Brevet FR2108973A1 — publié le 19720526

La présente invention concerne un procédé de préparation de O,O-dialcoyldithiophosphates d'ammonium N-substitué et les applications des produits obtenus. Les 0,0 dialcoyldithio -phosphates dtammonium H-substitué sont doués d'une activité pharmacologique et trouvent des applications comme produits officinaux en pratique médicale, ainsi qu'en qualité d'antiseptiques pour des matériaux non métalliques. On connait un procédé de préparation de sels de bases organiques azotées et d'acides 0,0-dialcoyldithiophosphoriques, qui consiste à faire réagir le pentasulfure de phosphore sur un alcool aliphatique en C1 à C4 pris en excès, à la température d'ébullition de celui-ci, et à traiter le produit obtenu contenant un acide O,O-dialcoyldithiophosphorique par une amine Nsubstituée dont la molécule renferme des atomes de carbone en nombre égal ou supérieur à quatre. On chasse ultérieurement par distillation l'excès d' alcool contenu dans la masse réactionnelle, pour obtenir un produit final constitué par des substances huileuses ou pateuses non identifiées. Ce procédé ne permet pas d'obtenir des produits purs, étant-donné qu'au produit visé viennent s'ajouter des corps étrangers qui prennent toujours naissance au cours de la réaction des alcools surale pentasulfure de phosphore (P2S5) et parmi lesquels on notera un O, O, O -trialcoylthiophosphate, un O, O, S trialcoyldithiophosphate, un acide O - alcoyl -dithiophosphorique, etc... Ces impuretés sont des produits toxiques pour les animaux à sang chaud et pour l'homme, ce qui ne permet pas d'utiliser en médecine les produits obtenus par ce procédé. La présente invention se propose de supprimer les inconvénients précités. L'invention a pour but, par le choix du milieu et une modification des régimes thermiques, d'assurer l'obtention d'un produit final de haute pureté, exempt de produits secondaires. Ce but est atteint par un procédé de préparation de O,O-dialcoyldithiophosphates d'ammonium N-substitué de formule dans laquelle R est un alcoyle en C2 à C18, R' est un atome d' hydrogène, ou un alcoyle ; R" est un atome d'hydrogène, un alcoyle ou (CH2)3NH2 et R''' est un alcoyle inférieur, par réaction d'acides O,O-dialcoyldithiophosphoriques sur des amines aliphatiques N-substituées répondant à la formule générale (dans laquelle R est un alcoyle en C2 à C18, R' est un atome d' hydrogène ou un alcoyle et R" est un atome d'hydrogène, un alcoyle ou (CH2)3NH2,) au sein d'un solvant organique avec isolement subséquent du produit visé, caractérisé en ce que, selon 1' invention, on effectue la réaction des acides O,O-dialcoyldithio -phosphoriques sur les amines N-aubstituées au sein de solvants organiques hydrophobes, à savoir les hydrocarbures saturés ou les éthers, à des températures s'échelonnant de 20 à 80 C. I1 est avantageux d'utiliser comme solvants hydrophobe bes, l'éther de pétrole, l'heptane, l'hexane, le cyclohexane, l'éther diéthylique ou l'éther dipropylique et d'opérer à des températures comprises entre 30 et 60 C. Pour obtenir 1' O,O-diéthyldithiophosphate d'ootadé- -cylammonium, on fait réagir l'acide 0,0-diéthyldithiophosphori que sur l'octadécylamine au sein d'un solvant hydrophobe à des températures comprises entre 30 et 60 C. La mise en oeuvre des solvants organiques hydrophobes dans le procédé de l'invention favorise, en raison de la faible solubilité dans ces solvants des O,O-dialcoyldithiophosphates d' ammonium N-substitué à la température ambiante, la cristallisa- tion des produits finals et la dissolution des impuretés toxiques. On trouve ainsi simplifiée l'opération de purification des produits finals qui est dans ce cas réduite à un simple lavage par le même solvant ou à une recristallisation unique dans celui-ci. Le procédé de l'invention permet d'obtenir des produits finals de haute pureté, d'où la possibilité de les enplo- yer comme produits médicamenteux. Conformément à l'invention, 1' 0,0-diéthyldithio- -phosphate d'octadécylammonium constitue le principe actif d'un médicament qu'on dénommera conventionnellement "octathione". Ce médicament manifeste une forte activité fungistatique et fungicide à l'égard des champignons pathogènes Microsno- rum lanosum, Trichophyton Achorion, Actinomyces, Candida albicans. Be produit présente également un spectre antibactérien étendu ; il est en particulier actif contre les cocci et les bactéries sporogènes. I1 est recommandé d'employer le médicament de l'invention pour le traitement de dermatomycoses, de formes diverses d'épidermophytio, de rubrophytie et de blastomycose. Ce médicament offre plusieurs avantages par comparaison avec les produits connus sous les noms d'Undécine, de Cincundane, d'Asicazol et de Nitrofungine. Un avantage important du médicament de l'invention par rapport aux produits connus est qu'il exerce une action kératolytique qui autorise son emploi sans avoir à recourir aux agents de desquamation communément utilisés et assure un effet thérapeutique plus sensible.On constate qu'un onguent à base d'octathione produit un effet thérapeutique favorable chez les malades atteints d'eczéma microbien. L'octathione n'irrite pas la peau et la muqueuse des yeux, il est peu toxique (5 000 mgf kg pour les souris blanches), inodore et incolore. Le médicament contient habituellement le principe actif en association avec un véhicule ou excipient pharmaceutique pour le saupoudrage ou avec une base pour onguent. En tant que véhicule pharmaceutique on utilise du talc. En tant que base pour onguent, on utilise de la lanoline ou de la vaseline anhydre. I1 est avantageux d'utiliser le médicament sous la forme d'un onguent composé des ingrédients suivants en *, en poids s O,O-diéthyldithiophosphate d'octadécylammonlus - 3 stéarate de polyglycérine - 18 t lanoline - 5 ; méthylcellulose - 1 ; Nipagine (para-hydroxybenzoate de méthyle) - 0,15 Nipazol (para-hydroxybenzoate de propyle) - 0,05 ; eau distillée - 72,8. Il est recommandé d'administrer un médicament contenant de 1 à 5 % en poids de principe actif. L'effet curatif produit par l'octathione a été étudié dans des cliniques spécialisées sur 259 sujets, dont 142 étaient atteints de diverses formes d'épidermophytie : intertrigineuse, dyshidrotique, squameuse, avec des inflammations nettement marquées accompagnées d'éruptions allergiques sur la peau. Bes 117 autres sujets étaient atteints de diverses formes de rubrophytie, notamment en forme de bulles avec une éruption allergique siégeant sur la peau des mains et du dessus des pieds. Au cours des 2 à 3 premiers jours d'administration de l'onguent ou de la poudre à base d'octathione, la démangeaison disparaît tout à fait ; vers la fin de la première semaine, il y a disparition totale de l'oedème, des inflammations et des vésicules ; vers la fin de la seconde semaine, il en est de même de l'oedème cutané aux sièges des éruptions, ainsi que des réactions allergiques. Dans la totalité des cas, on observe l'action kératolytique du produit qui se traduit par la des quamation des couches cornées de l'épiderme aux foyers morbides. Au bout de 1 à 3 semaines après le début du traitement par le médicament, on constate la disparition totale du germe causal et la guérison complète des malades. On n'observe pas de récidives. L'octathione est administrable sous la forme d'un onguent ou d'une poudre contenant de 1 à 5 r en poids de principe actif. I1 est recommandé de procéder à l'enduction ou saupoudrage par le produit 2 à 3 fois par jour, suivant les formes des affections. L'onguent et la poudre à base d'octathione sont stables au stockage. I1 convient de les stocker à une température de +40C. L'octathione ne produit pas d'effets secondaires, et les malades le supportent parfaitement. I1 n'existe pas de contre-indications pour son administration. Les exemples, non limitatifs, suivants illustrent le procédé de préparation de O,O-dialcoyldithiophosphates d'ammoniun N-substitué suivant l'invention. Exemple 1 A une solution de 0,05 mole d'octadécylamine dans 10 à 15 ml d'éther de pétrole, on ajoute goutte à goutte sous agitation, à une température de 50 à 600C, 0,05 mole d'acide 0,0-diéthyldithiophosphorique. Le mélange réactionnel est malaxé à cette température pendant 1 à 2 heures puis refroidi jusqu'à la température ambiante. Le précipité d' O,O-diéthyldithiophosphate de N-octadécylammonium qui en résulte est séparé par filtration et recristallisé dans l'éther de pétrole. Be rendement est de 85 %, F = 59-60,5C. Trouvé, % : N 3,21 ; S 13,95 Calculé pour C250N02PS2, % t N 3,07 ; S 14,05. Exemple 2 Dans les conditions opératoires de l'exemple 1, on obtient le 0,0-di-n-propyldithiophosphate de N-octadecylammonium en faisant réagir de l'octadécyîamine sur de l'acide O,O-di-npropyldithiophosphorique au sein de n-hexane. Le rendement est de 80 %, F = 49,5 - 51 C. Trouvé, % t N 2,83 ; S 12,93 Calculé pour C24H54NO2PS2, % : N 2,89 ; S 13,20. Exemple 3 A une solution de 0,05 mole de diméthyloctadécyl amine dans 10 à 15 ml d'éther diéthylique, on ajoute goutte à goutte à la température de 200C, 0,05 mole d'acide 0,0-diéthyldithio- phosphorique. On maintient le mélange pendant 1 heure à la température amùiante puis on refroidit jusqu' à une température de -5 à -100C. Il y a précipitation de cristaux que piton sépare par filtration, lave ou recristallise dans l'éther diéthylique. On obtient de 1' O,O-diéthyldithiophosphate de N-diméthyl-N- octadécylammonium. Le rendement est de 75 %, F = 54-550C. Trouvé, % : N 2,97 Calculé pour C24H54NO2PS2, % N 2,89. Exemple 4 Daus les conditions opératoires de l'exemple 3, on obtient de 1' 0,0-di-n-propyldithiophosphate de l-diméthyl-N- octadécylammonium en faisant réagir de la dimétyloctadécyl amine sur de l'acide 0,0-dipropylaithiophosphorique au sein de n-heptane. Le rendement est de 70 %, F = 32-33 C. Trouvé, % s N 2,88 ; S 12,32 Calculé pour C26H58NO2PS2, % : N2,73 : S 12,50. Exemple 5 En faisant réagir la diéthyl amine sur de l'acide O, O-diéthyldithiophosphorique au sein d'éther dipropylique, on obtient du O ,O-diéthyldithiopho sphate de diéthylemmonium, les conditions opératoires restant celles de l'exemple 3. Le rendement est de 75 %, F = 84-85 C. Trouvé, % : N 5,44 ; S 24,7 Calculé pour C8H22O2NPS2, % : N 5,42 ; S 24,82. Exemple 6 A une solution de 0,05 mole d'octadécyltrimethylène diamine dans 10 à 15 ml d'éther de pétrole, on ajoute goutte à goutte, sous agitation et à la température de 500C, 0,05 mole d'acide O,O-diéthyldithiophosphorique. On maintient le mélange à cette température pendant I heure, puis on refroidit jusqu'à une température de -5 à -10 C et on sépare par filtration les cristaux précipités. On obtient de 1' O,O-diéthyldithiophosphate d'octadécyltriméthylènediammonium. Le rendement est de 63 %, F = 66-68 C. Trouvé, % t N 5,42 ; S 12,47 Calculé pour C25H57N2O2PS2, % : N 5,46 ; S 12,48. REVENDICATIONS 1 - Médicament pour le traitement des dermatomycoses caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, de l'O,O-diéthyldithiophosphate d'octadécylammonium répondant à la formule suivante: 2 - Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que le principe actif est associé à un excipient pharmaceutique pour le saupoudrage ou à une base pour onguent. 3 - Médicament selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'excipient pharmaceutique est le talc. 4 - Médicament selon la revendication 2, caractérisé en ce que la base pour onguent est la lanoline ou la vaseline. 5 - Médicament selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il est sous la forme d'un onguent contenant les ingrédients suivants en % en poids: - O,O-diéthyldithiophosphate d'octadécylammonium . . . 3 - Stéarate de polyglycérine . . . . . . . . . . . . . 18 - Lanoline anhydre.......................... 5 - Méthyl cellulose.......................... 1 - Para-hydroxybenzoate de méthyle . . . . . . . . . . 0,I5 - Para-hydrobenzoate de propyle ............. 0,05 - Eau distillée.............................. 72,80 6 - Médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il contient de 1 à 5 % en poids de principe actif. 7 - Procédé de préparation de O,O-diéthyldithiophosphate d'octadécylammonium, caractérisé en ce qu'on fait réagir de l'acide O,O-diéthyldithiophosphorique sur l'octadécylamine au sein d'un solvant organique hydrophobe, à savoir les hydrocarbures saturés ou les éthers, à des températures s'échelonnant de 20 à 80 C.