Brevet FR2115033A1 — publié le 19720707

' 2H5053 La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé I#ï. BUGOURT Robert, PIERDET André et SALMON Jean, a pour objet de nouveaux stéroïdes 11-oxygénés. Elle concerne plus particulièrement les 11-alcoxy gon-4-ènes 5 comportant un groupe alcoyle en position 13. Elle concerne spécifiquement les 3-céto 11 (3-alcoxy 13f3-alcoyl gon-4-ènes dont la posi-tion.17 est substituée par le groupe , R2 étant un atome d'hydrogène ou le reste d'un acide organique carboxylique et R^ étant un radical hydrocarboné. 10 Ces composés répondent à la formule générale I : de carbone; X représente un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone j 15 R.j représente un radical hydrocarboné saturé ou non saturé ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; R^ représente de l'hydrogène ou le reste acyle d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 18 atomes de carbone ; Y.j représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ; 20 Y2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ; ainsi que les esters énoliques de ces composés. Le substituant R représente par exemple un radical méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle. Le substituant X représente par exemple un radical méthyle, 25 éthyle, n-propyle, isopropyle ou n-butyle. Le substituant R^ représente de préférence tin radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical alcényle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical alcynyle ou halogénoalcynyle ayant de 2 à 4 30 atomes de carbone ou un radical phényle. Le substituant R^ peut représenter, par exemple, un radical méthyle, éthyle ou propyle ; un radical cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohexyle ; un radical vinyle, allyle, 2'-méthylallyle ou 2-butényle ; un radical éthynyle, 1-propynyle, 2-propynyle, 2-butynyle 70 42158 2115033 ou butadiynyle ; ou un radical chloroéthynyle ou trifluoro-propynyle. lorsque R^ représente le reste acyle d'un acide organique carboxylique, il s'agit de préférence du reste d'un acide 5 aliphatique ou cycloaliphatique, saturé ou insaturé et notamment du reste d'un acide alcanoïque, tel que par exemple l'acide acétique, propionique,butyrique, isobutyrique ou undécylique ; du reste d'un acide cycloalcoylcarboxylique ou (cycloalcoyl) alcanoïque tel que par exemple l'acide cyclopropyl, cyclopentyl ou cyclo-10 îiexylcarboxylique, cyclopentyl ou cyclohexyl, acétique ou propionique ; du reste de l'acide benzoïque ou d'un acide phényl-alcanoïque tel que l'acide phénylacétique ou phénylpropionique ; du reste d'un aminoacide tel que l'acide diéthylaminoacétique ou aspartique ; ou du reste de l'acide formique. 15 lorsque les produits de fonnule I (avec = atome d'hydrogène) sont e3térifiés, on obtient généralement, à côté du produit principal de formule I (S2 = acyle), une certaine proportion d'ester énolique correspondant, de formule générale : 20 dans laquelle R, R^, X, et sont définis comme ci-dessus et R2 représente un radical acyle tel que défini ci-dessus. Ces composés font également partie de l'invention. Parmi les composés de formule I actuellement préférés, on peut citer, à titre d'exemples : 25 - le 3-oxo 11p-méthoxy 17a-éthynyl 17p-hydroxy estr-4-ène ; - le 3-oxo 11 {3-éthoxy 17a-éthynyl 17|3-h.ydroxy estr-4-ène ; - le 3-oxo 11 (3-méthoxy 13p-éthyl 17a-éthynyl 17(3-hydroxy gon-4-ène ; - le 3-oxo 11p-méthoxy 17a-éthynyl 17p-butyryloxy estr-4-ène - le 3-oxo 11 (3-méthoxy 13f3-éthyl 17a-vinyl 17(3-hydroxy gon-4-ène 30 - le 3,17(3-dibutyryloxy 1ip-méthoxy 17a-éthynyl estra-3,5-diène. les composés de formule I possèdent des propriétés pharma-cologiques intéressantes . Ils manifestent des propriétés anti— androgènes et anti-estrogènes. On connaissait déjà des 11-alcoxy gonanes qui comportaient 70 42158 3 2115033 deux ou trois doubles liaisons sur le noyau stéroïde. Ainsi le brevet français ne 1 519 520 décrit notamment les 3-oxo 11-alcoxy gona-4,9-diènes qui présentent une activité inhi-bitrice hypophysaire, et une activité hypocholestérolémiante supé-5 rieure à celle des dérivés 11-hydroxyljs correspondants. Oes composés doivent leurs propriétés à une action estrogène importante. Le brevet spécial de médicament n2 5 519 H décrit des 11-méthoxy estra-1,3,5(lO)-triènes oxygénés en positions 3 et 17» qui présentent une activité estrogène importante, alors que les dérivés 10 11-hydroxylés correspondants ont une activité estrogène très faible. Il apparaît donc que l'introduction du groupe alcoxy en position 11 a eu pour effet d'augmenter sensiblement les propriétés estrogènes. On connaissait également des dérivés 11-hydroxylés de la 17a-15 méthyl ou 17a-éthyl 19-nortestostérone. Oes composés présentent une activité anabolisante et androgène ; voir B. J. MAGERLEIîï" et J. A. HOGG-, Journal of American Chemical Society 80. 2 222 (1958). Les composés, objet de la présente demande, s'en différencient essentiellement du fait que 1'éthérification en 11 a fait dispa-_-0 raître les propriétés androgènes et anabolisantes des composés de la série de la 19-nortestostérone,a fait disparaître les propriétés estrogènes de la série gonadiénique ou de la série aromatique et a fait apparaître des propriétés anti-hormonales. L'intérêt de ces composés réside dans la presque totale 15 disparition de leurs propriétés hormonales périphériques, entraînant en thérapeutique des effets secondaires fâcheux tels que troubles vasculaires, augmentation de poids, saignements, chloasma, perte de cheveux,..» Ils peuvent être utilisés comme médicaments dans le traite-50 ment de l'adénome prostatique, de l'hyperandrogénie, de l'acné, de l'hirsutisme, ou encore dans le traitement des troubles engendrés par l'hyperestrogénie. Ils sont également utilisés pour la mise au repos des ovaires, par blocage de l'ovulation, par exemple dans le traitement de la 55 stérilité, des dysménorrhées ou des dystrophies ovariennes. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un ou plusieurs composés de formule I, en cssociation avec un estrogène comme par exemple l'éthynyl estradiol, 70 42158 4 2115033 le mestranol ou le 11 j3-méthoxy 17a-éthynyl estradiol. Cette association avec des estrogènes est utilisée dans les formules oestro-progestatives à action contraceptive. Ces compositions se présentent sous forme de solutions ou de 5 suspensions injectables, conditionnées en ampoules ou en flacons à prises multiples, sous forme d'implants, de comprimés, de comprimés enrobés, de comprimés sublinguaux, de capsules, de suppositoires, de pommade, de crèmes ou de lotions. Ces formes pharmaceutiques sont préparées selon les procédés usuels. 10 Les composés de formule I, sont administrés par voie buccale, perlinguale, transcutanée ou rectale, ou localement en applications topiques. La posologie utile s'échelonne général an ent entre 500i et 50 mg de principe actif par jour chez l'adulte, en fonction de 15 l'indication thérapeutique et de la voie d'administration. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule générale I, caractérisé en ce que l'on réduit selon la réaction de Birch un 11-alcoxy gona-1,3,5(10>4;riène de formule .OH 20 dans laquelle Y est tin radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ; soumet le 3-0Y gona-2,5(l0)-diène obtenu, de formule : a XCL^-nJ ^-OH à l'action d'un agent de cétalisation, traite le 3-cétal gonène ob-25 tenu, de formule : _ & ™ — QH 70 42158 2115033 dans laquelle K représente un groupe oxo bloqué sous forme de cétal par un agent d'oxydation, fait réagir le 3-cétal 17-oxo gonène formé, de formule : R ^ 0 avec un réactif organométallique dont le radical organique est lin radical hydrocarboné ayant de 1 à 6 atomes de carbone, soumet le 3-cétal 17j3-hydroxy 17a-R^ gonène formé, de formule : XCL ^ R . OH à l'hydrolyse acide pour obtenir un 3-oxo 11 (3-alcoxy 17R-hydroxy R 10 17a-R^ gon-4-ène, de formule : 15 dont on estérifie, si désiré, l'hydroxyle en 17 au moyen d'un acide organique carboxylique R2OH, ou d'un dérivé fonctionnel de celui-ci, R^ étant un reste acyle défini comme ci-dessus. Dans une variante du procédé ci-dessus, le passage du 3-OY gona-2,5(l0)-diène au 3-cétal gon-5-ène peut être effectué en deux stades, en soumettant le 3-OY gona-2,5(l0)-diène à l'hydrolyse acide, puis en traitant le 3-oxo gonène obtenu, de formule : R X0^/\ _0H 20 par un agent de cétalisation. Il convient de remarquer que dans ce cas la réaction de cétalisation conduit généralement à un mélange de dérivés 3-cétal 70 42158 6 2115033 A5(10) et de 3-eétalA5(6). On peut poursuivre la synthèse soit sur l'isomère prépondérant A5(10), facilement séparable, soit sur le mélange d'isomères. Selon l'invention, on peut également préparer les 11-alcoxy 3-oxo gon-4-ènes de formule générale I, par un procédé caractérisé en ce que l'on réduit selon la réaction de Birch un 11-alcoxy gona-1,3,5(10)-triène de formule : R __ OH Tl dans laquelle T représente un radical alcoyle ayant de 1 à 4 10 atomes de carbone, X, R, et Y2 sont définis comme ci-dessus, traite le 3-OY gona-2,5(l0)-diène obtenu, de formule î R OH YO Ï1 par un agent d'oxydation pour obtenir le 3-OY 17-oxo gonadiène de formule ï 15 fait réagir ce dernier avec tua réactif organométallique dont le radical organique R^ est un radical hydrocarboné ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; soumet le 3-OY 17p-hydroxy 17a-R1 gonadiène obtenu, de formule : R 20 à l'hydrolyse acide pour obtenir un 11-alcoxy 3-oxo gon-4-ène de formule : 70 42158 7 2115033 que l'on estérifie, si désiré, au moyen d'un acide organique carboxylique RgOH, ou d'un dérivé fonctionnel de celui-ci, étant un reste acyle défini comme ci-dessus. Pour préparer les composés de formule : X(X ~11 ^or2 dans laquelle R, X, et sont définis comme ci-dessus, et R^ représente un radical hydrocarboné saturé ayant de 1 à 6 atomes de carbone, il est également possible d'utiliser comme pro-10 duit de départ un 11-alcoxy gona-1,3,5(10)-triène déjà substitué en 17 a par le substituant R^ saturé qui n'est pas affecté par la réduction de Birch. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on réduit selon la réaction de Birch un 11-alcoxy gona-1,3,5(10)-triène de formule générale : 15 dans laquelle Y représente un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone; et soumet le 3-OY gona-2,5(l0)-diène obtenu, de formule: R OH à l'hydrolyse acide pour obtenir un 11-alcoxy 3-oxo gon-4-ène de 20 formule : 70 42158 2115033 H 0 que l'on estérifie, si désiré, au moyen d'un acide organique carboxylique ou d'un dérivé fonctionnel de celui-ci, R^ étant un reste acyle défini comme ci-dessus. alcoxy 17cc-éthynyl gona-1,3,5(10)-triène selon la méthode de Ruggieri Anali di Chimica ^8, 1042, (1958), qui consiste à le soumettre au préalable à l'action d'un amidure de métal alcalin (lithium, sodium ou potassium dans l'ammoniac liquide), pour 10 former le dérivé 1 M représentant un métal alcalin, ce qui permet d'éviter l'hydrogénolyse de l'hydroxyle en 17. Selon cette dernière méthode, on prépare un 11-alcoxy 3—oxo 17a-vinyl 17p-hydroxy 13{3-alcoyl gon-4-ène de formule générale : 15 dans laquelle R, X, Y^ et 7^ sont définis comme précédemment, selon un procédé caractérisé en ce que l'on soumet un 11-alcoxy 17a- éthynyl 17p-hydroxy 13p-alcoyl gona-1,3,5(10)-triène de formule : R dans laquelle Y est défini comme précédemment, à l'action d'un 5 On peut également appliquer la réduction de Birch à un 11- R 20 amidure de métal alcalin pour former le dérivé de formule : 70 42158 2115033 R la réaction de Birch, et soumet le produit obtenu à l'hydrolyse acide. 5 Les procédés mentionnés ci-dessus peuvent encore être carac térisés par les modes d'exécution suivants: a) la réduction selon la réaction de Birch est effectuée au moyen d'un métal alcalin dans l'ammoniac liquide, en présence d'un alcool. Le métal alcalin est de préférence le lithium, ou encore le sodium 10 ou le potassium. On peut également opérer en présence d'un tiers solvant, tel que le tétrahydrofuran, le dioxane ou l'éther éthylique. L'alcool est de préférence un alcanol ayant de 1 à 6 atomes de carbone, tel que par exemple le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol ou le tert-butanol ; "15 b) l'agent de cétalisation est un alcanol ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un alcoylèneglycol ayant de 2 à 4 atomes de carbone, tel que par exemple l'éthylèneglycol ou le propylèneglycol. La réaction est effectuée en présence d'un catalyseur acide. La cétalisation peut également être effectuée par réaction 20 d'échange avec un dioxolane, en présence d'un catalyseur acide. Le dioxolane peut être par exemple le 2-méthyl 2-éthyl dioxolane, le 2-méthyl 2-phényl dioxolane, le 2-méthyl 4-(4'-méthylbenzyl) dioxolane, le 2,2 diméthyl 4-(4'-méthylbenzyl dioxolane, le 2-chlorométhyl dioxolane, le 2p-chloroéthyldioxolane, le 2-méthyl 25 2-isopropényl dioxolane. Le catalyseur acide est notamment un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique, perchlorique ou sulfurique, un acide suifonique, tel que l'acide paratoluènesulfonique, ou encore le tri fluorure de bore; 30 c) la transformation des composés 17p-hydroxylés en composés 17-cétoniques est effectuée au moyen d'un agent d'oxydation opérant en milieu neutre ou basique de façon à éviter le clivage du groupe protecteur de la cétone en position 3 (cétal ou éther d'énol). L'agent d'oxydation est notamment choisi parmi ceux comportant 70 42158 io 2115033 un dérivé métallique soit comme oxydant (en particulier un oxyde métallique) soit comme catalyseur (cas de la réaction d'Oppenauer). La réaction d'oxydation est de préférence effectuée selon la méthode d'Oppenauer, qui consiste à oxyder au moyen d'une cétone en 5 présence d'un alcoolate d'aluminium. La cétone utilisée est notamment une cétone aliphatique inférieure, telle que l'acétone, la méthyléthylcétone, la méthylisobutylcétone ou une cyclo-alcanone telle que la cyclohexanone. L'alcoolate d'aluminium est de préférence un trialcanolate 10 d'aluminium dérivé d'un alcanol inférieur, par exemple l'iso-propylate ou le tert-butylate d'aluminium. La réaction d'oxydation peut également être effectuée au moyen d'un oxyde métallique. On utilise notamment l'anhydride chromique dans la pyridine; 15 d) l'introduction d'un substituant hydrocarboné en position 17a est effectuée au moyen d'un réactif organométallique de radical organique , R^ étant défini comme ci-dessus, on utilise plus particulièrement soit les halogénures organomagnésiens de formule générale R^ Mg X, X étant un atome d'halogène et en particulier un 20 atome de chlore, de brome ou d'iode, soit les dérivés de métal alcalin de formule générale R1 M, M étant un atome de métal alcalin, et notamment un atome de lithium, de sodium ou de potassium. Les réactifs organométalliques utilisés sont généralement préparés au moment de l'emploi; 25 e) l'hydrolyse des cétals, ou des éthers énoliques, conduisant à la régénération de la cétone en position 3, est effectuée au moyen d'un acide capable d'effectuer, en même temps que l'hydrolyse, l'isomérisation de la double liaison A5(l0) en A4. On utilise notamment un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide 30 sulfurique ou l'acide perchlorique, en milieu aqueux, ou un acide carboxylique tel que l'acide acétique, formique, citrique ou trichloracétique en milieu aqueux, ou un mélange de ces acides ; f) les dérivés fonctionnels des acides organiques carboxyliques de formule R2OH, R^ étant un radical acyle défini comme ci-dessous, 35 sont les anhydrides ou les chlorures d'acide. L'invention s'étend aux composés intermédiaires nouveaux obtenus lors de la mise en oeuvre des procédés mentionnés ci-dessus, en particulier : 70 42158 2115033 1) les 11-alcoxy gona-2,5(lO)-diènes de formule généralp ; XO^x-vf ^ OH YO 1"1 dans laquelle R, X et Y, identiques ou différents,représentent un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarbone saturé ou non saturé ayant de 1 à 6 atomes de carbone, Y1 et Y2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; 2) les 11-alcoxy gon-5-ènes de formule générale : R T1 10 dans laquelle K représente un groupe oxo bloqué sous forme de cétal; R représente un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ; X représente un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ; Z représente un radical hydrocarboné ayant de 1 à 6 atomes de carbone saturé ou non saturé ; 15 Y^ et Y2 possèdent les significations fournies précédemment, et le trait pointillé indique la présence d'une double liaison carbone-carbone soit en 5(10) soit en 5(6) ; 3) les 11-alcoxy gon-4-ènes de formule générale : 20 dans laquelle R, X, Y^ et Y2 sont définis comme ci-dessus. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 : 3-oxo 11B-méthoxy 17a-éthynyl 176-hydroxv estr-4-ène Stade A : ^-oxo jï-méthox^ JZP-kZ^£°2^_estr-4-£ne 25 1) Réduction de Birch On mélange 10 g de 3,11 p-diméthoxy 17(3-hydroxy estra-1,3,5(10)- 70 42158 12 2115033 triène, 72 cm3 de tétrahydrofuran et 3,6 cm3 d'éthanol, refroidit à -402C, ajoute 92 cm3 d'ammoniac liquide, puis, sous agitation, 1,6 g de lithium ; on agite pendant deux heures à -352C, -402C, en atmosphère inerte ; on ramène le mélange réactionnel à -4020, ajoute 5 26 cm3 d'éthanol, évapore l'ammoniac par réchauffement et ajoute 110 cm3 d'eau sans dépasser +1 52C; on verse dans de l'eau glacée, agite pendant une heure à +5eC, essore, lave le précipité à l'eau et sèche sous vide ; on obtient 10 g de 3,11 p-diméthoxy 17f3-hydroxy estra-2,5(lO)-diène, sous forme de cristaux incolores, solubles dans 10 1'éthanol et le benzène, insolubles dans l'eau, fondant à 189fiC. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 2) Hydrolyse acide On chauffe au reflux pendant une heure, sous agitation et sous 15 azote, les 10 g du composé obtenu ci-dessus, avec 100 cm3 de méthanaL et 10 cm3 d'acide chlorhydrique N ; on ramène la solution à température ambiante et la verse dans de l'eau glacée ; on extrait au chlorure de méthylène, lave les phases chloro-méthyléniques à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et 20 évapore à sec sous vide ; on abandonne le résidu pendant une nuit à 02C en présence d'un peu d'éther et sèche ; on obtient 9,9 g de 3-oxo 11p-méthoxy 17p-hydroxy estr-4-ène ; on purifie le produit par recristallisation dans l'éther isopropylique par chaud et froid; on obtient 6,42 g du composé cherché, qui se présente sous forme 25 d'aiguilles incolores, solubles dans 1'éthanol et le benzène, insoluble dans l'eau, fondant à 114e, puis 12020 ; son pouvoir 20 rotatoire est / Analyse : C^H^O^ = 304,41 Calculé : C fi 74,96 H fi 9,27 30 Trouvé : 74,8 9,0 Spectre U.Y. - Ethanol : Max. à 242-243 mu E ! f° = 536 soit £= 16 300 1 cm Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 35 Stade B : J5,éthylènediox^; llJHséthox^ 17JL-ÈyâF<>X2; estr-5jj 0)-ène On dissout, au reflux, sous agitation, 15 g de 3-oxo 11p— méthoxy 17p-hydroxy estr-4-ène dans 400 cm3 de benzène contenant 70 42158 '3 2115033 80 mg d'acide paratoluenesulfonique et 80 cm5 d'éthylèneglycol ; on maintient le reflux pendant sept heures, ramène à la température ambiante et ajoute 100 om'3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium ; on décante la phase organique, extrait la 5 phase aqueuse au benzène et lave les phases benzéniques réunies à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage ; on ajoute une goutte de triéthy lamine, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide ; on reprend le résidu par 50 cm3 de benzène, concrétise par addition d'éther isopropylique^àj\ fi de triéthylamine, essore, lave 10 à. l'éther isopropylique à 1 ^/triéthylamine et sèche sous vide ; on obtient 13,10 g de 3,3-éthylènedioxy 11p-aéxhoxy 17p~hydroxy estr-5(l0)-ène, sous forme d'un produit solide incolore, soluble dans l'acétone et l'acétate d'éthyle, peu soluble dans le benzène et l'éther, insoluble dans l'eau, fondant à 104-10620. 15 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Par évaporation des eaux mères, on recueille un 2ème jet de 4,5 g de composé (constitué par un mélange du composé précédent et de l'isomère A5(6) correspondant), soit au total 17,6 g de produit 20 qu'on utilise tel que dans le stade suivant : Stade Ç : J, ^-^thylènediox^ J.1j3-méthox£ JL7-oxo_e st r-£( iP^-ène On dissout 17,7 g du produit obtenu au stade précédent dans 500 cm3 de toluène et 200 cm3 de cyclohexanone, au reflux et en atmosphère inerte j on distille 100 cm3 de solvant, ajoute 400 cm3 25 d'une solution toluénique d'isopropylate d'aluminium à 2,28 g pour 100 cm3 en maintenant le niveau du solvant par distillation et le reflux pendant quinze minutes ; on ajoute une solution de 100 g de tartrate de potassium et de sodium dans 1 000 cm3 d'eau, en maintenant toujours le niveau du solvant ; on ramène à température 30 ambiante, extrait au benzène et lave les phases benzéniques à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage ; on ajoute une goutte de triéthylamine, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant sous vide ; on chromâtographie le résidu sur silice H et élue au mélange benzène-acétate d'éthyle à 1 fi de triéthylamine (8-2) j on 35 obtient 3,56 g de 3-éthylènedioxy 11 |3-méthoxy 17-oxo estr-5(l 0)-ène, sous forme d'un produit solide incolore, soluble dans l'alcool, l'acétone, le benzène et le chloroforme, peu soluble dans l'éther, insoluble dans l'eau, fondant à 1182C, puis 135-1402C. 70 42158 u le composé est accompagné de 6,44 g de 3-éthylènedioxy 11§-méthoxy 17-oxo estr-5-ène, fondant à 1282C. On utilise le mélange des 2 composés tel quel dans le stade suivant. 5 Pour autant que l'on sache, ces composés ne sont pas décrits dans la littérature. Stade, D : ^-oxo J_1 £-méthox^ 17 1) Bthyny lation On fait passer pendant deux heures un courant d'acétylène, 10 sous agitation, dans 250 cm3 d'une solution toluénique de teramylate de sodium à 2,76 g pour 100 cm3 et ajoute 40 cm3 de toluène ; on introduit alors 10 g du mélange de 3,3-éthylènedioxy 11p-méthoxy 17-oxo estr-5(l0)— ène et de 3-éthylènedioxy 11 [3-méthoxy 17-oxo estr-5-(èneV 25 cm3 de tétrahydrofuran et maintient le passage du 15 courant d'acétylène pendant cinq heures, on met le mélange réaction-nel en atmosphère inerte et refroidit à +102C, on ajoute une solution de 25 g de chlorure d'ammonium dans 150 cm3 d'eau, agite pendant quinze minutes, décante la phase organique, extrait la phase aqueuse au toluène, lave les phases toluéniques réunies à l'eau 20 jusqu'à neutralité ; sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide ; on obtient 9,47 g de mélange de 3,3-éthylènedioxy 11(3-méthoxy 17oc-éthynyl 17p-hydroxy estr-5(l0)-ène et de 3,3-éthylènedioxy 1ip-méthoxy 17a-éthynyl 17p-hydroxy estr-5-ène. 2) Hydrolyse 25 On agite pendant une heure trente minutes, sous azote, le mélange des 2 composés obtenus dans une solution de 180 cm3 d'acide acétique, 6 cm3 d'acide chlorhydrique et 14 cm3 d'eau ; on verse le mélange réactionnel dans un mélange eau-glace, agite pendant deux heures, essore, lave le précipité à l'eau et sèche sous 30 vide ; on recueille 5,91 g de 3-oxo 11p-méthoxy 17a-éthynyl 17p-hydroxy estr-4-ène brut. Par alcalinisation des eaux mères, on obtient un 2ème jet de 1,3 g, soit 7,21 g au total. On chromâtographie les 7,21 g de composé obtenu sur silice H, élue au mélange benzène-acétate d'éthyle (5-5), recueille 6,6 g que l'on empâte dans le 35 benzène au reflux, laisse recristalliser pendant deux heures à 1520, essore, lave au benzène et sèche sous vide ; on obtient 5,2 g de 3-oxo 11 p-méthoxy 17oc-éthynyl 17f3-hydroxy estr-4-ène sous forme d'un produit solide incolore, soluble dans l'alcool, l'acétone, le 70 42158 's 2115033 benzène et le chloroforme, peu soluble dans l'éther, insoluble dans l'eau, fondant à 212-213-0. Pour l'analyse on recristallise le composé dans l'acétate d'éthyle par chaud et froid ; le point de fusion reste inchangé. 5 Analyse : °21H28°3 = 328,44 Calculé : C fi 76,79 H fi 8,59 Trouvé : 77,0 8,6 Spectre U.V. - Ethanol : Max. à 242-243 E ! = 508 soit € = 16 700 i cm 10 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Le 3,11p-diméthoxy 17p-hydroxy estra-1,3,5(10)-triène ainsi que les autres 11-alcoxy 1 3[3-alcoyl gona-1,3,5( 10)-triènes sont obtenus par les procédés décrits dans les brevets belges 699 393 et 15 699 394. Exemple 2 : 3-oxo 116-méthox.v 17a-éthvnyl 176-butyryloxy estr-4-ène On chauffe un mélange de 20 cm3 de benzène, 90 mg d'acide para-toluènesulfonique et 1,8 cm3 d'anhydride butyrique et distille 2 cm3 de benzène ; on ramène à la température ambiante, ajoute 1 g de 20 3-oxo 11 p-méthoxy 17(3-hydroxy 17a-éthynyl estr-4-ène et agite le mélange réactionnel pendant dix-sept heures, sous azote, on refroidit à 0, +52C,ajoute 1,8 cm.3 de triéthylamine puis 1,8 cm3 de méthanol, agite pendant quinze minutes,verse dans l'eau et extrait à l'éther ; on lave les phases éthérées à 1'eau, puis plusieurs fois avec une 25 solution aqueuse de bicarbonate de sodium jusqu'à obtention d'un pH neutre ; on sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide ; on purifie le résidu par chromâtographie sur silice H et élution'au mélange benzène-acétate d'éthyle (7-3) ; on obtient 710 mg de 3-oxo 11p-méthoxy 17a-éthynyl 17p-butyryloxy estr-4-ène, 30 sous forme d'un produit solide incolore, soluble dans les alcools, l'éther, le chloroforme et le benzène, insoluble dans l'eau. Spectre U.V. - Ethanol : Max. à 241 mu E 1 /0 - 402 soit S = 16 000 r 1 cm Spectre I.R. - Chloroforme : 35 Présence de C=C, ester, C-O-C et cétone conjuguée. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 70 42158 16 2115033 La chromâtographie permet également d'isoler un second produit dont l'analyse spectrale U.V. et I.R. a montré qu'il s'agit de l'ester énolique en 3 du composé précédent ou 3,17[3-dibutyryloxy 11p-méthoxy 17a-éthynyl estra-3,5-diène 5 Exemple 3 : 3-oxo 11 B-éthoxy 17oc-éthynyl 17B-hydroxy estr-4-ène Stade A : ^-méthox^; 11 £-é.thoxy_12P-ll2droxy_estra-2A5l.1 Oj^diène On refroidit à -7020 320 cm3 d'ammoniac et ajoute, sous agitation et à -332C, 8 g de 3-méthoxy 11p-éthoxy 17p-hydroxy estra-1,3,5(10)-triène (obtenu selon le procédé décrit dans le 10 brevet français n^ 1 514 122), 160 cm3 de tétrahydrofuran et 120 cm3 d'alcool terbutylique ; on ajoute ensuit e 13,5 g de sodium, agite pendant une heure quarante-cinq minutes à -3320 et ajoute de nouveau 1,5 g de sodium ; on chasse l'ammoniac par un courant d'azote, refroidit le résidu à -3020 et ajoute 500 cm3 d'eau ; on 15 essore, lave à l'eau et obtient 6,8 g de 3-méthoxy 11p-éthoxy 17f3-hydroxy estra-2,5(10)-diène, qu'on utilise tel quel dans le stade suivant. Le composé se présente sous forme d'un produit solide, incolore, fondant à 1302C. 20 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade B : 2>iJ£~il^P^_1XP:i^dro:^_estr-£(J_0}ène On dissout les 6,8 g de 3-méthoxy 11 p-éthoxy 17(3-hydroxy estra-2,5(10)-diène, obtenus ci-dessus, dans 108 cm3 de méthyl-25 éthyldioxolane a 2 fi de glycol et ajoute 136 mg d'acide paratoluène-sulfonique ; on abandonne la solution pendant soixante heures à température ambiante, puis' on la verse dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, sèche les phases organiques sur sulfate de sodium et distille à sec sous vide ; on chromâtographie le résidu 30 sur silice et élue au mélange benzène-acétate d'éthyle (6-4) à 1 fi de triéthylamine ; on dissout le résidu dans 5 cm3 d'éther, filtre, concentre à demi-volume, ajoute 3 cm3 d'éther isopropylique, concentre jusqu'à début de cristallisation, glace pendant une heure, essore, lave à l'éther isopropylique glacé et sèche, on obtient 2,65 g de 35 3,3-éthylènedioxy 1ip-éthoxy 17p-hydroxy estr-5(10)-ène, sous forme d'un produit solide incolore, soluble dans le chloroforme et le benzène, insoluble dans l'eau, fondant à 1282C. Spectre I.R. - Chloroforme : 70 42158 2115033 Absence de carbonyle Présence de -OH et de cétal Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 5 Stade, C : 2.,^-£thylènedâ.j.1 &-éthox;7_J7-ozo estr~5i.10)-ène On chauffe un mélange de 2,6 g de 3,3-éthylènedioxy 11(3-éthoxy 17(3-hydroxy estr-5(l0)-ène, 73 cm3 de toluène et 30 cm3 de cyclohexanone, distille 15 cm3 et ajoute 58 cm3 d'une solution de 2,28 g d'isopropylate d'aluminium dans 100 em3 de toluène, en 10 distillant pour maintenir, le volume constant ; on ajoute 100 cm3 de toluène en maintenant le volume constant, laisse la solution au reflux, sous agitation, pendant une heure trente minutes- et la refroidit à 202C ; on essore, lave le filtre au chlorure de méthylène et concentre la phase organique sous vide ; on soumet 15 l'huile obtenu à un entraînement à la vapeur d'eau pendant quatre heures, extrait le résidu huileux au benzène, lave la phase benzénique à 1'eau,sèche sur sulfate de sodium et distille à sec sous vide ; on dissout le résidu dans 4 cm3 de chlorure de méthylène, concentre à demi-volume, ajoute 4 cm3 d'éther isopropylique, concen-20 tre jusqu'à début de cristallisation, glace pendant une heure, essore et sèche ; on obtient 1,365 g de 3 ? 3-éthylènedioxy 11 (3-éthoxy 17-oxo estr-5(10)-ène, sous forme d'un produit solide incolore, soluble dans le chloroforme, le benzène et les alcools, insoluble dans l'eau, fondant à 1302Q. 25 Par recristallisation des eaux mères, on recueille 1,36 g de produit fondant à 125SC que l'on purifie par- chromât ographie sur silice et élution au mélange benzène-acétate d9éthyle (9-1) à 1 fi de triéthylamine. Analyse : °22H32°4 = ^60,48 30 Calculé : C fi 73,29 H fi 8,94 Trouvé : 73,3 9,2 Spectre I.R. - Chloroforme : Absence de -0H Présence de cyclopentanone et de cétal 35 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade D : ^, ,2-éthylènediox^, U li-éthoxy_1Zfc^iLdroxy estr=5i.1 0 ) -ène 70 42158 is 2115033 On mélange 83 cm3 de tétrahydrofuran, 38 cm3 d 'hexaméthyl-phosphorotriamide et 4,72 g de terbutylate de potassium, amène le mélange à O^C et fait passer un courant d'acétylène pendant une heure trente minutes ; on ajoute une solution de 3,37 g de 3,3-5 éthylènedioxy 11p-éthoxy 17-oxo estr-5(10)-ène dans 5 cm3 de tétra-hydrofuran et agite pendant une heure trente minutes à 02C en maintenant le barbotage d'acétylène ; on chasse l'excès d'acétylène par un courant d'azote et verse la suspension dans 500 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium ; on extrait à 10 l'éther, lave les phases éthérées à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et distille à sec sous vide ; on obtient 3,74 g de 3,3-éthylènedioxy 11 j3-éthoxy 17oc-éthynyl 17{3-hydroxy estr-5(l 0)~ène que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. Spectre I.R. - flhl rn-n-fn-rma : 15 Absence de -0=0 Présence de -0H, -0=GH et de cétal Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade E : 2-oxo 11 J3-é thoxy_1Z^-éth^n^lJ2p-hJ2.droxy_estr-^-ène 20 On dissout 3,7 g de 3,3-éthylènedioxy 1ip-éthoxy 17a-éthynyl 17(3-hydroxy estr-5( 10)-ène dans le mélange: 61,2 ciu3 d'acide acétique, 2,04 cm3 d'acide chlorhydrique et 4,76 cm3 d'eau, agite pendant une heure trente minutes, à température ambiante et verse la solution dans un mélange eau-glace ; on agite pendant deux heures, 25 essore le précipité, lave à l'eau et sèche ; on recueille 2 g de produit brut fondant à 16020. Par alcalinisation des eaux mères, on obtient un 2ème jet de 100 mg, fondant à 1662C. On dissout les 2 jets réunis dans 4 cm3 de chlorure de méthylène, chromâtographie la solution sur silicate de magnésium, 30 élue au chlorure de méthylène et concentre sous vide la solution obtenue à 2 cm3 ; on ajoute 10 cm3 d'éther isopropylique, concentre sous vide, à chaud, glace pendant une heure, essore, lave à l'éther isopropylique glacé et sèche ; on recueille 1,6 g de cristaux jaune pâle, fondant à 17320 ; on dissout ces cristaux à chaud dans 3 cm3 35 de méthanol a 20 % d'eau, glace pendant une heure et essore ; on obtient, en 2 jets, 1,116 g de 3-oxo 11p-éthoxy 17cc-éthynyl 17p— hydroxy estr-4-ène sous forme d'un produit solide incolore, soluble dans le chloroforme, le benzène et les alcools, insoluble dans l'eau, 70 42158 2115033 fondant à 1742G. En continuant le glaçage de la solution méthanolique, on recueille un 3ème jet de 231 mg, fondant à 17020. On passe sur silice H les liqueurs mères de cristallisation auxquelles on ajoute le 3ème jet, élue au mélange benzène-acétate 5 d'éthyle (5-5) et recristallise dans l'éther isopropylique glacé ; on obtient, de nouveau 271 mg du composé fondant à 1742c. AnalVRfi ; C22^30^3 = 342,46 Calculé : C % 77,1 H fi 8,8 Trouvé : 76,8 8,9 10 Spectre I.R. Chloroforme : Présence de-OH à 3 595°m~1, de -C=CH à 3 300Cm~1, de cétone conjuguée à 1 662cm"1 et de C=C à 1 619cm_1. Spectre U.V. - Ethanol : T"i— Max. à 243 mp, ® •] cta = 484 £ = 16 600 15 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Exemple 4 : 3-oxo 11S-méthoxy 136-éthyl 17a-éthynvl 17B-hvdroxv gon-4-ène En appliquant un procédé analogue à celui de l'exemple 1 au 20 3,11 p-diméthoxy 11 (3-éthyl 17(3-hydroxy estra-1,3,5(10)-triène, on obtient successivement : - le 3,11 p-diméthoxy 1 3(3-éthyl 17(3-hydroxy gona-2,5( 10)-diène ; - le 3-oxo 11 (3-méthoxy 13(3-éthyl 1 7(3-hydroxy gon-4-ène ; .- le 3,3-éthylènedioxy 11p-méthoxy 13p-éthyl 17p-hydroxy gon-5(10) 25 ène ; - le 3,3-éthylènedioxy 11 (3-méthoxy 1 3(3-éthyl 17-oxo gon-5(10)-ène - le 3,3-éthylènedioxy 11 p-méthoxy 13|3-éthyl 17(3-hydroxy 17a-éthynyl gon-5(l0)-ène ; - le 3-oxo 11 (3-méthoxy 1 3(3-éthyl 17(3-hydroxy 17a-éthynyl 30 gon-4-ène. Exemple 5 : 3-oxo 11B-méthoxy 15B-éthvl 17a-vinyl 176-hydroxv gon-4-ène Stade A : ^, 17-dioxo_ 11(3-mé t hoxy__ 1 ^(3 - é t h^l_gona-^, ^-diène On dissout 8,967 g de 3,17-dioxo 11 [3-hydroxy 13(3-éthyl gona-35 4,9-diène (obtenu selon le procédé décrit dans le brevet français n2 1 514 088) dans 448 cm3 de chlorure de méthylène à 1 fi de méthanol, ajoute 0,88 cm3 d'acide perchlorique à 70 5^ et agite 70 42158 20 2115033 pendant dix minutes ; on verse le mélange réactionnel dans un mélange à parties égales d'eau et de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et extrait au chlorure de méthylène ; on lave les phases organiques avec une solution aqueuse saturée de 5 bicarbonate de sodium puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, essore et distille à sec sous vide ; on obtient 9,628 g de 3,17-dioxo 11 p-méthoxy 13p-éthyl gona-4,9-diène, que l'on utilise tel quel dans le stade suivant : Pour l'analyse, on recristallise le composé dans l'éther ■|q isopropylique ; il se présente sous forme de cristaux incolores, solubles dans le benzène, 1'éthanol et le chloroforme, insolubles 20 dans l'eau, fondant à 115SC ; son pouvoir rotatoire est /a/-^ = -21,5S ±2,5 (c = 0,3 fi, éthanol). Analyse ï C20H26°3 = 4,41 15 Calculé : C fi 76,40 E fi 8,34 Trouvé : 76,4 8,2 Spectre U.7. - Ethanol : Max. à 236 mu E ] fc = 147 r 1 cm Max. à 292 mu E ! ^ = 639 soit C = 20 100 n 1 cm 20 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. /triène Stade B : J3-h£droxy_1 JJ3-méthoxy_12P-éth^;l_1 X~2.x2. gona-1 j_3j.5i.1 0)-/_ On dissout 9,088 g de 3,17-dioxo 11p-méthoxy 13p-éthyl gona-4,9-diène dans 475 cm3 de méthanol, ajoute 5,63 g d'hydroxyde de 25 palladium à 13,6 fi sur magnésie et porte au reflux pendant deux heures trente minutes, sous agitation et sous azote ; on essore, lave le filtre à l'acétone bouillante et distille le filtrat à sec sous vide ; on reprend le résidu par 30 volumes de méthanol au reflux, concentre à 10 volumes, refroidit, glace pendant trois 30 heures, essore, lave le précipité au méthanol glacé et sèche ; on obtient 5,319 g de 3-hydroxy 11p-méthoxy 13p-éthyl 17-oxo gona-1, 3,5(10)-triène. P.P. = 2262C. Pour l'analyse, on purifie le composé par une nouvelle recristallisation par chaud et froid ; le point de fusion reste inchangé. 35 Le composé se présente sous forme de cristaux incolores, solubles dans le benzène, le chloroforme et 1'éthanol, peu solubles dans le méthanol, insolubles dans l'eau, fondant à 2262C ; son 70 42158 21 2115033 PO pouvoir rotatoire est /a= +129fi + 32 (c = 0,45 éthanol). Analyse : C20H26°3 = ^14,41 Calculé ; C % 76,40 H $ 8,34 Trouvé : 76,2 8,3 5 Spectre TJ.Y. - Ethanol : Infl. vers 220 mu E l ?° = 234 r 1 cm Infl. vers 228 mu E ! =177 r 1 cm Max à 281 mu E ] ^ = 65 soit £ = 2 050 r 1 cm Infl. vers 286 mu E \ = 59 soit t = 1 860 r 1 cm 1o Spectre I.R. - Chloroforme : Présence d'aromatique à 1 611 et 1 587Cm~1, de -0ÏÏ à 3 588cm"^, de cyclopentanone et de -C-0-C-. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 15 Stade G ï > 17^,-dihydrox^_ 1_1 £-méthox^; 13£-é,thyl 17&-éthynyl £ona-ï>2>5.( 102-1 ri ène On dissout 10,65 g de terbutylate de potassium dans 213 cm3 de tétrahydrofuran sous agitation et en atmosphère inerte et fait passer dans la solution un courant d'acétylène pendant quinze à 20 vingt minutes, on ajoute 27 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide et continue le barbotage d'acétylène pendant quinze minutes ; on ajoute 5,093 g de3-hydroxy 11 [3-méthoxy 13p-éthyl 17-oxo gona-1,3,5(10)-triène, agite sous azote et fait passer de l'acétylène pendant une heure vingt minutes ; on refroidit à +52, +102C et ajoute une 25 solution de 6,35 cm3 d'acide acétique et 77,5 om3 d'eau ; on agite pendant cinq minutes, évapore le tétrahydrofuran. sous vide, ajoute 8 cm3 d'eau, essore, lave le précipité à l'eau et sèche sous vide ; on dissout le résidu dans 100 volumes d'éthanol au reflux, concentre, glace, essore, lave à 1'éthanol glacé et sèche sous vide ; on 30 obtient 3,8 g de 3,17p-dihydroxy 1ip-méthoxy 13p-éthyl 17a-éthynyl gona-1,3,5(10)-trièneo P.P. = 305SC. Pour l'analyse, on recristallise le produit dans le méthanol ; le point de fusion demeure inchangé. Le composé se présente sous forme de cristaux incolores peu 35 solubles dans les alcools, insolublesdans l'eau, fondant à 3052C ; 20 son pouvoir rotatoire est /a/^ = +82 +2 (c = 0,6 %, pyridine). 70 42158 2115033 Analyse : C22H28°3 = ^40,44 Calculé : C % 77,61 H 8,29 Trouvé s 77,6 8,5 Spectre I.R. - î3u.1ol : Présence de -OH, C=CH à 3 535 et 3 306cni'~1 et d'aromatique. Spectre U.Y. Infl. vers 217-218 m]i E Infl. vers 222 mu E Infl. vers 229 mu E 10 Max. à 281 m|i E Max. à 287 m]i E /a =211 cm * = 203 cm ^ =150 cm * = 57 soit E = 1 950 cm ^ = 52 soit € = 1 780 cm Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. En soumettant le 3-éther méthylique de ce composé (obtenu 20 par l'action du sulfate de diméthyle) à l'action du lithium dans l'ammoniac liquide pour former le dérivé 17,21-di-lithié correspondant, puis en soumettant ce dernier à la réduction de Birch par addition de lithium et d'éthanol, on obtient par hydrolyse acide du produit de réduction le 3-oxo 11 (3-méthoxy 13{3-éthyl 17a-vinyl 25 170-hydroxy gon-4-ène. Pour autant que l'on sache ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Etude pharmacologiaue des composés de formule I : 1 ) Détermination de_12jaçtivité anti^onadotrophique : 30 L'activité antigonadotrophique a été déterminée chez le rat pubère pesant 200 g environ. Le 3-oxo 11 p-méthoxy 17a-éthynyl 17f3-hydroxy estr-4-ène, utilisé en solution dans l'huile d'olive additionnée de 5 d'alcool benzylique, a été administré par voie sous-cutanée sous un volume de 0,2 cm3, à raison de 12 traitements sur 35 quatorze jours. Le quinzième jour, les rats ont été sacrifiés par saignée carotidienne et les vésicules séminales, la prostate, les testicules et les surrénales ont été prélevés et pesés. Les résultats obtenus sont réunis dans le tableau suivant : 70 42158 2115033 Lots Doses quotidiennes Testicules mg Vésicules séminales mg Prostate mg Surrénales mg Témoins 0 2 950 740 360 43,6 3-oxo 11p-méthoxy 17a-éthynyl 1 7P-hydroxy estr-4-ène 0,2 mg 1 mg 5 mg 2 620 2 070 (-30 i) 1 400 '-53 f°) 314 (-58 Io) 128 (-82 Io) 124 (-83 ?;) 240 (-33 fo) 97 (-73 fo) 87 (-76 41,1 40,7 28,1 (-36 °/o) Le 3-oxo 11 p-éthoxy 17a-éthynyl 17(3-hydroxy estr-4-ène, expérimenté dans les mêmes conditions et utilisé en solution dans l'huile de sésame additionnée de 5 ^ d'alcool benzylique, a fourni les résultats suivants : Lots Doses quotidiennes Testicules mg Vésicules séminales mg Prostate mg Surrénales mg Témoins 0 3 300 1 078,2 557,8 49,4 3-oxo 11p-éthoxy 17a-éthynyl 17p-hydroxy estr-4-ène 0,2 mg 2 mg 2 900 1 800 (-45 $) 414,5 (-62 92,0 (-91 %) 250,9 (-55 io) 45,3 (-92 i) 56,2 44,0 On constate, d'après ces résultats, que les 2 produits étudiés possèdent une activité antigonadotrophique à nette prédominance anti-LH dès la dose quotidienne de 200Vet qu'ils ne provo-10 quent pas d'aplasie surrénalienne à cette dose. 2) Recherche de_lj_açtivité antiestrogène : L'activité antiestrogène a été recherchée sur la souris impubère selon une technique inspirée du test de RUBI1T, Endo. 1951, 4-9. 429 et voisine de celle de DORFMAIT et Coll. (Methods in 15 Hormone Research, Dorfman, 1962, vol. II, 118). L'estrogène utilisé est 1'estradiolo Les souris âgées de 19 à 21 jours reçoivent, en injection sous-cutanée ou par voie orale quotidiennement, pendant trois jours, soit l'estradiol seul, soit le produit étudié seul, soit l'estradiol et le produit étudié. 70 42158 24 2115033 Dans ce dernier cas, les deux stéroïdes sont injectés en des points différents, les souris sont sacrifiées le quatrième jour et leur utérus est prélevé et pesé. L'estradiol, en solution dans l'huile d'olive additionnée de 5 5 d'alcool benzylique, a été administré à la dose totale de 0,27 V , chaque injection étant pratiquée sous -un volume de 0,1 cm3/souris. Le 3-oxo 11 (3-méthoxy 17a-éthynyl 17|3-hydroxy estr-4-ène a été utilisé en solution dans l'huile d'olive additionnée de 5 % 10- d'alcool benzylique et administré aux doses totales de 1,1 - 3,3 et 10V, les injections étant également pratiquées sous un volume de 0,1 cm3/souris. Les réstiltats obtenus sont réunis dans le tableau suivant : a) Voie sous-cutanée : Lots Doses Moyenne des poids des utérus en mg Témoins 0 9,4 Estradiol 0,27V 76,2 Produit étudié 1,1 V 9,6 Produit étudié + estradiol 1,1 * + 0,27V 44,4 (-42 io) Produit étudié 3,3 Y 10,6 Produit étudié + estradiol 3,3 ^ + 0,27V 30,2 (-60 56) Produit étudié 10 Y 13,4 Produit étudié + estradiol , „J 10V + 0,27*" 27,7 (-64 Io) Dans un 2ème essai le produit étudié a été administré aux doses de 0,37 - 1,1 et 3,3 y, dans les mêmes conditions expérimentales. Les résultats obtenus sont réunis dans le tableau suivant : 70 42158 25 2115033 Lots Doses Moyenne des poids des utérus.en mg Témoins 0 y 10,3 Estradiol 0,27 y 69,8 Produit étudié 0,37 y 9,2 Produit étudié + estradiol 0,37 y + 0,27 y 61,3 (-12 i) Produit étudié 1,1 y 9,6 Produit étudié + estradiol 1,1 y + 0,27 y 39,7 (-47 io) Produit étudié 3,3 y 12,7 Produit étudié + estradiol 3,3 y + 0,27 y 32,4 (-54 i) b) Voie orale : Le produit étudié a été administré aux doses de 3,3 - 10 et 30 y, dans les mêmes conditions expérimentales. Lots Doses Moyenne des poids des utérus en mg Témoins 0 y 9,4 Estradiol 0,27 y 76,2 Produit étudié 3,3 y 10,1 Produit étudié + estradiol 3,3 y + 0,27 y 41,9 (-45 i) Produit étudié 10 y 14,1 Produit étudié + estradiol 10 y + 0,21 y 39,0 (-48 io) Produit étudié 30 y 18,9 Produit étudié + estradiol 30 y + 0,27 y 24,7 (-68 io) Dans le 2ème essai, le produit étudié a été administré aux doses de 0,37 - 1,1 et 3,3 y. 70 42158 26 2115033 Lots Doses Moyenne des poids des utérus en mg Témoins 0 y 10,3 Estradiol 0,27 y 69,8 Produit étudié 0,37 y 7,5 Produit étudié + estradiol 0,37 y + 0,27 y 49,5 (-29 %) Produit étudié 1,1 y 10,3 Produit étudié + estradiol 1,1 y + 0,27 y 50,8 (-27 ?°) Produit étudié 3,3 y 10,5 Produit étudié + estradiol 3,3 y + 0,27 y 43,4 (-38 %) le 3-oxo 11 p-éthoxy 17a-éthynyl 17p-hydroxy estr-4-ène a été expérimenté dans les mènes conditions ; il a été utilisé en solution dans l'huile de sésame et administré par voie sous-cutanée. On a obtenu les résultats suivants : Lots Doses Moyenne des poids des utérus en mg Témoins 0 y 8,7 Estradiol 0,27 y 70,4 Produit étudié 1,1 y 13,0 Produit étudié + estradiol 1,1 y +0,27 y 30,5 (-56 #) Produit étudié 3,3 y 13,0 Produit étudié + estradiol 3,3 y + 0,27 y 26,1 (-63 fo) Produit étudié 10 y 18,2 Produit étudié + estradiol 10 y + 0,27 y 22,6 (-78 fo) Le 3-oxo 11 p-méthoxy 17cc-éthynyl 17(3-butyryloxy estr-4-ène, expérimenté également dans les mêmes conditions, a été administré 70 42158 2115033 en solution dans l'huile de sésame aux doses de 10, 90 et 810 y par voie sous-cutanée. On a?-obtenu les résultats suivants : Lots Doses Moyenne des poids des utérus en mg Témoins 0 y 8,0 Estradiol 0,27 y 36,8 Produit étudié 10 y 21 ,8 Produit étudié 90 y 22,9 Produit étudié 810 y 26,4 Oes résultats montrent que les 3 produits étudiés possèdent 5 une nette activité antiestrogène vis-à-vis de l'estradiol et notamment le 3-oxo 11 (3-méthoxy 17oc-éthynyl 1 7(3-hydroxy estr-4-ène et le 3-oxo 11 (3-éthoxy 17oc-éthynyl 17(3-hydroxy estr-4-ène qui sont actifs dès la dose de 1,1 y aussi bien par voie sous-cutanée que par voie orale. 10 3) Détennination de_lj_açtivité jorogestomiméti^ue : L'activité progestomimétique a été déterminée sur le test de OLAUBERG. Selon ce test, des lapines impubères sont préalablement sensibilisées par administration, par voie sous-cutanée, de benzoate d'estradiol pendant cinq jours à la dose quotidienne de 15 10 y . Elles sont ensuite traitées quotidiennement pendant cinq jours, avec le médicament étudié. Les animaux sont sacrifiés le sixième jour et sur les coupes de l'utérus, la prolifération en dentelle de l'endomètre, caractéristique de l'action progestomimétique, est notée en unités Mac Phail. 20 Le 3-oxo 11 (3-méthoxy 17a-éthynyl 1 7f3-hydroxy estr-4-ène, utilisé en solution dans l'huile d'olive additionnée de 5 ^ d'alcool benzylique, a été administré aux doses de 125 et 250Y par voie orale. Les réstiltats obtenus sont réunis dans le tableau suivant : 25 Doses quotidiennes Unités Mac Phail Produit étudié 125 y 250 y 1,8 2,0 70 42158 2115033 Le produit étudié possède donc' une nette activité progestomimétique à la dose quotidienne de 250 y . Le 3-oxo 11 (3-éthoxy 17a-éthynyl 1 7p-hydroxy estr-4-ène utilisé en solution dans l'huile de sésame additionnée de 5 d'alcool 5 benzylique a fourni les résultats suivants : Doses quotidiennes Unités Mac Phail Produit étudié 500 y 2,5 mg 2,2 2,8 On constate, d'après ces résultats, que le produit étudié est doué d'une importante activité progestomimétique à la dose quotidienne de 500 y . 10 4) Activât é_antiandro£ène—exogène : L'activité antiandrogène exogène a été déterminée vis-à-vis du propionate de testostérone chez le rat mâle castré, selon la méthode de LEENT3R décrite par DORFMAU dans "Méthods in Hormones Research11, II, page 320. 15 On castre de jeunes rats mâles de quatre semaines environ ; le traitement commence le lendemain de la castration et dure sept jours ; le huitième jour, les animaux sont sacrifiés et on prélève les organes suivants : prostate, vésicules séminales et levâtor ani. 20 Le 3-oxo 11 p-méthoxy 17a-éthynyl 17(3-hydroxy estr-4-ène et le propionate de testostérone ont été utilisés dans l'huile d'olive additionnée de 5 $ d'alcool benzylique. Ils ont été administrés séparément par voie sous-cutanée, le produit étudié à la dose de 1 mg, le propionate de testostérone à la dose de 50 y (doses quo-25 tidiennes par rat). On constitue donc les groupes de rats suivants : a) un groupe témoin qui reçoit le solvant ; h) un groupe de rats auquel on administre 50 y de propionate de testostérone, par voie sous-cutanée ; 30 c) un- groupe de rats auquel on administre 1 mg du produit étudié, par voie sous-cutanée ; d) un groupe de rats qui reçoit 1 mg du produit étudié, par voie sous-cutknée et 50 y de propionate de testostérone, par voie sous-/ i 70 42158 29 2115033 cutanée. Le tableau suivant résume les résultats obtenus Lots Doses quotidiennes Levâtor ani frais mg Vésicules séminales mg Prostate mg Témoins 0 y 19,5 6,4 9,8 Propionate de testostérone 50 y 35,2 56,7 77,5 Produit étudié ■ 1 mg 20,6 15,4 11,1 Produit étudié + Propionate de testostérone 1 mg + 50 y 28,9 (-17 i) 42,8 (-25 fo) 51,5 (-34 fo) Ces réstiltats montrent que le 3-oxo 11 j3-méthoxy 17a-éthynyl 17{3-hydroxy estr-4-ène possède une importante activité antiandrogène exogène à la dose de 1 mg. 70 42158 2115033 REVENDICATIONS 1. Les 11-alcoxy stéroïdes de formule générale : dans laquelle R représente un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ; 5 X représente un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ; R| représente un radical hydrocarboné saturé ou non saturé ayant de I à 6 atomes de carbone ; R2 représente de l'hydrogène ou le reste acyle d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 18 atomes de carbone ; 10 Y.j représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ; représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ; ainsi que les esters énoliques de ces composés. 2. Le 3-oxo 11 g-méthoxy 17a-éthynyl 1 7f3-hydroxy estr-4-ène. 3. Le 3-oxo 11 p-éthoxy 1 7a-éthynyl 1 7f3-hydroxy estr-4-ène. 15 4. Le 3-oxo 11p-méthoxy 130-éthyl 17a-éthynyl 17p-hydroxy gon-4-ène. 5. Le 3-oxo 11 (3-méthoxy 17a-éthynyl 17(3-butyryloxy estr-4-ène. 6. Le 3-oxo 11 p-méthoxy 130-éthyl 17cc-vinyl 17f3-hydroxy gon-4-ène. 7. Le 3,17P-dibutyryloxy 11 (3-méthoxy 17a-éthynyl estra-3,5-diène 8. L'application à la thérapeutique des composés selon la revendi-20 cation 1 , notamment comme agenis anti-hormonaux. 9. Les compositions pharmaceutiques caractérisées, en ce qu'elles renferment comme principe actif, un ou plusieurs composés selon la revendication 1. 10. Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 9., 25 caractérisées en ce qu'elles renferment en addition un excipient pharmaceutique inerte adapté pour l'administration par voie buccale, parentérale, transcutanée» rectale ou topique. II . Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 9. caractérisées en ce qu'elles renferment en outre une substance estrogène. 30 1 2. Un procédé de préparation des 11-alcoxy 3-oxo 4-gonènes de formule générale : 70 42158 2115033 i dans laquelle les substituants, R, R1,. R0, X, Y, et Yg sont définis 1 ' ft2' "1 comme dans la revendication 1. ; caractérisé en ce que l'on réduit selon la réaction de Birch un 11-alcoxy gona-1 ,3,5(1 0)-triène de 5 formule : R XO_ _ .OH 1 dans laquelle Y est un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ; soumet le 3-OY gona-2,5(10) diène, obtenue de formule a l'action d'un agent de cétalisation, traite le 3-cétal gonène obtenu, de formule : *1 dans laquelle K représente un groupe oxo bloqué sous forme de cétal par un agent d'oxydation, fait réagir le 3-cétal 17-oxo gonène formé, ^ 5 de formule : 70 42158 2115033 avec un réactif organométallique dont le radical organique , est un radical hydrocarboné ayant de 1 à 6 atomes de carbone, soumet le 3-cétal 17P-hydroxy 17a-R^ , gonène formé, de formule : a l'hydrolyse acide pour obtenir un 3-oxo 11 f3-alcoxy 17(3-hydroxy 17a-R.j gon-4-ène, de formule : dont on estérifie, si désiré, l'hydroxyle en 17 au moyen d'un acide 0 organique carboxylique R2OH, ou d'un dérivé fonctionnel de celui-ci, R2 étant un reste acyle défini comme ci-dessus. 13. Procédé selon la revendication 12., caractérisé en ce que la transformation du 3-OY gona-2,5,(10)-diène en 3-cétal gon-5(1 0)-ène est effectuée en soumettant le 3-OY gona-2,5( 10)-diène à l'hydrolyse 5 acide, puis en traitant le 3-oxo gonène obtenu, de formule : R par un agent de cétalisation. 70 42158 2115033 14. Un procédé de préparation des 11-alcoxy 3-oxo 4-gonènes de formule générale : dans laquelle R, R^, R^, X,Y^, et sont définis comme dans la 5 revendication 1.; caractérisé en ce que l'on réduit selon la réaction de Birch un 11-alcoxy gona-1,3,5(1Q)-triène de formule : R dans laquelle Y représente un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, X, R, Y^ et Yg sont définis comme ci-dessus, traite le 10 3-OY gona-2,5(10)-diène obtenu, de formule : R par un agent d'oxydation, pour obtenir le 3-OY 17-oxo gonadiène de formule : 15 fait réagir ce dernier avec un réactif organométallique dont le radical organique R^ est un radical hydrocarboné ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; soumet le 3-OY 17f3-hydroxy 17a-R^ gonadiène obtenu de formule : 70 42158 2115033 à l'hydrolyse acide pour obtenir ua 11-alcoxy 3-oxo gon-4-ène de formule : R 5 que 1*011 estérifie, si désiré, au moyen d'un acide organique carboxylique RgOH, ou d'un dérivé fonctionnel de celui-ci, R^, étant un reste acyle défini comme ci-dessus. 15. Procédé selon les revendications 12. et 13., caractérisé en ce que l'agent de cétalisation est un alcanol ayant de 1 à 4 atomes de 10 carbone, un alcoylène-glycol ayant de 2 à 4 atomes de carbone, ou un dioxolane, en présence d'un catalyseur acide. 16. Procédé selon les revendications 12. et 14., caractérisé en ce que la réaction d'oxydation est effectuée selon la méthode d'Oppenauer. 17. Procédé selon les revendications 12. et 14., caractérisé en ce 15 que le réactif organométallique est un halogénure organomagnésien . ou un dérivé de métal alcalin. 18. Procédé de préparation des composés de formule générale : R 0 X0^Y^— dans laquelle R, R^, X, et 7^, sont définis comme dans la reven- 20 dication 1., et R^ est un radical hydrocarboné saturé comportant de 1 à 6 atomes de carbone ; caractérisé en ce que l'on réduit selon la réaction de Birch un 11-alcoxy gona-1,3,5(10)-triène de formule générale : 70 42158 2115033 carbone, et les autres substituants possèdent les significations fournies ci-dessus ; soumet le 3-OY 11-alcoxy gona-2,5(10)-diène 5 formé à l'hydrolyse acide-pour obtenir un 11-alcoxy 3-oxo gon-4-ène correspondant que l'on estérifie, si désiré, au moyen d'un acide organique carboxylique R2OH, ou d'un dérivé fonctionnel de celui-ci, étant un reste acyle défini comme ci-dessus. 19. Procédé de préparation des 11-alcoxy 3-oxo 17a-vinyl 17f3-hydroxy 10 gon-4-ènes de formule générale : dans laquelle R, X, Y^ et Y^, sont définis comme dans la revendication 1., caractérisé en ce que l'on soumet un 11-alcoxy 17a- éthynyl 17P-hydroxy gona-1,3,5(10)-triène de formule : R de carbone, à l'action d'un amidure de métal alcalin, pour former le dérivé de formule : R XO i OH 'il fCc=0M 70 42158 2115033 dans laquelle M est un atome de métal alcalin, réduit ce dernier dérivé selon la réaction de Birch et soumet le produit obtenu à l'hydrolyse acide. 20.À titre de composés industriels nouveaux, les 11-alcoxy 5 gona-2,5(10)-diènes de formule générale : dans laquelle R,X et T identiques ou différents, représentent un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné, saturé ou non saturé 10 ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et Y^ représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. 21. Le 3,11p-diméthoxy 17p-hydroxy estra-2,5(10)-diène. 22. Le 3-méthoxy 11(3-éthoxy 17f3-hydroxy estra-2,5(1 0)-diène. 23. Les 11-alcoxy gon-5-ènes de formule générale : R R représente un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, X représente un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, Z représente un radical hydrocarboné ayant de 1 à 6 atomes de 20 carbone, saturé ou non saturé, et Y^ possèdent les significations fournies précédemment, et le trait pointillé indique la présence d'une double liaison carbone-carbone, soit en 5(10), soit en 5(6). 24. A titre de produits industriels nouveaux selon la revendication 23. 25 a) le 3,3-éthylènedioxy 11 (3-méthoxy 170-hydroxy estr-5(10)-ène, et l'isomère A5(6) correspondant ; b) le 3,3-éthylènedioxy 11 (3-éthoxy17P-hydroxy estr-5(10)-ène, et l'isomère A5(6) correspondant ; 70 42158 2115033 c) le 3,3-éthylènedioxy 11 (3-méthoxy 17-oxo estr-5(10)-ène,et l'isomère A5(6) correspondant ; d) le 3,3-éthylènedioxy 11p-éthoxy 17-oxo estr-5(10)-ène, et l'isomère A5(6) correspondant i 5 e) le 3,3-éthylènedioxy 11 (3-méthoxy 1 7a-éthynyl 17p-hydroxy estr-5(10)-ène, et l'isomère A5(6) correspondant ; f) le 3,3-éthylènedioxy 11 (3-éthoxy 17«-éthynyl 1 7(3-hydroxy estr-5(10-ène, et l'isomère A5(6) correspondant ; g) le 3,3-éthylènedioxy 11 p-méthoxy 13p-éthyl 17p-hydroxy gon-10 5(10)-ène, et l'isomère A5(6) correspondant ; h) le 3,3-éthylènedioxy 11 p-méthoxy 13P-éthyl 17-oxo gon-5(10)-ène et 1*isomère A5(6) correspondant ; i) le 3,3-éthylènedioxy 11p-méthoxy 13p-éthyl 1 7 17P-hydroxy gon-5(10)-ène et l'isomère A5(6) correspondant. 15 25. A titre de composés industriels nouveaux, les composés de formule générale : R dans laquelle R, X, et Y^, sont définis, comme dans la revendication 1. 20 26. Les composés selon la revendication 25î - le 3-oxo 11 p-méthoxy 17p-hydroxy estr-4-ène - le 3-oxo 11p-méthoxy 13p-éthyl 17P-hydroxy gon-4-ène.