Brevet FR2115239A1 — publié le 19720707

La maladie de Parkinson est essentiellement caractérisée par des tremblements involontaires, une diminution de la puissance motrice et une rigidité. Le début de la maladie est insidieux, il s'accompagne d'une augmentation de la rigidité ou du tremblement ou des deux. Le faciès du malade peut être figé ou moins mobile qu'il n'est normal, le sourire s'épanouit et disparaît lentement. Les mouvements du corps ralentissent généralement. La rigidité peut augmenter progressivement tandis que le balancement des bras pendant la marche diminue. Généralement, le malade ressent une raideur des jambes et doit faire un effort excessif pour les soulever du sol pendant la marche. Le malade prend souvent une posture voûtée et traîne les pieds au lieu de marcher. Lorsque la maladie progresse, le malade ne peut plus nouer sa cravate, ni boutonner ses vêtements5 etc. Généralement, cette maladie évolue lentement et les malades peuvent vivre de nombreuses années. Cependant, lorsque l'invalidité augmente, les malades deviennent déprimés, anxieux et déséquilibrés sur le plan émotionnel. Bien qu'on ait utilisé des traitements séparés ou combinés avec divers médicaments tels que des antispasmodiques, des stimulants du système nerveux central et similaires en obtenant une amélioration temporaire de l'affection, la 1-DOPA est le seul agent efficace dans le traitement de cette maladie. On a signalé que la 1-DOPA était efficace contre l'acinésie et la rigidité de la maladie de Parkinson, en particulier dans les cas très graves. On a également observé une amélioration de la vivacité intellectuelle et de la vigilance, une suppression de l'état dépressif, et une amélioration intellectuelle. Bien que la 1-DOPA ait apporté certains résultats prometteurs en thérapeutique expérimentale, dans certains cas on n'obtient ces résultats qu'à des doses relativement importantes. Ceci entraîne des effets secondaires gênants tels que des nausées, des vomissements, une hypotension ou des mouvements involontaires anormaux ainsi que des modifications mentales. Une nouvelle composition renforçant l'activité de la 1-DOPA et permettant le traitement efficace de la maladie de Parkinson à des doses relativement basses, supprimant ainsi les effets secondaires gênants précités et d'autres, constituerait donc une amélioration considérable en ce domaine. L'invention a pour objet une composition pour le traitement de la maladie de Parkinson, possédant peu ou pas d'effets secondaires et bien tolérée en cas d'utilisation prolongée. Essentiellement, l'invention concerne une composition pour le traitement de la maladie de Parkinson constituée 71 41334 2 2115239 "V. d'une combinaison de 1-DOPA, d'imino-2 phényl-5 oxazolidinone-4 ou d'un de ses sels et d'un sel ou d'une base d'aluminium ou de métal alcalino-terreux. Des exemples de bases ou de sels entrant dans cette compo-5 sition sont les carbonates, les hydrojsydes, les sufates, les chlorures, les bicarbonates, les phosphates, les citrates, les thiosulfates, les iodures, les bromures, les carbonate-hydroxydes, les acétates, les propionates, les lactates, les benzoates, les tartrates etc. d'aluminium, de magnésium et de calcium. On préfère les sels et les bases de magnésium tels que 1'hydro-10 xyde de magnésium, le sulfate de magnésium et le chlorure de magnésium. On obtient une composition utile au traitement de la maladie de Parkinson en combinant la 1-DOPA avec un ou plusieurs des sels ou bases ci-dessus et 1'oxazolidinone dans des proportions telles qu'il y ait au moins 0,05 mole de base ou de sel pour 1 mole d'imino-2 phényl-5 oxazoli-. 15 dinone-4. Une composition particulièrement utile est constituée d'une combinaison de 1-DOPA et de quantités équimoléculaires d'oxazolidinone et d'hydroxyde de magnésium. Dans le traitement de la maladie de Parkinson, on peut administrer la composition ci-dessus sous forme liquide ou solide. On peut formuler 20 les composés actifs dans des granulés, des comprimés, des capsules, des élixirs et d'autres formes,d'administration. On préfère l'administration orale qui est la plus commode. On peut utiliser d'autres voies d'administration telles que par exemple des injections intrapéritonéales ou intramusculaires. On peut également incorporer les ingrédients actifs dans une huile 25 ou une cire et les administrer sous forme d'un suppositoire. . Les formes d'aministration en dose unitaire contiennent au total 5 à 100 mg, ou mieux 5 à 50 mg,d'ingrédients actifs constitués de 1-DOPA d'oxazolidinone et de la base ou du sel en association avec un support convenant en pharmacie. 30 Les compositions de l'invention se sont révélées efficaces chez l'homme à des doses journalières comprises entre environ 0,1 et environ 400 mg/kg de poids corporel. Plus souvent, la dose journalière est comprise entre 1 et 200 mg/kg. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront 35 mieux compris à la lecture de la description qui va suivre de plusieurs exemple de réalisation. EXEMPLE 1 Une technique fondamentale d'évaluation de l'activité sur la maladie de Parkinson est la détermination de l'inversion des effets 71 41334 2115239 extrapyramidaux de la déserpidine qui provoque une diminution des aminés biologiques chez les animaux et l'homme et on utilise cet essai dans les exemples suivants. On administre la déserpidine par voie orale à des souris, 5 24 h avant l'essai à une concentration de 50 mg/kg. 24 h après administration de la déserpidine, on injecte par voie intrapéritonéale 100 mg/kg de 1-DOPA. La 1-DOPA n'inverse pas les effets de la déserpidine. Il lui correspond la notation 0. Dans cet essai, une notation 0 indique l'absence d'effet; une notation de 1 indique un 10 léger effet; une notation de 2",un effet modéré et une notation de 3 un effet net. Lorsqu'on utilise un traitement combiné utilisant la 1-DOPA, l'imino-2 phényl-5 oxazolidinone-4 et l'hydroxyde de magnésium,on obtient une inversion nette des effets de la déserpidine. On prépare un mélange 15 d'imino-2 phényl-5 oxazolidinonë-4 et d'hydroxyde de magnésium (respectivement à 75,3% et 24,7% en poids), sous forme d'une suspension qu'on administre par voie orale à la souris. On injecte en même temps de la 1-DOPA par voie intrapéritonéale à des doses diverses. Le tableau ci-dessous montre les résultats de cet essai et met en évidence le renforcement de l'activité 20 de la 1-DOPA par la combinaison d'oxazolidinone et l'hydroxyde de magnésium. TABLEAU 25 30 35 Imino-2 phényl-5 oxa- zolidinone-4 et hydro- 1-DOPA Evaluation xyde de magnésium 2,5 mg/kg 100 mg/kg 0 5 mg/kg 100 mg/kg 1 10 mg/kg 100 mg/kg 1 25 mg/kg 100 mg/kg 2 50 mg/kg 100 mg/kg 3 100 mg/kg 100 mg/kg 3 EXEMPLE 2 Dans cette série d'essais, on étudie l'inversion des effets de la déserpidine par les compositions de l'invention en utilisant des singes Rhésus. 18 heures avant l'essai, on administre par voie orale, 20 mg/kg de déserpidine aux singes. 18 heures après l'administration, on administre par voie orale uniquement de la 1-DOPA à raison de 10 mg/kg. L'utilisation de la 1-DOPA n'a aucun effet sur les symptômes provoqués par la déserpidine. 71 41334 4 2115239 Comme dans l'exemple 1, l'utilisation d'imino-2 phényl-5 oxazolidinone-4 et d'hydroxyde de magnésium renforce considérablement les effets de la 1-DOPA. Lorsqu'on administre par voie orale 1 mg/kg d'oxazolidinone et d'hydroxyde de magnésium (respectivement à 75,3% et 24,7% en 5 poids) avec 10 mg/kg de 1-DOPA, on obtient une inversion totale des effets de la déserpidine. C'est-à-dire que les effets sédatifs de la déserpidine sont totalement annulés par l'utilisation de la combinaison administrée. Bien que dans les exemples ci-dessus on administre séparément la 1-DOPA et la combinaison d'imino-2 phényl-5 oxazolidinone-4 et 10 l'hydroxyde de magnésium, on peut bien entendu combiner ces trois constituants et les administrer ensemble. La quantité de 1-DOPA combinée à 1'oxazolidinone et à la base ou au sel varie selon les cas. Normalement, le rapport de la 1-DOPA à la combinaison d'oxazolidinone et de base ou de sel varie entre 1 partie 15 de 1-DOPA pour 1 partie d'oxazolidinone et de base ou de sel et 30 parties de 1-DOPA pour 1 partie d'oxazolidinone et de base ou de sel, et le plus souvent, le rapport est compris entre 1/1 et. 20/1. Bien entendu, en dehors de l'utilisation des sels ou bases ci-dessus en combinaison avec l'imino-2 phényl-5 oxazolidinone-4 et de la 20 .1-DOPA, on peut également utiliser les sels de composé d'oxazolidinone. L'oxazolidinone utilisée est un acide relativement faible et, par conséquent, elle peut former des sels par combinaison avec une base forte. Par exemple, on peut former des sels de métaux alcalins, tels que les sels de sodium, lithium, etc. En plus, on peut également former des sels de métaux alcalino-25 terreux, tels que le sel de calcium. Normalement, on forme ces sels en faisant réagir 1'oxazolidinone avec une base ou un hydrure de métal alcalin ou alcalino-terreux tel que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, 1'hydroxyde de lithium, 1'hydroxyde de calcium, etc. ou 1'hydrure de sodium et 1'hydrure de calcium. 71 41334 5 2115239 REVENDICATIONS 1 - Nouveaux médicaments, utiles notamment pour le traitement de la maladie de Parkinson, caractérisés ai ce qu'ils consistent en une combinaison d'imino-2 phényl-5 oxazolidinone-4 ou d'un de ses sels pharmaceutique-5 ment acceptable, de 1-DOPA et d'un agent constitué par une base ou un sel choisi parmi les bases d'aluminium, les sels d'aluminium, les sels de métaux alcalino-terreux et les bases de métaux alcalino-terreux, le rapport molaire de ladite base ou dudit sel à l[imino-2 phényl-5 oxazolidinone-4 étant d'au moins 0,05/1. 10 2 - Médicaments selon la revendication 1, caractérisés en ce que ladite base est l'hydroxyde de magnésium. 3 - Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif un médicament selon la revendication 1 ou 2, associé à un support pharmaceutiquement acceptable. 15 4 - Forme pharmaceutique liquide ou solide pour l'adminis tration par voie orale, caractérisée en ce qu'elle est constituée d'une composition selon la revendication 3, la dose journalière d'administration de l'ingrédient actif étant comprise entre 0,1 et 400 mg/kg de poids corporel. 5 - Forme pharmaceutique liquide pour injection par voie 20 intrapéritonéale ou intramusculaire, caractérisée en ce qu'elle contient une composition selon la revendication 3, sous forme de dose unitaire contenant de 5 à 100 mg d'ingrédients actifs, la dose journalière d'administration de l'ingrédient actif étant comprise entre 0,1 et 400 mg/kg de poids corporel. 6 - Forme pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle est 25 constituée d'une composition selon la revendication 3, sous forme de suppositoires contenant chacun de 5 à 100 mg d'ingrédients actifs, la dose journalière d'administration de l'ingrédient actif étant comprise entre 0,1 et 400 mg/kg de poids corporel.