acides pyrrolcarboxyliques à substituants alcoyle éventuels et d'acides alcoxyformiques inférieurs à la température ambiante dans un système à deux phases constitué par un solvant 10 organique non miscible à l'eau, comme le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le benzène, et une solution aqueuse de soude ou de potasse caustique. Si on le désire, les nouveaux composés de formule générale I obtenus selon l'invention peuvent être transformés de la 15 façon habituelle en leurs sels d'addition avec des acides minéraux et organiques. Par exemple, on additionne une solution d'un composz correspondant de 'formule générale I dans un solvant organique comme le benzène, le diéthyl éther, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone, de l'acide désiré comme composant du sel, ou 20 d'une solution de cet acide et on sépare le sel formé soit directement, soit après addition d'un second liquide organique, comme par exemple le diéthyl éther au méthanol. La libération de la base à partir de ses sels d'addition d'acides se produit également de façon usuelle par réaction avec des substances basiques, 25 telles que du carbonate ou du bicarbonate de sodium. Pour l'obtention de sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire de sels dont les composants acides aux dosages employés n'ont pas d'action propre ou ont une action propre désirée du point de vue pharmacologique, on peut employer 30 par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, méthanesulfonique, éthanesuifonique, (3-hydroxy-éthanesulfonique, acétique, tartrique, citrique, lactique, succi-nique, fumarique, maléique, benzoïaue, salicylique, phénylacé-tique, mandélique, embonique ou 1,5-naphtalènedisulfonique. 35 Les composés pharmacologiquement actifs selon la formule I de la présente invention ou leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être formulés avec des supports pharmaceutiques en préparations pharmaceutiques pour 71 44643 -24- 2118048 l'usage en médecine humaine ou vétérinaire. Comme supports on emploie des substances organiques ou minérales qui conviennent à l'administration par voie entérale, par exemple orale, paren-térale ou topique. Pour la fabrication de ces préparations, on 5 peut employer des substances qui ne réagissent pas avec les nouveaux composés, comme par exemple de l'eau, de la gélatine, du saccharose, de l'amidon, du stéarate de magnésium, du talc, des huiles végétales, de la gomme, des polyalcoylène glycols, de la 'vaseline, de la cholestérine et autres supports connus pour les 10 médicaments. Les préparations pharmaceutiques peuvent être présentées sous forme solide, par exemple en comprimés, dragées ou capsules, ou sous forme liquide ou semi-liquide comme des solutions, suspensions, émulsions, pommades ou crèmes. Eventuellement ces préparations pharmaceutiques peuvent être stérilisées et/ou 15 contenir des adjuvants comme des agents de conservation, de stabilisation, des mouillants ou des émulsifiants, des sels pour modifier la pression osmotique ou des tampons. Elles peuvent aussi contenir d'autres substances thérapeutiquement actives. Les composés de formule générale I peuvent encore être 20 utilisées comme additifs aux aliments pour animaux. L'invention va être décrite avec plus de détail dans les exemples qui suivent et qui ne limitent en aucune façon l'étendue de l'invention. Les températures sont données en degrés Celsius. 25 Les rotations sont mesurées dans le chloroforme : les concentrations sont entre parenthèses. Les spectres IH sont mesurés dans le chloroforme ou dans un autre solvant indiqué entre _1 parenthèses; les constantes des bandes sont exprimées en cm Les spectres UV sont pris dans l'éthanol; les maxima d'abeorp-30 tion sont donnés en ni, les valeurs entre parenthèses. Celite est une marque de la Johns Manville International Corp., New-York. Exemple 1 90 mg de 1'-méthyl-2'-thioxo-3p,20 f-diacétoxy-14p,18-35 (époxyéthanoimino)-5ct,17a-prégnane brut (voir exemple 4) sont agités avec 1 g de nickel Raney dans 10 ml d'éthanol pendant 15 minutes à la température ambiante. On sépare le nickel Raney par filtration, on évapore le filtrat sous vide et on chromato- 71 44643 -25- 2118048 graphie sur gel de silice le produit "brut obtenu dissous dans un mélange acétate d1éthyle-méthanol 9 : 1• On obtient ainsi 75 mg de 1 '-méthyl-3p,20 f -diacétoxy-14p,18-(époxyéthanoimino)-5cc,17a-prégnane. Après deux recristallisations dans le méthanol aqueux, 5 le produit fond à 198 - 200° (déc.). = -51° (0,57)* IR î 1750, 1250. Exemple 2 Comme dans l'exemple 1, on fait réagir 80 mg de 1'-méthyl-2'-thioxo-3p-méthoxy-5a,9a-époxy-11a,20 % -diacétoxy-10 14p,18-(époxyéthanoimino)-5p,17a—prégnane (voir exemple 5) avec 1 g de nickel Raney. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice dans un mélange cyclohexane-chloroforme-méthaneol-tri-éthylamine 16 : 4 : 1 : 1. On obtient ainsi 68 mg de l'-méthyl-3p-méthoxy-3a,9ct-époxy-11a,20 -diacét oxy-14p ,18-(époxyéthano-15 imino)-5P,17a-prégnane amorphe. IR : 1725, 1250, 1100, 1005, 960. Exemple 5 On fait bouillir à reflux pendant 2 heures 50 mg de 1'-méthyl-3p-époxy-11a,20'^' -diacétoxy-14p ,18-(époxyéthanoimino)-5p,17a-prégnane (voir exemple 2) dans 5 ml d'une solution métha-20 nolique de potasse à 5 %• On dilue à l'acétate d'éthyle, on lave à neutralité avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore sous vide. On obtient ainsi 38 mg de 1'-méthyl-3p-méthoxy-3a,9a-époxy-11ct,20? -dihydroxy-14p,18-(époxyéthanoimino)-5p,17«-25 prégnane qui, après deux cristallisations dans l'acétone aqueuse, fond à 175 - 176°. [a]D = +12° (0,25 dans l'éthanol). IR : 5560, 5250, 2860, 2800, 1100, 1050, 1000, 955. Exemple 4 a) On sèche 100 g de tétra-acétate de plomb pendant 50 2 heures à la température ambiante, à l'obscurité. On ajoute ensuite 20 g de carbonate de calcium sec et on fait bouillir le mélange dans 1700 ml de cyclohexane absolu, pendant une heure, tout en agitant. Cela fait, on ajoute à cette suspension bouillante, tout en agitant énergiquement, une solution chaude de 55 21,8 g de 5P-acétoxy-20p-hydroxy-5cc-prégnane dans 500 ml de cyclohexane absolu et 7,7 g d'iode solide, puis on fait bouillir le mélange réactionnel pendant 50 minutes supplémentaires en l'exposant à un rayonnement extérieur émis par une lampe à in- 71 44643 r~ —É.O— 2118048 candescence de 1000 watts, là encore en agitant énergiquement. On observe alors une décoloration presque totale du mélange ré-actionnel contenant de l'iode. Après refroidissement, on filtre à travers un tampon d'ouate et on évapore le filtrat sous pres-5 sion réduite. Le résidu d'évaporation, dans 800 ml d'acétone, est oxydé à une température d'environ 5°, pendant 30 minutes, avec un excès d'une solution 8 N d'anhydride chromique dans de l'acide sulfurique 8 N. Cn ajoute ensuite 20 ml d'isopropanol, on dilue avec de l'acétate d*éthyle et on lave à neutralité avec 10 une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique, on l'évaporé et on fait bouillir le produit brut obtenu à reflux, tout en agitant., dans 1500 ml de méthanol absolu avec 25 g d'acétate d'argent, cela pendant 3 heures. Ensuite, on filtre sur de l'ouate, on évapore le filtrat sous pres-15 sion réduite, on dissout le résidu dans de 1'éther et on filtre . sur de l'alumine neutre d'activité III. On chromatographie le produit brut résultant sur 2 kg de gel de silice Merck (granulari-té : de 0,05 à 0,2 mm) que l'on a au préalable désactivé par 200 ml d'eau. Avec un mélange 10:1 de benzène et d'acétate d'é-20 thyle on élue 7,5 g de 3p-acétoxy-18,20-époxy-20 -hydroxy-5a-prégnane fondant à'169° (après deux recristallisations dans un mélange d'acétone et d'hexane). La]j) = +33° (0,45). IR : 3590, 1725, 1250. b) On dissout 1 g de 3P-acétoxy-18,20-époxy-20^ -25 hydroxy-5ct-prégnane dans un mélange de 7 ml de pyridine et de 7 ml d'anhydride acétique et on chauffe la solution formée, sous azote, à 95° pendant 10 heures. On la laisse ensuite refroidir, on la dilue avec de l'acétate d'éthyle et on la lave successivement avec de l'acide chlorhydrique aqueux 2 N, avec 30 une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et encore une fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, jusqu'à neutralité. Après cela on la sèche sur sulfate de magnésium, on l'évaporé sous pression réduite et on la chromatographie 35 sur 100 fois sa quantité d'un gel de silice qui, là encore, a, au préalable, été désactivé avec 10 % d'eau. Avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle dans le rapport 10:1 on élue d'abord 395 mg de 3P,18-diacétoxy-20-oxo-5a-prégnane, composé qui, 71 44643 -27- 2118048 après avoir été recristallisé deux fois dans un mélange d'acétone et d'hexane, fond à 107°. La]j) = +70° (0,46). IE : 174-0, 1710, 1240 (dans CCl^). Les fractions ultérieures sont constituées de 386 mg de 3p-acétoxy-18,20-époxy-20^ -hydroxy-5a-5 prégnane non transformé. c) On brome à la température ambiante, pendant 30 minutes, tout en agitant, 1,04 g de 3P,18-diacétoxy-20-oxo-5a-prégnane dans 50 ml de dichloro-méthane avec 1,13 g de perbro-mure de bromhydrate de pyridine à 90 %. On dilue ensuite le mé- 10 lange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on le lave plusieurs fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé sous pression réduite. On obtient alors 1,25 g de 5P,18-diacétoxy-17^-bromo-20-oxo-5a-prégnane brut : on débromhydrate ce composé, 15 avantageusement sans le purifier, en le faisant bouillir pendant 3 heures, sous azote, daqs 20 ml de diméthylformamide absolu. Après refroidissement on dilue avec de l'acétate d'éthyle et on lave au moins cinq fois à l'eau. On sèche ensuite la phase organique sur sulfate de magnésium et on l'évaporé sous pression ré-20 duite. On filtre d'abord le produit brut obtenu, en solution dans le dichlorométhane, sur de l'alumine neutre d'activité III, puis on le chromatographie en solution dans un mélange 6:1 de benzène et d'acétate d'éthyle sur du gel de silice. On obtient alors 860 mg de 3P,18-diacétoxy-20-oxo-A' -5a-prégnène qui, 25 après avoir été recristallisé deux fois dans un mélange d'acétone et d'hexane, fond à 135° • La]j) = +44° (0,55)- IR : 1725, 1670, 1590, 1250. UV : 238 ( & = 8920). d) On fait bouillir à reflux pendant 1 heure, tout en *16 agitant, 800 mg de 3p,18-diacétoxy-20-oxo-A -5ct-prégnène avec 30 650 mg de N-bromo-succinimide dans 50 ml de tétrachlorure de carbone en présence de 50 mg d'azo-bis-isobutyronitrile. On laisse ensuite refroidir, on élimine par filtration le succinimi-de qui a cristallisé, on le lave avec du tétrachlorure de carbone et on évapore le filtrat sous pression réduite. Après cela, 35 on fait bouillir le produit brut de bromation pendant 3 heures avec 1 g d'iodure de sodium dans 100 ml d'acétone puis on concentre sous pression réduite jusqu'à un volume d'environ 25 ml, on dilue avec de l'acétate d'éthyle et on lave successivement 71 44643 -28- 2118048 avec des solutions aqueuses de thiosulfate de sodium et de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on l'évaporé sous pression réduite et on chromatographie le produit brut en solution dans du benzène et de l'acétate d'é- 5 thyle (rapport 6:1) sur du gel de silice. On obtient ainsi 1 A- 'l 6 512 mg de 3p,18-diacétoxy-20-oxo-A ' -5a-prégnadiène huileux. IR : 1735, 1650, 1530, 1240 (CCI.). UV : 312 ( S = 6250). 'izl 1 e) A 976 mg de 3P,18-diacétoxy-20-oxo-A ' -5a-prégna-diène dans 40 ml de chloroforme on ajoute 488 mg d'acide p-nitro-10 perbenzoïque et on agite le mélange à l'obscurité, pendant 19 heures, à la température ambiante. On le dilue ensuite avec de l'acétate d'éthyle et on le lave successivement avec des solutions aqueuses d'iodure de potassium, de thiosulfate de sodium, de chlorure de sodium, de bicarbonate de sodium et encore 15 une fois de chlorure de sodium jusqu'à neutralité. La phase d'acétate d'éthyle, séchée sur sulfate de magnésium est évaporée dans un évaporateur rotatif sous pression réduite et le produit brut est chromatographié, en solution dans un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle dans le rapport 4:1, sur du gel de si-20 lice. On obtient ainsi 550 mg de 3p,18-diaeétoxy-14p,15f3-époxy-20-oxo-A -5a-prégnène fondant à 128-129° (après deux recristallisations dans un mélange d'acétone et d'hexane). [a]D = +62° (0,42). IR : 1725, 1670, 1600, 1250. UV : 249 (£ = 8270). 25 f) On hydrogène à épuisement, à la température ambiante et sous la pression normale, 300 mg de 3p,18-diacétoxy-14(3,15P-époxy-20-oxo-^A^^-5a-prégnène dans 80 ml d'éthanol en présence de 100 mg d'un catalyseur constitué de palladium sur sulfate de baryum à 5 % de Pd. Lorsque l'absorption d'hydrogène a cessé, 30 on élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat sous pression réduite. Le produit brut d*hydrogénation est ensuite filtré sur alumine neutre d'activité III. On obtient ainsi 282 mg de 3P,18-diacétoxy-14p-hydroxy-20-oxo-5a,,17ct-prégnane huileux.IR : 3600-3200 (large), 1735» 1240 (CCl^). 35 g) On agite à la température ambiante pendant 5 heures, 282 mg de 3P ,18-diacétoxy-14p-hydroxy-20-oxo-5ct,17ct-prégnane dans 40 ml de tétrahydrofuranne avec 430 mg de tri-tertio-but oxy-hydrure de lithium-aluminium. On décompose ensuite l'ex 71 44643 -29- 2118048 cès d'hydrure par de l'acide acétique aqueux à 5 % (environ 2 ml), on dilue avec de l'acétate d'éthyle et on lave successivement avec des solutions aqueuses de "bicarbonate de sodium et de chlorure de sodium jusqu'à neutralité. Le produit brut obtenu 5 après séchage et évaporation sous pression réduite est chromato-graphié, en solution dans du benzène ou de l'acétate d'éthyle (rapport 1 : 1), sur du gel de silice. On élue ainsi 217 mg de 3(3,18-diacétoxy-14p ,20 f -dihydroxy-5ct ,17a-prégnane huileux. IR : 3600-3300 (large), 1735, 1240 (CCl^). 10 h) On laisse reposer à la température ambiante, pendant environ 16 heures, 150 mg de 3(3,18-diacétoxy-14(3,20 f -dihydroxy-5a,17ct-prégnane dans 10 ml d'un mélange de parties égales de pyridine et d'anhydride acétique. On évapore ensuite le mélange d'acétylation sous pression réduite et l'on obtient ainsi 155 mg 15 de 3P,18,20Ç-triacétoxy-14p-hydroxy-5cx,17a-prégnane huileux, qui, d'après les résultats de la chromatographie, n'est accompagné d'aucun autre corps. IR : 3580, 1735, 1240 (CGl^). i) On hydrolyse à la température d'ébullition, pendant 5 minutes, 150 mg de 3P,18,20^-triacétoxy-14p-hydroxy-5cc,17cc-20 prégnane dans un mélange de 32 ml de méthanol et de 3,5 ml d'une solution aqueuse à 1 % de bicarbonate de sodium. On neutralise ensuite la solution par de l'acide acétique glacial, on la dilue avec de l'acétate d'éthyle et on la lave à neutralité avec une solution aqueuse de chlorure de sodium. Le produit brut obtenu 25 après évaporation est chromatographié, en solution dans un mélange de parties égales de benzène et d'acétate d'éthyle, sur du gel de silice. Dans cette opération on élue d'abord 38 mg du corps de départ non transformé.. On obtient ensuite 67 mg de fractions de transition puis 49 mg de 3p,20f-diacétoxy-14p,18-30 dihydroxy-5cc,17cc-prégnane fondant à 180-181° (après deux recristallisations dans un mélange d'acétone et d'hexane). La]D = -7° (0,46). IR : 3600-3300, 1730, 1240 (CCl^). j) On oxyde pendant 2 minutes, à 0°, tout en agitant, 95 mg de 3p,20^ -diacétoxy-14p,18-dihydroxy-5a,17a-prégnane 35 dans 10 ml d'acétone avec un excès d'une solution 8 N d'anhydride chromique dans de l'acide suifurique 8-ET. On détruit ensuite l'excès d'anhydride chromique par addition de 2 ml d'isopropanol. On reprend le mélange réactionnel par de l'acé 71 44643 -50- 2118048 tate d'éthyle et on le lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à ce qu'il se soit formé une phase organique neutre et incolore. Après séchage et évaporation de celle-ci sous pression réduite on obtient 85 mg d'un produit 5 brut que l'on chromatographie, en solution dans un mélange de parties égales de benzène et d'acétate d'éthyle, sur du gel de silice. On élue 65 mg de 3(3,20 f -diacétoxy-14p-hydroxy-18-oxo-5a, 17a,-prégnane qui, recristallisé deux fois dans un mélange d'acétone et d'hexane, fond à 170-171°• 10 [a]D = 0° (0,42). IR : 3610, 34-80, 2720, 1755, 1720 + 1710 (bande double pour le groupe carbonyle de la fonction aldéhyde), 1240 (CC14). k) On chauffe à 120° en tube scellé, pendant 15 heures, 270 mg de 5(3,20 f -diacétoxy-14(3-hydroxy-18-oxo-5a,17ct-prégnane 15 avec 50 ml de méthylamine dans 50 ml de benzène absolu. On évapore ensuite le mélange sous pression réduite, on dissout le résidu dans 10 ml d'un mélange de parties égales d'anhydride acétique et de pyridine, on laisse reposer le tout pendant 5 heures à la température ambiante et on évapore sous pression réduite : 20 on obtient ainsi 260 mg de 3(3,20 f-diacétoxy-14p-hydroxy-18-(méthylimino)-5a,17a-prégnane. IR : 5500 (large), 2760, 1730, 1655, 1240 (CC14). 1) Le composé méthylimino obtenu selon k) est réduit dans 50 ml de méthanol avec 300 mg de borohydrure de sodium 25 dans 10 ml d'eau à 20°, pendant 20 minutes. On ajoute ensuite de l'acétate d'éthyle au mélange réactionnel, on lave à neutralité avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on évapore : on obtient ainsi 280 mg de 3(3,20Ç -diacétoxy-14p-hydroxy-18-(méthylamino)-5a,,17cx.-prégnane. IR 1 3500-2600 30 (large), 1730, 1250. m) On dissout le composé méthylamino obtenu selon 1) avec 135 mg de chlorure de chloro-acétyle, dans 50 ml de chloroforme. Tout en agitant énergiquement, à une température de 0°, on ajoute une solution de 48 mg d'hydroxyde de sodium dans 35 10 ml d'eau. Au bout de 10 minutes on dilue avec une quantité supplémentaire de chloroforme, on sépare la phase organique, on la lave à neutralité avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium, on l'éva- 71 44643 -31- 2118048 pore sous pression réduite et on chromatographie le résidu, dans l'acétate d'éthyle, sur du gel de silice. On obtient ainsi 186 mg de 3|3 ,20? -di ac é t oxy-14p-hydroxy-18-(N-méthy1-2-chloro-acétylamino)-5a,17cfc-prégnane fondant à 194-196°. IR : 3380 5 (large), 1730, 1640, 1250. n) On dissout 150 mg de 3p,20^ -diacétoxy-14(3-hydroxy-18-(5r-méthyl-2-chloro-acétylamino)-5a,17ci-prégnane dans 18 ml de tétrahydrofuranne absolu et 18 ml de benzène absolu et on ajoute successivement 80 mg d'hydrure de sodium et 0,3 ml d'une 10 solution de 160 mg d'éthanol dans 100 ml de tétrahydrofuranne absolu. On agite le mélange à 50° pendant 3 heures. On y ajoute ensuite de l'acétate d'éthyle et on le lave à neutralité avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Le produit brut qui reste après 1'évaporation est chromatographié, dans 15 l'acétate d'éthyle, sur du gel de silice. On obtient ainsi 105 mg de 1'-méthyl-2'-oxo-3p,20ç -diacétoxy-14p,18-(époxy-éthanoimino)-5a,17cï.-prégnane. Ce composé, recristallisé deux fois dans un mélange d'acétone et d'hexane, fond à 251-252°. IR : 1730, 1650, 1250. [a]D = -100° (0,46). 20 Exemple 5 a) On fait bouillir pendant 2 heures 10 g de la lactone (—> 20) de l'acide (20R)-3-éthylène-dioxy-20-hydroxy-A^' ^(11)_prégnadiène dans 1500 ml d'acétone et 100 ml d'eau avec 1,5 g d'acide p-toluène-sulfonique. On concentré ensuite la solution réaction- 71 44643 -32- 2118048 nelle sous pression réduite jusqu'à ce que son volume ne soit plus que d'environ 500 ml. En ajoutant de l'eau avec précaution à cette solution on fait précipiter, le (20R)-3-oxo-18,20-dihy-4 9(11") droxy-A ' \ -prégnadiène cherché.. On sépare les cristaux par 5 essorage, on les lave à neutralité avec une grande quantité d'eau, on les sèche et on les recristallise une fois dans un mélange de méthanol et d'eau. On obtient 17 g de cristaux fondant à 194°. La]D = +59° (0,61). IR : 3600, 3550-3100, 1660, 1615. UV : 244 (16700). 10 c) On hydrogène 7 g de (20R)-3-oxo-18,20-dihydroxy- A '-prégnadiène dans 250 ml d'une lessive éthanolique de potasse caustique 0,1 N, en présence de 1 g d'un catalyseur constitué de palladium sur charbon à 5 % de Pd, avec un équivalent d'hydrogène. Lorsque la quantité calculée d'hydrogène a 15 été absorbée on arrête l'hydrogénation et on filtre la solution afin d'en éliminer le catalyseur. En ajoutant de l'eau au filtrat, avec précaution, on fait précipiter, à l'état cristallisé, le (20R)-3-oxo-18,20-dihydroxy^A [ajp = -2° (0,49). IR : 3600, 3550-3200, 1705. d) On abandonne à la température ambiante, pendant 25 1 heure, 5,1 g de (20R)-3-oxo-18,20-dihydroxy-A^ ^-5p-prégnène dans 60 ml de pyridine et 40 ml d'anhydride acétique. On détruit ensuite l'excès d'anhydride acétique en ajoutant avec précaution 80 ml de méthanol, tout en maintenant la température à environ 0° par addition progressive de glace carbonique. Après cela on 30 laisse reposer le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante, on l'évaporé sous pression réduite et on chromatographie sur gel de silice le produit brut dans un mélange de parties égales de benzène et d'acétate d'éthyle. On obtient d'abord 1,5 g de (20R)-3-oxo-18,20-diacétoxy-A^^''^-5p-prégnène 35 (IR ' 1740-1700, 1250) que l'on peut reconvertir,par hydrolyse alcaline dans une solution méthanolique à 5 % d'hydroxyde de potassium, en le corps de départ nécessaire pour 1 *acétylation. Les fractions ultérieures donnent 2,1 g de (20R)-3-oxo-18- 71 44643 -33- 2118048 9(11) acétoxy-20-hydroxy-Ayv J-5|3-prégnène qui, après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et. d'hexane, fond à 110°. [a]D = 0° (0,48). IR : 3580, 1730, 1710, 1250. D'autres fractions fournissent 2",0 g de (20R)-3-oxo-18,20-dihydroxy-5 A^^^-5p-prégnène non transformé. e) On oxyde pendant 15 minutes à la température ambiante, tout en agitant, 1,5 g de (20R)-3-oxo-18-acétoxy-20-hydroxy- Q / y\A \ & -5p-prégnène dans 100 ml d'acétone avec un excès d'une solution 8 N d'anhydride chromique dans de l'acide sulfurique 8 N. 10 On ajoute ensuite 5 ml de méthanol, on dilue avec de l'acétate d'éthyle et on lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On obtient 1,49 g d'un produit brut que l'on filtre en solution dans du dichloro-méthane, à travers de l'alumine neutre (activité III). On effectue ensuite 15 une cristallisation dans un mélange, d'acétone et d'hexane et on 9(11") obtient ainsi 1,4 g de 3,20-dioxo-18-acétoxy-A7^ -5|3-prégnène fondant à 112-114°. [a]D = +67° (0,48). IR : 174-5, 1720, 1710, 1230 (CC14). f) A 1,15 g de 3,20-dioxo-18-acétoxy-A 71 44643 -34- 2118048 lice, opération qui fournit 1,13 g de 3(3,11ct-dihydroxy-3a,9a-époxy-18-acétoxy-20-oxo-5P~prégnane [ IR : 3600-3200, 1740, 1710, 1230 (CCl^)] qui, sans être purifié, peut être soumis à la réaction ultérieure. 5 g) On laisse reposer pendant 20 minutes à la tempéra ture ambiante 775 mg de 3P,11a.-dihydroxy-3a,9a-époxy-18-acétoxy-20-oxo-5p-prégnane dans 30 ml de solution méthanolique absolu 0,1-R de chlorure d'hydrogène. On verse ensuite le mélange sur une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on ex-10 trait avec de l'acétate d'éthyle et on lave plusieurs fois la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche la solution sur sulfate de magnésium, on l'évaporé et on acétyle le produit brut ainsi obtenu (74-5 mg) dans 30 ml d'un mélange de parties égales d'anhydride acétique 15 et de pyridine, à 70°, pendant 3 heures et demie. Gela fait, on évapore le mélange réactionnel sous pression réduite et on filtre le produit brut ainsi obtenu, en solution dans du di-chloro-méthane, sur de l'alumine neutre (activité III). On obtient de cette façon 805 mg de 3(3-méthoxy-3a.,9a-époxy-11a,18'-20 diacétoxy-20-oxo-5(3-prégnane qui, après une recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane fond à 151-152°. [a]D = +106° (0,46). IR : 1735, 1705, 1245. h) On fait bouillir pendant 1 heure 500 mg de 30-îr:éthoxy-3a,9cx.-époxy-11a,18-diacétoxy-20-oxo-5(3-prégnane dans 25 40 ml de tétrachlorure de carbone avec 208 mg de H-bromo- succinimide à 96 %, finement pulvérisé, et 10 mg d'azo-bis-isobutyronitrile, tout en exposant le mélange à un rayonnement extérieur émis par une lampe à incandescende de 1000 watts. On refroidit ensuite le mélange, on élimine par filtration le 30 succinimide qui a précipité, on le lave avec du tétrachlorure de carbone et on évapore le filtrat sous pression réduite. On chauffe le produit de bromation obtenu sans le purifier, dans 40 ml de diméthylformamide absolu avec 500 g de carbonate de lithium et 500 mg de bromure de lithium, à 120° sous azote pendant 35 160 minutes. On dilue ensuite avec beaucoup d'acétate d'éthyle et on lave la phase organique au moins 5 fois à l'eau. Après séchage et évaporation de la phase d'acétate d'éthyle, il reste 488 mg d'un produit cristallisé qui, après avoir été mis en 71 44643 -35- 2118048 solution dans le dichlorométhane, est filtré sur alumine neutre d'activité III. On obtient ainsi 4-35 mg de 3p-méthoxy-3a,9a-époxy-Ha,18-diacétoxy-20-oxo-A^®-5p-prégnène qui, après deux recristallisations (307 mg), fond à 167-168°. [a]^ = +61° (0,53). 5 IR : 1730, 1668, 1590, 1245. UV : 237 (8750). Par chromatographie sur gel de silice de la liqueur mère en solution dans un mélange 3 : 1 d'hexane et d'acétone, puis cristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane, on obtient encore 37 mg du produit. 10 i) On fait bouillir pendant 17 minutes 500 mg de 30- méthoxy-3a,9a-époxy-11a,18-diacétoxy-20-oxo-A -50-prégnène dans 150 ml de tétrachlorure de carbone avec 240 mg de N-bromo-succinimide à 96 % et 20 mg d'azo-bis-isobutyronitrile, tout en irradiant extérieurement le mélange avec une lampe à incandes-15 cence de 1000 watts. Ensuite on le refroidit et on le filtre pour en éliminer le succinimide qui a précipité. On dissout dans 50 ml de diméthylformamide absolu le résidu obtenu après évaporation du filtrat et on chauffe la solution, tout en agitant, avec 500 mg de bromure de lithium et 500 mg de carbonate de 20 lithium, à 130° pendant 10 minutes, sous azote.Après cela on concentre de façon poussée sous pression réduite, on dilue avec de l'acétate d'éthyle et on lave plusieurs fois à l'eau. Le produit brut obtenu après séchage et évaporation de la phase organique est chromatographié sur du gel de silice, en solution 25 dans un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle dans le rapport 2 : 1. On obtient ainsi 330 mg de 3p-méthoxy-3a,9a.-époxy-11a,18-diacétoxy-20-oxo^A''/,",''k-5(3-p;régnadiène qui, après avoir été recristallisé une fois dans un mélange d'acétone et d'hexane, fond à 146-147°. La]D = +302° (0,50. IR : 1730, 1645, 1525, 1465, 30 1245, 845. UV : 312 (10550). j) On fait bouillir pendant 80 minutes 250 mg de 36- 14 16 méthoxy-3o.,9cx-époxy-11a,18-diacétoxy-20-oxo-A ' -50-prégnadiène purifié par chromatographie mais non recristallisé, avec 500 mg d'acide p-nitro-perbenzoïque dans un mélange de 100 ml de chloro-35 forme et 1 ml de méthanol absolu. On dilue ensuite avec de l'acétate d'éthyle et on lave successivement avec des solutions aqueuses, refroidies par de la glace, d'iodure de sodium, de thiosulfate de sodium, de chlorure de sodium, de bicarbonate de ' 71 44643 -36- 2118048 sodium et encore une fois de chlorure de sodium. Le produit "brut obtenu après évaporation de la phase organique est chromai tographié sur gel de silice, dans une solution d'hexane et d'acétone dans le rapport 2 : 1. On isole ainsi 210 mg de 3p- A ÇL 5 méthoxy-3a,9a:14p,15p-diépoxy-11a,18-diacétoxy-20-oxo-A -5p-prégnène qui, après avoir subi trois recristallisations dans un mélange d'acétone et d'hexane, fond à 198°. [a]D = +66° (0,58). IR : 1735, 1670, 1605, 1240. UV : 248 (6890). k) On hydrogène à épuisement 100 mg de 3p-méthoxy-10 3a,9ct:14p,15 p-di ép oxy-11 a, 18 -di ac é t oxy-20-oxo-A^ ^-5 P -prégnène dans 20 ml d'éthanol en présence de 40 mg d'un catalyseur constitué de palladium sur sulfate de baryum à 5 % de Pd. On élimine ensuite le catalyseur par filtration, on évapore le filtrat et' on chromatographie le résidu dans un mélange de parties égales 15 de benzène et d'acétate d'éthyle, sur du gel de silice. On obtient ainsi 55 mg de 3p-méthoxy-3a,9a-époxy-11a,18-diacétoxy-14p-hydroxy-20-oxo-5P,17o—prégnane qui, après avoir été recristallisé une fois d'ans un mélange d'acétone et d'hexane fond à 154°. 20 [a]D = 0° (0,40). IR : 3600, 34-00 (large), 1735, 1705, 1245. 1) A 197 mg de 3p-méthoxy-3a,9a-époxy-11a,18-diacétoxy-14p-hydroxy-20-oxo-5P ,17ct-prégnane dans 10 ml de méthanol on ajoute, à la température ambiante, 200 mg de borohydrure de sodium dans 1 ml d'eau. On agite ensuite à la température ambiante 25 pendant 20 minutes, on dilue avec une grande quantité d'acétate d'éthyle et on lave la phase organique à neutralité avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé sous pression réduite . On acétyle le produit brut obtenu, pendant 3 heures, à la tempéra-30 ture ambiante, dans 20 ml d'un mélange_de parties égales de. pyridine et d'anhydride acétique. On évapore ensuite sous pression réduite et on chromatographie le résidu, en solution dans un mélange de parties égales de benzène et d'acétate d'éthyle, sur du gel de silice. On élue ainsi 172 mg de 3p-méthoxy-3a,9a-35 époxy-11a,18 ,20 f-triacétoxy-14p-hydroxy-5p ,17cï—prégnane qui, après avoir été recristallisé deux fois dans un mélange d'acétone et d'hexane, fond à 195°• [a]D = +7° (0,31). IR : 3570, 1725, 1250. COPY 71 44643 -37- 2118048 m) On fait bouillir pendant 7 minutes 132 mg de 3(3-mé thoxy-3a, 9a-ép oxy-11 a, 18,20 -tri ac é t oxy-14p -hydroxy-5 p,17a-prégnane dans 18 ml d'une solution à 0,1 % de bicarbonate de sodium dans du méthanol aqueux à 90 %. On verse ensuite la so- . 5 lution réactionnelle sur de la glace, on extrait aussitôt à l'acétate d'éthyle et on lave la phase organique à neutralité avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Le produit brut obtenu après séchage et évaporation de la phase d'acétate d'éthyle est chromatographié sur gel de silice, en solution 10 dans un mélange de parties égales de benzène et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi, en plus de 18 mg du corps de départ, 83 mg de 3p-méthoxy-3a,9a-époxy-11a,,20'f -diacétoxy-14p,18-dihydroxy-5p,17a-prégnane qui, recristallisé une fois dans un mélange d'acétone et d'hexane, fond à 203-205°• [aj^ = -2° 15 (0,47). IR : 3600, 34-60 (large), 17*25, 1250. n) A une température de 0° on oxyde 90 mg de 3P-méthoxy-3a,9a-époxy-11ct,20 -diacéfcoxy-14p ,18-dihydroxy-5p ,17a-prégnane " dans 10 ml d'acétone, pendant 3 minutes, tout en agitant, avec un léger excès d'une solution 8N d'anhydride chromique dans de 20 l'acide sulfurique aqueux 8î! (0,35 ml). On détruit ensuite l'excès d'anhydride chromique par addition d'isopropanol, on dilue le mélange avec de l'acétate d'éthyle et on le lave à neutralité, aussi rapidement que possible, avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase d'acétate d'é-25 thyle, on l'évaporé et on chromatographie sur gel de silice le produit brut obtenu, en solution dans un mélange de parties égales de benzène et d'acétate d'éthyle. On obtient alors 62 mg de 3p-méthoxy-3a,9a-époxy-11a,20'? -diacétoxy-14p-hydroxy-18-oxo-5p ,17a-prégnane, qiii, après une recristallisation dans 30 un mélange d'acétone et d'hexane fond à 209°. |_a]D = +13° (0,40). IR : 3580, 3450, 2730, 1730, 1705, 1250. o) On chauffe à 120° en tube scellé, pendant 15 heures, 64 mg de 3P-méthoxy-3ct,9a-époxy-11a,20 f -diacétoxy-14p-hydroxy-18-oxo-5p,17a-prégnane avec 1 ml de méthylamine dans 10 ml de 35 benzène absolu. On évapore ensuite sous pression réduite, on dissout le résidu dans 1C ml d'un mélange de parties égales d'anhydride acétique et de pyridine, on laisse reposer le tout à la température ambiante pendant 3 heures et on évapore sous COPY 71 44643 -38- 2118048 pression réduite. Il reste alors 67 mg de 3p-méthoxy-3a,9a-époxy-11a,20-£ -diacétoxy-14p-hydroxy-18-méthylimino-5P,17a-prégnane. IR : 3200 (large), "1725, 1665, 1250. 5 p) On réduit pendant 20 minutes à la température am biante le composé méthylimino obtenu sous o), dans 10 ml de méthanol, avec 75 mg de borohydrure de sodium dans 1 ml d'eau. On ajoute ensuite de l'acétate d'éthyle au mélange réactionnel, on lave à neutralité avec une solution aqueuse saturée de chlo-10 rure de sodium et on évapore. On obtient ainsi 60 mg de 3f3-méthoxy-3a,9a-époxy-11a,20^ -diacétoxy-14p-hydroxy-18-méthyl-amino-5(3,17a-prégnane. IR : 3500-2600, 2790, 1725, 1250. q) On dissout le composé méthylamino obtenu sous p), 15 avec 77 mg de chlorure de chloro-acétyle dans 10 ml de chloroforme. Tout en agitant énergiquement, à 0°, on ajoute une solution de 28 mg d'hydroxyde de sodium dans 2 ml d'eau. Au bout de 10 minutes on dilue avec de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique, on la lave à neutralité avec une solution 20 aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium, on l'évaporé sous pression réduite et on chromatographie le résidu dans de l'acétate d'éthyle sur gel de silice. On obtient ainsi 42 mg de 3(3-méthoxy-3a,9a-époxy-11a.,20^ - diacétoxy-14p-hydroxy-18-(N-méthyl-2-chloro-acétylamino)-5p ,17a- 25 prégnane qui, après une recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane, fond à 173°. [a]D = +12° (0,42). IR : 3350 (large), 1725, 1640, 1250. r) On dissout 33 mg de 3p-méthoxy-3a,9a-époxy-11a,20-^ -diacétoxy-14p-hydroxy-18-(N-méthyl-2-chloroacétylamino)-5p ,17a-30 prégnane dans un mélange de 3 ml de tétrahydrofuranne absolu et 3 ml de benzène absolu et on ajoute successivement 20 mg d'hydrure de sodium et 0,1 ml d'une solution de 160 mg d'éthanol dans 100 ml de tétrahydrofuranne absolu. On fait bouillir le mélange pendant 4 heures sous une atmosphère d'argon. Après cela 35 on détruit l'excès d'hydrure de sodium en ajoutant, avec précaution, de 1'éther humide. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle et on le lave à neutralité avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Le produit brut 71 4464 3 -39- 2118048 qui reste après évaporation est chromâtographié, dans l'acétate d'éthyle, sur du gel de silice. On obtient ainsi 26 mg de 1'-méthyl-2'-oxo-3p-méthoxy-3a,9a.-époxy-11a,20^ -diacétoxy-14p,18-(époxy-éthanoimino)-5P ,17tc-prégnane qui, après avoir été recris-5 tallisé dans un mélange d'acétone et d'hexane, fond à 239-240°. [a]D = -64° (0,25). IR : 1725, 1650, 1250. Exemple 6 On agite à la température ambiante pendant 15 minutes 40 mg de 1 ' -méthyl-2 ' -thioxo-17p-acétoxy-5p,19-(époxyéthanoimino) 10 -androstane (voir exemple 7) dans 5 ml d'acétone absolue avec environ 500 mg de nickel Raney désactivé (par huit lavages à l'acétone). On filtre sur Celite, on évapore sous vide et on chromatographie en solution acétate d'éthyle-méthanol 9 : 1 sur gel de silice. On élue ainsi 35 mg de 1 '-méthyl-17{3-acétoxy-15 5(3,19-(époxyéthanoimino)-androstane" qui, après une cristallisation dans le méthanol aqueux, fond à 122 - 123°. [oOj) - +4-6° (0,44 dans CHCl^). IR : ^730, 1250 cm"1. Exemple 7 a) On traite simultanément, à -11°, tout en agitant, t 4 20 4 g de 3-oxo-17p,19-diacétoxy-A -androstène dans 60 ml d'un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène (2:1) avec 1 ml d'une lessive de soude aqueuse à 10 % et 6 ml d'une solution aqueuse à 30 % de peroxyde d'hydrogène. Puis on agite le mélange pendant 3 jours à +4°, on le traite ensuite avec de l'acé-25 tate d'éthyle, on sépare la phase organique, on la lave avec une solution saturée de chlorure de sodium et on l'évaporé. On traite le résidu en vue de 1'acétylation ultérieure avec un excès d'un mélange constitué d'anhydride acétique et de pyridine (1:1), on laisse reposer le mélange pendant environ 14 heures, 30 puis on l'évaporé sous vide. La chromatographie du résidu sur du gel de silice dans un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (2:1) donne 3 g de 3-oxo-4p ,5p-époxy-17P,19-diacétoxy-androstane, point de fusion 127°. La]D = +122° (0,21). IR : 1730-1700, 1250. b) On traite 2,2 g de 3-oxo-4p,5p-époxy-17P,19-diacétoxy 35 -androstane dans 130 ml d'éthanol avec 0,5 ml d'acide acétique glacial et 1 ml d'hydrate d'hydrazine et on abandonne pendant 30 minutes à 20°. Après addition d'acétate d'éthyle on lave avec une solution saturée de chlorure de sodium et on évapore la phase 71 44643 -40- 2118048 organique sous vide. La chromatographie du résidu dans un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (2:1) donne 1,5 g de 3 5p-hydroxy-17P,19-diacétoxy-£ -androstène, point de fusion : 128-129°. [a]D = +62° (0,45). IR :'3580, 1730, 1250. 5 c) On hydrogène complètement 100 mg de 5p-hydroxy-17p- 3 19-diacétoxy-A -androstène dans 15 ml d'éthanol en présence de 50 mg du catalyseur oxyde de platine préalablement hydrogéné. Après filtration du catalyseur, concentration et cristallisation du produit brut on obtient 80 mg de 5p-hydroxy-17p,19-diacétoxy-10 androstane, point de fusion 102-103°. La]j) Œ +^° (0,34). IR : 3590, 1730, *1250. d) On fait bouillir pendant 25 minutes 100 mg de 5P-hydroxy-17(3.19-diacétoxy-androstane dans un mélange constitué de 22 ml de méthanol et de 2,55 ml d'une solution aqueuse à 1 % 15 de bicarbonate de sodium. Après avoir traité avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium, évaporé la phase organique et chromatographié le résidu dans un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (2:1) sur du gel de silice, on obtient 60 mg de 5P,19-dihydroxy-17P-acétoxy-andros-20 tane, point de fusion : 198-199°♦ [°0j) = +18° (0,49). IR : 3590, 3440 (bande large), 1725, 1250. e) On ajoute 100 mg de 5P,19-dihydroxy-17p-acétoxy-androstane à une suspension de 5 g de carbonate d'argent sur Célite [pour la méthode cf. M. FETIZON et M. GOLFIER, C.R. 267, 25 900 (1968)] dans 15 ml de benzène absolu, de plus on déshydrate par distillation azéotropique d'environ 5 ml de benzène et on fait bouillir à reflux en agitant pendant 3 heures. On filtre ensuite à travers de la Célite, on lave avec du benzène, on évapore sous vide et onéristallise une fois le 5p-hydroxy-17p-30 acétoxy-19-oxo-androstane (90 mg) précipité dans un mélange d'acétone et d'hexane. Point de fusion : 149° avec décomposition. [ct]D = +11° (0,57). IR : 3590, 2740, 1730, 1250. f) On chauffe à 120° en tube scellé 1 g de 5P-hydroxy-17p-acétoxy-19-oxo-androstane avec 20 ml de méthylamine dans 35 100 ml de benzène absolu, ceci pendant 15 heures. Puis on évapore sous vide; on obtient ainsi 1,1 g de 5P-hydroxy-17p-acétoxy-19-(méthylimino)-androstane sous forme cristalline [IR : 3250 (bande large), 2770 (CHj-N-), 1730, 1660, 1250], 71 44643 -41- 2118048 g) On réduit pendant 30 minutes à 20° ce composé méthyl-imino obtenu selon f) dans 10 ml de méthanol avec 1 g de boro-hydrure de sodium dans 3 ml d'eau. Puis on traite le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on le lave complètement 5 à neutralité avec une solution saturée de chlorure de sodium et on l'évaporé; on obtient ainsi 970 mg de 5(3-hydroxy-17(3-acétoxy-19-(méthylamino)-androstane |_IR : 3300 - 2600, 1730, 1250], h) On dissout le composé méthylamino obtenu sous g) avec 750 mg de chlorure de chloracétyle dans 30 ml de chloroforme. En 10 agitant énergiauement, on ajoute à la température ambiante 235 mg d'hydroxyde de sodium dans 6 ml d'eau. Au bout de iO minutes on sépare la phase organique, on la lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on l'évaporé sous vide et on chromatographie le résidu sur du gel de silice dans de l'acétate 15 d'éthyle. On obtient ainsi 850 mg dfc 5P-hydroxy-17P~acétoxy-19-(N-méthyl-2-chloro-acétamido)-androstane, poiEb de fusion : 218-220°. [_a]D = +52° (0,*50). IR : 3360, 1730, 1640, 1250. i) On dissout 210 mg de 5p-hydroxy-17j3-acétoxy-19-(N-méthyl-2-chloro-acétamido)-androstane dans 5 ml de tétrahydro- 20 furanne et 5 ml de benzène absolu et on traite successivement avec 35 mg d'hydrure de sodium et 0,02 ml d'une solution de 0,1 ml d'éthanol dans 2 ml de tétrahydrofuranne absolu. On agite le mélange pendant 30 minutes à 20°, puis 30 minutes à 40°. On traite le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle et on 25 lave à neutralité avec une solution saturée dechlorure de sodium. On chromatographie le produit brut, précipité après évaporation de la phase organique sous vide, dans de l'acétate d'éthyle sur du gel de silice. On obtient ainsi d'abord 138 mg de 1*-méthyl-2'-oxo-17P-acétoxy-5P,19-(époxy-éthano-imino)-androstane. Il 30 fond après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane à 193-194° . [cOjj = +78° (0,31). IR î 1730, 1645, 1250. Les fractions suivantes donnent 17 mg de 11-méthyl-2*-oxo-17p-hydroxy-5p,19-(époxy-éthano-imino)-androstane, point de fusion : 258-260°. Lct]D = +84° (0,28). IR : 3590, 1645.-35 Pour transformer en le produit principal le composé 17p-hydroxy obtenu comme sous-produit, on dissout le sous-produit dans 2 ml d'un mélange 1:1 d'anhydride acétique et pyridine et on laisse la solution reposer à la température ambiante pendant 71 44643 -42- 2118048 15 heures. On évapore alors sous vide et on cristallise le résidu dans un mélange acétone-hexane. On obtient ainsi encore 15 mg de 1'-méthyl-2'-oxo-17p-acétoxy-5p,19-(époxyéthanoimino)-androstane fondant à 193 - 194-°. Identification avec le produit principal de i) par le point de fusion mélangé, le spectre IR et le chromâtogramme en couche mince. I 71 44643 -43- 2118048 - REVENDICATIONS - 1 - Frocédé de préparation de 14p,18- e't 5(3,19-(époxy-éthano-imino)-stéroïdes de formule générale I, R, "N H2C" C 10 CH. CH. (I) 15 20 25 3C dans laquelle R^j est un groupe alcoyle inférieur, le groupe benzyle ou de 1'hydrogène, et l'un des symboles Y et Z est un reste alipliatique et l'autre est un reste cycloaliphatique à deux noyaux qui complète la formule I en la formule la, (la) R, dans laquelle 1 d.. R. a la même signification que dans la formule I, est un reste oxo protégé ou un groupe hydroxyle estérifié ou éthérifié et un atome d'hydrogène, est un reste oxo protégé, un groupe hydroxyle estérifié ou éthérifié et un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle éthérifié et, avec Ry, un reste époxy, W7"^" 71 44643 -44- 2118048 10 15 20 R^ et R^ indépendamment l'un de l'autre sont chacun un reste oxo protégé ou un groupe hydroxyle estérifié ou éthérifié et un atome d'hydrogène, ou deux atomes d'hydrogène ou, s'ils sont à une double liaison, un atome d'hydrogène, Rg est un atome d'hydrogène en position a ou p, Rr, est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou, avec R^, un reste époxy, et Rg représente un atome d'hydrogène en position a ou p ou un groupe hydroxyle estérifié ou éthérifié, des doubles liaisons pouvant se trouver dans les positions 5, 7, 9 (11) et 16 correspondant aux lignes pointillées et avec suppression de Rg, Rr, et/ou Rg, ou en la formule Ib, (Ib) 25 dans laquelle R. a la signification donnée pour la formule I, mais est de préférence un groupe alcoyle inférieur, et Rg est un reste oxo protégé ou un groupe hydroxyle estérifié ou éthérifié en position, p en même temps qu'un atome d'hydrogène ou un radical "d'hydrocarbure aliphatique inférieur, 30 des doubles liaisons et/ou d'autres substituants monovalents, géminaux divalents ou non géminaux divalents, comme des groupes hydroxyle estérifiés ou éthérifiés, des groupes méthyle additionnels ou des restes oxo protégés, des groupes méthylène ou des restes époxy pouvant se trouver dans les autres positions 55 non occupées du noyau stéroïde,ainsi que les sels d'addition d'acides de ces composés, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale II, COPY / 71 44643 -4-5- 2118048 10 R, N H i (T^ Cc^ /CH2 O-""^ (II) 15 dans laquelle R^, Y et Z ont la signification donnée pour la formule I, avec du nickel Raney dans un solvant organique et, si on le désire, on transforme le composé de formule générale I obtenu en un sel d'addition avec uij acide minéral ou organique. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale lia, 20 30 (Ha) dans laquelle R^ à Rg ont la signification donnée dans la revendication 1 pour la formule générale I ou la, des doubles liai-35 sons pouvant exister comme on l'a indiqué en 1, avec du nickel Raney dans un solvant organique et, si on le désire, on transforme le composé de formule générale la obtenu en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. COPY k 71 44643 -46- 2118048 10 5 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale Ilb, (Hb) 15 dans laquelle et R^ ont la signification donnée dans la revendication 1 pour la formule générale I ou Ib et d'autres substituants et des doubles liaisons pouvant se trouver comme indiqué en 1, avec du nickel Raney dans un solvant organique et, si on le désire, on transforme le composé de formule générale ïb 20 obtenu en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 4 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on emploie comme composé de départ le 1 '-méthyl^'-thioxo-3(3,20 1 -diacétoxy-14p ,18-(époxyéthano-imino)-5a,17a-prégnane. 5 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce 25 qu'on emploie comme composé de départ le 1 '-métïiyl^'-thioxo^p- méthoxy^a^a-époxy-'Ha^O -diacétoxy-14(3,18-(époxyéthano-imino ) -5(3,17a-prégnane. 6 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on emploie comme composé de départ le 1 '-méthyl^'-thioxo- 30 17(3-acétoxy-5(3,19-(époxyéthano-imino)-androstane. 7 - Composés de la formule générale II selon la revendication % dans laquelle R^, ï et Z ont la signification qui y est donnée. 8 - Composés de la formule générale lia selon la reven-35 dication 2, dans laquelle R^ à Rg ont la signification donnée dans la revendication 1, des doubles liaisons pouvant se trouver comme il y est indiqué. 71 44643 -47- 2118048 9 - 1 1-méthyl-2'-thioxo-3{3,20^ -di acé t oxy-14(3,18-( époxyéthano-imino) , 17cx-prégnane. 10 - 1 '-méthyl-21-thioxo-3|3-méth.oxy-3a,9a.-époxy-11a, 20? -diac é t oxy-14(3,18-(époxyéthano-imino)-5(3,17a-prégnane. 5 11 - Composés de la formule générale II"b selon la re vendication 3, dans laquelle R^ et ont la signification donnée dans la revendication 1, d'autres substituants et des doubles liaisons pouvant se trouver comme il y est indiqué. 12 - 11 -méthyl-21 -thioxo-17(3-acétoxy-5(3 ,19-(époxyéthano-10 imino)-androstane.