Brevet FR2111705A1 — publié le 19720609

La présente invention concerne des 3-N-alkyl-amino-cardénolides répondant à la formule générale 10 TL dans laquelle R 1 désigne un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy en R0 et R, désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe 15 hydroxy, ou ensemble ils désignent une autre liaison C-C ou un groupe époxy en a ou Rg et R^ désignent chacun un atome d'hydrogène ou un 20 R R, 8 25 30 35 groupe hydroxy, éventuellement estérifié - le groupe OH représenté par Rg pouvant être aussi éthérifié -, désigne un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy et désigne un groupe alkyle, éventuellement porteur d'un y ou plusieurs groupes hydroxy et contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical aryl-aliphatiquç, ainsi que leurs sels avec des acides organiques ou minéraux. L'invention concerne également un procédé de préparation de ces composés, selon lequel on soumet, à une hydrogénation catalytique, des 3-oxo-cardénolides répondant à la formule mentionnée ci-dessus, dans lesquels le groupe 3-N-alkyl-amino est remplacé par le groupe 3-oxo et dans laquelle R^ à Rg ont les significations données ci-dessus mais il peut y avoir, de plus, une double liaison en 4(5), en présence d'amines aliphatiques ou aryl-aliphatiquesprimaires correspondant à la signification de R^, au moyen de l'hydrogène en présence de catalyseurs .métalliques dans des solvants inertes, et on transforme les 3-N-alkyl-amino-cardénolides obtenus, éventuellement au moyen d'acides organiques ou minéraux, en leurs sels d'addition d'acides. Au cours de cela, il se forme d'abord, à partir de 1'aminé primaire et du groupe oxo en 3, la base 71 37498 2111705 de Schiff (l'azométhine) que l'on sature ensuite par hydro-génolyse dans les conditions de l'hydrogénation pour obteni:. le groupe 3-N-alkyl-amino. Le fait que la double liaison de l'azométhine en 5 position 3 est hydrogénée par priorité avant la double liais en 20 (22) du noyau du 17|3-buténolide» c'est-à-dire qu'une hydrogénation partielle soit possible, est très étonnant et imprévu, ^n outre, une double liaison isolée ni un groupe époxy en position 14, 15 ne sont pas non plus hydrogénés. 10 Des groupes hydroxy sous la forme libre, estérifiée ou éthérifiée, en position 1,5,11, 12, 14, 15, 16 et 19, ne sont pas altérés pendant la réaction. Par contre, une double liaison en 4,5, par exemple du dérivé de la canarigénone, est hydrogénée aussi pendant l'hydrogénation catalytique du 15 groupe 5- azométhine, à la suite de quoi il résulte les 3-N-alkyl-amino-cardénolides correspondents qui sont saturés en position 4,5. a titre de substances de départ, on mentionnera, par exemple, d.es 3-oxo-cardénolides suivants, que l'on peut 20 obtenir par oxydation des 3 La digitoxigénone, 1'uzarigénone, la canarigénone, la 3-déhydro-périplogénine, la ^-déhydro-gitoxigénine, la 25 3-déhydro-sarmentogénine, la 3-déhydro-oléandrigénine, la 3-déhydro-digoxigénine, le 5-déhydro-k-strophanthidol, la 3-déhydro-mallogénine, la 3-déhydro-coroglaucigénine, la 3-déhydro-acovénosigénine A, la 3-déhydro-adonitoxigénine, le 3-oxo-5P.14cc-card-20(22)-énolide, le 3-oxo-5ct.14a-card-30 20(22)-énolide, le 3-oxo-carda-4,20(22)-diénolide, le 3-oxo-14,15cc-oxido-5@- ou 5a-card-20(22)-énolide, le 3-oxo-14,15P-oxido-5(3- ou 5°t-card-20(22)-énolide, le 3-oxo-14,15&- ou 14,156-oxido-carda-4,20(22)-diénolide, le 3-oxo-carda-4,14,20 (22)- triénolide, le 3-oxo-5P- ou 5&-carda-14,20(22)-diénolide. 35 A titre d'aminés primaires on utilisera, par exemple, la méthylamine, 11éthylamine, la n-propylamine, l'iso-propylamine, la n-butylamine, la tertiobutylamine, la pentyl-amine, la n-hexylamine, 1'éthanol-amine, la propanol-amine, la butanol-amine, la propylène-glycol-amine et la benzylamine. 40 Pour l'hydrogénation catalytique du groupe 3-azomé- 71 37498 5 2111705 thinyle de la base de Schiff formée d'abord, pour donner le groupe 5-N-alkylamino, on mentionnera, par exemple, les catalyseurs suivants: Des catalyseurs de palladium, de platine, de 5 rhodium, de zinc, de nickel ou d'iridium ou des mélanges de ces catalyseurs, de préférence des catalyseurs de palladium, par exemple de palladium sur charbon, sur carbonate de baryum ou de strontium, ou des catalyseurs de nickel, par exemple de nickel de Raney, ou bien des catalyseurs mixtes de palladium 10 et de nickel de Haney. L'hydrogénation catalytique est effectuée suivant des méthodes usuelles. Gomme solvants utilisés,pour l'hydrogénation on mentionnera, par exemple, l'éthanol, le méthanol, le propanol, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le 15 chlorure de méthylène, le dichloréthane , le - chloroforme, le benzène, le toluène, ou des mélanges de ces solvants, avec ou sans addition d'eau.L'hydrogénation est effectuée sous pression normale jusqu'à une pression d'environ 50 atmosphères, à des températures qui vont de -20° à +80°C, de préfé-20 rence de 10 à 60°C, dans des appareils usuels pour l'hydrogénation catalytique. Pour cela, il importe que l'hydrogénation catalytique, après consommation d'environ 1 équivalent en mole d'hydrogène gazeux dans le cas d'absence d'une double liaison en 4 (5)} ou après consommation de 2 équivalents en 25 mole d'hydrogène gazeux pour le cas de présence d'une double liaison en position 4- (5), soit discontinuée si l'hydrogénation ne s'arrête pas elle-même, après la consommation de ces quantités d'hydrogène. En poursuivant 1'absorption dans le domaine ultraviolet entre 207 et 220 nyuc (= le noyau de 17(3-30 buténolide) on peut contrôler le déroulement de l'hydrogénation. On sépare ensuite le catalyseur par filtration, on concentre le filtrat et on purifie les produits bruts obtenus de manière avantageuse, en les transformant en sels 35 de 3-N-alkylamino-cardénolides par réaction avec des acides organiques ou .minéraux, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique. L'acide sulfurique l'acide oxalique, l'acide acétique, l'acide formique, l'acide propionique, l'acide phtalique, l'acide picrique, l'acide 40 ascorbique, dans des solvants inertes, par exemple de l'éther, 71 37498 2111705 le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le méthanol ou l'éthanol, puis en purifiant ceux-ci soit par recristallisation dans des solvants inertes soit par d'autres opérations de purification généralement connues. On transforme ensuite les sels de 5 3-N-alkyl-amino-cardénolides purifiés par réaction avec des bases minérales faibles, par exemple le carbonate ou bicarbonate de sodium, en 3-N-alkyl-amino-cardénolides libres que l'on recristallise éventuellement. On peut utiliser, cependant, les sels des 3-N-alkyl-amino-cardénolides directe-10 ment pour des buts thérapeutiques. les produits conformes à l'invention possèdent, sous la forme de leurs bases N-alkyl-aminées libres ou sous la forme de leurs sels, des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils montrent des actions cardiotoniques (par 15 exemple une action inotrope positive ou négative), qui, chose surprenante, sont en relation différente de celle des cardé-nolides oxygénés en position 3 qui leur servent de base. Il est, de plus, étonnant que même des produits ou intermédiaires conformes à l'invention, qui ne portent, en position 14, aucun 20 groupe d'oxygène (par exemple des structures ayant un atome d'hydrogène en 14 ou une double liaison en 14 (15)J> montrent des composantes actives très cardiotoniques, bien qu'il soit connu que leurs analogues qui portent un groupe oxygène en position 3, ne montrent pas une telle activité correspondante. 25 De plus, les produits conformes à l'invention montrent des propriétés cardiovasculaires et/ou adrénergiques intéressantes. Des essais sur animaux peuvent être effectués comme essais d'excrétion de potassium ou sur l'oreillette du coeur isolé du cobaye. Dans ces essais, les 3-N-alkyl-amino-30 cardénolides montrent donc -une action inotrope positive qui est comparable aux cardioglycosides (ou hétérosides cardiotoniques) , mais ils ont souvent une vitesse de résorption orale plus élevée que ces hétérosides. De plus, des paramètres pharmacologiques importants, tels que la durée de l'action, 35 l'adhésion aux récepteurs de la cellule myocardiaque et la cumulation, subissent une influence positive par suite de l'introduction du groupe 3-N-alkyl-amino dans le stéroïde. Par rapport aux substances de départ, les produits conformes à l'invention se signalent aussi par une solubilité dans des 4-0 lipides très améliorée. 71 37498 2111705 Les nouveaux composés sont des moyens thérapeutiques intéressants pour le traitement de la faiblesse cardiaque. La dose individuelle à administrer à l'homme est d'environ 0,1 à 1 mg par unité de prise. Les nouveaux composés sont 5 administrés particulièrement par la voie orale sous la forme de dragées, comprimés ou capsules, en association avec les véhicules pharmaceutiques usuels, par exemple l'amidon, la gomme adragante, le lactose, le stéarate de magnésium et le talc Pour des injections intraveineuses on se sert de l'eau ou d'une 10 solution physiologique de chlorure de sodium comme solvants pour les ampoules. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 : 15 On ajoute ûne solution de 1 g de 3-oxo-5P-carda- 14,20(22)- diénolide dans 20 ml de méthanol et 10 ml de dichloréthane à 0,6 g d'une suspension pré-hydrogénée d'un catalyseur de palladium sur carbone dans 6 ml de méthanol et après l'addition de 0,3 ml d'éthanol-amine, on soumet le 20 mélange à l'hydrogénation sous pression normale et à 25°C. Après consommation de 66 ml d'hydrogène (consommation théorique 60 ml), de l'hydrogène n'est plus consommé. On sépare le catalyseur par filtration et le solvant par distillation sous vide. On obtient 865 mg d'un résidu que l'on dissout dans 25 4 ml de tétrahydrofuranne absolu pour la transformation en le chlorhydrate de N-alkyl-amine. On acidifie ensuite la solution avec de l'acide chlorhydrique éthéré jusqu'à ce qu'un pH d'environ 2 soit obtenu, à la suite de quoi un précipité cristallisé se sépare. On élimine le solvant sous vide, on 30 dissout le résidu dans 70 ml d'eau, on chauffe pendant peu de temps au bain-marie, on sépare la petite quantité de substance, qui n'est pas dissoute, par filtration et on ajoute une solution aqueuse de carbonate de sodium au filtrat limpide jusqu'à ce qu'un pH d'environ 8 à 10 soit obtenu, à la suite 35 de quoi un précipité se sépare. On extrait ensuite une fois à l'éther et deux fois avec du chlorure de méthylène exempt d'acide. .après élimination du solvant à partir des extraits de chlorure de méthylène, il reste un résidu que l'on fait cristalliser dans de l'éther. On obtient le 3-N-éthanol-amino-40 5P-carda-14,20(22)-diénolide comme aminé libre, qui fond à 71 37498 2111705 -125 - 127°c. Bandes caractéristiques dans l'infrarouge (KBr): 3370, 3290, 1780, 1745, 1625 cm"1. Lorsqu'on fait digérer, plusieurs fois, le 5 résidu obtenu après acidification avec de l'acide chlorhydrique éthéré et concentration avec de l'éther absolu, on obtient un produit cristallisé qui est le chlorhydrate du 3-ïï-éthanol-amino-5|3-carda-14,20(22)-diénolide. Bandes caractéristiques dans l'infrarouge (KBr): 10 3420, 178O, 174-5, 1625, 1580 cm"1. Essai de Beilstein : fortement positif. On obtient le même produit conforme à l'invention (soit comme aminé libre soit comme chlorhydrate) en utilisant» à la place du 3-oxo-5f3~oarda-14,20(22)-diénolide, 1g de 15 3-oxo-carda-4,14,20(22)-triénolide pour.la réaction. Dans ce cas, environ deux fois la quantité de H^ (128 ml) est absorbée. EXEMPLE 2 : On soumet, à une hydrogénation catalytique comme 20 décrite à l'exemple 1, une solution de 1 g de 3-oxo-5P-carda-14,20(22)-diénolide dans 20 ml de méthanol et 10 ml de dichlor-éthane, après l'addition de 1 ml. d'une solution aqueuse d'éthyl-amine à 50 % en présence de 600 mg de Pd à 10 % sur carbone (pré-hydrogénés dans 6 ml de méthanol). Après consommation 25 d'environ 1 équivalent en mole d'hydrogène l'hydrogénation est interrompue. Après traitement complémentaire et purification par 1'intermédiaire du chlorhydrate comme à 1'exemple 1, on obtient le 3~N-éthylamino-5(3-carda-14,20(22)-diénolide. Bandes caractéristiques dans l'infrarouge (KBr)î 30 3320, 1775, 17^-5, 1630 cm"1. Lorsqu'on fait digérer, plusieurs fois, le résidu obtenu après acidification avec de l'acide chlorhydrique éthéré et concentration, avec de l'éther absolu ou qu'on recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et 35 d'éther, on obtient le chlorhydrate du 3-N-éthylamino-5|3-carda-14,20 (22)-diénolide comme produit cristallisé. Bandes caractéristi 1780, 1745, 1625, 1580 cm"1. 71 37*98 2111705 EXK -PIE 3 : On soumet à l'hydrogénation catalytique comme décrite à l'exemple 1, à 25°C, une solution de 2 g de digitoxi-génone dans 40 ml de méthanol, après addition de 0,6 ml 5 d'éthanol-aminé, en présence de 1 ,2 g de Pd à 10 °/o sur carbone (pré-hydrogénés dans 10 ml de méthanol). .après consommation de 153,6'ml d'hydrogène (en théorie: environ 120 ml) l'hydrogénation est interrompue, ^près traitement complémentaire et purification par l'intermédiaire du chlorhydrate comme à 10 l'exemple 1, on obtient la 3-N-éthanolamino-3-désoxy-digitoxigé-nine qui fond à 145-152°C. Bandes caractéristiques dans l'infrarouge (KBr): (les bandes NH dans le domaine de 3400 à 3100 ne sont que difficilement décelables), 1775, 174-0, 1620 cm-1. 15 Lorsqu'on fait digérer, plusieurs fois, le résidu obtenu après acidification avec de l'acide chlorhydrique éthéré et concentration, avec de l'éther absolu, on obtient le chlorhydrate de la 3-N-éthanol-amino-3-désoxy-digitoxigénine comïae produit cristallisé qui fond à 280 - 290°C (décomposition) 20 Bandes caractéristiques dans l'infrarouge (KBr): 3380, 1770, 1735, 1620, 1585 cm"1. LXEMPLE 4 : On soumet, à l'hydrogénation catalytique décrite à l'exemple 1, à 25°C, une solution de 14 g de 3-oxo-5f3-14oc~card-25 20(22)-énolide dans 500 ml de méthanol et 200 ml de dichlor-éthane, après l'addition de 4 ml d'éthanol-amine en présence de 8 g de Pd à 10 % sur carbone (pré-hydrogénés dans 50 ml de méthanol). Après consommation de 1120 ml de on interrompt l'hydrogénation. Après le traitement complémentaire et la 30 purification par l'intermédiaire du chlorhydrate comme à l'exetople 1, on obtient le 3 -N- éthanol-aminé-5(3-14a-card-20(22)- énolide qui fond à 199 - 200°C. Bandes caractéristiques dans l'infrarouge (KBr): 3420, 3275 (très prononcé), 3140, 1780, 1750, 1630 cm"1. 35 EmiPLS 5 : On ajoute une solution de 2 g de 3-oxo-5(3-card 20(22)-énolide dans 40 ml de méthanol à 1,2 g d'une suspension préhydrogénée d'un catalyseur de Pd sur carbone dans 10 ml de méthanol et on soumet le mélange à l'hydrogénation, à une 40 pression normale et à 25°C, après l'addition de 0,8 ml de n- 71 37^98 2111705 butylaminé. Après consommation de 120 ml d'hydrogène, il n'y a plus d'absorption d'hydrogène. On sépare le catalyseur par filtration et le solvant par distillation sous vide. On obtient 1,6 g d'un résidu que l'on dissout dans 8 ml de tétra-5 hydrofuranne absolu pour la transformation en chlorhydrate et que l'on acidifie à pH de 2 environ au moyen de l'acide chlorhydrique éthéré, à la suite de quoi on obtient un précipité cristallisé. On élimine ensuite le solvant sous vide, on dissout le résidu dans 140 ml d'eau, on chauffe brièvement sur le 10 bain-marie, on sépare la petite quantité de substance qui n'est pas dissoute par filtration et on ajoute, au filtrat limpide, une solution aqueuse de carbonate de sodium jusqu'à ce qu'un pH de 8 - 10 environ soit obtenu, à la suite de quoi il se sépare un précipité. On extrait ensuite une fois à l'éther 15 et deux fois avec du chlorure de méthylène exempt d'acide. Après élimination du solvant à partir des extraits de chlorure de méthylène il reste un résidu qui est le 3-N-n-butylamino-5(3,14a-card-20(22)-énolide brut que l'on transforme en chlorhydrate pour le caractériser. On acidifie 1'aminé libre dans 20 10 ml de tétrahydrofuranne absolu au moyen de l'acide chlorhydrique éthéré jusqu'à ce qu'un pH d'environ 2 soit obtenu, à la suite de quoi un produit cristallisé précipite. On le sépare par filtration et on le recristallise dans un mélange du chlorure de méthylène et d'éther ou dans du dichloréthane. 25 On obtient le chlorhydrate du 5-N-n-butylamino-5f3,14œ-card-20(22)-énolide qui fond à 300 - 310°C (non caractéristique). Bandes caractéristiques dans l'infrarouge (KBr): 1770, 1740, 1620, 1580 cm"1. -ùXiiir iPLE 0 * 30 D'une manière analogue à l'exemple 5, on obtient à partir de 2 g de 3-oxo-5|3,14oc-card~20(22)-énolide avec 2 ml d'une solution aqueuse d'éthylamine à 50 % comme réactif aminé, le chlorhydrate du 3-N-éthylamino-5@,14ct-card-20(22)-énolide, qui fond à partir de 300°C. 35 Bandes caractéristiques dans l'infrarouge (KBr): 1775, 174-5 (épaulement), 1620, 1580 cm-1 •• EXïïiJPLE 7 • D'une manière analogue à l'exemple 5, on prépare à partir de 2 g de digitoxigénone avec 2 ml d'une solution 40 aqueuse d'éthylamine à 50 % comme réactif aminé, le chlorhydrate 71 37498 9 2111705 de la 3-N-éthylamino-3-désoxy-digitoxigénine, qui fond à partir de 270°C. Bandes caractéristiques dans l'infrarouge (KBr): 3410, 1773, 1740, 1615, 1585 cm"1. 5 ICXËLÎPLE 8 : D'une manière analogue à l'exemple 5, on prépare à partir de 2 g d'uzarigénone avec 2 ml d'une solution aqueuse d'éthyl-amine à 50 % comme réactif aminé, le chlorhydrate de 3-N-éthylamino-3-désoxy-uzarigénone, qui fond 10 à partir de 300°C. Bandes caractéristiques dans l'infrarouge (KBr): 3420, 1780, 17^0, 1620, 1585 cm"1. EXEuPLE 9 : D'une manière analogue à l'exemple 5, on prépare 15 a partir de 2 g de 3-oxo-14,15(3-oxido-5f3~card-20(22)-énolide avec 2 ml d'une solution aqueuse d'éthylamine à 50 % comme réactif aminé, le chlorhydrate du 3-N-éthylamino~14,15p-oxido-5P-card-20(22)-énolide qui fond à partir de 300°C. Bandes caractéristiques dans l'infrarouge (KBr): 20 1775, 1740, 1615, 1585 cm"1. EXEMPLE 10 : D'une manière analogue à l'exemple 5, on prépare à partir de 2 g de digitoxigénone avec 2,4 ml d'une solution aqueuse de méthylamine à 40 le chlorhydrate de la 3-N-25 méthylamino-3-désoxy-digitoxigénine qui fond à partir de 270°C. Bandes caractéristiques dans l'infrarouge (KBr): 3410, 1775, 174-0, 1620, 1585 cm"1. EXEkiPLE 11 : 30 D'une manière analogue à l'exemple 5, on prépare à pattir d'une solution de 2 g de 3-oxo-5(3^14a-card-20(22)-énolide dans 35 ml de dichloréthane et 35 ml de méthanol, avec 0,75 ml de "benzylamine comme réactif aminé, le chlorhydrate de 3-N-benzylamino-5P,14a-card-20(22)-énolide (il 35 n'y a pas de coupure par hydrogénation du radical "benzylamino dens les conditions mentionnées). Bandes caractéristiques dans l'infrarouge (KBr): 1780, 1745, 1620, 1580, 1505, 14-90 cm"1. 71 37498 2111705 REVENDICATIONS 1.- 3-N-alkyl-amino-cardénolides répondant à la formule générale Cf 10 dans laquelle 20 ■%î 25 =8 30 35 40 Eyj désigne un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy en (3, et Ej désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy et ensemble ils désignent une autre liaison C-C ou un groupe époxy en et- ou p, Rg et R^ désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy éventuellement estérifié -le groupe OH représenté par Rg pouvant être aussi éthérifié, désigne un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, désigne un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et éventuellement porteur d'un ou de plusieurs groupes OH, ou un radical arylaliphatique, ainsi que leurs sels avec des acides organiques ou minéraux. 2.t Le 3-N-éthanolamino-5f3-carda-14,20(22)-énolide. 3.- Le 3-N-éthylamino-5f3-carda-14,20(22)-diénolide« 4.- La 3-N-éthanolamino-3-désoxy-digitoxygénine. 5«- Le 3-N-éthano1amino« 5P • 14œ-card-20(22)-énolide. 6.- Le 3-N-n-butylamino-5(3-"l4 7.- Le 3-N-éthylamino-5P-/l4cc-card-20(22)-énolide. 8.- la 3-N-éthylamino-3-désoxy-digitoxigénine. 9.- La 3-N-éthylamino-3-désoxy-uzarigénine. 10.- Le 3-N-éthylamino-14,15f3-oxydo-5f3-card-20(22)-énolide. 11.- La 3-N-méthylamino~3-désoxy-digitoxigéninc„ 12.- Le 3-N-bonzylamino-5^-14cc-card-20(22)-énolide. 71 37498 2111705 13-- Procédé de préparation de 3-N-alkyl-amino-cardénolides répondant à la formule générale spécifiée sous la revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet à une hydrogénation catalytique, avec de l'hydrogène, dos 3-oxo-5 cardénolides répondant à la formule mentionnée ci-dessus mais dans laquelle le groupe 3-N-alky1- amino est remplacé par le groupe 3-oxo et à Bg ont les significations données ci-dessus mais où il peut y avoir, de plus, une double liaison en 4 (5), en présence d1aminés aliphatiques ou 10 arylaliphatiques primaires correspondant à la signification de et en présence de catalyseurs métalliques dans des solvants inertes, et qu'on transforme éventuellement les 3-N-alkyl-amino-cardénolides obtenus en leurs sels d'addition d'acides au moyen d'acides organiques ou minéraux. 15 14.- Procédé de production de préparations pharma ceutiques ayant une activité sur le coeur, caractérisé en ce qu'on présente un composé de la formule générale 1, éventuellement avec des véhicules pharmaceutiques usuels et/ou des stabilisants, sous une forme de prise pharmaceutiquement 20 convenable. 15.- ..édicaments ayant une activité sur le coeur, caractérisés par une teneur efficace en un composé selon la revendication 1.