Brevet FR2111896A1 — publié le 19720609

„ -1 - 2111896 71 38669 Cette invention concerne de nouvelles aryl-l-tétrahydro-2,3,4,5-benzo-IBUdiazépin-1,5-one-2 ainsi que leur procédé de préparation. I>e premier dérivé d1 aryl-l-tétrahydro-2,3,4,5-benzo-Uî-diazépine-1,5 connu est la diéthyl-3,3-phényl-l-tétrahydro-2,3,4,5-benzo-lH-diazépin -1,5-one-2 (B.J.R. Nicolaus et al. Helv. Chijnli Acta jJB, 1867 (1965). D'autres aryl-l-tétrahydro-2,3,4,5-benzo-lH-diazépines-1,5 sont décrites dans la demande allemande 19 13 536. Ces dernières présentent des propriétés anticonvulsives, sédatives et de relaxation musculaire. On a maintenant trouvé que certaines aryl-l-t étrahydro-2 j 3,4,5-benzo-lH-diazépin-1,5-ones-2 possédaient des effets pharma-cologiques intéressants. L'objet de l'invention est de réaliser des aryl-l-tétrahydro-2,3,4,5-benzo-lH-diazépin-l,5-one-2 nouvelles de formule générale I R. dans laquelle : signifie un reste acyle à 1 à 2 atomes de carbone, un groupe alcoxycarbonyle à 2 à 3 atomes de carbone, un groupe aml.nocarbonyle, un groupe alcoylaminocarbonyle à 2 à 3 atomes de C, un groupe dlalcoylami,nocarbonyle à 3 à 5 atomes C, ou un reste alcoyle linéaire ou ramifié à 2 à 3 atomes C qui est substitué par un atome d'halogène, un groupe hydroiyle ou un groupe alcoxy- ou acyloxy- à 1 à 3 atomes C ou encore un groupe succlnyloiy, et R2 signifie un atome d'hydrogène ou de chlore. les nouveaux composés dans lesquels R1 représente un groupe formyle ou acétyle peuvent ôtre préparés par réaction entre des aryl-l-tétrahydro-2,3,4,5-benzo-lH-diazépin-1,5-one-2 de formule générale II 71 38669 - 2 - 2111896 dans laquelle a la signification indiquée ci-dessus, et un. acide de formule générale III R - COOH , dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, ou encore par réaction avec un dérivé actif d'un tel 25 acide. Les composés dans lesquels R^ est un groupe alcoxycarbo-nyle à 2 à 3 atomes Q, un groupe aminocarbonyle„ un groupe alcoyla-mino car bo nyle à 2 à 3 atomes 0 ou un groupe dialcoylamino carbo nyle à 3 à 5 atomes C peuvent être préparés par réaction du dérivé 30 actif d'un, acide de formule générale IV R'COOH dans laquelle R' signifie un groupe méthoxy- ou éthoxy-, un groupe 35 aminé, un groupe alcoylaminé à 1 à 2 atomes C, ou un groupe dial-coylaminé à 2 à 4 atomes C, ou encore par réaction avec du phosgène suivie d'une réaction avec un composé de formule R"H dans laquelle R" représente un groupe méthoxy- ou éthoxy-, un groupe aminé, un groupe alcoyl-aminé à 1 à 2 atomes C ou un groupe dial-40 coylaminé à 2 à 4 atomes C. 71 38669 - 3 - 2111896 En tant que dérivés actifs de ces acides pour ces réactions, on peut mentionner les anhydrides ou halogénures d'acides. la réaction des composés de formule II avec des acides ou des anydrides d'acides a lieu de préférence sans solvant à des 5 températures de 50-140° C, la réaction avec les chlorures acides est réalisée de préférence dans des solvants tels que l'acétone ou les éthers ou la triéthylamine, à des températures de 20-30° C. Les composés de formule II réagissent dès la température ambiante avec le phosgène. On réalise avantageusement cette réac-10 tion dans un solvant tel que le chloroforme. Les chlorures d'acides ainsi formés sont substitués, avantageusement avec de l'ammoniac, des aminés ou des alcools en présence d'agents qui lient l'acide chlorhydrique, par exemple dans un excès d'ammoniac ou d'aminé ou en présence d'une base tertiaire. 15 Les composés dans lesquels R1 est un groupe aminocarboxyle peuvent être obtenus par réaction des composés de formule générale II avec l'acide cyanhydrique ou ses sels en solution acide. Cette réaction se déroule généralement par réaction de 1'aminé libre de formule II avec l'acide cyanhydrique ou ses sels en solution acide-. 20 De préférence, on réalise cette réaction avec des cyanures alcaliia dans l'acide acétique cristal11sable à des températures de 20-30° Qc Les composés dans lesquels est un reste alcoyle linéaire ou ramifié à 2 à 3 atomes C, qui peut être substitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxyle ou un groupe alcoxyle ou acyloxyle 25 à 1 à 3 atomes C, peuvent être obtenus par réaction de composés de formule générale II avec des composés de formule générale Y R, X , 30 dans laquelle X est un atome d'halogène ou un groupe arylsulfonyloxy-. Cette réaction peut être réalisée en présence ou en l'absence de solvants et, en général, à des températures de 80-200° C. On opère utilement en présence d'agents neutralisants. Comme agents neutralisants on préfère les bases tertiaires qui ne peuvent pas être 35 alcoylées comme par exemple la tri-isopropanolamine. Les composés dans lesquels représente un groupe hydro-xyalooyle à 1 à 3 atomes C peuvent être préparés par action de l'oxyde d'éthylène ou de propylène sur des composés de la formule générale II. 40 Les groupes hydroxyle libres contenus éventuellement dans les composés peuvent être estérifiés ou échangés contre un 71 38669 - 4 - 2111896 atome d'halogène. L'estérification de groupes hydroxyle libres peut Ôtre réalisée de la façon habituelle, par exemple par réaction avec des agents d'acylation comme les anhydrides ou chlorures d'acides 5 carboxyliques. La réaction avec l'anhydride succinique peut, par exemple, avoir lieu en présence ou l'absence de solvants, généralement à des températures de 50-200°C. On travaille de préférence en présence de bases tertiaires comme la pyridine, qui sert également de solvant, le remplacement d'un groupe hydroxyle par un 10 atome d'halogène peut se faire par exemple à l'aide du chlorure de thionyle ou d'halogénures de phosphore. Les nouveaux composés possèdent des propriétés pharma-cologiques précieuses. Ils présentent une activité élevée anti-convulsive, sédative, tranquillisante et de relaxation musculaire 15 avec une toxicité très faible. Ils complètent donc les possibilités d'application des substances de môme activité. Le tableau suivant donne un résumé des effets favorables des substances nouvelles. Substance de la formule I I i: a t b I] » a [I b IV a b V r2 H1 H -CHO 1500 8 20 40 120» 150 30' 10 Cl -CHO >5000 21 80 90 300' 21 180' >40 Cl -CO-NH2 >5000 ■ 39 80 80 60' 172 240» 4,1 H -C0-0-.C2H5 > 5000 10,6 40 70 180' 34 180» 8,3 H -CH2~CH2-.0-CH3 1250 3,8 20 16,5 120» 8,8 120' 1,8 H -ch2-ch2-oh 990 3.4 20 6,9 120" 14,8 240' 8,0 01 -0H2-GH2-0H 1170 2,0 10 25 120» 23 180' 9,5 Cl -CH2-CH2~0-CH3 1760 5,0 20 46 180' 33 240» 17 H -CHg-CHg-O-CO-CHj 1760 12,0 80 39 180» 57 180» H -CH2-CH2-CH2-0H 3760 10 80 39 120» 51 180» 9,5 Substance de comparaison 900 75 200 110 60' 150 30» 55 OJ 00 o vO I U1 I •v) 00 vO o 71 38669 - 6 - 7111896 Dans ce tableau, les colonnes indiquent ce qui suit : (les indications s'entendent en mg/kg par administration orale) ï Ii Dose léthale moyenne aprèB 24 heures (LD^q), déterminée 5 après une administration, orale unique à des souris (J.T. Litchfield et F. Vilcoxon, J. Pharmacol. exp. Ther. £6, 99-113, 1949). II. Efficacité anticonvulsive des substances à l'aide de crampes induites par le pentetrazol (I.S. Goodman et al. 10 J. Pharmacol exp. Ther. 108. 168-176, 1953). On indique en tant que dose effieace moyenne (ED^q) de la substance, la dose pour laquelle la moitié des animaux a été protégée contre l'apparition des crampes (a). On détermine en outre la dose pour laquelle aucun animal ne meurt après 15 administration du pentetrazol (dose protectrice léthale). (b). III, Effets anticonvuls ifs des substances, déterminés par l'arrêt de crampes provoquées par induction électrique (électrocrampe maximale), chez la souris (I.S. Goodman 20 et al. Arch. int. Pharmacodyn. 78. 144-162, 1949). On indique comme ED^q la dose pour laquelle la moitié des animaux était protégée des crampes toniques des extrémités postérieures (a). la colonne (b) indique à quel moment après l'administration de la susbtance, ED^q a été 25 déterminé. IV. Influence des substances sur la coordination des mouvements des souris, examinée à la barre tournante (E. Gross, et al. Schweiz. med. Wschr. 8£, 305-309, 1955). ED^q représente la dose pour laquelle la moitié des animaux 30 tombe de la barre tournante au bout de 30 sec (a), la colonne (b) indique à nouveau à quel moment après l'administration de la substance la valeur ED^q a été déterminée. V. l'effet tranquillisant des substances mesuré par la 35 modification de la réaction de défense du hamster doré (H. Kreiskott, Medizin u. Chemie 7, 57-78, 1963). On indique sous ED^q la dose pour laquelle le nombre de réponses (position sur le dos) au moment de l'effet maximal a été réduit de moitié par rapport à des animaux 40 témoins. 71 386 ^ 9 7111896 les substances doivent ôtre appliquées de préférence par voie orale. Exemple 1 5 On maintient à 1'ébullition pendant deux heures sous reflux 21,5 g de chloro-8-(chloro-2-phényl)-l-tétrahydro-2,3,4,5-benzo-lE-diazé-pin-1y5-one-2 avec 50 ml d'acide formique. le mélange réactionnel est versé sous agitation dans 500 ml d'eau, la chloro-8-(chloro-2-phényl)-l-formyl-5-tétrahydro-2,3,4,5-benzo-10 lH-diazépin-1,5-one-2 cristallisée est essorée, lavée à l'eau et recristallisée dans l'isopropanol. Rendement ï 19,5 g (84 f° de la théorie); P 182-183° C. De façon correspondante on obtient la chloro-8-formyl-5-phényl-l-tétrahydro-2,3,4,5-benzo~lH-diazépin-1,5-one-2. Rendement 15 89 i<> de la théorie, i1:150-151° C (isopropanol). Exemple 2 On dissout 35,5 g de chloro-8-phényl-l-tétrahydro-2,3,4P 5-benzo-XH-diazépin-1,5-one-2 dans 500 ml d'acétone. Après addition de 17,5 g 20 de (N,N) -diméthylaniline, on introduit goutte à goutte en agitani-et refroidissant par de l'eau glacée 11,5 g de chlorure d'acétyle à 20-30° C. Au bout de peu de temps, le produit de la réaction commence à cristalliser. On agite pendant deux heures à la température ambiante et on dilue le mélange par 1 litre d'eau. Après 25 essorage et lavage à l'eau, 1'acétyl-5-chloro-8-phényl-l-tétrahydro-2,3,4,5-benzo-lH-diazépin-1,5-one-2 est recristallisée dans le méthanol. Rendement ; 36 g (88 % de la théorie), P: 209-210° C. 30 On obtient de façon analogue ï acétyl-5-chloro-8-(chloro-2-phényl)-l-tétrahydro-2,3,4,5-benzo-lH-diazépin-1,5-one-2 Rendement 85 % de la théorie, P: 222-223° C (de l'éthylméthylcétone). 35 Exemple 3 On dissout 16,4 g de ciloro--8««('?iloa'o-2-pliéî3yl)~l-tétràbydro-.2,3,4, S-benzo-lH-diazépin-l,5-one-2 dans 150 ml d'acétone. Après addition de 8 g de (ÏÏ,N)-diméthylaniline on introduit goutte à goutte en agitant et refroidissant à l'eau glacée à 20-30 0 C, 40 8 g de chloroformiate d ' éthyle. Après agitation pendant deux heures 71 38669 - 8 - 2111896 à la température ambiante, on verse dans 500 ml d'eau. On essore le chloro-8-(chloro-2-phényl)-1-t étrahydro-2,3,4,5-benzo-lB-diazé-pin-1,5-one-2-carboxylate-5 d'éthyle, on lave à l'eau et on recristallise dans l'iso-propanol. 5 Rendement î 17,5 g (77$ de la théorie) P: 159-160°C De façon analogue, on obtient le chloro-8-phényl-l-tétra-hydro-2,3,4,5-benzo-lH-diazépin-1,5-one-2-carboxylate-5-d * éthyle. Rendement : 84 J6 de la théorie, P 172-173° C (dans l'acétate d'éthy-10 le). Exemple 4 On dissout dans 200 ml d'acide acétique cristallisable 21,5 g de chloro-8-( chloro-2-phényl) -1-t étrahydro-2,3,4,5-benzo-lH-diazépin-15 1,5-one-2. On ajoute goutte à goutte à la température ambiante une solution de 8 g de cyanure de sodium dans 50 ml d'eau. Une heure après, on ajoute encore 8 g de cyanure de sodium dans 50 ml d'eau. Deux heures après, on verse le produit de la réaction dans 1 litre d'eau et on recristallise le carboxylamide5 delà chloro-8-(chloro-2-20 phényl)-l-tétrahydro-2,3,4,5-benzo-l&-diazépin-1,5-one-2 dans l'éthanol. Rendement : 22,5 g (92 $ de la théorie) P:235-236° C De façon analogue, on obtient le carboxylamide 5 de la 25 chloro-8-ph.ényl-l-t étrahydro-2,3,4,5-beruao-lH-diazépin-l,5-one-2. Rendement : 85 i° de la théorie, P: 197-198° C Exemple 5 A une solution de 15 g de phosgène dans 100 ml de chloroforme on 30 ajoute goutte à goutte en agitant et en refroidissant dans de l'eau glacée une solution de 27 g de chloro-8-phéay1-1-tétrahydro-2,3,4,5-benzo-lH-diazépin-1,5-one-2 dans 200 ml de chloroforme. On agite encore deux heures à la température ambiante, puis on distille le solvant. le résidu solide est additionné d'une solution 35 de 15 g de diéthylamine dans 200 ml de benzène et on abandonne pendant 20 heures à la température ambiante. On essore le chlorhydrate de diéthylamine séparé et on distille le solvant. Le résidu cristallin de carboxyldiéthylamide de chloro-8-phényl-1 -tétrahydro-2, 3,4,5-(benzo-lH-diazépin-1,5-one-2 est recristallisé dans 40 l'isopropanol. Rendement : 25,5 g (69 $ de la théorie), P: 171-172° C. 71 38669 - 9 - 2111896 De façon analogue, on obtient le carbo:xylméthylamide-5-de la chloro-8-(chloro-2-phényl)-1-tétrahydro-2,3,4» 5-benzo-lH-diazépin-tf5-one-2. Rendement î 75 fi de la théorie, Pî 223-224° 0. (à. partir de l'éthanol) 5 Exemple 6 On chauffe lentement à reflux à 170° C et on maintient pendant deux heures à cette température ; 28 g de chloro-8-phényl-l-tétrahydro-2,3,4,5-benzo-lH-diazépin-1,5-one-2, 21 g de tri-isopropanolamine 10 et 14 g de bromo-2-éthanol. le produit de la réaction encore chaud est versé dans de l'eau et la chloro-8-(hydroxyéthyl-2)-5-phényl-l-tétrahydro-2,3,4,5-benzo-lH-diazépin-1,5-one-2 précipitée est recristallisée dans l'isopropanol. 15 Rendement î 26 g (82 fi de la théorie), F: 160-161° C De façon analogue on obtient la : chloro-8-(hydroxyéthyl-2)-5-(chloro-2-phényl)-1-tétrahydro-2,3,4,5-benzo-lH-diazépin-1,5-one-2 20 Rendement : 70 fi de la théorie, F: 148-149° C (de l'acétate d'éthyle). Exemple 7 * On chauffe pendant une heure à reflux à 100° C : 14 g de chloro-8-25 phényl-l-tétrahydro-2,3,4,5-benzo-lH-diazépin-1,5-one-2, 13,5 g de tri-isopropanolamine et 10 g de (brométhyl-2-)méthyléther. Ensuite, la température est montée lentement à 170° C et maintenue deux heures à ce niveau, le mélange réactionnel encore chaud est versé dans de l'eau et le produit précipité est repris par du chloroforme. 30 Après séchage et concentration de la solution chloroformique, le résidu cristallin est recristallisé dans l'éthanol. On obtient 11 g de chloro-8-(méthoxy-éthyl-2)-5-phényl-l-tétrahydro-2,3,4,5-benzo-lH-diazépin-1,5-one-2 (67 fi de la théorie), F: 108-109° 0. 35 De façon analogue on obtient : chloro-8-(mé thoxyéthyl-2)-5-(chloro-2-phényl)-l-tétrahydro-2,3,4,5-benzo-lfî-diazépin-1,5-one-2 Rendement : 58 fi de la théorie, F; 98-99° C (à partir de l'isopropanol) . 71 38669 - 10 _ 7111896 Exemple 8 On dissout dans 50 ml de pyridine 14 g de chloro-8-(hydroxy-éthyl-2)-5-phényl-l-tétrahydro-2,3,4, 5-benzo-lH-diazépin-1,5-one-2 et o» ajoute en refroidissant avec de l'eau glacée 6,5 g d'anhydride 5 acétique. Après agitation à la température ambiante pendant 20 heures, le mélange réactionnel est versé dans de l'eau, acidifié par l'acide chlorhydrique dilué et extrait par du chloroforme. La solution chlorofoimique lavée et séchée est évaporée à sec et la chloro-8-(ac étoxy-éthyl-2)-5-phényl-l-t étrahydro-2,3,4,5-benzo-lH-10 diazépin-1,5-one-2 est recristallisée dans l'isopropanol. Rendement : 16,5 g (92 fo de la théorie), P: 118-119° C. Exemple 9 On ajoute à une solution de 14 g de chloro-8-(hydroxyéthy1-2) -5-15 phényl-l-t étrahydro-2,3,4s, 5-benzo -Uî-diazépin-1,5-one-2 dans 50 ml de chloroforme d'abord 6 ml de pyridine puis 9 g de chlorure de thionyle et on maintient pendant trois heures à l'ébullition sous reflux. La solution chloroformique est lavée à l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée 20 à sec. La chloro-8-(chloréthy1-2)-5-phényl-l-tétrahydro-2,3,4,5-benzo-lH-diazépin-1,5-one-2 cristalline est recristallis.ée dans la méthyléthylcétone. Rendement : 13 g (77 $ de la théorie) Pi 180-181° C. 25 Exemple 10 On chauffe pendant 24 heures dans un autoclave de 200 ml, à 150° C, 14 g de chloro-8-phény1-1-tétrahydro-2,3,4,5-benzo-lH-diazépin-1,5-one-2 avec une solution de 4,4 g d'oxyde d'éthylène dans 50 ml de tétrahydrofurane. Après refroidissement, on sort le produit de 30 l'autoclave, on distille le solvant et on reprend le résidu dans 50 ml d'isopropanoliô g de la matière première (43 de la théorie) non modifiée cristallisent. La liqueur mère est évaporée à sec et le résidu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient 3,5 g de chloro-8-(hydrozyéthyl-2)-5-phényl-l-tétrahydro-2,3,4,5-35 benzo-lïï-diazépin— 1,5-one—2 de Pi 160-161° C (22 fo de la théorie). Exemple 11 On chauffe pendant deux heures sur un bain marie bouillant 16 g de chloro-8-(chloro-2-phényl)-1-(hydroxyéthyl-2)-5-tétrahydro-2,3, 40 4,5-benzo-lH-diazépin-1,5-one—2 (voir exemple 6) et 12 g d'anhydride 71 38669 - n - 2111896 succinique avec 50 ml de pyridine. Après refroidissement, on verse dans 500 ml d'eauo La solution limpide est acidifiée par de l'acide chlorhydrique 5N ce qui provoque la précipitation du produit de la réaction sous forme cristalline. On essore, lave à 5 l'eau et recristallise la chloro-8-phényl-l-(succinyloxyéthyl-2)-5-tétrahydro-2s3p4,5-'benzo-lH-diazépin-1,5-one-2 dans l'isopropanol. Rendement ï 18,5 g (88 $ de la théorie), 3?ï 146-147° 0. On obtient de façon analogue s chloro-8- ( chloro-2-phényl)-l- ( succinyloxyéthyl-2)-5~tétrahydro-10 2,3,4,5-benzo-lH-diazépin-1,5-one-2 Rendement : 81 ^ de la théorie F: 149-150° C (de l'acétate d'éthy-le ) et chloro-8-phényl-l-(Succinyloxypropyl-3-)-5-tétrahydro-2,3,4,5-benzo-lH-diazépin-1,5-one-2 15 Rendement î 86 $ de la théorie, Ps 141-142° C (de l'isopropanol). Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation ci-dessus décrits et représentés, à partir desquels on pourra prévoir d'autres modes et d'autres formes de réalisation, 20 sans pour cela sortir du cadre de l'invention'. 71 38669 - 12 - 7111896 REVENDICATIONS 1°) Produits chimiques nouveaux caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les aryl-l-tétrahydro-2,3,4,5-benzo-lH-diazépin-1,5-one-2 de formule I 5 15 dans laquelle signifie un reste acyle à 1 à 2 atomes C, un groupe alcoxy-carbonyle à 2 à 3 atomes C, un groupe aminocarbonyle, un 20 groupe alcoylaminocarbonyle à 2 à 3 atomes C, un groupe dialcoy-laminocarbonyle à 3 à 5 atomes C ou un reste alcoyle linéaire ou ramifié à 2 à 3 atomes C qui est substitué par un atome halogène, un groupe hydroxyle, ou un groupe alcoxyle ou acylhydro-xyle à 1 à 3 atomes C ou encore un groupe succinyloxyle et R2 25 signifie un atome d'hydrogène ou un atome de chlore. 2°) Produit suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la chloro-8-(chloro-2-phényl)-1-fornyl-5-tétrahydro-2,3,4,5-benzo-lH-diazépin-1,5-one-2, 3°) Produit suivant la revendication 1, caractérisé 30 en ce qu'il est constitué par la chlo ro-8-f0rmyl-5-phény 1-t étrahydro-1,2,3,4,5-benzo-lH-diazépin-1,5-one-2. 4°) Produit suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par 11acétyl-5-chloro-3-phényl-tétrahydro-1,2,3,4f 5-benzo-lH-diazépin-1,5-one-1 » 35 5°) Produit suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'acétyl-5-chloro-3-(2-chlorophényl)-tétrahydro-1,2,3,4,5-benzo-lH-diazépin-1,5-one-2. 6°) Produit suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la chloro-8-(2-chlorophényl)-tétra-40 hydro-1,2,3,4,5-benzo-lH-diazépin-1,5-one-2- carboxylate-5 d'éthyle. 71 38669 - 13 - 2111896 7°) Produit suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la chloro-8-phényl-tétrahydro-1 p2p394» 5-benzo-lH-diazépin-1t5-one-2-carboxylate-5 d"éthyle. 8°) Produit suivant la revendication 19 caractérisé 5 en ce qu'il est constitué par la carboxylamide-5 du chloro-8-(2-chlo-rophényl)-t étrahydro-192 9 394 95-benzo-lH-diazépin-1„5-one-2 » 9°) Produit suivant la revendication 19 caractérisé en ce qu'il est constitué par la carboxylamide-5 du chloro-8-phényl-tétrahydro-1,2„3»4,5-benzo-lH-diazépin-1„5-one-2. 10 10°) Produit suivant la revendication 1„ . caractérisé en ce qu!il est constitué par la carboxydiéthylamide-5 du chloro-8-phényl-tétrahydro-1p 2 s3 f4,5-b enzo-lïï-diaz épin-1 »5-one-2 » 11°) Produit suivant la revendication 1„ caractérisé en ce qu'il est constitué par la carboxyméthylamide-5 15 du chloro-8-(2-chlorophényl)1-tétrahydro-2i,3s,4p5-benzo-lH-diazépin-1,5-one-2. 12° ) Produit suivant la revendication 1 j, caractérisé en ce qu'il est constitué par la chloro-8-(2-hydro-xyéthyl)-5-phényl-1-t étrahydro-2 ? 3 94 95-benzo-lH-diazépin-1g5-one-2 « 20 13°) Produit suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la chloro-8-(2-hydroxy-éthyl)-5-(2-chlorophényl)71-tétrahydro-2,3 9455-benzo-lH-diazépin-1,5-one-2. 14°) Produit suivant la revendication 1 s caractérisé 25 en ce qu'il est constitué par la chloro-8-(2-méthoxyéthyl)-5-phényl-1-tétrahydro-2,3 94,5-benzo-lH-diazépin-1p 5-one-2. 15°) Produit suivant la revendication 19 caractérisé en ce qu'il est constitué par la chloro-8-(2-méthoxyéthyl)-5-(2-chlorophényl)-1-tétrahydro-2,3P4P 5-behzo-lH-diazépin-195-one-2. 30 16°) Produit suivant la revendication 1p caractérisé en ce qu'il est constitué par la chlor0-8-(2-acétoxyéthyl)-5-phényl-1-tétrahydro-2,3,4,5-benzo-lH-diazépin-195-one-2. 17°) Produit suivant la revendication 19 caractérisé en ce qu'il est constitué par la chloro-8-(2-chloréthyl)-5-phényl-35 1-tétrahydro-2,3 94,5-benzo-lH-diazépin-195-one-2. 18°) Produit suivant la revendication 1P caractérisé en ce qu'il est constitué par la chloro-8-phényl-1-(2-succinyloxy-éthyl)-5-tétrahydro-2,3,4,5-benzo-lH-diazépin-1p5-one-2. 19°) Produit suivant la revendication 1p caractérisé 40 en ce qu'il est constitué par la chloro-8-(2-chlorophényl)-1-(2-suc- -14~ 2111896 71 38669 cinyloayéthyl)-5-tétrahydro-2 t3t4f 5-benzo-lH~diazépin-1,5-one-2. 20°) Produit suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la chloro-8-phényl-1 «*(3-suGcinyloxy-propyl)-5-tétrahydro-2,3,4» 5-henzo-lH-diazépin-1,5-one-2. 21°) Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé conforme à la revendication 1•