Brevet FR2110308A1 — publié le 19720602

La présente invention concerne des 2 2'-biimidazoles, leur préparation et les médicments dans lesquels ils figurent comme matière active. Ces nouveaux composés chimiques ont des propriétés antibactériennes et antioarasitaires. Ils sont caractérisés par la formule générale I ci-dessous (dans laquelle les radicaux R et R1, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical acyle ou un radical allyle pouvant avoir de 1 à 6 atomes de carbone en une channe linéaire ou ramifiée et pouvant porter facultativement un ou plusieurs groupes hydroxy, acétoxy, alcoxy, alkylsulfonylesaltylsulfinylesf cyano ou cyano-alkyles ou un groupe alkyl-hétérocyclique, ou bien un groupe -NR6R7 (R6 et R7 qui peuvent être identiques ou différents, représentant chacun un atome d'hydrogène ou un radical aryle, alkyle inférieur ou acyle, ou bien R6 et R7 formant ensemble avec l'atome d'azote un radical cuclique), o encore un groupe aryle dont la partie arylique porte un ou plusieurs atomes d'halogènes ou groupes nitro, amino, cyano, alkyles ou alcoxycarbonylamino inférieurs, et les radicaux R2 à R5, qui peuvent être identiques ou diffétents, représentent chacun l'hydrogène ou un atome d'halogène ou bien un groupe alkyle, nitro ou cyano ou un groupe -NR6R7 tel que défini ci-dessus, l'un au moins des radicaux R6 et R7 n'étant pas lthydrogène si l'autre est un radical phénylique sans substituant, l'un au moins des radicaux R et R n'étant pas l'hydrogène, aussi bien si tous les radicaux R2, R3, R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène ou des groupes mothyliques que si deux des radicaux R2 R5, R4 et R5 sont des groupes nitro et les deux autres des atomes d'halogènes, et R étant différent de R1 si tous les radicaux R2, R3, R4 et R5 sont des atomes d-'halogènes). Cette invention comprend aussi les sels physiologiquement acceptables de ces composés. Les radicaux R et R1 peuvent être fixés de plusieurs manières sur un 2,2'-bi-imadazole ayant ou non des substituants sur les atones de carbone (obtenu par la méthode de Kuhn et Rlau, Annale, 1957, 605, 32). Dans le cas où R et R1 sont identiques et sont des radicaux méthyliques ou éthyliques, le sulfate de diméthyle et le sufate de diéthyle constituent les agents d'alkylation préférés, tandis que les autres substituants sont en général fixés au moyen d'halogénures appropriés. Tcutes ces réactions sont avantageusement exécutées en milieu alcalin. Pour fixer un radical cyano-étiyle, on procède à une cyano-céthylation typique avec l'acrylonitrile et un catalyseur basique.Le fait qu'il se forme principalement un dérivé monos'bstitué ou disubstitué dépend du rapport stoechiométrique des réactifs. Si l'on doit obtenir un mélange du drivé monosubstitué et du dérivé disubstitué, on sépare en général ce mélange en maintenant le dérivé monosubstitué, salifié avec une base forte, dans un solvant polaire qui est en général de l'eau, et en extrayant le dérivé disubstitué avec un solvant organique non-polaire, ou bien en dissolvant le mélange dans un solvant organique non-polaire et en effectuant l'extraction avec une solution d'hydroxyde de sodium. Pour obtenir les dérivés monosubstitués il faut utiliser un grand excès du 2,2'-bi-imidazole par rapport à l'agent d'alkylation, cet excès pouvant être facilement éliminé puisque le composé est pratiquement insoluble dans la plupart des solvants.Si l'on veut obtenir un composé dans lequel R et R1 sont différents, deux réactions séparées seront nécessaires, l'une pour fixer le radical R e-t l'autre pour fixer le radical R I I MONONITRES. Les composés de formule générale II dans laquelle R a la signification qui a été indiquée plus haut, peuvent être obtenus par nitration du 2,2'-bi-imidazole ou de son dérivé monosubstitué correspondant. Si R comporte un groupe sensible aux conditions de la nitration, ce groupe doit être protégé. Dans le cas d'alcools ou d'amines primaires ou secondaires, une telle protection n'est pas nécessaire si l'on opère en solution dans un mélange d'acide et d'anhydride acétiquescar il se forme alors l'ester ou l'amide correspondants. Une méthode générale d'obtention des composés de formule générale III (dans lesquels R n1 est pas l'hydrogène) consiste à dissoudre dans du diméthylformemide un 2,2'-biimidazole mononitré n'ayant pas d'autres substituants sur les atomes d'azote, puis à ajouter une proportion stoechiométrique d'hydroxyde de sodium et ensuite le réactif approprié, qui est en général un halogénure.Dans cette méthode, il se forme seulement le dérivé nitré en position 4 mais si l'on utilise un solvant moins polaire, on obtient comme sousproduit un composé nitré en position 5, de formule générale IV Dans le cas des dérivés 1,1'-disubstitués, si R et R1 ne sont pas identiques, il existe deux dérivés isomères nitrés en position 5, de formules générales V et VI dans lesquels R et R1 ne sont pas l'hydrogène. La nitration d'un dérivé 1,1'-disubstitué conduit à un mélange des deux composés 5-nitrés ci-dessus en différentes proportions suivant la nature des substituants R et R1. La nitration de composés dans lesquels R et R1 sont identiques ne donne que le seul isomère 5 possible.Une vOie pour obtenir les composés nitrés en position 4 de formules VII et VIII consiste à remplacer lthydrogène du groupe imino d'un composé de formule III, mais cette méthode donne des rendements assez faibles. Une meilleure méthode consiste à remplacer l'hydrogène du groupe imino d'un composé de formule II par une réaction analogue à celle que l'on utilise pour obtenir les composés de formule III ; cette méthode peut être aussi utilisée pour préparer des composés dans lesquels R et R1 sont des radicaux identiques. Dans le cas où R et R1 sont différents, si R1 est un radical méthylique ou éthylique et que le groupe nitro soit situé sur le même-noyau que le radical méthylique ou éthylique, on peut obtenir simultanément les deux isomères nitrés en position 5 et en position 4 en traitant un composé de formule II avec le diazométhane ou le diazoéthane, les proportions de ces deux isomères variant beaucoup suivant le solvant utilisé. De même, si l'on traite un mononitro-2,2'bi-imidazole sans substituants sur l'azote avec une proportion stoechiométrique de diazométhane ou de diazoéthane dans du diméthylformamide ou dans du dioxanne, on obtient un mélange des composés de formules III et IV, dans lesquelles R est le radical méthylique ou éthylique. Si l'on utilise un excès de diazométhane ou de diazoéthane, on obtient un mélange des composés nitrés en position 4 et en position 5, de formules V et VII, dans lesquels R et R1 sont tous les deux des radicaux méthyliques ou éthyliques ; on obtient le même mélange en faisant réagir un composé de formule II, dans lequel R est un radical méthylique, avec le diazométhane ou le diazoéthane. DERIVES DINITRES tJi l'hydrogène d'un seul des groupes imino est remplacé, seuls deux dérivés dinitrés sont possible, dans lesquels les groupes nitro sont situés sur des cycles différents, ces dérivés ayant les formules générales IX et X (R étant différent de l'hydrogène) Les composés de formule IX sont facilement obtenus par nitration avec de l'acide nitrique fumant d'un composé de formule II, et ceux de formule X par substitution d'un hydrogène des groupes imino d'un 4(55X4'(5')-dinitro-2X2'- bi-imidazole dans du díméthylformamideyavec une proportion stoechiométrique du réactif, en milieu alcalin.Pour cette dernière réaction, la matière de départ peut être obtenue par nitration du 2,2'-bi-imidazole avec un excès d'acide nitrique fumant, en solution dans un mélange d'acide acétique et d'anhydride acétique. Si l'on considère le cas le plus simple où R et R1 sont identiques, la nitration des composés nitrés en position 5, de formule V, dans des conditions plus énergiques que celles qui sont appliquées pour la mononitration, conduit aux composés de formules générales XI et XII. Ces composés représentent deux des trois isomères possibles.Comme cela était attendu, on obtient une plus grande proportion du premier composé du fait que le premier groupe nitro inactive la position 5 du second cycle. Si, dans les composés de formule XII, 21 ou bîpn è la fois R et R1 sont des radicaux méthylique ou éthyl5ie, la meilleure méthode pour obtenir ces composés consiste à partir, respectivement, de composés de formule IX ou bien du 4(5), 4'(5')-dinitro-2,2'- bi-imidazole, et à procéder à un traitenent avec le diazométhane ou le diazoéthane dans un solvant apolaire, tel que le dioxanne.De même, un composé nitré en position 4, de formule VII, donne par nitration deux isomères, dont l'un est le troisième isomère mentionné ci-dessus Cependant, la meilleure voie pour obtenir les composés de formule XIII est l'alkylation directe du dinitro-2,2'-bi-imidazole dans les conditions qui sont utilisées pour obtenir les composés de formule générale III En associant les méthodes ci-dessus, on peut préparer des dérivés dinitrés dans lesquels les radicaux R et R1 sont différents. Comme le montre ce qui a été dit précédemment, quand on prépare les composés de formule générale I, la nitration peut ou bien précéder ou bien suivre la fixation des radicaux R et R1 sur le 2,2'-bi-imidazole ayant ou non des substituants sur les atomes de carbone.Si on le désire, la réduction catalytique des groupes nitro les dérivés du 2,2'-biimidazole et l'halogénation des dérivés mononitrés conduisent respectivement aux dérivés aminés et aux dérivés halogéno-nitrés correspondants. Les dérivés aminés peuvent être éventuellement transformés en dérivés alkylaminés ou acylaminés correspondants au moyen des agents d'alkylation ou d'acylation appropriés lies composés de formule générale I peuvent aussi être obtenus à partir de l'imidazole ayant les substituants appropriés, par hydroxyméthylation en position 2 avec le formal déhyde dans du diméthylsulfoxyde ou du diméthylformamide, oxydation en aldéhyde, conversion de l'aldéhyde en oxime, déshydratation en nitrile, conversion de celui-ci en imidate puis en amidine et enfin cyclisation pour forner le 2, 2'-bi- imidazole.Cette suite de réactions est représentée ci-dessous, le symbole Q représentant un radical imidazolyle-2 substitué Ensuite, les substituants appropriés sont éventuellement fixés sur le noyau d'imidazole qui a été formé par la cyclisation. Si on le désire, les composés de formule I peuvent aussi etre transformés en sels physiologiquement acceptables. lies composés de formule générale I sont doués d'une action antibactérienne et antiparasitaire éLevée, aussi bien in vitro que in vivo, par exemple contre Entamoeba histolytica, Trichomonas vagtnalis, Giardiae, Oxyurids et Sporozoa, et ils se montrent acitf s aussi contre les nématodes.Le tableau ci-après indique les activités, exprimées par la DE50, de certains de ces composés, contre Entamoeba histolytica et Trichomonas vaginalis. Entamoeba hysto- Trichomonas vagi lytica nalis in vitro (1) (2) g/ml chez le in vitro rat g/ml chez la mg/kg souris 1-méthyl-5-nitro-2,2'-bi- 66 - 0,12 100 imidazole 1,1'-diméthyl-5-nitro-2,2' bi-imidazole 0,39 > 45 0,10 7 1-méthyl-4-notro-2,2'-bi imidazole 8 > 45 0,12 20 1-méthyl-5,4'(5')-dinitro 2,2'-bi-imidazole 4 > 25 0,25 4 # 20 1,1'-diméthyl-5,5'-dinitro- 6,2 30 0,3 2,3 2,2' -bi-imidazole 1,1'-diméthyl-4,5'-dinitro 2,2 '-bi-imidazole 4-brono-1,1'-diméthyl-5' nitro-2,2'-bi-imidazole 2 0,25 25 # 100 1'-méthyl-1-(B-morpholino éthyl)-5-nitro-2,2'-bi 1,5 - 1,5 4 # 20 imidazole 1-méthyl-1'-(B-morpholino éthyl)-5-nitro-2,2'-bi- 1,5 0,35 5 # 15 imidazole 1'-(ss-cyancéthyl)-1-méthyl 5-nitro-2,2'-bi-imidazole 4,0 - 0,25 15 # 45 1,1'-di-(ss-hydroxyéthyl)-5 nitro-2,2'-bi-imidazole 13 - 0,3 10 5-acétamido-1,1'-diméthyl 4,5-dinitro-2,2'-bi-imidazole 25 - 0,4 3,5 1-(ss-éthylsulfonyléthyl)-1' méthyl-5'-nitro-2,2'-bi- 4,0 > z45 ,07 2,5 imidazole 1-(ss-éthylsulfonyléthyl)-1' méthyl-5-nitro-2,2'-bi 3,9 #45 0,1 2,7 imidazole (1) Jones, Ann. Trop. Med., 1946, 40, 130 - 140 (2) Lynch, Holley and Margison, Antibiot. and Chemother., 1955, 5, 508 - 514. Les présents compo-sés se montrent aussi actifs à des degrés divers contre Çiardîa muris chez la souris9 et le 1,1'-diméthyl-5,5'-dinitro-2,2'-bi-imidazole exerce également une action chez la souris contre le nématode Aspiculuris tetraptera, à des doses de 50 mg/kg. Les composés selon cette invention peuvent être commodément incorporés dans des véhicules ou diluants pour usages pharmaceutiques, par exemple dans des capsules de gélatine ; ils peuvent être mélangés avec de la cellulose microcristalline, du lactose, des gommes naturelles, des amidons, comme l'amidon de mais et la fécule de pomme de terre, des dérivés cellulosiques comme la carboxyméthyl-cellulose sodique, l'éthyl-cellulose, la méthyl-cellulose et l'acétatephtalate de cellulose, la gélatine, le talc, l'acide stéarique et le stéarate de magnésium, ainsi qu'avec d'autres substances compatibles non-toxiques, qui sont utilisés dans les formules de produits pharmaceutiques. Les exempies suivants décrivent plus en détail la présente invention, sans en limiter la portée. EXEMPLE 1 On chauffe au reflux 4,06 g de 2,2'-bi-imidazole, soit 0,03 mole, en suspension dans 60 ml d'alcool absolu, avec 7 ml d'une solution à 20 % d'hydroxyde de sodium, soit 0,04G mole, jusqu'à ce que la totalité du bi-imidazole soit dissoute, puis on ajoute lentement, goutte à goutte, 3,2 mi de sulfate de diméthyle, soit 0,023 mole, Après chauffage au reflux pendant 7 heures et refroidissement, on sépare par filtration le sulfate de sodium formé, on concentre ensuite le filtrat à siccité et on reprend la matière restante dans 50 ml d'eau puis on neutralise pour précipiter le bi-imidazole (2,7 g), que l'on sépare par filtration.On soumet ensuite le filtrat à une extraction avec du chloroforme puis on extrait l'extrait chioroformique lui-même avec 8 fois 100 ml d'hydroxyde de sodium à 9 % et l'extrait chlorofomique donne 0,2 g de 1,1 '-diméthyl-2,2'-bi-imidazole.- On neutralise les phases aqueuses que l'on sommet à une nouvelle extraction avec du chloroforme puis on décolore l'extrait, on le seche et on le concentre à siccité. Après deux ctistallisations dans du cyclo texane, on obtient 1,29 g de 1-méthyl-2,2'-bi-imidazole, point de fusion 146-70C. EXEMPEL2 On dissout à la température du reflux 6,7 g de 2,2'-bi-imidazole (0,05 mole) dans 120 ml d'éthanoi et 9,8 ml d'hydroxyde de sodium à 20 # (0,06 mole) puis on ajoute, goutte à goutte, 7 g (0,05 mole) de bromure de ss-méthoxyéthyle et on chauffe au reflux pendant 13 heures. Après refroidissement, filtration et neutralisation, on obtient 3 g de bi-imidazole. On évapore la phase aqueuse à siccité, on reprend la matière restante dans 30 ml d'hydroxyde de sodium à 8 % et on extrait avec 200 Lai d'un mélange 10 . 1 de cyclohexane et d'éther diéthylique, extrait qui contient environ 0,5 g du dérivé disubstitué. On neutralise la phase aqueuse et on la soumet à une extraction avec 200 ml éther diéthylique. Après décoloration de l'extrait, séchage et évaporation à siccité, on obtient une matière huileuse que l'on cristallise dans de l'éther de pétrole, ce qui donne 1,95 g de 1-(P-méthoxyéthyl) 2,2'-bi-imidazole, point de fusion 85 - 70C. On a également préparé les composés suivants 1-(ss-acétoxyéthyl)-2,2'-bi-imidzole, P. F. 119-1200C 1-éthyl-2,2'-bi-imidazole, T. F. 134-5 C 2-(13-éthylthioth,yl)-2,2"-bi-imidaole P. F. 72-3 C 1-(ss-éthylsulfonyléthyl)-2,2'-bi-imdazole P. F. 212-50C 1-(ss-hydroxyéthyl)-2,2'-bi-imidazole P. F. 137-9 C 1-(ss-morpholincéthyl)2,2'-bi-imidazole P. F. 125-70C EXEMPLE 3 On dissout 2,68 g de 2,2'-bi-imidazole (0,02 mole) dans 100 mi de diméthylformamide à la température de 140 C puis on traite avec 1,5 ml d'hydroxyde de sodium normal (0,0015 mole) et on ajoute ensuite goutte à goutte 0,66 ml d'acrylonitrile (0,01 mole).Après avoir maintenu le mélange à 14000 pendant 2 heures, on concentre la solution à un volume de 20 ml puis on sépare par filtration le bi-imidazole qui n'a pas réagi et qui représente 1,6 g. L'évaporation à siccité et deux cristallisations dans du méthanol donnent 1 g de 1-(ss-cyanoéthyl)-2,2'-bi-imidazole, point de fusion 18600. Le composé disubstitué, c'est-à-dire le 1,1' -di-(P-cyanoBthyl)- 2,2'-bi-imidazole, P. F. 206-8 C, est obtenu avec un excès d'acrylonitrile. EXEMPLE 4 On dissout 2,03 g de 2, 2'-bi-imidazole (0,015 mole), à la température d'ébullition, dans un mélange de 40 ml d'éthanol et de 11,5 ml d'hydroxyde de sodium à 20 % (0,07 mole). Lorsque la solution est devenue limpide, on ajoute goutte à goutte 6,6 ml de sulfate de diméthyle (0,068 mole) et on chauffe le mélange au reflux pendant 15 heures puis on le refroidit, on filtre, on neutralise et on évapore à siccité. On reprend la matière restante dans 20 ml d'eau, on extrait avec du chloroforme et on lave l'extrait avec de l'hydroxyde de sodium à 8 % pour éliminer le dérivé monométhylique. Après décoloration, séchage, concentration à siccité et cristallisation dans du cyclohexane, on obtient 1,8 g de 1,1l-diméthyl- 2,2'-bi-imidazole, P. F. 113 - 4 C. EXXxPI 5 On dissout à llébullition 13,4 g (0,1 mole) de 2,2'-bi-imidazole dans un mélange de 500 ml d'éthanol et de 49 ml d'hydroxyde de sodium 20 % (0,29 mole), on ajoute goutte à goutte du bromure de i3-méthoxyéthyle puis on chauffe au reflux pendant 24 heures et on filtre. 0n évapore le filtrat à siccité, on dissout la matière restante dans 200 ml d'hydroxyde de sodium à 8 % et on extrait avec 2 litres d'un mélange lois de cyclohexane et d'éther, le dérivé mono ss-méthoxyéthylique restant dans la phase aqueuse tandis.que le dérivé disubstitué passe dans extrait. On décolore celui-ci, on le sèche et on le concentre à siccité, ce qui donne une matière huileuse qu'on cristallise dans de l'éther de pétrole. On obtient ainsi 8,5 g de 1,1'-di-(ss-méthoxyéthyl)-2,2'-bi- imidazole, P. F. 30 C. On a également préparé les composés suivants : 1,1'-di-(ss-acétoxyéthyl)2,2'-bi-imidzazole P. F. 100-20C 1 ,1 '-dibutyl-2 ,2' -bi-imidazole, (matière.- huileuse) 1,1'-diéthyl-2,2'-bi-imidazole P. F. 44-460C 1,1'-di-(ss-éthylsulfinyléthyl)-2,2'-bi-imidazole P.F. 162-4 C 1,1'-di-(ss-éthylsulfonyléthyl)-2,2'-bi-imidazole P.F. 175-6 C 1,1'-di-(ss-éthylthioéthyl)-2,2'-bi-imidazole P.F. 47-8 C 1,1-di-(ss-hydroxyéthyl)-2,2'-bi-imidazole 1,1'-di-(ss-morpholinoéthyl)-2,2'-bi-imidazole P.F. 86-9 C. EXEMPLE 6 On chauffe 1,34 g de 2,2'-bi-imidazole avec 10 ml d'anhydride acétique pendant 30 minutes à 1000C puis on filtre la solution bouillante. On obtient par refroidissement des aiguilles transparentes que l'on recristallise dans de l'anhydride acétique, ce qui donne 1,5 g de 1,1'-diacétyl-2,2'-biimidazole, point de fusion 2O0-2100C, produit qui est facilement hydrolysé en milieu alcalin, EXEMPLE 7 On chauffe à 700C 0,6 g de 1-méthyl-2,2'-biimidazole dans 90 ml d'éthanol, on traite avec deux gouttes d'hydroxyde de sodium à 35 % puis on ajoute goutte à goutte 20 ml d'acrylonitrile, on maintient le mélange à 700C pendant 5 minutes, on-le concentre à siccité et on cristallise la matière restante dans du cyclohexane, ce qui donne 0,5 g de 1-(ss-cyanoéthyl)-1'-méthyl-2,2'-bi-imidazole, P. F. 100 - 30C. EXEMPLE 8 On dissout 17,6 g de N-( P-éthylsulfonyléthyl)-2 ,2'- bi-imidazole dans un litre d'éthanol à 500C, on ajoute 52,8 ml dthydroxyde de sodium bi-normal puis 6,6 ml d'iodure de méthyle. Après avoir maintenu le mélange à 500C pendant 12 heures, on refroidit la solution, on la filtre et on 1V évapore à siccité. On reprend la matière restante dans 100 ml d'eau, on l'extrait avec du chloroforme, on décolore l'extrait, on le sèche et on le concentre à siccité, ce qui laisse 12 g de 1-(5-éthylsulfonyl- éthyl)-1'-méthyl-2,2'-bi-imidazole, sous la forme d'une matière huileuse qui se solidifie au repos. Point de fusion 88 90 C EXEMPLE 9 On traite 6,7 g (0,05 mole) de 2,2'-bi-imidazole dans 80 mi d'acide acétique et 40 ml d'anhydride acétique avec de acide nitrique à 65 % (0,0250 mole).Après avoir chauffé à 650C, on ajoute encore de l'acide nitrique à 65 % (0,0250 mole), on garde la solution pendant 7 à 8 heures à 65-700C puis on la concentre à un volume de 20 mi, que l'on verse dans 100 ml d'eau. On écrase le précipité formé, on le sépare par filtration et on le cristallise dans du diméthylformamide, ce qui donne 6 g de 4(5)-nitro-2,2'-bi-imidazole, point de fusion supérieur à 3600 C. EXEMPLE 10 On traite 2,96 g (0,02 mole) de 1-méthyl-2,2'-bi- imidazole dans un mélange de 40 ml d'acide acétique et 20 ml d'anhydride acétique avec de l'acide nitrique à 65 % (0,01 mole). Après avoir chauffé le mélange à 65 C, on ajoute encore 0,01 mole d'acide nitrique à 65 o%, goutte à goutte, puis on maintient la solution pendant 8 heures à 65-700C et pendant encore 8 heures à la température ordinaire. On sépare ensuite par filtration la matière solide formée, on concentre la solution à 10 ml, que l'on verse dans 50 ml d'eau, et on neutralise, ce qui fait précipiter une matière solide Jaune que l'on sépare par filtration et que l'on cristallise dans un mélange de quantités égales de diméthylfomamide et d'eau. On obtient ainsi 1,9 de 1-méthyl-4'(5')-nitro-2,2'-bi-imidazole, point de fusion 294 - 50C. On a aussi préparé les composés suivants 1-(ss-acétoxyéthyl)-4'(5')-nitro-2,2'-bi-imidazole P.B. 200 - 20C 1-(ss-cyanoéthyl)-4'(5')-ntro-2,2'-bi-imidazole P.F. 238-240 C 1-éthyl-4'(5')-nitro-2,2'-bi-imidazole P.F. 194 - 6 C 1-(ss-éthylsulfonyléthyl-4'(5')-nitro-2,2'-biimidazole P.F. 272 - 5 C 1-(ss-hydroxyéthyl)-4'(5')-nitro-2,2'-bi-imidazole P.F. 206 - 80C 1-(ss-méthyoxyéthy)-4'(5')-nitro-2,2'-bi-imidazole P.F. 203 - 60C. EXEMPLE 11 On traite 17,9 g (0,1 mole) de 4(5)-nitro-2,2'-bi- imidazole dans 300 ml de diméthylformamide avec 18 ml d'hydroxyde de sodium à 20 % (0,11 mole) et après avoir porté le mélange à 100 C, on lui ajoute goutte à goutte du bromure de ss-méthoxyéthyle. On maintient la solution à 1000C pendant 8 heures puis on la refroidit, on la filtre et on l'évapore à siccité. On lave la matière restante avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis on la cristallise dans du méthanol, ce qui donne 4 g de 1 1-(ss-méthoxyéthyl)-4-nitro- 2,2'-bi-imidazole, P.F. 178 - 9 C. On a préparé aussi les composés suivants 1-(ss-acétoxyéthyl)-4-nitro-2,2'-bi-imidazole P.F. 132 - 500 1-(ss-cyancéthyl)-4-nitro-2,2'-bi-imidazole P.F. 218-220 C ; thylùlfigyléthyl)-4-nitro-2.,2l-bi-imidazole -(ss-éthylsulfonyléthyl)-4-nitro-2,2'-bi-imidazole P.F. 272 - 5 C 1-(ss-éthylthioéthyl)-4-nitro-2,2'-bi-imidazole P.F. 209- 120C 1-(ss-hydroxyéthyl)-4-nitro-2,2'-bi-imidazole P.F. 195 - 7 C 1-méthyl-4-nitro-2,2'-bi-imidazole P.F. 251 - 30C 1-(ss-morpholinoéthyl)-4-nitro-2,2'-bi-imidazole P.F. 222 - 50C. EXEMPLE 12 On a appliqué la méthode décrite dans l'exemple 11, en utilisan-t du dioxanne comme solvant, pour obtenir les composés suivants 1-(ss-acétoxyéthyl)-5-nitro-2,2'-bi-imidazole 1-(ss-caanoéthyl)-5-nitro-2,2'-bi-imidazole 1-(ss-éthylsulfonyléthyl)-5-nitro-2,2'-bi-imidazole 1-(ss-hydroxyéthyl)-5-nitro-2,2'-bi-imidazole 1-(ss-méthoxyéthyl)-5-nitro-2,2'-bi-imidazole 1-méthyl-5-nitro-2,2'-bi-imidazole P.F. 252-4 C 1-(ss-morpholincéthyl)-5-nitro-2,2'-bi-imidazole P.F. 224-6 C. EXEMPLE 13 On met 5,37 g (0,03 mole) de 4(5)-nitro-2,2'-biimidazole en suspension dans 200 ml de diméthylformamide et, tout en agitant, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,3 mole de diazométhane dans de l'éther. Après avoir neutralisé l'excès de diazométhane, on garde la solution au repos pendant 24 heures puis on la filtre, on la concentre à siccité et on soumet la -a. atière restante à une chromatographie sur colonne, ce qui donne 1,4 g de 1,1'-diméthyl-4-nitro-2,2'-bi- imidazole, point de fusion 176-8 C après cristallisation dans de l'alcool méthylique. EXEMPLE 14 : On traite 1,62 g (0,01 mole) de 1,1'-diméthyl2, 2'-bi-imidazole dans un méchange de 20 ml d'acide acétique et 10 ml d'anhydride acétique arec de l'acide nitrique à 65 % (0,0125 mole) puis on porte la solution à 75 - 80 C et on lui ajoute encore goutte à goutte 0,0125 mole d'acide nitrique à 65 %. On maintient le solution à 80 - 850C pendant 6 à 8 heures, jusqu'à ce qu'il ne se forme plus de vapeurs d'oxyde d'azote, puis on la concentre à siccité, on reprend la matière restante dans un peu d'eau, on neutralise, on filtre et on cristallise dans du méthanol, ce qui donne 1,8 g de 1,1'-diméthyl-5-nitro-2,2'-bi-imidazole, point de fusion 179 1800C. On a préparé de la meme manière les composés suivants 1,1'-diacétyl-5-nitro-2,2'-bi-imidazole P.F. 190-5 C 1,1'-di-(ss-acétoxyéthyl)-5-nitro-2,2'-bi-imidazole 1,1'-di-(n-butyl)-5-nitro-2,2'-bi-imidazole (matière huileuse) 1,1'-di-(ss-cyanoéthyl)-5-nitro-2,2'-bi-imidazole P.F. 142-30C 1,1'-diéthyl-5-nitro-2,2'-bi-imidazole P.F. 109-111 C 1,1'-di-(ss-éthyleulfinyléthyl)-5-nitro-2,2'-bi- P.F. 116-120 C imidazole 1,1'-di-(ss-éthyleulfonyléthyl)-5-nitro-2,2'-bi P.F. 120-122 C imidazole 1,1'-di-(ss-hydroxyéthyl)-5-nitro-2,2'-bi- P.F. 106-109 C imidazole 1,1'-di-(ss-méthoxyéthyl)-5-nitro-2,2'-biimidazole P.F. 92 - 3 C. EXEMPTE 15 On met 1,9 g (0,01 mole) de 1-méthyl-41(5')-nitro 2,2'-bi-imidazole en suspension dans 100 ml de dioxanne, on chauffe la suspension à l'ébullition puis on lui ajoute 1,75 ml d'hydroxyde de sodium à 35% (0,021 mole) et 2 g (0,011 mole) de chlorhydrate de ss-chloro-éthyl-morpholine. On chauffe ensuite le mélange au reflux pendant 18 heures puis on le filtre et on sèche. On cristallise la matière restante huileuse dans du butanol normal puis dans un mélange 3:1 de ligrolne et d'éther, ce qui donne 0,8 g de 1'-méthyl-1-(ss- morpholinoéthyl)-5-nitro-2,2'-bi-imidazole, P. F. 103 - 50C. EXEMPTE 16 : On dissout 1,9 g (0,01 mole) de 1-méthyl-5-nitro- 2,2'-bi-imidazole dans 80 ml de dioxanne, on ajoute 1,92 ml d'hydroxyde de sodium à 35 % (0,023 mole) puis, au reflux, 2,2 g (0,012 mole) de chlorhydrate de ss-chloroéthyl-morpholine. On chauffe le mélange au reflux pendant 24 heures puis on le filtre, on le concentre à siccité et on cristallise la matière restante à deux reprises dans un mélange 100:1 de ligroîne et d'éther, ce qui donne 1,4 g de 1-méthy1-1'-(ss-morpholino- éthyl)-5-nitro-2,2'-bi-imidazole, P.F. 81-3 C. EXEMPLE 17 On traite 2,68 g (0,01 mole) de 1-(ss-éthylsulfonyl- éthyl)-1'-méthyl-2,2'-bi-imidazole dans un mélange de 40 ml d'acide acétique et 20 ml d'anhydride acétique avec de l'acide nitrique à 65 % (0,0125 mole), on porte le mélange à 700C puis on lui ajoute encore 0,0125 mole d'acide nitrique à 65 /0. Après avoir gardé la solution au repos pendant 8 heures à la température de 800C, on la concentre à siccité et on soumet la matière restante à une chromatographie sur colonne, ce qui donne le 1-( B-éthylsulfonyléthyl)-1 '-méthgl-5-nitro-2, 2'-bi- imidazole, P. F. 173-6 C après cristallisation dans du dioxanne, et 0,5 g de 1'-(ss-éthylsulfonyléthyl)-1-méthyl-5- nitro-2,2'-bi-imidazole, P. F. 164-5 C après cristallisation dans de l'acétone. Ce produit a aussi été obtenu à partir du 1-(ss-éthylsulfonyléthyl)-4'(5')-nitro-2,2'-bi-imidazole avec le diazométhane dans un excès de dioxanne. On a également préparé les composés suivants 1-(5-acétoxyéthyl)-1'-méthyl-5-nitro-2X2'-bi-imidazole 1'-(ss-acéthoxtéthyl)-1-méthyl-5-nitro-2,2'-bi- P F 84-6 C imidazole 1-(ss-cuanoéthyl)-1'-méthyl-5-nitro-2,2'-bi- P F 133-6 C imidazole 1'-(ss-cyanoéthyl)-1-méthyl-5-nitro-2,2'-bi- P F 188-9 C imidazole 1-(ss-hydroxyéthyl)-1'-méthyl-5-nitro-2,2'bi-imidazole 1'-(ss-hydroxyéthyl)-1-méthyl-5-nitro-2,2'bi-imidazole 1-méthyl-1'-méthoxyéthyl-5-nitro-2,2'-bi- P F 91-3 C imidazole 1'-méthyl-1-méthoxyéthyl-5-nitro-2,2'-bi- P.F. 87-9 C. imidazole EXEMPLE 18 On ajoute goutte à goutte 0,04 mole de diazométhane dans de l'éther diéthylique à 4 g (0,015 mole) de 1-(6-acétoxy- éthyl)-4'(5')-nitro-2,2'-bi-imidazole dans 100 ml de diméthylformamide puis on agite la solution pendant 12 heures, on la concentre ensuite à siccité et on soumet la matière restante à une chromatographie sur colonne, ce qui donne 0,6 g de 1'-(ss-acétoxyéthyl)-1-méthyl-4-nitro-2,2'-bi-imidazole, P.F. 120 12100 après cristallisation dans de l'acétate d'éthyle, et 0,9 g de 1'-(ss-acétoxyéthyl)-1-méthyl-5-nitro-2,2'-bi-imidazole P.F. 84-6 C après cristallisation dans de l'acétate d'éthyle. EXiMPIE 19 On traite avec 1 ml d'acide nitrique à 70 % 2 g de 1-méthyl-2,2'-bi-imidazole dans un mélange de 20 ml d'acide acétique et 10 ml d'anhydride acétique puis on porte le mélange à 700C et on lui ajoute goutte à goutte 1 ml d'acide nitrique à 70 %, on chauffe ensuite à 80 - 90 C pendant 8 heures puis on refroidit et on concentre a siccité On écrase la matière restante dans 20 nl d'eau, on filtre et on cristallise dans du méthanol, ce qui donne 1,3 g de 1-méthyl-5,4'(5')-dinitro- 2,2'-bi-imidazole, point de fusion 205-7 C. EXEMPLE 20 On chauffe à 70 - 800C 3,35 g (0,025 mole) de 2,2'-bi-imidazole dans un mélange de 35 ml d'aciae acétique et 18 ml d'anhydride acétique puis on ajoute goutte à goutte 4,5 mi d'acide nitrique à 65 % (0,65 mole), on chauffe à 1200C pendant 8 heures puis on refroidit et on sépare par filtration le précipité formé. Après cristallisation dans du diméthylforma- mide, on obtient 1,8 g de 4(5),4'(5')-dinitro-2,2'-bi-imidazole, point de fusion supérieur à 350 C. EXEMPLE 21 On porte à 800C 5 g de 1,1'-diméthyl-5-nitro-2,2'- bi-imidazole dans un mélange de 50 mi d'acide acétique et 30 ml d'anhydride acétique puis on ajoute goutte à goutte O ml d'acide mitrique à 99 %, on chauffe encuite à 100 C jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus de vapeurs d'oxyde d'azote ce qui demande 10 heures, puis on refroidit et on concentre siccité.Une chromatographie sur colonne donne 0,6 g de 1'-diméthyl-5,5'-dinitro-2,2'-bi-imidazole, P.F. 174-5 C après cristallisation dans du méthanol, et 1,5 g de 1,1'-diméthyl- 4,5'-dinitro-2,2'-bi-imidazole, P.F. 173-4 C après cristallisation dans de méthanol. Ces deux produits peuvent aussi être obtenus par réaction du dinitro-2,2'-bi-imidazole avec le diazométhane ; dans ce cas, on obtient une plus grande quantité du premier, avec un très bon rendement, et il peut etre isolé par cristallisation dans du méthanol. EXEMPLE 22 On braite 6,7 g (0,03 mole) de 4(5),4'(5')-dinitro- 2,2'-bi-imidazole en suspension dans 300 ml de diméthylformamide, avec 100 ml d'hydroxyde de sodium normal, ce qui forme une solution rougeâtre à laquelle on ajoute goutte à goutte 6,2 ml (0,1 mole) d'iodtire de méthyle et on secoue pendant 24 heures la température ordinaire. On sépare par filtration le précipité aimé et on le criztallise dans du dioxanne ou dans un mélange e diméthylfomamide et d'eau, ce qui donne -7,2 g de 1,1'- diméthyl-4,4'-dinitro-2,2'-bi-imidazole, P.F. 292-60C. Avec la proportion stoechiométrique d'iodure de méthyle, on obtient le 1-méthyl-4,4'(5')-dinitro-2,2'-bi-imidazole. EXEMPLE 23 : On traite goutte à goutte, à la température ddrdinaire, 1,44 g de 1,1'-diméthyl-5-nitro-2,2'-bi-imidazole dans 5Q mi d'acide acétique tistallisable avec 0,007 mole de brome dans de l'aide acétique puis on chauffe au reflux pendant wrLe hure et on évapore. On reprend la matière restante dans une petite quantité d'eau et on neutralise, ce qui forme un précipité. On filtre et on procède à une chromatographie sur colonne, ce qui donne 0,83 g de 4-bromo-1,1'-diméthyl-5'- nitro-2,2'-bi-imidazole, P. F. 162-4 C après cristallisation dans de I'éthanol, et 0,43 g de 4,5-dibromo-1,1'-diméthyl-5'- nitro-2,2'-bi-imidazole, P. F. 182-4 C après cristallisation dans l'éthanol. EXEMPTE 24 On hydrogène 1,2 g de 1,1'-diméthyl-5-nitro-2,2'- bi-imidazole dans un mélange de 40 ml d'acide acétique et 20 ml d'anhydride acétique sous une pression d'hydrogène de 3 atmosphères en présence de 0,1 g de charbon palladié à 10 % de palladium. Après avoir filtré, on ajoute sous une atmosphère d'azote 0,3 mi d'acide nitrique fumant puis on maintient la solution à 700V pendant 8 heures et on évapore à siccité. On cristallise ensuite la matière restante dans de l'eau ou dans du méthanol, ce qui donne 0,6 g de 5-acétamido-1,1'-diméthyl- 4-nitro-2,2'-bi-imidazole, P. F. 210-4 C. La nitration effectuée avec une plus grande quantité d'acide nitrique donne le 4-acétamido-1,1'-diméthyl-4,5'-dinitro-2,2'-bi-imidazole, P.F. 183-6 C après cristallisation dans du méthanol. Le composé mononitré est réduit dans un appareil de Parr, dans de l'aphy- dride acétique comme solvant, en présence de charbon palladié à 10 % de palladium, ce qui donne le 4,5-diacétamido-1,1'- diméthyl-2,2'-bi-imidazole, P. F. 209 - 21000, après cristallisation dans l'acétate d'éthyle EXEMPLE 25 : (a) On ajoute 27,9 g (0,22 mole) de 1-méthyl-5- nitro-imidazole et 30,1 g de paraformaldéhyde à 154 ml de diméthyl-sulfoxyde et après avoir chauffé le mélange à 1300C pendant 24 heures en autoclave, on élimine le diméthyl-sulfoxyde par distillation sous vide.On soumet ensuite la matière restante à plusieurs extractions successives avec du benzène bouillant, on concentre les extraits et on refroidit, ce qui fait précipiter 19 g de 1-méthyl-2-hydroxyméthyl-5-nitro- imidazole, P. F. 112 - 50C. (b) On chauffe à 750C 4,71 g (0,03 mole) du produit de (a) dans 200 ml de benzène sec puis on ajoute lentement 13,3 g (0,03 mole) de tétra-acétate de plomb et on chauffe au reflux pendant 18 heures. On filtre, on lave le filtrat avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium jusqu a ce que le liquide de lavage soit neutre puis on extrait la phase aqueuse avec du chloroforme.On réunit la solution benzénique et l'extrait chloroformique et on évapore à siccité puis on hydrolyse la matière restante avec 200 ml d'acide sulfurique à 10 %, pendant 2 heures, à 85 - 95 C. On neutralise ensuite la solution, on extrait avec du chloroforme, on sèche, on décolore et on évapore à siccité puis on cristallise la matière restante dans du cyclohexanes ce qui donne 4,2 g de 1-méthyl-5-nitro-îmidazole-2-aldéhyde, P. F. 90 - 30C. (c) A une température de 5 à 100C on traite 5 g (0,035 mole) de cet aldéhyde dans 100 ml d'éthanol absolu avec 3 g (0,09 mole) d'hydroxylamine dans 50 ml d'éthanol absolu, on chauffe au reflux pendant une demi-heure puis on refroidit, ce qui précipite 4 g de l'oxime du 1-méthyl-5-mitro imidazole-2-aldéhyde sous forme de cristaux blanc jaunâtre, point de fusion 218 - 2220C, (d) On traite ces 4 g d'oxime (0,0235 mole) en suspension dans 50 ml d'éther diéthylique avec 22 ml de chlorure de thionyle, que l'on ajoute à un débit tel que la suspension se maintienne au reflux. Après un reflux de 10 heures, la matière est entièrement dissoute.On concentre alors la solution à siccité, on extrait avec de l'éther diéthylique et on concentre de nouveau extrait à siccité, ce qui donne, après cristallisation dans de l'éther de pétrole,3,2 g de 1-méthyl-2-cyano-5-nitro-imidazole, P. F. 78 - 800C. (e) On dissout à chaud 1,52 g (0,01 mole) de ce nitrile dans 15 ml d'éthanol absolu puis on ajoute 0,1 g (0,001 mole) de t-butoxisTde de potassium sec ce qui forme une solution rougeâtre, limpide. après avoir laissé reposer cette solution pendant quelque temps, il se forme un précipité ; on continue alors à chauffer pendant deux heures et, après avoir refroidi et filtré, on lave le précipité avec de l'éthanol absolu froid, ce qui donne 1,2 g de l'imidate d'éthyle de l'acide 1-méthyl-5-nitro-imidazole-2-carboxylique, P. F. 80 - 20C. (f) On ajoute 2,3 g (0,01 mole) de ce produit solide à 1,5 g (0,01 mole) d'acétal diméthylique del'amino acétaldéhyde dans 30 ml de méthanol, on chauffe la solution au reflux pendant 10 heures puis on évapore le solvant, ce qui laisse une matière ressemblant à de la glu, que l'on reprend dans de l'eau. On alcalinise avec de l'hydroxyde d'ammonium à 32 Bé, ce qui forme un précipité blanc qu'on cristallise dans de l'eau. On obtient ainsi 1,3 g de 1-méthyl-2-[N-(ss,ss- diméthoxyéthyl)amidino]-5-nitro-imidazole, P. F. 108 - 1110C. (g) A 5,2 ml d'acide sulfurique concentré et refroidis dans de la glace on ajoute 2,57 g (0,01 mole) de ce produit obtenu en (f) ci-dessus, que l'on broie jusqu'à ce qu'il se forme une solution limpide. On ajoute alors 25 ml d'eau glacée et on neutralise la solution en lui ajoutant avec précaution un léger excès d'hydroxyde de sodium à 20 % par rapport à la quantité stoechiométrique, jusqu a ce que le pH soit compris entre 5 et 6, ce qui donne 1,7 g de 1-méthyl-5- nitro-2, 2'-bi-imidazole sous la forme d'un précipité jaune, point de fusion 247 - 90C. REVENDICATIONS 1.- Les composés caractérisés par la formule générale (dans laquelle les radicaux R et R, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun unatome d'hydrogène, un radical acyle ou un radical alkyle pouvant avoir de 1 à 6 atomes de carbone en une chaine linéaire ou ramifiée et pouvant porter facultativement un ou plusieurs groupes hydroxy, acétoxy, alcoxy, alkylsulfonyles, alkylsulfinyles, cyano ou cyano-alkyles ou un groupe alkyl-hérérocyclique, ou bien un groupe -NR6R7 (R6 et R7, qui peuvent être identiques ou différents, représentant chacun un atome d'hydrogène ou un radical aryle, alkyle inférieur ou acyle, ou bien R et R7 formant ensemble avec l'atome d'azote un radical cyclique), ou encore un groupe aryle dont la partie arylique porte un ou plusieurs atomes d'halogènes ou groupes nitro, amino, cyano, alkyles ou alcoxycarbonylamino inférieurs, et les radicaux R2 à R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène ou un atome d'halogène ou bien un groupe alkyle, nitro ou cyano ou un groupe -NR6R7 tel que défini ci-dessus, l'un au moins des radicaux R6 et R7 n'étant pas l'hydrogène si l'autre est un radical phénylique sans substituant, l'un au moins des radicaux R et R n'étant pas l'hydrogène, aussi bien si tous les radicaux R2, 1R5, R4 et R5 sont des atomes d'hdyrogène ou des groupes méthyliques que si deux des radicaux R2, 3, R4 et R5 sont des groupes nitro et les deux autres des atomes d'halogènes, et R étant différent de R1 si tous les radicaux R2, R3, R4 et R5 sont des atomes d'halogènes), ainsi que les sels physiologiquement acceptables de ces composés. 2.- Les composés particuliers suivants, répondant la définition qui a été donnée dans la revendication 1 : 1-méthyl-2,2'-bi-imidazole 1-(ss-méthoxyéthyl)-2,2'-bi-imidazole 1-(ss-acétoxyéthyl)-2,2'-bi-imidazole 1-éthyl-2,2'-bi-imidazole 1-(ss-éthylthioéthyl)-2,2'-bi-imidazole 1-(ss-éthylsulfonyléthyl)-2,2'-bi-imidazole 1-(ss-hydroxyéthyl)-2,2'-bi-imidazole 1-(ss-morpholinoéthyl)-2,2'-bi-imidazole 1-(ss-cyanoéthyl)-2,2'-bi-imidazole 1,1'-bi-(ss-cyanoéthyl)-2,2'-bi-imidazole 1,1'-diméthyl-2,2'-bi-imidazole 1,1'-di-(ss-méthoxyéthyl)-2,2'-bi-imidazole 1,1'-di-(ss-acétoxyéthyl)-2,2'-bi-imidazole 1,1'-dibutyl-2,2'-bi-imidazole 1,1'-diéthyl-2,2'-bi-imidazole 1,1'-di-(ss-éthylsulfinyléthyl)-2,2'-bi-imidazole 1,1'-di-(ss-éthylsulfonyléthyl)-2,2'-bi-imidazole 1,1'-di-(ss-éthylthioéthyl)-2,2'-bi-imidazole 1,1'-di-(ss-hydroxyéthyl)-2,2'-bi-imidazole 1,1'-di-(ss-morpholinoéthyl)-2,2'-bi-imidazole 1,1'-diacétyl-2,2'-bi-imidazole 1-(ss-cyanoéthyl)-1'-méthyl-2,2'-bi-imidazole 1-(ss-éthylsulfonyléthyl)-1'-méthyl-2,2'-bi-imidazole 4(5)-nitro-2,2'-bi-imidazole 1-méthyl-4'(5')-nitro-2,2'-bi-imidazole 1-(ss-acétoxyéthyl)-4'(5')-nitro-2,2'-bi-imidazole 1-(ss-cyanoéthyl)-4'(5')-nitro-2,2'-bi-imidazole 1-éthyl-4'(5')-nitro-2,2'-bi-imidazole 1-(ss-éthylsulfonyléthyl)-4'(5')-nitro-2,2'-bi-imidazole 1-(ss-hydroxyéthyl)-4'(5')-nitro-2,2'-bi-imidazole 1-(ss-méthoxyéthyl)-4'(5')-nitro-2,2'-bi-imidazole 1-(ss-méthoxyéthyl)4-nitro-2,2'-bi-imidazole 1-(ss-acétoxyéthyl)-4-nitro-2,2'-bi-imidazole 1-(ss-cyanoéthyl)-4-nitro-2,2'-bi-imidazole 1-(ss-éthylsulfinyléthyl)-4-nitro-2,2'-bi-imidazole 1-(ss-éthylsulfonyléthyl)-4-nitro-2,2'-bi-imidazole 1-(ss-éthylthioéthyl)-4-nitro-2,2'-bi-imidazole 1-(ss-hydroxyéthyl)-4-nitro-2,2'-bi-imidazole 1-méthyl-4-nitro-2,2'-bi-imidazole 1-(ss-morpholinoéthyl)-4-nitro-2,2'-bi-imidazole 1-(ss-acétoxyéthyl)-5-nitro-2,2'-bi-imidazole 1-(ss-cyanoéthyl)-5-nitro-2,2'-bi-imidazole 1-(ss-éthylsulfonyléthyl)-5-nitro-2,2'-bi-imidazole 1-(ss-hydroxyéthyl)-5-nitro-2,2'-bi-imidazole 1-(ss-méthoxyéthyl)-5-nitro-2,2'-bi-imidazole 1-méthyl5-nitro-2,2'-bi-imidazole 1-(ss-morpholinoéthyl)-5-nitro-2,2'-bi-imidazole 1,1'-diméthyl-4-nitro-2,2'-bi-imidazole 1,1'-diméthyl-5-nitro-2,2'-bi-imidazole 1,1'-diacétyl-5-nitro-2,2'-bi-imidazole 1,1'-di-(ss-acétoxyéthyl)-5-nitro-2,2'-bi-imidazole 1,1'-di-(@-butyl)-5-nitro-2,2'-bi-imidazole 1,1'-di-(ss-cyanoéthyl)-5-nitro-2,2'-bi-imidazole 1,1'-diéthyl-5-nitro-2,2'-bi-imidazole 1,1'-di-(ss-éthylsulfinyléthyl)-5-nitro-2,2'-bi-imidazole 1,1'-di-(ss-éthylsulfonyléthyl)-5-nitro-2,2'-bi-imidazole 1,1'-di-(ss-hydroxyéthyl)-5-nitro-2,2'-bi-imidazole 1-(ss-morpholinoéthyl)-1'-méthyl-5-nitro-2,2'-bi-imidazole 1'-(ss-morpholinoéthyl)-1-méthyl-5-nitro-2,2'-bi-imidazole 1,1'-di-(ss-méthoxyéthyl)-5-nitro-2,2'-bi-imidazole 1-(ss-éthylsulfonyléthyl)-1'-méthyl-5-nitro-2,2'-bi-imidazole 1'-(ss-éthylsulfonyléthyl)-1-méthyl-5-nitro-2,2'-bi-imidazole 1-(ss-acétoxyéthyl)-1'-méthyl-5-nitro-2,2'-bi-imidazole 1'-(ss-acétoxyéthyl)-1-méthyl-5-nitro-2,2'-bi-imidazole 1-(ss-cyanoéthyl)-1'-méthyl-5-nitro-2,2'-bi-imidazole 1'-(ss-cyanoéthyl)-1-méthyl-5-nitro-2,2'-bi-imidazole 1-(ss-hydroxyéthyl)-1'-méthyl-5-nitro-2,2'-bi-imidazole 1'-(ss-hydroxyéthyl)-1-méthyl-5-nitro-2,2'-bi-imidazole 1-méthyl-1'-méthoxyéthyl-5-nitro-2,2'-bi-imidazole 1'-méthyl-1-méthoxyéthyl-5-nitro-2,2'-bi-imidazole 1'-(ss-acétoxyéthyl)-1-méthyl-4-nitro-2,2'-bi-imidazole 1-méthyl-5,4'(5')-dinitro-2,2'-bi-imidazole 4(5),4'(5')-dinitro-2,2'-bi-imidazole 1-méthyl-4,4'(5')-dinitro-2,2'-bi-imidazole 1,1'-diméthyl-5,5'-dinitro-2,2'-bi-imidazole 1,1'-diméthyl-4,5'-dinitro-2,2'-bi-imidazole 1,1'-diméthyl-4,4'-dinitro-2,2'-bi-imidazole 4-bromo-1,1'-diméthyl-5'-nitro-2,2'-bi-imidazole 4X5-dibromo-1 1'-diméth;Fl-5l-nitro-2,2t-bi-imidazole 5-acétamido-1 ,1 t -diméthJrl4-nitro-2,2'-bi-imidazole 5-acétamido-1,1'-diméthyl-4,5'-dinitro-2,2'-bi-imidazole 4,5-diacétemido-1,1'-diméthyl-2,2'-bi-imidazole. 3.- Un procédé de préparation des composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on commence par fixer l'un des radicaux R et R1 ou ces deux radicaux (différents de l'hydrogène) sur un 272'-bi-imidazole avec ou sans substituants sur les atomes de carbone, au moyen d'agents d'alkylation ou d'acylation appropriés, on mitre l'un des cycles d'imidazole ou les deux des composés ainsi obtenus, on soumet éventuellement les composés nitrés formés à une halogénation ou à une réduction des groupes nitro en groupes amino, lesquels peuvent ensuite être facultativement convertis en groupes alkylamino ou acylamino correspondants au moyen d'agents d'alkylation ou d'acylation appropriés, et, le cas échéant, on transforme le produit ainsi obtenu en un sel physiologiquement acceptable. 4.- Procédé selon la revendication 3, caractérisé par le faft que la nitration peut précéder la fixation du groupe R ou R1 ou des groupes R et R1 sur un 2,21-bi-imidazole avec ou sans substituants sur les atomes de carbone. 5.- Un procédé de préparation des composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que ces composés sont obtenus à partir d'un composé de formule générale Q - H, le symbole Q représentant un radical imidazolyle2 substitué, par hydroxyméthylation à la position 2, oxydation en aldéhyde, conversion de l'aldéhyde en oxime, déshydratation en nitrile, conversion de celui-ci en un imidate puis en une amidine et enfin cyclisation pour former le 2,2'-bi-imidazole, d'après la suite des réactions ci-dessous puis, si on le désire, les substituants appropriés sont fixés sur le cycle d'imidazole formé par la cyclisation, et, le cas échéant, le produit ainsi obtenu est transformé en un sel physiologiquement acceptable. 6.- Médicament comprenant un composé selon la revendication 1 ou 2 comme matière active, avec un véhicule ou diluant pour usages pharmaceutiques.