Brevet FR2125507A1 — publié le 19720929

-1- 2125507 La présente invention concerne de nouveaux -llp-halostéroï-des de la série de l'oestrane et un procédé pour leur préparation. Plus particulièrement/ l'invention concerne de nouveaux 3>-désoxo-11p-halo-l9-iiorstéroïdes de formule dans laquelle : R^ représente tin radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, fi2 représente m groupe céto ou (aP) (|3Q), où P représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alcé-nyle ou alcynyle comportant de 1 à 4- atomes de carbone, et Q représente un radical hydroxyle libre, estérifié ou éthé-rifié, Rj représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et R^ représente un radical fluoro, chloro ou bromo. lies nouveaux composés de l'invention sont très utiles en raison de leur forte activité anabolique, androgène, progestative, inhlbitrice de 1'ovulation et gonado-inhibitrice• Le groupe de composés de formule générale : A représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle comportant de 1 à 18 atomes de carbone, B représente un radical alkyle, alcényle ou alcynyle comportant de 1 à 4- atomes de carbone, et et Sg représentent un atome d'hydrogène ou xm radical méthyle, est particulièrement important. On peut préparer les composés de l'invention en transformant 72 05152 -2- 2125507 le composé 11a-hydroxy correspondant en np-halostéroïde selon tin procédé connu en sod^ après quoi on peut s'ils sont absents introduire les substituants désirés selon un procédé quelconque connu en soi. 5 On peut réaliser 1'halogénation du composé 11oc-hydroxy en composé 11p-halo en utilisant m agent d'halogénation de formule générale : R,« &z 2c i3 .5 N-O-O-Ep, 10 Bg/ i4 S6 dans laquelle : E^j et représentent des radicaux alkyle s, aryles ou ar alkyle s identiques ou différents ou forment ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle, Ej représente tin radical fluoro, chloro ou bromo, R^ et forment ensemble une liaison carbone-carbone, ou R^ représente un radical fluoro, chloro ou bromo, et R^ représente un atome d'hydrogène, Rg représente un atome d'hydrogène, Rg représente un radical fluoro, chloro ou bromo, et Rr, représente un radical fluoro, chloro, bromo ou trifluoromé-thyle. Dans la fluoratioo^ on utilise de préférence un agent halogénant de formule générale 15 20 30 R1 25 • N-C-C-Cl Rg/ F F dans laquelle : R^ et Rg représentent des radicaux alkyles, aryles ou aralkyles identiques ou différents, combinés éventuellement avec un fluorure dissociable tel que le fluorure de lithium. Pour la chloration ou la brojiation, il s'est révélé avantageux de conduire la réaction avec un agent halogénant de formule générale précitée, dans laquelle R^, R^ et Rg représentent un 35 radical fluoro, R^ un atome d'hydrogène et Ry un radical chloro ou bromo, en présence d'un chlorure ou d'un bromure dissociable tel que le chlorure ou le bromure de lithium, le chlorhydrate ou le bromhydrate d'une aminé tertiaire y compris la triéthyla-mine, et le chlorure ou le bromure d'un dérivé d'ammonium quater-4-0 naire tel que le tétrabutyl-ammonium. 72 05152 -3- 2125507 Pour la chloration, on peut également utiliser un agent chlorant de formule générale : Cl ^ 01 Si -o » 5 dans laquelle : et Sg représentent des radicaux alkyles identiques ou différents. On conduit cette réaction d1 lialogénation dans un solvant inerte. On peut citer comme exemples de tels solvants les hydro-10 carbures aliphatiques, cycloaliphatiques et aromatiques tels que le pentane, l'hexane, le cyclohexane, le benzène, et le toluène, les hydrocarbures halogénés (cyclo)aliphatiques et aromatiques tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme et le chlorobenzène, les esters carboxyliques tels que l'acétate 15 d'éthyle, le propionate d'éthyle et l'acétate de butyle, des éthers tels que l'éther méthylique, l'éther éthylique, le dio-xanne et le tétrahydrofuranne, les alcools tels que l'alcool tert-butylique et l'alcool tert-amylique, des nitriles tels que 1'acétonitrile ou des cétones telles que la méthyléthylcétone 20 et l'acétone. Les limites de la température réactionnelle ne sont pas strictes mais correspondent principalement à -40°G et +80°0. De préférence, on conduit l'halogénation à une température comprise entre -20°C et +20°C. 25 Dans le procédé d'halogénation précédemment décrit et dans ses variantes, on utilise de préférence le 17-cétostéroïde, qu'après halogénation on transforme en un composé ayant les substituants désirés en position 17. Un autre procédé d'halogénation part d'un 11a-hydroxysté-30 roïde, qu'on fait réagir dans un solvant inerte avec un agent libérant du chlore ou du brome positifs en présence de dioxyde de soufre anhydre. On préfère comme agents libérant du chlore ou du brome positifs des N-chloro(bromo)-imides, -amides ou -hydantoïnes, tels 35 que lesN-chloro(bromo)-succinimide, -phtalimide ou -acétamide. On conduit de préférence la réaction en conditions anhydres et à l'obscurité. Des exemples de solvants convenant à la réaction qui vient d'être citée sont les solvants utilisés dans le premier procédé 72 05152 -4- 2125507 d1 halogénation et, en plus, des dialkylacylamides, tels que le dimétbylf ormamide et le diéthylacétamide, ou des aminés tertiaires telles que la pyridine, la collidine et la quinoléine. On perut faire barboter le bioxyde de soufre utilisé sous for-5 me d'un gaz, l'ajouter à l'état liquide ou le former dans le mélange réactionnel à partir d'un composé le libérant in situ tel qu'un hyposulfite de métal alcalin. Le produit de départ dans cette réaction est de préférence le Â^-lla-hydroxy-17-céto-oestrène. Lorsqu'on utilise comme pro-10 duit de départ un 11a-hyâroxystéroïde ayant un groupe hydroxyle secondaire en position 17»"on doit protéger ce groupe hydroxyle, par exemple par estérification ou éthérification. Les températures auxquelles on conduit de préférence la réaction sont semblables à celles précitées. 15 On doit essentiellement utiliser uji excès de chlore ou de brome positifs. On peut également faire réagir un 11a-hydroxystéroïde avec un halogénure de suifonyle substitué tel que l!halogénure de tosyl-sulfonyle et transformer le composé obtenu en 11{3-chloro-20 stéroïde dans un solvant inerte tel que par exemple le tétrahy-drofuranne, en utilisant un chlorure tel que le chlorure de lithium, le chlorhydrate de triéthylammonium et le chlorure de tétrabuty1ammonium. On peut de plus réaliser la chloration ou la bromation,soit 25 en dissolvant le 11a-hydroxystéroïde dans un solvant inerte contenant du chlore ou du brome, soit en dissolvant un chlorure ou un bromure d'alkyle éventuellement substitué tel que le tétrachlorure de carbone ou le tétrabromure de carbone et le monobromotri-chlorure de carbone, avec une triarylphosphine telle que la tri-30 phénylphosphine ou un phosphite de triaryle. On prépare généralement les produits de départ utilisés dans ces procédés d'halogénation à partir d'un AZi'-3,l7-dicéto-oestrè-ne ou d'un A'^-3-céto-17-oestrène, comportant déjà éventuellement les substituants désirés en positions 7 et 13» en introduisant 35 un groupe 11oc-hydroxyle et en désoxygénant le substituant 3-oxy-gène. On peut introduire le groupe Ha-hydroxyle selon un procédé microbiologique par exemple eh utilisant tua micro-organisme tel que Aspergillus ochraceus et Hhizopus nigricans. 40 Un procédé chimique d'introduction du groupe 11a-hyâroxyle 72 05152 -5- 2125507 9 (11 ) consiste à traiter un A7 -stéroïde approprié avec du diborane puis à traiter le complexe de bore formé avec un hydroperoxyde 9 ("M ) alcalin. On entend par A7v -stéroïde approprié, un stéroïde dont les groupes céto sont protégés contre l'action du diborane 5 par exemple par cétalisation. On réalise de préférence la désoxygénation du A^-3,l7-dicé- x II , x to-Hoc-hydroxy-oestrene ou du A -3,11,17-"fcriceto-oestrene qui se forment après oxydation du composé 11-hydroxy correspondant avec par exemple le trioxyde de chrome, par thiocétalisation en posi-10 tion 3» puis cétalisation en position 17, après quoi on traite par un métal alcalin dans l'ammoniac liquide en obtenant le composé A^-3-désoxy correspondant. On hydrolyse le A^-Ha-hydroxy-17-céto-oestrène-17-cétal obtenu de façon classique en A^-Ha-hydroxy-17-c éto-oe strène. 15 On peut introduire les substituants désirés en position 17 au stade thioacétal, mais on préfère les introduire uniquement dans le composé 3-désoxy, soit avant; soit après halogénation, selon le procédé choisi. On réalise l'introduction d'un groupe alkyle saturé ou insaturé en position 17 e11 condensant un dérivé 20 métallique d'un hydrocarbure allphatique saturé ou insaturé avec le 17-cétostéroïde correspondant. Le dérivé métallique peut être un composé de G-rignard par exemple le bromure de magnésium de 1 'hydrocarbure correspondant ou un composé de métal alcalin. Une préparation particulière du 25 composé 17p-hydroxy-17cc-alcynyle consiste à faire réagir le 17-cétostéroïde avec un hydrocarbure à triple insaturation en présence d'un composé de métal alcalin tel qu'un, amide ou un alcoo-late alcalin, ou à ajouter un composé métallique d'un hydrocarbure à triple insaturation, y compris les dérivés des métaux al-30 câlins et aiealino-terreux, au groupe 17-céto du produit de départ. Après halogénation, on peut également réaliser la 17cc-alïsy-lation en deux stades, selon le substituant 11{3-halo. On prépare tout d'abord le dérivé 17p-hydroj-:y-l7a-alcynyle par condensation 35 après quoi on transforme par réduction ce composé en dérivé 17oc-alcényle ou I7a-alkyle correspondant. Le radical hyârocaeboné qui peut être présent en position 17 dans les produits finals peui; être un radical méthyle, éthyle, propyle, butyle, vinyle, propényle , allyle, méthallyle, butadié-40 nyle, éthynyle, propynyle, propargyle, butynyle ou butadiynyle. 72 05152 -6- 2125507 Qa peut si on le désire estérifier ou éthérifier les 17-hydroxystéroïdes secondaires ou tertiaires préparés œlon le procédé ci-dessus. On peut utiliser dans l'estérification des acides minéraux tels que les acides phosphoriques ou des aci-5 des carboxyliques organiques saturés ou insaturés comportant de 1 à 18 atomes de carbone. On prépare ces esters selon un procédé connu en soi en faisant réagir le 17-hydroxystéroïde avec l'acide correspondant ou une de ses formes actives telles qu'un anhydride ou un 10 halogénure ou en faisant réagir le produit réactionnel formé lors de la condensation d'un 17-cétostéroïde avec un dérivé métallique d'tua radical hydrocarboné insaturé, avec l'acide correspondant ou tin de ses dérivés, sans hydrolyse préalable. On doit tenir compte dans le choix du procédé d'estérification 15 de la stabilité du groupe 11p-halo» On peut citer comme exemples d'acides carboxyliques organiques comportant de préférence de 1 à 18 atomes de carbone, qu'on utilise dans l'estérification, l'acide formique, acétique, propionique, butyrique, valérique, caprique, undécylique, 20 laurique, tridécylique, myristique, pentadécylique, oléique, palmitique, stéarique, triméthylacétique, diéthylacétique, cyclohexanecarboxylique, cyclopentylpropionique, cyclohexyl-butyrique, cyclohexylpropionique, undécylènique, benzoïque, phénylacétique, phénylpropionique, phénylbutyrique, malonique, 25 succinique, glutarique, pimélique et tartrique. Le groupe 17-éther peut dériver d'un hydrocarbure alipha-tique, aromatique, araliphatique ou hétérocyclique. Le groupe méthyle, qui est éventuellement présent en position 7a, est de préférence présent dans le produit de départ jO comme c'est par exemple le cas du AZ,'-3,17-dicéto-7a-méthyl-oestrène. Les substituants en position 13, tels qu'un radical méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, sont présents dans le produit de départ utilisé dans 1'halogénation. 55 On peut administrer les composés obtenus selon le procédé de l'invention par voie parentérale ou orale^ sous forme de suspensions, d'émulsions ou de doses pharmaceutiques unitaires solides telles que des comprimés, des pilules et des comprimés enrobés généralement après les avoir mélangés à des supports 40 et, si on le désire/ à d'autres composants actifs. 72 05152 -7- 2125507 L'invention est illustrée par les exemples suivants : PREPARATION DES PRODUITS DE DEPARS À une solution de 25,0 g de A^-3,17-dicéto-11a-hydroxyoes-trène dans 300 rcl de métiianol, contenant 3,7 ml d ' éthérat de 5 trifluorure de bore, on ajoute 10,0 ml d'éthaneditaiol alors que la solution est à ébullition. On chauffe le mélange à reflux pendant 30 minutes après quoi on le refroidit à 30°C et on sépare par filtration le précipité cristallin, on obtient 29,0 g de AZ}'-3,17-â.icéto-11a-iiydroxyoestrène-3,3-éth7lènethioeétal ; 10 p.f. 255-258°C; [ajp, = +110° (chloroforme). Il A une suspension de 25,0 g de A -3,17-&icéto-11a-hydroxy-oestrène-3,3-éthylènethiocétal . dans 250 ml de toluène, on ajoute sous atmosphère d'azote 12,5 ml d'éthylèneglycol, 0,50 g d'acide p-toluènesulfonique et 15 ml d'orthoformiate d'éthyle. 15 On chauffe le mélange à reflux pendant 2 heures après quoi on ajoute une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium à 20°C jusqu'à pH 9. On sépare la couche de toluène, on lave à l'eau et on évapore sous forme d'une huile. On dissout l'huile dans 100 ml de tétrahydrofurarme. On ajoute lentement la solution goutte à 20 goutte en 4-5 minutes en agitant énergiquement à une solution "le 3,5 g de lithium dans 950 ml d1 ammoniac liquide. On agite le mélange pendant une heure après quoi on ajoute tin mélange de ^25 ml d'éthanol.et 50 ml d'hexane... On .chasse 11 ammoniac, par évaporation puis on ajoute goutte à goutte 125 ml d'eau et 100 ml d'hexane. On 25 sépare la couche organique et on la lave avec 75 ml cLe méthanol à 70 % dans l'eau et avec de l'eau. On évapore la solution sous forme d'une huile qu'on dissout dans l'acétone. On ajoute à la solution 60 ml d'acide chlorhydrique 21T et on agite le mélange pendant 2,5 heures à 20°0. On décompose le produit réactionnel 30 avec une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium pour obtenir un mélange neutre. On chasse l'acétone par évaporation après quoi on ajoute 200 ml d'eau. En agitant pendant 1 heure,on obtient un précipité cristallin constitué de 13»8 g de A^-Ha-hydroxy-17-c éto-oe strène. 35 P.f. 126-128°0 ; = +83° (chloroforme). De la même façon on obtient à partir des composés 3-céto correspondants : h. , , le A -7a-methyl-11a-hydroxy-17-ceto-oestrene et le A^-11a-hydroxy-17-céto-18-méthyloe strène. 72 05152 -8- 2125507 Exemple I Zl On dissout 5 g de A -Ha-hydroxy-17-céto-oestrène dans 100 ml de chlorure ae méthylène, A -15°C, sous atmosphère d'azote, on ajoute 4-,2 ml de N(2-chloro-1,1,2-trifluoroéthyl)-diéthyla-5 mine. On agite le mélange à -15°C pendant 65 heures après quoi on le verse dans 200 ml d'une solution à 10 % de bicarbonate de sodium. On lave la couche de chlorure de méthylène avec de l'eau et on évapore. On chromatographie sur gel de silice avec un mélange 95/5 d'hexane et d'acétone, et on cristallise dans l'é-10 ther, Oïl obtient 2,0 g de A^-Hp-fluoro-17-céto-oestrène; p.f. 150-152°C; [txjjj = +14-2° (chloroforme). Exemple II A une solution de 6,0 g de A^-11a-hydroxy-17~céto-oestrène dans 50 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute à 0°C, sous atmos-15 phère d'azote,4-,0 g de chlorure de lithium et 6,0 ml de N(2-chloro-1,1,2-trifluoroéthyl)diéthylamine. On agite le mélange pendant 1 heure à 0°G après quoi on le verse dans 1000ml d'eau glacée. On recueille le précipité obtenu et on le recristallise dans l'éther, on obtient 4-,5 g de AZi'-1ip-chloro-17-céto-oes-20 trène; p.f. 159-161°C ; [oc]D = 174-° (chloroforme). On conduit la réaction en utilisant le chlorure de tétra-butylammonium au lieu de chlorure de lithium en obtenant le même résultat. Exemple III 25 À une solution de 6,0 g de A^-11a-hydroxy-17-céto-oestrène dans 100 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 35 ial de N,N-dié-thyl-trichlorovinylamine. On chauffe le mélange à reflux pendant 24- heures sous atmosphère d'azote et on le traite pour obtenir le A^-1ip-chloro-17-céto-oestrène; p.f. 159-161°C ; 30 ta]j) = +174-° (chloroforme). Exemple IV • On fait barboter à 0°C de l'acétylène dans une suspension de 3*0 g de t-butylate de potassium dans 30 ml de tétrahydrofuranne pendant 2 heures. On refroidit la suspension à -10°C 35 après quoi on ajoute lentement goutte à goutte une solution de 1,6 g de A^-lip-fluoro-17-céto-oestrène dans 30 ml de tétrahydrofuranne. Pendant 2 heures on fait barboter de l'acétylène dans le mélange à -10°C en agitant après quoi on ajoute goutte à goutte de l'acide suifurique 2N pour amener le pH à 3» et on 4-0 sépare la couche organique et on lave à l'eau. Après évapora- 72 05152 -9- 2125507 tion et cristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane, on obtient 1,56 g de A^-lip-fluoro-^cc- éthynyl-17p-hydroxyoestrène ; p.f, 143~145°C ; [aj-p = +16° (chloroforme). De la même façon on prépare à partir des dérivés 17-cétc 5 correspondants les II A -11 p-c hlor o-17 a- éthynyl-17 p -hydr oxyoe strène h A -7a-méthyl-11 p-c hlor o-17cc-éthynyl-17p-hydr oxyoe strène A^"-7a-méthyl-11 p-fluoro-17«-éthynyl-17P-hydr oxyoestrène et A^-1ip-ehloro-17oc-éthynyl-17p-hydroxy-18-iïiéthyloestrène. 10 Exemple V A une solution de 2,35 g de A^-11p-fluoro -17 -c é t o -oe str ène dans 40 ml d'éther et 40 ial de benzène, on ajoute à 0°C sous atmosphère d'azote 50 ml d'une solution 1,3 iï d'éthyl-lithium dans l'éther. On agite le mélange pendant 24 heures à 15°Ci 15 après quoi on le verse dans 300 ml d'eau. On acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique 2N puis on extrait la couche aqueuse par l'éther. On lave les couches organiques à l'eau et on les évapore. On chromatographie sur gel de silice avec un mélange 95/5 20 d'hexane et d'acétone et on cristallise dans le méthanol en obtenant 2,07 g de A^-lip-fluoro-^a-éthyl-^p-hydroxyoestrène ; p.f. 75-78°G; [a]]) = +42° (chloroforme). - De la même façon on prépare à partir des dérivés 17-céto correspondants les 25 A^-1ip-chloro-17a-éthyl-l7p-hydroxyoestrène, A^-7a-méthyl-11 p-fluoro-17ct-éthyl-17P-hydroxyoestrène, A^-H p-chloro-17oc-éthyl-17S-hydroxy-18-méthyloestrène • Exemple VI A 15°G, on ajoute à une solution de 0,55 g de â^-Hoc-hydro-30 xy-17-céto-oestrène dans 15 ml de pyridine anhydre, 0,35 g de N-chloro-succinimide. Après 40 minâtes, on refroidit le mélange réactionnel à 10°C à l'obscurité sous atmosphère d'azote et on traite par du bioxyde de soufre jusqu'à ce qu'on obtienne une réaction négative avec un papier amidonné contenant de l'iodure 35 de potassium acidifié. On ajoute alors lentement de l'eau, su maintenant la température en-dessous de 30°Co On sépare -|Eae filtrat! on le précipité obtenu, on le lave et-on le sèche. Par recristallisation dans l'éther' on obtient le A^-11p-chloro-17-céto-oestrène ; p.f. 159-161 °G ; LaJj) = +174-° .(chloroforme). 72 05152 -10- 2125507 Exemple VII A une solution de 2,4 g de A^-11 a-hydr oxy-17~c éto-oe strène dans 70 ml d'éther et 50 ml de benzène, on ajoute goutte à goutte à 0°0, sous atmosphère d'azote, 90 ml d'une solution 5 1,3 lî d'éthyl-lithium dans l'éther. On agite le mélange pendant 2 heures à la température ordinaire puis on le verse dans 300 ml d'eau. On acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique 2N et on l'extrait par l'éther. On lave le solvant et on le chasse par évaporation. On chromatographie sur gel de silice 10 avec un mélange 95/5 d'hexane et d'acétone en obtenant le A^-11 a-17 0-dihydr oxy-17 oc- é thyloe s tr è ne. On dissout 1,0 g du composé obtenu dans 30 ml de pyridine anhydre à 15°0, après quoi on ajoute 0,65 g de N-chlorosuccini-mide. Après 15 minutes on refroidit le mélange réactionne1 à 15 l'obscurité à 10°C, sous atmosphère d'azote et on le traite avec du "bioxyde de soufre jusqu'à réaction négative avec un papier amidoimu imprégné d'iodure de potassium acidifié. On ajoute ensuite lentement de l'eau en maintenant la température en dessous de 30°C. On sépare le précipité par filtra-20 tion, on le lave et on le-sèche. On obtient par chromatographie sur gel de silice le À^-11(3-chloro-17 72 05152 -11- 2125507 REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation de 11 j3-halostéroïdes de la série de l'oestrane, caractérisé par le fait qu'on prépare ces nouveaux composés de formule a2 30 dans laquelle : R^ représente un radical alkyle comportant de 1 à 4- atomes de carbone ; Rg représente un groupe céto ou (ocP) (pQ) où 10 p représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcé- nyle ou alcynyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, Q représente un groupe hydroxyle libre, estérifié ou éthé-rifié, R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, 15 R^ représente ion groupe fluoro, chloro ou bromo, en transformant le composé 11a-hydroxy correspondant, selon un procédé connu en soi, en un 11 (3-halostéroïde, après quoi on introduit les substituants désirés, s'ils manquent, selon un procédé connu en soi„ 20 2.- Procédé selon la revendication 1, dans lequel on uti lise comme agent d!halogénation un composé de formule : R1. ?3 h TT _ o - 0 - Ho /'' R* H- 25 ci 4 o dans laquelle : R^ et R2 représentent des radicaux alkyles, aryles, ou araUcyles identiques ou différents ou forment ensemble avec l'azote un hétérocycle, R^ représente un radical fluoro, chloro, bromo, R(I et Rc forment ensemble une liaison carbone-carbone ou 4 5 R^ représente un radical fluoro, chloro ou bromo, et R^ représente un atome d'hydrogène Rg représei~ce un radical fluoro, chloro ou bromo et 72 05152 -12- 2125507 R^ représente un radical fluoro, chloro, bromo ou trifluoromé-tbyle. 3.- Procédé selon la revendication 2, dans lequel, pour introduire le substituant 1ip-fluoro, on utilise un composé de 5 formule : R1 ? ? - C - C - Cl / 1 ' Sg/ F F dans laquelle R^ et Rg représentent des radicaux alkyles, aryles 10 ou aralkyles identiques ou différents. 4.- Procédé selon la revendication 2, dans lequel, pour introduire le substituant 1ip-chloro ou 1ip-bromo, on ajoute un chlortire ou un bromure dissociable en plus d'un composé selon la formule de la revendication 2, dans laquelle 15 R^, R^ et Rg représentent un radical fluoro Rrj représente un radical chloro (dans le cas de la chloration) ou bromo (dans le cas de la bromation) et R^j, Rg et R^ ont la même signification que dans la revendication 2. 20 5.- Procédé selon la revendication 1, dans lequel, pour introduire le substituant 11f3-chloro ou 1ip-bromo, on fait réagir le 11a-hydroxy stéroïde dans un solvant inerte avec un agent libérant du chlore ou du brome positifs en présence de bioxyde de soufre anhydre. 25 6.- Procédé selon la revendication 5» dans lequel on uti lise un N-c hlor o (bromo )-amide, -imide ou -hydantoïne cyclique ou acyclique comme agent apportant du chlore ou du brome positifs. 7.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, dans le- 30 quel on prépare des composés de formule : dans laquelle : A représente un atome d'hydrogène ou tin groupe acyle dérivé d'un acide carboxylique organique comportant de 1 à 18 atomes de car- 72 05152 -13- 2125507 bone, B représente un radical alkyle, aieéuyle ou alcynyle comportant de 1 à 4- atomes de carbone et et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, S.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, dans lequel on prépare les composés de formule ÔH2 OH -- C = CH dans laquelle R^ et Rg représentent un atome d'hydrogène ou un radical métbyle. dans laquelle R^ représente un radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un groupe céto ou un groupe (c nyle ou alcynyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone et Q représente un radical hydroxyle libre, estérifié ou éthé-rifié, R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, 20 R^ représente un radical fluoro, chloro, ou bromo» 10.- Nouveaux 11(3-halostéroxdes de formule Fi ci f» °A iXt/-' eu =2 72 05152 -14- 2125507 dans laquelle : A représente un atome d'hydrogène ou tm groupe acyle dérivant d'un acide carboxylique organique comportant de 1 à 18 atomes de carbone, 5 B représente un groupe allsyle, alcényle ou alcynyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone et S^j et Hg représentent un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. 11.- Nouveaux 11p-halostéroïdes de formule 10 dans laquelle et représentent un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. 12.- A^-3-désoxo-1ip-chloro-17p-byâroxy-17a-éthynyloestrèn.e 13.- A^-3-désoxo-1ip-chloro-17p-hydroxy-17a-éthyoyl-18-méthyl-oestrène. 15 14.- A^-3-désoxo-7a-méthyl-11p-chloro-l7P-hydroxy-17a- éthyhyl-oe strène . 15«- Nouveaux médicaments utiles notamment comme anabolisants, androgènes, progestatifs, inhibiteurs de l'ovulation et gonado-inhi.biteurs, caractérisée par le fait qu'ils sont consti-20 tués par les nouveaux 110-halostéroïdes selon l'une quelconque des revendications 9 à 14. 16.- Compositions thérapeutiques caractérisées par le fait qu'elles contiennent comme ingrédient actif au moins un des médicaments selon la revendication 15« 25 17*- Formes pharmaceutiques d'administration des composi tions selon la revendication 16, caractérisées par le fait qu'el les sont sous forme de suspensions, émulsions, comprimés, pilules ou comprimés enrobés pour l'administration parentérale ou orale.