Brevet FR2137966A1 — publié le 19721229

17^81 1 2137966 L'invention concerne de nouveaux acides benzamidoacéto-hydroxamiques répondant à la formule générale r \-conhch2conhoh (i) dans laquelle R représente un groupe nitro ou un atome de chlore et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent en combinaison avec des 10 agents antibactériens des voies urinaires. Les composés de formule (I) sont des inhibiteurs d'uréase puissants. On peut facilement les préparer selon le schéma réacticnnel suivant 15 R-C \>-C0NHCH„C00CoHc + H„N0H > R -C0NHCH,C0NH0H + C„Hr0H •o 2 2"5 "2— ' x / 2 r 2 5 dans lequel R est tel que défini ci-dessus. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois 20 en limiter la portée. exemple 1 Acide (p-nitrobenzamido)-2 acétohydroxamique. On traite une solution de 28 g (0,4 mole) de chlorhydrate 25 d'hydroxylamine dans 145 ml de méthanol avec une solution de 37 g (0,7 mole) d'hydroxyde de potassium dans 84 ml de méthanol. On sépare le sel inorganique résultant et on traite le filtrat par 84 g (0,3 mole) de p-nitrohippurate d'éthyle. Après agitation pendant 3 h, il précipite un solide. On agite la masse réactionnelle dans environ 500 ml d'eau. On sépare par filtrati-on un 30 solide cristallisé blanc et on le sèche à 60°C jusqu'à obtenir35 g de produit. On acidifie le filtrat à pH 6 par l'acide acétique glacial, ce qui précipite un solide cristallisé blanc que l'on sèche à 60°C jusqu'à obtenir 38 g. On combine les deux jets de produit avec 15 g provenant d'un essai semblable et on recristallise dans le méthanol pour obtenir 69 g (67%), F 160-161°C. 35 Analyse élémentaire : Calculé pour : C 45,19 ; H 3,79 ; N 17,57 Trouvé : C 45,10 ; H 3,80 ; N 17,53 COPY 72 17 2 2137966 EXEMPLE 2 Acide (p-chlorobenzamido)-2 acétohydroxamique. Dans une suspension de 209 g (1,50 mole) de chlorhydrate d'ester éthylique de glycine dans 1200 ml de benzène anhydre, on ajoute lente-5 ment 263 g (1,50 mole) de chlorure de p-chlorobenzoyle. On chauffe ce mélange au reflux pendant 22 h, puis on filtre et on recristallise le précipité blanc dans le méthanol pour obtenir 292 g (82,5%) de p-chlorobenzamidoacétate d'éthyle, F 114-117°C. Analyse élémentaire : 10 Calculé pour Cj^H^NO Cl (PM 241,67) : C 54,67 ; H 5,01 ; N 5,80 Trouvé : C 54,95 ; H 4,97 ; N 6,08 A une solution agitée de 58 g (0,83 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 350 ml de méthanol anhydre, on ajoute une solution de 70 g d'hydroxyde de potassium dans 150 ml de méthanol anhydre. Il précipite 15 immédiatement un sel blanc. On refroidit ce mélange au bain de glace et on sépare le sel par filtration. On place le filtrat dans un ballon de 2 1 muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un tube desséchant. On ajoute au filtrat, en agitant, 100 g (0,42 mole) de p-chlorobenzamidoacétate d'éthyle qui passe en solution. Environ 2 mn après, il se forme un précipité blanc épais. On 20 agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On recueille le sel de potassium par filtration et on sèche à' 60°C : on obtient 90 g. On effectue un deuxième essai avec les mêmes quantités et on obtient 91 g du sel de potassium. On combine les deux jets de sel et on place le total, 181 g, dans 2000 ml d'eau froide. On ajoute 40 ml d'acide 25 acétique glacial pour obtenir un pH final de 5. On recueille le précipité blanc par filtration et on sèche jusqu'à 160 g dans un four à 60°C. On recristallise les 160 g de produit brut dans 4800 ml de méthanol. Après refroidissement de la solution pendant une nuit au réfrigérateur, le produit précipite bous forme de cristaux blancs que l'on recueille par filtration et 30 on sèche à 60°C jusqu'à 121 g (rendement global 63,8%), F 171-172°C. On décrit ci-après l'activité anti-uréase des composés de l'invention. Le tableau I ci-après illustre l'inhibition de l'uréase purifiée provenant de Proteus mirabilis (Pr-91) et de l'uréase contenue dans 35 les cellules intactes de diverses espèces et souches de Proteus. 72 17481 3 2137966 Les composés de l'invention sont des auxiliaires intéressants dans la thérapeutique des infections des voies urinaires provoquées par des bactéries libérant de l'urée, telles que Proteus mirabilis, cette urée étant décomposée en ammoniac avec formation de sels insolubles, tels que 5' phosphates de magnésium et d'ammonium qui donnent lieu à la formation de calculs avec obstruction des voies urinaires et formation d'un nouveau centre d'infection altérant l'efficacité d'antibactériens des voies urinaires, par ailleurs efficaces, tels qu'ampicilline, sulfaméthoxazole et nitrofurantoîne. Lorsque l'on administre les composés de l'invention en 10 combinaison avec des agents antibactériens connus à des rats chez lesquels on a induit une inféction des voies unitourinaires par Proteus mirabilis, l'apparition des calculs est diminuée et parfois évitée. De même, la dissolution des calculs formés est parfois réalisée par cette thérapeutique combinée. Le tableau II ci-après illustre le résultat obtenu sur 15 des calculs chez les rats après 7 jours d'infection par Proteus mirabilis, par administration des composés aux doses indiquées pendant 6 jours, en commençant 24 heures après le début de l'infection. On peut facilement formuler les composés de l'invention seuls ou en combinaison avec 1'ampicilline, le sulfaméthoxazole ou la nitro-20 furantotne en formes pharmaceutiques de dosage, telles que tablettes, pastilles, suspensions, comprimés et capsules, en utilisant les supports et excipients pharmaceutiques avec lesquels il n'y a pas d'incompatibilité. 72 17481 4 2137966 tableau i 10 15 20 Concentration d'inhibiteur pour 1 ' inhibition de 50% de l'uréase Composé de 1'exemple 1 Composé de l'exemple 2 mole/litre y/litre mole/litre y/litre Enzyme purifié Proteus mirabilis Pr-91 -7 -7 5,3x10 128 2,5x10 57 Cellules intactes Proteus mirabilis Pr-91 1,1x10"6 264 3,6x10"7 82 Pr-104 1,3x10"6 310 4,9x10"7 112 Pr-105 7,4xlO-7 178 3,6xl0~ 7 82 Pr-92 2,2x10"6 526 3,9x10"7 89 Proteus vulgaris 2,9xlO~7 69 3,6xlO-7 82 -7 -7 4,0x10 96 3,5x10 80 Proteus morganii Pr-94 1,2x1o"6 286 2,9xlO~7 66 Pr-100 6,2x10"6 1458 l,5xl0"6 342 Pr-101 7,7x10"7 184 3,3xlO~7 75 72 17481 2137966 TABLEAU II Composés Dose Nombre mg/kg de rats par groupe Pcid3 moyen Significativité Essai de phosphore statistique (I) de sous forme de de la différence pctenria-calculs dans entre >_n groupe tion (2) la vessie d'essais et le El AB groupe témoin. 5 Néant néant 50 5,A Sulfamé thoxazole 12,5 10 1,9 0,01 Ampicilline 12,5 9 1,1 0,05 Nitrofurantoîne 2,5 9 2,2 0,02 Composé de l'ex.l 25 10 3,3 0.02 10 Composé de l'ex.l 50 9 1,0 0,01 Composé de l'ex.2 25 8 3,3 0,05 Composé de l'ex.2 50 7 2,3 0,02 Composé de l'ex.l + Sulfaméthoxazole 50 12,5 9 0,3 0,01 0,01 15 Composé de l'ex.l + Sulfaméthoxazole 25 12,5 9 0,6 0,01 0,01 Composé de l'ex.2 + Sulfaméthoxazole 50 12,5 9 0,9 0,01 0,01 Composé de l'ex.2 + Sulfaméthoxazole 25 12,5 9 0,9 0,01 0,01 20 Composé de l'ex.l + Nitrofurantoîne 50 2,5 10 0,3 0,01 0,01 Composé de l'ex.l + Nitrofurantoîne 25 2,5 10 1,2 0,01 >0,10 Composé de l'ex.2 + Nitrofurantoîne 50 2,5 9 0,01 0,01 25 Composé de l'ex.2 + Nitrofurantoîne 25 2,5 10 0,8 0,01 0,01 Composé de l'ex.l + Ampicilline 50 12,5 10 0,01 0,01 Composé de l'ex.l + Ampicilline 25 12,5 20 0,2 0,10 0,10 30 Composé de l'ex.2 + Ampicilline 50 12,5 9 0,01 0,01 Composé de l'ex.2 + Ampicilline 25 12,5 10 0,1 0,10 0,01 (1) L'évaluation statistique est faite par la méthode de Wilcoxon ^Wilcoxon et coll. "Some Rapid Approximate Statistical Procédures", Lederle Laboratories, 35 7-9 (1964)_7. (2) Le nombre indiqué est la probabilité pour que la différence entre le poids moyen de phosphore en mg sous forme de calculs de la vessie entre les rats recevant un agent antibactérien (AB) seul ou un inhibiteur d'uréase (EU) aeul, d'une part, et la moyenne chez les rats recevant l'un et l'autre, d'autre part, soit due au hasard. 72 17481 6 2137966 revendications 1. Nouveaux acides benzamidoacétohydroxaniiques. caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale \-comch2conhoh dans laquelle r est un groupe nitro ou un atome de chlore. 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel r est un 10 groupe nitro. 3. Composé selon la revendication 1, dans lequel r est un atome de chlore. 4. Nouveaux médicamentsSutiles notamment comme inhibiteurs d'uréase, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon la 15 revendication 1, 5. Composition thérapeutique pour le traitement de l'infection des voies urinaires provoquée par les micro-organismes libérant de l'urée, caractérisée en ce qu'elle comprend un médicament selon la revendication 4 en combinaison avec un agent antibactérien choisi parmi 1'ampicillines 20 le sulfaméthoxazole et la nitrofurantoîne. 6. Formes pharmaceutiques d:administration des compositions selon la revendication 5, caractérisées en ce qu'elles se présentent en tablettes, pastilles, suspensionsi comprimés et capsules. 7. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, 25 caractérisé en ce qu'on fait réagir un benzamidoacétate d'éthyle de formule "S-conhch2conhoh 30 dans laquelle R est tel que défini ci-dessus avec 1'hydroxylamine.