Brevet FR2135174A1 — publié le 19721215

' La présente invention concerne un procédé pour la fabrication de composés tricycliques. Plus particulièrement, la présente invention concerne la fabrication de composés tricycliques de formule générale : (I) 5 dans laquelle : R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alooyle inférieur, perfluoro-alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoyl(inférieur)-thio, alcoyl(inférieur)-sulfonyle oi* dialcoyl(inférieur)-10 aulfamyle, et Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupe cycloalcoyle inférieur ou alcoyle inférieur qui peut être substitué par un groupe hydroxy, phényle, cycloalcoyle inférieur ou di-alcoyl(inférieur)-amino, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides* 15 Bans la formule générale précédente, les groupes alcoyle inférieurs qui peuvent être présents contiennent entre 1 et 7 atomes de carbone et ils peuvent être à chaîne droite ou à chaîne ramifiée. Des exemples de ces groupes alcoyle inférieurs sont les groupes méthyle, éthyle, isopropyle, tertio-butyle 20 et n-heptyle, avec une préférence pour le groupe méthyle. Les groupes alcoxy inférieurs sont des groupes éther d'alcoyle inférieurs dans lesquels le fragment alcoyle inférieur a la signification précédemment donnée. Les groupes cycloalcoyle inférieurs contiennent de 3 à 6 atomes de carbone (par exemple 25 les groupes cyclopropyle et cyclohexyle). L'atome d'halogène 72 14444 2135174 peut être un atome de chlore, de brome ou de fluor et c'est de préférence un atome de chlore. On préfère, parmi les groupes perfluoro-alcoyle inférieurs, le groupe trifluorométhyle. les composés tricycliques préférés de formule I sont ceux pour lesquels R1 représente un groupe méthyle ou méthoxy ou, particulièrement, un groupe méthyl-thio ou un atome de chlore, aussi bien que ceux pour lesquels Rg représente un groupe méthyle ou hydroxypropyle. Un composé tricyclique préféré tout particulièrement de formule I est la 8-méthylthio-10-(4-aéthyl-pipérazinyl)-10,11-dihydro-dibenzo/-b, fJ-thiépine. Conformément à la présente invention, on fabrique les composés tricycliques de formule I et leurs sels d'addition avec des acides en réduisant une énamine de formule générale : (II) dans laquelle : R1 et Rg ont les significations données ci-dessus, ou un de ses sels d'addition avec un acide, à l'aide d'un borohydrure de métal alcalin en présence d'un acide fort et, le cas échéant, en transformant une base obtenue en un sel d'addition avec un acide. Les énamines de départ de formule II peuvent être préparées, par exemple, par réaction d'une cétone de formule générale : COP7 72 14444 3 2135174 0 R (III) i i dans laquelle : R.j a la même signification que donné ci-dessus, avec une pipérazine de formule générale : R, H (IV) dans laquelle : Rg a la même signification que précédemment. Selon un mode de réalisation, on effectue cette réaction en présence d'un agent acide fort dans un solvant aromatique, par chauffage par exemple jusqu'à 80-150°C environ. On peut utiliser comme agent acide, par exemple un acide minéral comme l'acide aulfurique ou l'acide chlorhydrique ou un acide organique fort comme l'acide méthane sulfonique ou l'acide p-toluène sulfonique. Comme solvant aromatique, on utilise de préférence le benzène, le toluène ou l'o-, le m-ou le p-xylène. Pendant la réaction, il se forme un azéotrope entre le solvant et l'eau formée au cours de la réaction, azéotrope qu'on peut chasser par distillation. Après traitement de la façon habituelle, par exemple par lavage avec un agent basique, séchage et évaporation, le résidu fournit 1'énamine désirée de formule II, qu'en peut recristalliser à partir de solvants organiques par exemple des alcanols inférieurs comme le méthanol et l'éthanol. COF* 72 14444 4 2135174 On peut aussi effectuer la réaction entre une cétone de formule III et une pipérazine de formule IV, dans la mesure où R2 ne représente pas un groupe alcoyle inférieur substitué par un groupe hydroxyle, en présence d'un acide de Lewis. On 5 peut utiliser par exemple comme acide de Lewis, le tétrachlorure de titane, le chlorure d'aluminium, le chlorure ferrique, le trichlorure de bore, le tétrachlorure d'étain, le chlorure de zinc, le chlorure de zirconium ou le trichlorure d'antimoine. On conduit de préférence cette réaction d'une température 10 comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel. On chauffe le mélange de préférence à son point d'ébullition. Après refroidissement, on obtient l'énamine de formule II à partir du mélange réactionnel de la façon habituelle, par exemple comme il a été décrit ci-dessus. 15 Le borohydrure de métal alcalin, utilisé lors de la réduction de l'énamine de formule II, conformément à la présente invention, est de préférence le borohydrure de sodium ou le borohydrure de potassium, en particulier le borohydrure de sodium. On peut cependant utiliser aussi le borohydrure de 20 lithium. L'acide fort en présence duquel s'effectue la réduction peut être soit un acide organique, soit un acide minéral. Des exemples d'acides minéraux qu'on peut utiliser sont des acides mono- ou dicarboxyliques à chaîne droite ou à chaîne 25 ramifiée qui contiennent jusqu'à 4 atomes dexcarbone et qui peuvent être substitués par des halogènes, par exemple l'acide formique, l'acide acétique, l'acide trichloracétique, l'acide trifluoracétique, l'acide propionique, l'acide isobutyrique, l'acide oxalique et analogues. On préfère les acides acétique 30 et oxalique, avec une préférence particulière pour l'acide ' oxalique. Des acides minéraux qui conviennent particulièrement et qu'on peut utiliser sont l'acide sulfurique, l'acide perchlo-rique, des acides halogéno-hydriques en particulier l'acide chlorhydrique et analogues. 35 Comme énamines de départ de formule II sont instables en présence d'eau, il est opportun d'effectuer la réduction en l'absence d'eau et de n'utiliser que des acides anhydres, ou 72 14444 5 2135174 seulement des acides dans lesquels, s'ils contiennent un peu d'eau, cette eau n'est pas libérée, comme par exemple l'acide suifurique concentré. On effectue avantageusement la réduction dans un éther comme l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane, le dioxane, le "diglyme" ou le diméthoxy-éthane, et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Il est préférable de conduire la réduction dans les conditions de reflux. la présente invention comporte également la fabrication des sels d'addition avec des acides des composés tricycliques de formule I. Ges sels sont par exemple ceux qui se forment avec des acides minéraux comme l'acide chlorhydrique l'acide bromhydrique et l'acide sulfurique, et avec des acides organiques comme l'acide oxalique, l'acide maléique, l'acide citrique, l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide tartri-que, l'acide méthane-sulfonique et analogues. Conformément à la présente invention, on fabrique les composés tricycliques désirés et leurs sels d'addition avec des acides d'une façon simple et avec des rendements élevés. On peut par exemple fabriquer avec un rendement d'environ 90 # à partir de l'énamine correspondante, la 8-méthyl-thio-10-(-4--méthyl-pipérazinyl)-10,11-dihydro-dibenzo/ b, fJ thiépine. Ce composé tricyclique s'obtient en outre avec un rendement supérieur à 80 $ relativement à la 8-méthylthio-10,11-dihydro-dibenzo/-b, f_7thiépin-10-one utilisée pour pré pa rer 1'énamin e. Les composés tricycliques de formule I et leurs sels d'addition avec des acides possède une action multiple sur le système nerveux. Leurs effets neuroleptiques et sédatifs du système nerveux central sont particulièrement prononcés. On peut en conséquence les utiliser comme médicaments en mélange avec des véhicules habituels pharmaceutiques. Les exemples suivants illustrent la présente invention : 72 14444 2135174 ' marna 1 On ajoute goutte à goutte 175 ml d'acide acétique cristallisable en l'espace de 45 minutes à 20-25°C en agitant bien, dans un ballon de 4,5 litres à quatre tubulures muni 5 d'un agitateur, d'un condenseur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome et qui contient une suspension de 83,0 g de 8-méthylthio-10-(4-méthyl-pipérazinyl)-dibenzo/"~b, f_7thiépine brute, 450 ml de tétrahydrofurane et 26,0 g de borohydrure de sodium. Après que le vigoureux dégagement gazeux s'est apaisé, 10 on agite le mélange pendant trois heures supplémentaires dans les conditions du reflux. On chasse ensuite les solvants par distillation sous pression réduite. On traite le résidu avec 250 ml d'une solution 2ÏT d'hydroxyde de sodium et 300 ml de chloroforme, et on lave une fois la phase de chloroforme avec 15 100 ml d'eàû. On extrait les deux solutions aqueuses avec 100 ml ou 50 ml de chloroforme. Onsèche les extraits combinés de chloroforme sur du sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On traite le résidu (88,0 g) avec 460 al d'éthanol, on réchauffe à 35°C et on filtre ensuite. On traite 20 le filtrat avec 26,88 g d'acide maléique, on chauffe dans les conditions du reflux, on traite avec du charbon de bois activé et on filtre. On traite les 600 ml du volume de filtrat sy.ccès-sivement avec cinq portions de 300 ml d'éther et on refroidit ensuite à 0°C environ pendant 12 heures environ. On sépare les 25 cristaux obtenus par filtration et on lave avec un mélange de 250 ml d'éthanol et d'éther et enfin à l'éther. On obtient 88,34 g de maléate de 8-méthylthio-10^4-méthyl-pipérazinyl)-10,11-dihydro-dibenzo/~b, f_7-thiépine sous la forme de cristaux blancs qui fondent à 163,5-165,5°C. 30 On peut préparer comme suit la 8-méthylthio-10- (4-méthyl-pipérazinyl)-dibenzo/—b» f_7thiépine utilisée comme matière première : 20,2 ml de tétrachlorure de titane dans 150 ml de benzène absolu, sont introduits goutte à"goutte, tout en 35 faisant passer de l'azote gazeux et en agitant bien, en l'espace de 25 minutes à 20-25°C, dans un ballon de 1,5 litre à quatre tubulures muni d'un agitateur, d'un condenseur et d'un * 72 14444 1 2135174 ' thermomètre, et contenant une solution de 60 g de 8-méthylthio-10,11-dihydro-dibenzo/~b, f_/thiépin-10-one, 550 ml de benzène absolu et 113,6 ml de N-méthyl-pipérazine. On agite la suspension rouge foncé obtenue pendant encore 20 heures dans les 5 conditions du reflux. On refroidit la solution à la température ambiante et on la verse dans une solution sous bonne agitation de 100 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium et 300 ml d'eau. On sépare par filtration le fin précipité obtenu qui est constitué de dioxyde de titane et on lave le gâteau de filtre 10 avec 200 ml de benzène et 200 ml de chloroforme. On lave la phase de benzène avec 200 ml et 150 ml d'eau et on ré-extrait les solutions aqueuses avec le filtrat chloroformique. On sèche les phases organiques combinées sur du sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On obtient 83,0 g de 8-méthyl-15 thio-10-(4-méthyl-pipérazinyl)-dibenzo/"~b, f_7thiépine brute de couleur brun clair qui fond à 142,5-146°C. On peut utiliser ce produit brut dans le processus sans autre purification. Si on le désire, on peut le purifier de la façon suivante : On chauffe 83,0 g de 8-méthylthio-10-(4-méthyl-20 pipérazinyl)-dibenzo/""b, f_7thiépine dans 300 ml environ d'éthanol dans les conditions du reflux. On refroidit la suspension et on filtre. On en obtient environ 86 $ dont le point de fusion est de 148,5-150,5°C et environ 6 # dont le point de fusion est de 142-145°C. 25 EXEMPLE 2 On traite une suspension de 6,0 g de 8-méthylthio-10-(4-méthyl-pipérazinyl)-dibenzo/~b, f_/thiépine dans 50 ml de tétrahydrofurane absolu avec 3,0 g de borohydrure de sodium. On traite le mélange pendant 30 minutes avec 20 ml d'acide 30 acétique en maintenant la température à 20-27°0. Après apaisement du vigoureux dégagement de gaz (hydrogène), on chauffe le mélange pendant une heure dans les conditions du reflux. On refroidit le mélange à 60°C et on traite avec 15 ml de méthanol. Après apaisement du dégagement gazeux, on chauffe encore pendant 35 30 minutes le mélange dans les conditions de reflux. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite et on répartit le résidu entre du chloroforme et une solution aqueuse 2N 72 14444 8 2135174 d'hydroxyde de sodium. On lave là phase de chloroforme à l'eau, on sèche et on évapore. On traite le résidu huileux avec 50 ml d'éthanol et 2,09 g d'acide maléique. Après fil-tration, on ajoute 120 ml d'éther et on laisse le tout 5 reposer pendant 16 heures à 5°C. On lave les cristaux formés avec un mélange froid d'éthanol et d'éther et ensuite avec de l'éther et on évapore sous pression réduite. On obtient 7,28 g de maléate de 8-méthylthio-10-(4-méthyl-pipérazinyl)-10,11-dihydro-dibenzOj/-f_7-thiépine sous la forme de cris-10 taux blancs qui fondent à 166,5-168°C. Rendement 91 On peut préparer comme suit la 8-méthylthio-10-(4-méthyl-pipérazinyl)-dibenzo/ b, f_7thiépine utilisée comme matière première : On traite pendant 10 minutes une solution de 15,0 g 15 de 8-méthylthio-10,11-dihydro-dibenzo/ b, f_7thiépin-10-one et 25,1 g de ïï-méthylpipérazine dans 275 ml de benzène, en agitant et en faisant passer de l'azote galeux, avec une solution de 5 ml de tétrachlorure de titane dans 55 ml de benzène, et on maintient la température entre 18 et 22°C. On agite le mélange 20 pendant 24 heures et on verse ensuite dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. On sépare par filtration la suspension formée et on lave le précipité avec un peu de benzène. On lave la phase organique avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore. On chauffe le résidu (environ 25 20,5 g) avec 80 ml d'éthanol dans les conditions de reflux, on refroidit et on filtre. Après évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient 17,9 g (91,7 $) de 8-méthylthio-10-(4-méthyl-pipérazinyl)-dibenzo/~b, f_7thiépine sous la forme d'un produit jaune qui fond à 149,5-151°C. 30 BXBMPLB 3 On fait réagir de façon analogue à celle décrite à l'exemple 1, 16 g de 8-méthyl-10-(4~méthyl-pipérazinyl)-dibenzo/~~b, f_7thiépine, 90 ml de tétrahydrofurane absolu, 5 g de borohydrure de sodium et 37 ml d'acide acétique cris-35 tallisable. Après reprise dans le benzène, on obtient 16,5 g de 10,11-dihydro-8-méthyl-10-(4-méthylpipérazinyl)-dibenzo £~b, f_7"fchiépine sous la forme d'une huile jaune. On dissout 72 14444 9 2135174 cette huile dans 85 ml d'alcool et on traite avec une solution de 5,75 g d'acide maléique dans 30 ml d'alcool. le maléate se sépare par cristallisation, après l'addition de 100 ml d'éther et refroidissement à 0°C. On obtient 17,1 g (rendement 78 $) du maléate dont le point de fusion est de 161-163°C. On peut préparer le 8-méthyl-10-(4-raéthyl-pipérazinyl) -dibenzo/~~b, f_7thiépine utilisée comme matière première à partir de 10,11-dihydro-S-méthyl-dibenzo/-f__7thiépin-10-one et de N-méthyl-pipérazine de façon analogue à celle décrite à l'exemple 1. EXEMPLE 4 On fait réagir de façon analogue à celle décrite à l'exemple 1 14 g de 10-(4-méthyl-pipérazinyl)-dibenzo/~b, fj thiépine, 90 ml de tétrahydrofurane absolu, 4,94 g de borohydrure de sodium et 32 ml d'acide acétique cristallisable. Après reprise dans le benzène, on obtient 13,45 g de 10,11-dihydro-10-(4-méthyl-pipérazinyl)-dibenzo/~"b, f_7thiépine ; point de fusion : 128-132°C. On dissout cette base dans 80 ml d'alcool, on filtre et on traite avec 4,88 g d'acide maléique dans 25 ml d'alcool. Le maléate cristallise après l'addition de 100 ml d'éther et refroidissement à 0°C. On obtient 14 g (rendement 73 $) de maléate dont le point de fusion est de 139-141°C. On peut préparer la 10-(4-méthyl-pipérazinyl)-dibenzo /""b, f_7thiépine utilisée comme matière première à partir de 10,11-dihydro-dibenzo/~b, f_7thiépin-10-one et de N-méthyl-pipérazine de façon analogue à celle décrite à l'exemple 1. EXEMPLE 5 On traite avec 2 g de borohydrure de sodium, 2,5 g de 8-chloro-10-(4-méthyl-pipérazinyl)-dibenzo/~b, fJ7thiépine, dissous dans 150 ml de diglyme. On fait arriver goutte à goutte dans le mélange une solution de 10 g d'acide oxalique dans 40 ml de diglyme, en l'espace de 20 minutes puis on chauffe le mélange résultant pendant 2 heures à 100°C. On chasse ensuite le solvant sous pression réduite par évaporation. On traite le résidu avec 150 ml d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium et on extrait avec trois portions de 100 ml de benzène. On lave 72 14444 2135174 ' à l'eau les solutions combinées de benzène, vu sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore. On obtient, sous la forme d'une huile jaune, 2,6 g de 10,11-dihydro-8-chloro-10-(4-méthyl-pipérazinyl)-dibenzo/"~b, f_/thiépine. On dissout cette 5 huile dans 20 ml d'alcool et on traite avec 0,91 g d'acide maléique dans 10 ml d'alcool et 30 ml d'éther. On obtient 2,6 g (rendement 78 $) de maléate fondant à 199-200°C. On peut préparer la 8-chloro-10-(4-méthyl-pipérazi-nyl)-dibenzo-/ b, f_/thiépine utilisée comme matière première 10 à partir de 8-chloro-10,11-dihydro-dibenzo-/~b, f_7"thiépin-10-one et de N-méthyl-pipérazine de façon analogue à celle décrite à l'exemple 1. Exemple 6 D'une façon analogue à celle décrite à l'exemple 5, 15 à partir de 1,6 g de 8-méthylthio-10-(4-hydroxypropyl-pipéra- zinyl)-dibenzo/"~bf f_7thiépine dans 90 ml de diglyme et de 1,28 g de borohydrure de sodium, après addition de 0,4 g d'acide oxalique dans 25 ml de diglyme et chauffage à 100°0 pendant 4 heures. On obtient 1,8 g de 10,11-dihydro-8-méthylthio-10-20 (4-hydroxypropyl-pipérazinyl)-dibenzo/~b, f_7thiépine sous la forme d'une huile. On dissout cette huile dans 20 ml d'acétone et on traite avec 9,4 ml d'acide maléique à 5 i> dans l'acétone et 20 ml d'éther. On obtient 1,1 g de maléate ; point de fusion : 117-120°C. 25 EXEMPLE 7 On dissout 2,5 g de 8-chloro-10-(4-méthyl-pipérazi-nyl)-dibenzo-/~b, f_7-thiépine dans 100 ml de diglyme et on traite avec 2 g de borohydrure de sodium. On ajoute ensuite goutte à goutte 3,1 ml d'acide sulfurique concentré (d = 1,84) 30 à la solution à 10-20°C et on agite le mélange résultant ' pendant 4 heures à 100°C. Pour le traitement de purification, on évapore le solvant sous vide, on traite le résidu avec 100 ml d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium et 50 ml d'eau puis on extrait trois fois avec du benzène. On lave les ex-35 traits combinés avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore. On obtient 2,5 g de 10,11-dihydro-8-chloro-10-(4-œéthyl-pipéraziny])-dibenzo/~b,f__7 72 14444 n 2135174 ' thiépine sous la forme d'une huile. On dissout cette huile dans 40 ml d'acétone, on traite avec 14 ml d'une solution à 5 d'acide maléique et 20 ml d'éther. On obtient 2,4 g de maléate dont le point de fusion est de 195°C. 72 14444 12 2135174 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de composés tricycliques de formule générale I : dans laquelle : R-j représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur, perfluoroaleoyle inférieur, alcoxy inférieur alcoyl(inférieur)-thio, alcoyl(inférieur)-sulfonyle ou di(alcoyl inférieur) sulfamyle, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe cycloalcoyle inférieur ou un groupe alcoyle inférieur qui peut être substitué par un groupe hydroxy, phényle, cycloalcoylé inférieur ou di(alcoyl inférieur)amino, et de leurs sels d'addition avec des acides, caractérisé en ce qu'on réduit une énamine de formule générale II : (I) R, 2 N- (II) 72 14444 13 2135174' dans laquelle : R.j et ont les mêmes significations que ci-dessus, ou un de ses sels d'addition avec un acide, avec un borohydrure de métal alcalin, en présence d'un acide fort et, s'il est nécessaire, on transforme la base obtenue en un sel d'addition avec un acide. Procédé de fabrication de composés tricycliques de formule générale I selon la revendication 1, et ses sels d'addition avec des acides, caractérisé en ce qu'on réduit une énamine de formule générale II, selon la revendication 1, formules dans lesquelles R^ et Rg ont les mêmes significations que ci-dessus, ou un de ses sels d'addition avec un acide, avec un borohydrure de métal alcalin en présence d'un acide alcane-carboxylique inférieur et, s'il est nécessaire, on transforme une base obtenue en un sel d'addition avec un acide. Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on utilise le borohydrure de sodium comme borohydrure de métal alcalin. Procédé selon l'une des revendications 1 et 3, caractérisé en ce qu'on utilise un acide alcane-carboxylique inférieur comme acide fort. Procédé selon l'une des revendications 2 et 4, caractérisé en ce qu'on utilise l'acide acétique comme acide alcane-carboxylique. Procédé selon l'une des revendications 2 et 4, caractérisé en ce qu'on utilise l'acide oxalique comme acide alcane-carboxylique inférieur. Procédé selon l'une des revendications 1 et 3, caractérisé en ce qu'on utilise un acide minéral fort comme acide fort. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on utilise comme acide minéral fort l'acide sulfurique, l'acide perchlorique ou un acide Mogéno-hydrique. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction en présence d'un solvant éthéré, à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel. 72 14444 2135174 ' 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on utilise comme solvant éthéré le tétrahydrofurane ou le d iglyme. 11. Procédé selon l'une des revendications 1 et 10, caracté-5 risé en ce qu'on utilise comme matière première une énamine de formule II dans laquelle est présent en position 8. 12. Procédé selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu'on utilise comme matière première une 10 énamine de formule II dans laquelle R^ représente le groupe méthylthio. 13. Procédé selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu'on utilise comme matière première une énamine de formule II dans laquelle R^ représente un atome 15 de chlore. 14. Procédé selon l'une des revendications 1 à 13, caractérisé en ce qu'on utilise comme matière première une énamine de formule II dans laquelle R2 représente un groupe méthyle. 20 15. Procédé selon l'une des revendications 1 à 13, caractérisé en ce qu'on utilise comme matière première une énamine de formule II dans laquelle R2 représente le groupe hydroxypropyle. 16. Composés tricycliques de formule I selon la revendication 25 1 et leurs sels d'addition avec des acides, caractérisés en ce qu'on les fabrique conformément à un procédé selon l'une des revendications 1 à 15.