Brevet FR2132788A1 — publié le 19721124

i 2132788 La présente invention concerne de nouveaux 2,2'-méthylènediphénols, de nouvelles compositions à base de ces composés et un procédé pour l'obtention de ces composés et de ces compositions. L'invention vise plus particulièrement à $ fournir les moyens de combattre les parasites, en particulier les parasites internes. En particulier et en premier lieu l'invention concerne des composés et des compositions pour le traitement de la fasciolase. La fasciolase, distomatose, pourriture du foie, ou 10 cachexie aqueuse est une affection dont souffrent en particulier les moutons et le bétail, mais qui peut aussi affecter d'autres animaux à sang chaud et même les hommes. La maladie est provoquée par la douve du foie (fasciola hepatica), un parasite se développant dans le foie et les conduits biliaires des êtres 15 infectés et y provoquant des dommages modifiant le fonctionnement normal de ces organes. Les séquelles en sont un affaiblissement plus ou moins sérieux de l'état général des. animaux et qui peut même provoquer leur mort. La fasciolase a non seulement une influence négative 20 sur l'état des animaux qui en souffrent, mais modifie aussi de façon défavorable l'aspect et les productions de ces animaux (comme par exemple le rendement en lait du bétail et la fourniture de laine par les moutons). Lorsque la maladie n'est pas combattue, les animaux perdent en outre du poids, ce qui peut 25 conduire à des rendements inférieurs en viande de boucherie. Pour ces raisons, la fasciolase et la lutte contre cette maladie ont d'importantes conséquences économiques et financières pour l'élevage du bétail. La recherche de nouveaux remèdes contre la distoma-30 tose s'est intensifiée dans les dernières années. Cela a conduit à un certain nombre d'inventions, parmi lesquelles on peut mentionner par exemple les produits vendus sous les dénominations commerciales Hepadist et Aaedist. Les constituants actifs de ces composés sont respectivement décrits dans les 35 brevets britanniques I.001.229 et I.122.244 au nom de la demanderesse. En outre, de nouveaux 2,2'- méthylènediphénols halogènes actifs contre la fasciolase ont été décrits dans1 le brevet britannique n° I.O97.552, ce brevet étant aussi au nom de la demanderesse. D'autres composés actifs contre la 40 fasciolase ont été décrits par exemple dans les demandes de 72 12355 2 2132788 brevets néerlandais mises à l'inspection publique sous les numéros : 64.05517 (benzophénones), 64.09325 (dérivés benzani-lides),66.00056 (thiocarbanilide), 67.06356 (thiosalicylani-lides), 67.07849 (salicylanilides substitués), 69.00521 (ni-5 tro-résorcylanilides), 69.II568 (esters de l'acide phénylène-bis-dithiocarbamique) et 70.08304 (benzanilides) et dans les brevets néerlandais n° III.318, II4.II2 et II4.II3 (plusieurs composés sulfurés). Il a été maintenant constaté, conformément à l'in-10 vention, que les nouveaux nitro-2,2' -méthylènediphénols substitués répondant à la formule I : OH OH 15 .dans laquelle Xj et X^ représentent un atome d'halogène ou un groupe nitro, X2 un atome d'halogène, X^ et X^ un atome d'halogène ou un atome d'hydrogène et Xg un atome d'halogène, 20 un atome d'hydrogène ou un groupe nitro, avec toutefois la restriction que les composés contiennent au moins un groupe nitro et que, lorsque X^- et Xg représentent tous deux un groupe nitro, X^ ne représente pas ion atome d'hydrogène, et les sels et esters pharmacologiquement acceptables de ces 25 composés, ont une activité favorable prononcée contre la fasciolase. Il est apparu que les nouveaux composés attaquent le parasite déjà à de faibles concentrations et que certains des nouveaux composés ont aussi une bonne activité vis-à-vis des états larvaires de la douve du foie. Les composés de 30 l'invention peuvent en outre être aisément mis sous la forme de prépérations faciles à appliquer. Les composés préférés sont ceux contenant un ou deux groupes nitro, dans le dernier cas, de telle façon que les deux groupes phényle des composés contiennent un groupe 35 nitro. On a en outre constaté que les composés dans lesquels Xg représente un atome d'halogène ou un groupe nitro ont en général une activité vis-à-vis de la fasciolase supérieure à celle des composés dans lesquels Xr est de o 1'hydrogène. 40 On a en outre constaté que les composés de 72 12355 3 2132788 l'Invention sont actifs vis-à-vis des parasites qui provoquent la schistosomiase. La schistosomiase est une maladie qui affec te un grand nombre de personnes dans certains pays d'Asie, d'Afrique et d'Amérique du Sud. La maladie est provoquée par 5 l'infection due aux parasites Schistosoma, par exemple schis-tosoma mansoni et schistosoma .iaponicum. Ces parasites vivent dans les vaisseaux des patients, en produisant continuellement des oeufs. Les oeufs sont entraînés par le courant sanguin et s'accrochent sur certains organes, provoquant à la longue de 10 sérieux dommages. Outre l'activité vis-à-vis des parasites internes, les composés de l'invention manifestent aussi une activité antibactérienne, en particulier vis-à-vis des bactéries gram-positives, par exemple vis-à-vis de staphylococcus aureus.^ 15 Les nouveaux composés de 1'invention peuvent être préparés par des procédés connus pour des composés semblables. En principe, ces procédés consistent en le couplage des deux fragments phéiioliques des composés désirés au moyen d'un pont méthylène, précédé et/ou suivi de l'introduction d'un ou 20 plusieurs des substituants désirés et suivi le cas échéant, de la transformation du produit obtenu en ses sels et esters pharmacologiquement acceptables. Le procédé de couplage consiste en fait en la conden sation d'une saligénine substituée ou d'un dérivé de saligé-25 nine de formule II : 35 II v-f 3° dans laquelle (X)^ représente un ou plusieurs des substituants Xx, Xo et X, ou X,,, X,_ et X^, respectivement et Y représente 1 ^ 3 4 s> o ^ un groupe hydroxyle, un groupe acyloxy ou un atome d halogene, avec un phénol de formule III ,0H r-tj-». 40 dans laquelle (X)m représente un ou plusieurs des substituarts 72 12355 4 2132788 X^, X,- et Xg ou X^, X2 et X^,, respectivement, sous l'influence d'un agent de condensation convenable, celui-ci étant un halo- génure métallique, de préférence le chlorure de zinc, dans le cas où Y est un atome d'halogène, et sous l'influence d'un 5 acide minéral, de préférence l'acide sulfurique modérément concentré, dans tous les autres cas, le substituant étant o introduit le cas échéant ensuite. Dans un autre procédé, on peut aussi préparer les 2,2'-méthylènediphénols de l'invention symétriquement substi-10 tués par condensation d'un phénol de formule III avec le formaldéhyde, en milieu acide. Les produits de départ de formule II, qui sont des composés en partie connu's, peuvent être obtenus en général à partir d'un phénol de formule IV ou V : 15 xK J . IV V 2 20 par introduction d'un groupe halogénométhyle, X2 et X^ n'étant ' de préférence pas de l'iode, suivie, si le couplage ultérieur doit être effectué avec un phénol ayant plus d'un substituant négatif, par la substitution de l'halogène en (ou halogène ) par un groupe hydroxyle ou acyloxy, de préférence un 25 groupe acétoxy, ou, dans le ças où aucun des substituants ne représente un goupe nitro, par l'introduction d'un ou deux groupes hydroxyméthyle, suivie d'une halogénation en une position ortho éventuellement encore libre par rapport au groupe hydroxyle phénolique et, dans le cas où deux groupes hydro-30 xyméthyle sont présents, par le remplacement d'un de ces derniers goupes par un groupe nitro. On réalise la substitution mentionnée ci-dessus de l'halogène ^ par un groupe hydroxy de préférence si l'autre substituant en position ortho par rapport au groupe OH phé-35 nolique dans la formule II ne représente pas ion groupe nitro. Si ce substituant représente un groupe nitro, on convertit de préférence l'atome d'halogène &( en tin groupe acyloxy. La préparation des composés de départ selon les procédés définis précédemment est absolument évidente pour 40 les spécialistes. Les conditions de réaction et les procédés 72 12355 5 2132788 préférés dans les cas particuliers sont toutefois décrits aussi en détail dans les exemples qui vont suivre. Ces exemples décrivent en outre la préparation de tous les composés de départ qui n'ont pas été décrits précédemment. En ce qui concerne les composés iodés, il est à re-5 marquer que ces dérivés nécessitent un soin particulier. L'iode a la place des substituants X^- et Xgpeut être le mieux introduit après le couplage, pour éviter les conditions plutôt sévères requises pour les réactions précédentes. En outre, les produits de départ avec un substituant iodo en para doivent 10 être stabilisés avant couplage par la présence d'un groupe nitro en ortho. Dans le cas où X2 et Xg dans le produit final représentent tous deux de l'iode, le substituant Xg de la saligénine de départ doit être présent avant la condensation pour empêcher le couplage de la saligénine avec elle-même. 15 Les nouveaux composés de l'invention peuvent être élaborés de la manière habituelle en des préparations pharmaceutiques ayant des propriétés anti-parasitaires. On peut ainsi préparer des comprimés selon les procédés connus en pharmacie. Pour l'utilisation chez le mouton, ces comprimés 20 sont de préférence élaborés sous une forme allongée, qui permet d'administrer les produits au moyen de ce qu'on appelle un pistolet à pilules. Lors de la fabrication des comprimés, le composant actif peut être mélangé aux supports et adjuvants pharmaceuti-25 ques habituels, comme le lactose, l'amidon, le talc, le stéarate de magnésium, la polyvinvlpyrrolidone, etc. Les nouveaux composés de l'invention peuvent être aussi élaborés sous des formes liquides, comme par exemple des suspensions et des fluides injectables, ou ils peuvent être 30 mélangés à la nourriture. Les sels et esters pharmaceutiquement acceptables des 2,2'-méthylènediphénols de l'invention englobent aussi des sels d'aminés convenables, tels que les sels avec la méthyl-glucamine ou l'éthylglucamine. Pour obtenir des formules uti-35 lisables contenant ces sels, on peut mélanger1 des quantités approximativement stoechiométriques de diphénol et de méthyl-glucamine avec du propylèné glycol, éventuellement en présence d'eau. Néanmoins, étant donné que les groupes phénol ne sont que faiblement acides, il est souvent nécessaire d'utiliser un 40 excès de glucamine. 72 12355 6 2132788 Pour tester les propriétés antiparasitaires des composés de l'invention, on a soumis ces composés au protocole d'essai décrit par E. Lienert dans Exp. Parasitol. 10, 223 (i960). Selon ce procédé, on traite des rats, dans lesquels des douves du foie ont été implantées par voie sous-cutanée, 5 par une dose unique des composés dé l'invention. Trois jours après traitement, on détermine le pourcentage de douves du foie mortes. Certains animaux ne sont pas traités pour servir de témoins. Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau suivant : 10 Tableau I Activité vis-à-vis de la douve du foie de certains composés de l'invention après administration orale (p.o.), intramusculaire (i.m.) ou sous-cutanée (s.c.), et mesurée par la méthode de Lienert. 15 Composés Administrés Mode d'administration bose t. en mg/kg T émoins XI x2 X3 x4 x? x6 2,5 5 10 20 20 no2 Cl H H no2 Cl p.9. 83 92 14 n02 Cl H H no Cl -i.m. 50 64 - - II no2 Cl H H no2 Br p.o. - - 89 100 14 no2 Cl H H no2 Br i.m; 45 74 - - 6 n02 Cl H H no2 I p.o. - 78 94 - 8 25 no2 Cl H H no2 i' i.m. 53 83 - - 17 no2 Cl H H no2 no p.o. - 19 44 58 8 no2 Br H H no2 Cl p.o. - - 97 97 3 no2 Br H H no2 Br p.o. - 22 61 75 8 no2 I H H no Cl : P-°» - - 92 94 3 30 no2 Cl Cl Cl Cl no2 p.o. - 86 89 92 II n02 Cl Cl Cl Cl no2 ; i.m. 67 69 - II no 2 Cl H H Cl I i.m. 28 28 42 - 6 no Cl H H Br Br i.m. 25 28 58 - 6 no2 Cl H H Br H p.o. - 38 52 64 12 35 nop Cl H H Br H i .m. 19 56 - - 14 Cl Cl Cl Cl Cl no2 p.o. 31 61 69 - 14 Cï Cl Cl Cl. Cl no2 no2 i.m. : 44 69 - - 14 Cl Cl Cl H Cl p.o. - 35 81 90 14 Cl Cl Cl H Cl no2 i.m. 25 78 86 - II 40 Cl Cl Cl H Br «e2 i.m. 33 50 75 - II 72 12355 7 2132788 Tableau I (suite) 10 15 20 25 30 35 Composés administrés XT X, h x4 x5 x6 Cl Cl cl h n0p Br i Br h h no2 no2 Mode d'administration p.o, s,*c. dose en mg/kg trémoins, CT 5 10 20T^ 42 53 39 61 56 3 17 Pour illustrer l'activité anti-schistosomale des composés de l'invention, on a testé certains de ces composés par la méthode dite de l'Oogram, décrite par Pellegrino et Katz, Ann. New-York. Acad. Sci. 1969, 160,429. Dans cette néthode les composés testés aant administrés à des souris infectées par Schistosoma mansoni. Trois jours après la fin du traitement, les animaux sont tués, les cavités péritonéales sont ouvertes et la portion distale; du petit intestin est retirée pour examen des oeufs de schistosome. En présence des composés actifs, il se produit un changement progressif dans le nombre d'oeufs et dans le pourcentage des oeufs viables aux différentes étapes de maturation dans la paroi intestinale. Les oeufs sont comptés et classifiés selon leurs étapes de développement et "l'oogram" résultant fournit un critère simple, sensible et exact peur l'évaluation du médicament. Un médicament est considéré comme "actif" lorsqu' une ou plusieurs des étapes larvaires manquent. Les composés du tableau II ont été testés à la dose indiquée (en mg/kg) pendant 5 jours successifs, par voie orale. Dans chaque cas cité, on a obtenu des résultats "d'activité". Tableau II 40 Composés Administrés Dose. . . x?i x2 X3 X4 Xfi n02 Cl Cl 01 Cl n02 4,2 n02 Cl Cl Cl Cl n02 4,2 (répétition) no2 Cl H H N02 1 40 no2 Cl H H NO 1 40 (répétition) Cl Cl Cl H Br NOp 250 n02 Cl H H no2 Cl 250 NOp Cl H H no2 Cl 150 L'invention est maintenant en outre, illustrée par les 72 12355 8 2132788 exemples suivants : Exemple I 4,6'-dichlor®-4',6-dinitro-2,2'-méthylènediphénol. A un mélange de 55,5g de ,4-dichloro-6~nitro-o-crésol 5 (I) et de 174 g de p-nitrophénol, on ajoute 3,5 g de chlorure de zinc à I30°C avec agitation. Après purification, le 4-chlo-ro-4',6-dinitro-2,2'-méthylènediphénol (2) obtenu fond à 223-224°C (avec décomposition). Rendement 53 %. On dissout ensuite 3,2 g du composé ainsi obtenu dans 50 ml d'acide acétique gla-10 cial. On introduit du ctlore dans cette solution, au point d'ébullition. Le 4,6'-dichloro-4',6-dinitro-2,21-méthylènediphénol (3) obtenu fond après purification à I90-I9I°C. Rendement 2 G %. Exemple 2 15 6-bromo-4'-chloro-4,6'-dinitro-2,2'-méthylènediphénol. Par bromation du composé (2) obtenu selon l'exemple I dans l'acide acétique glacial et au point d'ébullition, on •btient le 6-bromo-4'-chloro-4,6'-dinitro-2,2'-méthylènediphénol (4). Après purification, ce composé fond à 201-202°C 20 Rendement 67 %. Exemple 3 4-chloro-6'-iodo-4',6-dinitro-2,2'-méthylènediphénol. A un mélange de 480 ml d'éthanol, de 96 ml d'eau et de 30 ml d'acide sulfurique concentré, on ajoute avec agitation 25 une solution de 30 g du composé (2) obtenu selon l'exemple I, de 7,2 g de soude (hydroxyde de sodium), de 20,4 g d'iodure de potassium et de 15,6 g d'iodate de potassium dans 600 ml d'eau : on agite ensuite le mélange total à 70°C pendant 3 heures. Après purification, le 4-chloro-6'-iodo-4,4',6-dinitro 30 -2,2'-méthylènediphénol (5) obtenu fond à 223-224°C (avec décomposition). Rendement 92 %. Exemple 4 4-chloro-4',6,6'-trinitro-2,2'-méthylènediphénol. A une solution de 5 g du composé (2) obtenu selon ^ l'exemple ^4ans 300 ml d'acide acétique glacial on ajoute une solution de 1,6 ml d'acide nitrique à 100 % dans 25 ml d'acide acétique glacial. Après repos à température ordinaire pendant 24 heures, on isole le composé mentionné ci-dessus (6). Après purification, il fond à 2I2-2I3°C. Rendement 68 %. 40 72 12355 9 2132788 Exemple 5 4-bromo-6'-chloro-4', 6-dinitro-2,2'-méthylènediphénol. Le produit de départ pour ce composé, à savoir le 4-bromo- X -chloro-qnitro-o-crésol (7) est préparé par chloro-5 méthylation du 4~bromo-2~nitrophénol et fond à 75-77°C. On le condense avec le p-nitrophénol, comme décrit dans l'exemple I, mais à une température de IIO°C. Le composé obtenu, le 4-bro-mo-4'-6dinitro-2,2'-méthylènediphénol(8)^ fond à 226-227°C (avec décomposition). Rendement 82 %. 10 A une suspension de 3,7 g du composé (8) ainsi obtenu dans 75 ml d'acide acétique glacial et 5 ml d'acide chlorhydrique concentré, on ajoute lentement 0,42 g de chlorate de potassium à 55°C, puis on agite le mélange pendant 9 heures à 55°C. Après purification, le 4-bromo-6'-chloro-4',6-dinitro-2,2'-15 méthylènediphénol (9) ainsi obtenu fond à I84-I85°C. Rendement 62 Exemple 6 4,6'-dibromo-4',6-dinitro-2,2'-méthylènediphénol. Comme décrit dans l'exemple 2, mais à partir du composé 20 (8) obtenu selon l'exemple 5, on obtient le 4,6!-dibromo-4',6 -dinitro-2,2'-méthylènediphénol (10). Point de fusion I97-I98°C. Rendement 86 Exemple 7 4-bromo-6'-iodo-4'.6-dinitro-2,2-méthylènediphénol. 25 Comme décrit dans l'exemple 3, mais à partir du composé (8) obtenu selon l'exemple 5, on obtient le 4-bromo-6'-iodo-4',6-dinitro-2,2'-méthylènediphénol (11). Point de fusion 2I0-2II°C.(avec décomposition). Rendement 72$. Exemple 8 30 6-chloro-4'-iodo-4,6'dinitro-2,2'méthylènediphénol. A une solution de 16 g d !o(, 6-dichloro~4-nitro-Q-crésol (12) dans 150 ml d'acide acétique glacial, on ajoute une solution de 32 g d'acétate de sodium dans 150 ral d'acide acétique glacial, puis on chauffe le mélange à 100°C pendant 4 heures. 35 Après purification, 1' 0( -acétate de 3-chloro-5-nitrosaligé-nine obtenu (13) .fond à 132-133°G. Rendement 680. A un mélange fondu homogène de 2,46 g du composé (13) ainsi obtenu et de 3,31 g de 4-iodo-^nitrophénol, on ajoute à 110-120°C m mélange de 4 ml d'acide sulfurique concentré et de 40 I ml d'eau. On agite le mélange total pendant 30 minutes à 72 12355 10 2132788 5 IOO-IIO°C. Après purification, le 6-chloro-4'-iodo-4,6'-dinitro-2,2 '-méthylènediphénol (14) ainsi obtenu fond à 2II-2I3°C (avec décomposition). Rendement 49$. Exemple 9 6-bromo-4'-iodo-4,6'-dinitro-2,2!-méthylènediphénol. A' une solution de 8,45 g de 5-nitrosaligénine (15) dans 100 ml d'acide acétique glacial, on ajoute à température ordinaire avec agitation une solution de 2,8 ml de brome dans 25 ml d'acide acétique glacial. Au bout de 4 heures, on isole le produit de réaction, constitué pour la plus grande partie de l'acétate, et on le saponifie par une solution 2N de soude. Après acidification, on obtient la 3-bromo-5-nitrosaligénine {16). Point de fusion 100-102°C. Rendement 80 a un mélange fondu de 2,5 g du composé (16) ainsi obtenu et de 5,p g de 4-iodo-2-nitrophénol, on ajoute avec agitation à 125-120°C un mélange de 3,5 ml d'acide sulfurique concentré et de 1,5 ml d'eau, puis on agite le mélange total pendant 6 heures à I25-I30°C. Après purification, le 6-bromo-4'-iodo-20 4,6'-dinitro-2,2'-méthylènediphénol (17) ainsi obtenu fond à 2T7-220°C (avec décomposition). Rendement 70$. Exemple 10 4,6'-diiodo-4',6-dinitro-2,2'méthylènediphénol. A une solution de 8,45 S de 5-nitrosaligénine et de ^5 4 g de soude dans 100 ml d^eau, on ajoute avec agitation à température ordinaire une solution de 25,4 g d'iode et de £5,4 g d'iodure de potassium dans 50 ml d'eau. On élimine l'excès d'iode au bout de 3 jours. On acidifie la solution et on isole la 3-iodo45-nitrosaligénine (18). Après purification, le point de fusion est de 88-90°C. Rendement 62 $. Comme décrit dans l'exemple 9, la condensation du composé (18) ainsi obtenu avec le 4-iodo-2-nitrophénol fournit le 4,6-diiçdo-4',6-dinitro-2,2'-méthylènediphénol (19). Après purification, le composé fond à 2I8-226°C (avec décomposition) , Rendement 61 Exemple II 2,2'-méthylènefcis (3,4-dichloro-6-nitrophénol). A: une suspension de 46,8 g de 4,5-dichloro-2-nitrophénol (20) dans un mélange de 75 ml d'acide sulfurique concentré,et de 13 ml d'eai:., on ajoute avec agitation en 5 minutes 14,5 ml 40 72 12355 ii 2132788 d'une solution à 35 % de formaldéhyde. On c. ntinue l'agitation pendant 8 heures à I05°C, Après purification» le 2,2'-méthylè-nejbis (3,4-dichloro-6-Hitrophénol) (21) obtenu fond à I79-I80°C» Après solidification, le composé fond à 195-196°C (modification $ stable). Rendement 81 $. Exemple 12 3,3', 4,6-tétrachloro-4',6-dinitro-2,2'-méthylènediphénol. On agite pendant 15 heures à 65°C vin mélange de 21,7 g de 4,5 dichloro-2-nitrophénol, de 30 ml d'acide sulfurique concen-10 tré et de 25 ml de bis (chlorométhyl) éther. L'&f ,3,4-trichlo-ro-6-nitro-o-créosol(22) fond, après purification, à 47-48°C. Rendement 83$. A une solution de 25,7 g du composé (22) ainsi obtenu dans 250 ml d'acide acétique glacial, on ajoute une solution de 15 24,6 g d'acétate de sodium dans 200 ml d'acide acétique glacial puis on porte le mélange à ébullition pendant 3 heures 1/2. Après purification, 1'o{ -acétate de 5,6-dichloro-3-nitrusali-génine (23) obtenu fond à 94-95°C. Rendement 85%. A un mélange fondu homogène de 4,2 g du composé (23) ainsi 20 obtenu et de 3,9 g du 2,5-dichloro-4-nitophénol, on ajoute avec agitation à II0°C un mélange de 8 ml d'acide sulfurique concentré et de 2 ml d'eau, puis on continue 1'agitation pendant 3 heures àH0°C. Après purification, le 3,3', 4,6'-tétrachloro-4',6-dinitro-2,2'-méthylènediphénol (24) ainsi obtenu fond à 25 I65-I66°C. Rendement 40$. Exemple 13 4,4'-dichloro-6-nitro-2,2'-méthylènediphénol. A -une suspension de 94,3 g de 5-chloro-2-hydroxy-m-xylène-ût^ , ^'-diol (25) dans 750 ml d'acide acétique glacial et 30 250 ml d'eau, on ajoute avec agitation à température ordinaire,, en 4 heures, 138 g de nitrite de sodium, puis on continue l'agitation pendant 4 heures 1/2. La 5-chloro-3-nitrosaligénine (26) obtenue fond après purification à 82-84°C. Rendement 70$. A un mélange fondu homogène de 20,4 g du composé (26) ainsi 35 obtenu et de 64,3 g de p-chlorophénol, on ajoute à 120°C un mélange de 25 ml d'acide sulfurique concentré et de 25 ml d'eau. On agite le mélange pendant 24 heures à I20°C. Après purification, le 4,4f-dichloro-6-nitro-2,2'-méthylènediphénol (27) ainsi obtenu fond à I34-I35&0 .Rudement 70$. 40 72 12355 12 2132788 Exemple 14 6-brorao-4, 4'-dichloro-6'-nitro-2,2'-méthylènediphénol. On brome comme décrit dans l'exemple 2 le composé (27) obtenu selon l'exemple 13. Le 6-bromo-4,4'-dichloro-6'-nitro-2,2'-5 méthylènediphénol(28) obtenu fond à 161-102°C. Rendement 60%. Exemple 15 4,4'-dichloro-6-iodo-6'-nitro-2,2'-méthylènediphénol. A une solution de 6,3 g du composé (27) obtenu selon l'exemple 13 dans 90 ml d'une solution IN de soude, on ajoute à tempé-10 rature ordinaire, en 45 minutes, une solution de 5,1 g d'iode et de 10,2 g d'iodure de potassium dans 20 ml d'eau, puis on maintient le mélange à cette température pendant 4 heureas 1/2. Aprèsacidification le 4,4'-dichloro-6-iodo-6'-nitro-2,2'-méthylènediphénol (29) obtenu est isolé. Point de fusion après 15 purification : I6I-I62°C. Rendement 73 %. Exemple 16 4,4'-6-trichloro-6'-nitro-2,2'-méthylènediphénol. On condense comme décrit dans l'exemple 13 le composé (26) avec le 2,^-dichlorophénol, pour obtenir le 4,4',6-trichloro-20 -6'7-nitro-2,2'-méthylènediphénol (30). point de fusion I58-I60°C. Rendement 15 %. Bxemple 17 4 '-bromo-4-chloro-6-nitrO"-2,2 ' -méthylènediphénol. A un mélange de 55 g d'Cï( ,4-dichloro-6-nitro-o-créosol et de 25 216 g de p-bromophénol on ajoute à 80°C 3*5g d® chlorure de zinc, puis on agite le mélange pendant 21 heures à 80-85°C. Après purification, le 4'-bromo-4-chloro-6-nitro-2,2'-méthylènediphénol (31) obtenu fond à I38-I39°C. Rendement 53 %. Exemple 18 30 4,6-dibromo-4'-chloro-6'-nitro-2,2'-méthylènediphénol. La bromation du composé (31) obtenu selon l'exemple 17, dans l'acide acétique glacial au point d'ébullition, donne le 4,6-dibromo-4'-chloro-6'-nitro-2,2'-méthylènediphénol (32) Après purification, ce composé fond à 159-160°C. Rendement 70$. 35 Exemple 19 4-bromo-4'-chloro-6-iodo-6'-nitro-2,2'-méthylènediphénol. Comme décrit dans 1'exemple 15, le composé (31) obtenu selon l'exemple 17 est traité par l'iode, pour donner le 4-bromo-4'-chloro-6-iodo-6'-nitro-2,2'-méthylènediphénol (33). Point 40 de fusion I68-I69°C. Rendement 80 72 12355 13 2132788 Exemple 20 3,4,6-trichloro-4'-fluoro-6'-nitro-2,21-méthylènediphénol. A une solution de 12,8 g de 3,4,6-trichloro-4'-fluoro-2,21 -méthylènediphénol (35) dans 90 ml d'acide acétique glacial, on ajoute à température ordinaire une solution de I,7g d'acide nitrique à 100$ dans 10 ml d'acide acétique glacial. On laisse reposer le mélange pendant un jour. Après purification le 3,4,6-trichloro-4'-fluoro-61-nitro-2,2'-méthylènediphénol (36) ainsi obtenu fond à I40-I4I°C. Rendement 80 $. Exemple 21 3,4,4',6-tétrachlorc-6'-nitro-2,2'-méthylènediphénol. On dissout dansJ 50 ml d'acide acétique cristallisable chaud 10,15 g de 3,4,4',6-tétrachloro-2,2'-méthylènediphénol, puis on ajoute à I5°C une solution de 1,3 ml d'aciûe nitrique à 100 $ dans 75 ml d'acide acétique glacial. Après un jour, on isole le 3,4,4',6-tétrachloro-6'-nitro-2,2'-méthylènediphénol (37). Après purification, il font à I5I-I52°C. Rendement 77$. Exemple 22 4 ' -bromo-3,4,6-trichloro-6 ' -nitro~2 2 '..-méthylènediphénol. Comme décrit dans l'exemple 21, mais à partir de 4'-bromo-3,4,6-trichloro-2,2'-méthylènediphénol, on obtient le composé 4'-bromo-3,4,ë-trichloro-6'-nitro-2,2'-méthylènediphénol (38) Point de fusion I59,5-l6l,5°C. Rendement 62$. Exemple 23 3,4,6-trichluro-4'-iodo-6'-nitro-2,2'-méthylènediphénol. A un mélange homogène fondu de 8,3 g de 3,5,6,-trichlorosali-génine (34) et de 10 g de 4-iodu-2-nitrophénol, on ajoute un mélange de 8 toi d'acide sulfurique concentré et de 2 ml d'eau à II0°C, puis on agite le mélange pendant 30 minutes à cette température. Après purification, le 3J4,6-trichloro-4'-iodo 6'-nitro-2,2'-méthylènediphénol (39) obtenu fond à I94-I95°C Rendement 60 Exemple 24 3,4,6,6 ' -tétracijElpro-4 ' -nitro-2,2 ' -méthylènediphénol. Comme décrit dans l'exemple 23, on obtient le composé 3,4,6,6' -tétrachloro-4'-nitro-2,2'-méthylènediphénol (40} par condensation du composé 34 avec le 2-chloro~4-nitrophénol. Après purification, le composé fond à I86-I87°C. Rendement 43$. Exemple 25 3,4,6-trichloro-4'-nitro-2,2'-méthylènediphénol. 72 12355 14 2132788 10 Comme décrit dans l'exemple I, mais à partir d «= Exemple 26 6 ' -bromo-3., 4,6-trichloro-4 ' -nitro-2,2 ' -méthylènediphénol. On mélange une solution de 7 g du composé (42), obtenu selon l'exemple 25, dans 75 ml d'acide acétique glacial, à une solution de 2 ml de brome dans 25 ml d'acide acétique glacial. On porte ce mélange à ébullition pendant 1,5 heure. Après purifi~ cation, le 6'-bromo-3,4,6-trichloro-4'-nitro-2,2'-méthylènediphénol (43) fond à I88-I89°C (avec décomposition) Rendement 73$. 15 Exemple 27 3,4,6-trichloro-6'iodo-4'-nitro-2,2'-méthylènediphénol. Comme décrit dans l'exemple 3, le traitement par l'iode du composé (42) obtenu selon l'exemple 25 fournit le 3,4,6-tri-chloro-6'-iodo-4'-nitro-2,2'-méthylènediphénol (44)Point de 2q fusion 2I0-2II°C. (avec décomposition) Rendement 67$. Exemple 28 3*3'j 4,4',6-pentachloro-6'-nitro-2,2'-méthylènediphénol. A un mélange de 27,6 g du composé (34) mentionné dans l'exemple 23 et de 122 g du composé (20) mentionné dans l'exemple 11, on 25 ajoute un mélange de 53 ml d'acide sulfurique concentré et de 10 ml d'eau, en 5 minutes, à I00°C. On agite ensuite le mélange pendant 2 heures à 55 °C. Après purification, le 3,3',4,4',6-pentachlor0-6'-nitro-2*2'-méthylènediphénol (45) obtenu fond à 146-147°C. Rendement 62 et /0- 30 Exemple 29 6-bromo-4-cHoro-4',6'-dinitro-2,2'-méthylènediphénol. A un mélange de 11,6 g d'o(-chloro-4,6-dinitro-o-créosol (46) et de 33,2 g de p-chlorophénol, on ajoute 1,36 g de chlorure de zinc à I40-I45°C et on agite le mélange pendant 7 heures à 35 cette température. Le 4'-chloro-4,6-dinitro-2,2'-méthylènediphénol (47) ainsi obtenu peut être utilisé sans autre purification. Rendement 33$. A une solution de 3,2 g du obmposé (47) ainsi obtenu dans 15 ml d'acide acétique glacial, on ajoute une solution de 0,6 40 ml de brome dans 20 ml d'acide acétique glacial, à 1'ébullition 72 12355 2132788 puis on continue 1'ébullition pendant 30 minutes. Le 6-bromo-4-chloro-4',6'-dinitro-2,2'-méthylènediphénol (48) obtenu fond après purification à I88-I89°C. Rendement 50 %. Exemple 30 4,6-dibromo-4',6-éinitro-2,2'-méthylènediphénol (50). Comme décrit dans l'exemple 29, mais en partant de p-bromo-phénol, on obtient le composé 4'-bromo-4,6-dinitro-2,2'-méthyè lènediphénol !49) «- Rendement 30 fo. Comme décrit dans l'exemple 29 on brome cet intermédiaire (49). Point de fusion après purification 191 -192 °C. Rendement 50 fo. Exemple 31. 4-bromo-6r-iodo-4',6 ' -dinitro-2,2' -méthylènediphénol. L'intermédiaire (49) obtenu dans la première partie de l'exemple 30 est purifié par l'intermédiaire de son sel d'ammonium, qui est difficilement soluble dans l'eau froide. Le diphénol purifié (49) ayant un point de fusion de I84-I85°C est traité par l'iode comme décrit dans l'exemple 3. Après purification, le 4-bromo-6-iodo-4',6'-dinitro-2,2'-méthylènediphénol (51) ainsi obtenu fond à I98-I99°C. Rendement 60%. Exemple 32 6-bromo-4'-fluoro-4,6'-dinitro-2,2'-méthylènediphénol. A un mélange homogène fondu de 6,72 g de p-fluorophénol et de 3,72 g du composé (16) obtenu selon l'exemple 9* on ajoute 7,5 ml d'acide sulfurique à 50 % en volume, à 90°C, sous agitation. On agite le mélange pendant encore 6 heures à 90-95°C. Après purification, le 6-bromo-4'-fluoro-4-nitro-2,2'-méthylènediphénol (52) ainsi obtenu fond à I87-188°C. Rendement 70 %. On mélange une solution de 2,74 g du composé (52) ainsi obtenu dans 50 ml d'acide acétique glacial à 15°C à ui^e solution de 0,4 ml d'acide nitrique à 100 % dans 10 ml d'acide acétique glacial. Au bout de 2 jours, on isole le 6-bromo-4'-fluoro-4,6'-dinitro-2,2'-méthylènediphénol (53?. Après purification, le composé fond à 175-176°C. Rendement 50 $>. Exemple 33 3,4,6-tribromo-6'-iodo-4'-nitro-2,2'-méthylènediphénol. A un mélange fondu de 4,43 g du composé (18) obtenu comme dans 72 12355 16 2132788 l'exemple 10 et de 9,93 g de 2,4,5,-tribromophénol (54), on ajoute avec agitation à I25-130°C un mélange de 5,3 ml d'acide sulfurique concentré et de 2,2 ml d'eau, puis on agite le mélange global pendant 10 heures à 125-130°C. Après purification le 3,4,6-tribromo-6'-iodo-4'-nitro-2.,2'-méthylènediphénol (55) 5 fond à 2O3-2O0°C (avec décomposition). Rendement 31$. Exemple 34 4-chloro-6'-fluoro-4',6-dinitro-2,2'-méthylènediphénol. A un mélange homogène fondu de 5,1 g de 5-chloro-3-nitrosali-génine (26) et de 4,7g de 2-fluoro-4-nitrophénol (56), on 10 ajoute un mélange de 8 ml d'acide sulfurique concentré et de 2 ml d'eau à 110°C, puis on agite le mélange pendant 2 heures à 110°C. Après purification,le 4-chloro-6'-fluoro-4',6-dini-tro-2,2'-méthylènediphénol (57) fond à 205-206°C (avec décomposition) . Rendement 65$. 15 Exemple 35 Un mélange de 50 g de 6'-bromo-4-ehloro-4',6-dinitro-2,2'-métbylènediphénol, de 258 g de lactose, de 12 g de polyvinylpyrro lidone, de 40 g de bicarbonate de sodium, de 14 g de talc, de 7 g de stéarate de sodium et de 19 g d'amidon est granulé de la 20 maniàse&habituelle. Le granulé obtenu est ensuitenis sous forme de 100 comprimés allongés de 4 g chacun. De même, les autres composés de l'invention peuvent être élaborés en comprimés. Exemple 36 A une solution de 1,78 g de soude dans 20 ml d'eau, on ajoute 25 du propylèneglycol jusqu'à un volume inférieur à 100 ml. On ajoute ensuite 10 g de 4-chloro-6'-iodo-4',6-dinitro-2,2'-méthylènediphénol et on effectue la dissolution par chauffage modéré. La solution claire est complétée jusqu'à 100 ml à température ordinaire et filtrée dans des conditions stériles. 30 Le liquide d'injection ainsi obtenu est conservé dans des flacons stériles. De même, les autres composés de l'invention peuvent être éLaborés en liquides d'injection. Exemple 37 On traite 4 moutons souffrant de distomatose (nombre moyen 35 d'oeufs par gramme de 90 ; ce nombre moyen d'oeufs par gramme est le nombre d'oeufs de douve du foie par gramme de fèces) par le liquide d'injection obtenu dans l'exemple 36. Les doses individuelles représentent 5 mg du composé actif par kg de poids. Une, deux.et trois semaines après le traitement, les fèces 40 du mouton sont exemptes d'oeufs du parasite. 72 12355 17 2132788 Exemple 38 Comme décrit dans l'exemple 37, on traite 5 moutons avec un nombre moyen d'oeufs de 50, par une dose unitaire de 7,5 mg/kg à l'aide d'un liquide d'injection dans lequel le 354,4',6-5 tétrachloro-6'-nitro-2,2'-méthylènediphénol est le constituant actif. Une, deux et trois semaines après traitement, les fèces des animaux sont exemptes d'oeufs du parasite. Exemple 39 Comme décrit dans l'exemple 37, mais avec une dose unitaire de 10 2,5 mg/kg de 2,2'-méthylène/bis (3,4-dichloro-6-nitrophénol) on traite contre la distomatose, 5 moutons ayant un nombre moyen d'oeufs de 58. Une, deux et trois semaines après le traitement, les fèces des animaux sont exemptes d'oeufs de douves du foie. 15 Exemple 40 A un mélangé de 10 grammes de 4-chloro-6!-iodo-41,6-dinitro-2,2'-méthylènediphénol obtenu selon l'exemple 3 et de 4,5 g de "Meglamine" (dénomination commerciale pour la N-méthyl gluca-mine), on ajoute 60 ml de propylèneglycol. On chauffe le mélange 20 à 60°C et on l'agite jusqu'à obtenir une solution claire. Après refroidissement à température ordinaire, la solution est complétée à 100 ml par du propylène glycol et est stérilisée par filtration d'une manière connue. La solution obtenue peut être utilisée comme liquide d'injection. 25 Exemple 41 Comme décrit dans l'exemple 40, mais à partxi> d'un mélange de 10 g de 4-chloro-6'-iodo-4!,6-dinitro-2,2'-méthylènediphénol et de 9,5 g de'kéglaminel et en utilisant un mélange de parties égales de propylène glycol et d'eau au lieu de propylène gly-30 col pur, on obtient une solution claire qui peut être utilisée comme liquide d'injection. Exemple 42 A un mélange de 15 g de Meglamine et de 50 ml d'eau, on ajoute à 60°C, 10 g de 4«chloro-6'-iodo-4',6-dinitro-2,2'-méthylène-35 diphénol. On agite le mélange jusqu'à dissolution et on complète à 100 ml avec de l'eau. La solution est stérilisée par passage à l'autoclave à 115°C pendant 30 minutes, pour donner un liquide, d'injection qui peut être utilisé pour combattre la douve du foie. Le pH de la solution est de 9>7-40 Certains des composés.de l'invention ont ausèî été testés 72 12355 18 2132788 en ce qui concerne leurs propriétés antibactériennes. Le test utilisé était un test de dilution pdans lequel les concentrations minimales (en microgramme/ml) inhibant toute croissance bactérienne sur un milieu ont été déterminées. Les résultats 5 sont donnés dans le tableau suivant : Tableau III Concentrations minimales d'inhibition (en/*g/ml) contre Staphylococcus aureus (Smith). 10 Cornpo sé Concentration minimale x1 x2 x3 X, 4 *5 x6 en /*g/ml. N02 Cl Cl Cl Cl no2 ^0,4 no2 Cl H H no I 0,9 15 Cl Cl Cl H Cl n02 1,8 Cl Cl Cl H P no2 0,4 Cl Cl Cl H Br no2 n02 Cl H H n0p H 1,8 Cl Cl Cl Cl Cl no o 20 n02 Cl H H no2 Cl 25 30 35 72 12355 19 2132788 REVENDICATIONS 1. - 2,2'-méthylènediphénols substitués, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I : 10 dans laquelle X^ et X- représentent un atome d'halogène ou un groupe nitro, X0 est un atome d'halogène, X_ et X^ un atome d'halogène ou un atome d'hydrogène et Xg un atome d'halogène ou d'hydrogène ou un groupe nitro, avec la restriction toutefois 15 que les composés contiennent au moins un groupe nitro et que, lorsque X-^ et Xg représentent tous deux un groupe nitro, X^ ne représente pas un atome d'hydrogène, et les sels et esters phar-macologiquement acceptables de ces composés. 2. - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que 20 l'un des substituants représente un groupe nitro. 3. - Composés selon la revendication 1, caractéi"isés en ce que deux des substituants représentent un groupe nitro, de façon que chaque groupe phényle contienne un substituant nitro. 4. - Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3* 25 caractérisés en ce que Xg représente un atome d'halogène ou un groupe nitro. 5. - Composés selon la revendication I, caractérisés en ce qu'ils répondent à l'une quelconque des formules suivantes : a) 6-bromo-4'-chloro-4,6'-dinitro-2,21-méthylènediphénol 30 b) 4,6'-dibromo-4',6 -dinitro-2,2 '-méthylènediphénol c) 4-chloro-6' -iodo-4',6-dinitro-2,2 ' -méthylènediphénol d) 2,2'-méthylènebis (3,4-dichloro-6-nitrophénol) e)4,6'-dichloro-4,6 -dinitro-2,2'-méthylènediphénol f) 4-bromo-6'-chloro-4',6-dinitro-2,2'-méthylènediphénol 35 g) 4-bromo-6'-iodo-4',6-dinitro-2,2'-méthylènediphénol h) 3j^j 4',6-tétrachloro-6'-nitro-2,2'-méthylènediphénol et leurs sels et esters pharmacologiquement acceptables. 6. - Procédé pour l'obtention des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le couplage des deux 40 fragments phénolicues des composés désirés au moyen d'un pont 10 2n 2132788 ii^?hyiën^^^éeédé et/ou suivi de l'introduction d'un ou plusieurs des substituants désirés et suivi le cas échéant de la transformation du produit obtenu en ses sels et esters pharmacologique-ment acceptables. 7. - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il consiste en la condensation d'une saligénine substituée ou d'un dérivé de saligénine de formule II : ,0H (X) n ch2- Y II 15 dans laquelle (X) représente un ou plusieurs des substituants X^ et X- ou X^j X,_ et Xg et où y représente un groupe hydroxyle ou acyloxy ou un atome d'halogène, avec un phénol de formule III : 20 (X) m II] dans laquelle (X) représente un ou plusieurs des subsituants X^ et Xg ou X-^, X2 et X_, sous l'influence d'un agent de condensation convenable, celui-ci étant un halogure métallique, de 25 préférence le chlorure de zinc, dans le cas où Y est un atome d'halogène et étant un acide minéral, de préférence l'acide sulfurique modérément concentré, dans tous les autres cas, suivie le cas échéant de l'introduction d'un substituant Xg. 8. - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il JO consiste en la condensation d'un phénol de formule III avec le formaldéhyde en milieu acide, suivie le cas échéant de la transformation du composé obtenu en ses sels et esters pliamaceutique -ment acceptables. 9. - Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on 35 prépare lesdite^&aligénines substituées ou lesdits dérivés de saligénine répondant à la formule II, (X) et Y étant tels que définis précédemment, par introduction dans un phénol de formule IV ou V : 72 12355 21 2132788 10 15 (IV) (V) 20 d'un groupe halogénométhyle, Xg et XR n'étant de préférence pas de l'iode, suivie, si le couplage ultérieur doit être effectué avec un phénol cpmportant plus d'un substituant négatif, de la substitution de l'atome d'halogène en alpha par un groupe hydroxyle ou acyloxy, de préférence un groupe acétoxy. 10. - Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on prépare lesdites saligénines substituéesou lesdits dérivés de saligénine répondant à la formule II, et Y étant tels que définis précédemment, par introduction dans un phénol de formule IV ou V : OH 30 X, (ÏV) X (V) dans le cas où aucun des substituants ne représente un groupe nitro, d'un ou de deux groupes hydroxyméthyle, suivie d'une halogénation en une position ortho éventuellement encore libre par rapport au groupe hydroxyle phénolique et, dans le cas ou 35 ceux groupes hydroxyle sont présents, reraplacernent d'un de ces derniers groupes par un groupe nitro. 11. - Procédé selon l'une des revendications 9 ou 10, caractérisé en ce que la substitution de l'halogène en alpha par un groupe hydroxyle est effectuée avec des composés dans lesquels ni X^, 40 ni Xg ne représentent un groupe nitro. 72 12355 22 2132788 12. - Procédé selon l'une des revendications 9 ou 10, caractérisé en ce que la substitution de l'halogène en alpha par un groupe acyloxy, de préférence un groupe acétoxy, est effectuée avec des composés dans lesquels et Xg représentent tous deux un groupe nitro. 1J>. - Compositions anti-parasitaires, caractérisées en ce qu'elles comprennent comme constituant actif essentiel une quantité efficace d'un 2,2'-méthylènediphénol selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 14. - Compositions selon la revendication 13, caractérisées en ce que le constituant actif est élaboré sous une forme convenablement âdministrable d'une manière connue. 15. - Application des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 au traitement des mammifères, y compris l'hômme, infestés par des parasites internes, par administration de quantités thérapeutiquement efficaces d'une composition contenant comme constituant actif essentiellement l'un quelconque desdits composés.