Brevet FR2116420A1 — publié le 19720713

Dans le domaine de la médecine, il est bien connu d'utiliser des isotopes radioactifs, sous forme de compositions injectables, à des fins de diagnostic. Ces radioisotopes doivent nécessairement avoir une période assez courte pour qu'ils ne demeurent pas relativement longtemps dans l'organisme du patient. Comme la 5 période de la plupart de ces isotopes est de l'ordre de quelques heures, il est usuel de préparer une composition adaptée de support et de la mélanger avec le traceur radioactif, juste avant d'administrer au patient l'agent du diagnostic. Des progrès récents relatifs aux diagnostics ont permis d'examiner spécifiquement certains organes en utilisant des supports particuliers pour le traceur 10 radioactif. On a trouvé que les fonctions physiologiques du corps humain concentraient certains supports dans certains organes. Par conséquent, si les traceurs radioactifs ont été absorbés sur ces supports, il devient possible d'effectuer des mesures servant au diagnostic, relatives à ces organes, soit en mesurant quantitativement la radioactivité, soit en effectuant des mesures radiographiques. Cette 15 dernière technique ressemble à la radiographie par rayons X, à ceci près qu'elle utilise une source de radiations située â l'intérieur de l'organisme à examiner plutôt qu'une source de radiations externe au dit organisme. On a trouvé que le soufre colloïdal a tendance â s'accumuler dans le foie et dans la rate, et, â un moindre degré dans les poumons, tandis que l'hydroxyde 20 ferrlque â l'état colloïdal a tendance à s'accumuler dans les poumons. On a trouvé en outre que le technetium 99 peut être adsorbé de façon remarquable sur du soufre colloïdal dont les particules ont des dimensions allant jusqu'à 2,0 microns, tandis que l'on obtient de meilleurs résultats en employant des particules de dimension inférieure à 1,2 microns. De la même façon, l'indium 113 sur 25 de l'hydroxyde ferrique sous forme colloïdale a tendance à être adsorbëe. La technique usuelle de préparation du soufre colloïdal consiste à réaliser une solution aqueuse contenant de la gélatine et du thiosulfate de sodium, à ajouter â cette solution, une solution aqueuse du traceur radioactif tel que le per-technétate de sodiui, à ajouter ensuite de l'acide, et à chauffer brièvement la 30 solution obtenue de façon appropriée dans de l'eau bouillante, pour transformer le thiosulfate de sodium en soufre colloïdal. La solution est ensuite refroidie et substantiellement neutralisée avec une base physiologiquement acceptable. Les trousses nécessaires â ces opérations, disponibles jusqu'à présent , comprennent une solution aqueuse de gélatine et de thiosulfate de sodium, une dose d'un acide 35 et une dose d'une base, mélangées de façon appropriée à un tampon. Ce mode de conditionnement présente deux inconvénients importants. La gélatine et le thiosulfate de sodium étant déjà en solution aqueuse, l'addition des autres constituants également sous forme de solution aqueuse a pour conséquence qu'il est nécessaire d'injecter des quantités relativement importantes d'un milieu aqueux 71 42807 2 2116420 injectable dans lequel les radiolsotopes sont tellement dilués que l'on doit injecter au patient des volumes importants de liquide, ce qui en outre conduit souvent à un moins bon examen, outre la gêne et des dangers encourus par le patient. 5 Un autre inconvénient résultant de l'utilisation d'une solution aqueuse de gélatine et de thiosulfate de sodium réside dans le fait qu'un tel composé possède une faible stabilité et ne peut donc être conservé longtemps. En demeurant â température ambiante pendant de longues durées, les solutions aqueuses de thiosulfate de sodium ont tendance â se décomposer en constituants ne pouvant 10 donner lieu â la formation de soufre colloïdal. Il est donc désirable de trouver une combinaison de gélatine et thiosulfate de sodium facilement soluble dans de petites quantités d'eau (la gélatine ordinaire ne l'est pas) et pouvant être conservée pendant des durées pratiquement Indéfinies. 15 La présente invention permet de fournir un mélange de gélatine et thiosul fate de sodium sous forme facilement soluble ainsi que des moyens pour ajouter un acide et des moyens pour ajouter une base au dit mélange. Selon le mode d'exécution principal de la présente invention, on prépare une solution de gélatine en mettant cette dernière en suspension dans de l'eau 20 distillée exempte de corps pyrogênés et substantiellement exempte de toute particule, en stérilisant â la vapeur cette solution et en refroidissant la solution obtenue. On prépare également une solution de thiosulfate de sodium en dissolvant convenablement du pentahydrate de thiosulfate de sodium, dans de l'eau distillée froide, exempte de tout corps pyrogéné, puis en filtrant cette solution au travers 25 d'un filtre Hillipore.et en recueillant la solution filtrée dans un récipient propre et stérile. On transfère ensuite des quantités calculées de chacune de ces solutions dans des récipients stériles, on congèle et lyophilise ces dernières de façon stérile. On bouche ensuite ces récipients, en utilisant de façon appropriée un moyen 30 de fermeture pouvant être perforé et refermé tel qu'un couvercle en caoutchouc ou un bouchon en caoutchouc. On prépare aussi des solutions d'un acide et d'une base, exemptes de corps pyrogénés et stériles, la base étant, de façon appropriée, mise en présence d'un tampon; ces solutions sont chacune conditionnées dans des moyens stériles pour être introduites dans des récipients stériles contenant les 35 mélanges lyophilisés de gélatine et thiosulfate de sodium. On a trouvé qu'il était approprié d'utiliser à cette fin des seringues en matière plastique pouvant être jetées après usage. On a trouvé que le mélange lyophilisé de gélatine et thiosulfate de sodium peut être très facilement redissout dans de petites quantités d'eau et qu'une telle 71 42807 2116420 combinaison peut être aussi conservée de façon pratiquement indéfinie. Afin de préparer la composition injectable, on injecte une solution aqueuse du traceur radioactif, par exemple du pertechnétate de sodium, dans le récipient contenant la gélatine et le thiosulfate de sodium lyophilisés, en utilisant de fa-5 çon appropriée une seringue, puis on mélange ensemble tous ces constituants, on ajoute la quantité requise d'acide, on remélange et on chauffe un court moment à température élevée. On produit ainsi du soufre colloïdal sur lequel s'est absorbé le traceur radioactif. On refroidit le mélange et on injecte ensuite la base, contenant de préférence le tampon, pour ajuster le pH à une valeur appropriée. On in-10 jecte ensuite la composition ainsi préparée dans le corps du patient. Ce procédé s'applique également à d'autres supports colloïdaux injectables, par exemple à de l'hydroxyde ferrique colloïdal. Dans ce cas, à la place du thiosulfate de sodium, on utilise de l'éthylate ferrique qui peut être"faci1ement hy-drolysé, de préférence, mais pas nécessairement, en milieu alcalin, pour produire 15 de l'hydroxyde ferrique colloïdal exempt de tout sel, sur lequel on absorbe un traceur radioactif tel que 1'Indium-113. La figure 1 est une vue en élévation et en coupe d'un récipient stérile destiné au thiosulfate et â la gélatine. La figure 2 est une vue de dessus du récipient représenté en figure 1, sur 20 laquelle apparaît en place un moyen d'obturation ou joint serti autour du récipient. La figure 3 est une vue de dessus du récipient représenté en figure 1, montrant un bouchon en caoutchouc. Les figures 4 et 5 représentent des moyens pour injecter un acide, et une base avec un tampon. 25 Selon les modes préférés d'exécution de la présente invention, tous les constituants doivent être utilisés, à l'endroit où ils sont disponibles, à l'état propre et stérile. Toute l'eau mise en oeuvre pour dissoudre ces constituants doit être exempte de composés pyrogénés et substantiellement exempte de toute particule. On prépare la solution de gélatine en mettant la gélatine en suspension dans de 30 l'eau, en la laissant s'imbiber d'eau pendant un petit moment, puis en bouchant la suspension glutineuse obtenue,de façon appropriée par un moyen d'obturation souple et en la stérilisant â chaud, de façon appropriée à la vapeur, ce qui non seulement permet de stériliser la suspension, mais provoque également la mise en solution de la gélatine. Bien que Ton désigne sous le terme de solution le mélange ob-35 tenu, il s'agit bien entendu, à proprement parler, d'un sol colloïdal. Puisque l'on lyophilise ultérieurement la gélatine,la quantité d'eau utilisée pour dissoudre la gélatine n'est, en aucune façon, critique; cependant, on a trouvé qu'il est opportun de mettre en oeuvre des concentrations de Tordre de 60 â 100 grammes de gélatine par litre d'eau. Les suspensions de gélatine ayant ces concentrations, ab 71 42807 4 2116420 sorbent la quantité optimale d'eau, environ en 10 à 20 minutes, à température ambiante, ce qui rend par conséquent inutile toute immersion plus longue. On dissout le thiosulfate de sodium, de façon appropriée, sous forme pentahydratée, dans de l'eau, à température ambiante ou inférieure à la tempéra-5 ture ambiante. La température importe peu; cependant il faut reconnaître que la solubilité aux basses températures est inférieure à celle obtenue à des températures plus élevées et que des températures supérieures à la température ambiante ne sont pas favorables car elles entraînent une décomposition prématurée du thiosulfate de sodium en soufre colloïdal. Le thiosulfate étant le plus facilement 10 disponible sous forme pentahydratée, on utilise de préférence cette dernière, mais, bien entendu, on peut employer d'autres formes du thiosulfate de sodium, ayant d'autres degrés d'hydratation. De la même façon, on peut aussi utiliser du thiosulfate de potassium, mais on préfère le thiosulfate de sodium, en raison de son prix. On filtre ensuite la solution au travers d'un filtre MilUporeafin d'éliminer les 15 bactéries et toute matière sous forme de particules. Même si la concentration du thiosulfate de sodium importe peu à ce stade du procédé, on a touvê cependant qu'il convient d'utiliser des concentrations de l'ordre de 3 â 8 grammes de thiosulfate par Htre d'eau. On a trouvé également opportun d'employer un filtre ayant des trous de 0,8 microns environ, ceci permettant de retenir toutes les bactéries. 20 En opérant dans des conditions aseptiques, on transfère des parties de la solution de gélatine et de la solution de thiosulfate dans de petits récipients stériles 10, de façon appropriée dans des fioles à sérum propres et stériles. On a trouvé opportun de transférer dans chaque fiole des quantités de solutions correspondant environ à 4 a 40 mg de gélatine, de préférence â environ 8 mg de géla-25 tine, et correspondant environ à 1 à 4 mg de thiosulfate de sodium, de préférence â environ 2,5 mg de thiosulfate de sodium sous forme pentahydratée. On oongèle ensuite les fioles et on les lyophilise selon les techniques usuelles d'aseptisation. On bouche ensuite les fioles avec un moyen d'obturation per-forable et refermable, tel qu'un bouchon en caoutchouc ou tout moyen similaire en 30 matériau élastomère, qui est ensuite obturé de façon appropriée par sertissage. La fiole 10 contient par conséquent une couche 19 d'un mélange lyophilisé de gélatine et thiosulfate. Le double dispositif d'obturation comprend un bouchon en caoutchouc perforable 12 qui est recouvert par un capuchon métallique 14 obturé par sertissage comprenant une partie d'arrêt 16 et une plaque centrale amovible 18. 35 On retire cette plaque centrale 18 juste avant tout usage et injection stériles dans la fiole 10. Les autres constituants de la trousse sont ensuite préparés. L'acide employé doit être un acide dont l'anion est physiologiquement acceptable. Bien que ce ne soit pas une limitation de l'invention, on préfère généralement employer une solu 71 42807 2116420 tion aqueuse d'acide phosphorique ou d'acide chlorhydrique, dont la normalité varie de façon appropriée environ entre 0,5 et 0,15 N, et de préférence aux environs de 0,1 N. On introduit l'acide dans des moyens stériles permettant d'introduire le dit acide dans le récipient stérile contenant le mélange lyophilisé 5 de gélatine et de thiosulfate de sodium. A cet effet, on a trouvé qu'il est approprié d'utiliser spécialement des seringues en matière plastique pouvant être jetées après leur utilisation. Lorsque Ton met en oeuvre les quantités énoncées précédemment de gélatine et de thiosulfate de sodium, on a trouvé que des seringues de 5 ml contenant 2 ml d'acide sont particulièrement utiles. 10 Des seringues appropriées 20 et 30 sont représentées sur les figures 4 et 5. Elles comprennent respectivement des corps 22 et 32 munis de pistons 24 et 34 et des aiguilles 26 et 36. L'acide 28 et la base 38 sont contenus dans la partie des corps 22 et 32, comprise entre les pistons 24 et 34 et les aiguilles 26 et 36. On introduit dans des moyens stériles d'introduction similaires, une base 15 dont les cations et anions sont physiologiquement acceptables, et de préférence, bien que cela ne soit pas impératif, un tampon physiologiquement acceptable. Parmi les bases pouvant être utilisées, on peut citer les hydroxydes ou carbonates de potassium ou de sodium. Comme tampon, on peut employer de façon usuelle, le dihy-drophosphate de potassium ou sodium. 20 Ces bases peuvent être mises en oeuvre avec des concentrations variant en viron entre 0,05 et 0,15 N, de préférence de Tordre de 0,1 N. Le tampon qui est naturellement dissout dans la même solution que celle contenant la base, peut être mis en oeuvre avec des molarités variant environ entre 0,1 à 0,2 M, de préférence aux environs de 0,15 M. 25 En résumé, un mélange conforme à la présente invention peut être caractéri sé par les quantités suivantes des différents constituants : - gélatine : environ entre 4 et 40 milligrammes et de préférence environ 8 milligrammes ; - pentahydrate du thiosulfate de sodium initialement introduit : environ entre 1 30 et 4 milligrammes et de préférence environ 2,5 milligrammes; - environ 1 à 5 milligrammes de solution acide (conditionnée avec les constituants ci-dessus) contenant environ de 0,1 à 0,3 et de préférence environ 0,2 mi11i-équivalents d'acide. - environ 1 à 5 milligrammes de solution basique (conditionnée avec les constituants 35 ci-dessus) contenant environ de 0,15 à 0,35 et de préférence environ 0,28 mil!i- équivalents d'une base en présence d'environ 0,2 â 0,4 et de préférence environ 0,3 minimole de tampon. Toutes ces quantités sont calculées de telle façon qu'après avoir mélangé tous les constituants de la composition injectable,et après avoir traité ces der 71 42807 6 2116420 niers de façon appropriée, on obtient une solution possédant un pH compris entre 6 et environ 6,5 et de préférence compris environ entre 6,3 et 6,5. On obtient de façon usuelle le traceur radioactif mis en oeuvre avec cette composition injectable, sous la forme d'une solution aqueuse saline. Parmi les 5 traceurs radioactifs pouvant être mis en oeuvre avec ces compositions, on peut citer le pertechnétate de sodium. Pour les quantités précitées de la composition ci-dessus, on utilise environ 1 â 10 mi 11 i curies du traceur radioactif. Lorsque Ton prépare la composition injectable, on injecte la solution du traceur radioactif dans les récipients obturés contenant le mélange lyophilisé de gélatine et de thio-10 sulfate de sodium. On mélange complètement ces constituants afin d'obtenir une solution, et on y ajoute les constituants acides. Puis, on mélange à nouveau complètement tous ces constituants, de préférence par agitation, et on chauffe brièvement pour obtenir la solution de soufre colloïdal sur laquelle s'est absorbé le traceur radioactif. On a trouvé qu'il était approprié de chauffer le mélange ainsi obtenu 15 dans un bain-marie porté à forte ébullition, c'est-à-dire dans un bain dont la température est comprise environ entre 90 et 100°C, pendant environ 2 à 10 minutes, de préférence pendant environ 3 minutes. Un chauffage plus long est indésirable car ceci conduit à l'aggrégation des particules colloïdales et à l'obtention de particules dont la taille est supérieure à la taille optimale qui est inférieure à 2 20 microns et de préférence à 1,2 microns. Puis on refroidit la solution colloïdale et on lui ajoute la quantité requise de la solution basique. La composition est alors prête pour être injectée dans le corps du patient. Comme on Ta indiqué plus haut, l'un des problêmes relatifs aux compositions de l'art antérieur, résidait dans la mauvaise absorption du traceur radioactif, 25 due à une dilution excessive. L'indésirabilité de dilutions excessives a été confirmée par des essais effectués avec des compositions conformes à la présente invention. Ainsi, si Ton utilise un échantillon d'une composition préparée selon l'exemple 1 ci-dessous, combiné avec 0,5 à 3 ml d'une solution usuelle de pertechnétate de sodium, on a observé que les dimensions des particules obtenues étaient 30 inférieures à 1,2 microns, et en outre, que la quantité de pertechnétate non absorbé est trop petite pour pouvoir être mesurée. Par contre, lorsque Ton a utilisé 5 millilitres de la même solution, non seulement la taille des particules s'est accrue jusqu'à environ 2 microns, mais également on a trouvé qu'environ 40 % de la radioactivité émise avait pour origine le pertechnétate sous forme libre, c'est-35 â-dire à l'état dissout de préférence â l'état absorbé. Il est clair par conséquent que la dilution entraîne une augmentation de la taille des particules. Ces particules plus importantes seraient arrêtées dans les capillaires du poumon tandis que les particules les plus petites, les plus recherchées, seraient retenues, comme prévu, par le système réticuloendothélial. 71 42807 7 2116420 EXEMPLE 1 Préparation du composé de gélatine et de thiosulfate de sodium. On prépare une suspension d'I g de gélatine dans 12,5 ml d'eau distillée exempte de tout corps pyrogêné et substantiellement exempte de toute particule. On 5 laisse reposer le mélange obtenu pendant 10 minutes, on le transfère dans une fiole â sérum obturée par sertissage, on le stérilise à la vapeur et on le refroidit. 250 mg de thiosulfate de sodium sous forme pentahydratée sont dissoutsà température ambiante dans 50 ml d'eau distillée exempte de tout corps pyrogéné, filtrés au travers d'un filtre Millipore(trous de 0,8 microns) et recueillis dans une fiole sté-10 rile et propre. Des portions de 0,1 ml de la solution de gélatine et des portions de 0,5 ml de la solution de thiosulfate sont respectivement mélangés dans une série de fioles stériles et propres, congelées,lyophilisées et bouchées avec des bouchons en caoutchouc qui sont obturés par sertissage une fois mis en place. EXEMPLE 2 15 Préparation des composés acide et basique. a) Une solution 0,111 N d'acide chlorhydrique est préparée avec de l'eau stérile, exempte de tout corps pyrogéné et des portions de 2 ml de cette solution sont transférées dans des seringues en matière plastique, de 2,5 ml de capacité, pouvant être jetées après utilisation; 20 b) Une solution de 22,3 g de dihydrophosphate de sodium et de 5,5 g d'hydroxyde de sodium est préparée dans un litre d'eau exempt de corps pyrogénés et exempt de toute particule. Les concentrations de cette solution correspondent à 0,139 N d'hydroxyde de sodium et à 0,163 M de dihydrophosphate de sodium. Des portions de 2 ml de cette solution basique tamponnée sont introduites dans des seringues 25 en matière plastique, pouvant être jetées après utilisation. EXEMPLE 3 Préparation de la composition injectable On injecte dans un récipient contenant la gélatine et le thiosulfate de sodium préparés et lyophilisés selon l'exemple 1, 1 ml d'une solution de pertech-30 nétate de sodium, stérile, exempte de corps pyrogênés, substantiellement exempte de tout support. Le contenu du récipient est agité complètement, on ajoute le contenu de la seringue, préparé selon l'exemple 2(a), on agite à nouveau le contenu du récipient et on place ce dernier dans un bain-marie porté à forte ébullition, pendant 3 minutes*, on refroidit, et on ajoute le contenu de la seringue, préparé 35 selon l'exemple 2(b). Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisations représentés,elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées, sans que Ton ne s'écarte de l'esprit de l'invention. 71 42807 8 2116420 REVENDICATIONS 1. - Procédé de préparation d'un support injectable pour radioisotopes, consistant à : a) dissoudre de la gélatine et du thiosulfate de sodium dans de 5 1'eau et à b) lyophiliser la dite solution. 2. - Procédé selon la revendication 1, consistant en outre à : a) ajouter une solution aqueuse contenant les radioisotopes, au produit obtenu selon la revendication 1, 10 b) ajouter une solution aqueuse d'un acide fort dont l'anion est phy siologiquement acceptable, et maintenir le mélange obtenu à une température comprise environ 90eC et environ 100°C, pendant une courte durée, c) refroidir le mélange et le neutraliser avec une base dont l'anion et le cation sont physiologiquement acceptables, en présence d'un tampon physiolo- 15 giquement acceptable. 3. - Procédé selon la revendication 1, consistant à : a) mettre en suspension la gélatine dans de l'eau exempte de corps pyrogênés et substantiellement exempte de particules, b) stériliser à la vapeur la solution obtenue et la refroidir, 20 c) dissoudre du thiosulfate de sodium sous forme pentahydratée dans de l'eau froide exempte de tout corps pyrogéné et filtrer la dite solution au travers d'un filtre Mi 111 pore, d) combiner une partie de la solution de la dite gélatine et une partie de la solution du dit thiosulfate dans un récipient stérile et lyophiliser les 25 dites solutions mélangées, e) obturer ledit récipient stérile avec un couvercle perçable et refermable. 4. - Procédé selon la revendication 3, consistant en outre â : a) ajouter dans le dit récipient stérile une solution aqueuse exempte 30 de tout corps pyrogéné, d'une composition injectable soluble dans l'eau et comprenant les radioisotopes, b) puis ajouter dans le dit récipient stérile une solution aqueuse d'acide phosphorique ou chlorhydrique, c) maintenir le dit récipient stérile et son contenu entre 90°C et 35 100°C (bain-marie) et refroidir le dit contenu jusqu'à température ambiante, d) ajouter au dit récipient stérile et à son contenu une solution aqueuse stérile d'une base dont l'anion et le cation sont physiologiquement acceptables, la quantité de la dite base étant légèrement en excès par rapport à la normalité de l'acide introduit précédemment, et un tampon afin d'obtenir pour le mélange résul- 40 tant, un pH compris entre 6 et 6,5. 71 42807 2116420 5. - Procédé selon la revendication 4, consistant à : a) après la lyophilisation, ajouter dans le récipient stérile, environ 0,1 à 0,3 milliéquivalents d'acide, pour chaque quantité de gélatine comprise environ entre 4 et 40 mg et pour chaque quantité de thiosulfate de sodium sous forme 5 pentahydratée comprise environ entre 1 et 4 mg, ces quantités étant mesurées avant la lyophilisation, b) chauffer le dit mélange entre 90 et 100°C (bain-marie) pendant environ 2 à 10 minutes, c) refroidir le dit mélange, 10 d) ajouter une solution aqueuse stérile comprenant environ 1 à 10 mi 11i- curies de radioisotopes, pour les quantités des constituants, énoncées ci-dessus, e) ajouter, pour les quantités énoncées ci-dessus environ 3 à 5 ml d'une solution aqueuse stérile contenant entre environ 0,15 et 0,35 milliéquivalents de la base et environ 0,2 à 0,4 millimoles de tampon phosphaté pour obtenir un pH 15 compris entre 6,3 et 6,5. 6. - Procédé selon la revendication 5 dans lequel, pour 8 mg de gélatine et 2,5 mg de thiosulfate de sodium sous forme pentahydratée, initialement introduits, ces quantités étant mesurées avant lyophilisation, on utilise : a) 2 ml d'acide chlorhydrique 0,11 N, 20 b) entre 0,5 et 5 ml d'une solution aqueuse stérile du traceur radio actif ayant une activité comprise entre 1 et 10 millicuries, c) 2 ml d'une solution aqueuse contenant 0,139 millimoles par litre de l'hydroxyde de sodium et 0,163 millimoles par litre de dihydrophosphate de sodium, ce dernier constituant étant utilisé comme tampon. 25 7. - Procédé selon la revendication 6 dans lequel le traceur radioactif est un sel soluble dans l'eau comprenant du technetium 99. 8. - Procédé de préparation d'un support injectable pour radioisotopes consistant à : a) dissoudre de l'éthylate ferrique sous forme de gélatine dans de 30 l'eau, en présence d'eau, b) lyophiliser la solution obtenue. 9. - Procédé selon la revendication 8, consistant en outre à : a) ajouter une solution aqueuse contenant les radioisotopes â la poudre obtenue selon la revendication 8, 35 b) ajouter une base dont l'anion et le cation sont physiologiquement acceptables, c) chauffer le dit mélange entre environ 90 et 100°C (bain-marie) pendant une courte durée, 71 42807 10 2116420 e) refroidir le dit mélange et y ajouter un acide dont l'anion est physiologiquement acceptable, en présence d'un tampon physiologiquement acceptable, afin d'obtenir un pH compris entre environ 7 et 8. 10. - Nécessaire ou trousse pour la préparation de solutions injectables 5 d'un radioisotope formé de : a) un récipient stérile comprenant un mélange lyophilisé de gélatine et de thiosulfate de sodium, b) des moyens stériles pour introduire un acide fort dont l'anion est physiologiquement acceptable, dans le dit récipient stérile, les dits moyens 10 stériles contenant le dit acide, c) des moyens stériles pour introduire dans le récipient stérile, une base dont l'anion et le cation sont physiologiquement acceptables, et un tampon physiologiquement acceptable, les dits moyens stériles contenant la dite base et le dit tampon. 15 11. - Nécessaire ou trousse selon la revendication 10, dans lequel : a) l'acide est l'acide phosphorique ou l'acide chlorhydrique en solution aqueuse, b) la base est l'hydroxyde ou le carbonate de sodium ou de potassium, en solution aqueuse, 20 c) le dit tampon est du dihydrophosphate de sodium ou de potassium. 12. - Nécessaire ou trousse selon la revendication 10, dans lequel les quantités respectives d'acide, de tampon, et de base, sont choisies de telle façon que lorsqu'elles sont mélangées les unes aux autres et avec le contenu du récipient stérile, on obtient un mélange ayant un pH compris entre 6,0 et 6,5. 25 13. - Nécessaire ou trousse selon Tune quelconque des revendications 10 à 12, dans lequel les quantités respectives des différents constituants sont comprises, - entre environ 4 et 40 mg pour la gélatine, - entre environ 1 et 4 mg pour le thiosulfate de sodium sous forme pentahydratée 30 initialement introduit avant lyophilisation, - entre environ 0,1 et 0,3 milliéquivalents pour l'acide, - entre environ 0,15 et 0,35 mil11équivalents pour la base, - entre environ 0,2 et 0,4 millimoles pour le tampon phosphaté, l'eau présente étant comprise entre environ 3 et 5 ma. 35 14. - Nécessaire ou trousse selon la revendication 12 dans lequel : a) le récipient stérile contient 8 mg de gélatine et 2,5 mg de thiosulfate de sodium, ces deux constituants ayant été lyophilisés et ces poids ayant été mesurés avant lyophilisation, b) un premier moyen stérile d'Introduction contenant 2 mi d'acide 40 chlorhydrique 0,11 N, en solution aqueuse exempte de tout corps pyrogéné, 7 1 42807 11 2116420 c) un second moyen stérile d'introduction contenant 2 ml d'une solution aqueuse exempte de tout corps pyrogéné, contenant 0,139 millimoles d'hydroxyde de sodium et 0,163 millimoles de dihydrophosphate de sodium, sous forme monohydratée.